WO2007054348A1 - Neue arzneimittel - Google Patents
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- WO2007054348A1 WO2007054348A1 PCT/EP2006/010825 EP2006010825W WO2007054348A1 WO 2007054348 A1 WO2007054348 A1 WO 2007054348A1 EP 2006010825 W EP2006010825 W EP 2006010825W WO 2007054348 A1 WO2007054348 A1 WO 2007054348A1
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Definitions
- the present invention relates to modulators of tryptophan metabolism and their use in the therapy and / or prophylaxis of diseases and conditions which can be influenced by them, in particular for the treatment and / or prophylaxis of septic immune paralysis and / or multi-organ failure, depression and chronic stress states.
- the causes of death are infections, multiple organ failure, circulatory shock or disseminated intravascular coagulation.
- proinflammatory cytokines e.g. TNF
- immune paralysis has been used to describe conditions in which the organism can no longer adequately respond to invading pathogens, leading to hyperinflammatory dysregulation, which is dominated by anti-inflammatory immunosuppressive regulations.
- the state of immune paralysis is life-threatening because immune defense is largely eliminated, it is still unclear why and when which patient gets into an immune paralysis.
- Tissue destruction, injuries or, for example, bacterial transgressions from the intestine (after blood loss, mental stress or surgery) lead to immune reactions against the invading pathogens.
- the immune response may (but does not have to) lead to excessive tissue destruction and hypotension causing septic shock (overinflammatory reaction).
- the sepsis syndrome can also end in an opposite decompensation, ie lead to the loss of immune competence. In such a state of immune paralysis, the immune response to pathogens has collapsed.
- Indoleamine-2,3-dioxygenase is an enzyme which metabolizes the initial and pacing conversion of tryptophan to N-formyl kynurenine along the kynurenine pathway (Moffett et al. (2003) Immunology and Cell Biology 81: 247-265). ,
- the cleavage product kynurenine triggers programmed cell death (apoptosis) mainly from the TH 1 subset of lymphocytes.
- TH1 cells initiate a pro-inflammatory immune response, they secrete proinflammatory cytokines, including INF-gamma.
- Kynurenine is further metabolized via two possible degradation pathways.
- immune cells produce quinolinic acid, which is neurotoxic and, as an NMDA receptor agonist, produces neuronal cell death and thus damages the CNS.
- kynurenic acid is produced, which is neuroprotective as a physiological antagonist of quinolinic acid and acts as an NMDA receptor antagonist.
- Kynurenic acid suppresses LPS-inducible monocyte TNF synthesis in vitro (Wang et al., 2006, J Biol Chem 281: 22021-22028). Since tryptophan is a precursor molecule of serotonin synthesis, tryptophan deficiency causes depressive behavioral changes.
- the inventors of the present invention have now been able to demonstrate for the first time that changes described with a state of immune paralysis, e.g. anti-inflammatory cytokine overweight, massive apoptotic cell deaths in lymphoid organs, leukocytopenia, lymphocytopenia and depressive behavior in animal experiments can be caused by the activation of the enzyme IDO (indoleamine-2,3-dioxygenase).
- IDO indoleamine-2,3-dioxygenase
- the inventors of the present invention have been able to demonstrate that the administration of modulators of tryptophan metabolism can prevent the susceptibility to infection, the anti-infilatory cytokine overweight and the development of depressive behavioral disorders.
- ITS intensive care unit
- the present invention provides the use of a modulator of tryptophan metabolism for the manufacture of a medicament for the therapy and / or prophylaxis of immune paralysis and / or multi-organ failure.
- the present invention further provides the use of a modulator of tryptophan metabolism for the manufacture of a medicament for the therapy and / or prophylaxis of depression and chronic stress conditions.
- the modulator of tryptophan metabolism is an indoleamine-2,3-dioxygeease (IDO) inhibitor.
- IDO indoleamine-2,3-dioxygelose
- IDO inhibitors are known and are described i.a. in WO 2004/093871, US Pat. No. 6,451,840 and Vottero et al., Biotechnol J. 2006, Mar. 1 (3), 282-288.
- the IDO inhibitor is selected from 1-methyl-DL-tryptophan, ⁇ - (3-benzofuranyl) -DL-alanine, ⁇ - (3-benzo (b) thienyl) -DL-alanine, 6-nitro-L- tryptophan, indole-3-carbinol, 3,3 * -diindolylmethane, brassinine, 5-methylbrassinin, epigallocatechin gallate, 5-bromo-4-chloro-indoxyl-1,3-diacetate, 9-vinylcarbazole, acemetacin, 5-bromo-DL -tryptophan, 5-bromoindoxyl diacetate, phenyl-TH-DL-tryptophan, pyrrolidine dithio-carbamate, 4-phenylimidazole, propenyl-TH-DL- tryptophan, brassilexin, 3-amino-2-naphthenic acid, ⁇ -car
- Tryptophan metabolism is an inhibitor of quinolinic acid pathway
- Cynurenine metabolism is involved enzyme.
- the inhibitor is a kynurenine 3-hydroxylase inhibitor, a kynureninase inhibitor or a 3-hydroxyanthranilic acid oxygenase inhibitor.
- the kynurenine-3-hydroxylase inhibitor is preferably selected from vitamin B 6, nicotinylalanine, m-nitrobenzoylalanine, o-methoxybenzoylalanine and (1S, 2S) -2- (3,4-dichlorobenzoyl) cyclopropane-1-carboxylic acid, as well as their pharmaceutically compatible salts.
