WO2009043795A1 - Sampling device for buffered respiratory gas analysis - Google Patents

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WO2009043795A1
WO2009043795A1 PCT/EP2008/062844 EP2008062844W WO2009043795A1 WO 2009043795 A1 WO2009043795 A1 WO 2009043795A1 EP 2008062844 W EP2008062844 W EP 2008062844W WO 2009043795 A1 WO2009043795 A1 WO 2009043795A1
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WO
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buffer tube
air
tube
respiratory
analysis
Prior art date
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PCT/EP2008/062844
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German (de)
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Inventor
Ingrid Kohl
Jonathan Beauchamp
Thorsten Titzmann
Original Assignee
Ionimed Analytik Gmbh
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    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61B—DIAGNOSIS; SURGERY; IDENTIFICATION
    • A61B5/00—Measuring for diagnostic purposes; Identification of persons
    • A61B5/08—Detecting, measuring or recording devices for evaluating the respiratory organs
    • A61B5/083—Measuring rate of metabolism by using breath test, e.g. measuring rate of oxygen consumption
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61B—DIAGNOSIS; SURGERY; IDENTIFICATION
    • A61B5/00—Measuring for diagnostic purposes; Identification of persons
    • A61B5/08—Detecting, measuring or recording devices for evaluating the respiratory organs
    • A61B5/097—Devices for facilitating collection of breath or for directing breath into or through measuring devices
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
    • G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
    • G01N33/483—Physical analysis of biological material
    • G01N33/497—Physical analysis of biological material of gaseous biological material, e.g. breath

Definitions

  • the invention relates to a device and a method for the direct analysis of respiratory gas and their use as a quantitative detection method for renal function parameters in the respiratory air.
  • Breathing air analysis has great potential as a non-invasive method for medical diagnostics, therapy monitoring and / or quantification of exposure to certain substances (environmental toxins, workloads, etc.).
  • breathing air always stands for the exhaled air.
  • a small portion of the breath consists of volatile inorganic and organic substances. More than 3400 such substances are known in the respiratory air of normal healthy people. These substances are either formed in the body by metabolic processes or taken from the environment and excreted again via the respiratory air. Of particular interest for medical diagnostics is the alveolar air, since these are in one Balance with the blood stands. Since alveolar air is not contained in the breath, it is the correct term for the last part of the expired air, and this end-expiratory part is the part of the air that correlates best with alveolar air.
  • the respiratory donation takes place in a storage container. This may be stored temporarily, brought to the analyzer and then analyzed after any preprocessing.
  • the respiratory gas sample is fed directly to an analyzer during delivery and analyzed immediately.
  • breath samples affects their composition by diffusion through the walls of the storage medium as well as interactions and chemical reactions in the gas phase and at the contact surfaces. Due to the low concentrations of trace gases, these effects can lead to high relative concentration changes within short periods of time.
  • the typical problems of storage do not exist in the direct measurement to such an extent, since the interaction time of the gas sample with contact surfaces is very short. Losses due to diffusion are not expected to be appreciable.
  • the direct measurement provides immediate results and is associated with a relatively small amount of time, but in this way today often only accessible substances that are present in sufficient concentration and are known, since only a small amount of gas is available.
  • Devices for direct breathing air analysis are known, for example, from US 2007/093725 A1 and US 2007/016092 A1. However, these are only suitable for the analysis of relatively high concentrations.
  • indicator substances are used, such as in WO 2004/006766 A and WO 03/041565 A, the detection methods for "Helicobacter pylori" on the basis a urea gab described.
  • Such indicator substances must be administered sufficiently long before the actual measurement that their associated metabolites will later be present in sufficient concentration in the breathing air to be accessible for direct analysis. In such cases, however, they are no longer non-invasive methods in the narrower sense.
  • the invention provides a sampling device for the qualitative and quantitative determination of trace gases in the respiratory air.
  • the sampling device according to the invention has a buffer tube open to both ends, the breathing air being blown into one of these ends. Air is sucked out of the buffer tube via a transport tube connected centrally to the buffer tube.
  • the transport tube is arranged both axially and radially centrally on the buffer tube.
  • the sampling device is designed such that in the respiratory air analysis, a specific, well-defined flow pattern is generated.
  • the device can be optimized for a measurement of the end-expiratory portion of a breath.
  • suction is constantly generated by means of a suction device from the buffer tube through the transport tube. This allows the sample air from the buffer tube in a meter or a sensor, preferably a
  • the sampling device is rinsed permanently and thus conditioned.
  • the contact surfaces of the sampling device are preferably made of an inert material.
  • the sampling device can be heated. The heating and the use of inert materials serve to minimize interactions of the gas components with the interior surfaces.
  • breathing air samples can be transported unadulterated to the measuring device and as accurate as possible measured values can be achieved.
  • surface effects such as condensation and interaction, can be minimized.
  • the breathing air can be blown through a gas-tight attached to one end of the buffer tube mouthpiece and then the contact with the mouthpiece to be separated. This process is repeated within a few minutes, the subject always has contact with the sampling device only during an exhalation.
  • the last end-expiratory portion of the breath sample that has the best correlation with alveolar air remains in the buffer tube and there is a large reduction in flow in the buffer tube. Due to the permanent, defined suction through the transport tube, this portion stored in the buffer tube is transported slowly into the measuring instrument in succession. The entire volume of the buffer tube is thus sucked through the transport tube while ambient air flows. Thus, the breathing air flow is delayed by the imperspieherung the last, so the end-expiratory portion of the breath by several seconds and more time is available for the measurement. As a result, the accuracy of the measurement can be increased and the detection limit can be lowered.
  • the measurement data shows a strong signal change in a rectangular course caused by the change of an alveolar gas concentration to an ambient air gas concentration. This significantly simplifies the distinction between different gas sample fractions and the processing of the measured data.
  • the buffer tube may have a length of 25 to 35 cm.
  • the inner diameter of the buffer tube should be larger than the inner diameter of the transport tube, for example, about ten times as large.
  • the buffer tube may have an inner diameter of about 10 to 14 mm.
  • the transport tube may have an inner diameter of about 0.5 to 2 mm.
  • the present invention combines the advantages of the two above-described methods of measurement after storage and a direct measurement, without including the disadvantages of storage in particular. It is used for direct measurement in conjunction with the achieved detection limits of a measurement after storage and cumulation of multiple breaths. Furthermore, the separation of the respiratory gas fractions is achieved without expensive technical equipment. As with any direct method, the respiratory donation is available as a continuous course from the beginning to the end of exhalation, whereby the end-expiratory part is made available much longer via a buffer and thus the detection limit drops significantly. In addition, specific flow patterns have been established that minimize surface effects as observed in direct processes.
  • Fig. 1 shows schematically a sampling device according to the invention
  • Fig. 3 is a diagram showing the course of a typical
  • FIG. 5 shows a diagram of respiratory air measurement points of the protonated molecular mass 115 u with the associated amount of daily urine and FIG. 5
  • Fig. 6 shows the chemical structural formulas of the renal function parameter creatinine (b) and the metabolic precursor creatine (a). Detailed description of the invention
  • the sampling device has a buffer tube which is open towards both ends and which is connected to an analyzer via a transport tube.
  • the inlet of the very thin transport tube is arranged both axially and radially centered on the buffer tube.
  • Both tubes are made of inert materials (Teflon or surface-treated steel) and surrounded by an insulated heating jacket. The temperature in the heating jacket is kept constant by temperature controllers.
  • the transport tube is connected to the measuring device at the end remote from the probes. Furthermore, a teflon mouthpiece is shown, which is provided as an accessory and is not heated. The mouthpiece is intended for single use.
  • Typical flow conditions such as occur in a sampling device according to the invention are shown schematically in Figs. 2 (a) and 2 (b).
  • Figs. 2 (a) and 2 (b) When blowing into the buffer tube turbulent flow conditions prevail, which leads to an effective mixing in the tube interior. This serves to establish an equilibrium between surface and gas phase. Thus, from the beginning of exhalation, surface coverage of substances to be investigated is formed (see FIG. 2 (a)).
