WO2007000967A1 - 脳梗塞治療薬 - Google Patents
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- the first invention of the present invention is glycyrrhizin and Z or a pharmaceutically acceptable product thereof. It is a therapeutic agent for cerebral infarction containing a salt as an active ingredient.
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Abstract
グリチルリチンおよび/またはその薬学上許容される塩を有効成分として含有する脳梗塞治療薬。薬学上許容される塩として、グリチルリチンアンモニウム塩、またはグリチルリチンナトリウム塩、カリウム塩などのアルカリ金属塩、あるいはグリチルリチンコリン塩等を好適に用い、さらに、カルシウム塩、マグネシウム塩、アルミニウム塩等を用いる。
Description
明 細 書
脳梗塞治療薬
技術分野
[oooi] 本発明は、グリチルリチンおよび Zまたはその薬学上許容される塩を有効成分とし て含有する脳梗塞治療薬に関する。
本願 ίま、 2005年 6月 28曰〖こ、曰本【こ出願された特願 2005— 188876号【こ基づさ 優先権を主張し、その内容をここに援用する。
背景技術
[0002] 脳梗塞は、脳血管において血栓等の塞栓が生じて、脳血流が低下した結果、おも に脳組織が障害を受けて発症する、有病率の高い疾病である。発症時の、特に急性 期において、適切な治療が行われなければ、後遺症として様々な機能障害が残り、 その後の医療費および介護費の大幅な増加をもたらすものである。
そのため、急性期に起こる脳血流障害による脳組織への障害を如何に少なくする 力が、脳梗塞治療上の重要なポイントとなる。
[0003] 脳梗塞は複雑な機序を経て発症する疾病であり、これまでに、その各段階に応じた 種々の治療薬が開発されてきている。
例えば、注射薬として、抗凝固薬へパリン、抗血小板薬ォザダレルナトリウム、抗血 栓薬アルガトロバン、脳保護薬エダラボン等を、従来の脳梗塞治療薬として挙げるこ とがでさる。
また、慢性期には、アスピリン等の抗血小板薬が経口で投与されることもある。
[0004] しかし、抗凝固薬へパリン、抗血小板薬ォザダレルナトリウム、抗血栓薬アルガトロ バン等では、副作用として脳内出血が起こることがあり、その場合、病変がさらに拡大 し、後遺症も大きくなつてしまう。
また、脳保護薬エダラボンでは、特に高齢者の場合、副作用として腎機能障害が認 められることがあり、なかでも腎機能低下がある場合の増悪作用が問題となっている。
[0005] そこで、これら従来の治療薬に代わる、副作用の少ない新規な治療薬の開発が、 強く望まれている。
例えば、グリチルリチンは、すでに長年に渡り、肝臓病治療薬あるいは抗アレルギ 一疾患薬として用いられてきて 、るものである(非特許文献 1〜4参照)。
[0006] また、グリチルリチンは、その長年に渡る豊富な使用実績から、副作用の少な 、治 療薬であることが確認されており、その安全性に定評のあるものとなっている。投与時 に認められる数少ない副作用として、おもに低カリウム血症が挙げられる力 抗アルド ステロン薬スピロノラタトンとの併用等により、比較的抑制しやすいことが知られている
そこで、このように使用実績が豊富で、副作用が少ないことが確認されている安全 性の高い薬剤を、脳梗塞治療薬として用いることができれば、非常に有用である。 非特許文献 1:鈴木宏ほか:強力ネオミノファーゲン Cの慢性肝炎に対する治療効果 【こつ ヽて、医学のあゆみ、第 102卷、 562 (1977)
非特許文献 2:矢野右人ほか:慢性肝炎に対するグリチロン錠二号の二重盲検法によ る治療効果の検討、臨牀と研究、第 66卷、 2629 (1989)
非特許文献 3 :強ミノ C臨床研究班:薬疹'中毒疹、蓴麻疹に対する強力ネオミノファ 一ゲンシ一の臨床的検討、西日本皮膚科、第 56卷、 603 (1994)
