WO2007118653A2 - Nanopartikel, enthaltend nicotin und/oder cotinin, dispersionen und die verwendung derselben - Google Patents

Nanopartikel, enthaltend nicotin und/oder cotinin, dispersionen und die verwendung derselben Download PDF

Info

Publication number
WO2007118653A2
WO2007118653A2 PCT/EP2007/003217 EP2007003217W WO2007118653A2 WO 2007118653 A2 WO2007118653 A2 WO 2007118653A2 EP 2007003217 W EP2007003217 W EP 2007003217W WO 2007118653 A2 WO2007118653 A2 WO 2007118653A2
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
nanoparticles
dispersion
acid
cotinine
skin
Prior art date
Application number
PCT/EP2007/003217
Other languages
English (en)
French (fr)
Other versions
WO2007118653A3 (de
Inventor
Hans LAUTENSCHLÄGER
Ilan Elias
Original Assignee
Koko Kosmetikvertrieb Gmbh & Co. Kg
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Koko Kosmetikvertrieb Gmbh & Co. Kg filed Critical Koko Kosmetikvertrieb Gmbh & Co. Kg
Priority to CA002649149A priority Critical patent/CA2649149A1/en
Priority to US12/297,155 priority patent/US20100247653A1/en
Publication of WO2007118653A2 publication Critical patent/WO2007118653A2/de
Publication of WO2007118653A3 publication Critical patent/WO2007118653A3/de

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/57—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/575—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of three or more carbon atoms, e.g. cholane, cholestane, ergosterol, sitosterol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0014—Skin, i.e. galenical aspects of topical compositions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0034—Urogenital system, e.g. vagina, uterus, cervix, penis, scrotum, urethra, bladder; Personal lubricants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A61K9/107—Emulsions ; Emulsion preconcentrates; Micelles
    • A61K9/1075—Microemulsions or submicron emulsions; Preconcentrates or solids thereof; Micelles, e.g. made of phospholipids or block copolymers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/34—Tobacco-abuse
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
    • Y10T—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER US CLASSIFICATION
    • Y10T428/00—Stock material or miscellaneous articles
    • Y10T428/29—Coated or structually defined flake, particle, cell, strand, strand portion, rod, filament, macroscopic fiber or mass thereof
    • Y10T428/2982—Particulate matter [e.g., sphere, flake, etc.]

