WO2007060976A1 - 新規アスコクロリン誘導体化合物及びそれを含有する医薬組成物 - Google Patents

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Hisao Kondo
Hidenori Watanabe
Junji Magae
Tatsuo Hoshino
Hirohiko Shimizu
Kunio Ando
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Yokohama Tlo Company, Ltd.
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    • C07C2601/14—The ring being saturated

Definitions

  • the present invention relates to a novel ascochlorin derivative compound, and a preventive and therapeutic agent for lifestyle-related diseases containing the same.
  • Pioglitazone (Patent Document 1) has been used as a drug for improving insulin resistance in type II diabetes, but has recently been shown to induce heart failure due to rapid water retention.
  • Non-patent Document 1 4-O-Carboxymethylascochlorin (AS-6) substituted with OH improves glucose metabolism in hereditary obese diabetic mouse, C57BL ksj (db / db), a model animal of type II diabetes, And it is known that this improvement in glucose metabolism is caused by the reduction of insulin resistance in white adipose tissue (Non-patent Document 1).
  • AS-6 is rapidly absorbed when administered orally because at least 6% of the pH of the small intestine (7.2 to 7.4) is soluble in water. As a result, the blood concentration exceeded the effective concentration and increased to the toxic expression concentration, and there was a problem that toxicity to the liver was easily developed in humans and animals.
  • ascochlorin compounds such as AS-6 have a strong effect on time-dependent medicinal effects, and the effective blood concentration to show medicinal effects lasts for a certain period of time.
  • AS-6 has a medicinal effect due to its rapid excretion, short duration of effective concentration, and rapid oxidization of aldehyde groups to carboxylic acids.
  • drawbacks such as a significant drop.
  • an ascochlorin derivative (4-O-alkylascochlorin) that was developed prior to AS-6 and alkylated at the 4-position hydroxyl group such as 4-O-methylascochlorin (MAC)
  • Solubility in water is 0.7 gZml, it is extremely insoluble in water, and it is difficult to express its medicinal properties because it is slow to absorb from the gastrointestinal tract where the dissolution rate of single molecules dissolved in water is slow. Met.
  • gastrointestinal absorption varies depending on whether or not food is consumed, so that reproducibility in animal experiments is poor, impeding practical application.
  • the effective blood concentration is short-lived and the blood concentration peak is low, the effectiveness of the drug, for example, the rate of decrease in serum total cholesterol, blood glucose, blood pressure, etc. is low.
  • ⁇ is a transcription factor belonging to the nuclear receptor family involved in the differentiation of adipocytes, and the ability of knock-out mice to demonstrate that TZD compounds that release insulin resistance have potent agonist activity. It has been suggested that it is deeply involved in the onset of diabetes, and it is known that the presence or absence of PPAR ⁇ activation correlates with the presence or absence of diabetes suppression. However, almost no activation effect of PPAR y was observed in MAC, and AS-6 was much lower than piodaritazone, showing only an activation effect! 2).
  • Patent Document 1 Japanese Patent Laid-Open No. 5-86057
  • Patent Document 2 Japanese Patent Fair 1-41624
  • Patent Document 3 Japanese Patent Publication 8-16057
  • Patent Document 4 JP-A-2005-53780
  • Patent Document 5 JP-A-6-305959
  • Patent Document 6 WO2003Z63849
  • Patent Document 7 WOOOZ53563
  • Non-Patent Literature l Hosokawa, Ando and Tamura; Diabetes, vol. 34, pp. 267-274 (19
  • Non-Patent Document 2 M. Togashi, S. Ozawa, S. Abe, T. Nishimura, M. Tsuruga, K. Ando, G. Tamura, S. Kuwahara, M. Ubukata, and J. Magae; Ascochlorin derivatives as li gands for nuclear hormone receptors. J. Med. Chem. 46, 4113-4123 (2003) Disclosure of the Invention
  • the present invention is an ascochlorin compound, wherein the effective blood concentration is maintained for a certain time or more.
  • one object is to provide a derivative whose blood concentration does not increase to the level of toxicity and a method for producing the same.
  • the present invention also provides a PPAR y activator, a pharmaceutical composition, particularly a pharmaceutical composition for preventing or treating lifestyle-related diseases and their preliminary symptoms, and further, hypercholesterolemia, hypertension, II with a single drug.
  • Another object of the present invention is to provide a pharmaceutical composition that can improve a plurality of symptoms in type 2 diabetes and obesity.
  • Another object of the present invention is to provide a pharmaceutical composition useful for the prevention or treatment of type II diabetes, which exhibits efficacy comparable to pioglitazone.
  • the present inventors have conducted research focusing on the acetoxymethylene derivative of the aromatic aldehyde group of the ascochlorin compound and its derivatives. As a result, specific new ascochlorin derivatives have been found. The present invention was completed by finding out that it had the desired excellent characteristics.
  • R represents a hydrogen atom or C H (n represents an integer of 1 to 5); R represents hydrogen.
  • Atom —CH (n represents an integer of 1 to 5), —CH COOR, (n is an integer of 1 to 5, R, n 2n + ln 2n Represents a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 3 carbon atoms), or COR "(R” is a pyridyl group, an amino group substituted with an alkyl group having 1 to 3 carbon atoms, or a phenoxyalkyl group having a halogen atom in the nucleus. Represents a furyl group having an alkoxy group having 1 to 3 carbon atoms in the nucleus, or a furyl group having an alkoxycarbonyl group having 1 to 3 carbon atoms in the nucleus).
  • R represents a hydrogen atom or C H (n represents an integer of 1 to 5); R represents hydrogen.
  • n 2n + l 2 atom 1 n 2n + l 2 atom, —C H (n represents an integer from 1 to 5), -C H COOR, (n is an integer from 1 to 5, R, n 2n + l n 2n
  • a method for producing an ascochlorin derivative compound according to the above [1] comprising reacting a derivative compound with a reagent having a acetylmethylene group.
  • the drug efficacy comparable to or superior to that of pioglitazone for example, anti-diabetic action in vivo, in vitro PPAR y activity, which is not possible with conventional ascochlorin compounds
  • a useful compound that exhibits an effect coefficient and the like The compound of the present invention shows excellent effects such as improvement of obvious symptoms of diabetes, that is, reduction of blood glucose level, reduction of urine sugar level, reduction of drinking water, in experiments using dbZdb mice which are diabetes model animals.
