WO2010007788A1 - グリチルレチン酸誘導体及びその利用 - Google Patents

グリチルレチン酸誘導体及びその利用 Download PDF

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acid derivative
hydroxyl group
hydrogen atom
glycyrrhetinic acid
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竹内英之
錫村明生
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株式会社アイ・エヌ・アイ
国立大学法人名古屋大学
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Definitions

  • the present invention relates to a novel glycyrrhetinic acid derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof and a pharmaceutical composition containing the same as an active ingredient, and treatment of a neurological disease using the glycyrrhetinic acid derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof. Regarding the method.
  • Gap junction is known as a cell-cell contact site on the cell surface.
  • the present inventors have found that carbenoxolone, a glycyrrhetinic acid derivative that is a gap junction inhibitor, suppresses excessive glutamate release from activated microglia, and the gap junction inhibitor is used for the treatment of nervous system diseases. It is clarified that this can be achieved (Patent Document 1).
  • gap junctions are known to be involved in various stimulus transmissions, and new gap junction inhibitors are useful for various research applications.
  • Carbenoxolone is effective as a gap junction inhibitor, but its distribution reaches the whole body, so there are concerns about hypokalemia and edema due to mineralocorticoid action in the kidney.
  • An object of the present invention is to provide a novel glycyrrhetinic acid derivative having a more practical gap bond inhibitory action than carbenoxolone.
  • a linking group is substituted for the 4-hydroxy-4-oxobutanoyloxy group at the 10-position, which is the glycoside binding site of the glycyrrhetinic acid skeleton.
  • a derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof added with a heterocyclic salt containing 1 to 5 heteroatoms selected from oxygen atom, sulfur atom and nitrogen atom via (carbonyloxy group) has a gap junction inhibitory action. It has a strong glutamate release inhibitory effect and neuronal cell death inhibitory activity against activated microglia, and also has a good survival survival effect when administered to amyotrophic lateral sclerosis (ALS) model mice The present invention was completed.
  • ALS amyotrophic lateral sclerosis
  • a glycyrrhetinic acid derivative represented by the following general formula (1) or (2) and a pharmaceutically acceptable salt thereof are provided.
  • ring A represents a heterocyclic ring which may have a substituent in addition to R1, and R1 is a linear or branched chain having 1 to 6 carbon atoms which may have a substituent.
  • R3 is a hydrogen atom, a hydroxyl group or a linear or branched alkyl group having 1 to 4 carbon atoms
  • R4 is a hydrogen atom, a hydroxyl group or a carbon number of 1 -4 linear or branched alkyl group
  • R7 represents a hydrogen atom or a hydroxyl group
  • R8 represents a hydrogen atom, a hydroxyl group or a halogen atom
  • - represents an anion).
  • ring A is pyridine, quinoline, isoquinoline, imidazole, oxazole, thiazole, benzoxazole, 2,1-benzisoxazole, benzothiazole or 2,1-benzoisothiazole. Either is preferable, and pyridine is particularly preferable.
  • ring A preferably has only R1 as a substituent.
  • R1 may be an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms. Further, in the formula (1) or (2), R1 may represent a methyl group.
  • Specific examples of the compound represented by the general formula (1) or (2) include glycyrrhetinic acid derivatives represented by the following chemical formulas.
  • a pharmaceutical composition containing the glycyrrhetinic acid derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • the pharmaceutical composition of the present invention can be used for prevention or treatment of neurological diseases.
  • a method of treating a mammal suffering from a neurological disease comprising: A step of preparing a therapeutically effective amount of the glycyrrhetinic acid derivative represented by the general formula (1) or (2) and a pharmaceutically acceptable salt thereof, and the prepared glycyrrhetinic acid derivative and the pharmaceutically acceptable salt thereof. Administering to the mammal a therapeutically effective amount of a salt thereof.
  • Such a configuration provides a novel method for treating a mammal afflicted with a neurological disease.
  • the mammal is preferably a human, and the administering step is preferably performed orally.
  • ring A is pyridine, quinoline, isoquinoline, imidazole, oxazole, thiazole, benzoxazole, 2,1-benzisoxazole. , Benzothiazole or 2,1-benzoisothiazole is preferable, and pyridine is particularly preferable.
  • Ring A may have only R1 as a substituent, and R1 may be an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms. Further, in the formula (1) or (2), R1 may represent a methyl group.
  • a specific example of the compound represented by the general formula (1) or (2) used in the treatment method includes a glycyrrhetic acid derivative represented by the chemical formula (3).
  • novel glycyrrhetinic acid derivative of the present invention is useful for the prevention or treatment of neurodegenerative diseases and the like that inhibit neuronal cell death based on excessive glutamate production / release by activated microglia and cause neuronal cell death.
  • novel glycyrrhetinic acid derivative of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof has been confirmed to have a good cell death inhibitory effect on neurons at the cell level and a good survival extension effect by intraperitoneal administration in ALS model mice. Has been.
  • novel glycyrrhetinic acid derivative of the present invention can itself be used as a gap junction inhibitor, and is useful for ameliorating diseases and conditions that may occur due to increased gap junctions.
  • the ring A in the compound represented by the general formula (1) or (2), may have the same or different 1 to 3 substituents other than R1. It is a ring.
  • heterocycle refers to a cyclic compound containing 1 to 5 heteroatoms selected from an oxygen atom, a sulfur atom and a nitrogen atom, such as pyridine, quinoline, isoquinoline, imidazole, oxazole, thiazole, benzoxazole, 2 1,1-benzisoxazole, benzothiazole or 2,1-benzisothiazole are preferred, and pyridine, quinoline and isoquinoline are more preferred.
  • examples of the substituent that the heterocyclic ring may have include a halogen atom, an alkyl group (the alkyl group is a group selected from a halogen atom, a hydroxyl group, an alkoxy group, an amino group, a monoalkylamino group, and a dialkylamino group).
  • a hydroxyl group which may be substituted
  • an alkoxy group an amino group (the amino group may be substituted with one or two groups selected from an alkyl group and an acyl group), a cyano group, a carboxyl group, an alkoxy group
  • examples thereof include a carbonyl group, an alkanoyl group, an alkenyl group (which may be substituted with an alkoxy group) and the like.
  • Halogen atom means a fluorine atom, a chlorine atom, an iodine atom or a bromine atom
  • alkyl means a linear or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, preferably 1 to 4 carbon atoms.
  • Alkoxy means linear or branched alkoxy having 1 to 6 carbon atoms, preferably 1 to 4 carbon atoms
  • alkanoyl means 1 to 7 carbon atoms, preferably Means a straight or branched alkanoyl having 2 to 5 carbon atoms
  • alkenyl means a straight or branched alkenyl having 2 to 6 carbon atoms, preferably 2 to 4 carbon atoms.
  • Ring A may have only R1 without having such a substituent.
  • R1 is preferably an unsubstituted alkyl group.
  • Unsubstituted alkyl groups include methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, isopentyl, neopentyl, tert-pentyl, hexyl, isohexyl and the like.
  • the alkyl group is more preferably methyl, ethyl, propyl, isopropyl or butyl, more preferably methyl or ethyl, and particularly preferably methyl.
  • the position at which ring A is bonded to the glycyrrhetic acid skeleton is not particularly limited.
  • ring A when ring A is pyridine and the substituent is only R1, it may be bonded to the glycyrrhetic acid skeleton at any position of ring A (pyridine) as described below.
  • the glycyrrhetinic acid derivative of the present invention may have various substituents in the glycyrrhetic acid skeleton other than ring A as long as the action as an inhibitor of gap junction is not impaired.
  • the positions of R2 to R8 may be the following substituents, respectively.
  • R3 and R4 are a hydrogen atom, a hydroxyl group or a linear or branched alkyl group having 1 to 4 carbon atoms
  • R7 As a hydrogen atom or a hydroxyl group
  • R8 as a hydrogen atom, a hydroxyl group or a halogen atom.
  • R3 is hydrogen atom, hydroxyl group, methyl group or ethyl group
  • R4 is hydrogen atom, methyl group or ethyl group
  • R6 is a hydrogen atom or a halogen atom
  • R7 and R8 are a hydrogen atom or a hydroxyl group.
  • the glycyrrhetinic acid derivative of the present invention may further have a substituent other than R2 to R8 in the glycyrrhetic acid skeleton other than ring A.
  • a substituent is not particularly limited as long as it does not impair the action as a gap bond inhibitor, and is a halogen atom or an alkyl group (the alkyl group is a halogen atom, a hydroxyl group, an alkoxy group, an amino group, a monoalkylamino group or a dialkyl group).