Definitions

  • the present invention relates to nanoparticles containing nicotine and / or cotinine. Moreover, the present invention relates to dispersions containing these nanoparticles.
  • the present invention accordingly relates in particular to novel transdermal galenics comprising nicotine and cotinine in nanoparticulate form and their use for smoking cessation and for medical purposes, in particular for the treatment of ADHD (Attention-Deficit Hyperactivity Disorder), Parkinson's Disease, Alzheimer's Disease, Binswanger Disease and for topical stimulation of external genitalia, as well as the corresponding treatment methods.
  • ADHD Application-Deficit Hyperactivity Disorder
  • Parkinson's Disease Parkinson's Disease
  • Alzheimer's Disease Alzheimer's Disease
  • Binswanger Disease Binswanger Disease
  • topical stimulation of external genitalia as well as the corresponding treatment methods.
  • the active substances nicotine and / or cotinine should either be finely dispersed or dissolved in the base.
  • the ingredients of the foundation must be tolerated by the skin, i. they must not be irritating or sensitizing, and they must not negatively affect the regeneration behavior of the skin - especially if used over a long period of time.
  • the ingredients of the foundation should be as physiological as possible and accordingly should not be foreign to the skin.
  • transdermal systems meet the requirements (1) to (5) only partially. Therefore, currently commercially available transdermal systems often undesirable changes in the skin but also especially at the sticking point are described. It causes redness, swelling, itching, rash, burning and allergic symptoms.
  • alcoholically highly concentrated gels inhibit the barrier function of the skin through a massive disruption of the so-called lipid bilayers, which mainly consist of cholesterol, ceramides and palmitic acid in the Ratio 1: 1: 1 exist.
  • lipid bilayers which mainly consist of cholesterol, ceramides and palmitic acid in the Ratio 1: 1: 1 exist.
  • dehydration of the skin occurs, but also dermatoses on prolonged use.
  • Alcohol serves as a solvent in these systems and is therefore used in highly concentrated form. Therefore, if alcohol is to serve as a non-irritating and non-sensitizing, germ-inhibiting medium, concentrations of less than or equal to 20% by weight are desirable.
  • DMSO dimethyl sulfoxide
  • Aids-free liposomal systems can store oils only to a very limited extent - usually at most 1%. However, these are indispensable for an optimal setting of a uniform release rate over a longer period of time.
  • Liposomes are not recommended for barrier-damaged skin.
  • the risk of sensitization is very high because the preservatives pass through the skin barrier along with the nicotine or cotinine.
  • this also applies to fragrances, which must also be dispensed with in transdermal formulations. It can therefore be defined as the goal that the desired transdermal preparation may contain neither preservatives nor fragrances, emulsifiers, mineral oils or substances which have a similar occlusive action to the mineral oils (eg indifferent, long-chain silicones). This considerably complicates the solution of the task.
  • the penetration of the active substance into the horny layer of the skin must be rapid, but the permeation, ie the transport from the dead horny layer into the underlying living skin layers, must be slow and uniform In order to ensure equally rapid onset of action and a long-lasting uniform effect.
  • the object of the invention is therefore to provide nicotinic and / or cotinine in a form which can also be used in medicaments, and the corresponding agent is further improved in terms of the stated disadvantages of the known from the prior art means.
  • This improvement should be ensured for various forms of administration, in particular topical administration. In the area of topical application is to be achieved that the nicotine and / or its metabolite cotinine can be better absorbed by the skin.
  • nanoparticles containing nicotinic and / or cotinine are outstandingly suitable for significantly improving their properties in formulations for topical administration.
  • the active ingredient or agents
  • the active ingredient is absorbed much better by the skin than is the case with conventional formulations of these agents.
  • the conditions of the desired transdermal system can be realized by converting nicotine and / or its metabolite cotinine into the nanoparticulate form set out above.
  • the nicotine and / or its metabolite cotinine penetrate rapidly into the skin's hom slaughter. Surprisingly, the active ingredient in the homopolymer layer is slowly and evenly released into the deeper layers of the skin. From the deeper layers of the skin, the nicotine and / or its metabolite cotinine can enter the bloodstream and thus spread throughout the body.
  • This transdermal application form according to the invention represents, so to speak, a virtual "intradermal patch system" which places a reservoir of nicotine and / or metabolite cotinine in the skin and releases it from this reservoir for a certain period of time.
  • the disclosed active ingredients nicotine and / or cotinine are known per se and can be obtained commercially from a large number of sources.
  • the active substances mentioned have a relatively low molecular weight of 162.23 daltons (nicotine) or 176.22 daltons (cotinine).
  • the nanoparticles according to the invention may contain at least one physiologically acceptable fat and / or oil.
  • physiologically acceptable fats and / or oils include known, skin conditioning vegetable oils.
  • Physiologically compatible triglycerides and esters or mixtures thereof are equivalent to the vegetable oil; Solid esters and triglycerides can also be used, the mixture preferably being liquid.
  • the preferred oils include castor oil, avocado oil, wheat germ oil, macadamia nut oil, sea buckthorn oil, apricot kernel oil, almond oil, hemp oil, linseed oil, sesame oil, olive oil, soybean oil, sunflower oil, palm kernel oil, coconut oil,
  • oils set forth above can be used singly or as a mixture.
  • hydrogenated oils can also be used, often referred to as hardened oils.
  • oils often comprise esters of palmitic acid, stearic acid, oleic acid, ricinoleic acid, 11-hydroxypalmitic acid, 12-hydroxystearic acid and / or myristic acid, cabronic acid, caprylic acid (MCT constituent), capric acid (MCT constituent), Lauric acid, isostearic acid, Linoleic acid and adipic acid.
  • esters of fatty acids having 6 to 12 carbon atoms can also be used.
  • esters are also known, both monohydric and polyhydric alcohols being suitable, such as, for example, ethanol, methanol, isopropyl alcohol, cetyl alcohol, glycerol, oleyl alcohol, octanol, isobutanol, butanol.
  • the triglycerides and esters include, for example, isopropyl palmitate, isopropyl stearate, isopropyl myristate, triolein, ethyl oleate, isostearic acid esters, palmitic acid cetyl esters, medium chain saturated triglycerides (MCT), octyl stearate, octyldodecyl stearyl stearate, mono-, di-, tri- and polyglycerides of ricinol , 12-hydroxystearin, 11-hydroxypalmitic and oleic acid, octyl dodecyl ricinoleic acid,
  • preferred nanoparticles of the invention may comprise at least one sterol.
  • Particularly preferred sterols include cholesterol, ⁇ -sitosterol, stigmasterol and / or campesterol, ergosterol, lanosterol, fucosterol, brassicasterin, fungisterine. These compounds can be used singly or as a mixture in pure form, enriched or used as a natural component of waxes.
  • sterols are enriched in the unsaponifiable nature of avocado oil or other fatty oils.
  • sterols are components of shea butter, cocoa butter, lanolin and / or lanolin alcohols. In many cases, the oils and fats used naturally contain sterols in a sufficient amount.
  • preferred nanoparticles may contain at least one phosphatidylcholine in native and / or hydrogenated form.
  • the nanoparticles preferably have a size in the range from 50 to 500 nm, particularly preferably in the range from 60 to 150 nm.
  • the expert will ever after anvcarder use of the drug in a known per se and produce the nanoparticles in a suitable manner.
  • the conditions of the desired transdermal system can be realized by having the nicotine, which has a relatively low molecular weight (162.23 daltons), or its metabolite cotinine (176.22 daltons) in a physiologically acceptable fat and / or oil , preferably a skin-caring vegetable oil, which preferably also contains sterols, which are structurally similar to the cholesterol occurring in the skin.
  • a physiologically acceptable fat and / or oil preferably a skin-caring vegetable oil, which preferably also contains sterols, which are structurally similar to the cholesterol occurring in the skin.
  • Physiologically compatible triglycerides and esters or mixtures thereof are equivalent to the vegetable oil; also solid esters and triglycerides may be used, the mixture preferably having an oily consistency.
  • sterols may be added to the nicotine-oil mixture or cotinine-oil mixture, as long as they are not naturally present in the vegetable oils and fats. Like cholesterol, sterols have a skin barrier-enhancing effect.
  • the nicotine-oil solution or cotinine-oil solution is subjected to high-pressure homogenization together with phosphatidylcholine and an appropriate amount of water or dilute alcohol. This results in liquid nanoparticles, which are characterized by a particularly small size of about 50 - 500 nm (depending on the concentration ratios of the individual components).
  • the surface of the nanoparticles consists of phosphatidylcholine and possibly also of sterols, while the oil containing the dissolved nicotine or cotinine is located in the core of the nanoparticles. So they are particles that are similar in size to plant or animal cells and contain in their shells phosphatidylcholine, the most important building material of the cell membranes of plant and animal cells.
  • the difference between the nanoparticles and living cells is that the phosphatidylcholine is arranged unilammelar (monolayer), while it forms bilayer in the cell membranes and encloses an aqueous interior space there.
  • These dispersions contain, in addition to the constituents set out above, in particular water and / or alcohols.
  • the proportion of water in the dispersion is preferably in the range of 30% by weight to 95% by weight.
  • Preferred alcohols preferably comprise from 2 to 6 carbon atoms, which alcohols may have 1, 2, 3 or more hydroxy groups.
  • the preferred alcohols include, for example, ethyl alcohol, propylene glycol, butylene glycol, pentylene glycol, hexylene glycol, glycerol, isopropyl alcohol and sorbitol, which alcohols may be used singly or as a mixture.
  • the dispersions comprise both water and at least one alcohol.
  • the proportion of the alcohol (or alcohols) is preferably 5% by weight to 25% by weight, particularly preferably 10% by weight to 20% by weight.
  • Preferred dispersions contain
  • the new transdermal system does not require any further additional (auxiliary) substances in order to ensure the conditions (1) to (5) mentioned above.
  • the conditions of chemical and physical compatibility are also given.
  • Microbiologically, the nanoparticle dispersion is stable when a final alcohol content of between 10% and 20% is maintained. Thus, the dispersion is also free of any sensitizing or irritating substances or substance concentrations.
  • the new nanoparticles can be dosed in the simplest way by applying them with a pipette or with an ampoule to the skin.
  • the dispersion according to the invention is taken up without residue from the horny layer immediately after spreading. Films, patches or other superficial covers are therefore superfluous.
  • the subsequent permeation takes place from the horny layer through the underlying layers of skin evenly over a longer period, which can be arbitrarily shortened or lengthened by the nature and / or amount of the oil used and / or fat and the sterols contained therein.
  • the nicotine nanoparticles can be applied to both healthy and barrier-impaired skin, as phosphatidylcholine promotes the long-term formation of ceramide I, the most important barrier substance in the skin, through its linoleic acid content. Accordingly, the nanoparticle dispersion is particularly well suited for atopic skin.
  • a preferred embodiment of the nicotine or cotinine nanoparticle dispersion according to the invention can therefore consist mainly of components (1) to (5):
  • Vegetable oils or equivalent triglycerides or mixtures of triglycerides and physiologically compatible esters (a) fatty oils, such as: As avocado oil, wheat germ oil, macadamia nut oil, sea buckthorn oil, apricot kernel oil, almond oil, hemp oil, linseed oil, sesame oil, olive oil, soybean oil, sunflower oil, peanut oil in natural and hydrogenated form; (B) triglycerides and esters such.
  • Ricinol 12-hydroxystearic, 11-hydroxypalmitic and oleic polyglycerides, castor oil, hydrogenated castor oil, octyl dodecyl ricinoleic acid, octyl 12-hydroxy-stearate, methyl and ethyl linoleic acid, linoleic acid mono-, di- and triglycerides.
  • sterols in their pure form or enriched or as a natural component of waxes (a) pure sterols such as: Cholesterol, stigmasterol; (b) enriched, such. The unsaponifiable nature of avocado oil or other fatty oils; (c) as components of shea butter, cocoa butter, lanolin, lanolin alcohols. (4) Phosphatidylcholine in native and hydrogenated form.
  • alcohols being alcohols in the form of their 1- to 6-membered representatives having 2-6 carbon atoms and primary or secondary alcoholic hydroxyl group, wherein the carbon chain may be linear, branched or ring-shaped. Examples are: ethyl alcohol
  • Alcohol propylene glycol, butylene glycol, pentylene glycol, hexylene glycol, glycerol, sorbitol, or mixtures thereof.
  • additional skin-care substances can be added in individual cases. These include skin-friendly substances such as jojoba oil, vitamins, D-panthenol, urea, etc., but their concentrations are of no importance for the actual transdermal effect of nicotine or cotinine. If z. As oils are used which are susceptible to oxidation, the addition of antioxidants such as vitamin E and vitamin C and their derivatives such. As acetates, palmitates and phosphates be useful if these or similar substances are not already contained in the fatty oils. avocado oil contains z. B. Considerable amounts of vitamin E.
  • the nicotine nanoparticle dispersion or cotinine nanoparticle dispersion according to the invention can be used as such neat or in combination with suitable barrier creams having a "derma membrane structure" which is known to the person skilled in the art under the abbreviation DMS and which are like the barrier layers of the horny layer so-called bilayer included.
  • the nicotine or cotinine nanoparticle dispersions described by way of example can be applied to arms such as armpits, armpits, in the pubic region, on the abdomen or back, the feet or any other sites (skin and mucous membranes) of the whole body.
  • the skin can with regard to their fat content low in fat to rich in fat and in terms of their moisture content dry to moist.
  • composition of the novel nicotine or cotinine nanoparticle dispersion is illustrated in the following examples.
  • the size of the nanoparticles was measured by laser light scattering (Photon Correlation Spectroscopy).
  • 0.1 g of nicotine are dissolved in 12 g of avocado oil (contains natural sterols) and mixed with a solution of 7 g of phosphatidylcholine in 18 g of alcohol. The mixture is subjected to multiple high-pressure homogenization together with 62.9 g of water until the resulting nanoparticles have reached an average size of 150 nm.
  • a mixture of 10 g medium-chain triglycerides, 5 g avocado oil (contains natural sterols), 4 g shea butter (contains natural sterols), 8 g phosphatidylcholine, 6 g pentylene glycol, 4 g propylene glycol, 7.5 g glycerol and 0.5 g Nicotine is heated to 60 ° C. and subjected to repeated high-pressure homogenization after addition of 55 g of water until nanoparticles having an average size of 110 nm are formed.
  • 1 g of nicotine are dissolved in 12 g of avocado oil (contains natural sterols) and mixed with a solution of 7 g of phosphatidylcholine in 18 g of alcohol. The mixture is subjected to multiple high-pressure homogenization together with 62 g of water until the resulting nanoparticles have reached an average size of 130 nm.
  • 0.5 g of nicotine is hydrogenated with 0.2 g of avocadin (avocado oil containing sterol), 15.8 g of alcohol, 0.02 g of urea, 12 g of olive oil, 0.2 g of tocopherol acetate, 6 g of phosphatidylcholine and 0.2% hydrogenated Phosphatidylcholine and 65.08 g of water blended, heated to 60 ° C and subjected to high pressure homogenization until the resulting nanoparticles have reached a size of on average 150 nm.
  • avocadin avocado oil containing sterol

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Dispersion Chemistry (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Psychology (AREA)

Abstract

Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Nanopartikel, enthaltend Nicotin und/oder Cotinin. Darüber hinaus betrifft die vorliegende Erfindung Dispersionen, die diese Nanopartikel enthalten. Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind dementsprechend insbesondere neue transdermale Galeniken, umfassend Nicotin und Cotinin in nanopartikulärer Form und deren Verwendung zur Zigarettenentwöhnung.

