WO2007098835A1 - Amino pyrymidine derivatives - Google Patents

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WO2007098835A1
WO2007098835A1 PCT/EP2007/000708 EP2007000708W WO2007098835A1 WO 2007098835 A1 WO2007098835 A1 WO 2007098835A1 EP 2007000708 W EP2007000708 W EP 2007000708W WO 2007098835 A1 WO2007098835 A1 WO 2007098835A1
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carcinoma
diseases
hsp90
compounds
salts
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PCT/EP2007/000708
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German (de)
French (fr)
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Hans-Peter Buchstaller
Hans-Michael Eggenweiler
Michael Wolf
Christian Sirrenberg
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Merck Patent Gmbh
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/42—One nitrogen atom
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    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
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    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis

Definitions

  • the cells of a tissue are responsive to external stress, e.g. Heat, hypoxia, oxidative stress, or toxins such as heavy metals or alcohols with the activation of a number of chaperones known as "heat shock proteins” (HSPs) .
  • HSPs heat shock proteins
  • the activation of HSPs protects the cell against injuries caused by such stressors triggers the restoration of the physiological state and leads to a stress-tolerant state of the cell.
  • HSPs are related to the stage of tumor progression (Martin et al., 2000; Conroy et al., 1996; Kawanishi et al., 1999;
  • HSP90 inhibitor 17-allylamino-17-demethoxygeldanamycin (17AAG), a derivative of geldanamycin, is currently undergoing clinical trials.
  • HSP90 represents about 1-2% of the total cellular protein mass. It is usually present in the cell as a dimer and is associated with a variety of proteins, so-called co-chaperones (see, e.g., Pratt, 1997). HSP90 is essential for the vitality of cells (Young et al., 2001) and plays a key role in the response to cellular stress by interacting with many proteins whose native folding by external stress, e.g. Heat shock, was changed to restore the original folding or the aggregation of
  • HSP90 is important as a buffer against the effects of mutations, presumably by correcting for incorrect protein folding induced by the mutation (Rutherford and Lindquist, 1998).
  • HSP90 also has a regulatory significance. Under physiological conditions, HSP90, along with its endoplasmic reticulum homolog, GRP94, plays a role in the cell balance to ensure the stability of the conformation and maturation of various "serving" key proteins, which can be divided into three groups: steroid hormone receptors, sera / Thr or tyrosine kinases (eg ERBB2, RAF-1, CDK4 and LCK) and a
  • the conserved human HSP90 family consists of four genes, the cytosolic HSP90 ⁇ , the inducible HSP90 ⁇ isoform (Hickey et - A -
  • ERBB2 is a specific "serving" protein of GRP94 (Argon et al., 1999 ), while the type 1 receptor of tumor necrosis factor (TNFR1) or the retinoblastoma protein (Rb) were detected as "clients" of TRAP1 (Song et al., 1995; Chen et al., 1996).
  • TNFR1 tumor necrosis factor
  • Rb retinoblastoma protein
  • HSP90 inhibitors were benzoquinone ansamycins with the compounds herbimycin A and geldanamycin. Originally, they were used to detect the reversion of the malignant phenotype in fibroblasts induced by transformation with the v-Src oncogene (Uehara et al., 1985).
  • geldanamycin derivative 17-allylamino-17-demethoxygeldanamycin (17AAG) showed an unchanged property in the inhibition of HSP90, the degradation of "serving" proteins and antitumoral activity in
  • Radicicol a macrocyclic antibiotic, also demonstrated a revision of the v-Src and v-Ha-Ras-induced malignant phenotype of fibroblasts (Kwon et al 1992, Zhao et al, 1995). Radicicol downgrades one
  • PU3 a purine-derived HSP90 inhibitor, the degradation of signaling proteins, e.g. ERBB2, are shown. PU3 causes cell cycle arrest and differentiation in breast cancer cell lines (Chiosis et al., 2001).
  • Heterocomplexes that "serve" proteins via the ubiquitin-proteasome pathway of degradation see, eg, Neckers et al., 1999; Kelland et al., 1999) .Treating tumor cells with HSP90 inhibitors leads to the selective degradation of important proteins fundamental for processes such as cell proliferation, cell cycle regulation and apoptosis. These processes are often deregulated in tumors (see, eg, Hostein et al., 2001).
  • the present invention relates to compounds which inhibit, regulate and / or modulate HSP90, compositions containing these compounds, and methods for their use in the treatment of HSP90-related diseases such as tumor diseases, viral diseases such as hepatitis B (Waxman , 2002); ⁇ c Immunosuppression in transplantations (Bijlmakers, 2000 and Yorgin, 2000); Inflammatory Diseases (Bucci, 2000) such as Rheumatoid Arthritis, Asthma, Multiple Sclerosis, Type 1 Diabetes, Lupus Erythematosus, Psoriasis and Inflammatory Bowel Disease; cystic
  • HSP90-related diseases such as tumor diseases, viral diseases such as hepatitis B (Waxman , 2002); ⁇ c Immunosuppression in transplantations (Bijlmakers, 2000 and Yorgin, 2000); Inflammatory Diseases (Bucci, 2000) such as Rheumatoid Arthritis, Asthma, Multiple Sclerosis, Type
  • fibrogenetic diseases e.g. Scleroderma, polymyositis, systemic lupus, liver cirrhosis, keloid formation, interstitial nephritis and pulmonary fibrosis (Strehlow, WO 02/02123).
  • the present invention therefore relates to the compounds according to the invention as medicaments and / or active pharmaceutical ingredients in the treatment and / or prophylaxis of said diseases
  • Preparation of a pharmaceutical for the treatment and / or prophylaxis of said diseases, as well as a method for the treatment of said diseases comprising administering one or more of the compounds of the invention to a patient in need of such administration.
  • the host or patient may be of any mammalian species, e.g. An O Q primate species, especially humans; Including rodents
  • mice Mice, rats and hamsters; Rabbits; Horses, cattle, dogs, cats, etc. Animal models are of interest for experimental studies, being a model for the treatment of a disease of the
  • WO 01/72779 purine compounds are described, as well as their use for the treatment of GRP94 (homolog or paralogue to HSP90) -related diseases, such as tumors, wherein the GRP94 (homolog or paralogue to HSP90) -related diseases, such as tumors, wherein the GRP94 (homolog or paralogue to HSP90) -related diseases, such as tumors, wherein the GRP94 (homolog or paralogue to HSP90) -related diseases, such as tumors, wherein the
  • Adenovirus herpes simplex type I (HSV-I), herpes simplex type II (HSV-I) II), rinderpest, rhinovirus, echovirus, rotavirus, respiratory syncytial virus (RSV), papillomavirus, papovavirus, cytomegalovirus, echinovirus, arbovirus, huntavirus, coxsackievirus, mumpsvirus, measles virus, rotten virus, poliovirus, human immunodeficiency virus type I (HIV-I) and human Immunodeficiency virus type II (HIV-II).
  • WO 01/72779 further describes the use of the compounds mentioned there for GRP94 modulation, wherein the modulated biological GRP94 activity is an immune reaction in an individual,
  • the disorder is a type of cancer, an infectious disease, i c a disorder associated with a disordered one Protein transport from the endoplasmic reticulum, a disorder associated with ischemia / reperfusion, or combinations thereof, wherein the ischemia / reperfusion-associated disorder is a consequence of cardiac arrest;
  • WO 01/72779 describes the use of an effective amount of a GRP94 protein modulator for the manufacture of a medicament for altering a subsequent cellular response to an ischemic condition in a human
  • ischemic condition Activity in cells is so much enhanced that a subsequent Cellular response to an ischemic condition, the subsequent ischemic condition being preferably the result of cardiac arrest, asystole and delayed ventricular arrhythmias, cardiac surgery, cardiopulmonary bypass surgery, organ transplantation,
  • Stroke hemorrhagic stroke, cerebral vasospasm, hypotension, hypoglycemia, status epilepticus, epileptic seizure, anxiety, schizophrenia, neurodegenerative disorder, Alzheimer's disease, Huntington's chorea, amyotrophic lateral sclerosis (ALS), or neonatal stress, or wherein the tissue site which is donor tissue for a transplant.
  • tissue site which is donor tissue for a transplant.
  • F508 cystic fibrosis transmembrane conductance regulator (CFTR) - molecular chaperone complex with geldanamycin stabilizes delta F508 CFTR in the rabbit reticulocyte lysate ", J. Biol. Chem., Vol. 275 (48), pp.
  • the starting materials can, if desired, also be formed in situ, so that they are not isolated from the reaction mixture, but immediately further reacted to the compounds of the invention.
  • Tetrahydrofuran (THF) or dioxane Tetrahydrofuran (THF) or dioxane; Glycol ethers, such as ethylene glycol monomethyl or monoethyl ether (methyl glycol or ethyl glycol), ethylene glycol dimethyl ether (diglyme); Ketones such as acetone or butanone; Amides such as acetamide, dimethylacetamide or dimethylformamide (DMF); Nitrites such as acetonitrile; Sulfoxides such as dimethylsulfoxide (DMSO); Carbon disulphide; Carboxylic acids such as formic acid or acetic acid; Nitro compounds such as nitromethane or nitrobenzene; Esters such as ethyl acetate or mixtures of said solvents.
  • Glycol ethers such as ethylene glycol monomethyl or monoethyl ether (methyl glycol or ethyl glycol), ethylene glycol dimethyl ether (diglyme); Ke
  • acid addition salts can be formed by reacting these compounds with pharmaceutically acceptable organic and inorganic acids, e.g. Hydrogen halides such as
  • compositions which are preferred include acetate, trifluoroacetate, besylate, citrate, fumarate, gluconate,
  • the term "pharmaceutically acceptable salt” in the present context means an active ingredient which is a compound of the invention in
  • Salt form imparts improved pharmacokinetic properties to the active ingredient compared to the free form of the active ingredient or any other salt form of the active ingredient which has previously been used.
  • diastereomers are formed from the mixture by reaction with an optically active release agent.
  • Suitable release agents are e.g. optically active acids, such as the R and S forms of tartaric acid, diacetyltartaric acid, dibenzoyltartaric acid, mandelic acid,
  • N-protected amino acids e.g., N-benzoylproline or N-benzenesulfonylproline
  • suitable N-protected amino acids e.g., N-benzoylproline or N-benzenesulfonylproline
  • optically active camphorsulfonic acids e.g., chromatographic enantiomer separation using an optically active resolving agent (e.g., dinitrobenzoylphenylglycine, cellulose triacetate or other derivatives of carbohydrates or silica gel-fixed chirally derivatized methacrylate polymers).
  • Suitable eluents for this purpose are aqueous or alcoholic solvent mixtures such. Hexane / isopropanol / acetonitrile e.g. in the ratio 82: 15: 3.
  • the invention further provides the use of the compounds and / or their physiologically acceptable salts for the preparation of a pharmaceutical preparation (pharmaceutical preparation), in particular by a non-chemical route.
  • a pharmaceutical preparation pharmaceutical preparation
  • they can be brought into a suitable dosage form together with at least one solid, liquid and / or semi-liquid carrier or excipient and optionally in combination with one or more further active ingredients.
  • compositions may be presented in the form of dosage units containing a predetermined amount of active ingredient per unit dose.
  • a moiety may contain, for example, from 0.1 mg to 3 g, preferably from 1 mg to 700 mg, more preferably from 5 mg to 100 mg of a compound of the invention, depending on the condition being treated, the route of administration and the age, weight and condition of the patient, or pharmaceutical formulations may be in the form of dosage units containing a predetermined amount of active ingredient per
  • dosage unit included, to be presented.
  • Preferred dosage unit formulations are those containing a daily or partial dose as indicated above or a corresponding fraction of an active ingredient.
  • such pharmaceutical formulations can be prepared by any of the methods well known in the pharmaceutical art.
  • compositions may be administered by any suitable route, for example, oral (including buccal or sublingual), rectal, nasal, topical (including buccal, sublingual or transdermal), vaginal or parenteral (including subcutaneous, intramuscular, intravenous or intradermal) Ways, adapt.
  • Such formulations can be prepared by any method known in the pharmaceutical art, for example, by bringing the active ingredient together with the carrier (s) or excipient (s).
  • compositions adapted for oral administration may be presented as separate entities, such as capsules or tablets; powder or granules; Solutions or suspensions in aqueous or non-aqueous liquids; edible foams or foam foods; or oil-in-water liquid emulsions or water-in-oil liquid emulsions.
  • the active component when administered orally in the form of a tablet or capsule, may be mixed with an oral, non-toxic and pharmaceutically acceptable inert carrier such as e.g. Ethanol, glycerin, water and the like. combine. Powders are prepared by comminuting the compound to a suitable fine size and mixing it with a similarly comminuted pharmaceutical excipient, e.g. an edible carbohydrate such as j-starch or mannitol. A flavor, preservative, dispersant and dye may also be present.
  • an oral, non-toxic and pharmaceutically acceptable inert carrier such as e.g. Ethanol, glycerin, water and the like. combine.
  • Powders are prepared by comminuting the compound to a suitable fine size and mixing it with a similarly comminuted pharmaceutical excipient, e.g. an edible carbohydrate such as j-starch or mannitol.
  • a flavor, preservative, dispersant and dye may also be present
  • Capsules are made by preparing a powder mix as described above and filling shaped gelatin casings therewith. 0
  • Lubricants such as e.g. fumed silica, talc,
  • Magnesium stearate, calcium stearate or polyethylene glycol in solid form can be added to the powder mixture before the filling process.
  • a disintegrants or solubilizers e.g. Agar-agar, calcium carbonate 5 or sodium carbonate may also be added to improve the availability of the drug after ingestion of the capsule.
  • Suitable binders include starch, gelatin, natural sugars such as glucose or beta-lactose, corn sweeteners, natural and synthetic gums such as acacia,
  • a powder mixture is prepared by treating the suitably comminuted compound with a diluent or base as described above and optionally with a binder such as carboxymethyl cellulose, an alginate, gelatin or polyvinylpyrrolidone, a dissolution initiator such as paraffin Resorptionsbevanter, such as a quaternary salt and / or an absorbent, such as bentonite, kaolin or dicalcium phosphate, is mixed.
  • the powder mixture can be granulated by wetting it with a binder such as syrup, starch paste, Acadia slime or solutions of cellulose or polymer materials and pressing it through a sieve.
  • Granulation can be run through the powder mixture through a tabletting machine, resulting in irregularly shaped lumps in
  • Granules are broken up.
  • the granules may be greased by adding stearic acid, a stearate salt, talc or mineral oil to prevent sticking to the tablet molds.
  • the greased mixture is then compressed into tablets.
  • the compounds according to the invention can also be combined with a free-flowing inert carrier and then pressed directly into tablets without carrying out the granulation or dry-pressing steps.
  • a transparent or opaque protective layer consisting of a shellac sealant, a layer of sugar or polymeric material, and a glossy layer of wax may be present. Dyes can be added to these coatings in order to differentiate between different dosage units.
  • Oral fluids such as solution, syrups and elixirs may be prepared in unit dosage form such that a given quantity contains a predetermined amount of the compound.
  • Syrups can be prepared by dissolving the compound in an appropriate taste aqueous solution while preparing elixirs using a non-toxic alcoholic vehicle.
  • Suspensions can be formulated by dispersing the compound in a non-toxic vehicle.
  • Solubilizers and emulsifiers such as ethoxylated isostearyl alcohols and polyoxyethylene sorbitol ethers, preservatives, flavoring additives such as peppermint oil or natural sweeteners or saccharin or other artificial sweeteners, among others, may also be added.
  • the unit dosage formulations for oral administration may optionally be encapsulated in microcapsules.
  • the formulation may also be prepared to prolong or retard release, such as by coating or embedding particulate material in polymers, wax, and the like.
  • the compounds of the invention can also be administered in the form of liposome delivery systems, e.g. small unilamellar vesicles, large unilamellar vesicles and multilamellar vesicles.
  • liposomes can be prepared from various phospholipids, such as e.g. Cholesterol, stearylamine or phosphatidylcholines.
  • the compounds of the invention as well as the salts, solvates and physiologically functional derivatives thereof can also be prepared using monoclonal antibodies as individual carriers to which the
  • Coupled connection molecules are supplied.
  • Drug carriers are coupled.
  • Such polymers can be polyvinyl pyrrolidone, pyran copolymer, polyhydroxypropylmethacrylamidephenol, polyhydroxyethylaspartamidephenol or polyethyleneoxidepolylysine substituted with palmitoyl radicals.
  • the compounds may be useful in a class of biodegradable polymers suitable for controlled release of a drug, eg, polylactic acid, polyepsilone-caprolactone, polyhydroxybutyric acid, polyorthoesters, polyacetals, polydihydroxypyrans, polycyanoacrylates, and cross-linked or amphipathic block copolymers of 10 Hydrogels, coupled.
  • compositions adapted for transdermal administration may be presented as discrete patches for prolonged, close s c contact with the epidermis of the recipient.
  • the drug may be delivered from the patch by iontophoresis as generally described in Pharmaceutical Research, 3 (6), 318 (1986).
  • Pharmaceutical compounds adapted for topical administration may be formulated as ointments, creams, suspensions, lotions, powders, solutions, pastes, gels, sprays, aerosols or oils.
  • the formulations are preferably applied as a topical ointment or cream.
  • the active ingredient may be either paraffinic or water-miscible
  • 2Q cream base can be used.
  • the active ingredient can become a
  • Cream can be formulated with an oil-in-water cream base or a water-in-oil base.
  • 35 ceutical formulations include eye drops, wherein the active ingredient in a suitable carrier, in particular an aqueous solvent, dissolved or suspended.
  • Formulations include lozenges, lozenges and mouthwashes. 5
  • compositions adapted for rectal administration may be presented in the form of suppositories or enemas.
  • Formulations in which the vehicle is a solid include a coarse powder having a particle size, for example, in the range of 20-500 microns, which is administered in the manner in which snuff is received, i. by rapid inhalation over the
  • Suitable formulations for administration as a nasal spray or nasal drops with a liquid carrier include drug solutions in water or oil.
  • Fine particulate dusts or mists which may be generated by various types of pressurized dosing dispensers with 5 aerosols, nebulizers or insufflators.
  • compositions adapted for vaginal administration may be used as pessaries, tampons, creams, gels, pastes,
  • Foams or spray formulations are presented. 0
  • compositions adapted for parenteral administration include aqueous and non-aqueous sterile injection solutions containing the antioxidants, buffers, bacteriostats and solutes, by which the formulation is isotonic with the blood of the subject
  • Recipient is included; as well as aqueous and non-aqueous sterile suspensions which may contain suspending agents and thickeners.
  • the formulations may be presented in single or multi-dose containers, such as sealed vials and vials, and stored in the freeze-dried (lyophilized) state so that only the addition of the sterile carrier liquid, eg water for injections, is required immediately before use.
  • Injection solutions and suspensions prepared by formulation can be prepared from sterile powders, granules and tablets.
  • formulations may include other means conventional in the art with respect to the particular type of formulation; so can
  • . c suitable for example for oral administration, formulations flavors.
  • an effective amount of a salt or solvate or a physiologically functional derivative thereof may be determined as a proportion of the effective amount of the compound of the invention per se. It It can be assumed that similar dosages are suitable for the treatment of the other, above-mentioned disease states.
  • chemotherapeutic agents are preferred, in particular those which inhibit angiogenesis and thereby inhibit the growth and spread of tumor cells; are preferred
  • VEGF receptor inhibitors including Robozyme and antisense, which are directed to VEGF receptors, and angiostatin and endostatin.
  • Compounds of the invention can be used generally include alkylating agents, antimetabolites; Epidophyllotoxin; an antineoplastic enzyme; a topoisomerase inhibitor;
  • Antineoplastic agents are preferably selected from the following classes:
  • Anthracycline Vinca drugs, mitomycins, bleomycins, cytotoxic O Q nucleosides, epothilones, discodermolides, pteridines, Diynenes and
  • Mitomycin C 1 porfiromycin, 5-fluorouracil, 5-fluorodeoxyuridine
  • Vindesine, Leurosine, Docetaxel and Paclitaxel are selected from the group
  • antibiotics are preferred.
  • Preferred antibiotics are selected from the group dactinomycin, daunorubicin, idarubicin, epirubicin, mitoxantrone, bleomycin, plicamycin, mitomycin.
  • enzyme inhibitors are preferred.
  • Preferred enzyme inhibitors are selected from the group of histone deacetylation inhibitors (e.g., suberoylanilide hydroxamic acid [SAHA]) and tyrosine kinase inhibitors (e.g., ZD 1839 [Iressa]). 5
  • histone deacetylation inhibitors e.g., suberoylanilide hydroxamic acid [SAHA]
  • tyrosine kinase inhibitors e.g., ZD 1839 [Iressa]
  • nuclear export inhibitors prevent the removal of biopolymers (e.g., RNA) from the nucleus.
  • biopolymers e.g., RNA
  • 3Q inhibitors are selected from the group Callystatin, Leptomycin B, Ratjadone.
  • nuclear export inhibitors are preferred. Nuclear export inhibitors prevent the discharge of
  • Biopolymers eg RNA from the cell nucleus.
  • Preferred nuclear export Inhibitors are selected from the group Callystatin, Leptomycin B, Ratjadone.
  • immunosuppressants are preferred.
  • Preferred immunosuppressants are selected from the group rapamycin, CCI-779 (Wyeth), RAD001 (Novartis), AP23573 (Ariad Pharmaceuticals).
  • the kit contains suitable containers, such as boxes or boxes, individual bottles, bags or ampoules.
  • the set may e.g. containing separate ampoules, in each of which an effective amount of a compound of the invention and / or its pharmaceutically acceptable derivatives, solvates and stereoisomers, including mixtures thereof in all proportions, and an effective amount of another drug substance dissolved or in lyophilized form.
  • the present compounds are useful as pharmaceutical
  • the invention thus relates to the use of compounds according to the invention, as well as their pharmaceutically usable derivatives, solvates and stereoisomers, including their
  • the present invention comprises the use of the compounds according to the invention and / or their physiologically acceptable salts and solvates for the preparation of a medicament for the treatment of tumor diseases, such as, for example, Fibrosarcoma, myxosarcoma, liposarcoma, chondrosarcoma, osteogenic sarcoma, chordoma, angiosarcoma, endotheliosarcoma, lymphangiosarcoma, lymphangioendotheliosarcoma, synovioma, mesothelioma, Ewing's tumor, leiosarcoma, rhabdomyosarcoma, colon carcinoma, pancreatic cancer, breast cancer, ovarian cancer, prostate cancer,
  • tumor diseases such as, for example, Fibrosarcoma, myxosarcoma, liposarcoma, chondrosarcoma, osteogenic sarcoma, chordoma, angiosarcoma, endotheliosarcom
  • HSV-I herpes simplex type I
  • the binding of geldanamycin or 17-allylamino-17-demethoxy-geldanamycin (17AAG) and their competitive inhibition to HSP90 can be used to determine the inhibitory activity of the compounds of the invention (Carreras et al., 2003, Chiosis et al., 2002).
  • a radioligand filter binding test is used.
  • the radioligand used is tritium-labeled 17-allylamino-geldanamycin, [3H] 17AAG. This filter binding assay allows a targeted search for inhibitors that interfere with the ATP binding site.
  • Multiscreen FB (1 ⁇ m) filter plate (Millipore, MAFBNOB 50).
  • the 96 well microtiter filter plates are first watered and with
  • the test is carried out under the following conditions:
  • the supernatant in the filter plate is aspirated using a vacuum manifold (Millipore Multiscreen Separation System) and the filter washed twice.
  • the filter plates are then measured in a beta counter (Microbeta, Wallac) with scintillator (Microscint 20, Packard).
  • solvent A H2O (0.1% TFA)
  • solvent B ACN (0.1% TFA)
  • Solvent B ACN (0.01% TFA) 99% A ⁇ 100% B: run time 5 minutes / flow rate 2.75 ml / minute
  • Solvent B ACN (0.01% TFA)
  • Example A Injection glasses
  • Disodium hydrogen phosphate is adjusted to pH 6.5 in 2 l of bidistilled water with 2N hydrochloric acid, filtered sterile, filled into injection jars, lyophilized under sterile conditions and sealed in a sterile manner. Each injection jar contains 5 mg of active ingredient.
