WO2007072974A1

WO2007072974A1 - P2x4 receptor antagonist

Info

Publication number: WO2007072974A1
Application number: PCT/JP2006/325696
Authority: WO
Inventors: Shogo Sakuma; Tsuyoshi Endo; Toshiyasu Imai; Noriko Kanakubo; Tomio Yamakawa; Makoto Tsuda; Kazuhide Inoue; Kenji Hirate
Original assignee: Nippon Chemiphar Co., Ltd.; Hirate, Takako
Priority date: 2005-12-19
Filing date: 2006-12-19
Publication date: 2007-06-28
Also published as: JP2009057281A

Abstract

A compound represented by the general formula (I) below or a salt thereof is used as a P2X4 receptor antagonist. (I) (In the formula, X represents S or CH2; Y represents O, S or NH; R1 represents a hydrogen atom, an alkyl group having 1-8 carbon atoms or the like; R2 and R3 respectively represent a hydrogen atom, an alkyl group having 1-8 carbon atoms, an alkoxy group having 1-8 carbon atoms, a halogen atom, a hydroxyl group or the like; R4 and R5 respectively represent a hydrogen atom, an alkyl group having 1-8 carbon atoms or the like; and a double line composed of a broken line and a solid line represents a single bond or a double bond.)

Description

P 2 X₄ 受容体拮抗剤 P 2 X ₄ receptor antagonist

技術分野 Technical field

本発明は P 2 X₄ 受容体拮抗作用を有する, 1 , 4ージ： Γゼピン一 2—オン誘導体に関する。背景技術 The present invention relates to a 1,4-di: Γ-zepin 1-2-one derivative having a P 2 X ₄ receptor antagonistic action. Background art

AT P受容体はイオンチャネル型受容体の P 2 X.フアミリーと G蛋白質共役型明 ATP receptor is ion channel type receptor P 2 X. family and G protein coupled type

受容体の P 2 Yファミリ一に大別され、現在までそれぞれ 7種類（P 2 X i _ ₇ ) 、 9種類（P 2 Υ .. ₂ , ₄ , _x ！ _ _{x 5} ) のサブタイプが報告されている。 The P 2 Y family of receptors is roughly divided into 7 types (P 2 X i _ ₇ ) and 9 types (P 2 Υ .. ₂ , ₄ , _x ! _ _{X 5} ). It has been reported.

P 2 Xファミリーのサブタイプである P 2書 X₄ 受容体（G e n e b a n k N o . X 8 7 7 6 3 ) は、中枢神経系などで広く発現しでいることが報告されている。（B u e l l e t a 1. ( 1 9 9 6 ) EMB O J . 1 5 : 5 5— 6. 2 (非特許文献 1 ) 、 S e g u e l a e t a 1. ( 1 9 9 6 ) J . N e u r o s c i . 1 6 : 448— 4 5 5 (非特許文献 2 ) 、 B o e t a 1. ( 1 9 9 5 ) F E B S L e t t . 3 7 5 ： 1 2 9 - 1 3 3 (非特許文献 3 ) 、 S o t o e t a 1. ( 1 9 9 6 ) P r o c N a t l . A c a d . S c i . U SA 9 3 ： 3 6 84 - 3 7 8 8 (非特許文献 4) , Wa n g e t a 1- . ( 1 9 9.6) B i o c h e m. R e s . C ommu n. 2 2 0 : 1 9 6 - 20 2 (非特許文献 5) ) . P 2 X family P 2 specification is a subtype X ₄ receptor (G enebank N o. X 8 7 7 6 3) is has been reported that the in widely expressed in the central nervous system like. (Buelleta 1. (1 9 9 6) EMB OJ. 1 5: 5 5—6.2 (Non-Patent Document 1), S eguelaeta 1. (1 9 9 6) J. N eurosci. 1 6: 448— 4 5 5 (Non-Patent Document 2), Boeta 1. (1 9 9 5) FEBSL ett. 3 7 5: 1 2 9-1 3 3 (Non-Patent Document 3), Sotoeta 1. (1 9 9 6 ) Proc N atl. A cad. S ci. U SA 9 3: 3 6 84-3 7 8 8 (Non-patent Document 4), Wa ngeta 1-. (1 9 9.6) B ioche m. ommu n. 2 2 0: 1 9 6-20 2 (Non-Patent Document 5)).

さて、神経因性疼痛をはじめとする難治性疼痛は発症の仕組みが正確には解かつておらず、非ステロイド系抗炎症剤（N SA I D s ) やモルヒネが効かない場合は治療法がない。よって、患者や周囲の人たちの心身への負担は非常に重い。神経因性疼痛は末梢神経あるいは中枢神経の損傷によるものが多く、'.例えば、手術の後遺症、がん、脊髄損傷、帯状疱疹、糖尿病性神経炎、三叉神経痛などによつて引き起さされる。 Now, the pathogenesis of intractable pain, including neuropathic pain, is not exactly understood, and if non-steroidal anti-inflammatory drugs (N SA ID s) or morphine do not work, treatment is not possible. Absent. Therefore, the burden on the mind and body of the patient and those around him is very heavy. Neuropathic pain is often caused by peripheral or central nerve damage, e.g. caused by sequelae of surgery, cancer, spinal cord injury, herpes zoster, diabetic neuritis, trigeminal neuralgia, etc. .

最近、井上らは異痛症（ァロディニァ）を検出できる、脊髄神経を損傷した動物モデルを使いネ申経因性疼痛における P 2 X受容体の関与を検証した。そして、脊髄のミクログリア細胞において発現する P 2 X₄ 受容体を介して神経傷害性の異常疼痛（末梢性ニューロバチ一痛、特にァロディユア）が誘発されることを発表している。（M. T s u d a e t a 1 . ( 2 0 0 3 ) N a t u r e , 4 2 4， 7 7 8 - 7 8 3 (非特許文献 6 ) . J e f f r e y A. M. C o u 1 1 e t a 1 . ( 2 0 0 5 ) N a t u r e , 4 3 8， 1 0 1 7— 1 0 2 1 (非特許文献 7) 、米国特許公開 2 0 0 5 0 0 7 4 8 1 9 (特許文献 1 ) ) 従つて、 P 2 X₄ 受容体の働きを阻害する物質は、侵害受容性疼痛、炎症性疼痛及び神経因性疼痛における痛みの予防剤あるいは治療剤として期待される。 Recently, Inoue et al. Examined the involvement of P 2 X receptors in nephrogenic pain using an animal model with spinal nerve damage that can detect allodynia. And It has been shown that neuropathic abnormal pain (peripheral neuropathic pain, especially alodiurea) is induced through the P 2 X ₄ receptor expressed in spinal microglia cells. (M. T sudaeta 1. (2 0 0 3) Nature, 4 2 4, 7 7 8-7 8 3 (non-patent document 6). J effrey AM Cou 1 1 eta 1. (2 0 0 5) N ature, 4 3 8, 1 0 1 7— 1 0 2 1 (Non-patent Document 7), US Patent Publication 2 0 0 5 0 0 7 4 8 1 9 (Patent Document 1)) Therefore, P 2 X ₄ Substances that inhibit the function of receptors are expected as preventive or therapeutic agents for pain in nociceptive pain, inflammatory pain and neuropathic pain.

一方、 WO 2 0 0 4/0 8 5 4 4 0 (特許文献 2 ) には、次の一般式（A) On the other hand, WO 2 0 0 4/0 8 5 4 4 0 (Patent Document 2) includes the following general formula (A)

で表されるベンゾフ口一 1， 4—ジァゼピン一 2—オン誘導体が、 P 2 容体拮抗作用を有する旨の報告がなされている。 It has been reported that the benzoph-1,4-diazepine 1-2-one derivative represented by the formula has an antagonistic action on the P 2 body.

後述する本発明化合物と類似構造を有すると考えられる化合物として、次の一般式（13 ) 、 ' As a compound considered to have a structure similar to that of the compound of the present invention described later, the following general formula (13), '

で表される化合物が特開平 2— .5 9 5 8 2 (特許文献 3 ) に記載され、この特許文献 3には、次の Is described in Japanese Patent Application Laid-Open No. 2-.95 9 5 8 2 (Patent Document 3). This Patent Document 3 includes the following:

一般式（C) 、 Formula (C),

で表される化合物を原料とすることが記載されている。

It is described that the compound represented by these is used as a raw material.

