WO2007112669A1 - Dérivés de dicyclooctane, procédés d'élaboration et utilisations médicales - Google Patents

Dérivés de dicyclooctane, procédés d'élaboration et utilisations médicales Download PDF

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Zhigang Lin
Lei Zhang
Qian Wang
Jialiang Yang
Yang Wang
Fuqiang Zhao
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Shanghai Hengrui Pharmaceutical Co.Ltd.
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Definitions

  • the present invention relates to a novel bicyclooctane derivative, a process for producing the same, a pharmaceutical composition containing the same, and a therapeutic agent thereof In particular as a dipeptidyl peptidase inhibitor (DPPIV).
  • DPPIV dipeptidyl peptidase inhibitor
  • BACKGROUND OF THE INVENTION Diabetes is a multi-pathogenic metabolic disease characterized by chronic hyperglycemia accompanied by disorders of sugar, fat and protein metabolism caused by defects in insulin secretion and/or action. Diabetes is a very old disease. It is caused by the absolute or relative lack of insulin in the human body. The concentration of grape vines in the blood is increased, and then the sugar is discharged from the urine, and there are polydipsia, polyuria, polyphagia, and weight loss. Dizziness, fatigue and other symptoms.
  • DPPIV Dipeptidyl Peptidase-IV
  • a serine protease that cleaves N-terminal dipeptidase in a peptide chain containing a proline residue at the secondary end, although DPPIV has no physiological effects on mammals. It is fully confirmed, but it plays an important role in neuroenzyme metabolism, T-cell activation, cancer cell metastasis into the endothelium and HIV virus entry into lymphoid cells (W098/19998).
  • DPPIV can block the secretion of glucagon-like peptide (GLP)-1, in particular, it can cleave the N-terminal group-propadipeptide enzyme in GLP-1 from the active form of GLP- 1 (7-36) NH 2 degraded to inactive GLP-1 (9-36) NH 2 (Endocrinology, 1999, 140: 5356 ⁇ 5363). Due to physiological conditions, the half-life of intact GLP-1 in circulating blood is very short, and the inactive metabolites after DPPIV degrades GLP-1 can bind to GLP-1 receptor antagonistic activity GLP-1, thereby shortening the physiology of GLP-1. reaction.
  • DPPIV inhibitors can completely protect endogenous and even exogenous GLP-1 from being inactivated by DPPIV, greatly increasing the physiological activity of GLP-1 (5 to 10 times), due to the secretion of insulin from pancreas by GLP-1. It is an important buffer and can directly affect the distribution of glucose. DPPIV inhibitors play a very good role in the treatment of non-insulin-dependent diabetes mellitus (NIDDM) (US6110949). Summary of the invention
  • the present invention relates to a compound represented by the formula (I) or a salt thereof: R
  • R is selected from the group consisting of an alkyl group, a cycloalkyl group, a halogenated alkyl group, an aryl group, a heteroaryl group, an aminoacylalkyl group, an amide alkyl group, a heterocyclic aminoalkyl group or an aminoalkyl group, wherein the heterocyclic ring is a five-membered heterocyclic ring.
  • heterocyclic ring is further selected from one or more selected from the group consisting of alkyl, aryl, heteroaryl, haloalkyl, haloalkoxy, hydroxy, amino, decylamino, amide, aminyl, Substituted with a substituent of a cyano group, an alkoxy group, an aryloxy group, an aminoalkyl group, a hydroxymethyl group, a heterocyclic fluorenyl group, a carboxylic acid, a carboxylic acid ester or a halogen;
  • a 3 to 8 membered ring may be formed, wherein the 3 to 8 membered heterocyclic ring further contains one or more N, 0 or S atoms, and the 3 to 8 membered heterocyclic ring is further further selected from one or more selected from the group consisting of alkyl groups.
  • aryl aryl, heteroaryl, halofluorenyl, halodecyloxy, hydroxy, amino, alkylamino, amide, aminyl, cyano, alkoxy, aryloxy, aminoalkyl, hydroxyalkyl Substituted by a heterocycloalkyl group, a carboxylic acid, a carboxylic acid ester, a halogen or a hydrazine;
  • each selected from a hydrogen atom, an alkyl group, a cycloalkyl group, an aryl group, a heteroaryl group or a heterocycloalkyl group wherein the alkyl group, the cycloalkyl group, the aryl group, the heteroaryl group or the heterocyclic fluorenyl group may be further one or a plurality selected from the group consisting of fluorenyl, cycloalkyl, aryl, heteroaryl, alkoxy, cyclodecyloxy, aryloxy, heteroaryloxy, halogen, hydroxy, amino, alkylamino, amide, aminoacyl Substituted with a cyano group, an aminoalkyl group, a hydroxymethyl group, a heterocycloalkyl group, a heterocycloalkoxy group, a trifluoromethyl group, a carboxylic acid or a carboxylic acid ester;
  • R 5 and the N atom may form a 3 to 8 membered heterocyclic group, wherein the 5 to 8 membered heterocyclic ring may further contain one or more N, 0 or S atoms, and a 3 to 8 membered heterocyclic ring.
  • R 6 is selected from a hydrogen atom or an alkyl group; n is 0 ⁇ 4;
  • r 1 to 6;
  • n 0 ⁇ 6.
  • the present invention includes a compound represented by the following formula (IA) or a salt thereof:
  • R is selected from a decyl group, a cycloalkyl group, a halogenated alkyl group, an aryl group, a heteroaryl group, an aminoacylalkyl group, an amide alkyl group, a heterocyclic aminoalkyl group or an aminoalkyl group, wherein the heterocyclic ring is a five-membered heterocyclic ring Or a six-membered heterocyclic ring, and the heterocyclic ring is further selected from one or more selected from the group consisting of fluorenyl, aryl, heteroaryl, haloalkyl, haloalkoxy, hydroxy, amino, alkylamino, amide, aminyl, cyano a substituent substituted with a methoxy group, an aryloxy group, an aminoalkyl group, a hydroxyalkyl group, a heterocyclic fluorenyl group, a carboxylic acid, a carboxylic acid ester or a
  • a 3- to 8-membered ring may be formed, wherein the 3 to 8 membered heterocyclic ring may further contain one or more N, 0 or S atoms, and the 3 to 8 membered heterocyclic ring may be further selected by one or more From alkyl, aryl, heteroaryl, haloalkyl, haloalkoxy, hydroxy, amino, alkylamino, amide, aminoacyl, cyano, alkoxy, aryloxy, aminoalkyl, hydroxyalkyl, Substituted by a heterocycloalkyl group, a carboxylic acid, a carboxylic acid ester, a halogen or a substituent of -NR4;
  • R 5 are each independently selected from a hydrogen atom, an alkyl group, a cycloalkyl group, an aryl group, a heteroaryl group or a heterocycloalkyl group, wherein the fluorenyl group, the cycloalkyl group, the aryl group, the heteroaryl group or the heterocyclic fluorenyl group may be further One or more selected from the group consisting of alkyl, cycloalkyl, aryl, heteroaryl, alkoxy, cycloalkoxy, aryloxy, heteroaryloxy, hydroxy, amino, alkylamino, amide, Substituted with a substituent of an aminoacyl group, a cyano group, an amine fluorenyl group, a hydroxyalkyl group, a heterocycloalkyl group, a heterocyclic methoxy group, a trifluoromethyl group, a carboxylic acid or a carboxylic acid ester;
  • R 5 and the N atom may form a 3 to 8 membered heterocyclic group, wherein the 5 to 8 membered heterocyclic ring may further contain one or more N, 0 or S atoms, and a 3 to 8 membered heterocyclic ring.
  • the step is one or more selected from the group consisting of alkyl, aryl, heteroaryl, haloalkyl, haloalkoxy, hydroxy, amino, alkylamino, amide, aminoacyl, cyano, alkoxy, aryloxy, ammonia Substituted by a substituent of an alkyl group, a hydroxyalkyl group, a heterocycloalkyl group, a carboxylic acid, a carboxylic acid ester, a halogen or a hydrazine;
  • R 6 is selected from a hydrogen atom or an alkyl group
  • r 1 ⁇ 6
  • n 0 to 6c.
  • R is a heterocyclic aminoacyl group
  • the heterocyclic ring is a five-membered heterocyclic ring or a six-membered heterocyclic ring
  • the heterocyclic ring is one or more selected from the group consisting of a fluorenyl group, an aryl group, a heteroaryl group, a halogenated alkyl group, a halogenated alkoxy group.
  • Is a hydrogen atom or a hydroxyl group is a hydrogen atom, a hydroxyl group, an alkyl group, a cycloalkyl group, a heterocycloalkyl group, an aryl group, a heteroaryl group, -0, -(CH 2 CH 2 0) r R 6 , -(CH 2 m C(0)OR4, -(CH 2 ) m C(0)NR4R 5 , -(CH 2 ) m OC(0)NR4R 5 > - (0) , -NR 6 C(0) , - ⁇ ⁇ ; ⁇ ) ⁇ 5 , -0.
  • fluorenyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl or heteroaryl group may be further protected by one or more Substituted by a substituent selected from the group consisting of alkyl, halogen, aryl, hydroxy, amino, alkylamino, amide, alkoxy, aryloxy, heterocycloalkyl, carboxylic acid, carboxylic acid ester;
  • each selected from a hydrogen atom, an alkyl group, a cycloalkyl group, an aryl group, a heteroaryl group or a heterocycloalkyl group wherein the alkyl group, cyclodecyl group, aryl group, heteroaryl group or heterocycloalkyl group may be further one or A plurality selected from the group consisting of alkyl, cycloalkyl, aryl, heteroaryl, alkoxy, cyclodecyloxy, aryloxy, heteroaryloxy, halogen, hydroxy, amino, alkylamino, amide, aminoacyl Substituted with a substituent of a cyano group, an aminoalkyl group, a hydroxyalkyl group, a heterocyclic fluorenyl group, a heterocyclic methoxy group, a trifluoromethyl group, a carboxylic acid or a carboxylic acid ester;
  • a 3 to 8 membered heterocyclic group may be formed, wherein the 5 to 8 membered heterocyclic ring may further contain one or more N, 0 or S atoms, and the 3 to 8 membered heterocyclic ring may further One or more selected from the group consisting of alkyl, aryl, heteroaryl, haloalkyl, haloalkoxy, hydroxy, amino, alkylamino, amide, aminoacyl, cyano, decyloxy, aryloxy, Substituted by a substituent of an aminoalkyl group, a hydroxyalkyl group, a heterocycloalkyl group, a carboxylic acid, a carboxylic acid ester, 'halogen or -NR4R 5 ;
  • R 6 is selected from a hydrogen atom or an alkyl group
  • the salt is R
  • R 3 is selected from a hydrogen atom, an alkyl group, a cycloalkyl group, an aryl group, a heteroaryl group or a heterocyclic fluorenyl group, wherein the fluorenyl group, the cycloalkyl group, the aryl group, the heteroaryl group or the heterocyclic fluorenyl group may be further One or more selected from the group consisting of alkyl, cyclodecyl, aryl, heteroaryl, alkoxy, cycloalkoxy, aryloxy, heteroaryloxy, halogen, hydroxy, amino, decylamino, amide, Substituted with a substituent of an aminoacyl group, a cyano group, an amine alkyl group, a hydroxyalkyl group, a heterocycloalkyl group, a heterocycloalkoxy group, a carboxylic acid or a carboxylic acid ester;
  • R 7 is selected from the group consisting of alkyl, aryl, heteroaryl, haloalkyl, halomethoxy, hydroxy, amino, alkylamino, amide, aminoacyl, cyano, decyloxy, aryloxy, aminoalkyl , hydroxyalkyl, heterocycloalkyl, carboxylic acid, carboxylic acid ester or halogen;
  • X is a carbon, sulfur or oxygen atom
  • n 0.
  • Another aspect of the invention relates to a compound of the formula (I) or a salt thereof, wherein the formula (I) is in the form of a pharmaceutically acceptable free form or an acid addition salt, the salt comprising the group consisting of the following Acid salt: hydrochloric acid, methanesulfonic acid, sulfuric acid, sulphuric acid, citric acid, acetic acid or trifluorocarboxylic acid, preferably hydrochloric acid or trifluorocarboxylic acid.
  • the present invention relates to a process for the preparation of a compound of the formula (I), comprising the steps of:
  • the raw material bicyclooctyldione compound (I-la) is heated and refluxed in a benzene solvent with ethylene glycol and a catalytic amount of p-toluenesulfonic acid to obtain a protected 7,7-(ethylene acetal) bicyclo[3.3.0 ]indol-3-one (I-lb);
  • R is selected from the group consisting of an alkyl group, a cycloalkyl group, a halogenated alkyl group, an aryl group, a heteroaryl group, an aminoacylalkyl group, an amide alkyl group, a heterocyclic aminoalkyl group or an aminoalkyl group, wherein the heterocyclic ring is a five-membered heterocyclic ring.
  • heterocyclic ring is further selected from one or more selected from the group consisting of alkyl, aryl, heteroaryl, haloalkyl, haloalkoxy, hydroxy, amino, alkylamino, amide, aminyl, cyano Substituted with a substituent of an alkoxy group, an aryloxy group, an aminoalkyl group, a hydroxyalkyl group, a heterocyclic fluorenyl group, a carboxylic acid, a carboxylic acid ester or a halogen;
  • aryl or heteroaryl group may be further selected from one or more selected from the group consisting of a fluorenyl group, a halogen, an aryl group, a hydroxyl group, an amino group
  • a 3 to 8 membered ring may be formed, wherein the 3 to 8 membered heterocyclic ring may further contain one or more N, 0 or S atoms, and the 3 to 8 membered heterocyclic ring may be further selected from one or more Mercapto, aryl, heteroaryl, haloalkyl, haloalkoxy, hydroxy, amino, decylamino, amide, aminyl, cyano, alkoxy, aryloxy, amidino, hydroxyalkyl Substituted by a heterocyclic fluorenyl group, a carboxylic acid, a carboxylic acid ester, a halogen or a substituent of -?;
  • 13 ⁇ 4 is selected from a hydrogen atom, an alkyl group, a cyclodecyl group, an aryl group, a heteroaryl group or a heterocycloalkyl group, wherein the alkyl group, the cycloalkyl group, the aryl group, the heteroaryl group or the heterocyclic fluorenyl group may be further one or more Alkyl, cycloalkyl, aryl, heteroaryl, decyloxy, cycloalkoxy, aryloxy, heteroaryloxy, halogen, hydroxy, amino, alkylamino, amide, aminyl, cyano Substituted with an aminoalkyl group, a hydroxyalkyl group, a heterocycloalkyl group, a heterocycloalkoxy group, a carboxylic acid or a carboxylic acid ester;
  • R 5 are each independently selected from a hydrogen atom, an alkyl group, a cyclodecyl group, an aryl group, a heteroaryl group or a heterocycloalkyl group, wherein an alkyl group, a cycloalkyl group, an aryl group, a heteroaryl group or a heterocycloalkyl group may be further One or more selected from the group consisting of fluorenyl, cycloalkyl, aryl, heteroaryl, alkoxy, cyclodecyloxy, aryloxy, heteroaryloxy, halogen, hydroxy, amino, alkylamino, amide, Substituted with a substituent of an aminoacyl group, a cyano group, an aminoalkyl group, a hydroxymethyl group, a heterocycloalkyl group, a heterocycloalkoxy group, a trifluoromethyl group, a carboxylic acid or a carboxylic acid ester;
  • R 4 and R 5 may form a 3 to 8 membered heterocyclic group together with the N atom, wherein the 5 to 8 membered heterocyclic ring may further contain one or more N, 0 or S atoms, and a 3 to 8 membered heterocyclic ring.
  • R 6 is selected from a hydrogen atom or an alkyl group
  • r 1 to 6;
  • R is a heterocyclic amine oligoalkyl group
  • the heterocyclic ring is a five-membered heterocyclic ring or a six-membered heterocyclic ring
  • the heterocyclic ring is one or more selected from the group consisting of an alkyl group and an aryl group.
  • heteroaryl haloalkyl, haloalkoxy, hydroxy, amino, alkylamino, amide, aminyl, cyano, alkoxy, aryloxy, aminoalkyl, hydroxyalkyl, heterocycloalkyl, carboxy Substituted by a substituent of an acid, a carboxylic acid ester or a halogen;
  • Ri is a hydrogen atom or a hydroxyl group, and is a hydrogen atom, a hydroxyl group, an alkyl group, a cyclodecyl group, a heterocyclic fluorenyl group, an aryl group, a heteroaryl group, -OR4, -(CH 2 CH 2 0) r R 6 , -(CH 2 ) m C(0)OR4, -(CH 2 ) m C(0)NR4R 5 , -(C3 ⁇ 4) m OC(0)NR4R 5 , - C(0)R4, -NR 6 C(0)R 5 -NR4C(0)OR 5 , -00:0)0 , -OC(0)NR4R 5 , -NC(0)NR4R 5 or -NR4R 5 , wherein alkyl, cycloalkyl, heterocyclic fluorenyl, aromatic
  • the base or heteroaryl group may be further selected from one or more selected from the group consisting of fluorenyl,
  • R 5 are each independently selected from a hydrogen atom, a fluorenyl group, a cycloalkyl group, an aryl group, a heteroaryl group or a heterocycloalkyl group, wherein an alkyl group, a cycloalkyl group, an aryl group, a heteroaryl group or a heterocycloalkyl group can be further One or more selected from the group consisting of fluorenyl, cyclodecyl, aryl, heteroaryl, alkoxy, cycloalkoxy, aryloxy, heteroaryloxy, halogen, hydroxy, amino, alkylamino, amide, Substituted with a substituent of an aminoacyl group, a cyano group, an aminoalkyl group, a hydroxyalkyl group, a heterocycloalkyl group, a heterocycloalkoxy group, a trifluoromethyl group, a carboxylic acid or a carboxylic acid ester;
  • R 4 and R 5 may form a 3 to 8 membered heterocyclic group together with the N atom, wherein the 5 to 8 membered heterocyclic ring may further contain one or more N, 0 or S atoms, and a 3 to 8 membered heterocyclic ring.
  • R 6 is selected from a hydrogen atom or an alkyl group
  • r 1 ⁇ 6
  • m 0 ⁇ 6.
  • R is
  • R 3 is selected from a hydrogen atom, an alkyl group, a cycloalkyl group, an aryl group, a heteroaryl group or a heterocycloalkyl group, wherein the alkyl group, the cycloalkyl group, the aryl group, the heteroaryl group or the heterocyclic fluorenyl group may be further One or more selected from the group consisting of sulfhydryl groups and ring groups Base, aryl, heteroaryl, alkoxy, cycloalkoxy, aryloxy, heteroaryloxy, halogen, hydroxy, amino, alkylamino, amide, aminyl, cyano, amine alkyl, hydroxy Substituted by a substituent of an alkyl group, a heterocycloalkyl group, a heterocycloalkoxy group, a carboxylic acid or a carboxylic acid ester;
  • R 7 is selected from the group consisting of alkyl, aryl, heteroaryl, haloalkyl, haloalkoxy, hydroxy, amino, alkylamino, amide, aminyl, cyano, alkoxy, aryloxy, aminoalkyl, hydroxy Mercapto, heterocycloalkyl, carboxylic acid, carboxylic acid ester or halogen;
  • X is a carbon, sulfur or oxygen atom.
  • the obtained compound of the formula (IA) is purified and directly subjected to an ice bath reaction in an acid diethyl ether solution to obtain an acid addition salt product.
  • the obtained compound of the formula (IA) and the di-tert-butyl dicarboxylate are protected by column chromatography on silica gel, and then subjected to an ice-bath reaction in an acid diethyl ether solution to obtain an acid addition salt product.
  • the acid is selected from the group consisting of hydrochloric acid, methanesulfonic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, citric acid, acetic acid or trifluorocarboxylic acid, preferably hydrochloric acid or trifluorocarboxylic acid.
  • the compound of the formula (I-la) or the compound of the formula (I-ld) and the compound of the formula (I-le) are each in an equivalent amount of RNH 2 in a methanol solution, in the triethyl group.
  • R is selected from the group consisting of an alkyl group, a cycloalkyl group, a halogenated alkyl group, an aryl group, a heteroaryl group, an aminoacylalkyl group, an amide alkyl group, a heterocyclic aminoalkyl group or an aminoalkyl group, wherein the heterocyclic ring is a five-membered heterocyclic ring.
  • heterocyclic ring is further selected from one or more selected from the group consisting of alkyl, aryl, heteroaryl, haloalkyl, haloalkoxy, hydroxy, amino, alkylamino, amide, aminyl, cyano Substituted by a substituent of an alkoxy group, an aryloxy group, an aminoalkyl group, a hydroxyalkyl group, a heterocycloalkyl group, a carboxylic acid, a carboxylic acid ester or a halogen.
  • R is N
  • 3 ⁇ 4 is selected from a hydrogen atom, an alkyl group, a cyclodecyl group, an aryl group, a heteroaryl group or a heterocycloalkyl group, wherein the alkyl group, the cycloalkyl group, the aryl group, the heteroaryl group or the heterocycloalkyl group may be further one Or a plurality selected from the group consisting of alkyl, cyclodecyl, aryl, heteroaryl, alkoxy, cycloalkoxy, aryloxy, heteroaryloxy, halogen, hydroxy, amino, alkylamino, amide, amine Substituted by a substituent of an acyl group, a cyano group, an amine alkyl group, a hydroxyalkyl group, a heterocycloalkyl group, a heterocycloalkoxy group, a carboxylic acid or a carboxylic acid ester;
  • R 7 is selected from the group consisting of alkyl, aryl, heteroaryl, haloalkyl, halomethoxy, hydroxy, amino, decylamino, amide, aminyl, cyano, alkoxy, aryloxy, amidoxime , hydroxyalkyl, heterocycloalkyl, carboxylic acid, carboxylic acid ester or halogen;
  • X is a carbon, sulfur or oxygen atom.
  • the compound of the formula (I) or a salt thereof comprises:
  • the present invention relates to a compound represented by the following formula (I-ld) or (I-le) which is an intermediate for the synthesis of the compound of the formula (I):
  • the towels - and R 2 are each selected from the group consisting of alkyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, heteroaryl, -0, -(CH 2 CH 2 0) r R 6 , -(C3 ⁇ 4) m C (0)OR4, -(C3 ⁇ 4) m C(0)NR4R 5 , -(C3 ⁇ 4) m OC(0)NR4R 5 , -C(0)R4, -NR 6 C(0)R 5 , -NR4C(0 )OR 5 , -0.
  • an alkyl group, a cycloalkyl group, a heterocycloalkyl group, an aryl group or a heteroaryl group may be further Or a plurality of substituents selected from the group consisting of alkyl, halogen, aryl, hydroxy, amino, alkylamino, amide, alkoxy, aryloxy, heterocycloalkyl, carboxylic acid, carboxylic acid ester;
  • R4 and R 5 are independently selected from hydrogen, alkyl, cycloalkyl, aryl, heteroaryl or heterocycloalkyl, wherein alkyl, cycloalkyl embankment, aryl, heteroaryl or heterocycloalkyl may be further One or more selected from the group consisting of alkyl, cyclodecyl, aryl, heteroaryl, alkoxy, cycloalkoxy, aryloxy, heteroaryloxy, halogen, hydroxy, amino, alkylamino, amide Substituted with a substituent of an aminoacyl group, a cyano group, an amine alkyl group, a hydroxyalkyl group, a heterocycloalkyl group, a heterocycloalkoxy group, a trifluoromethyl group, a carboxylic acid or a carboxylic acid ester;
  • R 5 and the N atom may form a 3 to 8 membered heterocyclic group, wherein the 5 to 8 membered heterocyclic ring may further contain one or more N, 0 or S atoms, and a 3 to 8 membered heterocyclic ring.
  • r 1 to 6;
  • the present invention relates to a process for producing a compound of the above formula (I-ld) or formula (I-le), which comprises the steps of:
  • the 3-hydroxy 7,7-(ethylene acetal)bicyclo[3.3.0]octane (I-lc) is reacted with a different isocyanate and trimethylchlorosilane at room temperature or diethyl ether.
  • the compound of the formula (I-ld) is obtained by reacting with a different Grignard reagent in a solvent and then acidifying with 2N hydrochloric acid.
  • the present invention relates to a pharmaceutical composition
  • a pharmaceutical composition comprising a therapeutically effective amount of the compound of the formula (I) or a salt thereof and a pharmaceutically acceptable carrier.
  • the present invention relates to the use of a compound of the formula (I) or a salt thereof for the preparation of a medicament for dipeptidyl peptidase (DPPIV) inhibitor.
  • DPPIV dipeptidyl peptidase
  • X is a carbon, sulfur or oxygen atom
  • aryl group may be further substituted by one or more selected from the group consisting of an alkyl group, a halogen, an aryl group, a hydroxyl group, an amino group, an
  • a 3 to 8 membered ring may be formed, wherein the 3 to 8 membered heterocyclic ring may further contain one or more N, 0 or S atoms, and the 3 to 8 membered heterocyclic ring may be further selected from one or more Alkyl, aryl, heteroaryl, haloalkyl, haloalkoxy, hydroxy, amino, alkylamino, amide, aminyl, cyano, alkoxy, aryloxy, aminoalkyl, hydroxyalkyl Substituted by a heterocyclic fluorenyl group, a carboxylic acid, a carboxylic acid ester, a halogen or a substituent of -NR4R 5 ;
  • R 5 are each independently selected from a hydrogen atom, an alkyl group, a cycloalkyl group, an aryl group, a heteroaryl group or a heterocycloalkyl group, wherein the alkyl group, the cycloalkyl group, the aryl group, the heteroaryl group or the heterocyclic fluorenyl group may be further One or more selected from the group consisting of fluorenyl, cycloalkyl, aryl, heteroaryl, alkoxy, cycloalkoxy, aryloxy, heteroaryloxy, halogen, hydroxy, amino, alkylamino, amide, Substituted with a substituent of an aminoacyl group, a cyano group, an amine fluorenyl group, a hydroxyalkyl group, a heterocycloalkyl group, a heterocyclic methoxy group, a trifluoromethyl group, a carboxylic acid or a carboxylic acid ester;
  • a 3 to 8 membered heterocyclic group may be formed, wherein the 5 to 8 membered heterocyclic ring may further contain one or more N, 0 or S atoms, and the 3 to 8 membered heterocyclic ring may further One or more selected from the group consisting of alkyl, aryl, heteroaryl, haloalkyl, halomethoxy, hydroxy, amino, alkylamino, amide, aminoacyl, cyano, decyloxy, aryloxy, Substituted with anthracene, hydroxydecyl, heterocycloalkyl, carboxylic acid, carboxylic acid ester, halogen or -NF R 5 ;
  • R 6 is selected from a hydrogen atom or a fluorenyl group; m is 0 to 6.
