WO2007126099A1 - 家族性複合型高脂血症の検出方法 - Google Patents
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Definitions
- the present invention relates to a method for detecting and diagnosing familial combined hyperlipidemia.
- LDL Low density lipoprotein
- small particle low density lipoprotein (hereinafter referred to as “small, dense LDL”), which has a smaller particle size and higher specific gravity than the average LDL, is known to have higher arteriosclerosis than normal LDL.
- FCHL Familial combined hyperlipidemia
- WHO type hyperlipidemia a phenotype in WHO type hyperlipidemia, but the effects of diet, etc. It was also defined as hereditary hyperlipidemia with various phenotypes of Ila, lib, and IV. is there.
- FCHL is one of the primary hyperlipidemias that easily cause arteriosclerotic disease, and the frequency is extremely high, about 1 in 100 people.It is said that more than 30% of FCHLs cause coronary artery disease. .
- Non-Patent Document 1 Journal of Lipid Research 2002; 43: 598-603
- Non-Patent Document 2 Circulation 2004; 109: 2980-2985
- Non-Patent Document 3 Ministry of Health, Labor and Welfare Specified Disease Primary Hyperlipidemia Research Group 2000 Research Report 2000: 37-41
- An object of the present invention is to provide a method for excellent detection and diagnosis of familial combined hyperlipidemia.
- the present invention provides a method for detecting and diagnosing familial complex hyperlipidemia by measuring small, dense LDL cholesterol in a patient sample of FCHL.
- the present invention provides a method for evaluating and determining the risk of occurrence of an event such as arteriosclerosis in FCHL and a method for evaluating and determining whether or not arteriosclerosis in FCHL is severe.
- the present invention provides the following methods and kits.
- a method for detecting familial combined hyperlipidemia comprising measuring the concentration of small, dense LDL cholesterol in a specimen sample from which subject force is also collected.
- [0012] Patient power with normal TG or LDL-C levels in the subject sample, including measuring the small, dense LDL cholesterol concentration in the collected subject sample, A method for detecting familial combined hyperlipidemia.
- [0013] [3] Measurement of small.dense LDL cholesterol concentration is the first step in which small, dense LD L in a sample is separated from other LDL, or other LDL is reacted to eliminate cholesterol Detects familial complex hyperlipidemia in [1] or [2], which also serves as a second step in measuring cholesterol in sm all, dense LDL after separating or eliminating LDL other than small, dense LDL how to.
- [0016] The familial complex of [5], wherein increased caloric concentration of small, dense LDL cholesterol in a specimen sample also collected from subject strength indicates an increased risk of causing arteriosclerotic disease in the subject To determine the risk of causing arteriosclerotic disease in type I hyperlipidemia.
- the first step of measuring small.dense LDL cholesterol concentration is to separate small, dense LD L in the sample from other LDL or to react with other LDL to eliminate cholesterol
- the second step of measuring cholesterol in sm all, dense LDL after separating or eliminating LDL other than small, dense LDL [5] or [6] in familial complex hyperlipidemia A method to determine the risk of causing arteriosclerotic disease.
- kits for detecting familial combined hyperlipidemia comprising a reagent for measuring small.dense LDL cholesterol.
- Example 1 the FCHL patient group clearly has a small, dense L DL cholesterol level higher than that in the healthy group. Furthermore, as shown in Example 2, when the lipid items of FCHL patient specimens were measured, it was difficult for individuals, such as when TG was high or LDL-C was high. Different types of hyperlipidemia. However, small and dense LDL cholesterol levels are high in both cases, and it can be seen that FCHL can be detected accurately by measuring small and dense LDL cholesterol levels.
- Fig. 1 is a graph showing the average value of small, dense LDL cholesterol in healthy and FCHL groups.
- FIG. 2 is a graph showing ROC curves when small, dense LDL cholesterol levels are used as cutoff values for FCHL and non-FCHL groups.
- FIG. 3 FCHL detection using the sd LDL-C value as a cutoff value according to the method of the present invention ( Figure 3A), LDL size method ( Figure 3B), apoprotein B and LDL cholesterol ratio It is a figure which shows the result compared with the method (FIG. 3D) by the method (FIG. 3C) or the method by the ratio of LDL size or apoprotein B and LDL cholesterol (FIG. 3D).
- serum or plasma is used as a test sample.
- small, dense LDL cholesterol measurement values are used to detect whether or not the patient suffers from FCHL.
- the small and dense LDL generally refers to a subfraction having a diameter of about 22.0 to about 25.5 nm and a specific gravity of 1.040 to 1.063 among the LDL fractions.