また、 J o u r n a l o f H e t e r o c y c l i c C h e m i s t r y ( 1 9 7 3 ) ， 1 0 ( 1 ) , 5 1 — 5 3 (非特許文献 8 ) には、一般式（D) 、

J ournalof Heterocyclic Chemistry (1 97 3), 1 0 (1), 5 1 — 5 3 (Non-Patent Document 8) includes general formula (D),

で表される化合物が記載されている後述の本発明化合物と上記一般式（A ) で表される化合物とは、本発明化合物は 1， 4一ジァゼピン一 2—オンの 6 , 7位でベンゾチォフェン等が縮合しているのに対し、上記一般式'（A ) で表される化合物はべンゾフランが縮合している相違がある。， The compound of the present invention described later and the compound represented by the general formula (A) are as follows: The compound of the present invention is benzothiophene at the 6,7-positions of 1,4-diazepine-1-2-one. Are condensed with benzofuran in the compound represented by the general formula '(A)'. ,

同じく本発明化合物と上記一般式（B ) で表される化合物とは、本発明化合物は 1 , 4 _ジァゼピンの 2位がカルボニル基等であるのに対し、上記一般式（B ) で表される化合物は、ジヒドロまたは水酸基であり、その用途も抗潰瘍作用で、本発明に関わる P 2 X ₄ 拮抗作用に関する記載はな Ι 。また、一般式（C ) で表される化合物については、具体的な実施例等の記載はない。 Similarly, the compound of the present invention and the compound represented by the above general formula (B) are represented by the above general formula (B), while the compound of the present invention has a carbonyl group or the like at the 2-position of 1,4_diazepine. The compound is dihydro or hydroxyl group, and its use is also an anti-ulcer action, and there is no description about the P 2 X ₄ antagonistic action related to the present invention. Moreover, there is no description of specific examples etc. about the compound represented by general formula (C).

一方、後述の本発明化合物と上記一般式（D ) で表される化合物とは、本発明化合物は 1， 4一ジァゼピン一 2 _オンの 6 , 7位でベンゾチォフェン等が縮合しているのに対し、上記一般式（D ) で表される化合物はインドールが縮合している相違があり、また本発明に関わる Ρ 2 X 受容体拮抗作用に関する記載はな On the other hand, the compound of the present invention described later and the compound represented by the above general formula (D) show that the compound of the present invention is condensed with benzothiophene and the like at the 6th and 7th positions of 1,4 1-diazepine 1-2_one. On the other hand, the compound represented by the above general formula (D) has a difference in which indole is condensed, and there is no description about Ρ 2 X receptor antagonism related to the present invention.

発明の開示 Disclosure of the invention

本発明の目的は Ρ 2 X , 受容体拮抗作用を有する下記一般式（ I ) で表される 1 , 4—ジァゼピン一 2—オン誘導体を提供することにある。 An object of the present invention is to provide a 1,4-diazepine-2-one derivative represented by the following general formula (I) having 2 X, receptor antagonism.

即ち、本発明は、次の一般式（ I ) 、 That is, the present invention provides the following general formula (I),

(式中、 Xは S又は CH₂ を表し、 (Where X represents S or CH ₂ and

Yは 0、 S又は NHを表し、 Y represents 0, S or NH;

R ¹ は、水素原子、炭素数 1〜 8のアルキル基、ハロゲン原子で置換された炭素数 1〜8のアルキル基、ァラルキル基（アルキル部分の炭素数が 1〜 6で、ァリール部分の炭素数が 6〜 1 0) 、炭素数 2〜 8のアルケニル基、カルボキシメチル基又はアルコキシカルボ-ルメチル基（アルコキシ部分の炭素数は 1〜8) を表し、 R ¹ is a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 8 carbon atoms, an alkyl group having 1 to 8 carbon atoms substituted with a halogen atom, an aralkyl group (the carbon number of the alkyl portion is 1 to 6, and the carbon of the aryl portion) The number is 6 to 10), an alkenyl group having 2 to 8 carbon atoms, a carboxymethyl group or an alkoxycarbomethyl group (the carbon number of the alkoxy moiety is 1 to 8),

R² 及び R³ は同一又は異なっていても良く水素原子、炭素数 1〜8のアルキル基、炭素数 1〜 8のアルコキシ基、ハロゲン原子で魔換された炭素数 1〜 8のアルキル基、ハロゲン原子で置換された炭素数 1〜8のアルコキシ基、ハロゲン原子、アミノ基、 'カルボキシル基、水酸基、ニトロ基、シァノ基、炭素数 2 ~ 8 のァシル基、炭素数 6〜 1 0のァリール基、又は 5若しくは 6員環の複素環基を表し、 . R ² and R ³ may be the same or different from each other and may be a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 8 carbon atoms, an alkoxy group having 1 to 8 carbon atoms, or an alkyl group having 1 to 8 carbon atoms substituted with a halogen atom. A C1-C8 alkoxy group substituted with a halogen atom, a halogen atom, an amino group, a carboxyl group, a hydroxyl group, a nitro group, a cyano group, a C2-C8 acyl group, a C6-C10 An aryl group or a 5- or 6-membered heterocyclic group;

R⁴ 及び R⁵ は同一又は異なっていても良く水素原子、炭素数 1〜8のアルキル基、又はハロゲン原子で置換された炭素数 1〜 8のアルキル基を表し、そして、破線と実線からなる二重線は単結合又は二重結合を表す。） R ⁴ and R ⁵ may be the same or different and each represents a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 8 carbon atoms, or an alkyl group having 1 to 8 carbon atoms substituted with a halogen atom, and from a broken line and a solid line This double line represents a single bond or a double bond. )

で表される化合物又はその塩に関する。 Or a salt thereof.

また、本発明は上記一般式（ I ) で表される化合物又はその塩を有効成分として含有する P 2 X₄ 受容体拮抗剤に関する。 The present invention also relates to a P 2 X ₄ receptor antagonist containing the compound represented by the above general formula (I) or a salt thereof as an active ingredient.

さらにまた、本発明は上記一般式（ I ) で表される化合物又はその塩を有効成分として含有する神経因性疼痛の予防又は治療剤に閑する。発明を実施するための晕良の形態次に本発明を詳細に説明する。 Furthermore, the present invention is spared as a preventive or therapeutic agent for neuropathic pain containing the compound represented by the above general formula (I) or a salt thereof as an active ingredient. BEST MODE FOR CARRYING OUT THE INVENTION Next, the present invention will be described in detail.

上記一般式（ I ) において、 R¹ 、 R² 、 R ³ 、 R⁴ 及び R⁵ の炭素数 1〜8 のアルキル基としては、メチル基、ェチル基,、プロピル碁、イソプロピル基、ブチル基、 i 一ブチル基、 t一ブチル基、ペンチル基又はへキシル基等が挙げられる。 In the general formula (I), the alkyl group having 1 to 8 carbon atoms of R ¹ , R ² , R ³ , R ⁴ and R ⁵ includes a methyl group, an ethyl group, a propyl group, an isopropyl group, Examples thereof include a til group, i-butyl group, t-butyl group, pentyl group, and hexyl group.

R ¹ の炭素数 2〜 8のアルケニル基としては、ビエル基又はァリル基等が挙げられる。 . ,Examples of the alkenyl group having 2 to 8 carbon atoms of R ¹ include a biel group and an aryl group. ,

R ² 及び R³ の炭素数 1〜 8のアルコキシ基としては、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、 i _ブトキシ基、 t _ブトキシ基、ペンチルォキシ基又はへキシルォキシ基等が挙げられる。 Examples of the alkoxy group having 1 to 8 carbon atoms of R ² and R ³ include methoxy group, ethoxy group, propoxy group, isopropoxy group, butoxy group, i_butoxy group, t_butoxy group, pentyloxy group or hexyloxy group. Groups and the like.

R² 及び R³ のハロゲン璩子としては、フッ素原子、塩素原子、又は臭素原子等が挙げられる。 Examples of the halogen atom of R ² and R ³ include a fluorine atom, a chlorine atom, or a bromine atom.

R¹ 、 R² 、 R³ 、 R⁴ 及び R⁵ のハロゲン原子で置換された炭素数 1〜8のアルキル基としては、 1〜 3個のフッ素原子、塩素原子若しくは臭素原子等のハロゲン原子によ'り置換'されたメチル基、ェチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基又は t一ブチル基等が挙げられ、好ましくはトリフルォロメチル基、クロロメチノレ基、 2 _クロロェチノレ基、 2—ブロモェチノレ基又は 2—フノレオロェ' チル基等が挙げられる。 The alkyl group having 1 to 8 carbon atoms substituted by the halogen atoms of R ¹ , R ² , R ³ , R ⁴ and R ⁵ includes 1 to 3 fluorine atoms, a halogen atom such as a chlorine atom or a bromine atom And methyl groups, ethyl groups, propyl groups, isopropyl groups, butyl groups or tert-butyl groups, etc., which are preferably substituted with trifluoromethyl groups, chloromethylol groups, 2-chloroethynole groups, 2- Examples include a bromoethinole group or a 2-funoleoloeyl group.

