WO2008017361A2 - 2-(heterocyclylbenzyl)-pyridazinonderivate - Google Patents

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WO2008017361A2
WO2008017361A2 PCT/EP2007/006186 EP2007006186W WO2008017361A2 WO 2008017361 A2 WO2008017361 A2 WO 2008017361A2 EP 2007006186 W EP2007006186 W EP 2007006186W WO 2008017361 A2 WO2008017361 A2 WO 2008017361A2
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Definitions

  • the invention had the object of finding new compounds with valuable properties, in particular those that can be used for the production of medicaments.
  • the present invention relates to compounds and the use of
  • the present invention relates to compounds and to the use of compounds in which the inhibition, regulation and / or modulation of Met-kinase signal transduction play a role.
  • Protein phosphorylation is a process by which intracellular signals are propagated from molecule to molecule, ultimately resulting in a cellular response.
  • These signal transduction cascades are highly regulated and often overlap, as evidenced by the presence of many protein kinases as well as phosphatases. Phosphorylation of proteins occurs predominantly with serine, threonine or tyrosine residues, and protein kinases were therefore determined by their specificity of the phosphorylation site, ie the serine / threonine kinases and tyrosine kinases classified.
  • the compound PHA-665752 is directed against the HGF receptor c-Met. It is also reported there that HGF and Met significantly contribute to the malignant process of various types of cancers, e.g. multiple myeloma.
  • the present invention relates to compounds of the formula I which inhibit, regulate and / or modulate Met-kinase signal transduction, compositions containing these compounds, and methods for their use in the treatment of met-kinase-related diseases and conditions, such as Angiogenesis, cancer, tumorigenesis, growth and spread, arteriosclerosis, eye diseases such as age-related macular degeneration, choroidal neovascularization and diabetic retinopathy, inflammatory diseases, arthritis, thrombosis, fibrosis, glomerulonephritis, neurodegenera- tion, psoriasis, restenosis, wound healing, transplant rejection, metabolic and immune system disorders, too
  • met-kinase-related diseases and conditions such as Angiogenesis, cancer, tumorigenesis, growth and spread, arteriosclerosis, eye diseases such as age-related macular degeneration, choroidal neovascularization and diabetic retinopathy, inflammatory diseases, arthritis, thrombosis, fibrosis, glomeruloneph
  • Solid tumors can be treated with Met kinase inhibitors.
  • These solid tumors include monocytic leukemia, brain, urogenital, lymphatic, gastric, laryngeal and lung carcinomas, including lung adenocarcinoma and small cell lung carcinoma.
  • the present invention is directed to methods for regulation
  • Modulation or inhibition of Met kinase for the prevention and / or treatment of diseases associated with unregulated or impaired Met kinase activity.
  • the compounds of the formula I can also be used in the treatment of certain forms of cancer.
  • the compounds of the formula I can be used to to provide additive or synergistic effects in certain existing cancer chemotherapies, and / or may be used to restore the efficacy of certain existing cancer chemotherapies and radiation.
  • the compounds of the formula I can be used for the isolation and for the investigation of the activity or expression of Met kinase.
  • they are particularly suitable for use in diagnostic procedures for diseases associated with unregulated or disturbed met kinase activity.
  • the compounds of the invention are administered to a patient with a hyperproliferative disorder, e.g. To inhibit tumor growth, to reduce inflammation associated with lymphoproliferative disease
  • the present compounds are useful for prophylactic or therapeutic purposes.
  • the term "treating" is used to refer to both the prevention of disease and the treatment of pre-existing conditions
  • the prevention of proliferation is accomplished by administering the compounds of the present invention prior to developing the evident disease, e.g., to prevent tumor growth , Prevention of metastatic growth, reduction of cardiovascular surgery-related restenosis, etc.
  • the compounds are used to treat persistent diseases by stabilizing or ameliorating clinical conditions
  • the host or patient may be of any mammalian species, e.g. A primate species, especially humans; Rodents, including mice, rats and hamsters; Rabbits; Horses, cattle, dogs, cats, etc. Animal models are of interest for experimental studies, providing a model for the treatment of human disease.
  • the susceptibility of a particular cell to treatment with the compounds of the invention can be determined by testing in vitro. Typically, a culture of the cell with an invention compound at various concentrations is combined for a period of time sufficient to allow the active agents to c ⁇ to induce cell death or to inhibit migration, usually between about one hour and one week. For testing in vitro, cultured cells from a biopsy sample can be used. The viable cells remaining after treatment are then counted.
  • the dose will vary depending on the specific compound used, the specific disease, the patient status, etc. Typically, a therapeutic dose will be sufficient to substantially reduce the undesired cell population in the target tissue, while the
  • Treatment is generally continued until there is a significant reduction, e.g. B. at least about 50% reduction in cell load and can continue until there are essentially no unwanted cells in the body
  • Model systems developed, e.g. Cell culture models (e.g., Khwaja et al.
  • EMBO, 1997, 16, 2783-93 models of transgenic animals (eg White et al., Oncogene, 2001, 20, 7064-7072).
  • interacting compounds can be used to modulate the signal (eg, Stephens et al., Biochemical J., 2000, 351, 95-105).
  • the compounds according to the invention can also be used as reagents for testing kinase-dependent signal transduction pathways in animals and / or cell culture models or in the clinical diseases mentioned in this application.
  • kinase activity is a technique well known to those skilled in the art.
  • Generic Assay Systems for Determining Kinase Activity with Substrates e.g. Histone (eg Alessi et al., FEBS Lett. 1996, 399, 3, pages 333-338) or the myelin basic protein are described in the literature (eg Campos-Gonzalez, R. and Glenney, Jr., JR 1992, J. Biol. Chem. 267, page 14535).
  • HTR-FRET homogenous time-resolved fluorescence resonance energy transfer
  • FP fluorescence polarization
  • Non-radioactive ELISA assay methods use specific phospho-antibodies (Phospho-AK).
  • Phospho-AK binds only the phosphorylated substrate. This binding is detectable by chemiluminescence with a second peroxidase-conjugated anti-sheep antibody (Ross et al., 2002, Biochem. J.).
  • apoptosis There are many diseases associated with deregulation of cell proliferation and cell death (apoptosis).
  • the ailments of interest include, but are not limited to, the following conditions.
  • the compounds of the invention are useful in the treatment of a variety of conditions in which proliferation and / or migration of smooth muscle cells and / or inflammatory cells into the intimal layer of a vessel is present, resulting in impaired perfusion
  • Occlusive transplant vascular diseases of interest include atherosclerosis, coronary vascular disease after transplantation, vein graft stenosis, peri-anastomotic prosthetic restenosis, restenosis
  • EP 0 738 716 A2 and EP 0 711 759 B1 describe other dihydropyridazinones and pyridazinones as fungicides and insecticides. Other pyridazinones are described as cardiotonic agents in US 4,397,854.
  • JP 57-95964 other pyridazinones are disclosed.
  • the invention relates to compounds of the formula I 35
  • R 2 is a saturated, unsaturated or aromatic 5-membered heterocycle having 1 to 4 N, O and / or S atoms, which is unsubstituted or mono- or disubstituted by Hal, A, (CH 2 ) n OR 3 , N ( R 3 ) 2 , SR 3 , NO 2 , CN, COOR 3 , CON (R 3 ) 2 , NR 3 COA, NR 3 SO 2 A, SO 2 N (R 3 ) 2 , S (O) 1n A 1 Het 1 , - [C (R 3 ) 2 ] n N (R 3 ) 2 , - [C (R 3 ) 2 ] n Het 1 , O [C (R 3 ) 2 ] n N (R 3 ) 2 , O [C (R 3 ) 2 ] n Het 1 , S [C (R 3 ) 2 ] n N (R 3 ) 2 , S [C (R 3 ) 2
  • R 4 , R 5 are each, independently of one another, H, Hal, A, OR 3 , CN, COOR 3 , CON (R 3 ) 2 , NR 3 COA, NR 3 SO 2 A 1 SO 2 N (R 3 ) 2 or S ( O) 1n A,
  • Ar is unsubstituted or mono-, di- or trisubstituted by Hal, A, OR 3, N (R 3) 2, SR 3, NO 2, CN, COOR 3, CON (R 3) 2, NR 3 COA, NR 3 SO 2 A, SO 2 N (R 3 ) 2 , S (O) 1n A, CO-Het 1 , Het 1 , O [C (R 3 ) 2 ] n N (R 3 ) 2 , O [C (R 3 ) 2 ] n Het 1 , NHCOOA, NHCON (R 3 ) 2 , NHCOO [C (R 3) 2] n N (R 3) 2, NHCOO [C (R 3) 2] n Het 1, NHCONH [C (R 3) 2] n N (R 3) 2, NHCONH [C ( R 3 ) 2 ] n Het 1 , OCONH [C (R 3 ) 2 ] n N (R 3 ) 2 , OCONH
  • Het a mono-, di- or trinuclear saturated, unsaturated or aromatic heterocycle having 1 to 4 N, O and / or S atoms, which is unsubstituted or mono-, di- or trisubstituted by Hal, A 1 OR 3 , N (R 3) 2, SR 3, NO 2, CN, COOR 3, CON (R 3) 2, NR 3 COA, NR 3 SO 2 A, SO 2 N (R 3) 2, S (O) 1n A, CO-Het 1 , Het 1 ,
  • Het 1 is a monocyclic saturated or aromatic heterocycle having 1 to 2 N and / or O atoms which is mono- or disubstituted by A, OA 1 OH 1 Hal, (CH 2 ) n N (R 3 ) 2l (CH 2 ) n OR 3 , (CH 2 ) n Het 2 and / or
  • Hal is F, Cl, Br or I 1 m is O, 1 or 2, n is 1, 2, 3 or 4, and their pharmaceutically usable derivatives, solvates, salts, tautomers and stereoisomers, including mixtures thereof in all ratios,
  • the invention also relates to the optically active forms
  • Solvates are e.g. Mono- or dihydrate or
  • biodegradable polymer derivatives of the compounds of the invention include biodegradable polymer derivatives of the compounds of the invention, as z. In Int. J. Pharm. 115, 61-67 (1995).
  • the term "effective amount” means the amount of a drug or pharmaceutical agent which elicits a biological or medical response in a tissue, system, animal or human, e.g. sought or desired by a researcher or physician.
  • the term "therapeutically effective amount” means an amount which, compared to a corresponding subject who has not received this amount, results in: improved curative treatment, cure, prevention or elimination of a disease, a disease, a disease state, a disease Suffering, a disorder or side effects or even the reduction of the progression of a disease, a disease or a disorder.
  • terapéuticaally effective amount also includes the amounts effective to increase normal physiological function.
  • the invention also provides the use of mixtures of the compounds of the formula I, for example mixtures of two diastereomers, for example in the ratio 1: 1, 1: 2, 1: 3, 1: 4, 1: 5, 1: 10, 1: 100 or 1: 1000. These are particularly preferably mixtures of stereoisomeric compounds.
  • the invention relates to the compounds of the formula I and their salts and to a process for the preparation of compounds of the formula I according to claims 1-11 and their pharmaceutically usable derivatives, salts, solvates, tautomers and stereoisomers, characterized in that a) a Compound of formula II
  • R 2 , R 3 , R 4 and R 5 have the meanings given in claim 1 and
  • L is Cl, Br, I or a free or reactive functionally modified OH group, implements,
  • A is alkyl, is unbranched (linear) or branched, and has 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 or 10 C atoms.
  • A is preferably methyl, furthermore ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl or tert-butyl, furthermore also pentyl, 1-, 2- or 3-methylbutyl, 1, 1, 1, 2 or 2,2-dimethylpropyl, 1-ethylpropyl, hexyl, 1-, 2-, 3- or 4-methylpentyl, 1, 1-, 1, 2-, 1, 3-, 2,2-, 2,3- or 3,3-dimethylbutyl, 1- or 2-ethylbutyl, 1-ethyl-1-methyl-propyl, 1-ethyl-2-methylpropyl, 1, 1, 2- or 1, 2,2-trimethylpropyl, more preferably, for example, trifluoromethyl. 5
  • Atoms preferably methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, hexyl, trifluoromethyl, pentafluoroethyl or 1,1,1-trifluoroethyl.
  • Cyclic alkyl is preferably cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl or cycloheptyl.
  • Ar is, for example, phenyl, o-, m- or p-tolyl, o-, m- or p-ethylphenyl, o-, c, m- or p-propylphenyl, o-, m- or p-isopropylphenyl, o-, m- or p-tert-butylphenyl, o-, m- or p-hydroxyphenyl, o-, m- or p-nitrophenyl, o-, m- or p-aminophenyl, o-, m- or p- (N -Methylamino) -phenyl, o-, m- or p- (N-methylaminocarbonyl) -phenyl, o-, m- or p-acetamidophenyl, o-, m- or p-methoxyphenyl, o-
  • 35 propoxy-carbonylamino) -phenyl more preferably 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- or 3,5-difluorophenyl, 2,3-, 2,4- , 2,5-, 2,6-, 3,4- or 3,5-dichlorophenyl, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- or 3,5-dichlorophenyl, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- or 3,5-dibromophenyl, 2,4- or 2,5-dinitrophenyl, 2,5- or 3 , 4-Dimethoxyphenyl, 3-nitro-4-chlorophenyl, 3-amino-4-chloro, 2-amino-3-chloro, 2-amino-4-chloro, 2-amino-5-chloro or 2 Amino-6-chlorophenyl, 2-nitro-4-N, N-dimethylamino or 3-nitro-4-
  • Ar is preferably unsubstituted or mono-, di- or trisubstituted by Hal 1 CN and / or S (O) m A substituted phenyl.
  • the heterocyclic radicals may also be partially or completely hydrogenated.
  • Het and Het 2 can thus be z.
  • B. also mean 2,3-dihydro-2-, -3-, -A- or -5-furyl, 2,5-dihydro-2, -3, -4 or
  • M 5 2-, 3- or 4-morpholinyl, tetrahydro-2-, -3- or -4-pyranyl, 1,4-dioxanyl, 1,3-dioxane-2-, -A- or -5-yl, Hexahydro-1-, -3- or -4-pyridazinyl, hexahydro-1, -2-, -A- or -5-pyrimidinyl, 1-, 2- or 3-piperazinyl, 1,2,3,4- Tetrahydro-1-, 2-, -3-, -A-, -5-, -6-, -7- or -8-quinolyl, 1, 2,3,4-
  • 25 dihydro-2H-1,5-benzodioxepin-6 or -7-yl furthermore preferably 2,3-dihydrobenzofuranyl, 2,3-dihydro-2-oxofuranyl, 3,4-dihydro-2-oxo 1H-quinazolinyl, 2,3-dihydro-benzoxazolyl, 2-oxo-2,3-dihydro-benzoxazol-1,3,3-dihydrobenzimidazolyl, 1,3-dihydroindole, 2-oxo-1,3-dihydroindole indole or
  • Het preferably denotes a mono- or binuclear aromatic heterocycle having 1 to 3 N, O and / or
  • Het more preferably means thiazolyl, thienyl, pyridyl, benzo [1, 2,5] thiadiazolyl or benzo [1,3] dioxolyl.
  • Het 1 preferably denotes a monocyclic saturated or aromatic heterocycle having 1 to 2 N and / or O atoms, which may be monosubstituted or disubstituted by A.
  • Het 1 particularly preferably denotes piperidin-1-yl, pyrrolidin-1-yl, morpholin-4-yl, piperazin-1-yl, 1,3-oxazolidin-3-yl, imidazolidinyl, oxazolyl, thiazolyl, [1, 4] Diazepanyl, thienyl, furanyl or pyridyl, where the radicals are also monosubstituted or disubstituted by A, (CH 2 ) n Het 2 , (CH 2 ) n N (R 3 ) 2 and / or (CH 2 ) n OR 3 could be.
  • R 1 is preferably 4-fluorophenyl, 3,5-difluorophenyl, 3,4-
  • R is preferably an unsaturated or aromatic 5-membered heterocycle having 1 to 4 N, O and / or S atoms, which is unsubstituted or mono- or disubstituted by Hal, A, (CH 2 ) n OR 3 , N (R 3 ) 2 , SR 3 , Het 1 , - [C (R 3 ) 2 ] n N (R 3 ) 2 , - [C (R 3 ) 2 ] n Het 1 , S [C (R 3 ) 2 ] n N (R 3 ) 2 ,
  • unsaturated or aromatic 5-membered heterocycle having 1 to 4 N, O and / or S atoms e.g. 2- or 3-furyl, 2- or 3-
  • Thienyl 1-, 2- or 3-pyrrolyl, 1-, 2-, 4- or 5-imidazolyl, 1-, 3-, 4- or 5-pyrazolyl, 2-, 4- or 5-oxazolyl, dihydro- oxazolyl, 3-, 4- or 5-isoxazolyl, 2-, 4- or 5-thiazolyl, dihydrothiazolyl, 3-, 4- or 5-isothiazolyl, furthermore preferably 1, 2,3-triazole-1, -4- or -5-yl, 1, 2,4-triazole-1, -3- or 5-yl, 1- or 5-tetrazolyl, 1, 2,3-oxadiazol-4 or -5-yl, 1, 2,4-oxadiazol-3 or -5-yl, 1, 3,4-thiadiazol-2 or -5-yl, 1, 2,4-thiadiazol-3 or -5-yl, 1, 2, 3-thiadiazole-4 or 5-yl.
  • R 2 furthermore preferably denotes a saturated 5-membered heterocycle having 1 to 4 N, O and / or S atoms, which is unsubstituted or mono- or disubstituted by Hal, A 1 (CH 3) n OR 3 , N (R 3 ) 2 , SR 3 , Het 1 , 5 - [C (R 3 ) 2 ] n N (R 3 ) 2 , - [C (R 3 ) 2 ] n Het 1 , S [C (R 3 ) 2 ] n N (R 3 ) 2)
  • R 2 particularly preferably denotes a heterocycle selected from among
  • Carbonyl oxygen may be substituted.
  • R 3 is preferably H 1 methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl or tert-butyl.
  • R 4 and R 5 are preferably H. 5
  • Hal preferably denotes F, Cl or Br, but also I 1 particularly preferably F or Cl.
  • the compounds of the formula I can possess one or more chiral centers and therefore occur in different stereoisomeric forms.
  • Formula I encompasses all these forms.
  • Ia A is unbranched or branched alkyl with 1-10 C
  • Hal, CN and / or S (O) m A represents substituted phenyl; in Ic Het a mono- or binuclear aromatic
  • R 2 is a saturated, unsaturated or aromatic 5-membered heterocycle having 1 to 4 N, O and / or S ⁇ ⁇ atoms, which is unsubstituted or mono- or disubstituted by Hal,
  • a 1 (CHa) n OR 3 N (R 3) 2, SR 3, Het 1, - [C (R 3) 2] n N (R 3) 2, - [C (R 3) 2] n Het 1, S [C (R 3) 2 ] n N (R 3 ) 2 , -NR 3 [C (R 3 ) 2 ] n N (R 3 ) 2> -NR 3 [C (R 3 ) 2 ] n Het 1 , -NR 3 Het 1 ,
  • R 2 a heterocycle selected from the group 5 [1, 2,4] oxadiazolyl, [1, 3,4] oxadiazolyl, oxazolyl,
  • Carbonyl oxygen may be substituted
  • Ih R 3 is H, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl or tert-butyl;
  • Het 1 a monocyclic saturated or aromatic heterocycle having 1 to 2 N and / or O atoms, which may be monosubstituted or disubstituted by A, N (R 3 ) 2 and / or (CH 2 ) n OR 3 , means;
  • R 2 is a saturated, unsaturated or aromatic 5-membered heterocycle having 1 to 4 N, O and / or S atoms, which is unsubstituted or mono- or disubstituted by Hal, A 1 (CH 2 ) n OR 3 , N ( R 3 ) 2 , SR 3 , Het 1 , - [C (R 3 ) 2 ] n N (R 3 ) 2 , - [C (R 3 ) 2 ] n Het 1 , S [C (R 3 ) 2 ] n N (R 3 ) 2)
  • R 3 is H or A
  • R 4 , R 5 H, A are unbranched or branched alkyl with 1-10 C
  • Heterocycle having 1 to 2 N and / or O atoms which is mono- or disubstituted by A, (CH 2 ) n Het 2 , (CH 2 ) n N (R 3 ) 2 3 and / or (CH 2 ) "OR may be substituted
  • Hal is F, Cl, Br or I, m is 0, 1 or 2, n is 1, 2, 3 or 4;
  • R 2 is a heterocycle selected from the group
  • A is unbranched or branched alkyl with 1-10 C
  • Ar is unsubstituted or mono-, di- or trisubstituted
  • Hal is F, Cl, Br or I, m is 0, 1 or 2, n is 1, 2, 3 or 4;
  • pyridazinones of the formula II used are generally prepared according to W. J. Coates, A. McKillop, Synthesis, 1993, 334-342.
  • Compounds of the formula I can preferably be obtained by reacting a compound of the formula II with a compound of the formula III.
  • L is preferably Cl, Br, I or a free or a reactively modified OH group, such as e.g. an activated ester, an imidazolide or alkylsulfonyloxy having 1-6 C atoms (preferably methylsulfonyloxy or trifluoromethylsulfonyloxy) or arylsulfonyloxy having 6-10 C atoms (preferably phenyl- or p-tolylsulfonyl-oxy).
  • an activated ester an imidazolide or alkylsulfonyloxy having 1-6 C atoms (preferably methylsulfonyloxy or trifluoromethylsulfonyloxy) or arylsulfonyloxy having 6-10 C atoms (preferably phenyl- or p-tolylsulfonyl-oxy).
  • the reaction is generally carried out in the presence of an acid-binding agent, preferably an organic base such as DIPEA, triethylamine, dimethylaniline, pyridine or quinoline.
  • an acid-binding agent preferably an organic base such as DIPEA, triethylamine, dimethylaniline, pyridine or quinoline.
  • an alkali or alkaline earth metal hydroxide, carbonate or bicarbonate or other salt of a weak acid of the alkali or alkaline earth metals preferably of potassium, sodium
  • the reaction time is between a few minutes and 14 days depending on the conditions used, the reaction temperature between about -30 ° and 140 °, normally between -10 ° and 90 °, in particular between about 0 ° and about 70 °.
  • Suitable inert solvents are e.g. Hydrocarbons such as hexane,
  • a compound of the formula I into another compound of the formula I by converting one radical R 2 into another radical R 2 .
  • Cyclize oxazole derivative Furthermore, one can implement an alkyl ester derivative with an N-hydroxyamidine derivative to a Oxadiazolderivat, preferably DMF is used as a solvent.
  • N- (aminothiocarbonyl) hydrazide derivative can be made into a
  • Oxadiazole derivative cyclize, preferably with Hg (OAc) 2 in methanol.
  • an SH group expediently in an inert solvent such as dichloromethane, DMF or THF and / or in the presence of a base such as cesium carbonate, triethylamine or pyridine at temperatures between -60 ° and + 30 °.
  • an inert solvent such as dichloromethane, DMF or THF
  • a base such as cesium carbonate, triethylamine or pyridine
  • a compound of the formula I into another compound of the formula I by converting one radical R 2 into another radical R 2 , for example by reacting nitro groups (for example by hydrogenation on Raney nickel or Pd carbon in an inert solvent such as methanol or ethanol) to amino groups.
  • nitro groups for example by hydrogenation on Raney nickel or Pd carbon in an inert solvent such as methanol or ethanol
  • the compounds of formula I can be further obtained by liberating them from their functional derivatives by solvolysis, in particular hydrolysis, or by hydrogenolysis.
  • Preferred starting materials for the solvolysis or hydrogenolysis are those which contain, instead of one or more free amino and / or hydroxyl groups, corresponding protected amino and / or hydroxyl groups, preferably those which, instead of an H atom which is substituted by an N- Atom, carry an amino protecting group, z.
  • amino protecting group is well known and refers to groups which are capable of protecting (blocking) an amino group from chemical reactions, but which are readily removable after the desired chemical reaction has been carried out elsewhere in the molecule. Typical of such groups are in particular unsubstituted or substituted acyl, aryl, aralkoxymethyl or aralkyl groups. Moreover, because the amino protecting groups are removed after the desired reaction (or reaction sequence), their type and size is not critical; however, preference is given to those having 1-20, in particular 1-8 C atoms.
  • acyl group is to be understood in the broadest sense in the context of the present process.
  • acyl groups derived from aliphatic, araliphatic, aromatic or heterocyclic carboxylic acids or sulfonic acids, and in particular alkoxycarbonyl, aryloxycarbonyl and especially aralkoxycarbonyl groups.
  • acyl groups are alkanoyl such as acetyl, propionyl, butyryl; Aralkanoyl such as phenylacetyl; Aroyl such as benzoyl or toluyl; Aryloxyalkanoyl such as POA; Alkoxycarbonyl such as methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, 2,2,2-trichloroethoxycarbonyl, BOC, 2-iodoethoxycarbonyl; Aralkyloxycarbonyl such as CBZ ("carbobenzoxy"), 4-methoxybenzyloxycarbonyl, FMOC; Arylsulfonyl such as Mtr, Pbf or Pmc.
  • Preferred amino protecting groups are BOC and Mtr, furthermore CBZ, Fmoc, benzyl and acetyl.
  • hydroxy protecting group is also well known and refers to groups which are suitable for protecting a hydroxy group from chemical reactions, but which are readily removable after the desired chemical reaction has been carried out at other sites on the molecule. Typical of such groups are the above-mentioned unsubstituted or substituted aryl, aralkyl or acyl groups, and also alkyl groups.
  • the nature and size of the hydroxy-protecting groups is not critical since they are removed after the desired chemical reaction or reaction sequence; preferred are groups having 1-20, in particular 1-10 C-atoms.
  • hydroxy-protecting groups include tert-butoxycarbonyl, benzyl, p-nitrobenzoyl, p-toluenesulfonyl, tert-butyl and acetyl, with benzyl and tert-butyl being particularly preferred.
  • the COOH groups in aspartic acid and glutamic acid are preferably protected in the form of their tert-butyl esters (eg, Asp (OBut)).
  • Suitable inert solvents are preferably organic, for example carboxylic acids such as acetic acid, ethers such as tetrahydrofuran or dioxane, amides such as DMF, halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, and also alcohols such as methanol, ethanol or isopropanol, and water. Also suitable are mixtures of the abovementioned solvents. TFA is preferably used in excess without the addition of another solvent, perchloric acid in the form of a mixture of acetic acid and 70% perchloric acid in a ratio of 9: 1.
  • the reaction temperatures for the cleavage are suitably between about 0 and about 50 °, preferably between 15 and 30 ° (room temperature).
  • the groups BOC, OBut, Pbf, Pmc and Mtr can, for. B. preferably cleaved with TFA in dichloromethane or with about 3 to 5n HCl in dioxane at 15-30 °, the FMOC group with an about 5- to 50% solution of dimethylamine, diethylamine or piperidine in DMF at 15-30 °.
  • the trityl group is used to protect the amino acids histidine, asparagine, glutamine and cysteine.
  • the cleavage takes place, depending on the desired end product, with TFA / 10% thiophenol, whereby the trityl group is split off from all mentioned amino acids, when using 5 of TFA / anisole or TFA / thioanisole only the trityl group of His,
  • Hydrogenolytically removable protecting groups may e.g. By cleavage with hydrogen in the presence of a catalyst (e.g., a noble metal catalyst such as palladium, conveniently on a support such as carbon).
  • a catalyst e.g., a noble metal catalyst such as palladium, conveniently on a support such as carbon.
  • Suitable solvents are those given above, in particular z.
  • Methanol or ethanol or amides such as DMF Methanol or ethanol or amides such as DMF.
  • the hydrogenolysis is usually carried out at temperatures between about 0 and 100 ° and pressures between about 1 and 200 bar, preferably at 20-30 ° and 1-10 bar.
  • Hydrogenolysis of the CBZ group succeeds z.
  • the said compounds according to the invention can be used in their final non-salt form.
  • the present invention also encompasses the use of these compounds in the form of their pharmaceutically acceptable salts, which are known in the art from various organic and inorganic acids and bases
  • salt forms of the compounds of formula I are for the most part prepared conventionally. If the compound of formula I contains a carboxylic acid group, one of its suitable salts can be characterized ⁇ 5 form, by reacting the compound with a suitable base to the corresponding base addition salt.
  • bases are for Example alkali metal hydroxides, including potassium hydroxide, sodium hydroxide and lithium hydroxide; Alkaline earth metal hydroxides such as barium hydroxide and calcium hydroxide; Alkali metal alcoholates, eg, potassium ethanolate and
  • acid addition salts can be formed by reacting these compounds with pharmaceutically acceptable organic and inorganic acids, e.g. Hydrogen halides such as hydrogen chloride, hydrogen bromide or hydrogen iodide, other mineral acids and their corresponding salts such as sulfate, nitrate or phosphate and the like, and alkyl and monoarylsulfonates such as ethanesulfonate, toluenesulfonate and benzenesulfonate, and other organic acids and their corresponding salts such as acetate, trifluoroacetate, tartrate, maleate , Succinate, citrate, benzoate, salicylate, ascorbate and the like.
  • pharmaceutically acceptable acid addition salts of the compounds of formula I include the following: acetate, adipate,
  • Methyl benzoate monohydrogen phosphate, 2-naphthalenesulfonate, nicotinate, nitrate, oxalate, oleate, pamoate, pectinate, persulfate, phenyl acetate, 3-phenylpropionate, phosphate, phosphonate, phthalate, but this is none
  • the base salts of the compounds according to the invention include aluminum, ammonium, calcium, copper, iron (III), iron (II), lithium, magnesium, manganese (III), manganese (II), potassium -
  • Salts of compounds of formula I derived from pharmaceutically acceptable organic non-toxic bases include salts of primary, secondary and tertiary amines, substituted amines, including naturally occurring substituted amines, cyclic amines, and basic ion exchange resins, e.g.
  • Arginine betaine, caffeine, chloroprocaine, choline, N, N'-dibenzylethylenediamine (benzathine), dicyclohexylamine, diethanolamine, diethylamine, 2-diethylaminoethanol, 2-dimethylaminoethanol, ethanolamine, ethylenediamine, N-ethylmorpholine, N-ethylpiperidine, glucamine, Glucosamine, histidine, hydrabamine, iso-propylamine, lidocaine, lysine, meglumine, N-methyl-D-glucamine, morpholine, piperazine, piperidine, polyamine resins, procaine, purines,
  • Compounds of the present invention containing basic nitrogen-containing groups can be reacted with agents such as (C 1 -C 4 ) alkyl halides, eg, methyl, ethyl, isopropyl, and tert-butyl chloride, bromide, and iodide; Di (C 1 -C 4 ) alkyl sulfates, eg dimethyl, diethyl and diamylsulfate; (C 10 -C 18 ) alkyl halides, eg decyl, dodecyl, lauryl, myristyl and
  • Preferred pharmaceutical salts include acetate, trifluoroacetate, besylate, citrate, fumarate, gluconate, hemisuccinate, hippurate, hydrochloride, hydrobromide, isethionate, mandelate, meglumine, nitrate, oleate, phosphonate, pivalate, sodium phosphate, Stearate, sulfate, sulfosalicylate, tartrate, thiomalate, tosylate and tromethamine, but this is not intended to be limiting.
  • hydrochloride dihydrochloride, hydrobromide, maleate, mesylate, phosphate, sulfate and succinate.
  • the acid addition salts of basic compounds of formula I are prepared by bringing the free base form with a sufficient amount of the desired acid ⁇ c in contact, causing the formation of the salt in a conventional manner.
  • the free base can be regenerated by contacting the salt form with a base and isolating the free base in a conventional manner.
  • the free base forms differ in some sense from their corresponding salt forms in relation to particular ones
  • the salts of the invention otherwise correspond to their respective free base forms.
  • the pharmaceutically acceptable base addition salts of the compounds of formula I are formed with metals or amines such as alkali metals and alkaline earth metals or organic amines.
  • metals are sodium, potassium, magnesium and calcium.
  • Preferred organic amines are N, N'-dibenzylethylenediamine, chloroprocaine, choline, diethanolamine, ethylenediamine, N-methyl-D-glucamine and procaine.
  • the base addition salts of acidic compounds of the invention are prepared by contacting the free acid form with a sufficient amount of the desired base to form the salt in a conventional manner.
  • the free acid can be passed through Reconstitute the salt form with an acid and isolate the free acid in the usual way.
  • the free acid forms in some sense differ from their corresponding salt forms in terms of certain physical properties such as solubility in polar solvents; However, in the context of the invention, the salts otherwise correspond to their respective free acid forms.
  • a compound according to the invention contains more than one group which can form such pharmaceutically acceptable salts, the invention also encompasses multiple salts.
  • Typical multiple salt forms include, for example, bitartrate, diacetate, difumarate, dimeglumine, diphosphate, disodium and trihydrochloride, but this is not intended to be limiting.
  • the term "pharmaceutically acceptable salt” in the present context means an active ingredient which is a compound of the formula I in the
  • the pharmaceutically acceptable salt form of the active ingredient can also be this
  • the active ingredient first conferred a desired pharmacokinetic property that it did not previously possess, and may even positively affect the pharmacodynamics of that agent in terms of its therapeutic efficacy in the body.
  • the invention furthermore relates to medicaments comprising at least one compound of the formula I and / or pharmaceutically usable compounds thereof
  • compositions may be presented in the form of dosage units containing a predetermined amount of active ingredient per unit dose. Such a unit may, for example, 0.5 mg to
  • Disease condition the route of administration and the age, weight and condition of the patient, or pharmaceutical formulations may be in the form of dosage units containing a predetermined amount of active ingredient per
  • Preferred dosage unit formulations are those containing a daily or partial dose as indicated above or a corresponding fraction of an active ingredient. Furthermore, such pharmaceutical
  • compositions may be administered by any suitable route, for example oral
  • formulations can be prepared by any method known in the pharmaceutical art, such as by bringing the active ingredient together with the carrier (s) or excipient (s).
  • compositions adapted for oral administration may be administered as separate units, e.g. Capsules or tablets; Powder or granules; Solutions or suspensions in aqueous or non-aqueous liquids; edible foams or foam foods; or
  • Oil-in-water liquid emulsions or water-in-oil liquid emulsions can be mixed with an oral, non-toxic and pharmaceutically acceptable inert carrier, such as
  • Powders are prepared by comminuting the compound to a suitable fine size and mixing it with a similarly comminuted pharmaceutical excipient, e.g. an edible carbohydrate such as
  • starch or mannitol is mixed.
  • a flavor, preservative, dispersant and dye may also be present.
  • Capsules are prepared by preparing a powder mixture as described above, and filling shaped gelatin shells therewith.
  • Lubricants such as e.g. fumed silica, talc, magnesium stearate, calcium stearate or polyethylene glycol in solid form can be added to the powder mixture before the filling process.
  • Disintegrants or solubilizers e.g. Agar-agar, calcium carbonate 0 or sodium carbonate may also be added to improve the availability of the drug after ingestion of the capsule.
  • suitable bonding agents, lubricants and disintegrants as well as dyes may also be incorporated into the mixture.
  • Suitable binders include starch, gelatin, natural sugars such as glucose or beta-lactose, corn sweeteners, natural and synthetic gums such as acacia, OQ traganth or sodium alginate, carboxymethyl cellulose, polyethylene glycol, waxes, among others.
  • lubricants used include sodium oleate, sodium stearate, magnesium stearate, sodium benzoate, sodium acetate, sodium chloride, etc.
  • the disintegrating agents include, but are not limited to, starch, methyl cellulose, agar,
  • the tablets are formulated by, for example, preparing a powder mixture, granulating or drying is pressed, a lubricant and a disintegrating agent are added and the whole is pressed into tablets.
  • a powder mixture is prepared by treating the appropriately comminuted compound with a diluent or base as described above, and optionally with a binder such as carboxymethyl cellulose, an alginate, gelatin or polyvinylpyrrolidone, a dissolution initiator such as paraffin Resorptionsbelixer, such as a quaternary salt and / or an absorbent, such as bentonite, kaolin or dicalcium phosphate, is mixed.
  • a binder such as carboxymethyl cellulose, an alginate, gelatin or polyvinylpyrrolidone
  • a dissolution initiator such as paraffin Resorptionsbelixer, such as a quaternary salt and / or an absorbent, such as bentonite, kaolin or dicalcium phosphate
  • the powder mixture can be granulated by wetting it with a binder such as syrup, starch paste, Acadia slime or solutions of cellulose or polymer materials and pressing it through a sieve.
  • a binder such as syrup, starch paste, Acadia slime or solutions of cellulose or polymer materials and pressing it through a sieve.
  • the powder mixture can be run through a tabletting machine to produce non-uniformly shaped lumps which are broken up into granules.
