WO2007085135A1 - Dérivés d'acide 1,3-benzodioxolecyclopentène-2,2-dicarboxylique, procédé de préparation et applications médicales - Google Patents

Dérivés d'acide 1,3-benzodioxolecyclopentène-2,2-dicarboxylique, procédé de préparation et applications médicales Download PDF

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WO2007085135A1
WO2007085135A1 PCT/CN2006/000372 CN2006000372W WO2007085135A1 WO 2007085135 A1 WO2007085135 A1 WO 2007085135A1 CN 2006000372 W CN2006000372 W CN 2006000372W WO 2007085135 A1 WO2007085135 A1 WO 2007085135A1
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formula
compound
methyl
methylthio
benzodioxole
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PCT/CN2006/000372
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Song Li
Jianlei Kang
Zhibing Zheng
Lili Wang
Dan Qin
Junhai Xiao
Wu Zhong
Hao Cui
Original Assignee
Institute Of Pharmacology And Toxicology Academy Of Military Medical Sciences P.L.A. China
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
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    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
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    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
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    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
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    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis

Definitions

  • the present invention relates to novel compounds, and in particular to the 1, 3-benzodioxole-2, 2- which activates the human peroxisome proliferator-activated receptor (hPPAR).
  • hPPAR human peroxisome proliferator-activated receptor
  • the peroxisome proliferator-activated receptor is a ligand-dependent transcription factor that belongs to the nuclear receptor superfamily equivalent to the glucocorticoid receptor, retinoic acid receptor, and thyroxine receptor.
  • alpha alpha
  • gamma gamma
  • delta also known as ⁇
  • ⁇ is divided into two isoforms due to different promoters and splicing methods: ⁇ , ⁇ 2 , and only the terminal sequence is not (Vidal-Puig, J. Cl in. Inves t., 97: 2553-2561, 1996).
  • PPARs When activated by a specific small molecule, PPARs interact with the PPARs response element (PPRE) of the target gene promoter region to regulate expression of the gene. PPARs are important transcriptional regulators of glucose, lipids, and cholesterol metabolism in the body.
  • PPRE PPARs response element
  • PPARa is mainly expressed in tissues with very high catabolic activity in lipids such as ochre adipose tissue and liver, followed by kidney, heart and skeletal muscle (Endocnnology, 1995, 137, 354). It can positively or negatively control genes involved in fatty acid metabolism and intracellular delivery (such as acyl-CoA synthetase, fatty acid-binding protein and lipoprotein lipase) and apolipoproteins involved in the metabolism of cholesterol and neutral lipids ( AI, Al l , CI II) gene expression.
  • ⁇ is mainly found in adipose tissue, and is also present in bone in a small amount! Muscle, liver, colon, retina, immune system.
  • Thiazolidinediones such as rosiglitazone, have been clinically shown to enhance insulin action in patients with type 2 diabetes and reduce serum glucose. Thiazolidinediones have been reported to be potent and selective activators of PPARy and bind directly to ⁇ receptors (J. ⁇ . Lehmann et al, J. Biol. Chera. 12953-12956, 270 (1995)).
  • Firbrates have been widely used as therapeutic agents for hyperlipidemia, which can lower serum triglycerides (20-50%), LDLc (10-15%), and increase HDLc (10-15%). ).
  • PPARa PPARa-activated PPARa
  • Activation of PPARa causes transcription of enzymes that increase fatty acid catabolism and reduce the re-synthesis of fatty acids in the liver, causing triglyceride synthesis and reduced VLDL production/secretion.
  • PPARa activation reduces the production of apoC-I II.
  • the reduction in apoC-II I increases clearance of VLDL (J. Auwerx et al, Atherosc leros i s, J59-S37, 124 (Suppl), (1996)).
  • PPAR PPAR involves many biological processes and disease states, including hypercholesterolemia, dyslipidemia and diabetes. However, current drugs are not ideal due to toxic side effects, etc. Therefore, a safe and effective PPAR agonistic drug is needed. Selectively activate one subtype, or activate multiple subtypes simultaneously. Summary of the invention
  • the object of the present invention is to find and develop a small molecule compound having PPAR agonistic activity.
  • risk factors or conditions such as dyslipidemia, hyperlipidemia, hypercholesterolemia, atherosclerosis, hyperglycemia, type 1 diabetes, type II diabetes, insulin resistance, Diabetes complications, glucose insufficiency, X syndrome, heart failure, cardiovascular disease, regulation of appetite and food absorption in patients with obesity, anorexia, bulimia and anorexia nervosa.
  • the invention provides a compound of formula I, a racemate or an optical isomer thereof, or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof,
  • 1 ⁇ and 11 2 are independently selected from the linear or branched alkyl group of H, d-C 6 , optionally a benzyl group substituted by one or more on the phenyl ring, said substituent being selected from d - C 6 Linear or branched alkoxy, d-C 6 straight or branched alkyl, C 2 -C 6 straight or branched alkenyl, C 3 -C fi cycloalkyl, halogen, nitrile Base, trifluoromethyl, trifluoromethoxy;
  • X is selected from the group consisting of 0 and S atoms
  • n is selected from 1, 2, 3 and 4;
  • One of Y and Z is N, and the other is S or 0;
  • R 3 is selected from H, halogen, a straight or branched alkyl group of d - C 6 , a C 2 - C 6 linear or branched alkenyl group and a C 3 - C 6 cycloalkyl group;
  • Ar is an aromatic carbocyclic ring or an aromatic heterocyclic ring in which the ring may be monocyclic, bicyclic or tricyclic; each ring is composed of 5 to 6 atoms, and the aromatic heterocyclic ring includes 1 to 4 From the heteroatoms of 0, N, S, the above aromatic carbocyclic or aromatic heterocyclic ring is optionally substituted by 1 to 5 substituents selected from the group consisting of halogen, nitro, hydroxy, hydroxymethyl, trifluoromethyl, Fluoromethoxy, d - C 6 straight or branched alkyl, C 2 - C 6 straight or branched alkenyl, d - C 4 alkoxy, C 2 - (alkenyloxy, phenoxy , benzyloxy, carboxy or amino.
  • the invention provides a pharmaceutical composition
  • a pharmaceutical composition comprising a compound of formula (I) according to the invention, which comprises at least one compound of formula I, its racemate or optical isomer or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof And one or more pharmaceutically acceptable carriers or excipients.
  • the invention is also directed to a process for the preparation of a compound of formula I or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof.
  • the invention relates to the use of a compound of formula I for the manufacture of a medicament for the treatment and/or prevention of a hPPAR mediated disease or condition.
  • the invention provides a method of treating and/or preventing a hPPAR mediated disease, risk factor or disorder comprising administering to a subject in need thereof a therapeutically and/or prophylactically effective amount of a compound of the invention.
  • the hPPAR-mediated diseases, risk factors or conditions described in the present invention include dyslipidemia, hyperlipidemia, hypercholesterolemia, atherosclerosis, hyperglycemia, type I diabetes, type II diabetes, insulin resistance, Diabetes complications, glucose insufficiency, X syndrome, heart failure, cardiovascular disease, regulation of appetite and food absorption in patients with obesity, anorexia, bulimia and anorexia nervosa.
  • the invention provides a compound of formula I, a racemate or an optical isomer thereof, a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof,
  • 1 ⁇ and 11 2 are independently selected from the linear or branched alkyl group of H, d-C 6 , optionally a benzyl group substituted by one or more on the phenyl ring, said substituent being selected from d-C 6 Linear or branched alkoxy, dC 6 straight or branched alkyl, C 2 -C 6 linear or branched alkenyl, C 3 -C 6 cycloalkyl, halogen, nitrile, Trifluoromethyl, trifluoromethoxy;
  • X is selected from the group consisting of 0 and S atoms
  • n is selected from 1, 2, 3 and 4;
  • One of Y and Z is N, and the other is S or 0;
  • R 3 is selected from H, halogen, a linear or branched alkyl group of dC 6 , a C 2 -C 6 linear or branched alkenyl group and a C 3 -C 6 cycloalkyl group;
  • Ar is an aromatic carbocyclic ring or an aromatic heterocyclic ring, wherein the ring may be a monocyclic ring, a bicyclic ring or a tricyclic ring; each ring is composed of 5 to 6 atoms, and the aromatic heterocyclic ring includes 1-4 selected from 0, N
  • the hetero atom of S, the above aromatic carbocyclic ring or aromatic heterocyclic ring is optionally substituted by 1 to 5 substituents selected from the group consisting of halogen, nitro, hydroxy, hydroxymethyl, trifluoromethyl, trifluoromethoxy , d-C 6 straight or branched alkyl, C 2 -C 6 straight or branched alkenyl, d -C 4 alkoxy, C 2 -C 4 alkenoxy, phenoxy, benzyloxy , carboxyl or amino.
  • aromatic carbocyclic ring examples include, but are not limited to, benzene, naphthalene, anthracene, phenanthrene, 1, 3-benzodioxole, anthracene, anthracene, amaranth.
  • aromatic heterocycle of the present invention include, but are not limited to pyridine, pyrrole, furan, thiophene, pyrazole, imidazole, thiazole, oxazole P, iso-breathing of fish oxazole, indole, benzofuran, benzo-imidazol- , oxazole, noisy, pyrimidine, dipyridamole, pyridyl, qin, quinoline, isoquinoline, hydrazine, phenothiazine, phenazine.
  • the invention provides a compound represented by the formula ,, including the racemate or optical isomer thereof, or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof:
  • R 2 is selected from a straight or branched alkyl group of H, d-C 6 , optionally a benzyl group substituted by one or more on the phenyl ring, said substituent being selected from the group consisting of d- ( 6 straight chain or Branched alkoxy, d-C 6 straight or branched alkyl, C 2 -C 6 straight or branched alkenyl, C 3 -C 6 cycloalkyl, halogen, nitrile, trifluoro Methyl, trifluoromethoxy;
  • X is selected from the group consisting of 0 and S atoms
  • n is selected from 1, 2, 3 and 4;
  • One of Y and Z is N, and the other is S or 0;
  • Ar is an aromatic carbocyclic ring or an aromatic heterocyclic ring, wherein the ring may be a monocyclic ring, a bicyclic ring or a tricyclic ring; each ring is composed of 5 to 6 atoms, and the aromatic heterocyclic ring includes 1-4 selected from 0, N
  • the hetero atom of S, the above aromatic carbocyclic ring or aromatic heterocyclic ring is optionally substituted by 1 to 5 substituents selected from the group consisting of halogen, nitro, hydroxy, hydroxydecyl, trifluoromethyl, trifluoromethoxy , dC 6 straight or branched alkyl, C 2 -C 6 straight or branched alkenyl, d -oxy, C 2 - ( 4 alkenyloxy, phenoxy, benzyloxy, decyl or amino .
  • Preferred compounds of the invention include:
  • the above compound of the formula I and / or formula 11 or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof can be prepared by the following method, which comprises the steps of: 1) Reacting catechol with sodium thiocyanate in the presence of bromine and sodium bromide
  • the compound of formula V and the compound of formula VI (W is a halogen or a hydroxyl group) in a base such as sodium hydroxide, cesium carbonate, potassium carbonate, or DEAD (diethyl azodicarboxylate, available from ACROS) and PPh 3 Reaction in the presence of (triphenylphosphine),
  • a base such as sodium hydroxide, cesium carbonate, potassium carbonate, or DEAD (diethyl azodicarboxylate, available from ACROS) and PPh 3 Reaction in the presence of (triphenylphosphine),
  • R l 5 R 2 is as defined in the formula I, but not H;
  • the compound of the above formula I is reacted with an alkali metal hydroxide or with an acid such as dilute hydrochloric acid or trifluoroacetic acid, and hydrolyzed to obtain a compound of the formula I in which H or both are H:
  • X, Y, Z, n, Ar, R 19 R 2 , R 3 are as defined for Formula I, and ⁇ and R 2 are either H or both.
  • R 3 is a methyl group, it is a compound of the formula II.
  • Ar ⁇ (CH 2 )n.
  • R 2 is as defined for Formula II.
  • the synthesis scheme of the compounds of the formula I and the formula II is detailed in the following reaction scheme: Reaction step one:
  • the compound of the formula III, triethyl orthoformate, acidic ion exchange resin, 4A molecular sieve is refluxed in anhydrous benzene for 72-96 hours, filtered, concentrated, and separated by column (eluent: n-hexane/ethyl acetate system).