  • FIG. 3 shows an example of the course of a typical respiratory donation
  • the sampling device ensures that
  • the breathing resistance during exhalation is not greater than with nasal exhalation
  • Buffer tube is short enough to minimize the mixing with nachgesaugter ambient air as a result of diffusion and
  • the residence time of the breathing air in the transport tube is short. This will ensure that
  • the buffer tube may have an inner diameter of about 10 to 14 mm.
  • the volume of the buffer tube may be about 30 to 50 mL.
  • the transport tube may have an inner diameter of about 0.5 to 2 mm.
  • Inner diameter of storage tube 12 mm temperature; 80 0 C
  • the analysis unit can be a proton exchange reaction mass spectrometer (PTR-MS) or another high-sensitivity gas sensor for organic and inorganic trace gases.
  • PTR-MS proton exchange reaction mass spectrometer
  • the flow in the transport tube through an additional suction device can be established.
  • hundreds of substances can be analyzed for 20 to 30 seconds, with normal exhalation taking only 2 to 3 seconds.
  • a hitherto unachieved quality is achieved in the high-resolution direct analysis of many substances in the trace concentration range in breathing air without preprocessing when setting the correct flow regime. It is a non-invasive, fast, direct method that nevertheless allows highly sensitive and accurate analysis of even the smallest concentrations of respiratory gas constituents.
  • the correct trace gas concentration on the measuring sensor is ensured by the flow pattern and the heated, inert surfaces. Thus, trace gases in very small concentrations are amenable to analysis.
  • test person gives only about 1 breath per minute with otherwise normal tidal breathing. This serves to restore the balance of the gas exchange surfaces of the lung, as the Respiratory physiology with continuous breathing through a mouthpiece often (unconsciously) changes.
  • test person does not have to decide on the selection of the end-expiratory part of the respiratory system, but only exhale as steadily and completely as possible. He does not have to stop the air for a certain amount of time, nor discard a certain part of the breath.
  • the subjects are given no indicator substances, so there can be no side effects here.
  • the total duration of the measurement remains very short, even when determining hundreds of substances. In particular, the times for changing the surface coverage are short.
  • One application of the present invention is the measurement of a renal function parameter in the respiratory air.
  • This can be used, for example, to determine renal function in intensive care patients, to determine renal function after renal transplantation or to determine the progress of dialysis, the individually ideal dialysis duration and dialysis frequency.
  • the advantages of this diagnostic method over the alternatives are that they are noninvasive is, and a result is available immediately. It is suitable for monitoring kidney function / blood purification.
  • Creatinine and urea are two of many substances / toxins that accumulate in the blood when kidney function is poor.
  • a central issue in dialysis is the question of optimal dosage and frequency.
  • the effectiveness of dialysis is determined by purifying the blood from urea.
  • the dialysis duration is calculated on the basis of a kinetic model of the concentration of urea in the blood before dialysis and hemodialysis parameters.
  • Urea is the only one of many toxins that accumulate during dialysis-free periods.
  • a minimally invasive method that records in real time during dialysis the concentrations of a variety of toxins.
  • the breath analysis can monitor a variety of markers in real time.
  • at least one renal function parameter can be quantified, which can be used for the continuous evaluation of the dialysis progress and for determining the individually necessary remaining dialysis time.
  • the substance with the molecular mass 115 u also correlates with the conventional renal function parameters and is most probably an isotope of the substance with the molecular mass 114 u.
  • the substance is protonated therefore the figures indicate the "mass + 1"
  • the PTR-MS measurement signal at the protonated mass 115 u may be caused by the creatine substance ( Figure 6a)
  • the mass number can be explained as follows: Creatine has a molecular mass of 131 u This molecule fragments upon ionization in the PTR MS with elimination of ammonia, so the substance is detected at 17 U lower mass.
  • the substances with masses 114 and 115 u do not correlate with the occurrence of a rejection reaction or an infection.

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Abstract

A sampling device is provided for the analysis of trace gases in breathing air. The sampling device has a buffer tube open on both ends, wherein breathing air can be blown in through one of the open ends. A transport tube is centrally connected to the buffer tube. The device further has a suction apparatus for generating a continuous, defined suction from the buffer tube through the transport tube. The sampling device is implemented such that at the beginning of the respiration into the buffer tube, there are flows between turbulent and laminar flow having Reynolds numbers greater than 2000 in the transition area, and after ending the respiration there are purely laminar flows having Reynolds numbers less than 1000. The end-expiratory breathing part of the respiration is thus available for analysis for some time after the respiration by the buffering in the buffer tube. Furthermore, a real-time breathing air sampling system and a method for the real-time analysis of the breathing air employing this system are provided.

Description

Probenahmevorrichtung zur gepufferten Sampling device for buffered
AtemgasanalyseBreath analysis
Die Erfindung betrifft eine Vorrichtung sowie ein Verfahren für die direkte Atemgasanalyse und deren Einsatz als quantitative Nachweismethode für Nierenfunktionsparameter in der Atemluft.The invention relates to a device and a method for the direct analysis of respiratory gas and their use as a quantitative detection method for renal function parameters in the respiratory air.
Es werden wesentliche Vorteile gegenüber alternativen Methoden erreicht, die insbesondere die Nachweisgrenze senken und die exakte Quantifizierung kleinster Konzentrationen ermöglichen.Substantial advantages over alternative methods are achieved, which in particular reduce the detection limit and enable the exact quantification of very small concentrations.
Hintergründe und Stand der TechnikBackgrounds and state of the art
Die Atemluftanalyse hat großes Potential als nicht invasive Methode zur medizinischen Diagnostik, zur Therapieüberwachung und oder zur Quantifizierung einer Exposition mit bestimmten Stoffen (Umweltgifte, Arbeitsplatzbelastungen, etc.) .Breathing air analysis has great potential as a non-invasive method for medical diagnostics, therapy monitoring and / or quantification of exposure to certain substances (environmental toxins, workloads, etc.).
Im vorliegenden Dokument steht die Bezeichnung Atemluft stets für die ausgeatmete Luft.In the present document, the term breathing air always stands for the exhaled air.
Ein kleiner Anteil der Atemluft besteht aus flüchtigen anorganischen und organischen Stoffen. Man kennt mehr als 3400 solcher Substanzen in der Atemluft normaler gesunder Menschen. Diese Stoffe werden entweder im Körper durch StoffWechselvorgänge gebildet oder aus der Umwelt aufgenommen und über die Atemluft wieder ausgeschieden. Von Interesse für die medizinische Diagnostik ist dabei insbesondere die alveolare Luft, da diese in einem Gleichgewicht mit dem Blut steht. Da alveolare Luft in der Atemluft nicht unvermischt enthalten ist, ist „endexspiratorischer Teil" die korrekte Bezeichnung für den letzten Volumenteil der ausgeatmeten Luft. Dieser endexspiratorische Teil ist der Teil der Atemluft, der am besten mit alveolarer Luft korreliert.A small portion of the breath consists of volatile inorganic and organic substances. More than 3400 such substances are known in the respiratory air of normal healthy people. These substances are either formed in the body by metabolic processes or taken from the environment and excreted again via the respiratory air. Of particular interest for medical diagnostics is the alveolar air, since these are in one Balance with the blood stands. Since alveolar air is not contained in the breath, it is the correct term for the last part of the expired air, and this end-expiratory part is the part of the air that correlates best with alveolar air.
Man findet heute nur wenige Atemluftanalysemethoden in der klinischen Praxis. Die Ursache liegt in der methodischen Schwierigkeit, Spurenstoffe kleinster Konzentrationen in der Atemluft qualitativ und quantitativ exakt zu bestimmen.There are only a few breathing air analysis methods in clinical practice today. The reason lies in the methodical difficulty of accurately and quantitatively determining trace amounts of the smallest concentrations in the respiratory air.
Einen Überblick über Atemluftanalyse in der klinischen Diagnose geben W. Cao und Y. Dsan in Clinical Chemistry, 52 (2006) 800-811 „Breath Analysis: Potential for Clinical Diagnosis and Exposure Assessment".For an overview of respiratory air analysis in clinical diagnosis, see W. Cao and Y. Dsan in Clinical Chemistry, 52 (2006) 800-811 "Breath Analysis: Potential for Clinical Diagnosis and Exposure Assessment".
