WO2010045700A1 - Method for preparing a veterinary suspension formulation for administering water-insoluble medicaments - Google Patents

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WO2010045700A1
WO2010045700A1 PCT/BR2009/000351 BR2009000351W WO2010045700A1 WO 2010045700 A1 WO2010045700 A1 WO 2010045700A1 BR 2009000351 W BR2009000351 W BR 2009000351W WO 2010045700 A1 WO2010045700 A1 WO 2010045700A1
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water
suspension
flubendazole
temperature
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PCT/BR2009/000351
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Inventor
Karina Sayuri Ohnishi
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Formil Veterinária Ltda.
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    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33Heterocyclic compounds
    • A61K31/395Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/41641,3-Diazoles
    • A61K31/41841,3-Diazoles condensed with carbocyclic rings, e.g. benzimidazoles
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00Medicinal preparations characterised by special physical form
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    • A61K9/0095Drinks; Beverages; Syrups; Compositions for reconstitution thereof, e.g. powders or tablets to be dispersed in a glass of water; Veterinary drenches
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00Antiparasitic agents
    • A61P33/10Anthelmintics

Definitions

  • WATER The present invention relates to a homogeneously dispersible veterinary suspension formulation containing a therapeutic and prophylactic medication comprising an active compound, in this case a benzoimidazole class anthelmintic, specifically flubenzol, suitable for administration to a animal and a process for preparing said veterinary formulation.
  • an active compound in this case a benzoimidazole class anthelmintic, specifically flubenzol, suitable for administration to a animal and a process for preparing said veterinary formulation.
  • the invention aims to obtain stable and effective aqueous formulations of flubendazole for dispensing in a water distribution system by dispensing into water tanks, automatic dosing equipment or controlled or uncontrolled dispensing drinking water tanks.
  • Drinking water administration of drugs is intended as an attractive alternative to solve the administration of benzimidazole-like compounds to pigs and poultry, whose administration is generally limited orally, in the form of a food cover or by mixing. at the same.
  • - medicated feed may not be available when animals become ill
  • the present invention aims to overcome such difficulties by administering drugs via drinking water and is an attractive alternative, provided that the treatment efficiency is linked to the following parameters:
  • Flubenzol or flubendazole is the generic name for methyl [5- (4-fluorobenzoyl) -1H-benzimidazol-2-yl) carbamate, known for its anthelmintic action, as a veterinary pharmaceutical as described in US Pat. 3-3 657 267.
  • Flubenzol being water-insoluble, is generally in the form of palatable or chewable tablets, granules, formulated pills or formulations and mixed with feeds and also used in aqueous but unstable suspensions for oral administration.
  • Flubenzol besides being insoluble in water, has an unpleasant taste, which required the development of various forms of administration.
  • use in animal husbandry requires that it be administered in a manner that allows for greater availability of the active ingredient and remains stable for storage.
  • US-A-4,719,239, to BERND W. MULLER discloses stable, well-bioavailable multicomponent pharmaceutical formulations for various forms of drug application at room temperature. environment, either parenterally, dermally or in the form of baths.
  • the technology described in the document seeks to solve drug homogenization and bioavailability problems by dissolving the active ingredient that is poorly or moderately soluble in liquid medium. They then suggest the use of polar additives. If the drug has basic or acidic radicals, there is a possibility of dissolution. It shows that the selection of additives becomes important so as not to interfere with the bioavailability of the drug.
  • humectants or lubricants selected from nonionic lignosulfonates or ethoxylates through the use of ⁇ -cyclodextrin derivatives, preferably ⁇ -cyclodextrin complexes to increase water solubility.
  • flubendazole is mentioned in column 3, row 27.
  • the method consists of dissolving the active ingredient in ⁇ -cyclodextrin ether, dissolution drying at temperatures from 15 to 35 ° C. Stir the mixture with water containing a product between sodium or potassium chloride, glucose, mannitol, xylitol or phosphate, acetate or citrate buffer solutions.
  • Brazilian patent PI9506681 teaches the use of suspoemulsions, consisting of an oil-in-water emulsion comprising. 0.01-50% by weight of the total preparation, preferably 0.1-10%, of a lipid galacto material as emulsifier.
  • the lipid galacto material consists of at least 50% digalactosyl diacyl glycerols, the remainder being other polar lipids, capable of therapeutically effective use of veterinary medicinal products in aqueous media, among other applications, with excellent stability when stored at low and high temperatures for a long period of time, exhibiting excellent dispersibility and diffusibility on the water surface and in the water.
  • EP-A-760 648 whose Brazilian correspondent is PI9507637, owned by Janssen Pharmaceuticals, shows the use of emulsifiers in formulation, such as polyethylene glycol, hydrogenated vegetable oil, sodium stearyl fumarate or magnesium stearate, in amounts of 0.1 to 1.5% by weight, with flavoring.
  • the active ingredient is also mixed with a co-solvent chosen from DMSO, NMP, tetraglycol, or propylene glycol and added to another natural emulsifier, which may be a castor or other polyethoxylated fatty acid, controlled stirring or heating so as not to compromise the stability of the active ingredient in the formulation at temperatures ranging from 25 ° C to 50 ° C. Stresses the importance of agitation.
  • a co-solvent chosen from DMSO, NMP, tetraglycol, or propylene glycol
  • another natural emulsifier which may be a castor or other polyethoxylated fatty acid
  • anthelmintics notably benzimidazoles
  • benzimidazoles are difficult to dissolve except in appropriate solvents, which makes them unfeasible for dilution in drinking water evenly and long enough for correct dosing.
  • Attempts using special formulations, which have been demonstrated above, are economically unviable and provide segregation of the active ingredient in the dispensing water.
  • Said WO 01/17504 which corresponds to the Brazilian document PI0013754-5, belongs to Janssen Pharmacistica, proposes a solution to such problems, with the stable veterinary formulation, in which the weakly soluble or water-insoluble active ingredient is dissolved in liquid. not miscible in water, usually vegetable oil, including sunflower oil, and having a density close to that of water to decrease the creaminess or precipitation of the active compound during storage, and suspending the mixture in an aqueous liquid, a formulation prepared with the following constituents: citric acid (1 wt%), potassium sorbate (0.1 wt%), sodium benzoate (0.1 wt%), EDTA (0.01 wt%) and 2 M NaOH solution, the pH being adjusted to 5. Then, the gum arabic and xanthan gum are added to the aqueous phase, the mixture being added to the oil phase containing the active ingredient, at a content of 10% by weight / volume. This formulation is administered via drinking water in water distribution systems.
  • this suspoemulsion needs further high pressure homogenization in three cycles for complete mixing.
  • the present invention proposes the suspension of flubendazole in miscible liquids. , with certain particle size, which is then added to another aqueous solution, with agitation and temperature control, so that the desired suspension occurs without the use of high pressure homogenizers.
  • suspensions of the present invention obtained by simple and rapid processes, are suitable for use in water distribution systems, where maximum availability of the drug occurs, in precise and homogeneous dosage, with stability of the active ingredient, regardless of the quality of the product. water used.
  • the invention thus consists of a process for preparing a veterinary anthelmintic formulation, and suitable to provide the desired solubility.
  • the present invention consists of the steps of:
  • a second aqueous solution by mixing a commercially available emulsifier property which may be chosen from lactose, sucrose, mannitol, starch, preferably using xanthan gum in the proportion of 0.1 to 0.3%, and promoting dispersion at temperatures around 60 ° C;
  • a commercially available emulsifier property which may be chosen from lactose, sucrose, mannitol, starch, preferably using xanthan gum in the proportion of 0.1 to 0.3%, and promoting dispersion at temperatures around 60 ° C;
  • a bactericidal preservative chosen from hydroxybenzoic acid esters such as Nipagin, Nipasol, benzalkonium chloride or potassium sorbate, preferably potassium sorbate, in the proportion of ( 0.1 to 0.5% by weight, stirring at constant temperature at about 60 ° C until complete homogenization;
  • the final suspension is prepared by adding the second aqueous solution obtained over the first solution, maintaining the temperature ranging from 40 to 60 ° C, preferably at 50 ° C, cooling to 20-25 ° C. under agitation.
  • the surfactant is preferably a water-soluble nonionic surfactant consisting of fatty acid esters containing ethoxylated radicals, preferably Barafood 80.