- the kynureninase inhibitor is preferably selected from 5-bromodihydro-L-kynurenine, dihydro-L-kynurenine, (4R) -5-bromodihydro-L-kynureinine, (S) - (2-amino-4-bromophenyl) -L -cysteine S, S-dioxide, (S) - (2-amino-5-bromophenyl) -L-cysteine, S, S-dioxide, (S) -2-aminophenyl) -L-cysteine-S, S dioxide, and their pharmaceutically acceptable salts.
- the 3-hydroxyanthranilic acid oxygenase inhibitor is preferably selected from 4-chloro-3-hydroxyanthranilic acid, 4-fluoro-3-hydroxyanthranilic acid and 4-bromo-3-hydroxyanthranilic acid, as well as their pharmaceutically acceptable salts.
- the modulator of tryptophan metabolism is an inhibitor of kynurenine aminotransferases I or / and II.
- Preferred is the use of an inhibitor that does not pass the blood-brain barrier.
- these are selected from glutamine, ZiNC 165965, ⁇ -aminoadipic acid, quisqualic acid and DL-5-bromokynurenine.
- the modulator is a monoclonal antibody or antibody fragment against kynurenine, kynurenic acid or quinolinic acid. These can be prepared in a conventional manner by coupling the antigen to a high molecular weight carrier for immunization.
- the modulator may be a siRNA (small interfering RNA) specific for IDO mRNA.
- SiRNAs can be isolated in a manner known per se to those skilled in the art, e.g. in EP-B1 1 214 945 and EP-B 1 1 144 623 (by AMYLAM).
- siRNA gene silencing by siRNA is well known to those skilled in the art.
- Paddison (2002) Genes Dev. 16, 948-958I, Elbashir (2002) Methods 26, 199-213; Novina (2002) Mat. Med. June 3, 2002; Donze (2002) Nucl. Acids Res. 30, e46; Paul (2002) Nat. Biotech 20, 505-508; Lee (2002) Nat. Biotech. 20, 500-505; Miyagashi (2002) Nat. Biotech. 20, 497-500; Yu (2002) PNAS 99, 6047-6052 or Brummelkamp (2002), Science 296, 550-553 describe the successful use of siRNA for gene knockout.
- Vectors such as the pSUPER vector, or RNA polymain vectors, e.g. by Yu (2002) loc. cit .; Miyagishi (2002) loc. cit. or Brummelkamp (2002) loc. cit. described.
- the modulator may be an anti-IDO aptamer specific for
- Nucleic acid aptamers may be isolated in a manner known per se to those skilled in the art, e.g. by Pendergast et al. (2005, J Biomolecular Techniques 16: 224-234). Aptamers are also useful for intracellular targets.
- the modulators of tryptophan metabolism may be used for Therapy and / or prophylaxis in sepsis, multi-organ failure (MOF), multi-organ dysfunction syndrome (MODS), polytrauma, severe acute necrotizing pancreatitis, acquired immunodeficiencies, depression, post-traumatic stress syndrome (PTSD), chronic stress conditions, burn-out syndrome, and Chronic fatigue syndrome (CFS) can be used.
- MOF multi-organ failure
- MODS multi-organ dysfunction syndrome
- CFS Chronic fatigue syndrome
- compositions of the novel modulators of tyrptophan metabolism can be formed with a variety of organic and inorganic acids and bases.
- Exemplary acid addition salts include acetate, adipate, alginate, ascorbate, aspartate, benzoate, benzenesulfonate, bisulfate, borate, butyrate, citrate, camphorate, camphorsulfonate, cyclopentanopropionate, digluconate, dodecylsulfate, ethanesulfonate, fumarate, glucoheptanoate, glycerophosphate, hemisulfate, heptanoate, hexanoate, hydrochloride , hydrobromide, hydroiodide, 2-hydroxyethanesulfonate, lactate, maleate, methanesulfonate, 2-naphthalene sulfonate, nicotinate, nitrate, oxalate
- Basic nitrogen-containing groups can be e.g. with agents such as lower alkyl halides such as methyl, ethyl, propyl and butyl chloride, iodide and bromide, dialkyl sulfates such as dimethyl, diethyl, dipropyl, dibutyl and diamyl sulfates, long chain alkyl halides such as decyl, lauryl, myristyl and stearyl chloride, bromide and iodide, or aralkyl halides such as benzyl and phenethyl bromides.
- agents such as lower alkyl halides such as methyl, ethyl, propyl and butyl chloride, iodide and bromide, dialkyl sulfates such as dimethyl, diethyl, dipropyl, dibutyl and diamyl sulfates, long chain alkyl halides such as decy
- Pharmaceutically acceptable base addition salts include, but are not limited to, cations derived from alkali and alkaline earth metals such as sodium, lithium, potassium, calcium, magnesium, aluminum salts, and the like, as well as non-toxic quaternary ammonium salts and amine cation, including, but not limited to Ammonium, Tetramethylammonium, tetraethylammonium, methylamine, dimethylamine, trimethylamine, triethylamine and ethylamine.
- exemplary amines which can be used to form base addition salts include benzazethine, dicyclohexylamine, hydrabin, N-methyl-D-glucamine, N-methyl-D-glucamide, t-butylamine, diethylamine, ethylenediamine, ethanolamine, diethanolamine, piperazine, and salts with Amino acids such as arginine or lysine.