  • a group selected from an amino group a hydroxyl group, an alkoxy group, an amino group (the amino group may be substituted with 1 to 2 groups selected from an alkyl group and an acyl group), A cyano group, a carboxyl group, an alkoxycarbonyl group, an alkenyl group (which may be substituted with an alkoxy group), and the like.
  • alkyl groups, hydroxyl groups, halogen atoms and the like are preferable examples.
  • glycyrrhetinic acid derivative of the present invention a compound represented by the following formula (3) can be preferably used.
  • the glycyrrhetinic acid derivative of the present invention has optical isomers (optically active isomers, diastereomers, etc.) or geometric isomers depending on the type of substituent. Therefore, the glycyrrhetinic acid derivative of the present invention includes these optical isomers or mixtures of geometric isomers and isolated isomers.
  • X ⁇ in the glycyrrhetinic acid derivative of the present invention includes inorganic anions such as chlorine ion, bromine ion and iodine ion; and organic anions such as acetate anion, propionate anion, oxalate anion and succinate anion.
  • it is an inorganic anion such as iodine ion.
  • the glycyrrhetic acid derivative of the present invention includes all compounds that are metabolized in vivo and converted to the glycyrrhetic acid derivative of the present invention, so-called prodrugs.
  • Examples of the group that forms a prodrug with the glycyrrhetinic acid derivative of the present invention include those described in Prog. Med. 5: 2157-2161 (1985), Hirokawa Shoten 1990, “Development of Drugs”, Volume 7 Molecular Design Examples thereof include groups described in 163 to 198. Specifically, it is a group that can be converted into HOC ( ⁇ O) — or the like as in the present invention by hydrolysis, solvolysis, or under physiological conditions.
  • the glycyrrhetinic acid derivative of the present invention can be produced by applying various synthesis methods based on the basic skeleton or the type of substituent.
  • a typical production method will be described with reference to an example of a glycyrrhetic acid derivative in which X ⁇ is iodine ion (I ⁇ ) in the above formula (3).
  • a typical production scheme is shown below
  • 18 ⁇ -glycyrrhetinic acid is prepared as a raw material.
  • nicotinic acid chloride / hydrochloride and 18 ⁇ -glycyrrhetinic acid are reacted to introduce nicotinic acid to the hydroxyl group of 18 ⁇ -glycyrrhetinic acid, and an alkyl group is converted to a nitrogen atom of the pyridine ring by methyl iodide or the like. Can be introduced.
  • the resulting glycyrrhetinic acid derivative of the present invention is produced and isolated as a pyridinium salt.
  • the glycyrrhetic acid derivative of the present invention can be produced as a pyridinium salt by subjecting it to a salt formation reaction.
  • the raw material compound (starting material) of the glycyrrhetinic acid derivative of the present invention can be obtained from nature or commercially, and can also be produced from a similar skeleton compound by a conventionally known synthesis method.
  • Isolation and purification of the glycyrrhetinic acid derivative of the present invention thus produced or a pharmaceutically acceptable salt thereof can be performed by usual methods such as extraction, concentration, distillation, crystallization, filtration, recrystallization, and various chromatography. Performed by applying chemical operations.
  • various isomers can be separated by selecting an appropriate raw material compound or using a difference in physical or chemical properties between isomers.
  • optical isomers can be stereoisomerized by selecting appropriate raw materials or by racemic resolution of racemates (for example, a method of optical resolution by leading to a diastereomeric salt with a general optically active acid). Can lead to chemically pure isomers.
  • the pharmaceutical composition of the present invention contains the glycyrrhetinic acid derivative of the present invention as an active ingredient.
  • the glycyrrhetinic acid derivative of the present invention is provided as a pharmaceutical composition that adopts various preparation forms by applying various commonly used formulations.
  • the pharmaceutical composition of the present invention typically contains one or more selected from the glycyrrhetinic acid derivatives of the present invention and pharmaceutically acceptable salts thereof as an active ingredient, and is also pharmaceutically acceptable.
  • Carriers, excipients, and other additives that are usually used for formulation, tablets, powders, fine granules, granules, capsules, pills, liquids, injections Suppositories, ointments, patches and the like, and are administered orally (including sublingual administration) or parenterally.
  • the pharmaceutical composition of the present invention comprises an excipient (for example, sugar derivatives such as lactose, sucrose, sucrose, mannitol, sorbitol; starch derivatives such as corn starch, potato starch, ⁇ starch, dextrin; crystalline cellulose Cellulose derivatives such as: gum arabic; dextran; organic excipients such as pullulan: and silicate derivatives such as light anhydrous silicic acid, synthetic aluminum silicate, calcium silicate, magnesium metasilicate aluminate; calcium hydrogen phosphate And phosphates such as calcium carbonate; inorganic excipients such as sulfates such as calcium sulfate; and lubricants (eg, stearic acid, calcium stearate, magnesium stearate).
  • excipient for example, sugar derivatives such as lactose, sucrose, sucrose, mannitol, sorbitol; starch derivatives such as corn starch, potato starch, ⁇ star
  • Metal stearates such as talc; colloidal silica Waxes such as veegum and gay wax; boric acid; adipic acid; sulfate such as sodium sulfate; glycol; fumaric acid; sodium benzoate; DL leucine; fatty acid sodium salt; lauryl such as sodium lauryl sulfate and magnesium lauryl sulfate And sulfates; silicic acids such as silicic anhydride and silicic acid hydrate; and the above starch derivatives), binders (eg, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, polyvinylpyrrolidone, macrogol, and Compounds similar to the above-mentioned excipients), disintegrating agents (for example, low-substituted hydroxypropylcellulose, carboxymethylcellulose, carboxymethylcellulose calcium, cellulose such as internally crosslinked sodium carboxymethylcellulose) Derivatives such as carboxymethyl starch, sodium carboxymethyl star
  • the dose of the glycyrrhetinic acid derivative of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof varies depending on symptoms, age, etc., and is appropriately determined.
  • the lower limit of 0.1 mg per day (preferably 1 mg) and the upper limit of 1000 mg (preferably 500 mg) are used.
  • 0.01 mg (preferably 0.1 mg) and an upper limit of 500 mg (preferably 200 mg) can be administered to adults in one or several divided doses per day depending on the symptoms.
  • the pharmaceutical composition of the present invention can be used for the prevention, treatment and improvement of a disease or symptom caused by increased gap junction, or a disease or symptom for which inhibition of gap junction is effective.
  • a disease or symptom caused by increased gap junction or a disease or symptom for which inhibition of gap junction is effective.
  • it is preferably used for inhibiting cell death due to excitatory neuropathy caused by glutamic acid.
  • it is preferably used for the prevention and treatment of nervous system diseases in humans and non-human animals such as domestic animals and pets, which are associated with neuronal cell death due to such excitatory neuropathy.
  • nervous system diseases include ischemic disorders, inflammatory neurological diseases, and neurodegenerative diseases.
  • ischemic injury examples include stroke, cerebral hemorrhage, cerebral infarction and cerebrovascular dementia.
  • inflammatory neurological diseases include Alzheimer's disease, encephalitis sequelae, acute disseminated encephalomyelitis, bacterial meningitis, tuberculous meningitis, fungal meningitis, viral meningitis, vaccine meninges
  • central nervous system inflammatory neurological diseases such as inflammation.
  • neurodegenerative diseases include Alzheimer's disease (also an inflammatory neurological disease), head trauma, cerebral palsy, Huntington's disease, Pick's disease, Down's syndrome, Parkinson's disease, AIDS encephalopathy, multiple system atrophy, multiple sclerosis ( Inflammatory neurological disease), amyotrophic lateral sclerosis, spinocerebellar degeneration, and the like.
  • the pharmaceutical composition of the present invention does not prevent use with other drugs effective for neurodegenerative diseases and the like.
  • combined use with various drugs used for ischemic injury, inflammatory neurological disease, neurodegenerative disease and the like is not hindered.
  • drugs used for ischemic injury, inflammatory neurological disease, neurodegenerative disease and the like is not hindered.
  • Parkinson's disease dopamine , Anticholinergic agents, dopamine release inhibitors (amantadine), dopamine receptor stimulants (ergot or non-ergot alkaloids), dopamine degradation inhibitors (selegilen), etc.
  • amyotrophic side sclerosis riluzole and the like can be mentioned.
  • dicotinyl chloride / hydrochloride 38.2 g, 214.5 mmol, 2.5 eq
  • dichloromethane 700 ml
  • dichloromethane 700 ml
  • dichloromethane 700 ml
  • mice primary cultured microglia were separated from primary mixed glial cells prepared from C57BL / 6 mouse neonatal cerebrum by the shaking method after 14 days of culture (Suzumura, A. et al. J. Neuroimmunol. 15, 263- 278, 1987).
