WO2007093370A1 - Preparation of microscale polymer, active ingredient or polymer-active ingredient particles by spray-grind drying of a solution in a grinder - Google Patents

Preparation of microscale polymer, active ingredient or polymer-active ingredient particles by spray-grind drying of a solution in a grinder Download PDF

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WO2007093370A1
WO2007093370A1 PCT/EP2007/001219 EP2007001219W WO2007093370A1 WO 2007093370 A1 WO2007093370 A1 WO 2007093370A1 EP 2007001219 W EP2007001219 W EP 2007001219W WO 2007093370 A1 WO2007093370 A1 WO 2007093370A1
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WO
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particles
polymer
mill
active ingredient
grinding
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PCT/EP2007/001219
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Andre Dammann
Thomas König
Martin Steinbeck
Dirk Triebe
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Bayer Technology Services Gmbh
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Publication date
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    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J2/00—Processes or devices for granulating materials, e.g. fertilisers in general; Rendering particulate materials free flowing in general, e.g. making them hydrophobic
    • B01J2/02—Processes or devices for granulating materials, e.g. fertilisers in general; Rendering particulate materials free flowing in general, e.g. making them hydrophobic by dividing the liquid material into drops, e.g. by spraying, and solidifying the drops
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N25/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators, characterised by their forms, or by their non-active ingredients or by their methods of application, e.g. seed treatment or sequential application; Substances for reducing the noxious effect of the active ingredients to organisms other than pests
    • A01N25/08—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators, characterised by their forms, or by their non-active ingredients or by their methods of application, e.g. seed treatment or sequential application; Substances for reducing the noxious effect of the active ingredients to organisms other than pests containing solids as carriers or diluents
    • A01N25/10—Macromolecular compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N25/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators, characterised by their forms, or by their non-active ingredients or by their methods of application, e.g. seed treatment or sequential application; Substances for reducing the noxious effect of the active ingredients to organisms other than pests
    • A01N25/12—Powders or granules
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N51/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing organic compounds having the sequences of atoms O—N—S, X—O—S, N—N—S, O—N—N or O-halogen, regardless of the number of bonds each atom has and with no atom of these sequences forming part of a heterocyclic ring

Definitions

  • the present invention relates to a method for the production of microscale particles by a combined spray-mill-drying and the particles obtainable therewith and their use.
  • jet milling or grinding media mills are usually used in the comminution technique. It is known from the literature that jet mills which operate with high gas throughputs can be used in part for the after-drying of products (flow processes in comminution in jet mills, Muschelknautz et al., CIT42, 1, 1970). The complete drying of products from solutions, pastes, suspensions or emulsions or combinations using a jet mill with high gas flow rates is not yet named.
  • microparticles An important application of microparticles is a controlled release of an active agent that can be achieved by polymer-drug-matrix formulations.
  • the active substance or the active ingredients are crystalline or amorphous in the form of particles or amorphously dissolved in the polymer matrix.
  • a particular application of such particles is the sustained release of microscale particles over a long period of time.
  • Such long-term release formulations can be used, for example, in crop protection and horticulture (for example in seed dressing), in animal health or in human medicine, in the field of cosmetics and dermatology, in material protection / protection of wood, etc.
  • the target particle size can only be achieved inadequately, uneconomically or even not at all. This case is a well-known problem in the spray-drying and in a further process step, optionally followed by grinding during the particle formation of polymers or polymer-containing formulations (eg polymer-active matrix formulations with long-term release over weeks / months by long-chain polymers).
  • polymers or polymer-containing formulations eg polymer-active matrix formulations with long-term release over weeks / months by long-chain polymers.
  • EP 0400522 A2 Boehringer
  • an active substance or active ingredients and a biodegradable polymer are dissolved in an organic solvent, the mixture is dried with the aid of a spray drier and then ground in a jet mill.
  • Produced are ⁇ -scale particles for pharmaceutical sustained release with a release on the order of hours or days.
  • the jet mill is only for crushing and ggs. used for drying the product from the spray drying.
  • WO 94/09898 A1 (Schwarz Pharma AG) one or more active substances and a biodegradable polymer are each dissolved separately in a biodegradable solvent (or the active ingredient is suspended), the two solutions are then mixed and the resulting solution or suspension or emulsion is spray-dried.
  • the process is technically limited to polymers for forming the formulation matrix that are compatible with the spray-drying process and results in the production of more biocompatible ⁇ -scale formulations. Subsequent grinding in a jet mill does not take place.
  • the discharge of the spray dryer i. the spray dryer cyclone is coupled to the jet injector / injector. This avoids product handling between the spray tower and the cyclone with the aim of a hygienic process.
  • the jet mill is used only for crushing and ggs. for post-drying of the product from spray drying.
  • a major drawback of the process is the processing of highly flammable substances (e.g., organic solvents for polymers and active ingredients) in that a spray dryer with associated cyclone and filter is a large volume apparatus that must be operated explosion proof.
  • the resulting particles are unfavorable, especially hard, impact-resistant, plastic and / or adhesive substances or mixtures are therefore ⁇ -scale particles, in particular drug-matrix formulations with a drug release over a long period of weeks / Months about the described method difficult or impossible to produce.
  • the present invention relates to a process for the production of particles, preferably of microscale particles from difficult-to-grind substances or formulations or of microscale particles of substances or formulations that difficult by pure spray drying are prepared, such as polymers, or polymer formulations, drugs or Wirkstoffforrnultechniken, optionally with the addition of. Fillers and / or other additives, as well as other soluble, suspendable or emulsifiable substances and the particles produced and their use.
  • the solution, suspension or emulsion a) is sprayed by means of a spray nozzle or several spray nozzles directly into the grinding chamber of a mill or a device according to the principle of a grinding media mill, and the dried shaped particles are discharged
  • the solution, suspension or emulsion a) is sprayed with the aid of a spray nozzle or several spray nozzles in a pre-chamber of a mill or a device according to the principle of a grinding mill, the liquid, wet or partially dried particles are introduced into the grinding chamber, in one dried and crushed combined process and the dried particles are discharged.
  • the relevant substance or substances for example polymers and / or active substances and, if appropriate, further auxiliaries and additives
  • the relevant substance or substances are dissolved, suspended or emulsified in a solvent or in a solvent combination.
  • a liquid or a suspension is emulsified into the solution, or solids are suspended as particles in the solution.
  • Suitable solvents or solvent combinations are preferably organic substances having a low enthalpy of vaporization and / or a low boiling point and, as far as possible, low toxicity, which are inert to the solutes or the individual components of the formulation. These can be, for example:
  • Alkanes such as methane, ethane, butane, propane, n-pentane and its isomers, cyclohexane, n-hexane and its isomers, cyclohexane, methylcyclopentane, n-heptane and its isomers, n-octane and its isomers
  • Halogenated alkanes such as chloromethane, dichloromethane, trichloromethane or carbon tetrachloride, chloroethane, dichloroethane, trifluoroethane, trichloroethane, dichloro-trifluoroethane, dichlorotetrafluoroethane, tetrafluoroethylene, bromomethane, dibromomethane, tribromomethane, tetrabromomethane,
  • Ethers such as, for example, dimethyl ether, methyl ethyl ether, diethyl ether, tetrahydrofuran, dioxane,
  • Alcohols such as methanol, ethanol, butanol, 1-propanol and 2-propanol,
  • Organic acids such as formic acid, chloroformic acid, acetic acid, chloroacetic acid and dichloroacetic acid,
  • Aldehydes such as formaldehyde and acetaldehyde
  • Ketones for example 2-propanone, 2-butanone, 2-pentanone, 3-pentanone, cyclohexanone or dioxane,
  • Esters such as, for example, methyl formate, methyl acetate, ethyl formate and ethyl acetate, n-butyl acetate, isobutyl acetate,
  • Nitriles such as acetonitrile
  • Aromatic carbon compounds such as benzene, toluene, o-xylene and p-
  • Phenols such as phenol and cresols
  • Inorganic acids in highly concentrated form or dissolved in water such as hydrochloric acid, sulfuric acid, nitric acid or phosphoric acid,
  • Aromatic nitrogen compounds such as imidazole, methylimidazole or pyridine, Sulfoxides such as dimethyl sulfoxide,
  • salts such as sodium chloride, sodium sulfate, sodium nitrate,
  • acetone since this substance has a low enthalpy of vaporization and boiling temperature and, moreover, the toxic hazard potential is limited.
  • the resulting aqueous or nonaqueous solution, suspension or emulsion usually has, for the purpose of spraying with a nozzle, a dynamic viscosity of ⁇ 10000 mPas, preferably ⁇ 1000 mPas, particularly preferably ⁇ 100 mPas.
  • the particle size of the powder for microscale matrix particles is usually in the range of d 50 ⁇ 30 ⁇ m, preferably in the range of d 50 ⁇ 10 ⁇ m, particularly preferably in the range of d 50 ⁇ 5 ⁇ m.
  • suspension or emulsion particles are produced by spraying in a (possibly modified) mill, in an integrated spray-mill-drying process, dried and ground.
  • the target size of the resulting particles is usually at a diameter of d50 ⁇ 100 microns, preferably d50 ⁇ 30 microns, more preferably d50 ⁇ 10 microns.
  • the particles are produced by spraying the solution, suspension or emulsion directly into the mill or by introducing the particles preformed directly in front of the mill in a preform chamber into the mill.
  • Particles particularly suitable are mills with high gas throughput, preferably jet mills and in particular spiral jet mills (eg spiral jet mill type Bayer LSM) with a subsequent separation of the particles (eg via a cyclone / filter arrangement) and a Exhaust gas purification (eg scrubber, combustion, A-carbon filter).
  • Spiral jet mills are on the one hand typical for crushing in the finest range d50 ⁇ 10 microns and on the other hand are particularly suitable in terms of explosion protection.
  • Spiral jet mills have namely because of their high energy density on a small enclosed space and also have no ignition sources by rotating or other moving parts, so that on the one hand, the volume of an explosive mixture and the risk of ignition sources are low.
  • mills or grinding systems for fine or very fine comminution such as other jet mills (eg fluidized bed counter-jet mills, counter-jet mills or oval tube jet mills) and grinding media mills (eg vibrating mills, ball mills, attritors) or according to the principle of Mahl stressesmühlen operated devices (MahlSystem Messengere by Movement of a MahlSystem commonlyung), in which, however, the drying then possibly not done as in the jet mills convective by the gas flow, but must be made according to the principle of contact drying via Vakuumabsaugung the solvent vapors and heat.
  • high-speed rotor impact mills can be used, as far as they provide a sufficiently high stress for the desired target particle size.
  • the spray directly in front of the mill e.g. take place in an antechamber before the injector entry of a spiral jet mill.
  • the target particle size of the process is already sought.
  • the solvent already partially evaporated so that even in the prechamber shaping by the spraying and possibly superficial drying takes place.
  • small compact, possibly superficially dried drops are optionally produced with intermediate threads or thin superficially dried threads or thread structures, which are entered after Vorform documentation with a gas flow consisting of the Verdüsungsgasstrom and possibly already evaporated solvent in the milling chamber.
  • a gas flow consisting of the Verdüsungsgasstrom and possibly already evaporated solvent in the milling chamber.
  • the grinding gas causes a combined crushing and drying, by convective drying and impact / friction in jet mills or contact drying (vacuum / hot surfaces) and impact / friction in media mills, and depending on the type of mill subsequent classification before or after the exit of Particles from the grinding chamber.
  • the particles produced and in particular microscale particles are usually deposited after leaving the mill or the integrated or downstream classifier by conventional separation apparatus such as cyclone and / or filter.
  • the comminution during the drying process can have an advantageous effect on the residual solvent contents of the particles produced since the comminution increases the surface area of the solid and thus the heat and mass transfer surface for the drying.
  • the particles are already stressed when they have not yet reached their final strength, i. if they are at least partially liquid, soft and correspondingly deformable compared to the solvent-free polymer.
  • the gas stream for atomization and / or the grinding gas volume flow can be added to the apparatus for better drying of the resulting particles heated.
  • this heating may be disadvantageous for the comminution due to the increasing elasticity of the products, so that this parameter must be adapted individually to the respective product.
  • the nozzle type and the nozzle geometry eg a two-fluid nozzle in nitrogen operation
  • an operating parameter set emission pressure of liquid and optionally gas, throughput of liquid and possibly gas
  • the nozzles and their operating parameters are also adapted to the following mill and its operating parameters, as well as the periphery of the mill (cyclone and / or particle separation filter, solvent separation condenser, eg scrubber, incinerator, A-carbon filter for exhaust air purification, etc.) , If it is necessary to dry the particles prior to entry into the mill, the necessary energy can be supplied by preheating the liquid solution, suspension or emulsion and / or by adding the (possibly warm) atomizing gas.
  • process parameters such as pressures, temperatures, product viscosities and throughputs must be set in such a way that wall adhesions are avoided.
  • post-drying for example by vacuum drying
  • ⁇ -scale particles having an average diameter d 50 ⁇ 100 ⁇ m, preferably d 50 ⁇ 30 ⁇ m, particularly preferably d 50 ⁇ 10 ⁇ m, are produced.
  • the microparticles are usually measured by the method of laser diffraction (Malvern Mastersizer, possibly with previous ultrasound treatment) and also assessed microscopically (eg, SEM). Depending on the substance system and the particle size range, it is also possible to determine the particle sizes. driving (wet screening, air jet screening), sedimentation (eg sedimentation scale), ultrasonic methods, quantitative methods of image analysis, etc.
  • polymers such as:
  • Homopolymers with C-C main chain linkage for example polyethylene, polypropylene, polyvinyl chloride, polymethyl methacrylate, polyvinylpyrrolidone, polystyrene, polyacrylonitrile,
  • Copolymers having C-C main chain linkage with at least two different monomers for example two or more of ethylene, propylene, styrene, vinyl chloride,
  • Polyesters of at least one aromatic dicarboxylic acid for example terephthalic acid, isophthalic acid
  • one or more components from the group of aliphatic dialcohols for example diethylene glycol, butanediol, cyclohexane-1,4-dimethanol, 1-3 propanediol, hexanediol
  • Polyamides such as polyamide 6, polyamide 66, polyamide 4, polyamide 11, polyamide 12,
  • Aromatic homo- or copolycarbonates for example based on bisphenol A (2,2-bis (4-ydroxyphenyl) propane, bisphenol TMC (4,4 '- (3,3,5-trimethylcyclohexylidene) bisphenol), bisphenol M (4,4 '- (1,3-phenylenebis (1-methylethylidene) bisphenol), bisphenol Z (4,4'-cyclohexylidene bisphenol)
  • Polyesteramides e.g. from the monomers ethylene glycol, butanediol, caprolactam,
  • Adipic acid hexadimethylenediamine, terephthalic acid
  • Polyesters containing portions of aliphatic dicarboxylic acids for example, succinic, oxalic, malonic, adipic, glutaric, maleic, fumaric
  • aromatic dicarboxylic acids e.g., terephthalic, phthalic
  • polyhydric alcohols eg, diethylene glycol, butanediol, cyclohexane-1,4-dimethanol, 1 -3 propanediol
  • Cellulose and cellulose derivatives for example methylcellulose, hydroxypropylcellulose, cellulose acetate, etc., Starch and its derivatives,
  • Polyurethanes based on polyfunctional isocyanates such as diisocyanate-toluene, diphenylmethane-isocyanate, hexamethylene-diisocyanate, isophorone-diisocyanate and polyhydric alcohols, such as diethylene glycol, butanediol, cyclohexane-1,4-dimethanol, 1-3 propanediol, hexanediol, glycerol .
  • polyfunctional isocyanates such as diisocyanate-toluene, diphenylmethane-isocyanate, hexamethylene-diisocyanate, isophorone-diisocyanate and polyhydric alcohols, such as diethylene glycol, butanediol, cyclohexane-1,4-dimethanol, 1-3 propanediol, hexanediol, glycerol .
  • Polymers with C-O main chain for example polyoxymethylene,
  • copolymers prepared by reactive extrusion of at least two of the polymers mentioned in points 3 to 11.
  • particles are produced from polymers which, on the one hand, permit release to be delayed for a sufficiently long time but, on the other hand, degradation products which occur have sufficiently biocompatible properties (biodegradable or biocompatible polymers).
  • polymer-active ingredient-matrix-microparticles are produced.
  • active ingredients are agrochemical active ingredients such as fungicides, bactericides, insecticides, acaricides, herbicides, plant growth regulators, plant nutrients and repellents, drugs, as well as flavors and fragrances possible.
  • both pure active substance particles can be processed as well as formulation containing from 0.1 to 99.9%, preferably from 1 to 90%, particularly preferably from 5 to 50% active ingredient.
