WO2007096164A2 - Kreatin zur behandlung von l-dopa-induzierten dyskinesien - Google Patents

Kreatin zur behandlung von l-dopa-induzierten dyskinesien Download PDF

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WO2007096164A2
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creatine
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Maria Angela Cenci Nilsson
Barbara Catherine Valastro
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Merz Pharma Gmbh & Co. Kgaa
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    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/66—Phosphorus compounds
    • A61K31/683—Diesters of a phosphorus acid with two hydroxy compounds, e.g. phosphatidylinositols
    • A61K31/685—Diesters of a phosphorus acid with two hydroxy compounds, e.g. phosphatidylinositols one of the hydroxy compounds having nitrogen atoms, e.g. phosphatidylserine, lecithin

Definitions

  • the invention relates to the use of creatine kinase substrates, in particular creatine or creatine derivatives, in the treatment of motor disorders, in particular dyskinesia, caused by the administration of levodopa (L-dopa) in the treatment of Parkinson's disease as side effects be induced.
  • creatine kinase substrates in particular creatine or creatine derivatives
  • L-dopa levodopa
  • Parkinson's disease (Parkinson's disease, Parkinson's disease, Idiopathic Parkinson's disease) is the second most common neurodegenerative disease in the world after Alzheimer's disease.
  • the pathogenesis of the disease is generally characterized by a degeneration of catecholaminergic systems (Substantia nigra, Locus coeruleus et al.).
  • the focus is on dopamine deficiency in the striatum as a result of degeneration of the dopaminergic nigrostriatal projections, the consequent overactivity of the cholinergic interneurons in the striatum and the glutamatergic connections from the subthalamic nucleus to the globus pallidus internus, substantia nigra pars reticulata and substantia nigra pars compacte.
  • the resulting deficiency of dopamine in the striatum is responsible for most motor disorders, e.g. Bradykinesia, hypokinesia, rigidity and tremors. Furthermore, an abnormal gait and vegetative or mental disorders are possible.
  • L-Dopa levodopa
  • the aim is to compensate for dopamine deficiency in the brain by administering its biochemical precursor (dopamine replacement therapy).
  • dopamine replacement therapy Unlike dopamine, L-dopa can cross the blood-brain barrier.
  • Various formulations of L-Dopa, et al. also in combination with other active substances, are approved as drugs.
  • Some of the newly developed drug formulations aim to influence the metabolism of L-dopa. So were u.a. Inhibitors of monoamine oxidase type B (MAOB), catechol-O-methyltransferase (COMT), aromatic L-aminoacetic acid decarboxylase (AADC) and the mechanism of dopamine reuptake (see, for example, TH Johnston et al., Current opinion in investigational drugs, 2004, 5 (7), 720-6; WJ Weiner, Archives of Neurology, 2004, 61 (12), 1966-9; CE Clarke, Lancet Neurology, 2004, 3 (8), 466-74; Fernandez-Espejo, Molecular Neurobiology, 2004, 29 (1), 15-30; and BM Ravina et al., Neurology, 2003, 60 (8), 1234-40).
  • MAOB monoamine oxidase type B
  • COMP catechol-O-methyltransferase
  • AADC aromatic L-aminoacetic acid decarboxylase
  • neuroprotective properties ie are able to slow the degeneration of the neurons and thus treat the Parkinson's disease causally.
  • neuronal degeneration may involve several factors, including gene mutations, toxins or inflammatory diseases, with mitochondrial dysfunction and oxidative stress also appearing to play a role.
  • substances with neuroprotective properties are anti-apoptotic kinase inhibitors, modulators of the function of the mitochondria (eg coenzyme Q 10 or creatine), growth factors, neuroimmunosome philine and estrogen.
  • selegiline, amantadine or dopamine agonists for example a combination treatment with a dopamine agonist, selegiline and / or amantadine.
  • L-dopa is still the most important drug in the treatment of Parkinson's disease.
  • the positive effect i. the alleviation of symptoms as a reaction of the patient to the administration of L-dopa is considered to be one of the essential criteria for the diagnosis of Parkinson's disease.
  • the vast majority of patients are treated with L-dopa.
  • L-Dopa-induced side effects such as e.g. "L-dopa-induced motor disorders”, for example "L-dopa-induced dyskinesias” (LID).
  • L-Dopa-induced dyskinesias one usually distinguishes between different species, which i.a. characterized by the time of their occurrence after the administration of L-dopa:
  • a contribution to understanding the pathophysiology of LID is the recognition that interim and repeated stimulation of di-dopamine receptors results in modulation of brain function, resulting in dopamine replacement therapy.
  • One approach is based on a switch from L-dopa to Da / D ⁇ -selective agonists that bypass stimulation of di-dopamine receptors.
  • Other therapeutic concepts are based on the transdermal delivery of drugs to avoid fluctuations in plasma concentration.
  • Combination preparations have been developed in which dopamine replacement therapy is continued with the administration of L-dopa, accompanied by the administration of other agents to suppress LID.
  • amantadine may be mentioned.
  • the invention has for its object to provide a pharmaceutical composition for the treatment of Parkinson's disease, which has advantages over the compositions of the prior art.
  • the composition should allow the administration of L-dopa or one of its derivatives to have the therapeutic effect of treating or preventing Parkinson's disease, but suppressing L-dopa-induced motor disorders as much as possible.
  • L-dopa-induced motor disorders e.g. LID
  • Creatine is a widely used nutritional supplement and is considered a promising candidate for the treatment of neurodegenerative and mitochondrial diseases. Research has shown that creatine is tolerated in daily doses of 10 to 20 g. In the organism, creatine is enzymatically synthesized from guanidinoacetate (GAA). The reaction is catalyzed by guanidinoacetate methyltransferase (GAMT). Subsequently, creatine is converted into creatine phosphate by catalysis of creatine kinase, which can transfer a phosphate group to ADP and thus act as an energy buffer for the cell.
  • GAA guanidinoacetate
  • GAAMT guanidinoacetate methyltransferase
  • creatine is converted into creatine phosphate by catalysis of creatine kinase, which can transfer a phosphate group to ADP and thus act as an energy buffer for the cell.
  • creatine is reportedly inappropriate for preventing haloperidol-induced oral dyskinesia in rats (H.A. Jorgensen et al., Society of Neuroscience Abstracts, (2000) Vol. 26, No. 1-2, pp. Abstract).
  • guanidinoacetate methyltransferase (GAMT) seems to play an important role in LID.
  • proteomic methods it was surprisingly found that guanidinoacetate methyltransferase apparently has a defect in rats with LID, so that guanidinoacetate (GAA) is no longer converted into creatine and as a result creatine deficiency occurs.
  • GAA guanidinoacetate
  • Konradi et al., Neurobiology of Disease, 2005, 17, 219-236 disclose a transcriptome analysis of L-DOPA-induced dyskinesias in the rat model. Using gene-chip technology, more than 8,000 genes and expressed sequence tags (ESTs) of the striatum were studied in rats. In this study, the rat model was used to define changes in striatal gene expression associated with L-DOPA-induced dyskinesias. However, there is no evidence for a causal relationship between L-DOPA-induced motor disorders and creatine deficiency, let alone that L-DOPA-induced motor disorders can be treated with creatine.
  • the invention relates to the use of a creatine kinase substrate for the manufacture of a medicament for the treatment of L-dopa-induced motor disorders.
  • Creatine kinase (creatine N-phosphotransferase, EC 2.7.3.2) catalyzes the reversible phosphorylation of creatine involving ATP. This produces phosphocreatine and ADP or creatine and ATP.
  • each compound is preferably to be understood as a substrate of creatine kinase, which is phosphorylated and / or dephosphorylated by enzymatic catalysis involving the creatine kinase.
  • Suitable test methods as to whether or not a particular substance is a creatine kinase substrate are known to those skilled in the art.
  • the enzymatic phosphorylation of a suitable substrate can be followed, for example, by measuring the ATP consumption. Suitable assays are commercially available.
  • the dephosphorylation can be detected for example by radioactive labeling experiments.
  • creatine kinase is human creatine kinase (see EC Mariman et al., Genomics 1 (2), 126-137 (1987); RC Haas et al., J. Biol. Chem. 264 (5), 2890-2897 (1989); TD Wood et al., Proc. Natl. Acad. Be. USA 92 (25), 11451-11455 (1995); and L. Tang et al., Acta Crystallogr. D Biol. Crystallogr. 55 (Pt 3), 669-670 (1999)).