  • Murine cerebral cortex primary neurons were prepared from C57BL / 6J mouse day 17 fetal cerebral cortex and used on days 10 to 13 after culturing on polyethyleneimine coated coverslips (Takeuchi, H. et al. J. Biol. Chem. 280, 10444-10454, 2005).
  • neuronal cell damage by activated microglia was analyzed over time by the following method (Takeuchi, H. et al. J. Biol. Chem. 280, 10444). -10454, 2005).
  • LPS lipopolysaccharide
  • CBX carbenoxolone
  • 500 ⁇ l of various activated microglia culture supernatants 24 hours after the administration were administered to nerve cells (5 ⁇ 10 4 cells / well) in a 24-well plate, and the nerve cells were 100% humidity and 5% CO 2.
  • the cells were cultured at 37 ° C.
  • the culture supernatant of non-activated microglia was similarly administered to nerve cells as a control (NT). After 24 hours from the start of the culture, the amount of glutamate in the culture supernatant and neuronal cell death were analyzed.
  • Glutamic acid was measured by a colorimetric method, and neuronal cell death was evaluated under the fluorescence microscope by propidium iodide dye exclusion method and the terminal deoxynucleotidyltransferase-mediated UTP end labeling (TUNEL) staining. The results are shown in FIGS.
  • Compound A and Compound B suppress glutamate release in microglia activated by LPS, and as a result, suppress neuronal cell death. Especially, it turned out that the compound B has a high glutamate release inhibitory effect.
  • the group to which Compound B was administered exhibited an average survival extension effect of about 14 days (*, p ⁇ 0.0002 vs PBS) compared to the PBS group.
  • the 14-day survival extension was a very good survival extension effect in this model mouse. From the above, it was found that Compound B reached the central nervous system and exhibited medicinal effects.
  • an average survival-prolonging effect (*, p ⁇ 0.0001 vs. PBS.) was observed for about 2 weeks.
  • Such a survival prolonging effect is considered to be a very good survival prolonging effect in this model mouse.
  • the error bar in a figure shows a standard deviation.
  • an average survival-prolonging effect (*, p ⁇ 0.05 vs. PBS.) was observed for about 1 month.
  • Such a survival prolonging effect is considered to be a very good survival prolonging effect in this model mouse.
  • the error bar in a figure shows a standard deviation.
  • Novel substance search test After acclimatizing a mouse to an acrylic experimental apparatus for 3 days (10 minutes / day), a training trial training (Training) test was performed. In the training trial, two different objects were placed in the device and allowed to search freely for 10 minutes. Retention tests were performed 24 hours after the training trial. In the holding trial, one of the two objects placed in the device during the training trial was replaced with a novel object, and the mouse was allowed to search freely for 5 minutes. In the training trial and the retention trial, the time for each search (contact, smelling behavior, etc.) for the two objects was measured.
  • novel substance search preference of APP / PS1 mice not administered with the novel gap junction inhibitor (compound B) was significantly lower than that of wild-type mice.
  • the search preference was significantly increased as compared to the PBS administration group.
  • * indicates p ⁇ 0.05 vs wild type
  • # indicates p ⁇ 0.05 vs PBS.
  • mice were placed in an acrylic black cage with wood chips on the floor, and the freezing behavior was measured for 1 minute when a continuous sound stimulus was applied. Each result was expressed as a percentage (%) ⁇ of the freezing action time with respect to the total measurement time. The results are shown in FIG.
  • the water maze was divided into four areas, Target IV (Platform), Right, Opposite, and Left, and the ratio of the area that swam within 60 seconds was measured.
  • the measurement items were measured using “SMART” system (Panlab, “Barcelona, Spain”). The results are shown in FIG.
  • the swimming distance of APP / PS1 mice to which Compound B was not administered was significantly increased compared to wild-type mice, and the probe region was searched only for the target region of 39.6 ⁇ 2.3%.
