WO2007114315A1 - 角結膜障害治療剤 - Google Patents

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WO2007114315A1
WO2007114315A1 PCT/JP2007/057032 JP2007057032W WO2007114315A1 WO 2007114315 A1 WO2007114315 A1 WO 2007114315A1 JP 2007057032 W JP2007057032 W JP 2007057032W WO 2007114315 A1 WO2007114315 A1 WO 2007114315A1
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corneal
keratitis
eye
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hydrogen atom
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Inventor
Shin-Ichiro Hirai
Keiichi Shibagaki
Masatsugu Nakamura
Original Assignee
Santen Pharmaceutical Co., Ltd.
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    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0048—Eye, e.g. artificial tears
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
    • A61K31/216—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acids having aromatic rings, e.g. benactizyne, clofibrate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents

Definitions

  • the present invention relates to dry eye, corneal ulcer, keratitis, conjunctivitis, punctate superficial keratopathy, corneal epithelial defect, conjunctival epithelial defect, dry horn containing benzylcarboxyl compound or a salt thereof as an active ingredient.
  • the present invention relates to a therapeutic agent for keratoconjunctival disorders such as conjunctivitis, upper ring keratoconjunctivitis, and filiform keratitis.
  • the cornea is a transparent avascular tissue having a diameter of about 1 cm and a thickness of about 1 mm
  • the conjunctiva is a mucous membrane covering the surface of the eyeball behind the cornea edge and the back of the eyelid. It is known that when the cornea and conjunctiva are damaged, visual function is significantly affected. Corneal and conjunctival damage caused by various diseases such as corneal ulcer, keratitis, conjunctivitis, and dry eye adversely affects the normal reconstruction of the corneal epithelium and conjunctival epithelium, resulting in the structure and function of the corneal stroma and corneal endothelium. Can be harmed.
  • Non-patent document 1 Non-patent document 2
  • Patent Document 1 compounds such as (1) 2- (4-chlorophenol) 2- [3- (trifluoromethyl) phenoxy] acetic acid 2- (acetylamino) ethyl ester It is described that there is an effect of effectively reducing resterol and blood lipids.
  • Patent Document 1 Japanese Patent Publication No. 44-30087
  • Non-Patent Document 1 Eyesight, 46, 738-743 (1992)
  • Non-patent document 2 Ophthalmic surgery, 5, 719-727 (1992)
  • the inventors of the present invention conducted intensive research to search for a new medicinal use of benzylcarboxyl compound.
  • a corneal disorder healing efficacy test using a corneal disorder model (-) 2— (4-chlorophenyl) -2- [3 (trifluoromethyl) phenoxy] acetic acid 2- (acetylamino) ethyl ester and (1) 2- (4-chlorophenyl) -2- [3 (trifluoromethyl) phenoxy ] Acetic acid was found to exhibit an excellent improvement effect on corneal injury, leading to the present invention.
  • the present invention provides:
  • a therapeutic agent for keratoconjunctival disorder comprising a compound represented by the following general formula (1) or a salt thereof (hereinafter referred to as “the present compound” ⁇ ⁇ ) as an active ingredient;
  • R 1 represents a hydrogen atom, a lower alkyl group, an aryl group or A—NR 2 (R 3 ); R 2 and R 3 may be the same or different and each represents a hydrogen atom or a substituent. And A represents a lower alkylene group.
  • the keratoconjunctival disorder is, for example, dry eye, corneal ulcer, keratitis, conjunctivitis, punctate surface layer
  • the disease is keratopathy, corneal epithelial defect, conjunctival epithelial defect, dry keratoconjunctivitis, upper limbal keratoconjunctivitis or filamentous keratitis.
  • the therapeutic agent for keratoconjunctival disorder according to the present invention is preferably an eye drop or an eye ointment.
  • the “lower alkyl group” refers to a linear or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, and includes, for example, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butanol Tert-butinole, n-pentinole, isopentinole, neopentinole, n-xinole, isohexyl group and the like.