  • the granules may be greased by adding stearic acid, a stearate salt, talc or mineral oil to prevent sticking to the tablet molds. The greased mixture is then compressed into tablets.
  • the compounds according to the invention can also be combined with a free-flowing inert carrier and then pressed directly into tablets without carrying out the granulation or dry-pressing steps.
  • a transparent or opaque protective layer consisting of a shellac sealant, a layer of sugar or polymeric material, and a glossy layer of wax
  • Oral fluids e.g. Solution, syrups and elixirs
  • Oral fluids e.g. Solution, syrups and elixirs
  • Quantity contains a given amount of the compound.
  • Syrups can be made by dissolving the compound in an appropriate taste aqueous solution while using elixirs a non-toxic alcoholic vehicle.
  • Suspensions can be formulated by dispersing the compound in a non-toxic vehicle.
  • Solubilizers and emulsifiers such as ethoxylated isostearyl alcohols and polyoxyethylene sorbitol ethers, preservatives, flavoring additives such as peppermint oil or natural sweeteners or saccharin or other artificial sweeteners, among others, may also be added.
  • the dosage unit formulations for oral administration may optionally be encapsulated in microcapsules.
  • the formulation can also be prepared so that the release is prolonged or retarded, such as by coating or embedding of
  • the compounds of formula I as well as salts, solvates and physiologically functional derivatives thereof can also be administered in the form of liposome delivery systems, such as e.g. small unilamellar vesicles, large
  • Liposomes can be prepared from various phospholipids, such as e.g. Cholesterol, stearylamine or phosphatidylcholines.
  • the compounds of formula I as well as the salts, solvates and physiologically functional derivatives thereof can also be delivered using monoclonal antibodies as individual carriers to which the compound molecules are coupled.
  • the connections can also be with
  • O Q soluble polymers are coupled as targeted drug carrier.
  • Such polymers may include polyvinylpyrrolidone, pyran copolymer, polyhydroxypropylmethacrylamidephenol, polyhydroxyethylaspartamidophenol or polyethyleneoxidepolylysine substituted with palmitoyl radicals.
  • the compounds may be linked to a class of biodegradable
  • polylactic acid polyepsilon-caprolactone
  • Polyhydroxybutyric acid polyorthoesters
  • polyacetals polydihydroxy-pyrans
  • polycyanoacrylates cross-linked or amphipathic block copolymers of hydrogels.
  • Formulations may be presented as discrete plasters for prolonged, intimate contact with the epidermis of the recipient.
  • the drug may be delivered from the patch by iontophoresis as generally described in Pharmaceutical Research, 3 (6), 318 (1986).
  • Pharmaceutical compounds adapted for topical administration may be formulated as ointments, creams, suspensions, lotions, powders, solutions, pastes, gels, sprays, aerosols or oils.
  • the formulations are preferably applied as a topical ointment or cream.
  • the active ingredient can be used with either a paraffinic or water miscible cream base.
  • the active ingredient may be formulated into a cream with an oil-in-water cream base or a water-in-oil base.
  • the pharmaceutical formulations adapted for topical application to the eye include eye drops wherein the active ingredient is dissolved or suspended in a suitable carrier, especially an aqueous solvent.
  • compositions adapted for topical application in the mouth include lozenges, troches and mouthwashes.
  • Pharmaceutical formulations adapted for rectal administration may be presented in the form of suppositories or enemas.
  • compositions adapted for nasal administration in which the vehicle is a solid contain a coarse powder having a particle size, for example, in the range of 20-500 microns, which is administered in the manner in which snuff is received, i. by rapid inhalation via the nasal passages from a container held close to the nose with the powder.
  • Suitable formulations for administration as a nasal spray or nasal drops with a liquid carrier include drug solutions in water or oil.
  • Formulations include fine particulate dusts or mists, which may be supplied by various types of pressurized dosing dispensers
  • Aerosols, nebulizers or insufflators can be generated.
  • compositions adapted for vaginal administration may be presented as pessaries, tampons, creams, gels, pastes, foams or spray formulations.
  • compositions adapted for parenteral administration include aqueous and non-aqueous sterile injection solutions containing the antioxidants, buffers, bacteriostats and solutes, which render the formulation isotonic with the blood of the subject
  • aqueous and non-aqueous sterile suspensions which may contain suspending agents and thickeners.
  • the formulations may be presented in single or multi-dose containers, eg, sealed vials and vials, and stored in the freeze-dried (lyophilized) state such that only the addition of the sterile carrier liquid, eg water for Injections, needed immediately before use.
  • Injection solutions and suspensions prepared by formulation can be prepared from sterile powders, granules and tablets.
  • formulations may include other means conventional in the art with respect to the particular type of formulation; for example, formulations suitable for oral administration may contain 10 flavors.
  • a therapeutically effective amount of a compound of formula I depends on a number of factors, including e.g. the age and M c weight of the animal, the exact disease state requiring treatment, as well as its severity, the nature of the formulation and the route of administration, and is ultimately determined by the attending physician or veterinarian.
  • an effective amount of a compound of the invention is for the treatment of neoplastic
  • Growth e.g. Colon or breast carcinoma, generally in the range of 0.1 to 100 mg / kg body weight of the recipient (mammal) per day and more typically in the range of 1 to 10 mg / kg body weight per day. Thus for a 70 kg adult mammal would be the
  • 25 actual amount per day usually between 70 and 700 mg, which may be given as a single dose per day or more commonly in a number of divided doses (such as two, three, four, five or six) per day such that the total daily dose the same is.
  • the amount of a salt or solvate or a physiologically functional derivative thereof can be determined as the proportion of the effective amount of the compound according to the invention per se. It can be assumed that similar dosages are suitable for the treatment of the other, above-mentioned disease states.
  • the invention furthermore relates to medicaments comprising at least one compound of the formula I and / or pharmaceutically usable derivatives, solvates and stereoisomers thereof, including mixtures thereof in all ratios, and at least one further active pharmaceutical ingredient.
  • the invention is also a set (kit), consisting of separate packages of
  • the kit contains suitable containers, such as boxes or boxes, individual bottles, bags or ampoules.
  • suitable containers such as boxes or boxes, individual bottles, bags or ampoules.
  • the set may e.g. separate ampoules containing, in each case, an effective amount of a
  • the present compounds are useful as pharmaceutical agents for mammals, particularly for humans, in the treatment of tyrosine kinase-related diseases. These diseases include the
  • the present invention comprises the use of the compounds of the formula I and / or their physiologically acceptable salts and solvates for the manufacture of a medicament for the treatment or prevention of cancer.
  • Preferred carcinomas for the treatment are from the group of brain carcinoma, genitourinary tract carcinoma, carcinoma of the lymphatic system, gastric carcinoma, laryngeal carcinoma and lung carcinoma. Another group of preferred forms of cancer are mono-
  • Eye disease such as retinal vascularization, diabetic retinopathy, age-related macular degeneration, and the like.
  • Such inflammatory diseases include, for example, rheumatoid arthritis, psoriasis, contact dermatitis, late-type hypersensitivity reaction, and the like.
  • a mammal in need of such treatment is administered a therapeutically effective amount of a compound of the invention.
  • the Therapeutic amount depends on the particular disease and can be determined by the skilled person without great effort.
  • the present invention also encompasses the use of compounds of the formula I and / or their physiologically acceptable salts and
  • ocular diseases such as diabetic retinopathy and age-related macular degeneration
  • inflammatory diseases such as rheumatoid arthritis, psoriasis, contact dermatitis and late-type hypersensitivity reactions, as well as the treatment or prevention of bone pathologies from the group of osteosarcoma, osteoarthritis and rickets, is also within the scope of the present invention.
  • tyrosine kinase-related diseases or conditions refers to pathological conditions that depend on the activity of one or more
  • Tyrosine kinases are dependent.
  • the tyrosine kinases are involved either directly or indirectly in the signal transduction pathways of various cell activities including proliferation, adhesion and migration as well as differentiation.
  • Diseases associated with tyrosine kinase activity include the proliferation of tumor cells, the pathologic vasculature that promotes the growth of solid tumors, neovascularization in the tumor
  • Eye diabetic retinopathy, age-related macular degeneration and the like
  • inflammation psoriasis, rheumatoid arthritis and the like.
  • the compounds of the formula I can be administered to patients for the treatment of
  • Cancer especially fast-growing tumors, can be administered.
  • the invention thus relates to the use of compounds of formula I 1 and their pharmaceutically usable derivatives, solvates and stereoisomers, including mixtures thereof in all Conditions for the manufacture of a medicament for the treatment of diseases in which the inhibition, regulation and / or modulation of signal transduction of kinases plays a role.
  • a medicament for the treatment of diseases which are influenced by inhibition of Met kinase by the compounds according to claim 1.
  • Illness where the disease is a solid tumor.
  • the solid tumor is preferably selected from the group of tumors of the lung, squamous epithelium, bladder, stomach, kidney, head and neck, esophagus, cervix, thyroid, intestine, liver, brain Prostate, genitourinary tract, lymphatic system, stomach and / or larynx.
  • the solid tumor is further preferably selected from the group
  • Lung adenocarcinoma small cell lung carcinoma, pancreatic cancer, glioblastoma, colon carcinoma and breast carcinoma.
  • a tumor of the blood and immune system preferably for the treatment of a tumor selected from the group of acute myeloid leukemia, chronic myeloid leukemia, acute lymphoblastic leukemia and / or chronic lymphocytic leukemia.
  • anticancer agent refers to any agent that is administered to a patient with cancer for the purpose of treating the cancer.
  • the anticancer treatment as defined herein may be used as a sole therapy or may include conventional surgery or radiation therapy or chemotherapy in addition to the compound of the present invention.
  • Such chemotherapy may include one or more of the following categories of antitumour agents: (i) antiproliferative / antineoplastic / DNA damaging agents and
  • Alkylating agents for example cisplatin, carboplatin, cyclophosphamide,
  • cytostatic agents such as anti-estrogens (e.g., tamoxifen,
  • the estrogen receptor downregulating agents for example fulvestrant
  • anti-androgens eg bicalutamide, flutamide, nilutamide and cyproterone acetate
  • LHRH antagonists or LHRH agonists for example goserelin, leuprorelin and buserelin
  • progesterone for example megestrol acetate
  • Inhibitors for example anastrozole, letrozole, vorazole and exemestane
  • inhibitors of 5 ⁇ -reductase such as finasteride
  • Metalloproteinase inhibitors such as marimastat and inhibitors of urokinase plasminogen activator receptor function
  • inhibitors of growth factor function include growth factor antibodies, growth factor receptor antibodies (for example, the anti-erbb2 antibody trastuzumab [Herceptin TM] and the anti-erbb1 antibody cetuximab [C225]), Farnesyltransferase inhibitors, tyrosine kinase inhibitors and serine / threonine kinase inhibitors, for example inhibitors of the epidermal growth factor family (for example inhibitors of the tyrosine kinases of the EGFR family, such as N- (3-chloro-4-fluorophenyl) 7-methoxy-6- (3-morpholinopropoxy) quinazolin-4-amine (gefitinib, AZD1839), N- (3-ethynylphenyl) -6,7-bis (2-methoxyethoxy) quinazolin-4-amine (erlotinib, OSI -774) and 6-acryla
  • antiangiogenic agents such as those that inhibit the effects of the vascular endothelial growth factor (for example, the antibody to vascular endothelial cell growth factor
  • Bevacizumab [Avastin TM], compounds such as those disclosed in published international patent applications WO 97/22596, WO 97/30035, WO 97/32856 and WO 98/13354), and compounds that act by other mechanisms (for example, linomide, inhibitors the integrin ⁇ v ⁇ 3 function and angiostatin); (vi) vascular damaging agents, such as combretastatin A4 and in international patent applications WO 99/02166, WO 00/40529, WO
  • antisense therapies for example, those directed against the targets listed above, such as ISIS 2503, an anti-Ras
  • Gene therapy approaches including, for example, approaches to replace altered genes, such as altered p53 or altered BRCA1 or BRCA2, GDEPT (gene-directed enzyme pro-drug therapy) approaches, those that include cytosine deaminase, thymidine kinase or a bacterial nitroreductase Use enzyme as well as approaches to increase patient tolerance to chemotherapy or radiation therapy, such as multi-drug resistance gene therapy; and
  • immunotherapy approaches including, for example, ex vivo and in vivo approaches to increase the immunogenicity of patient tumor cells such as transfection with cytokines such as interleukin 2, interleukin 4 or granulocyte-macrophage colony stimulating factor, approaches to T cell anergy reduction, approaches using transfected immune cells such as cytokine-transfected dendritic cells, approaches using cytokine transfected tumor cell lines, and anti-idiotypic antibody approaches.
  • cytokines such as interleukin 2, interleukin 4 or granulocyte
  • the medicaments of Table 1 below are combined with the compounds of the formula I.
  • Rhizoxin (Fujisawa) LU 223651 (BASF)
  • Epothilone B Novartis
  • ZD 6126 AstraZeneca
  • Auristatin PE (Teikoku NeuroPharma)
  • Taxoprexin (Protarga) CA-4 (OXiGENE)
  • Thymidylate pemetrexed (EIi Lilly) Nolatrexed (Eximias) synthase ZD-9331 (BTG) CoFactor TM (BioKeys)
  • CapCell TM CYP450-N-acetylcysteine
  • Antagonist kappaB inhibitor, Encore
  • Efaproxiral oxygenator, receptor agonist, Leo
  • PI-88 heparanase antagonist
  • SRL-172 T-cell doranidazole (apoptosis
  • TLK-286 glutthione-S-CHS-828 (cytotoxic)
  • PT-100 growth factor (differentiator, NIH)
  • Point MX6 apoptosis promoter
  • CDA-II apoptosis-Ro-31-7453 (apoptosis
  • SDX-101 apoptosis-brostallicin (apoptosis)
  • Rhizoxin (Fujisawa) LU 223651 (BASF)
  • Epothilone B Novartis
  • ZD 6126 AstraZeneca
  • Auristatin PE (Teikoku NeuroPharma)
  • Taxoprexin (Protarga) CA-4 (OXiGENE)
  • TNF-alpha-virulizine (Lorus Revimid (Celgene)
  • RNA cyclic stimulant, Alfacell
  • AMP AMP agonist
  • ribapharm galarubicin
  • CapCell TM CYP450-R flurbiprofen (NF-1)
  • GCS-IOO gal3 inhibitor, Active Biotech
  • SR-31747 (IL-1 PG2 (hematopoietic)
  • SRL-172 T-cell (differentiator, NIH)
  • TLK-286 (glutathione-S-MAXIA)
  • PLC-brostallicin apoptosis
  • Such joint treatment can be achieved by simultaneous, sequential or separate dosing of the individual
  • compositions of the treatment are achieved.
  • Such combination products employ the compounds of the invention.
  • Met active, upstate, catalog No. 14-526
  • the Met kinase is used for protein production in insect cells (Sf21, page 5 frugiperda) and the subsequent affinity chromatography
  • Fluorescence polarization (FP) technologies are useful as assay methods (SiIIs et al., J. of Biomolecular Screening, 2002, 191-214).
  • Non-radioactive ELISA assay methods use specific phospho-antibodies (Phospho-AK).
  • Phospho-AK specific phospho-antibodies
  • the phospho-antibody only binds the phosphorylated substrate. This binding is detectable by chemiluminescence with a second peroxidase-conjugated antibody (Ross et al., 2002, Biochem. J.).
  • test plates are 96-well Flashplate R microtiter plates from Perkin Elmer (Cat. No. SMP200).
  • the components of the kinase reaction described below are pipetted into the assay plate.
  • 35 are radiolabeled 33 P-ATP in the presence and absence of Test substances in a total volume of 100 .mu.l incubated at room temperature for 3 hrs. The reaction is stopped with 150 ⁇ l of a 6OmM EDTA solution. After incubation for a further 30 min at room temperature, the supernatants are filtered off with suction and the wells are washed three times with 200 ⁇ l each time
  • Radioactivity is carried out by means of a scintillation meter (Topcount NXT, Perkin-Elmer).
  • the inhibitor-free kinase reaction is used. This should be approximately in the range of 6000-9000 cpm.
  • the pharmacological zero value used is staurosporine at a final concentration of 0.1 mM.
  • a determination of the inhibition values (IC50) is carried out using the program RS1_MTS ().
  • 33P-ATP Perkin-Elmer; - Met Kinase: Upstate, cat.-no. 14-526, stock 1 ⁇ g / 10 ⁇ l; spec. Activity 954 U / mg;
  • “usual workup” means adding water if necessary, adjusting to pH values between 2 and 10, if necessary, depending on the constitution of the final product, extracting with ethyl acetate or dichloromethane, separating, drying organic phase over sodium sulfate, evaporated and purified by chromatography on silica gel and / or by crystallization. Rf values on silica gel; Eluent: ethyl acetate / methanol 9: 1. Mass spectrometry (MS): El (electron impact ionization) M +
  • Mobile phase A water + 0.1% TFA (trifluoroacetic acid)
  • mobile phase B acetonitrile + 0.08% TFA wavelength: 220 nm
  • reaction mixture is partitioned between saturated sodium bicarbonate solution and dichloromethane.
  • organic phase is over Sodium sulfate dried and evaporated.
  • the crystalline residue is digested with tert-butyl methyl ether, filtered off with suction and the residue is dried in vacuo. This material is dissolved in 4 ml of a 0.1 M solution of hydrogen chloride in 2-propanol with heating and treated with tert-butyl methyl ether.
  • Example 3 The preparation of 6- (3,5-difluorophenyl) -2- [3- (5-ethylamino- [1,2,4] oxadiazol-3-yl) benzyl] -2H-pyridazin-3-one ("A11 ") and 6- (3,5-difluorophenyl) -2- ⁇ 3- [5- (3-dimethylamino-propylamino) - [1,2,4] oxadiazol-3-yl] -benzyl ⁇ -2 / - / -pyridazin-3-one ("A12”) is carried out analogously to the scheme below
  • 6- (3,5-Difluorophenyl) -2- [3- (5-ethylamino- [1,2,4] oxadiazol-3-yl) benzyl] -2H-pyridazin-3-one is obtained as colorless crystals ( ESI 410) and 6- (3,5-difluorophenyl) -2- ⁇ 3- [5- (3-dimethylamino-propylamino) - [1, 2,4] oxadiazol-3-yl] -benzyl ⁇ -2H-pyridazine -3-one (ESI 467).
  • the latter is converted into the hydrochloride by dissolving in 1 N hydrochloric acid and lyophilizing.
  • the last step is carried out according to A.S.K. Hashmi et al., Org. Lett. 2004, Vol. 6, 4391-4394.
  • the product is converted into the hydrochloride with 5 ml of 0.1 N hydrochloric acid in 2-propanol: 6- (3,5-difluorophenyl) -2- ⁇ 3- [5- (2-morpholin-4-yl-ethylamino) - [1, 3,4] oxadiazol-2-yl] benzyl ⁇ -2 / - / - pyridazin-3-one hydrochloride as slightly yellowish crystals; ESI 495.
  • the product is converted into the hydrochloride with 12 ml of 0.1N hydrochloric acid in 2-propanol: 6- (3,5-difluorophenyl) -2- ⁇ 3- [5- (4-methyl-piperazine- 1-yl) - [1,2,4] oxadiazol-3-yl] benzyl ⁇ -2 / - / - pyridazin-3-one hydrochloride ("A20a") as yellowish crystals; ESI 465;
  • the last step is carried out analogously to C.M. Tice, Tetrahedron 57, 2001, p. 2689.
  • A36 can be prepared as follows
  • the cyclization is carried out according to R. Mazurkiewicz, Synthesis 1992, p. 941.
  • the filtrate is mixed with water.
  • the organic phase is separated, washed twice with water, dried over sodium sulfate and evaporated.
  • the residue is chromatographed on a silica gel column with dichloromethane / methanol as the eluent.
  • the product-containing fractions are evaporated and transferred with 0.1N HCl in 2-propanol into the hydrochloride.
  • a suspension of 450 mg (0.93 mmol) of "A73" in 1.8 ml of 37% strength aqueous formaldehyde solution is treated with 848 mg (4.0 mmol) of sodium triacetoxyborohydride and stirred for 2 days at room temperature.
  • the reaction mixture is treated successively with saturated aqueous sodium bicarbonate solution and 15% aqueous sodium hydroxide solution and extracted with ethyl acetate. The organic phase is dried over sodium sulfate and evaporated.

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Abstract

Verbindungen der Formel (I) worin R1, R2, R3, R4 und R5 die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, sind Inhibitoren der Tyrosinkinasen, insbesondere der Met-Kinase und können u.a. zur Behandlung von Tumoren eingesetzt werden.

Description

2-(Heterocyclylbenzyl)-pyridazinonderivate
HINTERGRUND DER ERFINDUNG
Der Erfindung lag die Aufgabe zugrunde, neue Verbindungen mit wertvollen Eigenschaften aufzufinden, insbesondere solche, die zur Herstellung von Arzneimitteln verwendet werden können.
Die vorliegende Erfindung betrifft Verbindungen und die Verwendung von
Verbindungen, bei denen die Hemmung, Regulierung und/oder Modulation der Signaltransduktion von Kinasen, insbesondere der Tyrosinkinasen und/oder Sehn/Threonin-Kinasen eine Rolle spielt, ferner pharmazeutische Zusammensetzungen, die diese Verbindungen enthalten, sowie die
Verwendung der Verbindungen zur Behandlung kinasebedingter
Krankheiten.
Die vorliegende Erfindung betrifft insbesondere Verbindungen und die Verwendung von Verbindungen, bei denen die Hemmung, Regulierung und/oder Modulation der Signaltransduktion von Met-Kinase eine Rolle spielt.
Einer der Hauptmechanismen, durch den die Zellregulation bewirkt wird, ist durch die Transduktion der extrazellulären Signale über die Membran, die wiederum biochemische Wege in der Zelle modulieren. Protein- Phosphorylierung stellt einen Ablauf dar, über den intrazelluläre Signale von Molekül zu Molekül propagiert werden, was schließlich in einer Zellantwort resultiert. Diese Signaltransduktionskaskaden sind hoch reguliert und überlappen häufig, wie aus dem Vorliegen vieler Proteinkinasen wie auch Phosphatasen hervorgeht. Phosphorylierung von Proteinen tritt vorwiegend bei Serin-, Threonin- oder Tyrosinresten auf, und Proteinkinasen wurden deshalb nach ihrer Spezifität des Phosporylie- rungsortes, d. h. der Serin-/ Threonin-Kinasen und Tyrosin-Kinasen klassifiziert. Da Phosphorylierung ein derartig weit verbreiteter Prozess in Zellen ist und da Zellphänotypen größtenteils von der Aktivität dieser Wege beeinflusst werden, wird zur Zeit angenommen, dass eine Anzahl von Krankheitszuständen und/oder Erkrankungen auf entweder abweichende Aktivierung oder funktionelle Mutationen in den molekularen
Komponenten von Kinasekaskaden zurückzuführen sind. Folglich wurde der Charakterisierung dieser Proteine und Verbindungen, die zur Modulation ihrer Aktivität fähig sind, erhebliche Aufmerksamkeit geschenkt (Übersichtsartikel siehe: Weinstein-Oppenheimer et al. Pharma. &. Therap., 2000, 88, 229-279).
Die Rolle der Rezeptortyrosinkinase Met bei der menschlichen Onkogenese, sowie die Möglichkeit der Inhibierung der HGF(hepatocycte growth factor)-abhängigen Met-Aktivierung wird von S. Berthou et al. in Oncogene, Vol. 23, Nr. 31 , Seiten 5387-5393 (2004) beschrieben. Der dort beschriebene Inhibitor SU11274, eine Pyrrol-Indolin-Verbindung, ist potentiell zur Krebsbekämpfung geeignet. Ein anderer Met-Kinase-Inhibitor zur Krebstherapie ist von J. G. Christensen et al. in Cancer Res. 2003, 63(21), 7345-55 beschrieben. Von einem weiterem Tyrosinkinase-Inhibitor zur Krebsbekämpfung berichten H. Hov et al. in Clinical Cancer Research Vol. 10, 6686-6694 (2004). Die Verbindung PHA-665752, ein Indolderivat, ist gegen den HGF- Rezeptor c-Met gerichtet. Weiter wird dort berichtet, daß HGF und Met erheblich zum malignen Prozess verschiedener Krebsformen, wie z.B. multipler Myeloma, betragen.
Die Synthese von kleinen Verbindungen, die die Signaltransduktion der Tyrosinkinasen und/oder Serin/Threonin-Kinasen, insbesondere der Met- Kinase spezifisch hemmen, regulieren und/oder modulieren, ist daher wünschenswert und ein Ziel der vorliegenden Erfindung. Es wurde gefunden, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen und ihre Salze bei guter Verträglichkeit sehr wertvolle pharmakologische
Eigenschaften besitzen.
Im einzelnen betrifft die vorliegende Erfindung Verbindungen der Formel I, die die Signaltransduktion der Met-Kinase hemmen, regulieren und/oder modulieren, Zusammensetzungen, die diese Verbindungen enthalten, sowie Verfahren zu ihrer Verwendung zur Behandlung von Met-Kinase- bedingten Krankheiten und Leiden wie Angiogenese, Krebs, Tumorentstehung, -Wachstum und -Verbreitung, Arteriosklerose, Augenerkrankungen, wie altersbedingte Makuladegeneration, choroidale Neovaskularisierung und diabetische Retinopathie, Entzündungserkrankungen, Arthritis, Thrombose, Fibrose, Glomerulonephritis, Neuro- degeneration, Psoriasis, Restenose, Wundheilung, Transplantat- abstossung, metabolische und Erkrankungen des Immunsystems, auch
Autoimmunerkrankungen, Zirrhose, Diabetes und Erkrankungen der
Blutgefässe, dabei auch Instabilität und Durchlässigkeit (Permeabilität) und dergleichen bei Säugetieren.
Feste Tumore, insbesondere schnell wachsende Tumore, können mit Met- Kinasehemmern behandelt werden. Zu diesen festen Tumoren zählen die Monozytenleukämie, Hirn-, Urogenital-, Lymphsystem-, Magen-, Kehlkopf- und Lungenkarzinom, darunter Lungenadenokarzinom und kleinzelliges Lungenkarzinom.
Die vorliegende Erfindung richtet sich auf Verfahren zur Regulation,
Modulation oder Hemmung der Met-Kinase zur Vorbeugung und/oder Behandlung von Erkrankungen im Zusammenhang mit unregulierter oder gestörter Met-Kinase-Aktivität. Insbesondere lassen sich die Verbindungen der Formel I auch bei der Behandlung gewisser Krebsformen einsetzen.
Weiterhin können die Verbindungen der Formel I verwendet werden, um bei gewissen existierenden Krebschemotherapien additive oder synergistische Effekte bereitzustellen, und/oder können dazu verwendet werden, um die Wirksamkeit gewisser existierender Krebschemotherapien und -bestrahlungen wiederherzustellen.
Weiterhin können die Verbindungen der Formel I zur Isolierung und zur Untersuchung der Aktivität oder Expression von Met-Kinase verwendet werden. Außerdem eigenen sie sich insbesondere zur Verwendung in diagnostischen Verfahren zu Erkrankungen im Zusammenhang mit unregulierter oder gestörter Met-Kinase-Aktivität.
Es kann gezeigt werden, dass die erfindungsgemäßen Verbindungen in einem Xenotransplantat-Tumor-Modell eine in vivo antiproliferative
Wirkung aufweisen. Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden an einen Patienten mit einer hyperproliferativen Erkrankung verabreicht, z. B. zur Inhibition des Tumorwachstums, zur Verminderung der mit einer lymphoproliferativen Erkrankung einhergehenden Entzündung, zur
Inhibition der Transplantatabstoßung oder neurologischer Schädigung aufgrund von Gewebereparatur usw. Die vorliegenden Verbindungen sind nützlich für prophylaktische oder therapeutische Zwecke. Wie hierin verwendet, wird der Begriff „Behandeln" als Bezugnahme sowohl auf die Verhinderung von Krankheiten als auch die Behandlung vorbestehender Leiden verwendet. Die Verhinderung von Proliferation wird durch Verabreichung der erfindungsgemäßen Verbindungen vor Entwicklung der evidenten Krankheit, z. B. zur Verhinderung des Tumorwachstums, Verhinderung metastatischen Wachstums, der Herabsetzung von mit kardiovaskulärer Chirurgie einhergehenden Restenosen usw. erreicht. Als Alternative werden die Verbindungen zur Behandlung andauernder Krankheiten durch Stabilisation oder Verbesserung der klinischen
Symptome des Patienten verwendet. Der Wirt oder Patient kann jeglicher Säugerspezies angehören, z. B. einer Primatenspezies, besonders Menschen; Nagetieren, einschließlich Mäusen, Ratten und Hamstern; Kaninchen; Pferden, Rindern, Hunden, Katzen usw. Tiermodelle sind für experimentelle Untersuchungen von Interesse, wobei sie ein Modell zur Behandlung einer Krankheit des Menschen zur Verfügung stellen.
Die Suszeptibilität einer bestimmten Zelle gegenüber der Behandlung mit 10 den erfindungsgemäßen Verbindungen kann durch Testen in vitro bestimmt werden. Typischerweise wird eine Kultur der Zelle mit einer erfindungsgemäßen Verbindung bei verschiedenen Konzentrationen für eine Zeitdauer kombiniert, die ausreicht, um den aktiven Mitteln zu ^c ermöglichen, Zelltod zu induzieren oder Migration zu inhibieren, gewöhnlich zwischen ungefähr einer Stunde und einer Woche. Zum Testen in vitro können kultivierte Zellen aus einer Biopsieprobe verwendet werden. Die nach der Behandlung zurückbleibenden lebensfähigen Zellen werden dann gezählt.
20
Die Dosis variiert abhängig von der verwendeten spezifischen Verbindung, der spezifischen Erkrankung, dem Patientenstatus usw.. Typischerweise ist eine therapeutische Dosis ausreichend, um die unerwünschte Zellpopulation im Zielgewebe erheblich zu vermindern, während die
25 Lebensfähigkeit des Patienten aufrechterhalten wird. Die Behandlung wird im Allgemeinen fortgesetzt, bis eine erhebliche Reduktion vorliegt, z. B. mindestens ca. 50 % Verminderung der Zelllast und kann fortgesetzt werden, bis im Wesentlichen keine unerwünschten Zellen mehr im Körper
O0 nachgewiesen werden.
Zur Identifizierung eines Signalübertragungswegs und zum Nachweis von Wechselwirkungen zwischen verschiedenen Signalübertragungswegen wurden von verschiedenen Wissenschaftlern geeignete Modelle oder
35
Modellsysteme entwickelt, z.B. Zellkulturmodelle (z.B. Khwaja et al.,
EMBO, 1997, 16, 2783-93) und Modelle transgener Tiere (z.B. White et al., Oncogene, 2001 , 20, 7064-7072). Zur Bestimmung bestimmter Stufen in der Signalübertragungskaskade können wechselwirkende Verbindungen genutzt werden, um das Signal zu modulieren (z.B. Stephens et al., Biochemical J., 2000, 351 , 95-105). Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch als Reagenzien zur Testung kinaseabhängiger Signalübertragungswege in Tieren und/oder Zellkulturmodellen oder in den in dieser Anmeldung genannten klinischen Erkrankungen verwendet werden.
Die Messung der Kinaseaktivität ist eine dem Fachmann wohlbekannte Technik. Generische Testsysteme zur Bestimmung der Kinaseaktivität mit Substraten, z.B. Histon (z.B. Alessi et al., FEBS Lett. 1996, 399, 3, Seiten 333-338) oder dem basischen Myelinprotein sind in der Literatur beschrieben (z.B. Campos-Gonzälez, R. und Glenney, Jr., J. R. 1992, J. Biol. Chem. 267, Seite 14535).
Zur Identifikation von Kinase-Inhibitoren stehen verschiedene Assay- Systeme zur Verfügung. Beim Scintillation-Proximity-Assay (Sorg et al., J. of. Biomolecular Screening, 2002, 7, 11-19) und dem FlashPlate-Assay wird die radioaktive Phosphorylierung eines Proteins oder Peptids als
Substrat mit γATP gemessen. Bei Vorliegen einer inhibitorischen Verbin- düng ist kein oder ein vermindertes radioaktives Signal nachweisbar.
Ferner sind die Homogeneous Time-resolved Fluorescence Resonance Energy Transfer- (HTR-FRET-) und Fluoreszenzpolarisations- (FP-) Technologien als Assay-Verfahren nützlich (SiIIs et al., J. of Biomolecular Screening, 2002, 191-214).
Andere nicht radioaktive ELISA-Assay-Verfahren verwenden spezifische Phospho-Antikörper (Phospho-AK). Der Phospho-AK bindet nur das phosphorylierte Substrat. Diese Bindung ist mit einem zweiten Peroxidase- konjugierten Anti-Schaf-Antikörper durch Chemilumineszenz nachweisbar (Ross et al., 2002, Biochem. J.). Es gibt viele mit einer Deregulation der Zeilproliferation und des Zelltods (Apoptose) einhergehende Erkrankungen. Die Leiden von Interesse schließen die folgenden Leiden ein, sind aber nicht darauf beschränkt. Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind nützlich bei der Behandlung einer Reihe verschiedener Leiden, bei denen Proliferation und/oder Migration glatter Muskelzellen und/oder Entzündungszellen in die Intimaschicht eines Gefäßes vorliegt, resultierend in eingeschränkter Durchblutung
10 dieses Gefäßes, z. B. bei neointimalen okklusiven Läsionen. Zu okklusiven Transplantat-Gefäßerkrankungen von Interesse zählen Atherosklerose, koronare Gefäßerkrankung nach Transplantation, Venentransplantat- stenose, peri-anastomotische Prothesenrestenose, Restenose nach
^5 Angioplastie oder Stent-Platzierung und dergleichen.
STAND DER TECHNIK
Dihydropyridazinone zur Krebsbekämpfung sind in WO 03/037349 A1 beschrieben.
Andere Pyridazine zur Behandlung von Krankheiten des Immunsystems, ischämischer und entzündlicher Erkrankungen kennt man aus EP 1 043
317 A1 und EP 1 061 077 A1. 5 In EP 0 738 716 A2 und EP 0 711 759 B1 sind andere Dihydropyridazinone und Pyridazinone als Fungizide und Insektizide beschrieben. Andere Pyridazinone sind als cardiotonische Agenzien in US 4,397,854 beschrieben.
3Q In JP 57-95964 sind andere Pyridazinone offenbart.
ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
Die Erfindung betrifft Verbindungen der Formel I 35
Figure imgf000009_0001
worin
R1 Ar oder Het,
R2 einen gesättigten, ungesättigten oder aromatischen 5-gliedrigen Heterocyclus mit 1 bis 4 N-, O- und/oder S-Atomen, der unsubstituiert oder ein- oder zweifach durch HaI, A, (CH2)nOR3, N(R3)2, SR3, NO2, CN, COOR3, CON(R3)2, NR3COA, NR3SO2A, SO2N(R3)2, S(O)1nA1 Het1, -[C(R3)2]nN(R3)2, -[C(R3)2]nHet1, O[C(R3)2]nN(R3)2, O[C(R3)2]nHet1, S[C(R3)2]nN(R3)2, S[C(R3)2]nHet1, -NR3[C(R3)2]nN(R3)2, -NR3[C(R3)2]nHet1, -NR3Het1, NHCON(R3)2> NHCONH[C(R3)2]nN(R3)2, NHCONH[C(R3)2]nHet1, CON(R3)2, ONR3[C(R3)2]nN(R3)2, CONR3[C(R3)2]nHet1, COHet1, COA und/oder =0 (Carbonylsauerstoff) substituiert sein kann, H oder A,
R4, R5 jeweils unabhängig voneinander H, HaI, A, OR3, CN, COOR3, CON(R3)2, NR3COA, NR3SO2A1 SO2N(R3)2 oder S(O)1nA,
A unverzweigtes oder verzweigtes Alkyl mit 1-10 C-Atomen, worin 1-7 H-Atome durch F, Cl und/oder Br ersetzt sein können, und/oder worin eine oder zwei CH2-Gruppen durch O, S, SO, SO2 und/oder CH=CH-Gruppen ersetzt sein können, oder cyclisches Alkyl mit 3-7 C-Atomen,
Ar unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch HaI, A, OR3, N(R3)2, SR3, NO2, CN, COOR3, CON(R3)2, NR3COA, NR3SO2A, SO2N(R3)2, S(O)1nA, CO-Het1, Het1, O[C(R3)2]nN(R3)2, O[C(R3)2]nHet1, NHCOOA, NHCON(R3)2, NHCOO[C(R3)2]nN(R3)2, NHCOO[C(R3)2]nHet1 , NHCONH[C(R3)2]nN(R3)2, NHCONH[C(R3)2]nHet1 , OCONH[C(R3)2]nN(R3)2, OCONH[C(R3)2]nHet1 und/oder COA substituiertes Phenyl, Naphthyl oder Biphenyl,
Het einen ein-, zwei- oder dreikernigen gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Heterocyclus mit 1 bis 4 N-, O- und/oder S- Atomen, der unsubstituiert oder ein-, zwei- oder dreifach durch HaI, A1 OR3, N(R3)2, SR3, NO2, CN, COOR3, CON(R3)2, NR3COA, NR3SO2A, SO2N(R3)2, S(O)1nA, CO-Het1, Het1,
O[C(R3)2]nN(R3)2, O[C(R3)2]nHet1, NHCOOA, NHCON(R3)2, NHCOO[C(R3)2]nN(R3)2l NHCOO[C(R3)2]nHet\ NHCONH[C(R3)2]nN(R3)2, NHCONH[C(R3)2]nHet1 , OCONH[C(R3)2]nN(R3)2, OCONH[C(R3)2]nHet1 , CO-Het1 , CHO,
COA, =S, =NH, =NA und/oder =0 (Carbonylsauerstoff) substituiert sein kann,
Het1 einen einkernigen gesättigten oder aromatischen Heterocyclus mit 1 bis 2 N und/oder O-Atomen, der ein- oder zweifach durch A, OA1 OH1 HaI, (CH2)nN(R3)2l (CH2)nOR3, (CH2)nHet2 und/oder
=O (Carbonylsauerstoff) substituiert sein kann, Het2 Pyrrolidino, Piperidino oder Morpholino,
HaI F, Cl, Br oder I1 m O, 1 oder 2, n 1 , 2, 3 oder 4 bedeuten, sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate, Salze, Tautomere und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen,
Gegenstand der Erfindung sind auch die optisch aktiven Formen
(Stereoisomeren), die Enantiomeren, die Racemate, die Diastereomeren sowie die Hydrate und Solvate dieser Verbindungen. Unter Solvate der
Verbindungen werden Anlagerungen von inerten Lösungsmittelmolekülen an die Verbindungen verstanden, die sich aufgrund ihrer gegenseitigen
Anziehungskraft ausbilden. Solvate sind z.B. Mono- oder Dihydrate oder
Alkoholate.
Unter pharmazeutisch verwendbaren Derivaten versteht man z.B. die
Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen als auch sogenannte
Prodrug-Verbindungen.
Unter Prodrug-Derivaten versteht man mit z. B. Alkyl- oder Acylgruppen,
Zuckern oder Oligopeptiden abgewandelte Verbindungen der Formel I, die im Organismus rasch zu den wirksamen erfindungsgemäßen Verbindungen gespalten werden.
Hierzu gehören auch bioabbaubare Polymerderivate der erfindungsgemäßen Verbindungen, wie dies z. B. in Int. J. Pharm. 115, 61-67 (1995) beschrieben ist.
Der Ausdruck "wirksame Menge" bedeutet die Menge eines Arzneimittels oder eines pharmazeutischen Wirkstoffes, die eine biologische oder medizinische Antwort in einem Gewebe, System, Tier oder Menschen hervorruft, die z.B. von einem Forscher oder Mediziner gesucht oder erstrebt wird.
Darüberhinaus bedeutet der Ausdruck "therapeutisch wirksame Menge" eine Menge, die, verglichen zu einem entsprechenden Subjekt, das diese Menge nicht erhalten hat, folgendes zur Folge hat: verbesserte Heilbehandlung, Heilung, Prävention oder Beseitigung einer Krankheit, eines Krankheitsbildes, eines Krankheitszustandes, eines Leidens, einer Störung oder von Nebenwirkungen oder auch die Verminderung des Fortschreitens einer Krankheit, eines Leidens oder einer Störung.
Die Bezeichnung "therapeutisch wirksame Menge" umfaßt auch die Mengen, die wirkungsvoll sind, die normale physiologische Funktion zu erhöhen. Gegenstand der Erfindung ist auch die Verwendung von Mischungen der Verbindungen der Formel I, z.B. Gemische zweier Diastereomerer z.B. im Verhältnis 1 :1 , 1:2, 1 :3, 1 :4, 1 :5, 1 :10, 1 :100 oder 1 :1000. Besonders bevorzugt handelt es sich dabei um Mischungen stereoisomerer Verbindungen.
Gegenstand der Erfindung sind die Verbindungen der Formel I und ihre Salze sowie ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I nach den Ansprüchen 1-11 sowie ihrer pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Salze, Solvate, Tautomeren und Stereoisomeren, dadurch gekennzeichnet, daß man a) eine Verbindung der Formel Il
Figure imgf000012_0001
worin R die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat,
mit einer Verbindung der Formel
Figure imgf000012_0002
worin R2, R3, R4 und R5 die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben und
L Cl, Br, I oder eine freie oder reaktionsfähig funktionell abgewandelte OH-Gruppe bedeutet, umsetzt,
oder
b) einen Rest R2 in einen anderen Rest R2 umwandelt, indem man i) eine Aminogruppe acyliert oder alkyliert, ii) ein Oxy-amidinderivat zu einem Oxadiazolderivat cyclisiert, iii) ein Amidderivat zu einem Oxazolderivat cyclisiert, iv) ein Alkylesterderivat mit einem N-Hydroxyamidinderivat zu einem Oxadiazolderivat umsetzt, v) ein N-(Aminothiocarbonyl)-hydrazidderivat zu einem
Oxadiazolderivat cyclisiert, vi) eine SH-Gruppe alkyliert, vii) eine Cyangruppe mit einem Azidderivat zu einem Tetrazolderivat umsetzt oder
c) daß man sie aus einem ihrer funktionellen Derivate durch
Behandeln mit einem solvolysierenden oder hydrogenolysierenden Mittel in Freiheit setzt,
und/oder eine Base oder Säure der Formel I in eines ihrer Salze umwandelt.
Vor- und nachstehend haben die Reste R1, R2, R3, R4 und R5 die bei der Formel I angegebenen Bedeutungen, sofern nicht ausdrücklich etwas anderes angegeben ist.
A bedeutet Alkyl, ist unverzweigt (linear) oder verzweigt, und hat 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 oder 10 C-Atome. A bedeutet vorzugsweise Methyl, weiterhin Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sek.-Butyl oder tert.-Butyl, ferner auch Pentyl, 1-, 2- oder 3-Methylbutyl, 1 ,1- , 1 ,2- oder 2,2-Dimethylpropyl, 1-Ethylpropyl, Hexyl, 1- , 2- , 3- oder 4-Methylpentyl, 1 ,1- , 1 ,2- , 1 ,3- , 2,2- , 2,3- oder 3,3-Dimethylbutyl, 1- oder 2-Ethylbutyl, 1-Ethyl-1-methyl- propyl, 1-Ethyl-2-methylpropyl, 1 ,1 ,2- oder 1 ,2,2-Trimethylpropyl, weiter bevorzugt z.B. Trifluormethyl. 5
A bedeutet ganz besonders bevorzugt Alkyl mit 1 , 2, 3, 4, 5 oder 6 C-
Atomen, vorzugsweise Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sek.-Butyl, tert.-Butyl, Pentyl, Hexyl, Trifluormethyl, Pentafluorethyl oder 1 ,1 ,1-Trifluorethyl.
10 Cyclisches Alkyl (Cycloalkyl) bedeutet vorzugsweise Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cylopentyl, Cyclohexyl oder Cycloheptyl.
Ar bedeutet z.B. Phenyl, o-, m- oder p-Tolyl, o-, m- oder p-Ethylphenyl, o-, ^ c m- oder p-Propylphenyl, o-, m- oder p-lsopropylphenyl, o-, m- oder p-tert.- Butylphenyl, o-, m- oder p-Hydroxyphenyl, o-, m- oder p-Nitrophenyl, o-, m- oder p-Aminophenyl, o-, m- oder p-(N-Methylamino)-phenyl, o-, m- oder p- (N-Methylaminocarbonyl)-phenyl, o-, m- oder p-Acetamidophenyl, o-, m- oder p-Methoxyphenyl, o-, m- oder p-Ethoxyphenyl, o-, m- oder p-Ethoxy-
20 carbonylphenyl, o-, m- oder p-(N,N-Dimethylamino)-phenyl, o-, m- oder p-
(N,N-Dimethylaminocarbonyl)-phenyl, o-, m- oder p-(N-Ethylamino)-phenyl, o-, m- oder p-(N,N-Diethylamino)-phenyl, o-, m- oder p-Fluorphenyl, o-, m- oder p-Bromphenyl, o-, m- oder p- Chlorphenyl, o-, m- oder p-(Methyl-
25 sulfonamido)-phenyl, o-, m- oder p-(Methylsulfonyl)-phenyl, o-, m- oder p- Methylsulfanylphenyl, o-, m- oder p-Cyanphenyl, o-, m- oder p-Carboxy- phenyl, o-, m- oder p-Methoxycarbonylphenyl, o-, m- oder p-Formylphenyl, o-, m- oder p-Acetylphenyl, o-, m- oder p-Aminosulfonylphenyl, o-, m- oder
2Q p-(Morpholin-4-ylcarbonyl)-phenyl, o-, m- oder p-(Morpholin-4-ylcarbonyl)- phenyl, o-, m- oder p-(3-Oxo-morpholin-4-yl)-phenyl, o-, m- oder p- (Piperidinyl-carbonyl)-phenyl, o-, m- oder p-[2-(Morpholin-4-yl)ethoxy]- phenyl, o-, m- oder p-[3-(N,N-Diethylamino)propoxy]-phenyl, o-, m- oder p-
[3-(3-Diethylaminopropyl)-ureido]-phenyl, o-, m- oder p-(3-Diethylamino-
35 propoxy-carbonylamino)-phenyl, weiter bevorzugt 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- oder 3,5-Difluorphenyl, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- oder 3,5-Dichlorphenyl, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- oder 3,5-Dibromphenyl, 2,4- oder 2,5-Dinitro- phenyl, 2,5- oder 3,4-Dimethoxyphenyl, 3-Nitro-4-chlorphenyl, 3-Amino-4- chlor-, 2-Amino-3-chlor-, 2-Amino-4-chlor-, 2-Amino-5-chlor- oder 2-Amino- 6-chlorphenyl, 2-Nitro-4-N,N-dimethylamino- oder 3-Nitro-4-N,N-dimethyl- aminophenyl, 2,3-Diaminophenyl, 2,3,4-, 2,3,5-, 2,3,6-, 2,4,6- oder 3,4,5- Trichlorphenyl, 2,4,6-Trimethoxyphenyl, 2-Hydroxy-3,5-dichlorphenyl, p- lodphenyl, 3,6-Dichlor-4-aminophenyl, 4-Fluor-3-chlorphenyl, 2-Fluor-4- bromphenyl, 2,5-Difluor-4-bromphenyl, 3-Brom-6-methoxyphenyl, 3-Chlor- 6-methoxyphenyl, 3-Chlor-4-acetamidophenyl, 3-Fluor-4-methoxyphenyl, 3-Amino-6-methylphenyl, 3-Chlor-4-acetamidophenyl oder 2,5-Dimethyl-4- chlorphenyl.
In einer weiteren Ausführungsform bedeutet Ar vorzugsweise unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch HaI1 CN und/oder S(O)mA substituiertes Phenyl.
Het bedeutet, ungeachtet weiterer Substitutionen, z.B. 2- oder 3-Furyl, 2- oder 3-Thienyl, 1-, 2- oder 3-Pyrrolyl, 1-, 2, 4- oder 5-lmidazolyl, 1-, 3-, A- oder 5-Pyrazolyl, 2-, 4- oder 5-Oxazolyl, 3-, 4- oder 5-lsoxazolyl, 2-, 4- oder 5-Thiazolyl, 3-, 4- oder 5-lsothiazolyl, 2-, 3- oder 4-Pyridyl, 2-, 4-, 5- oder 6- Pyrimidinyl, weiterhin bevorzugt 1 ,2,3-Triazol-1-, -4- oder -5-yl, 1 ,2,4-Triaz- ol-1-, -3- oder 5-yl, 1- oder 5-Tetrazolyl, 1 ,2,3-Oxadiazol-4- oder -5-yl, 1 ,2,4-Oxadiazol-3- oder -5-yl, 1 ,3,4-Thiadiazol-2- oder -5-yl, 1 ,2,4- Thiadiazol-3- oder -5-yl, 1 ,2,3-Thiadiazol-4- oder -5-yl, 3- oder A- Pyridazinyl, Pyrazinyl, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- oder 7-lndolyl, 4- oder 5- Isoindolyl, Indazolyl, 1-, 2-, 4- oder 5-Benzimidazolyl, 1-, 3-, 4-, 5-, 6- oder 7-Benzopyrazolyl, 2-, 4-, 5-, 6- oder 7-Benzoxazolyl, 3-, 4-, 5-, 6- oder 7- Benzisoxazolyl, 2-, 4-, 5-, 6- oder 7-Benzothiazolyl, 2-, A-, 5-, 6- oder 7- Benzisothiazolyl, A-, 5-, 6- oder 7-Benz-2,1 ,3-oxadiazolyl, 2-, 3-, A-, 5-, 6-,
7- oder 8-Chinolyl, 1-, 3-, A-, 5-, 6-, 7- oder 8-lsochinolyl, 3-, A-, 5-, 6-, 7- oder 8-Cinnolinyl, 2-, A-, 5-, 6-, 7- oder 8-Chinazolinyl, 5- oder 6-Chin- oxalinyl, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- oder 8-2H-Benzo[1 ,4]oxazinyl, weiter bevorzugt 1 ,3-Benzodioxol-5-yl, 1 ,4-Benzodioxan-6-yl, 2,1 ,3-Benzothiadiazol-4- oder
-5-yl, 2,1 ,3-Benzoxadiazol-5-yl oder Dibenzofuranyl.
Die heterocyclischen Reste können auch teilweise oder vollständig hydriert sein.
Ungeachtet weiterer Substitutionen können Het und Het2 also z. B. auch bedeuten 2,3-Dihydro-2-, -3-, -A- oder -5-furyl, 2,5-Dihydro-2-, -3-, -4- oder
5-furyl, Tetrahydro-2- oder -3-furyl, 1 ,3-Dioxolan-4-yl, Tetrahydro-2- oder -
3-thienyl, 2,3-Dihydro-1-, -2-, -3-, -A- oder -5-pyrrolyl, 2,5-Dihydro-1-, -2-, -
10 3-, -4- oder -5-pyrrolyl, 1-, 2- oder 3-Pyrrolidinyl, Tetrahydro-1-, -2- oder -A- imidazolyl, 2,3-Dihydro-1-, -2-, -3-, -A- oder -5-pyrazolyl, Tetrahydro-1-, -3- oder -4-pyrazolyl, 1 ,4-Dihydro-1-, -2-, -3- oder -4-pyridyl, 1 ,2,3,4- Tetrahydro-1-, -2-, -3-, -A-, -5- oder -6-pyridyl, 1-, 2-, 3- oder 4-Piperidinyl,
M 5 2-, 3- oder 4-Morpholinyl, Tetrahydro-2-, -3- oder -4-pyranyl, 1 ,4-Dioxanyl, 1,3-Dioxan-2-, -A- oder -5-yl, Hexahydro-1-, -3- oder -4-pyridazinyl, Hexahydro-1-, -2-, -A- oder -5-pyrimidinyl, 1-, 2- oder 3-Piperazinyl, 1,2,3,4-Tetrahydro-1-, -2-, -3-, -A-, -5-, -6-, -7- oder -8-chinolyl, 1 ,2,3,4-
Tetrahydro-1-,-2-,-3-, -4-, -5-, -6-, -7- oder -8-isochinolyl, 2-, 3-, 5-, 6-, 7-
20 oder 8- 3,4-Dihydro-2H-benzo[1 ,4]oxazinyl, weiter bevorzugt 2,3-
Methylendioxyphenyl, 3,4-Methylendioxyphenyl, 2,3-Ethylendioxyphenyl, 3,4-Ethylendioxyphenyl, 3,4-(Difluormethylendioxy)phenyl, 2,3-Dihydro- benzofuran-5- oder 6-yl, 2,3-(2-Oxo-methylendioxy)-phenyl oder auch 3,4-
25 Dihydro-2H-1 ,5-benzodioxepin-6- oder -7-yl, ferner bevorzugt 2,3-Dihydro- benzofuranyl, 2,3-Dihydro-2-oxo-furanyl, 3,4-Dihydro-2-oxo-1H- chinazolinyl, 2,3-Dihydro-benzoxazolyl, 2-Oxo-2, 3-dihydro-benzoxazoly I, 2,3-Dihydro-benzimidazolyl, 1 ,3-Dihydroindol, 2-Oxo-1 ,3-dihydro-indol oder
3Q 2-Oxo-2 , 3-d ihyd ro-benzimidazolyl.
In einer weiteren Ausführungsform bedeutet Het vorzugsweise einen ein- oder zweikernigen aromatischen Heterocyclus mit 1 bis 3 N-, O- und/oder
S-Atomen, der unsubstituiert oder ein-, zwei- oder dreifach durch HaI
35 substituiert sein kann. Het bedeutet besonders bevorzugt Thiazolyl, Thienyl, Pyridyl, Benzo[1 ,2,5]thiadiazolyl oder Benzo[1 ,3]dioxolyl.
Het1 bedeutet vorzugsweise einen einkernigen gesättigten oder aromatischen Heterocyclus mit 1 bis 2 N und/oder O-Atomen, der ein- oder zweifach durch A substituiert sein kann. Het1 bedeutet besonders bevorzugt Piperidin-1-yl, Pyrrolidin-1-yl, Morpholin-4-yl, Piperazin-1-yl, 1,3- Oxazolidin-3-yl, Imidazolidinyl, Oxazolyl, Thiazolyl, [1 ,4]Diazepanyl, 10 Thienyl, Furanyl oder Pyridyl, wobei die Reste auch ein- oder zweifach durch A, (CH2)nHet2, (CH2)nN(R3)2 und/oder (CH2)nOR3 substituiert sein können.
^5 R1 bedeutet vorzugsweise 4-Fluorphenyl, 3,5-Difluorphenyl, 3,4-
Difluorphenyl, 3,4,5-Trifluorphenyl, 2-Chlorphenyl, 3-Chlorphenyl, 3- Cyanphenyl, 4-Cyanphenyl, 4-Methylsulfonylphenyl, Pyridyl, Benzo[1 ,3]dioxolyl oder Benzo[1 ,2,5]thiadiazolyl.
20 2
R bedeutet vorzugsweise einen ungesättigten oder aromatischen 5- gliedrigen Heterocyclus mit 1 bis 4 N-, O- und/oder S-Atomen, der unsubstituiert oder ein- oder zweifach durch HaI, A, (CH2)nOR3, N(R3)2, SR3, Het1, -[C(R3)2]nN(R3)2, -[C(R3)2]nHet1, S[C(R3)2]nN(R3)2,
25 -NR3[C(R3)2]nN(R3)2, -NR3[C(R3)2]nHet1, -NR3Het1, COHet1 und/oder =O (Carbonylsauerstoff) substituiert sein kann.
Hierbei bedeutet ungesättigter oder aromatischer 5-gliedriger Heterocyclus mit 1 bis 4 N-, O- und/oder S-Atomen z.B. 2- oder 3-Furyl, 2- oder 3-
O0 Thienyl, 1-, 2- oder 3-Pyrrolyl, 1-, 2, 4- oder 5-lmidazolyl, 1-, 3-, 4- oder 5- Pyrazolyl, 2-, 4- oder 5-Oxazolyl, Dihydro-oxazolyl, 3-, 4- oder 5-lsoxazolyl, 2-, 4- oder 5-Thiazolyl, Dihydrothiazolyl, 3-, 4- oder 5-lsothiazolyl, weiterhin bevorzugt 1 ,2,3-Triazol-1-, -4- oder -5-yl, 1 ,2,4-Triazol-1-, -3- oder 5-yl, 1- oder 5-Tetrazolyl, 1 ,2,3-Oxadiazol-4- oder -5-yl, 1 ,2,4-Oxadiazol-3- oder - 5-yl, 1 ,3,4-Thiadiazol-2- oder -5-yl, 1 ,2,4-Thiadiazol-3- oder -5-yl, 1 ,2,3- Thiadiazol-4- oder -5-yl. R2 bedeutet weiterhin vorzugsweise einen gesättigten 5-gliedrigen Heterocyclus mit 1 bis 4 N-, O- und/oder S-Atomen, der unsubstituiert oder ein- oder zweifach durch HaI, A1 (CHa)nOR3, N(R3)2, SR3, Het1, 5 -[C(R3)2]nN(R3)2, -[C(R3)2]nHet1 , S[C(R3)2]nN(R3)2)
-NR3[C(R3)2]nN(R3)2l -NR3[C(R3)2]nHet1, -NR3Het1, COHet1 und/oder =O (Carbonylsauerstoff) substituiert sein kann.
10 R2 bedeutet besonders bevorzugt einen Heterocyclus ausgewählt aus der
Gruppe
[1 ,2,4]Oxadiazolyl, [1 ,3,4]Oxadiazolyl, Oxazolyl, Dihydro-oxazolyl,
Pyrazolyl, Imidazolyl, Triazolyl, Tetrazolyl, Pyrrolyl, Furanyl, Thienyl, ^c Thiazolyl, Dihydrothiazolyl, Thiadiazolyl, Oxazolidinyl, Pyrrolidinyl,
Piperidinyl, der ein- oder zweifach durch HaI1 A1 (CH2)nOR3, N(R3)2) SR3,
Het1. -[C(R3)2]nN(R3)2l -[C(R3)2]nHet1, S[C(R3)2]nN(R3)2,
-NR3[C(R3)2]nN(R3)2l -NR3[C(R3)2]nHet1, -NR3Het1, COHet1 und/oder =O
(Carbonylsauerstoff) substituiert sein kann.
20
R3 bedeutet vorzugsweise H1 Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl oder tert.-Butyl.
R4 und R5 bedeuten vorzugsweise H. 5
HaI bedeutet vorzugsweise F, Cl oder Br, aber auch I1 besonders bevorzugt F oder Cl.
3Q Dess-Martin-Periodinan ist ein käufliches Oxidationsmittel folgender Struktur:
5
Figure imgf000019_0001
Für die gesamte Erfindung gilt, daß sämtliche Reste, die mehrfach auftreten, gleich oder verschieden sein können, d.h. unabhängig voneinander sind.
Die Verbindungen der Formel I können ein oder mehrere chirale Zentren besitzen und daher in verschiedenen stereoisomeren Formen vorkommen. Die Formel I umschließt alle diese Formen.
Dementsprechend sind Gegenstand der Erfindung insbesondere diejenigen Verbindungen der Formel I1 in denen mindestens einer der genannten Reste eine der vorstehend angegebenen bevorzugten Bedeutungen hat. Einige bevorzugte Gruppen von Verbindungen können durch die folgenden Teilformeln Ia bis Im ausgedrückt werden, die der Formel I entsprechen und worin die nicht näher bezeichneten Reste die bei der Formel I angegebene Bedeutung haben, worin jedoch
in Ia A unverzweigtes oder verzweigtes Alkyl mit 1-10 C-
Atomen, worin 1-7 H-Atome durch F und/oder Cl ersetzt sein können, bedeutet;
in Ib Ar unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch
HaI, CN und/oder S(O)mA substituiertes Phenyl, bedeutet; in Ic Het einen ein- oder zweikernigen aromatischen
Heterocyclus mit 1 bis 3 N-, O- und/oder S-Atomen, der unsubstituiert oder ein-, zwei- oder dreifach durch HaI substituiert sein kann, bedeutet;
in Id Het Thiazolyl, Thienyl, Pyridyl, Benzo[1,2,5]thiadiazolyl oder
Benzo[1 ,3]dioxolyl, 10 bedeutet;
in Ie R2 einen gesättigten, ungesättigten oder aromatischen 5- gliedrigen Heterocyclus mit 1 bis 4 N-, O- und/oder S- ^ π Atomen, der unsubstituiert oder ein- oder zweifach durch HaI, A1 (CHa)nOR3, N(R3)2, SR3, Het1, -[C(R3)2]nN(R3)2, -[C(R3)2]nHet1, S[C(R3)2]nN(R3)2, -NR3[C(R3)2]nN(R3)2> -NR3[C(R3)2]nHet1, -NR3Het1,
COHet1 und/oder =O (Carbonylsauerstoff) substituiert
20 . . sein kann, bedeutet;
in If R2 einen Heterocyclus ausgewählt aus der Gruppe 5 [1 ,2,4]Oxadiazolyl, [1 ,3,4]Oxadiazolyl, Oxazolyl,
Dihydro-oxazolyl, Pyrazolyl, Imidazolyl, Triazolyl, Tetrazolyl, Pyrrolyl, Furanyl, Thienyl, Thiazolyl, Dihydrothiazolyl.Thiadiazolyl, Oxazolidinyl, Pyrrolidinyl, OQ Piperidinyl, der ein- oder zweifach durch HaI1 A,
(CH2)nOR3, N(R3)2, SR3, Het1, -[C(R3)2]nN(R3)2) -[C(R3)2]nHet1, S[C(R3)2]nN(R3)2, -NR3[C(R3)2]nN(R3)2, -NR3[C(R3)2]nHet1, -NR3Het1, COHet1 und/oder =O
(Carbonylsauerstoff) substituiert sein kann,
35 u bed^eu*te.t; Ϊ4 O5 in Ig R4, R° H bedeutet;
in Ih R3 H, Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl oder tert.-Butyl bedeutet;
in Ii R1 4-Fluorphenyl, 3,5-Difluorphenyl, 3,4-Difluorphenyl,
3,4,5-Trifluorphenyl, 2-Chlorphenyl, 3-Chlorphenyl, 3- Cyanphenyl, 4-Cyanphenyl, 4-Methylsulfonylphenyl, Pyridyl, Benzo[1 ,3]dioxolyl oder Benzo[1 ,2,5]thiadiazolyl bedeutet;
in Ij Het1 einen einkernigen gesättigten oder aromatischen Heterocyclus mit 1 bis 2 N und/oder O-Atomen, der ein- oder zweifach durch A, N(R3)2 und/oder (CH2)nOR3 substituiert sein kann, bedeutet;
in Ik Het1 Piperidin-1-yl, Pyrrolidin-1-yl, Morpholin-4-yl, Piperazin-
1-yl, 1 ,3-Oxazolidin-3-yl, Imidazolidinyl, Oxazolyl, Thiazolyl, [1 ,4]Diazepanyl, Thienyl, Furanyl oder Pyridyl, wobei die Reste auch ein- oder zweifach durch A, (CH^Het2, (CH2)nN(R3)2 und/oder (CH2)nOR3 substituiert sein können, bedeutet;
in Il R1 Ar oder Het,
R2 einen gesättigten, ungesättigten oder aromatischen 5- gliedrigen Heterocyclus mit 1 bis 4 N-, O- und/oder S- Atomen, der unsubstituiert oder ein- oder zweifach durch HaI, A1 (CH2)nOR3, N(R3)2, SR3, Het1, -[C(R3)2]nN(R3)2, -[C(R3)2]nHet1 , S[C(R3)2]nN(R3)2)
-NR3[C(R3)2]nN(R3)2, -NR3[C(R3)2]nHet1, -NR3Het1, COHet1 und/oder =O (Carbonylsauerstoff) substituiert sein kann, R3 H oder A,
R4, R5 H, A unverzweigtes oder verzweigtes Alkyl mit 1-10 C-
Atomen, worin 1-7 H-Atome durch F und/oder Cl ersetzt sein können, Ar unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch
HaI, CN und/oder S(O)mA substituiertes Phenyl, Het einen ein- oder zweikernigen aromatischen
Heterocyclus mit 1 bis 3 N-, O- und/oder S-Atomen, der unsubstituiert oder ein-, zwei- oder dreifach durch HaI substituiert sein kann, Het1 einen einkernigen gesättigten oder aromatischen
Heterocyclus mit 1 bis 2 N und/oder O-Atomen, der ein- oder zweifach durch A, (CH2)nHet2, (CH2)nN(R3)2 3 und/oder (CH2)„OR substituiert sein kann,
Het2 Pyrrolidino, Piperidino oder Morpholino,
HaI F, Cl, Br oder I, m 0, 1 oder 2, n 1 , 2, 3 oder 4 bedeuten;
in Im R1 Ar oder Het, R2 einen Heterocyclus ausgewählt aus der Gruppe
[1 ,2,4]Oxadiazolyl, [1 ,3,4]Oxadiazolyl, Oxazolyl, Dihydro-oxazolyl, Pyrazolyl, Imidazolyl, Triazolyl, Tetrazolyl, Pyrrolyl, Furanyl, Thienyl, Thiazolyl, Dihydrothiazolyl, Thiadiazolyl, Oxazolidinyl, der ein- oder zweifach durch HaI, A, (CH2)nOR3, N(R3)2, SR3, Het1, -[C(R3)2]nN(R3)2, -[C(R3)2]nHet1, S[C(R3)2]nN(R3)2l -NR3[C(R3)2]nN(R3)2, -NR3[C(R3)2]nHet\ -NR3Het1, COHet1 und/oder =0 (Carbonylsauerstoff) substituiert sein kann, R3 H, Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl oder tert.-Butyl, R4, R5 H,
A unverzweigtes oder verzweigtes Alkyl mit 1-10 C-
Atomen, worin 1-7 H-Atome durch F und/oder Cl ersetzt sein können,
Ar unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch
HaI, CN und/oder S(O)mA substituiertes Phenyl, Het Thiazolyl, Thienyl, Pyridyl, Benzo[1 ,2,5]thiadiazolyl oder Benzo[1 ,3]dioxolyl,
Het1 Piperidin-1-yl, Pyrrolidin-1-yl, Morpholin-4-yl, Piperazin-
1-yl, 1 ,3-Oxazolidin-3-yl, Imidazolidinyl, Oxazolyl, Thiazolyl, [1 ,4]Diazepanyl, Thienyl, Furanyl oder Pyridyl, wobei die Reste auch ein- oder zweifach durch A,
(CH2)nHet2, (CH2)nN(R3)2 und/oder (CH2)nOR3 substituiert sein können,
Het2 Pyrrolidino, Piperidino oder Morpholino,
HaI F, Cl, Br oder I, m 0, 1 oder 2, n 1 , 2, 3 oder 4 bedeuten;
sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Salze, Solvate,
Tautomere und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen.
Die Verbindungen der Formel I und auch die Ausgangsstoffe zu ihrer Her-
Stellung werden im übrigen nach an sich bekannten Methoden hergestellt, wie sie in der Literatur (z.B. in den Standardwerken wie Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart) beschrieben sind, und zwar unter Reaktionsbedingungen, die für die genannten Umsetzungen bekannt und geeignet sind. Dabei kann man auch von an sich bekannten, hier nicht näher erwähnten Varianten Gebrauch machen.
Die Ausgangsverbindungen der Formeln Il und III sind in der Regel bekannt. Sind sie neu, so können sie aber nach an sich bekannten Methoden hergestellt werden.
Die verwendeten Pyridazinone der Formel Il werden, wenn nicht käuflich erhältlich, in der Regel nach W. J. Coates, A. McKillop, Synthesis, 1993, 334-342 hergestellt.
Verbindungen der Formel I können vorzugsweise erhalten werden, indem man eine Verbindung der Formel Il mit einer Verbindung der Formel IM umsetzt.
In den Verbindungen der Formel III bedeutet L vorzugsweise Cl, Br, I oder eine freie oder eine reaktionsfähig abgewandelte OH-Gruppe wie z.B. ein aktivierter Ester, ein Imidazolid oder Alkylsulfonyloxy mit 1-6 C-Atomen (bevorzugt Methylsulfonyloxy oder Trifluormethylsulfonyloxy) oder Aryl- sulfonyloxy mit 6-10 C-Atomen (bevorzugt Phenyl- oder p-Tolylsulfonyl- oxy).
Die Umsetzung erfolgt in der Regel in Gegenwart eines säurebindenden Mittels vorzugsweise einer organischen Base wie DIPEA, Triethylamin, Dimethylanilin, Pyridin oder Chinolin.
Auch der Zusatz eines Alkali- oder Erdalkalimetall-hydroxids, -carbonats oder -bicarbonats oder eines anderen Salzes einer schwachen Säure der Alkali- oder Erdalkalimetalle, vorzugsweise des Kaliums, Natriums,
Calciums oder Cäsiums kann günstig sein.
Die Reaktionszeit liegt je nach den angewendeten Bedingungen zwischen einigen Minuten und 14 Tagen, die Reaktionstemperatur zwischen etwa -30° und 140°, normalerweise zwischen -10° und 90°, insbesondere zwischen etwa 0° und etwa 70°.
Als inerte Lösungsmittel eignen sich z.B. Kohlenwasserstoffe wie Hexan,
Petrolether, Benzol, Toluol oder XyIoI; chlorierte Kohlenwasserstoffe wie
Trichlorethylen, 1 ,2-Dichlorethan,Tetrachlorkohlenstoff, Chloroform oder
Dichlormethan; Alkohole wie Methanol, Ethanol, Isopropanol, n-Propanol, n-Butanol oder tert.-Butanol; Ether wie Diethylether, Diisopropylether, Tetrahydrofuran (THF) oder Dioxan; Glykolether wie Ethylenglykolmono- methyl- oder -monoethy lether (Methylglykol oder Ethylglykol), Ethylen- glykoldimethylether (Diglyme); Ketone wie Aceton oder Butanon; Amide wie Acetamid, Dimethylacetamid, 1 -Methyl-pyrrolidinon (NMP) oder Dimethylformamid (DMF); Nitrite wie Acetonitril; Sulfoxide wie Dimethyl- sulfoxid (DMSO); Schwefelkohlenstoff; Carbonsäuren wie Ameisensäure oder Essigsäure; Nitroverbindungen wie Nitromethan oder Nitrobenzol; Ester wie Ethylacetat oder Gemische der genannten Lösungsmittel. Besonders bevorzugt ist Acetonitril, Dichlormethan, NMP und/oder DMF.
Es ist weiterhin möglich, eine Verbindung der Formel I in eine andere Verbindung der Formel I umzuwandeln, indem man einen Rest R2 in einen anderen Rest R2 umwandelt. Z.B. kann man freie Aminogruppen in üblicher Weise mit einem Säure- chlorid oder -anhydrid acylieren oder mit einem unsubstituierten oder substituierten Alkylhalogenid alkylieren, zweckmäßig in einem inerten Lösungsmittel wie Dichlormethan oder THF und /oder in Gegenwart einer Base wie Triethylamin oder Pyridin bei Temperaturen zwischen -60° und +30°-
Weiterhin kann man ein Oxy-amidinderivat zu einem Oxadiazolderivat cyclisieren, vorzugsweise in THF mit dem Burgess-Reagenz bei Temperaturen zwoschen 60° und 80°.
Man kann auch ein Amidderivat, vorzugsweise mit AuCb in THF, zu einem
Oxazolderivat cyclisieren. Weiterhin kann man ein Alkylesterderivat mit einem N-Hydroxyamidin- derivat zu einem Oxadiazolderivat umsetzen, wobei vorzugsweise DMF als Lösungsmittel verwendet wird.
Ferner kann man ein N-(Aminothiocarbonyl)-hydrazidderivat zu einem
Oxadiazolderivat cyclisieren, vorzugsweise mit Hg(OAc)2 in Methanol.
Weiterhin kann man eine SH -Gruppe alkylieren, zweckmäßig in einem inerten Lösungsmittel wie Dichlormethan, DMF oder THF und / oder in Gegenwart einer Base wie Caesiumcarbonat, Triethylamin oder Pyridin bei Temperaturen zwischen -60° und +30°.
Man kann auch eine Cyangruppe mit einem Azidderivat zu einem Tetrazolderivat umsetzen, wobei die Umsetzung vorzugsweise mit NH4CI, LiCI in DMF bei 80° - 120° durchgeführt wird
Es ist ferner möglich, eine Verbindung der Formel I in eine andere Verbindung der Formel I umzuwandeln, indem man einen Rest R2 in einen anderen Rest R2 umwandelt, z.B. indem man Nitrogruppen (beispielsweise durch Hydrierung an Raney-Nickel oder Pd-Kohle in einem inerten Lösungsmittel wie Methanol oder Ethanol) zu Aminogruppen reduziert.
Die Verbindungen der Formeln I können ferner erhalten werden, indem man sie aus ihren funktionellen Derivaten durch Solvolyse, insbesondere Hydrolyse, oder durch Hydrogenolyse in Freiheit setzt.
