WO2006134989A1

WO2006134989A1 - Nitrogenated heterocyclic compound

Info

Publication number: WO2006134989A1
Application number: PCT/JP2006/311997
Authority: WO
Inventors: Chikara Murakata; Nobuyoshi Amishiro; Yoshinori Yamashita; Hisashi Tagaya
Original assignee: Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd.
Priority date: 2005-06-15
Filing date: 2006-06-15
Publication date: 2006-12-21

Abstract

A nitrogenated heterocyclic compound represented by the formula (I), a pharmacologically acceptable salt thereof or others: (I) wherein X represents -C(=O)- or -CHR4- (where R4 represents a hydrogen atom or the like); R1 represents a group: (where Ar1 represents a substituted or unsubstituted aryl group or a substituted or unsubstituted monocyclic aromatic heterocyclic group); R2 represents a substituted or unsubstituted aryl group, a substituted or unsubstituted heterocyclic group or the like; and R3 represents a hydrogen atom, -NR14aR14b (where R14a and R14b independently represent a hydrogen atom, a substituted or unsubstituted lower alkyl group or the like) or the like.

Description

明細書 Specification

含窒素複素環化合物 Nitrogen-containing heterocyclic compounds

技術分野 Technical field

[0001] 本発明は、抗腫瘍活性等を有する含窒素複素環化合物またはその薬理学的に許容される塩等に関する。 [0001] The present invention relates to a nitrogen-containing heterocyclic compound having antitumor activity or the like or a pharmacologically acceptable salt thereof.

背景技術 Background art

[0002] 繊維芽細胞増殖因子レセプター (Fibroblast growth factor receptor, FGFR)は受容体型のタンパク質チロシンキナーゼ（PTK)であり、そのリガンドである FGF (Fibrobl ast growth factor)の結合によって二量体化されることにより活性化され、細胞内基質であるさまざまなタンパク質をリン酸化させる酵素であり、細胞増殖や分化に関与してレ、る。 FGFRには FGFR1〜FGFR4の 4つのサブタイプが知られてレ、る [エタスパート' オピニオン'オン'セラピューテック'ターゲッッ (Expert Opinion on Therapeutic Targe ts)、 6卷、 469頁（2002年）]。近年、多発性骨髄腫の約 25%で染色体転座により FGFR 3遺伝子の過剰発現が生じていることが患者検体での検討の結果明らかになつている [ブラッド（Blood)、 92卷、 3025頁（1998年）]。また、多発性骨髄腫患者の骨髄で FG Fの発現が高くなつており、 FGFR3を発現した多発性骨髄腫細胞では FGFRシグナルの活性化が起こっていると考えられる [ブラッド（Blood)、 101卷、 2775頁（2003年）]。更に多発性骨髄腫の細胞株や患者検体において FGFR3の活性型変異が知られており、このような恒常的な活性化は細胞増殖シグナルを伝達することにより、細胞の無限増殖を引き起こし、多発性骨髄腫の重要な原因になってレ、ると考えられる [ブラッド（Blood)、 97卷、 729頁（2001年）]。また、 FGFまたは FGFRの過剰発現や活性型変異が多発性骨髄腫以外の多くの癌 (例えば、下垂体腫瘍、骨髄増殖性疾患、腎癌 [0002] Fibroblast growth factor receptor (FGFR) is a receptor protein tyrosine kinase (PTK) that is dimerized by the binding of its ligand, FGF (Fibroblast growth factor). It is an enzyme that activates and phosphorylates various proteins that are intracellular substrates, and is involved in cell growth and differentiation. There are four subtypes of FGFR, FGFR1 to FGFR4, known as [Etaspart 'Opinion' On 'Therapeutic Targes (Expert Opinion on Therapeutic Targe ts), 62002, 469 (2002)]. In recent years, FGFR 3 gene overexpression has occurred in about 25% of multiple myeloma due to chromosomal translocation, as a result of studies in patient specimens [Blood, 92, 3025 (1998)]. In addition, FG F expression is high in the bone marrow of patients with multiple myeloma, and activation of FGFR signal is considered to occur in multiple myeloma cells expressing FGFR3 [Blood, 101 、] 2775 (2003)]. In addition, FGFR3 active mutations are known in multiple myeloma cell lines and patient specimens. Such constant activation causes cell proliferation signals, thereby causing infinite proliferation of cells and multiple It is thought to be an important cause of myeloma [Blood, 97 卷, 729 (2001)]. In addition, FGF or FGFR overexpression and active mutations may cause many cancers other than multiple myeloma (eg, pituitary tumors, myeloproliferative diseases, renal cancers).

、膀胱癌、大腸癌、頭頸部癌、皮膚癌、胃癌、非ホジキンリンパ腫、脳腫瘍、乳癌、卵巣癌等）で報告されてレ、る [エタスパート.オピニオン ·オン ·セラピューテック ·ターゲッッ（Expert Opinion on Therapeutic Targets)、 6卷、 469頁（2002年）；ネイチヤー（Natu re)、 411卷、 355頁（2001年）]。従って、 FGFR阻害斉 IJは、多発性骨髄腫をはじめとした様々な癌の治療剤として有用であると考えられる。 [0003] 3位にスチリルを有するフタルイミド誘導体力フォトグラフィック 'トナーの材料として知られている（特許文献 1参照）。また、 7位にスチリルを有するイソインドリノン誘導体が知られている (非特許文献 1参照)。 , Bladder cancer, colorectal cancer, head and neck cancer, skin cancer, stomach cancer, non-Hodgkin lymphoma, brain tumor, breast cancer, egg nest cancer, etc.) [Etaspart.Opinion on Therapeutic Target ( Expert Opinion on Therapeutic Targets), 6, 469 (2002); Nature, 411, 355 (2001)]. Therefore, FGFR-inhibited symmetric IJ is considered useful as a therapeutic agent for various cancers including multiple myeloma. [0003] Phthalimide derivative having styryl at the 3rd position Photographic 'It is known as a toner material (see Patent Document 1). In addition, isoindolinone derivatives having styryl at the 7-position are known (see Non-Patent Document 1).

血管内皮細胞増殖因子受容体 [vascular endothelial growth factor receptor (VEG Vascular endothelial growth factor receptor (VEG

FR2) /kinase insert domain rec印 tor (KDR) ]阻害活性を有するイソインドリノン誘導体が知られている (特許文献 2、非特許文献 2参照)。 FR2) / kinase insert domain rec mark tor (KDR)] isoindolinone derivatives having inhibitory activity are known (see Patent Document 2 and Non-Patent Document 2).

[0004] AKT、 3-phosphomositide-aependent protein kinase- 1 (PDK_1)、 p70 nbosomai S6 kinase (p70S6K)及び pl60 - Rho_associated coiled_coiト containing protein kinase (R[0004] AKT, 3-phosphomositide-aependent protein kinase-1 (PDK_1), p70 nbosomai S6 kinase (p70S6K) and pl60-Rho_associated coiled_coito containing protein kinase (R

〇CK)阻害活性を有するフタルイミド誘導体が知られている（特許文献 3参照）。特許文献 1 :独国特許出願公開第 2141063号明細書 O CK) A phthalimide derivative having an inhibitory activity is known (see Patent Document 3). Patent Document 1: German Patent Application Publication No. 2141063

特許文献 2：国際公開第 04/108672号パンフレット Patent Document 2: International Publication No. 04/108672 Pamphlet

特許文献 3：国際公開第 05/039564号パンフレット Patent Document 3: International Publication No. 05/039564 Pamphlet

非特許文献 1 :「ヘテロサイクルズ（HETEROCYCLES)」、 1997年、第 45卷、 p.2217 非特許文献 2 :「バイオオーガニック &メデイシナル'ケミストリ一'レターズ (Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters)」、 2004年、第 14卷、 .4505 Non-Patent Document 1: “Heterocycles”, 1997, 45th, p.2217 Non-Patent Document 2: “Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters”, 2004 , 14th, .4505

発明の開示 Disclosure of the invention

発明が解決しょうとする課題 Problems to be solved by the invention

[0005] 本発明の目的は、抗腫瘍活性等を有する含窒素複素環化合物またはその薬理学的に許容される塩等を提供することにある。 [0005] An object of the present invention is to provide a nitrogen-containing heterocyclic compound having antitumor activity or the like or a pharmacologically acceptable salt thereof.

課題を解決するための手段 Means for solving the problem

[0006] 本発明は、以下の（1)〜（26)に関する。 [0006] The present invention relates to the following (1) to (26).

(1)式 (I) (1) Formula (I)

[0007] [化 1] [0007] [Chemical 1]

[0008] {式中、 Xは- C(=0)_または- CHR⁴- (式中、 R⁴は水素原子、ヒドロキシ、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキルまたは置換もしくは非置換の低級アルコキシを表す）を表し、

[0008] wherein X is —C (= 0) _ or —CHR ⁴ — (wherein R ⁴ is a hydrogen atom, hydroxy, substituted or unsubstituted lower alkyl, substituted or unsubstituted cycloalkyl or substituted Or a non-substituted lower alkoxy)

R¹は、 R ¹ is

[0009] [化 2]

[0009] [Chemical 2]

[0010] (式中、 Ar¹は置換もしくは非置換のァリールまたは置換もしくは非置換の単環性芳香族複素環基を表す)を表し、 [Wherein Ar ¹ represents a substituted or unsubstituted aryl or a substituted or unsubstituted monocyclic aromatic heterocyclic group],

R²は、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、シァ入カルボキシ、置換もしくは非置換の低級ァルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換の低級アルケニノレ（但し、置換もしくは非置換のァリールで 2位が置換された低級アルケニル及び置換もしくは非置換の単環性芳香族複素環基で 2位が置換された低級アルケニルを除く）、置換もしくは非置換の低級アルキニル、置換もしくは非置換の低級アルカノィル、置換もしくは非置換の低級アルコキシカルボニル、置換もしくは非置換の低級アルキルスルホニル、置換もしくは非置換のァリール、置換もしくは非置換のァラルキル、置換もしくは非置換のァロイル、置換もしくは非置換のァリールスルホニル、置換もしくは非置換の複素環基、置換もしくは非置換のへテロアロイル、 -OR⁵ [式中、 R⁵は置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換の低級アルケニル、置換もしくは非置換の低級アルカノィル、置換もしくは非置換の低級アルキルスルホニル、置換もしくは非置換のァリール、置換もしくは非置換のァラルキル、置換もしくは非置換のァロイル、置換もしくは非置換のァリールスルホニル、置換もしくは非置換の複素環基、置換もしくは非置換のへテロアロイル、 - CONR^6aR^6b (式中、 R^6a及び R^6bは同一または異なって水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換の低級アルカノィル、置換もしくは非置換のァリール、置換もしくは非置換のァラルキル、置換もしくは非置換のァロイル、置換もしくは非置換の複素環基または置換もしくは非置換のへテロアロイルを表す力、、または R^6a及び R^6bが隣接する窒素原子と一緒になつて置換もしくは非置換の複素環基を形成する）または- SO NR^7aR^7b (式中、 R^7a及び R^7b はそれぞれ前記 R^6a及び R^6bと同義である）を表す]、 -CONR^8aR^8b (式中、 R^8a及び R^8bはそれぞれ前記 R^6a及び R^6bと同義である）、 -NR^{9 9b} [式中、 R^9a及び R^9bは同一または異なって水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換の低級アルカノィル、置換もしくは非置換の低級アルキルスルホニル、置換もしくは非置換のァリール、置換もしくは非置換のァラルキル、置換もしくは非置換のァロイル、置換もしくは非置換のァリールスルホニル、置換もしくは非置換の複素環基、置換もしくは非置換のへテロアロイルまたは _CONR^1QaR^1Qb ( 式中、 R^1Qa及び R^1Qbはそれぞれ前記 R^6a及び R^6bと同義である）を表す]または -SO NR^lla R ² is halogen, nitro, hydroxy, carboxy-substituted, substituted or unsubstituted lower alkyl, substituted or unsubstituted cycloalkyl, substituted or unsubstituted lower alkenyl (provided that substituted or unsubstituted aryl is 2 Except for lower alkenyl substituted at the position and lower alkenyl substituted at the 2-position with a substituted or unsubstituted monocyclic aromatic heterocyclic group), substituted or unsubstituted lower alkynyl, substituted or unsubstituted lower alkynyl Alkanoyl, substituted or unsubstituted lower alkoxycarbonyl, substituted or unsubstituted lower alkylsulfonyl, substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted aralkyl, substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted arylolsulfonyl , Substituted or unsubstituted heterocyclic groups, substituted or unsubstituted Roaroiru in -OR ⁵ [wherein, R ⁵ is substitution or unsubstituted lower alkyl, substituted or unsubstituted cycloalkyl, substituted or unsubstituted lower alkenyl, substituted or unsubstituted lower Arukanoiru, substituted or unsubstituted Substituted lower alkylsulfonyl, substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted aralkyl, substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted arylsulfonyl, substituted or unsubstituted heterocyclic group, substituted or unsubstituted Teloaroyl, -CONR ^6a R ^6b (wherein R ^6a and R ^6b are the same or different and represent a hydrogen atom, substituted or unsubstituted lower alkyl, substituted or unsubstituted cycloalkyl, substituted or unsubstituted lower alkanoyl, substituted or Unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted aralkyl, substituted or unsubstituted Aroyl, substituted or unsubstituted heterocyclic group or substituted or unsubstituted heteroaroyl, or R ^6a and R ^6b together with the adjacent nitrogen atom A substituted or unsubstituted heterocyclic group) or —SO 2 NR ^7a R ^7b (wherein R ^7a and R ^7b are as defined above for R ^6a and R ^6b )], -CONR ^8a R ^8b (wherein R ^8a and R ^8b have the same ^{meanings as} R ^6a and R ^6b , respectively), —NR ^{9 9b} [wherein R ^9a and R ^9b are the same or different and represent a hydrogen atom, substituted or unsubstituted Lower alkyl, substituted or unsubstituted cycloalkyl, substituted or unsubstituted lower alkanol, substituted or unsubstituted lower alkylsulfonyl, substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted aralkyl, substituted or unsubstituted aroyl , Substituted or unsubstituted arylolsulfonyl, substituted or unsubstituted heterocyclic group, substituted or unsubstituted heteroaroyl or _CONR ^1Qa R ^1Qb (wherein R ^1Qa and R ^1Qb are the above-mentioned R ^6a and R ^6b, respectively) Synonymous with Represent)] or -SO NR ^lla

R^llb (式中、 R^lla及び R^llbはそれぞれ前記 R^6a及び R^6bと同義である）を表し、 R ^llb (wherein R ^lla and R ^llb have the same ^{meanings as} R ^6a and R ^6b , respectively),

R³は、水素原子、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、シァ人カルボキシ、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換の低級ァルケニル、置換もしくは非置換の低級アルキニル、置換もしくは非置換の低級ァルカノィル、置換もしくは非置換の低級アルコキシカルボニル、置換もしくは非置換の低級アルキルスルホニル、置換もしくは非置換のァリール、置換もしくは非置換のァラルキル、置換もしくは非置換のァロイル、置換もしくは非置換のァリールスルホニル、置換もしくは非置換の複素環基、置換もしくは非置換のへテロアロイル、 -OR¹² (式中、 R¹²は前記 R⁵と同義である）、 _CONR^13aR^13b (式中、 R^13a及び R^13bはそれぞれ前記 R^6a及び R^6bと同義である）、 -NR^14aR^14b (式中、 R^14a及び R^14bはそれぞれ前記 R^9a及び R^9bと同義である）または- SO NR^15aR^15b (式中、 R^15a及び R^15bはそれぞれ前記 R^6a及び R^6bと同義である）を表す }で表される含窒素複素環化合物またはその薬理学的に許容される塩。R ³ is a hydrogen atom, halogen, nitro, hydroxy, cyan carboxyl, substituted or unsubstituted lower alkyl, substituted or unsubstituted cycloalkyl, substituted or unsubstituted lower alkenyl, substituted or unsubstituted lower alkynyl. Substituted or unsubstituted lower alkanol, substituted or unsubstituted lower alkoxycarbonyl, substituted or unsubstituted lower alkylsulfonyl, substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted aralkyl, substituted or unsubstituted aroyl Substituted or unsubstituted arylolsulfonyl, substituted or unsubstituted heterocyclic group, substituted or unsubstituted heteroaroyl, -OR ¹² (wherein R ¹² has the same meaning as R ⁵ above), _CONR ^13a R ^13b (Wherein R ^13a and R ^13b have the same meanings as R ^6a and R ^6b , respectively), -NR ^14a R ^14b (where R ^14a and R ^14b are as defined above for R ^9a and R ^9b ) or —SO NR ^15a R ^15b (where R ^15a and R ^15b are as defined above for R ^6a and R ^6b , respectively)} Or a pharmacologically acceptable salt thereof.

(2)八が _CONR^16aR^16b (式中、 R^16a及び R^16bはそれぞれ前記 R^6a及び R^6bと同義である）で置換されたァリールまたは- CONR^16aR^16b (式中、 R^16a及び R^16bはそれぞれ前記と同義である)で置換された単環性芳香族複素環基である前記（1)記載の含窒素複素環化合物またはその薬理学的に許容される塩。 (2) Eight is _CONR ^16a R ^16b (wherein R ^16a and R ^16b are as defined above for R ^6a and R ^6b ) or -CONR ^16a R ^16b (where R ^16a and R ^{16b are} ^16b is the same as defined above, and the nitrogen-containing heterocyclic compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to (1) above, which is a monocyclic aromatic heterocyclic group substituted by

(3)八が _CONR^16aR^16b (式中、 R^16a及び R^16bはそれぞれ前記と同義である）で置換されたァリールである前記（1)記載の含窒素複素環化合物またはその薬理学的に許容される塩。 [0012] (4) Ar¹が置換もしくは非置換の低級アルキルで置換されたァリールまたは置換もしくは非置換の低級アルキルで置換された単環性芳香族複素環基である前記（1)記載の含窒素複素環化合物またはその薬理学的に許容される塩。 (3) The nitrogen-containing heterocyclic compound according to (1) or a pharmacologically thereof, wherein Eight is an aryl substituted with _CONR ^16a R ^16b (wherein R ^16a and R ^16b are each as defined above) Acceptable salt. [0012] (4) The above (1), wherein Ar ¹ is an aryl substituted with a substituted or unsubstituted lower alkyl, or a monocyclic aromatic heterocyclic group substituted with a substituted or unsubstituted lower alkyl Or a pharmacologically acceptable salt thereof.

(5) R²が置換もしくは非置換の低級アルケニル（但し、置換もしくは非置換のァリールで 2位が置換された低級アルケニル及び置換もしくは非置換の単環性芳香族複素環基で 2位が置換された低級アルケニルを除く）、置換もしくは非置換の低級アルキニノレ、置換もしくは非置換の低級アルカノィル、置換もしくは非置換のァリールまたは置換もしくは非置換の複素環基である前記（1)〜 (4)のいずれかに記載の含窒素複素環化合物またはその薬理学的に許容される塩。 (5) R ² is a substituted or unsubstituted lower alkenyl (however, the lower alkenyl substituted at the 2-position with a substituted or unsubstituted aryl and the substituted or unsubstituted monocyclic aromatic heterocyclic group substituted at the 2-position) (1) to (4) which are substituted or unsubstituted lower alkynole, substituted or unsubstituted lower alkanol, substituted or unsubstituted aryl, or substituted or unsubstituted heterocyclic group Or a pharmacologically acceptable salt thereof.

[0013] (6) R²が置換もしくは非置換の低級アルケニル（但し、置換もしくは非置換のァリールで 2位が置換された低級アルケニル及び置換もしくは非置換の単環性芳香族複素環基で 2位が置換された低級アルケニルを除く）または置換もしくは非置換の低級アルキニルである前記（1)〜（4)のいずれかに記載の含窒素複素環化合物またはその薬理学的に許容される塩。 [0013] (6) R ² is a substituted or unsubstituted lower alkenyl (however, a lower alkenyl substituted at the 2-position with a substituted or unsubstituted aryl and a substituted or unsubstituted monocyclic aromatic heterocyclic group 2 The nitrogen-containing heterocyclic compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to any one of the above (1) to (4), which is a substituted or unsubstituted lower alkynyl, .

(7) R²が置換もしくは非置換のァリールまたは置換もしくは非置換の複素環基である前記（1)〜（4)のレ、ずれかに記載の含窒素複素環化合物またはその薬理学的に許容される塩。 (7) R ² is a substituted or unsubstituted aryl or a substituted or unsubstituted heterocyclic group. The nitrogen-containing heterocyclic compound or a pharmacologically thereof according to any one of the above (1) to (4) Tolerable salt.

[0014] (8) R³が水素原子、ハロゲン、ヒドロキシ、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換のァリール、置換もしくは非置換の複素環基、 -OR¹² (式中、 R¹²は前記と同義である）または- NR^{14 14b} (式中、 R^14a及び R^14bはそれぞれ前記と同義である）である前記（1)〜（7)のいずれかに記載の含窒素複素環化合物またはその薬理学的に許容される塩。 (8) R ³ is a hydrogen atom, halogen, hydroxy, substituted or unsubstituted lower alkyl, substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted heterocyclic group, -OR ¹² (wherein R ¹² is Or a nitrogen-containing heterocyclic compound according to any one of the above (1) to (7) or -NR ^{14 14b} (wherein R ^14a and R ^14b are each as defined above) or -NR ^{14 14b} Its pharmacologically acceptable salt.

(9) R³が- NR^14aR^14b (式中、 R^14a及び R^14bはそれぞれ前記と同義である）である前記（1) 〜（7)のいずれかに記載の含窒素複素環化合物またはその薬理学的に許容される塩。 (9) The nitrogen-containing heterocyclic compound according to any one of (1) to (7), wherein R ³ is -NR ^14a R ^14b (wherein R ^14a and R ^14b are as defined above) Its pharmacologically acceptable salt.

(10) R³がァミノである前記（1)〜（7)のレ、ずれかに記載の含窒素複素環化合物またはその薬理学的に許容される塩。 (10) The nitrogen-containing heterocyclic compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to any one of (1) to (7) above, wherein R ³ is amino.

[0015] (11)前記（1)〜（10)のレ、ずれかに記載の含窒素複素環化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する医薬。 [0015] (11) The nitrogen-containing heterocyclic compound or a pharmacological thereof according to any one of the above (1) to (10) A pharmaceutical comprising a salt acceptable as an active ingredient.

(12)前記（1)〜（10)のレ、ずれかに記載の含窒素複素環化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有するタンパク質キナーゼ阻害剤。 (12) A protein kinase inhibitor comprising, as an active ingredient, the nitrogen-containing heterocyclic compound or the pharmaceutically acceptable salt thereof described in (1) to (10) above.

(13)前記（1)〜（10)のレ、ずれかに記載の含窒素複素環化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する繊維芽細胞増殖因子レセプター（FGFR) 阻害剤。 (13) Inhibition of fibroblast growth factor receptor (FGFR) containing as an active ingredient the nitrogen-containing heterocyclic compound or the pharmacologically acceptable salt thereof described in (1) to (10) above. Agent.

(14)前記（1)〜（10)のレ、ずれかに記載の含窒素複素環化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する抗腫瘍剤。 (14) An antitumor agent comprising, as an active ingredient, the nitrogen-containing heterocyclic compound or the pharmaceutically acceptable salt thereof described in (1) to (10) above.

(15)前記（1)〜（10)のレ、ずれかに記載の含窒素複素環化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する造血器腫瘍治療剤。 (15) A therapeutic agent for hematopoietic tumor comprising as an active ingredient the nitrogen-containing heterocyclic compound or the pharmacologically acceptable salt thereof described in (1) to (10) above.

(16)前記（1)〜（10)のレ、ずれかに記載の含窒素複素環化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する白血病、骨髄腫またはリンパ腫治療剤。 (16) A therapeutic agent for leukemia, myeloma or lymphoma comprising as an active ingredient the nitrogen-containing heterocyclic compound or the pharmaceutically acceptable salt thereof described in (1) to (10) above.

[0016] (17)前記（1)〜（10)のレ、ずれかに記載の含窒素複素環化合物またはその薬理学的に許容される塩の有効量を投与する工程を含む、タンパク質キナーゼの阻害方法。 [0016] (17) A protein kinase comprising a step of administering an effective amount of the nitrogen-containing heterocyclic compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof described in (1) to (10) above. Inhibition method.

(18)前記（1)〜（10)のレ、ずれかに記載の含窒素複素環化合物またはその薬理学的に許容される塩の有効量を投与する工程を含む、繊維芽細胞増殖因子レセプター ( FGFR)の阻害方法。 (18) A fibroblast growth factor receptor comprising a step of administering an effective amount of the nitrogen-containing heterocyclic compound or the pharmaceutically acceptable salt thereof described in (1) to (10) above. (FGFR) inhibition method.

(19)前記（1)〜（10)のレ、ずれかに記載の含窒素複素環化合物またはその薬理学的に許容される塩の有効量を投与する工程を含む、腫瘍の治療方法。 (19) A method for treating a tumor, comprising a step of administering an effective amount of the nitrogen-containing heterocyclic compound or the pharmacologically acceptable salt thereof described in (1) to (10) above.

(20)前記（1)〜（10)のレ、ずれかに記載の含窒素複素環化合物またはその薬理学的に許容される塩の有効量を投与する工程を含む、造血器腫瘍の治療方法。 (20) A method for treating a hematopoietic tumor, comprising a step of administering an effective amount of the nitrogen-containing heterocyclic compound or the pharmaceutically acceptable salt thereof according to (1) to (10) above. .

(21)前記（1)〜（10)のレ、ずれかに記載の含窒素複素環化合物またはその薬理学的に許容される塩の有効量を投与する工程を含む、白血病、骨髄腫またはリンパ腫の治療方法。 (21) Leukemia, myeloma or lymphoma comprising the step of administering an effective amount of the nitrogen-containing heterocyclic compound or pharmacologically acceptable salt thereof according to (1) to (10) above. The treatment method.

[0017] (22)タンパク質キナーゼ阻害剤の製造のための、前記（1)〜（10)のいずれかに記載の含窒素複素環化合物またはその薬理学的に許容される塩の使用。 [0017] (22) Use of the nitrogen-containing heterocyclic compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to any one of (1) to (10) for the production of a protein kinase inhibitor.

(23)繊維芽細胞増殖因子レセプター（FGFR)阻害剤の製造のための、前記（1)〜（1 0)のいずれかに記載の含窒素複素環化合物またはその薬理学的に許容される塩の使用。 (23) The nitrogen-containing heterocyclic compound or a pharmacologically acceptable salt thereof according to any one of (1) to (10) for the production of a fibroblast growth factor receptor (FGFR) inhibitor of use.

(24)抗腫瘍剤の製造のための、前記（1)〜（10)のいずれかに記載の含窒素複素環化合物またはその薬理学的に許容される塩の使用。 (24) Use of the nitrogen-containing heterocyclic compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to any one of (1) to (10) for the production of an antitumor agent.

(25)造血器腫瘍治療剤の製造のための、前記（1)〜（10)のいずれかに記載の含窒素複素環化合物またはその薬理学的に許容される塩の使用。 (25) Use of the nitrogen-containing heterocyclic compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to any one of (1) to (10) for the manufacture of a hematopoietic tumor therapeutic agent.

(26)白血病、骨髄腫またはリンパ腫治療剤の製造のための、前記（1)〜（10)のいずれかに記載の含窒素複素環化合物またはその薬理学的に許容される塩の使用。発明の効果 (26) Use of the nitrogen-containing heterocyclic compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to any one of (1) to (10) for the manufacture of a therapeutic agent for leukemia, myeloma or lymphoma . The invention's effect

[0018] 本発明により、抗腫瘍活性等を有する含窒素複素環化合物またはその薬理学的に許容される塩等が提供される。 [0018] The present invention provides a nitrogen-containing heterocyclic compound having antitumor activity or the like, or a pharmacologically acceptable salt thereof.

発明を実施するための最良の形態 BEST MODE FOR CARRYING OUT THE INVENTION

[0019] 以下、式 (I)で表される化合物を化合物（I)という。他の式番号の化合物についても同様である。 Hereinafter, the compound represented by the formula (I) is referred to as compound (I). The same applies to the compounds of other formula numbers.

式（I)の各基の定義において、 In the definition of each group of formula (I):

(i)ハロゲンとしては、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素の各原子が挙げられる。 (i) The halogen includes fluorine, chlorine, bromine and iodine atoms.

(ii)低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルコキシカルボニル及び低級アルキルスルホニルの低級アルキル部分としては、例えば炭素数 1〜 10の直鎖状または分枝鎖状のアルキルが挙げられ、より具体的には、メチノレ、ェチル、 n-プロピル、イソプロピノレ、 n-ブチル、イソブチル、 sec-ブチル、 tert-ブチル、 n_ペンチル、ネオペンチル、 n -へキシル、 n-ヘプチル、 n-ォクチル、 n-ノニル、 n_デシル等が挙げられる。 (ii) Examples of the lower alkyl part of lower alkyl, lower alkoxy, lower alkoxycarbonyl, and lower alkylsulfonyl include linear or branched alkyl having 1 to 10 carbon atoms, and more specifically, Methylol, ethyl, n-propyl, isopropylene, n-butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, n_pentyl, neopentyl, n-hexyl, n-heptyl, n-octyl, n-nonyl, n_ Examples include decyl.

[0020] (iii)シクロアルキルとしては、例えば炭素数 3〜 10のシクロアルキルが挙げられ、より具体的には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロへキシル、シクロヘプチル、シクロォクチル、シクロデシル、ノルァダマンチル、ァダマンチル、ビシクロ [ 2.2.1]ヘプチル、ビシクロ [2.2.2]ォクチノレ、ビシクロ [3.3.0]ォクチル、ビシクロ [3.3.1]ノニル等が挙げられる。 (Iii) Examples of cycloalkyl include cycloalkyl having 3 to 10 carbon atoms, and more specifically, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl, cyclodecyl, noradamantyl, Adamantyl, bicyclo [2.2.1] heptyl, bicyclo [2.2.2] octinole, bicyclo [3.3.0] octyl, bicyclo [3.3.1] nonyl and the like.

(iv)低級アルケニルとしては、例えば炭素数 2〜10の直鎖状または分枝鎖状のアルケニルが挙げられ、より具体的にはビニル、ァリル、 1-プロぺニル、 1-ブテニル、 3-ブテュル、 2_ペンテニル、 4_ペンテニル、 2_へキセニル、 5-へキセニル、 2 -デセニル、 9 -デセニル等が挙げられる。 (iv) Lower alkenyl includes, for example, linear or branched alkenyl having 2 to 10 carbon atoms, and more specifically, vinyl, aryl, 1-propenyl, 1-butenyl, 3 -Butyl, 2_pentenyl, 4_pentenyl, 2_hexenyl, 5-hexenyl, 2-decenyl, 9 -Decenyl etc. are mentioned.

[0021] (V)低級アルキニルとしては、例えば炭素数 2〜10の直鎖状または分枝鎖状のアルキニルが挙げられ、より具体的にはェチニル、 2-プロピニル、 1-ブチェル、 3-ブチェル、 4-ペンチュル、 1-へキシュル、 5-へキシュル、 9_デシニル等が挙げられる。 [0021] Examples of (V) lower alkynyl include linear or branched alkynyl having 2 to 10 carbon atoms, and more specifically, ethynyl, 2-propynyl, 1-bucher, 3- Examples include butcher, 4-pentur, 1-hexul, 5-hexul, 9_decynyl.

(vi)低級アルカノィルとしては、例えば炭素数 1〜8の直鎖状または分枝鎖状の低級アルカノィルが挙げられ、より具体的にはホルミル、ァセチル、プロピオニル、ブチリノレ、イソブチリル、ノレリノレ、イソバレリル、ピバロィル、へキサノィル、ヘプタノィル、ォクタノィル等が挙げられる。 (vi) Examples of the lower alkanol include linear or branched lower alkanoyl having 1 to 8 carbon atoms, and more specifically, formyl, acetyl, propionyl, butyryl, isobutyryl, norellinore, and isovaleryl. , Pivalol, hexanol, heptanol, octanoyl and the like.

(vii)ァラルキルのアルキレン部分は、前記低級アルキル (ii)から水素原子を一つ除いたものと同義である。 (vii) The alkylene part of the aralkyl has the same meaning as that obtained by removing one hydrogen atom from the lower alkyl (ii).

[0022] (viii)ァリール、ァロイノレ、ァリールスルホニル及びァラルキルのァリール部分としては、例えば単環性または 2つ以上の環が縮合した縮環性のァリールが挙げられ、より具体的には、環構成炭素原子数が 6から 14のァリール、例えば、フエニル、ナフチル、ィンデニル、アントラニル等が挙げられる。 [0022] (viii) Examples of the aryl moiety of aryl, aryloid, arylsulfonyl, and aralkyl include, for example, monocyclic or condensed aryl having two or more condensed rings, and more specifically, Examples include aryl having 6 to 14 ring carbon atoms, such as phenyl, naphthyl, indenyl, anthranyl and the like.