  • the present invention consists in a process of "preparation of veterinary formulations suspensions in preparing a first solution by micronization of particulate flubendazole with less than 15 ⁇ m, with 5% by weight of propylene glycol added for homogenization at a temperature of around 50 ° C and after complete mixing, add Berafood EH800 0.5% by weight under stirring at a preferred temperature of 50 ° C; in a second reactor, a second aqueous suspension is prepared by mixing a 0.3% xanthan gum emulsifier and dispersing at a temperature of about 60 ° C; thereafter 0.1% by weight of potassium sorbate, a bactericidal preservative, is added and stirring is maintained at a constant temperature around 60 ° C until complete homogenization; finally the final formulation is obtained by adding the second aqueous solution obtained over the first suspension at the preferred temperature of 50 ° C and cooling to 20-25 ° C under stirring.
  • the present invention innovates the others of the state of the art in the preparation of the formulation that does not require special homogenization equipment and can be performed in glass reactors with stirring paddles.
  • the organic suspension A is prepared in a vitrified vessel, 240 kg of propylene glycol is charged and heated to 55 ° C. Then add 20 kg of flubendazole with a particle size profile 100% smaller than 15 ⁇ , stirring for 30 minutes at 55 ° C for complete product distribution.
  • Preparation of aqueous solution B In another vitrified vessel, 235 kg of demineralized water is charged at 20 ° C, 1.75 kg of an emulsifier, xanthan gum is added and stirred for 20 minutes for complete dispersion. and heat to 60 ° C.
  • the dosage was calculated based on the estimated weight of the entire batch to be treated as follows:
  • Dilutions were prepared with the volume of water to be consumed by the stock during the first two hours of the day. A total of 141 liters of 4% Fluverm Suspension was used in the study to treat two groups of birds. 1500 L of water containing the active ingredient was administered to each of the treated Bird groups.
  • Fluverm Suspension 1 L of Fluverm Suspension has 40 g of flubendazole. 7 L Fluverm Suspension has 280 g of flubendazole.
  • the Flubendazole Concentration in the Drinking Water administered is 0.19 mg / mL.
  • the mixture was stirred manually and the concentration of flubendazole was determined. After one hour, the mixture was again analyzed for quantitation of flubendazole. . At the end of another hour, a new analysis was performed to determine the sample concentration.
  • the concentration of flubendazole in water is almost identical after two hours of dissolution in water.
  • the small difference shown in the last result can be attributed to small variations in sampling or even sample preparation.

Abstract

The present invention relates to a veterinary suspension formulation that can be homogeneously dispersed in water and contains therapeutic and prophylactic medication, comprising an active compound, namely a benzoimidazole-type anthelmintic, more specifically flubendazole, suitable for administration to animals, and to a method for preparing said veterinary formulation. The present invention aims at solving the problems of administration of medicaments in drinking water, and offers an attractive alternative, provided the effectiveness of the treatment is linked to the following parameters: maximum medicament availability; minimum segregation of the active compound in the watering system; precise and homogeneous dosage in the water supply; stability of the active ingredient in the watering system, whatever the quantity of water used.

Description

PROCESSO PARA, PREPARAÇÃO DE FORMULAÇÃO DE SUSPENSÃO VETERINÁRIA PARA ADMINISTRAÇÃO DE MEDICAMENTO INSOLÚVEL EM PROCESS FOR PREPARATION OF VETERINARY SUSPENSION FORMULATION FOR THE ADMINISTRATION OF INSOLUBLE MEDICINAL PRODUCTS
ÁGUA A presente invenção refere-se a uma formulação de suspensão veterinária, homogeneamente dispersável em água, contendo uma medicação terapêutica e profilática, compreendendo um composto ativo, no caso um anti-helmintico da classe benzoimidazol, especificamente flubenzol, adequada para a administração a um animal e a um processo de preparação da dita formulação veterinária. WATER The present invention relates to a homogeneously dispersible veterinary suspension formulation containing a therapeutic and prophylactic medication comprising an active compound, in this case a benzoimidazole class anthelmintic, specifically flubenzol, suitable for administration to a animal and a process for preparing said veterinary formulation.
A invenção visa a obtenção de formulações aquosas estáveis e eficazes de flubendazol, para distribuição em um sistema de distribuição de água, através de dosificação em caixas d 'água, equipamentos dosadores automáticos ou tanques de água de bebida para dispensa controlada ou não aos animais .  The invention aims to obtain stable and effective aqueous formulations of flubendazole for dispensing in a water distribution system by dispensing into water tanks, automatic dosing equipment or controlled or uncontrolled dispensing drinking water tanks.
Objetiva-se a administração de medicamentos, via água de bebida, como uma alternativa atraente para solucionar a administração de compostos do tipo benzimidazol a porcos e aves, cuja administração geralmente é limitada via oral, na forma de uma cobertura do alimento ou através de mistura ao mesmo .  Drinking water administration of drugs is intended as an attractive alternative to solve the administration of benzimidazole-like compounds to pigs and poultry, whose administration is generally limited orally, in the form of a food cover or by mixing. at the same.
Entretanto, este tipo de administração tem como inconvenientes os seguintes pontos:  However, this type of administration has the following disadvantages:
- alimento com medicamento pode não estar disponível quando os animais adoecerem;  - medicated feed may not be available when animals become ill;
- ingestão individual variável;  - variable individual intake;
- possibilidade de contaminação cruzada;  - possibility of cross contamination;
-animais doentes têm dificuldade de ingestão de alimentos, não ingerindo assim, a quantidade adequada de alimentos . A presente invenção visa superar tais dificuldades, pela administração de medicamentos, via água de bebida, sendo uma alternativa atraente, desde que a eficiência do tratamento esteja vinculada aos seguintes parâmetros: - Sick animals have difficulty eating food, thus not eating the proper amount of food. The present invention aims to overcome such difficulties by administering drugs via drinking water and is an attractive alternative, provided that the treatment efficiency is linked to the following parameters:
- máxima disponibilidade do medicamento;  - maximum availability of the drug;
- segregação mínima do composto ativo no sistema de água;  - minimum segregation of active compound in the water system;
- dosagem precisa e homogenia na distribuição de água; estabilidade do ingrediente ativo no sistema de água, independente da qualidade da água utilizada.  - precise dosing and homogeneity in water distribution; stability of the active ingredient in the water system, regardless of the quality of the water used.
0 flubenzol ou flubendazol é o nome genérico para o metil [5- (4-fluorobenzoil) -lH-benzimidazol-2-il) carbamato, conhecido por sua ação anti-helmíntica, como um produto farmacêutico veterinário, conforme descrito na patente US- Ά-3 657 267.  Flubenzol or flubendazole is the generic name for methyl [5- (4-fluorobenzoyl) -1H-benzimidazol-2-yl) carbamate, known for its anthelmintic action, as a veterinary pharmaceutical as described in US Pat. 3-3 657 267.
0 Flubenzol por ser insolúvel em água geralmente apresenta-se na forma de tabletes, granulado, pílulas ou composições formuladas palatáveis, ou mastigáveis, e misturado a rações e também usado em suspensões aquosas, mas que são instáveis, para administração oral.  Flubenzol, being water-insoluble, is generally in the form of palatable or chewable tablets, granules, formulated pills or formulations and mixed with feeds and also used in aqueous but unstable suspensions for oral administration.
0 flubenzol, além de ser insolúvel em água, tem paladar não agradável, que exigiu o desenvolvimento de várias formas de administração. Entretanto, o uso em criações de animais, exige que seja administrado de forma a permitir maior disponibilidade do ingrediente ativo e que se mantenha estável ao armazenamento.  Flubenzol, besides being insoluble in water, has an unpleasant taste, which required the development of various forms of administration. However, use in animal husbandry requires that it be administered in a manner that allows for greater availability of the active ingredient and remains stable for storage.
Adicionais características e vantagens do processo de acordo com a presente invenção se tornarão mais claras, a partir de sua comparação com o estado da técnica.  Additional features and advantages of the process according to the present invention will become clear from its comparison with the state of the art.