R² 及び R³ のハロゲン原子で置換された炭素数 1〜 8のアルコキシ基としては 1〜3個のフッ素原子、塩素原子若しくは臭素原子等のハロゲン原子により置換されたメトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロピルォキシ基、プチルォキシ基又は t一ブチルォキシ基等が挙げられ、好ましくはトリフルォロメチノレォキシ基、クロロメチノレオキシ基、 2—クロロェチノレオキシ基、 2—ブロモェチルォキシ基又は 2—フルォロェチルォキシ基等が挙げられる。 Examples of the alkoxy group having 1 to 8 carbon atoms substituted with a halogen atom of R ^{2 or} R ³ include a methoxy group or an ethoxy group substituted with a halogen atom such as 1 to 3 fluorine atoms, chlorine atoms or bromine atoms , Propoxy group, isopropyloxy group, propyloxy group, or t-butyloxy group, etc., preferably trifluoromethenoreoxy group, chloromethinoreoxy group, 2-chloroethenoreoxy group, 2-bromoethyloxy group or 2 —Fluoroethyloxy group and the like can be mentioned.

R ² 及び R³ の炭素数 2〜8のァシル基としては、ァセチル基又はプロピオ二ル基等が挙げられる。 Examples of the acyl group having 2 to 8 carbon atoms of R ² and R ³ include a acetyl group or a propionyl group.

R² 及び R³ の炭素数 6 ~ 1 0のァリール基としては、フエニル基等が挙げられる。、 Examples of the aryl group having 6 to 10 carbon atoms of R ² and R ³ include a phenyl group. It is. ,

R² 及び R³ の 5若しくは 6員環の複素環基としては、ピリジル基等が挙げられる。 Examples of the 5- or 6-membered heterocyclic group of R ² and R ³ include a pyridyl group.

R ¹ のァラルキル基（アルキル部分の炭素数は 1〜 6で、ァリール部分の炭素数は 6〜 1 0) としては、ベンジル基又はフエネチル基等が挙げられる。 Examples of the aralkyl group of R ¹ (the alkyl moiety has 1 to 6 carbon atoms and the aryl moiety has 6 to 10 carbon atoms) include a benzyl group and a phenethyl group.

R のアルコキシカルボニルメチル基（アルコキシ部分の炭素数は 1〜 8 ) としては、メトキシカルボニルメチル基又はエトキシカルボニルメチル基等が挙げられる。なお、上記一般式（ I ) 中の R ² 及び R ³ は、 R² 、 R³ が置換しているベンゼン環に、同一又は異なったものが 1〜 3個存在していても良い。ざらに、本発明化合物としては、次に示す化合物が好ましい。 Examples of the alkoxycarbonylmethyl group of R (wherein the alkoxy moiety has 1 to 8 carbon atoms) include a methoxycarbonylmethyl group or an ethoxycarbonylmethyl group. In the general formula (I), R ² and R ³ may be 1 to 3 identical or different benzene rings substituted by R ² and R ³ . In general, as the compound of the present invention, the following compounds are preferred.

( 1 ) Xが Sである上記一般式（ I ) に記載の化合物又はその塩。 (1) The compound or its salt as described in the said general formula (I) whose X is S.

(2) Yが Oである上記一般式（ I ) 又上記（ 1 ) に記載の化合物又はその塩。 (2) The compound or salt thereof according to the above general formula (I) or (1) above, wherein Y is O.

(3) R¹ が水'素原子又は炭素数 1〜8のアルキル基である上記一般式（ Γ) 又は上記（ 1) 若しくは（2) に記載の化合物又はその塩。 (3) The compound according to the above general formula (Γ) or the above (1) or (2) or a salt thereof, wherein R ¹ is a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 8 carbon atoms.

(4) R² 及び R³ が同一又は異なってレ、ても良く水素原子、炭素数 1〜8のァ，ルキル基、炭素数 1〜 8のアルコキシ基、ハロゲン原子で置換された炭素数 1〜 8のアルキル基、ハロゲン原子で置換された炭素数 1〜 8のアルコキシ基、ノヽロゲン原子、アミノ基、カルボキシル基、水酸基、ニトロ基又はシァノ基である上記一般式（ I ) 又は上記（ 1 ) 〜（3) に記載の化合物又はその塩。 (4) R ² and R ³ may be the same or different and may be hydrogen atoms, 1 to 8 carbon atoms, alkyl groups, alkoxy groups having 1 to 8 carbon atoms, carbon atoms substituted with halogen atoms 1 An alkyl group having 1 to 8 carbon atoms, an alkoxy group having 1 to 8 carbon atoms substituted with a halogen atom, a nitrogen atom, an amino group, a carboxyl group, a hydroxyl group, a nitro group, or a cyan group, the above general formula (I) or the above (1)-The compound or its salt as described in (3).

(5) R³ が水素原子で、 R² がハロゲン原子又は水酸基である上記一般式（ I ) 又は上記（ 1 ) 〜（3) に記載の化合物又はその塩。 (5) The compound of the above general formula (I) or the above (1) to (3) or a salt thereof, wherein R ³ is a hydrogen atom and R ² is a halogen atom or a hydroxyl group.

(6) R ² の置換位置がメタ位である上記一般式（ I ) 又は上記（ 1 ) 〜（5) に記載の化合物又はその塩。 (6) The compound according to the above general formula (I) or the above (1) to (5) or a salt thereof, wherein R ² is substituted at the meta position.

( 7) R⁴ 及び R⁵ が水素原子である上記一般式（ I ) 又は上記（ 1 ) 〜（6) に記載の化合物又はその塩。 (8.) 破線と実線からなる二重線が二重結合である上記一般式（ I ) 又は上記（ - ) 〜（ 7) に記載の化合物又はその塩。上記一般式（ I ) で表される化合物は、薬理学的に許容される塩であってもよく、例えばナトリゥム、力リゥム、リチウム等のアル力リ金属塩が挙げられる。また本発明.化合物には、光学活性体、ラセミ体等の光学異性体が存在する場合もあるが、何れも本発明に含まれる。次に上記一般式（ I ) で表される本発明化合物の合成スキームを以下に示す。

(7) The compound or a salt thereof according to the above general formula (I) or the above (1) to (6), wherein R ⁴ and R ⁵ are hydrogen atoms. (8.) The compound or a salt thereof according to the above general formula (I) or the above (-) to (7), wherein a double line consisting of a broken line and a solid line is a double bond. The compound represented by the above general formula (I) may be a pharmacologically acceptable salt, and examples thereof include alkali metal salts such as sodium, lithium and lithium. In the present invention, the compound may have an optical isomer such as an optically active substance and a racemate, all of which are included in the present invention. Next, a synthesis scheme of the compound of the present invention represented by the above general formula (I) is shown below.

る二重線が二重結合の場合 . If the double line is a double bond.

(式中、 Z ¹ 及び Z ² はハロゲン原子を表し、そして X、 R ² 及び R³ は前記と同じ) 一般式（a ) で表される化合物にトリェチルァミン等の塩基の存在下、ジクロロメタン等の溶媒中、一般式（b ) で表されるァシル化剤を作用させることで、一般式（c ) で表される化合物を得る。一般式（d ) で表される本発明化合物は上記一般式（c ) で表される化合物にアンモニアを作用させた後、モレキュラーシーブスの存在下、加熱還流することで得ることができる。 (Wherein Z ¹ and Z ² represent a halogen atom, and X, R ² and R ³ are the same as above) By reacting the compound represented by the general formula (a) with an acylating agent represented by the general formula (b) in a solvent such as dichloromethane in the presence of a base such as triethylamine, the general formula (c) The compound represented is obtained. The compound of the present invention represented by the general formula (d) can be obtained by allowing ammonia to act on the compound represented by the general formula (c) and then heating to reflux in the presence of molecular sieves.

なお、上記一般式（a ) で表される化合物は例えば以下に示す方法等により得ることができる。 The compound represented by the general formula (a) can be obtained, for example, by the method shown below.

(式中、 Z ³ はハロゲン原子を表し、そして R² 及-び R³ は前記と同じ) (Wherein Z ³ represents a halogen atom, and R ² and R ³ are the same as above)

(2) 上記一般式（ I ) で、 R ¹ がアルキルの場合 (2) In the above general formula (I), when R ¹ is alkyl

(式中、 Z⁴ はハロゲン原子を表し、そして X、 Y、 R ¹ 、 R² 、 R³ 、 R⁴ 、 R⁵ 及び破線と実線からなる二重線は前記と同じ） . 一般式（ f ) で表ざれる本発明化合物は一般式（e) で表される化合物を DM F等の溶媒中、水素化ナトリウム等の塩基の存在下、ヨウ化アルキル等のアルキル化剤等を作用させることで得ることができる。 (Wherein Z ⁴ represents a halogen atom, and X, Y, R ¹ , R ² , R ³ , R ⁴ , R ⁵ and a double line consisting of a broken line and a solid line are the same as above). The compound of the present invention represented by general formula (e) acts as an alkylating agent such as alkyl iodide in the presence of a base such as sodium hydride in a solvent such as DMF. Can be obtained.