- LDL is divided into sub-fractions according to size because LDL has a small particle size and coronary arteriosclerosis is highly provocative in LDL because it is more malignant, so it is also small in LDL It is also the force that had to be measured separately.
- the diameter distribution and specific gravity distribution are continuous within the LDL, and it is not clearly distinguishable that the specific gravity is higher than that of the malignancy.
- the above specific gravity of 1.040 to 1.063 is not established as a characteristic of the small, dense LDL, but is a widely used and established value divided by the central point of the LDL specific gravity range of 1.019 to 1.063. .
- the specific gravity of small.dense LDL should be determined by the reporter. Although there is a difference in the dryness, the presence of small, dense LDL in each case is related to clinical malignancy.
- Electrophoresis is a method that has been used for a long time as a method for measuring small and dense LDL. This is a method to measure the mobility and particle diameter of LDL using a polyacrylamide gel. The presence of small and dense LDL can be confirmed. It does not quantify specific components (JAM A, 260, p.1917- 21, 1988 Arteriosclerosis, 25, p.67-70, 1997). In addition, there is a method for measuring the number of LDL particles using NMR (Handbook of lipoprotein Testing, 2nd ed, Rifai N, Wrnick GR, Dominiczak MH, eds p.609-623, AACC Press. Washington, DC, 2000. ).
- Small, dense LDL cholesterol can be measured by ultracentrifugation (Atherosclerosis, 48 p.33-49, 1993: Atherosclerosis, 106, p.241-253, 1994, etc.), after electrophoresis densitometer Method of quantifying peak area using HPLC (Atherosclerosis, 125, p.231-42 1996), Method of subdividing LDL using HPLC and quantifying cholesterol in small, dense LDL fraction (Handbook of lipoprotein Testing, 2nd ed, Rifai N, Warnick uR, Dominiczak MH, eds p. 647-669, AACC Press. Washington, DC, 2000.).
- FCHL can be diagnosed by quantifying s mall and dense LDL cholesterol even with the above measurement method, but it is difficult to use in daily examination because of its simplicity and versatility.
- the measured value is used in computer analysis, the measured value is an approximate value obtained by calculation, and there is a problem in accuracy.
- the present inventors separated LDL into normal-sized LDL and small, dense LDL using a separation agent that also has polyion and divalent cation power, and then small, using LDL cholesterol measurement reagent.
- a method for quantifying dense LDL cholesterol (Clinical Pathology, 25, p.406-413, 2004) is provided.
- the method for measuring small, dense LDL cholesterol can be suitably used!
- cholesterol in sd LDL can be measured as follows.
- serum or plasma is used as a sample and mixed with a separation agent consisting of polyion and divalent cation catalyst, VLDL, mouth micron, etc.
- the method of the present invention is a method for detecting and diagnosing FCHL.
- the method is also a method for screening FCHL.
- This method is also a method for determining and evaluating the probability of occurrence of cardiovascular events such as arteriosclerosis caused by FCHL, that is, the risk of cardiovascular events. For example, depending on the concentration of small, dense LDL cholesterol in the sample, it can be determined that the probability of occurrence of a cardiovascular event is low, medium or high. It is also possible to indicate the probability numerically by associating the measured value with the frequency of occurrence of the event.
- the risk of an event such as arteriosclerosis in FCHL can be evaluated and determined by the method of the present invention. Further, whether or not arteriosclerosis in FCHL is severe is evaluated. Can do.
- Quantitative value of small, dense LDL cholesterol is higher than that of healthy individuals not suffering from FCHL.
- the average value of small, dense LDL cholesterol in healthy individuals is 20 mg / dL.
- the quantitative value of small, dense LDL cholesterol in serum exceeds 30-50 mg / dL, preferably 40 mg / dL, it is judged that the patient is suffering from FCHL and further increases the risk of arteriosclerotic disease It is judged.
- the reference value for FCHL diagnosis is not limited to this because it may be different depending on the race.
- arteriosclerosis is considered to become more severe as the measured value of small, dense LDL cholesterol increases to 45 mg / dL and 50 mg / dL.
- Atherosclerotic diseases such as myocardial infarction The risk of developing is high!
- the method of the present invention for detecting FCHL using small, dense LDL cholesterol as a marker or assessing the risk of arteriosclerotic disease it is possible to detect FCHL that cannot be measured by conventional lipid markers. It is possible to evaluate and determine the risk of arteriosclerotic diseases that cannot be assessed with conventional lipid markers. That is, in FCH L patients, one, two, or all of TG, LDL-C and HDL-C, preferably one or both of TG and LDL-C are at normal levels. Also, small, dense LDL cholesterol may be higher than normal levels. That is, the present invention is an FCHL detection method that can detect FCHL that cannot be detected by conventional lipid markers such as TG, LDL-C, and HDL-C.