  • the swimming distance on the first training day was the same, but decreased significantly on training days 2 and 5-7.
  • the 20 mg / kg administration group of Compound B a significant decrease in swimming time and swimming distance was observed on the 4th to 7th days of training.
  • the administration group of Compound B which is a novel gap junction inhibitor, a significant increase in swimming time in the target cage region was observed.
  • * indicates p ⁇ 0.05 vs PBS
  • ** indicates p ⁇ 0.05 vs wild type
  • # indicates p ⁇ 0.05 vs PBS.
  • Example 6 As described above, in all three types of behavior analysis performed in Example 6, a significant improvement effect of memory impairment was recognized.
  • CBX acute toxicity of Compound B
  • Acute toxicity was examined.
  • all patients in the CBX administration group died within 24 hours after administration, but no death occurred in the compound B administration group.
  • FIG. 2 is a diagram showing an NMR spectrum of Compound A synthesized in Example 1.
  • FIG. 2 is a graph showing an LC-MS spectrum of compound A synthesized in Example 1.
  • FIG. 2 is a diagram showing an NMR spectrum of Compound B synthesized in Example 2.
  • FIG. 2 is a graph showing an LC-MS spectrum of compound B synthesized in Example 1.

Abstract

【課題】カルベノキソロンよりもより実用的なギャップ結合阻害剤及び新規なグリチルレチン酸誘導体を提供する。 【解決手段】以下の一般式（１）または（２）で表されるグリチルレチン酸誘導体を提供する。

Description

グリチルレチン酸誘導体及びその利用
　本発明は、新規なグリチルレチン酸誘導体又はその薬学的に許容される塩及びこれを有効成分として含有する医薬組成物、並びに前記グリチルレチン酸誘導体またはその薬学的に許容される塩を用いる神経疾患の治療方法に関する。
　ギャップ結合とは、細胞表面にある細胞と細胞の接触部位として知られている。本発明者らは、ギャップ結合阻害剤であるグリチルレチン酸誘導体であるカルベノキソロンが、活性化したミクログリアからの過剰なグルタミン酸の放出を抑制することを見出し、ギャップ結合阻害剤が神経系疾患の治療に用いることができることを明らかにしている（特許文献１）。
　さらに、ギャップ結合は、種々の刺激伝達に関わっていることがわかっており、新たなギャップ結合阻害剤は、各種研究用途に有用である。
国際公開ＷＯ２００７／０８８７１２号パンフレット
　カルベノキソロンは、ギャップ結合阻害剤として有効ではあるが、その分布が全身に及んでしまうため、腎臓での鉱質コルチコイド作用による低カリウム血症や浮腫などが懸念された。本発明は、カルベノキソロンに比べてより実用的なギャップ結合阻害作用を有する新規なグリチルレチン酸誘導体を提供することを目的とする。
　本発明者らは、カルベノキソロンのグリチルレチン酸誘導体に関し種々の検討を行ったところ、グリチルレチン酸骨格の配糖体結合部位である１０位にある４－ヒドロキシー４オキソブタノイルオキシ基に代えて、連結基（カルボニルオキシ基）を介して酸素原子，硫黄原子および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１～５個含む複素環の塩を付加した誘導体又はその薬学的に許容される塩が、ギャップ結合阻害作用に基づいて活性化ミクログリアに対して強いグルタミン酸放出抑制効果及び神経細胞死抑制活性を有し、さらに、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）モデルマウスに投与したとき良好な生存延命効果を有することを見出し、本発明を完成させた。
　すなわち、本発明によれば、以下の一般式（１）または（２）で表されるグリチルレチン酸誘導体及びその薬学的に許容される塩が提供される。
（式中、環Ａは、Ｒ１以外にも置換基を有していてもよい複素環を表し、Ｒ１は置換基を有していてもよい炭素数１～６の直鎖状若しくは分岐鎖状アルキル基を、Ｒ２は水酸基またはカルボニル基（Ｏ＝）を、Ｒ３は水素原子、水酸基または炭素数１～４の直鎖状若しくは分岐鎖状アルキル基を、Ｒ４は水素原子、水酸基または炭素数１～４の直鎖状若しくは分岐鎖状アルキル基を、Ｒ５は水素原子、水酸基、カルボニル基（Ｏ＝）または炭素数１～４の直鎖状若しくは分岐鎖状アルキル基を、Ｒ６は水素原子、水酸基、カルボニル基（Ｏ＝）、炭素数１～４の直鎖状若しくは分岐鎖状アルキル基またはハロゲン原子を、Ｒ７は水素原子または水酸基を、Ｒ８は水素原子、水酸基またはハロゲン原子を表し、Ｘ－はアニオンを表す。）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
　前記一般式（１）または（２）中、環Ａは、ピリジン、キノリン、イソキノリン、イミダゾール、オキサゾール、チアゾール、ベンゾオキサゾール、２，１‐ベンゾイソオキサゾール、ベンゾチアゾールまたは２，１‐ベンゾイソチアゾールのいずれかであることが好ましく、特にピリジンであることが好ましい。
　また、環Ａは、Ｒ１のみを置換基として有することが好ましい。
　また、前記一般式（１）または（２）中、Ｒ１は炭素数１～４のアルキル基であってもよい。さらに、前記式（１）または（２）中、Ｒ１はメチル基を表していてもよい。
　前記一般式（１）または（２）で表される化合物の具体的例としては、以下の化学式であらわされるグリチルレチン酸誘導体が挙げられる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
　本発明によれば、上記グリチルレチン酸誘導体またはその薬学的に許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物が提供される。本発明の医薬組成物は、神経疾患の予防又は治療用に用いることができる。
　また、本発明によれば、
　神経疾患に罹患した哺乳動物を治療する方法であって、
　一般式（１）または（２）で表されるグリチルレチン酸誘導体及びその薬学的に許容される塩の治療上有効な量を用意する工程と、前記用意したグリチルレチン酸誘導体及びその薬学的に許容される塩の治療上有効な量を前記哺乳動物に投与する工程と、を有することを特徴とする方法が提供される。
このような構成により、神経疾患に罹患した哺乳動物を治療するための新規な方法が提供される。
　係る方法において、前記哺乳動物はヒトであることが好ましく、また、前記投与する工程は経口的に行われるものであることが好ましい。
　さらに、前記治療方法に用いる前記一般式（１）または（２）で表される化合物において、環Ａは、ピリジン、キノリン、イソキノリン、イミダゾール、オキサゾール、チアゾール、ベンゾオキサゾール、２，１‐ベンゾイソオキサゾール、ベンゾチアゾールまたは２，１‐ベンゾイソチアゾールのいずれかであることが好ましく、特にピリジンであることが好ましい。また、環Ａは、Ｒ１のみを置換基として有していてもよく、Ｒ１は炭素数１～４のアルキル基であってもよい。さらに、前記式（１）または（２）中、Ｒ１はメチル基を表していてもよい。
　なお、前記治療方法に用いる前記一般式（１）または（２）で表される化合物の具体的例としては、前記化学式（３）であらわされるグリチルレチン酸誘導体を挙げることができる。
　本発明の新規なグリチルレチン酸誘導体は、活性化ミクログリアによる過剰なグルタミン酸産生・放出に基づく神経細胞死を抑制し、神経細胞死を生じる神経変性疾患等の予防又は治療に有用である。また、本発明の新規なグリチルレチン酸誘導体又はその薬学的に許容される塩については、細胞レベルで神経細胞の良好な細胞死抑制効果及びＡＬＳモデルマウスにおいて腹腔内投与で良好な生存延長効果が確認されている。
　本発明の新規なグリチルレチン酸誘導体は、それ自体ギャップ結合阻害剤として用いることができ、ギャップ結合の亢進によって生じうる疾患や状態を改善するのに有用である。
　以下、本発明のグリチルレチン酸誘導体につき詳細に説明する。