1_3)—上記一般式 ) で、破線と実線からなる二重線が単結合の場合

1_3) —When the double line consisting of a broken line and a solid line is a single bond in the above general formula)

(式中、 X、 Y、 R¹ 、 R² 、 R³ 、 R⁴ 及び R⁵ 前記と同じ）一般式（h) で表される本発明化合物は一般式（g) で表される化合物を DM F、メタノール等の溶媒中、水素化ホウ素ナトリウム等の還元剤を作用させることで得ることができる。また上記一般式（ I ) で表される本発明化合物は、後記の実施例の他、前記の特許文献及び公知文献等を参考にして製造することもできる。斯くして得られる本発明化合物例を表 1〜 1 9に示す。 ( 1 - 1) (In the formula, X, Y, R ¹ , R ² , R ³ , R ⁴ and R ⁵ are the same as above) The compound of the present invention represented by the general formula (h) is a compound represented by the general formula (g). It can be obtained by reacting a reducing agent such as sodium borohydride in a solvent such as DMF or methanol. The compound of the present invention represented by the above general formula (I) can also be produced with reference to the above-mentioned patent documents and publicly known documents in addition to the examples described below. Examples of the compound of the present invention thus obtained are shown in Tables 1 to 19. (1-1)

次の一般式、 The following general formula:

(式中、 R¹ 、 R² 、 R³ 、 R⁴ 及び R⁵ は表 1〜 3記載のもの）で表される化合物。 (Wherein R ¹ , R ² , R ³ , R ⁴ and R ⁵ are those described in Tables 1 to 3).

【表 3】

( 1 - 2) 、 [Table 3]

(1-2),

次の一般式、 The following general formula:

(式中、 R¹ 、 R² 、 R³ 、 R⁴ 及び R⁵ は表 4及び 5記載のもの）で表される化合物。 (Wherein R ¹ , R ² , R ³ , R ⁴ and R ⁵ are those described in Tables 4 and 5).

【表 4】

[Table 4]

(2 - 1 ) (twenty one )

次の一般式、 The following general formula:

(式中、 R² 及び R³ は表 6及び 7記載のもの) で表される化合物。【表 6】、 (Wherein R ² and R ³ are those described in Tables 6 and 7). [Table 6],

(2 - 2) -.

(twenty two) -.

次の一般式、 The following general formula:

(式中、 R² 、 R³ 及び Yは表 8〜： L 0記載のもの）で表される化合物。 (Wherein R ² , R ³ and Y are those described in Table 8: L 0).

【表 8】

【表 9】、

[Table 8]

[Table 9],

(3 - 1 ) ,

(3-1),

次の一般式、 The following general formula:

(式中、 Y、 R ¹ 、 R² 、 R³ 、 R⁴ 及び R⁵ は表 1 1 ~ 1 3記載のもの）で袠される化合物。 (Wherein Y, R ¹ , R ² , R ³ , R ⁴ and R ⁵ are those described in Tables 11 to 13).

【表 1ュ】 [Table 1]

oz

oz

【 ε τ挲】

[Ε τ 挲]

【 Z T挲】 [Z T 挲]

969SJ£/900Z«If/X3d tL6ZL0/L00Z OAV (3 - 2) 、 969SJ £ / 900Z «If / X3d tL6ZL0 / L00Z OAV (3-2),

次の一般式、 The following general formula:

(式中、 Y、 R ¹ 、 R ² 、 R ³ 、 R⁴ 及び R ⁵ は表 1 4〜 1 6記載のもの）で表される化合物。 (Wherein Y, R ¹ , R ² , R ³ , R ⁴ and R ⁵ are those described in Tables 14 to 16).

【表 1 5】

[Table 15]

【表 1 6】

[Table 1 6]

( 3 - 3) 、 (3-3),

次の一般式、 The following general formula:

(式中、 Y、 R¹ 、 R² 、 R³ 、 R⁴ 及び R⁵ は表 1 7〜 1 9記載のもの）で表される化合物。 (Wherein Y, R ¹ , R ² , R ³ , R ⁴ and R ⁵ are those described in Tables ¹⁷ to 19).

【表 1 7】[Table 1 7]

【表 1 9】[Table 1 9]

次に本発明の薬理効果について述べる。 Next, the pharmacological effect of the present invention will be described.

本発明化合物の P 2 X₄ 受容体拮抗作用を、以下のように測定した。 The P 2 X ₄ receptor antagonism of the compound of the present invention was measured as follows.

1 3 2 1 N 1細胞に P 2 X₄ 受容体発現プラスミドを t r a n s f e c t i o n 試薬 F u GENE 6 (R o c h e) を用いて遺伝子導入を行った後， 1週間培養した。 1 3 2 1 N 1細胞に。 a蛍光色素 F u r a 2 - AM ( S I GMA) を導入し， A q u a— C o s m o s (浜松ホトニクス）を用いて C aイオン蛍光強度を測定した。 A TP ( 3 μ M) による 1 3 2 1 N 1細胞內 C a ² + 蛍光強度上昇率を 1 00%として，被験物質各濃度存在下での AT Pによる蛍光強度上昇率を算出し抑制率を求めた。尚，被験物質は AT P刺激前 1 0分より刺激終了まで処置した。表 20から明らかなように実施例 1、 4記載の本発明化合物は優れた P 2 X₄ 受容体拮抗作用を示した。 1 3 2 1 N 1 cells were transfected with P 2 X ₄ receptor expression plasmid using transfection reagent Fu GENE 6 (Roche) and then cultured for 1 week. 1 3 2 1 to N 1 cells. a Fluorescent dye F ura 2-AM (SI GMA) was introduced, and Ca ion fluorescence intensity was measured using Aqua-Cosmos (Hamamatsu Photonics). A TP (3 μM) increases 1 3 2 1 N 1 cell 內 Ca ² + fluorescence intensity The rate of inhibition was calculated by calculating the rate of increase in fluorescence intensity due to ATP in the presence of each concentration of the test substance at a rate of 100%. The test substance was treated from 10 minutes before ATP stimulation until the end of stimulation. As is apparent from Table 20, the compounds of the present invention described in Examples 1 and 4 showed excellent P 2 X ₄ receptor antagonistic activity.

従って、本発明の一般式（ I ) で表される化合物は、 P 2 X₄ 受容体拮抗作用を有することから侵害受容性疼痛、炎症性疼痛及び神経因性疼痛における痛みの予防又は治療剤として有用であると考えられる。即ち各種癌による痛み、糖尿病の神経障害に伴う痛み、ヘルぺスなどのウィルス性疾患に伴う痛み、変形性関節症等の予防又は治療剤として有用である。また、本発明の予防又は治療剤は必要に応じて他の薬剤と併用されても良く、例えばォピオイド鎮痛薬（モルヒネ、フェンタ二ル)、ナトリウムチャネル遮断剤（ノボカイン、リドカイン）、 N SA ITherefore, since the compound represented by the general formula (I) of the present invention has a P 2 X ₄ receptor antagonistic action, it is used as a preventive or therapeutic agent for pain in nociceptive pain, inflammatory pain and neuropathic pain. It is considered useful. That is, it is useful as a preventive or therapeutic agent for various cancer pains, pain associated with neuropathy of diabetes, pain associated with viral diseases such as herpes, and osteoarthritis. In addition, the preventive or therapeutic agent of the present invention may be used in combination with other drugs as necessary, for example, opioid analgesics (morphine, fentanyl), sodium channel blockers (novocaine, lidocaine), N SA I

D s (アスピリン、イブプロフェン）等との併用が挙げられる。また、癌性疼痛に使用するときは、化学療法剤等の抗ガン剤との併用が挙げられる。本発明化合物は、ヒに対して経口投与又は非経口投与のような適当な投与方法により投与することができる。 Combination with D s (asprin, ibuprofen) and the like can be mentioned. When used for cancer pain, combined use with anticancer agents such as chemotherapeutic agents can be mentioned. The compound of the present invention can be administered to baboons by an appropriate administration method such as oral administration or parenteral administration.

製剤化するためには、製剤の技術分野における通常の方法で錠剤、顆粒剤、散, 剤、カプセル剤、懸濁剤、注射剤、坐薬等の剤型に製造することができる。 In order to formulate, it can be produced in a dosage form such as tablets, granules, powders, capsules, suspensions, injections, suppositories and the like by conventional methods in the technical field of preparations.