  • a mixture of 20 g of an active ingredient according to the invention is melted with 100 g of soya lecithin and 1400 g of cocoa butter, poured into molds and allowed to cool. Each suppository contains 20 mg of active ingredient.
  • Benzalkonium chloride in 940 ml of double distilled water. Adjust to pH 6.8, make up to 1 liter and sterilize by irradiation.
  • Solution can be used in the form of eye drops.
  • 500 mg of an active ingredient according to the invention are mixed with 99.5 g of Vaseline under aseptic conditions.
  • a mixture of 1 kg of active ingredient, 4 kg of lactose, 1.2 kg of potato starch, 0.2 kg of talc and 0.1 kg of magnesium stearate is added in the usual manner
  • Example F dragees
  • Tablets are pressed analogously to Example E, which are then coated in the usual way with a coating of sucrose, potato starch, talc, tragacanth and dye.
  • a solution of 1 kg of an active ingredient according to the invention in 60 l of bidistilled water is sterile filtered, filled into ampoules, lyophilized under sterile conditions and sealed sterile. Each vial contains 10 mg of active ingredient.

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Abstract

The invention relates to novel amino pyrimidine derivatives according to claim 1. Said derivatives are HSP90 inhibitors and can be used to produce a medicament for treating diseases, in which the inhibition, regulation and/or modulation of HSP90 plays a part.

Description

Aminopyrimidinderivate aminopyrimidine derivatives
HINTERGRUND DER ERFINDUNGBACKGROUND OF THE INVENTION
Der Erfindung lag die Aufgabe zugrunde, neue Verbindungen mit wertvollen Eigenschaften aufzufinden, insbesondere solche, die zur Herstellung von Arzneimitteln verwendet werden können.The invention had the object of finding new compounds with valuable properties, in particular those that can be used for the production of medicaments.
Die vorliegende Erfindung betrifft Verbindungen, bei denen die Hemmung, Regulierung und/oder Modulation von HSP90 eine Rolle spielt, ferner pharmazeutische Zusammensetzungen, die diese Verbindungen enthalten, sowie die Verwendung der Verbindungen zur Behandlung vonThe present invention relates to compounds involving the inhibition, regulation and / or modulation of HSP90, pharmaceutical compositions containing these compounds and the use of the compounds for the treatment of
Krankheiten, bei denen HSP90 eine Rolle spielt.Diseases in which HSP90 plays a role.
Die korrekte Faltung und Konformation von Proteinen in Zellen wird durch molekulare Chaperone gewährleistet und ist kritisch für die Regulation des Gleichgewichts zwischen Protein Synthese und Degradation. Chaperone sind wichtig für die Regulation vieler zentraler Funktionen von Zellen wie z.B. Zeilproliferation und Apoptose (JoIIy and Morimoto, 2000; Smith et al., 1998; Smith, 2001).The correct folding and conformation of proteins in cells is ensured by molecular chaperones and is critical for the regulation of the balance between protein synthesis and degradation. Chaperones are important for the regulation of many central functions of cells, e.g. Cell proliferation and apoptosis (Joill and Morimoto, 2000; Smith et al., 1998; Smith, 2001).
Hitzeschock-Proteine (heat shock proteins, HSPs)Heat shock proteins (HSPs)
Die Zellen eines Gewebes reagieren auf äußerlichen Stress wie z.B. Hitze, Hypoxie, oxidativem Stress, oder Giftstoffen wie Schwermetallen oder Alkoholen mit der Aktivierung einer Reihe von Chaperonen, welche unter der Bezeichnung „heat shock proteins" (HSPs) bekannt sind. Die Aktivierung von HSPs schützt die Zelle gegen Verletzungen, die durch solche Stressfaktoren ausgelöst werden, beschleunigt die Wiederherstellung des physiologischen Zustands und führt zu einem stresstoleranten Zustand der Zelle.The cells of a tissue are responsive to external stress, e.g. Heat, hypoxia, oxidative stress, or toxins such as heavy metals or alcohols with the activation of a number of chaperones known as "heat shock proteins" (HSPs) .The activation of HSPs protects the cell against injuries caused by such stressors triggers the restoration of the physiological state and leads to a stress-tolerant state of the cell.
Neben diesem ursprünglich entdeckten durch HSPs vermitteltenIn addition to this originally discovered by HSPs mediated
Schutzmechanismus bei äußerlichem Stress wurden im Laufe der Zeit weitere wichtige Chaperon-Funktionen für einzelne HSPs auch unter normalen stressfreien Bedingungen beschrieben. So regulieren verschiedene HSPs beispielsweise die korrekte Faltung, die intrazelluläre Lokalisierung und Funktion oder den geregelten Abbau 5 einer Reihe biologisch wichtiger Proteine von Zellen.Protective mechanism of external stress have been over time other important chaperone functions for individual HSPs are also described under normal stress-free conditions. For example, various HSPs regulate the correct folding, intracellular localization and function, or the regulated degradation of a number of biologically important proteins of cells.
HSPs bilden eine Genfamilie mit individuellen Genprodukten, deren Zellulärexpression, Funktion und Lokalisierung in verschiedenen Zellen sich unterscheidet. Die Benennung und Einteilung innerhalb der Familie 10 erfolgt aufgrund ihres Molekulargewichts z.B. HSP27, HSP70, and HSP90.HSPs constitute a gene family of individual gene products whose cellular expression, function and localization differ in different cells. The designation and classification within family 10 is based on their molecular weight eg HSP27, HSP70, and HSP90.
Einigen menschlichen Krankheiten liegt eine falsche Proteinfaltung zugrunde (siehe Review z.B. Tytell et al., 2001; Smith et al., 1998). DieSome human diseases are based on incorrect protein folding (see review, e.g., Tytell et al., 2001; Smith et al., 1998). The
Entwicklung von Therapien, welche in den Mechanismus der Chaperon 15 abhängigen Proteinfaltung eingreift, könnte daher in solchen Fällen nützlich sein. Beispielsweise führen bei der Alzheimer-Erkrankung, Prionenerkrankungen oder dem Huntington Syndrom falsch gefaltete Proteine zu einer Aggregation von Protein mit neurodegenerativem anDevelopment of therapies that interfere with the mechanism of chaperone-dependent protein folding might therefore be useful in such cases. For example, in Alzheimer's disease, prion diseases or Huntington's syndrome, misfolded proteins lead to an aggregation of protein with neurodegenerative
^ Verlauf. Durch falsche Proteinfaltung kann auch ein Verlust der Wildtyp- Funktion entstehen, der eine fehlregulierte molekulare und physiologische Funktion zur Folge haben kann.^ History. Incorrect protein folding may also result in a loss of wild-type function, which may result in a misregulated molecular and physiological function.
HSPs wird auch eine grosse Bedeutung bei Tumorerkrankungen 25 beigemessen. Es gibt z.B. Hinweise, dass die Expression bestimmterHSPs are also considered to be of great importance in tumor diseases 25. There are e.g. Evidence that the expression of certain
HSPs im Zusammenhang mit dem Stadium der Progression von Tumoren steht (Martin et al., 2000; Conroy et al., 1996; Kawanishi et al., 1999;HSPs are related to the stage of tumor progression (Martin et al., 2000; Conroy et al., 1996; Kawanishi et al., 1999;
Jameel et al., 1992; Hoang et al., 2000; Lebeau et al., 1991).Jameel et al., 1992; Hoang et al., 2000; Lebeau et al., 1991).
3030
Die Tatsache, dass HSP90 bei mehreren zentralen onkogenenThe fact that HSP90 is involved in several central oncogenic
Signalwegen in der Zelle eine Rolle spielt und gewisse Naturstoffe mit krebshemmender Aktivität HSP90 targetieren, führte zu dem Konzept, dass eine Hemmung der Funktion von HSP90 bei der Behandlung von 35 Tumorerkrankungen sinnvoll wäre. Ein HSP90 Inhibitor, 17- Allylamino-17-demethoxygeldanamycin (17AAG), ein Derivat von Geldanamycin, befindet sich gegenwärtig in klinischer Prüfung.Signaling pathways in the cell and targeting certain natural products with anticancer activity to HSP90 led to the concept that inhibition of HSP90 function would be useful in the treatment of 35 tumors. An HSP90 inhibitor, 17-allylamino-17-demethoxygeldanamycin (17AAG), a derivative of geldanamycin, is currently undergoing clinical trials.
HSP90HSP90
HSP90 repräsentiert ungefähr 1-2% der gesamten zellulären Proteinmasse. Es liegt in der Zelle gewöhnlich als Dimer vor und ist mit einer Vielzahl von Proteinen, sogenannten Co-chaperonen assoziiert (siehe z.B. Pratt, 1997). HSP90 ist essentiell für die Vitalität von Zellen (Young et al., 2001) und spielt eine Schlüsselrolle in der Antwort auf zellulären Stress durch Interaktion mit vielen Proteinen, deren native Faltung durch äußerlichen Stress, wie z.B. Hitzeschock, verändert wurde, um die ursprüngliche Faltung wiederherzustellen oder die Aggregation derHSP90 represents about 1-2% of the total cellular protein mass. It is usually present in the cell as a dimer and is associated with a variety of proteins, so-called co-chaperones (see, e.g., Pratt, 1997). HSP90 is essential for the vitality of cells (Young et al., 2001) and plays a key role in the response to cellular stress by interacting with many proteins whose native folding by external stress, e.g. Heat shock, was changed to restore the original folding or the aggregation of
Proteine zu verhindern (Smith et al.,1998).Prevent proteins (Smith et al., 1998).
Es gibt auch Hinweise, dass HSP90 als Puffer gegen die Auswirkungen von Mutationen eine Bedeutung hat, vermutlich durch die Korrektur falscher Proteinfaltung, die durch die Mutation hervorgerufen wurde (Rutherford and Lindquist, 1998).There is also evidence that HSP90 is important as a buffer against the effects of mutations, presumably by correcting for incorrect protein folding induced by the mutation (Rutherford and Lindquist, 1998).
Darüber hinaus hat HSP90 auch eine regulatorische Bedeutung. Unter physiologischen Bedingungen spielt HSP90, zusammen mit seinem Homolog im Endoplasmatischen Retikulum, GRP94, eine Rolle im Zellhaushalt, um die Stabilität der Konformation und Reifung verschiedener „dient" Schlüsselproteine zu gewährleisten. Diese können in drei Gruppen unterteilt werden: Rezeptoren für Steroidhormone, Ser/Thr or Tyrosinkinasen (z.B. ERBB2, RAF-1 , CDK4 und LCK) und einerIn addition, HSP90 also has a regulatory significance. Under physiological conditions, HSP90, along with its endoplasmic reticulum homolog, GRP94, plays a role in the cell balance to ensure the stability of the conformation and maturation of various "serving" key proteins, which can be divided into three groups: steroid hormone receptors, sera / Thr or tyrosine kinases (eg ERBB2, RAF-1, CDK4 and LCK) and a
Sammlung unterschiedlicher Proteine wie z.B. mutiertes p53 oder die katalytische Untereinheit der Telomerase hTERT. Jedes dieser Proteine nimmt eine Schlüsselrolle in der Regulation physiologischer und biochemischer Prozesse von Zellen ein. Die konservierte HSP90-Familie des Menschen besteht aus vier Genen, dem zytosolischen HSP90α, der induzierbaren HSP90ß Isoform (Hickey et - A -Collection of different proteins such as mutant p53 or the catalytic subunit of telomerase hTERT. Each of these proteins plays a key role in the regulation of physiological and biochemical processes of cells. The conserved human HSP90 family consists of four genes, the cytosolic HSP90α, the inducible HSP90β isoform (Hickey et - A -
al., 1989), dem GRP94 im Endoplasmatischen Retikulum (Argon et al., 1999) und dem HSP75/TRAP1 in der mitochondrialen Matrix (Felts et al., 2000). Es wird angenommen, dass alle Mitglieder der Familie eine ähnliche Wirkweise haben, aber, je nach ihrer Lokalisierung in der Zelle, an unterschiedliche „dient" Proteine binden. Beispielsweise ist ERBB2 ein spezifisches „dient" Protein von GRP94 (Argon et al., 1999), während der Typ1 Rezeptor des Tumornekrosefaktors (TNFR1) oder das Retino- blastom Protein (Rb) als „clients" von TRAP1 nachgewiesen wurden (Song et al., 1995; Chen et al., 1996).al., 1989), GRP94 in the endoplasmic reticulum (Argon et al., 1999) and HSP75 / TRAP1 in the mitochondrial matrix (Felts et al., 2000). It is believed that all members of the family have a similar mode of action but, depending on their location in the cell, bind to different "serving" proteins For example, ERBB2 is a specific "serving" protein of GRP94 (Argon et al., 1999 ), while the type 1 receptor of tumor necrosis factor (TNFR1) or the retinoblastoma protein (Rb) were detected as "clients" of TRAP1 (Song et al., 1995; Chen et al., 1996).
HSP90 ist an einer Reihe von komplexen Interaktionen mit einer grossen Zahl von „dient" Proteinen und regulatorischen Proteinen beteiligt (Smith, 2001 ). Obwohl präzise molekulare Details noch nicht geklärt sind, haben biochemische Experimente und Untersuchungen mit Hilfe der Röntgen- kristallographie in den letzten Jahren zunehmend Details der Chaperon- funktion von HSP90 entschlüsseln können (Prodromou et al., 1997; Stebbins et al., 1997). Danach ist HSP90 ein ATP-abhängiges molekulares Chaperon (Prodromou et al, 1997), wobei die Dimerisierung wichtig für die ATP Hydrolyse ist. Die Bindung von ATP resultiert in derHSP90 is involved in a number of complex interactions with a large number of "serve" proteins and regulatory proteins (Smith, 2001). Although precise molecular details have not yet been elucidated, biochemical experiments and X-ray crystallographic examinations are recent For many years, HSP90 has been able to decipher details of the chaperone function of HSP90 (Prodromou et al., 1997, Stebbins et al., 1997)., According to this, HSP90 is an ATP-dependent molecular chaperone (Prodromou et al, 1997) ATP hydrolysis is the binding of ATP results in the
Formation einer toroidalen Dimerstruktur, bei der die beiden N-terminalen Domainen in engem Kontakt zueinander kommen und einen „switch" in der Konformation bewirken. (Prodromou and Pearl, 2000).Formation of a toroidal dimer structure, in which the two N-terminal domains are in close contact with each other and cause a "switch" in the conformation (Prodromou and Pearl, 2000).
Bekannte HSP90 InhibitorenKnown HSP90 inhibitors
Die erste Klasse von HSP90 Inhibitoren, die entdeckt wurde, waren Benzochinon-Ansamycine mit den Verbindungen Herbimycin A und Geldanamycin. Ursprünglich wurde mit ihnen die Reversion des malignen Phänotyps bei Fibroblasten nachgewiesen, die durch Transformation mit dem v-Src Onkogen induziert worden war (Uehara et al., 1985).The first class of HSP90 inhibitors discovered were benzoquinone ansamycins with the compounds herbimycin A and geldanamycin. Originally, they were used to detect the reversion of the malignant phenotype in fibroblasts induced by transformation with the v-Src oncogene (Uehara et al., 1985).
Später wurde eine starke antitumorale Aktivität in vitro (Schulte et al.,1998) und in vivo in Tiermodellen gezeigt (Supko et al., 1995). Immunpräzipitation und Untersuchungen an Affinitätsmatrices zeigten dann, dass der Hauptwirkmechanismus von Geldanamycin eine Bindung an HSP90 involviert (Whitesell et al., 1994; Schulte and Neckers, 1998).Later, strong antitumoral activity was demonstrated in vitro (Schulte et al., 1998) and in vivo in animal models (Supko et al., 1995). Immunoprecipitation and affinity matrices studies then showed that the main mechanism of action of geldanamycin involves binding to HSP90 (Whitesell et al., 1994; Schulte and Neckers, 1998).
Darüber hinaus wurde durch röntgenkristallographische Untersuchungen gezeigt, dass Geldanamycin um die ATP-Bindestelle kompetitiert und die intrinsische ATPase Aktivität von HSP90 hemmt (Prodromou et al., 1997; Panaretou et al., 1998). Dadurch wird die Entstehung des multimeren HSP90 Komplexes, mit seiner Eigenschaft als Chaperon für „dient" Proteine zu fungieren, verhindert. Als Konsequenz werden „dient" Proteine über den Ubiquitin-Proteasom-Weg abgebaut.In addition, it has been demonstrated by X-ray crystallographic studies that geldanamycin competes for the ATP binding site and inhibits the intrinsic ATPase activity of HSP90 (Prodromou et al., 1997, Panaretou et al., 1998). This prevents the formation of the multimeric HSP90 complex, which acts as a chaperone for "serving" proteins, and as a consequence "serves" proteins via the ubiquitin-proteasome pathway.
Das Geldanamycin Derivat 17- Allylamino-17-demethoxygeldanamycin (17AAG) zeigte unveränderte Eigenschaft bei der Hemmung von HSP90, der Degradation von „dient" Proteinen und antitumoraler Aktivität inThe geldanamycin derivative 17-allylamino-17-demethoxygeldanamycin (17AAG) showed an unchanged property in the inhibition of HSP90, the degradation of "serving" proteins and antitumoral activity in
Zellkulturen und in Xenograft Tumormodellen (Schulte et al, 1998; Kelland et al, 1999), hatte aber eine deutlich geringere Leberzytotoxizität als Geldanamycin (Page et all 1997).17AAG wird gegenwärtig in Phasel/Il klinischen Studien geprüft.Cell cultures and in xenograft tumor models (Schulte et al, 1998, Kelland et al, 1999) had significantly lower liver cytotoxicity than geldanamycin (Page et all 1997). 17AAG is currently being tested in Phasel / Il clinical trials.
Radicicol, ein makrozyklisches Antibiotikum, zeigte ebenfalls Revision des v-Src und v-Ha-Ras induzierten malignen Phänotyps von Fibroblasten (Kwon et all 1992; Zhao et al, 1995). Radicicol degradiert eineRadicicol, a macrocyclic antibiotic, also demonstrated a revision of the v-Src and v-Ha-Ras-induced malignant phenotype of fibroblasts (Kwon et al 1992, Zhao et al, 1995). Radicicol downgrades one
Vielzahl von Signalproteinen als Konsequenz der HSP90 HemmungVariety of signaling proteins as a consequence of HSP90 inhibition
(Schulte et al., 1998). Röntgenkristallographische Untersuchungen zeigten, dass Radicicol ebenfalls an die N-terminale Domäne von HSP90 bindet und die intrinsische ATPase Aktivität hemmt (Roe et al., 1998).(Schulte et al., 1998). X-ray crystallographic studies showed that radicicol also binds to the N-terminal domain of HSP90 and inhibits intrinsic ATPase activity (Roe et al., 1998).
Antibiotika vom Coumarin Typ binden bekannterweise an die ATP Bindestelle des HSP90 Homologs DNA Gyrase in Bakterien. Das Coumarin, Novobiocin, bindet an das Carboxy-terminale Ende von HSP90, also an eine andere Stelle bei HSP90 als die Benzochinon- Ansamycine und Radicicol, welche an das N-terminale Ende von HSP90 binden. (Marcu et al., 2000b).Coumarin-type antibiotics are known to bind to the ATP binding site of the HSP90 homolog DNA gyrase in bacteria. The coumarin, novobiocin, binds to the carboxy-terminal end of HSP90, which is another site in HSP90 than the benzoquinone Ansamycins and Radicicol, which bind to the N-terminal end of HSP90. (Marcu et al., 2000b).
Die Hemmung von HSP90 durch Novobiocin resultiert in der Degradation einer großen Zahl von HSP90-abhängigen Signalproteinen (Marcu et al.,The inhibition of HSP90 by novobiocin results in the degradation of a large number of HSP90-dependent signaling proteins (Marcu et al.
2000a).2000a).
Mit PU3, einem von Purinen abgeleiteten HSP90 Inhibitor konnte die Degradation von Signalproteinen z.B. ERBB2, gezeigt werden. PU3 verursacht Zellzyklus-Arrest und Differenzierung in Brustkrebs-Zelllinien (Chiosis et al., 2001).With PU3, a purine-derived HSP90 inhibitor, the degradation of signaling proteins, e.g. ERBB2, are shown. PU3 causes cell cycle arrest and differentiation in breast cancer cell lines (Chiosis et al., 2001).
HSP90 als therapeutisches TargetHSP90 as a therapeutic target
Durch die Beteiligung von HSP90 an der Regulation einer großen Zahl von Signalwegen, die entscheidende Bedeutung am Phänotyp eines Tumors haben, und der Entdeckung, dass gewisse Naturstoffe ihren biologischen Effekt durch Hemmung der Aktivität von HSP90 ausüben, wird HSP90 gegenwärtig als neues Target für die Entwicklung eines Tumorthera- peutikum geprüft (Neckers et al., 1999).By including HSP90 in the regulation of a large number of signaling pathways that are critically important to the phenotype of a tumor, and the discovery that certain natural products exert their biological effect by inhibiting the activity of HSP90, HSP90 is currently a new target for development of a tumor therapeutic (Neckers et al., 1999).
Der Hauptmechanismus der Wirkweise von Geldanamycin, 17AAG, und Radicicol beinhaltet die Hemmung der Bindung von ATP an die ATP- Bindestelle am N-terminalen Ende des Proteins und die daraus resultierende Hemmung der intrinsischen ATPase-Aktivität von HSP90 (siehe z.B. Prodromou et al., 1997; Stebbins et al., 1997; Panaretou et al., 1998). Die Hemmung der ATPase-Aktivität von HSP90 verhindert dieThe main mechanism of action of geldanamycin, 17AAG, and radicicol involves the inhibition of binding of ATP to the ATP binding site at the N-terminal end of the protein and the consequent inhibition of the intrinsic ATPase activity of HSP90 (see, eg, Prodromou et al. 1997; Stebbins et al., 1997; Panaretou et al., 1998). The inhibition of ATPase activity of HSP90 prevents the
Rekrutierung von Co-chaperonen und favorisiert die Bildung eines HSP90Recruitment of co-chaperones and favors the formation of a HSP90
Heterokomplexes, der „dient" Proteine über den Ubiquitin-Proteasom-Weg der Degradation zuführt (siehe, z.B. Neckers et al., 1999; Kelland et al., 1999). Die Behandlung von Tumorzellen mit HSP90 Inhibitoren führt zur selektiven Degradation wichtiger Proteine mit fundamentaler Bedeutung für Prozesse wie Zellproliferation, Regulation des Zellzyklus und Apoptose. Diese Prozesse sind häufig in Tumoren dereguliert (siehe z.B. Hostein et al., 2001).Heterocomplexes that "serve" proteins via the ubiquitin-proteasome pathway of degradation (see, eg, Neckers et al., 1999; Kelland et al., 1999) .Treating tumor cells with HSP90 inhibitors leads to the selective degradation of important proteins fundamental for processes such as cell proliferation, cell cycle regulation and apoptosis. These processes are often deregulated in tumors (see, eg, Hostein et al., 2001).
Eine attraktive Rationale für die Entwicklung eines Inhibitors von HSP90 ist, dass durch gleichzeitige Degradation mehrerer Proteine, die mit dem transformierten Phänotyp im Zusammenhang stehen, eine starke tumortherapeutische Wirkung erreicht werden kann.An attractive rational for the development of an inhibitor of HSP90 is that a strong tumor therapeutic effect can be achieved by the simultaneous degradation of several proteins related to the transformed phenotype.