A patente US-A-4 719 239, pertencente à BERND W. MULLER, descreve formulações farmacêuticas de multicomponentes , para várias formas de aplicação da droga, estáveis e com boa biodisponibilidade, a temperatura ambiente, seja via parenteral, seja via cutânea ou na forma de banhos. A tecnologia descrita no documento busca resolver problemas de homogeneização e biodisponibilidade do medicamento, pela dissolução do ingrediente ativo que é fracamente ou moderadamente solúvel em meio liquido. Sugerem então, o uso de aditivos polares. Se a droga tem radicais básicos ou ácidos, existe a possibilidade de dissolução. Mostra que a seleção dos aditivos torna-se importante, para não interferir na biodisponibilidade do medicamento. US-A-4,719,239, to BERND W. MULLER, discloses stable, well-bioavailable multicomponent pharmaceutical formulations for various forms of drug application at room temperature. environment, either parenterally, dermally or in the form of baths. The technology described in the document seeks to solve drug homogenization and bioavailability problems by dissolving the active ingredient that is poorly or moderately soluble in liquid medium. They then suggest the use of polar additives. If the drug has basic or acidic radicals, there is a possibility of dissolution. It shows that the selection of additives becomes important so as not to interfere with the bioavailability of the drug.
Este documento- mostra o uso de umectantes ou lubrificantes selecionados entre lignossulfonatos ou etoxilados não iónicos através do uso de derivados de β- ciclodextrina, de preferência complexos de β-ciclodextrina para aumentar a solubilidade em água. Entre os derivados de benzimidazóis é mencionado o flubendazol, na coluna 3, linha 27. Para preparar as diversas formas de apresentação, como infusão, injeções, soluções para usar em gotas, ou mesmo banhos médicos, o método consiste em dissolver o ingrediente ativo em éter de β-ciclodextrina, secagem da dissolução, em temperaturas de 15 a 35 °C. Agitar a mistura com água contendo um produto entre cloreto de sódio ou potássio, glucose, manitol, xilitol ou soluções tampões de fosfato, acetato ou citrato.  This document shows the use of humectants or lubricants selected from nonionic lignosulfonates or ethoxylates through the use of β-cyclodextrin derivatives, preferably β-cyclodextrin complexes to increase water solubility. Among the benzimidazole derivatives, flubendazole is mentioned in column 3, row 27. To prepare various forms of presentation, such as infusion, injections, drop solutions, or even medical baths, the method consists of dissolving the active ingredient in β-cyclodextrin ether, dissolution drying at temperatures from 15 to 35 ° C. Stir the mixture with water containing a product between sodium or potassium chloride, glucose, mannitol, xylitol or phosphate, acetate or citrate buffer solutions.
O estado da técnica mostra a busca de soluções aquosas mais estáveis ao armazenamento, isto é que não se aglomerem e não ocorram modificações de partículas, mas permaneçam em suspensão depois de repousar 24 horas, como a descrita na patente brasileira . PI9408023-2 (& US-A-5 538 989 e WO 95/13065) e no documento WO 95/23590, que mostra a combinação de quantidade terapeuticamente eficaz de fenbendazol, um conservante e um tensoativo não iônico solúvel em água, do tipo monooleato de polietileno sorbitan, o chamado Tweem 80, em qualquer tipo d' água. Entretanto, esta patente não prepara suspensões que permanecem ativas depois de prolongado uso. The state of the art shows the search for more storage-stable aqueous solutions, that is, they do not agglomerate and particle modifications do not occur, but remain in suspension after 24 hours of rest, as described in the Brazilian patent. PI9408023-2 (& US-A-5 538 989 and WO 95/13065) and WO 95/23590, which shows the combination of therapeutically effective amount of fenbendazole, a preservative and a water-soluble nonionic surfactant of the type polyethylene monooleate sorbitan, the so-called Tweem 80, in any kind of water. However, this patent does not prepare suspensions that remain active after prolonged use.
A patente brasileira PI9506681 ensina o uso de suspoemulsões , consistindo de uma emulsão óleo-em-água compreendendo. 0,01-50% em peso da preparação total, preferivelmente 0,1-10%, de um material galacto lipídeo como emulsificador .. O material galacto lipídeo consiste em pelo menos 50% digalactosil diacil gliceróis, o restante sendo outros lipídeos polares, capazes de permitir o uso terapeuticamente eficaz de medicamentos veterinários em meio aquoso, entre outras aplicações, com excelente estabilidade quando estocado a baixas e altas temperaturas por um longo período de tempo, apresentando excelente dispersibilidade e difusibilidade na superfície da água e dentro da água.  Brazilian patent PI9506681 teaches the use of suspoemulsions, consisting of an oil-in-water emulsion comprising. 0.01-50% by weight of the total preparation, preferably 0.1-10%, of a lipid galacto material as emulsifier. The lipid galacto material consists of at least 50% digalactosyl diacyl glycerols, the remainder being other polar lipids, capable of therapeutically effective use of veterinary medicinal products in aqueous media, among other applications, with excellent stability when stored at low and high temperatures for a long period of time, exhibiting excellent dispersibility and diffusibility on the water surface and in the water.
Também a EP-A-760 648, cujo correspondente brasileiro é o documento PI9507637, pertencente à empresa Janssen Pharmacêutica, mostra o uso de emulsificadores em formulação, como polietilenoglicol, óleo vegetal hidrogenado, estearil fumarato de sódio ou estearato de magnésio, em quantidades de 0,1 a 1,5% em peso, junto a flavorizantes .  Also EP-A-760 648, whose Brazilian correspondent is PI9507637, owned by Janssen Pharmaceuticals, shows the use of emulsifiers in formulation, such as polyethylene glycol, hydrogenated vegetable oil, sodium stearyl fumarate or magnesium stearate, in amounts of 0.1 to 1.5% by weight, with flavoring.
Segundo o documento EP 427 582, correspondente à patente US 5 169 846, também se mistura o ingrediente ativo a um co-solvente escolhido entre DMSO, NMP, tetraglicol, ou propilenoglicol e adicionando a um outro emulsificador natural, que pode ser um óleo de mamona ou outro ácido graxo polietoxílado, agitação ou aquecimento controlado de modo a não comprometer a estabilidade do ingrediente ativo na formulação, em temperaturas variando de 25°C e 50°C. Salienta a importância da agitação.  According to EP 427 582, corresponding to US 5,169,846, the active ingredient is also mixed with a co-solvent chosen from DMSO, NMP, tetraglycol, or propylene glycol and added to another natural emulsifier, which may be a castor or other polyethoxylated fatty acid, controlled stirring or heating so as not to compromise the stability of the active ingredient in the formulation at temperatures ranging from 25 ° C to 50 ° C. Stresses the importance of agitation.
O documento brasileiro PI9408023-2 descreve suspensões aquosas estáveis de flubenzol, pelo uso de um tensoativo e água, sendo o tensoativo um produto não iônico solúvel em água, selecio ado entre ésteres complexos e ésteres-éter derivados de álcoois hexahídricos, óxidos de alquileno e ácidos graxos, adicionando-se cadeias de polietileno e hidroxilas de sorbitol e anidridos de hexitrol derivados do sorbitol, esterificado com ácidos graxos, ácidos láurico, palmítico ou esteáricos, os chamados Tween 80. Brazilian document PI9408023-2 describes suspensions stable aqueous flubenzol by the use of a surfactant and water, the surfactant being a water-soluble nonionic product selected from complex esters and ester-esters derived from hexahydric alcohols, alkylene oxides and fatty acids, by adding chains of polyethylene and sorbitol hydroxyls and hexitrol anhydrides derived from sorbitol, esterified with fatty acids, lauric, palmitic or stearic acids, called Tween 80.
Tem-se o documento brasileiro PI9507637-9, correspondente a US-A-5 824 336 que mostra uma alternativa de melhoria do paladar das formulações medicamentosas granulares, sem destruir a sua eficácia, através de mistura, nas composições de veículos excipientes farmaceuticamente aceitáveis como cargas, lubrificantes, agentes ligantes e agentes umectantes e grande quantidade de produto de autólise e hidrólise de levedo cerveja e flavorizantes . Entre os lubrificantes selecionados , encontram-se o polietilenoglicol e o óleo vegetal hidrogenado, entre outros.  There is the Brazilian document PI9507637-9, corresponding to US-A-5 824 336 which shows an alternative of taste improvement of granular drug formulations, without destroying their efficacy, by mixing, in the pharmaceutically acceptable carrier compositions as fillers, lubricants, binders and wetting agents and large amount of autolysis and yeast hydrolysis product and flavoring agents. Among the selected lubricants are polyethylene glycol and hydrogenated vegetable oil, among others.
