WO2007124991A1 - Kosmetische zubereitung mit aquaporin-stimulatoren und deren verwendung - Google Patents

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WO2007124991A1
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sodium
salts
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Ute Breitenbach
Wilfried Siefken
Tanja Delekat
Lara Terstegen
Helga Biergiesser
Franz STÄB
Gunja Springmann
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Beiersdorf Ag
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Definitions

  • the development relates to cosmetic and dermatological preparations containing aquaporin stimulators, in particular glyceryl glycosides, and their use for improving skin moisturization.
  • the skin is the largest organ in humans. Among its many functions (for example, for heat regulation and as a sense organ) is the barrier function, the one that prevents the drying of the skin (and thus ultimately the entire organism), probably the most important. At the same time, the skin acts as a protective device against the penetration and absorption of substances coming from outside. This barrier function is caused by the epidermis, which, as the outermost layer, forms the actual protective cover against the environment. At about one-tenth of the total thickness, it is also the thinnest layer of the skin.
  • the epidermis is a stratified tissue in which the outer layer, the stratum corneum, represents the part of the barrier function. It is worn out in contact with the environment and is therefore in a constant process of renewal, whereby outwardly continuously fine scales are released and from the inside keratinized cell and lipid material is reproduced.
  • Elias Skin Model (PM Elias, Structure and Function of the Stratum Corneum Permeability Barrier, Drug Dev. Res. 13, 1988, 97-105), which is now recognized in the art, describes the horny layer as a two-component system, similar to a brick wall (US Pat. Brick mortar model).
  • the horny cells corneocytes
  • the complex lipid membrane in the intercellular spaces corresponds to the mortar.
  • This system is essentially a physical barrier against hydrophilic substances, but due to its narrow and multi-layered structure, it is also difficult to pass by lipophilic substances.
  • the special structure of the horny layer protects the skin and stabilizes its own flexibility by binding a defined amount of water.
  • the regulation of water and moisture content is one of the most important functions of the epidermal lipid membrane. However, it not only has a barrier effect against external chemical and physical influences, but also contributes to the cohesion of the horny layer.
  • the lipids of the horny layer consist essentially of ceramides, free fatty acids, cholesterol and cholesterol sulfate and are distributed over the entire horny layer.
  • the composition of these lipids is crucial for the intact functioning of the epidermal barrier and thus for the impermeability of the skin.
  • the horny layer of the skin initially swells.
  • the degree of this swelling depends, among other things, on the duration of the bath and its temperature.
  • water-soluble substances are washed off or washed out, such as.
  • dermal fat is also loosened and washed out to a certain extent by the skin's own surfactants. This causes after initial swelling a subsequent dehydration of the skin, which can be significantly enhanced by detergent additives.
  • the regenerative renewal slows down, whereby in particular the water-binding capacity of the horny layer subsides. It therefore becomes inflexible, dry and cracked ("physiologically" dry skin).
  • a barrier damage is the result.
  • the skin becomes susceptible to negative environmental influences such as the invasion of microorganisms, toxins and allergens. As a result, even toxic or allergic skin reactions may occur.
  • barrier damage is a priori. Epidermal intercellular lipids are formed incorrectly or in insufficient quantity or composition. The consequence is an increased permeability of the horny layer and insufficient protection of the skin from loss of hygroscopic substances and water.
  • the barrier effect of the skin can be quantified by determining transepidermal water loss (TEWL). This is the evaporation of water from inside the body without the loss of water during sweating.
  • TEWL transepidermal water loss
  • the determination of the TEWL value has proven to be extraordinarily informative and can be used for the diagnosis of chapped or chapped skin, for the determination of the compatibility of chemically different surfactants and the like.
  • the water content in the uppermost skin layer is of the utmost importance. It can be favorably influenced to a limited extent by introducing moisture regulators (moisturizers), for example glycerol in cosmetic formulations.
  • moisture regulators for example glycerol
  • Anionic surfactants which are generally components of cleansing formulations, can increase the pH in the horny layer for a long time, severely hampering regenerative processes that serve to restore and renew the barrier function of the skin. In this case, in the horny layer between regeneration and the loss of essential substances by regular extraction, a new, often very unfavorable equilibrium state, which significantly affects the appearance of the skin and the physiological function of the horny layer.
  • the effect of ointments and creams on the barrier function and the hydration of the horny layer is based essentially on the coverage (occlusion) of the treated skin areas.
  • the ointment or cream is, so to speak, a (second) artificial barrier that is supposed to prevent the loss of water from the skin. Accordingly, this physical barrier can be removed again, for example with cleaning agents, whereby the original, impaired state is again achieved.
  • the skin care effect can be relax moderately.
  • cosmetic formulations are usually added to a moisturizer.
  • Moisturizers are skin-friendly, hygroscopic substances (eg glycerine, urea or amino acids) that are supposed to retain the water that evaporates from the skin. After discontinuation of the product application, the skin returns to its pre-treatment state very quickly. For certain products, the condition of the skin may even temporarily deteriorate.
  • a sustainable product effect is usually not achieved or only to a limited extent.
  • Water is central to the function of the skin.
  • water is also of great importance in the stratum corneum.
  • the enzymes which are active there can also only fulfill their functions to a sufficient extent if the degree of hydration of the S. corneum is sufficient.
  • the correct pH is a prerequisite for enzyme activities.
  • moisturizers are not moisturizers (humectants) in the true sense, but substances or mixtures that give cosmetic agents the property to increase after slight massaging into the skin, the moisture content of the horny layer (stratum corneum).
  • moisturizers are recommended: arginine pyroglutamate, chondroitin sulfate, hvaluronic acid, inositol, lactic acid (sodium lactate), sodium acrylate-vinyl alcohol copolymers, sodium isostearyl-2-lactate, oligopeptides, polysiloxanes, pyroglutamic acid, 2-pyrrolidone and uronic acids.
  • Moisturizers have no occlusive effect in contrast to the likewise moisture-increasing Vaseline.
  • the effectiveness of a moisturizer can be determined by determining the TransEpidermal Water Loss (TEWL)
  • glycerin As a moisturizer, glycerin also provides enhanced hydration of the stratum corneum through its water-binding properties. Endogenously, glycerol is not only a moisturizer, but also a metabolite important for triglyceride synthesis. Glycerol also provides an energy source in the metabolism of cells.
