WO2006123762A1 - ピロリジン化合物の製造方法 - Google Patents

ピロリジン化合物の製造方法 Download PDF

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WO2006123762A1
WO2006123762A1 PCT/JP2006/309980 JP2006309980W WO2006123762A1 WO 2006123762 A1 WO2006123762 A1 WO 2006123762A1 JP 2006309980 W JP2006309980 W JP 2006309980W WO 2006123762 A1 WO2006123762 A1 WO 2006123762A1
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WO
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difluorophenyl
butyl
pyrrolidine
trans
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PCT/JP2006/309980
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English (en)
French (fr)
Inventor
Tetsuya Ikemoto
Syoji Fukuyo
Junichi Yasuoka
Original Assignee
Sumitomo Chemical Company, Limited
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Filing date
Publication date
Application filed by Sumitomo Chemical Company, Limited filed Critical Sumitomo Chemical Company, Limited
Publication of WO2006123762A1 publication Critical patent/WO2006123762A1/ja

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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/16—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Definitions

  • the present invention relates to a method for producing a pyrrolidine compound useful as a pharmaceutical, agricultural chemical, organic electronic material or the like, or an intermediate thereof, more specifically, production of an N-trisubstituted methyl- ⁇ -lance-3,4-disubstituted pyrrolidine compound. Regarding the method.
  • the — group, —S— group and —NH— group are not adjacent to each other X is an electron-withdrawing group R and X do not represent absolute configurations, but each other with respect to the pyrrolidine ring Indicates that it is located in the trans position.
  • tr an s— 1— t—Petitrou 4 (2, 4-difluorophenyl) monopyrrolidine—3—streptyl ethyl ester is useful as a melanocortin —4 (MC— 4) receptor agonist.
  • MC— 4 melanocortin —4
  • compound (3) has a sterically very crowded tri-substituted methyl group, and as a synthesis method thereof, for example, WO04 / 092126 discloses the method described in the following scheme 1. .
  • An object of the present invention is to provide a method capable of efficiently producing a compound (3) having a sterically hindered tri-substituted methyl group without using expensive reagents or ultra-low temperature conditions.
  • the gist of the present invention is as follows.
  • a compound represented by the formula (hereinafter sometimes referred to as compound (1)) is represented by formula (2)
  • a method comprising reacting a compound represented by the formula (hereinafter sometimes referred to as compound (2)) or a salt thereof in the presence of formaldehyde or a derivative thereof.
  • ⁇ 4> The method according to any one of ⁇ 1> to ⁇ 3>, wherein R is an optionally substituted phenyl group or an optionally substituted alkyl group.
  • X is a group represented by the formula (V), a group represented by the formula (VI), a formyl group, a cyano group or a two-necked group.
  • Rx is an optionally substituted aromatic group, an optionally substituted alkyl group, an optionally substituted cycloalkyl group, an optionally substituted alkenyl group or an optionally substituted Represents an alkynyl group.
  • Compound (1) is 3- (2,4-difluorophenyl) ethyl acrylate, 3- (2,4-difluorophenyl) methyl acrylate, 3- (2,4-difluorophenyl) acrylic acid t-butyl, 3- (2,4-difluorophenyl) benzyl acrylate, 3- (2,4-difluorophenyl) acrylate L-menthyl or optically active 3- 3- (2, 4-difluorophenyl) acrylic acid 3 _ (4,4-Dimethyl _2 1-year-old oxo)
  • the method according to any one of ⁇ 1> to ⁇ 4>, which is tetrahydrofuranyl.
  • Compound (2) is N—t-butylglycine, N— (1-methyl-1-phenyl) ethylglycine, N_ (1-cyclohexyl-1-ethyl) ethylglycine, From 1—, ⁇ 5> to N— (1-aryl-1-methyl) ethylglycine, N— (1,1-diphenyl) ethylglycine, N_triphenylmethyldaricin or N-tricyclohexylglycine 9> The method according to any one of the above.
  • the compound (3) is trans-1- 1-tert-butyl-4-41 (2,4-difluoro-orcenyl) pyrrolidine-3-streptyl ethyl sulfonate, trans-1- 1-tert-butyl-4 1 (2 , 4-Difluorophenyl) Pyrrolidine mono 3 _methyl carboxylate, trans mono l _ t-Butyl 4-1 (2,4-Difluorophenyl) Pyrrolidine mono 3-Strength isopropyl sulfonate, trans- 1- t-Butyl 4-one (2 , 4-difluorophenyl) pyrrolidine mono-3-t-butyl sulfonate, trans- 1- t-butyl -4- (2,4-difluorophenyl) pyrrolidine- 3-carboxylate, optically active tr an s— 1 _ t-Butyl— 4— (2, 4-Difluoro-or
  • ⁇ 1 3> The method according to any one of ⁇ 1> to ⁇ 1 2>, wherein the formaldehyde or a derivative thereof is paraformaldehyde, trioxane, a formalin aqueous solution, methoxymethane, or dimethoxymethane.
  • alkyl group in “optionally substituted alkyl group” include methyl group, ethyl group, propyl group, isopropyl group, butyl group, isobutyl group, sec_butyl group, t-butyl group, pentyl group.
  • a straight chain or branched chain having 1 to 12 carbon atoms such as a group, isopentyl group, neopentyl group, hexyl group, 2-ethylbutyl group, heptyl group, octyl group, nonyl group, decyl group, undecyl group, dodecyl group, etc.
  • An alkyl group is mentioned.
  • cycloalkyl group in the “optionally substituted cycloalkyl group” include a cyclopropyl group, a cyclobutyl group, a cyclopentyl group, a cyclohexyl group, a cycloheptyl group, etc. Cycloalkyl groups.
  • alkenyl group in “optionally substituted alkenyl group” include ethenyl group, 1-propenyl group, allyl group, 1-methyl-2-propenyl group, 1-butenyl group, 2- Butenyl group, 3-butenyl group, 1-pentenyl group, 2-pentenyl group, 1-hexenyl group, 2-hexenyl group, 1-heptenyl group, 2-heptenyl group, 1-octenyl group, 2-octenyl group, Examples thereof include linear or branched alkenyl groups having 2 to 12 carbon atoms such as 1-nonenyl group, 2-nonenyl group, 1-decenyl group, 2-decenyl group, 1-undecenyl group, 1-dodecenyl group.
  • alkynyl group in “optionally substituted alkynyl group” include ethynyl, 1-propynyl, 2_propynyl, 1-methyl-2-propynyl, 1-butynyl, 2-butynyl, 3-butynyl, 1 —Pentynyl, 2-pentynyl, 1-hexynyl, 2-hexynyl, 1-heptynyl, 2-heptynyl, 1-octynyl, 2-octynyl, 1-nonynyl, 2-nonynyl, 1-decynyl, Examples thereof include straight-chain or branched alkynyl groups having 2 to 12 carbon atoms such as 2-decynyl, 1-undecynyl, and 1-dodecyl.
  • the —O— group, _S— group, and —NH— group are not adjacent to each other.
  • Examples thereof include methoxymethyl group, methoxy group, t-butoxymethyl group, methoxyethoxymethyl group, methylthiomethyl group, 2-dimethylaminoethyl group, dimethylamino group, 2-jetylaminoethoxymethyl group, 4-methyl group.
  • Toxicyclohexyl group, 4-dimethylaminocyclohexyl group, tetrahydro-2-/-pyran-2-yloxymethyl group, 3-acetylpropyl group, 2-acetyloxychetyl group, bivalyloxymethyl group, 4-a Riloxybutyl group and the like are included.
  • alkyl group examples include a phenyl group, a naphthyl group, a furanyl group, a chenyl group, a pyridyl group, Benzofuranyl group, indoyl group, benzophenyl group, pyrimidyl group, birazinyl group, quinolinyl group, isoquinolinyl group, phthalazinyl group, quinazolinyl group, quinoxalinyl group, cinnolinyl group, halogen atom, nitro group, cyano group, etc. .
  • the number of substituents is not particularly limited, but 1 to 3 is preferable. When two or more substituents are present, they may be the same or different.
  • aromatic group in the “optionally substituted aromatic group” examples include an aromatic hydrocarbon group having 6 to 14 carbon atoms (for example, phenyl group, naphthyl group, etc.); nitrogen other than carbon atom 5- to 7-membered aromatic heterocyclic groups having 1 to 3 heteroatoms selected from atoms, oxygen atoms and sulfur atoms (for example, furanyl group, chenyl group, pyridyl group, pyrimidyl group, birazinyl group)
  • a condensed ring group composed of the same or different aromatic heterocycles for example, naphthyridinyl group, imidazopyrimidinyl group, pyridopyrazinyl group, pyrimidovirazinyl group, pyro-oral pyrimidinyl group, etc.
