WO2008020617A1 - Process for production of brominated acetophenone - Google Patents

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WO2008020617A1
WO2008020617A1 PCT/JP2007/065999 JP2007065999W WO2008020617A1 WO 2008020617 A1 WO2008020617 A1 WO 2008020617A1 JP 2007065999 W JP2007065999 W JP 2007065999W WO 2008020617 A1 WO2008020617 A1 WO 2008020617A1
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general formula
compound
chemical
viii
bromo
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PCT/JP2007/065999
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Inventor
Shunshi Kojima
Jo Ooyama
Original Assignee
Daiichi Sankyo Company, Limited
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/32—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/33—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/63—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by introduction of halogen; by substitution of halogen atoms by other halogen atoms

Definitions

  • the present invention relates to a process for producing substantially pure brominated acetophenone.
  • Patent Document 1 International Publication No. 04/18446 Pamphlet
  • Patent Document 2 U.S. Pat.No. 5,908,858 (ABSTRACT)
  • acetophenone 1-aryl ethanone
  • brominated acetphenone 2-bromo-1-aryl ester
  • the present inventors conducted extensive research to minimize the amount of by-products in the bromination reaction, and as a result, selected alcohol as the solvent and the temperature and speed of bromine diluted with the solvent.
  • the present invention was completed by finding that substantially pure brominated acetophenone can be obtained by adding to and reacting with the acetophenone solution under the control of.
  • the present invention provides:
  • the present invention relates to a method for producing a substantially pure compound having the formula (wherein R 1 is as defined above).
  • the preferred method is
  • reaction temperature is 10 ° C to 10 ° C
  • reaction temperature is 0 ° C to 5 ° C
  • the present invention further relates to
  • the present invention relates to a method for producing a substantially pure compound having the formula (wherein R 1 is as defined above).
  • the preferred method is (10) Alcohol power A method of alcohol having 3 to 6 carbon atoms,
  • the reaction temperature of the reaction for producing the compound having the general formula (II) is 10 ° C to 10 ° C.
  • Step A comprises the following general formula (I)
  • Step B comprises a substantially pure compound having the general formula (II) obtained in Step A and a general formula (III)
  • R a and R b are the same or different and each represents a C 1 -C alkyl group, C—C
  • 1 6 1 represents a C C alkyl group or C C cycloalkyl group substituted with alkoxy
  • R b together represent a C 1 -C alkylene group.
  • step C comprises reacting a compound having the general formula (VI) with sulfanilamide. And a step for producing a compound having the general formula (VII).
  • the content of the compound having the formula (wherein R 1 is as defined above) is 2% or less (preferably
  • composition comprising as an active ingredient a compound having the general formula (VIII), and
  • C—C alkoxy group in the definition of R 1 is methoxy, ethoxy, propoxy or iso
  • the alkyl part of the ⁇ c-c alkyl group substituted by c-c alkoxy '' is methyl
  • the alkoxy moiety is a group in which an oxygen atom is bonded to the above-mentioned “c C alkyl group”.
  • C-C cycloalkyl group in the definition of R b means cyclopropyl, cyclobutyl
  • C 1 -C alkylene group represented by R b together are tetramethylene, 1-methyl
  • a tetramethylene or pentamethylene group is suitable, and a tetramethylene group is particularly preferred.
  • C 1 -C alkylene group in the definition of W means methylene, ethylene, trimethylene, pro
  • tetramethylene 1-methyltrimethylene, 2-methyltrimethylene, 1,1-dimethylethylene, pentamethylene, 1,1-dimethyltrimethylene, 2,2-dimethyltrimethylene, 1,2-dimethyltrimethylene
  • a linear or branched alkylene group such as a hexamethylene group, preferably a CC linear or branched alkylene group, and more preferably
  • trimethylene 2-methyltrimethylene or 2,2-dimethyltrimethylene, particularly preferably trimethylene or 2,2-dimethyltrimethylene, and most preferably 2,2 dimethyl. Trimethylene group.
  • Substantially pure of a “substantially pure compound having the general formula (II)” means that the general formula (II) General formula (A) for the amount of compound
  • the content of the compound having the formula (wherein R 1 is as defined above) is 2% or less (preferably
  • the compound having the general formula (II) and the compound having the general formula (A) can be detected by performing high performance liquid chromatography under the following ⁇ HPLC condition A>.
  • UV absorptiometer (measurement wavelength: 254nm)
  • Preparation of measurement sample Add 1: 1 mixture of acetonitrile and water to an appropriate amount of sample. (As a mobile phase, a 7: 3 mixture of acetonitrile and 0. Olmol / L ammonium acetate aqueous solution can be used instead of the above mixture.)
  • Substantially pure in “substantially pure compound having general formula (VIII)” means general formula (B) relative to the amount of compound having general formula (VI II)
  • the content of the compound having the formula (wherein R 1 is as defined above) is 2% or less (preferably
  • the compound having the general formula (VIII) and the compound having the general formula (B) can be detected by performing high performance liquid chromatography under the following ⁇ HPLC condition B>.
  • UV absorptiometer (measurement wavelength: 220nm)
  • Preparation of measurement sample Add a 9: 1 mixture of acetonitrile and water to an appropriate amount of sample.
  • the method for producing brominated acetophenone of the present invention is carried out as follows.
  • R 1 is as defined above.
  • the first step is a step of producing a brominated caseofenone compound ( ⁇ ) by reacting the acetophenone compound (I) with bromine in alcohol in the presence or absence of sulfuric acid.
  • the alcohol used can be CC alcohols such as methanol, ethanol, propanol, isopropanol, butanol, sbutanol, sbutanol, t-butanol, pentanol, hexanol, heptanol or octanol, Suitably
  • C C alcohols are C C alcohols, more preferably C C alcohols, and more
  • butanol or isobutanol Preferred is butanol or isobutanol, and particularly preferred is butanol.
  • sulfuric acid is desirably added, and the amount of sulfuric acid added is 0.001 to 0.1 equivalent (preferably, 1 equivalent of the acetophenone compound (I)). 0.01 to 0.05 equivalents).
  • the amount of bromine used is 1 to 2 equivalents (preferably 1.25 to 2 equivalents, more preferably 1.5 to 1.9 equivalents) per equivalent of acetophenone (I). And particularly preferably 1.8 equivalents).
  • the reaction temperature is 5 ° C to 10 ° C (preferably 0 ° C to 5 ° C), and the reaction time varies depending on the reaction temperature, etc., but usually 5 minutes to 20 hours (preferably 10 ° C). Minutes to 10 hours, more preferably 20 minutes to 5 hours).
  • the target compound is collected from the reaction mixture according to a conventional method.
  • an appropriate amount of an aqueous sodium sulfite solution or the like may be added to the reaction mixture.
  • the reaction mixture is cooled and precipitated as crystals, or neutralized appropriately and if insolubles are present, removed by filtration, then water is added and It is obtained by extracting with an organic solvent, washing with water, drying the extract with anhydrous magnesium sulfate, and distilling off the solvent.
  • the obtained compound can be separated and purified by a conventional method, for example, silica gel column chromatography.
  • the brominated acetophenone compound (II) produced in this step may be used in Step 2a described later without purification.
  • the 4-methyl-1,2-diarylpyrrole derivative (VIII) can be produced by performing the following reaction using the brominated acetophenone compound (II) produced as described above.
  • step 2a the brominated acetophenone compound (II) and the enamine compound (III) are reacted in an inert solvent in the presence or absence of a base, and then the reaction mixture is hydrolyzed by adding an acid. And a step of producing a dioxo compound (IV).
  • Inert solvents used are, for example, aliphatic hydrocarbons such as pentane, hexane or heptane; aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene or xylene; dichloromethane, chloroform, Halogenated hydrocarbons such as carbon chloride or dichloroethane; ethers such as diethyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran or dioxane; alcohols such as methanol, ethanol, propanol, isopropanol, butanol, s-butanol, isobutanol or t-butanol; Non-polar polar solvents such as N, N-dimethylenoleomamide, N, N-dimethylacetamide or dimethylsulfoxide; nitriles such as acetonitrile; or methyl acetate or acetate Esters such as til may be used,
  • Examples of the base used include organic compounds such as pyridine, picoline, 4- (N, N-dimethylamino) pyridine, triethinoreamine, tribubutenoleamine, diisopropylethylamine, and N-methylbiperidine. It can be an amine, preferably triethylamine, tributylamine or diisopropylethylamine.
  • the reaction temperature is -30 ° C to 200 ° C (preferably 0 ° C to 100 ° C), and the reaction time varies depending on the reaction temperature, etc., but usually 30 minutes to 30 hours (preferably 1 to 20 hours).
  • dioxo compound (IV) is produced by adding an acid to the reaction mixture.
  • the acids used are, for example, inorganic acids such as hydrogen chloride, hydrobromic acid, sulfuric acid, perchloric acid or phosphoric acid; or acetic acid, formic acid, succinic acid, methanesulfonic acid, paratoluenesulfonic acid, trifluoroacetic acid Alternatively, it can be an organic acid such as trifluoromethanesulfonic acid, preferably sulfuric acid, hydrogen chloride or paratoluenesulfonic acid.
  • the target compound is collected from the reaction mixture according to a conventional method.
  • reaction mixture is appropriately neutralized and, if insolubles are present, removed by filtration, then water is added, extracted with an immiscible organic solvent such as toluene, washed with water, etc. Obtained by drying the extract over anhydrous magnesium sulfate and distilling off the solvent.
  • the obtained compound can be separated and purified by a conventional method, for example, silica gel column chromatography.
  • the dioxo compound (IV) produced in this step may be used in the next step (step 2b) without purification.
  • step 2b dioxo compound (IV) and glycol compound (V) are mixed with an acid (described in step 2a) in the presence of an inert solvent (same as described in step 2a).
  • step 2a dioxo compound (IV) and glycol compound (V) are mixed with an acid (described in step 2a) in the presence of an inert solvent (same as described in step 2a).
  • the reaction temperature is usually -70 ° C to 100 ° C, preferably -30 ° C to 60 ° C.
  • the reaction time is usually 10 minutes to 20 hours, preferably 30 minutes to 2 hours.
  • the target compound is collected from the reaction mixture according to a conventional method.
  • the obtained compound can be separated and purified by a conventional method, for example, silica gel column chromatography.
  • compound (VI) and aniline compound (VII) are subjected to dehydration condensation in an inert solvent in the presence or absence of acid in the presence of an acid to form a ring closure, and 1,2-diaryl
  • This is a process for producing a pyrrole compound (VIII).
  • the solvent used is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction and dissolves the starting material to some extent, for example, aliphatic hydrocarbons such as hexane, heptane or petroleum ether; benzene, toluene Or aromatic hydrocarbons such as xylene; halogenated hydrocarbons such as methylene chloride, black mouth form, carbon tetrachloride or dichloroethane; ethers such as diethyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran or dioxane; methanol Alcohols such as ethanol, propanol, isopropanol or butanol; nitriles such as acetonitrile; organic acids such as formic acid, acetic acid or propionic acid; or water, any one of which can be used alone A mixture of liquids is used.
  • a mixed solvent of alcohol and water more preferably a mixed solvent of propanol and
  • the acids used are, for example, inorganic acids such as hydrochloric acid or sulfuric acid; or organic acids such as acetic acid, trifluoroacetic acid, methanesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid or trifluoromethanesulfonic acid.
  • organic acids are used. More preferred is acetic acid or paratoluenesulfonic acid, and particularly preferred is paratoluenesulfonic acid.
  • the amount of the acid is from 0.01 equivalents to 50 equivalents, preferably from 0.05 equivalents to 20 equivalents, more preferably from 0.1 equivalents to 10 equivalents.
  • the amount of the aniline compound (VII) used is from 1 equivalent to 1 equivalent of the compound (VI).
  • the reaction temperature varies depending on the solvent used. Usually, the reaction temperature is 0 ° C to 200 ° C, preferably room temperature. C to 150 ° C. The reaction time varies depending on the reaction temperature, etc.
  • reaction may be carried out while removing water generated during the reaction, usually the reaction proceeds sufficiently without such operation.
  • the target compound is collected from the reaction mixture according to a conventional method.
  • the reaction mixture is appropriately neutralized, and if insoluble matter is present, it is removed by filtration, followed by extraction with an immiscible organic solvent such as ethyl acetate and washing with water or the like. It can be obtained by drying the extract over anhydrous magnesium sulfate and distilling off the solvent.
  • an immiscible organic solvent such as ethyl acetate and washing with water or the like. It can be obtained by drying the extract over anhydrous magnesium sulfate and distilling off the solvent.
  • the obtained target product can be separated and purified by a conventional method such as recrystallization, reprecipitation, or silica gel chromatography.
  • Substantially pure brominated acetophenone can be obtained by the production method of the present invention. Furthermore, by using this brominated acetophenone, a 4-methyl-1,2-diarylpyrrole derivative with less impurities can be obtained. Can be easily obtained.
  • Example 1 Example of using methanol as a solvent
  • UV absorptiometer (measurement wavelength: 254nm)
  • Sample solution A sample solution was prepared by adding 2 mL of acetonitrile-water (1: 1) mixture to 10 L of the reaction mixture.
  • UV absorptiometer (measurement wavelength: 220nm)
  • 0 ⁇ Olmol / L phosphate buffer, ⁇ 7 ⁇ 0 solution is a solution of sodium dihydrogen phosphate obtained by dissolving 0.78 g of sodium dihydrogen phosphate dihydrate in 500 mL of water.
  • Disodium hydrogen phosphate dodecahydrate 1 Prepared by adding 79 mg of disodium hydrogen phosphate solution in 500 mL of water and adjusting the pH to 7.0.
