WO2009098029A2 - Wound dressing articles - Google Patents

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WO2009098029A2
WO2009098029A2 PCT/EP2009/000716 EP2009000716W WO2009098029A2 WO 2009098029 A2 WO2009098029 A2 WO 2009098029A2 EP 2009000716 W EP2009000716 W EP 2009000716W WO 2009098029 A2 WO2009098029 A2 WO 2009098029A2
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wound care
wound dressing
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Volker Achterberg
Andrea Heuer
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Beiersdorf Ag
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    • A61L2300/622—Microcapsules

Definitions

  • the present invention relates to wound dressings or wound care articles capable of promoting or accelerating the coagulation of blood.
  • Known wound care articles based on natural or synthetic materials are designed to absorb escaping blood and wound fluid.
  • the secretion and blood is bound in its entirety and thus removed from the wound surface.
  • the hemostasis is then initiated by the body's own processes.
  • Wound care articles include wound dressings (especially patches), swabs, cotton wool and tampons made from natural fibers or man-made fibers.
  • a very modern type of wound care is the covering of wounds by thin sheets or gels of polymeric materials, e.g. Polyurethane foils, foams or hydrogels.
  • a patch is usually composed of a wound dressing which contacts the wound, and of a carrier material, which usually in the middle of the wound dressing and around it carries an adhesive layer built.
  • a carrier material which usually in the middle of the wound dressing and around it carries an adhesive layer built.
  • B dirt, germs or moisture, reached.
  • the shape and material are adjusted accordingly. So there are already a variety of shape variants for use on fingers, joints, feet, for burns or injection sites and the like.
  • wound dressings made of materials with special properties which have a positive influence on certain wound healing processes are increasingly gaining in importance. This can be achieved by the wound dressing material possessing these properties per se or by doping with application-specific active substances.
  • Materials or active substances used in wound plasters are, for example, alginates or infection-reducing silver-doped / -containing wound dressings. Also described are materials for wound dressings which are intended to have hemostatic effects by means of various mechanisms (MC Neuffer et al., Military Medicine 169 (2004), 716-720).
  • These hemostatic materials have several disadvantages, such as high cost of substances of natural (especially animal) origin (such as collagen, chitosan, thrombin / fibrinogen), risk of thermal damage (such as in zeolites) or lack of leaching effect from the capillary (such as polysaccharide particles).
  • Wound care products such as tampons, cotton wool or swabs are usually not used for healing support, but are only brought into contact with the wound for a short time in order to absorb wound secretions until the bleeding stops.
  • the injuries to be treated are bleeding wounds.
  • the coverage of the area of injury involves the difficulty that with a normal patch or swab the bleeding can not be stopped fast enough and much effluent has to be absorbed by the wound care article.
  • the absorption capacity of the wound care article is exhausted-especially in the case of patches, the absorption capacity is very low, unlike that of the right dressings or swabs-it can happen that blood or wound secretion passes through the wound care article, in particular the backing material of a plaster and, in the worst case, the patch from the skin is lifted. It would therefore be advantageous to accelerate the coagulation process in order to avoid excessive bleeding or secretion.
  • the wound care articles should be suitable as a wound dressing, in particular for use in patches.
  • the present invention therefore relates to wound care articles, in particular wound dressing or swabs, which have an effective concentration of ellagic acid, and patches which contain an ellagic acid-containing wound dressing of the aforementioned type.
  • Ellagic acid is a polyphenol with a molecular weight of 338.2 g / mol and has the following structure:
  • ellagic acid is found in significant concentrations of up to 1% in many plants and woody plants. These include raspberries, pomegranates, strawberries, blackberries, walnuts and many other fruits and nuts. Together with gallic acid, it is also found in rose plants. By acid hydrolysis, the ellagtannin decomposes, inter alia, in ellagic acid. In water, ellagic acid is only sparingly soluble, but it dissolves in ethanol, dilute alkalis, and pyridine.
  • Ellagic acid is also known as a component of diagnostics for the investigation of the intrinsic pathway of blood coagulation. It promotes fibrin formation, assuming that ellagic acid is responsible for surface activation. (T.Exner & K. A. Rickard, Thromb. Res. 26 (1982), 83-89; A. Girolami et al., Blood 27 (1966), 93-102).
  • the poor solubility of the ellagic acid causes the impregnation or doping to be carried out for producing a wound dressing according to the invention with suspensions of ellagic acid. It is advantageous to treat the suspensions with ultrasound before being applied to the wound dressing in order to minimize the mean particle size.
  • the sources of ellagic acid are advantageously and preferably natural sources.
  • the ellagic acid was prepared from natural sources, in particular from purified extracts of plant parts containing ellagic acid, in particular from fruits.
  • ellagic acid obtained from pomegranates is particularly advantageous for the hemostatic effect.
  • the coagulation process is accelerated compared to pure, synthetically produced ellagic acid.
  • Ellagic acid is characterized by a very poor solubility in water, so that the effect depends very much on the free surface.
  • wound care products in which the doping was carried out with suspensions having a mean particle size of less than or equal to 3 .mu.m, especially an average particle size of less than or equal to 1 .mu.m have proven to be extremely effective.
  • a tissue or fleece or a shaped body pressed from cotton wool is used as the wound care article according to the invention.
  • an open-pore material in particular a sponge (for example polyurethane foam) instead of a woven or non-woven fabric.
  • the wound care article consists of an absorbent, in particular swellable, material.
  • the content of ellagic acid in voluminous wound care articles should be between 1 ⁇ g to 10 mg per gram of substrate, in particular between 80 ⁇ g / g and 320 ⁇ g / g.
  • patches for covering wounds are also present, which have a carrier material on which a wound dressing doped with ellagic acid is fixed.
  • the wound dressing does not completely cover the carrier material, so that the part of the carrier material not covered by the wound dressing, as usual with patches, can be used as an adhesive surface for fixing the patch to the skin.
  • the wound dressing does not cover more than 90%, in particular not more than 75% and especially not more than 45% of the area of the wearer.
  • the content of ellagic acid on the wound dressing should be between 0.01 ⁇ g and 100 ⁇ g per cm 2 , advantageously between 0.4 ⁇ g and 1.6 ⁇ g per cm 2 .
  • a particularly advantageous embodiment of a wound care article according to the invention for wound care comprises a carrier material which is at least partially coated with a polymeric wound dressing which is applied to the wound to be covered.
  • the wound dressing is a film-like sheet, which can advantageously be self-adhesive.
  • hydrocolloids or hydrogels For the purposes of the invention, it is for such an embodiment to apply a wound dressing of hydrocolloids or hydrogels to the carrier material.
  • the preferred hydrocolloid or hydrogel matrix preferably extends over the entire surface of the carrier material and, because of its self-adhesive property, also serves for fixation on the skin.
  • the ellagic acid in particulate form is incorporated into the polymeric wound dressing as a monolithic system.
  • the particles ellagic acid incorporated into the polymer systems on the wound-side surface are used for efficacy development.
  • the polymeric wound dressing the ellagic acid is released into the wound.
  • Hydrogel matrices as a possible polymeric wound dressing which are suitable for doping with ellagic acid, are exemplified as polyacrylic acid / sea algae extract base systems and described in DE 102 608 73.
  • an appropriate anhydrous alcohol-based gel matrix may also be used.
  • Such self-adhesive wound secretions or blood-collecting matrix systems by crosslinking polyacrylic acid / polyvinylpyrrolidone are described by way of example in DE 10142918.
  • the ellagic acid or its suspension is incorporated in a matrix system of polyacrylic acid / polyvinyl alcohol, which forms gel structures and, associated therewith, also self-adhesive properties only through the uptake of wound secretion or blood.
  • a matrix system of polyacrylic acid / polyvinyl alcohol which forms gel structures and, associated therewith, also self-adhesive properties only through the uptake of wound secretion or blood.
  • Corresponding moist adhesive films for wound care are described by way of example in DE 10224420.
  • a monolithic silicone matrix in which the absorbency of the matrix system for wound exudate can be adjusted by the incorporation of powdery gelling agents, such as, for example, polyacrylic acids or celluloses can be used as the base matrix for ellagic acid for wound care.
  • powdery gelling agents such as, for example, polyacrylic acids or celluloses
  • Such type pressure sensitive adhesive systems based on silicone gels are described by way of example in DE 10114382.
  • Analogous self-adhesive monolithic matrix systems can also be prepared by appropriate compounding with other hydrophobic polymers.
  • DE 102 12 864 describes, for example, a mixing system for solubilization of pharmaceutical active ingredients with which the water absorption capacity of the polymer matrix for wound care can be adjusted.
  • these systems of originally highly hydrophobic polymers, e.g. Polyisobutylene or block polymers such as styrene / isoprene / styrene, the water absorption capacity is influenced by the incorporation of micronized cellulose or other powdery hydrocolloids.
  • These systems are therefore also well suited for the incorporation according to the invention of ellagic dispersions or pulverized ellagic acid.