  • the compound of formula IV is obtained as a pale yellow oil.
  • the silica gel used herein is a silica gel for conventional column chromatography, having a particle size of 10 - 40 ⁇ ;
  • Ar, Y, Z, R 3 , n are as defined in the formula I, and W is a halogen, preferably Br, Cl.
  • the compound of the formula VI 11 is reacted with a compound of the formula IX (purchased from ACR0S, Aldrich) in anhydrous acetonitrile or acetone at room temperature for 3-5 hours in the presence of a base of cesium carbonate or potassium carbonate, filtered, concentrated and separated by a column (eluent) : n-hexane/ethyl acetate system), a yellow oily compound of formula I, Ar, Y, ⁇ , ⁇ , X, R l9 R 2 , R 3 are as defined for formula I, but ⁇ and R 2 are not H.
  • X, Y, Z, n, Ar, R 2 are as defined for Formula II.
  • the intermediate compound of the formula VI used in the above reaction scheme of the present invention can be produced by the following method:
  • the compound of formula X is aromatic formamide (V is 0, purchased from ACR0S and Aldrich, Or prepared from the corresponding aromatic formic acid) or thioaromatic formamide (V is S, derived from the corresponding aromatic formamide) and 2-?3 ⁇ 4-3-oxo-carboxylic acid ethyl ester or XI compound (R 3 is as defined in formula 1, valence is halogen, (1 is selected from 1, 2, 3; available from ACR0S and Aldr ich, or from the corresponding compound! 3 ⁇ 4 generation).
  • the compound (Y, Z, Ar, R 3 has the same meaning as the formula I, m is selected from 0, 1, 2, 3 ).
  • the compound of the formula XI I is reduced by lithium tetrahydrogenate (LiAlH 4 , purchased from ACR0S) Further, a compound of the formula VI is obtained, wherein Y, Z, Ar, R 3 , n have the same meaning as in claim 1, and W is a halogen.
  • LiAlH 4 lithium tetrahydrogenate
  • a compound of formula I or formula I I has a chiral center.
  • a compound of formula I or formula II can be prepared using reactants in the form of a single enantiomer in all possible steps, or in the form of a single enantiomer. It is prepared by carrying out the reaction in the presence of a catalyst or by dissolving a mixture of stereoisomers by a conventional method. Some preferred methods include resolution using a microorganism, resolution of a diastereomeric salt formed with any usable acid such as mandelic acid, camphorsulfonic acid, tartaric acid, lactic acid, or the like, or splitting with a hand.
  • Salts of diastereomers formed by alkaloids such as brac ine, cinchona alkaloids and derivatives thereof.
  • alkaloids such as brac ine, cinchona alkaloids and derivatives thereof.
  • Jaques et al. “Enant iomers, Racemates and Resolution” (Wiley Interscience, 1981).
  • Physiologically acceptable salts of the compounds of formula I or formula II include the conventional salts formed from pharmaceutically acceptable inorganic or organic acids or inorganic or organic bases, and the acid addition salts of quaternary ammonium salts. More specific examples of suitable acid salts include hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, nitric acid, perchloric acid, fumaric acid, acetic acid, propionic acid, succinic acid, glycolic acid, formic acid, lactic acid, maleic acid, tartaric acid.
  • citric acid citric acid, malonic acid, hydroxymaleic acid, phenylacetic acid, glutamic acid, benzoic acid, salicylic acid, fumaric acid, toluenesulfonic acid, methanesulfonic acid, naphthalene-2-sulfonic acid, benzene Sulfur Salts of acid, hydroxycarotic acid, hydroiodic acid, malic acid, s teroic, citric acid, and the like.
  • Other acids such as oxalic, while not in themselves pharmaceutically acceptable, can be used in the preparation of salts useful as intermediates to obtain the compounds of the invention and their pharmaceutically acceptable salts.
  • Suitable base salts include sodium, lithium, potassium, magnesium, aluminum, calcium, zinc, N, N,-dibenzylethylenediamine, chloroprocaine, choline, diethanolamine, B. Diamine, N-methylglucamine and procaine salts.
  • the present invention also encompasses prodrugs of the compounds of the invention which, upon administration, are chemically converted by metabolic processes and thereafter become active drugs.
  • prodrugs are functional derivatives of the compounds of the invention which are readily converted in vivo to the desired compound of formula (I).
  • conventional methods for selecting and preparing suitable prodrug derivatives are described in "Des ign Of Prodrugs", H Bund Saard, El Sevier, ed., 1985.
  • the invention also includes active metabolites of the compounds of the invention.
  • compositions comprising a racemate or an optical isomer of a compound of the invention and at least one pharmaceutically acceptable carrier which is useful for in vivo treatment and is biocompatible.
  • the pharmaceutical compositions can be prepared in a variety of forms depending on the route of administration.
  • the compounds mentioned in the present invention can also be prepared into various pharmaceutically acceptable salts.
  • the agonistic effects of the compounds of the invention on PPAR can be determined by screening the functional effects of transient transfection of compounds in 293-T cells to determine their ability to activate PPAR isoforms.
  • the effect of the receptor subtype on the transcriptional activity of the same target gene was compared using a pre-established chimeric receptor system, and R luc was used as an internal standard to reduce endogenous effects.
  • the human PPARou PPARy and ⁇ ligand binding domains are each fused to the yeast transcription factor GAL4 DNA binding domain.
  • the mammalian expression vector p ⁇ was ligated, and three plasmids pM-hPPARa/GAL4, pM-PPARy/GAL4 and pM-PPAR3/GAL4 were constructed. Linking the GAL4 DNA binding region to pB4-tk-luc pB4-RES-tk-luc (a reporter gene for firefly luciferase containing a GAL4 DNA binding site). Transfection efficiency and endogenous effects were corrected using pRL-CMV-Rluc as an internal standard.
  • the 293-T cells were seeded in 48-well plates at a cell density of 2-4xl 0 4 / well, culture was 10% defatted fetal calf serum (FCS) in phenol red-free 1640 medium without antibiotics. After 48 hours, the culture medium was changed to 5% defatted FCS phenol red-free antibiotic-free 1640 medium, and then three subtypes of pM-hPPAR/GAL4, pB4-RES-tk-luc and pRL-CMV-, respectively. Three plasmids of Rluc were co-transfected into 293-T cells, administered 24 hours later, and the intensity of luciferase was measured 24 hours after administration. 0.2% 0 DMS0 was used as a blank control. The results indicate that the compounds of the present invention have some agonistic effects on various subtypes of PPAR.
  • FCS fetal calf serum
  • compositions of the present invention comprise an effective amount of a compound of formula I according to the invention or a pharmaceutically acceptable salt or hydrate thereof and one or more suitable pharmaceutically acceptable carriers.
  • Pharmaceutically acceptable carriers herein include, but are not limited to, ion exchangers, alumina, aluminum stearate, lecithin, serum proteins such as human albumin, buffer shields such as phosphate, glycerin, sorbic acid, potassium sorbate, Partial glyceride mixture of saturated vegetable fatty acids, water, salt or electrolyte, such as protamine sulfate, disodium hydrogen phosphate, potassium hydrogen phosphate, sodium chloride, zinc salt, colloidal silica, magnesium trisilicate, polyethylene Pyrrolidone, cellulosic material, polyethylene glycol, sodium carboxymethyl cellulose, polyacrylate, beeswax, lanolin.
  • composition of the compound of the present invention can be administered in any of the following ways: oral, spray inhalation, rectal administration, nasal administration, buccal administration, topical administration, parenteral administration, such as subcutaneous, intravenous, intramuscular, intraperitoneal, sheath Intra, intraventricular, intrasternal, and intracranial injection or input, or by means of an explant reservoir.
  • oral, intraperitoneal or intravenous administration is preferred.
  • the compounds of the invention may be formulated in any orally acceptable form including, but not limited to, tablets, capsules, aqueous solutions or aqueous suspensions.
  • the carrier used for tablets generally includes lactose and corn starch, and a lubricant such as a hardener may also be added.
  • Magnesium citrate The diluent used in the capsule formulation generally comprises lactose and dried cornstarch.
  • Aqueous suspension formulations are usually prepared by admixing the active ingredient with a suitable emulsifier and suspension. If desired, some of the above oral preparation forms may also contain some sweeteners, fragrances or colorants.
  • the compounds of the invention When applied topically, especially in the treatment of facial or organs easily accessible by topical application, such as eye, skin or lower intestinal neurological diseases, the compounds of the invention may be formulated into different topical preparations according to different affected faces or organs.
  • the form is specifically described as follows:
  • the compound of the present invention can be formulated into a preparation form of a micronized suspension or solution, and the carrier used is an isotonic pH of sterile saline, which may or may not be added.
  • Preservatives such as benzyl chloride alkoxide.
  • the compound can also be formulated into a bone form such as vaseline.
  • the compounds of the invention When applied topically to the skin, the compounds of the invention may be formulated in a suitable cartilage, lotion or cream formulation wherein the active ingredient is suspended or dissolved in one or more carriers.
  • Carriers for cartilage preparations include, but are not limited to: mineral oil, liquid petrolatum, white petrolatum, propylene glycol, polyethylene oxide, polypropylene oxide, emulsifying wax and water; lotions or creams may be used including but not limited to: minerals Oil, sorbitan monostearate, Tween 60, cetyl esters wax, hexadecene aryl alcohol, 2-octyldodecanol, benzyl alcohol and water.
  • the compounds of the present invention can also be administered in the form of a sterile injectable preparation, including sterile aqueous or oily suspension or sterile injection solutions.
  • a sterile injectable preparation including sterile aqueous or oily suspension or sterile injection solutions.
  • carriers and solvents which can be used include water, Ringer's solution and isotonic sodium chloride solution.
  • sterilized, fixed oils may be employed as a solvent or suspension medium such as a monoglyceride or a diglyceride.
  • the dosage and method of use of the compounds of the invention depends on a number of factors, including the age, weight, sex, natural health, nutritional status of the compound, the strength of the compound, the time of administration, the rate of metabolism, the severity of the condition, and Subjective judgment of the doctor.
  • a preferred dosage is from 0.01 to 100 mg/kg body weight per day, wherein the optimal dose is from 5 mg/kg to 10 mg/kg body weight per day.
  • the melting point of the compound was determined by a YRT-3 type melting point apparatus, and the temperature was not corrected.
  • - NMR spectra were determined by a Bruker ARX 400 nuclear magnetic instrument.
  • the FAB quality was measured by a Zabspect high resolution magnetic mass spectrometer.
  • the title compound was prepared from phenyl hydrazide as a general procedure to afford a white solid.
  • the title compound was prepared using p-bromobenzamide as a crude material.
  • reaction product of (II) is dissolved in 40 ml of 90% aqueous methanol solution, added with 500 mg of p-toluenesulfonic acid, and reacted at room temperature for 12-24 hours, concentrated, and separated by column (elution system: chloroform / decyl alcohol) to obtain light yellow To yellow 4-[(2-aryl-4-methylthiazol-5-yl)methylthio]-1,2-catechol.
  • Example 1 5-[(4-Methyl-2-phenyl-1,3-thiazol-5-yl)-methylthio]-1,3-benzodioxole-2, 2-dicarboxylic acid monomethyl ester 0.86 g (2.61 ⁇ ol) of intermediate 14 and 2.56 g (7.88 ol) of cesium carbonate were added to 40 dl of dry acetone, and 0.86 g (2.70 mmol) of diethyl 2,2-dibromomalonate was added dropwise in 15 ml of dryness.
  • Elution system methylene chloride / decyl alcohol), 5-[(4-methyl-2-phenyl-1,3-thiazol-5-yl)-methylthio]-l, 3 as a pale yellow solid - inter-benzo dioxole - 2, 2 - dicarboxylic acid monomethyl ester 0.116g (0.26mraol), a yield of 60.5%.
  • Example 2 Using the preparation method of Example 1, the intermediate 14 was changed to the intermediate 15 to give 5- ⁇ [4-methyl-2-(4-trifluoromethylphenyl)-1,3 as a pale yellow solid. - Thiazol-5-yl]-methylthio ⁇ -1,3-benzodioxole-2,2-dicarboxylic acid monomethyl ester.