Bevorzugte Ausgangsstoffe für die Solvolyse bzw. Hydrogenolyse sind solche, die anstelle einer oder mehrerer freier Amino- und/oder Hydroxy- gruppen entsprechende geschützte Amino- und/oder Hydroxygruppen enthalten, vorzugsweise solche, die anstelle eines H-Atoms, das mit einem N-Atom verbunden ist, eine Aminoschutzgruppe tragen, z. B. solche, die der Formel I entsprechen, aber anstelle einer NH2-Gruppe eine NHR1- Gruppe (worin R' eine Aminoschutzgruppe bedeutet, z. B. BOC oder CBZ) enthalten.
Ferner sind Ausgangsstoffe bevorzugt, die anstelle des H-Atoms einer Hydroxygruppe eine Hydroxyschutzgruppe tragen, z. B. solche, die der Formel I entsprechen, aber anstelle einer Hydroxyphenylgruppe eine R11O- phenylgruppe enthalten (worin R" eine Hydroxyschutzgruppe bedeutet).
Es können auch mehrere - gleiche oder verschiedene - geschützte Amino- und/oder Hydroxygruppen im Molekül des Ausgangsstoffes vorhanden sein. Falls die vorhandenen Schutzgruppen voneinander verschieden sind, können sie in vielen Fällen selektiv abgespalten werden.
Der Ausdruck "Aminoschutzgruppe" ist allgemein bekannt und bezieht sich auf Gruppen, die geeignet sind, eine Aminogruppe vor chemischen Umsetzungen zu schützen (zu blockieren), die aber leicht entfernbar sind, nachdem die gewünschte chemische Reaktion an anderen Stellen des Moleküls durchgeführt worden ist. Typisch für solche Gruppen sind insbesondere unsubstituierte oder substituierte Acyl-, Aryl-, Aralkoxymethyl- oder Aralkylgruppen. Da die Aminoschutzgruppen nach der gewünschten Reaktion (oder Reaktionsfolge) entfernt werden, ist ihre Art und Größe im übrigen nicht kritisch; bevorzugt werden jedoch solche mit 1-20, insbesondere 1-8 C-Atomen. Der Ausdruck "Acylgruppe" ist im Zusammenhang mit dem vorliegenden Verfahren in weitestem Sinne aufzufassen. Er um- schließt von aliphatischen, araliphatischen, aromatischen oder hetero- cyclischen Carbonsäuren oder Sulfonsäuren abgeleitete Acylgruppen sowie insbesondere Alkoxycarbonyl-, Aryloxycarbonyl- und vor allem Aralkoxycarbonylgruppen. Beispiele für derartige Acylgruppen sind Alkanoyl wie Acetyl, Propionyl, Butyryl; Aralkanoyl wie Phenylacetyl; Aroyl wie Benzoyl oder Toluyl; Aryloxyalkanoyl wie POA; Alkoxycarbonyl wie Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, 2,2,2-Trichlorethoxycarbonyl, BOC, 2- lodethoxycarbonyl; Aralkyloxycarbonyl wie CBZ ("Carbobenzoxy"), 4- Methoxybenzyloxycarbonyl, FMOC; Arylsulfonyl wie Mtr, Pbf oder Pmc. Bevorzugte Aminoschutzgruppen sind BOC und Mtr, ferner CBZ, Fmoc, Benzyl und Acetyl.
Der Ausdruck "Hydroxyschutzgruppe" ist ebenfalls allgemein bekannt und bezieht sich auf Gruppen, die geeignet sind, eine Hydroxygruppe vor chemischen Umsetzungen zu schützen, die aber leicht entfernbar sind, nachdem die gewünschte chemische Reaktion an anderen Stellen des Moleküls durchgeführt worden ist. Typisch für solche Gruppen sind die oben genannten unsubstituierten oder substituierten Aryl-, Aralkyl- oder Acylgruppen, ferner auch Alkylgruppen. Die Natur und Größe der Hydroxy- schutzgruppen ist nicht kritisch, da sie nach der gewünschten chemischen Reaktion oder Reaktionsfolge wieder entfernt werden; bevorzugt sind Gruppen mit 1-20, insbesondere 1-10 C-Atomen. Beispiele für Hydroxy- schutzgruppen sind u.a. tert.-Butoxycarbonyl, Benzyl, p-Nitrobenzoyl, p- Toluolsulfonyl, tert.-Butyl und Acetyl, wobei Benzyl und tert.-Butyl besonders bevorzugt sind. Die COOH-Gruppen in Asparaginsäure und Glutaminsäure werden bevorzugt in Form ihrer tert.-Butylester geschützt (z. B. Asp(OBut)).
Das In-Freiheit-Setzen der Verbindungen der Formel I aus ihren funktionellen Derivaten gelingt - je nach der benutzten Schutzgruppe - z. B. mit starken Säuren, zweckmäßig mit TFA oder Perchlorsäure, aber auch mit anderen starken anorganischen Säuren wie Salzsäure oder Schwefelsäure, starken organischen Carbonsäuren wie Trichloressigsäure oder Sulfonsäuren wie Benzol- oder p-Toluolsulfonsäure. Die Anwesenheit eines zusätzlichen inerten Lösungsmittels ist möglich, aber nicht immer erforderlich. Als inerte Lösungsmittel eignen sich vorzugsweise organische, beispielsweise Carbonsäuren wie Essigsäure, Ether wie Tetrahydrofuran oder Dioxan, Amide wie DMF, halogenierte Kohlenwasserstoffe wie Dichlormethan, ferner auch Alkohole wie Methanol, Ethanol oder Isopropanol, sowie Wasser. Ferner kommen Gemische der vorgenannten Lösungsmittel in Frage. TFA wird vorzugsweise im Über- schuß ohne Zusatz eines weiteren Lösungsmittels verwendet, Perchlorsäure in Form eines Gemisches aus Essigsäure und 70 %iger Perchlorsäure im Verhältnis 9:1. Die Reaktionstemperaturen für die Spaltung liegen zweckmäßig zwischen etwa 0 und etwa 50°, vorzugsweise arbeitet man zwischen 15 und 30° (Raumtemperatur).
Die Gruppen BOC, OBut, Pbf, Pmc und Mtr können z. B. bevorzugt mit TFA in Dichlormethan oder mit etwa 3 bis 5n HCl in Dioxan bei 15-30° abgespalten werden, die FMOC-Gruppe mit einer etwa 5- bis 50 %igen Lösung von Dimethylamin, Diethylamin oder Piperidin in DMF bei 15-30°. Die Tritylgruppe wird zum Schutz der Aminosäuren Histidin, Asparagin, Glutamin und Cystein eingesetzt. Die Abspaltung erfolgt, je nach gewünschtem Endprodukt, mit TFA / 10% Thiophenol, wobei die Tritylgruppe von allen genannten Aminosäuren abgespalten wird, bei Einsatz 5 von TFA / Anisol oder TFA / Thioanisol wird nur die Tritylgruppe von His,
Asn und GIn abgespalten, wogegen sie an der Cys-Seitenkette verbleibt. Die Pbf (Pentamethylbenzofuranyl)-gruppe wird zum Schutz von Arg eingesetzt. Die Abspaltung erfolgt z.B. mit TFA in Dichlormethan.
10 Hydrogenolytisch entfernbare Schutzgruppen (z. B. CBZ oder Benzyl) können z. B. durch Behandeln mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators (z. B. eines Edelmetallkatalysators wie Palladium, zweckmäßig auf einem Träger wie Kohle) abgespalten werden. Als Lösungsmittel eignen sich dabei die oben angegebenen, insbesondere z. B. Alkohole wie 15
Methanol oder Ethanol oder Amide wie DMF. Die Hydrogenolyse wird in der Regel bei Temperaturen zwischen etwa 0 und 100° und Drucken zwischen etwa 1 und 200 bar, bevorzugt bei 20-30° und 1-10 bar durchgeführt. Eine Hydrogenolyse der CBZ-Gruppe gelingt z. B. gut an 5 bis 10 2^ %igem Pd/C in Methanol oder mit Ammomiumformiat (anstelle von Wasserstoff) an Pd/C in Methanol/DM F bei 20-30°.
Pharmazeutische Salze und andere Formen
25 Die genannten erfindungsgemäßen Verbindungen lassen sich in ihrer endgültigen Nichtsalzform verwenden. Andererseits umfaßt die vorliegende Erfindung auch die Verwendung dieser Verbindungen in Form ihrer pharmazeutisch unbedenklichen Salze, die von verschiedenen organischen und anorganischen Säuren und Basen nach fachbekannten
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Vorgehensweisen abgeleitet werden können. Pharmazeutisch unbedenkliche Salzformen der Verbindungen der Formel I werden größtenteils konventionell hergestellt. Sofern die Verbindung der Formel I eine Carbonsäuregruppe enthält, läßt sich eines ihrer geeigneten Salze dadurch ^5 bilden, daß man die Verbindung mit einer geeigneten Base zum entsprechenden Basenadditionssalz umsetzt. Solche Basen sind zum Beispiel Alkalimetallhydroxide, darunter Kaliumhydroxid, Natriumhydroxid und Lithiumhydroxid; Erdalkalimetallhydroxide wie Bariumhydroxid und Calciumhydroxid; Alkalimetallalkoholate, z.B. Kaliumethanolat und
Natriumpropanolat; sowie verschiedene organische Basen wie Piperidin,
Diethanolamin und N-Methylglutamin. Die Aluminiumsalze der Verbindungen der Formel I zählen ebenfalls dazu. Bei bestimmten Verbindungen der Formel I lassen sich Säureadditionssalze dadurch bilden, daß man diese Verbindungen mit pharmazeutisch unbedenklichen organischen und anorganischen Säuren, z.B. Halogenwasserstoffen wie Chlorwasserstoff, Bromwasserstoff oder Jodwasserstoff, anderen Mineralsäuren und ihren entsprechenden Salzen wie Sulfat, Nitrat oder Phosphat und dergleichen sowie Alkyl- und Monoarylsulfonaten wie Ethansulfonat, Toluolsulfonat und Benzolsulfonat, sowie anderen organischen Säuren und ihren entsprechenden Salzen wie Acetat, Trifluoracetat, Tartrat, Maleat, Succinat, Citrat, Benzoat, Salicylat, Ascorbat und dergleichen behandelt. Dementsprechend zählen zu pharmazeutisch unbedenklichen Säureadditionssalzen der Verbindungen der Formel I die folgenden: Acetat, Adipat,
Alginat, Arginat, Aspartat, Benzoat, Benzolsulfonat (Besylat), Bisulfat,
Bisulfit, Bromid, Butyrat, Kampferat, Kampfersulfonat, Caprylat, Chlorid, Chlorbenzoat, Citrat, Cyclopentanpropionat, Digluconat, Dihydrogen- phosphat, Dinitrobenzoat, Dodecylsulfat, Ethansulfonat, Fumarat, Galacterat (aus Schleimsäure), Galacturonat, Glucoheptanoat, Gluconat, Glutamat, Glycerophosphat, Hemisuccinat, Hemisulfat, Heptanoat, Hexanoat, Hippurat, Hydrochlorid, Hydrobromid, Hydroiodid, 2-Hydroxy- ethansulfonat, lodid, Isethionat, Isobutyrat, Lactat, Lactobionat, Malat, Maleat, Malonat, Mandelat, Metaphosphat, Methansulfonat,
Methylbenzoat, Monohydrogenphosphat, 2-Naphthalinsulfonat, Nicotinat, Nitrat, Oxalat, Oleat, Pamoat, Pectinat, Persulfat, Phenylacetat, 3- Phenylpropionat, Phosphat, Phosphonat, Phthalat, was jedoch keine
Einschränkung darstellt. Weiterhin zählen zu den Basensalzen der erfindungsgemäßen Verbindungen Aluminium-, Ammonium-, Calcium-, Kupfer-, Eisen(lll)-, Eisen(ll)-, Lithium-, Magnesium-, Mangan(lll)-, Mangan(ll), Kalium-,
Natrium- und Zinksalze, was jedoch keine Einschränkung darstellen soll.
Bevorzugt unter den oben genannten Salzen sind Ammonium; die
Alkalimetallsalze Natrium und Kalium, sowie die Erdalkalimetalsalze Calcium und Magnesium. Zu Salzen der Verbindungen der Formel I, die sich von pharmazeutisch unbedenklichen organischen nicht-toxischen Basen ableiten, zählen Salze primärer, sekundärer und tertiärer Amine, substituierter Amine, darunter auch natürlich vorkommender substituierter Amine, cyclischer Amine sowie basischer lonenaustauscherharze, z.B. Arginin, Betain, Koffein, Chlorprocain, Cholin, N.N'-Dibenzylethylendiamin (Benzathin), Dicyclohexylamin, Diethanolamin, Diethylamin, 2-Diethyl- aminoethanol, 2-Dimethylaminoethanol, Ethanolamin, Ethylendiamin, N- Ethylmorpholin, N-Ethylpiperidin, Glucamin, Glucosamin, Histidin, Hydrabamin, Iso-propylamin, Lidocain, Lysin, Meglumin, N-Methyl-D- glucamin, Morpholin, Piperazin, Piperidin, Polyaminharze, Procain, Purine,
Theobromin, Triethanolamin, Triethylamin, Trimethylamin, Tripropylamin sowie Tris-(hydroxymethyl)-methylamin (Tromethamin), was jedoch keine Einschränkung darstellen soll.
Verbindungen der vorliegenden Erfindung, die basische stickstoffhaltige Gruppen enthalten, lassen sich mit Mitteln wie (CrC4) Alkylhalogeniden, z.B. Methyl-, Ethyl-, Isopropyl- und tert.-Butylchlorid, -bromid und -iodid; Di(CrC4)Alkylsulfaten, z.B. Dimethyl-, Diethyl- und Diamylsulfat; (C10- C18)Alkylhalogeniden, z.B. Decyl-, Dodecyl-, Lauryl-, Myristyl- und
Stearylchlorid, -bromid und -iodid; sowie AryI-(Ci-C4)Alkylhalogeniden, z.B. Benzylchlorid und Phenethylbromid, quarternisieren. Mit solchen Salzen können sowohl wasser- als auch öllösliche erfindungsgemäße
Verbindungen hergestellt werden. Zu den oben genannten pharmazeutischen Salzen, die bevorzugt sind, zählen Acetat, Trifluoracetat, Besylat, Citrat, Fumarat, Gluconat, Hemi- succinat, Hippurat, Hydrochlorid, Hydrobromid, Isethionat, Mandelat, Meglumin, Nitrat, Oleat, Phosphonat, Pivalat, Natriumphosphat, Stearat, Sulfat, Sulfosalicylat, Tartrat, Thiomalat, Tosylat und Tromethamin, was jedoch keine Einschränkung darstellen soll.
Besonders bevorzugt sind Hydrochlorid, Dihydrochlorid, Hydrobromid, 10 Maleat, Mesylat, Phosphat, Sulfat und Succinat.
Die Säureadditionssalze basischer Verbindungen der Formel I werden dadurch hergestellt, daß man die freie Basenform mit einer ausreichenden ^ c Menge der gewünschten Säure in Kontakt bringt, wodurch man auf übliche Weise das Salz darstellt. Die freie Base läßt sich durch In-Kontakt-Bringen der Salzform mit einer Base und Isolieren der freien Base auf übliche Weise regenerieren. Die freien Basenformen unterscheiden sich in gewissem Sinn von ihren entsprechenden Salzformen in bezug auf bestimmte
20 physikalische Eigenschaften wie Löslichkeit in polaren Lösungsmitteln; im
Rahmen der Erfindung entsprechen die Salze jedoch sonst ihren jeweiligen freien Basenformen. 5 Wie erwähnt werden die pharmazeutisch unbedenklichen Basenadditionssalze der Verbindungen der Formel I mit Metallen oder Aminen wie Alkalimetallen und Erdalkalimetallen oder organischen Aminen gebildet. Bevorzugte Metalle sind Natrium, Kalium, Magnesium und Calcium. Bevor- Q zugte organische Amine sind N.N'-Dibenzylethylendiamin, Chlorprocain, Cholin, Diethanolamin, Ethylendiamin, N-Methyl-D-glucamin und Procain.
Die Basenadditionssalze von erfindungsgemäßen sauren Verbindungen werden dadurch hergestellt, daß man die freie Säureform mit einer 5 ausreichenden Menge der gewünschten Base in Kontakt bringt, wodurch man das Salz auf übliche Weise darstellt. Die freie Säure läßt sich durch In-Kontakt-Bringen der Salzform mit einer Säure und Isolieren der freien Säure auf übliche Weise regenerieren. Die freien Säureformen unterscheiden sich in gewissem Sinn von ihren entsprechenden Salzformen in bezug auf bestimmte physikalische Eigenschaften wie Löslichkeit in polaren Lösungsmitteln; im Rahmen der Erfindung entsprechen die Salze jedoch sonst ihren jeweiligen freien Säureformen.
Enthält eine erfindungsgemäße Verbindung mehr als eine Gruppe, die solche pharmazeutisch unbedenklichen Salze bilden kann, so umfaßt die Erfindung auch mehrfache Salze. Zu typischen mehrfachen Salzformen zählen zum Beispiel Bitartrat, Diacetat, Difumarat, Dimeglumin, Diphosphat, Dinatrium und Trihydrochlorid, was jedoch keine Ein- schränkung darstellen soll.
Im Hinblick auf das oben Gesagte sieht man, daß unter dem Ausdruck "pharmazeutisch unbedenkliches Salz" im vorliegenden Zusammenhang ein Wirkstoff zu verstehen ist, der eine Verbindung der Formel I in der
Form eines ihrer Salze enthält, insbesondere dann, wenn diese Salzform dem Wirkstoff im Vergleich zu der freien Form des Wirkstoffs oder irgendeiner anderen Salzform des Wirkstoffs, die früher verwendet wurde, verbesserte pharmakokinetische Eigenschaften verleiht. Die pharma- zeutisch unbedenkliche Salzform des Wirkstoffs kann auch diesem
Wirkstoff erst eine gewünschte pharmakokinetische Eigenschaft verleihen, über die er früher nicht verfügt hat, und kann sogar die Pharmakodynamik dieses Wirkstoffs in bezug auf seine therapeutische Wirksamkeit im Körper positiv beeinflussen.
Gegenstand der Erfindung sind ferner Arzneimittel, enthaltend mindestens eine Verbindung der Formel I und/oder ihre pharmazeutisch verwendbaren
Derivate, Solvate und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen, sowie gegebenenfalls Träger- und/oder Hilfsstoffe. Pharmazeutische Formulierungen können in Form von Dosiseinheiten, die eine vorbestimmte Menge an Wirkstoff pro Dosiseinheit enthalten, dargereicht werden. Eine solche Einheit kann beispielsweise 0,5 mg bis
1 g, vorzugsweise 1 mg bis 700 mg, besonders bevorzugt 5 mg bis 100 mg 5 einer erfindungsgemäßen Verbindung enthalten, je nach dem behandelten
Krankheitszustand, dem Verabreichungsweg und dem Alter, Gewicht und Zustand des Patienten, oder pharmazeutische Formulierungen können in Form von Dosiseinheiten, die eine vorbestimmte Menge an Wirkstoff pro
10 Dosiseinheit enthalten, dargereicht werden. Bevorzugte Dosierungs- einheitsformulierungen sind solche, die eine Tagesdosis oder Teildosis, wie oben angegeben, oder einen entsprechenden Bruchteil davon eines Wirkstoffs enthalten. Weiterhin lassen sich solche pharmazeutischen
^ c Formulierungen mit einem der im pharmazeutischen Fachgebiet allgemein bekannten Verfahren herstellen.
Pharmazeutische Formulierungen lassen sich zur Verabreichung über einen beliebigen geeigneten Weg, beispielsweise auf oralem
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(einschließlich buccalem bzw. sublingualem), rektalem, nasalem, topischem (einschließlich buccalem, sublingualem oder transdermalem), vaginalem oder parenteralem (einschließlich subkutanem, intramuskulärem, intravenösem oder intradermalem) Wege, anpassen. 25 Solche Formulierungen können mit allen im pharmazeutischen Fachgebiet bekannten Verfahren hergestellt werden, indem beispielsweise der Wirkstoff mit dem bzw. den Trägerstoff(en) oder Hilfsstoff(en) zusammengebracht wird.
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An die orale Verabreichung angepaßte pharmazeutische Formulierungen können als separate Einheiten, wie z.B. Kapseln oder Tabletten; Pulver oder Granulate; Lösungen oder Suspensionen in wäßrigen oder nichtwäßrigen Flüssigkeiten; eßbare Schäume oder Schaumspeisen; oder
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ÖI-in-Wasser-Flüssigemulsionen oder Wasser-in-ÖI-Flüssigemulsionen dargereicht werden. So läßt sich beispielsweise bei der oralen Verabreichung in Form einer Tablette oder Kapsel die Wirkstoffkomponente mit einem oralen, nichttoxischen und pharmazeutisch unbedenklichen inerten Trägerstoff, wie
5 z.B. Ethanol, Glyzerin, Wasser u.a. kombinieren. Pulver werden hergestellt, indem die Verbindung auf eine geeignete feine Größe zerkleinert und mit einem in ähnlicher Weise zerkleinerten pharmazeutischen Trägerstoff, wie z.B. einem eßbaren Kohlenhydrat wie beispielsweise
10 Stärke oder Mannit vermischt wird. Ein Geschmacksstoff, Konservierungsmittel, Dispersionsmittel und Farbstoff können ebenfalls vorhanden sein.
Kapseln werden hergestellt, indem ein Pulvergemisch wie oben ,.,- beschrieben hergestellt und geformte Gelatinehüllen damit gefüllt werden. Gleit- und Schmiermittel wie z.B. hochdisperse Kieselsäure, Talkum, Magnesiumstearat, Kalziumstearat oder Polyethylenglykol in Festform können dem Pulvergemisch vor dem Füllvorgang zugesetzt werden. Ein
Sprengmittel oder Lösungsvermittler, wie z.B. Agar-Agar, Kalziumcarbonat 0 oder Natriumcarbonat, kann ebenfalls zugesetzt werden, um die Verfügbarkeit des Medikaments nach Einnahme der Kapsel zu verbessern.
Außerdem können, falls gewünscht oder notwendig, geeignete Bindungs-, 5 Schmier- und Sprengmittel sowie Farbstoffe ebenfalls in das Gemisch eingearbeitet werden. Zu den geeigneten Bindemitteln gehören Stärke, Gelatine, natürliche Zucker, wie z.B. Glukose oder Beta-Lactose, Süßstoffe aus Mais, natürliche und synthetische Gummi, wie z.B. Akazia, OQ Traganth oder Natriumalginat, Carboxymethylzellulose, Polyethylenglykol, Wachse, u.a. Zu den in diesen Dosierungsformen verwendeten Schmiermitteln gehören Natriumoleat, Natriumstearat, Magnesiumstearat, Natrium- benzoat, Natriumacetat, Natriumchlorid u.a. Zu den Sprengmitteln gehören, ohne darauf beschränkt zu sein, Stärke, Methylzellulose, Agar,
35
Bentonit, Xanthangummi u.a. Die Tabletten werden formuliert, indem beispielsweise ein Pulvergemisch hergestellt, granuliert oder trocken- verpreßt wird, ein Schmiermittel und ein Sprengmittel zugegeben werden und das Ganze zu Tabletten verpreßt wird. Ein Pulvergemisch wird hergestellt, indem die in geeigneter Weise zerkleinerte Verbindung mit einem Verdünnungsmittel oder einer Base, wie oben beschrieben, und gegebenenfalls mit einem Bindemittel, wie z.B. Carboxymethylzellulose, einem Alginat, Gelatine oder Polyvinylpyrrolidon, einem Lösungsverlang- samer, wie z.B. Paraffin, einem Resorptionsbeschleuniger, wie z.B. einem quaternären Salz und/oder einem Absorptionsmittel, wie z.B. Bentonit, Kaolin oder Dikalziumphosphat, vermischt wird. Das Pulvergemisch läßt sich granulieren, indem es mit einem Bindemittel, wie z.B. Sirup, Stärkepaste, Acadia-Schleim oder Lösungen aus Zellulose- oder Polymer- materialen benetzt und durch ein Sieb gepreßt wird. Als Alternative zur Granulierung kann man das Pulvergemisch durch eine Tablettiermaschine laufen lassen, wobei ungleichmäßig geformte Klumpen entstehen, die in Granulate aufgebrochen werden. Die Granulate können mittels Zugabe von Stearinsäure, einem Stearatsalz, Talkum oder Mineralöl gefettet werden, um ein Kleben an den Tabletteng ußformen zu verhindern. Das gefettete Gemisch wird dann zu Tabletten verpreßt. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch mit einem freifließenden inerten Trägerstoff kombiniert und dann ohne Durchführung der Granulierungs- oder Trockenverpressungsschritte direkt zu Tabletten verpreßt werden. Eine durchsichtige oder undurchsichtige Schutzschicht, bestehend aus einer Versiegelung aus Schellack, einer Schicht aus Zucker oder Polymermaterial und einer Glanzschicht aus Wachs, kann vorhanden sein. Diesen Beschichtungen können Farbstoffe zugesetzt werden, um zwischen unter- schiedlichen Dosierungseinheiten unterscheiden zu können.
Orale Flüssigkeiten, wie z.B. Lösung, Sirupe und Elixiere, können in Form von Dosierungseinheiten hergestellt werden, so daß eine gegebene
Quantität eine vorgegebene Menge der Verbindung enthält. Sirupe lassen sich herstellen, indem die Verbindung in einer wäßrigen Lösung mit geeignetem Geschmack gelöst wird, während Elixiere unter Verwendung eines nichttoxischen alkoholischen Vehikels hergestellt werden. Suspensionen können durch Dispersion der Verbindung in einem nichttoxischen Vehikel formuliert werden. Lösungsvermittler und Emulgiermittel, wie z.B. ethoxylierte Isostearylalkohole und Polyoxyethylensorbitolether, Konservierungsmittel, Geschmackszusätze, wie z.B. Pfefferminzöl oder natürliche Süßstoffe oder Saccharin oder andere künstliche Süßstoffe, u.a. können ebenfalls zugegeben werden.
10 Die Dosierungseinheitsformulierungen für die orale Verabreichung können gegebenenfalls in Mikrokapseln eingeschlossen werden. Die Formulierung läßt sich auch so herstellen, daß die Freisetzung verlängert oder retardiert wird, wie beispielsweise durch Beschichtung oder Einbettung von
^ c partikulärem Material in Polymere, Wachs u.a.
Die Verbindungen der Formel I sowie Salze, Solvate und physiologisch funktionelle Derivate davon lassen sich auch in Form von Liposomen- zuführsystemen, wie z.B. kleinen unilamellaren Vesikeln, großen
20 unilamellaren Vesikeln und multilamellaren Vesikeln, verabreichen.
Liposomen können aus verschiedenen Phospholipiden, wie z.B. Cholesterin, Stearylamin oder Phosphatidylcholinen, gebildet werden. 5 Die Verbindungen der Formel I sowie die Salze, Solvate und physiologisch funktionellen Derivate davon können auch unter Verwendung monoklonaler Antikörper als individuelle Träger, an die die Verbindungsmoleküle gekoppelt werden, zugeführt werden. Die Verbindungen können auch mit
OQ löslichen Polymeren als zielgerichtete Arzneistoffträger gekoppelt werden. Solche Polymere können Polyvinylpyrrolidon, Pyran-Copolymer, PoIy- hydroxypropylmethacrylamidphenol, Polyhydroxyethylaspartamidphenol oder Polyethylenoxidpolylysin, substituiert mit Palmitoylresten, umfassen.
Weiterhin können die Verbindungen an eine Klasse von biologisch abbau-
35 baren Polymeren, die zur Erzielung einer kontrollierten Freisetzung eines
Arzneistoffs geeignet sind, z.B. Polymilchsäure, Polyepsilon-Caprolacton, Polyhydroxybuttersäure, Polyorthoester, Polyacetale, Polydihydroxy- pyrane, Polycyanoacrylate und quervernetzte oder amphipatische Block- copolymere von Hydrogelen, gekoppelt sein.
An die transdermale Verabreichung angepaßte pharmazeutische
Formulierungen können als eigenständige Pflaster für längeren, engen Kontakt mit der Epidermis des Empfängers dargereicht werden. So kann beispielsweise der Wirkstoff aus dem Pflaster mittels lontophorese zugeführt werden, wie in Pharmaceutical Research, 3(6), 318 (1986) allgemein beschrieben.
An die topische Verabreichung angepaßte pharmazeutische Verbindungen können als Salben, Cremes, Suspensionen, Lotionen, Pulver, Lösungen, Pasten, Gele, Sprays, Aerosole oder Öle formuliert sein.
Für Behandlungen des Auges oder anderer äußerer Gewebe, z.B. Mund und Haut, werden die Formulierungen vorzugsweise als topische Salbe oder Creme appliziert. Bei Formulierung zu einer Salbe kann der Wirkstoff entweder mit einer paraffinischen oder einer mit Wasser mischbaren Cremebasis eingesetzt werden. Alternativ kann der Wirkstoff zu einer Creme mit einer öl-in-Wasser-Cremebasis oder einer Wasser-in-ÖI-Basis formuliert werden.
Zu den an die topische Applikation am Auge angepaßten pharmazeutischen Formulierungen gehören Augentropfen, wobei der Wirkstoff in einem geeigneten Träger, insbesondere einem wäßrigen Lösungsmittel, gelöst oder suspendiert ist.
An die topische Applikation im Mund angepaßte pharmazeutische Formulierungen umfassen Lutschtabletten, Pastillen und Mundspülmittel. An die rektale Verabreichung angepaßte pharmazeutische Formulierungen können in Form von Zäpfchen oder Einlaufen dargereicht werden.
An die nasale Verabreichung angepaßte pharmazeutische Formulier- ungen, in denen die Trägersubstanz ein Feststoff ist, enthalten ein grobes Pulver mit einer Teilchengröße beispielsweise im Bereich von 20-500 Mikrometern, das in der Art und Weise, wie Schnupftabak aufgenommen wird, verabreicht wird, d.h. durch Schnellinhalation über die Nasenwege aus einem dicht an die Nase gehaltenen Behälter mit dem Pulver. Geeignete Formulierungen zur Verabreichung als Nasenspray oder Nasentropfen mit einer Flüssigkeit als Trägersubstanz umfassen Wirkstofflösungen in Wasser oder Öl.
An die Verabreichung durch Inhalation angepaßte pharmazeutische
Formulierungen umfassen feinpartikuläre Stäube oder Nebel, die mittels verschiedener Arten von unter Druck stehenden Dosierspendern mit
Aerosolen, Verneblern oder Insufflatoren erzeugt werden können.
An die vaginale Verabreichung angepaßte pharmazeutische Formulierungen können als Pessare, Tampons, Cremes, Gele, Pasten, Schäume oder Sprayformulierungen dargereicht werden.
Zu den an die parenterale Verabreichung angepaßten pharmazeutischen Formulierungen gehören wäßrige und nichtwäßrige sterile Injektionslösungen, die Antioxidantien, Puffer, Bakteriostatika und Solute, durch die die Formulierung isotonisch mit dem Blut des zu behandelnden
Empfängers gemacht wird, enthalten; sowie wäßrige und nichtwäßrige sterile Suspensionen, die Suspensionsmittel und Verdicker enthalten können. Die Formulierungen können in Einzeldosis- oder Mehrfachdosisbehältern, z.B. versiegelten Ampullen und Fläschchen, dargereicht und in gefriergetrocknetem (lyophilisiertem) Zustand gelagert werden, so daß nur die Zugabe der sterilen Trägerflüssigkeit, z.B. Wasser für Injektionszwecke, unmittelbar vor Gebrauch erforderlich ist. Rezepturmäßig hergestellte Injektionslösungen und Suspensionen können aus sterilen Pulvern, Granulaten und Tabletten hergestellt werden.
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Es versteht sich, daß die Formulierungen neben den obigen besonders erwähnten Bestandteilen andere im Fachgebiet übliche Mittel mit Bezug auf die jeweilige Art der Formulierung enthalten können; so können beispielsweise für die orale Verabreichung geeignete Formulierungen 10 Geschmacksstoffe enthalten.
Eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung der Formel I hängt von einer Reihe von Faktoren ab, einschließlich z.B. dem Alter und M C Gewicht des Tiers, dem exakten Krankheitszustand, der der Behandlung bedarf, sowie seines Schweregrads, der Beschaffenheit der Formulierung sowie dem Verabreichungsweg, und wird letztendlich von dem behandelnden Arzt bzw. Tierarzt festgelegt. Jedoch liegt eine wirksame Menge einer erfindungsgemäßen Verbindung für die Behandlung von neoplastischem
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Wachstum, z.B. Dickdarm- oder Brustkarzinom, im allgemeinen im Bereich von 0,1 bis 100 mg/kg Körpergewicht des Empfängers (Säugers) pro Tag und besonders typisch im Bereich von 1 bis 10 mg/kg Körpergewicht pro Tag. Somit läge für einen 70 kg schweren erwachsenen Säuger die
25 tatsächliche Menge pro Tag für gewöhnlich zwischen 70 und 700 mg, wobei diese Menge als Einzeldosis pro Tag oder üblicher in einer Reihe von Teildosen (wie z.B. zwei, drei, vier, fünf oder sechs) pro Tag gegeben werden kann, so daß die Gesamttagesdosis die gleiche ist. Eine wirksame
30 Menge eines Salzes oder Solvats oder eines physiologisch funktionellen Derivats davon kann als Anteil der wirksamen Menge der erfindungsgemäßen Verbindung perse bestimmt werden. Es läßt sich annehmen, daß ähnliche Dosierungen für die Behandlung der anderen, obenerwähnten Krankheitszustände geeignet sind.
35 Gegenstand der Erfindung sind ferner Arzneimittel enthaltend mindestens eine Verbindung der Formel I und/oder ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen, und mindestens einen weiteren Arzneimittelwirkstoff.
Gegenstand der Erfindung ist auch ein Set (Kit), bestehend aus getrennten Packungen von
(a) einer wirksamen Menge an einer Verbindung der Formel I und/oder ihrer pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen, und
(b) einer wirksamen Menge eines weiteren Arzneimittelwirkstoffs.
Das Set enthält geeignete Behälter, wie Schachteln oder Kartons, individuelle Flaschen, Beutel oder Ampullen. Das Set kann z.B. separate Ampullen enthalten, in denen jeweils eine wirksame Menge an einer
Verbindung der Formel I und/oder ihrer pharmazeutisch verwendbaren
Derivate, Solvate und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen, und einer wirksamen Menge eines weiteren Arzneimittelwirkstoffs gelöst oder in lyophilisierter Form vorliegt.
VERWENDUNG
Die vorliegenden Verbindungen eignen sich als pharmazeutische Wirkstoffe für Säugetiere, insbesondere für den Menschen, bei der Behandlung von tyrosinkinasebedingten Krankheiten. Zu diesen Krankheiten zählen die
Proliferation von Tumorzellen, die pathologische Gefäßneubildung (oder Angiogenese), die das Wachstum fester Tumoren fördert, die Gefäß neu- bildung im Auge (diabetische Retinopathie, altersbedingte Makula- Degeneration und dergleichen) sowie Entzündung (Schuppenflechte, rheumatoide Arthritis und dergleichen). Die vorliegende Erfindung umfasst die Verwendung der Verbindungen der Formel I und/oder ihre physiologisch unbedenklichen Salze und Solvate zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung oder Vorbeugung von Krebs. Bevorzugte Karzinome für die Behandlung stammen aus der Gruppe Hirnkarzinom, Urogenitaltraktkarzinom, Karzinom des lymphatischen Systems, Magenkarzinom, Kehlkopfkarzinom und Lungenkarzinom. Eine weitere Gruppe bevorzugter Krebsformen sind Mono-
10 zytenleukämie, Lungenadenokarzinom, kleinzellige Lungenkarzinome, Bauchspeicheldrüsenkrebs, Glioblastome und Brustkarzinom. Ebensfalls umfasst ist die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen nach Anspruch 1 und/oder ihre physiologisch unbedenk-
^c liehen Salze und Solvate zur Herstellung eines Arzneimittels zur
Behandlung oder Vorbeugung einer Krankheit, an der Angiogenese beteiligt ist.
Eine derartige Krankheit, an der Angiogenese beteiligt ist, ist eine
Augenkrankheit, wie Retina-Vaskularisierung, diabetische Retinopathie, 0 altersbedingte Makula-Degeneration und dergleichen.
