WO2007112844A1 - Novel crystalline polymorphs of 3-chloro-n2-[(1s)-1-methyl-2-(methylsulfonyl)ethyl]-n1-{2-methyl-4-[1,2,2,2-tetrafluoro-1-(trifluoromethyl)ethyl]phenyl}phthalamide - Google Patents

Novel crystalline polymorphs of 3-chloro-n2-[(1s)-1-methyl-2-(methylsulfonyl)ethyl]-n1-{2-methyl-4-[1,2,2,2-tetrafluoro-1-(trifluoromethyl)ethyl]phenyl}phthalamide Download PDF

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WO2007112844A1
WO2007112844A1 PCT/EP2007/002388 EP2007002388W WO2007112844A1 WO 2007112844 A1 WO2007112844 A1 WO 2007112844A1 EP 2007002388 W EP2007002388 W EP 2007002388W WO 2007112844 A1 WO2007112844 A1 WO 2007112844A1
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WO
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methyl
ethyl
phthalamide
chloro
phenyl
Prior art date
Application number
PCT/EP2007/002388
Other languages
German (de)
French (fr)
Inventor
Britta Olenik
Rüdiger Fischer
Christian Funke
Lorna Elisabeth Davies
Gerhard Thielking
Sergiy Pazenok
Hiroto Harayama
Hayami Nakao
Michihiko Kawaguchi
Masanori Tohnishi
Original Assignee
Bayer Cropscience Ag
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Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/26—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C317/28—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N41/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing organic compounds containing a sulfur atom bound to a hetero atom
    • A01N41/02—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing organic compounds containing a sulfur atom bound to a hetero atom containing a sulfur-to-oxygen double bond
    • A01N41/10—Sulfones; Sulfoxides

Definitions

  • the present invention relates to novel crystalline modifications of 3-chloro-N 2 - [(1S) -l-methyl-2- (methylsulfonyl) ethyl] -N 1 - ⁇ 2-methyl-4-[1,2] 2,2-tetrafluoro-1- (trifluoromethyl) ethyl] phenyl ⁇ phthalamide (hereinafter referred to as CMP, see formula (A)), processes for their preparation and their use in agrochemical preparations.
  • CMP 3-chloro-N 2 - [(1S) -l-methyl-2- (methylsulfonyl) ethyl] -N 1 - ⁇ 2-methyl-4-[1,2] 2,2-tetrafluoro-1- (trifluoromethyl) ethyl] phenyl ⁇ phthalamide
  • CMP is known as a racemate from EP-A 1 006 107 and as a pure enantiomer from unpublished Japanese patent application JP 2005-239974.
  • CMP can be synthesized by the methods described therein. Another method is described in International Patent Application PCT / EP05 / 00894.
  • the invention therefore relates to the crystalline modification I of CMP, which is characterized in that it has an X-ray powder diffractogram with the reflective layers given in Table 1 (2 theta,> 20% relative intensity).
  • the powder X-ray diffraction pattern of the crystalline modification I is also shown in FIG.
  • the most intense signals (2 theta) of the X-ray powder diffraction pattern of the crystalline modification I are thus at 19.42 °, 12.93 °, 19.91 °, 18.51 °, 14.39 °, 13.24 °, 14.76 ° and 18.81 ° (each ⁇ 0.2 °).
  • the invention likewise relates to the crystalline modification II of CMP, which is characterized in that it has an X-ray powder diffractogram with the reflective layers specified in Table 2 below (2 theta,> 20% relative intensity).
  • the powder X-ray diffractogram of the crystalline modification II is also shown in FIG.
  • the most intense signals (2 theta) of the X-ray powder diffraction pattern of the crystalline modification ⁇ are thus at 14.74 °, 10.29 °, 16.43 °, 23.89 °, 15.28 °, 11.61 °, 15.84 ° and 18.50 ° (each ⁇ 0, 2 °).
  • the invention likewise provides the crystalline modification III of CMP, which is characterized in that it has an X-ray powder diffractogram with the reflective layers (2 theta,> 20% relative intensity) given in Table 3 below.
  • the powder X-ray diffraction pattern of the crystalline modification III is also shown in FIG.
  • the most intense signals (2 theta) of the X-ray powder diffraction pattern of the crystalline modification ⁇ i are therefore 21.84 °, 15.52 °, 9.50 °, 14.57 °, 13.43 °, 25.79 °, 16.50 ° and 23.22 ° (each ⁇ 0.2 °).
  • weak is preferably understood an intensity of 20 to 40% of the most intense signal in the spectrum, “medium” an intensity of> 40 to 60% of the most intense signal in the spectrum under “strong” an intensity of> 60 to 80 % of the most intense signal in the spectrum and under “very strong” an intensity of> 80 to 100% of the most intense signal in the spectrum
  • weak is preferably understood an intensity of 20 to 40% of the most intense signal in the spectrum, “medium” an intensity of> 40 to 60% of the most intense signal in the spectrum under “strong” an intensity of> 60 to 80 % of the most intense signal in the spectrum and under “very strong” an intensity of> 80 to 100% of the most intense signal in the spectrum
  • weak is preferably understood an intensity of 20 to 40% of the most intense signal in the spectrum, “medium” an intensity of> 40 to 60% of the most intense signal in the spectrum under “strong” an intensity of> 60 to 80 % of the most intense signal in the spectrum and under “very strong” an intensity of> 80 to 100% of the most intense signal in the spectrum
  • the known crystalline modification IV of CMP is characterized in that it has an X-ray powder diffractogram with the reflective layers given in Table 4 below (2 theta,> 20% relative intensity).
  • the powder X-ray diffraction pattern of the crystalline modification IV is also shown in FIG.
  • weak is preferably understood an intensity of 20 to 40% of the most intense signal in the spectrum, “medium” an intensity of> 40 to 60% of the most intense signal in the spectrum under “strong” an intensity of> 60 to 80 % of the most intense signal in the spectrum and under “very strong” an intensity of> 80 to 100% of the most intense signal in the spectrum
  • the crystalline modifications of CMP according to the invention can also be characterized by BR spectroscopy.
  • the ER spectra contain the following band maxima listed in Table 5 (crystalline modification I), Table 6 (crystalline modification II) and Table 7 (crystalline modification III) (measured on FTIR Tensor 37, Bruker, Bremen, Germany using a Golden Gate ATR unit for solids):
  • the known crystalline modification IV of CMP can also be characterized by IR spectroscopy.
  • the IR spectrum contains the following band maxima listed in Table 8 (measured on FTIR Tensor 37, Bruker, Bremen, Germany using a Golden Gate ATR unit for solids):
  • the crystalline modifications of the invention can also be characterized by Raman spectroscopy.
  • the band maxima (measured on a Raman R100 / S, Bruker, Breyer men, Germany) are listed in Table 9 (crystalline modification I), Table 10 (crystalline modification II) and Table 1 1 (crystalline modification HI):
  • the known crystalline modification IV can also be characterized by Raman spectroscopy.
  • the band maxima (measured on a Raman R100 / S, Bruker, Bremen, Germany) are listed in Table 12: Table 12
  • CMP of the crystalline modification I is surprisingly stable and does not convert to any other crystalline modifications even after prolonged storage.
  • the crystalline modification I has a much lower tendency to absorb water from the air. For these reasons, it is excellently suitable for the production of solid formulations. Its stability gives these formulations the desired long-term storage stability. With the crystalline modification I can thus be defined and produced specifically stable solid preparations of CMP.
  • CMP of crystalline modification II or FV is suspended in at least one apolar organic solvent and heated.
  • CMP of crystalline modification II or IV is suspended in a mixture of at least one apolar organic solvent and at least one polar solvent and heated. After recrystallization, the precipitate is isolated and dried.
  • apolar organic solvent is preferably a branched, unbranched or cyclic hydrocarbon, more preferably an unbranched or cyclic hydrocarbon, most preferably n-pentane, n-hexane, n-heptane, cyclohexane, n-octane, n-nonane or n Decane, and particularly preferably n-octane or heptane.
  • Preferred polar solvents are esters (such as, for example, methyl acetate, ethyl acetates or propyl acetates), nitriles (such as, for example, acetonitrile, butyronitrile or benzonitrile), ethers (such as, for example, dimethoxoethanes, diglyme, THF, dioxanes, NMP, sulpholane or DMAA), Alcohols (such as methanol, ethanol or isopropanol) or acetic acid used.
  • esters such as, for example, methyl acetate, ethyl acetates or propyl acetates
  • nitriles such as, for example, acetonitrile, butyronitrile or benzonitrile
  • ethers such as, for example, dimethoxoethanes, diglyme, THF, dioxanes, NMP, sulpholane or DM
  • the mixing ratio (organic solvent: polar solvent, v / v) is generally from 1000: 1 to 30: 1, more preferably 500: 1 to 25: 1, more preferably 400: 1 to 20: 1 and most preferably 300: 1 to 15: 1.
  • the CMP of the crystalline modification FV is preferably used in a concentration of 10 to 500 g / l, more preferably in a concentration of 25 to 300 g / l and particularly preferably in a concentration of 50 to 250 g / l.
  • the recrystallization time can be varied within a wide range. It is preferably 1 to 24 hours, more preferably 2 to 12 hours and most preferably 4 to 8 hours.
  • the recrystallization can be carried out in a wide temperature range. Preferably, it is at the boiling point of the solvent mixture under reflux at 80 - from 150 0 C, preferably at 90 - 12O 0 C and most preferably at 100-120 0 C.
  • the reaction mixture may be added with CMP of the crystalline modification I as a seed for improving the yield or shortening the necessary recrystallization time.
  • CMP of crystalline modification IV is heated in a mixture of apolar organic solvent and ethyl acetate.
  • apolar organic solvent is preferably a branched, unbranched or cyclic hydrocarbon, more preferably an unbranched or cyclic hydrocarbon, most preferably n-pentane, n-hexane, cyclohexane, n-heptane, n-octane and especially preferably cyclohexane or n -Hexan used.
  • the two solvents are preferably in a mixing ratio (OLM: EA, v / v) of 1000: 1 to 1: 2, particularly preferred 500: 1 to 1: 1, most preferably 200: 1 to 1: 1 and particularly preferably 100: 1 to 2: 1 used.
  • ODM organic solvent
  • EA ethyl acetate
  • the recrystallization for the preparation of the crystalline modification I by the process B according to the invention is preferably carried out in a mixture of n-hexane and ethyl acetate.
  • CMP of the crystalline modification IV is preferably used in a concentration of 10 to 500 g / l, more preferably in a concentration of 25 to 300 g / l and particularly preferably in a concentration of 50 to 200 g / l.
  • the recrystallization time can be varied within a wide range. It is preferably 0.5 to 24 hours, more preferably 1 to 12 hours and most preferably 2 to 8 hours.
  • Step 1 of the method B according to the invention can be carried out in a wide temperature range. It is preferably carried out under reflux at the boiling point of the solvent mixture, as long as the boiling point does not exceed 100 ° C. In a solvent mixture having a boiling point of more than 100 0 C, it is carried out at a temperature of 60 0 C to 100 0 C, preferably at 70 0 C to 100 0 C and particularly preferably at 70 to 90 0 C.
  • the reaction mixture may be added with CMP of the crystalline modification I as a seed for improving the yield or shortening the necessary recrystallization time.
