WO2009088220A2

WO2009088220A2 - N,n-dimethyl imidodicarbonimidic diamide nicotinate, method for producing the same and pharmaceutical composition comprising the same

Info

Publication number: WO2009088220A2
Application number: PCT/KR2009/000071
Authority: WO
Inventors: Sung Wuk Kim; Sung Soo Jun; Young Gwan Jo; Ja Seong Koo; Young Woong Kim; Byoung Ha Kim; Min Seok Kang
Original assignee: Hanall Pharmaceutical Company. Ltd
Priority date: 2008-01-08
Filing date: 2009-01-07
Publication date: 2009-07-16
Also published as: KR101104912B1; WO2009088220A3; KR20090076827A

Abstract

Disclosed herein are a novel nicotinic acid salt of N,N-dimethyl imidodicarbonimidic diamide, a preparation method thereof and a pharmaceutical composition comprising the same. More specifically, disclosed herein are the nicotinic acid salt of N,N-dimethyl imidodicarbonimidic diamide, which has improved physical and chemical properties including solubility, stability, non-hygroscopicity and anti-adhesive properties, and low toxicity, and thus is very effective in the prevention and treatment of not only diabetes and its complications in patients with so-called metabolic syndromes, in which diabetes, obesity, hyperlipidemia, fatty liver, coronary artery disease, osteoporosis, polycystic ovary syndromes, etc. appear in combination, but also of p53 gene-deficient cancers, muscular pain, muscle cytotoxicity and rhabdomyolysis, as well as the preparation method thereof and the pharmaceutical composition comprising the same.

Description

Ｎ,Ｎ-디메틸 이미도디카르본이미딕 디아미드의 니코틴산염, 그의 제조방법 및 그를 포함하는 약제학적 조성물Nicotinate of N, N-dimethyl imidodicarbonimidic diamide, preparation method thereof and pharmaceutical composition comprising the same

본 발명은 N,N-디메틸 이미도디카르본이미딕 디아미드의 신규염, 그의 제조방법 및 그의 약제학적 조성물에 관한 것으로서, 더욱 상세하게는 용해도, 안정성, 비흡습성, 정제 제형으로서의 가공성 등의 물리화학적 성질이 우수하고, 독성이 낮으며, 당뇨 및 당뇨병, 비만증, 고지혈증, 지방간, 관상동맥질환, 골다공증, 다낭성 난소증후군 등이 복합적으로 나타나는 이른바 대사성 증후군을 지닌 자들의 당뇨병 치료, 당뇨병자의 합병증의 근본 핵심 원인 물질인 중성 지질 저하 작용에 의한 합병증 예방 및 치료 그리고 p53 유전자가 결여된 암, 근육통, 근육세포 독성 및 횡문근 융해의 예방 및 치료에 매우 효과적인 치료제로서 유효한 N,N-디메틸 이미도디카르본이미딕 디아미드의 신규한 결정성 산부가염, 그의 제조방법과 그의 약제학적 조성물에 관한 것이다.The present invention relates to a novel salt of N, N-dimethyl imidodicarbonimidic diamide, a preparation method thereof, and a pharmaceutical composition thereof, and more particularly, to physicochemical properties such as solubility, stability, non-hygroscopicity, and processability as a tablet formulation. Treatment of diabetes mellitus, complications of diabetic patients with diabetes, diabetes, obesity, hyperlipidemia, fatty liver, coronary artery disease, osteoporosis, polycystic ovary syndrome N, N-dimethyl imidodicarbonimiddia, a very effective therapeutic agent for the prevention and treatment of complications due to the neutral lipid lowering effect as a causative agent, and for the prevention and treatment of cancer, myalgia, muscle cytotoxicity and rhabdomyolysis, which lack p53 gene Novel crystalline acid addition salts of meads, methods for preparing the same and pharmaceutical compositions thereof to be.

N,N-디메틸 이미도디카르본이미딕 디아미드는 일반명이 메트포르민(Metformin)으로, 인슐린 비의존형 당뇨병 치료제로 당뇨병 환자가 이 약물을 복용 시 모든 경구용 당뇨병 약 중에서는 혈당 강하 작용이 가장 우수하고 합병증 발생 및 악화 예방력이 가장 우수한 비구아니드계 약물이다.N, N-dimethyl imidodicarbonimidic diamide, commonly known as metformin, is an insulin-independent diabetes treatment that is the most effective hypoglycemic and complication of all oral diabetes medications when diabetic patients take this drug. It is a biguanide drug with the best prevention against occurrence and deterioration.

모든 경구용 당뇨병 치료제 중에서 메트포르민만이 1차 선택약으로서 특징을 지니고 있다는 사실은 여러 논문에서 제시되어 있다. 특히 메트포르민의 약효가 AMPK(AMP-activated protein kinase)를 활성화시킨다는 사실이 입증됨으로써 그 임상 효과의 정당성을 입증해주게 된 것이다. AMPK는 탄수화물 대사와 지질 대사를 생리적으로 조절하는 핵심 효소이며 메트포르민은 이 효소를 활성화시켜 고혈당을 정상화시키고 지질 상태를 개선시키며 월경 불순, 배란 및 임신을 정상화시키고, 지방간을 치료하며 유전자 p53(Tumor protein p53)이 결여된 암의 예방 및 치료가 보고되었다.Of all the oral diabetes treatments, metformin is the only option that has been characterized in several papers. In particular, it was proved that the effect of metformin activates AMP-activated protein kinase (AMPK), thereby validating its clinical effect. AMPK is a key enzyme that physiologically regulates carbohydrate and lipid metabolism, and metformin activates this enzyme to normalize hyperglycemia, improve lipid status, normalize menstrual irregularities, ovulation and pregnancy, treat fatty liver, and gene p53 (Tumor protein) prevention and treatment of cancers lacking p53) have been reported.

펜실바니아 의대 암 연구소(Abramson Cancer Center)가 암 전문지를 통해 발표한 바에 따르면 p53 유전자가 결여된 암의 예방과 치료에 AMPK 효소 활성화제인 메트포르민이 효과가 있다고 보고하였다[Monica Buzzai, et al. Syntemic Treatment with the Antidiabetic Drug Metformin Selectively Impairs p53-Deficient Tumor Cell Growth, Cancer Res 2007; 67:(14). July 15, 2007]. The Cancer Cancer Journal of the Pennsylvania School of Medicine reported that metformin, an AMPK enzyme activator, was effective in the prevention and treatment of cancers lacking the p53 gene [Monica Buzzai, et al. Syntemic Treatment with the Antidiabetic Drug Metformin Selectively Impairs p53-Deficient Tumor Cell Growth, Cancer Res 2007; 67: (14). July 15, 2007].

즉, 인체가 불리한 조건에 처하게 되면 이에 적응하는 에너지 대사를 전개시켜 주는 AMPK 효소를 메트포르민이 활성화시켜 당과 지질을 조절하고 암세포를 제거한다. In other words, when the human body is in an adverse condition, metformin activates the AMPK enzyme, which develops energy metabolism that adapts to it, regulates sugar and lipids and removes cancer cells.

p53 유전자는 손상된 세포나 필요 없는 세포 그리고 노화세포를 자살하게 하는데, 암세포가 변이되면 이 p53 유전자가 결여되어 난치성 암세포가 된다.The p53 gene causes suicide of damaged or unwanted cells and senescent cells. When the cancer cell is mutated, the p53 gene is missing and becomes a refractory cancer cell.

이 p53 유전자가 결여된 난치성 암세포의 AMPK 효소를 메트포르민이 활성화시켜 대사 경로가 바뀌게 되고 바뀐 대사 경로에 적응치 못하여 암세포는 사멸한다는 것이 실험으로 입증되었다.Experiments have demonstrated that metformin activates the AMPK enzyme of refractory cancer cells lacking the p53 gene, altering metabolic pathways and killing cancer cells because they cannot adapt to the altered metabolic pathways.

이 발표를 통해 밝혀진 바는 이 p53 유전자는 AMPK라는 에너지 대사 조절 효소를 이용하여 암을 제거하고 장수를 유지시킨다는 점이다.The announcement revealed that the p53 gene uses an energy metabolic regulator called AMPK to remove cancer and maintain longevity.

메트포르민은 AMPK 효소를 활성화시켜 당과 지질 대사를 정상화하는 약물이며 p53 유전자가 결여된 암에 메트포르민을 투여하면 암세포의 에너지 대사 경로가 바뀌게 되며 메트포르민의 투여량에 비례하여 항암 작용이 증가하며, 메트포르민은 당뇨병을 치료하는 정상 용량으로 암을 치료하는데 효과적임이 밝혀져 있다.Metformin is a drug that normalizes sugar and lipid metabolism by activating the AMPK enzyme, and metformin in cancers lacking the p53 gene alters the energy metabolic pathways of cancer cells and increases anticancer activity in proportion to the dose of metformin. It has been found to be effective in treating cancer at normal doses for treating diabetes.

또한 미국 보스턴 소재 메디컬센터(Beth Israel Deaconess Medical center)의 연구진이 의학 전문지를 통해 발표한 바에 따르면 PGC-1α 활성제인 메트포르민은 근육통, 근육세포 손상, 나아가 횡문근융해(rhabdomyolysis)라는 심각한 부작용을 예방하는데 효과적임이 밝혀져 있다[Jun-ichi Hanai, et al. The muscle-specific ubiquitin ligase atroigin-1/MAFbx mediates statin-induced muscle toxicity, J. Clin. Invest. 117:3940-3951(2007)].In addition, researchers from the Beth Israel Deaconess Medical center in Boston, USA, reported in a medical journal that metformin, a PGC-1α activator, is effective in preventing serious side effects such as muscle pain, muscle cell damage, and even rhabdomyolysis. It is found that Jun-ichi Hanai, et al. The muscle-specific ubiquitin ligase atroigin-1 / MAFbx mediates statin-induced muscle toxicity, J. Clin. Invest. 117: 3940-3951 (2007).

또한 Atrogin-1 유전자의 발현은 근육통, 근육세포 손상, 나아가 횡문근융해(rhabdomyolysis)의 근육독성을 일으키지만, 메트포르민은 PGC-1α 전사인자 활성으로 인해 Atrogin-1 유전자의 발현을 억제하여 Atrogin-1 유전자의 발현증가로 인한 근육장해를 억제하고 예방한다.In addition, the expression of the Atrogin-1 gene causes myalgia, muscle cell damage and even rhabdomyolysis, but metformin inhibits the expression of the Atrogin-1 gene due to PGC-1α transcription factor activity. Inhibits and prevents muscle damage caused by increased expression of

약학적으로 메트포르민은 유리염기 형태인 것이 유용하지만, 안정성이 떨어지는 단점이 있기 때문에 약제학적으로 허용 가능한 산부가염 형태로 투여되고 있다.Pharmaceutically, metformin is useful in the free base form, but because of the disadvantage of poor stability, it is administered in the form of a pharmaceutically acceptable acid addition salt.

