WO2008090078A1 - Procede de synthese de la rhein et de ses derives - Google Patents
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- 0 *c(cccc1C(c2cc(C(O)=O)cc(*)c22)=O)c1C2=O Chemical compound *c(cccc1C(c2cc(C(O)=O)cc(*)c22)=O)c1C2=O 0.000 description 3
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- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
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- C07C2603/22—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings containing only six-membered rings
- C07C2603/24—Anthracenes; Hydrogenated anthracenes
Definitions
- the present invention relates to a novel process for the preparation of Rhein and its derivatives as well as the corresponding synthetic intermediates.
- R1 OH
- the Rhein synthesis was carried out for the first time by Hauser et al. (JOC (1982), 47 (2),
- the inventors of the present invention have surprisingly discovered a process for the preparation of anthraquinones of general formula (1), and in particular Rhein and Diacerhein, with a significantly improved overall yield compared to the state of the art. and using synthesis steps easily transferable on an industrial scale and economically viable.
- the key step involves a regioselective ortho-metallization reaction of the dicarboxamide of the general formula (2)
- R2 and R3 represent an alkyl group, followed by the reaction between the ortho-metallated intermediate with an electrophile.
- the amide groups present on the starting material of formula (2) are known to be among the best leader groups during ortho-metallation reactions.
- This compound was further metallized under different conditions by Hart et al. (Tetrahedron (1996), 52, 3841-3856), the resulting intermediate then reacting by conjugate addition to a naphthoquinone to give a product with a low yield of 25%.
- the present invention using an electrophile, such as for example an aldehyde or an acid chloride, is therefore quite original and allows the realization of a synthesis involving new intermediates leading to Rhein and Diacerhein.
- an electrophile such as for example an aldehyde or an acid chloride
- condensation with the acid chloride is carried out with a good yield without transmetallation of the intermediate lithian, this method being generally used to limit the competitive carbanion addition reaction on the new arylketone formed.
- the subject of the invention is more specifically a process for the synthesis of a compound of formula (1) in which R 1 represents a hydroxyl or acetoxy group, characterized in that it comprises: a step of metallation of the aromatic ring of a compound of formula (2)
- R2 and R3 independently represent alkyl to C 4, selectively at the ortho position of the substituent -OR2; the reaction of the metallated compound thus obtained with a compound of formula (3)
- the electrophilic group is an aldehyde or an acid chloride.
- R2 is advantageously a methyl group
- R3 is an ethyl group
- the metallation of the compound (2) may advantageously be carried out with an organolithium which may be selected from the group consisting of n-butyllithium, sec-butyllithium, or tert-butyllithium.
- the metallation of the compound (2) can advantageously be carried out in an ethereal solvent chosen from the group comprising diethyl ether and tetrahydrofuran.
- the metallation of the compound (2) is advantageously carried out at a temperature between -8O 0 C - 40 0 C.
- R2 and R3 are as defined above.
- the acid hydrolysis of said metallated compound is advantageously carried out with hydrochloric acid.
- the process according to the invention then comprises the following successive stages: the reduction of the compound (4) to the compound of the formula (6) wherein R2 and R3 are as defined above; cyclization of compound (6) to compound of formula (7)
- the reduction of compound (4) to compound (6) is carried out by palladium-carbon catalyzed hydrogenation.
- the cyclization of compound (6) to compound (7) is advantageously carried out using trifluoroacetic anhydride in a dichloromethane / trifluoroacetic acid mixture.
- the oxidation of the compound (7) to the compound (8) is advantageously carried out in a polar solvent chosen from the group comprising methanol and dimethylsulfoxide.
- the oxidation of compound (7) to compound (8) is advantageously carried out in basic medium and in the presence of oxygen.
- the oxidation of compound (7) to compound (8) is advantageously carried out in the presence of sodium hydroxide or potassium tert-butoxylate.
- the acid hydrolysis of the compound (8) to the compound (1) is advantageously carried out in concentrated hydrochloric acid under reflux.