Description

Nanopartikel, enthaltend Nicotin und/oder Cotinin, Dispersionen und die
Verwendung derselben
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Nanopartikel, enthaltend Nicotin und/oder Cotinin. Darüber hinaus betrifft die vorliegende Erfindung Dispersionen, die diese Nanopartikel enthalten. Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind dementsprechend insbesondere neue transdermale Galeniken, umfassend Nicotin und Cotinin in nanopartikulärer Form und deren Verwendung zur Zigaret- tenentwöhnung und zu medizinischen Zwecken, insbesondere zur Behandlung von ADHD (Attention-Deficit Hyperactivity Disorder), Parkinsons Erkrankung, Alzheimers Erkrankung, Binswanger Erkrankung und zur topischen Stimulierung von äußeren Geschlechtsorganen, sowie die entsprechenden Behandlungsverfahren.
Stand der Technik:
Das Zigarettenrauchen führt neben der Inhalation von Nicotin zur Aufnahme vieler unerwünschter, zum Teil toxischer, carcinogener, mutagener und terato- gener Stoffe. Die Zigarettenentwöhnung ist vielen Rauchern immer wieder ein Anliegen, wobei Rückfälle nach Abstinenzzeiten häufig auftreten.
Es besteht daher ein großer Bedarf an Mitteln, die geeignet sind, Raucher bei der Zigarettenentwöhnung zu unterstützen, wobei diese Mittel in der Lage sein sollten, Nicotin oder Cotinin kontrolliert als Monosubstanz abzugeben.
Gemäß dem Stand der Technik werden hierbei häufig Aerosole oder orale Darreichungsformen verwendet, welche jedoch häufig zu unerwünschten Nebenwirkungen führen. Auch etabliert sind transdermale Systeme, insbesondere in der Form von Pflastern, Gelen, Salben und Filmen. Diese werden hiernach auch als "Grundlage" oder "Grundlagen" bezeichnet. An derartige Systeme wird eine Reihe von Anforderungen gestellt:
(1 ) Die Wirkstoffe Nicotin und/oder Cotinin sollten in der Grundlage entwe- der fein dispergiert oder gelöst sein.
(2) Die Wirkstoffe müssen aus der Grundlage in die Haut freigesetzt werden können.
(3) Die Freisetzung sollte kontrolliert, d. h. gleichmäßig über einen längeren Zeitraum erfolgen, um unerwünschte Konzentrationsspitzen zu vermei- den. Gleichzeitig aber sollte die Penetration möglichst schnell und rückstandsfrei erfolgen. Trotzdem müssen die Permeation und die darauf folgende Wirkung der Droge aber kurz nach der Applikation einsetzen.
(4) Die Inhaltsstoffe der Grundlage müssen hautverträglich sein, d.h. sie dürfen weder irritierend noch sensibilisierend sein und sie dürfen sich nicht negativ auf das Regenerationsverhalten der Haut auswirken - insbesondere, wenn sie über längere Zeit angewandt werden.
(5) Die Inhaltsstoffe der Grundlage sollten möglichst physiologisch sein und dementsprechend für die Haut keinen Fremdköper darstellen.
Die bisher bekannten transdermalen Systeme erfüllen die Voraussetzungen (1 ) bis (5) nur zum Teil. Deshalb werden bei den zurzeit handelsüblichen transdermalen Systemen häufig unerwünschte Veränderungen der Haut aber auch vor allem an der Aufklebstelle beschrieben. Dabei kommt es zu Hautrötungen, Schwellungen, Juckreiz, Hautausschlag, Brennen und allergischen Erscheinun- gen.
So schädigen z. B. alkoholisch hoch konzentrierte Gele die Barrierefunktion der Haut durch eine massive Störung der so genannten Lipiddoppelschichten (Bi- layer), die in der Hauptsache aus Cholesterin, Ceramiden und Palmitinsäure im Verhältnis 1 :1 :1 bestehen. Dabei treten nicht nur eine Austrocknung der Haut, sondern bei längerer Anwendung auch Dermatosen auf. Dies gilt nicht nur für hohe Konzentrationen von Ethanol, sondern auch von Isopropylalkohol, Propy- lenglykol und anderen ein- oder mehrwertigen Alkoholen. Alkohol dient in diesen Systemen als Lösungsmittel und wird deshalb hochkonzentriert eingesetzt. Wünschenswert sind daher, sofern Alkohol als nicht irritierendes und nicht sensibilisierendes, keimhemmendes Medium dienen soll, Konzentrationen bis kleiner oder gleich 20 Gew.-%. Diese Konzentrationen führen aber bei den bekannten Systemen nur zu einer sehr unbefriedigenden oder ganz ausbleibenden Permeation, da gerade die Störung der Barrierefunktion durch hohe Alkoholkonzentrationen den Transport des Nicotins durch die Haut bewirkt. Rein wässrige Lösungen sind daher erfahrungsgemäß völlig unwirksam, da die Hautlipide - insbesondere bei fettiger Haut - ein Eindringen ganz unterbinden.
Analog wie Alkohole stören ebenso alle anderen lösungsmittelbasierten Penetrationsbeschleuniger wie z. B. Dimethylsulfoxid (DMSO) die Hautbarriere und fallen überdies häufig durch ihren Geruch unangenehm auf. Sie sind daher für eine Daueranwendung wenig geeignet. Die Hautbarriere wird im Übrigen in gleicher Weise durch emulgatorhaltige O/W-Salben und -Cremes geschädigt, erkennbar durch einen erhöhten Auswascheffekt. Dieser Effekt, der insbesondere zu Unverträglichkeiten bei atopischer Haut führt, ist zwar bei W/O-Salben und W/O-Cremes weniger ausgeprägt; doch führt in diesem Fall der damit verbundene Einsatz von okklusiven Ölen und Wachsen wie Paraffinöl, Vaseline (Petro- latum) und Erdwachsen bei W/O-Rezepturen wiederum zu einem verminderten Regenerationsvermögen der Haut. Darüber hinaus senken Mineralöle und verwandte Stoffe den transepidermalen Wasserverlust (TEWL) signifikant; die damit verbundene Quellung der Haut hat eine Schädigung der Integrität der Hautbarriereschichten zur Folge. Für Pflaster und Filme gilt das gleiche wie für Mineralöle: die Haut wird versiegelt, der TEWL und die Regenerationsfähigkeit der Haut nehmen ab. Alle diese Systeme entsprechen daher nicht den physiologischen Erfordernissen der Haut.
Für den Fall des Vorliegens atopischer Haut wurden gemäß dem Stand der Technik liposomale Rezepturen mit Phosphatidylcholin (Bilayer mit wässrigem Innenraum) vorgeschlagen, diese haben jedoch gegenüber Nanopartikeln entscheidende Nachteile:
(a) Hilfsstofffreie liposomale Systeme können nur in sehr geringem Umfang Öle speichern - in der Regel maximal 1 %. Diese sind aber für eine optimale Einstellung einer gleichmäßigen Freisetzungsrate über einen längeren Zeitraum unentbehrlich.
(b) Die Speicherfähigkeit von Liposomen für Sterine ist in der Regel noch geringer als die für Öle.
(c) Der TEWL wird durch Liposomen erhöht. D. h. die Anwendung von
Liposomen ist bei barrieregestörter Haut nicht zu empfehlen.
(d) Die Freisetzungsrate von Nicotin aus der Homschicht ist hoch und zeitlich begrenzt, da der Retard-Effekt der Öle und Sterine fehlt.
Wünschenswert ist demnach ein transdermales System, das die oben beschriebenen Voraussetzungen (1 ) bis (5) erfüllt und die beschriebenen Nachteile der bisher bekannten Grundlagen nicht aufweist. Diese Aufgabe ist insofern besonders schwierig zu lösen, da die Wirkstoffe Nicotin und Cotinin einerseits die Lipiddoppelschichten der Haut passieren sollen, andererseits die Grundlage die Passage ermöglichen muss, aber die Lipiddoppelschichten (Hautbarriere) weder stören noch zerstören darf. Die Grundlage sollte folglich chemisch mit den Hautbestandteilen harmonieren, darf physikalisch gesehen die Struktur der Haut nicht schädigen und muss mikrobiologisch einwandfrei sein. Dabei darf die mikrobiologische Unbedenklichkeit bei den besonders anfälligen wasserhaltigen Systemen nicht mittels üblicher Konservierungsstoffe hergestellt werden, da diese - wie z. B. die Liste der zugelassenen Konservierungsmittel des Anhangs der Europäischen Kosmetikverordnung zeigt - durchweg sensibilisierend wirken können. Bei transdermalen Systemen ist die Sensibilisierungsgefahr sehr groß, da die Konservierungsstoffe zusammen mit dem Nicotin oder Cotinin die Hautbarriere passieren. Dies gilt im Übrigen auch für Duftstoffe, auf die in transdermalen Rezepturen ebenfalls verzichtet werden muss. Man kann daher als Ziel definieren, dass die gewünschte transdermale Zubereitung weder Konservierungsstoffe, noch Duftstoffe, Emulgatoren, Mineralöle oder den Mineralölen ähnlich okklusiv wirkende Stoffe (z. B. indifferente, langkettige Silikone) enthalten darf. Dies erschwert die Lösung der Aufgabe erheblich. Darüber hinaus ist zu beachten, dass die Penetration des Wirkstoffes in die Hornschicht der Haut, wie oben schon angedeutet, schnell erfolgen muss, die Permeation, d. h. der Transport aus der toten Hornschicht in die darunter liegenden lebenden Haut- schichten aber langsam und gleichmäßig verlaufen muss, um gleichermaßen einen schnellen Wirkungseintritt und eine lang anhaltende gleichmäßige Wirkung zu gewährleisten.
Aufgabe der Erfindung ist es deshalb, Nicotin- und/oder Cotinin in einer Form bereit zu stellen, welche auch in Arzneimitteln verwendet werden kann, und das entsprechende Mittel ferner hinsichtlich der benannten Nachteile der aus dem Stand der Technik bekannten Mittel verbessert ist. Diese Verbesserung soll für verschiedene Applikationsformen, insbesondere die topische Verabreichung, gewährleistet sein. Im Bereich der topischen Anwendung soll erreicht werden, dass das Nicotin- und/oder sein Metabolit Cotinin besser von der Haut aufgenommen werden kann.