- the normal level refers to a level that does not have a statistically significant difference from the sample concentration in the collected specimen sample even for the subject force judged to be clinically normal.
- LDL cholesterol was measured. S mall, measurement of dense LDL cholesterol were used sd LDL- C "Seiken” (manufactured by Den force Seiken Co., Ltd.).
- Example 2 For the FCHL patient group used in Example 1, various lipid parameters in the specimen were compared. went. For the measurement of small, dense LDL cholesterol, the same reagent as in Example 1 was used. Enzymatic methods were used to measure neutral fat, LDL-cholesterol, and HDL-cholesterol.
- Table 1 shows the results.
- the lipid marker TG or LDL-C which generally has a high value in patients other than FCHL patients and diagnoses as arteriosclerotic disease, may have a low value in FCHL patient samples. Therefore, dense LDL cholesterol level is high. This indicates that small, dense LDL cholesterol is a measurement marker for diagnosis of FCHL, which is superior in specificity to conventional lipid markers.
- TG neutral fat
- LDL-C LDL cholesterol
- HDL-C HDL cholesterol
- sd LDL-C small, dense LDL cholesterol
- Sd LDL-C of 1345 healthy subjects without diabetes or coronary artery disease was measured for small, dense LDL cholesterol using sd LDL-C “SEIKEN” (manufactured by Denriki Seken).
- a method for detecting FCHL using an sd LDL-C value of 40 mg / dL as a cut-off value a method for detecting an existing FCHL, an LDL size method, an apoprotein, Compared with the method by the ratio of white B and LDL cholesterol.
- the method based on LDL size is a method that makes particles positive when LDL is less than 25.5 nm
- the method based on the ratio of apoprotein B to LDL cholesterol is a method that makes ApoB / LDL-C> 1.0 positive ( Guidelines for Diagnosis of Atherosclerotic Diseases, 2002 edition, edited by the Japanese Society for Arteriosclerosis).
- the column for confirmed diagnosis shows the family history, which is the definition of FCHL disease, and the number of specimens when FCHL and non-FCHL are identified and grouped using the patient's hyperlipidemia. Is the number of specimens diagnosed with FCHL and — is the number of specimens diagnosed with non-FCHL.
- Figure 3A sdLDL> 40 mg / dL column of the present invention The number of specimens when FCHL and non-FCHL are specified and grouped using the sd LDL-C value as the cutoff value (40 mg The column of LDL size in Fig.
- FIG. 3B shows the number of specimens when FCHL and non-FCH L are specified by grouping according to the LDL size method, and the column of ApoB / LDL> 10 in Fig. 3C shows the ratio of apoprotein B to LDL cholesterol.
- Figure 3D shows the number of specimens when FCHL and non-FCHL are identified as a cut-off value (10), and the ratio of LDL size or apoprotein B to LDL cholesterol is used as the cut-off value (10).
- + Indicates the number of specimens diagnosed with FCHL by each method, and one indicates the number of specimens not diagnosed with FCHL.
- the method of the present invention the method using LDL size, the method using the ratio of apoprotein B and LDL cholesterol, the LDL size or the ratio of apoprotein B and LDL cholesterol are cut off (10)
- the sensitivity of the method used as the 'specificity' was 92.3% ⁇ 88.3%, 30.8% -91.5%, 7.7% ⁇ 97.5% and 30.8% ⁇ 90.6%, respectively.
- Diagnosis using the sd LDL-C value which is the method of the present invention, gave better results in sensitivity and specificity than the existing methods.
