WO2008006969A2 - Nouveaux derives tetracycuques, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent - Google Patents

Nouveaux derives tetracycuques, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent Download PDF

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WO2008006969A2
WO2008006969A2 PCT/FR2007/001174 FR2007001174W WO2008006969A2 WO 2008006969 A2 WO2008006969 A2 WO 2008006969A2 FR 2007001174 W FR2007001174 W FR 2007001174W WO 2008006969 A2 WO2008006969 A2 WO 2008006969A2
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Inventor
Jean-Martial L'helgoual'ch
Morgan Le Naour
Pascal Berthelot
Nicolas Lebegue
Véronique Leclerc
Pascal Carato
Catherine Dacquet
Alain Ktorza
Daniel-Henri Caignard
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Les Laboratoires Servier
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics

Definitions

  • the present invention relates to novel tetracyclic derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them.
  • the compounds described in the present invention are new and have particularly advantageous pharmacological properties: they are excellent hypoglycemic and lipid-lowering agents.
  • non-insulin-dependent type II diabetes remains unsatisfactory despite the placing on the market of numerous oral hypoglycemic agents intended to facilitate the secretion of insulin and to promote its action at the peripheral target tissues.
  • hypoglycemic agents have significant side effects (hepatic, cardiac, hematopoietic) that limit their long-term use in the treatment of non-insulin-dependent diabetes type II
  • hyperlipidemia is often observed in diabetics (Diabetes Care, 1995, JJS (supplement 1), 86/8/93).
  • JJS supplement 1
  • hyperglycemia hyperlipidemia promotes the risk of cardiovascular disease in diabetics.
  • Hyperglycemia, hyperlipidemia and obesity have become pathologies of the modern world marked by a large amount of food intake and a chronic lack of exercise.
  • the compounds of the present invention in addition to their novelty, meet these pharmacological criteria and are excellent hypoglycemic and lipid-lowering agents.
  • the present invention relates more particularly to the compounds of formula (T)
  • R 1 represents a hydrogen atom and R 2 and R 3 together with 2 adjacent carbon atoms carrying them a ring of formula (II):
  • R 6 represents a hydrogen or halogen atom, or an alkyl group (C 1 -C 6) linear or branched alkoxy (C 1 -C 6) linear or branched, amino, alkylamino (C 1 -C 6 ) linear or branched, or dialkylamino (C 1 -C 6 ) linear or branched,
  • X represents an oxygen atom or an N-OR 7 group in which R 7 represents a hydrogen atom or a linear or branched (C 1 -C 6 ) alkyl, aryl or aryl (C 1 -C 6) alkyl group; ) linear or branched,
  • R 3 represents a hydrogen atom and R 1 and R 2 form together with the 2 adjacent carbon atoms which carry them a ring of formula (II) as defined above,
  • R 4 and R 5 identical or different, represent a hydrogen or halogen atom, or an alkyl group (C 1 -C 6) linear or branched alkoxy (C 1 -C 6) linear or branched, amino linear or branched alkyl (C 1 -C 6 ) alkyl or linear or branched (C 1 -C 6 ) dialkylamino,
  • A represents a (C 1 -C 6 ) alkylene chain of which a CH 2 group may be replaced by a heteroatom selected from oxygen or sulfur, or by a group NR 3 (where R 3 represents a hydrogen atom or an alkyl group (C 1 -C 6 ) linear or branched), B represents a linear or branched (C 1 -C 6 ) alkyl or linear or branched (C 2 -C 6 ) alkenyl group, these groups being substituted by a group of formula (M):
  • R 8 represents a group -COOR and R 9 represents a group -OR 'where R and R', which are identical or different, each represent a hydrogen atom, or a linear or branched (C 1 -C 6 ) alkyl group unsubstituted or substituted by one or more halogen atoms,
  • heteroaryl means any mono or bicyclic aromatic group containing 5 to 10 members, which may be partially hydrogenated on one ring in the case of bicyclic heteroaryls, and containing 1 to 3 heteroatoms selected from oxygen, nitrogen and sulfur,
  • the aryl and heteroaryl groups so defined may be substituted by 1 to 3 groups selected from alkyl (C 1 -C 6) linear or branched polyhaloalkyl (C 1 -C 6) linear or branched alkoxy (C 1 -C 6) linear or branched, hydroxy, carboxy, formyl, NR b R 2 (wherein R b and R 0 , identical or different, represent a hydrogen atom, a linear or branched (C 1 -C 6 ) alkyl group, aryl or heteroaryl ), ester, amido, nitro, cyano, or halogen atoms,
  • hydrochloric hydrobromic, sulfuric, phosphonic, acetic, trifluoroacetic, lactic, pyruvic, malonic, succinic, glutaric, fumaric, tartaric, maleic, citric, ascorbic, methanesulphonic and camphoric acids. , oxalic, etc. . -
  • Another particular aspect of the invention relates to the compounds of formula (I) for which X represents an N-OR 7 group such as, for example, the hydroxyimino or methoxyimino groups.
  • A advantageously represents an ethyleneoxy group.
  • One variant of the invention relates to the compounds of formula (I) for which the R 8 group is the COOH or COOEt group.
  • Another variant of the invention relates to the compounds of formula (I) for which the group R 9 is the group OEt or OCH 2 CF 3 .
  • the present invention also relates to the process for the preparation of the compounds of formula (I), characterized in that a compound of formula (IV) is used as starting material: - -
  • R 4 , R 5 , R 6 and A are as defined above, and B "represents a group of formula B as defined in formula (I) in which R 8 represents a COOH group, composed of formulas (Va ), (Vb), (Vc) and (Fd) which is subjected to the action of a compound of formula NH 2 OR 75 HCl in which R 7 is as defined in formula (I), to conduct to the compounds of formulas (17e) and (Vf), particular cases of the compounds of formula (I): - -
  • An advantageous variant relates to the process for preparing compounds of formula (T), characterized in that a compound of formula (IV) is used as starting material:
  • the compounds of the present invention possess very valuable pharmacological properties.
  • these compounds can be used as inhibitors of aldose reductase, to improve cognitive functions in dementia and complications of diabetes, inflammatory bowel diseases, myotonic dystrophies, pancreatitis, arteriosclerosis, xanthoma.
  • the activity of these compounds is also recommended for the treatment and / or prophylaxis of other diseases including type I diabetes, hypertriglyceridemia, syndrome X, insulin resistance, dyslipidemia in diabetics, hyperlipidemia , hypercholesterolemia, high blood pressure, heart failure, cardiovascular diseases including atherosclerosis.
  • these compounds are indicated for use in the regulation of appetite, particularly in the regulation of food intake in subjects suffering from disorders such as obesity, anorexia, bulimia and anorexia nervosa. .
  • these compounds can be used for prevention or for the treatment of hypercholesterolemia, obesity with beneficial effects on hyperlipidemia, hyperglycemia, osteoporosis, glucose intolerance, insulin resistance or diseases. in which insulin resistance is a secondary pathophysiological mechanism.
  • the use of these compounds reduces total cholesterol, body weight, leptin resistance, plasma glucose, triglycerides, LDL, VLDL and plasma free fatty acids.
  • HMG CoA reductase inhibitors may be used in combination with HMG CoA reductase inhibitors, fibrin, nicotinic acid, cholestyramine, colestipol, probucol, GLP1, metformin, biguanides or glucose reabsorption inhibitors, and may be administered together or at different times to act synergistically in the treated patient.
  • compositions according to the invention mention may be made more particularly of those which are suitable for oral, parenteral, nasal, percutaneous, rectal, perlingual, ocular or respiratory administration and in particular simple or coated tablets, sublingual tablets, sachets, packets, capsules, glossettes, tablets, suppositories, creams, ointments, dermal gels and oral or injectable ampoules.
  • the dosage varies according to the sex, age and weight of the patient, the route of administration, the nature of the therapeutic indication, or possibly associated treatments and ranges between 0.1 mg and 1 g per 24 hours. in 1 or more takes.
  • the present invention also relates to a new combination between a heterocyclic derivative of formula (T) as defined above and an antioxidant agent for obtaining pharmaceutical compositions that are useful in the treatment and / or prevention obesity and overweight characterized by a body weight index greater than 25.
  • the antioxidants according to the invention are more particularly anti-free radical scavengers or free radical scavengers, antilipoperoxidizing agents, chelating agents or agents capable of regenerating endogenous antioxidants such as glutathione, vitamin C or vitamin E, as well as their addition salts with a pharmaceutically acceptable acid or base.
  • the antioxidant agent of the combination according to the invention is more preferably represented by quinone derivatives such as ubiquinone or coenzyme Q 10 , which acts as a scavenger of free radicals but which is also capable of regenerating vitamin E .
  • the preferred combination according to the invention is 3- ⁇ 4- [2- (6- (hydroxyimino) -2-oxo-2H-fluoreno [3,4-d] [1,3] thiazol-3 ( 6H) -yl) ethoxy] phenyl ⁇ -2- (2,2,2-trifluoroethoxy) propanoic acid and coenzyme Q 10 .
