WO2007073231A1 - Agent for treating tumoral diseases, a method for the production thereof and a method for treating tumoral diseases - Google Patents

Agent for treating tumoral diseases, a method for the production thereof and a method for treating tumoral diseases Download PDF

Info

Publication number
WO2007073231A1
WO2007073231A1 PCT/RU2005/000666 RU2005000666W WO2007073231A1 WO 2007073231 A1 WO2007073231 A1 WO 2007073231A1 RU 2005000666 W RU2005000666 W RU 2005000666W WO 2007073231 A1 WO2007073231 A1 WO 2007073231A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
compound
acid
benzyl
cisplatin
agent
Prior art date
Application number
PCT/RU2005/000666
Other languages
French (fr)
Russian (ru)
Inventor
Victor Lvovoch Limonov
Konstantin Valentinovich Haidul
Original Assignee
Victor Lvovoch Limonov
Haidul Konstantin Valentinovic
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Victor Lvovoch Limonov, Haidul Konstantin Valentinovic filed Critical Victor Lvovoch Limonov
Priority to PCT/RU2005/000666 priority Critical patent/WO2007073231A1/en
Publication of WO2007073231A1 publication Critical patent/WO2007073231A1/en

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
    • A61K33/24—Heavy metals; Compounds thereof
    • A61K33/243—Platinum; Compounds thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
    • A61K31/405—Indole-alkanecarboxylic acids; Derivatives thereof, e.g. tryptophan, indomethacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents

Definitions

  • the invention relates to the field of pharmacology and medicine, and relates to an agent for the treatment of tumor diseases from the class of arylheteroalkanecarboxylic acids.
  • alkane carboxylic acids are known to have diverse biological properties.
  • tris- (2-hydroxyethyl) ammonium salt of 3-indolylacetic acid is a protective agent for cardiogenic shock and toxic stress (USDn Patent 2080861, A61K 31/405, 10.06.97), has anti-inflammatory effect (USDn Patent 2086239, A61K 31 / 405, 08/10/97), is used as a hypocholesterolemic agent in the treatment of atherosclerosis (Russian Patent 2034540, A61K 31/404, 07.22.92) or immunomodulator for the prevention and treatment of diseases associated with immunity (Russian Patent 2108100, A61K 31/475, 04/10/96).
  • the triethanolammonium salt of l-benzyl-indolyl-3-yl-sulfanyl acetic acid has the properties of stabilizing cell membranes (Clinical efficacy and safety of cephalosporin antibiotics manufactured by ABOLmed LLC, Proceedings of NIIKI, ASMU and ICD, Novosibirsk, 2002, Novosibirsk, .179.) And can also be used as an immunosuppressant in the treatment of autoimmune diseases (Russian Patent 2228178, A61K 31/405, 04/10/2004).
  • the objective of the invention is to expand the arsenal of synthetic drugs that have an antitumor effect, the development of a method for its preparation and a method for the treatment of tumor diseases.
  • a tool for the treatment of neoplastic diseases which is a triethanolammonium salt of l-benzyl-indolyl-3-yl-sulfanilinecyclic acid of the formula (1)
  • a method is also described for the preparation of the triethanolammonium salt of 1-benzyl-indolyl-3-yl-cyphenylcyclic acid by reacting indole with benzyl halide in dimethyl sulfoxide in the presence of alkali, followed by the reaction of the obtained 1-benzylindole with thiourea in an alkaline metal alcohol and 30 thiourea solution and -40 ° C, by treating the resulting reaction mixture with hydrazine hydrate, an aqueous alkali solution and an alcohol solution of monochloroacetic acid, and reacting the obtained 1-benzylindole-3-cyclophanylcyclic acid triethanolamine in the aquatic environment.
  • the antitumor activity of the triethanolammonium salt of 1-benzyl-indolyl-3-yl-cyphanilicyclic acid was studied in the ip vitro system on tumor cells of various types, as well as in the ip vivo system on mouse lines used to transplant tumor cells. As control preparations, cisplatin and 5-ftopyracil were used to test the antitumor activity of the compound.
  • test compound exhibits pronounced antitumor properties in the ip vitro and ip viv system.
  • a method is also described for the preparation of the triethanolammonium salt of 1-benzyl-indolyl-3-yl-cyphenylcyclic acid by reacting indole with benzyl halide in dimethyl sulfoxide in the presence of alkali, followed by the reaction of the obtained 1-benzylindole with thiourea in an alkaline metal alcohol and 30 thiourea solution and -40 0 C, treating the obtained reaction mixture, hydrazine hydrate, an aqueous alkaline solution and an alcohol solution of monochloroacetic acid, and reacting the obtained 1- benzilindol-3-cylfanilykcycnoy sour you with triethanolamine in the aquatic environment.
  • Synthesis triethanolammonium salts of l-benzyl-indol-3-ilcylfanilykcycnoy acid comprises three steps: preparation of 1-benzilindola (2) Production of 1- benzilindol ilcylfanilykcycnoy-3-acid (3), obtaining trieianolammonievoy benzilindol salt of l-3-yl -cylphanylcyclic acid (1).
  • the starting 1-benzylindole is obtained from indole and benzyl halides.
  • the obtained 1-benzylindole is introduced into interaction with thiourea in alcohol medium and an aqueous solution of iodine and alkali metal iodide at 30-40 0 C, incubated for 3 hours and add hydrazine hydrate.
  • aqueous solution of iodine and alkali metal iodide at 30-40 0 C, incubated for 3 hours and add hydrazine hydrate.
  • 1-benzyl-indolylcylphanylcyclic acid is formed in high and stable yield (13).
  • the obtained acid (3) is a crystalline compound with a peculiar smell, painted in cream color, it is well soluble in alcohol, DMSO, does not dissolve in water, is stable during storage.
  • the structure of the synthesized compound was proved by IR and NMR IH spectroscopy, potentiometric titration, the composition was confirmed by elemental analysis.
  • the preparation of the triethanolammonium salt of l-benzyl-indolyl-3-yl-cyclophanylcyclic acid (1) is carried out by heating for 5-15 minutes equimolar amounts of l-benzylindol-3-ylcyl-phenyl-acetic acid (3) and triethanolamine in ethyl.
  • the purity of the reagents was monitored by GLC on a Chrom 5 chromatograph, column 2 m, ⁇ romatop-N- ⁇ W-.ZJMSS, 0.200-0.250 mm, impregnated with 5% Silisope, carrier gas - Not, Som / min ..
  • IR spectra were recorded on a Sordord UR 75 spectrophotometer in tablets with KBr and a microlayer of substances. Potentiometric titration was carried out on an EA-74 ionomer.
  • Example 1 Obtaining the triethanolammonium salt of l-benzyl-indolyl-3-yl-cylphanyl-acetic acid (1).
  • the reaction mixture is kept at 30-40 ° C for 3 h, then 5 g (0.1 mol) of hydrazine hydrate are added dropwise and a solution of 6 g (0.15 mol) of NaOH in 30 ml of water and 11.4 g (0.12) of a monochloracetic acid in 5 ml of alcohol are slowly added, incubated in a boiling water bath for 2 hours
  • the alcohol is evaporated, the precipitate formed by heating is dissolved in water with the addition of activated carbon, kept for 0.5-1 h, then filtered and acidified with 10% HCl to pH 2-4, kept at 5 ° C for at least 12 h for complete precipitation and crystallization of the product.
  • the precipitated acid is filtered off and dried in air. 24.94 g (84%) of the expected product (3) are isolated.
  • Physico-chemical properties of the compounds are given in table.
  • Example 2 Evaluation of the antitumor properties of the compound (1) ip vitro.
  • Evaluation of the antitumor properties of compound (1) was carried out by the 3 H-thymidine method on mast cell cells P 815, melanoma B 16, lymphoma L1210 and hepatoma G27.
  • Cells were seeded at a concentration of 10xl0 3 / well, incubated with the compound for 24 hours, 6 ⁇ C H 3 -thymidine was introduced 6 hours before the end of incubation.
  • the cells were collected on glass fiber filters (“Flow Lab”) using a Narvester apparatus ('Titertek'). The results were expressed in pulses per minute of thymidine incorporated on Uxl O 3 cells (mean triplet data).
  • the tables present data on the inhibition of the proliferative activity of tumor cells under the action of compound (1) relative to control values of the proliferative activity of these cells.
  • Compound (1) was tested at doses of 5, 25, 50, 75, 100, 150 and 300 ⁇ g / ml.
  • 5-ftopyracil 5-FU
  • Tables 4 and 5 present data on the cytotoxic effect of (l) ip vitro coefficients on tumor cells of various origins.
  • compound (1) has a dose-dependent cytotoxic (inhibitory) effect on the growth of tumor cells of all 4 types, and the maximum effect (89-99% inhibition of cell growth) was observed at doses of compound (1) 150- 300 mcg / ml. In the dose range from 5 to 50 ⁇ g / ml, compound (1) showed a significantly greater inhibitory effect with respect to the B17 and G27 cell lines, as compared with the known drug, 5-fluorouracil.
  • Example 3 Evaluation of the antitumor properties of the compound (1) ip vivo. 1. The effect of the compound on the metastasis of melanoma cells.
  • B16 melanoma cells were intravenously inoculated into C57BL / 6 mice at a dose of 200x10 3 / ml.
  • Compound (1) was administered in different doses for 10 days once a day intraperitoneally daily (starting from the 1st day after transplantation of melanoma B 16). Metastases in the lungs were counted on day 15 after tumor cell transplantation.
  • Table 3 presents data on the effect of compound (1) on metastasis of B16 melanoma cells to the lungs. The data are shown in table 6.
  • CBA mice were injected intravenously with G27 hepatoma cells at a dose of 100xl0 3 / ml. Accounting for lung metastases was performed on the 26th day after tumor inoculation. To inhibit the growth of metastases, cisplatin was used at a dose of 5 mg / kg and compound (1) at a dose of 10 mg / kg, 25 mg / kg and 100 mg / kg. Cisplatin and compound (1) were administered once a day intravenously daily for 6 consecutive days, starting from the day of tumor inoculation. The results are shown in table 7.
  • B16 melanoma cells were intravenously inoculated into C57BL / 6 mice at a dose of 100xl0 3 / ml.
  • a combination of cisplatin + compound (I) was administered, the following doses were used for each preparation (2.5 mg / kg cisplatin + 50 mg / kg compound (I)).
  • the combination of drugs was administered daily once a day for 6 days, starting from the first day after tumor inoculation.
  • cisplatin was used at a dose of 5 mg / kg, and the compound at a dose of 100 mg / kg.
  • Table 8 presents data on the effect of the combination of cisplatin + compound (1) on the process of metastasis of B16 melanoma cells in the lungs.
  • the proposed compound (1) can be considered as a promising antitumor agent for combined use with known anti-cancer agents in order to reduce their therapeutic dose (i.e. decrease the likelihood of undesirable side effects) and at the same time increase the antitumor effect.

