WO2006121035A1

WO2006121035A1 - Process for producing organic compound labeled with radioactive halogen

Info

Publication number: WO2006121035A1
Application number: PCT/JP2006/309303
Authority: WO
Inventors: Soichi Nakamura; Tetsuya Mochizuki
Original assignee: Nihon Medi-Physics Co., Ltd.
Priority date: 2005-05-10
Filing date: 2006-05-09
Publication date: 2006-11-16
Also published as: JP2006315958A; TW200720284A

Abstract

[PROBLEMS] To provide a process by which a compound comprising an aromatic compound having a radioactive-halogen substituent and an amine or phosphine bonded thereto can be produced in a practicable yield. [MEANS FOR SOLVING PROBLEMS] A radioactive-halogen-containing alcohol having a structure comprising an aromatic compound in which one or more hydrogen atoms have been replaced with a radioactive halogen and a hydroxy group bonded to the compound through an alkylene group is directly reacted with various amines or phosphines under acid conditions. Use of this process can reduce the number of steps to be conducted after labeling with a radioactive halogen and can heighten the yield of the target compound.

Description

明細書 Specification

放射性ハロゲン標識有機化合物の製造方法 Method for producing radioactive halogen-labeled organic compound

技術分野 Technical field

[0001] 本発明は、放射性ハロゲン標識有機化合物の製造方法に関する。より詳しくは、ミトコンドリア機能不全を伴う疾患群の、陽電子放出型断層撮像 (Positron Emission Tom ography) (以下、 PETと称す)又は単光子放出型断層撮像 (Single Photon Emission C omputed Tomography) (以下、 SPECTと称す)を用いた診断に使用し得る、放射性ハロゲン標識有機化合物の製造方法に関する。 [0001] The present invention relates to a method for producing a radioactive halogen-labeled organic compound. More specifically, positron emission tomography (hereinafter referred to as PET) or single photon emission tomography (hereinafter referred to as PET) of diseases associated with mitochondrial dysfunction The present invention relates to a method for producing a radioactive halogen-labeled organic compound that can be used for diagnosis using SPECT).

背景技術 Background art

[0002] PET及び SPECTに代表される核医学検査は、心臓疾患や癌をはじめとする種々の疾患の診断に有効である。これらの方法は、特定の放射性同位元素でラベルされた薬剤 (以下、「放射性医薬品」と称す)を投与し、該薬剤の投与により直接的または間接的に放出された γ線を検出する方法である。核医学検査は、疾患に対する特異度や感度が高、と、う優れた性質を有して、るばかりでなく、病変部の機能に関する情報を得ることができると、う、他の検査方法にはな、特徴を有して、る。 [0002] Nuclear medicine tests represented by PET and SPECT are effective in the diagnosis of various diseases including heart disease and cancer. In these methods, a drug labeled with a specific radioisotope (hereinafter referred to as “radiopharmaceutical”) is administered, and γ-rays released directly or indirectly by the administration of the drug are detected. It is. Nuclear medicine testing has excellent properties such as high specificity and sensitivity to diseases, and it can obtain information on the function of the lesion, as well as other testing methods. It has a characteristic.

例えば、 PET検査に用いられる放射性医薬品の一つである、 [¹⁸F]2_フルォロ- 2-デォキシ -D-グルコースは、糖代謝の盛んな部位に集積する性質があるため、糖代謝が盛んな腫瘍を特異的に検出することが可能となる。 For example, [ ¹⁸ F] 2_Fluoro-2-doxy-D-glucose, one of the radiopharmaceuticals used in PET examinations, has the property of accumulating in areas where glucose metabolism is active. It becomes possible to specifically detect active tumors.

[0003] 核医学検査は、投与した放射性医薬品の分布を追跡することによりなされる方法であるため、得られる情報は、放射性医薬品の性質に応じて変化する。そのため、種々の疾患を対象とした放射性医薬品が開発されており、一部については臨床応用されている。例えば、種々の腫瘍診断剤、血流診断剤、レセプターマッピング剤等が開発されている。 [0003] Since nuclear medicine examination is a method performed by tracking the distribution of administered radiopharmaceuticals, the information obtained varies depending on the nature of the radiopharmaceutical. For this reason, radiopharmaceuticals for various diseases have been developed, and some have been clinically applied. For example, various tumor diagnostic agents, blood flow diagnostic agents, receptor mapping agents and the like have been developed.

近年、新規放射性医薬品として、 [¹⁸F] 4-フルォ口べンジルトリフエ-ルホスフォ-ゥム塩 (以下、 ¹⁸F-FBnTPと称す)ィ匕合物が提案され、臨床応用に向けて研究が行われている（例えば、特許文献 1参照)。この化合物は、ミトコンドリア膜電位を反映した集積を示すことから、ミトコンドリアの機能不全によりおこる疾患群、特に心疾患、腫瘍の診断剤として期待されて!ヽる。 In recent years, [ ¹⁸ F] 4-Fluorobenzyl Triphenyl Phosphate Salt (hereinafter referred to as ¹⁸ F-FBnTP) complex has been proposed as a new radiopharmaceutical and research is being conducted for clinical application. (For example, refer to Patent Document 1). Since this compound shows an accumulation that reflects the mitochondrial membrane potential, it is a group of diseases caused by mitochondrial dysfunction, particularly heart diseases and tumors. Expected as a diagnostic agent!

¹⁸F-FBnTPの合成方法としては、前駆体に放射性フッ素を導入する工程、還元する工程、ブロム化する工程、トリフエニルホスフォ -ゥム塩に変換する工程を順次行う方法が開示されて!ヽる (特許文献 1)。 ^{As a} method for synthesizing ¹⁸ F-FBnTP, a method of sequentially introducing a step of introducing radioactive fluorine into a precursor, a step of reducing, a step of brominating, and a step of converting to a triphenylphosphate salt is disclosed. ! Speak (Patent Document 1).

[0004] また、 ¹⁸Fを有する別のホスフォ-ゥム塩化合物の合成法として、予めホスフォ -ゥム塩を有する標識前駆体を用いて¹⁸ F標識反応を行う方法が開示されてヽる (非特許文献 1)。 [0004] Another phospho with ¹⁸ F - as synthesis of © beam salt compounds, previously phospho - © method of performing ¹⁸ F labeling reaction using a labeling precursor with a salt-free is disclosed Ru ( Non-patent literature 1).

[0005] 特許文献 1：国際公開 03/065882号パンフレット [0005] Patent Document 1: International Publication No. 03/065882 Pamphlet

非特許文献 l : Shoup, T. M. et al., Fluorine- 18 and Iodine- 125 Labeled Tetraphenyl phosphonium Ions as Potential PET and SPECT Imaging Agents for NCS Tumors., S upplement to The Journal of Nuclear Medicine, USA, The Official Publication of the Society of Nuclear Medicine, Inc., Volume45, Abstract Book Supplement, May 200 4, p447, No.1391 Non-Patent Literature l: Shoup, TM et al., Fluorine- 18 and Iodine- 125 Labeled Tetraphenyl phosphonium Ions as Potential PET and SPECT Imaging Agents for NCS Tumors., S upplement to The Journal of Nuclear Medicine, USA, The Official Publication of the Society of Nuclear Medicine, Inc., Volume 45, Abstract Book Supplement, May 200 4, p447, No. 1391

発明の開示 Disclosure of the invention

発明が解決しょうとする課題 Problems to be solved by the invention

[0006] 上述したように、 ¹⁸F-FBnTPは新たな放射性医薬品として期待されて、る。しかし、上述の国際公開 03/065882号パンフレット (特許文献 1)に開示されている製造方法では、 ¹⁸F標識後に還元、ブロム化、ホスフィンの付加といった 3段階の反応を行う必要がある。製造収率は、各反応工程の収率を乗じた値となるので、一般に、反応工程数が多、ことは、医薬品の製造にぉ、て好ましくな、。 [0006] As described above, ¹⁸ F-FBnTP is expected as a new radiopharmaceutical. However, the production method disclosed in the above-mentioned pamphlet of International Publication No. 03/065882 (Patent Document 1) requires a three-step reaction such as reduction, bromination, and addition of phosphine after ¹⁸ F labeling. Since the production yield is a value obtained by multiplying the yield of each reaction step, the number of reaction steps is generally large, which is preferable for the production of pharmaceutical products.