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Abstract
本発明は、家族性複合型高脂血症の優れた検出・診断方法の提供を目的とする、被験者から採取した被検体試料中のsmall,dense LDLコレステロール濃度を測定することを含む、家族性複合型高脂血症を検出する方法である。
Description
明 細 書
家族性複合型高脂血症の検出方法
技術分野
[0001] 本発明は、家族性複合型高脂血症の検出'診断方法に関する。
背景技術
[0002] 低密度リポ蛋白(LDL)は血液中におけるコレステロール運搬の主役であり、動脈硬 化性疾患の危険因子である。 LDLの中でも特に粒子サイズが小さく平均的な LDLより 高比重な、小粒子低比重リポ蛋白(以下、「small,dense LDL」という)は動脈硬化惹起 性が通常の LDLより高くなることが知られて 、る。
[0003] 家族性複合型高脂血症(Familial combined hyperlipidemia ,以下「FCHLと!ヽう」) は WHOの型別高脂血症では lib型の表現型を基盤とするが、食事等の影響により Ila 、 IV型にも変動し、家族の高脂血症も一定の型を示さず、 Ila, lib, IV型の種々の表 現型を呈する遺伝性高脂血症として定義されたものである。 FCHLは動脈硬化性疾 患を起こしやすい原発性高脂血症のひとつであり、頻度は約 100人に 1例程度と極め て高ぐ FCHLの 30%以上が冠動脈疾患を起こすと言われている。
[0004] 電気泳動を用いた解析より、 FCHLの患者検体の血液中では small,dense LDL力 S存 在することが指摘されている(非特許文献 1、 2および 3を参照)。 small.dense LDLの 存在は血液検体の電気泳動像をデンシトメ一ターを用いて解析すると LDLのメインピ ークが 25.5nm以下となることにより示される。このことは、 LDLの質が小粒子化してい ることを示している。また、 FCHLでは超低比重リポ蛋白(VLDL)が合成過剰となること 力 LDLコレステロールに比しアポ蛋白 Bが相対的過剰となり、アポ蛋白 BZLDLコ レステロール比が上昇することが指摘されて 、る(非特許文献 3を参照)。 small,dense LDLでは LDL粒子中のコレステロール含量比率が低下する一方、アポ蛋白 Bは LDL 1粒子分子に必ず 1分子存在するため、アポ蛋白 BZLDLコレステロール比の上昇 は small,dense LDLの存在を間接的に表しているとも言える。
[0005] しかしながら、上記のような LDLの質を求める方法では、 small,dense LDL以外の通 常サイズの LDL力 mall,dense LDLと共に上昇した場合、 small,dense LDLの存在を精
度良く特異的に検出することができず、家族性複合型高脂血症であるか否力の診断 を見誤る可能性がある。また、アポ蛋白 Bの測定値のみを用いた場合では高レムナン ト血症なども含めて評価されてしまうため検出の精度が低くなる。
非特許文献 1 : Journal of Lipid Research 2002;43:598-603
非特許文献 2: Circulation 2004;109:2980-2985
非特許文献 3:厚生労働省特定疾患原発性高脂血症調査研究班平成 12年度研究 報告書 2000 : 37-41
発明の開示
発明が解決しょうとする課題
[0006] 本発明は、家族性複合型高脂血症の優れた検出'診断方法の提供を目的とする。
課題を解決するための手段
[0007] 本発明者等は鋭意検討した結果、 small,dense LDL中のコレステロール値が FCHL 患者検体中では非常に高くなることを見いだした。また、従来の電気泳動による LDL サイズ測定や、アポ蛋白 BZLDLコレステロール 2項目測定値の比の計算では時間 、費用の面力もも負担が大きいが、本発明の方法によれば、 FCHLの検出を簡便に 行うことができる。
[0008] すなわち、本発明は FCHLの患者検体中の small,dense LDLコレステロールを測定 することにより、家族性複合型高脂血症を検出'診断する方法を提供するものである
[0009] さらに、本発明は FCHLにおける動脈硬化症等のイベントが起こる危険性を評価' 判定する方法および FCHLにおける動脈硬化が重症力否かを評価 ·判定する方法を 提供するものである。
[0010] 本発明は具体的には以下の方法およびキットを提供する。
[0011] [1] 被験者力も採取した被検体試料中の small,dense LDLコレステロール濃度を測 定することを含む、家族性複合型高脂血症を検出する方法。
[0012] [2] 被検体試料中の TGまたは LDL-Cのレベルが正常レベルである患者力 採取し た被検体試料中の small,dense LDLコレステロール濃度を測定することを含む、 [1]の 家族性複合型高脂血症を検出する方法。
