WO2006115285A1 - Pharmaceutical composition - Google Patents

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WO2006115285A1
WO2006115285A1 PCT/JP2006/308919 JP2006308919W WO2006115285A1 WO 2006115285 A1 WO2006115285 A1 WO 2006115285A1 JP 2006308919 W JP2006308919 W JP 2006308919W WO 2006115285 A1 WO2006115285 A1 WO 2006115285A1
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group
compound
pharmaceutical composition
reaction
solid pharmaceutical
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PCT/JP2006/308919
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Naomi Nagaoka
Shigeyuki Marunaka
Makoto Fukuta
Original Assignee
Takeda Pharmaceutical Company Limited
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Definitions

  • the functional characteristics of an orally administered product are basically evaluated by the absorption efficiency of the drug (active ingredient).
  • drug active ingredient
  • bioavailability biological property of the drug, physicochemical Determined by nature.
  • N ⁇ 2-[(3 R, 4 S)-4-( ⁇ 2 ⁇ ⁇ Methoxy-5— [5— (Trifluoronorenomethinole) 1 1 H-Tetrazonol 1 1] Benzyl ⁇ amino) 1-3-phenylpiperidicy 1-yl] 1-2-oxoethyl ⁇ acetamide or Or a prodrug thereof, a saccharide, and a solid pharmaceutical composition containing a hydrophilic water-insoluble substance;
  • [12] A method for producing a solid pharmaceutical composition according to [11], which is granulated by a wet granulation method;
  • a solid pharmaceutical composition comprising mannitol, crystalline cellulose, and a tachycun receptor antagonist having a basic group;
  • [21] A method for preventing / treating lower urinary tract disease, digestive system disease or central nervous disease, which comprises administering an effective amount of the solid composition according to [1] to a mammal;
  • Ar represents an optionally substituted aryl group, aralkyl group or aromatic heterocyclic group
  • R 1 represents a hydrogen atom or an optionally substituted hydrocarbon group.
  • X an oxygen atom or an imino group which may have a substituent
  • Z a methylene group which may have a substituent.
  • Ring A represents a piperidine ring which may further have a substituent
  • ring B represents an aromatic ring which may have a substituent.
  • the compound (I) may be a solid pharmaceutical composition containing a compound represented by formula (I) (hereinafter also simply referred to as compound (I)) or a salt thereof or a prodrug thereof. I) can be stably released over time.
  • the solid pharmaceutical composition of the present invention containing the compound has a lower urinary tract symptom, digestive tract disease or central nervous disease. Useful as a preventive / therapeutic agent.
  • Ar represents an optionally substituted aryl group, aralkyl group or aromatic heterocyclic group
  • R 1 represents a hydrogen atom or an optionally substituted hydrocarbon group.
  • X an oxygen atom or an imino group which may have a substituent
  • Z a methylene group which may have a substituent.
  • a ring represents a piperidine ring which may further have a substituent
  • B ring represents an aromatic ring which may have a substituent.
  • Ar represents an aryl group, an aralkyl group or an aromatic heterocyclic group, each of which may have a substituent.
  • aryl group for example, a C 6 14 aryl group such as phenyl, naphthyl, anthryl, phenanthryl and the like are used, and phenyl is preferable.
  • aralkyl group for example, a C 7 19 aralkyl group such as benzyl, naphthylethyl, benzhydryl, trityl and the like are used, and preferably benzyl or benzhydryl.
  • substituents of the “aryl group”, “aralkyl group” and “aromatic heterocyclic group” include, for example,
  • Halogen atoms eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.
  • Ci-s alkylene dioxy eg, methylene dioxy, ethylene dioxy, etc.
  • Nono halogenated which may also be C 2 - 6 alkynyl
  • G Ci Ci- 6 alkylamino eg, dimethylamino, jetylamino, etc.
  • Ci-16 alkyl has, for example, 1 to 5, preferably 1 to 3 halogen atoms (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.). which may be d one 6 alkyl, and the like (e.g., methyl, Echiru, propyl, isopropyl, butyl, Isobuchinore, sec one Puchinore, tert Buchinore, pen chill, hexyl and the like to).
  • halogen atoms eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.
  • Examples of the “optionally substituted hydrocarbon group” represented by 4 ′ include, for example, the “optionally substituted group” represented by R 1 described later. The same as the “hydrocarbon group”.
  • substituted of the “amino group optionally having substituent (s)” represented by R 3 , for example, a hydrocarbon group optionally having substituent (s), which may have substituent (s) Examples thereof include a hydroxy group and an acyl group.
  • a hydroxy group and an alkoxy group for example, methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy group, etc.
  • acyl group as the “substituent” of the “optionally substituted amino group” represented by R 3 , for example,
  • Examples of the “5- to 7-membered saturated cyclic amino” in the above-mentioned “optionally substituted 5- to 7-membered saturated cyclic amino” include monoreforino, thiomorpholino, piperazi N-1 _yl, piperidino, pyrrolidine 1-1-yl and the like.
  • the “substituent” of the “optionally substituted 5- to 7-membered saturated cyclic amino” includes, for example, C 6 alkyl (eg, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isoptyl, sec. Puchinore, tert Buchinore, hexyl, etc.
  • R 1 represents a hydrogen atom, a hydrocarbon group which may have a substituent, an acyl group or a heterocyclic group which may have a substituent.
  • Lower alkoxy groups for example, C alkoxy groups such as methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, pentinoreoxy, hexyloxy, etc.
  • Mono-lower alkylamino groups for example, mono-amino such as methinoreamino and ethylamino
  • Lower alkyl group for example, C ⁇ s alkylcarbonyl group such as acetyl and propionyl
  • Mono-lower alkyl group rubermoyl group for example, mono-C 6 alkyl unit rubermoyl group such as methylcarbamoyl, ethylcarbamoyl, etc.
  • Aryl force rubamoyl group for example, C such as phenylcarbamoyl, naphthylcarbamoyl, etc.
  • Aryl force rubamoyl group for example, C such as phenylcarbamoyl, naphthylcarbamoyl, etc.
  • Ariru group e.g., phenyl, C 6 of naphthyl - like 1 0 Ariru group
  • Ariruokishi group e.g., Fueninoreokishi, C 6 such Nafuchiruokishi - like 1 0 ⁇ Li Ruokishi group
  • a lower alkylcarbonylamino group which may be halogenated for example, a halogenated group such as acetylamino, trifluoroacetylamino, etc.
  • Examples of the “5- or 6-membered heterocyclic group” represented as the “substituent” of the “hydrocarbon group optionally having substituent (s)” represented by R 1 include a nitrogen atom in addition to a carbon atom.
  • Examples of the above-mentioned “5- or 6-membered non-aromatic heterocyclic group” include pyrrolidier, tetrahydrofuryl, tetrahydrochenyl, piperidyl, tetrahydropyraenole, morpholinyl, thiomorpholinole, piperazil and the like.
  • non-aromatic heterocyclic groups may further be condensed with other aromatic or non-aromatic homocyclic rings or heterocyclic rings.
  • the “5- or 6-membered heterocyclic group” may have a substituent such as an oxo group.
  • Examples of the “acinole group” represented by R 1 include the same “acyl” as a substituent of the “aryl group”, “aralkyl group” and “aromatic heterocyclic group” represented by Ar above. .
  • heterocyclic group of the “heterocyclic group optionally having substituent (s)” represented by R 1 is, for example, one or two selected from nitrogen atom, oxygen atom and sulfur atom in addition to carbon atom 1 to 4 (preferably 1 to 3) heteroatoms containing 5 or 1 to 4 members (preferably 5 to 10 members) (monocyclic to tricyclic, preferably monocyclic or Bicyclic) and heterocyclic groups.
  • Lower alkenyl groups e.g., Bulle, Ariru, isopropenyl, Puteyuru, C 2 _ 6 alkenyl groups such as iso Buteyuru etc.
  • one or two heteroatoms selected from nitrogen, oxygen and sulfur atoms are 5 to 6-membered aromatic or non-aromatic heterocyclic group, etc., which may be substituted by 1 or 2 oxo groups, etc.
  • X is preferably 0 or NH.
  • hydrocarbon group optionally having substituent (s) examples include those similar to the “hydrocarbon group optionally having substituent (s)” represented by R 1 above.
  • Z is preferably a methylene group.
  • Power, et 1 a substituent selected to 3 have also been good Le , hydrocarbon radical (C ⁇ e al Kill group, C 7 - 19 Ararukiru group (benzyl group) or a C 6 - 14 Ariru group (Fuel group, etc.)),
  • X is 0 or NH
  • ring a represents a piperidine ring which may further have a substituent
  • Halogen atoms eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine
  • Ariruokishi group e.g., such as C 6 _ Ariruokishi group such as phenoxy.
  • Lower Arukanoiru group e.g., formyl; Asechiru, propionyl, butyryl, etc.
  • C WINCH 6 alkyl one carbonyl group such Isobuchirinore
  • Aryl group eg C 6 — 10 aryl group such as benzoyl, naphthoyl, etc.
  • Mono-lower alkylamino groups for example, monoalkylamino groups such as methylamino, ethylamino, propylamino, isopropylamino, butylamino, etc.
  • Arylthio groups for example, C such as phenylthio, naphthylthio, etc.
  • Alkylsulfonyl groups for example, Ci-ealkylsulfonyl groups such as methinoresulfonyl, ethylsulfonyl, propylsulfonyl, butylsulfonyl, etc.
  • arylsulfonyl groups for example, phenylsulfonyl, naphthylsulfonyl, etc.
  • Mono-lower alkylamino group for example, monoamino such as methylamino and ethylamino
  • the “C ⁇ 6 alkyl group” of the “optionally substituted C ⁇ s alkyl group” has 1 to 5 of the above substituents at the substitutable position of the alkyl group, preferably 1 Or 3 substituents, and when the number of substituents is 2 or more, each substituent may be the same or different.
  • It is preferably a 6- alkyl group optionally having 3 substituents selected from ureido, and the like.
  • R 13 is
  • R 12 is a hydrogen atom, C 3 alkyl group or a C 3 - shows the 6 cycloalkyl group.
  • the a ring represents a piperidine ring which may further have a substituent. That is, the a ring may further have 1 to 8 substituents in addition to the R 11 4-position NH at the 1-position and the 3-position phenyl group.
  • R 13 and R 14 may have an oxo group and may form a 5- to 7-membered ring.
  • salts in “compound (I) or salt thereof” and “compound (A) or salt thereof” include, for example, metal salts, ammonium salts, salts with organic bases, salts with inorganic acids, and organic acids. And salts with basic or acidic amino acids.
  • metal salt include alkali metal salts such as sodium salt and strong salt; alkaline earth metal salts such as calcium salt, magnesium salt and barium salt; aluminum salt and the like.
  • Compound (a) can also be produced by the following method.
  • the raw material compound includes a case where a salt is formed, and examples of such a salt include the same salts as those described later.
  • the compound obtained in each step can be used as a crude crude product in the reaction solution for the next reaction, but can be isolated from the reaction mixture according to a conventional method, and can be recrystallized, distilled, chromatographed. It can be easily purified by such separation means.
  • a compound in the formula is commercially available, a commercially available product can be used as it is.
  • the compound (a a) has the formula (a b):
  • Examples of the base include sodium hydroxide, lithium hydroxide hydroxide, etc .; hydrogen carbonates such as sodium hydrogen carbonate, hydrogen carbonate lithium; carbonates such as sodium carbonate, carbonated lithium Acetates such as sodium acetate; tertiary amines such as trimethylamine, triethylamine and ⁇ -methylmorpholine; aromatic amines such as pyridine, picoline, ⁇ and ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ -dimethylaniline, and the like.
  • the amount of the base to be used is, for example, about 1 to about 100 mol, preferably about 1 to about 10 mol, per 1 mol of compound (ab).
  • the amount of compound (ba) to be used is generally about 1 to about 10 mol, preferably about 1 to about 3 mol, per 1 mol of compound (ab).
  • Conversion of compound (d) to imine or oxime can be carried out using a known method, for example, using various amines in a solvent inert to the reaction.
  • metal hydrides examples include sodium borohydride, lithium borohydride, zinc borohydride, sodium cyanoborohydride, sodium triacetoxyborohydride, lithium cyanohydride, dibutylaluminum hydride.
  • Aluminum hydride, lithium aluminum hydride, borane complex (borane-THF complex, catecholborane, etc.), sodium borohydride, sodium cyanoborohydride, sodium triacetoxyborohydride and the like are preferred.
  • the amount of the metal hydride to be used is, for example, about 1 to about 50 mol, preferably about 1 to about 10 mol, per 1 mol of imine or oxime.
  • the hydrogen pressure at which the reaction is carried out is usually about 1 to about 50 atmospheres, preferably about 1 to about 10 atmospheres.
  • the reaction temperature is usually about 0 ° C to about 1550 ° C, preferably about 20 ° C to about 100 ° C, and the reaction time is usually about 5 minutes to about 72 hours, Preferably, it is about 0.5 hours to about 40 hours.
  • the following reduction reaction can be carried out without isolating the intermediate imine or oxime, and the amine compound (c) can be obtained directly from the compound (d) force.
  • the pH of the reaction mixture is preferably about 4 to about 5.
  • Examples of reactive derivatives of compound (e) include the formula (e a):
  • a salt thereof hereinafter referred to as a reactive derivative (e a)
  • compound (f) a salt thereof (hereinafter referred to as compound (f)), and the resulting imine or iminium ion is subjected to a reduction reaction.
  • compound a salt thereof (hereinafter referred to as “compound”), and the resulting imine or iminium ion is subjected to a reduction reaction.
  • the imine or imminium ion formation reaction and its reduction reaction can be carried out according to the method described in Step 1, V.
  • R 12 ′ represents a hydrocarbon group which may have a substituent
  • ring b represents a benzene ring which may have a substituent and may be condensed
  • Other symbols are as defined above.
  • Examples of the “hydrocarbon group” of the “hydrocarbon group optionally having substituent (s)” represented by R 12 ′ include, for example, a lower alkyl group (for example, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, pentinole, isobutinore , sec- Puchinore, tert- Puchinore, pen chill, C WINCH 6 alkyl cyclohexyl, etc., etc., to), a cycloalkyl group (e.g., cyclopropyl, Shikuropuchinore, consequent opening pentyl, C 3 of cyclohexyl, etc., to a consequent opening - 6 Shikuroa alkyl group), lower alkyl -
  • prop Rugiru - like 6 alkynyl group a lower alkenyl group (e.g., Bulle, ⁇ Li Le, isopropenyl, Buteyuru, c 2 _ 6 alkenyl groups such as Isobuteyuru etc.), ⁇ aralkyl group (e.g., benzyl, alpha - methylbenzyl, such as phenethyl C 7 — ij aralkyl group, etc.), aryl groups (eg, C 6 — i such as phenyl, naphthyl, etc., aryl groups, etc., preferably phenol groups, etc.).
  • aralkyl group e.g., benzyl, alpha - methylbenzyl, such as phenethyl C 7 — ij aralkyl group, etc.
  • aryl groups eg, C 6 — i such as phenyl, naphthy
  • This step consists of compound (d) and formula (h):
  • the amount of the optically active amine (h) to be used is about 0.9 to about 10 mol, preferably about 1 to about 2 mol, per 1 mol of compound (d).
  • the reaction temperature varies depending on the solvent used.
  • the reaction temperature is usually about 30 ° C. to about 20 ° C., preferably about 50 ° C. to about 150 ° C.
  • the reaction time is usually about 0. 1 hour to about 48 hours, preferably about 0.1 hour to about 24 hours.
  • reaction can be promoted by an azeotropic dehydration operation known per se.
  • T H F complex T H F complex, catechol poran, etc.
  • sodium borohydride, sodium cyanoborohydride, sodium acetooxyborohydride and the like are preferable.
  • the amount of metal hydride to be used is, for example, about 1 to about 50 mol, preferably about 1 to about 10 mol, per 1 mol of imine.
  • the catalytic hydrogenation reaction is usually performed in a solvent inert to the reaction.
  • a solvent include methanol, ethanol, propanol, butanol, Alcohols such as benzyl alcohol; aliphatic hydrocarbons such as heptane and hexane; aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene; Examples include ethers such as tilether, dimethoxetane, dioxane, and tetrahydrofuran; esters such as ethyl acetate; amides such as N, N-dimethylformamide; carboxylic acids such as acetic acid; water or a mixture thereof.
  • a preferred solvent is an alcohol, with ethanol being particularly preferred.
  • the solvent can be used in a solvent-free state up to about 100 times by weight or less of the imine solvent.
  • the catalytic hydrogenation reaction can be performed in a hydrogen atmosphere in the presence of a catalyst.
  • the catalyst used include a heterogeneous catalyst in which a transition metal is supported on a support.
  • Non-homogeneous catalysts include, for example, palladium carbon, palladium hydroxide carbon, palladium oxide such as palladium oxide; nickel such as developed nickel catalyst; platinum such as platinum oxide and platinum carbon; rhodium such as rhodium carbon Etc.
  • heterogeneous catalysts supporting palladium are preferable, and palladium carbon and palladium carbon hydroxide are particularly preferable.
  • This reaction is more preferably a reductive alkylation reaction, and it is preferable that ⁇ — ⁇ 2-[(3 R, 4 S) 4-1 4-amino-3-phenylbiperidine -1-yl] -1--2-oxoethyl ⁇ acetamide or Its salt and formula
  • Ethers such as tetrahydrofuran, dioxane, esters such as ethyl acetate, forces such as acetic acid / reponic acids, methanol, ethanol, 2-propanoles, butanols, alcohols such as benzalkanols, -Trinoles such as acetoetryl, amides such as N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, Tyl sulfoxide or the like is used. These solvents may be used by mixing at an appropriate ratio.
  • the imine produced here can be isolated and purified by ordinary separation means such as recrystallization, distillation, chromatography, etc., but it is preferable to carry out the reductive reaction as it is without isolation.
  • Examples of the reduction reaction of imine or imidium ion include a method using a metal hydride and a method using a catalytic hydrogenation reaction.
  • metal hydride as a reducing agent examples include the metal hydrides exemplified in Process B, but preferably sodium borohydride, sodium cyanoborohydride, sodium triacetoxyhydrogen borohydride and the like. And most preferably sodium triacetoxyborohydride.
  • the amount of the reducing agent to be used is, for example, about 1 to about 50 mol, preferably about 1 to about 10 mol, per 1 mol of imine or imime ion.
  • Preferred solvents are strength rubonic acids, halogenated hydrocarbons and esters. More preferably, it is a mixed solvent of sulfonic acids and halogenated hydrocarbons, carboxylic acids and esters.
  • acetic acid is preferable for carboxylic acids
  • dichloromethane is preferable for halogenated hydrocarbons
  • ethyl acetate is preferable for esters.
  • a mixed solvent of dichloromethane and acetic acid, ethyl acetate and succinic acid is preferable.
  • the reaction temperature is usually about _80 ° C to about 80 ° C, preferably about _40 ° C to about 40 ° C, and the reaction time is usually about 5 minutes to about 48 hours. Preferably from about 1 hour to about 24 hours.
  • the catalytic hydrogenation reaction can be performed in a hydrogen atmosphere in the presence of a catalyst.
  • a catalyst examples include the catalysts exemplified in Step B of Step B, preferably palladium such as palladium carbon, palladium hydroxide carbon, and acid palladium, and most preferably palladium carbon.
  • the catalyst is used in an amount of about 0.01 to about 1 equivalent, preferably about 0.01 to about 0.5 equivalent.
  • solvents may be mixed and used at an appropriate ratio.
  • toluene is preferred.
  • the amount of solvent used is appropriately determined according to the solubility of N— [2-oxo-2- (4-oxo-1-3-biperiperidine)] ethyl] acetamide and (VII). .
  • the reaction temperature varies depending on the solvent used, but is usually about 30 ° C to about 20 ° C (preferably about 50 ° C to about 150 ° C, and the reaction time is usually about 0 ° C. 1 hour to about 48 hours, preferably about 0.1 hour to about 24 hours.
  • the imine is hydrogenated to be converted into an optically active compound ().
  • [(1 S) _ 1 _phenylethyl] amine is used as the optically active amine (h ′)
  • the optically active compound () is optically active.
  • the compound (i ') is N— [2—oxo 2—
  • the amount of the reducing agent to be used is, for example, about 1 to about 50 mol, preferably about 1 to about 10 mol, per 1 mol of the substrate (imine).
  • the solvent used in this case is not particularly limited as long as it does not adversely affect the reaction and solubilizes the raw material compound.
  • aromatic hydrocarbons such as toluene and xylene, heptane, hexane, etc.
  • the catalytic hydrogenation reaction can be performed in a hydrogen atmosphere in the presence of a catalyst.
  • a catalyst examples include the catalysts exemplified in Step B of Step B, preferably a nickel catalyst, particularly preferably a developed nickel catalyst.
  • the amount used is about 0.01 to about 10 equivalents, preferably about 0.1 to about 5 equivalents.
  • the catalytic hydrogenation reaction is usually performed in a solvent inert to the reaction.
  • solvents include alcohols such as methanol, ethanol, propanol, butanol and benzyl alcohol; aliphatic hydrocarbons such as heptane and hexane; aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene.
  • a preferred solvent is an alcohol, with ethanol being particularly preferred.
  • the solvent can be used in a solvent-free state up to 100 weight times or less of the solvent of the substrate, but it is usually preferable to use about 5 to about 30 times weight of the substrate.
  • Hydrogenation can be carried out by either batch or continuous reaction.
  • the hydrogen pressure at which the reaction is carried out is, for example, usually about 0.1 to about 5 MPa, preferably about 0.1 to about IMP a.
  • the reaction temperature is usually about 0 ° C to about 200 ° C, preferably about 20 ° C to about 60 ° C, and the reaction time is usually about 5 minutes to about 120 hours.
  • N— ⁇ 2-[(3 R, 4 S) 1-41amino-3_phenylpiperidine-1-1] -1-oxoethyl ⁇ acetamide is obtained as a free compound
  • inorganic acids eg, hydrochloric acid, sulfuric acid, hydrogen bromide
  • organic acids eg methane sulfonic acid, benzene sulfonic acid, toluene sulfonic acid, oxalic acid, fumaric acid, maleic acid, tartaric acid, etc.
  • N-acetylyldaricin When N-acetylyldaricin is used as the acylating agent, it can be produced, for example, by using a condensing agent.
  • the “condensation agent” include N, N′-dicyclohexyl carpositimide, 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropinole) carposimide hydrochloride, carbodidiimidazole, and G (N-succin).
  • the “organic phosphorus compound” is reacted in the presence of a base according to the method described in, for example, JP-A-5-8-43979.
  • the “organophosphorus compounds” include methenore phenylene phosphate, etheno ole o-phenylene phosphate (EPPA) and other ano quinoles o_phenylene phosphite, fenenore o-phenylene phosphite, p —Caroline fenenole o-phenylene phosphite and other aryleno olefins—diphenyl / phospholinoleazide are used.
  • the amount of the "condensing agent" to be used is generally 1 to 10 mol, preferably 1 to 3 mol, relative to 1 mol of the substrate.
  • the amount of the reactive derivative (b a ') to be used is generally about 1 to about 10 mol, preferably about 1 to about 3 mol, per 1 mol of substrate.
  • the reaction temperature is usually about 10 ° C to about 15 ° C, preferably about 0 ° C to about 100 ° C, and the reaction time is usually about 15 minutes to about 24 ° C. Time, preferably about 30 minutes to about 16 hours.
  • N-acetylyldaricin is most preferred.
  • a method using a condensing agent is desirable, and it is more preferable to add a base.
  • inorganic acid for example, hydrochloric acid, sulfuric acid, hydrobromic acid, etc.
  • organic acid for example, methanesulfonic acid, benzene
  • Sulfonic acid for example, toluenesulfonic acid, oxalic acid, fumaric acid, maleic acid, tartaric acid, etc.
  • inorganic bases for example, alkali metals such as sodium and potassium, alkaline earth metals such as calcium and magnesium, aluminum or ammonia
  • organic bases eg, trimethy / reamine, triethylamine, pyridine, picoline, ethanolamine, diethanolamine, triethanolamine, dicyclohexylamine, or N, N'-dibenzylethylenediamine, etc.
  • the compound (a) produced by such a method can be isolated and purified by ordinary separation means such as recrystallization, distillation, chromatography, etc.
  • Compound (a) When it contains an optical isomer, a stereoisomer, a positional isomer, or a rotational isomer, these are also included as the compound (a), and also known synthesis methods and separation methods (for example, Concentration, solvent extraction, column chromatography, recrystallization, etc.) can be obtained individually. For example, when compound (a) has an optical isomer, an optical isomer resolved from the compound is also included in compound (a).
  • the optical isomer can be produced by a method known per se. Specifically, an optically active synthetic intermediate is used, or an optical isomer is obtained by optical resolution of the final racemate according to a conventional method.
  • the compound (I) when the compound (I) has hydroxy or 1,2 secondary amino acid in the molecule, the compound and an optically active organic acid (for example, MTPA [ ⁇ -methoxy-1- ⁇ - (trifluoromethyl) phenol / Reacetic acid], (1) -menthoxyacetic acid, etc.) are subjected to a condensation reaction to give diastereomers of ester form or amido form, respectively.
  • an amide or ester diastereomer when the compound (I) has a carboxylic acid group, an amide or ester diastereomer can be obtained by subjecting the compound and an optically active amine or an alcohol reagent to a condensation reaction. The separated diastereomer is converted to the optical isomer of the original compound by subjecting to acid hydrolysis or basic hydrolysis.
  • Compound (a) may be a crystal.
  • the crystal of compound (a) can be produced by crystallization by applying a crystallization method known per se to compound (a).
  • examples of the crystallization method include a crystallization method from a solution, a crystallization method from a vapor, and a crystallization method from a melt.
  • the “crystallization from solution” includes saturation by changing factors related to the solubility of the compound (dissolved and dissolved, pH, temperature, ionic strength, redox state, etc.) or the amount of solvent.
  • there is a method of shifting from a non-saturated state to a supersaturated state Specifically, for example, concentration method, slow cooling method, reaction method (diffusion method, electrolytic method), hydrothermal growth Law and flux method.
  • Solvents used include, for example, aromatic hydrocarbons (eg, benzene, toluene, xylene, etc.), halogenated hydrocarbons (eg, dichloromethane, chlorophenol), saturated hydrocarbons (eg, hexane, heptane, etc.) , Cyclohexane, etc.), ethers (eg, jetyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, etc.), nitriles (eg, acetonitrile), ketones (eg, acetone, etc.), sulfoxides (eg, , Dimethyl sulfoxide, etc.), acid amides (eg, N, N-dimethylformamide, etc.), esters (eg, ethyl acetate), alcohols (eg, methanol, ethanol, isopropyl alcohol, etc.), water Etc. are used. These solvents may be
  • crystallization from melt examples include normal breathing method (lifting method, temperature gradient method, Bridgman method), zone melting method (zone leveling method, float zone method), special growth method ( VLS method, liquid phase epitaxy method) and the like.
  • a preferred example of the crystallization method is obtained by dissolving the compound (a) in a suitable solvent (eg, alcohols such as methanol and ethanol) at a temperature of 20 to 120 ° C. And a method of cooling the solution to a temperature equal to or lower than the melting temperature (for example, 0 to 50 ° C. (preferably, 0 to 20 ° C.)).
  • a suitable solvent eg, alcohols such as methanol and ethanol
  • the crystals thus obtained can be isolated by, for example, filtration.
  • a method for analyzing the obtained crystal a crystal analysis method by powder X-ray diffraction is generally used.
  • examples of the method for determining the crystal orientation include a mechanical method and an optical method.
  • the melting point of about 124 ° C to about 134 ° C, and by interfacial spacing (d value) of about 7.26, about 4.61, about 4.54, about 4.38 by powder X-ray crystal diffraction.
  • d value interfacial spacing
  • the “A-type crystal” is preferably crystallized from a supersaturated state at a low temperature.
  • the supersaturated temperature is preferably less than 46 ° C, more preferably 30 ° C or less, and most preferably 20 ° C or less.
  • a crystal having a melting point of about 107 ° C. to about .119 ° C. may be added as a seed crystal.
  • the “crystallization method” exemplified for the compound (a) or a salt thereof can be applied, but the “crystallization method from solution” is preferably applied.
  • the “B-type crystal” is preferably crystallized from a supersaturated state at a high temperature.
  • the temperature in the supersaturated state is preferably 46 ° C. or higher, more preferably 50 ° C. or higher, and most preferably 55 ° C. or higher.
  • crystals having a melting point of about 1 24 ° C. to about 1 3 4 ° C. may be added as seed crystals.
  • the crystallization method the “crystallization method” exemplified in the compound (a) or a salt thereof can be applied, but the “crystallization method from solution” is preferably applied.
  • binder examples include pregelatinized starch, gelatin, gum arabic powder, polyvinyl pyrrolidone, dextrin, and punoleran.
  • lubricant examples include stearic acid, calcium stearate, magnesium stearate, talc, colloidal silica and the like.
  • coloring agent examples include yellow ferric iron oxide and iron sesquioxide.
  • Examples of the “light-shielding agent” include titanium oxide, talc, calcium carbonate, and magnesium carbonate.
  • Examples of the “plasticizer” include polyethylene glycol, propylene glycol, and copolyvidone.
  • a preferred embodiment of the pharmaceutical composition of the present invention includes those containing talc or / and magnesium stearate in addition to the above components.
  • the “basic group” in the above-mentioned “tachykinin receptor antagonist having a basic group” is a group having affinity with a hydrogen ion, or a group showing donation of an electron pair.
  • Group, guanidino group and the like is a group having affinity with a hydrogen ion, or a group showing donation of an electron pair.
  • the solid pharmaceutical composition of the present invention can be produced by combining known methods employed according to the dosage form.
  • the conditions for each process may be determined according to conventional methods.
  • the tablet obtained above may be further coated with a film to form a coated preparation.
  • a pan coating apparatus is usually used as the film coating operation.
  • the film-coated tablet include a film-coated round tablet, a film-coated tablet type tablet, and a film-coated type tablet.
  • the film coating solution can be prepared by dissolving or suspending a high molecular weight for film coating such as hydroxypropylmethylcellulose in a solvent such as water. It is preferable to add a colorant and a light-shielding agent to the film coating solution.
  • the product (tablet) temperature when spraying the film coating solution is preferably controlled to about 10 to 100 ° C. More preferably, the temperature is controlled at about 30 to 80 ° C, and more preferably about 40 to 60 ° C.