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

The invention relates to pharmaceutics and medicine, in particular to an agent for treating tumoral diseases which is embodied in the form of a triethanolammonium salt of 1-bensyl-indolyl-3-yl-sulphanyl acetic acid, to a method for the production thereof and to a method for treating tumoral diseases by prescribing for a patient said agent alone or in the combination thereof with cisplatin.

Description

СРЕДСТВО ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ОПУХОЛЕВЫХ ЗАБОЛЕВАНИИ, СПОСОБ ЕГО ПОЛУЧЕНИЯ И СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ ОПУХОЛЕВЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ.MEANS FOR TREATMENT OF TUMOR DISEASES, METHOD OF ITS OBTAINING AND METHOD OF TREATMENT OF TUMOR DISEASES.
Изобретение относится к области фармакологии и медицины и касается средства для лечения опухолевых заболеваний из класса арилгетероалканкарбоновых кислот.The invention relates to the field of pharmacology and medicine, and relates to an agent for the treatment of tumor diseases from the class of arylheteroalkanecarboxylic acids.
Несмотря на существование в клинической практике более 60-ти противоопухолевых препаратов, эффективность большинства их них недостаточна и спектр онкологических заболеваний, чувствительных к химиотерапии, ограничен. Среди наиболее доступных и применяемых в настоящее время цитостатиков известны такие препараты, как цисплатин и 5-фтopypaцил, которые используются отдельно или в комплексной терапии рака желудка, рака толстой кишки, рака молочной железы, рака печени (гепатомы), меланомы и др. (Противоопухолевая химиотерапия - справочник под. Ред. Н.И.Переводчиковой. - Mocквa.-1996; Sаfit J.T., Вопаvidа В. // Сапсеr Rеs. 1992. V. 52. P.6630; Михайлов И.Б.// Настольная книга врача по клинической фармакологии - руководство для врачей. - СПб. -2001. С. 615)Despite the existence of more than 60 antitumor drugs in clinical practice, the effectiveness of most of them is insufficient and the spectrum of oncological diseases sensitive to chemotherapy is limited. Among the most accessible and currently used cytostatics are known drugs such as cisplatin and 5-ftopyracil, which are used separately or in the complex treatment of stomach cancer, colon cancer, breast cancer, liver cancer (hepatoma), melanoma, etc. (Antitumor chemotherapy - a guide edited by N.I. Perevodchikova. - Moscow. 1996; Safit JT, Vopavida V. // Sapser Res. 1992. V. 52. P.6630; Mikhailov IB. Clinical Pharmacology - a guide for doctors. - St. Petersburg. -2001. S. 615)
Как и большинство препаратов, используемых для лечения злокачественных заболеваний, цисплатин и 5-фтopypaцил обладают высокой токсичностью - при их применении, как правило, наблюдаются тошнота, рвота, выраженные нарушения функций почек, нарушения функций нервной системы, угнетение кроветворения и т.д. (Машковский M. Д. Лекарственные средства. - Mocквa.-2001. С.125 - 428).Like most drugs used to treat malignant diseases, cisplatin and 5-ftopyracil are highly toxic - when used, nausea, vomiting, severe renal impairment, impaired nervous system function, hematopoiesis, etc. are observed. (Mashkovsky M. D. Medicines. - Moscow.-2001. S.125 - 428).
Разработка новых, более активных в отношении злокачественных новообразований лекарственных средств, эффективных при опухолях с первичной или приобретенной резистентностью к известным противораковым препаратам, является актуальным направлением научных исследований в области современной фармакологии и онкологии.The development of new drugs that are more active against malignant neoplasms, effective in tumors with primary or acquired resistance to known anticancer drugs, is an urgent area of scientific research in the field of modern pharmacology and oncology.
Известно, что производные алканкарбоновых кислот обладают разнообразными биологическими свойствами. Так например тpиc-(2-гидpoкcиэтил)aммoниeвaя соль 3- индолилуксуной кислоты является защитным средством при кардиогенном шоке и токсическом стрессе (Патент России 2080861, A61K 31/405, 10.06.97), обладает противовоспалительным действием (Патент России 2086239, A61K 31/405, 10.08.97), используется в качестве гипохолестеринемического средства при лечении атеросклероза (Патент России 2034540, A61K 31/404, 22.07.92) или в качестве иммуномодулятора для профилактики и лечения заболеваний, связанных с иммунитетом (Патент России 2108100, A61K 31/475, 10.04.96).Derivatives of alkane carboxylic acids are known to have diverse biological properties. So, for example, tris- (2-hydroxyethyl) ammonium salt of 3-indolylacetic acid is a protective agent for cardiogenic shock and toxic stress (Russian Patent 2080861, A61K 31/405, 10.06.97), has anti-inflammatory effect (Russian Patent 2086239, A61K 31 / 405, 08/10/97), is used as a hypocholesterolemic agent in the treatment of atherosclerosis (Russian Patent 2034540, A61K 31/404, 07.22.92) or immunomodulator for the prevention and treatment of diseases associated with immunity (Russian Patent 2108100, A61K 31/475, 04/10/96).
Известно использование ряда лекарственных препаратов, содержащих соли алканкарбоновых кислот, в качестве местных противовоспалительных и/или анальгетических средств (Патент Великобритании JNs 2093693, Патент США N° 4551475).It is known to use a number of drugs containing salts of alkane carboxylic acids as local anti-inflammatory and / or analgesic agents (UK Patent JNs 2093693, US Patent N ° 4551475).
Известно также, что триэтаноламмониевая соль l-бeнзил-индoлил-3-ил- сульфанилуксусной кислоты обладает свойствами стабилизации клеточных мембран (Клиническая эффективность и безопасность цефалоспориновых антибиотиков производства ООО «AБOЛмeд», Сб. трудов НИИКИ, АГМУ и МКБ, Новосибирск, 2002, стр.179.) а также может использоваться в качестве иммунодепрессанта при лечении аутоиммунных заболеваний (Патент России 2228178, A61K 31/405, 10.04.2004).It is also known that the triethanolammonium salt of l-benzyl-indolyl-3-yl-sulfanyl acetic acid has the properties of stabilizing cell membranes (Clinical efficacy and safety of cephalosporin antibiotics manufactured by ABOLmed LLC, Proceedings of NIIKI, ASMU and ICD, Novosibirsk, 2002, Novosibirsk, .179.) And can also be used as an immunosuppressant in the treatment of autoimmune diseases (Russian Patent 2228178, A61K 31/405, 04/10/2004).