  • the compounds of the present invention are effective for hypertension and hypercholesterolemia based on the results of thorough examination of AS-6 and MAC, and are considered to be effective for general lifestyle-related diseases including obesity. It is done. Therefore, using the compounds of the present invention, novel PPAR y activators, pharmaceutical compositions, particularly pharmaceutical compositions for preventing or treating lifestyle-related diseases or their preliminary symptoms are provided.
  • FIG. 1 is a diagram showing the structure and production process of ASK-9-ACT and its intermediate (or prodrug).
  • FIG. 2 is a diagram showing a comparison of PPAR y activation effects of ASK-9-ACT and pioglitazone.
  • FIG. 3 is a diagram showing a comparison of cell growth inhibitory effects of ASK-9 ACT and pioglitazone.
  • R is a hydrogen atom or —CH 2 (n represents an integer of 1 to 5).
  • R is an al n 2n + l 1 having 1 to 3 carbon atoms.
  • a kill group most preferably a methyl group.
  • R is a hydrogen atom, C H (n represents an integer of 1 to 5), C H COOR '(n is 1 to 5
  • R ′ represents a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 3 carbon atoms), or COR ”(R ′ ′ is a pyridyl group, an amino group substituted with an alkyl group having 1 to 3 carbon atoms, A phenylalkyl group having a halogen atom, a phenol group having a C 1-3 alkoxy group in the nucleus, or a phenol group having a C 1-3 alkoxycarbo group in the nucleus;
  • R is CH COOH (n is an integer from 1 to 3), most preferably —CH 2 C
  • preferred specific examples of the compound of the present invention include: 1- (2-acetylethyl) -2-O-methyl 4-O-methoxycarboromethyl 1-deformylascochlor Phosphorus (ASK—9—me—ACT), 1— (2 acetylethyl) 2—O Methyl 4—O—Carboxymethyl—1-Deformylascochlorin (ASK—9—ACT), 1— (2—acetylyl) -2-0-Methyl 4— O—Ethoxycarboromethyl 1 Deformylmuscochlorin (ASK—9— et—ACT), 1— (2 Acetylectur) 4— O —Carboxymethyl— 1—Deformylusco Examples include chlorin (AS-6-ACT), 1- (2-acetyl chloro) 4-O methyl 1 deformyl scochlorin (MAC-ACT), and the like. Most preferred is ASK-9-ACT, ie, in vivo anti-diabetic action and in vitr
  • the compound of the present invention has a basic skeleton in common with AS-6 and MAC, and is effective for hypertension, hypercholesterolemia, obesity and the like known for AS-6 and MAC. It is considered effective for all lifestyle-related diseases.
  • the compound of the present invention can be easily synthesized from ascochlorin or a derivative thereof in a high yield by a known general synthesis technique.
  • R represents a hydrogen atom or C H (n represents an integer of 1 to 5); R represents hydrogen.
  • the reagent having a acetylmethylene group is not particularly limited as long as it is a Wittig reagent generally having a acetylmethylene group, and examples thereof include commercially available (acetylmethylene) triphenylphosphorane.
  • a specific example of the production of the compound of the present invention is shown in Example 1 and FIG.
  • the compound of the present invention may be in the form of a pharmacologically acceptable salt, ester or prodrug.
  • the pharmacologically acceptable salt is not particularly limited, but for example, hydrochloride, nitrate, hydrobromide, ptoluenesulfonate, methanesulfonate, fumarate, succinate, lactate Etc.
  • the compound of the present invention or a salt thereof may be in the form of a solvate such as a hydrate.
  • prodrugs include those that can be hydrolyzed in vivo to ASK-9-ACT, such as ASK-9-me-ACT.
  • ASK-9 me-ACT is itself a compound of the present invention, but is also a prodrug of ASK-9 ACT.
  • the compound of the present invention has a PPAR ⁇ activation activity, it can be used as a PPAR ⁇ activator for various purposes such as medical purposes and research purposes in vivo or in vitro.
  • the compound of the present invention can be administered to humans or animals by any route of administration.
  • it can be administered orally, intranasally, parenterally or topically, preferably in a suitable unit dosage form that can be administered in a precise volume at one time.
  • the compound of the present invention may be administered in a pure form, but may be used as an appropriate pharmaceutical composition so that the dosage can be selected to be adjustable depending on the degree of the disease. It is preferable to formulate.
  • Examples of the dosage form of the pharmaceutical composition include tablets, granules, suppositories, pills, capsules, powders, and the like.
  • Solid, semi-solid, lyophilized powder or liquid dosage forms such as agents, sustained release formulations, solutions, suspensions, emulsions, creams, lotions, aerosols, ointments, gelling agents and the like.
  • This composition contains a general usual pharmaceutical carrier or excipient suitable for such various desired dosage forms and the compound of the present invention, as well as other medicaments, binders, disintegrants, bulking agents, It may contain additives such as coating agents and absorption aids.
  • mannitol lactose, starch, magnesium stearate, sodium saccharin, talc, cellulose, glucose, gelatin, sucrose, magnesium carbonate, 2-calcium phosphate, gum arabic, polybule
  • additives include pyrrolidone, surfactants, fat-soluble additives, bile acids, and phospholipids. Aliphatic synthesis It is particularly preferred to contain a surfactant or a polymer auxiliary soluble in organic solvents.
  • Examples of these include gum arabic, sodium alginate, methylcellulose, carboxymethylcellulose, hydroxypropylcellulose, polyvinylpyrrolidone, bentonite, sodium lauryl sulfate, polysorbate 80, sorbitan monofatty acid ester, polyoxyl stearate 40, etc. .
  • a pharmaceutically acceptable pharmaceutical composition contains about 1 to 99% (by weight) of the compound of the present invention, depending on the dosage form to be administered, and contains an appropriate pharmaceutical and Z or an additive. Contains 99 to 1%.
  • the pharmaceutical composition of the present invention contains about 5 to 75% of the compound of the present invention as an active ingredient, and the rest contains a suitable pharmaceutical excipient.
  • the dosage is appropriately selected depending on various factors such as the type and symptoms of the disease, the body weight, age, sex, and administration route of the administration target.
  • the effective daily dose to improve lifestyle-related diseases or their preliminary symptoms is 0.01 to: LOOmgZkg per kg body weight for adults, preferably 0.1 to LOmgZkg. is there.