(ix)単環性芳香族複素環基としては、例えば窒素原子、硫黄原子及び酸素原子からなる群から選ばれるヘテロ原子をほたは 2個以上含む単環性芳香族複素環基等が挙げられ、より具体的には、環構成原子数が 5または 6の単環性芳香族複素環基、例えばフリル、チェニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリァゾリル、テトラゾリル、ォキサゾリル、ォキサジァゾリル、チアゾリル、ピリジノレ、ピラジュル、ピリミジェノレ、ピリダジニル、トリアジニル等が挙げられる。 (ix) The monocyclic aromatic heterocyclic group includes, for example, a monocyclic aromatic heterocyclic group containing at least two heteroatoms selected from the group consisting of a nitrogen atom, a sulfur atom and an oxygen atom. More specifically, monocyclic aromatic heterocyclic groups having 5 or 6 ring atoms, such as furyl, chenyl, pyrrolyl, imidazolyl, pyrazolyl, triazolyl, tetrazolyl, oxazolyl, oxadiazolyl, thiazolyl, pyridinole, Examples include pyrajur, pyrimigenole, pyridazinyl, triazinyl and the like.

(X)複素環基としては、例えば芳香族複素環基、脂環式複素環基等が挙げられる。 Examples of the (X) heterocyclic group include an aromatic heterocyclic group and an alicyclic heterocyclic group.

[0023] 芳香族複素環基としては、例えば前記 (ix)で示した単環性及び 2つ以上の環が縮合した縮環性の芳香族複素環基が挙げられ、芳香族複素環基に含まれるヘテロ原子の種類及び個数は特に限定されないが、例えば窒素原子、硫黄原子及び酸素原子からなる群から選ばれるヘテロ原子を 1または 2個以上含んでいてもよぐより具体的には、環構成原子数が 5〜14の芳香族複素環基、例えばフリル、チェニル、ピロリノレ、イミダゾリル、ピラゾリル、トリァゾリル、テトラゾリル、ォキサゾリル、ォキサジァゾリノレ、チアゾリル、ピリジノレ、ピラジュル、ピリミジェノレ、ピリダジニル、トリアジニル、インドリル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフリル、ベンゾチェニル、ベンゾォキサゾリノレ、ベンゾチアゾリル、キノリノレ、イソキノリル、フタラジュル、ナフチリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニル、プリニル、クマリニル等が挙げられる。 [0023] The aromatic heterocyclic group includes, for example, the monocyclic and the condensed aromatic heterocyclic groups in which two or more rings are condensed as shown in (ix) above, and the aromatic heterocyclic group The type and number of heteroatoms contained in is not particularly limited. For example, the heteroatom may contain one or more heteroatoms selected from the group consisting of a nitrogen atom, a sulfur atom and an oxygen atom. Is an aromatic heterocyclic group having 5 to 14 ring atoms such as furyl, chenyl, pyrrolinole, imidazolyl, pyrazolyl, triazolyl, tetrazolyl, oxazolyl, oxadiazolinole, thiazolyl, pyridinole, pyrajur, pyrimidinole, pyridazinyl, triazinyl, India Examples include ryl, indazolyl, benzimidazolyl, benzofuryl, benzocenyl, benzoxazolinole, benzothiazolyl, quinolinole, isoquinolyl, phthalajuryl, naphthyridinyl, quinoxalinyl, quinazolinyl, cinnolinyl, purinyl, coumarinyl and the like.

[0024] 脂環式複素環基としては、例えば単環性または 2つ以上の環が縮合した縮環性の脂環式複素環基が挙げられ、脂環式複素環基に含まれるヘテロ原子の種類及び個数は特に限定されないが、例えば窒素原子、硫黄原子及び酸素原子からなる群から選ばれるヘテロ原子をほたは 2個以上含んでいてもよぐより具体的には環構成原子数力 ¾〜14の脂環式複素環基、例えばピロリジニル、チアゾリジニル、ォキサゾリジニノレ、ピペリジル、ァゼパニル、 1,2 -ジヒドロピリジル、ピぺラジュル、ホモピぺラジュル、モノレホリニノレ、チオモルホリニル、ビラゾリニル、ォキサゾリニル、ジォキソラニル、テトラヒドロビラニル、テトラヒドロチォピラニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロキノリル、テトラヒドロイソキノリル、テトラヒドロキノキサリニル、ォクタヒドロキノリノレ、ジヒドロインドリル、イソインドリニル等が挙げられる。 Examples of the alicyclic heterocyclic group include monocyclic or condensed alicyclic heterocyclic groups in which two or more rings are condensed, and heteroatoms contained in the alicyclic heterocyclic group There are no particular restrictions on the type and number of atoms, but it may contain, for example, two or more heteroatoms selected from the group consisting of nitrogen, sulfur and oxygen atoms. More specifically, the number of ring atoms Alicyclic heterocyclic groups having a power of ¾ to 14 such as pyrrolidinyl, thiazolidinyl, oxazolidinyl, piperidyl, azepanyl, 1,2-dihydropyridyl, piperazuryl, homopiperadulyl, monolepholinol, thiomorpholinyl, virazolinyl, oxazolinyl, dixolanil Lahydrobiranyl, tetrahydrothiopyranyl, tetrahydrofuryl, tetrahydroquinolyl, tetrahydroisoquinolyl, tetra Mud quinoxalinium Li sulfonyl, O Kuta hydroxy glue Honoré, dihydroindolyl, isoindolinyl, and the like.

[0025] (xi)隣接する窒素原子と一緒になつて形成される複素環基としては、例えば少なくとも 1個の窒素原子を含む 5員または 6員の単環性脂環式複素環基 (該単環性脂環式複素環基は、他の窒素原子、酸素原子または硫黄原子を含んでいてもよい）、 3〜8 員の環が縮合した二環または三環性で少なくとも 1個の窒素原子を含む縮環性脂環式複素環基 (該縮環性脂環式複素環基は、他の窒素原子、酸素原子または硫黄原子を含んでいてもよい）等が挙げられ、より具体的には環構成原子数力 ¾〜14の単環性脂環式複素環基または縮環性脂環式複素環基、例えばピロリジニル、ピペリジノ、ピぺラジュル、モノレホリノ、チオモルホリノ、ホモピペリジノ、ホモピぺラジュル、テトラヒドロピリジノレ、テトラヒドロキノリル、テトラヒドロイソキノリル等が挙げられる。 (Xi) The heterocyclic group formed together with the adjacent nitrogen atom is, for example, a 5-membered or 6-membered monocyclic alicyclic heterocyclic group containing at least one nitrogen atom. (The monocyclic alicyclic heterocyclic group may contain other nitrogen atom, oxygen atom or sulfur atom), at least one bicyclic or tricyclic condensed 3- to 8-membered ring And a condensed alicyclic heterocyclic group containing a nitrogen atom (the condensed alicyclic heterocyclic group may contain other nitrogen atom, oxygen atom or sulfur atom), etc. More specifically, monocyclic alicyclic heterocyclic groups or condensed alicyclic heterocyclic groups having a ring atomic force of ¾ to 14 such as pyrrolidinyl, piperidino, piperazil, monoreforino, thiomorpholino, homopiperidino, Homo piperazil, tetrahydropyridinole, tetrahydroquinolyl, tetrahydroiso Noryl, and the like.

(xii)ヘテロァロイルにおけるヘテロァリール部分としては、例えばフリル、チェニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリノレ、テトラゾリル、ォキサゾリル、ォキサジァゾリノレ、チアゾ];ノレ、ピ];ジノレ、ピラジ二ノレ、ピ];ミジ ^ノレ、ピ];ダジ ^ノレ、卜];アジ:^ノレ、インドリル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフリル、ベンゾチェニル、ベンゾォキサゾリル、ベンゾチアゾリル、キノリル、イソキノリル、フタラジニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリ二ノレ、プリニル、クマリニル等が挙げられる。 [0026] (xiii)置換低級アルキル、置換低級アルコキシ、置換低級アルキルスルホニル、置換シクロアルキル、置換低級アルケニル、置換低級アルキニル、置換低級アルコキシ力ルポニル及び置換低級アルカノィルにおける置換基としては、同一または異なって、例えば置換数 1〜3の、 (xii) Heteroaryl moieties in heteroaroyl include, for example, furyl, chenyl, pyrrolyl, imidazolyl, pyrazolyl, triazolinole, tetrazolyl, oxazolyl, oxadiazolinole, thiazo]; nore, pi]; dinole, pyrazinole, pi]; , Pi]; Daj ^ Nore, 卜]; Coumarinyl etc. are mentioned. (Xiii) Substituents in substituted lower alkyl, substituted lower alkoxy, substituted lower alkylsulfonyl, substituted cycloalkyl, substituted lower alkenyl, substituted lower alkynyl, substituted lower alkoxy force ruponyl and substituted lower alkanoyl are the same or different. For example, the number of substitutions 1 to 3,

(xiiト a)ハロゲン、 (xii) a) halogen,

(xiii-b)ヒドロキシ、 (xiii-b) hydroxy,

(xiii-c)ォキソ、 (xiii-c) oxo,

(xiii-d)シァノ、 (xiii-d) Siano,

(xiii-e)カノレボキシ、 (xiii-e) canoleboxy,

(xiii-f)低級アルコキシカルボニル、 (xiii-f) lower alkoxycarbonyl,

(xiii-g)ァリールスルホニル、 (xiii-g) arylsulfonyl,

(xiii-h)ヘテロァロイノレ、 (xiii-h) heteroaroinole,

(xiii-i)置換もしくは非置換のシクロアルキル [該置換シクロアルキルにおける置換基としては、例えば置換数 1〜3のハロゲン、ヒドロキシ、低級アルコキシ、置換もしくは非置換の低級アルキル (該置換低級アルキルにおける置換基としては、例えば置換数 1〜3のハロゲン、ヒドロキシ、シァ入低級アルコキシ等が挙げられる）等が挙げられる]、 (xiii-i) substituted or unsubstituted cycloalkyl [substituents in the substituted cycloalkyl include, for example, halogen of 1 to 3 substituents, hydroxy, lower alkoxy, substituted or unsubstituted lower alkyl (in the substituted lower alkyl Examples of the substituent include halogen having 1 to 3 substituents, hydroxy, and lower alkoxy having a substituent number.

(xiii-j)置換もしくは非置換の低級アルコキシ (該置換低級アルコキシにおける置換基としては、例えば置換数 1〜3のハロゲン、ヒドロキシ、低級アルコキシ等が挙げられる)、 (xiii-j) substituted or unsubstituted lower alkoxy (substituents in the substituted lower alkoxy include, for example, halogen having 1 to 3 substituents, hydroxy, lower alkoxy, etc.),

[0027] (xiii-k)置換もしくは非置換の複素環基 {該置換複素環基における置換基としては、例えば置換数 1〜3のハロゲン、ヒドロキシ、ォキソ、低級アルコキシ、低級アルコキシカルボニル、低級アルキルスルホニル、低級アルカノィル、置換もしくは非置換の低級アルキル [該置換低級アルキルにおける置換基としては、例えば置換数 1〜3のハロゲン、ヒドロキシ、シァ人置換もしくは非置換の低級アルコキシ (該置換低級アルコキシにおける置換基としては、例えば置換数 1〜3のハロゲン、ヒドロキシ等が挙げられる）等が挙げられる]、置換もしくは非置換のァリール (該置換ァリールにおける置換基としては、例えば置換数 1〜3のハロゲン、ヒドロキシ、シァ人低級アルキル、低級アルコキシ等が挙げられる）、置換もしくは非置換の複素環基 (該置換複素環基における置換基としては、例えば置換数 1〜3のハロゲン、ヒドロキシ、シァ入低級アルキル、低級アルコキシ等が挙げられる）等が挙げられる }、 (Xiii-k) substituted or unsubstituted heterocyclic group (the substituent in the substituted heterocyclic group includes, for example, halogen having 1 to 3 substituents, hydroxy, oxo, lower alkoxy, lower alkoxycarbonyl, lower Alkylsulfonyl, lower alkanoyl, substituted or unsubstituted lower alkyl [substituents in the substituted lower alkyl include, for example, halogen, hydroxy, cyan substituted or unsubstituted lower alkoxy having 1 to 3 substituents (the substituted lower alkoxy And the like. Examples of the substituent include a halogen having 1 to 3 substituents, hydroxy and the like.], A substituted or unsubstituted aryl (the substituent in the substituted aryl includes, for example, 1 to 3, halogen, hydroxy, shea lower alkyl, low A substituted or unsubstituted heterocyclic group (the substituent in the substituted heterocyclic group includes, for example, halogens having 1 to 3 substituents, hydroxy, lower alkyl substituted with alkyl, lower alkoxy, etc.) Etc.)},

(_Xm-l) NR^17aR^17b{式中、 R^17a及び R は、同一または異なって水素原子、低級アルコキシカルボニル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級アルカノィル、置換もしくは非置換の低級アルキル [該置換低級アルキルにおける置換基としては、例えば置換数 1〜3のハロゲン、ァミノ、ヒドロキシ、カルボキシ、力ルバモイル、低級アルカノィル、置換もしくは非置換の低級アルコキシ (該置換低級アルコキシにおける置換基としては、例えば置換数 1〜3のハロゲン、ヒドロキシ等が挙げられる）、低級アルコキシカルボニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル [該置換シクロアルキルにおける置換基としては、例えば置換数 1〜3のハロゲン、ヒドロキシ、置換もしくは非置換の低級ァルキル (該置換低級アルキルにおける置換基としては、例えば置換数 1〜3のハロゲン、ヒドロキシ等が挙げられる）等が挙げられる]、モノまたはジ低級アルキルアミ入複素環基等が挙げられる]、置換もしくは非置換のシクロアルキル (該置換シクロアルキルにおける置換基としては、例えば置換数 1〜3のハロゲン、アミ入ヒドロキシ等が挙げられる）、置換もしくは非置換のァラルキル (該置換ァラルキルにおける置換基としては、例えば置換数 1〜3のハロゲン、ヒドロキシ、シァ入低級アルコキシ等が挙げられる）、置換もしくは非置換のァリール [該置換ァリールにおける置換基としては、例えば置換数 1〜3のハロゲン、アミ入ヒドロキシ、置換もしくは非置換の低級アルキル（該置換低級アルキルにおける置換基としては、例えば置換数 1〜3のハロゲン、ヒドロキシ等が挙げられる）、置換もしくは非置換の複素環基 (該置換複素環基における置換基としては、例えば置換数 1〜3のハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ等が挙げられる）等が挙げられる]または置換もしくは非置換の複素環基 [該置換複素環基における置換基としては、例えば置換数 1〜3のハロゲン、アミ人ヒドロキシ、置換もしくは非置換の低級アルキル (該置換低級アルキルにおける置換基としては、例えば置換数 1〜3のハロゲン、ヒドロキシ等が挙げられる）または置換もしくは非置換の複素環基 (該置換複素環基における置換基としては、例えば置換数 1〜3のハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ等が挙げられる）等が挙げられる] を表す }、 ( _X ml) NR ^17a R ^17b (wherein R ^17a and R are the same or different and represent a hydrogen atom, lower alkoxycarbonyl, lower alkenyl, lower alkynyl, lower alkanol, substituted or unsubstituted lower alkyl [the substituted lower Examples of the substituent in the alkyl include halogen having 1 to 3 substituents, amino, hydroxy, carboxy, strong rubamoyl, lower alkanol, substituted or unsubstituted lower alkoxy (the substituent in the substituted lower alkoxy includes, for example, 1 substituent. -3 halogen, hydroxy, etc.), lower alkoxycarbonyl, substituted or unsubstituted cycloalkyl [substituents in the substituted cycloalkyl include, for example, halogens having 1 to 3 substituents, hydroxy, substituted or unsubstituted Lower alkyl (the substituent in the substituted lower alkyl is For example, halogens having 1 to 3 substituents, hydroxy and the like), mono- or di-lower alkylamido heterocyclic groups and the like], substituted or unsubstituted cycloalkyl (the substituted cycloalkyl). Examples of the substituent in the above include, for example, a halogen having 1 to 3 substituents, amino-substituted hydroxy and the like, and a substituted or unsubstituted aralkyl (the substituent in the substituted aralkyl includes, for example, a halogen having 1 to 3 substituents). And substituted or unsubstituted aryl [substituents in the substituted aryl include, for example, halogens having 1 to 3 substituents, amino-substituted hydroxy, substituted or unsubstituted lower aryl, etc. Alkyl (substituents in the substituted lower alkyl include, for example, halogen having 1 to 3 substituents, hydroxy, etc.) Substituted or unsubstituted heterocyclic groups (substituents in the substituted heterocyclic group include, for example, halogens having 1 to 3 substituents, hydroxy, lower alkyl, lower alkoxy, etc.) and the like Or an unsubstituted heterocyclic group [the substituent in the substituted heterocyclic group includes, for example, a halogen having 1 to 3 substituents, a hydroxy group, a substituted or unsubstituted lower alkyl (as a substituent in the substituted lower alkyl). Is, for example, halogen having 1 to 3 substituents, hydroxy, etc.) or a substituted or unsubstituted heterocyclic group (substituents in the substituted heterocyclic group are, for example, halogens having 1 to 3 substituents, hydroxy, And lower alkyl, lower alkoxy, etc.) Represents},

[0029] (xm-m) CONR^18aR^18b{式中、 R^18a及び R^18bは、同一または異なって水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル [該置換低級アルキルにおける置換基としては、例えば置換数 1〜3のハロゲン、アミ人ヒドロキシ、カルボキシ、力ルバモイル、置換もしくは非置換の低級アルコキシ (該置換低級アルコキシにおける置換基としては、例えば置換数 1〜3のハロゲン、ヒドロキシ等が挙げられる）、低級アルコキシカルボニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル (該置換シクロアルキルにおける置換基としては、例えば置換数 1〜3のハロゲン、ヒドロキシ等が挙げられる）、モノまたはジ低級アルキルアミ入複素環基等が挙げられる]、置換もしくは非置換のシクロアルキル (該置換シク口アルキルにおける置換基としては、例えば置換数 1〜3のハロゲン、アミ人ヒドロキシ等が挙げられる）または低級アルカノィルを表す力 \または R^18a及び R^18bが隣接する窒素原子と一緒になつて置換もしくは非置換の複素環基 (該隣接する窒素原子と一緒になって形成される置換複素環基における置換基としては、例えば置換数 1〜3のハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ等が挙げられる）を形成する }等が挙げられる。 [0029] (xm-m) CONR ^18a R ^18b (wherein R ^18a and R ^18b are the same or different and each represents a hydrogen atom, a substituted or unsubstituted lower alkyl [as the substituent in the substituted lower alkyl, For example, a halogen having 1 to 3 substituents, amino hydroxy, carboxy, rubamoyl, substituted or unsubstituted lower alkoxy (substituents in the substituted lower alkoxy include, for example, halogen having 1 to 3 substituents, hydroxy, etc. Lower alkoxycarbonyl, substituted or unsubstituted cycloalkyl (substituents in the substituted cycloalkyl include, for example, halogen having 1 to 3 substituents, hydroxy, etc.), mono- or di-lower alkyl amino-substituted hetero A substituted or unsubstituted cycloalkyl (the substituent in the substituted cycloalkyl includes, for example, the number of substitutions 1 To 3 halogen, amino people hydroxy sheet, and the like) or force \ or R ^18a and R ^18b are connexion such together with the adjacent nitrogen atom a substituted or unsubstituted Hajime Tamaki represents a lower Arukanoiru (said adjacent nitrogen Examples of the substituent in the substituted heterocyclic group formed together with the atom include a halogen having 1 to 3 substituents, hydroxy, lower alkyl, lower alkoxy and the like.

[0030] なお、置換低級アルコキシ、置換低級アルキルスルホニル、置換シクロアルキル、置換低級アルケニル、置換低級アルキニル、置換低級アルコキシカルボニル及び置換低級アルカノィルにおける置換基は、前記（xiii-a)〜（xiii-m)に加え、（xiii-n)置換もしくは非置換のァリール (該置換ァリールにおける置換基としては、例えば置換数 1 〜3のカルボキシ、低級アルコキシカルボニル等が挙げられる）であってもよい。 [0030] The substituents in the substituted lower alkoxy, substituted lower alkylsulfonyl, substituted cycloalkyl, substituted lower alkenyl, substituted lower alkynyl, substituted lower alkoxycarbonyl and substituted lower alkanol are the above (xiii-a) to (xiii- In addition to m), (xiii-n) substituted or unsubstituted aryl may be used (substituents in the substituted aryl include, for example, carboxy having 1 to 3 substituents, lower alkoxycarbonyl, etc.).

[0031] 置換低級アルキル、置換低級アルコキシ、置換低級アルキルスルホニル、置換シク口アルキル、置換低級アルケニル、置換低級アルキニル、置換低級アルコキシカルボニル及び置換低級アルカノィルにおける置換基の定義 (xiii)において、ハロゲンは前記（i)と同義であり、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルコキシカルボニル及び低級アルキルスルホニルの低級アルキル部分は前記（ii)と同義であり、シクロアノレキルは前記（iii)と同義であり、低級アルケニルは前記（iv)と同義であり、低級アルキニルは前記 (V)と同義であり、低級アルカノィルは前記（vi)と同義であり、ァラルキルのアルキレン部分は前記（vii)と同義であり、ァリール、ァリールスルホニル及びァラルキルのァリール部分は前記 (viii)と同義であり、複素環基は前記 (X)と同義であり、隣接する窒素原子と一緒になつて形成される複素環基は前記 (xi)と同義であり、へテロアロイルにおけるヘテロァリール部分は前記 (xii)と同義である。モノまたはジ低級アルキルァミノの低級アルキル部分は前記（i)と同義であり、ジ低級アルキルアミノの 2つの低級アルキル部分は同一でも異なっていてもよい。 In the definition (xiii) of the substituent in the substituted lower alkyl, substituted lower alkoxy, substituted lower alkylsulfonyl, substituted cycloalkenyl, substituted lower alkenyl, substituted lower alkynyl, substituted lower alkoxycarbonyl, and substituted lower alkanol, The same as (i) above, lower alkyl, lower alkoxy, lower alkoxycarbonyl and lower alkyl moiety of lower alkylsulfonyl are as defined above (ii), cycloanol is as defined above (iii), lower Alkenyl is as defined above (iv), lower alkynyl is as defined above (V), lower alkanol is as defined above (vi), and the alkylene part of aralkyl is as defined above (vii), Aryl, sulfonylsulfonyl and aromatic The aryl moiety of rualkyl is as defined above (viii), the heterocyclic group is as defined above (X), and the heterocyclic group formed together with the adjacent nitrogen atom is as defined above (xi). And the heteroaryl moiety in heteroaroyl has the same meaning as in the above (xii). The lower alkyl part of the mono- or di-lower alkylamino is as defined in the above (i), and the two lower alkyl parts of di-lower alkylamino may be the same or different.

[0032] (xiv)置換ァリール、置換ァロイル、置換ァラルキル、置換ァリールスルホニル、置換ヘテロァロイル、置換複素環基、置換単環性芳香族複素環基及び隣接する窒素原子と一緒になつて形成される置換複素環基における置換基としては、同一または異なって、例えば置換数 1〜3の、 (Xiv) formed with a substituted aryl, substituted aryl, substituted aralkyl, substituted arylsulfonyl, substituted heteroaroyl, substituted heterocyclic group, substituted monocyclic aromatic heterocyclic group and an adjacent nitrogen atom As the substituents in the substituted heterocyclic group, the same or different, for example, 1 to 3 substituents,

(xiv_a)ハロゲン、 (xiv_a) halogen,

(xiv_b)ヒドロキシ、 (xiv_b) hydroxy,

(xiv_c)二卜口、 (xiv_c)

(xiv-d)シァ入 (xiv-d) Shear included

iv-e)ホノレミノレ iv-e) Honore Minore

(xiv-f)カノレボキシ、 (xiv-f) canoreboxy,

(xiv-g)置換もしくは非置換の低級アルキル [該置換低級アルキルにおける置換基は、前記（xiii)と同義である]、 (xiv-g) substituted or unsubstituted lower alkyl [the substituent in the substituted lower alkyl is as defined in the above (xiii)],

(xiv-h)置換もしくは非置換のシクロアルキル [該置換シクロアルキルにおける置換基は、前記 (xiii)と同義である]、 (xiv-h) substituted or unsubstituted cycloalkyl [the substituent in the substituted cycloalkyl has the same meaning as the above (xiii)],

(xiv-i)置換もしくは非置換の低級アルケニル [該置換低級アルケニルにおける置換基は、前記 (xiii)と同義である]、 (xiv-i) substituted or unsubstituted lower alkenyl [the substituent in the substituted lower alkenyl has the same meaning as in the above (xiii)],

(xiv_j)置換もしくは非置換の低級アルキニル [該置換低級アルキニルにおける置換基は、前記 (xiii)と同義である]、 (xiv_j) substituted or unsubstituted lower alkynyl [the substituent in the substituted lower alkynyl has the same meaning as in the above (xiii)],

(xiv_k)置換もしくは非置換の低級アルカノィル [該置換低級アルカノィルにおける置換基は、前記 (xiii)と同義である]、 (xiv_k) substituted or unsubstituted lower alkanoyl [the substituent in the substituted lower alkanol is as defined in the above (xiii)],

[0033] (xiv-1)置換もしくは非置換の低級アルコキシカルボニル [該置換低級アルコキシ力ルポニルにおける置換基は、前記 (xiii)と同義である]、 [0033] (xiv-1) substituted or unsubstituted lower alkoxycarbonyl [the substituent in the substituted lower alkoxy group sulfonyl is as defined in the above (xiii)],

(xiv-m)置換もしくは非置換の低級アルキルスルホニル [該置換低級アルキルスルホニルにおける置換基は、前記 (xiii)と同義である]、 (xiv-m) substituted or unsubstituted lower alkylsulfonyl [the substituted lower alkylsulfonyl The substituent in phonyl has the same meaning as in the above (xiii)],

(xiv-n)置換もしくは非置換のァリール [該置換ァリールにおける置換基（xiv-na)としては、例えば置換数 1〜3のハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、シァ入カルボキシ、低級ァノレカノィノレ、低級アルコキシカルボニル、ァラルキル、ァロイル、置換もしくは非置換の低級アルキル [該置換低級アルキルにおける置換基は、前記 (xiii)と同義である ]、置換もしくは非置換のシクロアルキル [該置換シクロアルキルにおける置換基は、前記 (xiii)と同義である]、置換もしくは非置換の低級アルコキシ (該置換低級アルコキシにおける置換基としては、例えば置換数 1〜3のヒドロキシ等が挙げられる）等が挙げられる]、 (xiv-n) substituted or unsubstituted aryl [substituent (xiv-na) in the substituted aryl includes, for example, halogen, nitro, hydroxy, carboxy-substituted, lower anorecaninole, lower alkoxy having 1 to 3 substituents. Carbonyl, aralkyl, aroyl, substituted or unsubstituted lower alkyl [the substituent in the substituted lower alkyl has the same meaning as the above (xiii)], substituted or unsubstituted cycloalkyl [the substituent in the substituted cycloalkyl is And the same as (xiii) above], substituted or unsubstituted lower alkoxy (the substituent in the substituted lower alkoxy includes, for example, hydroxy having 1 to 3 substituents) and the like],

[0034] (xiv-o)置換もしくは非置換のァラルキル [該置換ァラルキルにおける置換基は、前記置換ァリールにおける置換基 (xiv-na)と同義である]、 [0034] (xiv-o) substituted or unsubstituted aralkyl [the substituent in the substituted aralkyl is synonymous with the substituent (xiv-na) in the substituted aryl]

(xiv_p)置換もしくは非置換のァロイル [該置換ァロイルにおける置換基は、前記置換ァリールにおける置換基 (xiv-na)と同義である]、 (xiv_p) substituted or unsubstituted aroyl [the substituent in the substituted aroyl has the same meaning as the substituent (xiv-na) in the substituted allyl],

(xiv-q)置換もしくは非置換のへテロアロイル [該置換へテロアロイルにおける置換基は、前記置換ァリールにおける置換基 (xiv-na)における置換基と同義である]、 (xiv-q) substituted or unsubstituted heteroaroyl [the substituent in the substituted heteroaroyl has the same meaning as the substituent in the substituent (xiv-na) in the substituted aryl]

(xiv-r)置換もしくは非置換の複素環基 [該置換複素環基における置換基は、前記置換ァリールにおける置換基 (xiv-na)と同義である]、 (xiv-r) substituted or unsubstituted heterocyclic group [the substituent in the substituted heterocyclic group has the same meaning as the substituent (xiv-na) in the substituted aryl]

[0035] (xiv-_S) CONR^19aR^19b{式中、 R¹ 及び R^19bは、同一または異なって水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル [該置換低級アルキルにおける置換基は、前記（xiii)と同義である]、置換もしくは非置換のシクロアルキル [該置換シクロアルキルにおける置換基は、前記 (xiii)と同義である]、置換もしくは非置換の低級アルカノィル [該置換低級アルカノィルにおける置換基は、前記 (xiii)と同義である]、置換もしくは非置換のァリール [該置換ァリールにおける置換基は、前記置換ァリールにおける置換基 (xiv-na)と同義である]、置換もしくは非置換のァロイル [該置換ァロイルにおける置換基は、前記置換ァリールにおける置換基 (xiv-na)と同義である]、置換もしくは非置換の複素環基 [該置換複素環基における置換基は、前記置換ァリールにおける置換基 (xiv-na)と同義である]または置換もしくは非置換のへテロアロイル [該置換へテロアロイルにおける置換基は、前記置換ァリールにおける置換基 (xiv-na)と同義である]を表すか、または R^19a及び R^19bが隣接する窒素原子と一緒になつて置換もしくは非置換の複素環基 [該隣接する窒素原子と一緒になつて形成される置換複素環基における置換基は、前記置換ァリールにおける置換基 (xiv-na)と同義である]を表す }、 [0035] (xiv- _S ) CONR ^19a R ^19b (wherein R ¹ and R ^19b are the same or different and each represents a hydrogen atom, a substituted or unsubstituted lower alkyl [the substituent in the substituted lower alkyl is (Same as (xiii)], substituted or unsubstituted cycloalkyl [substituent in the substituted cycloalkyl has the same meaning as the above (xiii)], substituted or unsubstituted lower alkanoyl [in the substituted lower alkanol The substituent is synonymous with the above (xiii)], a substituted or unsubstituted aryl [the substituent in the substituted aryl is synonymous with the substituent (xiv-na) in the substituted aryl], substituted or non-substituted A substituted aroyl [the substituent in the substituted aryl is as defined for the substituent (xiv-na) in the substituted aryl], a substituted or unsubstituted heterocyclic group [the substituent in the substituted heterocyclic group is Replacement Substituent in location substituent (xiv-na) synonymous or substituted or unsubstituted into the Teroaroiru [Te Roaroiru to the substitution in the synonymous der a substituent (xiv-na) in the substituted Ariru R ^19a and R ^19b are substituted or unsubstituted heterocyclic group together with the adjacent nitrogen atom [in the substituted heterocyclic group formed together with the adjacent nitrogen atom] The substituent is the same as the substituent (xiv-na) in the substituted aryl]},

[0036] (xiv_t) OR^2Q{式中、 R^2Qは置換もしくは非置換の低級アルキル [該置換低級アルキルにおける置換基は、前記 (xiii)と同義である]、置換もしくは非置換のシクロアルキノレ [該置換シクロアルキルにおける置換基は、前記 (xiii)と同義である]、置換もしくは非置換の低級アルケニル [該置換低級アルケニルにおける置換基は、前記 (xiii)と同義である]、置換もしくは非置換の低級アルカノィル [該置換低級アルカノィルにおける置換基は、前記 (xiii)と同義である]、置換もしくは非置換の低級アルキルスルホ二ノレ [該置換低級アルキルスルホニルにおける置換基は、前記（xiii)と同義である]、置換もしくは非置換のァリール [該置換ァリールにおける置換基は、前記置換ァリールにおける置換基 (xiv-na)と同義である]、置換もしくは非置換のァラルキル [該置換ァラルキルにおける置換基は、前記置換ァリールにおける置換基 (xiv-na)と同義である]、置換もしくは非置換のァロイル [該置換ァロイルにおける置換基は、前記置換ァリールにおける置換基（xiv-na)と同義である]、置換もしくは非置換のァリールスルホニル [該置換ァリールスルホニルにおける置換基は、前記置換ァリールにおける置換基 (xiv-na)と同義である]、置換もしくは非置換の複素環基 [該置換複素環基における置換基は、前記置換ァリールにおける置換基 (xiv-na)と同義である]、置換もしくは非置換のへテロアロイル [該置換へテロアロイルにおける置換基は、前記置換ァリールにおける置換基 (xiv-na)と同義である]、 -CONR^{21 21b} (式中、 R^21a及び R^21bはそれぞれ前記 R^19a及び R^19bと同義である）または- SO NR^22aR^22b (式中、 R^22a及び R^22bはそれぞ [0036] (xiv_t) OR ^2Q [wherein R ^2Q is a substituted or unsubstituted lower alkyl [the substituent in the substituted lower alkyl has the same meaning as in the above (xiii)], a substituted or unsubstituted cycloalkenyl. [The substituent in the substituted cycloalkyl has the same meaning as the above (xiii)], substituted or unsubstituted lower alkenyl [The substituent in the substituted lower alkenyl has the same meaning as the above (xiii)], substituted or An unsubstituted lower alkanol [the substituent in the substituted lower alkanol is as defined in the above (xiii)], a substituted or unsubstituted lower alkylsulfonanol [the substituent in the substituted lower alkylsulfonyl is the above ( xiii)], substituted or unsubstituted aryl [substituent in the substituted aryl is synonymous with substituent (xiv-na) in the substituted aryl], substituted or unsubstituted Aralkyl [the substituent in the substituted aralkyl is synonymous with the substituent (xiv-na) in the substituted aralkyl], substituted or unsubstituted aroyl [the substituent in the substituted aralkyl is substituted in the substituted aralkyl The same as the group (xiv-na)], a substituted or unsubstituted arylylsulfonyl [the substituent in the substituted arylyl is the same as the substituent (xiv-na) in the substituted aryl], substituted or non-substituted Substituted heterocyclic group [the substituent in the substituted heterocyclic group has the same meaning as the substituent (xiv-na) in the substituted aryl], substituted or unsubstituted heteroaroyl [substituent in the substituted heteroaroyl Is the same as the substituent (xiv-na) in the substituted aryl], -CONR ^{21 21b} (wherein R ^21a and R ^21b are the same as R ^19a and R ^19b , respectively) ^or- SO NR ^22a R ^22b (where R ^22a and R ^22b are

2 2

れ前記 R^19a及び R^19bと同義である）を表す }、 ^Which is synonymous with R ^19a and R ^19b )},

[0037] (xiv__U) NR^23aR^23b {式中、 R^23a及び R^23bは、同一または異なって水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル [該置換低級アルキルにおける置換基は、前記（xiii)と同義である]、置換もしくは非置換のシクロアルキル [該置換シクロアルキルにおける置換基は、前記 (xiii)と同義である]、置換もしくは非置換の低級アルカノィル [該置換低級アルカノィルにおける置換基は、前記 (xiii)と同義である]、置換もしくは非置換の低級アルキルスルホニル [該置換低級アルキルスルホニルにおける置換基は、前記 (xm)と同義である]、置換もしくは非置換のァリール [該置換ァリールにおける置換基は、前記置換ァリールにおける置換基 (xiv-na)と同義である]、置換もしくは非置換のァラルキル [該置換ァラルキルにおける置換基は、前記置換ァリールにおける置換基 (xiv-na)と同義である]、置換もしくは非置換のァロイル [該置換ァロイルにおける置換基は、前記置換ァリールにおける置換基 (xiv-na)と同義である]、置換もしくは非置換のァリールスルホニル [該置換ァリールスルホニルにおける置換基は、前記置換ァリールにおける置換基 (xiv-na)と同義である]、置換もしくは非置換の複素環基 [ 該置換複素環基における置換基は、前記置換ァリールにおける置換基 (xiv-na)と同義である]、置換もしくは非置換のへテロアロイル [該置換へテロアロイルにおける置換基は、前記置換ァリールにおける置換基 (xiv_na)と同義である]または CONR^24aR²⁴ ^b (式中、 R^24a及び R^24bはそれぞれ前記 R¹ 及び R^19bと同義である） }等が挙げられる。置換複素環基及び隣接する窒素原子と一緒になつて形成される置換複素環基における置換基は前記（xiv-a)〜（xiv-u)に加え、後記（xiv_v)または（xiv_w)であってあよい。 [0037] In _{^{^{(xiv_ U) NR 23a R 23b}}} { wherein, R ^23a and R ^23b are the same or different and each represents a hydrogen atom, a substituent in the lower alkyl [the substituted lower alkyl is also properly unsubstituted substituted, the ( xiii)], substituted or unsubstituted cycloalkyl [the substituted group in the substituted cycloalkyl has the same meaning as the above (xiii)], substituted or unsubstituted lower alkanol [in the substituted lower alkanol The substituent is as defined in the above (xiii)], a substituted or unsubstituted lower alkylsulfonyl [the substituent in the substituted lower alkylsulfonyl is (Same as (xm)], substituted or unsubstituted aryl [the substituent in the substituted aryl is synonymous with the substituent (xiv-na) in the substituted aryl], substituted or unsubstituted aralkyl [ The substituent in the substituted aralkyl has the same meaning as the substituent (xiv-na) in the substituted aralkyl], a substituted or unsubstituted aroyl [the substituent in the substituted aralkyl is the substituent ( xiv-na)], substituted or unsubstituted arylsulfonyl [substituent in the substituted arylyl is synonymous with substituent (xiv-na) in the substituted aryl], substituted or non-substituted A substituted heterocyclic group [the substituent in the substituted heterocyclic group is the same as the substituent (xiv-na) in the substituted aryl], a substituted or unsubstituted heteroaroyl [in the substituted heteroaroyl; The substituent in this is synonymous with the substituent (xiv_na) in the substituted aryl] or CONR ^24a R ²⁴ ^b (wherein R ^24a and R ^24b are the same as R ¹ and R ^19b , respectively) Is mentioned. In addition to the above (xiv-a) to (xiv-u), the substituents in the substituted heterocyclic group formed together with the substituted heterocyclic group and the adjacent nitrogen atom are as described below in (xiv_v) or (xiv_w) It ’s good.