  • Aquaporins represent a group of structurally related proteins occurring in plant and animal cell membranes which form channels (pores) for polar substances of low molecular weight, especially water.
  • Aquaporins allow the rapid exchange of larger amounts of water and glycerol. through the plasma membrane and intracellular membranes, e.g. In erythrocytes, epithelial cells or growing plant cells. In contrast to uncatalyzed, purely physical diffusion through the lipid layer, in aqueducts the aquaporin-mediated transport of water through the plasma membrane is characterized by lower sensitivity to low temperatures and inhibitivity by inhibitors (eg HgC ⁇ ).
  • cDNAs of the TIP, PIP or CHIP genes in Xenopus oocytes considerably increases the water exchange through the plasma membrane of these cells - a strong support for the water transport function of these proteins .
  • aquaporins play an important role in the regulation of the water balance. They prevent the cells from bursting (osmotic regulation), for example when the salt concentration in the environment changes. Thus, the primary urine secretion and secondary urine formation in the kidney with the help of aquaporins. The secretion of some exocrine glands (salivary gland, lacrimal gland) also involves a significant amount of aquaporins.
  • aquaporins AQP-O, 1, -2, -4, -5, -6, and -8
  • b) pores, which in addition to water also allow small uncharged molecules such as glycerol and urea to pass through aquaglyceroporins: AQP -3, -7, -9 and -10.
  • the skin is able to slowly adapt to dry ambient conditions (eg winter climate, air conditioning systems) through increased ceramide synthesis and thus counteract dehydration.
  • dry ambient conditions eg winter climate, air conditioning systems
  • modern living conditions eg artificial indoor climate, extensive body cleansing
  • dry skin suffers from low levels of water and glycerol in the upper epidermis layers, including the stratum corneum. Dry skin is often caused by exogenous factors, such as. As stress conditions (UV radiation, winter climate, dry indoor climate, for example, by air conditioning) or by endogenous factors such. As skin aging and atopy, caused.
  • Important enzymes such as. B. necessary for controlled desquamation of the cornea, work to the extent necessary only with sufficient degree of hydration and specific pH of the ambient environment.
  • the result of insufficient enzyme activity in this case could be a flaky, prone to itching, even visually disturbed skin.
  • the water transport from the deeper skin layers upwards is limited.
  • the water and glycerol transport must be through the cell membranes, this is the responsibility of aquaporins.
  • the number of aquaporins present in the cell membranes of the skin is limited and differs depending on the skin type and skin region.
  • the prior art therefore lacks preparations which promote or positively influence the body's own improvement in the hydration of the horny layer without having harmful side effects.
  • AQP stimulators can act in different ways. According to preferred A-quaporin stimulators enhance the expression of aquaporin AQP3, AQP5, AQP7 and AQP9, especially in AQP3 large increases are possible with the preparations according to the invention.
  • the proteins from lysates of the skin in gels are electrophoretically separated by molecular weight and then transferred to a nitrocellulose membrane and thereby immobilized.
  • the proteins on the membrane in an antibody solution specific for AQP, the AQP is selectively labeled and can be qualitatively and quantitatively detected by means of downstream detection and staining steps.
  • the copy number of the genetic material portion (DNA) for the protein in a cell is determined.
  • the mRNA copies serve as a template for the synthesis of the protein at the cellular level and are directly preceded as a quantifiable size of the finished protein.
  • Glyceryl glycosides in particular hexosylglycerides and / or (hexosyl) hexosylglycerides
  • the cosmetic and dermatological preparations are characterized in that the cosmetically or pharmaceutically harmless aquaporin modulators are present in concentrations of 0.0001 to 20.00% by weight, preferably 0.0005-10.00% by weight, particularly preferably 0.001-5.00% by weight, in each case based on the total weight of the composition, is present or present.
  • modulators for the formation of aquaporins AQP3 and AQP5 are particularly preferred.
  • Particularly advantageous according to the invention are the D- and / or L-hexosylglycerides which induce the formation of new aquaporin-3 proteins. They activate the protein kinases contained in the cells, in particular protein kinase A, which stimulates aquaporin expression.
  • protein kinase A which stimulates aquaporin expression.
  • Mitogen-activated kinases (Galcheva-Gorgova et al., Science 1994 (catalysed by glycosylglycerides) are then able to phosphorylate and thus in turn activate certain serine and threonine sites on many other intracellular proteins It also includes some of the transcription factors needed to make mRNA copies of the genetic material strand, and these activated transcription factors can then penetrate into the nucleus, causing mRNA copies of the gene segment - here: AQP-3 - and more aquaporin-3 produced in protein form in the cell.
  • Glyceryl glycoside (glucosylglyceride) is preferred for the stimulation of the aquaporin expression.
  • the hexoses underlying the hexosylglycerides used according to the invention are preferably selected from the group of aldohexoses, usually in their pyranoid form, ie allo (pyrano) s, altro (pyrano) s, gluco (pyrano) s, manno (pyrano) s, gulo (pyrano ), ldo (pyrano) se, galacto (pyrano) se and talo (pyrano) se.
  • the (hexosyl) hexoses on which the (hexosyl) hexosylglycerides according to the invention are based can be selected from the group of pyranosylpyranoses and furanosylpyranoses having 1,4-glycosidic or 1,6-glycosidic bond. They are preferably selected from the group maltose, leucrose, lactose.
  • hexosylglycerides according to the invention can be characterized by the general structural formulas
  • D-hexosylglycosides Although L-hexosylglycosides can also be used with high activity in the context of the present invention.
  • hexosylglycerides which are based on D- or L-ketohexoses, so psicose, fructose, sorbose or tagatose, usually present in their furanoid form, may optionally be used advantageously in the context of the present invention.
  • Particularly preferred hexosylglyceride is D-glucosylglycerol.
  • glycosylglycerides according to the invention or cosmetic or dermatological preparations containing them
  • the preparations contain from 0.001 to 15% by weight of glycosylglycerides, in particular from 0.01 to 9.5% by weight, very particularly preferably from 0.1 to 5% by weight.
  • the cosmetic preparations in addition to the Aquaporinstimulatoren also substances which cause an osmotic stress on the treated skin areas and thus achieve a further increase in moisture content, included.
  • advantageous substances for triggering osmotic stress are:
  • Inorganic salts especially alkaline earth and alkali metal salts which have a chloride, Sufat, hydrogen sulfate, phosphate, hydrogen phosphate, linear and / or cyclic ON gophosphate, carbonate or bicarbonate anion.