  • the substrate of the creatine kinase is a compound of the general formula (I)
  • n 0 or 1
  • X is -CO 2 H, -CO 2 C 1-6 Al kVl, -CONHC 1-6 Al kVl, -CON (C 1-6 alkyl) 2 , -PO 2 H 2 , -PO 3 H 2 or -OPO 3 H 2 is;
  • Y is -H, -PO 2 H 2 or -PO 3 H 2 ;
  • R 1 , R 2 , R 3 and R 4 are -H or -C 1-6 alkyl; or R 1 forms together with one of the radicals R 2 , R 3 or R 4 via an alkylene or an alkenylene bridge a 4-, 5-, 6- or 7-membered ring;
  • Suitable pharmaceutically acceptable salts are derived from inorganic or organic acids such as HCl, HBr, H 2 SO 4 , H 3 PO 4 , formic, acetic, propionic, oxalic, glutaric, tartaric, malic, lactic, citric, fumaric , Benzoic acid, salicylic acid, ascorbic acid, gluconic acid, glycolic acid, nicotinic acid, pyruvic acid, glutamic acid, aspartic acid, etc.
  • inorganic or organic acids such as HCl, HBr, H 2 SO 4 , H 3 PO 4 , formic, acetic, propionic, oxalic, glutaric, tartaric, malic, lactic, citric, fumaric , Benzoic acid, salicylic acid, ascorbic acid, gluconic acid, glycolic acid, nicotinic acid, pyruvic acid, glutamic acid, aspartic acid, etc.
  • salts of these functional groups are preferably selected from alkali metal salts (especially sodium or potassium), quaternary ammonium salts (especially N (C 1 -C 6 -alkyl) 4 + ) and alkaline earth metal salts (especially magnesium and calcium). Particularly preferred are sodium, potassium, calcium and magnesium salts.
  • Salts of X are preferably selected from the group consisting of -CO 2 Na 1 -CO 2 K, -PO 2 HNa, -PO 2 Na 2 , -PO 2 HK 1 -PO 2 K 2 , -PO 3 HNa, -PO 3 Na 2 , -PO 3 HK, -PO 3 K 2 , -OPO 3 HNa, -OPO 3 Na 2 , -OPO 3 HK and -OPO 3 K 2 .
  • Salts of Y are preferably selected from the group consisting of -PO 2 HNa, -PO 2 Na 2 , -PO 2 HK, -PO 2 K 2 , -PO 3 HNa, -PO 3 Na 2 , -PO 3 HK and - PO 3 K. 2
  • Preferred solvates are derived from water, ethanol, acetone, tetrahydrofuran, ethyl acetate, cyclohexane or pentane.
  • Preferred hydrates are the hemihydrates, monohydrates, dihydrates, trihydrates or tetrahydrates.
  • n O, A> N- and R 3 -H; R 2 -H and / or R 4 -H; X is -CO 2 H 1 -PO 2 H 2 or -PO 3 H 2 ; and / or R 1 -CH 3 .
  • Y is -H or -PO 3 H 2 .
  • n 0, A> N-, R 1 is -CH 3 , R 2 is -H, R 3 is -H, R 4 is -H, X is -CO 2 H, and Y is -H or -PO 3 H 2 .
  • creatine in particular creatine anhydrate [CAS 57-00-1] and creatine monohydrate [CAS 6020-87-7]
  • their pharmaceutically acceptable salts in particular the citrates, ascorbates or pyruvates, hydrates and / or solvates.
  • the daily dose of the creatine kinase substrate is preferably in the range of from 0.1 mg to 20,000 mg, more preferably from 1 mg to 15,000 mg, even more preferably from 5 mg to 10,000 mg.
  • the medicament preferably contains an amount of at least 1 mg, more preferably at least 10 mg, even more preferably at least 100 mg, most preferably at least 1 g and in particular in the range of 1 g to 20 g.
  • the medicament preferably contains an amount of at least 0.01 mg, more preferably at least 0.1 mg, even more preferably at least 1.0 mg, most preferably in the range of 1.0 mg to 25 mg and especially in the range of 2.0 mg to 20 mg.
  • L-dopa-induced motor disorders are, according to the invention, preferably to be understood as all motor disturbances which can be induced by the administration of L-dopa or one of its derivatives, in particular dyskinesias (abnormal involuntary movements, AIM) and dystonias (persistent) Muscle contractions causing abnormal postures, especially of the face, head, trunk and extremities).
  • dyskinesias abnormal involuntary movements, AIM
  • dystonias persistent Muscle contractions causing abnormal postures, especially of the face, head, trunk and extremities.
  • twitching for example, twitching, facial twitching, tremor, akathisia, asterixis, athetosis, choreactosis, chorea, spasms, hyperkinetic movement disorders, restless leg syndrome, hemiballism, myoclonus, and uncontrollable vocalizations are included, as long as these induce L-dopa become.
  • motor disorders refer to 21st Century Complete Medical Guide to Movement Disorders, Chorea, Tardive Dyskinesia, Dystonia, Authoritative Government Documents, Clinical References, ... for Patients and Physicians, PM Medical Health News; and RL Rodnitzky, Drug-induced movement disorders, Clin Neuropharmacol, 2002, 25 (3), 142-152.
  • L-Dopa-induced dyskinesia may be referred to JG Nutt, Clinical pharmacology of levodopa-induced dyskinesia, Ann. Neural., 2000, 47 (Suppl. 1), 160-166.
  • the L-dopa-induced motor disorders are dyskinesias, in particular L-dopa-induced hypostimulatory dyskinesias and / or L-dopa-induced hyperstimulatory dyskinesias.
  • L-dopa or its derivatives which is the cause of the L-dopa-induced side effects, is preferably in the treatment of Parkinson's disease.
  • L-dopa or its derivatives are administered with other objectives and the L-dopa-induced motor disorders occur as side effects in connection with this therapy.
  • the medicament according to the invention is preferably formulated for oral administration.
  • other forms of administration are also conceivable, in particular parenterally, for example by injection (eg intravenous, intraarterial, intraperitoneal, subcutaneous, intracutaneous, intramuscular), transmucosal (eg inhalative, pulmonary, nasal, buccal, sublingual, rectal, vaginal) or transdermal ,
  • the drug is solid.
  • it is in the form of a powder, tablet, dragee, film-coated tablet, suppository, multiparticulate, e.g. as Granule, pellet, biologypellet etc., possibly bottled in capsules.
  • multiparticulate e.g. as Granule, pellet, biologypellet etc.
  • it may also be formulated as a solution, suspension, emulsion, syrup, drop, paste, ointment, gel, lotion, cream, spray, transdermal therapeutic system, etc.
  • the creatine kinase substrate is formulated together with conventional excipients. Suitable auxiliaries are known to the person skilled in the art.
  • Compatible pharmaceutical excipients are preferably selected from the group consisting of excipients, fillers, solvents, diluents, surfactants, dyes, preservatives, disintegrants, lubricants, lubricants, flavors and binders.
  • excipients fillers, solvents, diluents, surfactants, dyes, preservatives, disintegrants, lubricants, lubricants, flavors and binders.
  • physiologically acceptable excipients and the amounts to be used depend on whether the drug is administered orally, parenterally, For example, by injection (eg, intravenous, intraarterial, intraperitoneal, subcutaneous, intracutaneous, intramuscular), transmucosal (eg inhalation, pulmonary, nasal, buccal, sublingual, rectal, vaginal) or transdermally administered.
  • injection eg, intravenous, intraarterial, intraperitoneal, subcutaneous, intracutaneous, intramuscular
  • transmucosal eg inhalation, pulmonary, nasal, buccal, sublingual, rectal, vaginal
  • Preparations in the form of tablets, dragees, capsules, granules, pellets, drops, juices and syrups are preferred for oral administration, solutions, suspensions, readily reconstitutable dry preparations and sprays for parenteral, topical and inhalative administration.
  • excipients examples include sugars, e.g. Dextrose, fructose or sucrose, maltodextrins, sorbitol, magnesium stearate, microcrystalline cellulose.
  • the medicament contains a buffering agent such that the pH of the composition is in the range of 7 to 14.
  • buffering agent such that the pH of the composition is in the range of 7 to 14.
  • Suitable buffer substances are, for example, soda ash, magnesium glycerol phosphate, hydroxides, carbonates, bicarbonates, phosphates, etc.
  • Suitable pharmaceutical compositions and dosage forms of creatine kinase substrates are known in the art. In this connection, reference may be made, for example, in full to US 2005/0227996, US-A 2004/0102419, US-A 2004/0106680, US 6,399,661 and US 6,706,764. Combination preparations with L-Dopa are known, for example, from WO 99/51097.