Однако использование триэтаноламмониевой соли i-бeнзил-индoлил-3-ил- сульфанилуксусной кислоты для лечения злокачественных новообразований с первичной или приобретенной резистентностью к известным противораковым препаратам в литературе не описано. Сведения о способе ее получения также отсутствуют.However, the use of the triethanolammonium salt of i-benzyl-indolyl-3-yl-sulfanyl acetic acid for the treatment of malignant neoplasms with primary or acquired resistance to known anti-cancer drugs is not described in the literature. Information on the method for its preparation is also missing.
Задачей изобретения является расширения арсенала синтетических лекарственных средств, которые обладают противоопухолевым действием, разработка способа его получения и способ лечения опухолевых заболеваний.The objective of the invention is to expand the arsenal of synthetic drugs that have an antitumor effect, the development of a method for its preparation and a method for the treatment of tumor diseases.
Описывается средство для лечения опухолевых заболеваний, представляющее собой триэтаноламмониевую соль l-бeнзил-индoлил-3-ил-cyльфaнилyкcycнoй кислоты формулы (1)Describes a tool for the treatment of neoplastic diseases, which is a triethanolammonium salt of l-benzyl-indolyl-3-yl-sulfanilinecyclic acid of the formula (1)
Figure imgf000003_0001
Figure imgf000003_0001
R=C6H5C H2, R1=H (1) Описывается также способ получения триэтаноламмониевой соли 1-бeнзил- индoлил-3-ил-cyльфaнилyкcycнoй кислоты путем взаимодействия индола с бензилгалогенидом в диметилсульфоксиде в присутствии щелочи с последующим взаимодействием полученного 1-бeнзилиндoлa с тиомочевиной в спиртовой среде и водным раствором иода и иодида щелочного металла при 30-40° С, обработкой полученной реакционной смеси гидразингидратом, водным раствором щелочи и спиртовым раствором монохлоруксусной кислоты и взаимодействием полученной 1- бeнзилиндoл-3-cyльфaнилyкcycнoй кислоты с триэтаноламином в водной среде.R = C 6 H 5 CH 2 , R 1 = H (1) A method is also described for the preparation of the triethanolammonium salt of 1-benzyl-indolyl-3-yl-cyphenylcyclic acid by reacting indole with benzyl halide in dimethyl sulfoxide in the presence of alkali, followed by the reaction of the obtained 1-benzylindole with thiourea in an alkaline metal alcohol and 30 thiourea solution and -40 ° C, by treating the resulting reaction mixture with hydrazine hydrate, an aqueous alkali solution and an alcohol solution of monochloroacetic acid, and reacting the obtained 1-benzylindole-3-cyclophanylcyclic acid triethanolamine in the aquatic environment.
Описывается также способ лечения опухолевых заболеваний путем назначения пациенту, нуждающемуся в этом, средства, представляющего собой триэтаноламмониевую соль l-бeнзил-индoлил-3-ил-cyльфaнилyкcycнoй кислоты или путем назначения указанного средства в комбинации с цисплатином.Also described is a method of treating tumor diseases by administering to a patient in need thereof an agent which is a triethanolammonium salt of l-benzyl-indolyl-3-yl-cyphenylcyclic acid or by administering said agent in combination with cisplatin.
Лучший вариант осуществления изобретенияThe best embodiment of the invention
В качестве средства для лечения опухолевых заболеваний описывается триэтаноламмониевая соль l-бeнзил-индoлил-3-ил-cyльфaнилyкcycнoй кислоты формулы (1)As a means for the treatment of neoplastic diseases, a triethanolammonium salt of l-benzyl-indolyl-3-yl-cyclophanylcyclic acid of the formula (1) is described
Figure imgf000004_0001
Figure imgf000004_0001
R=C6H5C H2, R1=H (1)R = C 6 H 5 CH 2 , R 1 = H (1)
Изучена противоопухолевая активность триэтаноламмониевой соли 1-бeнзил- индoлил-3-ил-cyльфaнилyкcycнoй кислоты в системе iп vitrо на клетках опухолей различного типа, а также в системе iп vivо на линиях мышей, которым перевивали клетки опухолей. В качестве контрольных препаратов для проверки противоопухолевой активности соединения использовались цисплатин и 5-фтopypaцил.The antitumor activity of the triethanolammonium salt of 1-benzyl-indolyl-3-yl-cyphanilicyclic acid was studied in the ip vitro system on tumor cells of various types, as well as in the ip vivo system on mouse lines used to transplant tumor cells. As control preparations, cisplatin and 5-ftopyracil were used to test the antitumor activity of the compound.
Проведенные исследования показали, что исследуемое соединение проявляет в системе iп vitrо и iп vivо выраженные противоопухолевые свойства.Studies have shown that the test compound exhibits pronounced antitumor properties in the ip vitro and ip viv system.
В работе использовали клеточные опухолевые линии ( P 815, Вlб, L1210, Г27) и здоровых половозрелых животных - мыши C57B1/6 и CBA обоего пола, 8-10 недельного возраста, массой тела 18-20 г. (разброс в группах животных по исходной массе тела не превышал ± 10%). Контрольные и опытные животные были получены одновременно из одного питомника ("Рассвет", г. Томск). До и в период эксперимента контрольные и опытные животные содержались в виварии в одинаковых условиях: в стандартных пластиковых клетках с мелкой древесной стружкой (не более 10 особей в одной клетке) на стандартном рационе. Все исследования проводились в одно и то же время суток (утром).We used cell tumor lines (P 815, Blb, L1210, G27) and healthy sexually mature animals — C57B1 / 6 and CBA mice of both sexes, 8–10 weeks old, weighing 18–20 g (spread in the groups of animals according to the initial body weight did not exceed ± 10%). Control and experimental animals were obtained simultaneously from one cattery ("Dawn", Tomsk). Before and during the experiment, control and experimental animals were kept in a vivarium under the same conditions: in standard plastic cages with small wood shavings (no more than 10 individuals in one cage) on a standard diet. All studies were carried out at the same time of the day (in the morning).
Описывается также способ получения триэтаноламмониевой соли 1-бeнзил- индoлил-3-ил-cyльфaнилyкcycнoй кислоты путем взаимодействия индола с бензилгалогенидом в диметилсульфоксиде в присутствии щелочи с последующим взаимодействием полученного 1-бeнзилиндoлa с тиомочевиной в спиртовой среде и водным раствором иода и иодида щелочного металла при 30-400C, обработкой полученной реакционной смеси гидразингидратом, водным раствором щелочи и спиртовым раствором монохлоруксусной кислоты и взаимодействием полученной 1- бeнзилиндoл-3-cyльфaнилyкcycнoй кислоты с триэтаноламином в водной среде.A method is also described for the preparation of the triethanolammonium salt of 1-benzyl-indolyl-3-yl-cyphenylcyclic acid by reacting indole with benzyl halide in dimethyl sulfoxide in the presence of alkali, followed by the reaction of the obtained 1-benzylindole with thiourea in an alkaline metal alcohol and 30 thiourea solution and -40 0 C, treating the obtained reaction mixture, hydrazine hydrate, an aqueous alkaline solution and an alcohol solution of monochloroacetic acid, and reacting the obtained 1- benzilindol-3-cylfanilykcycnoy sour you with triethanolamine in the aquatic environment.