  • the present invention relates to a compound represented by the following formula (IC) or a salt thereof:
  • X is a carbon, sulfur or oxygen atom
  • R 2 are each independently selected from the group consisting of a hydrogen atom, a hydroxyl group, a decyl group, a cycloalkyl group, a heterocyclic fluorenyl group, an aryl group, a heteroaryl group, -OR4, -(C3 ⁇ 4CH 2 0) r R 6 , -(CH 2 ) m C(0)OR4, -(CH 2 ) m C(0)NR 4 R 5 , -(CH 2 ) m OC(0)NR4R 5 , -C(0)R4, -NR 6 C(0)R 5 -NR4C(0)OR 5 , -OC(0)Oi , -OC(0)NR4R 5 , -NC(0)NR4R 5 or -NR4R 5 , wherein fluorenyl, cyclodecyl, heterocycloalkyl, aromatic
  • the base or heteroaryl group may be further selected from one or more selected from the group consisting of fluorenyl, halogen
  • a 3 to 8 membered ring may be formed, wherein the 3 to 8 membered heterocyclic ring may further contain one or more N, 0 or S atoms, and the 3 to 8 membered heterocyclic ring may be further selected from one or more Alkyl, aryl, heteroaryl, haloalkyl, haloalkoxy, hydroxy, amino, alkylamino, amide, aminyl, cyano, alkoxy, aryloxy, aminoalkyl, hydroxyalkyl Substituted by a heterocycloalkyl group, a carboxylic acid, a carboxylic acid ester, a halogen or a substituent of -NFUR 5 ;
  • alkyl group, a cycloalkyl group, an aryl group, a heteroaryl group or a heterocycloalkyl group Selected from a hydrogen atom, an alkyl group, a cycloalkyl group, an aryl group, a heteroaryl group or a heterocycloalkyl group, wherein the alkyl group, the cycloalkyl group, the aryl group, the heteroaryl group or the heterocycloalkyl group can be further one or more Selected from alkyl, cyclodecyl, aryl, heteroaryl, alkoxy, cycloalkoxy, aryloxy, heteroaryloxy, halogen, hydroxy, amino, alkylamino, amide, aminyl, Substituted by a substituent of a cyano group, an amine alkyl group, a hydroxyalkyl group, a heterocycloalkyl group, a heterocycloalkoxy group, a carboxy
  • R 5 are each independently selected from a hydrogen atom, an alkyl group, a cycloalkyl group, an aryl group, a heteroaryl group or a heterocycloalkyl group, wherein the fluorenyl group, the cycloalkyl group, the aryl group, the heteroaryl group or the heterocyclic fluorenyl group may be further One or more selected from the group consisting of fluorenyl, cycloalkyl, aryl, heteroaryl, alkoxy, cycloalkoxy, aryloxy, heteroaryloxy, halogen, hydroxy, amino, decylamino, amide, Substituted with a substituent of an aminoacyl group, a cyano group, an aminoalkyl group, a hydroxyalkyl group, a heterocycloalkyl group, a heterocycloalkoxy group, a trifluoromethyl group, a carboxylic acid or a carboxylic acid ester;
  • R 5 can form a 3 to 8 membered heterocyclic group together with the N atom, wherein 5 to 8 yuan is hetero
  • the ring may further contain one or more N, O or S atoms
  • the 3 to 8 membered heterocyclic ring may further be one or more selected from the group consisting of an alkyl group, an aryl group, a heteroaryl group, a halogenated alkyl group, a halogenated alkoxy group, Hydroxy, amino, alkylamino, amido, aminoacyl, cyano, alkoxy, aryloxy, aminoalkyl, hydroxyalkyl, heterocycloalkyl, carboxylic acid, carboxylic acid ester, halogen or -NF R 5 Substituted by a substituent;
  • R 6 is selected from a hydrogen atom or an alkyl group
  • r 1 ⁇ 6
  • the present invention also relates to compounds represented by the following formulae (I-ld) and (I-le) which are intermediates for the synthesis of the compound of the formula (IB):
  • alkyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl or heteroaryl The group may be further substituted by one or more substituents selected from the group consisting of alkyl, halogen, aryl, hydroxy, amino, decylamino, amide, alkoxy, aryloxy, heterocycloalkyl, carboxylic acid, carboxylic acid esters Replaced
  • R 5 are each independently selected from a hydrogen atom, an alkyl group, a cycloalkyl group, an aryl group, a heteroaryl group or a heterocyclic fluorenyl group, wherein the alkyl group, cyclodecyl group, aryl group, heteroaryl group or heterocycloalkyl group may be further One or more selected from the group consisting of alkyl, cycloalkyl, aryl, heteroaryl, alkoxy, cyclodecyloxy, aryloxy, heteroaryloxy, halogen, hydroxy, amino, alkylamino, amide, Substituted with a substituent of an aminoacyl group, a cyano group, an aminoalkyl group, a hydroxyalkyl group, a heterocycloalkyl group, a heterocycloalkoxy group, a trifluoromethyl group, a carboxylic acid or a carboxylic acid ester;
  • a 3 to 8 membered heterocyclic group may be formed, wherein the 5 to 8 membered heterocyclic ring may further contain one or more N, 0 or S atoms, and the 3 to 8 membered heterocyclic ring may further One or more selected from the group consisting of fluorenyl, aryl, heteroaryl, haloalkyl, haloalkoxy, hydroxy, amino, alkylamino, amide, aminyl, cyano, decyloxy, aryloxy, octadecane Substituted by a substituent of a hydroxyalkyl group, a heterocyclic fluorenyl group, a carboxylic acid, a carboxylic acid ester, a halogen or -NR4;
  • R 6 is selected from a hydrogen atom or an alkyl group
  • r 1 ⁇ 6
  • m is 0 ⁇ 6o
  • R 2 is a hydrogen atom, a hydroxyl group, an alkyl group, a cycloalkyl group, a heterocycloalkyl group, an aryl group, or a hetero group.
  • 3 ⁇ 4 is selected from a hydrogen atom, a fluorenyl group, a cyclodecyl group, an aryl group, a heteroaryl group or a heterocycloalkyl group, wherein the alkyl group, the cycloalkyl group, the aryl group, the heteroaryl group or the heterocycloalkyl group may be further one or more Selected from fluorenyl, cycloalkyl, aryl, heteroaryl, alkoxy, cycloalkoxy, aryloxy, heteroaryloxy, halogen, hydroxy, amino, alkylamino, amide, aminyl, Substituted by a substituent of a cyano group, an aminoalkyl group, a hydroxymethyl group, a heterocyclic fluorenyl group, a heterocycloalkoxy group, a carboxylic acid or a carboxylic acid ester;
  • R 5 are each independently selected from a hydrogen atom, an alkyl group, a cycloalkyl group, an aryl group, a heteroaryl group or a heterocycloalkyl group.
  • alkyl, cycloalkyl, aryl, heteroaryl or heterocycloalkyl may be further selected from one or more selected from the group consisting of alkyl, cycloalkyl, aryl, heteroaryl, alkoxy, cycloalkoxy , aryloxy, heteroaryloxy, halogen, hydroxy, amino, decylamino, amide, aminoacyl, cyano, aminoalkyl, hydroxydecyl, heterocycloalkyl, heterocycloalkoxy, trifluoromethyl Substituted by a substituent of a carboxylic acid or a carboxylic acid ester;
  • a 3 to 8 membered heterocyclic group may be formed, wherein the 5 to 8 membered heterocyclic ring may further contain one or more N, 0 or S atoms, and the 3 to 8 membered heterocyclic ring may further One or more selected from the group consisting of fluorenyl, aryl, heteroaryl, haloalkyl, haloalkoxy, hydroxy, amino, decylamino, amide, aminyl, cyano, alkoxy, aryloxy, Substituted with a substituent of an aminoalkyl group, a hydroxymethyl group, a heterocyclic fluorenyl group, a carboxylic acid, a carboxylic acid ester, a halogen or a - hydrazine;
  • R 6 is selected from a hydrogen atom or an alkyl group
  • r 1 ⁇ 6
  • X is preferably a carbon, sulfur or oxygen atom.
  • n is preferably 0.
  • the compound of the formula (I-la), the compound of the formula (I-ld) and the compound of the formula (I-le) are each different from each other.
  • the amine is reacted in a methanol solution in the presence of sodium triethoxyborohydride and triethylamine at room temperature to give a compound of the formula (IC).
  • the formula (IB) of the present invention is present in a free form or in the form of an acid addition salt, and provides a pharmaceutically acceptable (non-toxic, physiologically acceptable) salt.
  • the pharmaceutically acceptable salts are the hydrochloride, methanesulfonate, sulfate, phosphate, citrate, acetate, triflate. It is preferably a hydrochloride or a triflate, more preferably a hydrochloride.
  • the preparation method of the compound of the formula (IC) or a salt thereof of the present invention comprises the following steps:
  • the raw material bicyclooctanedione compound (I-la) is heated and refluxed in a benzene solvent with ethylene glycol and a catalytic amount of p-toluenesulfonic acid to obtain a protected 7,7-(ethylidene-acid)bicyclo[3.3 .0]octane-3-one (I-lb); 7,7-(ethylene acetal)bicyclo[3.3.0]octane-3-one (I-lb) at room temperature via boron Reduction of sodium hydride to form 3-hydroxy 7,7-(ethylene acetal)bicyclo[3.3.0]octane (I-lc); 3-hydroxy 7,7-(ethylene acetal) Bicyclo[3.3.0]octane (I-lc) can be deprotected by reaction with oxalic acid in a mixed solvent of ethyl acetate and water to give 5-hydroxy-hexahydro-cycl
  • the present invention relates to a pharmaceutical composition
  • a pharmaceutical composition comprising a therapeutically effective amount of a compound or a salt thereof and a pharmaceutical carrier, or the use of a compound of the formula of the present invention or a salt thereof for the preparation of a medicament for dipeptidyl peptidase inhibitor.
  • the present invention also provides a composition comprising a pharmaceutically effective amount of the above compound, and the use of the compound in the preparation of a dipeptidyl peptidase inhibitor.
  • the invention is further described in the following examples, but these examples are not intended to limit the scope of the invention.
  • the structure of the example compounds was determined by nuclear magnetic resonance (NMR) or mass spectrometry (MS).
  • the NMR shift ( ⁇ ) is given in parts per million (ppm).
  • the NMR was measured by a Bmker AVANCE-400 nuclear magnetic apparatus.
  • the solvent was deuterated chloroform (CDC1 3 ), deuterated dimethyl sulfoxide (DMSO-D 6 ), internal standard was trimethylsilane (TMS), chemical shift. It is 10- 6 (ppm) given as a unit.
  • MS MS was performed using a FIN IGAN LCQAd (ESI) mass spectrometer.
  • the average inhibition rate of kinase and IC 5C value were determined by NovoStar microplate reader (BMG, Germany). Thin layer silica gel was used in Yantai Yellow Sea HSGF254 or Qingdao GF254 silica gel plate.
  • DMSO-D 6 deuterated dimethyl sulfoxide
  • reaction mixture was extracted with ethyl acetate (50 ml ⁇ 3), EtOAcjjjjjjjjj 7,7-(ethylene acetal)bicyclo[3.3.0]octane lc (1.01 g, colorless liquid), yield 99.9%.
  • N-tert-butoxycarbonyl-glycine (5 g, 28.56 mmol) and L-prolinamide (3.25 g, 28.50 mmol) were dissolved in N,N-dimethylformamide (75 ml) and cooled to 0 1-Hydroxybenzotriazole (11.8 g, 87.3 mmol), N-ethyl-N,-(dimethylaminopropyl)-carbodiimide (11.3 g, 59 mmol), three Ethylamine (12.1 ml, 87.3 mmol) was taken to room temperature and stirred overnight.
  • reaction mixture was evaporated, evaporated, mjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjj The layer was dried over anhydrous sodium sulfate (MgSO4), filtered,jjjjjjjjjj -ylamino)-acetyl]-2- Pyrrole group -B embankment lg (200 mg, white powder), yield 35.3%.
  • MgSO4 anhydrous sodium sulfate
  • the obtained residue was purified to crystalljjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjj
  • reaction mixture was concentrated, added saturated sodium carbonate solution (20 ml), then the reaction solution was extracted, the combined organic phases were washed with saturated sodium chloride solution (15 mlxl) was washed with dichloromethane layer-free dichloromethane (60 m lx3) The residue was dried over anhydrous sodium sulfate (MgSO4) - octahydro-cyclopentadien-2-yldimethyl-carbamate 4c (400 mg, white powder), yield 52%.
  • MgSO4 anhydrous sodium sulfate
  • EtOAc EtOAc
  • EtOAcjjjjjjjj Drying over anhydrous sodium sulfate, filtration, and EtOAcqqHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH Pentadien-2-ylisopropyl-carbamate 7b (1.9 g , light yellow oil), the crude product was taken directly to the next reaction.
  • Triethylamine (0.66 ml, 4.74 mmol)
  • 5-cyclohexyl-5-hydroxy-hexahydro-cyclopentadien-2-one 13a 350 mg, 1.58 mmol
  • triacetoxy boron were added in that order.
  • Sodium hydride (0.51 g, 7.11 mmol), mp.
  • EtOAc EtOAc
  • EtOAc EtOAc
  • EtOAc EtOAc
  • 5-Methoxy-octahydro-cyclopentadien-2-ylazide 18c (0.15 g, 0.83 mmd) was dissolved in methanol (15 ml), palladium carbon (0.05 g) and chloroform (0.1). Ml). Hydrogenation under 0.3 MPa of hydrogen, reaction at room temperature for 3 hours, and filtration. The palladium on carbon was washed with methanol (10 mi x 5), and the filtrate was evaporated to give the product, 5-methoxy-octahydro- and cyclopentadien-2-ylamine 18d (0.16 g).
  • DPP IV inhibitory activity was measured against the target DPP IV by Luminescent assay using Promega's DPP IV-GloTM Protease Assay Kit (cat. G8350) and Calbiochem's Dipeptidylpeptidase IV, Human Placenta ( Cat. 317630). According to the instruction manual of the kit, the amount of each reagent in the experiment, the amount of DPPIV enzyme, and the detection method of chemiluminescence were investigated. In the present invention, the IC50 of the sample to be tested is examined in two parallel experiments, and the inhibition rate of the DPP IV of the compound is measured as shown in Table 1.
  • Example 15 Preliminary evaluation of hypoglycemic effect of DPPIV inhibitors The effects of Example 15 and Example 16 on glucose tolerance in normal ICR mice were initially evaluated for their hypoglycemic effects in vivo. Test drug:
  • Preparation method Accurately weigh the drug, dissolve it in double distilled water, mix well, prepare a suspension of 0.5mg/ml, and then dilute to a transparent solution of 0.15, 0.05, and 0.015mg/ml.
  • Oral administration 0.3, 1, 3, 10 mg/kg, volume 20 ml/kg.
  • Preparation method Accurately weigh the drug, add it in double distilled water, mix well, prepare a suspension of 0.5mg/ml, and then dilute to 0.15, 0.05, and 0.015mg/ml. Liquid, administered orally, at doses of 0.3, 1, 3, 10 mg/kg, volume 20 mg/kg.
  • Serum glucose content BG (mmol/1) OD #, a ® / OD Conclusion:
  • Example 15 and Example 16 had better DPPIV inhibitor activity in vivo, with Example 16 being slightly more active than LAF-237.

Landscapes

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Description

双环辛烷类衍生物、 其制备方法及其在医药上的用途 技术领域 本发明涉及一种新的双环辛烷类衍生物、其制备方法及含有该衍生物的药物 组合物以及其作为治疗剂特别是作为二肽基肽酶抑制剂 (DPPIV)的用途。 背景技术 糖尿病是一种多病因的代谢疾病，特点是慢性高血糖，伴随因胰岛素分泌及 /或作用缺陷引起的糖、脂肪和蛋白质代谢紊乱。糖尿病是一种非常古老的疾病， 是由于人体内胰岛素绝对或相对缺乏而引起的血中葡萄糠浓度升高，进而糖大量 从尿中排出， 并出现多饮、 多尿、 多食、 消瘦、 头暈、 乏力等症状。
二肽基肽酶一 IV(DPPIV)是一种丝氨酸蛋白酶， 它可以在次末端含有一个脯 氨酸残基的肽链里裂解 N—末端二肽酶， 尽管 DPPIV对哺乳动物的生理作用还 没有得到完全的证实， 但其在神经酶代谢， T一细胞激活， 癌细胞转移入内皮及 HIV病毒进入淋巴样细胞过程中都起到重要的作用 （W098/19998)。
最近，有研究表明 DPPIV可以阻止胰升糖素样肽 (GLP)-l的分泌， 尤其，它 可以裂解 GLP-1 中 N-末端的组 -丙二肽酶， 使其从活性形式的 GLP-1(7-36)NH2 降解为无活性的 GLP-l(9-36)NH2(Endocrinology， 1999， 140： 5356〜5363)。 由 于生理情况下， 循环血中完整 GLP-1的半衰期很短， DPPIV降解 GLP-1后的无 活性代谢物能与 GLP-1受体结合拮抗活性 GLP-1从而缩短了对 GLP-1的生理反 应。 而 DPPIV抑制剂能完全保护内源性甚至外源性的 GLP-1不被 DPPIV灭活， 极大的提高 GLP-1的生理活性 (5〜10倍)， 由于 GLP-1对胰腺胰岛素的分泌是一 个重要的剌激器并能直接影响葡萄糖的分配， DPPIV抑制剂对非胰岛素依赖型 糖尿病 (NIDDM)的治疗起到很好的作用 (US6110949)。 发明内容
本发明涉及一种由通式 (I)表示的化合物或其盐： R
Figure imgf000004_0001
(I)
其中：
R选自烷基、 环烷基、 卤代烷基、 芳基、 杂芳基、 胺酰烷基、 酰胺烷基、 杂 环胺酰烷基或氨烷基，其中所述杂环为五元杂环或六元杂环，且该杂环进一步被 一个或多个选自烷基、 芳基、 杂芳基、 卤代垸基、 卤代烷氧基、 羟基、 氨基、 垸 氨基、 酰胺基、 胺酰基、 氰基、 烷氧基、 芳氧基、 氨烷基、 羟垸基、 杂环垸基、 羧酸、 羧酸酯或卤素的取代基取代；
和 各自分别选自氢原子、 羟基、 烷基、 环烷基、 杂环烷基、 芳基、 杂 芳基、 -OR4、 -(CH2CH20)rR6、 -(CH2)raC(0)OR4、 -(CH2)mC(0)NR4R5、 -(CH2)mOC(0)NR R5 , -C(0)R4、 -NR6C(0) 5 , -NIUC(0)OR5 ^ -OC(0)OR4、 -OC(0)NR4R5, -NC(0)NR4R5或- NR4R5， 其中垸基、 环烷基、 杂环垸基、 芳基或 杂芳基进一步被一个或多个选自烷基、 卤素、 芳基、 羟基、 氨基、 烷氨基、 酰胺 基、 烷氧基、 芳氧基、 杂环垸基、 羧酸或羧酸酯所取代；
其中 和 可以形成一个 3〜8元环，其中 3〜8元杂环内进一步含有一个 或多个 N、 0或 S原子， 并且 3〜8元杂环上进一步被一个或多个选自烷基、 芳 基、 杂芳基、 卤代垸基、 卤代垸氧基、 羟基、 氨基、 烷氨基、 酰胺基、 胺酰基、 氰基、烷氧基、芳氧基、氨烷基、羟烷基、杂环烷基、羧酸、羧酸酯、卤素或 -Ν 所取代；
和 分别选自氢原子、 烷基、 环烷基、 芳基、 杂芳基或杂环烷基， 其中 烷基、 环烷基、 芳基、 杂芳基或杂环垸基可以进一步被一个或多个选自垸基、环 烷基、 芳基、 杂芳基、 烷氧基、 环垸氧基、 芳氧基、 杂芳氧基、 卤素、 羟基、 氨 基、烷氨基、 酰胺基、胺酰基、氰基、胺烷基、羟垸基、 杂环烷基、杂环烷氧基、 三氟甲基、 羧酸或羧酸酯所取代；
同时 和 R5可以与 N原子一起形成一个 3〜8元的杂环基，其中 5〜8元杂 环内可以进一步含有一个或多个 N、 0或 S原子， 并且 3〜8元杂环上可以进一 步被一个或多个选自烷基、芳基、杂芳基、 卤代烷基、 卤代烷氧基、羟基、氨基、 垸氨基、 酰胺基、胺酰基、 氰基、垸氧基、 芳氧基、 氨垸基、 羟垸基、杂环垸基、 羧酸、 羧酸酯、 卤素或 -NiUR5的取代基所取代；
R6选自氢原子或烷基； n是 0〜4;
r是 1〜6;
m是 0〜6。 进一步， 本发明包括下述通式 (IA)表示的化合物或其盐:
Figure imgf000005_0001
(IA)
其中：
R选自垸基、 环烷基、 卤代烷基、 芳基、 杂芳基、 胺酰烷基、 酰胺烷基、 杂 环胺酰烷基或氨烷基，其中所述杂环为五元杂环或六元杂环，且该杂环进一步被 一个或多个选自垸基、 芳基、 杂芳基、 卤代烷基、 卤代烷氧基、 羟基、 氨基、 烷 氨基、 酰胺基、 胺酰基、 氰基、 垸氧基、 芳氧基、 氨烷基、 羟烷基、 杂环焼基、 羧酸、 羧酸酯或卤素的取代基取代；
和 各自分别选自氢原子、 羟基、 烷基、 环烷基、 杂环烷基、 芳基、 杂 芳基、 -OR4、 -(CH2CH20)rR6、 -(CH2)mC(0)OR4、 -(CH2)mC(0)NR4R5 、 -(CH2)mOC(0)NR4R5、 -C(0)R4、 -NR6C(0)R5、 -NR4C(0)OR5、 -OC(0)OR4、 -OC(0)NR R5, -NC(0)NiUR5或 -NF Rs, 其中垸基、 环烷基、 杂环烷基、 芳基或 杂芳基可以进一步被一个或多个选自烷基、 卤素、 芳基、 羟基、 氨基、 烷氨基、 酰胺基、 垸氧基、 芳氧基、 杂环烷基、 羧酸或羧酸酯的取代基所取代；
其中 和 可以形成一个 3〜8元环，其中 3〜8元杂环内可以迸一步含有 一个或多个 N、 0或 S原子， 并且 3〜8元杂环上可以进一步被一个或多个选自 烷基、 芳基、 杂芳基、 卤代烷基、 卤代烷氧基、 羟基、 氨基、 烷氨基、 酰胺基、 胺酰基、 氰基、 烷氧基、 芳氧基、 氨烷基、 羟烷基、 杂环烷基、 羧酸、 羧酸酯、 卤素或 -NR4 的取代基所取代；
和 R5分别选自氢原子、 烷基、 环烧基、 芳基、 杂芳基或杂环烷基， 其中 垸基、 环烷基、 芳基、 杂芳基或杂环垸基可以进一步被一个或多个选自烷基、 环 烷基、 芳基、 杂芳基、 烷氧基、 环烷氧基、 芳氧基、 杂芳氧基、 素、 羟基、 氨 基、烷氨基、酰胺基、胺酰基、 氰基、胺垸基、羟烷基、 杂环烷基、 杂环垸氧基、 三氟甲基、 羧酸或羧酸酯的取代基所取代；
同时 和 R5可以与 N原子一起形成一个 3〜8元的杂环基，其中 5~8元杂 环内可以进一步含有一个或多个 N、 0或 S原子， 并且 3〜8元杂环上可以进一 步被一个或多个选自烷基、芳基、杂芳基、 卤代烷基、 卤代烷氧基、羟基、氨基、 烷氨基、酰胺基、胺酰基、氰基、烷氧基、 芳氧基、氨烷基、羟烷基、杂环烷基、 羧酸、 羧酸酯、 卤素或 -Ν 的取代基所取代；
R6选自氢原子或烷基；
r是 1~6；
m是 0〜6c 优选地， 在通式 (I)所示的化合物或其盐中：
R为杂环胺酰烷基， 所述杂环为五元杂环或六元杂环， 且该杂环被一个或多 个选自垸基、 芳基、 杂芳基、 卤代烷基、 卤代烷氧基、 羟基、 氨基、 烷氨基、 酰 胺基、 胺酰基、 氰基、 垸氧基、 芳氧基、 氨烷基、 羟烷基、 杂环烷基、 羧酸、 羧 酸酯或卤素的取代基所取代；
是氢原子或羟基， 是氢原子、 羟基、 烷基、 环烷基、 杂环烷基、 芳基、 杂芳基、 -0 、 -(CH2CH20)rR6、 -(CH2)mC(0)OR4、 -(CH2)mC(0)NR4R5、 -(CH2)mOC(0)NR4R5 > - (0) 、 -NR6C(0) 、 -Ν θ;θ)ΟΙ 5、 -0。(0)0 、 -OC(0)NR4R5、 -NC(0)NR4R5或 -NR4R5, 其中垸基、 环烷基、 杂环垸基、 芳基或 杂芳基可以进一步被一个或多个选自烷基、 卤素、 芳基、 羟基、 氨基、 烷氨基、 酰胺基、 烷氧基、 芳氧基、 杂环烷基、 羧酸、 羧酸酯的取代基所取代；
选自氢原子、 烷基、 环垸基、 芳基、 杂芳基或杂环烷基， 其中烷基、 环 嫁基、 芳基、 杂芳基或杂环垸基可以进一步被一个或多个选自焼基、 环烷基、 芳 華、 杂芳基、 垸氧基、 环垸氧基、 芳氧基、 杂芳氧基、 卤素、 羟基、 氨基、 烷氨 基、 酰胺基、 胺酰基、 氰基、 胺烷基、 羟烷基、 杂环烷基、 杂环烷氧基、 羧酸或 羧酸酯的取代基所取代； '
和 分别选自氢原子、 烷基、 环烷基、 芳基、 杂芳基或杂环烷基， 其中 烷基、 环垸基、 芳基、 杂芳基或杂环烷基可以进一步被一个或多个选自烷基、 环 烷基、 芳基、 杂芳基、 烷氧基、 环垸氧基、 芳氧基、 杂芳氧基、 卤素、 羟基、 氨 基、 烷氨基、酰胺基、胺酰基、 氰基、 胺烷基、羟烷基、 杂环垸基、 杂环垸氧基、 三氟甲基、 羧酸或羧酸酯的取代基所取代；
同时 和 可以与 N原子一起形成一个 3〜8元的杂环基，其中 5〜8元杂 环内可以进一步含有一个或多个 N、 0或 S原子， 并且 3〜8元杂环上可以进一 步被一个或多个选自烷基、芳基、杂芳基、 卤代垸基、 卤代烷氧基、羟基、氨基、 烷氨基、酰胺基、胺酰基、 氰基、垸氧基、 芳氧基、氨烷基、羟烷基、杂环烷基、 羧酸、 羧酸酯、 '卤素或 - NR4R5的取代基所取代；
R6选自氢原子或烷基；
r是 1~6； m是 0〜6。
优选地， 在通式 (I)所示的化合物寧其盐中， R为
Figure imgf000007_0001
其中， R3选自氢原子、 烷基、 环烷基、 芳基、 杂芳基或杂环垸基， 其中垸 基、环烷基、芳基、杂芳基或杂环垸基可以进一步被一个或多个选自烷基、环垸 基、芳基、杂芳基、烷氧基、环烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、 卤素、羟基、氨基、 垸氨基、 酰胺基、 胺酰基、 氰基、 胺烷基、 羟烷基、 杂环烷基、 杂环烷氧基、 羧 酸或羧酸酯的取代基所取代；
R7选自烷基、 芳基、 杂芳基、 卤代烷基、 卤代垸氧基、 羟基、 氨基、 烷氨 基、 酰胺基、 胺酰基、 氰基、 垸氧基、 芳氧基、 氨烷基、 羟烷基、 杂环烷基、 羧 酸、 羧酸酯或卤素；
X为碳、 硫或氧原子；
优选地， n是 0。
本发明的另一方面是涉及通式 (I)所示的化合物或其盐，其中通式 (I)以药学上 可接受的游离态或者酸加成盐的形式存在， 所述盐包括选自下列酸的盐： 盐酸、 甲磺酸、 硫酸、 磯酸、 柠檬酸、 乙酸或三氟甲酸， 优选为盐酸或三氟甲酸。 本发明涉及通式（I)所示化合物的制备方法， 包括以下步骤：
Figure imgf000007_0002
原料双环辛垸二酮化合物 (I-la)在苯溶剂中与乙二醇及催化量的对甲苯磺 酸加热回流得到保护的 7,7- (亚乙基缩醛)二环 [3.3.0]辛垸 -3-酮 (I-lb);
Figure imgf000007_0003
得到的 7，7- (亚乙基缩醛)二环 [3.3.0]辛烷 -3-酮 (I-lb)在室温条件下经硼氢化钠 还原生成 3-羟基 7,7- (亚乙基缩醛)二环 [3.3.0]辛烷 (I-lc);
Figure imgf000008_0001
i-1e
将所述的 3-羟基 7,7- (亚乙基缩醛)二环 [3.3.0]辛烷 (I-lc)在乙酸乙酯及水的混 合溶剂中与乙二酸反应脱去保护， 得到 5-羟基 -六氢 -并环戊二烯 -2-酮 (I-le);
Figure imgf000008_0002
1-1 c l-1d
或者， 将所述的 3-羟基 7,7- (亚乙基缩酸)二环 [3.3.0]辛烷 (I-lc)与不同的异氰 酸酯与三甲基氯硅垸在室温条件下反应或***溶剂中与不同的格氏试剂反应再 经 2N的盐酸酸化后得到通式 (I-ld)的化合物；
Figure imgf000008_0003
1-1 c
将所述的通式 (I-la)化合物或者通式 (I-ld)化合物或通式 (I-le)化合物各自分 别在甲醇溶液中，与等当量的不同胺，在三乙氧基硼氢化钠及三乙胺存在下室温 反应得到通式 (IA)化合物； 其中
R选自烷基、 环烷基、 卤代烷基、 芳基、 杂芳基、 胺酰烷基、 酰胺烷基、 杂 环胺酰烷基或氨烷基，其中所述杂环为五元杂环或六元杂环，且该杂环进一步被 一个或多个选自烷基、 芳基、 杂芳基、 卤代烷基、 卤代烷氧基、 羟基、 氨基、 烷 氨基、 酰胺基、 胺酰基、 氰基、 烷氧基、 芳氧基、 氨烷基、 羟烷基、 杂环垸基、 羧酸、 羧酸酯或卤素的取代基所取代；
和 各自分别选自氢原子、 羟基、 垸基、 环垸基、 杂环烷基、 芳基、 杂 芳基、 -0 、 -(CH2CH20)rR6、 -(CH2)mC(0)OR4、 -(C¾)mC(0)NR4R5 、 -(CH2)mOC(0)NR R5 ^ -C(0)R4、 -NR6C(0)R5、 -NR C(0)OR5 , -OC(0)OrU、 -OC(0)NR4R5、 -NC(0)NR4R5或 -NR4R5， 其中垸基、 环烷基、 杂环烷基、 芳基或 杂芳基可以进一步被一个或多个选自垸基、 卤素、 芳基、 羟基、 氨基、 烷氨基、 酰胺基、 垸氧基、 芳氧基、 杂环烷基、 羧酸或羧酸酯的取代基所取代；
其中 和 可以形成一个 3〜8元环，其中 3〜8元杂环内可以进一步含有 一个或多个 N、 0或 S原子， 并且 3〜8元杂环上可以进一步被一个或多个选自 垸基、 芳基、 杂芳基、 卤代垸基、 卤代烷氧基、 羟基、 氨基、 垸氨基、 酰胺基、 胺酰基、 氰基、 烷氧基、 芳氧基、 氨垸基、 羟烷基、 杂环垸基、 羧酸、 羧酸酯、 卤素或 -Ν 的取代基所取代；
1¾选自氢原子、 烷基、 环垸基、 芳基、 杂芳基或杂环烷基， 其中烷基、 环 烷基、 芳基、 杂芳基或杂环垸基可以进一步被一个或多个烧基、 环炼基、 芳基、 杂芳基、 垸氧基、 环烷氧基、 芳氧基、 杂芳氧基、 卤素、 羟基、 氨基、 烷氨基、 酰胺基、 胺酰基、 氰基、 胺烷基、 羟烷基、 杂环烷基、 杂环烷氧基、 羧酸或羧酸 酯所取代；
和 R5分别选自氢原子、 烷基、 环垸基、 芳基、 杂芳基或杂环烷基， 其中 烷基、 环烷基、 芳基、 杂芳基或杂环烷基可以进一步被一个或多个选自垸基、 环 烷基、 芳基、 杂芳基、 烷氧基、 环垸氧基、 芳氧基、 杂芳氧基、 卤素、 羟基、 氨 基、烷氨基、 酰胺基、 胺酰基、 氰基、胺烷基、羟垸基、 杂环烷基、杂环烷氧基、 三氟甲基、 羧酸或羧酸酯的取代基所取代；
同时 R4和 R5可以与 N原子一起形成一个 3〜8元的杂环基，其中 5~8元杂 环内可以进一步含有一个或多个 N、 0或 S原子， 并且 3〜8元杂环上可以进一 步被一个或多个的烷基、 芳基、 杂芳基、 卤代烷基、 卤代烷氧基、 羟基、 氨基、 垸氨基、酰胺基、 胺酰基、 氰基、烷氧基、 芳氧基、氨烷基、羟烷基、 杂环烷基、 羧酸、 羧酸酯、 卤素或 -Ν 所取代；
R6选自氢原子或烷基；
r是 1〜6；
m是 0〜6。 优选地， 在上述的制备方法中， R为杂环胺醜烷基， 所述杂环为五元杂环或 六元杂环， 且该杂环被一个或多个选自烷基、 芳基、 杂芳基、 卤代烷基、 卤代烷 氧基、羟基、氨基、 烷氨基、 酰胺基、 胺酰基、 氰基、 烷氧基、 芳氧基、 氨烷基、 羟烷基、 杂环垸基、 羧酸、 羧酸酯或卤素的取代基所取代；
Ri是氢原子或羟基， 是氢原子、 羟基、 烷基、 环垸基、 杂环垸基、 芳基、 杂芳基、 -OR4、 -(CH2CH20)rR6、 -(CH2)mC(0)OR4、 -(CH2)mC(0)NR4R5、 -(C¾)mOC(0)NR4R5、 - C(0)R4、 -NR6C(0)R5、 -NR4C(0)OR5、 -00：0)0 、 -OC(0)NR4R5、 -NC(0)NR4R5或 -NR4R5， 其中烷基、 环烷基、 杂环垸基、 芳基或 杂芳基可以进一步被一个或多个选自垸基、 卤素、 芳基、 羟基、 氨基、 烷氨基、 酰胺基、 垸氧基、 芳氧基、 杂环烷基、 羧酸、 羧酸酯的取代基所取代；
选自氢原子、 烷基、 环烷基、 芳基、 杂芳基或杂环烷基， 其中焼基、 环 垸基、 芳基、 杂芳基或杂环烷基可以进一步被一个或多个选自垸基、 环垸基、 芳 基、 杂芳基、 垸氧基、 环烷氧基、 芳氧基、 杂芳氧基、 卤素、 羟基、 氨基、 烷氨 基、 酰胺基、 胺酰基、 氰基、 胺垸基、 羟烷基、 杂环烷基、 杂环垸氧基、 羧酸或 羧酸酯的取代基所取代；
和 R5分别选自氢原子、 垸基、 环烷基、 芳基、 杂芳基或杂环烷基， 其中 烷基、 环烷基、 芳基、 杂芳基或杂环烷基可以进一步被一个或多个选自垸基、 环 垸基、 芳基、 杂芳基、 烷氧基、 环烷氧基、 芳氧基、 杂芳氧基、 卤素、 羟基、 氨 基、烷氨基、 酰胺基、 胺酰基、 氰基、 胺烷基、羟烷基、 杂环烷基、 杂环烷氧基、 三氟甲基、 羧酸或羧酸酯的取代基所取代；
同时 R4和 R5可以与 N原子一起形成一个 3〜8元的杂环基，其中 5〜8元杂 环内可以进一步含有一个或多个 N、 0或 S原子， 并且 3〜8元杂环上可以进一 步被一个或多个选自烷基、芳基、杂芳基、 代烷基、 卤代烷氧基、羟基、氨基、 垸氨基、酰胺基、胺酰基、 氰基、 垸氧基、 芳氧基、氨烷基、羟烷基、 杂环烷基、 羧酸、 羧酸酯、 卤素或 -NR4R5的取代基所取代；
R6选自氢原子或烷基；
r是 1~6；
m是 0〜6。
进一步优选地， R为
Figure imgf000010_0001
其中， R3选自氢原子、 烷基、 环垸基、 芳基、 杂芳基或杂环烷基， 其中烷 基、 环烷基、 芳基、 杂芳基或杂环垸基可以进一步被一个或多个选自垸基、 环垸 基、 芳基、杂芳基、烷氧基、环烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、 卤素、羟基、氨基、 烷氨基、 酰胺基、 胺酰基、 氰基、 胺烷基、 羟烷基、 杂环烷基、 杂环烷氧基、 羧 酸或羧酸酯的取代基所取代；
R7选自烷基、 芳基、 杂芳基、 卤代烷基、 卤代烷氧基、 羟基、 氨基、 烷氨 基、 酰胺基、 胺酰基、 氰基、 烷氧基、 芳氧基、 氨烷基、 羟垸基、 杂环烷基、 羧 酸、 羧酸酯或卤素；
X为碳、 硫或氧原子。 进一步， 在上述制备方法中还包括将得到的通式 (IA)化合物经纯化后直接在 酸的***溶液冰浴反应得到其酸加成盐产物。 或者， 将得到的通式 (IA)化合物与 二羰酸二叔丁酯保护 N经硅胶柱色谱法纯化后再在酸的***溶液中冰浴反应得 到其酸加成盐产物。 其中， 所述的酸选自盐酸、 甲磺酸、 硫酸、 磷酸、 柠檬酸、 乙酸或三氟甲酸， 优选为盐酸或三氟甲酸。
进一步，在上述制备方法中，通式 (I-la)化合物或通式 (I-ld)化合物及通式 (I-le) 化合物各自分别与等当量的 RNH2在甲醇溶液中，在三乙氧基硼氢化钠及三乙胺 存在下室温反应得到通式 (IA)化合物， 其中
R选自烷基、 环烷基、 卤代烷基、 芳基、 杂芳基、 胺酰烷基、 酰胺烷基、 杂 环胺酰烷基或氨烷基，其中所述杂环为五元杂环或六元杂环，且该杂环进一步被 一个或多个选自烷基、 芳基、 杂芳基、 卤代烷基、 卤代烷氧基、 羟基、氨基、 烷 氨基、 酰胺基、 胺酰基、 氰基、 烷氧基、 芳氧基、 氨烷基、 羟烷基、 杂环烷基、 羧酸、 羧酸酯或卤素的取代基所取代。
优选地， R为
Figure imgf000011_0001