  • cosmetic preparations in such a way that, in addition to a water and / or oil phase, further cosmetically advantageous constituents are contained.
  • antioxidants, moisturizers, sunscreen filters, anti-inflammatory agents and pigments have additional synergistic effects.
  • Figure 1 shows the level of expression of aquaporin-3 mRNA in human keratinocytes relative to a constitutive (non-modulatable) expressed gene, the 18S rRNA.
  • Glyceryl glucoside has a better stimulating effect than the classic glycerol or glucose alone or a 1: 1 mixture of glycerol and glyceryl glucoside.
  • human keratinocytes in cell culture 37 ° C., Medium Cambrex No. CC-3158, including Supplement Kit No. CC-4152, + 0.1 mM CaCl 2 ) were treated for 24 h in triplicates as follows:
  • the different amounts used are due to the different molecular weight of the substances. Because the contribution to Osmolarticianserhöhung in the culture medium is only dependent on the added number of particles, and this is the same in all experiments.
  • the concentration w / v means mass per volume, where 1, 0% w / v corresponds to one gram of substance in 100 ml of solution.

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Abstract

Die Entwicklung betrifft kosmetische und dermatologische Zubereitungen enthaltend Aquaporin- Stimulatoren, insbesondere Glycerylglycoside, und deren Verwendung zur Verbesserung der Hautbefeuchtung.

Description

Beiersdorf AG
Kosmetische Zubereitung mit Aquaporin-Stimulatoren und deren Verwendung
Die Entwicklung betrifft kosmetische und dermatologische Zubereitungen enthaltend Aquaporin- Stimulatoren, insbesondere Glycerylglycoside, und deren Verwendung zur Verbesserung der Hautbefeuchtung.
Die Haut ist das größte Organ des Menschen. Unter ihren vielen Funktionen (beispielsweise zur Wärmeregulation und als Sinnesorgan) ist die Barrierefunktion, diejenige, die das Austrocknen der Haut (und damit letztlich des gesamten Organismus) verhindert, die wohl Wichtigste. Gleichzeitig wirkt die Haut als Schutzeinrichtung gegen das Eindringen und die Aufnahme von außen kommender Stoffe. Bewirkt wird diese Barrierefunktion durch die Epidermis, welche als äußerste Schicht die eigentliche Schutzhülle gegenüber der Umwelt bildet. Mit etwa einem Zehntel der Gesamtdicke ist sie gleichzeitig die dünnste Schicht der Haut.
Die Epidermis ist ein stratifiziertes Gewebe, in dem die äußere Schicht, die Hornschicht (stra- tum corneum), den für die Barrierefunktion bedeutenden Teil darstellt. Sie wird im Kontakt mit der Umwelt abgenutzt und befindet sich deshalb in einem ständigen Erneuerungsprozess, wobei nach außen kontinuierlich feine Schuppen abgegeben und von innen verhorntes Zell- und Lipidmaterial nachproduziert wird.
Das heute in der Fachwelt anerkannte Hautmodell von Elias (P. M. Elias, Structure and Function of the Stratum Corneum Permeability Barrier, Drug Dev. Res. 13, 1988, 97-105) beschreibt die Hornschicht als Zwei-Komponenten-System, ähnlich einer Ziegelsteinmauer (Ziegelstein- Mörtel-Modell). In diesem Modell entsprechen die Hornzellen (Korneozyten) den Ziegelsteinen, die komplex zusammengesetzte Lipidmembran in den Interzellularräumen entspricht dem Mör- tel. Dieses System stellt im wesentlichen eine physikalische Barriere gegen hydrophile Substanzen dar, kann aber aufgrund seiner engen und mehrschichtigen Struktur gleichermaßen auch von lipophilen Substanzen nur schwer passiert werden. Die besondere Struktur der Hornschicht schützt einerseits die Haut und stabilisiert andererseits ihre eigene Flexibilität durch Bindung einer definierten Wassermenge.
Auch mechanische Belastungen, wie beispielsweise Druck-, Stoß- oder Scherkräfte, können in erstaunlichem Maße durch die Hornschicht allein oder im Verbund mit den tieferen Hautschich- ten abgefangen werden. Größere Druck-, Dreh- oder Scherkräfte werden über die Verzahnung der Epidermis mit der Dermis (Papillenstruktur) an tiefere Hautschichten weitergegeben.
Die Regulation des Wasser- und Feuchtigkeitsgehaltes ist eine der wichtigsten Funktionen der epidermalen Lipidmembran. Allerdings hat sie nicht nur eine Barrierewirkung gegen externe chemische und physikalische Einflüsse, sondern trägt auch zum Zusammenhalt der Horn- schicht bei.
Die Lipide der Hornschicht bestehen im wesentlichen aus Ceramiden, freien Fettsäuren, Cho- lesterin sowie Cholesterinsulfat und sind über die gesamte Hornschicht verteilt. Die Zusammensetzung dieser Lipide ist für die intakte Funktion der epidermalen Barriere und damit für die Wasserundurchlässigkeit der Haut von entscheidender Bedeutung.
Bereits bei einer Reinigung der Haut mit Hilfe eines einfachen Wasserbads - ohne Zusatz von Tensiden - kommt es zunächst zu einer Quellung der Hornschicht der Haut. Der Grad dieser Quellung hängt unter anderem von der Dauer des Bads und dessen Temperatur ab. Gleichzeitig werden wasserlösliche Stoffe ab- bzw. ausgewaschen, wie z. B. wasserlösliche Schmutzbestandteile, aber auch hauteigene Stoffe, die für das Wasserbindungsvermögen der Hornschicht verantwortlich sind. Durch hauteigene oberflächenaktive Stoffe werden außerdem auch Hautfet- te in gewissem Ausmaß gelöst und ausgewaschen. Dies bedingt nach anfänglicher Quellung eine nachfolgende Austrocknung der Haut, die durch waschaktive Zusätze noch deutlich verstärkt werden kann.
Bei gesunder Haut sind diese Vorgänge im allgemeinen belanglos, da die Schutzmechanismen der Haut solche leichten Störungen der oberen Hautschichten ohne weiteres kompensieren können. Aber bereits im Fall nichtpathologischer Abweichungen vom Normalstatus, z. B. durch umweltbedingte Abnutzungsschäden bzw. Irritationen, Lichtschäden, Altershaut usw., ist der Schutzmechanismus an der Hautoberfläche gestört.