また別の側面力みると、放射性医薬品に用いる放射性同位元素は半減期が短いため、早期に崩壊してその寿命を終えてしまう。上述の国際公開 03/065882号パンフレット (特許文献 1)に開示されている製造方法では、 ¹⁸F標識体の精製工程に水を用いており、その後の反応においてこの水を除去する必要がある。一般に、水の除去工程は、有機溶媒の除去と比較してより長い時間を要する。一方、放射性同位元素の崩壊は、放射性医薬品の製造工程においても起こり、これは、製造した放射性医薬品の放射能量、すなわち、放射性医薬品として薬効を発揮する化合物そのものの収量を低下させる原因になる。上記のような影響は、半減期が約 110分と短い¹⁸ F標識ィ匕合物においては、より重大である。従って、放射性医薬品の製造においては、 ¹⁸F標識後の工程数が多いことは好ましくない。実際に、上述の国際公開 03/065882号パンフレット (特許文献 1)には¹⁸ F-FBnTPの製造収率として約 15%という値が開示されている。 From another aspect, radioisotopes used in radiopharmaceuticals have a short half-life, so they decay early and end their lives. In the production method disclosed in the above-mentioned International Publication No. 03/065882 Pamphlet (Patent Document 1), water is used in the purification process of the ¹⁸ F labeled product, and this water needs to be removed in the subsequent reaction. . In general, the water removal process requires a longer time compared to the removal of the organic solvent. On the other hand, the decay of radioisotopes also occurs in the manufacturing process of radiopharmaceuticals, and this causes a decrease in the radioactivity of the manufactured radiopharmaceuticals, that is, the yield of the compound itself that exhibits its efficacy as a radiopharmaceutical. The above effects are more significant for ¹⁸ F labeled compounds with a short half-life of about 110 minutes. Therefore, in the production of radiopharmaceuticals, it is not preferable that the number of steps after ¹⁸ F labeling is large. Actually, the above-mentioned pamphlet of International Publication No. 03/065882 (Patent Document 1) discloses a value of about 15% as a production yield of ¹⁸ F-FBnTP.

一方、 Shoup等により開示された方法 (非特許文献 1)によれば、 ¹⁸F標識後の反応工程数を減らすことが可能である。しかし、この方法では、 ¹⁸Fの標識収率自体が低く、最終的に得られる化合物の収率も約 3%と低いため、実用的ではない。 On the other hand, according to the method disclosed by Shoup et al. (Non-Patent Document 1), the number of reaction steps after ¹⁸ F labeling can be reduced. However, this method is not practical because the labeling yield of ¹⁸ F itself is low and the yield of the final compound is as low as about 3%.

[0007] ¹⁸F-FBnTPを初めとする放射性ハロゲン置換基を有する芳香族化合物の放射性医薬品としての実用化に際しては、該化合物を収率良く合成し得る方法を用いる必要があるが、これまでにそのような方法は知られていな力つた。本発明は上述のごとき状況に鑑みなされたものであり、 ¹⁸F-FBnTPを初めとする、放射性ハロゲン置換基を有する芳香族化合物を製造するにあたり、当該化合物が実用に耐えうる収率で製造される方法を提供することを目的とする。 [0007] For the practical application of aromatic compounds having a radioactive halogen substituent such as ¹⁸ F-FBnTP as a radiopharmaceutical, it is necessary to use a method capable of synthesizing the compound with high yield. Such a method was an unknown force. The present invention has been made in view of the situation as described above, and when producing an aromatic compound having a radioactive halogen substituent, such as ¹⁸ F-FBnTP, the compound is produced in a yield that can withstand practical use. The purpose is to provide a method.

課題を解決するための手段 Means for solving the problem

[0008] 本発明者らは鋭意検討を行った結果、放射性ハロゲンで標識されたアルコール体に対し、酸性条件下にてァミン又はホスフィンを反応させることにより、収率良く放射性ハロゲン置換基を有する芳香族化合物を得ることが可能であることを見出し、本発明を完成するに至った。 [0008] As a result of intensive studies, the present inventors have a radioactive halogen substituent in a high yield by reacting an alcohol compound labeled with a radioactive halogen with an amine or phosphine under acidic conditions. We have found that it is possible to obtain aromatic compounds, and have completed the present invention.

[0009] すなわち、本発明は、下記式 (2) That is, the present invention provides the following formula (2)

[0010] [化 9]

[0010] [Chemical 9]

(式中、 nは 1から 6の整数、 Rは 1以上の水素が放射性ノヽロゲンで置換されたァリル基 (Wherein n is an integer from 1 to 6, R is an aryl group in which one or more hydrogens are replaced with a radioactive neurogen.

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又は 1以上の水素が放射性ハロゲンで置換されたへテロァリル基である）で示される放射性ハロゲン含有アルコール体を酸性条件下で下記式（3) Or a halogen-containing alcohol compound represented by the following formula (3) under acidic conditions:

[0011] [化 10]

[0011] [Chemical 10]

(式中、 Eはリン又は窒素、 R、 R及び Rはそれぞれ独立に水素、アルキル基、ァラル (Wherein E is phosphorus or nitrogen, R, R and R are each independently hydrogen, alkyl group,

2 3 4 2 3 4

キル基、ァリル基、及び、窒素、酸素又は硫黄を任意に含むヘテロァリル基力なる群より選ばれるものである）で示される化合物と反応させる工程を含むことを特徴とする、下記式（1) And a compound represented by the following formula (1), characterized in that it comprises a step of reacting with a compound represented by a kill group, an aryl group and a heteroaryl group optionally containing nitrogen, oxygen or sulfur. )

[0012] [化 11] [0012] [Chemical 11]

1 1

又は 1以上の水素が放射性ハロゲンで置換されたへテロァリル基、 Eはリン又は窒素、 R、 R及び Rはそれぞれ独立に水素、アルキル基、ァラルキル基、ァリル基、及び、 Or a heteroaryl group in which one or more hydrogens are substituted with radioactive halogen, E is phosphorus or nitrogen, R, R and R are each independently hydrogen, alkyl group, aralkyl group, aryl group, and

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窒素、酸素又は硫黄を任意に含むヘテロァリル基力なる群より選ばれるものである )で示される放射性ハロゲン含有有機化合物を製造する方法を提供する。 And a halogen-containing organic compound selected from the group consisting of heteroaryl groups optionally containing nitrogen, oxygen or sulfur.

[0013] 好ましい実施形態によれば、本発明は、下記式（5) [0013] According to a preferred embodiment, the present invention provides the following formula (5):

[0014] [化 12]

[0014] [Chemical 12]

(式中、 nは 1から 6の整数、 Xは放射性ハロゲン、 Arはァリレン基又はへテロァリレン基である）で示される放射性ハロゲン含有アルコール体を酸性条件下で下記式（3) [0015] [化 13]

( 3 ) (式中、 Eはリン又は窒素、 R、 R及び Rはそれぞれ独立に水素、アルキル基、ァラル (Wherein n is an integer from 1 to 6, X is a radiohalogen, and Ar is an arylene group or a heteroarylene group) A radiohalogen-containing alcohol compound represented by the following formula (3) [0015] [0015] 13]

(3) (Wherein E is phosphorus or nitrogen, R, R and R are each independently hydrogen, alkyl group,

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キル基、ァリル基、及び、窒素、酸素又は硫黄を任意に含むヘテロァリル基力なる群より選ばれるものである）で示される化合物と反応させる工程を含むことを特徴とする下記式 (4) And a compound represented by the following formula (4), characterized by comprising a step of reacting with a compound represented by the formula (4) selected from the group consisting of a kill group, an aryl group and a heteroaryl group optionally containing nitrogen, oxygen or sulfur:

[0016] [化 14] [0016] [Chemical 14]

[0017] (式中、 nは 1から 6の整数、 Xは放射性ハロゲン、 Arはァリレン基又はへテロァリレン基、 Eはリン又は窒素、 R、 R及び Rはそれぞれ独立に水素、アルキル基、ァラルキル [Wherein n is an integer of 1 to 6, X is a radioactive halogen, Ar is an arylene group or a heteroarylene group, E is phosphorus or nitrogen, R, R and R are independently hydrogen, alkyl group, aralkyl

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基、ァリル基、及び、窒素、酸素又は硫黄を任意に含むヘテロァリル基力なる群より選ばれるものである）で示される放射性ハロゲン含有有機化合物を製造する方法を提供する。 And a radiohalogen-containing organic compound represented by a group selected from the group consisting of heteroaryl groups optionally containing nitrogen, oxygen or sulfur.