其中， ¾选自氢原子、 烷基、 环垸基、 芳基、 杂芳基或杂环烷基， 其中烷 基、环烷基、芳基、杂芳基或杂环烷基可以进一步被一个或多个选自烷基、环垸 基、芳基、杂芳基、烷氧基、环烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、 卤素、羟基、氨基、 烷氨基、 酰胺基、 胺酰基、 氰基、 胺烷基、 羟烷基、 杂环烷基、 杂环烷氧基、 羧 酸或羧酸酯的取代基所取代；
R7选自烷基、 芳基、 杂芳基、 卤代烷基、 卤代垸氧基、 羟基、 氨基、 垸氨 基、 酰胺基、 胺酰基、 氰基、 烷氧基、 芳氧基、 氨垸基、 羟烷基、 杂环烷基、 羧 酸、 羧酸酯或卤素；
X为碳、 硫或氧原子。 具体地， 通式 (I)的化合物或其盐包括:
实施例 结构 名称
1 -[2-(5-甲氧基-八氢-并环戊二烯
1 -2-基氨基) -乙酰基] -2-氰基 -吡咯 烷盐酸盐
1-[2-(5-乙氧基 -八氢 -并环戊二烯
2 -2-基氨基) -乙酰基] -2-氰基 -吡咯 烷盐酸盐
5-[2-(2-氰基-吡咯烷 -1 -基) -2-氧
3 代 -乙基氨基] -八氢 -并环戊二烯
-2-基-二乙基 -氨基甲酸酯盐酸盐
5-[2-(2-氰基-吡咯垸 -1-基) -2-氧
4 代 -乙基氨基] -八氢 -并环戊二烯
-2-基二甲基 -氨基甲酸酯盐酸盐
5-[2-(2-氰基-吡咯烷小基) -2-氧
5 代 -乙基氨基] -八氢 -并环戊二烯
-2-基乙酸酯盐酸盐
5-[2-(2-氰基-吡咯烷 -1-基) -2-氧
6 代 -乙基氨基] -八氢 -并环戊二烯
-2-基-苯氨基甲酸酯盐酸盐
Figure imgf000012_0001
Figure imgf000013_0001
Figure imgf000014_0001
进一步， 本发明涉及一种如下列通式 (I-ld)或者 (I-le)所示的化合物， 其作为 通式 (I)化合物合成的中间体：
Figure imgf000015_0001
(1-1 e)
其巾- 和 R2各自分别选自烷基、 环烷基、 杂环垸基、 芳基、 杂芳基、 -0 、 -(CH2CH20)rR6、 -(C¾)mC(0)OR4、 -(C¾)mC(0)NR4R5、 -(C¾)mOC(0)NR4R5、 -C(0)R4、 -NR6C(0)R5、 -NR4C(0)OR5、 -0。(0)0 、 -OC(0)NR4R5、 -NC(0)NR4R5 或 -NP Rs, 其中烷基、环烷基、 杂环烷基、 芳基或杂芳基可以进一步被一个或多 个选自烷基、 卤素、 芳基、 羟基、 氨基、 烷氨基、 酰胺基、 烷氧基、 芳氧基、 杂 环烷基、 羧酸、 羧酸酯的取代基所取代；
R4和 R5分别选自氢原子、 烷基、 环烷基、 芳基、 杂芳基或杂环烷基， 其中 烷基、 环垸基、 芳基、 杂芳基或杂环烷基可以进一步被一个或多个选自烷基、 环 垸基、 芳基、 杂芳基、 烷氧基、 环烷氧基、 芳氧基、 杂芳氧基、 卤素、 羟基、 氨 基、烷氨基、 酰胺基、胺酰基、氰基、胺烷基、羟烷基、 杂环烷基、 杂环烷氧基、 三氟甲基、 羧酸或羧酸酯的取代基所取代；
同时 和 R5可以与 N原子一起形成一个 3〜8元的杂环基，其中 5〜8元杂 环内可以进一步含有一个或多个 N、 0或 S原子， 并且 3〜8元杂环上可以进一 步被一个或多个选自烷基、芳基、杂芳基、 ¾代垸基、 卤代烷氧基、羟基、氨基、 烷氨基、 酰胺基、 胺酰基、氰基、垸氧基、 芳氧基、氨烷基、羟烷基、 杂环烷基、 羧酸、 羧酸酯、 卤素或 -Ν 的取代基所取代；
选自氢原子或烷基；
r是 1〜6；
m是 0〜6。 又进一步， 本发明涉及一种制备如上述通式 (I-ld)或者通式 (I-le)所示化合物 的方法， 包括以下步骤：
Figure imgf000015_0002
原料双环辛烷二酮化合物 (I-la)在苯溶剂中与乙二醇及催化量的对甲苯磺 酸加热回流得到保护的 7，7- (亚乙基缩醛)二环 [3.3.0]辛烷 -3-酮 (I-lb);
Figure imgf000016_0001
得到的 7,7- (亚乙基缩醛)二环 [3.3.0]辛烷 -3-酮 (I-lb)在室温条件下经硼氢化钠 还原生成 3-羟基 7,7- (亚乙基缩醛)二环 [3.3.0]辛烷 (I-lc);
Figure imgf000016_0002
将所述的 3-羟基 7,7- (亚乙基缩醛)二环 [3.3.0]辛烷 (I-lc)在乙酸乙酯及水的混 合溶剂中与乙二酸反应脱去保护， 得到 5-羟基 -六氢 -并环戊二烯 -2-酮 (I-le);
Figure imgf000016_0003
或者将所述的 3-羟基 7,7- (亚乙基缩醛)二环 [3.3.0]辛烷 (I-lc)与不同的异氰酸 酯与三甲基氯硅烷在室温条件下反应或***溶剂中与不同的格氏试剂反应再经 2N的盐酸酸化后得到通式 (I-ld)的化合物。
进一步，本发明涉及一种药物组合物，其含有治疗有效剂量的通式 (I)所示化 合物或其盐和药学上可接受的载体。
进一步， 本发明还涉及通式 (I)所述的化合物或其盐在制备二肽基肽酶 (DPPIV)抑制剂药物中的用途。 换言之， 本发明的目的在于提供一种下述通式 (IB)所提供的新双环辛烷类衍 生物以及它们互变异构体、对映体、非对映体、 消旋体和药学上可接受的盐， 以 及代谢产物和代谢前体或前药。
Figure imgf000017_0001
其中：
X是碳、 硫或氧原子；
和 各自分别选自氢原子、 羟基、 垸基、 环垸基、 杂环烷基、 芳基、 杂 芳基、 -0 、 -(CH2CH20)rR6、 -(CH2)mC(0)OR4、 -(CH2)mC(0)NR4R5 、 -(CH2)mOC(0)NR4R5、 -C(0)R4、 -NR6C(0)R5、 -NR4C(0)OR5、 -OC(0)OR4、 -OC(0)NR4R5、 -NC(0)NR4 或 -NR4R5， 其中垸基、 环烷基、 杂环烷基、 芳基或 杂芳基可以进一步被一个或多个选自烷基、 卤素、 芳基、 羟基、 氨基、 烷氨基、 酰胺基、 烷氧基、 芳氧基、 杂环烷基、 羧酸、 羧酸酯的取代基所取代；
其中 和 可以形成一个 3〜8元环， 其中 3〜8元杂环内可以进一步含有 一个或多个 N、 0或 S原子， 并且 3〜8元杂环上可以进一步被一个或多个选自 烷基、 芳基、 杂芳基、 卤代垸基、 卤代烷氧基、 羟基、 氨基、 烷氨基、 酰胺基、 胺酰基、 氰基、 烷氧基、 芳氧基、 氨烷基、 羟烷基、 杂环垸基、 羧酸、 羧酸酯、 卤素或 -NR4R5的取代基所取代；
选自氢原子、 烷基、 环嫁基、 芳基、 杂芳基或杂环烷基或其中烷基、 环烷 基、芳基、杂芳基或杂环烷基可以进一步被一个或多个选自烷基、环烷基、芳基、 杂芳基、 烷氧基、 环烷氧基、 芳氧基、 杂芳氧基、 卤素、 羟基、 氨基、 垸氨基、 酰胺基、 胺酰基、 氰基、 胺烷基、 羟烷基、 杂环垸基、 杂环烷氧基、 羧酸或羧酸 酯的取代基所取代；
和 R5分别选自氢原子、 烷基、 环烷基、 芳基、 杂芳基或杂环烷基， 其中 烷基、 环烷基、 芳基、 杂芳基或杂环垸基可以进一步被一个或多个选自垸基、 环 烷基、 芳基、 杂芳基、 烷氧基、 环烷氧基、 芳氧基、 杂芳氧基、 卤素、 羟基、 氨 基、烷氨基、 酰胺基、胺酰基、 氰基、胺垸基、羟烷基、杂环垸基、杂环垸氧基、 三氟甲基、 羧酸或羧酸酯的取代基所取代；
同时 和 可以与 N原子一起形成一个 3〜8元的杂环基，其中 5〜8元杂 环内可以进一步含有一个或多个 N、 0或 S原子， 并且 3〜8元杂环上可以进一 步被一个或多个选自烷基、芳基、杂芳基、 卤代烷基、 卤代垸氧基、羟基、氨基、 烷氨基、酰胺基、胺酰基、氰基、垸氧基、 芳氧基、氨垸基、羟垸基、杂环烷基、 羧酸、 羧酸酯、 卤素或 -NF R5所取代；
R6选自氢原子或垸基； m是 0〜6。
具体讲， 本发明涉及下述通式 (IC)表示的化合物或其盐:
Figure imgf000018_0001
其中：
X是碳、 硫或氧原子；
和 R2各自分别选自氢原子、 羟基、 垸基、 环烷基、 杂环垸基、 芳基、 杂 芳基、 -OR4、 -(C¾CH20)rR6、 -(CH2)mC(0)OR4、 -(CH2)mC(0)NR4R5 、 -(CH2)mOC(0)NR4R5、 -C(0)R4、 -NR6C(0)R5、 -NR4C(0)OR5、 -OC(0)Oi 、 -OC(0)NR4R5、 -NC(0)NR4R5或 -NR4R5， 其中垸基、 环垸基、 杂环烷基、 芳基或 杂芳基可以进一步被一个或多个选自垸基、 卤素、 芳基、 羟基、 氨基、 烷氨基、 酰胺基、 烷氧基、 芳氧基、 杂环烷基、 羧酸、 羧酸酯的取代基所取代；
其中 和 可以形成一个 3〜8元环， 其中 3〜8元杂环内可以进一步含有 一个或多个 N、 0或 S原子， 并且 3〜8元杂环上可以进一步被一个或多个选自 烷基、 芳基、 杂芳基、 卤代垸基、 卤代烷氧基、 羟基、 氨基、 烷氨基、 酰胺基、 胺酰基、 氰基、 烷氧基、 芳氧基、 氨烷基、 羟烷基、 杂环烷基、 羧酸、 羧酸酯、 卤素或 -NFUR5的取代基所取代；
选自氢原子、 烷基、 环烷基、 芳基、 杂芳基或杂环烷基， 其中烷基、 环烷 基、芳基、杂芳基或杂环烷基可以进一歩被一个或多个选自烷基、环垸基、芳基、 杂芳基、 烷氧基、 环烷氧基、 芳氧基、 杂芳氧基、 卤素、 羟基、 氨基、 烷氨基、 酰胺基、 胺酰基、 氰基、 胺烷基、 羟烷基、 杂环烷基、 杂环烷氧基、 羧酸或羧酸 酯的取代基所取代；
和 R5分别选自氢原子、 烷基、 环烷基、 芳基、 杂芳基或杂环烷基， 其中 垸基、 环烷基、 芳基、 杂芳基或杂环垸基可以进一步被一个或多个选自垸基、 环 烷基、 芳基、 杂芳基、 烷氧基、 环烷氧基、 芳氧基、 杂芳氧基、 卤素、 羟基、 氨 基、垸氨基、 酰胺基、 胺酰基、 氰基、胺烷基、羟烷基、 杂环烷基、杂环烷氧基、 三氟甲基、 羧酸或羧酸酯的取代基所取代；
同时 和 R5可以与 N原子一起形成一个 3〜8元的杂环基，其中 5〜8元杂 环内可以进一步含有一个或多个 N、 O或 S原子， 并且 3〜8元杂环上可以进一 步被一个或多个选自烷基、芳基、杂芳基、 卤代烷基、 卤代烷氧基、羟基、氨基、 烷氨基、 酰胺基、胺酰基、 氰基、烷氧基、 芳氧基、氨烷基、羟烷基、 杂环烷基、 羧酸、 羧酸酯、 卤素或 -NF R5的取代基所取代；
R6选自氢原子或烷基；
r是 1~6；
m是 0〜 6。 本发明还涉及下列通式 (I-ld)及 (I-le)所示的化合物， 其作为通式 (IB)化合物 合成的中间体：
Figure imgf000019_0001
其中:
和 各自分别选自烷基、 环烷基、 杂环烷基、 芳基、 杂芳基、 -0 、 -(CH2CH20)rR6、 -(C¾)mC(0)OR4、 -(CH2)mC(0)NR4 、 -(CH2)mOC(0)NR4R5、 -。(0) 、 -NR6C(0)R5、 - 。(0)0 、 -OC(0)OR4、 -OC(0)NR4R5、 -NC(0)NR4R5 或 -NR4R5， 其中烷基、环烷基、 杂环烷基、 芳基或杂芳基可以进一步被一个或多 个选自烷基、 卤素、 芳基、 羟基、 氨基、 垸氨基、 酰胺基、 烷氧基、 芳氧基、 杂 环烷基、 羧酸、 羧酸酯的取代基所取代；
和 R5分别选自氢原子、 烷基、 环烷基、 芳基、 杂芳基或杂环垸基， 其中 烷基、 环垸基、芳基、 杂芳基或杂环烷基可以进一步被一个或多个选自烷基、 环 烷基、 芳基、 杂芳基、 烷氧基、 环垸氧基、 芳氧基、 杂芳氧基、 卤素、 羟基、 氨 基、烷氨基、酰胺基、胺酰基、 氰基、 胺烷基、羟烷基、 杂环烷基、 杂环烷氧基、 三氟甲基、 羧酸或羧酸酯的取代基所取代；
同时 和 可以与 N原子一起形成一个 3〜8元的杂环基，其中 5〜8元杂 环内可以进一步含有一个或多个 N、 0或 S原子， 并且 3〜8元杂环上可以进一 步被一个或多个选自垸基、芳基、杂芳基、 卤代烷基、 卤代烷氧基、羟基、氨基、 烷氨基、酰胺基、胺酰基、 氰基、垸氧基、 芳氧基、氨烷基、羟烷基、 杂环垸基、 羧酸、 羧酸酯、 卤素或 -NR4 的取代基所取代；
R6选自氢原子或烷基；
r是 1~6；
m是 0~6o 在本发明通式 (IB)所表述的化合物或其盐中， 优选的是 是氢原子或羟基， R2是氢原子、羟基、烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、 -0 、 -(CH2CH20)rR6, -(C¾)mC(0)OR4 、 -(CH2)mC(0)NR4 5 、 -(CH2)mOC(0)NR4 、 -C(0) 4 、 -NR6C(0)R5、 -NR4C(0)OR5、 -OC(0)OR4、 -OC^ I^Rs, -NC(0) R4R5或 -NR4R5, 其中垸基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基可以进一步被一个或多个选自垸基、 卤素、 芳基、 羟基、 氨基、烷氨基、 酰胺基、 烷氧基、 芳氧基、 杂环烷基、 羧酸、 羧酸酯的取代基所取代。
¾选自氢原子、 垸基、 环垸基、 芳基、 杂芳基或杂环烷基， 其中烷基、 环烷 基、芳基、杂芳基或杂环烷基可以进一步被一个或多个选自垸基、环烷基、芳基、 杂芳基、 烷氧基、 环烷氧基、 芳氧基、 杂芳氧基、 卤素、 羟基、 氨基、 烷氨基、 酰胺基、 胺酰基、 氰基、 胺烷基、 羟垸基、 杂环垸基、 杂环烷氧基、 羧酸或羧酸 酯的取代基所取代；
和 R5分别选自氢原子、 烷基、 环烷基、 芳基、 杂芳基或杂环烷基。 其中 烷基、 环烷基、 芳基、杂芳基或杂环烷基可以进一步被一个或多个选自烷基、 环 烷基、 芳基、 杂芳基、 烷氧基、 环烷氧基、 芳氧基、 杂芳氧基、 卤素、 羟基、 氨 基、垸氨基、 酰胺基、胺酰基、氰基、 胺烷基、羟垸基、 杂环垸基、 杂环烷氧基、 三氟甲基、 羧酸或羧酸酯的取代基所取代；
同时 和 可以与 N原子一起形成一个 3〜8元的杂环基，其中 5〜8元杂 环内可以进一步含有一个或多个 N、 0或 S原子， 并且 3〜8元杂环上可以进一 步被一个或多个选自焼基、芳基、杂芳基、 卤代垸基、 卤代烷氧基、羟基、氨基、 垸氨基、 酰胺基、 胺酰基、 氰基、烷氧基、 芳氧基、 氨烷基、羟焼基、 杂环焼基、 羧酸、 羧酸酯、 卤素或 -Ν 的取代基所取代；
R6选自氢原子或烷基；
r是 1~6；
m是 0~6 o
在本发明通式 (IB)所表述的化合物或其盐中， 优选 X是碳、 硫或氧原子。 在本发明通式 (IB)所表述的化合物或其盐中， 优选 n是 0。
在本发明通式 (IC)所表述的化合物或其盐的制备方法中， 通式 (I-la)化合物、 通式 (I-ld)化合物及通式 (I-le)化合物各自分别与不同胺在甲醇溶液中， 三乙氧基 硼氢化钠及三乙胺存在下室温反应得到通式 (IC)化合物。
在本发明通式 (IB)所表述的化合物或其盐中，通式 (IB)以游离态或者以酸 加成盐的形式存在， 并提供医药上允许的 (非毒性的， 生理允许的)盐； 所述的医 药上允许的盐为盐酸盐， 甲磺酸盐， 硫酸盐， 磷酸盐， 柠檬酸盐， 乙酸盐， 三氟 甲酸盐。 优选为盐酸盐或三氟甲酸盐， 更优选为盐酸盐。 本发明化合物的合成方法 为了完成本发明的目的， 本发明采用如下技术方案：
本发明通式 (IC)所述的化合物或其盐的制备方法， 包括以下步骤:
Figure imgf000021_0001
其中，原料双环辛烷二酮化合物 (I-la)在苯溶剂中与乙二醇及催化量的对甲苯 磺酸加热回流得到保护的 7,7- (亚乙基缩酸)二环 [3.3.0]辛烷 -3-酮 (I-lb);7,7- (亚乙 基缩醛)二环 [3.3.0]辛烷 -3-酮 (I-lb)在室温条件下经硼氢化钠还原生成 3-羟基 7,7- (亚乙基缩醛)二环 [3.3.0]辛烷 (I-lc); 所述的 3-羟基 7,7- (亚乙基缩醛)二环 [3.3.0]辛烷 (I-lc)可以在乙酸乙酯及水的混合溶剂中与乙二酸反应脱去保护得到 5-羟基 -六氢 -并环戊二烯 -2-酮 (I-le);或者，使 3-羟基 7,7- (亚乙基缩醛)二环 [3.3.0] 辛烷 (I-lc)与不同的异氰酸酯与三甲基氯硅烷在室温条件下反应或***溶剂中与 不同的格氏试剂反应再经 2N的盐酸酸化后得到通式 (I-ld)的化合物；通式 (I-la) 化合物或通式 (I-ld)化合物或者通式 (I-le)化合物各自分别与等当量的不同胺在甲 醇溶液中， 在三乙氧基硼氢化钠及三乙胺存在下室温反应得到通式 (IC)化合物; 通式 (IC)化合物经纯化后直接在酸的***溶液冰浴反应或先与二羰酸二叔丁酯 保护 N经硅胶柱色谱法纯化后再在酸的***溶液中冰浴反应得到其酸加成盐产 物 (ID)。
本发明涉及一种药物组合物，其含有治疗有效剂量的化合物或其盐和药学载 体，或者本发明通式化合物或其盐在制备二肽基肽酶抑制剂药物中的用途。换言 之，本发明还提供含有药物有效剂量的上述化合物的组合物， 以及所述的化合物 在制备二肽基肽酶抑制剂中的用途。 具体实施方式
以下结合实施例用于进一步描述本发明，但这些实施例并非限制着本发明的 范围。 实施例 化合物的结构是通过核磁共振 (NMR)或质谱 (MS)来确定的。 NMR位移 (δ)以 百万分之一 (ppm)的单位给出。 NMR的测定是用 Bmker AVANCE-400核磁仪， 测定溶剂为氘代氯仿 (CDC13)、 氘代二甲基亚砜 (DMSO-D6)， 内标为三甲基硅烷 (TMS), 化学位移是以 10—6(ppm)作为单位给出。
MS的测定用 FIN IGAN LCQAd (ESI)质谱仪。
激酶平均抑制率及 IC5C值的测定用 NovoStar酶标仪 (德国 BMG公司） 薄层硅胶使用烟台黄海 HSGF254或青岛 GF254硅胶板
柱层析一般使用烟台黄海硅胶 200~300目硅胶为载体。
DMSO-D6: 氘代二甲基亚砜；
CDC13 : 氘代氯仿； 实施例 1
1-[2-(5-甲氧基 -八氢 -并环戊二烯 -2-基氨基) -乙酰基] -2-氰基-吡咯烷盐酸盐 1 的制备
Figure imgf000022_0001
Figure imgf000023_0001
7,7- (亚乙基缩醒)二环 [3.3.0]辛烷 -3-酮 lb的制备 在一个装有分水器的 250ml圆底烧瓶中，将四氢 -并环戊二烯 -2,5-二酮 la(3 g， 21 mmol)和乙二醇 (1.03 ml, 18.5 mmo】)搅拌下溶解在苯 (150 ml)中， 然后加对甲 苯磺酸 (50 mg， 0.21 mmol), 加热回流过夜。 次日， 冷却至室温， 减压蒸馏除去 苯，用硅胶柱色谱法纯化所得残余物，得到标题产物 7，7- (亚乙基缩醛)二环 [3.3.0] 辛烷 -3-酮 lb(1.8 g， 无色液体)， 产率 56%。
MS m/z (ESI): 183·5(Μ+1)。
3-羟基 -7,7- (亚乙基缩醛)二环 [3.3.0]辛烷 lc的制备 将 7,7- (亚乙基缩醛)二环 [3.3.0]辛烷 -3-酮 lb(l g，5.5 mmol)溶解在甲醇 (15 ml) 中， 冰浴下分批加入硼氢化钠 (0.4 g， 11 mmol), 室温反应 1-2小时后， 用丙酮淬 灭反应。乙酸乙酯萃取反应液 (50 mlx3)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液 (50 mlxl) 鶴,有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得标题产物 3-羟基 -7,7- (亚 乙基缩醛)二环 [3.3.0]辛烷 lc(1.01 g， 无色液体)， 产率 99.9%。
MS m/z (ESI): 185.2(M+1)。 3-甲氧基 -7,7- (亚乙基缩醒)二环 [3.3.0]辛垸 Id的制备
将 3-羟基 -7,7- (亚乙基缩醛)二环 [3.3.0]辛垸 lc(l g， 5.4 mmol)溶于四氢呋喃 (30 ml)中， 搅拌下加入氢化钠 (522 mg， 10.9 mmol), 室温反应 1小时； 再加入碘甲 烷 (1.35 ml， 21.7 mmol), 加热回流 3小时后， 用冰水淬灭反应， 乙酸乙酯萃取反 应液 (30 mlx3),合并有机相，用饱和氯化钠溶液 (30 mlxl)洗涤，有机相用无水硫 酸钠干燥， 过滤， 滤液减压浓缩， 用硅胶柱色谱法纯化所得残余物， 得到标题产 物 3-甲氧基 -7,7- (亚乙基缩醛)二环 [3.3.0]辛烷 ld(944 mg，无色液体)，产率 88%。 MS m/z (ESI): 199.6(M+1)。
5-甲氧基 -六氢 -并环戊二烯 -2-酮 le的制备 将 3-甲氧基 -7,7- (亚乙基缩醛)二环 [3.3.0]辛烷 ld(994mg， 5.02 mmol)溶解于乙 酸乙酯 (30 ml)和水 (10 ml)的混合液中， 搅拌下加入乙二酸 (632 mg， 5.02 mmol), 室温反应， 点板跟踪至原料 Id完全消失。 乙酸乙酯萃取反应液 (30 mlx3)， 合并 有机相， 用饱和氯化钠溶液 (30 mlxl)洗涤， 有机相用无水硫酸钠干燥， 过滤， 滤 液减压浓缩， 用硅胶柱色谱法纯化所得残余物， 得标题产物 5-甲氧基 -六氢 -并环 戊二烯 -2-酮 le(610 mg， 浅黄色油状物)， 产率 79%。
MS m/z (ESI): 155.1(M+1)。
[2-(2-氰基-吡咯烷小基) -2-氧代-乙基] -氨基甲酸叔丁酯 If的制备
1) [2-(2-氨基甲酰-吡咯垸 -1-基) -2-氧代-乙基] -氨基甲酸叔丁酯的制备
将 N-叔丁氧基羰基-甘氨酸 (5 g， 28.56 mmol)和 L-脯氨酰胺 (3.25 g， 28.50 mmol) 溶于 N，N-二甲基甲酰胺 (75 ml)中，冷却到 0°C，搅拌下加入 1-羟基苯并*** (11.8 g， 87.3 mmol), N-乙基 -N，- (二甲氨基丙基) -碳二亚胺 (11.3 g， 59 mmol), 三乙 胺 (12.1 ml， 87.3 mmol), 自然升至室温，搅拌过夜。次日点板至原料完全消失后， 低于 50°C蒸去 N，N-二甲基甲酰胺， 用乙酸乙酯萃取反应液 (200 mlx3)， 合并有 机相， 用饱和氯化钠溶液 (50 mlxl)洗涤， 有机相用无水硫酸钠干燥， 过滤， 滤液 减压浓缩。 残留物用乙酸乙酯重结晶， 得到标题产物 2-(2-氨基甲酰 -P比咯烷 -1- 基) -2-氧代-乙基] -氨基甲酸叔丁酯 lf(7.42 g， 白色粉末)， 产率 95.8%。
MS m/z (ESI): 272·1(Μ+1)。
2) [2-(2-氰基-吡咯焼 -1-基:) -2-氧代-乙基] -氨基甲酸叔丁酯 If 的制备氮气氛 下，在一个干燥的三口瓶中依次加入吡啶 (286 ml), 2-(2-氨基甲酰-吡咯烷 -1-基) -2- 氧代-乙基] -氨基甲酸叔丁酯 (13.5 g， 49.8 mmol), 咪唑 (7.11 g， 104.6 mmol)， 反 应体系冷却到 -35°C， 搅拌下滴加三氯氧磷 (19 ml, 204.2 mmol), 并在该温度下 继续反应 1小时。 随后自然升至室温， 反应 0.5小时后， 蒸干吡啶， 用乙酸乙酯 萃取反应液 (200 mlx3)， 合并有机相， 用饱和氯化钠溶液 (50 mlxl)洗涤， 有机相 用无水硫酸钠干燥， 过滤， 滤液减压浓缩， 用硅胶柱色谱法纯化所得残余物， 得 标题产物 [2-(2-氰基-吡咯烷 -1-基) -2-氧代-乙基] -氨基甲酸叔丁酯 lf(10.7 g， 白色 粉末)， 产率 84.9%。
MS m/z (ESI): 254·3(Μ+1)。
1-[2-(5-甲氧基 -八氢 -并环戊二烯 -2-基氨基)-乙酰基 ]-2-氰基-吡咯垸 lg的制备 冰浴下， 将 [2-(2-氰基-吡咯烷 -1-基;) -2-氧代-乙基] -氨基甲酸叔丁酯 lf(740 mg， ！！！！^^溶于二氯甲烷^。!^：^， 加入三氟乙酸 (6.71 ml， 87.6 mmol), 反 应温度保持 0T。 至反应结束， 蒸去二氯甲烷和三氟乙酸。 向上述蒸馏残渣中加 入甲醇 (20 ml), 依次加入三乙胺 (0.813 ml， 5.844 mmol), 5-甲氧基-六氢-并环戊 二烯 -2-酮 le(310 mg， 1.948 mmol)及三乙酰氧基硼氢化钠 (1.65 g， 7.792 mmol), 室温反应过夜。 反应液浓缩， 加用饱和碳酸钠溶液 (20 ml)， 然后用二氯甲烷 (20 mlx3)萃取反应液， 合并有机相， 用饱和氯化钠溶液 (10 mlxl)洗涤， 二氯甲烷层 用无水硫酸钠干燥， 过滤， 滤液减压浓缩， 用硅胶柱色谱法纯化所得残余物， 得 到标题产物 1-[2-(5-甲氧基 -八氢 -并环戊二烯 -2-基氨基) -乙酰基] -2-氰基 -B比咯垸 lg(200 mg, 白色粉末)， 产率 35.3 %。
MS m/z (ESI)： 292.7(M+1)。
^ NMR C ^O MRz, CDC13 ) δ( ppm ) 4.79(m， 1H)， 3.82(m, 2H)， 3.67(m, 2H)， 3.48(m, 1H), 3.26(s, 3H)， 2,40(m， 2H), 2.36〜1.98(m， 6H)， 1.85(m, 3H)， 1.62(m, 2H)， 1.53〜1.14(m, 2H)。 l-[2-(5-甲氧基 -八氢 -并环戊二烯 -2-基氨基)-乙酰基 ]-2-氰基 -P比咯烷盐酸盐 1制备 将 1-[2-(5-甲氧基 -八氢 -并环戊二烯 -2-基氨基)-乙酰基 ]-2-氰基-吡咯烷 lg(200 mg, 0.687 1丽01)分散于***(10 1111)中， 冰浴下加入 0.5N的盐酸***溶液 (2 ml)， 沉淀物离心， 得标题产物 1-[2-(5-甲氧基 -八氢 -并环戊二烯 -2-基氨基)-乙酰基 ]-2- 氰基-吡咯烷盐酸盐 1( 180 mg， 白色粉末)， 产率 80%。
MS m/z (ESI): 292.7(M+1)。 实施例 2
1-[2-(5-乙氧基 -八氢 -并环戊二烯 -2-基氨基) -乙酰基] -2-氰基-吡咯烷盐酸盐 2制备
Figure imgf000026_0001
Figure imgf000026_0002
1c 2a 2b 2c