Im einzelnen betrifft die vorliegende Erfindung Verbindungen, die HSP90 10 hemmen, regulieren und/oder modulieren, Zusammensetzungen, die diese Verbindungen enthalten, sowie Verfahren zu ihrer Verwendung zur Behandlung von HSP90-bedingten Krankheiten, wie Tumorerkrankungen, virale Erkrankungen wie z.B. Hepatitis B (Waxman, 2002); ^c Immunsuppression bei Transplantationen (Bijlmakers, 2000 and Yorgin, 2000); Entzündungsbedingte Erkrankungen (Bucci, 2000) wie Rheumatoide Arthritis, Asthma, Multiple Sklerose, Typ 1 Diabetes, Lupus Erythematodes, Psoriasis und Inflammatory Bowel Disease; ZystischeIn particular, the present invention relates to compounds which inhibit, regulate and / or modulate HSP90, compositions containing these compounds, and methods for their use in the treatment of HSP90-related diseases such as tumor diseases, viral diseases such as hepatitis B (Waxman , 2002); ^ c Immunosuppression in transplantations (Bijlmakers, 2000 and Yorgin, 2000); Inflammatory Diseases (Bucci, 2000) such as Rheumatoid Arthritis, Asthma, Multiple Sclerosis, Type 1 Diabetes, Lupus Erythematosus, Psoriasis and Inflammatory Bowel Disease; cystic
Fibrose (Füller, 2000); Erkrankungen im Zusammenhang mit AngiogeneseFibrosis (filler, 2000); Diseases related to angiogenesis
2020
(Hur, 2002 and Kurebayashi, 2001 ) wie z.B. diabetische Retinopathie,(Hur, 2002 and Kurebayashi, 2001), e.g. diabetic retinopathy,
Hämangiome, Endometriose und Tumorangiogenese; infektiöse Erkrankungen; Autoimmunerkrankungen; Ischämie; Förderung der Nervenregeneration (Rosen et al., WO 02/09696; Degranco et al., WOHemangiomas, endometriosis and tumor angiogenesis; infectious diseases; Autoimmune diseases; ischemia; Promotion of nerve regeneration (Rosen et al., WO 02/09696; Degranco et al., WO
25 99/51223; Gold, US 6,210,974 B1); fibrogenetische Erkrankungen, wie z.B. Sklerodermie, Polymyositis, systemischer Lupus, Leberzirrhose, Keloidbildung, interstitielle Nephritis und pulmonare Fibrose (Strehlow, WO 02/02123).25 99/51223; Gold, US 6,210,974 B1); fibrogenetic diseases, e.g. Scleroderma, polymyositis, systemic lupus, liver cirrhosis, keloid formation, interstitial nephritis and pulmonary fibrosis (Strehlow, WO 02/02123).
O0 Die Erfindung betrifft auch die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen zum Schutz normaler Zellen gegen Toxizität, die durch Chemotherapie verursacht ist, sowie die Verwendung bei Krankheiten, wobei Proteinfehlfaltung oder Aggregation ein Hauptkausalfaktor ist, wie z.B. Skrapie, Creutzfeldt-Jakob-Krankheit, Huntington oder Alzheimer (Sittler, Hum. Mol. Genet., 10, 1307, 2001 ; Tratzelt et al., Proc. Nat. Acad. Sei., 92, 2944, 1995; Winklhofer et al., J. Biol. Chem., 276, 45160, 2001). A. Kamal et al. beschreiben in Trends in Molecular Medicine, Vol. 10 No. 6 June 2004, therapeutische und diagnostische Anwendungen der HSP90 Aktivierung, u.a. zur Behandlung von Krankheiten des Zentralnervensystems und von Herzkreislauferkrankungen. 5The invention also relates to the use of the compounds according to the invention for the protection of normal cells against toxicity caused by chemotherapy, as well as for use in diseases where protein misfolding or aggregation is a major causative factor, such as scrapie, Creutzfeldt-Jakob disease, Huntington's or Alzheimer's disease (Sittler, Hum Mol. Genet., 10, 1307, 2001; Tratzelt et al., Proc. Nat. Acad., Sci., 92, 2944, 1995; Winklhofer et al., J. Biol. Chem., 276; 45160, 2001). A. Kamal et al. describe in Trends in Molecular Medicine, Vol. 6 June 2004, Therapeutic and diagnostic applications of HSP90 activation, including for the treatment of central nervous system diseases and cardiovascular diseases. 5
Die Identifikation von kleinen Verbindungen, die HSP90 spezifisch hemmen, regulieren und/oder modulieren, ist daher wünschenswert und ein Ziel der vorliegenden Erfindung.The identification of small compounds that specifically inhibit, regulate and / or modulate HSP90 is therefore desirable and an object of the present invention.
1010
Es wurde gefunden, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen und ihre Salze bei guter Verträglichkeit sehr wertvolle pharmakologische Eigenschaften besitzen.It has been found that the compounds according to the invention and their salts possess very valuable pharmacological properties with good compatibility.
, r Insbesondere zeigen sie inhibierende Eigenschaften des HSP90.In particular, they show inhibitory properties of HSP90.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind deshalb die erfindungsgemäßen Verbindungen als Arzneimittel und/oder Arzneimittelwirkstoffe bei der Behandlung und/oder Prophylaxe der genannten ErkrankungenThe present invention therefore relates to the compounds according to the invention as medicaments and / or active pharmaceutical ingredients in the treatment and / or prophylaxis of said diseases
20 und die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur20 and the use of the compounds of the invention for
Herstellung eines Pharmazeutikums für die Behandlung und/oder Prophylaxe der genannten Erkrankungen wie auch ein Verfahren zur Behandlung der genannten Erkrankungen umfassend die Verabreichung 25 eines oder mehrerer erfindungsgemäßer Verbindungen an einen Patienten mit Bedarf an einer derartigen Verabreichung.Preparation of a pharmaceutical for the treatment and / or prophylaxis of said diseases, as well as a method for the treatment of said diseases comprising administering one or more of the compounds of the invention to a patient in need of such administration.
Der Wirt oder Patient kann jeglicher Säugerspezies angehören, z. B. einer OQ Primatenspezies, besonders Menschen; Nagetieren, einschließlichThe host or patient may be of any mammalian species, e.g. An O Q primate species, especially humans; Including rodents
Mäusen, Ratten und Hamstern; Kaninchen; Pferden, Rindern, Hunden, Katzen usw. Tiermodelle sind für experimentelle Untersuchungen von Interesse, wobei sie ein Modell zur Behandlung einer Krankheit desMice, rats and hamsters; Rabbits; Horses, cattle, dogs, cats, etc. Animal models are of interest for experimental studies, being a model for the treatment of a disease of the
Menschen zur Verfügung stellen. 35 STAND DER TECHNIKTo provide people. 35 STATE OF THE ART
Andere heteroaromatische Verbindungen sind in WO 01/62233 A2 alsOther heteroaromatic compounds are described in WO 01/62233 A2 as
Adenosinrezeptormodulatoren beschrieben. 5Adenosine receptor modulators described. 5
In der WO 01/72779 sind Purinverbindungen beschrieben, sowie deren Verwendung zur Behandlung von GRP94 (Homolog oder Paralog zu HSP90)-bedingten Krankheiten, wie Tumorerkrankungen, wobei dasIn WO 01/72779 purine compounds are described, as well as their use for the treatment of GRP94 (homolog or paralogue to HSP90) -related diseases, such as tumors, wherein the
10 Krebsgewebe ein Sarkom oder Karzinom umfasst, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Fibrosarkom, Myxosarkom, Liposarkom, Chondrosarkom, osteogenem Sarkom, Chordom, Angiosarkom, Endo- theliosarkom, Lymphangiosarkom, Lymphangioendotheliosarkom,10 cancerous tissue comprises a sarcoma or carcinoma selected from the group consisting of fibrosarcoma, myxosarcoma, liposarcoma, chondrosarcoma, osteogenic sarcoma, chordoma, angiosarcoma, endotheliosarcoma, lymphangiosarcoma, lymphangioendotheliosarcoma,
Λ C Synoviom, Mesotheliom, Ewing-Tumor, Leiosarkom, Rhabdomyosarkom, Kolonkarzinom, Pankreaskrebs, Brustkrebs, Ovarkrebs, Prostatakrebs, Plattenzellkarzinom, Basalzellkarzinom, Adenokarzinom, Schweißdrüsenkarzinom, Talgdrüsenkarzinom, Papillarkarzinom, Papillaradeno- karzinomen, Cystadenokarzinomen, Knochenmarkkarzinom, broncho-Syn C synovioma, mesothelioma, Ewing's tumor, leiosarcoma, rhabdomyosarcoma, colon carcinoma, pancreatic cancer, breast cancer, ovarian cancer, prostate cancer, squamous cell carcinoma, basal cell carcinoma, adenocarcinoma, sweat gland carcinoma, sebaceous carcinoma, papillary carcinoma, papillary adenocarcinoma, cystadenocarcinoma, bone marrow carcinoma, broncho-
20 genem Karzinom, Nierenzellkarzinom, Hepatom, Gallengangkarzinom,20 genomic carcinoma, renal cell carcinoma, hepatoma, bile duct carcinoma,
Chorionkarzinom, Seminom, embryonalem Karzinom, Wilms-Tumor, Cervix-Krebs, Hodentumor, Lungenkarzinom, kleinzelligem Lungenkarzinom, Blasenkarzinom, Epithelkarzinom, Gliom, Astrocytom, 25 Medulloblastom, Kraniopharyngiom, Ependymom, Pinealom, Hämangio- blastom, akustischem Neurom, Oligodendrogliom, Meningiom, Melanom, Neuroblastom, Retinoblastom, Leukämie, Lymphom, multiplem Myelom, Waldenströms Makroglobulinämie und Schwere-Kettenerkrankung.Choriocarcinoma, seminoma, embryonic carcinoma, Wilms tumor, cervical cancer, testicular tumor, lung carcinoma, small cell lung carcinoma, bladder carcinoma, epithelial carcinoma, glioma, astrocytoma, medulloblastoma, craniopharyngioma, ependymoma, pinealoma, hemangiofacial, acoustic neuroma, oligodendroglioma, meningioma Melanoma, neuroblastoma, retinoblastoma, leukemia, lymphoma, multiple myeloma, Waldenstrom's macroglobulinemia and severe chain disease.
3030
In der WO 01/72779 ist weiterhin die Verwendung der dort genanntenIn WO 01/72779 is also the use of the mentioned therein
Verbindungen zur Behandlung von viralen Erkrankungen offenbart, wobei das virale Pathogen ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend ausDiscloses compounds for the treatment of viral diseases, wherein the viral pathogen is selected from the group consisting of
Hepatitis Typ A, Hepatitis Typ B, Hepatitis Typ C, Influenza, Varicella,Hepatitis type A, type B hepatitis, type C hepatitis, influenza, varicella,
3535
Adenovirus, Herpes-Simplex Typ I (HSV-I), Herpes Simplex Typ Il (HSV- II), Rinderpest, Rhinovirus, Echovirus, Rotavirus, respiratorischem Synzytialvirus (RSV), Papillomvirus, Papovavirus, Cytomegalievirus, Echinovirus, Arbovirus, Huntavirus, Coxsackievirus, Mumpsvirus, Masernvirus, Röteinvirus, Poliovirus, menschliches Immunschwächevirus Typ I (HIV-I) und menschliches Immunschwächevirus Typ Il (HIV-II). In der WO 01/72779 ist ferner die Verwendung der dort genannten Verbindungen zur GRP94-Modulation beschrieben, wobei die modulierte biologische GRP94-Aktivität eine Immunreaktion in einem Individuum,Adenovirus, herpes simplex type I (HSV-I), herpes simplex type II (HSV-I) II), rinderpest, rhinovirus, echovirus, rotavirus, respiratory syncytial virus (RSV), papillomavirus, papovavirus, cytomegalovirus, echinovirus, arbovirus, huntavirus, coxsackievirus, mumpsvirus, measles virus, rotten virus, poliovirus, human immunodeficiency virus type I (HIV-I) and human Immunodeficiency virus type II (HIV-II). WO 01/72779 further describes the use of the compounds mentioned there for GRP94 modulation, wherein the modulated biological GRP94 activity is an immune reaction in an individual,
10 Proteintransport vom endoplasmatischen Retikulum, Genesung vom hypoxischen/anoxischen Stress, Genesung von Unterernährung, Genesung von Hitzestress, oder Kombinationen davon, hervorruft, und/oder wobei die Störung eine Art Krebs ist, eine Infektionserkrankung, ic eine Störung, die mit einem gestörten Proteintransport vom endoplasmatischen Retikulum, einer Störung, die mit Ischämie / Reperfusion einhergeht, oder Kombinationen davon, wobei die die mit Ischämie / Reperfusion einhergehende Störung eine Folge von Herzstillstand,10 protein transport from the endoplasmic reticulum, recovery from hypoxic / anoxic stress, recovery from malnutrition, recovery from heat stress, or combinations thereof, and / or where the disorder is a type of cancer, an infectious disease, i c a disorder associated with a disordered one Protein transport from the endoplasmic reticulum, a disorder associated with ischemia / reperfusion, or combinations thereof, wherein the ischemia / reperfusion-associated disorder is a consequence of cardiac arrest;
Asystole und verzögerten ventrikulären Arrythmien, Herzoperation,Asystole and delayed ventricular arrhythmias, heart surgery,
20 kardiopulmonärer Bypass-Operation, Organtransplantation, Rückenmarksverletzung, Kopftrauma, Schlaganfall, thromboembolischem Schlaganfall, hämorrhagischem Schlaganfall, cerebralem Vasospasmus, Hypotonie, Hypoglykämie, Status epilepticus, einem epileptischem Anfall, Angst, 5 Schizophrenie, einer neurodegenerativen Störung, Alzheimer-Krankheit, Chorea Huntington, amyotropher lateraler Sklerose (ALS) oder Stress beim Neugeborenen ist.20 cardiopulmonary bypass surgery, organ transplantation, spinal cord injury, head trauma, stroke, thromboembolic stroke, hemorrhagic stroke, cerebral vasospasm, hypotension, hypoglycemia, status epilepticus, epileptic seizure, anxiety, schizophrenia, neurodegenerative disorder, Alzheimer's disease, Huntington's disease, amyotrophic lateral sclerosis (ALS) or neonatal stress.
Q In der WO 01/72779 ist schließlich die Verwendung einer wirksamen Menge eines GRP94-Proteinmodulators zur Herstellung eines Medikamentes bechrieben, zum Verändern einer anschließenden zellulären Reaktion auf einen ischämischen Zustand bei einerFinally, WO 01/72779 describes the use of an effective amount of a GRP94 protein modulator for the manufacture of a medicament for altering a subsequent cellular response to an ischemic condition in a human
Gewebestelle in einem Individuum, durch Behandlung der Zellen an der 5Tissue site in an individual, by treatment of the cells at the 5
Gewebestelle mit dem GRP94-Proteinmodulator, damit die GRP94-Tissue site with the GRP94 protein modulator to allow the GRP94
Aktivität in Zellen dermaßen verstärkt wird, dass eine anschließende zelluläre Reaktion auf einen ischämischen Zustand verändert wird, wobei die anschließende ischämische Bedingung vorzugsweise die Folge von Herzstillstand, Asystole und verzögerten ventrikulären Arrythmien, Herzoperation, kardiopulmonal Bypass-Operation, Organtransplantation,Activity in cells is so much enhanced that a subsequent Cellular response to an ischemic condition, the subsequent ischemic condition being preferably the result of cardiac arrest, asystole and delayed ventricular arrhythmias, cardiac surgery, cardiopulmonary bypass surgery, organ transplantation,
Rückenmarksverletzung, Kopftrauma, Schlaganfall, thromboembolischemSpinal cord injury, head trauma, stroke, thromboembolic
Schlaganfall, hämorrhagischem Schlaganfall, cerebralem Vasospasmus, Hypotonie, Hypoglykämie, Status epilepticus, einem epileptischem Anfall, Angst, Schizophrenie, einer neurodegenerativen Störung, Alzheimer- Krankheit, Chorea Huntington, amyotropher lateraler Sklerose (ALS) oder Stress beim Neugeborenen ist, oder wobei die Gewebestelle das Donatorgewebe für eine Transplantation ist.Stroke, hemorrhagic stroke, cerebral vasospasm, hypotension, hypoglycemia, status epilepticus, epileptic seizure, anxiety, schizophrenia, neurodegenerative disorder, Alzheimer's disease, Huntington's chorea, amyotrophic lateral sclerosis (ALS), or neonatal stress, or wherein the tissue site which is donor tissue for a transplant.
Weitere Literatur:Further literature:
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Uehara U, Hori M, Takeuchi T and Umezawa H. 1986 "Phenotypic change from transformed to normal induced by benzoquinoid ansamycins accompanies inactivation of pδOsrc in rat kidney cells infected with Rous sarcoma virus", Mol. Cell. Biol., Vol. 6, pp. 21 98-Uehara U, Hori M, Takeuchi T and Umezawa H. 1986 "Phenotypic change from normal to normal induced by benzoquinoid ansamycin accompanies inactivation of pδOsrc in rat kidney cells infected with Rous sarcoma virus", Mol. Cell. Biol., Vol. 6, pp. 21 98-
2206.2206th
Waxman, Lloyd H. Inhibiting hepatitis C virus processing and replication. (Merck & Co., Inc., USA). PCT Int. Appl. (2002), WO 0207761 Whitesell L, Mimnaugh EG, De Costa B, Myers CE and Neckers LM. 1994 "Inhibition of heat shock protein HSP90-pp60v-src heteroprotein complex formation by benzoquinone ansamycins: essential role for stress proteins in oncogenic transformation", Proc. Natl. Acad. Sei. USA., Vol. 91 , pp. 8324-8328.Waxman, Lloyd H. Inhibiting hepatitis C virus processing and replication. (Merck & Co., Inc., USA). PCT Int. Appl. (2002), WO 0207761 Whitesell L, Mimnaugh EG, De Costa B, Myers CE and Neckers LM. 1994 "Inhibition of heat shock protein HSP90-pp60v-src heteroprotein complex formation by benzoquinone ansamycin: essential role for stress proteins in oncogenic transformation ", Proc. Natl. Acad. Sci. USA., Vol. 91, pp. 8324-8328.
Yorgin et al. 2000 "Effects of geldanamycin, a heat-shock protein 90- binding agent, on T cell function and T cell nonreeeptor protein tyrosine kinases", J. Immunol., VoI 164(6), pp. 2915-2923.Yorgin et al. 2000 "Effects of geldanamycin, a heat-shock protein 90 binding agent, on T cell function and T cell non-reeptor protein tyrosine kinases", J. Immunol., Vol. 164 (6), pp. 2915-2923.
Young JC1 Moarefi I and Hartl FU. 2001 "HSP90: a specialized but essential protein-folding tool", J. Cell. Biol., Vol. 154, pp. 267-273.Young JC 1 Moarefi I and Hartl FU. 2001 "HSP90: a specialized but essential protein-folding tool", J. Cell. Biol., Vol. 154, pp. 267-273.
Zhao JF, Nakano H and Sharma S. 1995 "Suppression of RAS and MOS transformation by radicicol", Oncoqene, Vol. 11 , pp. 161 -173.Zhao JF, Nakano H and Sharma p. 1995 "Suppression of RAS and MOS transformation by radicicol", Oncoqene, Vol. 11, pp. 161-173.
ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNGSUMMARY OF THE INVENTION
Die Erfindung betrifft Verbindungen ausgewählt aus der GruppeThe invention relates to compounds selected from the group
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sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Salze, Solvate, Tautomere und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen.and their pharmaceutically usable derivatives, salts, solvates, tautomers and stereoisomers, including mixtures thereof in all ratios.
Gegenstand der Erfindung sind auch die Hydrate und Solvate dieser Verbindungen. Unter Solvate der Verbindungen werden Anlagerungen von inerten Lösungsmittelmolekülen an die Verbindungen verstanden, die sich aufgrund ihrer gegenseitigen Anziehungskraft ausbilden. Solvate sind z.B. Mono- oder Dihydrate oder Alkoholate.The invention also relates to the hydrates and solvates of these compounds. Solvates of the compounds are understood to mean additions of inert solvent molecules to the compounds which form themselves due to their mutual attraction. Solvates are, for example, mono- or dihydrate or alcoholates.
Unter pharmazeutisch verwendbaren Derivaten versteht man z.B. diePharmaceutically usable derivatives are understood, for example, as the
Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen als auch sogenannteSalts of the compounds of the invention as well as so-called
Prodrug-Verbindungen.Prodrug compounds.
Unter Prodrug-Derivaten versteht man mit z. B. Alkyl- oder Acylgruppen,Under prodrug derivatives is understood with z. B. alkyl or acyl groups,
Zuckern oder Oligopeptiden abgewandelte erfindungsgemäßeSugars or oligopeptides modified inventive
10 Verbindungen, die im Organismus rasch zu den wirksamen erfindungsgemäßen Verbindungen gespalten werden. Hierzu gehören auch bioabbaubare Polymerderivate der erfindungsgemäßen Verbindungen, wie dies z. B. in Int. J. Pharm. 115, 61-67 (1995)10 compounds which are rapidly cleaved in the organism to the active compounds of the invention. These include biodegradable polymer derivatives of the compounds of the invention, as z. In Int. J. Pharm. 115, 61-67 (1995)
^c beschrieben ist.^ c is described.
Der Ausdruck "wirksame Menge" bedeutet die Menge eines Arzneimittels oder eines pharmazeutischen Wirkstoffes, die eine biologische oder medizinische Antwort in einem Gewebe, System, Tier oder MenschenThe term "effective amount" means the amount of a drug or pharmaceutical agent that produces a biological or medical response in a tissue, system, animal or human
20 hervorruft, die z.B. von einem Forscher oder Mediziner gesucht oder erstrebt wird.20 causes, e.g. sought or desired by a researcher or physician.
Darüberhinaus bedeutet der Ausdruck "therapeutisch wirksame Menge" eine Menge, die, verglichen zu einem entsprechenden Subjekt, das dieseIn addition, the term "therapeutically effective amount" means an amount that, compared to a corresponding subject, this
25 Menge nicht erhalten hat, folgendes zur Folge hat: verbesserte Heilbehandlung, Heilung, Prävention oder Beseitigung einer Krankheit, eines Krankheitsbildes, eines Krankheitszustandes, eines Leidens, einer Störung oder von Nebenwirkungen oder auch dieImproved treatment, cure, prevention or elimination of a disease, a clinical picture, a disease state, a disease, a disorder or side effects or even the
O0 Verminderung des Fortschreitens einer Krankheit, eines Leidens oder einer Störung. O0 Reduction of the progression of a disease, a disease or a disorder.
Die Bezeichnung "therapeutisch wirksame Menge" umfaßt auch die Mengen, die wirkungsvoll sind, die normale physiologische Funktion zu erhöhen. 35 Gegenstand der Erfindung sind auch Mischungen der erfindungsgemäßen Verbindungen, z.B. Gemische zweier Diastereomerer z.B. im Verhältnis 1 :1 , 1 :2, 1 :3, 1 :4, 1 :5, 1 :10, 1 :100 oder 1 :1000. Besonders bevorzugt handelt es sich dabei um Mischungen stereoisomerer Verbindungen.The term "therapeutically effective amount" also includes the amounts effective to increase normal physiological function. 35 The invention also provides mixtures of the compounds according to the invention, for example mixtures of two diastereomers, for example in a ratio of 1: 1, 1: 2, 1: 3, 1: 4, 1: 5, 1: 10, 1: 100 or 1: 1000. These are particularly preferably mixtures of stereoisomeric compounds.
Die Verbindungen können ein oder mehrere chirale Zentren besitzen und daher in verschiedenen stereoisomeren Formen vorkommen.The compounds may have one or more chiral centers and therefore exist in different stereoisomeric forms.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen und auch die Ausgangsstoffe zu ihrer Herstellung werden im übrigen nach an sich bekannten Methoden hergestellt, wie sie in der Literatur (z.B. in den Standardwerken wie Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart) beschrieben sind, und zwar unter Reaktionsbedingungen, die für die genannten Umsetzungen bekannt und geeignet sind. Dabei kann man auch von an sich bekannten, hier nicht näher erwähnten VariantenThe compounds according to the invention and also the starting materials for their preparation are otherwise prepared by methods known per se, as described in the literature (eg in the standard works such as Houben-Weyl, Methods of Organic Chemistry, Georg Thieme Verlag, Stuttgart) , under reaction conditions which are known and suitable for the said reactions. One can also of known per se, not mentioned here variants
Gebrauch machen.Make use.
Die Ausgangsstoffe können, falls erwünscht, auch in situ gebildet werden, so daß man sie aus dem Reaktionsgemisch nicht isoliert, sondern sofort weiter zu den erfindungsgemäßen Verbindungen umsetzt.The starting materials can, if desired, also be formed in situ, so that they are not isolated from the reaction mixture, but immediately further reacted to the compounds of the invention.