  • the mobile phase (B) ratio is 45% for 20 minutes after sample injection, and the linear gradient is set so that the mobile phase (B) is 100% for the next 20 minutes (20 to 40 minutes after sample injection). In the next 30 minutes (40 to 70 minutes after sample injection), the ratio of the mobile phase (B) was fed at 100%. After that, for 8 minutes (70 to 78 minutes after sample injection), the mobile phase (B) ratio was 45%.
  • Sample solution Weigh accurately 50 mg of crystals, transfer to a 50 mL brown volumetric flask, add acetonitrile-water (9: 1) mixture to dissolve, then add the same mixture to prepare a sample solution in 50 mL. did.
  • Standard solution 1 mL of the sample solution was accurately weighed and transferred to a lOOmL brown volumetric flask and mixed with acetonitrile (9: 1) to make lOOmL to prepare a 1% standard solution.
  • Peak area of 2- (4 ethoxyphenyl) -4-methyl- 1 (4 snorefamoinole fenenore) pyroinole obtained from 1% standard solution
  • Example 2 Example of using 1 butanol as a solvent
  • Example 2-1 2-Bromo 1 4 ethoxyphenyl
  • Preparation of ethanone In a nitrogen atmosphere, 1-butanol of 4 ethoxyacetophenone (15 g) in a 75 mU solution at 0 ° C to 5 ° C with bromine ( 26 ⁇ 28 g) of 1-butanol (75 mL) was added and stirred for 0.5 hours at 0 ° C. to 5 ° C.
  • the content of 2 bromo-1 (e.g., 3 bromo-4 ethoxyphenyl) monoethanone in this reaction mixture was It was 0.51% with respect to the amount of 2-bromo 1- (4-ethoxyphenyl) ethane.
  • Example 3 Example using 2 methyl propanol as a solvent
  • the content of 2 bromo-1 3 bromo-4 ethoxyphenyl) ethanone is a mixture of acetononitrile as a mobile phase and 0.011101 / acetonitrile instead of an aqueous solution of ammonium acetate (7: 3).
  • the calculation was performed in the same manner as described in Example 11 except that a mixed solution of ammonium acetate (1: 1) was used.
  • Example 5-1 Under a nitrogen atmosphere, add N, N bis (2 methylpropyl) 1-propenylamine (22.59 g) to the solution obtained in Example 5-1 (2 Promo 1 4 Ethoxyphenethanone 20 ⁇ 9 g). The mixture was stirred at 50 ° C to 55 ° C for 2.0 hours. Neo pentyl recall (14. 27 g) and p-toluenesulfonic acid monohydrate (8.69 g) were added and stirred at 60 ° C to 65 ° C for 1 hour, and p-toluenesulfonic acid monohydrate (0.87 g) was further added. The mixture was stirred for 2 hours.
  • Substantially pure brominated acetophenone can be obtained by the production method of the present invention, and furthermore, 4-methyl-1,2-diarylpyrrole derivatives with less impurities can be easily obtained from this brominated acetophenone. it can.

Abstract

Disclosed is a process for producing substantially pure 2-bromo-1-arylethanone. The process is characterized by conducting a reaction shown by the scheme below in an alcohol. [Chemical Formula 1] (I) STEP 1 (II) wherein R1 represents a C1-C3 alkoxy group.

Description

明 細 書  Specification
臭素化ァセトフェノンの製造方法  Process for the production of brominated acetophenone
技術分野  Technical field
[0001] 本発明は実質的に純粋な臭素化ァセトフエノンの製造方法に関する。  [0001] The present invention relates to a process for producing substantially pure brominated acetophenone.
背景技術  Background art
[0002] 臭素化ァセトフエノンは、 4—メチル—1 , 2—ジァリールピロール誘導体を製造する ための中間体として知られており（特許文献 1参照）、 4ーメチルー 1 , 2—ジァリーノレ ピロール誘導体は鎮痛剤として有用であることが知られている（特許文献 2参照）。 特許文献 1：国際公開第 04/18446号パンフレット  Brominated acetophenone is known as an intermediate for producing 4-methyl-1,2-diarylpyrrole derivatives (see Patent Document 1), and 4-methyl-1,2-diaryrepyrrole derivatives are It is known to be useful as an analgesic (see Patent Document 2). Patent Document 1: International Publication No. 04/18446 Pamphlet
特許文献 2 :米国特許第 5908858号明細書 (ABSTRACT)  Patent Document 2: U.S. Pat.No. 5,908,858 (ABSTRACT)
発明の開示  Disclosure of the invention
発明が解決しょうとする課題  Problems to be solved by the invention
[0003] 本発明者らは、 2—ブロモー 1ーァリールエタノン（以下、臭素化ァセトフエノン）の 製造方法として、 1ーァリールエタノン (以下、ァセトフエノン)を臭素化する方法に注 目したが、通常の方法では、 目的化合物に加えて、ァセトフエノンのベンゼン環上に 臭素が置換した化合物が副生した。この目的化合物（臭素化ァセトフエノン）は粘膜 に対する刺激性が高く人体に有害であるので、 目的化合物を直接分離精製するの は不適当又は困難であり、また、直接の分離精製を避けるために一時的に別化合物 へ導き、分離精製をおこなうことは、商業的規模での製造において、経済面及び作 業効率面から、好ましくない。 [0003] The present inventors have focused on a method for brominating 1-aryl ethanone (hereinafter referred to as “acetophenone”) as a method for producing 2-bromo-1-aryl ester (hereinafter referred to as brominated acetphenone). However, in the usual method, in addition to the target compound, a compound in which bromine was substituted on the benzene ring of acetophenone was by-produced. This target compound (brominated acetophenone) is highly irritating to mucous membranes and is harmful to the human body. Therefore, it is inappropriate or difficult to directly separate and purify the target compound, and it is temporary to avoid direct separation and purification. In other words, it is not preferable to conduct the separation and purification to another compound from the viewpoint of economy and work efficiency in production on a commercial scale.
[0004] そこで、本発明者らは、臭素化反応における副生成物量を最小限に抑えるベぐ鋭 意研究を行った結果、溶媒にアルコールを選択し、溶媒で希釈した臭素を温度と速 度をコントロールしながらァセトフエノン溶液へ添加して反応させることにより、実質的 に純粋な臭素化ァセトフヱノンが得られることを見出して本発明を完成した。 [0004] In view of this, the present inventors conducted extensive research to minimize the amount of by-products in the bromination reaction, and as a result, selected alcohol as the solvent and the temperature and speed of bromine diluted with the solvent. The present invention was completed by finding that substantially pure brominated acetophenone can be obtained by adding to and reacting with the acetophenone solution under the control of.
課題を解決するための手段  Means for solving the problem
[0005] 本発明は、  [0005] The present invention provides:
(1) 一般式 (I) [0006]
Figure imgf000004_0001
(1) General formula (I) [0006]
Figure imgf000004_0001
[0007] (式中、 R1は、 C Cアルコキシ基を示す。）を有する化合物と臭素とを、アルコール [0007] (wherein R 1 represents a CC alkoxy group) and bromine and alcohol
1 3  13
中、硫酸の存在下若しくは非存在下で反応させて、下記一般式 (II)  In the presence or absence of sulfuric acid, and the following general formula (II)
[0008] [化 2] [0008] [Chemical 2]
r1
Figure imgf000004_0002
r 1
Figure imgf000004_0002
[0009] (式中、 R1は前記と同意義を示す。）を有する実質的に純粋な化合物を製造する方 法に関する。 [0009] The present invention relates to a method for producing a substantially pure compound having the formula (wherein R 1 is as defined above).
[0010]  [0010]
上記のうち、好適な方法は、  Among the above, the preferred method is
(2) アルコール力 炭素数 3乃至 6のアルコールである方法、  (2) Alcohol power A method having 3 to 6 carbon atoms,
(3) アルコールが、 1 プロパノール、 1ーブタノール、イソブタノール又は 1一へキ サノールである方法、  (3) The method wherein the alcohol is 1 propanol, 1-butanol, isobutanol or 1 monohexanol,
(4) 反応温度が、 10°C乃至 10°Cである方法、  (4) the reaction temperature is 10 ° C to 10 ° C,
(5) 反応温度が、 0°C乃至 5°Cである方法、及び  (5) the reaction temperature is 0 ° C to 5 ° C, and
(6) 一般式 R1が、エトキシである方法 (6) The method wherein R 1 is ethoxy
である。  It is.
[0011]  [0011]
更に本発明は、  Furthermore, the present invention provides
(7) 下記一般式 (II)  (7) The following general formula (II)
[0012] [化 3] [0012] [Chemical 3]
r1
Figure imgf000004_0003
r 1
Figure imgf000004_0003
[0013] (式中、 R1は、 C— Cアルコキシ基を示す。）を有する実質的に純粋な化合物、及び (8) 上記（1)乃至 ½)から選択されるいずれ力、 1項に記載された方法によって得ら れる、一般式 (Π)を有する実質的に純粋な化合物 [0013] a substantially pure compound having (wherein R 1 represents a C—C alkoxy group), and (8) A substantially pure compound having the general formula (Π) obtained by the method described in item 1, any force selected from (1) to ½) above
に関する 更に本発明は、  The present invention further relates to
(9) 下記一般式 (I)  (9) The following general formula (I)
[化 4]
Figure imgf000005_0001
[Chemical 4]
Figure imgf000005_0001
[0015] (式中、 R1は、 C C アルコキシ基を示す。）を有する化合物と臭素とを、アルコール [0015] (wherein R 1 represents a CC alkoxy group) and bromine and alcohol
1 3  13
中、硫酸の存在下若しくは非存在下で反応させて得られる下記一般式 (II)  The following general formula (II) obtained by reaction in the presence or absence of sulfuric acid
[0016] [化 5]
Figure imgf000005_0002
[0016] [Chemical 5]
Figure imgf000005_0002
[0017] (式中、 R1は前記と同意義を示す。）を有する実質的に純粋な化合物を出発原料とし て用いることを特徴とする、下記一般式 (VIII) [0017] A substantially pure compound having the formula (wherein R 1 has the same meaning as described above) is used as a starting material.
[0018] [化 6] [0018] [Chemical 6]
Figure imgf000005_0003
Figure imgf000005_0003
[0019] (式中、 R1は前記と同意義を示す。）を有する実質的に純粋な化合物の製造方法に 関する。 [0019] The present invention relates to a method for producing a substantially pure compound having the formula (wherein R 1 is as defined above).
[0020]  [0020]
上記のうち、好適な方法は、 (10) アルコール力 炭素数 3乃至 6のアルコールである方法、 Among the above, the preferred method is (10) Alcohol power A method of alcohol having 3 to 6 carbon atoms,
(11) アルコールが、 1 プロパノール、 1ーブタノール、イソブタノール又は 1一へキ サノールである方法、  (11) The method wherein the alcohol is 1 propanol, 1-butanol, isobutanol or 1 monohexanol,
(12) 一般式 (II)を有する化合物を製造する反応の反応温度が、 10°C乃至 10 (12) The reaction temperature of the reaction for producing the compound having the general formula (II) is 10 ° C to 10 ° C.
°cである方法、 The method that is ° c,
(13) 一般式 (II)を有する化合物を製造する反応の反応温度が、 0°C乃至 5°Cであ る方法、及び  (13) a method in which the reaction temperature of the reaction for producing the compound having the general formula (II) is 0 ° C to 5 ° C; and
(14) R1が、エトキシである方法 (14) The method wherein R 1 is ethoxy
である。  It is.
[0021]  [0021]
更に本発明は、  Furthermore, the present invention provides
(15) 下記一般式 (VIII)  (15) The following general formula (VIII)
[0022] [化 7]  [0022] [Chemical 7]
Figure imgf000006_0001
Figure imgf000006_0001
[0023] (式中、 R1は、 C— Cアルコキシ基を示す。）を有する実質的に純粋な化合物、及び [0023] a substantially pure compound having (wherein R 1 represents a C—C alkoxy group), and
1 3  13
(16) 上記（9)乃至（14)から選択されるいずれ力、 1項に記載された方法によって得 られる、一般式 (VIII)を有する実質的に純粋な化合物 (16) A substantially pure compound having the general formula (VIII) obtained by the method described in item 1, any force selected from (9) to (14) above
に関する。  About.
[0024]  [0024]
更に本発明は、  Furthermore, the present invention provides
(17) 下記工程 A、工程 B、及び工程 Cを実質的に連続して行なうことを特徴とする 、下記一般式 (VIII)  (17) The following general formula (VIII) is characterized in that the following step A, step B and step C are carried out substantially continuously.