- one or at least one modulator of tryptophan metabolism according to the invention may be administered alone or in the form of pharmaceutical formulations, optionally with admixture of excipients and excipients customary in the art.
- the formulations according to the invention can be formulated / prepared by customary methods and techniques known to the person skilled in the art. as described, for example, in Remington 's Remington 's Pharmaceutical Sciences, 15th Ed., Mack Publishing Co., New Jersey (1991).
- Dosage forms for oral, parenteral (eg i.V., s.c., i.p., i.e., intrathecal) and local (eg topical, rectal, vaginal, buccal administration in the eye or by inhalation) application are preferred.
- the formulations according to the invention can be used in particular as tablets (in particular enteric-coated tablets or modified-release tablets), capsules (hard and soft gelatin capsules), pills, granules, suppositories, ovules, ointment creams, gels, patches, TTS or else as emulsions, Suspensions, solutions or reconstitutable powders (also for parenteral administration) are present.
- the present invention provides the use of neutralizing monoclonal antibodies or antibody fragments against kynurenine, kynurenic acid or quinolinic acid to remove tryptophan metabolites from human blood or serum.
- the present invention provides the use of monoclonal antibodies against kynurenine, kynurenic acid or quinolinic acid for extracorporeal removal (immunoadsorption) of Tryptophan metabolites from human blood or serum ready.
- the thus prepared blood or serum can then be reinfused to the patient.
- the present invention provides for the first time a pharmaceutical composition for the therapy and / or prophylaxis of immune paralysis and / or multi-organ failure and the use of a modulator of tryptophan metabolism for the manufacture of a medicament for the therapy and / or prophylaxis of depression.
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Abstract
Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung eines Modulators des Tryptophanmetabolimus zur Herstellung eines Arzneimittels zur Therapie und/oder Prophylaxe einer Immunparalyse und/oder Multiorganversagen, Depression, Posttraumatischem Stress-Syndrom (PTSD), Burn-out Syndrom und Chronic Fatigue Syndrom (CFS).
Description
Neue Arzneimittel
Die vorliegende Erfindung betrifft Modulatoren des Tryptophanmetabolismus und ihre Verwendung bei der Therapie und/oder Prophylaxe von Erkrankungen und Zuständen die durch diese beeinflusst werden können, insbesondere zur Behandlung und/oder Prophylaxe von septischer Immunparalyse und /oder Multiorganversagen, Depressionen und chronischen Stresszuständen.
Sepsis und ihre Komplikationen sind eine der Hauptursachen für Morbidität und Mortalität in der operativen Intensivmedizin. Mortalitätsraten von 50% bei schwerer Sepsis bis zu 80% bei Patienten mit septischen Schock bleiben seit Jahren unverändert, trotz fortschreitender Verfeinerung diagnostischer und therapeutischer Maßnahmen.
Die Todesursachen sind Infektionen, Multiorganversagen, Kreislaufschock oder disseminierte intravasale Gerinnung.
Im Verlauf einer Sepsis geraten viele Patienten nach anfänglicher Hyperinflammation in einen immunparalytischen Zustand der lebensbedrohlich ist und u.a. durch eine herabgesetzte HLA-DR-Rezeptordichte auf Monozyten und ein Unvermögen der Zellen, proinflammatorische Zytokine, wie z.B. TNF, zu produzieren, charakterisiert ist.
Der Begriff „Immunparalyse" ist für Zustände geprägt worden, bei dem der Organismus nicht mehr adäquat auf eindringende Erreger reagieren kann. Hier kommt es zu einer der Hyperinflammation gegenteiligen Dysregulation, bei der die anti-inflammatorischen immunsupprimierenden Regulationen dominieren. Der Zustand der Immunparalyse ist lebensbedrohlich, da die Immunabwehr weitgehend ausgeschaltet wird. Es ist bis heute nicht geklärt, warum und wann welcher Patient in eine Immunparalyse gerät.
Gewebszerstörungen, Verletzungen oder z.B. bakterielle Übertritte aus dem Darm (nach Blutverlusten, psychischem Stress oder Operationen) führen zu Immunreaktionen gegen die eindringenden Erreger. Die Immunantwort kann (muss aber nicht) überschiessend zu Gewebszerstörung und Blutdruckabfall führen, die einen septischen Schock verursachen (überschiessende proinflammatorische Reaktion). Das Sepsis-Syndrom kann aber auch in einer gegenteiligen Dekompensation enden, d.h. zum Verlust der Immunkompetenz führen. In einem solchen Zustand der Immunparalyse ist die Immunantwort gegen Pathogene zusammengebrochen.
Die meisten Sepsis-Patienten versterben heute an einer Immunparalyse (Hotchkiss et al. (2003), N Engl J Med, 348 (2): 138-150).