Bei alter Haut beispielsweise erfolgt die regenerative Erneuerung verlangsamt, wobei insbesondere das Wasserbindungsvermögen der Hornschicht nachlässt. Sie wird deshalb inflexibel, trocken und rissig ("physiologisch" trockene Haut). Ein Barriereschaden ist die Folge. Die Haut wird anfällig für negative Umwelteinflüsse wie die Invasion von Mikroorganismen, Toxinen und Allergenen. Als Folge kann es sogar zu toxischen oder allergischen Hautreaktionen kommen. Bei pathologisch trockener und empfindlicher Haut liegt ein Barriereschaden a priori vor. Epidermale Interzellularlipide werden fehlerhaft oder in ungenügender Menge bzw. Zusammensetzung gebildet. Die Konsequenz ist eine erhöhte Durchlässigkeit der Hornschicht und ein unzureichender Schutz der Haut vor Verlust an hygroskopischen Substanzen und Wasser.
Die Barrierewirkung der Haut kann über die Bestimmung des transepidermalen Wasserverlustes (TEWL - transepidermal water loss) quantifiziert werden. Dabei handelt es sich um die Ab- dunstung von Wasser aus dem Körperinneren ohne Einbeziehung des Wasserverlustes beim Schwitzen. Die Bestimmung des TEWL-Wertes hat sich als außerordentlich informativ erwiesen und kann zur Diagnose rissiger oder schrundiger Haut, zur Bestimmung der Verträglichkeit chemisch verschiedenartig aufgebauter Tenside und dergleichen mehr herangezogen werden.
Für die Schönheit, Gepflegtheit, sowie für die natürliche Funktion der Haut ist der Wasseranteil in der obersten Hautschicht von größter Bedeutung. Man kann ihn in einem begrenzten Umfang durch Einbringen von Feuchtigkeitsregulatoren (Moisturizern), etwa Glycerin in kosmetischen Formulierungen günstig beeinflussen.
Anionische Tenside, welche im allgemeinen Bestandteile von Reinigungszubereitungen sind, können den pH-Wert in der Hornschicht lang anhaltend erhöhen, was regenerative Prozesse, die der Wiederherstellung und Erneuerung der Barrierefunktion der Haut dienen, stark behindert. In diesem Fall stellt sich in der Hornschicht zwischen Regeneration und dem Verlust essentieller Substanzen durch regelmäßige Extraktion ein neuer, häufig sehr ungünstiger Gleichgewichtszustand ein, der das äußere Erscheinungsbild der Haut und die physiologische Funktionweise der Hornschicht entscheidend beeinträchtigt.
Produkte zur Pflege, Behandlung und Reinigung trockener und strapazierter Haut sind an sich bekannt. Allerdings ist ihr Beitrag zur Regeneration einer physiologisch intakten, hydratisierten und glatten Hornschicht umfangmäßig und zeitlich begrenzt.
Die Wirkung von Salben und Cremes auf die Barrierefunktion und die Hydratation der Hornschicht beruht im wesentlichen auf der Abdeckung (Okklusion) der behandelten Hautbezirke. Die Salbe oder Creme stellt sozusagen eine (zweite) künstliche Barriere dar, die den Wasserverlust der Haut verhindern soll. Entsprechend leicht kann diese physikalische Barriere - beispielsweise mit Reinigungsmitteln - wieder entfernt werden, wodurch der ursprüngliche, beein- trächtigte Zustand wieder erreicht wird. Darüber hinaus kann die Hautpflegewirkung bei regel- mäßiger Behandlung nachlassen. Weiterhin wird kosmetischen Formulierungen zumeist ein Moisturizer zugegeben. Moisturizer sind hautverträgliche, hygroskopische Substanzen (z. B. Glycerin, Harnstoff oder Aminosäuren), die das von der Haut verdunstende Wasser zurückhalten sollen. Nach dem Absetzen der Produktanwendung kehrt die Haut sehr schnell wieder in den Zustand vor Behandlungsbeginn zurück. Bei bestimmten Produkten verschlechtert sich der Zustand der Haut unter Umständen sogar vorübergehend. Eine nachhaltige Produktwirkung wird in der Regel also nicht oder nur in einem eingeschränkten Maße erreicht.
Wassertransport über Zellmembranen hinweg ist ein fundamentaler Prozess des Lebens, der starke Beachtung während des letzten Jahrhunderts erfahren hat. Das Bewusstsein für die physiologische und klinische Bedeutung ist nach der Entdeckung eines spezifischen Wasserkanals in roten Blutkörperchen durch Peter Agre intensiv gestiegen. Peter Agre wurde 2003 mit dem Nobelpreis für Chemie ausgezeichnet.
Wasser ist für die Funktion der Haut von zentraler Bedeutung. Neben der Aufrechterhaltung aller Transportaufgaben und physiologischen Funktionen in den lebenden Schichten der Epidermis (z. B. stratum basale, s. spinosum, s.granulosum) ist Wasser auch in der Hornschicht (s. corneum) noch von großer Bedeutung. Auch die dort wirksamen Enzyme können ihre Funktionen nur bei ausreichendem Hydratisierungsgrad des S. corneums in ausreichendem Maße er- füllen. Der richtige pH-Wert ist insbesondere eine Voraussetzung für Enzymaktivitäten.
Exogen appliziert, äußerlich angewendet, ist Glycerin ein preiswerter Moisturizer. Moisturizer (Feuchtigkeitsregulatoren) sind keine Feuchthaltemittel (Humectants) im eigentlichen Sinne, sondern Stoffe oder Stoffgemische, die kosmetischen Mitteln die Eigenschaft verleihen, nach leichtem Einmassieren in die Haut den Feuchtigkeitsgehalt der Hornschicht (Stratum corneum) zu erhöhen. Als Moisturizer werden empfohlen: Argininpyroglutamat, Chondroitinsulfat, Hvaluronsäure, Inosit, Milchsäure (Natriumjactat), Natriumacrylat-Vinylalkohol-Copolymere, Natriumisostearyl-2-lactat, Oligopeptide, Polysiloxane, Pyroglutaminsäure, 2-Pyrrolidon und Uronsäuren. Moisturizer haben im Gegensatz zur ebenfalls feuchtigkeitserhöhenden Vaseline keine okklusive Wirkung. Die Effektivität eines Moisturizers lässt sich durch Ermittlung des TransEpidermal Water Loss (TEWL) bestimmen
Glycerin sorgt als Moisturizer durch seine wasserbindenden Eigenschaften ebenfalls für eine verbesserte Hydratisierung des stratum corneum. Endogen ist Glycerin nicht nur Moisturizer, sondern auch ein Metabolit, der für die Triglycerid- Synthese wichtig ist. Glycerin stellt auch eine Energiequelle im Stoffwechsel der Zellen dar.