  • aryl group refers to a monocyclic or bicyclic aromatic hydrocarbon having 6 to 10 carbon atoms, and examples thereof include phenyl and naphthyl groups.
  • the "acyl group” refers to a hydrocarbyl, an alkyl carbo yl or an allyl carbo ol.
  • the acyl group may have a substituent such as a halogen atom.
  • hydrocarbons include formylca
  • alkylcarbols include, for example, acetyl, propionyl, butyryl, isobutyryl, valeryl, isovaleryl, pivalol, monochloroacetyl, and trifluoroacetyl. Nzoyl, naphthoyl, toluoyl and the like.
  • the "lower alkylene group” refers to a linear or branched alkylene group having 1 to 8 carbon atoms.
  • methylene, ethylene, trimethylene, tetramethylene, pentamethylene, hexamethylene, heptamethylene, otatamethylene, methylmethylene, ethylmethylene group and the like can be mentioned.
  • the salt in this compound is not particularly limited as long as it is a pharmaceutically acceptable salt, salt with inorganic acid such as hydrochloric acid, nitric acid, sulfuric acid, acetic acid, fumaric acid, maleic acid, succinic acid, tartaric acid. And salts with organic acids such as quaternary ammonium salts are also included in the salts of the present invention.
  • this compound may take the form of a hydrate and a solvate. Further, racemates, optical isomers, polymorphs, tautomers and the like of the present compounds are also included in the scope of the present invention.
  • keratoconjunctival disorder means that the cornea or conjunctiva is damaged due to various factors. For example, dry eye, corneal ulcer, keratitis, conjunctivitis, punctate superficial keratopathy, corneal epithelial defect, conjunctival epithelial defect, dry keratoconjunctivitis, upper limbal keratoconjunctivitis, filiform keratitis, etc. It is done.
  • the therapeutic agent for keratoconjunctival disorder of the present invention can be administered either orally or parenterally.
  • Examples of the dosage form include eye drops, eye ointments, injections, tablets, capsules, granules, powders and the like, and eye drops are particularly preferable. These can be formulated using widely used techniques.
  • eye drops include isotonic agents such as sodium chloride and concentrated glycerin, buffering agents such as sodium phosphate and sodium acetate, polyoxyethylene sorbitan monolate, polyoxyl 40 stearate, polyoxyethylene It can be prepared using surfactants such as hydrogenated castor oil, stabilizers such as sodium quenate and sodium edetate, preservatives such as salt benzalcoum and paraben as necessary. . If the pH is within the acceptable range for ophthalmic preparations, the range of 4-8 is preferred.
  • the eye ointment can be prepared using a commonly used base such as white petrolatum or liquid paraffin.
  • oral preparations such as tablets, capsules, granules, powders, etc. include lactose, crystal cellulose, starch, vegetable oil, etc., lubricants such as magnesium stearate, talc, hydroxypropylcellulose, polyvinylpyrrolidone
  • disintegrants such as carboxymethylcellulose calcium and low-substituted hydroxypropylmethylcellulose, coating agents such as hydroxypropylmethylcellulose, macrogol, and silicone resin, and coating agents such as gelatin film as necessary.
  • the present invention also provides a method for treating keratoconjunctival disorder, comprising administering to a patient a pharmacologically effective amount of a compound represented by the above general formula (1) or a salt thereof.
  • the dosage may be appropriately selected according to symptoms, age, dosage form, etc.
  • % (w / v), preferably 0.001 to 3% (w / v), may be instilled once to several times a day.
  • it is usually 0.1 to 5000 mg per day, preferably 1 to: LOOOmg should be administered once or in several divided doses!
  • Corneal conjunctiva such as dry eye, corneal ulcer, keratitis, conjunctivitis, punctate superficial keratopathy, corneal epithelial defect, conjunctival epithelial defect, dry keratoconjunctivitis, upper ring keratoconjunctivitis, filiform keratitis Useful as a therapeutic agent for disorders.