Die Ausgangsverbindungen sind in der Regel bekannt. Sind sie neu, so können sie aber nach an sich bekannten Methoden hergestellt werden.The starting compounds are generally known. If they are new, they can be produced by methods known per se.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen "A1 " - "A13" können vorzugsweise erhalten werden, indem man z.B. Chlor-pyrimidinderivate mit Arylboronsäuren umsetzt (Suzuki-Kupplung). Die Umsetzung erfolgt nach Methoden, die dem Fachmann bekannt sind.The compounds "A1" - "A13" according to the invention can preferably be obtained by e.g. Reacts chloropyrimidine derivatives with arylboronic acids (Suzuki coupling). The reaction is carried out by methods known to the person skilled in the art.
Lit.: J. M. Schomak und TJ. Delia, J. Org. Chem. 2001 , 66, 7125-7128.Lit .: J.M. Schomak and TJ. Delia, J. Org. Chem. 2001, 66, 7125-7128.
Die Reaktion erfolgt in einem geeigneten inerten Lösungsmittel. AIs inerte Lösungsmittel eignen sich z.B. Kohlenwasserstoffe wie Hexan, Petrolether, Benzol, Toluol oder XyIoI; chlorierte Kohlenwasserstoffe wie Trichlorethylen, 1 ,2-Dichlorethan, Tetrachlorkohlenstoff, Chlorform oderThe reaction is carried out in a suitable inert solvent. Suitable inert solvents are, for example, hydrocarbons such as hexane, petroleum ether, benzene, toluene or xylene; chlorinated hydrocarbons such as trichlorethylene, 1, 2-dichloroethane, carbon tetrachloride, chloroform or
Dichlormethan; Alkohole wie Methanol, Ethanol, Isopropanol, n-Propanol, n-Butanol oder tert.-Butanol; Ether wie Diethylether, Diisopropylether,dichloromethane; Alcohols such as methanol, ethanol, isopropanol, n-propanol, n-butanol or tert-butanol; Ethers, such as diethyl ether, diisopropyl ether,
Tetrahydrofuran (THF) oder Dioxan; Glykolether wie Ethylenglykol- monomethyl- oder -monoethylether (Methylglykol oder Ethylglykol), Ethylenglykoldimethylether (Diglyme); Ketone wie Aceton oder Butanon; Amide wie Acetamid, Dimethylacetamid oder Dimethylformamid (DMF); Nitrite wie Acetonitril; Sulfoxide wie Dimethylsulfoxid (DMSO); Schwefelkohlenstoff; Carbonsäuren wie Ameisensäure oder Essigsäure; Nitroverbindungen wie Nitromethan oder Nitrobenzol; Ester wie Ethylacetat oder Gemische der genannten Lösungsmittel.Tetrahydrofuran (THF) or dioxane; Glycol ethers, such as ethylene glycol monomethyl or monoethyl ether (methyl glycol or ethyl glycol), ethylene glycol dimethyl ether (diglyme); Ketones such as acetone or butanone; Amides such as acetamide, dimethylacetamide or dimethylformamide (DMF); Nitrites such as acetonitrile; Sulfoxides such as dimethylsulfoxide (DMSO); Carbon disulphide; Carboxylic acids such as formic acid or acetic acid; Nitro compounds such as nitromethane or nitrobenzene; Esters such as ethyl acetate or mixtures of said solvents.
Die Reaktionszeit liegt je nach den angewendeten Bedingungen zwischen einigen Minuten und 14 Tagen, die Reaktionstemperatur zwischen etwaThe reaction time is between a few minutes and 14 days depending on the conditions used, the reaction temperature between about
-30° und 140°, normalerweise zwischen -10° und 130°, insbesondere zwischen etwa 30° und etwa 125°.-30 ° and 140 °, normally between -10 ° and 130 °, in particular between about 30 ° and about 125 °.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen "A14" - "A16" können vorzugsweise erhalten werden, indem man 2-Amino-4-hydroxy-5-cyan- pyrimidinderivate mit POCI3 unter Standardbedingungen umsetzt.The compounds "A14" - "A16" according to the invention can preferably be obtained by reacting 2-amino-4-hydroxy-5-cyano-pyrimidine derivatives with POCl 3 under standard conditions.
Pharmazeutische Salze und andere FormenPharmaceutical salts and other forms
Die genannten erfindungsgemäßen Verbindungen lassen sich in ihrer end- gültigen Nichtsalzform verwenden. Andererseits umfaßt die vorliegende Erfindung auch die Verwendung dieser Verbindungen in Form ihrer pharmazeutisch unbedenklichen Salze, die von verschiedenen organischen und anorganischen Säuren und Basen nach fachbekannten Vorgehensweisen abgeleitet werden können. Pharmazeutisch unbedenklicheThe abovementioned compounds according to the invention can be used in their final non-salt form. On the other hand, the present invention also encompasses the use of these compounds in the form of their pharmaceutically acceptable salts, which can be derived from various organic and inorganic acids and bases according to procedures known in the art. Pharmaceutically acceptable
Salzformen der erfindungsgemäßen Verbindungen werden größtenteils konventionell hergestellt. Sofern die erfindungsgemäße Verbindung eine Carbonsäuregruppe enthält, läßt sich eines ihrer geeigneten Salze dadurch bilden, daß man die Verbindung mit einer geeigneten Base zum entsprechenden Basenadditionssalz umsetzt. Solche Basen sind zumSalt forms of the compounds of the invention are mostly prepared conventionally. If the compound of the invention a Containing carboxylic acid group, one of their suitable salts can be formed by reacting the compound with a suitable base to the corresponding base addition salt. Such bases are for
Beispiel Alkalimetallhydroxide, darunter Kaliumhydroxid, Natriumhydroxid 5 und Lithiumhydroxid; Erdalkalimetallhydroxide wie Bariumhydroxid undExample alkali metal hydroxides, including potassium hydroxide, sodium hydroxide 5 and lithium hydroxide; Alkaline earth metal hydroxides such as barium hydroxide and
Calciumhydroxid; Alkalimetallalkoholate, z.B. Kaliumethanolat und Natriumpropanolat; sowie verschiedene organische Basen wie Piperidin, Diethanolamin und N-Methylglutamin. Die Aluminiumsalze der Verbindun-calcium hydroxide; Alkali metal alcoholates, e.g. Potassium ethanolate and sodium propanolate; and various organic bases such as piperidine, diethanolamine and N-methylglutamine. The aluminum salts of the compounds
10 gen der Formel I zählen ebenfalls dazu. Bei bestimmten erfindungs- gemäßen Verbindungen lassen sich Säureadditionssalze dadurch bilden, daß man diese Verbindungen mit pharmazeutisch unbedenklichen organischen und anorganischen Säuren, z.B. Halogenwasserstoffen wie10 gene of formula I are also included. In certain compounds of the invention, acid addition salts can be formed by reacting these compounds with pharmaceutically acceptable organic and inorganic acids, e.g. Hydrogen halides such as
* c Chlorwasserstoff, Bromwasserstoff oder Jodwasserstoff, anderen * c Hydrogen chloride, hydrogen bromide or hydrogen iodide, others
Mineralsäuren und ihren entsprechenden Salzen wie Sulfat, Nitrat oder Phosphat und dergleichen sowie Alkyl- und Monoarylsulfonaten wie Ethansulfonat, Toluolsulfonat und Benzolsulfonat, sowie anderen organischen Säuren und ihren entsprechenden Salzen wie Acetat,Mineral acids and their corresponding salts, such as sulphate, nitrate or phosphate and the like; and alkyl and monoaryl sulphonates, such as ethanesulphonate, toluenesulphonate and benzenesulphonate, and other organic acids and their corresponding salts, such as acetate,
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Trifluoracetat, Tartrat, Maleat, Succinat, Citrat, Benzoat, Salicylat,Trifluoroacetate, tartrate, maleate, succinate, citrate, benzoate, salicylate,
Ascorbat und dergleichen behandelt. Dementsprechend zählen zu pharmazeutisch unbedenklichen Säureadditionssalzen der Verbindungen der Formel I die folgenden: Acetat, Adipat, Alginat, Arginat, Aspartat,Ascorbate and the like treated. Accordingly, pharmaceutically acceptable acid addition salts of the compounds of formula I include the following: acetate, adipate, alginate, arginate, aspartate,
25 Benzoat, Benzolsulfonat (Besylat), Bisulfat, Bisulfit, Bromid, Butyrat, Kampferat, Kampfersulfonat, Caprylat, Chlorid, Chlorbenzoat, Citrat, Cyclopentanpropionat, Digluconat, Dihydrogenphosphat, Dinitrobenzoat, Dodecylsulfat, Ethansulfonat, Fumarat, Galacterat (aus Schleimsäure),25 benzoate, benzenesulfonate (besylate), bisulfate, bisulfite, bromide, butyrate, camphorate, camphorsulfonate, caprylate, chloride, chlorobenzoate, citrate, cyclopentaneproprionate, digluconate, dihydrogenphosphate, dinitrobenzoate, dodecylsulphate, ethanesulphonate, fumarate, galacterate (from mucic acid),
O0 Galacturonat, Glucoheptanoat, Gluconat, Glutamat, Glycerophosphat, O0 galacturonate, glucoheptanoate, gluconate, glutamate, glycerophosphate,
Hemisuccinat, Hemisulfat, Heptanoat, Hexanoat, Hippurat, Hydrochlorid, Hydrobromid, Hydroiodid, 2-Hydroxyethansulfonat, lodid, Isethionat, Isobutyrat, Lactat, Lactobionat, Malat, Maleat, Malonat, Mandelat,Hemisuccinate, hemisulfate, heptanoate, hexanoate, hippurate, hydrochloride, hydrobromide, hydroiodide, 2-hydroxyethanesulfonate, iodide, isethionate, isobutyrate, lactate, lactobionate, malate, maleate, malonate, mandelate,
Metaphosphat, Methansulfonat, Methylbenzoat, Monohydrogenphosphat,Metaphosphate, methanesulfonate, methylbenzoate, monohydrogenphosphate,
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2-Naphthalinsulfonat, Nicotinat, Nitrat, Oxalat, Oleat, Pamoat, Pectinat, Persulfat, Phenylacetat, 3-Phenylpropionat, Phosphat, Phosphonat, Phthalat, was jedoch keine Einschränkung darstellt.2-naphthalenesulfonate, nicotinate, nitrate, oxalate, oleate, pamoate, pectinate, Persulfate, phenyl acetate, 3-phenylpropionate, phosphate, phosphonate, phthalate, but this is not limiting.
Weiterhin zählen zu den Basensalzen der erfindungsgemäßenFurthermore, the base salts of the invention include
Verbindungen Aluminium-, Ammonium-, Calcium-, Kupfer-, Eisen(lll)-,Compounds aluminum, ammonium, calcium, copper, iron (III) -,
Eisen(ll)-, Lithium-, Magnesium-, Mangan(lll)-, Mangan(ll), Kalium-, Natrium- und Zinksalze, was jedoch keine Einschränkung darstellen soll. Bevorzugt unter den oben genannten Salzen sind Ammonium; die Alkalimetallsalze Natrium und Kalium, sowie die Erdalkalimetalsalze Calcium und Magnesium. Zu Salzen der erfindungsgemäßen Verbindungen, die sich von pharmazeutisch unbedenklichen organischen nicht-toxischen Basen ableiten, zählen Salze primärer, sekundärer und tertiärer Amine, substituierter Amine, darunter auch natürlich vorkommender substituierter Amine, cyclischer Amine sowie basischer lonenaustauscherharze, z.B. Arginin, Betain, Koffein, Chlorprocain, Cholin, N,N'-Dibenzylethylendiamin (Benzathin), Dicyclohexylamin, Diethanolamin,Iron (II), lithium, magnesium, manganese (III), manganese (II), potassium, sodium and zinc salts, but this is not intended to be limiting. Preferred among the above salts are ammonium; the alkali metal salts sodium and potassium, and the alkaline earth metal salts calcium and magnesium. Salts of the compounds of this invention derived from pharmaceutically acceptable organic non-toxic bases include salts of primary, secondary and tertiary amines, substituted amines, including naturally occurring substituted amines, cyclic amines, and basic ion exchange resins, e.g. Arginine, betaine, caffeine, chloroprocaine, choline, N, N'-dibenzylethylenediamine (benzathine), dicyclohexylamine, diethanolamine,
Diethylamin, 2-Diethylaminoethanol, 2-Dimethylaminoethanol, Ethanol- amin, Ethylendiamin, N-Ethylmorpholin, N-Ethylpiperidin, Glucamin,Diethylamine, 2-diethylaminoethanol, 2-dimethylaminoethanol, ethanolamine, ethylenediamine, N-ethylmorpholine, N-ethylpiperidine, glucamine,
Glucosamin, Histidin, Hydrabamin, Iso-propylamin, Lidocain, Lysin, Meglumin, N-Methyl-D-glucamin, Morpholin, Piperazin, Piperidin, Polyaminharze, Procain, Purine, Theobromin, Triethanolamin, Triethyl- amin, Trimethylamin, Tripropylamin sowie Tris-(hydroxymethyl)-methyl- amin (Tromethamin), was jedoch keine Einschränkung darstellen soll.Glucosamine, histidine, hydrabamine, iso-propylamine, lidocaine, lysine, meglumine, N-methyl-D-glucamine, morpholine, piperazine, piperidine, polyamine resins, procaine, purines, theobromine, triethanolamine, triethylamine, trimethylamine, tripropylamine and tris (Hydroxymethyl) -methyl- amine (tromethamine), but this is not intended to be limiting.
Verbindungen der vorliegenden Erfindung, die basische stickstoffhaltige Gruppen enthalten, lassen sich mit Mitteln wie (CrC4) Alkylhalogeniden, z.B. Methyl-, Ethyl-, Isopropyl- und tert.-Butylchlorid, -bromid und -iodid; Di(Ci-C4)Alkylsulfaten, z.B. Dimethyl-, Diethyl- und Diamylsulfat; (C10- Ci8)Alkylhalogeniden, z.B. Decyl-, Dodecyl-, Lauryl-, Myristyl- undCompounds of the present invention containing basic nitrogen-containing groups can be reacted with agents such as (C 1 -C 4 ) alkyl halides, eg, methyl, ethyl, isopropyl, and tert-butyl chloride, bromide, and iodide; Di (C 1 -C 4 ) alkyl sulfates, for example dimethyl, diethyl and diamyl sulfate; (C 10 -C 8 ) alkyl halides, for example decyl, dodecyl, lauryl, myristyl and
Stearylchlorid, -bromid und -iodid; sowie Aryl-(C-ι-C4)Alkylhalogeniden, z.B.Stearyl chloride, bromide and iodide; and aryl- (C-ι-C 4 ) alkyl halides, eg
Benzylchlorid und Phenethylbromid, quarternisieren. Mit solchen Salzen können sowohl wasser- als auch öllösliche erfindungsgemäße Verbindungen hergestellt werden.Benzyl chloride and phenethyl bromide quaternize. With such salts Both water-soluble and oil-soluble compounds according to the invention can be prepared.
Zu den oben genannten pharmazeutischen Salzen, die bevorzugt sind, zählen Acetat, Trifluoracetat, Besylat, Citrat, Fumarat, Gluconat,The above-mentioned pharmaceutical salts which are preferred include acetate, trifluoroacetate, besylate, citrate, fumarate, gluconate,
Hemisuccinat, Hippurat, Hydrochlorid, Hydrobromid, Isethionat, Mandelat, Meglumin, Nitrat, Oleat, Phosphonat, Pivalat, Natriumphosphat, Stearat, Sulfat, Sulfosalicylat, Tartrat, Thiomalat, Tosylat und Tromethamin, was jedoch keine Einschränkung darstellen soll.Hemisuccinate, hippurate, hydrochloride, hydrobromide, isethionate, mandelate, meglumine, nitrate, oleate, phosphonate, pivalate, sodium phosphate, stearate, sulfate, sulfosalicylate, tartrate, thiomalate, tosylate and tromethamine, but this is not intended to be limiting.
Die Säureadditionssalze basischer erfindungsgemäßer Verbindungen werden dadurch hergestellt, daß man die freie Basenform mit einer aus- reichenden Menge der gewünschten Säure in Kontakt bringt, wodurch man auf übliche Weise das Salz darstellt. Die freie Base läßt sich durch In- Kontakt-Bringen der Salzform mit einer Base und Isolieren der freien Base auf übliche Weise regenerieren. Die freien Basenformen unterscheiden sich in gewissem Sinn von ihren entsprechenden Salzformen in bezug auf bestimmte physikalische Eigenschaften wie Löslichkeit in polarenThe acid addition salts of basic compounds of this invention are prepared by contacting the free base form with a sufficient amount of the desired acid to form the salt in a conventional manner. The free base can be regenerated by contacting the salt form with a base and isolating the free base in a conventional manner. The free base forms in some sense differ from their corresponding salt forms in terms of certain physical properties such as solubility in polar
Lösungsmitteln; im Rahmen der Erfindung entsprechen die Salze jedoch sonst ihren jeweiligen freien Basenformen.solvents; however, in the context of the invention, the salts otherwise correspond to their respective free base forms.
Wie erwähnt werden die pharmazeutisch unbedenklichen Basenadditionssalze der erfindungsgemäßen Verbindungen mit Metallen oder Aminen wie Alkalimetallen und Erdalkalimetallen oder organischen Aminen gebildet. Bevorzugte Metalle sind Natrium, Kalium, Magnesium und Calcium. Bevor- zugte organische Amine sind N.N'-Dibenzylethylendiamin, Chlorprocain, Cholin, Diethanolamin, Ethylendiamin, N-Methyl-D-glucamin und Procain.As mentioned, the pharmaceutically acceptable base addition salts of the compounds of the invention are formed with metals or amines such as alkali metals and alkaline earth metals or organic amines. Preferred metals are sodium, potassium, magnesium and calcium. Preferred organic amines are N, N'-dibenzylethylenediamine, chloroprocaine, choline, diethanolamine, ethylenediamine, N-methyl-D-glucamine and procaine.
Die Basenadditionssalze von erfindungsgemäßen sauren Verbindungen werden dadurch hergestellt, daß man die freie Säureform mit einer ausreichenden Menge der gewünschten Base in Kontakt bringt, wodurch man das Salz auf übliche Weise darstellt. Die freie Säure läßt sich durch In-Kontakt-Bringen der Salzform mit einer Säure und Isolieren der freien Säure auf übliche Weise regenerieren. Die freien Säure formen unterscheiden sich in gewissem Sinn von ihren entsprechenden Salzformen in bezug auf bestimmte physikalische Eigenschaften wie Löslichkeit in 5 polaren Lösungsmitteln; im Rahmen der Erfindung entsprechen die Salze jedoch sonst ihren jeweiligen freien Säureformen.The base addition salts of acidic compounds of the invention are prepared by contacting the free acid form with a sufficient amount of the desired base to form the salt in a conventional manner. The free acid can be passed through Reconstitute the salt form with an acid and isolate the free acid in the usual way. The free acid forms in some sense differ from their corresponding salt forms in terms of certain physical properties such as solubility in 5-polar solvents; However, in the context of the invention, the salts otherwise correspond to their respective free acid forms.
Enthält eine erfindungsgemäße Verbindung mehr als eine Gruppe, die 10 solche pharmazeutisch unbedenklichen Salze bilden kann, so umfaßt die Erfindung auch mehrfache Salze. Zu typischen mehrfachen Salzformen zählen zum Beispiel Bitartrat, Diacetat, Difumarat, Dimeglumin, Diphosphat, Dinatrium und Trihydrochlorid, was jedoch keine Ein- ^ c schränkung darstellen soll.If a compound according to the invention contains more than one group which can form such pharmaceutically acceptable salts, the invention also encompasses multiple salts. Typical multiple salt forms for example, bitartrate, diacetate, difumarate, dimeglumine, diphosphate, disodium and trihydrochloride, but this not a one to represent ^ c restriction.
Im Hinblick auf das oben Gesagte sieht man, daß unter dem Ausdruck "pharmazeutisch unbedenkliches Salz" im vorliegenden Zusammenhang ein Wirkstoff zu verstehen ist, der eine erfindungsgemäße Verbindung inIn view of the above, it can be seen that the term "pharmaceutically acceptable salt" in the present context means an active ingredient which is a compound of the invention in
20 der Form eines ihrer Salze enthält, insbesondere dann, wenn diese20 contains the form of one of its salts, especially if these
Salzform dem Wirkstoff im Vergleich zu der freien Form des Wirkstoffs oder irgendeiner anderen Salzform des Wirkstoffs, die früher verwendet wurde, verbesserte pharmakokinetische Eigenschaften verleiht. DieSalt form imparts improved pharmacokinetic properties to the active ingredient compared to the free form of the active ingredient or any other salt form of the active ingredient which has previously been used. The
25 pharmazeutisch unbedenkliche Salzform des Wirkstoffs kann auch diesem Wirkstoff erst eine gewünschte pharmakokinetische Eigenschaft verleihen, über die er früher nicht verfügt hat, und kann sogar die Pharmakodynamik dieses Wirkstoffs in bezug auf seine therapeutische Wirksamkeit imThe pharmaceutically acceptable salt form of the active substance can also first give this active substance a desired pharmacokinetic property, which it has not previously possessed, and can even determine the pharmacodynamics of this active ingredient in terms of its therapeutic activity in the
2Q Körper positiv beeinflussen.2Q positively influence body.
Erfindungsgemäße Verbindungen können aufgrund ihrer Molekülstruktur chiral sein und können dementsprechend in verschiedenen enantiomerenCompounds of the invention may be chiral due to their molecular structure and may accordingly be present in different enantiomeric forms
Formen auftreten. Sie können daher in racemischer oder in optisch aktiverForms occur. They can therefore be racemic or optically active
3535
Form vorliegen. Da sich die pharmazeutische Wirksamkeit der Racemate bzw. der Stereoisomeren der erfindungsgemäßen Verbindungen unterscheiden kann, kann es wünschenswert sein, die Enantiomere zu verwenden. In diesen Fällen kann das Endprodukt oder aber bereits die Zwischenprodukte in enantiomere Verbindungen, durch dem Fachmann bekannte chemische oder physikalische Maßnahmen, aufgetrennt oder bereits als solche bei der Synthese eingesetzt werden.Form present. Since the pharmaceutical activity of the racemates or stereoisomers of the compounds of the invention may differ, it may be desirable to use the enantiomers. In these cases, the end product or else the intermediates may already be separated into enantiomeric compounds, chemical or physical measures known to those skilled in the art, or already be used as such in the synthesis.
Im Falle racemischer Amine werden aus dem Gemisch durch Umsetzung mit einem optisch aktiven Trennmittel Diastereomere gebildet. Als Trennmittel eignen sich z.B. optisch aktiven Säuren, wie die R- und S-Formen von Weinsäure, Diacetylweinsäure, Dibenzoylweinsäure, Mandelsäure,In the case of racemic amines diastereomers are formed from the mixture by reaction with an optically active release agent. Suitable release agents are e.g. optically active acids, such as the R and S forms of tartaric acid, diacetyltartaric acid, dibenzoyltartaric acid, mandelic acid,
Äpfelsäure, Milchsäure, geeignet N-geschützte Aminosäuren (z.B. N-Ben- zoylprolin oder N-Benzolsulfonylprolin) oder die verschiedenen optisch aktiven Camphersulfonsäuren. Vorteilhaft ist auch eine chromatographische Enantiomerentrennung mit Hilfe eines optisch aktiven Trennmittels (z.B. Dinitrobenzoylphenylglycin, Cellulosetriacetat oder andere Derivate von Kohlenhydraten oder auf Kieselgel fixierte chiral derivatisierte Methacrylatpolymere). Als Laufmittel eignen sich hierfür wäßrige oder alkoholische Lösungsmittelgemische wie z.B. Hexan/Isopropanol/ Acetonitril z.B. im Verhältnis 82:15:3.Malic acid, lactic acid, suitable N-protected amino acids (e.g., N-benzoylproline or N-benzenesulfonylproline) or the various optically active camphorsulfonic acids. Also advantageous is chromatographic enantiomer separation using an optically active resolving agent (e.g., dinitrobenzoylphenylglycine, cellulose triacetate or other derivatives of carbohydrates or silica gel-fixed chirally derivatized methacrylate polymers). Suitable eluents for this purpose are aqueous or alcoholic solvent mixtures such. Hexane / isopropanol / acetonitrile e.g. in the ratio 82: 15: 3.