　本発明のグリチルレチン酸誘導体において、一般式（１）または（２）で表される化合物中、環Ａは、Ｒ１以外にも同一若しくは異なる１～３個の置換基を有していてもよい複素環である。ここで、「複素環」とは、酸素原子，硫黄原子および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１～５個含む環状化合物をいい、ピリジン、キノリン、イソキノリン、イミダゾール、オキサゾール、チアゾール、ベンゾオキサゾール、２，１‐ベンゾイソオキサゾール、ベンゾチアゾールまたは２，１‐ベンゾイソチアゾールが好ましく、ピリジン、キノリン、イソキノリンがより好ましい。また、前記複素環が有してもよい置換基としては、ハロゲン原子、アルキル基（該アルキル基はハロゲン原子、水酸基、アルコキシ基、アミノ基、モノアルキルアミノ基及びジアルキルアミノ基から選ばれる基で置換されていてもよい）、水酸基、アルコキシ基、アミノ基（該アミノ基はアルキル基及びアシル基から選ばれる１～２個の基で置換されていてもよい）、シアノ基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、アルカノイル基、アルケニル基（アルコキシ基で置換されていてもよい）等が挙げられる。
　「ハロゲン原子」とはフッ素原子、塩素原子、ヨウ素原子又は臭素原子を意味し、「アルキル」とは炭素数１～６個、好ましくは炭素数１～４個の直鎖状もしくは分岐鎖状アルキルを意味し、「アルコキシ」とは炭素数１～６個、好ましくは炭素数１～４個の直鎖状もしくは分岐鎖状アルコキシを意味し、「アルカノイル」とは炭素数１～７個、好ましくは炭素数２～５個の直鎖状もしくは分岐鎖状アルカノイルを意味し、「アルケニル」とは炭素数２～６個、好ましくは炭素数２～４個の直鎖状もしくは分岐鎖状アルケニルを意味する。
　環Ａは、かかる置換基を有さずにＲ１のみを有していてもよい。Ｒ１は、置換されていないアルキル基であることが好ましい。置換されていないアルキル基としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｔｅｒｔ－ペンチル、ヘキシル、イソヘキシル等が挙げられる。アルキル基としてより好ましくは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチルであり、さらに好ましくは、メチル又はエチルであり、特に好ましくはメチルである。
　なお、環Ａがグリチルレチン酸骨格と結合する位置は特に制限されない。例えば、環Ａがピリジンで、置換基がＲ１のみである場合、下記のように環Ａ（ピリジン）のいずれの位置でグリチルレチン酸骨格と結合してもよい。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
　本発明のグリチルレチン酸誘導体は、ギャップ結合の阻害剤としての作用を損なわない限り、環Ａ以外のグリチルレチン酸骨格において種々の置換基を有していてもよい。具体的には、一般式（１）または（２）中、Ｒ２～Ｒ８の位置が、それぞれ以下の置換基であってもよい。
　Ｒ２としてカルボニル基（Ｏ＝）または水酸基、Ｒ３及びＲ４として水素原子、水酸基または炭素数１～４の直鎖状若しくは分岐鎖状アルキル基、Ｒ５として水素原子、水酸基、カルボニル基（Ｏ＝）または炭素数１～４の直鎖状若しくは分岐鎖状アルキル基、Ｒ６として水素原子、水酸基、カルボニル基（Ｏ＝）、炭素数１～４の直鎖状若しくは分岐鎖状アルキル基またはハロゲン原子、Ｒ７として水素原子または水酸基、Ｒ８として水素原子、水酸基またはハロゲン原子。
　より好ましくは、Ｒ２としてカルボニル基（Ｏ＝）、Ｒ３として水素原子、水酸基、メチル基又はエチル基、Ｒ４として水素原子、メチル基又はエチル基、Ｒ５として水素原子、水酸基又はカルボニル基（Ｏ＝）、Ｒ６として水素原子又はハロゲン原子、Ｒ７およびＲ８として水素原子又は水酸基、である。
　本発明のグリチルレチン酸誘導体は、環Ａ以外のグリチルレチン酸骨格において、前記Ｒ２～Ｒ８以外にさらに置換基を有していてもよい。こうした置換基はギャップ結合阻害剤としての作用を損なわないものであれば特に限定されず、ハロゲン原子、アルキル基（該アルキル基はハロゲン原子、水酸基、アルコキシ基、アミノ基、モノアルキルアミノ基及びジアルキルアミノ基から選ばれる基で置換されていてもよい）、水酸基、アルコキシ基、アミノ基（該アミノ基はアルキル基及びアシル基から選ばれる１～２個の基で置換されていてもよい）、シアノ基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、アルケニル基（アルコキシ基で置換されていてもよい）等が挙げられる。中でも、アルキル基、水酸基、ハロゲン原子などが好ましい例として挙げられる。
　本発明のグリチルレチン酸誘導体としては、以下の式（３）で表される化合物を好ましく用いることができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
　本発明のグリチルレチン酸誘導体については、置換基の種類によっては光学異性体（光学活性体、ジアステレオマー等）又は幾何異性体が存在する。従って、本発明のグリチルレチン酸誘導体には、これらの光学異性体又は幾何異性体の混合物や単離されたものも含まれる。
　また、本発明のグリチルレチン酸誘導体におけるＸ－は、塩素イオン、臭素イオン、ヨウ素イオン等の無機アニオン；酢酸アニオン、プロピオン酸アニオン、シュウ酸アニオン及びコハク酸アニオンなどの有機アニオンが包含される。好ましくは、ヨウ素イオン等の無機アニオンである。
　さらに、本発明のグリチルレチン酸誘導体には、生体内において代謝されて本発明のグリチルレチン酸誘導体に変換される化合物、いわゆるプロドラッグもすべて含まれる。本発明のグリチルレチン酸誘導体とプロドラッグを形成する基としては、Prog. Med. 5:2157-2161(1985)に記載されている基や、広川書店1990年刊「医薬品の開発」第７巻分子設計163～198に記載されている基が挙げられる。具体的には、加水分解、加溶媒分解により、又は生理学的条件の下で本発明におけるようなＨＯＣ（＝Ｏ）－等に変換できる基であり、ＯＨのプロドラッグとしては、例えば、置換されてもよい低級アルキル－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－、置換されてもよいアリール－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－、ＲＯＣ（＝Ｏ）－置換されてもよい低級アルキレン－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－（ＲはＨ－又は低級アルキルを示す。以下同様）、ＲＯＣ（＝Ｏ）－置換されてもよい低級アルケニレン－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－、ＲＯＣ（＝Ｏ）－低級アルキレン－Ｏ－低級アルキレン－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－、ＲＯＣ（＝Ｏ）－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－、ＲＯＳ（＝Ｏ）2－置換されてもよい低級アルケニレン－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－、フタリジル－Ｏ－、５－メチル－１，３－ジオキソレン－２－オン－４－イル－メチルオキシ等が挙げられる。
（グリチルレチン酸誘導体の製造方法）
　次に、本発明のグリチルレチン酸誘導体の代表的な製造方法について説明する。
　本発明のグリチルレチン酸誘導体は、その基本骨格又は置換基の種類に基づいて、種々の合成法を適用して製造することができる。以下に上記式（３）中、Ｘ－がヨウ素イオン（Ｉ－）であるグリチルレチン酸誘導体の例を挙げて、代表的な製造方法について説明する。典型的な製造スキームを以下に示す
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
　まず、原料として、１８β－グリチルレチン酸を準備する。次いで、ニコチン酸クロリド・塩酸塩と１８β－グリチルレチン酸とを反応させて、１８β－グリチルレチン酸の水酸基に対してニコチン酸を導入し、さらに、ヨウ化メチル等によりアルキル基をピリジン環の窒素原子に導入できる。
　典型的には、得られた本発明のグリチルレチン酸誘導体はピリジニウム塩として製造され、単離される。なお、遊離の塩基として得られる場合には、造塩反応を付すことによりピリジニウム塩として本発明のグリチルレチン酸誘導体を製造することができる。
　なお、本発明のグリチルレチン酸誘導体の原料化合物（出発物質）は、天然よりあるいは商業的に入手することができるほか、類似骨格化合物から従来公知の合成方法により製造することができる。
　このようにして製造された本発明のグリチルレチン酸誘導体又はその薬学的に許容される塩の単離精製は、抽出、濃縮、留去、結晶化、濾過、再結晶、各種クロマトグラフィー等の通常の化学操作を適用して行われる。また、各種の異性体は、適当な原料化合物を選択することにより、或いは異性体間の物理的又は化学的性質の差を利用して分離することができる。例えば、光学異性体は、適当な原料を選択することにより、或いはラセミ化合物のラセミ分割法（例えば、一般的な光学活性な酸とのジアステレオマー塩に導き、光学分割する方法等）により立体化学的に純粋な異性体に導くことができる。
（医薬組成物）
　本発明の医薬組成物は、有効成分として本発明のグリチルレチン酸誘導体を含有している。本発明のグリチルレチン酸誘導体は、一般的に用いられている種々の処方を適用して各種の製剤形態を採る医薬組成物として提供される。本発明の医薬組成物は、典型的には、本発明のグリチルレチン酸誘導体及びその薬学的に許容される塩から選択される１種又は２種以上を有効成分として含有する他、薬学的に許容される担体を含むことができ、通常製剤化に用いられる担体や賦形剤、その他の添加剤を用いて、錠剤、散剤、細粒剤、顆粒剤、カプセル剤、丸剤、液剤、注射剤、坐剤、軟膏、貼付剤等に調製され、経口的（舌下投与を含む）又は非経口的に投与される。