[0013] [3] small.dense LDLコレステロール濃度の測定が、被検体試料中の small,dense LD Lをそれ以外の LDLと分離する、またはそれ以外の LDLを反応させコレステロールを 消去する第 1工程、および small, dense LDL以外の LDLを分離または消去した後で sm all, dense LDL中のコレステロールを測定する第 2工程力もなる [1]または [2]の家族性 複合型高脂血症を検出する方法。
[0014] [4] 被検体試料が血清または血漿であり、血清または血漿中の small,dense LDLコレ ステロール定量値が 40mg/dLを超えた場合に家族性複合型高脂血症に羅患してい ると判断する、 [1]〜[3]のいずれかの方法。
[0015] [5] 被験者力も採取した被検体試料中の small,dense LDLコレステロール濃度を測 定することを含む、家族性複合型高脂血症患者にぉ ヽて動脈硬化性疾患を起こす 危険性を判定する方法。
[0016] [6] 被験者力も採取した被検体試料中の small,dense LDLコレステロール濃度の増 カロが、前記被験者の動脈硬化性疾患を起こす危険性の増加を示す、 [5]の家族性複 合型高脂血症において動脈硬化性疾患を起こす危険性を判定する方法。
[0017] [7] small.dense LDLコレステロール濃度の測定が、被検体試料中の small,dense LD Lをそれ以外の LDLと分離する、またはそれ以外の LDLを反応させコレステロールを 消去する第 1工程、および small, dense LDL以外の LDLを分離または消去した後で sm all, dense LDL中のコレステロールを測定する第 2工程からなる [5]または [6]の家族性 複合型高脂血症にいて動脈硬化性疾患を起こす危険性を判定する方法。
[0018] [8] 被検体試料が血清または血漿であり、血清または血漿中の small,dense LDLコレ ステロール定量値が 40mg/dLを超えた場合に家族性複合型高脂血症患者において 動脈硬化性疾患を起こす危険性があると判定する、 [5]〜[7]の ヽずれかの方法。
[0019] [9] small.dense LDLコレステロールの測定用試薬を含む、家族性複合型高脂血症 検出用キット。
発明の効果
[0020] 実施例 1に示すように、 FCHLの患者群では健常群に比べて明らかに small,dense L DLコレステロール値が高値となる。さらに実施例 2に示すように、 FCHL患者検体の 脂質項目を測定した場合、 TGが高値の場合や LDL-Cが高値の場合など、個々人に
より高脂血症の型が異なる。しかしながら、 small, dense LDLコレステロール値はいず れの場合でも高値となり、 small, dense LDLコレステロール値の測定により FCHLの検 出が的確に行えることがわかる。
[0021] 本明細書は本願の優先権の基礎である日本国特許出願 2006- 127591号の明細書 および Zまたは図面に記載される内容を包含する。
図面の簡単な説明
[0022] [図 1]健常群および FCHL群の small,dense LDLコレステロール平均値を示す図であ る。
[図 2]FCHL群および非 FCHL群に対する、 small,dense LDLコレステロール値をカット オフ値とした場合の ROC曲線を示す図である。
[図 3]本発明の方法による sd LDL-C値をカットオフ値として用いて FCHLを検出する 方法(図 3A)と、 LDLサイズによる方法(図 3B)、アポ蛋白 Bと LDLコレステロールの比 による方法(図 3C)または LDLサイズもしくはアポ蛋白 Bと LDLコレステロールの比に よる方法(図 3D)と比較した結果を示す図である。
発明を実施するための最良の形態
[0023] 本発明では血清または血漿を被検試料として用いる。
[0024] また本発明では、 FCHLに羅患しているかどうかを検出'診断するために small,dens e LDLコレステロール測定値を用いる。
[0025] small, dense LDLとは一般的には LDL画分のうち直径が約 22.0〜約 25.5nmの亜分 画、比重 1.040〜1.063の亜分画を指す。 LDLを大きさにより亜分画に分けているのは 、 LDLのうち粒子径が小さいものが冠動脈硬化等の動脈硬化惹起性が高ぐ LDLの 中でもより悪性度が高いので、 LDLの中でも小さいものを分別測定する必要があった 力もである。 LDL内で直径分布や比重分布は連続しており、比重がどの程度以上の ものが特に悪性度が高いというように明確に区別できるものではない。従って、上記 の比重 1.040〜1.063という値も small,dense LDLの特性として確立したものではなく、 広く用いられており確立した値といえる LDLの比重範囲 1.019〜1.063を中央点で分 けたものである。例えば、別の報告では 1.044〜1.060に分画される(Atherosclerosis: 106 241-253 1994)。 small.dense LDLの比重をどの範囲にするかは、報告者により若
干の違いがあるが、いずれもその範囲で分別した場合の small,dense LDLの存在が 臨床的な悪性度と関連して 、る。