Gegenstand der Erfindung ist ferner die Verwendung der Verbindungen und/oder ihrer physiologisch unbedenklichen Salze zur Herstellung eines Arzneimittels (pharmazeutische Zubereitung), insbesondere auf nichtchemischem Wege. Hierbei können sie zusammen mit mindestens einem festen, flüssigen und/oder halbflüssigen Träger- oder Hilfsstoff und gegebenenfalls in Kombination mit einem oder mehreren weiteren Wirkstoffen in eine geeignete Dosierungsform gebracht werden.The invention further provides the use of the compounds and / or their physiologically acceptable salts for the preparation of a pharmaceutical preparation (pharmaceutical preparation), in particular by a non-chemical route. In this case, they can be brought into a suitable dosage form together with at least one solid, liquid and / or semi-liquid carrier or excipient and optionally in combination with one or more further active ingredients.
Gegenstand der Erfindung sind ferner Arzneimittel, enthaltend mindestens eine erfindungsgemäße Verbindung und/oder ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen, sowie gegebenenfalls Träger- und/oder Hilfsstoffe.The invention further relates to medicaments containing at least one compound according to the invention and / or their pharmaceutically usable derivatives, solvates and stereoisomers, including mixtures thereof in all ratios, and optionally excipients and / or adjuvants.
Pharmazeutische Formulierungen können in Form von Dosiseinheiten, die eine vorbestimmte Menge an Wirkstoff pro Dosiseinheit enthalten, dargereicht werden. Eine solche Einheit kann beispielsweise 0,1 mg bis 3 g, vorzugsweise 1 mg bis 700 mg, besonders bevorzugt 5 mg bis 100 mg einer erfindungsgemäßen Verbindung enthalten, je nach dem behandelten Krankheitszustand, dem Verabreichungsweg und dem Alter, Gewicht und Zustand des Patienten, oder pharmazeutische Formulierungen können in Form von Dosiseinheiten, die eine vorbestimmte Menge an Wirkstoff proPharmaceutical formulations may be presented in the form of dosage units containing a predetermined amount of active ingredient per unit dose. Such a moiety may contain, for example, from 0.1 mg to 3 g, preferably from 1 mg to 700 mg, more preferably from 5 mg to 100 mg of a compound of the invention, depending on the condition being treated, the route of administration and the age, weight and condition of the patient, or pharmaceutical formulations may be in the form of dosage units containing a predetermined amount of active ingredient per
Dosiseinheit enthalten, dargereicht werden. Bevorzugte Dosierungs- einheitsformulierungen sind solche, die eine Tagesdosis oder Teildosis, wie oben angegeben, oder einen entsprechenden Bruchteil davon eines Wirkstoffs enthalten. Weiterhin lassen sich solche pharmazeutischen Formulierungen mit einem der im pharmazeutischen Fachgebiet allgemein bekannten Verfahren herstellen.Dose unit included, to be presented. Preferred dosage unit formulations are those containing a daily or partial dose as indicated above or a corresponding fraction of an active ingredient. Furthermore, such pharmaceutical formulations can be prepared by any of the methods well known in the pharmaceutical art.
Pharmazeutische Formulierungen lassen sich zur Verabreichung über einen beliebigen geeigneten Weg, beispielsweise auf oralem (einschließlich buccalem bzw. sublingualem), rektalem, nasalem, topischem (einschließlich buccalem, sublingualem oder transdermalem), vaginalem oder parenteralem (einschließlich subkutanem, intramuskulärem, intravenösem oder intradermalem) Wege, anpassen. Solche Formulierungen können mit allen im pharmazeutischen Fachgebiet bekannten Verfahren hergestellt werden, indem beispielsweise der Wirkstoff mit dem bzw. den Trägerstoff(en) oder Hilfsstoff(en) zusammengebracht wird.Pharmaceutical formulations may be administered by any suitable route, for example, oral (including buccal or sublingual), rectal, nasal, topical (including buccal, sublingual or transdermal), vaginal or parenteral (including subcutaneous, intramuscular, intravenous or intradermal) Ways, adapt. Such formulations can be prepared by any method known in the pharmaceutical art, for example, by bringing the active ingredient together with the carrier (s) or excipient (s).
An die orale Verabreichung angepaßte pharmazeutische Formulierungen können als separate Einheiten, wie z.B. Kapseln oder Tabletten; Pulver oder Granulate; Lösungen oder Suspensionen in wäßrigen oder nichtwäßrigen Flüssigkeiten; eßbare Schäume oder Schaumspeisen; oder ÖI-in-Wasser-Flüssigemulsionen oder Wasser-in-ÖI-Flüssigemulsionen dargereicht werden.Pharmaceutical formulations adapted for oral administration may be presented as separate entities, such as capsules or tablets; powder or granules; Solutions or suspensions in aqueous or non-aqueous liquids; edible foams or foam foods; or oil-in-water liquid emulsions or water-in-oil liquid emulsions.
So läßt sich beispielsweise bei der oralen Verabreichung in Form einer Tablette oder Kapsel die Wirkstoffkomponente mit einem oralen, nichttoxischen und pharmazeutisch unbedenklichen inerten Trägerstoff, wie 0 z.B. Ethanol, Glycerin, Wasser u.a. kombinieren. Pulver werden hergestellt, indem die Verbindung auf eine geeignete feine Größe zerkleinert und mit einem in ähnlicher Weise zerkleinerten pharmazeutischen Trägerstoff, wie z.B. einem eßbaren Kohlenhydrat wie beispielsweise j- Stärke oder Mannit vermischt wird. Ein Geschmacksstoff, Konservierungsmittel, Dispersionsmittel und Farbstoff können ebenfalls vorhanden sein.Thus, for example, when administered orally in the form of a tablet or capsule, the active component may be mixed with an oral, non-toxic and pharmaceutically acceptable inert carrier such as e.g. Ethanol, glycerin, water and the like. combine. Powders are prepared by comminuting the compound to a suitable fine size and mixing it with a similarly comminuted pharmaceutical excipient, e.g. an edible carbohydrate such as j-starch or mannitol. A flavor, preservative, dispersant and dye may also be present.
Kapseln werden hergestellt, indem ein Pulvergemisch wie oben beschrieben hergestellt und geformte Gelatinehüllen damit gefüllt werden. 0Capsules are made by preparing a powder mix as described above and filling shaped gelatin casings therewith. 0
Gleit- und Schmiermittel wie z.B. hochdisperse Kieselsäure, Talkum,Lubricants such as e.g. fumed silica, talc,
Magnesiumstearat, Kalziumstearat oder Polyethylenglykol in Festform können dem Pulvergemisch vor dem Füllvorgang zugesetzt werden. Ein Sprengmittel oder Lösungsvermittler, wie z.B. Agar-Agar, Kalziumcarbonat 5 oder Natriumcarbonat, kann ebenfalls zugesetzt werden, um die Verfügbarkeit des Medikaments nach Einnahme der Kapsel zu verbessern.Magnesium stearate, calcium stearate or polyethylene glycol in solid form can be added to the powder mixture before the filling process. A disintegrants or solubilizers, e.g. Agar-agar, calcium carbonate 5 or sodium carbonate may also be added to improve the availability of the drug after ingestion of the capsule.
Außerdem können, falls gewünscht oder notwendig, geeignete Bindungs-, Q Schmier- und Sprengmittel sowie Farbstoffe ebenfalls in das Gemisch eingearbeitet werden. Zu den geeigneten Bindemitteln gehören Stärke, Gelatine, natürliche Zucker, wie z.B. Glukose oder Beta-Lactose, Süßstoffe aus Mais, natürliche und synthetische Gummi, wie z.B. Akazia,Furthermore, suitable binders, lubricants and disintegrants as well as Q dyes can if desired or necessary, also be incorporated into the mixture. Suitable binders include starch, gelatin, natural sugars such as glucose or beta-lactose, corn sweeteners, natural and synthetic gums such as acacia,
Traganth oder Natriumalginat, Carboxymethylzellulose, Polyethylenglykol, 5Tragacanth or sodium alginate, carboxymethyl cellulose, polyethylene glycol, 5
Wachse, u.a. Zu den in diesen Dosierungsformen verwendeten Schmiermitteln gehören Natriumoleat, Natriumstearat, Magnesiumstearat, Natrium- benzoat, Natriumacetat, Natriumchlorid u.a. Zu den Sprengmitteln gehören, ohne darauf beschränkt zu sein, Stärke, Methylzellulose, Agar, Bentonit, Xanthangummi u.a. Die Tabletten werden formuliert, indem beispielsweise ein Pulvergemisch hergestellt, granuliert oder trocken- verpreßt wird, ein Schmiermittel und ein Sprengmittel zugegeben werden und das Ganze zu Tabletten verpreßt wird. Ein Pulvergemisch wird hergestellt, indem die in geeigneter weise zerkleinerte Verbindung mit einem Verdünnungsmittel oder einer Base, wie oben beschrieben, und gegebenenfalls mit einem Bindemittel, wie z.B. Carboxymethylzellulose, einem Alginat, Gelatine oder Polyvinylpyrrolidon, einem Lösungsverlang- samer, wie z.B. Paraffin, einem Resorptionsbeschleuniger, wie z.B. einem quaternären Salz und/oder einem Absorptionsmittel, wie z.B. Bentonit, Kaolin oder Dikalziumphosphat, vermischt wird. Das Pulvergemisch läßt sich granulieren, indem es mit einem Bindemittel, wie z.B. Sirup, Stärkepaste, Acadia-Schleim oder Lösungen aus Zellulose- oder Polymer- materialen benetzt und durch ein Sieb gepreßt wird. Als Alternative zurWaxes, etc. The lubricants used in these dosage forms include sodium oleate, sodium stearate, magnesium stearate, sodium benzoate, sodium acetate, sodium chloride, etc. The disintegrating agents include, but are not limited to, starch, methyl cellulose, agar, bentonite, xanthan gum, etc. The tablets are formulated by, for example, making, granulating or dry-pressing a powder mixture, a lubricant and a disintegrant are added and the whole thing is pressed into tablets. A powder mixture is prepared by treating the suitably comminuted compound with a diluent or base as described above and optionally with a binder such as carboxymethyl cellulose, an alginate, gelatin or polyvinylpyrrolidone, a dissolution initiator such as paraffin Resorptionsbeschleuniger, such as a quaternary salt and / or an absorbent, such as bentonite, kaolin or dicalcium phosphate, is mixed. The powder mixture can be granulated by wetting it with a binder such as syrup, starch paste, Acadia slime or solutions of cellulose or polymer materials and pressing it through a sieve. As an alternative to
Granulierung kann man das Pulvergemisch durch eine Tablettiermaschine laufen lassen, wobei ungleichmäßig geformte Klumpen entstehen, die inGranulation can be run through the powder mixture through a tabletting machine, resulting in irregularly shaped lumps in
Granulate aufgebrochen werden. Die Granulate können mittels Zugabe von Stearinsäure, einem Stearatsalz, Talkum oder Mineralöl gefettet werden, um ein Kleben an den Tabletteng ußformen zu verhindern. Das gefettete Gemisch wird dann zu Tabletten verpreßt. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch mit einem freifließenden inerten Trägerstoff kombiniert und dann ohne Durchführung der Granulierungs- oder Trockenverpressungsschritte direkt zu Tabletten verpreßt werden. Eine durchsichtige oder undurchsichtige Schutzschicht, bestehend aus einer Versiegelung aus Schellack, einer Schicht aus Zucker oder Polymermaterial und einer Glanzschicht aus Wachs, kann vorhanden sein. Diesen Beschichtungen können Farbstoffe zugesetzt werden, um zwischen unterschiedlichen Dosierungseinheiten unterscheiden zu können. Orale Flüssigkeiten, wie z.B. Lösung, Sirupe und Elixiere, können in Form von Dosierungseinheiten hergestellt werden, so daß eine gegebene Quantität eine vorgegebene Menge der Verbindung enthält. Sirupe lassen sich herstellen, indem die Verbindung in einer wäßrigen Lösung mit geeignetem Geschmack gelöst wird, während Elixiere unter Verwendung eines nichttoxischen alkoholischen Vehikels hergestellt werden. Suspensionen können durch Dispersion der Verbindung in einem nichttoxischen Vehikel formuliert werden. Lösungsvermittler und Emulgiermittel, wie z.B. ethoxylierte Isostearylalkohole und Polyoxyethylensorbitolether, Konservierungsmittel, Geschmackszusätze, wie z.B. Pfefferminzöl oder natürliche Süßstoffe oder Saccharin oder andere künstliche Süßstoffe, u.a. können ebenfalls zugegeben werden.Granules are broken up. The granules may be greased by adding stearic acid, a stearate salt, talc or mineral oil to prevent sticking to the tablet molds. The greased mixture is then compressed into tablets. The compounds according to the invention can also be combined with a free-flowing inert carrier and then pressed directly into tablets without carrying out the granulation or dry-pressing steps. A transparent or opaque protective layer consisting of a shellac sealant, a layer of sugar or polymeric material, and a glossy layer of wax may be present. Dyes can be added to these coatings in order to differentiate between different dosage units. Oral fluids such as solution, syrups and elixirs may be prepared in unit dosage form such that a given quantity contains a predetermined amount of the compound. Syrups can be prepared by dissolving the compound in an appropriate taste aqueous solution while preparing elixirs using a non-toxic alcoholic vehicle. Suspensions can be formulated by dispersing the compound in a non-toxic vehicle. Solubilizers and emulsifiers, such as ethoxylated isostearyl alcohols and polyoxyethylene sorbitol ethers, preservatives, flavoring additives such as peppermint oil or natural sweeteners or saccharin or other artificial sweeteners, among others, may also be added.
Die Dosierungseinheitsformulierungen für die orale Verabreichung können gegebenenfalls in Mikrokapseln eingeschlossen werden. Die Formulierung läßt sich auch so herstellen, daß die Freisetzung verlängert oder retardiert wird, wie beispielsweise durch Beschichtung oder Einbettung von partikulärem Material in Polymere, Wachs u.a.The unit dosage formulations for oral administration may optionally be encapsulated in microcapsules. The formulation may also be prepared to prolong or retard release, such as by coating or embedding particulate material in polymers, wax, and the like.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sowie Salze, Solvate und physiologisch funktionelle Derivate davon lassen sich auch in Form von Liposomenzuführsystemen, wie z.B. kleinen unilamellaren Vesikeln, großen unilamellaren Vesikeln und multilamellaren Vesikeln, verabreichen. Liposomen können aus verschiedenen Phospholipiden, wie z.B. Cholesterin, Stearylamin oder Phosphatidylcholinen, gebildet werden.The compounds of the invention, as well as salts, solvates and physiologically functional derivatives thereof, can also be administered in the form of liposome delivery systems, e.g. small unilamellar vesicles, large unilamellar vesicles and multilamellar vesicles. Liposomes can be prepared from various phospholipids, such as e.g. Cholesterol, stearylamine or phosphatidylcholines.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sowie die Salze, Solvate und physiologisch funktionellen Derivate davon können auch unter Verwendung monoklonaler Antikörper als individuelle Träger, an die dieThe compounds of the invention as well as the salts, solvates and physiologically functional derivatives thereof can also be prepared using monoclonal antibodies as individual carriers to which the
Verbindungsmoleküle gekoppelt werden, zugeführt werden. DieCoupled connection molecules are supplied. The
Verbindungen können auch mit löslichen Polymeren als zielgerichteteCompounds may also be targeted with soluble polymers
Arzneistoffträger gekoppelt werden. Solche Polymere können Polyvinyl- pyrrolidon, Pyran-Copolymer, Polyhydroxypropylmethacrylamidphenol, Polyhydroxyethylaspartamidphenol oder Polyethylenoxidpolylysin, substituiert mit Palmitoylresten, umfassen. Weiterhin können die Verbindungen an eine Klasse von biologisch abbaubaren Polymeren, die zur Erzielung einer kontrollierten Freisetzung eines Arzneistoffs geeignet sind, z.B. Polymilchsäure, Polyepsilon-Caprolacton, Polyhydroxybutter- säure, Polyorthoester, Polyacetale, Polydihydroxypyrane, Polycyano- acrylate und quervernetzte oder amphipatische Blockcopolymere von 10 Hydrogelen, gekoppelt sein.Drug carriers are coupled. Such polymers can be polyvinyl pyrrolidone, pyran copolymer, polyhydroxypropylmethacrylamidephenol, polyhydroxyethylaspartamidephenol or polyethyleneoxidepolylysine substituted with palmitoyl radicals. Furthermore, the compounds may be useful in a class of biodegradable polymers suitable for controlled release of a drug, eg, polylactic acid, polyepsilone-caprolactone, polyhydroxybutyric acid, polyorthoesters, polyacetals, polydihydroxypyrans, polycyanoacrylates, and cross-linked or amphipathic block copolymers of 10 Hydrogels, coupled.
An die transdermale Verabreichung angepaßte pharmazeutische Formulierungen können als eigenständige Pflaster für längeren, engen s c Kontakt mit der Epidermis des Empfängers dargereicht werden. So kann beispielsweise der Wirkstoff aus dem Pflaster mittels lontophorese zugeführt werden, wie in Pharmaceutical Research, 3(6), 318 (1986) allgemein beschrieben.Pharmaceutical formulations adapted for transdermal administration may be presented as discrete patches for prolonged, close s c contact with the epidermis of the recipient. For example, the drug may be delivered from the patch by iontophoresis as generally described in Pharmaceutical Research, 3 (6), 318 (1986).
2020
An die topische Verabreichung angepaßte pharmazeutische Verbindungen können als Salben, Cremes, Suspensionen, Lotionen, Pulver, Lösungen, Pasten, Gele, Sprays, Aerosole oder öle formuliert sein.Pharmaceutical compounds adapted for topical administration may be formulated as ointments, creams, suspensions, lotions, powders, solutions, pastes, gels, sprays, aerosols or oils.
25 Für Behandlungen des Auges oder anderer äußerer Gewebe, z.B. Mund und Haut, werden die Formulierungen vorzugsweise als topische Salbe oder Creme appliziert. Bei Formulierung zu einer Salbe kann der Wirkstoff entweder mit einer paraffinischen oder einer mit Wasser mischbarenFor treatments of the eye or other external tissues, e.g. Mouth and skin, the formulations are preferably applied as a topical ointment or cream. When formulated into an ointment, the active ingredient may be either paraffinic or water-miscible
2Q Cremebasis eingesetzt werden. Alternativ kann der Wirkstoff zu einer2Q cream base can be used. Alternatively, the active ingredient can become a
Creme mit einer öl-in-Wasser-Cremebasis oder einer Wasser-in-öl-Basis formuliert werden.Cream can be formulated with an oil-in-water cream base or a water-in-oil base.
Zu den an die topische Applikation am Auge angepaßten pharma-To the pharmaceuticals adapted to topical application to the eye
35 zeutischen Formulierungen gehören Augentropfen, wobei der Wirkstoff in einem geeigneten Träger, insbesondere einem wäßrigen Lösungsmittel, gelöst oder suspendiert ist.35 ceutical formulations include eye drops, wherein the active ingredient in a suitable carrier, in particular an aqueous solvent, dissolved or suspended.
An die topische Applikation im Mund angepaßte pharmazeutischeTo the topical application in the mouth adapted pharmaceutical
Formulierungen umfassen Lutschtabletten, Pastillen und Mundspülmittel. 5Formulations include lozenges, lozenges and mouthwashes. 5
An die rektale Verabreichung angepaßte pharmazeutische Formulierungen können in Form von Zäpfchen oder Einlaufen dargereicht werden.Pharmaceutical formulations adapted for rectal administration may be presented in the form of suppositories or enemas.
^ Q An die nasale Verabreichung angepaßte pharmazeutische^ Q Pharmaceutical adapted for nasal administration
Formulierungen, in denen die Trägersubstanz ein Feststoff ist, enthalten ein grobes Pulver mit einer Teilchengröße beispielsweise im Bereich von 20-500 Mikrometern, das in der Art und Weise, wie Schnupftabak aufgenommen wird, verabreicht wird, d.h. durch Schnellinhalation über dieFormulations in which the vehicle is a solid include a coarse powder having a particle size, for example, in the range of 20-500 microns, which is administered in the manner in which snuff is received, i. by rapid inhalation over the
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Nasenwege aus einem dicht an die Nase gehaltenen Behälter mit demNasal passages from a container held close to the nose with the
Pulver. Geeignete Formulierungen zur Verabreichung als Nasenspray oder Nasentropfen mit einer Flüssigkeit als Trägersubstanz umfassen Wirkstofflösungen in Wasser oder Öl.Powder. Suitable formulations for administration as a nasal spray or nasal drops with a liquid carrier include drug solutions in water or oil.
2020
An die Verabreichung durch Inhalation angepaßte pharmazeutische Formulierungen umfassen feinpartikuläre Stäube oder Nebel, die mittels verschiedener Arten von unter Druck stehenden Dosierspendern mit 5 Aerosolen, Verneblern oder Insufflatoren erzeugt werden können.Pharmaceutical formulations adapted for administration by inhalation include fine particulate dusts or mists which may be generated by various types of pressurized dosing dispensers with 5 aerosols, nebulizers or insufflators.
An die vaginale Verabreichung angepaßte pharmazeutische Formulierungen können als Pessare, Tampons, Cremes, Gele, Pasten,Pharmaceutical formulations adapted for vaginal administration may be used as pessaries, tampons, creams, gels, pastes,
Schäume oder Sprayformulierungen dargereicht werden. 0Foams or spray formulations are presented. 0
Zu den an die parenterale Verabreichung angepaßten pharmazeutischen Formulierungen gehören wäßrige und nichtwäßrige sterile Injektionslösungen, die Antioxidantien, Puffer, Bakteriostatika und Solute, durch die 35 die Formulierung isotonisch mit dem Blut des zu behandelndenPharmaceutical formulations adapted for parenteral administration include aqueous and non-aqueous sterile injection solutions containing the antioxidants, buffers, bacteriostats and solutes, by which the formulation is isotonic with the blood of the subject
Empfängers gemacht wird, enthalten; sowie wäßrige und nichtwäßrige sterile Suspensionen, die Suspensionsmittel und Verdicker enthalten können. Die Formulierungen können in Einzeldosis- oder Mehrfachdosisbehältern, z.B. versiegelten Ampullen und Fläschchen, dargereicht und in gefriergetrocknetem (lyophilisiertem) Zustand gelagert werden, so daß nur die Zugabe der sterilen Trägerflüssigkeit, z.B. Wasser für Injektionszwecke, unmittelbar vor Gebrauch erforderlich ist. Rezepturmäßig hergestellte Injektionslösungen und Suspensionen können aus sterilen Pulvern, Granulaten und Tabletten hergestellt werden.Recipient is included; as well as aqueous and non-aqueous sterile suspensions which may contain suspending agents and thickeners. The formulations may be presented in single or multi-dose containers, such as sealed vials and vials, and stored in the freeze-dried (lyophilized) state so that only the addition of the sterile carrier liquid, eg water for injections, is required immediately before use. Injection solutions and suspensions prepared by formulation can be prepared from sterile powders, granules and tablets.
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Es versteht sich, daß die Formulierungen neben den obigen besonders erwähnten Bestandteilen andere im Fachgebiet übliche Mittel mit Bezug auf die jeweilige Art der Formulierung enthalten können; so könnenIt will be understood that in addition to the above particularly mentioned ingredients, the formulations may include other means conventional in the art with respect to the particular type of formulation; so can
,. c beispielsweise für die orale Verabreichung geeignete Formulierungen Geschmacksstoffe enthalten.. c suitable for example for oral administration, formulations flavors.