  • step 2 The mixture is then cooled, the product is filtered off and dried. step 2
  • step 1 The Maieriai obtained from step 1 is stirred in water with heating, cooled Anlagen ⁇ itriert. Subsequently, the material is dried.
  • the material obtained from step 1 is introduced in water as suspension in a concentration of 10 to 500 g / l, preferably 20 to 250 g / l, particularly preferably 50 to 200 g / l.
  • Step 2 of the process B according to the invention can be carried out in a wide temperature range (bounded above by the boiling point of water). Preferably, it is carried out above 70 0 C, more preferably above 8O 0 C and most preferably in boiling water (100 0 C).
  • step 2 can be varied within a wide range.
  • step 2 is carried out between 0.5 and 24 hours, more preferably between 1 and 12 hours and most preferably between 2 and 6 hours.
  • the product is preferably obtained after the implementation of step 2 by filtration and then dried (for example in a drying oven or in a desiccator over a drying agent such as P 2 O 5 or CaCl 2 ).
  • the recrystallization can be carried out in a wide temperature range (limited above by the boiling point of water).
  • the recrystallization reaction is preferably carried out above 40 ° C., more preferably above 60 ° C., and most preferably in boiling water (100 ° C.).
  • step 2 is carried out between 0.5 and 24 hours, more preferably between 1 and 12 hours, and most preferably between 1 and 6 hours.
  • CMP of the crystalline modification II is introduced for the process C according to the invention in water as a suspension in a concentration of 10 to 500 g / l, preferably 20 to 250 g / l, particularly preferably 50 to 200 g / l.
  • CMP of the crystalline modification HI can be obtained by the following method:
  • CMP of crystalline modification IV is heated in a mixture of an apolar organic solvent and an alcohol, and the resulting precipitate formed by suitable known methods, e.g. Filtration, isolated.
  • the apolar organic solvent (OLM) used is preferably a branched or unbranched hydrocarbon, particularly preferably an unbranched hydrocarbon, very particularly preferably n-pentane, n-hexane, n-heptane, n-octane and particularly preferably n-hexane.
  • the alcohol (AL) used is preferably a branched or unbranched alcohol having two to five carbon atoms, particularly preferably ethanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol, isobutanol or t-butanol, most preferably n-propanol.
  • the recrystallization is carried out in a mixture of n-hexane and n-propanol.
  • the solvents used for the recrystallization are preferably in a mixing ratio (OLM: AL, v / v) of 200: 1 to 1: 2, more preferably 100: 1 to 1: 1, most preferably 20: 1 to 1: 1 and more preferably 5: 1 to 1: 1 used.
  • OLM a mixing ratio
  • the recrystallization can be carried out in a wide temperature range, preferably at 70-130 ° C.
  • the duration of the recrystallization can be varied within a wide range. Preference is first heated under reflux, then without reflux. The heating under reflux is generally carried out for 5 minutes to 6 hours, preferably 5 minutes to 2 hours and particularly preferably 10 to 60 minutes. The subsequent heating without reflux is generally carried out for 10 minutes to 6 hours, preferably for 20 minutes to 3 hours, particularly preferably for 30 minutes to 2 hours. Subsequently, the recrystallization solution is left to stand without heating until the recrystallized material has precipitated. This resting phase generally lasts 1 to 48 hours, preferably 3 to 24 hours, more preferably 6 to 18 hours.
  • CMP of the crystalline modification IV is introduced for the process D according to the invention in a concentration of 10 to 500 g / l, preferably 20 to 250 g / l, particularly preferably 50 to 200 g / l.
  • concentration 10 to 500 g / l, preferably 20 to 250 g / l, particularly preferably 50 to 200 g / l.
  • the crystalline modification I of CMP was obtained by suspending CMP of crystalline modification IV, as obtained from the known synthesis process, in n-octane / ethyl acetate (100: 1 v / v) at a concentration of 165 g / l, and was stirred at 1 15 to 120 0 C for six hours. Thereafter, the precipitate was isolated by filtration and dried in vacuo. It was obtained in a yield of 97 to 99%, a material having a melting point of 168 - 17O 0 C, which consisted of 90 to 95% of the crystalline modification I.
  • the crystalline modification I of CMP was obtained by CMP fication of the crystalline medi- IV, as it is recovered from the known synthesis process, l suspended in n-octane in a concentration of 147 g / and six hours at 1 15 to 120 0 C was stirred. Thereafter, the precipitate was isolated by filtration and dried in vacuo. There was a yield of 97 to 99%, the crystalline modification I of CMP with a melting point 168-170 0 C. (proportion of crystal modification I 90 to 95%).
  • the crystalline modification I of CMP was obtained by reacting CMP of the crystalline modification IV, as obtained from the known synthesis process, in hexane / ethyl acetate
  • the crystalline modification I of CMP was obtained by subjecting CMP of the crystalline modification rv, as obtained from the synthesis process described, in hexane / ethyl acetate (3: 1 v / v) in a concentration of 83 g / l for 2 hours Reflux was stirred. Subsequently, the batch was cooled and the precipitated material was recovered by filtration. The The material obtained was stirred at a concentration of 172 g / l in water for about 3 hours under reflux and the precipitated material was recovered by filtration. The desiccator was finally dried over CaCl 2 . The crystalline modification I of CMP with a melting point of 169 ° C. was obtained with a yield of 83%.
  • the crystalline modification IE of CMP was obtained by reacting CMP of the crystalline modification IV, as obtained from the described synthesis process, in a mixture of n-hexane and n-propanol (3: 1, v / v) in a concentration of 50 g / l was dissolved and heated under reflux for 20 minutes. The reaction solution was heated for a further hour without reflux and then allowed to stand for 12 hours without stirring. The formed precipitate was filtered off. There was a yield of 48%, the crystalline modification III of CMP with a melting point of 140 - 143 obtained 0C.
  • a formulation of CMP in the form of a soluble concentrate (SC) is prepared.
  • the particle size immediately after production was about 1.5 ⁇ m (FIG. 5 a). It was then stored at 54 ° C for six weeks. After this storage, a formulation using only about 50% Modification I showed significant crystal growth and an average particle size of about 8 ⁇ m ( Figure 5 b).
  • a formulation containing about 80-85% of modification I showed particle sizes of about 6 ⁇ m ( Figure 5 c).
  • formulations containing active ingredient> 90% Modification I showed almost no crystal growth at particle sizes of approximately 1.8 ⁇ m ( Figure 5 d).

Abstract

The present invention relates to defined crystalline polymorphs of 3-chloro-N2-[(1S)-1-methyl-2-(methylsulfonyl)ethyl]-N1-{2-methyl-4-[1,2,2,2-tetrafluoro-1-(trifluoromethyl)ethyl]phenyl}phthalamide of the formula (A), to processes for its preparation and to its use in agrochemical formulations.

Description

Neue kristalline Modifikationen von 3-Chlor-N2-KlS)-l-tnethyl-2-(methyl-sulfonvnethyll-N'- (2-methyl-4-[l,2,2,2-tetrafluor-l-(trifluormethyl")-ethvπphenvUphthalamidNovel crystalline modifications of 3-chloro-N 2 -KlS) -l-methyl-2- (methylsulfonylmethyl-N'- (2-methyl-4- [l, 2,2,2-tetrafluoro-1- (trifluoromethyl " ) -ethvphenyl-phthalamide
Die vorliegende Erfindung betrifft neue kristalline Modifikationen von 3-Chlor-N2-[(l S)-l-methyl- 2-(methyl-sulfonyl)ethyl]-N1-{2-methyl-4-[l ,2,2,2-tetrafluor-l-(trifluormethyl)-ethyl]phenyl}- phthalamid (im Folgenden bezeichnet als CMP, siehe Formel (A)), Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung in agrochemischen Zubereitungen.The present invention relates to novel crystalline modifications of 3-chloro-N 2 - [(1S) -l-methyl-2- (methylsulfonyl) ethyl] -N 1 - {2-methyl-4-[1,2] 2,2-tetrafluoro-1- (trifluoromethyl) ethyl] phenyl} phthalamide (hereinafter referred to as CMP, see formula (A)), processes for their preparation and their use in agrochemical preparations.
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CMP ist als Racemat aus EP-A 1 006 107 und als reines Enantiomer aus der unveröffentlichten japanischen Patentanmeldung JP 2005-239974 bekannt. CMP kann durch die dort beschriebenen Verfahren synthetisiert werden. Ein weiteres Verfahren ist in der internationalen Patentanmeldung PCT/EP05/00894 beschrieben.CMP is known as a racemate from EP-A 1 006 107 and as a pure enantiomer from unpublished Japanese patent application JP 2005-239974. CMP can be synthesized by the methods described therein. Another method is described in International Patent Application PCT / EP05 / 00894.
Bei den vorbeschriebenen Syntheseverfahren wird CMP der kristallinen Modifikation FV (zur Nomenklatur und Charakterisierung siehe weiter unten in der Beschreibung) erhalten. Diese kristalline Modifikation ist metastabil.In the above-described synthetic methods, CMP of the crystalline modification FV (for nomenclature and characterization, see below in the description) is obtained. This crystalline modification is metastable.
Das Auftreten von Wirkstoffen in verschiedenen kristallinen Modifikationen (= Polymorphie) ist sowohl für die Ausarbeitung von Herstellungsverfahren als auch für die Entwicklung von Formulierungen von großer Bedeutung. So unterscheiden sich die verschiedenen kristallinen Modifikationen einer chemischen Verbindung neben dem Aussehen (Kristallhabitus) und der Härte auch in zahlreichen weiteren physiko-chemischen Eigenschaften. Dabei können Unterschiede bezüglich der Stabilität, der Filtrierbarkeit, der Löslichkeit, der Hygroskopizität, des Schmelzpunktes, der Feststoffdichte und der Fließfähigkeit einen starken Einfluss auf die Qualität und die Wirksamkeit von Pflanzenbehandlungsmitteln ausüben. Es ist bisher nicht möglich, das Auftreten und die Anzahl von kristallinen Modifikationen einschließlich ihrer physiko-chemischen Eigenschaften vorherzusagen. Vor allem die thermodynamische Stabilität und auch das unterschiedliche Verhalten nach Darreichung in lebenden Organismen lassen sich nicht im Voraus bestimmen. Der Erfindung liegt daher die Aufgabe zugrunde, neue kristalline Modifikationen von CMP herzustellen, die aufgrund ihrer physiko-chemischen Eigenschaften in Formulierungen gut zu handhaben sind.The occurrence of active ingredients in various crystalline modifications (= polymorphism) is of great importance both for the preparation of manufacturing processes and for the development of formulations. Thus, the various crystalline modifications of a chemical compound differ in appearance (crystal habit) and hardness in numerous other physico-chemical properties. Differences in stability, filterability, solubility, hygroscopicity, melting point, solids density, and flowability can exert a strong influence on the quality and efficacy of plant treatment agents. It has not been possible to predict the occurrence and number of crystalline modifications, including their physicochemical properties. Above all, the thermodynamic stability and the different behavior after administration in living organisms can not be determined in advance. It is therefore an object of the present invention to produce novel crystalline modifications of CMP which are easy to handle in formulations because of their physico-chemical properties.
Diese Aufgabe wird erfindungsgemäß durch neue kristalline Modifikationen von CMP gelöst, die nachstehend als kristalline Modifikationen I, II und III bezeichnet werden.This object is achieved according to the invention by novel crystalline modifications of CMP, which are referred to below as crystalline modifications I, II and III.