  • microscale polymer-active substance matrix particles can be produced by the process according to the invention which, despite their small particle size, show sustained release of the active ingredient over days / weeks or months.
  • fungicides such as: 2-anilino-4-methyl-6-cyclopropyl-pyrimidine; 2 ', 6'-dibromo-2-methyl-4'-trifluoromethoxy-4-trifluoromethyl-1,3-thiazole-5-carboxanilide; 2,6-dichloro-N- (4-trifluoromethylbenzyl) benzamide; (E) -2-methoxymino-N-methyl-2- (2-phenoxyphenyl) -acetamide; 8-hydroxyquinoline sulfate; Methyl (E) -2- ⁇ 2- [6- (2-cyanophenoxy) pyrimidin-4-yloxy] -phenyl ⁇ -3-methoxyacrylate; Methyl (E) -methoximino [alpha- (o-tolyloxy) -o-tolyl] -acetate; 2-Phenylphenol (OPP), Aldimorph, Ampropyl-pyrimidine; 2 '
  • Cyproconazole Cyprofuram, Carpropamid, Dichlorophene, Diclobutrazole, Dichlofluanid, Diclomezine, Dicloran, Diethofencarb, Difenoconazole, Dimethirimol, Dimethomorph, Diniconazole, Dinocap, Diphenylamine, Dipyrrithione, Ditalimfos, Dithianone, Dodine, Drazoxolone, Edifenphos, Epoxyconazole, Ethirimol, Etridiazole, Fenamidone, Fenarimol, fenbuconazole, fenhexamide, fenfuram, fenitropan, fenpiclonil, fenpropidin,
  • Fenpropimorph fentin acetate, fentin hydroxide, ferbam, ferimzone, fluazinam, fludioxonil, fluoromides, fluoxastrobin, fluquinconazole, flusilazole, flusulfamide, flutolanil, flutriafol, folpet, fosetyl-aluminum, fthalide, fuberidazole, furalaxyl, furmecyclox, fenhexamid, guazatine, hexachlorobenzene, hexaconazole, Hymexazole, imiazalil, imibenconazole, iminoctadine, Iprobenfos (IBP), iprodione, isoprothiolane,
  • Iprovalicarb kasugamycin
  • copper preparations such as: copper hydroxide, copper naphthenate, copper oxychloride, copper sulfate, copper oxide, oxine-copper and Bordeaux mixture, mancopper, mancozeb, maneb, mepanipyrim, mepronil, metalaxyl, metconazole, methasulfocarb, methfuroxam, metiram, Metominostrobin, Metsulfovax, Myclobutanil, Nickeldimethyldithiocarbamate, Nitrothal-isopropyl, Nuarimol, Ofurace,
  • Thicyofen thiophanate-methyl, thiram, tolclophos-methyl, tolylfluanid, triadimefon, triadimenol, triazoxide, trichlamide, tricyclazole, tridemorph, triflumizole, triforin, triticonazole, trifloxystrobin, validamycin A, vinclozoline, zineb, ziram, and 2- [2- (2- 1-chloro-cyclopropyl) -3- (2-chlorophenyl) -2-hydroxypropyl] -2,4-dihydro- [1,2,4] triazole-3-thione.
  • bactericides such as bronopol, dichlorophen, nitrapyrin, nickel dimethyldithiocarbamate, kasugamycin, octhilinone, furancarboxylic acid, oxytetracycline, probenazole, streptomycin, tecloftalam, copper sulfate and other copper preparations.
  • insecticides for example, insecticides, acaricides and nematicides such as: abamectin, acephate, acetamiprid, acrinathrin, alanycarb, aldicarb, alphamethrin, amitraz, avermectin, AZ
  • Fonophos Formothion, Fosthiazate, Fubfenprox, Furathiocarb, HCH, Heptenophos, Hexaflumuron, Hexythiazox, Imidacloprid, Iprobenfos, Isazophos, Isofenphos, Isoprocarb, Isoxathione, Ivermectin, Lambda-cyhalothrin, Lufenuron, Malathion, Mecarbam, Mevinphos, Mesulfenphos, Metaldehyde, Methacrifos, Methamidophos, Methidathione, Methiocarb, Methomyl, Metolcarb, Milbemectin, Monocrotophos, Moxidectin, Naled, NC
  • nitenpyram omethoate, oxamyl, oxydemethon M, oxydeprofos, parathion A, parathion M, permethrin, phenthoate, phorate, phosalone, phosmet, phosphamidone, phoxim, pirimicarb, pirimiphos M, pirimiphos A, profenophos, promecarb, propaphos, propoxur, prothiophos , Prothoate, pymetrozine, pyrachlophos, pyridaphenthione, pyresmethrin, pyrethrum, pyridaben, pyrimidifen, pyriproxifen, quinalphos, salithion, sebufos,
  • herbicides such as: anilides such as diflufenican and propanil; Arylcarbonates such as dichloro-picolinic acid, dicamba and picloram; Aryloxyalkanoic acids such as 2,4-D, 2,4-DB, 2,4-DP, fluroxypyr, MCPA, MCPP and triclopyr; Aryloxyphenoxyalkanoic acid esters, such as, for example, diclofopmethyl, fenoxapropethyl, fluazifop-butyl, haloxyfopmethyl and quizalofop-ethyl; Azinones, such as chloridazon and norflurazon; Carbamates such as chlorpropham, desmedipham, phenmedipham and propam; Chloroacetanilides such as alachlor, acetochlor, butachlor, metazachlor, metolachlor, pretilachlor and propachlor; Dinitroanilines such as oryzalin, pen
  • plant growth regulators such as chlorocholine chloride and ethephon.
  • plant nutrients are common inorganic or organic fertilizers for the supply of plants with macro and / or micronutrients
  • repellents are diethyl-tolylamide, ethylhexanediol and buty-pyronoxyl.
  • insecticides which may preferably be present in the powder formulations according to the invention are imidacloprid, thiacloprid, thiamethoxam, acetamiprid, clothianidin, betacyfluthrin, cypermethrin, transfluthrin, lambda-cyhalothrin and azinphosmethyl.
  • herbicides which may preferably be present in the powder formulations according to the invention are propoxycarbazone-sodium, flucarbazone-sodium, amicarbazones and dichlobenil and also phenyluracils of the formula in which the substituents R 1 , R 1 and R 2 have the meanings given below.
  • fungicides which may preferably be present in the powder formulations according to the invention are bitertanol, carbendazim, carpropamide, cyproconazole, cyprofuram, carpropamide, edifenphos, fenamidone, fenhexamide, fluoxastrobin, fluquinconazole, fosetyl-aluminum, iprodione, iprovalicarb, metominostrobin, pencycuron , Prochloraz, Propamocarb, Propineb, Prothioconazole, Pyrimethanil, Spiroxamine, Tebuconazole, Tolyfluanid, Triadimefon, Triadimenol, Trifloxystrobin.
  • the polymer-active-matrix-microparticles produced preferably consist of:
  • ggs From 0 to 50% by weight, preferably from 0.1 to 30% by weight, more preferably from 1 to 20% by weight, of organic or inorganic additives,
  • Suitable fillers are substances which can be incorporated in proportions, preferably in high proportions, into thermoplastic polymers, are chemically inert, increase the temperature stability of the formulation, are themselves thermally stable, improve the granulability, improve the grindability of the formulation or a allow suitable release of the active ingredient from the polymer matrix or influence them in a suitable manner, are ecologically safe and also as inexpensive as possible.
  • suitable organic or mineral fillers are:
  • Oxides e.g. Zinc oxide
  • glass structures e.g. Glass fibers, glass beads, glass powder or quartz sand
  • hydroxides e.g. Magnesium hydroxide or aluminum hydroxide
  • silicates in particular phyllosilicates, e.g. Mica
  • silicic acids especially with nanoscale structures such as e.g.
  • Particularly preferred mineral fillers are kaolin, calcium carbonate, finely divided silica, zeolite, activated carbon, glass or talc.
  • inorganic or organic additives can be used.
  • additives typical formulation additives from the group of wetting agents, dispersants / emulsifiers, lubricants, lubricants, defoamers, stabilizers, preservatives, antifreeze agents, antioxidants, dyes, or additives that influence the release of the active ingredient (s) can be added.
  • the prepared microscale polymer-drug-matrix particles can usually show a sustained-release of the active ingredient over> 3 weeks to a few months.
  • FIG. 3 Release curve Example 1 (homogenization by shaker)
  • FIG. 4 Release curve Example 2 (homogenization by shaker)
  • FIG. 5 Particles from example 1, scanning electron microscopy
  • FIG. 6 Particles from example 2, scanning electron microscopy
  • FIG. 7 Particle size distribution Example 1; Laser diffraction with Malvern Mastersizer 2000
  • FIG. 8 particle size distribution Example 2; Laser diffraction with Malvern Mastersizer 2000
  • A polymer-active substance-filler solution / suspension / emulsion
  • NTN / SAN / zeolite 30/60/10 drug-polymer-filler matrix formulation
  • a spiral jet mill Bayer LSM 100 (1) was modified according to Figure 1 so that the injector of the jet mill was removed and instead a Vorsprühhunt (4) was connected to the entry opening of the jet mill.
  • a two-substance nozzle (2) was mounted in the cover of the pre-spraying chamber.
  • the particles showed a release of active ingredient of ⁇ 10% over> 3 weeks, whereby homogenization was achieved by means of a horizontal shaker.
  • the release of the active ingredient was determined as follows: Depending on the active substance content, a quantity of sample was weighed into a 100 ml glass bottle and deionized water was added to give a concentration of about 1000 ppm of the active ingredient. The bottles were stored on a horizontal shaker (laboratory shaker Fa. IKA) and shaken at a frequency of 150 l / min (or, depending on the application, with a stirrer bar (20 mm stirrer bar, 400 rpm)) homogenized during the release time. The sampling took place at different time intervals. For this purpose, 2 mL sample was taken with the aid of a disposable syringe, filtered through a 0.20 ⁇ m syringe attachment filter (Sartorius MINISART) and placed in an HPLC vial.
  • NTN / SAN 30/70 drug-polymer-matrix formulation
  • a spiral jet mill Bayer LSM 100 (1) was modified according to FIG. 1 so that the injector of the jet mill was removed and instead of this a pre-spraying chamber (4) was connected to the opening of the jet mill.
  • a two-substance nozzle (2) was mounted in the cover of the pre-spraying chamber.
  • an acetone solution, (A), (85% solvent) of the insecticidal active ingredient imidacloprid (4.5% active ingredient) and a thermoplastic copolymer of styrene and acrylic nitrile (10 , 5% polymer) into the described spray chamber (4) sprayed and then introduced by the gas stream of atomizing nitrogen (B) and the partially evaporated solvent in the spiral jet mill LSM100 (1), which also with nitrogen (grinding gas (C), form approx. 7 bar_ü) was operated.
  • the particles showed a release of active ingredient of ⁇ 10% over> 3 weeks, whereby homogenization was achieved by means of a horizontal shaker.
  • the release of the active ingredient was determined as follows:
  • a quantity of sample was weighed into a 100 ml glass bottle and deionized water was added to give a concentration of about 1000 ppm of active ingredient.
  • the bottles were stored on a horizontal shaker (laboratory shaker from DCA) and shaken at a frequency of 150 l / min (or, depending on the application, with a stirrer bar (20 mm stirrer bar, 400 rpm)) homogenized during the release time. The sampling took place at different time intervals. For this purpose, 2 mL sample was taken with the aid of a disposable syringe, filtered through a 0.20 ⁇ m syringe filter (Sartorius MINISART) and placed in an HPLC vial.

Abstract

The invention relates to a process for producing particles by a combined spray-grind drying, characterized in that an integrated shaping, drying and grinding takes place and the process has the following steps: in step 1, the substance or the substance combination is dissolved, suspended or emulsified in a solvent or a solvent combination. In step 2, the solution, suspension or emulsion from step 1 is sprayed with the aid of a spray nozzle or a plurality of spray nozzles directly into the grinding chamber of a grinder or of a unit according to the principle of a grinding body mill, and the shaped and dried particles are discharged. Alternatively, the solution, suspension or emulsion from step 1 is sprayed with the aid of a spray nozzle or a plurality of spray nozzles into the preliminary chamber of a grinder, or of a unit according to the principle of a grinding body mill, the liquid, moist or partly dried particles are introduced into the grinding chamber, dried and ground, and the shaped and dried particles are discharged.

Description

Herstellung mikroskaliger Polymer-, Wirkstoff- oder Polymer-Wirkstoff-Partikel durch Sprüh-Mahl-Trocknung einer Lösung in einer MühlePreparation of Microscale Polymer, Active Ingredient or Polymer Active Ingredient Particles by Spray Milling Drying of a Solution in a Mill
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung mikroskaliger Partikel durch eine kombinierte Sprüh-Mahl-Trocknung sowie die damit erhältlichen Partikel und deren Verwendung.The present invention relates to a method for the production of microscale particles by a combined spray-mill-drying and the particles obtainable therewith and their use.
Im Zusammenhang mit der Herstellung von Partikeln aus dem feuchten oder nassen Zustand heraus durch eine kombinierte Trocknung und Mahlung ist die Mahltrocknung in schnell laufenden Prallmühlen nach dem Stand der Technik bekannt. Bei diesem Verfahren wird die eingetragene Energie der Mahlwerkzeuge, die zum größten Teil als Wärme dissipiert wird, für die Trocknung von Produkten ausgenutzt. Verarbeitet werden im Stand der Technik wässrige Pasten oder Suspensionen, die währen der Trocknung eine Zerkleinerung und/oder Desagglomeration der Partikel erfahren sollen bzw., bei denen eine Agglomeration der Teilchen während der Trocknung verhindert werden soll. Die im Stand der Technik hergestellten Partikel liegen typischerweise an den Grenzen von Rotorprallmühlen meistens im Bereich > einiger 10 μm. Für die trockene Feinstzerkleinerung im Partikelgrößenbereich d50 < 10 μm werden in der Zerkleinerungstechnik meistens Strahlmühlen oder Mahlkörpermühlen eingesetzt. Aus der Literatur ist bekannt, dass Strahlmühlen, die mit hohen Gasdurchsätzen arbeiten, teilweise zur Nachtrocknung von Produkten verwendet werden können (Strömungsvorgänge bei der Zerkleinerung in Strahlmühlen, Muschelknautz u.a., CIT42, 1, 1970). Die vollständige Trocknung von Produkten aus Lösungen, Pasten, Suspensionen oder Emulsionen oder Kombinationen mit Hilfe einer Strahlmühle mit hohen Gasdurchsätzen ist bisher nicht benannt.In connection with the production of particles from the damp or wet state out by a combined drying and grinding, the mill-drying in fast-running impact mills according to the prior art is known. In this method, the registered energy of the grinding tools, which is largely dissipated as heat, used for the drying of products. In the prior art, aqueous pastes or suspensions which are to be subjected to comminution and / or deagglomeration of the particles during drying or in which agglomeration of the particles during drying is to be processed are processed in the prior art. The particles produced in the prior art are typically at the limits of rotor impact mills usually in the range> several 10 microns. For dry fine grinding in the particle size range d50 <10 μm, jet milling or grinding media mills are usually used in the comminution technique. It is known from the literature that jet mills which operate with high gas throughputs can be used in part for the after-drying of products (flow processes in comminution in jet mills, Muschelknautz et al., CIT42, 1, 1970). The complete drying of products from solutions, pastes, suspensions or emulsions or combinations using a jet mill with high gas flow rates is not yet named.
In der Polymertechnik ist das Verspinnen von Polymerlösungen und Polymerschmelzen bekannt (z.B. Bayer Dorlastan), jedoch mit der Zielrichtung zur Erzeugung von Fäden, nicht zur Herstellung von Partikeln, insbesondere im mikroskaligen Bereich. Ein Kombinationsverfahren mit einer integrierten Zerkleinerung der Fäden nach der Formgebung zu Partikeln und Trocknung bzw. Erstarrung ist nicht bekannt. Eine Vertropfung, insbesondere zu mikroskaligen Tropfen, bereitet bei vielen Polymeren, insbesondere bei technischen Thermoplasten, aufgrund der hohen Dehnviskositäten Schwierigkeiten, da der Zerfall des hinter der formgebenden Verengung (z.B. Düse) erzeugten Strahls in Tropfen nicht oder nur unzureichend erfolgt (z.B. Gleissie, Pahl, Laun: Praktische Rheologie der Kunststoffe und Elastomere, 1991, VDI-Verlag, s. 373). Eine direkte Vertropfung von langkettigen Polymeren mit hohen Dehnviskositäten insbesondere zu mikroskaligen Partikeln ist bisher nicht bekannt.In polymer technology, the spinning of polymer solutions and polymer melts is known (e.g., Bayer Dorlastan), but with the aim of producing filaments, not the production of particulates, especially in the microscale. A combination process with an integrated comminution of the filaments after shaping into particles and drying or solidification is not known. Dropping, in particular microsized drops, presents difficulties for many polymers, in particular for engineering thermoplastics, because of the high extensional viscosities, since the decay of the jet generated behind the shaping constriction (eg nozzle) does not occur in drops or only insufficiently (for example, Gleissie, Pahl , Laun: Practical Rheology of Plastics and Elastomers, 1991, VDI-Verlag, see 373). A direct dripping of long-chain polymers with high extensional viscosities, in particular with microscale particles, is hitherto unknown.