Como foi demonstrado, os antihelmínticos , notadamente os benzimidazóis , são de dificílima dissolução, exceto em solventes apropriados, o que os inviabiliza para a diluição em água de bebida de maneira uniforme e por tempo suficiente para uma correta dosificação. As tentativas com uso de formulações especiais, que foram demonstradas acima, são economicamente inviáveis, além de proporcionarem segregação do ingrediente ativo na água de distribuição.  As has been shown, anthelmintics, notably benzimidazoles, are difficult to dissolve except in appropriate solvents, which makes them unfeasible for dilution in drinking water evenly and long enough for correct dosing. Attempts using special formulations, which have been demonstrated above, are economically unviable and provide segregation of the active ingredient in the dispensing water.
Observou-se que todas essas tecnologias não proporcionam o uso adequado em sistemas de distribuição d' água, que exige um controle da disponibilidade do ingrediente ativo, e que se evite a segregação do mesmo na água de distribuição.  All of these technologies have not been found to be suitable for use in water distribution systems, which require control of the availability of the active ingredient, and to avoid segregation in the distribution water.
A tecnologia descrita na publicação WO 01/17504 é uma exceção em relação às tecnologias descritas. Entretanto, para ser aplicada em campo, precisa de sofisticados equipamentos industriais. Tais métodos de suspensibilidade, apesar de factíveis, são extremamente complicados e requerem uma instalação sofisticada aos formuladores , como se observa adiante. The technology described in WO 01/17504 is a exception to the technologies described. However, to be applied in the field, it needs sophisticated industrial equipment. Such suspension methods, although feasible, are extremely complicated and require sophisticated installation by formulators, as noted below.
Dita WO 01/17504, que corresponde ao documento brasileiro PI0013754-5, pertence a Janssen Pharmacêutica, propõe uma solução para tais problemas, com a formulação veterinária estável, em que ocorre a dissolução do ingrediente ativo fracamente solúvel ou insolúvel em água, em líquido não miscível em água, geralmente óleo vegetal, entre eles o óleo de girassol, e que tenha uma densidade próxima àquela d' água, para diminuir a cremosidade ou a precipitação do composto ativo durante o armazenamento, e suspensão da mistura num líquido aquoso, uma formulação preparada com os seguintes constituintes: ácido cítrico (1% em peso), sorbato de potássio (0,1% em peso), benzoato de sódio (0,1% em peso), EDTA (0,01% em peso) e solução de NaOH 2M, sendo o pH ajustado para 5. Em seguida, adiciona- se à fase aquosa goma arábica e goma xantana, sendo a mistura adicionada à fase oleosa contendo o ingrediente ativo, em um teor de 10% em peso/volume. Esta formulação é administrada através de água de beber, em sistemas de distribuição de água.  Said WO 01/17504, which corresponds to the Brazilian document PI0013754-5, belongs to Janssen Pharmacistica, proposes a solution to such problems, with the stable veterinary formulation, in which the weakly soluble or water-insoluble active ingredient is dissolved in liquid. not miscible in water, usually vegetable oil, including sunflower oil, and having a density close to that of water to decrease the creaminess or precipitation of the active compound during storage, and suspending the mixture in an aqueous liquid, a formulation prepared with the following constituents: citric acid (1 wt%), potassium sorbate (0.1 wt%), sodium benzoate (0.1 wt%), EDTA (0.01 wt%) and 2 M NaOH solution, the pH being adjusted to 5. Then, the gum arabic and xanthan gum are added to the aqueous phase, the mixture being added to the oil phase containing the active ingredient, at a content of 10% by weight / volume. This formulation is administered via drinking water in water distribution systems.
Para que atenda aos objetivos, esta suspoemulsão necessita de posterior homogeneização em alta pressão, em três ciclos, para completa mistura.  In order to meet the objectives, this suspoemulsion needs further high pressure homogenization in three cycles for complete mixing.
Entretanto, como se pode observar, tal formulação possue complexa constituição e necessita de procedimentos de homogeneização demorados e bastante específicos, como homogeinizadores de alta pressão, para obtenção da suspensão final. Com o objetivo de se obter melhor homogeneização e estabilidade, simplicidade e rapidez na obtenção da suspensão final, além de controle da dosagem necessária do ingrediente ativo, garantida pela formulação frente às tecnologias acima descritas, a presente invenção propõe a suspensão de flubendazol em líquidos misciveis, com determinada granulometria, que posteriormente é adicionada a uma outra solução aquosa, com agitação e controle de temperatura, para que ocorra a suspensão desejada, sem o uso de homogeneizadores de alta pressão. However, as can be seen, such formulation has a complex constitution and requires long and very specific homogenization procedures, such as high pressure homogenizers, to obtain the final suspension. In order to obtain better homogenization and stability, simplicity and speed in obtaining the final suspension, as well as control of the required dosage of the active ingredient, guaranteed by the formulation against the technologies described above, the present invention proposes the suspension of flubendazole in miscible liquids. , with certain particle size, which is then added to another aqueous solution, with agitation and temperature control, so that the desired suspension occurs without the use of high pressure homogenizers.
As suspensões da presente invenção, obtidas por processos simples e rápidos, são propicias para o uso em sistemas de distribuição de água, em que ocorre a máxima disponibilidade do medicamento, em dosagem precisa e homogénea, com estabilidade do ingrediente ativo, independente da qualidade da água utilizada.  The suspensions of the present invention, obtained by simple and rapid processes, are suitable for use in water distribution systems, where maximum availability of the drug occurs, in precise and homogeneous dosage, with stability of the active ingredient, regardless of the quality of the product. water used.
A invenção consiste assim em um processo para preparar uma formulação anti-helmintica veterinária, e adequada para proporcionar a solubilidade desejada.  The invention thus consists of a process for preparing a veterinary anthelmintic formulation, and suitable to provide the desired solubility.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION
A presente invenção consiste nas etapas de:  The present invention consists of the steps of:
a) Preparar uma primeira suspensão, através da micronização do principio ativo, em partículas variando de l a 100 μπι, preferencialmente de 1 a 15 μιτι, consistindo de um anti-helmintico da classe benzoimidazol, preferencialmente flubendazol, para obtenção de uma melhor distribuição granulométrica;  (a) prepare a first suspension by micronizing the active ingredient in particles ranging from 1 to 100 μπι, preferably from 1 to 15 μιτι, consisting of a benzoimidazole class anthelmintic, preferably flubendazole, to obtain a better particle size distribution;
b) Homogeneização da suspensão de Flubendazol 2 a 8 % com um emulsificador, solúvel em água, escolhido entre alcanoglicols ou polialcanoglicols preferencialmente, propileno glicol, sob temperaturas entre 50 e 55°C; c) Após completa mistura e homogeneização, adicionar um tensoativo não iônico solúvel em água, que permite a emulsificação do óleo em água, do tipo monooleato de polietileno sorbitan, preferencialmente o Berafood EH800, na proporção de 1 a 5% em peso, agitação em temperatura variando de 50 à 55°C, preferencialmente, a 50° C; (b) homogenizing the 2 to 8% Flubendazole suspension with a water-soluble emulsifier chosen from alkaneglycols or polyalcanoglycols, preferably propylene glycol, at temperatures between 50 and 55 ° C; (c) After complete mixing and homogenization, add a water-soluble nonionic surfactant which allows the emulsification of oil in water of the polyethylene sorbitan monooleate type, preferably Berafood EH800, in a proportion of 1 to 5% by weight, stirring in temperature ranging from 50 to 55 ° C, preferably at 50 ° C;
d) Em um segundo reator, preparar uma segunda solução, aquosa, misturando-se um produto com propriedade de emulsificador, comercialmente disponibilizado, podendo ser escolhido entre lactose, sucrose, manitol, amido, preferencialmente usando-se goma de xantana, na proporção de 0,1 à 0,3%, e promovendo a dispersão em temperatura em torno de 60° C;  (d) In a second reactor, prepare a second aqueous solution by mixing a commercially available emulsifier property which may be chosen from lactose, sucrose, mannitol, starch, preferably using xanthan gum in the proportion of 0.1 to 0.3%, and promoting dispersion at temperatures around 60 ° C;
e) A seguir adicionar de 0,1 a 0,5 % em peso de um conservante bactericida, escolhido entre ésteres de ácido hidroxibenzoico, como Nipagin, Nipasol, cloreto de benzalcônio ou sorbato de potássio, preferencialmente sorbato de potássio, na proporção de (faixa) 0,1 a 0,5% em peso, mantendo-se a agitação em temperatura constante em torno de 60°C, até completa homogeneização;  (e) Then add from 0,1 to 0,5% by weight of a bactericidal preservative chosen from hydroxybenzoic acid esters such as Nipagin, Nipasol, benzalkonium chloride or potassium sorbate, preferably potassium sorbate, in the proportion of ( 0.1 to 0.5% by weight, stirring at constant temperature at about 60 ° C until complete homogenization;
f) Prepara-se a suspensão final, adicionando-se a segunda solução aquosa obtida, sobre a primeira solução, mantendo-se a temperatura variando entre 40 à 60°C, preferencialmente à 50°C, resfriamento a 20-25°C, sob agitação.  (f) The final suspension is prepared by adding the second aqueous solution obtained over the first solution, maintaining the temperature ranging from 40 to 60 ° C, preferably at 50 ° C, cooling to 20-25 ° C. under agitation.