  • Example 8 Using the preparation method of Example 8, the intermediate 15 was changed to the intermediate 16 to give 5- ⁇ [4-mercapto-2-(4-bromophenyl)-1,3-thiazole as a pale yellow solid. 5- yl] - yl ⁇ methylthio inter-1,3-benzo-dioxole - 2,2-dicarboxylic acid monoethyl ester.
  • Example 8 Using the preparation method of Example 8, the intermediate 15 was changed to the intermediate 17 to give 5- ⁇ [4-indol-2-(4-methoxyphenyl)-1,3- as a pale yellow solid. Thiazol-5-yl]-indolyl ⁇ -1,3-benzodioxole-2,2-dicarboxylic acid monoethyl ester.
  • the intermediate 15 was changed to the intermediate 18 to give 5- ⁇ [4-methyl-2-(3,5-dimethoxyphenyl)- 1, 3-thiazol-5-yl]-methylthio ⁇ -1,3-benzodioxol-2,2-dicarboxylic acid monoethyl ester.
  • Example 8 Using the preparation method of Example 8, the intermediate 15 was changed to the intermediate 21 to give 5- ⁇ [4-methyl-2-(naphthalen-2-yl)-1,3-thiazole as a pale yellow solid. 5-Alkyl]-indolyl ⁇ -1,3-benzodioxole-2,2-dicarboxylic acid monoethyl ester.
  • Example 13 Using the preparation method of Example 13, the intermediate 15 was changed to the intermediate 22 to give 5- ⁇ [4-methyl-2-(1,3-benzodioxole) as a yellow solid. 5 -amino)-1,3-thiazol-5-yl]-methylthio ⁇ -1,3-benzodioxole-2,2-dicarboxylic acid.
  • Example 2 Using the preparation method of Example 1, the intermediate 14 was changed to an intermediate. 23, 5-[2-(5-methyl-2-phenyl-1,3-Poxazol-4-yl)-ethoxy]-1,3-benzodioxane as a pale yellow solid Monoheterocyclopentene-2,2-dicarboxylic acid monomethyl ester.
  • the 293-T cells were seeded into 48-well plates at a cell density of 2-4xl0 4 cells / well, culture was 10% defatted fetal calf serum (FCS) in phenol red-free 1640 medium without antibiotics. After 48 hours, the culture medium was changed to 5% defatted FCS phenol red-free antibiotic-free 1640 medium, and then three subtypes of pM-hPPAR/GAL4, pB4-RES-tk-luc and pRL-CMV-, respectively. Three plasmids of Rluc were co-transfected into 293-T cells, administered 24 hours later, and the intensity of luciferase was measured 24 hours after administration. The results were expressed in terms of photon number and growth factor, as shown in Table 1. At 0.2%. DMS0 was used as a blank control. Table 1. P The agonistic effect of the compounds of the invention on PPAR ( ⁇ )

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Description

1， 3 -苯并间二氧杂环戊烯 -2， 2-二羧酸衍生物、
其制备方法和医疗用途 技术领域
本发明涉及新颖的化合物， 具体地说， 本发明涉及能激活人 类过氧化物酶体增殖因子活化受体（简称 hPPAR)的 1， 3-苯并间二 氧杂环戊烯- 2， 2-二羧酸衍生物或其可药用盐、 它们的制备方法、 包含所述化合物的药物組合物，以及所迷化合物用于制备治疗和 / 或预防 hPPAR介导的疾病或病症的药物的用途。 背景技术
过氧化物酶体增殖因子活化受体（筒称为 PPAR)是与糖皮质激 素受体、 维甲酸受体和甲状腺素受体等同属于核受体超家族的配 体依赖型转录因子。 迄今为止， 已发现 PPARs存在三种亚型： α、 γ和 δ (也称 ρ ) ， 它们被不同的基因编码。 而且， ΡΡΑΙΙγ由于启 动子和拼接方式不同分为两种同工型： ^、 γ2， 两者仅 Ν端序列不 (Vidal-Puig, J. Cl in. Inves t. , 97: 2553-2561, 1996)。 当 被特定小分子激活后， PPARs能与靶基因启动子区域的 PPARs反 应元件 （PPRE )相互作用， 从而调节该基因的表达。 PPARs 是体 内葡萄糖、 脂类、 胆固醇代谢的重要转录调节因子。
PPARa 主要在对脂类有极高分解代谢活性的组织如椋色脂肪 組织和肝脏中表达，其次是在肾、心脏、骨骼肌中（Endocnnology, 1995, 137, 354)。 它能正控制或负控制与脂肪酸代谢和胞内输送 有关的基因（例如酰基 CoA合成酶、脂肪酸结合蛋白庸和脂蛋白脂 肪酶）以及与胆固醇和中性脂质的代谢有关的载脂蛋白（AI， Al l , CI I I)基因的表达。 ΡΡΑΙΙγ主要存在于脂肪组织中， 也少量存在于 骨！^肌、 肝脏、 结肠、 视网膜、 免疫***中。 最近研究结果也提 示，其高度表达于巨噬细胞、 包括动脉粥样硬化的泡沫细胞中。其 中， ？？入1^2主要是在脂肪组织中专一性表达的， 而 ΡΡΑίΙγι则在各 种组织中均有发现， 其中在肾、 肠和心脏表达最高。 PPAHy 主要 调节涉及脂肪细胞分化和胰岛素敏感性基因的表达（J. Lipid. Res. , 1996, 37, 907)。 PPARS 分布广泛， 在许多组织中均有表 达， 其中肠、 肾、 心脏中表达最高。 已经证明， PPAR8 的激活可 以引起 HDL水平增加以及 LDL和 VLDL水平降低。
噻唑烷二酮类药物如罗格列酮在临床上显示可增强 II型糖尿 病患者的胰岛素作用， 降低血清葡萄糖。 已报道噻唑烷二酮为 PPARy的有效和选择性的激活剂，并直接结合到 ΡΡΑΙΙγ受体（J. Μ. Lehmann等， J. Biol. Chera. 12953-12956 , 270 (1995) )。
贝特类（f ibrates)药物一向被广泛用作高脂血症的治疗药， 可降低血清甘油三酯（ 20-50 % )、 LDLc ( 10-15 % )， 并增加 HDLc ( 10-15 % )。实验表明， f ibrates对血清脂质的作用是通过 PPARa 的激活作用介导的。 参见例如， B. Stael s 等， Curr. Pharra. Des.， 1-14, 3 (1) , (1997)。 PPARa的激活引起增加脂肪酸分解代谢 和降低肝脏中脂肪酸再次合成（引起甘油三酯合成和 VLDL 产生 / 分泌减少）的酶的转录。 此外， PPARa激活降低 apoC- I II的产生。 apoC-II I (LPL活性的抑制剂）产生的减少增加了 VLDL的清除（ J. Auwerx等， Atherosc leros i s, J59-S37, 124 (Suppl) , (1996) )。
PPAR涉及到许多生物过程和疾病状态， 包括高胆固醇血症、 血脂异常和糖尿病等， 而目前的药物由于毒副作用等原因， 作用 并不是 理想， 因此需要一种安全有效的 PPAR激动药物， 它可选 择性的激活一个亚型， 或同时激活多个亚型。 发明内容
本发明的目的是寻找并开发具有 PPAR激动活性的小分子化合 物， 用来治疗 hPPAR介导的疾病、 危险因子或病症， 如血脂异常、 高脂血症、 高胆固醇血症、 动脉粥样硬化、 高血糖、 I型糖尿病、 I I型糖尿病、 胰岛素抗性、 糖尿病并发症、 耐糖功能不全、 X综 合征、 心力衰竭、 心血管症、 患有如肥胖症、 厌食症、 贪食症和 神经性厌食症患者的食欲和食物吸收的调节。
本发明人已经发现通式 I 的化合物可以用于治疗或预防 hPPAR介导的各种疾病、 危险因子或病症。
因此， 在本发明的一个方面， 本发明提供通式 I化合物， 其 消旋体或旋光异构体或其可药用盐和溶剂化物，
Figure imgf000006_0001
1^和 112独立地选自 H, d- C6的直链或支链烷基， 任选在苯环 上被一或多取代的苄基，所述的取代基选自 d - C6的直链或支链 烷氧基、 d - C6的直链或支链烷基、 C2 - C6直链或支链的烯基、 C3 - Cfi的环烷基、 卤素、 腈基、 三氟甲基、 三氟甲氧基；
X选自 0和 S原子；
n选自 1， 2， 3和 4;
Y和 Z之一是 N,而另一个是 S或 0;
R3选自 H， 卤素， d - C6的直链或支链烷基， C2 - C6直链或支 链的烯基和 C3 - C6的环烷基；
Ar为芳香碳环或芳香杂环， 其中的环可以是单环、 双环或三 环； 每个环由 5 - 6个原子組成， 所述芳香杂环中包括 1 - 4个选 自 0、 N、 S的杂原子， 上述芳香碳环或芳香杂环任选被 1 - 5个选 自下面的取代基取代： 卤素， 硝基， 羟基， 羟甲基， 三氟甲基， 三氟甲氧基， d - C6直链或支链烷基， C2 - C6直链或支链烯基， d - C4烷氧基， C2 - (^烯氧基， 苯氧基， 苄氧基， 羧基或氨基。
另一方面，本发明提供包含本发明通式（I)化合物的药用組合 物，其含有至少一种通式 I化合物、其消旋体或旋光异构体或其可 药用盐、 溶剂化物， 以及一种或多种药用载体或赋形剂。
另一方面， 本发明还涉及制备通式 I化合物或者其可药用盐 或溶剂化物的方法。