[0026] small, dense LDLの測定法として古くから用いられてきた方法として電気泳動法があ る。これはポリアクリルアミドゲルを用いて LDLの移動度や粒子直径を測る方法であり 、 small, dense LDLの存在は確認できる力 特定成分の定量を行うものではない(JAM A, 260, p.1917-21, 1988 動脈硬化, 25, p.67-70, 1997)。また、 NMRを用いて LDL 粒子数を測定する方法がある(Handbook of lipoprotein Testing, 2nd ed, Rifai N, Wa rnick GR, Dominiczak MH, eds p.609-623, AACC Press .Washington, DC, 2000.)。 これは LDL総重量が同じでも LDLが小型化していれば粒子数が増加するとの考えの もと間接的に small,dense LDLを行うものである力 small,dense LDLの一成分を直接測 定するものではない。
[0027] small, dense LDLコレステロールの測定方法としては、超遠心法(Atherosclerosis, 4 8 p.33-49, 1993: Atherosclerosis, 106, p.241-253, 1994等)、電気泳動後デンシトメ 一ターを用いてピーク面積を定量する方法 (Atherosclerosis, 125, p.231-42 1996)、 HPLCを用いて LDLを細分化し、 small,dense LDL分画のコレステロールを定量する 方法 (Handbook of lipoprotein Testing, 2nd ed, Rifai N, Warnick uR, Dominiczak M H, eds p.647-669, AACC Press .Washington, DC, 2000.)がある。さらに、ァガロース 電気泳動において泳動後のゲルを脂質染色し、その染色パターンをコンピューター 解析しリポ蛋白を定量する方法がある(特開 2000-356641号公報)。上記測定法でも s mall, dense LDLコレステロールを定量することにより FCHLの診断を行うことが可能で あるが簡便性、汎用性に劣り日常検査の場で用いるのは難しい。また、測定値をコン ピューター解析にて用いる場合には測定値は計算により求める概算値であり、正確 '性に問題がある。
[0028] 本発明者らはポリア-オンと二価陽イオン力もなる分離剤を用いて LDLを通常サイ ズの LDLと small,dense LDLに分離し、その後 LDLコレステロール測定用試薬を用い て small,dense LDLコレステロールを定量する方法(臨床病理, 25, p.406-413, 2004) を提供している。本発明では上記 small,dense LDLコレステロールの測定法を好適に 用!/、ることができる。
[0029] 例えば、臨床病理, 25, p.406-413, 2004の記載に従って、以下のようにして sd LDL 中コレステロールの測定を行うことができる。血清または血漿を試料とし、ポリア-オン と二価陽イオンカゝらなる分離剤と混合した場合、通常サイズの LDLの他、 VLDL、カイ 口ミクロンなどは凝集物を形成し、遠心分離やフィルタ一等により反応系から除去され る。反応液中には凝集物を形成しない sd LDLおよび HDLが残る。この反応液に LDL コレステロール直接測定法の原理を利用した 2試薬系の自動分析装置対応の試薬 を作用させる。第 1反応では LDL以外のリポタンパク質に作用する界面活性剤の存 在下でコレステロールエステラーゼ及びコレステロールォキシダーゼを作用させ、生 じた過酸ィ匕水素を消去することにより、反応液中の HDLコレステロールのみが消去さ れる。続く第 2反応では試料中の sd LDL中コレステロールの測定を行う。これは、例 えば、少なくとも LDLに作用する界面活性剤をカ卩え、第 1工程でカ卩えたコレステロ一 ルエステラーゼ及びコレステロールォキシダーゼの作用により生じた過酸ィ匕水素を定 量すること〖こより行うことができる。
[0030] 本発明の方法は、 FCHLを検出 ·診断する方法である力 該方法は、 FCHLをスクリ 一二ングする方法でもある。また該方法は、 FCHLが原因となる動脈硬化症等の心血 管イベントの発生確率、すなわち心血管イベントが起こる危険性を判定'評価する方 法でもある。例えば、検体試料中の small,dense LDLコレステロールの濃度に応じて、 心血管イベントの発生の確率が低い、中程度、または高いと判断できる。また、測定 値とイベントが発生する頻度を関連付けることにより、確率を数値で示すことも可能で ある。
[0031] また、本発明の方法により、 FCHLにおける動脈硬化症等のイベントが起こる危険 性を評価 ·判定することができ、さらに FCHLにおける動脈硬化が重症力否かを評価 · 半 U定することができる。
[0032] small, dense LDLコレステロールの定量値力 FCHLに罹患していない健常人よりも増 加している場合、例えば、健常人の small,dense LDLコレステロールの平均値は 20mg /dLであるが、血清中の small,dense LDLコレステロールの定量値が 30〜50mg/dL、 好ましくは 40mg/dLを超える場合、 FCHLに羅患していると判断され、さらに動脈硬化 性疾患の危険性が高くなるものと判断される。ただし、 FCHL診断の基準値について