　本発明の医薬組成物である製剤は、賦形剤（例えば、乳糖、白糖、葡萄糖、マンニトール、ソルビトールのような糖誘導体；トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、α澱粉、デキストリンのような澱粉誘導体；結晶セルロースのようなセルロース誘導体；アラビアゴム；デキストラン；プルランのような有機系賦形剤：及び、軽質無水珪酸、合成珪酸アルミニウム、珪酸カルシウム、メタ珪酸アルミン酸マグネシウムのような珪酸塩誘導体；燐酸水素カルシウムのような燐酸塩；炭酸カルシウムのような炭酸塩；硫酸カルシウムのような硫酸塩等の無機系賦形剤を挙げることができる。）、滑沢剤（例えば、ステアリン酸、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウムのようなステアリン酸金属塩；タルク；コロイドシリカ；ビーガム、ゲイ蝋のようなワックス類；硼酸；アジピン酸；硫酸ナトリウムのような硫酸塩；グリコール；フマル酸；安息香酸ナトリウム；ＤＬロイシン；脂肪酸ナトリウム塩；ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸マグネシウムのようなラウリル硫酸塩；無水珪酸、珪酸水和物のような珪酸類；及び、上記澱粉誘導体を挙げることができる。）、結合剤（例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、マクロゴール、及び、前記賦形剤と同様の化合物を挙げることができる。）、崩壊剤（例えば、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、内部架橋カルボキシメチルセルロースナトリウムのようなセルロース誘導体；カルボキシメチルスターチ、カルボキシメチルスターチナトリウム、架橋ポリビニルピロリドンのような化学修飾されたデンプン・セルロース類を挙げることができる。）、安定剤（メチルパラベン、プロピルパラベンのようなパラオキシ安息香酸エステル類；クロロブタノール、ベンジルアルコール、フェニルエチルアルコールのようなアルコール類；塩化ベンザルコニウム；フェノール、クレゾールのようなフェノール類；チメロサール；デヒドロ酢酸；及び、ソルビン酸を挙げることができる。）、矯味矯臭剤（例えば、通常使用される、甘味料、酸味料、香料等を挙げることができる。）、希釈剤等の添加剤を用いて周知の方法で製造される。
　本発明のグリチルレチン酸誘導体又はその薬学的に許容される塩の投与量は、症状、年齢等により異なり、適宜決定される。たとえば、経口投与の場合には、１回当り１日下限０．１ｍｇ（好ましくは、１ｍｇ）、上限１０００ｍｇ（好ましくは、５００ｍｇ）を、静脈内投与の場合には、１回当り１日下限０．０１ｍｇ（好ましくは、０．１ｍｇ）、上限５００ｍｇ（好ましくは、２００ｍｇ）を成人に対して、１日当り１または数回に分けて、症状に応じて投与することができる。
　本発明の医薬組成物は、ギャップ結合の亢進が原因となる疾患又は症状、あるいはギャップ結合の阻害が有効な疾患又は症状の予防、治療及び改善に用いることができる。例えば、グルタミン酸による興奮性神経障害による細胞死阻害として用いることが好ましい。また、こうした興奮性神経障害による神経細胞死が関連するヒト及び家畜やペットなどの非ヒト動物の神経系疾患の予防・治療用に用いることが好ましい。神経系疾患としては、例えば、虚血障害、炎症性神経疾患及び神経変性疾患等が挙げられる。
　虚血傷害としては、例えば、脳卒中、脳出血、脳梗塞及び脳血管性認知症が挙げられる。炎症性神経疾患としては、例えば、アルツハイマー病、脳炎後遺症、急性散在性脳脊髄炎、細菌性髄膜炎、結核性髄膜炎、真菌性髄膜炎、ウイルス性髄膜炎、ワクチン性髄膜炎等の中枢神経系炎症性神経疾患が挙げられる。神経変性疾患としては、例えば、アルツハイマー病（炎症性神経疾患でもある）、頭部外傷、脳性麻痺、ハンチントン病、ピック病、ダウン症、パーキンソン病、エイズ脳症、多系統萎縮症、多発性硬化症（炎症性神経疾患でもある）、筋萎縮性側索硬化症、脊髄小脳変性症等が挙げられる。
　なお、本発明の医薬組成物は、神経変性疾患等に有効な他の薬剤と共に使用することを妨げない。例えば、虚血障害、炎症性神経疾患及び神経変性疾患等に用いられる各種薬剤との併用を妨げない。例えば、アルツハイマー病にあっては、ドネペジル、メマンチン、リバスチグミン、ガランタミン等、多発性硬化症にあっては、インターフェロン、糖質ステロイド、抗けいれん剤、免疫抑制剤等、パーキンソン病にあっては、ドーパミン、抗コリン剤、ドーパミン放出抑制剤（アマンタジン）、ドーパミン受容体刺激剤（麦角又は非麦角アルカロイド）、ドーパミン分解抑制剤（セレギレン）等、脊髄小脳変性症にあっては、酒石酸プロチリレン、タルチリレン水和物等、筋萎縮性側硬化症にあっては、リルゾール等が挙げられる。
　以下、本発明を、実施例を挙げて具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。
　（本発明のグリチルレチン酸誘導体の合成）
　式（３）中、Ｘ－がヨウ素イオン（Ｉ－）である本発明のグリチルレチン酸誘導体（以下化合物Ｂともいう。）を以下のスキームで合成した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000007
　すなわち、アルゴン雰囲気下、２．０Ｌの５頚フラスコに、二コチン酸クロリド・塩酸塩（３８．２ｇ、２１４．５ｍｍｏｌ、２．５当量）とジクロロメタン（７００ｍｌ）を加えて、攪拌しながら内温２３℃でピリジン（１３８．７ｍｌ、１．７１６ｍｏｌ、２０当量）を滴下した。滴下終了後、反応溶液に１８β－グリチルレチンチルリチン酸（３５．０ｇ、８５．８ｍｏｌ、１．０当量）を加え、内温２３℃で１時間攪拌した。ＴＬＣ（薄層クロマトグラフィー）で原料消失を確認後、水（８００ｍｌ）を加えさらに１時間攪拌した。有機層を分離し硫酸ナトリウム（２００ｇ）で乾燥後、ロータリーエバポレーターで有機溶媒を留去した。得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル１．０ｋｇ、展開溶媒：ジクロロメタン、１％、２％、５％メタノール含有ジクロロメタン）にて精製した。目的物を含むフラクションを集めて濃縮し、得られた粗精製物（白色粉末）にメタノール（３００ｍｌ）を加え、３０分加熱還流した後、攪拌しながらゆっくりと冷却した。得られた沈殿物をろ取し、メタノール洗浄、減圧下乾燥後、化合物Ａを得た（収量３３．３ｇ、収率６７．４％、白色粉末、Ｒｆ（溶媒フロントの移動距離に対する試料の移動距離の相対値）：０．５（ジクロロメタン：メタノール＝９：１、ＵＶ254nm）。得られた化合物ＡのＮＭＲスペクトルを図１に示す。また、ＬＣ－ＭＳスペクトルを図２に示す。
　次に、アルゴン雰囲気下、１．０Ｌの５頚フラスコに化合物Ａ（２０．０ｇ，３４．７３ｍｍｏｌ、１．０当量）とアセトニトリル６００ｍｌとを加え、攪拌しながら内温２３℃でヨウ化メチル（２１．６ｍｌ、３４７．３ｍｍｏｌ、１０．０当量）を加えた。続いて反応溶液を２３時間加熱還流した後、攪拌しながらゆっくりと冷却した。得られた沈殿物をろ取し、アセトニトリル洗浄、減圧下乾燥後、化合物Ｂを黄色粉末（１８．９ｇ、７５．９％）として得た（収量１８．９ｇ、収率７５．９％）。得られた化合物ＢのＮＭＲスペクトルを図３に示す。また、ＬＣ－ＭＳスペクトルを図４に示す。
　（活性化ミクログリアのグルタミン酸産生抑制効果の確認）
　次に、化合物Ａ及び化合物Ｂにつき、活性化ミクログリアにおけるグルタミン酸の産生抑制効果を確認した。すなわち、マウス初代培養ミクログリアは、C57BL/6マウス新生仔大脳から作成した初代混合グリア細胞より培養14日目以降に振盪法によって分離した（Suzumura, A. et al.  J. Neuroimmunol. 15, 263-278, 1987）。マウス大脳皮質初代神経細胞は、C57BL/6Jマウス第17日胎仔大脳皮質より作成し、ポリエチレンイミンコートのカバーガラス上で培養後10日から13日において使用した（Takeuchi, H. et al.  J. Biol. Chem. 280, 10444-10454, 2005）。
　ミクログリア培養上清を用いた神経細胞の培養系を用いて、活性化ミクログリアによる神経細胞傷害を以下の方法で経時的に解析した（Takeuchi, H. et al.  J. Biol. Chem. 280, 10444-10454, 2005）。すなわち、1 μg/ml lipopolysaccharide (LPS)及び各濃度（最終濃度として１μＭ、１０μＭ及び１００μＭ）の化合物Ａ、化合物Ｂ及びカルベノキソロン（ＣＢＸ）を、ミクログリアの培養液（約５×１０４ｃｅｌｌｓ／ｗｅｌｌ、神経細胞培地（住友ベークライト株式会社製）に対して投与し、湿度１００％かつ５％ＣＯ２下３７℃で２４時間インキュベートした。なお、参照用として化合物Ａおよび化合物Ｂを添加しない以外は同様にしてミクログリアを培養した（ＬＰＳ）。
　投与後２４時間経過後の各種の活性化したミクログリアの培養上清５００μｌを２４穴プレート中の神経細胞（５×１０４ｃｅｌｌｓ／ｗｅｌｌ）に投与し、神経細胞を湿度１００％かつ５％ＣＯ２下３７℃で培養した。また、活性化していないミクログリアの培養上清も同様に神経細胞に投与してコントロールとした（ＮＴ）。培養開始から24時間経過後に、培養上清中のグルタミン酸量及び神経細胞死について解析した。
　グルタミン酸の測定は比色法により行い、神経細胞死については、蛍光顕微鏡下でpropidium iodide色素排除法およびthe terminal deoxynucleotidyltransferase-mediated UTP end labeling (TUNEL) 染色にて評価した。結果を図５及び図６に示す。