대한민국특허등록 제90,479호에는 약제학적으로 허용 가능한 염의 형태로 제조하는데 있어서는 (1) 우수한 용해도; (2) 우수한 안정성; (3) 비흡습성; (4) 정제 제형으로서의 가공성과 같은 네 가지 물리화학적 기준을 충족시킬 수 있어야 한다고 기술하고 있다. 약제학적으로 허용되는 산부가염으로서 네 가지 조건을 모두 충족시키기란 매우 어려운 면이 있다.Korean Patent Registration No. 90,479 discloses (1) excellent solubility in preparing in the form of a pharmaceutically acceptable salt; (2) good stability; (3) nonhygroscopic; (4) states that four physicochemical criteria such as processability as tablet formulations should be met. As a pharmaceutically acceptable acid addition salt, it is very difficult to meet all four conditions.

메트포르민 염산염이 아닌 그 외에 부가 염에 대한 연구는 예전부터 이루어져 왔다. CN 1962661A에서는 임상적으로 항악성(抗惡性) 빈혈인자로 쓰이는 엽산을 이용한 메트포르민 엽산염에 대한 특허를 출원했었고, WO 2005/033067에서 고지혈증, 고혈당증 치료에 쓰이는 메트포르민 1,2,6,7,8,8a-헥사하이드로-베타,감마,6-트리하이드록시-2-메틸-8-[(2s)-2-메틸-1-옥소부톡시]-,(베타R,감마R,1S,2S,6S,8S,8aS)-1-나프탈렌헵타산염에 대한 특허를 출원하였다. US 3,957,853에서 메트포르민 아세틸살리실산염에 대한 특허를 출원하였으며, US 4,028,402에서 비구아니드계 화합물의 새로운 부가 염에 대한 특허를 출원하였다. US 4,080,472에서는 메트포르민 클로피브린산염의 당뇨병 관련 질환에 대한 특허를 출원하였으며, US 6,031,004에서는 메트포르민의 푸마르산염, 석신산염, 말레인산염에 의한 의약 조성물과 그의 용도에 대한 내용을 나타내고 있으며, US 4,835,184에서는 p-클로로-페녹시아세트산염, US 3,903,141에서는 아다만탄염에 대해 개시하고 있다. Other studies on addition salts other than metformin hydrochloride have been made for some time. CN 1962661A has applied for a patent on metformin folate using folic acid, which is used clinically as an anti-malignant anemia factor, and in WO 2005/033067

metformin

1,2,6,7,8, used to treat hyperlipidemia and hyperglycemia. 8a-hexahydro-beta, gamma, 6-trihydroxy-2-methyl-8-[(2s) -2-methyl-1-oxobutoxy]-, (betaR, gammaR, 1S, 2S, 6S , 8S, 8aS) -1-naphthaleneheptalate. A patent for metformin acetylsalicylate in US 3,957,853 is filed and a patent for a new addition salt of biguanide-based compound in US 4,028,402. US 4,080,472 has filed a patent for a diabetes related disease of metformin clofibrate, US 6,031,004 discloses a pharmaceutical composition of fumarate, succinate and maleate of metformin and its use, and US Pat. Chloro-phenoxyacetate, US 3,903,141 discloses adamantane salts.

이처럼 메트포르민 부가 염에 대한 연구는 꾸준히 진행되어 왔지만, 지금까지 메트포르민은 오로지 염산염으로서의 약물만이 허가되어 인슐린-비의존성 당뇨병(non-insulin dependent diabetes mellitus) 치료제로 널리 처방되고 있으며, 메트포르민 염산염의 통상적인 투여량은 하루 최대 2550 mg으로 식사와 함께 500 mg, 750 mg 정제를 하루에 2 ~ 3회에 걸쳐서 투여한다. 그러나 이러한 메트포르민 염산염 및 그 외의 부가염은 약리학적 효과를 위해 용해도, 안정성, 비흡습성, 부착방지특성 등의 물리화학적 성질의 개선 및 독성의 저하가 요구되고 있다. Although studies on metformin addition salts have been steadily progressed, to date, metformin has been approved only as a hydrochloride drug and is widely prescribed as a drug for treating non-insulin dependent diabetes mellitus. The dosage is up to 2550 mg per day, with 500 mg, 750 mg tablets taken two to three times daily with meals. However, such metformin hydrochloride and other addition salts are required for improvement of physicochemical properties such as solubility, stability, non-hygroscopicity, anti-adhesion properties, and lowering of toxicity for pharmacological effects.

한편, 기존특허(미국특허 4,080,472)에서는 메트포르민 유리염기를 합성할 때, 메트포르민 염산염에서 염산을 제거하기 위해서 이온교환수지 칼럼을 사용하여 어렵게 생산하고, 용매를 가열 환류하고 뜨거운 상태에서 여과를 하는 혹독한 생산조건을 요구한다. 그러므로 특별한 설비 없이 일반적인 생산설비에서 합성이 가능하도록 단순하게 공정을 개선하여 산업이용가능성을 높여 보다 낮은 단가로 메트포르민의 유기산염을 합성할 수 있어 약제학적으로 허용 가능한 염을 제조하는데 사용되는 다양한 산과의 반응에 이용할 수 있는 방법이 요구되고 있다.Meanwhile, in the existing patent (US Pat. No. 4,080,472), when synthesizing metformin free base, it is difficult to produce hydrochloric acid from metformin hydrochloride by using an ion exchange resin column, and the solvent is heated to reflux and filtered in a hot state. Requires a condition. Therefore, it is possible to synthesize organic acid salt of metformin at a lower cost by simply improving the process so that it can be synthesized in a general production facility without special equipment and increasing the industrial usability, so that it can be combined with various acids used to prepare pharmaceutically acceptable salts. There is a demand for a method that can be used for the reaction.

본 발명의 목적은 비흡습성, 용해도, 안정성, 정제 제형으로서의 가공성 등의 물리화학적 성질이 우수하고, 독성이 낮으며, 당뇨, 비만증, 고혈압, 고지혈증, 지방간, 관상동맥질환, 골다공증 또는 다낭성 난소증후군이 복합적으로 나타나는 대사성 증후군자의 당뇨병 및 이의 합병증, p53 유전자가 결여된 암, 근육통, 근육세포 독성 및 횡문근융해의 예방 및 치료에 유효한 약제학적으로 허용 가능한 메트포르민 니코틴산염 및 그의 제조방법을 제공하는데 있다.The object of the present invention is to have excellent physicochemical properties such as non-hygroscopicity, solubility, stability, processability as a tablet formulation, low toxicity, diabetes, obesity, hypertension, hyperlipidemia, fatty liver, coronary artery disease, osteoporosis or polycystic ovary syndrome. The present invention provides a pharmaceutically acceptable metformin nicotinate effective for the prevention and treatment of diabetes mellitus of the metabolic syndrome and its complications, cancers lacking the p53 gene, myalgia, myoctotoxicity and rhabdomyolysis, and a method of preparing the same.

또한, 본 발명의 목적은 이온교환수지 칼럼의 사용, 용매를 가열 환류하고 뜨거운 상태에서 여과를 하는 혹독한 생산조건을 요하지 않는 메트포르민 니코틴산염의 제조방법을 제공하는데 있다.It is also an object of the present invention to provide a method for producing metformin nicotinate which does not require harsh production conditions using an ion exchange resin column, heating a reflux of a solvent and filtration in a hot state.

또한, 본 발명의 목적은 메트포르민의 신규한 니코틴산염을 활성성분으로 포함하고, 당뇨 및 당뇨병, 비만증, 고지혈증, 지방간, 관상 동맥 질환, 골다공증, 다낭성 난소증후군 등이 복합적으로 나타나는 이른바 대사성 증후군을 지닌 자들의 당뇨병 및 그의 합병증, p53 유전자가 결여된 암, 근육통, 근육세포 독성 및 횡문근 융해 등의 예방 및 치료에 매우 효과적인 약제학적 조성물을 제공하는데 있다.In addition, an object of the present invention includes a novel nicotinate of metformin as an active ingredient, a person with a so-called metabolic syndrome in which diabetes and diabetes, obesity, hyperlipidemia, fatty liver, coronary artery disease, osteoporosis, polycystic ovary syndrome, etc. To provide a very effective pharmaceutical composition for the prevention and treatment of diabetes mellitus and its complications, cancer lacking the p53 gene, myalgia, muscle cell toxicity and rhabdomyolysis.

본 발명자들은 메트포르민 니코틴산염, 그의 제조방법 및 그를 포함하는 당뇨병 치료제로 유용한 조성물을 제조하여 본 발명을 완성하였다.The present inventors completed the present invention by preparing a composition useful as metformin nicotinate, a method for preparing the same, and a diabetes therapeutic agent comprising the same.

즉, 본 발명은That is, the present invention

(1) 하기 화학식 1로 표시되는 것을 특징으로 하는 메트포르민 니코틴산염;(1) metformin nicotinate represented by the following formula (1);

화학식 1

Formula 1

상기 n은 1 또는 2이다.N is 1 or 2.

(2) 상기 (1)에서, 무수화물 내지 수화물 상태의 메트포르민 니코틴산염;(2) In (1), metformin nicotinate in an anhydride to hydrate state;

(3) 하기 화학식 2의 메트포르민 염산염 1 몰당량과 수산화나트륨 또는 수산화칼륨의 무기염기 1 내지 4 몰당량을 물이나 유기용매 상에서 반응시켜 하기 화학식 3의 메트포르민 유리염기를 생성 후에 무기염을 제거하고, 유기용매 상에서 하기 화학식 4의 니코틴산 1 내지 4 몰당량과 반응시키는 것을 특징으로 하는 하기 화학식 1로 표시되는 메트포르민 니코틴산염의 제조방법;(3) 1 molar equivalent of metformin hydrochloride of Formula 2 below and 1 to 4 molar equivalents of inorganic base of sodium hydroxide or potassium hydroxide are reacted in water or an organic solvent to generate the metformin free base of Formula 3, and then the inorganic salt is removed. Method for producing a metformin nicotinate represented by the formula (1) characterized in that the reaction with 1 to 4 molar equivalents of nicotinic acid of the formula (4) in an organic solvent;

[화학식 1] [Formula 1]

상기 n은 1 또는 2이다.N is 1 or 2.