Eine wichtige Anwendung von Mikropartikeln ist eine kontrollierte Freisetzung eines Wirkstoffes, die durch Polymer- Wirkstoff-Matrix-Formulierungen erreicht werden kann. In solchen Polymeren oder polymerhaltigen (Wirkstoff-) Formulierungen liegen der Wirkstoff oder die Wirkstoffe kristallin oder amorph in Form von Partikeln oder amorph gelöst in der Polymermatrix eingeschlossen vor. Eine besondere Anwendung solcher Partikel stellt die retardierte Freisetzung von mikroskaligen Partikeln über einen langen Zeitraum dar. Eingesetzt werden können solche langzeitfreisetzenden Formulierungen z.B. in Pflanzenschutz und Gartenbau (wie z.B. bei der Saatgutbeizung), in der Tiergesundheit oder in der menschlichen Medizin, im Bereich der Kosmetik und Dermatologie, im Materialschutz/Holzschutz usw.An important application of microparticles is a controlled release of an active agent that can be achieved by polymer-drug-matrix formulations. In such polymers or polymer-containing (active) formulations, the active substance or the active ingredients are crystalline or amorphous in the form of particles or amorphously dissolved in the polymer matrix. A particular application of such particles is the sustained release of microscale particles over a long period of time. Such long-term release formulations can be used, for example, in crop protection and horticulture (for example in seed dressing), in animal health or in human medicine, in the field of cosmetics and dermatology, in material protection / protection of wood, etc.
Als Polymermatrix sind für diese Anwendungen langkettige Polymere aufgrund ihrer langen Retardierung besonders vorteilhaft.As polymer matrix, long-chain polymers are particularly advantageous for these applications because of their long retardation.
Nach dem Stand der Technik ist die Herstellung von Polymerpartikeln, Partikeln mit Polymerkombinationen oder Formulierungen oder Partikeln bestehend aus Polymer-Wirkstoff- Matrix-Formulierungen durch Extrusion und anschließende Mahlung für verschiedene Stoffsysteme bekannt.According to the prior art, the production of polymer particles, particles with polymer combinations or formulations or particles consisting of polymer-active matrix formulations by extrusion and subsequent grinding for various material systems is known.
In diesem Zusammenhang ist beispielsweise von der Firma Pharmatech in der Offenlegungsschrift DE 100 61 932 Al ein Verfahren zur Herstellung von feinteiligen Polymer-Matrix-Formulierugen beschrieben, bei dem mittels Extrusion und einer zweischrittigen Mahlung wirkstoffhaltige Matrix- Partikel mit bioabbaubaren Polymeren mit einer Partikelgröße < 25 μm hergestellt werden.In this context, for example, by the company Pharmatech in the published patent application DE 100 61 932 Al a process for the preparation of finely divided polymer matrix Formulierugen described in which by means of extrusion and a two-step milling active ingredient-containing matrix particles with biodegradable polymers having a particle size <25 μm are produced.
Für die Matrix-Formulierung eines Wirkstoffes mit einem Copolymerisat aus Styrol und Acrylnitril wurde die Compoundierung und Mahlung zur Herstellung von Polymer- Wirkstoffpartikel < 125 μm in DE 102 26 222 Al bzw. WO 2003/105584 Al von Bayer CropScience AG beschrieben.For the matrix formulation of an active substance with a copolymer of styrene and acrylonitrile, the compounding and milling for the preparation of polymer active substance particles <125 μm has been described in DE 102 26 222 A1 and WO 2003/105584 A1 by Bayer CropScience AG.
Weitere Partikel kleiner als 125 μm aus einer Polyester-Matrix mit Hydroxyl -Gruppen und ein Herstellverfahren durch Compoundierung und Mahlung wurden in WO 2003/056921 Al bzw. DE 102 00 603 Al von Bayer Crop Science AG beschrieben.Further particles smaller than 125 μm from a polyester matrix having hydroxyl groups and a preparation process by compounding and milling were described in WO 2003/056921 A1 and DE 102 00 603 A1 by Bayer Crop Science AG.
Langzeitfreisetzende Polymer-Wirkstoff-Partikel auf der Basis von bioabbaubaren oder bioverträglichen Polymeren wurden in Form von compoundierten Granulaten mit Wirkstoff in einer Polylactid-Matrix von der BASF AG in WO 2003/028453A1 dargestellt. Eine Mahlung der Granulate ist in dieser Offenlegungsschrift nicht beschrieben.Long-term release polymer-active ingredient particles based on biodegradable or biocompatible polymers were prepared in the form of compounded granules with active ingredient in a polylactide matrix from BASF AG in WO 2003/028453 A1. Grinding of the granules is not described in this publication.
In allen bisher bekannten Verfahren, bei denen ein Wirkstoff in eine Polymer-Matrix bei höherer Temperatur eincompoundiert wird, ist aufgrund des Zersetzungspunkts des Wirkstoffes häufig die Temperatur des Verfahrens eine Grenze, die bei der Compoundierung nicht überschritten werden darf. Eine andere Möglichkeit μ-skalige Polymer-Matrix-Formulierungen herzustellen, ist die Formgebung aus einer Lösung. Zur Formgebung von Teilchen aus einer flüssigen Phase heraus wird häufig eine Sprühtrocknung eingesetzt. Je nach Produkteigenschaften, insbesondere während des Trocknungsvorganges, ist die Sprühtrocknung in der Lage μ-skalige Partikel direkt zu erzeugen. Je nach Produkt kann es durch Agglomeratbildung, Verklebungen, unzureichendem Strahlzerfall bei der Versprühung oder sonstige Gründe für eine unzureichende Vereinzelung der Partikel notwendig sein, anschließend eine Mahlung durchzuführen, um die gewünschte Partikelgröße zu erreichen. Falls die Agglomeratkontaktstellen, die Verklebungen oder die Feststoffbrücken zwischen den Partikeln eine zu hohe Festigkeit aufweisen, kann die Sprühtrocknung auch mit anschließender Mahlung die Zielpartikelgröße nur unzureichend, unwirtschaftlich oder gar nicht erreicht werden. Dieser Fall ist bei der Sprühtrocknung und in einem weiteren Verfahrensschritt ggf. anschließender Mahlung bei der Teilchenformgebung von Polymeren oder polymerhaltigen Formulierungen (z.B. Polymer- Wirkstoff-Matrix-Formulierungen mit langzeitiger Freisetzung über Wochen/Monate durch langkettige Polymere) ein allgemein bekanntes Problem.In all previously known methods in which an active ingredient is compounded into a polymer matrix at a higher temperature, the temperature of the method is often a limit, which must not be exceeded during compounding due to the decomposition point of the active ingredient. Another way to produce μ-scale polymer matrix formulations is to mold from a solution. For shaping particles from a liquid phase, spray-drying is often used. Depending on the product properties, especially during the drying process, spray-drying is able to directly produce μ-scale particles. Depending on the product, agglomeration, sticking, insufficient jet disintegration during spraying or other reasons for insufficient separation of the particles may be necessary, followed by grinding to achieve the desired particle size. If the agglomerate contact points, the bonds or the solid bridges between the particles have too high a strength, spray drying, with subsequent grinding, the target particle size can only be achieved inadequately, uneconomically or even not at all. This case is a well-known problem in the spray-drying and in a further process step, optionally followed by grinding during the particle formation of polymers or polymer-containing formulations (eg polymer-active matrix formulations with long-term release over weeks / months by long-chain polymers).
In EP 0400522 A2 (Fa. Boehringer) werden ein Wirkstoff oder Wirkstoffe und ein bioabbaubares Polymer in einem organischen Lösungsmittel gelöst, die Mischung wird mit Hilfe eines Sprühtrockners getrocknet und anschließend in einer Strahlmühle gemahlen. Erzeugt werden μ-skalige Partikel für pharmazeutische Retardierungen mit einer Freisetzung in der Größenordnung von Stunden oder Tagen. Die Strahlmühle wird nur zur Zerkleinerung und ggs. zur Nachtrocknung des Produktes aus der Sprühtrocknung eingesetzt.In EP 0400522 A2 (Boehringer), an active substance or active ingredients and a biodegradable polymer are dissolved in an organic solvent, the mixture is dried with the aid of a spray drier and then ground in a jet mill. Produced are μ-scale particles for pharmaceutical sustained release with a release on the order of hours or days. The jet mill is only for crushing and ggs. used for drying the product from the spray drying.
In WO 94/09898 Al (Fa. Schwarz Pharma AG) werden ein Wirkstoff oder mehrere Wirkstoffe und ein bioabbaubares Polymer jeweils getrennt in einem biologisch abbaubaren Lösemittel gelöst (bzw. der Wirkstoff wird suspendiert), die zwei Lösungen werden anschließend vermischt und die entstehende Lösung bzw. Suspension oder Emulsion wird sprühgetrocknet. Das Verfahren ist technisch auf Polymere zur Bildung der Formulierungsmatrix begrenzt, die mit dem Sprühtrocknungsverfahren kompatibel sind, und führt zur Herstellung von biologisch verträglicheren μ-skalige Formulierungen. Eine anschließende Mahlung in einer Strahlmühle findet nicht statt.In WO 94/09898 A1 (Schwarz Pharma AG) one or more active substances and a biodegradable polymer are each dissolved separately in a biodegradable solvent (or the active ingredient is suspended), the two solutions are then mixed and the resulting solution or suspension or emulsion is spray-dried. The process is technically limited to polymers for forming the formulation matrix that are compatible with the spray-drying process and results in the production of more biocompatible μ-scale formulations. Subsequent grinding in a jet mill does not take place.
Die Hintereinanderschaltung aus dem Versprühen einer Suspension oder einer Lösung sowie der Trocknung in einem Sprühtrockner und der anschließenden Mahlung in einer Strahlmühle zur Herstellung von mikroskaligen Partikeln ist aus WO 2004060547 Al (Fa. Acusphere, Inc.) bekannt. Allerdings wird dort ein Sprühtrockner eingesetzt, in dem explizit neben dem Verdüsungsgas in einer ersten Trocknungskammer bereits ein sekundäres Trocknungsgas zugesetzt - A -The series connection of the spraying of a suspension or a solution and the drying in a spray dryer and the subsequent grinding in a jet mill for the production of microscale particles is known from WO 2004060547 A1 (Acusphere, Inc.). However, there is used a spray dryer, in which explicitly added in addition to the atomizing gas in a first drying chamber already a secondary drying gas - A -
wird. Der Austrag des Sprühtrockners, d.h. der Sprühtrocknerzyklon, ist mit dem Eintrag/Injektor einer Strahlmühle gekoppelt. Dadurch wird das Produkthandling zwischen Sprühturm und Zyklon mit der Zielrichtung eines hygienischen Prozesses vermieden. In WO 2004060547 Al dient die Strahlmühle nur zur Zerkleinerung und ggs. zur Nachtrocknung des Produktes aus der Sprühtrocknung. Ein wesentlicher Nachteil des Verfahrens liegt bei der Verarbeitung von leichtentzündlichen Stoffen (z.B. organischen Lösemitteln für Polymere und Wirkstoffe) darin, dass ein Sprühtrockner mit zugehörigem Zyklon und Filter einen großvolumigen Apparat darstellt, der explosionssicher betrieben werden muss. Zudem ist durch die Hintereinanderschaltung von Sprühtrockner und Strahlmühle zwar die Vermeidung des Produkthandling im Hinblick auf hygienische Aspekte sichergestellt, Schwierigkeiten beim Produkteintrag von fasrigen Produkten aus der Sprühtrocknung im Bereich der Injektordüse von Strahlmühlen können jedoch auf diese Weise nicht vermieden werden.becomes. The discharge of the spray dryer, i. the spray dryer cyclone is coupled to the jet injector / injector. This avoids product handling between the spray tower and the cyclone with the aim of a hygienic process. In WO 2004060547 Al, the jet mill is used only for crushing and ggs. for post-drying of the product from spray drying. A major drawback of the process is the processing of highly flammable substances (e.g., organic solvents for polymers and active ingredients) in that a spray dryer with associated cyclone and filter is a large volume apparatus that must be operated explosion proof. In addition, although the avoidance of product handling in terms of hygienic aspects is ensured by the series connection of spray dryer and jet mill, difficulties in the product entry of fibrous products from the spray drying in the injector nozzle of jet mills can not be avoided in this way.
Die Anwendung einer Mühle insbesondere einer Strahlmühle oder einer modifizierten Strahlmühle zur Feinstzerkleinerung in den mikroskaligen Partikelgrößenbereich für eine kombinierte Formgebung, Trocknung und Mahlung von Lösungen bzw. Suspensionen oder Emulsionen oder Kombinationen daraus ist bisher nicht beschrieben.The use of a mill, in particular a jet mill or a modified jet mill for fine grinding in the microscale particle size range for a combined shaping, drying and grinding of solutions or suspensions or emulsions or combinations thereof has not been described.
Aus Stoffen, deren Eigenschaften, wie z.B. die Zersetzungstemperatur, Dehnviskosität, Mahlbarkeit/Desagglomerierbarkeit, der entstehenden Partikel ungünstig sind, insbesondere harte, schlagfeste, plastische und/oder verklebende Stoffe oder Stoffmischungen sind daher μ-skalige Partikel, insbesondere Wirkstoff-Matrix-Formulierungen mit einer Wirkstofffreisetzung über einen langen Zeitraum von Wochen/Monaten über die beschriebenen Verfahren nur schwer oder gar nicht herstellbar.Of substances whose properties, such as the decomposition temperature, extensional viscosity, grindability / deagglomerability, the resulting particles are unfavorable, especially hard, impact-resistant, plastic and / or adhesive substances or mixtures are therefore μ-scale particles, in particular drug-matrix formulations with a drug release over a long period of weeks / Months about the described method difficult or impossible to produce.
Für die beschriebenen ungünstigen Eigenschaften sind insbesondere die für die Retardierung nötigen längerkettigen Polymere verantwortlich, die häufig ein wenig sprödes und schlagfestes Verhalten aufzeigen. Dieses für konventionelle Mahlverfahren negative Stoffverhalten nimmt mit steigender Temperatur aufgrund der Energiedissipation aus der Zerkleinerung zu. Nicht selten zeigen neigen diese Stoffe zusätzlich zum Verkleben von Oberflächen. Dieses Materialverhalten kann insgesamt als schwer mahlbar bezeichnet werden.For the unfavorable properties described in particular the longer-chain polymers necessary for the retardation are responsible, which often show a somewhat brittle and impact-resistant behavior. This material behavior, which is negative for conventional milling processes, increases with increasing temperature due to the energy dissipation from comminution. Not infrequently, these substances tend in addition to the bonding of surfaces. Overall, this material behavior can be described as difficult to grind.
Es besteht daher ein Bedarf für ein Verfahren zur Herstellung solcher kleinen Polymer- bzw. Polymer- Wirkstoff-Partikel. Insbesondere wird eine einfache und preiswerte Lösung benötigt.There is therefore a need for a process for producing such small polymer or polymer drug particles. In particular, a simple and inexpensive solution is needed.
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren für die Herstellung von Partikeln, bevorzugt von mikroskaligen Partikeln aus schwer mahlbaren Stoffen oder Formulierungen oder von mikroskaligen Partikeln aus Stoffen oder Formulierungen, die durch reine Sprühtrocknung schwer herzustellen sind, wie z.B. Polymere, oder Polymerformulierungen, Wirkstoffe oder Wirkstoffforrnulierungen, ggf. unter Zusatz von. Füllstoffen und oder weiteren Additiven, sowie anderen löslichen, suspendierbaren oder emulgierbaren Stoffen sowie die hergestellten Partikel und deren Verwendung.The present invention relates to a process for the production of particles, preferably of microscale particles from difficult-to-grind substances or formulations or of microscale particles of substances or formulations that difficult by pure spray drying are prepared, such as polymers, or polymer formulations, drugs or Wirkstoffforrnulierungen, optionally with the addition of. Fillers and / or other additives, as well as other soluble, suspendable or emulsifiable substances and the particles produced and their use.
Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung von Partikeln zeigt sich durch eine integrierte Formgebung, Trocknung und Mahlung in einem kombinierten Sprühmahltrocknungsverfahren mit folgenden Schritten:The process according to the invention for the production of particles manifests itself by integrated shaping, drying and grinding in a combined spray-drying process with the following steps:
a) der Stoff oder die Stoffkombination wird in einem Lösemittel oder einer Lösemittelkombination gelöst, suspendiert bzw. emulgiert,a) the substance or the combination of substances is dissolved, suspended or emulsified in a solvent or a solvent combination,
b) die Lösung, Suspension oder Emulsion a) wird mit Hilfe einer Sprühdüse oder mehreren Sprühdüsen direkt in die Mahlkammer einer Mühle oder eines Geräts nach dem Prinzip einer Mahlkörpermühle, eingesprüht und die getrockneten geformten Partikel werden ausgetragenb) the solution, suspension or emulsion a) is sprayed by means of a spray nozzle or several spray nozzles directly into the grinding chamber of a mill or a device according to the principle of a grinding media mill, and the dried shaped particles are discharged
oderor
c) die Lösung, Suspension oder Emulsion a) wird mit Hilfe einer Sprühdüse oder mehreren Sprühdüsen in eine Vorkammer einer Mühle oder eines Geräts nach dem Prinzip einer Mahlkörpermühle, versprüht, die flüssigen, feuchten oder teilweise getrockneten Partikel werden in die Mahlkammer eingetragen, in einem kombinierten Verfahren getrocknet und zerkleinert und die angetrockneten Partikel werden ausgetragen.c) the solution, suspension or emulsion a) is sprayed with the aid of a spray nozzle or several spray nozzles in a pre-chamber of a mill or a device according to the principle of a grinding mill, the liquid, wet or partially dried particles are introduced into the grinding chamber, in one dried and crushed combined process and the dried particles are discharged.
Zur Herstellung der Partikel wird der relevante Stoff bzw. werden die relevanten Stoffe (z.B. Polymere und/oder Wirkstoffe und ggf. weitere Hilfsstoffe und Additive) in einem Lösemittel bzw. in einer Lösemittelkombinationen gelöst, suspendiert oder emulgiert.To produce the particles, the relevant substance or substances (for example polymers and / or active substances and, if appropriate, further auxiliaries and additives) are dissolved, suspended or emulsified in a solvent or in a solvent combination.
Ggf. werden zur Herstellung einer Formulierung mit bestimmten Anwendungseigenschaften weitere Stoffe in ein gemeinsames Lösemittel oder Lösungsmittelgemisch hineingelöst, es wird eine Flüssigkeit oder eine Suspension in die Lösung hineinemulgiert oder Feststoffe werden als Partikel in die Lösung einsuspendiert.Possibly. For the preparation of a formulation with certain application properties, further substances are dissolved in a common solvent or solvent mixture, a liquid or a suspension is emulsified into the solution, or solids are suspended as particles in the solution.
Als Lösemittel bzw. Lösemittelkombinationen sind vorzugsweise organische Stoffe mit geringer Verdampfungsenthalpie und/oder geringer Siedetemperatur und soweit möglich geringer Toxizität geeignet, die den gelösten Stoffen bzw. den einzelnen Komponenten der Formulierung gegenüber inert sind. Dies können beispielsweise sein:Suitable solvents or solvent combinations are preferably organic substances having a low enthalpy of vaporization and / or a low boiling point and, as far as possible, low toxicity, which are inert to the solutes or the individual components of the formulation. These can be, for example:
Alkane wie beispielsweise Methan, Ethan, Butan, Propan, n-Pentan und seine Isomere, Cyclohexan, n-Hexan und seine Isomere, Cyclohexan, Methylcyclopentan, n-Heptan sowie seine Isomere, n-Oktan sowie seine IsomereAlkanes such as methane, ethane, butane, propane, n-pentane and its isomers, cyclohexane, n-hexane and its isomers, cyclohexane, methylcyclopentane, n-heptane and its isomers, n-octane and its isomers
- Halogenierte Alkane wie beispielsweise Chlormethan, Dichlormethan, Trichlormethan oder Tetrachlormethan, Chlorethan, Dichlorethan, Trifluorethan, Trichlorethan, Dichlor- Trifluorethan, Dichlortetrafluorehtan, Tetrafluorehtan, Brommethan, Dibrommethan, Tribrommethan, Tetrabrommethan,Halogenated alkanes such as chloromethane, dichloromethane, trichloromethane or carbon tetrachloride, chloroethane, dichloroethane, trifluoroethane, trichloroethane, dichloro-trifluoroethane, dichlorotetrafluoroethane, tetrafluoroethylene, bromomethane, dibromomethane, tribromomethane, tetrabromomethane,
Ether wie beispielsweise Dimethylether, Methyl-Ethylether, Diethylether, Tetrahydro- furan, Dioxan,Ethers such as, for example, dimethyl ether, methyl ethyl ether, diethyl ether, tetrahydrofuran, dioxane,
Alkohole wie beispielsweise Methanol, Ethanol, Butanol, 1-Propanol und 2-Propanol,Alcohols such as methanol, ethanol, butanol, 1-propanol and 2-propanol,
Organische Säuren wie beispielsweise Ameisensäure, Chlorameisensäure, Essigsäure, Chloressigsäure und Dichloressigsäure,Organic acids such as formic acid, chloroformic acid, acetic acid, chloroacetic acid and dichloroacetic acid,
Aldehyde wie beispielsweise Formaldehyd und Acetaldehyd,Aldehydes such as formaldehyde and acetaldehyde,
- Ketone wie beispielsweise 2-Propanon, 2-Butanon, 2-Pentanon, 3-Pentanon, Cyclohexa- non oder Dioxan,Ketones, for example 2-propanone, 2-butanone, 2-pentanone, 3-pentanone, cyclohexanone or dioxane,
Ester wie beispielsweie Methylformiat, Methylacetat, Ethylformiat und Ethylacetat, n-Bu- tylacetat, i-Butylacetat,Esters such as, for example, methyl formate, methyl acetate, ethyl formate and ethyl acetate, n-butyl acetate, isobutyl acetate,
Nitrile wie Acetonitril,Nitriles such as acetonitrile,
- Aromatische Kohlenstoffverbindungen beispielsweise wie Benzol, Toluol, o-Xylol und p-Aromatic carbon compounds such as benzene, toluene, o-xylene and p-
Xylol, Ethylbenzol, Chlorbenzol, Dichlorbenzol, Nitrobenzol, Nitrotoluol,Xylene, ethylbenzene, chlorobenzene, dichlorobenzene, nitrobenzene, nitrotoluene,
Phenole wie beispielsweise Phenol und Kresole,Phenols such as phenol and cresols,
Anorganische Säuren in hochkonzentrierter Form oder in Wasser gelöst, wie beispielsweise Salzsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure oder Phosphorsäure,Inorganic acids in highly concentrated form or dissolved in water, such as hydrochloric acid, sulfuric acid, nitric acid or phosphoric acid,
- Amide wie beispielsweise Dimethylformamid,Amides such as dimethylformamide,
Aromatische Stickstoffverbindungen wie beispielsweise Imidazol, Methylimidazol oder Pyridin, Sulfoxide wie beispielsweise Dimethylsulfoxid,Aromatic nitrogen compounds such as imidazole, methylimidazole or pyridine, Sulfoxides such as dimethyl sulfoxide,
Wasser,Water,
wässrige Lösungen von Salzen wie Natriumchlorid, Natriumsulfat, Natriumnitrat,aqueous solutions of salts such as sodium chloride, sodium sulfate, sodium nitrate,
Natriumcarbonat, Natriumphospha, Kaliumchlorid, Kaliumsulfat, Kaliumnitrat, Kalimcarbonat, Kaliumphosphat, Calciumchlorid, Calciumsulfat, Calciumnitrat, Calciumcarbonat, CalciumphosphatSodium carbonate, sodium phosphate, potassium chloride, potassium sulfate, potassium nitrate, potassium carbonate, potassium phosphate, calcium chloride, calcium sulfate, calcium nitrate, calcium carbonate, calcium phosphate
sowie Mischungen aus diesen Lösemitteln.as well as mixtures of these solvents.
Ein bevorzugt ist Aceton, da dieser Stoff eine geringe Verdampfungsenthalpie und Siedetemperatur besitzt und zudem das toxische Gefährdungspotential begrenzt ist.One preferred is acetone, since this substance has a low enthalpy of vaporization and boiling temperature and, moreover, the toxic hazard potential is limited.
Je nach Polarität der zu lösenden Stoffe können bevorzugt auch Ethanol oder Cyclohexan verwendet werden, da diese Lösemittel ähnliche Eigenschaften aufweisen.Depending on the polarity of the substances to be dissolved, preference may also be given to using ethanol or cyclohexane, since these solvents have similar properties.
Die entstehende wässrige oder nicht wässrige Lösung, Suspension oder Emulsion weist üblicherweise zwecks Versprühung mit einer Düse eine dynamische Viskosität von < 10000 mPas, bevorzugt < 1000 mPas, besonders bevorzugt < 100 mPas auf.The resulting aqueous or nonaqueous solution, suspension or emulsion usually has, for the purpose of spraying with a nozzle, a dynamic viscosity of <10000 mPas, preferably <1000 mPas, particularly preferably <100 mPas.
Falls Stoffe in Lösemittel oder Lösungen einsuspendiert werden, liegen diese (z.B. ein Wirkstoff) vorzugsweise in feinst gepulverter Form vor. Die Teilchengröße des Pulvers liegt für mikroskaligen Matrixpartikel üblicherweise im Bereich von d50 < 30μm, bevorzugt im Bereich von d50 < 10 μm besonders bevorzugt im Bereich von d50 < 5 μm.If substances are suspended in solvents or solutions, they (e.g., an active ingredient) are preferably in finely powdered form. The particle size of the powder for microscale matrix particles is usually in the range of d 50 <30 μm, preferably in the range of d 50 <10 μm, particularly preferably in the range of d 50 <5 μm.
Aus der vorbereiteten sprühbaren Lösung, Suspension oder Emulsion wird durch Versprühen in eine (ggf. modifizierte) Mühle, in einem integrierten Sprüh-Mahl-Trocknungs-Verfahren, Partikel erzeugt, getrocknet und gemahlen. Die Zielgröße der entstehenden Partikel liegt üblicherweise bei einem Durchmesser von d50 < 100 μm, bevorzugt d50 < 30 μm, besonders bevorzugt d50 < 10 μm.From the prepared sprayable solution, suspension or emulsion particles are produced by spraying in a (possibly modified) mill, in an integrated spray-mill-drying process, dried and ground. The target size of the resulting particles is usually at a diameter of d50 <100 microns, preferably d50 <30 microns, more preferably d50 <10 microns.
Die Herstellung der Partikel erfolgt über das Versprühen der Lösung, Suspension oder Emulsion direkt in die Mühle bzw. durch den Eintrag der unmittelbar vor der Mühle in einer Vorsprüh- kammer vorgeformten Partikel in die Mühle.The particles are produced by spraying the solution, suspension or emulsion directly into the mill or by introducing the particles preformed directly in front of the mill in a preform chamber into the mill.
Für das erfϊndungsgemäß beschriebene Verfahren und zur Erzeugung der erfϊndungsgemäßenFor the erfϊndungsgemäß described method and for generating the erfϊndungsgemäßen
Partikel besonders geeignet sind Mühlen mit hohem Gasdurchsatz, bevorzugt Strahlmühlen und insbesondere Spiralstrahlmühlen (z.B. Spiralstrahlmühle Typ Bayer LSM) mit einer anschließenden Abtrennung der Partikel (z.B. über eine Zyklon/Filter-Anordnung) sowie einer Abgasreinigung (z.B. Wäscher, Verbrennung, A-Kohle-Filter). Spiralstrahlmühlen sind einerseits typisch zur Zerkleinerung in den Feinstbereich d50 < 10 μm und sind andererseits besonders geeignet hinsichtlich des Explosionsschutzes. Spiralstrahlmühlen weisen nämlich aufgrund ihrer hohen Energiedichte einen geringen umbauten Raum auf und besitzen außerdem keine Zündquellen durch rotierende oder andere bewegte Teile, so dass einerseits das Volumen eines explosionsfähigen Gemisches und das Risiko für Zündquellen gering sind. Anwendbar sind jedoch auch andere Mühlen bzw. Mahlanlagen zur Fein- oder Feinstzerkleinerung, wie beispielsweise andere Strahlmühlen (z.B. Fließbettgegenstrahlmühlen, Gegenstrahlmühlen oder Ovalrohrstrahlmühlen) sowie Mahlkörpermühlen (z.B. Schwingmühlen, Kugelmühlen, Attritoren) oder entspre- chend dem Prinzip von Mahlkörpermühlen betriebene Geräte (Mahlkörperkontakte durch Bewegung einer Mahlkörperschüttung), bei denen allerdings die Trocknung dann ggf. nicht wie bei den Strahlmühlen konvektiv durch die Gasströmung erfolgt, sondern nach dem Prinzip der Kontakttrocknung über Vakuumabsaugung der Lösemitteldämpfe und Wärmezuführung erfolgen muss. Ebenso können auch schnell laufende Rotorprallmühlen verwendet werden, soweit sie eine ausreichend hohe Beanspruchung für die gewünschte Zielpartikelgröße liefern.Particles particularly suitable are mills with high gas throughput, preferably jet mills and in particular spiral jet mills (eg spiral jet mill type Bayer LSM) with a subsequent separation of the particles (eg via a cyclone / filter arrangement) and a Exhaust gas purification (eg scrubber, combustion, A-carbon filter). Spiral jet mills are on the one hand typical for crushing in the finest range d50 <10 microns and on the other hand are particularly suitable in terms of explosion protection. Spiral jet mills have namely because of their high energy density on a small enclosed space and also have no ignition sources by rotating or other moving parts, so that on the one hand, the volume of an explosive mixture and the risk of ignition sources are low. However, other mills or grinding systems for fine or very fine comminution, such as other jet mills (eg fluidized bed counter-jet mills, counter-jet mills or oval tube jet mills) and grinding media mills (eg vibrating mills, ball mills, attritors) or according to the principle of Mahlkörpermühlen operated devices (Mahlkörperkontakte by Movement of a Mahlkörperschüttung), in which, however, the drying then possibly not done as in the jet mills convective by the gas flow, but must be made according to the principle of contact drying via Vakuumabsaugung the solvent vapors and heat. Likewise, high-speed rotor impact mills can be used, as far as they provide a sufficiently high stress for the desired target particle size.
Bei nicht ausreichend großen Abmessungen oder ungünstiger Geometrie der Mahlkammer für den Sprühkegel der verwendeten Düse(n) (wie z.B. in Laborspiralstrahlmühlen mit geringem Mahlkammervolumen) kann die Versprühung unmittelbar vor der Mühle, z.B. in einer Vorkammer vor dem Injektoreintrag einer Spiralstrahlmühle erfolgen. Durch die Versprühung der Lösung in einer solchen Vorkammer wird die Zielpartikelgröße des Verfahrens bereits angestrebt. Allerdings ist es möglich, dass das Lösemittel schon teilweise verdampft, so dass schon in der Vorkammer eine Formgebung durch die Versprühung und ggf. oberflächliches Antrocknen stattfindet. Dabei werden kleine kompakte, ggf. oberflächlich angetrocknete Tropfen ggf. mit Zwischenfäden oder dünne oberflächlich angetrocknete Fäden oder Fadenstrukturen erzeugt, die nach der Vorformgebung mit einer Gasströmung bestehend aus dem Verdüsungsgasstrom und ggf. bereits verdampftem Lösemittel in die Mahlkammer eingetragen werden. Dort unterliegen sie durch das Mahlgas verursacht einer kombinierten Zerkleinerung und Trocknung, durch konvektive Trocknung und Prall/Reibung bei Strahlmühlen oder Kontakttrocknung (Vakuum/heiße Oberflächen) und Schlag/Friktion in Mahlkörpermühlen, sowie je nach Mühlentyp einer anschließenden Klassierung vor oder nach dem Austritt der Partikel aus der Mahlkammer.If the dimensions or geometry of the milling cone for the spray cone of the nozzle (s) used are not sufficiently large (such as in laboratory spiral jet mills with a small volume of grinding chamber), the spray directly in front of the mill, e.g. take place in an antechamber before the injector entry of a spiral jet mill. By spraying the solution in such an antechamber, the target particle size of the process is already sought. However, it is possible that the solvent already partially evaporated, so that even in the prechamber shaping by the spraying and possibly superficial drying takes place. In this case, small compact, possibly superficially dried drops are optionally produced with intermediate threads or thin superficially dried threads or thread structures, which are entered after Vorformgebung with a gas flow consisting of the Verdüsungsgasstrom and possibly already evaporated solvent in the milling chamber. There they are subject to the grinding gas causes a combined crushing and drying, by convective drying and impact / friction in jet mills or contact drying (vacuum / hot surfaces) and impact / friction in media mills, and depending on the type of mill subsequent classification before or after the exit of Particles from the grinding chamber.