O tensoativo é de preferência, um tensoativo não iônico, solúvel em água, consistindo de ésteres de ácidos graxos, contendo radicais etoxilados, preferencialmente, o produto Barafood 80.  The surfactant is preferably a water-soluble nonionic surfactant consisting of fatty acid esters containing ethoxylated radicals, preferably Barafood 80.
Preferencialmente a presente invenção consiste em um processo de ' preparação de formulações de suspensões veterinárias, em se preparando uma primeira solução, através da micronização do flubendazol em partículas, com tamanho inferior a 15 um, adicionando-se 5% em peso de propileno glicol, para homogeneização, sob temperatura em torno de 50°C e após completa mistura, adicionar o produto Berafood EH800, na proporção de 0,5% em peso, sob agitação, em temperatura preferencial de 50° C; em um segundo reator, prepara-se uma segunda suspensão, aquosa, misturando-se um emulsificador , goma de xantana na proporção de 0,3%, e promovendo a dispersão em temperatura em torno de 60 °C; a seguir adiciona-se 0,1 % em peso de sorbato de potássio, conservante bactericida, mantendo-se a agitação em temperatura constante em torno de 60°C, até completa homogeneização; finalmente obtém-se a formulação final, juntando-se a segunda solução aquosa obtida, sobre a primeira suspensão, na temperatura preferencial de 50°C e resfriando-se a 20-25°C, sob agitação. Preferably the present invention consists in a process of "preparation of veterinary formulations suspensions in preparing a first solution by micronization of particulate flubendazole with less than 15 µm, with 5% by weight of propylene glycol added for homogenization at a temperature of around 50 ° C and after complete mixing, add Berafood EH800 0.5% by weight under stirring at a preferred temperature of 50 ° C; in a second reactor, a second aqueous suspension is prepared by mixing a 0.3% xanthan gum emulsifier and dispersing at a temperature of about 60 ° C; thereafter 0.1% by weight of potassium sorbate, a bactericidal preservative, is added and stirring is maintained at a constant temperature around 60 ° C until complete homogenization; finally the final formulation is obtained by adding the second aqueous solution obtained over the first suspension at the preferred temperature of 50 ° C and cooling to 20-25 ° C under stirring.
A presente invenção inova as demais do estado da técnica, na preparação da formulação que não necessita de equipamentos especiais de homogeneização, podendo ser realizada em reatores de vidro com pás de agitação.  The present invention innovates the others of the state of the art in the preparation of the formulation that does not require special homogenization equipment and can be performed in glass reactors with stirring paddles.
A seguir apresentamos um exemplo de preparação de uma formulação com Fluverm, especialidade do flubendazol (4%) da empresa, objeto da invenção, e posteriormente a demonstração de suas características de uniformidade de distribuição. Entretanto, tal exemplo não é limitante da matéria da presente invenção.  The following is an example of the preparation of a Fluverm formulation, a specialty of the company's flubendazole (4%), which is the subject of the invention, and then a demonstration of its uniform distribution characteristics. However, such an example is not limiting the subject matter of the present invention.
Exemplo 1 Example 1
Preparação da formulação "Fluverm Suspensão 4%": Primeiramente prepara-se a suspensão orgânica A: em um vaso vitrificado, carrega-se 240 kg de propileno glicol e aquece-se à temperatura de 55°C. A seguir, adiciona-se o 20 kg de flubendazol, com perfil granulométrico 100% menor que 15 μηα, deixando-se agitando por 30 minutos a 55 °C para completa distribuição do produto. Preparation of the "Fluverm Suspension 4%" formulation: Firstly, the organic suspension A: is prepared in a vitrified vessel, 240 kg of propylene glycol is charged and heated to 55 ° C. Then add 20 kg of flubendazole with a particle size profile 100% smaller than 15 μηα, stirring for 30 minutes at 55 ° C for complete product distribution.
Adiciona-se então, 2,5 kg de Berafood EH80 (Tween 80) e deixar agitando por mais 20 minutos.  Then add 2.5 kg of Berafood EH80 (Tween 80) and stir for a further 20 minutes.
Preparação da solução aquosa B: em outro vaso vitrificado, carrega-se 235 kg de água desmineralizada e a 20°C, e acrescenta-se 1,75 kg de um emulsificador, goma xantana e agita-se por 20 minutos, para total dispersão e aquece-se a 60°C.  Preparation of aqueous solution B: In another vitrified vessel, 235 kg of demineralized water is charged at 20 ° C, 1.75 kg of an emulsifier, xanthan gum is added and stirred for 20 minutes for complete dispersion. and heat to 60 ° C.
- adicionar 0,5 kg de sorbato de potássio e deixar 10 minutos agitando a 60°C para total dissolução.  - add 0,5 kg of potassium sorbate and leave for 10 minutes stirring at 60 ° C for complete dissolution.
Formulação da suspensão final: Após completa mistura da solução B, verte-se a mesma sobre a suspensão A e deixa- se agitando por 10 minutos em temperaturas variando de 55- 60°C. Em seguida, resfria-se a à 25°C, preparando-se assim, a solução final.  Formulation of the final suspension: After complete mixing of solution B, it is poured over suspension A and allowed to stir for 10 minutes at temperatures ranging from 55-60 ° C. It is then cooled to 25 ° C to prepare the final solution.
A seguir serão demonstradas as informações que confirmam a homogeneidade das formulações, e distribuição das mesmas na água, depois de um período estocada, preparadas segundo os exemplos acima.  Next, the information that confirms the homogeneity of the formulations and their distribution in water after a stored period will be demonstrated, prepared according to the examples above.
Avaliação da estabilidade em água do princípio ativo flubendazol na formulação veterinária Fluverm Suspensão 4%, na qual se utiliza o princípio do método, em que o ativo será quantificado através da leitura da absorbância em espectrofotômetro UV/Vis.  Evaluation of the stability in water of the active ingredient flubendazole in the veterinary formulation Fluverm Suspension 4%, which uses the principle of the method, in which the active will be quantified by reading the absorbance in a UV / Vis spectrophotometer.
Com o ' objetivo de determinar a estabilidade do principio ativo, flubendazol, da formulação Fluverm Suspensão 4%, planejou-se o experimento no qual a formulação foi diluída na água que seria administrada aos animais. A quantidade de ingrediente ativo foi medida em 3 pontos, os quais correspondem ao período indicado para o consumo deste fármaco dissolvido em água. Os pontos adotados para coletada amostra são: - 0 minutos With the 'purpose of determining the stability of the active ingredient, flubendazole, formulation Fluverm Suspension 4%, was planned the experiment in which the formulation was diluted in the water that would be administered to animals. The amount of active ingredient was measured at 3 points, which correspond to the period indicated for the consumption of this drug dissolved in water. The points adopted for the collected sample are: - 0 minutes
- 60 minutos  - 60 minutes
- 120 minutos  - 120 minutes
A dosagem foi calculada com base no peso estimado de todo o lote a ser tratado da seguinte forma:  The dosage was calculated based on the estimated weight of the entire batch to be treated as follows:
4,0 mg de flubendazol por kg de peso vivo durante 10 dias .  4.0 mg flubendazole per kg bodyweight for 10 days.