[0025] [化 8]
Figure imgf000007_0001
[0025] [Chemical 8]
Figure imgf000007_0001
[0026] (式中、 R1は前記と同意義を示す。）を有する化合物の製造方法 [0026] (wherein R 1 is as defined above)
[工程 Aは、下記一般式 (I)  [Step A comprises the following general formula (I)
[0027] [化 9]
Figure imgf000007_0002
[0027] [Chemical 9]
Figure imgf000007_0002
[0028] (式中、 R1は、 C C アルコキシ基を示す。）を有する化合物と臭素とを、アルコール [0028] (wherein R 1 represents a CC alkoxy group) and bromine and alcohol
1 3  13
中、硫酸の存在下若しくは非存在下で反応させて、下記一般式 (II)  In the presence or absence of sulfuric acid, and the following general formula (II)
[0029] [化 10]
Figure imgf000007_0003
[0029] [Chemical 10]
Figure imgf000007_0003
[0030] (式中、 R1は前記と同意義を示す。）を有する実質的に純粋な化合物を製造するェ 程であり、 [0030] (wherein R 1 is as defined above), a process for producing a substantially pure compound,
工程 Bは、工程 Aで得られた一般式 (II)を有する実質的に純粋な化合物と一般式 ( III)  Step B comprises a substantially pure compound having the general formula (II) obtained in Step A and a general formula (III)
[0031] [化 11]  [0031] [Chemical 11]
H3C^^N H 3C ^^ N
Rb R b
[0032] (式中、 Ra及び Rbは、同一若しくは異なって、それぞれ、 C -Cアルキル基、 C— C [Wherein, R a and R b are the same or different and each represents a C 1 -C alkyl group, C—C
1 6 1 アルコキシで置換された C Cアルキル基、又は C Cシクロアルキル基を示す 1 6 1 represents a C C alkyl group or C C cycloalkyl group substituted with alkoxy
6 1 6 3 6 6 1 6 3 6
、或いは、 及び Rbは、一緒になつて、 C -Cアルキレン基を示す。）を有する化 Or R b together represent a C 1 -C alkylene group. )
4 8  4 8
合物とを不活性溶媒中で反応させ、酸で加水分解させて、一般式 (IV)  The compound is reacted in an inert solvent and hydrolyzed with an acid to give a compound of the general formula (IV)
[0033] [化 12]
Figure imgf000008_0001
[0033] [Chemical 12]
Figure imgf000008_0001
[0034] (式中、 R1は前記と同意義を示す。）を有する化合物を製造し、次いで、酸の存在下 、一般式 (IV)を有する化合物と一般式 (V) [0034] (wherein R 1 has the same meaning as described above), and then, in the presence of an acid, the compound having the general formula (IV) and the general formula (V)
HO-W-OH (V)  HO-W-OH (V)
(式中、 Wは C C アルキレン基を示す。）を有する化合物とを反応させて一般式 (V  (Wherein W represents a C C alkylene group) is reacted with a compound having the general formula (V
1 6  1 6
I)  I)
[0035] [化 13]
Figure imgf000008_0002
[0035] [Chemical 13]
Figure imgf000008_0002
[0036] (式中、 R1及び Wは前記と同意義を示す。）を有する化合物を製造する工程であり、 工程 Cは、一般式 (VI)を有する化合物とスルファニルアミドとを反応させて、一般式 (VII)を有する化合物を製造する工程である。 ] [0036] (wherein R 1 and W are as defined above), wherein step C comprises reacting a compound having the general formula (VI) with sulfanilamide. And a step for producing a compound having the general formula (VII). ]
に関する。  About.
[0037]  [0037]
更に本発明は、  Furthermore, the present invention provides
(18) 一般式 (VIII)  (18) General formula (VIII)
[0038] [化 14] [0038] [Chem. 14]
Figure imgf000008_0003
Figure imgf000008_0003
[0039] (式中、 R1は、 C C アルコキシ基を示す。）を有する化合物の量に対する一般式 ( [0039] (wherein R 1 represents a CC alkoxy group)
1 3  13
B)  B)
[0040] [化 15]
Figure imgf000009_0001
[0040] [Chemical 15]
Figure imgf000009_0001
[0041] (式中、 R1は前記と同意義を示す。）を有する化合物の含有量が 2%以下 (好適には [0041] The content of the compound having the formula (wherein R 1 is as defined above) is 2% or less (preferably
1 %以下、更に好適には 0. 8%以下）である、一般式 (VIII)を有する化合物を有効 成分として含有する医薬組成物、及び  1% or less, more preferably 0.8% or less), a pharmaceutical composition comprising as an active ingredient a compound having the general formula (VIII), and
(19) 一般式 (VIII)を有する化合物の量に対して 2%以下 (好適には 1 %以下、更 に好適には 0. 8%以下）の一般式 (B)を有する化合物を包含する、一般式 (VIII)を 有する化合物を有効成分として含有する医薬組成物  (19) Includes compounds having the general formula (B) of 2% or less (preferably 1% or less, more preferably 0.8% or less) relative to the amount of the compound having the general formula (VIII) And a pharmaceutical composition comprising a compound having the general formula (VIII) as an active ingredient
に関する。  About.
[0042]  [0042]
本発明を特定するために用いられている、「C -Cアルコキシ基」、「C -Cアル  “C 1 -C alkoxy group”, “C 1 -C alkyl” used to specify the present invention
1 3 1 6 キル基」、「C— Cアルコキシで置換された C— Cアルキル基」、「C— Cシクロア  1 3 1 6 kill group ”,“ C—C alkyl group substituted with C—C alkoxy ”,“ C—C
1 6 1 6 3 6 ルキル基」、「c - cアルキレン基」及び「c - cアルキレン基」の語は、それぞれ以  The terms `` 1 6 1 6 3 6 alkyl group '', `` c-c alkylene group '' and `` c-c alkylene group '' are respectively
4 8 1 6  4 8 1 6
下のように定義される。  It is defined as below.
[0043]  [0043]
R1の定義における「C— Cアルコキシ基」はメトキシ、エトキシ、プロポキシ又はイソ “C—C alkoxy group” in the definition of R 1 is methoxy, ethoxy, propoxy or iso
1 6  1 6
プロポキシであり、特に好適には、エトキシである。  Propoxy, particularly preferably ethoxy.
[0044] 及び Rbの定義における「C—Cアルキル基」、並びに、 及び Rbの定義におけ [0044] and the "C-C alkyl group" in the definition of R b, as well, and put in the definition of R b
1 6  1 6
る「c - cアルコキシで置換された c - cアルキル基」のアルキル部分は、メチル、 The alkyl part of the `` c-c alkyl group substituted by c-c alkoxy '' is methyl,
1 6 1 6 1 6 1 6
ェチル、プロピノレ、イソプロピル、ブチル、イソブチル、 s ブチル、 tert ブチル、ぺ ンチル、イソペンチル、 2—メチルブチル、ネオペンチル、 1 ェチルプロピル、へキ シル、イソへキシル、 4ーメチルペンチル、 3 メチルペンチル、 2 メチルペンチル、 1ーメチルペンチル、 3, 3 ジメチルブチル、 2, 2 ジメチルブチル、 1 , 1 ジメチ ノレブチル、 1 , 2 ジメチルブチル、 1 , 3 ジメチルブチル、 2, 3 ジメチルブチル又 は 2—ェチルブチル基のような直鎖若しくは分枝鎖アルキル基であり得、好適には、 c c直鎖若しくは分枝鎖アルキル基であり、更に好適には、ェチル、プロピル、ィEthyl, propinole, isopropyl, butyl, isobutyl, s butyl, tert butyl, pentyl, isopentyl, 2-methylbutyl, neopentyl, 1 ethylpropyl, hexyl, isohexyl, 4-methylpentyl, 3 methylpentyl, 2 methylpentyl, 1 -Linear or branched groups such as methylpentyl, 3,3 dimethylbutyl, 2,2 dimethylbutyl, 1,1 dimethylolbutyl, 1,2 dimethylbutyl, 1,3 dimethylbutyl, 2,3 dimethylbutyl or 2-ethylbutyl It may be a branched alkyl group, preferably cc linear or branched alkyl group, more preferably ethyl, propyl,
2 5 twenty five
ソプロピル、ブチル、イソブチル又はイソペンチル基であり、特に好適には、イソプロ ピル、イソブチル又はイソペンチル基であり、最適には、イソブチル基である。  It is a sopropyl, butyl, isobutyl or isopentyl group, particularly preferably an isopropyl, isobutyl or isopentyl group, and most preferably an isobutyl group.
[0045] Ra及び Rbの定義における「C -Cアルコキシで置換された C -Cアルキル基」の [0045] In the definition of R a and R b , “C 1 -C alkyl substituted with C 1 -C alkoxy”
1 6 1 6  1 6 1 6
アルコキシ部分は、上記「c Cアルキル基」に酸素原子が結合した基であり、好適  The alkoxy moiety is a group in which an oxygen atom is bonded to the above-mentioned “c C alkyl group”.
1 6  1 6
には、 C C直鎖若しくは分枝鎖アルコキシ基であり、更に好適には、メトキシ、エト Is a C C linear or branched alkoxy group, more preferably methoxy,
1 4 14
キシ、プロポキシ、イソプロポキシ又はブトキシ基であり、特に好適には、メトキシ、エト キシ又はプロポキシ基である。  It is a xy, propoxy, isopropoxy or butoxy group, particularly preferably a methoxy, ethoxy or propoxy group.
[0046] 及び Rbの定義における「C—Cシクロアルキル基」は、シクロプロピル、シクロブ [0046] and "C-C cycloalkyl group" in the definition of R b means cyclopropyl, cyclobutyl
3 6  3 6
チル、シクロペンチル又はシクロへキシル基であり得、好適には、 c - cシクロアノレ  May be a til, cyclopentyl or cyclohexyl group, preferably c-c cycloanol
4 6 キル基であり、更に好適には、シクロペンチル又はシクロへキシル基である。  4 6 kill group, more preferably cyclopentyl or cyclohexyl group.
[0047] 及び Rbが一緒になつて示す「C -Cアルキレン基」は、テトラメチレン、 1ーメチ [0047] and "C 1 -C alkylene group" represented by R b together are tetramethylene, 1-methyl
4 8  4 8
ノレトリメチレン、 2—メチルトリメチレン、 1 , 1ージメチルエチレン、ペンタメチレン、 1 , 1 ージメチルトリメチレン、 2, 2—ジメチルトリメチレン、 1 , 2—ジメチルトリメチレン、へキ サメチレン、 2 メチルペンタメチレン、ヘプタメチレン又は 2, 4 ジメチルペンタメチ レン基であり得、好適には、 C C直鎖若しくは分枝鎖アルキレン基であり、更に好  Noretrimethylene, 2-methyltrimethylene, 1,1-dimethylethylene, pentamethylene, 1,1-dimethyltrimethylene, 2,2-dimethyltrimethylene, 1,2-dimethyltrimethylene, hexamethylene, 2-methyl It may be a pentamethylene, heptamethylene or 2,4 dimethylpentamethylene group, preferably a CC linear or branched alkylene group, more preferably
4 6  4 6
適には、テトラメチレン又はペンタメチレン基であり、特に好適には、テトラメチレン基 である。  A tetramethylene or pentamethylene group is suitable, and a tetramethylene group is particularly preferred.
[0048] Wの定義における「C -Cアルキレン基」は、メチレン、エチレン、トリメチレン、プロ  [0048] "C 1 -C alkylene group" in the definition of W means methylene, ethylene, trimethylene, pro
1 6  1 6
ピレン、テトラメチレン、 1—メチルトリメチレン、 2—メチルトリメチレン、 1 , 1—ジメチル エチレン、ペンタメチレン、 1 , 1ージメチルトリメチレン、 2, 2—ジメチルトリメチレン、 1 , 2—ジメチルトリメチレン又はへキサメチレン基のような直鎖若しくは分枝鎖アルキレ ン基であり得、好適には、 C C直鎖若しくは分枝鎖アルキレン基であり、更に好適  Pyrene, tetramethylene, 1-methyltrimethylene, 2-methyltrimethylene, 1,1-dimethylethylene, pentamethylene, 1,1-dimethyltrimethylene, 2,2-dimethyltrimethylene, 1,2-dimethyltrimethylene Or a linear or branched alkylene group such as a hexamethylene group, preferably a CC linear or branched alkylene group, and more preferably
3 5  3 5
には、トリメチレン、 2—メチルトリメチレン又は 2, 2—ジメチルトリメチレン基であり、特 に好適には、トリメチレン又は 2, 2—ジメチルトリメチレン基であり、最も好適には、 2, 2 ジメチルトリメチレン基である。  Is trimethylene, 2-methyltrimethylene or 2,2-dimethyltrimethylene, particularly preferably trimethylene or 2,2-dimethyltrimethylene, and most preferably 2,2 dimethyl. Trimethylene group.
[0049]  [0049]
「一般式 (II)を有する実質的に純粋な化合物」の実質的に純粋とは、一般式 (II)を 有する化合物の量に対する一般式 (A) Substantially pure of a “substantially pure compound having the general formula (II)” means that the general formula (II) General formula (A) for the amount of compound
[0050] [化 16]
Figure imgf000011_0001
[0050] [Chemical 16]
Figure imgf000011_0001
[0051] (式中、 R1は前記と同意義を示す。）を有する化合物の含有量が 2%以下 (好適には [0051] The content of the compound having the formula (wherein R 1 is as defined above) is 2% or less (preferably
1 %以下、更に好適には 0. 8%以下）であることを意味する力、、又は、一般式 (II)の 化合物の量に対して 2%以下 (好適には 1 %以下、更に好適には 0. 8%以下）の一 般式 (A)を有する化合物が包含されて!/、ることを意味する。  1% or less, more preferably 0.8% or less), or 2% or less (preferably 1% or less, more preferably) relative to the amount of the compound of general formula (II) Means that compounds having the general formula (A) are included! /.
[0052] 一般式 (II)を有する化合物及び一般式 (A)を有する化合物は、下記 < HPLC条 件 A〉で高速液体クロマトグラフィーを行うことにより検出することができる。 [0052] The compound having the general formula (II) and the compound having the general formula (A) can be detected by performing high performance liquid chromatography under the following <HPLC condition A>.