Gegenstand der Erfindung ist daher die kristalline Modifikation I von CMP, die dadurch gekennzeichnet ist, dass sie ein Röntgen-Pulverdiffraktogramm mit den in Tabelle 1 angegebene Reflexlagen (2 Theta, > 20% relative Intensität) aufweist. Das Pulver-Röntgendiffraktogramm der kristallinen Modifikation I ist auch in der Abbildung 1 wiedergegeben. Die intensivsten Signale (2 Theta) des Röntgen-Pulverdiffraktogramms der kristallinen Modifikation I liegen demnach bei 19.42°, 12.93°, 19.91°, 18.51°, 14.39°, 13.24°, 14.76° und 18.81° (jeweils ± 0,2°).The invention therefore relates to the crystalline modification I of CMP, which is characterized in that it has an X-ray powder diffractogram with the reflective layers given in Table 1 (2 theta,> 20% relative intensity). The powder X-ray diffraction pattern of the crystalline modification I is also shown in FIG. The most intense signals (2 theta) of the X-ray powder diffraction pattern of the crystalline modification I are thus at 19.42 °, 12.93 °, 19.91 °, 18.51 °, 14.39 °, 13.24 °, 14.76 ° and 18.81 ° (each ± 0.2 °).
Gegenstand der Erfindung ist ebenfalls die kristalline Modifikation II von CMP, die dadurch gekennzeichnet ist, dass sie ein Röntgen-Pulverdiffraktogramm mit den in der folgenden Tabelle 2 angegebene Reflexlagen (2 Theta, > 20% relative Intensität) aufweist. Das Pulver-Röntgen- diffraktogramm der kristallinen Modifikation II ist auch in der Abbildung 2 wiedergegeben. Die intensivsten Signale (2 Theta) des Röntgen-Pulverdiffraktogramms der kristallinen Modifikation π liegen demnach bei 14.74°, 10.29°, 16.43°, 23.89°, 15,28°, 11.61°, 15.84° und 18,50° (jeweils ± 0,2°).The invention likewise relates to the crystalline modification II of CMP, which is characterized in that it has an X-ray powder diffractogram with the reflective layers specified in Table 2 below (2 theta,> 20% relative intensity). The powder X-ray diffractogram of the crystalline modification II is also shown in FIG. The most intense signals (2 theta) of the X-ray powder diffraction pattern of the crystalline modification π are thus at 14.74 °, 10.29 °, 16.43 °, 23.89 °, 15.28 °, 11.61 °, 15.84 ° and 18.50 ° (each ± 0, 2 °).
Gegenstand der Erfindung ist ebenfalls die kristalline Modifikation III von CMP, die dadurch ge- kennzeichnet ist, dass sie ein Röntgen-Pulverdiffraktogramm mit den in der folgenden Tabelle 3 angegebene Reflexlagen (2 Theta, > 20% relative Intensität) aufweist. Das Pulver-Röntgendiffraktogramm der kristallinen Modifikation III ist auch in der Abbildung 3 wiedergegeben. Die intensivsten Signale (2 Theta) des Röntgen-Pulverdiffraktogramms der kristallinen Modifikation πi liegen demnach bei 21.84°, 15.52°, 9.50°, 14.57°, 13.43°, 25.79°, 16.50° und 23.22° (jeweils ± 0,2°).The invention likewise provides the crystalline modification III of CMP, which is characterized in that it has an X-ray powder diffractogram with the reflective layers (2 theta,> 20% relative intensity) given in Table 3 below. The powder X-ray diffraction pattern of the crystalline modification III is also shown in FIG. The most intense signals (2 theta) of the X-ray powder diffraction pattern of the crystalline modification πi are therefore 21.84 °, 15.52 °, 9.50 °, 14.57 °, 13.43 °, 25.79 °, 16.50 ° and 23.22 ° (each ± 0.2 °).
Alle Pulver-Röntgendiffraktometrie-Daten wurden mit folgenden Akquisitionsparametern erhalten:All powder X-ray diffractometry data were obtained with the following acquisition parameters:
Diffractometer: TransmissionDiffractometer: Transmission
Monochromator: Curved Germanium (111)Monochromator: Curved germanium (111)
Wellenlänge: 1.540598 Cu Detektor: Linear PSDWavelength: 1.540598 Cu Detector: Linear PSD
Scan Modus: Transmission / Moving PSD / Fixed omegaScan Mode: Transmission / Moving PSD / Fixed omega
S can Typ : 2Theta : OmegaS can type: 2Theta: Omega
Angabe 2Theta: ± 0,2° Tabelle 12Theta indication: ± 0.2 ° Table 1
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'Unter „schwach" wird bevorzugt eine Intensität von 20 bis 40% des intensivsten Signals im Spektrum verstanden, unter „mittel" eine Intensität von >40 bis 60% des intensivsten Signals im Spektrum, unter „stark" eine Intensität von >60 bis 80% des intensivsten Signals im Spektrum und unter „sehr stark" eine Intensität von >80 bis 100% des intensivsten Signals im Spektrum
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By "weak" is preferably understood an intensity of 20 to 40% of the most intense signal in the spectrum, "medium" an intensity of> 40 to 60% of the most intense signal in the spectrum under "strong" an intensity of> 60 to 80 % of the most intense signal in the spectrum and under "very strong" an intensity of> 80 to 100% of the most intense signal in the spectrum
2Intensität relativ zum intensivsten Signal des Spektrums, das willkürlich mit 100 definiert wird. 2 Intensity relative to the most intense signal of the spectrum, which is arbitrarily defined as 100.
Tabelle 2Table 2
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Schwach 'Unter „schwach" wird bevorzugt eine Intensität von 20 bis 40% des intensivsten Signals im Spektrum verstanden, unter „mittel" eine Intensität von >40 bis 60% des intensivsten Signals im Spektrum, unter „stark" eine Intensität von >60 bis 80% des intensivsten Signals im Spektrum und unter „sehr stark" eine Intensität von >80 bis 100% des intensivsten Signals im SpektrumWeak By "weak" is preferably understood an intensity of 20 to 40% of the most intense signal in the spectrum, "medium" an intensity of> 40 to 60% of the most intense signal in the spectrum under "strong" an intensity of> 60 to 80 % of the most intense signal in the spectrum and under "very strong" an intensity of> 80 to 100% of the most intense signal in the spectrum
Intensität relativ zum intensivsten Signal des Spektrums, das willkürlich mit 100 definiert wird.Intensity relative to the most intense signal of the spectrum, which is arbitrarily defined as 100.
Tabelle 3Table 3
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'Unter „schwach" wird bevorzugt eine Intensität von 20 bis 40% des intensivsten Signals im Spektrum verstanden, unter „mittel" eine Intensität von >40 bis 60% des intensivsten Signals im Spektrum, unter „stark" eine Intensität von >60 bis 80% des intensivsten Signals im Spektrum und unter „sehr stark" eine Intensität von >80 bis 100% des intensivsten Signals im SpektrumBy "weak" is preferably understood an intensity of 20 to 40% of the most intense signal in the spectrum, "medium" an intensity of> 40 to 60% of the most intense signal in the spectrum under "strong" an intensity of> 60 to 80 % of the most intense signal in the spectrum and under "very strong" an intensity of> 80 to 100% of the most intense signal in the spectrum
Intensität relativ zum intensivsten Signal des Spektrums, das willkürlich mit 100 definiert wird.Intensity relative to the most intense signal of the spectrum, which is arbitrarily defined as 100.
Die bekannte kristalline Modifikation IV von CMP ist dadurch gekennzeichnet, dass sie ein Rönt- gen-Pulverdiffraktogramm mit den in der folgenden Tabelle 4 angegebene Reflexlagen (2 Theta, > 20 % relative Intensität) aufweist. Das Pulver-Röntgendiffraktogramm der kristallinen Modifikation IV ist auch in der Abbildung 4 wiedergegeben.The known crystalline modification IV of CMP is characterized in that it has an X-ray powder diffractogram with the reflective layers given in Table 4 below (2 theta,> 20% relative intensity). The powder X-ray diffraction pattern of the crystalline modification IV is also shown in FIG.
Tabelle 4
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Table 4
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'Unter „schwach" wird bevorzugt eine Intensität von 20 bis 40% des intensivsten Signals im Spektrum verstanden, unter „mittel" eine Intensität von >40 bis 60% des intensivsten Signals im Spektrum, unter „stark" eine Intensität von >60 bis 80% des intensivsten Signals im Spektrum und unter „sehr stark" eine Intensität von >80 bis 100% des intensivsten Signals im SpektrumBy "weak" is preferably understood an intensity of 20 to 40% of the most intense signal in the spectrum, "medium" an intensity of> 40 to 60% of the most intense signal in the spectrum under "strong" an intensity of> 60 to 80 % of the most intense signal in the spectrum and under "very strong" an intensity of> 80 to 100% of the most intense signal in the spectrum
2Intensität relativ zum intensivsten Signal des Spektrums, das willkürlich mit 100 definiert wird. 2 Intensity relative to the most intense signal of the spectrum, which is arbitrarily defined as 100.
Die erfindungsgemäßen kristallinen Modifikationen von CMP können außerdem durch BR.- Spektroskopie charakterisiert werden. Die ER-Spektren enthalten folgende in Tabelle 5 (kristalline Modifikation I), Tabelle 6 (kristalline Modifikation II) und Tabelle 7 (kristalline Modifikation III) aufgeführte Banden-Maxima (gemessen auf FTIR Tensor 37, Bruker, Bremen, Deutschland unter Verwendung einer Golden Gate- ATR Einheit für Feststoffe): The crystalline modifications of CMP according to the invention can also be characterized by BR spectroscopy. The ER spectra contain the following band maxima listed in Table 5 (crystalline modification I), Table 6 (crystalline modification II) and Table 7 (crystalline modification III) (measured on FTIR Tensor 37, Bruker, Bremen, Germany using a Golden Gate ATR unit for solids):
Tabelle 5Table 5
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Tabelle 6Table 6
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Tabelle 7
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Table 7
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Die bekannte kristalline Modifikation IV von CMP kann ebenfalls durch IR-Spektroskopie charakterisiert werden. Das IR-Spektrum enthält folgende in Tabelle 8 aufgeführte Banden-Maxima (gemessen auf FTIR Tensor 37, Bruker, Bremen, Deutschland unter Verwendung einer Golden Gate- ATR Einheit für Feststoffe):The known crystalline modification IV of CMP can also be characterized by IR spectroscopy. The IR spectrum contains the following band maxima listed in Table 8 (measured on FTIR Tensor 37, Bruker, Bremen, Germany using a Golden Gate ATR unit for solids):
Tabelle 8Table 8
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Die erfindungsgemäßen kristallinen Modifikationen können ebenfalls über Raman-Spektroskopie charakterisiert werden. Die Banden-Maxima (gemessen auf einem Raman R100/S, Bruker, Bre- men, Deutschland) sind in Tabelle 9 (kristalline Modifikation I), Tabelle 10 (kristalline Modifikation II) und Tabelle 1 1 (kristalline Modifikation HI) aufgeführt:The crystalline modifications of the invention can also be characterized by Raman spectroscopy. The band maxima (measured on a Raman R100 / S, Bruker, Breyer men, Germany) are listed in Table 9 (crystalline modification I), Table 10 (crystalline modification II) and Table 1 1 (crystalline modification HI):
Tabelle 9Table 9
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Tabelle 10Table 10
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Tabelle 11Table 11
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Die bekannte kristalline Modifikation IV kann ebenfalls über Raman-Spektroskopie charakterisiert werden. Die Banden-Maxima (gemessen auf einem Raman R100/S, Bruker, Bremen, Deutschland) sind in Tabelle 12 aufgeführt: Tabelle 12The known crystalline modification IV can also be characterized by Raman spectroscopy. The band maxima (measured on a Raman R100 / S, Bruker, Bremen, Germany) are listed in Table 12: Table 12
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CMP der kristallinen Modifikation I ist überraschend stabil und wandelt sich auch bei längerer Lagerung nicht in eine andere kristalline Modifikationen um. Darüber hinaus neigt die kristalline Modifikation I im Vergleich mit anderen kristallinen Modifikationen weit weniger zur Aufnahme von Wasser aus der Luft. Sie ist aus diesen Gründen hervorragend zur Herstellung von Festformulierungen geeignet. Durch ihre Stabilität verleiht sie diesen Formulierungen die gewünschte lang andauernde Lagerstabilität. Mit der kristallinen Modifikation I können damit definiert und gezielt stabile feste Zubereitungen von CMP hergestellt werden.CMP of the crystalline modification I is surprisingly stable and does not convert to any other crystalline modifications even after prolonged storage. In addition, compared to other crystalline modifications, the crystalline modification I has a much lower tendency to absorb water from the air. For these reasons, it is excellently suitable for the production of solid formulations. Its stability gives these formulations the desired long-term storage stability. With the crystalline modification I can thus be defined and produced specifically stable solid preparations of CMP.