は民族等により異なることが考えられるためこの限りではない。また、 FCHLと診断され たヒトの中でも small,dense LDLコレステロール測定値が 45mg/dL、 50mg/dLと高くな るに従い、動脈硬化が重症化していると考えられ、心筋梗塞等の動脈硬化性疾患を 発症する危険性が高!ヽと判定し得る。
[0033] 本発明の small,dense LDLコレステロールをマーカーとして FCHLを検出し、または 動脈硬化性疾患の危険性を評価'判定する方法によれば、従来の脂質マーカーで は測定できない FCHLを検出することができ、また従来の脂質マーカーでは評価 '判 定できない動脈硬化性疾患の危険性を評価 ·判定することができる。すなわち、 FCH L患者において、 TG、 LDL- Cおよび HDL- Cのいずれか 1つ、 2つ、またはすベて、好 ましくは、 TGおよび LDL-Cの一方または両方が正常レベルであっても、 small,dense LDLコレステロールが正常レベルより高い場合がある。すなわち、本発明は、 TG、 LD L-C、 HDL-C等の従来の脂質マーカーでは検出できな 、FCHLを検出することがで きる、 FCHLの検出方法である。ここで、正常レベルとは、臨床的に正常と判定された 被験者力も採取した検体試料中のサンプル濃度と統計的に有意な差がないレベル をいう。
実施例
[0034] 以下、本発明の詳細について実施例に基づき具体的に説明するが、本発明は下 記実施例に限定されるものではな 、。
[0035] [実施例 1]
動脈硬化性疾患を発症していない男性および女性健常人 360名、および本人、家 族歴から FCHLに羅患して!/、ることが確認されて!、る 9例を用いて small,dense LDLコ レステロールの測定を行った。 Small,dense LDLコレステロールの測定は sd LDL- C「 生研」(デン力生研社製)を使用した。
[0036] その結果を図 1に示す。図 1に示すように、健常群に比べて FCHL群では明らかに s mall, dense LDLコレステロール値が上昇している。本結果は small,dense LDLコレステ ロール定量により FCHL疾患を良好に検出することができることを示すものである。
[0037] [実施例 2]
実施例 1で用 、た FCHL患者群にお 、て検体中の各種脂質パラメーターの比較を
行った。 small,dense LDLコレステロールの測定は実施例 1と同様の試薬を使用した。 中性脂肪、 LDL-コレステロール、 HDL-コレステロールの測定は酵素法を使用した。
[0038] その結果を表 1に示す。表 1に示すように、 FCHL患者検体以外では一般に高値を もって動脈硬化性疾患と診断する脂質マーカー TGまたは LDL-Cが、 FCHL患者検 体では低値となる場合がある力 いずれの症例も small,dense LDLコレステロール値 は高値となる。このことは small,dense LDLコレステロールが従来の脂質マーカーに比 ベて特異性に優れた FCHL診断のための測定マーカーとなることを示すものである。
[表 1] 性別 年齢 TG し DL - C HDL-C sd LDL-C
1 M 38 250 250 33 1 17.4
2 M 40 645 103 31 70.9
3 M 46 657 105 43 55.5
4 M . 54 135 175 50 46.8
5 M 55 1334 85 54 49.8
6 M 63 1156 81 39 45.2
7 M 65 77 266 50 95.1
8 F 59 130 132 53 76.8
9 F 65 212 158 34 59.2
単 δ: mg/dに
TG:中性脂肪、 LDL-C : LDLコレステロ一ル、 HDL-C : HDLコレステロール
sd LDL-C: small,dense LDLコレステロール
[0039] [実施例 3]
糖尿病、冠動脈疾患のない健常人 1345例の sd LDL- Cを small,dense LDLコレステ ロールの測定は sd LDL- C「生研」(デン力生研社製)を用いて測定した。
[0040] FCHLの疾患定義である家族歴、本人の高脂血症を用いて FCHL、非 FCHLを特定
•群分けし、 sd LDL-Cのカットオフ値を変動させたときの感度および特異性を測定し て ROC曲線を描いた(図 2)。
[0041] その結果、 ROC曲線上左上(点 A)の sd LDL- Cが 40mg/dLのとき、感度 92.3%、特 異性 88.3%となった。感度と特異性が共に優れて高 、この値をカットオフ値として仮 に定めた。
[0042] [実施例 4]
実施例 3で求めたように sd LDL-C値 40mg/dLをカットオフ値として用いて FCHLを 検出する方法と、既存の FCHLを検出する方法である LDLサイズによる方法、アポ蛋