(xiv-v)ォキソ (xiv-v) oxo

(xiv-w) -0(CR^25aR^25b) 0- (式中、 R^25a及び R^25bは、同一または異なって水素原子また (xiv-w) -0 (CR ^25a R ^25b ) 0- (wherein R ^25a and R ^25b are the same or different and represent a hydrogen atom or

n n

は低級アルキルを表し、 nは 2または 3を表し、末端の 2つの酸素原子は、複素環基または隣接する窒素原子と一緒になつて形成される複素環基上の同一炭素原子上で結合する） Represents lower alkyl, n represents 2 or 3, and the two terminal oxygen atoms are on the same carbon atom on the heterocyclic group formed together with the heterocyclic group or the adjacent nitrogen atom. Join)

置換ァリール、置換ァロイル、置換ァラルキル、置換ァリールスルホニル、置換へテロアロイル、置換複素環基、置換単環性芳香族複素環基及び隣接する窒素原子と一緒になつて形成される置換複素環基における置換基の定義 (xiv)において、ハロゲンは前記（i)と同義であり、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルコキシカルボニル及び低級アルキルスルホニルの低級アルキル部分は前記（ii)と同義であり、シク口アルキルは前記（iii)と同義であり、低級アルケニルは前記（iv)と同義であり、低級アルキニルは前記（V)と同義であり、低級アルカノィルは前記（vi)と同義であり、ァラルキルのアルキレン部分は前記（vii)と同義であり、ァリール、ァリールスルホニル、ァラルキル及びァロイルのァリール部分は前記 (viii)と同義であり、複素環基は前記 (X) と同義であり、隣接する窒素原子と一緒になつて形成される複素環基は前記 (xi)と同義であり、ヘテロァロイルにおけるヘテロァリール部分は前記（xii)と同義である。 Substituted aryl, substituted aryl, substituted aralkyl, substituted arylsulfonyl, substituted heteroaroyl, substituted heterocyclic group, substituted monocyclic aromatic heterocyclic group and substituted heterocyclic group formed together with adjacent nitrogen atom In the definition of the substituent in (xiv), halogen has the same meaning as in the above (i), and the lower alkyl part of lower alkyl, lower alkoxy, lower alkoxycarbonyl and lower alkylsulfonyl has the same meaning as in the above (ii). Cycloalkyl is as defined in (iii) above, lower alkenyl is as defined above (iv), lower alkynyl is as defined above (V), and lower alkanoyl is as defined above (vi). The alkylene part of aralkyl has the same meaning as (vii) above, and the aryl part of aryl, arylsulfonyl, aralkyl and aroyl has the same meaning as (viii) above. , Heterocyclic group said (X) The heterocyclic group formed together with the adjacent nitrogen atom is as defined above (xi), and the heteroaryl moiety in the heteroaroyl is as defined above (xii).

[0039] 化合物（I)の薬理学的に許容される塩としては、薬理学的に許容される酸付加塩、金属塩、アンモニゥム塩、有機アミン付加塩、アミノ酸付加塩等が挙げられる。酸付加塩としては塩酸塩、硫酸塩、リン酸塩等の無機酸塩、酢酸塩、トリフルォロ酢酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、クェン酸塩、乳酸塩、ァスパラギン酸塩、グルタミン酸塩等の有機酸塩が挙げられ、金属塩としてはナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩、マグネシウム塩、カルシウム塩等のアルカリ土類金属塩、アルミニウム塩、亜鉛塩等が挙げられ、アンモニゥム塩としてはアンモニゥム、テトラメチルアンモニゥム等の塩が挙げられ、有機アミン付加塩としてはモルホリン、ピぺリジン等の付加塩が挙げられ、アミノ酸付加塩としてはリジン、グリシン、フエ二ルァラニン等の付加塩が挙げられる。 [0039] Examples of the pharmacologically acceptable salt of Compound (I) include pharmacologically acceptable acid addition salts, metal salts, ammonium salts, organic amine addition salts, amino acid addition salts, and the like. Acid addition salts include inorganic acid salts such as hydrochloride, sulfate, phosphate, acetate, trifluoroacetate, maleate, fumarate, tartrate, kenate, lactate, aspartate, Examples include organic acid salts such as glutamate, and metal salts include alkali metal salts such as sodium salts and potassium salts, alkaline earth metal salts such as magnesium salts and calcium salts, aluminum salts, and zinc salts. Ammonium salts include salts such as ammonium and tetramethylammonium, organic amine addition salts include addition salts such as morpholine and piperidine, and amino acid addition salts include lysine, glycine, and phenol. Addition salts such as lualanin are listed.

[0040] 本発明の含窒素複素環化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有するタンパク質キナーゼ阻害剤の対象となるタンパク質キナーゼとしては、例えば繊維芽細胞増殖因子レセプター（FGFR)、オーロラ（Aurora)、フムス様チロシンキナーゼ 3 (Flt-3)、血管内皮細胞増殖因子受容体 (VEGFR)、シーキット（c-Kit)、血小板由来成長因子 (PDGFR)等が挙げられる。 [0040] Protein kinases that are targets of protein kinase inhibitors containing the nitrogen-containing heterocyclic compound of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient include, for example, fibroblast growth factor receptor ( FGFR), Aurora, Humus-like tyrosin kinase 3 (Flt-3), Vascular endothelial growth factor receptor (VEGFR), Seekit (c-Kit), Platelet-derived growth factor (PDGFR), and the like.

[0041] 本発明の含窒素複素環化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する抗腫瘍剤の対象となる癌としては、例えば造血器腫瘍による癌、乳癌、子宮体癌、子宮頸癌、前立腺癌、膀胱癌、腎癌、胃癌、食道癌、肝癌、胆道癌、大腸癌、直腸癌、膝癌、肺癌、頭頸部癌、骨肉腫、メラノーマ、脳腫瘍による癌等が挙げられる。 [0041] Examples of cancers to be used as antitumor agents containing the nitrogen-containing heterocyclic compound of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient include cancers caused by hematopoietic tumors, breast cancer, uterus Body cancer, cervical cancer, prostate cancer, bladder cancer, kidney cancer, stomach cancer, esophageal cancer, liver cancer, biliary tract cancer, large intestine cancer, rectal cancer, knee cancer, lung cancer, head and neck cancer, osteosarcoma, melanoma, cancer caused by brain tumor Etc.

造血器腫瘍は、例えば血球細胞等における腫瘍を指し、これらに基づく病態としては具体的には慢性骨髄性白血病、急性骨髄性白血病等の白血病、多発性骨髄腫等の骨髄腫、リンパ腫等が挙げられる。 A hematopoietic tumor refers to a tumor in, for example, blood cells, and specific pathological conditions include leukemia such as chronic myelogenous leukemia and acute myeloid leukemia, myeloma such as multiple myeloma, and lymphoma. It is done.

[0042] 次に化合物（I)の製造法について説明する。 [0042] Next, a method for producing compound (I) will be described.

また、以下に示す製造法において、定義した基が実施方法の条件下で変化するか、または方法を実施するのに不適切な場合、有機合成化学で常用される保護基の導入及び脱離方法 [例えば、プロテクティブ ·グループス ·イン ·オーガニック ·シンセシス 3¾ sfe. (Protective Groups m Organic synthesis third edition)、グリーン '. W. Gree ne)著、ジョン 'ワイリー'アンド'サンズ 'インコーポレイテッド（John Wiley & Sons Inc.) (1999年）]等を用いることにより、目的化合物を得ることができる。また、必要に応じて置換基導入等の反応工程の順序を変えることもできる。 In addition, in the production methods shown below, if the defined group changes under the conditions of the method of implementation or is inappropriate for carrying out the method, a protective group commonly used in synthetic organic chemistry is introduced. Entering and leaving methods (eg, Protective Groups in Organic Synthesis 3¾ sfe. (Protective Groups m Organic synthesis third edition), Green '. W. Gree ne), John' Wiley 'and'Sands' Incorporated (John Wiley & Sons Inc.) (1999)] and the like can be used to obtain the target compound. In addition, the order of reaction steps such as introduction of substituents can be changed as necessary.

[0043] 化合物（I)は、例えば以下の反応工程に従い製造することができる。 [0043] Compound (I) can be produced, for example, according to the following reaction steps.

製造法 1 Manufacturing method 1

化合物（IA)は、公知の方法 [例えば、ジャーナル'ォブ 'アメリカン 'ケミカル'ソサェティ（J. Am. Chem. Soc.)、 78卷、 ρ· 1631 (1956年)；ヘテロサイクルズ（HETEROCYC LES)、 45卷、 P.2217 (1997年） ]に準じて得られる化合物 (AA)から、下記の工程によつて製造することができる。 Compound (IA) can be prepared by known methods [for example, the journal 'Ob' American 'Chemical' Society (J. Am. Chem. Soc.), 78 卷, ρ · 1631 (1956); HETEROCYC LES), 45 卷, P.2217 (1997)] and can be produced by the following process from the compound (AA) obtained.

[0044] [化 3] [0044] [Chemical 3]

(AA) (AA)

[0045] [式中、 Y¹は水素原子または M^R ) (式中、 M¹はスズ原子、ホウ素原子またはケィ素原子を表し、 R^Aはハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、ァリールまたはァリールォキシを表す力、または 2つの R^Aが一緒になつて例えば 2,2,3,3-テトラメチルエチレンジォキシ等のアルキレンジォキシを形成してもよぐ pは 2または 3を表す）を表し、 Z¹は塩素、臭素またはヨウ素の各原子を表し、 X、 R²、 R³及び Ar¹はそれぞれ前記と同義である] [Wherein Y ¹ is a hydrogen atom or M ^ R) (wherein M ¹ represents a tin atom, a boron atom or a key atom, and R ^A represents halogen, hydroxy, lower alkyl, lower alkoxy, aryl Or a force representing aryloxy, or two R ^A together may form an alkylenedioxy such as 2,2,3,3-tetramethylethylenedioxy, etc. p is 2 or 3 Z ¹ represents each atom of chlorine, bromine or iodine, and X, R ² , R ³ and Ar ¹ are as defined above.]

工程 1 Process 1

化合物（IA)は、化合物 (AA)と 1〜30当量の化合物 (AB)を、溶媒中、 0.001〜1当量の遷移金属触媒存在下、 -50〜200 °Cの間の温度で、 5分間から 100時間反応させることにより合成すること力 Sできる。このとき、 0.01〜30当量の添加剤をカ卩え、反応を促進させることもできる。 [0046] 溶媒としては、例えばメタノール、エタノール、ジクロロメタン、ァセトニトリル、トルェン、酢酸ェチル、テトラヒドロフラン（THF)、 1,4-ジォキサン、 Ν,Ν-ジメチルホルムアミド（DMF)、 Ν-メチルピロリドン（ΝΜΡ)、水等が挙げられ、これらを単独でまたは混合して用いることができる。 Compound (IA) comprises compound (AA) and 1 to 30 equivalents of compound (AB) in the presence of 0.001 to 1 equivalent of a transition metal catalyst in a solvent at a temperature of -50 to 200 ° C. It is possible to synthesize by reacting from 100 minutes to 100 minutes. At this time, 0.01 to 30 equivalents of additive can be added to promote the reaction. [0046] Examples of the solvent include methanol, ethanol, dichloromethane, acetonitrile, toluene, ethyl acetate, tetrahydrofuran (THF), 1,4-dioxane, Ν, Ν-dimethylformamide (DMF), Ν-methylpyrrolidone ( I), water and the like, and these may be used alone or in combination.

遷移金属触媒としては、例えば酢酸パラジウム、テトラキス (トリフヱニルホスフィン)パラジウム、塩ィ匕パラジウム、臭化パラジウム、ビス (トリフエニルホスフィン)ジクロロパラジゥム、ジクロロビス (ァセトニトリル)パラジウム等のパラジウム触媒、塩化ニッケル、ニッケルァセチルァセトナート、ビス (1,5 -シクロォクタジェン)ニッケル、臭化ニッケル等のニッケノレ触媒等が挙げられる。 Examples of transition metal catalysts include palladium catalysts such as palladium acetate, tetrakis (triphenylphosphine) palladium, palladium chloride, palladium bromide, bis (triphenylphosphine) dichloroparadium, dichlorobis (acetonitrile) palladium, etc. Examples include nickel catalyst such as nickel chloride, nickel acetyl cetate, bis (1,5-cyclooctagen) nickel, nickel bromide.

[0047] 添加剤としては、例えばトリフエニルホスフィン、トリ (0-トリル)ホスフィン、 1, 1，_ビス (ジフエニルホスフイノ)フエ口セン、 1，2-ビス (ジフエニルホスフイノ)プロパン、 2，2，_ビス (ジフエニルホスフイノ )_1, 1 ' -ビナフチル、 1,2-ビス (ジフエニルホスフイノ)ェタン、酸化銀、ヨウ化銅、塩化リチウム、フッ化セシウム、トリェチルァミン、ジェチルァミン、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム等が挙げられ、これらを単独でまたは混合して用いることができる。 [0047] Examples of additives include triphenylphosphine, tri (0-tolyl) phosphine, 1,1, _bis (diphenylphosphino) phenol, 1,2-bis (diphenylphosphino) propane. 2,2, _bis (diphenylphosphino) _1,1'-binaphthyl, 1,2-bis (diphenylphosphino) ethane, silver oxide, copper iodide, lithium chloride, cesium fluoride, triethylamine, Examples thereof include jetylamine, sodium hydroxide, potassium hydroxide, sodium carbonate and the like, and these can be used alone or in combination.

製造法 2 Production method 2

化合物（IA)は、化合物 (AA)と化合物 (AC)を反応させて得られる化合物 (AD)と化合物 (AE)を反応させて製造することもできる。 Compound (IA) can also be produced by reacting compound (AD) and compound (AE) obtained by reacting compound (AA) and compound (AC).

[0048] [化 4] [0048] [Chemical 4]

(式中、 Z²は前記 Z¹と同義であり、 q及び rは同一または異なって 1または 2を表し、 X、 Z R²、 R³、 R^A、 p、 M¹及び Ar¹はそれぞれ前記と同義である） (In the formula, Z ² has the same meaning as Z ¹ , q and r are the same or different and represent 1 or 2, and X, ZR ² , R ³ , R ^A , p, M ¹ and Ar ¹ are Is synonymous with

工程 2 Process 2

化合物 (AD)は、化合物 (AA)と 1〜30当量の化合物 (AC)とを、溶媒中、 0.001〜1 当量のパラジウム触媒存在下、 -50〜200 °Cの間の温度で、 5分間から 100時間反応させることにより合成することができる。このとき、 0.01〜30当量の添加剤を加え、反応を促進させることもできる。 Compound (AD) comprises compound (AA) and 1 to 30 equivalents of compound (AC) in the presence of 0.001 to 1 equivalents of palladium catalyst in a solvent at a temperature between -50 to 200 ° C for 5 minutes. To 100 hours reaction Can be synthesized. At this time, 0.01 to 30 equivalents of an additive can be added to promote the reaction.

[0050] 溶媒、ノジウム触媒及び添加剤としては、例えば製造法 1で挙げたものと同様のものを用いることができる。 [0050] As the solvent, the rhodium catalyst and the additive, for example, the same ones as mentioned in Production Method 1 can be used.

また、化合物（AD)は、公知の方法 [例えば、ジャーナル ·ォブ ·オーガニック'ケミストリー（J. Org. Chem.)、 67卷、 p.4968 (2002年）；ジヤーナル 'ォブ 'オーガノメタリック' ケミストリー（J. Organomet. Chem.)、 624卷、 ρ·372 (2001年）]に準じて製造することもできる。 Compound (AD) can also be produced by a known method [eg, Journal of Organic Chemistry (J. Org. Chem.), 67 卷, p.4968 (2002); Metallic 'chemistry (J. Organomet. Chem.), 624 卷, ρ · 372 (2001)].

工程 3 Process 3

化合物（ΙΑ)は、化合物（AD)と 1〜30当量の化合物（ΑΕ)とを、溶媒中、 0.001〜1当量のパラジウム触媒存在下、 -50〜200 °Cの間の温度で、 5分間から 100時間反応させることにより合成すること力 Sできる。このとき、 0.01〜30当量の添加剤を加え、反応を促進させることもできる。 Compound (ΙΑ) comprises compound (AD) and 1 to 30 equivalents of compound (ΑΕ) in the presence of 0.001 to 1 equivalent of palladium catalyst in a solvent at a temperature between -50 and 200 ° C. It can be synthesized by reacting from 100 minutes to 100 minutes. At this time, 0.01 to 30 equivalents of an additive can be added to promote the reaction.

[0051] 溶媒、ノジウム触媒及び添加剤としては、例えば製造法 1で挙げたものと同様のものを用いることができる。 [0051] As the solvent, the rhodium catalyst and the additive, for example, the same ones as mentioned in Production Method 1 can be used.

製造法 3 Production method 3

化合物 (I)のうち、 R 、 R^3b、 Ar^lb部分に特定の官能基を有する化合物 (la)は、製造法ほたは製造法 2に準じて得られる R^2a、 R^3a、 ΑΛ部分に他の官能基を有する化合物 (AF)から、下記の工程によっても製造することができる。 Among the compounds (I), the compound (la) having a specific functional group in the R, R ^3b and Ar ^lb moieties is obtained in the R ^2a , R ^3a and ΑΛ parts obtained according to the production method or production method 2. The compound (AF) having another functional group can also be produced by the following steps.

[0052] また、下記の工程 4〜8において化合物 (AF)と表記された化合物であっても、化合物（I)に含まれる化合物もある。 [0052] Further, even in the following Steps 4 to 8, the compound represented as the compound (AF) is included in the compound (I).

[0053] [化 5] [0053] [Chemical 5]

[0054] (式中、 R^2a、

R^3b及び Ar^lbは、それぞれ下記の各工程 4〜8で定義する基を表し、 Xは前記と同義である） [0054] (wherein R ^2a ,

R ^3b and Ar ^lb are groups defined in the following steps 4 to 8, respectively. And X is as defined above)

工程 4 Process 4

[工程 4においては、 Ar^laは少なくとも 1つのカルボキシで置換されたァリールまたは少なくとも 1つのカルボキシで置換された単環性芳香族複素環基である力、、または R^2a及び R^3aの少なくとも 1つはカルボキシであり、 Ar^lbは少なくとも 1つの- CONR^19aR^19b (式中、 R^19a及び R^19bはそれぞれ前記と同義である）で置換されたァリールまたは少なくとも 1 つの _CONR^19aR^19b (式中、 R^19a及び R^19bはそれぞれ前記と同義である）で置換された単環性芳香族複素環基であるか、または R^2b及び R^3bの少なくとも 1つは- CONR^8aR^8b (式中、 R^8a及び R^8bはそれぞれ前記と同義である）または _CONR^13aR^13b (式中、 R^13a及び R¹³ まそれぞれ前記と同義である）である] [In Step 4, Ar ^la is a force that is an aryl substituted with at least one carboxy or a monocyclic aromatic heterocyclic group substituted with at least one carboxy, or R ^2a and R ^3a at least one is a carboxyl, Ar ^lb at least one - CONR ^19a R ^19b (wherein, R ^19a and R ^19b are the same meanings as defined above, respectively) Ariru substituted with, or at least one _CONR ^19a R ^19b ( In which R ^19a and R ^19b are each as defined above, or at least one of R ^2b and R ^3b is —CONR ^8a R ^8b (formula R ^8a and R ^8b are as defined above) or _CONR ^13a R ^13b (wherein R ^13a and R ^{13 are as} defined above)]

化合物 (la)は、化合物 (AF)を溶媒中、縮合剤及び活性化剤存在下、 HNR^19aR^19b ( 式中、 R^19a及び R^19bはそれぞれ前記と同義である）、 HNR^8aR^8b (式中、 R^8a及び R^8bはそれぞれ前記と同義である）または HNR^13aR^13b (式中、 R^13a及び R¹ はそれぞれ前記と同義である）で表される化合物（Ila)、 (lib)または（lie)と反応させることにより合成することができる。 Compound (la) is compound (AF) in a solvent in the presence of a condensing agent and an activator, and HNR ^19a R ^19b (wherein R ^19a and R ^19b are as defined above), HNR ^8a R ^8b ( Wherein R ^8a and R ^{8b are as} defined above) or HNR ^13a R ^13b (wherein R ^13a and R ¹ are as defined above) (Ila) , (Lib) or (lie) can be synthesized.

[0055] 溶媒としては、例えばジクロロメタン、 THF、 1,4-ジォキサン、ァセトニトリル、 DMF、 [0055] Examples of the solvent include dichloromethane, THF, 1,4-dioxane, acetonitrile, DMF,

NMP等が挙げられ、これらを単独でまたは混合して用いることができる。 NMP etc. are mentioned, These can be used individually or in mixture.

縮合剤としては、例えばジシクロへキシルカルボジイミド、 1-ェチル -3-(3_ジメチルァミノプロピル)カルボジイミド（EDCI)及びその塩酸塩、ポリマーバウンド- 1-ェチル -3 As the condensing agent, for example, dicyclohexylcarbodiimide, 1-ethyl-3- (3_dimethylaminopropyl) carbodiimide (EDCI) and its hydrochloride, polymer bound-1-ethyl-3

-(3-ジメチルァミノプロピル)カルボジイミド、トリフエニルホスフィンォキシド'トリフルォロメタンスルホン酸無水物等が挙げられる。 -(3-Dimethylaminopropyl) carbodiimide, triphenylphosphine oxide 'trifluoromethanesulfonic acid anhydride, and the like.

[0056] 活性化剤としては、例えば 4 -ジメチルァミノピリジン（DMAP)、 1 -ヒドロキシベンゾトリァゾール（HOBt)、 N -ヒドロキシコハク酸イミド等が挙げられる。 [0056] Examples of the activator include 4-dimethylaminopyridine (DMAP), 1-hydroxybenzotriazole (HOBt), N-hydroxysuccinimide and the like.

化合物 (AF)に対して、縮合剤、活性化剤、化合物 (Ila)、 (lib)及び (lie)はそれぞれ 1〜20当量用いるのが好ましレ、。反応は通常- 20〜80 °Cの間の温度で行われ、 30 分間から 48時間で終了する。 The compound (AF) is preferably used in an amount of 1 to 20 equivalents of the condensing agent, activator, compound (Ila), (lib) and (lie). The reaction is usually carried out at temperatures between -20 and 80 ° C and is completed in 30 minutes to 48 hours.

工程 5 Process 5

[工程 5においては、 Ar^laは少なくとも 1つのホルミルで置換されたァリールまたは少なくとも 1つのホルミルで置換された単環性芳香族複素環基である力 \または R 及び R^3a の少なくとも 1つはホルミルであり、 Ar^lbは少なくとも 1つの- CH NR^17aR^17b (式中、 R^17a及び R^17bはそれぞれ前記と同義である）で置換されたァリールまたは少なくとも 1つの- C H NR^17aR^17b (式中、 R^17a及び R はそれぞれ前記と同義である）で置換された単環性芳香族複素環基であるか、または R^2b及び R^3bの少なくとも 1つは- CH NR^17aR (式中、 R¹⁷ ^a及び R^17bはそれぞれ前記と同義である）である] [In step 5, Ar ^la is an aryl or at least one formyl substituted with at least one formyl. At least one formyl-substituted monocyclic aromatic heterocyclic group \ or at least one of R and R ^3a is formyl, Ar ^lb is at least one --CH NR ^17a R ^17b (wherein , R ^17a and R ^17b are each as defined above) or substituted with at least one —CH NR ^17a R ^17b (wherein R ^17a and R are each as defined above) or a monocyclic Kaoru aromatic heterocyclic group, or at least one of R ^2b and R ^3b - (wherein, R ¹⁷ ^a and R ^17b have the same meanings as defined above) CH NR ^17a R is]

化合物 (la)は、化合物 (AF)を溶媒中、還元剤存在下、 HNR^17aR (式中、 R^17a及び R^17bはそれぞれ前記と同義である）で表される化合物（lid)と反応させることにより合成すること力 Sできる。このとき、 0.01〜30当量の適当な添加剤をカ卩え、反応を促進させることちできる。 Compound (la) is obtained by reacting compound (AF) with a compound (lid) represented by HNR ^17a R (wherein R ^17a and R ^17b are as defined above) in the presence of a reducing agent in a solvent. It is possible to synthesize by S. At this time, 0.01 to 30 equivalents of an appropriate additive can be added to accelerate the reaction.

[0057] 溶媒としては、例えばメタノール、エタノール、ァセトニトリル、ジクロロメタン、 THF、 1 ，4-ジォキサン、 DMF、 NMP、酢酸等が挙げられ、これらを単独でまたは混合して用いること力 Sできる。 [0057] Examples of the solvent include methanol, ethanol, acetonitrile, dichloromethane, THF, 1,4-dioxane, DMF, NMP, acetic acid and the like, and these can be used alone or in combination.

還元剤としては、例えば水素化ホウ素ナトリウム、水素化シァノホウ素ナトリウム、トリァセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、ピリジン—ボラン等が挙げられる。 Examples of the reducing agent include sodium borohydride, sodium cyanoborohydride, sodium triacetoxyborohydride, pyridine-borane and the like.

[0058] 添加剤としては、例えば酢酸、モレキュラーシーブス、硫酸マグネシウム等が挙げられる。 [0058] Examples of the additive include acetic acid, molecular sieves, magnesium sulfate and the like.

化合物 (AF)に対して、還元剤及び化合物（lid)はそれぞれ 1〜20当量用いるのが好ましい。反応は通常- 20〜80 °Cの間の温度で行われ、 30分間から 100時間で終了する。 The reducing agent and the compound (lid) are preferably used in an amount of 1 to 20 equivalents with respect to the compound (AF). The reaction is usually carried out at a temperature between -20 and 80 ° C and is completed in 30 minutes to 100 hours.

[0059] 工程 6 [0059] Step 6

{工程 6においては、 Ar^laは少なくとも 1つの塩素、臭素またはヨウ素から選ばれる原子で置換されたァリールまたは少なくとも 1つの塩素、臭素またはヨウ素から選ばれる原子で置換された単環性芳香族複素環基であるか、または R^2a及び R^3aの少なくとも 1つは塩素、臭素またはヨウ素から選ばれる原子であり、 Ar^lbは少なくとも 1つの Ar^2b (式中、Ar^2bは置換もしくは非置換のァリールまたは置換もしくは非置換の芳香族複素環基を表す）、 HC=CHR^B [式中、 R^Bはカルボキシ、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換のァリール、置換もしくは非置換のァラルキル、置換もしくは非置換の複素環基、置換もしくは非置換の低級アルカノィル、置換もしくは非置換のァロィル、置換もしくは非置換のへテロアロイル、置換もしくは非置換の低級アルコキシ力ルポニルまたは- CONR^19aR^19b (式中、 R^19a及び R^19bは前記と同義である）を表す]もしくは C三 CR^B (式中、 R^Bは前記と同義である）で置換されたァリールまたは少なくとも 1つの Ar^2b (式中、 Ar^2bは前記と同義である）、 HC=CHR^B (式中、は前記と同義である)もしくは C≡CR^B (式中、 R^Bは前記と同義である）で置換された単環性芳香族複素環基であるか、または R^2b及び R^3bの少なくとも 1つは Ar^2b (式中、 Ar^2bは前記と同義である）、 HC=CHR^B (式中、 R^Bは前記と同義である）もしくは C三 CR^B (式中、 R^Bは前記と同義である）である } {In step 6, Ar ^la is a monocyclic aromatic heterocycle substituted with at least one atom selected from chlorine, bromine or iodine, or at least one atom selected from chlorine, bromine or iodine. Or at least one of R ^2a and R ^3a is an atom selected from chlorine, bromine or iodine, Ar ^lb is at least one Ar ^2b (wherein Ar ^2b is a substituted or unsubstituted aryl) Or a substituted or unsubstituted aromatic heterocyclic group), HC = CHR ^B [wherein R ^B is carboxy, substituted or unsubstituted lower alkyl, substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted aralkyl, Replacement or non-placement Substituted heterocyclic group, substituted or unsubstituted lower alkanoyl, substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted heteroaroyl, substituted or unsubstituted lower alkoxy group ruponyl or -CONR ^19a R ^19b (wherein R ^19a and R ^19b are as defined above] or C 3 CR ^B (wherein R ^B is as defined above) or at least one Ar ^2b (wherein in, Ar ^2b is as defined above), HC = CHR ^B (wherein is as defined above) is also properly is replaced with C≡CR ^B (wherein, R ^B is as defined above) Or at least one of R ^2b and R ^3b is Ar ^2b (wherein Ar ^2b is as defined above), HC = CHR ^B (wherein R ^B is the same meaning as defined above) or C three CR ^B (wherein, R ^B is as defined above)}

化合物（la)は、化合物 (AF)と 1〜30当量の (R^A) M² (Ar^2b)、（R^A) M² (CH=CHR^B)、（RCompound (la) is compound (AF) with 1-30 equivalents of (R ^A ) M ² (Ar ^2b ), (R ^A ) M ² (CH = CHR ^B ), (R

^A) M² (C≡CR^B)、 R^BHC=CHまたは R^BC三 CH (式中、 Ar 、 R^A、 R^B、 p、 q及び rはそれぞれ前記と同義であり、 M²はスズ、亜鉛、ホウ素、ケィ素、ァノレミニゥム、ジルコニウム、銅または水銀の各原子を表す）とを、溶媒中、 0.001〜1当量の遷移金属触媒の存在下、 -50〜200 °Cの間の温度で、 5分間から 80時間反応させることにより合成することができる。このとき、 0.01〜30当量の添加剤を加え、反応を促進させることもできる。 ^A ) M ² (C≡CR ^B ), R ^B HC = CH or R ^B C three CH (wherein Ar, R ^A , R ^B , p, q and r are as defined above, M ² represents tin, zinc, boron, silicon, anorium, zirconium, copper or mercury atoms) in the presence of 0.001 to 1 equivalent of a transition metal catalyst in the solvent, between -50 and 200 ° C. It can be synthesized by reacting at a temperature of 5 minutes to 80 hours. At this time, 0.01 to 30 equivalents of an additive can be added to promote the reaction.