화학식 2

Formula 2

화학식 3

Formula 3

화학식 4

Formula 4

(4) 상기 (3)에 있어서, 상기 유기용매가 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 아세톤 및 아세토니트릴로 구성된 군으로부터 선택되는 유기용매인 것을 특징으로 하는 방법;(4) The method according to (3), wherein the organic solvent is an organic solvent selected from the group consisting of methanol, ethanol, isopropanol, acetone and acetonitrile;

(5) 상기 (3)에 있어서, 상기 반응이 -10 내지 80℃ 온도범위에서 수행되는 것을 특징으로 하는 방법;(5) the method according to (3), wherein the reaction is performed at a temperature range of -10 to 80 ° C;

(6) 상기 (3)에 있어서, 화학식 1의 메트포르민 염산염 1 몰당량과 수산화나트륨 또는 수산화칼륨의 무기염기 1 내지 2 몰당량을 반응시켜 화학식 2의 메트포르민 유리염기를 합성하는 것을 특징으로 하는 방법;(6) The method according to (3), wherein the metformin free base of formula (2) is synthesized by reacting 1 mole equivalent of metformin hydrochloride of formula (1) with 1 to 2 molar equivalents of inorganic base of sodium or potassium hydroxide;

(7) 상기 (1)의 메트포르민 니코틴산염을 유효성분으로 하는 당뇨 및 당뇨병, 비만증, 고지혈증, 지방간, 관상 동맥 질환, 골다공증, 다낭성 난소증후군 등이 복합적으로 나타나는 이른바 대사성 증후군을 지닌 자들의 당뇨병 및 그의 합병증, p53 유전자가 결여된 암의 치료, 근육통, 근육세포 독성 및 횡문근융해로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1종 이상의 질환의 예방 또는 치료용 약제학적 조성물;(7) Diabetes and diabetes mellitus of those who have a combination of diabetes mellitus, obesity, hyperlipidemia, fatty liver, coronary artery disease, osteoporosis, polycystic ovary syndrome, etc., comprising the metformin nicotinate of (1) as an active ingredient and its Pharmaceutical compositions for the prophylaxis or treatment of one or more diseases selected from the group consisting of complications, treatment of cancers lacking the p53 gene, myalgia, myocyte cytotoxicity and rhabdomyolysis;

(8) 상기 (7)에 있어서, 서방성 및 속방성 정제, 연질캅셀제, 경질캅셀제, 환제, 과립제 또는 산제, 주사제, 액제로 제조된 것임을 특징으로 하는 약제학적 조성물;(8) The pharmaceutical composition according to the above (7), wherein the pharmaceutical composition is made of sustained-release and immediate-release tablets, soft capsules, hard capsules, pills, granules or powders, injections, and liquids;

(9) 상기 (8)에 있어서, 약학적으로 허용 가능한 담체, 희석제, 또는 부형 제를 추가로 포함하는 약제학적 조성물; 및(9) The pharmaceutical composition according to the above (8), further comprising a pharmaceutically acceptable carrier, diluent, or excipient; And

(10) 상기 (7), (8) 또는 (9)에 있어서, 메트포르민 니코틴산염으로서 1일 1 내지 3회에 걸쳐 50 내지 3,000 mg이 경구 투여됨을 특징으로 하는 약제학적 조성물의 10 가지의 특징적인 요소로 구성되어 있다.(10) The ten characteristics of the pharmaceutical composition as described in said (7), (8) or (9) characterized by the oral administration of 50-3,000 mg 1-3 times a day as a metformin nicotinate. It consists of elements.

최근에 알려진 메트포르민에 관한 논문에 의하면, Josie M M Evans는 2형 당뇨 환자에게 메트포르민 치료를 받을 시 그렇지 않은 환자에 비해 암 발병률이 낮다는 연구결과를 내놓았다[Josie MM, Evans et al. BMJ. 2005, 330, 1304-1305]. 또한 Samantha L. Bowker는 메트포르민을 복용하는 2형 당뇨 환자가 술포닐우레아 복용하거나 인슐린을 투약하는 환자 보다 암과 관련된 사망률이 낮다고 보고하였다[Samantha L et al. Diabetes Care. 2006, 29, 254-258].According to a recently published paper on metformin, Josie M M Evans has shown a lower incidence of cancer in patients with type 2 diabetes than those who do not receive metformin [Josie MM, Evans et al. BMJ. 2005, 330, 1304-1305. Samantha L. Bowker also reported that patients with type 2 diabetes who take metformin have lower cancer-related mortality than patients who take sulfonylureas or take insulin [Samantha L et al. Diabetes Care. 2006, 29, 254-258.

또한, 니코틴산은 최근에 이르러 당뇨병 환자에서 특히 높아지는 중성 지질의 저하약으로서 그리고 좋은 지질인 HDL(고밀도 지단백질(High-density lipoprotein))을 증가시키는 약으로서 널리 인정되기 시작했으며[Canner PL, Berge KG, Wenger NK, et al. Fifteen year mortality in Coronary Drug Project patients:long-term benefit with niacin. J. Am. Coll. Cardiol. 8 (6): 1245-1255(1986)], 메트포르민이 지닌 중성 지질저하 작용은 오래전부터 임상계에 널리 알려진 메트포르민의 본질적 특성이다. 뿐만 아니라 니코틴산은 당뇨병, 고지혈증, 고혈압 등으로 인해 나타나는 뇌신경 장애와 유전자 장애까지도 정상화시키는 병태 개선 과정에 핵심적으로 작용함이 밝혀졌다[The journal of pharmacology and experimental therapeutics; 324; 883-893(2008), NAD and vitamin B3: From metabolism to therapeutics; Anthony A. Sauve Cornell. Medical college of cornell university]. 따라서 메트포르민에 니코틴산염으로 한 본 발명의 새로운 메트포르민 니코틴산염은 당뇨병자의 합병증의 근본 핵심 원인 물질인 중성 지질 저하 작용을 매우 증강시켜주는 당뇨병 약이 될 수 있다.In addition, nicotinic acid has recently become widely recognized as a drug for increasing neutral lipids, which is particularly high in diabetics, and as a drug that increases HDL (High-density lipoprotein), a good lipid [Canner PL, Berge KG, Wenger NK, et al. Fifteen year mortality in Coronary Drug Project patients: long-term benefit with niacin. J. Am. Coll. Cardiol. 8 (6): 1245-1255 (1986)], metformin's neutral lipid lowering action is an essential characteristic of metformin, which has long been widely known in the clinical field. In addition, nicotinic acid has been found to play a key role in the pathological process of normalizing neurological and genetic disorders caused by diabetes, hyperlipidemia and hypertension [The journal of pharmacology and experimental therapeutics; 324; 883-893 (2008), NAD and vitamin B3: From metabolism to therapeutics; Anthony A. Sauve Cornell. Medical college of cornell university]. Therefore, the new metformin nicotinate of the present invention made of metformin nicotinate can be a diabetic drug that greatly enhances the neutral lipid lowering action, which is a fundamental core cause of complications of diabetics.

본 발명에 따르는 메트포르민 니코틴산염은 기존에 당뇨병 치료제로서 사용되었던 메트포르민 염산염보다 우수한 혈당 강하 효과, 특히 공복 시 뿐만 아니라 식후 혈당 강하에 매우 효과적이고 인슐린 감수성을 증가시키는 효과를 나타낸다. Metformin nicotinate according to the present invention is superior to metformin hydrochloride, which has previously been used as a diabetic agent, and is particularly effective on fasting as well as postprandial blood sugar drop and increases insulin sensitivity.

또한 본 발명에 따르는 메트포르민 니코틴산염의 제조방법은 단순하고 특별한 설비 없이 진행 가능하도록 공정을 확립하였다. 또한, 공정을 개선하여 산업이용가능성을 높여 보다 낮은 단가로 메트포르민의 신규염을 합성할 수 있다. In addition, the method for preparing metformin nicotinate according to the present invention has established a process so that it is simple and can proceed without special equipment. In addition, it is possible to synthesize new salts of metformin at a lower cost by improving the process and improving industrial availability.

본 발명에 따른 메트포르민 니코틴산염은 약제학적 제형의 제조에 적합한 결정성 산부가염으로서 염산을 사용하여 제조되는 기존의 메트포르민 염산염에 비하여 비교적 독성이 낮은 니코틴산을 사용하면서도 용해도, 안정성, 비흡습성 및 정제 제형으로서의 가공성 등 제제학적 물리학적 장점을 증가시켜 줄 뿐 아니라 메트포르민 염산염과 같이 당뇨 및 당뇨병, 비만증, 고지혈증, 지방간, 관상 동맥 질환, 골다공증, 다낭성 난소증후군 등이 복합적으로 나타나는 이른바 대사성 증후군을 지닌 자들의 당뇨병 치료, 당뇨병자의 합병증의 근본 핵심 원인 물질인 중성 지질 저하 작용에 의한 합병증 예방 및 치료 그리고, p53 유전자가 결여된 암의 치료 효과 및 근육통, 근육세포 독성 및 횡문근융해 등의 예방 및 치료에 매우 효과적인 약제학적 조성물로서 약리적으로도 우수한 효과를 기대할 수 있다. Metformin nicotinate according to the present invention is a crystalline acid addition salt suitable for the preparation of pharmaceutical formulations, while using solubility, stability, non-hygroscopicity and tablet formulation, while using nicotinic acid having a relatively low toxicity compared to conventional metformin hydrochloride prepared using hydrochloric acid. In addition to increasing pharmaceutical and physical advantages, such as metformin hydrochloride, diabetes mellitus treatment in people with metabolic syndrome such as diabetes and diabetes, obesity, hyperlipidemia, fatty liver, coronary artery disease, osteoporosis and polycystic ovary syndrome Is a very effective pharmaceutical agent for the prevention and treatment of complications due to hypolipidemic action, which is the core cause of complications of diabetes mellitus, and for the prevention and treatment of cancers lacking p53 gene and myalgia, muscle cell toxicity and rhabdomyolysis. As a composition Pharmacologically excellent effect can be expected.

하기 표 1은 메트포르민 염산염의 결정성 산부가염을 형성하는 염산과 메트포르민 니코틴산염의 결정성 산부가염을 형성하는 니코틴산의 경구독성을 비교한 것이다. 두 산의 독성자료는 Registry of Toxic Effects of Chemical Substances(RTECS) Data에서 발췌하였다.Table 1 compares the oral toxicity of hydrochloric acid forming crystalline acid addition salt of metformin hydrochloride and nicotinic acid forming crystalline acid addition salt of metformin nicotinate. Toxicity data for two acids were extracted from Registry of Toxic Effects of Chemical Substances (RTECS) Data.

표 1

Table 1

상기 표 1에 나타난 바와 같이, 메트포르민의 결정성 산부가염 제조에 사용되었던 염산은 화합물 그 자체로서도 독성이 있으나, 본 발명에서 사용하는 니코틴산은 염산에 비해 독성이 1/5 이하일 정도로 안전하다. 메트포르민 니코틴산염에 대한 약리학적 효과를 여러 가지 방법으로 생체내(in vivo) 및 생체외(in vitro)에서 실험해 본 결과 메트포르민 니코틴산염은 메트포르민 염산염에 비해 혈당 강하 효과, 지질 저하 작용 및 대사 증후군(metabolic syndrome) 개선 효과가 더욱 우수할 뿐 아니라 메트포르민 염산염보다 적은 용량을 투여하여 치료 목적을 달성할 수 있음을 예상할 수가 있다.As shown in Table 1, the hydrochloric acid used to prepare the crystalline acid addition salt of metformin is toxic as the compound itself, but the nicotinic acid used in the present invention is safe enough to be 1/5 or less than hydrochloric acid. The pharmacological effects of metformin nicotinate in various ways in vivo and in vitro have shown that metformin nicotinate has a hypoglycemic effect, lipid lowering effect and metabolic syndrome compared to metformin hydrochloride. In addition to improving metabolic syndrome, it can be expected that a lower dose than metformin hydrochloride can be used to achieve the therapeutic purpose.