Die erzeugten Partikel und insbesondere mikroskaligen Partikel werden üblicherweise nach dem Austritt aus der Mühle bzw. dem integrierten oder nachgeschalteten Klassierer durch übliche Trennapparate wie z.B. Zyklon und/oder Filter abgeschieden. Die Zerkleinerung während des Trocknungsprozesses kann sich vorteilhaft auf die Restlösemittelgehalte der erzeugten Partikel auswirken, da sich durch die Zerkleinerung die Oberfläche des Feststoffes und damit die Wärme- und Stoffübergangsfläche für die Trocknung erhöht.The particles produced and in particular microscale particles are usually deposited after leaving the mill or the integrated or downstream classifier by conventional separation apparatus such as cyclone and / or filter. The comminution during the drying process can have an advantageous effect on the residual solvent contents of the particles produced since the comminution increases the surface area of the solid and thus the heat and mass transfer surface for the drying.
Zudem werden die Partikel im Unterschied zu einem nachgeschalteten Zerkleinerungsprozess während der Trocknung bereits dann beansprucht, wenn sie ihre Endfestigkeit noch nicht erreicht haben, d.h. wenn sie zu mindestens noch teilweise flüssig, weich und entsprechend verformbar im Vergleich zum lösemirtelfreien Polymer sind.In addition, unlike a downstream comminution process during drying, the particles are already stressed when they have not yet reached their final strength, i. if they are at least partially liquid, soft and correspondingly deformable compared to the solvent-free polymer.
Der Gasstrom zur Verdüsung und/oder der Mahlgasvolumenstrom kann zur besseren Trocknung der entstehen Partikel erwärmt in die Apparatur zugegeben werden. Diese Erwärmung kann jedoch für die Zerkleinerung durch die steigende Elastizität der Produkte nachteilig sein, so dass dieser Parameter individuell auf das jeweilige Produkt angepasst werden muss.The gas stream for atomization and / or the grinding gas volume flow can be added to the apparatus for better drying of the resulting particles heated. However, this heating may be disadvantageous for the comminution due to the increasing elasticity of the products, so that this parameter must be adapted individually to the respective product.
Für die Verdüsung der Lösung, Suspension oder Emulsion werden der Düsentyp und die Düsengeometrie (z.B. eine Zweistoffdüse im Stickstoffbetrieb) sowie ein Betriebsparametersatz (Vordruck von Flüssigkeit und ggf. Gas, Durchsatz von Flüssigkeit und ggf. Gas) den Gegebenheiten des Stoffes bzw. des Stoffgemisches angepasst. Die Düsen und deren Betriebsparameter werden außerdem der nachfolgenden Mühle und deren Betriebsparameter sowie der Peripherie der Mühle (Zyklon und/oder Filter zur Partikelabscheidung; Kondensator zur Löse- mittelabscheidung, z.B. Wäscher, Verbrennung, A-Kohle-Filter zur Abluftreinigung, usw.) angepasst. Soweit ein Antrocknen der Partikel vor dem Eintritt in die Mühle notwendig ist, kann die notwendige Energie über die Vorwärmung der flüssigen Lösung, Suspension oder Emulsion und/oder durch die Zugabe des (ggf. warmen) Verdüsungsgases zugeführt werden.For the atomization of the solution, suspension or emulsion, the nozzle type and the nozzle geometry (eg a two-fluid nozzle in nitrogen operation) and an operating parameter set (admission pressure of liquid and optionally gas, throughput of liquid and possibly gas) the conditions of the substance or the mixture customized. The nozzles and their operating parameters are also adapted to the following mill and its operating parameters, as well as the periphery of the mill (cyclone and / or particle separation filter, solvent separation condenser, eg scrubber, incinerator, A-carbon filter for exhaust air purification, etc.) , If it is necessary to dry the particles prior to entry into the mill, the necessary energy can be supplied by preheating the liquid solution, suspension or emulsion and / or by adding the (possibly warm) atomizing gas.
Je nach Stoffsystem und konkreter Anlage müssen Verfahrensparameter wie Drücke, Temperaturen, Produktviskositäten und Durchsätze so eingestellt werden, dass Wandanhaftungen vermieden werden.Depending on the material system and specific plant, process parameters such as pressures, temperatures, product viscosities and throughputs must be set in such a way that wall adhesions are avoided.
Schließlich kann je nach Verfahrensparametern, Stoffverhalten und Anforderung an den Restlösemittelgehalt eine Nachtrocknung (z.B. durch Vakuumtrocknung) erforderlich sein.Finally, depending on the process parameters, material behavior and requirement for the residual solvent content, post-drying (for example by vacuum drying) may be necessary.
In dem erfindungsgemäßen Verfahren werden μ-skalige Partikel mit einem mittleren Durchmesser d50 < lOOμm, bevorzugt d50 < 30 μm, besonders bevorzugt d50< lOμm hergestellt.In the process according to the invention, μ-scale particles having an average diameter d 50 <100 μm, preferably d 50 <30 μm, particularly preferably d 50 <10 μm, are produced.
Zur Bestimmung der Partikelgrößenverteilung werden üblicherweise die Mikropartikel mit dem Verfahren der Laserbeugung (Malvem Mastersizer, ggf. mit vorhergehender Ultraschallbehandlung) gemessen und zudem mikroskopisch (z.B. REM) beurteilt. Möglich für die Bestimmung der Partikelgrößen sind abhängig vom Stoffsystem und vom Partikelgrößenbereich ebenso Siebver- fahren (Nasssiebung, Luftstrahlsiebung), Sedimentationsverfahren (z.B. Sedimentationswaage), Ultraschall verfahren, quantitative Verfahren der Bildauswertung etc.To determine the particle size distribution, the microparticles are usually measured by the method of laser diffraction (Malvern Mastersizer, possibly with previous ultrasound treatment) and also assessed microscopically (eg, SEM). Depending on the substance system and the particle size range, it is also possible to determine the particle sizes. driving (wet screening, air jet screening), sedimentation (eg sedimentation scale), ultrasonic methods, quantitative methods of image analysis, etc.
Beispiele für Stoffe sind Polymere wie:Examples of substances are polymers such as:
Homopolymere mit C-C-Hauptkettenbindung, beispielsweise Polyethylen, Polypropylen, Polyvinylchlorid, Polymethylmethacrylat, Polyvinlypyrrolidon, Polystyrol, Polyacrylnitril,Homopolymers with C-C main chain linkage, for example polyethylene, polypropylene, polyvinyl chloride, polymethyl methacrylate, polyvinylpyrrolidone, polystyrene, polyacrylonitrile,
Polyvinylacetat, Acrylsäure,Polyvinyl acetate, acrylic acid,
Copolymere mit C-C-Hauptkettenbindung mit mindestens zwei unterschiedlichen Monomeren, beispielsweise zwei oder mehr von Ethylen, Propylen, Styrol, Vinylchlorid,Copolymers having C-C main chain linkage with at least two different monomers, for example two or more of ethylene, propylene, styrene, vinyl chloride,
Vinylacrylat, Vinylpyrrollidon, Acrylnitril, Norbornen, Acrylsäure, Acrylamid, Budadien, Isopren, Chloropren, Vinylacetat,Vinyl acrylate, vinyl pyrollidone, acrylonitrile, norbornene, acrylic acid, acrylamide, budadiene, isoprene, chloroprene, vinyl acetate,
Polyester aus mindestens einer aromatischen Dicarbonsäure (z.B. Terephtralsäure, Isophtalsäure) mit einem oder mehreren Komponenten aus der Gruppe der aliphatischen Dialkoholen (z.B. Diethylenglykol, Butandiol, Cyclohexan-1,4-Dimethanol, 1-3 Pro- pandiol, Hexandiol),Polyesters of at least one aromatic dicarboxylic acid (for example terephthalic acid, isophthalic acid) with one or more components from the group of aliphatic dialcohols (for example diethylene glycol, butanediol, cyclohexane-1,4-dimethanol, 1-3 propanediol, hexanediol),
- Polyamide wie Polyamid 6, Polyamid 66, Polyamid 4, Polyamid 11, Polyamid 12,Polyamides such as polyamide 6, polyamide 66, polyamide 4, polyamide 11, polyamide 12,
Aromatische Homo- oder Copolycarbonate, beispielsweise auf Basis von Bisphenol A (2,2-Bis-(4-ydroxyphenyl)-propan, Bisphenol TMC (4,4'-(3,3,5-trimethylcyclohexyliden)- bisphenol), Bisphenol M (4,4'-(l,3-phenylenbis(l-methylethyliden))bisphenol), Bisphenol Z (4,4'-Cyclohexylidenbisphenol)Aromatic homo- or copolycarbonates, for example based on bisphenol A (2,2-bis (4-ydroxyphenyl) propane, bisphenol TMC (4,4 '- (3,3,5-trimethylcyclohexylidene) bisphenol), bisphenol M (4,4 '- (1,3-phenylenebis (1-methylethylidene) bisphenol), bisphenol Z (4,4'-cyclohexylidene bisphenol)
- Polyesteramide, z.B. aus den Monomeren Ethylenglykol, Butandiol, Caprolactam,- Polyesteramides, e.g. from the monomers ethylene glycol, butanediol, caprolactam,
Adipinsäure, Hexadimethylendiamin, Terephtalsäure,Adipic acid, hexadimethylenediamine, terephthalic acid,
Polyester mit Anteilen von aliphatischen Dicarbonsäuren (beispielsweise Bernsteinsäure, Oxalsäure, Malonsäure, Adipinsäure, Glutarsäure, Maleinsäure, Fumarsäure) und aromatischen Dicarbonsäuren (beispielsweise Terephtalsäure, Phtralsäure), und mehrwertigen Alkoholen (z.B. Diethylenglykol, Butandiol, Cyclohexan-1,4-Dimethanol, 1-3 Propandiol,Polyesters containing portions of aliphatic dicarboxylic acids (for example, succinic, oxalic, malonic, adipic, glutaric, maleic, fumaric) and aromatic dicarboxylic acids (e.g., terephthalic, phthalic) and polyhydric alcohols (eg, diethylene glycol, butanediol, cyclohexane-1,4-dimethanol, 1 -3 propanediol,
Hexandiol),Hexanediol),
Polylactide und Copolyester der Milchsäure mit 3, 6 oder 7,Polylactides and copolyesters of lactic acid with 3, 6 or 7,
Cellulose und Cellulosederivate (beispielsweise Methylcellulose, Hydroxypropylcellulose, Celluloseacetat, ...), Stärke und ihre Derivate,Cellulose and cellulose derivatives (for example methylcellulose, hydroxypropylcellulose, cellulose acetate,...), Starch and its derivatives,
Polyurethane auf Basis von mehrwertigen Isocyanaten, wie beispielsweise Diisocyanat- Toluol, Diphenylmethan-Isocyanat, Hexamethylen-diisocyanat, Isophron-diisocyanat und mehrwertigen Alkoholen, wie beispielsweise Diethylenglykol, Butandiol, Cyclohexan-1,4- Dimethanol, 1-3 Propandiol, Hexandiol, Glycerin,Polyurethanes based on polyfunctional isocyanates, such as diisocyanate-toluene, diphenylmethane-isocyanate, hexamethylene-diisocyanate, isophorone-diisocyanate and polyhydric alcohols, such as diethylene glycol, butanediol, cyclohexane-1,4-dimethanol, 1-3 propanediol, hexanediol, glycerol .
Polymere mit C-O-Hauptkette, beispielsweise Polyoxymethylen,Polymers with C-O main chain, for example polyoxymethylene,
Polyketone,polyketones,
durch reaktive Extrusion hergestellte Copolymere aus mindestens zwei der in den Punkten 3 bis 11 erwähnten Polymere.copolymers prepared by reactive extrusion of at least two of the polymers mentioned in points 3 to 11.
In einer besonderen Ausfuhrungsform des Verfahrens werden Partikel aus Polymere hergestellt, die die einerseits eine ausreichend lange Retardierung der Freisetzung zulassen, andererseits jedoch auftretende Abbauprodukte ausreichend bioverträgliche Eigenschaften aufweisen (biologisch abbaubare oder biokompatible Polymere).In a particular embodiment of the process, particles are produced from polymers which, on the one hand, permit release to be delayed for a sufficiently long time but, on the other hand, degradation products which occur have sufficiently biocompatible properties (biodegradable or biocompatible polymers).
In einer besonderen Ausführungsform des Verfahrens werden Polymer-Wirkstoff-Matrix-Mikro- partikel hergestellt.In a particular embodiment of the method, polymer-active ingredient-matrix-microparticles are produced.
Als Wirkstoffe sind agrochemische Wirkstoffe wie Fungizide, Bakterizide, Insektizide, Akarizide, Herbizide, Pflanzenwuchsregulatoren, Pflanzennährstoffe und Repellents, Arzneistoffe, sowie Aromen und Duftstoffe möglich.As active ingredients are agrochemical active ingredients such as fungicides, bactericides, insecticides, acaricides, herbicides, plant growth regulators, plant nutrients and repellents, drugs, as well as flavors and fragrances possible.
Mit dem erfindungsgemäßen Verfahren können sowohl reine Wirkstoffpartikel verarbeitet werden als auch Formulierung, die von 0,1 bis 99.9 %, bevorzugt von 1 bis 90 %, besonders bevorzugt von 5 bis 50 % Wirkstoff enthalten.With the method according to the invention both pure active substance particles can be processed as well as formulation containing from 0.1 to 99.9%, preferably from 1 to 90%, particularly preferably from 5 to 50% active ingredient.
Nach dem erfindungsgemäßen Verfahren können insbesondere mikroskalige Polymer-Wirkstoff- Matrix-Partikel produziert werden, die trotz ihrer geringen Partikelgröße eine Langzeitfreisetzung des Wirkstoffes über Tage/Wochen bzw. Monaten zeigen.In particular microscale polymer-active substance matrix particles can be produced by the process according to the invention which, despite their small particle size, show sustained release of the active ingredient over days / weeks or months.
Im Pflanzenschutz und Gartenbau wie z.B. bei der Saatgutbeizung ist die besonders lange Freisetzung der agrochemischen Wirkstoffe Formulierungen, über Wochen bzw. Monaten von großem Interesse.In crop protection and horticulture such. In the case of seed dressing, the particularly long release of the agrochemical active ingredients formulations, over weeks or months of great interest.