Diese Aufgaben werden durch die Gegenstände der Patentansprüche gelöst. Es wurde überraschend gefunden, dass Nanopartikel, die Nicotin- und/oder Coti- nin enthalten, sich hervorragend eignen, in Formulierungen zur topischen Verabreichung deren Eigenschaften erheblich zu verbessern. Bei topischer Applikation wird der Wirkstoff (oder die Wirkstoffe) weit besser von der Haut resorbiert als es bei der Anwendung herkömmlicher Formulierungen dieser Wirkstoffe der Fall ist.
So lassen sich überraschend die Bedingungen des gewünschten transdermalen Systems dadurch realisieren, indem man Nicotin und/oder seinen Metabolit Coti- nin in die zuvor dargelegte nanopartikuläre Form überführt.
Der Vorteil dieser Nanopartikel-Dispersion liegt daher vor allem in der sehr guten pharmakologischen Steuerbarkeit. Da das neu entwickelte transdermale System außerdem praktisch ganz ohne Filme, Pflaster (Patch) oder andersartige oberflächliche Abdeckungen auskommt, werden bei seiner Anwendung keine uner- wünschten Veränderungen der Haut beobachtet.
Durch die erfindungsgemäßen Maßnahmen wird unter anderem erreicht, dass das Nicotin und/oder sein Metabolit Cotinin rasch in die Homschicht der Haut penet- rieren. Überraschend wird der Wirkstoff aus der Homschicht langsam und gleich- mäßig in die tieferen Hautschichten freigesetzt. Aus den tieferen Hautschichten können das Nicotin und/oder sein Metabolit Cotinin in die Blutbahn gelangen und sich damit im gesamten Körper verteilen.
Diese Vorteile werden erzielt, ohne dass die Applikationsform gesundheitsbedenk- liehe Verbindungen umfassen muss, die die Lipiddoppelschichten der Haut (Hautbarriere) stören oder zerstören. Dieser Vorteil wird erreicht, da die vorliegenden Dispersionen nur hautphysiologisch verträgliche Komponenten enthalten, die nicht irritierend und sensibilisierend wirken und die Eigenregeneration der Haut nicht beeinträchtigen. Überraschenderweise sind die Dispersionen der vorliegenden Erfindung mikrobiologisch stabil. Diese erfindungsgemäße transdermale Applikationsform stellt sozusagen ein virtuelles "Intradermales-Patch-Svstem" dar, welches in der Haut ein Reservoir an Nicotin und/oder Metabolit Cotinin platziert und aus diesem Reservoir heraus für einen bestimmten Zeitraum frei werden lässt.
Die dargelegten Wirkstoffe Nicotin und/oder Cotinin sind an sich bekannt und können von einer Vielzahl an Quellen kommerziell erhalten werden. Die genannten Wirkstoffe weisen ein relativ kleines Molekulargewicht von 162,23 Dalton (Nicotin) bzw. 176,22 Dalton (Cotinin) auf.
Neben den zuvor dargelegten Wirkstoffen können die erfindungsgemäßen Nano- partikel mindestens ein physiologisch annehmbares Fett und/oder Öl enthalten. Physiologisch annehmbare Fette und/oder Öle sind unter anderem bekannte, hautpflegende pflanzliche Öle. Dabei sind physiologisch kompatible Triglyceride und Ester oder Mischungen derselben dem pflanzlichen Öl gleichwertig; auch feste Ester und Triglyceride können eingesetzt werden, wobei die Mischung vorzugsweise flüssig ist.
Zu den bevorzugten Ölen gehören unter anderem Rizinusöl, Avocadoöl, Weizen- keimöl, Macadamianussöl, Sanddornöl, Aprikosenkernöl, Mandelöl, Hanföl, Lein- samenöl, Sesamöl, Olivenöl, Sojaöl, Sonnenblumenöl, Palmkemöl, Kokosöl,
Maiskeimöl, Palmöl, Rüböl, Sesamöl, Safloröl, Jojobaöl, Erdnussöl, Sheabutter, und Kakaobutter. Die zuvor dargelegten Öle können einzeln oder als Mischung verwendet werden. Neben den natürlichen Ölen können auch hydrierte Öle ver- wendet werden, die vielfach als gehärtete Öle bezeichnet werden.
Die oben genannten Öle umfassen vielfach Ester der Palmitinsäure, der Stearinsäure, der Ölsäure, der Rizinolsäure, der 11-Hydroxypalmitinsäure, der 12- Hydroxystearinsäure und/oder der Myristinsäure, Cabronsäure, Caprylsäure (MCT-Bestandteil), Caprinsäure (MCT-Bestandteil), Laurinsäure, Isostearinsäure, Linolsäure und Adipinsäure. Darüber hinaus können auch Ester von Fettsäuren mit 6 bis 12 Kohlenstoffatomen eingesetzt werden. Die Alkoholkomponenten der Ester sind ebenfalls bekannt, wobei sowohl einwertige als auch mehrwertige Alkohole geeignet sind, wie zum Beispiel Ethanol, Methanol, Isopropylalkohol, Cetylalkohol, Glycerin, Oleylalkohol, Octanol, Isobutanol, Butanol. Zu den Triglyceriden und Estern zählen beispielsweise Isopropylpalmitat, Isopropylstearat, Isopro- pylmyristat, Triolein, Ölsäureethylester, Isostearinsäureester, Palmitinsäurecety- lester, mittelkettige gesättigte Triglyceride (MCT), Octylstearat, Octyldodecylstea- roylstearat, Mono-, Di-, Tri- und Polyglyceride der Rizinol-, 12-Hydroxystearin-, 11-Hydroxypalmitin- und Ölsäure, Rizinolsäureoctyldodecylester,
12-Hydroxystearinsäureoctylester, Linolsäuremethyl- und -ethylester, Linolsäure- mono-, di- und triglyceride.
Darüber hinaus können bevorzugte erfindungsgemäße Nanopartikel mindestens ein Sterin umfassen. Zu den bevorzugten Sterinen gehören insbesondere Cholesterin, ß-Sitosterin, Stigmasterin und/oder Campesterin, Ergosterin, Lanosterin, Fucosterin, Brassicasterin, Fungisterin. Diese Verbindungen können einzeln oder als Mischung in reiner Form, angereichert oder als natürlicher Bestandteil von Wachsen eingesetzt werden. Angereichert sind Sterine beispielsweise in dem Unverseifbaren von Avocadoöl oder anderen fetten Ölen enthalten. Des Weiteren sind Sterine Bestandteile der Sheabutter, Kakaobutter, Lanolin und/oder Lanolinalkoholen. Vielfach enthalten die eingesetzten Öle und Fette von Natur aus Sterine in einer ausreichenden Menge.
Des Weiteren können bevorzugte Nanopartikel mindestens ein Phosphatidylcho- lin in nativer und/oder hydrierter Form enthalten.
Die Nanopartikel weisen vorzugsweise eine Größe im Bereich von 50 bis 500 nm, besonders bevorzugt im Bereich von 60 bis 150 nm auf. Der Fachmann wird je nach anvisierter Verwendung des Arzneimittels auf an sich bekannter und in geeigneter Weise die Nanopartikel herstellen.
Beispielsweise lassen sich die Bedingungen des gewünschten transdermalen Systems dadurch realisieren, indem man das Nicotin, welches ein relativ kleines Molekulargewicht (162,23 Dalton) hat, oder aber seinen Metabolit Cotinin (176,22 Dalton) in einem physiologisch annehmbaren Fett und/oder Öl, vorzugsweise einem hautpflegenden pflanzlichen Öl löst, das möglichst auch Sterine enthält, die dem in der Haut vorkommenden Cholesterin strukturell ähnlich sind. Dabei sind physiologisch kompatible Triglyceride und Ester oder Mischungen derselben dem pflanzlichen Öl gleichwertig; auch feste Ester und Triglyceride können eingesetzt werden, wobei die Mischung vorzugsweise eine ölige Konsistenz hat. Dem Nicotin-Öl-Gemisch oder Cotinin-Öl-Gemisch können bei Bedarf Sterine zugesetzt werden, soweit sie nicht schon in den pflanzlichen Ölen und Fetten von Natur aus enthalten sind. Sterine haben wie Cholesterin einen hautbarriereverstärkenden Effekt. Die Nicotin-Öl-Lösung oder Cotinin-Öl- Lösung wird zusammen mit Phosphatidylcholin und einer entsprechenden Menge Wasser oder verdünntem Alkohol einer Hochdruckhomogenisierung unterworfen. Dabei entstehen flüssige Nanopartikel, die sich durch eine besonders kleine Größe von etwa 50 - 500 nm (abhängig von den Konzentrationsverhältnissen der Einzelkomponenten) auszeichnen. Die Oberfläche der Nanopartikel besteht nach dieser Herstellungsprozedur aus Phosphatidylcholin und gegebenenfalls zum Teil auch aus Sterinen, während sich im Kern der Nanopartikel das Öl mit dem gelösten Nicotin oder Cotinin befindet. Es handelt sich also um Partikel, die eine ähnliche Größe wie pflanzliche oder tierische Zellen besitzen und in ihrer Hülle Phosphatidylcholin, den wichtigsten Baustoff der Zellmembranen pflanzlicher und tierischer Zellen enthalten. Der Unterschied der Nanopartikel zu lebenden Zellen besteht darin, dass das Phosphatidylcholin unilammelar (Monolayer) angeordnet ist, während es in den Zellmembranen Bilayer bildet und dort einen wässrigen Innenraum umschließt. Diese so hergestellten Nano- Partikel integrieren sich aufgrund ihrer Zusammensetzung bei der Penetration in die Hornschicht störungsfrei in die Lipid-Doppelschichten der Hautbarriere und entlassen von dort ganz kontrolliert den Wirkstoff Nicotin oder Cotinin in die tieferen, lebenden Hautschichten (Permeation). Messungen zeigen, dass der individuelle TEWL der Haut konstant bleibt oder nur geringfügig gesenkt wird. Die Senkung des TEWL - wenn sie überhaupt auftritt - ist ein vorübergehender Effekt, der durch den teilweisen enzymatischen Abbau der eingeschleusten Triglyceride zu Di- und Monoglyceriden sowie Glycerin nach wenigen Stunden wieder aufgehoben wird. Gleiches gilt für die Verwendung physiologisch kompa- tibler Ester. Diese Regulierung entspricht der Funktionsweise der natürlichen Homöostase der Haut.