도 1은 본 발명에 따른 실험예 6의 메트포르민 (1:1) 니코틴산염에 대한 pKa 값에 대한 자료이다. 1 is data on pKa value for metformin (1: 1) nicotinate of Experimental Example 6 according to the present invention.

도 2는 본 발명에 따른 실험예 6의 메트포르민 (1:2) 니코틴산염에 대한 pKa 값에 대한 자료이다. 2 is data on pKa values for metformin (1: 2) nicotinate of Experimental Example 6 according to the present invention.

본 발명은 용해도, 안정성, 비흡습성 및 정제 제형으로서의 가공성 등 물리화학적 특성이 보다 우수할 뿐 아니라, 독성이 낮고, 당뇨병 및 그의 합병증, p53 유전자가 결여된 암의 치료 효과 및 근육통, 근육세포 독성 및 횡문근융해의 예방 또는 치료에 보다 유효한 화학식 1의 신규한 메트포르민 니코틴산염에 관한 것이다.The present invention not only has better physicochemical properties such as solubility, stability, non-hygroscopicity and processability as tablet formulations, but also has low toxicity, the therapeutic effect of diabetes and its complications, cancers lacking the p53 gene and myalgia, muscle cell toxicity and Novel metformin nicotinate of formula (1) is more effective for the prevention or treatment of rhabdomyolysis.

[화학식 1][Formula 1]

상기 n은 1 또는 2이다.N is 1 or 2.

또한, 본 발명에서는 상기 화학식 1의 메트포르민 니코틴산염의 제조방법을 포함하는 바, 그 제조방법은 하기 반응식 1에 나타낸 바와 같이, 물 또는 유기용매 중에서 화학식 2의 메트포르민 염산염에 염기를 가하여 제조된 하기 화학식 3으로 표시되는 메트포르민 유리염기에 하기 화학식 4로 표시되는 니코틴산을 반응시켜 제조하는 것으로 구성된다.In addition, the present invention includes a method for preparing metformin nicotinate of formula (1), the preparation method is prepared by adding a base to the metformin hydrochloride of formula (2) in water or an organic solvent, as shown in Scheme 1 below It consists of preparing by reacting the metformin free base represented by the nicotinic acid represented by the following formula (4).

[반응식 1]Scheme 1

상기 n은 1 또는 2이다.N is 1 or 2.

[화학식 2][Formula 2]

[화학식 3][Formula 3]

[화학식 4][Formula 4]

상기 반응식 1로 표시되는 본 발명의 제조방법을 각 과정별로 세분화하면,When subdividing the production method of the present invention represented by the reaction scheme 1 for each process,

1) 화학식 2의 메트포르민 염산염의 부가 염을 제거하여 화학식 3의 메트포르민 유리염기를 제조하는 단계; 1) preparing the metformin free base of Formula 3 by removing the addition salt of metformin hydrochloride of Formula 2;

2) 화학식 4의 니코틴산을 유기용매에 용해시킨 후, 상기 화학식 3의 메트포르민 유리염기에 첨가하여 혼합물을 제조하는 단계; 및 2) preparing a mixture by dissolving nicotinic acid of Formula 4 in an organic solvent and then adding the metformin free base of Formula 3; And

3) 상기 혼합물을 교반하여 얻은 고체를 여과, 세척 및 건조시켜 화학식 1의 신규한 결정성 산부가염을 형성하는 단계로 구성된다.3) filtering the solid obtained by stirring the mixture to form a new crystalline acid addition salt of formula (1).

본 발명에 따른 메트포르민 결정성 산부가염은 상기 화학식 3으로 표시되는 메트포르민 유리염기를 함유한 용액 내에 니코틴산을 첨가하여 제조하며, 각 제조 단계별로 상세히 설명하면 다음과 같다.Metformin crystalline acid addition salt according to the present invention is prepared by adding nicotinic acid in a solution containing metformin free base represented by the formula (3), and will be described in detail for each preparation step as follows.

제 1 단계 제조과정에서는 메트포르민 유리염기를 얻기 위해서 물 또는 유기용매를 사용할 수 있고, 유기용매만을 사용하는 것이 바람직하다.In the first step of preparation, water or an organic solvent may be used to obtain metformin free base, and it is preferable to use only an organic solvent.

제 2 단계에서는 메트포르민 함유 반응액에 니코틴산을 첨가하는 과정으로서, 니코틴산은 메트포르민 염산염 1 몰당량에 대해 1 내지 4 몰당량을 사용하는 것이 바람직하다.In the second step, as the process of adding nicotinic acid to the metformin-containing reaction solution, it is preferable that nicotinic acid is used in an amount of 1 to 4 molar equivalents to 1 molar equivalent of metformin hydrochloride.

상기한 제 1 단계 및 제 2 단계에서는 유기용매로서 통상의 유기용매를 사용하며, 특히 바람직하기로는 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 아세톤 및 아세토니트릴 중에서 선택된 유기용매를 사용하는 것이다.In the first and second steps described above, a conventional organic solvent is used as the organic solvent, and particularly preferably, an organic solvent selected from methanol, ethanol, isopropanol, acetone and acetonitrile is used.

제 3 단계는 결정성 산부가염의 형성단계로서 반응은 -10 내지 80℃의 온도범위에서 수행한다.The third step is the step of forming the crystalline acid addition salt, and the reaction is carried out at a temperature range of -10 to 80 ° C.

본 발명에서 사용하는 용어인 메트포르민 니코틴산염은 특별한 언급이 없는 한, 메트포르민 (1:1) 니코틴산염 또는 메트포르민 (1:2) 니코틴산염을 의미하고, 메트포르민 (1:1) 또는 (1:2) 니코틴산염은 미반응의 메트포르민 유리염기와 니코틴산을 소량, 바람직하게는 5중량% 이하로 포함하는 것을 의미한다.As used herein, the term metformin nicotinate means metformin (1: 1) nicotinate or metformin (1: 2) nicotinate, unless otherwise indicated, metformin (1: 1) or (1: 2) Nicotinate is meant to contain unreacted metformin free base and nicotinic acid in small amounts, preferably up to 5% by weight.

본 발명의 메트포르민 니코틴산염은 무수물 및 수화물을 모두 포함하나 바람직하게는 반수화물 및 일수화물이다.Metformin nicotinate of the present invention includes both anhydrides and hydrates, but is preferably hemihydrates and monohydrates.

본 발명에서는 메트포르민 염기의 제조 공정을 단순하고 특별한 설비 없이 진행 가능하도록 공정을 확립하였다. 메트포르민 염산염의 염산을 제거하기 위해서 미국특허 제4,080,472호에서는 이온교환수지 칼럼을 사용하거나, 미국특허 제4,028,402호와 같이 용매를 가열 환류하며 뜨거운 용액을 여과하는 혹독한 생산조건의 합성법에 대해 개재하고 있다. 그러나 본 발명에서는 특별한 설비 없이 일반적인 생산설비에서 합성이 가능하도록 단순하게 공정을 개선하여 산업이용가능성을 높여 보다 낮은 단가로 메트포르민의 유기산염을 합성할 수 있다. 이 유리염기의 합성방법은 약제학적으로 허용 가능한 염을 제조하는데 사용되는 다양한 산과의 반응에 이용할 수 있다.In the present invention, the process for preparing the metformin base is simple and can be carried out without special equipment. In order to remove hydrochloric acid from metformin hydrochloride, US Pat. No. 4,080,472 discloses a method for synthesizing harsh production conditions using an ion exchange resin column or heating a reflux of a solvent and filtering a hot solution, as in US Pat. No. 4,028,402. However, in the present invention, it is possible to synthesize an organic acid salt of metformin at a lower unit cost by increasing the industrial usability by simply improving the process so as to be synthesized in a general production facility without a special facility. This free base synthesis method can be used for reaction with various acids used to prepare pharmaceutically acceptable salts.

본 특허의 유리염기 합성방법을 적용할 수 있는 약제학적으로 허용 가능한 염의 종류는 다음과 같다 : 염산염, 설페이트, 나이트레이트, 포스페이트, 설파이트, 디티오네이트, 아세테이트, 벤조에이트, 시트레이트, 글리코레이트염, 글리옥시레이트, 머캅토아세테이트, 감마하이드록시부티레이트, 파모에이트, 아스파르테이트, 글루타메이트, 피롤리돈 카르복시레이트, 메탄설포네이트, 나프탈렌 설포네이트, 글루코스-1-포스페이트, 클로로페녹시 아세테이트, 엠보네이트, 클로로페녹시 아세테이트, 말리에이트, 파라클로로페녹시이소부티레이트, 포르메이트, 락테이트, 석신네이트, 타트레이트, 시클로헥산카로복시레이트, 헥사노에이트, 옥타노에이트, 데카노에이트, 헥사데카노에이트, 옥토데카노에이트, 벤젠설포네이트, 트리메톡시 벤조에이트, 파라톨루엔 설포네이트, 아다만탄카르복시레이트, 글루타메이트, 피롤리돈카르복시레이트, 말로네이트, 말레이트, 옥살레이트 등이다.The types of pharmaceutically acceptable salts to which the free base synthesis method of this patent can be applied are: hydrochloride, sulfate, nitrate, phosphate, sulfite, dithionate, acetate, benzoate, citrate, glycorate Salt, glyoxylate, mercaptoacetate, gammahydroxybutyrate, pamoate, aspartate, glutamate, pyrrolidone carboxylate, methanesulfonate, naphthalene sulfonate, glucose-1-phosphate, chlorophenoxy acetate, embossing Nate, Chlorophenoxy Acetate, Maleate, Parachlorophenoxy Isobutyrate, Formate, Lactate, Succinate, Tartrate, Cyclohexane Carboxoxylate, Hexanoate, Octanoate, Decanoate, Hexadecanoate , Octodecanoate, benzenesulfonate, trimethoxy benzoate, The like La toluene sulfonate, adamantane carboxylate, glutamate, pyrrolidone carboxylate, malonate, maleate, oxalate.

또한 본 발명은 상기 화학식 1과 화학식 2의 메트포르민 니코틴산염 또는 메트포르민 이니코틴산염을 유효성분으로 함유하고 다양한 제형을 갖는 당뇨병을 치료, 예방하기 위한 약제학적 조성물에 관한 것이다.The present invention also relates to a pharmaceutical composition for treating and preventing diabetes having metformin nicotinate or metformin inicotinate of Formula 1 and Formula 2 as an active ingredient and having various formulations.

상기 방법에 의하여 제조된 본 발명의 메트포르민 니코틴산염은 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하여, 서방성 및 속방성 정제, 연질캅셀제, 경질캅셀제, 환제, 과립제 또는 산제, 주사제, 액제 등의 형태로 당뇨병과 관련된 동반 질환 병적 상태의 치료 및 예방용 약제학적 제제를 제조할 수 있다.The metformin nicotinate of the present invention prepared by the above method includes a pharmaceutically acceptable carrier, and in the form of sustained-release and immediate-release tablets, soft capsules, hard capsules, pills, granules or powders, injections, solutions, etc. Pharmaceutical formulations can be prepared for the treatment and prevention of comorbidities pathological conditions associated with the disease.