Eine therapeutisch wirksame Menge einer erfindungsgemäßen Verbindung hängt von einer Reihe von Faktoren ab, einschließlich z.B. dem Alter und 0 Gewicht des Menschen oder Tiers, dem exakten Krankheitszustand, der der Behandlung bedarf, sowie seines Schweregrads, der Beschaffenheit der Formulierung sowie dem Verabreichungsweg, und wird letztendlich von dem behandelnden Arzt bzw. Tierarzt festgelegt. Jedoch liegt eine 5 wirksame Menge einer erfindungsgemäßen Verbindung für die Behandlung im allgemeinen im Bereich von 0,1 bis 100 mg/kg Körpergewicht des Empfängers (Säugers) pro Tag und besonders typisch im Bereich von 1 bis 10 mg/kg Körpergewicht pro Tag. Somit läge für einen 70 kg schweren erwachsenen Säuger die tatsächliche Menge pro Tag für gewöhnlich 0 zwischen 70 und 700 mg, wobei diese Menge als Einzeldosis pro Tag oder üblicher in einer Reihe von Teildosen (wie z.B. zwei, drei, vier, fünf oder sechs) pro Tag gegeben werden kann, so daß die Gesamttagesdosis die gleiche ist. Eine wirksame Menge eines Salzes oder Solvats oder eines 5 physiologisch funktionellen Derivats davon kann als Anteil der wirksamen Menge der erfindungsgemäßen Verbindung perse bestimmt werden. Es läßt sich annehmen, daß ähnliche Dosierungen für die Behandlung der anderen, obenerwähnten Krankheitszustände geeignet sind.A therapeutically effective amount of a compound of the invention will depend on a number of factors, including, but not limited to, the age and weight of the human or animal, the exact disease state requiring treatment, as well as its severity, the nature of the formulation, and the route of administration ultimately determined by the attending physician or veterinarian. However, an effective amount of a compound of the invention for treatment is generally in the range of 0.1 to 100 mg / kg body weight of the recipient (mammal) per day, and more typically in the range of 1 to 10 mg / kg body weight per day. Thus, for a 70 kg adult mammal, the actual amount per day would usually be between 70 and 700 mg, this amount as a single dose per day or more commonly in a number of divided doses (such as two, three, four, five or six). can be given per day, so that the total daily dose is the same. An effective amount of a salt or solvate or a physiologically functional derivative thereof may be determined as a proportion of the effective amount of the compound of the invention per se. It It can be assumed that similar dosages are suitable for the treatment of the other, above-mentioned disease states.
Gegenstand der Erfindung sind ferner Arzneimittel enthaltend mindestens eine erfindungsgemäße Verbindung und/oder ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen, und mindestens einen weiteren Arzneimittelwirkstoff.The invention furthermore relates to medicaments comprising at least one compound according to the invention and / or pharmaceutically usable derivatives, solvates and stereoisomers thereof, including mixtures thereof in all ratios, and at least one further active pharmaceutical ingredient.
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Als weitere Arzneimittelwirkstoffe sind Chemotherapeutika bevorzugt, insbesondere solche, die Angiogenese hemmen und dadurch das Wachstum und die Verbreitung von Tumorzellen inhibieren; bevorzugt sindAs further active pharmaceutical ingredients, chemotherapeutic agents are preferred, in particular those which inhibit angiogenesis and thereby inhibit the growth and spread of tumor cells; are preferred
^ c dabei VEGF-Rezeptorinhibitoren, beinhaltend Robozyme und Antisense, die auf VEGF-Rezeptoren gerichtet sind, sowie Angiostatin und Endostatin.^ c thereby VEGF receptor inhibitors, including Robozyme and antisense, which are directed to VEGF receptors, and angiostatin and endostatin.
Beispiele antineoplastischer Agenzien, die in Kombination mit denExamples of antineoplastic agents used in combination with the
20 erfindungsgemäßen Verbindungen verwendet werden können, beinhalten im allgemeinen alkylierende Agenzien, Antimetaboliten; Epidophyllotoxin; ein antineoplastisches Enzym; einen Topoisomerase-Inhibitor;Compounds of the invention can be used generally include alkylating agents, antimetabolites; Epidophyllotoxin; an antineoplastic enzyme; a topoisomerase inhibitor;
Procarbazin; Mitoxantron oder Platin-Koordinationskomplexe. 5procarbazine; Mitoxantrone or platinum coordination complexes. 5
Antineoplastische Agenzien sind vorzugsweise ausgewählt aus den folgenden Klassen:Antineoplastic agents are preferably selected from the following classes:
Anthracycline, Vinca-Arzneistoffe, Mitomycine, Bleomycine, cytotoxische OQ Nukleoside, Epothilone, Discodermolide, Pteridine, Diynene undAnthracycline, Vinca drugs, mitomycins, bleomycins, cytotoxic O Q nucleosides, epothilones, discodermolides, pteridines, Diynenes and
Podophyllotoxine.Podophyllotoxins.
Besonders bevorzugt sind in den genanten Klassen z.B. Carminomycin,Particularly preferred in the mentioned classes are e.g. caminomycin,
Daunorubicin, Aminopterin, Methotrexat, Methopterin, Dichlormethotrexat,Daunorubicin, aminopterin, methotrexate, methopterine, dichloromethotrexate,
Mitomycin C1 Porfiromycin, 5-Fluoruracil, 5-FluordeoxyuridinMitomycin C 1 porfiromycin, 5-fluorouracil, 5-fluorodeoxyuridine
3535
Monophosphat, Cytarabine, 5-Azacytidin, Thioguanin, Azathioprine,Monophosphate, cytarabines, 5-azacytidine, thioguanine, azathioprines,
Adenosin, Pentostatin, Erythrohydroxynonyladenin, Cladribine, 6- Mercaptopurin, Gemcitabine, Cytosinarabinosid, Podophyllotoxin oder Podophyllotoxinderivate, wie z.B. Etoposide, Etoposide Phosphat oder Teniposide, Melphalan, Vinblastine, Vinorelbine, Vincristine, Leurosidine,Adenosine, pentostatin, erythrohydroxynonyladenine, cladribine, 6- Mercaptopurine, gemcitabine, cytosine arabinoside, podophyllotoxin or podophyllotoxin derivatives such as etoposide, etoposide phosphate or teniposide, melphalan, vinblastine, vinorelbine, vincristine, leuosidines,
Vindesine, Leurosine, Docetaxel und Paclitaxel. Andere bevorzugte 5 antineoplastische Agenzien sind ausgewählt aus der GruppeVindesine, Leurosine, Docetaxel and Paclitaxel. Other preferred antineoplastic agents are selected from the group
Discodermolide, Epothilone D, Estramustine, Carboplatin, Cisplatin, Oxaliplatin, Cyclophosphamid, Bleomycin, Gemcitabine, Ifosamide, Melphalan, Hexamethylmelamin, Thiotepa, Idatrexate, Trimetrexate, 10 Dacarbazine, L-Asparaginase, Camptothecin, CPT-11 , Topotecan, Arabinosyl-Cytosin, Bicalutamide, Flutamide, Leuprolide, Pyridobenzoindolderivate, Interferone und Interleukine.Discodermolides, epothilones D, estramustins, carboplatin, cisplatin, oxaliplatin, cyclophosphamide, bleomycin, gemcitabine, ifosamide, melphalan, hexamethylmelamine, thiotepa, idatrexate, trimetrexates, 10 dacarbazine, L-asparaginase, camptothecin, CPT-11, topotecan, arabinosyl-cytosine, Bicalutamide, Flutamide, Leuprolide, Pyridobenzoindole derivatives, Interferons and Interleukins.
^ c Als weitere Arzneimittelwirkstoffe sind Antibiotica bevorzugt. Bevorzugte Antibiotica sind ausgewählt aus der Gruppe Dactinomycin, Daunorubicin, Idarubicin, Epirubicin, Mitoxantrone, Bleomycin, Plicamycin, Mitomycin.As further active pharmaceutical ingredients antibiotics are preferred. Preferred antibiotics are selected from the group dactinomycin, daunorubicin, idarubicin, epirubicin, mitoxantrone, bleomycin, plicamycin, mitomycin.
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Als weitere Arzneimittelwirkstoffe sind Enzyminhibitoren bevorzugt.As further active pharmaceutical ingredients enzyme inhibitors are preferred.
Bevorzugte Enzyminhibitoren sind ausgewählt aus der Gruppe der Histon-Deacetylierungs-Inhibitoren (z.B. suberoylanilide hydroxamic acid [SAHA]) und der Tyrosinkinase-Inhibitoren (z.B. ZD 1839 [Iressa]). 5Preferred enzyme inhibitors are selected from the group of histone deacetylation inhibitors (e.g., suberoylanilide hydroxamic acid [SAHA]) and tyrosine kinase inhibitors (e.g., ZD 1839 [Iressa]). 5
Als weitere Arzneimittelwirkstoffe sind Nuclear-Export-Inhibitoren bevorzugt. Nuclear-Export-Inhibitoren verhindern die Ausschleusung von Biopolymeren (z.B. RNA) aus dem Zellkern. Bevorzugte Nuclear-Export-As further active pharmaceutical ingredients, nuclear export inhibitors are preferred. Nuclear export inhibitors prevent the removal of biopolymers (e.g., RNA) from the nucleus. Preferred nuclear export
3Q Inhibitoren sind ausgewählt aus der Gruppe Callystatin, Leptomycin B, Ratjadone. 3Q inhibitors are selected from the group Callystatin, Leptomycin B, Ratjadone.
Als weitere Arzneimittelwirkstoffe sind Nuclear-Export-Inhibitoren bevorzugt. Nuclear-Export-Inhibitoren verhindern die Ausschleusung vonAs further active pharmaceutical ingredients, nuclear export inhibitors are preferred. Nuclear export inhibitors prevent the discharge of
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Biopolymeren (z.B. RNA) aus dem Zellkern. Bevorzugte Nuclear-Export- Inhibitoren sind ausgewählt aus der Gruppe Callystatin, Leptomycin B, Ratjadone.Biopolymers (eg RNA) from the cell nucleus. Preferred nuclear export Inhibitors are selected from the group Callystatin, Leptomycin B, Ratjadone.
Als weitere Arzneimittelwirkstoffe sind Immunsuppressiva bevorzugt. Bevorzugte Immunsuppressiva sind ausgewählt aus der Gruppe Rapamycin, CCI-779 (Wyeth), RAD001 (Novartis), AP23573 (Ariad Pharmaceuticals).As further active pharmaceutical ingredients immunosuppressants are preferred. Preferred immunosuppressants are selected from the group rapamycin, CCI-779 (Wyeth), RAD001 (Novartis), AP23573 (Ariad Pharmaceuticals).
Gegenstand der Erfindung ist auch ein Set (Kit), bestehend aus getrennten Packungen vonThe invention is also a set (kit), consisting of separate packages of
(a) einer wirksamen Menge an einer erfindungsgemäßen Verbindung und/oder ihrer pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen(A) an effective amount of a compound of the invention and / or its pharmaceutically acceptable derivatives, solvates and stereoisomers, including mixtures thereof in all
Verhältnissen, undRelationships, and
(b) einer wirksamen Menge eines weiteren Arzneimittelwirkstoffs.(b) an effective amount of another drug.
Das Set enthält geeignete Behälter, wie Schachteln oder Kartons, individuelle Flaschen, Beutel oder Ampullen. Das Set kann z.B. separate Ampullen enthalten, in denen jeweils eine wirksame Menge an einer erfindungsgemäßen Verbindung und/oder ihrer pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen, und einer wirksamen Menge eines weiteren Arzneimittelwirkstoffs gelöst oder in lyophilisierter Form vorliegt.The kit contains suitable containers, such as boxes or boxes, individual bottles, bags or ampoules. The set may e.g. containing separate ampoules, in each of which an effective amount of a compound of the invention and / or its pharmaceutically acceptable derivatives, solvates and stereoisomers, including mixtures thereof in all proportions, and an effective amount of another drug substance dissolved or in lyophilized form.
VERWENDUNGUSE
Die vorliegenden Verbindungen eignen sich als pharmazeutischeThe present compounds are useful as pharmaceutical
Wirkstoffe für Säugetiere, insbesondere für den Menschen, bei derActive ingredients for mammals, in particular for humans, in the
Behandlung von Krankheiten, bei denen HSP90 eine Rolle spielt. Gegenstand der Erfindung ist somit die Verwendung von erfindungsgemäßen Verbindungen, sowie ihrer pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate und Stereoisomere, einschließlich derenTreatment of diseases in which HSP90 plays a role. The invention thus relates to the use of compounds according to the invention, as well as their pharmaceutically usable derivatives, solvates and stereoisomers, including their
Mischungen in allen Verhältnissen, zur Herstellung eines Arzneimittels zurMixtures in all ratios, for the manufacture of a medicament for
Behandlung von Krankheiten, bei denen die Hemmung, Regulierung und/oder Modulation von HSP90 eine Rolle spielt.Treatment of diseases in which the inhibition, regulation and / or modulation of HSP90 plays a role.
Die vorliegende Erfindung umfasst die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen und/oder ihre physiologisch unbedenklichen Salze und Solvate zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Tumorerkrankungen, wie z.B. Fibrosarkom, Myxosarkom, Liposarkom, Chondrosarkom, osteogenem Sarkom, Chordom, Angiosarkom, Endo- theliosarkom, Lymphangiosarkom, Lymphangioendotheliosarkom, Synoviom, Mesotheliom, Ewing-Tumor, Leiosarkom, Rhabdomyosarkom, Kolonkarzinom, Pankreaskrebs, Brustkrebs, Ovarkrebs, Prostatakrebs,The present invention comprises the use of the compounds according to the invention and / or their physiologically acceptable salts and solvates for the preparation of a medicament for the treatment of tumor diseases, such as, for example, Fibrosarcoma, myxosarcoma, liposarcoma, chondrosarcoma, osteogenic sarcoma, chordoma, angiosarcoma, endotheliosarcoma, lymphangiosarcoma, lymphangioendotheliosarcoma, synovioma, mesothelioma, Ewing's tumor, leiosarcoma, rhabdomyosarcoma, colon carcinoma, pancreatic cancer, breast cancer, ovarian cancer, prostate cancer,
Plattenzellkarzinom, Basalzellkarzinom, Adenokarzinom, Schweißdrüsen- karzinom, Talgdrüsenkarzinom, Papillarkarzinom, Papillaradeno- karzinomen, Cystadenokarzinomen, Knochenmarkkarzinom, broncho- genem Karzinom, Nierenzellkarzinom, Hepatom, Gallengangkarzinom, Chorionkarzinom, Seminom, embryonalem Karzinom, Wilms-Tumor, Cervix-Krebs, Hodentumor, Lungenkarzinom, kleinzelligem Lungenkarzinom, Blasenkarzinom, Epithelkarzinom, Gliom, Astrocytom, Medulloblastom, Kraniopharyngiom, Ependymom, Pinealom, Hämangio- blastom, akustischem Neurom, Oligodendrogliom, Meningiom, Melanom, Neuroblastom, Retinoblastom, Leukämie, Lymphom, multiplem Myelom, Waldenströms Makroglobulinämie und Schwere-Kettenerkrankung; viralen Erkrankungen, wobei das virale Pathogen ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Hepatitis Typ A, Hepatitis Typ B, Hepatitis Typ C,Squamous cell carcinoma, basal cell carcinoma, adenocarcinoma, sweat gland carcinoma, sebaceous gland carcinoma, papillary carcinoma, papillary adenocarcinoma, cystadenocarcinoma, bone marrow carcinoma, bronchogenic carcinoma, renal cell carcinoma, hepatoma, bile duct carcinoma, choriocarcinoma, seminoma, embryonic carcinoma, Wilms' tumor, cervical cancer, testicular tumor, Lung carcinoma, small cell lung carcinoma, bladder carcinoma, epithelial carcinoma, glioma, astrocytoma, medulloblastoma, craniopharyngioma, ependymoma, pinealoma, hemangio- blastoma, acoustic neuroma, oligodendroglioma, meningioma, melanoma, neuroblastoma, retinoblastoma, leukemia, lymphoma, multiple myeloma, Waldenström's macroglobulinemia and severity chain disease; viral diseases, wherein the viral pathogen is selected from the group consisting of hepatitis type A, type B hepatitis, type C hepatitis,
Influenza, Varicella, Adenovirus, Herpes-Simplex Typ I (HSV-I), HerpesInfluenza, varicella, adenovirus, herpes simplex type I (HSV-I), herpes
Simplex Typ Il (HSV-II), Rinderpest, Rhinovirus, Echovirus, Rotavirus, respiratorischem Synzytialvirus (RSV), Papillomvirus, Papovavirus, Cytomegalievirus, Echinovirus, Arbovirus, Huntavirus, Coxsackievirus, Mumpsvirus, Masernvirus, Röteinvirus, Poliovirus, menschliches Immunschwächevirus Typ I (HIV-I) und menschlichesSimplex type II (HSV-II), rinderpest, rhinovirus, echovirus, rotavirus, respiratory syncytial virus (RSV), papillomavirus, papovavirus, Cytomegalovirus, echinovirus, arbovirus, huntavirus, coxsackievirus, mumps virus, measles virus, rotten virus, poliovirus, human immunodeficiency virus type I (HIV-I) and human
Immunschwächevirus Typ Il (HIV-II); 5 zur Immunsuppression bei Transplantationen; entzündungsbedingtenImmunodeficiency virus type II (HIV-II); 5 for immunosuppression in transplantations; inflammation-related
Erkrankungen, wie Rheumatoide Arthritis, Asthma, Multiple Sklerose, TypDiseases, such as rheumatoid arthritis, asthma, multiple sclerosis, type
1 Diabetes, Lupus Erythematodes, Psoriasis und Inflammatory Bowel1 Diabetes, Lupus Erythematosus, Psoriasis and Inflammatory Bowel
Disease; Zystische Fibrose; Erkrankungen im Zusammenhang mit 10 Angiogenese wie z.B. diabetische Retinopathie, Hämangiome,Disease; Cystic fibrosis; Diseases associated with angiogenesis, e.g. diabetic retinopathy, hemangiomas,
Endometriose, Tumorangiogenese; infektiösen Erkrankungen;Endometriosis, tumor angiogenesis; infectious diseases;
Autoimmunerkrankungen; Ischämie; Förderung der Nervenregeneration; fibrogenetischen Erkrankungen, wie z.B. Sklerodermie, Polymyositis, .j e systemischer Lupus, Leberzirrhose, Keloidbildung, interstitielle Nephritis und pulmonare Fibrose;Autoimmune diseases; ischemia; Promotion of nerve regeneration; fibrogenetic diseases such as scleroderma, polymyositis,. per systemic lupus, liver cirrhosis, keloid formation, interstitial nephritis and pulmonary fibrosis;
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können insbesondere dasThe compounds according to the invention can in particular the
Wachstum von Krebs, Tumorzellen und Tumormetastasen hemmen undInhibit growth of cancer, tumor cells and tumor metastases and
20 sind deshalb für die Tumortherapie geeignet.20 are therefore suitable for tumor therapy.
Die vorliegende Erfindung umfasst weiterhin die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen und/oder ihre physiologisch unbedenk-The present invention furthermore includes the use of the compounds according to the invention and / or their physiologically acceptable
25 liehen Salze und Solvate zur Herstellung eines Arzneimittels zum Schutz normaler Zellen gegen Toxizität, die durch Chemotherapie verursacht ist, sowie zur Behandlung von Krankheiten, wobei Proteinfehlfaltung oder Aggregation ein Hauptkausalfaktor ist, wie z.B. Skrapie, Creutzfeldt-Jakob-25 salts and solvates for the manufacture of a medicament for the protection of normal cells against toxicity caused by chemotherapy, as well as for the treatment of diseases, wherein protein misfolding or aggregation is a major causative factor, e.g. Scrapie, Creutzfeldt-Jakob-
O0 Krankheit, Huntington oder Alzheimer. O0 disease, Huntington's or Alzheimer's.
Die Erfindung betrifft auch die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen und/oder ihre physiologisch unbedenklichen Salze undThe invention also relates to the use of the compounds of the invention and / or their physiologically acceptable salts and
Solvate zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung vonSolvates for the manufacture of a medicament for the treatment of
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Krankheiten des Zentralnervensystems, von Herzkreislauferkrankungen und Kachexie. Die Erfindung betrifft in einer weiteren Ausführungsform auch die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen und/oder ihre physiologisch unbedenklichen Salze und Solvate zur Herstellung eines 5Diseases of the central nervous system, cardiovascular diseases and cachexia. In a further embodiment, the invention also relates to the use of the compounds according to the invention and / or their physiologically acceptable salts and solvates for the preparation of a 5
Arzneimittels zur HSP90-Modulation, wobei die modulierte biologischeFor HSP90 modulation, where the modulated biological
HSP90-Aktivität eine Immunreaktion in einem Individuum, Proteintransport vom endoplasmatischen Retikulum, Genesung vom hypoxischen / anoxischen Stress, Genesung von Unterernährung, Genesung vonHSP90 activity an immune response in an individual, protein transport from the endoplasmic reticulum, recovery from hypoxic / anoxic stress, recovery from malnutrition, recovery from
10 Hitzestress, oder Kombinationen davon, hervorruft, und/oder wobei die10 heat stress, or combinations thereof, causes, and / or wherein the
Störung eine Art Krebs ist, eine Infektionserkrankung, eine Störung, die mit einem gestörten Proteintransport vom endoplasmatischen Retikulum, einer Störung, die mit Ischämie / Reperfusion einhergeht, oder KombinationenDisorder is a type of cancer, an infectious disease, a disorder associated with impaired protein transport from the endoplasmic reticulum, a disorder associated with ischemia / reperfusion, or combinations
^c davon, wobei die die mit Ischämie / Reperfusion einhergehende Störung eine Folge von Herzstillstand, Asystole und verzögerten ventrikulären Arrythmien, Herzoperation, kardiopulmonärer Bypass-Operation, Organtransplantation, Rückenmarksverletzung, Kopftrauma, Schlaganfall, thromboembolischem Schlaganfall, hämorrhagischem Schlaganfall,^ C thereof, wherein the associated with ischemia / reperfusion disorder is a result of cardiac arrest, asystole and delayed ventricular arrhythmia, heart surgery, cardiopulmonary bypass surgery, organ transplantation, spinal cord injury, head trauma, stroke, thromboembolic stroke, hemorrhagic stroke,
20 cerebralem Vasospasmus, Hypotonie, Hypoglykämie, Status epilepticus, einem epileptischem Anfall, Angst, Schizophrenie, einer neurodegenerati- ven Störung, Alzheimer-Krankheit, Chorea Huntington, amyotropher lateraler Sklerose (ALS) oder Stress beim Neugeborenen ist.Cerebral vasospasm, hypotension, hypoglycemia, status epilepticus, epileptic seizure, anxiety, schizophrenia, neurodegenerative disorder, Alzheimer's disease, Huntington's chorea, amyotrophic lateral sclerosis (ALS), or neonatal stress.
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Die Erfindung betrifft in einer weiteren Ausführungsform auch die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen und/oder ihre physiologisch unbedenklichen Salze und Solvate zur Herstellung einesIn a further embodiment, the invention also relates to the use of the compounds according to the invention and / or their physiologically acceptable salts and solvates for the preparation of a
2Q Arzneimittels zur Behandeln von Ischämie als Folge von Herzstillstand, Asystole und verzögerten ventrikulären Arrythmien, Herzoperation, kardiopulmonärer Bypass-Operation, Organtransplantation, Rückenmarksverletzung, Kopftrauma, Schlaganfall, thromboembolischem Schlaganfall, hämorrhagischem Schlaganfall, cerebralem Vasospasmus, Hypotonie,2Q drug for treating ischemia as a result of cardiac arrest, asystole and delayed ventricular arrhythmias, heart surgery, cardiopulmonary bypass surgery, organ transplantation, spinal cord injury, head trauma, stroke, thromboembolic stroke, hemorrhagic stroke, cerebral vasospasm, hypotension,
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Hypoglykämie, Status epilepticus, einem epileptischem Anfall, Angst,Hypoglycemia, status epilepticus, an epileptic seizure, anxiety,
Schizophrenie, einer neurodegenerativen Störung, Alzheimer-Krankheit, Chorea Huntington, amyotropher lateraler Sklerose (ALS) oder Stress beim Neugeborenen ist.Schizophrenia, a neurodegenerative disorder, Alzheimer's disease, Huntington's chorea, amyotrophic lateral sclerosis (ALS), or neonatal stress.