Aquaporine stellen eine in pflanzlichen und tierischen Zeil-Membranen vorkommende Gruppe strukturell verwandter Proteine dar, die Kanäle (Poren) für polare Substanzen niederer Molmasse, insbesondere Wasser, ausbilden.
Aquaporine erlauben den schnellen Austausch größerer Mengen Wasser und Glycerin. durch die Plasmamembran und intrazelluläre Membranen, z. B. in Erythrocyten, Epithelzellen oder wachsenden Pflanzenzellen. Im Gegensatz zur unkatalysierten, rein physikalischen Diffusion durch die Lipidschicht ist in Ervthrocvten der Aquaporin-vermittelte Transport von Wasser durch die Plasmamembran durch eine geringere Empfindlichkeit gegenüber niedrigen Temperaturen und eine Hemmbarkeit durch Inhibitoren (z. B. HgC^) gekennzeichnet. Zur Gruppe der Aquaporine gehören aus funktioneller Sichtweise die TIP-Proteine (TIP = tonoplast intrinsic protein) und PIP-Proteine (PIP = plasma membrane intrinsic protein) aus pflanzlichen Zellen sowie die CHIP-Proteine (CHIP = Channel forming integral protein) aus der Plasmamembran tierischer Zellen. Durch die Expression von cDNAs der TIP-, PIP- oder CHIP-Gene in Xenopus-Oocyten (Amphibienoocvte, Xenopus-Oocvten-Expressionssvstem) wird der Wasseraustausch durch die Plasmamembran dieser Zellen ganz erheblich gesteigert - eine starke Stütze für die Wasser- transportfunktion dieser Proteine. Aus genetischer Sicht gehören die TIP-, PIP- und CHIP- Proteine wiederum zu einer evolutionär alten Familie von Kanal-bildenden Membranproteinen, den MlP-Proteinen (MIP = major intrinsic protein) und besitzen 6 Membran-durchspannende Domänen. In der Membran liegen sie tetramer vor.
In vielen Organen spielen Aquaporine bei der Regulation des Wasserhaushaltes eine herausragende Rolle, Sie verhindern das die Zellen, zum Beispiel bei einer Änderung der Salzkonzentration in der Umgebung, platzen (osmotische Regulierung). So erfolgt die Primärharnsekretion und Sekundärharnbildung in der Niere mit Hilfe der Aquaporine. Auch die Sekret-Bildung einiger exokriner Drüsen (Speicheldrüse, Tränendrüse) involviert Aquaporine in entscheidendem Ma- ße.
In DE 199 44 625 sind antitranspirierend wirkende Zubereitungen mit einem Gehalt an Modulatoren von Aquaporinen beschrieben. Die Aufgabe und Wirkung der Aquaporin-Modulatoren wird jedoch nicht erläutert. Da es sich jedoch um Antitranspirantzubereitungen handelt, d. h. Zube- reitungen die ein Austreten von Flüssigkeit aus den Hautporen (Schwitzen) vermindern bzw. verhindern sollen, ist anzunehmen, dass es sich bei der Modulation um die Steuerung des Wassertransportes der Zellen untereinander handelt und nicht um die Stimulation der Aquapo- rinexpression, also eine Vermehrung der Anzahl von Aquaporinen.
Zusammengenommen mit Aquaporinen aus Pflanzen, Bakterien, Amphibien etc. existieren mehr als 150 Isoformen. Die funktionelle Einteilung der Aquaporine sah bislang zwei Gruppen vor:
a) reine Wasserporen (Aquaporine: AQP-O, 1 , -2, -4, -5, -6 und -8) und b) Poren, die neben Wasser auch kleine ungeladene Moleküle wie Glycerol und Harnstoff passieren lassen (Aquaglyceroporine: AQP-3, -7, -9 und -10).
An AQP-3-losen Mäusen, konnte nachgewiesen werden, dass der Glyceringehalt der Haut reduziert ist (Hara, Ma und Verkmann in J Biol. Chem. 277, 46616-46621 ) und zu einer mangel- haften Hydratation des Stratum Corneum führt. Zusätzlich ist bei diesen Mäusen die Hautelastizität erniedrigt und die Barrierereparatur nach Stratum Corneum Schädigung verlangsamt. Der Wassergehalt ist im Stratum corneum der AQP-3-losen Mäuse um den Faktor drei reduziert, was mit dem verminderten Glyceringehalt (ebenfalls Faktor drei) korreliert. Dies ist ein deutlicher Hinweis darauf, dass das Wasserbindevermögen des Glycerins für die Stratum corneum Befeuchtung essentiell ist.
Die Haut vermag sich trockenen Umgebungsbedingungen (z. B. Winterklima, Klimaanlagen) durch vermehrte Ceramidsynthese langsam anzupassen und damit einer Austrocknung entgegenzuwirken. Die modernen Lebensumstände (z. B. künstliches Raumklima, extensive Körper- reinigung) können die Funktionalität dieses natürlichen Mechanismus allerdings dramatisch einschränken.
Es ist bekannt, dass es durch die Anwendung von Meeresmineralien (Baden im „toten Meer") zu einer Verbesserung des Hautzustandes kommt bzw. dass die Applikation von Meeresmine- ralien-enthaltenden kosmetischen Formulierungen zu einer Verstärkung der Lipidbarriere der Haut kommt. Im in vitro Zellkulturmodell ist nachweisbar, dass der osmotische Stress, verursacht durch erhöhten Salzgehalt des Kulturmediums und damit erhöhter Osmolarität, eine Steigerung der AQP-3 Expression verursacht. Diese Zunahme der Aquaglycero-Porine lässt auf eine Schutz/Re-Balancereaktion der Haut als „Gegenmaßnahme" auf diese „in vitro" simulierte Trockenheit schließen und führt letztendlich zu einer besseren Durchfeuchtung der Haut von Innen und einer verbesserten Aufnahmefähigkeit des in einer kosmetischen oder dermatologischen Zubereitung angebotenen Glycerins und Wassers.