  • a corneal injury model was prepared according to the method of Fujihara et al. (Invest. Ophthalmol. Vis. Sci 42 (1): 96—100 (2001)). After the corneal injury model was created, corneal injury was scored according to the method of Murakami et al. (New Ophthalmology 21 (1): 87-90 (2004)) to determine the improvement rate of corneal injury after instillation.
  • a physiological phosphate buffer solution of Compound A (0.02%) was instilled into both eyes 6 times a day for 14 days (4 eyes per group, 8 eyes).
  • a physiological phosphate buffer solution of Compound B (0.02%) was instilled into both eyes 6 times a day for 14 days (4 animals per group, 8 eyes).
  • the damaged part of the cornea was stained with fluorescein.
  • the degree of staining with fluorescein was scored according to the following criteria for each of the upper, middle, and lower parts of the cornea, and the average value of the total score in each of the above parts was calculated. For normal eyes, the average value of the total score in each part was determined.
  • the improvement rate of the compound A administration group calculated by the following formula using the average value of the total score of the control group (physiological phosphate buffer) as the standard (improvement rate: 0%) is shown in Table 1, and the compound B administration group The improvement rates are shown in Table 2.
  • the average score is the average of 8 cases.
  • Improvement rate (%) ⁇ (control) (compound A or B) ⁇ / failure degree X 100
  • the concentration is 0.001% (wZv), 0.01% (wZv), 0 l% (w / v), 0.3% (w / v), 1.0% (w / v), 3.0% (wZv) eye drops can be prepared.
  • an eye ointment with a concentration of 1% (w / w) or 3% (w / w) can be prepared.

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Abstract