[0060] 溶媒としては、例えばメタノール、エタノール、ジクロロメタン、クロ口ホルム、ァセトニトリル、トルエン、酢酸ェチル、 THF、 1 ,4-ジォキサン、 DMF、 NMP、水等が挙げられ、これらを単独でまたは混合して用いることができる。 [0060] Examples of the solvent include methanol, ethanol, dichloromethane, chloroform, acetonitrile, toluene, ethyl acetate, THF, 1,4-dioxane, DMF, NMP, water, and the like. These may be used alone or in combination. Can be used.

遷移金属触媒としては、例えば酢酸パラジウム、テトラキス (トリフエニルホスフィン)パラジウム、塩化パラジウム、臭化パラジウム、ビス (トリフエニルホスフィン)ジクロロパラジゥム、ジクロロビス (ァセトニトリル)パラジウム等のパラジウム触媒、塩化ニッケル、ニッケルァセチルァセトナート、ビス (1 ,5 -シクロォクタジェン)ニッケル、臭化ニッケル等のニッケノレ触媒等が挙げられる。 Examples of transition metal catalysts include palladium catalysts such as palladium acetate, tetrakis (triphenylphosphine) palladium, palladium chloride, palladium bromide, bis (triphenylphosphine) dichloroparadium, dichlorobis (acetonitrile) palladium, nickel chloride, Examples include nickel catecholacetonate, nickel catalyst such as bis (1,5-cyclooctagen) nickel and nickel bromide.

[0061] 添加剤としては、例えばトリフエニルホスフィン、トリ (0-トリル)ホスフィン、 1 , 1，_ビス (ジフエニルホスフイノ)フエ口セン、 1，2-ビス (ジフエニルホスフイノ)プロパン、 2，2，_ビス (ジフエニルホスフイノ )_1 , 1 ' -ビナフチル、 1 ,2-ビス (ジフエニルホスフイノ)ェタン、酸化銀、ヨウ化銅、塩化リチウム、フッ化セシウム、トリエチノレアミン、ジェチルァミン、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム等が挙げられ、これらを単独でまたは混合して用いることができる。 [0061] Examples of the additive include triphenylphosphine, tri (0-tolyl) phosphine, 1,1, _bis (diphenylphosphino) phenol, 1,2-bis (diphenylphosphino) propane 2,2, _bis (diphenylphosphino) _1,1'-binaphthyl, 1,2-bis (diphenylphosphino) ethane, silver oxide, copper iodide, lithium chloride, cesium fluoride, triethino Reamine, jetylamine, sodium hydroxide, potassium hydroxide, sodium carbonate, cesium carbonate, etc. Can be used alone or mixed.

[0062] 工程 7 [0062] Step 7

[工程 7においては、 Ar^laは少なくとも 1つの- NHR^23a (式中、 R^23aは前記と同義である）で置換されたァリールまたは少なくとも 1つの _NHR^23a (式中、 R^23aは前記と同義である）で置換された単環性芳香族複素環基であるか、または R^2a及び R^3aの少なくとも 1つは- NHR^9a (式中、 R^9aは前記と同義である）または- NHR^14a (式中、 R^14aは前記と同義である )であり、 Ar^lbは少なくとも 1つの- NR^23a(C=〇)R^c (式中、 R^23aは前記と同義であり、 R^cは置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換のァリール、置換もしくは非置換のへテロアリールまたは置換もしくは非置換の低級アルコキシを表す）で置換されたァリールまたは少なくとも 1つの- NR^23a(C=0)R^c (式中、 R^23a及び R^eはそれぞれ前記と同義である）で置換された単環性芳香族複素環基であるか、または R^2b及び R^3bの少なくとも 1つは _NR^9a(C=〇)R^G (式中、 R^9a及びはそれぞれ前記と同義である）または -NR^14a(C=0)R^G (式中、 R^14a及びはそれぞれ前記と同義である）である] [In Step 7, Ar ^la is at least one - (wherein, R ^23a is as defined above) NHR ^23a Ariru or at least in one _NHR ^23a (wherein substituted by, R ^23a is as defined above Or at least one of R ^2a and R ^3a is —NHR ^9a (wherein R ^9a is as defined above) or —NHR ^14a ( Wherein R ^14a is as defined above, and Ar ^lb is at least one -NR ^23a (C = 〇) R ^c (wherein R ^23a is as defined above and R ^c is substituted or non-substituted) Represents a substituted lower alkyl, substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted heteroaryl or substituted or unsubstituted lower alkoxy) or at least one -NR ^23a (C = 0) R ^c (Wherein R ^23a and R ^e are the same as defined above), substituted monocyclic aromatic heterocycles Or at least one of R ^2b and R ^3b is _NR ^9a (C = 〇) R ^G (wherein R ^9a and are as defined above) or -NR ^14a (C = 0) R ^G wherein R ^14a and are as defined above]

化合物 (la)は、化合物 (AF)を溶媒中、塩基存在下、 f COX¹ (式中、 X¹は塩素、臭素、ヨウ素の各原子を表し、 R^Gは前記と同義である）または (R 0) 0 (式中、 Rは前記と同義である）で表される化合物（III)と反応させることにより合成することができる。 Compound (la) is compound (AF) in a solvent, in the presence of a base, and f COX ¹ (wherein X ¹ represents each atom of chlorine, fluorine and iodine, and R ^G is as defined above) or It can be synthesized by reacting with the compound (III) represented by (R 0) 0 (wherein R is as defined above).

[0063] 溶媒としては、例えばジクロロメタン、 THF、 1,4-ジォキサン、ァセトニトリル、 DMF、[0063] Examples of the solvent include dichloromethane, THF, 1,4-dioxane, acetonitrile, DMF,

塩基としては、例えば DMAP、トリェチルァミン、ジイソプロピルェチルァミン、ピリジン、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリゥム、水素化ナトリウム等が挙げられる。 Examples of the base include DMAP, triethylamine, diisopropylethylamine, pyridine, sodium carbonate, sodium hydrogen carbonate, potassium carbonate, sodium hydroxide, potassium hydroxide, sodium hydride and the like.

[0064] 化合物 (AF)に対して、塩基及び化合物（III)はそれぞれ 1〜20当量用いるのが好ましい。反応は通常- 20〜80 °Cの間の温度で行われ、 30分間から 24時間で終了する。なお化合物（ΠΙ)の種類によっては、あらかじめ活性化剤と混合することにより塩を調製してから反応に用いることもできる。活性化剤としては、例えば DMAP、 HOBt、 N-ヒドロキシコハク酸イミド等が挙げられる。 [0064] It is preferable to use 1 to 20 equivalents of each of the base and the compound (III) with respect to the compound (AF). The reaction is usually carried out at a temperature between −20 and 80 ° C. and is completed in 30 minutes to 24 hours. Depending on the type of the compound (ΠΙ), a salt can be prepared in advance by mixing with an activator and then used in the reaction. Examples of the activator include DMAP, HOBt, N-hydroxysuccinimide and the like.

[0065] 工程 8 [0065] Step 8

[工程 8においては、 Ar^laは少なくとも 1つのヒドロキシで置換されたァリールまたは少なくとも 1つのヒドロキシで置換された単環性芳香族複素環基であるカまたは R^2a及び R^3aの少なくとも 1っはヒドロキシであり、 Ar^lbは少なくとも 1つの- OR^D (式中、 R^Dは置換もしくは非置換の低級アルキルまたは置換もしくは非置換のァラルキルを表す）で置換されたァリールまたは少なくとも 1つの _OR^D (式中、 R^Dは前記と同義である）で置換された単環性芳香族複素環基であるか、または R^2b及び R^3bの少なくとも 1つは- OR^D (式中、は前記と同義である）である] [In step 8, Ar ^la is an aryl substituted with at least one hydroxy or At least one of the monocyclic aromatic heterocyclic groups substituted with at least one hydroxy, or at least one of R ^2a and R ^3a is hydroxy, and Ar ^lb is at least one -OR ^D (where R ^D represents a substituted or unsubstituted lower alkyl or a substituted or unsubstituted aralkyl) or an aryl substituted with at least one _OR ^D (wherein ^RD is as defined above). A cyclic aromatic heterocyclic group, or at least one of R ^2b and R ^3b is —OR ^D (where is the same as defined above)]

化合物 (la)は、化合物 (AF)を溶媒中、縮合剤存在下、 H〇R^D (式中、は前記と同義である）で表される化合物（IV)と反応させることにより合成することができる。 Compound (la) is, in a solvent a compound (AF), the presence a condensing agent, H_〇_R ^D (wherein, the above and is synonymous) is synthesized by reacting a compound represented by formula (IV) be able to.

[0066] 溶媒としては、例えば THF、エーテル、トルエン等が挙げられ、これらを単独でもしくは混合して用いることができる。 [0066] Examples of the solvent include THF, ether, toluene and the like, and these can be used alone or in combination.

縮合剤としては、例えばトリフエニルホスフィン、トリブチルホスフィン等の 3価のリン化合物及びァゾジカルボン酸ジェチル（DEAD)、 1，1- (ァゾジカルビニル)ジピペリジン等のァゾ化合物が混合して用いられる。 As the condensing agent, for example, trivalent phosphorus compounds such as triphenylphosphine and tributylphosphine and azo compounds such as azodicarboxylate jetyl (DEAD) and 1,1- (azodivinylvinyl) dipiperidin are used.

[0067] 化合物（IV)及び縮合剤は、化合物 (AF)に対してそれぞれ 1当量以上、好ましくは 1 〜5当量用いられる。 [0067] Compound (IV) and the condensing agent are each used in an amount of 1 equivalent or more, preferably 1 to 5 equivalents, relative to compound (AF).

反応は、通常- 20〜80 °C、好ましくは 0〜30 °Cで行われ、 5分間から 48時間で終了する。 The reaction is usually performed at −20 to 80 ° C., preferably 0 to 30 ° C., and is completed in 5 minutes to 48 hours.

化合物 (I)及び原料化合物の置換基に含まれる官能基の変換は、上記工程以外にも公知の他の方法 [例えば、コンプリへンシブ 'オーガニック 'トランスフォーメーションズ (Comprehensive Organic Transformations)、 R. C.フロック (Larock) 、 (1989年 ) ]によっても行うことができる。 Conversion of the functional group contained in the substituent of the compound (I) and the raw material compound may be performed by other known methods in addition to the above-mentioned steps (for example, Comprehensive Organic Transformations, RC Larock, (1989)].

[0068] 製造法 4 [0068] Production method 4

化合物（I)は、下記に示す工程 9〜16によって得られる化合物 (AH)、（AI)、（AJ)、 ( AK)、（AL)、 (AM) , (AN) , (AO)、（AP)及び (AQ)から、製造法 1または製造法 2に準じた方法によって製造することもできる。 Compound (I) is compound (AH), (AI), (AJ), (AK), (AL), (AM), (AN), (AO), (A) obtained by steps 9-16 shown below. From (AP) and (AQ), it can also be produced by a method according to production method 1 or production method 2.

[0069] [化 6] [0069] [Chemical 6]

(AG) (AH) (AG) (AH)

[0070] (式中、 Z^la、 R²¾び R^3eは、それぞれ前記 Z¹ R²及び R³と同義である） [0070] (wherein Z ^la , R ² ¾ and R ^3e have the same meanings as Z ¹ R ² and R ³ , respectively)

工程 9 Process 9

化合物（AH)は、公知の方法 [例えば、テトラへドロン'レターズ（Tetrahedron Letter s)、 23卷、 371頁（1982年）；ジャーナル'ォブ'ケミカル'ソサエティ一'パーキン 'トランスアクション I (Journal of Chemical Society Parkin Transaction 1)、 19卷、 2755頁（199 9年) ]に準じて得られる化合物 (AG)と 1〜30当量のイミド化試薬とを、溶媒中または無溶媒で、 -50〜250 °Cの間の温度で、 5分間から 100時間反応させることにより合成すること力 Sできる。 Compound (AH) can be prepared by a known method [for example, Tetrahedron Letters, 23, 371 (1982); Journal “Ob” Chemical “Society One” Perkin “Transaction I ( Journal of Chemical Society Parkin Transaction 1), 19 卷, 2755 (199 9)], compound (AG) obtained in accordance with 1-30 equivalents of an imidizing reagent in a solvent or without a solvent. It is possible to synthesize by reacting at temperatures between ~ 250 ° C for 5 minutes to 100 hours.

[0071] 溶媒としては、例えばメタノール、エタノール、ジクロロメタン、ァセトニトリル、トルェン、酢酸ェチル、 THF、 1，4_ジォキサン、 DMF、 NMP、水、酢酸等が挙げられ、これらを単独でまたは混合して用いることができる。 [0071] Examples of the solvent include methanol, ethanol, dichloromethane, acetonitrile, toluene, ethyl acetate, THF, 1,4-dioxane, DMF, NMP, water, acetic acid and the like. These may be used alone or in combination. Can be used.

イミド化試薬としては、例えばアンモニア、炭酸アンモニゥム、酢酸アンモニゥム等のアンモニゥム塩、ゥレア、へキサメチルジシラザン（HMDS)等が挙げられる。 Examples of the imidizing reagent include ammonia, ammonium salts such as ammonium carbonate and ammonium acetate, urea, hexamethyldisilazane (HMDS) and the like.

[0072] [化 7] [0072] [Chemical 7]

前記 Z¹ R²及び R³と同義である） The same as Z ¹ R ² and R ³ above)

工程 10 Process 10

化合物 (AJ)は、化合物 (AI)を溶媒中、 1〜30当量の還元剤と、 -90〜200 °Cの間の温度で、 5分間から 100時間反応させることにより合成することができる。このとき、 0.01 〜30当量の添加剤をカ卩え、反応を促進させることもできる。 Compound (AJ) can be synthesized by reacting compound (AI) with 1 to 30 equivalents of a reducing agent in a solvent at a temperature between −90 to 200 ° C. for 5 minutes to 100 hours. At this time, 0.01 to 30 equivalents of additive can be added to promote the reaction.

[0074] 溶媒としては、例えばメタノール、エタノール、ジクロロメタン、ァセトニトリル、トルェン、酢酸ェチル、 THF、 1，4_ジォキサン、 DMF、 NMP、酢酸ナトリウム—塩酸、酢酸— 酢酸ナトリウム、クェン酸—リン酸水素ニナトリウム等の各種緩衝液等が挙げられ、これらを単独でまたは混合して用いることができる。 [0074] Examples of the solvent include methanol, ethanol, dichloromethane, acetonitrile, toluene, ethyl acetate, THF, 1,4_dioxane, DMF, NMP, sodium acetate-hydrochloric acid, acetic acid-sodium acetate, citrate-hydrogen phosphate. Examples include various buffer solutions such as disodium, and these can be used alone or in combination.

還元剤としては、例えば水素化ジイソブチルアルミニウム、水素化ホウ素ナトリウム、水素化アルミニウムリチウム、水素化ホウ素リチウム、トリメトキシ水素化ホウ素ナトリウム、水素化シァノホウ素ナトリウム、トリァセトキシ水素化ホウ素ナトリウム等が挙げられる。 Examples of the reducing agent include diisobutylaluminum hydride, sodium borohydride, lithium aluminum hydride, lithium borohydride, sodium trimethoxyborohydride, sodium cyanoborohydride, sodium triacetoxyborohydride and the like.

[0075] 添加剤としては、トリフルォロボラン'ジェチルエーテル錯体、四塩化チタン、メタンスルホン酸、二塩ィ匕コバルト等が挙げられる。 [0075] Examples of the additive include trifluoroborane'-jetyl ether complex, titanium tetrachloride, methanesulfonic acid, disodium-cobalt and the like.

工程 11 Process 11

化合物 (AK)は、化合物 (AI)を 1〜30当量のボランまたはボラン化合物と溶媒中、 - 90〜200 °Cの間の温度で、 5分間から 100時間還元反応させることにより合成することができる。 Compound (AK) can be synthesized by reducing compound (AI) from 1 to 30 equivalents of borane or borane compound in a solvent at a temperature of -90 to 200 ° C for 5 minutes to 100 hours. Can do.

[0076] 溶媒としては、例えばメタノール、エタノール、ジクロロメタン、ァセトニトリル、トルェン、酢酸ェチル、 THF、 1 ,4-ジォキサン、 DMF NMP、水等が挙げられ、これらを単独でまたは混合して用いることができる。 [0076] Examples of the solvent include methanol, ethanol, dichloromethane, acetonitrile, toluene, ethyl acetate, THF, 1,4-dioxane, DMF NMP, water and the like, and these may be used alone or in combination. it can.

ボランィ匕合物としては、例えばボラン ' THF錯体、ボラン'ジメチルスルフイド錯体、ジボラン等が挙げられる。 Examples of the borane compound include borane 'THF complex, borane' dimethylsulfide complex, diborane and the like.

工程 12 Process 12

化合物 (AK)は、工程 10で得られた化合物 (AJ)を 1〜30当量のヒドロシランィ匕合物と溶媒中、 _90〜200 °Cの間の温度で、 5分間から 100時間反応させることによつても合成すること力 Sできる。このとき、 0.01〜30当量の添加剤を加え、反応を促進させることあでさる。 Compound (AK) is obtained by reacting Compound (AJ) obtained in Step 10 in 1 to 30 equivalents of hydrosilane compound and a solvent at a temperature of _90 to 200 ° C for 5 minutes to 100 hours. Therefore, it is possible to synthesize. At this time, 0.01 to 30 equivalents of an additive is added to accelerate the reaction.

[0077] 溶媒としては、例えばメタノール、エタノール、ジクロロメタン、クロ口ホルム、ァセトニトリル、トルエン、酢酸ェチル、 THF、 1 ,4-ジォキサン、酢酸、トリフルォロ酢酸等が挙げられ、これらを単独でまたは混合して用いることができる。 [0077] Examples of the solvent include methanol, ethanol, dichloromethane, chloroform, formonitrile, toluene, ethyl acetate, THF, 1,4-dioxane, acetic acid, trifluoroacetic acid and the like. These may be used alone or in combination. Can be used.

ヒドロシラン化合物としては、例えばトリェチルシラン、トリクロロシラン等が挙げられる。 Examples of the hydrosilane compound include triethylsilane and trichlorosilane.

[0078] 添加剤としては、例えばトリフルォロボラン 'ジェチルエーテル錯体、四塩化チタン等が挙げられる。 [0078] Examples of the additive include trifluoroborane 'jetyl ether complex, titanium tetrachloride and the like.

工程 13 Process 13

化合物 (AL)は、工程 10で得られた化合物 (AJ)を酸存在下、 1当量から溶媒量の R^E OH (式中、 R^Eは前記と同義である）と溶媒中または無溶媒で、 -90〜200 °Cの間の温度で、 5分間から 100時間反応させることによつても合成することができる。 Compound (AL) is compound (AJ) obtained in step 10 in the presence of an acid in an amount of 1 equivalent to a solvent amount of R ^E OH (wherein R ^E is as defined above) in a solvent or without solvent. It can also be synthesized by reacting at a temperature between -90 and 200 ° C for 5 minutes to 100 hours.

[0079] 溶媒としては、例えばジクロロメタン、クロ口ホルム、ァセトニトリル、トルエン、酢酸ェチル、 THF、 1 ,4-ジォキサン、 DMF、 NMP等が挙げられ、これらを単独でまたは混合して用いることができる。 [0079] Examples of the solvent include dichloromethane, chloroform, acetonitrile, toluene, ethyl acetate, THF, 1,4-dioxane, DMF, NMP and the like, and these can be used alone or in combination. .

酸としては、例えば濃塩酸、濃硫酸、 DL-10-カンファースルホン酸、 P-トルエンスルホン酸、塩ィ匕アルミニウム、三フッ化ホウ素等が挙げられる。 Examples of the acid include concentrated hydrochloric acid, concentrated sulfuric acid, DL-10-camphorsulfonic acid, P-toluenesulfonic acid, sodium chloride aluminum, boron trifluoride and the like.

[0080] [化 8] [0080] [Chemical 8]

[0081] (式中、 Z^le び Z^ldはそれぞれ前記 Z¹と同義であるが、 Z^le及び Z^ldはそれぞれ異なるハロゲン原子を表す） [0081] (wherein, although the Z ^le beauty Z ^ld respectively synonymous with the Z ^1, Z ^le and Z ^ld represent different c androgenic atoms)

化合物 (AO)は、工程 14及び 15に示すように、化合物 (AM)を段階的にハロゲンィ匕することによって合成すること力できる。 Compound (AO) can be synthesized by stepwise halogenation of compound (AM) as shown in Steps 14 and 15.

工程 14 Process 14

化合物（AN)は、化合物（AM)をモノハロゲン化することによって合成することができる。即ち、化合物 (AM)と 1当量のハロゲンィ匕試薬を溶媒中、 _50〜200 °Cの間の温度で、 5分間から 100時間反応させ、化合物 (AN)を合成することができる。このとき、 0.0 1〜30当量の添加剤を加え、反応を促進させることもできる。 Compound (AN) can be synthesized by monohalogenating compound (AM). That is, compound (AN) can be synthesized by reacting compound (AM) with 1 equivalent of halogen reagent in a solvent at a temperature between -50 ° C and 200 ° C for 5 minutes to 100 hours. At this time, an additive of 0.01 to 30 equivalents can be added to promote the reaction.

[0082] 溶媒としては、例えばメタノール、エタノール、ジクロロメタン、クロ口ホルム、四塩化炭素、ァセトニトリル、トルエン、酢酸ェチル、 THF、 1,4-ジォキサン、酢酸、トリフルォ口酢酸等が挙げられ、これらを単独でまたは混合して用いることができる。 [0082] Examples of the solvent include methanol, ethanol, dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride, acetonitrile, toluene, ethyl acetate, THF, 1,4-dioxane, acetic acid, trifluoroacetic acid, and the like. Or can be used in combination.

ハロゲン化試薬としては、例えば塩素、塩化水素ガス、濃塩酸、臭化水素酸、テトラ n-ブチルアンモニゥムトリブロマイド、臭素、ヨウ素、 N-塩化コハク酸イミド（NCS)、 N- 臭化コハク酸イミド (NBS)、 N-ヨウ化コハク酸イミド（MS)、一塩化ヨウ素等が挙げられる。 Examples of halogenating reagents include chlorine, hydrogen chloride gas, concentrated hydrochloric acid, hydrobromic acid, tetra-n-butylammonium tribromide, bromine, iodine, N-chlorosuccinimide (NCS), and N-brominated succinic acid. Examples thereof include imide (NBS), N-iodinated succinimide (MS), and iodine monochloride.

[0083] 添加剤としては、例えば硫酸銀、酢酸銅、炭酸カルシウム、塩化亜鉛等が挙げられる。 [0083] Examples of the additive include silver sulfate, copper acetate, calcium carbonate, zinc chloride and the like.

工程 15 化合物 (AO)は、化合物 (AN)と、工程 14で用いたハロゲンィ匕試薬と異なるハロゲン化試薬とを溶媒中、 _50〜200 °Cの間の温度で、 5分間から 100時間反応させ、合成すること力 Sできる。このとき、 0.01〜30当量の添加剤をカ卩え、反応を促進させることもできる。 Process 15 Compound (AO) is synthesized by reacting compound (AN) with a halogenating reagent different from the halogenated reagent used in Step 14 in a solvent at a temperature of _50 to 200 ° C for 5 minutes to 100 hours. The power to do S. At this time, 0.01 to 30 equivalents of additive can be added to accelerate the reaction.

[0084] 溶媒、ハロゲン化試薬及び添加剤としては、工程 14で挙げたものを用いることができる。但し、ハロゲン化試薬は工程 14で用いたものとは異なるものを用いる。 [0084] As the solvent, the halogenating reagent and the additive, those mentioned in Step 14 can be used. However, use a halogenating reagent different from that used in Step 14.

工程 16 Process 16

化合物 (AP)は工程 15で合成した化合物 (A〇）を用い、文献 [ジャーナル ·ォブ ·ケミ力ノレ'ソサエティ 'パーキン 'トランスアクション 1 (J. Chem. So Perkin Transaction 1) 、 p.873 (1986年）]に記載の方法に準じて製造することができる。すなわち、化合物（ AN)は 1〜30当量のホルムアミドを添加した溶媒中、 _50〜100 °Cの間の温度で、亜硝酸化合物を 5分間から 100時間反応させた後、トリェチルァミンを添加することにより合成すること力できる。 The compound (AP) is the compound (A〇) synthesized in Step 15, and the literature [J. Chem. So Perkin Transaction 1], p.873 (1986)]. That is, compound (AN) is obtained by reacting a nitrite compound in a solvent to which 1 to 30 equivalents of formamide is added at a temperature between _50 and 100 ° C. for 5 minutes to 100 hours, and then adding triethylamine. Can be synthesized.

[0085] 溶媒としては、例えばメタノール、エタノール、ジクロロメタン、クロ口ホルム、ァセトニトリル、トルエン、酢酸ェチル、 THF、 1,4-ジォキサン、水、酢酸、トリフルォロ酢酸等が挙げられ、これらを単独でまたは混合して用いることができる。 [0085] Examples of the solvent include methanol, ethanol, dichloromethane, chloroform, acetonitrile, toluene, ethyl acetate, THF, 1,4-dioxane, water, acetic acid, trifluoroacetic acid, and the like. It can be used by mixing.

亜硝酸化合物としては、例えば亜硝酸ナトリウム、亜硝酸 tert-ブチル等が挙げられる。 Examples of the nitrite compound include sodium nitrite and tert-butyl nitrite.

[0086] [化 9] [0086] [Chemical 9]

(AQ) (AR) (AQ) (AR)

[0087] (式中、 Xは前記と同義であり、 Z^le、

R²及び R³と同義である） [0087] (wherein X is as defined above, Z ^le ,

Synonymous with R ² and R ³ )

工程 17 化合物 (AR)は、公知の方法レくィォオーガニック'アンド'メデイシナル 'ケミストリー 'レターズ (Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters)、 14卷、 4505頁 (2004年) ]に準じて得られる化合物 (AQ)を亜硝酸化合物と反応させて得られるジァゾニゥム塩とハロゲンィ匕剤を反応させることにより合成することができる。 Process 17 Compound (AR) is a compound (AQ) obtained according to the known method Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 14 卷, page 4505 (2004)]. It can be synthesized by reacting a diazonium salt obtained by reacting with a nitrous acid compound and a halogenating agent.

[0088] 化合物 (AQ)を無溶媒でまたは溶媒中、 1〜30当量の亜硝酸化合物と- 50〜100 °C の間の温度で、 5分間力 48時間反応させることにより対応するジァゾ二ゥム塩を調製し、次いで溶媒中、 1〜30当量のハロゲン化試薬と- 50〜200 °Cの間の温度で、 5分間から 48時間反応させることにより、化合物 (AR)を合成することができる。 [0088] The compound (AQ) is reacted with 1 to 30 equivalents of a nitrite compound in the absence of solvent or in a solvent at a temperature between −50 to 100 ° C. for 5 minutes with a force of 48 hours. The compound (AR) is then synthesized by reacting with 1-30 equivalents of the halogenating reagent in a solvent at a temperature between -50 and 200 ° C for 5 to 48 hours. Can do.

溶媒としては、例えばメタノール、エタノール、ジクロロメタン、ァセトニトリル、トルェン、酢酸ェチル、 THF、 1，4_ジォキサン、 DMF、 NMP、水等が挙げられ、これらを単独でまたは混合して用いることができる。 Examples of the solvent include methanol, ethanol, dichloromethane, acetonitrile, toluene, ethyl acetate, THF, 1,4-dioxane, DMF, NMP, water and the like, and these can be used alone or in combination.

[0089] 亜硝酸化合物としては、例えば亜硝酸ナトリウム、亜硝酸 tert-ブチル等が挙げられる。 [0089] Examples of the nitrite compound include sodium nitrite and tert-butyl nitrite.

ハロゲン化試薬としては、例えばヨウ素、塩化銅、臭化銅、ヨウ化銅等が挙げられる。これらのうち、ハロゲンィ匕銅は、硫酸銅水溶液に塩ィ匕ナトリウム、臭化ナトリウム等をカロえた後、亜硝酸ナトリウムで還元することにより調製することができ、単離することなくそのまま本工程に使用することもできる。 Examples of the halogenating reagent include iodine, copper chloride, copper bromide, copper iodide and the like. Of these, halogenated copper can be prepared by freezing sodium chloride, sodium bromide, etc. in an aqueous copper sulfate solution and then reducing with sodium nitrite. Can also be used.

[0090] 上記の方法を適宜組み合わせて実施することにより、所望の位置に所望の官能基を有する化合物（I)を得ることができる。 [0090] A compound (I) having a desired functional group at a desired position can be obtained by appropriately combining the above methods.

上記製造法における生成物の単離、精製は、通常の有機合成で用いられる方法、例えば濾過、抽出、洗浄、乾燥、濃縮、結晶化、各種クロマトグラフィー等を適宜組み合わせて行うことができる。また、中間体においては、特に精製することなく次の反応に供することも可能である。 The isolation and purification of the product in the above production method can be performed by appropriately combining methods used in ordinary organic synthesis, for example, filtration, extraction, washing, drying, concentration, crystallization, various chromatography and the like. Further, the intermediate can be subjected to the next reaction without any particular purification.

[0091] 化合物 (I)には、位置異性体、幾何異性体、互変異性体または光学異性体のような異性体が存在し得るが、可能な異性体及び該異性体のいかなる比率における混合物も本発明に包含される。 [0091] In compound (I), isomers such as positional isomers, geometric isomers, tautomers or optical isomers may exist, but possible isomers and a mixture of the isomers in any ratio. Products are also encompassed by the present invention.

化合物（I)の塩を取得したい場合には、化合物（I)が塩の形で得られるときはそのまま精製すればよぐまた遊離の形で得られるときは適当な溶媒に化合物（I)を溶解または懸濁し、酸または塩基等を加えて塩を形成させればよい。 When it is desired to obtain a salt of compound (I), the compound (I) can be purified as it is when it is obtained in the form of a salt. ) Alternatively, it may be suspended and an acid or base may be added to form a salt.

[0092] また、化合物（I)またはその薬理学的に許容される塩は、水または各種溶媒との付加物の形で存在することもある力それら付加物も本発明に包含される。 [0092] Further, the compound (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof may exist in the form of an adduct with water or various solvents, and these adducts are also included in the present invention.

以下、表 1-1及び表 1-2に、本発明の化合物の具体例を示すが、本発明の範囲はこれらの化合物に限定されることはない。 Hereinafter, specific examples of the compounds of the present invention are shown in Table 1-1 and Table 1-2, but the scope of the present invention is not limited to these compounds.

なお、表 1-1及び表 1-2において、 Me、 Ac及び Bocはそれぞれメチル、ァセチル及び tert-ブトキシカルボニルを表す。 In Table 1-1 and Table 1-2, Me, Ac, and Boc represent methyl, acetyl, and tert-butoxycarbonyl, respectively.

[0093] [表 1-1] [0093] [Table 1-1]

[0094] [表 1-2] [0094] [Table 1-2]

次に、化合物 (I)の薬理作用について試験例で説明する。

Next, the pharmacological action of compound (I) will be described in test examples.