これらの調製には、例えば錠剤の場合、通常の賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、色素などが用いちれる。ここで、賦形剤としては、乳糖、 D—マンニトール、結晶セルロース、ブドウ糖などが、崩壊剤としては、デンプン、カルボキシメチルセルロースカルシウム（CMC_C a ) などが、滑沢剤としては、ズテアリン酸マグネシウム、タルクなどが、結合剤としては、ヒドロキシプロピルセル口ース（HP C) 、ゼラチン、ポリビニルピロリドン（PV P) などが挙げられる。注射剤の調整には溶剤、安定化剤、溶解補助剤、懸濁剤、乳化剤、無痛化剤、緩衝剤、保存剤などが用いられる。投与量は通常成人においては、注射剤で有効成分である本 ¾明化合物を 1 約For these preparations, for example, in the case of tablets, usual excipients, disintegrants, binders, lubricants, pigments and the like are used. Here, lactose, D-mannitol, crystalline cellulose, glucose, etc. are used as excipients, starch, carboxymethylcellulose calcium (CMC_Ca), etc. are used as disintegrating agents, and ztearic acid is used as a lubricant. Examples of binders such as magnesium and talc include hydroxypropyl cellulose (HP C), gelatin, and polyvinylpyrrolidone (PV P). Solvents, stabilizers, solubilizers, suspending agents, emulsifiers, soothing agents, buffering agents, preservatives, etc. are used to adjust injections. For adults, the dosage is usually about 1% of the present compound, which is an active ingredient in injections.

0. 0 1 mg〜1 00mg，経口投与で 1 l mg〜2 000mgであるが、年齢、症状等により増減することができる。次に、実施例を挙げ本発明を更に詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。 ' 実施例 1 0.0 1 mg to 100 mg, 1 mg to 2000 mg by oral administration, but may be increased or decreased depending on age, symptoms, etc. Next, the present invention will be described in more detail with reference to examples, but the present invention is not limited thereto. 'Example 1

5 - (3—ブロモフエニスレ）一 1 , 3—ジヒドロ一 2 H—べンゾチエノ [3, 2 - e ] - 1 , 4—ジァゼピン一 2—オン 5-(3-Bromophenisle) 1 1, 3-Dihydro 1 2 H-Benzothieno [3, 2-e]-1, 4-Diazepine 1-2

( 1 ) 3 _アミノー 2 _ (3—ブロモベンゾィル）ベンゾ「b1 チォフェン (1) 3_amino 2_ (3-bromobenzoyl) benzo "b1 thiophene

2—メノレカプトべンゾニトリノレ（ 1 3 5 m g , 1. 00 mm o 1 ) の無水 N， N—ジメチルホルムアミド ( 3 m L) 溶液に、トリェチルァミン（0. 1 mL ， 1. 1 0mm o l ) 、 3—ブロモフエナシノレブロミド（2 78 mg , 1. 00 mm o 1 ) を加え、 70°Cで 2. 5時間攪拌した; ^ 反応混合物を水に注いで酢酸ェチルで抽出し、.水、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリゥムで乾燥した。減圧下に溶媒留去後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム Zへキサン ==3Zl) により精製し、表題化合物を黄色結晶として得た（. 3 1 2m g、収率 94 %) 。 2-Menolecaptobenzonitrinole (1 35 mg, 1.00 mm o 1) in anhydrous N, N-dimethylformamide (3 mL) solution with triethylamine (0.1 mL, 1.10 mm ol), 3-Bromophenacinolevromide (2 78 mg, 1.00 mm o 1) was added and stirred for 2.5 hours at 70 ° C; ^ The reaction mixture was poured into water and extracted with ethyl acetate. The extract was washed successively with saturated saline and then dried over anhydrous sodium sulfate. After distilling off the solvent under reduced pressure, the residue was purified by silica gel column chromatography (black end form Z-hexane == 3Zl) to obtain the title compound as yellow crystals (. 3 12 mg, yield 94). %).

¹ H . N M R (C D C 1 3 , 400MH z) δ ： 7. 0 3 ( 2 H, b r s ) , 7. 3 6 ( 1 H, t , J = 8 H z ) , 7. 3— 7. 5 ( 1 H, m) , 7. 5 - 7. 6 ( 1 H, m) , 7. 6— 7. 7 ( 1 H, m) , 7. 7 - 7. 8 ( 2 H, m ) , 7. 8— 7. 9 ( 1 H, m) , 8. 0 2 ( 1 H, t， J = 2 H z ) ¹ H. NMR (CDC 1 3, 400 MHz) δ: 7.03 (2 H, brs), 7. 3 6 (1 H, t, J = 8 Hz), 7. 3— 7.5 ( 1 H, m), 7.5-7. 6 (1 H, m), 7. 6— 7. 7 (1 H, m), 7. 7-7. 8 (2 H, m), 7. 8—7.9 (1 H, m), 8. 0 2 (1 H, t, J = 2 H z)

( 2 ) 2—ブロモー N— [ 2 - ( 3 _ブロモベンゾィノレ）ベンゾ [b] チォフエン— 3—ィル Ί ァセトアミド (2) 2—Bromo N— [2-(3 _Bromobenzoinole) Benzo [b] Thiophene— 3 —yl acetoamide

上記の 3—アミノー 2 _ ( 3—ブロモベンゾィノレ）ベンゾ [b] チォフェン（3 0 8 m g , 0. 9 2 7 mm o 1 ) の無水ジクロロメタン（3mL) 溶液に、氷冷下、トリェチルァミン（0. l 6 mL, 1. 1 1 mm o 1 ) 、臭化プロモアセチル（9 7 ;u L, 1. 1 1 mm o 1 ) を加え、室温でー晚攪拌した。さらにトリエチルアミン（0. 08mL) 、臭化ブロモアセチル（5 0 /X L) を加え、室温で 3時間攪拌し、反応混合物を飽和重曹水に注いでクロ口ホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に溶媒留去し、残留物をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー（クロ口ホルムへキサン二 4/ 1 ) により精製し、表題化合物を褐色結晶として得た（ 3 1 5mg、収率 7 5% To the solution of 3-amino-2_ (3-bromobenzoinole) benzo [b] thiophene (3 0 8 mg, 0.92 7 mm o 1) above in anhydrous dichloromethane (3 mL), ice-cool Then, tritylamine (0.1 6 mL, 1.1 1 mm o 1) and promore acetyl bromide (97; u L, 1.1 1 mm o 1) were added and stirred at room temperature. Triethylamine (0.08 mL) and bromoacetyl bromide (50 / XL) were further added, and the mixture was stirred at room temperature for 3 hours. The reaction mixture was poured into saturated sodium bicarbonate water and extracted with black mouth form. The organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and then the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was purified by silica gel gel chromatography (chromium formaldehyde hexane 4/1). The title compound was obtained as brown crystals (3 1 5 mg, yield 75%

¹ H NMR (C D C 1 3 , 400MH z ) δ ： 4. 1 0 ( 2 Η, s ) , 7. 4 ¹ H NMR (CDC 1 3, 400 MHz) δ: 4. 1 0 (2 Η, s), 7.4

0 ( 1 H, t , J = 8 Η ζ ) , 7. 4 - 7. 6 ( 2 Η, m) , 7. 7 - 7. 8 (0 (1 H, t, J = 8 Η ζ), 7.4-7. 6 (2 Η, m), 7. 7-7. 8 (

1 Η, m) ， 7. 80 ( 1. Η , d , J二 8 Η ζ) , 7. 8— 8. 0 ( 1 Η, m) , 8. 0— 8. 2 ( 2 Η, m) ， 1 0. 7 7 ( 1 Η, s ) 1 Η, m), 7. 80 (1. Η, d, J 2 8 Η ζ), 7.8— 8. 0 (1 Η, m), 8. 0— 8.2 (2 Η, m) , 1 0. 7 7 (1 Η, s)

(3) 5— (3—ブロモフエニル）一 1 , 3—ジヒドロ一 2 H—ベンゾチエノ [ 3 , 2 - e ] - 1 , 4—ジァゼピン一 2—オン (3) 5- (3-Bromophenyl) 1 1,3-dihydro 2 H-benzothieno [3, 2-e]-1, 4 -diazepine 1-one

上記の 2—ブロモー N— [ 2— ( 3—ブロモベンゾノレ）ベンゾ [b] チオフェン一 3—ィル] ァセトアミド（3 1 5 m g， 0. 6 9 5 mm o 1 ) に飽和アンモニァエタノール溶液（5mL) を加え、室温で 2 2時間攪拌した。反応混合物を減圧下に溶媒留去し、モレキュラーシーブス 3 A ( 2 00 m g ) 、エタノー Saturated to 2-bromo-N— [2- (3-bromobenzonole) benzo [b] thiophene-3-yl] acetamide (3 1 5 mg, 0.6 9 5 mm o 1) above Ammonia ethanol solution (5 mL) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 22 hours. The reaction mixture was evaporated under reduced pressure, molecular sieves 3 A (200 mg), ethanol