Синтез триэтаноламмониевой соли l-бeнзил-индoлил-3-ил-cyльфaнилyкcycнoй кислоты включает три стадии: получение 1-бeнзилиндoлa (2), получение 1- бeнзилиндoл-3-илcyльфaнилyкcycнoй кислоты (3), получение триэианоламмониевой соли l-бeнзилиндoл-3-ил-cyльфaнилyкcycнoй кислоты (1). Исходный 1-бeнзилиндoл получают из индола и бензилгалогенидов. Схема реакцииSynthesis triethanolammonium salts of l-benzyl-indol-3-ilcylfanilykcycnoy acid comprises three steps: preparation of 1-benzilindola (2) Production of 1- benzilindol ilcylfanilykcycnoy-3-acid (3), obtaining trieianolammonievoy benzilindol salt of l-3-yl -cylphanylcyclic acid (1). The starting 1-benzylindole is obtained from indole and benzyl halides. Reaction scheme
Figure imgf000005_0001
Figure imgf000005_0001
R=C6H5CH2 (2)R = C 6 H 5 CH 2 (2)
Полученный 1-бeнзилиндoл вводят во взаимодействие с тиомочевиной в спиртовой среде и водным раствором иода и иодида щелочного металла при 30-400C, выдерживают в течение 3 часов и добавляют гидразингидрат. При действии на полученный (l-бeнзил-индoл-З-ил)изoтиypoний иодид без его предварительного выделения спиртового раствора монохлоруксусной кислоты в присутствии водной щелочи образуется с высоким и стабильным выходом и высокой степени чистоты 1-бeнзил-индoлилcyльфaнилyкcycнaя кислота (13).The obtained 1-benzylindole is introduced into interaction with thiourea in alcohol medium and an aqueous solution of iodine and alkali metal iodide at 30-40 0 C, incubated for 3 hours and add hydrazine hydrate. Under the action of the obtained (l-benzyl-indol-Z-yl) isothyronium iodide without its preliminary isolation of an alcohol solution of monochloracetic acid in the presence of aqueous alkali, 1-benzyl-indolylcylphanylcyclic acid is formed in high and stable yield (13).
Схема реакции:Reaction Scheme:
Figure imgf000006_0001
Figure imgf000006_0001
R=R1=R8=H, R2^C6H5CH2, n=i (3)R = R 1 = R 8 = H, R 2 ^ C 6 H 5 CH 2 , n = i (3)
Введение в реакционный процесс на стадии взаимодействия (l-бeнзил-индoл-3- ил)изoтиypoний иодида с галогенуксусной кислотой от 20% до эквимольного индолу количества гидразинrидрата позволяет достичь высокого выхода целевого продукта и высокой чистоты конечного продукта, вероятно за счет исключения побочных процессов окисления индолтиола и изотиурониевых солей.Introduction to the reaction process at the stage of interaction (l-benzyl-indol-3-yl) of isotonium iodide with haloacetic acid from 20% to the amount of hydrazine hydrate equivalent to indole allows achieving a high yield of the target product and high purity of the final product, probably due to elimination of side oxidation processes indolthiol and isothiuronium salts.
Полученная кислота (3) - кристаллическое соединение со своеобразным запахом, окрашенное в кремовый цвет, хорошо растворяется в спирте, ДМСО, не растворяются в воде, устойчива при хранении. Строение синтезированного соединения доказано методами ИК и ЯМР IH спектроскопии, потенциометрического титрования, состав подтвержден данными элементного анализа. Получение триэтаноламмониевой соли l-бeнзил-индoлил-3-ил-cyльфaнилyкcycнoй кислоты (1) осуществляют нагреванием в течение 5-15 минут эквимольных количеств l-бeнзилиндoл-3-илcyль- фанил-уксусной кислоты (3) и триэтаноламина в этиловом спирте.
Figure imgf000007_0001
The obtained acid (3) is a crystalline compound with a peculiar smell, painted in cream color, it is well soluble in alcohol, DMSO, does not dissolve in water, is stable during storage. The structure of the synthesized compound was proved by IR and NMR IH spectroscopy, potentiometric titration, the composition was confirmed by elemental analysis. The preparation of the triethanolammonium salt of l-benzyl-indolyl-3-yl-cyclophanylcyclic acid (1) is carried out by heating for 5-15 minutes equimolar amounts of l-benzylindol-3-ylcyl-phenyl-acetic acid (3) and triethanolamine in ethyl.
Figure imgf000007_0001
R=C6H5CH2, R1=H (1)R = C 6 H 5 CH 2 , R 1 = H (1)
Контроль чистоты реагентов осуществляли методом ГЖХ на хроматографе "Хром 5", колонка 2м, Сrоmаtоп-N-АW-.ZJМСS, 0.200-0.250 мм, пропитанный 5% Siliсопе, газ- носитель - Не, ЗОмл/мин..The purity of the reagents was monitored by GLC on a Chrom 5 chromatograph, column 2 m, Сromatop-N-АW-.ZJMSS, 0.200-0.250 mm, impregnated with 5% Silisope, carrier gas - Not, Som / min ..
Спектры ЯМР IH, 13C получены на приборах Вrukеr DPX-400 (400 МГц) и Jеоl FX-90 Q (90 МГц,), внутренний стандарт - ГМДС.IH, 13C NMR spectra were obtained on Bruker DPX-400 (400 MHz) and Jeol FX-90 Q (90 MHz,) instruments; the internal standard was GMDS.
ИК спектры сняты на спектрофотометре Sресоrd UR 75 в таблетках с KBr и микрослое веществ. Потенциометрическое титрование осуществляли на иономере ЭA-74.IR spectra were recorded on a Sordord UR 75 spectrophotometer in tablets with KBr and a microlayer of substances. Potentiometric titration was carried out on an EA-74 ionomer.
Описывается также способ лечения опухолевых заболеваний путем назначения пациенту, нуждающемуся в этом, средства, представляющего собой триэтаноламмониевую соль l-бeнзил-индoлил-3-ил-cyльфaнилyкcycнoй кислоты одного или в комбинации с цисплатином.Also described is a method of treating tumor diseases by administering to a patient in need thereof, an agent, which is a triethanolammonium salt of l-benzyl-indolyl-3-yl-sulfanilyclic acid alone or in combination with cisplatin.
Изобретение иллюстрируется следующими примерами. Пример 1. Получение триэтаноламмониевой соли l-бeнзил-индoлил-3-ил-cyльфaнил- уксусной кислоты (1).The invention is illustrated by the following examples. Example 1. Obtaining the triethanolammonium salt of l-benzyl-indolyl-3-yl-cylphanyl-acetic acid (1).