- the reaction of said compound metallated with the compound (3) produces a compound of the formula (5)
- R 2 and R 3 are as defined above.
- the method according to the invention further comprises the following successive steps:
- the molten salt medium is advantageously a mixture of sodium chloride and aluminum chloride.
- the molar fraction of aluminum chloride in the mixture of molten salt medium is advantageously greater than 0.5.
- the temperature of the molten salt medium is advantageously between 110 and 180 ° C.
- the acidic hydrolysis of the compound (5) to the compound (9) is advantageously carried out in concentrated hydrochloric acid under reflux.
- the process according to the invention also comprises a step of reacting the compound of formula (1), in which R 1 represents the hydroxyl group, with acetic anhydride in basic medium, in order to obtain the compound of formula (1) in which Ri represents the acetoxy group.
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Abstract
Procédé de synthèse d'un composé de formule (1) dans laquelle R1 représente un groupement hydroxyle ou acétoxy, caractérisé en ce qu' il comprend : - une étape de métallation du cycle aromatique d'un composé de formule (2) dans laquelle R2 et R3 représentent indépendamment un groupement alkyle en C1 à C4, sélectivement en position ortho du substituant -OR2; - la réaction du composé métallé ainsi obtenu avec un composé de formule (3) dans laquelle R2 est tel que défini ci-dessus, et R4 est un groupement électrophile pouvant être choisi dans le groupe comprenant les groupements -CHO, -COX avec X=Cl, Br, I, -COCN, -CONCH3OCH3, -CON(R)2, -COOR ou R représente un groupement alkyle en C1 à C4 et est de préférence un groupement -CHO ou -COCl; - suivie par des étapes d'hydrolyse acide, de réduction, de cyclisation et d'oxydation conduisant au composé (1).
Description
Procédé de synthèse de la Rhein et de ses dérivés
La présente invention concerne un nouveau procédé de préparation de la Rhein et de ses dérivés ainsi que les intermédiaires de synthèse correspondants.
La Rhein, de formule (1)
Elles ont été utilisées depuis plusieurs années dans le traitement de l'arthrite et de l'arthrose, et une préparation pharmaceutique existe déjà sur le marché.
Industriellement, la méthode de production est réalisée par hémisynthèse à partir d'extraits végétaux issus de la rhubarbe. Elle comporte des étapes d'extractions fastidieuses produisant l'Aloin, qui par réaction d'oxydation et d' acétylation produit la Diacerhein, ainsi que des impuretés très cancérigènes comme l' Aloe-émodine de formule générale (1) dans laquelle Ri=OH et où un groupement -CH2OH remplace le groupement -COOH.
La synthèse de la Rhein a été réalisée pour la première fois par Hauser et coll. (J. O. C. (1982), 47 (2),
383-4) en 1982 à partir d'un phtalide sulfoné et d'un dérivé cyclohexenone, mais la préparation des produits de départ nécessite des séquences réactionnelles difficiles à mettre en œuvre à l'échelle industrielle. En 1987,
Lemli (J. of Labelled compounds and pharmaceuticals
(1988), 25, 23-33) décrit une synthèse à partir du 7- méthoxyphtalide et du 6-bromo-3-méthylanisole ; mais là encore la préparation de ces intermédiaires ne permet pas de transposer cette synthèse en milieu industriel.
Des voies de synthèse d' anthraquinones par réaction de cycloaddition de Diels Aider ont été décrites par plusieurs équipes. Ainsi, Bloomer et coll. (J. O. C, (1993), 58, 7906) décrivent en 1993 une synthèse de la Rhein dont l'étape clé est une réaction de Diels Aider entre la chlorojuglone et un diène cyclique. Cependant, quatre étapes sont nécessaires à la préparation de la chlorojuglone avec un rendement de 31%. Une autre équipe décrit la synthèse de la Rhein via une réaction de Diels
Aider entre la 5-hydro-l, 4-naphtoquinone et un autre diène cyclique (Ayyangarn, Chemistry and Industry,
(1988), 124), mais Gallagher et coll. ne parviennent pas à reproduire ces résultats et publient une synthèse (Tet. Lett. ( 1994), 35, 289) dont l'étape-clé est l' oléfination d'un naphtaldéhyde avec un phosphonate de formule (EtO)2P(O)CH(CO2Et)CH2CO2CMe3 , mais de rendement global très faible (6%) .