白 Bと LDLコレステロールの比による方法と比較した。 LDLサイズによる方法とは粒子 径 25.5nm未満 LDLの存在すれば陽性とする方法であり、アポ蛋白 Bと LDLコレステロ ールの比による方法とは ApoB/LDL-C > 1.0を陽性とする方法 (動脈硬化性疾患診 療ガイドライン 2002年版、日本動脈硬化学会編)である。
[0043] その結果を図 3に示す。図 3A〜図 3Dにおいて、確定診断の欄は、 FCHLの疾患定 義である家族歴、本人の高脂血症を用いて FCHL、非 FCHLを特定'群分けした場合 の検体数を示し、 +が FCHLと診断された検体の数であり、—が非 FCHLと診断され た検体の数である。図 3Aの本発明 sdLDL〉40mg/dLの欄は本発明の方法により sd LDL-C値をカットオフ値 (40mg · dL)として用 、て FCHL、非 FCHLを特定 ·群分けした 場合の検体数、図 3Bの LDLサイズの欄は LDLサイズによる方法により FCHL、非 FCH Lを特定'群分けした場合の検体数、図 3Cの ApoB/LDL〉10の欄はアポ蛋白 Bと LDL コレステロールの比をカットオフ値 (10)として用いて FCHL、非 FCHLを特定'群分けし た場合の検体数、図 3Dは、 LDLサイズもしくはアポ蛋白 Bと LDLコレステロールの比 をカットオフ値 (10)として用いて FCHL、非 FCHLを特定'群分けした場合の検体数を 示す。 +はそれぞれの方法により FCHLと診断された検体の数、一は FCHLと診断さ れなかった検体の数を示す。図 3A〜図 3Dに示すように、本発明の方法、 LDLサイズ による方法、アポ蛋白 Bと LDLコレステロールの比を用いる方法、 LDLサイズもしくは アポ蛋白 Bと LDLコレステロールの比をカットオフ値 (10)として用いる方法の感度 '特 異性は、それぞれ 92.3% ·88.3%、 30.8% -91.5%, 7.7% ·97.5%および 30.8% ·90.6 %であった。本発明法である sd LDL-C値を用いた診断の方が既存の方法に比べて 感度,特異性の点力 良好な結果が得られた。
[0044] 実施例 3および 4の結果より、 sd LDL-Cが 40mg/dLのとき FCHLに羅患していると判 断され、さらに動脈硬化性疾患の危険性が高くなるものと判断することができると言え る。
[0045] 本明細書で引用した全ての刊行物、特許および特許出願をそのまま参考として本 明細書にとり入れるものとする。
Claims
[1] 被験者カゝら採取した被検体試料中の small,dense LDLコレステロール濃度を測定す ることを含む、家族性複合型高脂血症を検出する方法。
[2] 被検体試料中の TGまたは LDL-Cのレベルが正常レベルである患者力 採取した被 検体試料中の small,dense LDLコレステロール濃度を測定することを含む、請求項 1 記載の家族性複合型高脂血症を検出する方法。
[3] small.dense LDLコレステロール濃度の測定が、被検体試料中の small,dense LDLを それ以外の LDLと分離する、またはそれ以外の LDLを反応させコレステロールを消去 する第 1工程、ならびに small,dense LDL以外の LDLを分離または消去した後で small, dense LDL中のコレステロールを測定する第 2工程力 なる請求項 1または 2に記載 の家族性複合型高脂血症を検出する方法。
[4] 被検体試料が血清または血漿であり、血清または血漿中の small,dense LDLコレステ ロール定量値が 40mg/dLを超えた場合に家族性複合型高脂血症に羅患していると 判断する、請求項 1〜3のいずれか 1項に記載の方法。
[5] 被験者カゝら採取した被検体試料中の small,dense LDLコレステロール濃度を測定す ることを含む、家族性複合型高脂血症患者にぉ ヽて動脈硬化性疾患を起こす危険 性を判定する方法。
[6] 被験者力 採取した被検体試料中の small,dense LDLコレステロール濃度の増カロが、 前記被験者の動脈硬化性疾患を起こす危険性の増加を示す、請求項 5記載の家族 性複合型高脂血症において動脈硬化性疾患を起こす危険性を判定する方法。
[7] small.dense LDLコレステロール濃度の測定が、被検体試料中の small,dense LDLを それ以外の LDLと分離する、またはそれ以外の LDLを反応させコレステロールを消去 する第 1工程、ならびに small,dense LDL以外の LDLを分離または消去した後で small, dense LDL中のコレステロールを測定する第 2工程からなる請求項 5または 6に記載 の家族性複合型高脂血症において動脈硬化性疾患を起こす危険性を判定する方 法。
[8] 被検体試料が血清または血漿であり、血清または血漿中の small,dense LDLコレステ ロール定量値が 40mg/dLを超えた場合に家族性複合型高脂血症患者において動脈
硬化性疾患を起こす危険性があると判定する、請求項 5〜7の ヽずれか 1項に記載 の方法。
[9] small.dense LDLコレステロールの測定用試薬を含む、家族性複合型高脂血症検出 用キット。
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