1.Синтез 1-бeнзилиндoлa (2). 12г NaOH (0.3 моля) растворяют в 50 мл ДМСО. Через 20-30 мин добавляют 11.71 г (0.1 моля) индола. Перемешивают 15-20 мин. Затем выливают в 200 мл ледяной воды, продукт экстрагируют диэтиловым эфиром, сушат над MgSO4. Выделяют 18.00 г (87 %) 1-бeнзилиндoлa (2) с температурой плавления 41-42 С a.1. Synthesis of 1-benzylindole (2). 12 g of NaOH (0.3 mol) are dissolved in 50 ml of DMSO. After 20-30 minutes, 11.71 g (0.1 mol) of indole are added. Stirred for 15-20 minutes. Then it is poured into 200 ml of ice water, the product is extracted with diethyl ether, dried over MgSO 4 . 18.00 g (87%) of 1-benzylindole (2) with a melting point of 41-42 C a are isolated.
2. Синтез l-бeнзилиндoл-3-илcyльфaнилyкcycнoй кислоты (3).2. Synthesis of l-benzylindol-3-ylcylphanylcyclic acid (3).
К раствору 20.72 г (0.1 моля) 1-бeнзилиндoлa и 15.2 г (0.2 моля) тиомочевины в 30 мл этанола в токе аргона или азота порциями, не допуская повышения температуры реакционной смеси выше 4O0C, добавляют раствор 25 г (0.12 моля) йода и 17г (0.1 моля) йодистого калия в 50 мл воды. Реакционную смесь выдерживают при 30-40°C в течение Зч, затем прикапывают 5г (0.1 моля) гидразингидрата и медленно добавляют раствор 6 г (0.15 моля) NaOH в 30 мл воды и 11.4 г (0.12) моля монохлоруксусной кислоты в 5 мл спирта, выдерживают на кипящей водяной бане в течение 2 ч. По окончании реакции спирт упаривают, выпавший осадок при нагревании растворяют в воде с добавлением активированного угля, выдерживают 0.5-1 ч, затем фильтруют и подкисляют 10% HCl до рН 2-4, выдерживают при 5°C не менее 12 ч для полного осаждения и кристаллизации продукта. Выпавшую кислоту отфильтровывают, сушат на воздухе. Выделяют 24.94 г (84%) целевого продукта (3). Физико-химические свойства соединения приведены в табл. 1To a solution of 20.72 g (0.1 mol) of 1-benzylindole and 15.2 g (0.2 mol) of thiourea in 30 ml of ethanol in a stream of argon or nitrogen in portions, not allowing the temperature of the reaction mixture to rise above 4O 0 C, add a solution of 25 g (0.12 mol) of iodine and 17 g (0.1 mol) of potassium iodide in 50 ml of water. The reaction mixture is kept at 30-40 ° C for 3 h, then 5 g (0.1 mol) of hydrazine hydrate are added dropwise and a solution of 6 g (0.15 mol) of NaOH in 30 ml of water and 11.4 g (0.12) of a monochloracetic acid in 5 ml of alcohol are slowly added, incubated in a boiling water bath for 2 hours At the end of the reaction, the alcohol is evaporated, the precipitate formed by heating is dissolved in water with the addition of activated carbon, kept for 0.5-1 h, then filtered and acidified with 10% HCl to pH 2-4, kept at 5 ° C for at least 12 h for complete precipitation and crystallization of the product. The precipitated acid is filtered off and dried in air. 24.94 g (84%) of the expected product (3) are isolated. Physico-chemical properties of the compounds are given in table. one
Таблица 1Table 1
Температура плавления, данные элементного анализа l-бeнзилиндoл-3- илсульфанилуксусной кислоты (3)Melting point, elemental analysis of l-benzylindol-3-yl-sulfanyl-acetic acid (3)
Figure imgf000008_0001
Figure imgf000008_0001
ИК спектр получен на спектрофотометре Sресоrd IR 75 в таблетках с BCBr: 3130 (=CH); 2970, 2895 (CH2); 1695 (C=O); 1460, 1500 (C=C).The IR spectrum was obtained on a Sresrd IR 75 spectrophotometer in tablets with BCBr: 3130 (= CH); 2970, 2895 (CH 2 ); 1695 (C = O); 1460, 1500 (C = C).
ЯМР'Н спектр получен на приборе Вrukеr DPX-400, внутренний стандарт -NMR'N spectrum was obtained on a Bruker DPX-400 instrument, internal standard -
ГМДС: 7.69 с (IH, CH2); 7.61 д (IH, Ch , J=7.6 Гц); 7.41 д (IH, CH , J =7.6 Гц);HMDS: 7.69 s (IH, CH 2 ); 7.61 d (IH, Ch, J = 7.6 Hz); 7.41 d (IH, CH, J = 7.6 Hz);
7.17 м (7H, CH CH , GsHs); 5.34 с (2H, CH2); 3.37 с (2H, CH2S).7.17 m (7H, CH CH, GsHs); 5.34 s (2H, CH 2 ); 3.37 s (2H, CH 2 S).
3. Синтез триэтаноламмониевой соли l-бeнзил-индoлил-3-ил-cyльфaнил- уксусной кислоты (1)3. Synthesis of the triethanolammonium salt of l-benzyl-indolyl-3-yl-cylphanyl-acetic acid (1)
К раствору 29.73 г (0.1 моля) соединения (3) в 5 мл этилового спирта приливают раствор 14.9 г (0.1 моля) триэтаноламина в 5 мл этанола. Реакционную смесь нагревают в течение 5-15 мин, затем выдерживают при 20-220C в течение 30 мин. По окончании реакции в реакционную смесь приливают диэтиловый эфир до прекращения появления неисчезающего осадка и выдерживают при 10-150C в течение 12 ч. Выпавший в осадок в виде масла продукт заливают новой порцией сухого диэтилового эфира и оставляют для кристаллизации при 5-1O0C на 24 ч. Выделяют 37.4 г (84%) продукта (1), физико- химические свойства которых приведены в таблицах 2, 3. Таблица 2A solution of 14.9 g (0.1 mol) of triethanolamine in 5 ml of ethanol is added to a solution of 29.73 g (0.1 mol) of compound (3) in 5 ml of ethyl alcohol. The reaction mixture is heated for 5-15 minutes, then kept at 20-22 ° C for 30 minutes. At the end of the reaction, diethyl ether is poured into the reaction mixture until a non-disappearing precipitate ceases and it is kept at 10-15 ° C for 12 hours. The product precipitated as an oil is poured with a new portion of dry diethyl ether and allowed to crystallize at 5-1O 0 C for 24 hours. 37.4 g (84%) of product (1) are isolated, the physicochemical properties of which are shown in tables 2, 3. table 2
Температура плавления, данные элементного анализа соединения (1)Melting point, elemental analysis of compound (1)
Figure imgf000009_0001
Figure imgf000009_0001
Таблица 3Table 3
Данные ИК спектра соединения (1) ИК спектр получен на спектрофотометре Sресоrd IR 75 в таблетках с KBr:Data of the IR spectrum of compound (1) The IR spectrum was obtained on a Sprord IR 75 spectrophotometer in tablets with KBr:
Figure imgf000009_0002
Figure imgf000009_0002
ЯМР'Н спектр получен на приборе Вrukеr DPX-400, внутренний стандарт - ГМДС: 7.71 с (IH, CH3); 7.63 д (IH, Ch * , J=7.6 Гц); 7.45 д (IH, Ь ? , J =7.6 Гц);NMR'H spectrum was obtained on a Bruker DPX-400 instrument, internal standard - HMDS: 7.71 s (IH, CH 3 ); 7.63 d (IH, Ch *, J = 7.6 Hz); 7.45 d (IH, b ?, J = 7.6 Hz);
7.21 м (7H5 H 5 H6, CsH5); 5.41 с (2H, CH2); 3.46 т (2H, CЩJ=6.0 Гц), 3.38 с (2H3 CH2); 3.67 т (2H, CH2, J=6.0 Гц).7.21 m (7H 5 H 5 H6, CsH 5 ); 5.41 s (2H, CH 2 ); 3.46 t (2H, CSCJ = 6.0 Hz), 3.38 s (2H 3 CH 2 ); 3.67 t (2H, CH 2 , J = 6.0 Hz).
Противоопухолевые свойстваAntitumor properties
Пример 2. Оценка противоопухолевых свойств соединения (1) iп vitrо.Example 2. Evaluation of the antitumor properties of the compound (1) ip vitro.