Insbesondere trockene Haut leidet an zu geringem Wasser- und Glyceringehalt in den oberen Epidermisschichten, also auch im Stratum Corneum. Trockene Haut wird oftmals durch exogene Faktoren, wie z. B. Stressbedingungen (UV-Strahlung, Winterklima, trockenes Raumklima z. B. durch Klimaanlagen) oder durch endogene Faktoren wie z. B. Hautalterung und Atopie, hervorgerufen.
Wichtige Enzyme, wie z. B. zur geregelten Abschuppung der Hornhaut nötig, arbeiten im erforderlichen Maße nur bei hinreichendem Hydratisierungsgrad und spezifischem pH-Wert des Umgebungsmilieus. Die Folge unzureichender Enzymaktivität könnte in diesem Falle ein schuppiges, zu Juckreiz neigendes, auch optisch gestörtes Hautbild sein.
Der Wassertransport aus den tieferen Hautschichten nach oben ist beschränkt. Der Wasser- und Glycerintransport muss durch die Zellmembranen erfolgen, dafür sind die Aquaporine zuständig. Die Anzahl der in den Zellmembranen der Haut befindlichen Aquaporine ist beschränkt und ist je nach Hauttyp und Hautregion unterschiedlich.
Es ist daher nötig, bestimmte Hautbereiche, insbesondere die Hornschicht, mit feuchtigkeits- spendenden kosmetischen und dermatologischen Zubereitungen zu behandeln. Herkömmliche Kosmetika wirken nur dem hier ursächlichen Wasserverlust, durch Okklusion und Zufuhr von Lipiden zur Verbesserung der Barriere der Hornhaut, sowie Gabe von Moisturizern, wie z. B. Glycerin oder Harnstoff, entgegen. Die dadurch erzielte Wirkung ist daher meist nur kurzzeitig, da im allgemeinen keine Tiefenwirkung, d. h. keine Befeuchtung tieferer Hautschichten, erzielt wird.
Eine Steigerung der Aquaporinexpression ist nach dem Stand der Technik nur über die Verwendung von Steroiden möglich. Bekannt sind Steroide, wie z. B. das Ecdvsteroid aus Ajupa Turkestanica, welches die Bildung von Aquaporinen in den Zellmembranen über hormonelle Stimulation des Zellstoffwechsels hervorruft.
Steroide sind jedoch aufgrund ihrer Vielzahl von Nebenwirkungen nicht für kosmetische Produkte geeignet. Erfindungsgemäß werden daher Aquaporin-Stimulatoren eingesetzt, die nicht zu den Steroiden zählen, also kein Cyclopentanoperhydrophenanthren-Gerüst (Gonan-Gerüst) aufweisen.
Dem Stand der Technik mangelt es daher an Zubereitungen, welche die körpereigene Verbes- serung der Hydratation der Hornschicht fördern bzw. positiv beeinflussen, ohne schädliche Nebenwirkungen aufzuweisen.
Ausgehend von diesem bekannten Stand der Technik ist es Aufgabe der Erfindung, den Feuchtigkeitshaushalt der Haut positiv zu beeinflussen.
Für den Fachmann nicht voraussehbar war, das eine Förderung und Stimulation der Aquapori- nexpression und damit eine Steigerung der körpereigenen bzw. endogenen und der exogenen Versorgung der Haut mit Wasser und Moisturizern, wie Glycerol, durch kosmetische und dermatologische Zubereitungen die Glycerylglycoside enthalten, möglich ist.
Dieses Mehr an aufgenommener und besser bioverfügbarer „Feuchtigkeit" wird im Verlauf der Zeit wieder aus den Zellen abgegeben und führt zu einer verbesserten Hydratation bzw. physiologischen Funktion der oberen Epidermisschichten. Diese Verbesserungen zeichnen sich u. a. aus durch:
verbesserte Homöostase (Enzymaktivitäten, Nährstoffzufuhr- Abfallstoffabtransport), verbesserte Elastizität (Faltenreduktion), verbesserter Schutz vor Infektionen, verbessertes Hautgefühl (verringerte Spannungszustände, Rissigkeit, Juckreiz) und - verbesserte Energieversorgung
Aufgabe der vorliegenden Erfindung war es auch, hautpflegende Zubereitungen zur Verfügung zu stellen, welche die Barriereeigenschaften der Haut erhalten oder wiederherstellen, zumal dann, wenn die natürliche Hydratation, insbesondere der trockenen Haut, nicht ausreicht.
Sie sollen ferner zur Prophylaxe vor Folgeschäden der Hautaustrocknung, beispielsweise Fissuren oder inflammatorischen oder allergischen Prozessen oder auch der Neurodermitis, geeignet sein. Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es auch, stabile hautpflegende kosmetische und/oder dermatologische Mittel zur Verfügung zu stellen, die die Haut vor Umwelteinflüssen wie Sonne und Wind schützen. Insbesondere sollte die Wirkung der Zubereitungen schnell und nachhaltig sein.
AQP-Stimulatoren können auf verschiedenem Wege wirken. Erfindungsgemäß bevorzugte A- quaporin-Stimulatoren verstärken die Expression von Aquaporin AQP3, AQP5, AQP7 und AQP9, insbesondere bei AQP3 sind mit den erfindungsgemäßen Zubereitungen große Steigerungen möglich.
Durch Quantifizieren der mRNA für AQP-3 sowie Western-Blotting lässt sich nachweisen, dass durch Applikation von erfindungsgemäßen Aquaporin-Stimulatoren haltigen Zubereitungen die Anzahl der Aquaporine in der Epidermis signifikant steigt.
Beim Western-Blotting werden die Proteine aus Lysaten der Haut in Gelen elektrophoretisch dem Molekulargewicht nach aufgetrennt und anschließend auf eine Nitrozellulose-Membran übertragen und dabei immobilisiert. Beim Inkubieren der Proteine auf der Membran in einer für AQP spezifischen Antikörperlösung wird das AQP selektiv markiert und kann mittels nachgeschalteter Detektions- und Färbungsschritte qualitativ und quantitativ erfasst werden.