Die Verwendung von Verbindungen der Formel I und/oder ihre physiologisch unbedenklichen Salze und Solvate zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung oder Vorbeugung von Entzündungskrank-
25 heiten, fällt ebenfalls unter den Umfang der vorliegenden Erfindung. Zu solchen Entzündungskrankheiten zählen zum Beispiel rheumatoide Arthritis, Schuppenflechte, Kontaktdermatitis, Spät-Typ der Überempfindlichkeitsreaktion und dergleichen.
3Q Ebenfalls umfasst ist die Verwendung der Verbindungen der Formel I und/oder ihre physiologisch unbedenklichen Salze und Solvate zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung oder Vorbeugung einer tyrosinkinasebedingten Krankheit bzw. eines tyrosinkinasebedingten
Leidens bei einem Säugetier, wobei man diesem Verfahren einem kranken
35
Säugetier, das einer derartigen Behandlung bedarf, eine therapeutisch wirksame Menge einer erfindungsgemäßen Verbindung verabreicht. Die therapeutische Menge hängt von der jeweiligen Krankheit ab und kann vom Fachmann ohne allen großen Aufwand bestimmt werden.
Die vorliegende Erfindung umfasst auch die Verwendung Verbindungen der Formel I und/oder ihre physiologisch unbedenklichen Salze und
Solvate zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung oder
Vorbeugung von Retina-Vaskularisierung.
Verfahren zur Behandlung oder Vorbeugung von Augenkrankheiten wie diabetischer Retinopathie und altersbedingter Makuladegeneration sind ebenfalls ein Bestandteil der Erfindung. Die Verwendung zur Behandlung oder Vorbeugung von Entzündungskrankheiten wie rheumatoider Arthritis, Schuppenflechte, Kontaktdermatitis und Spät-Typen der Überempfindlichkeitsreaktion, sowie die Behandlung oder Vorbeugung von Knochen- Pathologien aus der Gruppe Osteosarkom, Osteoarthritis und Rachitis, fällt ebenfalls unter den Umfang der vorliegenden Erfindung. Der Ausdruck „tyrosinkinasebedingte Krankheiten oder Leiden" bezieht sich auf pathologische Zustände, die von der Aktivität einer oder mehrerer
Tyrosinkinasen abhängig sind. Die Tyrosinkinasen sind entweder direkt oder indirekt an den Signaltransduktionswegen verschiedener Zellaktivitäten, darunter Proliferation, Adhäsion und Migration sowie Differenzierung beteiligt. Zu den Krankheiten, die mit Tyrosinkinaseaktivität assoziiert sind, zählen die Proliferation von Tumorzellen, die pathologische Gefäßneu- bildung, die das Wachstum fester Tumore fördert, Gefäß neubildung im
Auge (diabetische Retinopathie, altersbedingte Makula-Degeneration und dergleichen) sowie Entzündung (Schuppenflechte, rheumatoide Arthritis und dergleichen).
Die Verbindungen der Formel I können an Patienten zur Behandlung von
Krebs, insbesondere schnell wachsenden Tumoren, verabreicht werden.
Gegenstand der Erfindung ist somit die Verwendung von Verbindungen der Formel I1 sowie ihrer pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Krankheiten, bei denen die Hemmung, Regulierung und/oder Modulation der Signaltransduktion von Kinasen eine Rolle spielt.
Bevorzugt ist hierbei die Met-Kinase.
Bevorzugt ist die Verwendung von Verbindungen der Formel I1 sowie ihrer pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Krankheiten, die durch Inhibierung der Tyrosinkinasen durch die Verbindungen nach Anspruch 1 beeinflußt werden.
Besonders bevorzugt ist die Verwendung zur Herstellung eines
Arzneimittels zur Behandlung von Krankheiten, die durch Inhibierung von Met-Kinase durch die Verbindungen nach Anspruch 1 beeinflußt werden.
Insbesondere bevorzugt ist die Verwendung zur Behandlung einer
Krankheit, wobei die Krankheit ein fester Tumor ist.
Der feste Tumor ist vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe der Tumoren der Lunge, des Plattenepithel, der Blasen, des Magens, der Nieren, von Kopf und Hals, des Ösophagus, des Gebärmutterhals, der Schilddrüse, des Darm, der Leber, des Gehirns, der Prostata, des Urogenitaltrakts, des lymphatischen Systems, des Magens und/oder des Kehlkopfs.
Der feste Tumor ist weiterhin vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe
Lungenadenokarzinom, kleinzellige Lungenkarzinome, Bauchspeicheldrüsenkrebs, Glioblastome, Kolonkarzinom und Brustkarzinom.
Weiterhin bevorzugt ist die Verwendung zur Behandlung eines Tumors des Blut- und Immunsystems, vorzugsweise zur Behandlung eines Tumors ausgewählt aus der Gruppe der akuten myelotischen Leukämie, der chronischen myelotischen Leukämie, akuten lymphatischen Leukämie und/oder chronischen lymphatischen Leukämie.
Die offenbarten Verbindungen der Formel I können in Verbindung mit anderen Therapeutika, einschließlich Antikrebsmitteln, verabreicht werden. Wie hier verwendet, betrifft der Begriff "Antikrebsmittel" jedes Mittel, das einem Patienten mit Krebs zum Zweck der Behandlung des Krebses verabreicht wird.
Die hier definierte Antikrebsbehandlung kann als alleinige Therapie angewendet werden oder zusätzlich zu der erfindungsgemäßen Verbindung herkömmliche Operation oder Strahlungstherapie oder Chemotherapie umfassen. Eine derartige Chemotherapie kann eine oder mehrere der folgenden Kategorien von Antitumormitteln umfassen: (i) antiproliferative/antineoplastische/DNA schädigende Mittel und
Kombinationen davon, wie in der medizinischen Onkologie verwendet, wie
Alkylierungsmittel (zum Beispiel Cisplatin, Carboplatin, Cyclophosphamid,
Nitrogen Mustard, Melphalan, Chlorambucil, Busulphan und Nitroso- harnstoffe); Antimetaboliten (z.B. Antifolate, wie Fluorpyrimidine, wie 5- Fluoruracil und Tegafur, Raltitrexed, Methotrexat, Cytosinarabinosid, Hydroxyharnstoff und Gemcitabin); Antitumor-Antibiotika (z.B. Anthra- cycline, wie Adriamycin, Bleomycin, Doxorubicin, Daunomycin, Epirubicin, Idarubicin, Mitomycin-C, Dactinomycin und Mithramycin); antimitotische Mittel (zum Beispiel Vinca-Alkaloide, wie Vincristin, Vinblastin, Vindesin und Vinorelbin, und Taxoide, wie Taxol und Taxoter); Topoisomerase- Inhibitoren (zum Beispiel Epipodophyllotoxine, wie Etoposid und Teniposid, Amsacrin, Topotecan, Irinotecan und Camptothecin) und zell- differenzierende Mittel (zum Beispiel all-trans-Retinsäure, 13-cis-
Retinsäure und Fenretinid);
(ii) zytostatische Mittel, wie Anti-Östrogene (z.B. Tamoxifen,
Toremifen, Raloxifen, Droloxifen und lodoxyfen), den Östrogenrezeptor nach unten regulierende Mittel (zum Beispiel Fulvestrant), Anti-Androgene (z.B. Bicalutamid, Flutamid, Nilutamid und Cyproteronacetat), LHRH- Antagonisten oder LHRH-Agonisten (zum Beispiel Goserelin, Leuprorelin und Buserelin), Progesterone (zum Beispiel Megestrolacetat), Aromatase-
Inhibitoren (zum Beispiel Anastrozol, Letrozol, Vorazol und Exemestan) und Inhibitoren der 5α-Reduktase, wie Finasterid;
(iii) Mittel, die die Invasion von Krebszellen hemmen (zum Beispiel
Metalloproteinase-Inhibitoren, wie Marimastat und Inhibitoren der Urokinase-Plasminogenaktivator-Rezeptor-Funktion);
(iv) Inhibitoren der Wachstumsfaktor-Funktion, zum Beispiel umfassen solche Inhibitoren Wachstumsfaktor-Antikörper, Wachstumsfaktor- Rezeptor-Antikörper (zum Beispiel den Anti-erbb2-Antikörper Trastuzumab [Herceptin™] und den Anti-erbb1 -Antikörper Cetuximab [C225]), Farnesyl- transferase-lnhibitoren, Tyrosinkinase-Inhibitoren und Serin / Threonin- Kinase-Inhibitoren, zum Beispiel Inhibitoren der epidermalen Wachstumsfaktor-Familie (zum Beispiel Inhibitoren der Tyrosinkinasen der EGFR- Familie, wie N-(3-Chlor-4-fluorphenyl)-7-methoxy-6-(3-morpholinopropoxy)- chinazolin-4-amin (Gefitinib, AZD1839), N-(3-Ethinylphenyl)-6,7-bis(2- methoxyethoxy)chinazolin-4-amin (Erlotinib, OSI-774) und 6-Acrylamido-N- (3-chlor-4-fluorphenyl)-7-(3-morpholinopropoxy)chinazolin-4-amin (Cl 1033)), zum Beispiel Inhibitoren der von Plättchen abstammenden Wachs- tumsfaktor-Familie und zum Beispiel Inhibitoren der Hepatozytenwachs- tumsfaktor-Familie;
(v) antiangiogene Mittel, wie solche, die die Wirkungen des vaskulären endothelialen Wachstumsfaktors hemmen (zum Beispiel der Antikörper gegen den vaskulären Endothelzell-Wachstumsfaktor
Bevacizumab [Avastin™], Verbindungen, wie die in den veröffentlichten internationalen Patentanmeldungen WO 97/22596, WO 97/30035, WO 97/32856 und WO 98/13354 offenbarten) und Verbindungen, die durch andere Mechanismen wirken (zum Beispiel Linomid, Inhibitoren der lntegrin-αvß3-Funktion und Angiostatin); (vi) gefäßschädigende Mittel, wie Combretastatin A4 und in den internationalen Patentanmeldungen WO 99/02166, WO 00/40529, WO
00/41669, WO 01/92224, WO 02/04434 und WO 02/08213 offenbarte
Verbindungen;
(vii) Antisense-Therapien, zum Beispiel diejenigen, die gegen die vorstehend aufgelisteten Ziele gerichtet sind, wie ISIS 2503, ein anti-Ras-
Antisense;
(viii) Genetherapieansätze, einschließlich beispielsweise Ansätze zum Ersetzen von veränderten Genen, wie verändertem p53 oder verändertem BRCA1 oder BRCA2, GDEPT- (gene-directed enzyme pro-drug-Therapie-) Ansätze, die diejenigen, die Cytosindesaminase, Thymidinkinase oder ein bakterielles Nitroreduktase-Enzym verwenden, sowie Ansätze zur Erhöhung der Patiententoleranz gegenüber Chemotherapie oder Strahlungstherapie, wie Multi-Drug-Resistence-Gen-Therapie; und (ix) Immuntherapieansätze, einschließlich beispielsweise Ex-vivo- und In-vivo-Ansätzen zur Erhöhung der Immunogenität von Patiententumor- zellen, wie Transfektion mit Cytokinen, wie Interleukin 2, Interleukin 4 oder Granulozyten-Makrophagen-Kolonie-stimulierendem Faktor, Ansätze zur Verringerung der T-Zell-Anergie, Ansätze unter Verwendung transfizierter Immunzellen, wie mit Cytokin transfizierter dendritischer Zellen, Ansätze unter Verwendung mit Cytokin transfizierter Tumorzelllinien und Ansätze unter Verwendung anti-idiotypischer Antikörper.
Bevorzugt aber nicht ausschliesslich werden die Arzneimittel der nachstehenden Tabelle 1 mit den Verbindungen der Formel I kombiniert.
Tabelle 1.
Alkylierungsmittel Cyclophosphamid Lomustin
Busulfan Procarbazin
Ifosfamid Altretamin
Melphalan Estramustinphosphat
Hexamethylmelamin Mechlorethamin
Thiotepa Streptozocin
Chlorambucil Temozolomid Dacarbazin Semustin
Carmustin
Platinmittel Cisplatin Carboplatin
Oxaliplatin ZD-0473 (AnorMED)
Spiroplatin Lobaplatin (Aetema)
Carboxyphthalatoplatinum Satraplatin (Johnson
Tetraplatin Matthey)
Ormiplatin BBR-3464 (Hoffmann-La
Iproplatin Roche)
SM-11355 (Sumitomo)
AP-5280 (Access)
Antimetabolite Azacytidin Tomudex
Gemcitabin Trimetrexate
Capecitabin Deoxycoformycin
5-Fluoruracil Fludarabin
Floxuridin Pentostatin
2-Chlordesoxyadenosin Raltitrexed
6-Mercaptopurin Hydroxyharnstoff
6-Thioguanin Decitabin (SuperGen)
Cytarabin Clofarabin (Bioenvision)
2-Fluordesoxycytidin Irofulven (MGI Pharma)
Methotrexat DMDC (Hoffmann-La
Idatrexate Roche)
Ethinylcytidin (Taiho )
Topoisomerase- Amsacrin Rubitecan (SuperGen)
Inhibitoren Epirubicin Exatecanmesylat (Daiichi)
Etoposid Quinamed (ChemGenex)
Teniposid oder Gimatecan (Sigma- Tau)
Mitoxantron Diflomotecan (Beaufour-
Irinotecan (CPT-11) Ipsen)
7-Ethyl-10- TAS-103 (Taiho) hydroxycamptothecin Elsamitrucin (Spectrum)
Topotecan J-107088 (Merck & Co)
Dexrazoxanet BNP-1350 (BioNumerik)
(TopoTarget) CKD-602 (Chong Kun
Pixantron (Novuspharrna) Dang)
Rebeccamycin-Analogon KW-2170 (Kyowa Hakko)
(Exelixis)
BBR-3576 (Novuspharrna)
Antitumor- Dactinomycin (Actinomycin Amonafid
Antibiotika D) Azonafid
Doxorubicin (Adriamycin) Anthrapyrazol
Deoxyrubicin Oxantrazol Valrubicin Losoxantron
Daunorubicin Bleomycinsulfat
(Daunomycin) (Blenoxan)
Epirubicin Bleomycinsäure
Therarubicin Bleomycin A
Idarubicin Bleomycin B
Rubidazon Mitomycin C
Plicamycinp MEN-10755 (Menarini)
Porfiromycin GPX-100 (Gem
Cyanomorpholino- Pharmaceuticals) doxorubicin
Mitoxantron (Novantron)
Antimitotische Paclitaxel SB 408075
Mittel Docetaxel (GlaxoSmithKline)
Colchicin E7010 (Abbott)
Vinblastin PG-TXL (Cell
Vincristin Therapeutics)
Vinorelbin IDN 5109 (Bayer)
Vindesin A 105972 (Abbott)
Dolastatin 10 (NCI) A 204197 (Abbott)
Rhizoxin (Fujisawa) LU 223651 (BASF)
Mivobulin (Warner- D 24851 (ASTA Medica)
Lambert) ER-86526 (Eisai)
Cemadotin (BASF) Combretastatin A4 (BMS)
RPR 109881A (Aventis) Isohomohalichondrin-B
TXD 258 (Aventis) (PharmaMar)
Epothilon B (Novartis) ZD 6126 (AstraZeneca)
T 900607 (Tularik) PEG-Paclitaxel (Enzon)
T 138067 (Tularik) AZ10992 (Asahi)
Cryptophycin 52 (EIi Lilly) !DN-5109 (lndena)
Vinflunin (Fabre) AVLB (Prescient
Auristatin PE (Teikoku NeuroPharma)
Hormone) Azaepothilon B (BMS)
BMS 247550 (BMS) BNP- 7787 (BioNumerik)
BMS 184476 (BMS) CA-4-Prodrug (OXiGENE)
BMS 188797 (BMS) Dolastatin-10 (NrH)
Taxoprexin (Protarga) CA-4 (OXiGENE)
Aromatase- Aminoglutethimid Exemestan
Inhibitoren Letrozol Atamestan (BioMedicines)
Anastrazol YM-511 (Yamanouchi)
Formestan
Thymidylat- Pemetrexed (EIi Lilly) Nolatrexed (Eximias) synthase- ZD-9331 (BTG) CoFactor™ (BioKeys)
Inhibitoren
Figure imgf000050_0001
CTP-37 (AVI BioPharma) Krebsimpfstoff (Intercell)
JRX-2 (Immuno-Rx) Norelin (Biostar)
PEP-005 (Peplin Biotech) BLP-25 (Biomira)
Synchrovax-Impfstoffe MGV (Progenics)
(CTL Immuno) !3-Alethin (Dovetail)
Melanom-Impfstoff (CTL CLL-Thera (Vasogen)
Immuno) p21 -RAS-I mpfstoff
(GemVax)
Hormonelle und Östrogene Prednison antihormonelle konjugierte Östrogene Methylprednisolon
Mittel Ethinylöstradiol Prednisolon
Chloiirianisen Aminoglutethimid
Idenestrol Leuprolid
Hydroxyprogesteron- Goserelin caproat Leuporelin
Medroxyprogesteron Bicalutamid
Testosteron Flutamid
Testosteronpropionat Octreotid
Fluoxymesteron Nilutamid
Methyltestosteron Mitotan
Diethylstilbestrol P-04 (Novogen)
Megestrol 2-Methoxyöstradiol
Tamoxifen (EntreMed)
Toremofin Arzoxifen (EIi Lilly)
Dexamethason
Photodynamische Talaporfin (Light Sciences) Pd-Bacteriopheophorbid
Mittel Theralux (Yeda)
(Theratechnologies) Lutetium-Texaphyrin
Motexafin-Gadolinium (Pharmacyclics)
(Pharmacyclics) Hypericin
Tyrosinkinase- Imatinib (Novartis) Kahalid F (PharmaMar)
Inhibitoren Leflunomid CEP- 701 (Cephalon)
(Sugen/Pharmacia) CEP-751 (Cephalon)
ZDI839 (AstraZeneca) MLN518 (Millenium)
Erlotinib (Oncogene PKC412 (Novartis)
Science) Phenoxodiol O
Canertjnib (Pfizer) Trastuzumab (Genentech)
Squalamin (Genaera) C225 (ImCIone)
SU5416 (Pharmacia) rhu-Mab (Genentech)
SU6668 (Pharmacia) MDX-H210 (Medarex)
ZD4190 (AstraZeneca) 2C4 (Genentech)
ZD6474 (AstraZeneca) MDX-447 (Medarex)
Vatalanib (Novartis) ABX-EGF (Abqenix) PKI166 (Novartis) IMC-1C11 (ImCIone)
GW2016
(GlaxoSmithKline)
EKB-509 (Wyeth)
EKB-569 (Wyeth)
Verschiedene SR-27897 (CCK-A- BCX-1777 (PNP-lnhibitor,
Mittel Inhibitor, Sanofi- BioCryst)
Synthelabo) Ranpimase
Tocladesin (cyclisches- (Ribonuclease-Stimulans,
AMP-Agonist, Ribapharm) Alfacell)
Alvocidib (CDK-Inhibitor, Galarubicin (RNA-
Aventis) Synthese-Inhibitor, Dong-
CV-247 (COX-2-lnhibitor, A)
Ivy Medical) Tirapazamin
P54 (COX-2-lnhibitor, (Reduktionsmittel, SRI
Phytopharm) International)
CapCell™ (CYP450- N-Acetylcystein
Stimulans, Bavarian (Reduktionsmittel,
Nordic) Zambon)
GCS-IOO (gal3- R-Flurbiprofen (NF-
Antagonist, kappaB-lnhibitor, Encore)
GlycoGenesys) 3CPA (NF-kappaB-
G17DT-lmmunogen Inhibitor, Active Biotech)
(Gastrin-Inhibitor, Aphton) Seocalcitol (Vitamin-D-
Efaproxiral (Oxygenator, Rezeptor-Agonist, Leo)
Allos Therapeutics) 131-I-TM-601 (DNA-
PI-88 (Heparanase- Antagonist,
Inhibitor, Progen) TransMolecular)
Tesmilifen (Histamin- Eflornithin (ODC-Inhibitor,
Antagonist, YM ILEX Oncology)
BioSciences) Minodronsäure
Histamin (Histamin-H2- (Osteoclasten-Inhibitor,
Rezeptor- Agonist, Maxim) Yamanouchi)
Tiazofurin (IMPDH- Indisulam (p53-Stimulans,
Inhibitor, Ribapharm) Eisai)
Cilengitid (Integrin- Aplidin (PPT-Inhibitor,
Antagonist, Merck KGaA) PharmaMar)
SR-31747 (IL-I- Rituximab (CD20-
Antagonist, Sanofi- Antikörper, Genentech)
Synthelabo) Gemtuzumab (CD33-
CCI-779 (mTOR-Kinase- Antikörper, Wyeth Ayerst)
Inhibitor, Wyeth) PG2 (Hämatopoese-
Exisulind (PDE-V-Inhibitor, Verstärker,
Cell Pathways) Pharmagenesis)
CP-461 (PDE-V-Inhibitor, Immunol™ (Triclosan-
Cell Pathways) Oralspülung, Endo)
AG-2037 (GART-Inhibitor, Triacetyluridin (Uridin- Pfizer) Prodrug, Wellstat)
WX-UK1 SN-4071 (Sarkom-Mittel,
(Plasminogenaktivator- Signature BioScience)
Inhibitor, Wilex) TransMID-107™
PBI-1402 (PMN-Stimulans, (Immunotoxin, KS
ProMetic LifeSciences) Biomedix)
Bortezomib (Proteasom- PCK-3145 (Apoptose-
Inhibitor, Millennium) Förderer, Procyon)
SRL-172 (T-ZeII- Doranidazol (Apoptose-
Stimulans, SR Pharma) Förderer, PoIa)
TLK-286 (Glutathion-S- CHS-828 (cytotoxisches
Transferase-Inhibitor, Mittel, Leo)
Telik) trans-Retinsäure
PT-100 (Wachstumsfaktor- (Differentiator, NIH)
Agonist, Point MX6 (Apoptose-Förderer,
Therapeutics) MAXIA)
Midostaurin (PKC-Inhibitor, Apomin (Apoptose-
Novartis) Förderer, ILEX Oncology)
Bryostatin-1 (PKC- Urocidin (Apoptose-
Stimulans, GPC Biotech) Förderer, Bioniche)
CDA-II (Apoptose- Ro-31-7453 (Apoptose-
Förderer, Everlife) Förderer, La Roche)
SDX-101 (Apoptose- Brostallicin (Apoptose-
Förderer, Salmedix) Förderer, Pharmacia)
Ceflatonin (Apoptose-
Förderer, ChemGenex)
Alkylierungsmittel Cyclophosphamid Lomustin
Busulfan Procarbazin
Ifosfamid Altretamin
Melphalan Estramustinphosphat
Hexamethylmelamin Mechlorethamin
Thiotepa Streptozocin
Chlorambucil Temozolomid
Dacarbazin Semustin
Carmustin
Platinmittel Cisplatin Carboplatin
Oxaliplatin ZD-0473 (AnorMED)
Spiroplatin Lobaplatin (Aetema)
Carboxyphthalatoplatinum Satraplatin (Johnson
Tetraplatin Matthey)
Ormiplatin BBR-3464 (Hoffrnann-La
Iproplatin Roche)
SM-11355 (Sumitomo)
AP-5280 (Access) Antimetabolite Azacytidin Tomudex
Gemcitabin Trimetrexate
Capecitabin Deoxycoformycin
5-Fluoruracil Fludarabin
Floxuridin Pentostatin
2-Chlordesoxyadenosin Raltitrexed
6-Mercaptopurin Hydroxyhamstoff
6-Thioguanin Decitabin (SuperGen)
Cytarabin Clofarabin (Bioenvision)
2-Fluordesoxycytidin Irofulven (MGI Pharma)
Methotrexat DMDC (Hoffmann-La
Idatrexate Roche)
Ethinylcytidin (Taiho )
Topoisomerase- Amsacrin Rubitecan (SuperGen)
Inhibitoren Epirubicin Exatecanmesylat (Daiichi)
Etoposid Quinamed (ChemGenex)
Teniposid oder Gimatecan (Sigma- Tau)
Mitoxantron Diflomotecan (Beaufour-
Irinotecan (CPT-11) Ipsen)
7-Ethyl-10- TAS-103 (Taiho) hydroxycamptothecin Elsamitrucin (Spectrum)
Topotecan J-107088 (Merck & Co)
Dexrazoxanet BNP-1350 (BioNumerik)
(TopoTarget) CKD-602 (Chong Kun
Pixantron (Novuspharrna) Dang)
Rebeccamycin-Analogon KW-2170 (Kyowa Hakko)
(Exelixis)
BBR-3576 (Novuspharrna)
Antitumor- Dactinomycin (Actinomycin Amonafid
Antibiotika D) Azonafid
Doxorubicin (Adriamycin) Anthrapyrazol
Deoxyrubicin Oxantrazol
Valrubicin Losoxantron
Daunorubicin Bleomycinsulfat
(Daunomycin) (Blenoxan)
Epirubicin Bleomycinsäure
Therarubicin Bleomycin A
Idarubicin Bleomycin B
Rubidazon Mitomycin C
Plicamycinp MEN-10755 (Menarini)
Porfiromycin GPX-100 (Gem
Cyanomorpholinodoxorubi Pharmaceuticals) ein
Mitoxantron (Novantron) Antimitotische Paclitaxel SB 408075
Mittel Docetaxel (GlaxoSmithKline)
Colchicin E7010 (Abbott)
Vinblastin PG-TXL (Cell
Vincristin Therapeutics)
Vinorelbin IDN 5109 (Bayer)
Vindesin A 105972 (Abbott)
Dolastatin 10 (NCI) A 204197 (Abbott)
Rhizoxin (Fujisawa) LU 223651 (BASF)
Mivobulin (Warner- D 24851 (ASTA Medica)
Lambert) ER-86526 (Eisai)
Cemadotin (BASF) Combretastatin A4 (BMS)
RPR 109881A (Aventis) Isohomohalichondrin-B
TXD 258 (Aventis) (PharmaMar)
Epothilon B (Novartis) ZD 6126 (AstraZeneca)
T 900607 (Tularik) PEG-Paclitaxel (Enzon)
T 138067 (Tularik) AZ10992 (Asahi)
Cryptophycin 52 (EIi Lilly) !DN-5109 (lndena)
Vinflunin (Fabre) AVLB (Prescient
Auristatin PE (Teikoku NeuroPharma)
Hormone) Azaepothilon B (BMS)
BMS 247550 (BMS) BNP- 7787 (BioNumerik)
BMS 184476 (BMS) CA-4-Prodrug (OXiGENE)
BMS 188797 (BMS) Dolastatin-10 (NrH)
Taxoprexin (Protarga) CA-4 (OXiGENE)
Aromatase- Aminoglutethimid Exemestan
Inhibitoren Letrozol Atamestan (BioMedicines)
Anastrazol YM-511 (Yamanouchi)
Formestan
Thymidylatsyntha Pemetrexed (EIi Lilly) Nolatrexed (Eximias) se-lnhibitoren ZD-9331 (BTG) CoFactor™ (BioKeys)
DNA- Trabectedin (PharmaMar) Mafosfamid (Baxter
Antagonisten Glufosfamid (Baxter International)
International) Apaziquon (Spectrum
Albumin + 32P (Isotope Pharmaceuticals)
Solutions) O6-Benzylguanin
Thymectacin (NewBiotics) (Paligent)
Edotreotid (Novartis)
Farnesyltransfera Arglabin (NuOncology Tipifarnib (Johnson & se-lnhibitoren Labs) Johnson) lonafarnib (Schering- Perillylalkohol (DOR
Plough) BioPharma)
BAY-43-9006 (Bayer) Pumpen- CBT-1 (CBA Pharma) Zosuquidar-Trihydrochlorid
Inhibitoren Tariquidar (Xenova) (EIi Lilly)
MS-209 (Schering AG) Biricodar-Dicitrat (Vertex)
Histonacetyltransf Tacedinalin (Pfizer) Pivaloyloxymethylbutyrat erase- SAHA (Aton Pharma) (Titan)
Inhibitoren MS-275 (Schering AG) Depsipeptid (Fujisawa)
Metalloproteinase- Neovastat (Aeterna CMT -3 (CollaGenex)
Inhibitoren Laboratories) BMS-275291 (Celltech)
Ribonucleosidred Marimastat (British Tezacitabin (Aventis) uktase- Biotech) Didox (Molecules for
Inhibitoren Galliummaltolat (Titan) Health)
Triapin (Vion)
TNF-alpha- Virulizin (Lorus Revimid (Celgene)
Agonisten/Antago Therapeutics) nisten CDC-394 (Celgene)
Endothelin-A- Atrasentan (Abbot) YM-598 (Yamanouchi)
Rezeptor- ZD-4054 (AstraZeneca)
Antagonisten
Retinsäurerezepto Fenretinid (Johnson & Alitretinoin (Ligand) r-Agonisten Johnson)
LGD-1550 (Ligand)
ImmunInterferon Dexosom-Therapie modulatoren Oncophage (Antigenics) (Anosys)
GMK (Progenics) Pentrix (Australian Cancer
Adenokarzinom-Impfstoff Technology)
(Biomira) JSF-154 (Tragen)
CTP-37 (AVI BioPharma) Krebsimpfstoff (Intercell)
JRX-2 (Immuno-Rx) Norelin (Biostar)
PEP-005 (Peplin Biotech) BLP-25 (Biomira)
Sy nch rovax-l mpf Stoffe MGV (Progenics)
(CTL Immuno) !3-Alethin (Dovetail)
Melanom-Impfstoff (CTL CLL-Thera (Vasogen)
Immuno) p21-RAS-lmpfstoff
(GemVax) Hormonelle und Östrogene Prednison antihormonelle konjugierte Östrogene Methylprednisolon
Mittel Ethinylestradiol Prednisolon
Chlortrianisen Aminoglutethimid
Idenestrol Leuprolid
Hydroxyprogesteroncaproa Goserelin t Leuporelin
Medroxyprogesteron Bicalutamid
Testosteron Flutamid
Testosteronpropionat Octreotid
Fluoxymesteron Nilutamid
Methyltestosteron Mitotan
Diethylstilbestrol P-04 (Novogen)
Megestrol 2-Methoxyöstradiol
Tamoxifen (EntreMed)
Toremofin Arzoxifen (EIi Lilly)
Dexamethason
Photodynamische Talaporfin (Light Sciences) Pd-Bacteriopheophorbid
Mittel Theralux (Yeda)
(Theratechnologies) Lutetium-Texaphyrin
Motexafin-Gadolinium (Pharmacyclics)
(Pharmacyclics) Hypericin
Tyrosinkinase- Imatinib (Novartis) Kahalid F (PharmaMar)
Inhibitoren Leflunomid CEP- 701 (Cephalon)
(Sugen/Pharmacia) CEP-751 (Cephalon)
ZDI839 (AstraZeneca) MLN518 (Millenium)
Erlotinib (Oncogene PKC412 (Novartis)
Science) Phenoxodiol O
Canertjnib (Pfizer) Trastuzumab (Genentech)
Squalamin (Genaera) C225 (ImCIone)
SU5416 (Pharmacia) rhu-Mab (Genentech)
SU6668 (Pharmacia) MDX-H210 (Medarex)
ZD4190 (AstraZeneca) 2C4 (Genentech)
ZD6474 (AstraZeneca) MDX-447 (Medarex)
Vatalanib (Novartis) ABX-EGF (Abgenix)
PK1166 (Novartis) IMC-1C11 (ImCIone)
GW2016
(GlaxoSmithKline)
EKB-509 (Wyeth)
EKB-569 (Wyeth)
Verschiedene SR-27897 (CCK-A- BCX-1777 (PNP-lnhibitor,
Mittel Inhibitor, Sanofi- BioCryst)
Synthelabo) Ranpirnase (Ribonuclease-
Tocladesin (cyclisches- Stimulans, Alfacell) AMP-Agonist, Ribapharm) Galarubicin (RNA-
Alvocidib (CDK-Inhibitor, Synthese-Inhibitor, Dong-A)
Aventis) Tirapazamin
CV-247 (COX-2-lnhibitor, (Reduktionsmittel, SRI
Ivy Medical) International)
P54 (COX-2-lnhibitor, N-Acetylcystein
Phytopharm) (Reduktionsmittel, Zambon)
CapCell™ (CYP450- R-Flurbiprofen (NF-
Stimulans, Bavarian kappaB-lnhibitor, Encore)
Nordic) 3CPA (NF-kappaB-
GCS-IOO (gal3- Inhibitor, Active Biotech)
Antagonist, Seocalcitol (Vitamin-D-
10 GlycoGenesys) Rezeptor-Agonist, Leo)
G17DT-Immunogen 131-I-TM-601 (DNA-
(Gastrin-Inhibitor, Aphton) Antagonist,
Efaproxiral (Oxygenator, TransMolecular)
Allos Therapeutics) Eflornithin (ODC-Inhibitor,
PI-88 (Heparanase- ILEX Oncology)
15 Inhibitor, Progen) Minodronsäure
Tesmilifen (Histamin- (Osteoclasten-Inhibitor,
Antagonist, YM Yamanouchi)
BioSciences) Indisulam (p53-Stimulans,
Histamin (Histamin-H2- Eisai)
Rezeptor- Agonist, Aplidin (PPT-Inhibitor,
Maxim) PharmaMar)
20 Tiazofurin (IMPDH- Rituximab (CD20-
Inhibitor, Ribapharm) Antikörper, Genentech)
Cilengitid (Integrin- Gemtuzumab (CD33-
Antagonist, Merck KGaA) Antikörper, Wyeth Ayerst)
SR-31747 (IL-1- PG2 (Hämatopoese-
Antagonist, Sanofi- Verstärker,
Synthelabo) Pharmagenesis)
25
CCI-779 (mTOR-Kinase- Immunol™ (Triclosan-
Inhibitor, Wyeth) Oralspülung, Endo)
Exisulind (PDE-V- Triacetyluridin (Uridin-
Inhibitor, Cell Pathways) Prodrug, Wellstat)
CP-461 (PDE-V-Inhibitor, SN-4071 (Sarkom-Mittel,
Cell Pathways) Signature BioScience)
30 AG-2037 (GART-I nhibitor, TransMID-107™
Pfizer) (Immunotoxin, KS
WX-UK1 Biomedix)
(Plasminogenaktivator- PCK-3145 (Apoptose-
Inhibitor, Wilex) Förderer, Procyon)
PBI-1402 (PMN- Doranidazol (Apoptose-
Stimulans, ProMetic Förderer, PoIa)
35
LifeSciences) CHS-828 (cytotoxisches
Bortezomib (Proteasom- Mittel, Leo) Inhibitor, Millennium) trans-Retinsäure
SRL-172 (T-ZeII- (Differentiator, NIH)
Stimulans, SR Pharma) MX6 (Apoptose-Förderer,
TLK-286 (Glutathion-S- MAXIA)
Transferase-Inhibitor, Apomin (Apoptose-
Telik) Förderer, ILEX Oncology)
PT-100 Urocidin (Apoptose-
(Wachstumsfaktor- Förderer, Bioniche)
Agonist, Point Ro-31-7453 (Apoptose-
Therapeutics) Förderer, La Roche)
Midostaurin (PKC- Brostallicin (Apoptose-
Inhibitor, Novartis) Förderer, Pharmacia)
Bryostatin-1 (PKC-
Stimulans, GPC Biotech)
CDA-II (Apoptose-
Förderer, Everlife)
SDX-101 (Apoptose-
Förderer, Salmedix)
Ceflatonin (Apoptose-
Förderer, ChemGenex)
Eine derartige gemeinsame Behandlung kann mithilfe gleichzeitiger, aufeinander folgender oder getrennter Dosierung der einzelnen
Komponenten der Behandlung erzielt werden. Solche Kombinationsprodukte setzen die erfindungsgemäßen Verbindungen ein.
ASSAYS
Die in den Beispielen beschriebenen Verbindungen der Formel I wurden in den unten beschriebenen Assays geprüft, und es wurde gefunden, dass sie eine kinasehemmende Wirkung aufweisen. Weitere Assays sind aus der Literatur bekannt und könnten vom Fachmann leicht durchgeführt werden (siehe z.B. Dhanabal et al., Cancer Res. 59:189-197; Xin et al., J. Biol. Chem. 274:9116-9121 ; Sheu et al., Anticancer Res. 18:4435-4441 ; Ausprunk et al., Dev. Biol. 38:237-248; Gimbrone et al., J. Natl. Cancer Inst. 52:413-427; Nicosia et al., In Vitro 18:538- 549). Messung der Met Kinase Aktivität
Die Met Kinase wird laut Herstellerangaben (Met, active, Upstate, Katalog- Nr. 14-526) zum Zweck der Proteinproduktion in Insektenzellen (Sf21 ; S. 5 frugiperda) und der anschließenden affinitätschromatographischen
Aufreinigung als „N-terminal 6His-tagged" rekombinantes humanes Protein in einem Baculovirus-Expressionsvektor exprimiert.