　下記一般式（１）で表される化合物またはその塩は、角膜障害モデルにおいて優れた改善効果を発揮し、ドライアイ、角膜潰瘍、角膜炎、結膜炎、点状表層角膜症、角膜上皮欠損、結膜上皮欠損、乾性角結膜炎、上輪部角結膜炎、糸状角膜炎などの角結膜障害の治療剤として有用である。式中、Ｒ１は水素原子、低級アルキル基、アリール基またはＡ－ＮＲ２（Ｒ３）を示し；Ｒ２およびＲ３は、同一または異なってもよく、水素原子またはアシル基を示し；Ａは低級アルキレン基を示す。 　　【化１】

Description

明 細 書
角結膜障害治療剤
技術分野
[0001] 本発明は、ベンジルカルボキシィ匕合物またはその塩を有効成分として含有するドラ ィアイ、角膜潰瘍、角膜炎、結膜炎、点状表層角膜症、角膜上皮欠損、結膜上皮欠 損、乾性角結膜炎、上輪部角結膜炎、糸状角膜炎などの角結膜障害の治療剤に関 する。
背景技術
[0002] 角膜は、直径約 lcm、厚さ約 lmmの透明な無血管の組織であり、また、結膜は、 角膜縁より後方の眼球表面と眼瞼の裏面を覆っている粘膜である。角膜や結膜が障 害をうけると、視機能に重要な影響を及ぼすことが知られている。角膜潰瘍、角膜炎 、結膜炎、ドライアイ等の種々の疾患により引き起こされる角結膜障害は、角膜上皮 や結膜上皮の正常な再構築に悪影響を与え、結果として、角膜実質や角膜内皮の 構造や機能まで害されることがある。近年、細胞生物学の発展に伴い、細胞の***' 移動 '接着'伸展'分ィ匕等に関与する因子が解明されており、これらの因子が角結膜 障害の修復に重要な役割を担っていることが報告されている (非特許文献 1、非特許 文献 2)。
[0003] 一方、特許文献 1には、（一） 2— (4—クロ口フエ-ル） 2— [3— (トリフルォロメ チル）フエノキシ]酢酸 2—（ァセチルァミノ）ェチルエステルなどの化合物が血中コ レステロールや血中脂質を有効に減少する効果があることが記載されている。
[0004] し力しながら、ベンジルカルボキシ化合物について、角結膜障害などの眼疾患に対 する薬理作用を検討する報告はない。
特許文献 1：特公昭 44 - 30087号公報
非特許文献 1 :臨眼， 46, 738 - 743 (1992)
非特許文献 2 :眼科手術， 5, 719 - 727 (1992)
発明の開示
発明が解決しょうとする課題 [0005] ベンジルカルボキシィ匕合物またはその塩にっ 、て新たな医薬用途を探索すること は興味深い課題である。 課題を解決するための手段
[0006] 本発明者等は、ベンジルカルボキシィ匕合物の新たな医薬用途を探索すべく鋭意研 究を行ったところ、角膜障害モデルを用いた角膜障害治癒効力試験において、 (-) 2—（4ークロロフヱ-ル）ー2—[3 （トリフルォロメチル）フヱノキシ]酢酸 2—(ァ セチルァミノ）ェチルエステルおよび（一） 2—（4ークロロフヱ-ル）ー2—[3 （トリ フルォロメチル)フ ノキシ]酢酸は、角膜障害に対して優れた改善効果を発揮するこ とを見出し、本発明に至った。
[0007] すなわち、本発明は、
下記一般式（1)で表される化合物またはその塩 (以下「本化合物」 ヽぅ）を有効成 分として含有する角結膜障害治療剤、
[化 1]
Figure imgf000003_0001
[0008] (式中、 R1は水素原子、低級アルキル基、ァリール基または A— NR2 (R3)を示し; R2 および R3は、同一または異なってもよぐ水素原子または置換基を有してもよいァシ ル基を示し; Aは低級アルキレン基を示す。 )
を提供する。
[0009] 一般式（1)で表される化合物の好ましい例は、（一） 2—（4 クロ口フエ-ル） 2
[3 （トリフルォロメチル）フエノキシ]酢酸 2 （ァセチルァミノ）ェチルエステルま たは（一） 2—（4ークロロフヱ-ル）ー2— [3 （トリフルォロメチル）フヱノキシ]酢酸 である。
[0010] 上記角結膜障害は、たとえば、ドライアイ、角膜潰瘍、角膜炎、結膜炎、点状表層 角膜症、角膜上皮欠損、結膜上皮欠損、乾性角結膜炎、上輪部角結膜炎または糸 状角膜炎である。
[0011] 本発明による角結膜障害治療剤の好ま 、剤型は、点眼剤または眼軟膏剤である
[0012] 以下に、本明細書中で規定した各基について詳しく説明する。
[0013] 「低級アルキル基」とは、炭素原子数 1〜6個の直鎖または分枝のアルキル基を示し 、例えばメチル、ェチル、 n—プロピル、イソプロピル、 n—ブチル、イソブチル、 sec— ブチノレ、 tert—ブチノレ、 n—ペンチノレ、イソペンチノレ、ネオペンチノレ、 n キシノレ、 イソへキシル基等が挙げられる。