  • a condensed ring group consisting of a telo ring and the above aromatic hydrocarbon eg, benzofuranyl group, indolyl group, benzoche
  • Examples of the substituent that the “aromatic group” may have include: a halogen atom; a nitro group; a cyan group; an “optionally substituted alkyl group” as defined above; and a “substituted” as defined above.
  • R is preferably an optionally substituted phenyl group or an optionally substituted alkyl group, more preferably a phenyl group substituted with a fluorine atom or a methyl group, and particularly preferably a 2,4-difluorophenyl group.
  • Examples of the electron withdrawing group include a group represented by the following formula (V), a group represented by the formula (VI), a formyl group, a nitrile group, and a nitro group.
  • R x represents an optionally substituted aromatic group, an optionally substituted alkyl group, an optionally substituted cycloalkyl group, an optionally substituted alkenyl group, or an optionally substituted group; Good alkynyl group.
  • R x is preferably an alkyl group which may be substituted, and more preferably a methyl group or an ethyl group.
  • X is preferably a group represented by the formula (V), more preferably a methoxycarbonyl group or an ethoxycarbonyl group.
  • an optically active substituent having an asymmetric center in Rx an asymmetry is induced at positions 3 and 4 of the pyrrolidine ring of the obtained compound (3) to obtain an optically active compound (3). Can do. Then, by removing the Rx group by hydrolysis or oxidation treatment, it can be led to a photoactive pyrrolidine compound. Therefore, the use of an optically active substituent having an asymmetric center in Rx is advantageous for obtaining an optically active pyrrolidine compound.
  • the “alkenyl group” and the “optionally substituted alkynyl group” have the same meanings as defined for R, and each of the “alkyl group”, “cycloalkyl group”, “alkenyl group” ”And“ Alkynyl group ”, one or more of —CH 2 _ groups may be substituted with one group, one S— group, —NH— group or —CO— group.
  • Examples of compound (1) are: 3_ (2,4-difluorophenyl) ethyl acrylate, 3_ (2,4-difluorophenyl) methyl acrylate, 3- (2,4-difluorophenyl) acrylic Isopropyl acid, 3- (2,4-difluorophenyl) t-butyl acrylate, 3- (2,4-difluorophenyl) benzyl acrylate, optically active 1- (2,4-difluorophenyl) menthyl acrylate, Optically active 3- (2,4-difluorophenyl) acrylic acid 3— (4,4-dimethyl_2-oxo) tetrahydrofuranyl, 3— (2,4-difluorophenyl) acrylonitrile, 3— (2, 5-Difluorophenyl) Ethyl acrylate, 3 _ (2-Fluorophenyl) Methyl acrylate
  • Examples of compounds (2) include N—t _ butylglycine, N— (1 methyl-1-phenyl) ethylglycine, N— (1-cyclohexyl-1-methyl) ethylglycine, N- (1-aryl) 1-methyl) ethylglycine, N- (1,1-diphenyl) ethylglycine, N-triphenylmethylglycine, N-tricyclohexylmethyldaricin, N- (1-methoxy-1-methyl) ethylglycine, N- ( 1— (1— (N, N-dimethylamino) — 1—methyl) ethyl glycine, N_ (1—methylthio— 1—methyl) ethyl glycine, N— (1-acetyl- 1-methyl) ethyl glycine, N— (1-acetylyloxy— 1 -Methyl) ethylglycine, etc.,
  • trans-1 _ t-butyl-4_ (2, 4-difluorophenyl) pyrrolidine 1-3 carboxylate ethyl
  • trans _1-t butyl-4- (2, 4-difluoro Phenyl) Pyrrolidine—3—Strength methyl sulfonate
  • trans _ 1— t-Petilu 4_ (2,4-Difluorophenyl) Pyrrolidine—3—Isopropyl carbonate
  • optically active trans _ 1- t-butyl- 4_ (2, 4-difluorophenyl) pyrrolidine _ 3 _ Menthyl carboxylate
  • R and X do not indicate absolute configuration, but indicate that they are arranged in trans position with respect to the pyrrolidine ring.
  • trans is 1-tert-butyl-4 where R is a 2,4-difluorophenyl group, X is an ethoxycarbonyl group, and R 1 , R 2 and R 3 are all methyl groups.
  • R is a 2,4-difluorophenyl group
  • X is an ethoxycarbonyl group
  • R 1 , R 2 and R 3 are all methyl groups.
  • Formaldehyde or its derivatives are formaldehyde, formaldehyde polymer, formaldehyde cyclic, formaldehyde hydrate, formaldehyde and alcohol hemiacetal, formaldehyde and alcohol diacetal, formaldehyde and alkylene diol cyclic alcohol Refers to 1 liter etc. Specific examples include formaldehyde, paraformaldehyde, trioxane, formalin aqueous solution, methoxymethanol, ethoxymethanol, propoxymethanol, isopropoxymethanol, butoxymethanol, isobutoxymethanol, t-butoxymethanol, dimethylmethane, diethoxymethane, and dimethoxymethane.
  • Compound (2) has an amine and a carboxylic acid, and may form an acid addition salt or a salt with a base.
  • Compound (3) has a pyrrolidine ring and may form an acid addition salt.
  • an acid or base may be added as appropriate during the reaction to neutralize it.
  • acid addition salts include inorganic acid salts (eg, hydrochloride, sulfate, nitrate, phosphate, etc.); organic acid salts (eg, acetate, propionate, methanesulfonate, 4_toluenesulfonate,
  • salts with bases include alkali metal salts (for example, sodium salts and potassium salts); alkaline earth metal salts (for example, calcium salts and magnesium salts); organic And basic salts (for example, trimethylamine salt, triethylamine salt, pyridine salt, picoline salt, dicyclohexylamine salt, etc.).
  • Compound (1) is an aldol reaction between a compound represented by CH 3 X (where X is as defined above) and a compound represented by R—CH 0 (where R is as defined above) 2 XCOO H (where X is as defined above) and RCH 0 (where R is as defined above) Nevena-gel reaction, or B rCH 2 X (where X is A compound represented by the following formula: a Wittig reagent or Horner-Emmons reagent prepared from triphenylphosphine or dialkoxyphosphine and a compound represented by RCH 2 O (R is as defined above) It is prepared by a general reaction such as the Wützig reaction or the Horner-Emmons reaction. On the other hand, the compound (2) It is prepared by a condensation reaction between a haloacetic acid and a compound represented by RiRSRSNH (RR 2 and R 3 are as defined above). Detailed production method of compound (3)
  • Compound (3) can be obtained by reacting compound (1) with compound (2) in the presence of formaldehyde or a derivative thereof.
  • formaldehyde or a derivative thereof for example, the methods described in [1] to [6] below can be given, and a method in which they are partially combined can also be mentioned.
  • the compound (2) and formaldehyde or a derivative solution thereof may be sufficiently reacted in advance before adding the compound (1). Further, as a modification of [2] and [6], the compound (2) and formaldehyde or its derivative are mixed and then sufficiently reacted in advance, and the reaction solution is dispersed or dissolved in the compound (1). Examples of the method include adding them to the inside, and a method of combining them partially.
  • the amount of compound (2) is usually 1 to 10 mol, preferably 1 to 4 mol, more preferably 2 to 4 mol, per 1 mol of compound (1).
  • Formaldehyde or its invitation The amount of the conductor is usually 1 to 20 moles, preferably 1 to 10 moles, and more preferably 2 to 6 moles relative to 1 mole of the compound (1).
  • the solvent is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction.
  • an aliphatic hydrocarbon solvent, an aromatic solvent, an ether solvent, an alcohol solvent, a chlorinated hydrocarbon, and the like can be suitably used.
  • ether solvents are more preferred.
  • aliphatic hydrocarbon solvents examples include n-pentane, n-hexane, isohexane, n-heptane, isoheptane, n-octane, isooctane, n-nonane, isononane, n-decane, isodecane, n- Examples include undecane, n-dodecane, cyclopentane, cyclohexane, methylcyclohexane, t-butylcyclohexane, and petroleum ether.
  • aromatic solvents examples include benzene, toluene, ethylbenzene, isopropyl benzene, t-butylbenzene, xylene, mesitylene, monochlorobenzene, monofluorobenzene, H, H, ⁇ -trifluoromethylbenzene, 1, 2—
  • ether solvents include tetrahydrofuran, methyltetrahydrofuran, jetyl ether, di-eta-propyl ether, diisopropyl pill ether, di-eta-butyl ether, di-eta-pentyl ether, di-eta-hexyl ether, di-eta-heptyl ether. 1 ter, di ⁇ -octyl ether, t-butyl methyl ether, cyclopentyl methyl ether, 1,2_dimethyl shetan, diethylene glycol dimethyl ether, anisole, diphenyl ether and the like.