As diluições foram preparadas com o volume de água a ser consumido pelo lote de animais durante as duas primeiras horas do dia. Utilizou-se no estudo um total de 141 litros de Fluverm Suspensão 4% no tratamento de dois grupos de aves. Administrou-se 1500 L de água contendo o principio ativo para cada um dos grupos de Aves tratado.  Dilutions were prepared with the volume of water to be consumed by the stock during the first two hours of the day. A total of 141 liters of 4% Fluverm Suspension was used in the study to treat two groups of birds. 1500 L of water containing the active ingredient was administered to each of the treated Bird groups.
Cálculo da Concentração Teórica de Flubendazol na Água de Bebida administrada: Calculation of Theoretical Concentration of Flubendazole in Drinking Water Administered:
Adicionou-se na água de bebida dos dois grupos de aves a serem tratados 7 litros do composto Fluverm Suspensão 4%, sendo diluídos em 1500 L de água potável.  In the drinking water of the two groups of birds to be treated was added 7 liters of the 4% Fluverm Suspension compound, being diluted in 1500 L of drinking water.
- Quantidade de flubendazol em Fluverm Suspensão: 4% - Quantity of Flubendazole in Fluverm Suspension: 4%
1 L de Fluverm Suspensão possui 40 g de flubendazol. 7 L de Fluverm Suspensão possui 280 g de flubendazol. 1 L of Fluverm Suspension has 40 g of flubendazole. 7 L Fluverm Suspension has 280 g of flubendazole.
- Quantidade de Flubendazol na Água de Bebida: - Amount of Flubendazole in Drinking Water:
280 g de flubendazol em 1500 L de água.  280 g flubendazole in 1500 l of water.
0,19 g de flubendazol por Litro de água.  0.19 g flubendazole per liter of water.
0,19 mg de flubendazol por mL de água.  0.19 mg flubendazole per ml water.
A Concentração de Flubendazol na Água de Bebida administrada é de 0,19 mg/mL .  The Flubendazole Concentration in the Drinking Water administered is 0.19 mg / mL.
Portanto, nos 10 dias nos quais foram realizados os estudos a concentração de flubendazol nas amostras de água foram de aproximadamente 0,19 mg/mL. - Cálculo da Concentração Real de Flubendazol na Água de Bebida administrada Therefore, in the 10 days on which the studies were performed the concentration of flubendazole in the water samples was approximately 0.19 mg / mL. - Calculation of Actual Flubendazole Concentration in Drinking Water
Tendo-se determinado qual a concentração de flubendazol que deve estar presente nas amostras de água, partiu-se para a quantificação do analítico nas amostras.  Having determined which concentration of flubendazole should be present in the water samples, we proceeded to quantify the analytical in the samples.
Inicialmente preparou-se uma amostra de flubendazol Padrão com concentração de 0,2 mg/mL, sendo a absorbância desta amostra 0,497.  Initially, a standard flubendazole sample with a concentration of 0.2 mg / mL was prepared, and the absorbance of this sample was 0.497.
Os resultados obtidos para a quantificação de flubendazol nas amostras de água estão resumidos nas Tabelas 1 e 2.  The results obtained for flubendazole quantification in water samples are summarized in Tables 1 and 2.
Tabela 1. Concentração de Flubendazol presente na água de bebida administrada ao Grupo A de aves durante ao período de 10 dias . Table 1. Concentration of Flubendazole present in drinking water administered to Group A poultry over a period of 10 days.
Dia Hora Absorbância Concentração da Amostra da Amostra (A) (mg/mL) Day Time Absorbance Sample (A) Sample Concentration (mg / mL)
07 :20 0,377 0,1507: 20 0.377 0.15
1 08:20 0, 552 0,22 1 08:20 0, 552 0.22
09:20 0,28 0,11  09:20 0.28 0.11
07 :25 0,29 0,12 07: 25 0.29 0.12
2 08 :20 0, 265 0,11 2 08: 20 0, 265 0.11
09:20 0, 069 0,03  09:20 0, 069 0.03
07 :32 0, 122 0,05 07: 320, 122 0.05
3 08 :30 0, 045 0,02 3 08: 30 0, 045 0.02
09:30 0, 069 0,03  09:30 0.069 0.03
07 :35 0,396 0,16 07: 35 0.396 0.16
4 08 :35 0,74 0,30 4 08: 35 0.74 0.30
09:35 0, 354 0,14  09:35 0.354 0.14
07:35 0, 337 0,14 07:35 0, 337 0.14
5 08 :35 0,416 0,17 5 08: 35 0.416 0.17
09:40 0,347 0,14 07 :30 0, 568 0,2309:40 0.347 0.14 07: 300 568 0.23
6 08 :30 0, 757 0,30 6 08: 300, 757 0.30
09:30 0, 593 0,24 09:30 0.593 0.24
07 :34 0,73 0,2907: 34 0.73 0.29
7 08:40 0, 578 0,23 7 08:40 0, 578 0.23
09:50 0, 816 0,33 09:50 0, 816 0.33
07:00 0, 593 0,2407:00 0.593 0.24
8 08 : 00 0, 454 0,18 8 08: 00 0, 454 0.18
09:00 0, 141 0,06 09:00 0, 141 0.06
07:30 0, 503 0,207:30 AM, 503 0.20
9 08:30 0, 64 0,26 9 08:30 0, 64 0.26
09:30 0, 526 0,21 09:30 0.526 0.21
07:30 0, 558 0,227:30 AM 0, 558 0.22
10 08:30 0, 472 0,19 10 08:30 0, 472 0.19
09:30 0, 533 0,21  09:30 0.533 0.21
Resultado: Através da analise da Tabela 1, pode-se observar a grande variabilidade dos resultados obtidos para determinação da Quantidade de Fluverm Suspensão em água. Visto que em determinados casos, como nos indicados nos dias 7 e 10, tem-se que a amostra coletada após duas horas possui uma concentração próxima ou maior que a inicial, pode-se inferir que a variação nos resultados obtidos deve- se a problemas na coleta da amostra. Sendo assim não é possivel afirmar que o produto degrada-se na água a ser administrada . Result: Through the analysis of Table 1, it can be observed the great variability of the results obtained to determine the amount of Fluverm Suspension in water. Since in certain cases, such as those indicated on days 7 and 10, the sample collected after two hours has a concentration close to or greater than the initial, it can be inferred that the variation in the results obtained is due to problems. in sample collection. Therefore it is not possible to state that the product degrades in the water to be administered.
A fim de determinar se o produto se mantém estável ou não na água de bebida, realizou-se uma nova analise das coletadas no décimo dia de tratamento, 24 horas após a primeira analise. Os resultados obtidos estão descritos na Tabela 2.  In order to determine whether the product remains stable or not in drinking water, a new analysis of the samples collected on the tenth day of treatment was performed 24 hours after the first analysis. The results obtained are described in Table 2.
Neste estudo, deve-se analisar se a concentração de flubendazol na água. não varia em função do tempo. Tabela 2 In this study, one should analyze whether the concentration of flubendazole in water . does not vary with time. Table 2
Analise das amostras coletadas no décimo dia de tratamento 14 horas após a primeira analise.  Analysis of samples collected on the tenth day of treatment 14 hours after the first analysis.
Figure imgf000015_0001
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Pode-se observar que as absorbâncias e concentrações obtidas são praticamente idênticas às obtidas na primeira análise. Tal fato, comprovada que o produto não se degrada na água de bebida ao qual foi adicionado. It can be observed that the absorbances and concentrations obtained are practically identical to those obtained in the first analysis. This proves that the product does not degrade in the drinking water to which it has been added.
Esta mesma variação nos resultados analíticos foi observada nas amostras coletadas da água administradas ao Grupo B de aves. Os resultados obtidos para determinação da quantidade flubendazol na água estão resumidos na Tabela 3.  This same variation in the analytical results was observed in the samples collected from water administered to group B of birds. The results obtained for determining the amount of flubendazole in water are summarized in Table 3.
Observou-se que no dia 5 do estudo obtiveram-se concentrações constantes de flubendazol na água de bebida administrada as aves. Isso indicaria que, as variações dos resultados analíticos novamente são resultado de problemas na coleta da amostra.  It was observed that on day 5 of the study constant concentrations of flubendazole were obtained in the drinking water administered to the birds. This would indicate that variations in analytical results again are a result of problems in sample collection.