Beim Quantifizieren des mRNA-Spiegels eines Proteins wird die Kopienzahl des Erbgutab- Schnitts (DNA) für das Protein in einer Zelle bestimmt. Die mRNA-Kopien dienen als Vorlage für die Synthese des Proteins auf zellulärer Ebene und sind als quantifizierbare Größe dem fertigen Protein direkt vorgeschaltet.
Erfindungsgemäß werden Aquaporinstimulatoren aus der Gruppe der
• Glycerylglycoside, insbesondere Hexosylglyceride und/oder (Hexosyl)hexosylglyceride
• cAMP-Analoga,
• PKA-(Adenylycyclase-)-Aktivatoren und
• Phosphodiesterase-Hemmer , insbesondere Coffein, Theophyllin
gewählt.
Entsprechend der erfindungsgemäßen Verwendung sind die kosmetischen und dermatologischen Zubereitungen dadurch gekennzeichnet, dass das oder die kosmetisch oder pharmazeu- tisch unbedenklichen Aquaporine-Modulatoren in Konzentrationen von 0,0001 - 20,00 Gew.-%, bevorzugt 0,0005 - 10,00 Gew.-%, besonders bevorzugt 0,001 - 5,00 Gew.-%, jeweils bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung, vorliegt oder vorliegen.
Besonders bevorzugt sind Modulatoren für die Bildung der Aquaporine AQP3 und AQP5 zu wählen.
Erfindungsgemäß besonders vorteilhaft sind die D- und/oder L-Hexosylglyceride, die die Neubildung von Aquaporin-3-Proteinen induzieren. Sie aktivieren die in den Zellen enthaltenen Proteinkinasen, insbesondere die Proteinkinase A, welche die Aquaporin-Expression anregt. Ver- suche an Zellkulturen haben gezeigt, dass eine Zugabe von erfindungsgemäßen Aquaporin- Stimulatoren zum Kulturmedium zu einer Verdreifachung der AQP-3-Anzahl führen kann (s. Beispiel 1 ).
Mitogen-aktivierte Kinasen (Galcheva-Gorgova et al., Science 1994 (welche durch Glycosylgly- ceride katalysiert werden, sind dann in der Lage, bestimmte Serin- und Threonin-Sites an vielen anderen intrazellulären Proteinen zu phosphorylieren und somit ihrerseits zu aktivieren. Dazu zählen auch einige Transkriptionsfaktoren, die für das Erstellen von mRNA-Kopien des Erbgutstranges nötig sind. Diese aktivierten Transkriptionsfaktoren können dann in den Zellkern eindringen, und die mRNA-Kopien des Genabschnitts - hier:AQP-3 - veranlassen, worauf dann mehr Aquaporin-3 in Proteinform in der Zelle produziert wird.
Bevorzugt wird zur Stimulation der Aquaporin Expression Glycerylglycosid (Glucosylglycerid).
Die den erfindungsgemäß verwendeten Hexosylglyceriden grundeliegenden Hexosen werden bevorzugt gewählt aus der Gruppe der Aldohexosen, gewöhnlich in ihrer pyranoiden Form, also Allo(pyrano)se, Altro(pyrano)se, Gluco(pyrano)se, Manno(pyrano)se, Gulo(pyrano)se, ldo(pyra- no)se, Galakto(pyrano)se und Talo(pyrano)se.
Die den erfindungsgemäßen (Hexosyl)hexosylglyceriden zugrundeliegenden (Hexosyl)hexosen können aus der Gruppe der Pyranosylpyranosen und Furanosylpyranosen mit 1 ,4-gly- cosidischer oder 1 ,6-glycosidischer Bindung gewählt werden. Sie werden bevorzugt gewählt aus der Gruppe Maltose, Leucrose, Lactose.
Entsprechend lassen sich die erfindungsgemäßen Hexosylglyceride durch die allgemeinen Strukturformeln
Figure imgf000012_0001
bzw.
Figure imgf000012_0002
und die erfindungsgemäßen (Hexosyl)hexosylglyceride durch die allgemeinen Strukturformeln
Figure imgf000012_0003
bzw.
Figure imgf000012_0004
bzw.
Figure imgf000013_0001
bzw.
Figure imgf000013_0002
kennzeichnen.
D-Hexosylglycoside einzusetzen ist von Vorteil, gleichwohl können auch L-Hexosylglycoside mit hoher Wirksamkeit im Sinne der vorliegenden Erfindung eingesetzt werden.
Auch Hexosylglyceride, denen D- oder L-Ketohexosen zugrunde liegen, also Psicose, Fructose, Sorbose oder Tagatose, gewöhnlich in ihrer furanoiden Form vorliegend, können gegebenenfalls vorteilhaft im Sinne der vorliegenden Erfindung eingesetzt werden.
Glucosylglyceride der allgemeinen Formel
Figure imgf000014_0001
und/oder der allgemeinen Formel
Figure imgf000014_0002
und/oder der allgemeinen Formel
Figure imgf000014_0003
und/oder der allgemeinen Formel
Figure imgf000014_0004
werden erfindungsgemäß bevorzugt.
Besonders bevorzugtes Hexosylglycerid ist das D-Glucosylglycerol.
Insbesondere ist es vorteilhaft, wenn Hexosylglyceride natürlichem Ursprungs eingesetzt werden.
Es war für den Fachmann nicht vorauszusehen gewesen, dass die erfindungsgemäßen Glyco- sylglyceride bzw. kosmetische oder dermatologische Zubereitungen, diese enthaltend
besser als feuchtigkeitsspendendes Agens wirken und besser gegen die Hautalterung wirken
als die Wirkstoffe, Wirkstoffkombinationen und Zubereitungen des Standes der Technik.
Erfindungsgemäß enthalten die Zubereitungen 0,001 bis 15 Gew.-% an Glycosylglyceriden, insbesondere 0,01 bis 9,5 Gew.-%, ganz besonders bevorzugt 0,1 bis 5 Gew.-%.
Erfindungsgemäß können die kosmetischen Zubereitungen, neben den Aquaporinstimulatoren auch Substanzen die einen osmotischen Stress auf den Behandelten Hautarealen hervorrufen und damit eine weitere Steigerung der Durchfeuchtung erzielen, enthalten.