  • alcohol solvents include methanol, ethanol, isopropyl alcohol, n-butyl alcohol, isobutyl alcohol, t-butyl alcohol, n-pentanol, 2-pentanol, isopentyl alcohol, n-hexanol, 2 _Hexanol, isohexyl alcohol, n-heptanol, 2-heptanol, 3-heptanol, isoheptyl alcohol, ethylene glycol monomethyl ether, ethylene glycol monoethyl ether, ethylene glycol mono n-propyl ether, ethylene glycol monoisopropyl ether, ethylene dallicol mono n_butyl ether, ethylene glycol monoisobutyl ether, ethylene glycol mono t-butyl ether, diethylene glycol monomethyl Ether, diethylene glycol Examples thereof include rumonoethyl ether, diethylene glycol mono n-propyl ether,
  • the amount of the solvent is usually 1 to: L 00 L, preferably 5 to 50 L with respect to 1 kg of compound (1) from the viewpoints of stirrability and reaction time.
  • the reaction time is usually 1 to 48 hours, and the reaction temperature is usually 50 to 200 ° C., preferably 100 to L: 50 ° C.
  • An appropriate catalyst may be added to the reaction solution to promote the reaction.
  • the catalyst those having the effect of lowering the LUMO (lowest orbital orbital) of the compound (1) are preferable, and for example, Lewis acid, amino acid, secondary amine and the like are preferable.
  • this catalyst is an optically active substance, or compound (3) can be obtained as an optically active substance by adding an optically active ligand.
  • Isolation of compound (3) can be carried out by subjecting the reaction solution to post-treatment by a conventional method (for example, neutralization, extraction, washing with water, salt formation, crystallization, etc.).
  • a conventional method for example, neutralization, extraction, washing with water, salt formation, crystallization, etc.

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Description

ピロリジン化合物の製造方法
技術分野
本発明は、 医薬、 農薬、 有機電子材料等あるいはそれらの中間体として有用なピロ リジン化合物の製造方法、 さらに詳しぐは N—トリ置換メチル—卜ランス— 3， 4— ジ置換ピロリジン化合物の製造方法に関する。
背景技術
式 （3)
Figure imgf000003_0001
(式中、 R、 R\ R2および R3はそれぞれ独立して、 置換されていてもよい芳香族 基、 置換されていてもよいアルキル基、 置換されていてもよいシクロアルキル基、 置 換されてもよいアルケニル基または置換されていてもよいアルキニル基を表し、 各当 該アルキル基、 シクロアルキル基、 アルケニル基およびアルキニル基中の一 CH2_ 基の 1個または 2個以上が一 0_基、 — S—基、 一 NH—基または _ CO—基で置換 されていてもよく、 その一 CH =基の 1個が窒素原子で置換されていてもよく、 ただ し、 当該— O—基、 —S—基および— NH—基は互いに隣り合うことはない。 Xは電 子吸引基を示す。 Rと Xとは絶対配置を示すのではなく、 お互いがピロリジン環に対 してトランス位に配置されていることを示す。 ）
で表される化合物 （以下、 化合物 (3) と記すこともある。 ） は、 医薬、 農薬、 有機 電子材料等あるいはそれらの中間体として有用な化合物である。 たとえば、 t r an s— 1— t—プチルー 4 (2， 4—ジフルオロフェニル） 一ピロリジン— 3—力ルポ ン酸ェチルエステルは、 メラノコルチン （melanocortin) —4 (MC— 4) レセプ夕 一ァゴニストとして有用な薬剤の中間体として有用である （例えば WO04/092126) 。 また、 化合物 （3) は立体的に非常に込み合ったトリ置換メチル基を有しており、 そ の合成法としては例えば、 WO04/092126中に、 下記スキーム 1記載の方法が開示さ れている。
スキーム-' 1
Figure imgf000004_0001
しかしながら、 この方法は、 高価なリチウムへキサメチルジシラジドを使用し、 超低温を必要とするなどの問題点を有している。 発明の開示
本発明の目的は、 高価な試薬や超低温条件を用いなくとも、 立体的に非常に込み合 つたトリ置換メチル基を有する化合物 （3) を、 効率的に製造できる方法を提供する ことにある。
すなわち、 本発明の要旨は以下のとおりである。
<1> 化合物 （3) またはその塩の製造方法であって、
式 （1)
Figure imgf000004_0002
(式中、 R及び Xは前記と同義を有する。 ）
で表される化合物 （以下、 化合物 （1) と記すことがある。 ） を、 式 （2)
Figure imgf000004_0003
(式中、 R R2および R3は前記と同義を有する。 ） で表される化合物 （以下、 化合物 （2) と記すことがある。 ） またはその塩と、 ホル ムアルデヒドまたはその誘導体存在下に反応させることを含む方法。
<2> R R2および R3がそれぞれアルキル基であるく 1>に記載の方法。
<3> RK R 2および R 3がそれぞれメチル基である < 2 >に記載の方法。
<4> Rが置換されていてもよいフエニル基または置換されていてもよいアルキル 基であるぐ 1〉からぐ 3 >のいずれかに記載の方法。
<5> Rがフッ素原子で置換されたフエニル基またはメチル基である < 4 >に記載 の方法。
<6> Rが 2, 4—ジフルオロフェニル基である請求の範囲 5に記載の方法。
<7> Xが式 （V) で表される基、 式 （VI) で表される基、 ホルミル基、 シァノ 基または二卜口基であるぐ 1 >から < 6 >のいずれかに記載の方法。
Figure imgf000005_0001
(VI)
(式中、 Rxは置換されていてもよい芳香族基、 置換されていてもよいアルキル基、 置換されていてもよいシクロアルキル基、 置換されていてもよいアルケニル基または 置換されていてもよいアルキニル基を示す。 ）
<8> Xが式 （V) で表される基である < 7 >に記載の方法。
<9> Xがメトキシカルポニル基またはエトキシカルボニル基である < 8 >に記載 の方法。