상기 약제학적으로 허용되는 담체 중에서 서방화의 목적으로 사용되는 메트릭스 기제로서 장용 중합체, 소수성 물질, 친수성 고분자 등 중에서 선택된 성분을 사용한다. 상기 장용 중합체로서는 폴리비닐아세테이트프탈레이트, 메타크릴산 공중합체, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스프탈레이트, 쉘락, 셀룰로오스아세테이트프탈레이트, 셀룰로오스프로피오네이트프탈레이트, 유드라짓L 및 유드라짓S 등 중에서 선택된 1 종 이상의 혼합물을 사용할 수 있으며, 바람직하기로는 하이드록시프로필메틸셀룰로오스프탈레이트를 사용한다. Among the pharmaceutically acceptable carriers, a component selected from an enteric polymer, a hydrophobic substance, a hydrophilic polymer, and the like is used as the matrix base used for the purpose of sustained release. The enteric polymer may be a mixture of one or more selected from polyvinylacetate phthalate, methacrylic acid copolymer, hydroxypropylmethylcellulose phthalate, shellac, cellulose acetate phthalate, cellulose propionate phthalate, Eudragit L, Eudragit S, and the like. May be used, and preferably hydroxypropylmethylcellulose phthalate is used.

상기 소수성 물질은 약학적으로 허용 가능한 것으로 폴리비닐 아세테이트, 폴리메타크릴레이트 공중합체로서 폴리(에틸아크릴레이트, 메틸 메타크릴레이트) 공중합체, 폴리(에틸아크릴레이트, 메틸 메타크릴레이트, 트리메틸아미노에틸메타크릴레이트)공중합체, 에틸셀룰로오스 및 셀룰로오스아세테이트, 지방산 및 지방산 에스테르류, 지방산 알코올류, 왁스류 및 무기물질 등을 선택 사용할 수 있으며, 구체적으로, 지방산 및 지방산 에스테르류로서 글리세릴 팔미토스테아레이트, 글리세릴 스테아레이트, 글리세릴 비헤네이트, 세틸 팔미테이트, 글리세릴 모노 올레이트 및 스테아린산 등 지방산 알코올류로서 세토스테아릴 알코올, 세틸알코올 및 스테아릴알코올 등 왁스류로서 카르나우바왁스, 밀납 및 미결정왁스 등 무기물질로서 탈크, 침강탄산칼슘, 인산일수소칼슘, 산화아연, 산화티탄, 카올린, 벤토나이트, 몬모릴로나이트 및 비검 등 중에서 선택된 1 종 또는 2 종을 선택하여 사용할 수 있다.The hydrophobic materials are pharmaceutically acceptable polyvinyl acetate, poly (methacrylate, methyl methacrylate) copolymer, poly (ethylacrylate, methyl methacrylate, trimethylaminoethylmethacrylate as polymethacrylate copolymers). Acrylate) copolymers, ethyl cellulose and cellulose acetate, fatty acids and fatty acid esters, fatty alcohols, waxes and inorganic substances, and the like, specifically, glyceryl palmitostearate, Fatty acid alcohols such as glyceryl stearate, glyceryl bihenate, cetyl palmitate, glyceryl monooleate and stearic acid; waxes such as cetostearyl alcohol, cetyl alcohol and stearyl alcohol; carnauba wax, beeswax and microcrystalline wax Talc, precipitated coal as inorganic materials Can be used to select one or more selected from calcium, calcium hydrogen phosphate, zinc oxide, titanium oxide, kaolin, bentonite, montmorillonite and bigeom.

상기 친수성 고분자는 당류, 셀룰로오스 유도체, 검류, 단백질류, 폴리비닐 유도체, 폴리메타크릴레이트 공중합체, 폴리에틸렌 유도체 및 카르복시비닐중합체 등을 선택 사용할 수 있으며, 구체적으로 당류로서 덱스트린, 폴리덱스트린, 덱스트란, 펙틴 및 펙틴 유도체, 알긴산염, 폴리갈락투론산, 자일란, 아라비노자일란, 아라비노갈락탄, 전분, 히드록시프로필스타치, 아밀로오스, 아밀로펙틴 등을 선택 사용할 수 있고, 셀룰로오스 유도체로서 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시메틸셀룰로오스, 히드록시에틸셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스 나트륨, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 아세테이트 숙시네이트, 히드록시에틸메틸셀룰로오스 등을 선택하여 사용할 수 있으며, 검류로서 구아검, 로커스트 콩 검, 트라가칸타, 카라기난, 아카시아검, 아라비아검, 젤란검, 잔탄검 등을 선택 사용할 수 있으며, 단백질류로서 젤라틴, 카제인, 및 제인 등을 선택 사용할 수 있고, 폴리비닐 유도체로서 폴리비닐 알코올, 폴리비닐 피롤리돈 및 폴리비닐아세탈디에틸아미노아세테이트 등을 선택 사용할 수 있으며, 폴리메타크릴레이트 공중합체로서 폴리(부틸 메타크릴레이트,(2-디메틸아미노에틸)메타크릴레이트, 메틸메타크릴레이트) 공중합체, 폴리(메타크릴산, 메틸메타크릴레이트) 공중합체, 폴리(메타크릴산, 에틸아크릴레이트) 공중합체 등을 선택하여 사용할 수 있으며, 폴리에틸렌 유도체로서 폴리에틸렌 글리콜, 폴리에틸렌 옥사이드 등을 선택 사용할 수 있으며, 카르복시비닐폴리머로서 카보머를 사용할 수 있다. The hydrophilic polymer may be selected from sugars, cellulose derivatives, gums, proteins, polyvinyl derivatives, polymethacrylate copolymers, polyethylene derivatives and carboxyvinyl polymers, and specifically, as the sugars, dextrin, polydextrin, dextran, Pectin and pectin derivatives, alginate, polygalacturonic acid, xylan, arabinoxylan, arabinogalactan, starch, hydroxypropyl starch, amylose, amylopectin and the like can be used selectively, and hydroxypropylmethylcellulose , Hydroxypropyl cellulose, hydroxymethyl cellulose, hydroxyethyl cellulose, methyl cellulose, carboxymethyl cellulose sodium, hydroxypropyl methyl cellulose acetate succinate, hydroxyethyl methyl cellulose can be selected and used as a gum , By Custard bean gum, tragacanta, carrageenan, acacia gum, gum arabic, gellan gum, xanthan gum, and the like can be selected. Gelatin, casein, zein, etc. can be selected and used as proteins. Alcohol, polyvinyl pyrrolidone, polyvinyl acetal diethylamino acetate, and the like can be selected and used as the polymethacrylate copolymer, and poly (butyl methacrylate, (2-dimethylaminoethyl) methacrylate, methyl methacrylate Rate) copolymer, poly (methacrylic acid, methyl methacrylate) copolymer, poly (methacrylic acid, ethyl acrylate) copolymer, etc. can be selected and used, and polyethylene glycol, polyethylene oxide, etc. are selected as a polyethylene derivative. Carbomer may be used as the carboxyvinyl polymer.

본 발명의 효과를 해치지 않는 범위 안에서 약학적으로 허용 가능한 희석제로서 전분, 미세결정성 셀룰로오스, 유당, 포도당, 만니톨, 알기네이트, 알칼리토류금속염, 클레이, 폴리에틸렌글리콜 및 디칼슘 포스페이트 등을 사용할 수 있다. 결합제로서 전분, 미세결정성 셀룰로오스, 고분산성 실리카, 만니톨, 락토스, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리비닐피롤리돈, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 천연검, 합성검, 코포비돈 및 젤라틴 등을 사용할 수 있다. 붕해제로서 나트륨 전분 글리콜레이트, 옥수수 전분, 감자 전분 또는 예비 젤라틴화 전분 등의 전분 또는 변성전분과, 벤토나이트, 몬모릴로나이트, 비검(veegum) 등의 클레이와, 미세결정성 셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스 또는 카르복시메틸셀룰로오스 등의 셀룰로오스류와, 알긴산 나트륨 또는 알긴산 등의 알긴류와, 크로스카멜로스(croscarmellose) 나트륨 등의 가교 셀룰로오스류와, 구아검, 잔탄검 등의 검류와, 크로스포비돈(crospovidone) 등의 가교 중합체와, 중탄산 나트륨, 시트르산 등의 비등성 제제 등을 혼합 사용할 수 있다. 윤활제로서는 탈크, 스테아린산 마그네슘 및 알칼리토금속 스테아레이트형 칼슘, 아연 등, 라우릴 설페이트, 수소화 식물성 오일, 나트륨 벤조에이트, 나트륨 스테아릴 푸마레이트, 글리세릴 모노스테아레이트 및 폴리에틸렌글리콜 4000 등을 사용할 수 있다.Starch, microcrystalline cellulose, lactose, glucose, mannitol, alginate, alkaline earth metal salt, clay, polyethylene glycol and dicalcium phosphate may be used as a pharmaceutically acceptable diluent within the scope of not impairing the effects of the present invention. As binders, starch, microcrystalline cellulose, highly dispersible silica, mannitol, lactose, polyethylene glycol, polyvinylpyrrolidone, hydroxypropyl methylcellulose, hydroxypropylcellulose, natural gums, synthetic gums, copovidone and gelatin can be used. Can be. Starch or modified starch such as sodium starch glycolate, corn starch, potato starch or pregelatinized starch as a disintegrating agent, clays such as bentonite, montmorillonite, veegum, microcrystalline cellulose, hydroxypropyl cellulose or carboxy Celluloses such as methyl cellulose, algins such as sodium alginate or alginic acid, cross-linked celluloses such as croscarmellose sodium, gums such as guar gum and xanthan gum, and crosslinks such as crospovidone A polymer and boiling agents, such as sodium bicarbonate and a citric acid, can be mixed and used. As the lubricant, talc, magnesium stearate and alkaline earth metal stearate-type calcium, zinc and the like, lauryl sulfate, hydrogenated vegetable oil, sodium benzoate, sodium stearyl fumarate, glyceryl monostearate, polyethylene glycol 4000, and the like can be used.

본 발명의 범위가 상기 첨가제를 사용하는 것으로 한정되는 것은 아니며, 상기한 첨가제는 당업자의 선택에 의하여 통상의 범위의 용량을 함유할 수 있다.The scope of the present invention is not limited to the use of such additives, and the above additives may contain a conventional range of dosages by the choice of those skilled in the art.

상술한 바와 같이 메트포르민 니코틴산염은 다양한 형태의 경구 투여용 제제로서 활용이 가능하며 본 발명에 따른 약제학적 조성물의 인체에 대한 투여용량은 환자 연령, 성별, 몸무게, 국적, 건강상태 및 질환의 정도에 따라 달라질 수 있으며, 처방의의 판단에 따라 분할 투여도 가능하다.As described above, metformin nicotinate can be used as a preparation for oral administration in various forms, and the dosage of the pharmaceutical composition according to the present invention to the human body depends on the patient's age, sex, weight, nationality, health condition and degree of disease. Depending on the prescriber's judgment, divided doses are also available.