Dementsprechend sind auch Dispersionen, die die erfindungsgemäßen Nanopar- tikel enthalten, Gegenstand der vorliegenden Erfindung.
Diese Dispersionen enthalten neben den zuvor dargelegten Bestandteilen insbesondere Wasser und/oder Alkohole. Der Anteil des Wassers in der Dispersion liegt vorzugsweise im Bereich von 30 Gew.-% bis 95 Gew.-%. Bevorzugte Alkohole umfassen vorzugsweise 2 bis 6 Kohlenstoffatome, wobei diese Alkohole 1 , 2, 3 oder mehr Hydroxygruppen aufweisen können. Zu den bevorzugten Alkoholen gehören beispielsweise Ethylalkohol, Propylenglykol, Butylenglykol, Pentylengly- kol, Hexylenglykol, Glycerin, Isopropylalkohol und Sorbitol, wobei diese Alkohole einzeln oder als Mischung eingesetzt werden können. Besonders bevorzugt umfassen die Dispersionen sowohl Wasser als auch mindestens einen Alkohol. Der Anteil des Alkohols (oder der Alkohole) beträgt vorzugsweise 5 Gew.-% bis 25 Gew.-%, besonders bevorzugt 10 Gew.-% bis 20 Gew.-%. Bevorzugte Dispersionen enthalten
- 0,01 bis 10 Gew.-%, 0,5 Gew.-% bis 2 Gew.-% Nicotin- und/oder Cotinin,
- 2 bis 40 Gew.-%, 5 Gew.-% bis 30 Gew.-% physiologisch annehmbare Fette und/oder Öle, - 0,01 bis 5 Gew.-% Sterin, sowie
- 0,5 bis 10 Gew.-% , vorzugsweise 2 Gew.-% bis 5 Gew.-% Phosphatidyl- cholin in nativer und/oder hydrierter Form,
- 5 bis 25 Gew.-% Alkohol und
- 30 bis 95 Gew.-% Wasser,
jeweils bezogen auf das Gesamtgewicht der Dispersion.
Es hat sich überraschenderweise auch gezeigt, dass das neue transdermale System keine weiteren zusätzlichen (Hilfs-)Stoffe benötigt, um die eingangs erwähnten Bedingungen (1 ) bis (5) zu gewährleisten. Die Bedingungen der chemischen und physikalischen Kompatibilität sind ebenfalls gegeben. Mikrobiologisch ist die Nanopartikel-Dispersion stabil, wenn ein End-Alkoholgehalt zwischen 10% und 20% eingehalten wird. Damit ist die Dispersion auch frei von jeglichen sensibilisierenden oder irritierenden Stoffen oder Stoffkonzentrationen. Die neuen Nanopartikel lassen sich in einfachster Weise dosieren, indem sie mit einer Pipette oder mittels einer Ampulle auf die Haut aufgetragen werden. Die erfindungsgemäße Dispersion wird unmittelbar nach dem Verteilen rückstandslos von der Hornschicht aufgenommen. Filme, Pflaster oder andersartige oberflächliche Abdeckungen sind daher überflüssig. Die nachfolgende Permeation erfolgt aus der Hornschicht heraus durch die darunter liegenden Hautschichten gleichmäßig über einen längeren Zeitraum, der durch die Art und/oder die Menge des verwendeten Öls und/oder Fetts und der darin enthaltenen Sterine beliebig verkürzt oder verlängert werden kann. Die Nicotin-Nanopartikel können sowohl auf gesunder als auch auf barrieregestörter Haut aufgetragen werden, da Phosphatidylcholin die Bildung des Cera- mid I, des wichtigsten Barrierestoffs der Haut, durch seinen Linolsäureanteil langfristig fördert. Demnach ist die Nanopartikel-Dispersion insbesondere auch sehr gut für atopische Haut geeignet.
Eine bevorzugte Ausführungsform der erfindungsgemäßen Nicotin- oder Coti- nin-Nanopartikel-Dispersion kann demnach hauptsächlich aus den Komponenten (1 ) bis (5) bestehen:
(1 ) Nicotin und/oder Cotinin
(2) Pflanzliche Öle oder gleichwertige Triglyceride oder Triglyceridmischun- gen sowie physiologisch kompatible Ester: (a) fette Öle wie z. B. Avo- cadoöl, Weizenkeimöl, Macadamianussöl, Sanddornöl, Aprikosenkernöl, Mandelöl, Hanföl, Leinsamenöl, Sesamöl, Olivenöl, Sojaöl, Sonnenblumenöl, Erdnussöl in natürlicher und hydrierter Form; (b) Triglyceride und Ester wie z. B. Isopropylpalmitat, Isopropylstearat, Isopropylmyristat, Triolein, Ölsäureethylester, Isostearinsäureester, Palmitinsäurecetyl- ester, mittelkettige gesättigte Triglyceride (medium chain triglycerides, MCT), Octylstearat, Octyldodecylstearoylstearat, , Mono-, Di-, Tri- und
Polyglyceride der Rizinol-, 12-Hydroxystearin-, 11-Hydroxypalmitin- und Ölsäure, Rizinusöl, gehärtetes Rizinusöl, Rizinolsäureoctyldodecylester, 12-Hydroxystearinsäureoctylester, Linolsäuremethyl- und -ethylester, Linolsäure-mono-, di- und triglyceride.
(3) Sterine in reiner Form oder angereicht oder als natürlicher Bestandteil von Wachsen: (a) reine Sterine wie z. B. Cholesterin, Stigmasterin; (b) angereichert, wie z. B. das Unverseifbare von Avocadoöl oder anderen fetten Ölen; (c) als Bestandteile der Sheabutter, Kakaobutter, Lanolin, Lanolinalkoholen. (4) Phosphatidylcholin in nativer und hydrierter Form.
(5) Alkohole, wobei unter Alkoholen Alkohole in Form ihrer 1- bis 6-wertigen Vertreter mit 2-6 Kohlenstoffatomen und primärer oder sekundärer alkoholischer Hydroxylgruppe zu verstehen sind, wobei die Kohlenstoffkette linear, verzweigt oder ringförmig sein kann. Beispiele sind: Ethylalkohol
(Alkohol), Propylenglykol, Butylenglykol, Pentylenglykol, Hexylenglykol, Glycerin, Sorbitol, oder deren Mischungen.
(6) Wasser.
Neben den Hauptbestandteilen können in Einzelfällen zusätzliche hautpflegende Stoffe hinzugefügt werden. Darunter sind hautverträgliche Stoffe wie Jojobaöl, Vitamine, D-Panthenol, Harnstoff etc. zu verstehen, deren Konzentrationen jedoch für die eigentliche transdermale Wirkung des Nicotins oder Cotinins ohne Bedeutung sind. Wenn z. B. Öle verwendet werden, die oxidationsanfällig sind, kann der Zusatz von Antioxidantien wie Vitamin E und Vitamin C sowie deren Derivaten wie z. B. Acetaten, Palmitaten und Phosphaten sinnvoll sein, wenn diese oder ähnliche Stoffe nicht schon in den fetten Ölen enthalten sind. Avoca- doöl enthält z. B. beachtliche Mengen an Vitamin E.
Die erfindungsgemäße Nicotin-Nanopartikel-Dispersion oder Cotinin- Nanopartikel-Dispersion kann als solche pur oder in Verbindung mit geeigneten Barrierecremes mit einer "Derma Membran-Struktur" verwendet werden, die unter der Abkürzung DMS dem Fachmann bekannt ist und die wie die Barriereschichten der Hornschicht so genannte Bilayer enthalten.
Die exemplarisch beschriebenen Nicotin- oder Cotinin-Nanopartikel- Dispersionen können an Armen wie Armbeugen, Achseln, im Schambereich, auf dem Bauch oder Rücken, den Füßen oder beliebigen anderen Stellen (Haut und Schleimhäute) des ganzen Körpers angewandt werden. Die Haut kann dabei hinsichtlich ihres Fettgehaltes fettarm bis fettreich und hinsichtlich ihres Feuchtigkeitsgehaltes trocken bis feucht sein.
Die Zusammensetzung der neuen Nicotin- oder Cotinin-Nanopartikel-Dispersion wird in den folgenden Beispielen verdeutlicht.
Beispiele
Die Größe der Nanopartikel wurde gemessen mit Laser-Lichtstreuung (Photon Correlation Spectroscopy).
Beispiel 1 :
0,1 g Nicotin werden in 12 g Avocadoöl (enthält natürliche Sterine) gelöst und mit einer Lösung von 7 g Phosphatidylcholin in 18 g Alkohol gemischt. Die Mischung wird zusammen mit 62,9 g Wasser einer mehrfachen Hochdruckhomogenisierung unterworfen, bis die entstandenen Nanopartikel eine Größe von durchschnittlich 150 nm erreicht haben.
Beispiel 2:
Eine Mischung aus 19 g mittelkettigen Triglyceriden, 9,5 g Phosphatidylcholin, 16 g Alkohol, 0,5 g Stigmasterin und 1 g Cotinin wird auf 500C erwärmt und nach Hinzufügen von 54 g Wasser einer wiederholten Hochdruckhomogenisie- rung unterworfen, bis Nanopartikel mit einer durchschnittlichen Größe von 125 nm entstanden sind. Beispiel 3:
Eine Mischung aus 10 g mittelkettigen Triglyceriden, 5 g Avocadoöl (enthält natürliche Sterine), 4 g Sheabutter (enthält natürliche Sterine), 8 g Phosphati- dylcholin, 6 g Pentylenglykol, 4 g Propylenglykol, 7,5 g Glycerin und 0,5 g Nicotin wird auf 600C erwärmt und nach Hinzufügen von 55 g Wasser einer wiederholten Hochdruckhomogenisierung unterworfen, bis Nanopartikel mit einer durchschnittlichen Größe von 110 nm entstanden sind.
Beispiel 4:
1 g Nicotin werden in 12 g Avocadoöl (enthält natürliche Sterine) gelöst und mit einer Lösung von 7 g Phosphatidylcholin in 18 g Alkohol gemischt. Die Mischung wird zusammen mit 62 g Wasser einer mehrfachen Hochdruckhomo- genisierung unterworfen, bis die entstandenen Nanopartikel eine Größe von durchschnittlich 130 nm erreicht haben.
Beispiel 5:
0,5 g Nicotin werden mit 0,2 g Avocadin (sterinhaltiger Avocadoöl-Extrakt), 15,8 g Alkohol, 0,02 g Harnstoff, 12 g Olivenöl, 0,2 g Tocopherolacetat, 6 g Phosphatidylcholin und 0,2 % hydriertes Phosphatidylcholin und 65,08 g Wasser vermengt, auf 60°C erwärmt und einer Hochdruckhomogenisierung unterworfen, bis die entstandenen Nanopartikel eine Größe von durchschnittlich 150 nm erreicht haben.