  • the combination according to the invention has quite surprising pharmacological properties: the Applicant has in fact demonstrated the existence of a synergy between the two compounds of the combination which makes it possible to obtain a very significant reduction. body fat making it useful in the treatment and / or prevention of obesity and overweight characterized by a body weight index greater than 25.
  • Patients with body weight index (BMI weight (kg) / height 2 (m 2 )) greater than or equal to 30 are considered to be obese (Int.JO Obes., 1998, 22, 39-47; Obesity Lancet 1997, 350, 423-426).
  • Obesity (BVIC> 30) and overweight (25 ⁇ BMI ⁇ 30) can have several origins: they can occur as a result of deregulation of food intake, hormonal dysregulation, or as a result administration of treatment: Type II anti-diabetic therapy with sulfonylureas results in weight gain in patients. Similarly in type I diabetes (insulin-dependent), insulin therapy is also a source of body weight gain in patients (In _ _
  • Obesity and overweight are well-established risk factors for cardiovascular disease: they are associated with a significant increase in the risk of stroke, non-insulin-dependent diabetes because they predispose to insulin resistance , dyslipidemia and the onset of macrovascular diseases (nephropathies, retinopathies, angiopathies).
  • the combination according to the invention achieves a weight loss which, even when moderated, significantly reduces all the risk factors associated with obesity (Int, J. Obes, 1997, 21, 55-9, Int. Obes., 1992, 21, S5-9).
  • the combination according to the invention thus finds its utility in the treatment and / or prevention of obesity and weight overload characterized by a body index greater than 25.
  • the invention therefore relates to the use of the association between a compound of formula (I) and an antioxidant agent for obtaining pharmaceutical compositions intended for the treatment and / or prevention of obesity and weight overload characterized by a body index greater than 25 and less than 30.
  • the combination according to the invention is useful in the treatment and / or prevention of obesity and overweight characterized by a body index greater than 25 and less than 30 induced by a therapeutic treatment, such as the treatment of
  • the invention therefore relates to the use of the combination between a compound of formula (I) and an antioxidant agent for obtaining pharmaceutical compositions intended for the treatment and / or prevention of obesity. and weight overloads characterized by a body index greater than 25 and less than 30 induced by a therapeutic treatment, such as the treatment of type I or IL diabetes
  • the invention also relates to pharmaceutical compositions containing the combination of a compound of formula (I) and an antioxidant as defined above in combination with one or more pharmaceutically acceptable excipients.
  • compositions according to the invention mention may be made more particularly of those which are suitable for oral, parenteral, nasal administration, single or sugar-coated tablets, sublingual tablets, capsules, lozenges, suppositories, creams, ointments , dermal gels, etc.
  • the invention relates to pharmaceutical compositions containing a compound of formula (I) as defined above and an antioxidant such as coenzyme Q 10 or vitamin E in combination with one or more pharmaceutically acceptable excipients.
  • the dosage varies according to the sex, age and weight of the patient, the route of administration, the nature of the therapeutic indication or any associated treatments and ranges between 0.1 mg and 1 g of each component of the association by 24 hours in one or more catches.
  • Step A Ethyl 3- ⁇ 4- [2- (6- (2-Bromobenzoyl) -2-oxo-1,3-benzothiazol-3 (2H) -yl) ethoxy] phenyl ⁇ -2-ethoxypropanoate
  • Step B 3- ⁇ 4- [2- (2,9-Dioxo-2H-fluoreno [3,2-d] [1,3] thiazol-3 (9H) -yl) ethoxy] phenyl ⁇ -2-ethoxypropanoate ethyl
  • Step A Under a nitrogen atmosphere in a sealed tube, 0.84 mmol of the compound obtained in Step A are dissolved in 10 ml of N-dimethylacetamide and 0.25 mmol of palladium acetate and 2.52 mmol of potassium acetate are successively added. The tube is closed and heated for 5 hours at 120 ° C.
  • reaction mixture is filtered through Celite ® and the filtrate is hydrolyzed and then extracted with ethyl acetate.
  • organic phases are combined, dried and evaporated.
  • residue obtained is purified by HPLC chromatography (eluent: toluene / ethyl acetate 98/2) to yield the 2 cyclized products possible.
  • the product of the title is obtained in the form of a solid. Melting point: 140-144 ° C.
  • Example 2 The compound obtained in Example 2 (0.97 mmol) is dissolved in 50 ml of pyridine and 3.88 mmol of hydroxylamine hydrochloride are added. The reaction medium is stirred for 4 hours under reflux of the pyridine. The solvent is evaporated and the residue is acidified with 1N hydrochloric acid solution and extracted with dichloromethane. The organic phases are combined, dried and evaporated. The residue obtained is purified on silica gel (eluent: petroleum ether / ethyl acetate 8/2) to yield the title product in the form of a white solid. Melting point: 174-178 ° C
  • Example 2 The compound obtained in Example 2 (0.97 mmol) is dissolved in 50 ml of pyridine and 3.88 mmol of O-methylhydroxylamine hydrochloride are added. The reaction medium is stirred for 4 hours under reflux of the pyridine. The solvent is evaporated and the residue is acidified with 1N hydrochloric acid solution and extracted with dichloromethane. The organic phases are combined, dried and evaporated. The residue obtained is purified on silica gel (eluent: petroleum ether / ethyl acetate 7/3) to yield the title product in the form of a yellow solid. . o
  • Example 3 Process of Example 3 starting from the compound obtained in Example 4.
  • the title product is purified by chromatography on silica gel (eluent: dichloromethane / methanol 98/2) and obtained in the form of a white solid. Melting point: 120-124 ° C.
  • Example 3 Process of Example 3 from the compound obtained in Example 5.
  • the title product is purified by chromatography on silica gel (eluent: dichloromethane / methanol 98/2) and obtained in the form of a yellow solid. Melting point: 79-83 ° C.
  • Example 3 Process of Example 3 starting from the compound obtained in Example 8. The title product is purified by chromatography on silica gel (eluent: dichloromethane / methanol 98/2) and obtained in the form of an orange solid. Melting point: 92-96 ° C
  • Example 1 Process of Example 1, replacing in Step A ethyl 3- [4- (2-chloroethoxy) phenyl] -2-ethoxypropanoate with 3- [4- (2-chloroethoxy) phenyl] -2- (2 Ethyl 2,2-trifluoroethoxy) propanoate.
  • the purification is carried out by chromatography on silica gel (eluent: petroleum ether / ethyl acetate 7/3).
  • the title product is the second cyclization adduct and is obtained as a yellow solid. Melting point: 135-139 ° C
  • Example 3 Process of Example 3 from the compound obtained in Example 10.
  • the title product is purified by chromatography on silica gel (eluent: dichloromethane / methanol 98/2) and obtained in the form of a yellow solid. Melting point: 133-137 ° C
  • Example 5 Process of Example 5 from the compound obtained in Example 10. The title product is obtained as a yellow solid. Melting point: 92-96 ° C
  • Example 3 Process of Example 3 from the compound obtained in Example 12. The title product is obtained as a yellow solid. Melting point: 212-216 ° C
  • Example 3 Process of Example 3 starting from the compound obtained in Example 13.
  • the title product is purified by chromatography on silica gel (eluent: dichloromethane / methanol 98/2) and obtained in the form of a yellow solid. Melting point: 162-166 ° C . -
  • Acute toxicity was assessed after oral administration to batches of 8 mice (26 + 2 g). The animals were observed at regular intervals during the first day and daily for two weeks following treatment. The LD 50, killing 50% of the animals, was evaluated and demonstrated the low toxicity of the compounds of the invention.
  • the 10-week old ob / ob male mouse (Harlan) is used for in vivo testing.
  • the animals are kept under a light-dark cycle of 12 hours at 25 0 C.
  • This mouse has a basal hyperglycaemia of 2 g / 1.
  • Animals are randomized to their blood glucose levels to form groups of eight.
  • the orally tested compounds are dissolved in a mixture of hydroxyethyl cellulose (1% HEC) to be administered at 3 mg / kg in a volume of 10 ml / kg, once a day for four days.
  • the control group receives the solvents under the same conditions as the treated groups.
  • the activity of the products is evaluated by measuring blood glucose 24 hours after the last administration and by daily measurement of body weight.
  • the compounds of the invention show a very good ability to reduce blood glucose comparable to the effects obtained with Rosiglitazone, the reference substance. In addition, no side effects were observed during the in vivo tests.