在又一方面，本发明涉及通式 I化合物用于制备治疗和 /或预 防 hPPAR介导的疾病或病症的药物的用途。
在又一方面， 本发明提供了治疗和 /或预防 hPPAR介导的疾 病、 危险因子或病症的方法，包括给予有此需要的对象治疗和 /或 预防有效量的本发明化合物。
本发明中所述的 hPPAR介导的疾病、 危险因子或病症包括血 脂异常、 高脂血症、 高胆固醇血症、 动脉粥样硬化、 高血糖、 I 型糖尿病、 I I型糖尿病、 胰岛素抗性、 糖尿病并发症、 耐糖功能 不全、 X综合征、 心力衰竭、 心血管症、 患有如肥胖症、 厌食症、 贪食症和神经性厌食症患者的食欲和食物吸收的调节。
在本发明的一个实施方式中， 本发明提供了通式 I化合物、 其消旋体或旋光异构体、 其可药用盐或溶剂化物，
其中：
1^和 112独立地选自 H， d- C6的直链或支链烷基， 任选在苯环 上被一或多取代的苄基，所述的取代基选自 d- C6的直链或支链 烷氧基、 d-C6的直链或支链烷基、 C2- C6直链或支链的烯基、 C3 -C6的环烷基、 卤素、 腈基、 三氟甲基、 三氟甲氧基；
X选自 0和 S原子；
n选自 1， 2， 3和 4;
Y和 Z之一是 N，而另一个是 S或 0;
R3选自 H, 卤素， d-C6的直链或支链烷基， C2-C6直链或支 链的烯基和 C3- C6的环烷基；
Ar为芳香碳环或芳香杂环， 其中的环可以是单环、 双环或三 环； 每个环由 5- 6个原子組成， 所述芳香杂环中包括 1-4个选 自 0、 N、 S的杂原子， 上述芳香碳环或芳香杂环任选被 1一 5个选 自下面的取代基取代： 鹵素， 硝基， 羟基， 羟甲基， 三氟甲基， 三氟甲氧基， d- C6直链或支链烷基， C2-C6直链或支链烯基， d -C4烷氧基， C2- C4烯氧基， 苯氧基， 苄氧基， 羧基或氨基。
根据本发明，术语 "芳香碳环" 的实例包括但不限于苯、 萘、 蒽、 菲、 1， 3-苯并间二氧杂环戊烯、 茚、 芴、 荒。
根据本发明，术语 "芳香杂环"的实例包括但不限于吡啶、 吡 咯、 呋喃、 噻吩、 吡唑、 咪唑、 噻唑、 p恶唑、 异喁唑、 吲哚、 苯 并呋喃、 苯并味唑、 咔唑、 哒噪、 嘧，定、 吡，秦、 喹啉、 异喹啉、 嘌呤、 吩噻嗪、 吩"恶嗪。
在本发明的一个优选实施方式中，本发明提供了通式 Π所代 表的化合物， 包括其消旋体或旋光异构体或其可药用盐或溶剂化 物：
Figure imgf000009_0001
II
其中：
R2选自 H， d- C6的直链或支链烷基， 任选在苯环上被一或多 取代的苄基，所述的取代基选自 d- (；6的直链或支链烷氧基、 d - C6的直链或支链烷基、 C2 - C6直链或支链的烯基、 C3 - C6的环烷基、 卤素、 腈基、 三氟甲基、 三氟甲氧基；
X选自 0和 S原子；
n选自 1, 2, 3和 4;
Y和 Z之一是 N，而另一个是 S或 0;
Ar为芳香碳环或芳香杂环， 其中的环可以是单环、 双环或三 环； 每个环由 5- 6个原子组成， 所述芳香杂环中包括 1-4个选 自 0、 N、 S的杂原子， 上述芳香碳环或芳香杂环任选被 1 - 5个选 自下面的取代基取代： 卤素， 硝基， 羟基， 羟曱基， 三氟甲基， 三氟甲氧基， d-C6直链或支链烷基， C2- C6直链或支链烯基， d - 氧基， C2- (4烯氧基， 苯氧基， 苄氧基， 绫基或氨基。
本发明优选的化合物包括：
5- [ (4 -甲基- 2-苯基- 1， 3-噻唑- 5-基） -甲硫基] -1， 3-苯并间二氧 杂环戊烯- 2， 2-二羧酸单甲酯；
5- {[4-甲基- 2-(4-三氟甲基苯基）- 1, 3-噻唑- 5-基] -甲硫 基}-1, 3-苯并间二氧杂环戊烯 -2, 2-二羧酸单甲酯；
5-{[4-甲基 -2- (4-溴苯基）-1， 3-噻唑- 5 -基] -甲硫基}-1, 3-苯并 间二氧杂环戊烯 -2， 2-二羧酸单甲酯； 5- {[4-甲基 -2- (3， 5-二甲氧基苯基）-1,3-噻唑 -5-基]-甲硫 基}- 1， 3-苯并间二氧杂环戊烯 -2， 2-二羧酸单甲酯；
5-{[4-甲基-2-(噻吩-2-基）-1, 3-噻唑 -5-基] -曱硫基 }-1， 3 -苯并 间二氧杂环戊烯- 2， 2-二羧酸单曱酯；
5- { [4-甲基 -2- (噻吩 -3-基) -1， 3-噻唑- 5-基] -甲硫基} -1, 3-苯并 间二氧杂环戊烯- 2， 2-二羧酸单甲酯；
5-{[4-甲基-2-(萘-2-基）-1, 3-噻唑 -5-基〗-曱硫基 }- 1， 3-苯并间 二氧杂环戊烯 -2， 2-二羧酸单甲酯；
5- {[4-甲基- 2-(4 -三氟甲基苯基） -1， 3-噻唑 -5 -基] -甲硫 基}-1， 3-苯并间二氧杂环戊烯 -2， 2 -二羧酸单乙酯；
5-{[4-甲基 -2-(4-溴苯基）- 1, 3-噻唑- 5 -基] -甲硫基}-1, 3 -苯并 间二氧杂环戊烯 -2, 2-二羧酸单乙酯；
5-{[4-甲基 -2-(4 -甲氧基苯基）-1， 3-噻唑 -5-基] -甲硫基}-1， 3- 苯并间二氧杂环戊烯 -2， 2-二羧酸单乙酯；
5- {[4-甲基 -2- (3， 5-二曱氧基苯基）-1, 3-噻唑- 5-基] -甲硫 基 }- 1， 3-苯并间二氧杂环戊烯 -2， 2-二羧酸单乙酯；
5-{[4-甲基-2-(萘-2-基）-1, 3-噻唑- 5-基]-甲硫基 }-1， 3-苯并间 二氧杂环戊烯 -2， 2-二羧酸单乙酯；
5- {[4-曱基 -2- (4-三氟甲基苯基）-1， 3-噻唑- 5-基] -甲硫 基}-1， 3-苯并间二氧杂环戊烯 -2， 2-二羧酸；
5- { [4-甲基 -2- (1， 3-苯并间二氧杂环戊烯 -5-基） -1， 3 -噻唑 -5- 基] -甲硫基}-1， 3-苯并间二氧杂环戊烯 -2， 2-二羧酸； 和
5- [2- (5-曱基 -2-苯基 -1, 3-p恶唑- 4-基）-乙氧基 ]- 1， 3-苯并间二 氧杂环戊烯- 2, 2-二羧酸单甲酯；
以及其可药用益或溶剂化物。
根据本发明，上述通式 I和 /或通式 11化合物或其可药用盐或 溶剂化物可用以下方法制备， 其包括以下步驟： 1) 在溴素和溴化钠存在下，使邻苯二酚与硫氰酸钠反应得式
III 的化合物，将式 III 的化合物与原甲酸三乙酯反应， 得式 IV 的化合物；
Figure imgf000011_0001
III IV
或者，
使 1， 2， 4 -三羟基苯酚与原曱酸三乙酯反应，得式 V的化合物:
Figure imgf000011_0002
V
2) 将步骤 1得到的式 IV的化合物先用硼氢化钠还原， 接着与式 I的中间体在碱（例如氢氧化钠、 碳酸铯、 碳酸钾）存在下反应：
Figure imgf000011_0003
VI
其中， Y， Ζ, n, Ar, R3的定义同通式 I， W为卤素:
可以得到其中 X为 S的式 VII的化合物：
Figure imgf000011_0004
VII
其中， Y， Ζ, n， Ar, R3的定义同通式 I; 或者，
使式 V的化合物与式 VI的化合物 （W为卤素或羟基）在碱， 例如氢氧化钠、碳酸铯、碳酸钾， 或者 DEAD (偶氮二羧酸二乙酯， 购自 ACR0S )和 PPh3 (三苯基磷 )存在下反应，
可以得到其中 X为 0的式 VII的化合物：
Figure imgf000012_0001
VII
其中， Y， Z， n， Ar， R3的定义同通式 I;
3) 使步骤 2得到的式 VII的化合物在对甲苯磺酸存在下脱保护， 得式 VIII的化合物：
Figure imgf000012_0002
VIII
其中， X, Y, Z, n, Ar， R3的定义同通式 I;
4) 使步骤 3得到的式 VI 11的化合物与式 IX (购自 ACROS、 A 1 dr i ch) 的化合物：
Figure imgf000012_0003
IX
其中， Rl 5 R2的定义同通式 I、 但不为 H;
在碳酸铯、 碳酸钾等碱存在下反应， 得到通式 I的化合物:
Figure imgf000013_0001
其中， X, Y, Z, n， Ar， Rl 5 R2， R3的定义同通式 I、 但 Rl 5 R2不 为 H。
进一步地，将上述通式 I 的化合物与碱金属氢氧化物反应或 与稀盐酸、 三氟醋酸等酸反应， 水解可得 ^和^其一为 H或都为 H的通式 I的化合物：
Figure imgf000013_0002
其中， X， Y, Z， n, Ar , R19 R2， R3的定义同通式 I， 且 ^和 R2其 一为 H或都为 H。
上述水解产物中， 当 R3为甲基时， 即是通式 I I化合物。 Ar、 Ύ (CH2)n.
II
R2的定义同通式 II。 通式 I和通式 II化合物的合成反应方案详见下列反应路线: 反应步驟一:
Figure imgf000014_0001
(III) (IV) 将 Br2/NaBr的甲醇溶液緩慢滴加到邻苯二酚和硫氰酸钠的 0 °C的甲醇反应液中， 0°C反应 3 小时后， 用水终止反应， 用饱和 NaHCO^ 调至近中性， 乙酸乙酯提取， 干燥。 过滤， 浓缩后柱分 离（洗脱剂： 正己烷 /乙酸乙酯 /乙酸***）， 得白色固体的式 III 化合物。 将式 III化合物、 原甲酸三乙酯， 酸性离子交换树脂， 4A分子筛在无水苯中回馏 72 - 96小时， 过滤， 浓缩，柱分离（洗 脱剂： 正己烷 /乙酸乙酯***）， 得到浅黄色油状的式 IV化合物。 这里所使用的硅胶为常规柱层析用硅胶， 颗粒度 10 - 40μαι;
或者
Figure imgf000014_0002
V 将 1, 2， 4-三羟基苯酚， 原甲酸三乙酯， 酸性离子交换树脂， 4A分子筛在无水苯中回馏 72 - 96小时，过滤， 浓缩，柱分离（洗 脱剂： 正己烷 /乙酸乙酯***） ， 得到浅黄色固体的式 V化合物： 反应步骤二:
Figure imgf000015_0001
VI I
其中， Ar， Y， Z, R3， n的定义同通式 I， W为卤素， 优选 Br、 Cl。
将式 IV的化合物和硼氢化钠在乙醇中回馏 10 - 15分钟后， 降温， 加入碱（碳酸铯、 碳酸钾或氢氧化钠）后滴加式 VI的化合 物， 室温反应过夜或回流 3-8小时， 过滤， 浓缩， 柱分离 （洗脱 剂： 正己烷 /乙酸乙酯***）， 得到黄色油状的式 VI I化合物（其 中 X为 S ) ；
或者
Figure imgf000015_0002
V VI I 将式 V的化合物与式 VI的化合物（ W为 ¾素或羟基）在碱（碳 酸铯、 碳酸钾或氢氧化钠 )或者 DEAD (偶氮二羧酸二乙酯， 购自 ACR0S )和 PPh3 (三苯基磷）存在下， 或室温反应过夜或回流 3-8 小时， 柱分离 （洗脱剂： 正己烷 /乙酸乙酯***）， 得到黄色油状 的式 VI I化合物 （其中 X为 0 ) ； 反应步骤三:
Figure imgf000016_0001
VII VIII
将式 VII的化合物在甲醇 /水反应体系中， 用对甲苯磺酸脱保 护， 室温反应 12-24小时后， 浓缩， 柱分离 （洗脱剂： 氯仿 /甲醇 ***） ， 得到白色或黄色式 VIII化合物； 反应步骤四:
Figure imgf000016_0002
VIII I
将式 VI 11化合物在碱-碳酸铯或碳酸钾存在下与式 IX化合物 (购自 ACR0S、 Aldrich)在无水乙腈或丙酮中室温反应 3-5小时， 过滤， 浓缩后柱分离 （洗脱剂： 正己烷 /乙酸乙酯***）， 得黄色 的油状通式 I的化合物， Ar， Y， Ζ， η， X， Rl9 R2， R3的定义同通 式 I, 但 ^和 R2不是 H。