Bezüglich der Probenahme einer Atemluftprobe kann zwischen zwei grundsätzlichen Methoden unterschieden werden :With regard to the sampling of a breathing air sample, a distinction can be made between two basic methods:
a) Messung nach Speicherunga) Measurement after storage
Die Atemspende erfolgt in ein Speicherbehältnis . Dieses wird eventuell zwischengelagert, zum Analysegerät gebracht und die Probe dann nach etwaiger Vorverarbeitung analysiert.The respiratory donation takes place in a storage container. This may be stored temporarily, brought to the analyzer and then analyzed after any preprocessing.
b) Direkte Messungb) Direct measurement
Die Atemgasprobe wird bei der Abgabe direkt einem Analysegerät zugeführt und unmittelbar analysiert.The respiratory gas sample is fed directly to an analyzer during delivery and analyzed immediately.
Werden die Atemluftproben gespeichert, so werden meist mehrere Atemspenden in das Speicherbehältnis gegeben. Somit steht dann mehr Substanz für die Analyse zur Verfügung, wodurch geringere Konzentrationen zugänglich werden. Da für valide Aussagen der endexspiratorische Anteil selektiert werden muss, sind zusätzliche Geräte wie etwa Kohlendioxid-Sensoren nötig um den richtigen Atemteil in den Speicher zu bringen und den Rest zu verwerfen. Ein Beispiel hierfür ist eine Apparatur, die J. K. Schubert, K-H. Spittler, G. Braun, K. Geiger und J. Guttmann im Journal of Applied Physiology, 90 (2001) 486- 492 als wC02-controlled sampling of alveolar gas in mechanically ventilated patients" vorstellen.If the respiratory air samples are stored, several respiratory donations are usually added to the storage container. Thus, then more substance is available for analysis, making lower concentrations accessible. Since the end-expiratory component has to be selected for valid statements, additional devices such as carbon dioxide sensors are needed to put the correct breathing part in the memory and discard the rest. An example of this is an apparatus, the JK Schubert, KH. Spittler, G. Braun, K. Geiger and J. Guttmann in the Journal of Applied Physiology, 90 (2001) 486-492 as w C02-controlled sampling of alveolar gas in ventilated ventilated ventilators ".
Die Speicherung der Atemluftproben beeinflusst deren Zusammensetzung durch Diffusion durch die Wände des Speichermediums sowie Wechselwirkungen und chemische Reaktionen in der Gasphase und an den Kontaktflächen. In Folge der geringen Konzentrationen von Spurengasen, können diese Effekte innerhalb kurzer Zeiträume zu hohen relativen Konzentrationsänderungen führen.The storage of breath samples affects their composition by diffusion through the walls of the storage medium as well as interactions and chemical reactions in the gas phase and at the contact surfaces. Due to the low concentrations of trace gases, these effects can lead to high relative concentration changes within short periods of time.
Diese Schwierigkeiten können verringert werden, wenn die Aufenthaltsdauer der Atemluft im Speicherbehälter minimiert wird, wie es etwa in der EP 0573 060 A geschieht; hier ist das Speicherbehältnis direkt mit dem Analysegerät verbunden, allerdings werden die anderen Probleme der Speicherung (wie etwa Selektion des endexspiratorischen Teils) dadurch nicht prinzipiell gelöst.These difficulties can be reduced if the residence time of the breathing air in the storage container is minimized, as is the case for example in EP 0573 060 A; Here, the storage container is directly connected to the analyzer, but the other problems of storage (such as selection of the end-tidal component) are not solved in principle.
Die typischen Probleme der Speicherung existieren bei der direkten Messung nicht in derartigem Umfang, da die Interaktionszeit der Gasprobe mit Kontaktflächen sehr kurz ist. Verluste durch Diffusion sind nicht nennenswert zu erwarten. Die direkte Messung liefert unmittelbar Ergebnisse und ist mit einem relativ geringen Zeitaufwand verbunden, allerdings sind auf diesem Weg heute oft nur Substanzen zugänglich die in ausreichender Konzentration vorhanden sind und bekannt sind, da nur eine kleine Gasmenge zur Verfügung steht.The typical problems of storage do not exist in the direct measurement to such an extent, since the interaction time of the gas sample with contact surfaces is very short. Losses due to diffusion are not expected to be appreciable. The direct measurement provides immediate results and is associated with a relatively small amount of time, but in this way today often only accessible substances that are present in sufficient concentration and are known, since only a small amount of gas is available.
Vorrichtungen zur direkten Atemluftanalyse sind beispielsweise aus der US 2007/093725 Al und US 2007/016092 Al bekannt. Diese sind jedoch nur für die Analyse relativ hoher Konzentrationen geeignet.Devices for direct breathing air analysis are known, for example, from US 2007/093725 A1 and US 2007/016092 A1. However, these are only suitable for the analysis of relatively high concentrations.
Alternativ kommen Indikatorstoffe zum Einsatz, wie etwa in WO 2004/006766 A und WO 03/041565 A, die Nachweismethoden für „Helicobacter Pylori" auf der Basis einer Harnstoffgäbe beschrieben. Solche Indikatorstoffe müssen hinreichend lange vor der eigentlichen Messung verabreicht werden, so dass ihre zugehörigen Metaboliten später in ausreichender Konzentration in der Atemluft vorliegen, um einer direkten Analyse zugänglich zu sein. In solchen Fällen handelt es sich aber nicht mehr um nicht invasive Methoden im engeren Sinne.Alternatively, indicator substances are used, such as in WO 2004/006766 A and WO 03/041565 A, the detection methods for "Helicobacter pylori" on the basis a urea gab described. Such indicator substances must be administered sufficiently long before the actual measurement that their associated metabolites will later be present in sufficient concentration in the breathing air to be accessible for direct analysis. In such cases, however, they are no longer non-invasive methods in the narrower sense.
Zusammenfassung der ErfindungSummary of the invention
Durch die Erfindung wird eine Probenahmevorrichtung zur qualitativen und quantitativen Bestimmung von Spurengasen in der Atemluft bereitgestellt. Mit der Probenahmevorrichtung gemäß der Erfindung kann die Analysezeit für den endexspiratorischen Anteil ausgedehnt werden. Die Probenahmevorrichtung gemäß der Erfindung weist ein zu beiden Enden hin offenes Pufferrohr auf, wobei die Atemluft in eines dieser Enden eingeblasen wird. Über ein mittig mit dem Pufferrohr verbundenes Transportrohr wird Luft aus dem Pufferrohr abgesaugt. Vorzugsweise ist das Transportrohr sowohl axial als auch radial mittig am Pufferrohr angeordnet. Die Probenahmevorrichtung ist dabei derart ausgelegt, dass bei der Atemluftanalyse ein spezifisches, genau definiertes Strömungsmuster erzeugt wird. So kann die Vorrichtung für eine Messung des endexspiratorischen Anteils eines Atemzuges optimiert werden.The invention provides a sampling device for the qualitative and quantitative determination of trace gases in the respiratory air. With the sampling device according to the invention, the analysis time for the end expiratory portion can be extended. The sampling device according to the invention has a buffer tube open to both ends, the breathing air being blown into one of these ends. Air is sucked out of the buffer tube via a transport tube connected centrally to the buffer tube. Preferably, the transport tube is arranged both axially and radially centrally on the buffer tube. The sampling device is designed such that in the respiratory air analysis, a specific, well-defined flow pattern is generated. Thus, the device can be optimized for a measurement of the end-expiratory portion of a breath.