1 o Zur Messung der Kinase-Aktivität kann auf verschiedene zur Verfügung stehender Meßsysteme zurückgegriffen werden. Beim Scintillation- Proximity- (Sorg et al., J. of. Biomolecular Screening, 2002, 7, 11-19), dem FlashPlate-Verfahren oder dem Filterbindungstest wird die radioaktive
Phosphorylierung eines Proteins oder Peptids als Substrat mit radioaktiv 15 markiertem ATP (32P-ATP, 33P-ATP) gemessen. Bei Vorliegen einer inhibitorischen Verbindung ist kein oder ein vermindertes radioaktives Signal nachweisbar. Ferner sind die Homogeneous Time-resolved Fluorescence Resonance Energy Transfer- (HTR-FRET-) und
90
Fluoreszenzpolarisations- (FP-) Technologien als Assay-Verfahren nützlich (SiIIs et al., J. of Biomolecular Screening, 2002, 191-214).
Andere nicht radioaktive ELISA-Assay-Verfahren verwenden spezifische Phospho-Antikörper (Phospho-AK). Der Phospho-Antikörper bindet nur ^5 das phosphorylierte Substrat. Diese Bindung ist mit einem zweiten Peroxidase-konjugierten Antikörper durch Chemilumineszenz nachweisbar (Ross et al., 2002, Biochem. J.).
30 Flashplate-Verfahren (Met Kinase):
Als Testplatten dienen 96-well FlashplateR Mikrotiterplatten der Firma Perkin Eimer (Kat.-Nr. SMP200). In die Assay Platte werden die Komponenten der unten beschriebenen Kinasereaktion pipettiert. Die Met Kinase und das Substrat poly Ala-Glu-Lys-Tyr, (pAGLT, 6:2:5:1).
35 werden mit radioaktiv markiertem 33P-ATP in An- und Abwesenheit von Testsubstanzen in einem Gesamtvolumen von 100 μl bei Raumtemperatur 3 Std. inkubiert. Die Reaktion wird mit 150 μl einer 6OmM EDTA-Lösung abgestoppt. Nach Inkubation für weitere 30 min bei Raumtemperatur werden die Überstände abgesaugt und die Wells dreimal mit je 200 μl
0,9% NaCI-Lösung gewaschen. Die Messung der gebundenen
Radioaktivität erfolgt mittels eines Szintillationsmessgerätes (Topcount NXT, Fa. Perkin-Elmer).
Als Vollwert wird die Inhibitor-freie Kinasereaktion verwendet. Dieser sollte ca. im Bereich von 6000-9000 cpm liegen. Als pharmakologischer Nullwert wird Staurosporin in einer Endkonzentration von 0,1 mM verwendet. Eine Bestimmung der Hemmwerte (IC50) erfolgt unter Verwendung des Programms RS1_MTS ().
Kinase-Reaktionsbedingungen pro well:
30 μl Assaypuffer
10 μl zu testende Substanz in Assaypuffer mit 10 % DMSO
10 μl ATP (Endkonzentration 1 μM kalt, 0,35 μCi 33P-ATP)
50 μl Gemisch Met Kinase/Substrat in Assaypuffer;
(10 ng Enzym/well, 50 ng pAGLT/well)
Verwendete Lösungen: - Assay-Puffer:
50 mM HEPES 3 mM Magnesiumchlorid 3 μM Natrium orthovanadat 3 mM Mangan (II) chlorid 1 mM Dithiothreitol (DTT) pH= 7,5 (einzustellen mit Natriumhydroxid)
- Stopp-Lösung:
60 mM Titriplex III (EDTA)
33 P-ATP: Perkin-Elmer; - Met Kinase: Upstate, Kat.-Nr. 14-526, Stock 1 μg/10 μl; spez. Aktivität 954 U/mg;
Poly-Ala-Glu-Lys-Tyr, 6:2:5: 1 : Sigma Kat.-Nr. P1152
Vor- und nachstehend sind alle Temperaturen in 0C angegeben. In den nachfolgenden Beispielen bedeutet "übliche Aufarbeitung": Man gibt, falls erforderlich, Wasser hinzu, stellt, falls erforderlich, je nach Konstitution des Endprodukts auf pH-Werte zwischen 2 und 10 ein, extrahiert mit Ethylacetat oder Dichlormethan, trennt ab, trocknet die organische Phase über Natriumsulfat, dampft ein und reinigt durch Chromatographie an Kieselgel und /oder durch Kristallisation. Rf-Werte an Kieselgel; Laufmittel: Ethylacetat/Methanol 9:1. Massenspektrometrie (MS): El (Elektronenstoß-Ionisation) M+
FAB (Fast Atom Bombardment) (M+H)+ ESI (Electrospray lonization) (M+H)+ APCI-MS (atmospheric pressure Chemical ionization - mass spectrometry)
(M+H)+.
Retentionszeit Rt [mini : Bestimmung erfolgt mit HPLC
Säule: Chromolith SpeedROD, 50 x 4.6 mm2 (Best.Nr. 1.51450.0001) von Merck
Gradient: 5.0 min, t = 0 min, A:B = 95:5, t = 4.4 min: A:B = 25:75, t = 4.5 min bis t = 5.0 min: A:B = 0:100 Fluß: 3.00 ml/min
Laufmittel A: Wasser + 0,1 % TFA (Trifluoressigsäure), Laufmittel B: Acetonitril + 0,08% TFA Wellenlänge: 220 nm
Die verwendeten Pyridazinone wurden, wenn nicht käuflich erhältlich, in der Regel nach W. J. Coates, A. McKillop, Synthesis, 1993, 334-342 hergestellt. Beispiel 1
Die Herstellung von 6-(3,5-Difluor-phenyl)-2-[3-(5-methyl-[1 ,2,4]oxadiazol- 3-yl)-benzyl]-2/-/-pyridazin-3-on ("A1") erfolgt analog nachstehendem Schema
Figure imgf000063_0001
Eine Lösung von 104 mg (0.50 mmol) 6-(3,5-Difluorphenyl)-2H-pyridazin-3- on und 127 mg (0.50 mmol) 3-(3-Brommethyl-phenyl)-5-methyl- [1,2,4]oxadiazol (hergestellt nach W. W. K. R. Mederski et al, Tetrahedron 55, 1999, 12757-12770) in 1 ml 1-Methylpyrrolidinon (NMP) wird mit 163 mg (0.50 mmol) Caesiumcarbonat versetzt und die entstandene Suspension 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit Wasser versetzt, der entstandene Niederschlag abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet: 6-(3,5-Difluorphenyl)-2-[3-(5- methyl-[1 ,2,4]oxadiazol-3-yl)-benzyl]-2H-pyridazin-3-on ("AI") als leicht gelbliche Kristalle; ESI 381.
Analog erhält man die nachstehenden Verbindungen
Figure imgf000063_0002
Figure imgf000064_0001
Beispiel 2
Die Herstellung von 6-(3,5-Difluor-phenyl)-2-[3-(5-dimethylaminomethyl- [1 ,2,4]oxadiazol-3-yl)-benzyl]-2H-pyridazin-3-on ("A10") erfolgt analog nachstehendem Schema
Figure imgf000065_0001
2.1 Eine Lösung von 10.4 g (50.0 mmol) 6-(3-Fluorphenyl)-2H- pyridazin-3-on und 9.80 g (50. mmol) 3-(Brommethyl)-benzonitril in 100 ml DMF wird mit 16.3 g (50.0 mmol) Caesiumcarbonat versetzt und die entstandene Suspension 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird auf Wasser gegossen, der entstandene Niederschlag abgesaugt, mit Wasser gewaschen und getrocknet: 3-[3-(3,5- Difluorphenyl)-6-oxo-6H-pyridazin-1 -ylmethyl]-benzonitril als farblose Kristalle; ESI 324.
2.2 Eine Suspension von 4.85 g (15.0 mmol) 3-[3-(3,5-Difluorphenyl)- 6-oxo-6W-pyridazin-1-ylmethyl]-ben2onitril in einem Gemisch von 10 ml Ethanol und 3 ml DMSO werden mit 5.21 g (75.0 mmol) Hydroxyl- ammoniumchlorid und 7.59 g (75.0 mmol) Triethylamin versetzt und 70 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird auf0 Wasser gegossen, der entstandene Niederschlag abgesaugt, mit
Wasser gewaschen und getrocknet: 3-[3-(3,5-Difluorphenyl)-6-oxo-6H- pyridazin-1-ylmethyl]-Λ/-hydroxy-benzamidin als farblose Kristalle; ESI 357. 5
2.3 Eine Lösung von 56.7 mg (0.505 mmol) Dimethylaminoessigsäure in 2 ml DMF wird mit 125 mg (0.65 mmol) N-(3-Dimethylaminopropyl)- N'-ethylcarbodiimid-hydrochlorid (EDCI) und 76.8 mg (0.50 mmol) 1-
Hydroxybenzotriazol-hydrat (HOBt) versetzt und die Reaktionslösung 150
Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Dann werden 178 mg (0.50 mmol) 3-[3-(3,5-Difluorphenyl)-6-oxo-6/-/-pyridazin-1-ylmethyl]-Λ/- hydroxy-benzamidin zugegeben und das Reaktionsgemisch 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit Wasser5 versetzt, wobei sich ein allmählich kristallisierender Niederschlag abscheidet: 3-[3-(3,5-Difluorphenyl)-6-oxo-6H-pyridazin-1-ylmethyl]-N- (dimethylaminoacetyloxy)-benzamidin als gelbliche Kristalle; ESI 442. Q 2.4 Eine Lösung von 150 mg (0.34 mmol) 3-[3-(3,5-Difluorphenyl)-6-oxo- 6H-pyridazin-1 -ylmethyl]-N-(dimethylaminoacetyloxy)-benzamidin und 105 mg (1.3 mmol) (Methoxycarbonylsulfamoyl)-triethylammonium-betain (Burgess-Reagenz) in 1 ml THF wird 18 Stunden bei 80° C gerührt. Das
Reaktionsgemisch wird zwischen gesättigter Natriumhydrogencarbonat-5 lösung und Dichlormethan verteilt. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der kristalline Rückstand wird mit tert.-Butylmethylether digeriert, abgesaugt und der Rückstand im Vakuum getrocknet. Dieses Material wird in 4 ml einer 0.1 M Lösung von Chlorwasserstoff in 2-Propanol unter Erwärmen gelöst und mit tert.-Butylmethylether versetzt. Der entstandene Niederschlag wird abgesaugt, mit tert.Butylmethylether gewaschen und im Vakuum getrocknet: 6-(3,5- Difluorphenyl)-2-[3-(5-dimethylaminomethyl-[1 ,2,4]oxadiazol-3-yl)-benzyl]- 2H-pyridazin-3-on Hydrochlorid ("A10") als farblose Kristalle; ESI 424.
Analog erhält man die Verbindungen
"A34"
Figure imgf000067_0001
Hydrochlorid, ESI 464 und
(über die BOC-geschützte Verbindung) "A41"
Figure imgf000067_0002
Hydrochlorid, ESI 450.
Beispiel 3 Die Herstellung von 6-(3,5-Difluorphenyl)-2-[3-(5-ethylamino- [1 ,2,4]oxadiazol-3-yl)-benzyl]-2H-pyridazin-3-on ("A11") und von 6-(3,5- Difluorphenyl)-2-{3-[5-(3-dimethylamino-propylamino)-[1 ,2,4]oxadiazol-3- yl]-benzyl}-2/-/-pyridazin-3-on ("A12") erfolgt analog nachstehendem Schema
Figure imgf000068_0001
Figure imgf000068_0002
Eine Lösung von 178 mg (0.50 mmol) 3-[3-(3,5-Difluorphenyl)-6-oxo-6H- pyridazin-1-ylmethyl]-N-hydroxy-benzamidin in 2 ml DMF wird mit 125 mg (0.65 mmol) N-(3-Dimethylaminopropyl)-N'-ethylcarbodiimid- hydrochlorid (EDCI) versetzt und 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird zwischen gesättigter Natrium- hydrogencarbonatlösung und Dichlormethan verteilt. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Man erhält das Addukt von EDCI an das Hydroxyamidinderivat als gelbes öl (ESI 512). Dieses Material wird ohne weitere Reinigung in 2 ml THF gelöst, mit 119 mg (0.50 mmol) (Methoxycarbonylsulfamoyl)-triethylammonium- betain (Burgess-Reagenz) versetzt und drei Stunden bei 60° C gerührt. Das Reaktionsgemisch wird eingedampft und der Rückstand durch präparative HPLC getrennt. Man erhält 6-(3,5-Difluorphenyl)-2-[3-(5- ethylamino-[1 ,2,4]oxadiazol-3-yl)-benzyl]-2H-pyridazin-3-on als farblose Kristalle (ESI 410) und 6-(3,5-Difluorphenyl)-2-{3-[5-(3-dimethylamino- propylamino)-[1 ,2,4]oxadiazol-3-yl]-benzyl}-2H-pyridazin-3-on (ESI 467). Letzteres wird durch Lösen in 1 N Salzsäure und Lyophilisieren in das Hydrochlorid überführt.
"A11": 1H-NMR (d6-DMSO): δ [ppm] = 1.17 (t, J = 7 Hz, 3H), 3.33
(quintett, J = 7 Hz, 2H), 5.43 (s, 2H), 7.14 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 7.36 (tt, Ji = 9 Hz, J2 = 2 Hz, 1H), 7.49 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 7.5 Hz, 1 H), 7.66 (m, 2H), 7.82 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.95 (bs, 1H), 8.15 (d, J = 9.5 Hz,
1H), 8.42 (t, J = 5 Hz, 1 H).
"A12": 1H-NMR (d6-DMSO): δ [ppm] = 1.97 (m, 2H), 2.76 (d, J = 4 Hz, 6H), 3.12 (m, 2H), 3.39 (q, J = 6.5 Hz, 2H), 5.42 (s, 2H), 7.14 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 7.36 (tt, J1 = 9 Hz, J2 = 2 Hz, 1 H), 7.50 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.65 (m, 2H), 7.83 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.94 (bs, 1H), 8.16 (d, J = 9.5 Hz1 1 H), 8.56 (t, J = 5 Hz, 1H), 9.96 (bs, 1 H).
Beispiel 4
Alternativ kann "A12" analog nachstehendem Schema hergestellt werden:
Figure imgf000070_0001
4.1 Eine Suspension von 1.42 g (4.0 mmol) 3-[3-(3,5-Difluorphenyl)-6- oxo-6H-pyridazin-1-ylmethyl]-N-hydroxy-benzamidin in 2.6 g Trichloressig- säure wird unter Rühren auf 85° C erhitzt. Man gibt tropfenweise 2.23 g (12.0 mmol) Trichloracetylchlorid zu und rührt über 18 Stunden bei 94° C. Man lässt abkühlen und verteilt das Reaktionsgemisch zwischen Wasser und Ethylacetat. Die wässrige Phase wird noch zweimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand, ein langsam kristallisierendes Öl, wird mit Wasser verrührt und abgesaugt und im Vakuum getrocknet: 6- (3,5-Difluorphenyl)-2-[3-(5-trichlormethyl-[1 ,2,4]oxadiazol-3-yl)-benzyl]-2H- pyridazin-3-on als farblose Kristalle; ESI 483.
4.2 Eine Lösung von 967 mg (2.00 mmol) 6-(3,5-Difluorphenyl)-2-[3-(5- trichlormethyl-[1 ,2,4]oxadiazol-3-yl)-benzyl]-2H-pyridazin-3-on in 4 ml DMF wird mit 652 mg (2.00 mmol) Caesiumcarbonat und 245 mg N,N-Dimethyl- trimethylendiamin versetzt und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit Wasser versetzt. Der entstandene Niederschlag wird abgesaugt, im Vakuum getrocknet und an einer Kieselgelsäule mit Dichlormethan/Methanol als Laufmittel chromato- graphiert. Die Produkt enthaltenden Fraktionen werden eingeengt und der Rückstand mit 0.1 N Chlorwasserstoffsäure in 2-Propanol ins Hydrochlorid überführt: 6-(3,5-Difluorphenyl)-2-{3-[5-(3-dimethylamino-propylamino)- [1 ,2,4]oxadiazol-3-yl]-benzyl}-2/-/-pyridazin-3-on Hydrochlorid als farblose Kristalle; ESI 467.
Analog erhält man die Verbindungen
6-(3,5-Difluor-phenyl)-2-{3-[5-(2-dimethylamino-ethylamino)- [1 ,2,4]oxadiazol-3-yl]-benzyl}-2H-pyridazin-3-on ("A27"), ESI 453;
(über die BOC-geschützte Verbindung)
6-(3,5-Difluor-phenyl)-2-{3-[5-(piperidin-4-ylamino)-[1 ,2,4]oxadiazol-3-yl]- benzyl}-2H-pyridazin-3-on ("A42")
Figure imgf000071_0001
Hydrochlorid, ESI 465;
2-{3-[5-(1-Methyl-piperidin-4-ylamino)-[1,2,4]oxadiazol-3-yl]-benzyl}-6- (3>4,5-trifluor-phenyl)-2f/-pyridazin-3-on ("A43")
Figure imgf000071_0002
Hydrochlorid, ESI 497. Beispiel 5
Die Herstellung von 6-(3,5-Difluor-phenyl)-2-[3-(5-methyl-oxazol-2-yl)- benzyl]-2H-pyridazin-3-on ("A13"), ESI 380, erfolgt analog nachstehendem Schema
Figure imgf000072_0001
Die letzte Stufe wird durchgeführt nach A. S. K. Hashmi et al., Org. Lett. 2004, Vol. 6, 4391-4394.
Analog werden die nachstehenden Verbindungen erhalten
Figure imgf000073_0001
Beispiel 6
Die Herstellung von 6-(3,5-Difluor-phenyl)-2-[3-(3-methyl-[1 ,2,4]oxadiazol- 5-yl)-benzyl]-2H-pyridazin-3-on ("A14"), erfolgt analog nachstehendem Schema
Figure imgf000074_0001
Eine Suspension von 222 mg (3.00 mmol) N-Hydroxyacetamidin in 6 ml DMF wird mit 326 mg (1.00 mmol) Caesiumcarbonat versetzt und 1 Stunde gerührt. Dann werden 356 mg (1.00 mmol) 3-[3-(3,5-Difluor- phenyl)-6-oxo-6H-pyridazin-1-ylmethyl]-benzoesäuremethylester zugegeben und 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird zwischen Wasser und Dichlormethan verteilt. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet, eingedampft und mit präpara- tiver HPLC gereinigt: 6-(3,5-Difluorphenyl)-2-[3-(3-methyl-[1 ,2,4]oxadiazol- 5-yl)-benzyl]-2H-pyridazin-3-on ("A14") als farbloser Feststoff; ESI 381.
Beispiel 7
Die Herstellung von 6-(3,5-Difluorphenyl)-2-[3-(5-oxo-4,5-dihydro- [1 ,3,4]oxadiazol-2-yl)-benzyl]-2/-/-pyridazin-3-on ("A15") erfolgt analog nachstehendem Schema:
Figure imgf000075_0001
7.1 Eine Suspension von 1.07 g (3.0 mmol) 3-[3-(3,5-Difluorphenyl)- 6-oxo-6H-pyridazin-1-ylmethyl]-benzoesäuremethylester in einem Gemisch von 10 ml Ethanol und 4 ml Dimethylsulfoxid wird mit 1.50 g (10 mmol) Hydrazinhydrat versetzt und 40 Stunden bei 70° C gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit Wasser versetzt. Der entstandene Niederschlag wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet. Das Rohprodukt wird aus 2-Propanol umkristallisiert: 3-[3- (3,5-Difluorphenyl)-6-oxo-6H-pyridazin-1-ylmethyl]-benzoesäurehydrazid als farblose Kristalle; ESI 357.
7.2 Eine Suspension von 178 mg (0.50 mmol) 3-[3-(3,5-Difluorphenyl)-6- oxo-6H-pyridazin-1-ylmethyl]-benzoesäurehydrazid in 1 ml Dioxan wird mit einer Lösung von 131 mg (0.65 mmol) Trichlormethylformiat in 3 ml Dioxan versetzt und 4 Stunden zum Sieden erhitzt. Man lässt das Reaktionsgemisch abkühlen und versetzt es mit Wasser. Der entstandene Niederschlag wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Der Rückstand wird an einer Kieselgelsäule mit Dichlormethan/Methanol chromatographiert. Man erhält 6-(3,5-Difluorphenyl)-2-[3-(5-oxo-4,5- dihydro-[1 ,3,4]oxadiazol-2-yl)-benzyl]-2H-pyridazin-3-on ("A15") als farblose Kristalle; ESI 383;
Tautomere Form von "A15":
Figure imgf000076_0001
Beispiel 8
Die Herstellung von 6-(3,5-Difluorphenyl)-2-{3-[5-(2-morpholin-4-yl- ethylamino)-[1 ,3,4]oxadiazol-2-yl]-benzyl}-2H-pyridazin-3-on ("A16") erfolgt analog nachstehendem Schema
Figure imgf000076_0002
8.1 Eine Suspension von 287 mg (0.80 mmol) 3-[3-(3,5-Difluor- phenyl)-6-oxo-6/-/-pyridazin-1-ylmethyl]-benzoesäurehydrazid in 3 ml Dichlormethan wird mit 142 mg (0.80 mmol) 4-(2-lsothiocyanato-ethyl)- morpholin versetzt und 24 Stunden bei 60° C gerührt. Das Reaktionsgemisch wird eingedampft: 3-[3-(3,5-Difluorphenyl)-6-oxo-6H-pyridazin- 1-ylmethyl]-benzoesäure-N'-(4-morpholin-4-yl-ethyl-aminothiocarbonyl)- hydrazid als gelbliches Öl; ESI 529.
8.2 Eine Lösung von 260 mg (0.49 mmol) 3-[3-(3,5-Difluorphenyl)-6-oxo- 6H-pyridazin-1-ylmethyl]-benzoesäure-N'-(4-morpholin-4-yl-ethyl- aminothiocarbonyl)-hydrazid in 2 ml Methanol wird mit 172 mg (0.54 mmol) Quecksilber(ll)-acetat versetzt und das Reaktionsgemisch 1.5 Stunden bei 80° C gerührt. Das Reaktionsgemisch wird über Kieselgur filtriert und das Filtrat eingedampft. Der Rückstand wird an einer Kieselgelsäule mit Dichlormethan/Methanol als Laufmittel chromatographiert. Das Produkt wird mit 5 ml 0.1 N Chlorwasserstoffsäure in 2-Propanol ins Hydrochlorid überführt: 6-(3,5-Difluorphenyl)-2-{3-[5-(2-morpholin-4-yl-ethylamino)- [1 ,3,4]oxadiazol-2-yl]-benzyl}-2/-/-pyridazin-3-on Hydrochlorid als leicht gelbliche Kristalle; ESI 495.
Beispiel 9
Die Herstellung von 6-(3,5-Difluorphenyl)-2-[3-(5-oxo-4,5-dihydro- [1 ,2,4]oxadiazol-3-yl)-benzyl]-2/-/-pyridazin-3-on ("A17") erfolgt analog nachstehendem Schema
Figure imgf000077_0001
Eine Lösung von 3.56 g (10.0 mmol) 3-[3-(3,5-Difluorphenyl)-6-oxo-6H- pyridazin-1-ylmethyl]-N-hydroxy-benzamidin in 20 ml DMF wird mit 2.37 g (30.0 mmol) Pyridin und 1.19 g (11.0 mmol) Ethylchlorformiat versetzt und 18 Stunden bei 80° C und 24 Stunden bei 100° C gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit 60 ml 1 N Salzsäure und Wasser versetzt. Der entstandene Niederschlag wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet. Das Rohprodukt wir aus Isopropanol umkristallisiert: 6-(3,5-Difluorphenyl)-2-[3-(5-oxo-4,5-dihydro- [1 ,2,4]oxadiazol-3-yl)-benzyl]-2H-pyridazin-3-on ("A17") als farblose Kristalle; ESI 383.
Beispiel 10
Die Herstellung von 6-(3,5-Difluorphenyl)-2-[3-(5-thioxo-4,5-dihydro- [1 ,2,4]oxadiazol-3-yl)-benzyl]-2tf-pyridazin-3-on ("A18") und von 6-(3,5- Difluorphenyl)-2-{3-[5-(3-dimethylamino-propylsulfanyl)-[1 ,2,4]oxadiazol- 3-ylj-benzyl}-2H-pyridazin-3-on ("A19") erfolgt analog nachstehendem Schema
Figure imgf000078_0001
Figure imgf000078_0002
Hydrochbrid 10.1 Eine Suspension von 356 mg (1.00 mmol) 3-[3-(3,5-Difluorphenyl)- 6-oxo-6H-pyridazin-1-ylmethyl]-N-hydroxybenzamidin in 8 ml Acetonitril wird mit 274 mg (1.49 mmol) 1 ,1-Thiocarbonyldiimidazol und 609 mg (4.00 mmol) 1 ,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en versetzt und 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit 16 ml Wasser versetzt, mit 2 N Salzsäure neutralisiert, der entstandene Niederschlag abgesaugt und im Vakuum getrocknet. Das Rohprodukt wird aus 2- Propanol umkristallisiert: 6-(3,5-Difluorphenyl)-2-[3-(5-thioxo-4,5-dihydro-
10 [1 ,2,4]oxadiazol-3-yl)-benzyl]-2H-pyridazin-3-on ("A18") als farblose Kristalle; ESI 399.
10.2 Eine Lösung von 140 mg (0.35 mmol) 6-(3,5-Difluorphenyl)-2-[3- ^5 (5-thioxo-4,5-dihydro-[1 ,2,4]oxadiazol-3-yl)-benzyl]-2H-pyridazin-3-on in
1 ml DMF wird mit 172 mg (0.42 mmol) Caesiumcarbonat und 67 mg (0.42 mmol) (3-Chlorpropyl)-dimethyl-ammonium-chlorid versetzt und die entstandene Suspension 5 Tage bei Raumtemperatur gerührt. Das
Reaktionsgemisch wird mit Wasser versetzt. Der entstandene Nieder-
20 schlag wird abfiltriert und an einer Kieselgelsäule mit Dichlormethan /
Methanol als Laufmittel chromatographiert. Das Produkt wird mit 5 ml 0.1 N Chlorwasserstoffsäure in 2-Propanol ins Hydrochlorid überführt: 6- (3,5-Difluorphenyl)-2-{3-[5-(3-dimethylamino-propylsulfanyl)- 25 [1 ,2,4]oxadiazol-3-yl]-benzyl}-2H-pyridazin-3-on Hydrochlorid ("A19") als farblose Kristalle; ESI 484.
Beispiel 11
30
Die Herstellung von 6-(3,5-Difluorphenyl)-2-{3-[5-(4-methyl-piperazin-1- yl)-[1 ,2,4]oxadiazol-3-yl]-benzyl}-2H-pyridazin-3-on ("A20") und 6-(3,5- Difluorphenyl)-2-{3-[5-(4-methylpiperazin-1-carbonyl)-[1 ,2,4]oxadiazol-3- yl]-benzyl}-2/-/-pyridazin-3-on ("A21") erfolgt analog nachstehendem
35
Schema
Figure imgf000080_0001
Eine Lösung von 242 mg (0.50 mmol) 6-(3,5-Difluorphenyl)-2-[3-(5- trichlormethyl-[1 )214]oxadiazol-3-yl)-benzyl]-2/-/-pyridazin-3-on in 1 ml THF wird mit 100 mg (1.00 mmol) 1 -Methylpiperazin versetzt und 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird eingedampft und durch präparative HPLC getrennt. Man erhält 6-(3,5- Difluorphenyl)-2-{3-[5-(4-methyl-piperazin-1-yl)-[1 ,2,4]oxadiazol-3-yl]- benzyl}-2H-pyridazin-3-on ("A20") Formiat als farbloses Öl (ESI 465) und 6-(3,5-Difluorphenyl)-2-{3-[5-(4-methylpiperazin-1-carbonyl)- [1 ,2,4]oxadiazol-3-yl]-benzyl}-2H-pyridazin-3-on ("A21") Formiat als farblosen Feststoff (ESI 493);
1H-NMR (de-DMSO): δ [ppm] = 2.22 (s, 3H), 2.35 (m, 2H)1 2.43 (m, 2H)1 3.69 (m, 4H)1 5.47 (s, 2H), 7.16 (d, J = 9.5 Hz, 1 H)1 7.37 (tt, J1 = 9 Hz, J2 = 2 Hz, 1 H), 7.61 (t, J = 7.5 Hz1 1H)1 7.67 (m, 3H), 7.99 (d, J = 7.5 Hz1 1 H), 8.08 (bs, 1 H), 8.15 (s, 1H, HCOO ), 8.17 (d, J = 9.5 Hz, 1 H)1 10.05 (bs, 1 H). Analog werden die nachstehenden Verbindungen erhalten
Figure imgf000081_0001
Beispiel 12
Eine alternative Herstellung von 6-(3,5-Difluorphenyl)-2-{3-[5-(4-methyl- piperazin-1 -yl)-[1 ,2,4]oxadiazol-3-yl]-benzyl}-2H-pyridazin-3-on ("A20") erfolgt analog nachstehendem Schema
Figure imgf000082_0001
Figure imgf000082_0002
Hydrochlorid
12.1 Eine Suspension von 765 mg (2.00 mmol) 6-(3,5-Difluorphenyl)- 2-[3-(5-oxo-4,5-dihydro-[1,2,4]oxadiazol-3-yl)-benzyl]-2/-/-pyridazin-3-on in 4 ml Dichlormethan wird mit 316 mg (4.00 mmol) Pyridin und 613 mg (4.00 mmol) Phosphorylchlorid versetzt und die Reaktionslösung über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird auf Eis gegeben und mit Dichlormethan extrahiert. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft: 2-[3-(5-Chlor- [1 ,2,4]oxadiazol-3-yl)-benzyl]-6-(3,5-difluorphenyl)-2/-/-pyridazin-3-on als braunes Öl (ESI 401), das ohne weitere Reinigung in die folgende Reaktion eingesetzt wird.
12.2 Eine Lösung von 450 mg (ca. 0.7 mmol) rohem 2-[3-(5-Chlor- [1 ,2,4]oxadiazol-3-yl)-benzyl]-6-(3,5-difluorphenyl)-2H-pyridazin-3-on in 3 ml THF wird mit 140 mg (1.40 mmol) 1-Methylpiperazin versetzt und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird zwischen Dichlormethan und gesättigter Natriumhydrogencarbonat- lösung verteilt. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet eingedampft und der Rückstand an einer Kieselgelsäule mit Dichlormethan / Methanol als Laufmittel chromatographiert. Das Produkt wird mit 12 ml 0.1 N Chlorwasserstoffsäure in 2-Propanol ins Hydrochlorid überführt: 6-(3,5-Difluorphenyl)-2-{3-[5-(4-methyl-piperazin- 1-yl)-[1 ,2,4]oxadiazol-3-yl]-benzyl}-2/-/-pyridazin-3-on Hydrochlorid ("A20a") als gelbliche Kristalle; ESI 465;
1H-NMR (d6-DMSO): δ [ppm] = 2.81 (s, 3H), 3.22 (b, 2H), 3.49 (b, 2H)1 3.62 (b, 2H), 4.18 (b, 2H), 5.42 (s, 2H), 7.13 (d, J = 9.5 Hz, 1 H), 7.36 (tt, J1 = 9 Hz, J2 = 2 Hz, 1H), 7.52 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 7.5 Hz1
1 H)1 7.65 (m, 2H), 7.85 (d, J = 7.5 Hz, 1 H), 7.99 (bs, 1 H), 8.15 (d, J = 9.5 Hz1 1 H)1 10.79 (bs, 1H).
Analog werden die nachstehenden Verbindungen erhalten
Figure imgf000083_0001
Figure imgf000084_0001
Figure imgf000085_0001
Figure imgf000086_0001
Figure imgf000087_0001
Figure imgf000088_0001
Beispiel 13
Die Herstellung von 6-(3,5-Difluor-phenyl)-2-[3-(5-piperazin-1-yl- [1 ,2,4]oxadiazol-3-yl)-benzyl]-2H-pyridazin-3-on ("A24"), ESI 451 , erfolgt analog nachstehendem Schema
Figure imgf000088_0002
Analog erhält man die Verbindungen
"A54"
Figure imgf000089_0001
Hydrochlorid, ESI 469;
"A130"
Figure imgf000089_0002
"A131"
Figure imgf000089_0003
Beispiel 14
Die Herstellung von 6-(3,5-Difluorphenyl)-2-{3-[4-(3-dimethylamino- propyl)-5-oxo-4,5-dihydro-[1 ,2,4]oxadiazol-3-yl]-benzyl}-2H-pyridazin-3- on ("A25") erfolgt analog nachstehendem Schema
Figure imgf000090_0001
Eine Suspension von 382 mg (1.00 mmol) 6-(3,5-Difluor-phenyl)-2-[3-(5- oxo-4, 5-dihydro-[1 ,2,4]oxadiazol-3-yl)-benzyl]-2H-pyridazin-3-on in 10 ml THF wird mit 0.234 ml (2.00 mmol) 3-(Dimethylamino)-1-propanol und 1.0 g polymergebundenem Triphenylphosphin versetzt. Zu dieser Suspension werden 0.393 ml (2.00 mmol) Diisopropylazodicarboxylat langsam zugetropft und das Reaktionsgemisch 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird filtriert, das Filtrat eingedampft und der Rückstand durch präparative HPLC gereinigt. Das Produkt wird in 25%iger wässriger Salzsäure gelöst, im Vakuum eingedampft und lyophilisiert: 6-(3,5-Difluorphenyl)-2-{3-[4-(3-dimethylamino- propyl)-5-oxo-4,5-dihydro-[1,2,4]oxadiazol-3-yl]-benzyl}-2H-pyridazin-3- on Hydrochlorid ("A25") als farbloses Pulver; ESI 468.
Analog erhält man die Verbindung "A55"
6-(3,5-Difluor-phenyl)-2-[3-(5-oxo-4-piperidin-4-yl-4,5-dihydro- [1 ,2,4]oxadiazol-3-yl)-benzyl]-2H-pyridazin-3-on
Figure imgf000090_0002
Hydrochlorid, ESI 466. Beispiel 15
Die Herstellung von 6-(3,5-Difluorphenyl)-2-[3-(1H-tetrazol-5-yl)-benzyl]- 2/-/-pyridazin-3-on ("A26") erfolgt analog nachstehendem Schema
Figure imgf000091_0001
Eine Lösung von 162 mg (0.50 mmol) 3-[3-(3,5-Difluorphenyl)-6-oxo-6H- pyridazin-1-ylmethyl]-benzonitril in 1 ml DMF wird mit 81.3 mg (2.5 mmol) Natriumazid, 26.7 mg (0.50 mmol) Ammoniumchlorid und 21.2 mg (0.50 mmol) Lithiumchlorid versetzt und 18 Stunden bei 100° C gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit 1 N HCl versetzt. Der entstandene Niederschlag wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet: 6-(3,5-Difluorphenyl)-2-[3-(1H-tetrazol-5-yl)- benzyl]-2H-pyridazin-3-on ("A26") als farblose Kristalle; ESI 367.
Beispiel 16
Die Herstellung von 6-(3,5-Difluorphenyl)-2-[3-(5-methyl-1H-imidazol-2- yl)-benzyl]-2H-pyridazin-3-on ("A36") erfolgt analog nachstehendem Schema
Figure imgf000092_0001
Die letzte Stufe wird analog C. M. Tice, Tetrahedron 57, 2001, S. 2689, durchgeführt.
Alternativ kann "A36" wie folgt hergestellt werden
Figure imgf000092_0002
1. Eine Lösung von 6.34 g (16.7 mmol) 6-(3,5-Difluorphenyl)-2-[3-(5- methyl-[1 ,2,4]oxadiazol-3-yl)-benzyl]-2H-pyridazin-3-on (Herstellung siehe Synthesebeispiel 1) in 70 ml Methanol wird mit 2 ml Essigsäure, 2 ml Wasser und 9 g Raney-Nickel versetzt und 21 Stunden bei Raumtemperatur und Normaldruck hydriert. Das Reaktionsgemisch wird filtriert und das Filtrat eingedampft. Der Rückstand wird in tert.-Butylmethylether aufgenommen, erhitzt und abkühlen lassen. Der Niederschlag wird abgesaugt, mit tert.-Butylmethylether gewaschen und im Vakuum getrocknet: 3-[3-(3,5-Difluorphenyl)-6-oxo-6H-pyridazin-1-ylmethyl]- benzamidinium-Acetat als farblose Kristalle; ESI 341.