非特許文献 4:皆見紀久男:皮膚科領域におけるグリチロン錠使用経験、臨牀と研究 、第 78卷、 187 (2001)
発明の開示
発明が解決しょうとする課題
[0007] しかし、グリチルリチンは、脳梗塞治療薬としての検討と、その臨床的効果に関して の報告は、これまでになされていなかった。
したがって、本発明の課題は、グリチルリチンを用いて、従来の治療薬とは異なる、 治療効果が高くかつ副作用の少ない、新規な脳梗塞治療薬を提供することにある。 課題を解決するための手段
[0008] 本発明者らは、上記課題を解決するために鋭意研究を行った結果、副作用が少な く安全性が高いことが知られているグリチルリチンが、全く意外にも、脳梗塞、特に急 性期のラクナ梗塞の治療に有効であることを見出し、本発明を完成するに至った。
[0009] すなわち、本発明の第一の発明は、グリチルリチンおよび Zまたはその薬学上許容
される塩を有効成分として含有する脳梗塞治療薬である。
[0010] 本発明の第二の発明は、前記薬学上許容される塩が、モノアンモ-ゥム塩である第 一の発明に記載の脳梗塞治療薬である。
[0011] 本発明の第三の発明は、前記脳梗塞がラクナ梗塞である第一の発明または第二の 発明に記載の脳梗塞治療薬である。
[0012] 本発明の第四の発明は、急性期の脳梗塞用である第一の発明〜第三の発明のい ずれか一つに記載の脳梗塞治療薬である。
発明の効果
[0013] 本発明の脳梗塞治療薬は、脳梗塞、特に急性期のラクナ梗塞に対して、副作用が 少なくかつ有効な治療効果を示す。
発明を実施するための最良の形態
[0014] 以下、本発明を詳細に説明する。
本発明の脳梗塞治療薬は、グリチルリチンおよび Zまたはその薬学上許容される 塩を有効成分として含有する。
本発明で用いるグリチルリチンは、例えば、甘草力も抽出することにより得られるが、 市販されて 、るものを用 、ることもできる。
また、その薬学上許容される塩としては、グリチルリチンと無機あるいは有機塩基と を、一定のモル比で作用させて得られるものであり、好ましいものとして、グリチルリチ ンモノアンモ-ゥム塩、グリチルリチンジアンモ -ゥム塩、グリチルリチンモノナトリウム 塩、グリチルリチンジナトリウム塩、グリチルリチンモノカリウム塩、グリチルリチンジカリ ゥム塩等のアルカリ金属塩、あるいは、グリチルリチンコリン塩等を挙げることができる 。さらにこれら以外にも、カルシウム塩、マグネシウム塩、アルミニウム塩等も用いるこ とができる。これらの中でも、グリチルリチンモノアンモニゥム塩が特に好ましい。
また、これらは単独で用いても良ぐ 2種以上を組み合わせて併用しても良い。
[0015] 本発明の脳梗塞治療薬の製剤形態は、特に限定されないが、一般に、錠剤、散剤 、顆粒剤、カプセル剤、細粒剤、水薬等の経口剤、吸入剤、座剤あるいは注射剤等 の非経口剤とすることができる。
これらは、従来公知の方法により製造できる。
[0016] 経口剤としては前記のように、錠剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤、細粒剤、液剤等と することができる。これらの製剤は、これらの製剤の製造に通常用いられる賦形剤、 滑沢剤、界面活性剤、結合剤、崩壊剤、安定剤、矯味剤、緩衝剤等を配合し、常法 にしたがって製造することができる。賦形剤としては、例えば、乳糖、馬鈴薯デンプン 、マンニット、ェチノレセノレロース、ナトリウムカノレボキシメチノレセノレロース、ヒドロキシプ 口ピルセルロース、炭酸カルシウムおよびアルギン酸ナトリウム等が挙げられる。滑沢 剤としては、ステアリン酸マグネシウムまたはステアリン酸カルシウムが挙げられる。ま た、結合剤として、ゼラチン、アラビアゴム、セルロースエステル、ポリビュルピロリドン 等を用いても良い。
[0017] また、吸入剤あるいは注射剤等の非経口剤として用いる場合は、溶媒として注射用 蒸留水または無菌の非水性溶媒、または懸濁剤が挙げられる。非水性の溶媒または 懸濁剤の基剤としては、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、グリセリン、ォ リーブ油、コーン油、ォレイン酸ェチル等を用いることが好ましい。