  • the pharmaceutical composition of the present invention containing the above compound can be used for mammals (eg, mice, rats, hamsters, rabbits, cats, nu, ushi, hidge, monkeys, humans, etc.) It can be used as a safe preventive or therapeutic agent for such substance P-related diseases.
  • Lower urinary tract disease for example, frequent urination, urinary incontinence, overactive bladder, dysuria such as interstitial cystitis, pelvic visceral pain, etc.
  • Gastrointestinal diseases eg, irritable bowel syndrome, inflammatory bowel disease, ulcerative colitis, clone disease, urease-positive helical gram-negative bacteria (eg, Helicopactor pylori) ( Gastritis, gastric ulcer, etc.), gastric cancer, post-surgery disorders, dyspepsia, esophageal ulcer, vaginitis, colon polyp, fl dandruff, hemorrhoid disease, peptic ulcer, local ⁇ regeneration S recruitment, vomiting Nausea)
  • Gastrointestinal diseases eg, irritable bowel syndrome, inflammatory bowel disease, ulcerative colitis, clone disease, urease-positive helical gram-negative bacteria (eg, Helicopactor pylori) ( Gastritis, gastric ulcer, etc.), gastric cancer, post-surgery disorders, dyspepsia, esophageal ulcer, vaginitis, colon polyp,
  • Inflammatory or allergic diseases e.g., allergic rhinitis, conjunctivitis, gastrointestinal allergy, hay fever, anaphylaxis, dermatitis, herpes, psoriasis, tracheositis, hemorrhoids, retinopathy, surgery, post traumatic Inflammation, remission of swelling, sore throat, cystitis, meningitis, inflammatory eye disease, etc.
  • Bone and joint diseases eg, rheumatoid arthritis (rheumatoid arthritis), osteoarthritis, rheumatoid myelitis, osteoporosis, abnormal proliferation of cells, fracture, re-fracture, bone softening , Osteopenia, osteopaget disease, ankylosing myelitis, osteoarthritis of knee osteoarthritis, and destruction of joint tissues in similar diseases
  • Respiratory diseases for example, cold syndrome, pneumonia, asthma, pulmonary hypertension, pulmonary thrombus * pulmonary embolism, pulmonary sarcoidosis, pulmonary tuberculosis, interstitial pneumonia, silicosis, adult respiratory distress syndrome, chronic obstructive pulmonary disease Cough etc.
  • Infectious diseases [HIV infection, cytomegaloinoles, influenza virus. Herpes virus and other viral infections, rickettsial infection, bacterial infection, sexually transmitted disease, carini pneumonia, Helicopactor pylori infection, systemic Infectious fungal infection, tuberculosis, invasive staphylococcal infection, acute vinores encephalitis, acute bacterial meningitis, AIDS encephalopathy, sepsis, sepsis, severe sepsis, septic shock, endotoxic shock, toxin shock syndrome, etc. ]
  • Cancer eg, primary, metastatic or recurrent breast cancer, prostate cancer, knee cancer, stomach cancer, lung cancer, colon cancer (colon cancer, rectal cancer, anal cancer), esophageal cancer, duodenal cancer, Cervical cancer
  • Central neurological diseases eg, neurodegenerative diseases (eg, Alzheimer's disease, Down syndrome, Parkinson's disease, Creutzfeldt ⁇ Jacob disease, amyotrophic spinal sclerosis (ALS), Huntington's chorea, diabetic neuropathy, multiple occurrences Sclerosis) (eg, schizophrenia), depression, mania, anxiety, threatening neuropathy, panic disorder, epilepsy, alcoholism, anxiety, uncomfortable mental state Central and peripheral neuropathy (eg, head injury, spinal cord injury, brain edema, sensory dysfunction, sensory dysfunction, autonomic dysfunction, autonomic dysfunction, whiplash etc.), memory impairment Harm (eg, senile dementia, amnesia, cerebral vascular dementia, etc.), cerebrovascular disorders (eg, cerebral hemorrhage, cerebral infarction, etc.
  • neurodegenerative diseases eg, Alzheimer's disease, Down syndrome, Parkinson's disease, Creutzfeldt ⁇ Jacob disease, amyotrophic spinal sclerosis (ALS), Huntington's chorea, diabetic neuropathy, multiple occurrences
  • asymptomatic cerebrovascular disorder e.g., transient cerebral ischemia Seizures, hypertensive encephalopathy, cerebral blood barrier disorders, etc.
  • recurrence and sequelae of cerebrovascular disorders eg, neurological symptoms, psychiatric symptoms, subjective symptoms, movements of daily living
  • central hypofunction after cerebrovascular occlusion e.g. Cerebral circulation: impaired or abnormal renal circulation automatic regulation, sleep disorder (insomnia), etc.
  • Cardiovascular diseases eg, acute coronary syndromes (eg, acute myocardial infarction, unstable angina), peripheral arterial occlusion, Reino's disease, Birja's disease, coronary intervention (percutaneous coronary artery formation) Restenosis after surgery (PTCA), atherectomy (DCA), stent placement, restenosis after coronary artery bypass surgery, other peripheral arteries (angioplasty, atherectomy, stent placement, etc.) and Restenosis after bypass surgery, ischemic heart disease (eg, myocardial infarction, angina pectoris), myocarditis, intermittent claudication, ratane infarction, arteriosclerosis (eg, atherosclerosis), heart failure (Acute heart failure, chronic heart failure including congestive), Arrhythmia, Atherosclerotic lesion development, Thrombosis, Hypertension, Hypertensive tinnitus, Hypotension, etc.)
  • ischemic heart disease eg, myocardial infar
  • Liver disease eg, chronic hepatitis, cirrhosis, interstitial liver disease, etc.
  • Knee diseases [eg, chronic knee inflammation]
  • Metabolic disorders eg, diabetes (insulin-dependent diabetes, diabetic complications, diabetic retinopathy, diabetic microangiopathy, diabetic neuropathy, etc.), glucose intolerance, obesity, prostatic hypertrophy, sexual dysfunction etc.
  • Endocrine diseases for example, Addison's disease, Cushing syndrome, brown cell types, primary aldosteronism, etc.
  • Abnormal properties of blood and blood cell components for example, increased platelet aggregation ability, abnormal red blood cell deformability, increased white blood cell adhesion ability, increased blood viscosity, erythrocytosis, vascular purpura, self-immune hemolytic anemia , Disseminated intravascular coagulation syndrome (DIC), multiple myelopathy, etc.
  • Gynecological diseases eg climacteric disorder, pregnancy poisoning, endometriosis, uterine fibroids, ovarian disease, breast disease, etc.
  • Skin diseases eg keloids, hemangiomas, psoriasis, epilepsy, etc.
  • Eye diseases eg glaucoma, ocular hypertension, etc.
  • Otorhinolaryngological disorders eg Menuel syndrome, tinnitus, taste disorder, dizziness, flatness, dysphagia, etc.
  • the pharmaceutical composition of the present invention can also be produced by methods other than granulation, for example, conventional methods such as mixing, kneading, tableting, coating, sterilization, and emulsification. Regarding the manufacture of the drug product, for example, you can refer to each section of the Japanese Pharmacopoeia General Rules for Preparations. Further, the pharmaceutical preparation of the present invention may be formed into a sustained release agent containing an active ingredient and a biodegradable polymer compound.
  • the sustained-release agent can be prepared according to the method described in JP-A No. 9 2 6 3 5 4 5.
  • the dosage of the pharmaceutical composition of the present invention varies depending on the compound ( ⁇ ) or compound (I) or the type, administration route, symptoms, patient age, etc. For example, orally to an adult patient with abnormal urination When administered, compounds per kg body weight per day
  • the pharmaceutical composition of the present invention containing about 0.05 to 5 Omg, preferably about 0.05 to 10 mg, more preferably about 0.2 to 4 mg as (A) or compound (I) Can be administered in divided doses.
  • the dosage is the type and content of compound (A) or compound (I), dosage form, duration of drug release, animal to be administered (eg, Mammals such as humans, rats, mice, cats, dogs, rabbits, rabbits, pigs, etc.), depending on the purpose of administration, for example, when applied parenterally, about 0.1 to about 1 week 10 Omg of compound (A) or compound (I) should be released from the dosage form.
  • animal to be administered eg, Mammals such as humans, rats, mice, cats, dogs, rabbits, rabbits, pigs, etc.
  • the pharmaceutical composition of the present invention may contain an appropriate amount of a pharmaceutically active ingredient other than the compound (A) or the compound (I), as long as it does not impair elution stability. It can also be used in combination with other pharmaceutically active ingredients.
  • compound (A) or compound (I) and other pharmaceutically active ingredients are used in combination, (1) compound (A) or compound (I) or other active pharmaceutical ingredient is administered alone Compared with, the dose can be reduced. More specifically, when compound (A) or compound (I) is used in combination with an anticholinergic agent or an NK-2 receptor antagonist, compared to when an anticholinergic agent or an NK-2 receptor antagonist is administered alone. Since the dose can be reduced, for example, side effects such as boil can be reduced;
  • the treatment period can be set longer by selecting Compound (A) or another pharmaceutically active ingredient with a different mechanism of action from Compound (I);
  • the therapeutic effect can be sustained by selecting Compound (A) or another pharmaceutically active ingredient having a different mechanism of action from Compound (I);
  • Insulin preparations eg, ushi, animal insulin preparations extracted from porcine knees; E. coli, yeast-engineered human insulin preparations; insulin insulin; protamine insulin zinc; insulin fragments Or derivatives (eg, I NS-1 etc.)), insulin sensitivity enhancers (eg, piodaritazone hydrochloride, troglitazone, oral diglitazone or its maleate, JTT-501, MCC-555, YM-440, GI— 262570, KRP-297, FK-614, CS-011, etc.), ⁇ -Dalcosidase inhibitor (eg, voglibose, acarbose, miglitol, emidatetate, etc.), biguanide (eg, phenformin, metformin, buformin, etc.) Sulfonylureas (e.g.
  • insulin secretion promoters eg, levaglinide, senaglinide, mitiglinide or its calcium salt hydrate, GLGL_1, nateglinide, etc.
  • di Peptidyl peptidase IV inhibitors eg, NVP—DPP—278, ⁇ —100, ⁇ 32/98, etc.
  • 33 agonists eg, CL_316243, S R-5861 1—A, UL—TG—307, AJ-9677, AZ40140, etc.
  • amylin agonists eg, plumlintide, etc.
  • phosphotyrosine phosphatase inhibitors eg, vanadic acid, etc.
  • gluconeogenesis inhibitors eg, glycogen phosphorylase inhibitors, glucose-6-
  • Aldose reductase inhibitors eg, torrestat, epalrestat, zenarestat, zoponolestat, fidarestat (SNK-860), minarelet Stat (AR 1-509), CT-112, etc., Neurotrophic factor (eg, NGF, NT-3 etc.), AGE inhibitor (eg, ALT-945, Pimagedin, Piratoxatin, N-Phenacillthiazoliu) Mubuguchi mid (ALT-766), EXO-226, etc., active oxygen scavengers (eg, thioctic acid, etc.), cerebral vasodilators (eg, thioprid, etc.), etc.
  • Neurotrophic factor eg, NGF, NT-3 etc.
  • AGE inhibitor eg, ALT-945, Pimagedin, Piratoxatin, N-Phenacillthiazoliu
  • Mubuguchi mid ALT-766
  • EXO-226, etc. active oxygen
  • Statin compounds that are cholesterol synthesis inhibitors (eg, pravastatin, sympastatin, lovastatin, atorvastatin, funolepastatin, serivastatin or their salts (eg, sodium salt)), squalene synthase inhibitor or triglyceride lowering action (For example, bezafibrate, clofibrate, simfibrate, clinofibrate, etc.) etc.
  • cholesterol synthesis inhibitors eg, pravastatin, sympastatin, lovastatin, atorvastatin, funolepastatin, serivastatin or their salts (eg, sodium salt)
  • squalene synthase inhibitor or triglyceride lowering action eg, bezafibrate, clofibrate, simfibrate, clinofibrate, etc.
  • Angiotensin converting enzyme inhibitors eg, captopril, enalapril, delapril, etc.
  • angiotensin II antagonists eg, oral sultan, candesartan cilexetil, etc.
  • calcium inhibitors eg, manidipine, diphedipine, amlodipi
  • Efonidipine, dicanorespine, etc. clonidine, etc.
  • Central anti-obesity drugs eg, dexfenfluramine, fenfluramine, fuenteolamine, sibutramine, amphepramon, dexamphetamine, mazindol, phenylpropanolamine, clobenzolex, etc.
  • ⁇ lipase inhibitors eg, Orlistat, etc.
  • 33 agonists eg, CL 316243, SR-586 1 1 A, UL—TG—307, AJ—9677, AZ40140, etc.
  • peptide appetite suppressants eg, lebutin
  • CNTF ciliary neurotrophic factor
  • cholecyst hunagoest eg, lynchtrypto, FPL-15849, etc.
  • Xanthine derivatives eg, sodium salicylate theobromine, calcimuteopromine salicylate
  • thiazide preparations eg, ethiazide, cyclopenthiazi
  • Trikuguchi lumetiazide hydrochlorothiazide, hydroflumethiazide, benzylhydrochlorthiazide, penflutide, polythiazide, methiclotiazide etc.
  • anti-aldosterone preparations eg, spironolactone, triamterene, etc.
  • Chlorbenzenesulfonamide-based preparations eg, chlorthalidone, mefluside, indapamide, etc.
  • azosemide isosorbide, ethacrynic acid, piretanide, bumetanide, furosemide, etc.
  • Alkylating agents eg, cyclophosphamide, ifosfamide, etc.
  • metabolic antagonists eg, methotrexate, 5-fluorouracil, etc.
  • anticancer antibiotics eg, mitomycin, adriamycin, etc.
  • plant-derived anticancer agents eg, E.g., vincristine, vindesine, taxonole, etc.
  • cisplatin etopoxide, etc.
  • 5-flurouracil derivatives such as frutsone or neofluxone.
  • Microbial or bacterial components eg, muramyl dipeptide derivatives, picibanil, etc.
  • polysaccharides with immunopotentiating activity eg, lentinan, schizophyllan, krestin, etc.
  • cyto force-in obtained by genetic engineering techniques (eg, interferon, interferon, etc.) Mouth chicken (IL), etc.
  • colony stimulating factor eg, granulocyte colony stimulating factor, erythropoietin, etc.
  • IL-1, IL-2, IL-12 among others IL-1, IL-2, IL-12.
  • Progesterone derivatives eg, megestero-monoreacetate
  • Metoku Oral pramide drugs Tetrahydrocannabinol drugs (the literature is the same as above)
  • Fat metabolism improvers eg, eicosapentaenoic acid, etc.
  • Mon I GF-1, or antibodies to cachexia-inducing factors TNF-III, LIF, IL-6, Oncostatin M, etc.
  • Steroids eg, dexamethasone
  • sodium hyaluronate e.g., sodium hyaluronate
  • cycloxygenase inhibitors eg, indomethacin, ketoprofen, loxoprofen, meloxicam, ampiroxicam, celecoxib, oral fuecoxip, etc.
  • Glycation inhibitors eg, Dic-711 etc.
  • nerve regeneration promoters eg, Y-128, V X853, prosaptide, etc.
  • central nervous system drugs eg, desibramin, amitriptyline, imipramine, floxetine, paroxetine, doxepin
  • Antidepressants eg, desibramin, amitriptyline, imipramine, floxetine, paroxetine, doxepin
  • Antidepressants eg, antiepileptic drugs (eg, lamotrigine, carbamazepine), antiarrhythmic drugs (eg, mexiletine), acetylcholine receptor ligands (eg, ABT—59 4), endothelin receptor antagonists (eg, ABT) — 627), monoamine uptake inhibitors (eg, tramadol), indoleamine uptake inhibitors (eg, floxetine, paroxetine), n
  • Cabsaicin protein kinase C inhibitors (eg, LY-333531), anxiolytics (eg, benzodiazepines), phosphodiesterase inhibitors (eg, sildenafil), dopamine receptor agonists (eg, apomorphine), dopamine receptors Antagonists (eg, haloperidonor), serotonin receptor agonists (eg, tandospirone taenoate, sumatriptan, tegaserod), serotoene receptor antagonists (eg, cyproheptadine hydrochloride, ondansetron), serotonin uptake inhibitors (eg, , Flupoxamine maleate, floxetine, paroxetine), sleep inducers (eg, triazolam, zolpidem), hypnotics (eg, ramelteon), anticholinergic drugs, a receptor blockers (eg, tamsulosin
  • NK-2 receptor antagonists examples include GR 1 5 9 8 9 7, GR 1 4 9 8 6 1, SR48 9 6 8 (saredutant), SR 1 44 1 90, Y ⁇ 3 5 3 75, ⁇ 3 8 3 3 6, ZD 7 944, L 1 743 9 8 6, MD L 1 0 5 2 1 2 A, ZD 6 0 2 1, MDL 1 05 1 7 2A, SCH 20 5 5 2 8, SC H6 Piperidine derivatives such as 2 3 73, R_ 1 1 3 28 1, Perhydroisoindole derivatives such as RPR-1 06 1 4 5, Quinolines such as SB-4 14240 Derivatives, pyropyrimidine derivatives such as ZM-253270, pseudopeptide derivatives such as MEN1 1420 (nepa du tant), SCH217048, L 659877, PD-1 47714 (CAM-2291), MEN 10376 S 16474, etc. , GR 100679, DNK333, GR 9480, UK—22467
  • the pharmaceutical composition of the present invention in which compound (A) or compound (I) and a concomitant drug are combined or used in combination includes (1) a pharmaceutical composition comprising compound (A) or compound (I) and a concomitant drug. These include those formulated in a single form, and (2) those in which the pharmaceutical composition containing Compound (A) or Compound (I) and the concomitant drug are separately formulated. Hereinafter, these are collectively referred to as the combination agent of the present invention.
  • the concomitant drug of the present invention comprises the compound (A) or compound (I) and the active ingredient of the concomitant drug separately or simultaneously, as they are or mixed with a pharmaceutically acceptable carrier, etc. It can be formulated by the same method as the composition.
  • the daily dose of the concomitant drug of the present invention depends on the degree of symptoms, age of the subject, sex, body weight, sensitivity difference, timing of administration, interval, nature of the pharmaceutical composition, formulation, type, type of active ingredient, etc. It is different and is not particularly limited.
  • the total dose of Compound (A) or Compound (I) and the concomitant drug is not particularly limited as long as it does not cause side effects, but it is usually about 0.005 to 1 per kg body weight of mammals by oral administration. 00 mg, preferably about 0.05 to 50 mg, more preferably about 0.2 to 30 mg, which is usually administered in 1 to 3 divided doses per day.
  • the pharmaceutical composition of the present invention When the pharmaceutical composition of the present invention is administered first, it is used in combination within 1 minute to IS, preferably within 10 minutes to 6 hours, more preferably within 15 minutes to 1 hour after administering the pharmaceutical composition of the present invention.
  • a method of administering a drug can be mentioned.
  • a concomitant drug formed into an oral administration preparation is orally administered, and the pharmaceutical composition of the present invention formed into an oral administration preparation after about 15 minutes.
  • about 0.005 to 10 Omg / kg is orally administered as a daily dose.
  • Solvent Liquid A; 0.05% Trifluoroacetic acid-containing water, Liquid B; 0.04% Trifluoroacetic acid-containing acetonitrile
  • Injection volume 2 ⁇ L
  • flow rate 0.5 mL / min
  • detection method UV 220 nm MS conditions
  • Injection volume 2 A (L, flow rate: 0.5 mL / min, detection method: UV220 nm MS conditions
  • Solvent Liquid A; 0.1% Trifluoroacetic acid-containing water, Liquid B; 0.1% Trifanoleo mouth Acetic acid-containing acetonitrile
  • step 5 A solution of the compound obtained in step 3 (2. OO g), hydrochloric acid (0.2 mL) and palladium carbon (10 wt%, 0.30 g) in ethanol (3 OmL) was added to 0.5 M Pa of hydrogen. The mixture was stirred at 40 ° C for 3 hours in an atmosphere. After the catalyst was filtered off, the reaction solution was concentrated under reduced pressure to obtain crude 3-ferro-4-piperidone as a pale yellow powder. The obtained product was used in the next step without further purification. (Process 5)
  • Di-tert-butyl dicarbonate (6.55 g) was added to a solution of the compound obtained in step 4 (3.47 g) and Et 3 N (2.76 mL) in acetonitrile (5 OmL). Stir for hours. After pouring the reaction mixture into water, the product was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with a 10% aqueous citrate solution and saturated brine, dried, and the solvent was evaporated under reduced pressure.
  • step 1 To a solution of the compound obtained in step 1 (1.20 g) in THF (12 mL) was added 1MK-se 1 ectride / THF (7 mL) solution at _78 ° C and stirred at 0 ° C for 1 hour. Water was added to the reaction solution, and the product was extracted with ethyl acetate. The obtained organic layer was washed with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and saturated brine, dried, and the solvent was evaporated under reduced pressure.
  • Reference Example 12 The following Reference Example compounds are described in Reference Example 12, using tert-butyl 4-oxo-1-piperidinecarboxylate and the corresponding halogenated compounds (4-fluoro-2-methylbromobenzene, 2-chloropyridine). It was synthesized by reacting and processing in the same way as the method.

Abstract

A pharmaceutical composition comprising N-[2-[(3R,4S)-4-([2-methoxy-5-[5-(trifluoromethyl)-1H-tetrasol-1-yl]benzyl]amino)-3-phenylpiperidine-1-yl]-2-oxoethyl]acetamide or a salt thereof, a saccharide and a hydrophilic water-insoluble substance. The pharmaceutical composition shows an excellent elution stability over time.

Description

明細書  Specification
医薬組成物  Pharmaceutical composition
技術分野  Technical field
本発明は、 経時的な溶出安定性に優れた固形医薬組成物に関する。  The present invention relates to a solid pharmaceutical composition having excellent dissolution stability over time.
.. 背景技術  .. Background art
経口投与製剤の機能特性ほ、 基本的に薬物 （活性成分) の吸収効率により評価 される。 経口投与において、 投与された薬物量のうち消化管から吸収され循環血 流中に到達したものの割合、 すなわちバイオアベィラピリティー （生物学的利用 能） は薬物の生物学的性質、 物理化学的性質により決定される。  The functional characteristics of an orally administered product are basically evaluated by the absorption efficiency of the drug (active ingredient). In oral administration, the proportion of drug dose that is absorbed from the digestive tract and reaches the circulatory blood stream, ie, bioavailability (bioavailability) is the biological property of the drug, physicochemical Determined by nature.
—方、 製剤からの薬物の放出 (溶出） 特性ち、.同様に薬物の吸収 ' いては 治療効果を決定する重要な要因となる。 とのバイオア イラビリティーを下げる 要因がある場合は医薬品開発に困難が生じることとなる。 よって、 経口投与製剤 には投与後に速やかに薬物が製剤から溶出され、 かつ安定した溶出特性を有する . ことが望まれる。 しかしながら、 従来から用いられてきた一般的な製剤処方では、 水分などの外部環境のため製剤が経時変化し、 上記薬物の溶出特性にも経時的な 変化が生じることが多い。 .  -On the other hand, the release (elution) characteristics of the drug from the drug product, as well as the absorption of the drug are important factors that determine the therapeutic effect. If there are factors that reduce bioavailability, drug development will be difficult. Therefore, it is desirable for an orally administered preparation that the drug is quickly eluted from the preparation after administration and has stable dissolution characteristics. However, in general pharmaceutical formulations that have been used conventionally, the formulation changes over time due to an external environment such as moisture, and the dissolution characteristics of the drug often change over time. .
発明の開示 ：  Disclosure of the invention:
.すなわち、 投与後に速やかに薬物が溶出するとともに、 薬物の溶出特性が外部 環境による影響を受けにくく、 経時変化が少ない医寒組成物が渴望され Tい.た。 ' そこで本願発明者らは鋭意検討を行ったところ、'活性成分としての特定の化合 物、 糖類および親水性水不溶性物質を含む医薬組成物が上記課題を解決すること を見出した。  In other words, a drug-free composition is expected that elutes the drug quickly after administration and is less susceptible to the influence of the external environment. Thus, the inventors of the present application conducted extensive studies and found that a pharmaceutical composition containing a specific compound, saccharide and hydrophilic water-insoluble substance as an active ingredient solves the above-mentioned problems.
すなわち、 本発明は、  That is, the present invention
〔1〕. N— { 2 - [ ( 3 R , 4 S ) - 4 - ( { 2 ·^メトキシー 5— [ 5— （トリ フノレオロメチノレ） 一 1 H—テトラゾーノレ一 1一ィル] ベンジル } ァミノ） 一3— フエニルピペリジシー 1—ィル] 一 2—ォキソェチル} ァセトアミ ドもしくはそ の塩またはそのプロドラッグ、 糖類および親水性水不溶性物質を含有する固形医 薬組成物； [1]. N— {2-[(3 R, 4 S)-4-({2 · ^ Methoxy-5— [5— (Trifluoronorenomethinole) 1 1 H-Tetrazonol 1 1] Benzyl} amino) 1-3-phenylpiperidicy 1-yl] 1-2-oxoethyl} acetamide or Or a prodrug thereof, a saccharide, and a solid pharmaceutical composition containing a hydrophilic water-insoluble substance;
〔2〕 N— {2— [ (3 R, 4 S) -4- ( {2—メトキシー 5— [5— （トリ フルォロメチル） 一 1 H—テトラゾールー 1一ィル] ベンジル } ァミノ） 一3— フエ二ルビペリジン一 1一ィル] —2—ォキソェチル } ァセトアミドもしくはそ の塩またはそのプロドラッグの含有量が組成物全体に対して 0. 3重量。/。〜 65 重量％である 〔1〕 記載の固形医薬組成物；  [2] N— {2— [(3 R, 4 S) -4- ({2-Methoxy-5- [5-- (trifluoromethyl) 1 1 H-tetrazole-1 yl] benzyl} amino) 1 3 — Vinyl biperidine 1- 1]] —2-oxoethyl} The content of acetamide or its salt or prodrug thereof is 0.3% by weight based on the total composition. /. -65% by weight [1] The solid pharmaceutical composition according to [1];
〔3〕 糖類が二糖類または糖アルコール類である 〔1〕 記載の固形医薬組成物； [3] The solid pharmaceutical composition according to [1], wherein the saccharide is a disaccharide or a sugar alcohol;
〔4〕 糖アルコール類がマンニトールである 〔3〕 記載の固形医薬組成物； [5] 糖類の含有量が組成物全体に対して 30重量％〜 90重量％である 〔 1〕 記載の固形医薬組成物； [4] The solid pharmaceutical composition according to [3], wherein the sugar alcohol is mannitol; [5] The solid pharmaceutical composition according to [1], wherein the saccharide content is 30% to 90% by weight relative to the whole composition Composition;
〔6〕 親水性水不溶性物質がセルロース類である 〔1〕 記載の固形医薬組成物； [6] The solid pharmaceutical composition according to [1], wherein the hydrophilic water-insoluble substance is a cellulose.
〔7〕 セルロース類が結晶セルロースである 〔6〕 記載の固形医薬組成物；[7] The solid pharmaceutical composition according to [6], wherein the cellulose is crystalline cellulose;
〔8〕 セルロース類が低置換ヒドロキシプロピルセルロースである 〔6〕 記載の 固形医薬組成物； [8] The solid pharmaceutical composition according to [6], wherein the cellulose is low-substituted hydroxypropylcellulose;
〔 9〕 親水性水不溶性物質の含有量が組成物全体に対して 5重量。/)〜 40重量％ である 〔1〕 記載の医薬組成物；  [9] The content of the hydrophilic water-insoluble substance is 5% with respect to the entire composition. The pharmaceutical composition according to [1], which is / 40 to 40% by weight;
〔10〕 糖類の含有量 Z親水性水不溶性物質の含有量の比率が 2を超える 〔 1〕 記載の固形医薬組成物；  [10] Sugar content Z The content ratio of the hydrophilic water-insoluble substance exceeds 2 [1] The solid pharmaceutical composition according to [1];
〔1 1〕 N- {2- [ (3 R, 4 S) —4一 （ {2—メ トキシ一 5— [5— (ト リフルォロメチル) — 1 H—テトラゾールー 1ーィノレ] ベンジル } ァミノ） 一 3 —フエ-ルビペリジン一 1—ィル] —2—ォキソェチル } ァセトアミドもしくは その塩またはそのプロドラッグ、 糖類および親水性水不溶性物質を含む混合物を 造粒することを特徴とする 〔 1〕 記載の固形医薬組成物の製法；  [1 1] N- {2- [(3 R, 4 S) —4 One ({2—Methoxy 1—5- [5— (Trifluoromethyl) — 1 H-tetrazol-1-inore] benzyl} amino) 1 3 —Phenolbiperidine 1-yl] —2-Oxocetyl} A solid pharmaceutical according to [1], characterized by granulating a mixture containing acetamide or a salt thereof or a prodrug thereof, a saccharide and a hydrophilic water-insoluble substance. Production of the composition;
〔12〕 湿式造粒法で造粒される 〔11〕 記載の固形医薬組成物の製法； [12] A method for producing a solid pharmaceutical composition according to [11], which is granulated by a wet granulation method;
〔13〕 流動層造粒法で造粒される 〔11〕 記載の固形医薬組成物の製法；[13] A method for producing a solid pharmaceutical composition according to [11], which is granulated by a fluidized bed granulation method;
〔14〕 錠剤である 〔1〕 記載の固形医薬組成物； 〔1 5〕 40°C、 75%相対湿度下で 2ヶ月保存後の N— {2— [ (3R, 4 S) 一 4一 （ {2—メ トキシー 5— [5- (トリフルォロメチノレ) 一 1 H—テト ラゾールー 1一ィル] ベンジル } ァミノ） _ 3—フエエルピぺリジン一 1—ィ ル] 一 2—ォキソェチル } ァセトアミ ドもしくはその塩またはそのプロドラッグ の溶出率 （％) と溶出率初期値との差が ±25%以内である 〔1〕 記載の固形医 薬組成物。 [14] A solid pharmaceutical composition according to [1], which is a tablet; [1 5] N— {2— [(3R, 4 S) after storage for 2 months at 40 ° C and 75% relative humidity ({2— methoxy 5— [5- (trifluoromethino 1) 1-H-tetrazol- 1yl] benzyl} amino) _ 3--Ferpiperidine 1-yl] 1-2-oxoethyl} Dissolution rate (%) of acetoamide or its salt or its prodrug [1] The solid pharmaceutical composition according to [1], wherein a difference from the initial dissolution rate is within ± 25%.