  • the medicament contains adjuvants to increase the bioavailability of the creatine kinase substrate. These adjuvants sometimes facilitate the penetration of the creatine kinase substrate into the cells. As examples can be mentioned:
  • Penetration improvers eg fatty acids, Labrasol, Gelucire 44/14, polycationic dendrons with a lipophilic core, saponins, mono-N-carboxymethyl-chitosan, Carbopol 934P, a combination of thiolated polycarbophil and glutathione, sodium N- [8- ( 2-hydroxybenzoyl) amino] caprylate (SNAC), sodium N- [10- (2-hydroxybenzoyl) amino] decanoate (SNAD), dendritic polymers (dendrimers, eg polyamidoamine dendrimers (PAMAM)) or dendritic branches (dendrons); Co-solvents, for example polyethylene oxides of various chain lengths, Tween 20, Tween 80, propylene glycol, ethanol, glycerol or ethanol;
  • Co-solvents for example polyethylene oxides of various chain lengths, Tween 20, Tween 80, propylene glycol, ethanol,
  • Nano or microparticles e.g. biodegradable nanoparticles, for example, polylactides, polyamino acids, polybutyl cyanoacrylate, polysorbate-coated nanoparticles, polyvinylpyrrolidone, N-isopropylacetamide, and combinations thereof; or non-biodegradable nanoparticles, for example, iron oxide, silica, alumina;
  • coated nanoparticles e.g. Cholic acid / polyethylene oxide nanoparticles with or without sugar residue, such as e.g. galactose;
  • natural or artificial liposomes for example based on phosphoridylcholine, sphingomyelin, etc .;
  • Cyclodextrins for example hydroxypropyl- ⁇ -cyclodextrin or sulfonated ⁇ -cyclodextrin;
  • polymeric micelles derived from copolymers, e.g. Polyethylene oxide-polypropylene oxide block copolymers, polyethylene oxide-polyester block copolymers, polyethylene oxide-polyamino acid block copolymers or polycaprolactone-polyethylene oxide block copolymers;
  • Transport proteins transport peptides or cell-penetrating proteins, e.g. Peptides with a high content of arginine, TAT peptides or transan.
  • the daily dose of the creatine kinase substrate is in the gram range, it may also be preferable to add the creatine kinase substrate to a conventional foodstuff such as a bar or powder.
  • a conventional foodstuff such as a bar or powder.
  • creatine such products are commercially available and are particularly used as sports nutrition (see MH Williams et al., Creatine: The Power Supplement, Human Kinetics Publishers, 1999, and JA Debi, The Ultimate Creatine Handbook: The Safe Alternative for Healthy Muscle Building, Woodland Publishing, 2003).
  • the medicament is formulated once or twice a day.
  • the drug may be formulated so as to release the substrate of creatine kinase immediately (immediate release) or at least partially retarded.
  • sustained release the following types may be considered: extended release, delayed release, sustained release, sustained release, and sustained release.
  • the invention relates to the treatment of side effects induced by the administration of L-dopa.
  • the administration of L-dopa or a suitable precursor of L-dopa, for example an ester of L-dopa may be carried out separately or together with the medicament according to the invention.
  • the dose used is customarily adapted to the particular needs of the patient.
  • the medicament additionally contains a compound of the general formula (II)
  • Z is -H or -Ci -6 alkyl.
  • the compound of general formula (II) is selected from the group consisting of L-dopa (levodopa), melevodopa and etilevodopa.
  • L-dopa levodopa
  • melevodopa melevodopa
  • etilevodopa etilevodopa
  • the animals were randomly divided into the following two groups:
  • Creatine was administered per os by ingesting the food pellets. The body weight of the animals was monitored prior to treatment with L-dopa to ensure that no significant change in weight due to the different diets occurred.
  • L-Dopa The administration of L-Dopa was carried out with the aid of a steel dosing syringe i.p. at a constant dose volume of 1 ml of the dosing solution per kg of body weight. The volume administered was determined every other day by the weight of each animal at the time of administration.
  • the animals of group 1 were already fed one month before treatment with L-Dopa with the 2% -enriched creatine diet ⁇ Lactamin AB, Sweden). Following this month, all animals of both groups were i.p. once a day for 22 consecutive days. treated with L-dopa (6 mg / kg + 15 mg / kg benserazide). The separate diet for both groups was continued during this time (53 days in total).
  • locomotion locomotive AIMs
  • locomotive AIMs i. increased locomotion with contralateral lateral tilt
  • the oral administration of creatine was also effective in reducing dyskinesia affecting the orolingual area (orolingual component).
  • the frequency of orolingual movement was significantly reduced in the creatine-treated group compared to the other group ( Figure 1C, multi-factorial ANOVA with p ⁇ 0.0493 for group effect and p ⁇ 0.0001 for time effect).
  • the amplitude of the movements of the anterior extremities was also reduced by the administration of creatine in comparison of both groups ( Figure 1 D 1 multifactorial ANOVA with p ⁇ 0.0523 in terms of group effect and p ⁇ 0.0001 in terms of time effect).

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Abstract

Die Erfindung betrifft die Verwendung eines Substrats der Kreatin-Kinase zur Herstellung eines Medikamentes zur Behandlung von L-Dopa induzierten motorischen Störungen, insbesondere von L-Dopa induzierten Dyskinesien.

Description

Kreatin zur Behandlung von L-Dopa-induzierten Dyskinesien
Die Erfindung betrifft die Verwendung von Substraten der Kreatin-Kinase, insbesondere von Kreatin oder Kreatin-Derivaten, bei der Behandlung von motorischen Störungen, insbesondere von Dyskinesien, welche durch die Verabreichung von Levodopa (L-Dopa) bei der Behandlung von Morbus Parkinson als Nebenwirkungen induziert werden.
Die Parkinsonsche Erkrankung (Parkinson-Krankheit, Morbus Parkinson, Idiopathisches Parkinson-Syndrom) ist nach der Alzheimerschen Erkrankung weltweit die zweithäufigste neurodegenerative Erkrankung. Die Pathogenese der Erkrankung ist im allgemeinen gekennzeichnet durch eine Degeneration katecholaminerger Systeme (Substantia nigra, Locus coeruleus u.a.). Im Vordergrund stehen der Dopaminmangel im Striatum infolge einer Degeneration der dopaminergen nigrostriatalen Projektionen, die dadurch bedingte Überaktivität der cholinergen Interneurone im Striatum und der glutamatergen Verbindungen vom Nucleus subthalamicus zum Globus pallidus internus, Substantia nigra pars reticulata und Substantia nigra pars compacte. Der daraus resultierende Mangel an Dopamin im Striatum ist für die meisten motorischen Störungen ursächlich, wie z.B. Bradykinesie, Hypokinesie, Rigidität und Zittern. Ferner sind eine abnormale Gangart und vegetative bzw. mentale Störungen möglich.
Bereits aus den 60er Jahren ist bekannt, dass sich die Verabreichung von L-Dopa (Levodopa) für die Behandlung von Patienten mit Morbus Parkinson eignet. Dabei wird das Ziel verfolgt, den Dopaminmangel im Gehirn durch Verabreichung seiner biochemischen Vorstufe auszugleichen (Dopaminersatztherapie). Im Gegensatz zu Dopamin kann L-Dopa die Blut-Hirn-Schranke passieren. Verschiedene Formulierungen von L-Dopa, u.a. auch in Kombination mit anderen Wirkstoffen, sind als Arzneimittel zugelassen.
Da L-Dopa die fortschreitende Degeneration der Neuronen, welche letztendlich ursächlich für die Parkinsonsche Erkrankung ist, nicht oder allenfalls nur geringfügig zu verlangsamen vermag, nicht frei von Nebenwirkungen ist und seine Wirksamkeit mit der Zeit abnimmt, wird mit Nachdruck nach alternativen Wirkstoffen gesucht. So befinden sich momentan zahlreiche Formulierungen neuer Wirkstoffe in der Entwicklung.
Einige der neu entwickelten Wirkstoffformulierungen verfolgen das Ziel, den Metabolismus von L-Dopa zu beeinflussen. So wurden u.a. Inhibitoren der Monoaminoxidase Typ B (MAOB), Catechol-O-methyltransferase (COMT), aromatischen L-Amino- säuredecarboxylase (AADC) und des Mechanismus' der Dopaminwiederaufnahme entwickelt (vgl. z.B. T.H. Johnston et al., Current opinion in investigational drugs, 2004, 5(7), 720-6; WJ. Weiner, Archives of Neurology, 2004, 61(12), 1966-9; CE. Clarke, Lancet Neurology, 2004, 3(8), 466-74; E. Fernandez-Espejo, Molecular Neurobiology, 2004, 29(1 ), 15-30; und B. M. Ravina et al., Neurology, 2003, 60(8), 1234-40).
Das Spektrum der medikamentösen Behandlung hat sich in den letzten Jahren deutlich erweitert. Es wird mitunter eine Kombinationsbehandlung mit mehreren Substanzen empfohlen (zumindest mit zwei Medikamenten), damit sich verschiedene Wirkmechanismen auf lange Sicht positiv ergänzen. Kombinationen mit Dopaminre- zeptor-Agonisten werden oft verwendet, deren Anzahl in der letzten Zeit gestiegen ist. Je nach Krankheitsschwerpunkt (z.B. Zittern), Erkrankungsalter, Krankheitsausprägung oder psychischen Veränderungen kann ein weiteres Medikament hinzugegeben werden.