CMP der kristallinen Modifikation I kann durch folgende Verfahren erhalten werden:CMP of the crystalline modification I can be obtained by the following methods:
Verfahren AMethod A
CMP der kristallinen Modifikation II oder FV wird in wenigstens einem apolaren organischen Lösungsmittel suspendiert und erhitzt. Alternativ wird CMP der kristallinen Modifikation II oder IV in einem Gemisch aus wenigstens einem apolaren organischen Lösungsmittel und wenigstens ei- nem polaren Lösungsmittel suspendiert und erhitzt. Nach erfolgter Rekristallisation wird das Präzipitat isoliert und getrocknet.CMP of crystalline modification II or FV is suspended in at least one apolar organic solvent and heated. Alternatively, CMP of crystalline modification II or IV is suspended in a mixture of at least one apolar organic solvent and at least one polar solvent and heated. After recrystallization, the precipitate is isolated and dried.
Als apolares organisches Lösungsmittel wird bevorzugt ein verzweigter, unverzweigter oder cycli- scher Kohlenwasserstoff, besonders bevorzugt ein unverzweigter oder cyclischer Kohlenwasserstoff, ganz besonders bevorzugt n-Pentan, n-Hexan, n-Heptan, Cyclohexan, n-Oktan, n-Nonan oder n-Decan und insbesondere bevorzugt n-Oktan oder Heptan benutzt. AIs polares Lösungsmittel werden bevorzugt Ester (wie z.B. Methylacetat, Ethylacetate oder Pro- pylacetate), Nitrile (wie z.B. Acetonitril, Butyronitril oder Benzonitril), Ether (wie z.B. Dimetho- xyethane, Diglym, THF, Dioxane, NMP, Sulpholan oder DMAA), Alkohole (wie z.B. Methanol, Ethanol oder Isopropanol) oder Essigsäure benutzt. Besonders bevorzugt werden Ethylacetat oder Dimethoxymethan benutzt, ganz besonders bevorzugt Ethylacetat.As an apolar organic solvent is preferably a branched, unbranched or cyclic hydrocarbon, more preferably an unbranched or cyclic hydrocarbon, most preferably n-pentane, n-hexane, n-heptane, cyclohexane, n-octane, n-nonane or n Decane, and particularly preferably n-octane or heptane. Preferred polar solvents are esters (such as, for example, methyl acetate, ethyl acetates or propyl acetates), nitriles (such as, for example, acetonitrile, butyronitrile or benzonitrile), ethers (such as, for example, dimethoxoethanes, diglyme, THF, dioxanes, NMP, sulpholane or DMAA), Alcohols (such as methanol, ethanol or isopropanol) or acetic acid used. Particularly preferably, ethyl acetate or dimethoxymethane are used, very particularly preferably ethyl acetate.
Wird eine Mischung aus wenigstens einem organischen apolaren Lösungsmittel und wenigstens einem polaren Lösungsmittel verwendet, so beträgt das Mischungsverhältnis (Organisches Lösungsmittel : polarem Lösungsmittel, v/v) im Allgemeinen von 1000: 1 bis 30:1 , besonders bevorzugt 500:1 bis 25:1 , ganz besonders bevorzugt 400:1 bis 20: 1 und insbesondere bevorzugt 300:1 bis 15: 1.When a mixture of at least one organic non-polar solvent and at least one polar solvent is used, the mixing ratio (organic solvent: polar solvent, v / v) is generally from 1000: 1 to 30: 1, more preferably 500: 1 to 25: 1, more preferably 400: 1 to 20: 1 and most preferably 300: 1 to 15: 1.
Das CMP der kristallinen Modifikation FV wird bevorzugt in einer Konzentration von 10 bis 500 g/l, besonders bevorzugt in einer Konzentration von 25 bis 300 g/l und insbesondere bevorzugt in einer Konzentration von 50 bis 250 g/l eingesetzt.The CMP of the crystalline modification FV is preferably used in a concentration of 10 to 500 g / l, more preferably in a concentration of 25 to 300 g / l and particularly preferably in a concentration of 50 to 250 g / l.
Die Rekristallisierungsdauer kann in einem weiten Bereich variiert werden. Sie beträgt bevorzugt 1 bis 24 Stunden, besonders bevorzugt 2 bis 12 Stunden und ganz besonders bevorzugt 4 bis 8 Stunden.The recrystallization time can be varied within a wide range. It is preferably 1 to 24 hours, more preferably 2 to 12 hours and most preferably 4 to 8 hours.
Die Rekristallisation kann in einem weiten Temperaturbereich durchgeführt werden. Bevorzugt wird sie bei der Siedetemperatur des Lösungsmittelgemisches unter Rückfluss bei 80 - 1500C durchgeführt, bevorzugt bei 90 - 12O0C und besonders bevorzugt bei 100 - 1200C.The recrystallization can be carried out in a wide temperature range. Preferably, it is at the boiling point of the solvent mixture under reflux at 80 - from 150 0 C, preferably at 90 - 12O 0 C and most preferably at 100-120 0 C.
Bei einem Lösungsmittelgemisch mit einer Siedetemperatur unter 1000C (Hexan, Cyclohexan) wird die Rekristallisation unter erhöhtem Druck (1-8 bar) durchgeführt.In a solvent mixture having a boiling point below 100 0 C (hexane, cyclohexane), the recrystallization under elevated pressure (1-8 bar) is performed.
Der Reaktionsmischung kann CMP der kristallinen Modifikation I als Impfmaterial zur Verbesserung der Ausbeute oder Verkürzung der notwendigen Rekristallisationszeit zugegeben werden. The reaction mixture may be added with CMP of the crystalline modification I as a seed for improving the yield or shortening the necessary recrystallization time.
Verfahren BMethod B
Schriit iShriek i
CMP der kristallinen Modifikation IV wird in einem Gemisch aus einem apolaren organischen Lösungsmittel und Ethylacetat erhitzt.CMP of crystalline modification IV is heated in a mixture of apolar organic solvent and ethyl acetate.
Als apolares organisches Lösungsmittel wird bevorzugt ein verzweigter, ein unverzweigter oder ein cyclischer Kohlenwasserstoff, besonders bevorzugt ein unverzweigter oder cyclischer Kohlenwasserstoff, ganz besonders bevorzugt n-Pentan, n-Hexan, Cyclohexan, n-Heptan, n-Oktan und insbesondere bevorzugt Cyclohexan oder n-Hexan benutzt.As an apolar organic solvent is preferably a branched, unbranched or cyclic hydrocarbon, more preferably an unbranched or cyclic hydrocarbon, most preferably n-pentane, n-hexane, cyclohexane, n-heptane, n-octane and especially preferably cyclohexane or n -Hexan used.
Wird für die Rekristallisation ein Gemisch aus einem organische Lösungsmittel (OLM) und Ethyl- acetat (EA) verwendet, werden die beiden Lösungsmittel bevorzugt in einem Mischungsverhältnis (OLM : EA, v/v) von 1000: 1 bis 1 :2, besonders bevorzugt 500: 1 bis 1 :1 , ganz besonders bevorzugt 200: 1 bis 1 : 1 und insbesondere bevorzugt 100: 1 bis 2: 1 eingesetzt.If a mixture of an organic solvent (OLM) and ethyl acetate (EA) is used for the recrystallization, the two solvents are preferably in a mixing ratio (OLM: EA, v / v) of 1000: 1 to 1: 2, particularly preferred 500: 1 to 1: 1, most preferably 200: 1 to 1: 1 and particularly preferably 100: 1 to 2: 1 used.
Die Rekristallisation zur Herstellung der kristallinen Modifikation I nach dem erfindungsgemäßen Verfahren B wird bevorzugt in einem Gemisch aus n-Hexan und Ethylacetat durchgeführt.The recrystallization for the preparation of the crystalline modification I by the process B according to the invention is preferably carried out in a mixture of n-hexane and ethyl acetate.
CMP der kristallinen Modifikation IV wird bevorzugt in einer Konzentration von 10 bis 500 g/l, besonders bevorzugt in einer Konzentration von 25 bis 300 g/l und insbesondere bevorzugt in einer Konzentration von 50 bis 200 g/l eingesetzt.CMP of the crystalline modification IV is preferably used in a concentration of 10 to 500 g / l, more preferably in a concentration of 25 to 300 g / l and particularly preferably in a concentration of 50 to 200 g / l.
Die Rekristallisierungsdauer kann in einem weiten Bereich variiert werden. Sie beträgt bevorzugt 0,5 bis 24 Stunden, besonders bevorzugt 1 bis 12 Stunden und ganz besonders bevorzugt 2 bis 8 Stunden.The recrystallization time can be varied within a wide range. It is preferably 0.5 to 24 hours, more preferably 1 to 12 hours and most preferably 2 to 8 hours.
Schritt 1 des erfindungsgemäßen Verfahrens B kann in einem weiten Temperaturbereich durchgeführt werden. Bevorzugt wird er bei der Siedetemperatur des Lösungsmittelgemisches unter Rück- fluss durchgeführt, solange die Siedetemperatur 1000C nicht überschreitet. Bei einem Lösungsmittelgemisch mit einer Siedetemperatur von mehr als 1000C wird er bei einer Temperatur von 600C bis 1000C, bevorzugt bei 700C bis 1000C und besonders bevorzugt bei 70 bis 900C durchgeführt.Step 1 of the method B according to the invention can be carried out in a wide temperature range. It is preferably carried out under reflux at the boiling point of the solvent mixture, as long as the boiling point does not exceed 100 ° C. In a solvent mixture having a boiling point of more than 100 0 C, it is carried out at a temperature of 60 0 C to 100 0 C, preferably at 70 0 C to 100 0 C and particularly preferably at 70 to 90 0 C.