〔16〕 初期相対湿度 5 %〜 75 %で密封後、 40 °Cで 2ヶ月経過時の N _ { 2 ― [ (3R, 4 S) 一 4一 ( { 2—メトキシ一 5 _ [5— （トリフルォロメチ ル） 一 1 H—テトラゾールー 1一ィル] ベンジル } ァミノ） 一 3一フエ二ルピぺ リジン一 1—ィル] 一 2—ォキソェチル } ァセトアミドもしくはその塩またはそ のプロドラッグの溶出率 （％) と溶出率初期値との差が ±25%以内である [16] N _ {2 ― [(3R, 4 S) 1 4 1 ({2 -methoxy 1 5 _ [5 (Trifluoromethyl) 1 1 H-tetrazol 1-yl] benzyl} amino) 1 3 1-phenylpiperidine 1-yl] 1 2-oxoethyl} Dissolve rate of acetamide or its salt or its prodrug ( %) And the elution rate initial value is within ± 25%
〔1〕 記載の固形医薬,組成物； [1] The solid medicine and composition as described in the above;
〔1 7〕 タキキュン受容体拮抗剤である 〔1〕 記載の固形医薬組成物； 〔1 8〕 下部尿路疾患、 消化器疾患または中枢神経疾患の予防 ·治療剤である 〔 1〕 記載の固形医薬,袓成物；  [1 7] A solid pharmaceutical composition according to [1], which is a tachycun receptor antagonist; [1 8] a solid pharmaceutical composition according to [1], which is a prophylactic / therapeutic agent for lower urinary tract disease, digestive organ disease or central nervous system disease Pharmaceuticals, natural products;
〔1 9〕 過活動膀胱、 過敏性腸症候群、 炎症性腸疾患、 嘔吐、 悪心、 うつ病、 不 安神経症、 不安症状、 骨盤内臓痛または間質性膀胱炎の予防 '治療剤である 〔1〕 記載の固形医薬,袓成物；  [1 9] Prevention of overactive bladder, irritable bowel syndrome, inflammatory bowel disease, vomiting, nausea, depression, anxiety, anxiety, pelvic visceral pain or interstitial cystitis 1] The solid medicine and composition as described above;
〔20〕 マンニトール、 結晶セルロース、 および塩基性基を有するタキキュン受 容体拮抗剤を含有する固形医薬組成物；  [20] A solid pharmaceutical composition comprising mannitol, crystalline cellulose, and a tachycun receptor antagonist having a basic group;
〔21〕 哺乳動物に対して、 〔 1〕 記載の固形組成物の有効量を投与することを 特徴とする下部尿路疾患、 消化器疾患または中枢神経疾患の予防 ·治療方法； [21] A method for preventing / treating lower urinary tract disease, digestive system disease or central nervous disease, which comprises administering an effective amount of the solid composition according to [1] to a mammal;
〔22〕 下部尿路疾患、 消化器疾患または中枢神経疾患の予防■治療剤を製造す るための 〔1〕 記載の固形医薬組成物の使用； [22] Prevention of lower urinary tract disease, digestive tract disease or central nervous disease ■ Use of the solid pharmaceutical composition according to [1] for producing a therapeutic agent;
〔23〕  〔twenty three〕
式
Figure imgf000005_0001
formula
Figure imgf000005_0001
(I )  (I)
〔式中、 A rはそれぞれ置換基を有していてもよいァリール基、 ァラルキル基ま たは芳香族複素環基を、 R 1は水素原子、 置換基を有していてもよい炭化水素基、 ァシル基または置換基を有していてもよい複素環基を、 Xは酸素原子または置換 基を有していてもよいイミノ基を、 Zは置換基を有していてもよいメチレン基を、 A環は更に置換基を有していてもよいピペリジン環を、 B環は置換基を有してい てもよい芳香環を示す。 但し、 Zがォキソ基で置換されたメチレン基のとき、 R 1はメチル基でなく、 Zがメチル基で置換されたメチレン基のとき、 B環は置換 基を有した芳香環を示す。 〕 で表される化合物もしくはその塩またはそのプロド ラッグ、 糖類および親水性水不溶性物質を含有する固形医薬組成物； [In the formula, Ar represents an optionally substituted aryl group, aralkyl group or aromatic heterocyclic group, and R 1 represents a hydrogen atom or an optionally substituted hydrocarbon group. , An acyl group or a heterocyclic group which may have a substituent, X an oxygen atom or an imino group which may have a substituent, and Z a methylene group which may have a substituent. Ring A represents a piperidine ring which may further have a substituent, and ring B represents an aromatic ring which may have a substituent. However, when Z is a methylene group substituted with an oxo group, R 1 is not a methyl group, and when Z is a methylene group substituted with a methyl group, the B ring represents an aromatic ring having a substituent. Or a salt thereof, or a prodrug thereof, a saccharide, and a solid pharmaceutical composition containing a hydrophilic water-insoluble substance;
〔2 4〕 糖アルコール、 セルロース類、 および塩基性基を有するタキキュン受容 体拮抗剤を含有する固形医薬組成物、  [24] A solid pharmaceutical composition comprising a sugar alcohol, celluloses, and a tachycun receptor antagonist having a basic group,
に関する。 About.
なお、 本明細書中では、 上述の 「本発明の固形医薬組成物」 と 「本発明の医薬 糸且成物」 とはしばしば同義で用いられる。  In the present specification, the above-mentioned “solid pharmaceutical composition of the present invention” and “the pharmaceutical thread and composition of the present invention” are often used synonymously.
本発明によれば、 活性成分としての特定の化合物、 糖類および親水性水不溶性 物質を含む固形医薬組成物は、 当該特定の化合物もしくはその塩またはそのプロ ドラッグを経時的に安定して放出することができる。  According to the present invention, a solid pharmaceutical composition comprising a specific compound as an active ingredient, a saccharide and a hydrophilic water-insoluble substance stably releases the specific compound or a salt thereof or a prodrug thereof over time. Can do.
特に、 本発明によれば、 従来の医薬組成物では経時的な溶出安定性が不十分で あった N— { 2 - [ ( 3 R , 4 S ) —4一 ( { 2—メトキシー 5— [ 5— (トリ フルォロメチル） — i H—テトラゾール一 1一^ fル] ベンジル } ァミノ） 一 3— フエ二ルビペリジン一 1ーィノレ] _ 2 _ォキソェチル } ァセトアミド （以下、 化 合物 （A) ともいう） もしくはその塩またはそのプロドラッグを経時的に安定し て放出することができる固形医薬組成物を提供することができる。 また、 本発明によれば、 式 （I) で示される化合物 （以下、 単に化合物 (I) と もいう） もしくはその塩またはそのプロドラッグを含む固形医薬組成物である場 合も同様に化合物 （I) を経時的に安定して放出することができる。 In particular, according to the present invention, N— {2 − [(3R, 4S) —4 ({2-methoxy-5- [ 5— (Trifluoromethyl) — i H—Tetrazole 1 1 ^^ r] benzyl} amino) 1 3—Phenylbiperidine 1 1-inore] _ 2 _Oxoethyl} acetoamide (hereinafter also referred to as compound (A)) Alternatively, a solid pharmaceutical composition capable of stably releasing the salt or prodrug thereof with time can be provided. In addition, according to the present invention, the compound (I) may be a solid pharmaceutical composition containing a compound represented by formula (I) (hereinafter also simply referred to as compound (I)) or a salt thereof or a prodrug thereof. I) can be stably released over time.
上記化合物 （A) および化合物 （I) は優れたタキキュン受容体拮抗作用を有 するので、 当該化合物を含む本発明の固形医薬組成物は、 下部尿路症状、 消化器 疾患または中枢神経疾患等の予防 ·治療剤として有用である。  Since the compound (A) and the compound (I) have an excellent tachycun receptor antagonistic action, the solid pharmaceutical composition of the present invention containing the compound has a lower urinary tract symptom, digestive tract disease or central nervous disease. Useful as a preventive / therapeutic agent.
図面の簡単な説明  Brief Description of Drawings
図 1は、 化合物 Aの溶出率を示すグラフである。 日局パドル法に従い、 50 r p m、 37 °C、 n = 6の条件で行なつた。 試験液には、 崩壊試験法第 2液 （ p H 6.8) 900mlを用いた。  FIG. 1 is a graph showing the elution rate of Compound A. According to the JP Paddle Method, the conditions were 50 rpm, 37 ° C, and n = 6. As the test solution, 900 ml of the disintegration test method second solution (pH 6.8) was used.
発明を実施するための最良の形態  BEST MODE FOR CARRYING OUT THE INVENTION
以下に、 本発明を詳細に説明する。  The present invention is described in detail below.
N— {2— [ (3R, 4 S) 一 4— ( {2—メトキシー 5— [5— （トリフ ォロメチノレ） 一 1 H—テトラゾーノレ一 1一ィル] ベンジノレ） ァミノ） 一 3—フ 二ルビペリジン _ 1一ィル] —2—ォキソェチル } ァセトアミ ド （化合物 (A) ) は、 式  N— {2— [(3R, 4 S) 1 4— ({2—Methoxy-5— [5— (Trifluoromethinore) 1 1 H-Tetrazonol 1 1] Benzinore) Amamino) 1 3 -Furbiperidine _ 1 monol] —2—Oxocetyl} Acetamide (compound (A)) is represented by the formula
Figure imgf000006_0001
Figure imgf000006_0001
で表される  Represented by
また、 式  Also, the expression
Figure imgf000006_0002
〔式中、 A rはそれぞれ置換基を有していてもよいァリール基、 ァラルキル基ま たは芳香族複素環基を、 R 1は水素原子、 置換基を有していてもよい炭化水素基、 ァシル基または置換基を有していてもよい複素環基を、 Xは酸素原子または置換 基を有していてもよいイミノ基を、 Zは置換基を有していてもよいメチレン基を、 A環は更に置換基を有していてもよいピぺリジン環を、 B環は置換基を有してい てもよい芳香環を示す。 伹し、 Zがォキソ基で置換されたメチレン基のとき、 R 1はメチル基でなく、 Zがメチル基で置換されたメチレン基のとき、 B環は置換 基を有した芳香環を示す。 〕 で表される化合物は以下のように定義される。
Figure imgf000006_0002
[In the formula, Ar represents an optionally substituted aryl group, aralkyl group or aromatic heterocyclic group, and R 1 represents a hydrogen atom or an optionally substituted hydrocarbon group. , An acyl group or a heterocyclic group which may have a substituent, X an oxygen atom or an imino group which may have a substituent, and Z a methylene group which may have a substituent. A ring represents a piperidine ring which may further have a substituent, and B ring represents an aromatic ring which may have a substituent. When Z is a methylene group substituted with an oxo group, R 1 is not a methyl group, and when Z is a methylene group substituted with a methyl group, ring B represents an aromatic ring having a substituent. ] The compound represented by is defined as follows.
A rはそれぞれ置換基を有していてもよいァリール基、 ァラルキル基または芳 香族複素環基を示す。  Ar represents an aryl group, an aralkyl group or an aromatic heterocyclic group, each of which may have a substituent.
「ァリール基」 としては、 例えば、 フエエル、 ナフチル、 アントリル、 フエナ ントリル等の C 6 1 4ァリール基等が用いられ、 好ましくは、 フエニルである。 As the “aryl group”, for example, a C 6 14 aryl group such as phenyl, naphthyl, anthryl, phenanthryl and the like are used, and phenyl is preferable.
「ァラルキル基」 としては、 例えば、 ベンジル、 ナフチルェチル、 ベンズヒ ド リル、 トリチル等の C 7 1 9ァラルキル基等が用いられ、 好ましくは、 ベンジル またはべンズヒ ドリルである。 As the “aralkyl group”, for example, a C 7 19 aralkyl group such as benzyl, naphthylethyl, benzhydryl, trityl and the like are used, and preferably benzyl or benzhydryl.
「芳香族複素環基」 としては、 例えば、 炭素原子以外に、 窒素原子、 酸素原子 および硫黄原子から選ばれた 1種または 2種のへテ口原子を 1個ないし 4個含む 5または 6員の芳香族複素環基 （例えば、 フリル、 チェニル、 ピリジル、 イミダ ゾリル、 チアゾリル、 ォキサゾリル、 チアジァゾリル、 トリアゾリル、 テトラゾ リル等） 等が用いられる。  As the “aromatic heterocyclic group”, for example, in addition to a carbon atom, a 5- or 6-membered member containing 1 to 4 heteroatoms selected from a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom Aromatic heterocyclic groups (for example, furyl, chenyl, pyridyl, imidazolyl, thiazolyl, oxazolyl, thiadiazolyl, triazolyl, tetrazolyl, etc.) are used.
該 「ァリール基」 、 「ァラルキル基」 および 「芳香族複素環基」 の置換基とし ては、 例えば、  Examples of the substituents of the “aryl group”, “aralkyl group” and “aromatic heterocyclic group” include, for example,
( 1 ) ハロゲン原子 （例、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素等） 、  (1) Halogen atoms (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.),
( 2 ) C i -sアルキレンジォキシ （例、 メチレンジォキシ、 エチレンジォキシ 等） 、  (2) Ci-s alkylene dioxy (eg, methylene dioxy, ethylene dioxy, etc.),
( 3 ) ニトロ、  (3) Nitro,
( 4 ) シァノ、 5) ハロゲン化されていてもよい 6アルキル、 (4) Siano, 5) 6 alkyl which may be halogenated,
6) ノヽロゲン化されていてもよい C2— 6アルケニル、 6) an optionally Nono halogenated C 2 - 6 alkenyl,
7) ノヽロゲン化されていてもよい C2— 6アルキニル、 7) Nono halogenated which may also be C 2 - 6 alkynyl,
8) ノヽロゲン化されていてもよい C3— 6シクロアルキル、 8) Nono halogenated is optionally C 3 - 6 cycloalkyl,
9) C6— 14ァリール （例、 フエニル、 1一ナフチノレ、 2一ナフチル、 ビフエ リル、 2—アンスリル等） 、 9) C 6 — 14 aryl (eg phenyl, 1 naphthynole, 2 naphthyl, biphenyl, 2-anthryl, etc.),
10) ハロゲン化されていてもよい d— eアルコキシ、  10) optionally halogenated d-ealkoxy,
1 1) ハロゲン化されていてもよい c i— 6アルキルチオまたはメルカプト、1 1) Ci- 6 alkylthio or mercapto, optionally halogenated,
1 2) ヒドロキシ、 1 2) hydroxy,
(1 3) ァミノ、  (1 3) Amino,
14) モノー〇 6アルキルアミノ (例、 メチルァミノ、 ェチルァミノ等） 、14) Mono 6- alkylamino (eg, methylamino, ethylamino),
15) モノー C6一 14ァリールァミノ (例、 フエエノレアミノ、 1一ナフチノレア ノ、 2—ナフチルァミノ等） 、 15) mono- C 6 one 14 Ariruamino (eg, Fueenoreamino, 1 one Nafuchinorea Bruno, 2 Nafuchiruamino etc.),
16) ジー C i一 6アルキルァミノ (例、 ジメチルァミノ、 ジェチルァミノ等） 、16) G Ci Ci- 6 alkylamino (eg, dimethylamino, jetylamino, etc.)
17) ジー C6— 14ァリールァミノ (例、 ジフエニノレアミノ等) 、 17) G C 6 — 14 allylamino (eg, dipheninoreamino),
18) ァシル、  18) Asyl,
1 9) アシノレアミノ、  1 9) Asinoleamino,
20) ァシルォキシ、  20) Asiloxy,
21) 置換基を有していてもよい 5ないし 7員飽和環状ァミノ、  21) a 5- to 7-membered saturated cyclic amino which may have a substituent,
22) 5ないし 10員芳香族複素環基 （例、 2—または 3—チェニル、 2—， 3—または 4一ピリジル、 2—， 3—， 4一， 5—または 8—キノリル、 1一， 3—， 4一または 5—イソキノリル、 1—， 2—または 3—^ fンドリル、 2—べ ンゾチアゾリル、 2_ベンゾ [b] チェニル、 ベンゾ [b] フラエル等） 、 (23) スノレホ、  22) 5- to 10-membered aromatic heterocyclic group (eg, 2- or 3-cenyl, 2-, 3- or 4 monopyridyl, 2-, 3—, 4 1, 5— or 8-quinolyl, 11, 3—, 4 1 or 5—isoquinolyl, 1—, 2— or 3— ^ fundolyl, 2-benzothiazolyl, 2_benzo [b] chenyl, benzo [b] fuller, etc.), (23)
(24) C6— 14ァリールォキシ （例、 フエニルォキシ、 ナフチノレオキシ等） 等 から選ばれる 1ないし 3個が挙げられる。 上記 「ハロゲン化されていてもよい Ci一 6アルキル」 としては、 例えば 1ない し 5個、 好ましくは 1ないし 3個のハロゲン原子 （例、 フッ素、 塩素、 臭素、 ョ ゥ素等） を有していてもよい d一 6アルキル （例、 メチル、 ェチル、 プロピル、 イソプロピル、 ブチル、 ィソブチノレ、 s e c一プチノレ、 t e r tーブチノレ、 ペン チル、 へキシル等） 等が挙げられる。 具体例としては、 メチル、 クロロメチル、 ジフルォロメチル、 トリクロロメチノレ、 トリフルォロメチル、 ェチル、 2—プロ モェチル、 2, 2， 2—トリフルォロェチル、 ペンタフルォロェチル、 プロピル、 3， 3， 3—トリフルォロプロピノレ、 イソプロピノレ、 プチノレ、 4, 4, 4—トリ フノレオロブチル、 イソブチル、 s e cーブチル、 t e r t—ブチル、 ペンチル、 イソペンチノレ、 ネオペンチル、 5, 5, 5—トリフルォロペンチル、 へキシル、 6, 6, 6—トリフルォ口へキシル等が挙げられる。 (24) C 6 - 14 Ariruokishi (eg, Fueniruokishi, Nafuchinoreokishi etc.) 1 to 3 and the like selected from the like. The above-mentioned “optionally halogenated Ci-16 alkyl” has, for example, 1 to 5, preferably 1 to 3 halogen atoms (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.). which may be d one 6 alkyl, and the like (e.g., methyl, Echiru, propyl, isopropyl, butyl, Isobuchinore, sec one Puchinore, tert Buchinore, pen chill, hexyl and the like to). Specific examples include methyl, chloromethyl, difluoromethyl, trichloromethylol, trifluoromethyl, ethyl, 2-bromoethyl, 2,2,2-trifluoroethyl, pentafluoroethyl, propyl, 3, 3 , 3-Trifluoropropinole, Isopropinole, Petinole, 4, 4, 4-Trifunoleolobutyl, Isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, Pentyl, Isopentinole, Neopentyl, 5, 5, 5-Trifluoropentyl, He Xyl, 6, 6, 6-trifluoro-hexyl and the like.
上記 「ハロゲン化されていてもよい C2— 6アルケエル」 としては、 例えば 1な いし 5個、 好ましくは 1ないし 3個のハロゲン原子 （例、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素等） を有していてもよい C2— 6アルケニル （例、 ビニル、 ァリル、 イソプ ロぺニル、 ブテニル、 イソブテニノレ、 s e c—プテニノレ等） 等が挙げられる。 具 体例としては、 ビニル、 ァリル、 イソプロぺニル、 ブテュル、 イソブテュル、 s e c—ブテニル、 3, 3, 3 _トリフルオロー 1一プロぺニノレ、 4， 4, 4ート リフルオロー 1—ブテニル等が挙げられる。 The "optionally halogenated optionally C 2 - 6 Arukeeru" includes, for example 1 a stone 5, preferably 1 to 3 halogen atoms have (e.g., fluorine, chlorine, bromine, iodine) and good C 2 even - 6 alkenyl (e.g., vinyl, Ariru, isopropoxy b Bae alkenyl, butenyl, Isobuteninore, sec - Puteninore like). Specific examples include vinyl, allyl, isopropenyl, butyr, isobutyr, sec-butenyl, 3, 3, 3 _trifluoro-1-monopropenole, 4,4,4-trifluoro-1-butenyl, and the like. .
上記 「ハロゲン化されていてもよい C2_6アルキ -ル」 としては、 例えば 1な いし 5個、 好ましくは 1ないし 3個のハロゲン原子 （例、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素等） を有していてもよい C2_6アルキ-ル （例、 ェチュル、 プロパルギル、 プチニル、 1—へキシュル等） 等が挙げられる。 具体例としては、 ェチュル、 プ 口パルギル、 ブチュル、 1—へキシュル、 3, 3， 3—トリフルォロ一 1—プロ ピエル、 4, 4, 4一トリフルオロー 1一プチニル等が挙げられる。 The "optionally halogenated and C 2 _ 6 alkyl - Le" includes, for example 1 a stone 5, preferably 1 to 3 halogen atoms Yes (e.g., fluorine, chlorine, bromine, iodine) and good C 2 _ 6 alkylene be in - Le etc. (eg, Echuru, propargyl, heptynyl, Kishuru like to 1) can be mentioned. Specific examples include echtur, puffy pargyl, butur, 1-hexyl, 3,3,3-trifluoro-1-propiel, 4,4,4 trifluoro-1 1 ptynyl, and the like.
上記 「ハロゲン化されていてもよい C3_6シクロアルキル」 としては、 例えば 1ないし 5個、 好ましくは 1ないし 3個のハロゲン原子 （例、 フッ素、 塩素、 臭 素、 ヨウ素等） を有していてもよい C3— 6シクロアルキル （例、 シクロプロピル、 シクロブチル、 シクロペンチル、 シク口へキシル等) 等が挙げられる。 具体例と しては、 シクロプロピノレ、 シクロブチル、 シクロペンチノレ、 シクロへキシノレ、 4， 4—ジクロロシク口へキシノレ、 2, 2, 3， 3ーテトラフルォロシク口ペンチル、 4一クロロシク口へキシル等が挙げられる。 Above-mentioned "optionally halogenated C 3 _ 6 cycloalkyl" includes, for example 1 to 5, preferably 1 to 3 halogen atoms have (e.g., fluorine, chlorine, a bromine, iodine) and which may be C 3 - 6 cycloalkyl (e.g., cyclopropyl, Cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, etc.). Specific examples include cyclopropinole, cyclobutyl, cyclopentinole, cyclohexenole, 4,4-dichlorocyclohexhexole, 2,2,3,3-tetrafluoropolypentyl pentyl, and 4-chlorocyclohexhexyl. Etc.
上記 「ハロゲン化されていてもよい Ci— 6アルコキシ」 としては、 例えば 1な いし 5個、 好ましくは 1ないし 3個のハロゲン原子 （例、 フッ素、 塩素、 臭素、 ョゥ素等) を有していてもよい — 6アルコキシ (例、 メ トキシ、 エトキシ、 プ ロポキシ、 イソプロポキシ、 ブトキシ、 ィソブトキシ、 s e c一ブトキシ、 ペン チルォキシ、 へキシルォキシ等） 等が挙げられる。 具体例としては、 例えばメ ト キシ、 ジフルォロメ トキシ、 トリフルォロメ トキシ、 エトキシ、 2, 2, 2—ト リフルォロエトキシ、 プロポキシ、 イソプロポキシ、 ブトキシ、 4， 4， 4_ト リブノレオロブトキシ、 ィソプトキシ、 s e cーブトキシ、 ペンチルォキシ、 へキ シルォキシ等が挙げられる。 The “optionally halogenated Ci-6 alkoxy” has, for example, 1 to 5, preferably 1 to 3 halogen atoms (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.). 6- alkoxy (eg, methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, sec-butoxy, pentyloxy, hexyloxy, etc.). Specific examples include, for example, methoxy, difluoromethoxy, trifluoromethoxy, ethoxy, 2,2,2-trifluoroethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, 4, 4, 4_tribrenoreolobutoxy, isoptoxy , Sec-butoxy, pentyloxy, hexyloxy and the like.
上記 「ハロゲン化されていてもよい C^eアルキルチオ」 としては、 例えば 1 ないし 5個、 好ましくは 1ないし 3個のハロゲン原子 （例、 フッ素、 塩素、 臭素、 ョゥ素等) を有していてもよい Ci— 6アルキルチオ (例、 メチルチオ、 ェチルチ ォ、 プロピルチオ、 イソプロピノレチォ、 プチルチオ、 s e c一プチ/レチォ、 t e r t一プチルチオ等） 等が挙げられる。 具体例としては、 メチルチオ、 ジフルォ 口メチノレチォ、 トリフノレオ口メチノレチォ、 ェチノレチォ、 プロピルチオ、 イソプロ ピルチオ、 ブチルチオ、 4， 4, 4—トリフルォロブチルチオ、 ペンチルチオ、 へキシルチオ等が挙げられる。  The above-mentioned “optionally halogenated C ^ ealkylthio” has, for example, 1 to 5, preferably 1 to 3 halogen atoms (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.). Ci-6 alkylthio (eg, methylthio, ethylthio, propylthio, isopropinoretio, butylthio, sec-leptyl / retio, tert-butylthio, etc.) may be mentioned. Specific examples include methylthio, difluoro oral methinoretio, trifnoreo oral methinoretio, ethinoretio, propylthio, isopropylthio, butylthio, 4,4,4-trifluorobutylthio, pentylthio, hexylthio and the like.
上記 「ァシル」 としては、 例えば、  For example, the “asyl”
一 （C = 0) — R3、 One (C = 0) — R 3 ,
一 (C=S) ~R 一 SO2— R3、 One (C = S) ~ R one SO 2 — R 3 ,
— SO— R3、 — SO— R 3 ,
一 (P = 0) (OR4) (OR4' ) (R3は水素原子、 置換基を有していてもよい炭化水素基、 置換基を有していて もよぃァミノ基、 置換基を有していてもよいヒドロキシ基または置換基を有して いてもよい複素環基を示し、 1 4ぉょび1 4' は同一または異なって、 水素原子 または置換基を有していてもよい炭化水素基を示す。 ） (P = 0) (OR 4 ) (OR 4 ') (R 3 has a hydrogen atom, a hydrocarbon group that may have a substituent, an amino group that may have a substituent, a hydroxy group that may have a substituent, or a substituent. It indicates a heterocyclic group which may have, 1 4 Oyobi 1 4 'is the same or different and each is a hydrogen atom or an optionally substituted hydrocarbon group.)
などが挙げられる。 Etc.
R 尺4ぉょぴ! 4' でそれぞれ示される 「置換基を有していてもよい炭化水 素基」 としては、 例えば、 後述する R1で示される 「置換基を有していてもよい 炭化水素基」 と同様のものが挙げられる。 R shaku 4 hoppi! Examples of the “optionally substituted hydrocarbon group” represented by 4 ′ include, for example, the “optionally substituted group” represented by R 1 described later. The same as the “hydrocarbon group”.
R3で示される 「置換基を有していてもよいアミノ基」 の 「置換基」 としては、 例えば、 置換基を有していてもよい炭化水素基、 置換基を有していてもよいヒド ロキシ基、 ァシル基などが挙げられる。 As the “substituent” of the “amino group optionally having substituent (s)” represented by R 3 , for example, a hydrocarbon group optionally having substituent (s), which may have substituent (s) Examples thereof include a hydroxy group and an acyl group.
R3で示される 「置換基を有していてもよいアミノ基」 の 「置換基」 としての 「置換基を有していてもよい炭化水素基」 としては、 例えば、 後述する R1で示 される 「置換基を有していてもよい炭化水素基」 と同様のものが挙げられる。 Examples of the “hydrocarbon group optionally having substituent (s)” as the “substituent” of the “amino group optionally having substituent (s)” represented by R 3 include those represented by R 1 described later. And the same as the “hydrocarbon group optionally having substituent (s)”.
R 3で示される 「置換基を有していてもよいアミノ基」 の 「置換基」 としての 「置換基を有していてもよいヒドロキシ基」 としては、 例えば、 Examples of the “optionally substituted hydroxy group” as the “substituent” of the “optionally substituted amino group” represented by R 3 include, for example,
( i ) ヒドロキシ基、  (i) a hydroxy group,
( i i ) Ci一 6アルコキシ基 （例えば、 メ トキシ、 エトキシ、 プロボキシ、 イソ プロボキシ、 ブトキシ、 t一ブトキシ基など） 、  (ii) Ci-16 alkoxy group (eg, methoxy, ethoxy, propoxy, iso-propoxy, butoxy, t-butoxy group, etc.),
( i i i ) C6— 14ァリールォキシ基 （例えば、 フエニルォキシ、 ナフチルォキ シ基など） 、 (iii) C 6 — 14 aryloxy group (eg phenyloxy, naphthyloxy group, etc.),
( i V) C アルキル一カルボエルォキシ基 （例えば、 ホルミルォキシ、 ァセ トキシ、 プロピオニルォキシ基など） 、  (iV) C alkyl monocarboeroxy group (for example, formyloxy, acetoxy, propionyloxy group, etc.),
(V) C6— 14ァリール一力ルポニルォキシ基 （例えば、 ペンジノレオキシ、 ナフ チルーカルボニルォキシ基など） (V) C 6 — 14 aryl single force sulfonyloxy group (eg, pendinoleoxy, naphthylcarbonyloxy group, etc.)
などが挙げられ、 好ましくは、 ヒドロキシ基および アルコキシ基 （例えば、 メ トキシ、 エトキシ、 プロボキシ、 イソプロポキシ基など） が挙げられる。 R 3で示される 「置換基を有していてもよいアミノ基」 の 「置換基」 としての 「ァシル基」 としては、 例えば、 Preferably, a hydroxy group and an alkoxy group (for example, methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy group, etc.) are mentioned. As the “acyl group” as the “substituent” of the “optionally substituted amino group” represented by R 3 , for example,
― (C = 0) — R' '、 一 (C = S) _R' '、 一 S〇2— R '、 一 SO— R '、 - (C = 0) NR ' R' , '、 ― （C = O) O— R '、 - (C=S) 〇一 R' '、 - (C = S) NR' ' R" ' ― (C = 0) — R '', One (C = S) _R '', One S〇 2 — R ', One SO— R',-(C = 0) NR 'R', ', ― ( C = O) O— R ',-(C = S) 〇 One R'',-(C = S) NR''R"'
〔式中、 R 'はそれぞれ水素原子または置換基を有していてもよい炭化水素基 を示し、 R' ' 'はそれぞれ水素原子または低級アルキル基 （例えば、 メチル、 ェ チル、 プロピル、 イソプロピル、 プチル、 イソプチル、 s e c_プチル、 t e r t—ブチル、 ペンチル、 へキシルなどの アルキル基など、 特にメチル、 ェ チル、 プロピル、 イソプロピルなどの C 3アルキル基などが好ましい。 ） を示 す。 〕  [Wherein R ′ represents a hydrogen atom or a hydrocarbon group which may have a substituent, and R ′ ′ ′ represents a hydrogen atom or a lower alkyl group (for example, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, Preferable are alkyl groups such as butyl, isobutyl, se c_ptyl, tert-butyl, pentyl, hexyl, etc., and particularly preferred are C 3 alkyl groups such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, etc.). ]
で表されるァシル基などが挙げられる。 And an acyl group represented by
R' 'で示される 「置換基を有していてもよい炭化水素基」 としては、 例えば、 後述する R1で示される 「置換基を有していてもよい炭化水素基」 と同様のもの が挙げられる。 As the “hydrocarbon group optionally having substituent (s)” represented by R ′ ′, for example, the same as the “hydrocarbon group optionally having substituent (s)” represented by R 1 described later Is mentioned.