Kausale Therapien, diesen immunsuppressiven Zustand abzuwenden, sind bisher nicht verfügbar. Studien mit pro-inflammatorisch wirkenden Zytokinen, wie z.B. GM-CSF, INF-gamma oder TNF, die auf eine „Umkehr" der antiinflammatorischen in eine pro-inflammatorische Immunreaktion abzielen, waren nicht erfolgreich und führen u.U. zu einer überschiessenden proinflammatorischen Immunreaktion, die wiederum ihrerseits zum Tod durch septischen Schock führt (Echtenacher et al. (2003) Immunobiology, 208 (4): 381- 389, Volk et al. (2002) Critical Care, 6: 279-281, Hotchkiss et al. (2003) N Engl J Med, 348 (2): 138-150).
lndolamin-2,3-dioxygenase (IDO) ist ein Enzym, welches die initiale und schrittmachende Umwandlung von Tryptophan zu N-Formylkynurenin entlang des Kynurenin-Stoffwechselweges metabolisiert (Moffett et al.(2003) Immunology and Cell Biology 81 : 247-265).
Das Spaltprodukt Kynurenin löst den programmierten Zelltod (Apoptose) v.a. von der TH 1 -Zeilsubpopulation unter den Lymphozyten aus. TH 1- Zellen initiieren eine pro-inflammatorische Immunantwort, sie sezernieren proinflammatorische Cytokine, u.a. INF-gamma.
Kynurenin wird über zwei mögliche Abbauwege weiter metabolisiert. Zum einen produzieren Immunzellen Chinolinsäure, welche neurotoxisch wirkt und als NMDA-Rezeptor-Agonist neuronalen Zelltod erzeugt und somit das ZNS schädigt. Zum anderen entsteht Kynureninsäure, die als physiologischer Gegenspieler der Chinolinsäure neuroprotektiv ist und als NMDA- Rezeptorantagonist wirkt. Kynureninsäure supprimiert die LPS-induzierbare TNF- Synthese von Monozyten in vitro (Wang et al. 2006, J Biol Chem 281 : 22021 - 22028). Da Tryptophan ein Precursormolekül der Serotoninsynthese ist, erzeugt Tryptophanmangel depressive Verhaltensänderungen.
Einen Überblick über die Zusammenhänge von Trypthophanmetabolismus, Verhalten und Immunantwort gibt u.a. Moffett et al. (2003) Immunology and Cell Biology, 81 : 247-265.
Die Erfinder der vorliegenden Erfindung haben nun zum ersten Mal nachweisen können, dass Veränderungen, die mit einem Zustand der Immunparalyse beschrieben werden, wie z.B. anti-inflammatorisches Zytokinübergewicht, massive apoptotische Zelluntergänge in lymphoiden Organen, Leukozytopenie, Lymphozytopenie und depressives Verhalten im Tierexperiment durch die Aktivierung der Enzyms IDO (lndolamin-2,3-dioxygenase) verursacht werden können. Mäuse mit erniedrigten Tryptophan- und erhöhten Serumspiegeln von Kynureninsäure entwickeln spontan eine Pneumonie. Nach experimentellen Infektionen zeigen sie stark erhöhte bakterielle Disseminationen.
Die Erfinder der vorliegenden Erfindung haben zum ersten Mal nachweisen können, dass durch Gabe von Modulatoren des Trytophanmetabolismus die Infektanfälligkeit , das anti-infalmmatorische Zytokin-Übergewicht und die Entwicklung depressiver Verhaltensstörungen verhindert werden können.
Ferner konnten die Erfinder der vorliegenden Erfindung in einer prospektiven Studie an 100 Patienten einer intensiv-medizinischen Station (ITS) zeigen, dass Patienten mit Sepsis erniedrigte Tryptophanspiegel, erhöhte Kynurenin-, Kynureninsäure- und Chinolinsäurespiegel aufweisen. Dieser Befund korreliert
mit den Markern einer Immunparalyse, wie der üblicherweise gemessenen Reduktion der HLA DR-Expression auf Monozyten im periphären Blut (siehe z.B. Docke et al. (1997), Nat. Med., 3: 678-681).
Ausgehend von den Therapieergebnissen im Maussystem wurde zudem gefunden, dass die Aktivierung von IDO ursächlich zur Entwicklung/Verstärkung einer Sepsis und eines Multiorganversagens führt.
Somit stellt die vorliegende Erfindung die Verwendung eines Modulators des Tryptophanmetabolimus zur Herstellung eines Arzneimittels zur Therapie und/oder Prophylaxe einer Immunparalyse und/oder eines Multiorganversagens bereit.
Dies geschieht durch die Verhinderung der massiven Apoptose von TH 1 -Zellen und die Verhinderung des anti-inflammatorischen Übergewichts durch Blockade des Tryptophankatabolismus über den Kynureninabbauweg oder Blockade/Entfernung der toxischen Metaboliten bzw. Verabreichung von Antagonisten dieser toxischen Metaboliten.
Somit stellt die vorliegende Erfindung zudem die Verwendung eines Modulators des Tryptophanmetabolismus zur Herstellung eines Arzneimittel zur Therapie und/oder Prophylaxe von Depression und chronischen Stresszuständen.
In einer Ausführungsform der Erfindung ist der Modulator des Tryptophanmetabolismus ein lndolamin-2,3-dioxygeηase (IDO) Inhibitor.
IDO-Inhibitoren sind bekannt und werden u.a. in WO 2004/093871 , US 6,451 ,840 und Vottero et al., Biotechnol J. 2006, Mar. 1 (3), 282-288 beschrieben.