3-乙氧基 -7,7- (亚乙基缩醛)二环 [3.3.0]辛垸 2a的制备 将 3-羟基 -7,7- (亚乙基缩醛)二环 [3.3.0]辛烷 lc(l g, 5.43 mmol)溶解于四氢 呋喃 (20 ml)中， 搅拌下加入 50%氢化钠 (521 mg), 反应 1小时后加入碘乙烷 (0.869 ml, 10.86 mmol), 加热回流 3小时， 用冰水淬灭， 乙酸乙酯萃取反应液 (80 mlx3)， 合并有机相， 用饱和氯化钠溶液 (15 mlxl)洗涤， 乙酸乙酯层用无水 硫酸钠干燥， 过滤， 滤液减压浓缩， 用硅胶柱色谱法纯化所得残余物， 得标题 产物 3-乙氧基 -7,7- (亚乙基缩酸)二环 [3.3.0]辛烷 2a(l.150 g，浅黄色液体)，产率 100%。
MS m/z (ESI): 213.2(M+1)。
5-乙氧基 -六氢 -并环戊二烯 -2-酮 2b的制备 将 3-乙氧基 -7,7- (亚乙基缩醛)二环 [3.3.0]辛烷 2a(U5 g， 5.4 mmol)溶解于乙 酸乙酯 (30 ml)和水 (10 ml)的混合液中， 搅拌下加入乙二酸 (1.368 g， 10.85 mmol), 室温反应， 点板至原料 2a完全消失。 乙酸乙酯萃取反应液 (50 mlk3), 合并有机相， 用饱和氯化钠溶液 (50 mlxl)洗涤， 乙酸乙酯层用无水硫酸钠干燥， 过滤， 滤液减压浓缩， 用硅胶柱色谱法纯化所得残余物， 得标题产物 5-乙氧基- 六氢 -并环戊二烯 -2-酮 2b(871 mg， 白色粉末)， 产率 80%。
MS m/z (ESI): 169.3(M+1)。 l-[2-(5-乙氧基 -八氢 -并环戊二烯 -2-基氨基)-乙酰基 ]-2-氰基-吡咯烷 2c的制备 冰浴下， 将 [2-(2-氰基-吡咯烷 -1-基) -2-氧代-乙基] -氨基甲酸叔丁酯 lf(903 mg, 3.57 mmol)溶解于二氯甲烷 (20 ml)中， 加入三氟乙酸 (8.2 ml, 107.1 mmol), 反应温度保持 o°c至反应结束， 蒸去二氯甲烷和三氟乙酸。 向上述蒸馏残渣中加 入甲醇 (20 ml), 依次加入三乙胺 (0.993 ml， 7.143 mmol), 5-乙氧基-六氢-并环戊 二烯 -2-酮 2b(400 mg， 2.38 mmol)及三乙酰氧基硼氢化钠 (2.017 g， 9.52 mmol), 室温反应。 反应液浓缩， 加饱和碳酸钠溶液 (50 ml), 然后用二氯甲烷 (50 mlx3) 萃取反应液， 合并有机相， 用饱和氯化钠溶液 (50 mlxl)洗涤， 二氯甲垸层用无 水硫酸钠干燥， 过滤， 滤液减压浓缩， 经柱层析分离， 得标题产物 1-[2-(5-乙氧 基 -八氢 -并环戊二烯 -2-基氨基) -乙酰基] -2-氰基-吡咯烷 2c(182 mg， 白色粉末)， 产率 30%。
MS m/z (ESI): 306.5(M+1)。
1H NMR ( 400 M¾, CDCl3 ) 6( ppm ) 4.78(m， 1H)， 3.89(m， 2H)， 3.65(m, 2H)， 3.44(m, 3H)， 2.38(m, 2H)， 2.32(m, 2H)， 2.22(m, 2H)， 2.13(m, 2H)， 1.89〜L82(m， 2H)， 1.58(m, 3H)， 1.32〜L26(m， 2H) , 1.15(m, 3H)。 l-[2-(5-乙氧基 -八氢 -并环戊二烯 -2-基氨基)-乙酰基 ]-2-氰基-吡咯垸盐酸盐 2制备 将 1-[2-(5-乙氧基 -八氢 -并环戊二烯 -2-基氨基)-乙酰基 ]-2-氰基-吡咯烷 2c(182 mg, 0.598 mmol)分散于*** (15 ml)中，冰浴下加入 0.5N的盐酸***溶液 (3 ml)， 沉淀物离心， 得标题产物 1-[2-(5-乙氧基 -八氢 -并环戊二烯 -2-基氨基) -乙酰基] -2- 氰基-吡咯烷盐酸盐 2(160 mg， 白色粉末)， 产率 80%。
MS m/z (ESI): 306.4(M+1)。 实施例 3
5-[2-(2-氰基 -P比咯垸 -1-基) -2-氧代 -乙基氨基] -八氢 -并环戊二烯 -2-基-二乙基 -氨基 甲酸酯盐酸盐 3的制备
Figure imgf000027_0001
5,5- (亚乙基缩醛) -八氢 -并环戊二烯 -2-基-二乙基 -氨基甲酸酯 3a的制备 氩气氛下， 将 3-羟基 -7,7- (亚乙基缩醛)二环 [3.3.0]辛烷 lc(1.3 g， 7.065 mmol) 溶于吡啶 (18 ml)， 加入 4-二甲氨基吡啶 (0.26 g， 2.12 mmol), 搅拌下逐滴滴加二 乙氨基甲酰氯 (2.68 ml， 21.20 mmol), 反应回流过夜。 次日反应完毕蒸去吡啶， 乙酸乙酯萃取反应液 (50 mlx3)， 合并有机相， 用饱和氯化钠溶液 (50 mlxl)洗涤， 乙酸乙酯层用无水硫酸钠干燥， 过滤， 滤液减压浓缩， 用硅胶柱色谱法纯化所得 残余物，得标题产物 5,5- (亚乙基缩醛) -八氢 -并环戊二烯 -2-基-二乙基 -氨基甲酸酯 3a(1.57 g, 浅黄色油状物)， 产率 88%。
MS m/z (ESI): 284.3(M+1)。
5-氧代 -八氢 -并环戊二烯 -2-基-二乙基 -氨基甲酸酯 3b的制备 将 5,5- (亚乙基缩酸) -八氢 -并环戊二烯 -2-基-二乙基 -氨基甲酸酯 3a(140 mg， 4.947 mmol)溶解于乙酸乙酯 (60 ml)和水 (15 ml)的混合液中， 搅拌下加入乙二酸 (623 mg, 4.947 mmol), 室温反应， 点板至原料 3a完全消失。 乙酸乙酯萃取反应 液 (60 mlx3)， 合并有机相，用饱和氯化钠溶液 (50 mlxl)洗涤， 乙酸乙酯层用无水 硫酸钠干燥， 过滤， 滤液减压浓缩， 用硅胶柱色谱法纯化所得残余物， 得标题产 物 5-氧代 -八氢 -并环戊二烯 -2-基-二乙基 -氨基甲酸酯 3b(l.02 g， 白色固体)，产率 86%。
MS m/z (ESI): 240.5(M+1)。
5-[2-(2-氰基-吡咯烷 -1-基) -2-氧代 -乙基氨基] -八氢 -并环戊二烯 -2-基-二乙基 -氨基 甲酸酯 3c的制备
冰浴下， 将 [2-(2-氰基-吡咯烷 -1-基) -2-氧代-乙基] -氨基甲酸叔丁酯 lf(530 mg， 2.1 mmol)溶解于二氯甲烷 (20 nil)中， 搅拌下加入三氟乙酸 (4.8 ml， 63 mmol), 反 应温度保持 0°C。 至反应结束， 蒸去二氯甲烷和三氟乙酸。 向上述蒸馏残渣中加 入甲醇 (20 ml)，依次加入三乙胺 (0.88 ml， 6.3 mmol), 5-氧代 -八氢 -并环戊二烯 -2- 基二乙基 -氨基甲酸酯 3b(500 mg， 2.1 mmol)及三乙酰氧基硼氢化钠 (1.34 g， 6.3 mmol), 室温反应过夜。 反应液浓缩， 加饱和碳酸钠溶液 (50 ml)， 然后用二氯甲 烷 (50 mlx3)萃取反应液， 合并有机相， 用饱和氯化钠溶液 (50 mlxl)洗涤， 二氯 甲烷层用无水硫酸钠干燥，过滤， 滤液减压浓缩， 用硅胶柱色谱法纯化所得残余 物，得标题产物 5-[2-(2-氰基-吡咯烷 -1-基)- 2-氧代 -乙基氨基] -八氢 -并环戊二烯 -2- 基-二乙基 -氨基甲酸酯 3c(400 mg， 白色粉末)， 产率 50%。
MS m/z (ESI): 377.2(M+1)。
1H NMR ( 400 MHZ> CDCl3 ) 5( ppm ) 5.07(m， lH)，4.79(m， lH)，3.92〜3.40(m， 4H), 3.25(m， 4H)， 2.39(m， 2H)， 2.27(m， 2H)， 2.20〜2.12(m， 6H)， 1.69(m, 1H), 1.57〜1.54(m, 2H)， 1.50〜1.23(m， 2H)， l.ll(m， 6H)。
5-[2-(2-氰基 -P比咯垸 -1-基) -2-氧代-乙基氨基]-八氢 -并环戊二烯 -2-基-二乙基 -氨基 甲酸酯盐酸盐 3的制备
将 5- [2-(2-氰基-吡咯烷 -1-基) -2-氧代-乙基氨基]-八氢 -并环戊二烯 -2-基 -二乙 基 -氨基甲酸酯 3c(200 mg， 0.53 mmol)分散于*** (15 ml)中，冰浴下加入 0.5N的 盐酸***溶液 (3 ml), 沉淀物离心， 得标题产物 5-[2-(2-氰基-吡咯烷 -1-基)- 2-氧代 -乙基氨基] -八氢 -并环戊二烯 -2-基-二乙基 -氨基甲酸酯盐酸盐 3(180 mg， 白色粉 末)， 产率 82%。
MS m/z (ESI): 377.3(M+1)。 实施例 4
5-[2-(2-氰基-吡咯烷 -1-基) -2-氧代 -乙基氨基] -八氢 -并环戊二烯 -2-基二甲基 -氨基 甲酸酯盐酸盐 4的制备
Figure imgf000029_0001
5,5- (亚乙基缩醛) -八氢 -并环戊二烯 -2-基二甲基 -氨基甲酸酯 4a的制备 氩气氛下，将 3-轻基 -7,7- (亚乙基缩醛)二环 [3.3.0]辛烷 lc (1.3 g, 7.065 mmol) 溶于吡啶 (15 ml)， 加入 4-二甲氨基吡啶 (0.26 g， 2.120 mmol), 搅拌下逐滴滴加二 甲氨基甲酰氯 (1.95 ml， 21.20 mmol), 回流过夜。 次日反应完毕蒸去吡啶， 乙酸 乙酯萃取反应液 (50 mlx3)， 合并有机相， 用饱和氯化钠溶液 (15 mlxl)洗涤， 乙酸 乙酯层用无水硫酸钠干燥， 过滤， 滤液减压浓缩， 用硅胶柱色谱法纯化所得残余 物， 得标题产物 5,5- (亚乙基缩醛)-八氢 -并环戊二烯 -2-基二甲基 -氨基甲酸酯 4a(1.8 g, 浅黄色油状物)， 产率 67%。
MS m/z (ESI): 256.0(M+1)。
5-氧代 -八氯 -并环戊二烯 -2-基二甲基 -氨基甲酸酯 4b的制备 将 5,5- (亚乙基缩醛) -八氢 -并环戊二烯 -2-基二甲基 -氨基甲酸酯 4a (830 mg, 3.255 mmol)溶解于乙酸乙酯 (60 ml)和水 (10 ml)的混合液中， 搅拌下加入乙二酸 (410 mg, 3.255 mmol), 室温反应， 点板至原料 4a完全消失。 乙酸乙酯萃取反应 液 (50 mlx3)， 合并有机相， 用饱和氯化钠溶液 (15 mlxl)洗涤， 乙酸乙酯层用无水 硫酸钠干燥， 过滤， 滤液减压浓缩， 用硅胶柱色谱法纯化所得残余物， 得标题产 物 5-氧代 -八氢 -并环戊二烯 -2-基二甲基-氨基甲酸 4b(600 mg, 浅黄色油状物)， 产率 87%。
MS m/z (ESI): 212.2(M+1)。
5-[2-(2-氰基 -吡咯烷小基 )-2-氧代 -乙基氨基] -八氢 -并环戊二烯 -2-基二甲基 -氨基 甲酸酯 4c的制备
冰浴下，将 [2-(2-氰基-吡咯烷 -1-基) -2-氧代-乙基] -氨基甲酸叔丁酯 If (835 mg, 3.3 mmol)溶于二氯甲烷 (20 ml)中， 搅拌下加入三氟乙酸 (7.66 ml, 100 mmol), 反 应温度保持 0Ό。 至反应结束， 蒸去二氯甲烷和三氟乙酸。 向上述蒸镏残渣中加 入甲醇 (20 ml)， 依次加入三乙胺 (0.922 ml， 6.6 mmol), 5-氧代 -八氢 -并环戊二烯 -2-基二甲基-氨基甲酸 4b (460 mg， 2.2 mmol)及三乙酰氧基硼氢化钠 (1.86 g， 8.8 mmol), 室温反应。 反应液浓缩， 加饱和碳酸钠溶液 (20 ml)， 然后用二氯甲烷 (60 mlx3)萃取反应液， 合并有机相， 用饱和氯化钠溶液 (15 mlxl)洗涤， 二氯甲烷层 用无水硫酸钠干燥， 过滤， 滤液减压浓缩， 用硅胶柱色谱法纯化所得残余物， 得 标题产物 5-[2-(2-氰基 -吡咯烷小基 )-2-氧代 -乙基氨基] -八氢 -并环戊二烯 -2-基二 甲基 -氨基甲酸酯 4c(400 mg， 白色粉末)， 产率 52%。
MS m/z (ESI): 349.4(M+1)。
1H NMR ( 400 MHz, CDC13 ) δ( ppm ) 5.06(m, 1H), 4.79(m, 1H)， 4.01〜3.37(m, 4H), 2.89(s, 6H), 2.42(m, 2H), 2.36〜2.05(m, 9H), 1.62(m, 2H), 1.54〜1.26(m， 2H)。
5-[2-(2-氰基-吡咯烷小基) -2-氧代 -乙基氨基] -八氢 -并环戊二烯 -2-基二甲基 -氨基 甲酸酯盐酸盐 4的制备
将 5-[2-(2-氰基-吡咯烷小基) -2-氧代 -乙基氨基] -八氢 -并环戊二烯 -2-基二甲基 -氨基甲酸酯 4c(230 mg, 0.661 mmol)分散于*** (15 ml)中，冰浴搅拌下加入 0.5N 的盐酸***溶液 (4 ml), 沉淀物浓缩， 得标题产物 5-[2-(2-氰基-吡咯垸 -1-基) -2- 氧代 -乙基氨基] -八氢 -并环戊二烯 -2-基二甲基 -氨基甲酸酯盐酸盐 4(200 mg,白色 粉末)， 产率 78.7%。
MS m/z (ESI): 349.2(M+l) o 实施例 5
-[2-(2-氰基-吡咯垸小基) -2-氧代 -乙基氨基] -八氢 -并环戊二烯 -2-基乙酸酯盐酸 盐 5的制备
Figure imgf000031_0001
5-羟基 -六氢 -并环戊二烯 -2-酮 5a的制备 将 3-羟基 -7,7- (次乙基缩醛)二环 [3.3.0]辛烷 lc(2.0 g， 10.87 mmol)溶解于乙酸 乙酯 (60 ml)和水 (20 ml)的混合液中， 然后加入乙二酸 (2.739 g， 21.74 mmol)， 室 温反应过夜， 点板至原料 lc完全消失。 乙酸乙酯萃取反应液 (60 mlx3)， 合并有 机相， 用饱和氯化钠溶液 (15 mlxl)洗涤， 乙酸乙酯层用无水硫酸钠干燥， 过滤， 滤液减压浓缩， 用硅胶柱色谱法纯化所得残余物， 得到标题产物 5-羟基-六氢-并 环戊二烯 -2-酮 5a(1.12 g， 浅黄色油状物)， 产率 75 %。
MS m/z (ESI): 141.3(M+1)。
5-氧代 -八氢 -并环戊二烯 -2-基乙酸酯 5b的制备 干燥的三口瓶中， 将 5-羟基 -六氢 -并环戊二烯 -2-酮 5a (0.7 mg， 5 mmol)溶于 吡啶 (15ml)中， 加入 4-二甲氨基吡啶 (0.18g， 1.5 mmol), 搅拌下逐滴滴加乙酸酐 (0.94 ml, 10 ml), 反应回流过夜。 次日反应完毕蒸去吡啶， 乙酸乙酯萃取反应液 (50 mlx3),合并有机相， 用饱和氯化钠溶液 (15 mlxl)洗涤， 乙酸乙酯层用无水硫 酸钠干燥， 过滤， 滤液减压浓缩， 用硅胶柱色谱法纯化所得残余物， 得到标题产 物 5-氧代 -八氢 -并环戊二烯 -2-基乙酸酯 5b(480 mg, 浅黄色液体)， 产率 53.4%。 MS m/z (ESI): 183·6(Μ+1)。
5-[2-(2-氰基-吡咯烷 -1-基) -2-氧代-乙基氨基] -八氢 -并环戊二烯 -2-基乙酸酯 5c的 制备
冰浴下， 将 [2-(2-氰基-吡咯垸 -1-基) -2-氧代-乙基] -氨基甲酸叔丁酯 If (1.01 g， 4.0 mmol)溶于二氯甲烷 (20 ml)及三氟乙酸 (9.2 ml, 120 mmol)中， 反应温度保持 0Ό。至反应结束，蒸去二氯甲烷和三氟乙酸。向上述蒸馏残渣中加入甲醇 (20 ml), 依次加入三乙胺 (1.12 ml, 8.0 mmol), 5-氧代 -八氢 -并环戊二烯 -2-基乙酸酯 5b (486 mg， 2.67 mmol)及三乙酰氧基硼氢化钠 (1.97 g， 9.34 mmol), 室温反应。 反应液 浓缩， 加饱和碳酸钠溶液 (20 ml), 然后用二氯甲垸 (80 mlx3)萃取反应液， 合并 有机相，用饱和氯化钠溶液 (15 mlxl)洗涤，二氯甲烷层用无水硫酸钠干燥，过滤， 滤液减压浓缩， 得到标题产物乙酸 5-[2-(2-氰基-吡咯烷 -1-基) -2-氧代 -乙基氨基] - 八氢 -并环戊二烯 -2-基乙酸酯 5c(950 mg， 浅黄色液体)， 粗产品直接投入下一步 反应。
MS m/z (ESI): 320·3(Μ+1)。
5-{叔丁氧基羰基 -[2- (2-氰基-吡咯烷 -1-基) -2-氧代-乙基]氨基 } -八氢 -并环戊二烯
-2-基乙酸酯 5d的制备
将 5-[2-(2-氰基-吡咯烷 -1-基) -2-氧代 -乙基氨基] -八氢 -并环戊二烯 -2-基乙酸 酯 5c(粗品 950 mg：)溶于二氯甲烷 (30 ml)中，冰水浴冷却下，依次加入碳酸钾 (1.38 g， 10 mmol), 二碳酸二叔丁酯 (1.08 g， 5 mmol), 点板跟踪至原料 5c消失， 加 水淬灭反应。 用二氯甲烷 (80 mlx3)萃取反应液， 合并有机相， 用饱和氯化钠溶 液 (15 mlxl)洗涤， 二氯甲烷层用无水硫酸钠干燥， 过滤， 滤液减压浓缩， 用硅胶 柱色谱法纯化所得残余物， 得到标题产物 5-{叔丁氧基羰基 -[2-(2-氰基-吡咯烷 -1- 基) -2-氧代-乙基]氨基 八氢-并环戊二烯 -2-基乙酸酯 5d(350 mg， 白色粉末)， 产 率 36%。
MS m/z (ESI)： 320.4(M+1)。
1H NMR ( 400 MHz, CDC13 ) 5( ppm ) 5.16(m, 1H)， 4.79(m, 1H), 3.98〜3.37(m, 4H), 2.45(m, 2H), 2.36〜1.94(m, 12H), 1.61(m, 2H), 1.45(s, 9H)， 1.54〜1.24(m， 2H)。
5-[2-(2-氰基-吡咯烷 -1-基) -2-氧代-乙基氨基]-八氢 -并环戊二烯 -2-基乙酸酯盐酸 盐 5的制备
冰浴下将 5-{叔丁氧基羰基 -[2-(2-氰基-吡咯烷 -1-基) -2-氧代-乙基]氨基 八氢- 并环戊二烯 -2-基乙酸酯 5d(350 mg， 0.835 mmol)分散于*** (20 ml)中， 冰浴下 加入 0.5N的盐酸***溶液 (4 ml), 维持反应体系于冰浴中。 点板跟踪至原料 5d 消失， 经制备色谱分离得到标题产物 5-[2- (2-氰基-吡咯烷 -1-基) -2-氧代-乙基氨 基] -八氢 -并环戊二烯 -2-基乙酸酯盐酸盐 5(140 mg, 白色粉末)， 产率 47%。 MS m/z (ESI): 320·3(Μ+1)。 实施例 6
5-[2-(2-氰基-吡咯烷 -1-基) -2-氧代 -乙基氨基] -八氢 -并环戊二烯 -2-基 -苯氨基甲酸 酯盐酸盐 6的制备
Figure imgf000033_0001
Figure imgf000033_0002
5-氧代 -八氢 -并环戊二烯 -2-基苯基 -氨基甲酸酯 6a的制备 冰浴下， 将三光气 (2.97 g， 0.111101)溶于甲苯(20 1^)中， 搅拌下逐滴滴加苯胺
(2.73 ml, 0.3 mol)的甲苯溶液 (10 ml),室温搅拌 0.5小时后，于 50°C反应 2小时， 然后升温回流 2小时， 冷却至室温。 过滤除去不溶物。
将 3-羟基 -7,7- (亚乙基缩 H)二环 [3.3.0]辛垸 lc (1.0 g， 5.4 mmol)溶于 1,2-二氯 乙烷 (20 ml)中， 冰浴冷却下， 加入上述合成的异氰酸酯和三甲基氯硅烷 (70 ul，
0.55 mniol), 自然升至室温， 反应过夜后， 用水淬灭， 二氯甲烷萃取反应液 (30 mlx3)， 合并有机相， 用饱和氯化钠溶液 (30 mlxl)洗涤， 二氯甲垸层用无水硫酸 钠干燥， 过滤， 滤液减压浓缩。
向浓缩物中加入乙酸乙酯 (20 ml)， 2N盐酸 (5ml)， 于 35°C反应 1小时。 乙酸 乙酯萃取反应液 (30 mlx3),合并有机相，用饱和氯化钠溶液 (30 mlxl)洗涤， 乙酸 乙酯层用无水硫酸钠干燥， 过滤， 滤液减压浓缩。 用硅胶柱色谱法纯化所得残 余物， 得到标题产物 5-氧代 -八氢 -并环戊二烯 -2-基苯基 -氨基甲酸酯 6a(1.0 g， 白 色粉末)， 产率 75 %。
MS m/z (ESI): 260·4(Μ+1)。
5-[2-(2-氰基-吡咯烷 -1-基) -2-氧代 -乙基氨基] -八氫 -并环戊二烯 -2-基苯基-氨基甲 酸酯 6b的制备
冰浴下， 将 [2-(2-氰基-吡咯烷小基) -2-氧代-乙基] -氨基甲酸叔丁酯 If (750 mg， 2.96 mmol)溶于二氯甲烷 (20 ml)中，搅拌下加入三氟乙酸 (6.8 ml， 90 mmol), 反应温度保持 0°C。 至反应结束， 蒸去二氯甲烷和三氟乙酸。 向上述蒸馏残渣中 加入甲醇 (20 mi)， 依次加入三乙胺 (1.03 ml, 7.1 mmol), 5-氧代 -八氢 -并环戊二烯 -2-基苯基 -氨基甲酸酯 6a (640 mg， 2.47 mmol)及三乙酰氧基硼氢化钠 (2.1 g， 9.9 mmol), 室温反应。 反应液浓缩， 加饱和碳酸钠溶液 (20 ml)， 然后用二氯甲烷 (80 mlx3)萃取反应液， 合并有机相， 用饱和氯化钠溶液 (15 mlxl)洗涤， 二氯甲烷层 用无水硫酸钠干燥， 过滤， 滤液减压浓缩， 用硅胶柱色谱法纯化所得残余物， 得 到标题产物 5-[2-(2-氰基 -P比咯焼 -1-基) -2-氧代 -乙基氨基] -八氢 -并环戊二烯 -2-基 苯基-氨基甲酸酯 6b(300 mg， 白色粉末)， 产率 30.6%。
MS m/z (ESI): 397.6(M+l
1H NMR ( 400 MHz, CDC13 ) δ( ppm ) 7.55(m, 1H), 7.27(m, 3H), 7.0 l(m, 1H)， 5.32(m, 1H), 4.72(m, 1H), 4.32〜3.93(m, 2H), 3.65(m， 2H), 2.55(m, 2H), 2·40〜 1.95(m, 7H), 1.94〜1.60(m, 6H：)。
5-[2-(2-氰基-吡咯烷小基) -2-氧代 -乙基氨基] -八氢 -并环戊二烯 -2-基苯基-氨基甲 酸酯盐酸盐 6的制备
将 5-[2-(2-氰基-吡咯烷 -1-基) -2-氧代 -乙基氨基] -八氢 -并环戊二烯 -2-基苯基- 氨基甲酸酯 6b (300 mg， 0.758 mmol)分散于*** (15 ml)中， 冰浴下加入 0.5N的 盐酸***溶液 (2 ml)， 沉淀物离心， 得标题产物 5-[2-(2-氰基-吡咯烷 -1-基) -2-氧代 -乙基氨基] -八氢 -并环戊二烯 -2-基苯基 -氨基甲酸酯盐酸盐 6(200 mg， 白色粉末)， 产率 61 %。
MS m/z (ESI): 397.3(M+l 实施例 7
5- [2-(2-氰基-吡咯烷小基 2-氧代 -乙基氨基] -八氢 -并环戊二烯 -2-基异丙基 -氨基 甲酸酯盐酸盐 7的制备
Figure imgf000035_0001
5-氧代 -八氢 -并环戊二烯 -2-基异丙基 -氨基甲酸酯 7a的制备 将三光气 (2.97 g， 10 mmol)溶于甲苯 (20 ml)中， 冰浴冷却下， 逐滴滴加异丙 胺 (2.6 ml, 30 mmol)的甲苯溶液 (10 ml), 室温搅拌 0.5小时后， 于 50°C反应 2小 时， 然后升温回流 2小时， 冷却至室温。 过滤除去不溶物。
将 3-羟基 -7,7- (亚乙基缩醛)二环 [3.3.0]辛烷 lc (1.0 g， 5.4 mmol)溶于 1,2-二氯 乙烷 (20 ml)中， 冰浴冷却下， 加入上述合成的异氰酸酯和三甲基氯硅烷 (70 ul， 0.55 mmol), 自然升至室温， 反应过夜后， 用水淬灭， 二氯甲烷萃取反应液 (80 mlx3), 合并有机相， 用饱和氯化钠溶液 (15 mlxl)洗涤， 二氯甲烷层用无水硫酸 钠干燥， 过滤， 滤液减压浓縮。
向浓缩物中加入乙酸乙酯 (20 ml), 2N盐酸 (5 ml)， 于 35Ό反应 1小时。 乙酸 乙酯萃取反应液 (80 mlx3)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液 (15 mlxl)洗涤， 乙酸 乙酯层用无水硫酸钠干燥， 过滤， 滤液减压浓缩。 用硅胶柱色谱法纯化所得残 余物， 得到标题产物 5-氧代 -八氢 -并环戊二烯 -2-基异丙基 -氨基甲酸酯 7a(1.01 mg, 白色固体)， 产率 81.8%。
MS m/z (ESI): 226.2(M+1)。
5-[2-(2-氰基 -吡咯烷小基 )-2-氧代 -乙基氨基] -八氢 -并环戊二烯 -2-基异丙基 -氨基 甲酸酯 7b的制备
冰浴下， 将 [2-(2-氰基-吡咯烷 -1-基) -2-氧代-乙基] -氨基甲酸叔丁酯 If (843 mg, 3.33 mmol)溶于二氯甲烷 (30 ml)中， 加入三氟乙酸 (7.66 ml， 100 mmol), 反 应温度保持 o°c。 至反应结束， 蒸去二氯甲烷和三氟乙酸。 向上述蒸馏残渣中加 入甲醇 (20 ml)，依次加入三乙胺 (1.3 ml， 9.6 mmol), 5-氧代 -八氢 -并环戊二烯 -2- 基异丙基 -氨基甲酸酷 7a(500 mg， 2.22 mmol)及三乙酰氧基硼氢化钠 (2.2 g， 10 mmol), 室温反应。 反应液减压浓缩， 加饱和碳酸钠溶液 (20 ml)， 然后用二氯甲 烷 (60 mlx3)萃取反应液， 合并有机相， 用饱和氯化钠溶液 (15 mlxl)洗涤， 二氯 甲烷层用无水硫酸钠干燥， 过滤， 滤液减压浓缩， 得到标题产物 5-[2-(2-氰基-吡 咯烷 -1-基) -2-氧代 -乙基氨基] -八氢 -并环戊二烯 -2-基异丙基 -氨基甲酸酯 7b(1.9g， 浅黄色油状物)， 粗产品直接投入下一步反应。
MS m/z (ESI): 363.5(M+1)。
[2-(2-氰基-吡咯烷 -1-基) -2-氧代 -乙基 ]-(5-异丙基 -氨基甲酰氧 -八氢 -并环戊二烯
-2-基) -氨基甲酸叔丁酯 7c的制备