R3で示される 「置換基を有していてもよいアミノ基」 の 「置換基」 としての 「置換基を有していてもよいヒドロキシ基」 として例示した 「〇ト6アルコキシ 基」 、 「C6— 14ァリールォキシ基」 、 「じ アルキル一カルボエルォキシ 基」 および 「C6一 14ァリール一カルボ-ルォキシ基」 はさらに後述する R1で示 される 「置換基を有していてもよい炭化水素基」 の 「置換基」 と同様のものなど で置換されていてもよく、 これらの置換基としては特にハロゲン原子 （例えば、 フッ素、 塩素、 臭素など） などが好ましい。 “O 6 alkoxy group” exemplified as “hydroxy group optionally having substituent” as “substituent” of “amino group optionally having substituent” represented by R 3 , “ C 6 - 14 Ariruokishi group "," Ji alkyl one Karuboeruokishi group "and" C 6 one 14 Ariru one carbo - Ruokishi group "may have" substituents shown further by R 1 described later hydrocarbon The same as the “substituent” in the “group” may be substituted, and as these substituents, a halogen atom (for example, fluorine, chlorine, bromine, etc.) is particularly preferable.
R 3で示される 「置換基を有していてもよいアミノ基」 は、 環状ァミノ。基 （例 えば、 窒素原子以外に酸素原子、 硫黄原子などのへテロ原子を 1ないし 3個含ん でいてもよい 5ないし 9員の環状アミノ基 （例えば、 ピロリジノ、 ピペリジノ、 モルホリノ基など） など） を形成していてもよい。 R 3で示される 「置換基を有していてもよいヒドロキシ基」 としては、 例えば、 前記の R 3で示される 「置換基を有していてもよいアミノ基」 の 「置換基」 とし ての 「置換基を有していてもよいヒドロキシ基」 と同様のものなどが挙げられる。 The “optionally substituted amino group” represented by R 3 is a cyclic amino. A group (for example, a 5- to 9-membered cyclic amino group (for example, pyrrolidino, piperidino, morpholino group, etc.) which may contain 1 to 3 hetero atoms such as oxygen atom and sulfur atom in addition to nitrogen atom) May be formed. As the "optionally substituted hydroxy group" represented by R 3, for example, as the "substituent" of the "optionally substituted amino group" represented by the R 3 And the same as the “optionally substituted hydroxy group”.
R 3で示される 「置換基を有していてもよい複素環基」 としては、 例えば、 後 述する R 1で示される 「置換基を有していてもよい複素環基」 と同様のものが挙 け'られる。 Examples of the “heterocyclic group optionally having substituent (s)” represented by R 3 include those similar to the “heterocyclic group optionally having substituent (s)” represented by R 1 described later. Is raised.
上記 「ァシルァミノ」 としては、 例えばホルミルァミノ、 Cい 6アルキル一力 ルボニルァミノ (例、 ァセチルァミノ等) 、 C 6一 1 4ァリール一カルボニルアミ ノ (例、 フエ二ルカルポニルァミノ、 ナフチルカルポニルァミノ等） 、 As the above-mentioned "Ashiruamino", for example Horumiruamino, C physician 6 alkyl Ichiriki Ruboniruamino (eg, Asechiruamino etc.), C 6 one 1 4 Ariru one carbonyl amino (e.g., phenylene Luca Lupo sulfonyl § amino naphthoquinone Chiruka Lupo sulfonyl § Mino, etc.) ,
C ^ 6アルコキシ一カルボニルァミノ （例、 メ トキシカルボ-ルァミノ、 ェトキ シカルポニルァミノ、 プロポキシカルボニルァミノ、 ブトキシカルボニルァミノ 等） 、 C i— 6アルキルスルホニルァミノ （例、 メチルスルホ -ルァミノ、 ェチル スルホニルァミノ等） 、 C 6 4 4ァリールスルホニルァミノ （例、 フエニルスル ホニルァミノ、 2一ナフチノレスノレホニノレァミノ、 1一ナフチルスルホニルァミノ 等） 等が挙げられる。 C ^ 6 alkoxy monocarbonylamino (eg, methoxycarbonylamino, ethoxycarbonylamino, propoxycarbonylamino, butoxycarbonylamino, etc.), Ci-6 alkylsulfonylamino (eg, methylsulfoamino, ethyl) Suruhoniruamino etc.), C 6 4 4 § reel sulfonyl § amino (e.g., Fuenirusuru Honiruamino, 2 one naphthoquinone Chino less Honoré Honi Honoré § amino, 1 one naphthylsulfonyl § amino, etc.) and the like.
上記 「ァシルォキシ」 としては、 例えば — 6アルキル一力ルポニルォキシ Examples of the above-mentioned “asiloxy” include:
(例、 ァセトキシ、 プロピオニルォキシ等） 、 C 6一 1 4ァリール一カルボエルォ キシ (例、 ベンゾィルォキシ、 ナフチルカルボニルォキシ等) 、 C — 6アルコキ シ一カルボニルォキシ （例、 メ トキシカルボニルォキシ、 エトキシカルポニルォ キシ、 プロポキシカルボニルォキシ、 ブトキシカルポニルォキシ等） 、 モノー C 6アルキル一力ルバモイルォキシ （例、 メチルカルバモイルォキシ、 ェチルカ ルバモイルォキシ等) 、 ジー C _6アルキル一力ルバモイルォキシ (例、 ジメチ ルカルバモイルォキシ、 ジェチルカルバモイルォキシ等） 、 (Eg, Asetokishi, propionyl Ruo carboxy, etc.), C 6 one 1 4 Ariru one Karuboeruo alkoxy (eg, Benzoiruokishi, naphthylcarbonyl O carboxy, etc.), C - 6 an alkoxy one carbonyl O carboxymethyl (eg, main butoxycarbonyl O alkoxy, ethoxy Cal Poni Ruo carboxymethyl, propoxycarbonyl O alkoxy, butoxy Cal Poni Ruo carboxymethyl, etc.), mono- C 6 alkyl Ichiriki Rubamoiruokishi (e.g., methylcarbamoyl O carboxymethyl, etc. Echiruka Rubamoiruokishi), di C _ 6 alkyl Ichiriki Rubamoiruokishi (eg, dimethylcarbamoyl Oxy, jetylcarbamoyloxy, etc.),
C 6— 3 4ァリール一力ルバモイルォキシ （例、 フエ二ルカルバモイルォキシ、 ナ フチルカルバモイルォキシ等） 、 ニコチノィルォキシ等が挙げられる。 C 6 — 3 4 aryl rubamoyloxy (eg, phenylcarbamoyloxy, naphthylcarbamoyloxy, etc.), nicotinyloxy and the like.
上記 「置換基を有していてもよい 5ないし 7員飽和環状ァミノ」 の 「5ないし 7員飽和環状ァミノ」 としては、 例えばモノレホリノ、 チオモルホリノ、 ピペラジ ンー 1 _ィル、 ピペリジノ、 ピロリジン一 1ーィル等が挙げられる。 該 「置換基 を有していてもよい 5ないし 7員飽和環状ァミノ」 の 「置換基」 としては、 例え ば C 6アルキル (例、 メチル、 ェチル、 プロピル、 イソプロピル、 ブチル、 ィ ソプチル、 s e c一プチノレ、 t e r tーブチノレ、 ペンチル、 へキシル等） 、 C 6 ― 1 4ァリール （例、 フエニル、 1一ナフチル、 2—ナフチル、 ビフエェリル、 2 一アンスリル等) 、 5ないし 1 0員芳香族複素環基 （例、 2—または 3—チェェ ノレ、 2—， 3—または 4—ピリジル、 2 - , 3—， 4—， 5—または 8—キノリ ノレ、 1 - , 3—， 4—または 5—イソキノリル、 1一， 2—または 3—インドリ ル、 2—ベンゾチアゾリル、 2—ベンゾ [ b ] チェニル、 ベンゾ [ b ] フラニル 等） 等の 1ないし 3個が挙げられる。 Examples of the “5- to 7-membered saturated cyclic amino” in the above-mentioned “optionally substituted 5- to 7-membered saturated cyclic amino” include monoreforino, thiomorpholino, piperazi N-1 _yl, piperidino, pyrrolidine 1-1-yl and the like. The “substituent” of the “optionally substituted 5- to 7-membered saturated cyclic amino” includes, for example, C 6 alkyl (eg, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isoptyl, sec. Puchinore, tert Buchinore, hexyl, etc. pentyl,), C 6 - 1 4 Ariru (e.g., phenyl, 1 one-naphthyl, 2-naphthyl, Bifueeriru, 2 one anthryl), 5- to 1 0-membered aromatic Hajime Tamaki ( Examples: 2—or 3—Chenol, 2—, 3— or 4—Pyridyl, 2—, 3—, 4—, 5— or 8—Quinolinole, 1—, 3—, 4— or 5—Isoquinolyl, 1), 1-, 2- or 3-indyl, 2-benzothiazolyl, 2-benzo [b] cenyl, benzo [b] furanyl, etc.).
A rとしては、 それぞれ置換基を有していてもよいフエニル基、 ベンズヒドリ ル基またはべンジル基が好ましく、 より好ましくはそれぞれ置換基を有していて もよいフエ-ル基またはべンズヒドリル基である。  Ar is preferably a phenyl group, a benzhydryl group or a benzyl group which may each have a substituent, and more preferably a phenyl group or a benzhydryl group which may each have a substituent. is there.
該 「置換基」 としては、 1 ) ハロゲン原子 （塩素原子、 フッ素原子など） 、 2 ) C ^ eアルキル基、 および 3 ) 複素環基 （炭素原子以外に窒素原子、 酸素原 子および硫黄原子から選ばれる 1種または 2種のへテロ原子を 1個ないし 4個含 む 5または 6員の芳香族複素環基 （ピリジルなど） ） などから選ばれる 1ないし 4個 （好ましくは 1または 2個） の置換基が好ましい。  The “substituent” includes 1) a halogen atom (a chlorine atom, a fluorine atom, etc.), 2) a C ^ e alkyl group, and 3) a heterocyclic group (from a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom in addition to a carbon atom). 1 to 4 (preferably 1 or 2) selected from 5 or 6-membered aromatic heterocyclic groups (such as pyridyl) containing 1 to 4 selected 1 or 2 heteroatoms Are preferred.
A rとして、 最も好ましくはフエ-ル基である。  Ar is most preferably a phenol group.
R 1は水素原子、 置換基を有していてもよい炭化水素基、 ァシル基または置換 基を有していてもよい複素環基を示す。 R 1 represents a hydrogen atom, a hydrocarbon group which may have a substituent, an acyl group or a heterocyclic group which may have a substituent.
R 1で示される 「置換基を有していてもよい炭化水素基」 の 「炭化水素基」 と しては、 例えば、 脂肪族炭化水素基、 単環式飽和炭化水素基および芳香族炭化水 素基等が挙げられ、 炭素数 1ないし 1 6個のものが好ましい。 具体的には、 例え ばアルキル基、 アルケニル基、 アルキニル基、 シクロアルキル基、 ァリール基等 力 いられる。 「アルキル基」 は、 例えば低級アルキル基等が好ましく、 例えばメチル、 ェチ ノレ、 プロピル、 イソプロピル、 プチノレ、 イソブチノレ、 s e cーブチノレ、 t e r t ーブチル、 ペンチル、 へキシル等の -6アルキル基等が汎用される。 Examples of the “hydrocarbon group” of the “hydrocarbon group optionally having substituents” represented by R 1 include an aliphatic hydrocarbon group, a monocyclic saturated hydrocarbon group, and an aromatic hydrocarbon. A group having 1 to 16 carbon atoms is preferable. Specifically, for example, an alkyl group, an alkenyl group, an alkynyl group, a cycloalkyl group, an aryl group and the like can be used. "Alkyl group", for example, a lower alkyl group and the like are preferable, for example methyl, E Ji Honoré, propyl, isopropyl, Puchinore, Isobuchinore, sec Buchinore, tert-butyl, pentyl, the hexyl or the like to - is 6 alkyl group, or the generic .
「アルケニル基」 は、 例えば低級アルケニル基等が好ましく、 例えばビニル、 1一プロぺニル、 ァリル （allyl) 、 イソプロべ-ル、 ブテニル、 イソブテュル 等の C 2— 6アルケニル基等が汎用される。 "Alkenyl group", for example, a lower alkenyl group and the like are preferable, for example vinyl, 1 one propenyl, Ariru (allyl), Isopurobe - Le, butenyl, C 2 etc. Isobuteyuru - like 6 alkenyl group is generic.
「アルキニル基」 は、 例えば低級アルキ-ル基等が好ましく、 例えばェチニル、 プ口パルギルおよび 1一プロピエル等の C 2 _ 6アルキ二ル基等が汎用される。 "Alkynyl group", for example, lower alkyl - Le group and the like are preferable, for example Echiniru, etc. C 2 _ 6 alkynylene Le group such flops port Parugiru and 1 one Puropieru is generic.
「シクロアルキル基」 は、 例えば低級シクロアルキル基等が好ましく、 例えば シクロプロピル、 シクロブチル、 シクロペンチノレ、 シク口へキシノレ等の  The “cycloalkyl group” is preferably, for example, a lower cycloalkyl group, such as cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentinole, cyclohexenole and the like.
C 3ー6シクロアルキル基等が汎用される。 C 3 -6 cycloalkyl group and the like are widely used.
「ァリール基」 は、 例えばフエニル、 1一ナフチル、 2—ナフチル、 ビフエェ リルおよび 2—アンスリル等の C 6— i 4ァリール基等が好ましく、 例えばフエェ ル基等が汎用される。 The “aryl group” is preferably a C 6 —i 4 aryl group such as phenyl, 1-naphthyl, 2-naphthyl, biphenyl, and 2-anthryl, for example, a phenyl group is generally used.
R 1で示される 「置換基を有していてもよい炭化水素基」 の 「炭化水素基」 が 有していてもよい置換基としては、 例えば、 As the substituent that the “hydrocarbon group” of the “hydrocarbon group optionally having substituent (s)” represented by R 1 may have, for example,
ハロゲン原子 （例えば、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素等） 、 Halogen atoms (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.),
二トロ基、 Nitro group,
シァノ基、 Ciano group,
ヒドロキシ基、 A hydroxy group,
ハロゲン化されていてもよい低級アルキル基 （例えば、 メチル、 クロロメチル、 ジフルォロメチル、 トリクロロメチノレ、 トリフノレオロメチノレ、 ェチル、 2—プロ モェチル、 2， 2 , 2 _トリフルォロェチル、 ペンタフルォロェチル、 プロピル、 3 , 3， 3—トリフルォロプロピル、 イソプロピル、 ブチル、 ィソプチル、 s e c—ブチル、 t e r t—ブチル、 4 , 4 , 4一トリフノレオロブチノレ、 ペンチル、 イソペンチル、 ネオペンチル、 5， 5， 5—トリフルォロペンチノレ、 へキシル、 6 , 6 , 6—トリフルォ口へキシル等のハロゲン化されていてもよい C — 6アル キル基等） 、 Lower alkyl group which may be halogenated (for example, methyl, chloromethyl, difluoromethyl, trichloromethylenole, trifunoleolomethinole, ethyl, 2-promoethyl, 2, 2, 2_trifluoroethyl, pentafluoro Oloethyl, propyl, 3, 3, 3-trifluoropropyl, isopropyl, butyl, isoptyl, sec-butyl, tert-butyl, 4, 4, 4 trifluorotriolenopentyl, pentyl, isopentyl, neopentyl, 5 , 5, 5—trifluoropentinole, hexyl, 6, 6, 6-trifluorinated hexyl and other halogenated C- 6 alkyl groups)
低級アルコキシ基 （例えば、 メトキシ、 エトキシ、 プロボキシ、 イソプロボキシ、 ブトキシ、 ィソブトキシ、 ペンチノレオキシ、 へキシルォキシ等の C アルコキ シ基等） 、 Lower alkoxy groups (for example, C alkoxy groups such as methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, pentinoreoxy, hexyloxy, etc.),
アミノ基、 An amino group,
モノー低級アルキルァミノ基 (例えば、 メチノレアミノ、 ェチルァミノ等のモノーMono-lower alkylamino groups (for example, mono-amino such as methinoreamino and ethylamino)
C — 6アルキルアミノ基等） 、 C- 6 alkylamino group, etc.)
ジー低級アルキルアミノ基 （例えば、 ジメチルァミノ、 ジェチルァミノ等のジー 一 6アルキルアミノ基等） 、 Di-lower alkylamino group (e.g., Jimechiruamino, like di one 6 alkylamino group such Jechiruamino)
カルボキシル基、 Carboxyl group,
低級アルキル力ルポ-ル基 （例えば、 ァセチル、 プロピオニル等の C ^sアルキ ルーカルボニル基等） 、 Lower alkyl group (for example, C ^ s alkylcarbonyl group such as acetyl and propionyl),
低級アルコキシカルボ-ル基 （例えば、 メトキシカルボニル、 エトキシカルボ二 ル、 プロポキシカルボ二/レ、 ブトキシカルポ-ル等の C _ 6アルコキシ一カルボ ニル基等） 、 Lower alkoxycarbonyl - Le group (e.g., methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl two Le, propoxy carbonylation / Les, Butokishikarupo - C _ 6 alkoxy one carbonitrile alkenyl groups such as Le etc.),
力ルバモイル基、 Force rubymoyl group,
チォカルバモイル基、 Thiocarbamoyl group,
モノー低級アルキル力ルバモイル基 （例えば、 メチルカルバモイル、 ェチルカル バモイル等のモノー C 6アルキル一力ルバモイル基等） 、 Mono-lower alkyl group rubermoyl group (for example, mono-C 6 alkyl unit rubermoyl group such as methylcarbamoyl, ethylcarbamoyl, etc.),
ジー低級アルキル力ルバモイル基 (例えば、 ジメチルカルバモイル、 ジェチルカ ノレバモイル等のジ一 C i _ 6アルキル一力ルバモイル基等） 、 Di-lower alkyl force Rubamoiru group (e.g., dimethylcarbamoyl, and di one C i _ 6 alkyl Ichiriki Rubamoiru group such Jechiruka Norebamoiru)
ァリール力ルバモイル基 （例えば、 フエ二ルカルバモイル、 ナフチルカルバモイ ル等の C 。ァリール一力ルバモイル基等） 、 Aryl force rubamoyl group (for example, C such as phenylcarbamoyl, naphthylcarbamoyl, etc. Aryl force rubamoyl group),
ァリール基 （例えば、 フエニル、 ナフチル等の C 6— 1 0ァリール基等） 、 ァリールォキシ基 （例えば、 フエニノレオキシ、 ナフチルォキシ等の C 6— 1 0ァリ ールォキシ基等） 、 ハロゲン化されていてもよい低級アルキルカルボニルァミノ基 (例えば、 ァセチ ルァミノ、 トリフルォロアセチルァミノ等のハロゲン化されていてもよレ、Ariru group (e.g., phenyl, C 6 of naphthyl - like 1 0 Ariru group), Ariruokishi group (e.g., Fueninoreokishi, C 6 such Nafuchiruokishi - like 1 0 § Li Ruokishi group), A lower alkylcarbonylamino group which may be halogenated (for example, a halogenated group such as acetylamino, trifluoroacetylamino, etc.)
C卜 6アルキル一カルボニルァミノ基等） 、 C- 6 alkyl monocarbonylamino group, etc.)
ォキソ基、 Oxo group,
5または 6員の複素環基、  A 5- or 6-membered heterocyclic group,
等が用いられる。 Etc. are used.
該 「置換基を有していてもよい炭化水素基」 の 「炭化水素基」 は、 上記の置換 基を、 炭化水素基の置換可能な位置に 1ないし 5個、 好ましくは 1ないし 3個有 していてもよく、 置換基数が 2個以上の場合は各置換基は同一または異なってい てもよい。  The “hydrocarbon group” of the “hydrocarbon group optionally having substituent (s)” has 1 to 5, preferably 1 to 3 of the above substituents at substitutable positions of the hydrocarbon group. When the number of substituents is 2 or more, each substituent may be the same or different.
R 1で示される 「置換基を有していてもよい炭化水素基」 の 「置換基」 として 表される 「5または 6員の複素環基」 としては、 例えば、 炭素原子以外に窒素原 子、 酸素原子および硫黄原子から選ばれる 1種または 2種のへテロ原子を 1個な いし 4個含む、 5または 6員の芳香族複素環基、 飽和あるいは不飽和の 5または 6員の非芳香族複素環基等が挙げられる。 Examples of the “5- or 6-membered heterocyclic group” represented as the “substituent” of the “hydrocarbon group optionally having substituent (s)” represented by R 1 include a nitrogen atom in addition to a carbon atom. A 5- or 6-membered aromatic heterocyclic group containing one or four heteroatoms selected from oxygen and sulfur atoms, saturated or unsaturated 5- or 6-membered non-aromatic Group heterocyclic group and the like.
該 「5または 6員の芳香族複素環基」 としては、 例えばフリル、 チェ-ル、 ピ 口リル、 ォキサゾリル、 ィソォキサゾリル、 チアゾリル、 ィソチアゾリル、 イミ ダゾリル、 ピラゾリル、 1 , 2， 3一ォキサジァゾリル、 1 , 2 , 4—ォキサジ ァゾリル、 1 , 3 , 4一ォキサジァゾリル、 フラザニル、 1， 2 , 3—チアジア ゾリル、 1 , 2 , 4—チアジアゾリル、 1， 3， 4ーチアジアゾリル、 1， 2 , 3—トリァゾリル、 1， 2 , 4—トリァゾリル、 テトラゾリル、 ピリジル、 ピリ ダジニル、 ピリミジ -ル、 ピラジニル、 トリアジニルなどが挙げられる。  The “5- or 6-membered aromatic heterocyclic group” includes, for example, furyl, chael, pyraryl, oxazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, imidazolyl, pyrazolyl, 1, 2, 3 monooxazolyl, 1, 2,4-Oxadiazolyl, 1,3,4 Monooxadiazolyl, Frazanil, 1,2,3-Thiadiazolyl, 1,2,4, -Thiadiazolyl, 1,3,4-Thiasiazolyl, 1,2,3-Triazolyl, 1 , 2, 4-triazolyl, tetrazolyl, pyridyl, pyridazinyl, pyrimidyl, pyrazinyl, triazinyl and the like.
上記の 「5または 6員の非芳香族複素環基」 としては、 例えばピロリジエル、 テトラヒドロフリル、 テトラヒドロチェニル、 ピペリジル、 テトラヒドロピラエ ノレ、 モルホリニル、 チオモルホリニノレ、 ピペラジ-ルなどが挙げられる。  Examples of the above-mentioned “5- or 6-membered non-aromatic heterocyclic group” include pyrrolidier, tetrahydrofuryl, tetrahydrochenyl, piperidyl, tetrahydropyraenole, morpholinyl, thiomorpholinole, piperazil and the like.
これらの非芳香族複素環基は、 更に他の芳香族若しくは非芳香族の同素環若し くは複素環と縮合していてもよい。 「5または 6員の複素環基」 は、 ォキソ基などの置換基を有していてもよい。 R 1で示される 「アシノレ基」 としては、 上記 A rで示される 「ァリール基」 、 「ァラルキル基」 および 「芳香族複素環基」 の置換基としての 「ァシル」 と同様 のものが挙げられる。 These non-aromatic heterocyclic groups may further be condensed with other aromatic or non-aromatic homocyclic rings or heterocyclic rings. The “5- or 6-membered heterocyclic group” may have a substituent such as an oxo group. Examples of the “acinole group” represented by R 1 include the same “acyl” as a substituent of the “aryl group”, “aralkyl group” and “aromatic heterocyclic group” represented by Ar above. .
R 1で示される 「置換基を有していてもよい複素環基」 の 「複素環基」 として は、 例えば炭素原子以外に窒素原子、 酸素原子および硫黄原子から選ばれた 1種 または 2種の 1ないし 4個 （好ましくは 1ないし 3個） のへテロ原子を含む 5な いし 1 4員 （好ましくは 5ないし 1 0員） の （単環式ないし 3環式、 好ましくは 単環式または 2環式） 複素環基等が挙げられる。 例えば 2—または 3 _チェニル、 2—または 3—フリル、 1一、 2 _または 3—ピロリル、 1—、 2—または 3— ピロリジニル、 2—、 4一または 5—ォキサゾリル、 3—、 4一または 5—イソ ォキサゾリル、 2—、 4一または 5—チアゾリル、 3—、 4一または 5—ィソチ ァゾリル、 3—、 4一または 5—ピラゾリル、 2—、 3—または 4一ビラゾリジ ニル、 2—、 4一または 5—ィミダゾリル、 1， 2 , 3—トリァゾリル、 1 , 2 , 4—トリァゾリル、 1 H—または 2 H—テトラゾリル等の炭素原子以外に酸素原 子、 硫黄原子および窒素原子から選ばれたヘテロ原子を 1ないし 4個含む 5員環 基、 例えば 2—、 3—または 4 _ピリジル、 N—ォキシド一 2—、 3—または 4 —ピリジル、 2—、 4一または 5—ピリミジニル、 N—ォキシド一 2—、 4一ま たは 5—ピリミジェル、 チオモルホリエル、 モルホリニル、 ピペリジノ、 2—、 3—または 4ーピペリジル、 チォピラエル、 1， 4ーォキサジニル、 1 , 4ーチ ァジニル、 1， 3—チアジュル、 ピぺラジニル、 トリアジエル、 3 _または 4— ピリダジニル、 ピラジュル、 N—ォキシドー 3—または 4一ピリダジニル等の炭 素原子以外に酸素原子、 硫黄原子および窒素原子から選ばれたヘテロ原子を 1な いし 4個含む 6員環基、 例えばインドリル、 ベンゾフリル、 ベンゾチアゾリル、 ベンズォキサゾリノレ、 ベンズイミダゾリル、 キノリル、 イソキノリル、 フタラジ ニル、 キナゾリニル、 キノキサリニル、 インドリジニル、 キノリジニル、 1， 8 —ナフチリジニル、 ジベンゾフラニル、 カルバゾリル、 アタリジニル、 フエナン トリジエル、 クロマニル、 フエノチアジニル、 フエノキサジニル等の炭素原子以 外に酸素原子、 硫黄原子および窒素原子から選ばれたヘテロ原子を 1ないし 4個 含む 2環性または 3環性縮合環基 （好ましくは、 上記の 5ないし 6員環が炭素原 子以外に酸素原子、 硫黄原子および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を 1ないし 4個含んでいてもよい 5ないし 6員環基 1ないし 2個と縮合して形成される基） 等が用いられる。 中でも、 炭素原子以外に酸素原子、 硫黄原子および窒素原子か ら選ばれるヘテロ原子を 1ないし 3個含む 5ないし 7員 （好ましくは 5または 6 員） の複素環基が好ましい。 The “heterocyclic group” of the “heterocyclic group optionally having substituent (s)” represented by R 1 is, for example, one or two selected from nitrogen atom, oxygen atom and sulfur atom in addition to carbon atom 1 to 4 (preferably 1 to 3) heteroatoms containing 5 or 1 to 4 members (preferably 5 to 10 members) (monocyclic to tricyclic, preferably monocyclic or Bicyclic) and heterocyclic groups. For example 2—or 3_chenyl, 2—or 3—furyl, 1 1, 2 _ or 3—pyrrolyl, 1—, 2— or 3—pyrrolidinyl, 2—, 4 1 or 5—oxazolyl, 3—, 4 1 Or 5—isoxazolyl, 2—, 4 1 or 5—thiazolyl, 3—, 4 1 or 5—isothiazolyl, 3—, 4 1 or 5—pyrazolyl, 2—, 3— or 4 1 bisazolidinyl, 2— 4 or 1-5-imidazolyl, 1, 2, 3-triazolyl, 1, 2, 4-triazolyl, 1 H— or 2 H-tetrazolyl, etc., in addition to oxygen atom, sulfur atom and nitrogen atom 5-membered cyclic groups containing 1 to 4 heteroatoms such as 2-, 3- or 4_pyridyl, N-oxide 1 2-, 3- or 4-pyridyl, 2-, 4 1 or 5-pyrimidinyl, N —Oxide 2—, 4—1 or 5—Pirimigel, Thiomorpholyel, morpholinyl, piperidino, 2-, 3-- or 4-piperidyl, thiopyrael, 1,4-oxazinyl, 1,4-thiazinyl, 1,3-thiajur, piperazinyl, triadiel, 3_ or 4-pyridazinyl, pyrajur, N-oxide 3— or 4 6-membered cyclic group containing 1 or 4 heteroatoms selected from oxygen, sulfur and nitrogen atoms in addition to carbon atoms such as pyridazinyl, for example indolyl, benzofuryl, benzothiazolyl, benz Oxazolinole, benzimidazolyl, quinolyl, isoquinolyl, phthalazinyl, quinazolinyl, quinoxalinyl, indolizinyl, quinolizinyl, 1,8-naphthyridinyl, dibenzofuranyl, carbazolyl, atalidinyl, phenane A bicyclic or tricyclic fused ring group containing 1 to 4 heteroatoms selected from oxygen, sulfur and nitrogen in addition to carbon atoms such as tridiel, chromanyl, phenothiazinyl and phenoxazinyl (preferably In addition to the carbon atom, the 5- to 6-membered ring may contain 1 to 4 heteroatoms selected from oxygen, sulfur and nitrogen atoms, and may be condensed with 1 to 2 5- to 6-membered ring groups. And the like are used. Among these, a 5- to 7-membered (preferably 5- or 6-membered) heterocyclic group containing 1 to 3 heteroatoms selected from oxygen, sulfur and nitrogen atoms in addition to carbon atoms is preferable.