Bevorzugt ist der IDO-Inhibitor ausgewählt aus 1-Methyl-DL-tryptophan, ß-(3- Benzofuranyl)-DL-alanin, ß-(3-Benzo(b)thienyl)-DL-alanin, 6-Nitro-L-tryptophan, lndol-3-carbinol, 3,3*-diindolylmethan, Brassinin, 5-Methylbrassinin, Epigallocatechingallat, 5-Brom-4-chlor-indoxyl-1 ,3-diacetat, 9-Vinylcarbazol, Acemetacin, 5-Brom-DL-tryptophan, 5-Bromindoxyldiacetat, Phenyl-TH-DL- tryptophan, Pyrrolidin-dithio-carbamat, 4-Phenylimidazol, Propenyl-TH-DL-
tryptophan, Brassilexin, 3-Amino-2-naphthensäure, ß-Carbolin, 3-Butyl-ß- carbolin, 6-Fluor-3-carbomethoxy-ß-carbolin, 6-lsothiocyanat-3-carbomethxy(-ß- carbolin, 3-Propoxy-ß-carbolin, 3-Carboxy-ß-carbolin, 3-Carbopropoxy-ß-carbolin, 3-Nitro-ß-cabolin, 3-Carbo-tert.-butoxy-ß-carbolin, Annulin C und Norharman, sowie deren pharmazeutisch verträgliche Salze.
In einer weiteren Ausführungsform der Erfindung ist der Modulator des
Tryptophanmetabolismus ein Inhibitor eines am Chinolinsäureweg des
Kynureninmetabolismus beteiligten Enzyms ist.
Hierbei ist es bevorzugt, dass der Inhibitor ein Kynurenin-3-hydroxylase-lnhibitor, ein Kynureninase-Inhibitor oder ein 3-Hydroxyanthranilsäure-Oxygenase-lnhibitor ist.
Bevorzugt ist der Kynurenin-3-hydroxylase-lnhibitor ausgewählt aus Vitamin B 6, Nicotinylalanin, m-Nitrobenzoylalanin, o-Methoxybenzoylalanin und (1S,2S)-2- (3,4-Dichlorbenzoyl)cyclopropan-1 -carbonsäure, sowie deren pharmazeutisch verträglichen Salzen.
Ferner ist der Kynureninase-Inhibitor vorzugsweise ausgewählt aus 5- Bromdihydro-L-kynurenin, Dihydro-L-kynurenin, (4R)-5-Bromdihydro-L- kynureinin, (S)-(2-Amino-4-bromphenyl)-L-cystein-S,S-dioxid, (S)-(2-Amino-5- bromphenyl)-L-cystein-,S,S-dioxid, (S)-2-Aminophenyl)-L-cystein-S,S-dioxid, sowie deren pharmazeutisch verträglichen Salzen.
Der 3-Hydroxyanthranilsäure-Oxygenase-lnhibitor ist vorzugsweise aus 4-Chlor- 3- hydroxyanthranilsäure, 4-Fluor-3-hydroxyanthranilsäure und 4-Brom-3- hydroxyanthranilsäure, sowie deren pharmazeutisch verträglichen Salzen ausgewählt.
In einer weiteren Ausführungsform der Erfindung ist der Modulator des Tryptophanmetabolismus ein Inhibitor der Kynurenin-Aminotransferasen I oder/ und II. Bevorzugt ist die Verwendung eines Inhibitors, der nicht die Blut-Hirn- Schranke passiert. In einer bevorzugten Ausführungsform sind diese ausgewählt
aus Glutamin, ZiNC 165965, α-Aminoadipinsäure, Quisqualinsäure und DL-5- Bromkynurenin.
In noch einer weiteren Ausführungsform ist der Modulator ein monoklonaler Antikörper oder Antikörperfragment gegen Kynurenin, Kynureninsäure oder Chinolinsäure. Diese können in an sich bekannter Weise durch Kopplung des Antigens an einen hochmolekularen Carrier zur Immunisierung hergestellt werden.
Ferner kann der Modulator eine siRNA (small interfering RNA) sein, welche spezifisch für IDO mRNA ist.
SiRNA können in für den Fachmann an sich bekannter Weise, wie z.B. in EP-B1 1 214 945 und EP-B 1 1 144 623 (von AMYLAM) beschrieben, hergestellt werden.
Ferner ist die Genausschaltung mittels siRNA dem Fachmann aus dem Stand der Technik bekannt. So beschreiben z.B. Paddison (2002) Genes Dev. 16, 948- 958I, Elbashir (2002) Methods 26, 199-213; Novina (2002) Mat. Med. June 3, 2002; Donze (2002) Nucl. Acids Res. 30, e46; Paul (2002) Nat. Biotech 20, 505- 508; Lee (2002) Nat. Biotech. 20, 500-505; Miyagashi (2002) Nat. Biotech. 20, 497-500; Yu (2002) PNAS 99, 6047-6052 oder Brummelkamp (2002), Science 296, 550-553 die erfolgreiche Verwendung von siRNA zur Genausschaltung. Hierbei können z.B. Vektoren wie der pSUPER VeKtor, oder RNA pollll Vektoren eingesetzt werden, wie z.B. von Yu (2002) loc. cit.; Miyagishi (2002) loc. cit. oder Brummelkamp (2002) loc. cit. beschrieben.
Ferner kann der Modulator ein Anti-IDO-Aptamer sein, welches spezifisch für
IDO ist.
Nukleinsäure-Aptamere können in für den Fachmann an sich bekannter Weise, wie z.B. von Pendergast et al. (2005, J Biomolecular Techniques 16: 224 - 234) beschrieben, hergestellt werden. Aptamere sind auch für intrazelluläre Targets verwendbar.