Vom Pufferrohr wird ständig mittels einer Saugeinrichtung ein Sog aus dem Pufferrohr durch das Transportrohr erzeugt. Dadurch kann die Probenluft aus dem Pufferrohr in ein Messgerät oder einen Sensor, vorzugsweise einFrom the buffer tube suction is constantly generated by means of a suction device from the buffer tube through the transport tube. This allows the sample air from the buffer tube in a meter or a sensor, preferably a
Protonenaustauschreaktions-Massenspektrometer oder ein anderer hochempfindlicher Gassensor für organische oder anorganische Spurengase, befördert werden, sodass inProton exchange reaction mass spectrometer or other highly sensitive gas sensor for organic or inorganic trace gases, transported so that in
Echtzeit während einer Atemspende und darüber hinaus gemessen werden kann. Durch den permanenten Sog durch dasReal time during a breath and beyond can be measured. Through the permanent pull through the
Transportrohr wird die Probenahmevorrichtung permanent gespült und so konditioniert. Die Kontaktflächen der Probenahmevorrichtung sind vorzugsweise aus einem inerten Material hergestellt. Zur Verbesserung des Messergebnisses kann die Probenahmevorrichtung geheizt werden. Die Heizung und die Verwendung inerter Materialien dienen der Minimierung von Wechselwirkungen der Gaskomponenten mit den Innenoberflächen. Somit können Atemluftproben unverfälscht zum Messgerät transportiert und möglichst genaue Messwerte erzielt werden. Insbesondere können Oberflächeneffekte, wie Kondensation und Wechselwirkung, minimiert werden.Transport pipe, the sampling device is rinsed permanently and thus conditioned. The contact surfaces of the sampling device are preferably made of an inert material. To improve the measurement result, the sampling device can be heated. The heating and the use of inert materials serve to minimize interactions of the gas components with the interior surfaces. Thus, breathing air samples can be transported unadulterated to the measuring device and as accurate as possible measured values can be achieved. In particular, surface effects, such as condensation and interaction, can be minimized.
Zur Messung kann die Atemluft durch ein gasdicht an einem Ende des Pufferrohrs angebrachtes Mundstück eingeblasen und anschließend der Kontakt zum Mundstück getrennt werden. Dieser Vorgang wird binnen einiger Minuten wiederholt, der Proband hat immer nur während einer Ausatmung Kontakt mit der Probennahmevorrichtung.To measure the breathing air can be blown through a gas-tight attached to one end of the buffer tube mouthpiece and then the contact with the mouthpiece to be separated. This process is repeated within a few minutes, the subject always has contact with the sampling device only during an exhalation.
Nach Beendigung eines Einblasvorgangs verbleibt der letzte, endexspiratorische Anteil der Atemprobe, der die beste Korrelation zu alveolarer Luft aufweist, im Pufferrohr und es kommt zu einer starken Verringerung des Durchflusses im Pufferrohr. Durch den permanenten, definierten Sog durch das Transportrohr wird dieser im Pufferrohr gespeicherte Anteil in Folge langsam in das Messgerät transportiert. Das gesamte Volumen aus dem Pufferrohr wird also durch das Transportrohr abgesaugt, während Umgebungsluft nachströmt. Somit wird der Atemluftstrom durch die Zwischenspeieherung des letzten, also des endexspiratorischen Anteils des Atemzuges um mehrere Sekunden verzögert und mehr Zeit steht für die Messung zur Verfügung. Dadurch kann die Genauigkeit der Messung erhöht und die Nachweisgrenze gesenkt werden.Upon completion of a sparging operation, the last end-expiratory portion of the breath sample that has the best correlation with alveolar air remains in the buffer tube and there is a large reduction in flow in the buffer tube. Due to the permanent, defined suction through the transport tube, this portion stored in the buffer tube is transported slowly into the measuring instrument in succession. The entire volume of the buffer tube is thus sucked through the transport tube while ambient air flows. Thus, the breathing air flow is delayed by the Zwischenerspieherung the last, so the end-expiratory portion of the breath by several seconds and more time is available for the measurement. As a result, the accuracy of the measurement can be increased and the detection limit can be lowered.
Beim Einblasen in das Pufferrohr herrschen turbulente Strömungsbedingungen, wodurch es zu einer effektiven Durchmischung im Rohrinneren kommt. Dies dient einer Gleichgewichtseinstellung zwischen inerter Oberfläche und Gasphase. Zum Ende und nach Beendigung des Einblasens wird die im Pufferrohr verbleibende endexspiratorische Atemluft in einer möglichst langsamen laminaren Strömung Richtung Transportrohr abtransportiert, was einer kurzzeitigen Zwischenspeicherung gleichkommt. Durch den Abtransport wird Raumluft ins Pufferrohr nachgesaugt. Durch fehlende Turbulenzen wird der Grenzbereich zwischen Atemluftprobe und Raumluft kaum vermischt (es findet nur eine durch langsame Diffusion verursachte, ineffektive Durchmischung statt) , wodurch beinahe das gesamte zwischengespeicherte Gas unverändert analysiert werden kann.When blowing into the buffer tube turbulent flow conditions prevail, which leads to an effective mixing in the tube interior. This serves to establish an equilibrium between the inert surface and the gas phase. At the end and after completion of the injection, the end-expiratory breathing air remaining in the buffer tube is transported away in the direction of the transport tube as slowly as possible in a laminar flow, which equates to temporary storage. By the removal of room air is sucked into the buffer tube. Due to the lack of turbulence, the boundary area between the respiratory air sample and room air is hardly mixed (only an ineffective mixing caused by slow diffusion takes place), whereby almost all the cached gas can be analyzed without any changes.
Durch die kurzzeitige Zwischenspeicherung bis zu etwa einer Minute steht für die Analyse eine ausreichende Probenmenge zur Verfügung um valide Daten zu generieren. Durch die Konstruktion der Probenahmevorrichtung zeigen die Messdaten eine starke Signalanderung in einem rechteckigen Verlauf verursacht durch die Änderung von einer alveolaren Gaskonzentration zu einer Umgebungsluftgaskonzentratiσn. Dadurch wird die Unterscheidung zwischen verschiedenen Gasprobenfraktionen sowie die Verarbeitung der Messdaten deutlich vereinfacht .Due to the short-term buffering up to about one minute, a sufficient amount of sample is available for the analysis in order to generate valid data. By the construction of the sampling device, the measurement data shows a strong signal change in a rectangular course caused by the change of an alveolar gas concentration to an ambient air gas concentration. This significantly simplifies the distinction between different gas sample fractions and the processing of the measured data.
Um die beschriebenen Strömungsbedingungen in der Probennahmevorrichtung sicherzustellen, kann das Pufferrohr beispielsweise eine Länge von 25 bis 35 cm aufweisen. Weiterhin sollte der Innendurchmesser des Pufferrohrs größer als der Innendurchmesser des Transportrohrs sein, beispielsweise etwa zehnmal so groß. So kann das Pufferrohr einen Innendurchmesser von etwa 10 bis 14 mm aufweisen. Das Transportrohr kann einen Innendurchmesser von etwa 0,5 bis 2 mm aufweisen.For example, to ensure the described flow conditions in the sampling device, the buffer tube may have a length of 25 to 35 cm. Furthermore, the inner diameter of the buffer tube should be larger than the inner diameter of the transport tube, for example, about ten times as large. Thus, the buffer tube may have an inner diameter of about 10 to 14 mm. The transport tube may have an inner diameter of about 0.5 to 2 mm.
Die vorliegende Erfindung verbindet die Vorteile der beiden oben beschriebenen Methoden einer Messung nach Speicherung sowie einer direkten Messung, ohne die Nachteile insbesondere der Speicherung mit einzubeziehen. Sie dient zur direkten Messung in Verbindung mit erreichten Nachweisgrenzen einer Messung nach Speicherung und Kumulierung mehrerer Atemspenden. Ferner wird die Trennung der Atemgasfraktionen ohne aufwendige technische Geräte erreicht. Die Atemspende steht hierbei, wie bei jeder direkten Methode als kontinuierlicher Verlauf vom Beginn bis zum Ende der Ausatmung zur Verfügung wobei der endexspiratorische Teil über einen Puffer deutlich länger zur Verfügung gestellt wird und damit die Nachweisgrenze deutlich sinkt. Des Weiteren wurden spezifische Strömungsmuster etabliert, die Oberflächeneffekte, wie sie auch bei direkten Verfahren zu beobachten sind, minimieren.The present invention combines the advantages of the two above-described methods of measurement after storage and a direct measurement, without including the disadvantages of storage in particular. It is used for direct measurement in conjunction with the achieved detection limits of a measurement after storage and cumulation of multiple breaths. Furthermore, the separation of the respiratory gas fractions is achieved without expensive technical equipment. As with any direct method, the respiratory donation is available as a continuous course from the beginning to the end of exhalation, whereby the end-expiratory part is made available much longer via a buffer and thus the detection limit drops significantly. In addition, specific flow patterns have been established that minimize surface effects as observed in direct processes.