[0018] 前記式中、 Arはァリレン基又はへテロァリレン基である限り特に限定する必要はないが、炭素数 6から 18のァリレン基、又は、窒素、酸素若しくは硫黄を任意に含む炭素数 3から 18のへテロァリレン基を用いることが好ましぐフエ-レン、ナフタレ-レン、アントラセニレン、フエナントレニレン、ナフタセニレン、ピリジニレン、キノリニレン、フリレン及びチォフエ-レン力もなる群より選ばれたものを用いることがより好ましい。 [0018] In the above formula, Ar is not particularly limited as long as it is an arylene group or a heteroarylene group, but an arylene group having 6 to 18 carbon atoms, or a carbon number of 3 optionally containing nitrogen, oxygen, or sulfur. It is preferred to use from 1 to 18 heteroarylene groups selected from the group consisting of phenylene, naphthalene, anthracenylene, phenanthrenelene, naphthacenylene, pyridinylene, quinolinylene, freeylene and thiophenylene. It is more preferable.

[0019] Xは、放射性ハロゲンである限り特に限定する必要はないが、放射性フッ素、放射性臭素、放射性ヨウ素及び放射性アスタチンカゝらなる群より選ばれたものを好ましく用いることができ、より好ましくは、 ¹⁸F、 ⁷¾rゝ ⁷¾rゝ ⁷⁷Brゝ ⁸ rゝ ⁸¾rゝ ^mI、 I、 ¹²⁵I、 ^mI、 ¹³ ²I及び²¹¹ At力もなる群より選ばれたものを用いることができる。特に、 PET検査用の薬剤に用いる場合には、陽電子放出核種である¹⁸ F、 ⁷¾r、 ¹³¹1を好ましく用いることができる。 [0019] X is not particularly limited as long as it is a radiohalogen. However, X selected from the group consisting of radiofluorine, radiobromine, radioiodine, and radioastatin can be preferably used, and more preferably. ¹⁸ F, ⁷ ¾r ゝ⁷ ¾r ゝ⁷⁷ Br ゝ⁸ r ゝ⁸ ¾r ゝ^m I, I, ¹²⁵ I, ^m I, ¹³ ² I, and ²¹¹ At force can also be used. In particular, positron emitting nuclides such as ¹⁸ F, ⁷ ¾r, and ¹³¹ 1 can be preferably used when used as a medicine for PET examination.

[0020] R、 R及び Rは、同じでも異なっていても良ぐそれぞれ独立に、水素、アルキル基 [0020] R, R and R may be the same or different and each independently represents a hydrogen atom or an alkyl group.

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、ァラルキル基、ァリル基及びへテロアリル基力なる群より選ばれたものである。好ましくは、それぞれ独立に、水素、炭素数 1から 6のアルキル基、炭素数 7から 12のァラルキル基、炭素数 6から 18のァリル基、及び、窒素、酸素又は硫黄を任意に含む、炭素数 3から 18のへテロァリル基力なる群より選ばれたものを用いることができ、より好ましくは、水素、メチル基、ェチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、 s -プチル基、 t-ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、 t-ペンチル基、へキシル基、フエ-ル基、ベンジル基、フエネチル基、フエ-ルプロピル基、フエ-ルブチル基、フエ-ルペンチル基、フエ-ルへキシル基、ナフチル基、アントリル基、フェナントリル基、ナフタセ-ル基、ピリジル基、キノリル基、フリル基及びチェ二ル基からなる群より選ばれたちのを用いることができる。 , An aralkyl group, an aryl group, and a heteroallyl group. Preferably, independently of each other, hydrogen, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, and an alkyl group having 7 to 12 carbon atoms. A group selected from the group consisting of an alkyl group having 6 to 18 carbon atoms and a heteroaryl group having 3 to 18 carbon atoms optionally containing nitrogen, oxygen or sulfur can be used. Or hydrogen, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, s-butyl, t-butyl, pentyl, isopentyl, neopentyl, t-pentyl, hexyl, phenol -Group, benzyl group, phenethyl group, phenylpropyl group, phenylbutyl group, phenolpentyl group, phenolhexyl group, naphthyl group, anthryl group, phenanthryl group, naphthacyl group, pyridyl group , A quinolyl group, a furyl group and a cheryl group can be used.

[0021] 本発明に係る方法において、合成反応条件である酸性条件は種々の方法によって与えることができ、好ましくは、前記放射性ハロゲン含有アルコール体を含む反応溶液に、酸を含有させることにより与えられる。添加する酸としては種々のものを用いることができ、塩酸、臭酸、硫酸、ギ酸、酢酸、臭化水素酢酸、プロピオン酸、トリフルォロメタンスルホン酸、パラトルエンスルホン酸、塩化アルミニウム、臭化アルミニウム、塩化亜鉛、臭化亜鉛、塩ィ匕カルシウム、臭化カルシウム、三フッ化ホウ素、三塩化ホゥ素、三臭化ホウ素が例示されるが、好ましくは、臭酸、酢酸、臭化水素酢酸及びパラトルエンスルホン酸力もなる群より選ばれたものを用いることができる。または、放射性ノヽロゲン含有アルコール体と反応させるァミン又はホスフィンをこれらの酸性塩として添加することにより酸性条件を与えることもできる。添加する酸性塩としては種々のものを用いることができ、トリフエ-ルホスフィン'臭酸塩、トリメチルァミン '塩酸塩、トリェチルァミン'塩酸塩が例示される。酸の添加量は、十分な酸性条件を与えることができる限りにおいて特に限定する必要はないが、例えば、前記アルコール体に対するモル比にして 1 X 10⁹程度添加すれば十分である。 [0021] In the method according to the present invention, the acidic condition which is a synthetic reaction condition can be given by various methods. Preferably, the acid condition is given by adding an acid to the reaction solution containing the radioactive halogen-containing alcohol. It is done. Various acids can be used as hydrochloric acid, odorous acid, sulfuric acid, formic acid, acetic acid, hydrobromic acid, propionic acid, trifluoromethanesulfonic acid, paratoluenesulfonic acid, aluminum chloride, aluminum bromide, Zinc chloride, zinc bromide, calcium chloride salt, calcium bromide, boron trifluoride, boron trichloride, boron tribromide are exemplified, but preferably odorous acid, acetic acid, hydrobromic acid and Those selected from the group consisting of para-toluenesulfonic acid can also be used. Alternatively, acidic conditions can be given by adding an amine or phosphine to be reacted with a radioactive neuron-containing alcohol as an acid salt thereof. Various acidic salts can be used, and examples thereof include triphenylphosphine 'hydrochloride, trimethylamine' hydrochloride, triethylamine 'hydrochloride. The amount of acid to be added is not particularly limited as long as sufficient acidic conditions can be given. For example, it is sufficient to add about 1 × 10 ⁹ as a molar ratio with respect to the alcohol.