< 1 0> 化合物 （1) が、 3— （2, 4—ジフルオロフェニル） アクリル酸ェチル、 3— （2, 4—ジフルオロフェニル） アクリル酸メチル、 3— (2， 4—ジフルォロ フエニル） アクリル酸 t—プチル、 3— (2, 4ージフルオロフェニル） アクリル酸 ベンジル、 3— （2， 4—ジフルオロフェニル） アクリル酸 L—メンチルまたは光学 活性— 3— (2, 4—ジフルオロフェニル） アクリル酸 3 _ (4, 4—ジメチル _ 2 一才キソ） テトラヒドロフラニルである < 1 >から < 4〉のいずれかに記載の方法。 く 1 1〉 化合物 （2) が、 N— t—ブチルグリシン、 N— (1—メチルー 1 _フエ ニル） ェチルグリシン、 N_ ( 1—シクロへキシル— 1—メチル） ェチルグリシン、 N— （ 1ーァリル _ 1—メチル） ェチルグリシン、 N— (1 , 1—ジフエニル） ェチ ルグリシン、 N_トリフエニルメチルダリシンまたは N—トリシクロへキシルグリシ ンであるぐ 1〉、 < 5 >から < 9 >のいずれかに記載の方法。
< 1 2> 化合物 （3) が、 t r a n s— 1— t一ブチル— 4一 （2, 4—ジフルォ 口フエニル） ピロリジン— 3—力ルボン酸ェチル、 t r a n s— 1— t—ブチル— 4 一 (2, 4—ジフルオロフェニル） ピロリジン一 3 _カルボン酸メチル、 t r a n s 一 l _ tーブチルー 4一 （2， 4—ジフルオロフェニル） ピロリジン一 3—力ルボン 酸イソプロピル、 t r a n s— 1— t—ブチルー 4一 （2， 4ージフルオロフェニ ル） ピロリジン一 3—力ルボン酸 t—ブチル、 t r a n s— 1— t一ブチル— 4— (2, 4—ジフルオロフェニル） ピロリジン— 3—カルボン酸ベンジル、 光学活性 t r an s— 1 _ t—ブチル— 4— (2, 4—ジフルオロフェニル） ピロリジン— 3— カルボン酸メンチルまたは光学活性 t r a n s _ 1— t—ブチル— 4— (2， 4—ジ フルオロフェニル） ピロリジン一 3—力ルボン酸 3— (4, 4—ジメチル— 2—ォキ ソ） テトラヒドロフラニルである <1>に記載の方法。
< 1 3> ホルムアルデヒドまたはその誘導体が、 パラホルムアルデヒド、 トリオキ サン、 ホルマリン水溶液、 メトキシメタンまたはジメトキシメタンであるぐ 1〉から < 1 2 >のいずれかに記載の方法。
< 14> ホルムアルデヒドまたはその誘導体が、 パラホルムアルデヒドである < 1 3 >に記載の方法。 発明を実施するための最良の形態
以下、 本発明について具体的に説明する。
式 （3) 、 式 （1) における Rの説明
「置換されていてもよいアルキル基」 における 「アルキル基」 の例としては、 メチ ル基、 ェチル基、 プロピル基、 イソプロピル基、 ブチル基、 イソブチル基、 s e c _ ブチル基、 t一ブチル基、 ペンチル基、 イソペンチル基、 ネオペンチル基、 へキシル 基、 2—ェチルブチル基、 ヘプチル基、 ォクチル基、 ノニル基、 デシル基、 ゥンデシ ル基、 ドデシル基等の炭素数 1〜 1 2の直鎖または分枝のアルキル基が挙げられる。 「置換されていてもよいシクロアルキル基」 における 「シクロアルキル基」 の例と しては、 シクロプロピル基、 シクロブチル基、 シクロペンチル基、 シクロへキシル基、 シクロへプチル基等の炭素数 3〜 7個のシクロアルキル基が挙げられる。
「置換されていてもよいアルケニル基」 における 「アルケニル基」 の例としては、 ェテニル基、 1一プロぺニル基、 ァリル基、 1ーメチルー 2—プロぺニル基、 1ーブ テニル基、 2—ブテニル基、 3—ブテニル基、 1一ペンテニル基、 2—ペンテニル基、 1—へキセニル基、 2—へキセニル基、 1—ヘプテニル基、 2—ヘプテニル基、 1 - ォクテニル基、 2—ォクテニル基、 1一ノネニル基、 2—ノネニル基、 1—デセニル 基、 2—デセニル基、 1一ゥンデセニル基、 1一ドデセニル基等の炭素数 2〜 1 2の 直鎖または分枝のアルケニル基が挙げられる。
「置換されていてもよいアルキニル基」 における 「アルキニル基」 の例としては、 ェチニル、 1一プロピニル、 2 _プロピニル、 1ーメチルー 2—プロピニル、 1ーブ チニル、 2—ブチニル、 3—ブチニル、 1—ペンチニル、 2—ペンチニル、 1—へキ シニル、 2—へキシニル、 1一へプチニル、 2—へプチニル、 1—ォクチ二ル、 2— ォクチニル、 1—ノニニル、 2—ノニニル、 1—デシニル、 2—デシニル、 1—ゥン デシニル、 1一ドデシ二ル等の炭素数 2〜 1 2の直鎖または分枝のアルキニル基が挙 げられる。
当該それぞれの 「アルキル基」 、 「シクロアルキル基」 、 「アルケニル基」 および 「アルキニル基」 中の— C H 2—基の 1個または 2個以上が—〇一基、 — S—基、 一 N H—基または— C〇—基で置換されていてもよく、 その— C H =基の 1個が— N == 基で置換されていてもよい。 ただし、 当該— O—基、 _ S—基および— N H—基は、 互いに隣り合うことはない。 その例としては、 メトキシメチル基、 メトキシ基、 t— ブトキシメチル基、 メトキシェトキシメチル基、 メチルチオメチル基、 2—ジメチル アミノエチル基、 ジメチルァミノ基、 2—ジェチルアミノエトキシメチル基、 4—メ トキシシクロへキシル基、 4—ジメチルアミノシクロへキシル基、 テトラヒドロ一 2 //—ピラン— 2—ィルォキシメチル基、 3—ァセチルプロピル基、 2—ァセチルォキ シェチル基、 ビバロイルォキシメチル基、 4ーァリルォキシブチル基等が含まれる。 当該 「アルキル基」 、 「シクロアルキル基」 、 「アルケニル基」 および 「アルキ ニル基」 が有してもよい置換基の例としては、 フエニル基、 ナフチル基、 フラニル基、 チェニル基、 ピリジル基、 ベンゾフラニル基、 インドイル基、 ベンゾチェ二ル基、 ピ リミジル基、 ビラジニル基、 キノリニル基、 イソキノリニル基、 フタラジニル基、 キ ナゾリニル基、 キノキサリニル基、 シンノリニル基、 ハロゲン原子、 ニトロ基、 シァ ノ基等が含まれる。 置換基の数は特に限定されないが、 1〜3個が好ましい。 置換基 が 2個以上の場合は、 同一でも異なっていてもよい。
「置換されていてもよい芳香族基」 における 「芳香族基」 の例としては、 炭素数 6 〜 1 4の芳香族炭化水素基 （例えば、 フエニル基、 ナフチル基など） ；炭素原子以外 に窒素原子、 酸素原子および硫黄原子から選ばれる 1〜 3個のへテロ原子を有する 5 〜 7員環の芳香族へテロ環基 （例えば、 フラニル基、 チェニル基、 ピリジル基、 ピリ ミジル基、 ビラジニル基など） ；同一または異なる当該芳香族へテロ環同士からなる 縮合環基 （例えば、 ナフチリジニル基、 イミダゾピリミジニル基、 ピリドピラジニル 基、 ピリミドビラジニル基、 ピロ—口ピリミジニル基など） ；当該芳香族へテロ環と 上記芳香族炭化水素からなる縮合環基 （例えば、 ベンゾフラニル基、 インドリル基、 ベンゾチェ二ル基、 キノリニル基、 イソキノリニル基、 フ夕ラジニル基、 キナゾリ二 ル基、 キノキサリニル基、 シンノリニル基など） 等が含まれる。
当該 「芳香族基」 が有していてもよい置換基の例としては、 ハロゲン原子；ニトロ 基；シァノ基；上記と同義の 「置換されていてもよいアルキル基」 ；上記と同義の 「置換されていてもよいアルケニル基」 ；上記と同義の 「置換されていてもよいアル キニル基」 （当該アルキル基、 アルケニル基およびアルキニル基中の一 C H 2—基の 1個または 2個以上が— O—基、 — S—基、 —N H—基または— C O—基で置換され ていてもよく、 その— C H =基の 1個が一 N =基で置換されていてもよい。 ただし、 当該一 0—基、 — S—基および一 N H—基は、 互いに隣り合うことはない。 ） ；ハロ ゲン原子、 ニトロ基、 シァノ基、 上記と同義の 「置換されていてもよいアルキル基」 、 上記と同義の 「置換されていてもよいアルケニル基」 および上記と同義の 「置換され ていてもよいアルキニル基」 から選ばれる置換基で置換されていてもよい芳香族基 (例えば、 フエニル基、 ナフチル基、 フラニル基、 チェニル基、 ピリジル基等） 等が 挙げられる。
Rとしては、 置換されていてもよいフエニル基及び置換されていてもよいアルキル 基が好ましく、 フッ素原子で置換されたフエニル基及びメチル基がより好ましく、 2， 4—ジフルオロフェニル基が特に好ましい。 式 （3 ) 、 式 （1 ) における Xの説明
電子吸引基の例としては、 下記式 （V) で表される基、 式 （VI) で表される基、 ホルミル基、 二トリル基、 ニトロ基等が挙げられる。
Figure imgf000009_0001
(VI )
(式中、 R xは置換されていてもよい芳香族基、 置換されていてもよいアルキル基、 置換されていてもよいシクロアルキル基、 置換されていてもよいアルケニル基または 置換されていてもよいアルキニル基を示す。 ）