[실시예]EXAMPLE

이하, 실시예를 통하여 본 발명을 더욱 상세히 설명하기로 한다. 이들 실시예는 오로지 본 발명을 보다 구체적으로 설명하기 위한 것으로, 본 발명의 범위가 이들 실시예에 의해 제한되지 않는다.Hereinafter, the present invention will be described in more detail with reference to Examples. These examples are only for illustrating the present invention more specifically, and the scope of the present invention is not limited by these examples.

실시예 1 : 메트포르민 유리염기의 제조Example 1 Preparation of Metformin Free Base

메트포르민 염산염 200.00g(1 몰당량)과 수산화나트륨 48.30g(1 몰당량)을 메탄올 1 L에서 2시간 동안 실온 교반 후에 생성된 무기염을 여과하고 여액을 감압 농축하였다. 생성된 고형물에 아세톤 2 L를 가한 후 녹지 않는 불용물을 여과 한 후에 여액을 감압 농축하여 148.9g(득량수율: 95.5%)의 메트포르민 유리염기를 얻었다. 녹는점은 119.0~119.5℃이었다.200.00 g (1 molar equivalent) of metformin hydrochloride and 48.30 g (1 molar equivalent) of sodium hydroxide were stirred at room temperature in 1 L of methanol for 2 hours, and the resulting inorganic salt was filtered and the filtrate was concentrated under reduced pressure. 2 L of acetone was added to the resulting solid, and the insoluble matters were not dissolved. The filtrate was concentrated under reduced pressure to obtain 148.9 g (yield yield: 95.5%) of metformin free base. Melting | fusing point was 119.0-119.5 degreeC.

실시예 2 : 메트포르민 (1:1) 니코틴산염의 제조Example 2 Preparation of Metformin (1: 1) Nicotinate

메트포르민 유리염기 6.397g과 니코틴산 5.47g에 무수메탄올 100mL를 가하여 가온하여 완전 용해하고, 감압증발기로 용매를 모두 건조시켰다. 생성된 결정을 분쇄하여 아세톤 400mL를 가하고 하룻밤을 교반한다. 생성된 결정을 여과하고 아세톤으로 세척하였다. 생성된 결정을 여과하고 열풍 건조하여 메트포르민 (1:1) 니코틴산염 10.72g (득량수율: 95.6%)를 얻었다. 녹는점은 164.7~166.0℃이었다.100 mL of anhydrous methanol was added to 6.397 g of metformin free base and 5.47 g of nicotinic acid, and the mixture was warmed to complete dissolution. The solvent was evaporated to dryness under reduced pressure. The resulting crystals are ground and 400 mL of acetone is added and stirred overnight. The resulting crystals were filtered off and washed with acetone. The resulting crystals were filtered and hot-air dried to obtain 10.72 g of metformin (1: 1) nicotinate (yield yield: 95.6%). Melting point was 164.7 ~ 166.0 ℃.

실시예 3 : 메트포르민 (1:2) 니코틴산염의 제조 Example 3 Preparation of Metformin (1: 2) Nicotinate

메트포르민 유리염기 6.857g과 니코틴산 13.04g에 메탄올 400mL을 가하여 실온에서 1시간 교반하고 강압증발기로 용매를 거의 건조시킨 후 아세톤을 일부 가하여 분말화한다. 감압증발기로 아세톤을 모두 증발시키고 다시 아세톤을 가하는 것을 수차례 반복하였다. 모든 용매를 증발시킨 후 아세톤 400mL를 가하고 하룻밤을 교반한다. 여과하고 아세톤으로 세척하였다. 생성된 결정을 여과하고 열풍 건조하여 메트포르민 (1:2) 니코틴산염 16.38g(득량수율: 84.5%)을 얻었다. 녹는점은 136.5~137.5℃ 이었다.400 mL of methanol is added to 6.857 g of metformin free base and 13.04 g of nicotinic acid, and the mixture is stirred at room temperature for 1 hour, and the solvent is almost dried by a hard evaporator, followed by powdering with acetone. Evaporation of all acetone with a reduced pressure evaporator and repeated addition of acetone were repeated several times. After evaporating all solvents, 400 mL of acetone is added and stirred overnight. Filtered and washed with acetone. The resulting crystals were filtered and hot-air dried to obtain 16.38 g of metformin (1: 2) nicotinate (yield yield: 84.5%). Melting point was 136.5 ~ 137.5 ℃.

실시예 4 : 메트포르민 (1:1) 니코틴산염의 제조Example 4 Preparation of Metformin (1: 1) Nicotinate

메트포르민 염산염 16.6g과 93% 수산화칼륨 6.0g을 이소프로판올 50mL에 넣고 50℃에서 2시간 동안 교반한다. 반응액을 25℃로 냉각한 후 여과하고 20mL의 이소프로판올로 세척한다. 여액을 약 50mL 정도 되게 농축한 후 니코틴산 11.68g을 가한 후 60℃로 가열하여 30분간 교반시킨 후 50 ℃에서 100mL의 아세톤을 천천히 적가한 후 5℃로 냉각하고 여과한 후 60℃에서 건조하여 목적화합물인 메트포르민 (1:2) 니코틴산염 20.97g (득량수율: 87.5%)를 얻었다. 녹는점은 164.7~166.0℃ 이었다.16.6 g of metformin hydrochloride and 6.0 g of 93% potassium hydroxide are added to 50 mL of isopropanol and stirred at 50 ° C. for 2 hours. The reaction solution is cooled to 25 ° C., filtered and washed with 20 mL of isopropanol. Concentrate the filtrate to about 50mL, add 11.68g nicotinic acid, heat to 60 ℃, stir for 30 minutes, slowly add dropwise 100mL of acetone at 50 ℃, cool to 5 ℃, filter, and dry at 60 ℃. 20.97 g (yield yield: 87.5%) of a compound of metformin (1: 2) nicotinate was obtained. Melting point was 164.7 ~ 166.0 ℃.

실시예 5 : 메트포르민 (1:1) 니코틴산염 함유 정제의 제조 Example 5 Preparation of Metformin (1: 1) Nicotinate-Containing Tablet

메트포르민 (1:1) 니코틴산염 380.8g과 미결정셀룰로오스 44.2g을 각각 20호 체로 체과한 후 V형 혼합기에서 60분간 혼합하였다. 따로 크로스포비돈(콜리돈 VA64, BASF, 독일) 20g과 경질무수규산 10g을 35호 체에 체과하여 상기 혼합물에 가하고 60분간 혼합하였다. 최종적으로 스테아린산 5g을 35호 체로 체과하여 상기 혼합물에 가하여 3분간 혼합하였다.380.8 g of metformin (1: 1) nicotinate and 44.2 g of microcrystalline cellulose were sieved through a No. 20 sieve, and then mixed in a V-type mixer for 60 minutes. Separately, 20 g of crospovidone (collidone VA64, BASF, Germany) and 10 g of hard silicic anhydride were sieved through a No. 35 sieve, added to the mixture, and mixed for 60 minutes. Finally, 5 g of stearic acid was sieved through a No. 35 sieve, added to the mixture, and mixed for 3 minutes.

이어서 상기 최종혼합 분을 타정하여 1정 중 메트포르민 (1:1) 니코틴산염 380.8mg 을 함유한 정제를 제조하였으며, 하이코터(SFC-30N, 세종 기계, 한국)로서 오파드라이 OY-C-7000A를 코팅 기제로 하여 필름 코팅층을 형성하여 메트포르민 (1:1) 니코틴산이 함유된 정제를 제조하였다.Subsequently, the final mixture was compressed into tablets containing 380.8 mg of metformin (1: 1) nicotinate in one tablet, and Opadry OY-C-7000A was used as a high coater (SFC-30N, Sejong Machinery, Korea). A film coating layer was formed as a coating base to prepare a tablet containing metformin (1: 1) nicotinic acid.

실시예 6 : 메트포르민 (1:1) 니코틴산염 함유 정제의 제조Example 6 Preparation of Metformin (1: 1) Nicotinate-Containing Tablet

메트포르민 (1:1) 니코틴산염 380.8g과 디칼슘 포스페이트 39.2g을 각각 20호 체로 체과한 후 고속 혼합기에서 3분간 혼합하였다. 따로 포비돈 20g을 이소프로판올 120g에 가하고 녹여 결합액을 제조하고, 이 결합액을 고속 혼합기에 투여한 후 3분간 연합하였다. 연합된 연합물은 스팀건조기에서 건조한 후 20호 체로 정립하였다. 경질무수규산 10g을 35호 체에 체과하여 상기 혼합물에 가하고 V형 혼합기에서 60분간 혼합하였다. 최종적으로 스테아린산 5g을 35호 체로 체과하여 상기 혼합물에 가하여 3분간 혼합하였다.380.8 g of metformin (1: 1) nicotinate and 39.2 g of dicalcium phosphate were sieved through a No. 20 sieve and then mixed in a high speed mixer for 3 minutes. Separately, 20 g of povidone was added to 120 g of isopropanol and dissolved to prepare a binding solution. The associated union was dried in a steam dryer and formed into a 20 sieve. 10 g of hard silicic anhydride was sieved through a No. 35 sieve, added to the mixture, and mixed in a V-type mixer for 60 minutes. Finally, 5 g of stearic acid was sieved through a No. 35 sieve, added to the mixture, and mixed for 3 minutes.

이어서 상기 최종혼합 분을 타정하여 1정 중 메트포르민 (1:1) 니코틴산염 380.8mg 을 함유한 정제를 제조하였으며, 하이코터(SFC-30N, 세종 기계, 한국)로서 오파드라이 OY-C-7000A를 코팅 기제로 하여 필름 코팅층을 형성하여 메트포르민 (1:1) 니코틴산염이 함유된 메트포르민 서방정을 제조하였다.Subsequently, the final mixture was compressed into tablets containing 380.8 mg of metformin (1: 1) nicotinate in one tablet, and Opadry OY-C-7000A was used as a high coater (SFC-30N, Sejong Machinery, Korea). A film coating layer was formed on the basis of the coating to prepare metformin sustained-release tablets containing metformin (1: 1) nicotinate.

실시예 7 : 메트포르민 (1:1) 니코틴산염 함유 서방 정제의 제조Example 7 Preparation of Metformin (1: 1) Nicotinate-Containing Sustained-Release Tablet

메트포르민 (1:1) 니코틴산염 380.8g과 히드록시프로필메틸셀룰로오스 2208 (점도 100,000cps) 374.2g을 각각 20호 체로 체과한 후 더블콘 혼합기에서 60분간 혼합하였다. 따로 히드록시프로필셀룰로오스 15g과 경질무수규산 5g을 35호 체에 체과하여 상기 혼합물에 가하고 60분간 혼합하였다. 최종적으로 스테아린산 5g을 35호 체로 체과하여 상기 혼합물에 가하여 3분간 혼합하였다.380.8 g of metformin (1: 1) nicotinate and 374.2 g of hydroxypropylmethylcellulose 2208 (viscosity 100,000 cps) were sieved through a No. 20 sieve and then mixed in a double cone mixer for 60 minutes. Separately, 15 g of hydroxypropyl cellulose and 5 g of hard silicic anhydride were sieved through a No. 35 sieve, added to the mixture, and mixed for 60 minutes. Finally, 5 g of stearic acid was sieved through a No. 35 sieve, added to the mixture, and mixed for 3 minutes.