　図５に示すように、LPSで活性化された（化合物Ｂの投与なし）ミクログリア培養上清を投与して神経細胞を培養した場合、神経細胞の培養上清中のグルタミン酸濃度は、無刺激のミクログリアと共培養された場合に比較して顕著に増大しており、活性化されたミクログリアによるグルタミン酸放出が認められた。本発明者らはすでに、活性化したミクログリア培養上清で神経細胞を培養した場合、神経細胞の培養上清中のグルタミン酸濃度が、活性化されたミクログリアの培養上清中のグルタミン酸濃度に依存することを開示している（特許文献１）。
　これに対して、LPSに化合物Ａ及び化合物Ｂを共存させて培養したミクログリアの培養上清を投与して神経細胞を培養したとき、これらの化合物の濃度に応じて神経細胞の培養上清中のグルタミン酸濃度が低下していた。特に、１００μＭの濃度で化合物Ｂを添加した活性化ミクログリアでは、無刺激ミクログリアと同等のグルタミン酸放出抑制が観察された。
　以上のことから、化合物Ａ及び化合物Ｂは、LPSによって活性化されたミクログリアにおけるグルタミン酸の放出を抑制していることがわかった。また、化合物Ｂは、化合物Ａに比較して顕著に有効であることもわかった。
　また、図６に示すように、LPSで活性化されたミクログリア（化合物Ａ及び化合物Ｂの投与なし）の培養上清を投与して培養した神経細胞の細胞死は、無刺激のミクログリアと共培養された場合（約０％）に比較して顕著に増大（約１００％）しており、活性化されたミクログリアの培養液が神経細胞死を誘導することがわかった。このことは、既述したように、特許文献１に既に開示されている。
　これに対して、LPSと共に化合物Ａ及び化合物Ｂをそれぞれ投与したミクログリアの培養上清を投与したときには、化合物Ａ及び化合物Ｂの濃度に応じて神経細胞死(％)が抑制された。
　以上のことから、化合物Ａ及び化合物Ｂは、LPSによって活性化されたミクログリアにおけるグルタミン酸放出を抑制し、その結果神経細胞死を抑制することがわかった。なかでも、化合物Ｂは、グルタミン酸放出抑制効果が高いことがわかった。
　（ＡＬＳモデルマウスにおける生存延長効果の確認）
　神経変性疾患に対する動物モデルとして、筋萎縮性側索硬化症 (ALS) モデルとして汎用されている、ヒトスーパーオキシドジスムターゼ1 (superoxide dismutase 1, SOD1) G93A変異トランスジェニックマウスを用いて、薬効評価を行った。なお、当該トランスジェニックマウスは、米国ジャクソン研究所より入手した。
　ＡＬＳ発症初期と考えられる6～7週齢より、20mg/体重kgの新規ギャップ結合阻害剤である化合物Ｂ、ＣＢＸあるいは同容量の生理食塩水（PBS群）を週3回腹腔内投与した。生存解析はKaplan-Meier法を用いた。結果を、図７に示す。
　図７に示すように、化合物Ｂを投与した群は、ＰＢＳ群と比べて平均で約14日の生存延長効果（*, p < 0.0002 vs PBS）を認めた。１４日の生存延長は、本モデルマウスにおいては極めて良好な生存延長効果であった。以上のことから、化合物Ｂは、中枢神経系に到達し、薬効を発揮していることがわかった。
　（ＡＬＳの急性発症モデルマウスにおける生存延長効果の確認）
　神経変性疾患に対する動物モデルとして、筋萎縮性側索硬化症 (ALS) の急性発症モデルとして汎用されている、ヒトスーパーオキシドジスムターゼ1 (superoxide dismutase 1, SOD1) G93A変異トランスジェニックマウスを用いて、化合物Ｂの異なる濃度における薬効評価を行った。
[規則91に基づく訂正 23.07.2009]　
　ＡＬＳ発症初期と考えられる7～8週齢より、5、10および20 mg/体重kgの新規ギャップ結合阻害剤（化合物Ｂ）あるいは同容量の生理食塩水（PBS群）を週3回腹腔内投与した。生存解析はKaplan-Meier法を用いた。結果を図８に示す。
　図８に示されるように、化合物Ｂを20 mg/kg投与した群では、平均で約2週間の生存延長効果（*, p < 0.0001 vs PBS.）を認めた。
係る生存延長効果は、本モデルマウスにおいては極めて良好な生存延長効果であると考えられる。なお、図中のエラーバーは標準偏差を示す。
　（ＡＬＳの遅発性発症モデルマウスにおける生存延長効果の確認）
　神経変性疾患に対する動物モデルとして、筋萎縮性側索硬化症 (ALS) の遅発性発症モデルとして汎用されている、ヒトSOD1 G37R変異トランスジェニックマウスを用いて、実施例４と同様に化合物Ｂの薬効評価を行った。
　発症初期と考えられる7ヶ月齢より、5、10および 20 mg/体重kgの化合物Ｂあるいは同容量の生理食塩水（PBS群）を週3回腹腔内投与した。生存解析はKaplan-Meier法を用いた。結果を図９に示す。
　図９に示されるように、化合物Ｂを20 mg/kg投与した群では、平均で約1ヶ月の生存延長効果（*, p < 0.05 vs PBS.）を認めた。
係る生存延長効果は、本モデルマウスにおいては極めて良好な生存延長効果であると考えられる。なお、図中のエラーバーは標準偏差を示す。
　（アルツハイマー病モデルマウスにおける生存延長効果の確認）
　次に、神経変性疾患に対する動物モデルとして、アルツハイマー病モデルとして汎用されている、ヒトアミロイド前駆体タンパク/ヒトプレセニリン１ (APP/PS1) 変異ダブルトランスジェニックマウスを用いて、化合物Ｂの薬効評価を行った。
　発症中期と考えられる9ヶ月齢より、10および 20 mg/体重kgの化合物Ｂあるいは同容量の生理食塩水（PBS群）を週3回腹腔内投与した。対照群としては、同齢の野生型マウス（C57BL/6J）を用いた。行動解析には以下の3種類の行動実験を用いた。
　（１）新奇物質探索試験：マウスをアクリル製実験装置に3日間（10分間/日）慣らした後、訓練試行 (Training) を行った。訓練試行では装置内に異なる2つの物質（object）を置き、装置内を10分間自由に探索させた。訓練試行の24時間後に保持試行 (Retention) を行った。保持試行では訓練試行時に装置内に置いた2つのobjectの片方を新奇objectと置き換え、マウスを5分間自由に探索させた。訓練試行および保持試行において、2つのobjectに対するそれぞれの探索（接触、臭いかぎ行動など）時間を測定した。保持試行において、両 object の総探索時間における新奇 object の探索時間の割合を探索嗜好性（exploratory preference）とし、認知記憶の指標とした (Mouri et al., FASEB J. 21, 2135-2148, 2007; Mizoguchi et al., Psychopharmacology (Berl). 196, 233-241, 2008)。結果を図１０に示す。
　新規ギャップ結合阻害剤（化合物Ｂ）を投与しないAPP/PS1マウスの新奇物質探索嗜好性は、野生型マウスと比較して有意に低下していた。化合物Ｂの投与群では、PBS投与群と比較して探索嗜好性が有意に増加した。図中の*は p < 0.05 vs 野生型を、#は p < 0.05 vs PBSを、それぞれ示す。
　（２）恐怖条件付け学習試験：連合学習は恐怖条件付け学習試験を用いて評価した(Mouri et al., FASEB J. 21, 2135-2148, 2007; Nagai et al., FASEB J. 17, 50-52, 2003)。マウスをステンレス製グリッドを設置した透明のアクリル製ケージに入れ、20秒間の音刺激 (80 dB) を与え、さらに、その最後の5秒間に電気刺激 (0.6 mA) を加えた。この組み合わせ刺激を1セットとし、15秒間のインターバルで4回繰り返し、恐怖条件付けを行った。状況依存性試験および音刺激依存性試験は、恐怖条件付けの24 時間後に行った。前者では、恐怖条件付けを行ったグリッド付アクリル製白色ケージへマウスを入れ、音および電気刺激を与えない状況下でのすくみ行動を2分間測定した。また、後者では、床にウッドチップを敷いたアクリル製黒色ケージにマウスを入れ、連続した音刺激を与えたときのすくみ行動を1分間測定した。結果はそれぞれ、全測定時間に対するすくみ行動時間の百分率 (%) として表した。結果を図１１に示す。
　化合物Ｂを投与しないAPP/PS1マウスでは、状況依存性および音刺激依存性試験において野生型マウスと比べてすくみ行動時間の有意な減少が認められた。化合物Ｂの投与群では、状況依存性試験において化合物Ｂを投与しないAPP/PS1マウスで見られたすくみ行動時間の減少は有意に緩解した。また、音刺激依存性試験においても化合物Ｂの投与群では、すくみ行動時間の用量依存的な増加が認められ、20 mg/kg投与群において有意な緩解作用が認められた。図中の*は p < 0.05 vs 野生型を、#は p < 0.05 vs PBSを、それぞれ示す。
　（３）Morris 水迷路試験：空間認知記憶はMorris 水迷路試験を用いて評価した(Mouri et al., FASEB J. 21, 2135-2148, 2007; Miyamoto et al., J Neurosci. 25, 1826-1835, 2005)。1 試行 60 秒を1 日 3 回行い、異なるスタート地点から固定したプラットホームまでの遊泳時間 (escape latency) と遊泳距離 (distance moved) を測定した。これを連続 7 日間行い、8 日目にプラットホームを取り除いた probe 試験を行った。Probe 試験は、水迷路をTarget (プラットホーム)、Right、Opposite、Leftの４つの領域に分け、60秒中に遊泳した領域の割合を測定した。測定項目は SMART システム (Panlab, Barcelona, Spain) を用いて測定した。結果を図１２に示す。