Kurze Beschreibung der FigurenBrief description of the figures
Die Erfindung wird im Folgenden mit Bezug auf die Figuren näher beschrieben, wobeiThe invention will be described in more detail below with reference to the figures, wherein
Fig. 1 schematisch eine Probenahmevorrichtung gemäß der Erfindung zeigt,Fig. 1 shows schematically a sampling device according to the invention,
Fig. 2 die StrömungsVerhältnisse in einerFig. 2, the flow conditions in one
Probenahmevorrichtung gemäß einer Ausführungsform derSampling device according to an embodiment of the
Erfindung (a) während und (b) nach Beendigung derInvention (a) during and (b) after completion of the
Atemspende illustriert,Breath donation illustrated,
Fig. 3 ein Diagramm mit dem Verlauf einer typischenFig. 3 is a diagram showing the course of a typical
Atemluftmessung zeigt,Breathing air measurement shows,
Fig. 4 ein Diagramm von Atemluft-Messpunkten der protonierten Molekülmasse 115 u mit den zugehörigen Kreatininwerten im Blutserum zeigt,4 shows a diagram of respiratory air measuring points of the protonated molecular weight 115 u with the associated creatinine values in the blood serum,
Fig. 5 ein Diagramm von Atemluft-Messpunkten der protonierten Molekülmasse 115 u mit der zugehörigen Tagesharnmenge zeigt undFIG. 5 shows a diagram of respiratory air measurement points of the protonated molecular mass 115 u with the associated amount of daily urine and FIG
Fig. 6 die chemischen Strukturformeln des Nierenfunktionsparameters Kreatinin (b) und der metabolischen Vorstufe Kreatin (a) zeigt. Detaillierte Beschreibung der ErfindungFig. 6 shows the chemical structural formulas of the renal function parameter creatinine (b) and the metabolic precursor creatine (a). Detailed description of the invention
In einem in Figur 1 gezeigten Ausführungsbeispiel weist die Probenahmevorrichtung gemäß der Erfindung ein zu beiden Enden hin offenes Pufferrohr auf, welches über ein Transportrohr mit einem Analysegerät verbunden ist. Der Einlass des sehr dünnen Transportrohres ist sowohl axial als auch radial mittig am Pufferrohr angeordnet.In an exemplary embodiment shown in FIG. 1, the sampling device according to the invention has a buffer tube which is open towards both ends and which is connected to an analyzer via a transport tube. The inlet of the very thin transport tube is arranged both axially and radially centered on the buffer tube.
Beide Rohre sind aus inerten Materialien (Teflon bzw. oberflächenbehandeltem Stahl) gefertigt und von einer isolierten Heizmanschette umgeben. Die Temperatur in der Heizummantelung wird durch Temperaturregler konstant gehalten. Das Transportrohr wird am probandenfernen Ende an das Messgerät angeschlossen. Ferner ist ein Mundstück aus Teflon gezeigt, das als Zubehörteil vorgesehen ist und nicht beheizt wird. Das Mundstück ist zum Einmalgebrauch bestimmt.Both tubes are made of inert materials (Teflon or surface-treated steel) and surrounded by an insulated heating jacket. The temperature in the heating jacket is kept constant by temperature controllers. The transport tube is connected to the measuring device at the end remote from the probes. Furthermore, a teflon mouthpiece is shown, which is provided as an accessory and is not heated. The mouthpiece is intended for single use.
Vom Pufferrohr wird ständig Probenluft mittels einer Absaugvorrichtung über das Transportrohr in das Messgerät befördert. Somit kann während einer gesamten Atemspende in Echtzeit gemessen werden. Durch den permanenten Sog durch das Transportrohr wird das Gerät kontinuierlich gespült und konditioniert. Die Heizung und die inerten Materialien dienen einer weiteren Minimierung der Restwechselwirkungen der Gaskomponenten mit den Innenoberflächen, die trotz des hiefür entwickelten Strömungsmusters noch auftreten können. Somit können Atemluftproben unverfälscht zum Messgerät transportiert und möglichst genaue Messwerte erzielt werden.From the buffer tube sample air is constantly transported by means of a suction device via the transport tube in the meter. Thus, it is possible to measure in real time during an entire respiratory donation. Due to the permanent suction through the transport pipe, the device is continuously rinsed and conditioned. The heating and inert materials serve to further minimize the residual interactions of the gas components with the interior surfaces, which may still occur despite the flow pattern developed thereby. Thus, breathing air samples can be transported unadulterated to the measuring device and as accurate as possible measured values can be achieved.
Zur Messung wird die Atemluft durch ein gasdicht an einem Ende des Pufferrohrs angebrachtes Mundstück eingeblasen und anschließend der Kontakt zum Mundstück getrennt. Dieser Vorgang wird binnen weniger Minuten einige Male wiederholt, der Proband hat immer nur während einer Ausatmung Kontakt mit der Probenahmevorrichtung.To measure the breathing air is blown through a gas-tight attached to one end of the buffer tube mouthpiece and then separated the contact with the mouthpiece. This process is repeated a few times within a few minutes, the subject always has contact with the sampling device only during an exhalation.
Bei der Atemluftanalyse wird in der Probenahmevorrichtung ein genau definiertes Strömungsmuster erzeugt. Typische Strömungsverhältnisse, wie sie in einer Probenahmevorrichtung gemäß der Erfindung auftreten, sind schematisch in Fig. 2 (a) und 2 (b) gezeigt. Beim Einblasen in das Pufferrohr herrschen turbulente Strömungsbedingungen, wodurch es zu einer effektiven Durchmischung im Rohrinneren kommt. Dies dient einer Gleichgewichtseinstellung zwischen Oberfläche und Gasphase. Somit bildet sich von Beginn des Ausatmens an eine Oberflächenbelegung von zu untersuchenden Stoffen aus (siehe Fig. 2 (a) ) .In the breathing air analysis is in the sampling device creates a well-defined flow pattern. Typical flow conditions such as occur in a sampling device according to the invention are shown schematically in Figs. 2 (a) and 2 (b). When blowing into the buffer tube turbulent flow conditions prevail, which leads to an effective mixing in the tube interior. This serves to establish an equilibrium between surface and gas phase. Thus, from the beginning of exhalation, surface coverage of substances to be investigated is formed (see FIG. 2 (a)).
Nach Beendigung eines Einblasvorgangs (siehe Fig. 2 (b) ) verbleibt der letzte endexspiratorische Anteil der Atemprobe im Pufferrohr und es kommt zu einer starken Verringerung des Durchflusses im Pufferrohr. Durch den permanenten Sog durch das Transportrohr wird im Pufferrohr nun eine laminare Strömung Richtung Transportrohr etabliert, wobei sich in einem Schenkel des Pufferrohres die Strömungsrichtung umkehrt.Upon completion of a sparging operation (see Fig. 2 (b)), the last end expiratory portion of the breath sample remains in the buffer tube and there is a large reduction in flow in the buffer tube. Due to the permanent suction through the transport tube, a laminar flow is now established in the buffer tube in the direction of the transport tube, the direction of flow reversing in one leg of the buffer tube.
An den offenen Enden des Pufferrohres strömt Umgebungsluft nach, jedoch wird der Grenzbereich zwischen Atemluftprobe und nachströmender Raumluft kaum vermischt. Durch die laminaren Strömungsbedingungen findet nur eine ineffektive, durch Diffusion verursachte, Durchmischung statt.At the open ends of the buffer tube, ambient air flows, but the boundary between breath sample and incoming room air is hardly mixed. Due to the laminar flow conditions, only an ineffective, caused by diffusion, mixing takes place.
So konnte auf Ventile oder dehnbare Medien verzichtet werden, die deutlich länger brauchten, um ihre Oberflächenbelegung auf Umgebungsluft zurückzustellen. Wenn dieser Mischbereich ebenfalls abgesaugt ist und das Messsignal wieder Umgebungsluftwerte zeigt, kann die nächste Atemspende erfolgen.Thus, it was possible to dispense with valves or expandable media, which took much longer to reset their surface coverage to ambient air. If this mixing area is also sucked off and the measuring signal again shows ambient air values, the next breath donation can take place.