进一步地
Figure imgf000016_0003
I I
将上述得到的 1^和112不是 H的通式 I的化合物与碱金属氢氧 化物反应或与稀盐酸、 三氟醋酸等酸反应 2- 6小时， 水解得 ^和 R2其一是 H或都是 H的式 I的化合物，其中， ΑΓ， Υ, Ζ, η， X， Ri, R2， R3的定义同通式 I。
在上述水解产物中， 当 R3为甲基且 ^为氢时， 即是通式 II 化合物。
Figure imgf000017_0001
X, Y, Z, n, Ar, R2的定义同通式 II。 本发明上述反应路线中所用到的中间体式 VI 化合物可按下 列方法制备：
Figure imgf000017_0002
Figure imgf000017_0003
使式 X化合物芳香甲酰胺（V为 0， 购自 ACR0S和 Aldrich, 或由相应的芳香甲酸制备而得）或硫代芳香甲酰胺（V为 S, 由相 应的芳香甲酰胺硫代而得） 与 2- !¾代-3-氧代-羧酸乙酯或式 XI 化合物（R3的定义同通式 1， ¥为卤素，（1选自 1， 2， 3; 购自 ACR0S 和 Aldr ich, 或由相应的化合物！ ¾代而得）合环得式 XI I化合物 ( Y, Z, Ar， R3的定义同通式 I， m选自 0， 1， 2， 3 ) 。 式 XI I 化合物经四氢铝锂 （LiAlH4， 购自 ACR0S )还原后再 代而得式 VI化合物。 其中， Y, Z, Ar， R3， n的定义同权利要求 1， W为卤 素。
本领域技术人员应该认识到通式 I或通式 I I化合物存在手性 中心。 当需要式 I或式 I I化合物为单一的对映体时，可以使用在 所有可能的步骤中均处于单一对映异构体形式的反应物来制备， 或者在单一对映异构体形式的试剂或催化剂的存在下进行反应来 制备， 或者通过常规方法拆分立体异构体混合物来制备。 一些优 选的方法包括使用微生物进行拆分， 拆分与手性酸如扁桃酸、 樟 脑磺酸、 酒石酸、 乳酸等任何可使用的酸形成的非对映异构体的 盐，或者拆分与手性碱如番木鳖碱（brac ine)、金鸡纳树生物碱及 其衍生物等形成的非对映异构体的盐。常用的方法见 Jaques等人 编辑的 "Enant iomers ， Racemates and Resolut ion" (Wi ley Interscience, 1981)。
本领域技术人员应该意识到， 本发明化合物也可以以其可药 用盐或溶剂化物的形式使用。通式 I或通式 II化合物的生理学上 可接受的盐包括由药学上可接受的无机酸或有机酸或者无机碱或 有机碱形成的常规的盐以及季铵的酸加成盐。 合适的酸盐的更具 体的例子包括盐酸、 氢溴酸、 硫酸、 磷酸、 硝酸、 高氯酸、 富马 酸、 乙酸、 丙酸、 琥珀酸、 羟基乙酸、 甲酸、 乳酸、 马来酸、 酒 石酸、 柠檬酸、 朴酸、 丙二酸、 羟基马来酸、 苯乙酸、 谷氨酸、 苯甲酸、 水杨酸、 富马酸、 甲苯磺酸、 甲磺酸、 萘- 2-磺酸、 苯磺 酸、 羟基蔡甲酸、 氢碘酸、 苹果酸、 s teroic、 鞣酸等的盐。 其它 的酸， 如草酸， 虽然其本身并非药学上可接受的， 但可以用于制 备用作中间体的盐， 以获得本发明化合物及其可药用盐。 合适的 碱盐的更具体的例子包括钠、 锂、 钾、 镁、 铝、 钙、 锌、 N, N，- 二苄基乙二胺、 氯代普鲁卡因、 胆碱、 二乙醇胺、 乙二胺、 N -甲 基葡糖胺和普鲁卡因盐。 此后涉及到本发明的化合物时， 包括通 式 I或通式 II化合物及其可药用盐和溶剂化物。
本发明还包括本发明化合物的前药， 该前药一经给药， 即通 过代谢过程进行化学转化， 之后变成具有活性的药物。 通常， 这 类前药是本发明化合物的功能性衍生物， 其在体内容易转化成所 需的式（I)的化合物。 例如， 在" Des ign Of Prodrugs", H Bund Saard, El sevier编辑， 1985中描述了选择和制备适宜前药衍生 物的常规方法。
本发明也包括本发明化合物的活性代谢物。
本发明的另一个方面涉及药物組合物， 其含有本发明化合物 的消旋体或旋光异构体和至少一种药学上可接受的载体， 其可用 于体内治疗并具有生物相容性。 所述药物組合物可以根据不同给 药途径而制备成各种形式。 本发明所提及的化合物也可以被制备 成各种药学可接受的盐。
本发明的化合物对 PPAR 的激动作用可以用下述方法进行测 定， 对化合物在 293-T细胞中瞬时转染的功能效应进行筛选， 以 测定它们激活 PPAR亚型的能力。采用预先建立嵌合受体***比较 受体亚型对相同的靶基因转录活性的影响，以 R luc作为内标减少 内源性影响。 将人 PPARou PPARy和 ΡΡΑΙΙδ配体结合域各自与酵 母转录因子 GAL4DNA结合域融合。 再连接到哺乳动物的表达载体 ρΜ上， 构建 pM-hPPARa/GAL4、 pM-PPARy/GAL4和 pM-PPAR3/GAL4 三种质粒。 把 GAL4DNA 结合区与 pB4- tk- luc 连接， 构成 pB4-RES-tk-luc (一个含有 GAL4DNA结合位点的萤火虫荧光素酶 的报告基因）。 以 pRL-CMV-Rluc作为内标校正转染效率以及内源 性影响。
具体而言， 将 293-T细胞种入 48孔板， 细胞密度为 2-4xl 04 个 /孔， 培养液为 10%脱脂胎牛血清 （FCS ) 的无酚红无抗生素的 1640培养基。 48小时后， 将培养液更换为 5%脱脂 FCS的无酚红 无抗生素的 1640培养基，然后分别把三种亚型的 pM- hPPAR/GAL4、 pB4-RES-tk-luc和 pRL- CMV-Rluc三种质粒共转染到 293-T细胞 中， 24小时后给药， 给药后 24小时检测荧光素酶的强度。 以 0. 2 %0DMS0作为空白对照。 结果表明， 本发明化合物对 PPAR各亚型 有一定激动作用。
本发明的药物组合物包括有效剂量的本发明通式 I化合物或 其可药用盐或水合物和一种或多种适宜的可药用载体。 这里的药 用载体包括但不限于： 离子交换剂， 氧化铝， 硬脂酸铝， 卵磷脂， 血清蛋白如人血白蛋白， 緩冲物盾如磷酸盐， 甘油， 山梨酸， 山 梨酸钾， 饱和植物脂肪酸的部分甘油酯混合物， 水， 盐或电解质， 如硫酸鱼精蛋白， 磷酸氢二钠， 磷酸氢钾， 氯化钠， 锌盐， 胶态 二氧化硅， 三硅酸镁， 聚乙烯吡咯烷酮， 纤维素物质， 聚乙二醇， 羧曱基纤维素钠， 聚丙烯酸酯， 蜂蜡， 羊毛脂。
本发明化合物的药物组合物可以以下面的任意方式施用： 口 服， 喷雾吸入， 直肠用药， 鼻腔用药， 颊部用药， 局部用药， 非 肠道用药， 如皮下、 静脉、 肌内、 腹膜内、 鞘内、 心室内、 胸骨 内和颅内注射或输入，或借助一种外植储器用药。其中优选口服、 腹膜内或静脉内给药方式。
当口服用药时，本发明化合物可制成任意口服可接受的制剂 形式，包括但不限于片剂、 胶囊、 水溶液或水悬浮液。 其中， 片剂 使用的载体一般包括乳糖和玉米淀粉， 另外也可加入润滑剂如硬 脂酸镁。 胶囊制剂使用的稀释剂一般包括乳糖和干燥玉米淀粉。 水悬浮液制剂则通常是将活性成分与适宜的乳化剂和悬浮剂混合 使用。 如果需要， 以上口服制剂形式中还可加入一些甜味剂、 芳 香剂或着色剂。
当局部用药时，特别是治疗局部外敷容易达到的患面或器官， 如眼睛、 皮肤或下肠道神经性疾病时， 可根据不同的患面或器官 将本发明化合物制成不同的局部用药制剂形式， 具体说明如下： 当眼部局部施用时， 本发明化合物可配制成一种微粉化悬浮 液或溶液的制剂形式， 所使用载体为等渗的一定 pH的无菌盐水， 其中可加入也可不加防腐剂如氯化苄基烷醇盐。 对于眼用， 也可 将化合物制成骨剂形式如凡士林骨。
当皮肤局部施用时， 本发明化合物可制成适当的软骨、 洗剂 或霜剂制剂形式， 其中将活性成分悬浮或溶解于一种或多种载体 中。 软骨制剂可使用的载体包括但不限于： 矿物油， 液体凡士林， 白凡士林， 丙二醇， 聚氧化乙烯， 聚氧化丙烯， 乳化蜡和水； 洗 剂或霜剂可使用的载体包括但不限于： 矿物油， 脱水山梨糖醇单 硬脂酸酯， 吐温 60， 十六烷酯蜡， 十六碳烯芳醇， 2-辛基十二烷 醇， 苄醇和水。
本发明化合物还可以无菌注射制剂形式用药， 包括无菌注射 水或油悬浮液或无菌注射溶液。 其中， 可使用的载体和溶剂包括 水、 林格氏溶液和等渗氯化钠溶液。 另外， 灭菌的非挥发油也可 用作溶剂或悬浮介质， 如单甘油酯或二甘油酯。
另外需要指出， 本发明化合物的使用剂量和使用方法取决于 诸多因素， 包括患者的年龄、 体重、 性别、 自然健康状况、 营养 状况、 化合物的活性强度、 服用时间、 代谢速率、 病症的严重程 度以及诊治医师的主观判断。 优选的使用剂量介于 0. 01 ~ 100mg/kg体重 /天， 其中最优剂量在 5mg/kg-10mg/kg体重 /天。 具体实施方式
本发明用下述的中间体和实施例进一步说明， 这些中间体和 实施例不构成对本发明的限制。
化合物熔点由 YRT-3型熔点仪测定， 温度未经校正。 - NMR 光谱由 Bruker ARX 400型核磁仪测定。 FAB质傳由 Zabspect高 分辨磁质讲仪测定。 中间体的制备
由芳香甲酰胺制备 2-芳香基 -4-甲基 -5-羟甲基噻唑的一般 操作 A
Figure imgf000022_0001
(a)在 100ml干甲苯中加入 10匪 ol酰胺， lh后反应完全， 过 滤， 浓缩柱分离 （洗脱体系：正己烷 /乙酸乙酯）得固体的硫代芳 香甲酰胺。
(b)在 l OOral 乙醇中加入 lOmraol 取代的硫代芳香甲酰胺、 l lmmo l 2 -氯 -3-氧代丁酸乙酯 （购自 ACR0S ) ， 加热回馏 12-24 小时， 浓缩， 柱分离 （洗脱体系： 正己烷 /乙酸乙酯）得（2-取代 芳香基 -4 -甲基噻唑 -5-基） 甲酸乙酯。
(c)将 10腿 ol ( 2-取代芳香基- 4-甲基噻唑- 5-基） 甲酸乙酯 的 100ml干燥四氢呋喃溶液滴加到（TC的 l lmmol四氢铝锂的 30ml 干燥四氢呋喃反应液中， 滴加完毕， 室温反应 2- 4小时后， 滴加 少许水、 15 %氢氧化钠水溶液、 水终止反应， 无水硫酸镁干燥， 过滤， 蒸干即得产品 2-芳香基 -4-甲基- 5-羟甲基噻唑。
中间体 1
Figure imgf000023_0001
标题化合物以苯曱酰胺为原料如一般操作 A所述制备， 得白 色固体。
MS [M] +=205. 2 m/e; ^-NMR (400MHz, DMSO) δ 7. 89 ~ 7. 87 (in, 2H) , 7. 50 ~ 7. 44 (m, 3H) , 5. 55 (t， 1H)， 4. 64 (d, 2H)， 2. 35 (s， 3H)。
中间体 2
Figure imgf000023_0002
标题化合物以对三氟甲基苯甲酰胺为原料如一般操作 A所述 制备， 得白色固体。 rap: 120. 5 - 122°C
MS [M] +=273. 1 m/e; 'H-NMR (400MHz, DMSO) δ 8. 10 (d, 2H) , 7. 83 (d, 2H)， 5. 66 (t， 1H)， 4. 67 (d, 2H)， 2. 37 (s， 3H)。
中间体 3
Figure imgf000023_0003
标题化合物以对溴苯甲酰胺为原料如一般操作 A所述制备， 得浅黄色固体。
MS [M] +=284. 1 m/e; !H-NM (400MHz, DMSO) δ 7. 82 (d, 2H)， 7. 67 (d, 2H)， 5. 58 (t， 1H)， 4. 63 (d， 2H)， 2. 34 (s， 3H)。