Une autre voie de synthèse fut décrite en 2003 (J.Org.Chem. , (2004), 69(25), 8982-8983J, mais présente des étapes non transposables à l'industrie, plus précisément un réarrangement de Fries nécessitant 6
équivalents d'acide de Lewis ainsi qu'une bis carbonylation utilisant 20% mol d'un catalyseur au palladium onéreux.
Les auteurs de la présente invention ont découvert de façon surprenante un procédé permettant la préparation d' anthraquinones de formule générale (1), et en particulier la Rhein et la Diacerhein, avec un rendement global nettement amélioré par rapport à l'état de la technique et utilisant des étapes de synthèse facilement transposables à l'échelle industrielle et économiquement viables .
L'étape clé fait intervenir une réaction d' ortho- métallation régiosélective du dicarboxamide de formule générale (2)
Snieckus et coll. (J. O. C. (1919), 44(26), 4802-4808) ont réalisé une étude approfondie de la réaction de métallation et l'ont utilisée pour la préparation d'autres anthraquinones.
Cependant, la régiosélectivité inattendue décrite dans la présente invention permet d' introduire dès le substrat de départ de formule générale (2) la fonction acide carboxylique de la Rhein finale.
En effet, les groupements amide présents sur le produit de départ de formule (2) sont connus pour être parmi les meilleurs groupements dirigeants lors des
réactions d' ortho-métallation . La sélectivité de la métallation entre le groupement méthoxy (R2=Me) et le groupement amide est donc tout à fait surprenante, puisqu'une coopération entre les deux groupements amide, plus dirigeants qu'un amide et un méthoxy, aurait dû, contrairement à ce qui est observé, conduire à une métallation entre les deux groupements amides. Nous avons par ailleurs observé cette métallation entre les deux amides sur un substrat de formule générale (2) dans lequel R2=H. Dans ce cas, la métallation a lieu à cinquante pour cent entre les deux amides, et à cinquante pour cent sur l'autre position du fait de la gène stérique due à l'encombrement des amides. Ce composé a par ailleurs été métallé dans des conditions différentes par Hart et Coll. (Tetrahedron (1996), 52, 3841-3856), l'intermédiaire obtenu réagissant alors par addition conjuguée sur une naphtoquinone pour donner un produit avec un rendement faible de 25%.
La présente invention, utilisant un électrophile, comme par exemple un aldéhyde ou un chlorure d'acide, est donc tout à fait originale et permet la réalisation d'une synthèse mettant en jeu de nouveaux intermédiaires menant à la Rhein et à la Diacerhein.
De plus, la condensation avec le chlorure d'acide est effectuée avec un bon rendement sans transmétallation du lithien intermédiaire, ce procédé étant généralement utilisé pour limiter la réaction compétitive d'addition du carbanion sur la nouvelle arylcétone formée.
Ainsi, l'invention a plus précisément pour objet un procédé de synthèse d'un composé de formule (1)
dans laquelle Ri représente un groupement hydroxyle ou acétoxy, caractérisé en ce qu' il comprend : une étape de métallation du cycle aromatique d'un composé de formule (2)
- suivie par des étapes d'hydrolyse acide, de réduction, de cyclisation et d'oxydation conduisant au composé (1). Ces étapes d'hydrolyse acide, de réduction, de cyclisation et d'oxydation peuvent être mises en oeuvre selon des techniques connues de l'homme du métier.
Selon un mode de réalisation avantageux de l'invention, le groupement électrophile est un aldéhyde ou un chlorure d'acide.
Dans la formule (2) ci-dessus R2 représente avantageusement un groupement méthyle, et R3 un groupement éthyle.