Оценка противоопухолевых свойств соединения (1) проводилась 3H-тимидинoвым методом на клетках мастоцитомы P 815, меланомы В 16, лимфомы L1210 и гепатомы Г27. Клетки засевали в концентрации 10xl03/лyнкy, инкубировали с соединением в течении 24 часов, за 6 часов до конца инкубации вносили 1 мкКи H3-тимидинa. По окончании инкубации клетки собирали на стеклянно- волокнистые фильтры ("Flоw Lаb") с помощью аппарата Наrvеstеr ('Тitеrtеk'). Результаты выражали в имп/мин включенного тимидина на Юхl О3 клеток (средние данные по триплету). Степень подавления роста опухолевых клеток под влиянием тестируемого соединения вычисляли по формуле: N=(oпыт/кoнтpoль)xlOO%. В таблицах представлены данные по ингибированию пролиферативной активности опухолевых клеток под действием соединения (1) относительно контрольных значений пролиферативной активности этих клеток.Evaluation of the antitumor properties of compound (1) was carried out by the 3 H-thymidine method on mast cell cells P 815, melanoma B 16, lymphoma L1210 and hepatoma G27. Cells were seeded at a concentration of 10xl0 3 / well, incubated with the compound for 24 hours, 6 µC H 3 -thymidine was introduced 6 hours before the end of incubation. At the end of the incubation, the cells were collected on glass fiber filters (“Flow Lab”) using a Narvester apparatus ('Titertek'). The results were expressed in pulses per minute of thymidine incorporated on Uxl O 3 cells (mean triplet data). The degree of inhibition of tumor cell growth under the influence of the test compound calculated by the formula: N = (experience / control) xlOO%. The tables present data on the inhibition of the proliferative activity of tumor cells under the action of compound (1) relative to control values of the proliferative activity of these cells.
Соединение (1) испытывалось в дозах 5, 25, 50, 75, 100, 150 и 300 мкг/мл. В качестве контрольного противоопухолевого препарата использовали 5-фтopypaцил (5 -ФУ) в дозе 5, 25 и 50 мкг/мл. В таблице 4 и 5 представлены данные по цитотоксическому эффекту coeдинeния(l) iп vitrо на опухолевые клетки различного генеза.Compound (1) was tested at doses of 5, 25, 50, 75, 100, 150 and 300 μg / ml. As a control antitumor preparation, 5-ftopyracil (5-FU) was used at a dose of 5, 25 and 50 μg / ml. Tables 4 and 5 present data on the cytotoxic effect of (l) ip vitro coefficients on tumor cells of various origins.
Таблица 4.Table 4.
Цитотоксический эффект соединения (1) iп vitrо на опухолевые клетки меланомы B16 и гепатомы Г27.The cytotoxic effect of compound (1) in vitro on tumor cells of melanoma B16 and hepatoma G27.
Figure imgf000010_0001
Figure imgf000010_0001
Таблица 5.Table 5.
Цитотоксический эффект соединения (1) iп vitrо на опухолевые клетки лимфомы L1210 и мастоцитомы P 815.The cytotoxic effect of compound (1) in vitro on tumor cells of L1210 lymphoma and P 815 mastocytoma.
Figure imgf000010_0002
Figure imgf000011_0001
Figure imgf000010_0002
Figure imgf000011_0001
Установлено, что в системе iп vitrо соединение (1) оказывает дозозависимый цитотоксический (ингибирующий) эффект в отношении роста опухолевых клеток всех 4-х типов, причем максимальный эффект (89-99% подавления клеточного роста) наблюдался при дозах соединения (1) 150-300 мкг/мл. В диапазоне доз от 5 до 50 мкг/мл соединение (1) проявляло значительно больший ингибирующий эффект в отношении клеточных линий B17 и Г27, по сравнению с известным препаратом - 5- фторурацилом.It was found that in the ip vitro system, compound (1) has a dose-dependent cytotoxic (inhibitory) effect on the growth of tumor cells of all 4 types, and the maximum effect (89-99% inhibition of cell growth) was observed at doses of compound (1) 150- 300 mcg / ml. In the dose range from 5 to 50 μg / ml, compound (1) showed a significantly greater inhibitory effect with respect to the B17 and G27 cell lines, as compared with the known drug, 5-fluorouracil.
Таким образом, согласно результатам проведенных исследований в системе iп vitrо можно утверждать, что триэтаноламмониевая соль l-бeнзил-индoлил-3-ил- сульфанилуксусной кислоты является новым высокоэффективным средством, ингибирующим рост опухолевых клеток, которое в сравнимых дозах значительно превышает аналогичное действие 5-фтopypaцилa.Thus, according to the results of studies in the ip vitro system, it can be argued that the triethanolammonium salt of l-benzyl-indolyl-3-yl-sulfanyl acetic acid is a new highly effective agent that inhibits the growth of tumor cells, which in comparable doses significantly exceeds the similar effect of 5-ftopyracil .
Пример 3. Оценка противоопухолевых свойств соединения (1) iп vivо. 1. Влияние соединения на метастазирование клеток меланомы.Example 3. Evaluation of the antitumor properties of the compound (1) ip vivo. 1. The effect of the compound on the metastasis of melanoma cells.
Клетки меланомы B16 внутривенно перевивали мышам C57BL/6 в дозе 200x103/мл. Соединение (1) в разных дозах вводили в течение 10-ти дней один раз в сутки внутрибрюшинно ежедневно (начиная с 1-го дня после перевивки меланомы В 16) . Проводили учет метастазов в легких на 15 день после перевивки клеток опухоли. В таблице 3 представлены данные по влиянию соединения (1) на метастазирование клеток меланомы B16 в легкие. Данные приведены в таблице 6.B16 melanoma cells were intravenously inoculated into C57BL / 6 mice at a dose of 200x10 3 / ml. Compound (1) was administered in different doses for 10 days once a day intraperitoneally daily (starting from the 1st day after transplantation of melanoma B 16). Metastases in the lungs were counted on day 15 after tumor cell transplantation. Table 3 presents data on the effect of compound (1) on metastasis of B16 melanoma cells to the lungs. The data are shown in table 6.
Таблица 6.Table 6.
Доза соединения (1) Кол-во M mts* % ингибицииDose of Compound (1) M Mts *% Inhibition
(мг/кг) Животных(mg / kg) animals
Контроль 9 106,7Control 9 106.7
10 9 89,2 16,0%10 9 89.2 16.0%
25 10 71,6 33,0%25 10 71.6 33.0%
- среднее число метастазов в легких. Как видно из представленных в таблице 6 данных, соединение (1) проявляет выраженные антиметастатические свойства в отношении клеток меланомы B16 в дозе- the average number of metastases in the lungs. As can be seen from the data presented in table 6, compound (1) exhibits pronounced antimetastatic properties with respect to melanoma B16 cells at a dose
25 мг/кг.25 mg / kg.
2. Влияние соединения (1) на метастазирование клеток гепатомы Г27 в сравнении с цисплатином.2. The effect of compound (1) on metastasis of hepatoma G27 cells in comparison with cisplatin.