中间体 4
Figure imgf000024_0001
标题化合物以对甲氧基苯甲酰胺为原料如一般操作 A所述制 备， 得浅黄色固体。 MS [M] +=235. 3 m/e
中间体 5
Figure imgf000024_0002
标题化合物以 2， 4-二甲氧基苯甲酰胺为原料如一般操作 A所 述制备， 得浅黄色固体。 MS [M] +-265. 3 ra/e
中间体 6
s s
标题化合物以 2-噻吩甲酰胺为原料如一般操作 Α所述制备， 得浅黄色固体。 MS [M] +=211. 3 ra/e
中间体 7
Figure imgf000024_0003
标题化合物以 3-噻吩甲酰胺为原料如一般操作 A所述制备， 得浅黄色固体。 MS [M] +=211. 3 m/e
中间体 8
Figure imgf000025_0001
标题化合物以 2-萘甲酰胺为原料如一般操作 A所述制备， 得 浅黄色固体。 MS[M]+=255.3 m/e
中间体 9
Figure imgf000025_0002
标题化合物以胡椒基酰胺为原料如一般操作 A所述制备， 得 浅黄色固体。 MS [M] +=249.2 m/e
Figure imgf000025_0003
将 4 -溴 -3-氧代-戊酸乙酯 (24.7g, 0. llmol ) ， 由 3 -氧代- 戊酸乙酯用溴素溴代而得）和苯甲酰胺（20. lg， 0.17raol) 溶于 160mL曱苯中， 加热回流 20小时。 浓缩， 将得到的粗产物经硅胶 柱层析（正己烷：乙酸乙酯 =6: 1) ， 得到浅棕色油状的 2- (5-甲基 -2-苯基- 1, 3 -喁唑 -4-基） -乙酸乙酯.5.6g, 收率 22%。
将 2- (5-甲基- 2-苯基 -1， 3-噁唑- 4-基） -乙酸乙酯 (2.3g, lOmmol ) 溶于 16mL THF, 0。C下滴加至 LiAlH4 ( 0.38g， lOramol) 在 THF中的混悬液 4mL中。 室温搅拌过夜。 反应液依次小心加入 0.4mL水、 0.4raL15°/oNaOH水溶液、 1.2mL水及一勺无水硫酸镁。 过滤， 滤液浓缩， 得到淡黄色固体的 2- (5-甲基- 2-苯基- 1, 3 -噁 唑- 4-基）-乙醇 1.6g, 收率 80% 0 MS [M] +=231.2 m/e; ^-NMR
(400MHz, CDC13) δ 7.99 ~ 7.78 (m, 2H)， 7.43 ~ 7.42 (m, 3H) , 3.94 (t, 2H), 2H), 2.34 (s， 3H)
中间体 11
Figure imgf000026_0001
8.8g(80mmol)邻苯二酚和 20.8g (256mmol)硫氰酸钠的 100ml 曱醇溶液降至 0 °C后， 緩慢滴加 4.4ml (80匪 ol) 溴素和 8.24g(480mmol)溴化钠的 100ml 甲醇溶液， 保持 0。C反应 3小时 后， 加入 300ml水终止反应， 饱和 NaHC03水溶液调至近中性， 乙 酸乙酯提取， 干燥， 浓缩， 柱分离 （洗脱体系： 正己烷 /乙酸乙酯 /乙酸） ， 得白色固体产品 12.73g， 收率 95.3%， rap: 133.0~ 134.5°C。 MS [M]+=167.1 ra/e; ^-NMR (400MHz, DMSO) δ 9.66 (d, 2H), 7.00 (s， 1H)， 6.93 (dd, 1H)， 6.84 (d， 1H)。
中间体 12
Figure imgf000026_0002
在 150ml 圆底瓶中加入 4-硫腈基邻苯二酚（中间体 11) 7.5g(44.9mmol) , 原曱酸三乙酯 9.98g(67.4mmol) , 酸性离子交 换树脂 0.5g, 4A分子筛 0.8g, 100ml无水苯， 回馏 72 - 96小时， 过滤， 浓缩， 柱分离 （洗脱体系： 正己烷 /乙酸乙酯 =25: 1) ， 得 7.24g 浅黄油状产品， 收率 72.3%。 MS [M] +=223.2 ra/e; ^-NMR (400MHz, CDC 13) δ 7.12 (d, 1H)， 7.11 (s, 1H) , 6.93 (s， 1H)， 6.90 (dd, 1H)， 3.73 (q, 2H)， 1.28 (t, 3H)。
中间体 13
Figure imgf000026_0003
以 1，2，4-三羟基苯酚为原料， 操作同中间体 12 MS [M] +=183. 0 ra/e
由 2-芳香基 -4-甲基- 5-羟甲基噻唑制备 4- [ (2-芳香基 -4 -甲 基噻唑 -5 -基）曱硫基 ] -1， 2-邻苯二酚的一般操作 B
Figure imgf000027_0001
Figure imgf000027_0002
(I) 将 2-芳香基 -4-甲基- 5-羟甲基噻唑（5mmo l)溶于 20ml干 燥氯仿中， 滴加 5ralSOCl2，回溜 3-5h后蒸馏， 减压蒸干， 产品待 用。
(I I) 在 100ml 圆底瓶中加入原 甲酸三乙酯保护的 1. 34g (6mmol) 4-氰硫基邻苯二酚（中间体 12)， 35ml绝对乙醇， N2保护，緩慢加入 NaBH4 (0. 24g， 6. 6mmol)，回馏 10-15分钟后降至 室温， 加入碳酸铯后， 滴加（I)的反应产物， 室温、 N2反映过夜， 过滤， 乙酸乙酯洗涤， 浓缩， 柱分离 （洗脱体系： 正己烷 /乙酸乙 酯） ， 得黄色油状产物。
(I I I) 将（I I)的反应产物溶于 40ml 90%甲醇水溶液中， 加入 500mg对甲苯磺酸后室温反应 12-24小时， 浓缩， 柱分离 （洗脱 体系： 氯仿 /曱醇） ， 得浅黄至黄色的 4- [ (2-芳香基 -4-甲基噻唑 -5 -基）甲硫基 ] -1， 2 -邻苯二酚。
中间体 14
Figure imgf000028_0001
标题化合物以中间体 1为原料如一般操作 B所述制备， 得浅 黄色固体。 MS [M] +=329. 4 m/e; 'H-NMR (400MHz, DMSO) δ 9. 10 (d, 2H)， 7. 84 (m， 2H)， 7. 46 (m， 3H)， 6. 77 (s， 1H)， 6. 67 (s， 2H) , 4. 20 (s， 2H)， 2. 12 (s, 3H)。
中间体 15
Figure imgf000028_0002
标题化合物以中间体 2为原料如一般操作 B所述制备， 得浅 黄色固体。 MS [M] +=397. 3 m/e; ^-NM (400MHz, DMSO) δ 9. 11 (d, 2Η) , δ 8. 05 (d， 2H)， 7. 82 (d, 2H) , 6. 76 (s, 1H) , 6. 66 (s, 2H)， 4. 21 (s， 2H)， 2. 12 (s， 3H)。
中间体 16
Figure imgf000028_0003
标题化合物以中间体 3为原料如一般操作 B所述制备， 得浅 黄色固体。 MS [M] +=408. 3 m/e; 1 H-NMR (400MHz, DMSO) δ 9. 11 (d, 2Η) , δ 7. 77 (d, 2H) , 7. 66 (d, 2H) , 6. 77 (s, 1H) , 6. 67 (s, 2H)， 4. 21 (s， 2H)， 2. 14 (s， 3H)。
中间体 17
Figure imgf000029_0001
标题化合物以中间体 4为原料如一般操作 B所述制备， 得浅 黄色固体。 MS [M] +-359. 5 m/e
中间体 18
Figure imgf000029_0002
标题化合物以中间体 5为原料如一般操作 B所述制备， 得浅 黄色固体。 MS [M] +=389. 3 m/e
中间体 19
Figure imgf000029_0003
标题化合物以中间体 6为原料如一般操作 Β所述制备， 得白 色固体。 MS [Μ] +-335. 4 m/e
中间体 20
Figure imgf000029_0004
标题化合物以中间体 7为原料如一般操作 B所述制备， 得浅 黄色固体。 MS [M] +-335. 4 m/e
中间体 21
Figure imgf000030_0001
标题化合物以中间体 8为原料如一般操作 B所述制备， 得浅 黄色固体。 MS [M] +=379.5 m/e
中间体 22
Figure imgf000030_0002
标题化合物以中间体 9为原料如一般操作 B所述制备， 得浅 黄色固体。 MS[M]+=373.4 ra/e
Figure imgf000030_0003
将中间体 10( 10. lg， 0.05raol )、中间体 13( 9. lg， 0.05mol ) 三苯基磷 U4.4lg, 0.055mol ) 溶于干燥的四氢呋喃 （lSOmL) , 滴加含（24.4g， 0.14mol)DEAD的四氢呋喃溶液。 回馏 6小时。 浓 缩， 残留物经硅胶柱层析纯化（正己烷 /乙酸乙酯）， 得浅黄色油 状物。
将得到的油状物溶于 200ml 90% 甲醇水溶液中， 加入 5g对 甲苯磺酸， 室温反应 20小时， 浓缩， 柱分离 （洗脱体系： 氯仿 / 甲醇） ， 得浅黄色固体 9.38g， 收率 60.3%。 MS [M]+=312.0 m/e 实施例
实施例 1: 5- [(4-甲基 -2-苯基 -1， 3-噻唑 -5-基）-甲硫基 ]-1, 3-苯 并间二氧杂环戊烯- 2， 2-二羧酸单甲酯 将 0.86g(2.61匪 ol)中间体 14和 2.56g(7.88讓 ol)碳酸铯加 入 40ral干燥丙酮中， 滴加 0.86g(2.70mmol)2，2-二溴丙二酸二乙 酯的 15ml干燥丙酮溶液， 室温反应 5h后， 过滤， 浓缩， 柱分离 (洗脱体系： 正己烷 /乙酸乙酯） ， 得 0.574g(l.18讓 ol)油状的 5- [ (4-甲基 -2-苯基 -1 , 3-噻唑 -5-基） -甲硫基] - 1， 3-苯并间二氧 杂环戊烯- 2,2-二羧酸二乙酯， 收率 45.2%。
取 0.21g(0.43讓 ol) 5- [(4 -曱基 -2 -苯基 -1， 3-噻唑- 5-基） -甲 硫基] -1， 3-苯并间二氧杂环戊烯 -2， 2-二羧酸二乙酯溶于 6ml 曱 醇和 3ml四氢呋喃的溶液中， 滴加 0.43ml NaOH水溶液（lmol/L) 后， 室温反应 2h, 稀盐酸酸化后， 浓缩， 柱分离 （洗脱体系： 二 氯甲烷 /曱醇） ， 得浅黄色固体的 5- [(4-甲基 -2-苯基 -1， 3-噻唑 -5 -基） -甲硫基] -1， 3-苯并间二氧杂环戊烯- 2， 2-二羧酸单甲酯 0.116g(0.26mraol)， 收率 60.5%。
MS [M] += 444. lm/e; !H-NMR (400MHz, DMS0-d6) δ 7.84 ~ 7.82 (m， 2H，）， 7.48 - 7.45 (m， 3H)， 7.23 (d, 1H) , 7.02 ~ 6.94 (m， 2H) ， 4.39 (s， 2H)， 3.81 (s， 3H) , 2.20 (s， 3H) 实施例 2: 5- { [4-甲基- 2- (4-三氟甲基苯基 ) -1，3-噻唑 -5-基] -甲 硫基 }-1, 3-苯并间二氧杂环戊烯 -2， 2-二羧酸单甲酯
采用实施例 1 的制备方法， 将其中的中间体 14 改为中间体 15，得浅黄色固体的 5- {[4-甲基 -2- (4 -三氟甲基苯基） -1,3-噻唑 -5 -基] -甲硫基}-1, 3-苯并间二氧杂环戊烯 -2, 2-二羧酸单甲酯。