2. Eine Suspension von 401 mg (1.00 mmol) 3-[3-(3,5-Difluorphenyl)- 6-oxo-6H-pyridazin-1-ylmethyl]-benzamidinium-Acetat in einem Gemisch von 5 ml 32%iger wässriger Ammoniaklösung und 15 ml 10%iger Lösung von Ammoniak in Methanol wird mit 221 mg (4.12 mmol) Ammoniumchlorid und 138 μl Hydroxyaceton versetzt und 3 Tage bei 80° C gerührt. Das Reaktionsgemisch wird im Vakuum eingeengt, mit Ethylacetat versetzt und filtriert. Die organische Phase wird abgetrennt, über Natriumsuffat getrocknet und eingedampft. Der
Rückstand wird an einer Kieselgelsäule mit Dichlormethan/Methanol chromatographiert. Die Produkt enthaltenden Fraktionen werden vereinigt, eingedampft, in 1 ,1 Äquivalenten 0.1 N HCl in 2-Propanol gelöst und eingedampft. Der Rückstand wird mit tert.-Butylmethylether verrührt: "A36", Hydrochlorid, als gelbliche Kristalle; ESI 379.
Analog erhält man die Verbindung 6-(3,5-Difluor-phenyl)-2-[3-(5- hydroxymethyl-1 H-imidazol-2-yl)-benzyl]-2W-pyridazin-3-on ("A56"), ESI 395,
Figure imgf000093_0001
Beispiel 17
Die Herstellung von 6-(3,5-Difluorphenyl)-2-{3-[5-(4-methyl-piperazin-1- yl)-oxazol-2-yl]-benzyl}-2H-pyridazin-3-on ("A37") erfolgt analog nachstehendem Schema
Figure imgf000094_0001
Die Cyclisierung erfolgt nach R. Mazurkiewicz, Synthesis 1992, S. 941.
Beispiel 18
Die Herstellung von 6-(3,5-Difluorphenyl)-2-[3-(1-piperidin-4-yl-1/-/- pyrazol-4-yl)-benzyl]-2H-pyridazin-3-on ("A38") erfolgt analog nachstehendem Schema, wobei zwei alternative Synthesewege möglich sind:
Figure imgf000095_0001
Figure imgf000095_0003
\
Figure imgf000095_0002
Figure imgf000095_0004
4 N HCl in Dioxan
Figure imgf000095_0005
Hydrochlorid, ESI 448.
Beispiel 19
Die Herstellung von 2-[3-(5-Amino-[1 ,2,4]oxadiazol-3-yl)-benzyl]-6- (3,4,5-trifluor-phenyl)-2H-pyridazin-3-on ("A57") und von 2-(3-{5-[Methyl- (1-methyl-piperidin-4-yl)-amino]-[1 ,2,4]oxadiazol-3-yl}-benzyl)-6-(3,4,5- trifluor-phenyl)-2H-pyridazin-3-on ("A58") erfolgt analog nachstehendem Schema:
Figure imgf000096_0001
19.1 Eine auf 0° gehaltene Lösung von 6.41 g (50.0 mmol) Methyl-(1- methylpiperidin-4-yl)-amin und 5.06 g (50.0 mmol) Triethylamin in 150 ml THF wird unter Rühren portionsweise mit 5.46 g (50.0 mmol) Bromcyan versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Der entstandene Niederschlag wird abgesaugt und mit tert.- Butylmethylether gewaschen. Das Filtrat wird eingedampft: Methyl-(1- methylpiperidin-4-yl)-cyanamid als rötliches Öl; ESI 154.
19.2 Eine Suspension von 376 mg (1.00 mmol) N-Hydroxy-3-[6-oxo- 3-(3,4,5-trifluorphenyl)-6H-pyridazin-1-ylmethyl]-benzamidin (Herstellung nach Beispiel 2) in 2 ml 2-Methoxyethanol wird mit 185 mg (1.2 mmol) Methyl-(1-methylpiperidin-4-yl)-cyanamid versetzt und 3 Tage bei einer Temperatur von 120° C gerührt. Man lässt abkühlen, saugt das Reaktionsgemisch ab und wäscht den Rückstand mit Dichlormethan. Der Rückstand wird im Vakuum getrocknet: 2-[3-(5-Amino-[1,2,4]- oxadiazol-3-yl)-benzyl]-6-(3,4,5-trifluorphenyl)-2H-pyridazin-3-on ("A57") als rötliche Kristalle; ESI 400.
Das Filtrat wird mit Wasser versetzt. Die organische Phase wird abgetrennt, zweimal mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird an einer Kieselgelsäule mit Dichlormethan/Methanol als Laufmittel chromatographiert. Die Produkt enthaltenden Fraktionen werden eingedampft und mit 0.1 N HCl in 2-Propanol ins Hydrochlorid überführt. Das Hydrochlorid wird in Wasser gelöst, filtriert und das Filtrat lyophilisiert: 2-(3-{5-[Methyl-(1- methylpiperidin-4-yl)-amino]-[1 >2,4]oxadiazol-3-yl}-benzyl)-6-(3l4l5- trifluorphenyl)-2H-pyridazin-3-on Hydrochlorid ("A58") als leicht gelbliches Lyophilisat; ESI 511.
Analog werden die nachstehenden Verbindungen erhalten
Figure imgf000097_0001
Figure imgf000098_0001
Figure imgf000099_0001
Figure imgf000100_0001
Figure imgf000101_0001
Beispiel 20
Die Herstellung von 2-[3-(5-Amino-[1 ,2,4]oxadiazol-3-yl)-benzyl]-6-(3,5- difluor-phenyl)-2H-pyridazin-3-on ("A72"), 6-(3,5-Difluor-phenyl)-2-{3-[5- (methyl-piperidin-4-yl-amino)-[1 ,2,4]oxadiazol-3-yl]-benzyl}-2H-pyridazin- 3-on ("A73") und von 6-(3,5-Difluor-phenyl)-2-(3-{5-[methyl-(1-methyl- piperidin-4-yl)-amino]-[1 ,2,4]oxadiazol-3-yl}-benzyl)-2H-pyridazin-3-on ("A46"; alternative Herstellung) erfolgt analog nachstehendem Schema:
Figure imgf000102_0001
NEt3
Figure imgf000102_0002
20.1 Eine auf 0° gehaltene Lösung von 17.1 g (80.0 mmol) 1-Boc-4- methylaminopiperidin und 11.1 ml (80.0 mmol) Triethylamin in 160 ml THF wird unter Rühren portionsweise mit 8.74 g (80.0 mmol) Bromcyan versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Der entstandene Niederschlag wird abgesaugt und mit tert.- Butylmethylether gewaschen. Das Filtrat wird eingedampft. Der Rückstand, ein langsam kristallisierendes öl, wird mit Petrolether aufgekocht und abgekühlt. Der Niederschlag wird abgesaugt, mit Petrolether gewaschen und im Vakuum getrocknet: 4-(Cyan-methyl- amino)-piperidin-1-carbonsäure-tert.-butylester als farblose Kristalle; ESI 240.
Eine Suspension von 5.35 g (15.0 mmol) N-Hydroxy-3-[6-oxo-3-(3,5- difluorphenyl)-6/7-pyridazin-1-ylmethyl]-benzamidin (Herstellung siehe Beispiel 2) in 30 ml 2-Methoxyethanol wird mit 4.31 g (18.0 mmol) 4-
(Cyan-methyl-amino)-piperidin-i -carbonsäure-tert.-butylester versetzt und 3 Tage bei einer Temperatur von 120° C gerührt. Man lässt abkühlen, saugt das Reaktionsgemisch ab und wäscht den Rückstand mit Dichlormethan. Der Rückstand wird im Vakuum getrocknet: 2-[3-(5-Amino- [1 ,2,4]oxadiazol-3-yl)-benzyl]-6-(3,5-difluorphenyl)-2H-pyridazin-3-on ("A72") als rötliche Kristalle; ESI 382. Das Filtrat wird mit Dichlormethan und 1 N HCl versetzt. Die organische
Phase wird abgetrennt, mit 1 N NaOH und mit Wasser gewaschen, über
Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird an einer
Kieselgelsäule mit tert.-Butylmethylether als Laufmittel chromatographiert: 4-[(3-{3-[3-(3,5-Difluorphenyl)-6-oxo-6H-pyridazin-1-ylmethyl]-phenyl}- [1 ,2,4]oxadiazol-5-yl)-methyl-amino]-piperidin-1-carbonsäure-tert.- butylester als bräunliches Öl; ESI 579.
Eine Lösung von 1.25 g (2.17 mmol) 4-[(3-{3-[3-(3,5-Difluorphenyl)-6-oxo- 6H-pyridazin-1-ylmethyl]-phenylH1.2,4]oxadiazol-5-yl)-methyl-amino]- piperidin-1 -carbonsäure-tert.-butylester in 2 ml Dioxan wird mit 2 ml 4 N
HCl in Dioxan versetzt und 3 Stunden bei Raumtemperatur belassen. Das Reaktionsgemisch wird mit Wasser und Ethylacetat versetzt. Die organische Phase wird abgetrennt. Die wässrige Phase wird mit 1 N NaOH auf einen pH-Wert von 14 gebracht und zweimal mit Ethylacetat extrahiert.
Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft: 6-(3,5-Difluorphenyl)-2-{3-[5-(methyl-piperidin-4-yl-amino)- [1 ,2,4]oxadiazol-3-yl]-benzyl}-2H-pyridazin-3-on ("A73") als leicht gelbliche Kristalle; ESI 479.
Eine Suspension von 450 mg (0.93 mmol) "A73" in 1.8 ml 37%iger wässriger Formaldehydlösung wird mit 848 mg (4.0 mmol) Natrium- triacetoxyborhydrid versetzt und 2 Tage bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird nacheinander mit gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung und 15%iger wässriger Natronlauge versetzt und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird an einer Kieselgelsäule mit Dichlormethan/Methanol als Laufmittel chromatographiert: 6-(3,5-Difluorphenyl)-2-(3-{5-[methyl-(1-methyl- piperidin-4-yl)-amino]-[1 ,2,4]oxadiazol-3-yl}-benzyl)-2/-/-pyridazin-3-on ("A46") als farblose Kristalle; ESI 493.
Analog erhält man "A74", Hydrochlorid, ESI 537,
Figure imgf000104_0001
Beispiel 21
Die Herstellung von 2-{3-[5-(4-Methyl-piperazin-1-ylmethyl)- [1 ,2,4]oxadiazol-3-yl]-benzyl}-6-(3,4,5-tπfluor-phenyl)-2/-/-pyridazin-3-on ("A75") erfolgt analog nachstehendem Schema:
Figure imgf000105_0001
21.1 Zu einer Suspension von 1.13 g (3.00 mmol) N-Hydroxy-3-[6- oxo-3-(3,4I5-trifluorphenyl)-6H-pyridazin-1-ylmethyl]-benzamidin und 1.05 ml (7.54 mmol) Triethylamin in 10 ml Dichlormethan wird unter Rühren eine Lösung von 712 mg (6.30 mmol) Chloracetylchlorid in 1 ml Dichlormethan zugetropft. Das Reaktionsgemisch wird 5 Tage bei Raumtemperatur gerührt. Es wird mit Dichlormethan verdünnt, mit 1 N NaOH, 1 N HCl und Wasser gewaschen. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird an einer Kieselgelsäule mit Petrolether/Ethylacetat als Laufmittel chromatographiert: 2-[3-(5-Chlormethyl-[1 ,2,4]oxadiazol-3-yl)-benzyl]-6- (3,4,5-trifluorphenyl)-2H-pyridazin-3-on als gelblicher Feststoff; ESI 433.
21.2 Eine Lösung von 216 mg (0.50 mmol) 2-[3-(5-Chlormethyl- [1 ,2,4]oxadiazol-3-yl)-benzyl]-6-(3,4,5-trifluorphenyl)-2H-pyridazin-3-on in 2 ml THF wird mit 100 mg (1.00 mmol) 1 -Methylpiperazin versetzt und 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird zwischen Dichlormethan und Wasser verteilt. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird in tert.-Butylmethylether aufgekocht, abgekühlt und abgesaugt. Der Rückstand wird mit tert.-Butylmethylether gewaschen, im Vakuum getrocknet und in 10 ml 0.1 N Salzsäure in 2-Propanol gelöst. Nach kurzer Zeit fällt ein Niederschlag aus. Dieser wird abgesaugt, mit tert.- Butylmethylether gewaschen und im Vakuum getrocknet: 2-{3-[5-(4- Methylpiperazin-i-ylmethyO-li ^.^oxadiazol-S-yll-benzylJ-θ-CS^.δ- trifluorphenyl)-2/-/-pyridazin-3-on ("A75") Hydrochlorid als farblose Kristalle; ESI 497.
Beispiel 22
Die Herstellung von 2-[3-(5-Tπfluormethyl-[1 ,2,4]oxadiazol-3-yl)-benzyl]- 6-(3,4,5-trifluor-phenyl)-2H-pyridazin-3-on ("A76"), ESI 453, erfolgt aus 2-[3-(5-Amino-[1 ,2,4]oxadiazol-3-yl)-benzyl]-6-(3,4,5-trifluorphenyl)-2/-/- pyridazin-3-on und Trifluoressigsäureanhydrid nach S. Kitamura et al.,
Chem. Pharm. Bull. 49(3), 268-277 (2001).
Beispiel 23
Die Herstellung von 2-(3-[1 ,2,4]Oxadiazol-3-yl-benzyl)-6-(3I4,5-trifluor- phenyl)-2H-pyridazin-3-on ("A77"), ESI 385, erfolgt aus 2-[3-(5-Amino- [1 ,2I4]oxadiazol-3-yl)-benzyl]-6-(3)4,5-trifluorphenyl)-2H-pyridazin-3-on und Triethylorthoformiat nach C. Ainsworth et al., J. Med. Chem. 10, 208 (1967).
Beispiel 24
Die Herstellung von 6-(3,5-Difluoro-phenyl)-2-[3-((S)-5-hydroxymethyl-2- oxo-oxazolidin-3-yl)-benzyl]-2H-pyridazin-3-on ("A78") erfolgt analog nachstehendem Schema
Figure imgf000107_0001
24.1 Eine Lösung von 627 mg (2.00 mmol) 2-(3-Aminobenzyl)-6-(3,5- difluorphenyl)-2H-pyridazin-3-on (hergestellt durch Umsetzung von 6-(3,5- Difluorphenyl)-2H-pyridazin-3-on mit 3-Nitrobenzylbromid ähnlich wie in Beispiel 1 mit anschließender Hydrierung mit Raney-Nickel als Katalysator) in 4 ml 2-Methoxyethanol wird mit 0.138 ml (2.00 mmol) (R)-Glycidol versetzt und 18 Stunden auf 120° C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird mit Wasser versetzt und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird an einer Kieselgelsäule mit Dichlormethan / Methanol als Laufmittel chromatographiert: 6-(3,5-Difluorphenyl)-2-[3-((S)-2,3-dihydroxy- propylamino)-benzyl]-2/-/-pyridazin-3-on als farbloses Öl; ESI 388.
Eine Lösung von 394 mg (1.02 mmol) 6-(3,5-Difluorphenyl)-2-[3-((S)- 2,3-dihydroxy-propylamino)-benzyl]-2/-/-pyridazin-3-on in 3 ml Diethylcarbonat wird mit 7.0 mg (0.06 mmol) Kalium-tert.-butanolat versetzt und 3 Stunden bei 110° C gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit Wasser versetzt und mit Dichlormethan extrahiert. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird an einer Kieselgelsäule mit Petrolether/Ethylacetat als Laufmittel chromatographiert: 6-(3,5-Difluorphenyl)-2-[3-((S)-5- hydroxymethyl-2-oxo-oxazolidin-3-yl)-benzyl]-2H-pyridazin-3-on ("A78") als gelbliche Kristalle; ESI 414.
Analog erhält man die Verbindung 6-(3,5-Difluor-phenyl)-2-[3-((R)-5- hydroxymethyl-2-oxo-oxazolidin-3-yl)-benzyl]-2H-pyridazin-3-on ("A79"), ESI 414.
Beispiel 25
Die Herstellung von 6-(3,5-Difluor-phenyl)-2-[3-(2-oxo-oxazolidin-3-yl)- benzyl]-2H-pyridazin-3-on ("A80") erfolgt analog nachstehendem Schema
Figure imgf000108_0001
25.1 Eine Suspension von 313 mg (1.00 mmol) 2-(3-Aminobenzyl)-6-
(3,5-difluorphenyl)-2H-pyridazin-3-on in 4 ml Toluol wird mit 0.155 ml (1.50 mmol) 2-Chlorethyl-chlorformiat versetzt und 18 Stunden auf 110° erhitzt. Man lässt abkühlen, saugt den entstandenen Niederschlag ab und wäscht ihn mit tert.-Butylmethylether: Der Rückstand wird an einer Kieselgelsäule mit Dichlormethan/Methanol als Laufmittel chromatographiert: {3-[3-(3,5- Difluorphenyl)-6-oxo-6H-pyridazin-1-ylmethyl]-phenyl}-carbaminsäure-2- chlorethylester als farblose Kristalle; ESI 420.
Eine Lösung von 373 mg (0.89 mmol) {3-[3-(3,5-Difluorphenyl)-6-oxo-6H- pyridazin-1-ylmethyl]-phenyl}-carbaminsäure-2-chlorethylester in 4 ml Acetonitril wird mit 579 mg (1.78 mmol) Caesiumcarbonat versetzt und die resultierende Suspension 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird filtriert und der Rückstand mit Acetonitril gewaschen. Das Filtrat wird eingedampft: 6-(3,5-Difluorphenyl)-2-[3-(2- oxo-oxazolidin-3-yl)-benzyl]-2/-/-pyridazin-3-on ("A80") als farblose Kristalle; ESI 384.
Beispiel 26
Die Herstellung von 6-(3,5-D/fluor-phenyl)-2-[3-(2-methyl-thiazol-4-yl)- benzyl]-2H-pyridazin-3-on ("A81") erfolgt analog nachstehendem Schema
Figure imgf000109_0001
Eine Lösung von 200 mg (0.96 mmol) 6-(3,5-Difluorphenyl)-2H- pyridazin-3-on, 296 mg (1.44 mmol) [3-(2-Methylthiazol-4-yl)-phenyl]- methanol und 378 mg (1.44 mmol) Triphenylphosphin in 25 ml THF wird unter Eiskühlung tropfenweise mit 227 μl (1.44 mmol) Diethylazodicarboxylat versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, eingedampft und der Rückstand mit präparativer HPLC chromatographiert: 6-(3,5-Difluorphenyl)-2-[3-(2- methyl-thiazol-4-yl)-benzyl]-2H-pyridazin-3-on ("A81") als farblose Kristalle; ESI 396.
Analog erhält man die Verbindungen
6-(3-Cyanphenyl)-2-[3-(2-methyl-thiazol-4-yl)-benzyl]-2H-pyridazin- 3-on ("A82"), ESI 385;
6-(3,5-Difluor-phenyl)-2-[3-(1H-imidazol-2-yl)-benzyl]-2/-/-pyridazin- 3-on ("A83"), ESI 365 (der verwendete [3-(1H-lmidazol-2-yl)-phenyl]- methanol wird hergestellt durch Lithiumalanat-Reduktion von 3-(1H- lmidazol-2-yl)-benzoesäuremethylester, der wiederum in Analogie zu T.
Mano et al., Bioorg. Med. Chem. 11(18), 3879 (2003) hergestellt wird).
Beispiel 27
Die Herstellung von 6-(3,5-Difluor-phenyl)-2-[3-(5-methyl-thiazol-2-yl)- benzyl]-2H-pyridazin-3-on ("A84") und von 6-(3,5-Difluor-phenyl)-2-[3-(5- methyl-4,5-dihydro-oxazol-2-yl)-benzyl]-2H-pyridazin-3-on ("A85") erfolgt analog nachstehendem Schema
Figure imgf000111_0001
Eine Lösung von 685 mg (2.00 mmol) 3-[3-(3,5-Difluorphenyl)-6-oxo-6H- pyridazin-1-ylmethyl]-benzoesäure und 156 μl (2.00 mmol) 1-Amino- propan-2-ol in 4 ml DMF wird mit 498 mg (2.60 mmol) N-(3-Dimethyl- aminopropyl)-N'-ethylcarbodiimid-hydrochlorid versetzt und 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird auf 1 N HCl gegeben, der entstandene Niederschlag abgesaugt und mit Wasser gewaschen. Der Rückstand wird im Vakuum getrocknet: 3-[3-(3,5- Difluorphenyl)-6-oxo-6H-pyridazin-1-ylmethyl]-N-(2-hydroxy-propyl)- benzamid als farblose Kristalle; ESI 400.
Eine Lösung von 126 mg (0.32 mmol) 3-[3-(3,5-Difluorphenyl)-6-oxo-6H- pyridazin-1-ylmethyl]-N-(2-hydroxy-propyl)-benzamid in 3 ml Dichlormethan wird auf -78° C gekühlt und unter Rühren 46 μl (0.35 mmol) Diethylaminoschwefeltrifluorid zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird 1 Stunde bei -78° C gerührt. Dann werden 34.8 mg (0.25 mmol)
Kaliumcarbonat zugegeben, das Reaktionsgemisch wird auf Raum- temperatur erwärmt und 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das
Reaktionsgemisch wird mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung und Dichlormethan versetzt. Die organische Phase wird abgetrennt, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird an einer Kieselgelsäule mit Dichlormethan/Methanol als Laufmittel chromatographiert: 6-(3,5-Difluorphenyl)-2-[3-(5-methyl-4,5-dihydro-oxazol- 2-yl)-benzyl]-2H-pyridazin-3-on ("A85") als farbloser Feststoff; ESI 382.
Eine Lösung von 280 mg (0.70 mmol) 3-[3-(3,5-Difluorphenyl)-6-oxo-6H- pyridazin-1-ylmethyl]-N-(2-hydroxy-propyl)-benzamid in 5 ml Dichlormethan wird mit 4.0 g einer 15%igen Lösung von Dess-Martin-Periodinan in Dichlormethan versetzt und 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Das
Reaktionsgemisch wird mit 5 ml Wasser, 5 ml gesättigter
Natriumhydrogencarbonat-Lösung und 15 ml einer 10%igen wässrigen
Natriumthiosulfat-Lösung versetzt. Nach 2 Stunden Rühren bei Raumtemperatur wird der entstandene Niederschlag abgesaugt. Die organische Phase des Filtrats wird abgetrennt, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft: 3-[3-(3,5-Difluorphenyl)-6-oxo-6H-pyridazin-1 -ylmethyl]-N-(2- oxo-propyl)-benzamid als farblose Kristalle; ESI 398.
Eine Suspension von 119 mg (0.30 mmol) 3-[3-(3,5-Difluorphenyl)-6-oxo- 6H-pyridazin-1-ylmethyl]-N-(2-oxo-propyl)-benzamid und 60.7 mg (0.15 mmol) 2,4-Bis(4-methoxyphenyl)-2,4-dithioxo-1 ,3,2,4-dithiaphosphetan (Lawesson-Reagenz) in 3 ml Toluol wird 18 Stunden auf 110° erhitzt. Man lässt abkühlen und gibt gesättigte Natriumhydrogencarbonat-Lösung und
Dichlormethan zu. Die organische Phase wird abgetrennt, über
Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird an einer Kieselgelsäule mit Dichlormethan/Methanol als Laufmittel chromatographiert: 6-(3,5-Difluorphenyl)-2-[3-(5-methyl-thiazol-2-yl)- benzyl]-2H-pyridazin-3-on ("A84") als gelblicher Feststoff; ESI 396.
Analog erhält man die Verbindung 6-(3-Chlor-phenyl)-2-[3-(5-methyl- thiazol-2-yl)-benzyl]-2H-pyridazin-3-on ("A86"), ESI 394.
Beispiel 28
Die Herstellung von 6-(3,5-Difluor-phenyl)-2-[3-(5-piperidin-4-yl-oxazol- 2-yl)-benzyl]-2H-pyridazin-3-on ("A87") und von 6-(3,5-Difluor-phenyl)-2- {3-[5-(1-methyl-piperidin-4-yl)-oxazol-2-yl]-benzyl}-2/-/-pyridazin-3-on ("A88") erfolgt analog nachstehendem Schema
Figure imgf000114_0001
28.1 Eine Lösung von 1.08 g (3.16 mmol) 3-[3-(3,5-Difluorphenyl)-6- oxo-6H-pyridazin-1-ylmethyl]-benzoesäure und 771 mg (3.16 mmol) 4-(2- Amino-1 -hydroxy-ethyl)-piperidin-1 -carbonsäure-tert.-butylester (hergestellt nach WO00/59502 oder WO2006/019768) in 20 ml DMF wird mit 484 mg (3.16 mmol) 1-Hydroxybenzotriazol-Hydrat und 786 mg (4.10 mmol) N-(3- Dimethylaminopropyl)-N'-ethylcarbodiimid-hydrochlorid versetzt und 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit Wasser versetzt. Der entstandene Niederschlag wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet: 4-(2-{3-[3-(3,5-
Difluorphenyl)-6-oxo-6H-pyridazin-1-ylmethyl]-benzoylamino}-1-hydroxy- ethyl)-piperidin-1-carbonsäure-tert.-butylester als farbloser Feststoff; ESI 569.
28.2 Eine Lösung von 1.14 g (2.00 mmol) 4-(2-{3-[3-(3,5-Difluor- phenyl)-6-oxo-6H-pyridazin-1-ylmethyl]-benzoylamino}-1-hydroxy-ethyl)- piperidin-1 -carbonsäure-tert.-butylester in 15 ml Dichlormethan wird mit
16.7 g einer 15%igen Lösung von Dess-Martin-Periodinan in Dichlor- methan versetzt und eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Das
Reaktionsgemisch wird mit 15 ml Wasser, 15 ml gesättigter Natrium- hydrogencarbonat-Lösung und 15 ml einer 10%igen wässrigen Natrium- thiosulfat-Lösung versetzt. Nach 2 Stunden Rühren bei Raumtemperatur wird der entstandene Niederschlag abgesaugt. Die organische Phase des Filtrats wird abgetrennt, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft: 4- (2-{3-[3-(3,5-Difluorphenyl)-6-oxo-6H-pyridazin-1-ylmethyl]-benzoylamino}- acetyl)-piperidin-1 -carbonsäure-tert.-butylester; ESI 567.
28.3 Eine Lösung von 453 mg (0.8 mmol) 4-(2-{3-[3-(3,5-Difluor- phenyl)-6-oxo-6/V-pyridazin-1-ylmethyl]-benzoylamino}-acetyl)-piperidin-1- carbonsäure-tert.-butylester und 381 mg (1.60 mmol) (Methoxycarbonyl- sulfamoyl)-triethylammonium-betain (Burgess-Reagenz) in 5 ml THF wird
18 Stunden auf 60° C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird zwischen Dichlormethan und gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonat- Lösung verteilt. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet, eingedampft und der Rückstand an einer Kieselgelsäule mit Dichlormethan/Methanol als Laufmittel chromatographiert: 4-(2-{3-[3-(3,5- Difluorphenyl)-6-oxo-6H-pyridazin-1-ylmethyl]-phenyl}-oxazol-5-yl)- piperidin-1-carbonsäure-tert.-butylester als farblose Kristalle; ESI 549.
28.4 237 mg (0.43 mmol) 4-(2-{3-[3-(3,5-Difluorphenyl)-6-oxo-6H- 10 pyridazin-1 -ylmethyl]-phenyl}-oxazol-5-yl)-piperidin-1 -carbonsäure-tert.- butylester werden in 1.5 ml 4 N HCl in Dioxan gelöst und 18 Stunden bei Raumtemperatur belassen. Der entstandene Niederschlag wird abgesaugt und mit Dioxan und tert.-Butylmethylether gewaschen und im Vakuum
-j 5 getrocknet: 6-(3,5-Difluorphenyl)-2-[3-(5-piperidin-4-yl-oxazol-2-yl)-benzyl]- 2H-pyridazin-3-on ("A87") Hydrochlorid als farblose Kristalle; ESI 449; 1H-NMR (de-DMSO): δ [ppm] = 1.84 (m, 2H), 2.16 (m, 2H), 3.03 (m, 2H), 3.16 (m, 1H)1 3.32 (m, 2H), 5.43 (s, 2H), 7.12 (s, 1H), 7.15 (d, J = 10 Hz, 1H)1 7.36 (tt, J1 = 9.5 Hz, J2 = 2 Hz, 1 H), 7.52 (m, 2H), 7.66 (m, 2H), 7.88
20 (m, 1H), 7.99 (s, 1H), 8.16 (d, J = 10 Hz, 1H), 8.72 (m, 1 H), 9.00 (m, 1 H).
28.5 Eine Lösung von 80.3 mg (0.17 mmol) 6-(3,5-Difluorphenyl)- 2-[3-(5-piperidin-4-yl-oxazol-2-yl)-benzyl]-2/-/-pyridazin-3-on Hydrochlorid
25 in 1.5 ml 37%iger wässriger Formaldehydlösung wird mit 148 mg (0.66 mmol) Natriumtriacetoxyborhydrid versetzt und 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung und 15%iger wässriger Natronlauge Q versetzt und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird in tert.- Butylmethylether aufgekocht, abkühlen lassen, abgesaugt und im Vakuum getrocknet: 6-(3,5-Difluorphenyl)-2-{3-[5-(1 -methylpiperidin-4- yl)-oxazol-2-yl]-benzyl}-2H-pyridazin-3-on ("A88") als farblose Kristalle; 5
ESI 463; 1H-NMR (Cl6-DMSO): δ [ppm] = 1.63 (m, 2H), 1.94 (m, 2H), 1.99 (m, 2H), 2.18 (s, 3H), 2.72 (m, 1H), 2.78 (m, 2H), 5.42 (s, 2H), 7.00 (d, J = 1Hz, 1H), 7.14 (d, J = 10 Hz, 1 H), 7.35 (tt, J1 = 9.5 Hz, J2 = 2 Hz, 1H), 7.50 (m, 2H), 7.66 (m, 2H)1 7.86 (m, 1 H), 7.99 (s, 1H), 8.15 (d, J = 10 Hz, 1H).
Analog werden die nachstehenden Verbindungen hergestellt
2-[3-(5-Piperidin-4-yl-oxazol-2-yl)-benzyl]-6-(3,4,5-trifluor- phenyl)-2H-pyridazin-3-on ("A89"), ESI 467,
Figure imgf000117_0001
2-[3-(5-Piperidin-4-yl-oxazol-2-yl)-benzyl]-6-(3-chlor-phenyl)-2H- pyridazin-3-on ("A90"),
Figure imgf000117_0002
Beispiel 29
Die Herstellung von 6-(3,5-Difluor-phenyl)-2-[3-(5-piperidin-4-yl-thiazol- 2-yl)-benzyl]-2H-pyridazin-3-on ("A91") und von 6-(3,5-Difluor-phenyl)-2- {3-[5-(1-methyl-piperidin-4-yl)-thiazol-2-yl]-benzyl}-2AY-pyridazin-3-on ("A92") erfolgt analog nachstehendem Schema
Figure imgf000118_0001
29.1 Eine Suspension von 1.90 g (3.36 mmol) 4-(2-{3-[3-(3,5-
Difluorphenyl)-6-oxo-6H-pyridazin-1-ylmethyl]-benzoylamino}-acetyl)- piperidin-1-carbonsäure-tert.-butylester und 681 mg (1.68 mmol) 2,4-Bis(4- methoxyphenyl)-2,4-dithioxo-1 ,3,2,4-dithiaphosphetan (Lawesson- Reagenz) in 6 ml Toluol wird 18 Stunden auf 110° C erhitzt. Man lässt abkühlen und gibt gesättigte Natriumhydrogencarbonat-Lösung und Dichlormethan zu. Die organische Phase wird abgetrennt, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird an einer Kieselgelsäule mit Dichlormethan/Methanol als Laufmittel chromatographiert: 4- (2-{3-[3-(3,5-Difluorphenyl)-6-oxo-6H-pyridazin-1-ylmethyl]-phenyl}-thiazol- 5-yl)-piperidin-1-carbonsäure-tert.-butylester als braungelbes Öl; ESI 565.
29.2 1.13 g (0.43 mmol) 4-(2-{3-[3-(3,5-Difluorphenyl)-6-oxo-6H- pyridazin-1-ylmethyl]-phenyl}-thiazol-5-yl)-piperidin-1-carbonsäure-tert.- butylester werden in 12 ml 4 N HCl in Dioxan gelöst und 18 Stunden bei
Raumtemperatur belassen. Das Reaktionsgemisch wird mit Wasser und Ethylacetat versetzt. Die organische Phase wird abgetrennt. Die wässrige Phase wird mit 15%iger wässriger Natronlauge alkalisiert und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird an einer Kieselgelsäule mit Dichlormethan/Methanol chromatographiert: 6-(3,5-Difluorphenyl)-2-[3- (5-piperidin-4-yl-thiazol-2-yl)-benzyl]-2H-pyridazin-3-on ("A91 ") als gelbliche Kristalle; ESI 465;
1H-NMR (de-DMSO): δ [ppm] = 1.54 (m, 2H), 1.94 (m, 2H), 2.65 (m, 2H), 3.04 (m, 3H), 5.43 (s, 2H), 7.15 (d, J = 10 Hz, 1 H), 7.36 (tt, J1 = 9.5 Hz, J2 = 2 Hz, 1 H), 7.47 (m, 2H), 7.66 (m, 3H), 7.80 (d, J = 7.5 Hz, 1 H), 7.96 (s,
1 H), 8.16 (d, J = IO Hz, 1 H).
Analog zu Beispiel 28.5 wird 6-(3,5-Difluorphenyl)-2-[3-(5-piperidin-4-yl- thiazol-2-yl)-benzyl]-2H-pyridazin-3-on mit Formaldehyd und Natriumtriacetoxyborhydrid zu 6-(3,5-Difluorphenyl)-2-{3-[5-(1- methylpiperidin-4-yl)-thiazol-2-yl]-benzyl}-2H-pyridazin-3-on ("A92"), ESI 479, umgesetzt.
Analog werden nachstehende Verbindungen erhalten
2-[3-(5-Pipehdin-4-yl-thiazol-2-yl)-benzyl]-6-(3,4,5-trifluor- phenyl)-2H-pyridazin-3-on ("A93") Formiat, ESI 483;
6-(3-Chlor-phenyl)-2-[3-(5-piperidin-4-yl-thiazol-2-yl)-benzyl]-2H- pyridazin-3-on ("A94") Formiat, ESI 464; 6-(3,5-Difluorphenyl)-2-[3-(5-piperidin-3-yl-thiazol-2-yl)-benzyl]- 2H-pyridazin-3-on ("A96") Hydrochlorid, ESI 465;
2-[3-(5-Azetidin-3-yl-thiazol-2-yl)-benzyl]-6-(3,5-difluor-phenyl)- 2H-pyridazin-3-on ("A97")
Figure imgf000120_0001
6-(3,5-Difluorphenyl)-2-[3-(5-piperidin-4-ylmethyl-thiazol-2-yl)- benzyl]-2H-pyridazin-3-on ("A98"), Trifluoracetat, ESI 479;
6-(3,5-Difluor-phenyl)-2-(3-{5-[1-(2-methoxy-ethyl)-piperidin-4- yl]-thiazol-2-ylhbenzyl)-2H-pyridazin-3-on ("A99"), Hydrochlorid, ESI 523,
Figure imgf000120_0002
6-(3,5-Difluor-phenyl)-2-{3-[5-(1-methyl-piperidin-4-ylmethyl)- thiazol-2-yl]-benzyl}-2/-/-pyridazin-3-on ("A99a");
6-(3,5-Difluorphenyl)-2-[3-(5-pyrrolidin-2-yl-thiazol-2-yl)-benzyl]- 2H-pyridazin-3-on ("A100").
Beispiel 30
Die Herstellung von 6-(3-Chlor-phenyl)-2-{3-[5-(4-methyl-piperazin-1- ylmethyl)-thiazol-2-yl]-benzyl}-2/-/-pyridazin-3-on ("A95") erfolgt analog nachstehendem Schema
Figure imgf000121_0001
Chlormalondialdehyd
Aceton
Figure imgf000121_0002
Figure imgf000121_0003
30.1 Eine Lösung von 4.56 g (13.9 mmol) 3-[3-(3-Chlorphenyl)-6- oxo-6H-pyridazin-1-ylmethyl]-benzonitril in 10 ml DMF wird mit 3.44 g (41.7 mmol) Natriumhydrogensulfid-hydrat und 4.57 g Diethylammoniumchlorid versetzt und die resultierende Suspension unter Stickstoff 18 Stunden bei 55° C gerührt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur werden 30 ml Wasser zugegeben. Der entstandene Niederschlag wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet: 3-[3-(3-Chlorphenyl)-6-oxo-6H- pyridazin-1-ylmethyl]-thiobenzamid als gelbe Kristalle; ESI 356.