Erfindungsgemäß vorteilhafte Substanzen zur Auslösung osmotischen Stresses sind:
- Anorganischer Salze (insbesondere Erdalkali- und Alkalisalze welche ein Chlorid-, Sufat-, Hydrogensulfat-, Phosphat-, Hydrogenphosphat-, lineares und/oder cyclisches ON- gophosphat-, Carbonat- oder Hydrogencarbonat-Anion aufweisen., ganz besonders NaCI, NaBr, NaI, Na2B4O7, Na2SiO3, Na2CO3, NaHCO3, Na3PO4, Na2HPO4, NaH2PO4, KCl, Kl, LiCI, NH4CI, ZnCI2, AI2SO3, MgCI und MgSO4) - Salzen von natürlicherweise in der Haut vorkommenden Säuren (z. B. des Energiestoffwechsels wie Natriumliponat, Natriumeitrat, Ammoniumlactat, Natriumlactat, Natriumbi- carbonat, Natriumeitrat) bzw. schwachen Carbonsäuren (z. B. Natriumpropionat) Natürliche Mischungen von Salzen, insbesondere Meeresmineralien Zucker mit einer Molmasse bis 600 g/mol, insbesondere Sorbitol, Mannitol, Sucrose, GIu- cose Aminosäuren, insbesondere Glycin, Alanin und/oder Asparagin.
Vorteilhaft ist es, die kosmetischen Zubereitungen so zu formulieren, dass neben einer Wasser und/oder Ölphase weitere kosmetisch vorteilhafte Bestandteile enthalten sind. Insbesondere Antioxidantien, Moisturizer, Lichtschutzfilter, Antiinflammatorika und Pigmente weisen zusätzliche synergistische Wirkungen auf.
Beispiel 1 : Wirkung von Glycerylglycosiden auf die AQP-3-Expression
Abbildung 1 zeigt die Expressionsspiegel der Aquaporin-3 mRNA in humanen Keratinozyten relativiert auf ein konstitutiv (nicht modulierbares) exprimiertes Gen, die 18S rRNA.
Glycerylglucosid wirkt besser stimulierend als das klassische Glycerol oder Glucose alleine bzw. eine 1 :1 Mischung von Glycerol und Glycerylglucosid.
Dazu wurden Humane Keratinozyten in Zellkultur (37°c, Medium Cambrex Nr. CC-3158 incl. Supplement-Kit Nr. CC-4152; + 0,1 mM CaCI2) für 24h wie folgt in Triplikaten behandelt:
- Unbehandelte Kontrolle (entspricht 330mOsm, isosmolares Kulturmedium)
- Zusatz von 1 % w/v Glycerol zum Kulturmedium (entspricht 450mOsm, osmotischer Stress) - Zusatz von 1 ,5% w/v Glycerolglucosid und von 0,5% w/v Glycerol zum Kulturmedium
(entspricht 450mOsm osmotischer Stress, Mischungsverhältnis bezgl. Teilchenanzahl 1 :1 ) Zusatz von 3% w/v Glycerolglucosid zum Kulturmedium (entspricht 450mOsm, osmotischer Stress)
- Zusatz von 2,25% w/v Glucose zum Kulturmedium (entspricht 450mOsm, osmotischer Stress)
Die unterschiedlichen Einsatzmengen sind im unterschiedlichen Molekulargewicht der Substanzen begründet. Denn der Beitrag zur Osmolaritätserhöhung im Kulturmedium ist einzig von der zugesetzten Teilchenzahl abhängig, und diese ist in allen Versuchen gleich.
Aus den Zellen wurde nach Ernte und Lyse die gesamt-RNA isoliert und die relativ enthaltene Aquaporin-3 mRNA mittels quantitativer RT-PCR bestimmt.
Die Konzentrationsangabe w/v bedeutet Masse pro Volumen, wobei 1 ,0 % w/v einem Gramm Substanz in 100 ml Lösung entspricht.

Claims

Patentansprüche
1. Verwendung von Glycerylglycosiden und/oder deren Derivaten zur Stimulation der Aqua- porin-Expresssion.
2. Verwendung gemäß Anspruch 1 zur Stimulation der Expression von AQP-3.
3. Verwendung gemäß Anspruch 1 zur Stimulation der Expression von AQP-5 und/oder AQP-7.
4. Verwendung von kosmetischen Zubereitungen die ein oder mehrere Grlycerylglycosid und/oder dreren Derivate enthalten, zur Verbesserung des Wasser- und/oder Moisturi- zertransportes in die Haut.
5. Verwendung gemäß Anspruch 5 zur Verbesserung des Glycerintransportes in die Haut.
6. Verwendung nach mindestens einem der Ansprüche 4 bis 5, dadurch gekennzeichnet, das die kosmetische Zubereitung mindestens einer Substanz die osmotischen Stress auslöst beinhaltet, wobei diese gewählt wird aus der Gruppe:
Anorganische Salze (insbesondere Erdalkali- und Alkalisalze welche ein Chlorid-, Sulfat-, Hydrogensulfat-, Phosphat-, Hydrogenphosphat-, lineares und/oder cyclisches O- ligophosphat-, Carbonat- oder Hydrogencarbonat-Anion aufweisen., ganz besonders NaCI, NaBr, NaI, Na2B4O7, Na2SiO3, Na2CO3, NaHCO3, Na3PO4, Na2HPO4, NaH2PO4, KCl, Kl, LiCI, NH4CI, ZnCI2, AI2SO3, MgCI und MgSO4),
Salze von natürlicherweise in der Haut vorkommenden Säuren, insbesondere Salze des Energiestoffwechsels wie Natriumliponat, Natriumeitrat, Ammoniumlactat, Natri- umlactat, Natriumbicarbonat, Natriumeitrat, schwachen Carbonsäuren, Natriumpropi- onat,
Natürliche Mischungen von Salzen, insbesondere Meeresmineralien, Zucker mit einer Molmasse bis 600 g/mol, insbesondere Glycerylglucose, Sorbitol, Mannitol, Sucrose, Glucose und/oder
Aminosäuren, insbesondere Glycin, Alanin und/oder Asparagin.
7. Verwendung nach mindestens einem der Ansprüche 4 bis 6 zur Stärkung der Barriereunk- tion der Haut.
8. Verwendung nach mindestens einem der Ansprüche 4 bis 7 zur Verbesserung des Was- ser- und/oder Moisturizertransports aus dem den tieferen Schichten der Haut (Stratum
Basale, dem Stratum Spinosum oder dem Stratum Granulosum) an die Hautoberfläche und/oder in das Stratum Corneum.
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