  • ASK-9-me-ACT (1.59g, 3.OOmmol), 20% potassium carbonate aqueous solution (6ml), methanol ( ⁇ 6 ( ⁇ 1) solution was heated to reflux for 1 hour. Acidified with 3N hydrochloric acid aqueous solution Extracted with ethyl acetate, washed with water and dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered the desiccant, washed the filtrate well with ethyl acetate, and evaporated the solvent with an evaporator.
  • Example 1 PP AR v activation effect of ASK-9 ACT and pioglitazone 3 ⁇ 4 and ⁇ ⁇ 3 ⁇ 4 ⁇ m.
  • U20S cells (1 X 10 5 Zml) are cultured overnight in medium (DMEM supplemented with 5% FBS, 50 ⁇ g Zml kanamycin, 8 ⁇ g / ml Tymus); 1 ⁇ g total containing 10: 2: 1 Gal4 reporter plasmid pSV-GAL4-luc, Gal4-PPAR y fusion protein expression plasmid pCMV—Gal4-PPAR y, ⁇ -galactosidase expression plasmid ⁇ CMV- ⁇ -Gal DNA was introduced into the cells by the ribosome method (Fugene, Roch e Diagnosis).
  • the cells are removed with trypsin solution (0.25% trypsin, 5 mM EDTA, in PBS), suspended in 2 ml of medium, and 0.1 ml is mixed with medium containing 0.1 ml of drug.
  • trypsin solution 0.25% trypsin, 5 mM EDTA, in PBS
  • 0.1 ml is mixed with medium containing 0.1 ml of drug.
  • the cells were cultured for 20 hours on a flat bottom microplate.
  • ⁇ , PI GLITA: / NON ⁇ MA ASK-9-ACT (0.001, 0.01, 0.1, 1.0, 10 or 100 M, respectively) was used.
  • U20S cells (1 X loVmDO. 1 ml and 0.1 ml of medium containing the drug (same as above) were mixed and cultured for 20 hours in a flat bottom microplate. [ 3 H] thymidine was collected in 0.5 CiZwell, After further incubation for 4 hours, the medium was removed, the cells were peeled off with trypsin solution 50 ⁇ 1, trapped on a glass filter with a harvester, and the incorporated radioactivity was measured. Control (no drug added) group Cell proliferation was evaluated by the percentage of radioactivity taken up in the drug-added group when the radioactivity taken up was taken as 100%.
  • Test Example 2 Comparison of the efficacy of ASK-9 ACT and pioglitazone
  • PPAR ⁇ activation and growth inhibitory effects were evaluated by the method shown in Test Example 1, and the efficacy of ASK-9—ACT and pioglitazone was compared.
  • the concentration of the drug required to activate PPA 150-fold ie, the stimulation index is 150
  • the concentration of the drug required to activate PPA 150-fold is the ED value
  • [3 ⁇ 4] thymidine incorporation is inhibited by 50%
  • ASK-9-ACT 0. 185 1 3. 6 73.5 Pioglitazone 1. 28 32. 1 25. 1 [0049] From this result, it was found that ASK-9-ACT has a value of about three times higher than that of pioglitazone.
  • Test example 3 ASK-9 9 Comparison of ACT and pioglitazone against diabetes
  • Each group of three 7-week-old female dbZdb mice was given ip each of the drugs shown in Table 2 on the 0th, 2nd, and 4th days.
  • blood was collected from the orbital venous plexus, and blood glucose level and urine sugar level in plasma were measured using a commercially available measurement kit (Kainos).