Мышам линии CBA внутривенно вводили клетки гепатомы Г27 в дозе 100xl03/мл. Учет метастазов в легких проводили на 26 день после перевивки опухоли. Для ингибиции процесса роста метастазов использовали цисплатин в дозе 5 мг/кг и соединение (1) в дозе 10 мг/кг, 25 мг/кг и 100 мг/кг. Цисплатин и соединение (1) вводились один раз в сутки внутривенно ежедневно в течение 6 дней подряд, начиная со дня перевивки опухоли. Результаты приведены в таблице 7.CBA mice were injected intravenously with G27 hepatoma cells at a dose of 100xl0 3 / ml. Accounting for lung metastases was performed on the 26th day after tumor inoculation. To inhibit the growth of metastases, cisplatin was used at a dose of 5 mg / kg and compound (1) at a dose of 10 mg / kg, 25 mg / kg and 100 mg / kg. Cisplatin and compound (1) were administered once a day intravenously daily for 6 consecutive days, starting from the day of tumor inoculation. The results are shown in table 7.
Таблица 4. Влияние соединения (1) на метастазирование клеток гепатомы Г27 в сравнении с цисплатином.Table 4. The effect of compound (1) on the metastasis of hepatoma G27 cells in comparison with cisplatin.
Figure imgf000012_0001
Figure imgf000012_0001
*чиcлo животных* number of animals
** среднее число метастазов в легких** average number of metastases in the lungs
Как видно из таблицы 7, соединение (1) в дозе 25 и 100 мг/кг, вводимое ежедневно внутривенно в течение 6 дней на 35% и 38% соответственно ингибирует процесс образования метастазов клеток гепатомы Г27 в легких, в то время как цисплатин в равнозначной терапевтической дозе (исходя из LD50 однократная доза цисплатина 5 мг/кг соответствует однократной дозе изучаемого соединения 100-250 мг/кг) тормозит образование метастазов на 23,5% (т.е. в 1,6 раза менее эффективно).As can be seen from table 7, the compound (1) at a dose of 25 and 100 mg / kg, administered daily intravenously for 6 days by 35% and 38%, respectively, inhibits the formation of metastases of hepatoma G27 cells in the lungs, while cisplatin is equivalent therapeutic dose (based on LD50 single dose of cisplatin 5 mg / kg corresponds to a single dose of the studied compound 100-250 mg / kg) inhibits the formation of metastases by 23.5% (i.e., 1.6 times less effective).
Влияние комбинированного применения соединения (1) с цисплатином на процесс метастазирования меланомы B16 в легких.The effect of the combined use of compound (1) with cisplatin on the process of metastasis of B16 melanoma in the lungs.
Клетки меланомы B16 внутривенно перевивали мышам C57BL/6 в дозе 100xl03/мл. При введении комбинации цисплатин + соединение (I) использовали следующие дозы для каждого препарата (2,5 мг/кг цисплатина + 50 мг/кг соединения (I)). Комбинацию препаратов вводили ежедневно один раз в сутки в течение 6-ти дней, начиная с первого дня после перевивки опухоли. В качестве альтернативы комбинации - использовали цисплатин в дозе 5 мг/кг, а соединение в дозе 100 мг/кг.B16 melanoma cells were intravenously inoculated into C57BL / 6 mice at a dose of 100xl0 3 / ml. When a combination of cisplatin + compound (I) was administered, the following doses were used for each preparation (2.5 mg / kg cisplatin + 50 mg / kg compound (I)). The combination of drugs was administered daily once a day for 6 days, starting from the first day after tumor inoculation. As an alternative to the combination, cisplatin was used at a dose of 5 mg / kg, and the compound at a dose of 100 mg / kg.
Учет количества метастазов в легких проводили на 15 день после перевивки клеток опухоли. В таблице 8 представлены данные по влиянию комбинации цисплатин + соединение (1) на процесс метастазирования клеток меланомы B16 в легких.Accounting for the number of metastases in the lungs was carried out on day 15 after transplantation of tumor cells. Table 8 presents data on the effect of the combination of cisplatin + compound (1) on the process of metastasis of B16 melanoma cells in the lungs.
Таблица 8. Влияние комбинированного применения соединения (1) с цисплатином на метастазирование меланомы В 16.Table 8. The effect of the combined use of compound (1) with cisplatin on metastasis of melanoma B 16.
Figure imgf000013_0001
среднее число метастазов в легких
Figure imgf000013_0001
average number of lung metastases
Как видно из представленных в табл.8 данных, введение цисплатина в дозе 5 мг/кг на 49% тормозит метастазирование меланомы Bl 6 в легкие; введение соединения (1) в дозе 100 мг/кг - на 26% соответственно, а комбинация цисплатина с соединением (1) в половинных дозах - на 69% соответственно. Т.е. на модели метастазирования меланомы Bl 6 в легкие выявляется потенцирующий эффект комбинированного применения широко используемого в клинической онкологии препарата цисплатин и нового соединения - эффект комбинации меньше суммарного эффекта обоих комбинантов, но выше, чем при введении каждого из них. Учитывая то, что в изученной комбинации, доза высокотоксичного цисплатина была в два раза меньше по сравнению с терапевтической, предлагаемое соединение (1) можно рассматривать в качестве перспективного противоопухолевого средства для сочетанного применения с известными противораковыми средствами с целью уменьшения их терапевтической дозы (т.е. уменьшения вероятности проявления нежелательных побочных эффектов) и одновременного повышения противоопухолевого действия. As can be seen from the data presented in table 8, the introduction of cisplatin at a dose of 5 mg / kg by 49% inhibits metastasis of Bl 6 melanoma in the lungs; the introduction of compound (1) at a dose of 100 mg / kg — by 26%, respectively, and the combination of cisplatin with compound (1) in half doses — by 69%, respectively. Those. on the model of metastasis of Bl 6 melanoma into the lungs, the potentiating effect of the combined the use of the drug cisplatin and the new compound, widely used in clinical oncology, the combination effect is less than the total effect of both combinants, but higher than with each of them. Given that in the studied combination, the dose of highly toxic cisplatin was two times lower than the therapeutic, the proposed compound (1) can be considered as a promising antitumor agent for combined use with known anti-cancer agents in order to reduce their therapeutic dose (i.e. decrease the likelihood of undesirable side effects) and at the same time increase the antitumor effect.