(5mL).を加え、 6. 5時間加熱還流した。室温に戻してクロ口ホルム（5m L) を加え、不溶物をろ別し、減圧下に溶媒留去後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム酢酸ェチル = 9/ 1 ) により精製した。得られた結晶を酢酸ェチル（ 1. 8mL) に懸濁し、 3 0分間加熱還流後、 0°Cで 2時間攪拌した。析出した結晶をろ取し、表題化合物を淡黄色結晶として得た（ 1 6 1 m g、収率 6 2 %) 。 (5 mL) was added and heated to reflux for 6.5 hours. After returning to room temperature, Kuroguchi Form (5 mL) was added, insolubles were filtered off, the solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography (Kuroguchi Form Acetyl acetate = 9/1). . The obtained crystals were suspended in ethyl acetate (1.8 mL), heated to reflux for 30 minutes, and stirred at 0 ° C for 2 hours. The precipitated crystals were collected by filtration to give the title compound as pale yellow crystals (166 mg, yield 62%).

m p : 2 50 °C以上 m p: 2 50 ° C or more

¹ H NMR (DM S O - d ₆ , 400 MH z ) δ : 4. 3 8 ( 2 H, s ) , 7. 44 ( 1 H, t， J = 8 H z) , 7. 5— 7. 7 ( 2 H, m) , 7. 7 - 7 . 8 ( 2 H, ra) , 7. 8 7 ( 1 H, t， J = 2 H z ) ， 8. 0 2 ( 1 H, d， J = 2 H z )、， 8. 1 8 ( 1 H, d , J = 8 H z ) , 1 1. 44 ( 1 H, s ) ¹ H NMR (DM SO-d ₆ , 400 MHz) δ: 4. 3 8 (2 H, s), 7. 44 (1 H, t, J = 8 H z), 7.5-7. 7 (2 H, m), 7. 7-7.8 (2 H, ra), 7. 8 7 (1 H, t, J = 2 H z), 8.0 2 (1 H, d, J = 2 H z),, 8. 1 8 (1 H, d, J = 8 H z), 1 1. 44 (1 H, s)

1 R (c m" ¹ , K B r ) ： 1 6 9 5, 1 5 8 1 , 1 5 54, 1 5 2 5, 1 50 2, 1 4 2 1 , 1 4 1 2, 1 3 5 6, 1 2 94, 1 2 5 5, 1 06 8 , 1 0 1 2 ， 94 7, 8 9 5, 7 8 5， 7 3 5 , 6 8 5， 5 2 1 , 4 2 2. 実施例 2 1 R (cm " ¹ , KB r): 1 6 9 5, 1 5 8 1, 1 5 54, 1 5 2 5, 1 50 2, 1 4 2 1, 1 4 1 2, 1 3 5 6, 1 2 94, 1 2 5 5, 1 06 8, 1 0 1 2, 94 7, 8 9 5, 7 8 5, 7 3 5, 6 8 5, 5 2 1, 4 2 2. Example 2

5 - (3—ブロモフエ二ノレ）一 1 , 3—ジヒドロ一 1—メチノレー 2 H—ベンゾチエノ [3， 2 - e ] - 1 , 4—ジァゼピン一 2 _オン 5-(3-Bromophenol) 1 1, 3-Dihydro 1-Methylanol 2 H-Benzothieno [3, 2-e]-1, 4-Diazepine 1 2 _ ON

5 - (3—プロモフエ二ノレ）一 1 , 3—ジヒドロ _ 2 H—ベンゾチエノ [3，5-(3-Promofeninore) 1 1,3-Dihydro _ 2 H-Benzothieno [3,

2— e ] — 1， 4 -ジァゼピン一 2—オン（4 9mg， 0. 1 3 2mmo l ) の無水 N， N—ジメチルホルムアミド（ l mL) 溶液に、 5 5 %水素化ナトリウム2—e] — 1,4-Diazepine-2-one (4 9 mg, 0.1 3 2 mmol) in anhydrous N, N-dimethylformamide (1 mL) in 55% sodium hydride

( 8 m g , 0. 1 8 3 mm o 1 ) を加え室温で 1 5分間攪拌した。さらにヨウ化メチル（ 1 3 // L, 0. 20 9 mm o 1 ) を加え室温で 30分間攪拌した。反応混合物を水に注いで酢酸ェチルで抽出し、水、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリゥムで乾燥した。減圧下に溶媒留去後、残留をシリカゲルカラムクロマトグラフィー，（クロ'口ホルム/酢酸ェチル = 30ノ 1 )' により精製し、表題化合物を黄色結晶として得た（ 2 5mg、収率 4 9%) 。 (8 mg, 0.183 mmo1) was added and stirred at room temperature for 15 minutes. Further methyl iodide (1 3 // L, 0.209 mm o 1) was added and stirred at room temperature for 30 minutes. The reaction mixture was poured into water, extracted with ethyl acetate, washed successively with water and saturated brine, and dried over anhydrous sodium sulfate. After distilling off the solvent under reduced pressure, the residue was purified by silica gel column chromatography (chromoform / ethyl acetate = 30-1) to give the title compound as yellow crystals (25 mg, yield). 4 9%).

mp : 2 1 1 - 2 1 3 °C , ¹ H NMR (C D C 1 a . 400MH z) δ : 3. 5 9 ( 3 H, s ) , 3. 9mp: 2 1 1-2 1 3 ° C, ¹ H NMR (CDC 1 a. 400 MHz) δ: 3.59 (3 H, s), 3.9

6 ( 1 H , d， J = 1 0 H z ) , 5. 0 5 ( 1 H, d， J = 1 0 H z ) , 7. 3 2 ( 1 H, m) , 7. 5 - 7. 6 ( 2 H, m) , 7. 6 3 ( 1 H, d， J = 8 H z ) ， 7. 7 9 ( 1 H, d， J = 8 H z ) , 7. 8— 7. 9 ( 1 H, m) ， 7. 9— 8. 0 ( 1 H, m) , 8. 0 1 ( 1 H , t , J = 2 H z ) 6 (1 H, d, J = 1 0 H z), 5. 0 5 (1 H, d, J = 1 0 H z), 7. 3 2 (1 H, m), 7.5-7. 6 (2 H, m), 7. 6 3 (1 H, d, J = 8 H z), 7. 7 9 (1 H, d, J = 8 H z), 7.8—7.9 ( 1 H, m), 7. 9— 8. 0 (1 H, m), 8. 0 1 (1 H, t, J = 2 H z)

I R (c m^{- 1} , K B r ) : 1 6 80, 1 5 8 3， 1 5 54, 1 5 1 8 , 1 4 7 3， 1 4 1 6 , 1 3 8 9, 1 3 3 3， 1 2 9 2, 1 2 5 5 , 1 1 94 , 1 0 3 2 , 1 0 2 2, 1 00 5 , 7 6 2, 7 3 5 , 7 1 4. 実施例 3 5——（ 3—ブロモフエニル )_ 一 1. 3 , 4 5—テトラヒドロ一 2 H—ベンゾチエノ「 3 , 2— e 1— 1ュ 4—ジァゼピン一 2—オン IR (cm ^-1 , KB r): 1 6 80, 1 5 8 3, 1 5 54, 1 5 1 8, 1 4 7 3, 1 4 1 6, 1 3 8 9, 1 3 3 3, 1 2 9 2, 1 2 5 5, 1 1 94, 1 0 3 2, 1 0 2 2, 1 00 5, 7 6 2, 7 3 5, 7 1 4.Example 3 5 —— (3—Bromophenyl) _ 1 1. 3, 4 5—Tetrahydrol 2 H—Benzothieno “3, 2— e 1— 1 4 4—Dazepine 1—2-one

5— ( 3—ブロモフエ二ノレ）一 1， 3—ジヒドロ _ 2 H—ベンゾチエノ [3， 2 一 e ] — 1 , 4—ジァゼピン一 2—オン（ 1 6 0 m g， 0. 4 3 2 mm o 1 ) の N， N—ジメチルホルムアミド（ l mL) —メタノール（0. l mL) 溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（2 9 m g , 0. 7 6 7 mm o 1 ) を加え、室温で 1 4 . 5時間攪拌した。反応混合物に水を加え、クロ口ホルムで抽出し、水、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下に溶媒 ¾去後、残留物をシリカゲル力ラムクロマトグラフィー（クロロホノレム/ァセトン = 2 0/ 1 ) により精製し、表題化合物を白色結晶として得た（3 0 m g、収率 1 9 %) 。 m p : 1 8 8 - 1 9 0°C 5— (3-Bromophenol) 1 1,3-Dihydro _ 2 H-Benzothieno [3,2 1 e] — 1,4,2-Dazepine 1-one (1 60 mg, 0.4 3 2 mm o 1) To a solution of N, N-dimethylformamide (l mL) -methanol (0.1 mL) with sodium borohydride (29 mg, 0.77 7 mm o 1) And stirred for 14.5 hours. Water was added to the reaction mixture, the mixture was extracted with black mouth form, washed successively with water and saturated brine, and dried over anhydrous sodium sulfate. After removal of the solvent under reduced pressure, the residue was purified by silica gel column chromatography (chlorophonol / acetone = 2O / 1) to give the title compound as white crystals (30 mg, yield 19% ) m p: 1 8 8-1 9 0 ° C