[0014] 「ァリール基」とは、炭素原子数 6〜10個の単環式または二環式の芳香族炭化水素 を示し、例えばフエニル、ナフチル基等が挙げられる。
[0015] 「ァシル基」とは、ヒドロカルボ-ル、アルキルカルボ-ルまたはァリールカルボ-ル を示す。ァシル基はハロゲン原子のような置換基を有していてもよい。ヒドロカルボ- ルとしては、例えばホルミルカ、アルキルカルボ-ルとしては、例えばァセチル、プロ ピオニル、ブチリル、イソブチリル、バレリル、イソバレリル、ピバロィル、モノクロロアセ チル、トリフルォロアセチル等力 ァリールカルボ-ルとしては、例えばべンゾィル、ナ フトイル、トルオイル等が挙げられる。
[0016] 「低級アルキレン基」とは、炭素原子数が 1〜8個の直鎖または分枝のアルキレン基 を示す。例えば、メチレン、エチレン、トリメチレン、テトラメチレン、ペンタメチレン、へ キサメチレン、ヘプタメチレン、オタタメチレン、メチルメチレン、ェチルメチレン基等が 挙げられる。
[0017] 本ィ匕合物における塩は、医薬として許容される塩であれば特に制限はなぐ塩酸、 硝酸、硫酸等の無機酸との塩、酢酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、酒石酸等の 有機酸との塩などが挙げられ、第四級アンモ-ゥム塩も本発明における塩に包含さ れる。なお、本化合物は、水和物および溶媒和物の形態をとつていてもよい。また、 本ィ匕合物のラセミ体、光学異性体、多形体、互変異性体なども本発明の範囲に含ま れる。
[0018] 本発明において、角結膜障害とは、種々の要因により角膜や結膜が損傷を受けた 状態にあるものをいい、例えばドライアイ、角膜潰瘍、角膜炎、結膜炎、点状表層角 膜症、角膜上皮欠損、結膜上皮欠損、乾性角結膜炎、上輪部角結膜炎、糸状角膜 炎などが挙げられる。
[0019] 本発明の角結膜障害治療剤は、経口でも、非経口でも投与することができる。
[0020] 投与剤型としては、点眼剤、眼軟膏剤、注射剤、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤 等が挙げられ、特に点眼剤が好ましい。これらは汎用されている技術を用いて製剤 化することができる。例えば、点眼剤は、塩ィ匕ナトリウム、濃グリセリン等の等張化剤、 リン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム等の緩衝化剤、ポリオキシエチレンソルビタンモノォレ ート、ステアリン酸ポリオキシル 40、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油等の界面活性剤 、クェン酸ナトリウム、ェデト酸ナトリウム等の安定化剤、塩ィ匕ベンザルコ-ゥム、パラ ベン等の防腐剤等を必要に応じて用いて、調製することができる。 pHは眼科製剤に 許容される範囲内にあればょ 、が、 4〜8の範囲が好まし 、。
[0021] 眼軟膏剤は、白色ワセリン、流動パラフィン等の汎用される基剤を用いて、調製する ことができる。また、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤等の経口剤は、乳糖、結晶セル 口—ス、デンプン、植物油等の増量剤、ステアリン酸マグネシウム、タルク等の滑沢剤 、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン等の結合剤、カルボキシメチル セルロース カルシウム、低置換ヒドロキシプロピルメチルセルロース等の崩壊剤、ヒド ロキシプロピルメチルセルロース、マクロゴール、シリコン榭脂等のコーティング剤、ゼ ラチン皮膜等の皮膜剤などを必要に応じて加え、調製することができる。
[0022] 本発明はまた、上記一般式（1)で表される化合物またはその塩の薬理上有効な量 を患者に投与することからなる角結膜障害の治療方法を提供する。
[0023] 投与量は症状、年令、剤型等によって適宜選択できる力 点眼剤では 0. 0001-5
% (w/v)、好ましくは 0. 001〜3% (w/v)のものを 1日 1〜数回点眼すればよい。 また、経口剤では通常 1日当り 0. l〜5000mg、好ましくは 1〜： LOOOmgを 1回また は数回に分けて投与すればよ!、。