将 5-[2- (2-氰基-吡咯烷 -1-基) -2-氧代 -乙基氨基] -八氢 -并环戊二烯 -2-基异丙 基 -氨基甲酸酯 7b (1.9 g， 2.22 mmol)溶于二氯甲烷 (30 ml)中， 冰浴冷却下， 依次 加入碳酸钾 (1.53 g， 11.1 mmol), 二碳酸二叔丁酯 (1.21 g, 5.35 mmol), 室温反 应至原料 7b消失，加水淬灭反应。用二氯甲烷 (60 mlx3)萃取反应液， 合并有机 相， 用饱和氯化钠溶液 (15 mlxl)洗涤， 二氯甲烷层用无水硫酸钠干燥， 过滤， 滤 液减压浓缩， 用硅胶柱色谱法纯化所得残余物， 得到标题产物 [2-(2-氰基-吡咯垸 -1-基) -2-氧代-乙基] -(5-异丙基 -氨基甲酰氧 -八氢 -并环戊二烯 -2-基) -氨基甲酸叔 丁酯 7c(630 mg， 白色粉末)， 产率 61.2%。
MS m/z (ESI): 463·3(Μ+1)。
1H NMR ( 400 MHz, CDC13 ) δ( ppm ) 5.15(m， 1H), 4.76(m, 1H), 4.01 (m, 2H), 3.81(m, 2H), 3.65(m， 2H), 2.45(m, 2H), 2.38〜2.00(m, 6H), 1.98〜1.60(m, 6H), 1.46(s, 9H), 1.18(m, 6H)。
5-[2-(2-氰基-吡咯烷 -1-基) -2-氧代 -乙基氨基] -八氢 -并环戊二烯 -2-基异丙基 -氨基 甲酸酯盐酸盐 7的制备
将千燥的三口瓶中， 加入二氯甲垸 (30 ml), 冰浴下加入 [2-(2-氰基-吡咯烷 -1- 基) -2-氧代-乙基] -(5-异丙基 -氨基甲酰氧 -八氢 -并环戊二烯 -2-基) -氨基甲酸叔丁酯 7c(360 mg， 0.779 mmol)分散于*** (15 ml)中， 冰浴下 0.5N的盐酸***溶液 (3 ml),维持反应体系于冰浴中。待原料 7c消失，减压蒸去溶剂。经制备色谱分离， 得标题产物 5-[2-(2-氰基-吡咯烷 -1-基) -2-氧代 -乙基氨基] -八氢 -并环戊二烯 -2-基 异丙基 -氨基甲酸酯盐酸盐 7(150 mg， 白色粉末)， 产率 66%。
MS m/z (ESI): 363·1(Μ+1)。 实施例 8
5-[2-(2-氰基-吡咯烷 -1-基) -2-氧代 -乙基氨基] -八氢 -并环戊二烯 -2-基叔丁基-氨基 甲酸酯盐酸盐 8的制备
Figure imgf000037_0001
5-氧代 -八氢 -并环戊二烯 -2-基叔丁基 -氣基甲酸酯 8a的制备 将三光气 (2.97 g， 10 mmol)溶于甲苯 (20 ml)中， 冰浴冷却下， 逐滴滴加叔丁 胺(3.16 1111， 30 mmol)的甲苯溶液 (10 ml)， 室温搅拌 0.5小时后， 于 50°C反应 2 小时， 然后升温回流 2小时， 冷却至室温。 过滤除去不溶物。
将 3-羟基 -7,7- (亚乙基缩醛)二环 [3.3.0]辛烷 lc (1.0 g， 5.4 mmol)溶于 1， 2-二 氯乙垸 (20 ml)中， 冰浴冷却下， 加入上述合成的异氰酸酯和三甲基氯硅烷 (70 ul， 0.55 mmol), 自然升至室温， 反应过夜后， 用水淬灭， 二氯甲烷萃取反应液 (80 ml> )， 合并有机相， 用饱和氯化钠溶液 (15 mlxl)洗涤， 二氯甲烷层用无水硫酸 钠干燥， 过滤， 滤液减压浓缩。
向浓缩物中加入乙酸乙酯 (10 ml)， 2N盐酸 (5 ml)， 于 35°C反应 1小时。 乙酸 乙酯萃取反应液 (60 mlx3)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液 (15 mlxl)洗涤， 乙酸 乙酯层用无水硫酸钠干燥， 过滤， 滤液减压浓縮。 用硅胶柱色谱法纯化所得残 余物，得到标题产物 5-氧代 -八氢 -并环戊二烯 -2-基叔丁基 -氨基甲酸酯 8a(1.03 g， 白色粉末)， 产率 79.4%。
MS m/z (ESI): 240.2(M+1)。
5-[2-(2-氰基-吡咯烷 -1-基) -2-氧代 -乙基氨基] -八氢 -并环戊二烯 -2-基叔丁基 -氨基 甲酸酯 8b的制备
冰浴下， 将 [2-(2-氰基-吡咯烷 -1-基) -2-氧代-乙基] -氨基甲酸叔丁酷 If (794 mg， 3.318 mmol)溶于二氯甲烷 (30 ml)中， 加入三氟乙酸 (7.2 ml， 94.18 mmol), 反应温度保持 0°C。 至反应结束， 蒸去二氯甲烷和三氟乙酸。 向上述蒸馏残渣中 加入甲醇 (20 ml)， 依次加入三乙胺 (0.87 ml， 6.276 mmol), 5-氧代-八氢-并环戊二 烯 -2-基叔丁基-氨基甲酸酯 8a (500 mg， 2.092 mmol)及三乙酰氧基硼氡化钠 (1.744 g， 8.368 mmol), 室温反应。 反应液减压浓缩， 加饱和碳酸钠溶液 (20 ml), 然后 用二氯甲烷 (80 mlx3)萃取反应液，合并有机相，用饱和氯化钠溶液 (15 mlxl)洗涤， 二氯甲烷层用无水硫酸钠干燥， 过滤， 滤液减压浓缩得到标题产物 5-[2-(2-氰基- 吡咯烷 -1-基) -2-氧代 -乙基氨基] -八氢 -并环戊二烯 -2-基叔丁基 -氨基甲酸酯 8b(1.5 g， 浅黄色油状物)， 粗产品直接投入下一步反应。 '
MS m/z (ESI): 377.3(M+1)。
[2-(2-氰基-吡咯烷 -1-基) -2-氧代-乙基] -(5-叔丁基 -氨基甲酰氧 -八氢 -并环戊二烯
-2-基) -氨基甲酸叔丁酯 8c的制备
将 5-[2-(2-氰基-吡咯烷小基) -2-氧代-乙基氨基]-八氢-并环戊二烯- 2-基叔丁 基 -氨基甲酸酯 8b (1.5 g， 2.09 mmol)溶于二氯甲烷 (30 ml)中， 冰浴冷却下， 依次 加入碳酸钾 (1.44 g， 10.46 mmol), 二碳酸二叔丁酯 (1.14 g， 5.23 mmol), 室温反 应至原料 8b消失，加水淬灭反应。用二氯甲烷 (60 mlx3)萃取反应液， 合并有机 相， 用饱和氯化钠溶液 (15 mlxl)洗涤， 二氯甲烷层用无水硫酸钠干燥， 过滤， 滤 液减压浓缩， 用硅胶柱色谱法纯化所得残余物， 得到标题产物 [2-(2-氰基-吡咯烷 -1-基) -2-氧代-乙基] -(5-叔丁基 -氨基甲酰氧 -八氢 -并环戊二烯 -2-基)-氨基甲酸叔 丁酯 8c(280 mg， 白色粉末)， 产率 28.1 %。
MS m/z (ESI): 477.1(M+1)。
5-[2-(2-氰基-吡咯烷 -1-基) -2-氧代 -乙基氨基] -八氢 -并环戊二烯 -2-基叔丁基 -氨基 甲酸酯盐酸盐 8的制备
将干燥的三口瓶中， 加入二氯甲烷 (30 ml)， 冰浴下加入 [2-(2-氰基-吡咯烷 -1- 基) -2-氧代 -乙基 ]-(5-叔丁基 -氨基甲酰氧 -八氢 -并环戊二烯 -2-基) -氨基甲酸叔丁酯 8c(210 mg, 0.441 mmol)分散于*** (15 ml)中， 冰浴下 0.5N的盐酸***溶液 (3 ml),维持反应体系于冰浴中。待原料 8c消失，减压蒸去溶剂。经制备色谱分离， 得标题产物 5-[2-(2-氰基-吡咯烷小基) -2-氧代 -乙基氨基] -八氢 -并环戊二烯 -2-基 叔丁基 -氨基甲酸酯盐酸盐 8(100 mg， 白色粉末)， 产率 55 %。
MS m/z (ESI): 377.5(M+1)。
1H NMR ( 400 MHz, CDC13 ) δ( ppm ) 5.11(m, 1H), 4.76(m, 1H), 3.64(m， 2H), 2.44(m, 2H), 2.33〜2.09(m， 8H), 2.06(m, 2H)， 1.74〜 .64(m, 5H), 1.47(s, 9H), 1.33(m, 9H：)。 实施例 9
l-[2-(5-乙基 -5-羟基 -八氢 -并环戊二烯 -2-基氨基) -乙酰基]
-2-氰基-吡咯垸盐酸盐 9的制备
Figure imgf000039_0001
5-乙基 -5-羟基 -六氢 -并环戊二烯 -2-酮 9a的制备 将镁 (243 mg， 10 1皿01)加到***(20 1^)中， 微加热， 随后加入催化量的碘， 逐滴滴加溴乙烷 (0.75 ml, 10 mmol), 在此过程中保持反应体系呈微沸状态， 滴 加完毕，反应 1小时。然后逐滴滴加 7,7- (亚乙基缩醛)二环 [3.3.0]辛烷 -3-酮 lb (0.8 g, 4.4 mmol)的***溶液 (5 ml)， 滴加完毕反应 2小时。 向反应体系中加入 2N 的盐酸 (10 ml)淬灭反应， 再搅拌 2小时。用乙酸乙酯萃取反应液 (30 mlx3)， 合并 有机相，用饱和氯化钠溶液 (30 mlxl)洗涤，乙酸乙酯层用无水硫酸钠千燥，过滤， 滤液减压浓缩。 用硅胶柱色谱法纯化所得残余物， 得到标题产物 5-乙基 -5-羟基- 六氢 -并环戊二烯 -2-酮 9a(420 mg， 浅黄色油状物)， 产率 57%。
MS m/z (ESI): 169.2(M+1)。
1-[2-(5-乙基 -5-羟基 -八氢 -并环戊二烯 -2-基氨基)-乙酰基 ]-2-氰基-吡咯烷 9b制备 冰浴下， 将 [2-(2-氰基 -吡咯烷小基 )-2-氧代-乙基] -氣基甲酸叔丁酯 If (949 mg, 3.75 mmol)溶于二氯甲烷 (30 ml)中， 加入三氟乙酸 (8.62 ml， 112.5 mmol), 反应温度保持 0°C。 至反应结束， 蒸去二氯甲烷和三氟乙酸。 向上述蒸馏残渣中 加入甲醇 (20 ml), 依次加入三乙胺 (1.04 ml, 7.5 mmol), 5-乙基 -5-羟基-六氢-并 环戊二烯 -2-酮 9a (420 mg， 2.5 mmol),最后加三乙酰氧基硼氢化钠 (2.385 g， 11.25 mmol), 室温反应。 反应液减压浓缩， 加饱和碳酸钠溶液 (20 ml), 然后用二氯甲 烷 (80 mlx3)萃取反应液，合并有机相， 用饱和氯化钠溶液 (15 mlxl)洗涤， 二氯甲 烷层用无水硫酸钠干燥， 过滤， 滤液减压浓缩， 得到标题产物 1-[2-(5-乙基 -5-羟 基 -八氢 -并环戊二烯 -2-基氨基)-乙酰基 ]-2-氰基-吡咯烷 9b(700 mg, 浅黄色油状 物)， 粗产品直接投入下一步反应。
MS m/z (ESI): 306.4(M+1)。
[2-(2-氰基-吡咯烷- 1-基)- 2-氧代 -乙基 ]-(5-乙基 -羟基 -八氢 -并环戊二烯 -2-基)-氨基 甲酸叔丁酯 9c的制备
将 1-[2-(5-乙基 -5-羟基-八氢-并环戊二烯- 2-基氨基)-乙酰基 ]-2-氰基-吡咯烷 9b(700 mg, 2.5 mmol)溶于二氯甲烷 (30 ml)中，冰浴冷却下，依次加入碳酸钾 (1.09 g， 6.25 mmol), 二碳酸二叔丁酯 (1.38 g， 12.5 mmol), 室温反应至原料 9b消失， 加水淬灭反应。 用二氯甲烷 (80 mlx3)萃取反应液， 合并有机相， 用饱和氯化钠 溶液 (15 mlxl)洗涤， 二氯甲烷层用无水硫酸钠干燥， 过滤， 滤液减压浓缩， 用硅 胶柱色谱法纯化所得残余物， 得到标题产物 [2-(2-氰基-吡咯烷 -1-基) -2-氧代-乙 基] -(5-乙基 -羟基 -八氢 -并环戊二烯 -2-基) -氨基甲酸叔丁酯 9c(355 mg,白色粉末)， 产率 35 %。
MS m/z (ESI): 406.2(M+1)。
1H NMR ( 400 MHz, CDC13 ) δ( ppm ) 4.78(m, 1H), 3.94〜3.89(m, 3H), 2.48(m, 2H), 2.34〜2.08(m, 6H), 1.75(m, 2H), 1.68〜1.39(m, 17H), 0.93(m, 3H)。 l-[2-(5-乙基 -5-羟基 -八氢 -并环戊二烯 -2-基氨基)-乙酰基 ]-2-氰基-吡咯烷盐酸盐 9 的制备
将干燥的三口瓶中， 加入二氯甲垸 (10 ml), 冰浴下加入 [2-(2-氰基-吡咯烷 -1- 基) -2-氧代-乙基] -(5-乙基 -羟基 -八氢 -并环戊二烯 -2-基) -氨基甲酸叔丁酯 9c (200 mg, 0.4938 mmol)分散于*** (15 ml)中， 冰浴下加入 0.5N的盐酸***溶液 (3 ml), 维持反应体系于冰浴中。待原料 9c消失，减压蒸去溶剂。经制备色谱分离， 得标题产物 1-[2-(5-乙基 -5-羟基 -八氢 -并环戊二烯 -2-基氨基) -乙酰基] -2-氰基-吡 咯烷盐酸盐 9(100 mg， 白色粉末)， 产率 59.5%。
MS m/z (ESI): 306.5(M+1)。 实施例 10
1-[2-(5-丁基 -5-羟基 -八氢 -并环戊二烯 -2-基氨基) -乙酰基] -2-氰基-吡咯烷盐酸盐
10的制备
Figure imgf000041_0001
1b 10a 10b 10c 10
5-丁基 -5-羟基 -六氢 -并环戊二烯 -2-酮 10a的制备 干燥的三口瓶中， 将丁基氯化镁 (2N的四氢呋喃溶液， 4.8ml)溶于四氢呋喃 (15ml)中， 冰浴下逐滴滴加 7,7- (亚乙基缩醛)二环 [3.3.0]辛烷 -3-酮 lb (1.46 g， 8 mmol)的四氢呋喃溶液 (10 ml), 滴加完毕反应 2小时。 向反应体系中加入 2N的 盐酸 (2 ml)淬灭反应， 再搅拌 2小时。 用乙酸乙酯萃取反应液 (80 mlx3)， 合并有 机相， 用饱和氯化钠溶液 (15 mlxl)洗涤， 乙酸乙酯层用无水硫酸钠干燥， 过滤， 滤液减压浓缩。 用硅胶柱色谱法纯化所得残余物， 得到标题产物 5-丁基 -5-羟基- 六氢 -并环戊二烯 -2-酮 10a(620 mg， 浅黄色液体)， 产率 35 %。
MS m/z (ESI): 197.2(M+1)。
1-[2-(5-丁基 -5-羟基 -八氢 -并环戊二烯 -2-基氨基) -乙酰基] -2-氰基-吡咯垸 10b制备 冰浴下， 将 [2-(2-氰基 -P比咯烷 -1-基) -2-氧代-乙基] -氨基甲酸叔丁酯 If (1.20 g， 4.7 mmol)溶于二氯甲烷 (20 ml)中， 加入三氟乙酸 (10.8 ml， 141 mmol), 反应 温度保持 0°C。 至反应结束， 蒸去二氯甲烷和三氟乙酸。 向上述蒸馏残渣中加入 甲醇 (20 ml), 依次加入三乙胺 (1.32 ml， 9.5 mmol), 5-丁基 -5-羟基-六氢-并环戊 二烯 -2-酮 10a (620 mg, 3.16 mmol), 最后加三乙酰氧基硼氢化钠 (3.0 g， 14.2 mmol), 室温反应。 反应液减压浓缩， 加饱和碳酸钠溶液 (20 ml)， 然后用二氯甲 烷 (80 mlx3)萃取反应液，合并有机相，用饱和氯化钠溶液 (15 mlxl)洗涤，二氯甲 烷层用无水硫酸钠干燥， 过滤， 滤液减压浓缩， 得到标题产物 1-[2-(5-丁基 -5-羟 基 -八氢 -并环戊二烯 -2-基氨基) -乙酰基] -2-氰基-吡咯烷 10b(1.0g ， 浅黄色液体)， 粗产品直接投入下一步反应。
MS m/z (ESI): 334.5(M+1)。
1H N R ( 400 MHz, CD3OD ) δ( ppm ) 4.6 l(m, 1H)， 3.48(m， 1H), 3.34(m, 3H), 2.90(m, 1H), 2.32(iii, 2H), 2.10(m, 2H), 1.98(m, 4H), 1.70(m, 2H), 1.43(m, 2H):
1.31(m, 4H), 1.17(m, 4H), 0.76(m, 3H)。
[2-(2-氰基-吡咯烷小基) -2-氧代-乙基] -(5-丁基-羟基-八氢-并环戊二烯- 2-基)-氨基 甲酸叔丁酯 10c的制备
将 1-[2-(5-丁基 -5-羟基 -八氢 -并环戊二烯 -2-基氨基) -乙酰基] -2-氤基-吡咯烷 10b (900 mg, 2.7 mmol)溶于二氯甲烷 (20 ml)中， 冰浴冷却下， 依次加入碳酸钾 (1.38 g， 10 mmol), 二碳酸二叔丁酯 (1.08 g， 5 mmol), 室温反应至原料 10b消 失， 加水淬灭反应。 用二氯甲烷 (80 mlx3)萃取反应液， 合并有机相， 用饱和氯 化钠溶液 (15 mix 1)洗涤， 二氯甲烷层用无水硫酸钠干燥， 过滤， 滤液减压浓缩， 用硅胶柱色谱法纯化所得残余物， 得到标题产物 [2-(2-氰基-吡咯烷 -1-基) -2-氧代- 乙基] -(5-丁基 -羟基 -八氢 -并环戊二烯 -2-基) -氨基甲酸叔丁酯 10c(350 mg， 白色粉 末)， 产率 300/ό。
MS m/z (ESI): 434.3(M+1)。
1-[2-(5-丁基 -5-羟基 -八氢 -并环戊二烯 -2-基氨基) -乙酰基] -2-氰基-吡咯烷盐酸盐
10的制备
将千燥的三口瓶中， 加入二氯甲烷 (10 ml), 冰浴下加入 [2-(2-氰基-吡咯烷 -1- 基) -2-氧代-乙基] -(5-丁基 -羟基 -八氢 -并环戊二烯 -2-基) -氨基甲酸叔丁酯 10c (200 mg, 0.462 mmol)分散于*** (15 ml)中，冰浴下加入 0.5N的盐酸***溶液 (3 ml), 维持反应体系于冰浴中。待原料 10c消失， 减压蒸去溶剂。 经制备色谱分离， 得 标题产物 1-[2-(5-丁基 -5-羟基 -八氢 -并环戊二烯 -2-基氨基)-乙酰基 ]-2-氰基 -吡咯 烷盐酸盐 10(75 mg， 白色粉末)， 产率 44%。
MS m/z (ESI): 334.2(M+1)。 实施例 11
1-[2-(5-异丙基 -5-羟基 -八氢 -并环戊二烯 -2-基氨基)-乙酰基 ]-2-氰基-吡咯烷盐酸 盐 11的制备
Figure imgf000042_0001
Figure imgf000043_0001
5-异丙基 -5-羟基 -六氢 -并环戊二烯 -2-酮 11a的制备 将镁 (4.92 g， 40 11111101)加到***(10 1^)中， 微加热， 随后加入催化量的碘， 逐滴滴加 2-溴 -丙烷 (40 ml， 40 mmol),在此过程中保持反应体系呈微沸状态， 滴 加完毕，反应 1小时。然后逐滴滴加 7，7- (亚乙基缩醛)二环 [3.3.0]辛烷 -3-酮 lb (1.82 g， 10 mmol)的***溶液 (10 ml)， 滴加完毕反应 2小时。 向反应体系中加入 2N 的盐酸 (2 ml)淬灭反应， 再搅拌 2小时。 用乙酸乙酯萃取反应液 (80 mlx3)， 合并 有机相，用饱和氯化钠溶液 (15 mlxl)洗涤，乙酸乙酯层用无水硫酸钠千燥，过滤， 滤液减压浓缩。 用硅胶柱色谱法纯化所得残余物， 得到标题产物 5-异丙基 -5-羟 基 -六氢 -并环戊二烯 -2-酮 lla(270 mg， 浅黄色液体)， 产率 15 %。
MS m/z (ESI): 282.2(M+1)。
1-[2-(5-异丙基 -5-羟基 -八氢 -并环戊二烯 -2-基氨基)-乙酰基 ]-2-氰基-吡咯烷 lib的 制备
冰浴下， 将 [2-(2-氰基-吡咯烷 -1-基) -2-氧代-乙基] -氨基甲酸叔丁酯 If (562 mg， 2.22 mmol)溶于二氯甲垸 (20 ml)中， 加入三氟乙酸 (5.12 ml， 66.8 mmol), 反 应温度保持 0°C。 至反应结束， 蒸去二氯甲烷和三氟乙酸。 向上述蒸馏残渣中加 入甲醇 (20 ml), 依次加入三乙胺 (0.62 ml, 4.44 mmol), 5-异丙基 -5-羟基-六氢- 并环戊二烯 -2-酮 11a (270 mg， 1.48 mmol), 最后加三乙酰氧基硼氢化钠 (1.41 g， 6.66 mmol), 室温反应。 反应液减压浓缩， 加饱和碳酸钠 (20 ml)， 然后用二氯甲 烷 (80 mlx3)萃取反应液， 合并有机相， 用饱和氯化钠溶液 (15 mlxl)洗涤， 二氯 甲烷层用无水硫酸钠干燥， 过滤， 滤液减压浓缩， 用硅胶柱色谱法纯化所得残余 物， 得到标题产物 1-[2-(5-异丙基 -5-羟基 -八氢 -并环戊二烯 -2-基氨基) -乙酰基] -2- 氰基-吡咯烷 llb(90 mg， 白色固体)， 产率 20%。
MS m/z (ESI): 320·4(Μ+1)。
1-[2-(5-异丙基 -5-羟基 -八氢 -并环戊二烯 -2-基氨基)-乙酰基 ]-2-氰基-吡咯烷盐酸 盐 11的制备
将 1-[2-(5-异丙基 -5-羟基 -八氢 -并环戊二烯 -2-基氨基) -乙酰基] -2-氰基-吡咯烷 11a (90 mg， 0.282 mmol)分散于*** (10 ml)中， 冰浴下加入 0.5N的盐酸***溶 液 (2 ml), 沉淀物离心， 得标题产物 1-[2-(5-异丙基 -5-羟基 -八氢 -并环戊二烯 -2- 基氨基)-乙酰基 ]-2-氰基-吡咯焼盐酸盐 11(80 mg， 浅黄色粉末)， 产率 80%。 MS m/z (ESI): 320·5(Μ+1)。 实施例 12
1-{2-[5- (4-氟-苯基) -5-羟基 -八氢 -并环戊二烯 -2-基氨基] -乙酰基}-2-氰基-吡咯烷 盐酸盐 12的制备
Figure imgf000044_0001
5- (4-氟-苯基) -5-羟基 -六氢 -并环戊二烯 -2-酮 12a的制备 将镁 (486 mg， 20 mmol)加到***(20 ml)中， 微加热， 随后加入催化量的碘， 逐滴滴加 1-溴 -4-氟-苯 (2.4 ml， 22 mmol),在此过程中保持反应体系呈微沸状态， 滴加完毕， 反应 1小时。 然后逐滴滴加 7,7- (亚乙基缩醛)二环 [3.3.0]辛烷 -3-酮 lb (1.19 g, 6.54 mmol)的***溶液 (10 ml)， 滴加完毕反应 2小时。 向反应体系中加 入 2N的盐酸 (2 ml)淬灭反应， 再搅拌 2小时。用乙酸乙酯萃取反应液 (80 m 3)， 合并有机相， 用饱和氯化钠溶液 (15 mlxl)洗涤， 乙酸乙酯层用无水硫酸钠干燥， 过滤， 滤液减压浓缩。 加入二氯甲烷 (30ml)， 水 (10ml), 草酸 (1.18g， 9.35ml), 搅拌过夜。用乙酸乙酯萃取反应液 (80 mlx3)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液 (15 mlxl)洗涤， 乙酸乙酯层用无水硫酸钠干燥， 过滤， 滤液减压浓缩。 用硅胶柱色 谱法纯化所得残余物， 得到标题产物 5-(4-氟-苯基) -5-羟基 -六氢 -并环戊二烯 -2- 酮 12a(900 mg， 白色固体)， 产率 60 %。
MS m/z (ESI): 235.3(M+1)。 l-{2-[5-(4-氟-苯基) -5-羟基 -八氢 -并环戊二烯 -2-基氨基] -乙酰基}-2-氰基-吡咯垸
12b的制备
冰浴下， 将 [2-(2-氰基 -P比咯烷小基) -2-氧代-乙基] -氨基甲酸叔丁酯 If (680 mg, 2.69 mmol)溶于二氯甲烷 (30 ml)中， 加入三氟乙酸 (6.18 ml， 80.7 mmol), 反 应温度保持 0°C。 至反应结束， 蒸去二氯甲垸和三氟乙酸。 向上述蒸馏残渣中加 入甲醇 (20 ml), 依次加入三乙胺 (0.747 ml， 5.37 mmol), 5-(4-氟-苯基) -5-羟基-六 氢 -并环戊二烯 -2-酮 12a (420 mg， 1.79 mmol), 最后加三乙酰氧基硼氢化钠 (1.71 g， 8.06 mmol), 室温反应。 反应液减压浓縮， 加饱和碳酸钠 (20 ml), 然后用二 氯甲烷 (80 mlx3)萃取反应液， 合并有机相， 用饱和氯化钠溶液 (15 mlxl)洗涤， 二氯甲烷层用无水硫酸钠干燥， 过滤， 滤液减压浓缩， 用硅胶柱色谱法纯化所得 残余物， 得到标题产物 1-{2-[5-(4-氟-苯基) -5-羟基 -八氢 -并环戊二烯 -2-基氨基] - 乙酰基 }-2-氰基-吡咯烷 l2 U0 mg， 白色固体)， 产率 16.6 %。
MS m/z (ESI): 372.3(M+1)。
1H NM ( 400 MHz, CDC13 ) δ( ppm) 7.44(m, 2H), 6.97(m, 2H), 4.75(m, 1H), 3.64〜 3.22(m, 5H), 2.86(m, 2H), 2.40(m, 2H), 2.36〜2.04(m， 8H), 1.82(m, 2H)。 l-{2-[5-(4-氟-苯基) -5-轻基 -八氢 -并环戊二烯 -2-基氨基]-乙酰基 }-2-氰基-吡咯烷 盐酸盐 12的制备
将 1-{2-[5-(4-氟-苯基) -5-羟基 -八氢 -并环戊二烯 -2-基氨基] -乙酰基}-2-氰基-吡 咯烷 12b (110 mg， 0.296 mmol)分散于*** (10 ml)中，冰浴下加入 0.5N的盐酸乙 醚溶液 (2 ml)， 沉淀物离心， 得标题产物 1-{2-[5-(4-氟-苯基) -5-羟基-八氢-并环戊 二烯 -2-基氨基] -乙酰基}-2-氰基-吡咯烷盐酸盐 12(100 mg, 白色固体)， 产率 83
%。
MS m/z (ESI): 372.4(M+1)。 实施例 13
1-[2-(5-环己基 -5-羟基 -八氢 -并环戊二烯 -2-基氨基)-乙酰基 ]-2-氰基 -B比咯垸盐酸 盐 13的制备
Figure imgf000045_0001
Figure imgf000046_0001
5-环己基 -5-羟基 -六氢 -并环戊二烯 -2-酮 13a的制备 将镁 (486 mg, 20 mmol)加到*** (10 ml)中， 微加热， 随后加入催化量的碘， 逐滴滴加 1-氯-环己烷 (2.48 ml, 21 mmol),在此过程中保持反应体系呈微沸状态， 滴加完毕， 反应 1 小时。 然后逐滴滴加 7， 7- (亚乙基缩醛)二环 [3.3.0]辛烷 -3-酮 lb (0.546 g, 3 mmol)的***溶液 (10 ml), 滴加完毕反应 2小时。 向反应体系中 加入 2N的盐酸 (2 ml)淬灭反应，再搅拌 2小时。用乙酸乙酯萃取反应液 (80 ml><3)， 合并有机相， 用饱和氯化钠溶液 (15 mlxl)洗涤， 乙酸乙酯层用无水硫酸钠干燥， 过滤， 滤液减压浓缩。 加入乙酸乙酯 (10ml)， 7 (5ml)， 草酸 (189mg， 1.5mmol), 于 40°C反应 6小时。 用乙酸乙酯萃取反应液 (80 mlx3)， 合并有机相， 用饱和氯 化钠溶液 (15 mlxl)洗涤， 乙酸乙酯层用无水硫酸钠干燥， 过滤， 滤液减压浓缩。 用硅胶柱色谱法纯化所得残余物，得到标题产物 5-环己基 -5-羟基-六氢-并环戊二 烯 -2-酮 13a(110 mg， 浅黄色固体)， 产率 54%。