Es bestehen Anzeichen dafür, dass zumindest einige der im Rahmen dieser Entwicklungen untersuchten Wirkstoffe neuroprotektive Eigenschaften zeigen, d.h. in der Lage sind, die Degeneration der Neuronen zu verlangsamen und somit die Parkinsonsche Erkrankung ursächlich zu behandeln. Es mehren sich die Erkenntnisse darüber, dass bei der Degeneration der Neuronen verschiedene Faktoren beteiligt sein können, beispielsweise Genmutationen, Toxine oder entzündliche Erkrankungen, wobei auch eine Dysfunktion der Mitochondrien und oxidativer Stress eine Rolle zu spielen scheinen. Beispiele für Substanzen mit neuroprotektiven Eigenschaften sind antiapoptotische Kinaseinhibitoren, Modulatoren der Funktion der Mitochondrien (z.B. Coenzym Q10 oder Kreatin), Wachstumsfaktoren, Neuroimmuno- philine und Estrogene. In der Diskussion ist die Neuroprotektion durch Selegilin, Amantadin oder Dopaminagonisten, beispielsweise eine Kombinationsbehandlung mit einem Dopaminagonisten, Selegilin und/oder Amantadin.
Derzeit ist jedoch L-Dopa nach wie vor der wohl bedeutendste Wirkstoff bei der Behandlung von Morbus Parkinson. Die positive Wirkung, d.h. die Linderung der Symptome als Reaktion des Patienten auf die Gabe von L-Dopa, gilt als eines der wesentlichen Kriterien für die Diagnose von Parkinson. Die überwiegende Zahl der Patienten wird mit L-Dopa behandelt.
Ein wesentliches Problem besteht allerdings darin, dass durch die Verabreichung von L-Dopa über längere Zeiträume Nebenwirkungen auftreten, insbesondere unwillkürliche Bewegungen (Dyskinesien und Dystönien), Wirkungsschwankungen (Fluktuationen bis zum sogenannten "On-Otf-Phänomen"), psychische Nebenwirkungen (Verwirrtheitszustände, Halluzinationen) und auch eine Wirkungsabnahme. Besondere Bedeutung haben die motorischen Störungen, insbesondere die abnormalen, unfreiwilligen Bewegungen (Dyskinesien) und motorischen Fluktuationen, welche durch die Langzeittherapie mit L-Dopa induziert werden können. Man spricht in diesem Zusammenhang auch von "L-Dopa induzierten Nebenwirkungen", wie z.B. "L-Dopa-induzierten motorischen Störungen", beispielsweise "L-Dopa induzierten Dyskinesien" (LID).
So entwickeln viele Patienten nach mehreren Jahren motorische Nebenwirkungen, die sich aus der Pharmakokinetik von L-Dopa und den progredient abnehmenden Kompensationsmechanismen der Basalganglienfunktionen erklären lassen. Am häufigsten tritt das sogenannte "tVear/ng-o/f -Phänomen auf, eine zunehmende Verkürzung der Wirkungsdauer einer einmaligen L-Dopa-Gabe. Als weitere Komplikation entwickeln sich Dyskinesien. Mit Fortschreiten der Erkrankung kommt schließlich noch das "On-O#"-Phänomen hinzu, ein Stadium bei der Behandlung der Parkinson Erkrankung mit L-Dopa, bei dem der Patient schnelle Fluktuationen von akinetischen und choreoathetotischen Bewegungen zeigt. In diesem Stadium der Erkrankung treten im Off-Zustand auch häufig schmerzvolle Dystönien auf. Bezüglich weiterer Einzelheiten kann beispielsweise verwiesen werden auf Stedman's Medical Dictionary, 2nd ed., Houghton Mifflin Company, 2004; und Nutt et al., NEJM, 1984, 310, 483-488.
Bei den L-Dopa induzierten Dyskinesien unterscheidet man üblicherweise verschiedene Arten, welche u.a. durch den Zeitpunkt ihres Auftretens nach der Verabreichung von L-Dopa gekennzeichnet sind:
- hyperstimulatorische (pea/c-c/ose-)Dyskinesien (Chorea) auf dem Höhepunkt der L-Dopa-Wirkung und hypostimulatorische Dyskinesien in einem mittleren (suboptimalen) Konzentrationsbereich von L-Dopa im Gehirn, also häufig in der An- und Abflutungs- phase (biphasische Dyskinesien - meist Dystonie).
Verschiedene Ansätze zur Unterdrückung von LID wurden entwickelt. Bei hyper- stimulatorischer Dyskinesie kann eine Reduktion der L-Dopa-Dosis und ggf. die zusätzliche Gabe bzw. Dosiserhöhung von Dopaminagonisten, bei hypostimu- latorischer Dyskinesie eine Erhöhung der Dosis von L-Dopa hilfreich sein.
Ein Beitrag zum Verständnis der Pathophysiologie von LID besteht in der Erkenntnis, dass die zwischenzeitliche und wiederholte Stimulation von Di-Dopaminrezeptoren zu einer Modulation der Hirnfunktion führt, wodurch infolge der Dopaminersatz- therapie LID in Erscheinung tritt. Ein Ansatz basiert auf einem Wechsel von L-Dopa zu Da/Dß-selektiven Agonisten, welche eine Stimulation von Di-Dopaminrezeptoren umgehen. Andere Therapiekonzepte basieren auf der transdermalen Verabreichung von Wirkstoffen, um Schwankungen der Plasmakonzentration zu vermeiden. Kombinationspräparate wurden entwickelt, bei denen zur Dopaminersatztherapie die Verabreichung von L-Dopa fortgesetzt wird, begleitet von der Verabreichung weiterer Wirkstoffe, um LID zu unterdrücken. Als ein Beispiel für einen solchen ergänzend verabreichten Wirkstoff kann Amantadin genannt werden. Andere Konzepte zur Verzögerung von LID beruhen darauf, die Verabreichung von L-Dopa so lange wie möglich aufzuschieben oder zunächst mit einer geringeren Dosierung zu beginnen. Auch die Kombination mit Selegiline, Entacapone oder anderen Dopamin Agonisten ist möglich. Es besteht ein Bedarf an einem Arzneimittel, welches die symptomatische Wirksamkeit von L-Dopa mit einer nur geringen Neigung zur Induzierung von Nebenwirkungen anderer Substanzen kombiniert.
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, eine pharmazeutische Zusammensetzung zur Behandlung von Morbus Parkinson bereitzustellen, welche Vorteile gegenüber den Zusammensetzungen des Standes der Technik aufweist. Die Zusammensetzung sollte es ermöglichen, dass die Verabreichung von L-Dopa oder eines seiner Derivate die therapeutische Wirkung bei der Behandlung oder Vorbeugung von Morbus Parkinson entfalten kann, wobei jedoch L-Dopa induzierte motorische Störungen möglichst unterdrückt werden sollten.
Diese Aufgabe wird durch den Gegenstand der Patentansprüche gelöst.
Es wurde überraschend gefunden, dass bei der Dopaminersatztherapie durch die Verabreichung von Kreatin oder eines seiner Derivate das Auftreten von L-Dopa induzierten motorischen Störungen, wie z.B. LID, in signifikantem Maße vermindert werden kann.
Kreatin ist ein weit verbreitetes Nahrungsergänzungsmittel und gilt als ein vielversprechender Kandidat für die Behandlung neurodegenerativer und mitochondrialer Erkrankungen. Untersuchungen haben ergeben, dass Kreatin in täglichen Dosen von 10 bis 20 g verträglich ist. Im Organismus wird Kreatin enzymatisch aus Guanidino- acetat (GAA) synthetisiert. Die Umsetzung wird durch Guanidinoacetatmethyltrans- ferase (GAMT) katalysiert. Anschließend wird Kreatin unter Katalyse der Kreatin- Kinase in Kreatinphosphat umgewandelt, welches eine Phosphatgruppe auf ADP übertragen kann und daher als Energiepuffer der Zelle wirken kann.
US-A 2004/0102419, US-A 2004/0106680, US 6,706,764 und WO 99/51097 offenbaren die Verwendung von Kreatin und seinen Derivaten zur Behandlung von Erkrankungen des Nervensystems, u.a. von Morbus Parkinson. Die Autoren gehen davon aus, dass Kreatin bzw. sein Derivat eine oder mehrere der strukturellen oder funktionellen Komponenten des Kreatin-Kinase/Phosphokreatin-Systems moduliert, wodurch die Symptome der Nervenerkrankung gelindert werden. Auf einen Zusammenhang zwischen Kreatin und L-Dopa induzierten motorischen Störungen finden sich jedoch keine Hinweise.
Vielmehr ist Kreatin experimentellen Berichten zufolge ungeeignet, Haloperidol-indu- zierte, orale Dyskinesien bei Ratten zu verhindern (H.A. Jorgensen et al., Society of Neυroscience Abstracts, (2000) Vol. 26, No. 1-2, pp. Abstract).