ここで、 R xで示される 「置換されていてもよい芳香族基」 、 「置換されていても よいアルキル基」 、 「置換されていてもよいシクロアルキル基」 、 「置換されていて もよいアルケニル基」 および 「置換されていてもよいアルキニル基」 は、 それぞれ、 Rにおいて定義されたものと同義であり、 また、 当該各 「アルキル基」 、 「シクロア ルキル基」 、 「アルケニル基」 および 「アルキニル基」 中の— C H 2 _基の 1個また は 2個以上が一〇—基、 一 S—基、 一 NH—基または— C〇_基で置換されていても よく、 その— C H二基の 1個が一 N ==基で置換されていてもよい。 ただし、 当該—〇 —基、 — S—基および _ N H _基は、 互いに隣り合うことはない。
R xとして好ましくは置換されていてもよいアルキル基であり、 より好ましくは メチル基またはェチル基である。
Xとしては、 式 （V) で表される基が好ましく、 メトキシカルポニル基またはエト キシカルボニル基がさらに好ましい。 また、 Rxに不斉中心をもつ光学活性な置換基を用いることにより、 得られる化合 物 （3) のピロリジン環 3， 4位に不斉が誘起され、 光学活性な化合物 （3) を得る ことができる。 その後、 加水分解や酸化処理などで Rx基を除去することにより、 光 学活性なピロリジン化合物に導くことができる。 従って、 Rxに不斉中心をもつ光学 活性な置換基を用いることは、 光学活性ピロリジン化合物を得る場合に有利である。 式 （3) 、 式 （2) における R1, R2および R3の説明
R R2および R3で示される 「置換されていてもよい芳香族基」 、 「置換されて いてもよいアルキル基」 、 「置換されていてもよいシクロアルキル基」 、 「置換され ていてもよいアルケニル基」 および 「置換されていてもよいアルキニル基」 は、 それ ぞれ、 Rにおいて定義されたものと同義であり、 また、 当該各 「アルキル基」 、 「シ クロアルキル基」 、 「アルケニル基」 および 「アルキニル基」 中の— CH2_基の 1 個または 2個以上が _〇一基、 一 S—基、 —NH—基または—CO—基で置換ざれて いてもよく、 その一 CH=基の 1個が— N=基で置換されていてもよい。 ただし、 当 該— O—基、 — S—基および— NH—基は、 互いに隣り合うことはない。
好ましくは置換基を有していてもよいアルキル基であり、 より好ましくはメチル 基である。 化合物 （1) 、 化合物 （2) 及び化合物 （3) の例
化合物 （1) の例としては、 3 _ (2, 4—ジフルオロフェニル） アクリル酸ェ チル、 3 _ (2， 4—ジフルオロフェニル） アクリル酸メチル、 3— (2, 4—ジ フルオロフェニル） アクリル酸イソプロピル、 3— (2， 4—ジフルオロフェニル） アクリル酸 t—プチル、 3— (2, 4—ジフルオロフェニル） アクリル酸ベンジル、 光学活性一 3— (2， 4ージフルオロフェニル） アクリル酸メンチル、 光学活性一 3 - (2, 4ージフルオロフェニル） アクリル酸 3— (4, 4—ジメチル _ 2—ォキ ソ） テトラヒドロフラニル、 3— （2, 4—ジフルオロフェニル） アクリロニトリル、 3— (2, 5—ジフルオロフェニル） アクリル酸ェチル、 3 _ (2—フルオロフェニ ル） アクリル酸メチル、 3— （4一フルオロフェエル） アクリル酸ェチル、 3 _ (2， 4—ジクロロフエニル） アクリル酸ェチル、 3— (4—クロ口フエニル） アクリル酸 ェチル、 3 _ (4—メトキシフエ二ル） アクリル酸ベンジル、 3— ( (N, N—ジメ チルァミノ） フエニル） アクリル酸ェチル、 3— （4一二トロフエニル） アクリル酸 ェチル、 3 _ (4—シァノフエニル） アクリル酸ェチル、 3 _ (4—メチルチオフエ ニル） アクリル酸ェチル、 3 _ (4—ァセチルフエニル） アクリル酸ェチル、 桂皮酸 ェチル、 クロトン酸ェチル、 3— (3—ピリジニル） アクリル酸ェチル、 4—ベンジ ルォキシ— 2—ブテン酸メチル、 4一 （メトキシ） メトキシ— 2—ブテン酸メチル、 4一 (N, N—ジメチルァミノ） — 2—ブテン酸メチル、 4一フエニル— 3—ブテン — 2—オン、 2—ニトロビニルベンゼンなどが含まれ、 好ましくは 3— (2, 4—ジ フルオロフェニル） アクリル酸ェチル、 3— (2, 4—ジフルオロフェニル） ァクリ ル酸メチル、 3— (2， 4ージフルオロフェニル） アクリル酸 tーブチル、 3— (2， 4—ジフルオロフェニル） アクリル酸ベンジル、 3 _ (2, 4—ジフルオロフェニ ル） アクリル酸 L—メンチルおよび光学活性— 3 _ (2, 4—ジフルオロフェニル） アクリル酸 3— （4, 4ージメチル一 2—才キソ） テトラヒドロフラニルであり、 よ り好ましくは 3— (2, 4—ジフルオロフェニル） アクリル酸ェチルおよび 3— (2, 4—ジフルオロフェニル） アクリル酸メチルである。
化合物 （2) の例としては、 N— t _ブチルグリシン、 N— （1一メチル— 1ーフ ェニル） ェチルグリシン、 N— （1—シクロへキシル— 1ーメチル） ェチルグリシン、 N- (1ーァリル— 1—メチル） ェチルグリシン、 N— (1, 1—ジフエニル） ェチ ルグリシン、 N—トリフエニルメチルグリシン、 N—トリシクロへキシルメチルダリ シン、 N— （1—メトキシー 1—メチル） ェチルグリシン、 N— (1— ( 1— (N, N—ジメチルァミノ） — 1—メチル） ェチルグリシン、 N_ (1—メチルチオ— 1— メチル） ェチルグリシン、 N— （ 1—ァセチル— 1ーメチル） ェチルグリシン、 N— ( 1ーァセチルォキシ— 1—メチル） ェチルグリシン等が含まれ、 好ましくは N— t 一ブチルグリシン、 N_ ( 1—メチルー 1一フエニル） ェチルグリシン、 N— (1— シクロへキシル— 1—メチル） ェチルグリシン、 N_ (1—ァリル一 1—メチル） ェ チルグリシン、 N— ( 1； 1ージフエニル） ェチルグリシン、 N_トリフエ二ルメチ ルグリシンおよび N—トリシクロへキシルメチルグリシンであり、 より好ましくは N 一 t一ブチルグリシンである。
化合物 （3) の例としては、 t r a n s— 1 _ t—ブチル— 4_ (2, 4—ジフ ルオロフェニル） ピロリジン一 3 _カルボン酸ェチル、 t r a n s _ 1— t _ブチル -4- (2, 4—ジフルオロフェニル） ピロリジン— 3—力ルポン酸メチル、 t r a n s _ 1— t—プチルー 4_ (2， 4—ジフルオロフェニル） ピロリジン— 3—カル ポン酸イソプロピル、 t r a n s— 1 _ t—ブチル—4— (2, 4—ジフルオロフェ ニル） ピロリジン一 3—力ルボン酸 t—ブチル、 t r a n s— 1一 t—ブチルー 4— (2， 4—ジフルオロフェニル） ピロリジン一 3—カルボン酸ベンジル、 光学活性 t r a n s _ 1— t—ブチルー 4_ (2, 4ージフルオロフェニル） ピロリジン _ 3 _ カルボン酸メンチル、 光学活性 t r a n s— 1— t—プチルー 4一 (2, 4—ジフル オロフェニル） ピロリジン— 3—カルボン酸 3— (4, 4—ジメチルー 2—ォキソ） テトラヒドロフラニル、 t r a n s _ 1— t—ブチル _ 3—シァノ一 4— (2, 4一 ジフルオロフェニル） ピロリジン、 t r a n s— 1 _ t—ブチルー 4一 （2， 5—ジ フルオロフェニル） ピロリジン— 3—カルボン酸ェチル、 t r a n s— l _ tーブチ ルー 4一 （2—フルオロフェニル） ピロリジン— 3—カルボン酸ェチル、 t r a n s — 1一 t—ブチルー 4— (4—フルオロフェニル） ピロリジン— 3—カルポン酸ェチ ル、 t r a n s— 1— t—ブチル— 4— (2, 4ージクロ口フエニル） ピロリジン—
3—カルボン酸ェチル、 t r a n s _ 1 _ t—ブチルー 4— (4—クロ口フエニル） ピロリジン— 3—カルボン酸ェチル、 t r a n s _ 1— t—ブチルー 4一 （4ーメト キシフエニル） ピロリジン— 3—力ルポン酸ェチル、 t r a n s— 1— t—ブチルー