Der Reaktionsmischung kann CMP der kristallinen Modifikation I als Impfmaterial zur Verbesserung der Ausbeute oder Verkürzung der notwendigen Rekristallisationszeit zugegeben werden.The reaction mixture may be added with CMP of the crystalline modification I as a seed for improving the yield or shortening the necessary recrystallization time.
Anschließend wird der Ansatz abgekühlt, das Produkt abfiltriert und getrocknet. Schritt 2The mixture is then cooled, the product is filtered off and dried. step 2
Das aus Schritt 1 erhaltene Maieriai wird in Wasser unter Erhitzen gerührt, abgekühlt abπitriert. Anschließend wird das Material getrocknet.The Maieriai obtained from step 1 is stirred in water with heating, cooled abgeπitriert. Subsequently, the material is dried.
Das aus Schritt 1 erhaltene Material wird in Wasser als Suspension in einer Konzentration von 10 bis 500 g/l, bevorzugt 20 bis 250 g/l, besonders bevorzugt 50 bis 200 g/l eingebracht.The material obtained from step 1 is introduced in water as suspension in a concentration of 10 to 500 g / l, preferably 20 to 250 g / l, particularly preferably 50 to 200 g / l.
Schritt 2 des erfindungsgemäßen Verfahrens B kann in einem weiten Temperaturbereich (nach oben begrenzt durch die Siedetemperatur von Wasser) durchgeführt werden. Bevorzugt wird er oberhalb von 700C, besonders bevorzugt oberhalb von 8O0C und ganz besonders bevorzugt in siedendem Wasser (1000C) durchgeführt.Step 2 of the process B according to the invention can be carried out in a wide temperature range (bounded above by the boiling point of water). Preferably, it is carried out above 70 0 C, more preferably above 8O 0 C and most preferably in boiling water (100 0 C).
Die Dauer von Schritt 2 kann in einem weiten Bereich variiert werden. Bevorzugt wird Schritt 2 zwischen 0,5 und 24 Stunden, besonders bevorzugt zwischen 1 und 12 Stunden und ganz besonders bevorzugt zwischen 2 und 6 Stunden durchgeführt.The duration of step 2 can be varied within a wide range. Preferably, step 2 is carried out between 0.5 and 24 hours, more preferably between 1 and 12 hours and most preferably between 2 and 6 hours.
Bevorzugt wird das Produkt nach der Durchführung von Schritt 2 durch Filtration gewonnen und anschließend (z.B. in einem Trockenschrank oder in einem Exsikkator über einem Trocknungsmit- tel wie z.B. P2O5 oder CaCl2) getrocknet.The product is preferably obtained after the implementation of step 2 by filtration and then dried (for example in a drying oven or in a desiccator over a drying agent such as P 2 O 5 or CaCl 2 ).
Verfahren CMethod C
CMP der kristallinen Modifikation II kann durch folgendes Verfahren erhalten werden:CMP of the crystalline modification II can be obtained by the following method:
CMP der kristallinen Modifikation FV wird in Wasser unter Rückfluss erhitzt. Anschließend wird das Material getrocknet.CMP of the crystalline modification FV is refluxed in water. Subsequently, the material is dried.
Die Rekristallisation kann in einem weiten Temperaturbereich (nach oben begrenzt durch die Siedetemperatur von Wasser) durchgeführt werden. Bevorzugt wird die Rekristallisationsreaktion oberhalb von 400C, besonders bevorzugt oberhalb von 600C und ganz besonders bevorzugt in siedendem Wasser (1000C) durchgeführt.The recrystallization can be carried out in a wide temperature range (limited above by the boiling point of water). The recrystallization reaction is preferably carried out above 40 ° C., more preferably above 60 ° C., and most preferably in boiling water (100 ° C.).
Die Dauer der Rekristallisation kann in einem weiten Bereich variiert werden. Bevorzugt wird Schritt 2 zwischen 0,5 und 24 Stunden, besonders bevorzugt zwischen 1 und 12 Stunden und ganz besonders bevorzugt zwischen 1 und 6 Stunden durchgeführt.The duration of the recrystallization can be varied within a wide range. Preferably, step 2 is carried out between 0.5 and 24 hours, more preferably between 1 and 12 hours, and most preferably between 1 and 6 hours.
CMP der kristallinen Modifikation II wird für das erfindungsgemäße Verfahren C in Wasser als Suspension in einer Konzentration von 10 bis 500 g/l, bevorzugt 20 bis 250 g/l, besonders bevorzugt 50 bis 200 g/l eingebracht. Verfahren DCMP of the crystalline modification II is introduced for the process C according to the invention in water as a suspension in a concentration of 10 to 500 g / l, preferably 20 to 250 g / l, particularly preferably 50 to 200 g / l. Method D
CMP der kristallinen Modifikation HI kann durch folgendes Verfahren erhalten werden:CMP of the crystalline modification HI can be obtained by the following method:
CMP der kristallinen Modifikation IV wird in einem Gemisch aus einem apolaren organischen Lösungsmittel und einem Alkohol erhitzt und das sich dabei bildende Präzipitat durch geeignete bekannte Methoden, z.B. Filtration, isoliert.CMP of crystalline modification IV is heated in a mixture of an apolar organic solvent and an alcohol, and the resulting precipitate formed by suitable known methods, e.g. Filtration, isolated.
Als apolares organisches Lösungsmittel (OLM) wird bevorzugt ein verzweigter oder unverzweigter Kohlenwasserstoff, besonders bevorzugt ein unverzweigter Kohlenwasserstoff, ganz besonders bevorzugt n-Pentan, n-Hexan, n-Heptan, n-Oktan und insbesondere bevorzugt n-Hexan benutzt.The apolar organic solvent (OLM) used is preferably a branched or unbranched hydrocarbon, particularly preferably an unbranched hydrocarbon, very particularly preferably n-pentane, n-hexane, n-heptane, n-octane and particularly preferably n-hexane.
Als Alkohol (AL) wird bevorzugt ein verzweigter oder unverzweigter Alkohol mit zwei bis fünf Kohlenstoffatomen benutzt, besonders bevorzugt Ethanol, n-Propanol, i-Propanol, n-Butanol, i-Butanol oder t-Butanol, ganz besonders bevorzugt n-Propanol.The alcohol (AL) used is preferably a branched or unbranched alcohol having two to five carbon atoms, particularly preferably ethanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol, isobutanol or t-butanol, most preferably n-propanol.
Besonders bevorzugt wird die Rekristallisation in einem Gemisch aus n-Hexan und n-Propanol durchgeführt.Particularly preferably, the recrystallization is carried out in a mixture of n-hexane and n-propanol.
Die für die Rekristallisation eingesetzten Lösungsmittel werden bevorzugt in einem Mischungs- Verhältnis (OLM : AL, v/v) von 200:1 bis 1 :2, besonders bevorzugt 100: 1 bis 1 : 1 , ganz besonders bevorzugt 20:1 bis 1 :1 und insbesondere bevorzugt 5:1 bis 1 :1 eingesetzt.The solvents used for the recrystallization are preferably in a mixing ratio (OLM: AL, v / v) of 200: 1 to 1: 2, more preferably 100: 1 to 1: 1, most preferably 20: 1 to 1: 1 and more preferably 5: 1 to 1: 1 used.
Die Rekristallisation kann in einem weiten Temperaturbereich durchgeführt werden, bevorzugt bei 70 - 1300C.The recrystallization can be carried out in a wide temperature range, preferably at 70-130 ° C.
Die Dauer der Rekristallisation kann in einem weiten Bereich variiert werden. Bevorzugt wird zunächst unter Rückfluss erhitzt, danach ohne Rückfluss. Das Erhitzen unter Rückfluss wird dabei im Allgemeinen für 5 Minuten bis 6 Stunden, bevorzugt 5 Minuten bis 2 Stunden und besonders bevorzugt 10 bis 60 Minuten vorgenommen. Das anschließende Erhitzen ohne Rückfluss wird im Allgemeinen für 10 Minuten bis 6 Stunden, bevorzugt für 20 Minuten bis 3 Stunden, besonders bevorzugt für 30 Minuten bis 2 Stunden vorgenommen. Anschließend wird die Rekristallisations- lösung ohne Erhitzen ruhen gelassen, bis das rekristallisierte Material ausgefallen ist. Diese Ruhephase dauert im Allgemeinen 1 bis 48 Stunden, bevorzugt 3 bis 24 Stunden, besonders bevorzugt 6 bis 18 Stunden.The duration of the recrystallization can be varied within a wide range. Preference is first heated under reflux, then without reflux. The heating under reflux is generally carried out for 5 minutes to 6 hours, preferably 5 minutes to 2 hours and particularly preferably 10 to 60 minutes. The subsequent heating without reflux is generally carried out for 10 minutes to 6 hours, preferably for 20 minutes to 3 hours, particularly preferably for 30 minutes to 2 hours. Subsequently, the recrystallization solution is left to stand without heating until the recrystallized material has precipitated. This resting phase generally lasts 1 to 48 hours, preferably 3 to 24 hours, more preferably 6 to 18 hours.
CMP der kristalline Modifikation IV wird für das erfindungsgemäße Verfahren D in einer Konzentration von 10 bis 500 g/l, bevorzugt 20 bis 250 g/l, besonders bevorzugt 50 bis 200 g/l einge- bracht. Die folgenden Beispiele illustrieren die Erfindung ohne sie einzuschränken. Die in folgenden Beispielen eingesetzten Lösungsmittelsysteme sind besonders bevorzugt.CMP of the crystalline modification IV is introduced for the process D according to the invention in a concentration of 10 to 500 g / l, preferably 20 to 250 g / l, particularly preferably 50 to 200 g / l. The following examples illustrate the invention without limiting it. The solvent systems used in the following examples are particularly preferred.
BeispieleExamples
Herstellungsbeispiel 1 (Verfahren A)Production Example 1 (Method A)
Die kristalline Modifikation I von CMP wurde dadurch erhalten, dass CMP der kristallinen Modifikation IV, wie es aus dem bekannten Syntheseprozess gewonnen wird, in n-Oktan / Ethylacetat (100 : 1 v/v) in einer Konzentration von 165 g/l suspendiert und sechs Stunden bei 1 15 bis 1200C gerührt wurde. Danach wurde das Präzipitat durch Filtration isoliert und im Vakuum getrocknet. Es wurde mit einer Ausbeute von 97 bis 99% ein Material mit einem Schmelzpunkt von 168 - 17O0C erhalten, das zu 90 bis 95% aus der kristallinen Modifikation I bestand.The crystalline modification I of CMP was obtained by suspending CMP of crystalline modification IV, as obtained from the known synthesis process, in n-octane / ethyl acetate (100: 1 v / v) at a concentration of 165 g / l, and was stirred at 1 15 to 120 0 C for six hours. Thereafter, the precipitate was isolated by filtration and dried in vacuo. It was obtained in a yield of 97 to 99%, a material having a melting point of 168 - 17O 0 C, which consisted of 90 to 95% of the crystalline modification I.