< HPLC条件 A〉  <HPLC condition A>
検出器： 紫外吸光光度計 (測定波長： 254nm)  Detector: UV absorptiometer (measurement wavelength: 254nm)
カラム： J， sphere ODS— M80  Column: J, sphere ODS—M80
(4. 6mmID X 250mm,粒子径 4 μ m)  (4.6mmID X 250mm, particle size 4 μm)
カラム温度： 40°C付近の一定温度  Column temperature: constant temperature around 40 ° C
注入量： 5 ^ L  Injection volume: 5 ^ L
移動相： ァセトニトリル： 0. Olmol/L酢酸アンモニゥム水溶液 = 1 : 1 流量： 毎分約 1. OmLの一定流量  Mobile phase: Acetonitrile: 0. Olmol / L ammonium acetate aqueous solution = 1: 1 Flow rate: Approx. 1. OmL constant flow rate per minute
測定試料の調製：適量の検体に、ァセトニトリルと水の 1： 1混液を加える。 (尚、移動相として、上記混液の代わりに、ァセトニトリルと 0. Olmol/L酢酸アンモ ニゥム水溶液の 7： 3混液を使うこともできる。 )  Preparation of measurement sample: Add 1: 1 mixture of acetonitrile and water to an appropriate amount of sample. (As a mobile phase, a 7: 3 mixture of acetonitrile and 0. Olmol / L ammonium acetate aqueous solution can be used instead of the above mixture.)
「一般式 (VIII)を有する実質的に純粋な化合物」の実質的に純粋とは、一般式 (VI II)を有する化合物の量に対する一般式 (B) Substantially pure in “substantially pure compound having general formula (VIII)” means general formula (B) relative to the amount of compound having general formula (VI II)
[0053] [化 17]
Figure imgf000012_0001
[0053] [Chemical 17]
Figure imgf000012_0001
[0054] (式中、 R1は前記と同意義を示す。）を有する化合物の含有量が 2%以下 (好適には [0054] The content of the compound having the formula (wherein R 1 is as defined above) is 2% or less (preferably
1%以下、更に好適には 0.8%以下）であることを意味する力、、又は、一般式 (VIII) の化合物の量に対して 2%以下（好適には 1%以下、更に好適には 0.8%以下）の 一般式 (B)を有する化合物が包含されて!/、ることを意味する。  1% or less, more preferably 0.8% or less), or 2% or less (preferably 1% or less, more preferably) relative to the amount of the compound of general formula (VIII) 0.8% or less) is included! /, Which includes compounds having the general formula (B).
[0055] 一般式 (VIII)を有する化合物及び一般式 (B)を有する化合物は、下記 <HPLC 条件 B〉で高速液体クロマトグラフィーを行うことにより検出することができる。 [0055] The compound having the general formula (VIII) and the compound having the general formula (B) can be detected by performing high performance liquid chromatography under the following <HPLC condition B>.
<HPLC条件 B〉  <HPLC condition B>
検出器： 紫外吸光光度計 (測定波長： 220nm)  Detector: UV absorptiometer (measurement wavelength: 220nm)
カラム： WATERS SYMMETRY C  Column: WATERS SYMMETRY C
18  18
(4.6mmIDX100mm、粒子径 3.5 m)  (4.6mm IDX100mm, particle size 3.5m)
カラム温度： 40°C付近の一定温度  Column temperature: constant temperature around 40 ° C
注入量： 5^ L  Injection volume: 5 ^ L
移動相：  Mobile phase:
(A)0. Olmol/Lリン酸塩緩衝液（ρΗ7· 0)：ァセトニトリル =3： 1 (Β)ァセトニトリル： 0· Olmol/Lリン酸塩緩衝液（ρΗ7· 0)=3:1 グラジェント条件：  (A) 0. Olmol / L phosphate buffer (ρΗ7 · 0): acetonitrile = 3: 1 (Β) acetonitrile: 0 · Olmol / L phosphate buffer (ρΗ7 · 0) = 3: 1 gradient Condition:
試料注入後 20分間； （Α)： (Β) =55:45  20 minutes after sample injection; (Α): (Β) = 55: 45
試料注入後 20乃至 40分； （Α)： (Β)=55:45→0:100(直線勾配） 試料注入後 40乃至 70分； （Α)： (Β)=0:100  20 to 40 minutes after sample injection; (Α): (Β) = 55: 45 → 0: 100 (linear gradient) 40 to 70 minutes after sample injection; (Α): (Β) = 0: 100
試料注入後 70乃至 78分； （Α)： (Β)=55:45  70 to 78 minutes after sample injection; (Α): (Β) = 55: 45
流量： 毎分約 0.5mLの一定流量  Flow rate: Constant flow rate of about 0.5mL per minute
測定試料の調製：適量の検体に、ァセトニトリルと水の 9: 1混液を加える。  Preparation of measurement sample: Add a 9: 1 mixture of acetonitrile and water to an appropriate amount of sample.
[0056] [発明の実施の形態] [0056] [Embodiment of the Invention]
本発明の臭素化ァセトフエノンの製造方法は、以下のように実施される。  The method for producing brominated acetophenone of the present invention is carried out as follows.
[0057] [化 18]  [0057] [Chemical 18]
Figure imgf000013_0001
Figure imgf000013_0001
[0058] (上記式中、 R1は前記と同意義を示す。 ) (In the above formula, R 1 is as defined above.)
第 1工程は、ァセトフエノン化合物（I)と臭素とをアルコール中、硫酸の存在下又は 非存在下で反応させることにより、臭素化ァセトフエノン化合物（Π)を製造する工程で ある。  The first step is a step of producing a brominated caseofenone compound (Π) by reacting the acetophenone compound (I) with bromine in alcohol in the presence or absence of sulfuric acid.
[0059]  [0059]
使用されるアルコールは、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール 、ブタノーノレ、 s ブタノ一ノレ、イソブタノーノレ、 tーブタノ一ノレ、 ペンタノ一ノレ、 へキサノ ール、ヘプタノール又はォクタノールのような C Cアルコール類であり得、好適に  The alcohol used can be CC alcohols such as methanol, ethanol, propanol, isopropanol, butanol, sbutanol, sbutanol, t-butanol, pentanol, hexanol, heptanol or octanol, Suitably
1 8  1 8
は、 C Cアルコール類であり、更に好適には、 C Cアルコール類であり、より更  Are C C alcohols, more preferably C C alcohols, and more
3 6 4 6  3 6 4 6
に好適には、ブタノール又はイソブタノールであり、特に好適にはブタノールである。  Preferred is butanol or isobutanol, and particularly preferred is butanol.
[0060]  [0060]
尚、メタノール又はエタノールを用いる場合には、望ましくは硫酸が添加され、硫酸 の添加量は、ァセトフエノン化合物（I)の 1当量に対して、 0. 001乃至 0. 1当量（好 適には、 0. 01乃至 0. 05当量）である。  When methanol or ethanol is used, sulfuric acid is desirably added, and the amount of sulfuric acid added is 0.001 to 0.1 equivalent (preferably, 1 equivalent of the acetophenone compound (I)). 0.01 to 0.05 equivalents).
[0061] 使用される臭素の量は、ァセトフエノン (I)の 1当量に対して、 1乃至 2当量 (好適に は、 1. 25乃至 2当量、更に好適には 1. 5乃至 1. 9当量、特に好適には、 1. 8当量） である。  [0061] The amount of bromine used is 1 to 2 equivalents (preferably 1.25 to 2 equivalents, more preferably 1.5 to 1.9 equivalents) per equivalent of acetophenone (I). And particularly preferably 1.8 equivalents).
[0062] 反応温度は 5°C乃至 10°C (好適には 0°C乃至 5°C)であり、反応時間は反応温 度等によって異なるが、通常 5分間乃至 20時間（好適には 10分間乃至 10時間、更 に好適には 20分間乃至 5時間）である。  [0062] The reaction temperature is 5 ° C to 10 ° C (preferably 0 ° C to 5 ° C), and the reaction time varies depending on the reaction temperature, etc., but usually 5 minutes to 20 hours (preferably 10 ° C). Minutes to 10 hours, more preferably 20 minutes to 5 hours).
[0063] 反応終了後、 目的化合物は常法に従って、反応混合物から採取される。  [0063] After completion of the reaction, the target compound is collected from the reaction mixture according to a conventional method.
[0064] 例えば、所望により、適量の亜硫酸ナトリウム水溶液等を反応混合物に添加して過 剰量の臭素を分解した後、反応混合物を冷却して結晶として析出させるか、又は、適 宜中和し、不溶物が存在する場合にはろ過により除去した後、水を加え、トルエンの ような混和しな!/、有機溶剤で抽出し、水等で洗浄し、抽出液を無水硫酸マグネシウム 等で乾燥した後、溶剤を留去することによって得られる。 [0064] For example, if desired, an appropriate amount of an aqueous sodium sulfite solution or the like may be added to the reaction mixture. After decomposing the excess bromine, the reaction mixture is cooled and precipitated as crystals, or neutralized appropriately and if insolubles are present, removed by filtration, then water is added and It is obtained by extracting with an organic solvent, washing with water, drying the extract with anhydrous magnesium sulfate, and distilling off the solvent.
[0065] 得られた化合物は必要ならば、常法、例えば、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで 分離、精製することができる。  [0065] If necessary, the obtained compound can be separated and purified by a conventional method, for example, silica gel column chromatography.
[0066] 尚、本工程において製造される臭素化ァセトフエノン化合物（II)は、精製せずに、 後述する第 2a工程に用いられてもよレ、。  [0066] The brominated acetophenone compound (II) produced in this step may be used in Step 2a described later without purification.
[0067]  [0067]
上記のように製造された臭素化ァセトフエノン化合物（II)を用いて、下記の反応を 行うことにより、 4—メチル 1 , 2—ジァリールピロール誘導体 (VIII)を製造すること ができる。  The 4-methyl-1,2-diarylpyrrole derivative (VIII) can be produced by performing the following reaction using the brominated acetophenone compound (II) produced as described above.
[0068] [化 19] [0068] [Chemical 19]
Figure imgf000015_0001
Figure imgf000015_0001
[0069] (上記式中、
Figure imgf000015_0002
Ra、 Rb及び Wは前記と同意義を示す。 ) [0069] (In the above formula,
Figure imgf000015_0002
R a , R b and W are as defined above. )
第 2a工程は、臭素化ァセトフエノン化合物（II)とェナミン化合物（III)とを、不活性 溶媒中、塩基の存在下又は非存在下で反応させ、次いで反応混合物に酸を加えて 加水分解させて、ジォキソ化合物（IV)を製造する工程である。  In step 2a, the brominated acetophenone compound (II) and the enamine compound (III) are reacted in an inert solvent in the presence or absence of a base, and then the reaction mixture is hydrolyzed by adding an acid. And a step of producing a dioxo compound (IV).
[0070] 使用される不活性溶媒は、例えば、ペンタン、へキサン又はヘプタンのような脂肪 族炭化水素類;ベンゼン、トルエン又はキシレンのような芳香族炭化水素類;ジクロロ メタン、クロ口ホルム、四塩化炭素又はジクロロェタンなどのハロゲン化炭化水素；ジ ェチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン又はジォキサンのような エーテル類；メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、 s ーブタノール、イソブタノール又は tーブタノールのようなアルコール類； N, N—ジメ チノレホノレムアミド、 N, N—ジメチルァセトアミド又はジメチルスルホキシドのような非プ 口トン性極性溶媒；ァセトニトリルのような二トリル類；或いは、酢酸メチル又は酢酸ェ チルのようなエステル類であり得、好適には、非プロトン性極性溶媒又は二トリル類で あり、特に好適には、 N, N—ジメチルァセトアミド又はァセトニトリルである。 [0070] Inert solvents used are, for example, aliphatic hydrocarbons such as pentane, hexane or heptane; aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene or xylene; dichloromethane, chloroform, Halogenated hydrocarbons such as carbon chloride or dichloroethane; ethers such as diethyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran or dioxane; alcohols such as methanol, ethanol, propanol, isopropanol, butanol, s-butanol, isobutanol or t-butanol; Non-polar polar solvents such as N, N-dimethylenoleomamide, N, N-dimethylacetamide or dimethylsulfoxide; nitriles such as acetonitrile; or methyl acetate or acetate Esters such as til may be used, preferably aprotic polar solvents or nitriles, particularly preferably N, N-dimethylacetamide or acetonitrile.
[0071] 使用される塩基は、例えば、ピリジン、ピコリン、 4一（N, N—ジメチルァミノ）ピリジン 、トリエチノレアミン、トリブチノレアミン、ジイソプロピルェチルァミン、 N—メチルビペリジ ンのような有機ァミンであり得、好適にはトリエチルァミン、トリブチルァミン又はジイソ プロピルェチルァミンである。 [0071] Examples of the base used include organic compounds such as pyridine, picoline, 4- (N, N-dimethylamino) pyridine, triethinoreamine, tribubutenoleamine, diisopropylethylamine, and N-methylbiperidine. It can be an amine, preferably triethylamine, tributylamine or diisopropylethylamine.
[0072] 反応温度は— 30°C乃至 200°C (好適には 0°C乃至 100°C)であり、反応時間は反 応温度等によって異なるが、通常 30分間乃至 30時間（好適には 1時間乃至 20時間 )である。  [0072] The reaction temperature is -30 ° C to 200 ° C (preferably 0 ° C to 100 ° C), and the reaction time varies depending on the reaction temperature, etc., but usually 30 minutes to 30 hours (preferably 1 to 20 hours).
[0073] 臭素化ァセトフエノン化合物（II)とェナミン化合物（III)の付加反応終了後、反応混 合物に酸を加えることによってジォキソ化合物（IV)が生成する。使用される酸は、例 えば、塩化水素、臭化水素酸、硫酸、過塩素酸又は燐酸のような無機酸;或いは、酢 酸、蟻酸、蓚酸、メタンスルホン酸、パラトルエンスルホン酸、トリフルォロ酢酸又はトリ フルォロメタンスルホン酸のような有機酸であり得、好適には、硫酸、塩化水素又は パラトルエンスルホン酸である。  [0073] After completion of the addition reaction of brominated acetophenone compound (II) and enamine compound (III), dioxo compound (IV) is produced by adding an acid to the reaction mixture. The acids used are, for example, inorganic acids such as hydrogen chloride, hydrobromic acid, sulfuric acid, perchloric acid or phosphoric acid; or acetic acid, formic acid, succinic acid, methanesulfonic acid, paratoluenesulfonic acid, trifluoroacetic acid Alternatively, it can be an organic acid such as trifluoromethanesulfonic acid, preferably sulfuric acid, hydrogen chloride or paratoluenesulfonic acid.