4 - (4- (N， N—ジメチルァミノ） フエニル） ピロリジン— 3—カルボン酸ェチ ル、 t r a n s— 1— t _ブチル _4一 （4—ニトロフエニル） ピロリジン一 3—力 ルポン酸ェチル、 t r a n s— 1 _ t—ブチル _4一 （4一シァノフエニル） ピロリ ジン一 3—力ルボン酸ェチル、 t r a n s _ 1 _ t—ブチル— 4_ (4—メチルチオ フエニル） ピロリジン— 3—カルボン酸ェチル、 t r a n s— 1— t—ブチル— 4一 (4—ァセチルフエニル） ピロリジン— 3—力ルボン酸ェチル、 t r a n s— 1— t ーブチルー 4一フエニルピロリジン— 3—力ルポン酸ェチル、 t r a n s _ 1— t _ ブチル—4一メチルピロリジン一 3—力ルポン酸ェチル、 t r a n s - 1 - tーブチ ルー 4一 （3 _ピリジニル） ピロリジン一 3—力ルポン酸ェチル、 t r a n s— l _ t一ブチル—4— (ベンジルォキシメチル） ピロリジン一 3—カルボン酸メチル、 t r a n s— 1— t—ブチル _4一 （メトキシメトキシメチル） ピロリジン一 3—カル ボン酸メチル、 t r a n s— 1— t—プチルー 4— (N, N—ジメチルアミノメチ ル） ピロリジン— 3—カルボン酸メチル、 t r a n s— 1— tーブチルー 3—ァセチ ル一 4—フエニルピロリジン、 t r a n s - 1 - t—ブチル一 3—二トロー 4一フエ ニルピロリジン、 t r a n s— l— ( 1—メチルー 1一フエニルェチル） ー4一 (2, 4ージフルオロフェニル） ピロリジン— 3 _力ルポン酸ェチル、 t r a n s— l— ( 1ーシクロへキシルー 1—メチルェチル） _4一 (2, 4—ジフルオロフェニル） ピロリジン一 3 _力ルポン酸ェチル、 t r a n s— 1 _ ( 1—ァリル— 1ーメチルェ チル） _4 _ (2， 4—ジフルオロフェニル） ピロリジン— 3 _カルボン酸ェチル、 t r a n s - 1 - (1， 1—ジフエニルェチル） —4— (2, 4—ジフルオロフェニ ル） ピロリジン一 3—カルボン酸ェチル、 t r a n s— l— (トリフエニルメチル） - 4- (2, 4ージフルオロフェニル） ピロリジン— 3—カルボン酸ェチル、 t r a n s - 1 - (トリシクロへキシルメチル） 一4一 （2， 4—ジフルオロフェニル） ピ 口リジン— 3 _力ルポン酸ェチル、 t r a n s— l _ (トリフエニルメチル） —4— (2, 4—ジフルオロフェニル） ピロリジン— 3—カルボン酸ェチル、 t r a n s— 1 - ( 1—メトキシー 1—メチルェチル） 一 4— (2, 4—ジフルオロフェニル） ピ 口リジン— 3—カルボン酸ェチル、 t r a n s— l— (1— (N, N—ジメチルアミ ノ） 一 1—メチルェチル） _4— (2, 4ージフルオロフェニル） ピロリジン一 3— 力ルポン酸ェチル、 t r an s— l— ( 1—メチルチオ— 1—メチルェチル） ー4一 (2, 4—ジフルオロフェニル） ピロリジン— 3—カルボン酸ェチル、 t r a n s— 1 - (1 _ァセチルー 1—メチルェチル） —4— (2, 4ージフルオロフェニル） ピ 口リジン— 3—力ルポン酸ェチル、 t r a n s— 1— ( 1—ァセチルォキシー 1—メ チルェチル） _4一 (2, 4—ジフルオロフェニル） ピロリジン一 3—力ルボン酸ェ チルなどが含まれ、 好ましくは t r a n s - 1 - tーブチルー 4一 (2, 4—ジフル オロフェニル） ピロリジン一 3—力ルポン酸ェチル、 t r a n s— 1— t—ブチル— 4- (2， 4ージフルオロフェニル） ピロリジン _3_カルボン酸メチル、 t r an s— l _ t—ブチル _4_ (2, 4ージフルオロフェニル） ピロリジン一 3—カルボ ン酸イソプロピル、 t r an s— 1— t—プチルー 4_ (2, 4—ジフルオロフェニ ル） ピロリジン一 3—力ルポン酸 t—プチル、 t r a n s— 1— t—ブチルー 4 _ (2, 4—ジフルオロフェニル） ピロリジン一 3—カルボン酸ベンジル、 光学活性 t r a n s _ 1— t—ブチルー 4— (2， 4—ジフルオロフェニル） ピロリジン一 3— 力ルポン酸メンチル及び光学活性 t r a n s— 1— t一プチルー 4 _ (2, 4ージフ ルオロフェニル） ピロリジン一 3—力ルボン酸 3 _ (4, 4—ジメチル— 2—ォキ ソ） テトラヒドロフラニルであり、 より好ましくは t r an s— 1 _ t—ブチル—4 一 (2, 4—ジフルオロフェニル） ピロリジン— 3—カルボン酸ェチル及び t r an s— 1 _ t _ブチル— 4一 （2, 4—ジフルオロフェニル） ピロリジン—3—カルボ ン酸メチルである。 尚、 式 （3) における Rと Xとは絶対配置を示すのではなく、 お 互いがピロリジン環に対してトランス位に配置されていることを示す。 例えば、 式 (3) において、 Rが 2, 4—ジフルオロフェニル基で、 Xがエトキシカルポニル基、 そして R1, R2及び R3が何れもメチル基である t r a n s— 1— t—ブチル— 4— (2, 4ージフルオロフェニル） —ピロリジン一 3—カルボン酸ェチルエステルの場 合、 （3R, 4S) 体または （3 S， 4 R) 体のいずれかまたはその混合物を表す。 ホルムアルデヒドまたはその誘導体の説明
ホルムアルデヒドまたはその誘導体とは、 ホルムアルデヒド、 ホルムアルデヒドの 重合物、 ホルムアルデヒドの環状物、 ホルムアルデヒドの水和物、 ホルムアルデヒド とアルコールとのへミアセタール、 ホルムアルデヒドとアルコールとのジァセタール、 ホルムアルデヒドとアルキレンジオールとの環状ァセ夕一ル等を指す。 具体例として は、 ホルムアルデヒド、 パラホルムアルデヒド、 トリオキサン、 ホルマリン水溶液、 メトキシメタノール、 エトキシメタノール、 プロポキシメタノール、 イソプロポキシ メタノール、 ブトキシメタノール、 イソブトキシメタノール、 t—ブトキシメタノ一 ル、 ジメ卜キシメタン、 ジエトキシメタン、 ジプロポキシメタン、 ジイソプロポキシ メタン、 ジブトキシメタン、 ジイソブトキシメタン、 ジー t—ブトキシメタン、 1， 3—ジォキソラン、 1, 3—ジォキサン等が挙げられる。 これら誘導体はどれも好適 に使用できるが、 取り扱いやすさや入手の容易さから、 パラホルムアルデヒド、 トリ ォキサン、 ホルマリン水溶液、 メトキシメタン及びジメトキシメタンが好ましく、 パ ラホルムアルデヒドがさらに好ましい。 化合物 （2) の塩および化合物 （3) の:^の説明
化合物 （2) はァミンおよびカルボン酸を有しており、 酸付加塩または塩基との塩 を形成してもよい。 また、 化合物 （3) はピロリジン環を有しており、 酸付加塩を形 成してもよい。
化合物 （2) の塩を使用する場合は、 反応中に酸または塩基を適宜添加し、 中和す ればよい。
酸付加塩としては、 例えば無機酸塩 （例えば塩酸塩、 硫酸塩、 硝酸塩、 リン酸塩 等） ；有機酸塩 （例えば酢酸塩、 プロピオン酸塩、 メタンスルホン酸塩、 4_トルェ ンスルホン酸塩、 シユウ酸塩、 マレイン酸塩等） が挙げられ；塩基との塩としては、 例えばアルカリ金属塩 （例えばナトリウム塩、 カリウム塩等） ；アルカリ土類金属塩 (例えばカルシウム塩、 マグネシウム塩等） ；有機塩基塩 （例えばトリメチルァミン 塩、 トリェチルァミン塩、 ピリジン塩、 ピコリン塩、 ジシクロへキシルァミン塩等） 等が挙げられる。 化合物 （1) 及び化合物 （2) の製造方法
化合物 （1) は、 CH3X (Xは前記と同義である） で表される化合物と R— CH 〇 （Rは前記と同義である） で表される化合物とのアルド一ル反応や CH2XCOO H (Xは前記と同義である） で表される化合物と RCH〇 （Rは前記と同義である） で表される化合物とのネーヴェナ一ゲル反応、 あるいは、 B rCH2X (Xは前記と 同義である） で表される化合物とトリフエニルフォスフィンまたはジアルコキシフォ スフィンから調製されるウイッティッヒ試薬またはホーナー ·エモンズ試薬と RCH O (Rは前記と同義である） で表される化合物とのゥイツティッヒ反応またはホーナ 一 ·エモンズ反応などの一般的な反応によって調製される。 一方、 化合物 （2) は、 ハロ酢酸と RiRSRSNH (R R2および R3はそれぞれ前記と同義である） で表 される化合物との縮合反応によって調製される。 化合物 （3) の詳細な製造法の説明
化合物 （1) と、 化合物 （2) とをホルムアルデヒドまたはその誘導体存在下、 反 応させることにより、 化合物 （3) を得ることができる。 たとえば、 下記 [1] 〜 [6] に記載の方法を挙げることができ、 また、 それらを部分的に組み合わせた方法 を挙げることもできる。