La métallation du composé (2) peut être avantageusement effectuée avec un organolithien pouvant être choisi dans le groupe comprenant le n-butyllithium, le sec- butyllithium, ou le tert-butyllithium.
La métallation du composé (2) peut avantageusement être effectuée dans un solvant éthéré choisi dans le groupe comprenant l'éther diéthylique et le tétrahydrofurane . La métallation du composé (2) est avantageusement effectuée à une température comprise entre -8O0C et - 400C.
Lorsque R4 représente un groupement aldéhyde, la réaction dudit composé métallé avec le composé (3) est suivie d'une hydrolyse acide pour obtenir un composé de formule (4)
dans laquelle R2 et R3 sont tels que définis ci-dessus.
L'hydrolyse acide dudit composé métallé est avantageusement effectuée à l'acide chlorhydrique .
Le procédé selon 1 ' invention comprend ensuite les étapes successives suivantes : - la réduction du composé (4) en composé de formule (6)
dans laquelle R2 et R3 sont tels que définis ci-dessus ; - la cyclisation du composé (6) en composé de formule (7]
(1) dans lequel Ri représente le groupement hydroxyle.
Avantageusement, la réduction du composé (4) en composé (6) est effectuée par hydrogénation catalysée par du palladium sur charbon. La cyclisation du composé (6) en composé (7) est avantageusement effectuée à l'aide d'anhydride trifluoroacétique dans un mélange dichlorométhane/acide trifluoroacétique .
L'oxydation du composé (7) en composé (8) est avantageusement effectuée dans un solvant polaire choisi dans le groupe comprenant le méthanol et le diméthylsulfoxide .
L'oxydation du composé (7) en composé (8) est avantageusement effectuée en milieu basique et en présence d'oxygène.
L'oxydation du composé (7) en composé (8) est avantageusement effectuée en présence de soude ou de tert-butoxylate de potassium.
L'hydrolyse acide du composé (8) en composé (1) est avantageusement effectuée dans l'acide chlorhydrique concentré à reflux. Lorsque R4 représente un groupement -COX avec X=Cl, Br, I, -COCN, -CON(R)2, -CONCH3OCH3, -COOR où R représente un groupement alkyle en Ci à C4, la réaction dudit composé métallé avec le composé (3) produit un composé de formule (5)
Le procédé selon l'invention comprend en outre les étapes successives suivantes :
- l'hydrolyse acide du composé (5) en composé de formule (9)
La fraction molaire en chlorure d' aluminium dans le mélange du milieu sel fondu est avantageusement supérieure à 0,5.
La température du milieu sel fondu est avantageusement comprise entre 110 et 1800C.
L'hydrolyse acide du composé (5) en composé (9) est avantageusement effectuée dans l'acide chlorhydrique concentré au reflux.
Le procédé selon 1 ' invention comprend également une étape consistant à faire réagir le composé de formule (1), dans laquelle Ri représente le groupement hydroxyle, avec l'anhydride acétique en milieu basique, pour obtenir le composé de formule (1) dans laquelle Ri représente le groupement acétoxy.
Le schéma de synthèse général suivant illustre l'invention sans toutefois la limiter.
Exemple 1 : Synthèse de la Rhein via le phtalide (4)
1.1. Synthèse du 3- (2-méthoxyphényl) -4-méthoxy-6- (N,N- diéthylaminocarbonyl) phtalide (4)
Le bis- (N,N-diéthyl) -5-méthoxybenzène-l, 3- dicarboxamide (103 mg; 0,34 mmoles; 1 éq.) est placé à - 45°C dans le tétrahydrofurane (4 ml) anhydre. Le tert- butyllithium (1,7 M dans l'hexane ; 0,22 ml ; 0,37 mmoles ; 1,1 éq.) est ajouté et le mélange est agité pendant 15 min. L' anisaldéhyde (46 mg ; 0,34 mmoles ; 1 éq.) en solution dans 1 ml de tétrahydrofurane est ajouté au mélange réactionnel de couleur marron jaune à -45°C. L'agitation est poursuivie pendant 15 min. Le mélange réactionnel jaune est alors traité par 0,1 ml de HCl 37% jusqu'à décoloration du milieu puis le bain est enlevé et le mélange est agité pendant 15 minutes à température ambiante. De l'eau est alors ajoutée, et le produit est extrait avec de l'acétate d' éthyle . Les phases organiques sont lavées par de la saumure, séchées sur Na2SO4, puis évaporées. L'huile obtenue (137 mg) est recristallisée dans un mélange diéthyléther/ cyclohexane pour donner un solide blanc (83 mg ; 67%) .