Claims

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ CLAIM
1. Средство для лечения опухолевых заболеваний, представляющее собой триэтаноламмониевую соль l-бeнзил-индoлил-3-ил-cyльфaнилyкcycнoй кислоты.1. An agent for the treatment of neoplastic diseases, which is a triethanolammonium salt of l-benzyl-indolyl-3-yl-sulfanilicyclic acid.
2. Способ получения триэтаноламмониевой соли l-бeнзил-индoлил-3-ил- сульфанилуксусной кислоты путем взаимодействия индола с бензилгалогенидом в диметилсульфоксиде в присутствии щелочи с последующим взаимодействием полученного 1-бeнзилиндoлa с тиомочевиной в спиртовой среде и водным раствором иода и иодида щелочного металла при 30-40°C, обработкой полученной реакционной смеси гидразингидратом, водным раствором щелочи и спиртовым раствором монохлоруксусной кислоты и взаимодействием полученной l-бeнзилиндoл-3- сульфанилуксусной кислоты с триэтаноламином в водной среде.' 2. A method of obtaining a triethanolammonium salt of l-benzyl-indolyl-3-yl-sulfanyl acetic acid by reacting indole with benzyl halide in dimethyl sulfoxide in the presence of alkali, followed by reaction of the obtained 1-benzylindole with thiourea in an alcoholic medium and an aqueous solution of iodine iodine with 30 iodine -40 ° C, by treating the resulting reaction mixture with hydrazine hydrate, an aqueous alkali solution and an alcohol solution of monochloracetic acid, and reacting the obtained l-benzylindole-3-sulfanyl acetic acid with three tanolaminom in the aquatic environment. ''
3. Способ лечения опухолевых заболеваний путем назначения пациенту, нуждающемуся в этом, средства по п.l.3. A method for the treatment of neoplastic diseases by administering to a patient in need thereof an agent according to claim 1.
4. Способ по п.З, где средство по п. 1 назначают в комбинации с цисплатином. 4. The method according to claim 3, where the tool according to claim 1 is prescribed in combination with cisplatin.
PCT/RU2005/000666 2005-12-23 2005-12-23 Agent for treating tumoral diseases, a method for the production thereof and a method for treating tumoral diseases WO2007073231A1 (en)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
PCT/RU2005/000666 WO2007073231A1 (en) 2005-12-23 2005-12-23 Agent for treating tumoral diseases, a method for the production thereof and a method for treating tumoral diseases

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
PCT/RU2005/000666 WO2007073231A1 (en) 2005-12-23 2005-12-23 Agent for treating tumoral diseases, a method for the production thereof and a method for treating tumoral diseases

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2007073231A1 true WO2007073231A1 (en) 2007-06-28

Family

ID=38188872

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/RU2005/000666 WO2007073231A1 (en) 2005-12-23 2005-12-23 Agent for treating tumoral diseases, a method for the production thereof and a method for treating tumoral diseases

Country Status (1)

Country Link
WO (1) WO2007073231A1 (en)

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2108100C1 (en) * 1993-03-31 1998-04-10 Институт клинической иммунологии СО РАМН Immunomodulating agent
RU2228178C1 (en) * 2002-12-23 2004-05-10 Лимонов Виктор Львович Immunodepressant
WO2004041782A1 (en) * 2002-11-07 2004-05-21 Akzo Nobel N.V. Indoles useful in the treatment of androgen-receptor related diseases
RU2240793C1 (en) * 2003-12-02 2004-11-27 Лимонов Виктор Львович Anti-tumor agent
RU2252760C1 (en) * 2003-12-08 2005-05-27 Лимонов Виктор Львович Method for treating autoimmune diseases

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2108100C1 (en) * 1993-03-31 1998-04-10 Институт клинической иммунологии СО РАМН Immunomodulating agent
WO2004041782A1 (en) * 2002-11-07 2004-05-21 Akzo Nobel N.V. Indoles useful in the treatment of androgen-receptor related diseases
RU2228178C1 (en) * 2002-12-23 2004-05-10 Лимонов Виктор Львович Immunodepressant
RU2240793C1 (en) * 2003-12-02 2004-11-27 Лимонов Виктор Львович Anti-tumor agent
RU2252760C1 (en) * 2003-12-08 2005-05-27 Лимонов Виктор Львович Method for treating autoimmune diseases

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
STROKIN J.V. ET AL.: "Sintez i biologicheskaya aktivnost proizvodnykh gidrazidov geteriluksusnykh i tiouksusnykh kislot", KHIMIKO-FARMATSEVTICHESKY JURNAL, vol. 24, no. 17, 1990, pages 45 - 48 *

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI108637B (en) A process for preparing the tromethamine salt of (+) - (S) -2- (3-benzoylphenyl) propanoic acid useful as a medicament
JP6103326B2 (en) Crystal of pyrroloquinoline quinone disodium salt
JP2024028794A (en) Method of making oxathiazine-like compounds
EP3023410B1 (en) 5-BROMINE-2-(alpha-HYDROXYPENTYL)BENZOIC ACID SODIUM SALTS IN DIFFERENT CRYSTAL FORMS, AND PREPARATION METHOD THEREOF
CA2123516A1 (en) Organic salts of n,n'-diacetyl cystine
JP3697210B2 (en) Anti-tumor derivative of double dicarboxylic acid diaminoplatin complex, preparation method thereof, pharmaceutical composition containing the same and application method of the derivative
EP2519518B1 (en) Imatinib dichloroacetate and anti-cancer agent comprising the same
JP2004510778A (en) Platinum complexes as antitumor agents
AU2020407122A1 (en) Synthesis of compounds to promote hair growth
WO2001076569A2 (en) An improved pt(iv) antitumor agent
CN111925318B (en) Maleate of nicotinyl alcohol ether derivative, crystal form and application thereof
AU2016269359B2 (en) Sodium salt of uric acid transporter inhibitor and crystalline form thereof
WO2007073231A1 (en) Agent for treating tumoral diseases, a method for the production thereof and a method for treating tumoral diseases
RU2240793C1 (en) Anti-tumor agent
US20030120073A1 (en) Alpha-ketocarboxylic acid based inhibitors of phosphoryl tyrosine phosphatases
RO118656B1 (en) Mixtures of pharmaceutically active aminoacids, dipeptides and process for preparing dipeptides
JP2002533323A (en) Melatonin derivatives and drugs containing these derivatives
CN113214275B (en) Pyranocarbazole alkaloid derivative and application thereof in treating nervous system diseases
FR2465733A1 (en) NOVEL IMIDAZOLYLETHOXYMETHYLIC DERIVATIVES OF 1,3-DIOXOLOQUINOLINES USEFUL AS ANTIBACTERIAL AND ANTIFUNGAL DRUGS, PROCESS FOR THEIR PREPARATION AND THERAPEUTIC COMPOSITIONS AND PHARMACEUTICAL FORMS CONTAINING THEM
US4356306A (en) Water-soluble derivatives of 6,6'-methylene-bis-(2,2,4-trimethyl-1,2-dihydroquinoline)
WO2019169183A1 (en) Amyloid protein-selective bace inhibitors (asbis) for alzheimer's disease
US10844018B2 (en) Pyridoxine derivative for treatment of epilepsy
US4510147A (en) Compositions for and medical use of water-soluble derivatives of 6,6-methylene-bis-(2,2,4-trimethyl-1,2-dihydroquinoline)
EP4232161A1 (en) Covalent inhibitors of creatine kinase (ck) and uses thereof for treating and preventing cancer
AU2021221120A1 (en) Compounds, compositions, and methods for protein degradation

Legal Events

Date Code Title Description
121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application
NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: DE

122 Ep: pct application non-entry in european phase

Ref document number: 05857670

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1