[1] ホルムアルデヒドまたはその誘導体を、 まず溶媒に分散または溶解させ、 化合 物 （1) 及び化合物 （2) を順次添加する方法
[2] ホルムアルデヒドまたはその誘導体を、 まず溶媒に分散または溶解させ、 化合 物 （2) 及び化合物 （1) を順次添加する方法
[3] 化合物 （1) をまず溶媒に分散または溶解させ、 化合物 （2) 及びホルムアル デヒドまたはその誘導体を順次添加する方法
[4] 化合物 （1) をまず溶媒に分散または溶解させ、 ホルムアルデヒドまたはその 誘導体及び化合物 （2) を順次添加する方法
[5] 化合物 （2) をまず溶媒に分散または溶解させ、 化合物 （1) 及びホルムアル デヒドまたはその誘導体を順次添加する方法
[6] 化合物 （2) をまず溶媒に分散または溶解させ、 ホルムアルデヒドまたはその 誘導体及び化合物 （1) を順次添加する方法
[2]及び [6]の方法については、 化合物 （1) を添加する前に、 化合物 （2) とホ ルムアルデヒドまたはその誘導体溶液とを予め十分に反応させておいてもよい。 また、 [2] 及び [6] の変法として、 化合物 （2) 及びホルムアルデヒドまたはその誘導 体を混合後、 予め十分に反応させ、 該反応液を、 化合物 （1) を分散または溶解させ た液中に添加する方法を挙げることもでき、 さらには、 それらを部分的に組み合わせ た方法などを挙げることもできる。
化合物 （2) の量は、 化合物 （1) 1モルに対して、 通常 1〜 10モル、 好ましく は 1〜4モル、 さらに好ましくは 2〜4モルである。 ホルムアルデヒドまたはその誘 導体の量は、 化合物 ( 1 ) 1モルに対して通常 1 〜 2 0モル、 好ましくは 1〜 1 0モ ル、 さらに好ましくは 2〜 6モルである。
溶媒としては、 反応を阻害しないものであれば特に限定はなく、 たとえば、 脂肪族 炭化水素溶媒、 芳香族溶媒、 エーテル溶媒、 アルコール溶媒、 塩素化炭化水素などが 好適に使用でき、 芳香族炭化水素及びエーテル溶媒が更に好ましい。 脂肪族炭化水素 溶媒の例としては、 n—ペンタン、 n —へキサン、 イソへキサン、 n—ヘプタン、 ィ ソヘプタン、 n—オクタン、 イソオクタン、 n—ノナン、 イソノナン、 n—デカン、 イソデカン、 n—ゥンデカン、 n—ドデカン、 シクロペンタン、 シクロへキサン、 メ チルシクロへキサン、 t—プチルシクロへキサン、 石油エーテルなどが挙げられる。 芳香族溶媒の例としては、 ベンゼン、 トルエン、 ェチルベンゼン、 イソプロピルベン ゼン、 t 一ブチルベンゼン、 キシレン、 メシチレン、 モノクロ口ベンゼン、 モノフル ォロベンゼン、 ひ，ひ， α—トリフルォロメチルベンゼン、 1 ， 2—ジクロ口ベンゼン、 1 , 3—ジクロ口ベンゼン、 1， 2 , 3—トリクロ口ベンゼン、 1， 2， 4—トリク ロロベンゼンなどが挙げられる。 エーテル溶媒の例としては、 テトラヒドロフラン、 メチルテトラヒドロフラン、 ジェチルエーテル、 ジ η—プロピルエーテル、 ジイソプ 口ピルエーテル、 ジ η—ブチルエーテル、 ジ η—ペンチルエーテル、 ジ η—へキシル エーテル、 ジ η—へプチルェ一テル、 ジ η—ォクチルエーテル、 t—ブチルメチルェ 一テル、 シクロペンチルメチルエーテル、 1 ， 2 _ジメ卜キシェタン、 ジエチレング リコールジメチルエーテル、 ァニゾール、 ジフエニルエーテルなどが挙げられる。 ァ ルコール溶媒の例としては、 メタノール、 エタノール、 イソプロピルアルコール、 n 一ブチルアルコール、 イソブチルアルコール、 t 一ブチルアルコール、 n—ペンタノ ール、 2—ペン夕ノール、 イソペンチルアルコール、 n—へキサノール、 2 _へキサ ノール、 イソへキシルアルコール、 n—ヘプ夕ノール、 2—ヘプ夕ノール、 3—ヘプ 夕ノール、 イソへプチルアルコール、 エチレングリコールモノメチルエーテル、 ェチ レングリコールモノェチルエーテル、 エチレングリコールモノ n—プロピルエーテル、 エチレングリコールモノイソプロピルエーテル、 エチレンダリコールモノ n _ブチル ェ一テル、 エチレングリコールモノイソブチルェ一テル、 エチレングリコールモノ t 一ブチルエーテル、 ジエチレングリコールモノメチルエーテル、 ジエチレングリコー ルモノェチルエーテル、 ジエチレングリコールモノ n—プロピルエーテル、 ジェチレ ングリコールモノイソプロピルエーテル、 ジエチレングリコールモノ n _ブチルエー テル、 ジエチレングリコールモノイソブチルエーテル、 ジエチレングリコールモノ t 一ブチルエーテルなどが挙げられる。 塩素化炭化水素の例としては、 ジクロロメタン、 クロ口ホルム、 1, 2—ジクロロェタンなどが挙げられる。 中でもキシレン及びジェ チレングリコールジメチルエーテル （ジグリム） が特に好ましい。
溶媒の量は、 撹拌性、 反応時間等の点から、 化合物 （1) 1 k gに対して、 通常 1 〜： L 00 L、 好ましくは、 5〜50 Lである。
反応時間は通常 1〜 48時間で、 反応温度は通常 5 0〜 2 00 °C、 好ましくは 1 00〜： L 50°Cである。
反応液中に、 適宜触媒を加えて、 反応を促進させてもよい。 触媒としては、 化合物 (1) の LUMO (最低空軌道） を下げる効果があるものが好ましく、 例えば、 ルイ ス酸、 アミノ酸、 2級ァミンなどが好ましい。 また、 この触媒が光学活性体であるか またはさらに光学活性配位子を加えることにより、 化合物 （3) を光学活性体として 得ることが可能である。
化合物 （3) の単離は、 反応液を常法による後処理 （たとえば、 中和、 抽出、 水洗、 造塩、 結晶化など） に付すことにより行うことができる。 またその精製は、 化合物
(3) またはその塩を再結晶、 抽出精製、 蒸留、 シリカゲルカラムクロマトグラフィ 一などにより行うことができる。 以下、 本発明について、 実施例を挙げてさらに具体的に説明する。 本発明はこれら により何ら限定されるものではない。
製造例 1
3— （2， 4ージフルオロフェニル） アクリル酸ェチルの合成
窒素雰囲気下、 THF (2 00m l ) 中に 6 0 w t %水素化ナトリウム （4. 0 g, 0. 1 Omo 1 ) を加え、 0°Cに冷却した。 ジェチルホスホノ酢酸ェチルエステル (22. 0 g， 0. 0 9 8mo 1 ) の THF (2 0 0m l ) 溶液を滴下し、 反応混 合物を 0°Cで 3 0分間撹拌した。 次に 2, 4—ジフルォロベンズアルデヒド （13· 5 g、 0. 095mo l) の THF (100m l) 溶液を 0°Cで滴下し、 反応混合物を室温に戻し終夜撹拌した。 反応液に、 酢酸ェチル （300ml) 及び水 (200m l) を加え撹拌後分液し、 得 られる有機相をさらに水 （100ml) で 2回洗浄した。 洗浄した有機相を無水硫酸 マグネシウムで乾燥し、 ろ過後、 ろ液を減圧下で濃縮することにより、 表題化合物 (19. 0 g、 0. 090mo l)を得た。 （収率 94 %)
1H-NMR(CDC13, 400MHz) d 1.34(3H, t, J=7Hz), 4.27(2H, q, J=7 Hz), 6.47(1H, d, J=
16 Hz), 6.83-6.93(2H， m), 7.49-7.55(lH, m), 7.74(1H, d, J=16Hz) ppm.
13C-NMR(CDC13, lOOMHz) d 14.29, 60.59, 104.5， 111.8, 118.9， 120.4, 130.0, 136.0, 166.4 ppm. 製造例 2
N- t—ブチルダリシン塩酸塩の合成
窒素雰囲気下、 トルエン （12 Om 1 ) 中に t _プチルァミン （35. 0 g, 0. 479mo 1 ) を加え、 ブロモ酢酸ェチル（40. 1 g, 0. 240mo l)のトルェ ン （40ml) 溶液を 25〜40°Cで滴下し、 反応混合物を室温で終夜撹拌した。 反応液から析出した固体をろ過で取り除き、 ろ液を減圧下で濃縮した後、 6M水酸化 ナトリウム水溶液 （4 Om 1， 0. 240mo l) を加え、 100°Cにて 20分間 加熱還流した。 室温に戻し、 濃塩酸で PHを 1〜2に調整した後、 減圧下濃縮した。 得られた白色固体に濃塩酸 (50ml) を加え、 80°Cに加熱し、 デカンテーショ ンにより得られた水相を濃縮した。 生成した結晶をアセトンで洗浄し、 表題化合物 (24. 9 g, 0. 149mo 1 )を得た。 （収率 62 %)
1H-NMR(CD30D, 400MHz) d 1.39(9H, s), 3.89(2H, s) ppm.