1.2. Synthèse de l'acide 3-méthoxy-4- (N,N- diéthylaminocarbonyl) -2 [ (2-méthoxyohényl) méthyle] benzoïque (6)
Une solution de 3- (2-méthoxyphényl) -4-méthoxy-6-
(N,N-diéthylaminocarbonyl)phtalide (4) (300 mg; 0,81 mmoles; 1 éq.) dissoute dans 20 ml d'acide acétique en présence de Pd/C (10%) est agitée pendant 5 heures à 900C sous atmosphère d'hydrogène (ballon de baudruche, pression de 1 à 1,5 bars) . Le milieu réactionnel est ensuite filtré sur célite et évaporé à sec. On obtient alors quantitativement l'acide correspondant sous la forme d'une poudre blanche (303 mg ; 100%) .
1.3. Synthèse de la (N,N-diéthyl) -1, 8-diméthoxy-9, 10- dihydro-10-oxo-anthracène-3-carboxamide (7 )
L ' acide 3-méthoxy-4- (N,N-diéthylaminocarbonyl) -2 [ (2- méthoxyohényl) méthyl] benzoique (6) (500 mg; 1,35 mmoles;
1 éq.) est mis en suspension dans le dichlorométhane (7,5 ml) . L'anhydride trifluoroacétique (0,29 ml ; 2 mmoles ;
1,5 éq) est ajouté à température ambiante suivi de l'acide trifluoroacétique (7,5 ml), le mélange réactionnel passe alors de l'orange au jaune et il est agité pendant 10 minutes. De l'eau est ajoutée puis une solution de carbonate de sodium saturée. Le produit est extrait par de l'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont séchées sur Na2SO4, puis évaporées. On obtient un solide jaune pâle (458 mg ; 96%) utilisé dans la réaction suivante sans purification.
1.4. Synthèse de la (N,N-diéthyl) -1, 8-diméthoxy-9, 10- anthraquinone-3-carboxamide (8)
La (N,N-diéthyl) -1, 8-diméthoxy-9, 10-dihydro-10-oxo- anthracène-3-carboxamide (7) (300 mg; 0,85 mmoles; 1 éq.)
et le tert-butoxylate de potassium (105 mg ; 0,94 mmoles ; 1,1 éq.) sont dissous dans le diméthylsulfoxyde
(10 ml) . Le mélange est agité à l'air (ballon ouvert) à température ambiante pendant 24 h. De l'eau et de la saumure sont ajoutées, et le produit extrait par de l'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont séchées sur Na2SO4, puis évaporées. On obtient une huile contenant des traces de DMSO (355 mg, 114%) .
1.5. Synthèse de l'acide 1, 8-dihydroxyanthraquinone-3- carboxylique (1)
La (IV,.N-diéthyl) -1, 8-diméthoxy-9, 10-anthraquinone-3- carboxamide (8) (355 mg; 0,97 mmoles; 1 éq.) est mis en solution dans de l'acide chlorhydrique à 37% (20 ml) . Le mélange réactionnel est agité au reflux pendant 5 jours. Le produit précipite du milieu réactionnel, et est extrait par de l'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont séchées sur Na2SO4, puis évaporées. Le produit orangé obtenu (202 mg ; 74%) contient la Rhein et des traces de produit mono déprotégé (5-10%) .