試験例 1：繊維芽細胞増殖因子レセプター 3 (FGFR3)阻害活性 Test Example 1: Fibroblast growth factor receptor 3 (FGFR3) inhibitory activity

FGFR3阻害活性を測定するために以下の方法を用いた。 FGFR3は、ヒト FGFR3の細胞内ドメイン（448-759アミノ酸）の N末端に GST (ダルタチオン S-トランスフェラーゼ）を融合したタンパク質を発現するバキュロウィルスを昆虫細胞に感染させ調製した。ニュートロアビジン（ピアス社、カタログ番号 31000)をコートした 96ゥエルプレートに基質となるピオチン化ポリグルタミン酸'チロシンペプチド（日本シエーリング社、カタログ番号 61GT0BAA)を固相化した後、 0.25%のゼラチンでブロッキングし、キナーゼ反応測定用プレートとして用いた。 50 μ Lの容量で最終濃度力 GST融合 FGFR3タンパク 8 μ g/し、 20 mmol/L Tris - Cl (pH 7.5)、 0.04% 2_メルカプトエタノール、 0.04 mmol/L Na VO、 20 mmol/L MgCl、 5 mmol/L MnCl、 10 μ mol/L ATP、 0.1% Albumin bovi ne serum (BSA ;シグマ社、カタログ番号 A4503)、 0.1%ジメチルスルホキシド（DMSO) 、 10 μ mol/L試験化合物となるように調製してキナーゼ反応測定用プレートのゥエルに添カロし、酵素反応を 24 °Cで 60分間行った。プレートを TBS_T[10 mmol/L Tris - Cl ( pH 7.5) , 150 mmol/L NaCl、 0.05% Tween 20 (バイオラッド社、カタログ番号 170-653 1)]で 4回洗浄後、ユーロピウム標識抗ホスホチロシン抗体 (パーキンエルマ一社力タログ番号 AD0160)と室温で 60分間反応させ、さらに TBS-Tで 4回洗浄し、 DELFIA E nhancement Solution (パーキンエルマ一社カタログ番号 1244-105)を添加し、時間分解蛍光（励起波長 340 nm、測定波長 615 nm)を測定した。 0.1% DMSOを加えた酵素のゥエルの値を 100%、酵素を未添加のゥエルの値を 0%として、試験化合物を加えたゥエルの相対活性 (％)を算出し、その値を 100から引いた値を試験化合物の FGFR3阻害率 (％)とした。 The following method was used to measure FGFR3 inhibitory activity. FGFR3 was prepared by infecting insect cells with baculovirus expressing a protein in which GST (Dartathione S-transferase) was fused to the N-terminus of the intracellular domain (448-759 amino acids) of human FGFR3. Piotinylated polyglutamic acid 'tyrosine peptide (Nippon Schering Co., Ltd., catalog) based on 96-well plate coated with neutroavidin (Pierce, catalog number 31000) No. 61GT0BAA) was solid-phased, blocked with 0.25% gelatin, and used as a plate for kinase reaction measurement. Final concentration of GST-fused FGFR3 protein 8 μg / 50 μL volume, 20 mmol / L Tris-Cl (pH 7.5), 0.04% 2_mercaptoethanol, 0.04 mmol / L Na VO, 20 mmol / L MgCl , 5 mmol / L MnCl, 10 μmol / L ATP, 0.1% Albumin bovine serum (BSA; Sigma, Catalog No. A4503), 0.1% dimethyl sulfoxide (DMSO), 10 μmol / L The sample was prepared and added to the well of the kinase reaction measurement plate, and the enzyme reaction was performed at 24 ° C for 60 minutes. After washing the plate 4 times with TBS_T [10 mmol / L Tris-Cl (pH 7.5), 150 mmol / L NaCl, 0.05% Tween 20 (Bio-Rad, Catalog No. 170-653 1)], Europium labeled anti-phosphotyrosine antibody (Perkin Elma Company Tallog No. AD0160) for 60 minutes at room temperature, further washed 4 times with TBS-T, DELFIA Enhancement Solution (Perkin Elma Company Catalog No. 1244-105) was added, and time-resolved fluorescence (Excitation wavelength 340 nm, measurement wavelength 615 nm) was measured. Calculate the relative activity (%) of the wel with the test compound, with the wel value of the enzyme with 0.1% DMSO added as 100% and the wel value without the enzyme added as 0%. The subtracted value was taken as the FGFR3 inhibition rate (%) of the test compound.

[0096] 化合物 2、 4、 5、 7、 10、 14及び 18は、 10 μ mol/Lの濃度で 50%以上の FGFR3阻害活性を示した。この結果から、本発明の化合物 (I)が有効な FGFR3阻害活性を示すこと力 ^sわ力る。 [0096] Compounds 2, 4, 5, 7, 10, 14, and 18 exhibited FGFR3 inhibitory activity of 50% or more at a concentration of 10 μmol / L. From the results, the compound (I) can force ^s Wachikararu to valid FGFR3 inhibitory activity of the present invention.

試験例 2：ヒト多発性骨髄腫及びヒト胃癌細胞株に対する細胞増殖抑制活性 Test Example 2: Cell growth inhibitory activity against human multiple myeloma and human gastric cancer cell lines

ヒト多発性骨髄腫 (KMS-11)及びヒト胃癌細胞株（ΚΑΤΟ-ΠΙ)に対する試験化合物の細胞増殖抑制率の測定を以下の方法で実施した。 The cell growth inhibition rate of the test compound against human multiple myeloma (KMS-11) and human gastric cancer cell line (細胞 -ΠΙ) was measured by the following method.

[0097] 各細胞の培養には、 10%牛胎児血清（ギブコ社、カタログ番号 10437-028)を含む Ro swell Park Memorial Institute's Medium (RPMI) 1640培地（ギブコ社、カタログ番号 11 875-093)を使用した。 7.5 X 10⁴個 ZmLに調製した KMS-11細胞（ΚΑΤΟ-ΙΠ細胞では 2.5 X 10⁴個/ mL)を TC MICROWELL 96U plate (ナルジェン.ヌンク社、カタログ番号 163320)に 80 μ Lずつ播種し、 37 °Cで 24時間、 5%炭酸ガスインキュベーター内において培養した。 KMS-11細胞、 ΚΑΤΟ-ΙΠ細胞に対して、最終濃度が 10 μ mol/Lとなるように調整した試験化合物の DMSO溶液を 20 z Lずつ添加し、再び 5%炭酸ガスインキュベータ一内にて 37 °Cで 72時間培養した。上記培地で 50%に希釈した WST-1試薬 {4_[3_(4_Iodophenyl)_2_(4_nitrophenyl)_2H_5_tetrazolio]_l，3_benze] e disulfonat e sodium salt} (ロシュ ·ダイァグノスティックス社、カタログ番号 1644807)を 20 β L加え、 37 °Cで 2時間インキュベートした後に、マイクロプレート分光光度計 SPECTRA max 340PC (モレキュラーデバイス社）を用いて 450 nm (対照波長 690 nm)の吸光度を測定した。細胞増殖抑制率は、化合物溶液の溶媒を添加して同様に培養したゥエルの値を 100%とし、以下の式で算出した。またブランクとして、溶媒添加直後に WST-1を添加し、測定した吸光度の値を用いた。 [0097] Roswell Park Memorial Institute's Medium (RPMI) 1640 medium (Gibco, catalog number 11 875-093) containing 10% fetal bovine serum (Gibco, catalog number 10437-028) was used for the culture of each cell. used. 7.5 × 10 ⁴ cells KMS-11 cells (2.5 × 10 ⁴ cells / mL for ΚΑΤΟ-ΙΠ cells) prepared in ZmL are seeded in 80 μL TC MICROWELL 96U plate (Nalgen Nunk, catalog number 163320). The cells were cultured at 37 ° C for 24 hours in a 5% carbon dioxide incubator. Add 20 zL of DMSO solution of the test compound adjusted to a final concentration of 10 μmol / L to KMS-11 cells and ΚΑΤΟ-ΙΠ cells, and again add 5% carbon dioxide in The cells were cultured for 72 hours at 37 ° C in a incubator. WST-1 reagent diluted to 50% in the above medium {4_ [3_ (4_Iodophenyl) _2_ (4_nitrophenyl) _2H_5_tetrazolio] _l, 3_benze] e disulfonate sodium salt} (Roche Diagnostics, catalog number 1644807) After incubating at 37 ° C for 2 hours, absorbance at 450 nm (control wavelength: 690 nm) was measured using a microplate spectrophotometer SPECTRA max 340PC (Molecular Device). The cell growth inhibition rate was calculated by the following formula, assuming that the value of wells cultured in the same manner after adding the solvent of the compound solution was 100%. As a blank, WST-1 was added immediately after the addition of the solvent, and the measured absorbance value was used.

[0098] [数 1] 細胞増殖抑制率（¾) = 100 - 100 [0098] [Equation 1] Cell growth inhibition rate (¾) = 100-100

[0099] 本値が大きいほど細胞に対する増殖抑制活性が強いことを示している。 [0099] It is shown that the larger this value, the stronger the growth inhibitory activity against cells.

化合物 2、 4、 5、 7、 10、 14及び 18は、ヒト多発性骨髄腫 KMS-11及びヒト胃癌細胞株 ΚΑΤΟ-ΠΙに対して 10 μ mol/Lの濃度で 50%以上の細胞増殖阻害活性を示した。この結果から、本発明の化合物（I)はヒト多発性骨髄腫 KMS_11、ヒト胃癌細胞株 KATO-I IIに対して細胞増殖抑制活性を示すことがわかる。 Compounds 2, 4, 5, 7, 10, 14, and 18 inhibit cell growth by 50% or more at a concentration of 10 μmol / L against human multiple myeloma KMS-11 and human gastric cancer cell line ΚΑΤΟ-ΠΙ Showed activity. From this result, it can be seen that the compound (I) of the present invention exhibits cytostatic activity against human multiple myeloma KMS_11 and human gastric cancer cell line KATO-I II.

[0100] 化合物 (I)またはその薬理学的に許容される塩は、その薬理作用、投与目的等に応じ、そのままあるいは各種の製薬形態で使用することができる。本発明の製薬組成物は、活性成分として有効な量の化合物 (I)またはその薬理学的に許容される塩を薬理学的に許容される担体と均一に混合して製造できる。この担体は投与に対して望ましい製剤の形態に応じて、広い範囲の形態をとることができる。これらの製薬組成物は、経口的または注射等の非経口的投与に対して適する単位服用形態にあることが望ましい。 [0100] Compound (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof can be used as it is or in various pharmaceutical forms depending on its pharmacological action, administration purpose and the like. The pharmaceutical composition of the present invention can be produced by uniformly mixing an effective amount of Compound (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof as an active ingredient with a pharmacologically acceptable carrier. The carrier may take a wide variety of forms depending on the form of preparation desired for administration. These pharmaceutical compositions are preferably in a unit dosage form suitable for oral administration or parenteral administration such as injection.

[0101] 錠剤の調製にあたっては、例えば乳糖、マンニット等の賦形剤、デンプン等の崩壊剤、ステアリン酸マグネシウム等の滑沢斉 IJ、ポリビニルアルコール、ヒドロキシプロピルセルロース等の結合剤、ショ糖脂肪酸エステル、ソルビット脂肪酸エステル等の界面活性剤等を常法により用いることができる。錠剤 1個あたり 1〜200 mgの活性成分を含有する錠剤が好適である。 [0102] 注射剤の調製にあたっては、水、生理食塩水、ォリーブ油、落花生油等の植物油、ォレイン酸ェチル、プロピレングリコール等の溶剤、安息香酸ナトリウム、サリチル酸ナトリウム、ウレタン等の可溶化剤、食塩、グルコース等の等張化剤、フエノール、タレゾール、 P-ヒドロキシ安息香酸エステル、クロロブタノール等の保存斉 1J、ァスコルビン酸、ピロ亜硫酸ナトリウム等の抗酸化剤等を常法により用いることができる。 [0101] For preparation of tablets, for example, excipients such as lactose and mannitol, disintegrants such as starch, Lubricant IJ such as magnesium stearate, binders such as polyvinyl alcohol and hydroxypropyl cellulose, sucrose fatty acid Surfactants such as esters and sorbite fatty acid esters can be used in a conventional manner. Tablets containing 1 to 200 mg of active ingredient per tablet are preferred. [0102] In the preparation of injections, water, physiological saline, olive oil, vegetable oils such as peanut oil, solvents such as ethyl oleate and propylene glycol, solubilizers such as sodium benzoate, sodium salicylate, urethane, salt In addition, isotonic agents such as glucose, preservatives such as phenol, talesol, P-hydroxybenzoic acid ester, chlorobutanol, and antioxidants such as ascorbic acid and sodium pyrosulfite can be used in a conventional manner.

[0103] 化合物 (I)またはその薬理学的に許容される塩は、経口的または注射剤等として非経口的に投与可能であり、その有効用量及び投与回数は投与形態、患者の年齢、体重、症状等により異なる力通常一日当たり、 0.01〜100 mg/kgを投与するのが好ましい。 [0103] Compound (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof can be administered orally or parenterally as an injection, etc. The effective dose and frequency of administration are the dosage form, patient age, body weight Different forces depending on symptoms, etc. Usually, it is preferable to administer 0.01-100 mg / kg per day.

以下、実施例により本発明をより詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。 Hereinafter, the present invention will be described in more detail with reference to examples, but the present invention is not limited thereto.

[0104] 実施例に用いられるプロトン核磁気共鳴スペクトル ^H-NMR)においては、化合物及び測定条件によっては交換性水素が明瞭には観測されないことがある。尚、シグナルの多重度の表記としては通常用いられるものを用いる力 S、 brとは見かけ上、巾広レ、シグナルであることを表す。 [0104] In the proton nuclear magnetic resonance spectrum (^ H-NMR) used in the examples, exchangeable hydrogen may not be clearly observed depending on the compound and measurement conditions. In addition, as the notation of the multiplicity of signals, the forces S and br using the commonly used ones are apparently wide and signal.

下記実施例中の各化合物の機器データは、以下の機器類によって測定した。 The instrument data of each compound in the following examples was measured by the following instruments.

'H-NMR i JEOL JNM-EX270 (270 MHZ)または JEOL JNM-AL300 (300 MHz) MS : JEOL SX-102AQQ (FAB法）または Micromass Quattro (APCI法） 'H-NMR i JEOL JNM-EX270 (270 MHZ) or JEOL JNM-AL300 (300 MHz) MS: JEOL SX-102AQQ (FAB method) or Micromass Quattro (APCI method)

実施例 1 Example 1

[0105] (E)-3-ァミノ- 4-フエニルェチュル _6_{2_[4_(4_ァセチルビペラジン _1-ィルカルボ二ノレ)フエニル]ビュル }フタルイミド（化合物 1) [0105] (E) -3-Amino-4-phenylethyl _6_ {2_ [4_ (4_ (acetylbiperazine_1-ylcarbonyl) phenyl] bule} phthalimide (compound 1)

工程 1 Process 1

3-ァミノフタルイミド（2.00 g， 12.3 mmol)をメタノール（200 mL)に溶解し、 N-ブロモスクシンイミド（2.19 g， 12.3 mmol)をカ卩え、室温で 50分間撹拌した。得られた固体をろ取し、メタノールで洗浄し、 3-ァミノ- 6-ブロモフタルイミド（2.21 g,収率 74%)を得た。 3-Aminophthalimide (2.00 g, 12.3 mmol) was dissolved in methanol (200 mL), N-bromosuccinimide (2.19 g, 12.3 mmol) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 50 minutes. The obtained solid was collected by filtration and washed with methanol to obtain 3-amino-6-bromophthalimide (2.21 g, yield 74%).

APCI-MS m/z: 241 [M— H]— APCI-MS m / z: 241 [M— H] —

'H-NMR (DMSO-d ) δ ( pm): 6.53 (br s, 2H), 6.88 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 'H-NMR (DMSO-d) δ (pm): 6.53 (br s, 2H), 6.88 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.49 (d, J =

6 6

8.9 Hz, 1H), 11.07 (br s, 1H). 工程 2 8.9 Hz, 1H), 11.07 (br s, 1H). Process 2

ヨウ素（6.29 g， 24.8 mmol)をエタノール（225 mL)に溶解し、硫酸銀（3.87 g, 12.4 m mol)及び 3-ァミノ- 6-ブロモフタルイミド（3.00 g, 12.4 mmol)を加え、室温で 23時間撹拌した。反応混合物に 10%チォ硫酸ナトリウム水溶液をカ卩えて酢酸ェチルで抽出し、有機層を 0.5 mol/L塩酸、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去した後、残渣をへキサン及びメタノールでスラリー精製し、 3 -ァミノ- 4 -ョード -6-ブロモフタルイミド（4.3 g，収率 96%)を得た。 Iodine (6.29 g, 24.8 mmol) is dissolved in ethanol (225 mL), and silver sulfate (3.87 g, 12.4 mmol) and 3-amino-6-bromophthalimide (3.00 g, 12.4 mmol) are added. Stir for hours. A 10% aqueous sodium thiosulfate solution was added to the reaction mixture and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with 0.5 mol / L hydrochloric acid and saturated brine, and dried over anhydrous sodium sulfate. After evaporating the solvent under reduced pressure, the residue was purified by slurry with hexane and methanol to give 3-amino-4-iodo-6-bromophthalimide (4.3 g, yield 96%).

APCI-MS m/z: 365 [M_H]— APCI-MS m / z: 365 [M_H] —

'H-NMR (DMSO-d ) δ (ppm): 6.34 (s， 2H)， 8.10 (s, 1H)， 11.23 (s， 1H). 'H-NMR (DMSO-d) δ (ppm): 6.34 (s, 2H), 8.10 (s, 1H), 11.23 (s, 1H).

工程 3 Process 3

3-ァミノ- 4-ョード _6-ブロモフタルイミド（60.0 mg, 0.164 mmol)をジェチルァミン（3 mL)に溶解し、フエニルアセチレン（0.027 mL, 0.25 mmol)、ビス (トリフエニルホスフィン)ジクロロパラジウム（9.2 mg, 0.013 mmol)及びヨウィ匕同（6.2 mg, 0.033 mmol)をカロえ、アルゴン雰囲気下、室温で 3.5時間攪拌した。反応混合物に水を加えて酢酸ェチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残渣を分取薄層クロマトグラフィー（クロ口ホルム/メタノール = 12/1) で精製し、 3-ァミノ- 4-フエニルェチニル -6-ブロモフタルイミド（50.6 mg,収率 90%)を得た。 3-Amino-4-iodo_6-bromophthalimide (60.0 mg, 0.164 mmol) is dissolved in jetylamine (3 mL), phenylacetylene (0.027 mL, 0.25 mmol), bis (triphenylphosphine) dichloropalladium ( 9.2 mg, 0.013 mmol) and Yowi Dojin (6.2 mg, 0.033 mmol) were added and stirred at room temperature for 3.5 hours under an argon atmosphere. Water was added to the reaction mixture and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine and dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was purified by preparative thin layer chromatography (chloroform / methanol = 12/1) to give 3-amino-4-phenylethynyl-6-bromophthalimide (50.6 mg, yield 90). %) Was obtained.

APCI-MS m/z: 339 [M— H]— APCI-MS m / z: 339 [M— H] —

'H-NMR (DMSO-d ) δ (ppm): 6.61 (s, 2H), 7.45 (m， 3H), 7.70 (m， 2H), 7.80 (s, 1H) 'H-NMR (DMSO-d) δ (ppm): 6.61 (s, 2H), 7.45 (m, 3H), 7.70 (m, 2H), 7.80 (s, 1H)

， 11.29 (s, 1H). 11.29 (s, 1H).

工程 4 Process 4

3-ァミノ- 4-フエニルェチュル- 6-ブロモフタルイミド（30.0 mg, 0.0879 mmol)をァセトニトリル (2.4 mL)に溶解し、 4-ァセチル _1_(4 -ビュルべンゾィル)ピぺラジン（45.4 mg, 0.176 mmol)、酢酸パラジウム（1.6 mg, 0.0070 mmol)、トリ (o_トリル)ホスフィン（4. 3 mg, 0.014 mmol)及びトリェチルァミン（0.123 mL, 0.879 mmol)を加え、アルゴン雰囲気下、還流下で 6.2時間攪拌した。反応混合物に水を加えて酢酸ェチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残渣を分取薄層クロマトグラフィー（クロ口ホルム/メタノール = 10/1、次いでクロ口ホルム/ァセトニトリル = 1/1)で精製し、化合物 1 (8.8 mg,収率 19%)を得た。 3-Amino-4-phenyl-6-bromophthalimide (30.0 mg, 0.0879 mmol) was dissolved in acetonitrile (2.4 mL) and 4-acetyl-_1_ (4-bulbenzoyl) piperazine (45.4 mg, 0.176 mmol), palladium acetate (1.6 mg, 0.0070 mmol), tri (o_tolyl) phosphine (4.3 mg, 0.014 mmol) and triethylamine (0.123 mL, 0.879 mmol) were added, and the mixture was refluxed in an argon atmosphere under reflux. Stir for hours. Water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine and dried over anhydrous sodium sulfate. Distill off the solvent under reduced pressure The residue was purified by preparative thin layer chromatography (chloroform / methanol = 10/1, then chloroform / acetonitrile = 1/1) to obtain compound 1 (8.8 mg, yield 19%). It was.

APCI-MS m/z： 519 [M+H]+ APCI-MS m / z: 519 [M + H] +

'H-NMR (DMSO-d ) δ (ppm): 2.01 (s， 3H)， 3.49 (m, 8H), 6.65 (s, 2H), 7.32-7.52 (m 'H-NMR (DMSO-d) δ (ppm): 2.01 (s, 3H), 3.49 (m, 8H), 6.65 (s, 2H), 7.32-7.52 (m

， 6H), 7.61 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.71 (m, 2H), 8.06 (d, J = 16.5 Hz, 1H)， 8.21 (s， 1H )， 11.08 (br s, 1H). 6H), 7.61 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.71 (m, 2H), 8.06 (d, J = 16.5 Hz, 1H), 8.21 (s, 1H), 11.08 (br s, 1H).

実施例 2 Example 2

(E)-3-ァミノ- 4-(4-ヒドロキシブチン- 1-ィル) -6-{2-[4-(4-ァセチルビペラジン- 1-ィルカルボニル)フエニル]ビエル }フタルイミド（ィ匕合物 2) (E) -3-Amino-4- (4-hydroxybutyne-1-yl) -6- {2- [4- (4-acetylbiperazine-1-ylcarbonyl) phenyl] bier} phthalimide (2 compounds 2)

工程 1 Process 1

実施例 1の工程 3に準じて、 3-ァミノ- 4-ョード -6-ブロモフタルイミド（100 mg, 0.273 mmol)をジェチルァミン（5 mL)に溶解し、 3_ブチン- 1_オール（0.031 mL, 0.41 mmol )、ビス (トリフエニルホスフィン)ジクロロパラジウム（15.3 mg, 0.0218 mmol)及びヨウィ匕銅（10.4 mg, 0.0437 mmol)で処理した後、分取薄層クロマトグラフィー（酢酸ェチル / メタノーノレ = 15/1)で精製し、 3-ァミノ- 4-(4-ヒドロキシブチン- 1-ィル) -6-ブロモフタノレイミド（45.3 mg,収率 54%)を得た。 According to Step 3 of Example 1, 3-amino-4-iodo-6-bromophthalimide (100 mg, 0.273 mmol) was dissolved in jetylamine (5 mL) and 3_butyn-1_ol (0.031 mL, 0.41 mmol), bis (triphenylphosphine) dichloropalladium (15.3 mg, 0.0218 mmol) and Yowi copper (10.4 mg, 0.0437 mmol), followed by preparative thin layer chromatography (ethyl acetate / methanolate = 15/1 ) To give 3-amino-4- (4-hydroxybutyn-1-yl) -6-bromophthalanolimide (45.3 mg, yield 54%).

APCI-MS m/z: 307 [M_H]— APCI-MS m / z: 307 [M_H] —

'H-NMR (DMSO-d ) δ (ppm): 2.65 (t， J= 6.6 Hz, 2H), 3.61 (q, J = 6.6 Hz, 2H), 4.99 'H-NMR (DMSO-d) δ (ppm): 2.65 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.61 (q, J = 6.6 Hz, 2H), 4.99

(t, J = 5.8 Hz, 1H)， 6.42 (s, 2H), 7.60 (s， 1H), 11.22 (s， 1H). (t, J = 5.8 Hz, 1H), 6.42 (s, 2H), 7.60 (s, 1H), 11.22 (s, 1H).

工程 2 Process 2

実施例 1の工程 4に準じて、 3-ァミノ- 4-(4-ヒドロキシブチン _1 -ィル )_6 -ブロモフタルイミド（42.4 mg, 0.137 mmol)をァセトニトリル（3.4 mL)に溶解し、 4-ァセチル -1_(4_ビニルベンゾィル)ピぺラジン（71.0 mg, 0.274 mmol)、酢酸パラジウム（2.5 mg, 0.011 m mol)、トリ (o-トリル)ホスフィン（6.7 mg, 0.022 mmol)及びトリェチルァミン（0.191 mL, 1 .37 mmol)で処理した後、分取薄層クロマトグラフィー（クロ口ホルム/メタノール = 6/1 、次いでクロ口ホルム/ァセトニトリル = 1/1 1/2)で精製し、化合物 2 (11.7 mg,収率 1 8%)を得た。 According to Step 4 of Example 1, 3-amino-4- (4-hydroxybutyne_1-yl) _6-bromophthalimide (42.4 mg, 0.137 mmol) was dissolved in acetonitrile (3.4 mL) and 4-acetyl -1_ (4_vinylbenzoyl) piperazine (71.0 mg, 0.274 mmol), palladium acetate (2.5 mg, 0.011 mmol), tri (o-tolyl) phosphine (6.7 mg, 0.022 mmol) and triethylamine (0.191 mL, 1.37 mmol), and purified by preparative thin layer chromatography (black mouth form / methanol = 6/1, then black mouth form / acetonitrile = 1/1 1/2) to obtain compound 2 (11.7 mg Yield 18%).

融点： 180-183 °C APCI-MS m/z: 487 [M+H] Melting point: 180-183 ° C APCI-MS m / z: 487 [M + H]

'H-NMR (DMSO-d ) δ (ppm): 2.01 (s, 3H)， 2.68 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 3.48 (m, 8H)， 3 'H-NMR (DMSO-d) δ (ppm): 2.01 (s, 3H), 2.68 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 3.48 (m, 8H), 3

6 6

.64 (m, 2H), 5.00 (t, J = 5.4 Hz, 1H)， 6.48 (s, 2H)， 7.43 (d, J = 16.0 Hz, 1H)， 7.45 ( d， J = 7.9 Hz, 2H)， 7.59 (d， J = 8.6 Hz, 2H), 8.04 (d, J = 16.5 Hz, 1H), 8.04 (s, 1H) ， 11.11 (s, 1H). .64 (m, 2H), 5.00 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 6.48 (s, 2H), 7.43 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 7.9 Hz, 2H) 7.59 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 8.04 (d, J = 16.5 Hz, 1H), 8.04 (s, 1H), 11.11 (s, 1H).

実施例 3 Example 3

(E)-3-ァミノ- 4-(l-へキシュル) -6-{2-[4-(4-ァセチルビペラジン- 1-ィルカルボニル）フエニル]ビニル }フタルイミド（化合物 3) (E) -3-Amino-4- (l-hexyl) -6- {2- [4- (4-acetylbiperazine-1-ylcarbonyl) phenyl] vinyl} phthalimide (compound 3)

工程 1 Process 1

実施例 1の工程 3に準じて、 3-ァミノ- 4-ョード -6-ブロモフタルイミド（150 mg, 0.409 mmol)をジェチルァミン（7.5 mL)に溶解し、 1_へキシン（0.071 mL, 0.61 mmol)、ビス (トリフエニルホスフィン)ジクロロパラジウム（23 mg, 0.033 mmol)及びヨウ化銅（15.6 m g, 0.0818 mmol)で処理した後、分取薄層クロマトグラフィー（クロ口ホルム/ァセトニトリル = 12/1)で精製し、 3-ァミノ- 4-(1-へキシェル) -6-ブロモフタルイミド（67.7 mg,収率 52%)を得た。 According to Step 3 of Example 1, 3-amino-4-iodo-6-bromophthalimide (150 mg, 0.409 mmol) was dissolved in jetylamine (7.5 mL) and 1_hexine (0.071 mL, 0.61 mmol) , Treatment with bis (triphenylphosphine) dichloropalladium (23 mg, 0.033 mmol) and copper iodide (15.6 mg, 0.0818 mmol), followed by preparative thin layer chromatography (black mouth form / acetononitrile = 12/1) To obtain 3-amino-4- (1-hexyl) -6-bromophthalimide (67.7 mg, yield 52%).

APCI-MS m/z: 319 [M_H]— APCI-MS m / z: 319 [M_H] —

'H-NMR (DMSO-d ) δ (ppm): 0.91 (t， J= 7.2 Hz, 3H), 1.42 (m， 2H), 1.55 (m, 1H), 2 'H-NMR (DMSO-d) δ (ppm): 0.91 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.42 (m, 2H), 1.55 (m, 1H), 2

6 6

.52 (t， J = 6.9 Hz, 2H)， 6.36 (s, 2H), 7.58 (s， 1H), 11.22 (s, 1H). .52 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 6.36 (s, 2H), 7.58 (s, 1H), 11.22 (s, 1H).

工程 2 Process 2

実施例 1の工程 4に準じて、 3-ァミノ- 4-(1-へキシュル )_6_ブロモフタルイミド（64.9 mg, 0.202 mmol)をァセトニトリル（5.2 mL)に溶解し、 4-ァセチル -1_(4_ビュルべンゾィル)ピぺラジン（104 mg, 0.404 mmol)、酢酸パラジウム（3.6 mg, 0.016 mmol)、トリ (o -トリル)ホスフィン（9.8 mg, 0.032 mmol)及びトリェチルァミン（0.282 mL, 2.02 mmol) で処理した後、分取薄層クロマトグラフィー（クロ口ホルム/ァセトニトリル = 3/1)で精製し、化合物 3 (14.5 mg,収率 14%)を得た。 According to Step 1 of Example 1, 3-amino-4- (1-hexyl) _6_bromophthalimide (64.9 mg, 0.202 mmol) was dissolved in acetonitrile (5.2 mL), and 4-acetyl- 1_ (4 _Burbenzoyl) piperazine (104 mg, 0.404 mmol), palladium acetate (3.6 mg, 0.016 mmol), tri (o-tolyl) phosphine (9.8 mg, 0.032 mmol) and triethylamine (0.282 mL, 2.02 After treatment with mmol), the product was purified by preparative thin layer chromatography (chloroform / acetonitrile = 3/1) to obtain compound 3 (14.5 mg, yield 14%).

APCI-MS m/z: 499 [M+H]⁺ APCI-MS m / z: 499 [M + H] ⁺

^JH-NMR (DMSO-d ) δ (ppm): 0.93 (t, J= 7.3 Hz, 3H), 1.47 (m， 2H), 1.58 (m, 2H), 2 ^J H-NMR (DMSO-d) δ (ppm): 0.93 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.47 (m, 2H), 1.58 (m, 2H), 2

6 6

.01 (s, 3H)， 2.55 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 3.48 (m, 8H)， 6.41 (s, 2H), 7.44 (d, J = 16.7 H z, 1H)， 7.45 (d, J = 8.3 Hz, 2H)， 7.59 (d, J = 8.6 Hz, 2H)， 8.03 (d, J= 16.7 Hz, 1H)， 8.03 (s, 1H)， 11.09 (br s, 1H). .01 (s, 3H), 2.55 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 3.48 (m, 8H), 6.41 (s, 2H), 7.44 (d, J = 16.7 H z, 1H), 7.45 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.59 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 8.03 (d, J = 16.7 Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), 11.09 ( br s, 1H).

実施例 4 Example 4

(E)-3-ァミノ- 4-フエニル -6-{2-[4_(4 -メチルビペラジン _1 -ィルカルボニル)フエニル] ビュル }フタルイミド (化合物 4) (E) -3-Amino-4-phenyl-6- {2- [4_ (4-methylbiperazine_1-ylcarbonyl) phenyl] bur} phthalimide (compound 4)

工程 1 Process 1

3-ァミノ- 4-ョード -6-ブロモフタルイミド（80.0 mg, 0.218 mmol)を THF (5.6 mL)に溶解し、フエニルボラン酸（80 mg, 0.65 mmol)、テトラキス (トリフエニルホスフィン)パラジゥム（20 mg, 0.017 mmol)及び銅 (I)チォフェン- 2-カルボキシレート（CuTC) (125 mg, 0.65 mmol)をカ卩え、アルゴン雰囲気下、室温で 14時間攪拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニゥム水溶液を加えて酢酸ェチルで抽出し、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残渣をイソプロピルエーテルでスラリー精製した後、分取薄層クロマトグラフィー（クロ口ホルム/メタノール = 60/1)で精製し、 3-ァミノ- 4-フエニル- 6-ブロモフタルイミド (46 mg,収率 66%)及び 3-ァミノ- 4,6-ジフヱニルフタルイミド（7.6 mg,収率 11%)を得た 3-amino-4-iodo-6-bromophthalimide (80.0 mg, 0.218 mmol) was dissolved in THF (5.6 mL), and phenylboric acid (80 mg, 0.65 mmol), tetrakis (triphenylphosphine) paradium ( 20 mg, 0.017 mmol) and copper (I) thiophene-2-carboxylate (CuTC) (125 mg, 0.65 mmol) were added and stirred at room temperature for 14 hours under an argon atmosphere. Saturated aqueous ammonium chloride solution was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and saturated brine, and dried over sodium sulfate. After evaporating the solvent under reduced pressure, the residue was purified by slurry with isopropyl ether and purified by preparative thin-layer chromatography (chloroform / methanol = 60/1) to give 3-amino-4-phenyl-6-bromo. Phthalimide (46 mg, 66% yield) and 3-amino-4,6-diphenylphthalimide (7.6 mg, 11% yield) were obtained.

3-ァミノ- 4-フエニル -6-ブロモフタルイミド 3-Amino-4-phenyl-6-bromophthalimide

APCI-MS m/z: 315 [M_H]— APCI-MS m / z: 315 [M_H] —

'H-NMR (DMSO-d ) δ (ppm): 6.10 (s， 2H)， 7.45—7.53 (m, 6H)， 11.24 (s, 1H). 'H-NMR (DMSO-d) δ (ppm): 6.10 (s, 2H), 7.45-7.53 (m, 6H), 11.24 (s, 1H).