¹ H NMR (C D C 1 a , 4 0 OMH z ) 6 : 2 3 4 ( 1 H, b r s ) , 3 ¹ H NMR (CDC 1 a, 40 OMH z) 6: 2 3 4 (1 H, brs), 3

. 7 8 ( 1 H ， d , J = 1 5 H z ) , 3. 8 6 ( 1 H d， J = 1 5 Η ζ ) , 57 8 (1 H, d, J = 1 5 H z), 3. 8 6 (1 H d, J = 15 Η ζ), 5

. 4 6 ( 1 H s ) , 7. 2— 7. 3 ( 1 H, m) ， 7 . 3 2 ( 1 Η, d , J =4 6 (1 H s), 7.2-7. 3 (1 H, m), 7.3 2 (1 Η, d, J =

8 H z ) , 7 3 7 ( 1 H, m) , 7. 4— 7. 5 ( 2 Η, m) , 7. 5 5 ( 18 H z), 7 3 7 (1 H, m), 7. 4— 7.5 (2 Η, m), 7.5 5 (1

H, s ) ， 7 - 5 9 ( 1 H, d， J = 8 H z ) , 7 6 9 ( 1 Η, d , J = 8 Η z ) ， 7. 8 2 ( 1 H, b r s ) H, s), 7-5 9 (1 H, d, J = 8 H z), 7 6 9 (1 Η, d, J = 8 Η z), 7. 8 2 (1 H, b r s)

I R ( c m - 1 , B r ) ： 1 6 7 0 , 1 6 3 5 , 1 5 9 1， 1 5 6 0 , 1 4 9 I R (c m −1, B r): 1 6 7 0, 1 6 3 5, 1 5 9 1, 1 5 6 0, 1 4 9

7， 1 4 5 6 1 4 5 4 , 1 4 1 2, 1 3 8 7 , 1 3 3 5 , 1 3 0 2， 1 2 6 37, 1 4 5 6 1 4 5 4, 1 4 1 2, 1 3 8 7, 1 3 3 5, 1 3 0 2, 1 2 6 3

， 1 2 5 7 ， 1 0 6 8， 8 0 4 , 7 8 9 , 7 5 2 , 7 3 1， 6 9 2 , 6 7 1. 実施例 4 , 1 2 5 7, 1 0 6 8, 8 0 4, 7 8 9, 7 5 2, 7 3 1, 6 9 2, 6 7 1. Example 4

5 - ( 3 -ヒドロキシフエ二ノレ）一 1 , 3—ジヒドロ ― 2 Η—ベンゾチエノ [ 3 5-(3 -Hydroxyphenenole) 1 1,3-Dihydro-2 Η-Benzothieno [3

, 2 - e ] 1 , 4—ジァゼピン一 2—オン , 2-e] 1, 4-Zazepine 2-one

( 1 ) 2 - ( 3ーァセトキシベンゾィル）一 3—ァ、ノベンゾ [b ] チォフェン(1) 2-(3 -Acetoxybenzoyl) 1 3-a, nobenzo [b] thiophene

2 _メル力プトベンゾニトリルと 3—ァセトキシフェナシブロミドを用いて実施例 1の、（1) と同様の手順で表題化合物を得た。（収率 4 3%)2_Mel-forced p-benzonitrile and 3-acetoxyphenacyl bromide The title compound was obtained in the same manner as in (1) of Example 1. (Yield 43%)

¹ H NMR (C D C 1 ₃. 40 0MH z) 8 2. 3 2 ( 3 H, s ) , 7. 0 7 ( 2 H, b r s ) ， 7. 2— 7. 3 ( 1 H, m) ， 7. 3 6 ( 1 H, t J = 7 H z ) ， 7. 48 ( 2 H, t， J = 7 H z ) , 7. 64 (1H, t , J : 2H z) , 7. 6 - 7. 8 (3 H, m) ^{_{1 H NMR (CDC 1 3.}} 40 0MH z) 8 2. 3 2 (3 H, s), 7. 0 7 (2 H, brs), 7. 2- 7. 3 (1 H, m), 7 3 6 (1 H, t J = 7 H z), 7. 48 (2 H, t, J = 7 H z), 7. 64 (1H, t, J: 2H z), 7. 6-7 .8 (3 H, m)

(2) N- [2— ( 3—ァセトキシベンゾィル）ベンゾ [b] チォフェン一 3— ィル] — 2—クロロアセトアミド (2) N- [2— (3-acetoxybenzoyl) benzo [b] thiophene 3-yl] — 2-chloroacetamide

上記の 2 _ ( 3—ァセトキシベンゾィル）一 3—ァミノべンゾ [b] チォフエンと塩化クロロアセチルを用いて実施例 1の（2) と同様の手順で表題化合物を得た（収率 78 %) 。 The title compound was obtained in the same procedure as (2) of Example 1 using the above 2_ (3-acetoxybenzoyl) 1-3-aminobenzo [b] thiophene and chloroacetyl chloride. (Yield 78%).

¹ H NMR (CDC 1 ₃, 400ΜΗ ζ ) δ ： 2 . 3 3 ( 3 H, s ) , 4. 2 5 ( 2 H, s ) ， 7. 3 6 ( 1 H , d d, J = 2 8 H z ) , 7. 46 ( 1 Ή ， t , J = 7 H z ) ， 7. 5— 7. 6 ( 2 H, m) 7. 6 9 ( 1 H， t , J = 2 H z ) , 7. 8 0 ( 1 H, d， J = 8 H z ) , 7 84 ( 1 H, d， J = 7 H z ).， 8. 0 5 ( 1 H, d , J = 8 H z ) ， 1 0. 7 9 ( 1 H， s ) ¹ H NMR (CDC 1 ₃ , 400 ΜΗ) δ: 2.3 3 (3 H, s), 4. 2 5 (2 H, s), 7. 3 6 (1 H, dd, J = 28 H z), 7. 46 (1 Ή, t, J = 7 H z), 7.5— 7. 6 (2 H, m) 7. 6 9 (1 H, t, J = 2 H z), 7 8 0 (1 H, d, J = 8 H z), 7 84 (1 H, d, J = 7 H z)., 8.05 (1 H, d, J = 8 H z), 1 0.7 9 (1 H, s)

( 3 ) 5— （ 3—ヒドロキシフエニル）一 1 , 3—ジヒドロ一 2 H—べンゾチェノ「3, 2— e ] - 1 , 4一ジァゼピン一 2—オン (3) 5-(3-Hydroxyphenyl) 1 1, 3-Dihydro 1 2 H-Benzocheno "3, 2-e]-1, 4 1 Diazepine 1-2-On

上記の N— [ 2 - ( 3—ァセトキシベンゾィル）ベンゾ [b] チォフェン一 3 —ィル].一 2—クロロアセトアミドを用いて実施例 1の（ 3) と同tの手順で表題化合物を得た（収率 26%) 。 m p ： 2 76°C (分解点） N- [2- (3-acetoxybenzoyl) benzo [b] thiophene-1-yl]. Using 2-chloroacetamide in the same procedure as (3) of Example 1 The compound was obtained (yield 26%). m p: 2 76 ° C (decomposition point)

¹ H NMR (DM S O - d ₆, 400 MH ζ ) δ ： 4. 3 3 ( 2 H, s ) , 6. 9 1 ( 1 H, d， J = 8 H z ) , 7. 1 1 ( 1 H, s ) , 7. 2 5 ( 1 H, t , J = 8 H z ) , 7. 5— 7. 6 ( 2 H, m) , 7. 9 9 ( 1 H, d, J = 8 H z ) , 8. 1 5 ( 1 H, d， J = 8 H z ) , 9. 6 1 ( 1 H, s ) , 1 1. 3 4 ( 1 H, s ) . I R ( c m" ¹ , B r ) ： 1 6 7 8， 1 5 7 8， 1 5 7 6 , 1 5 5 8， 1 5 2 4， 1 4 9 1， 1 4 5 0， 1 3 6 0 , 1 3 3 6， 1 3 0 9， 1 2 2 3 , 1 1 3 8 , 1 0 7 6 , 1 0 1 6 , 9 9 3 , 8 3 7 , 7 8 9 , 7 6 4 , 7 3 9 , 7 0 6. 実施例 5 ¹ H NMR (DM SO-d ₆ , 400 MH ζ) δ: 4.3 3 (2 H, s), 6. 9 1 (1 H, d, J = 8 H z), 7. 1 1 (1 H, s), 7. 2 5 (1 H, t, J = 8 H z), 7.5 — 7. 6 (2 H, m), 7. 9 9 (1 H, d, J = 8 H z), 8. 1 5 (1 H, d, J = 8 H z), 9. 6 1 (1 H, s), 1 1. 3 4 (1 H, s). IR (cm " ¹ , B r): 1 6 7 8, 1 5 7 8, 1 5 7 6, 1 5 5 8, 1 5 2 4, 1 4 9 1, 1 4 5 0, 1 3 6 0, 1 3 3 6, 1 3 0 9, 1 2 2 3, 1 1 3 8, 1 0 7 6, 1 0 1 6, 9 9 3, 8 3 7, 7 8 9, 7 6 4, 7 3 9, 7 0 6. Example 5

本発明化合物の P 2 X₄ 受容体拮抗作用は、以下のように測定した。 The P 2 X ₄ receptor antagonistic action of the compound of the present invention was measured as follows.