MS m/z (ESI): 223.1(M+1)。
1-[2-(5-环己基 -5-羟基 -八氢 -并环戊二烯 -2-基氨基)-乙酰基 ]-2-氰基-吡咯烷 13b的 制备
冰浴下， 将 [2-(2-氰基-吡咯烷 -1-基) -2-氧代-乙基] -氨基甲酸叔丁酯 If (479 mg, 1.89 mmol)溶于二氯甲烷 (20 ml)中， 加入三氟乙酸 (4.34 ml， 56.7 mmol), 反 应温度保持 (TC。 至反应结束， 蒸去二氯甲垸和三氟乙酸。 向上述蒸馏残渣中加 入甲醇 (20 ml), 依次加入三乙胺 (0.66 ml, 4.74 mmol), 5-环己基 -5-羟基-六氢- 并环戊二烯 -2-酮 13a (350 mg, 1.58 mmol), 最后加三乙酰氧基硼氢化钠 (0.51 g， 7.11 mmol), 室温反应。 反应液减压浓缩， 加饱和碳酸钠溶液 (20 ml)， 然后用二 氯甲烷 (80 mlx3)萃取反应液， 合并有机相， 用饱和氯化钠溶液 (15 mlxl)洗涤， 二氯甲烷层用无水硫酸钠干燥， 过滤， 滤液减压浓缩， 用硅胶柱色谱法纯化所得 残余物， 得到标题产物 1-[2-(5-环己基 -5-羟基-八氢-并环戊二烯 -2-基氨基) -乙酰 基] -2-氰基-吡咯烷 13b(90 mg， 白色固体)， 产率 16.0%。
MS m/z (ESI): 360.3(M+1)。 l-[2-(5-环己基 -5-羟基-八氢 -并环戊二烯 -2-基氨基) -乙酰基] -2-氰基-吡咯烷盐酸 盐 13的制备
将 1-[2-(5-环己基 -5-羟基-八氯-并环戊二烯 -2-基氨基) -乙酰基] -2-氰基-吡咯烷 13b (90 mg, 0.28 mmol)分散于*** (10 ml)中， 冰浴下加入 0.5N的盐酸***溶液 (2 ml), 旋干， 得标题产物 1-[2-(5-环己基 -5-羟基 -八氢 -并环戊二烯 -2-基氨基) -乙 酰基] -2-氰基-吡咯烷盐酸盐 13(80 mg， 白色固体)， 产率 80%。
MS m/z (ESI): 360.2(M+1)。 实施例 14
3- {2-[5-(4-氟-苯基) -5-羟基 -八氢 -并环戊二烯 -2-基氨基]-乙酰基 }-2-氰基-噻唑垸 盐酸盐 14的制备
Figure imgf000047_0001
5-(4-氟-苯基)- 5-羟基 -六氢 -并环戊二烯 -2-酮 14a的制备 将镁 (486 mg， 20 1110101)加到***(20 011)中， 微加热， 随后加入催化量的碘， 逐滴滴加 1-溴 -4-氟-苯 (2.1 ml， 22 mmol), 在此过程中保持反应体系呈微沸状态， 滴加完毕， 反应 1小时。 然后逐滴滴加 7,7- (亚乙基缩醛)二环 [3.3.0]辛垸 -3-酮 lb (1.19 g， 6.54 mmol)的***溶液 (10 ml), 滴加完毕反应 2小时。 向反应体系中加 入 2N的盐酸 (2 ml)淬灭反应，再搅拌 2小时。用乙酸乙酯乙酸乙酯萃取反应液 (80 mlx3), 合并有机相， 饱和氯化钠溶液 (15 mlxl)洗涤， 乙酸乙酯层用无水硫酸钠 千燥，过滤，滤液减压浓缩。用硅胶柱色谱法纯化所得残余物，得标题产物 5-(4- 氟-苯基) -5-羟基 -六氢 -并环戊二烯 -2-酮 14a(900 mg， 浅黄色固体：)， 产率 60%。 MS m/z (ESI): 235.3(M+1)。
[2-(4-氨基甲酰基-噻唑烷 -3-基) -2-氧代-乙基] -氨基甲酸叔丁酯 14b的制备 将 N-叔丁氧基羰基-甘氨酸 (0.75 g， 4.31 mmol)和 R-噻唑烷 -4-羧酸酰胺 (1.05 g, 4.31 mmol)溶于乙腈 (75 ml)中，冷却到 0°C，搅拌下加入 1-羟基苯并*** (1.74 g， 12.93 mmol), N-乙基 -N，- (二甲氨基丙基) -碳二亚胺 (1.65 g， 8.62 mmol), 三 乙胺 (1.8 ml， 12.93 mmol), 自然升至室温，搅拌 3小时。点板至原料完全消失后， 蒸除多余的乙腈， 用乙酸乙酯萃取反应液 (100 mlx3)， 合并有机相， 用饱和氯化 钠溶液 (25 ιώχ1)洗涤， 有机相用无水硫酸钠干燥， 过滤， 滤液减压浓缩。用硅胶 柱色谱法纯化所得残余物， 得到标题产物 2-(4-氨基甲酰基-噻唑烷 -3-基) -2-氧代- 乙基] -氨基甲酸叔丁酯 14b(1.15 g， 白色粉末)， 产率 92.7%。
MS m/z (ESI): 290.1(M+l) o
[2-(4-氰基-噻唑烷 -3-基) -2-氧代-乙基] -氨基甲酸叔丁酯 14c的制备 氮气氛下， 在一个干燥的三口瓶中依次加入吡啶 (20 ml), 2-(4-氨基甲酰基- 噻唑烷 -3-基) -2-氧代-乙基] -氨基甲酸叔丁酯 (1.15 g， 3.98 mmol),咪唑 (0.57 g， 8.36 mmol), 反应体系冷却到- 35°C， 搅拌下滴加三氯氧磷 (1.52 ml， 16.32 mmol), 并 在该温度下继续反应 1小时。随后自然升至室温， 蒸除多余的吡啶， 用乙酸乙酯 萃取反应液 (100 mlx3)， 合并有机相， 用饱和氯化钠溶液 (25 mlxl)洗涤， 有机相 用无水硫酸钠干燥， 过滤， 滤液减压浓縮， 用硅胶柱色谱法纯化所得残余物， 得 标题产物 [2-(4-氰基-噻唑烷 -3-基) -2-氧代-乙基] -氨基甲酸叔丁酯 14c(0.811 g， 白 色粉末)， 产率 75 %。
MS m/z (ESI): 272·3(Μ+1)。
3-{2-[5-(4-氟-苯基) -5-羟基 -八氢 -并环戊二烯 -2-基氨基] -乙酰基}-2-氰基-噻唑垸
14d的制备
冰浴下， 将 [2-(4-氰基-噻唑烷 -3-基) -2-氧代-乙基] -氨基甲酸叔丁酯 14c (698 mg， 2.58 mmol)溶于二氯甲烷 (20 ml)中， 加入三氟乙酸 (5.93 ml, 77.4 mmol), 反 应温度保持 0°C。 至反应结束， 蒸去二氯甲烷和三氟乙酸。 向上述蒸馏残渣中加 入甲醇 (15 ml)， 依次加入三乙胺 (1.04 ml, 7.5 mmol), 5-(4-氟-苯基) -5-羟基-六 氢-并环戊二烯 -2-酮 14a(600 mg， 2.5 mmol)及三乙酰氧基硼氢化钠 (2.38 g， 11.25 mmol), 室温反应。 反应液减压浓缩， 加饱和碳酸钠溶液 (20 ml)， 然后用二氯甲 烷 (80 mlx3)萃取反应液，合并有机相，用饱和氯化钠溶液 (15 mlxl)洗涤， 二氯甲 烷层用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法纯化所得残余物， 得到标题产物 3-{2-[5-(4-氟-苯基) -5-羟基 -八氢 -并环戊二烯 -2-基氨基] -乙酰基}-2- 氰基-噻唑烷 14d(80 mg， 浅黄色固体)， 产率 19.6%。
MS m/z (ESI): 390.3(M+1)。
1H NMR ( 400 MHz, CD3OD ) δ( ppm ) 7.35(m， 2H), 6.89(m, 2H), 4.62(m, 1H), 4.39(m, 2H), 3.83(m, 1H)， 3.39(m, 1H), 3.18(m, 3H)， 3.10(m, 1H), 2.62(m, 2H), 2.06(m, 2H), 2.00〜1.72(m, 5H)。
3-{2-[5-(4-氟-苯基) -5-羟基 -八氢 -并环戊二烯 -2-基氨基]-乙酰基 }-2-氰基-噻唑烷 盐酸盐 14的制备
将 3-{2-[5-(4-氟-苯基) -5-羟基 -八氢 -并环戊二烯 -2-基氨基]-乙酰基 }-2-氰基- 噻唑烷 14b(80 mg, 0.206 mmol)分散于*** (10 ml)中， 冰浴下加入 0.5N的盐酸 ***溶液 (2 ml)， 旋千， 得标题产物 3- {2-[5-(4-氟-苯基) -5-羟基 -八氢 -并环戊二烯 -2-基氨基] -乙酰基 2-氰基-噻唑烷盐酸盐 14(80 mg， 白色固体)， 产率 91 %。 MS m/z (ESI): 390.2(M+1)。 实施例 15
1-[2-(5-氧代 -八氢 -并环戊二烯 -2-基氨基) -乙酰基] -2-氰基-吡咯烷盐酸盐 15制备
Figure imgf000049_0001
1a 15a
1-[2-(5-氧代 -八氢 -并环戊二烯 -2-基氨基) -乙酰基] -2-氰基-吡咯垸 15a的制备 冰浴下， 将 [2-(2-氰基-吡咯烷 -1-基) -2-氧代-乙基] -氨基甲酸叔丁酯 (1.83 g， 7.246 mmol)溶于二氯甲烷 (40 ml)中， 加入三氟乙酸 (16.65 ml， 217.4 mmol), 反 应温度保持 0°C。至反应结束， 蒸去二氯甲烷和三氟乙酸。 向上述蒸馏残渣中加 入甲醇 (40 ml)， 依次加入三乙胺 (3.024 ml, 21.74 mmol), 四氢 -并环戊二烯 -2， 5-二酮 la(l g， 7.246 mol)及三乙酰氧基硼氢化钠 (6.142 g， 28.98 mmol), 室温下 反应过夜。反应液减压浓缩，加饱和碳酸钠溶液 (10 ml),然后用二氯甲烷 (80 mlx3) 萃取反应液， 合并有机相，用饱和氯化钠溶液 (15 mlxl)洗涤， 二氯甲烷层用无水 硫酸钠干燥， 过滤， 滤液减压浓缩， 用硅胶柱色谱法纯化所得残余物， 得到标题 产物 1-[2-(5-氧代 -八氢 -并环戊二烯 -2-基氨基) -乙酰基] -2-氰基-吡咯烷 15a(100 mg, 白色固体)， 产率 5 %。
MS m/z (ESI): 276·6(Μ+1)。
1H NMR ( 400 MHz, CDC13 ) δ( ppm ) 4.69(m, 1H), 3.52(m, 1H), 3.36(m, 1H), 3.16(m, 1H), 2.66(m, 2H), 2.44(m, 3H), 2.24〜1.98(m, 8H), 1.25(m, 3H)。 l-[2-(5-氧代-八氢 -并环戊二烯 -2-基氨基) -乙酰基] -2-氰基-吡咯烷盐酸盐 15制备 将 1-[2- (5-氧代 -八氢 -并环戊二烯 -2-基氨基) -乙酰基] -2-氰基-吡咯烷 15a(100 mg, 0.364 mmol)分散于*** (10 ml)中， 冰浴下加入 0.5N的盐酸***溶液 (2 ml), 沉淀物离心， 得标题产物 1-[2-(5-氧代 -八氢 -并环戊二烯 -2-基氨基) -乙酰基] -2-氰 基-吡咯烷盐酸盐 15(80 mg， 白色固体)， 产率 70.1 %。
MS m/z (ESI): 276.2(M+1)。 实施例 16
1-[2-(5-羟基 -八氢 -并环戊二烯 -2-基氨基)-乙酰基 ]-2-氰基-吡咯烷盐酸盐 16制备
Figure imgf000050_0001
1-[2- (5-羟基 -八氢 -并环戊二烯 -2-基氨基) -乙酰基] -2-氰基-吡咯烷 16a的制备 冰浴下， 将 [2-(2-氰基-吡咯烷 -1-基) -2-氧代-乙基] -氨基甲酸叔丁酯 (903 mg, 3.571 mmol)溶于二氯甲烷 (40 ml)中， 加入三氟乙酸 (8.2 ml， 107.14 mmol), 反 应温度保持 0°C。 至反应结束， 蒸去二氯甲烷和三氟乙酸。 向上述蒸馏残渣中加 入甲醇 (50 ml)，依次加入三乙胺 (1.49 ml， 10.714 mmol), 5-羟基-六氢-并环戊二 -2- 5a(0.5 g， 3.571 mol),最后加三乙酰氧基硼氢化钠 (3.02 g， 14.285 mmol), 室温下反应过夜。 反应液减压浓缩饱和碳酸钠溶液 (20 ml), 然后用乙酸乙酯 (80 mlx3)萃取反应液， 合并有机相， 用饱和氯化钠溶液 (15 mlxl)洗涤， 乙酸乙酯层 用无水硫酸钠干燥， 过滤， 滤液减压浓缩， 用硅胶柱色谱法纯化所得残余物， 得 到标题产物 1-[2-(5-羟基 -八氢 -并环戊二烯 -2-基氨基) -乙酰基] -2-氰基-吡咯烷
16a(200 mg, 白色固体)， 产率 20.4%。
MS m/z (ESI): 278.5(M+1)。
1H NMR ( 400 MHz, CDC13 ) δ( ppm ) 4.49(m, IH), 3.98(m, IH), 3.36(m, 2H), 3.20(m, IH), 3.07(s, IH), 2.99(m, IH), 2.77(m, 2H)， 1.98(m, 5H), 1.79(m, 2H), 1.31(m, 3H), 1.05(m, 2H)。 l-[2-(5-羟基 -八氢 -并环戊二烯 -2-基氨基)-乙酰基 ]-2-氰基-吡咯烷盐酸盐 16制备 将 1-[2- (5-羟基-八氢-并环戊二烯- 2-基氨基) -乙酰基] -2-氰基-吡咯烷 16a (192 mg, 0.686 mmol)分散于*** (10 ml)中，冰浴下加入 0.5N的盐酸***溶液 (3 ml), 沉淀物离心， 得标题产物 1-[2-(5-羟基 -八氢 -并环戊二烯 -2-基氨基) -乙酰基] -2-氰 基-吡咯垸 盐酸盐 16(80 mg， 白色固体)， 产率 40%。
MS m/z (ESI): 278.2(M+1)。 实施例 17
1-[2-(5-甲氧基 -八氢 -并环戊二烯 -2-基氨基)-乙酰基 ]-2-氰基-吡咯烷盐酸盐 17的 制备
Figure imgf000051_0001
17
Figure imgf000052_0001
7,7- (亚乙基缩醒)二环 [3.3.0]辛烷 -3-苯甲酸酯 17a的制备 将 3-羟基 -7,7- (亚乙基缩醛)二环 [3.3.0]辛烷 lc(3.68 g， 20 mmol)与三苯基膦 (5.786 g, 22 mmol)的*** (50 ml)溶液滴加到苯甲酸 (2.68 g， 22 mmol)与偶氮二羧 酸乙酯 (3.828 g, 22 mmol)的*** (4 ml)溶液中。 室温搅拌 14小时后， 蒸干溶剂， 用硅胶柱色谱法得到标题产品 7,7- (亚乙基缩醛)二环 [3.3.0]辛烷 -3-苯甲酸酯 17a(2.9g, 油状物)产率 50%。
3-羟基 -7,7- (亚乙基缩醛)二环 [3.3.0]辛垸 17b的制备 将 7,7- (亚乙基缩醛)二环 [3.3.0]辛烷 -3-苯甲酸酯 17a(2.9 g， 10.0 mmol), 氢氧 化钾 (3.2 g， 57.0 mmol)溶解于甲醇 (73 ml)和水 (37 ml)的混合溶剂中。 在 40°C下 搅拌 2小时。 用乙酸乙酯 (50 ml X 4)萃取， 合并有机相， 用无水硫酸钠干燥， 抽 滤， 减压浓縮滤液， 蒸干得到标题产品 3-羟基 -7,7- (亚乙基缩醛)二环 [3.3.0]辛烷 17b(1.7 g, 油状物)， 产率 93 %。
MS m/z (ESI): 185.5(M+1)。
3-甲氧基 -7,7- (亚乙基缩醛)二环 [3.3.0]辛烷 17c的制备 将 3-羟基 -7,7- (亚乙基缩醛)二环 [3.3.0]辛垸 17b(0.86 g， 4.67 mmol)溶解于四 氢呋喃 (50 ml)中， 加入氢化钠 (0.45 g， 9.34 mmol), 室温下搅拌 1小时后， 加入 碘甲烷 (U62 ml， 18.69 minol),回流搅拌 2小时，冷却，加入水 (10 ml)淬灭反应。 用乙酸乙酯 (50 ml X 4)萃取， 合并有机相， 用无水硫酸钠千燥， 抽滤， 减压浓缩 滤液，蒸干得到标题产品 3-甲氧基 -7,7- (亚乙基缩醛)二环 [3.3.0]辛烷 17c，直接用 于下一步反应。
5-甲氧基 -六氢 -并环戊二烯 -2-酮 17d的制备 将 3-甲氧基 -7,7- (亚乙基縮醛)二环 [3.3.0]辛烷 17c(0.92 g， 4.67 mmol)溶解于乙 酸乙酯 (50 ml)和水 (25 ml)的混合液中， 搅拌下加入乙二酸 (1.134 g， 9 mmol), 室 温下搅拌过夜。 加入水 (50 ml)， 用乙酸乙酯萃取反应液 (50 mlx3)， 合并有机相， 有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，蒸干溶剂得到标题产物 5-甲氧 基 -六氢 -并环戊二烯 -2-酮 17d(0.65 g， 油状物)， 直接用于下一歩反应。
MS m/z (ESI): 157.3(M+l)c
1-[2-(5-甲氧基 -八氢 -并环戊二烯 -2-基氨基) -乙酰基] -2-氰基-吡咯烷 17e的制备 将 5-甲氧基 -六氢 -并环戊二烯 -2-酮 17d(308 mg, 2 mmol)溶解于四氢呋喃 (50 ml)中， 加入 1-(2-氨基乙酰基) -2-氰基-吡咯烷盐酸盐 (630 mg， 3.32 mmol), 反应 0.5小时后加入 5g硫酸钠， 加入三乙酰氧基硼氢化钠 (1.4 g， 6.6 mmol)。 室温反 应 3小时后， 加入饱和碳酸钠溶液 (20 ml), 用乙酸乙酷 (50 mi x 5)萃取， 用二氯 甲院 (50 mi x 10)萃取， 合并有机相， 用饱和氯化钠溶液 (50 ml)洗涤， 用无水硫 酸钠干燥。 抽滤， 减压浓缩滤液， 用硅胶柱色谱法纯化得到标题产品 1-[2-(5-甲 氧基 -八氢 -并环戊二烯 -2-基氨基) -乙酰基] -2-氰基 -P比咯烷 17e(250 mg, 油状物)， 产率 43 %。
MS m/z (ESI): 320·3(Μ+1)。
1-[2-(5-甲氧基 -八氢 -并环戊二烯 -2-基氨基) -乙酰基] -2-氰基-吡咯垸盐酸盐 17的 制备
将 1-[2-(5-甲氧基 -八氢 -并环戊二烯 -2-基氨基) -乙酰基] -2-氰基-吡咯烷 17e (250 mg, 0.313 mmol)分散于*** (10 ml)中， 冰浴下加入 0.5N的盐酸***溶液 (2 ml), 沉淀物离心， 得标题产物 1-[2-(5-甲氧基 -八氢 -并环戊二烯 -2-基氨基) -乙酰 基] -2-氰基-吡咯烷盐酸盐 17(250 mg, 白色粉末)， 产率 76.3 %。
MS m/z (ESI): 292舉+1)。 实施例 18
1-[2-(5-甲氧基 -八氢 -并环戊二烯 -2-基氨基) -乙酰基] -2-氰基-吡咯垸盐酸盐 18的 制备
Figure imgf000053_0001
18
Figure imgf000054_0001
5-甲氧基 -八氢 -并环戊二烯 -2-醇 18a的制备 将 5-甲氧基 -六氢 -并环戊二烯 -2-酮 17d (2.5 g, 7.12 mmol)溶解于甲醇 (50 ml) 中， 冰浴下加入硼氢化钠 (0.537 g， 14.2 mmol), 搅拌 30分钟后加入水 (10 ml)及 少量丙酮 (2 ml)淬灭反应， 减压蒸溶剂甲醇， 用乙酸乙酯 (50 mi x 3)萃取， 合并 有机相， 用无水硫酸钠千燥， 过滤， 滤液减压浓缩， 蒸千得到标题产物 5-甲氧基 -八氢 -并环戊二烯 -2-醇 18a(1.46 g， 油状物)， 直接用于下一步反应。
5-甲氧基 -八氢 -并环戊二烯 -2-甲磺酰基 18b的制备 将 5-甲氧基 -八氨 -并环戊二烯 -2-醇 18a(l.47 g， 7.0mmol)溶解于二氯甲垸 (50 ml)中，加入三乙胺 (1.95 ml， 14.0 mmol),冰浴下加入甲磧酰氯 (0.7 ml， 9.1 mmol), 搅拌过夜。 加入水 (50 ml)， 用二氯甲烷 (50 mi x 4)萃取， 合并有机相， 用无水硫 酸钠干燥， 抽滤， 减压浓缩滤液， 用硅胶柱色谱法纯化得到标题产物 5-甲氧基- 八氢 -并环戊二烯 -2-甲磺酰基 18b(1.13 g， 油状物)， 产率 69.0%。
5-甲氧基 -八氢 -并环戊二烯 -2-基叠氮基 18c的制备 在氩气氛下， 将 5-甲氧基 -八氢 -并环戊二烯 -2-甲磺酰基 18b(1.13 g， 4.82 mmol), 叠氮化钠 (0.313 g, 4.82 mmol)溶解于 Ν,Ν-二甲基甲酰胺 (50 ml)中， 在 65°C下搅拌过夜， 冷却， 蒸干溶剂，加入水 (50 ml)，用乙酸乙酯 (50 ml X 4)萃取， 合并有机相， 用无水硫酸钠千燥， 抽滤， 减压浓缩滤液， 用硅胶柱色谱法纯化得 到标题产物 5-甲氧基 -八氢 -并环戊二烯 -2-基叠氮基 18c(500 mg， 油状物)， 产率 57%。 5-甲氧基 -八氢 -并环戊二烯 -2-基氨 18d的制备
将 5-甲氧基 -八氢 -并环戊二烯 -2-基叠氮基 18c(0.15 g， 0.83 mmd)溶解于甲醇 (15 ml)中， 加入钯碳 (0.05g)和氯仿 (0.1 ml)。 在 0.3MPa氢气下氢化， 室温反应 3 小时， 过滤。 用甲醇 (10 mi x 5)洗涤钯碳， 蒸干滤液， 得到产物 5-甲氧基-八氢- 并环戊二烯 -2-基氨 18d(0.16g)， 直接用于下一步反应。
MS m/z (ESI): 156.5(M+1)。
1-[2-(5-甲氧基 -八氢 -并环戊二烯 -2-基氨基) -乙酰基] -2-氰基-吡咯烷 18e的制备 将 5-甲氧基 -八氢 -并环戊二烯 -2-基氨 18d(0.16 g， 0.83 mmol), 1-(2-氯 -乙酰 基) -2-氰基-吡咯烷（143 mg, 0.83 mmol)[J. Med. Chem. 2002 45(12), 2362-2365] , 碳酸钾 (0.230 g， 1.66 mmol)和催化量碘化钾溶解于乙腈 (100 ml)中， 室温下搅拌 过夜，加入水 (20 ml),加入 1N氢氧化钠溶液调节 PH大于 10，用乙酸乙酯 (50 ml X 8)萃取，并保持水相 PH大于 10，合并有机相，用饱和氯化钠溶液 (50 ml)洗涤， 用无水硫酸钠干燥， 抽滤， 减压浓缩滤液， 用硅胶柱色谱法纯化得到标题产物 1-[2-(5-甲氧基 -八氢 -并环戊二烯 -2-基氨基)-乙酰基 ]-2-氰基-吡咯烷 18e(0.142 g， 油状物)， 直接用于下一歩反应。
MS m/z (ESI): 292·6(Μ+1)。
1-[2-(5-甲氧基 -八氢 -并环戊二烯 -2-基氨基) -乙酰基]- 2-氤基-吡咯烷盐酸盐 18制 备
将 1-[2-(5-甲氧基 -八氢 -并环戊二烯 -2-基氨基) -乙酰基] -2-氰基-吡咯烷 18e (142 mg, 0.487 mmol)分散于*** (10 ml)中， 冰浴下加入 0.5N的盐酸***溶液 (2 ml), 沉淀物离心， 得标题产物 1-[2-(5-甲氧基 -八氢 -并环戊二烯 -2-基氨基) -乙酰 基] -2-氰基-吡咯烷盐酸盐 18(142 mg, 白色粉末)， 产率 89%。 实施例 19
1-[2-(5-甲氧基 -八氢 -并环戊二烯 -2-基氨基) -乙酰基] -2-氰基-吡咯烷盐酸盐 19的 制备
Figure imgf000055_0001
19
Figure imgf000056_0001
5-甲氧基 -八氢 -并环戊二烯 -2-醇 19a的制备 将 5-甲氧基 -六氢 -并环戊二烯 -2-酮 le(2.5 g， 7.12 mmol)溶解于甲醇 (50 ml) 中， 冰浴下加入硼氢化钠 (0.537 g， 14.2 mmol), 搅拌 30分钟后加入水 (10 ml)及 少量丙酮 (2 ml)淬灭反应， 减压蒸溶剂甲醇， 用乙酸乙酯 (50 mi x 3)萃取， 合并 有机相， 用无水硫酸钠干燥， 过滤， 滤液减压浓缩， 蒸千得到标题产物 5-甲氧基 -八氢 -并环戊二烯 -2-醇 19a(1.46 g， 油状物)， 直接用于下一步反应。
MS m/z (ESI): 157.3(Μ+1)0
5-甲氧基 -八氢 -并环戊二烯 -2-甲磺酸酯 19b的制备 将 5-甲氧基 -八氢 -并环戊二烯 -2-醇 19a(1.46 g， 7.12mmol)溶解于二氯甲烷 (50 ml)中， 加入三乙胺 (1.98 ml, 14.2 mmol), 冰浴下加入甲磺酰氯 (0.66 ml, 8.54 mmol), 搅拌过夜。 加入水 (50 ml), 用二氯甲烷 (50 ml X 4)萃取， 合并有机相， 用无水硫酸钠干燥， 抽滤， 减压浓缩滤液， 用硅胶柱色谱法纯化得到标题产物 5-甲氧基 -八氢 -并环戊二烯 -2-甲磺酸酯 19b(1.47 g， 油状物)， 产率 88.1 %。
5-甲氧基 -八氢 -并环戊二烯 -2-基叠氮基 19c的制备 在氩气氛下， 将 5-甲氧基 -八氢 -并环戊二烯 -2-甲磺酸酯 19b(1.47 g, 6.27 mmol), 叠氮化钠 (0.408 g, 6.27 mmol)溶解于 Ν,Ν-二甲基甲酰胺 (50 ml)中， 在 65Ό下搅拌过夜， 冷却，蒸干溶剂， 加入水 (50 ml)， 用乙酸乙酯 (50 ml X 4)萃取， 合并有机相， 用无水硫酸钠干燥， 抽滤， 减压浓缩滤液， 用硅胶柱色谱法纯化得 到标题产物 5-甲氧基 -八氢 -并环戊二烯 -2-基叠氮基 19c(540 mg, 油状物)， 产率 48 %。 5-甲氧基 -八氢 -并环戊二烯 -2-基氨 19d的制备
将 5_甲氧基 -八氢 -并环戊二烯 -2-基叠氮基 19c(0.52 g， 2.87 mmol)溶解于甲醇 (20 ml)中， 加入钯碳 (0.25g)。 在 0.3MPa氢气下氢化， 室温反应 3小时， 过滤。 用甲醇 (10 mi x 5)洗涤钯碳， 蒸千滤液， 得到产物 5-甲氧基 -八氢 -并环戊二烯 -2- 基氨 19d(0.42g)， 产率 92.2 %。
MS m/z (ESI): 156.5(M+1)。