MS [M] +=512.2m/e; 'H-N R (400MHz, DMS0-d6) δ 8.05 (d, 2H) 7.82 (d, 2H)， 7.08 (s， 1H), 6.87 (brs, 2H) , 4.38 (s， 2H)， 3.70 (s, 3H), 2.23 (s， 3H) 实施例 3: 5- {[4-甲基- 2-(4-溴苯基）-1,3-噻唑- 5-基]-甲硫 基}- 1, 3-苯并间二氧杂环戊烯 - 2， 2-二羧酸单甲酯
采用实施例 1 的制备方法， 将其中的中间体 14改为中间体
16, 得浅黄色固体的 5- {[4-曱基- 2-(4-溴苯基）-1,3-噻唑 -5- 基]-甲硫基 } -1,3-苯并间二氧杂环戊烯 -2， 2-二羧酸单甲酯。
MS [M] += 524. lm/e; :H-NMR (400MHz, DMS0-d6) δ 7.78 (d,
2H)， 7.65 (d, 2H), 7.07 (s， 1H)， 6.86 ~ 6.83 (m, 2H)， 4.35
(s, 2H)， 3.70 (s， 3H)， 2.20 (s， 3H) 实施例 : 5-{[4-甲基- 2-(3，5-二甲氧基苯基）-l，3-噻唑 -5-基] - 甲硫基 } -1， 3-苯并间二氧杂环戊烯 -2， 2-二羧酸单甲酯
采用实施例 1 的制备方法， 将其中的中间体 14改为中间体
18,得浅黄色固体的 5-{[4-曱基 -2-（3，5-二甲氧基苯基 )-1，3-噻 唑 -5-基]-甲硫基 }-1， 3-苯并间二氧杂环戊烯 -2， 2-二羧酸单甲 酯。
MS [M] += 504. Om/e; 'H-NMR (400MHz, DMS0-d6) δ 7.25 (d, 1H)， 7.04 (d, 1H)， 6.97 ~ 6.94 (m， 3H)， 6.59 (t， 1H), 4.39 (s， 2H), 3.83 (s， 3H), 3.80 (s， 6H) ， 2.19 (s， 3H) 实施例 5: 5- {[4-甲基 -2- (噻吩 -2-基） -1, 3-噻唑 -5-基] -甲硫 基}-1， 3-苯并间二氧杂环戊烯 -2, 2-二羧酸单甲酯
采用实施例 1 的制备方法， 将其中的中间体 14 改为中间体
19, 得浅黄色固体的 5- {[4-曱基 -2- (噻吩 -2-基）- 1， 3-噻唑 -5- 基]-甲硫基 } -1, 3-苯并间二氧杂环戊烯 -2， 2 -二羧酸单甲酯。
MS [M] += 450. Om/e; ^-NMR (400MHz, D S0-d6) δ 7.66 (dd, 1H)， 7.54 (dd, 1H)， 7.12 (q, 1H)， 7.05 (s， 1H), 6.85 (s， 2H)， 4.32 (s, 2H)， 3.69 (s， 3H)， 2.14 (s， 3H) 实施例 6: 5- {[4-甲基- 2 -（噻吩 -3-基） -1， 3-噻唑 -5-基] -甲硫 基}-1， 3-苯并间二氧杂环戊烯 -2, 2-二羧酸单甲酯
采用实施例 1 的制备方法， 将其中的中间体 14 改为中间体
20, 得浅黄色固体的 5- {[4-甲基 -2- (噻吩 -3-基）- 1， 3-噻唑 -5 - 基]-曱硫基 } -1， 3-苯并间二氧杂环戊烯 -2 , 2-二羧酸单甲酯。
MS [M] += 450. Om/e; 'H-NM (400MHz, DMS0-d6) δ 8.03 (dd, 1H), 7.66 (dd, 1H), 7.48 (dd, 1H)， 7.00 (s， 1H)， 6.80 (s， 2H) ， 4.31 (s， 2H)， 3.66 (s, 3H)， 2.16 (s, 3H) 实施例 7: 5- {[4-甲基- 2- (萘 -2-基） -1， 3-噻唑- 5-基]-甲硫 基} -1, 3-苯并间二氧杂环戊烯 -2， 2-二羧酸单甲酯
采用实施例 1 的制备方法， 将其中的中间体 14 改为中间体
21,得浅黄色固体的 5- { [4-甲基 -2- (萘 -2-基) -1,3-噻唑 -5-基] - 甲硫基 }-1， 3-苯并间二氧杂环戊烯 -2， 2-二羧酸单甲酯。
MS [M] += 494. Om/e; 2H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.43 (s， 1H) ， 8.08 ~ 7.94 (ra, 4H) , 7.59 - 7.55 (m, 2H)， 7.25 (d, 1H)， 7.04 - 6.96 (m， 2H)， 4.43 (s， 2H)， 3.81 (s, 3H) , 2.24 (s， 3H) 实施例 8: 5-{[4-甲基 -2-(4-三氟甲基苯基）-l，3-噻唑 -5-基] -甲 硫基 }-1， 3-苯并间二氧杂环戊烯 -2， 2-二羧酸单乙酯
将 0.90g (2.27mmol)中间体 15和 2.22g(6.83讓 ol)碳酸铯加 入 40ml干燥丙酮中， 滴加 0.74g (2.33mraol) 2， 2-二溴丙二酸二乙 酯的 15ml干燥丙酮溶液， 室温反应 5h后， 过滤， 浓缩， 柱分离 (洗脱体系： 正己烷 /乙酸乙酯） ， 得 0.727g(l.31醒 ol)油状的 5-{[4-甲基- 2- (4-三氟曱基苯基） -1,3-噻唑 -5-基]-甲硫 基}-1， 3-苯并间二氧杂环戊烯 -2， 2-二羧酸二乙酯， 收率 i. 。 取 0.26g(0.47mmol)5-{[4-甲基 -2-(4-三氟甲基苯基）-1， 3- 噻唑 -5-基]-甲硫基 } -1, 3-苯并间二氧杂环戊烯 -2， 2-二羧酸二乙 酯溶于 6ral 乙醇和 3ml四氢呋喃的溶液中， 滴加 0, 48ml NaOH水 溶液（lmol/L)后， 室温反应 3h，稀盐酸酸化后， 浓缩，柱分离（洗 脱体系： 二氯甲烷 /乙醇） ， 得浅黄色固体的 5- {[4-甲基 -2- (4- 三氟甲基苯基 )-1， 3 -噻唑 -5-基]-甲硫基 }-1， 3 -苯并间二氧杂环 戊烯 -2, 2-二羧酸单乙酯 0.118g(0.22mmol), 收率 46.8%。
MS [M] += 526.2m/e; 'H-NMR (400MHz, DMS0-d6) δ 8.05 (d, 2H)， 7.81 (d, 2H)， 7.12 (brs， 1H)， 6.92 ~ 6.88 (m， 2H)， 4.39 (s， 2H)， 4.19 (q, 2H)， 2.23 (s， 3H)， 1.19 (t， 3H) 实施例 9: 5- {[4-甲基 -2- (4-溴苯基）-1， 3-噻唑- 5-基]-甲硫 基}-1， 3-苯并间二氧杂环戊烯 -2, 2-二羧酸单乙酯
采用实施例 8 的制备方法， 将其中的中间体 15 改为中间体 16， 得浅黄色固体的 5-{[4-曱基 -2- (4-溴苯基）-1， 3-噻唑- 5- 基] -甲硫基 } -1 , 3-苯并间二氧杂环戊烯 -2， 2-二羧酸单乙酯。
MS [M] += 538.2m/e; !H-NMR (400MHz, DMS0-d6) δ 7.78 (d, 2H)， 7.65 (d, 2H)， 7.19 (brs, 1H)， 7.00 ~ 6.91 (m, 2H) , 4.38 (s, 2H), 4.24 (q, 2H) , 2.19 (s， 3H) , 1.21 (t， 3H) 实施例 10: 5- {[4 -甲基 -2- (4-曱氧基苯基) -1， 3-噻唑 -5-基] -甲 硫基 }-1， 3-苯并间二氧杂环戊烯 -2, 2-二羧酸单乙酯
采用实施例 8 的制备方法， 将其中的中间体 15 改为中间体 17, 得浅黄色固体的 5-{[4-曱基- 2- (4 -甲氧基苯基）-1,3-噻唑 -5-基] -曱硫基 } -1 , 3-苯并间二氧杂环戊烯 -2， 2-二羧酸单乙酯。
MS [M] += 488. Om/e; 'H-NMR (400MHz, DMS0-d6) δ 7.77 (d, 2H)， 7.24 (d， 1H)， 7.05 - 6.94 (m， 4H)， 4.37 (s， 2H)， 4.29 (q， 2H) ， 2.16 (s, 3H) , 1.22 (t, 3H) 实施例 11: 5-{[4-曱基 -2-(3，5-二甲氧基苯基）- 1, 3-噻唑- 5- 基] -曱硫基 } -1， 3-苯并间二氧杂环戊烯 -2， 2-二羧酸单乙酯
釆用实施例 8的制备方法，将其中的中间体 15改为中间体 18， 得浅黄色固体的 5- { [4-甲基 -2- (3, 5-二甲氧基苯基) -1， 3-噻唑 -5 -基] -甲硫基}-1, 3-苯并间二氧杂环戊烯 -2， 2-二羧酸单乙酯。
MS [M] += 518. Om/e; H-NMR (400MHz, DMS0-d6) δ 7.25 (d, 1H), 7.04 (d, 1H) ， 6.96 - 6.94 (m, 3H) , 6.59 (t, 1H)， 4.39 (s， 2H)， 4.29 (q, 2H)， 2.19 (s， 3H)， 1.22 (t, 3H) 实施例 12: 5- {[4-甲基- 2- (萘 -2-基）- 1, 3 -噻唑 -5-基] -甲硫 基}-1， 3-苯并间二氧杂环戊烯 -2， 2-二羧酸单乙酯
采用实施例 8 的制备方法， 将其中的中间体 15 改为中间体 21,得浅黄色固体的 5- {[4-甲基 -2- (萘- 2-基） -1， 3-噻唑 -5 -基] - 曱硫基 } -1， 3-苯并间二氧杂环戊烯 -2 , 2-二羧酸单乙酯。
MS [M] += 508. lm/e; 'H-NMR ( 00MHz, DMS0-d6) δ 8.42 (s， 1H) ， 8.08 - 7.94 (m， 4H) , 7.59 ~ 7.55 (m， 2H)， 7.26 (d, 1H)， 7.05 - 6.96 (m， 2H)， 4.43 (s， 2H) , 4.27 (q, 2H)， 2.24 (s， 3H) ， 1.21 (t， 3H) 实施例 13: 5-{[4-甲基 -2-(4-三氟甲基苯基 )- 1，3-噻唑 -5-基] - 甲硫基 }- 1， 3-苯并间二氧杂环戊烯 -2， 2-二羧酸
将 0.90g (2.27mmol)中间体 15和 2.22g (6.83匪 ol)碳酸铯加 入 Oral干燥丙酮中， 滴加 0.74g(2.33mmol) 2， 2-二溴丙二酸二乙 酯的 15ml干燥丙酮溶液， 室温反应 5h后， 过滤， 浓缩， 柱分离 (洗脱体系： 正己烷 /乙酸乙酯） ， 得 0.727g(l.31讓 ol)油状的 5-{[4-甲基-2-(4-三氟甲基苯基） -1， 3-噻唑 -5-基] -曱硫 基}- 1， 3-苯并间二氧杂环戊烯 -2, 2-二羧酸二乙酯， 收率 57. Ί 。
取 0.20g(0.36腿 ol)5-{[4-曱基- 2-(4 -三氟甲基苯基）- 1, 3- 噻唑 -5-基]-甲硫基 }- 1， 3-苯并间二氧杂环戊烯 -2， 2-二羧酸二乙 酯溶于 6ml曱醇和 3ml四氢呋喃的溶液中， 滴加 1.45ml NaOH水 溶液（lmol/L)后， 室温反应 3h，稀盐酸酸化后， 浓缩，柱分离（洗 脱体系： 二氯甲烷 /甲醇） ， 得黄色固体的 5- {[4-甲基 -2- (4-三 氟曱基苯基） -1， 3-噻唑- 5-基]-曱硫基 }- 1, 3-苯并间二氧杂环戊 烯 -2， 2-二羧酸 0.171g (0.34ramol)， 收率 94.4%0