Insbesondere können die Modulatoren des Trypthophanmetabolismus zur
Therapie und/oder Prophylaxe bei Sepsis, Multiorganversagen (MOF), Multiorgan Dysfunktions-Syndrom (MODS), Polytrauma, schwerer akuter nekrotisierender Pankreatitis, erworbenen Immundefizienzen, Depression, Posttraumatischem Stress-Syndrom (PTSD), chronischen Stresszuständen, Burn-out Syndrom, und Chronic Fatigue Syndrom (CFS) verwendet werden.
Pharmazeutisch verträgliche Salze der erfindungsgemässen Modulatoren des Tyrptophanmetabolismus können mit einer Vielzahl von organischen und anorganischen Säuren und Basen gebildet werden. Beispielhafte Säureadditionssalze umfassen Acetat, Adipat, Alginat, Ascorbat, Aspartat, Benzoat, Benzolsulfonat, Bisulfat, Borat, Butyrat, Citrat, Camphorat, Camphersulfonat, Cyclopentanpropionat, Digluconat, Dodecylsulfat, Ethansulfonat, Fumarat, Glucoheptanoat, Glycerophosphat, Hemisulfat, Heptanoat, Hexanoat, Hydrochlorid, hydrobromid, Hydroiodid, 2- Hydroxyethansulfonat, Lactat, Maleat, Methansulfonat, 2-Naphthalensulfonat, Nicotinat, Nitrat, Oxalat, Pamoat, Pectinat, Persulfat, 3-Phenyl sulfonat, 3- Phenylpropionat, Phosphat, Picrat, Pivalat, Propionat, Salicylat, Succinat, Sulfat, Sulfonat, Tartrat, Thiocyanat, Toluolsulfonate wie Tosylat, Undecanoat oder dergleichen.
Basische stickstoffenthaltende Gruppen können z.B. mit Agentien wie Niederalkylhalogeniden wie Methyl-, Ethyl-, Propyl und Butylchlorid ,- iodid und - bromid, Dialkylulfaten wie Dimethyl-, diethyl-, Dipropyl-, Dibutyl und Diamylsulfaten, langkettigen Alkylhalogeniden wie Decyl, Lauryl, Myristyl und Stearylchlorid, -bromid und iodid, oder Aralkylhalogeniden wie Benzyl und Phenethylbromiden quarternisiert werden.
Pharmazeutisch verträgliche Basenadditionssalze umfassen, sind aber nicht beschränkt auf von Alkali- und Erdalkalimetallen abgeleiteten Kationen wie Natrium-, Lithium-, Kalium-, Calcium-, Magnesium-, Aluminiumsalzen und dergleichen sowie nicht toxischen quartären Ammoniumsalzen und Aminkationenand, umfassend, aber nicht beschränkt auf Ammonium,
Tetramethylammonium, Tetraethylammonium, Methylamin, Dimethylamin, Trimethylamin, Triethylamin und Ethylamin. Weitere beispielhafte Amine welche zur Bildung von Basenadditionssalzen verwendet werden können umfassen Benzazethin, Dicyclohexylamin, Hydrabin, N-Methyl-D-glucamin, N-Methyl-D- glucamid, t-Butylamin, Diethylamin, Ethylendiamin, Ethanolamin, Diethanolamin, Piperazin und Salze mit Aminosäuren wie Arginin oder Lysin.
Gemäß der vorliegenden Erfindung können ein oder mindestens ein erfindungsgemäßer Modulator des Tryptophanmetabolismus für sich alleine oder in Form von pharmazeutischen Formulierungen gegebenenfalls unter Beimischung von im Fachgebiet üblichen Hilfsstoffen und Exzipienten verabreicht werden. Die erfindungsgemäßen Formulierungen können nach üblichen dem Fachmann bekannten Verfahren und Techniken formuliert/hergestellt werden; wie z.B. in Remington's Remington's Pharmaceutical Sciences, 15. Auflage., Mack Publishing Co., New Jersey (1991) beschrieben.
Bevorzugt sind hierbei Darreichungsformen zur oralen, parenteralen (z. B. i.V., s.c, i.p., i.e., intrathekal) und lokalen ( z. B. topisch, rectal, vaginal, buccal Applikation im Auge oder durch Inhalation) Applikation.
Somit können die erfindungsgemäßen Formulierungen insbesondere als Tabletten (insbesondere auch magensaftresistent überzogene Tabletten oder Tabletten mit modifizierter Wirkstofffreigabe), Kapseln (Hart- und Weichgelatinekapseln), Pillen, Granulate, Suppositorien, Ovula, Salben Cremes, Gele, Pflaster , TTS oder auch als Emulsionen, Suspensionen, Lösungen oder rekonstituierbare Pulver (auch zur parenteralen Applikation) vorliegen.
In einer weiteren Ausführungsform stellt die vorliegende Erfindung die Verwendung von neutralisierenden monoklonalen Antikörpern oder Antikörperfragmenten gegen Kynurenin, Kynureninsäure oder Chinolinsäure zur Entfernung von Tryptophanmetaboliten aus Humanblut oder-serum bereit.
In einer weiteren Ausführungsform stellt die vorliegende Erfindung die Verwendung von monoklonalen Antikörpern gegen Kynurenin, Kynureninsäure oder Chinolinsäure zur extrakorporalen Entfernung (Immunadsorption) von
Tryptophanmetaboliten aus Humanblut oder -serum bereit. Das so aufbereitete Blut bzw. Serum kann dann dem Patienten wieder infundiert werden.