  • the drug was dissolved in DMSO, diluted 10-fold with 0.5% Tween 80ZPBS, and administered in an amount of 0.3 ml (dose shown in Table 2).
  • the amount of water consumed was calculated by calculating the average value per animal per day for the 8th to 10th days.
  • the frequency of urinary glucose exceeding lOOOmgZdl was considered as the onset of diabetes and the frequency of onset was determined. For comparison, the same measurement was performed on animals not receiving the drug (untreated group).
  • a S K— 9 Comparison of A C T and pioglitazone against diabetes
  • ASK-9-ACT exhibited a blood glucose level-lowering action equivalent to or better than pioglitazone (PG) even in vivo.

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Description

明 細 書
新規ァスコクロリン誘導体化合物及びそれを含有する医薬組成物 技術分野
[0001] 本発明は、新規ァスコクロリン誘導体化合物、及びそれを含有する生活習慣病の 予防及び治療剤等に関する。
背景技術
[0002] 虚血性心疾患 (高コレステロール血症）、 II型糖尿病、高血圧症 (脳血管障害）、肥 満など、生活習慣病は、特に日本を含む先進諸国及び開発途上国において深刻な 問題である。
[0003] これらの生活習慣病のリスク因子又は予備的症状は相互に共通しており、これらの 生活習慣病の予防及び治療に関しては、食事療法、運動療法、薬物療法などが提 唱されている。
[0004] ピオグリタゾン (特許文献 1)は、 II型糖尿病のインスリン抵抗性を改善する薬剤とし て使用されてきたが、近年、急激な水分貯留による心不全を誘発する可能性が示さ れている。
[0005] ァスコクロリン誘導体のひとつであり、ァスコクロリン 4位水酸基の水素を CH CO
2
OHで置換した 4— O—カルボキシメチルァスコクロリン (AS— 6)は、 II型糖尿病のモ デル動物である遺伝性肥満糖尿病マウス、 C57BL ksj (db/db)の糖代謝を改善 すること、そして、この糖代謝の改善は白色脂肪組織のインスリン抵抗性の軽減に起 因することが知られて 、る (非特許文献 1)。
[0006] しかし、 AS— 6は、小腸の pH (7. 2〜7. 4)では 6%以上が水に溶けるので、経口 投与すると急速に吸収される。その結果、その血中濃度が有効濃度を超えて毒性発 現濃度まで上昇し、ヒト及び動物で肝臓への毒性が発現しやす 、と 、う問題があった 。さらに、 AS— 6などのァスコクロリン系の化合物は、時間依存性の薬効を示すことが 分力つており、薬効を示すための有効血中濃度が一定の時間を超えて持続すること が薬効を発揮するための絶対条件であるが、 AS— 6には、***が速やかで有効濃 度の持続が短いこと、アルデヒド基が急速にカルボン酸に酸ィヒされることにより薬効 が大幅に低下すること等の欠点があった。
[0007] また、 AS— 6より先に開発された 4位の水酸基をアルキルィ匕したァスコクロリン誘導 体（4— O—アルキルァスコクロリン）、たとえば 4 - O—メチルァスコクロリン（MAC) は、水に対する溶解度が 0. 7 gZmlで著しく水に難溶性であり、カロえて、結晶から 単分子が水に溶け込む溶解速度が遅ぐ消化管からの吸収が遅いため、薬効を発 現させることが困難であった。また、バイオアベイラビリティが低いことに加え、食事摂 取の有無によっても消化管吸収が変動するため、動物実験における再現性が乏しく 、実用化の障害となっていた。さらに、有効血中濃度の持続が短ぐかつ、血中濃度 のピークが低いので、薬効の有効性、例えば、血清総コレステロール、血糖、血圧な どの低下率が低 、ことも欠点であった。
[0008] ペルォキシソーム ·プロリファレ一タ^ ~ ·了クチベータ ~ ·レセプタ^ ~ ·ガンマ（PPAR
Ύ )は、脂肪細胞の分ィ匕に関わる核内受容体ファミリーに属する転写因子であり、ィ ンスリン抵抗性を解除する TZD系の化合物が強力なァゴニスト活性を持つことゃノッ クアウトマウスの成績力 糖尿病の発症に深く関わることが示唆されており、 PPAR γ の活性化作用の有無が糖尿病抑制作用の有無と相関して 、ることが知られて 、る。 し力し、 MACにはほとんど PPAR yの活性化効果は認められず、 AS— 6もピオダリ タゾンに比べると遙かに低 、活性化効果しか示さな!/、ものであった (非特許文献 2)。
[0009] したがって、 MAC、 AS— 6などの従来のァスコクロリン系化合物は、実用性、有効 性などの点でピオグリタゾンより劣っていた。
[0010] 特許文献 1 :特開平 5— 86057
特許文献 2 :特公平 1—41624
特許文献 3 :特公平 8— 16057
特許文献 4：特開 2005 - 53780
特許文献 5：特開平 6— 305959
特許文献 6： WO2003Z63849
特許文献 7 :WOOOZ53563
非特許文献 l : Hosokawa, Ando and Tamura; Diabetes, vol. 34, pp. 267-274 (19
85) 非特許文献 2 : M. Togashi, S. Ozawa, S. Abe, T. Nishimura, M. Tsuruga, K. And o, G. Tamura, S. Kuwahara, M. Ubukata, and J. Magae; Ascochlorin derivatives as li gands for nuclear hormone receptors. J. Med. Chem. 46, 4113-4123 (2003) 発明の開示
発明が解決しょうとする課題
[0011] 本発明は、ァスコクロリン系化合物であって、有効血中濃度が一定時間以上持続し
、しかも、血中濃度が毒性発現量まで上昇しない誘導体及びその製造方法を提供す ることを 1つの目的とする。また、本発明は、 PPAR y活性化剤、医薬組成物、特に 生活習慣病及びその予備的症状に対する予防又は治療用医薬組成物、さらには、 単一の薬剤で高コレステロール血症、高血圧、 II型糖尿病及び肥満における複数の 症状を改善しうる医薬組成物を提供することをも目的とする。また、本発明は、ピオグ リタゾンに匹敵する有効性を示す、 II型糖尿病予防又は治療に有用な医薬組成物を 提供することをも目的とする。