이어서 상기 최종혼합분을 타정하여 1정 중 메트포르민 (1:1) 니코틴산염 380.8mg을 함유한 서방 정제를 제조하였으며, 하이코터(SFC-30N, 세종 기계, 한국)로서 오파드라이 OY-C-7000A를 코팅 기제로 하여 필름 코팅층을 형성하여 메트포르민 (1:1) 니코틴산염이 함유된 메트포르민 서방정을 제조하였다.Subsequently, the final mixture was compressed to prepare a sustained-release tablet containing 380.8 mg of metformin (1: 1) nicotinate in one tablet, and Opadry OY-C-7000A as a high coater (SFC-30N, Sejong Machinery, Korea). To form a film coating layer to produce a metformin sustained-release tablet containing metformin (1: 1) nicotinate.

실시예 8 : 메트포르민 (1:1) 니코틴산염 함유 서방 정제의 제조Example 8 Preparation of Metformin (1: 1) Nicotinate-Containing Sustained-Release Tablet

메트포르민 (1:1) 니코틴산염 380.8g과 히드록시프로필메틸셀룰로오스 2208 (점도 100,000cps) 374.2g을 각각 20호 체로 체과하여 더블콘 혼합기에서 60분간 혼합하였다. 이 혼합 분을 15~25Mpa의 압력조건으로 롤러컴팩팅하여 슬러그를 제조하고 20호 체로 정립하였다. 따로 포비돈 15g과 경질무수규산 5g을 35호 체에 체과하여 상기 정립물에 가하고 60분간 혼합하였다. 최종적으로 스테아린산 5g을 35호 체로 체과하여 상기 혼합물에 가하여 3분간 혼합하였다.380.8 g of metformin (1: 1) nicotinate and 374.2 g of hydroxypropylmethylcellulose 2208 (viscosity 100,000 cps) were sieved through a No. 20 sieve and mixed in a double cone mixer for 60 minutes. The mixture was roller compacted under a pressure condition of 15-25 Mpa to prepare a slug, and was formed into a No. 20 sieve. Separately, 15 g of povidone and 5 g of hard silicic anhydride were sieved through a No. 35 sieve and added to the above formulations and mixed for 60 minutes. Finally, 5 g of stearic acid was sieved through a No. 35 sieve, added to the mixture, and mixed for 3 minutes.

이어서 상기 최종혼합 분을 타정하여 1정 중 메트포르민 (1:1) 니코틴산염 380.8mg을 함유한 서방 정제를 제조하였으며, 하이코터(SFC-30N, 세종 기계, 한국)로서 오파드라이 OY-C-7000A를 코팅 기제로 하여 필름 코팅층을 형성하여 메트포르민 (1:1) 니코틴산염이 함유된 메트포르민 서방정을 제조하였다.Subsequently, the final mixture was compressed to prepare a sustained-release tablet containing 380.8 mg of metformin (1: 1) nicotinate in one tablet, and Opadry OY-C-7000A as a high coater (SFC-30N, Sejong Machinery, Korea). To form a film coating layer to produce a metformin sustained-release tablet containing metformin (1: 1) nicotinate.

실시예 9 : 메트포르민 (1:1) 니코틴산염 함유 캅셀제의 제조Example 9 Preparation of Metformin (1: 1) Nicotinate-Containing Capsule

메트포르민 (1:1) 니코틴산염 190.4g 및 미결정셀룰로오스 99.6g을 각각 20호 체로 체과한 후 V형 혼합기에서 60분간 혼합하였다. 경질무수규산 5g을 35호 체에 체과하여 상기 혼합물에 가하고 60분간 혼합하였다. 최종적으로 스테아린산 5g을 35호 체로 체과하여 상기 혼합물에 가하여 3분간 혼합하였다. 190.4 g of metformin (1: 1) nicotinate and 99.6 g of microcrystalline cellulose were sieved through a No. 20 sieve, and then mixed in a V-type mixer for 60 minutes. 5 g of hard silicic anhydride was sieved through a No. 35 sieve, added to the mixture, and mixed for 60 minutes. Finally, 5 g of stearic acid was sieved through a No. 35 sieve, added to the mixture, and mixed for 3 minutes.

이어서 상기 최종 혼합분을 캅셀에 충진하여 1캅셀 중 메트포르민 (1:1) 니코틴산염 190.4mg을 함유한 캅셀을 제조하였다.Subsequently, the final mixture was filled into capsules to prepare capsules containing 190.4 mg of metformin (1: 1) nicotinate in one capsule.

실험예 1 : 분말 X-선 회절분석도 스펙트럼Experimental Example 1 Powder X-ray Diffractogram Spectrum

결정구조의 회절 패턴과 결정의 면 간격, 회절선의 강도를 확인하기위해 분말 X-선 회절측정을 하였다.Powder X-ray diffraction was performed to confirm the diffraction pattern of the crystal structure, the plane spacing of the crystal, and the intensity of the diffraction line.

분말 X-선 회절분석에서 스펙트럼에 나타난 메트포르민 니코틴산염의 특징적인 피크(peak)를 하기 표 2에 나타내었으며, 여기서 “2θ”는 회절 각을, “d”는 결정면간의 거리를, “I/Iο”는 피이크의 상대 강도를 의미한다. 하기 분석은 Rigaku사 D/MAX-2200V X-ray Diffractometer(XRD)로 분석하였다. The characteristic peaks of metformin nicotinate shown in the spectra in powder X-ray diffraction analysis are shown in Table 2, where "2θ" is the diffraction angle, "d" is the distance between crystal planes, and "I / Iο" Means the relative strength of the peak. The following analysis was performed by Rigaku Corporation D / MAX-2200V X-ray Diffractometer (XRD).

표 2

TABLE 2

표 3

TABLE 3

실험예 2 : 녹는점과 핵자기공명분석Experimental Example 2 Melting Point and Nuclear Magnetic Resonance Analysis

상기 실시예 2에 의하여 제조된 화학식 1의 메트포르민 (1:1) 니코틴산염을 녹는점 측정기(Electrothermal No.9201)로 측정할 때 메트포르민 염산염의 녹는점인 222.8 ~ 224.0 ℃와 다른 164.7 ~ 166.0 ℃의 녹는점을 확인하였다. 핵자기공명(Varian-Inova600) 데이터는 다음과 같다. ¹H-NMR (600MHz, D₂O) δ(ppm) 2.84(s, 6H, N-(CH₃)₂), 7.34(t, 1H, aromatic), 8.07(d, 1H, aromatic), 8.42(d, 1H, aromatic), 8.78(s, 1H, aromatic) 이다. 상기 실시예 3에 의하여 제조된 화학식 1의 메트포르민 (1;2) 니코틴산염의 경우는 136.5 ~ 137.5 ℃의 녹는점을 확인하였으며 핵자기공명(Varian-Inova600) 데이터는 다음과 같다. ¹H-NMR (600MHz, D₂O) δ(ppm) 2.82(s, 6H, N-(CH₃)₂), 7.58(m, 1H, aromatic), 8.36(m, 1H, aromatic), 8.50(m, 1H, aromatic), 8.81(s, 1H, aromatic) 이다. Metformin (1: 1) nicotinate of Formula 1 prepared by Example 2 was measured at a melting point meter (Electrothermal No.9201) of 164.7-166.0 ° C. different from the melting point of 222.8 to 224.0 ° C. The melting point was confirmed. Nuclear magnetic resonance (Varian-Inova600) data are as follows. ¹ H-NMR (600 MHz, D ₂ O) δ (ppm) 2.84 (s, 6H, N- (CH ₃ ) ₂ ), 7.34 (t, 1H, aromatic), 8.07 (d, 1H, aromatic), 8.42 ( d, 1H, aromatic), 8.78 (s, 1H, aromatic). In the case of metformin (1; 2) nicotinate of Formula 1 prepared by Example 3, the melting point of 136.5 ~ 137.5 ℃ was confirmed, and nuclear magnetic resonance (Varian-Inova600) data are as follows. ¹ H-NMR (600 MHz, D ₂ O) δ (ppm) 2.82 (s, 6H, N- (CH ₃ ) ₂ ), 7.58 (m, 1H, aromatic), 8.36 (m, 1H, aromatic), 8.50 ( m, 1H, aromatic), 8.81 (s, 1H, aromatic).

실험예 3 : 원소분석시험(EA)Experimental Example 3: Elemental Analysis Test (EA)

상기 실시예 2에서 제조된 화학식 1의 메트포르민 (1:1) 니코틴산염과 실시예 3에서 제조된 화학식 1의 메트포르민 (1:2) 니코틴산염을 원소분석(Elemental Analysis)한 결과, 실제 측정치와 1가염과 2가염의 이론치를 비교하여 니코틴산이 각각 1당량과 2당량이 결합되어 있음을 확인하였다. 표 4와 표 5에 나타난 결과에서 하기 분석은 C, H, N은 FISONS EA-1108 Elemental Analyzer에 의하고, O는 Thermo Finnigan FLASH EA-1112 Elemental Analyzer로 분석하였다.Elemental analysis of the metformin (1: 1) nicotinate of formula (1) prepared in Example 2 and the metformin (1: 2) nicotinate of formula (1) prepared in Example 3 resulted in actual measurements and 1 By comparing the theoretical values of salt and divalent salts, it was confirmed that nicotinic acid was combined with 1 equivalent and 2 equivalents, respectively. In the results shown in Table 4 and Table 5, C, H, N was analyzed by the FISONS EA-1108 Elemental Analyzer, and O was analyzed by the Thermo Finnigan FLASH EA-1112 Elemental Analyzer.

표 4

Table 4

표 5

Table 5

실험예 4 : 조성확인 시험Experimental Example 4 Composition Confirmation Test

메트포르민과 니코틴산염의 구조상의 조성 비율을 확인하고 분석하기 위해 아래와 같은 실험을 진행하였다.The following experiment was conducted to confirm and analyze the structural composition ratio of metformin and nicotinate.

본 발명에서의 메트포르민 니코틴산염은 구조상의 비율인 (1:1) 또는 (1:2) 조성으로 되어있는지를 확인하기 위해서 (1:1) 조성의 메트포르민 염산염의 유리염기와 비교 분석 하였다. Metformin nicotinate in the present invention was analyzed by comparison with the free base of metformin hydrochloride of (1: 1) composition in order to confirm that the structural ratio is (1: 1) or (1: 2) composition.