3-ァミノ- 4，6-ジフヱニルフタルイミド 3-amino-4,6-diphenylphthalimide

APCI-MS m/z: 313 [M_H]— APCI-MS m / z: 313 [M_H] —

^JH-NMR (DMSO-d ) δ (ppm): 5.58 (s, 2H)， 7.27—7.58 (m, 11H), 7.63 (br s, 1H). 工程 2 ^J H-NMR (DMSO-d) δ (ppm): 5.58 (s, 2H), 7.27—7.58 (m, 11H), 7.63 (br s, 1H). Step 2

実施例 1の工程 4に準じて、 3-ァミノ- 4-フエニル -6-ブロモフタルイミド（41.3 mg, 0.1 30 mmol)をァセトニトリル（3.3 mL)に溶解し、 4_メチル -1_(4_ビニルベンゾィル)ピぺラジン（75.0 mg, 0.325 mmol)、酢酸パラジウム（2.3 mg, 0.010 mmol)、トリ (o-トリル)ホスフイン（6.3 mg, 0.021 mmol)及びトリェチルァミン（0.181 mL, 1.30 mmol)で処理した後、分取薄層クロマトグラフィー（クロ口ホルム/メタノール = 15/1)で精製し、化合物 4 (31.2 mg,収率 51%)を得た。 According to Step 4 of Example 1, 3-amino-4-phenyl-6-bromophthalimide (41.3 mg, 0.1 30 mmol) was dissolved in acetonitrile (3.3 mL), and 4_methyl-1_ (4_vinylbenzoyl) After treatment with piperazine (75.0 mg, 0.325 mmol), palladium acetate (2.3 mg, 0.010 mmol), tri (o-tolyl) phosphine (6.3 mg, 0.021 mmol) and triethylamine (0.181 mL, 1.30 mmol) , Purified by preparative thin-layer chromatography (black mouth form / methanol = 15/1), compound 4 (31.2 mg, 51% yield) was obtained.

融点： 274-276 °C Melting point: 274-276 ° C

APCI-MS m/z: 467 [M+H]⁺ APCI-MS m / z: 467 [M + H] ⁺

'H-NMR (DMSO-d ) δ (ppm): 2.19 (s， 3H)， 2.30 (m, 4H), 3.35 (m， 4H), 6.13 (s， 2H) 'H-NMR (DMSO-d) δ (ppm): 2.19 (s, 3H), 2.30 (m, 4H), 3.35 (m, 4H), 6.13 (s, 2H)

6 6

， 7.39 (d， J = 8.4 Hz, 2H)， 7.48-7.55 (m, 6H)， 7.57 (d， J = 8.4 Hz, 2H), 7.86 (s, 1H) ， 8.11 (d， J = 16.6 Hz, 1H)， 11.09 (s, 1H). 7.39 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.48-7.55 (m, 6H), 7.57 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.86 (s, 1H), 8.11 (d, J = 16.6 Hz, 1H), 11.09 (s, 1H).

実施例 5 Example 5

3-ァミノ- 4-[(E)-3-(4-メチルビペラジン- 1-ィル) -3-ォキソ -1-プロぺニル ]-6-{(E)-2-[ 4-(4-メチルビペラジン- 1-ィル)フエニル]ビエル }フタルイミド（ィ匕合物 5) 3-Amino-4-[(E) -3- (4-methylbiperazine-1-yl) -3-oxo-1-propenyl] -6-{(E) -2- [4- (4- Methylbiperazine-1-yl) phenyl] phthal} phthalimide (compound 5)

工程 1 Process 1

実施例 19の工程 1に準じて、 3-ァミノ- 4-ョード -6-ブロモフタルイミド（300 mg, 0.818 mmol)をァセトニトリル（18 mL)に溶解し、アクリル酸（0.112 mL, 1.64 mmol)、酢酸パラジウム（14.7 mg, 0.0654 mmol)及びトリェチルァミン（1.14 mL, 8.18 mmol)で処理した後、クロ口ホルムでスラリー精製し、 3-ァミノ- 4-[(E)-2-カルボキシビニル] -6-ブロモフタルイミド（218 mg,収率 86%)を得た。 According to Step 1 of Example 19, 3-amino-4-iodo-6-bromophthalimide (300 mg, 0.818 mmol) was dissolved in acetonitrile (18 mL), acrylic acid (0.112 mL, 1.64 mmol), acetic acid After treatment with palladium (14.7 mg, 0.0654 mmol) and triethylamine (1.14 mL, 8.18 mmol), the slurry was purified with black mouth form to give 3-amino-4-[(E) -2-carboxyvinyl] -6 -Bromophthalimide (218 mg, 86% yield) was obtained.

ESI-MS m/z: 309 [M—H]— ESI-MS m / z: 309 [M—H] —

'H-NMR (DMSO-d ) δ (ppm): 6.58 (d, J= 15.8 Hz, 1H)， 6.77 (s， 2H), 7.72 (d, J = 15 'H-NMR (DMSO-d) δ (ppm): 6.58 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 6.77 (s, 2H), 7.72 (d, J = 15

6 6

.6 Hz, 1H), 7.93 (s, 1H). .6 Hz, 1H), 7.93 (s, 1H).

工程 2 Process 2

実施例 13の工程 2に準じて、 3-ァミノ- 4-[(E)-2-カルボキシビュル] -6-ブロモフタルイミド（70.0 mg, 0.225 mmol)を DMF (3.5 mL)に溶解し、 EDCI (86 mg, 0.45 mmol)、 Η〇ΒΤ· 1水和物（17.2 g, 0.113 mmol)及び N_メチルピペラジン（0.075 mL, 0.068 mm ol)で処理した後、分取薄層クロマトグラフィー（クロ口ホルム/アセトン = 8/1)で精製し、 3-ァミノ- 4-[(E)-3-(4-メチルピペラジン- 1_ィル) _3_ォキソ _1_プロぺニル ]-6-ブロモフタノレイミド（45.5 mg,収率 51%)を得た。 According to Step 2 of Example 13, 3-amino-4-[(E) -2-carboxybutyl] -6-bromophthalimide (70.0 mg, 0.225 mmol) was dissolved in DMF (3.5 mL) and EDCI ( 86 mg, 0.45 mmol), Η〇ΒΤ · monohydrate (17.2 g, 0.113 mmol) and N_methylpiperazine (0.075 mL, 0.068 mm ol), followed by preparative thin layer chromatography (black mouth form) / Acetone = 8/1) and purified 3-amino-4-[(E) -3- (4-methylpiperazine-1_yl) _3_oxo_1_propenyl] -6-bromophthaloleimide ( 45.5 mg, yield 51%) was obtained.

ESI-MS m/z: 393 [M+H]⁺ ESI-MS m / z: 393 [M + H] ⁺

^JH-NMR (DMSO-d ) δ (ppm): 2.19 (s, 3H)， 2.31 (br s, 4H)， 3.56 (br s, 2H), 3.69 (br ^J H-NMR (DMSO-d) δ (ppm): 2.19 (s, 3H), 2.31 (br s, 4H), 3.56 (br s, 2H), 3.69 (br

6 6

s, 2H), 6.72 (s, 2H), 7.32 (d, J = 15.1 Hz, 1H)， 7.67 (d, J = 15.1 Hz, 1H), 8.10 (s, 1H)， 11.21 (s, 1H). s, 2H), 6.72 (s, 2H), 7.32 (d, J = 15.1 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 15.1 Hz, 1H), 8.10 (s, 1H), 11.21 (s, 1H).

[0110] 工程 3 [0110] Step 3

実施例 1の工程 4に準じて、 3-ァミノ- 4-[(E)-3-(4-メチルビペラジン-トイル)- 3-ォキソ- 1-プロぺニル ]-6-ブロモフタルイミド（39.6 mg, 0. 101 mmol)をァセトニトリノレ（3.2 m L)に溶解し、 4_メチル _1_(4-ビュルべンゾィル)ピぺラジン（58.0 mg, 0.253 mmol)、酢酸パラジウム（2.3 mg, 0.010 mmol) ,トリ (ο_トリル)ホスフィン（6. 1 mg, 0.020 mmol) 及びトリェチルァミン（0. 141 mL， 1.01 mmol)で処理した後、分取薄層クロマトグラフィ一（クロ口ホルム/メタノール = 12/ 1 )で精製し、化合物 5 ( 18.9 mg,収率 34%)を得た。 ESI-MS m/z: 543 [M+H]⁺ According to Step 4 of Example 1, 3-amino-4-[(E) -3- (4-methylbiperazine-toyl) -3-oxo-1-propenyl] -6-bromophthalimide (39.6 mg, 0.101 mmol) dissolved in acetonitrile (3.2 mL), 4_methyl_1_ (4-Bulbenzoyl) piperazine (58.0 mg, 0.253 mmol), palladium acetate (2.3 mg, 0.010 mmol), Treated with tri (ο_tolyl) phosphine (6.1 mg, 0.020 mmol) and triethylamine (0.141 mL, 1.01 mmol), followed by preparative thin layer chromatography (chromium formaldehyde / methanol = 12/1) Purification gave compound 5 (18.9 mg, yield 34%). ESI-MS m / z: 543 [M + H] ⁺

'H-NMR (DMSO-d ) δ (ppm): 2. 19 (s， 3H)， 2.20 (s, 3H)， 2.32 (br s, 8H)， 3.59 (br s, 'H-NMR (DMSO-d) δ (ppm): 2. 19 (s, 3H), 2.20 (s, 3H), 2.32 (br s, 8H), 3.59 (br s,

4H), 3.72 (br s, 4H), 6.79 (s， 2H), 7.36 (d, J = 15. 1 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.2 Hz, 2 H)， 7.51 (d， J = 16.6 Hz, 1H)， 7.59 (d， J = 8.4 Hz, 2H)， 7.74 (d， J = 15. 1 Hz, 1H)， 8 .06 (d, J = 16.6 Hz, 1H), 8.32 (s, 1H)， 1 1.09 (s, 1H). 4H), 3.72 (br s, 4H), 6.79 (s, 2H), 7.36 (d, J = 15.1 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.2 Hz, 2 H), 7.51 (d, J = 16.6 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.74 (d, J = 15.1 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 16.6 Hz, 1H), 8.32 (s , 1H), 1 1.09 (s, 1H).

実施例 6 Example 6

[0111] (E)-3-ァミノ- 4-[4- (ヒドロキシメチル)フエニル] -6-{2-[4-(4-メチルビペラジン- 1-ィルカルボニル)フヱニル]ビュル }フタルイミド（ィヒ合物 6) [0111] (E) -3-Amino-4- [4- (hydroxymethyl) phenyl] -6- {2- [4- (4-methylbiperazine-1-ylcarbonyl) phenyl] bur} phthalimide Compound 6)

工程 1 Process 1

実施例 4の工程 1に準じて、 3-ァミノ- 4-ョード -6-ブロモフタルイミド（100 mg, 0.273 mmol)を THF (7 mL)に溶解し、 4 -(ヒドロキシメチル)フエニルボラン酸（83 mg, 0.55 m mol)、テトラキス (トリフエニルホスフィン)パラジウム（25 mg, 0.022 mmol)及び CuTC ( 1 04 mg, 0.546 mmol)で処理した後、分取薄層クロマトグラフィー（クロ口ホルム/メタノ一ル= 15/ 1 )で精製し、 3-ァミノ- 4-[4 -(ヒドロキシメチル)フエニル] -6-ブロモフタルイミド（61 mg,収率 64%)及び 3-ァミノ- 4，6-ジ [4- (ヒドロキシメチル)フヱニル]フタルイミド（ 29 mg,収率 29%)を得た。 According to Step 4 of Example 4, 3-amino-4-iodo-6-bromophthalimide (100 mg, 0.273 mmol) was dissolved in THF (7 mL) and 4- (hydroxymethyl) phenylboranoic acid (83 mg , 0.55 mmol), tetrakis (triphenylphosphine) palladium (25 mg, 0.022 mmol) and CuTC (104 mg, 0.546 mmol), followed by preparative thin layer chromatography (black mouth form / methanoyl = 15/1)), and 3-amino-4- [4- (hydroxymethyl) phenyl] -6-bromophthalimide (61 mg, yield 64%) and 3-amino-4-, 6-di [4- (Hydroxymethyl) phenyl] phthalimide (29 mg, yield 29%) was obtained.

3-ァミノ- 4-[4- (ヒドロキシメチル)フエニル] -6-ブロモフタルイミド 3-Amino-4- [4- (hydroxymethyl) phenyl] -6-bromophthalimide

APCI-MS m/z: 345 [M— H]— APCI-MS m / z: 345 [M— H] —

'H-NMR (DMSO-d ) δ (ppm): 4.56 (d, J= 5.6 Hz, 2H)， 5.28 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 6.07 'H-NMR (DMSO-d) δ (ppm): 4.56 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 5.28 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 6.07

(s, 2H), 7.43 (m, 5H), 1 1.22 (s, 1H). 3-ァミノ- 4,6-ジ [4- (ヒドロキシメチル)フエニル]フタルイミド (s, 2H), 7.43 (m, 5H), 1 1.22 (s, 1H). 3-Amino-4,6-di [4- (hydroxymethyl) phenyl] phthalimide

APCI-MS m/z: 373 [M— H]— APCI-MS m / z: 373 [M— H] —

'H-NMR (DMSO-d ) δ ( pm): 4.47-4.57 (m， 4H), 5.19 (t, J = 5.8 Hz, 1H)， 5.27 (t, J 'H-NMR (DMSO-d) δ (pm): 4.47-4.57 (m, 4H), 5.19 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 5.27 (t, J

= 5.7 Hz, 1H)， 6.07 (s， 2H), 7.25-7.95 (m， 9H), 10.99 (s, 1H). = 5.7 Hz, 1H), 6.07 (s, 2H), 7.25-7.95 (m, 9H), 10.99 (s, 1H).

工程 2 Process 2

実施例 1の工程 4の方法に準じて、 3 -ァミノ _4_[4- (ヒドロキシメチル)フヱニル]- 6 -ブロモフタルイミド（54.8 mg, 0.158 mmol)をァセトニトリル（4.4 mL)に溶解し、 4-メチル- 1-(4-ビュルべンゾィル)ピぺラジン（91 mg, 0.40 mmol)、酢酸パラジウム（2.8 mg, 0.0 13 mmol) ,トリ (ο_トリル)ホスフィン（7.7 mg, 0.025 mmol)及びトリェチルァミン（0.220 mL, 1.58 mmol)で処理した後、分取薄層クロマトグラフィー（クロ口ホルム/メタノール = 15/1、次いで酢酸ェチル /メタノール = 3/1)で精製し、化合物 6 (22.3 mg,収率 28% )を得た。 According to the method of Step 4 of Example 1, 3-amino_4_ [4- (hydroxymethyl) phenyl] -6-bromophthalimide (54.8 mg, 0.158 mmol) was dissolved in acetonitrile (4.4 mL), and 4- Methyl-1- (4-bulbenzoyl) piperazine (91 mg, 0.40 mmol), palladium acetate (2.8 mg, 0.0 13 mmol), tri (ο_tolyl) phosphine (7.7 mg, 0.025 mmol) and triethylamine ( 0.220 mL, 1.58 mmol), and purified by preparative thin layer chromatography (black mouth form / methanol = 15/1, then ethyl acetate / methanol = 3/1) to give compound 6 (22.3 mg, yield) 28%).

ESI-MS m/z: 495 [M—H]— ESI-MS m / z: 495 [M—H] —

'H-NMR (DMSO-d ) δ (ppm): 2.18 (s, 3H)， 2.30 (br s, 4H)， 3.50 (br s, 4H), 4.58 (d, 'H-NMR (DMSO-d) δ (ppm): 2.18 (s, 3H), 2.30 (br s, 4H), 3.50 (br s, 4H), 4.58 (d,

J = 5.6 Hz, 2H), 5.29 (t, J= 5.6 Hz, 1H)， 6.12 (s, 2H), 7.28—7.47 (m, 7H), 7.57 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.85 (s, 1H)， 8.11 (d, J = 16.6 Hz, 1H), 11.08 (s, 1H). J = 5.6 Hz, 2H), 5.29 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 6.12 (s, 2H), 7.28—7.47 (m, 7H), 7.57 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.85 ( s, 1H), 8.11 (d, J = 16.6 Hz, 1H), 11.08 (s, 1H).

実施例 7 Example 7

(E)-3-ァミノ- 4-(4-ヒドロキシフヱニル) -6-{2-[4_(4-メチルピペラジン _1 -ィルカルボ二ノレ)フエニル]ビュル }フタルイミド（化合物 7) (E) -3-Amino-4- (4-hydroxyphenyl) -6- {2- [4_ (4-methylpiperazine_1-ylcarbonyl) phenyl] bule} phthalimide (compound 7)

工程 1 Process 1

実施例 4の工程 1に準じて、 3-ァミノ- 4-ョード -6-ブロモフタルイミド（100 mg, 0.273 mmol)を THF (12 mL)、水（0.5 mL)に溶解し、 4- (4,4,5，5_テトラメチル _1，3，2_ジォキサボラン- 2-ィル)フエノール（180 mg, 0.819 mmol)、テトラキス (トリフエニルホスフィン) パラジウム（37.8 mg, 0.0328 mmol)及び CuTC (156 mg, 0.819 mmol)で処理した後、分取薄層クロマトグラフィー（クロ口ホルム/ァセトニトリル =2/1)で精製し、 3-ァミノ- 4- (4-ヒドロキシフヱニル) -6-ブロモフタルイミド（41.4 mg,収率 45%)及び 3_ァミノ- 4，6_ジ (4-ヒドロキシフエニル)フタルイミド（14.8 mg,収率 16%)を得た。 According to Step 4 of Example 4, 3-amino-4-iodo-6-bromophthalimide (100 mg, 0.273 mmol) was dissolved in THF (12 mL) and water (0.5 mL), and 4- (4, 4,5,5_tetramethyl _1,3,2_dioxosabolan-2-yl) phenol (180 mg, 0.819 mmol), tetrakis (triphenylphosphine) palladium (37.8 mg, 0.0328 mmol) and CuTC (156 mg , 0.819 mmol), and purified by preparative thin layer chromatography (chloroform / acetonitrile = 2/1) to give 3-amino-4- (4-hydroxyphenyl) -6-bromophthalimide ( 41.4 mg, yield 45%) and 3_amino-4,6_di (4-hydroxyphenyl) phthalimide (14.8 mg, yield 16%).

3-ァミノ- 4-(4-ヒドロキシフエニル) -6-ブロモフタルイミド ESI— MS m/z: 331 [M_H]— 3-Amino-4- (4-hydroxyphenyl) -6-bromophthalimide ESI— MS m / z: 331 [M_H] —

'H-NMR (DMSO-d ) δ (ppm): 6.05 (s, 2H), 6.88 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.28 (d, J = 8.6 'H-NMR (DMSO-d) δ (ppm): 6.05 (s, 2H), 6.88 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.28 (d, J = 8.6

6 6

Hz, 2H), 7.37 (s, 1H)， 9.74 (s, 1H), 11.17 (s, 1H). Hz, 2H), 7.37 (s, 1H), 9.74 (s, 1H), 11.17 (s, 1H).

3-ァミノ- 4，6-ジ (4 -ヒドロキシフヱニル)フタルイミド 3-Amino-4,6-di (4-hydroxyphenyl) phthalimide

ESI-MS m/z: 345 [M—H]— ESI-MS m / z: 345 [M—H] —

'H-NMR (DMSO-d ) δ (ppm): 5.98 (s， 2H)， 6.75 (d， J = 8.6 Hz, 2H)， 6.88 (d, J = 8.4 'H-NMR (DMSO-d) δ (ppm): 5.98 (s, 2H), 6.75 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.88 (d, J = 8.4

6 6

Hz, 2H), 7.16 (s， 1H)， 7.32 (d， J = 8.2 Hz, 2H)， 7.36 (d， J = 8.4 Hz, 2H), 9.48 (s, 1 H)， 9.67 (s， 1H), 10.90 (s, 1H). Hz, 2H), 7.16 (s, 1H), 7.32 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.36 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 9.48 (s, 1 H), 9.67 (s, 1H) , 10.90 (s, 1H).

工程 2 Process 2

実施例 1の工程 4に準じて、 3-ァミノ- 4-(4-ヒドロキシフエニル) -6-ブロモフタルイミド (31.4 mg， 0.0943 mmol)をァセトニトリノレ（3.1 mL)に溶解し、 4-メチル -1_(4_ビュルべンゾィル)ピぺラジン（54.0 mg, 0.236 mmol)、酢酸パラジウム（1.7 mg, 0.0075 mmol) 、トリ (o-トリル)ホスフィン（4.6 mg, 0.015 mmol)及びトリェチルァミン（0.131 mL, 0.943 mmol)で処理した後、分取薄層クロマトグラフィー（クロ口ホルム/メタノール = 12/1、次いで酢酸ェチル /メタノール = 3/1)で精製し、化合物 7 (26.5 mg,収率 58%)を得た融点： 265-266 °C According to Step 4 of Example 1, 3-amino-4- (4-hydroxyphenyl) -6-bromophthalimide (31.4 mg, 0.0943 mmol) was dissolved in acetonitrinole (3.1 mL) to give 4-methyl-1_ (4_Bulbenzoyl) piperazine (54.0 mg, 0.236 mmol), palladium acetate (1.7 mg, 0.0075 mmol), tri (o-tolyl) phosphine (4.6 mg, 0.015 mmol) and triethylamine (0.131 mL, 0.943 mmol) ) And purified by preparative thin-layer chromatography (chromium form / methanol = 12/1, then ethyl acetate / methanol = 3/1) to obtain compound 7 (26.5 mg, yield 58%). Melting point: 265-266 ° C

ESI-MS m/z: 483 [M+H]⁺ ESI-MS m / z: 483 [M + H] ⁺

^JH-NMR (DMSO-d ) δ (ppm): 2.19 (s, 3H)， 2.31 (br s, 4H)， 3.50 (br s, 4H), 6.10 (s, ^J H-NMR (DMSO-d) δ (ppm): 2.19 (s, 3H), 2.31 (br s, 4H), 3.50 (br s, 4H), 6.10 (s,

6 6

2H)， 6.91 (d, J = 8.2 Hz, 2H)， 7.32 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.39 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7. 41 (d, J= 17.1 Hz, 1H)， 7.57 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.80 (s, 1H), 8.10 (d, J= 17.1 Hz, 1H)， 9.70 (s， 1H), 11.04 (s, 1H). 2H), 6.91 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.32 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.39 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.41 (d, J = 17.1 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.80 (s, 1H), 8.10 (d, J = 17.1 Hz, 1H), 9.70 (s, 1H), 11.04 (s, 1H).

実施例 8 Example 8

(E)-3-ァミノ- 4-(4-ヒドロキシブチン _1 -ィル )_6_(2-フエ二ルビニル)フタルイミド（ィ匕合物 8) (E) -3-Amino-4- (4-hydroxybutyne_1-yl) _6_ (2-phenylvinyl) phthalimide (compound 8)

実施例 1の工程 4に準じて、 3-ァミノ- 4-(4-ヒドロキシブチン- 1-ィル) -6-ブロモフタルイミド（70.0 mg, 0.226 mmol)をァセトニトリル（4.9 mL)に溶解し、 trans_(2_フエ二ルビニル)ボラン酸（67.0 mg, 0.452 mmol)、酢酸パラジウム（4.1 mg, 0.018 mmol)、トリ (o- トリル)ホスフィン（11 mg, 0.036 mmol)及びトリェチルァミン（0.315 mし， 2.26 mmol)で処理した後、分取薄層クロマトグラフィー（クロ口ホルム/メタノール = 15/1— 10/1)で精製し、化合物 8 (15.9 mg,収率 21%)を得た。 According to Step 1 of Example 1, 3-amino-4- (4-hydroxybutyne-1-yl) -6-bromophthalimide (70.0 mg, 0.226 mmol) was dissolved in acetonitrile (4.9 mL) and trans_ (2_phenylvinyl) boranoic acid (67.0 mg, 0.452 mmol), palladium acetate (4.1 mg, 0.018 mmol), tri (o- Treatment with (tolyl) phosphine (11 mg, 0.036 mmol) and triethylamine (0.315 m, 2.26 mmol), followed by purification by preparative thin layer chromatography (chloroform / methanol = 15 / 1—10 / 1) Compound 8 (15.9 mg, yield 21%) was obtained.

ESI-MS m/z: 331 [M—H]— ESI-MS m / z: 331 [M—H] —

'H-NMR (DMSO-d ) δ (ppm): 2.67 (t， J= 6.6 Hz, 2H), 3.65 (dt, J = 5.8, 6.5 Hz, 2H) 'H-NMR (DMSO-d) δ (ppm): 2.67 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.65 (dt, J = 5.8, 6.5 Hz, 2H)

， 4.99 (d， J = 5.7 Hz, 1H)， 6.43 (s, 2H), 7.25-7.42 (m, 4H), 7.52 (d， J = 7.2 Hz, 2H) ， 7.98 (d， J = 16.8 Hz, 1H)， 8.02 (s, 1H)， 11.08 (s， 1H). , 4.99 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 6.43 (s, 2H), 7.25-7.42 (m, 4H), 7.52 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.98 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 8.02 (s, 1H), 11.08 (s, 1H).

実施例 9 Example 9

(E)-3-ァミノ- 4-[4-(N，N-ジメチルァミノ)フエニル] -6-{2-[4-(4-メチルビペラジン- 1-ィノレカルボニル)フエニル]ビニノレ }フタルイミド（ィ匕合物 9) (E) -3-Amino-4- [4- (N, N-dimethylamino) phenyl] -6- {2- [4- (4-methylbiperazine-1-ynolecarbonyl) phenyl] vininole} phthalimide ( Compound 9)

工程 1 Process 1

実施例 4の工程 1に準じて、 3-ァミノ- 4-ョード -6-ブロモフタルイミド（100 mg, 0.273 mmol)を THF (7 mL)に溶解し、 4_(N,N-ジメチルァミノ)フエニルボラン酸（90.0 mg, 0. 546 mmol)、テトラキス (トリフエニルホスフィン)パラジウム（25.2 mg, 0.0218 mmol)及び CuTC (104 mg, 0.546 mmol)で処理した後、分取薄層クロマトグラフィー（クロ口ホルム /ァセトニトリル = 2/1、次いでへキサン/酢酸ェチル = 2/1)で精製し、 3-ァミノ- 4-[4_( N，N_ジメチルァミノ)フエニル] -6-ブロモフタルイミド（33.8 mg,収率 34%)を得た。 According to Step 1 of Example 4, 3-amino-4-iodo-6-bromophthalimide (100 mg, 0.273 mmol) was dissolved in THF (7 mL) and 4_ (N, N-dimethylamino) phenylboranoic acid ( 90.0 mg, 0.546 mmol), tetrakis (triphenylphosphine) palladium (25.2 mg, 0.0218 mmol) and CuTC (104 mg, 0.546 mmol), followed by preparative thin layer chromatography (black mouth form / acetonitrile = 2/1, then hexane / ethyl acetate = 2/1) and purified 3-amino-4- [4_ (N, N_dimethylamino) phenyl] -6-bromophthalimide (33.8 mg, yield 34%) Got.

ESI-MS m/z: 358 [M—H]— ESI-MS m / z: 358 [M—H] —

'H-NMR (DMSO-d ) δ (ppm): 2.95 (s， 6H)， 6.05 (s, 2H), 6.83 (d， J = 9.0 Hz, 2H), 7. 'H-NMR (DMSO-d) δ (ppm): 2.95 (s, 6H), 6.05 (s, 2H), 6.83 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.

31 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.36 (s， 1H), 11.15 (s, 1H). 31 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.36 (s, 1H), 11.15 (s, 1H).

工程 2 Process 2

実施例 1の工程 4に準じて、 3-ァミノ- 4-[4- (N，N-ジメチルァミノ)フエニルト 6-ブロモフタルイミド（25.5 mg, 0.0708 mmol)をァセトニトリル（2.6 mL)に溶解し、 4-メチル 4-ビュルべンゾィル)ピぺラジン（41.0 mg, 0.177 mmol)、酢酸パラジウム（1.3 mg, 0.0 057 mmol) ,トリ (ο_トリル)ホスフィン（3.4 mg, 0.011 mmol)及びトリェチルァミン（0.099 mL, 0.71 mmol)で処理した後、分取薄層クロマトグラフィー（クロ口ホルム/メタノール = 15/1)で精製し、化合物 9 (25.0 mg,収率 69%)を得た。 According to Step 4 of Example 1, 3-amino-4- [4- (N, N-dimethylamino) phenyl 6-bromophthalimide (25.5 mg, 0.0708 mmol) was dissolved in acetonitrile (2.6 mL). Methyl 4-bulbenzoyl) piperazine (41.0 mg, 0.177 mmol), palladium acetate (1.3 mg, 0.0 057 mmol), tri (ο_tolyl) phosphine (3.4 mg, 0.011 mmol) and triethylamine (0.099 mL, 0.71 After treatment with mmol), the product was purified by preparative thin-layer chromatography (black mouth form / methanol = 15/1) to obtain Compound 9 (25.0 mg, yield 69%).

ESI-MS m/z: 510 [M+H]⁺ Ή-NMR (DMSO-d ) δ ( pm): 2.18 (s, 3H)， 2.30 (br s, 4H)， 2.96 (s, 6H)， 3.50 (br s,ESI-MS m / z: 510 [M + H] ⁺ NMR-NMR (DMSO-d) δ (pm): 2.18 (s, 3H), 2.30 (br s, 4H), 2.96 (s, 6H), 3.50 (br s,

4H), 6.10 (s, 2H), 6.87 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.31—7.44 (m， 5H), 7.58 (d, J = 8.2 Hz, 2H)， 7.79 (s, 1H), 8.10 (d, J = 16.6 Hz, 1H), 11.02 (s, 1H). 4H), 6.10 (s, 2H), 6.87 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.31—7.44 (m, 5H), 7.58 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.79 (s, 1H), 8.10 (d, J = 16.6 Hz, 1H), 11.02 (s, 1H).

実施例 10 Example 10

[0115] (E)-3-ァミノ- 4-(4-ヒドロキシブチン _1 -ィル )_6_{2_[4_(4 -メチルビペラジン- 1-ィルカルボニル)フヱニル]ビュル }フタルイミド（ィヒ合物 10) [0115] (E) -3-Amino-4- (4-hydroxybutyne_1-yl) _6_ {2_ [4_ (4-methylbiperazine-1-ylcarbonyl) phenyl] bule} phthalimide (Dych compound 10)

実施例 1の工程 4に準じて、 3-ァミノ- 4-(4-ヒドロキシブチン- 1-ィル) -6-ブロモフタルイミド（60.0 mg, 0.194 mmol)をァセトニトリル（5.8 mL)に溶解し、 4_メチル -1_(4_ビニルベンゾィル)ピぺラジン（156 mg, 0.679 mmol)、酢酸パラジウム（7.1 mg, 0.031 mmo 1)、トリ (o-トリル)ホスフィン (19 mg, 0.062 mmol)及びトリェチルァミン（0.540 mし, 3.88 mmol)で処理した後、分取薄層クロマトグラフィー（クロ口ホルム/メタノール = 13/1、次いで酢酸ェチル /メタノール = 1/1)で精製し、化合物 10 (7.1 mg,収率 8%)を得た。融点： 163-166 °C According to Step 1 of Example 1, 3-amino-4- (4-hydroxybutyne-1-yl) -6-bromophthalimide (60.0 mg, 0.194 mmol) was dissolved in acetonitrile (5.8 mL). _Methyl-1_ (4_vinylbenzoyl) piperazine (156 mg, 0.679 mmol), palladium acetate (7.1 mg, 0.031 mmo 1), tri (o-tolyl) phosphine (19 mg, 0.062 mmol) and triethylamine (0.540 , 3.88 mmol), and purified by preparative thin layer chromatography (chloroform / methanol = 13/1, then ethyl acetate / methanol = 1/1) to give compound 10 (7.1 mg, yield) 8%) was obtained. Melting point: 163-166 ° C

APCI-MS m/z: 459 [M+H]⁺ APCI-MS m / z: 459 [M + H] ⁺

'H-NMR (CDCl + CD OD) δ (ppm): 2.35 (s, 3H), 2.50 (m, 4H), 2.77 (t, J = 6.1 Hz, 'H-NMR (CDCl + CD OD) δ (ppm): 2.35 (s, 3H), 2.50 (m, 4H), 2.77 (t, J = 6.1 Hz,

2H), 3.30 (m, 4H), 3.84 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 7.10 (d, J = 16.5 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 7 • 9 Hz, 2H), 7.59 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.90 (s, 1H)， 8.10 (d， J = 16.6 Hz, 1H). 2H), 3.30 (m, 4H), 3.84 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 7.10 (d, J = 16.5 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 7 • 9 Hz, 2H), 7.59 ( d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.90 (s, 1H), 8.10 (d, J = 16.6 Hz, 1H).