[0074] 反応終了後、 目的化合物は常法に従って、反応混合物から採取される。 [0074] After completion of the reaction, the target compound is collected from the reaction mixture according to a conventional method.
[0075] 例えば、反応混合物を適宜中和し、不溶物が存在する場合にはろ過により除去し た後、水を加え、トルエンのような混和しない有機溶剤で抽出し、水等で洗浄し、抽 出液を無水硫酸マグネシウム等で乾燥した後、溶剤を留去することによって得られる [0075] For example, the reaction mixture is appropriately neutralized and, if insolubles are present, removed by filtration, then water is added, extracted with an immiscible organic solvent such as toluene, washed with water, etc. Obtained by drying the extract over anhydrous magnesium sulfate and distilling off the solvent.
[0076] 得られた化合物は必要ならば、常法、例えば、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで 分離、精製することができる。 [0076] If necessary, the obtained compound can be separated and purified by a conventional method, for example, silica gel column chromatography.
[0077] 尚、本工程において製造されるジォキソ化合物（IV)は、精製せずに次の工程 (第 2 b工程）に用いられてもよい。 [0077] The dioxo compound (IV) produced in this step may be used in the next step (step 2b) without purification.
[0078]  [0078]
第 2b工程は、ジォキソ化合物（IV)とグリコール化合物 (V)を、不活性溶媒 (第 2a 工程で述べたのと同様のものが用いられる。）の存在下、酸 (第 2a工程で述べたのと 同様のものが用いられる。）の存在下で反応させて、化合物 (VI)を製造する工程で ある。 In step 2b, dioxo compound (IV) and glycol compound (V) are mixed with an acid (described in step 2a) in the presence of an inert solvent (same as described in step 2a). In the step of producing compound (VI) by reacting in the presence of is there.
[0079] 反応温度は、通常、— 70°C乃至 100°Cであり、好適には— 30°C乃至 60°Cである。  [0079] The reaction temperature is usually -70 ° C to 100 ° C, preferably -30 ° C to 60 ° C.
反応時間は、通常、 10分間乃至 20時間であり、好適には 30分間乃至 2時間である The reaction time is usually 10 minutes to 20 hours, preferably 30 minutes to 2 hours.
〇 Yes
[0080] 反応終了後、 目的化合物は常法に従って、反応混合物から採取される。  [0080] After completion of the reaction, the target compound is collected from the reaction mixture according to a conventional method.
[0081] 例えば、反応混合物を冷却して結晶として析出させる力、、又は、適宜中和し、不溶 物が存在する場合にはろ過により除去した後、水を加え、トルエンのような混和しない 有機溶剤で抽出し、水等で洗浄し、抽出液を無水硫酸マグネシウム等で乾燥した後 [0081] For example, the ability to cool the reaction mixture to precipitate as crystals, or neutralize as appropriate, and if insolubles exist, remove by filtration, add water, and immiscible organic like toluene Extract with solvent, wash with water, etc., and dry the extract with anhydrous magnesium sulfate.
、溶剤を留去することによって得られる。 It is obtained by distilling off the solvent.
[0082] 得られた化合物は必要ならば、常法、例えば、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで 分離、精製することができる。 [0082] If necessary, the obtained compound can be separated and purified by a conventional method, for example, silica gel column chromatography.
[0083] 第 3工程は、化合物 (VI)とァニリン化合物 (VII)とを、不活性溶媒中、酸存在下若 しくは非存在下、脱水縮合させて閉環し、 1 , 2—ジァリールピロール化合物 (VIII)を 製造する工程である。 [0083] In the third step, compound (VI) and aniline compound (VII) are subjected to dehydration condensation in an inert solvent in the presence or absence of acid in the presence of an acid to form a ring closure, and 1,2-diaryl This is a process for producing a pyrrole compound (VIII).
[0084] 使用される溶媒は、反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解するものであれば 特に限定はなぐ例えば、へキサン、ヘプタン又は石油エーテルのような脂肪族炭化 水素類；ベンゼン、トルエン又はキシレンのような芳香族炭化水素類;メチレンクロリド 、クロ口ホルム、四塩化炭素又はジクロロェタンのようなハロゲン化炭化水素類；ジェ チルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン又はジォキサンのようなェ 一テル類；メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール又はブタノールの ようなアルコール類；ァセトニトリルのような二トリル類；蟻酸、酢酸又はプロピオン酸の ような有機酸；或いは水であり得、これらのいずれか 1つを単独で用いる力、、複数の混 合液が用いられる。好適には、アルコール一水系混合溶媒、更に好適には、プロパノ ール及び水の混合溶媒が用いられる。  [0084] The solvent used is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction and dissolves the starting material to some extent, for example, aliphatic hydrocarbons such as hexane, heptane or petroleum ether; benzene, toluene Or aromatic hydrocarbons such as xylene; halogenated hydrocarbons such as methylene chloride, black mouth form, carbon tetrachloride or dichloroethane; ethers such as diethyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran or dioxane; methanol Alcohols such as ethanol, propanol, isopropanol or butanol; nitriles such as acetonitrile; organic acids such as formic acid, acetic acid or propionic acid; or water, any one of which can be used alone A mixture of liquids is used. Preferably, a mixed solvent of alcohol and water, more preferably a mixed solvent of propanol and water is used.
[0085] 使用される酸は、例えば、塩酸若しくは硫酸のような無機酸類；又は酢酸、トリフル ォロ酢酸、メタンスルホン酸、パラトルエンスルホン酸若しくはトリフルォロメタンスルホ ン酸のような有機酸類であり、好適には有機酸類である。更に好適には酢酸又はパ ラトルエンスルホン酸であり、特に好適にはパラトルエンスルホン酸である。使用され る酸の量は、 0. 01当量から 50当量であり、好適には 0. 05当量から 20当量であり、 更に好適には 0. 1当量から 10当量である。 [0085] The acids used are, for example, inorganic acids such as hydrochloric acid or sulfuric acid; or organic acids such as acetic acid, trifluoroacetic acid, methanesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid or trifluoromethanesulfonic acid. Preferably, organic acids are used. More preferred is acetic acid or paratoluenesulfonic acid, and particularly preferred is paratoluenesulfonic acid. Used The amount of the acid is from 0.01 equivalents to 50 equivalents, preferably from 0.05 equivalents to 20 equivalents, more preferably from 0.1 equivalents to 10 equivalents.
[0086] 使用されるァニリン化合物 (VII)の量は、 1当量の化合物 (VI)に対して、 1当量から [0086] The amount of the aniline compound (VII) used is from 1 equivalent to 1 equivalent of the compound (VI).
10当量であり、好適には 1当量から 3当量である。  10 equivalents, preferably 1 to 3 equivalents.
[0087] 反応温度は使用される溶媒によっても異なる力 通常、 0°C乃至 200°Cであり、好 適には室温。 C乃至 150°Cである。反応時間は反応温度等によっても異なるが、通常[0087] The reaction temperature varies depending on the solvent used. Usually, the reaction temperature is 0 ° C to 200 ° C, preferably room temperature. C to 150 ° C. The reaction time varies depending on the reaction temperature, etc.
、 10分間乃至 48時間であり、好適には 30分間乃至 15時間である。 10 minutes to 48 hours, preferably 30 minutes to 15 hours.
[0088] 尚、反応中に生成する水を除去しながら反応させてもよいが、通常はそのような操 作を行わなくとも反応は十分に進行する。 [0088] Although the reaction may be carried out while removing water generated during the reaction, usually the reaction proceeds sufficiently without such operation.
[0089] 上記各反応終了後、 目的化合物は常法に従って、反応混合物から採取される。 [0089] After completion of each of the above reactions, the target compound is collected from the reaction mixture according to a conventional method.
[0090] 例えば、反応混合物を適宜中和し、又、不溶物が存在する場合には濾過により除 去した後、水を加え酢酸ェチルのような混和しない有機溶剤抽出し、水等で洗浄後、 抽出液を無水硫酸マグネシウム等で乾燥後、溶剤を留去することによって得られる。 [0090] For example, the reaction mixture is appropriately neutralized, and if insoluble matter is present, it is removed by filtration, followed by extraction with an immiscible organic solvent such as ethyl acetate and washing with water or the like. It can be obtained by drying the extract over anhydrous magnesium sulfate and distilling off the solvent.
[0091] 得られた目的物は必要ならば、常法、例えば再結晶、再沈殿、又は、シリカゲル力 ラムクロマトグラフィーで分離、精製すること力 Sできる。 [0091] If necessary, the obtained target product can be separated and purified by a conventional method such as recrystallization, reprecipitation, or silica gel chromatography.
発明の効果  The invention's effect
[0092] 本発明の製造方法により実質的に純粋な臭素化ァセトフエノンを得ることができ、更 に、この臭素化ァセトフエノンを用いることにより、不純物の少ない 4ーメチルー 1 , 2 ージァリールピロール誘導体を容易に得ることができる。  [0092] Substantially pure brominated acetophenone can be obtained by the production method of the present invention. Furthermore, by using this brominated acetophenone, a 4-methyl-1,2-diarylpyrrole derivative with less impurities can be obtained. Can be easily obtained.
発明を実施するための最良の形態  BEST MODE FOR CARRYING OUT THE INVENTION
[0093] 以下に実施例をあげて、本発明を更に具体的に説明するが、本発明はこれらに限 定されるものではない。 [0093] The present invention will be described more specifically with reference to the following examples. However, the present invention is not limited to these examples.
実施例  Example
[0094] (実施例 1 )溶媒としてメタノールを用レ、た例  Example 1 Example of using methanol as a solvent
(実施例 1 1) 2 ブロモー 1一（4 エトキシフエニル） エタノンの製造  Example 1 1 2 Bromo 1- (4 ethoxyphenyl) Etanone Production
窒素雰囲気下、 4 エトキシァセトフエノン（45kg)のメタノール（226U溶液に、 0 °C乃至 5°Cで、臭素（54· 72kg)のメタノール（451U溶液を 2· 7時間力、けてカロえ、 0 °C乃至 5°Cで 0. 5時間攪拌した。この反応混合物中の 2 ブロモー 1一（3 ブロモ —4—エトキシフエニル）一エタノン含有量は、 2—ブロモ 1— (4—エトキシフエ二ノレIn a nitrogen atmosphere, ethoxyacetophenone (45 kg) in methanol (226U solution, 0 ° C to 5 ° C, bromine (54 · 72 kg) in methanol (451U solution for 2.7 hours, power) The mixture was stirred for 0.5 hour at 0 ° C. to 5 ° C. 2 bromo-1 (3 bromo) in the reaction mixture. —4-Ethoxyphenyl) monoethanone content is 2-bromo 1- (4-ethoxyphenyl)
)一エタノンの量に対して、 3. 5%であった。 ) 3.5% of the amount of one ethanone.
[0095] 反応混合物に、水（676L)を加え、析出した結晶を濾取し、 目的化合物（64. 59k g、収率 96. 9%)を白色結晶として得た。 目的化合物結晶中の 2 プロモー 1一（3 ーブロモー 4一エトキシフエニル）一エタノン含有量は、 2—ブロモー 1一（4一エトキシ フエニル） エタノンの量に対して、 1. 6%であった。 [0095] Water (676L) was added to the reaction mixture, and the precipitated crystals were collected by filtration to obtain the target compound (64.59 kg, yield 96.9%) as white crystals. The content of 2-promo 1- (3-bromo- 4 ethoxyphenyl) -ethanone in the target compound crystal was 1.6% with respect to the amount of 2-bromo- 1- (4-1 ethoxyphenyl) ethanone.
[0096] 尚、上記「2 ブロモー 1一（3 ブロモー 4 エトキシフエニル） エタノン含有量」 は、下記の条件で高速液体クロマトグラフィーを行い、得られたチャートのピーク面積 に基づいて算出した。 [0096] The above-mentioned "2 bromo-1 (3-bromo-4 ethoxyphenyl) ethanone content" was calculated based on the peak area of the obtained chart by performing high performance liquid chromatography under the following conditions.
(高速液体クロマトグラフィー条件）  (High-performance liquid chromatography conditions)
検出器：紫外吸光光度計 (測定波長： 254nm)  Detector: UV absorptiometer (measurement wavelength: 254nm)
分析カラム: J， sphere ODS— M80  Analytical column: J, sphere ODS—M80
(4. 6mmID X 250mm,粒子径 4 μ m)  (4.6mmID X 250mm, particle size 4 μm)
カラム温度： 40°C付近の一定温度  Column temperature: constant temperature around 40 ° C
試料注入量： 5 し  Sample injection volume: 5
移動相：ァセトニトリル 0. O lmol/L酢酸アンモニゥム水溶液（7： 3)混液 流量：毎分約 1. OmLの一定流量  Mobile phase: Acetonitrile 0. O lmol / L ammonium acetate aqueous solution (7: 3) Mixed flow rate: Approx. 1. OmL constant flow rate per minute
試料溶液：反応混合物 10 Lに 2mLのァセトニトリル-水（1： 1)混液を加えて試料 溶液を調製した。  Sample solution: A sample solution was prepared by adding 2 mL of acetonitrile-water (1: 1) mixture to 10 L of the reaction mixture.