  • Suitable wound treatment products of polyurethane base for the inventive doping with ellagic acid are, for example HANSAPLAST ® Active Gel Strip or HANSAPLASf 8 bubbles patch.
  • the polymer system - containing the monomers and optionally other constituents in the case of reactive resin systems or containing dissolved or swollen polymers in the case of solvent-containing systems - surface on a release liner (release paper or film) applied in the final embodiment, the carrier material, ie in the final product to be transferred.
  • the carrier material ie in the final product to be transferred.
  • hotmelt systems that manage without solvent.
  • the above-described concentration can be achieved by using in the preparation of solvent-containing systems, such as e.g. Polyisobutylene or block polymers, but also a matrix system of polyacrylic acid / polyvinyl alcohol, the drying process of the final matrix system is delayed.
  • solvent-containing systems such as e.g. Polyisobutylene or block polymers
  • a matrix system of polyacrylic acid / polyvinyl alcohol the drying process of the final matrix system is delayed.
  • hot-melt adhesive matrices or heat-compounded matrices as a polymeric wound dressing, the cooling and, associated therewith, the increase in viscosity can be delayed in time.
  • the latter approach is e.g. also advantageous in the production of hydrogels.
  • ellagic acid As a spray plaster.
  • Spray patches are already known, eg HANSAPLAST ® spray patches.
  • the film-forming polymer is dissolved in a solvent applied directly to the wound and by evaporation of the solvent, the wound-covering film forms.
  • the ellagic acid can be dispersed directly before use by shaking the aerosol can in solvents such as ethanol and then applied directly to the wound and unfold the coagulation-accelerating effect.
  • the forming polymer film serves only to protect the wound from external physical influences (eg scrubbing, scratching, etc.) and the penetration of germs.
  • ellagic acid-containing polymer solutions as above as a spray, but as a pure solution by means of a suitable applicator such.
  • a special form is ointments, emulsions or gels containing ellagic acid or ellagic acid suspension, which are applied to the wound to be treated and form a polymer film there.
  • the polymer film forms within a drying process to form a self-contained wound-covering film. The release of the ellagic acid particles takes place from the film surface contacting the wound.
  • a technologically particularly mature application form of a base matrix for the above can be found in DE102006049929.
  • a film-forming gel matrix for use in wound treatment based on a mixture of a hydrophobic polyisobutylene / vaseline gel and a hydrophilic polyacrylic acid / water gel. example 1
  • ellagic acid Two different qualities of ellagic acid were tested for efficacy in two in vitro haemostatic assays. These were: a) ellagic acid from pomegranate extract with ⁇ 90% ellagic acid (from Wagott) b) ellagic acid, pure, ⁇ 96% (synthetic, from Fluka, 45140)
  • the powdery substances were suspended in phosphate buffered saline (PBS) at a concentration of 3.4 mg / ml (10 mmol / l) and used as a finely dispersed suspension either directly or after sonication (ultrasonic bath, in ice for 30 min). Thereafter, the suspensions were diluted 1: 100 with PBS to a concentration of 34 ⁇ g / ml (0.1 mmol / L) of ellagic acid.
  • PBS phosphate buffered saline
  • the test is carried out in accordance with ISO 10993-4, part B3, with citrated blood (CB).
  • Ellagic acid suspension (a ⁇ ) from pomegranate extract causes in this test, even at a final concentration of about 0.1 mmol / l, a significant shortening of the clotting time compared to the control CB + PBS ( Figure 1).
  • the pure synthetically produced ellagic acid (bi) resulted g, however, only a very small reduction in the clotting time.
  • Ultrasound treatment of the stock solutions (a 2 and b 2 ) additionally resulted in a shortening of the clotting time compared to untreated stock solutions (ai and b ⁇ . This was more pronounced when using a 2 than when b 2 was used .
  • Thromboelastography is a global assay for quantifying blood clotting of whole blood (J.A. Caprini et al., 'Perspectives on thromboelastography', Semin Thromb, Hemost 21 (Suppl. 4, 1995), 91-93).
  • the main measurement parameter is the clotting time: the time to fibrin clot formation. Hemostatic substances shorten the fibrin formation time.
  • Example 2 Doping of a wound dressing material with ellagic acid
  • a standard polypropylene wound dressing was punched out (20 mm diameter, mass 15.5 mg) and doped with ellagic acid suspension as follows:
  • Figure 4 shows the result of Example 2 (treatment by autoclaving (A), clotting assay) of stock solution a 2 on PP nonwoven (V + a 2 + A) and undoped PP nonwoven (V + A) over undoped PP Fleece with PBS (V + PBS + A).
  • V sample PP fleece without autoclaving
  • CB blood sample without additive

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Abstract

The invention relates to wound pads or wound dressing articles that can promote or accelerate blood coagulation.

Description

Beiersdorf AG Hamburg Beiersdorf AG Hamburg
WundversorgungsartikelWound Care Product
Die vorliegende Erfindung betrifft Wundauflagen oder Wundversorgungsartikel, die in der Lage sind, die Gerinnung von Blut zu unterstützen bzw. zu beschleunigen.The present invention relates to wound dressings or wound care articles capable of promoting or accelerating the coagulation of blood.
Bekannte Wundversorgungsartikel auf Basis natürlicher oder synthetischer Materialien sind so konzipiert, dass sie austretendes Blut und Wundflüssigkeit absorbieren. Dabei wird das Sekret und Blut in seiner Gesamtheit gebunden und damit von der Wundoberfläche entfernt. Die Hä- mostase wird anschließend durch körpereigene Prozesse initiiert.Known wound care articles based on natural or synthetic materials are designed to absorb escaping blood and wound fluid. The secretion and blood is bound in its entirety and thus removed from the wound surface. The hemostasis is then initiated by the body's own processes.
Zu den Wundversorgungsartikeln zählen Wundauflagen (insbesondere Pflaster), Tupfer, Watte und Tampons, welche aus natürliche Fasern oder künstlichen Fasern gefertigt werden. Eine sehr moderne Art der Wundversorgung besteht in der Abdeckung von Wunden durch dünne Folien oder Gele aus Polymermaterialien wie z.B. Polyurethanfolien, -schäume oder Hydrogele.Wound care articles include wound dressings (especially patches), swabs, cotton wool and tampons made from natural fibers or man-made fibers. A very modern type of wound care is the covering of wounds by thin sheets or gels of polymeric materials, e.g. Polyurethane foils, foams or hydrogels.
Ein Pflaster ist in der Regel aus einer Wundauflage, welche die Wunde berührt, und aus einem Trägermaterial, welches meist mittig die Wundauflage und um diese herum eine Klebeschicht trägt, aufgebaut. Durch diese meist mehrschichtige Konstruktion wird die sichere Fixierung der Wundauflage auf der Wunde und ein Schutz der Wundauflage vor äußeren Einflüssen, wie z. B: Schmutz, Keimen oder Nässe, erreicht. Je nachdem für welches Einsatzgebiet die Wundauflage bzw. das Pflaster konstruiert ist, werden Form und Material entsprechend angepasst. So gibt es bereits eine Vielzahl von Formvarianten zur Anwendung an Fingern, Gelenken, Füßen, für Brandwunden oder Injektionsstellen und ähnlichem.A patch is usually composed of a wound dressing which contacts the wound, and of a carrier material, which usually in the middle of the wound dressing and around it carries an adhesive layer built. By this usually multi-layered construction, the secure fixation of the wound dressing on the wound and a protection of the wound dressing from external influences, such. B: dirt, germs or moisture, reached. Depending on the area of application for which the wound dressing or plaster is designed, the shape and material are adjusted accordingly. So there are already a variety of shape variants for use on fingers, joints, feet, for burns or injection sites and the like.