Während einer Atemspende wird kontinuierlich Atemgas Richtung Sensor transportiert und zum Ende der Atemspende steht ein gepufferter Teil endexspiratorischer Luft für eine Ausdehnung der Analysezeit zur Verfügung. Somit bekommt man je nach Abtastfrequenz und Messzeit je Messpunkt entweder Messdaten für jede Fraktion der Atemluft und deutlich mehr Messdaten für den letzten Teil oder weniger aber statistisch bessere Messpunkte, insbesondere für kleinere Konzentrationen. Im zweiten Fall steht nicht zu jeder Atemfraktion ein Messwert zur Verfügung, aber durch die Pufferung werden immer Messpunkte für den endexspiratorischen Anteil zur Verfügung stehen. Dadurch kann die Genauigkeit der Messung erhöht und die Nachweisgrenze gesenkt werden. In Fig. 3 ist beispielhaft der Verlauf einer typischen Atemspende gezeigtDuring a breath dispenser, breathing gas is continuously transported towards the sensor, and at the end of the breath dispenser, a buffered portion of end expiratory air is available for an extension of the analysis time. Thus one gets depending on the sampling frequency and measuring time ever Measuring point either measured data for each fraction of the respiratory air and significantly more measured data for the last part or less but statistically better measuring points, especially for smaller concentrations. In the second case, a measured value is not available for each respiratory fraction, but buffering will always provide measurement points for the end-expiratory fraction. As a result, the accuracy of the measurement can be increased and the detection limit can be lowered. FIG. 3 shows an example of the course of a typical respiratory donation
Das Probenahmevorrichtung gewährleistet, dassThe sampling device ensures that
1. zu Beginn der Ausatmung durch das Pufferrohr Reynoldszahlen größer 2000 erreicht werden und somit eine Strömung im Übergangsbereich zwischen turbulenter und laminarer Strömung vorliegt,1. Reynolds numbers greater than 2000 are reached at the beginning of exhalation through the buffer tube and thus there is a flow in the transition region between turbulent and laminar flow,
2. gegen Ende der Ausatmung Reynoldszahlen kleiner 1000 und damit laminare Strömungen vorliegen,2. towards the end of the exhalation Reynolds numbers smaller than 1000 and thus laminar flows exist,
3. nach der Atemspende durch den Sog in das Transportrohr eine kontinuierliche laminare Strömung im Pufferrohr in Richtung Transportrohr erhalten bleibt, 4. im Transportrohr stets eine permanente Strömung vorliegt,3. after the respiratory donation by the suction in the transport tube a continuous laminar flow in the buffer tube in the direction of the transport tube is maintained, 4. there is always a permanent flow in the transport tube,
5. der Atemwiderstand beim Ausatmen nicht größer ist als bei nasaler Ausatmung,5. the breathing resistance during exhalation is not greater than with nasal exhalation,
6. der nach der Atemspende im Pufferrohr verbleibende Teil der Atemluft garantiert aus der endexspiratorischen Phase stammt,6. the part of the breathing air remaining after the respiratory donation in the buffer tube is guaranteed to come from the end-expiratory phase,
7. die Zeitdauer bis der, nach der Atemspende im Pufferrohr verbliebene, Teil weggesaugt ist, einer effektiven Verlängerung der Analysezeit entspricht, 8. die Verweildauer der zu analysierenden Atemluft im7. the time until, after the respiratory donation in the buffer tube remaining part is sucked away, corresponds to an effective extension of the analysis time, 8. the residence time of the air to be analyzed in the
Pufferrohr kurz genug ist, um die Durchmischung mit nachgesaugter Umgebungsluft als Folge der Diffusion zu minimieren undBuffer tube is short enough to minimize the mixing with nachgesaugter ambient air as a result of diffusion and
9. die Verweildauer der Atemluft im Transportrohr kurz ist. Dadurch wird sichergestellt, dass9. the residence time of the breathing air in the transport tube is short. This will ensure that
1. die Oberflächen konditioniert werden, 2. der Atemluftteil mit der höchsten Korrelation zur alveolaren Luft (der endexspiratorische Teil) die längste Messzeit erfährt,1. the surfaces are conditioned, 2. the respiratory air part with the highest correlation to the alveolar air (the end-expiratory part) experiences the longest measuring time,
3. keine physiologischen Veränderungen der Atemluftkomponenten durch untypische Atmung (Atemwiderstand, Atemfrequenz etc.) auftreten,3. no physiological changes of the respiratory air components occur due to atypical respiration (respiratory resistance, respiratory rate etc.),
4. trotz des Verzichtes auf komplexe Bauteile, wie Ventile, Zylinder, Trennsäulen und ähnliche, eine saubere endexspiratorische Fraktion über einen ausgedehnten Zeitraum analysiert wird, und 5. der Gesamtzeitaufwand für eine umfassende Analyse sehr kurz bleibt.4. despite the absence of complex components such as valves, cylinders, separation columns and the like, a clean end-expiratory fraction is analyzed over an extended period of time; and 5. the overall time required for a comprehensive analysis remains very short.
Um die beschriebenen Strömungsbedingungen in der Probenahmevorrichtung sicherzustellen, ohne den Atemwiderstand zu erhöhen, kann das Pufferrohr einen Innendurchmesser von etwa 10 bis 14 mm aufweisen. Das Volumen des Pufferrohres kann etwa 30 bis 50 mL betragen. Das Transportrohr kann einen Innendurchmesser von etwa 0,5 bis 2 mm aufweisen.To ensure the described flow conditions in the sampling device without increasing the breathing resistance, the buffer tube may have an inner diameter of about 10 to 14 mm. The volume of the buffer tube may be about 30 to 50 mL. The transport tube may have an inner diameter of about 0.5 to 2 mm.
Konkrete Abmessungen einer Probenahmevorrichtung gemäß eines Ausführungsbeispiels der Erfindung, die für einen erwachsene Menschen, mit nicht massiv eingeschränkter Lungenfunktion, verwendet werden können, sind folgende: Länge Speicherrohr: 300 mmConcrete dimensions of a sampling device according to an embodiment of the invention that can be used for an adult human with non-severely limited lung function are as follows: Length of storage tube: 300 mm
Innendurchmesser Speicherrohr: 12 mm Temperatur; 800CInner diameter of storage tube: 12 mm temperature; 80 0 C
Fluss durch das Transportrohr: 90 ml/min Innendurchmesser Transportrohr: 1 mmFlow through the transport tube: 90 ml / min inner diameter transport tube: 1 mm
Als Analyseeinheit kann ein Protonentauschreaktions- Massenspektrometer (PTR-MS) oder ein anderer hochempfindlicher Gassensor für organische und anorganische Spurengase dienen. Für nicht kontinuierlich einsaugende Geräte muss der Fluss im Transportrohr durch eine zusätzliche Saugvorrichtung etabliert werden. Je nach Analyseeinheit können hunderte Substanzen über 20 bis 30 Sekunden analysiert werden, wobei eine normale Ausatmung nur etwa 2 bis 3 Sekunden dauert.The analysis unit can be a proton exchange reaction mass spectrometer (PTR-MS) or another high-sensitivity gas sensor for organic and inorganic trace gases. For non-continuously aspirating devices, the flow in the transport tube through an additional suction device can be established. Depending on the analysis unit, hundreds of substances can be analyzed for 20 to 30 seconds, with normal exhalation taking only 2 to 3 seconds.
Mit der vorliegenden Erfindung wird bei Einstellung des richtigen Flussregimes eine bisher nicht erreichte Güte bei der hochauflösenden direkten Analyse vieler Substanzen im Spurenkonzentrationsbereich in Atemluft ohne Vorverarbeitung erreicht. Sie stellt eine nichtinvasive, schnelle, direkte Methode dar, die dennoch eine hochempfindliche und exakte Analyse auch kleinster Konzentrationen von Atemgasbestandteilen ermöglicht. Insbesondere wird durch das Strömungsmuster und die geheizten, inerten Oberflächen die richtige Spurengaskonzentration am Messsensor gewährleistet. Somit sind Spurengase in Kleinstkonzentrationen der Analyse zugänglich.With the present invention, a hitherto unachieved quality is achieved in the high-resolution direct analysis of many substances in the trace concentration range in breathing air without preprocessing when setting the correct flow regime. It is a non-invasive, fast, direct method that nevertheless allows highly sensitive and accurate analysis of even the smallest concentrations of respiratory gas constituents. In particular, the correct trace gas concentration on the measuring sensor is ensured by the flow pattern and the heated, inert surfaces. Thus, trace gases in very small concentrations are amenable to analysis.