発明の効果
[0024] 後述するように、角膜障害の治癒効力試験を実施したところ、 (-) - 2- (4—クロ 口フエ-ル） 2— [3 （トリフルォロメチル）フヱノキシ]酢酸 2 （ァセチルァミノ）ェ チルエステル、（ー）ー2—（4ークロロフヱ-ル）ー2—[3 （トリフルォロメチル）フエノ キシ]酢酸などのべンジルカルボキシィ匕合物は、角膜障害モデルにぉ 、て優れた改 善効果を発揮するので、ドライアイ、角膜潰瘍、角膜炎、結膜炎、点状表層角膜症、 角膜上皮欠損、結膜上皮欠損、乾性角結膜炎、上輪部角結膜炎、糸状角膜炎など の角結膜障害の治療剤として有用である。
発明を実施するための最良の形態
[0025] 以下に、薬理試験の結果および製剤例を示すが、これらの例は本発明をよりよく理 解するためのものであり、本発明の範囲を限定するものではない。
[0026] [薬理試験]
角膜障害の治癒効力試験
雄性 SDラットを用い、 Fujiharaらの方法（Invest. Ophthalmol. Vis. Sci 42(1):96— 10 0 (2001) )に準じ、角膜障害モデルを作製した。角膜障害モデル作成後、村上らの方 法 (あたらしい眼科 21(1) : 87-90 (2004) )に準じて角膜障害をスコア判定し、点眼後 の角膜障害の改善率を求めた。
[0027] (実験方法）
雄性 SDラットを用い、ネンブタ―ルを投与して全身麻酔を施した後、眼窩外涙腺を 摘出し、 2ヶ月かけて角膜障害を誘発させた。
[0028] つぎに、（ー）ー2—（4 クロ口フエ-ル）ー2—[3 （トリフルォロメチル）フエノキシ ]酢酸 2— (ァセチルァミノ)ェチルエステル (以下「ィ匕合物 A」とする）および（-) - 2- (4ークロロフヱ-ル） 2— [3 （トリフルォロメチル）フヱノキシ]酢酸（以下「ィ匕合 物 B」とする）を以下のように投与した。
[0029] 化合物 A投与群：
化合物 A(0. 02%)の生理的リン酸緩衝液を両眼に 1日 6回、 14日間点眼した (一 群 4匹 8眼)。
[0030] 化合物 B投与群：
化合物 B (0. 02%)の生理的リン酸緩衝液を両眼に 1日 6回、 14日間点眼した（一 群 4匹 8眼)。
[0031] なお、コントロール群では生理的リン酸緩衝液を両眼に 1日 6回、 14日間点眼した（ 一群 4匹 8眼)。
[0032] 点眼開始 15日後、角膜の障害部分をフルォレセインにて染色した。角膜の上部、 中間部および下部のそれぞれについて、フルォレセインによる染色の程度を下記の 基準に従ってスコア判定し、上記各部におけるスコアの合計の平均値力 角膜障害 の改善率を算出した。正常眼についても上記各部におけるスコアの合計の平均値を 求めた。
[0033] (判定基準）
0 :染色されていない
1 :染色が疎であり、各点状の染色部分は離れている
2 :染色が中程度であり、点状の染色部分の一部が隣接している
3 :染色が密であり、各点状の染色部分は隣接している
(結果）
コントロール群 (生理的リン酸緩衝液)のスコア合計の平均値を基準 (改善率： 0%) にして下記計算式により算出した、化合物 A投与群の改善率を表 1に、化合物 B投与 群の改善率を表 2にそれぞれ示す。なお、スコア合計の平均値は各 8例の平均であ る。
[0034] 改善率 (％) = { (コントロール） （ィ匕合物 Aまたは B) }/障害度 X 100
障害度 = (コント口—ル） - (正常眼）
[表 1]
Figure imgf000007_0001
[0035]
[表 2] 群 スコア平均値 改善率 （％) 正常眼 2 . 9
コン ト 口ール群 5 . 8 0 化合物 B投与群 3 . 9 6 5 . 5
[0036] (考察）
上記のラットを用いた薬理試験の結果力も明らかなように、化合物 Aおよび Bは、角 膜障害を顕著に改善した。
[0037] [製剤例]
以下に化合物 Aおよび Bを用いた代表的な製剤例を示す。
処方例 1
100ml中
化合物 A lOmg
塩化ナトリウム 800mg
リン酸水素ニナトリウム lOOmg
リン酸二水素ナトリウム
滅菌精製水
化合物 Aの添力卩量を変えることにより、濃度 0. 001% (wZv)、 0. 03% (w/v) , 0 . 1% (WZV)、 0. 3% (w/v) , 1. 0% (w/v) , 3. 0% (wZv)の点眼剤を調製でき る。