該 「置換基を有していてもよい複素環基」 の 「複素環基」 が有していてもよい 置換基としては、 例えば、  Examples of the substituent that the “heterocyclic group” of the “heterocyclic group which may have a substituent” may have include, for example,
ハロゲン原子 （例えば、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素等） 、 Halogen atoms (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.),
低級アルキル基 （例えば、 メチル、 ェチル、 プロピル、 イソプロピル、 プチル、 イソブチル、 s e c—ブチル、 t e r tーブチル、 ペンチノレ、 へキシル等の じ丄 アルキル基等） 、 Lower alkyl groups (for example, alkyl groups such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentynole, hexyl, etc.),
シクロアルキル基 （例えば、 シクロプロピル、 シクロブチル、 シクロペンチル、 シクロへキシル等の C 3 _ 6シクロアルキル基等） 、 Cycloalkyl group (e.g., cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, C 3 _ 6 cycloalkyl group cyclohexyl, etc. cyclohexane, etc.),
低級アルキニル基 （例えば、 ェチュル、 1—プロピニル、 プロパルギル等の C 2— 6アルキニル基等） 、 A lower alkynyl group (e.g., Echuru, 1-propynyl, C 2 of propargyl - like 6 alkynyl group),
低級アルケニル基 (例えば、 ビュル、 ァリル、 イソプロぺニル、 プテュル、 イソ ブテュル等の C 2 _ 6アルケニル基等） 、 Lower alkenyl groups (e.g., Bulle, Ariru, isopropenyl, Puteyuru, C 2 _ 6 alkenyl groups such as iso Buteyuru etc.),
ァラルキル基 （例えばベンジル、 ひ一メチノレベンジル、 フエネチノレ等の Aralkyl groups (eg benzyl, hi-methinorebenzyl, phenetinole etc.)
C 7一 ァラルキル基等） 、 C 7 aralkyl group, etc.)
ァリール基 （例えば、 フエニル、 ナフチノレ等の C 6 _ 1 0ァリール基等、 好ましく はフエニル基等） 、 Aryl groups (eg, C 6 — 10 aryl groups such as phenyl, naphthinore, etc., preferably phenyl groups),
低級アルコキシ基 （例えばメトキシ、 エトキシ、 プロボキシ、 イソプロボキシ、 ブトキシ、 イソブトキシ、 s e c—ブトキシ、 t e r t—ブトキシ等の C !— 6ァ ルコキシ基等） 、 ァリールォキシ基 （例えば、 フエノキシ等の C 6— 1 0ァリールォキシ基等） 、 低級アルカノィル基 （例えば、 ホルミル；ァセチル、 プロピオニル、 プチリル、 ィソブチリル等の C i— eアルキル一カルボニル基等） 、 Lower alkoxy groups (e.g. methoxy, ethoxy, Purobokishi, Isopurobokishi, butoxy, isobutoxy, sec- butoxy, C etc. tert- butoxy - like 6 § alkoxy group!), Ariruokishi group (e.g., C 6, such as phenoxy - like 1 0 Ariruokishi group), a lower Arukanoiru group (e.g., formyl; Asechiru, propionyl, Puchiriru, etc. C i-e alkyl one carbonyl group such Isobuchiriru)
ァリールカルボ-ル基 （例えば、 ベンゾィル基、 ナフトイル基等の 。ァリ 一ルー力ルポニル基等） 、 Aryl carbonate groups (for example, benzoyl groups, naphthoyl groups, etc.
低級アルカノィルォキシ基 (例えば、 ホルミルォキシ；ァセチルォキシ、 プロピ ォ -ルォキシ、 ブチリルォキシ、 イソプチリルォキシ等の アルキル—カル ボニルォキシ基等） 、 Lower alkanoyloxy groups (for example, formyloxy; alkyl-carbonyloxy groups such as acetyloxy, propio-loxy, butyryloxy, isoptyryloxy, etc.),
ァリールカルボニルォキシ基 (例えば、 ベンゾィルォキシ、 ナフトイルォキシ等 の 。ァリール一カルボニルォキシ基等） 、 Arylene carbonyloxy group (for example, benzoyloxy, naphthoyloxy, etc., aryl monocarbonyloxy group, etc.),
カルボキシル基、 Carboxyl group,
低級アルコキシカルボニル基 （例えば、 メ トキシカルボニル、 エトキシカルボ- ル、 プロポキシカノレポニル、 イソプロポキシカノレボニノレ、 ブトキシカルポ二ノレ、 ィソブトキシカルボニル、 t e r t一ブトキシカルボニル等の アルコキシ —カルボニル基等） 、 A lower alkoxycarbonyl group (for example, an alkoxy-carbonyl group such as methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, propoxycananol, isopropoxynobononole, butoxycarbonyl, isobutoxycarbonyl, tert-butoxycarbonyl, etc.),
ァラルキルォキシ力ルポエル基 （例えば、 ベンジルォキシカルポニル等の C 7 _ nァラルキルォキシカルボニル基等) 、 An aralkyloxy group, such as a C 7 _naralkyloxycarbonyl group such as benzyloxycarbonyl,
力ルバモイル基、 Force rubymoyl group,
モノー、 ジ一またはトリ—ハロゲノー低級アルキル基 （例えば、 クロロメチル、 ジクロロメチノレ、 トリフルォロメチノレ、 2 , 2 , 2—トリフルォロェチル等のモ ノー、 ジーまたはトリーハロゲノ一 アルキル基等） 、 Mono, di- or tri-halogeno lower alkyl groups (for example, mono-, tri- or mono-halogeno alkyl groups such as chloromethyl, dichloromethinole, trifluoromethinole, 2,2,2-trifluoroethyl),
ォキソ基、 Oxo group,
アミジノ基、 Amidino group,
イミノ基、 · Imino group
アミノ基、 モノ一低級アルキルアミノ基 （例えば、 メチルァミノ、 ェチルァミノ、 プロピル ァミノ、 イソプロピルァミノ、 ブチルァミノ等のモノー C i— 4アルキルアミノ基 等） 、 An amino group, Mono-lower alkylamino groups (for example, mono-Ci- 4 alkylamino groups such as methylamino, ethylamino, propylamino, isopropylamino, butylamino, etc.),
ジ一低級アルキルアミノ基 （例えば、 ジメチルァミノ、 ジェチルァミノ、 ジプロ ピノレアミノ、 ジィソプロピルァミノ、 ジブチルァミノ、 メチルェチルァミノ等の ジ— ^— 4アルキルアミノ基等） 、 Di-lower alkylamino groups (for example, di-^-4 alkylamino groups such as dimethylamino, jetylamino, dipropinoreamino, diisopropylamino, dibutylamino, methylethylamino, etc.),
炭素原子と 1個の窒素原子以外に酸素原子、 硫黄原子および窒素原子から選ばれ たへテロ原子を 1ないし 3個含んでいてもよい 3ないし 6員の環状アミノ基 （例 えば、 アジリジニル、 ァゼチジュル、 ピロリジュル、 ピロリニル、 ピロリル、 ィ ミダゾリル、 ピラゾリル、 イミダゾリジニル、 ピぺリジル、 モルホリニル、 ジヒ ドロピリジル、 ピリジル、 N—メチノレピペラジニル、 N—ェチルピペラジニル等 の 3ないし 6員の環状アミノ基等） 、 A 3- to 6-membered cyclic amino group which may contain 1 to 3 heteroatoms selected from oxygen, sulfur and nitrogen atoms in addition to a carbon atom and 1 nitrogen atom (for example, aziridinyl, azetiduyl) , Pyrrolidyl, pyrrolinyl, pyrrolyl, imidazolyl, pyrazolyl, imidazolidinyl, piperidyl, morpholinyl, dihydropyridyl, pyridyl, N-methinolepiperazinyl, N-ethylpiperazinyl, etc. etc) ,
アルキレンジォキシ基 （例えば、 メチレンジォキシ、 エチレンジォキシ等のAlkylenedioxy groups (eg methylenedioxy, ethylenedioxy, etc.)
Cい 3アルキレンジォキシ基等） 、 C 3 alkylenedioxy group, etc.)
ヒドロキシ基、 A hydroxy group,
ニトロ基、 Nitro group,
シァノ基、 Ciano group,
メルカプト基、 Mercapto group,
スルホ基、 A sulfo group,
スノレフイノ基、 Snorefino group,
ス j ノ基、  J group,
スルファモイル基、 Sulfamoyl group,
モノアルキルスルファモイノレ基 (例えば、 N—メチルスルファモイル、 N—ェチ ィル、 N—ブチルスルファモイル等のモノー〇 _6アルキルスルファモイル基 等） 、 基 （例えば N, N -
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N, N—ジ プチルス レファモイノレ等のジ一 C
Figure imgf000022_0002
、 Monoalkyl sulfates Famo Ino LES group (e.g., N- methylsulfamoyl, N- E Ji I le, etc. mono- 〇 _ 6 alkylsulfamoyl group such as N- butylsulfamoyl), Group (eg N, N-
Figure imgf000022_0001
N, N—Di-Putils Refamoinore, etc.
Figure imgf000022_0002
,
アルキルチオ基 （例えば、 メチルチオ、 ェチルチオ、 プロピルチオ、 イソプロピ ルチオ、 プチノレチォ、 s e c一プチノレチォ、 t e r t—プチノレチォ等の Alkylthio groups (eg, methylthio, ethylthio, propylthio, isopropylthio, ptinoretio, sec iptinoretio, ter t-ptinoretio, etc.
— 6アルキルチオ基等） 、  — 6 alkylthio groups, etc.)
ァリールチオ基 （例えば、 フエ-ルチオ、 ナフチルチオ等の C 6— i。ァリールチ ォ基等） 、 Arylthio groups (eg, C 6 — i such as phenolthio, naphthylthio, etc., arylthio groups, etc.),
低級アルキルスルフィニル基 (例えば、 メチルスルフィエル、 ェチルスルフィ二 ル、 プロピルスノレフィエル、 ブチノレスノレフィエル等の C i— 6ァノレキルスルフイエ ル基等） 、 Lower alkyl sulfinyl groups (for example, Ci- 6- anoleyl sulfenyl groups such as methyl sulfiel, ethyl sulfinyl, propylsnorefier, butinores norefier, etc.),
ァリールスルフィエル基 （例えば、 フエニルスルフィエル、 ナフチルスルフィ二 ル等の c 6 _ 。ァリールスルフィニル基等） 、 Arylsulfil groups (eg, c 6 _ of arylsulfinyl, naphthylsulfenyl, etc., arylsulfinyl groups, etc.),
低級アルキルスルホエル基 (例えば、 メチルスルホニル、 ェチルスルホニル、 プ 口ピルスルホニル、 ブチルスルホニル等の C i— 6アルキルスルホニル基等） 、 了リ一ルスルホニル基 (例えば、 フエニルスルホニル、 ナフチルスルホニル等の C 6_1 0ァリールスルホニル基等） 、 Lower alkylsulfoyl group (for example, Ci-6 alkylsulfonyl group such as methylsulfonyl, ethylsulfonyl, pylsulfonyl, butylsulfonyl, etc.), arylsulfonyl group (for example, phenylsulfonyl, naphthylsulfonyl, etc.) the C 6 _ 1 0 § reel sulfonyl group, etc.),
等が用いられる。 Etc. are used.
該 「置換基を有していてもよい複素環基」 の 「複素環基」 は、 上記の置換基を、 複素環基の置換可能な位置に 1ないし 5個、 好ましくは 1ないし 3個有していて もよく、 置換基数が 2個以上の場合は各置換基は同一または異なっていてもよい。  The “heterocyclic group” of the “heterocyclic group optionally having substituent (s)” has 1 to 5, preferably 1 to 3 of the above substituents at substitutable positions of the heterocyclic group. In the case where the number of substituents is 2 or more, each substituent may be the same or different.
R 1としては、 The R 1,
( 1 ) 水素原子、  (1) a hydrogen atom,
( 2 )  (2)
( i ) C — 6アルコキシ基、 (i) C- 6 alkoxy group,
( i i ) — 6アルコキシ一力ルポニル基、  (i i) — 6-alkoxy group
( i i i ) 力ルバモイル基、 ( i V ) シァノ基、 (iii) force rubermoyl group, (i V) Siano group,
(v) C アルキルチオ基、 および  (v) a C alkylthio group, and
(v i) 1または 2個のォキソ基で置換されていてもよく、 ベンゼン環が縮 合していてもよい複素環基 （例えば、 トリァゾリル等の炭素原子以外に窒素 原子、 酸素原子および硫黄原子から選ばれる 1種または 2種のへテロ原子を 1個ないし 4個含み、 1または 2個のォキソ基で置換されていてもよく、 更 にべンゼン環が縮合していてもよい、 5または 6員の芳香族複素環基等） から選ばれる置換基を 1ないし 3個有していてもよい、 炭化水素基 （C^ 6ァ ルキル基、 C7 19ァラルキル基 （ベンジル基等） または C6 14ァリール基 (フエニル基等） ） 、 (vi) a heterocyclic group which may be substituted with 1 or 2 oxo groups and may have a benzene ring condensed (for example, from a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom in addition to a carbon atom such as triazolyl) 1 to 4 selected 1 or 2 heteroatoms may be substituted with 1 or 2 oxo groups, and the benzene ring may be condensed, 5 or 6 A hydrocarbon group (C ^ 6 alkyl group, C 7 19 aralkyl group (benzyl group, etc.) or C 6 , which may have 1 to 3 substituents selected from 14 aryl group (phenyl group, etc.)),
(3) 式：— （C =〇） 一 Ra、 一 (C = S) — Ra、 一 S02— Ra、 — S〇2— NRaRa， 、 一 (C = 0) NRaRa， 、 または (3) Formula: — (C = ○) One R a , One (C = S) — R a , One S0 2 — R a , — S〇 2 — NR a R a ,, One (C = 0) NR a R a,, or
- (C=-0) 0-Ra -(C = -0) 0-R a
〔式中、  [Where,
Raは Ra is
1) 水素原子、 または  1) hydrogen atom, or
2) それぞれ  2) each
( i ) ハロゲン原子、  (i) a halogen atom,
( i i ) 複素環基 （例えば、 炭素原子以外に窒素原子、 酸素原子および硫黄 原子から選ばれる 1種または 2種のへテロ原子を 1個ないし 4個含む 5また は 6員の芳香族または非芳香族複素環基） 、 C 6アルカノィルもしくは C 14ァリ一ルーカルボニルで置換されていてもよい C 6アルキル基、 ( i i i ) 6アルコキシ基、 (ii) Heterocyclic group (for example, a 5- or 6-membered aromatic or non-containing one or four heteroatoms selected from a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom in addition to a carbon atom, aromatic heterocyclic group), C 6 Arukanoiru or C 1 4 § Li one Roux carbonyl with an optionally substituted C 6 alkyl group, (iii) 6 alkoxy group,
( i v) アミノ基、  (i v) an amino group,
(V) モノ一またはジー C — 6アルキルアミノ基、  (V) mono- or di-C-6 alkylamino group,
(v i) — 6アルカノィルァミノ基、  (v i) — 6 alkanoylamino groups,
(V i i ) N—C1ー6ァルキル一N' — Ci— 6アルカノィルァミノ基、 (v i i i) Ci— sアルコキシ一カルボニル基、 (V ii) N-C 1 -6 Arukiru one N '- CI- 6 Arca Noi Rua amino group, (viii) Ci—salkoxy monocarbonyl group,
( i x) 一 6アルコキシ、 モノーまたはジ一 — 6アルキルァミノ、 ノヽロ ゲノ C _ 6アルキルまたはハ口ゲン原子で置換されてレ、てもよい C _ 6アル カノィル基、 (Ix) one 6 alkoxy, mono- or di one - 6 Arukiruamino, Nono B genomic C _ 6 alkyl or C port Gen atom is substituted, which may be C _ 6 Al Kanoiru group,
(X ) C6— 14ァリール一カルボニル基、 (X) C 6 — 14 aryl monocarbonyl group,
(X i ) C 7— 19ァラルキル一カルボニル基、 (X i) C 7 — 19 aralkyl monocarbonyl group,
(X i i ) C3_6シクロアルキル一カルボニル基、 (X ii) C 3 _ 6 cycloalkyl one carbonyl group,
(X i i i ) 複素環一力ルポニル基 （例えば、 炭素原子以外に窒素原子、 酸 素原子および硫黄原子から選ばれる 1種または 2種のへテロ原子を 1個ない し 4個含む 5または 6員の芳香族または非芳香族複素環一カルボニル基） 、 (X iii) Heterocyclic force sulfonyl group (for example, one or two heteroatoms selected from a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom in addition to a carbon atom) An aromatic or non-aromatic heterocyclic monocarbonyl group),
(X i V) ヒ ドロキシ基、 (X i V) hydroxyl group,
(X V) C7一 19ァラルキルォキシ基、 (XV) C 7 one 19 Ararukiruokishi group,
(x V i ) C3_6シクロアルキルォキシ基、 (x V i) C 3 _ 6 cycloalkyl O alkoxy group,
(X V i i ) C — 6アルコキシ一 6アルコキシ基、 (XV ii) C - 6 alkoxy one 6 alkoxy group,
( X V i i i ) 力ルバモイノレ基、  (X V i i i)
(X i X) モノーまたはジー Ci— 6アルキル力ルバモイル基、  (X i X) Mono or Gi Ci-6 alkyl-powered rubermoyl group,
(X X) C — 6アルキルスルホニル基、 (XX) C — 6 alkylsulfonyl group,
(x X i ) モノーまたはジー アルキルアミノスルホニル基、  (x X i) Mono or dialkylaminosulfonyl group,
(x i i ) ホルミル基、  (x i i) formyl group,
(x X i i i ) ホルミノレアミノ基、  (x X i i i) forminoreamino group,
(X X i V) ォキソ基、 および  (X X i V) oxo group, and
(X X V)
Figure imgf000024_0001
アル力ノィルぉょぴ C _ 6アルコキシ _ C i _ 6アル力ノィ ルから選ばれる置換基を 1または 2個有していてもよい複素環基 （例えば、 炭素原子以外に窒素原子、 酸素原子および硫黄原子から選ばれる 1種または 2種のへテロ原子を 1個ないし 4個含む 5または 6員の芳香族または非芳香 族複素環基） (XXV)
Figure imgf000024_0001
Al force Noiru Oyopi C _ 6 alkoxy _ C i _ 6 Al force substituent one or two Hajime Tamaki which may have selected from Noi Le (e.g., nitrogen atom in addition to carbon atom, an oxygen atom And a 5- or 6-membered aromatic or non-aromatic heterocyclic group containing 1 to 4 heteroatoms selected from sulfur and 1 atom)
力 ^選ばれる置換基を 1または 2個有していてもよい、 (a) 炭化水素基 （じい 6アルキル基、 C2 6アルケニル基、 C2 6アルキニ ル基、 C3_6シクロアルキル基、 。7_19ァラルキル基 （ベンジル、 2—フエ ニルェチル等） または。6-14ァリール基 （5または 6員の芳香族複素環が縮 合していてもよいフエニル基等） 、 または May have 1 or 2 substituents selected, (a) hydrocarbon group (flicking 6 alkyl, C 2 6 alkenyl, C 2 6 Arukini Le group, C 3 _ 6 cycloalkyl group,. 7 _ 19 Ararukiru group (benzyl, 2-Hue Niruechiru etc.) or. 6 - 14 Ariru group (5 or 6-membered aromatic heterocyclic ring a phenyl group which may be condensed such), or
(b) 複素環基 （例えば、 炭素原子以外に窒素原子、 酸素原子および硫黄原子 から選ばれる 1種または 2種のへテロ原子を 1個ないし 4個含む、 5または 6 員の芳香族または 4ないし 6員の非芳香族複素環基）  (b) Heterocyclic group (for example, 5 to 6-membered aromatic or 4 containing 1 to 4 heteroatoms selected from nitrogen, oxygen and sulfur atoms in addition to carbon atoms, or 4 Or 6-membered non-aromatic heterocyclic group)
を示し、  Indicate
Ra， は水素原子または Cい 6アルキル基を示す。 〕 R a , represents a hydrogen atom or a C 6 alkyl group. ]
で表されるァシル基、 または An acyl group represented by
(4) C -6アルキル基およびォキソ基から選ばれる 1または 2個の置換基で置 換されていてもよい複素環基 (例えば、 炭素原子以外に窒素原子、 酸素原子およ び硫黄原子から選ばれる 1種または 2種のへテロ原子を 1個ないし 4個含む 5ま たは 6員の芳香族複素環基） が好ましい。  (4) Heterocyclic group optionally substituted with 1 or 2 substituents selected from C-6 alkyl group and oxo group (for example, from nitrogen atom, oxygen atom and sulfur atom in addition to carbon atom) Preferred is a 5- or 6-membered aromatic heterocyclic group containing 1 to 4 selected 1 or 2 heteroatoms.
R1としては、 水素原子またはァシル基がより好ましい。 最も好ましくは、 R 1は、 式：一 （C = 0) — Rbまたは一 （C=0) NRbRb， R 1 is more preferably a hydrogen atom or an acyl group. Most preferably, R 1 has the formula: one (C = 0) — R b or one (C = 0) NR b R b ,
〔Rbは、 それぞれ、 [ Rb is
( i ) ヒ ドロキシ、  (i) Hydroxy,
( i i) アルコキシ、  (i i) alkoxy,
( i i i ) C^ 6アルカノィル、 (iii) C ^ 6 alkanoyl,
( i v) C — 6ァノレキノレスノレホニノレ、  (i v) C — 6 Anolequinores Nore Honinole,
(v) ァミノ、  (v) Amino,
(V i ) モノ一またはジ一 6アルキルァミノ、 (V i) Mono 1 or Di 1 6 alkylamino,
(V i i ) C^eアルカノィルァミノ、 および  (V i i) C ^ e alkanoylamino, and
(v i i i) 1または 2個のォキソ基で置換されていてもよい複素環基 (v i i i) Heterocyclic group optionally substituted by 1 or 2 oxo groups
(例えば、 テトラゾリル、 ピロリジニル等の炭素原子以外に窒素原子、 酸素原子およぴ硫黄原子から選ばれる 1種または 2種のへテ口原子を 1 個ないし 4個含み、 1または 2個のォキソ基で置換されていてもよい、 5または 6員の芳香族または非芳香族複素環基等） (For example, in addition to carbon atoms such as tetrazolyl and pyrrolidinyl, one or two heteroatoms selected from nitrogen, oxygen and sulfur atoms are 5 to 6-membered aromatic or non-aromatic heterocyclic group, etc., which may be substituted by 1 or 2 oxo groups, etc.
力 ら選ばれる置換基を有していてもよい、  May have a substituent selected from
( 1 ) 炭化水素基 （例えば、 — 6アルキル基等） 、 または  (1) Hydrocarbon group (eg — 6 alkyl group, etc.), or
( 2 ) 複素環基 （例えば、 ピペリジル等の炭素原子以外に窒素原子、 酸素原子 および硫黄原子から選ばれる 1種または 2種のへテ口原子を 1個ないし 4個含 む 5または 6員の非芳香族複素環基等） を示し、  (2) Heterocyclic group (for example, a 5- or 6-membered member containing 1 to 4 heteroatoms selected from nitrogen, oxygen and sulfur atoms in addition to carbon atoms such as piperidyl Non-aromatic heterocyclic group, etc.)
R b ' は水素原子または C 6アルキル基を示す。 〕 R b ′ represents a hydrogen atom or a C 6 alkyl group. ]
で表されるァシル基である。 Is an acyl group represented by
Xは酸素原子または置換基を有していてもよいイミノ基を示す。  X represents an oxygen atom or an imino group which may have a substituent.
Xで示される 「置換基を有していてもよいイミノ基」 における 「置換基」 とし ては、 置換基を有していてもよレ、炭化水素基またはァシル基が挙げられる。 該 「置換基を有していてもよい炭化水素基」 としては、 上記 R 1で示される 「置換基を有していてもよい炭化水素基」 と同様のものが挙げられる。 The “substituent” in the “imino group which may have a substituent” represented by X includes a hydrocarbon group or an acyl group which may have a substituent. Examples of the “hydrocarbon group optionally having substituent (s)” include those similar to the “hydrocarbon group optionally having substituent (s)” represented by R 1 above.
該 「ァシル基」 としては、 上記 A rで示される 「ァリール基」 、 「ァラルキル 基」 および 「芳香族複素環基」 の置換基としての 「ァシル」 と同様のものが挙げ られる。  Examples of the “acyl group” include those similar to “acyl” as a substituent of the “aryl group”, “aralkyl group” and “aromatic heterocyclic group” represented by Ar above.
Xとしては、 0または N Hが好ましい。  X is preferably 0 or NH.
Zは置換基を有していてもよぃメチレン基を示す。  Z represents a methylene group which may have a substituent.
Zで示される 「置換基を有していてもよいメチレン基」 における 「置換基」 と しては、 置換基を有していてもよい炭化水素基およびアシ^^基から選ばれる 1ま たは 2個の置換基またはォキソ基が挙げられる。  The “substituent” in the “methylene group optionally having substituent (s)” represented by Z is 1 or a selected from a hydrocarbon group and an acyl group which may have a substituent. Includes two substituents or oxo groups.
該 「置換基を有していてもよい炭化水素基」 としては、 上記 R 1で示される 「置換基を有していてもよい炭化水素基」 と同様のものが挙げられる。 Examples of the “hydrocarbon group optionally having substituent (s)” include those similar to the “hydrocarbon group optionally having substituent (s)” represented by R 1 above.
該 「ァシル基」 としては、 上記 A rで示される 「ァリール基」 、 「ァラルキル 基」 および 「芳香族複素環基」 の置換基としての 「ァシル」 と同様のものが挙げ られる。 Zは （ i ) 置換基を有していてもよい低級アルキル基または （ i i ) ォキソ基 のいずれかで置換されていてもよいメチレン基が好ましい。 すなわち、 式 （I ) Examples of the “acyl group” include those similar to “acyl” as a substituent of the “aryl group”, “aralkyl group” and “aromatic heterocyclic group” represented by Ar above. Z is preferably a methylene group which may be substituted with either (i) a lower alkyl group which may have a substituent or (ii) an oxo group. That is, the formula (I)
Figure imgf000027_0001
Figure imgf000027_0001
〔Yは水素原子、 置換基を有していてもよい低級アルキル基またはォキソ基を示 す。 〕 が好ましい。  [Y is a hydrogen atom, an optionally substituted lower alkyl group or an oxo group. ] Is preferable.
Υで示される 「置換基を有していてもよい低級アルキル基」 の 「低級アルキル 基」 としては、 例えばメチル、 ェチル、 プロピル、 イソプロピル、 プチル、 イソ プチル、 s e c—プチノレおよび t e r t—ブチル、 ペンチル、 へキシル等の C 6アルキル基等が挙げられる。  Examples of the “lower alkyl group” of the “lower alkyl group which may have a substituent” represented by Υ include, for example, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-petitanol and tert-butyl, pentyl And C 6 alkyl groups such as hexyl and the like.
Yで示される 「置換基を有していてもよい低級アルキル基」 の 「置換基」 とし ては、 上記 R 1で示される 「置換基を有していてもよい炭化水素基」 の 「置換 基」 と同様のものが挙げられる。 The “substituent” of the “lower alkyl group optionally having substituent (s)” represented by Y is the “substituent” of the “hydrocarbon group optionally having substituent (s)” represented by R 1 above. The same as “group” can be mentioned.
Zとしては、 メチレン基が好ましい。  Z is preferably a methylene group.
A環は更に置換基を有していてもよいピぺリジン環を示す。 即ち、 A環は お よび A r以外に更に 1ないし 8個の置換基を有していてもよい。  Ring A represents a piperidine ring which may further have a substituent. That is, the A ring may further have 1 to 8 substituents in addition to Ar and Ar.
「置換基を有していてもよいピぺリジン環」 の 「置換基」 としては、 上記 A r で示される 「ァリール基」 、 「ァラルキル基」 および 「芳香族複素環基」 の置換 基と同様のものが挙げられる。  The “substituent” of the “optionally substituted piperidine ring” includes the substituents of the “aryl group”, “aralkyl group” and “aromatic heterocyclic group” represented by Ar above. The same thing is mentioned.
A環は、 R Xおよび A r以外に置換基を有さないものが好ましい。  The ring A preferably has no substituent other than R X and Ar.
B環は置換基を有していてもよい芳香環を示す。  Ring B represents an aromatic ring which may have a substituent.
「置換基を有していてもよい芳香環」 の 「芳香環」 としては、 上記 A rで示さ れる 「芳香族複素環基」 、 ベンゼン環またはそれらの縮合環が用いられる。  As the “aromatic ring” of the “aromatic ring optionally having substituent (s)”, the “aromatic heterocyclic group”, benzene ring or condensed ring thereof represented by Ar above is used.
「置換基を有していてもよい芳香環」 の 「置換基 j としては、 上記 A rで示さ れる 「ァリール基」 、 「ァラルキル基」 および 「芳香族複素環基」 の置換基と同 様のものが挙げられる。 置換基の数は 1ないし 5個である。 B環としては、 The “substituent j” of the “aromatic ring optionally having substituent (s)” is the same as the substituents of the “aryl group”, “aralkyl group” and “aromatic heterocyclic group” represented by Ar above. Can be mentioned. The number of substituents is 1 to 5. As ring B,
( i ) ハロゲン化されていてもよい — 6アルキル基または C 6アルキルチ ォ基を置換基として有していてもよい複素環基 （炭素原子以外に窒素原子、 酸 素原子および硫黄原子から選ばれる 1種または 2種のへテロ原子を 1個ないし 4個含む 5または 6員の芳香族複素環基等） 、 (i) optionally halogenated — heterocyclic group optionally having 6 alkyl group or C 6 alkylthio group as a substituent (selected from nitrogen atom, oxygen atom and sulfur atom in addition to carbon atom) 5 or 6-membered aromatic heterocyclic group containing 1 to 4 1 or 2 heteroatoms),
( 1 i ) ノヽロゲン化されていてもよい 一 6アルキル基、 (1 i) Nono halogenated which may also be one 6 alkyl group,
( i i i ) ハロゲン化されていてもよい C^eアルコキシ基、  (i i i) C ^ e alkoxy group which may be halogenated,
( i V) ハロゲン原子 （フッ素、 塩素、 臭素等） 、  (i V) Halogen atom (fluorine, chlorine, bromine, etc.),
(V) ニトロ、  (V) Nitro,
(V i ) ハロゲン化されていてもよい C^eアルキルで置換されていてもよい じ6ー14ァリール基、 (V i) halogenated or may be substituted in good C ^ e alkyl optionally Ji 6-1 14 Ariru group,
(V i i) ハロゲン化されていてもよい C^ 6アルキルアミノ基、 (V ii) an optionally halogenated C ^ 6 alkylamino group,
(V i i i ) シァノ基、 および  (V i i i) Siano group, and
( i x) C 3— 6シクロアルキルォキシ基  (ix) C 3-6 cycloalkyloxy group
力 ら選ばれる 1または 2個の置換基を有していてもよく、 非芳香族複素環 （フラ ン等の炭素原子以外に窒素原子、 酸素原子および硫黄原子から選ばれる 1種また は 2種のへテ口原子を 1個ないし 4個含む 5または 6員の非芳香族複素環基等） またはベンゼン環が縮合していてもよい、 ベンゼン環が好ましい。 It may have 1 or 2 substituents selected from the group consisting of non-aromatic heterocycles (one or two selected from nitrogen, oxygen and sulfur atoms in addition to carbon atoms such as furan). A 5- or 6-membered non-aromatic heterocyclic group having 1 to 4 heteroatoms, or a benzene ring, which may be condensed, is preferred.