In den letzten Jahren gewinnen neben den material- und formspezifischen Varianten zunehmend auch Wundauflagen aus Materialien mit speziellen, bestimmte Wundheilungsvorgänge positiv beeinflussenden Eigenschaften an Bedeutung. Dies kann dadurch erreicht werden, dass das Wundauflagenmaterial per se diese Eigenschaften besitzt oder dass eine Dotierung mit anwendungsspezifischen Wirkstoffen vorgenommen wird. In Wundpflastern eingesetzte Materialien bzw. Wirkstoffe sind zum Beispiel Alginate oder das Infektionsrisiko verringernde silberdotierte / -haltige Wundauflagen. Beschrieben werden auch Materialien für Wundauflagen, die mittels verschiedener Mechanismen blutstillend wirken sollen (M. C. Neuffer et al., Military Medi- cine 169 (2004), 716-720). Dies kann u.a. erzielt werden (a) durch Verwendung spezieller Substanzen wie Collagen oder Chitin/Chitosan, die die Plättchen-Aggregation stimulieren, (b) durch Wasserentzug und Temperaturerhöung wie bei bestimmten Zeolithen, (c) durch Verstopfen der Kapillaren wie bei mikroporösen Polysaccharidpartikeln oder (d) durch Erhöhung der Konzentration von Blutgerinnungsfaktoren wie bei mit Thrombin und Fibrinogen dotierten Wundauflagen. Diese blutstillenden Materialien haben verschiedene Nachteile, wie hohe Kosten bei Substanzen natürlichen (insbesondre tierischen) Ursprungs (wie zum Beispiel bei Collagen, Chito- san, Thrombin/Fibrinogen), Gefahr von thermischen Schäden (wie zum Beispiel bei Zeolithe) oder mangelnde Wirkung wegen Herausschwemmen aus der Kapillare (wie zum Beispiel bei Polysaccharidpartikel).In recent years, in addition to the material- and form-specific variants, wound dressings made of materials with special properties which have a positive influence on certain wound healing processes are increasingly gaining in importance. This can be achieved by the wound dressing material possessing these properties per se or by doping with application-specific active substances. Materials or active substances used in wound plasters are, for example, alginates or infection-reducing silver-doped / -containing wound dressings. Also described are materials for wound dressings which are intended to have hemostatic effects by means of various mechanisms (MC Neuffer et al., Military Medicine 169 (2004), 716-720). This can be achieved, inter alia, by (a) using special substances such as collagen or chitin / chitosan, which stimulate platelet aggregation, (b) by dehydration and temperature elevation as with certain zeolites, (c) by clogging Capillaries as in microporous polysaccharide particles; or (d) by increasing the concentration of coagulation factors, such as thrombin and fibrinogen-doped dressings. These hemostatic materials have several disadvantages, such as high cost of substances of natural (especially animal) origin (such as collagen, chitosan, thrombin / fibrinogen), risk of thermal damage (such as in zeolites) or lack of leaching effect from the capillary (such as polysaccharide particles).
Wundversorgungsartikel wie Tampons, Watte oder Tupfer dienen meist nicht der Heilungsun- terstützung, sondern werden nur für kurze Zeit mit der Wunde in Berührung gebracht, um Wundsekret aufzunehmen, bis die Blutung stoppt.Wound care products such as tampons, cotton wool or swabs are usually not used for healing support, but are only brought into contact with the wound for a short time in order to absorb wound secretions until the bleeding stops.
Oftmals handelt es sich bei den zu versorgenden Verletzungen um blutende Wunden. Die Abdeckung des Verletzungsbereiches bringt hier jedoch die Schwierigkeit mit sich, dass mit einem normalen Pflaster oder Tupfer die Blutung nicht ausreichend schnell gestoppt werden kann und viel ausströmendes Blut von dem Wundversorgungsartikel aufgesaugt werden muss. Ist die Aufnahmekapazität des Wundversorgungsartikels erschöpft - insbesondere bei Pflastern ist die Aufnahmekapazität anders als bei richtigen Verbänden oder Tupfern sehr gering - kann es vorkommen, dass Blut oder Wundsekret durch den Wundversorgungsartikel, insbesondere das Trägermaterial eines Pflasters hindurchtritt und im schlimmsten Fall das Pflaster von der Haut abgehoben wird. Von Vorteil wäre es daher, den Gerinnungsprozess zu beschleunigen, um eine übermäßige Blutung bzw. Sekretion zu vermeiden.Often the injuries to be treated are bleeding wounds. The coverage of the area of injury, however, involves the difficulty that with a normal patch or swab the bleeding can not be stopped fast enough and much effluent has to be absorbed by the wound care article. If the absorption capacity of the wound care article is exhausted-especially in the case of patches, the absorption capacity is very low, unlike that of the right dressings or swabs-it can happen that blood or wound secretion passes through the wound care article, in particular the backing material of a plaster and, in the worst case, the patch from the skin is lifted. It would therefore be advantageous to accelerate the coagulation process in order to avoid excessive bleeding or secretion.
Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es daher, die Nachteile des Standes der Technik zu vermeiden und eine preiswerte Substanz pflanzlichen Ursprungs zu finden, mit den Wundver- sorgungsartikeln dotiert werden können, die dann blutstillend wirken. Insbesondere sollen die Wundversorgungsartikel als Wundauflage, insbesondere zur Anwendung im Pflaster, geeignet sein.It is therefore an object of the present invention to avoid the disadvantages of the prior art and to find an inexpensive substance of plant origin, which can be doped with the wound care articles, which then have a hemostatic effect. In particular, the wound care articles should be suitable as a wound dressing, in particular for use in patches.
Für den Fachmann überraschend ist, dass bei Verwendung von mit Ellagsäure dotierten Wund- versorgungsartikeln, insbesondere Wundauflagen, der Gerinnungsprozess beschleunigt wird.It is surprising to the person skilled in the art that, when using wound care articles doped with ellagic acid, in particular wound dressings, the coagulation process is accelerated.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind daher Wundversorgungsartikel, insbesondere Wundauflageauflage oder Tupfer, die eine wirksame Konzentration an Ellagsäure aufweisen, und Pflaster, welche eine ellagsäurehaltige Wundauflage der vorgenannten Art enthalten.The present invention therefore relates to wound care articles, in particular wound dressing or swabs, which have an effective concentration of ellagic acid, and patches which contain an ellagic acid-containing wound dressing of the aforementioned type.
Ellagsäure ist ein Polyphenol mit der Molmasse von 338,2 g/mol hat folgende Struktur: Ellagic acid is a polyphenol with a molecular weight of 338.2 g / mol and has the following structure:
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Als Ellagtannin, auch Ellagitannin, findet sich Ellagsäure in nennenswerten Konzentrationen von bis zu 1 % in vielen Pflanzen und Gehölzen. Zu nennen sind Himbeeren, Granatapfel, Erdbee- ren, Brombeeren, Walnüsse und viele weitere Früchte und Nüsse. Zusammen mit Gallussäure findet es sich auch in Rosengewächsen. Durch saure Hydrolyse zerfällt das Ellagtannin unter anderem in Ellagsäure. In Wasser ist Ellagsäure nur gering löslich, jedoch löst sie sich in Etha- nol, verdünnten Laugen und Pyridin. Die Substanz ist gut verträglich, also toxikologisch unbedenklich, was ihr Einsatz als Whitening-Agens in Kosmetika belegt (Takada & Tanaka, in Eisner & Maibach (Eds.), Cosmetic Science and Technology Vol. 27, (2005) Ch. 28, p. 511-521). Neben dieser, auf Tyrosinaseinhibition beruhenden Wirkung, werden Ellagsäure vor allem antioxidative Eigenschaften zugeschrieben.As Ellagtannin, also Ellagitannin, ellagic acid is found in significant concentrations of up to 1% in many plants and woody plants. These include raspberries, pomegranates, strawberries, blackberries, walnuts and many other fruits and nuts. Together with gallic acid, it is also found in rose plants. By acid hydrolysis, the ellagtannin decomposes, inter alia, in ellagic acid. In water, ellagic acid is only sparingly soluble, but it dissolves in ethanol, dilute alkalis, and pyridine. The substance is well tolerated, ie toxicologically harmless, which demonstrates its use as a whitening agent in cosmetics (Takada & Tanaka, in Eisner & Maibach (Eds.), Cosmetic Science and Technology Vol. 27, (2005) Ch. 28, p 511-521). In addition to this, based on tyrosinase inhibition effect, ellagic acid are mainly attributed to antioxidant properties.
Bekannt ist Ellagsäure auch als Bestandteil von Diagnostika für die Untersuchung des intrinsi- sehen Pathways der Blutgerinnung. Es unterstützt dabei die Fibrinbildung, wobei hier angenommen wird, dass Ellagsäure für eine Oberflächenaktivierung verantwortlich ist. (T.Exner & K.A. Rickard, Thromb. Res. 26 (1982), 83-89; A. Girolami et al., Blood 27 (1966), 93-102).Ellagic acid is also known as a component of diagnostics for the investigation of the intrinsic pathway of blood coagulation. It promotes fibrin formation, assuming that ellagic acid is responsible for surface activation. (T.Exner & K. A. Rickard, Thromb. Res. 26 (1982), 83-89; A. Girolami et al., Blood 27 (1966), 93-102).
Die schlechte Löslichkeit der Ellagsäure bewirkt, dass die Imprägnierung bzw. Dotierung zur Herstellung einer erfindungsgemäßen Wundauflage mit Suspensionen von Ellagsäure erfolgen. Von Vorteil ist es, die Suspensionen vor der Aufgabe auf die Wundauflage mit Ultraschall zu behandeln, um die mittlere Partikelgröße auf ein Minimum zu senken.The poor solubility of the ellagic acid causes the impregnation or doping to be carried out for producing a wound dressing according to the invention with suspensions of ellagic acid. It is advantageous to treat the suspensions with ultrasound before being applied to the wound dressing in order to minimize the mean particle size.
Als Quelle für die Ellagsäure dienen vorteilhaft und bevorzugt natürliche Quellen. Im Sinne der Erfindung wurde die Ellagsäure aus natürlichen Quellen aufbereitetet, insbesondere aus gereinigten Extrakten ellagsäurehaltiger Pflanzenteile, insbesondere aus Früchten.The sources of ellagic acid are advantageously and preferably natural sources. For the purposes of the invention, the ellagic acid was prepared from natural sources, in particular from purified extracts of plant parts containing ellagic acid, in particular from fruits.