Es wurde nun überraschend gefunden, dass ein Kreatinmangel zu einem vermehrten Auftreten von LID führen kann. So scheint das Enzym Guanidinoacetatmethyltrans- ferase (GAMT) bei LID eine wichtige Rolle zu spielen. Mit Hilfe proteomischer Verfahren wurde überraschend festgestellt, dass bei Ratten mit LID die Guanidino- acetatmethyltransferase offenbar einen Defekt aufweist, so dass Guanidinoacetat (GAA) nicht mehr in Kreatin umgewandelt wird und es infolge dessen zu einem Kreatinmangel kommt. Diese Erkenntnis ist jedoch nicht als Bindung an eine wissenschaftliche Theorie aufzufassen.
Die Verwendung von Kreatin zur Behandlung von Patienten, welche an einem angeborenen Mangel an GAMT leiden, ist im Stand der Technik bekannt (vgl. z.B. D. Chellian et al., Rev. Neurol. (Paris) 2005 Mar;161(3):284-9). Ein ursächlicher Zusammenhang zwischen L-Dopa induzierten motorischen Störungen und einem Defekt von GAMT war bisher jedoch unbekannt.
Konradi et al., Neurobiology of Disease, 2005, 17, 219-236 offenbaren eine Trans- kriptom-Analyse L-DOPA-induzierter Dyskinesien im Rattenmodell. Mit Hilfe einer Gen-Chip-Technologie wurden über 8.000 Gene und expressed sequence tags (ESTs) des Striatums bei Ratten untersucht. Mit dieser Studie sollten im Rattenmodell Veränderungen der Striatalen Genexpression definiert werden, welche mit L- DOPA-induzierten Dyskinesien assoziiert sind. Ein ursächlicher Zusammenhang von L-DOPA induzierten motorischen Störungen und einem Kreatinmangel ist dieser Druckschrift jedoch nicht zu entnehmen, geschweige denn, dass L-DOPA induzierte motorische Störungen mit Hilfe von Kreatin behandelt werden können. Die Erfindung betrifft die Verwendung eines Substrats der Kreatin-Kinase zur Herstellung eines Medikamentes zur Behandlung von L-Dopa induzierten motorischen Störungen.
Kreatin-Kinase (Kreatin N-Phosphotransferase; EC 2.7.3.2) katalysiert die reversible Phosphorylierung von Kreatin unter Beteiligung von ATP. Dabei entstehen Phosphokreatin und ADP bzw. Kreatin und ATP.
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Natürliche Substrate der Kreatin-Kinase sind somit Kreatin bzw. Phosphokreatin. Neben diesen natürlich vorkommenden Substraten sind artifizielle Substrate der Kreatin-Kinase bekannt. In diesem Zusammenhang kann beispielsweise verwiesen werden auf WO 90/09192, WO 92/08456, WO 94/16687, US 5,091 ,404, US 5,321 ,030, US 5,324,731 , die vollumfänglich als Teil der Offenbarung gelten. Erfindungsgemäß ist bevorzugt jede Verbindung als Substrat der Kreatin-Kinase aufzufassen, welche durch enzymatische Katalyse unter Beteiligung der Kreatin- Kinase phosphoryliert und/oder dephosphoryliert wird.
Geeignete Testverfahren, ob eine bestimmte Substanz ein Substrat der Kreatin- Kinase ist oder nicht, sind dem Fachmann bekannt. In diesem Zusammenhang kann beispielsweise verwiesen werden auf T. Y. Lipskaya, Biochemistry (Mose). 2001 Oct;66(10):1098-111 ; und M. McLeish et al., Cht Rev Biochem Mol Biol. 2005 Jan- Feb;40(1 ):1-20). Die enzymatische Phosphorylierung eines geeigneten Substrats kann beispielsweise durch Messung des ATP-Verbrauchs verfolgt werden. Geeignete Assays sind kommerziell erhältlich. Die Dephosphorylierung kann beispielsweise durch radioaktive Markierungsexperimente nachgewiesen werden.
Erfindungsgemäß bevorzugt handelt es sich bei der Kreatin-Kinase um menschliche Kreatin-Kinase (vgl. E.C. Mariman et al., Genomics 1 (2), 126-137 (1987); R.C. Haas et al., J. Biol. Chem. 264 (5), 2890-2897 (1989); T.D. Wood et al., Proc. Natl. Acad. Sei. U.S.A. 92 (25), 11451-11455 (1995); und L. Tang et al., Acta Crystallogr. D Biol. Crystallogr. 55 (Pt 3), 669-670 (1999)).
In einer erfindungsgemäß bevorzugten Ausführungsform ist das Substrat der Kreatin- Kinase eine Verbindung der allgemeinen Formel (I),
Figure imgf000010_0001
worin n 0 oder 1 ist;
A >N- oder >CH- ist;
X -CO2H, -CO2C1-6AIkVl, -CONHC1-6AIkVl, -CON(C1-6Alkyl)2, -PO2H2, -PO3H2 oder -OPO3H2 ist;
Y -H, -PO2H2 oder -PO3H2 ist;
R1, R2, R3 und R4 gleich oder verschieden -H oder -C1-6Alkyl sind; oder R1 zusammen mit einem der Reste R2, R3 oder R4 über eine Alkylen- oder eine Alkenylen-Brücke einen 4-, 5-, 6- oder 7-gliedrigen Ring bildet;
oder eines ihrer pharmazeutisch verträglichen Salze, Hydrate und/oder Solvate.
Geeignete, pharmazeutisch verträgliche Salze leiten sich von anorganischen oder organischen Säuren ab, wie beispielsweise von HCl, HBr, H2SO4, H3PO4, Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Oxalsäure, Glutarsäure, Weinsäure, Äpfelsäure, Milchsäure, Zitronensäure, Fumarsäure, Benzoesäure, Salicylsäure, Ascorbinsäure, Gluconsäure, Glycolsäure, Nikotinsäure, Brenztraubensäure, Glutaminsäure, Asparaginsäure, etc.
Ist X -CO2H, -PO2H2, -PO3H2 oder -OPO3H2 und/oder Y -PO2H2 oder -PO3H2, so sind pharmazeutisch verträgliche Salze dieser funktionellen Gruppen bevorzugt ausgewählt aus Alkalimetallsalzen (insbesondere Natrium oder Kalium), quartären Ammoniumsalzen (insbesondere N(CrC6-Alkyl)4 +) und Erdalkalimetallsalzen (insbesondere Magnesium und Calcium). Besonders bevorzugt sind Natrium-, Kalium-, Calcium- und Magnesiumsalze. Salze von X sind bevorzugt ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus -CO2Na1 -CO2K, -PO2HNa, -PO2Na2, -PO2HK1 -PO2K2, -PO3HNa, -PO3Na2, -PO3HK, -PO3K2, -OPO3HNa, -OPO3Na2, -OPO3HK und -OPO3K2.
Salze von Y sind bevorzugt ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus -PO2HNa, -PO2Na2, -PO2HK, -PO2K2, -PO3HNa, -PO3Na2, -PO3HK und -PO3K2.
Bevorzugte Solvate leiten sich von Wasser, Ethanol, Aceton, Tetrahydrofuran, Essigsäureethylester, Cyclohexan oder Pentan ab.
Bevorzugte Hydrate sind die Hemihydrate, Monohydrate, Dihydrate, Trihydrate oder Tetrahydrate.
In bevorzugten Ausführungsformen der Verbindung der allgemeinen Formel (I) ist n = O, A >N- und R3 -H; R2 -H und/oder R4 -H; X -CO2H1 -PO2H2 oder -PO3H2; und/oder R1 -CH3.
In einer bevorzugten Ausführungsform der Verbindung der allgemeinen Formel (I) ist Y -H oder -PO3H2.
In einer besonders bevorzugten Ausführungsform der Verbindung der allgemeinen Formel (I) ist n = O, A >N-, R1 -CH3, R2 -H, R3 -H, R4 -H, X -CO2H, und Y -H oder -PO3H2.