実施例 11 Example 11

[0116] (E)-3-ァミノ- 4-(4-カルボキシフエニル) -6-{2-[4-(4-メチルビペラジン- 1-ィルカルボニル)フエニル]ビエル }フタルイミド（ィ匕合物 11) [0116] (E) -3-Amino-4- (4-carboxyphenyl) -6- {2- [4- (4-methylbiperazine-1-ylcarbonyl) phenyl] bier} phthalimide (compound 11 )

工程 1 Process 1

実施例 4の工程 1に準じて、 3-ァミノ- 4-ョード -6-ブロモフタルイミド（100 mg, 0.273 mmol)を THF (7 mL)に溶解し、 4_カルボキシフエニルボラン酸（91.0 mg, 0.546 mmol )、テトラキス (トリフエニルホスフィン)パラジウム（25.2 mg, 0.0218 mmol)及び CuTC (1 04 mg, 0.546 mmol)で処理した後、分取薄層クロマトグラフィー（クロ口ホルム/ァセト二トリル =4/1)で精製し、 3-ァミノ- 4-(4-カルボキシフエニル) -6-ブロモフタルイミド（5 5.9 mg,収率 57%)を得た。 According to Step 1 of Example 4, 3-amino-4-iodo-6-bromophthalimide (100 mg, 0.273 mmol) was dissolved in THF (7 mL) and 4_carboxyphenylboranoic acid (91.0 mg, 0.546 mmol), tetrakis (triphenylphosphine) palladium (25.2 mg, 0.0218 mmol) and CuTC (104 mg, 0.546 mmol), followed by preparative thin layer chromatography (black mouth form / aceto nitrile = 4 / Purification was performed in 1) to obtain 3-amino-4- (4-carboxyphenyl) -6-bromophthalimide (5 5.9 mg, yield 57%).

APCI-MS m/z: 359 [M_H]— Ή-NMR (DMSO-d ) δ ( pm): 6.19 (s, 2H), 7.54 (s, 1H)， 7.59 (d, J = 8.1 Hz, 2H)， 8.APCI-MS m / z: 359 [M_H] — NMR-NMR (DMSO-d) δ (pm): 6.19 (s, 2H), 7.54 (s, 1H), 7.59 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 8.

04 (d, J = 8.4 Hz, 2H)， 11.26 (s, 1H). 04 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 11.26 (s, 1H).

工程 2 Process 2

実施例 1の工程 4に準じて、 3-ァミノ- 4-(4-カルボキシフエ二ル)- 6 -ブロモフタルイミド（50.1 mg, 0.139 mmol)をァセトニトリル（10 mL)に溶解し、 4-メチル _1_(4 -ビュルべンゾィル)ピぺラジン（80.0 mg, 0.348 mmol)、酢酸パラジウム（3.7 mg, 0.017 mmol)、トリ (o-トリル)ホスフィン（10.2 mg, 0.0334 mmol)及びトリェチルァミン（0.388 mL, 2.78 mmol)で処理した後、分取薄層クロマトグラフィー（クロ口ホルム/メタノール = 8/1、次いでクロ口ホルム/メタノール/酢酸 = 8/1/0.1)で精製し、化合物 11 (9.7 mg,収率 14% )を得た。 According to Step 4 of Example 1, 3-amino-4- (4-carboxyphenyl) -6-bromophthalimide (50.1 mg, 0.139 mmol) was dissolved in acetonitrile (10 mL). Methyl _1_ (4-Bulbenzoyl) piperazine (80.0 mg, 0.348 mmol), palladium acetate (3.7 mg, 0.017 mmol), tri (o-tolyl) phosphine (10.2 mg, 0.0334 mmol) and triethylamine (0.388 mL, 2.78 mmol), and purified by preparative thin-layer chromatography (black mouth form / methanol = 8/1, then black mouth form / methanol / acetic acid = 8/1 / 0.1) to give compound 11 (9.7 mg Yield 14%).

APCI-MS m/z: 511 [M+H]⁺ APCI-MS m / z: 511 [M + H] ⁺

^JH-NMR (DMSO-d ) δ (ppm): 2.18 (s， 3H)， 2.31 (br s， 4H), 3.50 (br s， 4H), 6.18 (s, ^J H-NMR (DMSO-d) δ (ppm): 2.18 (s, 3H), 2.31 (br s, 4H), 3.50 (br s, 4H), 6.18 (s,

2H)， 7.31-7.59 (m, 7H)， 7.89 (s, 1H), 8.04 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 8.11 (d, J = 16.6 Hz ， 1H). 2H), 7.31-7.59 (m, 7H), 7.89 (s, 1H), 8.04 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 8.11 (d, J = 16.6 Hz, 1H).

実施例 12 Example 12

(E)-3-ァミノ- 4-(3，5 -ジクロロフヱ二ル)- 6_{2_[4-(4-メチルピペラジン- 1-ィルカルボ二ノレ)フエニル]ビュル }フタルイミド（ィ匕合物 12) (E) -3-Amino-4- (3,5-dichlorophenyl) -6_ {2_ [4- (4-methylpiperazine-1-ylcarbonyl) phenyl] bule} phthalimide (compound 12)

工程 1 Process 1

実施例 4の工程 1に準じて、 3-ァミノ- 4-ョード -6-ブロモフタルイミド（100 mg, 0.273 mmol)を THF (7 mL)に溶解し、 3,5-ジクロロフェニルボラン酸（104 mg, 0.546 mmol) 、テトラキス (トリフエニルホスフィン)パラジウム（25.2 mg, 0.0218 mmol)及び CuTC (10 4 mg, 0.546 mmol)で処理した後、分取薄層クロマトグラフィー（クロ口ホルム/ァセトニトリル = 100/1、次いでクロ口ホルム/アセトン = 50/1)で精製し、 3 -ァミノ-⁴ -(3,5 -ジクロロフヱニル) _6_ブロモフタルイミド（27.2 mg,収率 26%)及び 3 -ァミノ -4,6 -ジ (3，5_ジクロロフエニル)フタルイミド（20.7 mg,収率 17%)を得た。 According to Step 1 of Example 4, 3-amino-4-iodo-6-bromophthalimide (100 mg, 0.273 mmol) was dissolved in THF (7 mL), and 3,5-dichlorophenylboranoic acid (104 mg, 0.546 mmol), tetrakis (triphenylphosphine) palladium (25.2 mg, 0.0218 mmol) and CuTC (10 4 mg, 0.546 mmol), followed by preparative thin layer chromatography (black mouth form / acetonitol = 100/1 , then purified by black port Holm / acetone = 50/1), 3 - Amino - ⁴ - (3,5 - dichlorobenzoyl Rorofuweniru) _6_ bromophthalimide (27.2 mg, 26% yield) and 3 - Amino -4, 6-di (3,5_dichlorophenyl) phthalimide (20.7 mg, 17% yield) was obtained.

3-ァミノ- 4-(3，5-ジクロロフヱニル) -6-ブロモフタルイミド 3-Amino-4- (3,5-dichlorophenyl) -6-bromophthalimide

APCI-MS m/z: 385 [M— H]— APCI-MS m / z: 385 [M— H] —

3-ァミノ- 4,6-ジ (3, 5-ジクロロフエニル)フタルイミド APCI-MS m/z: 449 [M— H]— 3-Amino-4,6-di (3,5-dichlorophenyl) phthalimide APCI-MS m / z: 449 [M— H] —

'H-NMR (DMSO-d ) δ (ppm): 6.39 (s, 2H), 7.41 (s, 1H), 7.56—7.59 (m, 3H), 7.67—7. 'H-NMR (DMSO-d) δ (ppm): 6.39 (s, 2H), 7.41 (s, 1H), 7.56-7.59 (m, 3H), 7.67-7.

68 (m, 3H), 11.14 (s, 1H). 68 (m, 3H), 11.14 (s, 1H).

工程 2 Process 2

実施例 1の工程 4に準じて、 3-ァミノ- 4-(3，5 -ジクロ口フエニル) _6_ブロモフタルイミド (24.0 mg, 0.0622 mmol)をァセトニトリル（1.92 mL)に溶解し、 4-メチル -1_(4_ビュルベンゾィル)ピぺラジン（36.0 mg, 0.156 mmol)、酢酸パラジウム（2.2 mg, 0.010 mmol) 、トリ (o-トリル)ホスフィン（6.0 mg, 0.020 mmol)及びトリェチルァミン（0.087 mL, 0.62 mmol)で処理した後、分取薄層クロマトグラフィー（クロ口ホルム/メタノール = 12/1)で精製し、化合物 12 (9.2 mg,収率 28%)を得た。 According to Step 1 of Example 1, 3-amino-4- (3,5-dichlorophenyl) _6_bromophthalimide (24.0 mg, 0.0622 mmol) was dissolved in acetonitrile (1.92 mL) and 4-methyl- 1_ (4_Buylbenzoyl) piperazine (36.0 mg, 0.156 mmol), palladium acetate (2.2 mg, 0.010 mmol), tri (o-tolyl) phosphine (6.0 mg, 0.020 mmol) and triethylamine (0.087 mL, 0.62 mmol) ), And purified by preparative thin-layer chromatography (chloroform / methanol = 12/1) to obtain Compound 12 (9.2 mg, yield 28%).

APCI-MS m/z: 535 [M+H]⁺ APCI-MS m / z: 535 [M + H] ⁺

^JH-NMR (CDC1 ) δ (ppm): 2.36 (s， 3H), 2.50 (br s, 4H), 3.73 (br s, 2H), 3.75 (br s, ^J H-NMR (CDC1) δ (ppm): 2.36 (s, 3H), 2.50 (br s, 4H), 3.73 (br s, 2H), 3.75 (br s,

2H)， 5.56 (s, 2H), 7.15 (d, J = 16.5 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 1.8 Hz, 2H), 7.44 (d, J= 8. 3 Hz, 2H), 7.50 (dd, J = 1.8, 2.0 Hz, 1H)， 7.61 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.73 (s, 1H), 8. 19 (d, J = 16.5 Hz, 1H)， 8.25 (br s, 1H). 2H), 5.56 (s, 2H), 7.15 (d, J = 16.5 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 1.8 Hz, 2H), 7.44 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.50 ( dd, J = 1.8, 2.0 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.73 (s, 1H), 8.19 (d, J = 16.5 Hz, 1H), 8.25 (br s, 1H).

実施例 13 Example 13

(E)-3-ァミノ- 4-{4-[4_(tert-ブトキシカルボニル)ピペラジン- 1 -ィルカルボニル]フエ二ノレト 6-{2-[4_(4-メチルピペラジン _1 -ィルカルボニル)フヱニル]ビュル }フタルイミド（ィ匕合物 13) (E) -3-Amino-4- {4- [4_ (tert-butoxycarbonyl) piperazine-1-ylcarbonyl] phenol 6- {2- [4_ (4-methylpiperazine_1-ylcarbonyl) phenyl] bule} Phthalimide (Compound 13)

工程 1 Process 1

実施例 4の工程 1に準じて、 3-ァミノ- 4-ョード -6-ブロモフタルイミド（300 mg, 0.818 mmol)を THF (14 mL)に溶解し、 4-カルボキシフエニルボラン酸（182 mg, 1.64 mmol) 、テトラキス (トリフエニルホスフィン)パラジウム（75.6 mg, 0.0982 mmol)及び CuTC (20 8 mg, 1.64 mmol)で処理した後、クロ口ホルムでのスラリー及び分取薄層クロマトグラフィー（クロ口ホルム/メタノール/酢酸 = 8/1/0.1)で精製し、 3-ァミノ- 4-(4-カルボキシフエニル) -6-ブロモフタルイミド及び 3-ァミノ- 4,6-ジ (4-カルボキシフエニル)フタルイミドの混合物（277 mg)を得た。 According to Step 1 of Example 4, 3-amino-4-iodo-6-bromophthalimide (300 mg, 0.818 mmol) was dissolved in THF (14 mL) and 4-carboxyphenylboranoic acid (182 mg, 1.64 mmol), tetrakis (triphenylphosphine) palladium (75.6 mg, 0.0982 mmol) and CuTC (20 8 mg, 1.64 mmol), followed by slurry and preparative thin layer chromatography in black mouth form (black mouth). (Form / methanol / acetic acid = 8/1 / 0.1) and purified 3-amino-4- (4-carboxyphenyl) -6-bromophthalimide and 3-amino-4-6-di (4-carboxyphenyl) A mixture of phthalimide (277 mg) was obtained.

工程 2 3-ァミノ- 4-(4-カルボキシフエニル) -6-ブロモフタルイミド及び 3-ァミノ- 4,6-ジ (4-力ルボキシフエニル)フタルイミドの混合物（183 mg, 0.541 mmol)を DMF (5.5 mL)に溶解し、氷冷下、 EDCI (389 mg, 2.16 mmol)及び HOBT' l水和物（78.0 g, 0.541 mmol) を加え、同温度で 5分間撹拌した。次いで、 tert-ブチル _1 -ピペラジンカルボキシレート（472 mg, 2.54 mmol)を加え、室温で 13時間撹拌した。反応混合物に水を加えて酢酸ェチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残渣を分取薄層クロマトグラフィー（クロ口ホルム/アセトン = 8/1)で精製し、 3-ァミノ- 4-{4-[4_(tert-ブトキシカルボニル)ピぺラジン- 1-ィルカルボニル]フヱニル}-6_ブロモフタルイミド（131 mg,収率 46%)及び 3_ァミノ- 4,6-ジ {[4_(t ert -ブトキシカルボ二ノレ)ピペラジン- 1-ィルカルボ二ノレ]フエ二ノレ }フタルイミド（36.0 mg ，収率 9%)を得た。 Process 2 Mixture of 3-amino-4- (4-carboxyphenyl) -6-bromophthalimide and 3-amino-4,6-di (4-force ruboxyphenyl) phthalimide (183 mg, 0.541 mmol) in DMF (5.5 mL) Then, EDCI (389 mg, 2.16 mmol) and HOBT ′ l hydrate (78.0 g, 0.541 mmol) were added under ice cooling, and the mixture was stirred at the same temperature for 5 minutes. Subsequently, tert-butyl_1-piperazinecarboxylate (472 mg, 2.54 mmol) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 13 hours. Water was added to the reaction mixture and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine and dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was purified by preparative thin layer chromatography (chloroform / acetone = 8/1), and 3-amino-4- {4- [4_ (tert-butoxycarbonyl) pipe Razin-1-ylcarbonyl] phenyl} -6_bromophthalimide (131 mg, 46% yield) and 3_amino-4,6-di {[4_ (tert-butoxycarboninole) piperazine-1-ylcarb Ninole] Pheninole} phthalimide (36.0 mg, 9% yield) was obtained.

3-ァミノ- 4-{4-[4_(tert_ブトキシカルボニル)ピぺラジン- 1-ィルカルボニル]フエ二ル 6-ブロモフタルイミド 3-Amino-4- {4- [4_ (tert_butoxycarbonyl) piperazine-1-ylcarbonyl] phenyl 6-bromophthalimide

APCI-MS m/z: 527 [M— H]— APCI-MS m / z: 527 [M— H] —

'H-NMR (CDCl ) δ (ppm): 1.48 (s, 9H), 3.49—3.77 (m, 8H), 5.51 (s, 2H), 7.47 (s, 1 'H-NMR (CDCl) δ (ppm): 1.48 (s, 9H), 3.49—3.77 (m, 8H), 5.51 (s, 2H), 7.47 (s, 1

3 Three

H)， 7.50 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.56 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.95 (br s, 1H). H), 7.50 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.56 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.95 (br s, 1H).

3-ァミノ- 4,6-ジ {[4-(tert-ブトキシカルボニル)ピぺラジン- 1-ィルカルボニル]フエニル 3-amino-4,6-di {[4- (tert-butoxycarbonyl) piperazine-1-ylcarbonyl] phenyl

}フタ/レイミド } Lid / Reimide

APCI-MS m/z: 737 [M— H]— APCI-MS m / z: 737 [M— H] —

'H-NMR (CDCl ) δ (ppm): 1.47 (s, 18H), 3.39—3.72 (m， 16H), 5.59 (s, 2H), 7.33 (s, 'H-NMR (CDCl) δ (ppm): 1.47 (s, 18H), 3.39—3.72 (m, 16H), 5.59 (s, 2H), 7.33 (s,

3 Three

1H)， 7.44-7.61 (m, 8H)， 8.12 (br s, 1H). 1H), 7.44-7.61 (m, 8H), 8.12 (br s, 1H).

工程 3 Process 3

実施例 1の工程 4に準じて、 3-ァミノ- 4-{4-[4- (tert-ブトキシカルボニル)ピペラジン- 1-ィルカルボ二ノレ]フエ二ノレ }_6-ブロモフタルイミド（107 mg, 0.203 mmol)をァセトニトリル（17 mL)に溶解し、 4_メチル _1_(4 -ビュルべンゾィル)ピぺラジン（117 mg, 0.508 mmol)、酢酸パラジウム（5.4 mg, 0.024 mmol)、トリ (o-トリル)ホスフィン（14.8 mg, 0.04 87 mmol)及びトリェチルァミン（0.566 mL, 4.06 mmol)で処理した後、分取薄層クロマトグラフィー（クロ口ホルム/ァセトニトリル = 3/1— 1/1、次いでクロ口ホルム/メタノール = 12/1)で精製し、化合物 13 (92.7 mg，収率 67%)を得た。 According to Step 4 of Example 1, 3-amino-4- {4- [4- (tert-butoxycarbonyl) piperazine-1-ylcarbonylino] phenenole} _6-bromophthalimide (107 mg, 0.203 mmol ) In acetonitrile (17 mL), 4_methyl _1_ (4-Bulbenzoyl) piperazine (117 mg, 0.508 mmol), palladium acetate (5.4 mg, 0.024 mmol), tri (o-tolyl) After treatment with phosphine (14.8 mg, 0.04 87 mmol) and triethylamine (0.566 mL, 4.06 mmol), preparative thin layer chromatography (black mouth form / acetonitrile = 3 / 1— 1/1, then black mouth form / methanol = 12/1) to obtain Compound 13 (92.7 mg, 67% yield).

APCI-MS m/z: 679 [M+H]⁺ APCI-MS m / z: 679 [M + H] ⁺

H-NMR (CDCl ) δ (ppm): 1.50 (s, 9H), 2.35 (s, 3H)， 2.47 (br s, 4H)， 3.53—3.79 (m， H-NMR (CDCl) δ (ppm): 1.50 (s, 9H), 2.35 (s, 3H), 2.47 (br s, 4H), 3.53–3.79 (m,

12H), 5.58 (s， 2H), 7.12 (d, J = 16.5 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.53-7.62 ( m, 6H), 7.75 (s, 1H)， 8.20 (d， J = 16.5 Hz, 1H)， 8.69 (br s, 1H). 12H), 5.58 (s, 2H), 7.12 (d, J = 16.5 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.53-7.62 (m, 6H), 7.75 (s, 1H), 8.20 (d, J = 16.5 Hz, 1H), 8.69 (br s, 1H).

実施例 14 Example 14

[0120] (E)-3-ァミノ- 4-{4-[4-ピぺラジン- 1-ィルカルボニル]フエ二ル}-6-{2-[4-(4-メチルビペラジン- 1-ィルカルボニル)フエニル]ビニル }フタルイミド（ィ匕合物 14) [0120] (E) -3-Amino-4- {4- [4-piperazine-1-ylcarbonyl] phenyl} -6- {2- [4- (4-methylbiperazine-1-ylcarbonyl) [Phenyl] vinyl} phthalimide (compound 14)

化合物 13 (77.0 mg， 0.113 mmol)をメタノーノレ（3.1 mL)に溶解し、 10%塩化水素一メタノール溶液（1.5 mL)をカ卩え、 60 °Cで 5時間攪拌した。反応混合物を減圧下、濃縮した後、ジクロロメタン（3 mL)及びトリフルォロ酢酸（1 mL)をカ卩え、 18時間撹拌した。次に、減圧下溶媒を留去し、残渣を分取薄層クロマトグラフィー（クロ口ホルム/メタノール /7 mol/Lアンモニアメタノール溶液 = 12/0.5/0.5)で精製し、化合物 14 (23.3 mg,収率 36%)を得た。 Compound 13 (77.0 mg, 0.113 mmol) was dissolved in methanol (3.1 mL), 10% hydrogen chloride monoethanol solution (1.5 mL) was added, and the mixture was stirred at 60 ° C for 5 hr. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, dichloromethane (3 mL) and trifluoroacetic acid (1 mL) were added, and the mixture was stirred for 18 hr. Next, the solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was purified by preparative thin layer chromatography (chloroform / methanol / 7 mol / L ammonia methanol solution = 12 / 0.5 / 0.5) to obtain compound 14 (23.3 mg, yield 36%).

融点： 198-201 °C Melting point: 198-201 ° C

APCI-MS m/z: 579 [M+H]⁺ APCI-MS m / z: 579 [M + H] ⁺

'H-NMR (DMSO-d ) δ (ppm): 2.18 (s， 3H)， 2.30 (br s， 4H), 2.70 (br s， 4H), 3.54 (br s， 8H), 6.24 (s， 2H)， 7.39 (d， J = 8.4 Hz, 2H)， 7.45 (d， J = 16.9 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 8.2 Hz, 2H)， 7.57 (d， J = 8.6 Hz, 4H), 7.89 (s, 1H)， 8.11 (d， J = 16.6 Hz, 1H)， 8.3 0 (s， 1H), 11.02 (br s， 1H). 'H-NMR (DMSO-d) δ (ppm): 2.18 (s, 3H), 2.30 (br s, 4H), 2.70 (br s, 4H), 3.54 (br s, 8H), 6.24 (s, 2H ), 7.39 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.45 (d, J = 16.9 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.57 (d, J = 8.6 Hz, 4H), 7.89 (s, 1H), 8.11 (d, J = 16.6 Hz, 1H), 8.3 0 (s, 1H), 11.02 (br s, 1H).

実施例 15 Example 15

[0121] (E)-3-ァミノ- 4-ァセチル -6-{2-[4-(4-メチルビペラジン- 1-ィルカルボニル)フエニル] ビュル }フタルイミド（化合物 15) [0121] (E) -3-Amino-4-acetyl-6- {2- [4- (4-methylbiperazine-1-ylcarbonyl) phenyl] bur} phthalimide (compound 15)

工程 1 Process 1

3-ァミノ- 4-ョード -6-ブロモフタルイミド（100 mg, 0.273 mmol)をトルエン（5 mL)に溶解し、トリブチル (1-エトキシビニル)スズ（0.111 mL, 0.328 mmol)及びビス (トリフエ二ルホスフィン)ジクロロパラジウム（15.3 mg, 0.0218 mmol)を加え、アルゴン雰囲気下、 70。Cで 3.5時間攪拌した。トリブチル (1-エトキシビュル)スズ（0.055 mL, 0.16 mmol) 及びビス (トリフエニルホスフィン)ジクロロパラジウム（3.8 mg, 0.0055 mmol)を追カロし、同温度で、さらに 3時間撹拌した。反応液に 10%フッ化アンモニゥム水溶液を加えて酢酸ェチルで抽出した後、有機層に 1 mol/L塩酸をカ卩え、室温で 30分間撹拌した。再び、酢酸ェチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残渣をクロ口ホルム/メタノール (9/1)でスラリー精製し、 3-ァミノ- 4-ァセチル -6-ブロモフタルイミド（42.9 mg,収率 56%)を得た。 3-Amino-4-iodo-6-bromophthalimide (100 mg, 0.273 mmol) is dissolved in toluene (5 mL) and tributyl (1-ethoxyvinyl) tin (0.111 mL, 0.328 mmol) and bis (triphenyl) are dissolved. Add phosphine) dichloropalladium (15.3 mg, 0.0218 mmol), 70 under argon atmosphere. Stir at C for 3.5 hours. Tributyl (1-ethoxybutyl) tin (0.055 mL, 0.16 mmol) And bis (triphenylphosphine) dichloropalladium (3.8 mg, 0.0055 mmol) were added, and the mixture was further stirred at the same temperature for 3 hours. After adding 10% ammonium fluoride aqueous solution to the reaction solution and extracting with ethyl acetate, 1 mol / L hydrochloric acid was added to the organic layer and stirred at room temperature for 30 minutes. The mixture was extracted again with ethyl acetate, and the organic layer was washed with saturated brine and dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was purified by slurry using chloroform / methanol (9/1) to obtain 3-amino-4-acetyl-6-bromophthalimide (42.9 mg, yield 56%).

APCI-MS m/z: 283 [M+H]⁺ APCI-MS m / z: 283 [M + H] ⁺

'H-NMR (DMSO-d ) δ (ppm): 2.62 (s， 3H)， 7.61 (br s， 2H)， 8.26 (s, 1H)， 11.37 (s， 1 'H-NMR (DMSO-d) δ (ppm): 2.62 (s, 3H), 7.61 (br s, 2H), 8.26 (s, 1H), 11.37 (s, 1

H) . H).

工程 2 Process 2

実施例 1の工程 4に準じて、 3-ァミノ- 4-ァセチル -6-ブロモフタルイミド（39.9 mg, 0.1 41 mmol)をァセトニトリル（3.2 mL)に溶解し、 4_メチル _1_(4 -ビュルべンゾィル)ピぺラジン（81 mg, 0.35 mmol)、酢酸パラジウム（2.5 mg, 0.011 mmol)、トリ (o-トリル)ホスフィン（6.9 mg, 0.023 mmol)及びトリェチルァミン（0.197 mし， 1.41 mmol)で処理した後、クロ口ホルム/メタノール（9/1)でスラリー精製し、化合物 15 (44.7 mg,収率 73%)を得た。 According to Step 4 of Example 1, 3-amino-4-acetyl-6-bromophthalimide (39.9 mg, 0.1 41 mmol) was dissolved in acetonitrile (3.2 mL), and 4_methyl_1_ (4-bulbenzoyl) was dissolved. ) Treated with piperazine (81 mg, 0.35 mmol), palladium acetate (2.5 mg, 0.011 mmol), tri (o-tolyl) phosphine (6.9 mg, 0.023 mmol) and triethylamine (0.197 m, 1.41 mmol) Then, slurry purification was performed using black mouth form / methanol (9/1) to obtain Compound 15 (44.7 mg, yield 73%).

ESI-MS m/z: 433 [M+H]⁺ ESI-MS m / z: 433 [M + H] ⁺

^JH-NMR (DMSO-d ) δ (ppm): 2.19 (s, 3H)， 2.31 (br s, 4H)， 2.73 (s, 3H)， 3.48 (br s, ^J H-NMR (DMSO-d) δ (ppm): 2.19 (s, 3H), 2.31 (br s, 4H), 2.73 (s, 3H), 3.48 (br s,

4H), 7.43 (d, J = 8.2 Hz, 2H)， 7.53 (d, J = 16.6 Hz, 1H)， 7.61 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7 .70 (br s, 2H), 8.05 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 8.60 (s, 1H), 11.25 (s, 1H). 4H), 7.43 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.53 (d, J = 16.6 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.70 (br s, 2H), 8.05 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 8.60 (s, 1H), 11.25 (s, 1H).

実施例 16 Example 16

(E)-3-ァミノ- 4- (ピリジン- 3-ィル) -6-{2-[4-(4-メチルピペラジン _1 -ィルカルボニル)フヱニル]ビュル }フタルイミド（化合物 16) (E) -3-Amino-4- (pyridin-3-yl) -6- {2- [4- (4-methylpiperazine_1-ylcarbonyl) phenyl] butyl} phthalimide (Compound 16)

工程 1 Process 1

実施例 4の工程 1に準じて、 3-ァミノ- 4-ョード -6-ブロモフタルイミド（200 mg, 0.545 mmol)を THF (14 mL)に溶解し、ジェチル (ピリジン- 3_ィル)ボラン（160 mg, 1.09 mmo According to Step 1 of Example 4, 3-amino-4-iodo-6-bromophthalimide (200 mg, 0.545 mmol) was dissolved in THF (14 mL), and jetyl (pyridine-3_yl) borane ( 160 mg, 1.09 mmo

I)、テトラキス (トリフエニルホスフィン)パラジウム（50.4 mg, 0.0436 mmol)及び CuTC (2 08 mg, 1.09 mmol)で処理した後、分取薄層クロマトグラフィー（クロ口ホルム/ァセトニトリル = 6/1)で精製し、 3-ァミノ- 4- (ピリジン- 3-ィル) -6-ブロモフタルイミド（104 mg, 収率 60%)を得た。 I), tetrakis (triphenylphosphine) palladium (50.4 mg, 0.0436 mmol) and CuTC (2 08 mg, 1.09 mmol), followed by preparative thin layer chromatography (black mouth form / acetoni The product was purified by tolyl = 6/1) to obtain 3-amino-4- (pyridine-3-yl) -6-bromophthalimide (104 mg, yield 60%).

APCI-MS m/z: 316 [M— H]— APCI-MS m / z: 316 [M— H] —

'H-NMR (DMSO-d ) δ (ppm): 6.25 (s， 2H)， 7.52 (s, 1H)， 7.52 (dd， J = 5.6, 7.2 Hz, 1 'H-NMR (DMSO-d) δ (ppm): 6.25 (s, 2H), 7.52 (s, 1H), 7.52 (dd, J = 5.6, 7.2 Hz, 1

6 6

H)， 7.89 (ddd, J = 2.0, 2.0, 7.9 Hz, 1H), 8.64 (d, J = 2.6 Hz, 2H), 11.26 (s， 1H). 工程 2 H), 7.89 (ddd, J = 2.0, 2.0, 7.9 Hz, 1H), 8.64 (d, J = 2.6 Hz, 2H), 11.26 (s, 1H).

実施例 1の工程 4に準じて、 3-ァミノ- 4- (ピリジン- 3-ィル) -6-ブロモフタルイミド（54. 7 mg, 0.172 mmol)をァセトニトリル（4.4 mL)に溶解し、 4-メチル -1_(4_ビュルべンゾィル)ピぺラジン（99 mg, 0.43 mmol)、酢酸パラジウム（3.1 mg, 0.014 mmol)、トリ (o_トリル)ホスフィン（8.4 mg, 0.028 mmol)及びトリェチルァミン（0.240 mL, 1.72 mmol)を加え、還流下 13時間撹拌した。次に、 DMF (4.4 mL)、酢酸パラジウム（1.6 mg, 0.006 9 mmol) ,トリ (ο_トリル)ホスフィン（4.2 mg, 0.014 mmol)及びトリェチルァミン（0.240 m L, 1.72 mmol)を追加し、さらに、 5時間撹拌した。分取薄層クロマトグラフィー（クロ口ホルム/メタノール =8/1、次いで酢酸ェチル /メタノール/トリェチルァミン = 30/1/0.2 15/1/0.2)で精製し、化合物 16 (18.0 mg,収率 22%)を得た。 According to Step 4 of Example 1, 3-amino-4- (pyridin-3-yl) -6-bromophthalimide (54.7 mg, 0.172 mmol) was dissolved in acetonitrile (4.4 mL). Methyl-1_ (4_Burbenzoyl) piperazine (99 mg, 0.43 mmol), palladium acetate (3.1 mg, 0.014 mmol), tri (o_tolyl) phosphine (8.4 mg, 0.028 mmol) and Triethylamine (0.240 mL, 1.72 mmol) was added and stirred under reflux for 13 hours. Next, DMF (4.4 mL), palladium acetate (1.6 mg, 0.006 9 mmol), tri (ο_tolyl) phosphine (4.2 mg, 0.014 mmol) and triethylamine (0.240 mL, 1.72 mmol) were added. Stir for 5 hours. Purification by preparative thin-layer chromatography (black mouth form / methanol = 8/1, then ethyl acetate / methanol / triethylamine = 30/1 / 0.2 15/1 / 0.2) gave Compound 16 (18.0 mg, yield 22% )

APCI-MS m/z: 466 [M— H]— APCI-MS m / z: 466 [M— H] —

'H-NMR (DMSO-d ) δ (ppm): 2.20 (s, 3H)， 2.32 (br s, 4H)， 3.42 (br s, 4H), 6.30 (s, 'H-NMR (DMSO-d) δ (ppm): 2.20 (s, 3H), 2.32 (br s, 4H), 3.42 (br s, 4H), 6.30 (s,

6 6

2H)， 7.28-7.58 (m, 6H)， 7.94 (m, 2H), 8.11 (d, J = 16.6 Hz, 1H)， 8.66—8.70 (m, 2H) ， 11.13 (s, 1H). 2H), 7.28-7.58 (m, 6H), 7.94 (m, 2H), 8.11 (d, J = 16.6 Hz, 1H), 8.66—8.70 (m, 2H), 11.13 (s, 1H).

実施例 17 Example 17

(E)-3-ァミノ- 4- (チォフェン- 2-ィル) -6-{2-[4_(4-メチルピペラジン _1 -ィルカルボ二ル)フエニル]ビュル }フタルイミド（ィ匕合物 17) (E) -3-Amino-4- (thiophen-2-yl) -6- {2- [4_ (4-methylpiperazine_1-ylcarbonyl) phenyl] bulle} phthalimide (compound 17)

工程 1 Process 1

3-ァミノ- 4-ョード -6-ブロモフタルイミド（100 mg, 0.273 mmol)を THF (5 mL)に溶解し、 2- (トリブチルスタニル)チォフェン（0.173 mL, 0.546 mmol)及びビス (トリフエニルホスフイン)ジクロロパラジウム（15 mg, 0.022 mmol)を加え、アルゴン雰囲気下、還流下で 12.5時間攪拌した。反応混合物に 10%フッ化アンモニム水溶液を加えて酢酸ェチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残渣をへキサンでスラリー精製した後、分取薄層クロマトグラフィー（クロ口ホルム/ァセトニトリル = 30/1)で精製し、 3-ァミノ- 4- (チォフェン- 2-ィル) -6-ブロモフタルイミド（77 mg,収率 87%)を得た。 3-Amino-4-iodo-6-bromophthalimide (100 mg, 0.273 mmol) is dissolved in THF (5 mL) and 2- (tributylstannyl) thiophene (0.173 mL, 0.546 mmol) and bis (triphenylphosphine) are dissolved. Dichloropalladium (15 mg, 0.022 mmol) was added, and the mixture was stirred for 12.5 hours under reflux in an argon atmosphere. A 10% aqueous ammonium fluoride solution was added to the reaction mixture and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine and dried over sodium sulfate. Solvent under reduced pressure The residue was purified by slurry with hexane and purified by preparative thin layer chromatography (chloroform / acetonitrile = 30/1) to give 3-amino-4- (thiophen-2-yl). -6-Bromophthalimide (77 mg, yield 87%) was obtained.