また、 B環としては、  In addition, as ring B,
( i ) ノヽロゲン化されていてもよい C^sアルキル基 （トリフルォロメチル 等） を置換基として有していてもよい複素環基 （例えば、 テトラゾリル等の炭 素原子以外に窒素原子、 酸素原子および硫黄原子から選ばれる 1種または 2種 のへテロ原子を 1個ないし 4個含む 5または 6員の芳香族複素環基等） 、 ( i i ) ハロゲン化されていてもよい C _6アルキル基 （トリフルォロメチル 等） 、 及び (i) Heterocyclic group which may have a C ^ s alkyl group (trifluoromethyl etc.) optionally substituted as a substituent (for example, a nitrogen atom in addition to a carbon atom such as tetrazolyl, to one without one or the to the hetero atom selected from oxygen atom and sulfur atom aromatic 5 or 6 membered containing four heterocyclic groups), (ii) good C _ 6 may be halogenated An alkyl group (such as trifluoromethyl), and
( i i i ) ハロゲン化されていてもよい C — 6アルコキシ基 （トリフルォロメ トキシ等） から選ばれる 1または 2個の置換基を有していてもよく、 非芳香族複素環 （フラ ン等の炭素原子以外に窒素原子、 酸素原子および硫黄原子から選ばれる 1種また は 2種のへテ口原子を 1個ないし 4個含む 5または 6員の非芳香族複素環基等） が縮合していてもよい、 ベンゼン環がより好ましい。 (iii) C-6 alkoxy group which may be halogenated (trifluoromethoxy, etc.) 1 or 2 substituents selected from: a non-aromatic heterocyclic ring (in addition to carbon atoms such as furan, one or two kinds selected from nitrogen atom, oxygen atom and sulfur atom) A benzene ring, which may be condensed with a 5- or 6-membered non-aromatic heterocyclic group containing 1 to 4 heteroatoms, is more preferred.
B環として最も好ましくは、 2位がメトキシで、 5位が 5— (トリフルォロメ チル） _ 1 H—テトラゾールー 1—ィルでそれぞれ置換されたベンゼン環である。 化合物 (I) において、 Zがォキソ基で置換されたメチレン基のとき、 R1は メチル基でなく、 Zがメチル基で置換されたメチレン基のとき、 B環は置換基を 有した芳香環を示す。 Most preferred as the B ring is a benzene ring substituted at the 2-position with methoxy and at the 5-position with 5- (trifluoromethyl) — 1 H-tetrazol-1-yl. In compound (I), when Z is a methylene group substituted with an oxo group, R 1 is not a methyl group, and when Z is a methylene group substituted with a methyl group, the B ring is an aromatic ring having a substituent. Indicates.
化合物 (I) としては、 次のものが好ましい。  As the compound (I), the following are preferable.
Arが、 それぞれ 1) ハロゲン原子 （塩素原子、 フッ素原子など） 、  Ar is 1) halogen atom (chlorine atom, fluorine atom, etc.)
2) — 6アルキル基、 および 3) 複素環基 （例えば、 炭素原子以外に窒素原子、 酸素原子および硫黄原子から選ばれる 1種または 2種のへテロ原子を 1個ないし 4個含む 5または 6員の芳香族複素環基 （ピリジルなど） ） などから選ばれる 1 ないし 4個 （好ましくは 1または 2個） の置換基を有していてもよい、 フエニル 基、 ベンズヒドリル基またはべンジル基で、 2) — 6 alkyl groups, and 3) heterocyclic groups (for example, containing 1 to 4 heteroatoms selected from nitrogen, oxygen and sulfur atoms in addition to carbon atoms 5 or 6 1 to 4 (preferably 1 or 2) substituents selected from a member aromatic heterocyclic group (such as pyridyl)), a phenyl group, a benzhydryl group or a benzyl group,
R1が、 R 1 is
(1) 水素原子、  (1) hydrogen atom,
(2)  (2)
( i ) C — 6アルコキシ基、 (i) C- 6 alkoxy group,
( i i ) C — 6アルコキシ一カルポニル基、  (i i) C — 6 alkoxy monocarbonyl group,
( i i i ) カルパモイノレ基、  (i i i) Carpamoinole group,
( i v) シァノ基、  (i v) Siano group,
(V) — 6アルキルチオ基、 および  (V) — 6 alkylthio groups, and
(v i) 1または 2個のォキソ基で置換されていてもよく、 ベンゼン環が縮合 していてもよい複素環基 （例えば、 トリァゾリル等の炭素原子以外に窒素原子、 酸素原子および硫黄原子から選ばれる 1種または 2種のへテロ原子を 1個ない し 4個含み、 1または 2個のォキソ基で置換されていてもよく、 更にベンゼン 環が縮合していてもよい、 5または 6員の芳香族複素環基等） (vi) a heterocyclic group which may be substituted with 1 or 2 oxo groups and may be condensed with a benzene ring (for example, selected from a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom in addition to a carbon atom such as triazolyl) No one or two heteroatoms 4 may be substituted with 1 or 2 oxo groups, and the benzene ring may be condensed, 5- or 6-membered aromatic heterocyclic group, etc.)
力、ら選ばれる置換基を 1ないし 3個有していてもよレ、、 炭化水素基 （C^eアル キル基、 C7— 19ァラルキル基 （ベンジル基等） または C6— 14ァリール基 （フエ エル基等） ） 、 Power, et 1 a substituent selected to 3 have also been good Le ,, hydrocarbon radical (C ^ e al Kill group, C 7 - 19 Ararukiru group (benzyl group) or a C 6 - 14 Ariru group (Fuel group, etc.)),
(3) 式：一 （C = 0) — Raヽ 一 (C = S) 一 Raヽ — S〇2— Raヽ (3) Formula: One (C = 0) — R aヽ One (C = S) One R aヽ — S〇 2 — R aヽ
一 S02— NRaRa， 、 一 (C=0) NRaRa， 、 または One S0 2 — NR a R a ,, one (C = 0) NR a R a ,, or
一 (C = 0) O— Ra One (C = 0) O— R a
〔式中、  [Where,
R aは Ra is
1) 水素原子、 または  1) hydrogen atom, or
2) それぞれ  2) each
( i ) ハロゲン原子、  (i) a halogen atom,
( i i ) 複素環基 （例えば、 炭素原子以外に窒素原子、 酸素原子および硫黄 原子から選ばれる 1種または 2種のへテロ原子を 1個ないし 4個含む 5また は 6員の芳香族または非芳香族複素環基） 、 d_6アルカノィルもしくは C 6—14ァリール一カルボニルで置換されていてもよい C 6アルキル基、 ( i i i ) C — 6アルコキシ基、 (ii) Heterocyclic group (for example, a 5- or 6-membered aromatic or non-containing one or four heteroatoms selected from a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom in addition to a carbon atom, aromatic heterocyclic group), d_ 6 Arukanoiru or C 6- 14 Ariru optionally substituted with one carbonyl C 6 alkyl group, (iii) C - 6 alkoxy group,
( i v) アミノ基、  (i v) an amino group,
(V) モノーまたはジー Ci_6アルキルアミノ基、 (V) mono- or di CI_ 6 alkylamino group,
(v i ) C — 6アルカノィルァミノ基、 (vi) C — 6 alkanoylamino group,
(V i i ) N— 一 6アルキル— N' —C^eアルカノィルァミノ基、 (V i i i ) Ci— 6アルコキシ—カルボ二ル基、 (V ii) N— 16 alkyl-N ′ —C ^ e alkanoylamino group, (V iii) Ci-6 alkoxy-carbonyl group,
( i x) — 6アルコキシ、 モノーまたはジー C — 6アルキルァミノ、 ノ、口 ゲノ C 一 6アルキルまたはハ口ゲン原子で置換されていてもよい アル カノィル基、 (ix) — 6alkoxy, mono- or di-C— 6- alkylamino, bis, genoceno C alkanoyl group optionally substituted by a 16 alkyl or halogen atom,
(X) C6— アリールーカルボ二ル基、 (x i ) C7— 19ァラルキル一カルボニル基、 (X) C 6 — aryl-carbonyl group, (xi) C 7 — 19 aralkyl monocarbonyl group,
(X i i ) C3— 6シクロアルキル—カルボニル基、 (X ii) C 3 - 6 cycloalkyl - carbonyl group,
(x i i i ) 複素環一力ルポニル基 （例えば、 炭素原子以外に窒素原子、 酸 素原子および硫黄原子から選ばれる 1種または 2種のへテロ原子を 1個ない し 4個含む 5または 6員の芳香族または非芳香族複素環一カルボニル基） 、 (x i v) ヒドロキシ基、  (xiii) Heterocyclic force sulfonyl group (for example, one or two heteroatoms selected from a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom in addition to a carbon atom) Aromatic or non-aromatic heterocyclic monocarbonyl group), (xiv) hydroxy group,
(X V) C7一 19ァラルキルォキシ基、 (XV) C 7 one 19 Ararukiruokishi group,
( X V i ) C3一 6シクロアルキルォキシ基、 (XV i) C 3 1-6 cycloalkyloxy group,
(X V i i ) 6アルコキシ一 C^ 6アルコキシ基、 (XV ii) 6 alkoxy 1 C ^ 6 alkoxy group,
( x V i i i ) カルノ モイノレ基、  (x V i i i) Carno Moinore group,
( X i X) モノーまたはジー C _ 6アルキル力ルバモイル基、 (X i X) Monono or Gee C _ 6 alkyl power ruberamoyl group,
(X X) — 6アルキルスルホニル基、  (X X) — 6 alkylsulfonyl group,
(X X i ) モノ一またはジ一 Ci— 6アルキルアミノスルホエル基、  (X X i) mono- or di-Ci-6 alkylaminosulfoel group,
(x i i ) ホノレミノレ基、  (x i i) Honoreminore group,
(x X i i i ) ホノレミノレアミノ基、  (x X i i i) Honoleminoreamino group,
(X X i V) ォキソ基、 および  (X X i V) oxo group, and
(X X V) 6アルカノィルおよび C — sアルコキシ一 アルカノィ ルから選ばれる置換基を 1または 2個有していてもよい複素環基 （例えば、 炭素原子以外に窒素原子、 酸素原子および硫黄原子から選ばれる 1種または 2種のへテロ原子を 1個ないし 4個含む 5または 6員の芳香族または非芳香 族複素環基） (XXV) Heterocyclic group optionally having 1 or 2 substituents selected from 6 alkanoyl and C—salkoxy monoalkanoyl (for example, selected from nitrogen atom, oxygen atom and sulfur atom in addition to carbon atom) 5 or 6-membered aromatic or non-aromatic heterocyclic group containing 1 to 4 1 or 2 heteroatoms)
力、ら選ばれる置換基を 1または 2個有していてもよい、 May have 1 or 2 substituents selected from
(a) 炭化水素基 （C^sアルキル基、 C2— 6アルケ-ル基、 C2_6アルキ- ル基、 C3一 6シクロアルキル基、 〇7ー19ァラルキル基 （ベンジル、 2—フエ ニルェチル等） または C6— 14ァリール基 （5または 6員の芳香族複素環が縮 合していてもよいフエ-ル基等） 、 または (b) 複素環基 （例えば、 炭素原子以外に窒素原子、 酸素原子および硫黄原子 力 ら選ばれる 1種または 2種のへテロ原子を 1個ないし 4個含む、 5または 6 員の芳香族または 4ないし 6員の非芳香族複素環基） (a) hydrocarbon group (C ^ s alkyl group, C 2 - 6 alkenyl - le group, C 2 _ 6 alkyl group, C 3 one 6 cycloalkyl group, 〇 7-2 19 Ararukiru group (benzyl, 2- Hue Niruechiru etc.) or C 6 - 14 Ariru group (5 or 6-membered aromatic heterocyclic ring may be condensed with Hue - Le group), or (b) a heterocyclic group (for example, a 5- or 6-membered aromatic group containing 1 to 4 heteroatoms selected from the group consisting of nitrogen, oxygen and sulfur atoms in addition to carbon atoms, or 4 to 6-membered non-aromatic heterocyclic group)
を示し、  Indicate
Ra' は水素原子または C sアルキル基を示す。 〕 で表されるァシル基、 また は R a ′ represents a hydrogen atom or a C s alkyl group. ] An acyl group represented by
(4) C^ 6アルキル基およびォキソ基から選ばれる 1または 2個の置換基で置 換されていてもよい複素環基 （例えば、 炭素原子以外に窒素原子、 酸素原子およ び硫黄原子から選ばれる 1種または 2種のへテ口原子を 1個ないし 4個含む 5ま たは 6員の芳香族複素環基） で、 (4) Heterocyclic group optionally substituted with one or two substituents selected from C ^ 6 alkyl group and oxo group (for example, from nitrogen atom, oxygen atom and sulfur atom in addition to carbon atom) 5 or 6-membered aromatic heterocyclic groups containing 1 to 4 heteroatoms selected from 1 or 2)
Xが、 0または NHで、 X is 0 or NH,
Zが、 メチレン基で、 Z is a methylene group,
B環が、 Ring B is
( i ) ハロゲン化されていてもよい Ci— 6アルキル基または アルキルチ ォ基を置換基として有していてもよい複素環基 （炭素原子以外に窒素原子、 酸 素原子および硫黄原子から選ばれる 1種または 2種のへテ口原子を 1個ないし 4個含む 5または 6員の芳香族複素環基等） 、  (i) a heterocyclic group optionally having a halogenated Ci-6 alkyl group or alkylthio group as a substituent (selected from a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom in addition to a carbon atom 1 5 or 6-membered aromatic heterocyclic groups containing 1 to 4 species or 2 heteroatoms),
(i i) ハロゲン化されていてもよい 6アルキル基、 (ii) an optionally halogenated 6 alkyl group,
( i i i ) ノヽロゲン化されていてもよい — 6アルコキシ基、  (i i i) optionally halogenated — 6 alkoxy groups,
( i v) ハロゲン原子 （フッ素、 塩素、 臭素等） 、  (i v) Halogen atom (fluorine, chlorine, bromine, etc.),
(V) ニトロ、  (V) Nitro,
(v i) ハロゲン化されていてもよい アルキルで置換されていてもよい C6 14ァリール基、 (vi) an optionally halogenated C 6 14 aryl group optionally substituted with alkyl,
(V i i) ハロゲン化されていてもよい C — eアルキルアミノ基、  (V i i) optionally halogenated C — e alkylamino group,
(V i i i ) シァノ基、 および  (V i i i) Siano group, and
( i x) C 6シクロアルキルォキシ基 力、ら選ばれる 1または 2個の置換基を有していてもよく、 非芳香族複素環 （フラ ン等の炭素原子以外に窒素原子、 酸素原子おょぴ硫黄原子から選ばれる 1種また は 2種のへテ口原子を 1個ないし 4個含む 5または 6員の非芳香族複素環基等） またはベンゼン環が縮合していてもよレ、、 ベンゼン環であるものが好ましい。 化合物 （ I ) としては、 (ix) C 6 cycloalkyloxy group It may have 1 or 2 substituents selected from non-aromatic heterocyclic rings (in addition to carbon atoms such as furan, one kind selected from nitrogen atom, oxygen atom and sulfur atom) Is a 5- or 6-membered non-aromatic heterocyclic group containing 1 to 4 heteroatoms, or a benzene ring may be condensed, or a benzene ring is preferred. As compound (I),
A rがフエニル基で、 一 (C = 0) 一 Rbまたは一 （C = O) NRbRb， A r is a phenyl group, and one (C = 0) one R b or one (C = O) NR b R b ,
〔Rbは、 それぞれ [R b is
( i ) ヒ ドロキシ、  (i) Hydroxy,
(i i) C — 6アルコキシ、 (ii) C- 6 alkoxy,
( i i i ) じ アルカノィル、  (i i i) Alkanoyl,
( i v) Ci— 6アルキルスルホ -ル、 (iv) Ci- 6 alkylsulfol,
(V) ァミノ、 +  (V) Amino, +
( V i) モノ一またはジ一 Cuアルキルァミノ、  (V i) mono- or di-one Cu alkylamino,
(v i i ) 6アルカノィルァミノ、 および (vii) 6 alkanoylamino, and
(V i i i ) 1または 2個のォキソ基で置換されていてもよい複素環基、 力、ら選ばれる置換基を有していてもよい、  (V i i i) A heterocyclic group optionally substituted with 1 or 2 oxo groups, optionally having a substituent selected from:
(1) 炭化水素基、 または  (1) Hydrocarbon group, or
(2) 複素環基を示し、  (2) represents a heterocyclic group,
Rb' は水素原子または アルキル基を示す。 〕 R b ′ represents a hydrogen atom or an alkyl group. ]
で表されるァシル基で、 Is an acyl group represented by
Xが Oまたは NHで、 X is O or NH,
Zがメチレン基で、 Z is a methylene group,
B環が B ring
( i ) ハロゲン化されていてもよい アルキル基を置換基として有してい てもよい複素環基、 ( i i) ハロゲン化されていてもよい C — 6アルキル基、 及び(i) a heterocyclic group optionally having a halogenated alkyl group as a substituent, (ii) an optionally halogenated C- 6 alkyl group, and
( i i i ) ノヽロゲン化されていてもよい Ci— 6アルコキシ基、 (i i i) Ci-6 alkoxy group which may be halogenated,
力 ^選ばれる 1または 2個の置換基を有していてもよく、 非芳香族複素環が縮合 していてもよい、 ベンゼン環であるものがより好ましい。 It is more preferably a benzene ring which may have 1 or 2 substituents selected and may be condensed with a non-aromatic heterocyclic ring.
また、 化合物 （I) としては、 次のものも好ましい。  As the compound (I), the following are also preferable.
(1) Xが酸素原子の場合、  (1) When X is an oxygen atom,
R1^- (C^O) 一 R3 R 1 ^-(C ^ O) One R 3
〔R3は、 前記と同意義を示すが、 _6アルキル基または炭素原子以外に酸素 原子、 硫黄原子および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を 1ないし 3個含む 5な いし 7員 （好ましくは 5または 6員） の非芳香族複素環基 （例えば、 ピペリジル など。 該複素環基は C卜 6アルキル—力ルポ-ル基等を置換基として有していて もよレヽ。 ) が好ましい。 〕 [R 3 is as defined above, _ 6 alkyl group or an oxygen atom in addition to carbon atoms, 5 of stone 7-membered containing 1 to 3 heteroatoms selected from oxygen, sulfur and nitrogen atoms (preferably 5 Or a 6-membered non-aromatic heterocyclic group (for example, piperidyl and the like. The heterocyclic group may have a C- 6 alkyl-force group or the like as a substituent). ]
などのァシル基で、 With an acyl group such as
環 Bがハロゲン原子およびハロゲン化されていてもよい アルキルから選ば れる 1または 2個の置換基を有していてもよいベンゼン環である、 Ring B is a benzene ring optionally having 1 or 2 substituents selected from a halogen atom and optionally halogenated alkyl,
化合物 （I) 。 Compound (I).
(2) Xがィミノ基の場合、  (2) When X is an imino group
R1がー （C = 0) — R3 (R3は、 前記と同意義をを示す） または R 1 is (C = 0) — R 3 (R 3 is as defined above) or
- (C = 0) NR' ' R' ' ' -(C = 0) NR '' R '' '
〔R' 'および R' ' 'は、 前記と同意義を示すが、 R' 'は〇ト6アルコキシ等を置 換基として有していてもよい C^ 6アルキル基または炭素原子以外に酸素原子、 硫黄原子および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を 1ないし 3個含む 5ないし 7 員 （好ましくは 5または 6員） の非芳香族複素環基 （例えば、 ピペリジルなど。 該複素環基は C i _ 6アルキル一カルボ二ル基等を置換基として有していてもよ い。 ) が好ましく、 R' ' 'は水素原子または C 2 -6アルキル基が好ましい。 〕 などのァシル基で、 環 Bがハロゲン原子、 ハロゲン化されていてもよい い 6アルキル、 ハロゲン化 されて V、てもよい C — 6アルコキシおよび炭素原子以外に酸素原子、 硫黄原子お よび窒素原子から選ばれるヘテロ原子を 1ないし 3個含む 5ないし 7員 （好まし くは 5または 6員） の複素環基 （例えば、 1 H—または 2 H—テトラゾリルなど。 該複素環基はハ口ゲン化されていてもよい C — 6アルキル等を置換基として有し ていてもよい。 ) 力、ら選ばれる 1または 2個の置換基を有していてもよく、 炭素 原子以外に酸素原子、 硫黄原子および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を 1ない し 4個含んで 、てもよい 5ないし 6員環と縮合していてもよいベンゼン環 （例え ば、 フエ二ノレ、 ベンゾフラニルなど。 ） である、 [R '' and R '''is as defined above, R''is 〇 bets 6 oxygen in addition also be C ^ 6 alkyl group or a carbon atom have alkoxy such as location substituent 5- to 7-membered (preferably 5- or 6-membered) non-aromatic heterocyclic group containing 1 to 3 heteroatoms selected from an atom, sulfur atom and nitrogen atom (for example, piperidyl etc. The heterocyclic group is C i _ 6 alkyl one carbonitrile a nil group but it may also have a substituent) are preferred, R '''is a hydrogen atom or a C 2 -. 6 alkyl group is preferable. ] With an acyl group such as Ring B is a halogen atom, optionally halogenated 6 alkyl, halogenated V, or C — 6 In addition to alkoxy and carbon atom, hetero atom selected from oxygen atom, sulfur atom and nitrogen atom 1 to 3 5- to 7-membered (preferably 5- or 6-membered) heterocyclic group (for example, 1 H- or 2 H-tetrazolyl, etc. The heterocyclic group may be halogenated. C- 6 alkyl etc. may be substituted as a substituent.) It may have 1 or 2 substituents selected from force, oxygen atom, sulfur atom and nitrogen atom in addition to carbon atom A benzene ring which contains 1 or 4 heteroatoms and may be condensed with a 5- to 6-membered ring (eg, phenol, benzofuranyl, etc.),
化合物 （ I ) 。 Compound (I).
また、 化合物 ( I ) のなかでも好ましいものは、 式 （a )  Among the compounds (I), preferred are those represented by the formula (a)
Figure imgf000035_0001
Figure imgf000035_0001
〔式中、 [Where,
a環は、 さらに置換基を有していてもよいピペリジン環を示し、 ring a represents a piperidine ring which may further have a substituent,
R1 1は、 水素原子、 または R 1 1 is a hydrogen atom, or
R1 1' — C (=θ) —で示される基 R 1 1 '— C (= θ) —
[式中、 [Where
R11'は、 R 11 '
( i ) 置換基を有していてもよい含窒素 5または 6員複素環基、  (i) a nitrogen-containing 5- or 6-membered heterocyclic group which may have a substituent,
( ί ί ) 置換基を有していてもよい — 6アルキル基、 または  (ί ί) optionally substituted — 6 alkyl groups, or
( i i i ) 置換基を有していてもよい C i— 6アルコキシ基 (ただし、 メ トキシメチル基および 1—ァセチルビペリジン一 4一ィル基を除 く） を示す。 ]を示し、 (iii) C i-6 alkoxy group which may have a substituent (Excluding the methoxymethyl group and the 1-acetylbiperidine monoyl group). ],
R12は、 水素原子、 3アルキル基または C 3— 6シクロアルキル基を示 す。 〕 R 12 is a hydrogen atom, 3 alkyl group or a C 3 - shows the 6 cycloalkyl group. ]
で表される、 光学活性な化合物またはその塩 （以下、 化合物 （a) ともいう） が 好ましい。 And an optically active compound or a salt thereof (hereinafter also referred to as compound (a)) is preferred.
R11' としての （i) 「置換基を有していてもよい含窒素 5または 6員複素環 基」 の 「含窒素 5または 6員複素環基」 としては、 炭素原子と 1個以上の窒素原 子以外に、 酸素原子および硫黄原子から選ばれる 1種または 2種のへテロ原子を 1個ないし 4個含む、 含窒素 5または 6員芳香族複素環基、 飽和あるいは不飽和 の含窒素 5または 6員非芳香族複素環基等が挙げられる。 The “nitrogen-containing 5- or 6-membered heterocyclic group” in (i) “optionally substituted nitrogen-containing 5- or 6-membered heterocyclic group” as R 11 ′ includes a carbon atom and one or more In addition to the nitrogen atom, it contains 1 to 4 1 or 2 heteroatoms selected from oxygen and sulfur atoms, nitrogen-containing 5- or 6-membered aromatic heterocyclic group, saturated or unsaturated nitrogen-containing And 5- or 6-membered non-aromatic heterocyclic group.
上記の 「含窒素 5または 6員芳香族複素環基」 としては、 例えば、 ピロリル、 ォキサゾリル、 ィソォキサゾリル、 チアゾリル、 ィソチアゾリル、 ィミダゾリル. ビラゾリノレ、 1, 2, 3 --ォキサジァゾリル、 1, 2, 4—ォキサジァゾリル、 1， 3, 4一ォキサジァゾリル、 フラザニル、 1， 2, 3ーチアジアゾリル、 1, 2, 4 Examples of the above-mentioned “nitrogen-containing 5- or 6-membered aromatic heterocyclic group” include, for example, pyrrolyl, oxazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, imidazolyl. 1, 3, 4 monooxadiazolyl, flazanil, 1, 2, 3-thiadiazolyl, 1, 2, 4
—チアジアゾリル、 1， 3, 4—チアジアゾリル、 1， 2, 3—トリアゾリノレ、 1，—Thiadiazolyl, 1, 3, 4—thiadiazolyl, 1, 2, 3—triazolinole, 1,
2， 4_トリァゾリル、 テトラゾリル、 ピリジル、 ピリダジニル、 ピリ ミジニル. ビラジニノレ、 トリアジニル等が挙げられる。 2,4_triazolyl, tetrazolyl, pyridyl, pyridazinyl, pyrimidinyl. Birazinole, triazinyl and the like.
上記の 「含窒素 5または 6員非芳香族複素環基」 としては、 例えば、 ピロリジ 二ル、'ピペリジエル、 モルホリエル、 チオモルホリニル、 ピペラジニル、 ジヒド 口ピリジル、 テトラヒドロピリジル、 ジヒドロピリミジル、 テトラヒドロピリミ ジル等が挙げられる。  Examples of the above-mentioned “nitrogen-containing 5- or 6-membered non-aromatic heterocyclic group” include, Etc.
該 「置換基を有していてもよい含窒素 5または 6員複素環基」 の 「含窒素 5ま たは 6員複素環基」 としては、 好ましくは含窒素 5または 6員非芳香族複素環基 であり、 より好ましくは、 ピぺリジニル、 ピロリジニル、 テトラヒドロピリミジ -ル等である。 該 「置換基を有していてもよい含窒素 5または 6員複素環基」 の 「含窒素 5ま たは 6員複素環基」 が有していてもよい置換基としては、 例えば、 The “nitrogen-containing 5- or 6-membered heterocyclic group” in the “optionally substituted nitrogen-containing 5- or 6-membered heterocyclic group” is preferably a nitrogen-containing 5- or 6-membered non-aromatic heterocycle. A cyclic group, more preferably piperidinyl, pyrrolidinyl, tetrahydropyrimidyl and the like. Examples of the substituent that the “nitrogen-containing 5- or 6-membered heterocyclic group” of the “nitrogen-containing 5- or 6-membered heterocyclic group which may have a substituent” may have include, for example,
ハロゲン原子 （例えば、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素） 、 Halogen atoms (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine),
低級アルキル基 （例えば、 メチル、 ェチル、 プロピル、 イソプロピル、 ブチノレ、 イソプチノレ、 s e c一プチル、 t e r tーブチル、 ペンチノレ、 へキシル等の C 6アルキル基等） 、 Lower alkyl groups (for example, C 6 alkyl groups such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butynole, isoptinole, sec-ptyl, tert-butyl, pentynole, hexyl, etc.),
シクロアルキル基 （例えば、 シクロプロピル、 シクロブチル、 シクロペンチル、 シクロへキシル等の〇3_ 6シクロアルキル基等） 、 Cycloalkyl group (e.g., cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, 〇 3 _ 6 cycloalkyl group cyclohexyl, etc. cyclohexane, etc.),
低級アルキニル基 （例えば、 ェチュル、 1—プロピニル、 プロパルギル等の C 2— 6アルキニル基等） 、 A lower alkynyl group (e.g., Echuru, 1-propynyl, C 2 of propargyl - like 6 alkynyl group),
低級アルケニル基 （例えば、 ビュル、 ァリル、 イソプロぺニル、 ブテニル、 イソ ブテニル等の C 2— 6アルケニル基等） 、 Lower alkenyl groups (e.g., Bulle, Ariru, isopropenyl, butenyl, C 2 such iso-butenyl - 6 alkenyl group),
ァラルキル基 (例えば、 ベンジル、 ひ一メチルベンジル、 フエネチル等の Aralkyl groups (eg, benzyl, monomethylbenzyl, phenethyl, etc.)
C 7 ^ ァラルキル基等） 、 C 7 ^ aralkyl group, etc.),
ァリール基 （例えば、 フエニル、 ナフチル等の C e ^。ァリール基等、 好ましく はフエエノレ基等） 、 Aryl groups (eg, C e ^ such as phenyl, naphthyl, etc., aryl groups, preferably phenol groups, etc.),
低級アルコキシ基 （例えば、 メ トキシ、 エトキシ、 プロボキシ、 イソプロボキシ、 ブトキシ、 イソブトキシ、 s e c—ブトキシ、 t e r t—ブトキシ等の Lower alkoxy groups (for example, methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, sec-butoxy, tert-butoxy, etc.
d— 6アルコキシ基等） 、 . d- 6 alkoxy group, etc.),.