  • mice 8 to 12 weeks old Male C57 Black 6 ob / ob mice 8 to 12 weeks old were used. After quarantine for one week, they were weighed and randomized according to their weight, and 6 homogeneous groups (not significantly different starting weight) were formed. After being weighed, the various combinations to be tested, between a compound of formula (I) and an antioxidant, are injected intraperitoneally once a day for 7 days. The molecules are injected into a 5% DMSO / 15% Solutol / H 2 O H 2 O solution heated to 65 ° C. to ensure good dissolution. The solution is further preheated before injection. The mice are weighed daily and the weight obtained after 7 days of treatment is recorded. The results obtained clearly show:

Abstract

Composés de fomaule (I) : dans laquelle : > R1, R2 et R3, tels que décrits dans la description forment un cycle de formule (II) où R6 représente un atome d'hydrogène ou d'halogène, ou un groupement alkyle, alkoxy, amino, alkylamino, ou dialkylamino, et X représente un atome d'hydrogène ou un groupement N-OR7, > R4 et R5 représentent un atome d'hydrogène ou d'halogène, ou un groupement alkyle, alkoxy, alkylamino, ou dialkylamino, > A est tel que défini dans la description, > B représente un groupement alkyle ou alkényle substitués par un groupement -CHR8R9

Description

NOUVEAUXDERIVES TETRACYCUQUES,
LEUR PROCEDE DE PREPARATION ET LES COMPOSITIONS PHARMACEUTIQUES QUI LES CONTIENNENT
La présente invention concerne de nouveaux dérivés tétracycliques, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
Les composés décrits dans la présente invention sont nouveaux et présentent des propriétés pharmacologiques particulièrement intéressantes : ce sont d'excellents agents hypoglycémiants et hypolipémiants.
Le traitement du diabète non insulino-dépendant de type II reste non satisfaisant en dépit de la mise sur le marché de nombreux dérivés hypoglycémiants oraux destinés à faciliter la sécrétion d'insuline et à favoriser son action au niveau des tissus cibles périphériques.
Lors des dix dernières années, une classe de composés de structure thiazolidinediones (US 5089514, US 5306726) a montré une activité antidiabétique marquée en favorisant la sensibilité à l'insuline dans les tissus périphériques cibles (muscles squelettiques, foie, tissu adipeux) de modèles animaux de diabète non insulino-dépendant de type IL Ces composés réduisent également les taux d'insuline et de lipides dans ces mêmes modèles, animaux et induisent in vitro la différenciation de lignées cellulaires de préadipocytes en adipocytes (A. Hiragun et al., J. CeIl. Physiol., 1988, .134, 124-130 ; R.F. Kleitzen et al., Mol. Pharmacol., 1992, 41, 393-398). Le traitement des lignées cellulaires préadipocytaires avec la thiazolidinedione Rosiglitazone entraîne une induction de l'expression de gènes spécifiques du métabolisme lipidique comme aP2 et l'adipsine ainsi que l'expression des transporteurs du glucose GLUTl et GLUT4, suggérant que l'effet des thiazolidinediones observé in vivo peut-être médié via le tissu adipeux. Cet effet spécifique est obtenu par la stimulation des facteurs nucléaires de transcription : « peroxisome proliferator-activated receptor gamma » (PPAR il). Ces dérivés sont susceptibles de restaurer la sensibilité à l'insuline au niveau des tissus périphériques tels que le tissu adipeux ou les muscles squelettiques (J.E. Gerich, New Engl. Med., 19, 321, 1231-1245). Néanmoins, les dérivés de structure thiazolidinediones (troglitazone, rosiglitazone) ont montré chez l'homme des effets secondaires inquiétants, notamment des problèmes hépatiques (Script N° 2470, 1999, Sept. 8th, 25).
De nombreux agents hypoglycémiants présentent des effets secondaires importants (hépatiques, cardiaques, hématopoïétiques) qui limitent leur utilisation à long terme dans le traitement du diabète non insulino-dépendant de type IL
Le développement de nouveaux agents thérapeutiques moins toxiques et actifs à long terme est absolument nécessaire dans cette pathologie. Par ailleurs, l'hyperlipidémie est souvent observée chez les diabétiques (Diabète Care, 1995, JjS (supplément 1), 86/8/93). L'association de l'hyperglycémie avec l'hyperlipidémie favorise le risque de maladies cardiovasculaires chez les diabétiques. L'hyperglycémie, l'hyperlipidémie et l'obésité sont devenues des pathologies du monde moderne marqué par une prise de nourriture en grande quantité et un manque chronique d'exercice. L'augmentation de la fréquence de ces pathologies appelle au développement de nouveaux agents thérapeutiques actifs dans ces maladies : des composés présentant une excellente activité hypoglycémiante et hypolipémiante en évitant les effets secondaires observés avec les thiazolidinediones sont par conséquent très utiles dans le traitement et/ou la prophylaxie de ces pathologies et particulièrement indiqués dans le traitement des diabètes non insulino-dépendants de type II pour réduire l'insulino-résistance périphérique et normaliser le contrôle du glucose.
Les composés de la présente invention, outre leur nouveauté, répondent à ces critères pharmacologiques et constituent d'excellents agents hypoglycémiants et hypolipémiants.
La présente invention concerne plus particulièrement les composés de formule (T)
CO
Figure imgf000004_0001
dans laquelle :
> R1 représente un atome d'hydrogène et R2 et R3 forment ensemble avec les 2 atomes de carbone adjacents qui les portent un cycle de formule (II) :
Figure imgf000005_0001
dans lequel
- R6 représente un atome d'hydrogène ou d'halogène, ou un groupement alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, alkoxy (C1-C6) linéaire ou ramifié, amino, alkylamino (C1-C6) linéaire ou ramifié, ou dialkylamino (C1-C6) linéaire ou ramifié,
- X représente un atome d'oxygène ou un groupement N-OR7 dans lequel R7 représente un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, aryle, ou arylalkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié,
ou R3 représente un atome d'hydrogène et R1 et R2 forment ensemble avec les 2 atomes de carbone adjacents qui les portent un cycle de formule (II) tel que défini précédemment,
> R4 et R5, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou d'halogène, ou un groupement alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, alkoxy (C1-C6) linéaire ou ramifié, amino, alkylamino (C1-C6) linéaire ou ramifié, ou dialkylamino (C1-C6) linéaire ou ramifié,
> A représente une chaîne alkylène (C1-C6) dont un groupement CH2 peut être remplacé par un hétéroatome choisi parmi oxygène ou soufre, ou par un groupement NR3 (où R3 représente un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié), > B représente un groupement alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, ou alkényle (C2-C6) linéaire ou ramifié, ces groupements étant substitués par un groupement de formule (M) :
-R8
(BDO R9
dans laquelle R8 représente un groupement -COOR et R9 représente un groupement -OR' où R et R', identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène, ou un groupement alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié non substitué ou substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène,
étant entendu que :
* l'oxime =N-OR7 peut être de configuration Z ou E, * par aryle on entend un groupement phényle, naphtyle ou biphényle, ces groupements pouvant être partiellement hydrogénés,
* par hétéroaryle on entend tout groupement aromatique mono ou bicyclique contenant 5 à 10 chaînons, pouvant être partiellement hydrogéné sur un des cycles dans le cas des hétéroaryles bicycliques, et contenant 1 à 3 hétéroatomes choisis parmi oxygène, azote et soufre,
les groupements aryle et hétéroaryle ainsi définis pouvant être substitués par 1 à 3 groupements choisis parmi alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, polyhalogénoalkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, alkoxy (C1-C6) linéaire ou ramifié, hydroxy, carboxy, formyle, NRbR2 (dans lequel Rb et R0, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, un groupement alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, aryle ou hétéroaryle), ester, amido, nitro, cyano, ou atomes d'halogène,
leurs énantiomères et diastéréoisomères ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptables.
Parmi les acides pharmaceutiquement acceptables, on peut citer à titre non limitatif les acides chlorhydrique, bromhydrique, sulfurique, phosphonique, acétique, trifluoroacétique, lactique, pyruvique, malonique, succinique, glutarique, fumarique, tartrique, maléïque, citrique, ascorbique, méthanesulfonique, camphorique, oxalique, etc. . -
Parmi les bases pharmaceutiquement acceptables, on peut citer à titre non limitatif l'hydroxyde de sodium, l'hydroxyde de potassium, la triéthylamine, la tertbutylamine, etc. Une variante avantageuse concerne les composés de formule (I) pour lesquels R4, R5 et R6 représentent un atome d'hydrogène.
Un autre aspect particulier de l'invention concerne les composés de formule (I) pour lesquels X représente un groupement N-OR7 comme par exemple les groupements hydroxyimino ou méthoxyimino.
A représente avantageusement un groupement éthylèneoxy.
Une variante de l'invention concerne les composés de formule (I) pour lesquels le groupement R8 est le groupement COOH ou COOEt.
Une autre variante de l'invention concerne les composés de formule (I) pour lesquels le groupement R9 est le groupement OEt ou OCH2CF3.