課題を解決するための手段
[0012] このような目的のもとに、本発明者等は、ァスコクロリン系化合物及びその誘導体の 芳香環アルデヒド基のァセトキシメチレン誘導体に着目して研究した結果、特定の新 規ァスコクロリン誘導体が所望の優れた特性を兼ね備えていることを見出し、本発明 を完成した。
[0013] 即ち、本発明は、
〔1〕 一般式 (I) :
[0014] [化 1]
Figure imgf000005_0001
[0015] 〔式中、 Rは、水素原子又は C H (nは 1〜5の整数を表す）を表し; Rは、水素
1 n 2n+l 2
原子、—C H (nは 1〜5の整数を表す）、 -C H COOR，（nは 1〜5の整数、 R， n 2n+l n 2n は水素原子又は炭素数 1〜3のアルキル基を表す）、又は COR" (R"はピリジル基 、炭素数 1〜3のアルキル基で置換されたァミノ基、核にハロゲン原子を有するフエノ キシアルキル基、核に炭素数 1〜3のアルコキシ基を有するフ 二ル基、又は核に炭 素数 1〜 3のアルコキシカルボ二ル基を有するフ 二ル基を表す）を表す〕 で示されるァスコクロリン誘導体ィ匕合物、その薬理学的に許容されうる塩、又はその プロドラッグ；
〔2〕 一般式 (I)において、 Rカ^チル基である、前記〔1〕記載のァスコクロリン誘導 体化合物、その薬理学的に許容されうる塩、又はそのプロドラッグ；
〔3〕 一般式 (I)において、 Rがー CH COOHである、前記〔1〕記載のァスコクロリ
2 2
ン誘導体化合物、その薬理学的に許容されうる塩、又はそのプロドラッグ；
〔4〕 一般式 (Π) :
[化 2]
Figure imgf000006_0001
で示される 1一（2 ァセチルェチュル）ー2— 0—メチルー 4— 0 カルボキシメチ ルー 1ーデホルミルァスコクロリン、その薬理学的に許容されうる塩、又はそのプロドラ ッグ；
[5]前記〔1〕〜〔4〕の 、ずれか 1項記載のァスコクロリン誘導体化合物、その薬理 学的に許容されうる塩、又はそのプロドラッグ力もなる PPAR y活性化剤；
〔6〕 前記〔1〕〜〔4〕のいずれか 1項記載のァスコクロリン誘導体ィ匕合物、その薬理 学的に許容されうる塩、又はそのプロドラッグを有効成分として含有することを特徴と する医薬組成物；
〔7〕 生活習慣病予防又は治療用である、前記〔6〕記載の医薬組成物； 〔8〕 生活習慣病が、糖尿病である、前記〔7〕記載の医薬組成物；
〔9〕 一般式 (III) : [0018] [化 3]
Figure imgf000007_0001
[0019] 〔式中、 Rは、水素原子又は C H (nは 1〜5の整数を表す）を表し; Rは、水素
1 n 2n+l 2 原子、—C H (nは 1〜5の整数を表す）、 -C H COOR，（nは 1〜5の整数、 R， n 2n+l n 2n
は水素原子又は炭素数 1〜3のアルキル基を表す）、又は COR" (R"はピリジル基 、炭素数 1〜3のアルキル基で置換されたァミノ基、核にハロゲン原子を有するフエノ キシアルキル基、核に炭素数 1〜3のアルコキシ基を有するフ 二ル基、又は核に炭 素数 1〜 3のアルコキシカルボ二ル基を有するフ 二ル基を表す）を表す〕 で示されるァスコクロリン又はその誘導体ィ匕合物を、ァセチルメチレン基を有する試 薬と反応させることを含む、前記〔1〕記載のァスコクロリン誘導体化合物の製造方法、 を提供する。
発明の効果
[0020] 本発明によれば、従来のァスコクロリン系化合物では達成できな力つた、ピオグリタ ゾンに匹敵し、あるいはそれを上回る薬効 (たとえばインビボでの糖尿病抑制作用、 インビトロでの PPAR y活性ィ匕作用及び効果係数など）を示す、新規な有用化合物 が提供される。本発明の化合物は、糖尿病モデル動物である dbZdbマウスを用いた 実験で、明らかな糖尿病の症状の改善、すなわち血糖値の低下、尿糖値の低下、飲 水量の低下等々の優れた効果を示す。また、本発明の化合物は、 AS— 6、 MACに ついて充分に調べられている結果から、高血圧、高コレステロール血症にも有効であ り、肥満を含む生活習慣病一般について有効であると考えられる。したがって、本発 明の化合物を用いて、新規な PPAR y活性化剤、医薬組成物、特に生活習慣病又 はその予備的症状の予防又は治療用の医薬組成物が提供される。
さらに、本発明によれば、そのような新規有用化合物の製造方法も提供される。 図面の簡単な説明 [0021] [図 1]は、 ASK— 9— ACT及びその中間体 (又はプロドラッグ)の構造及び製造工程 を示す図である。
[図 2]は、 ASK— 9— ACT及びピオグリタゾンの PPAR y活性化作用の比較を示す 図である。
[図 3]は、 ASK— 9 ACT及びピオグリタゾンの細胞増殖抑制作用の比較を示す図 である。
発明を実施するための最良の形態
[0022] 本発明の一般式 (I) :
[0023] [化 4]
Figure imgf000008_0001
[0024] で表されるァスコクロリンのァセトキシメチレン誘導体は、すべてが新規ィ匕合物である
[0025] 本発明の一般式 (I)で表されるァスコクロリン誘導体において、 Rは、水素原子又 は— C H (nは 1〜5の整数を表す）である。好ましくは、 Rは、炭素数 1〜3のアル n 2n+l 1
キル基、最も好ましくはメチル基である。
[0026] Rは、水素原子、 C H (nは 1〜5の整数を表す）、 C H COOR' (nは 1〜
2 n 2n+l n 2n
5の整数、 R'は水素原子又は炭素数 1〜3のアルキル基を表す）、又は COR" (R' 'はピリジル基、炭素数 1〜3のアルキル基で置換されたァミノ基、核にハロゲン原子 を有するフヱノキシアルキル基、核に炭素数 1〜3のアルコキシ基を有するフヱ-ル基 、又は核に炭素数 1〜3のアルコキシカルボ-ル基を有するフエ-ル基を表す）であ る。好ましくは、 Rは、 C H COOH (nは 1〜3の整数）、最も好ましくは— CH C
2 n 2n 2
OOHである。
[0027] したがって、本発明の化合物の好ましい具体例としては、 1一（2 ァセチルェチ- ル）— 2— O メチル 4— O メトキシカルボ-ルメチル 1 デホルミルァスコクロ リン (ASK— 9— me— ACT)、 1— ( 2 ァセチルェチュル） 2— O メチル 4— O—カルボキシメチル— 1—デホルミルァスコクロリン (ASK— 9— ACT)、 1— (2— ァセチルェチュル） - 2-0-メチル 4— O—エトキシカルボ-ルメチル 1 デホ ルミルァスコクロリン (ASK— 9— et— ACT)、 1— (2 ァセチルェチュル） 4— O —カルボキシメチル— 1—デホルミルァスコクロリン (AS— 6— ACT)、 1— (2—ァセ チルェチュル） 4— O メチル 1 デホルミルァスコクロリン（MAC - ACT)など が挙げられる。インビボでの糖尿病抑制作用、インビトロでの PPAR y活性ィ匕作用の 点から、最も好ましくは ASK— 9— ACT、すなわち：