ァリールォキシ基 (例えば、 フエノキシ等の C 6 _ 。ァリールォキシ基等) 、 低級アルカノィル基 （例えば、 ホルミル；ァセチル、 プロピオニル、 ブチリル、 イソブチリノレ等の C卜 6アルキル一カルボニル基等） 、 Ariruokishi group (e.g., such as C 6 _ Ariruokishi group such as phenoxy.), Lower Arukanoiru group (e.g., formyl; Asechiru, propionyl, butyryl, etc. C WINCH 6 alkyl one carbonyl group such Isobuchirinore)
ァリール力ルポニル基 （例えば、 ベンゾィル、 ナフトイル等の C 6— 1 0ァリール 一力ルポニル基等） 、 Aryl group (eg C 6 — 10 aryl group such as benzoyl, naphthoyl, etc.)
低級アルカノィルォキシ基 （例えば、 ホノレミルォキシ；ァセチルォキシ、 プロピ ォニルォキシ、 ブチリルォキシ、 イソプチリルォキシ等のじ アルキル—カル ボエルォキシ基等） 、 ァリールカルボニルォキシ基 (例えば、 ベンゾィルォキシ、 ナフトイルォキシ等 の C 。ァリール一カルボニルォキシ基等） 、 Lower alkanoyloxy groups (for example, honolemyroxy; alkyl-carbooxy groups such as acetyloxy, propionyloxy, butyryloxy, isoptyryloxy, etc.), An arylcarbonyloxy group (for example, C such as benzoyloxy, naphthoyloxy, etc.).
カルボキシル基、 Carboxyl group,
低級アルコキシカルボニル基 （例えば、 メ トキシカルボニル、 エトキシカルボ二 ル、 プロポキシ力ルポニル、 イソプロポキシカルボ二/レ、 ブトキシカルボ二ノレ、 イソブトキシカルポニル、 t e r t—ブトキシカルボニル等の — 6アルコキシ 一カルボニル基等） 、 Lower alkoxycarbonyl groups (e.g., main butoxycarbonyl, ethoxycarbonyl two Le, propoxy force Ruponiru, isopropoxycarbonyl carbonylation / Les, butoxycarbonyl two Honoré, isobutoxide deer Lupo sulfonyl, such as tert- butoxycarbonyl - 6 alkoxy one carbonyl group) ,
ァラルキルォキシカルボニル基 （例えば、 ベンジルォキシカルボニル等の C 7一„ァラルキルォキシカルボニル基等） 、 An aralkyloxycarbonyl group (for example, a C 7 aralkyloxycarbonyl group such as benzyloxycarbonyl),
力ルバモイル基、 Force rubymoyl group,
モノー、 ジーまたはトリーハロゲノー低級アルキル基 （例えば、 クロロメチル、 ジクロロメチル、 トリフルォロメチノレ、 2 , 2 , 2 _トリフルォロェチノレ等のモノ 一、 ジーまたはトリ一ハロゲノー C —4アルキル基等） 、 Mono-, di- or trihalogeno-lower alkyl groups (eg mono-, di- or tri-monohalogeno C —4 alkyl such as chloromethyl, dichloromethyl, trifluoromethinole, 2, 2, 2_trifluoroethenore, etc. Group),
ォキソ基、 Oxo group,
アミジノ基、 Amidino group,
イミノ基、 Imino group,
アミノ基、 An amino group,
モノー低級アルキルアミノ基 （例えば、 メチルァミノ、 ェチルァミノ、 プロピル ァミノ、 イソプロピルァミノ、 ブチルァミノ等のモノー アルキルアミノ基 等） 、 Mono-lower alkylamino groups (for example, monoalkylamino groups such as methylamino, ethylamino, propylamino, isopropylamino, butylamino, etc.),
ジー低級アルキルアミノ基 （例えば、 ジメチルァミノ、 ジェチルァミノ、 ジプロ ピルァミノ、 ジィソプロピルァミノ、 ジプチルァミノ、 メチルェチルァミノ等の ジ— アルキルアミノ基等） 、 Di-lower alkylamino groups (eg, di-alkylamino groups such as dimethylamino, jetylamino, dipropylamino, disopropylamino, diptylamino, methylethylamino, etc.),
炭素原子と 1個の窒素原子以外に酸素原子、 硫黄原子および窒素原子から選ばれ たへテロ原子を 1ないし 3個含んでいてもよい 3ないし 6員の環状アミノ基 （例 えば、 アジリジエル、 ァゼチジュル、 ピロリジニル、 ピロリニル、 ピロリル、 ィ ミダゾリル、 ピラゾリル、 ィミダゾリジニル、 ピぺリジニル、 モルホリニル、 ジ ヒドロピリジル、 ピリジル、 N—メチルビペラジエル、 N—ェチルビペラジニル 等の 3ないし 6員の環状アミノ基等） 、 In addition to the carbon atom and one nitrogen atom, it may contain 1 to 3 heteroatoms selected from oxygen, sulfur and nitrogen atoms. , Pyrrolidinyl, pyrrolinyl, pyrrolyl, imidazolyl, pyrazolyl, imidazolidinyl, piperidinyl, morpholinyl, di Hydropyridyl, pyridyl, N-methylbiperadiel, 3- to 6-membered cyclic amino groups such as N-ethylbiperazinyl),
アルキレンジォキシ基 （例えば、 メチレンジォキシ、 エチレンジォキシ等の C i _ 3アルキレンジォキシ基等) 、 Alkylenedioxy O carboxymethyl group (e.g., Mechirenjiokishi, etc. C i _ 3 alkylene O alkoxy group such Echirenjiokishi)
ヒドロキシ基、 A hydroxy group,
ェトロ基、 Etro group,
シァノ基、 Ciano group,
メルカプト基、 Mercapto group,
スルホ基、 A sulfo group,
スルフィノ基、 Sulfino group,
ホスホノ基、 A phosphono group,
スルファモイル基、 Sulfamoyl group,
モノーアルキルスルファモイル基 （例えば、 N—メチルスルファモイル、 N—ェ チノレスノレファモイノレ、 N—プロピルスルファモイル、 N—イソプロピルスルファ モイル、 N -プチルスルフ了モイル等のモノ— C _ 6アルキルスルファモイル基 等） 、 Monoalkylsulfamoyl groups (eg, mono-C such as N-methylsulfamoyl, N-ethylenolesnolefamoinole, N-propylsulfamoyl, N-isopropylsulfamoyl, N-butylsulfamoyl) _ 6 alkylsulfamoyl groups, etc.),
プチルスルファモイル等のジ一 C ^ 6アルキルスルファモイノレ基等） 、 アルキルチオ基 (例えば、 メチルチオ、 ェチルチオ、 プロピルチォ、 イソプロピ ルチオ、 プチルチオ、 s e cーブチルチオ、 t e r t一プチノレチォ等のDi-C ^ 6 alkylsulfamoinole groups such as butylsulfamoyl), alkylthio groups (eg, methylthio, ethylthio, propylthio, isopropylthio, butylthio, sec-butylthio, tert-butylinoretio, etc.)
— 6アルキルチオ基等） 、 — 6 alkylthio groups, etc.)
ァリールチオ基 （例えば、 フエ二ルチオ、 ナフチルチオ等の C 。ァリールチ ォ基等） 、 Arylthio groups (for example, C such as phenylthio, naphthylthio, etc.).
低級アルキルスルフィエル基 （例えば、 メチルスルフィ二ル、 ェチルスルフイエ ノレ、 プロピルスルフィエル、 プチルスルフィエル等の アルキルスルフイエ ル基等） 、 ァリールスルフィニル基 (例えば、 フエニルスルフィエル、 ナフチルスルフィ二 ル等の C 6 。ァリールスルフィエル基等） 、 Lower alkyl sulfier groups (for example, alkyl sulfenyl groups such as methyl sulfinyl, ethyl sulfienol, propyl sulfiel, ptyl sulfiel, etc.), Arylsulfinyl group (for example, C 6 such as phenylsulfiel, naphthylsulfenyl, etc. arylsulfyl group),
アルキルスルホニル基 (例えば、 メチノレスルホニル、 ェチルスルホニル、 プロピ ルスルホニル、 プチルスルホニル等の C i— eアルキルスルホニル基等） 、 ァリールスルホニル基 （例えば、 フエ-ルスルホニル、 ナフチルスルホニル等のAlkylsulfonyl groups (for example, Ci-ealkylsulfonyl groups such as methinoresulfonyl, ethylsulfonyl, propylsulfonyl, butylsulfonyl, etc.), arylsulfonyl groups (for example, phenylsulfonyl, naphthylsulfonyl, etc.)
C 6— i。ァリールスルホニル基等） 、 C 6 — i. Arylaryl group, etc.)
等が挙げられる。 Etc.
該 「置換基を有していてもよい含窒素 5または 6員複素環基」 の 「含窒素 5ま たは 6員複素環基」 は、 上記の置換基を、 複素環基の置換可能な位置に 1ないし 5個、 好ましくは 1ないし 3個有していてもよく、 置換基数が 2個以上の場合は 各置換基は同一または異なっていてもよい。  The “nitrogen-containing 5- or 6-membered heterocyclic group” of the “optionally substituted nitrogen-containing 5- or 6-membered heterocyclic group” means that the above-mentioned substituent can be substituted with a heterocyclic group. It may have 1 to 5, preferably 1 to 3, at the position. When the number of substituents is 2 or more, each substituent may be the same or different.
ただし、 「置換基を有していてもよい含窒素 5または 6員複素環基 J から 1— ァセチルビペリジン一 4—ィル基は除かれる。  However, the 1-acetylbiperidine-4-yl group is excluded from the optionally substituted nitrogen-containing 5- or 6-membered heterocyclic group J.
「置換基を有していてもよい含窒素 5または 6員複素環基」 としては、 C 6アルキルスルホニル基、 C i - 6アルキル基、 ォキソ基等を有してもよい含 窒素 5または 6員複素環基が好ましく、 特に C _ 6アルキルスルホ二ル基を有し てもよい含窒素 5または 6員複素環基が好ましい。 Examples of the “nitrogen-containing 5- or 6-membered heterocyclic group optionally having a substituent” include nitrogen-containing 5 or 6 which may have a C 6 alkylsulfonyl group, a C i-6 alkyl group, an oxo group, etc. membered heterocyclic group are preferred, C _ 6 alkyl sulfonyl Le group nitrogen-containing 5 or 6-membered heterocyclic group which may have a preferred.
R 1 1 ' としての （i i ) 「置換基を有していてもよい C 6アルキル基」 の 「。^ 6アルキル基」 としては、 例えば、 メチル、 ェチル、 プロピル、 イソプロ ピル、 プチル、 ィソプチル、 s e cーブチル、 t e r tーブチル、 ペンチルおよ びへキシル等の C卜 6アルキル基等が挙げられる。 Examples of “. ^ 6 alkyl group” in (ii) “optionally substituted C 6 alkyl group” as R 11 ′ include, for example, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, ptyl, isoptyl, and C- 6 alkyl groups such as sec-butyl, tert-butyl, pentyl and hexyl.
「置換基を有していてもよい C 6アルキル基」 の 「0 ^ 6アルキル基」 が有 していてもよい置換基としては、 例えば、 Examples of the substituent that the “0 ^ 6 alkyl group” in the “optionally substituted C 6 alkyl group” may have include:
ハロゲン原子 （例えば、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素） 、 Halogen atoms (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine),
ニトロ基、 Nitro group,
シァノ基、 Ciano group,
ヒ ドロキシ基、 ハロゲン化されていてもよい低級アルキル基 （例えば、 メチル、 クロロメチル、 ジフルォロメチノレ、 トリクロロメチノレ、 トリフゾレオロメチノレ、 ェチル、 2—プロ モェチノレ、 2 , 2 , 2—トリフルォロェチル、 ペンタフノレォロェチル、 プロピル、 3 , 3， 3—トリフルォロプロピル、 ィソプロピル、 プチル、 ィソブチル、 s e c —プチノレ、 t e r t—プチノレ、 4 , 4， 4—トリフルォロブチル、 ペンチノレ、 ィソ ペンチル、 ネオペンチル、 5 , 5， 5—トリフルォロペンチル、 へキシル、 6 , 6 , 6—トリフルォ口へキシル等のハロゲン化されていてもよい C ^ 6アルキル基 等） 、 A hydroxy group, An optionally halogenated lower alkyl group (for example, methyl, chloromethyl, difluoromethinole, trichloromethinole, trifuzoreolomethinole, ethyl, 2-promochinole, 2, 2, 2-trifluoro Loetyl, Pentafanololethyl, Propyl, 3, 3, 3-Trifluoropropyl, Isopropyl, Ptyl, Isobutyl, sec-Putinole, tert-Putinole, 4, 4, 4-Trifluorobutyl, Pentinore, T An optionally halogenated C ^ 6 alkyl group such as sopentyl, neopentyl, 5,5,5-trifluoropentyl, hexyl, 6,6,6-trifluorohexyl, etc.),
低級アルコキシ基 (例えば、 メ トキシ、 エトキシ、 プロポキシ、 イソプロボキシ、 ブトキシ、 イソブトキシ、 ペンチルォキシ、 へキシルォキシ等の C 6アルコキ シ基等） 、 Lower alkoxy groups (for example, C 6 alkoxy groups such as methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, pentyloxy, hexyloxy, etc.),
アミノ基、 An amino group,
モノー低級アルキルアミノ基 （例えば、 メチルァミノ、 ェチルァミノ等のモノ一Mono-lower alkylamino group (for example, monoamino such as methylamino and ethylamino)
— 6アルキルアミノ基等） 、 — 6 alkylamino groups),
ジ一低級アルキルアミノ基 (例えば、 ジメチノレアミノ、 ジェチルァミノ等のジ一Di-lower alkylamino groups (for example, dimethinoreamino, diethylamino, etc.)
— 6アルキルアミノ基等） 、 — 6 alkylamino groups),
カルボキシル基、 Carboxyl group,
低級アルキルカルボニル基 （例えば、 ァセチル、 プロピオエル等の C i— 6アルキ ルーカルボエル基等） 、 Lower alkylcarbonyl group (for example, Ci- 6 alkyl carboel group such as acetyl and propioel),
低級アルコキシカルボニル基 （例えば、 メトキシカルボニル、 エトキシカルボェ ノレ、 プロポキシカルボ-ル、 ブトキシカルボエル等の — 6アルコキシ一力ルポ ニル基等） 、 Lower alkoxycarbonyl groups (for example, methoxycarbonyl, ethoxycarbonol, propoxycarbol, butoxycarbon, etc. — 6alkoxy monophenyl group, etc.),
カノレバモイノレ基、 Canoleva Moinole group,
チォカルバモイノレ基、 Thiocarbamoinole group,
モノー低級アルキル力ルバモイル基 （例えば、 メチルカルバモイル、 ェチルカル バモイル等のモノー C — 6アルキル一力ルバモイル基等） 、 ジー低級アルキル力ルバモイル基 (例えば、 ジメチルカルバモイル、 ジェチルカ ルバモイル等のジー C 6アルキル—力ルバモイル基等） 、 Mono-lower alkyl group rubermoyl group (eg mono-C- 6 alkyl group rubermoyl group such as methylcarbamoyl and ethylcarbamoyl), Di-lower alkyl force Rubamoiru group (e.g., dimethylcarbamoyl, di C 6 alkyl, such as Jechiruka Rubamoiru - force Rubamoiru group),
ァリール力ルバモイル基 （例えば、 フエ二ルカルバモイル、 ナフチルカルバモイ ノレ等の C 6 -ェ。ァリール一力ルバモイル基等） 、 Aryl force rubamoyl group (for example, C 6 -e such as phenylcarbamoyl, naphthylcarbamoyl group, etc.)
ァリール基 （例えば、 フエ-ル、 ナフチル等の C 6一 1 0ァリール基等） 、 ァリールォキシ基 (例えば、 フエニルォキシ、 ナフチルォキシ等の C 6 _ 。ァリ ールォキシ基等） 、 Ariru group (e.g., Hue - Le, like C 6 one 1 0 Ariru group naphthyl), Ariruokishi group (e.g., Fueniruokishi, etc. C 6 _ § Li Ruokishi group such Nafuchiruokishi.),
ハロゲン原子およびヒドロキシ基から選ばれる 1 3個の置換基で置換されてい てもよい低級アルキルカルボニルァミノ基 (例えば、 ァセチルァミノ、 トリフル ォロアセチルァミノ、 ェチルカルボニルァミノ、 2—ヒドロキシァセチノレアミノ 等のハロゲン原子およびヒドロキシ基から選ばれる 1 3個の置換基で置換され ていてもよい C _6アルキル一カルボニルァミノ基等) 、 A lower alkylcarbonylamino group optionally substituted with 13 substituents selected from a halogen atom and a hydroxy group (for example, acetylamino, trifluoroacetylamino, ethylcarbonylamino, 2-hydroxyacetylamino) 1 3 which may C _ 6 alkyl one carbonyl even if § substituted with a substituent selected from halogen atoms and hydroxy groups, such as Noreamino amino group),
ォキソ基、 Oxo group,
5 7員の複素環基、  5 7-membered heterocyclic group,
ホルミルアミノ基、 Formylamino group,
N— 一 6アルキル一 N—ホルミルアミノ (例えば、 ホルミノレメチノレアミノ、 ェ チルホルミルアミノ等） 、 N— 16 alkyl-1 N-formylamino (for example, formylolemethinoreamino, ethylformylamino, etc.),
ゥレイド基、 Ureido,
アルキルチオ基 (例えば、 メチルチオ、 ェチルチオ、 プロピルチオ、 イソプロピ ルチオ、 プチノレチォ、 s e c一プチルチオ、 t e r t一プチノレチォ等の Alkylthio groups (e.g., methylthio, ethylthio, propylthio, isopropylthio, ptinoretio, sec c ptylthio, tert iptinoretio, etc.
アルキルチオ基等） 、  Alkylthio group, etc.),
アルキルスルフィエル基 （例えば、 メチルスルフィニル、 ェチルスルフィニル、 プロピルスルフィエル、 プチルスルフィニル等の C！― 6アルキルスルフィエル基 等） 、 Alkylsulfides el groups (for example, C, such as methylsulfinyl, E chill sulfinyl, propyl sulfide El, Petit Rusuru nyl - like 6 alkylsulfide El group!),
アルキルスルホニル基 （例えば、 メチルスルホニル、 ェチルスルホニル、 プロピ ルスルホニル、 ブチルスルホ -ル等の アルキルスルホ -ル基等） 、 等が挙げられる。 「置換基を有していてもよい Ci— eアルキル基」 の 「置換基」 として表されるAlkylsulfonyl groups (for example, alkylsulfonyl groups such as methylsulfonyl, ethylsulfonyl, propylsulfonyl, butylsulfol, etc.) and the like. Expressed as “Substituent” of “Ci-ealkyl group optionally having substituent (s)”
「5〜7員の複素環基」 としては、 例えば、 炭素原子以外に、 窒素原子、 酸素原 子および硫黄原子から選ばれる 1種または 2種のへテ口原子を 1個ないし 4個含 む、 5〜7員の芳香族複素環基、 飽和あるいは不飽和の 5〜7員の非芳香族複素 環基等が挙げられる。 「5〜7員の複素環基」 は、 ォキソ基等の置換基を有して いてもよい。 Examples of the “5- to 7-membered heterocyclic group” include 1 to 4 heteroatoms selected from a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom in addition to a carbon atom. , 5- to 7-membered aromatic heterocyclic groups, saturated or unsaturated 5- to 7-membered non-aromatic heterocyclic groups, and the like. The “5- to 7-membered heterocyclic group” may have a substituent such as an oxo group.
該 「5〜7員の芳香族複素環基」 としては、 例えば、 フリル、 チェニル、 ピロ リル、 ォキサゾリル、 イソォキサゾリル、 チアゾリル、 イソチアゾリル、 イミダ ゾリル、 ピラゾリル、 1， 2， 3—ォキサジァゾリル、 1, 2, 4—ォキサジァゾリ ノレ、 1, 3, 4—ォキサジァゾリル、 フラザニル、 1, 2, 3ーチアジアゾリル、 1, 2， 4ーチアジアゾリル、 1 , 3, 4—チアジアゾリル、 1, 2, 3—トリアゾリノレ、 1 , 2， 4一トリァゾリル、 テトラゾリル、 ピリジル、 ピリダジニル、 ピリ ミジニ ル、 ピラジュル、 トリアジニル等が挙げられる。  Examples of the “5- to 7-membered aromatic heterocyclic group” include furyl, chenyl, pyrrolyl, oxazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, imidazolyl, pyrazolyl, 1, 2, 3-oxadiazolyl, 1, 2, 4-Oxaziazolinol, 1, 3, 4-Oxaziazolyl, Frazanil, 1, 2, 3-thiadiazolyl, 1, 2, 4-thiadiazolyl, 1, 3, 4-Thiadiazolyl, 1, 2, 3-triazolinole, 1, 2, 4 Monotriazolyl, tetrazolyl, pyridyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, pyrajuryl, triazinyl and the like.
上記の 「5〜 7員の非芳香族複素環基」 としては、 例えば、 ピロリジニノレ、 テ トラヒ ドロフリル、 テトラヒ ドロチェニル、 ピぺリジニル、 テトラヒ ドロビラ二 ノレ、 モルホリニル、 チオモルホリニル、 ピぺラジェル等が挙げられる。  Examples of the above-mentioned “5- to 7-membered non-aromatic heterocyclic group” include pyrrolidininole, tetrahydrofurfuryl, tetrahydrochenyl, piperidinyl, tetrahydrobilinole, morpholinyl, thiomorpholinyl, piperagel and the like.
これらの非芳香族複素環基は、 更に他の芳香族若しくは非芳香族の同素環若し くは複素環と縮合していてもよい。  These non-aromatic heterocyclic groups may further be condensed with other aromatic or non-aromatic homocyclic rings or heterocyclic rings.
該 「置換基を有していてもよい C^sアルキル基」 の 「C^ 6アルキル基」 は、 上記の置換基を、 じ アルキル基の置換可能な位置に 1ないし 5個、 好ましく は 1ないし 3個有していてもよく、 置換基数が 2個以上の場合は各置換基は同一 または異なっていてもよい。 The “C ^ 6 alkyl group” of the “optionally substituted C ^ s alkyl group” has 1 to 5 of the above substituents at the substitutable position of the alkyl group, preferably 1 Or 3 substituents, and when the number of substituents is 2 or more, each substituent may be the same or different.
ただし、 「置換基を有していてもよい アルキル基」 から、 メトキシメチ ル基は除力れる。  However, the methoxymethyl group is removed from the “optionally substituted alkyl group”.
「置換基を有していてもよい Cュ—6アルキル基」 としては、 As "C- 6 alkyl group optionally having substituent (s)"
(1) -NR13R14 (1) -NR 13 R 14
(式中、 R13は、 (Where R 13 is
(a) 水素原子、 もしくは  (a) a hydrogen atom, or
(b) ォキソ基、 ヒドロキシ基等から選ばれる 3個の置換基を有し ていてもよい〇卜6アルキル基を示し、 かつ (b) represents an 卜6 alkyl group optionally having three substituents selected from an oxo group, a hydroxy group, and the like; and
R14は、 水素原子または アルキル基を示す力、 または R 14 represents a hydrogen atom or an alkyl group, or
Ri3と Ri4でォキソ基を有していてもよい 5〜7員環を形成していても よい。 ) 、 Ri3 and Okiso group may form also may 5-7 membered ring which the have at Ri4. ),
(2) C 6アルキルスルホニル基、 (2) C 6 alkylsulfonyl group,
(3) ヒドロキシ基、  (3) a hydroxy group,
(4) ォキソ基、  (4) oxo group,
(5) アルキルチオ基、  (5) an alkylthio group,
(6) アルキルスルフィニル基、  (6) an alkylsulfinyl group,
(7) ウレイド、 等から選ばれる 3個の置換基を有していてもよい 6ァ ルキル基であることが好ましい。 (7) It is preferably a 6- alkyl group optionally having 3 substituents selected from ureido, and the like.
より好ましくは、  More preferably,
(1) -NR13R14 (1) -NR 13 R 14
(式中、  (Where
R13は、 R 13 is
(a) 水素原子、 もしくは  (a) a hydrogen atom, or
(b) ォキソ基を有していてもよい — 6アルキル基を示し、 かつ (b) optionally having an oxo group — represents a 6 alkyl group, and
R 14は水素原子を示すか、 または R 14 represents a hydrogen atom, or
R13と R14でォキソ基を有していてもよい 5〜 7員環を形成していても よい。 ) 、 R 13 and R 14 may have an oxo group and may form a 5- to 7-membered ring. ),
(2) 6アルキルスルホニル基、 (2) 6 alkylsulfonyl group,
(3) ヒドロキシ基おょぴ  (3) Hydroxy group oppi
(4) ォキソ基  (4) Oxo group
から選ばれる 1〜 3個の置換基を有していてもよい — 6アルキル基である。 R11' としての （ i i i) 「置換基を有していてもよい C^eアルコキシ基」 の Γθ^^アルコキシ基」 としては、 例えば、 メ トキシ、 エトキシ、 プロポキシ、 イソプロポキシ、 ブトキシ、 イソブトキシ、 t e r t—ブトキシ、 ペンチルォキ シ、 へキシルォキシ等の C i— 6アルコキシ基等が挙げられる。 It may have 1 to 3 substituents selected from: —6 alkyl group. Examples of ( 11 ) “Γθ ^^ alkoxy group of“ optionally substituted C ^ e alkoxy group ”as R 11 ′ include methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, Ci- 6 alkoxy groups such as tert-butoxy, pentyloxy, hexyloxy and the like can be mentioned.
「置換基を有していてもよい — 6アルコキシ基」 の 6アルコキシ基」 が有していてもよい置換基としては、 上記 「置換基を有していてもよい The “optionally substituted — 6-alkoxy group” of 6 alkoxy group ”may have the above-mentioned“ optionally substituted ”.
C i _6アルキル基」 の置換基と同様の置換基が例示できる。 Examples of the substituent are the same as those of the “C i — 6 alkyl group”.
「置換基を有していてもよい — 6アルコキシ基」 としては、 無置換の c — 6アルコキシ基が好ましい。 As the “optionally substituted —6 alkoxy group”, an unsubstituted c- 6 alkoxy group is preferable.
R12は、 水素原子、 C 3アルキル基または C 3— 6シクロアルキル基を示す。 R 12 is a hydrogen atom, C 3 alkyl group or a C 3 - shows the 6 cycloalkyl group.
3アルキル基としては、 例えば、 メチル、 ェチル、 プロピル、 イソプロピ ル等が挙げられる。 Examples of the 3 alkyl group include methyl, ethyl, propyl, isopropyl and the like.
c3_6シクロアルキル基としては、 例えば、 シクロプロピル、 シクロブチル、 シク口ペンチル、 シク口へキシル等が挙げられる。 The c 3 _ 6 cycloalkyl group such as cyclopropyl, cyclobutyl, consequent opening pentyl, hexyl, and the like to the consequent opening.
R12としては、 水素原子、 メチル、 ェチル、 シクロプロピルが好ましく、 水 素原子またはメチルであることがより好ましい。 R 12 is preferably a hydrogen atom, methyl, ethyl, or cyclopropyl, and more preferably a hydrogen atom or methyl.
a環は、 さらに置換基を有していてもよいピぺリジン環を示す。 即ち、 a環は、 1位の R11 4位の NHおよび 3位のフエニル基以外に、 さらに 1ないし 8個 の置換基を有していてもよい。 The a ring represents a piperidine ring which may further have a substituent. That is, the a ring may further have 1 to 8 substituents in addition to the R 11 4-position NH at the 1-position and the 3-position phenyl group.
「置換基を有していてもよいピぺリジン環」 の 「ピペリジン環」 が有していて もよい置換基としては、 R11' として示される 「置換基を有していてもよい含窒 素 5または 6員複素環基」 および 「置換基を有していてもよい — 6アルキル 基」 の置換基として例示したものと同様な置換基が挙げられる。 As the substituent which the “piperidine ring” of the “piperidine ring which may have a substituent” may have, the “nitrogen-containing which may have a substituent” represented by R 11 ′ Substituents similar to those exemplified as the substituents of “elemental 5- or 6-membered heterocyclic group” and “optionally substituted — 6 alkyl group” are mentioned.
a環は、 I 11、 NHおよびフエ-ル基以外に置換基を有さないものが好まし い。 The ring a preferably has no substituent other than I 11 , NH and a phenyl group.
光学活性な化合物 （a) は、 式 （a— A) (a-A) The optically active compound (a) has the formula (a—A) (aA)
R " R "
〔式中、 各記号は前記と同意義である。 〕 [Wherein each symbol is as defined above. ]
で示される配置 （即ち、 ピぺリジン環の 3位と 4位がシス配置） を有する化合物 であることが好ましい。 A compound having a configuration represented by (that is, a cis configuration at positions 3 and 4 of the piperidine ring) is preferable.
化合物 （a) 中、 ピぺリジン環の部分構造が式：  In compound (a), the partial structure of the piperidine ring is represented by the formula:
Figure imgf000046_0001
Figure imgf000046_0001
で示される化合物であって、 A compound represented by
R11'が R 11 '
( i ) C 6アルキルスルホ -ル基を有していてもよい含窒素 5または 6員複素 環基、  (i) a nitrogen-containing 5- or 6-membered heterocyclic group optionally having a C6 alkylsulfol group,
( i i)  (i i)
(1) -NR13R14 (式中、 (1) -NR 13 R 14 (where
R13は、 R 13 is
(a) 水素原子、 もしくは  (a) a hydrogen atom, or
(b) ォキソ基を有していてもよい Ci 6アルキル基であり、 かつ(b) an Ci 6 alkyl group optionally having an oxo group, and
R 14は水素原子であるか、 または R 14 is a hydrogen atom, or
R13と R14でォキソ基を有していてもよい 5~ 7員環を形成していて あよい。 ) 、 R 13 and R 14 may have an oxo group and may form a 5- to 7-membered ring. ),
(2) Ci 6アルキルスルホニル基 ( 3 ) ヒドロキシ基、 および (2) Ci 6 alkylsulfonyl group (3) a hydroxy group, and
( 4 ) ォキソ基  (4) oxo group
から選ばれる 1〜 3個の置換基を有していてもよい C i— eアルキル基、 または ( i i i ) じい 6アルコキシ基であり、 A C i—e alkyl group which may have 1 to 3 substituents selected from: or (i i i) 6 6 alkoxy group,
R 1 2が水素原子またはメチルである、 化合物が好ましい。 Compounds in which R 12 is a hydrogen atom or methyl are preferred.