13C-NMR(CD3OD, lOOMHz) d 25.77, 42.95, 58.33, 168.9 ppm. 実施例 1
t r an s— 1— t—ブチル— 4— (2, 4ージフルオロフェニル） —ピロリジン一 3—カルボン酸ェチルエステル N_ t—ブチルグリシン塩酸塩 （1. l g, 6. 6mmo 1 ) にメタノール （1 0ml) を加え、 28w t %ナトリウムメトキシドーメタノール溶液 （1. 3 g, 6. 7mmo 1) で中和した後、 減圧下で濃縮した。 濃縮残渣にキシレン （25m 1 ) 、 パラホルムアルデヒド （0. 45 g, 1 5mmo 1 ) 、 3 - (2, 4—ジフ ルオロフェニル） アクリル酸ェチル （0. 53 g, 2. 5mmo 1 ) を混合し、 混 合物を 135〜141°Cで 24時間加熱還流した。 反応液を室温に戻した後、 減圧 下に濃縮し、 1M塩酸 （10m l ) を加えた。 塩酸溶液を、 ヘプタン （10m l) で 洗浄し分液した後、 酢酸ェチル （20ml) で 3回抽出した。 得られた有機相を併せ て、 1 M水酸化ナトリウム （ 10m 1 ) 及び水で洗浄し、 洗浄した有機相を減圧下で 濃縮し、 表題化合物 （0. 42 g, 1. 4mmo 1 )を得た。 （収率 54%)
1H-NMR(CDC13, 400MHz) d 1.10(9H, s), 1.19(3H, t, J=7Hz), 2.77(1H, t， J=8Hz), 2.98(1H, t, J=8Hz), 3.06(1H, q, J=8Hz), 3.14(1H, t, J=8Hz), 3.19(1H, t， J=8Hz), 3.79(1H, q, J=8Hz), 4.05- 4.18(2H, m), 6.72-6.78(lH， m)， 6.80-6.86(lH, m), 7.36-7.41(lH, m) ppm.
13C-NMR(CDC13, 100MHz) d 14.16, 25.98, 39.95, 49.74, 49.86, 52.47, 53.09, 60.65, 103.6, 111.1, 126.1, 129.5, 173.6 ppm. 本発明によれば、 高価な試薬や、 超低温反応を用いることなく、 短い工程で効率よ く立体的に非常に込み合ったトリ置換メチル基を有する化合物 （3) を製造できるた め、 工業的に有利な方法である。

Claims

請求の範囲
1. 式 （3)
Figure imgf000021_0001
(式中、 R、 R R2および R3はそれぞれ独立して、 置換されていてもよい芳香族 基、 置換されていてもよいアルキル基、 置換されていてもよいシクロアルキル基、 置 換されてもよいアルケニル基または置換されていてもよいアルキニル基を表し、 各当 該アルキル基、 シクロアルキル基、 アルケニル基およびアルキニル基中の一 CH2— 基の 1個または 2個以上が _〇—基、 一 S—基、 — NH—基または— C〇一基で置換 されていてもよく、 その— CH=基の 1個が窒素原子で置換されていてもよく、 ただ し、 当該一〇一基、 —S _基および— NH—基は互いに隣り合うことはない。 Xは電 子吸引基を示す。 Rと Xとは絶対配置を示すのではなく、 お互いがピロリジン環に対 してトランス位に配置されていることを示す。 ）
で表される化合物またはその塩の製造方法であって、
式 （1)
Figure imgf000021_0002
(式中、 R及び Xは前記と同義を有する。 ）
で表される化合物を、 式 （2)
Figure imgf000021_0003
(式中、 R1 R2および R3は前記と同義を有する。 ）
で表される化合物またはその塩と、 ホルムアルデヒドまたはその誘導体存在下に反応 させることを含む方法。
2. R R 2および R 3がそれぞれアルキル基である請求の範囲 1に記載の方法。
3. R\ R 2および R 3がそれぞれメチル基である請求の範囲 2に記載の方法。
4. Rが置換されていてもよいフエニル基または置換されていてもよいアルキル基 である請求の範囲 1に記載め方法。
5. Rがフッ素原子で置換されたフエニル基またはメチル基である請求の範囲 4に 記載の方法。
6. Rが 2, 4—ジフルオロフェニル基である請求の範囲 5に記載の方法。
7. Xが式 （V) で表される基、 式 （VI) で表される基、 ホルミル基、 シァノ基 または二ト口基である請求の範囲 1に記載の方法。
尸 O
、 、R
(V) (VI)
(式中、 Rxは置換されていてもよい芳香族基、 置換されていてもよいアルキル基、 置換されていてもよいシクロアルキル基、 置換されていてもよいアルケニル基または 置換されていてもよいアルキニル基を示す。 ）
8. Xが式 （V) で表される基である請求の範囲 7に記載の方法。
9. Xがメトキシカルポニル基またはェトキシカルボニル基である請求の範囲 8に 記載の方法。
10. 式 （1) で表される化合物が、 3— (2, 4—ジフルオロフェニル） ァクリ ル酸ェチル、 3_ (2， 4—ジフルオロフェニル） アクリル酸メチル、 3— (2， 4 —ジフルオロフェニル） アクリル酸 t—ブチル、 3— (2, 4—ジフルオロフェニ ル） アクリル酸ベンジル、 3— （2, 4—ジフルオロフェニル） アクリル酸 L—メン チルまたは光学活性— 3— （2, 4—ジフルオロフェニル） アクリル酸 3— （4， 4 —ジメチル— 2—ォキソ） テトラヒドロフラニルである請求の範囲 1に記載の方法。
1 1. 式 （2) で表される化合物が、 N— t—ブチルグリシン、 N— (1—メチル 一 1_フエニル） ェチルグリシン、 N— (1—シクロへキシル— 1ーメチル） ェチル グリシン、 N— （1—ァリルー 1—メチル） ェチルグリシン、 N— (1, 1—ジフエ ニル） ェチルグリシン、 N—トリフエニルメチルダリシンまたは N_トリシクロへキ シルダリシンである請求の範囲 1に記載の方法。
1 2. 式 （3) で表される化合物が、 t r a n s— 1 _ t—ブチル— 4_ (2， 4 ージフルオロフェニル） ピロリジン一 3—力ルポン酸ェチル、 t r a n s— l _ t— ブチル—4一 （2, 4—ジフルオロフェニル） ピロリジン一 3 _力ルポン酸メチル、 t r a n s— 1— t—ブチル— 4— (2, 4—ジフルオロフェニル） ピロリジン— 3 一力ルボン酸イソプロピル、 t r a n s— 1— t—ブチルー 4一 (2, 4—ジフルォ 口フエニル） ピロリジン— 3—カルボン酸 t—ブチル、 t r a n s— 1— t—ブチル -4- (2, 4—ジフルオロフェニル） ピロリジン— 3—力ルボン酸ベンジル、 光学 活性 t r a n s _ 1— t一ブチル _4_ (2, 4ージフルオロフェニル） ピロリジン — 3—力ルボン酸メンチルまたは光学活性 t r a n s _ 1— t一ブチル _ 4— (2, 4—ジフルオロフェニル） ピロリジン— 3—カルボン酸 3— （4， 4—ジメチルー 2 —ォキソ） テトラヒドロフラニルである請求の範囲 1に記載の方法。
1 3. ホルムアルデヒドまたはその誘導体が、 パラホルムアルデヒド、 トリオキサ ン、 ホルマリン水溶液、 メトキシメタンまたはジメトキシメタンである請求の範囲 1 に記載の方法。
14. ホルムアルデヒドまたはその誘導体が、 パラホルムアルデヒドである請求の 範囲 1 3に記載の方法。
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