Claims

Patentansprüche
1. Nanopartikel, enthaltend Nicotin- und/oder Cotinin.
2. Die Nanopartikel nach Anspruch 1 , wobei die Nanopartikel eine Größe im Bereich von 50 bis 500 nm aufweisen.
3. Die Nanopartikel nach Anspruch 1 und/oder 2, wobei die Nanopartikel physiologisch annehmbare Fette und/oder Öle enthalten.
4. Die Nanopartikel nach Anspruch 3, wobei die physiologisch annehmbaren Fette und/oder Öle Ester von Fettsäuren mit 6 bis 12 Kohlenstoffatomen enthal- ten.
5. Die Nanopartikel nach Anspruch 3 und/oder 4, wobei die physiologisch annehmbaren Fette und/oder Öle Ester der Palmitinsäure, der Stearinsäure, der Ölsäure, der Rizinolsäure, der 11-Hydroxypalmitinsäure, der 12-Hydroxystearinsäure und/oder der Myristinsäure enthalten.
6. Die Nanopartikel nach einem oder mehreren der vorangegangenen Ansprüche, wobei die Nanopartikel mindestens ein Sterin enthalten.
7. Die Nanopartikel nach einem oder mehreren der vorangegangenen Ansprüche, wobei die Nanopartikel mindestens ein Phosphatidylcholin in nativer oder/und hydrierter Form enthalten.
8. Eine Dispersion, enthaltend Nanopartikel nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 7.
9. Die Dispersion nach einem oder mehreren der vorangegangenen Ansprüche, wobei die Dispersion Wasser und Alkohol enthält.
10. Die Dispersion nach Anspruch 8 und/oder 9, wobei die Dispersion - 0,01 bis 10 Gew.-% Nicotin- und/oder Cotinin,
- 2 bis 40 Gew.-% physiologisch annehmbare Fette und/oder Öle,
- 0,01 bis 5 Gew.-% Sterin,
- 0,5 bis 10 Gew.-% Phosphatidylcholin in nativer und/oder hydrierter Form, - 5 bis 25 Gew.-% Alkohol und
- 30 bis 95 Gew.-% Wasser, jeweils bezogen auf das Gesamtgewicht der Dispersion, enthält.
11. Die Dispersion nach Anspruch 9 und/oder 10, wobei der Alkohol 2 bis 6 Kohlenstoffatome umfasst.
12. Die Dispersion nach einem oder mehreren der vorangegangenen Ansprüchen 8 bis 11 , wobei die Dispersion frei von sensibilisierenden oder irritierenden Stoffen ist.
13. Ein Arzneimittel, enthaltend Nanopartikel nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 7 oder mindestens eine Dispersion nach einem oder mehreren der Ansprüche 8 bis 12.
14. Das Arzneimittel nach Anspruch 13, geeignet zur topischen Verabreichung.
15. Das Arzneimittel nach Anspruch 14 in der Form einer Salbe, Creme, Lotion, Gels oder eines Suppositoriums.
16. Verwendung von Nanopartikeln nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 7 oder mindestens eine Dispersion nach einem oder mehreren der Ansprüche 8 bis 12 zur Tabakentwöhnung.
17. Verwendung nach Anspruch 16 zur Zigarettenentwöhnung.
18. Verwendung von Nanopartikeln nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 7 oder mindestens eine Dispersion nach einem oder mehreren der Ansprüche 8 bis 12 zu medizinischen Zwecken.
19. Verwendung nach Anspruch 18 zur Behandlung von ADHD (Attention- Deficit Hyperactivity Disorder), Parkinsons Erkrankung, Alzheimers Erkrankung, Binswanger Erkrankung.
20. Verwendung nach Anspruch 18 zur topischen Stimulierung von äußeren Geschlechtsorganen.
PCT/EP2007/003217 2006-04-11 2007-04-11 Nanopartikel, enthaltend nicotin und/oder cotinin, dispersionen und die verwendung derselben WO2007118653A2 (de)