[0022] なお、放射性ハロゲンで標識されたアルコール体は、種々の方法で得ることができる。例えば、下記式（7) [0022] The alcohol form labeled with radioactive halogen can be obtained by various methods. For example, the following formula (7)

[0023] [化 15] [0023] [Chemical 15]

R₅—— Ar— CHO ( 7 ) R ₅ —— Ar— CHO (7)

(式中、 Arはァリレン基又はへテロァリレン基、 Rは-トロ基、トリアルキルアンモ-ゥム基など力も選ばれる）で示される化合物の Rを、公知の方法により放射性ハロゲンで (In the formula, Ar represents an arylene group or heteroarylene group, R represents a -tro group, a trialkylammonium group. R of the compound represented by

5 Five

置換することにより、下記式 (8)： By substituting the following formula (8):

[化 16] [Chemical 16]

X— Ar— CHO X—Ar—CHO

(Xは放射性ハロゲン、 Arはァリレン基又はへテロァリレン基である）で示される放射性ノヽロゲン含有アルデヒド体を合成し、このアルデヒド体を種々の方法により還元することにより、アルコール体を得ることができる。 (X is a radioactive halogen, Ar is an arylene group or a heteroarylene group), and an alcohol form is obtained by synthesizing a radionogen-containing aldehyde form represented by the following formula and reducing the aldehyde form by various methods. Can do.

放射性ノ、ロゲン含有アルデヒド体をアルコール体に還元する方法としては、例えば、該アルデヒド体を含む反応液を還元剤と接触させる方法を用いることができる。還元剤としては、公知のものを用いることができ、例えば種々のホウ素化合物や種々のアルミニウム化合物を好ましく用いることができる。ホウ素化合物としては、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム、水素化トリー sec—ブチルホウ素リチウム、水素化トリー sec—ブチルホウ素カリウム、水素化ホウ素亜鉛、及び、水素化トリェチルホウ素リチウム力もなる群より選ばれたものを好ましく用いることができ、より好ましくは水素化ホウ素ナトリウムを用いることができる。アルミニウム化合物としては、水素化アルミ -ゥムリチウム、トリイソプロポキシアルミニウム、水素化トリ— t—ブトキシアルミニウムリチウム、及び、水素化ジ（2—メトキシエトキシ)アルミニウムナトリウム力もなる群より選ばれるものを好ましく用いることができる。 As a method of reducing the radioactive aldehyde- and rogen-containing aldehyde form to an alcohol form, for example, a method of contacting a reaction solution containing the aldehyde form with a reducing agent can be used. As the reducing agent, known ones can be used. For example, various boron compounds and various aluminum compounds can be preferably used. The boron compounds include sodium borohydride, lithium borohydride, hydrogenated tree sec-butylboron lithium, hydrogenated tree sec-potassium borohydride potassium, zinc borohydride, and lithium triethylborohydride. The selected one can be preferably used, and more preferably sodium borohydride can be used. As the aluminum compound, those selected from the group consisting of aluminum lithium hydride, triisopropoxy aluminum, tri-t-butoxy aluminum lithium hydride, and sodium di (2-methoxyethoxy) aluminum hydride are preferably used. be able to.

また、好ましい実施形態によれば、下記式 (6) According to a preferred embodiment, the following formula (6)

[化 17][Chemical 17]

(式中、 nは 0から 5の整数、 Xは放射性ハロゲン、 Arはァリレン基又はへテロァリレン基である）で示される放射性ハロゲン含有アルデヒド体を含む反応液を還元剤と接触させることにより下記式（5)

(Wherein n is an integer from 0 to 5, X is a radiohalogen, Ar is an arylene group or a heteroarylene group) and a reaction solution containing a radiohalogen-containing aldehyde is represented by the following formula: (Five)

(式中、 nは 1から 6の整数、 Xは放射性ハロゲン、 Arはァリレン基又はへテロァリレン基である）で示される放射性ノヽロゲン含有アルコール体を得ることができる。かかる工程により得られた放射性ハロゲン含有アルコール体は、上記本発明の放射性ハロゲン標識有機化合物の製造方法の原料として使用することができる。なお、上記式 (6)〜 (8)において、 Ar及び Xの具体例は、式 (4)及び（5)に関して上記したものと同様である。 (Wherein n is an integer of 1 to 6, X is a radiohalogen, and Ar is an arylene group or a heteroarylene group). The radiohalogen-containing alcohol obtained by this process can be used as a raw material for the method for producing the radiohalogen-labeled organic compound of the present invention. In the above formulas (6) to (8), specific examples of Ar and X are the same as those described above with respect to formulas (4) and (5).

また、本発明の製造法で使用する放射性ハロゲンの製造法は、それ自体公知の製造法により行う。例えば、放射性 18-フッ素（¹⁸F)の場合、サイクロトロンにおいて¹⁸0- 濃縮水 (H ¹⁸0)から核反応 [¹⁸0 (p、 n)→¹⁸F]によって¹⁸ Fを生成させることにより得る。 In addition, the production method of the radioactive halogen used in the production method of the present invention is carried out by a production method known per se. For example, in the case of radioactive 18-fluorine ( ¹⁸ F), it is obtained by generating ¹⁸ F from a ¹⁸ 0-concentrated water (H ¹⁸ 0) by a nuclear reaction [ ¹⁸ 0 (p, n) → ¹⁸ F] in a cyclotron.

2 2

発明の効果 The invention's effect

[0025] 本発明によれば、放射性ハロゲン含有アルコール体を直接アミン又はホスフィンと反応させることができるので、工程数を減らすことができるだけでなぐ放射性ハロゲン置換基を有する芳香族化合物、特に、 1以上の水素が放射性ハロゲンで置換された芳香族化合物を有したホスフォ-ゥム塩又はアンモ-ゥム塩ィ匕合物を、収率良く製造することができる。 [0025] According to the present invention, since the radioactive halogen-containing alcohol can be directly reacted with an amine or phosphine, an aromatic compound having a radioactive halogen substituent, in particular 1 A phosphor salt or an ammonium salt compound having an aromatic compound in which the above hydrogen is substituted with a radioactive halogen can be produced with high yield.

発明を実施するための最良の形態 BEST MODE FOR CARRYING OUT THE INVENTION

[0026] 以下、 ¹⁸F- FBnTPを例にとり、本発明をさらに詳しく説明する。本発明に係る¹⁸ F- FB nTPの合成方法は、 [¹⁸F] 4-フルォ口べンジルアルコールとトリフエ-ルホスフィンを酸性条件下で反応させることにより行う方法である。 [0026] Hereinafter, the present invention will be described in more detail using ¹⁸ F-FBnTP as an example. The method for synthesizing ¹⁸ F-FB nTP according to the present invention is a method carried out by reacting [ ¹⁸ F] 4-fluorinated benzyl alcohol with triphenylphosphine under acidic conditions.

[0027] 用いられる放射性ハロゲン含有アルコール体である [¹⁸F] 4_フルォ口べンジルアルコールは、公知の方法、例えば、文献 (特許文献 1 :国際公開 03/065882号パンフレット)記載の方法に基づき合成することができる。具体的には、下記式（9)及び（10[0027] [ ¹⁸ F] 4_Fluorobenzyl alcohol is a radioactive halogen-containing alcohol to be used in a known method, for example, a method described in a document (Patent Document 1: International Publication No. 03/065882 pamphlet). Can be synthesized based on. Specifically, the following formulas (9) and (10

)に記載された反応スキームの要領で合成することができる。 ).