Herstellungsbeispiel 2 (Verfahren A)Production Example 2 (Method A)
Die kristalline Modifikation I von CMP wurde dadurch erhalten, dass CMP der kristallinen Medi- fikation IV, wie es aus dem bekannten Syntheseprozess gewonnen wird, in n-Oktan in einer Konzentration von 147 g/l suspendiert und sechs Stunden bei 1 15 bis 1200C gerührt wurde. Danach wurde das Präzipitat durch Filtration isoliert und im Vakuum getrocknet. Es wurde mit einer Ausbeute von 97 bis 99% die kristalline Modifikation I von CMP mit einem Schmelzpunkt von 168 - 1700C erhalten (Anteil an Kristallmodifikation I 90 bis 95%).The crystalline modification I of CMP was obtained by CMP fication of the crystalline medi- IV, as it is recovered from the known synthesis process, l suspended in n-octane in a concentration of 147 g / and six hours at 1 15 to 120 0 C was stirred. Thereafter, the precipitate was isolated by filtration and dried in vacuo. There was a yield of 97 to 99%, the crystalline modification I of CMP with a melting point 168-170 0 C. (proportion of crystal modification I 90 to 95%).
Herstellungsbeispiel 3 (Verfahren B)Production Example 3 (Method B)
Die kristalline Modifikation I von CMP wurde dadurch erhalten, dass CMP der kristallinen Modi- fikation IV, wie es aus dem bekannten Syntheseprozess gewonnen wird, in Hexan / EthylacetatThe crystalline modification I of CMP was obtained by reacting CMP of the crystalline modification IV, as obtained from the known synthesis process, in hexane / ethyl acetate
(3: 1 v/v) in einer Konzentration von 102 g/l für 3 Std. bei 80 - 900C gerührt wurde. Anschließend wurde der Ansatz abgekühlt, abgesaugt und getrocknet. Das erhaltene Material wurde in einer(3: 1 v / v) in a concentration of 102 g / l for 3 hrs. At 80 - 90 0 C was stirred. The mixture was then cooled, filtered off with suction and dried. The material obtained was in a
Konzentration von 129 g/l in Wasser ca. 3 Std. unter Rückfluss gerührt, abgekühlt, abgesaugt und gut mit Wasser nachgewaschen. Im Exsikkator wurde abschließend über P2O5 getrocknet. Es wur- de ein Material mit einem Schmelzpunkt von 1710C erhalten.Concentration of 129 g / l in water for about 3 hrs. Stirred under reflux, cooled, filtered with suction and washed well with water. The desiccator was finally dried over P 2 O 5. It wur- de a material with a melting point of 171 0 C was obtained.
Herstellungsbeispiel 4 (Verfahren B)Production Example 4 (Method B)
Die kristalline Modifikation I von CMP wurde dadurch erhalten, dass CMP der kristallinen Modifikation rv, wie es aus dem beschriebenen Syntheseprozess gewonnen wird, in Hexan / Ethylacetat (3: 1 v/v) in einer Konzentration von 83 g/l für 2 Stunden unter Rückfluss gerührt wurde. Anschlie- ßend wurde der Ansatz abgekühlt und das präzipitierte Material durch Filtration gewonnen. Das erhaltene Material wurde in einer Konzentration von 172 g/l in Wasser ca. 3 Std. unter Rückfluss gerührt und das präzipitierte Material durch Filtration gewonnen. Im Exsikkator wurde abschließend über CaCl2 getrocknet. Es wurde mit einer Ausbeute von 83% die kristalline Modifikation I von CMP mit einem Schmelzpunkt von 169°C erhalten.The crystalline modification I of CMP was obtained by subjecting CMP of the crystalline modification rv, as obtained from the synthesis process described, in hexane / ethyl acetate (3: 1 v / v) in a concentration of 83 g / l for 2 hours Reflux was stirred. Subsequently, the batch was cooled and the precipitated material was recovered by filtration. The The material obtained was stirred at a concentration of 172 g / l in water for about 3 hours under reflux and the precipitated material was recovered by filtration. The desiccator was finally dried over CaCl 2 . The crystalline modification I of CMP with a melting point of 169 ° C. was obtained with a yield of 83%.
Herstellungsbeispiel 5 (Verfahren D)Production Example 5 (Method D)
Die kristalline Modifikation IE von CMP wurde dadurch erhalten, dass CMP der kristallinen Modifikation IV, wie es aus dem beschriebenen Syntheseprozess gewonnen wird, in einem Gemisch aus n-Hexan und n-Propanol (3 : 1, v/v) in einer Konzentration von 50 g/l gelöst und 20 Minuten unter Rückfluss erhitzt wurde. Die Reaktionslösung wurde eine weitere Stunde ohne Rückfluss erhitzt und dann 12 Stunden ohne Rühren ruhen gelassen. Das gebildete Präzipitat wurde abfiltriert. Es wurde mit einer Ausbeute von 48 % die kristalline Modifikation III von CMP mit einem Schmelzpunkt von 140 - 1430C erhalten.The crystalline modification IE of CMP was obtained by reacting CMP of the crystalline modification IV, as obtained from the described synthesis process, in a mixture of n-hexane and n-propanol (3: 1, v / v) in a concentration of 50 g / l was dissolved and heated under reflux for 20 minutes. The reaction solution was heated for a further hour without reflux and then allowed to stand for 12 hours without stirring. The formed precipitate was filtered off. There was a yield of 48%, the crystalline modification III of CMP with a melting point of 140 - 143 obtained 0C.
Formulierbeispiel 1Formulation Example 1
Es wird eine Formulierung von CMP in Form eines löslichen Konzentrats (SC) hergestellt. In dieser betrug die Partikelgröße direkt nach der Herstellung etwa 1 ,5 μm (Abbildung 5 a). Sie wurde dann für sechs Wochen bei 54°C gelagert. Nach dieser Lagerung zeigte eine Formulierung, bei der Wirkstoff benutzt wurde, der nur zu etwa 50% die Modifikation I aufweist, deutliches Kristallwachstum und eine durchschnittliche Partikelgröße von etwa 8 μm (Abbildung 5 b). Eine Formu- lierung mit einem Anteil von etwa 80 - 85% der Modifikation I zeigte Partikelgrößen von etwa 6 μm (Abbildung 5 c). Dagegen zeigten Formulierungen bei Verwendung von Wirkstoff mit einem Anteil von mehr als 90% Modifikation I fast kein Kristallwachstum bei Partikelgrößen von etwa 1 ,8 μm (Abbildung 5 d). A formulation of CMP in the form of a soluble concentrate (SC) is prepared. In this case, the particle size immediately after production was about 1.5 μm (FIG. 5 a). It was then stored at 54 ° C for six weeks. After this storage, a formulation using only about 50% Modification I showed significant crystal growth and an average particle size of about 8 μm (Figure 5 b). A formulation containing about 80-85% of modification I showed particle sizes of about 6 μm (Figure 5 c). In contrast, formulations containing active ingredient> 90% Modification I showed almost no crystal growth at particle sizes of approximately 1.8 μm (Figure 5 d).

Claims

Patentansprüche claims
1. Kristalline Modifikation I von 3-Ch!or-N2-[(lS)-l-mcthyl-2-(methy!-sulfonyi)ethyij-N!-{2- methyl-4-[l,2,2,2-tetrafluor-l-(trifluormethyl)-ethyl]phenyl}phthalamid, dadurch gekennzeichnet, dass ihr Röntgen-Pulverdiffraktogramm bei Verwendung von Cu Kα-Strahlung mindestens folgende Reflexlagen aufweist1. Crystalline modification I of 3-chloro-N 2 - [(1S) -1-methyl-2- (methyl-sulfonyi) ethyl-N ! - {2-methyl-4- [l, 2,2,2-tetrafluoro-l- (trifluoromethyl) ethyl] phenyl} phthalamide, characterized in that their X-ray powder diffractogram using Cu Kα radiation having at least the following reflection layers
2Theta / °2Theta / °
12,9312.93
13,2413.24
14,3914.39
14,7614.76
18,5118.51
18,8118.81
19,4219.42
19,9119.91
Kristalline Modifikation I von 3-Chlor-N2-[(l S)-l-methyl-2-(methyl-sulfonyl)ethyl]-N'-{2- methyl-4-[l,2,2,2-tetrafluor-l-(trifluormethyl)-ethyl]phenyl}phthalamid gemäß Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, dass ihr Röntgen-Pulverdiffraktogramm bei Verwendung von Cu Kα-Strahlung mindestens folgende weitere Reflexlagen aufweistCrystalline modification I of 3-chloro-N 2 - [(1S) -l-methyl-2- (methylsulfonyl) ethyl] -N '- {2-methyl-4- [l, 2,2,2- Tetrafluoro-l- (trifluoromethyl) ethyl] phenyl} phthalamide according to claim 1, characterized in that its X-ray powder diffractogram using Cu Kα radiation has at least the following further reflective layers
2Theta / °2Theta / °
16,0916.09
16,7516.75
16,9416.94
17,7917.79
17,9617.96
19,6319.63
23,4723.47
23,8923,89
Kristalline Modifikation I von 3-Chlor-N2-[(l S)-l-methyl-2-(methyl-sulfonyl)ethyl]-N'-{2- methyl-4-[l ,2,2,2-tetrafluor-l -(trifluormethyl)-ethyl]phenyl}phthalamid gemäß Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass ihr Röntgen-Pulverdiffraktogramm bei Verwendung von Cu Kα-Strahlung im wesentlichen dem in Abbildung 1 wiedergegebenen Spektrum entspricht. Crystalline modification I of 3-chloro-N 2 - [(1S) -l-methyl-2- (methylsulfonyl) ethyl] -N '- {2-methyl-4- [l, 2,2,2- Tetrafluoro-l - (trifluoromethyl) ethyl] phenyl} phthalamide according to claim 1 or 2, characterized in that its X-ray powder diffraction pattern when using Cu Kα radiation substantially corresponds to the reproduced spectrum in Figure 1 spectrum.
4. Kristalline Modifikation π von 3-Chlor-N2-[(l S)-l-methyl-2-(methyl-sulfonyl)ethyl]-N'-{2- methyl-4-[l ,2,2,2-tetrafluor-l -(trifluormethyl)-ethyl]phenyl}phthalamid, dadurch gekennzeichnet, dass ihr Röntgen-Pulverdiffraktogramm bei Verwendung von Cu Kα-Strahlung mindestens folgende Reflexlagen aufweist4. Crystalline modification π of 3-chloro-N 2 - [(1S) -l-methyl-2- (methylsulfonyl) ethyl] -N '- {2-methyl-4- [l, 2,2, 2-tetrafluoro-l - (trifluoromethyl) ethyl] phenyl} phthalamide, characterized in that its X-ray powder diffractogram using Cu Kα radiation has at least the following reflection layers
2Theta / °2Theta / °
10,2910.29
11 ,6111, 61
14,7414,74
15,2815.28
15,8415.84
16,4316.43
18,5018.50
23,8923,89
Kristalline Modifikation II von 3-Chlor-N2-[(l S)-l-methyl-2-(methyl-sulfonyl)ethyl]-Nl-{2- methyl-4-[l ,2,2,2-tetrafluor-l-(trifluormethyl)-ethyl]phenyl}phthalamid gemäß Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass ihr Röntgen-Pulverdiffraktogramm bei Verwendung von Cu Kα-Strahlung mindestens folgende weitere Reflexlagen aufweistCrystalline modification II of 3-chloro-N 2 - [(1S) -l-methyl-2- (methylsulfonyl) ethyl] -N 1 - {2-methyl-4-[l, 2,2,2- Tetrafluoro-l- (trifluoromethyl) ethyl] phenyl} phthalamide according to claim 4, characterized in that its X-ray powder diffractogram using Cu Kα radiation has at least the following further reflective layers
2Theta / °2Theta / °
8,708.70
10,8410.84
14,1314.13
17,5017.50
20,9020.90
21 ,0621, 06
22,4822.48
22,7322.73
Kristalline Modifikation II von 3-Chlor-N2-[(l S)-l-methyl-2-(methyl-sulfonyl)ethyl]-N -{2- methyl-4-[l,2,2,2-tetrafluor-l-(trifluormethyl)-ethyl]phenyl}phthalamid gemäß Anspruch 4 oder 5, dadurch gekennzeichnet, dass ihr Röntgen-Pulverdiffraktogramm bei Verwendung von Cu Kα-Strahlung im wesentlichen dem in Abbildung 2 wiedergegebenen Spektrum entspricht. Crystalline modification II of 3-chloro-N 2 - [(1S) -l-methyl-2- (methylsulfonyl) ethyl] -N - {2-methyl-4- [l, 2,2,2-tetrafluoro -l- (trifluoromethyl) ethyl] phenyl} phthalamide according to claim 4 or 5, characterized in that their X-ray powder diffraction pattern when using Cu Kα radiation substantially corresponds to the reproduced in Figure 2 spectrum.