また、これらに加え、本発明による効果を妨げない範囲内で、薬学上許容される任 意成分として、緩衝剤、防腐剤、抗酸化剤等を必要に応じて適宜添加することもでき る。
[0018] 投与方法としては、経口、非経口の 、ずれも選択できる。
投与量は、患者の年齢、症状等により適宜異なるが、経口投与の場合、成人一人 一日あたり、グリチルリチンあるいはその塩の量として、好ましくは 25〜500mg、さら に好ましくは 150〜225mgである。力かる範囲のグリチルリチンを 1日に 1回または複 数回に分けて投与することができる。
また、非経口の場合の投与量は、成人一人一日あたり、グリチルリチンあるいはそ の塩の量として 40〜400mgが好ましい。力かる範囲のグリチルリチンを 1日に 1回ま たは複数回に分けて投与することができる。
[0019] 本発明の脳梗塞治療薬は、急性期の脳梗塞患者、ラクナ梗塞患者に対して、特に 急性期のラクナ梗塞患者に対して、有効な治療効果を示すものである。
実施例
[0020] 以下、具体的に実施例を挙げ、本発明についてさらに詳しく説明する。
(製剤例 1)
<錠剤 >
下記組成の混合物を常法により錠剤とした。
ダリチノレリチン 25mg
馬鈴薯デンプン 270mg
ステアリン酸マグネシウム 5mg
合計 300mg
[0021] (製剤例 2)
<糖衣錠 >
下記組成の混合物を常法により糖衣錠とした。
ダリチノレリチン 25mg
ァミノ酢酸 25mg
メチォニン 25mg
沈降炭酸カルシウム 適量
乳糖 適量
カルボキシメチルセルロース 適量
合計 300mg
[0022] (製剤例 3)
<顆粒剤>
下記組成の混合物を常法により顆粒剤とした。
グリチノレリチン 25mg
乳糖 210mg
デンプン 60mg
ゼラチン 5mg
合計 300mg
[0023] (製剤例 4)
ぐ注射剤 >
グリチルリチン 200mgを生理食塩水に溶解して 100mlとし、常法により注射剤とし
た。
[0024] (製剤例 5)
ぐ注射剤 >
グジチノレジチン 200mg、アミノ醉酸 2000mg、システィン lOOmgを生理食塩水に溶 解して 100mlとし、常法により注射剤とした。
[0025] (本発明の治療薬による治療効果)
以下、本発明のグリチルリチンおよび Zまたはその薬学上許容される塩を有効成分 として含有する脳梗塞治療薬の治療効果を、臨床試験結果に基づ!、て説明する。
[0026] <試験対象 >
試験の対象は、リハビリテーションの治療効果を除くために、リハビリテーションの適 応の少ない軽症脳梗塞 (ラタナ梗塞)患者とした。対象患者は、発症 7日以内の急性 期の軽症脳梗塞と診断された患者 42名(男性 24名、女性 18名;年齢 40〜90歳;平 均年齢 70. 5歳)とした。
対象の抽出は、病歴、既往歴、日本神経学会認定神経内科専門医による神経学 的検査、頭部 CT、頭部 MRI検査など力も診断して行った。
症状としては、不全片麻痺、ふらつき、感覚鈍麻、構音障害など、軽度の神経脱落 症状がみられるものであった。
[0027] <使用薬剤 >
本発明の、グリチルリチンおよび Zまたはその薬学上許容される塩を有効成分とし て含有する脳梗塞治療薬として、静脈注射剤である強力ネオミノファーゲンシー (登 録商標、株式会社ミノファーゲン製薬製)を用いた。なお、強力ネオミノファーゲンシ 一の 1アンプル(20ml)中の成分は、以下に示す通りである。
[0028] ◎強力ネオミノファーゲンシー
グリチルリチンモノアンモ-ゥム塩 40mg (グリチルリチン換算)
ア 酢酸 400mg
L システィン塩酸塩 20mg
亜硫酸ナトリウム 16mg
アンモニア 適量
塩化ナトリウム 適量
[0029] <試験方法 >
無作為に上記軽症脳梗塞患者 42名を、ラクナ梗塞の基本的な治療法である血液 希釈療法(1日維持輸液 1000ml X 7日間、以下、希釈療法と略記)のみの患者群 7 名、既存の治療薬として抗血小板薬ォザダレルナトリウムの投与(160mgZ日 X 7日 間)を前記希釈療法に追加して行った患者群 11名、既存の治療薬として脳保護薬ェ ダラボンの投与(60mgZ日 X 7日間)を前記希釈療法に追加して行った患者群 8名 、本発明のグリチルリチンモノアンモ-ゥム塩の投与(40〜80mgZ日 X 7日間)を前 記希釈療法に追加して行った患者群 16名に分け、それぞれ経過を観察した。