Beispiel
Durch orale Applikation von 1 -Methyltryptophan durch das Trinkwasser konnte in der Maus die experimentelle Entwicklung einer Immunparalyse verhindert werden. Im Gegensatz zu den unbehandelten Tieren behielten die 1-MT gefütterten Tiere ihre normale Abwehrkraft, experimentelle bakterielle Infektionen abzuwehren (z.B. E. coli, S. typhimurium, experimentelle Peritonitis). Während unbehandelte Tiere in Immunparalyse massive T-Zellapoptosen, eine antiinflammatorische Reaktionslage, T-Zellanergie, Störungen der Phagozytosefunktionen und depressives Verhalten aufwiesen, zeigten die behandelten Tiere keine solchen Veränderungen.
Die Verminderung von experimentell induzierter Immunosupression durch 1-MT und der erhöhte Tryptophan-Abbau werden in Tabellen 1 und 2 dargestellt.
Tabelle 1.
Verminderung von experimentell induzierter Immunosuppression durch Behandlung mit 1 -Methyltryptophan (1-MT) gestresst ungestresst, gestresst, ungestresst, mit 1-MT mit 1 -MT unbehandelt unbehandelt behandelt behandelt
SSS für Depressions- 9.3 ± 2.6* 14.0 + 4.4 ähnliches Verhalten
IL10 [pg/ml] nach 42 h 162.9 ± 202.7* 416.8 ± 303.0 $ 305.7 ± 50.1 244.5 ± 311.2
LPS Stimulation der
Splenocyten
IL10 [pg/ml] nach 42 h 0 ± 0 125.9 ± 6.1$ 31.6 ± 30.3 47.1 ± 36.5 anti-CD3/anti-CD28 Stimulation der
Splenocyten
cfu/ml Blut 24 h nach 3x10 ± 10.5x105± 2.3 0.1x105± 1.6x10s± 1.5 Infection mit E. coli 3.1x10 5* x10 5 $ 0.1x105 x105
cfu/g Milz 24 h nach 20.7x105± 286.3x105± 90.5 x105± 14.1x105±
Infection mit E. coli 20.3x105" 262.2 x105 $$$ 14.3x105 18.1 x105
p<0.05; "p<0.01 ; p<0.001 Vergleich von gestressten Mäusen mit oder ohne 1-MT
Behandlung
$p<0.05; $$p<0.01 ; $$$p<0.001 Vergleich von gestressten Mäusen mit ungestressten
Mäusen ohne 1-MT Behandlung; Vergleich mittels Mann-Whitney U-Test
SSS - Stress Severity Score; cfu - colony forming units (Kolonie bildende Einheiten)
Tabelle 2.
Verstärkte(r) Tryptophan-Abbau und Kynurenin-Bildung in schwer kranken septischen Patienten auf der Intensivstation. Blutproben die während der Immunparalyse, definiert durch eine reduzierte monozytische HLA DR Expression, erhalten wurden, wurden mit Blutproben von gesunden Freiwilligen verglichen (n=13/Gruppe).
Septische Patienten Gesunde Kontrollen p Wert
Tryptophan [μ M] 27.8 ± 11.5 48.3 ± 6.3 2.2 x10"5
Kynurenin [μM] 2.2 x10"5
5.0 ± 0.6 3.9 ± 0.3
Vergleich mittels Mann-Whitney U-Test
Somit stellt die vorliegende Erfindung erstmals ein Arzneimittel zur Therapie und/oder Prophylaxe einer Immunparalyse und/oder eines Multiorganversagens und die Verwendung eines Modulators des Tryptophanmetabolimus zur Herstellung eines Arzneimittels zur Therapie und/oder Prophylaxe von Depressionen bereit.
Claims
1. Verwendung eines Modulators des Kynureninabbauweges des Tryptophanmetabolismus zur Herstellung eines Arzneimittels zur Therapie und/oder Prophylaxe einer Immunparalyse und/oder eines Multiorganversagens.
2. Verwendung eines Modulators des Kynureninabbauweges des Tryptophanmetabolimus zur Herstellung eines Arzneimittels zur Therapie und/oder Prophylaxe von Depressionen.
3. Verwendung nach Anspruch 1 oder 2, wobei der Modulator des Tryptophanmetabolismus ein lndolamin-2,3-dioxygenase (IDO) Inhibitor ist.
4. Verwendung nach Anspruch 1 oder 2, wobei der Modulator des Tryptophanmetabolismus ein Inhibitor eines am Chinolinsäureweg des Kynureninmetabolismus beteiligten Enzyms ist.
>
5. Verwendung nach Anspruch 1 , 2 oder 4, wobei der Inhibitor ein Kynurenin-3-hydroxylase-lnhibitor ist.
6. Verwendung nach Anspruch 1 , 2 oder 4, wobei der Inhibitor ein Kynureninase-Inhibitor ist.
7. Verwendung nach Anspruch 1 , 2 oder 4, wobei der Inhibitor ein 3- Hydroxyanthranilsäure-Oxygenase-Inhibitor ist.
8. Verwendung nach Anspruch 1 wobei der Inhibitor ein Kynureninaminotransferase-Inhibitor ist.
9. Verwendung nach Anspruch 1 oder 2, wobei der Modulator ein monoklonaler Antikörper oder Antikörperfragment gegen Kynurenin, Kynureninsäure oder Chinolinsäure ist.