1 3 2 1 N 1細胞に P 2 X₄ 受容体発現プラスミドを t r a n s f e c t i o n 試薬 F u G E N E 6 (R o c h e ) を用いて遺伝子導入を行った後， 1週間培養した。 1 3 2 1 N 1細胞に C a蛍光色素 F u r a 2 - AM ( S I GMA) を導入し， A q u a — C o s m o s (浜松ホトニタス）を用いて C aイ^ン蛍光強度を測定した。 A T P ( 3 μ Μ) による 1 3 2 1 Ν 1細胞内 C a ² + 蛍光強度上昇率を 1 0 0 %として，被験物質各濃度存在下での AT Pによる蛍光強度上昇率を算出し抑制率を求めた。尚，被験物質は AT P刺激前 1 0分より刺激終了まで処置した。 1 3 2 1 N 1 cells were transfected with P 2 X ₄ receptor expression plasmid using transfection reagent Fu GENE 6 (Roche) and then cultured for 1 week. The Ca fluorescent dye F ura 2-AM (SI GMA) was introduced into 1 3 2 1 N 1 cells, and the Ca fluorescence intensity was measured using Aqua — Cosmos (Hamamatsu Photonicus). Calculate the rate of increase in fluorescence intensity due to ATP in the presence of each concentration of the test substance, assuming that the rate of increase in intracellular Ca ² + fluorescence intensity due to ATP (3 μ μ) is 100%. The inhibition rate was determined. The test substance was treated from 10 minutes before ATP stimulation until the end of stimulation.

(試験結果） (Test results)

【表 2 0】[Table 2 0]

表 2 0から明らかなように実施例 1、 4記載の化合物は優れた P 2 X₄ 受容体拮抗作用を示した As is clear from Table 20, the compounds described in Examples 1 and 4 showed excellent P 2 X ₄ receptor antagonistic activity.

Claims

請求の範囲 The scope of the claims

次の一般式（ I ) 、 The following general formula (I),

(式中、 Xは S又は C H ₂ を表し、 (Where X represents S or CH ₂ and

Yは 0、 S又は N Hを表し、 Y represents 0, S or N H,

R ¹ は、水素原子、炭素数 1 ~ 8のアルキル基、ハロゲン原子で置換された炭素数 1〜8のアルキル基、ァラルキル基（アルキル部分の炭素数が 1〜 6で、ァリール部分の炭素数が 6〜： L 0 ) 、炭素数 2〜 8のアルケニル基、カルボキシメチル基又はアルコキシカルボニルメチル基（アルコキシ部分の炭素数は 1〜8 ) を表し、 R ¹ is a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 8 carbon atoms, an alkyl group having 1 to 8 carbon atoms substituted with a halogen atom, an aralkyl group (the carbon number of the alkyl portion is 1 to 6, and the carbon of the aryl portion) The number is 6 to: L 0), an alkenyl group having 2 to 8 carbon atoms, a carboxymethyl group or an alkoxycarbonylmethyl group (the carbon number of the alkoxy moiety is 1 to 8),

R ² 及び R ³ は同一又は異なっていてち良く水素原子、炭素数 1〜 8のアルキ，ル基、炭素数 1〜8のアルコキシ基、ハロゲン原子で置換された炭素数 1〜8のアルキル基、ハロゲン原子で置換された炭素数 1〜8のアルコキシ基、ハロゲン原子、アミノ基、カルボキシル基、水酸基、ニトロ基、シァノ基、炭素数 2〜8 のァシル基、炭素数 6〜 1 0のァリール基又は 5若しくは 6員環の複素環基を表し、 R ² and R ³ may be the same or different and may be a hydrogen atom, an alkyl or alkyl group having 1 to 8 carbon atoms, an alkoxy group having 1 to 8 carbon atoms, or an alkyl group having 1 to 8 carbon atoms substituted with a halogen atom. An alkoxy group having 1 to 8 carbon atoms substituted with a halogen atom, a halogen atom, an amino group, a carboxyl group, a hydroxyl group, a nitro group, a cyan group, an asil group having 2 to 8 carbon atoms, an aryl having 6 to 10 carbon atoms A 5- or 6-membered heterocyclic group,

R ⁴ 及び R ⁵ は同一又は異なっていても良く水素原子、炭素数 1〜 8のアルキル基、はハロゲン原子で置換された炭素数 1〜 8のアルキル基を表し、そして、破線と実線からなる二重線は単結合又は二重結合を表す。） R ⁴ and R ^{5, which} may be the same or different, represent a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 8 carbon atoms, and an alkyl group having 1 to 8 carbon atoms substituted with a halogen atom, and from the broken line and the solid line This double line represents a single bond or a double bond. )

で表される化合物又はその塩。 Or a salt thereof.

2 Xが Sである請求の範囲第 1項に記載の化合物又はその塩。 3 Yが Oである請求の範囲第 1又は 2項に記載の化合物又はその塩。 2. The compound or a salt thereof according to claim 1, wherein X is S. 3. The compound or salt thereof according to claim 1 or 2, wherein Y is O.

4 R ¹ が水素原子又は炭素数 1〜 8のアルキル基である請求の範囲第 1〜 3項の何れかの項に記載の化合物又はその塩。 The compound or a salt thereof according to any one of claims 1 to 3, wherein 4 R ¹ is a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 8 carbon atoms.

5 R ² 及び R ³ が同一又は異なっていても良く水素原子、炭素数 1〜8のアルキル基、炭素数 1〜8のアルコキシ基、ハロゲン原子で置換された炭素数 1〜8 のアルキル基、ハロゲン原子で置換された炭素数 1〜8のアルコキシ基、ハロゲン原子、アミノ基、カルボキシル基、水酸基、ニトロ基又はシァノ基である請求の範囲第 1〜 4項の何れかの項に記載の化合物又はその塩。 5 R ² and R ³ may be the same or different from each other and may be the same as or different from a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 8 carbon atoms, an alkoxy group having 1 to 8 carbon atoms, or an alkyl group having 1 to 8 carbon atoms substituted with a halogen atom. The alkoxy group having 1 to 8 carbon atoms substituted with a halogen atom, a halogen atom, an amino group, a carboxyl group, a hydroxyl group, a nitro group, or a cyano group is described in any one of claims 1 to 4. Or a salt thereof.

6 R ³ が水素原子で、 R ² がハロゲン原子又は水酸基である請求の範囲第 1 ~ 4項の何れかの項に記載の化合物又はその塩。 6. The compound or a salt thereof according to any one of claims 1 to 4, wherein R ³ is a hydrogen atom and R ² is a halogen atom or a hydroxyl group.

7 R ² の置換位置がメタ位である請求の範囲第 1〜6項の何れかの項に記載の化合物又はその塩。 Compound or salt thereof according to any one of the sections 7 R substitution position of ² is meta claims first through sixth paragraph of.

8 R ⁴ 及び R ⁵ が水素原子である請求の範囲第 1〜 7項の何れかの項に記載の化合物又はその塩。 8 The compound or salt thereof according to any one of claims 1 to 7, wherein R ⁴ and R ⁵ are hydrogen atoms.

9 破線と実線からなる二重線が二重結合である請求の範囲第 1〜8項の何れかの項に記載の化合物又はその塩。 9. The compound or a salt thereof according to any one of claims 1 to 8, wherein a double line consisting of a broken line and a solid line is a double bond.

1 0 請求の範囲第 1〜 9項の何れかの項に記載の化合物又はその塩を有効成分として含有する P 2 X ₄ 受容体拮抗剤。 10. A P 2 X ₄ receptor antagonist containing the compound or salt thereof according to any one of claims 1 to 9 as an active ingredient.

1 1 請求の範囲第 1〜 9項の何れかの項に記載の化合物又はその塩を有効成分として含有する神経因性疼痛の予防又は治療剤。 1 1 A preventive or therapeutic agent for neuropathic pain comprising the compound or salt thereof according to any one of claims 1 to 9 as an active ingredient.

33 訂正された用紙（規則 91) 33 Corrected form (Rule 91)