7. Kristalline Modifikation m von 3-Chlor-N2-[(l S)-l-methyl-2-(methyl-sulfonyl)ethyl]-N1-{2- methyl-4-[ 1 ,2,2,2-tetrafluor- 1 -(trifluormethyl)-ethyl]phenyl } phthalamid, dadurch gekennzeichnet, dass ihr Röntgen-Pulverdiffraktogramm bei Verwendung von Cu Kα-Strahlung mindestens folgende Reflexlagen aufweist7. Crystalline modification m of 3-chloro-N 2 - [(1S) -l-methyl-2- (methylsulfonyl) ethyl] -N 1 - {2-methyl-4- [1, 2,2, 2-tetrafluoro-1 - (trifluoromethyl) ethyl] phenyl} phthalamide, characterized in that its X-ray powder diffractogram using Cu Kα radiation has at least the following reflection layers
2Theta / °2Theta / °
9,509.50
13,4313.43
14,5714.57
15,5215.52
16,5016.50
21 ,8421, 84
23,2223.22
25,7925.79
Kristalline Modifikation III von 3-Chlor-N2-[(l S)-l-methyl-2-(methyl-sulfonyl)ethyl]-N'-{2- methyl-4-[l,2,2,2-tetrafluor-l-(trifluormethyl)-ethyl]phenyl}phthalamid gemäß Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass ihr Röntgen-Pulverdiffraktogramm bei Verwendung von Cu Kα-Strahlung mindestens folgende weitere Reflexlagen aufweistCrystalline modification III of 3-chloro-N 2 - [(1S) -l-methyl-2- (methylsulfonyl) ethyl] -N '- {2-methyl-4- [l, 2,2,2- Tetrafluoro-l- (trifluoromethyl) ethyl] phenyl} phthalamide according to claim 7, characterized in that its X-ray powder diffractogram using Cu Kα radiation has at least the following further reflective layers
2Theta / °2Theta / °
16,3816.38
18,2418.24
19,1 119.1 1
19,9219.92
ZJ1OOZJ 1 OO
24,1424.14
25,9825,98
29,5829.58
Kristalline Modifikation III von 3-Chlor-N2-[(l S)-l-methyl-2-(methyl-sulfonyl)ethyl]-N'-{2- methyl-4-[l ,2,2,2-tetrafluor-l -(trifluormethyl)-ethyl]phenyl}phthalamid gemäß Anspruch 7 oder 8, dadurch gekennzeichnet, dass ihr Röntgen-Pulverdiffraktogramm bei Verwendung von Cu Kα-Strahlung im wesentlichen dem in Abbildung 3 wiedergegebenen Spektrum entspricht. Crystalline modification III of 3-chloro-N 2 - [(1S) -l-methyl-2- (methylsulfonyl) ethyl] -N '- {2-methyl-4- [l, 2,2,2- Tetrafluoro-l - (trifluoromethyl) ethyl] phenyl} phthalamide according to claim 7 or 8, characterized in that its X-ray powder diffraction pattern when using Cu Kα radiation substantially corresponds to the reproduced in Figure 3 spectrum.
10. Kristalline Modifikation I von 3-Chlor-N2-[(l S)-l-methyl-2-(methyl-sulfonyl)ethyl]-N'-{2- methyl-4-[l ,2,2,2-tetrafluor-l -(trifluormethyl)-ethyl]phenyl}phthalamid gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 3, dadurch erhältlich, dass10. Crystalline modification I of 3-chloro-N 2 - [(1S) -l-methyl-2- (methylsulfonyl) ethyl] -N '- {2-methyl-4- [l, 2,2, 2-tetrafluoro-1 - (trifluoromethyl) ethyl] phenyl} phthalamide according to one or more of claims 1 to 3, obtainable by:
a) 3-Chlor-N2-[(l S)-I -methyl-2-(methyl-sulfonyl)ethyl]-N'-{2-methyl-4-[l, 2,2,2- tetrafluor-l -(trifluormethyl)-ethyl]phenyl}phthalamid der kristallinen Modifikation II oder IV in wenigstens einem apolaren organischen Lösungsmittel suspendiert und erhitzt wird,a) 3-Chloro-N 2 - [(1S) -I-methyl-2- (methylsulfonyl) ethyl] -N '- {2-methyl-4- [l, 2,2,2-tetrafluoro- l - (trifluoromethyl) ethyl] phenyl} phthalamide of the crystalline modification II or IV is suspended and heated in at least one apolar organic solvent,
oderor
b) 3-Chlor-N2-[(l S)-I -methyl-2-(methyl-sulfonyl)ethyl]-N'-{2-methyl-4-[l , 2,2,2- tetrafluor-l -(trifluormethyl)-ethyl]phenyl}phthalamid der kristallinen Modifikation II oder FV in einem Gemisch aus wenigstens einem apolaren organischen Lösungsmittel und wenigstens einem polaren Lösungsmittel suspendiert und erhitzt wird,b) 3-Chloro-N 2 - [(1S) -I-methyl-2- (methylsulfonyl) ethyl] -N '- {2-methyl-4- [l, 2,2,2-tetrafluoro- l - (trifluoromethyl) ethyl] phenyl} phthalamide of the crystalline modification II or FV is suspended and heated in a mixture of at least one apolar organic solvent and at least one polar solvent,
oderor
c) 3-Chlor-N2-[(l S)-l-methyl-2-(methyl-sulfonyl)ethyl]-N1-{2-methyl-4-[l ,2,2,2- tetrafluor-l-(trifluormethyl)-ethyl]phenyl}phthalamid der kristallinen Modifikation IV zunächst in einem Gemisch aus einem apolaren organischen Lösungsmittel und Ethyl- acetat und anschließend in Wasser erhitzt wird.c) 3-chloro-N 2 - [(1S) -l-methyl-2- (methylsulfonyl) ethyl] -N 1 - {2-methyl-4- [l, 2,2,2-tetrafluoro- l- (trifluoromethyl) ethyl] phenyl} phthalamide of the crystalline modification IV is first heated in a mixture of an apolar organic solvent and ethyl acetate and then in water.
1 1. Kristalline Modifikation II von 3-Chlor-N2-[(lS)-l-methyl-2-(methyl-sulfonyl)ethyl]-N'-{2- methyl-4-[l ,2,2,2-tetrafluor-l -(trifluormethyl)-ethyl]phenyl}phthalamid gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 4 bis 6, dadurch erhältlich, dass 3-Chlor-N2-[(l S)-l-methyl-2-1 1. Crystalline modification II of 3-chloro-N 2 - [(IS) -l-methyl-2- (methylsulfonyl) ethyl] -N '- {2-methyl-4- [l, 2,2, 2-tetrafluoro-1 - (trifluoromethyl) -ethyl] -phenyl} phthalamide according to one or more of claims 4 to 6, obtainable by reacting 3-chloro-N 2 - [(1S) -l-methyl-2-
(methyl-sulfonyl)ethyl]-N'-{2-methyl-4-[l,2,2,2-tetrafluor-l-(trifluormethyl)-ethyl]phenyl}- phthalamid der kristallinen Modifikation FV in Wasser erhitzt wird.(Methyl-sulfonyl) ethyl] -N '- {2-methyl-4- [l, 2,2,2-tetrafluoro-l- (trifluoromethyl) ethyl] phenyl} - phthalamide of the crystalline modification FV is heated in water.
12. Kristalline Modifikation III von 3-Chlor-N2-[(lS)-l-methyl-2-(methyl-sulfonyl)ethyl]-N'-{2- methyl-4-[l,2,2,2-tetrafluor-l-(trifluormethyl)-ethyl]phenyl}phthalamid gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 7 bis 9, dadurch erhältlich, dass 3-Chlor-N2-[(l S)-l-methyl-2-12. Crystalline modification III of 3-chloro-N 2 - [(1S) -l-methyl-2- (methylsulfonyl) ethyl] -N '- {2-methyl-4- [l, 2,2,2 tetrafluoro-1- (trifluoromethyl) -ethyl] -phenyl} phthalamide according to one or more of claims 7 to 9, obtainable by reacting 3-chloro-N 2 - [(1S) -l-methyl-2-
(methyl-sulfonyl)ethyl]-Nl-{2-methyl-4-[l,2)2,2-tetrafluor-l-(trifluormethyl)-ethyl]phenyl}- phthalamid der kristallinen Modifikation IV in einem Gemisch aus einem apolaren organischen Lösungsmittel und einem Alkohol erhitzt erhitzt wird.(methyl-sulfonyl) ethyl] -N l - {2-methyl-4- [l, 2) 2,2-tetrafluoro-l- (trifluoromethyl) ethyl] phenyl} - phthalamide of the crystalline modification IV in a mixture of a is heated apolar organic solvent and an alcohol heated.
13. Verfahren zur Herstellung von 3-Chlor-N2-[(l S)-l-methyl-2-(methyl-sulfonyl)ethyl]-N'-{2- methyl-4-[l,2,2,2-tetrafluor-l-(trifluormethyl)-ethyl]phenyl}phthalamid der kristallinen13. A process for the preparation of 3-chloro-N 2 - [(1S) -l-methyl-2- (methylsulfonyl) ethyl] -N '- {2-methyl-4- [l, 2,2, 2-tetrafluoro-1- (trifluoromethyl) ethyl] phenyl} phthalamide of the crystalline
Modifikation I gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 3, umfassend das Erhitzen einer Suspension von 3-Chlor-N2-[(lS)-l-methyl-2-(methyl-sulfonyl)ethyl]-N'-{2-methyl-4- [l ,2,2,2-tetrafluor-l-(trifluormethyl)-ethyl]phenyl}phthalamid der kristallinen Modifikation II oder IV in einem apolaren organischen Lösungsmittel oder in einem Gemisch aus einem apolaren Lösungsmittel und Ethylacetat.Modification I according to one or more of claims 1 to 3, comprising the heating a suspension of 3-chloro-N 2 - [(1S) -l-methyl-2- (methylsulfonyl) ethyl] -N '- {2-methyl-4- [l, 2,2,2-tetrafluoro- l- (trifluoromethyl) ethyl] phenyl} phthalamide of crystalline modification II or IV in an apolar organic solvent or in a mixture of an apolar solvent and ethyl acetate.