A fim de comprovarmos essa possibilidade as amostras coletadas no quinto dia de experimento foram submetidas a uma nova analise e observou-se que não houve mudanças apreciáveis na concentração do analítico, como pode ser visto na tabela 4. Tabela 3 In order to prove this possibility, the samples collected on the fifth day of the experiment were submitted to a new analysis and it was observed that there were no appreciable changes in the analytical concentration, as can be seen in table 4. Table 3
Concentração de flubendazol presente na água de bebida administrada ao Grupo B de aves durante ao período de 10 dias .  Concentration of flubendazole present in drinking water administered to Group B poultry over a period of 10 days.
Dia Hora. Absorbância Concentração da Amostra da Amostra (A) (mg/mL) Day time. Absorbance Sample (A) Sample Concentration (mg / mL)
07 :00 0,051 0, 0207: 00 0.051 0.02
1 08 :00 0, 525 0,21 1 08: 00 0.525 0.21
09:00 0, 312 0, 13 09:00 0, 312 0, 13
07:35 0, 694 0,28 07:35 0, 694 0.28
2 08:40 0, 629 0,25  2 08:40 0, 629 0.25
09:30 0, 363 0,15 09:30 0.36 0.15
07 :32 0, 146 0,06 07: 320, 146 0.06
3 08:30 0, 31 0, 12  3 08:30 0, 31 0, 12
09:30 0, 081 0,03 09:30 0.081 0.03
07 :35 0, 41 0,16 07: 350.41 0.16
4 08:35 0, 61 0,25  4 08:35 0.61 0.25
09:35 0, 456 0,18 09:35 0, 456 0.18
07:35 0, 391 0,16 07:35 0, 391 0.16
5 08:35 0, 388 0,16  5 08:35 0, 388 0.16
09:40 0, 400 0,16 09:40 0, 400 0.16
07 :30 0, 448 0,18 07: 300, 448 0.18
6 08:30 0, 688 0,28  6 08:30 0, 688 0.28
09:30 0, 573 0,23 09:30 0.53 0.23
07:34 0, 553 0,2207:34 0, 553 0.22
7 Q8 :40 0, 636 0,26 Q8: 40 0.636 0.26
09:50 0, 146 0,06 09:50 0, 146 0.06
07 :00 0, 318 0, 13 07: 00 0, 318 0, 13
8 08:00 0,801 0,32  8 08:00 0.801 0.32
09:00 0,56 0,23 09:00 0.56 0.23
07 :30 0,226 0,09 9 08 :30 0, 478 0, 19 07: 30 0.226 0.09 9 08: 30 0, 478 0, 19
09:30 0, 075 0, 03 09:30 0, 075 0, 03
07:30 0, 812 0, 33 07:30 0, 812 0.33
10 08 :30 0,775 0, 31  10 08: 30 0.775 0.31
09:30 0, 522 0,21  09:30 0.522 0.21
Tabela 4 Table 4
Analise das amostras coletadas no décimo dia de tratamento 14 horas após a primeira analise .  Analysis of samples collected on the tenth day of treatment 14 hours after the first analysis.
Figure imgf000017_0001
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Visando a comprovação da estabilidade do flubendazol na água de bebida durante o período de administração (2 horas), foi proposto um novo estudo agora em uma escala reduzida. Aiming to prove the stability of flubendazole in drinking water during the administration period (2 hours), a new study was now proposed on a small scale.
A avaliação da estabilidade da formulação foi conduzida da seguinte forma: The stability evaluation of the formulation was conducted as follows:
Adicionou-se 7 mL de Fluverm Suspensão 4% em uma volume de 1,5 litros de água potável. Esta diluição é a mesma utilizada no teste de campo. A diluição foi realizada utilizando-se dois lotes de Fluverm Suspensão 4% diferentes .  7 ml of 4% Fluverm Suspension in a 1.5 liter volume of drinking water was added. This dilution is the same as that used in the field test. Dilution was performed using two batches of 4% different Fluverm Suspension.
A mistura foi agitada manualmente e a concentração de flubendazol foi determinada. Após uma hora, a mistura foi novamente analisada para a quantificação de flubendazol. . Ao .final de mais uma hora, uma nova analise foi realizada para determinação da concentração da amostra. The mixture was stirred manually and the concentration of flubendazole was determined. After one hour, the mixture was again analyzed for quantitation of flubendazole. . At the end of another hour, a new analysis was performed to determine the sample concentration.
Para a quantificação de flubendazol neste estudo utilizou-se a mesma metodologia descrita acima.  For the quantification of flubendazole in this study we used the same methodology described above.
Deve-se salientar que independentemente dos valores de concentração obtidos neste estudo, o importante é verificar se a quantidade de flubendazol não diminui em função do tempo .  It should be noted that regardless of the concentration values obtained in this study, it is important to verify that the amount of flubendazole does not decrease as a function of time.
Os resultados obtidos estão descritos na tabela 5.  The results obtained are described in table 5.
Tabela 5 Table 5
Avaliação da estabilidade de Flubendazol em água bebida .  Evaluation of Flubendazole stability in drinking water.
Figure imgf000018_0001
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Através da analise da Tabela 5 pode-se observar que não houve degradação do flubendazol na água de bebida no período recomendado para a administração. From the analysis of Table 5 it can be observed that there was no degradation of flubendazole in the drinking water in the recommended period for administration.
A concentração de flubendazol na água é praticamente idêntica após as duas horas de dissolução em água. A pequena diferença apresentada no último resultado pode ser atribuída a pequenas variações na amostragem ou mesmo na preparação da amostra.  The concentration of flubendazole in water is almost identical after two hours of dissolution in water. The small difference shown in the last result can be attributed to small variations in sampling or even sample preparation.
Assim, pode-se concluir que o princípio ativo flubendazol presente na formulação Fluverm Suspensão 4% não se degrada na água de bebida na qual foi administrado. Comprova-se que a formulação de suspensão final obtida de acordo com a presente invenção, com simplicidade e rapidez, além de permitir o controle da dosagem necessária do ingrediente ativo, atinge os objetivos de: Thus, it can be concluded that the active ingredient flubendazole present in the 4% Fluverm Suspension formulation does not degrade in the drinking water in which it was administered. It is proved that the final suspension formulation obtained according to the present invention, simply and quickly, besides allowing the necessary dosage control of the active ingredient, achieves the objectives of:
- máxima disponibilidade do medicamento;  - maximum availability of the drug;
- segregação mínima do composto ativo no sistema de água;  - minimum segregation of active compound in the water system;
- dosagem precisa e homogenia na distribuição de água; estabilidade do ingrediente ativo no sistema de água, independente da qualidade da água utilizada.  - precise dosing and homogeneity in water distribution; stability of the active ingredient in the water system, regardless of the quality of the water used.