(2—ブロモー 1一（3—ブロモー 4 エトキシフエニル） エタノン含有量の算出） 含有量（％) =八1/ (八3 100  (2-bromo-1 (3-bromo-4 ethoxyphenyl) Ethanone content calculation) Content (%) = 81 / (8 3 100
Ai : 2 ブロモー 1一（3 ブロモー 4一エトキシフエニル）一エタノンのピーク面積 (保持時間： 6· 1分)  Ai: 2 Bromo 1 1 (3 Bromo 4 1 ethoxyphenyl) 1 Ethanone peak area (Retention time: 6.1 min)
As : 2 ブロモー 1一（4一エトキシフエニル）一エタノンのピーク面積  As: 2 Bromo 1 (4 ethoxyphenyl) 1 Etanone peak area
(保持時間： 7· 9分）  (Retention time: 7 · 9 minutes)
Rfi : 2—ブロモ 1— (3—ブロモ 4—エトキシフエ二ノレ）一エタノンのレスポンスファ クタ一（1 · 00とした） (実施例 1— 2) 2—（4 エトキシフエニル）ー4ーメチルー 1一（4ースルファモイルフ ェニル）ピロールの製造 Rfi: 2-Bromo 1- (3-Bromo 4-Ethoxyphenol) One ethanone response factor (referred to as 1.00) (Example 1-2) Preparation of 2- (4 ethoxyphenyl) -4-methyl-11 (4-sulfamoylphenyl) pyrrole
窒素雰囲気下、実施例 1一 1で得られた 2 ブロモー 1一 （4一エトキシフエニル）一 エタノン（57· 64kg)のァセトニトリノレ（160L)溶 ί夜に、 N, Ν ビス（2 メチノレプロピ ル）— 1—プロぺニルァミン（56. 81kg)を加え、 45°C乃至 50°Cで 1. 5時間攪拌した 。ネ才ペンチノレグリ 一ノレ（37· 04kg)、 ノ ラ卜ノレエンスノレホン酸一水禾ロ物（5· 76kg) 、水（231U及び濃硫酸（58kg)を順次加え、 45°C乃至 50°Cで 1. 5時間攪拌した。  In a nitrogen atmosphere, obtained in Example 1 1 1 2 Bromo 1 1 (4 1 ethoxyphenyl) 1 Ethanone (57 · 64 kg) Acetonitrinole (160 L) in the night, N, ビ ス bis (2 methinorepropyl) — 1—Propenylamine (56.81 kg) was added and stirred at 45 ° C. to 50 ° C. for 1.5 hours. Newly added pentinoreguri monole (37 · 04kg), non-renenosnorephonic acid monohydrate (5 · 76kg), water (231U and concentrated sulfuric acid (58kg)), 45 ° C to 50 ° C And stirred for 1.5 hours.
20〜25°Cまで冷却し、析出した結晶を濾取し、 3— (5, 5 ジメチル— 1 , 3 ジォキ サン 2 ィル） 1一（4 エトキシフエニル）ブタン 1 オン（55· 41kg)を白色結 晶として得た。得られた 3—（5, 5 ジメチルー 1 , 3 ジォキサンー2 ィル）ー1一（ 4 エトキシフエニル）ブタン 1 オン（55kg)の酢酸一水 1 プロパノール（182 L : 220L : 220L)混液にスルファニルアミド（46. 37kg)をカロえ、還流下（92°C乃至 9 8°C)で 5時間攪拌した。 70°C乃至 75°Cに冷却し、水（83Uを加え、更に 20°C乃至 25°Cに冷却し、析出した結晶を濾取し、 目的化合物（56. 01kg、収率 66. 8%)を白 色結晶として得た。 目的化合物結晶中の 2—（3 ブロモー 4 エトキシフエニル） 4 ーメチルー 1一（4ースルファモイルフエニル）ピロール（以下「3—ブロモー 4ーェトキ シ体」という）含有量は、 2—（4 エトキシフエニル）ー4ーメチノレー 1一（4ースルファ モイルフエニル）ピロールの量に対して、 0. 24%であった。  Cool to 20-25 ° C and collect the precipitated crystals by filtration. 3— (5,5 Dimethyl-1,3 dioxane 2 yl) 1 One (4 ethoxyphenyl) butane 1 on (55 · 41 kg) Was obtained as a white crystal. The resulting 3- (5,5 dimethyl-1,3 dioxane-2-yl) -1 mono (4-ethoxyphenyl) butane 1-one (55 kg) in acetic acid / water 1 propanol (182 L: 220 L: 220 L) mixed with sulfanyl The amide (46.37 kg) was charged and stirred at reflux (92 ° C. to 98 ° C.) for 5 hours. Cool to 70 ° C to 75 ° C, add water (83 U, further cool to 20 ° C to 25 ° C, collect the precipitated crystals by filtration, and collect the target compound (56.01 kg, yield 66.8% 2- (3 Bromo-4-ethoxyphenyl) 4-methyl-1-pyrrole (hereinafter referred to as “3-bromo-4-etoxy”) in the target compound crystal The content was 0.24% with respect to the amount of 2- (4 ethoxyphenyl) -4-methylenole 1 (4-sulfamoylphenyl) pyrrole.
[0097] 尚、 3—ブロモー 4 エトキシ体含有量は、下記の条件で高速液体クロマトグラフィ 一を行い、得られたチャートのピーク面積に基づ!/、て算出した。 [0097] The content of 3-bromo-4 ethoxy compound was calculated by performing high performance liquid chromatography under the following conditions and based on the peak area of the obtained chart.
[0098]  [0098]
(高速液体クロマトグラフィー条件）  (High-performance liquid chromatography conditions)
検出器：紫外吸光光度計 (測定波長： 220nm)  Detector: UV absorptiometer (measurement wavelength: 220nm)
分析カラム： WATERS SYMMETRY C  Analytical column: WATERS SYMMETRY C
18  18
(4. 6mmID X 100mm,粒子径 3. 5 m)  (4.6 mm ID X 100 mm, particle size 3.5 m)
カラム温度： 40°C付近の一定温度  Column temperature: constant temperature around 40 ° C
試料注入量： 5 し  Sample injection volume: 5
移動相： (A) 0. Olmol/Lリン酸塩緩衝液， ρΗ7· 0/ァセトニトリル（3： 1) Mobile phase: (A) 0. Olmol / L phosphate buffer, ρΗ7 · 0 / acetonitrile (3: 1)
(Β)ァセトニトリル /0. Olmol/Lリン酸塩緩衝液， ρΗ7· 0 (3 : 1)  (Β) Acetonitrile / 0. Olmol / L phosphate buffer, ρΗ7 · 0 (3: 1)
(尚、「0· Olmol/Lリン酸塩緩衝液， ρΗ7· 0溶液」は、リン酸二水素ナトリウム二水 和物 0. 78gを水 500mLに溶力もて得たリン酸二水素ナトリウム溶液に、リン酸水素 ニナトリウム十二水和物 1. 79gを水 500mLに溶かして得たリン酸水素ニナトリウム 溶液を加えて、 pHを 7. 0に調整することにより調製した。 ) (Note that “0 · Olmol / L phosphate buffer, ρΗ7 · 0 solution” is a solution of sodium dihydrogen phosphate obtained by dissolving 0.78 g of sodium dihydrogen phosphate dihydrate in 500 mL of water. , Disodium hydrogen phosphate dodecahydrate 1. Prepared by adding 79 mg of disodium hydrogen phosphate solution in 500 mL of water and adjusting the pH to 7.0.
グラジェント条件： Gradient conditions:
移動相（B)の比率を試料注入後 20分間は 45%で送液し、次の 20分間（試料注入 後 20分乃至 40分）は移動相（B)が 100%となるように直線勾配で割合を変え、次の 30分間 (試料注入後 40分乃至 70分）は移動相（B)の比率を 100%で送液した。そ の後、 8分間（試料注入後 70分乃至 78分）は移動相（B)の比率を 45%として送液し た。  The mobile phase (B) ratio is 45% for 20 minutes after sample injection, and the linear gradient is set so that the mobile phase (B) is 100% for the next 20 minutes (20 to 40 minutes after sample injection). In the next 30 minutes (40 to 70 minutes after sample injection), the ratio of the mobile phase (B) was fed at 100%. After that, for 8 minutes (70 to 78 minutes after sample injection), the mobile phase (B) ratio was 45%.
流量：毎分約 0. 5mLの一定流量 Flow rate: Constant flow rate of about 0.5mL per minute
溶解液：ァセトニトリル/水 混液（9 : 1) Dissolved solution: Acetonitrile / water mixture (9: 1)
試料溶液：結晶 50mgを精密に量り、 50mLの褐色メスフラスコに移し、ァセトニトリル —水（9 : 1)混液を加えて溶力、した後、更に同混液を加えて 50mLにて、試料溶液を 調製した。 Sample solution: Weigh accurately 50 mg of crystals, transfer to a 50 mL brown volumetric flask, add acetonitrile-water (9: 1) mixture to dissolve, then add the same mixture to prepare a sample solution in 50 mL. did.
標準溶液：試料溶液 lmLを正確に量り、 lOOmLの褐色メスフラスコに移、ァセトニト リル一水（9： 1)混液を加えて lOOmLとし、 1 %標準溶液を調製した。 Standard solution: 1 mL of the sample solution was accurately weighed and transferred to a lOOmL brown volumetric flask and mixed with acetonitrile (9: 1) to make lOOmL to prepare a 1% standard solution.
(3—プロモー 4 エトキシ体含有量の算出） (3-Promo 4 ethoxy content calculation)
含有量（％) =Ai/ (As X Rfi)  Content (%) = Ai / (As X Rfi)
Ai：試料溶液から得られた 3—ブロモー 4 エトキシ体のピーク面積  Ai: Peak area of 3-bromo-4-ethoxy compound obtained from the sample solution
As : 1 %標準液から得られた 2—（4 エトキシフエニル）ー4ーメチルー 1 （4 スノレファモイノレフエニノレ）ピロ一ノレのピーク面積  As: Peak area of 2- (4 ethoxyphenyl) -4-methyl- 1 (4 snorefamoinole fenenore) pyroinole obtained from 1% standard solution
Rfi : 3 ブロモ 4 エトキシ体のレスポンスファクタ一（1. 00とした）  Rfi: Response factor of 3 bromo 4 ethoxy compounds (set to 1.00)
(実施例 2)溶媒として 1 ブタノールを用レ、た例 (実施例 2— 1) 2-ブロモ 1 4 エトキシフエニル） エタノンの製造 窒素雰囲気下、 4 エトキシァセトフエノン（15g)の 1ーブタノール（75mU溶液に 、 0°C乃至 5°Cで、臭素（26· 28g)の 1ーブタノール（75mL)溶液を加え、 0°C乃至 5 °Cで 0. 5時間攪拌した。この反応混合物中の 2 ブロモー 1一（3 ブロモー 4 エト キシフエニル）一エタノン含有量は、 2—ブロモ 1— (4—エトキシフエニル）一ェタノ ンの量に対して、 0. 51 %であった。 (Example 2) Example of using 1 butanol as a solvent (Example 2-1) 2-Bromo 1 4 ethoxyphenyl) Preparation of ethanone In a nitrogen atmosphere, 1-butanol of 4 ethoxyacetophenone (15 g) in a 75 mU solution at 0 ° C to 5 ° C with bromine ( 26 · 28 g) of 1-butanol (75 mL) was added and stirred for 0.5 hours at 0 ° C. to 5 ° C. The content of 2 bromo-1 (e.g., 3 bromo-4 ethoxyphenyl) monoethanone in this reaction mixture was It was 0.51% with respect to the amount of 2-bromo 1- (4-ethoxyphenyl) ethane.
[0100] 反応混合物に、 5%亜硫酸ナトリウム水溶液（120mL)を加え 30°C乃至 33°Cに加 温した。水層を除去し、得られた有機層を、 30°C乃至 33°Cに保ちながら、水（75mL )で 3回洗浄した。得られた有機層より減圧下で溶媒を留去した後、ァセトニトリル（52 . 5mUを加え、 目的化合物（20· 93g、収率 97. 2%)を 1ーブタノールーァセトニト リル溶液として得た。この溶液中の 2 ブロモ 1— (3 ブロモ 4 エトキシフエ二 エタノン含有量は、 2—ブロモー 1 4 エトキシフエニル） エタノンの量に 対して、 0. 72%であった。  [0100] A 5% aqueous sodium sulfite solution (120 mL) was added to the reaction mixture, and the mixture was heated to 30 ° C to 33 ° C. The aqueous layer was removed and the resulting organic layer was washed 3 times with water (75 mL) while maintaining at 30 ° C to 33 ° C. After the solvent was distilled off from the obtained organic layer under reduced pressure, acetonitrile (52.5 mU was added, and the target compound (20 · 93 g, yield 97.2%) was added as a 1-butanol-acetononitrile solution. The content of 2 bromo 1- (3 bromo 4 ethoxyphenyl) ethanone in this solution was 0.72% with respect to the amount of 2-bromo-1 4 ethoxyphenyl) ethanone.
[0101] 尚、 2 ブロモー 1 3 ブロモー 4 エトキシフエニル） エタノン含有量は、移動 相としてァセトニトリル— 0. 0111101/し酢酸ァンモニゥム水溶液（7 : 3)混液の代ゎり にァセトニトリル— 0. Olmol/L酢酸アンモニゥム水溶液（1： 1)混液を用いた以外 は、実施例 1 1に記載された方法と同様に算出した。  [0101] In addition, 2 bromo-1 3 bromo-4 ethoxyphenyl) Ethanone content is acetonitrile as the mobile phase. 0.0111101 / acetonitrile instead of mixed aqueous ammonium acetate solution (7: 3) 0. Olmol / L The calculation was performed in the same manner as described in Example 11 except that a mixed solution of ammonium acetate (1: 1) was used.