Encore plus particulièrement, l'invention concerne les composés de formule (I) qui sont :
* le 3-{4-[2-(2,9-dioxo-2H-fluoréno[3,2-rf][l,3]thiazol-3(9H)-yl)étlioxy]phényl}-2-éthoxy propanoate d ' éthyle,
* le 3-{4-[2-(2,6-dioxo-2H-fluoréno[3,4-^][l,3]thiazol-3(6H)-yl)éthoxy]phényl}-2-éthoxy propanoate d'éthyle, * l'acide 3-{4-[2-(2,6-dioxo-2H-fluoréno[3,4-^[l,3]thiazol-3(6H)-yl)éthoxy]phényl}-2- éthoxypropanoïque, * le 2-éthoxy-3- {4-[2-(6-(hydroxyimino)-2-oxo-2i7-fluoréno[3,4-ύr|[l,3]thiazol-3(6H)-yl) éthoxy]phényl}propanoate d'éthyle, * le 2-éthoxy-3-{4-[2-((6Z)-6-(hydroxyimino)-2-oxo-2H"-fluoréno[3,4-c(|[l,3]thiazol-
3(6H)-yï) éthoxy]phényl}propanoate d'éthyle,
* le 2-éthoxy-3-{4-[2-(6-(méthoxyimino)-2-oxo-2/f-fluoréno[3,4-cfJ[l,3]thiazol-3(6H)-yl) éthoxy]phényl}propanoate d'éthyle, _ _
* l'acide 2-éthoxy-3- {4-[2-(6-(hydroxyimino)-2-oxo-2H"-fluoréno[3,4-4][l,3]thiazol- 3(6H)-yl) éthoxy]phényl}propanoïque,
* l'acide 2-éthoxy-3- {4-[2-(6-(méthoxyimino)-2-oxo-2H-fluoréno[3,4-^][l,3]thiazol- 3(6H)-yl)éthoxy]phényl}propanoïque, * le 3-{4-[2-(2,9-dioxo-2H-fluoréno[3,2-<][l,3]thiazol-3(9H)-yl)éthoxy]phényl}-2-(2,2,2- trifluoroéthoxy)propanoate d'éthyle,
* l'acide 3-{4-[2-(239-dioxo-2H-fluoréno[3,2-^[l,3]thiazol-3(9H)-yl)éthoxy]phényl}-2- (2,2,2-trifluoroéthoxy)propanoïque,
* le 3-{4-[2-(2,6-Dioxo-2H-fluoréno[3,4-^][l,3]thiazol-3(6H)-yl)éthoxy]phényl}-2-(2,2,2- trifluoroéthoxy)propanoate d'éthyle,
* l'acide 3-{4-[2-(2,6-dioxo-2H-fluoréno[3,4-0[l,3]thiazol-3(6H)-yl)éthoxy]phényl}-2- (2,2,2-trifluoroéthoxy)propanoïque,
* le 3- {4-[2-(6-(hydroxyimino)-2-oxo-2H-fluoréno[3,4-cr|[l,3]thiazol-3(6H)-yl)éthoxy] phényl} -2-(2,2,2-trifluoroéthoxy)propanoate d'éthyle, * le 3-{4-[2-(6-(méthoxyimino)-2-oxo-2/f-fluoréno[3,4-J][l,3]thiazol-3(6H)-yl)éthoxy] phényl} -2-(2,2,2-trifluoroéthoxy)propanoate d'éthyle,
* l'acide 3-{4-[2-(6-(hydroxyimino)-2-oxo-2H-fluoréno[3,4-^][l,3]thiazol-3(6H)-yl) éthoxy]phényl}-2-(2,2,2-trifluoroéthoxy)propanoïque,
* l'acide 3-{4-[2-(6-(méthoxyimino)-2-oxo-2H-fluoréno[3,4-i/][l,3]thiazol-3(6H)-yl) éthoxy] phényl} -2-(2,2,2-trifluoroéthoxy)propanoïque.
Les énantiomères, diastéréoisomères ainsi que les sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptables des composés préférés de l'invention font partie intégrante de l'invention.
La présente invention concerne également le procédé de préparation des composés de formule (I) caractérisé en ce que l'on utilise comme produit de départ un composé de formule (IV) : - -
Figure imgf000009_0001
dans laquelle R6 est tel que défini dans la formule (I), sur lequel on condense en milieu basique un composé de formule (V)
Figure imgf000009_0002
dans laquelle A, R4 et R5 sont tels que définis dans la formule (I), B' représente un groupement B tel que défini dans la formule (I) dans lequel R8 est différent d'un groupement COOH, et HaI représente un atome d'halogène, pour conduire au composé de formule (VI) :
Figure imgf000009_0003
dans laquelle R4, R5, R6, A et B'sont tels que définis précédemment, que l'on soumet à une réaction de cyclisation en présence d'acétate de potassium et d'acétate de palladium, pour conduire aux composés de formules (I/a) et (ITb), cas particuliers des composés de formule (I) : - -
Figure imgf000010_0001
dans lesquelles R4, R5, R6, A et B 'sont tels que définis précédemment, que l'on soumet à une réaction de saponification pour conduire aux composés de formules
(I/c) et (I/d), cas particuliers des composés de formule (I) :
Figure imgf000010_0002
dans lesquelles R4, R5, R6 et A sont tels que définis précédemment, et B" représente un groupement de formule B tel que défini dans la formule (I) dans lequel R8 représente un groupement COOH, composés de formules (Va), (Vb), (Vc) et (Fd) que l'on soumet à l'action d'un composé de formule NH2OR75HCl dans laquelle R7 est tel que défini dans la formule (I), pour conduire aux composés de formules (17e) et (Vf), cas particuliers des composés de formule (I) : - -
Figure imgf000011_0001
dans lesquelles R4, R5, R6, R7, A et B sont tels que définis précédemment,
les composés de formules (Fa) à (Vf) formant la totalité des composés de formule (I), qui peuvent être purifiés selon une technique classique de séparation, que l'on transforme, si on le souhaite en leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable et dont on sépare éventuellement les isomères selon une technique classique de séparation.
Une variante avantageuse concerne le procédé de préparation des composés de formule (T) caractérisé en ce que l'on utilise comme produit de départ un composé de formule (IV) :
Figure imgf000011_0002
dans laquelle R6 est tel que défini dans la formule (T), que l'on soumet à une réaction de cyclisation en présence d'acétate de potassium et d'acétate de palladium, pour conduire aux composés de formules (VII) et (VIII) :
Figure imgf000012_0001
dans laquelle R6 est tel que défini dans la formule (I), que l'on soumet à l'action d'un composé de formule NH2OR75HCl dans laquelle R7 est tel que défini dans la formule (I), pour conduire aux composés de formules (DC) et (X) :
Figure imgf000012_0002
dans lesquelles R6 et R7 sont tels que définis précédemment, composés de formules (VII), (VIII), (DC) et (X) sur lesquels on condense un composé de formule (XI) :
Figure imgf000012_0003
dans laquelle A, R4, R5 et B sont tels que définis dans la formule (I), pour conduire au composé de formule (I), . .
qui peut être purifié selon une technique classique de séparation, que l'on transforme, si on le souhaite en ses sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable et dont on sépare éventuellement les isomères selon une technique classique de séparation.
Les composés de formule (IV) sont commerciaux ou aisément accessibles à l'homme du métier par des réactions de chimie classiques ou décrits dans la littérature.
Les composés de la présente invention possèdent des propriétés pharmacologiques très intéressantes.
Ces composés montrent notamment une excellente activité dans la réduction des taux de glucose sanguin. Ces propriétés justifient leur application en thérapeutique dans le traitement et/ou la prophylaxie des hyperglycémies, des dyslipidémies et plus particulièrement dans le traitement des diabètes non insulino-dépendants de type II, l'intolérance au glucose, les désordres reliés au syndrome X (incluant l'hypertension, l'obésité, la résistance à l'insuline, l'athérosclérose, l'hyperlipidémie), les maladies artérielles coronaires et d'autres maladies cardiovasculaires (incluant l'hypertension artérielle, l'insuffisance cardiaque, l'insuffisance veineuse), les maladies rénales (incluant les glomérulonéphrites, les gloméruloscléroses, le syndrome néphrotique, la néphrosclérose hypertensive), les rétinopathies, les désordres reliés à l'activation des cellules endothéliales, le psoriasis, le syndrome polycystique ovarien, la démence, les complications diabétiques et l'ostéoporose. Ils peuvent être utilisés comme inhibiteurs de l'aldose réductase, pour améliorer les fonctions cognitives dans la démence et les complications du diabète, les maladies inflammatoires intestinales, les dystrophies myotoniques, les pancréatites, l'artériosclérose, le xanthome. L'activité de ces composés est également recommandée pour le traitement et/ou la prophylaxie d'autres maladies incluant le diabète de type I, les hypertriglycéridémies, le syndrome X, la résistance à l'insuline, les dyslipidémies chez le diabétique, les hyperlipidémies, l'hypercholestérolémie, l'hypertension artérielle, l'insuffisance cardiaque, les maladies cardiovasculaires notamment l'athérosclérose. De plus, ces composés sont indiqués pour être utilisés dans la régulation de l'appétit, notamment dans la régulation de la prise de nourriture chez des sujets souffrant de désordres tels que l'obésité, l'anorexie, la boulimie et l'anorexie nerveuse. Ainsi, ces composés peuvent être utilisés en prévention ou pour le traitement de Fhypercholestérolémie, de l'obésité avec des effets avantageux sur rhyperlipidémie, l'hyperglycémie, l'ostéoporose, l'intolérance au glucose, la résistance à l'insuline ou les maladies dans lesquelles Finsulino-résistance est un mécanisme physiopathologique secondaire. L'utilisation de ces composés permet de réduire le cholestérol total, le poids corporel, la résistance à la leptine, le glucose plasmatique, les triglycérides, les LDL, les VLDL ainsi que les acides gras libres plasmatiques. Ils peuvent être utilisés en association avec des inhibiteurs de la HMG CoA réductase, les fïbrates, l'acide nicotinique, la cholestyramine, le colestipol, le probucol, le GLPl, la metformine, les biguanides ou les inhibiteurs de la réabsorption du glucose, et peuvent être administrés ensembles ou à des périodes différentes pour agir en synergie chez le patient traité.