1-[2-(5-甲氧基 -八氢 -并环戊二烯 -2-基氨基)-乙酰基 ]-2-氰基-吡咯烷 19e的制备 将 5-甲氧基 -八氢 -并环戊二烯 -2-基氨 19d(0.42 g, 1.3 mmol), 1-(2-氯-乙酰基) -2- 氰基-吡咯烷 (334 mg, 1.9 mmol) [J. Med. Chem. 2002 45(12), 2362-2365] , 碳酸钾 (0.719 g， 5.2 mmol)和碘化钾 (100 mg， 0.6 mmol)溶解于二氯甲烷 (20 ml)中， 室温 下搅拌过夜， 加入水 (20 ml)， 加入 IN氢氧化钠溶液调节 PH大于 10， 用乙酸乙 酯 (50 ml X 8)萃取， 并保持水相 PH大于 10，合并有机相，用饱和氯化钠溶液 (50 ml)洗涤， 用无水硫酸钠干燥， 抽滤， 减压浓缩滤液， 用硅胶柱色谱法纯化得到 标题产物 1-[2-(5-甲氧基 -八氢 -并环戊二烯 -2-基氨基) -乙酰基] -2-氰基-吡咯烷 19e(0.2 g, 油状物)， 产率 35 %。
MS mJz (ESI): 292.6(M+1)。 l -[2-(5-甲氧基 -八氢 -并环戊二烯 -2-基氨基)-乙酰基 ]-2-氰基-吡咯烷盐酸盐 19的 制备
将 1-[2-(5-甲氧基 -八氢 -并环戊二烯 -2-基氨基)-乙酰基 ]-2-氰基-吡咯垸 19e (200 mg， 0.687 mmol)分散于*** (10 ml)中， 冰浴下加入 0.5N的盐酸***溶液 (2 ml), 沉淀物离心， 得标题产物 1-[2-(5-甲氧基 -八氢 -并环戊二烯 -2-基氨基) -乙酰 基] -2-氰基-吡咯烷盐酸盐 19(180 mg, 白色粉末)， 产率 80 %。
测试例:
DPP IV抑制活性的测定 针对靶点 DPP IV, 检测方式为化学发光法 (Luminescent assay) , 使用 Promega 公司的 DPP IV-Glo™ Protease Assay Kit (cat. G8350)以及 Calbiochem公司的 Dipeptidylpeptidase IV， Human Placenta (cat. 317630)。按照试剂盒的使用手册对 实验中的各试剂的用量， 相应的 DPPIV酶用量， 以及化学发光的检测方法进行 了考察。 本发明分 2次平行实验对待测样品的 IC50进行考察，测得化合物的 DPP IV的 抑制率见表 1。
Figure imgf000058_0001
Figure imgf000059_0001
DPPIV抑制剂降血糖作用的初步评价 观察实施例 15及实施例 16对正常 ICR小鼠糖耐量的影响，初步评价其在体 内的降血糖作用。 受试药物：
配制方法: 准确称取药物， 加入双蒸水溶解， 充分混匀， 配成 0.5mg/ml的 混悬液， 然后稀释成 0.15、 0.05、 及 0.015mg/ml的透明溶液。 口服给药： 0.3、 1、 3、 10mg/kg, 容积 20ml/kg。
阳性对照：
名 称: LAF-237
配制方法： 准确称取药物， 加入双蒸水溶解， 充分混匀， 配成 0.5mg/ml的 混悬液， 然后稀释成 0.15、 0.05、 及 0.015mg/ml的无色透明溶 液， 口服给药， 剂量 0.3、 1、 3、 10mg/kg, 容积 20mg/kg。
血清葡萄糖测定方法：
釆用葡萄糖试剂盒测定血清中的葡萄糖含量， 取 250μ1 酶工作液， 加入 5μ1 血清， 同时设立空白管 （加入 5μ1双蒸水） 及标准管 （加入 5μ1葡萄糖标液）， 混 匀， 37。C水浴 20分钟， 以空白管调零， OD505nm处比色测定。
血清葡萄糖含量 BG (mmol/1) =OD #,a®/OD 结论：
实施例 15和实施例 16在体内均具有较好的 DPPIV抑制剂活性， 其中实施例 16 的活性略强于 LAF-237。

Claims

种由通式 (I)表示的化合物或其盐:
Figure imgf000061_0001
(0
其中-
R选自烷基、 环烷基、 卤代垸基、 芳基、 杂芳基、 胺酰烷基、 酰胺烷基、 杂 环胺酰垸基或氨烷基，其中所述杂环为五元杂环或六元杂环，且该杂环进一步被 —个或多个选自下列的取代基取代： 烷基、 芳基、 杂芳基、 卤代烷基、 卤代烷氧 基、 羟基、 氨基、 烷氨基、 酰胺基、 胺酰基、 氰基、 烷氧基、 芳氧基、 氨烷基、 羟烷基、 杂环烷基、 羧酸、 羧酸酯或卤素取代；
和 R2各自分别选自氫原子、 羟基、 烷基、 环烷基、 杂环烷基、 芳基、 杂 芳基、 -0 、 -(CH2C¾0)rR6、 -(CH2)mC(0)OR4、 -(CH2)mC(0)NR4R5、 -(CH2)mOC(0)NR4R5、 -C(0)R4、 -NR6C(0)R5、 - 。(0)0 、 -00(0)0 、 -OC(0)NR4R5、 -NC(0)NR4R5或 -NR4R5， 其中烷基、 环烷基、 杂环烷基、 芳基或 杂芳基进一歩被一个或多个选自烷基、 卤素、 芳基、 羟基、 氨基、 烷氨基、 酰胺 基、 焼氧基、 芳氧基、 杂环垸基、 羧酸或羧酸酯的取代基所取代；
其中 R n 可以形成一个 3〜8元环， 其中 3〜8元杂环内进一步含有一个 或多个 N、 0或 S原子， 并且 3〜8元杂环进一步被一个或多个选自烷基、 芳基、 杂芳基、 卤代烷基、 卤代烷氧基、羟基、氨基、烷氨基、 酰胺基、 胺酰基、氰基、 烷氧基、 芳氧基、 氨烷基、 羟烷基、 杂环烷基、 羧酸、 羧酸酯、 卤素或 -NR4R5 的取代基所取代；
和 R5分别选自氢原子、 烷基、 环烷基、 芳基、 杂芳基或杂环焼基， 其中 烷基、环烷基、芳基、杂芳基或杂环烷基进一步被一个或多个选自垸基、环烷基、 芳基、 杂芳基、 烷氧基、 环烷氧基、 芳氧基、 杂芳氧基、 卤素、 轻基、 氨基、 烷 氨基、 酰胺基、 胺酰基、 氰基、 胺烷基、 羟烷基、 杂环烷基、 杂环烷氧基、 三氟 甲基、 羧酸或羧酸酯的取代基所取代；
同时 和 R5与 N原子一起形成一个 3〜8元的杂环基，其中 5〜8元杂环内 进一步含有一个或多个1^、 0或 S原子， 并且 3〜8元杂环进一步被一个或多个 选自烷基、 芳基、 杂芳基、 卤代烷基、 卤代烷氧基、 羟基、 氨基、 垸氨基、 酰胺 基、 胺酰基、 氰基、 烷氧基、 芳氧基、 氨烷基、 羟垸基、 杂环烷基、 羧酸、 羧酸 酯、 卤素或 -Ν 的取代基所取代；
R6选自氢原子或烷基；
n是 0〜4；
r是 1~6；
m是 0〜6。
2. 根据权利要求 1所述的化合物或其盐， 其中包括下述通式 (IA)表示的化合物 或其盐：
Figure imgf000062_0001
(IA)
其中：
R选自烷基、 环烷基、 卤代烷基、 芳基、 杂芳基、 胺酰垸基、 酰胺垸基、 杂 环胺酰烷基或氨烷基，其中所述杂环为五元杂环或六元杂环，且该杂环进一步被 一个或多个选自烷基、 芳基、 杂芳基、 卤代垸基、 卤代烷氧基、 羟基、 氨基、 烷 氨基、 酰胺基、 胺酰基、 氰基、 烷氧基、 芳氧基、 氨垸基、 羟烷基、 杂环烷基、 羧酸、 羧酸酯或卤素的取代基所取代；
和 各自分别选自氢原子、 羟基、 烷基、 环烷基、 杂环烷基、 芳基、 杂 芳基、 -0 、 -(C¾CH20)rR6、 -(CH2)mC(0)OR4、 -(CH2)mC(0)NR4R5、 -(CH2)mOC(0)NR4R5、 -C(0)R4、 -NR6C(0)R5、 -NR4C(0)OR5 , -OC(0)OR4、 -OC(0)NR4R5、 -NC(0)NR4R5或 -NR4R5， 其中烷基、 环烷基、 杂环烷基、 芳基或 杂芳基进一步被一个或多个选自烷基、 卤素、 芳基、 羟基、 氨基、 烷氨基、 酰胺 基、 烷氧基、 芳氧基、 杂环烷基、 羧酸或羧酸酯的取代基所取代；
其中 和 形成一个 3〜8元环， 其中 3〜8元杂环内进一步含有一个或多 个N、 0或 S原子， 并且 3〜8元杂环进一步被一个或多个选自烷基、 芳基、 杂 芳基、 ¾代垸基、 卤代烷氧基、 羟基、 氨基、 烷氨基、 酰胺基、 胺酰基、 氰基、 烷氧基、 芳氧基、 氨烷基、 羟烷基、 杂环烷基、 羧酸、 羧酸酯、 卤素或 -Ν 的取代基所取代；
和 分别选自氢原子、 烷基、 环垸基、 芳基、 杂芳基或杂环烷基， 其中 烷基、环烷基、 芳基、 杂芳基或杂环烷基可以进一步被一个或多个选自烷基、 环 烷基、 芳基、 杂芳基、 烷氧基、 环垸氧基、 芳氧基、 杂芳氧基、 卤素、 羟基、 氨 基、烷氨基、酰胺基、 胺酰基、 氰基、胺烷基、羟烷基、 杂环烷基、 杂环烷氧基、 三氟甲基、 羧酸或羧酸酯的取代基所取代； 同时 和 与 原子一起形成一个 3〜8元的杂环基，其中 5〜8元杂环内 进一步含有一个或多个^、 0或 S原子， 并且 3〜8元杂环进一歩被一个或多个 选自垸基、 芳基、 杂芳基、 卤代烷基、 卤代烷氧基、 羟基、 氨基、 烷氨基、 酰胺 基、 胺酰基、 氰基、 烷氧基、 芳氧基、 氨垸基、 羟烷基、 杂环烷基、 羧酸、 羧酸 酯、 卤素或 -NR4 的取代基所取代；
R6选自氢原子或垸基；
r是 1〜 6；
m是 0〜6。
3. 根据权利要求 1所述的化合物或其盐， 其中
R为杂环胺酰烷基， 所述杂环为五元杂环或六元杂环， 且该杂环被一个或多 个选自烷基、 芳基、 杂芳基、 卤代垸基、 卤代烷氧基、 羟基、 氨基、 烷氨基、 酰 胺基、 胺酰基、 氰基、 烷氧基、 芳氧基、 氨烷基、 羟烷基、 杂环烷基、 羧酸、 羧 酸酯或卤素的取代基所取代；
Ri是氢原子或羟基， 是氢原子、 羟基、 烷基、 环垸基、 杂环烷基、 芳基、 杂芳基、 -OR4、 -(CH2CH20)rR6、 -(CH2)mC(0)OR4、 -(CH2)mC(0)NR4R5、 - (CH2)mOC(0)NR4R5、 -C(0)R4、 -NReC(0)R5、 -NR4C(0)OR5、 -OC(0)OR4、 - OC(0)NR4R5、 -NC(0)NR4R5或 -NR4 ， 其中烷基、 环垸基、 杂环烷基、 芳基或 杂芳基进一步被一个或多个选自烷基、 卤素、 芳基、 羟基、 氨基、 垸氨基、 酰胺 基、 烷氧基、 芳氧基、 杂环烷基、 羧酸、 羧酸酯的取代基所取代；
和 R5分别选自氢原子、 烷基、 环垸基、 芳基、 杂芳基或杂环垸基， 其中 垸基、环烷基、芳基、杂芳基或杂环烷基进一步被一个或多个选自烷基、环垸基、 芳基、 杂芳基、 烷氧基、 环烷氧基、 芳氧基、 杂芳氧基、 卤素、 羟基、 氨基、 垸 氨基、 酰胺基、 胺酰基、 氰基、 胺垸基、 羟烷基、 杂环垸基、 杂环烷氧基、 三氟 甲基、 羧酸或羧酸酯的取代基所取代；
同时 和 与1^原子一起形成一个 3〜8元的杂环基，其中 5〜8元杂环内 进一步含有一个或多个>^、 0或 S原子， 并且 3〜8元杂环进一步被一个或多个 选自烷基、 芳基、 杂芳基、 卤代烷基、 卤代烷氧基、 羟基、 氨基、 烷氨基、 酰胺 基、 胺酰基、 氰基、 烷氧基、 芳氧基、 氨烷基、 羟垸基、 杂环烷基、 羧酸、 羧酸 酯、 卤素或 -Ν 的取代基所取代；
R6选自氢原子或垸基；
r是 1〜6；
m是 0〜6。
4. 根据权利要求 1所述的化合物或其盐， 其中 R为
Figure imgf000064_0001
其中， R3选自氢原子、烷基、 环烷基、 芳基、 杂芳基或杂环烷基， 其中垸基、 环烷基、芳基、杂芳基或杂环烷基进一步被一个或多个选自烷基、环烷基、芳基、 杂芳基、 烷氧基、 环烷氧基、 芳氧基、 杂芳氧基、 卤素、 羟基、 氨基、 垸氨基、 酰胺基、 胺酰基、 氰基、 胺烷基、 羟烷基、 杂环烷基、 杂环烷氧基、 羧酸或羧酸 酯的取代基所取代；
R7选自烷基、 芳基、 杂芳基、 卤代烷基、 卤代烷氧基、 羟基、 氨基、 烷氨基、 酰胺基、 胺酰基、 氰基、 烷氧基、 芳氧基、 氨烷基、 羟烷基、 杂环烷基、 羧酸、 羧酸酯或卤素；
X为碳、 硫或氧原子。
5. 根据权利要求 1所述的化合物或其盐， 其中 n是 0。
6. 根据权利要求 1所述的化合物或其盐， 其中通式 (I)以药学上可接受的游离态 或者酸加成盐的形式存在， 所述盐包括选自下列酸的盐： 盐酸、 甲磺酸、 硫酸、 磷酸、 柠檬酸、 乙酸或三氟甲酸。
7. 根据权利要求 6所述的化合物或其盐， 其中所述的酸为盐酸或三氟甲酸。
8. 一种权利要求 1所述的通式 （I)化合物的制备方法， 包括:
Figure imgf000064_0002
原料双环辛烷二酮化合物 (I-la)在苯溶剂中与乙二醇及催化量的对甲苯磺 酸加热回流得到经保护的 7,7- (亚乙基缩醛)二环 [3.3.0]辛垸 -3-酮 (I-lb);
Figure imgf000064_0003
得到的 7,7- (亚乙基縮酸)二环 [3.3.0]辛烷 -3-酮 (I-lb)在室温条件下经硼氢化钠 还原生成 3-羟基 7,7- (亚乙基缩醒)二环 [3.3.0]辛烷 (I-lc);
Figure imgf000065_0001
C
将所述的 3-羟基 7,7- (亚乙基缩醛)二环 [3.3.0]辛烷 (I-lc)在乙酸乙酯及水的混 合溶剂中与乙二酸反应脱去保护， 得到 5-羟基 -六氢 -并环戊二烯 -2-酮 (I-le);
Figure imgf000065_0002
或者将所述的 3-羟基 7，7- (亚乙基缩醛)二环 [3.3.0]辛烷 (I-lc)与不同的异氰酸 酯与三甲基氯硅烷在室温条件下反应或在***溶剂中与不同的格氏试剂反应再 经 2N的盐酸酸化后得到通式 (1-1 d)的化合物；
Figure imgf000065_0003
将所述的通式 (I-la)化合物或者通式 (I-ld)化合物或通式 (I-le)化合物各自分 别在甲醇溶液中与等当量的不同胺，在三乙氧基硼氢化钠及三乙胺存在下室温反 应得到通式 (IA)化合物；其中
R选自烷基、 环垸基、 卤代烷基、 芳基、 杂芳基、 胺酰烷基、 酰胺烷基、 杂 环胺酰垸基或氨烷基，其中所述杂环为五元杂环或六元杂环，且该杂环进一步被 一个或多个选自烷基、 芳基、 杂芳基、 ilf代烷基、 代烷氧基、 羟基、 氨基、 烷 氨基、 酰胺基、 胺酰基、 氰基、 烷氧基、 芳氧基、 氨烷基、 羟烷基、 杂环烷基、 羧酸、 羧酸酯或卤素的取代基所取代；
和 R2各自分别选自氢原子、 羟基、 烷基、 环烷基、 杂环烷基、 芳基、 杂 芳基、 -0 、 -(C¾C¾0)rR6、 -(CH2)mC(0)OR4、 -(CH2)niC(0)NR4R5、 -(CH2)mOC(0)NR4R5、 -C(0)R4、 -NR6C(0)R5、 -NR4C(0)OR5 , -OC(0)OR4、 -OC(0)NR4R5, -NC(0)NR4R5或- Ν ， 其中烷基、 环烷基、 杂环垸基、 芳基或 杂芳基可以进一步被一个或多个选自垸基、 卤素、 芳基、 羟基、 氨基、 烷氨基、 酰胺基、 烷氧基、 芳氧基、 杂环烷基、 羧酸或羧酸酯的取代基所取代；
其中 Rt和 R2可以形成一个 3〜8元环， 其中 3〜8元杂环内可以进一步含有 一个或多个 N、 O或 S原子， 并且 3〜8元杂环上进一步被一个或多个选自垸基、 芳基、杂芳基、 卤代烷基、 卤代垸氧基、羟基、氨基、烷氨基、酰胺基、胺酰基、 氰基、烷氧基、芳氧基、氨烷基、羟烷基、杂环烷基、羧酸、羧酸酯、卤素或 -NR4R5 所取代；
R4和 分别选自氢原子、 垸基、 环烷基、 芳基、 杂芳基或杂环烷基， 其中 垸基、环烷基、 芳基、 杂芳基或杂环烷基可以进一步被一个或多个选自烷基、 环 垸基、 芳基、 杂芳基、 垸氧基、 环垸氧基、 芳氧基、 杂芳氧基、 卤素、 羟基、 氨 基、烷氨基、 酰胺基、胺酰基、氰基、 胺垸基、羟烷基、 杂环垸基、杂环烷氧基、 三氟甲基、 羧酸或羧酸酯的取代基所取代；
同时 和 R5可以与 N原子一起形成一个 3〜8元的杂环基，其中 5〜8元杂 环内可以进一步含有一个或多个 N、 0或 S原子， 并且 3〜8元杂环进一步被一 个或多个选自烷基、 芳基、 杂芳基、 卤代烷基、 卤代烷氧基、 羟基、 氨基、 垸氨 基、 酰胺基、 胺酰基、 氰基、 烷氧基、 芳氧基、 氨烷基、 羟烷基、 杂环烷基、 羧 酸、 羧酸酯、 卤素或 -NR4R5的取代基所取代；
R6选自氢原子或垸基；
r是 1〜6；
m是 0〜6。
9. 根据权利要求 8所述的制备方法， 其中
R为杂环胺酰烷基， 所述杂环为五元杂环或六元杂环， 且该杂环被一个或多 个选自烷基、 芳基、 杂芳基、 卤代烷基、 卤代垸氧基、 羟基、 氨基、 垸氨基、 酰 胺基、 胺酰基、 氰基、 垸氧基、 芳氧基、 氨烷基、 羟烷基、 杂环烷基、 羧酸、 羧 酸酯或卤素的取代基所取代；
是氢原子或羟基， 是氢原子、 羟基、 烷基、 环烷基、 杂环烷基、 芳基、 杂芳基、 、 -(CH2CH20)rR6、 -(CH2)mC(0)OR4、 -(CH2)mC(0)NR4 、 -(CH2)mOC(0)NR4R5 , -C(0) 4 , -NR6C(0)R5 > -NR4C(0)OR5 , -OC(0)OR4 -OC(0)NR4R5、 -NC(0)NR4R5或 -NR4R5， 其中烷基、 环垸基、 杂环垸基、 芳基或 杂芳基进一步被一个或多个选自烷基、 卤素、 芳基、 羟基、 氨基、 垸氨基、 酰胺 基、 烷氧基、 芳氧基、 杂环烷基、 羧酸、 羧酸酯的取代基所取代；
和 分别选自氢原子、 垸基、 环烷基、 芳基、 杂芳基或杂环烷基， 其中 烷基、环烷基、 芳基、 杂芳基或杂环烷基可以进一歩被一个或多个选自烷基、 环 烷基、 芳基、 杂芳基、 烷氧基、 环烷氧基、 芳氧基、 杂芳氧基、 卤素、 羟基、 氨 基、烷氨基、 酰胺基、 胺酰基、氰基、 胺烷基、 羟烷基、杂环院基、 杂环烷氧基、 三氟甲基、 羧酸或羧酸酯的取代基所取代；
同时 和 R5可以与 N原子一起形成一个 3〜8元的杂环基，其中 5〜8元杂 环内可以进一步含有一个或多个 N、 0或 S原子， 并且 3〜8元杂环进一步被一 个或多个选自烷基、 芳基、 杂芳基、 卤代垸基、 卤代烷氧基、 羟基、 氨基、 烷氨 基、 酰胺基、 胺酰基、 氰基、 烷氧基、 芳氧基、 氨烷基、 羟垸基、 杂环垸基、 羧 酸、 羧酸酯、 卤素或 -NR4R5的取代基所取代；
R6选自氢原子或烷基；
r是 1〜6；
m是 0〜6。
10. 根据权利要求 8所述的方法， 其中 R为
Figure imgf000067_0001
其中， R3选自氢原子、 烷基、 环烷基、 芳基、 杂芳基或杂环垸基， 其中烷基、 环烷基、芳基、杂芳基或杂环垸基进一步被一个或多个选自烷基、环踪基、芳基、 杂芳基、 垸氧基、 环烷氧基、 芳氧基、 杂芳氧基、 卤素、 羟基、 氨基、 烷氨基、 酰胺基、 胺酰基、 氰基、 胺垸基、 羟烷基、 杂环烷基、 杂环烷氧基、 羧酸或羧酸 酯的取代基所取代；
选自垸基、 芳基、 杂芳基、 卤代烷基、 卤代烷氧基、 羟基、 氨基、 烷氨基、 酰胺基、 胺酰基、 氰基、 烷氧基、 芳氧基、 氨烷基、 羟垸基、 杂环垸基、 羧酸、 羧酸酯或卤素；
X为碳、 硫或氧原子。
11. 根据权利要求 8所述的制备方法， 其中还包括将得到的通式 (IA)化合物经纯 化后直接在酸的***溶液冰浴反应得到其酸加成盐产物。
12.根据权利要求 8所述的制备方法， 其中还包括将得到的通式 (IA)化合物与二 羰酸二叔丁酯保护 N经硅胶柱色谱法纯化后再在酸的***溶液中冰浴反应得到 其酸加成盐产物。
13.根据权利要求 11或 12所述的制备方法， 其中所述的酸为盐酸、 甲磺酸、 硫 酸、 磯酸、 柠檬酸、 乙酸或三氟甲酸。
14.根据权利要求 11或 12所述的制备方法， 其中所述的酸为盐酸或三氟甲酸。
15.根据权利要求 8所述的制备方法， 其中通式 (1-1 a)化合物或通式 (1-1 d)化合物 及通式 (I-le)化合物各自分别与等当量的 RNH2在甲醇溶液中， 在三乙氧基硼氢 化钠及三乙胺存在下室温反应得到通式 (IA)化合物， 其中
R选自烷基、 环烷基、 卤代烷基、 芳基、 杂芳基、 胺酰烷基、 酰胺烷基、 杂 环胺酰垸基或氨烷基，其中所述杂环为五元杂环或六元杂环，且该杂环进一步被 一个或多个选自垸基、 芳基、 杂芳基、 卤代烷基、 卤代烷氧基、羟基、 氨基、 烷 氨基、 酰胺基、 胺酰基、 氰基、 烷氧基、 芳氧基、 氨烷基、 羟烷基、 杂环烷基、 羧酸、 羧酸酯或卤素的取代基取代。
16.根据权利要求 15所述的制备方法， 其中 R为
Figure imgf000068_0001
其中， R3选自氢原子、 烷基、 环烷基、 芳基、 杂芳基或杂环烷基， 其中烷 基、 环烷基、 芳基、 杂芳基或杂环烷基进一步被一个或多个选自烷基、 环烷基、 芳基、 杂芳基、 烷氧基、 环烷氧基、 芳氧基、 杂芳氧基、 卤素、 羟基、 氨基、 烷 氨基、 酰胺基、 胺酰基、 氰基、 胺烷基、 羟垸基、 杂环烷基、 杂环烷氧基、 羧酸 或羧酸酯的取代基所取代; R7选自烷基、 芳基、杂芳基、 卤代垸基、 卤代烷氧基、 羟基、 氨基、 烷氨基、 酰胺基、 胺酰基、 氰基、 烷氧基、 芳氧基、 氨烷基、 羟烷 基、 杂环烷基、 羧酸、 羧酸酯或卤素；
X为碳、 硫或氧原子。
17.根据权利要求 1所述的化合物或其盐， 其中包括：
Figure imgf000069_0001
67
Figure imgf000070_0001
一种如下列通式 (I-ld)或者 (I-le)所示的化合物， 其作为权利要求 1通式 (I)化 合物合成的中间体：
Figure imgf000070_0002
(l-1e)
其中:
！^和 R2各自分别选自烷基、 环烷基、 杂环垸基、 芳基、 杂芳基、 -0 、 -(CH2CH20)rR6、 -(CH2)mC(0)OR4、 -(CH2)mC(0)NR4R5、 -(CH2)mOC(0)NR4R5 ,
-NR6C(0)R5、 -^ 。(0)01 5、 -OC(0)OR4、 -OC(0)NR4R5、 -NC(0)NR4R5 或 -NR4R5， 其中烷基、环烷基、 杂环烷基、 芳基或杂芳基进一步被一个或多个选 自烷基、 卤素、 芳基、 羟基、 氨基、 烷氨基、 酰胺基、 烷氧基、 芳氧基、 杂 烷 基、 羧酸、 羧酸酯的取代基所取代； '
R4和 分别选自氢原子、 烷基、 环垸基、 芳基、 杂芳基或杂环烷基， 其中 烷基、环焼基、芳基、杂芳基或杂环烷基进一步被一个或多个选自烷基、环垸基、 芳基、 杂芳基、 烷氧基、 环烷氧基、 芳氧基、 杂芳氧基、 卤素、 羟基、 氨基、 烷 氨基、 酰胺基、 胺酰基、 氰基、 胺垸基、 羟烷基、 杂环烷基、 杂环烷氧基、 三氟 甲基、 羧酸或羧酸酯的取代基所取代；
同时 和 R5与 N原子一起形成一个 3〜8元的杂环基，其中 5〜8元杂环内 进一步含有一个或多个：^、 0或 S原子， 并且 3〜8元杂环进一步被一个或多个 选自烷基、 芳基、 杂芳基、 卤代烷基、 卤代烷氧基、 羟基、 氮基、 烷氨基、 酰胺 基、 胺酰基、 氰基、 烷氧基、 芳氧基、 氨垸基、 羟烷基、 杂环烷基、 羧酸、 羧酸 酯、 卤素或 -NR4R5的取代基所取代；
R6选自氢原子或烷基；
r是 1〜6；
m是 0〜6。 一种制备如权利要求 18所述的通式 (I-ld)或者通式 (I-le)化合物的方法，包括 以下步骤：
Figure imgf000071_0001
原料双环辛烷二酮化合物 (I—la)在苯溶剂中与乙二醇及催化量的对甲苯磺 酸加热回流得到经保护的 7,7- (亚乙基缩醒)二环 [3.3.0]辛烷 -3-酮 (I-lb);
Figure imgf000071_0002
得到的 7,7- (亚乙基缩醛)二环 [3.3.0]辛烷 -3-酮 (I- lb)在室温条件下经硼氢化钠 还原生成 3-羟基 7，7- (亚乙基缩醛)二环 [3.3.0]辛烷 (I-lc);
Figure imgf000071_0003
将所述的 3-羟基 7,7- (亚乙基缩醛)二环 [3.3.0]辛烷 (I-lc)在乙酸乙酯及水的混 合溶剂中与乙二酸反应脱去保护， 得到 5-羟基 -六氢 -并环戊二烯 -2-酮 (I-le);
Figure imgf000071_0004
或者将所述的 3-羟基 7,7- (亚乙基缩酸)二环 [3.3.0]辛烷 (I-lc)与不同的异氰酸 酯与三甲基氯硅烷在室温条件下反应或***溶剂中与不同的格氏试剂反应再经 2N的盐酸酸化后得到通式 (I- Id)的化合物， 其中
Ri和 各自分别选自烷基、 环烷基、 杂环烷基、 芳基、 杂芳基、 -0 、 -(CH2CH20)rR6、 -(。¾)„ 、 -(CH2)mC(0)NR4R5 , -(CH2)mOC(0)NR4R5、 -C(0)R4、 -NR6C(0)R5、 -NR4C(0)OR5、 - 0。(0)0 、 -OC(0)NR4R5、 -NC(0)NR4R5 或 -NR4R5， 其中烷基、环烷基、 杂环烷基、 芳基或杂芳基进一步被一个或多个选 自烷基、 卤素、 芳基、 羟基、 氨基、 烷氨基、 酰胺基、 烷氧基、 芳氧基、 杂环烷 基、 羧酸、 羧酸酯的取代基所取代；
R4和 R5分别选自氢原子、 烷基、 环烷基、 芳基、 杂芳基或杂环垸基， 其中 烷基、环烷基、芳基、杂芳基或杂环烷基进一步被一个或多个选自烷基、环烷基、 芳基、 杂芳基、 烷氧基、 环垸氧基、 芳氧基、 杂芳氧基、 卤素、 羟基、 氨基、 烷 氨基、 酰胺基、 胺酰基、 氰基、 胺烷基、 羟烷基、 杂环烷基、 杂环烷氧基、 三氟 甲基、 羧酸或羧酸酯的取代基所取代；
同时 和 R5与 N原子一起形成一个 3〜8元的杂环基，其中 5〜8元杂环内 进一步含有一个或多个^^、 0或 S原子， 并且 3〜8元杂环进一步被一个或多个 选自垸基、 芳基、 杂芳基、 卤代垸基、 卤代烷氧基、 羟基、 氨基、 烷氨基、 酰胺 基、 胺酰基、 氰基、 烷氧基、 芳氧基、 氨垸基、 羟烷基、 杂环烷基、 羧酸、 羧酸 酯、 卤素或 ^ 所取代；
R6选自氢原子或烷基；
r是 1〜6；
m是 0〜6。
20.一种药物组合物， 其含有治疗有效剂量的根据权利要求 1-7、 17中任一项所 述的化合物或其盐和药学上可接受的载体。
21. 根据权利要求 1所述的化合物或其盐在制备二肽基肽酶 (DPHV)抑制剂药物 中的用途。
22. 根据权利要求 20所述的药物组合物在制备二肽基肽酶 (DPPIV)抑制剂药物中 的用途。
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