Priority Applications (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CA002649149A CA2649149A1 (en) 2006-04-11 2007-04-11 Nanoparticle containing nicotine and/or cotinine, dispersions, and use thereof
US12/297,155 US20100247653A1 (en) 2006-04-11 2007-04-11 Nanoparticles containing nicotine and/or cotinine, dispersions, and use thereof

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE102006016978.6 2006-04-11
DE102006016978 2006-04-11

Publications (2)

Publication Number Publication Date
WO2007118653A2 true WO2007118653A2 (de) 2007-10-25
WO2007118653A3 WO2007118653A3 (de) 2008-06-12

Family

ID=38609852

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/EP2007/003217 WO2007118653A2 (de) 2006-04-11 2007-04-11 Nanopartikel, enthaltend nicotin und/oder cotinin, dispersionen und die verwendung derselben

Country Status (3)

Country Link
US (1) US20100247653A1 (de)
CA (1) CA2649149A1 (de)
WO (1) WO2007118653A2 (de)

Cited By (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2010042863A1 (en) * 2008-10-12 2010-04-15 Massachusetts Institute Of Technology IMMUNONANOTHERAPEUTICS THAT PROVIDE IgG HUMORAL RESPONSE WITHOUT T-CELL ANTIGEN
WO2010042876A1 (en) * 2008-10-12 2010-04-15 Massachusetts Institute Of Technology Targeting of antigen presenting cells with immunonanotherapeutics
GB2476471A (en) * 2009-12-22 2011-06-29 Norwich Pharma Technologies Ltd Cotinine formulation for the treatment of obesity
US8343498B2 (en) 2008-10-12 2013-01-01 Massachusetts Institute Of Technology Adjuvant incorporation in immunonanotherapeutics
US8591905B2 (en) 2008-10-12 2013-11-26 The Brigham And Women's Hospital, Inc. Nicotine immunonanotherapeutics
US8629151B2 (en) 2009-05-27 2014-01-14 Selecta Biosciences, Inc. Immunomodulatory agent-polymeric compounds
WO2015090337A1 (en) * 2013-12-20 2015-06-25 Fertin Pharma A/S Nicotine powder composition
US9066978B2 (en) 2010-05-26 2015-06-30 Selecta Biosciences, Inc. Dose selection of adjuvanted synthetic nanocarriers
US9080014B2 (en) 2006-05-15 2015-07-14 Massachusetts Institute Of Technology Polymers for functional particles
US9217129B2 (en) 2007-02-09 2015-12-22 Massachusetts Institute Of Technology Oscillating cell culture bioreactor
US9267937B2 (en) 2005-12-15 2016-02-23 Massachusetts Institute Of Technology System for screening particles
US9333179B2 (en) 2007-04-04 2016-05-10 Massachusetts Institute Of Technology Amphiphilic compound assisted nanoparticles for targeted delivery
US9381477B2 (en) 2006-06-23 2016-07-05 Massachusetts Institute Of Technology Microfluidic synthesis of organic nanoparticles
US9474717B2 (en) 2007-10-12 2016-10-25 Massachusetts Institute Of Technology Vaccine nanotechnology
US9492400B2 (en) 2004-11-04 2016-11-15 Massachusetts Institute Of Technology Coated controlled release polymer particles as efficient oral delivery vehicles for biopharmaceuticals
US9994443B2 (en) 2010-11-05 2018-06-12 Selecta Biosciences, Inc. Modified nicotinic compounds and related methods
US10933129B2 (en) 2011-07-29 2021-03-02 Selecta Biosciences, Inc. Methods for administering synthetic nanocarriers that generate humoral and cytotoxic T lymphocyte responses

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2648099C (en) 2006-03-31 2012-05-29 The Brigham And Women's Hospital, Inc System for targeted delivery of therapeutic agents
WO2008124634A1 (en) 2007-04-04 2008-10-16 Massachusetts Institute Of Technology Polymer-encapsulated reverse micelles
US9801865B2 (en) 2008-09-24 2017-10-31 The United States Of America As Represented By The Department Of Veteran Affairs Materials and methods for diagnosis, prevention and/or treatment of stress disorders and conditions associated with abeta peptide aggregation
FI127620B (fi) * 2016-07-12 2018-10-31 Tarmo Pekkarinen Nuuskantyyppinen nikotiini-pellavansiemenrouhekoostumus
US11260050B2 (en) 2017-02-16 2022-03-01 United States Government As Represented By The Department Of Veterans Affairs Combination of cotinine plus antioxidant for treatment-resistant depression and correction of astrocytes functional deficit induced by depression and other neuropathological

Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4665069A (en) * 1985-04-02 1987-05-12 Barnett Rosenberg Analgesic composition and method of relieving pain
US5759566A (en) * 1992-07-28 1998-06-02 Poli Industria Chimica Spa Microemulsion pharmaceutical compositions for the delivery of pharmaceutically active agents
WO1999004764A1 (en) * 1997-07-23 1999-02-04 Perio Products Ltd. Tannic acid-polymer compositions for controlled release of pharmaceutical agents, particularly in the oral cavity
US5889029A (en) * 1996-07-30 1999-03-30 Lectec Corporation Use of cotinine in treating psychiatric disorders
WO1999015171A1 (en) * 1997-09-25 1999-04-01 Pharmacia & Upjohn Ab Nicotine compositions and methods of formulation thereof
US20050069518A1 (en) * 2003-02-12 2005-03-31 Shaker Mousa Method for treating occlusive vascular diseases & wound healing

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL101387A (en) * 1992-03-26 1999-11-30 Pharmos Ltd Emulsion with enhanced topical and/or transdermal systemic effect utilizing submicron oil droplets
US20070297991A1 (en) * 2006-06-23 2007-12-27 Minu, L.L.C. Neural conduit agent dissemination for smoking cessation and other applications

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4665069A (en) * 1985-04-02 1987-05-12 Barnett Rosenberg Analgesic composition and method of relieving pain
US5759566A (en) * 1992-07-28 1998-06-02 Poli Industria Chimica Spa Microemulsion pharmaceutical compositions for the delivery of pharmaceutically active agents
US5889029A (en) * 1996-07-30 1999-03-30 Lectec Corporation Use of cotinine in treating psychiatric disorders
WO1999004764A1 (en) * 1997-07-23 1999-02-04 Perio Products Ltd. Tannic acid-polymer compositions for controlled release of pharmaceutical agents, particularly in the oral cavity
WO1999015171A1 (en) * 1997-09-25 1999-04-01 Pharmacia & Upjohn Ab Nicotine compositions and methods of formulation thereof
US20050069518A1 (en) * 2003-02-12 2005-03-31 Shaker Mousa Method for treating occlusive vascular diseases & wound healing