[0102]  [0102]
(実施例 2— 2) 2—（4 エトキシフエニル）ー4ーメチルー 1一（4ースルファモイルフ ェニル）ピロールの製造  (Example 2-2) Preparation of 2- (4 ethoxyphenyl) -4-methyl-11 (4-sulfamoylphenyl) pyrrole
窒素雰囲気下、実施例 2— 1で得られた溶液（2 ブロモー 1 4 エトキシフエ二 エタノンとして 19· 54g)に N, N ビス（2 メチルプロピル）一 1—プロぺニル ァミン（19. 45g)を加え 45°C乃至 50°Cで 2. 0時間攪拌した。 10°C乃至 15°Cに冷却 後、ネオペンチルダリコール（13. 32g)、水（7mUを順次加え、 10°C乃至 15°Cで 0 . 5時間攪拌後、パラトルエンスルホン酸一水和物（8. l lg)を加え、 10°C乃至 15°C で 1. 0時間攪拌した。水（98mUを加えた後、 0°C乃至 5°Cまで冷却し、析出した結 晶を濾取した。得られた結晶（12g)をァセトニトリル—水（30ml : 54ml)より再結晶し 、 3 5, 5—ジメチルー 1 , 3—ジォキサンー2—ィル）ー1 4 エトキシフエニル） ブタン一 1—オン（11. 45g)を白色結晶として得た。得られた 3— (5, 5—ジメチル一 1 , 3—ジォキサン一 2—ィル） 1 (4—エトキシフエニル）ブタン一 1—オン（10g) の 1—プロパノール—水（60ml : 20ml)溶液にスルファニルアミド（10· 12g)とノ ラト ルエンスルホン酸一水和物（1. 86g)を加え、還流下（約 90°C)で 1時間攪拌した。 6 0°Cに冷却後、水（55mL)を加え、更に 35°C乃至 40°Cに冷却した。析出した結晶を 濾取し、 目的化合物（10. 18g、収率 67. 7%)を白色結晶として得た。当該結晶に っレ、て実施例 1 2に記載された方法で分析したが、 3 プロモー 4 エトキシ体は 検出されな力 た。 Under a nitrogen atmosphere, add N, N bis (2 methylpropyl) 1-propenylamine (19. 45 g) to the solution obtained in Example 2-1 (2 bromo-14 ethoxyphenethanone 19 · 54 g). The mixture was stirred at 45 ° C to 50 ° C for 2.0 hours. After cooling to 10 ° C to 15 ° C, add neopentyldaricol (13.32g) and water (7mU in this order, stir at 10 ° C to 15 ° C for 0.5 hours, then paratoluenesulfonic acid monohydrate (8. l lg) was added, and the mixture was stirred for 1.0 hour at 10 ° C. to 15 ° C. Water (98 mU was added and then cooled to 0 ° C. to 5 ° C., and the precipitated crystals were filtered. The obtained crystals (12 g) were recrystallized from acetonitrile-water (30 ml: 54 ml) to give 3,5,5-dimethyl-1,3-dioxane-2-yl) -14 ethoxyphenyl) Butan-1-one (11.45 g) was obtained as white crystals. The resulting 3- (5,5-dimethyl-1,1,3-dioxane-2-yl) 1 (4-ethoxyphenyl) butan-1-one (10 g) in 1-propanol-water (60 ml: 20 ml) To the solution were added sulfanilamide (10 · 12 g) and n-toluenesulfonic acid monohydrate (1.86 g), and the mixture was stirred at reflux (about 90 ° C) for 1 hour. After cooling to 60 ° C, water (55 mL) was added, and the mixture was further cooled to 35 ° C to 40 ° C. The precipitated crystals were collected by filtration to obtain the target compound (10. 18 g, yield 67.7%) as white crystals. The crystals were analyzed by the method described in Example 12, but 3 promo 4 ethoxy compounds were not detected.
[0103]  [0103]
(実施例 3)溶媒として 2 メチルプロパノールを用いた例  (Example 3) Example using 2 methyl propanol as a solvent
(実施例 3— 1) 2-ブロモ 1一（4 エトキシフエニル） エタノンの製造  Example 3-1 Production of 2-bromo 1- (4 ethoxyphenyl) ethanone
窒素雰囲気下、 4 エトキシァセトフエノン（10g)の 2 メチルプロパノール（50mL )溶液に、 0°C乃至 5°Cで、臭素（17· 52g)の 2 メチルプロパノール（50mL)溶液を 加え、 0°C乃至 5°Cで 0. 5時間攪拌した。この反応混合物中の 2 ブロモー 1一（3— ブロモー 4一エトキシフエニル）一エタノン含有量は、 2—ブロモー 1一 （4一エトキシフ ェニル） エタノンの量に対して、 0· 20%であった。  Under a nitrogen atmosphere, add a solution of 4 ethoxyacetophenone (10 g) in 2 methylpropanol (50 mL) at 0 ° C to 5 ° C with bromine (17 · 52 g) in 2 methylpropanol (50 mL) The mixture was stirred at C to 5 ° C for 0.5 hour. The content of 2 bromo-1 (3-bromo-4 ethoxyphenyl) ethanone in this reaction mixture was 0 · 20% based on the amount of 2-bromo-11 (4 ethoxyphenyl) ethanone. .
[0104] 尚、 2 ブロモー 1一（3 ブロモー 4 エトキシフエニル） エタノン含有量は、移動 相としてァセトニトリル— 0. 0111101/し酢酸ァンモニゥム水溶液（7 : 3)混液の代ゎり にァセトニトリル— 0. 01mol/L酢酸アンモニゥム水溶液（1： 1)混液を用いた以外 は、実施例 1 1に記載された方法と同様に算出した。 [0104] The content of 2 bromo-1 (3 bromo-4 ethoxyphenyl) ethanone is acetonitrile as the mobile phase, 0.0111101 / acetonitrile instead of the aqueous solution of ammonium acetate (7: 3). Calculation was carried out in the same manner as described in Example 11 except that a mixed solution of / L ammonium acetate (1: 1) was used.
[0105]  [0105]
(実施例 4)溶媒として 1一へキサノールを用いた例  (Example 4) Example of using 1-hexanol as a solvent
(実施例 4 - 1) 2-ブロモ 1一（4 エトキシフエニル） エタノンの製造  (Example 4-1) Production of 2-bromo 1- (4 ethoxyphenyl) ethanone
窒素雰囲気下、 4 エトキシァセトフエノン（10g)の 1一へキサノール（50mU溶液 に、 0°C乃至 5°Cで、臭素（17· 52g)の 1一へキサノール（50mL)溶液を加え、 0°C 乃至 5°Cで 0. 5時間攪拌した。この反応混合物中の 2 ブロモー 1一（3 ブロモー 4 —エトキシフエニル）一エタノン含有量は、 2 ブロモ 1— (4 エトキシフエニル） エタノンの量に対して、 0. 56%であった。 [0106] 尚、 2 ブロモー 1 3 ブロモー 4 エトキシフエニル） エタノン含有量は、移動 相としてァセトニトリル— 0. 0111101/し酢酸ァンモニゥム水溶液（7 : 3)混液の代ゎり にァセトニトリル— 0. Olmol/L酢酸アンモニゥム水溶液（1： 1)混液を用いた以外 は、実施例 1 1に記載された方法と同様に算出した。 Under a nitrogen atmosphere, add a solution of 4 ethoxyacetophenone (10 g) in 1-hexanol (50 mU) at 0 ° C to 5 ° C and bromine (17 · 52 g) in 1-hexanol (50 mL). The reaction mixture was stirred for 0.5 hours at a temperature between 5 ° C. and 5 ° C. The content of 2 bromo-1 (3 bromo-4-ethoxyphenyl) ethanone in this reaction mixture was 2 bromo 1- (4 ethoxyphenyl) ethanone. The amount was 0.56%. [0106] The content of 2 bromo-1 3 bromo-4 ethoxyphenyl) ethanone is a mixture of acetononitrile as a mobile phase and 0.011101 / acetonitrile instead of an aqueous solution of ammonium acetate (7: 3). The calculation was performed in the same manner as described in Example 11 except that a mixed solution of ammonium acetate (1: 1) was used.
[0107]  [0107]
(実施例 5)溶媒としてメタノールを用レ、、濃硫酸を加えた例  (Example 5) Example of using methanol as solvent and adding concentrated sulfuric acid
(実施例 5— 1) 2-ブロモ 1 4 エトキシフエニル） エタノンの製造  (Example 5-1) 2-Bromo 1 4 ethoxyphenyl) Production of Ethanone
窒素雰囲気下、 4 エトキシァセトフエノン（15g)のメタノール トルエン（45mL： 7 . 5mL)溶液に、濃硫酸（0. 3g)を加えた後、 0°C乃至 5°Cで、臭素（17. 75g)のメタ ノール（75mL)溶液を 2. 3時間かけて加えた。この反応混合物中の 2 ブロモー 1 一（3 ブロモー 4 エトキシフエニル） エタノン含有量は、 2 ブロモー 1一（4ーェ トキシフエニル） エタノンの量に対して、 2—ブロモー 1 3—ブロモー 4 エトキシ フエニル） エタノン含有量は 0. 56%であった。  Concentrated sulfuric acid (0.3 g) was added to a solution of 4 ethoxyacetophenone (15 g) in methanol in toluene (45 mL: 7.5 mL) under a nitrogen atmosphere, and bromine (17. 75 g) of methanol (75 mL) was added over a period of 2.3 hours. The content of 2 bromo-1 (3 bromo-4 ethoxyphenyl) ethanone in this reaction mixture is 2-bromo-1 3-bromo-4 ethoxyphenyl relative to the amount of 2 bromo-1 (4-ethoxyphenyl) ethanone) The ethanone content was 0.56%.
[0108] 反応混合物を 0°C乃至 55°Cで更に 0· 2時間攪拌し、トルエン（105mU、 5%亜硫 酸ナトリウム水溶液（75mUを加え、水層を除去し、得られた有機層を、水（30mU で洗浄した。得られた有機層にジメチルァセトアミド（105mUを加え、減圧下で溶媒 を留去し、 目的化合物（20. 9g、収率 96. 8%)をジメチルァセトアミド溶液として得た 。この溶液中の 2 ブロモ 1— (3 ブロモ 4 エトキシフエニル） タン一 1— オン含有量は、 2 ブロモー 1 4 エトキシフエニル） エタノンの量に対して、 0. 70%であった。 [0108] The reaction mixture was further stirred for 0 · 2 hours at 0 ° C to 55 ° C. Toluene (105mU, 5% aqueous sodium sulfite solution (75mU was added, the aqueous layer was removed, and the resulting organic layer was removed). , Washed with 30mU. Dimethylacetamide (105mU was added to the resulting organic layer, the solvent was distilled off under reduced pressure, and the target compound (20.9g, yield 96.8%) was dimethylacetate. Obtained as an amide solution, the content of 2 bromo 1- (3 bromo 4 ethoxyphenyl) tan 1-one in this solution was 0.70% relative to the amount of 2 bromo-1 4 ethoxyphenyl) ethanone. Met.
[0109] 尚、 2 ブロモー 1 3 ブロモー 4 エトキシフエニル） エタノン含有量は、実施 例 1 1に記載された方法と同様に算出した。  [0109] The content of 2 bromo-13 bromo-4 ethoxyphenyl) ethanone was calculated in the same manner as described in Example 11.
[0110]  [0110]
(実施例 5— 2) 2—（4 エトキシフエニル）ー4ーメチルー 1一（4ースルファモイルフ ェニル）ピロールの製造  (Example 5-2) Preparation of 2- (4 ethoxyphenyl) -4-methyl-11 mono (4-sulfamoylphenyl) pyrrole
窒素雰囲気下、実施例 5— 1で得られた溶液（2 プロモー 1 4 エトキシフエ二 エタノンとして 20· 9g)に N, N ビス（2 メチルプロピル）一 1—プロぺニルァ ミン（22. 59g)を加え 50°C乃至 55°Cで 2· 0時間攪拌した。ネオペンチルダリコール (14. 27g)とパラトルエンスルホン酸一水和物（8. 69g)を加え 60°C乃至 65°Cで 1時 間攪拌し、更にパラトルエンスルホン酸一水和物（0. 87g)を加え 2時間攪拌した。 5 0°C乃至 55°Cに冷却後、水（45mL)を加え、更に 20°C乃至 25°Cまで冷却し、析出 した結晶を濾取し、 3— (5, 5 ジメチル— 1 , 3 ジォキサン— 2 ィル）—1— (4— エトキシフエニル)ブタンー1 オン（21. 61g)を白色結晶として得た。得られた 3—（ 5, 5 ジメチルー 1 , 3 ジォキサンー2 ィル）ー1 （4 エトキシフエニル）ブタン 1 オン（21g)の酢酸一水 1 プロパノール（69mL： 84mL： 84mL)溶液にス ルファニルアミド（17· 7 g)を加え、還流下（92°C乃至 98°C)で 5· 5時間攪拌した。 70°C乃至 75°Cに冷却し、水（32mUを加え、更に 20°C乃至 25°Cに冷却し、析出し た結晶を濾取し、 目的化合物（20. 88g、収率 70. 4%)を白色結晶として得た。 目的 化合物結晶中の 3 ブロモー 4 エトキシ体含有量は、 2—（4 エトキシフエニル） 4 メチル 1— (4 スルファモイルフエ二ノレ）ピロールの量に対して、 0. 21 %であ つた。 Under a nitrogen atmosphere, add N, N bis (2 methylpropyl) 1-propenylamine (22.59 g) to the solution obtained in Example 5-1 (2 Promo 1 4 Ethoxyphenethanone 20 · 9 g). The mixture was stirred at 50 ° C to 55 ° C for 2.0 hours. Neo pentyl recall (14. 27 g) and p-toluenesulfonic acid monohydrate (8.69 g) were added and stirred at 60 ° C to 65 ° C for 1 hour, and p-toluenesulfonic acid monohydrate (0.87 g) was further added. The mixture was stirred for 2 hours. After cooling to 50 ° C to 55 ° C, water (45 mL) was added, and the mixture was further cooled to 20 ° C to 25 ° C. The precipitated crystals were collected by filtration to give 3- (5,5 dimethyl-1,3, Dioxane-2-yl) -1- (4-ethoxyphenyl) butan-1-one (21. 61 g) was obtained as white crystals. The resulting 3- (5,5 dimethyl-1,3 dioxane-2-yl) -1 (4 ethoxyphenyl) butane 1-one (21 g) in 1 propanol (69 mL: 84 mL: 84 mL) in 1 propanol (69 mL: 84 mL: 84 mL) was treated with sulfanyl. Amide (17.7 g) was added and stirred at reflux (92 ° C. to 98 ° C.) for 5.5 hours. Cool to 70 ° C to 75 ° C, add water (32mU, further cool to 20 ° C to 25 ° C, collect the precipitated crystals by filtration, and collect the desired compound (20.88g, yield 70.4). Purpose The content of 3 bromo-4 ethoxy compound in the compound crystal was 2-(4 ethoxyphenyl) 4 methyl 1- (4 sulfamoylphenol) pyrrole. It was 0.21%.