30.2 Eine Suspension von 3.97 g (10.6 mmol) 3-[3-(3-Chlorphenyl)-
6-oxo-6H-pyridazin-1-ylmethyl]-thiobenzamid und 1.55 g (13.8 mmol) Chlormalondialdehyd in 22 ml Aceton wird 5 Stunden unter Rühren zum Sieden erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird eingedampft und der Rückstand im Vakuum getrocknet: 2-{3-[3-(3-Chlorphenyl)-6-oxo-6H- pyridazin-1-ylmethyl]-phenyl}-thiazol-5-carbaldehyd als braunes Glas, das ohne weitere Reinigung für Folgereaktionen eingesetzt wird; ESI 408.
30.3 Eine Lösung von 527 mg (ca. 1.0 mmol) rohem 2-{3-[3-(3- Chlorphenyl)-6-oxo-6H-pyridazin-1-ylmethyl]-phenyl}-thiazol-5-carbaldehyd und 128 mg (1.3 mmol) 1 -Methylpiperazin in 4 ml Dichlormethan wird mit 60 mg (1.0 mmol) Essigsäure und 320 mg (1.51 mmol) Natriumtriacetoxyborhydrid versetzt und 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit 1 N NaOH versetzt und die organische Phase abgetrennt. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird an einer Kieselgelsäule mit Dichlormethan/Methanol als Laufmittel chromato- graphiert: 6-(3-Chlorphenyl)-2-{3-[5-(4-methyl-piperazin-1-ylmethyl)-thiazol- 2-yl]-benzyl}-2H-pyridazin-3-on ("A95") als ockergelbe Kristalle; ESI 493.
Analog werden die nachstehenden Verbindungen hergestellt
6-(3,5-Difluor-phenyl)~2-{3-[5-(4-methyl-piperazin-1-ylmethyl)- thiazol-2-yl]-benzyl}-2H-pyridazin-3-on ("A101"), ESI 494;
6-(3,5-Difluor-phenyl)-2-[3-(5-morpholin-4-ylmethyl-thiazol-2-yl)- benzyl]-2H-pyridazin-3-on ("A102"), ESI 481.
Beispiel 31
Die Herstellung von 6-(3,5-Difluor-phenyl)-2-[3-(4-methyl-thiazol-2-yl)- benzyl]-2H-pyridazin-3-on ("A103") erfolgt analog nachstehendem Schema
Figure imgf000122_0001
Eine Lösung von 179 g (0.50 mmol) 3-[3-(3,5-Difluorphenyl)-6-oxo-6H- pyridazin-1-ylmethyl]-thiobenzamid in 3 ml Ethanol wird mit 60 μl Chloraceton versetzt und 5 Stunden zum Sieden erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird eingedampft und der Rückstand an einer Kieselgelsäule mit Dichlormethan/Methanol chromatographiert: 6-(3,5-Difluorphenyl)-2-[3-(4- methyl-thiazol-2-yl)-benzyl]-2H-pyridazin-3-on ("A103") als gelblicher Feststoff; ESI 396.
Analog erhält man die Verbindung
6-(3,5-Difluorphenyl)-2-(3-thiazol-2-yl-benzyl)-2H-pyridazin-3-on ("A104"), ESI 382.
Beispiel 32
Die Herstellung von 6-(3,5-Diflυor-phenyl)-2-{3-[1-(2-piperidin-1-yl-ethyl)- 1H-[1 ,2,3]triazol-4-yl]-benzyl}-2H-pyridazin-3-on ("A105") erfolgt analog nachstehendem Schema
Figure imgf000123_0001
"A105", Hydrochlorid, ESI 477 Analog erhält man die Verbindung 6-(3,5-Difluor-phenyl)-2-{3-[1-(2- morpholin-4-yl-ethyl)-1H-[1,2,3]triazol-4-yl]-benzyl}-2/-/-pyridazin-3-on ("A106"), ESI 479.
Beispiel 33
Die Herstellung von 6-(3,5-Difluor-phenyl)-2-{3-[5-(4-methyl-piperazin-1- carbonyl)-isoxazol-3-yl]-benzyl}-2H-pyridazin-3-on ("A107") erfolgt analog nachstehendem Schema
Figure imgf000124_0001
Beispiel 34
Die Herstellung von 6-(3,5-Difluor-phenyl)-2-[3-(5-oxo-4,5-dihydro- [1 ,2,4]thiadiazol-3-yl)-benzyl]-2tf-pyridazin-3-on ("A108"), ESI 399, erfolgt analog nachstehendem Schema
Figure imgf000125_0001
Figure imgf000125_0002
Beispiel 35
Die Herstellung von 6-(3,5-Difluor-phenyl)-2-{3-[5-(4-methyl-piperazin-1- yl)-[1 ,2,4]thiadiazol-3-yl]-benzyl}-2H-pyridazin-3-on ("A109") erfolgt analog nachstehendem Schema
Figure imgf000126_0001
Analog erhält man die Verbindung 6-(3,5-Difluor-phenyl)-2-(3-{5-[4-(2- methoxy-ethyl)-piperazin-1-yl]-[1,2,4]thiadiazol-3-yl}-benzyl)-2H- pyridazin-3-on ("A109a"), Hydrochlorid, ESI 525
Figure imgf000126_0002
Beispiel 36
Die Herstellung von 6-(3,5-Difluor-phenyl)-2-[3-(5-morpholin-4-ylmethyl- oxazol-2-yl)-benzyl]-2H-pyridazin-3-on ("A110"), ESI 465, erfolgt analog nachstehendem Schema
Figure imgf000127_0001
Beispiel 37
Die Herstellung von 6-(3,5-Difluorphenyl)-2-(3-{5-[4-(2-hydroxyethyl)- piperazin-1-yl]-[1 ,2,4]oxadiazol-3-yl}-benzyl)-2H-pyridazin-3-on ("A111") erfolgt analog nachstehendem Schema:
Figure imgf000128_0001
Figure imgf000128_0002
37.1 Eine Suspension von 5.35 g (15.0 mmol) N-Hydroxy-3-[6-oxo-3- (3,5-difluorphenyl)-6H-pyridazin-1-ylmethyl]-benzamidin in 30 ml 2- Methoxyethanol wird mit 1.77 g (18.0 mmol) Diethylcyanamid versetzt und 18 Stunden bei einer Temperatur von 120° gerührt. Man lässt abkühlen, saugt das Reaktionsgemisch ab und wäscht den Rückstand mit Dichlormethan. Der Rückstand wird im Vakuum getrocknet: 2-[3-(5-Amino- [1 ,2,4]oxadiazol-3-yl)-benzyl]-6-(3l5-difluorphenyl)-2H-pyridazin-3-on als rötliche Kristalle; ESI 382.
37.2 Eine Suspension von 381 mg (1.00 mmol) 2-[3-(5-Amino- [1 ,2,4]oxadiazol-3-yl)-benzyl]-6-(3,5-difluorphenyl)-2H-pyridazin-3-on in 5 ml Dichlormethan wird mit 1.14 ml (9.00 mmol) Trimethylchlorsilan versetzt. Zu dieser Suspension wird unter Rühren bei Raumtemperatur eine Lösung von 865 mg (3.00 mmol) Tetrabutylammoniumnitrit in 3 ml Dichlormethan langsam zugetropft. Nach 16 Stunden Rühren bei Raumtemperatur wird das Reaktionsgemisch filtriert. Das Filtrat wird zwischen verdünnter Natriumhydrogencarbonat-Lösung und Dichlormethan verteilt. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Man erhält rohes 2-[3-(5-Chlor-[1,2,4j- oxadiazol-3-yl)-benzyl]-6-(3,5-difluorphenyl)-2H-pyridazin-3-on als gelbliches Öl, das ohne weitere Reinigung für die nächste Reaktion eingesetzt wird; ESI 401.
37.3 Eine Lösung von 260 mg (ca. 0.32 mmol) rohem 2-[3-(5-
Chlor-[1 ,2,4]oxadiazol-3-yl)-benzyl]-6-(3,5-difluorphenyl)-2H-pyridazin-3- on in 1 ml THF wird mit 63.3 mg (0.49 mmol) Hydroxyethylpiperazin und 39 mg (0.40 mmol) Triethylamin versetzt und 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung und Ethylacetat versetzt. Die wässrige Phase wird abgetrennt und die organische Phase zweimal mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird durch präparative HPLC gereinigt. Die Produkt enthaltenden Fraktionen werden mit 0.3 ml 1 N HCl versetzt und lyophilisiert: 6-(3,5-Difluorphenyl)-2-(3-{5-[4-(2-hydroxyethyl)-piperazin- 1-yl]-[1 ,2,4]oxadiazol-3-yl}-benzyl)-2H-pyridazin-3-on Hydrochlorid als farblose Kristalle; ESI 496.
Analog werden die nachstehenden Verbindungen erhalten
Figure imgf000129_0001
Figure imgf000130_0001
Beispiel 38
Die Herstellung von 4-(3-{3-[3-(3,5-Difluorphenyl)-6-oxo-6H-pyridazin-1- ylmethyl]-phenyl}-[1 ,2,4]oxadiazol-5-yl)-morpholin-3-on ("A117") erfolgt analog nachstehendem Schema:
Figure imgf000131_0001
38.1 Eine Suspension von 381 mg (1.00 mmol) 2-[3-(5-Amino-
[1 ,2,4]oxadiazol-3-yl)-benzyl]-6-(3,5-difluorphenyl)-2/-/-pyridazin-3-on in 2 ml Toluol wird mit 252 mg (1.60 mmol) (2-Chlorethoxy)-acetylchlorid versetzt und 40 Stunden bei einer Temperatur von 110° gerührt. Man lässt das Reaktionsgemisch abkühlen, verdünnt mit Petrolether und saugt ab. Der Rückstand wird aus Acetonitril umkristallisiert: 2-(2-Chlorethoxy)-N-(3- {3-[3-(3,5-difluorphenyl)-6-oxo-6/-/-pyridazin-1-ylmethyl]-phenyl}- [1 ,2,4]oxadiazol-5-yl)-acetamid als ockergelbe Kristalle; ESI 502.
38.2 Eine Suspension von 390 mg (0.70 mmol) 2-(2-Chlorethoxy)-
N-(3-{3-[3-(3,5-difluorphenyl)-6-oxo-6H-pyridazin-1-ylmethyl]-phenyl}- [1 ,2,4]oxadiazol-5-yl)-acetamid (ca. 90%ig) und 228 mg (0.70 mmol) Caesiumcarbonat in 2 ml Acetonitril wird 18 Stunden bei Raum- temperatur gerühret. Das Reaktionsgemisch wird mit Wasser versetzt und der entstandene Niederschlag abgesaugt. Der Rückstand wird getrocknet und aus Acetonitril umkristallisiert: 4-(3-{3-[3-(3,5- Difluorphenyl)-6-oxo-6H-pyridazin-1-ylmethyl]-phenylH1,2,4]oxadiazol- 5-yl)-morpholin-3-on als farblose Kristalle; ESI 466.
Beispiel 39
Die Herstellung von 6-(3-Chlorophenyl)-2-[3-(5-methyl-4,5-dihydro-thiazol- 2-yl)-benzyl]-2H-pyridazin-3-on ("A118") erfolgt analog nachstehendem Schema:
Figure imgf000132_0001
Eine Suspension von 203 mg (0.51 mmol) 3-[3-(3-Chlorphenyl)-6-oxo- 6H-pyridazin-1-ylmethyl]-N-(2-hydroxy-propyl)-benzamid (Herstellung analog zu Beispiel 27) und 106 mg (0.261 mmol) 2,4-Bis-(4- methoxyphenyl)-2,4-dithioxo-1 ,3,2,4-dithiadiphosphetan (Lawesson- Reagenz) in 2 ml Toluol wird 18 Stunden zum Sieden erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird zwischen gesättigter Natriumhydrogencarbonat- Lösung und Dichlormethan verteilt. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird mittels präparativer HPLC gereinigt: 6-(3-Chlorophenyl)-2-[3-(5-methyl-4,5- dihydro-thiazol-2-yl)-benzyl]-2H-pyridazin-3-on als gelber Feststoff; ESI 396.
Beispiel 40
Die Herstellung von 6-[4-(3-Dimethylamino-propoxy)-3,5-difluorphenyl]-2- [3-(5-methyl-[1 ,2,4]oxadiazol-3-yl)-benzyl]-2H-pyridazin-3-on ("A119") erfolgt analog nachstehendem Schema:
Figure imgf000133_0001
Eine Lösung von 200 mg (0.50 mmol) 2-[3-(5-Methyl-[1 ,2,4]oxadiazol-3- yl)-benzyl]-6-(3,4,5-trifluorphenyl)-2H-pyridazin-3-on in 10 ml DMF wird unter Argon mit 40.3 mg (1.01 mmol) Natriumhydrid (60%ig in Paraffinöl) versetzt und 10 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Dann werden 118 μl (1.01 mmol) 3-(Dimethylamino)-1-propanol zugegeben und die Mischung drei Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird auf Wasser gegeben und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet, eingedampft und mit präparativer HPLC gereinigt: 6-[4-(3- Dimethylamino-propoxy)-3,5-difluorphenyl]-2-[3-(5-methyl- [1,2,4]oxadiazol-3-yl)-benzyl]-2/-/-pyridazin-3-on Trifluoracetat als farbloses Glas; ESI 482.
Analog werden die nachstehenden Verbindungen erhalten
Figure imgf000134_0001
Pharmakologische Daten
Met-Kinase-Inhibierung Tabelle 1
Figure imgf000134_0002
IC50: 10 nM - 1 μM = A 1 μM - 10 μM = B
> 1O mM = C
Die nachfolgenden Beispiele betreffen Arzneimittel:
Beispiel A: Injektionsgläser
Eine Lösung von 100 g eines Wirkstoffes der Formel I und 5 g Dinatrium- hydrogenphosphat wird in 3 I zweifach destilliertem Wasser mit 2 N Salzsäure auf pH 6,5 eingestellt, steril filtriert, in Injektionsgläser abgefüllt, unter sterilen Bedingungen lyophilisiert und steril verschlossen. Jedes Injektionsglas enthält 5 mg Wirkstoff.
Beispiel B: Suppositorien Man schmilzt ein Gemisch von 20 g eines Wirkstoffes der Formel I mit 100 g Sojalecithin und 1400 g Kakaobutter, gießt in Formen und läßt erkalten. Jedes Suppositorium enthält 20 mg Wirkstoff.
Beispiel C: Lösung
Man bereitet eine Lösung aus 1 g eines Wirkstoffes der Formel I1 9,38 g NaH2PO4 ■ 2 H2O, 28,48 g Na2HPO4 • 12 H2O und 0,1 g Benzalkonium- chlorid in 940 ml zweifach destilliertem Wasser. Man stellt auf pH 6,8 ein, füllt auf 1 I auf und sterilisiert durch Bestrahlung. Diese Lösung kann in Form von Augentropfen verwendet werden. Beispiel D: Salbe
Man mischt 500 mg eines Wirkstoffes der Formel I mit 99,5 g Vaseline unter aseptischen Bedingungen.
Beispiel E: Tabletten
Ein Gemisch von 1 kg Wirkstoff der Formel I1 4 kg Lactose, 1,2 kg Kartoffelstärke, 0,2 kg Talk und 0,1 kg Magnesiumstearat wird in üblicher Weise zu Tabletten verpreßt, derart, daß jede Tablette 10 mg Wirkstoff enthält.
Beispiel F: Dragees
Analog Beispiel E werden Tabletten gepreßt, die anschließend in üblicher
Weise mit einem Überzug aus Saccharose, Kartoffelstärke, Talk, Tragant und Farbstoff überzogen werden.
Beispiel G: Kapseln
2 kg Wirkstoff der Formel I werden in üblicher Weise in Hartgelatinekapseln gefüllt, so daß jede Kapsel 20 mg des Wirkstoffs enthält.
Beispiel H: Ampullen
Eine Lösung von 1 kg Wirkstoff der Formel I in 60 I zweifach destilliertem
Wasser wird steril filtriert, in Ampullen abgefüllt, unter sterilen Bedingungen lyophilisiert und steril verschlossen. Jede Ampulle enthält 10 mg
Wirkstoff.

Claims

Patentansprüche
1. Verbindungen der Formel I
Figure imgf000137_0001
worin
R1 Ar oder Het, 2
R einen gesättigten, ungesättigten oder aromatischen 5- gliedrigen Heterocyclus mit 1 bis 4 N-, O- und/oder S- Atomen, der unsubstituiert oder ein- oder zweifach durch HaI, A, (CH2)nOR3, N(R3)2, SR3, NO2, CN, COOR3, CON(R3J2, NR3COA, NR3SO2A, SO2N(R3)2,
S(O)1nA1 Het1, -[C(R3)2]nN(R3)2, -[C(R3)2]nHet1, O[C(R3)2]nN(R3)2, O[C(R3)2]nHet1, S[C(R3)2]nN(R3)2, S[C(R3)2]nHet1 , -NR3[C(R3)2]nN(R3)2, -NR3[C(R3)2]nHet1, -NR3Het1, NHCON(R3)2, NHCONH[C(R3)2]nN(R3)2, NHCONH[C(R3)2]nHet1, CON(R3)2, ONR3[C(R3)2]nN(R3)2, CONR3[C(R3)2]nHet1, COHet1, COA und/oder =0 (Carbonylsauerstoff) substituiert sein kann, R3 H oder A, R4, R5 jeweils unabhängig voneinander H, HaI, A, OR3, CN,
COOR3, CON(R3)2, NR3COA, NR3SO2A, SO2N(R3)2 oder S(O)mA, A unverzweigtes oder verzweigtes Alkyl mit 1-10 C- Atomen, worin 1-7 H-Atome durch F1 Cl und/oder Br ersetzt sein können, und/oder worin eine oder zwei CH2-Gruppen durch O, S, SO, SO2 und/oder CH=CH-Gruppen ersetzt sein können, oder cyclisches Alkyl mit 3-7 C-Atomen,
Ar unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch HaI, A, OR3, N(R3)2, SR3, NO2, CN, COOR3, CON(R3)2,
NR3COA, NR3SO2A, SO2N(R3)2, S(O)01A, CO-Het1, Het1, O[C(R3)2]nN(R3)2, O[C(R3)2]nHet1, NHCOOA, NHCON(R3)2, NHCOO[C(R3)2]nN(R3)2, NHCOO[C(R3)2]n- Het1, NHCONH[C(R3)2]nN(R3)2, NHCONH[C(R3)2]nHet1,
OCONH[C(R3)2]πN(R3)2, OCONH[C(R3)2]nHet1 und/oder COA substituiertes Phenyl, Naphthyl oder Biphenyl, Het einen ein-, zwei- oder dreikernigen gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Heterocyclus mit 1 bis
4 N-, O- und/oder S-Atomen, der unsubstituiert oder ein-, zwei- oder dreifach durch HaI, A, OR3, N(R3)2, SR3, NO2, CN, COOR3, CON(R3)2, NR3COA, NR3SO2A, SO2N(R3)2, S(O)1nA1 CO-Het1, Het1, O[C(R3)2]nN(R3)2, O[C(R3)2]nHet1, NHCOOA, NHCON(R3)2,
NHCOO[C(R3)2]πN(R3)2, NHCOO[C(R3)2]nHet1, NHCONH[C(R3)2]nN(R3)2, NHCONH[C(R3)2]nHet1 , OCONH[C(R3)2]nN(R3)2, OCONH[C(R3)2]nHet1, CO-Het1, CHO, COA, =S, =NH, =NA und/oder =0 (Carbonyl- sauerstoff) substituiert sein kann, Het1 einen einkernigen gesättigten oder aromatischen
Heterocyclus mit 1 bis 2 N und/oder O-Atomen, der ein- oder zweifach durch A, OA, OH, HaI, (CH2)nN(R3)2, (CH2)nOR3, (CH2)nHet2 und/oder =0
(Carbonylsauerstoff) substituiert sein kann, Het2 Pyrrolidino, Piperidino oder Morpholino,
HaI F, Cl, Br oder I, m 0, 1 oder 2, n 1, 2, 3 oder 4
5 bedeuten, sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate, Salze, Tautomere und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen, 10
2. Verbindungen nach Anspruch 1 , worin
A unverzweigtes oder verzweigtes Alkyl mit 1-10 C-
Atomen, ^c worin 1-7 H-Atome durch F und/oder Cl ersetzt sein können, bedeutet, sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate, Salze, Tautomere und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen.
3. Verbindungen nach Anspruch 1 oder 2, worin
Ar unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch
25 HaI, CN und/oder S(O)mA substituiertes Phenyl, bedeutet, sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate, Salze,
Tautomere und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in Q allen Verhältnissen.
4. Verbindungen nach einem oder mehreren der Ansprüche 1-3, worin Het einen ein- oder zweikernigen aromatischen
Heterocyclus mit 1 bis 3 N-, O- und/oder S-Atomen, der 5 unsubstituiert oder ein-, zwei- oder dreifach durch HaI substituiert sein kann, bedeutet, sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate, Salze,
Tautomere und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen.
5. Verbindungen nach einem oder mehreren der Ansprüche 1-4, worin Het Thiazolyl, Thienyl, Pyridyl, Benzo[1 ,2,5]thiadiazolyl oder
Benzo[1 ,3]dioxolyl 0 bedeutet, sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate, Salze, Tautomere und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen. 5
6. Verbindungen nach einem oder mehreren der Ansprüche 1-5, worin
R2 einen gesättigten, ungesättigten oder aromatischen 5- gliedrigen Heterocyclus mit 1 bis 4 N-, O- und/oder S- Atomen, der unsubstituiert oder ein- oder zweifach0 durch HaI, A1 (CH2)nOR3, N(R3)2, SR3, Het1,
-[C(R3)2]nN(R3)2, -[C(R3)2]nHet1, S[C(R3)2]nN(R3)2, -NR3[C(R3)2]nN(R3)2, -NR3[C(R3)2]nHet1, -NR3Het1, COHet1 und/oder =O (Carbonylsauerstoff) substituiert5 sein kann, bedeutet, sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate, Salze, Tautomere und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen inQ allen Verhältnissen.
7. Verbindungen nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 -6, worin R2 einen Heterocyclus ausgewählt aus der Gruppe
[1 ,2,4]Oxadiazolyl, [1 ,3,4]Oxadiazolyl, Oxazolyl,5
Dihydro-oxazolyl, Pyrazolyl, Imidazolyl, Triazolyl,
Tetrazolyl, Pyrrolyl, Furanyl, Thienyl, Thiazolyl, Dihydrothiazolyl, Thiadiazolyl, Oxazolidinyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, der ein- oder zweifach durch HaI, A, (CH2)nOR3, N(R3)2, SR3, Het1, -[C(R3)2]nN(R3)2, -[C(R3)2]nHet1 , 5 S[C(R3)2]nN(R3)2, -NR3[C(R3)2]nN(R3)2,
-NR3[C(R3)2]nHet1, -NR3Het1, COHet1 und/oder =0 (Carbonylsauerstoff) substituiert sein kann, bedeutet,
10 sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate, Salze,
Tautomere und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen.
.je
8. Verbindungen nach einem oder mehreren der Ansprüche 1-7, worin R4, R5 H bedeuten, sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate, Salze, Tautomere und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen. 20
9. Verbindungen nach einem oder mehreren der Ansprüche 1-8, worin R3 H, Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl oder tert.-Butyl, bedeutet,
25 sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate, Salze,
Tautomere und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen.
O0
10. Verbindungen nach einem oder mehreren der Ansprüche 1-9, worin R1 4-Fluorphenyl, 3,5-Difluorphenyl, 3,4-Difluorphenyl,
3,4,5-Trifluorphenyl, 2-Chlorphenyl, 3-Chlorphenyl, 3- Cyanphenyl, 4-Cyanphenyl, 4-Methylsulfonylphenyl, Pyridyl, Benzo[1 ,3]dioxolyl oder Benzo[1 ,2,5]thiadiazolyl bedeutet, sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate, Salze, Tautomere und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen.
1 1. Verbindungen nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 -10, worin
Het1 einen einkernigen gesättigten oder aromatischen
Heterocyclus mit 1 bis 2 N und/oder O-Atomen, der ein- oder zweifach durch A, (CH2)nHet2, (CH2)nN(R3)2 und/oder (CH2)nOR3 substituiert sein kann, bedeutet, sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate, Salze, Tautomere und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen.
12. Verbindungen nach einem oder mehreren der Ansprüche 1-11 , worin Het1 Piperidin-1-yl, Pyrrolidin-1-yl, Morpholin-4-yl, Piperazin-
1-yl, 1 ,3-Oxazolidin-3-yl, Imidazolidinyl, Oxazolyl,
Thiazolyl, Thienyl, [1 ,4]Diazepanyl, Furanyl oder Pyridyl, wobei die Reste auch ein- oder zweifach durch A, (CH2)nHet2, (CH2)nN(R3)2 und/oder (CH2)nOR3 substituiert sein können, bedeutet, sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate, Salze, Tautomere und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen.
13. Verbindungen nach einem oder mehreren der Ansprüche 1-12, worin
R1 Ar oder Het,
R2 einen gesättigten, ungesättigten oder aromatischen 5- gliedrigen Heterocyclus mit 1 bis 4 N-, O- und/oder S-
Atomen, der unsubstituiert oder ein- oder zweifach durch HaI, A, (CH2)nOR3, N(R3)2, SR3, Het1, -[C(R3)2]πN(R3)2) -[C(R3)2]nHet1, S[C(R3)2]nN(R3)2l
-NR3[C(R3)2]nN(R3)2, -NR3[C(R3)2]nHet1, -NR3Het1,
COHet1 und/oder =0 (Carbonylsauerstoff) substituiert sein kann,
5 R3 H oder A,
R4, R5 H,
A unverzweigtes oder verzweigtes Alkyl mit 1-10 C-
Atomen, 10 worin 1-7 H-Atome durch F und/oder Cl ersetzt sein können, Ar unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch
HaI1 CN und/oder S(O)mA substituiertes Phenyl, ..,- Het einen ein- oder zweikernigen aromatischen
Heterocyclus mit 1 bis 3 N-, O- und/oder S-Atomen, der unsubstituiert oder ein-, zwei- oder dreifach durch HaI substituiert sein kann,
Het1 einen einkernigen gesättigten oder aromatischen
20
Heterocyclus mit 1 bis 2 N und/oder O-Atomen, der ein- oder zweifach durch A, (CH2)nHet2, (CH2)nN(R3)2 und/oder (CH2)nOR3 substituiert sein kann,
Het2 Pyrrolidino, Piperidino oder Morpholino,
25 HaI F, Cl1 Br oder I, m 0, 1 oder 2, n 1, 2, 3 oder 4, bedeuten, O0 sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate, Salze,
Tautomere und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen.
14. Verbindungen nach einem oder mehreren der Ansprüche 1-13, worin 35 R1 Ar oder Het,
R2 einen Heterocyclus ausgewählt aus der Gruppe [1 ,2,4]Oxadiazolyl, [1 ,3,4]Oxadiazolyl, Oxazolyl, Dihydro-oxazolyl, Pyrazolyl, Imidazolyl, Triazolyl, Thiadiazolyl, Tetrazolyl, Pyrrolyl, Furanyl, Thienyl,
Thiazolyl, Dihydrothiazolyl, Oxazolidinyl, , - der ein- oder zweifach durch HaI, A, (CH2)nOR3, N(FC)2,
SR3, Het1 , -[C(R3)2]nN(R3)2, -[C(R3)2]nHet1, S[C(R3)2]nN(R3)2, -NR3[C(R3)2]nN(R3)2) -NR3[C(R3)2]nHet1, -COHet1 und/oder =O (Carbonylsauerstoff) substituiert sein kann,
R3 H1 Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl oder tert.-Butyl,
R4, R5 H,
A unverzweigtes oder verzweigtes Alkyl mit 1-10 C- Atomen, worin 1-7 H-Atome durch F und/oder Cl ersetzt sein können, Ar unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch
HaI, CN und/oder S(O)mA substituiertes Phenyl,
Het Thiazolyl, Thienyl, Pyridyl, Benzo[1 ,2,5]thiadiazolyl oder
Benzo[1 ,3]dioxolyl, Het1 Piperidin-1-yl, Pyrrolidin-1-yl, Morpholin-4-yl, Piperazin-
1-yl, 1 ,3-Oxazolidin-3-yl, Imidazolidinyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Thienyl, [1 ,4]Diazepanyl, Furanyl oder Pyridyl, wobei die Reste auch ein- oder zweifach durch A, (CH2)nHet2, (CH2)nN(R3)2 und/oder (CH2)nOR3 substituiert sein können, Het2 Pyrrolidino, Piperidino oder Morpholino,
HaI F, Cl, Br oder I, m 0, 1 oder 2, n 1 , 2, 3 oder 4, bedeuten, sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate, Salze, Tautomere und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen.
15. Verbindungen nach Anspruch 1 , ausgewählt aus der Gruppe
Figure imgf000145_0001
Figure imgf000146_0001
Figure imgf000147_0001
Figure imgf000148_0001
Figure imgf000149_0001
Figure imgf000150_0001
Figure imgf000151_0001
Figure imgf000152_0001
Figure imgf000153_0001
Figure imgf000154_0001
Figure imgf000155_0001
"A71b" 6-(3,5-Difluor-phenyl)-2-(3-{5-[(1-ethyl-piperidin-4-yl)-methyl- amino]-[1 ,2,4]oxadiazol-3-yl}-benzyl)-2H-pyridazin-3-on
Figure imgf000155_0002
"A71c" 6-(3,5-Difluor-phenyl)-2-(3-{5-[methyl-(1-methyl-piperidin-4- ylmethyl)-amino]-[1 ,2,4]oxadiazol-3-yl}-benzyl)-2/-/-pyridazin-
3-on
Figure imgf000155_0003
"A72" 2-[3-(5-Amino-[1 ,2,4]oxadiazol-3-yl)-benzyl]-6-(3,5-difluor- phenyl)-2/-/-pyridazin-3-on
Figure imgf000155_0004
"A73" 6-(3,5-Difluor-phenyl)-2-{3-[5-(methyl-piperidin-4-yl-amino)- [1 ,2,4]oxadiazol-3-yl]-benzyl}-2/-/-pyridazin-3-on
Figure imgf000156_0001
Figure imgf000157_0001
oxazol-2-yl]-benzyl}-2/-/-pyridazin-3-on
"A89" 2-[3-(5-Piperidin-4-yl-oxazol-2-yl)-benzyl]-6-(3,4,5-trifluor- phenyl)-2H-pyridazin-3-on
Figure imgf000158_0001
"A90" 2-[3-(5-Piperidin-4-yl-oxazol-2-yl)-benzyl]-6-(3-chlor- phenyl)-2H-pyridazin-3-on
Figure imgf000158_0002
"A911 6-(3,5-Difluor-phenyl)-2-[3-(5-piperidin-4-yl-thiazol-2-yl)- benzyl]-2/-/-pyridazin-3-on
Figure imgf000158_0003
"A92" 6-(3,5-Difluor-phenyl)-2-{3-[5-(1-methyl-piperidin-4-yl)- thiazol-2-yl]-benzyl}-2/-/-pyridazin-3-on
Figure imgf000158_0004
"A93" 2-[3-(5-Piperidin-4-yl-thiazol-2-yl)-benzyl]-6-(3,4,5-trifluor- phenyl)-2/-/-pyridazin-3-on
"A94" 6-(3-Chlor-phenyl)-2-[3-(5-piperidin-4-yl-thiazol-2-yl)-benzyl]-
2H-pyridazin-3-on
Figure imgf000159_0001
Figure imgf000160_0001
Figure imgf000161_0001
Figure imgf000162_0001
Figure imgf000163_0001
Figure imgf000164_0001
sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate, Salze, Tautomere und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen.
16. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I nach den Ansprüchen 1-15 sowie ihrer pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Salze, Solvate, Tautomeren und Stereoisomeren, dadurch gekennzeichnet, daß man
a) eine Verbindung der Formel Il
Figure imgf000164_0002
worin R1 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat,
mit einer Verbindung der Formel
Figure imgf000164_0003
worin R2, R3, R4 und R5 die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben und L Cl1 Br, I oder eine freie oder reaktionsfähig funktionell abgewandelte OH-Gruppe bedeutet,
umsetzt,
oder
b) einen Rest R2 in einen anderen Rest R2 umwandelt, indem0 man i) eine Aminogruppe acyliert oder alkyliert, ii) ein Oxy-amidinderivat zu einem Oxadiazolderivat cyclisiert, iii) ein Amidderivat zu einem Oxazolderivat cyclisiert,5 iv) ein Alkylesterderivat mit einem N-Hydroxyamidinderivat zu einem Oxadiazolderivat umsetzt, v) ein N-(Aminothiocarbonyl)-hydrazidderivat zu einem
Oxadiazolderivat cyclisiert, vi) eine SH-Gruppe alkyliert, 0 vii) eine Cyangruppe mit einem Azidderivat zu einem
Tetrazolderivat umsetzt
oder 5 c) daß man sie aus einem ihrer funktionellen Derivate durch
Behandeln mit einem solvolysierenden oder hydrogenolysierenden Mittel in Freiheit setzt,
und/oder ° eine Base oder Säure der Formel I in eines ihrer Salze umwandelt.
17. Arzneimittel, enthaltend mindestens eine Verbindung der Formel I nach Anspruch 1-15 und/oder ihre pharmazeutisch verwendbaren5 Derivate, Salze, Solvate, Tautomeren und Stereoisomeren, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen, sowie gegebenenfalls Träger- und/oder Hilfsstoffe.
18. Verwendung von Verbindungen nach Anspruch 1-15 sowie ihrer pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Salze, Solvate, Tautomeren und Stereoisomeren, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Krankheiten, 10 bei denen die Hemmung, Regulierung und/oder Modulation der
Signaltransduktion von Kinasen eine Rolle spielt.
19. Verwendung nach Anspruch 18 von Verbindungen gemäß Anspruch ,J 5 1-15, sowie ihrer pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen
Verhältnissen, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Krankheiten, die durch Inhibierung der Tyrosinkinasen durch die Verbindungen
20 nach Anspruch 1-15 beeinflußt werden.
20. Verwendung nach Anspruch 18, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Krankheiten, die durch Inhibierung von Met- 5 Kinase durch die Verbindungen nach Anspruch 1-15 beeinflußt werden.
21. Verwendung nach Anspruch 19 oder 20, wobei die zu behandelnde Krankheit ein fester Tumor ist.
30
22. Verwendung nach Anspruch 21 , wobei der feste Tumor aus der Gruppe der Tumoren des Plattenepithel, der Blasen, des Magens, der Nieren, von Kopf und Hals, des Ösophagus, des 5
Gebärmutterhals, der Schilddrüse, des Darm, der Leber, des Gehirns, der Prostata, des Urogenitaltrakts, des lymphatischen Systems, des Magens, des Kehlkopf* und/oder der Lunge stammt.
23. Verwendung nach Anspruch 21 , wobei der feste Tumor aus der Gruppe Monozytenleukämie, Lungenadenokarzinom, kleinzellige Lungenkarzinome, Bauchspeicheldrüsenkrebs, Glioblastome und Brustkarzinom stammt.
24. Verwendung nach Anspruch 22, wobei der feste Tumor aus der
Gruppe der Lungenadenokarzinom, kleinzellige Lungenkarzinome, Bauchspeicheldrüsenkrebs, Glioblastome, Kolonkarzinom und Brustkarzinom stammt.
25. Verwendung nach Anspruch 19 oder 20, wobei die zu behandelnde
Krankheit ein Tumor des Blut- und Immunsystems ist.
26. Verwendung nach Anspruch 25, wobei der Tumor aus der Gruppe der akuten myelotischen Leukämie, der chronischen myelotischen
Leukämie, akuten lymphatischen Leukämie und/oder chronischen lymphatischen Leukämie stammt.
27. Arzneimittel enthaltend mindestens eine Verbindung der Formel I gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 15, und/oder ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen, und mindestens einen weiteren Arzneimittelwirkstoff.
28. Set (Kit), bestehend aus getrennten Packungen von
(a) einer wirksamen Menge an einer Verbindung der Formel I gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 15, und/oder ihrer pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate, Salze und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen, und
(b) einer wirksamen Menge eines weiteren
Arzneimittelswirkstoffs.
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