Besonders bevorzugt ist die Verbindung der allgemeinen Formel (I) ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Kreatin (insbesondere Kreatin Anhydrat [CAS 57-00-1] und Kreatin Monohydrat [CAS 6020-87-7]), Phosphokreatin (= Kreatinphosphat, Phosphagen) [CAS 67-07-2] und deren pharmazeutisch verträglichen Salzen, insbesondere den Citraten, Ascorbaten oder Pyruvaten, Hydraten und/oder Solvaten. Besonders bevorzugt ist das Dinatriumsalz des Phosphokreatins (= Dinatriumsalz des Kreatinphosphats, HO2C-CH2-N(CH3)-C=NH-NH-PO3 2"Na+ 2). insbesondere dessen Tetrahydrat [CAS 922-32-7]. Die tägliche Dosis des Substrats der Kreatin-Kinase liegt vorzugsweise im Bereich von 0,1 mg bis 20.000 mg, bevorzugter von 1 mg bis 15.000 mg, noch bevorzugter von 5 mg bis 10.000 mg. Handelt es sich um ein natürliches Substrat der Kreatin- Kinase, insbesondere um Kreatin, Phosphokreatin oder deren pharmazeutisch verträgliche Salze, so enthält das Medikament vorzugsweise eine Menge von mindestens 1 mg, bevorzugter mindestens 10 mg, noch bevorzugter mindestens 100 mg, am bevorzugtesten mindestens 1 g und insbesondere im Bereich von 1 g bis 20 g. Handelt es sich um ein artifizielles Substrat der Kreatin-Kinase, so enthält das Medikament vorzugsweise eine Menge von mindestens 0,01 mg, bevorzugter mindestens 0,1 mg, noch bevorzugter mindestens 1 ,0 mg, am bevorzugtesten im Bereich von 1 ,0 mg bis 25 mg und insbesondere im Bereich von 2,0 mg bis 20 mg. Methoden zur Bestimmung der pharmazeutisch wirksamen Dosis einer Substanz sind dem Fachmann bekannt.
Die erfindungsgemäße Verwendung erfolgt zur Herstellung eines Medikamentes zur Behandlung L-Dopa induzierter motorischer Störungen. Als L-Dopa induzierte motorische Störungen sind erfindungsgemäß bevorzugt alle motorischen Störungen zu verstehen, welche durch die Verabreichung von L-Dopa oder eines seiner Derivate induziert werden können, insbesondere Dyskinesien (abnormale, unfreiwillige Bewegungen; abnormal involuntary movements, AIM) und Dystönien (anhaltende Muskelkontraktionen, welche abnormale Körperhaltungen, insbesondere des Gesichts, des Kopfes, des Rumpfes und der Extremitäten bewirken). So sind beispielsweise auch Zuckungen, Gesichtszuckungen, Tremor, Akathisia, Asterixis, Athetosis, Choreathe- tosis, Chorea, Spasmen, hyperkinetische Bewegungsstörungen, Restless-Leg-Syn- drom, Hemiballismus, Myoclonus und unkontrollierbare Vokalisierungen umfasst, sofern diese von L-Dopa induziert werden. Bezüglich weiterer Einzelheiten zu motorischen Störungen kann beispielsweise verwiesen werden auf 21st Century Complete Medical Guide to Movement Disorders, Chorea, Tardive Dyskinesia, Dystonia, Authoritative Government Documents, Clinical References, ... for Patients and Physicians, PM Medical Health News; und R.L. Rodnitzky, Drug-induced movement disorders, Clin Neuropharmacol, 2002, 25(3), 142-152. Hinsichtlich der L-Dopa induzierten Dyskinesien kann verweisen werden auf J. G. Nutt, Clinical pharmacology of levodopa-induced dyskinesia, Ann. Neural., 2000, 47 (suppl. 1 ), 160-166. Bevorzugt handelt es sich bei den L-Dopa induzierten motorischen Störungen um Dyskinesien, insbesondere um L-Dopa induzierte hypostimulatorische Dyskinesien und/oder L-Dopa induzierte hyperstimulatorische Dyskinesien.
Der Zweck der Verabreichung von L-Dopa bzw. seinen Derivaten, welcher für die L- Dopa induzierten Nebenwirkungen ursächlich ist, besteht dabei vorzugsweise in der Behandlung der Parkinson-Erkrankung. Grundsätzlich ist es jedoch erfindungsgemäß auch umfasst, dass L-Dopa bzw. seine Derivate mit anderen Zielsetzungen verabreicht werden und die L-Dopa induzierten motorischen Störungen als Nebenwirkungen im Zusammenhang mit dieser Therapie auftreten.
Das Medikament ist erfindungsgemäß bevorzugt zur oralen Verabreichung konfektioniert. Grundsätzlich sind jedoch auch andere Formen der Verabreichung denkbar, insbesondere parenteral, beispielsweise durch Injektion (z.B. intravenös, intraarteriell, intraperitoneal, subkutan, intrakutan, intramuskulär), transmucosal (z.B. inhalativ, pulmonal, nasal, buccal, sublingual, rektal, vaginal) oder transdermal.
Bevorzugt ist das Medikament fest. Vorzugsweise liegt es als Pulver, Tablette, Dragee, Filmtablette, Suppositorium, multipartikulär, z.B. als Granule, Pellet, Aufbaupellet etc., ggf. in Kapseln abgefüllt vor. Es kann jedoch grundsätzlich auch als Lösung, Suspension, Emulsion, Sirup, Tropfen, Paste, Salbe, Gel, Lotion, Creme, Spray, Transdermales Therapeutisches System, etc. formuliert sein. Vorzugsweise ist das Substrat der Kreatin-Kinase zusammen mit üblichen Hilfsstoffen formuliert. Geeignete Hilfsstoffe sind dem Fachmann bekannt. Verträgliche pharmazeutische Hilfsstoffe sind bevorzugt ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Trägermaterialien, Füllstoffen, Lösungsmitteln, Verdünnungsmitteln, oberflächenaktiven Stoffen, Farbstoffen, Konservierungsstoffen, Sprengmitteln, Gleitmitteln, Schmiermitteln, Aromen und Bindemitteln. In diesem Zusammenhang kann beispielsweise vollumfänglich verwiesen werden auf H. P. Fiedler, Lexikon der Hilfsstoffe für Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete, Editio Cantor, 2002; und R.C. Rowe et al., Handbook of Pharmaceutical Excipients, APhA Publications; 5 ed, 2005.
Die Auswahl der physiologisch verträglichen Hilfsstoffe sowie die einzusetzenden Mengen derselben hängt davon ab, ob das Medikament oral, parenteral, beispielsweise durch Injektion (z.B. intravenös, intraarteriell, intraperitoneal, subkutan, intrakutan, intramuskulär), transmucosal (z.B. inhalativ, pulmonal, nasal, buccal, sublingual, rektal, vaginal) oder transdermal appliziert werden soll. Für die orale Applikation eignen sich bevorzugt Zubereitungen in Form von Tabletten, Dragees, Kapseln, Granulaten, Pellets, Tropfen, Säften und Sirupen, für die parenterale, topische und inhalative Applikation Lösungen, Suspensionen, leicht rekonstituierbare Trockenzubereitungen sowie Sprays.
Beispiele für bevorzugte Hilfsstoffe sind Zucker, z.B. Dextrose, Fructose oder Sucrose, Maltodextrine, Sorbit, Magnesiumstearat, mikrokristalline Cellulose.
In einer bevorzugten Ausführungsform enthält das Medikament eine Puffersubstanz, so dass der pH-Wert der Zusammensetzung im Bereich von 7 bis 14 liegt. Geeignete Puffersubstanzen sind beispielsweise Sodaasche, Magnesiumglycerolphosphat, Hydroxide, Carbonate, Hydrogencarbonate, Phosphate, etc.
Geeignete pharmazeutische Zusammensetzungen und Darreichungsformen von Substraten der Kreatin-Kinase sind im Stand der Technik bekannt. In diesem Zusammenhang kann beispielsweise vollumfänglich verwiesen werden auf US 2005/0227996, US-A 2004/0102419, US-A 2004/0106680, US 6,399,661 und US 6,706,764. Kombinationspräparate mit L-Dopa sind beispielsweise aus WO 99/51097 bekannt.
In einer bevorzugten Ausführungsform enthält das Medikament Hilfsstoffe zur Erhöhung der Bioverfügbarkeit des Substrats der Kreatin-Kinase. Diese Hilfsstoffe erleichtern mitunter das Eindringen des Substrats der Kreatin-Kinase in die Zellen. Als Beispiele können genannt werden:
- Penetrationsverbesserer, z.B. Fettsäuren, Labrasol, Gelucire 44/14, polykation- ische Dendrone mit einem lipophilen Kern, Saponine, Mono-N-carboxymethyl- chitosan, Carbopol 934P, eine Kombination aus thioliertem Polycarbophil und Glutathion, Natrium N-[8-(2-hydroxybenzoyl)amino]caprylat (SNAC), Natrium N- [10-(2-hydroxybenzoyl)amino]decanoat (SNAD), dendritische Polymere (Dendrimere, z.B. Polyamidoamin-Dendrimere (PAMAM)) oder dendritische Verzweigungen (Dendrone); - Co-Solventien, z.B. Polyethylenoxide verschiedener Kettenlänge, Tween 20, Tween 80, Propylenglykol, Ethanol, Glycerin oder Ethanol;
- Nano- oder Mikropartikel, z.B. biologisch abbaubare Nanopartikel, beispielsweise Polylaktide, Polyaminosäuren, Polybutylcyanoacrylat, mit Polysorbat beschichtete Nanopartikel, Polyvinylpyrrolidon, N-Isopropylacetamid und deren Kombinationen; oder nicht-biologisch abbaubare Nanopartikel, beispielsweise Eisenoxid, Siliciumdioxid, Aluminiumoxid;
- beschichtete Nanopartikal (core Shell), z.B. Cholsäure/Polyethylenoxid-Nano- partikel mit oder ohne Zuckerrest, wie z.B. Galaktose;
- natürliche oder artifizielle Liposomen, beispielsweise basierend auf Phosphoridyl- cholin, Sphingomyelin, etc.;
- Komplexbildner, z.B. Cyclodextrine, beispielsweise Hydroxypropyl-ß-Cyclodextrin oder sulfoniertes ß-Cyclodextrin;
- polymere Micellen, welche von Copolymerisaten abgeleitet sind, z.B. Polyethylen- oxid-Polypropylenoxid-Blockcopolymerisate, Polyethylenoxid-Polyester-Blockco- polymerisate, Polyethylenoxid-Polyaminosäure-Blockcopolymerisate oder Polycaprolacton-Polyethylenoxid-Blockcopolymerisate;
- Mikrosomen;
- erythrocyte ghosts oder bacterial ghosts; und
- Transportproteine, Transportpeptide oder zellpenetrierende Proteine, wie z.B. Peptide mit einem hohen Gehalt an Arginin, TAT-Peptide oder Transportan.