Die Extraktion von Wirkstoffen aus Pflanzenteilen ist dem Fachmann seit Jahrhunderten geläufig. Meist erfolgt die Extraktion mit polaren Lösungsmitteln wie Ethanol, Aceton oder Ethylacetat unter anschließender Hydrolyse und Filtration. Die Herstellung von Extrakten des Granatapfels ist bei M. N. Aslam et al. (J. Ethnopharmacol. 103 (2006), 311-318) beschrieben und lässt sich auf andres ellagsäurehaltiges Pflanzenmaterial übertragen. Inzwischen sind Extrakte oder die daraus aufgereinigte Ellagsäure kommerziell erhältlich, zum Beispiel von der Firma Wagott (Chengdu/China), Ingredientrade Europe (New York/USA) oder AMC/Premium Ingredients (London/UK).The extraction of active ingredients from plant parts has been familiar to the expert for centuries. Mostly, the extraction is carried out with polar solvents such as ethanol, acetone or ethyl acetate with subsequent hydrolysis and filtration. The production of pomegranate extracts is described by MN Aslam et al. (J. Ethnopharmacol., 103 (2006), 311-318) and can be transferred to other plant nutrient-containing plant material. Meanwhile, extracts or the Ellagic acid purified therefrom is commercially available, for example from Wagott (Chengdu / China), Ingredientrade Europe (New York / USA) or AMC / Premium Ingredients (London / UK).
Überraschend wurde nun gefunden, dass sich für den blutstillenden Effekt ganz besonders vorteilhaft aus Granatäpfeln gewonnene Ellagsäure eignet. Bei Verwendung von Granatapfelextrakten wird der Gerinnungsprozess gegenüber reiner, synthetisch hergestellter Ellagsäure stärker beschleunigt.Surprisingly, it has now been found that ellagic acid obtained from pomegranates is particularly advantageous for the hemostatic effect. When using pomegranate extracts, the coagulation process is accelerated compared to pure, synthetically produced ellagic acid.
Ellagsäure zeichnet sich durch eine sehr schlechte Löslichkeit in Wasser aus, so dass die Wirkung sehr stark von der freien Oberfläche abhängt. Zur Erzeugung möglichst großer Oberflächen ist es daher im Sinne der Erfindung, die ellagsäurehaltigen Suspensionen mit Ultraschall zu behandeln um eine feinere Verteilung möglichst unter 5 μm zu erreichen. Insbesondere Wundversorgungsprodukte bei denen die Dotierung mit Suspensionen vorgenommen wurde, die eine mittlere Korngröße von kleiner-gleich 3 μm, ganz besonders eine mittlere Korngrößen von kleiner-gleich 1 μm aufweisen, haben sich als ausgesprochen wirksam herausgestellt.Ellagic acid is characterized by a very poor solubility in water, so that the effect depends very much on the free surface. In order to produce as large a surface as possible, it is therefore within the meaning of the invention to treat the ellagic acid-containing suspensions with ultrasound in order to achieve a finer distribution as far as possible below 5 .mu.m. In particular, wound care products in which the doping was carried out with suspensions having a mean particle size of less than or equal to 3 .mu.m, especially an average particle size of less than or equal to 1 .mu.m, have proven to be extremely effective.
Bevorzugt wird als erfindungsgemäßer Wundversorgungsartikel ein Gewebe oder Vlies oder ein aus Watte gepresster Formkörper (Tampon, Tupfer) verwendet. Für besondere Applikations- formen ist es auch von Nutzen, statt einem Gewebe oder Vlies, ein offenporiges Material, insbesondere einen Schwamm zu verwenden (z.B. Polyurethanschaum).Preferably, a tissue or fleece or a shaped body pressed from cotton wool (tampon, swab) is used as the wound care article according to the invention. For particular application forms, it is also useful to use an open-pore material, in particular a sponge (for example polyurethane foam) instead of a woven or non-woven fabric.
Besonders vorteilhaft ist es, wenn der Wundversorgungsartikel aus einem saugfähigen, insbesondere quellfähigem, Material besteht.It is particularly advantageous if the wound care article consists of an absorbent, in particular swellable, material.
Der Gehalt an Ellagsäure in voluminösen Wundversorgungsartikeln wie Vliese, Tupfer, Tampons oder Watte, sollte zwischen 1 μg bis 10 mg pro Gramm Substrat liegen, insbesondere zwischen 80 μg/g und 320 μg/g.The content of ellagic acid in voluminous wound care articles such as nonwovens, swabs, tampons or cotton wool should be between 1 μg to 10 mg per gram of substrate, in particular between 80 μg / g and 320 μg / g.
Im Rahmen der Erfindung liegen auch Pflaster zur Abdeckung von Wunden, die ein Trägermaterial, auf dem eine Ellagsäure dotierte Wundauflage fixiert ist, aufweisen. Vorzugsweise bedeckt die Wundauflage das Trägermaterial nicht vollflächig, so das der nicht von der Wundauflage bedeckte Teil des Trägermaterials, wie bei Pflastern üblich, als Klebefläche zur Fixierung des Pflasters auf der Haut genutzt werden kann.Within the scope of the invention, patches for covering wounds are also present, which have a carrier material on which a wound dressing doped with ellagic acid is fixed. Preferably, the wound dressing does not completely cover the carrier material, so that the part of the carrier material not covered by the wound dressing, as usual with patches, can be used as an adhesive surface for fixing the patch to the skin.
Bei besonders vorteilhaften Ausführungsformen bedeckt die Wundauflage nicht mehr als 90 %, insbesondere nicht mehr als 75 % und ganz besonders nicht mehr als 45 % der Fläche des Trägers. Der Gehalt an Ellagsäure auf der Wundauflage sollte je nach Art der Wundauflage zwischen 0,01 μg und 100 μg pro cm2 betragen, vorteilhaft zwischen 0,4 μg und 1 ,6 μg pro cm2.In particularly advantageous embodiments, the wound dressing does not cover more than 90%, in particular not more than 75% and especially not more than 45% of the area of the wearer. Depending on the type of wound dressing, the content of ellagic acid on the wound dressing should be between 0.01 μg and 100 μg per cm 2 , advantageously between 0.4 μg and 1.6 μg per cm 2 .
Eine besonders vorteilhafte Ausführungsform eines erfindungsgemäßen Wundversorgungsarti- kels zur Wundversorgung weist ein Trägermaterial auf welches zumindest partiell mit einer po- lymeren Wundauflage beschichtet ist, welche auf die abzudeckende Wunde appliziert wird. Die Wundauflage stellt dabei ein folienartiges Flächengebilde dar, welche vorteilhaft selbstklebend ausgerüstet sein kann.A particularly advantageous embodiment of a wound care article according to the invention for wound care comprises a carrier material which is at least partially coated with a polymeric wound dressing which is applied to the wound to be covered. The wound dressing is a film-like sheet, which can advantageously be self-adhesive.
Im Sinne der Erfindung ist es für eine solche Ausführungsform eine Wundauflage aus Hydrokol- loiden oder Hydrogelen auf das Trägermaterial aufzubringen. Die bevorzugte Hydrokolloid- oder Hydrogelmatrix erstreckt sich vorzugsweise über die gesamte Fläche des Trägermaterials und dient auf Grund ihrer selbstklebenden Eigenschaft auch zur Fixierung auf der Haut.For the purposes of the invention, it is for such an embodiment to apply a wound dressing of hydrocolloids or hydrogels to the carrier material. The preferred hydrocolloid or hydrogel matrix preferably extends over the entire surface of the carrier material and, because of its self-adhesive property, also serves for fixation on the skin.
In die polymere Wundauflage ist die Ellagsäure in partikulärer Form als monolithisches System eingebunden. Bei der Anwendung der erfindungsgemäßen Wundversorgungsartikel kommen dabei die an der wundseitigen Oberfläche in die Polymersysteme eingelagerten Partikel Ellagsäure zur Wirksamkeitsentfaltung. Aus dem applizierten Wundversorgungsartikel, der polyme- ren Wundauflage, wird die Ellagsäure in die Wunde abgegeben.The ellagic acid in particulate form is incorporated into the polymeric wound dressing as a monolithic system. When using the wound care articles according to the invention, the particles ellagic acid incorporated into the polymer systems on the wound-side surface are used for efficacy development. From the applied wound care article, the polymeric wound dressing, the ellagic acid is released into the wound.
Hydrogelmatrices, als mögliche polymere Wundauflage die sich zur Dotierung mit Ellagsäure eignen, sind beispielhaft als Polyacrylsäure/Meeresalgenextrakt-Basissysteme und in DE 102 608 73 beschrieben.Hydrogel matrices, as a possible polymeric wound dressing which are suitable for doping with ellagic acid, are exemplified as polyacrylic acid / sea algae extract base systems and described in DE 102 608 73.