Exemple 2 : Synthèse de la Rhein via la benzophénone (5)
2.1. Synthèse de la bis-N,N- (diéthyl) -4-2- méthoxybenzoyl) -5-méthoxybenzène-l, 3-dicarboxamide (5)
La bis- (N,N-diéthyl) -5-méthoxybenzene-l, 3- dicarboxamide (5,25 g; 17,2 mmoles; 1 éq.) est placée à - 78°C dans le tétrahydrofurane anhydre (200 ml) . Le tert- butyllithium (1,7 M dans l'hexane ; 11,1 ml ; 18,9 mmoles ; 1,1 éq.) est ajouté et le mélange est agité
pendant 1 h. Le mélange est alors canule sur le chlorure d'anisoyle (3,32 m, ; 22,3 mmoles ; 1,3 éq.) en solution dans 100 ml de tétrahydrofurane à -78°C. L'agitation est poursuivie pendant 1 h puis on laisse le mélange revenir à température ambiante. De l'eau est alors ajoutée, et le produit est extrait avec de l'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont séchées sur Na2SO4, puis évaporées. L'huile obtenue est purifiée par chromatographie sur silice (acétate d'éthyle) pour donner une huile jaune pale (6.48 g ; 86%) .
2.2. Synthèse de l'acide 4- (2-méthoxybenzoyl) -5- méthoxybenzène-1, 3-dicarboxylique (9)
La bis- (N,N-diéthyl) -4-2-méthoxybenzoyl) -5- méthoxybenzène-1, 3-dicarboxamide (5) (5,56 g; 12,63 mmoles; 1 éq.) est mise en solution dans de l'acide chlorhydrique à 37% (55 ml) . Le mélange réactionnel est agité au reflux pendant 45 h. Le produit précipite du milieu réactionnel, et est filtré. Le filtrat est extrait par de l'acétate d'éthyle et les phases organiques sont séchées sur Na2SO4, puis évaporées. Le produit filtré obtenu est beige (2,191 g) . Le filtrat est extrait à l'acétate d'éthyle, séché sur Na2SO4, puis évaporé (0,161 g). Soit au total 3.52 g ; 84%.
2.3. Synthèse de l'acide 1, 8-dihydroxyanthraquinone-3- carboxylique (1) (Rhein)
L'acide 4- (2-méthoxybenzoyl) -5-méthoxybenzène-l, 3- dicarboxylique (9) (54 mg; 0,16 mmoles ; 1 éq.) est ajouté à un mélange de sel fondu à 155°C (AICI3 2,8g +
NaCl 0,6 g) . Le mélange est agité pendant 14 h à 155°C, puis refroidi (prise en masse) . Le mélange est lentement décomposé avec de la glace puis extrait par de l'acétate d' éthyle en milieu acide (ajout de quelques ml de HCl 10%) . Les phases organiques sont séchées sur Na2SO4, puis évaporées. Le produit orange foncé obtenu (43 mg ; 92%) contient 5% d'isomère acide 1, 5-dihydroxy-anthraquinone- 3-carboxylique .
Exemple 3 : Synthèse de la Diacerhein ou acide 1,8- bis (acétyloxy) -3-carboxylique
La Rhein (1) précédemment obtenue (20 mg; 0,07 mmoles; 1 éq.) est solubilisée dans de l'anhydride acétique (1 ml ; 0,2 mmoles ; 30 éq.) . De la triéthylamine (0,02 ml ; 0,14 mmoles ; 2 éq.) est ajoutée ainsi que de la diméthylaminopyridine (5 mg ; 0,03 mmoles ; 0,5 éq.) et le mélange est agité à température ambiante pendant une heure. De l'eau est alors ajoutée, et le produit est extrait avec de l'acétate d' éthyle en milieu acide. Les phases organiques sont séchées sur Na2SO4, puis évaporées. Le produit obtenu (40 mg ; 149%) contient des traces d'acide acétique).
Claims
1. Procédé de synthèse d'un composé de formule (1)
- la réaction du composé métallé ainsi obtenu avec un composé de formule (3)
- suivie par des étapes d'hydrolyse acide, de réduction, de cyclisation et d'oxydation conduisant au composé (1).
2. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que R2 représente un groupement méthyle et R3 un groupement éthyle.
3. Procédé selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que la métallation du composé (2) est effectuée avec un organolithien pouvant être choisi dans le groupe comprenant le n-butyllithium, le sec-butyllithium et le tert-butyllithium.
4. Procédé selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que la métallation du composé (2) est effectuée dans un solvant éthéré choisi dans le groupe comprenant l'éther diéthylique et le tétrahydrofurane .
5. Procédé selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que la métallation du composé (2) est effectuée à une température comprise entre -8O0C et -400C.
6. Procédé selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que lorsque R4 représente un groupement aldéhyde, la réaction dudit composé métallé avec le composé (3) est suivie d'une hydrolyse acide pour obtenir un composé de formule (4)
7. Procédé selon la revendication 6, caractérisé en ce que l'hydrolyse acide dudit composé métallé est effectuée à l'acide chlorhydrique .
8. Procédé selon l'une quelconque des revendications 6 et 7, caractérisé en ce qu'il comprend les étapes successives suivantes :
- la réduction du composé (4) en composé de formule (6)
- l'hydrolyse acide du composé (8) pour former le composé (1) dans lequel Ri représente le groupement hydroxyle.
9. Procédé selon la revendication 8, caractérisé en ce que la réduction du composé (4) en composé (6) est effectuée par hydrogénation catalysée par du palladium sur charbon.
10. Procédé selon l'une quelconque des revendications 8 et 9, caractérisé en ce que la cyclisation du composé (6) en composé (7) est effectuée à l'aide d'anhydride trifluoroacétique dans un mélange dichlorométhane/acide trifluoroacétique .
11. Procédé selon l'une quelconque des revendications 8 à 10, caractérisé en ce que l'oxydation du composé (7) en composé (8) est effectuée dans un solvant polaire choisi dans le groupe comprenant le méthanol et le diméthylsulfoxide .
12. Procédé selon l'une quelconque des revendications 8 à 11, caractérisé en ce que l'oxydation du composé (7) en composé (8) est effectuée en milieu basique et en présence d'oxygène.
13. Procédé selon l'une quelconque des revendications 8 à 12, caractérisé en ce que l'oxydation du composé (7) en composé (8) est effectuée en présence de soude ou de tert-butoxylate de potassium.
14. Procédé selon l'une quelconque des revendications 8 à 13, caractérisé en ce que l'hydrolyse acide du composé (8) en composé (1) est effectuée dans l'acide chlorhydrique concentré à reflux.
15. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisé en ce que lorsque R4 représente un groupement -COX avec X=Cl, Br, I, -COCN, -CON(R)2, CONCH3OCH3, -COOR où R représente un groupement alkyle en Ci à C4, la réaction dudit composé métallé avec le composé (3) produit un composé de formule (5)
16. Procédé selon la revendication 15, caractérisé en ce qu' il comprend les étapes successives suivantes : - l'hydrolyse acide du composé (5) en composé de formule (9)
17. Procédé selon la revendication 16, caractérisé en ce que le milieu sel fondu est un mélange de chlorure de sodium et de chlorure d'aluminium.
18. Procédé selon la revendication 17, caractérisé en ce que la fraction molaire en chlorure d' aluminium dans le mélange du milieu sel fondu est supérieure à 0,5.
19. Procédé selon l'une quelconque des revendications 16 à 18, caractérisé en ce que la température du milieu sel fondu est comprise entre 110 et 1800C.
20. Procédé selon l'une quelconque des revendications 16 à 19, caractérisé en ce que l'hydrolyse acide du composé (5) en composé (9) est effectuée dans l'acide chlorhydrique concentré au reflux.
21. Procédé selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce qu'il comprend une étape consistant à faire réagir le composé de formule (1), dans laquelle Ri représente le groupement hydroxyle, avec l'anhydride acétique en milieu basique, pour obtenir le composé de formule (1) dans laquelle Ri représente le groupement acétoxy.
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