MS [M] += 498. lin/e; 'H-NMR (400MHz, DMS0-d6) δ 7.05 (d， 2H), 7.82 (d, 2H)， 7.23 (s， 1H)， 7.01 - 6.93 (m， 2H) , 4.42 (s, 2H), 2.23 (s, 3H) 实施例 14: 5-{[4-甲基- 2- (1，3-苯并间二氧杂环戊烯 -5- 基） -1， 3-噻唑- 5-基] -甲硫基}-1， 3-苯并间二氧杂环戊烯 -2， 2 -二 羧酸
采用实施例 13的制备方法， 将其中的中间体 15改为中间体 22， 得黄色固体的 5- {[4-甲基- 2- (1， 3-苯并间二氧杂环戊烯- 5- 基）- 1， 3-噻唑 -5-基] -甲硫基 }-1， 3-苯并间二氧杂环戊烯 -2， 2-二 羧酸。
MS [M]+= 474. Ora/e; !H-NMR (400MHz, CDC13) δ 7.35 ~ 7.33 (m， 2H)， 7.21 (d, 1H)， 7.01 ~ 6.91 (m， 3H) , 4.35 (s， 2H)， 2.16 (s， 3H) 实施例 15: 5- [2-(5-曱基 -2-苯基 -1， 3- p恶唑- 4-基） -乙氧 基]- 1， 3-苯并间二氧杂环戊烯 -2， 2-二羧酸单甲酯
采用实施例 1 的制备方法， 将其中的中间体 14 改为中间体 23, 得浅黄色固体的 5-[2-（5-甲基 -2-苯基- 1，3-P恶唑 -4-基） -乙 氧基] -1,3-苯并间二氧杂环戊烯 -2， 2-二羧酸单甲酯。
MS [M]+= 426. Om/e; ^-NMR (400MHz, CDC13) δ 7.92 ~ 7.90 (m, 2H)， 7.51 ~ 7.48 (ra, 3H) , 7.02 (s， 1H)， 6.84 ~ 6.81 (m, 2H), 4.15 (t, 2H) , 3.81 (s, 3H)， 2.35 - 2.30 (m， 5H)。 实施例 16: 部分本发明化合物对 PPA 的激动作用
将 293-T细胞接种入 48孔板， 细胞密度为 2-4xl04个 /孔， 培养液为 10%脱脂胎牛血清 （FCS) 的无酚红无抗生素的 1640培 养基。 48小时后，将培养液更换为 5%脱脂 FCS的无酚红无抗生素 的 1640 培养基， 然后分别把三种亚型的 pM- hPPAR/GAL4、 pB4-RES-tk-luc和 pRL-CMV- Rluc三种质粒共转染到 293-T细胞 中， 24小时后给药， 给药后 24小时检测荧光素酶的强度，结果以 光子数和增长倍数表示，见表 1。 以 0.2%。DMS0作为空白对照。 表 1. P分本发明化合物对 PPAR的激动作用 （ΙΟμΜ)
PPARa PPA y PPAR6
化合物 光子数 增长倍 光子数 增长倍 光子数 增长倍
( xlO6) 数 (xlO5') 数 ( xlO5) 数 空白对照 2.16 1.83
实施例 1 7.32 3.39 1.22 一
实施例 2 6.09 2.82 1.32 - 实施例 3 3.97 1.84 1.37 ―
实施例 4 4.61 2.14 1.87 一
实施例 8 4.94 2.29 2.36 1.29
实施例 9 2.85 1.32 2.10 1.15
实施例 12 2.07 ― 2.58 1.41
实施例 13 2.61 1.21 2.07 1.13

Claims

权利要求
1. 通式 （ I)化合物， 其消旋体或旋光异构体或其可药用盐 和溶剂化物，
Figure imgf000038_0001
其中：
1^和 112独立地选自 H， d- C6的直链或支链烷基， 任选在苯环 上被一或多取代的苄基，所述的取代基选自 d- C6的直链或支链 烷氧基、 d-C6的直链或支链烷基、 C2- C6直链或支链的烯基、 C3 - c6的环烷基、 卤素、 腈基、 三氟甲基、 三氟甲氧基；
X选自 0和 S原子；
n选自 1， 2, 3和 4;
Y和 Z之一是 N，而另一个是 S或 0;
R3选自 H, 卤素， d-C6的直链或支链烷基， - 直链或支 链的烯基和 C3 - C6的环烷基；
Ar为芳香碳环或芳香杂环， 其中的环可以是单环、 双环或三 环； 每个环由 5- 6个原子組成， 所述芳香杂环中包括 1-4个选 自 0、 N、 S的杂原子， 上述芳香碳环或芳香杂环任选被 1 - 5个选 自下面的取代基取代： 卤素， 硝基， 羟基， 羟甲基， 三氟甲基， 三氟曱氧基， d-C6直链或支链烷基， C2-C6直链或支链烯基， d -C4烷氧基， C2- (^烯氧基， 苯氧基， 苄氧基， 羧基或氨基。 权利要求 1的化合物，其具有以下通式 Π:
Figure imgf000039_0001
R2选自 H， d- C6的直链或支链烷基， 任选在苯环上被一或多 取代的苄基，所述的取代基选自 d- 的直链或支链烷氧基、 d - C6的直链或支链烷基、 C2- C6直链或支链的烯基、 C3-C6的环烷基、 卤素、 腈基、 三氟甲基、 三氟甲氧基；
X选自 0和 S原子；
n选自 1,
2， 3和 4;
Y和 Z之一是 N，而另一个是 S或 0;
Ar为芳香碳环或芳香杂环， 其中的环可以是单环、 双环或三 环； 每个环由 5- 6个原子组成， 所述芳香杂环中包括 1-4个选 自 0、 N、 S的杂原子， 上述芳香碳环或芳香杂环任选被 1一 5个选 自下面的取代基取代： 卤素， 硝基， 羟基， 羟甲基， 三氟甲基， 三氟甲氧基， d- C6直链或支链烷基， C2-C5直链或支链烯基， d -C4烷氧基， C2-C4烯氧基， 苯氧基， 苄氧基， 羧基或氨基。
3. 权利要求 1或 2的化合物， 其选自：
5-[(4-甲基-2-苯基-1， 3 -噻唑 -5-基） -甲硫基] -1， 3-苯并间 二氧杂环戊烯 -2， 2-二羧酸单甲酯；
5- {[4-甲基 -2- (4-三氟甲基苯基）-1, 3-噻唑 -5-基]-甲硫 基 }-1， 3-苯并间二氧杂环戊烯 -2， 2 -二羧酸单甲酯； 5-{[4-甲基 -2-(4-溴苯基）- 1， 3-噻唑 -5-基] -甲硫基}-1， 3- 苯并间二氧杂环戊烯 -2， 2 -二羧酸单甲酯；
5- { [4-甲基- 2- (3， 5 -二甲氧基苯基） -1 , 3-噻唑- 5-基] -甲硫 基}-1, 3-苯并间二氧杂环戊浠 -2， 2 -二羧酸单曱酯；
5- {[4-甲基- 2- (噻吩- 2-基） -1， 3 -噻唑 - 5-基] -甲硫基}- 1， 3- 苯并间二氧杂环戊烯 -2， 2-二羧酸单甲酯；
5-{[4-甲基-2-(噻吩-3-基）-1， 3-噻唑- 5 -基] -甲硫基}-1， 3- 苯并间二氧杂环戊烯 -2, 2-二羧酸单甲酯；
5-{[4-甲基-2-(萘-2-基）-1， 3 -噻唑 - 5-基]-甲硫基 }- 1, 3 -苯 并间二氧杂环戊烯 -2， 2-二羧酸单甲酯；
5- { [4-甲基- 2- (4-三氟甲基苯基）-1， 3-噻唑 -5-基] -甲硫 基}- 1， 3-苯并间二氧杂环戊烯 -2， 2 -二羧酸单乙酯；
5-{[4-甲基 -2-(4-溴苯基）-1， 3-噻唑 -5-基]-甲硫基 }-1， 3- 苯并间二氧杂环戊烯 -2， 2-二羧酸单乙酯；
5- {[4-甲基- 2- (4-甲氧基苯基） -1， 3-噻唑 -5-基] -曱硫 基}-1， 3-苯并间二氧杂环戊烯 -2， 2-二羧酸单乙酯；
5- { [4-甲基 -2- (3, 5 -二甲氧基苯基) -1, 3-噻唑- 5-基] -甲硫 基}-1, 3-苯并间二氧杂环戊烯 -2， 2-二羧酸单乙酯；
5-{[4-甲基 -2- (萘 -2-基） -1， 3-噻唑 -5-基] -甲硫基 }-1， 3 -苯 并间二氧杂环戊烯 -2， 2-二羧酸单乙酯；
5- { [4-甲基- 2- (4-三氟甲基苯基） -1， 3-噻唑- 5-基] -甲硫 基}-1, 3-苯并间二氧杂环戊烯 -2， 2 -二羧酸；
5-{[4-甲基- 2-(1, 3-苯并间二氧杂环戊烯 -5 -基） -1， 3-噻唑 -5 -基] -甲硫基}- 1, 3-苯并间二氧杂环戊烯 -2, 2-二羧酸；
5- [2- (5-甲基- 2-苯基- 1， 3-噁唑- 4-基）-乙氧基 ]-1, 3-苯并 间二氧杂环戊烯 -2， 2-二羧酸单甲酯；
以及其可药用盐或溶剂化物。
4. 制备权利要求 1 一 3任一项所述化合物的方法， 该方法包 括以下步驟：
1) 在溴素和溴化钠存在下，使邻苯二酚与硫氰酸钠反应得式 III 的化合物，将式 III 的化合物与原甲酸三乙酯反应， 得式 IV 的化合物；
Figure imgf000041_0001
III IV
或者，
使 1, 2， 4-三羟基苯酚与原甲酸三乙酯反应，得式 V的化合物:
Figure imgf000041_0002
V
2) 将步骤 1得到的式 IV的化合物先用硼氢化钠还原， 接着 与式 VI的中间体在选自氢氧化钠、碳酸铯、碳酸钾等的碱存在下 反应： W
Figure imgf000041_0003
VI
其中， Y, Ζ, η, Ar， R3的定义同通式 I, W为卤素，得到其中 X为 S的式 VII的化合物：
Figure imgf000042_0001
VII
其中， Y， Z, n， Ar, R3的定义同通式 I;
或者，
使式 V的化合物与其中 W为卤素或羟基的式 VI的化合物在选 自氢氧化钠、 碳酸铯、 碳酸钾等的碱， 或者偶氮二羧酸二乙酯和 PPh3存在下反应， 得到其中 X为 0的式 VII的化合物：
Figure imgf000042_0002
VII
其中， Y， Z， n, Ar, R3的定义同通式 I;
3) 使步驟 2得到的式 VI I的化合物在对甲苯磺酸存在下脱保 护， 得式 VIII的化合物：
Figure imgf000042_0003
VIII
其中， X, Y, Z, n， Ar, R3的定义同通式 I; 4) 使步骤 3得到的式 VI 11的化合物与式 IX的化合物在碳酸 铯、 碳酸钾等碱存在下反应：
Figure imgf000043_0001
其中， R R2的定义同通式 I、 但不为 H;
得到通式 I的化合物：
Figure imgf000043_0002
其中， X， Y, Z, n， Ar , R1 ? R2， R3的定义同权利要求 1， 和 R2不是 H;
任选地，将上述通式 I 的化合物与碱金属氢氧化物反应或与 稀盐酸、 三氟醋酸等酸反应， 水解可得 1^和112其一为 H或都为 H 的通式 I的化合物：
Figure imgf000043_0003
其中， X, Y, Z, n， Ar , , R2, R3的定义同通式 I， 且 ^和 R2其一为 H或都为 H。
5. 药用组合物， 其含有权利要求 1 - 3中任一项的化合物， 其消旋体或旋光异构体或其可药用盐或溶剂化物以及至少一种药 学上可接受的载体、 稀释剂或赋形剂。
6. 权利要求 1-3 中任一项的化合物用于制备治疗和 /或预防 hPPAR介导的疾病、 危险因子或病症的药物的用途。
7. 权利要求 6的用途， 其中所述疾病、 危险因子或病症为血 脂异常、 高脂血症、 高胆固醇血症、 动脉粥样硬化、 高血糖、 I 型糖尿病、 I I型糖尿病、 胰岛素抗性、 糖尿病并发症、 耐糖功能 不全、 X 综合征、 心力衰竭、 心血管症、 肥胖症、 厌食-贪食症 和神经性贪食症。
8. 权利要求 1 - 3中任一项的化合物用于制备激活 hPPAR的 药物的用途。
9. 治疗或预防 hPPAR介导的疾病、 危险因子或病症的方法， 包括给予有此需要的对象治疗有效量的权利要求 1-3中任一项的 本发明化合物。
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