Für besondere Anwendungsformen, z.B. wenn kein durch Wasserverdunstung bedingter Kühleffekt der Matrix gewünscht wird, kann auch eine entsprechende wasserfreie Gelmatrix auf Alkoholbasis zur Anwendung kommen. Solcherart selbstklebende Wundsekret bzw. Blut aufnehmende Matrixsysteme durch Vernetzung von Polyacrylsäure/Polyvinylpyrrolidon sind beispiel- haft in DE 10142918 beschrieben.For particular applications, e.g. if no cooling effect of the matrix due to water evaporation is desired, an appropriate anhydrous alcohol-based gel matrix may also be used. Such self-adhesive wound secretions or blood-collecting matrix systems by crosslinking polyacrylic acid / polyvinylpyrrolidone are described by way of example in DE 10142918.
In einer weiteren Anwendungsform einer saugfähigen Wundauflage ist die Ellagsäure bzw. deren Suspension in ein Matrixsystem aus Polyacrylsäure/Polyvinylalkohol inkorporiert, welches erst durch die Aufnahme von Wundsekret bzw. Blut Gelstrukturen und damit verbunden auch selbstklebende Eigenschaften ausbildet. Entsprechende feuchtklebende Filme zur Wundversorgung sind beispielhaft in DE 10224420 beschrieben. Als Basismatrix für Ellagsäure zur Wundversorgung kann des Weiteren vorteilhaft eine monolithische Silikonmatrix zur Anwendung kommen, bei der die Saugfähigkeit des Matrixsystems für Wundsekret durch die Inkorporation von pulvrigen Gelbildnern wie z.B. Polyacrylsäuren oder Cellulosearten eingestellt werden kann. Solcher Art Pressure Sensitive Adhesive Systeme auf Basis von Silikongelen sind beispielhaft in DE 10114382 beschrieben. In dieserart Systeme kann die Ellargsäure sowohl als Dispersion in bevorzugt cyclischen Silikonen wie auch als feingepulverter Festkörper eingearbeitet werden.In another embodiment of an absorbent wound dressing, the ellagic acid or its suspension is incorporated in a matrix system of polyacrylic acid / polyvinyl alcohol, which forms gel structures and, associated therewith, also self-adhesive properties only through the uptake of wound secretion or blood. Corresponding moist adhesive films for wound care are described by way of example in DE 10224420. Furthermore, a monolithic silicone matrix in which the absorbency of the matrix system for wound exudate can be adjusted by the incorporation of powdery gelling agents, such as, for example, polyacrylic acids or celluloses, can be used as the base matrix for ellagic acid for wound care. Such type pressure sensitive adhesive systems based on silicone gels are described by way of example in DE 10114382. In such systems, the Ellargsäure can be incorporated both as a dispersion in preferably cyclic silicones as well as finely powdered solid.
Analoge selbstklebende monolothische Matrixsysteme wie die vorstehend auf Silikonbasis be- schriebenen lassen sich durch entsprechende Compoundierung auch mit anderen hydrophoben Polymeren herstellen. DE 102 12 864 beschreibt hierzu beispielsweise ein Mischsystem zur Löslichkeitsvermittlung von pharmazeutischen Wirkstoffen mit dem das Wasseraufnahmevermögen der Polymermatrix zur Wundversorgung eingestellt werden kann. Bei diesen Systemen aus ursprünglich stark hydrophoben Polymeren, z.B. Polyisobutylen oder auch Blockpolymere wie Styrol/Isopren/Styrol, wird das Wasseraufnahmevermögen durch Einarbeitung micronisier- ter Cellulose oder anderer pulvriger Hydrokolloide beeinflusst. Diese Systeme sind daher ebenfalls gut geeignet zur erfindungsgemäßen Inkorporation von Ellagsäuredispersionen bzw. pulverisierter Ellagsäure.Analogous self-adhesive monolithic matrix systems, such as those described above on the basis of silicone, can also be prepared by appropriate compounding with other hydrophobic polymers. DE 102 12 864 describes, for example, a mixing system for solubilization of pharmaceutical active ingredients with which the water absorption capacity of the polymer matrix for wound care can be adjusted. In these systems of originally highly hydrophobic polymers, e.g. Polyisobutylene or block polymers such as styrene / isoprene / styrene, the water absorption capacity is influenced by the incorporation of micronized cellulose or other powdery hydrocolloids. These systems are therefore also well suited for the incorporation according to the invention of ellagic dispersions or pulverized ellagic acid.
Mittels entsprechender Compoundierung durch hydrokolloide Partikel auf Basis von Cellulose, Polyacrylsäure etc. lassen sich auch sehr gut selbstklebende Wundabdeckungen auf Polyurethanbasis herstellen die vorteilhaft mit Ellagsäure dotiert werden können. Geeignete Wund- versorgungsprodukte aus Polyurethanbasis zur erfindungsgemäßen Dotierung mit Ellagsäure sind z.B. HANSAPLAST® Active Gel Strip oder auch HANSAPLASf8 Blasen-Pflaster.By means of appropriate compounding by hydrocolloid particles based on cellulose, polyacrylic acid, etc., it is also possible to produce self-adhesive polyurethane-based wound dressings which can advantageously be doped with ellagic acid. Suitable wound treatment products of polyurethane base for the inventive doping with ellagic acid are, for example HANSAPLAST ® Active Gel Strip or HANSAPLASf 8 bubbles patch.
Zur Herstellung aller vorstehend beschriebenen Wundversorgungsartikel mit polymerer Wundauflage, wird das Polymersystem - enthaltend die Monomere und gegebenenfalls weitere Bestandteile im Falle von Reaktivharzsystemen bzw. enthaltend gelöste oder gequollene Polymere im Falle von lösemittelhaltigen Systemen - flächig auf einem Trennträger (Trennpapier oder -folie) aufgebracht um in die finale Ausführungsform das Trägermaterial, also in das Endprodukt, überführt zu werden. Es gibt auch Polymersysteme, die durch Aufschmelzen in eine flüssige Phase überführt und aufgetragen werden, sogenannte Hotmelt-Systeme die ohne Lösungsmittel auskommen. Bei Systemen auf Basis von Silikon oder Polyurhethan kommt es dabei üblicherweise zu einer Quervernetzung (Aushärtung / Verfestigung) im Polymersystem, also zur Polymerisation. Vorteilhaft ist es diesen Polymerisationsprozess zeitlich auszudehnen und um das Polymersystem anfangs niedrigviskos zu halten. Dabei wird es den Ellagsäurepartikeln durch Gravitationsein- flüsse ermöglicht abzusinken und sich besonders in der später wundzugewandten Oberfläche der Wundauflage aufzukonzentrieren.For the preparation of all wound care articles with polymeric wound dressing described above, the polymer system - containing the monomers and optionally other constituents in the case of reactive resin systems or containing dissolved or swollen polymers in the case of solvent-containing systems - surface on a release liner (release paper or film) applied in the final embodiment, the carrier material, ie in the final product to be transferred. There are also polymer systems that are converted by melting in a liquid phase and applied, so-called hotmelt systems that manage without solvent. In the case of systems based on silicone or polyurethane, cross-linking (curing / solidification) in the polymer system, ie polymerization, usually occurs. It is advantageous to extend this polymerization process in terms of time and to keep the polymer system initially low viscosity. In doing so, it is injected into the ellagic acid particles by gravitational allows rivers to descend and concentrate especially in the later wound-facing surface of the wound dressing.
Bei nicht polymerisierenden Systemen als polymere Wundauflage kann die vorstehend be- schriebene Aufkonzentrierung erreicht werden, indem bei der Herstellung lösemittelhaltiger Systeme, wie z.B. Polyisobutylen oder Blockpolymere, aber auch einem Matrixsystem aus Polyac- rylsäure/Polyvinylalkohol, der Trocknungsvorgang des finalen Matrixsystems verzögert wird.For non-polymerizing systems as a polymeric wound dressing, the above-described concentration can be achieved by using in the preparation of solvent-containing systems, such as e.g. Polyisobutylene or block polymers, but also a matrix system of polyacrylic acid / polyvinyl alcohol, the drying process of the final matrix system is delayed.
Bei Heißschmelzklebmatrices bzw. in der Wärme compoundierten Matrices als polymere Wundauflage kann die Abkühlung und damit verbunden die Viskositätserhöhung zeitlich verzögert werden. Letztere Vorgehensweise ist z.B. auch bei der Herstellung von Hydrogelen vorteilhaft.With hot-melt adhesive matrices or heat-compounded matrices as a polymeric wound dressing, the cooling and, associated therewith, the increase in viscosity can be delayed in time. The latter approach is e.g. also advantageous in the production of hydrogels.