10. Verwendung nach Anspruch 1 oder 2 wobei der Modulator siRNA oder ein Nukleinsäure-Aptamer ist, welche spezifisch für IDO mRNA sind.
11. Verwendung nach Anspruch 1 oder 2 wobei der Modulator siRNA oder ein Nukleinsäure-Aptamer ist, welche spezifisch für Kynurenin-3-hydroxylase mRNA sind.
12. Verwendung nach Anspruch 1 oder 2 wobei der Modulator siRNA oder ein Nukleinsäure-Aptamer ist, welche spezifisch für Kynureninase mRNA sind.
13. Verwendung nach Anspruch 1 oder 2 wobei der Modulator siRNA oder ein Nukleinsäure-Aptamer ist, welche spezifisch für 3-Hydroxyanthranilsäure- Oxygenase mRNA sind.
14. Verwendung nach Anspruch 1 oder 2 wobei der Modulator siRNA oder ein Nukleinsäure-Aptamer ist, welche spezifisch für Kynureninaminotransferase mRNA sind.
15. Verwendung nach einem der vorhergehenden Ansprüche 1 und 3 bis 14 zur Therapie und/oder Prophylaxe bei Sepsis, Multiorganversagen (MOF), Multiorgan Dysfunktions Syndrom (MODS), Polytrauma, schwerer akuter nekrotisierender Pankreatitis oder erworbenen Immundefizienzen.
16. Verwendung nach einem der vorhergehenden Ansprüche 2 bis 14 zur Therapie und/oder Prophylaxe von Depressionen, Posttraumatischem Stress-Syndrom (PTSD), chronischen Stresszuständen, Burn-out Syndrom oder Chronic Fatigue Syndrom (CFS).
17. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 , 2, 3, 15, oder 16, wobei der IDO-Inhibitor ausgewählt ist aus 1-Methyl-DL-tryptophan, ß-(3- Benzofuranyl)-DL-alanin, ß-(3-Benzo(b)thienyl)-DL-alanin, 6-Nitro-L- tryptophan, lndol-3-carbinol, 3,3'-diindolylmethan, Brassinin, 5- Methylbrassinin, Epigallocatechingallat, 5-Brom-4-chlor-indoxyl-1 ,3- diacetat, 9-Vinylcarbazol, Acemetacin, 5-Brom-DL-tryptophan, 5- Bromindoxyldiacetat, Phenyl-TH-DL-tryptophan. Pyrrolidin-dithio- carbamat, 4-Phenylimidazol, Propenyl-TH-DL-tryptophan, Brassilexin, 3- Amino-2-naphthensäure, ß-Carbolin, 3-Butyl-ß-carbolin, 6-Fluor-3- carbomethoxy-ß-carbolin, 6-lsothiocyanat-3-carbomethxy(-ß-carbolin, 3- Propoxy-ß-carbolin, 3-Carboxy-ß-carbolin, 3-Carbopropoxy-ß-carbolin, 3- Nitro-ß-cabolin, 3-Carbo-tert.-butoxy-ß-carbolin, Annulin C und Norharman, sowie deren pharmazeutisch verträglichen Salzen.
18. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 , 2, 4, 5, 15 oder 16, wobei der Kynurenin-3-hydroxylase-lnhibitor ausgewählt ist aus Vitamin B6, Nicotinylalanin, m-Nitrobenzoylalanin, o-Methoxybenzoylalanin und (1S,2S)-2-(3,4-Dichlorbenzoyl)cyclopropan-1 -carbonsäure, sowie deren pharmazeutisch verträglichen Salzen..
19. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 , 2, 4, 6, 15 oder 16, wobei der Kynureninase-Inhibitor ausgewählt ist aus 5-Bromdihydro-L-kynurenin, Dihydro-L-kynurenin, (4R)-5-Bromdihydro-L-kynureinin, (S)-(2-Amino-4- bromphenyl)-L-cystein-S,S-dioxid, (S)-(2-Amino-5-bromphenyl)-L-cystein- ,S,S-dioxid und (S)-2-Aminophenyl)-L-cystein-S,S-dioxid, sowie deren pharmazeutisch verträglichen Salzen.,
20. Verwendung nach Anspruch 1 , 2, 4, 7, 15 oder 16, wobei der 3- Hydroxyanthranilsäure-Oxygenase-Inhibitor ausgewählt ist aus 4-Chlor-3- hydroxyanthranilsäure, 4-Fluor-3-hydroxyanthranilsäure und 4-Brom-3- hydroxyanthranilsäure, sowie deren pharmazeutisch verträglichen Salzen.
21. Verwendung nach Anspruch 1 , 2, 8, 15 oder 16, wobei der Kynurenin- Aminotransferase-Inhibitor ausgewählt ist aus Glutamin, ZiNC 165965, α- Aminoadipinsäure, Quisqualinsäure und DL-5-Bromkynurenin sowie deren pharmazeutisch verträglichen Salzen.
22. Verwendung von monoklonalen Antikörpern oder Antikörperfragmenten gegen Kynurenin, Kynureninsäure oder Chinolinsäure zur Neutralisation und/ oder extrakorporalen Entfernung dieser Tryptophanmetabolite.
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