Deswegen werden als Wirkstoffe bevorzugt: beispielsweise Fungizide wie: 2-Anilino-4-methyl-6-cyclopropyl-pyrimidin; 2',6'-Dibromo- 2-methyl-4'-trifluoromethoxy-4-trifluoromethyl-l,3-thiazol-5-carboxanilid; 2,6-Dichloro- N-(4-trifluoromethylbenzyl)-benzamid; (E)-2-Methoximino-N- methyl-2-(2-phenoxyphe- nyl)-acetamid; 8-Hydroxychinolinsulfat; Methyl-(E)- 2-{2-[6-(2-cyanophenoxy)-pyrimi- din-4-yloxy]-phenyl} -3-methoxyacrylat; Methyl-(E)-methoximino[alpha-(o-tolyloxy)- o&divo;tolyl]-acetat; 2-Phenylphenol (OPP), Aldimorph, Ampropylfos, Anilazin, Azaconazol, Benalaxyl, Benodanil, Benomyl, Binapacryl, Biphenyl, Bitertanol, Blasticidin-S, Bromuconazole, Bupirimate, Buthiobate, Calciumpolysulfid, Captafol, Captan, Carbendazim, Carboxin, , Carpropamid, Chinomethionat (Quinomethionat), Chloroneb, Chloropierin, Chlorothalonil, Chlozolinat, Cufraneb, Cymoxanil,Therefore, as active ingredients are preferred: for example, fungicides such as: 2-anilino-4-methyl-6-cyclopropyl-pyrimidine; 2 ', 6'-dibromo-2-methyl-4'-trifluoromethoxy-4-trifluoromethyl-1,3-thiazole-5-carboxanilide; 2,6-dichloro-N- (4-trifluoromethylbenzyl) benzamide; (E) -2-methoxymino-N-methyl-2- (2-phenoxyphenyl) -acetamide; 8-hydroxyquinoline sulfate; Methyl (E) -2- {2- [6- (2-cyanophenoxy) pyrimidin-4-yloxy] -phenyl} -3-methoxyacrylate; Methyl (E) -methoximino [alpha- (o-tolyloxy) -o-tolyl] -acetate; 2-Phenylphenol (OPP), Aldimorph, Ampropylfos, Anilazine, Azaconazole, Benalaxyl, Benodanil, Benomyl, Binapacryl, Biphenyl, Bitertanol, Blasticidin-S, Bromuconazole, Bupirimate, Buthiobate, Calcium Polysulfide, Captafol, Captan, Carbendazim, Carboxin, Carpropamide, Quinomethionate (quinomethionate), chloroneb, chloropierine, chlorothalonil, chlozolinate, cufraneb, cymoxanil,
Cyproconazole, Cyprofuram, Carpropamid, Dichlorophen, Diclobutrazol, Dichlofluanid, Diclomezin, Dicloran, Diethofencarb, Difenoconazol, Dimethirimol, Dimethomorph, Diniconazol, Dinocap, Diphenylamin, Dipyrithion, Ditalimfos, Dithianon, Dodine, Drazoxolon, Edifenphos, Epoxyconazole, Ethirimol, Etridiazol, Fenamidone, Fenarimol, Fenbuconazole, Fenhexamid, Fenfuram, Fenitropan, Fenpiclonil, Fenpropidin,Cyproconazole, Cyprofuram, Carpropamid, Dichlorophene, Diclobutrazole, Dichlofluanid, Diclomezine, Dicloran, Diethofencarb, Difenoconazole, Dimethirimol, Dimethomorph, Diniconazole, Dinocap, Diphenylamine, Dipyrrithione, Ditalimfos, Dithianone, Dodine, Drazoxolone, Edifenphos, Epoxyconazole, Ethirimol, Etridiazole, Fenamidone, Fenarimol, fenbuconazole, fenhexamide, fenfuram, fenitropan, fenpiclonil, fenpropidin,
Fenpropimorph, Fentinacetat, Fentinhydroxyd, Ferbam, Ferimzone, Fluazinam, Fludioxonil, Fluoromide, Fluoxastrobin, Fluquinconazole, Flusilazole, Flusulfamide, Flutolanil, Flutriafol, Folpet, Fosetyl-Aluminium, Fthalide, Fuberidazol, Furalaxyl, Furmecyclox, Fenhexamid, Guazatine, Hexachlorobenzol, Hexaconazol, Hymexazol, Imiazalil, Imibenconazol, Iminoctadin, Iprobenfos (IBP), Iprodion, Isoprothiolan,Fenpropimorph, fentin acetate, fentin hydroxide, ferbam, ferimzone, fluazinam, fludioxonil, fluoromides, fluoxastrobin, fluquinconazole, flusilazole, flusulfamide, flutolanil, flutriafol, folpet, fosetyl-aluminum, fthalide, fuberidazole, furalaxyl, furmecyclox, fenhexamid, guazatine, hexachlorobenzene, hexaconazole, Hymexazole, imiazalil, imibenconazole, iminoctadine, Iprobenfos (IBP), iprodione, isoprothiolane,
Iprovalicarb, Kasugamycin, Kupfer-Zubereitungen, wie: Kupferhydroxid, Kupfernaph- thenat, Kupferoxychlorid, Kupfersulfat, Kupferoxid, Oxin-Kupfer und Bordeaux- Mischung, Mancopper, Mancozeb, Maneb, Mepanipyrim, Mepronil, Metalaxyl, Metconazol, Methasulfocarb, Methfuroxam, Metiram, Metominostrobin, Metsulfovax, Myclobutanil, Nickeldimethyldithiocarbamat, Nitrothal-isopropyl, Nuarimol, Ofurace,Iprovalicarb, kasugamycin, copper preparations, such as: copper hydroxide, copper naphthenate, copper oxychloride, copper sulfate, copper oxide, oxine-copper and Bordeaux mixture, mancopper, mancozeb, maneb, mepanipyrim, mepronil, metalaxyl, metconazole, methasulfocarb, methfuroxam, metiram, Metominostrobin, Metsulfovax, Myclobutanil, Nickeldimethyldithiocarbamate, Nitrothal-isopropyl, Nuarimol, Ofurace,
Oxadixyl, Oxamocarb, Oxycarboxin, Pefurazoat, Penconazol, Pencycuron, Phosdiphen, Pimaricin, Piperalin, Polyoxin, Probenazol, Prochloraz, Procymidon, Propamocarb, Propiconazole, Propineb, Prothioconazole, Pyrazophos, Pyrifenox, Pyrimethanil, Pyroquilon, Quintozen (PCNB), Quinoxyfen, Schwefel und Schwefel-Zubereitungen, Spiroxamine, Tebuconazol, Tecloftalam, Tecnazen, Tetraconazol, Thiabendazol,Oxadixyl, oxamocarb, oxycarboxine, pefurazoate, penconazole, pencycuron, phosphodiphene, pimaricin, piperaline, polyoxin, probenazole, prochloraz, procymidone, propamocarb, propiconazole, propyneb, prothioconazole, pyrazophos, pyrifenox, pyrimethanil, pyroquilon, quintozene (PCNB), quinoxyfen, sulfur and sulfur preparations, spiroxamine, tebuconazole, tecloftalam, tecnazene, tetraconazole, thiabendazole,
Thicyofen, Thiophanat-methyl, Thiram, Tolclophos-methyl, Tolylfluanid, Triadimefon, Triadimenol, Triazoxid, Trichlamid, Tricyclazol, Tridemorph, Triflumizol, Triforin, Triticonazol, Trifloxystrobin, Validamycin A, Vinclozolin, Zineb, Ziram, und 2-[2-(l- Chlor-cyclopropyl)-3-(2-chlorphenyl)-2-hydroxypropyl]-2,4-dihydro-[l,2,4]-triazol-3- thion. beispielsweise Bakterizide wie: Bronopol, Dichlorophen, Nitrapyrin, Nickel- Dimethyldithiocarbamat, Kasugamycin, Octhilinon, Furancarbonsäure, Oxytetracyclin, Probenazol, Streptomycin, Tecloftalam, Kupfersulfat und andere Kupfer-Zubereitungen.Thicyofen, thiophanate-methyl, thiram, tolclophos-methyl, tolylfluanid, triadimefon, triadimenol, triazoxide, trichlamide, tricyclazole, tridemorph, triflumizole, triforin, triticonazole, trifloxystrobin, validamycin A, vinclozoline, zineb, ziram, and 2- [2- (2- 1-chloro-cyclopropyl) -3- (2-chlorophenyl) -2-hydroxypropyl] -2,4-dihydro- [1,2,4] triazole-3-thione. For example, bactericides such as bronopol, dichlorophen, nitrapyrin, nickel dimethyldithiocarbamate, kasugamycin, octhilinone, furancarboxylic acid, oxytetracycline, probenazole, streptomycin, tecloftalam, copper sulfate and other copper preparations.
beispielsweise Insektizide, Akarizide und Nematizide wie: Abamectin, Acephat, Acetamiprid, Acrinathrin, Alanycarb, Aldicarb, Alphamethrin, Amitraz, Avermectin, AZfor example, insecticides, acaricides and nematicides such as: abamectin, acephate, acetamiprid, acrinathrin, alanycarb, aldicarb, alphamethrin, amitraz, avermectin, AZ
60541, Azadirachtin, Azinphos A, Azinphos M, Azocyclotin, Bacillus thuringiensis, 4- Bromo-2-(4-chlorphenyl)-l-(ethoxymethyl)-5- (trifluoromethyl)-lH-pyrrole-3-carbonitrile, Bendiocarb, Benfuracarb, Bensultap, Betacyfluthrin, Bifenthrin, BPMC, Brofenprox, Bromophos A, Bufencarb, Buprofezin, Butocarboxin, Butylpyridaben, Cadusafos, Carbaryl, Carbofuran, Carbophenothion, Carbosulfan, Cartap, Chloethocarb,60541, Azadirachtin, Azinphos A, Azinphos M, Azocyclotin, Bacillus thuringiensis, 4-bromo-2- (4-chlorophenyl) -1- (ethoxymethyl) -5- (trifluoromethyl) -1H-pyrrole-3-carbonitriles, Bendiocarb, Benfuracarb , Bensultap, Betacyfluthrin, Bifenthrin, BPMC, Brofenprox, Bromophos A, Bufencarb, Buprofezin, Butocarboxine, Butylpyridaben, Cadusafos, Carbaryl, Carbofuran, Carbophenothione, Carbosulfan, Cartap, Chloethocarb,
Chloretoxyfos, Chlorfenvinphos, Chlorfluazuron, Chlormephos, N-[(6- Chloro-3-pyri- dmyl)-methyl]-N'-cyano-N-methyl-ethanimidamide, Chlorpyrifos, Chloφyrifos M, Cis- Resmethrin, Clocythrin, Clofentezin, Clothianidin, Cyanophos, Cycloprothrin, Cyfluthrin, Cyhalothrin, Cyhexatin, Cypermethrin, Cyromazin, Deltamethrin, Demeton-M, Demeton- S, Demeton-S-methyl, Diafenthiuron, Diazinon, Dichlofenthion, Dichlorvos, Dicliphos,Chloroetoxyfos, chlorfenvinphos, chlorofluorazuron, chlormephos, N - [(6-chloro-3-pyridyl) -methyl] -N'-cyano-N-methyl-ethanimidamide, chlorpyrifos, chloφyrifos M, cis-resmethrin, clocythrin, clofentezine, Clothianidin, Cyanophos, Cycloprothrin, Cyfluthrin, Cyhalothrin, Cyhexatin, Cypermethrin, Cyromazine, Deltamethrin, Demeton-M, Demeton-S, Demeton-S-methyl, Diafenthiuron, Diazinon, Dichlofenthione, Dichlorvos, Dicliphos,
Dicrotophos, Diethion, Diflubenzuron, Dimethoat, Dimethylvinphos, Dioxathion, Disulfoton, Emamectin, Esfenvalerat, Ethiofencarb, Ethion, Ethofenprox, Ethoprophos, Etrimphos, Fenamiphos, Fenazaquin, Fenbutatinoxid, Fenitrothion, Fenobucarb, Fenothiocarb, Fenoxycarb, Fenpropathrin, Fenpyrad, Fenpyroximat, Fenthion, Fenvalerate, Fipronil, Fluazuron, Flucycloxuron, Flucythrinat, Flufenoxuron, Flufenprox, Fluvalinate,Dicrotophos, Diethione, Diflubenzuron, Dimethoate, Dimethylvinphos, Dioxathione, Disulfone, Emamectin, Esfenvalerate, Ethiofencarb, Ethion, Ethofenprox, Ethoprophos, Etrimphos, Fenamiphos, Fenazaquin, Fenbutatin Oxide, Fenitrothion, Fenobucarb, Fenothiocarb, Fenoxycarb, Fenpropathrin, Fenpyrad, Fenpyroximate, Fenthione Fenvalerate, fipronil, fluazuron, flucycloxuron, flucythrinate, flufenoxuron, flufenprox, fluvalinate,
Fonophos, Formothion, Fosthiazat, Fubfenprox, Furathiocarb, HCH, Heptenophos, Hexaflumuron, Hexythiazox, Imidacloprid, Iprobenfos, Isazophos, Isofenphos, Isoprocarb, Isoxathion, Ivermectin, Lambda-cyhalothrin, Lufenuron, Malathion, Mecarbam, Mevinphos, Mesulfenphos, Metaldehyd, Methacrifos, Methamidophos, Methidathion, Methiocarb, Methomyl, Metolcarb, Milbemectin, Monocrotophos, Moxidectin, Naled, NCFonophos, Formothion, Fosthiazate, Fubfenprox, Furathiocarb, HCH, Heptenophos, Hexaflumuron, Hexythiazox, Imidacloprid, Iprobenfos, Isazophos, Isofenphos, Isoprocarb, Isoxathione, Ivermectin, Lambda-cyhalothrin, Lufenuron, Malathion, Mecarbam, Mevinphos, Mesulfenphos, Metaldehyde, Methacrifos, Methamidophos, Methidathione, Methiocarb, Methomyl, Metolcarb, Milbemectin, Monocrotophos, Moxidectin, Naled, NC
184, Nitenpyram, Omethoat, Oxamyl, Oxydemethon M, Oxydeprofos, Parathion A, Parathion M, Permethrin, Phenthoat, Phorat, Phosalon, Phosmet, Phosphamidon, Phoxim, Pirimicarb, Pirimiphos M, Pirimiphos A, Profenophos, Promecarb, Propaphos, Propoxur, Prothiophos, Prothoat, Pymetrozin, Pyrachlophos, Pyridaphenthion, Pyresmethrin, Pyrethrum, Pyridaben, Pyrimidifen, Pyriproxifen, Quinalphos, Salithion, Sebufos,184, nitenpyram, omethoate, oxamyl, oxydemethon M, oxydeprofos, parathion A, parathion M, permethrin, phenthoate, phorate, phosalone, phosmet, phosphamidone, phoxim, pirimicarb, pirimiphos M, pirimiphos A, profenophos, promecarb, propaphos, propoxur, prothiophos , Prothoate, pymetrozine, pyrachlophos, pyridaphenthione, pyresmethrin, pyrethrum, pyridaben, pyrimidifen, pyriproxifen, quinalphos, salithion, sebufos,
Silafluofen, Sulfotep, Sulprofos, Tebufenozide, Tebufenpyrad, Tebupirimiphos, Teflubenzuron, Tefluthrin, Temephos, Terbam, Terbufos, Tetrachlorvinphos, Thiacloprid, Thiafenox, Thiamethoxam, Thiodicarb, Thiofanox, Thiomethon, Thionazin, Thuringiensin, Tralomethrin, Transfluthrin, Triarathen, Triazophos, Triazuron, Trichlorfon, Triflumuron, Trimethacarb, Vamidothion, XMC, Xylylcarb, Zetamethrin. beispielsweise Herbizide wie: Anilide, wie z.B. Diflufenican und Propanil; Arylcarbon- sänren, wie z.B. Dichlorpicolinsäure, Dicamba und Picloram; Aryloxyalkansäuren, wie z.B. 2,4-D, 2,4-DB, 2,4-DP, Fluroxypyr, MCPA, MCPP und Triclopyr; Aryloxy-phenoxy- alkansäureester, wie z.B. Diclofop-methyl, Fenoxaprop- ethyl, Fluazifop-butyl, Haloxyfop- methyl und Quizalofop-ethyl; Azinone, wie z.B. Chloridazon und Norflurazon; Carbamate, wie z.B. Chlorpropham, Desmedipham, Phenmedipham und Propham; Chloracetanilide, wie z.B. Alachlor, Acetochlor, Butachlor, Metazachlor, Metolachlor, Pretilachlor und Propachlor; Dinitroaniline, wie z.B. Oryzalin, Pendimethalin und Trifluralin; Diphenylether, wie z.B. Acifluorfen, Bifenox, Fluoroglycofen, Fomesafen, Halosafen, Lactofen und Oxyfluorfen; Harnstoffe, wie z.B. Chlortoluron, Diuron, Fluometuron,Silafluofen, Sulfotep, Sulprofos, Tebufenozide, Tebufenpyrad, Tebupirimiphos, Teflubenzuron, Tefluthrin, Temephos, Terbam, Terbufos, Tetrachlorvinphos, Thiacloprid, Thiafenox, Thiamethoxam, Thiodicarb, Thiofanox, Thiomethone, Thionazine, Thuringiensin, Tralomethrin, Transfluthrin, Triarathen, Triazophos, Triazuron, Trichlorofon, triflumuron, trimethacarb, vamidothione, XMC, xylylcarb, zetamethrin. for example, herbicides such as: anilides such as diflufenican and propanil; Arylcarbonates such as dichloro-picolinic acid, dicamba and picloram; Aryloxyalkanoic acids such as 2,4-D, 2,4-DB, 2,4-DP, fluroxypyr, MCPA, MCPP and triclopyr; Aryloxyphenoxyalkanoic acid esters, such as, for example, diclofopmethyl, fenoxapropethyl, fluazifop-butyl, haloxyfopmethyl and quizalofop-ethyl; Azinones, such as chloridazon and norflurazon; Carbamates such as chlorpropham, desmedipham, phenmedipham and propam; Chloroacetanilides such as alachlor, acetochlor, butachlor, metazachlor, metolachlor, pretilachlor and propachlor; Dinitroanilines such as oryzalin, pendimethalin and trifluralin; Diphenyl ethers such as acifluorfen, bifenox, fluoroglycofen, fomesafen, halosafen, lactofen and oxyfluorfen; Ureas, such as chlorotoluron, diuron, fluometuron,
Isoproturon, Linuron und Methabenzthiazuron; Hydroxylamine, wie z.B. Alloxydim, Clethodim, Cycloxydim, Sethoxydim und Tralkoxydim; Imidazolinone wie z.B. Imazethapyr, Imazamethabenz, Imazapyr und Imazaquin; Nitrile, wie z.B. Bromoxynil, Dichlobenil und Ioxynil; Oxyacetamide, wie z.B. Mefenacet; Sulfonylharnstoffe, wie z.B. Amidosulfuron, Bensulfuron-methyl, Chlorimuronethyl, Chlorsulfuron, Cinosulfuron,Isoproturon, linuron and methabenzthiazuron; Hydroxylamines, such as e.g. Alloxydim, clethodim, cycloxydim, sethoxydim and tralkoxydim; Imidazolinones, e.g. Imazethapyr, Imazamethabenz, Imazapyr and Imazaquin; Nitriles, e.g. Bromoxynil, dichlobenil and ioxynil; Oxyacetamides, e.g. mefenacet; Sulfonylureas, e.g. Amidosulfuron, bensulfuron-methyl, chlorimuronethyl, chlorosulfuron, cinosulfuron,
Metsulfuron-methyl, Nicosulfuron, Primisulfuron, Pyrazosulfuron-ethyl, Thifensulfuron- methyl, Triasulfuron und Tribenuron-methyl; Thiolcarbamate, wie z.B. Butylate, Cycloate, Diallate, EPTC, Esprocarb, Molinate, Prosulfocarb, Thiobencarb und Triallate; Triazine, wie z.B. Atrazin, Cyanazin, Simazin, Simetryne, Terbutryne und Terbutylazin; Triazinone, wie z.B. Hexazinon, Metamitron und Metribuzin; Sonstige, wie z.B. Aminotriazol,Metsulfuron-methyl, nicosulfuron, primisulfuron, pyrazosulfuron-ethyl, thifensulfuron-methyl, triasulfuron and tribenuron-methyl; Thiolcarbamates, e.g. Butylates, cycloates, dialkylates, EPTC, esprocarb, molinates, prosulfocarb, thiobencarb and triallates; Triazines, e.g. Atrazine, cyanazine, simazine, simetryne, terbutryne and terbutylazine; Triazinones, e.g. Hexazinone, metamitron and metribuzin; Others, e.g. aminotriazole,
Benfuresate, Bentazone, Cinmethylin, Clomazone, Clopyralid, Difenzoquat, Dithiopyr, Ethofumesate, Fluorochloridone, Glufosinate, Glyphosate, Isoxaben, Pyridate, Quinchlo- rac, Quinmerac, Sulphosate und Tridiphane. Des weiteren seien 4- Amino-N-(1,1- dimethylethyl)-4,5-dihydro-3-(l-metylethyl)-5-oxo-lH-l,2,4- triazole-1-carboxamide und Benzoesäure,2-((((4,5-dihdydro-4-methyl-5-oxo-3-propoxy-lH-l,2,4-triazol-l-yl)carb- onyl)amino)sulfonyl)-methylesterBenfuresates, bentazones, cinmethylin, clomazone, clopyralid, difenzoquat, dithiopyr, ethofumesates, fluorochloridones, glufosinates, glyphosates, isoxaben, pyridates, quincholaur, quinmerac, sulphosates and tridiphanes. Also suitable are 4-amino-N- (1,1-dimethylethyl) -4,5-dihydro-3- (1-methylethyl) -5-oxo-1H-1, 2,4-triazole-1-carboxamide and benzoic acid , 2 - ((((4,5-Dihydro-4-methyl-5-oxo-3-propoxy-1H-1,2,4-triazol-1-yl) carbonyl) -amino) -sulfonyl) -methyl ester
beispielsweise Pflanzenwuchsregulatoren wie Chlorcholinchlorid und Ethephon.For example, plant growth regulators such as chlorocholine chloride and ethephon.