Eine weitere erfindungsgemäß vorteilhafte Darreichungsform zur Wundversorgung ist die An- wendung von partikulärer Ellagsäure als Sprühpflaster. Sprühpflaster sind bereits bekannt, z.B. HANSAPLAST® Sprühpflaster. Bei einem Sprühpflaster wird das filmbildende Polymer in einem Lösemittel gelöst direkt auf die Wunde aufgebracht und durch Verdunstung des Lösemittels bildet sich der wundabdeckende Film aus. Bei dieser Art der Verwendung kann die Ellagsäure direkt vor der Anwendung durch Schütteln der Aerosoldose in Lösemitteln wie z.B. Ethanol dispergiert und danach direkt auf die Wunde appliziert werden und die gerinnungsbeschleuni- gende Wirkung entfalten. Der sich bildende Polymerfilm dient nur noch dem Schutz der Wunde vor äußeren physikalischen Einflüssen (z.B. Aufscheuern, Kratzen, etc.) und dem Eindringen von Keimen.Another advantageous administration form for wound care according to the invention is the use of particulate ellagic acid as a spray plaster. Spray patches are already known, eg HANSAPLAST ® spray patches. In a spray patch, the film-forming polymer is dissolved in a solvent applied directly to the wound and by evaporation of the solvent, the wound-covering film forms. In this type of use, the ellagic acid can be dispersed directly before use by shaking the aerosol can in solvents such as ethanol and then applied directly to the wound and unfold the coagulation-accelerating effect. The forming polymer film serves only to protect the wound from external physical influences (eg scrubbing, scratching, etc.) and the penetration of germs.
Im Sinn der der Erfindung ist es auch, Ellagsäure haltige Polymerlösungen nicht nur wie vorstehend als Spray anzuwenden, sondern als reine Lösung mittels eines geeigneten Applikators wie z. B. eines Pinsels auf die Wunde zu applizieren.In the spirit of the invention, it is also not only to apply ellagic acid-containing polymer solutions as above as a spray, but as a pure solution by means of a suitable applicator such. B. a brush to apply to the wound.
Eine Sonderform stellen Ellagsäure oder Ellagsäuresuspension enthaltende Salben, Emulsio- nen oder Gele dar, die auf die zu behandelnde Wunde aufgebracht werden und dort einen Polymerfilm ausbilden. In dem einfachsten Fall bildet sich der Polymerfilm innerhalb eines Trocknungsprozesses unter Ausbildung eines in sich geschlossenen Wundabdeckungsfilms. Die Freisetzung der Ellagsäurepartikel erfolgt dabei aus der die Wunde kontaktierenden Filmoberfläche. Eine technologisch besonders ausgereifte Applikationsform einer Basismatrix zum Vor- stehenden findet sich in DE102006049929. Eine filmbildende Gelmatrix zur Anwendung in der Wundbehandlung auf Basis eines Gemisches aus einem hydrophoben Polyisobutylen/Vaseline- GeIs und einem hydrophilen Polyacrylsäure/Wasser-Gels. Beispiel 1A special form is ointments, emulsions or gels containing ellagic acid or ellagic acid suspension, which are applied to the wound to be treated and form a polymer film there. In the simplest case, the polymer film forms within a drying process to form a self-contained wound-covering film. The release of the ellagic acid particles takes place from the film surface contacting the wound. A technologically particularly mature application form of a base matrix for the above can be found in DE102006049929. A film-forming gel matrix for use in wound treatment based on a mixture of a hydrophobic polyisobutylene / vaseline gel and a hydrophilic polyacrylic acid / water gel. example 1
Vergleich von Ellagsäure aus Granatapfelextrakt mit reiner synthetischer Ellagsäure in in vitro BlutstillungstestsComparison of ellagic acid from pomegranate extract with pure synthetic ellagic acid in in vitro haemostasis tests
Zwei verschiedene Ellagsäure-Qualitäten wurden in zwei in vitro Blutstillungsassays auf ihre Wirksamkeit getestet. Dabei handelte es sich um: a) Ellagsäure aus Granatapfelextrakt mit ≥ 90% Ellagsäure (Fa. Wagott) b) Ellagsäure, rein, ≥ 96% (synthetisch, Fa. Fluka, 45140)Two different qualities of ellagic acid were tested for efficacy in two in vitro haemostatic assays. These were: a) ellagic acid from pomegranate extract with ≥ 90% ellagic acid (from Wagott) b) ellagic acid, pure, ≥ 96% (synthetic, from Fluka, 45140)
Die pulverförmigen Substanzen wurden in Phosphat-gepufferte Kochsalzlösung (PBS) in einer Konzentration von 3,4 mg/ml (10 mmol/l) suspendiert und entweder direkt oder nach Ultraschallbehandlung (Ultraschallbad, in Eis für 30 min) als feindisperse Suspension verwendet. Danach wurden die Suspensionen mit PBS 1 :100 auf eine Konzentration von 34 μg/ml (0,1 mmol/l) Ellagsäure verdünnt.The powdery substances were suspended in phosphate buffered saline (PBS) at a concentration of 3.4 mg / ml (10 mmol / l) and used as a finely dispersed suspension either directly or after sonication (ultrasonic bath, in ice for 30 min). Thereafter, the suspensions were diluted 1: 100 with PBS to a concentration of 34 μg / ml (0.1 mmol / L) of ellagic acid.
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Diese Stammlösungen a und b wurden für die Blutstillungs-Assays (Gerinnungstests / Clotting- Tests) verwendet. Die Mengenangaben beziehen sich dabei auf den Gehalt an reiner Ellagsäure.These stock solutions a and b were used for the haemostasis assays (coagulation tests / clotting tests). The quantities are based on the content of pure ellagic acid.
A) Clottinα-Test im direkten Kontakt des Testaqens mit Blut:A) Clottinα test in direct contact of the Testaqens with blood:
Der Test wird in Anlehnung an ISO 10993-4, Teil B3, mit Citratblut (CB) durchgeführt.The test is carried out in accordance with ISO 10993-4, part B3, with citrated blood (CB).
Von der jeweiligen Stammlösungen a und b wurden 20 μl in ein Polypropylen-Röhrchen gege- ben und mit 2,8 ml Citratblut versetzt und die Blutgerinnung durch die Zugabe von 190 μl 0,25 mol/l CaCI2 -Lösung, gestartet (Röhrchen schwenken). Im Wasserbad bei 370C wurde die Clot- Bildung durch Schwenken des Röhrchens alle 30 Sekunden optisch beurteilt, wobei der Zeitpunkt, an dem sich ein erster merklicher Blutclot bildet, als Clotting-Zeit genommen wird.From the respective stock solutions a and b, 20 .mu.l in a polypropylene tube and added with 2.8 ml of citrated blood and the blood coagulation by the addition of 190 ul 0.25 mol / l CaCl 2 solution, started (turn the tube ). In a water bath at 37 0 C, the clot formation was evaluated by inverting the tube every 30 seconds optically, wherein the time point at which a first noticeable forming blood clot, is taken as the clotting time.
Ellagsäure-Suspension (aυ) aus Granatapfelextrakt bewirkt in diesem Test bereits bei einer Endkonzentration von etwa 0,1 mmol/l eine erhebliche Verkürzung der Clotting-Zeit im Vergleich zur Kontrolle CB + PBS (Abb. 1). Die reine synthetisch hergestellte Ellagsäure (bi) führte g hingegen zu einer nur sehr geringen Verminderung der Clotting-Zeit. Eine Ultraschallbehandlung der Stammlösungen (a2 und b2) brachte zusätzlich eine Verkürzung der Gerinnungszeit gegenüber unbehandelten Stammlösungen (ai und b^. Diese fiel bei Verwendung von a2 stärker aus als bei Verwendung von b2.Ellagic acid suspension (a υ ) from pomegranate extract causes in this test, even at a final concentration of about 0.1 mmol / l, a significant shortening of the clotting time compared to the control CB + PBS (Figure 1). The pure synthetically produced ellagic acid (bi) resulted g, however, only a very small reduction in the clotting time. Ultrasound treatment of the stock solutions (a 2 and b 2 ) additionally resulted in a shortening of the clotting time compared to untreated stock solutions (ai and b ^. This was more pronounced when using a 2 than when b 2 was used .
B) ThromboelastographieB) Thromboelastography
Die Thromboelastographie (TEG) ist ein Globaltest zur Quantifizierung der Blutgerinnung von Vollblut (J.A. Caprini et al., 'Perspectives on thromboelastography', Semin. Thromb. Hemost. 21 (Suppl. 4, 1995), 91-93). Der Hauptmessparameter ist die Clotting-Time: die Zeit bis zur Bildung des Fibringerinnsels. Hämostatische Substanzen verkürzen die Fibrinbildungszeit.Thromboelastography (TEG) is a global assay for quantifying blood clotting of whole blood (J.A. Caprini et al., 'Perspectives on thromboelastography', Semin Thromb, Hemost 21 (Suppl. 4, 1995), 91-93). The main measurement parameter is the clotting time: the time to fibrin clot formation. Hemostatic substances shorten the fibrin formation time.