まず、炭酸カリウム溶液及び相関移動触媒 (例えば、タリブトフィックス 222、製品名、メルク社製)のァセトニトリル溶液を反応容器に加え、この反応容器に¹⁸ F含有¹⁸0—濃縮水を添加する。その後、反応容器内の液を蒸発乾固させて¹⁸ Fを活性化させる。このとき、炭酸カリウムの量は、標識前駆体である 4-トリメチルアンモ -ゥムベンズアルデヒド塩の使用予定量に対してモル比にして 0.50から 1.0好ましくは 0.55から 0.80とし、相関移動触媒の量は、炭酸カリウムに対してモル比にして 2.0から 4.0の間とする。 ¹⁸ Fを活性化後、 4-トリメチルアンモ -ゥムベンズアルデヒド塩の Ν,Ν-ジメチルホルムァルデヒド（DMF)溶液を上記反応容器に入れ、 80から 160°C、好ましくは 110から 130°C で、 3から 20分間、好ましくは 5から 10分間加熱することで [¹⁸F]4-フルォロベンズアルデヒドを得る。 First, a potassium carbonate solution and an acetonitrile solution of a phase transfer catalyst (for example, Talibufix 222, product name, manufactured by Merck & Co., Inc.) are added to a reaction vessel, and ¹⁸ F-containing ¹⁸ 0— Add condensed water. Thereafter, the liquid in the reaction vessel is evaporated to dryness to activate ¹⁸ F. At this time, the amount of potassium carbonate is 0.50 to 1.0, preferably 0.55 to 0.80 in terms of a molar ratio with respect to the intended amount of 4-trimethylammo-benzaldehyde salt as the labeling precursor, and the amount of the phase transfer catalyst is The molar ratio of potassium carbonate is between 2.0 and 4.0. After activating ¹⁸ F, a トリメチル, Ν-dimethylformaldehyde (DMF) solution of 4-trimethylammonium benzaldehyde salt is placed in the above reaction vessel at 80 to 160 ° C, preferably 110 to 130 ° C. [ ¹⁸ F] 4-Fluorobenzaldehyde is obtained by heating for 3 to 20 minutes, preferably 5 to 10 minutes.

[0028] [化 19] [0028] [Chemical 19]

[0029] 次に、 [¹⁸F] 4-フルォロベンズアルデヒドの反応液を精製し、未反応の標識前駆体及び¹⁸ F、炭酸カリウム、相間移動触媒の除去を行う。精製工程は、上記反応液にジェチルエーテルをカ卩え、本溶液を順相カラム（例えば、 Sep-Pak Plus, Silica Cartridg es、製品名、日本ウォーターズ株式会社製）に通液し、未反応の標識前駆体及び¹⁸ F 、炭酸カリウム、相間移動触媒をカラムに保持させ、 [¹⁸F] 4-フルォロベンズアルデヒドをジェチルエーテル溶液として得る方法を用いることができる。このとき、反応溶液に添加するジェチルエーテルの量は、用いる順相カラムから目的物である [¹⁸F]4-フルォ口べンズアルデヒドを溶出させるのに十分な量であればよい。例えば、 0.4 mLの反応液を容量 1 mLの順相カラムを用いて精製を行う場合は、 2 mLのジェチルエーテルを添加すれば十分である。 [0029] Next, the reaction solution of [ ¹⁸ F] 4-fluorobenzaldehyde is purified to remove unreacted labeling precursor, ¹⁸ F, potassium carbonate, and phase transfer catalyst. In the purification step, diethyl ether is added to the above reaction solution, and this solution is passed through a normal phase column (for example, Sep-Pak Plus, Silica Cartridges, product name, manufactured by Nippon Waters Co., Ltd.). A method of obtaining a [ ¹⁸ F] 4-fluorobenzaldehyde as a jetyl ether solution by holding a labeling precursor, ¹⁸ F, potassium carbonate, and a phase transfer catalyst in a column can be used. At this time, the amount of the jetyl ether added to the reaction solution may be an amount sufficient to elute the target [ ¹⁸ F] 4-fluorobensaldehyde from the normal phase column used. For example, when purifying 0.4 mL of the reaction solution using a normal phase column with a volume of 1 mL, it is sufficient to add 2 mL of jetyl ether.

また、別の精製方法として、上記 [¹⁸F] 4-フルォ口べンズアルデヒドの反応液に水を加えた溶液を逆相カラム（例えば、 Sep-Pak Plus C18 Cartridges,製品名、日本ゥォ一ターズ株式会社製）に通液し、未反応の標識前駆体及び¹⁸ F、炭酸カリウム、相間移動触媒を除去させ、次いでこのカラムを乾燥後、ジェチルエーテル溶液を通液して該カラムに保持された [¹⁸F]4-フルォ口べンズアルデヒドを溶出させる方法を用いることができる。 As another purification method, a solution obtained by adding water to the reaction solution of [ ¹⁸ F] 4-fluorene benzaldehyde is used as a reverse phase column (for example, Sep-Pak Plus C18 Cartridges, product name, Nippon The column precursor is passed through to remove the unreacted labeling precursor and ¹⁸ F, potassium carbonate, and the phase transfer catalyst, and then the column is dried and then passed through the jetyl ether solution and held in the column. A method to elute [ ¹⁸ F] 4-fluo-benzoaldehyde be able to.

[0030] 得られた [¹⁸F] 4-フルォロベンズアルデヒドのジェチルエーテル溶液を水素化ホウ素ナトリウム (NaBH )を含有するアルミナカラムに通液し、容器に集める。この捕集し [0030] The obtained [ ¹⁸ F] 4-fluorobenzaldehyde in a jetyl ether solution is passed through an alumina column containing sodium borohydride (NaBH) and collected in a container. This collection

4 Four

た液を濃縮乾固することにより、放射性ハロゲン含有アルコール体である、 [¹⁸F]4-フルォ口べンジルアルコールが得られる（式（10) )。ここで、水素化ホウ素ナトリウム（Na BH )は、標識前駆体 1モル当量に対して 1から 100モル当量となるように、アルミナカラThe solution is concentrated to dryness to obtain [ ¹⁸ F] 4-fluoro-benzyl alcohol, which is a radiohalogen-containing alcohol (formula (10)). Here, sodium borohydride (Na BH) is used in an alumina column so that the amount is 1 to 100 molar equivalents relative to 1 molar equivalent of the labeling precursor.

4 Four

ムに含有させることが好まし、。 It is preferable to include it in the

[0031] [化 20]

[0031] [Chemical 20]

[0032] ここで、上記合成に用いた 4-トリメチルアンモ -ゥムベンズアルデヒド塩は、公知の方法、例えば、文献（例えば、 Alan A. et al., Reductive Amination of [18F]Fluoroben zaldehydes: Radiosyntheses of [2- 18F]- and [4- 18F] Fluorodexetimides , Journal of L abelled Compounds and Radiopharmaceuticals , vol. XXVIII, No.10, 1990, p.1189) に従って合成することができ、具体的には、以下の方法を用いることができる。 [0032] Here, 4-trimethylammo-benzbenzaldehyde salt used in the above synthesis can be obtained by a known method, for example, literature (for example, Alan A. et al., Reductive Amination of [18F] Fluoroben zaldehydes: Radiosyntheses of [2-18F]-and [4-18F] Fluorodexetimides, Journal of Labelled Compounds and Radiopharmaceuticals, vol.XXVIII, No.10, 1990, p.1189), specifically, The method can be used.

まず、アルゴン気流下、 4-Ν,Ν-ジメチルァミノべンズアルデヒドの塩化メチレン溶液にトリフルォロメタンスルホン酸メチルをカ卩え、 6時間加熱還流する。加熱終了後、溶媒を濃縮乾固し、得られた残渣に水を加え、酢酸ェチル及びクロ口ホルムで洗浄し、洗浄終了後の水を濃縮乾固する。残渣にジェチルエーテルを加え、析出した結晶をろ過することで得る。 First, methyl trifluoromethanesulfonate is added to a methylene chloride solution of 4-Ν, 溶液 -dimethylaminobenzaldehyde in an argon stream and heated to reflux for 6 hours. After heating, the solvent is concentrated to dryness, water is added to the resulting residue, washed with ethyl acetate and chloroform, and the water after washing is concentrated to dryness. It is obtained by adding jetyl ether to the residue and filtering the precipitated crystals.