Ils présentent par ailleurs une activité dans les pathologies cancéreuses et notamment les cancers hormono-dépendants tels le cancer du sein et le cancer du colon, ainsi qu'un effet inhibiteur des processus d'angiogénèse impliqués dans ces pathologies.
Parmi les compositions pharmaceutiques selon l'invention, on pourra citer plus particulièrement celles qui conviennent pour l'administration orale, parentérale, nasale, per ou transcutanée, rectale, perlinguale, oculaire ou respiratoire et notamment les comprimés simples ou dragéifiés, les comprimés sublinguaux, les sachets, les paquets, les gélules, les glossettes, les tablettes, les suppositoires, les crèmes, les pommades, les gels dermiques et les ampoules buvables ou injectables. La posologie varie selon le sexe, l'âge et le poids du patient, la voie d'administration, la nature de l'indication thérapeutique, ou des traitements éventuellement associés et s'échelonne entre 0,1 mg et 1 g par 24 heures en 1 ou plusieurs prises.
La présente invention concerne également une nouvelle association entre un dérivé hétérocyclique de formule (T) tel que défini précédemment et un agent antioxydant pour l'obtention de compositions pharmaceutiques utiles dans le traitement et/ou la prévention de l'obésité et des surcharges pondérales caractérisées par un index de poids corporel supérieur à 25.
Les agents antioxydants selon l'invention sont plus particulièrement des agents antiradicalaires ou piégeurs de radicaux libres, des agents antilipopéroxydants, des agents chélatants ou des agents capables de régénérer les antioxydants endogènes comme le glutathion, la vitamine C ou la vitamine E, ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable.
L'agent antioxydant de l'association selon l'invention est plus préférentiellement représenté par des dérivés de quinones comme l'ubiquinone ou coenzyme Q10, qui agit en tant que piégeur de radicaux libres mais qui est également capable de régénérer de la vitamine E.
L'association préférée selon l'invention est l'acide 3-{4-[2-(6-(hydroxyimino)-2-oxo-2H- fluoréno[3 ,4-d\ [ 1 ,3]thiazol-3(6H)-yl)éthoxy]phényl} -2-(2,2,2-trifluoroéthoxy) propanoïque et le coenzyme Q10.
Par ailleurs, l'association selon l'invention possède des propriétés pharmacologiques tout à fait surprenantes : la demanderesse a en effet mis en évidence l'existence d'une synergie entre les deux composés de l'association permettant d'obtenir une réduction très significative de la masse grasse corporelle la rendant utile dans le traitement et/ou la prévention de l'obésité et des surcharges pondérales caractérisées par un index de poids corporel supérieur à 25.
L'obésité aux Etats-Unis atteint 20 % des hommes et 25 % des femmes. Sont considérés comme obèses les patients d'indice de poids corporel (IMC = poids (kg) / taille2 (m2)) supérieur ou égal à 30 (Int. J. Obes., 1998, 22, 39-47 ; Obesity Lancet, 1997, 350, 423- 426). L'obésité (BVIC > 30) et les surcharges pondérales (25 < IMC < 30) peuvent avoir plusieurs origines : elles peuvent survenir à la suite d'une dérégulation de la prise de nourriture, d'une dérégulation hormonale ou encore à la suite de l'administration d'un traitement : un traitement antidiabétique de type II avec les sulfonylurées entraîne une prise de poids chez les patients. De même dans le diabète de type I (insulino-dépendant), l'insulinothérapie est également une source de prise de poids corporel chez les malades (In _ _
Progress in Obesity Research, 8th International Congress on Obesity, 1999, 739-746 ; Annals of Internai Medicine, 1998, 128, 165-175).
L'obésité et les surcharges pondérales sont des facteurs de risque bien établis pour les maladies cardiovasculaires : elles sont associées à une augmentation significative des risques d'accidents vasculaires cérébraux, de diabète non-insulino-dépendant car elles prédisposent à l'insulino-résistance, aux dyslipidémies et à l'apparition de maladies macrovasculaires (néphropathies, rétinopathies, angiopathies).
D'autres pathologies sont la conséquence de l'obésité ou de surcharges pondérales : on peut citer en particulier les calculs vésiculaires, les dysfonctions respiratoires, plusieurs formes de cancers et dans les cas d'obésité très sévère la mort prématurée (N. Engl. J. Med., 1995, 333, 677-385 ; JAMA, 1993, 270, 2207-2212).
L'association selon l'invention permet d'obtenir une perte de poids qui même modérée réduit signifïcativement tous les facteurs de risque associés à l'obésité (Int. J. Obes., 1997, 21, 55-9 ; Int. J. Obes., 1992, 21, S5-9). L'association selon l'invention trouve donc son utilité dans le traitement et/ou la prévention de l'obésité et des surcharges pondérales caractérisées par un index corporel supérieur à 25. L'invention concerne donc l'utilisation de l'association entre un composé de formule (I) et un agent antioxydant pour l'obtention de compositions pharmaceutiques destinées au traitement et/ou à la prévention de l'obésité et des surcharges pondérales caractérisées par un index corporel supérieur à 25 et inférieur à 30.
En particulier, l'association selon l'invention est utile dans le traitement et/ou la prévention de l'obésité et des surcharges pondérales caractérisées par un index corporel supérieur à 25 et inférieur à 30 induites par un traitement thérapeutique, comme le traitement du diabète de type I ou IL L'invention concerne donc l'utilisation de l'association entre un composé de formule (I) et un agent antioxydant pour l'obtention de compositions pharmaceutiques destinées au traitement et/ou à la prévention de l'obésité et des surcharges pondérales caractérisées par un index corporel supérieur à 25 et inférieur à 30 induites par un traitement thérapeutique, comme le traitement du diabète de type I ou IL L'invention concerne également les compositions pharmaceutiques contenant l'association entre un composé de formule (I) et un agent antioxydant telle que définie précédemment en combinaison avec un ou plusieurs excipients pharmaceutiquement acceptable.
Parmi les compositions pharmaceutiques selon l'invention, on pourra citer plus particulièrement celles qui conviennent pour l'administration orale, parentérale, nasale, les comprimés simples ou dragéifiés, les comprimés sublinguaux, les gélules, les tablettes, les suppositoires, les crèmes, pommades, gels dermiques, etc..
En particulier, l'invention concerne les compositions pharmaceutiques contenant un composé de formule (I) telle que définie précédemment et un agent antioxydant comme le coenzyme Q10 ou la vitamine E en combinaison avec un ou plusieurs excipients pharmaceutiquement acceptables.
La posologie varie selon le sexe, l'âge et le poids du patient, la voie d'administration, la nature de l'indication thérapeutique ou des traitements éventuellement associés et s'échelonne entre 0,1 mg et 1 g de chaque composant de l'association par 24 heures en une ou plusieurs prises.
Les exemples suivants illustrent l'invention et ne la limitent en aucune façon.
EXEMPLE 1 : 3-{4-[2-(2,9-Dioxo-2ff-fluoréno[3s2-4] [l,3]thiazol-3(9^)-yl)ëthoxy] phényl}-2-éthoxypropanoate d'éthyle
Stade A : 3-{4-[2-(6-(2-Bromobenzoyl)-2-oxo-l,3-benzothiazol-3(2H)-yI)éthoxy] phényl}-2-éthoxypropanoate d'éthyle
2,99 mmol de 6-(2-bromobenzoyl)-l,3-benzothiazol-2(3i-7)-one sont mis en solution dans 150 ml de N,N-diméthylformamide et 8,98 mmol de carbonate de potassium sont ajoutés. Le mélange est agité 1 heure à 100°C puis 3,59 mmol de 3-[4-(2-chloroéthoxy)phényl]-2- éthoxypropanoate d'éthyle sont additionnés et le milieu réactionnel est agité 15 heures au reflux du ΛζN-diméthylformamide. La solution est filtrée et le filtrat est hydrolyse puis - Io -
extrait à l'acétate d'éthyle. Après un lavage avec une solution saturée d'hydrogénocarbonate de sodium, les phases organiques sont réunies, séchées et évaporées. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant : éther de pétrole/acétate d'éthyle 7/3) pour conduire au produit du titre sous la forme d'une huile jaune pâle.