Von der jeweiligen Ellagsäure-Suspension wurden 40 μl in ein Polypropylenröhrchen gegeben und mit 3,6 ml Citratblut (CB) versetzt und sofort gemäß den Geräteangaben das Thrombo- elastogramm (Gerät ROTEG der Fa. Pentapharm) aufgenommen. Die Rekalzifizierung der Pro- be erfolgt automatisch im Gerät.40 μl of the respective ellagic acid suspension were introduced into a polypropylene tube and 3.6 ml of citrated blood (CB) were added and the thromboplastogram (device ROTEG from Pentapharm) was immediately taken in according to the device details. The recalcification of the sample takes place automatically in the device.
Eine Ellagsäuresuspension (aθ aus Granatapfel in einer Konzentration von etwa 0,1 mmol/l führte zu einer erheblichen Verkürzung der Clotting-Zeit (Abb. 2), wobei die Ultraschallbehandelten Stammlösungen (a2 und b2) wiederum wirksamer waren. Die reine, synthetisch hergestellte Ellagsäure (b^ führte hingegen zu einer nur sehr geringen Verminderung der Clotting-Zeit.An ellagic acid suspension (aO of pomegranate in a concentration of about 0.1 mmol / l led to a considerable shortening of the clotting time (FIG. 2), whereby the ultrasonicated parent solutions (a 2 and b 2 ) were again more effective. on the other hand, synthetically produced ellagic acid (b ^ led to only a very small reduction in the clotting time.
Ellagsäuren aus Granatapfel anderer Hersteller zeigten qualitativ ähnliche Effekte. Ellagic acids from pomegranate from other manufacturers showed qualitatively similar effects.
Beispiel 2 Dotierung eines Wundauflagenmaterials mit EllagsäureExample 2 Doping of a wound dressing material with ellagic acid
Ein Standard-Wundauflagenvlies aus Polypropylen wurde ausgestanzt (20 mm Durchmesser, Masse 15,5 mg) und folgendermaßen mit Ellagsäure-Suspension dotiert:A standard polypropylene wound dressing was punched out (20 mm diameter, mass 15.5 mg) and doped with ellagic acid suspension as follows:
a) entweder durch Aufgabe von 40 μl der bei Beispiel 1 angegebenen, Ultraschallbehandelten Ellagsäure-Suspensionen (a2 und b2) auf das Vliesstückchen und anschließende 30 minütige Trocknung bei Raumtemperatur (Dotierung ca. 0,4 μg Ellagsäure pro cm2), b) oder durch Tränken des Vliesstückchens in der jeweiligen Ellagsäure-Suspension (a2 und b2) für 4 h (Aufnahme von 150 μl Flüssigkeit), Trocknung über Nacht bei Raumtemperatur, Autoklavieren (30 min, 1210C) und erneutem Trocknen (Dotierung ca. 1 ,6 μg Ellagsäure pro cm2).a) by either task of 40 ul of the above in Example 1, sonicated suspensions ellagic acid (a 2 and b 2) to the Vliesstückchen and subsequent 30-minute drying at room temperature (doping approximately 0.4 ug ellagic acid per cm 2), b ) or by impregnating the fleece piece in the respective ellagic acid suspension (a 2 and b 2 ) for 4 h (uptake of 150 .mu.l of liquid), drying overnight at room temperature, autoclaving (30 min, 121 0 C) and renewed drying (doping approx. 1, 6 μg ellagic acid per cm 2 ).
Untersuchung von mit Ellagsäure dotierten Wundauflagen in in vitro BlutstillungstestsInvestigation of ellagic acid-coated wound dressings in in vitro hemostasis tests
In einem ersten Experiment wurden die zuvor beschriebenen Ellagsäure-dotierten Vliese mittels Thromboelastographie untersucht. Dabei wurde das entsprechende Vliesstückchen mit 3,6 ml Citratblut versetzt, geschwenkt und nach 1 min eine Probe aus dem Überstand im Thromboe- lastographen untersucht. Durch die Dotierung mit Ellagsäure aus Granatapfel (a2) wurde die Clotbildungzeit auf 25 % reduziert, mit der reinen, synthetisch hergestellten Ellagsäure (b2) nur auf 56 % (Abb. 3).In a first experiment, the previously described ellagic acid-doped nonwovens were examined by means of thromboelastography. 3.6 ml of citrated blood were added to the corresponding nonwoven piece, and after 1 min a sample of the supernatant was examined in the thromboplastlastograph. The clot formation time was reduced to 25% by doping with ellagic acid from pomegranate (a 2 ), and only 56% with pure, synthetically produced ellagic acid (b 2 ) (Figure 3).
Untersuchung der AutoklavierbarkeitInvestigation of autoclavability
In einem weiteren Experiment wurde der Einfluss einer Sterilisierungsmethode, und zwar Auto- klavieren (121 °C / 1 bar / Sattdampf), auf die Wirksamkeit der Ellagsäure-Suspension (a2) untersucht. Ein Vlies, das wie oben angegeben behandelt war, wurde im Clotting-Assay im direkten Blutkontakt untersucht. Für das autoklavierte Vlies wurde eine Reduktion der Clot- Bildungszeit auf 47 % festgestellt (Abb. 4).In another experiment, the influence of a sterilization method, namely autoclaving (121 ° C / 1 bar / saturated steam), on the efficacy of the ellagic acid suspension (a 2 ) was investigated. A nonwoven treated as indicated above was tested in the direct blood contact clotting assay. For the autoclaved nonwoven, the clot formation time was reduced to 47% (Figure 4).
In den Abbildungen 1 bis 4 werden die Versuchsergebnisse der Beispiele 1 und 2 grafisch wiedergegeben.In Figures 1 to 4, the test results of Examples 1 and 2 are graphically reproduced.
Abbildung 1 zeigt das Ergebnis des Beispiels 1A (Clotting-Assay in direkten Blutkontakt) der Stammlösungen a^, a2, bi und b2 in Citratblut (CB + ai, CB + a2, CB + bi und CB + b2) und des reinen Citratblutes (CB) gegenüber Citratblut mit Puffer (CB + PBS) (=100 %). Abbildung 2 zeigt das Ergebnis des Beispiels 1 B (Thromboelastographie) der Stammlösungen ai, a2, bi und b2 in Citratblut (CB + a^ CB + a2, CB + bi und CB + b2) und des reinen Citratblu- tes (CB) gegenüber Citratblutes mit Puffer (CB + PBS) (=100 %).Figure 1 shows the result of Example 1A (direct blood clotting assay) of the stock solutions a ^, a 2 , bi and b 2 in citrated blood (CB + ai, CB + a 2 , CB + bi and CB + b 2 ) and of pure citrated blood (CB) versus citrated blood with buffer (CB + PBS) (= 100%). Figure 2 shows the result of Example 1 B (thromboelastography) of the stock solutions ai, a 2 , bi and b 2 in citrated blood (CB + a ^ CB + a 2 , CB + bi and CB + b 2 ) and pure citrated blood (CB) versus citrated blood with buffer (CB + PBS) (= 100%).
Abbildung 3 zeigt das Ergebnis des Beispiels 2 (Thromboelastographie) von mit Ellagsäure dotierten Wundauflagenvlies V der Stammlösungen a2 und b2 (V + a2 und V + b2) und nicht dotierten PP-Vlies mit PBS (V + PBS) gegenüber Kontrolle Citratblut mit Phosphatpuffer (CB + PBS = 100%).FIG. 3 shows the result of Example 2 (thromboelastography) of ellagic acid-doped wound dressing fleece V of stock solutions a 2 and b 2 (V + a 2 and V + b 2 ) and non-doped PP nonwoven with PBS (V + PBS) versus control Citrated blood with phosphate buffer (CB + PBS = 100%).
Abbildung 4 zeigt das Ergebnis des Beispiel 2 (Behandlung durch Autoklavieren (A); Clotting- Assay) von Stammlösung a2 auf PP-Vlies (V + a2 + A) und undotiertem PP-Vlies (V + A) gegenüber nicht dotierten PP-Vlies mit PBS (V + PBS + A). Zum Vergleich wurde auch eine Probe PP-Vlies ohne Autoklavieren aufgeführt (V) und eine Blutprobe ohne Zusatz (CB) aufgeführt. Figure 4 shows the result of Example 2 (treatment by autoclaving (A), clotting assay) of stock solution a 2 on PP nonwoven (V + a 2 + A) and undoped PP nonwoven (V + A) over undoped PP Fleece with PBS (V + PBS + A). For comparison, a sample PP fleece without autoclaving was also listed (V) and a blood sample without additive (CB) was listed.

Claims

Patentansprüche claims
1. Wundversorgungsartikel aufweisend eine wirksame Konzentration an Ellagsäure.1. Wound care article having an effective concentration of ellagic acid.
2. Wundversorgungsartikel nach Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, dass die Ellagsäure pflanzlichen Ursprunges ist, ins besondere ein ellagsäurehaltiger Pflanzenextrakt ist.2. Wound care article according to claim 1, characterized in that the ellagic acid is of plant origin, in particular an ellagic acid-containing plant extract.
3. Wundversorgungsartikel nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass die Ellagsäure oder der ellagsäurehaltige Pflanzenextrakt aus Früchten gewonnen wurde.3. wound care article according to claim 2, characterized in that the ellagic acid or the ellagic acid-containing plant extract was obtained from fruits.