[0039] 処方例 2
100ml中
ィ匕合物 B 50mg
塩化ナトリウム 800mg
リン酸水素ニナトリウム lOOmg
リン酸二水素ナトリウム 適量
滅菌精製水 適量
化合物 Bの添力卩量を変えることにより、濃度 0. 001% (wZv)、 0. 01% (wZv)、 0 . l% (w/v)、 0. 3% (w/v) , 1. 0% (w/v) , 3. 0% (wZv)の点眼剤を調製でき る。
処方例 3
100g中
化合物 A 0. 3g
流動パラフィン 10. 0g
白色ワセリン 適量
化合物 Aの添加量を変えることにより、濃度 1% (w/w)、 3% (w/w)の眼軟膏剤 を調製できる。

Claims

請求の範囲
下記一般式（1)で表される化合物またはその塩を有効成分として含有する角結膜 障害治療剤。
Figure imgf000010_0001
(式中、 R1は水素原子、低級アルキル基、ァリール基または A— NR2 (R3)を示し; R2 および R3は、同一または異なってもよぐ水素原子または置換基を有してもよいァシ ル基を示し; Aは低級アルキレン基を示す。 )
[2] 一般式（1)で表される化合物が、 (-) - 2- (4—クロ口フ -ル）—2— [3- (トリフ ルォロメチル）フエノキシ]酢酸 2 - (ァセチルァミノ）ェチルエステルまたは（—）— 2 一（4ークロロフヱニル） 2— [3 （トリフルォロメチル）フエノキシ]酢酸である請求項
1記載の角結膜障害治療剤。
[3] 角結膜障害が、ドライアイ、角膜潰瘍、角膜炎、結膜炎、点状表層角膜症、角膜上 皮欠損、結膜上皮欠損、乾性角結膜炎、上輪部角結膜炎または糸状角膜炎である 請求項 1または請求項 2記載の角結膜障害治療剤。
[4] 剤型が、点眼剤または眼軟膏剤である請求項 1〜3記載の角結膜障害治療剤。
[5] 下記一般式（1)で表される化合物またはその塩の薬理上有効な量を患者に投与 することからなる角結膜障害の治療方法。
[化 1]
Figure imgf000010_0002
(式中、 R1は水素原子、低級アルキル基、ァリール基または A— NR2 (R3)を示し; R2 および R3は、同一または異なってもよぐ水素原子または置換基を有してもよいァシ ル基を示し; Aは低級アルキレン基を示す。 )
[6] 一般式（1)で表される化合物が、 (-) - 2- (4—クロ口フ -ル）—2— [3- (トリフ ルォロメチル）フエノキシ]酢酸 2 - (ァセチルァミノ）ェチルエステルまたは（—）— 2 一（4ークロロフヱニル） 2— [3 （トリフルォロメチル）フエノキシ]酢酸である請求項
5記載の角結膜障害の治療方法。
[7] 角結膜障害が、ドライアイ、角膜潰瘍、角膜炎、結膜炎、点状表層角膜症、角膜 上皮欠損、結膜上皮欠損、乾性角結膜炎、上輪部角結膜炎または糸状角膜炎であ る請求項 5または請求項 6記載の角結膜障害の治療方法。
[8] 投与が、点眼または眼軟膏投与で行われる請求項 5記載の角結膜障害の治療方 法。
[9] 角結膜障害治療剤を製造するための、下記一般式 (1)で表される化合物またはそ の塩の使用。
[化 1]
Figure imgf000011_0001
(式中、 R1は水素原子、低級アルキル基、ァリール基または A— NR2 (R3)を示し; R2 および R3は、同一または異なってもよぐ水素原子または置換基を有してもよいァシ ル基を示し; Aは低級アルキレン基を示す。 )
[10] 一般式（1)で表される化合物力 （一） 2—（4 クロ口フエニル） 2— [3 （トリフ ルォロメチル）フエノキシ]酢酸 2 - (ァセチルァミノ）ェチルエステルまたは（—）— 2 一（4ークロロフヱニル） 2— [3 （トリフルォロメチル）フエノキシ]酢酸である請求項 9記載の使用。
[11] 角結膜障害が、ドライアイ、角膜潰瘍、角膜炎、結膜炎、点状表層角膜症、角膜上 皮欠損、結膜上皮欠損、乾性角結膜炎、上輪部角結膜炎または糸状角膜炎である 請求項 9または請求項 10記載の使用。
剤型が、点眼剤または眼軟膏剤である請求項 9〜： 11記載の使用。
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