Stade B : 3-{4-[2-(2,9-Dioxo-2H-fluoréno[3,2-d] [l,3]thiazol~3(9H)-yI)éthoxy] phényl}-2-éthoxypropanoate d'éthyle
Sous atmosphère d'azote dans un tube scellé, 0,84 mmol du composé obtenu au Stade A sont dissous dans 10 ml de ΛζN-diméthylacétamide et 0,25 mmol d'acétate de palladium puis 2,52 mmol d'acétate de potassium sont successivement additionnées. Le tube est fermé et chauffé pendant 5 heures à 1200C.
Le mélange réactionnel est filtré sur Célite® et le filtrat est hydrolyse puis extrait à l'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont réunies, séchées et évaporées. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie HPLC (éluant : toluène/acétate d'éthyle 98/2) pour conduire aux 2 produits cyclisés possibles. Le produit du titre est obtenu sous la forme d'un solide. Point de fusion : 140-1440C
EXEMPLE 2 : 3-{4-[2-(256-Dioxo-2fl-flιioréno[3,4-^I [l,3]thiazol-3(6fl)-yl)êthoxy] phênyl}-2-êthαxyprQpanoate d'êthyle
Procédé de l'Exemple 1, purification du second adduit de cyclisation correspondant au produit du titre.
Point de fusion : 157-1610C
EXEMPLE 3 : Acide 3-{4-[2-(2}6-dioxo-2jff-fluoréno[3,4-<fHl,3]thîazol-3(6fl)-yl) êthoxylphényl}-2-éthoxypropanoïque Le composé obtenu dans l'Exemple 2 (0,39 mmol) est dissous dans un mélange de 12 ml de tétrahydrofuranne et 8 ml d'eau, et 0,46 mmol d'hydroxyde de lithium sont additionnés puis le mélange réactionnel est agité 15 heures à température ambiante. Le solvant est évaporé puis le résidu est hydrolyse avec une solution d'acide chlorhydrique 6N et extrait au dichlorométhane. Les phases organiques sont regroupées, séchées et évaporées. Après purification par chromatographie sur gel de silice (éluant : dichlorométhane/méthanol 95/5) le composé du titre est obtenu sous la forme d'un solide jaune. Point de fusion : 135-139°C
EXEMPLE 4 : 2-Ethoxy-3-{4-[2-((6Z)-6-(hydroxyimino)-2-oxo-2ff-fluoréno[3,4-«q [l,3Jthiazol-3(6iO-yl)éthoxy]phényl}propanoate d'éthyle
Le composé obtenu dans l'Exemple 2 (0,97 mmol) est dissous dans 50 ml de pyridine et 3,88 mmol de chlorhydrate d'hydroxylamine sont additionnées. Le milieu réactionnel est agité 4 heures au reflux de la pyridine. Le solvant est évaporé puis le résidu est acidifié par une solution d'acide chlorhydrique IN et extrait au dichlorométhane. Les phases organiques sont réunies, séchées et évaporées. Le résidu obtenu est purifié sur gel de silice (éluant : éther de pétrole/acétate d'éthyle 8/2) pour conduire au produit du titre sous la forme d'un solide blanc. Point de fusion : 174-178°C
EXEMPLE 5 : 2-Ethoxy-3-{4-[2-(6-(méthoxyimino)-2-oxo-2ff-fluorêno[3,4-«q [1,3] thiazol-3(6ff)-yl)étlιoxy]phênyl}propanoate d*éthyle
Le composé obtenu dans l'Exemple 2 (0,97 mmol) est dissous dans 50 ml de pyridine et 3,88 mmol de chlorhydrate de 0-méthylhydroxylamine sont additionnées. Le milieu réactionnel est agité 4 heures au reflux de la pyridine. Le solvant est évaporé puis le résidu est acidifié par une solution d'acide chlorhydrique IN et extrait au dichlorométhane. Les phases organiques sont réunies, séchées et évaporées. Le résidu obtenu est purifié sur gel de silice (éluant : éther de pétrole/acétate d'éthyle 7/3) pour conduire au produit du titre sous la forme d'un solide jaune. . o
- 18 -
Point de fusion : 116-12O0C
EXEMPLE 6 : Acide 2-éthoxy-3-{4-[2-(6"(hydroxyîmino)-2-oxo-2fl-fluoréno[3,4-«fj [l^]tMazol-3(6i^-yl)éthαxy]phênyI}propanGïque
Procédé de l'Exemple 3 à partir du composé obtenu dans l'Exemple 4. Le produit du titre est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant : dichlorométhane/méthanol 98/2) et obtenu sous la forme d'un solide blanc. Point de fusion : 120-1240C
EXEMPLE 7 : Acide 2-éthoxy-3-{4-[2-(6-(méthoxyîmino)-2-oxo-2ff-fluorénop»4-fifI [l,3]thiazol-3(6iï)-yl)éthoxy]phënyl}propanoïque
Procédé de l'Exemple 3 à partir du composé obtenu dans l'Exemple 5. Le produit du titre est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant : dichlorométhane/méthanol 98/2) et obtenu sous la forme d'un solide jaune. Point de fusion : 79-830C
EXEMPLE 8 ; 3-{4-[2-(2,9-Dioxo-2ff-fluoréno[3,2-«qil}3]thiazol-3(9JS)-yI)éthoxy] phényI}-2-(2,2,2-trîfluoroéthoxy)propanoate d'êthyle
Procédé de l'Exemple 1 en remplaçant au Stade A le 3-[4-(2-chloroéthoxy)phényl]-2- éthoxypropanoate d'éthyle par le 3-[4-(2-chloroéthoxy)phényl]-2-(2,2,2-trifluoroéthoxy) propanoate d'éthyle. La purification est effectuée par chromatographie sur gel de silice (éluant : éther de pétrole/acétate d'éthyle 7/3). Le produit du titre est obtenu sous la forme d'un solide jaune.
Point de fusion : 92-96°C EXEMPLE 9 : Acide 3-{4-[2-(2,9-dioxo-2fi-fluoréno[3,2-«q[l,3]tliîazol-3(9J2)-yl) êthoxy]phényl}-2-(2,2,2-trîfluoroéthoxy)propanoiique
Procédé de l'Exemple 3 à partir du composé obtenu dans l'Exemple 8. Le produit du titre est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant : dichlorométhane/méthanol 98/2) et obtenu sous la forme d'un solide orange. Point de fusion : 92-96°C
EXEMPLE 10 : 3-{4-[2-(2s6-Dioxo-2^-fluoréno[3s4-<q [l,3]thiazol-3(62î)-yl)êtlιoxy] phényl}-2-(2,2,2-trifluoroêthoxy)propanoate d*éthyIe
Procédé de l'Exemple 1 en remplaçant au Stade A le 3-[4-(2-chloroéthoxy)phényl]-2- éthoxypropanoate d'éthyle par le 3-[4-(2-chloroéthoxy)phényl]-2-(2,2,2-trifluoroéthoxy) propanoate d'éthyle. La purification est effectuée par chromatographie sur gel de silice (éluant : éther de pétrole/acétate d'éthyle 7/3). Le produit du titre est le second adduit de cyclisation et est obtenu sous la forme d'un solide jaune. Point de fusion : 135-139°C
EXEMPLE 11 : Acide 3-{4-[2-(2,6-dioxo-2fl~fluoréno[3,4-</Hl531thiazol-3(6fl)-yl) éthoxy]phényl}-2-(2,2,2-trifluoroétlιoxy)propanoïque
Procédé de l'Exemple 3 à partir du composé obtenu dans l'Exemple 10. Le produit du titre est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant : dichlorométhane/méthanol 98/2) et obtenu sous la forme d'un solide jaune. Point de fusion : 133-137°C
EXEMPLE 12 : 3-{4-[2-(6-(Hydroxyimiπo)-2-oxo-2iï-fluoréno[3,4-</l[l,3]thiazol-3
(6fl)-yl)éthoxylphényl}-2-(2,2?2-trifluoroéthoxy)propanoate d;"êthyle Procédé de l'Exemple 4 à partir du composé obtenu dans l'Exemple 10. Le produit du titre est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant : éther de pétrole/acétate d'éthyle 75/25) et obtenu sous la forme d'un solide blanc. Point de fusion : 182-186°C
EXEMPLE 13 : 3-{4-[2-(6-(Mëthoxyimino)-2-oxo-2fl-fluoréno[3s4-<q[l,3]thiazoI-3
(6iï)-yl)éthoxy]phényl}-2-(2?2,2-trifluoroêthoxy)prQpanoate d'éthyle
Procédé de l'Exemple 5 à partir du composé obtenu dans l'Exemple 10. Le produit du titre est obtenu sous la forme d'un solide jaune. Point de fusion : 92-96°C
EXEMPLE 14 : Acide 3-{4-[2-(6-(hydroxyimmo)-2-oxo-2i?-fluoréno[3.4-<fl [1,31 thiazol-3(6Hr)-yl)êtlιαxy]phényl}-2-(2s2^-trifluoroéthoxy) propanoïque
Procédé de l'Exemple 3 à partir du composé obtenu dans l'Exemple 12. Le produit du titre est obtenu sous la forme d'un solide jaune. Point de fusion : 212-216°C
EXEMPLE 15 : Acide 3-{4-[2-(6-(inétlioxyiinrao)-2-Qxo-2ir-fluoréno[3.4-«/I[l,3] thiazol^CβiQ-yQéthoxylpliényll^-Cajl^-trifluoroéthoxy) propanoïque
Procédé de l'Exemple 3 à partir du composé obtenu dans l'Exemple 13. Le produit du titre est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant : dichlorométhane/méthanol 98/2) et obtenu sous la forme d'un solide jaune. Point de fusion : 162-1660C . -
ETUDE PHARMACOLOGIQUE
Exemple A : Etude de la toxicité aiguë
La toxicité aiguë a été appréciée après administration orale à des lots de 8 souris (26 + 2 g). Les animaux ont été observés à intervalles réguliers au cours de la première journée et quotidiennement pendant deux semaines suivant le traitement. La DL50, entraînant la mort de 50 % des animaux, a été évaluée et a montré la faible toxicité des composés de l'invention.