Testverfahren zur Messung von HSP90 InhibitorenTest method for the measurement of HSP90 inhibitors
Die Bindung von Geldanamycin oder 17- Allylamino-17-demethoxy- geldanamycin (17AAG) und deren kompetitive Hemmung an HSP90 kann benutzt werden, um die inhibitorische Aktivität der erfindungsgemäßen Verbindungen zu bestimmen (Carreras et al. 2003, Chiosis et al. 2002). Im speziellen Fall wird ein Radioligand-Filterbindungstest verwendet. Als Radioligand wird dabei mit Tritium markiertes 17-Allylamino-geldanamycin, [3H]17AAG, verwendet. Dieser Filter-Bindungstest erlaubt eine gezielte Suche nach Inhibitoren, die mit der ATP-Bindestelle interferieren.The binding of geldanamycin or 17-allylamino-17-demethoxy-geldanamycin (17AAG) and their competitive inhibition to HSP90 can be used to determine the inhibitory activity of the compounds of the invention (Carreras et al., 2003, Chiosis et al., 2002). In the special case, a radioligand filter binding test is used. The radioligand used is tritium-labeled 17-allylamino-geldanamycin, [3H] 17AAG. This filter binding assay allows a targeted search for inhibitors that interfere with the ATP binding site.
Materialmaterial
Rekombinantes humanes HSP90α (E. coli exprimiert, 95% Reinheit); [3H]17AAG (17-Allylamino-geldanamycin, [allylamino-2,3-3H. Spezifische Aktivität: 1 ,11x1012 Bq/mmol (Moravek, MT-1717); HEPES Filterpuffer (50 mM HEPES, pH 7,0, 5mM MgCI2, BSA 0.01%)Recombinant human HSP90α (expressing E. coli, 95% purity); [3H] 17AAG (17-allylamino-geldanamycin, [allylamino-2,3- 3 H. Specific activity: 1, 11x10 12 Bq / mmol (Moravek, MT-1717); HEPES filter buffer (50 mM HEPES, pH 7.0 , 5mM MgCl 2, BSA 0.01%)
Multiscreen-FB (1μm) Filterplatte (Millipore, MAFBNOB 50).Multiscreen FB (1μm) filter plate (Millipore, MAFBNOB 50).
Methodemethod
Die 96 well Mikrotiter-Filterplatten werden zunächst gewässert und mitThe 96 well microtiter filter plates are first watered and with
0,1% Polyethylenimin beschichtet.0.1% polyethyleneimine coated.
Der Test wird unter folgenden Bedingungen durchgeführt:The test is carried out under the following conditions:
Reaktionstemperatur 22 0CReaction temperature 22 ° C.
Reaktionszeit: 30 min., Schütteln bei 800 upm Testvolumen: 50 μl Endkonzentrationen: 50 mM HEPES-HCI, pH7,0, 5 mM MgCI2, 0,01 % (w/v) BSA HSP90: 1 ,5 μg/assay [3HJ17AAG: 0,08 μM.Reaction time: 30 min, shaking at 800 rpm Test volume: 50 μl Final concentrations: 50 mM HEPES-HCl, pH 7.0, 5 mM MgCl 2, 0.01% (w / v) BSA HSP90: 1, 5 μg / assay [3 HJ17AAG: 0.08 μM.
Am Ende der Reaktion wird der Überstand in der Filterplatte mit Hilfe eines Vakuum-Manifolds (Multiscreen Separation System, Millipore) abgesaugt und der Filter zweimal gewaschen.At the end of the reaction, the supernatant in the filter plate is aspirated using a vacuum manifold (Millipore Multiscreen Separation System) and the filter washed twice.
Die Filterplatten werden dann in einem Beta-counter (Microbeta, Wallac) mit Szintillator (Microscint 20, Packard) gemessen.The filter plates are then measured in a beta counter (Microbeta, Wallac) with scintillator (Microscint 20, Packard).
Aus den „counts per minutes"-Werten wird „% der Kontrolle" ermittelt und daraus der IC-50 Wert einer Verbindung kalkuliert.From the "counts per minutes" values "% of control" is determined and from this the IC-50 value of a connection is calculated.
Vor- und nachstehend sind alle Temperaturen in 0C angegeben. In den nachfolgenden Beispielen bedeutet "übliche Aufarbeitung": Man gibt, falls erforderlich, Wasser hinzu, stellt, falls erforderlich, je nach Konstitution des Endprodukts auf pH-Werte zwischen 2 und 10 ein, extrahiert mitAbove and below all temperatures are given in 0 C. In the following examples, "usual work-up" means adding water if necessary, if necessary, adjusting to pH values between 2 and 10, depending on the constitution of the final product, extracted with
Ethylacetat oder Dichlormethan, trennt ab, trocknet die organische Phase über Natriumsulfat, dampft ein und reinigt durch Chromatographie an Kieselgel und /oder durch Kristallisation. Rf-Werte an Kieselgel; Laufmittel:Ethyl acetate or dichloromethane, separates, the organic phase is dried over sodium sulfate, evaporated and purified by chromatography on silica gel and / or by crystallization. Rf values on silica gel; Eluent:
Ethylacetat/Methanol 9: 1.Ethyl acetate / methanol 9: 1.
Die in den nachfolgenden Beispielen angegebenen Retentionszeiten RT [min] und M+H+-Daten MW sind die Meßergebnisse der HPLC bzw. derThe retention times RT [min] and M + H + data MW given in the examples below are the results of the HPLC and the
LC-MS-Messungen.LC-MS measurements.
HPLC-BedingungenHPLC conditions
HPLC-Methode a) : Gradient: 5.5 min; Fluß.: 2.75ml/min von 90:10 nach - 0:100 H2O/ACN Wasser + TFA(0.01%Vol.); Acetonitril + TFA(0.01%Vol.) Säule: Chromolith SpeedROD RP 18e 50-4.6 Wellenlänge: 220nmHPLC method a) : gradient: 5.5 min; Flow .: 2.75ml / min from 90:10 to - 0: 100 H 2 O / ACN water + TFA (0.01% vol.); Acetonitrile + TFA (0.01% by volume) Column: Chromolith SpeedROD RP 18e 50-4.6 Wavelength: 220nm
HPLC-Methode b) :HPLC method b) :
Gradient: 5.5 min; Fluß.: 2.75ml/min von 99:1 nach - 0:100 H2O/ACNGradient: 5.5 min; Flow: 2.75ml / min from 99: 1 to - 0: 100 H 2 O / ACN
Wasser + TFA(0.01%Vol.); Acetonitril + TFA(0.01%Vol.) Säule: Chromolith SpeedROD RP 18e 50-4.6 Wellenlänge: 220nmWater + TFA (0.01% vol.); Acetonitrile + TFA (0.01% Vol.) Column: Chromolith SpeedROD RP 18e 50-4.6 Wavelength: 220nm
LC-MS BedingungenLC-MS conditions
Hewlett Packard System der HP 1100 Serie mit den folgenden Merkmalen: lonenquelle: Elektrospray (positive mode); Scan: 100-1000 m/z;Hewlett Packard HP 1100 series system with the following features: Ion source: electrospray (positive mode); Scan: 100-1000 m / z;
Fragmentier-Spannung: 60 V; Gas-Temperatur: 3000C, DAD: 220 nm.Fragmentation voltage: 60 V; Gas temperature: 300 0 C, DAD: 220 nm.
Flussrate: 2.4 ml/Min. Der verwendete Splitter reduzierte nach dem DAD die Flussrate für das MS auf O,75ml/Min. Säule: Chromolith SpeedROD RP-18e 50-4.6 Lösungsmittel: LiChrosolv-Qualität der Fa. Merck KGaAFlow rate: 2.4 ml / min. The splitter used reduced the flow rate for the MS to O, 75 ml / min after the DAD. Column: Chromolith SpeedROD RP-18e 50-4.6 Solvent: LiChrosolv grade from Merck KGaA
Gradienten:gradient:
P1: Lösungsmittel A: H2O (0.1% TFA) Lösungsmittel B: ACN (0.1% TFA)P1: solvent A: H2O (0.1% TFA) solvent B: ACN (0.1% TFA)
99% A → 100% B: Laufzeit 6 Minuten / Flußrate 3,0 ml/Minute P2: Lösungsmittel A: H2O (0.01 % TFA)99% A → 100% B: run time 6 minutes / flow rate 3.0 ml / minute P2: solvent A: H2O (0.01% TFA)
Lösungsmittel B: ACN (0.01% TFA) 99% A → 100% B: Laufzeit 5 Minuten / Flußrate 2,75 ml/MinuteSolvent B: ACN (0.01% TFA) 99% A → 100% B: run time 5 minutes / flow rate 2.75 ml / minute
N : Lösungsmittel A: H2O (0.01 % TFA)N: solvent A: H2O (0.01% TFA)
Lösungsmittel B: ACN (0.01% TFA)Solvent B: ACN (0.01% TFA)
90% A → 100% B: Laufzeit 5 Minuten / Flußrate 2,75 ml/Minute Beispiel 190% A → 100% B: run time 5 minutes / flow rate 2.75 ml / minute example 1
Herstellung von 2-Amino-4-chlor-6-phenyl-pyrimidin ("A1")Preparation of 2-amino-4-chloro-6-phenyl-pyrimidine ("A1")
Zu 250 mg 2-Amino-4,6-dichlorpyrimidin und 186 mg Benzolboronsäure gibt man 12,5 ml Ethylenglycoldimethylether. Dann wird eine Lösung von 0,5 g Na2CO3 in etwas Wasser zugegeben, anschließend 17 mg Palladium(ll)acetat und 39 mg Triphenylphosphin. Man erhitzt 12 Stunden unter Rückfluß. Man kühlt ab, entfernt das Lösungsmittel und arbeitet wie üblich auf. Das Rohprodukt wird über eine 120 g Redisep-Kieselgelsäule einer Combiflashanlage chromatographiert. Man erhält 186 mg "A1"; RT 2.25, HPLC-Methodea); [M+H]+ 206.To 250 mg of 2-amino-4,6-dichloropyrimidine and 186 mg of benzoic boronic acid are added 12.5 ml of ethylene glycol dimethyl ether. Then a solution of 0.5 g of Na 2 CO 3 in a little water is added, followed by 17 mg of palladium (II) acetate and 39 mg of triphenylphosphine. The mixture is refluxed for 12 hours. It is cooled, the solvent is removed and worked up as usual. The crude product is chromatographed on a 120 g Redisep silica gel column of a Combiflashanlage. This gives 186 mg of "A1"; RT 2.25, HPLC method a) ; [M + H] + 206.
Analog werden die nachstehenden Verbindungen erhaltenAnalogously, the following compounds are obtained
Figure imgf000051_0001
Figure imgf000052_0001
Figure imgf000053_0001
Figure imgf000054_0001
Figure imgf000055_0001
Figure imgf000056_0001
Beispiel 2
Figure imgf000051_0001
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Example 2
Die Herstellung von 2-Amino-4-chlor-5-cyan-6-(4-methyl-phenyl)-pyrimidin ("A14") erfolgt analog nachstehendem Schema:The preparation of 2-amino-4-chloro-5-cyano-6- (4-methyl-phenyl) -pyrimidine ("A14") is carried out analogously to the following scheme:
Figure imgf000057_0001
Figure imgf000057_0001
Figure imgf000057_0003
Figure imgf000057_0002
Figure imgf000057_0003
Figure imgf000057_0002
2.1 3 ml 4-Methylbenzaldehyd und 2,33 ml Methylcyanacetat werden unter Kühlung mit 7,5 g Aluminiumoxid (90 aktiv neutral) versetzt und 102.1 3 ml of 4-methylbenzaldehyde and 2.33 ml of methyl cyanoacetate are added with cooling with 7.5 g of aluminum oxide (90 active neutral) and 10
Minuten bei Raumtemperatur gerührt.Stirred for minutes at room temperature.
Das Gemisch wird in Ethylacetat verrührt. Man filtriert und erhält nach weiterer Aufarbeitung 4,15 g 2-Cyan-3-p-tolyl-acrylsäure-methylesterThe mixture is stirred in ethyl acetate. It is filtered and receives after further work-up 4.15 g of methyl 2-cyano-3-p-tolyl-acrylate
("2a11).("2a 11 ).
2.2 Zu einer Suspension von 1 ,0 g "2a" und 0,475 g Guanidiniumchlorid in 10 ml 1-Butanol gibt man eine Lösung von 0,114 Natrium in 0,29 ml Ethanol. Man rührt 4 Stunden bei 100°. Man kühlt ab, gießt auf Eis und neutralisiert mit Essigsäure. Der Feststoff wird abgesaugt und mit Wasser nachgewaschen. Das Kristallisat wird mit Ethylacetat und Methanol verrieben, abgesaugt und getrocknet. Man erhält 253 mg 2- Amino-4-hydroxy-5-cyan-6-(4-methyl-phenyl)-pyrimidin ("2b"). 2.3 50 mg "2b" werden in 0,3 ml POCI3 suspendiert und unter Argonatmosphäre 2 Stunden unter Rückfluß gerührt. Man gießt auf Eis, trennt den ausgefallenen Feststoff ab und reinigt mittels Combiflash- Chromatographie. Man erhält 9,8 mg "A14", RT 2.13 a); [M+H]+ 245.2.2 To a suspension of 1.0 g of "2a" and 0.475 g of guanidinium chloride in 10 ml of 1-butanol is added a solution of 0.114 sodium in 0.29 ml of ethanol. It is stirred for 4 hours at 100 °. It is cooled, poured on ice and neutralized with acetic acid. The solid is filtered off with suction and washed with water. The crystals are triturated with ethyl acetate and methanol, filtered off with suction and dried. This gives 253 mg of 2-amino-4-hydroxy-5-cyano-6- (4-methyl-phenyl) -pyrimidine ("2b"). 2.3 50 mg of "2b" are suspended in 0.3 ml of POCl 3 and stirred under argon atmosphere for 2 hours under reflux. It is poured onto ice, the precipitated solid is separated off and purified by means of Combiflash chromatography. This gives 9.8 mg of "A14", RT 2.13 a) ; [M + H] + 245.
Analog erhält man die nachstehenden VerbindungenAnalogously, the following compounds are obtained
Figure imgf000058_0001
Figure imgf000059_0002
Figure imgf000058_0001
Figure imgf000059_0002
Figure imgf000059_0001
Figure imgf000060_0001
Figure imgf000061_0001
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Figure imgf000060_0001
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EI-MS "A36"EI-MS "A36"
Figure imgf000062_0001
Figure imgf000062_0001
Beispiel 3Example 3
3.1 Zu einer Suspension von 33 mg 2-Amino-4-chlor-6-(3-hydroxy-4- methoxy-phenyl)-pyrimidin und 43, 5 mg Kaliumcarbonat in 1 ml DMF gibt man 13,35 μl Methylbromacetat und rührt 1 Stunde bei 40°. Das Gemisch wird in 10 ml Wasser eingerührt. Der Niederschlag wird abgetrennt, mit Wasser nachgewaschen und getrocknet. Man erhält 40 mg [5-(2-Amino-6- chlor-pyrimidin-4-yl)-2-methoxy-phenoxy]-essigsäure-methylester3.1 To a suspension of 33 mg of 2-amino-4-chloro-6- (3-hydroxy-4-methoxyphenyl) -pyrimidine and 43, 5 mg of potassium carbonate in 1 ml of DMF are added 13.35 ul Methylbromacetat and stirred Hour at 40 °. The mixture is stirred into 10 ml of water. The precipitate is separated off, washed with water and dried. This gives 40 mg of methyl [5- (2-amino-6-chloro-4-pyrimidin-4-yl) -2-methoxy-phenoxy] acetate
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3.2 Zu einer Suspension von 40 mg [5-(2-Amino-6-chlor-pyrimidin-4-yl)-2- methoxy-phenoxy]-essigsäure-methylester und 6,923 mg Natriumborhydrid in 0,6 ml Ethanol tropft man eine Lösung von 6,77 mg Calciumchlorid in 0,4 ml Ethanol. Man rührt 1 Stunde, gibt nochmals jeweils 3 Äquivalente Natriumborhydrid und CaCb dazu und rührt 16 Stunden nach. Man verdünnt mit Wasser, stellt auf pH 2-3 und arbeitet wie üblich auf. Man erhält 24,3 mg 2-[5-(2-Amino-6-chloro-pyrimidin-4-yl)-2-methoxy- phenoxy]-ethanol ("A28"), HPLC 1.71a); [M+H]+ 296;3.2 To a suspension of 40 mg of [5- (2-amino-6-chloro-pyrimidin-4-yl) -2-methoxy-phenoxy] -acetic acid methyl ester and 6.923 mg of sodium borohydride in 0.6 ml of ethanol is added dropwise a solution of 6.77 mg of calcium chloride in 0.4 ml of ethanol. The mixture is stirred for 1 hour, adding again 3 equivalents of sodium borohydride and CaCb and stirred for 16 hours. Dilute with water, adjust to pH 2-3 and work up as usual. This gives 24.3 mg of 2- [5- (2-amino-6-chloropyrimidin-4-yl) -2-methoxyphenoxy] ethanol ("A28"), HPLC 1.71 a) ; [M + H] + 296;
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Beispiel 4Example 4
4.1 Zu 20 mg 2-Amino-4-chlor-6-(3-hydroxy-4-methoxy-phenyl)- pyrimidin und 25,2 mg Kaliumcarbonat gibt man 19,63 mg 4-Brom- butansäure-tert.-butylester in 0,5 ml DMF. Die Suspension wird 16 Stunden bei 50° gerührt. Man rührt in 10 ml Wasser ein, arbeitet wie üblich auf und erhält 25,5 mg 4-[5-(2-Amino-6-chlor-pyrimidin-4-yl)-2- methoxy-phenoxy]-buttersäure-tert.-butylester.4.1 To 20 mg of 2-amino-4-chloro-6- (3-hydroxy-4-methoxyphenyl) pyrimidine and 25.2 mg of potassium carbonate are added 19.63 mg of tert-butyl 4-bromobutanoate 0.5 ml of DMF. The suspension becomes 16 Stirred at 50 ° hours. It is stirred in 10 ml of water, worked up as usual and receives 25.5 mg of 4- [5- (2-amino-6-chloro-pyrimidin-4-yl) -2-methoxy-phenoxy] -butyric acid tert. butyl.
4.2 Zu einer Lösung von 25,5 mg 4-[5-(2-Amino-6-chlor-pyrimidin-4- yl)-2-methoxy-phenoxy]-buttersäure-tert.-butylester in 1 ml Dichlormethan gibt man 0,1 ml Trifluoressigsäure und rührt 30 Minuten bei Raumtemperatur. Man neutralisiert mit NaHCO3-Lösung, arbeitet wie üblich auf und erhält 12, mg 4-[5-(2-Amino-6-chlor-pyrimidin-4-yl)-2- methoxy-phenoxy]-buttersäure ("A29"); HPLC 1.87a); [M+H]+ 338;4.2 To a solution of 25.5 mg of 4- [5- (2-amino-6-chloro-pyrimidin-4-yl) -2-methoxy-phenoxy] -butyric acid tert-butyl ester in 1 ml of dichloromethane is added 0 , 1 ml of trifluoroacetic acid and stirred for 30 minutes at room temperature. It is neutralized with NaHCO 3 solution, worked up as usual and gives 12 mg of 4- [5- (2-amino-6-chloro-pyrimidin-4-yl) -2-methoxy-phenoxy] -butyric acid ("A29"). ); HPLC 1.87 a) ; [M + H] + 338;
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Beispiel 5Example 5
Zu 15 mg "A17" und 4,6 mg Natriumborhydrid gibt man 0,5 ml THF und rührt 2 Stunden bei Raumtemperatur. Man rührt in 30 nl Wasser ein und arbeitet wie üblich auf. Man erhält 15 mg (2-Amino-4-chlor-6-p-tolyl- pyrimidin-5-yl)-methanol ("A31"); HPLC 1.51a); [M+H]+ 250;To 15 mg of "A17" and 4.6 mg of sodium borohydride is added 0.5 ml of THF and stirred for 2 hours at room temperature. It is stirred in 30 nl of water and worked up as usual. This gives 15 mg of (2-amino-4-chloro-6-p-tolyl-pyrimidin-5-yl) -methanol ("A31"); HPLC 1.51 a) ; [M + H] + 250;
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EI-MS "A31"
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EI-MS "A31"
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Beispiel 6Example 6
Zu einer Lösung von 50 mg "A17" und 29,73 mg Ethylglycinat Hydrochlorid in 10 ml 1 ,2-Dichlorethan gibt man 30,5 μl Triethylamin und 66,93 mg Natriumtriacetoxyborhydrid und rührt 16 Stunden bei Raumtemperatur nach. Man versetzt mit gesättigter Bicarbonatlösung und arbeitet wie üblich auf. Das Rohprodukt wird über eine 13 g RP18- Kieselgelsäule eines CombiFlash-Companion chromatographiert. Man erhält 19,8 mg [(2-Amino-4-chlor-6-p-tolyl-pyrimidin-5-ylmethyl)-amino]- essigsäure-ethylester ("A32"); HPLC 2.39b); [M+H]+ 335;
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To a solution of 50 mg of "A17" and 29.73 mg of ethyl glycinate hydrochloride in 10 ml of 1, 2-dichloroethane are added 30.5 ul of triethylamine and 66.93 mg of sodium triacetoxyborohydride and stirred for 16 hours at room temperature. It is mixed with saturated bicarbonate solution and worked up as usual. The crude product is chromatographed on a 13 g RP18 silica gel column of a CombiFlash Companion. This gives 19.8 mg of [(2-amino-4-chloro-6-p-tolylpyrimidin-5-ylmethyl) amino] - acetic acid ethyl ester ("A32"); HPLC 2.39b ) ; [M + H] + 335;
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Analog erhält man mg [(2-Amino-4-chlor-6-p-tolyl-pyrimidin-5-ylmethyl)- amino]-essigsäure-methylester ("A33"); HPLC 2.31 b); [M+H]+ 321.Methyl [(2-amino-4-chloro-6-p-tolyl-pyrimidin-5-ylmethyl) -amino] -acetic acid ("A33") is obtained analogously; HPLC 2.31b ) ; [M + H] + 321.
Beispiel 7Example 7
Zu einer Suspension von 18,5 mg "A33" und 15 mg Magnesiumchlorid in 0,5 ml THF gibt man 0,35 ml Methylamin (2N-Lösung in THF) und rührt 16 Stunden bei Raumtemperatur. Die Suspension wird mit Wasser verdünnt und wie üblich aufgearbeitet. Das Rohprodukt wird über eine 13 g RP18-Kieselgelsäule eines CombiFlash-Companion chromatographiert. Man erhält 2,0 mg 2-[(2-Amino-4-chlor-6-p-tolyl- pyhmidin-5-ylmethyl)-amino]-N-methyl-acetamid ("A34"); HPLC 2.24b); [M+H]+ 320;To a suspension of 18.5 mg of "A33" and 15 mg of magnesium chloride in 0.5 ml of THF are added 0.35 ml of methylamine (2N solution in THF) and stirred for 16 hours at room temperature. The suspension is diluted with water and worked up as usual. The crude product is chromatographed on a 13 g RP18 silica gel column of a CombiFlash Companion. This gives 2.0 mg of 2 - [(2-amino-4-chloro-6-p-tolylpyhmidin-5-ylmethyl) -amino] -N-methyl-acetamide ("A34"); HPLC 2.24b ) ; [M + H] + 320;
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Beispiel 8
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Example 8
Zu einer Suspension von 68,9 mg "A18" in 0,5 ml Pyridin gibt man 6,24 μl Fluorwasserstoff (wasserfrei in Pyridin) und rührt 5 Stunden bei 50°. 5To a suspension of 68.9 mg of "A18" in 0.5 ml of pyridine, 6.24 .mu.l of hydrogen fluoride (anhydrous in pyridine) and stirred for 5 hours at 50 °. 5
Die Suspension wird abgekühlt, abgesaugt und mit etwas Pyridin nachgewaschen. Das Filtrat wird eingedampft. Der Rückstand wird mit Ethylacetat digeriert, abgesaugt und mit Ethylacetat nachgewaschen. Das hieraus gewonnene Kristallisat wird über eine 13 g RP18- 10 Kieselgelsäule eines CombiFlash-Companion chromatographiert. Man erhält 23,4 mg 2-Amino-4-(4-chlor-3-methoxy-phenyl)-6-fluor-pyrimidin- 5-carbonitril ("A35"); HPLC 3.10b); [M+H]+ 279;The suspension is cooled, filtered off with suction and washed with a little pyridine. The filtrate is evaporated. The residue is digested with ethyl acetate, filtered off with suction and washed with ethyl acetate. The crystallizate obtained therefrom is chromatographed on a 13 g silica gel RP18 10 a Combi-Flash Companion. This gives 23.4 mg of 2-amino-4- (4-chloro-3-methoxy-phenyl) -6-fluoro-pyrimidine-5-carbonitrile ("A35"); HPLC 3.10b ) ; [M + H] + 279;
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2020
Beispiel 9Example 9
Bei 0° und unter Argonatmosphäre gibt man zu 0,124 ml Lithiumdiiso- 25 propylamid (2M Lösung in THF) tropfenweise eine Lösung aus 111 ,446 mg Ethylcarbamoylmethyl-triphenyl-phosphoniumbromid in 1 ml THF.At 0 ° and under argon atmosphere are added dropwise to a solution of 111, 446 mg of ethylcarbamoylmethyl-triphenyl-phosphonium bromide in 1 ml of THF to 0.124 ml of lithium diisopropylamide 25 (2M solution in THF).