4. Wundversorgungsartikel nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass die Ellagsäure oder der ellagsäurehaltige Pflanzenextrakt aus Himbeeren, Granatapfel, Erdbeeren, Brombeeren und Nüssen (insbesondere Walnüsse) gewonnen wurde.4. Wound care article according to claim 3, characterized in that the ellagic acid or the ellagic acid-containing plant extract of raspberries, pomegranate, strawberries, blackberries and nuts (in particular walnuts) was obtained.
5. Wundversorgungsartikel nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass der ellagsäurehaltige Pflanzenextrakt aus Granatäpfeln gewonnen wurde.5. wound care article according to claim 4, characterized in that the ellagic acid-containing plant extract was obtained from pomegranates.
6. Wundversorgungsartikel nach mindestens einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Ellagsäure in fester Form vorliegt und die Dotierung durch Auftragen einer Ellagsäuresäuresuspension und/oder -lösung erfolgt ist, bevorzugt einer Ellagsäuresuspension erfolgt ist.6. wound care article according to at least one of the preceding claims, characterized in that the ellagic acid is present in solid form and the doping is carried out by applying an ellagic acid suspension and / or solution, preferably an ellagic acid suspension is carried out.
7. Wundversorgungsartikel nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass die Ellagsäuresäuresuspension mit Ultraschall behandelt wurde.7. Wound care article according to claim 6, characterized in that the ellagic acid suspension was treated with ultrasound.
8. Wundversorgungsartikel nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass die Ellagsäure in der Ellagsäuresuspension eine mittlere Korngröße kleiner-gleich 3 μm aufweist, insbesondere kleiner-gleich 1 μm.8. wound care article according to claim 7, characterized in that the ellagic acid in the ellagic acid suspension has a mean particle size less than or equal to 3 microns, in particular less than or equal to 1 micron.
9. Wundversorgungsartikel nach mindestens einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass der Wundversorgungsartikel ein voluminöses Substrat ist, insbesondere ein Tupfer, Tampon oder Watte.9. wound care article according to at least one of the preceding claims, characterized in that the wound care article is a voluminous substrate, in particular a swab, tampon or cotton wool.
10. Wundversorgungsartikel nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, dass der Gehalt an Ellagsäure im voluminösen Substrat zwischen 1 μg/g und 10 mg/g, vorteilhaft zwischen10. wound care article according to claim 9, characterized in that the content of ellagic acid in the voluminous substrate between 1 ug / g and 10 mg / g, advantageously between
80 μg/g und 320 μg/g beträgt. 80 μg / g and 320 μg / g.
11. Wundversorgungsartikel nach mindestens einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass der Wundversorgungsartikel eine Wundauflage ist.11. Wound care article according to at least one of the preceding claims, characterized in that the wound care article is a wound dressing.
12. Wundauflage nach Anspruch 11 , dadurch gekennzeichnet, dass der Gehalt an Ellagsäure zwischen 0,01 μg und 100 μg pro cm2, vorteilhaft zwischen 0,4 μg und 1 ,6 μg pro cm2 beträgt.12. Wound dressing according to claim 11, characterized in that the content of ellagic acid is between 0.01 μg and 100 μg per cm 2 , advantageously between 0.4 μg and 1, 6 μg per cm 2 .
13. Wundauflage nach mindestens einem der vorhergehenden Ansprüche 11 bis 12, dadurch gekennzeichnet, dass sie aus einem saugfähigen Material besteht.13. Wound dressing according to at least one of the preceding claims 11 to 12, characterized in that it consists of an absorbent material.
14. Wundauflage nach mindestens einem der vorhergehenden Ansprüche 11 bis 13, dadurch gekennzeichnet, dass sie aus einem Gewebe besteht.14. Wound dressing according to at least one of the preceding claims 11 to 13, characterized in that it consists of a tissue.
15. Wundauflage nach mindestens einem der vorhergehenden Ansprüche 11 bis 14, dadurch gekennzeichnet, dass aus einem Vlies besteht.15. Wound dressing according to at least one of the preceding claims 11 to 14, characterized in that it consists of a non-woven.
16. Wundauflage nach mindestens einem der vorhergehenden Ansprüche 11 bis 15, dadurch gekennzeichnet, dass sie aus einer Anzahl von miteinander verknäulten Fasern (Watte) besteht, die zu einem handhabbaren Formkörper gepresst wurde.16. Wound dressing according to at least one of the preceding claims 11 to 15, characterized in that it consists of a number of entangled fibers (cotton wool), which was pressed into a manageable molding.
17. Pflaster zur Abdeckung von Wunden, aufweisend ein Trägermaterial auf dem eine Wundauflage nach mindesten einem der vorhergehenden Ansprüche 11 bis 16 fixiert ist, dadurch gekennzeichnet, das die Wundauflage die Fläche des Trägers nicht vollständig bedeckt.17. A patch for covering wounds, comprising a carrier material on which a wound dressing is fixed according to at least one of the preceding claims 11 to 16, characterized in that the wound dressing does not completely cover the surface of the carrier.
18. Pflaster nach Anspruch 17, dadurch gekennzeichnet, dass die Wundauflage nicht mehr als 90%, insbesondere nicht mehr als 75% und ganz besonders nicht mehr als 45% der Fläche des Trägers bedeckt.18. A patch according to claim 17, characterized in that the wound dressing does not cover more than 90%, in particular not more than 75% and especially not more than 45% of the area of the wearer.
19. Wundversorgungsartikel nach mindestens einem der Ansprüche 11 bis 13, dadurch ge- kennzeichnet, das die Wundauflage eine polymere Wundauflage ist, wobei die Ellagsäure in das Polymer eingebettet ist, besonders vorteilhaft als monolithisches System eingebettet ist.19. wound care article according to at least one of claims 11 to 13, character- ized in that the wound dressing is a polymeric wound dressing, wherein the ellagic acid is embedded in the polymer, embedded particularly advantageous as a monolithic system.
20. Wundversorgungsartikel nach Anspruch 19, dadurch gekennzeichnet, dass die Wundauf- läge eine Hydrogelmatrix, insbesondere aus einem Polyacrylsäure/Meeresalgenextrakt-20. wound care article according to claim 19, characterized in that the wound dressing a hydrogel matrix, in particular from a polyacrylic acid / sea algae extract
Basissystem, eine Gelmatrix, insbesondere Matrixsysteme aus Polyacrylsäure/Polyvinylpyrrolidon, eine Silikonmatrix, eine Polyisobutylenmatrix eine Blockpolymermatrix, insbesondere Styrol/Isopren/Styrol eine Polyurethanmatrix oder - eine Polyacrylsäure/Polyvinylalkohol-Matrix darstellt.Basic system, a gel matrix, in particular matrix systems of polyacrylic acid / polyvinylpyrrolidone, a silicone matrix, a polyisobutylene matrix, a block polymer matrix, in particular styrene / isoprene / styrene, a polyurethane matrix or a polyacrylic acid / polyvinyl alcohol matrix.
21. Wundversorgungsartikel nach einem der Ansprühe 20 bis 21 , dadurch gekennzeichnet, dass die Wundauflage selbstklebend ausgerüstet ist.21. wound care article according to any one of claims 20 to 21, characterized in that the wound dressing is self-adhesive.
22. Wundversorgungsartikel nach einem der Ansprühe 20 bis 22, dadurch gekennzeichnet, dass die Wundauflage einen Anteil an partikulären Gelbildnern, insbesondere Polyacryl- säuren oder Cellulosearten, aufweist, welches die Saugfähigkeit der Wundauflage für Wundsekret hervorruft.22. wound care article according to any one of claims 20 to 22, characterized in that the wound dressing a proportion of particulate gelling agents, in particular polyacrylic acids or cellulase species, which causes the absorbency of the wound dressing for wound secretions.
23. Wundversorgungsartikel nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, das der Wunsversorgungsartikel eine fließfähige Zubreitung ist, insbesondere ein Sprüh pflaster, eine Wundsalbe, eine Emulsion oder ein Gel ist, welche nach dem Auftragen auf die Wunde einen Polymerfilm ausbildet.23. wound care article according to at least one of claims 1 to 8, characterized in that the Wunsversorgungsartikel is a flowable preparation, in particular a spray plaster, a wound ointment, an emulsion or a gel which forms after application to the wound a polymer film.
24. Verwendung von Wundversorgungsartikeln nach mindestens einem der vorhergehenden Ansprüche zur Behandlung und/oder Abdeckung von blutenden und/oder sekretabsondernden Wunden.24. Use of wound care articles according to at least one of the preceding claims for the treatment and / or coverage of bleeding and / or secretion-secreting wounds.
25. Verwendung von Ellagsäure, insbesondere Ellagsäuresuspensionen und/oder -lösungen zur Dotierung von Wundversorgungsartikeln. 25. Use of ellagic acid, in particular ellagic acid suspensions and / or solutions for the doping of wound care articles.
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