[0111] 尚、 3 ブロモー 4 エトキシ体含有量は、実施例 1 2に記載された方法と同様に 算出した。  [0111] The content of 3 bromo-4-ethoxy compound was calculated in the same manner as described in Example 12.
産業上の利用可能性  Industrial applicability
[0112] 本発明の製造方法により実質的に純粋な臭素化ァセトフエノンを得ることができ、更 に、この臭素化ァセトフエノンより、不純物の少ない 4ーメチルー 1 , 2—ジァリールピ ロール誘導体を容易に得ることができる。 [0112] Substantially pure brominated acetophenone can be obtained by the production method of the present invention, and furthermore, 4-methyl-1,2-diarylpyrrole derivatives with less impurities can be easily obtained from this brominated acetophenone. it can.

Claims

請求の範囲 The scope of the claims
[1] 一般式 (I)  [1] General formula (I)
[化 1]
Figure imgf000026_0001
[Chemical 1]
Figure imgf000026_0001
(式中、 R1は、 C -Cアルコキシ基を示す。）を有する化合物と臭素とを、アルコ (Wherein R 1 represents a C 1 -C alkoxy group) and bromine
1 3  13
中、硫酸の存在下若しくは非存在下で反応させて、下記一般式 (II)  In the presence or absence of sulfuric acid, and the following general formula (II)
[化 2]  [Chemical 2]
Figure imgf000026_0002
Figure imgf000026_0002
(式中、 R1は前記と同意義を示す。）を有する実質的に純粋な化合物を製造する方 法。 (Wherein R 1 has the same meaning as described above).
[2] アルコール力 炭素数 3乃至 6のアルコールである、請求項 1に記載された方法。  [2] Alcohol power The method according to claim 1, which is an alcohol having 3 to 6 carbon atoms.
[3] アルコールが、 1 プロパノール、 1ーブタノール、イソブタノール又は 1一へキサノー ルである、請求項 1に記載された方法。 [3] The method according to claim 1, wherein the alcohol is 1 propanol, 1-butanol, isobutanol or 1 monohexanol.
[4] 反応温度が、 10°C乃至 10°Cである、請求項 1乃至 3から選択されるいずれか 1項 に記載された方法。  [4] The method according to any one of claims 1 to 3, wherein the reaction temperature is 10 ° C to 10 ° C.
[5] 反応温度が、 0°C乃至 5°Cである、請求項 1乃至 3から選択されるいずれか 1項に記 載された方法。  [5] The method according to any one of claims 1 to 3, wherein the reaction temperature is 0 ° C to 5 ° C.
[6] 一般式 R1が、エトキシである、請求項 1乃至 5から選択されるいずれか 1項に記載さ れた方法。 下記一般式 (II) [6] The method according to any one of [ 1 ] to [5], wherein the general formula R1 is ethoxy. The following general formula (II)
[化 3]
Figure imgf000027_0001
[Chemical 3]
Figure imgf000027_0001
(式中、 R1は、 C— Cアルコキシ基を示す。）を有する実質的に純粋な化合物。 A substantially pure compound having (wherein R 1 represents a C—C alkoxy group).
1 3 請求項 1乃至 6から選択されるいずれ力、 1項に記載された方法によって得られる、 般式 (II)を有する実質的に純粋な化合物。  1 3 A substantially pure compound having the general formula (II) obtained by the process according to claim 1, any force selected from claims 1 to 6.
Figure imgf000027_0002
Figure imgf000027_0002
(式中、 R1は、 C -Cアルコキシ基を示す。）を有する化合物と臭素とを、アルコ (Wherein R 1 represents a C 1 -C alkoxy group) and bromine
1 3  13
中、硫酸の存在下若しくは非存在下で反応させて得られる下記一般式 (II)  The following general formula (II) obtained by reaction in the presence or absence of sulfuric acid
[化 5]
Figure imgf000027_0003
[Chemical 5]
Figure imgf000027_0003
(式中、 R1は前記と同意義を示す。）を有する実質的に純粋な化合物を出発原料とし て用いることを特徴とする、下記一般式 (VIII) (Wherein R 1 is as defined above), and a substantially pure compound having the following general formula (VIII)
[化 6]  [Chemical 6]
Figure imgf000027_0004
Figure imgf000027_0004
(式中、 R1は前記と同意義を示す。）を有する実質的に純粋な化合物の製造方法。 [10] アルコール力 炭素数 3乃至 6のアルコールである、請求項 9に記載された方法。 (Wherein R 1 represents the same meaning as described above). [10] The method according to claim 9, wherein the alcohol power is an alcohol having 3 to 6 carbon atoms.
[11] アルコールが、 1 プロパノール、 1ーブタノール、イソブタノール又は 1一へキサノー ノレである、請求項 9に記載された方法。 [11] The method according to claim 9, wherein the alcohol is 1 propanol, 1-butanol, isobutanol, or 1 monohexanol.
[12] 一般式 (II)を有する化合物を製造する反応の反応温度が、—10°C乃至 10°Cである[12] The reaction temperature of the reaction for producing the compound having the general formula (II) is −10 ° C. to 10 ° C.
、請求項 9乃至 11から選択されるいずれか 1項に記載された方法。 12. The method according to any one of claims 9 to 11, selected from the above.
[13] 一般式 (II)を有する化合物を製造する反応の反応温度が、 0°C乃至 5°Cである、請 求項 9乃至 11から選択されるいずれか 1項に記載された方法。 [13] The method according to any one of claims 9 to 11, wherein the reaction temperature of the reaction for producing the compound having the general formula (II) is 0 ° C to 5 ° C.
[14] R1が、エトキシである、請求項 9乃至 13から選択されるいずれ力、 1項に記載された方 法。 [14] The method according to [ 1 ], wherein R 1 is ethoxy.
[15] 下記一般式 (VIII) [15] The following general formula (VIII)
[化 7]  [Chemical 7]
Figure imgf000028_0001
Figure imgf000028_0001
(式中、 R1は、 C Cアルコキシ基を示す。）を有する実質的に純粋な化合物。 A substantially pure compound having (wherein R 1 represents a CC alkoxy group).
1 3  13
、及び、  ,as well as,
[16] 請求項 9乃至 14から選択されるいずれ力、 1項に記載された方法によって得られる、一 般式 (VIII)を有する実質的に純粋な化合物。  [16] A substantially pure compound having the general formula (VIII) obtained by the method described in 1 above, any force selected from claims 9-14.
[17] 下記工程 A、工程 B、及び工程 Cを実質的に連続して行なうことを特徴とする、下記 一般式 (VIII) [17] The following general formula (VIII) is characterized in that the following step A, step B, and step C are carried out substantially continuously.
[化 8]
Figure imgf000029_0001
[Chemical 8]
Figure imgf000029_0001
(式中、 R1は前記と同意義を示す。）を有する化合物の製造方法: (Wherein R 1 is as defined above):
[工程 Aは、下記一般式 (I)  [Step A comprises the following general formula (I)
Figure imgf000029_0002
Figure imgf000029_0002
(式中、 R1は、 C -Cアルコキシ基を示す。）を有する化合物と臭素とを、アルコール (Wherein R 1 represents a C 1 -C alkoxy group) and bromine and alcohol
1 3  13
中、硫酸の存在下若しくは非存在下で反応させて、下記一般式 (II) In the presence or absence of sulfuric acid, and the following general formula (II)
[化 10]
Figure imgf000029_0003
[Chemical 10]
Figure imgf000029_0003
(式中、 R1は前記と同意義を示す。）を有する実質的に純粋な化合物を製造するェ 程であり、 (Wherein R 1 has the same meaning as described above).
工程 Bは、工程 Aで得られた一般式 (II)を有する実質的に純粋な化合物と一般式 ( III)  Step B comprises a substantially pure compound having the general formula (II) obtained in Step A and a general formula (III)
[化 11]
Figure imgf000029_0004
[Chemical 11]
Figure imgf000029_0004
(式中、 及び Rbは、同一若しくは異なって、それぞれ、 C Cアルキル基、 C C (In the formula, and R b are the same or different and each represents a CC alkyl group, CC
1 6 1 アルコキシで置換された C Cアルキル基、又は C Cシクロアルキル基を示す 1 6 1 represents a C C alkyl group or C C cycloalkyl group substituted with alkoxy
6 1 6 3 6 6 1 6 3 6
、或いは、 及び Rbは、一緒になつて、 C -Cアルキレン基を示す。）を有する化 Or R b together represent a C 1 -C alkylene group. )
4 8  4 8
合物とを不活性溶媒中で反応させ、酸で加水分解させて、一般式 (IV) The compound is reacted in an inert solvent and hydrolyzed with an acid to give a compound of the general formula (IV)
[化 12]
Figure imgf000030_0001
[Chemical 12]
Figure imgf000030_0001
(式中、 R1は前記と同意義を示す。）を有する化合物を製造し、次いで、酸の存在下 、一般式 (IV)を有する化合物と一般式 (V) (Wherein R 1 is as defined above), and in the presence of an acid, the compound having the general formula (IV) and the general formula (V)
HO-W-OH (V)  HO-W-OH (V)
(式中、 Wは C C アルキレン基を示す。）を有する化合物とを反応させて一般式 (V  (Wherein W represents a C C alkylene group) is reacted with a compound having the general formula (V
1 6  1 6
I)  I)
[化 13]
Figure imgf000030_0002
[Chemical 13]
Figure imgf000030_0002
(式中、 及び Wは前記と同意義を示す。）を有する化合物を製造する工程であり、 工程 Cは、一般式 (VI)を有する化合物とスルファニルアミドとを反応させて、一般式 (VII)を有する化合物を製造する工程である。 ]。 一般式 (VIII)  Wherein W and W are as defined above, and Step C comprises reacting a compound having the general formula (VI) with sulfanilamide to give a compound of the general formula (VII ). ]. Formula (VIII)
[化 14]  [Chemical 14]
Figure imgf000030_0003
Figure imgf000030_0003
(式中、 R1は、 C C アルコキシ基を示す。）を有する化合物の量に対する一般式 ( (Wherein R 1 represents a CC alkoxy group)
1 3  13
B)  B)
[化 15]
Figure imgf000031_0001
[Chemical 15]
Figure imgf000031_0001
(式中、 R1は前記と同意義を示す。）を有する化合物の含有量が 2%以下 (好適には 1 %以下、更に好適には 0. 8%以下）である、一般式 (VIII)を有する化合物を有効 成分として含有する医薬組成物。 一般式 (VIII)を有する化合物の量に対して 2%以下 (好適には 1 %以下、更に好適 には 0. 8%以下）の一般式 (B)を有する化合物を包含する、一般式 (VIII)を有する 化合物を有効成分として含有する医薬組成物。 Wherein R 1 is as defined above, and the content of the compound having the general formula (VIII) is 2% or less (preferably 1% or less, more preferably 0.8% or less). A pharmaceutical composition comprising as an active ingredient a compound having 2% or less (preferably 1% or less, more preferably 0.8% or less) of the compound having the general formula (VIII). A pharmaceutical composition comprising a compound having VIII) as an active ingredient.
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Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH09323971A (en) * 1996-04-05 1997-12-16 Sankyo Co Ltd 1,2-diphenylpyrrole derivative and medicinal composition
JP2001072638A (en) * 1999-09-01 2001-03-21 Nippon Kayaku Co Ltd PRODUCTION OF alpha-BROMOALKYLPHENONES
WO2004018446A1 (en) * 2002-08-20 2004-03-04 Sankyo Company, Limited Process for the production of ϝ-keto acetals

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH09323971A (en) * 1996-04-05 1997-12-16 Sankyo Co Ltd 1,2-diphenylpyrrole derivative and medicinal composition
JP2001072638A (en) * 1999-09-01 2001-03-21 Nippon Kayaku Co Ltd PRODUCTION OF alpha-BROMOALKYLPHENONES
WO2004018446A1 (en) * 2002-08-20 2004-03-04 Sankyo Company, Limited Process for the production of ϝ-keto acetals

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