[0033] 上記方法にて得られた [¹⁸F]4-フルォ口べンジルアルコールに、反応に用いた標識前駆体に対するモル比にして 1〜50、好ましくは 5から 20のトリフエ-ルホスフィンをカロえ、酸性条件下で加熱し反応させることにより、 ¹⁸F-FBnTPを含む反応液が得られる。この¹⁸ F-FBnTP含有反応液にジェチルエーテルをカ卩えた液を、順相カラム（例えば、 Sep-Pak Plus, Silica Cartridges,製品名、日本ウォーターズ株式会社製）に通液し、次いで、該カラムにクロ口ホルム/メタノール (8/1)混液を通液、さら〖こ、捕集した溶液を濃縮乾固することにより¹⁸ F-FBnTPが得られる。 [0034] 酸性条件は、反応液中に酸を含有させることにより与えることができる。酸を含有させる方法は特に限定する必要はなぐ上記放射性ハロゲン含有アルコール体を含む溶液に酸を添加する方法や、予め酸を含有させた反応容器に、放射性ハロゲン含有アルコール体を含む溶液を添加する方法を用いることができる。また、放射性ハロゲン含有アルコール体に付加させる化合物中に酸を有するものを使用することで酸性条件とすることもできる。例えば、付加物としてトリフエ-ルホスフィンを用いる場合であって、反応溶液に含有させる酸が臭化水素である場合は、トリフエニルホスフィン' 臭酸塩として反応容器に導入することにより、放射性ハロゲン含有アルコール体に付加物と酸を同時に導入することが可能となる。反応溶液に含有させる酸の量は、用いる放射性ハロゲン含有アルコール体の量によって決定されるが，十分な酸性条件を与えることができる限りにおいて特に限定する必要はない。例えば、標識前駆体である 4-トリメチルアンモニゥムベンズアルデヒド塩を 40 mol用いて¹⁸ F標識後、還元反応を行った [¹⁸F] 4-フルォ口べンジルアルコールに対して、 400 μ molのトリフエ-ルホスフィンを用いて反応させる場合、 25%臭化水素酢酸を 0.5mL添加すればょ、（式（ 11 ) )。このとき、加熱条件は、通常 80から 200°Cの間の温度、好ましくは 120から 180°Cの温度を用い、加熱時間は 1から 30分間とするのが好ましい。 [0033] to ^[18 F] 4-Furuo port base down benzyl alcohol obtained by the above method, from 1 to 50 in the molar ratio labeling precursor used in the reaction, preferably from 5 20 bird whistle - Le phosphine The reaction solution containing ¹⁸ F-FBnTP is obtained by heating and reacting under acidic conditions. A solution obtained by adding jetyl ether to the reaction solution containing ¹⁸ F-FBnTP was passed through a normal phase column (for example, Sep-Pak Plus, Silica Cartridges, product name, manufactured by Nippon Waters Co., Ltd.), ¹⁸ F-FBnTP is obtained by passing a mixed solution of chloroform / formaldehyde (8/1) through the column, concentrating and drying the collected solution. [0034] The acidic condition can be provided by including an acid in the reaction solution. The method of adding an acid need not be particularly limited. A method of adding an acid to a solution containing the above-mentioned radioactive halogen-containing alcohol is added, or a solution containing a radioactive halogen-containing alcohol is added to a reaction vessel previously containing an acid. Can be used. Alternatively, acidic conditions can be obtained by using an acid-containing compound added to the radioactive halogen-containing alcohol. For example, when triphenylphosphine is used as an adduct, and the acid to be contained in the reaction solution is hydrogen bromide, it is introduced into the reaction vessel as a triphenylphosphine benzoate, which contains radioactive halogen. It is possible to introduce an adduct and an acid into the alcohol body at the same time. The amount of acid to be contained in the reaction solution is determined by the amount of the radiohalogen-containing alcohol used, but is not particularly limited as long as sufficient acidic conditions can be given. For example, 40 μmol of the labeling precursor 4-trimethylammonium benzaldehyde salt was used for ¹⁸ F labeling, followed by a reduction reaction [ ¹⁸ F] 4-fluoro oral benzyl alcohol, 400 μmol When the reaction is carried out using trifluorophosphine, 0.5 mL of 25% hydrobromic acid is added (formula (11)). At this time, the heating condition is usually a temperature between 80 and 200 ° C., preferably 120 to 180 ° C., and the heating time is preferably 1 to 30 minutes.

[0035] [化 21] [0035] [Chemical 21]

実施例

Example

[0036] 以下、本発明を実施例によりさらに詳細に説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。 Hereinafter, the present invention will be described in more detail with reference to examples, but the present invention is not limited to these examples.

なお、放射能量は、 CAPINTEC社製ラジオアイソトープ 'ドース'キヤリブレーター（形式： CRC- 15R)で測定した。 The amount of radioactivity was measured with a radioisotope “dose” calibrator (model: CRC-15R) manufactured by CAPINTEC.

[0037] 「 F¼-フルォ口べンジルトリフエ-ルホスフォ-ゥム塩（ F- FBnTP)の合成 [0037] “Synthesis of F¼-Fluoro-benzyl trifluorophosphate salt (F-FBnTP)

4-Ν,Ν-ジメチルァミノべンズアルデヒド（6.39g、 42.83mmol)を塩化メチレン（450mL) に溶解させた液に、アルゴン気流下でトリフルォロメタンスルホン酸メチル（10g、 60.94 mmol)を加え、 6時間加熱還流した。加熱終了後、溶媒を濃縮乾固した。得られた残渣に水 300mLをカ卩え、酢酸ェチルで 2回、クロ口ホルムで 2回洗浄した。洗浄終了後の水を濃縮し、残渣にジェチルエーテルをカ卩え、析出した結晶をろ過し、目的の 4-トリメチルアンモ -ゥムベンズアルデヒド塩 (4.27g)を茶色結晶として得た。収率は 31.8%でめつに。 4-Ν, Ν-Dimethylaminobenzaldehyde (6.39 g, 42.83 mmol) dissolved in methylene chloride (450 mL) was added to a solution of methyl trifluoromethanesulfonate (10 g, 60.94 under argon flow). mmol) was added and heated to reflux for 6 hours. After heating, the solvent was concentrated to dryness. 300 ml of water was added to the resulting residue and washed twice with ethyl acetate and twice with chloroform. The water after the washing was concentrated, the residue was covered with jetyl ether, and the precipitated crystals were filtered to obtain the desired 4-trimethylammonium benzaldehyde salt (4.27 g) as brown crystals. The yield is 31.8%.

[0038] 得られた茶色結晶にっき、 'H-NMR 共鳴周波数： 500 MHz, 日本電子株式会社製、形式: JNM-ECP-500、内部標準物質:テトラメチルシラン)を用いて構造解析を行、、 4-トリメチルアンモ -ゥムベンズアルデヒド塩が得られたことを確認した。 [0038] The obtained brown crystal was subjected to structural analysis using 'H-NMR resonance frequency: 500 MHz, manufactured by JEOL Ltd., type: JNM-ECP-500, internal standard substance: tetramethylsilane). It was confirmed that 4-trimethylammo-benzbenzaldehyde salt was obtained.

^-NMRCCDCl、 500MHz)： δ 10.1 (s、 1H)、 8.23— 8.15 (m、 4H)、 3.66 (s、 9H)。 ^ -NMRCCDCl, 500 MHz): δ 10.1 (s, 1H), 8.23—8.15 (m, 4H), 3.66 (s, 9H).