Beispiele für Pflanzennährstoffe seien übliche anorganische oder organische Dünger zur Versorgung von Pflanzen mit Makro- und/oder MikronährstoffenExamples of plant nutrients are common inorganic or organic fertilizers for the supply of plants with macro and / or micronutrients
Beispiele für Repellents seien Diethyl-tolylamid, Ethylhexandiol und Buto-pyronoxyl.Examples of repellents are diethyl-tolylamide, ethylhexanediol and buty-pyronoxyl.
Beispiele für Insektizide, die bevorzugt in den erfmdungsgemäßen Pulver-Formulierungen enthalten sein können, sind Imidacloprid, Thiacloprid, Thiamethoxam, Acetamiprid, Clothianidin, Betacyfluthrin, Cypermethrin, Transfluthrin, Lambda-Cyhalothrin und Azinphosmethyl . Beispiele für Herbizide, die bevorzugt in den erfindungsgemäßen Pulver-Formulierungen enthalten sein können, sind Propoxycarbazone-Sodium, Flucarbazone-Sodium, Amicarbazone und Dichlobenil sowie Phenyluracile der Formel, worin die Substituenten R1, R^ und R^ die nachstehend angegebenen Bedeutungen haben.Examples of insecticides which may preferably be present in the powder formulations according to the invention are imidacloprid, thiacloprid, thiamethoxam, acetamiprid, clothianidin, betacyfluthrin, cypermethrin, transfluthrin, lambda-cyhalothrin and azinphosmethyl. Examples of herbicides which may preferably be present in the powder formulations according to the invention are propoxycarbazone-sodium, flucarbazone-sodium, amicarbazones and dichlobenil and also phenyluracils of the formula in which the substituents R 1 , R 1 and R 2 have the meanings given below.
Beispiele für Fungizide, die bevorzugt in den erfindungsgemäßen Pulver-Formulierungen enthalten sein können, sind Bitertanol, Carbendazim, Carpropamid, Cyproconazole, Cyprofuram, Carpropamid, Edifenphos, Fenamidone, Fenhexamid, Fluoxastrobin, Fluquinconazole, Fosetyl- Aluminium, Iprodion, Iprovalicarb, Metominostrobin, Pencycuron, Prochloraz, Propamocarb, Propineb, Prothioconazole, Pyrimethanil, Spiroxamine, Tebuconazol, Tolyfluanid, Triadimefon, Triadimenol, Trifloxystrobin.Examples of fungicides which may preferably be present in the powder formulations according to the invention are bitertanol, carbendazim, carpropamide, cyproconazole, cyprofuram, carpropamide, edifenphos, fenamidone, fenhexamide, fluoxastrobin, fluquinconazole, fosetyl-aluminum, iprodione, iprovalicarb, metominostrobin, pencycuron , Prochloraz, Propamocarb, Propineb, Prothioconazole, Pyrimethanil, Spiroxamine, Tebuconazole, Tolyfluanid, Triadimefon, Triadimenol, Trifloxystrobin.
Die hergestellten Polymer- Wirkstoff-Matrix-Mikropartikel bestehen vorzugsweise aus:The polymer-active-matrix-microparticles produced preferably consist of:
a) 0,1 bis 99,9 Gew.-%, bevorzugt 1-90 Gew.-%, besonders bevorzugt 5-50 Gew.-% mindestens eines Wirkstoffsa) 0.1 to 99.9 wt .-%, preferably 1-90 wt .-%, particularly preferably 5-50 wt .-% of at least one active ingredient
b) 0,1 bis 99,9 Gew.-%, bevorzugt 5-99 Gew.-%, besonders bevorzugt 50-95 Gew.-% eines Polymersb) 0.1 to 99.9 wt .-%, preferably 5-99 wt .-%, particularly preferably 50-95 wt .-% of a polymer
c) ggs. 0 bis 50 Gew.-%, bevorzugt 0,1-30 Gew.-%, besonders bevorzugt 1-20 Gew.-% eines oder mehrerer Füllstoffec) ggs. 0 to 50 wt .-%, preferably 0.1-30 wt .-%, particularly preferably 1-20 wt .-% of one or more fillers
d) ggs. 0 bis 50 Gew.-%, bevorzugt 0,1-30 Gew.-%, besonders bevorzugt 1-20 Gew.-% organische oder anorganische Additive,d) ggs. From 0 to 50% by weight, preferably from 0.1 to 30% by weight, more preferably from 1 to 20% by weight, of organic or inorganic additives,
Als optionale Füllstoffe kommen Substanzen in Betracht, die sich in Anteilen, bevorzugt in hohen Anteilen, in thermoplastische Polymere einarbeiten lassen, chemisch inert sind, die Temperaturformstabilität der Formulierung erhöhen, selbst thermisch stabil sind, die Granulierbarkeit verbessern, die Mahlbarkeit der Formulierung verbessern oder eine geeignete Freisetzung des Wirkstoffs aus der Polymermatrix ermöglichen bzw. diese in geeigneter Weise beeinflussen, ökologisch unbedenklich und zudem möglichst preiswert sind. Beispiele für geeignete organische oder mineralische Füllstoffe sind:Suitable fillers are substances which can be incorporated in proportions, preferably in high proportions, into thermoplastic polymers, are chemically inert, increase the temperature stability of the formulation, are themselves thermally stable, improve the granulability, improve the grindability of the formulation or a allow suitable release of the active ingredient from the polymer matrix or influence them in a suitable manner, are ecologically safe and also as inexpensive as possible. Examples of suitable organic or mineral fillers are:
Oxide, wie z.B. Zinkoxid, Glasstrukturen, wie z.B. Glasfasern, Glaskugeln, Glasmehl oder Quarzsand, Hydroxide, wie z.B. Magnesiumhydroxid oder Aluminiumhydroxid, Silikate, wie insbesondere Schichtsilikate, z.B. Glimmer, Kieselsäuren, insbesondere mit nanoskaligen Strukturen wie z.B. hochdisperse Kieselsäuren, Carbonate und Sulfate von Calcium, Magnesium, Aluminium und Titan, Cellulosederivate, Acrylsäurederivate, Xanthan, Kreide, Gips, Bentonit, Kaolin, Wollastonit, Talkum, Phlogopit, Zeolith, Kohlenstoffstrukturen, bevorzugt nanoskalige, partikuläre Strukturen, wie Aktivkohle, Russ oder Carbon-Nanotubes, Tonmineralien allgemein und Mischungen verschiedener mineralischer oder organischer Füllstoffe.Oxides, e.g. Zinc oxide, glass structures, e.g. Glass fibers, glass beads, glass powder or quartz sand, hydroxides, e.g. Magnesium hydroxide or aluminum hydroxide, silicates, in particular phyllosilicates, e.g. Mica, silicic acids, especially with nanoscale structures such as e.g. highly disperse silicic acids, carbonates and sulfates of calcium, magnesium, aluminum and titanium, cellulose derivatives, acrylic acid derivatives, xanthan, chalk, gypsum, bentonite, kaolin, wollastonite, talc, phlogopite, zeolite, carbon structures, preferably nanoscale, particulate structures, such as activated carbon, carbon black or Carbon nanotubes, clay minerals in general and mixtures of various mineral or organic fillers.
Besonders bevorzugte mineralische Füllstoffe sind Kaolin, Calciumcarbonat, hochdisperse Kieselsäure, Zeolith, Aktivkohle, Glas oder Talkum.Particularly preferred mineral fillers are kaolin, calcium carbonate, finely divided silica, zeolite, activated carbon, glass or talc.
Zudem können anorganische oder organische Additive verwendet werden. Als Additive können typische Formulieradditive aus der Gruppe der Netzmittel, Dispergiermittel/Emulgatoren, Schmiermittel, Gleitmittel, Entschäumer, Stabilisierungsmittel, Konservierungsmittel, Gefrier- Schutzmittel, Antioxidatien, Farbstoffe, oder Additive, die die Freisetzung des oder der Wirkstoffe beeinflussen zugefügt werden.In addition, inorganic or organic additives can be used. As additives, typical formulation additives from the group of wetting agents, dispersants / emulsifiers, lubricants, lubricants, defoamers, stabilizers, preservatives, antifreeze agents, antioxidants, dyes, or additives that influence the release of the active ingredient (s) can be added.
Ist die Herstellung von Beizmitteln beabsichtigt, so können zur Formulierung der erfindungsgemäßen Partikeln als Additive auch Kleber eingesetzt werden. Als solche kommen alle üblichen in Beizmitteln einsetzbaren Bindemittel in Frage. Vorzugsweise genannt seien Polyvinylpyrrolidon, Polyvinylacetat, Polyvinylalkohol und Celluloseether.If the production of mordants is intended, it is also possible to use adhesives as additives for formulating the particles according to the invention. As such, all customary usable in pickling binders come into question. Preferably mentioned are polyvinylpyrrolidone, polyvinyl acetate, polyvinyl alcohol and cellulose ethers.
Die hergestellten mikroskaligen Polymer-Wirkstoff-Matrix-Partikel können üblicherweise eine Langzeitfreisetzung des Wirkstoffes über > 3 Wochen bis zu einigen Monaten zeigen. The prepared microscale polymer-drug-matrix particles can usually show a sustained-release of the active ingredient over> 3 weeks to a few months.
Beschreibung der Grafiken:Description of the graphics:
Figur 1 : Schema der Sprüh-Mahl-Trocknung mit VorsprühkammerFigure 1: Scheme of the spray-mill-drying with spraying
Figur 2: Schema der Sprüh-Mahl-Trocknung ohne VorsprühkammerFigure 2: Scheme of the spray-mill-drying without spraying
Figur 3: Freisetzungskurve Beispiel 1 (Homogenisierung durch Schüttler)FIG. 3: Release curve Example 1 (homogenization by shaker)
Figur 4: Freisetzungskurve Beispiel 2 (Homogenisierung durch Schüttler)FIG. 4: Release curve Example 2 (homogenization by shaker)
Figur 5: Partikeln aus Beispiel 1, Rasterelektronen-MikroskopieFIG. 5: Particles from example 1, scanning electron microscopy
Figur 6: Partikeln aus Beispiel 2, Rasterelektronen-MikroskopieFIG. 6: Particles from example 2, scanning electron microscopy
Figur 7: Partikelgrößenverteilung Beispiel 1; Laserbeugung mit Malvern Mastersizer 2000FIG. 7: Particle size distribution Example 1; Laser diffraction with Malvern Mastersizer 2000
Figur 8: Partikelgrößenverteilung Beispiel 2; Laserbeugung mit Malvern Mastersizer 2000FIG. 8: particle size distribution Example 2; Laser diffraction with Malvern Mastersizer 2000
Bezugszeichen:Reference numerals:
1 = Strahlmühle1 = jet mill
2 = Düse (2a = weitere Düse auf Umfang verteilt)2 = nozzle (2a = further nozzle distributed on circumference)
3 = Produktauslass zum Zyklon/Filter bzw. zur Abgasreinigung3 = product outlet to the cyclone / filter or to the exhaust gas cleaning
4 = Vorsprühkammer (4a = weitere Vorsprühkammer auf Umfang verteilt)4 = pre-spraying chamber (4a = further spraying chamber distributed on circumference)
A = Polymer- Wirkstoff-Füllstoff-Lösung/Suspension/EmulsionA = polymer-active substance-filler solution / suspension / emulsion
B = Zerstäubungsgas (ggs. beheizt)B = atomizing gas (ggs heated)
C = Mahlgas (ggs. beheizt) Beispiele:C = grinding gas (ggs heated) Examples:
Beispiel 1example 1
NTN/SAN/Zeolith 30/60/10 (Wirkstoff-Polymer-Füllstoff-Matrix-Formulierung):NTN / SAN / zeolite 30/60/10 (drug-polymer-filler matrix formulation):
Zur Herstellung von μ-skaligen, langzeitfreisetzenden Polymer-Wirkstoff-Füllstoff-Matrix- Partikeln mit dem erfindungsgemäßen Verfahren wurde folgender Versuchsaufbau realisiert:For the production of μ-scale, long-term release polymer-active substance-filler-matrix particles with the method according to the invention, the following experimental setup was realized:
Eine Spiralstrahlmühle Bayer LSM 100 (1) wurde entsprechend Figur 1 so modifiziert, dass der Injektor der Strahlmühle entfernt und anstatt dessen eine Vorsprühkammer (4) mit der Eintragsöffhung der Strahlmühle verbunden wurde.A spiral jet mill Bayer LSM 100 (1) was modified according to Figure 1 so that the injector of the jet mill was removed and instead a Vorsprühkammer (4) was connected to the entry opening of the jet mill.
Zwecks Einsprühens der flüssigen Form wurde im Deckel der Vorsprühkammer eine Zweistoffdüse (2) montiert.For the purpose of injecting the liquid form, a two-substance nozzle (2) was mounted in the cover of the pre-spraying chamber.