　化合物Ｂを投与しないAPP/PS1マウスの遊泳距離は野生型マウスと比較して有意に増加しており、probe試験においても39.6 ± 2.3 % のtarget領域の探索に留まった。一方、化合物Ｂの10 mg/kg投与群では、PBS投与群と比較して、訓練 1 日目は同程度の遊泳距離であったが、訓練2、5-7日目において有意に減少した。同様に、化合物Ｂの20 mg/kg投与群では、訓練4-7日目において遊泳時間、遊泳距離の有意な減少が認められた。また、新規ギャップ結合阻害剤である化合物Ｂの投与群はtarget 領域の遊泳時間の有意な増加が認められた。図中の*は p < 0.05 vs PBSを、**は p < 0.05 vs 野生型を、#は p < 0.05 vs PBSを、それぞれ示す。
　以上の通り、実施例６で行った3種類全ての行動解析において、記憶障害の有意な改善効果が認められた。
[規則91に基づく訂正 23.07.2009]　
　（海馬グルタミン酸濃度測定）
　C57BL/6Jマウス（8週齢メス, n = 5～7）の海馬に、stereotaxicに（定位に）マイクロダイアリシスカテーテルを留置した。48時間安置した後、高速液体クロマトグラフィー（HPLC、Eicom社製HITEC-500GAD）による海馬グルタミン酸濃度の経時的測定を開始した。同カテーテルよりリポ多糖（lipopolysaccharide, LPS）10 μg/2 μl投与による刺激を行い、薬効評価として、LPSによる刺激投与と同時に、CBXあるいは化合物Bを20 mg/体重kg腹腔内投与した。海馬グルタミン酸濃度は、各個体の刺激投与の120分前から60分前までの平均値を100％として算出した％値で定量化した。結果を図１３に示す。
　化合物ＢおよびＣＢＸのいずれも投与されない群では、LPS刺激投与の４時間後辺りから海馬グルタミン酸の著明な上昇が認められ、5時間後からはプラトーに達した。また、CBXを投与した群でも海馬グルタミン酸上昇の抑制効果は認められなかった。一方、化合物Ｂを投与した群においては、海馬グルタミン酸上昇の有意な抑制効果が認められた（p < 0.05）。
[規則91に基づく訂正 23.07.2009]　
　（ＣＢＸ、化合物Ｂの急性毒性）
　C57BL/6Jマウス（5～7ヶ月齢メス, n = 4）に対して、200 mg/体重kg（10倍量）および1000 mg/体重kg(50倍量)のCBXもしくは化合物Bを腹腔内投与し、急性毒性を検討した。その結果、CBX投与群は投与後24時間以内に全例死亡したが、化合物Ｂ投与群では死亡例はなかった。
　これら実施例７及び８の結果は、本願に係る新規ギャップ結合阻害剤の生体投与における薬物の中枢神経系移行性の良好さとそれによる全身性副作用の軽減効果を示すものである。
実施例１で合成した化合物ＡのＮＭＲスペクトルを示す図である。
実施例１で合成した化合物ＡのＬＣ－ＭＳスペクトルを示す図である。
実施例２で合成した化合物ＢのＮＭＲスペクトルを示す図である。
実施例１で合成した化合物ＢのＬＣ－ＭＳスペクトルを示す図である。
[規則91に基づく訂正 23.07.2009]　
ミクログリアの培養上清を投与して培養した神経細胞の培養上清中のグルタミン濃度の測定結果を示す図である。ただし、*は p < 0.05 vs NTを示し、 **は p < 0.05 vs LPSを示し、 †は p < 0.05 vs 1 μMを示し、§は p < 0.05 vs 10 μMを示す。また、エラーバーは標準偏差を示す。
[規則91に基づく訂正 23.07.2009]　
ミクログリアの培養上清を投与して培養した神経細胞の細胞死率(％)の測定結果を示す図である。ただし、*は p < 0.05 vs NTを示し、 **は p < 0.05 vs LPSを示し、 †は p < 0.05 vs 1 μMを示し、§は p < 0.05 vs 10 μMを示す。また、エラーバーは標準偏差を示す。
ＡＬＳモデルマウスへの化合物Ｂの腹腔内投与による生存延長結果を示す図である。*は p < 0.0002 vs PBSを示す。
ＡＬＳ急性発症モデルマウスの、化合物Ｂの投与量の違いによる生存延長効果を示す図である。*は p < 0.0001 vs PBSを示す。
ＡＬＳ遅発性発症モデルマウスの、化合物Ｂの投与量の違いよる生存延長効果を示す図である。*は p < 0.05 vs PBSを示す。
アルツハイマー病モデルマウスに対する、化合物Ｂの記憶障害改善効果であって、新奇物質探索嗜好性の増加を示す図である。*は p < 0.05 vs 野生型を、#は p < 0.05 vs PBSを示す。
アルツハイマー病モデルマウスに対する、化合物Ｂの記憶障害改善効果であって、状況依存性および音刺激依存性の緩解を示す図である。*は p < 0.05 vs 野生型を、#は p < 0.05 vs PBSを示す。
アルツハイマー病モデルマウスに対する、化合物Ｂの記憶障害改善効果であって、空間認知記憶の改善を示す図である。*は p < 0.05 vs PBSを、**は p < 0.05 vs 野生型を、#は p < 0.05 vs PBSを示す。
C57BL/6Jマウスにおける海馬グルタミン酸濃度の経時的変化を示す図である。

Claims (16)

  1. 　以下の一般式（１）または（２）で表されるグリチルレチン酸誘導体及びその薬学的に許容される塩。
    （式中、環Ａは、Ｒ１以外にも置換基を有していてもよい複素環を表し、Ｒ１は炭素数１～６の直鎖状若しくは分岐鎖状アルキル基を、Ｒ２は水酸基またはカルボニル基（Ｏ＝）を、Ｒ３は水素原子、水酸基または炭素数１～４の直鎖状若しくは分岐鎖状アルキル基を、Ｒ４は水素原子、水酸基または炭素数１～４の直鎖状若しくは分岐鎖状アルキル基を、Ｒ５は水素原子、水酸基、カルボニル基（Ｏ＝）または炭素数１～４の直鎖状若しくは分岐鎖状アルキル基を、Ｒ６は水素原子、水酸基、カルボニル基（Ｏ＝）、炭素数１～４の直鎖状若しくは分岐鎖状アルキル基またはハロゲン原子を、Ｒ７は水素原子または水酸基を、Ｒ８は水素原子、水酸基またはハロゲン原子を表し、Ｘ－はアニオンを表す。）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000008
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000009
  2. 　前記一般式（１）または（２）中、環Ａがピリジン、キノリン、イソキノリン、イミダゾール、オキサゾール、チアゾール、ベンゾオキサゾール、２，１‐ベンゾイソオキサゾール、ベンゾチアゾールまたは２，１‐ベンゾイソチアゾールのいずれかである、請求項１に記載のグリチルレチン酸誘導体。
  3. 　前記一般式（１）または（２）中、環Ａは、Ｒ１のみを置換基として有する、請求項２に記載のグリチルレチン酸誘導体。
  4. 　前記一般式（１）または（２）中、Ｒ１はメチル基を表す、請求項３に記載のグリチルレチン酸誘導体。
  5. 　前記一般式（１）または（２）中、環Ａがピリジンである、請求項４に記載のグリチルレチン酸誘導体。
  6. 　以下の化学式で表される請求項５に記載のグリチルレチン酸誘導体。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000010
  7. 　請求項１～６のいずれかに記載のグリチルレチン酸誘導体を有効成分として含有する医薬組成物。
  8. 　神経疾患の予防又は治療用である、請求項７に記載の医薬組成物。
  9. 　神経疾患に罹患した哺乳動物を治療する方法であって、一般式（１）または（２）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000011
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000012
    （式中、環Ａは、Ｒ１以外にも置換基を有していてもよい複素環を表し、Ｒ１は炭素数１～６の直鎖状若しくは分岐鎖状アルキル基を、Ｒ２は水酸基またはカルボニル基（Ｏ＝）を、Ｒ３は水素原子、水酸基または炭素数１～４の直鎖状若しくは分岐鎖状アルキル基を、Ｒ４は水素原子、水酸基または炭素数１～４の直鎖状若しくは分岐鎖状アルキル基を、Ｒ５は水素原子、水酸基、カルボニル基（Ｏ＝）または炭素数１～４の直鎖状若しくは分岐鎖状アルキル基を、Ｒ６は水素原子、水酸基、カルボニル基（Ｏ＝）、炭素数１～４の直鎖状若しくは分岐鎖状アルキル基またはハロゲン原子を、Ｒ７は水素原子または水酸基を、Ｒ８は水素原子、水酸基またはハロゲン原子を表し、Ｘ－はアニオンを表す。）
    　で表されるグリチルレチン酸誘導体及びその薬学的に許容される塩の治療上有効な量を用意する工程と、
    　前記用意したグリチルレチン酸誘導体及びその薬学的に許容される塩の治療上有効な量を前記哺乳動物に投与する工程と
    　を有することを特徴とする方法。
  10. 　前記哺乳動物がヒトである、請求項９に記載の方法。
  11. 　前記投与する工程が経口的に行われるものである、請求項９に記載の方法。
  12. 　前記一般式（１）または（２）における環Ａが、ピリジン、キノリン、イソキノリン、イミダゾール、オキサゾール、チアゾール、ベンゾオキサゾール、２，１‐ベンゾイソオキサゾール、ベンゾチアゾールまたは２，１‐ベンゾイソチアゾールのいずれかである、請求項９に記載の方法。
  13. 　前記一般式（１）または（２）における環ＡがＲ１のみを置換基として有するものである、請求項１２に記載の方法。
  14. 　前記一般式（１）または（２）におけるＲ１がメチル基である、請求項１３に記載の方法。
  15. 　前記一般式（１）または（２）における環Ａがピリジンである、請求項１４に記載の方法。
  16. 　グリチルレチン酸誘導体及びその薬学的に許容される塩として、以下の化学式で表される化合物を用いる請求項１５に記載の方法。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000013
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