Claims

REIVINDICAÇÕES
1. Processo para preparação de formulação de suspensão veterinária para administração de medicamento insolúvel em água, caracterizado pelo fato de consistir-se nas etapas de: Process for the preparation of a veterinary suspension formulation for the administration of water-insoluble drug, characterized in that it consists of the steps of:
a) Preparar uma primeira suspensão ou solução, através da micronizaçâo do principio ativo, em partículas variando de 1 a 100 um, preferencialmente de 1 a 15 μπι, consistindo de um anti-helmíntico da classe benzoimidazol, preferencialmente flubendazol, para obtenção de uma melhor distribuição granulométrica;  (a) Prepare a first suspension or solution by micronizing the active ingredient in particles ranging from 1 to 100 æm, preferably from 1 to 15 μπι, consisting of a benzoimidazole class anthelmintic, preferably flubendazole, to obtain a better particle size distribution;
b) Homogeneização da suspensão ou solução do anti- helmíntico com um emulsificador ou conservante, solúvel em água, escolhido entre alcanoglicols ou polialcanoglicols preferencialmente, propileno glicol, sob uma temperatura entre 10 e 90°C, preferencialmente entre 50 e 55°C;  (b) homogenizing the anthelmintic suspension or solution with a water-soluble emulsifier or preservative selected from alkaneglycols or polyalcanoglycols, preferably propylene glycol, at a temperature between 10 and 90 ° C, preferably between 50 and 55 ° C;
c) Após completa mistura e homogeneização, adicionar um tensoativo não iônico solúvel em água, que permite a emulsificação do óleo em água, do tipo monooleato de polietileno sorbitan, preferencialmente o Berafood EH800, na proporção de 0,5 a 15% em peso, preferencialmente 1 a 5% em peso, agitação em temperatura variando de 10 a 90°C, preferencialmente 50 a 55°C, preferencialmente, à 50° C; d) Em um segundo reator, preparar uma segunda solução, aquosa, misturando-se um produto com propriedade de emulsificador, comercialmente disponibilizado, podendo ser escolhido entre lactose, sucrose, manitol, amido, preferencialmente usa-se goma de xantana, na proporção de 0,01 a 5% em peso, preferencialmente 0,1 a 0,5%, e promovendo a dispersão a uma temperatura entre 10 e 90°C, preferencialmente em torno de 60° C; e) A seguir adicionar de 0,01 a 5% em peso, preferencialmente 0,1 a 0,5 % em peso, de um conservante bactericida, escolhido entre os ésteres do ácido p- hidroxibenzóico, o nipagin ou nipasol, o cloreto de benzalcônio ou sorbato de potássio, preferencialmente sorbato de potássio, na proporção de (faixa) 0,01 a 5%, preferencialmente 0,1 a 0,5% em peso, mantendo-se a agitação em temperatura substancialmente constante entre 10 e 90°C, preferencialmente em torno de 60°C, até completa homogeneização; (c) After complete mixing and homogenization, add a water-soluble non-ionic surfactant, which allows the emulsification of oil in water of the polyethylene sorbitan monooleate type, preferably Berafood EH800, in the proportion of 0.5 to 15% by weight. preferably 1 to 5% by weight, stirring at a temperature ranging from 10 to 90 ° C, preferably 50 to 55 ° C, preferably at 50 ° C; (d) In a second reactor, prepare a second aqueous solution by mixing a commercially available emulsifier property, such as lactose, sucrose, mannitol, starch, preferably xanthan gum. 0.01 to 5% by weight, preferably 0.1 to 0.5%, and promoting dispersion at a temperature between 10 and 90 ° C, preferably around 60 ° C; (e) Then add from 0,01 to 5% by weight, preferably 0,1 to 0,5% by weight, of a bactericidal preservative chosen from the p-hydroxybenzoic acid esters, nipagin or nipasol, benzalkonium or potassium sorbate, preferably potassium sorbate, in the ratio (range) 0.01 to 5%, preferably 0.1 to 0.5% by weight, while stirring at a substantially constant temperature between 10 and 90 °. C, preferably around 60 ° C, until complete homogenization;
f) Prepara-se a suspensão ou solução final, adicionando-se a segunda solução aquosa obtida, sobre a primeira solução ou suspensão, mantendo-se a temperatura variando entre 10 e 90°C, preferencialmente entre 40 e 60°C, e mais preferencialmente em torno de 50°C, seguido por um resfriamento a 0-30°C, preferencialmente 2Q-25°C, sob agitação .  (f) The suspension or final solution is prepared by adding the second aqueous solution obtained over the first solution or suspension, maintaining the temperature ranging from 10 to 90 ° C, preferably from 40 to 60 ° C, and more. preferably around 50 ° C, followed by cooling to 0-30 ° C, preferably 20-25 ° C, under stirring.
2. Processo para preparação de formulação de suspensão veterinária, de acordo com a reivindicação 1, caracter!zado pelo fato de que uma das formulações preferencial consiste em: A process for preparing a veterinary suspension formulation according to claim 1, wherein one of the preferred formulations is:
a) Prepara-se a primeira solução, através da micronização do flubendazol em partículas, preferencialmente com tamanho inferior a 15 μηι para permitir uma melhor distribuição granulométrica;  (a) The first solution is prepared by micronizing flubendazole into particles, preferably smaller than 15 μηι to allow for better particle size distribution;
b) Adiciona-se 5 % em peso de propileno glicol, para homogeinização, sob temperatura em torno de 50 ° C ;  (b) 5% by weight of propylene glycol is added for homogenization at a temperature of about 50 ° C;
c) Após completa mistura, adicionar o produto Berafood EH800, na proporção de 0,5% em peso, sob agitação, em temperatura preferencial de 50° C;  (c) After complete mixing, add Berafood EH800 0.5% by weight while stirring at a preferential temperature of 50 ° C;
d) em um segundo reator, prepara-se uma segunda suspensão, aquosa, misturando-se um emulsificador , goma de xantana na proporção de 0,1 a 0,3%, e promovendo a dispersão em temperatura em torno de 60° C; d) in a second reactor, a second aqueous suspension is prepared by mixing an emulsifier, xanthan in the proportion of 0.1 to 0.3%, and promoting dispersion at temperatures around 60 ° C;
e) A seguir adiciona-se 0,1 a 0,5% em peso de um conservante bactericida, sorbato de potássio, mantendo-se a agitação em temperatura constante em torno de 60 °C, até completa homogeneização;  (e) Thereafter 0.1 to 0.5% by weight of a bactericidal preservative, potassium sorbate, is added and stirring is maintained at a constant temperature around 60 ° C until complete homogenization;
f) Finalmente obtém-se a formulação final, juntando-se a segunda solução aquosa obtida, sobre a primeira suspensão, na temperatura preferencial de 50°C e resfriando-se a 20-25 °C, sob agitação.  f) Finally the final formulation is obtained by adding the second aqueous solution obtained over the first suspension at the preferred temperature of 50 ° C and cooling to 20-25 ° C under stirring.
3. Formulação aquosa de suspensão veterinária, obtida de acordo com qualquer das reivindicações 1 à 2, caracterizada pelo fato de consistir de: Aqueous veterinary suspension formulation according to any one of claims 1 to 2, characterized in that it consists of:
a) 0,5 a 15%, preferencialmente 2 a 8% em peso de um anti-helmintico da classe benzoimidazol, preferencialmente flubendazol;  a) 0.5 to 15%, preferably 2 to 8% by weight of a benzoimidazole class anthelmintic, preferably flubendazole;
b) 0,2 a 10%, preferencialmente de 1 a 5% em peso, de um conservante e/ou emulsificador, solúvel em água, escolhido entre alcanoglicols ou polialcanoglicols , preferencialmente, propileno glicol;  b) 0.2 to 10%, preferably from 1 to 5% by weight, of a water-soluble preservative and / or emulsifier selected from alkaneglycols or polyalcanoglycols, preferably propylene glycol;
c) 0,5 - 15%, preferencialmente de 1 a 5% em peso de um tensoativo não iônico do tipo monooleato de polietileno sorbitan;  c) 0.5 - 15%, preferably from 1 to 5% by weight of a nonionic polyethylene sorbitan monooleate surfactant;
d) '0,01 - 5%, preferencialmente de 0,1 a 0,5% em peso de um emulsificador, comercialmente disponibilizado, podendo ' ser escolhido entre lactose, sucrose, manitol, amido, preferencialmente usa-se goma de xantana; d) '0.01 to 5%, preferably 0.1 to 0.5% by weight of an emulsifier, commercially available and may' be selected from lactose, sucrose, mannitol, starch, preferably used is xanthan gum;
e) 0,01 - 5%, preferencialmente 0,1 a 0,5 % em peso de um conservante bactericida, escolhido entre ésteres de ácido hydroxibenzoico, como Nipagin, Nipasol; cloreto de benzalcônio ou sorbato de potássio. e) 0.01 - 5%, preferably 0.1 to 0.5% by weight of a bactericidal preservative selected from hydroxybenzoic acid esters such as Nipagin, Nipasol; benzalkonium chloride or potassium sorbate.
4. Formulação de suspensão veterinária, de acordo com a reivindicação 3 , caracterizado pelo fato de que a formulação preferencial consiste em 4% flubendazol; 5% em peso de propileno glicol; Berafood EH800, na proporção de 5% em peso; um emulsificado , goma de xantana na proporção de 0,3% e 0,1 % em peso de sorbato de potássio. Veterinary suspension formulation according to Claim 3, characterized in that the preferred formulation is 4% flubendazole; 5 wt% propylene glycol; Berafood EH800, in the proportion of 5% by weight; an emulsified xanthan gum in the ratio of 0.3% and 0.1% by weight of potassium sorbate.
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