Nach beendeter Zugabe wird bei 0° tropfenweise eine Lösung von 50 mg "A17" in 1 ml THF zugegeben. Anschließend wird 30 Minuten bei 0°After completion of the addition, a solution of 50 mg of "A17" in 1 ml of THF is added dropwise at 0 °. This is followed by 30 minutes at 0 °
O U und 1 ,5 h bei Raumtemperatur weitergerührt.O U and stirred for 1, 5 h at room temperature.
Die Reaktionslösung wird auf Eis gegossen. Nach Erreichen von Raumtemperatur wird wie üblich aufgearbeitet. Das Rohprodukt wird 35 über eine 12 g Kieselgel60-Säule eines CombiFlash-Companion chromatographiert. Man erhält 24,3 mg reines (E)-3-(2-Amino-4-chlor-6-p-tolyl-pyrimidin-5- yl)-Λ/-ethyl-acrylamid ("A37"); HPLC 1.64a); [M+H]+ 317;The reaction solution is poured onto ice. After reaching room temperature is worked up as usual. The crude product is chromatographed over 35 g silica gel 60, a 12-pillar of a Combi-Flash Companion. This gives 24.3 mg of pure (E) -3- (2-amino-4-chloro-6-p-tolyl-pyrimidin-5-yl) -Λ / -ethyl-acrylamide ("A37"); HPLC 1.64 a) ; [M + H] + 317;
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Beispiel 10Example 10
Eine Lösung von 50 mg "A17" und 67,638 mg (Methoxycarbonyl- methylen)-triphenylphosphoran in 3 ml Toluol wird bei 115° Badtemperatur 1 Stunde gerührt. Das Lösungsmittel wird entfernt. Der Rückstand wird mit Ethylacetat versetzt. Das ausgefallene Kristallisat wird abgetrennt und mit Petrolether nachgewaschen. Das Produkt wird über eine 4 g RP18- Kieselgelsäule eines CombiFlash-Companion chromatographiert. Man erhält 2,5 mg (E)-3-(2-Amino-4-chlor-6-p-tolyl- pyrimidin-5-yl)-acrylsäure-methylester ("A38"); HPLC 3.09b); [M+Hf 304;A solution of 50 mg of "A17" and 67.638 mg of (methoxycarbonylmethylene) -triphenylphosphorane in 3 ml of toluene is stirred at 115 ° bath temperature for 1 hour. The solvent is removed. The residue is combined with ethyl acetate. The precipitated crystals are separated off and washed with petroleum ether. The product is chromatographed on a 4 g RP18 silica gel column of a CombiFlash Companion. 2.5 mg of methyl (E) -3- (2-amino-4-chloro-6-p-tolyl-pyrimidin-5-yl) -acrylate are obtained ("A38"); HPLC 3.09b ) ; [M + Hf 304;
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Beispiel H
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Example H
Eine Mischung von 2,0 g Benzoylaceton und 2,5 ml Dimethylformamid- dimethylacetal wird unter Argon 16 Stunden gerührt. Die Lösung wirdA mixture of 2.0 g of benzoylacetone and 2.5 ml of dimethylformamide dimethyl acetal is stirred under argon for 16 hours. The solution will be
5 am Rotavapor eingedampft. Man erhält ein orange-farbenes Ol, das nach 16Stunden bei +2° kristallisiert. Das Kristallisat wird mit Diethylether/Petrolether verrieben, abgesaugt und mit Petrolether nachgewaschen. Man erhält 2,45 g 2-[1-Dimethylamino-meth-(E)- 10 yliden]-1-phenyl-butan-1 ,3-dion5 evaporated on a Rotavapor. This gives an orange-colored oil, which crystallizes after 16 hours at + 2 °. The crystals are triturated with diethyl ether / petroleum ether, filtered off with suction and washed with petroleum ether. This gives 2.45 g of 2- [1-dimethylamino-meth (E) -10-ylidene] -1-phenylbutane-1,3-dione
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11.2 Eine Lösung von 2,45 g 2-[1-Dimethylamino-meth-(E)-ylidene]- 1-phenyl-butan-1 ,3-dion und 0,742 g Hydroxylammoniumchlorid in 5 ml11.2 A solution of 2.45 g of 2- [1-dimethylamino-meth- (E) -ylidene] -1-phenylbutane-1,3-dione and 0.742 g of hydroxylammonium chloride in 5 ml
Methanol wird 2 Stunden unter Rückfluß gerührt. Man kühlt auf Raum- 20 temperatur ab, rührt in 20 ml Eiswasser ein und arbeitet wie üblich auf.Methanol is stirred for 2 hours under reflux. It is cooled to room temperature, stirred in 20 ml of ice water and worked up as usual.
Das Rohprodukt wird über eine 120 g Kieselgelsäule eines CombiFlash- Companion chromatographiert. Man erhält 0,87 g 4-Benzoyl-5-methyl- isoxazolThe crude product is chromatographed on a 120 g silica gel column of a CombiFlash Companion. 0.87 g of 4-benzoyl-5-methylisoxazole are obtained
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^® und 0,58 g 4-Acetyl-5-phenyl-isoxazol^ ® and 0.58 g of 4-acetyl-5-phenylisoxazole
35
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11.3 Eine Mischung von 0,87 g 4-Benzoyl-5-methyl-isoxazol und 1 ,863 ml Methylamin (40 %ige Lösung in Wasser) wird 10 Minuten unter Rückfluß erhitzt. Man versetzt mit Wasser, saugt den ausgefallenen35
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11.3 A mixture of 0.87 g of 4-benzoyl-5-methylisoxazole and 1.863 ml of methylamine (40% solution in water) is refluxed for 10 minutes. It is mixed with water, sucks the failed
Feststoff ab und wäscht mit Wasser nach. Der Filterrückstand wird inRemove solid and wash with water. The filter residue is in
Ethylacetat aufgenommen, über Natriumsulfat getrocknet und filtriert.Taken up ethyl acetate, dried over sodium sulfate and filtered.
Das Lösungsmittel wird entfernt und dann wird das Roh-Kristallisat mit Ether verrieben, abgesaugt und mit Ether nachgewaschen. Man erhält 0,634 g (E)-2-Benzoyl-3-methylamino-but-2-en-nitrilThe solvent is removed and then the crude crystals are triturated with ether, filtered off with suction and washed with ether. This gives 0.634 g of (E) -2-benzoyl-3-methylamino-but-2-en-nitrile
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11.4 Eine Lösung von 300 mg (E)-2-Benzoyl-3-methylamino- but-2-en-nitril und 143,1 mg Guanidiniumchlorid in 2,5 ml Ethanol wird mit einer Lösung von 68,87 mg Natrium in 1 ,5 ml Ethanol versetzt und 16 Stunden unter Rückfluß gerührt. Das Gemisch wird auf 0° gekühlt, mit 5 %iger Essigsäure leicht angesäuert, mit Wasser verdünnt und es wird wie üblich aufgearbeitet. Das Rohprodukt wird über eine 40 g Kieselgel60-Säule eines CombiFlash-Companion chromatographiert. Man erhält 32,5 mg 2-Amino-4-methyl-6-phenyl-pyrimidin-5-carbonitril ("A3911); HPLC 1.55a); [M+H]+ 211;11.4 A solution of 300 mg of (E) -2-benzoyl-3-methylamino-but-2-en-nitrile and 143.1 mg of guanidinium chloride in 2.5 ml of ethanol is treated with a solution of 68.87 mg of sodium in 1, 5 ml of ethanol and stirred for 16 hours under reflux. The mixture is cooled to 0 °, acidified slightly with 5% acetic acid, diluted with water and worked up as usual. The crude product is chromatographed on a 40 g Kieselgel60 column of a CombiFlash Companion. This gives 32.5 mg of 2-amino-4-methyl-6-phenyl-pyrimidine-5-carbonitrile ("A39 11 ); HPLC 1.55 a) ; [M + H] + 211;
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Pharmakologische Daten Affinität zu Rezeptoren Tabelle 1
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Pharmacological data Affinity for receptors Table 1
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IC50: 10nM-1 μM =A 1 μM-10μM =B > 10μM =C Die nachfolgenden Beispiele betreffen pharmazeutische Zubereitungen:IC 50 : 10nM-1 μM = A 1 μM-10 μM = B> 10 μM = C The following examples relate to pharmaceutical preparations:
Beispiel A: InjektionsgläserExample A: Injection glasses
Eine Lösung von 100 g eines erfindungsgemäßen Wirkstoffes und 5 gA solution of 100 g of an active ingredient according to the invention and 5 g
Dinatriumhydrogenphosphat wird in 3 I zweifach destilliertem Wasser mit 2 n Salzsäure auf pH 6,5 eingestellt, steril filtriert, in Injektionsgläser abgefüllt, unter sterilen Bedingungen lyophilisiert und steril verschlossen. Jedes Injektionsglas enthält 5 mg Wirkstoff.Disodium hydrogen phosphate is adjusted to pH 6.5 in 2 l of bidistilled water with 2N hydrochloric acid, filtered sterile, filled into injection jars, lyophilized under sterile conditions and sealed in a sterile manner. Each injection jar contains 5 mg of active ingredient.
Beispiel B: SuppositorienExample B: Suppositories
Man schmilzt ein Gemisch von 20 g eines erfindungsgemäßen Wirkstoffes mit 100 g Sojalecithin und 1400 g Kakaobutter, gießt in Formen und läßt erkalten. Jedes Suppositorium enthält 20 mg Wirkstoff.A mixture of 20 g of an active ingredient according to the invention is melted with 100 g of soya lecithin and 1400 g of cocoa butter, poured into molds and allowed to cool. Each suppository contains 20 mg of active ingredient.
Beispiel C: LösungExample C: Solution
Man bereitet eine Lösung aus 1 g eines erfindungsgemäßen Wirkstoffes,A solution of 1 g of an active ingredient according to the invention is prepared,
9,38 g NaH2PO4 • 2 H2O, 28,48 g Na2HPO4 • 12 H2O und 0,1 g9.38 g of NaH 2 PO 4 • 2H 2 O, 28.48 g of Na 2 HPO 4 • 12H 2 O and 0.1 g
Benzalkoniumchlorid in 940 ml zweifach destilliertem Wasser. Man stellt auf pH 6,8 ein, füllt auf 1 I auf und sterilisiert durch Bestrahlung. DieseBenzalkonium chloride in 940 ml of double distilled water. Adjust to pH 6.8, make up to 1 liter and sterilize by irradiation. These
Lösung kann in Form von Augentropfen verwendet werden.Solution can be used in the form of eye drops.
Beispiel D: SalbeExample D: Ointment
Man mischt 500 mg eines erfindungsgemäßen Wirkstoffes mit 99,5 g Vaseline unter aseptischen Bedingungen.500 mg of an active ingredient according to the invention are mixed with 99.5 g of Vaseline under aseptic conditions.
Beispiel E: TablettenExample E: Tablets
Ein Gemisch von 1 kg Wirkstoff, 4 kg Lactose, 1 ,2 kg Kartoffelstärke, 0,2 kg Talk und 0,1 kg Magnesiumstearat wird in üblicher Weise zuA mixture of 1 kg of active ingredient, 4 kg of lactose, 1.2 kg of potato starch, 0.2 kg of talc and 0.1 kg of magnesium stearate is added in the usual manner
Tabletten verpreßt, derart, daß jede Tablette 10 mg Wirkstoff enthält. Beispiel F: DrageesTablets compressed so that each tablet contains 10 mg of active ingredient. Example F: dragees
Analog Beispiel E werden Tabletten gepreßt, die anschließend in üblicher Weise mit einem Überzug aus Saccharose, Kartoffelstärke, Talk, Tragant und Farbstoff überzogen werden.Tablets are pressed analogously to Example E, which are then coated in the usual way with a coating of sucrose, potato starch, talc, tragacanth and dye.
Beispiel G: KapselnExample G: Capsules
2 kg Wirkstoff werden in üblicher weise in Hartgelatine kapseln gefüllt, so daß jede Kapsel 20 mg des Wirkstoffs enthält.2 kg of active ingredient are capsules usually filled in hard gelatin, so that each capsule contains 20 mg of the active ingredient.
Beispiel H: AmpullenExample H: Ampoules
Eine Lösung von 1 kg eines erfindungsgemäßen Wirkstoffes in 60 I zweifach destilliertem Wasser wird steril filtriert, in Ampullen abgefüllt, unter sterilen Bedingungen lyophilisiert und steril verschlossen. Jede Ampulle enthält 10 mg Wirkstoff. A solution of 1 kg of an active ingredient according to the invention in 60 l of bidistilled water is sterile filtered, filled into ampoules, lyophilized under sterile conditions and sealed sterile. Each vial contains 10 mg of active ingredient.

Claims

Patentansprüche claims
1. Verbindungen ausgewählt aus der Gruppe1. compounds selected from the group
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sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate, Salze, Tautomere und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen.and their pharmaceutically usable derivatives, solvates, salts, tautomers and stereoisomers, including mixtures thereof in all ratios.
2. Arzneimittel, enthaltend mindestens eine Verbindung nach Anspruch 1 und/oder ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Salze, Solvate, Tautomere und Stereoisomeren, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen, sowie gegebenenfalls Träger- und/oder Hilfsstoffe.2. A pharmaceutical composition comprising at least one compound according to claim 1 and / or pharmaceutically usable derivatives thereof, salts, solvates, tautomers and stereoisomers, including mixtures thereof in all ratios, and optionally excipients and / or adjuvants.
3. Verwendung von Verbindungen nach Anspruch 1 sowie ihrer pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Salze, Solvate, Tautomere und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten, bei denen die Hemmung, Regulierung und/oder Modulation von HSP90 eine Rolle spielt. 3. Use of compounds according to claim 1 and their pharmaceutically usable derivatives, salts, solvates, tautomers and stereoisomers, including mixtures thereof in all ratios, for the preparation of a medicament for the treatment and / or prophylaxis of diseases in which the inhibition, regulation and / or modulation of HSP90 plays a role.
4. Verwendung nach Anspruch 3 von Verbindungen nach Anspruch 1 sowie ihrer pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Salze, Solvate, Tautomere und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen, zur Herstellung eines Arzneimittels zur 54. Use according to claim 3 of compounds according to claim 1 and their pharmaceutically usable derivatives, salts, solvates, tautomers and stereoisomers, including mixtures thereof in all ratios, for the preparation of a medicament for the 5th
Behandlung oder Vorbeugung von Tumorerkrankungen, viralenTreatment or prevention of tumor diseases, viral
Erkrankungen, zur Immunsuppression bei Transplantationen, entzündungsbedingten Erkrankungen, Zystische Fibrose, Erkrankungen im Zusammenhang mit Angiogenese, infektiösenDiseases, immunosuppression in transplantation, inflammatory diseases, cystic fibrosis, diseases related to angiogenesis, infectious
10 Erkrankungen, Autoimmunerkrankungen, Ischämie, fibrogenetischen10 diseases, autoimmune diseases, ischemia, fibrogenetic
Erkrankungen, zur Förderung der Nervenregeneration, zur Hemmung des Wachstums von Krebs, Tumorzellen undDiseases, to promote nerve regeneration, to inhibit the growth of cancer, tumor cells and
M C Tumormetastasen, zum Schutz normaler Zellen gegen Toxizität, die durch Chemotherapie verursacht ist, zur Behandlung von Krankheiten, wobei Proteinfehlfaltung oderM C Tumor metastasis, for the protection of normal cells against toxicity caused by chemotherapy, for the treatment of diseases, wherein protein misfolding or
Aggregation ein Hauptkausalfaktor ist. 20Aggregation is a major causal factor. 20
5. Verwendung nach Anspruch 4, wobei es sich bei den Tumorerkrankungen um Fibrosarkom, Myxosarkom, Liposarkom, Chondrosarkom, osteogenem Sarkom, Chordom, Angiosarkom,5. Use according to claim 4, wherein the tumors are fibrosarcoma, myxosarcoma, liposarcoma, chondrosarcoma, osteogenic sarcoma, chordoma, angiosarcoma,
25 Endotheliosarkom, Lymphangiosarkom, Lymphangioendothelio- sarkom, Synoviom, Mesotheliom, Ewing-Tumor, Leiosarkom, Rhabdomyosarkom, Kolonkarzinom, Pankreaskrebs, Brustkrebs, Ovarkrebs, Prostatakrebs, Plattenzellkarzinom, Basalzellkarzinom,Endotheliosarcoma, lymphangiosarcoma, lymphangioendotheliosarcoma, synovioma, mesothelioma, Ewing's tumor, leiosarcoma, rhabdomyosarcoma, colon carcinoma, pancreatic cancer, breast cancer, ovarian cancer, prostate cancer, squamous cell carcinoma, basal cell carcinoma,
O0 Adenokarzinom, Schweißdrüsenkarzinom, Talgdrüsenkarzinom, O0 adenocarcinoma, sweat gland carcinoma , sebaceous gland carcinoma ,
Papillarkarzinom, Papillaradenokarzinomen, Cystadenokarzinomen, Knochenmarkkarzinom, bronchogenem Karzinom, Nierenzell- karzinom, Hepatom, Gallengangkarzinom, Chorionkarzinom,Papillary carcinoma, papillary adenocarcinoma, cystadenocarcinoma, bone marrow carcinoma, bronchogenic carcinoma, renal cell carcinoma, hepatoma, bile duct carcinoma, choriocarcinoma,
Seminom, embryonalem Karzinom, Wilms -Tumor, Cervix-Krebs,Seminoma, embryonal carcinoma, Wilms tumor, cervical cancer,
3535
Hodentumor, Lungenkarzinom, kleinzelligem Lungenkarzinom,Testicular tumor, lung carcinoma, small cell lung carcinoma,
Blasenkarzinom, Epithelkarzinom, Gliom, Astrocytom, Medulloblastom, Kraniopharyngiom, Ependymom, Pinealom, Hämangioblastom, akustischem Neurom, Oligodendrogliom, Meningiom, Melanom, Neuroblastom, Retinoblastom, Leukämie,Bladder carcinoma, epithelial carcinoma, glioma, astrocytoma, Medulloblastoma, craniopharyngioma, ependymoma, pinealoma, hemangioblastoma, acoustic neuroma, oligodendroglioma, meningioma, melanoma, neuroblastoma, retinoblastoma, leukemia,
Lymphom, multiplem Myelom, Waldenströms Makroglobulinämie undLymphoma, multiple myeloma, Waldenstrom's macroglobulinemia and
Schwere-Kettenerkrankung handelt.Heavy chain disease is.
6. Verwendung nach Anspruch 4, wobei das virale Pathogen der viralen Erkrankungen ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Hepatitis Typ A, Hepatitis Typ B, Hepatitis Typ C, Influenza, Varicella,6. Use according to claim 4, wherein the viral pathogen of the viral diseases is selected from the group consisting of hepatitis type A, type B hepatitis, type C hepatitis, influenza, varicella,
Adenovirus, Herpes-Simplex Typ I (HSV-I), Herpes Simplex Typ Il (HSV-II), Rinderpest, Rhinovirus, Echovirus, Rotavirus, respiratorischem Synzytialvirus (RSV), Papillomvirus, Papovavirus, Cytomegalievirus, Echinovirus, Arbovirus, Huntavirus,Adenovirus, herpes simplex type I (HSV-I), herpes simplex type II (HSV-II), rinderpest, rhinovirus, echovirus, rotavirus, respiratory syncytial virus (RSV), papillomavirus, papovavirus, cytomegalovirus, echinovirus, arbovirus, huntavirus,
Coxsackievirus, Mumpsvirus, Masernvirus, Röteinvirus, Poliovirus, menschliches Immunschwächevirus Typ I (HIV-I) und menschliches Immunschwächevirus Typ Il (HIV-II).Coxsackievirus, mumps virus, measles virus, rotten virus, poliovirus, human immunodeficiency virus type I (HIV-I) and human immunodeficiency virus type II (HIV-II).
7. Verwendung nach Anspruch 4, wobei es sich bei den entzündungsbedingten Erkrankungen um Rheumatoide Arthritis, Asthma, Multiple Sklerose, Typ 1 Diabetes, Lupus Erythematodes, Psoriasis und Inflammatory Bowel Disease handelt.Use according to claim 4, wherein the inflammatory diseases are rheumatoid arthritis, asthma, multiple sclerosis, type 1 diabetes, lupus erythematosus, psoriasis and inflammatory bowel disease.
8. Verwendung nach Anspruch 4, wobei es sich bei den Erkrankungen im Zusammenhang mit Angiogenese um diabetische Retinopathie, Hämangiome, Endometriose und Tumorangiogenese handelt.Use according to claim 4, wherein the diseases associated with angiogenesis are diabetic retinopathy, hemangiomas, endometriosis and tumor angiogenesis.
9. Verwendung nach Anspruch 4, wobei es sich bei den fibrogenetischen Erkrankungen um Sklerodermie, Polymyositis, systemischer Lupus, Leberzirrhose, Keloidbildung, interstitielle9. Use according to claim 4, wherein the fibrogenetic disorders are scleroderma, polymyositis, systemic lupus, liver cirrhosis, keloid formation, interstitial
Nephritis und pulmonare Fibrose handelt. Nephritis and pulmonary fibrosis.
10. Verwendung nach Anspruch 4, wobei es sich bei den Krankheiten, bei denen Proteinfehlfaltung oder Aggregation ein Hauptkausalfaktor ist, um Skrapie, Creutzfeldt-Jakob-Krankheit, Huntington oderUse according to claim 4, wherein the diseases in which protein misfolding or aggregation is a major causative factor are scrapie, Creutzfeldt-Jakob disease, Huntington's or
Alzheimer handelt.Alzheimer's is acting.
11. Arzneimittel enthaltend mindestens eine Verbindung nach Anspruch 1 und/oder ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Salze, Solvate, Tautomere und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen, und mindestens einen weiteren11. Medicaments containing at least one compound according to claim 1 and / or pharmaceutically usable derivatives, salts, solvates, tautomers and stereoisomers, including mixtures thereof in all ratios, and at least one other
Arzneimittelwirkstoff.Drug ingredient.
12. Set (Kit), bestehend aus getrennten Packungen von12. Set (Kit) consisting of separate packs of
(a) einer wirksamen Menge an einer Verbindung nach Anspruch 1 und/oder ihrer pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Salze, Solvate, Tautomere und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen, und (b) einer wirksamen Menge eines weiteren(a) an effective amount of a compound of claim 1 and / or its pharmaceutically acceptable derivatives, salts, solvates, tautomers and stereoisomers, including mixtures thereof in all proportions, and (b) an effective amount of another
Arzneimittelswirkstoffs. Drug ingredient.
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