APCI-MS m/z: 321 [M_H]— APCI-MS m / z: 321 [M_H] —

'H-NMR (DMSO-d ) δ (ppm): 6.31 (s， 2H)， 7.23 (dd， J = 3.6, 5.3 Hz, 1H), 7.43 (dd, 'H-NMR (DMSO-d) δ (ppm): 6.31 (s, 2H), 7.23 (dd, J = 3.6, 5.3 Hz, 1H), 7.43 (dd,

6 6

J = 1.2, 3.6 Hz, 1H)， 7.59 (s， 1H), 7.75 (dd, J = 1.2, 5.1 Hz, 1H)， 11.26 (s， 1H). 工程 2 J = 1.2, 3.6 Hz, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.75 (dd, J = 1.2, 5.1 Hz, 1H), 11.26 (s, 1H).

実施例 1の工程 4に準じて、 3-ァミノ- 4- (チォフェン- 2-ィル) -6-ブロモフタルイミド（4 4.7 mg, 0.138 mmol)をァセトニトリル（3.6 mL)に溶解し、 4-メチル -1_(4_ビュルベンゾィル)ピぺラジン（79.0 mg, 0.352 mmol)、酢酸パラジウム（2.5 mg, 0.011 mmol)、トリ (0-トリル)ホスフィン（6.7 mg, 0.022 mmol)及びトリェチルァミン（0.192 mL, 1.38 mmol )で処理した後、分取薄層クロマトグラフィー（クロ口ホルム/メタノール = 12/1)で精製し、化合物 17 (47.6 mg,収率 73%)を得た。 According to Step 1 of Example 1, 3-amino-4- (thiophen-2-yl) -6-bromophthalimide (4 4.7 mg, 0.138 mmol) was dissolved in acetonitrile (3.6 mL) and 4-methyl -1_ (4_Burben zoyl) piperazine (79.0 mg, 0.352 mmol), palladium acetate (2.5 mg, 0.011 mmol), tri (0-tolyl) phosphine (6.7 mg, 0.022 mmol) and triethylamine (0.192 mL, 1.38 After treatment with mmol), the product was purified by preparative thin-layer chromatography (chloroform / methanol = 12/1) to obtain Compound 17 (47.6 mg, yield 73%).

ESI-MS m/z: 473 [M+H]⁺ ESI-MS m / z: 473 [M + H] ⁺

^JH-NMR (DMSO-d ) δ (ppm): 2.19 (s, 3H)， 2.30 (br s, 4H)， 3.50 (br s, 4H), 6.34 (s, ^J H-NMR (DMSO-d) δ (ppm): 2.19 (s, 3H), 2.30 (br s, 4H), 3.50 (br s, 4H), 6.34 (s,

6 6

2H)， 7.26 (dd, J = 3.6, 5.1 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.42—7.48 (m, 2H), 7. 59 (d, J = 8.2 Hz, 2H)， 7.76 (dd, J = 1.2, 5.1 Hz, 1H), 7.98 (s, 1H)， 8.08 (d, J= 16.6 Hz, 1H), 11.14 (s, 1H). 2H), 7.26 (dd, J = 3.6, 5.1 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.42—7.48 (m, 2H), 7.59 (d, J = 8.2 Hz, 2H ), 7.76 (dd, J = 1.2, 5.1 Hz, 1H), 7.98 (s, 1H), 8.08 (d, J = 16.6 Hz, 1H), 11.14 (s, 1H).

実施例 18 Example 18

(E)-3-ァミノ- 4- (フラン- 2-ィル) -6-{2-[4_(4 -メチルビペラジン _1 -ィルカルボニル)フヱニル]ビュル }フタルイミド（化合物 18) (E) -3-Amino-4- (furan-2-yl) -6- {2- [4_ (4-methylbiperazine_1-ylcarbonyl) phenyl] bule} phthalimide (compound 18)

工程 1 Process 1

実施例 17の工程 1に準じて、 3-ァミノ- 4-ョード _6_ブロモフタルイミド（100 mg, 0.273 mmol)を THF (5 mL)に溶解し、 2- (トリブチルスタニル)フラン（0.129 mL, 0.410 mmol )及びビス (トリフエニルホスフィン)ジクロロパラジウム（15 mg, 0.022 mmol)で処理した後、分取薄層クロマトグラフィー（クロ口ホルム/ァセトニトリル = 50/1— 40/1)で精製し、 3-ァミノ- 4- (フラン- 2-ィル) -6-ブロモフタルイミド（44 mg,収率 52%)を得た。 According to Step 1 of Example 17, 3-amino-4-iodo_6_bromophthalimide (100 mg, 0.273 mmol) was dissolved in THF (5 mL) and 2- (tributylstannyl) furan (0.129 mL, 0.410 mmol) and bis (triphenylphosphine) dichloropalladium (15 mg, 0.022 mmol), followed by purification by preparative thin layer chromatography (black mouth form / acetonitrile = 50 / 1—40 / 1), 3 -Amino-4- (furan-2-yl) -6-bromophthalimide (44 mg, yield 52%) was obtained.

APCI-MS m/z: 305 [M— H]— Ή-NMR (DMSO-d ) δ ( pm): 6.56 (s, 2H), 6.73 (m， 1H), 7.16 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 7APCI-MS m / z: 305 [M— H] — Ή-NMR (DMSO-d) δ (pm): 6.56 (s, 2H), 6.73 (m, 1H), 7.16 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 7

.89 (br s, 2H), 11.27 (s, 1H). .89 (br s, 2H), 11.27 (s, 1H).

工程 2 Process 2

実施例 1の工程 4に準じて、 3-ァミノ- 4- (フラン _2_ィル) -6-ブロモフタルイミド（33.2 mg, 0.108 mmol)をァセトニトリル（5.4 mL)に溶解し、 4-メチル -1- (4-ビュルべンゾィノレ)ピぺラジン（62.0 mg, 0.270 mmol)、酢酸パラジウム（3.6 mg, 0.016 mmol)、トリ (o_ トリル)ホスフィン（9.9 mg, 0.032 mmol)及びトリェチルァミン（0.302 mL, 2.16 mmol)で処理した後、分取薄層クロマトグラフィー（クロ口ホルム/メタノール = 12/1)で精製し、化合物 18 (26.7 mg,収率 54%)を得た。 According to Step 4 of Example 1, 3-amino-4- (furan_2_yl) -6-bromophthalimide (33.2 mg, 0.108 mmol) was dissolved in acetonitrile (5.4 mL) to give 4-methyl-1 -(4-Burbenzo Nore) piperazine (62.0 mg, 0.270 mmol), palladium acetate (3.6 mg, 0.016 mmol), tri (o_tolyl) phosphine (9.9 mg, 0.032 mmol) and triethylamine (0.302 mL, 2.16 After treatment with mmol), purification was performed by preparative thin layer chromatography (black mouth form / methanol = 12/1) to obtain Compound 18 (26.7 mg, yield 54%).

融点： 185-188。C Melting point: 185-188. C

ESI- MS m/z: 457 [M+H]⁺ ESI- MS m / z: 457 [M + H] ⁺

^JH-NMR (DMSO-d ) δ (ppm): 2.19 (s， 3H)， 2.31 (br s， 4H), 3.46 (br s， 4H), 6.60 (s, ^J H-NMR (DMSO-d) δ (ppm): 2.19 (s, 3H), 2.31 (br s, 4H), 3.46 (br s, 4H), 6.60 (s,

2H)， 6.74 (dd， J = 1.8, 3.6 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.2 Hz, 2 H)， 7.48 (d, J = 16.5 Hz, 1H)， 7.61 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.90 (d, J = 1.6 Hz, 1H)， 8. 08 (d, J = 16.8 Hz, 1H)， 8.24 (s, 1H), 11.13 (s, 1H). 2H), 6.74 (dd, J = 1.8, 3.6 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.2 Hz, 2 H), 7.48 (d, J = 16.5 Hz , 1H), 7.61 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.90 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8. 08 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 8.24 (s, 1H), 11.13 (s, 1H).

実施例 19 Example 19

3-ァミノ- 4-[(E)_2 -(メトキシカルボニル)ビュル]- 6_{(E)-2-[4_(4-メチルビペラジン- 1_ ィルカルボニル)フヱニル]ビュル }フタルイミド（ィヒ合物 19) 3-Amino-4-[(E) _2- (methoxycarbonyl) bulu] -6 _ {(E) -2- [4_ (4-methylbiperazine-1_ylcarbonyl) phenyl] bule} phthalimide (Eich compound 19)

工程 1 Process 1

3-ァミノ- 4-ョード -6-ブロモフタルイミド（500 mg, 1.36 mmol)をァセトニトリル（25 mL )に溶解し、アクリル酸メチル（0.245 mL, 2.72 mmol)、酢酸パラジウム（24 mg, 0.11 m mol)及びトリェチルァミン（1.90 mL, 13.6 mmol)を加え、アルゴン雰囲気下、還流下で 5時間攪拌した。アクリル酸メチル（0.122 mL, 1.36 mmol)、酢酸パラジウム（24 mg, 0.11 mmol)及びトリェチルァミン（1.90 mL, 13.6 mmol)を追加し、さらに 142時間攪拌した。アクリル酸メチル（0.245 mL, 2.72 mmol)、酢酸パラジウム（24 mg, 0.11 mmol) 及びトリェチルァミン（0.95 mL, 6.8 mmol)を追カロし、さらに 20時間攪拌した。反応混合物に水を加えて酢酸ェチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリゥムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残渣をクロ口ホルムでスラリー精製し、 3-ァミノ -4-(2-メトキシカルボ二ルビニル) -6-ブロモフタルイミド（313 mg,収率 71%)を得た。 APCI-MS m/z: 323 [M— H]— 3-amino-4-iodo-6-bromophthalimide (500 mg, 1.36 mmol) dissolved in acetonitrile (25 mL), methyl acrylate (0.245 mL, 2.72 mmol), palladium acetate (24 mg, 0.11 mmol) And triethylamine (1.90 mL, 13.6 mmol) were added, and the mixture was stirred for 5 hours under reflux in an argon atmosphere. Methyl acrylate (0.122 mL, 1.36 mmol), palladium acetate (24 mg, 0.11 mmol) and triethylamine (1.90 mL, 13.6 mmol) were added, and the mixture was further stirred for 142 hours. Methyl acrylate (0.245 mL, 2.72 mmol), palladium acetate (24 mg, 0.11 mmol) and triethylamine (0.95 mL, 6.8 mmol) were added and stirred for another 20 hours. Water was added to the reaction mixture and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine and dried over sodium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was purified by slurry using black mouth form. -4- (2-methoxycarbonylvinyl) -6-bromophthalimide (313 mg, 71% yield) was obtained. APCI-MS m / z: 323 [M— H] —

'H-NMR (DMSO-d ) δ ( pm): 3.73 (s, 3H)， 6.71 (d, J = 15.8 Hz, 1H)， 6.84 (s, 2H)， 'H-NMR (DMSO-d) δ (pm): 3.73 (s, 3H), 6.71 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 6.84 (s, 2H),

7.86 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 8.01 (s， 1H)， 11.24 (s, 1H). 7.86 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 8.01 (s, 1H), 11.24 (s, 1H).

工程 2 Process 2

実施例 1の工程 4に準じて、 3-ァミノ- 4-(2-メトキシカルボ二ルビ二ル)- 6-ブロモフタノレイミド（50.0 mg, 0.154 mmol)をァセトニトリル（4 mL)に溶解し、 4-メチル -1- (4-ビニルベンゾィル)ピぺラジン（89.0 mg, 0.385 mmol)、酢酸パラジウム（2.8 mg, 0.012 mm ol)、トリ (o-トリル)ホスフィン（7.5 mg, 0.025 mmol)及びトリェチルァミン（0.215 mL, 1.5 4 mmol)で処理した後、分取薄層クロマトグラフィー（クロ口ホルム/メタノール = 12/1、次いで酢酸ェチル /メタノール/トリェチルァミン =30/1/0.2)で精製し、化合物 19 (26. 3 mg,収率 36%)を得た。 According to Step 4 of Example 1, 3-amino-4- (2-methoxycarbonylvinyl) -6-bromophthalanolimide (50.0 mg, 0.154 mmol) was dissolved in acetonitrile (4 mL). Methyl-1- (4-vinylbenzoyl) piperazine (89.0 mg, 0.385 mmol), palladium acetate (2.8 mg, 0.012 mmol), tri (o-tolyl) phosphine (7.5 mg, 0.025 mmol) and triethylamine (0.215 mL, 1.5 4 mmol), and purified by preparative thin-layer chromatography (chloroform / methanol = 12/1, then ethyl acetate / methanol / triethylamine = 30/1 / 0.2) to give compound 19 (26 3 mg, yield 36%).

ESI-MS m/z: 475 [M+H]⁺ ESI-MS m / z: 475 [M + H] ⁺

^JH-NMR (DMSO-d ) δ (ppm): 2.21 (s, 3H)， 2.33 (br s, 4H)， 3.49 (br s, 4H), 3.77 (s, ^J H-NMR (DMSO-d) δ (ppm): 2.21 (s, 3H), 2.33 (br s, 4H), 3.49 (br s, 4H), 3.77 (s,

3H)， 6.88 (d, J = 15.6 Hz, 1H)， 6.91 (s, 2H), 7.42 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.58 (d, J = 8 .2 Hz, 2H), 7.59 (d, J = 16.6 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 8.04 (d, J= 16.6 H z, 1H), 8.36 (s, 1H), 11.13 (s, 1H). 3H), 6.88 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 6.91 (s, 2H), 7.42 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.58 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.59 ( d, J = 16.6 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 16.6 H z, 1H), 8.36 (s, 1H), 11.13 (s, 1H).

産業上の利用可能性 Industrial applicability

本発明により、抗腫瘍活性等を有する含窒素複素環化合物またはその薬理学的に許容される塩等が提供される。 The present invention provides a nitrogen-containing heterocyclic compound having antitumor activity or the like or a pharmacologically acceptable salt thereof.

Claims

請求の範囲 The scope of the claims

式 (I) Formula (I)

[化 10] [Chemical 10]

{式中、 Xは _C(=0)_または- CHR⁴- (式中、 R⁴は水素原子、ヒドロキシ、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキルまたは置換もしくは非置換の低級アルコキシを表す）を表し、 {In the formula, X _C (= 0) _ or - CHR ⁴ - (wherein, R ⁴ is a hydrogen atom, hydroxy, substituted or unsubstituted lower alkyl, substituted or unsubstituted cycloalkyl or substituted or non-replacement Represents lower alkoxy of

R¹は、 R ¹ is

[化 11]

[Chemical 11]

(式中、 Ar¹は置換もしくは非置換のァリールまたは置換もしくは非置換の単環性芳香族複素環基を表す)を表し、 (Wherein Ar ¹ represents a substituted or unsubstituted aryl or a substituted or unsubstituted monocyclic aromatic heterocyclic group),

R²は、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、シァ入カルボキシ、置換もしくは非置換の低級ァルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換の低級アルケニル（但し、置換もしくは非置換のァリールで 2位が置換された低級アルケニル及び置換もしくは非置換の単環性芳香族複素環基で 2位が置換された低級アルケニルを除く）、置換もしくは非置換の低級アルキニル、置換もしくは非置換の低級アルカノィル、置換もしくは非置換の低級アルコキシカルボニル、置換もしくは非置換の低級アルキルスルホニル、置換もしくは非置換のァリール、置換もしくは非置換のァラルキル、置換もしくは非置換のァロイル、置換もしくは非置換のァリールスルホニル、置換もしくは非置換の複素環基、置換もしくは非置換のへテロアロイル、 -OR⁵ [式中、 R⁵は置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換の低級アルケニル、置換もしくは非置換の低級アルカノィル、置換もしくは非置換の低級アルキルスルホニル、置換もしくは非置換のァリール、置換もしくは非置換のァラルキル、置換もしくは非置換のァロイル、置換もしくは非置換のァリールスルホニル、置換もしくは非置換の複素環基、置換もしくは非置換のへテロアロイル、 - C〇NR^6aR^6b (式中、 R^6a及び R^6bは同一または異なって水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換の低級アルカノィル、置換もしくは非置換のァリール、置換もしくは非置換のァラルキル、置換もしくは非置換のァロイル、置換もしくは非置換の複素環基または置換もしくは非置換のへテロアロイルを表す力、、または R^6a及び R^6bが隣接する窒素原子と一緒になつて置換もしくは非置換の複素環基を形成する）または- SO NR^7aR^7b (式中、 R^7a及び R^7b はそれぞれ前記 R^6a及び R^6bと同義である）を表す]、- CONR^8aR^8b (式中、 R^8a及び R^8bはそれぞれ前記 R^6a及び R^6bと同義である）、 _NR^9aR^9b [式中、 R^9a及び R^9bは同一または異なって水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換の低級アルカノィル、置換もしくは非置換の低級アルキルスルホニル、置換もしくは非置換のァリール、置換もしくは非置換のァラルキル、置換もしくは非置換のァロイル、置換もしくは非置換のァリールスルホニル、置換もしくは非置換の複素環基、置換もしくは非置換のへテロアロイルまたは- CONR^1QaR^1Qb ( 式中、 R^1Qa及び R^1Qbはそれぞれ前記 R^6a及び R^6bと同義である）を表す]または- SO NR^Ua R ² represents halogen, nitro, hydroxy, carboxy-substituted, substituted or unsubstituted lower alkyl, substituted or unsubstituted cycloalkyl, substituted or unsubstituted lower alkenyl (provided that substituted or unsubstituted aryl is 2 Except for lower alkenyl substituted at the position and lower alkenyl substituted at the 2-position with a substituted or unsubstituted monocyclic aromatic heterocyclic group), substituted or unsubstituted lower alkynyl, substituted or unsubstituted lower alkynyl Alkanoyl, substituted or unsubstituted lower alkoxycarbonyl, substituted or unsubstituted lower alkylsulfonyl, substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted aralkyl, substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted arylolsulfonyl A substituted or unsubstituted heterocyclic group, a substituted or unsubstituted heterocycle, Lay aroyl, during -OR ⁵ [wherein, R ⁵ is substitution or unsubstituted lower alkyl, substituted or unsubstituted cycloalkyl, and substituted Is an unsubstituted lower alkenyl, substituted or unsubstituted lower alkanol, substituted or unsubstituted lower alkylsulfonyl, substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted aralkyl, substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted Arirusu Ruhoniru, substituted or unsubstituted heterocyclic group, substituted or unsubstituted to the Teroaroiru, - C_〇_NR ^6a R ^6b (wherein, R ^6a and R ^6b are the same or different and each represents a hydrogen atom, a substituted or unsubstituted lower Alkyl, substituted or unsubstituted cycloalkyl, substituted or unsubstituted lower alkanol, substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted aralkyl, substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted heterocyclic group or substituted Or a force representing unsubstituted heteroaroyl, or R ^6a and R ^6b Together with the adjacent nitrogen atom form a substituted or unsubstituted heterocyclic group) or —SO NR ^7a R ^7b (wherein R ^7a and R ^7b are as defined above for R ^6a and R ^6b , respectively) ) -CONR ^8a R ^8b (wherein R ^8a and R ^8b have the same meanings as R ^6a and R ^6b , respectively), _NR ^9a R ^9b [wherein R ^9a and R ^9b are the same or different A hydrogen atom, substituted or unsubstituted lower alkyl, substituted or unsubstituted cycloalkyl, substituted or unsubstituted lower alkanol, substituted or unsubstituted lower alkylsulfonyl, substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted Aralkyl, substituted or unsubstituted aroyl, substituted or unsubstituted arylolsulfonyl, substituted or unsubstituted heterocyclic group, substituted or unsubstituted heteroaroyl or -CONR ^1Qa R ^1Qb (where R ^1Qa and R ^1Qb Each represents the same as R ^6a and R ^6b )] or —SO NR ^Ua

R³は、水素原子、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、シァ入カルボキシ、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換の低級ァルケニル、置換もしくは非置換の低級アルキニル、置換もしくは非置換の低級ァルカノィル、置換もしくは非置換の低級アルコキシカルボニル、置換もしくは非置換の低級アルキルスルホニル、置換もしくは非置換のァリール、置換もしくは非置換のァラルキル、置換もしくは非置換のァロイル、置換もしくは非置換のァリールスルホニル、置換もしくは非置換の複素環基、置換もしくは非置換のへテロアロイル、 -OR¹² (式中、 R¹²は前記 R⁵と同義である）、 _CONR^13aR^13b (式中、 R^13a及び R^13bはそれぞれ前記 R^6a及び R^6bと同義である）、 -NR^14aR^14b (式中、 R^14a及び R^14bはそれぞれ前記 R^9a及び R^9bと同義である）または- SO NR^15aR^15b (式中、 R^15a及び R^15bはそれぞれ前記 R^6a及び R^6bと同義である）を表す }で表される含窒素複素環化合物またはその薬理学的に許容される塩。 R ³ is a hydrogen atom, halogen, nitro, hydroxy, carboxy-substituted, substituted or unsubstituted lower alkyl, substituted or unsubstituted cycloalkyl, substituted or unsubstituted lower alkenyl, substituted or unsubstituted lower alkynyl. Substituted or unsubstituted lower alkanol, substituted or unsubstituted lower alkoxycarbonyl, substituted or unsubstituted lower alkylsulfonyl, substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted aralkyl, substituted or unsubstituted aroyl Substituted or unsubstituted arylolsulfonyl, substituted or unsubstituted heterocyclic group, substituted or unsubstituted heteroaroyl, -OR ¹² (wherein R ¹² has the same meaning as R ⁵ above), _CONR ^13a R ^13b (Wherein R ^13a and R ^13b have the same meanings as R ^6a and R ^6b , respectively), -NR ^14a R ^14b (where R ^14a and R ^14b are synonymous with R ^9a and R ^9b , respectively. Or -SO NR ^15a R ^15b (wherein R ^15a and R ^15b have the same ^{meanings as} R ^6a and R ^6b , respectively)} or a pharmacologically Acceptable salt.

[2] Ar¹が- CONR^16aR^16b (式中、 R^16a及び R^16bはそれぞれ前記 R^6a及び R^6bと同義である）で置換されたァリールまたは- CONR^16aR^16b (式中、 R^16a及び R^16bはそれぞれ前記と同義である)で置換された単環性芳香族複素環基である請求項 1記載の含窒素複素環化合物またはその薬理学的に許容される塩。 [2] Ar ¹ is - CONR ^16a R ^16b (wherein, R ^16a and R ^16b are the same meanings as defined above, respectively R ^6a and R ^6b) in replacement has been Ariru or - CONR ^16a R ^16b (wherein, R The nitrogen-containing heterocyclic compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to claim 1, wherein ^16a and R ^16b are each a monocyclic aromatic heterocyclic group substituted with the same meaning as described above.

[3] Ar¹が _CONR^16aR^16b (式中、 R^16a及び R^16bはそれぞれ前記と同義である）で置換されたァリールである請求項 1記載の含窒素複素環化合物またはその薬理学的に許容される塩。 [3] The nitrogen-containing heterocyclic compound or pharmacologically thereof according to claim 1, wherein Ar ¹ is a aryl substituted with _CONR ^16a R ^16b (wherein R ^16a and R ^16b are each as defined above). Acceptable salt.

[4] Ar¹が置換もしくは非置換の低級アルキルで置換されたァリールまたは置換もしくは非置換の低級アルキルで置換された単環性芳香族複素環基である請求項 1記載の含窒素複素環化合物またはその薬理学的に許容される塩。 [4] The nitrogen-containing heterocyclic compound according to claim 1, wherein Ar ¹ is an aryl substituted with a substituted or unsubstituted lower alkyl or a monocyclic aromatic heterocyclic group substituted with a substituted or unsubstituted lower alkyl. Or a pharmacologically acceptable salt thereof.

[5] R²が置換もしくは非置換の低級アルケニル（但し、置換もしくは非置換のァリールで 2 位が置換された低級アルケニル及び置換もしくは非置換の単環性芳香族複素環基で 2位が置換された低級アルケニルを除く）、置換もしくは非置換の低級アルキニル、置換もしくは非置換の低級アルカノィル、置換もしくは非置換のァリールまたは置換もしくは非置換の複素環基である請求項 1〜4のいずれかに記載の含窒素複素環化合物またはその薬理学的に許容される塩。 [5] R ² is a substituted or unsubstituted lower alkenyl (however, the lower alkenyl substituted at the 2-position with a substituted or unsubstituted aryl and the substituted or unsubstituted monocyclic aromatic heterocyclic group substituted at the 2-position 5), substituted or unsubstituted lower alkynyl, substituted or unsubstituted lower alkanol, substituted or unsubstituted aryl, or substituted or unsubstituted heterocyclic group. The described nitrogen-containing heterocyclic compound or a pharmacologically acceptable salt thereof.

[6] R²が置換もしくは非置換の低級アルケニル（但し、置換もしくは非置換のァリールで 2 位が置換された低級アルケニル及び置換もしくは非置換の単環性芳香族複素環基で 2位が置換された低級アルケニルを除く）または置換もしくは非置換の低級アルキニルである請求項 1〜4のいずれかに記載の含窒素複素環化合物またはその薬理学的に許容される塩。 [6] R ² is a substituted or unsubstituted lower alkenyl (provided that the 2-position is substituted with a substituted or unsubstituted monoalkenyl aromatic heterocyclic group substituted with a substituted or unsubstituted arylalkenyl substituted with the 2-position) The nitrogen-containing heterocyclic compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to any one of claims 1 to 4, which is a substituted or unsubstituted lower alkynyl.

[7] R²が置換もしくは非置換のァリールまたは置換もしくは非置換の複素環基である請求項 1〜4のいずれかに記載の含窒素複素環化合物またはその薬理学的に許容される塩。 [7] a nitrogen-containing heterocyclic compound or a pharmacologically acceptable Ru salt thereof according to any one of claims 1 to 4 R ² is a substituted or unsubstituted Ariru or substituted or unsubstituted heterocyclic group.

[8] R³が水素原子、ハロゲン、ヒドロキシ、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換のァリール、置換もしくは非置換の複素環基、 -〇R¹² (式中、 R¹²は前記と同義である）または- NR^14aR^14b (式中、 R^14a及び R^14bはそれぞれ前記と同義である）である請求項 1〜7のいずれかに記載の含窒素複素環化合物またはその薬理学的に許容される塩。 [8] R ³ is a hydrogen atom, halogen, hydroxy, substituted or unsubstituted lower alkyl, substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted heterocyclic group, -〇R ¹² (where R ¹² is Same as above The nitrogen-containing heterocyclic compound or a pharmacological thereof according to any one of claims 1 to 7, wherein -NR ^14a R ^14b (wherein R ^14a and R ^14b are each as defined above) Acceptable salt.

R³が- NR^14aR^14b (式中、 R^14a及び R^14bはそれぞれ前記と同義である）である請求項:!〜 7 のいずれかに記載の含窒素複素環化合物またはその薬理学的に許容される塩。 The nitrogen-containing heterocyclic compound or the pharmacologically thereof according to any one of claims 7 to 7, wherein R ³ is -NR ^14a R ^14b (wherein R ^14a and R ^14b have the same ^{meanings as} defined above), Acceptable salt.

R³がァミノである請求項 1〜7のいずれかに記載の含窒素複素環化合物またはその薬理学的に許容される塩。 Nitrogen-containing heterocyclic compound or a pharmacologically acceptable salt thereof according to any one of claims 1 to 7 R ³ is Amino.

請求項 1〜： 10のいずれかに記載の含窒素複素環化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する医薬。 A pharmaceutical comprising the nitrogen-containing heterocyclic compound according to any one of claims 1 to 10 or a pharmacologically acceptable salt thereof as an active ingredient.

請求項 1〜： 10のいずれかに記載の含窒素複素環化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有するタンパク質キナーゼ阻害剤。 A protein kinase inhibitor comprising the nitrogen-containing heterocyclic compound according to any one of claims 1 to 10 or a pharmacologically acceptable salt thereof as an active ingredient.

請求項 1〜： 10のいずれかに記載の含窒素複素環化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する繊維芽細胞増殖因子レセプター (FGFR)阻害剤。 A fibroblast growth factor receptor (FGFR) inhibitor comprising the nitrogen-containing heterocyclic compound according to any one of claims 1 to 10 or a pharmacologically acceptable salt thereof as an active ingredient.

請求項 1〜： 10のいずれかに記載の含窒素複素環化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する抗腫瘍剤。 An antitumor agent comprising the nitrogen-containing heterocyclic compound according to any one of claims 1 to 10 or a pharmacologically acceptable salt thereof as an active ingredient.

請求項 1〜： 10のいずれかに記載の含窒素複素環化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する造血器腫瘍治療剤。 A hematopoietic tumor therapeutic agent comprising the nitrogen-containing heterocyclic compound according to any one of claims 1 to 10 or a pharmacologically acceptable salt thereof as an active ingredient.

請求項 1〜： 10のいずれかに記載の含窒素複素環化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する白血病、骨髄腫またはリンパ腫治療剤。 A therapeutic agent for leukemia, myeloma or lymphoma comprising the nitrogen-containing heterocyclic compound according to any one of claims 1 to 10 or a pharmacologically acceptable salt thereof as an active ingredient.

請求項 1〜： 10のいずれかに記載の含窒素複素環化合物またはその薬理学的に許容される塩の有効量を投与する工程を含む、タンパク質キナーゼの阻害方法。請求項 1〜： 10のいずれかに記載の含窒素複素環化合物またはその薬理学的に許容される塩の有効量を投与する工程を含む、繊維芽細胞増殖因子レセプター (FGF R)の阻害方法。 A method for inhibiting a protein kinase, comprising a step of administering an effective amount of the nitrogen-containing heterocyclic compound according to any one of claims 1 to 10 or a pharmacologically acceptable salt thereof. Inhibition of fibroblast growth factor receptor (FGF R), comprising a step of administering an effective amount of the nitrogen-containing heterocyclic compound or pharmacologically acceptable salt thereof according to any one of claims 1 to 10. Method.

請求項 1〜： 10のいずれかに記載の含窒素複素環化合物またはその薬理学的に許容される塩の有効量を投与する工程を含む、腫瘍の治療方法。 A method for treating a tumor, comprising a step of administering an effective amount of the nitrogen-containing heterocyclic compound according to any one of claims 1 to 10 or a pharmacologically acceptable salt thereof.

請求項 1〜： 10のいずれかに記載の含窒素複素環化合物またはその薬理学的に許容される塩の有効量を投与する工程を含む、造血器腫瘍の治療方法。 The nitrogen-containing heterocyclic compound according to any one of claims 1 to 10 or a pharmacologically acceptable product thereof A method of treating a hematopoietic tumor comprising the step of administering an effective amount of a salt to be contained.

[21] 請求項 1〜： 10のいずれかに記載の含窒素複素環化合物またはその薬理学的に許容される塩の有効量を投与する工程を含む、白血病、骨髄腫またはリンパ腫の治療方法。 [21] A method for treating leukemia, myeloma or lymphoma, comprising a step of administering an effective amount of the nitrogen-containing heterocyclic compound or the pharmacologically acceptable salt thereof according to any one of claims 1 to 10. .

[22] タンパク質キナーゼ阻害剤の製造のための、請求項 1〜： 10のいずれかに記載の含窒素複素環化合物またはその薬理学的に許容される塩の使用。 [22] Use of the nitrogen-containing heterocyclic compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to any one of claims 1 to 10 for the production of a protein kinase inhibitor.

[23] 繊維芽細胞増殖因子レセプター (FGFR)阻害剤の製造のための、請求項:!〜 10のいずれかに記載の含窒素複素環化合物またはその薬理学的に許容される塩の使用 [23] Use of the nitrogen-containing heterocyclic compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to any one of claims: to 10 for the production of a fibroblast growth factor receptor (FGFR) inhibitor

[24] 抗腫瘍剤の製造のための、請求項 1〜： 10のいずれかに記載の含窒素複素環化合物またはその薬理学的に許容される塩の使用。 [24] Use of the nitrogen-containing heterocyclic compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to any one of claims 1 to 10 for the production of an antitumor agent.

[25] 造血器腫瘍治療剤の製造のための、請求項 1〜： 10のいずれかに記載の含窒素複素環化合物またはその薬理学的に許容される塩の使用。 [25] Use of the nitrogen-containing bicyclic compound or a pharmacologically acceptable salt thereof according to any one of claims 1 to 10 for the manufacture of a hematopoietic tumor therapeutic agent.

[26] 白血病、骨髄腫またはリンパ腫治療剤の製造のための、請求項 1〜： 10のいずれかに記載の含窒素複素環化合物またはその薬理学的に許容される塩の使用。 [26] Use of the nitrogen-containing heterocyclic compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to any one of claims 1 to 10 for the manufacture of a therapeutic agent for leukemia, myeloma or lymphoma.