3 Three

[0039] 別に、 5mLのガラス容器にて、炭酸カリウム水溶液（110 μ mol/mL、 0.2mL)と、クリプトフィックス 222 (製品名、メルク社製）の脱水ァセトニトリル溶液 (44 μ mol/mL、 1.5mL )を混合した。ここに、 ¹⁸Fフッ化物イオン含有¹⁸0濃縮水（135.5MBq)をカ卩え、アルゴンガス気流下、溶媒を 130°Cで加熱蒸散させた。蒸散後、前記ガラス容器に脱水ァセト二トリル溶液（lmL)を加え、アルゴンガス気流下、溶媒を 130°Cで加熱蒸散させた (2 回)。蒸散後、上記工程にて合成した 4-トリメチルアンモ -ゥムベンズアルデヒド塩（12 •5mg、 40 μ mol)を Ν,Ν-ジメチルホルムアルデヒド（0.4mL)に溶解し、前記ガラス容器に加え、さらに 120°Cで 10分間加熱した。ガラス容器を放冷後、ジェチルエーテル (2 mL)を加えて順相カラム（Sep- Pak (登録商標） Plus, Silica Cartridges,製品名、日本ウォーターズ株式会社製）に通液する操作を 2回繰り返し、溶出した液を捕集した。力ラム力も溶出した液を、水素化ホウ素ナトリウム 10%含有アルミナ (400mg)を充填したカラムに通液して、トリフエ-ルホスフィン（104.9mg、 400 mol)をカ卩えておいたガラス容器に捕集した。このガラス容器につき加熱濃縮を行い、ジェチルエーテルを蒸散後、 25%臭化水素酢酸 (0.5mL)を加え、 160°Cで 5分間加熱した。その後反応液を放冷し、ジェチルエーテル（2 mL)をカ卩えて順相カラム（Sep- Pak (登録商標） Plus、 Silica Cartridges,製品名、日本ウォーターズ株式会社製）に通液し、再度ジェチルエーテル (4mL)を該カラムに加え不純物を除去し、目的物をカラムに吸着捕集した。次いで、前記順相カラムにクロ口ホルム/メタノール =8/1混液 (6mL)を通液し、ガラス容器に目的物分画を捕集した。捕集した溶液は、 130°Cで加熱蒸散させ、 ¹⁸F-FBnTPを得た (38.3MBq、 F添カ卩時刻換算 90.8MBq)。 [0039] Separately, in a 5 mL glass container, an aqueous solution of potassium carbonate (110 μmol / mL, 0.2 mL) and a dehydrated acetonitrile solution (44 μmol / mL, 1.5 mL) was mixed. To this was added ¹⁸ F fluoride ion-containing ¹⁸⁰ concentrated water (135.5 MBq), and the solvent was evaporated by heating at 130 ° C. under an argon gas stream. After transpiration, dehydrated nitrile solution (lmL) was added to the glass container, and the solvent was evaporated by heating at 130 ° C under an argon gas stream (twice). After transpiration, 4-trimethylammonium benzaldehyde salt (12 • 5 mg, 40 μmol) synthesized in the above process is dissolved in Ν, Ν-dimethylformaldehyde (0.4 mL), added to the glass container, and further 120 Heated at ° C for 10 minutes. Allow the glass container to cool, then add jetyl ether (2 mL) and pass through the normal phase column (Sep-Pak (registered trademark) Plus, Silica Cartridges, product name, manufactured by Nihon Waters Co., Ltd.) twice. The eluted liquid was collected repeatedly. Force The ram force eluting solution is passed through a column packed with 10% sodium borohydride-containing alumina (400 mg) and collected in a glass container containing triphenylphosphine (104.9 mg, 400 mol). Gathered. The glass container was heated and concentrated, and after distilling off the jetyl ether, 25% hydrobromic acetic acid (0.5 mL) was added and heated at 160 ° C. for 5 minutes. Then, the reaction solution is allowed to cool, and is injected with a normal phase column (Sep-Pak (registered trademark) Plus, Silica Cartridges, product name, manufactured by Nippon Waters Co., Ltd.) with the addition of jetyl ether (2 mL). Jetyl ether (4 mL) was added to the column to remove impurities, and the target product was adsorbed and collected on the column. Next, a mixed solution (6 mL) of black mouth form / methanol = 8/1 was passed through the normal phase column, and the target fraction was collected in a glass container. The collected solution was evaporated by heating at 130 ° C to obtain ¹⁸ F-FBnTP. (38.3MBq, 90.8MBq converted to F time).

得られた¹⁸ F-FBnTPにっき、下記の条件にて TLC分析を行い、 ¹⁸F- FBnTPピーク（R 0.2)の面積％として、放射化学的純度を求めた。得られた放射化学的純度は 99% であった。これにより、本発明によって、 ¹⁸F-FBnTPが合成し得ることが確認された。 The obtained ¹⁸ F-FBnTP was subjected to TLC analysis under the following conditions, and the radiochemical purity was determined as the area% of the ¹⁸ F-FBnTP peak (R 0.2). The radiochemical purity obtained was 99%. Thus, it was confirmed that ¹⁸ F-FBnTP can be synthesized according to the present invention.

[0040] TLC条件： [0040] TLC conditions:

TLCプレート： kieselgel 60 F Art. 5715 (製品名、 Merck社製）。 TLC plate: kieselgel 60 F Art. 5715 (product name, Merck).

254 254

展開相：クロ口ホルム/メタノール =8/1。 Developing phase: black mouth form / methanol = 8/1.

展開長： 10 cm₀ Deployment length: 10 cm ₀

検出器： Rita Star (製品名、 raytesy社製)。 Detector: Rita Star (product name, manufactured by raytesy).

[0041] さらに、得られた¹⁸ F-FBnTPにっき、下記式 (I)にて放射化学的収率を求めた。その結果、放射化学的収率は 67%であった。 [0041] Further, the radiochemical yield of the obtained ¹⁸ F-FBnTP was determined by the following formula (I). As a result, the radiochemical yield was 67%.

[0042] [数 1] 放射化学的収率（％) = (¹⁸F BnTPの放射能量/仕込み放射能量） X 100 (I) [0042] [Equation 1] Radiochemical yield (%) = ( ¹⁸ F BnTP radioactivity / charged radioactivity) X 100 (I)

[0043] 以上に示した通り、本発明に係る製造法を用いることにより、 ¹⁸F-FBnTPの放射化学的収率が、これまでに報告されている約 15% (国際公開 03/065882号パンフレツト）から 67%に向上していた。 [0043] As described above, by using the production method according to the present invention, the radiochemical yield of ¹⁸ F-FBnTP has been reported to be about 15% (WO 03/065882). It was improved to 67% from pamphlet).

産業上の利用可能性 Industrial applicability

[0044] 本発明の方法で得られる放射性ハロゲン標識有機化合物は、ミトコンドリア機能不全を伴う疾患群などの PET又は SPECTによる診断において使用する放射性医薬品として有用であり、核医学の分野において利用できる。 [0044] The radiohalogen-labeled organic compound obtained by the method of the present invention is useful as a radiopharmaceutical used in the diagnosis by PET or SPECT of diseases associated with mitochondrial dysfunction and used in the field of nuclear medicine. it can.

Claims

請求の範囲下記式（1) The following formula (1)

[化 1] [Chemical 1]

1 1

又は 1以上の水素が放射性ハロゲンで置換されたへテロァリル基、 Eはリン又は窒素、 R 、 R及び Rはそれぞれ独立に水素、アルキル基、ァラルキル基、ァリル基、及び、Or a heteroaryl group in which one or more hydrogens are substituted with radioactive halogen, E is phosphorus or nitrogen, R 1, R and R are each independently hydrogen, alkyl group, aralkyl group, aryl group, and

2 3 4 2 3 4

窒素、酸素又は硫黄を任意に含むヘテロァリル基力なる群より選ばれるものである )で示される放射性ハロゲン標識有機化合物の製造方法であって、下記式 (2) [化 2]

Which is selected from the group consisting of heteroaryl groups optionally containing nitrogen, oxygen or sulfur), which comprises a compound represented by the following formula (2):

1 1

[化 3]

[Chemical 3]

(式中、 Eはリン又は窒素、 R 、 R及び Rはそれぞれ独立に水素、アルキル基、ァラル (Wherein E is phosphorus or nitrogen, R 1, R and R are each independently hydrogen, alkyl group,

2 3 4 2 3 4

キル基、ァリル基、及び、窒素、酸素又は硫黄を任意に含むヘテロァリル基力なる群より選ばれるものである）で示される化合物と反応させる工程を含むことを特徴とする方法。下記式 (4) And a compound represented by the following formula: a group selected from the group consisting of a kill group, an aryl group, and a heteroaryl group optionally containing nitrogen, oxygen or sulfur. Following formula (4)

[化 4] [Chemical 4]

(式中、 nは 1から 6の整数、 Xは放射性ハロゲン、 Arはァリレン基又はへテロァリレン基、 Eはリン又は窒素、 R、 R及び Rはそれぞれ独立に水素、アルキル基、ァラルキル (Wherein n is an integer from 1 to 6, X is a radioactive halogen, Ar is an arylene group or heteroarylene group, E is phosphorus or nitrogen, R, R and R are independently hydrogen, alkyl group, aralkyl.