Exemple B ; Efficacité dans les modèles génétiques
Des mutations chez des animaux de laboratoire ainsi que des sensibilités différentes à des régimes alimentaires ont permis le développement de modèles animaux présentant des diabètes non insulino-dépendants et des hyperlipidémies associés à l'obésité et à la résistance à l'insuline.
Des modèles génétiques souris (ob/ob) (Diabètes, 1982, 31 (1), 1-6) et rats Zucker (fa/fa) ont été développés par différents laboratoires pour comprendre la physiopathologie de ces maladies et tester l'efficacité de nouveaux composés antidiabétiques (Diabètes, 1983, 32,
830-838).
Effet antidiabétique et hypolipémiant chez la souris ob/ob
La souris mâle ob/ob (Harlan) âgée de 10 semaines est utilisée pour les tests in vivo. Ces animaux sont maintenus sous un cycle lumière-obscurité de 12 heures à 25 0C. Cette souris a une hyperglycémie basale située à 2 g/1. Les animaux sont randomisés par rapport à leur glycémie pour former des groupes de huit. Les composés testés par voie orale sont dissous dans un mélange d'hydroxyéthyl cellulose (HEC 1%) pour être administrés à 3 mg/kg sous un volume de 10 ml/kg, une fois par jour pendant quatre jours. Le groupe contrôle reçoit les solvants dans les mêmes conditions que les groupes traités. L'activité des produits est évaluée par une mesure de la glycémie 24 heures après la dernière administration et par la mesure quotidienne du poids corporel.
Les composés de l'invention montrent une très bonne capacité à réduire la glycémie comparable aux effets obtenus avec la Rosiglitazone, substance de référence. Par ailleurs, aucun effet secondaire n'a été observé durant les test in vivo.
Exemple C : Composition pharmaceutique
1000 comprimés dosés à 5 mg de l'acide 3-{4-[2-(6-(hydroxyimino)-2-oxo-2H-fluoréno [3,4-^[l,3]thiazol-3(6H)-yl)étb.oxy]phényl}-2-(2,2,2-trifluoroéthoxy) propanoïque
(Exemple 14) 5 g Amidon de blé 20 g
Amidon de maïs 20 g
Lactose 30 g
Stéarate de magnésium 2 g
Silice 1 g Ηydroxypropylcellulose 2 g
Exemple D : Variation du poids corporel
Des souris mâles C57 Black 6 ob/ob de 8 à 12 semaines ont été utilisées. Après mise en quarantaine d'une semaine, elles ont été pesées puis randomisées en fonction de leur poids, et 6 groupes homogènes (poids de départ non significativement différent) ont été formés. Après avoir été pesées, les différentes associations à tester, entre un composé de formule (I) et un agent antioxydant, sont injectées par voie intrapéritonéale une fois par jour pendant 7 jours. Les molécules sont injectées dans une solution DMSO 5 % / Solutol 15 % / Qsp H2O chauffée à 65°C pour assurer une bonne dissolution. La solution est de plus préchauffée avant injection. Les souris sont pesées tous les jours et le poids obtenu après 7 jours de traitement est relevé. Les résultats obtenus montrent clairement :
- que l'association selon l'invention entre un composé de formule (I) et un agent antioxydant permet de réduire significativement le poids des souris obèses,
- qu'il existe une synergie entre les 2 composants de l'association, la perte de poids constatée étant bien supérieure avec l'association qu'avec chaque composant administré seul.
Exemple E : Composition pharmaceutique
100 comprimés dosés à 30 mg de l'acide 3-{4-[2-(6-(hydroxyimino)-2-oxo-2H-fmoréno [3,4-^[l,3]thiazol-3(6H)-yl)éthoxy]phényl}-2-(2,2,2-trifluoroéthoxy) propanoïque (Exemple 14) et 10 mg de coenzyme Q10
Acide 3-{4-[2-(6-(hydroxyimmo)-2-oxo-2H-fluoréno[3,4-i/][l,3]thiazol-3(6H)-yl) éthoxy]phényl}-2-(2,2,2-trifluoroéthoxy) propanoïque (Exemple 14) 3 g
Coenzyme Q10 1 g
Amidon de blé 20 g
Amidon de maïs 20 g Lactose 30 g
Stéarate de magnésium 2 g
Silice 1 g
Ηydroxypropylcellulose 2 g

Claims

REVENDICATIONS
1. Composés de formule (I) :
Figure imgf000026_0001
dans laquelle :
> R1 représente un atome d'hydrogène et R2 et R3 forment ensemble avec les 2 atomes de carbone adjacents qui les portent un cycle de formule (II) :
Figure imgf000026_0002
dans lequel
- R6 représente un atome d'hydrogène ou d'halogène, ou un groupement alkyle (Ci-C6) linéaire ou ramifié, alkoxy (Ci-C6) linéaire ou ramifié, amino, alkylamino (C1-C6) linéaire ou ramifié, ou dialkylamino (Ci-C6) linéaire ou ramifié,
- X représente un atome d'oxygène ou un groupement N-OR7 dans lequel R7 représente un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle (Ci-C6) linéaire ou ramifié, aryle, ou arylalkyle (Ci-C6) linéaire ou ramifié, ou R3 représente un atome d'hydrogène et R1 et R2 forment ensemble avec les 2 atomes de carbone adjacents qui les portent un cycle de formule (II) tel que défini précédemment,
> R4 et R5, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou d'halogène, ou un groupement alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, alkoxy (C1-C6) linéaire ou ramifié, amino, alkylamino (C1-C6) linéaire ou ramifié, ou dialkylamino (C1-C6) linéaire ou ramifié,
> A représente une chaîne alkylène (C1-C6) dont un groupement CH2 peut être remplacé par un hétéroatome choisi parmi oxygène ou soufre, ou par un groupement NRa (où Ra représente un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle
(C1-C6) linéaire ou ramifié),
> B représente un groupement alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, ou alkényle (C2-C6) linéaire ou ramifié, ces groupements étant substitués par un groupement de formule (III) :
Figure imgf000027_0001
dans laquelle R8 représente un groupement -COOR et R9 représente un groupement -OR' où R et R', identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène, ou un groupement alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié non substitué ou substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène,
étant entendu que :
* l'oxime =N-OR7 peut être de configuration Z ou E,
* par aryle on entend un groupement phényle, naphtyle ou biphényle, ces groupements pouvant être partiellement hydrogénés,
* par hétéroaryle on entend tout groupement aromatique mono ou bicyclique contenant 5 à 10 chaînons, pouvant être partiellement hydrogéné sur un des cycles dans le cas des hétéroaryles bicycliques, et contenant 1 à 3 hétéroatomes choisis parmi oxygène, azote et soufre,
les groupements aryle et hétéroaryle ainsi définis pouvant être substitués par 1 à 3 groupements choisis parmi alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, polyhalogénoalkyle (C1- C6) linéaire ou ramifié, alkoxy (C1-C6) linéaire ou ramifié, hydroxy, carboxy, formyle,
NRbR0 (dans lequel Rb et R0, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, un groupement alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, aryle ou hétéroaryle), ester, amido, nitro, cyano, ou atomes d'halogène,
leurs énantiomères et diastéréoisomères ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptables.
2. Composés de formule (I) selon la revendication 1 pour lesquels R4, R5 et R6 représentent un atome d'hydrogène, leurs énantiomères et diastéréoisomères ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptables.