[0028] [化 5]
Figure imgf000009_0001
[0029] である。
[0030] なお、本発明の化合物は、 AS— 6、 MACと共通の基本骨格を有しており、 AS— 6 、 MACについて知られている高血圧、高コレステロール血症、肥満等に対する有効 性を含め、生活習慣病全般に対して有効であると考えられる。
[0031] 本発明の化合物は、ァスコクロリン又はその誘導体から、公知の一般的な合成技術 によって容易に高収率で合成することができる。具体的には、たとえば、一般式 (III)：
[0032] [化 6]
Figure imgf000009_0002
[0033] 〔式中、 Rは、水素原子又は C H (nは 1〜5の整数を表す）を表し; Rは、水素
2n+l
原子、 C H (nは 1〜5の整数を表す）、 C H COOR，（nは 1〜5の整数、 R
2n+l 2n
は水素原子又は炭素数 1〜3のアルキル基を表す）、又は COR" (R"はピリジル基 、炭素数 1〜3のアルキル基で置換されたァミノ基、核にハロゲン原子を有するフエノ キシアルキル基、核に炭素数 1〜3のアルコキシ基を有するフ 二ル基、又は核に炭 素数 1〜 3のアルコキシカルボ二ル基を有するフ 二ル基を表す）を表す〕 で示されるァスコクロリン又はその誘導体ィ匕合物を、ァセチルメチレン基を有する試 薬と反応させることにより、 1位の炭素原子に結合している CHO (アルデヒド)基を — CH = CH— COCH (2-ァセチルェチュル）基にすることによって本発明の化合
3
物を得ることができる。ァセチルメチレン基を有する試薬としては、一般的にァセチル メチレン基を有する Wittig試薬であれば特に制限はないが、たとえば市販の（ァセチ ルメチレン）トリフエニルフォスフォランが挙げられる。本発明の化合物の製造の具体 的な一例を後述する実施例 1及び図 1に示す。
[0034] 本発明の化合物は、薬理学的に許容されうる塩、エステル、プロドラッグの形態であ つてもよい。薬理学的に許容されうる塩としては、特に制限はないが、たとえば塩酸塩 、硝酸塩、臭化水素酸塩、 p トルエンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、フマル酸 塩、コハク酸塩、乳酸塩などが挙げられる。また、本発明の化合物又はその塩は、水 和物のような溶媒和物の形態であってもよい。同様に、エステルについても特に制限 はない。プロドラッグとしては、たとえば、 ASK— 9—me— ACTのように、生体内で 加水分解されて ASK— 9— ACTになりうるものが挙げられる。したがって、 ASK— 9 me— ACTはそれ自身本発明の化合物でもあるが、 ASK— 9 ACTのプロドラッ グでもある。
[0035] 本発明の化合物は、 PPAR γ活性化作用を有するので、 PPAR γ活性化剤として インビボ又はインビトロで医療目的、研究目的などの種々の目的のために使用するこ とがでさる。
[0036] また、本発明の化合物は、任意の投与経路でヒト又は動物に投与することができる 。たとえば、経口、鼻腔内、非経口又は局所的に、好ましくは正確な容量を 1回に投 与しうる適当な単位用量形態で投与することができる。本発明の化合物は、純品の形 で投与してもよいが、適当な医薬組成物の形として使用してもよぐ疾患の程度に応 じて調節可能に設定した投薬量を選定できるように製剤化することが好ま 、。
[0037] 医薬組成物の剤型としては、たとえば錠剤、顆粒剤、座剤、丸剤、カプセル剤、散 剤、徐放製剤、液剤、懸濁剤、乳剤、クリーム剤、ローション剤、エアゾール剤、軟膏 剤、ゲル化剤などのような、固体、半固体、凍結乾燥粉末又は液体投与形態が挙げ られる。この組成物は、このような所望の各種剤型に適した一般的な通常の製薬用 担体又は賦形剤及び本発明の化合物を含み、さらにその他の医薬、結合剤、崩壊 剤、増量剤、被覆剤及び吸収補助剤などの添加物を含有していてもよい。
[0038] 具体的には、たとえばマンニット、乳糖、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、サッ カリンナトリウム、タルク、セルロース、グルコース、ゼラチン、シュクロース、炭酸マグ ネシゥム、リン酸 2—カルシウム、アラビアゴム、ポリビュルピロリドン、界面活性剤、 脂溶性の添加物、胆汁酸、リン脂質などが添加物として挙げられる。脂肪族系の合成 界面活性剤又は有機溶媒可溶の高分子助剤を含有することは特に好ま ヽ。これら の例としては、たとえば、アラビアゴム、アルギン酸ナトリウム、メチルセルロース、カル ボキシメチルセルロース、ハイドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン、ベン トナイト、ラウリル硫酸ナトリウム、ポリソルベート 80、ソルビタンモノ脂肪酸エステル、 ステアリン酸ポリオキシル 40等がある。
[0039] 一般に製剤上許容しうる医薬組成物は、投与しょうとする剤型に応じて、本発明の 化合物を約 1〜99% (重量)含有し、適当な医薬及び Z又は添加物を約 99〜1%含 有している。好ましくは、本発明の医薬組成物は、有効成分として本発明の化合物を 約 5〜75%含有し、残りは適当な医薬品用賦形剤を含有している。
[0040] 本発明の化合物を医薬組成物として用いる場合の投与量は、疾患の種類や症状、 投与対象の体重、年齢、性別、投与経路などの種々の要因によって適宜選択される 力 一般的には、生活習慣病又はその予備的症状を改善するために有効な一日あ たりの投与量は、成人の体重 kgあたりで 0. 01〜： LOOmgZkgであり、望ましくは 0. 1 〜： LOmgZkgである。
以下、実施例に基づいて本発明をさらに詳しく説明する。
実施例
[0041] ¾施例 ί：本発明の化合物の製诰
A. AS— 6のメチル化、メチルエステル化（ASK— 9— meの合成）
4—カルボキシメチルァスコクロジン（AS— 6) (1. 50g、 3. 24mmol)を THF (〜70 ml)に溶かし、これに粉末無水炭酸カリ (6g)、沃化メチル (6ml)を加えて 3時間加熱 還流 (reflux)し、冷却した。ろ過後、ガラスフィルターを THFで洗浄し、 THF溶液から 溶媒をエバポレーターで減圧留去した。
残留物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（担体 =シリカゲル（中性、〜80g)、 溶出剤 =酢酸ェチル：へキサン（1 : 2) )により精製し、乾燥して、 1. 59gの 2— O—メ チル— 4— O メトキシカルボ-ルメチルァスコクロリン（ASK— 9— me)を無色粘ちよ う油状物として得た (収率： 99. 6%)。
NMR (CDC1、 300Mhz) : 0. 69 (3H, s)、 0. 78