2 3 4 2 3 4

基、ァリル基、及び、窒素、酸素又は硫黄を任意に含むヘテロァリル基力なる群より選ばれるものである）で示される放射性ハロゲン標識有機化合物の製造方法であつて、 A group selected from the group consisting of a group, an aryl group, and a heteroaryl group optionally containing nitrogen, oxygen, or sulfur).

下記式（5) Following formula (5)

[化 5]

[Chemical 5]

(式中、 nは 1から 6の整数、 Xは放射性ハロゲン、 Arはァリレン基又はへテロァリレン基である）で示される放射性ハロゲン含有アルコール体を酸性条件下で下記式（3) [化 6]

(Wherein n is an integer from 1 to 6, X is a radiohalogen, and Ar is an arylene group or a heteroarylene group) A radiohalogen-containing alcohol compound represented by the following formula (3)

2 3 4 2 3 4

キル基、ァリル基、及び、窒素、酸素又は硫黄を任意に含むヘテロァリル基力なる群より選ばれるものである）で示される化合物と反応させる工程を含むことを特徴とする請求項 1記載の方法。 A method of reacting with a compound represented by (1) selected from the group consisting of a kill group, an aryl group, and a heteroaryl group optionally containing nitrogen, oxygen or sulfur. Method.

前記放射性ハロゲン含有アルコール体を得る工程として、下記式 (6) As a step of obtaining the radioactive halogen-containing alcohol, the following formula (6)

[化 7]

[Chemical 7]

(式中、 nは 0から 5の整数、 Xは放射性ハロゲン、 Arはァリレン基又はへテロァリレン基である）で示される放射性ハロゲン含有アルデヒド体を含む反応液を還元剤と接触させることにより下記式（5) (Wherein n is an integer from 0 to 5, X is a radiohalogen, Ar is an arylene group or a heteroarylene group) and a reaction solution containing a radiohalogen-containing aldehyde is represented by the following formula: (Five)

[化 8]

[Chemical 8]

(式中、 nは 1から 6の整数、 Xは放射性ハロゲン、 Arはァリレン基又はへテロァリレン基である）で示される放射性ハロゲン含有アルコール体を得る工程を含むことを特徴とする、請求項 2に記載の方法。 The method includes a step of obtaining a radiohalogen-containing alcohol compound represented by the formula: wherein n is an integer of 1 to 6, X is a radiohalogen, and Ar is an arylene group or a heteroarylene group. The method described in 1.

[4] 前記 Arが、炭素数 6から 18のァリレン基、及び、窒素、酸素又は硫黄を任意に含む炭素数 3から 18のへテロァリレン基力もなる群より選ばれるものである、請求項 2または 3 に記載の方法。 [4] The Ar or 2 above, wherein Ar is selected from the group consisting of an arylene group having 6 to 18 carbon atoms and a heteroarylene group having 3 to 18 carbon atoms optionally containing nitrogen, oxygen or sulfur. The method according to 3.

[5] 前記 Arが、フエ二レン、ナフタレニレン、アントラセ-レン、フエナントレニレン、ナフタセ-レン、ピリジ-レン、キノリニレン、フリレン及びチォフエ-レンからなる群より選ばれるものである、請求項 4に記載の方法。 [5] The Ar is selected from the group consisting of phenylene, naphthalenylene, anthracerene, phenanthrenylene, naphthaselen, pyridylene, quinolinylene, furylene, and thiophenylene. 4. The method according to 4.

[6] 前記 R、 R及び R 1S それぞれ独立に、水素、炭素数 1から 6のアルキル基、炭素数 7 [6] R, R and R 1S each independently represent hydrogen, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, or 7 carbon atoms.

2 3 4 2 3 4

力 12のァラルキル基、炭素数 6から 18のァリル基、及び、窒素、酸素又は硫黄を任意に含む炭素数 3から 18のへテロァリル基力もなる群より選ばれるものである、請求項 1から 5のいずれ力 1項に記載の方法。 The aralkyl group having a force of 12, an aryl group having 6 to 18 carbon atoms, and a heteroaryl group having 3 to 18 carbon atoms optionally containing nitrogen, oxygen or sulfur are selected from the group consisting of 5. The method according to any one of items 1 to 5.

[7] 前記 R、 R及び R力それぞれ独立に、水素、メチル基、ェチル基、プロピル基、イソ [7] The R, R, and R forces are independently hydrogen, methyl, ethyl, propyl, iso

2 3 4 2 3 4

プロピル基、ブチル基、 s-ブチル基、 t-ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、ネォペンチル基、 t-ペンチル基、へキシル基、フエ-ル基、ベンジル基、フエネチル基、フエ-ルプロピル基、フエ-ルブチル基、フエ-ルペンチル基、フエ-ルへキシル基、ナフチル基、アントリル基、フエナントリル基、ナフタセニル基、ピリジル基、キノリル基、フリル基及びチェ二ル基カもなる群より選ばれるものである、請求項 6に記載の方法。 Propyl group, butyl group, s-butyl group, t-butyl group, pentyl group, isopentyl group, neopentyl group, t-pentyl group, hexyl group, phenol group, benzyl group, phenethyl group, phenylpropyl group , Phenolbutyl, Phenolpentyl, Phenolhexyl, Naphtyl, Anthryl, Phenanthryl, Naphthenyl, Pyridyl, Quinolyl 7. The method according to claim 6, wherein the furyl group and the cheryl group are also selected from the group consisting of:

[8] 放射性ハロゲンが、放射性フッ素、放射性臭素、放射性ヨウ素及び放射性アスタチン力もなる群より選ばれるものである、請求項 1から 7のいずれか 1項に記載の方法。 8. The method according to any one of claims 1 to 7, wherein the radioactive halogen is selected from the group consisting of radioactive fluorine, radioactive bromine, radioactive iodine, and radioactive astatine force.

[9] 放射性ハロゲンが、 ¹⁸Fゝ ⁷¾r、 ⁷¾r、 ⁷⁷Brゝ ⁸⁰Brゝ ⁸¾r、 ¹²³I、 ¹²⁴I、 ¹²⁵I、 ^mI、 ¹³²I及び²¹¹ Atからなる群より選ばれるものである、請求項 8に記載の方法。 [9] Radioactive halogen selected from the group consisting of ¹⁸ F ゝ⁷ ¾r, ⁷ ¾r, ⁷⁷ Br ゝ⁸⁰ Br ゝ⁸ ¾r, ¹²³ I, ¹²⁴ I, ¹²⁵ I, ^m I, ¹³² I and ²¹¹ At 9. The method of claim 8, wherein

[10] 酸性条件が、前記放射性ハロゲン含有アルコール体を含む反応溶液に、酸を含有させることにより与えられるものである、請求項 1から 9のいずれか 1項に記載の方法。 [10] The method according to any one of [1] to [9] above, wherein the acidic condition is provided by adding an acid to the reaction solution containing the radioactive halogen-containing alcohol.

[11] 添加する酸が、臭化水素酢酸、塩酸、臭酸、硫酸、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、トリフルォロメタンスルホン酸、パラトルエンスルホン酸、塩化アルミニウム、臭化アルミ-ゥム、塩化亜鉛、臭化亜鉛、塩ィ匕カルシウム、臭化カルシウム、三フッ化ホウ素、三塩ィ匕ホウ素及び三臭化ホウ素力もなる群より選ばれるものである、請求項 10に記載の方法。 [11] Acid to be added is hydrobromic acid, hydrochloric acid, odorous acid, sulfuric acid, formic acid, acetic acid, propionic acid, trifluoromethanesulfonic acid, paratoluenesulfonic acid, aluminum chloride, aluminum bromide, zinc chloride 11. The method of claim 10, wherein the method is selected from the group consisting of zinc bromide, calcium chloride bromide, calcium bromide, boron trifluoride, boron trichloride boron and boron tribromide.