3. Composés de formule (I) selon la revendication 1 pour lesquels X représente un groupement N-OR7, leurs énantiomères et diastéréoisomères ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptables.
4. Composés de formule (I) selon la revendication 1 pour lesquels A représente un groupement éthylèneoxy, leurs énantiomères et diastéréoisomères ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptables.
5. Composés de formule (I) selon la revendication 1 pour lesquels R8 représente un groupement COOH ou COOEt, leurs énantiomères et diastéréoisomères ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptables.
6. Composés de formule (I) selon la revendication 1 pour lesquels R9 représente un groupement OEt ou OCH2CF3, leurs énantiomères et diastéréoisomères ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptables. - -
7. Composé de formule (I) selon la revendication 1 qui est l'acide 2-éthoxy-3-{4-[2-(6- (méthoxyimino)-2-oxo-2H-fluoréno[3,4-cr][l,3]thiazol-3(6H)-yl)éthoxy]phényl} propanoïque, ses énantiomères et diastéréoisomères ainsi que ses sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptables.
8. Composé de formule (I) selon la revendication 1 qui est l'acide 3-{4-[2-(6- (hydroxyimino)-2-oxo-2//-fluoréno[3,4-ύ(] [ 1 ,3]thiazol-3(6H)-yl)éthoxy]ρhényl} -2- (2,2,2-trifluoroéthoxy)propanoïque, ses énantiomères et diastéréoisomères ainsi que ses sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptables. , Procédé de préparation des composés de formule (I) selon la revendication 1 caractérisé en ce que l'on utilise comme produit de départ un composé de formule (IV) :
Figure imgf000029_0001
dans laquelle R6 est tel que défini dans la formule (I), sur lequel on condense en milieu basique un composé de formule (V)
Figure imgf000029_0002
dans laquelle A, R4 et R5 sont tels que définis dans la formule (I), B' représente un groupement B tel que défini dans la formule (I) dans lequel R8 est différent d'un groupement COOH, et HaI représente un atome d'halogène, pour conduire au composé de formule (VI) :
Figure imgf000030_0001
dans laquelle R4, R5, R6, A et B 'sont tels que définis précédemment, que l'on soumet à une réaction de cyclisation en présence d'acétate de potassium et d'acétate de palladium, pour conduire aux composés de formules (I/a) et (I/b), cas particuliers des composés de formule (I) :
Figure imgf000030_0002
dans lesquelles R4, R5, R6, A et B 'sont tels que définis précédemment, que l'on soumet à une réaction de saponification pour conduire aux composés de formules (Vc) et (JId), cas particuliers des composés de formule (I) :
Figure imgf000031_0001
dans lesquelles R4, R5, R6 et A sont tels que définis précédemment, et B" représente un groupement de formule B tel que défini dans la formule (T) dans lequel R8 représente un groupement COOH, composés de formules (I/a), (ï/b), (I/c) et (Vd) que l'on soumet à l'action d'un composé de formule NH2OR75HCl dans laquelle R7 est tel que défini dans la formule (I), pour conduire aux composés de formules (Ve) et (Vf), cas particuliers des composés de formule (I) :
Figure imgf000031_0002
dans lesquelles R4, R5, R6, R7, A et B sont tels que définis précédemment, les composés de formules (JJa) à (I/f) formant la totalité des composés de formule (I), qui peuvent être purifiés selon une technique classique de séparation, que l'on transforme, si on le souhaite en leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable et dont on sépare éventuellement les isomères selon une technique classique de séparation.
10. Procédé de préparation des composés de formule (T) selon la revendication 1 caractérisé en ce que l'on utilise comme produit de départ un composé de formule (IV) :
Figure imgf000032_0001
dans laquelle R6 est tel que défini dans la formule (I), que l'on soumet à une réaction de cyclisation en présence d'acétate de potassium et d'acétate de palladium, pour conduire aux composés de formules (VII) et (VIII) :
Figure imgf000032_0002
dans laquelle R6 est tel que défini dans la formule (I), que l'on soumet à l'action d'un composé de formule NH2OR75HCl dans laquelle R7 est tel que défini dans la formule (I), pour conduire aux composés de formules (IX) et (X) :
Figure imgf000033_0001
dans lesquelles R6 et R7 sont tels que définis précédemment, composés de formules (VII), (VIII), (IX) et (X) sur lesquels on condense un composé de formule (XI) :
Figure imgf000033_0002
dans laquelle A, R4, R5 et B sont tels que définis dans la formule (I), pour conduire au composé de formule (I),
qui peut être purifié selon une technique classique de séparation, que l'on transforme, si on le souhaite en ses sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable et dont on sépare éventuellement les isomères selon une technique classique de séparation.
11. Compositions pharmaceutiques contenant comme principe actif au moins un composé de formule (T) selon l'une quelconque des revendications 1 à 8 ou un de ses sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptables, seul ou en combinaison avec un ou plusieurs excipients pharmaceutiquement acceptables.
12. Compositions pharmaceutiques selon la revendication 11 utiles pour la fabrication d'un médicament pour le traitement et/ou la prophylaxie des hyperglycémies, des dyslipidémies, et plus particulièrement dans le traitement des diabètes non insulino- dépendants de type II, de la résistance à l'insuline, de l'intolérance au glucose, des désordres reliés au syndrome X, des maladies artérielles coronaires et d'autres maladies cardiovasculaires, des maladies rénales, des rétinopathies, des désordres reliés à l'activation des cellules endothéliales, du psoriasis, du syndrome polycystique ovarien, de la démence, de l'ostéoporose, des maladies inflammatoires intestinales, des dystrophies myotoniques, des pancréatites, de l'artériosclérose, du xanthome, mais également dans le traitement ou la prévention du diabète de type I, de l'obésité, de la régulation de l'appétit, de l'anorexie, de la boulimie, de l'anorexie nerveuse, ainsi que des pathologies cancéreuses et notamment les cancers hormono-dépendants tels que le cancer du sein et le cancer du colon, et en tant qu'inhibiteurs d'angiogénèse.
13« Association contenant un composé de formule (I) selon l'une des revendications 1 à 8 et un agent antioxydant.
14. Association selon la revendication 13 dans laquelle le composé de formule (I) est l'acide 3-{4-[2-(6-(hydroxyimino)-2-oxo-2H"-fluoréno[3,4-cr][l,3]thiazol-3(6H)-yl)éthoxy] phényl}-2-(2,2,2-trifluoroéthoxy)propanoïque, ses énantiomères et diastéréoisomères ainsi que ses sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptables.
15, Association selon la revendication 13 ou 14 dans laquelle l'agent antioxydant est le coenzyme Q1O.
16. Association selon la revendication 13 qui est l'acide 3-{4-[2-(6-(hydroxyimino)-2-oxo- 2//-fluoréno[3,4-<][l,3]thiazol-3(6H)-yl)éthoxy]phényl}-2-(2,2,2-trifluoroéthoxy) propanoïque et le coenzyme Q10.
17, Compositions pharmaceutiques contenant comme principe actif une association selon l'une quelconque des revendications 13 à 16 seule ou en combinaison avec un ou plusieurs excipients pharmaceutiquement acceptables.
18. Compositions pharmaceutiques selon la revendication 17 utiles pour la fabrication d'un médicament pour le traitement et/ou la prévention de l'obésité. - -
19. Compositions pharmaceutiques selon la revendication 17 utiles pour la fabrication d'un médicament pour le traitement et/ou la prévention des surcharges pondérales caractérisées par un index de poids corporel supérieur à 25 et inférieur à 30.
20. Utilisation d'une association selon l'une quelconque des revendications 13 à 16 pour l'obtention de compositions pharmaceutiques destinées au traitement et/ou à la prévention de l'obésité.
21. Utilisation d'une association selon l'une quelconque des revendications 13 à 16 pour l'obtention de compositions pharmaceutiques destinées au traitement et/ou à la prévention de l'obésité induite par un traitement thérapeutique.
22. Utilisation d'une association selon l'une quelconque des revendications 13 à 16 pour l'obtention de compositions pharmaceutiques destinées au traitement et/ou à la prévention de l'obésité induite par un traitement du diabète de type I ou IL
23. Utilisation d'une association selon l'une quelconque des revendications 13 à 16 pour l'obtention de compositions pharmaceutiques destinées au traitement et/ou à la prévention des surcharges pondérales caractérisées par un index de poids corporel supérieur à 25 et inférieur à 30.
24. Utilisation d'une association selon l'une quelconque des revendications 13 à 16 pour l'obtention de compositions pharmaceutiques destinées au traitement et/ou à la prévention des surcharges pondérales caractérisées par un index de poids corporel supérieur à 25 et inférieur à 30 induites par un traitement thérapeutique.
25. Utilisation d'une association selon l'une quelconque des revendications 13 à 16 pour l'obtention de compositions pharmaceutiques destinées au traitement et/ou à la prévention des surcharges pondérales caractérisées par un index de poids corporel supérieur à 25 et inférieur à 30 induites par un traitement du diabète de type I ou II.
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