Derartige Hilfsstoffe sind dem Fachmann bekannt.
Liegt die tägliche Dosis des Substrats der Kreatin-Kinase im Grammbereich, so kann es auch bevorzugt sein, das Substrat der Kreatin-Kinase einem herkömmlichen Nahrungsmittel zuzusetzen, beispielsweise einem Riegel oder einem Pulver. Für Kreatin sind derartige Produkte kommerziell erhältlich und werden insbesondere als Sportlernahrung eingesetzt (vgl. M. H. Williams et al., Creatine: The Power Supplement, Human Kinetics Publishers, 1999; und J.A. Debi, The Ultimate Creatine Handbook: The Safe Alternative for Healthy Muscle Building, Woodland Publishing , 2003).
In einer bevorzugten Ausführungsform ist das Medikament zur ein- oder zweimal täglichen Verabreichung konfektioniert. Das Medikament kann derart konfektioniert sein, dass es das Substrat der Kreatin-Kinase sofort (immediate release) oder zumindest teilweise retardiert freisetzt. Im Falle einer retardierten Freisetzung kommen folgende Arten in Betracht: verzögerte Freisetzung (extended release, delayed release), gestaffelte Freisetzung (repeat action release), hinhaltende Freisetzung (prolonged release) und gleichmäßig hinhaltende Freisetzung (sustained release). Hinsichtlich weiterer Einzelheiten kann beispielsweise verwiesen werden auf K.H. Bauer, Lehrbuch der Pharmazeutischen Technologie, 6. Auflage, WVG Stuttgart, 1999.
Die Erfindung betrifft die Behandlung von Nebenwirkungen, welche durch die Verabreichung von L-Dopa induziert werden. Die Verabreichung von L-Dopa oder einer geeigneten Vorstufe von L-Dopa, beispielsweise eines Esters von L-Dopa, kann separat oder zusammen mit dem erfindungsgemäßen Medikament erfolgen. Dabei ist die verwendete Dosis üblicherweise den jeweiligen Bedürfnissen des Patienten individuell anzupassen.
In einer erfindungsgemäß bevorzugten Ausführungsform enthält das Medikament zusätzlich eine Verbindung der allgemeinen Formel (II)
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worin Z -H oder -Ci-6Alkyl ist.
Bevorzugt ist die Verbindung der allgemeinen Formel (II) ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus L-Dopa (Levodopa), Melevodopa und Etilevodopa. Das nachfolgende Beispiel dient zur Erläuterung der Erfindung, sollte jedoch nicht einschränkend ausgelegt werden.
Beispiel:
a) 20 weibliche Sprague Dawley Ratten (Harlan, Schweden) mit einem Gewicht zwischen 220 und 250 g zu Beginn der Studie wurden 1 Woche akklimatisiert, bevor mit der Studie begonnen wurde. Es wurde ein Tageszyklus von 6 bis 18 Uhr bei einer Temperatur von 20°C±1 °C eingehalten. Die Tiere wurden in Käfigen aus Polypropylen gehalten (ca. 30 x 20 x 25 cm, 3 pro Käfig). Käfige, Streu und Flaschen wurden täglich gewechselt. Nahrung und Leitungswasser wurden ad libitum zur Verfügung gestellt.
b) Die Tiere wurden mit einer kombinierten Lösung aus Fentanyl (Apoteksbolaget, Schweden) und Dormitor (Apoteksbolaget, Schweden) anästhesiert und in ein stereotaxisches Instrument (Stoelting, USA) eingebracht. 6-Hydroxydopamin Hydrochlorid (6-OHDA-HCI, Sigma-Aldrich, Schweden) wurde in 0,02% Ascorbat/ NaCI-Lösung bei einer Konzentration von 3,5 μg der freien Base 6-OHDA pro μl gelöst und in das rechte, aszendierende DA Faserbündel bei folgenden Koordinaten (in mm) relativ zum Bregma und der duralen Oberfläche mit Hilfe einer 10 μl- Hamilton-Mikrospritze mit einer 26er Stahlkanüle bei 1 μl/min injiziert: (1 ) A = -4,4; L = -1 ,2; V = -7,8, Zahnbalken = -2,4 (7,5 μg Deposition); (2) A = -4,0; L = -0,75; V = -8,0, Zahnbalken = +3,4 (6 μg Deposition). Die Kanüle wurde 3 Minuten nach Beendigung der Injektion entfernt.
c) Um die Effizienz der Läsionen zu überprüfen, wurden alle Ratten 2 Wochen nach der 6-OHDA-lnjektion auf Amphetamin-induzierte Rotation getestet. Nach intraperitonealer Injektion von 2,5 mg/kg Dexamphetaminsulfat (Apoteksbolaget, Schweden), gelöst in wässriger 0,9%iger NaCI Lösung, wurde das Drehverhalten der Tiere über 90 Minuten mit Hilfe eines automatischen Rotometers aufgezeichnet. Nur solche Tiere, welche netto > 7 vollständige Umdrehungen pro Minute in Richtung ipsilateral zur Läsion zeigten (entsprechend >97% DA Verarmung im Caudate Putamen; Schmidt et al., J. Neurochem., 1982, 38(3), 737-48) wurden in der Studie verwendet.
Die Tiere wurden zufällig in die folgenden beiden Gruppen unterteilt:
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Die Verabreichung von Kreatin erfolgte per os durch Aufnahme der Nahrungsmittel- Pellets. Das Körpergewicht der Tiere wurde vor der Behandlung mit L-Dopa überwacht um sicherzustellen, dass keine signifikante Veränderung des Gewichts infolge der unterschiedlichen Diäten auftrat.
Die Verabreichung von L-Dopa erfolgte mit Hilfe einer stählernen Dosierspritze i.p. bei konstantem Dosisvolumen von 1 ml der Dosierlösung pro kg Körpergewicht. Das verabreichte Volumen wurde jeden zweiten Tag über das Gewicht des jeweiligen Tiers zum Zeitpunkt der Verabreichung bestimmt.
Die Tiere der Gruppe 1 wurden bereits einen Monat vor der Behandlung mit L-Dopa mit der 2%-angereicherten Kreatin Diät {Lactamin AB, Schweden) ernährt. Im Anschluss an diesen Monat wurden alle Tiere beider Gruppen an 22 aufeinader- folgenden Tagen einmal täglich i.p. mit L-Dopa behandelt (6 mg/kg + 15 mg/kg Benserazid). Die für beide Gruppen getrennte Diät wurde während dieser Zeit fortgesetzt (insgesamt 53 Tage).
d) Um die Schwere der L-Dopa induzierten Dyskinesien zu bewerten, wurden abnormale, unwillkürliche Bewegungen (abnormal involuntary movements, AIMs) jeden zweiten Tag nach der Methode von Cenci et al., Eur. J. Neurosci. 10 (1998) 2694-2706 bestimmt. Dabei wurden die Ratten während des Intervalls von drei Stunden, welches der täglichen Verabreichung von L-Dopa folgte, individuell jede 20te Minute beobachtet (Beobachtungsperiode von jeweils 1 Minute). Wiederholte Bewegungen, welche die Körperseite contralateral zur Läsion betrafen und keinem normalen Verhaltensmuster zugeordnet werden konnten, wurden in vier Untertypen klassifiziert:
(i) Locomotion (locomotive AIMs), d.h. erhöhte Locomotion mit contralateraler Seitenneigung;
(ii) axiale Dystonie, d.h. contralaterales Verbiegen des Nackens und des Oberkörpers;
(iii) orolinguale Bewegungen, d.h. steteotype Kieferbewegungen und contralaterales Herausragen der Zunge; und
(iv) Dyskinesien der vorderen Gliedmaßen, d.h. wiederholtes Zucken der contralateralen vorderen Gliedmaßen, gelegentlich begleitet mit Grabebewegungen der Pfoten.