Darüber hinaus wird hier ein genau definierter Teil der Atemluft dem Sensor aktiv zur Analyse zugeführt. Damit wird sichergestellt, dass für eine ausreichende Zeitspanne am Sensor reines Atemgas analysiert wird. Vermischungen mit Umgebungsluft treten nur kurz am Anfang der Messung und, etwas ausgedehnter, am Ende der Messung auf. Diese Mischbereiche werden bei der Signalverarbeitung ignoriert. Viele andere Systeme mit direkten Messmethoden können dies nicht gewährleisten, da die am Sensor zur Verfügung stehende GasZusammensetzung von anderen Faktoren, wie Atemgeschwindigkeit oder ähnlichem abhängig ist. Jede Form von kontaktloser oder vollständiger Atemspende führt zu Vermischungen mit Raumluft oder zu Mischungen der einzelnen Atemfraktionen, die oft nicht mehr trennbar sind.In addition, an accurately defined part of the breathing air is actively fed to the sensor for analysis. This ensures that pure breathing gas is analyzed on the sensor for a sufficient period of time. Mixtures with ambient air occur only briefly at the beginning of the measurement and, at a somewhat larger extent, at the end of the measurement. These mixing ranges are ignored during signal processing. Many other systems with direct measurement methods can not guarantee this because the gas composition available at the sensor depends on other factors such as respiratory speed or the like. Any form of contactless or complete respiratory donation results in mixtures with ambient air or mixtures of the individual respiratory fractions, which are often no longer separable.
Ein weiterer Vorteil der beschrieben Methode ist, dass der Proband nur etwa 1 Atemspende pro Minute bei sonst normaler Ruheatmung abgibt. Dies dient der Wiederherstellung des Gleichgewichtes an den Gasaustauschflächen der Lunge, da sich die Atemphysiologie bei kontinuierlichem Atmen über ein Mundstück oft (unbewusst) ändert.Another advantage of the described method is that the test person gives only about 1 breath per minute with otherwise normal tidal breathing. This serves to restore the balance of the gas exchange surfaces of the lung, as the Respiratory physiology with continuous breathing through a mouthpiece often (unconsciously) changes.
Der Proband muss über die Selektion des endexspiratorischen Atemanteils nicht selbst entscheiden, sondern lediglich möglichst stetig und vollständig ausatmen. Er muss weder die Luft für eine bestimmte Zeit anhalten, noch einen bestimmten Teil der Atemluft verwerfen.The test person does not have to decide on the selection of the end-expiratory part of the respiratory system, but only exhale as steadily and completely as possible. He does not have to stop the air for a certain amount of time, nor discard a certain part of the breath.
Die Gestaltung und die einfache Handhabung gewährleisten möglichst wenige Fehlerquellen und reproduzierbare Messdaten.The design and ease of use ensure as few sources of error as possible and reproducible measurement data.
Die Trennung in die unterschiedlichen Atemfraktionen erfolgt während der Signalverarbeitung, hierfür ist kein zusätzlicher technischer Aufwand (wie Filter, Gase, Ventile, Sensoren) zu betreiben.The separation into the different Atemfraktionen takes place during signal processing, this is no additional technical effort (such as filters, gases, valves, sensors) to operate.
Den Probanden werden keine Indikatorstoffe verabreicht, somit können hier auch keine Nebenwirkungen auftreten.The subjects are given no indicator substances, so there can be no side effects here.
Durch die Messmethode bleibt die Gesamtdauer der Messung auch bei Bestimmung hunderter Substanzen sehr kurz, insbesondere sind die Zeiten zur Umstellung der Oberflächenbelegung kurz .Due to the measuring method, the total duration of the measurement remains very short, even when determining hundreds of substances. In particular, the times for changing the surface coverage are short.
Messung von Nierenfunktionsparametern in AtemluftMeasurement of renal function parameters in respiratory air
Eine Anwendung der vorgestellten Erfindung ist die Messung eines Nierenfunktionsparameters in der Atemluft. Dieser kann etwa zur Bestimmung der Nierenfunktion bei intensivmedizinisch betreuten Patienten, zur Bestimmung der Nierenfunktion nach Nierentransplantation oder zur Ermittlung des Dialysefortschrittes, der individuell idealen Dialyεedauer und Dialysefrequenz herangezogen werden. Die Vorteile dieser diagnostischen Methode gegenüber den alternativen sind, dass sie nichtinvasiv ist, und ein Ergebnis sofort vorliegt. Sie ist zum Monitoring der Nierenfunktion/Blutreinigung geeignet.One application of the present invention is the measurement of a renal function parameter in the respiratory air. This can be used, for example, to determine renal function in intensive care patients, to determine renal function after renal transplantation or to determine the progress of dialysis, the individually ideal dialysis duration and dialysis frequency. The advantages of this diagnostic method over the alternatives are that they are noninvasive is, and a result is available immediately. It is suitable for monitoring kidney function / blood purification.
Zur Überprüfung der Nierenfunktion werden in der klinischen Praxis Kreatinin und Harnstoff im Urin oder im Blutplasma bestimmt. Kreatinin und Harnstoff sind zwei von vielen Stoffen/Toxinen, die sich bei schlechter Nierenfunktion im Blut anreichern.To check renal function, creatinine and urea in urine or in blood plasma are determined in clinical practice. Creatinine and urea are two of many substances / toxins that accumulate in the blood when kidney function is poor.
Eine zentrale Fragestellung bei der Dialyse ist die Frage der optimalen Dosierung und Frequenz. Traditionellerweise wird die Effektivität der Dialyse anhand der Reinigung des Blutes vom Harnstoff ermittelt. Die Dialysedauer wird anhand eines kinetischen Modells aus der Konzentration des Harnstoffes im Blut vor der Dialyse und Hämodialyseparametern berechnet. Harnstoff wird dabei als einziges von vielen Toxinen, die sich während der dialysefreien Perioden anreichern, quantifiziert.A central issue in dialysis is the question of optimal dosage and frequency. Traditionally, the effectiveness of dialysis is determined by purifying the blood from urea. The dialysis duration is calculated on the basis of a kinetic model of the concentration of urea in the blood before dialysis and hemodialysis parameters. Urea is the only one of many toxins that accumulate during dialysis-free periods.
Zur Beurteilung des Dialysefortschritts ist eine minimal invasive Methode wünschenswert, die in Echtzeit während der Dialyse die Konzentrationen einer Vielzahl von Toxinen aufzeichnet. Die Atemluftanalyse kann eine Vielzahl von Markern in Echtzeit beobachten. Mittels Echtzeit-Atemluftanalyse gemäß der vorliegenden Erfindung in Verbindung mit PTR-MS kann mindestens ein Nierenfunktionsparameter quantifiziert werden, der zur ständigen Bewertung des Dialysefortschritts und zur Festlegung der individuell nötigen verbleibenden Dialysezeit herangezogen werden kann.To assess the progress of dialysis, a minimally invasive method is desirable that records in real time during dialysis the concentrations of a variety of toxins. The breath analysis can monitor a variety of markers in real time. By means of real-time respiratory air analysis according to the present invention in conjunction with PTR-MS, at least one renal function parameter can be quantified, which can be used for the continuous evaluation of the dialysis progress and for determining the individually necessary remaining dialysis time.
Während einer einjährigen Studie führten 110 Patienten kurz vor und nach einer Nierentransplantation jeweils mehrere Atemtests durch. Diese Patienten waren vor der Transplantation in Dialysebehandlung. Nach der Transplantation verbesserte sich die Blutreinigung durch das neue Organ unterschiedlich schnell. Im Rahmen der Atemluftmessungen wurde eine eindeutige Korrelation des Stoffes der molekularen Masse 114 u mit den Nierenfunktionsparametern Kreatinin (Fig. 6b) , Harnstoff und der Tagesharnmenge (Fig. 4 und 5) festgestellt. Die relativ breiten Streuungen resultieren aus der zeitlichen Differenz zwischen Atemtest und Blutuntersuchung, die bis zu 24 Stunden betragen hat.During a one-year study, 110 patients performed multiple breath tests shortly before and after a kidney transplant. These patients were in dialysis treatment before transplantation. After transplantation, blood purification by the new organ improved at different rates. As part of the respiratory air measurements, a clear correlation of the substance of the molecular mass was 114 u with the renal function parameters creatinine (Fig. 6b), urea and the amount of daily urine (FIGS. 4 and 5). The relatively wide spreads result from the time difference between breath test and blood test, which has been up to 24 hours.