표 6은 같은 몰농도의 화학식 1의 메트포르민 (1:1) 니코틴산염 및 메트포르민 (1:2) 니코틴산염과 메트포르민 유리염기를 HPLC의 면적 값으로 비교 분석하여 일치함을 확인하였다.Table 6 compares the metformin (1: 1) nicotinate and metformin (1: 2) nicotinate and metformin free bases of the same molarity with the area values of HPLC.

표 6

Table 6

실험예 5: pKa 확인 시험 (Spectrographic analysis)Experimental Example 5: pKa confirmation test (Spectrographic analysis)

이온화되는 메트포르민 니코틴산염은 pH에 따라 산, 염기 또는 양쪽성 화합물로 작용하므로 각 적정 점에서 pH의 변화가 생기게 되므로, 계산된 pH 값과 실제 측정된 pH 값의 차이로부터 얻어진 pKa 값은 아래와 같다.Since the metformin nicotinate ionized acts as an acid, base, or amphoteric compound depending on pH, a change in pH occurs at each titration point. Thus, the pKa value obtained from the difference between the calculated pH value and the actually measured pH value is as follows.

표 7

TABLE 7

표 8

Table 8

실험예 6 : 용해도 시험Experimental Example 6: Solubility Test

본 발명의 메트포르민 니코틴산염의 용해도를 확인하기 위하여 메트포르민 니코틴산염의 포화용해도와 포화시 pH를 측정하여 기존의 메트포르민 염산염과 비교하였다.In order to confirm the solubility of metformin nicotinate of the present invention, the saturated solubility of the metformin nicotinate and the pH at saturation were measured and compared with the conventional metformin hydrochloride.

용해도 실험은 DMSO를 포함하지 않은 상태에서 순수한 물에 대하여 NEPHEL Ostar 장비를 이용하여 측정하였으며 그 결과는 다음 표 9에 나타내었다.Solubility experiments were measured using NEPHEL Ostar equipment for pure water in the absence of DMSO and the results are shown in Table 9 below.

표 9

Table 9

표 9에서 나타난 결과와 같이 메트포르민 (1:1) 니코틴산염은 메트포르민 염산염의 포화용해도보다 용해도가 약 9배 정도 크고 메트포르민 (1:2) 니코틴산염은 메트포르민 염산염보다 약 2배 정도 큰 것을 알 수 있다. As shown in Table 9, it can be seen that metformin (1: 1) nicotinate has a solubility about 9 times greater than that of metformin hydrochloride and metformin (1: 2) nicotinate is about twice as large as metformin hydrochloride. .

실험예 7 : 메트포르민 염산염과 메트포르민 니코틴산염의 효력 비교 시험Experimental Example 7: Comparison test of the effect of metformin hydrochloride and metformin nicotinate

본 발명의 실시예 2에 기술된 방식으로 합성된 메트포르민 (1:1) 니코틴산염을 고지혈증을 유발시킨 랫트에 1주일간 경구 투여하여 지질 개선 효능을 관찰하였다. 간략한 실험 방법은 다음 표 10 와 같다.Lipform improvement efficacy was observed by oral administration of metformin (1: 1) nicotinate synthesized in the manner described in Example 2 of the invention to hyperlipidemic rats for 1 week. A brief test method is shown in Table 10 below.

표 10

Table 10

본 실험을 통해 얻어진 혈액생화학적 검사 결과는 다음 표 11과 같다.The blood biochemical test results obtained through this experiment are shown in Table 11 below.

표 11

Table 11

1. 혈액생화학 측정결과, AST에서 무처치군과 비교하여 메트포르민 니코틴산염과 메트포르민 염산염 투여군의 통계학적으로 유의한 감소가 관찰되었다.1. As a result of blood biochemical measurement, there was a statistically significant decrease in AST treated group with metformin nicotinate and metformin hydrochloride compared to the untreated group.

2. ALT, BUN 및 HLD에서는 무처치군과 비교하여 메트포르민 니코틴산염과 메트포르민 염산염 투여군의 통계학적으로 유의한 변화가 관찰되지 않았다.2. There were no statistically significant changes in ALT, BUN, and HLD in the group treated with metformin nicotinate and metformin hydrochloride compared to the untreated group.

3. 메트포르민 니코틴산염을 투여하였을 때, CHO(총 콜레스테롤(Total cholesterol))은 무처치군에 비해 평균 38.28 % 감소하였으며, 이는 메트포르민 염산염을 투여한 군에 비해 17.28 % 더 낮은 수치이다. 이 실험 결과 메트포르민 니코틴산산염은 기존의 메트포르민 염산염보다 콜레스테롤 감소 효과가 뛰어남을 알 수 있다.3. When metformin nicotinate was administered, CHO (Total Cholesterol) decreased by an average of 38.28% compared to the untreated group, which was 17.28% lower than the group treated with metformin hydrochloride. As a result of the experiment, metformin nicotinate can be seen that the cholesterol lowering effect than the conventional metformin hydrochloride.

4. 혈중 LDL 수치는 메트포르민 니코틴산염 투여군에서 유의적으로 낮은 결과를 나타내었다. 이는 무처치군에 비해 42.72%, 메트포르민 염산염에 비해 20.77% 낮은 수치이다.4. The blood LDL level was significantly lower in the metformin nicotinate group. This is 42.72% lower than untreated group and 20.77% lower than metformin hydrochloride.

5. AI: 동맥경화지수(Atherosclerotic Index)에서 무처치군과 비교하여 메트포르민 니코틴산염과 메트포르민 염산염 투여군의 통계학적으로 유의한 감소가 관찰되었다.5. AI: In the Atherosclerotic Index, a statistically significant decrease was observed in the metformin nicotinate and metformin hydrochloride treated groups compared to the untreated group.

결론적으로 메트포르민 니코틴산염은 간수치나 뇨수치의 변화를 주지 않는 안전한 물질이며, 기존의 메트포르민 염산염에 비해 혈중 Cholesterol과 LDL 수치를 낮추는 효과는 오히려 더 우수한 화합물이므로 당뇨 및 당뇨병, 비만증, 고지혈증, 지방간, 관상동맥질환, 대사성 증후군, 당뇨병 치료와 합병증 예방 등에 유용한 화합물이다.In conclusion, metformin nicotinate is a safe substance that does not change liver or urine levels, and it is a better compound that lowers blood Cholesterol and LDL levels compared to conventional metformin hydrochloride, so diabetes, diabetes, obesity, hyperlipidemia, fatty liver, and coronary It is a useful compound for treating arterial disease, metabolic syndrome, diabetes and preventing complications.

Claims

하기 화학식 1로 표시되는 것을 특징으로 하는 메트포르민 니코틴산염.Metformin nicotinate, characterized in that represented by the formula (1).

화학식 1Formula 1

상기 n은 1 또는 2이다.N is 1 or 2.
제 1 항에 있어서, 무수화물 내지 수화물 상태의 메트포르민 니코틴산염.The metformin nicotinate according to claim 1, which is in an anhydrate to hydrate state.
하기 화학식 2의 메트포르민 염산염 1 몰당량과 수산화나트륨 또는 수산화칼륨의 무기염기 1 내지 4 몰당량을 물이나 유기용매 상에서 반응시켜 하기 화학식 3의 메트포르민 유리염기를 생성 후에 무기염을 제거하고, 유기용매 상에서 화학식 4의 니코틴산 1 내지 4 몰당량과 반응시키는 것을 특징으로 하는 하기 화학식 1로 표시되는 메트포르민 니코틴산염의 제조방법.1 molar equivalent of metformin hydrochloride of Formula 2 and 1 to 4 molar equivalents of inorganic base of sodium hydroxide or potassium hydroxide are reacted in water or an organic solvent to generate a metformin free base of Formula 3, and then the inorganic salt is removed, and the organic solvent is Method for producing metformin nicotinate represented by the following formula (1), characterized in that the reaction with 1 to 4 molar equivalents of nicotinic acid of formula (4).

화학식 1Formula 1

상기 n은 1 또는 2이다.N is 1 or 2.

화학식 2Formula 2

화학식 3Formula 3

화학식 4Formula 4
제 3 항에 있어서, 상기 유기용매가 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 아세톤 및 아세토니트릴로 구성된 군으로부터 선택되는 유기용매인 것을 특징으로 하는 방법.4. The method according to claim 3, wherein the organic solvent is an organic solvent selected from the group consisting of methanol, ethanol, isopropanol, acetone and acetonitrile.
제 3 항에 있어서, 상기반응이 -10 내지 80℃ 온도범위에서 수행되는 것을 특징으로 하는 방법.The method of claim 3, wherein the reaction is carried out at a temperature range of -10 to 80 ℃.
제 3 항에 있어서, 화학식 2의 메트포르민 염산염 1 몰당량과 수산화나트륨 또는 수산화칼륨의 무기염기 1 내지 2 몰당량을 반응시켜 화학식 3의 메트포르민 유리염기를 합성하는 것을 특징으로 하는 방법.4. The method according to claim 3, wherein the metformin free base of formula 3 is synthesized by reacting 1 mole equivalent of metformin hydrochloride of formula 2 with 1 to 2 molar equivalents of inorganic base of sodium or potassium hydroxide.
제 1 항의 화학식 1의 메트포르민 니코틴산염을 유효성분으로 하는 당뇨, 비만증, 고혈압, 고지혈증, 지방간, 관상동맥질환, 골다공증 또는 다낭성 난소증후군이 복합적으로 나타나는 대사성 증후군자의 당뇨병 및 이의 합병증, p53 유전자가 결여된 암, 근육통, 근육세포 독성 및 횡문근융해로부터 선택되는 1종 이상의 질환의 예방 또는 치료용 약제학적 조성물.Diabetes, obesity, hypertension, hyperlipidemia, fatty liver, coronary artery disease, osteoporosis or polycystic ovary syndrome combined with diabetes mellitus, metformin nicotinate of claim 1 as an active ingredient, lacking p53 gene A pharmaceutical composition for the prophylaxis or treatment of one or more diseases selected from cancer, myalgia, myocyte cytotoxicity and rhabdomyolysis.
제 7 항에 있어서, 서방성 및 속방성 정제, 연질캅셀제, 경질캅셀제, 환제, 과립제 또는 산제, 주사제, 액제로 제조된 것임을 특징으로 하는 약제학적 조성물.8. A pharmaceutical composition according to claim 7, which is prepared from sustained and immediate release tablets, soft capsules, hard capsules, pills, granules or powders, injections and solutions.
제 8 항에 있어서, 약제학적으로 허용 가능한 담체, 희석제 또는 부형제를 추가로 포함하는 약제학적 조성물.The pharmaceutical composition of claim 8, further comprising a pharmaceutically acceptable carrier, diluent or excipient.
제 7 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 있어서, 메트포르민 유리염기로서 1일 1 내지 3회에 걸쳐 50 내지 3,000 mg이 경구 투여됨을 특징으로 하는 약제학적 조성물.The pharmaceutical composition according to any one of claims 7 to 9, wherein 50-3,000 mg is orally administered 1-3 times per day as metformin free base.