Mit Hilfe von Stickstoff eines Vordruckes von 3 bar bei Raumtemperatur wurde eine acetonische Lösung, (A), (85 % Lösemittel) aus dem Insektiziden Wirkstoff Imidacloprid (4,5 % Wirkstoff) und einem thermoplastischen Copolymer aus Styrol und -Acryl-Nitril (9,0 % Polymer), sowie einem mikronisierten Sichichtsilikat (Kaolin) als Füllstoff (1,5 %) in die beschriebenen Vorsprüh- kammer (4) versprüht und anschließend durch den Gasstrom aus Verdüsungsstickstoff (B) und dem teilweise verdampften Lösemittel in die Spiralstrahlmühle LSM100 (1) eingetragen, die ebenfalls mit Stickstoff (Mahlgas (C), Vordruck ca. 7 bar) betrieben wurde. Nach Austritt der geformten, getrockneten und gemahlenen mikroskaligen Partikel aus der Strahlmühle (1) erfolgte nach dem Austritt der Partikel-Gas-Strömung durch den Produktauslass (3) eine Abtrennung der Partikel über eine Zyklon/Filter-Anordnung sowie eine Abgasreinigung des acetonhaltigen Stickstoffes durch einen nachgeschalteten Venturi- Wäscher.With the aid of nitrogen of a form of 3 bar at room temperature, an acetone solution, (A), (85% solvent) of the insecticidal active ingredient imidacloprid (4.5% active ingredient) and a thermoplastic copolymer of styrene and acrylonitrile (9 , 0% polymer), as well as a micronised Sichichtsilikat (kaolin) as a filler (1.5%) in the described spray chamber (4) sprayed and then by the gas stream of atomizing nitrogen (B) and the partially evaporated solvent in the spiral jet mill LSM100 (1) registered, which was also operated with nitrogen (grinding gas (C), pre-pressure about 7 bar). After exiting the shaped, dried and ground microscale particles from the jet mill (1) was carried out after the exit of the particle-gas flow through the product outlet (3), a separation of the particles via a cyclone / filter arrangement and an exhaust gas purification of the acetone-containing nitrogen a downstream Venturi scrubber.
Im beschriebenen ' Versuch wurden μ-skalige Polymer-Wirkstoff-Matrix-Partikel mit einem mittleren Durchmesser d50 < lOOμm (Laserbeugung ohne Ultraschall) bzw. d50 < lOμm (Laserbeugung mit 540 s Ultraschall) hergestellt (vgl. Figur 7, Laserbeugung Malvern Mastersizer 2000, Dispergiereinheit MS2000 Hydro MU, Nassdispergierung in Baysilone MIO, Os/540 s Ultraschallbehandlung, vgl. REM-Aufhahme Figur 5).In the experiment described, μ-scale polymer-active-agent-matrix-particles having a mean diameter d50 <100 μm (laser diffraction without ultrasound) or d50 <10 μm (laser diffraction with 540 s ultrasound) were produced (compare FIG. 7, Laser diffraction Malvern Mastersizer 2000 , Dispersing unit MS2000 Hydro MU, wet dispersion in Baysilone MIO, Os / 540 s ultrasonic treatment, see SEM-Aufhahme Figure 5).
Die Partikel zeigten entsprechend Figur 3 über > 3 Wochen eine Wirkstofffreisetzung von < 10 %, wobei eine Homogenisierung durch einen Horizontalschüttler realisiert wurde.According to FIG. 3, the particles showed a release of active ingredient of <10% over> 3 weeks, whereby homogenization was achieved by means of a horizontal shaker.
Die Freisetzung des Wirkstoffes wurde wie folgt bestimmt: In eine 100 mL Glasflasche wurde abhängig vom Wirkstoffgehalt eine Probenmenge eingewogen und mit deionisiertem Wasser versetzt, sodass sich eine Konzentration von ca. 1000 ppm des Wirkstoffes ergab. Die Flaschen wurden auf einem Horizontalschüttler (Laborschüttler Fa. IKA) gelagert, und bei einer Frequenz von 150 l/min geschüttelt (bzw. je nach Anwendung mit einem Rührfisch (20 mm Rührfisch, 400 U/min)) während der Freisetzungszeit homogenisiert. Die Probennahme erfolgte in unterschiedlichen zeitlichen Abständen. Dazu wurde mit Hilfe einer Einwegspritze 2 mL Probe entnommen, durch einen 0,20 μm Spritzenvorsatzfilter (Sartorius MINISART) filtriert in ein HPLC Vial gegeben.The release of the active ingredient was determined as follows: Depending on the active substance content, a quantity of sample was weighed into a 100 ml glass bottle and deionized water was added to give a concentration of about 1000 ppm of the active ingredient. The bottles were stored on a horizontal shaker (laboratory shaker Fa. IKA) and shaken at a frequency of 150 l / min (or, depending on the application, with a stirrer bar (20 mm stirrer bar, 400 rpm)) homogenized during the release time. The sampling took place at different time intervals. For this purpose, 2 mL sample was taken with the aid of a disposable syringe, filtered through a 0.20 μm syringe attachment filter (Sartorius MINISART) and placed in an HPLC vial.
Die Probenahme und die zugehörige HPLC-Analyse in Abhängigkeit der Zeit ergaben das Freisetzungsprofil in Figur 3.The sampling and the associated HPLC analysis as a function of time gave the release profile in FIG. 3.
Beispiel 2Example 2
NTN/SAN 30/70 (Wirkstoff-Polymer-Matrix-Formulierung):NTN / SAN 30/70 (drug-polymer-matrix formulation):
Zur Herstellung von μ-skaligen, langzeitfreisetzenden Polymer-Wirkstoff-Matrix-Partikeln mit dem erfindungsgemäßen Verfahren wurde folgender Versuchsaufbau realisiert:For the production of μ-scale, long-term release polymer-active ingredient-matrix-particles with the method according to the invention, the following experimental setup was realized:
Eine Spiralstrahlmühle Bayer LSM 100 (1) wurde entsprechend Figur 1 so modifiziert, dass der Injektor der Strahlmühle entfernt und anstatt diesem eine Vorsprühkammer (4) mit der Eintragsöffhung der Strahlmühle verbunden wurde.A spiral jet mill Bayer LSM 100 (1) was modified according to FIG. 1 so that the injector of the jet mill was removed and instead of this a pre-spraying chamber (4) was connected to the opening of the jet mill.
Zwecks Einsprühens der flüssigen Form wurde im Deckel der Vorsprühkammer eine Zweistoffdüse (2) montiert.For the purpose of injecting the liquid form, a two-substance nozzle (2) was mounted in the cover of the pre-spraying chamber.
Mit Hilfe von Stickstoff eines Vordruckes von 3 bar bei Raumtemperatur wurde eine acetonische Lösung, (A), (85 % Lösemittel) aus dem insektiziden Wirkstoff Imidacloprid (4,5 % Wirkstoff) und einem thermoplastischen Copolymer aus Styrol und -Acryl-Nitril (10,5 % Polymer) in die beschriebene Vorsprühkammer (4) versprüht und anschließend durch den Gasstrom aus Verdüsungsstickstoff (B) und dem teilweise verdampften Lösemittel in die Spiralstrahlmühle LSM100 (1) eingetragen, die ebenfalls mit Stickstoff (Mahlgas (C), Vordruck ca. 7 bar_ü) betrieben wurde. Nach Austritt der geformten, getrockneten und gemahlenen mikroskaligen Partikel aus der Strahlmühle (1) erfolgte nach dem Austritt der Partikel-Gas-Strömung durch den Produktauslass (3) eine Abtrennung der Partikel über eine Zyklon/Filter-Anordnung sowie eine Abgasreinigung des acetonhaltigen Stickstoffes durch einen nachgeschalteten Venturi-Wäscher.By means of nitrogen of a form of 3 bar at room temperature, an acetone solution, (A), (85% solvent) of the insecticidal active ingredient imidacloprid (4.5% active ingredient) and a thermoplastic copolymer of styrene and acrylic nitrile (10 , 5% polymer) into the described spray chamber (4) sprayed and then introduced by the gas stream of atomizing nitrogen (B) and the partially evaporated solvent in the spiral jet mill LSM100 (1), which also with nitrogen (grinding gas (C), form approx. 7 bar_ü) was operated. After exiting the shaped, dried and ground microscale particles from the jet mill (1) was carried out after the exit of the particle-gas flow through the product outlet (3), a separation of the particles via a cyclone / filter arrangement and an exhaust gas purification of the acetone-containing nitrogen a downstream venturi scrubber.
Im beschriebenen Versuch wurden μ-skalige Polymer-Wirkstoff-Matrix-Partikel mit einem mittleren Durchmesser d50 < 30μm (Laserbeugung ohne Ultraschall) bzw. d50 < lOμm (Laserbeugung mit 540 s Ultraschall) hergestellt (vgl. Figur 8, Laserbeugung Malvern Mastersizer 2000, Dispergiereinheit MS2000 Hydro MU, Nassdispergierung in Baysilone MIO, Os/540 s Ultraschallbehandlung, vgl. REM-Aufhahme Figur 6).In the experiment described, μ-scale polymer-active-agent-matrix particles with a mean diameter d50 <30 μm (laser diffraction without ultrasound) or d50 <10 μm were obtained (Laser diffraction with 540 s ultrasound) (see Figure 8, laser diffraction Malvern Mastersizer 2000, dispersing unit MS2000 Hydro MU, wet dispersion in Baysilone MIO, Os / 540 s ultrasonic treatment, see SEM-Aufhahme Figure 6).
Die Partikel zeigten entsprechend Figur 3 über > 3 Wochen eine Wirkstofffreisetzung von < 10 %, wobei eine Homogenisierung durch einen Horizontalschüttler realisiert wurde.According to FIG. 3, the particles showed a release of active ingredient of <10% over> 3 weeks, whereby homogenization was achieved by means of a horizontal shaker.
Die Freisetzung des Wirkstoffes wurde wie folgt bestimmt:The release of the active ingredient was determined as follows:
In eine 100 mL Glasflasche wurde abhängig vom Wirkstoffgehalt eine Probenmenge eingewogen und mit deionisiertem Wasser versetzt, sodass sich eine Konzentration von ca. 1000 ppm Wirkstoff ergab. Die Flaschen wurden auf einem Horizontalschüttler (Laborschüttler Fa. DCA) gelagert, und bei einer Frequenz von 150 l/min geschüttelt (bzw. je nach Anwendung mit einem Rührfisch (20 mm Rührfisch, 400 U/min)) während der Freisetzungszeit homogenisiert. Die Probennahme erfolgte in unterschiedlichen zeitlichen Abständen. Dazu wurde mit Hilfe einer Einwegspritze 2 mL Probe entnommen, durch einen 0,20 μm Spritzenvorsatzfilter (Sartorius MINISART) filtriert in ein HPLC Vial gegeben.Depending on the active substance content, a quantity of sample was weighed into a 100 ml glass bottle and deionized water was added to give a concentration of about 1000 ppm of active ingredient. The bottles were stored on a horizontal shaker (laboratory shaker from DCA) and shaken at a frequency of 150 l / min (or, depending on the application, with a stirrer bar (20 mm stirrer bar, 400 rpm)) homogenized during the release time. The sampling took place at different time intervals. For this purpose, 2 mL sample was taken with the aid of a disposable syringe, filtered through a 0.20 μm syringe filter (Sartorius MINISART) and placed in an HPLC vial.
Die Probenahme und die zugehörige HPLC-Analyse in Abhängigkeit der Zeit ergaben das Freisetzungsprofil in Figur 4. The sampling and the associated HPLC analysis as a function of time gave the release profile in FIG. 4.

Claims

Patentansprflche:Patentansprflche:
1) Verfahren zur Herstellung von Partikeln durch eine kombinierte Sprühmahltrocknung, dadurch gekennzeichnet, dass eine integrierte Formgebung, Trocknung und Mahlung stattfindet und das Verfahren folgende Schritte aufweist:1) A process for the production of particles by a combined spray-drying, characterized in that an integrated shaping, drying and grinding takes place and the process comprises the following steps:
a) der Stoff oder die Stoffkombination wird in einem Lösemittel oder einer Lösemittelkombination gelöst, suspendiert bzw. emulgiert,a) the substance or the combination of substances is dissolved, suspended or emulsified in a solvent or a solvent combination,
b) die Lösung, Suspension oder Emulsion a) wird mit Hilfe einer Sprühdüse oder mehrerer Sprühdüsen direkt in die Mahlkammer einer Mühle oder eines Geräts nach dem Prinzip einer Mahlkörpermühle, eingesprüht und die geformten und getrockneten Partikel werden ausgetragenb) the solution, suspension or emulsion a) is sprayed by means of a spray nozzle or several spray nozzles directly into the grinding chamber of a mill or a device according to the principle of a grinding mill, and the shaped and dried particles are discharged
oderor
c) die Lösung, Suspension oder Emulsion a) wird mit Hilfe einer Sprühdüse oder mehrerer Sprühdüsen in die Vorkammer einer Mühle, oder eines Geräts nach dem Prinzip einer Mahlkörpermühle, versprüht, die flüssigen, feuchten oder angetrock- neten Partikel werden in die Mahlkammer eingetragen, getrocknet und gemahlen und die geformten und getrockneten Partikel werden ausgetragen.c) the solution, suspension or emulsion a) is sprayed with the aid of a spray nozzle or several spray nozzles into the antechamber of a mill or a device according to the principle of a grinding mill mill, the liquid, moist or dried particles are introduced into the grinding chamber, dried and ground and the shaped and dried particles are discharged.
2) Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet dass, die erzeugten Partikel einen mittleren Durchmesser d50 < lOOμm aufweisen.2) Method according to claim 1, characterized in that the particles produced have an average diameter d50 <100 μm.
3) Verfahren nach einem der Ansprüche 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass die Mühle eine Mühle mit hohem Gasdurchsatz oder eine Mühle nach dem Prinzip einer Mahlkörpermühle oder eine Kugelmühle im Vakuumbetrieb entsprechend dem eines Vakuumkontakttrockners ist.3) Method according to one of claims 1 or 2, characterized in that the mill is a mill with a high gas flow rate or a mill according to the principle of a grinding mill or a ball mill in vacuum operation corresponding to that of a vacuum contact dryer.
4) Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass das Lösemittel oder die Lösemittelkombination eine geringe Verdampfungsenthalpie und/oder eine geringe Siedetemperatur aufweisen.4) Method according to one of claims 1 to 3, characterized in that the solvent or the solvent combination have a low enthalpy of vaporization and / or a low boiling temperature.
5) Partikel hergestellt nach dem Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 45) Particles produced by the method according to one of claims 1 to 4
6) Partikel nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass sie aus einem harten, schlagfesten, plastischen und/oder verklebenden Stoff oder einer Stoffkombination hergestellt werden. 7) Partikel nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass sie Polymer- Wirkstoff-Matrix- Mikropartikeln enthaltend:6) Particles according to claim 5, characterized in that they are made of a hard, impact-resistant, plastic and / or adhesive substance or a combination of substances. 7) Particles according to claim 5, characterized in that they contain polymer-active-matrix microparticles:
a) 0,1 bis 99,9 Gew.-% mindestens eines Wirkstoffsa) 0.1 to 99.9 wt .-% of at least one active ingredient
b) 50 bis 99,9 Gew.-% eines Polymersb) 50 to 99.9 wt .-% of a polymer
c) 0 bis 50 Gew.-% eines Füllstoffsc) 0 to 50 wt .-% of a filler
d) 0 bis 50 Gew.-% organische oder anorganische Additive,d) 0 to 50% by weight of organic or inorganic additives,
sind.are.
8) Partikel nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass die hergestellten Polymer- Wirkstoff-Matrix-Partikel eine Langzeitfreisetzung des Wirkstoffes über > 3 Wochen zeigen.8) Particles according to claim 6, characterized in that the polymer-active-matrix particles produced show a sustained release of the active ingredient over> 3 weeks.
9) Partikel nach Anspruch 7 oder 8, dadurch gekennzeichnet,, dass die hergestellten Polymer- Wirkstoff-Matrix-Partikeln eine Styrol-Acrylnitril-Polymer-Matrix und/oder den Wirkstoff Imidacloprid enthalten.9) Particles according to claim 7 or 8, characterized, that the produced polymer active matrix particles contain a styrene-acrylonitrile polymer matrix and / or the active ingredient imidacloprid.
10) Partikel nach Anspruch 7 oder 8, dadurch gekennzeichnet, dass die Polymer-Wirkstoff- Matrixpartikeln ein bioabbaubares oder biocompatibles Polymer enthalten. 10) Particles according to claim 7 or 8, characterized in that the polymer-active matrix particles contain a biodegradable or biocompatible polymer.
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