14. Verfahren zur Herstellung von 3-Chlor-N2-[(l S)-l-methyl-2-(methyl-sulfonyl)ethyl]-N'-{2- methyl-4-[l ,2,2,2-tetrafluor-l -(trifluormethyl)-ethyl]phenyl}phthalamid der kristallinen Modifikation I gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 3, umfassend das Erhitzen von 3-Chlor-N2-[(l S)-l-methyl-2-(methyl-sulfonyl)ethyl]-NI-{2-methyl-4-[l ,2,2,2-tetra- fluor-l-(trifluormethyl)-ethyl]phenyl}phthalamid der kristallinen Modifikation FV zunächst in einem Gemisch aus einem apolaren organischen Lösungsmittel und Ethylacetat und anschließend das Erhitzen in Wasser.14. Process for the preparation of 3-chloro-N 2 - [(1S) -l-methyl-2- (methylsulfonyl) ethyl] -N '- {2-methyl-4- [l, 2,2, A 2-tetrafluoro-1 - (trifluoromethyl) -ethyl] phenyl} phthalamide of the crystalline modification I according to one or more of claims 1 to 3, comprising heating 3-chloro-N 2 - [(1S) -l-methyl- 2- (methyl-sulfonyl) ethyl] -N I - {2-methyl-4- [l, 2,2,2-tetra- fluoro-l- (trifluoromethyl) ethyl] phenyl} phthalamide of the crystalline modification FV initially in a mixture of apolar organic solvent and ethyl acetate and then heating in water.
15. Verfahren zur Herstellung von 3-Chlor-N2-[(l S)-l-methyl-2-(methyl-sulfonyl)ethyl]-N'-{2- methyl-4-[l ,2,2,2-tetrafluor-l-(trifluormethyl)-ethyl]phenyl}phthalamid der kristallinen Modifikation II gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 4 bis 6, umfassend das Erhitzen von 3-Chlor-N2-[(lS)-l-methyl-2-(methyl-sulfonyl)ethyl]-Nl-{2-methyl-4-[l ,2,2,2-tetra- fluor-l -(trifluormethyl)-ethyl]phenyl}phthalamid der kristallinen Modifikation IV in Wasser.15. A process for the preparation of 3-chloro-N 2 - [(1S) -l-methyl-2- (methylsulfonyl) ethyl] -N '- {2-methyl-4- [l, 2,2, 2-Tetrafluoro-1- (trifluoromethyl) -ethyl] phenyl} phthalamide of crystalline modification II according to one or more of claims 4 to 6, comprising heating 3-chloro-N 2 - [(1S) -l-methyl-2 - (methylsulfonyl) ethyl] - N l - {2-methyl-4- [l, 2,2,2-tetrafluoro-l - (trifluoromethyl) ethyl] phenyl} phthalamide of the crystalline modification IV in water.
16. Verfahren zur Herstellung von 3-Chlor-N2-[(l S)-l-methyl-2-(methyl-sulfonyl)ethyl]-N'-{2- methyl-4-[l ,2,2,2-tetrafluor-l -(trifluormethyl)-ethyl]phenyl}phthalamid der kristallinen Modifikation III gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 7 bis 9, umfassend das Erhitzen von 3-Chlor-N2-[(l S)-l-methyl-2-(methyl-sulfonyl)ethyl]-Nl-{2-methyl-4-[l ,2,2,2-tetrafluor-l -(trifluormethyl)-ethyl]phenyl}phthalamid der kristallinen Modifikation IV in in einem Gemisch aus einem apolaren organischen Lösungsmittel und einem Alkohol.16. A process for the preparation of 3-chloro-N 2 - [(1S) -l-methyl-2- (methylsulfonyl) ethyl] -N '- {2-methyl-4- [l, 2,2, 2-Tetrafluoro-1 - (trifluoromethyl) ethyl] phenyl} phthalamide of crystalline modification III according to one or more of claims 7 to 9, comprising heating 3-chloro-N 2 - [(1S) -l-methyl- 2- (methyl-sulfonyl) ethyl] -N l - {2-methyl-4- [l, 2,2,2-tetrafluoro-l - (trifluoromethyl) ethyl] phenyl} phthalamide of the crystalline modification IV in a mixture from an apolar organic solvent and an alcohol.
17. Zusammensetzung umfassend 3-Chlor-N2-[(l S)-l-methyl-2-(methyl-sulfonyl)ethyl]-N'-{2- methyl-4-[l ,2,2,2-tetrafluor-l-(trifluormethyl)-ethyl]phenyl}phthalamid der kristallinen17. A composition comprising 3-chloro-N 2 - [(1S) -l-methyl-2- (methylsulfonyl) ethyl] -N '- {2-methyl-4- [l, 2,2,2- tetrafluoro-1- (trifluoromethyl) ethyl] phenyl} phthalamide of the crystalline
Modifikation I nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 3.Modification I according to one or more of claims 1 to 3.
18. Zusammensetzung umfassend 3-Chlor-N2-[(l S)-l-methyl-2-(methyl-sulfonyl)ethyl]-N'-{2- methyl-4-[l ,2,2,2-tetrafluor-l-(trifluormethyl)-ethyl]phenyl}phthalamid der kristallinen Modifikation II nach einem oder mehreren der Ansprüche 4 bis 6.18. A composition comprising 3-chloro-N 2 - [(1S) -l-methyl-2- (methylsulfonyl) ethyl] -N '- {2-methyl-4- [l, 2,2,2- Tetrafluoro-1- (trifluoromethyl) ethyl] phenyl} phthalamide of the crystalline modification II according to one or more of Claims 4 to 6.
19. Zusammensetzung umfassend 3-Chlor-N2-[(l S)-l-methyl-2-(methyl-sulfonyl)ethyl]-N'-{2- methyl-4-[l ,2,2,2-tetrafluor-l-(trifluormethyl)-ethyl]phenyl}phthalamid der kristallinen Modifikation III nach einem oder mehreren der Ansprüche 7 bis 9. 19. A composition comprising 3-chloro-N 2 - [(1S) -l-methyl-2- (methylsulfonyl) ethyl] -N '- {2-methyl-4- [l, 2,2,2- Tetrafluoro-1- (trifluoromethyl) ethyl] phenyl} phthalamide of the crystalline modification III according to one or more of Claims 7 to 9.
20. Verwendung von 3-Chlor-N2-[(l S)-l-methyl-2-(methyl-sulfonyl)ethyl]-Nl-{2-methyl-4- [l ^^^-tetrafluor-l-CtrifluormethyO-ethyljphenyljphthalamid der kristallinen Modifikation I nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 3 zur Herstellung von insektizid wirksamen Zusammensetzungen.20. Use of 3-chloro-N 2 - [(1S) -l-methyl-2- (methylsulfonyl) ethyl] -N 1 - {2-methyl-4- [1H 2] - tetrafluoro-1 Ctrifluoromethyl-ethyl-phenyl-phthalamide of the crystalline modification I according to one or more of Claims 1 to 3 for the preparation of insecticidally active compositions.
21. Verwendung von 3-Chlor-N2-[(l S)-l-methyl-2-(methyl-sulfonyl)ethyl]-N'-{2-methyl-4- [l ,2,2,2-tetrafluor-l-(trifluormethyl)-ethyl]phenyl}phthalamid der kristallinen Modifikation π nach einem oder mehreren der Ansprüche 4 bis 6 zur Herstellung von insektizid wirksamen Zusammensetzungen.21. Use of 3-chloro-N 2 - [(1S) -l-methyl-2- (methylsulfonyl) ethyl] -N '- {2-methyl-4- [l, 2,2,2- Tetrafluoro-1- (trifluoromethyl) ethyl] phenyl} phthalamide of the crystalline modification π according to one or more of Claims 4 to 6 for the preparation of insecticidally active compositions.
22. Verwendung von 3-Chlor-N2-[(lS)-l-methyl-2-(methyl-sulfonyl)ethyl]-N'-{2-methyl-4- [l ,2,2,2-tetrafluor-l-(trifluormethyl)-ethyl]phenyl}phthalamid der kristallinen Modifikation22. Use of 3-chloro-N 2 - [(IS) -l-methyl-2- (methylsulfonyl) ethyl] -N '- {2-methyl-4- [l, 2,2,2-tetrafluoro -l- (trifluoromethyl) ethyl] phenyl} phthalamide of the crystalline modification
III nach einem oder mehreren der Ansprüche 7 bis 9 zur Herstellung von insektizid wirksamen Zusammensetzungen.III according to one or more of claims 7 to 9 for the preparation of insecticidally active compositions.
23. Verfahren zur Bekämpfung von unerwünschten Insekten, dadurch gekennzeichnet, dass eine Zusammensetzung umfassend 3-Chlor-N2-[(lS)-l-methyl-2-(methyl-sulfonyl)ethyl]-N'-{2- methyl-4-[l,2,2,2-tetrafluor-l-(trifluormethyl)-ethyl]phenyl}phthalamid der kristallinen23. A method of controlling unwanted insects, characterized in that a composition comprising 3-chloro-N 2 - [(IS) -l-methyl-2- (methylsulfonyl) ethyl] -N '- {2-methyl- 4- [l, 2,2,2-tetrafluoro-1- (trifluoromethyl) ethyl] phenyl} phthalamide of the crystalline
Modifikation I gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 3 auf die Insekten und/oder ihren Lebensraum und/oder Saatgut ausgebracht wird.Modification I according to one or more of claims 1 to 3 is applied to the insects and / or their habitat and / or seed.
24. Verfahren zur Bekämpfung von unerwünschten Insekten, dadurch gekennzeichnet, dass eine Zusammensetzung umfassend 3-Chlor-N2-[(lS)-l-methyl-2-(methyl-sulfonyl)ethyl]-N'-{2- methyl-4-[l ,2,2,2-tetrafluor-l-(trifluormethyl)-ethyl]phenyl}phthalamid der kristallinen24. A method for controlling undesirable insects, characterized in that a composition comprising 3-chloro-N 2 - [(IS) -l-methyl-2- (methylsulfonyl) ethyl] -N '- {2-methyl- 4- [l, 2,2,2-tetrafluoro-1- (trifluoromethyl) ethyl] phenyl} phthalamide of the crystalline
Modifikation II gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 4 bis 6 auf die Insekten und/oder ihren Lebensraum und/oder Saatgut ausgebracht wird.Modification II according to one or more of claims 4 to 6 is applied to the insects and / or their habitat and / or seed.
25. Verfahren zur Bekämpfung von unerwünschten Insekten, dadurch gekennzeichnet, dass eine Zusammensetzung umfassend 3-Chlor-N2-[(l S)-I -methyl-2-(methyl-sulfonyl)ethyl]-N'-{2- methyl-4-[l ,2,2,2-tetrafluor-l-(trifluormethyl)-ethyl]phenyl}phthalamid der kristallinen25. A method of controlling unwanted insects, characterized in that a composition comprising 3-chloro-N 2 - [(1S) -I-methyl-2- (methylsulfonyl) ethyl] -N '- {2-methyl -4- [l, 2,2,2-tetrafluoro-1- (trifluoromethyl) ethyl] phenyl} phthalamide of the crystalline
Modifikation III gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 7 bis 9 auf die Insekten und/oder ihren Lebensraum und/oder Saatgut ausgebracht wird. Modification III according to one or more of claims 7 to 9 is applied to the insects and / or their habitat and / or seed.
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