3 〜0. 82 (6H, dd)、 1. 53〜1
. 68 (1H, m) l. 89〜： L 95 (5H, m)、 2. 32〜2. 47 (3H, m)、 2. 61 (3H, s)、 3 . 81 (3H, s)、 3. 82 (3H, s)、 4. 61 (2H, s)、 5. 36〜5. 46 (2H, dd)、 5. 88 (1 H, d, 16. 2Hz) , 10. 40 (1H, s)
[0042] B. ASK— 9— meのァセチルメチレン化（ASK— 9— me— ACTの合成）
ASK— 9— me (l. 59g、 3. 23mmol)、 （ァセチルメチレン）トリフエ-ルフォスフオラ ン（1. 08g、 3. 40mmol)をトノレエン（〜30!^)にカロ免、 120。Cで一昼夜カロ熱 枠した 。溶媒をエバポレーターで留去し、残留物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（担 体 =シリカゲル（中性、〜80g)、溶出剤 =酢酸ェチル：へキサン（1 : 2) )により精製し 、乾燥して、 1. 59gの 1— (2 ァセチルェチュル）— 2— O—メチル—4— O—メトキ シカルボ-ルメチル 1 デホルミルァスコクロリン（ASK— 9— me— ACT)を無色 粘ちよう油状物として得た (収率： 92. 7%) 0
NMR (CDC1、 300Mhz) : 0. 69 (3H, s)、 0. 78
3 〜0. 83 (6H, dd)、 1. 57〜1
. 70 (1H, m) l. 81〜： L 96 (5H, m)、 2. 36〜2. 48 (8H, m)、 3. 59〜3. 66 (5 H, bs)、 3. 81 (3H, s)、 4. 61 (2H, s)、 5. 35〜5. 47 (2H, dd)、 5. 88 (1H, d, 16. 5Hz)、 6. 67 (1H, d, 16. 5Hz) 7. 61 (1H, d, 16. 5Hz)
[0043] C . ASK 9 me— ACTの加水分解 (ASK— 9 ACTの合成）
ASK— 9— me— ACT(1. 59g、 3. OOmmol)、 20%炭酸カリ水溶液（6ml)、メタノ 一ル（〜6(^1)の溶液を 1時間加熱還流した。 3N塩酸水溶液で酸性化し、酢酸ェチ ルで抽出し、水洗後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤をろ過し、ろ過物を 酢酸ェチルでよく洗い、エバポレーターで溶媒を留去した。残留物をシリカゲルの力 ラムクロマトグラフィー（担体 =シリカゲル（中性、〜80g)、溶出剤 =酢酸ェチル:メタ ノール（6 : 1) )により精製し、乾燥して 1. 42gの 1— (2 ァセチルェチュル）— 2— O -メチル 4— O カルボキシメチル 1 デホルミルァスコクロリン (ASK— 9— AC T)を黄色結晶として得た (収率 : 91. 2%)。
NMR (CDC1、 300Mhz) : 0. 70 (3H, s)、 0. 80〜0. 85 (6H, dd)、 1. 57〜1
3
. 70 (1H, m) l . 93〜： L 96 (5H, m)、 2. 40〜2. 52 (8H, m)、 3. 58 (2H, d)、 3 . 63 (3H, s)、 4. 61 (2H, s)、 5. 35〜5. 47 (2H, dd)、 5. 87 (1H, d, 16. 5Hz) 、 6. 69 (1H, d, 16. 2Hz) 7. 63 (1H, d, 16. 2Hz)
これらの合成の概略を、図 1に示す。
試,験例 1： ASK - 9 ACT及びピオグリタゾンの PP AR v活件化作用 ¾び谐被 ¾制 m.
A. PPAR v活件ィ W乍用
U20S細胞 (1 X 105Zml)を培地（DMEMに 5%FBS、 50 μ gZmlカナマイシン、 8 μ g/mlタイ口シンを添加したもの；以下も同じ）中で一晩培養してプラスチック培養皿 に進展させ、 Gal4レポータープラスミド pSV—GAL4— luc、 Gal4— PPAR y融合 蛋白発現プラスミド pCMV— Gal4— PPAR y、 β ガラクトシダーゼ発現プラスミド ρ CMV- β—Galを 10 : 2 : 1で含む合計 1 μ gの DNAを、リボソーム法 (Fugene, Roch e Diagnosis)によって細胞に導入した。ー晚培養した後、細胞をトリプシン液 (0. 25% トリプシン、 5mM EDTA、 PBS中）ではがして 2mlの培地に懸濁し、その 0. 1mlを 0 . 1mlの薬剤を含む培地と混合し、平底マイクロプレートで 20時間培養した。薬剤とし て ίま、ピ才グリタ:/ン又 ίま ASK— 9— ACT (それぞれ 0. 001、 0. 01、 0. 1、 1. 0、 1 0又は 100 M)を用いた。
培養後、培地を除き、細胞を passive lysis buffer (Promega社より入手） 20 μ 1で溶解 し、ルシフェラーゼ活性及び —ガラタトシダーゼ活性を、化学発光法を用いた巿販 の測疋3 rット (「Bnght- (JIO Luciferase Assay ¾ystem」、 Promega千土:^;及び「Luminesc ent β - Galactosidase Reporter System」、 Clontech社製)で測定した。ノレシフェラーゼ による発光頻度を j8—ガラクトシダーゼによる発光頻度で割り、標準化したものを rela tive luciferase unit (RLU)とし、薬剤添加群の RLUを対照（薬剤無添加）群の RLU で割った値 (stimulation index)により PPAR y活性化作用を評価した。
[0045] 結果を図 2に示す。データは 3個の独立した培養力 得た値の平均値で示した。図 中、參=ピオグリタゾン、〇= ASK— 9— ACTである。この結果から、 ASK- 9-A CTは、ピオグリタゾンと比較してより低濃度で有効であり、ピオグリタゾンの約 1Z10 程度の濃度でピオグリタゾンと匹敵する作用を示すことが明らかになった。
[0046] B.増殖阻害作用
U20S細胞（1 X loVmDO. 1mlと薬剤（上記と同じ)を含む培地 0. 1mlとを混合し て平底マイクロプレートで 20時間培養した。 [3H]チミジンを 0. 5 CiZwellでカ卩えて 、さらに 4時間培養した後、培地を除き、細胞をトリプシン液 50 μ 1ではがし、ハーべス ターによりグラスフィルター上にトラップし、取り込まれた放射活性を測定した。対照（ 薬剤無添加)群の取り込み放射活性を 100%としたときの薬剤添加群の取り込み放 射活性の百分率によって細胞増殖を評価した。
結果を図 3に示す。データは 3個の独立した培養力も得た値の平均値である。図中 、參=ピオグリタゾン、〇= ASK— 9— ACTである。この結果から、 ASK- 9 -ACT の細胞増殖阻害作用は、ピオグリタゾンと同程度又はやや低い程度であることがわか つた o