Jedes Tier wurde gemäß einer Schwereskala von 0 bis 4 beurteilt (0 = keine Dyskinesie, 1 = Dyskinesie während weniger als der Hälfte des Beobachtungszeitraums, 3 = kontinuierliche Dyskinesie, welche durch externe Stimuli unterdrückt werden konnte, 4 = kontinuierliche Dyskinesie, welche nicht durch externe Stimuli unterdrückt werden konnte).
Um die Empfindlichkeit des Verhaltenstests zu erhöhen, wurde die Amplitude der Gliedmaßen/Extremitäten and die axiale Komponente der Dyskinesie auch nach der Skala aufgezeichnet, wie sie beschrieben ist bei M.A. Cenci et al., in Animal model for movement disorders (M. LeDoux, Ed., 2005, 193-208; Esevier Academic Press, San Diego, CA) oder Carta et al., 2005 (in press). Jede Ratte wurde nach diesen beiden Untertypen gemäß der Schwereskala von 0 bis 4 beurteilt.
Eine globale Bewertung erfolgte für jedes Tier jeweils auf der Grundlage von
1 ) Häufigkeit und Amplitude der Bewegung der Gliedmaße (Wert für die Häufigkeit x Wert für die Amplitude),
2) Häufigkeit und Amplitude der axialen Bewegung und
3) orolingualer Bewegung.
3 Stunden nach der letzten Verabreichung von L-Dopa wurden die Tiere mit Hilfe einer Guillotine dekapitiert, und die Köpfe der Tiere wurden sofort mit pulverisiertem Trockeneis gefroren. Die Auswertung der Tests erfolgte durch die statistischen Methoden mehrfaktorielle ANOVA (= Varianzanalyse) und Student-Newman-Keuls mit Hilfe der StatView Software.
Die Ergebnisse der statistischen Auswertung sind in Figuren 1 und 2 abgebildet.
e) Wie aus Figur 1 hervorgeht, zeigten die mit Kreatin behandelten Ratten eine Verringerung sowohl der Amplitude als auch der Frequenz der L-Dopa induzierten Dyskinesien (Figur 1A, mehrfaktorielle ANOVA mit p < 0,0153 hinsichtlich des Gruppeneffekts und p < 0,0001 hinsichtlich des Zeiteffekts). Dieser geringere globale Wert der mit Kreatin behandelten Gruppe war bereits nach der ersten Testrunde vorhanden und blieb während der 22 Tage der Behandlung geringer. Darüber hinaus zeigte der globale Wert der Gruppe, welche nicht mit Kreatin behandelt wurde, einen stetigen Anstieg vom ersten bis zum letzten Tag des Tests (Figur LA; p < 0,0142 für den Vergleich zwischen Runde 1 , 6, 8 und 10), ein Phänomen, welches nicht für die Gruppe beobachtet wurde, welche mit Kreatin behandelt wurde (Figur 1A; p < 0,1944 für den Vergleich zwischen Runde 1 , 6, 8 und 10).
Bei Betrachtung der einzelnen Untertypen der Dyskinesien fällt auf, dass diejenigen Bewegungen, welche die Amplitude des Rumpfs betreffen (axiale Komponente) signifikant in der mit Kreatin behandelten Gruppe reduziert werden konnten (Figur 1 B, mehrfaktorielle ANOVA mit p < 0,0119 hinsichtlich des Gruppeneffekts und p < 0,0019 hinsichtlich des Zeiteffekts). Dieser Effekt konnte während der gesamten Behandlung vom ersten bis zum letzten Tag ohne signifikante Steigerung beobachtet werden.
Die orale Gabe von Kreatin war auch bei der Reduzierung von Dyskinesien wirksam, welche den orolingualen Bereich betreffen (orolinguale Komponente). Wie aus Figur 1C hervorgeht, wurde die Häufigkeit der orolingualen Bewegung bei der mit Kreatin behandelten Gruppe im Vergleich zur anderen Gruppe signifikant vermindert (Figur 1C, mehrfaktorielle ANOVA mit p < 0,0493 hinsichtlich des Gruppeneffekts und p < 0,0001 hinsichtlich des Zeiteffekts). Auch die Amplitude der Bewegungen der vorderen Extremitäten wurde im Vergleich beider Gruppen durch die Verabreichung von Kreatin vermindert (Figur 1 D1 mehr- faktorielle ANOVA mit p < 0,0523 hinsichtlich des Gruppeneffekts und p < 0,0001 hinsichtlich des Zeiteffekts).
Die Dauer der L-Dopa induzierten dyskinetischen Antwort, welche definiert ist als die letzte Aufzeichnungsperiode, bei der die Tiere irgendwelche motorischen Beeinträchtigungen zeigen, wurde bei der mit Kreatin behandelten Gruppe signifikant verringert (Figur 2A, p < 0,0089 hinsichtlich des Gruppeneffekts und p < 0,0001 hinsichtlich des Zeiteffekts). In Figur 2B ist das Zeitprofil der Dyskinesien nach einer einzelnen Injektion von L-Dopa für beide Gruppen jeweils am ersten und am letzten Tag des Behandlungsintervalls abgebildet. Die resultierenden Graphen zeigen, dass die Schwere der Dyskinesien in der mit Kreatin behandelten Gruppe bereits am ersten Tag geringer war und dass dieses Muster auch nach 22 Tagen zu beobachten war.

Claims

Patentansprüche:
1. Verwendung eines Substrats der Kreatin-Kinase zur Herstellung eines Medikamentes zur Behandlung von L-Dopa induzierten motorischen Störungen.
2. Verwendung nach Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, dass es sich um menschliche Kreatin-Kinase handelt.
3. Verwendung nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass das Substrat der Kreatin-Kinase eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) ist,
Figure imgf000022_0001
worin n 0 oder 1 ist;
A >N- oder >CH- ist;
X -CO2H, -CO2C1-6AIkVl, -CONHC1-6AIkVl, -CON(C1-6Alkyl)2, -PO2H2, -PO3H2 oder -OPO3H2 ist;
Y -H, -PO2H2 oder -PO3H2 ist;
R1, R2, R3 und R4 gleich oder verschieden -H oder -C1-6Alkyl sind; oder R1 zusammen mit einem der Reste R2, R3 oder R4 über eine Alkylen- oder eine Alkenylen-Brücke einen 4-, 5-, 6- oder 7-gliedrigen Ring bildet; oder eines ihrer pharmazeutisch verträglichen Salze, Hydrate und/oder Solvate.
4. Verwendung nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass in der Verbindung der allgemeinen Formel (I) n = O, A >N- und R3 -H ist.
5. Verwendung nach Anspruch 3 oder 4, dadurch gekennzeichnet, dass in der Verbindung der allgemeinen Formel (I) R2 -H ist und/oder R4 -H ist.
6. Verwendung nach einem der Ansprüche 3 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass in der Verbindung der allgemeinen Formel (I) X -CO2H, -PO2H2 oder -PO3H2 ist.
7. Verwendung nach einem der Ansprüche 3 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass in der Verbindung der allgemeinen Formel (I) Y -PO3H2 ist.
8. Verwendung nach einem der Ansprüche 3 bis 7, dadurch gekennzeichnet, dass in der Verbindung der allgemeinen Formel (I) R1 -CH3 ist.
9. Verwendung nach einem der vorstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass das Substrat der Kreatin-Kinase ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Kreatin, Kreatinphosphat und deren pharmazeutisch verträglichen Salzen, Hydraten und/oder Solvaten.
10. Verwendung nach einem der vorstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass das Substrat der Kreatin-Kinase ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Kreatin Anhydrat, Kreatin Monohydrat, und Kreatinphosphat Dinatriumsalz Tetrahydrat.
11. Verwendung nach einem der vorstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die L-Dopa induzierte motorische Störung eine Dyskinesie ist.
12. Verwendung nach Anspruch 11 , dadurch gekennzeichnet, dass die Dyskinesie eine L-Dopa induzierte hypostimulatorische Dyskinesie und/oder eine L-Dopa induzierte hyperstimulatorische Dyskinesie ist.
13. Verwendung nach einem der vorstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass das Medikament zur oralen Verabreichung konfektioniert ist.
14. Verwendung nach einem der vorstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass das Medikament fest ist.
15. Verwendung nach einem der vorstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass das Medikament zur ein- oder zweimal täglichen Verabreichung konfektioniert ist.
16. Verwendung nach einem der vorstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass das Medikament zusätzlich eine Verbindung der allgemeinen Formel (II) enthält
Figure imgf000024_0001
worin Z -H oder -Ci-6Alkyl ist.
17. Verwendung nach Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet, dass die Verbindung der allgemeinen Formel (II) ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus L-Dopa (Levodopa), Melevodopa und Etilevodopa.
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