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
HWANG B-Y ET AL: "In vitro skin permeation of nicotine from proliposomes" JOURNAL OF CONTROLLED RELEASE, ELSEVIER, AMSTERDAM, NL, Bd. 49, Nr. 2-3, 15. Dezember 1997 (1997-12-15), Seiten 177-184, XP004101944 ISSN: 0168-3659 *
RUBAS W ET AL: "Liposomes: advances in production-technology and therapy" PHARMAZIE IN UNSERER ZEIT NOV 1991, Bd. 20, Nr. 6, November 1991 (1991-11), Seiten 255-270, XP002466120 ISSN: 0048-3664 *

Cited By (34)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US9492400B2 (en) 2004-11-04 2016-11-15 Massachusetts Institute Of Technology Coated controlled release polymer particles as efficient oral delivery vehicles for biopharmaceuticals
US9267937B2 (en) 2005-12-15 2016-02-23 Massachusetts Institute Of Technology System for screening particles
US9080014B2 (en) 2006-05-15 2015-07-14 Massachusetts Institute Of Technology Polymers for functional particles
US9688812B2 (en) 2006-05-15 2017-06-27 Massachusetts Institute Of Technology Polymers for functional particles
US9381477B2 (en) 2006-06-23 2016-07-05 Massachusetts Institute Of Technology Microfluidic synthesis of organic nanoparticles
US9217129B2 (en) 2007-02-09 2015-12-22 Massachusetts Institute Of Technology Oscillating cell culture bioreactor
US9333179B2 (en) 2007-04-04 2016-05-10 Massachusetts Institute Of Technology Amphiphilic compound assisted nanoparticles for targeted delivery
US11547667B2 (en) 2007-10-12 2023-01-10 Massachusetts Institute Of Technology Vaccine nanotechnology
US10736848B2 (en) 2007-10-12 2020-08-11 Massachusetts Institute Of Technology Vaccine nanotechnology
US9539210B2 (en) 2007-10-12 2017-01-10 Massachusetts Institute Of Technology Vaccine nanotechnology
US9526702B2 (en) 2007-10-12 2016-12-27 Massachusetts Institute Of Technology Vaccine nanotechnology
US9474717B2 (en) 2007-10-12 2016-10-25 Massachusetts Institute Of Technology Vaccine nanotechnology
WO2010042876A1 (en) * 2008-10-12 2010-04-15 Massachusetts Institute Of Technology Targeting of antigen presenting cells with immunonanotherapeutics
US8932595B2 (en) 2008-10-12 2015-01-13 Massachusetts Institute Of Technology Nicotine immunonanotherapeutics
US8591905B2 (en) 2008-10-12 2013-11-26 The Brigham And Women's Hospital, Inc. Nicotine immunonanotherapeutics
US8343498B2 (en) 2008-10-12 2013-01-01 Massachusetts Institute Of Technology Adjuvant incorporation in immunonanotherapeutics
WO2010042863A1 (en) * 2008-10-12 2010-04-15 Massachusetts Institute Of Technology IMMUNONANOTHERAPEUTICS THAT PROVIDE IgG HUMORAL RESPONSE WITHOUT T-CELL ANTIGEN
US9233072B2 (en) 2008-10-12 2016-01-12 Massachusetts Institute Of Technology Adjuvant incorporation in immunonanotherapeutics
US8343497B2 (en) 2008-10-12 2013-01-01 The Brigham And Women's Hospital, Inc. Targeting of antigen presenting cells with immunonanotherapeutics
US9308280B2 (en) 2008-10-12 2016-04-12 Massachusetts Institute Of Technology Targeting of antigen presenting cells with immunonanotherapeutics
US8562998B2 (en) 2008-10-12 2013-10-22 President And Fellows Of Harvard College Targeting of antigen presenting cells with immunonanotherapeutics
US8277812B2 (en) 2008-10-12 2012-10-02 Massachusetts Institute Of Technology Immunonanotherapeutics that provide IgG humoral response without T-cell antigen
US9439859B2 (en) 2008-10-12 2016-09-13 Massachusetts Institute Of Technology Adjuvant incorporation in immunoanotherapeutics
US8637028B2 (en) 2008-10-12 2014-01-28 President And Fellows Of Harvard College Adjuvant incorporation in immunonanotherapeutics
US8906381B2 (en) 2008-10-12 2014-12-09 Massachusetts Institute Of Technology Immunonanotherapeutics that provide IGG humoral response without T-cell antigen
US9006254B2 (en) 2009-05-27 2015-04-14 Selecta Biosciences, Inc. Immunomodulatory agent-polymeric compounds
US9884112B2 (en) 2009-05-27 2018-02-06 Selecta Biosciences, Inc. Immunomodulatory agent-polymeric compounds
US8629151B2 (en) 2009-05-27 2014-01-14 Selecta Biosciences, Inc. Immunomodulatory agent-polymeric compounds
GB2476471A (en) * 2009-12-22 2011-06-29 Norwich Pharma Technologies Ltd Cotinine formulation for the treatment of obesity
US9764031B2 (en) 2010-05-26 2017-09-19 Selecta Biosciences, Inc. Dose selection of adjuvanted synthetic nanocarriers
US9066978B2 (en) 2010-05-26 2015-06-30 Selecta Biosciences, Inc. Dose selection of adjuvanted synthetic nanocarriers
US9994443B2 (en) 2010-11-05 2018-06-12 Selecta Biosciences, Inc. Modified nicotinic compounds and related methods
US10933129B2 (en) 2011-07-29 2021-03-02 Selecta Biosciences, Inc. Methods for administering synthetic nanocarriers that generate humoral and cytotoxic T lymphocyte responses
WO2015090337A1 (en) * 2013-12-20 2015-06-25 Fertin Pharma A/S Nicotine powder composition

Also Published As

Publication number Publication date
US20100247653A1 (en) 2010-09-30
WO2007118653A3 (de) 2008-06-12
CA2649149A1 (en) 2007-10-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
WO2007118653A2 (de) Nanopartikel, enthaltend nicotin und/oder cotinin, dispersionen und die verwendung derselben
EP2364693B1 (de) Wasserfreies MehrPhasen-Gel-System
DE602005002844T3 (de) Umkehremulsionszusammensetzung mit calcitriol und clobetasol-17-propionat und ihre kosmetische und dermatologische verwendung
EP2363108B1 (de) Schaumformulierungen enthaltend mindestens ein Triterpenoid
EP1513492B1 (de) Mikro-emulsionen mit binärer phasen- und wirkstoffdifferenzierbarkeit, deren herstellung und deren verwendung, insbesondere zur topischen sauerstoffversorgung
EP3402456A1 (de) Wasser-in-öl-emulsion
EP2001433B1 (de) Topisch zu applizierende zusammensetzung
DE69724629T2 (de) Zusammensetzungen und deren verwendungen
EP1673068B1 (de) Kosmetische zusammensetzung zur unterstützung des sauerstofftransports in die haut
DE3411225C2 (de)
DE102010037961A1 (de) Kosmetische Zusammensetzung, die Liposome enthält, in die eine Oxazolidin-2-on-Verbindung eingekapselt ist
WO2013023641A2 (de) Verfahren zur herstellung einer zusammensetzung zum auftragen auf die haut
DE102005008299A1 (de) Universalpflegecreme
DE60123132T2 (de) Liposomenformulierung mit clobetasol propionate
EP2825265B1 (de) Kosmetikprodukte für die altershaut
DE3020616C2 (de)
WO2019086195A1 (de) Verfahren zur herstellung von topischen formulierungen mittels ultraschall und hergestellte formulierungen
DE10015463B4 (de) Creme in Form einer überwässerten Wasser-in-Öl-Emulsion
EP1503729B1 (de) Zusammensetzung und deren verwendung als pharmazeutische oder kosmetische formulierung zur äusserlichen anwendung
DE202016000224U1 (de) Wasser-in-Öl-Emulsion
DE102007017298A1 (de) Nanopartikel, enthaltend physiologisch aktive Wirkstoffe, Dispersionen und die Verwendung derselben
DE4322158C2 (de) Phospholipidische Zusammensetzung sowie Verwendung einer derartigen Zusammensetzung
DE202022001251U1 (de) Pharmazeutisches Hautpflegemittel
WO2015055179A1 (de) Steroid-carbonsäureester, zusammensetzungen, enthaltend steroid-carbonsäureester und verwendung dieser bei lokal topischer applikation für kosmetische oder dermatologische zwecke
DE102020127304A1 (de) Zusammensetzung zum verbesserten Wachstum von Augenbrauen

Legal Events

Date Code Title Description
121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application

Ref document number: 07724158

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A2

NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: DE

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2649149

Country of ref document: CA

122 Ep: pct application non-entry in european phase

Ref document number: 07724158

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A2

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 12297155

Country of ref document: US