[0047] 試験例 2： ASK— 9 ACT及びピオグリタゾンの蓉効の比較
PPAR γ活性化作用と増殖抑制作用を試験例 1に示した方法で評価し、 ASK— 9 —ACTとピオグリタゾンとの薬効を比較した。対照 (薬剤無添加)群と比較して、 PPA を 150倍に活性化する（即ち、 stimulation indexが 150になる）のに要する薬剤の 濃度を ED 値、 [¾]チミジンの取り込みを 50%阻害するのに要する薬剤の濃度を
150
ic 、 。
50 ic 50 ZED を効果係数とした
150
結果を表 1に示す。
[0048] [表 1]
A S K— 9— A C Tとピオグリタゾンの薬効の比較
薬剤 EDI50 ( jt M) I C50 ( 効果係数
ASK-9-ACT 0. 185 1 3. 6 73. 5 ピオグリタゾン 1 . 28 32. 1 25. 1 [0049] この結果から、 ASK— 9— ACTはピオグリタゾンと比較して効果係数がはるかに高 ぐ約 3倍近い値を示すことがわ力つた。
[0050] 試験例 3： ASK— 9 ACT及びピオグリタゾンの糖尿病抑制効果の比較
一群 3匹の 7週齢の雌 dbZdbマウスに表 2に示す各薬剤を 3回、即ち 0日目、 2日 目、 4日目に ip投与した。 7日目に眼窩静脈叢より採血し、血漿中の血糖値と尿糖値 を市販の測定キット (カイノス）を用いて測定した。薬剤は、 DMSOに溶解し、 0. 5% Tween 80ZPBSで 10倍〖こ希釈して、 0. 3mlずつ（表 2に示す投与量となる）投 与した。飲水量は、 8日目〜 10日目の 3日間について、 1日 · 1匹あたりの平均値を算 出して示した。尿糖値が lOOOmgZdlを超えたものを糖尿病の発症と見なし、発症頻 度を決めた。比較のため、薬剤を投与しない動物 (無処置群）についても同様の測定 を行った。
結果を表 2に示す。
[0051] [表 2]
A S K— 9— A C Tとピオグリタゾンの糖尿病抑制効果の比較
Figure imgf000015_0001
*p<0. 05 (doub l e s i de t-test)
[0052] この結果からわかるように、インビボにおいても、 ASK— 9— ACTはピオグリタゾン（ PG)と同等又はそれを上回る血糖値低下作用を示した。
列 1
試験例 3と同様にして、薬剤としてピオグリタゾンと AS— 6とを用いて糖尿病抑制効 果を比較した。
結果を表 3に示す。
[0053] [表 3] 表 3 A S— 6とピオグリタゾンの糖尿病抑制効果の比較
Figure imgf000016_0001
*pく 0. Οΰ (doub l e s i de t一 test)
[0054] ピオグリタゾンでは有意な効果が見られたのに対し、 AS— 6は、毒性を示さない最 大濃度（25mgZkg)で用いても無処置群と比較して有意な効果を示さな力つた。
[0055] 比較例 2
試験例 3と同様にして、薬剤としてピオグリタゾンと MACとを用いて糖尿病抑制効 果を比較した。
結果を表 4に示す。
[0056] [表 4]
M A Cとピオグリタゾンの糖尿病抑制効果の比較
Figure imgf000016_0002
*p<0. 05 (doub l e s i de t一 test)
[0057] ピオグリタゾンでは有意な効果が見られたのに対し、 MACは、毒性を示さない最大 濃度（25mgZkg)で用いても無処置群と比較して有意な効果を示さな力つた。
[0058] この出願は、平成 17年 11月 25日出願の日本特許出願、特願 2005— 339624に 基づくものであり、特願 2005— 339624の明細書及び特許請求の範囲に記載され た内容は、すべてこの出願明細書に包含される。

Claims

請求の範囲
[1] 一般式 (I)
[化 7]
Figure imgf000017_0001
〔式中、 Rは、水素原子又は C H (nは 1〜5の整数を表す)を表し; Rは、水素
1 n 2n+l 2
原子、—C H (nは 1〜5の整数を表す）、 -C H COOR，（nは 1〜5の整数、 R， n 2n+l n 2n
は水素原子又は炭素数 1〜3のアルキル基を表す）、又は COR" (R"はピリジル基 、炭素数 1〜3のアルキル基で置換されたァミノ基、核にハロゲン原子を有するフエノ キシアルキル基、核に炭素数 1〜3のアルコキシ基を有するフ 二ル基、又は核に炭 素数 1〜 3のアルコキシカルボ二ル基を有するフ 二ル基を表す）を表す〕 で示されるァスコクロリン誘導体ィ匕合物、その薬理学的に許容されうる塩、又はその プロドラッグ。
[2] 一般式 (I)において、 Rカ チル基である、請求の範囲 1記載のァスコクロリン誘導 体化合物、その薬理学的に許容されうる塩、又はそのプロドラッグ。
[3] 一般式 (I)において、 Rが— CH COOHである、請求の範囲 1記載のァスコクロリ
2 2
ン誘導体化合物、その薬理学的に許容されうる塩、又はそのプロドラッグ。
[4] 一般式 (Π) :
[化 8]
Figure imgf000017_0002
で示される 1一（2 ァセチルェチュル）ー2— 0—メチルー 4— 0 カルボキシメチ ルー 1ーデホルミルァスコクロリン、その薬理学的に許容されうる塩、又はそのプロドラ ッグ。
[5] 請求の範囲 1〜4のいずれ力 1項記載のァスコクロリン誘導体ィ匕合物、その薬理学 的に許容されうる塩、又はそのプロドラッグ力もなる PPAR y活性化剤。
[6] 請求の範囲 1〜4のいずれ力 1項記載のァスコクロリン誘導体ィ匕合物、その薬理学 的に許容されうる塩、又はそのプロドラッグを有効成分として含有することを特徴とす る医薬組成物。
[7] 生活習慣病予防又は治療用である、請求の範囲 6記載の医薬組成物。
[8] 生活習慣病が、糖尿病である、請求の範囲 7記載の医薬組成物。
[9] 一般式 (III) :
[化 9]
Figure imgf000018_0001
〔式中、 Rは、水素原子又は C H (nは 1〜5の整数を表す)を表し; Rは、水素
1 n 2n+l 2
原子、—C H (nは 1〜5の整数を表す）、 -C H COOR，（nは 1〜5の整数、 R， n 2n+l n 2n
は水素原子又は炭素数 1〜3のアルキル基を表す）、又は COR" (R"はピリジル基
、炭素数 1〜3のアルキル基で置換されたァミノ基、核にハロゲン原子を有するフエノ キシアルキル基、核に炭素数 1〜3のアルコキシ基を有するフ 二ル基、又は核に炭 素数 1〜 3のアルコキシカルボ二ル基を有するフ 二ル基を表す）を表す〕 で示されるァスコクロリン又はその誘導体ィ匕合物を、ァセチルメチレン基を有する試 薬と反応させることを含む、請求の範囲 1記載のァスコクロリン誘導体ィ匕合物の製造 方法。
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