[0030] 抗血小板薬ォザダレルナトリウムとしては、キツセィ薬品工業株式会社製のキサン ボン注射用(登録商標)を用いた。
[0031] 脳保護薬エダラボンとしては、三菱ゥエルファーマ株式会社製の注射剤ラジカット ( 登録商標)を用いた。ラジカットの 1アンプル(20ml)中の有効成分は、以下の通りで ある。
◎ラジカット
エダラボン 30mg
亜硫酸水素ナトリウム 20mg
L システィン塩酸塩一水和物 lOmg
塩化ナトリウム 135mg
水酸化ナトリウム 適量
リン酸 適量
[0032] 効果判定のための評価は、患者からの問診、看護記録および医師の観察により、 症状が消えるまでの日数によって行い、前記 4群に分けて比較検討した。
その他、末梢血液検査、肝機能検査、腎機能検査、検尿等の検査も行い、同様に 副作用の有無についても経過を観察した。
[0033] 結果を表 1〜4に示す。表 1は血液希釈療法のみの患者群、表 2はォザダレルナトリ ゥムの投与を前記希釈療法に追加して行った患者群、表 3はエダラボンの投与を前 記希釈療法に追加して行った患者群、表 4はグリチルリチンモノアンモ-ゥム塩の投
与を前記希釈療法に追加して行った患者群の結果をそれぞれ示す。
[表 1]
希釈療法のみ
( ) :発症前の mRS
[表 2]
希釈療法 +才ザダレルナ卜リウ厶
( ) :発症前の mRS 3]
希釈療法 +エダラボン
( ) :発症前の mR S 4]
希釈療法 +グリチルリチン
( ) :発症前の m S
[0038] 対象患者においては、全例で、発作の症状が 80日以内にほぼ消失した。希釈療 法のみの群と比較すると、希釈療法にォザダレルナトリウムもしくはエダラボンまたは グリチルリチンモノアンモ-ゥム塩の投与を追加して行った残り 3群では、いずれも、 症状消失までの期間の有意な短縮がみられた。また、前記 3種の治療薬の投与を追 加した 3群間においては、グリチルリチンモノアンモ-ゥム塩追加群で症状消失まで の期間が最も短 、傾向が見られた。
[0039] 一方、副作用に関しては、グリチルリチンモノアンモ-ゥム塩追加群では、前記末梢
血液検査、肝機能検査、腎機能検査、検尿等の各種検査において、特に副作用は 見られなかった。
[0040] 以上の結果から、本発明の治療薬は、脳梗塞の症状の改善を促進する効果があり 、既存の治療薬であるォザダレルナトリウムあるいはエダラボンと比べて同等以上の 症状改善効果がみられることが確認された。
また、既存の治療薬とは異なり、副作用がほとんど見られない点で、既存の治療薬 よりも優れたちのであることが確認された。
よって、グリチルリチンモノアンモ-ゥム塩を有効成分とする本発明の脳梗塞治療薬 は、ほとんど副作用なく症状改善効果が見られるため、特に、急性期のラクナ梗塞の 治療薬として有効である。
産業上の利用可能性
[0041] 本発明の脳梗塞治療薬は、既存の治療薬と同等かあるいはそれ以上の治療効果 を有し、かつ副作用がほとんど認められないため、特に急性期の脳梗塞患者、ラクナ 梗塞患者、なかでも急性期のラクナ梗塞患者に対する、有効な治療薬として、幅広く 医療産業に提供できる。
Claims
[1] グリチルリチンおよび/またはその薬学上許容される塩を有効成分として含有する 脳梗塞治療薬。
[2] 前記薬学上許容される塩が、モノアンモ-ゥム塩である請求項 1に記載の脳梗塞治 療薬。
[3] 前記脳梗塞がラクナ梗塞である請求項 1または 2に記載の脳梗塞治療薬。
[4] 急性期の脳梗塞用である請求項 1〜3のいずれか一項に記載の脳梗塞治療薬。
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CN106692086A (zh) * | 2016-12-12 | 2017-05-24 | 乐普药业股份有限公司 | 一种复方甘草酸苷片剂及其制备方法 |
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