Der Stoff mit der molekularen Masse 115 u korreliert ebenfalls mit den herkömmlichen Nierenfunktionsparametern und stellt höchstwahrscheinlich ein Isotop des Stoffes mit der molekularen Masse 114 u dar. In der PTR-MS wird die Substanz protoniert deswegen sind in den Figuren die „Massen+1" angegeben. Das PTR-MS Messsignal bei der protonierten Masse 115 u wird möglicherweise durch den Stoff Kreatin (Fig. 6a) verursacht. Die gemessene Massenzahl lässt sich folgendermaßen erklären: Kreatin hat eine molekulare Masse von 131 u. Dieses Molekül fragmentiert bei der Ionisierung im PTR-MS unter Abspaltung von Ammoniak. So wird der Stoff bei einer um 17 U geringeren Masse detektiert.The substance with the molecular mass 115 u also correlates with the conventional renal function parameters and is most probably an isotope of the substance with the molecular mass 114 u. In PTR-MS the substance is protonated therefore the figures indicate the "mass + 1" The PTR-MS measurement signal at the protonated mass 115 u may be caused by the creatine substance (Figure 6a) The mass number can be explained as follows: Creatine has a molecular mass of 131 u This molecule fragments upon ionization in the PTR MS with elimination of ammonia, so the substance is detected at 17 U lower mass.
Die Stoffe mit den Massen 114 und 115 u korrelieren nicht mit dem Auftreten einer Abstoßungsreaktion oder einer Infektion.The substances with masses 114 and 115 u do not correlate with the occurrence of a rejection reaction or an infection.
Verschiedene statistische Testverfahren haben gezeigt, dass mit diesen Atemluftparametern, eine Aussage über die Güte der Blutreinigung im Sinne der herkömmlichen Nierenfunktionsparameter getroffen werden kann. Various statistical test procedures have shown that with these respiratory air parameters, a statement about the quality of the blood purification in the sense of conventional renal function parameters can be made.

Claims

Patentansprüche claims
1. Probenahmevorrichtung für die Analyse von Spurengasen in Atemluft mit einem zu beiden Enden offenen Pufferrohr, wobei Atemluft durch eines der offenen Enden eingeblasen werden kann, einem mit dem Pufferrohr mittig verbundenen Transportrohr und einer Saugeinrichtung zum Erzeugen eines kontinuierlichen, definierten Sogs aus dem Pufferrohr durch das Transportrohr, wobei die Probenahmevorrichtung derart ausgestaltet ist, dass zu Beginn der Atemspende im Pufferrohr Strömungen im Übergangsbereich zwischen turbulenter und laminarer Strömung mit Reynoldszahlen größer als 2000 und nach Beendigung der Atemspende rein laminare Strömungen mit Reynoldszahlen kleiner als 1000 vorliegen, so dass der endexspiratorische Atemteil der Atemspende durch die Pufferung im Pufferrohr für einige Zeit nach der Atemspende zur Analyse zur Verfügung steht.1. A sampling device for the analysis of trace gases in breathing air with a buffer tube open to both ends, wherein breathing air can be injected through one of the open ends, a centrally connected to the buffer tube transport tube and a suction device for generating a continuous, defined suction from the buffer tube the transport tube, wherein the sampling device is designed such that at the beginning of the breath in the buffer tube flows in the transition region between turbulent and laminar flow with Reynolds numbers greater than 2000 and after completion of the breath purely laminar flows with Reynolds numbers less than 1000 are present, so that the end-expiratory breathing the respiratory donation is available for analysis by the buffering in the buffer tube for some time after the respiratory donation.
2. Vorrichtung nach Anspruch 1, wobei die Innenoberflächen des Pufferrohrs bzw. des2. Device according to claim 1, wherein the inner surfaces of the buffer tube or the
Transportrohrs ein inertes Material wie Teflon und andere fluorierte und perfluorierte Kohlenwasserstoffe, passivierten Edelstahl, Glas oder Oberflächenbeschichtungen wie Silcosteel®, Siltek® oder SuIfinert® aufweisen.Transport tube an inert material such as Teflon and other fluorinated and perfluorinated hydrocarbons, passivated stainless steel, glass or surface coatings such as Silcosteel®, Siltek® or SuIfinert® exhibit.
3. Vorrichtung nach Anspruch 1 oder 2, wobei die Probenahmevorrichtung ferner eine Heizung zur Verhinderung von Kondensation und Adsorption von Wasserdampf und anderen Stoffen aufweist. 3. Apparatus according to claim 1 or 2, wherein the sampling device further comprises a heater for preventing condensation and adsorption of water vapor and other substances.
4. Vorrichtung nach einem der vorstehenden Ansprüche, wobei das Pufferrohr ein Volumen von 30 bis 50 mL aufweist .4. Device according to one of the preceding claims, wherein the buffer tube has a volume of 30 to 50 mL.
5. Vorrichtung nach einem der vorstehenden Ansprüche, wobei der Innendurchmesser des Pufferrohrs größer ist als der Innendurchmesser des Transportrohrs.5. Device according to one of the preceding claims, wherein the inner diameter of the buffer tube is greater than the inner diameter of the transport tube.
6. Vorrichtung nach einem der vorstehenden Ansprüche, wobei das Pufferrohr einen Innendurchmesser von etwa 10 bis 14 mm aufweist.6. Device according to one of the preceding claims, wherein the buffer tube has an inner diameter of about 10 to 14 mm.
7. Vorrichtung nach einem der vorstehenden Ansprüche, wobei das Transportrohr einen Innendurchmesser von etwa 0,5 bis 2 mm aufweist.7. Device according to one of the preceding claims, wherein the transport tube has an inner diameter of about 0.5 to 2 mm.
8. Echtzeit-Atemluft-Probenahmesystem mit einer Probenahmevorrichtung gemäß einem der vorstehenden Ansprüche und einem Messgerät zur Echtzeitanalyse der Atemluft.8. Real-time breathing air sampling system with a sampling device according to one of the preceding claims and a measuring device for real-time analysis of the respiratory air.
9. System nach Anspruch 8, wobei das Messgerät ein Protonentauschreaktions-Massenspektrometer (PTR-MS) ist.The system of claim 8, wherein the meter is a Proton Exchange Reaction Mass Spectrometer (PTR-MS).
10. Verfahren zur Echtzeit-Analyse von Atemluft unter Verwendung des Systems nach Anspruch 8 oder 9, mit den Schritten Aufnehmen von Atemluft in dem Pufferrohr, kontinuierliches Absaugen von Luft aus dem Pufferrohr über das Transportrohr und10. A method for real-time analysis of breathing air using the system of claim 8 or 9, comprising the steps of taking in breathing air in the buffer tube, continuous suction of air from the buffer tube via the transport tube and
Nachweis eines oder mehrerer in der Atemluft enthaltenen Stoffe durch das Messgerät.Detection of one or more substances contained in the respiratory air by the meter.
11. Verfahren nach Anspruch 10, wobei in der Atemluft enthaltene Stoffe durch das Messgerät qualitativ und/oder quantitativ nachgewiesen werden.11. Method according to claim 10, wherein substances contained in the respiratory air are qualitatively and / or quantitatively detected by the measuring device.
12. Verfahren nach Anspruch 10 oder 12, wobei der in der Atemluft nachzuweisende Stoff Kreatin ist beziehungsweise ein anderer Stoff mit der molekularen Masse 114 bzw. 115 u.12. The method according to claim 10 or 12, wherein in the Breathable substance creatine is or another substance with the molecular mass 114 or 115 u.
13. Verfahren nach Anspruch 10, 11 oder 12, wobei der in der Atemluft nachzuweisende Stoff ein Nierenfunktionsparameter ist. 13. The method of claim 10, 11 or 12, wherein the substance to be detected in the respiratory air is a renal function parameter.
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