なお、 化合物 （A) は化合物 （I ) の範囲に包含される。  Compound (A) is included in the range of compound (I).
「化合物 ( I ) もしくはその塩」 および 「化合物 （A) もしくはその塩」 にお ける 「塩」 としては、 例えば金属塩、 アンモニゥム塩、 有機塩基との塩、 無機酸 との塩、 有機酸との塩、 塩基性または酸性アミノ酸との塩等が挙げられる。 金属 塩の好適な例としては、 例えばナトリゥム塩、 力リゥム塩等のアル力リ金属塩； カルシウム塩、 マグネシウム塩、 バリウム塩等のアルカリ土類金属塩；アルミ- ゥム塩等が挙げられる。 有機塩基との塩の好適な例としては、 例えばトリメチル アミン、 トリェチルァミン、 ピリジン、 ピコリン、 2 , 6—ノレチジン、 エタノー ノレァミン、 ジエタノールァミン、 トリエタノールアミン、 シク口へキシ /レアミン、 ジシクロへキシノレァミン、 N , N ' —ジベンジノレエチレンジァミン等との塩が挙 げられる。 無機酸との塩の好適な例としては、 例えば塩酸、 臭化水素酸、 硝酸、 硫酸、 リン酸等との塩が挙げられる。 有機酸との塩の好適な例としては、 例えば ギ酸、 酢酸、 トリフルォロ酢酸、 フタル酸、 フマル酸、 シユウ酸、 酒石酸、 マレ イン酸、 クェン酸、 コハク酸、 リンゴ酸、 メタンスルホン酸、 ベンゼンスルホン 酸、 p—トルエンスルホン酸等との塩が挙げられる。 塩基性アミノ酸との塩の好 適な例としては、 例えばアルギニン、 リジン、 オル二チン等との塩が挙げられ、 酸性ァミノ酸との塩の好適な例としては、 例えばァスパラギン酸、 グルタミン酸 等との塩が挙げられる。  Examples of the “salt” in “compound (I) or salt thereof” and “compound (A) or salt thereof” include, for example, metal salts, ammonium salts, salts with organic bases, salts with inorganic acids, and organic acids. And salts with basic or acidic amino acids. Preferable examples of the metal salt include alkali metal salts such as sodium salt and strong salt; alkaline earth metal salts such as calcium salt, magnesium salt and barium salt; aluminum salt and the like. Preferable examples of the salt with an organic base include, for example, trimethylamine, triethylamine, pyridine, picoline, 2,6-norethidine, ethanolanolamine, diethanolamine, triethanolamine, cyclohexanol / leamine, dicyclohexylenolamine, N, N′—Salts with dibenzenoreethylenediamine and the like. Preferable examples of the salt with inorganic acid include salts with hydrochloric acid, hydrobromic acid, nitric acid, sulfuric acid, phosphoric acid and the like. Preferable examples of salts with organic acids include formic acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, phthalic acid, fumaric acid, oxalic acid, tartaric acid, maleic acid, succinic acid, succinic acid, malic acid, methanesulfonic acid, benzenesulfone And salts with acid, p-toluenesulfonic acid and the like. Preferable examples of salts with basic amino acids include salts with arginine, lysine, ornithine and the like, and preferable examples of salts with acidic amino acid include aspartic acid, glutamic acid and the like. Of the salt.
このうち、 薬学的に許容し得る塩が好ましい。 例えば、 化合物内に酸性官能基 を有する場合にはアルカリ金属塩 （例、 ナトリウム塩、 カリウム塩等） 、 アル力 リ土類金属塩 （例、 カルシウム塩、 マグネシウム塩、 バリウム塩等） 等の無機塩、 アンモニゥム塩等、 また、 化合物内に塩基性官能基を有する場合には、 例えば塩 酸、 臭化水素酸、 硝酸、 硫酸、 リン酸等無機酸との塩、 または酢酸、 フタル酸、 フマル酸、 シユウ酸、 酒石酸、 マレイン酸、 クェン酸、 コハク酸、 メタンスルホ ン酸、 p—トルエンスルホン酸等の有機酸との塩が挙げられる。 Of these, pharmaceutically acceptable salts are preferred. For example, inorganic compounds such as alkali metal salts (eg, sodium salts, potassium salts, etc.) and alkaline earth metal salts (eg, calcium salts, magnesium salts, barium salts, etc.) when acidic functional groups are included in the compound A salt, an ammonium salt, etc., and when the compound has a basic functional group, for example, a salt Acid, hydrobromic acid, nitric acid, sulfuric acid, salt with inorganic acid such as phosphoric acid, or acetic acid, phthalic acid, fumaric acid, oxalic acid, tartaric acid, maleic acid, succinic acid, succinic acid, methanesulfonic acid, p-toluene And salts with organic acids such as sulfonic acids.
「化合物 （A) もしくはその塩またはそのプロドラッグ」 および 「化合物 ( I ) もしくはその塩またはそのプロドラッグ」 の 「プロドラッグ」 は、 生体内 における生理条件下で酵素や胃酸等による反応により化合物 （A) もしくは化合 物 （I ) またはその塩に変換する化合物、 すなわち酵素的に酸化、 還元、 加水分 解等を起こして化合物 （A) もしくは化合物 ( I ) またはその塩に変化する化合 物、 胃酸等により加水分解等を起こして化合物 (A) もしくは化合物 ( I ) また はその塩に変化する化合物をいう。  “Prodrug” of “Compound (A) or a salt thereof or a prodrug thereof” and “Prodrug” of “Compound (I) or a salt thereof or a prodrug thereof” can be obtained by reaction with an enzyme, gastric acid, etc. under physiological conditions in vivo. A) or a compound that converts to compound (I) or a salt thereof, that is, a compound that undergoes enzymatic oxidation, reduction, hydrolysis, etc., and changes to compound (A) or compound (I) or a salt thereof, gastric acid This refers to a compound that undergoes hydrolysis or the like and changes to compound (A) or compound (I) or a salt thereof.
化合物 (A) もしくは化合物 （I ) またはその塩のプロドラッグとしては、 化 合物 (A) もしくは化合物 （I ) またはその塩のアミノ基がァシル化、 アルキル 化、 りん酸化された化合物 （例えば、 化合物 (A) もしくは化合物 ( I ) または その塩のアミノ基がエイコサノィル化、 ァラエル化、 ペンチルァミノカルボ二ノレ 化、 ( 5—メチルー 2—ォキソ一 1 , 3 _ジォキソレン一 4一ィル) メ トキシカ ルボニル化、 テトラヒドロフラニル化、 ピロリジルメチル化、 ビバ口ィ ォキシ メチル化、 t e r t一プチノレ化された化合物等） ；化合物 （I ) またはその塩の ヒドロキシル基がァシル化、 アルキル化、 りん酸化、 ホウ酸化された化合物 （例 えば、 化合物 （I ) またはその塩のヒドロキシル基がァセチル化、 パルミ トイル ィ匕、 プロパノィル化、 ビバロイノレ化、 スクシ二ル化、 フマリル化、 ァラニル化、 ジメチルアミノメチルカルポエル化されたィ匕合物等） ；化合物 （I ) またはその 塩のカルボキシ基がエステル化、 アミド化された化合物 （例えば、 化合物 （I ) またはその塩のカルボキシ基がェチルエステノレ化、 フエニルエステル化、 力ルポ キシメチルエステル化、 ジメチルァミノメチルエステル化、 ビバロイルォキシメ チルエステル化、 エトキシカルボニルォキシェチルエステル化、 フタリジルエス テル化、 （5—メチルー 2—ォキソ一 1， 3—ジォキソレン一 4一ィル） メチル エステル化、 シクロへキシルォキシカルボニルェチルエステノレ化、 メチルアミド 化された化合物等） ；等が挙げられる。 これらの化合物は自体公知の方法によつ て化合物 （A) もしくは化合物 （I) またはその塩から製造することができる。 また、 化合物 (A) もしくは化合物 （I) またはその塩のプロドラッグは、 広 川書店 199◦年刊 「医薬品の開発」 第 7巻分子設計 163頁から 198頁に記 載されているような生理的条件で化合物 （A) もしくは化合物 （I) またはその 塩に変化するものであってもよい。 As a prodrug of the compound (A) or the compound (I) or a salt thereof, the compound (A) or the compound (I) or a salt thereof is an acylated, alkylated or phosphorylated compound (for example, Compound (A) or Compound (I) or its amino group is converted to eicosanolation, araelation, pentylaminocarbonylation, (5-methyl-2-oxo-1, 1, 3_dioxolene, 4-yl) Toxylcarbonylation, tetrahydrofuranylation, pyrrolidylmethylation, bivaoxymethylation, tert-pentynolated compounds, etc.); hydroxyl group of compound (I) or its salt is acylated, alkylated, phosphorylated, A borated compound (for example, the hydroxyl group of compound (I) or a salt thereof is acetylated, palmitoylated, or propanoylated. Vivaloidolation, succinylation, fumarylation, alanylation, dimethylaminomethylcarpoylation compound, etc.); Compound (I) or a compound in which the carboxy group of its salt is esterified or amidated (for example, The carboxy group of the compound (I) or a salt thereof is converted to ethyl esterolation, phenyl esterification, force alkoxymethyl esterification, dimethylaminomethyl esterification, bivalyloxymethyl esterification, ethoxycarbonyloxetyl esterification, Phthalidyl esterification, (5-methyl-2-oxo-1,1,3-dioxolene 4-yl) methyl esterification, cyclohexyloxycarbonylethyl esterolation, methylamide Compound etc.); etc. are mentioned. These compounds can be produced from compound (A) or compound (I) or a salt thereof by a method known per se. In addition, prodrugs of Compound (A) or Compound (I) or their salts are physiologically available as described in Hirokawa Shoten 199 ◦ “Drug Development”, Volume 7, Molecular Design, pages 163 to 198. It may be changed to compound (A) or compound (I) or a salt thereof under conditions.
以下、 単に 「化合物 （A) 」 および 「化合物 （I) 」 と述べた場合は、 特に断 りがない限り、 それらの塩およびそれらのプロドラッグもこれらの定義に含まれ るものとする。  Hereinafter, when simply referred to as “compound (A)” and “compound (I)”, their salts and their prodrugs are also included in these definitions unless otherwise specified.
また、 本発明の医薬組成物において、 化合物 （A) および化合物 (I) は、 溶 媒和物、 例えば、 水和物をその範囲内に包含する。 また、 化合物 （A) および化 合物 （I) は、 同位元素 （例、 3H、 14C、 35 S、 125 Iなど） などで標識され ていてもよい。 In the pharmaceutical composition of the present invention, the compound (A) and the compound (I) include a solvent, for example, a hydrate within the scope thereof. Compound (A) and compound (I) may be labeled with an isotope (eg, 3 H, 14 C, 35 S, 125 I, etc.).
化合物 （I) が不斉中心を有する場合、 ェナンチォマーあるいはジァステレオ マーなどの異性体が存在しうる。 このような異性体およびそれらの混合物はすべ て本発明の範囲内に包含される。 また、 コンホメーシヨンによる異性体が生成す る場合があるが、 このような異性体あるいはその混合物も化合物 (I) またはそ の塩に含まれる。 化合物 (I) は、 活性面からみて、 シス体が好ましい。  When compound (I) has an asymmetric center, isomers such as enantiomers and diastereomers may exist. All such isomers and mixtures thereof are included within the scope of the present invention. In addition, isomers due to conformation may be produced, and such isomers or mixtures thereof are also included in Compound (I) or a salt thereof. Compound (I) is preferably a cis form from the viewpoint of the active surface.
化合物 (A) および化合物 （I) は、 例えば、 WO 03/101964に開示 される製造法により製造することができる。  Compound (A) and compound (I) can be produced, for example, by the production method disclosed in WO 03/101964.
また、 化合物 （a) は、 以下の方法でも製造することができる。 なお、 原料化 合物は、 塩を形成している場合も含み、 このような塩としては、 例えば、 後述の 塩と同様のもの等が挙げられる。  Compound (a) can also be produced by the following method. The raw material compound includes a case where a salt is formed, and examples of such a salt include the same salts as those described later.
また、 各工程で得られる化合物は、 反応液のままカゝ粗製物として次の反応に用 いることもできるが、 常法に従って反応混合物から単離することもでき、 再結晶、 蒸留、 クロマトグラフィ一等の分離手段により容易に精製することができる。 また、 式中の化合物が市販されている場合には市販品をそのまま用いることも できる。 In addition, the compound obtained in each step can be used as a crude crude product in the reaction solution for the next reaction, but can be isolated from the reaction mixture according to a conventional method, and can be recrystallized, distilled, chromatographed. It can be easily purified by such separation means. In addition, when a compound in the formula is commercially available, a commercially available product can be used as it is.
化合物 (a) のうち、 R11が R11'— (C = 0) 一 （R11'は上記と同意義を 示す） である式 （a a) ： Among the compounds (a), R 11 is R 11 '- (C = 0 ) one (R 11' are as defined above) is an expression (aa):
Figure imgf000050_0001
Figure imgf000050_0001
〔式中、 各記号は上記と同意義を示す。 〕  [Wherein each symbol is as defined above. ]
で表される化合物またはその塩 （以下、 化合物 （a a) と称する） は、 下記の A 法あるいは B法を用レ、て製造することができる。  Or a salt thereof (hereinafter referred to as compound (a a)) can be produced by using the following method A or method B.
[A法]  [Method A]
化合物 （ a a ) は、 式 （ a b ) ：  The compound (a a) has the formula (a b):
Figure imgf000050_0002
Figure imgf000050_0002
〔式中、 各記号は上記と同意義を示す。 〕  [Wherein each symbol is as defined above. ]
で表される化合物またはその塩 （以下、 化合物 （a b) と称する） と、 ァシル化 剤である式 （b) ：  Or a salt thereof (hereinafter referred to as compound (a b)) and a formula (b) as an acylating agent:
R11' COOH (b) R 11 'COOH (b)
〔式中、 R11'は上記と同意義を示す。 〕 で表される化合物もしくはその塩 （以下、 化合物 (b) と称する） またはその反 応性誘導体とを反応させることによつて製造できる。 [Wherein R 11 ′ is as defined above. ] Or a salt thereof (hereinafter referred to as compound (b)) or a reactive derivative thereof.
化合物 （b) の反応个生誘導体としては、 例えば、 式 （b a) ：  As a reaction individual derivative of the compound (b), for example, the formula (b a):
R11' - (C = 0) -L (b a) R 11 '-(C = 0) -L (ba)
〔式中、 Lは脱離基を示し、 R11'は上記と同意義を示す。 〕 [Wherein L represents a leaving group, and R 11 ′ has the same meaning as described above. ]
で表される化合物またはその塩 （以下、 反応性誘導体 （b a) と称する） が用い られる。 Or a salt thereof (hereinafter referred to as a reactive derivative (b a)) is used.
Lで示される脱離基としては、 例えば、  Examples of the leaving group represented by L include:
ハロゲン原子 （例えば、 塩素原子、 臭素原子、 ヨウ素原子） 、 Halogen atoms (eg, chlorine, bromine, iodine),
置換スルホ二ルォキシ基 (例えば、 メタンスルホニルォキシ、 エタンスルホニノレ ォキシ等の d— 6ァノレキノレス/レホニノレォキシ基；ベンゼンスルホニルォキシ、Substituted sulfonyloxy groups (eg, d- 6- anolenoquinoles / lephoninoreoxy groups such as methanesulfonyloxy, ethanesulfoninoreoxy, etc .; benzenesulfonyloxy,
-トルエンスルホニルォキシ等の C 6— 14ァリールスルホニルォキシ基；ベンジ ルスルホニルォキシ基等の C7— 16ァラルキノレスルホニルォキシ基等） 、 ァシルォキシ基 (ァセトキシ、 t e r t一ブチルカルボニルォキシ、 ベンゾィ /レ 才キシ等) 、 - C 6, such as toluenesulfonyl O carboxymethyl - 14 § reel sulfonyl O dimethylvinylsiloxy groups; C 7 such as benzyl Le sulfonyl O dimethylvinylsiloxy groups - 16 § la Lucino les sulfonyl O carboxymethyl group), Ashiruokishi group (Asetokishi, tert one butylcarbonyl Oxy, benzoy / les xy, etc.),
ヘテロ環またはァリール基 （コハク酸イミ ド、 ベンゾトリァゾール、 キノリン、 4 _ニトロフエュノレ等） で置換されたォキシ基、 An oxy group substituted with a heterocycle or aryl group (succinic acid imide, benzotriazole, quinoline, 4_nitrophenol, etc.),
ヘテロ環 （イミダゾーノレ等） , 等が挙げられる。 Heterocycle (imidazonole etc.), etc. are mentioned.
本反応は、 化合物 （b) 、 反応性誘導体 （b a) や化合物 (a b) の種類によ り異なるが、 通常、 溶媒中で行われ、 反応促進のため便宜の塩基を添加しても良 い。  This reaction varies depending on the type of compound (b), reactive derivative (ba) and compound (ab), but is usually performed in a solvent and a convenient base may be added to promote the reaction. .
化合物 (a b) と化合物 (b) の反応は、 例えば、 特開昭 58— 43979号 などに記載された方法に従って、 塩基の存在下、 有機リン化合物を作用させるこ とによって行われる。 ここで用いられる有機リン化合物としては、 例えば、 メチ ル o—フエエレンホスファイ ト、 ェチル o—フエ二レンホスファイ ト （EPP A) などのァノレキノレ o—フエ二レンホスファイ ト、 フエ二ノレ o—フエ二レンホ スフアイ ト、 p—クロ口フエ二ノレ o—フエ二レンホスファイ トなどのァリーノレ o—フエ二レンホスファイ トなどが用いられるが、 特に E P P Aが好ましい。 塩 基としては、 例えば、 トリメチルァミン、 トリェチルァミン、 ジィソプロピルェ チルァミン、 トリ （n—ブチル） ァミン、 ジ （n—プチル） ァミン、 ジイソプチ ルァミン、 ジシクロへキシルァミンなどのアルキルアミン類、 ピリジン、 2 , 6 —ルチジンなどの環状ァミンなどが用いられるが、 なかでもジィソプロピルェチ ルァミンなどの有機三級ァミンが好適である。 化合物 （b ) 、 塩基および縮合剤 の使用量は、 通常、 化合物 （a b ) 1モルに対し、 それぞれ約 1〜約 1 0モル、 好ましくは約 1〜約 5モル程度である。 溶媒としては、 例えば、 ベンゼン、 トル ェン等の炭化水素類；ェチルエーテル、 ジォキサン、 テトラヒドロフラン等のェ ーテノレ類；酢酸ェチノレ等のエステル類；クロロホルム、 ジクロロメタン等のハロ ゲン化炭化水素類； N， N—ジメチルホルムアミド等のアミ ド類； ピリジン等の 芳香族ァミン類等が挙げられ、 適宜混合して用いても良い。 反応温度は通常、 約 一 1 0 °C〜約 1 5 0 °C、 好ましくは約 0 °C〜約 1 0 0 °Cであり、 反応時間は、 通 常、 約 1 5分間〜約 2 4時間、 好ましくは約 3 0分間〜約 1 6時間である。 The reaction between the compound (ab) and the compound (b) is carried out, for example, by reacting an organophosphorus compound in the presence of a base according to the method described in JP-A-58-43979. Examples of the organophosphorus compound used here include methylo-phenolic phosphite, ethyl o-phenylene phosphite (EPP A), and other ano-lequinolene o-phenylene phosphite, and phenolic o-phenylene phosphite. Renho Fluorite, p-black-headed phenolic o-phenylene phosphite, etc. are used, and EPPA is particularly preferred. Examples of the base group include alkylamines such as trimethylamine, triethylamine, disopropylethylamine, tri (n-butyl) amine, di (n-butyl) amine, diisobutylamine, dicyclohexylamine, pyridine, 2, 6 — Cyclic amines such as lutidine are used, and organic tertiary amines such as disopropylethylamine are preferred. The amount of compound (b), base and condensing agent to be used is generally about 1 to about 10 mol, preferably about 1 to about 5 mol, per 1 mol of compound (ab). Examples of the solvent include hydrocarbons such as benzene and toluene; etherenols such as ethyl ether, dioxane and tetrahydrofuran; esters such as ethynole acetate; halogenated hydrocarbons such as chloroform and dichloromethane; N, N -Amides such as dimethylformamide; Aromatic amines such as pyridine, etc. may be mentioned, and these may be used in appropriate mixture. The reaction temperature is usually about 110 ° C. to about 15 ° C., preferably about 0 ° C. to about 100 ° C., and the reaction time is usually about 15 minutes to about 24 4 Time, preferably from about 30 minutes to about 16 hours.
化合物 （a b ) と化合物 ( b a ) の反応において、 溶媒としては、 例えば、 ベ ンゼン、 トルエン等の炭化水素類；ェチルエーテル、 ジォキサン、 テトラヒ ドロ フラン等のエーテノレ類；酢酸ェチ 等のエステノレ類；クロロホノレム、 ジクロロメ タン等のハロゲン化炭化水素類； Ν， Ν—ジメチルホルムアミド等のアミド類； ピリジン等の芳香族ァミン類；水等が挙げられ、 適宜混合して用いても良い。 また、 塩基としては、 例えば、 水酸化ナトリウム、 水酸化力リゥム等のアル力 リ金属水酸化物；炭酸水素ナトリウム、 炭酸水素力リゥム等の炭酸水素塩；炭酸 ナトリゥム、 炭酸力リゥム等の炭酸塩；酢酸ナトリゥム等の酢酸塩； トリメチル ァミン、 トリェチルァミン、 Ν—メチルモルホリン等の 3級ァミン類；ピリジン、 ピコリン、 Ν, Ν—ジメチルァニリン等の芳香族ァミン類等が挙げられる。 塩基 の使用量は、 例えば、 化合物 （a b ) 1モルに対して、 約 1〜約 1 0 0モル、 好 ましくは約 1〜約 1 0モルである。 化合物 （b a ) の使用量は、 通常、 化合物 （a b ) 1モルに対して、 約 1〜約 1 0モル、 好ましくは約 1〜約 3モルである。 In the reaction of the compound (ab) and the compound (ba), examples of the solvent include hydrocarbons such as benzene and toluene; etherols such as ethyl ether, dioxane and tetrahydrofuran; esterolates such as ethyl acetate; And halogenated hydrocarbons such as dichloromethane; amides such as Ν, Ν-dimethylformamide; aromatic amines such as pyridine; water and the like. Examples of the base include sodium hydroxide, lithium hydroxide hydroxide, etc .; hydrogen carbonates such as sodium hydrogen carbonate, hydrogen carbonate lithium; carbonates such as sodium carbonate, carbonated lithium Acetates such as sodium acetate; tertiary amines such as trimethylamine, triethylamine and Ν-methylmorpholine; aromatic amines such as pyridine, picoline, Ν and ジ メ チ ル -dimethylaniline, and the like. The amount of the base to be used is, for example, about 1 to about 100 mol, preferably about 1 to about 10 mol, per 1 mol of compound (ab). The amount of compound (ba) to be used is generally about 1 to about 10 mol, preferably about 1 to about 3 mol, per 1 mol of compound (ab).
反応温度は、 通常、 約一 1 0 °C〜約 1 5 0 °C、 好ましくは約 0 °C〜約 1 0 0 °C であり、 反応時間は、 通常、 約 1 5分間〜約 2 4時間、 好ましくは約 3 0分間〜 約 1 6時間である。  The reaction temperature is usually about 1 ° C. to about 15 ° C., preferably about 0 ° C. to about 100 ° C., and the reaction time is usually about 15 minutes to about 24 4 Time, preferably from about 30 minutes to about 16 hours.
A法において原料ィヒ合物として用いる化合物 （a b ) は、 後述する B法により 得られる化合物 ( a a ) を脱ァシル化反応等に付すことにより製造することが出 来る。  The compound (a b) used as the starting material mixture in Method A can be produced by subjecting the compound (a a) obtained by Method B described later to a deasylation reaction or the like.
このような脱ァシル化反応は、 公知の方法、 例えば、 Wiley— Interscience社 1 9 9 9年刊 「Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Ed.」 (Theodore W. Greene, Peter G. M. Wuts著） 等に記載されている方法またはそれに準ず る方法により行うことができる。 当該反応は、 化合物 ( a a ) の種類により異な る力 通常、 酸または塩基の存在下、 必要に応じて反応に悪影響を及ぼさない溶 媒中で行われる。 Such a deacylation reaction is described in a known method such as “Protective Groups in Organic Synthesis, 3 rd Ed.” Published by Wiley—Interscience, 1999, by Theodore W. Greene, Peter GM Wuts, etc. It can be carried out by the method described in the above or a method equivalent thereto. The reaction varies depending on the type of the compound (aa). Usually, the reaction is performed in the presence of an acid or a base, if necessary, in a solvent that does not adversely influence the reaction.
酸としては、 鉱酸類 （例えば、 塩酸、 臭化水素酸、 硫酸等） 、 カルボン酸類 Examples of acids include mineral acids (for example, hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, etc.), carboxylic acids
(例えば、 酢酸、 トリフルォロ酢酸、 トリクロ口酢酸等） 、 スルホン酸類 （例え ば、 メタンスルホン酸、 トルエンスルホン酸等） 、 ルイス酸類 （例えば、 塩ィ匕ァ ルミ二ゥム、 塩化スズ、 臭化亜鉛等） 等が挙げられ、 必要に応じて 2種以上を混 合して用いても良い。 酸の使用量は、 溶媒の種類、 その他の反応条件により異な るが、 通常、 化合物 ( a a ) 1モルに対して、 約 0 . 1モル以上であり、 溶媒と して用いることもできる。 (For example, acetic acid, trifluoroacetic acid, trichloroacetic acid, etc.), sulfonic acids (for example, methanesulfonic acid, toluenesulfonic acid, etc.), Lewis acids (for example, sodium chloride, tin chloride, zinc bromide) Etc.) If necessary, a mixture of two or more may be used. The amount of the acid used varies depending on the type of solvent and other reaction conditions, but is usually about 0.1 mol or more with respect to 1 mol of the compound (aa), and can also be used as a solvent.
塩基としては、 無機塩基 （水酸化ナトリウム、 水酸化カリウム等のアルカリ金 属水酸化物、 炭酸水素ナトリゥム、 炭酸水素力リゥム等のアル力リ金属炭酸水素 塩；炭酸ナトリウム、 炭酸カリウム等のアルカリ金属炭酸塩；ナトリウムメトキ シド、 ナトリゥムエトキシド等のアルコキシド等） または有機塩基 （トリメチル ァミン、 トリェチルァミン、 ジイソプロピルェチルァミン等のァミン類； ピリジ ン、 4—ジメチルァミノピリジン等の環状アミン等） 等が挙げられ、 なかでも水 酸ィ匕ナトリゥム、 水酸化力リゥム、 ナトリゥムェトキシド等が好適である。 塩基 の使用量は、 溶媒の種類、 その他の反応条件により異なり、 通常、 化合物 （a a ) 1モルに対して、 約 0 . 1〜約 1 0モル、 好ましくは約 0 . 1〜約 5モルで める。 Bases include inorganic bases (alkaline metal hydroxides such as sodium hydroxide and potassium hydroxide, alkali metal hydroxides such as sodium hydrogen carbonate and lithium hydrogen carbonate; alkali metals such as sodium carbonate and potassium carbonate). Carbonate; sodium methoxide, alkoxide such as sodium ethoxide, etc. or organic base (amin such as trimethylamine, triethylamine, diisopropylethylamine; cyclic amine such as pyridine, 4-dimethylaminopyridine, etc.) ) Etc., and water among them Acid sodium, hydroxide power, sodium metoxide, etc. are preferred. The amount of the base used varies depending on the type of solvent and other reaction conditions, and is usually about 0.1 to about 10 mol, preferably about 0.1 to about 5 mol, relative to 1 mol of compound (aa). I will.
反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、 例えば、 メタノール、 エタノール、 プロパノール、 2一プロパノール、 ブタノール、 イソブタノーノレ、 t e r t—ブ タノール等のアルコール類；ベンゼン、 トルエン、 キシレン等の芳香族炭化水素 類；へキサン、 ヘプタン等の脂肪族炭化水素類；ジクロロメタン、 クロ口ホルム 等のハロゲン化炭化水素類；ジェチルエーテル、 ジィソプロピルエーテル、 t e r tーブチルメチルエーテル、 テトラヒドロフラン、 ジォキサン、 ジメ トキシェ タン等のエーテル類；ァセトニトリル等の二トリノレ類；酢酸ェチル等のエステル 類；酢酸等のカルボン酸類； N， N—ジメチルホルムアミ ド、 ジメチルァセトァ ミド等のァミド類；ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類；水等が挙げられ る。 これらの溶媒は、 2種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。  Examples of solvents that do not adversely influence the reaction include alcohols such as methanol, ethanol, propanol, 2-propanol, butanol, isobutanol and tert-butanol; aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene; hexane Aliphatic hydrocarbons such as heptane; halogenated hydrocarbons such as dichloromethane and black mouth form; ethers such as jetyl ether, diisopropyl ether, tert-butyl methyl ether, tetrahydrofuran, dioxane and dimethoxetane; Nitrinoles such as acetonitrile; esters such as ethyl acetate; carboxylic acids such as acetic acid; amides such as N, N-dimethylformamide and dimethylacetamide; sulfoxides such as dimethyl sulfoxide; water and the like. Two or more kinds of these solvents may be mixed and used at an appropriate ratio.
反応温度は、 例えば、 約一 5 0 °C〜約 2 0 0 °C、 好ましくは約 0°C〜約 1 0 0 °Cの範囲であり、 反応時間は化合物 ( a a ) の種類、 反応温度等によって異な るが、 例えば、 約 0 . 5〜約 1 0 0時間、 好ましくは約 0 . 5〜約 2 4時間であ る。  The reaction temperature is, for example, in the range of about 150 ° C to about 200 ° C, preferably about 0 ° C to about 100 ° C, and the reaction time is the type of compound (aa), the reaction temperature For example, it is about 0.5 to about 100 hours, preferably about 0.5 to about 24 hours.
[B法]  [Method B]
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工程 3  Process 3
〔式中、 各記号は上記と同意義を示す。 〕 本方法において原料化合物として用いる化合物 （d ) は、 WO O 3 / 1 0 1 9 6 4号公報に記載の製造法等に準じて製造することができる。 [Wherein each symbol is as defined above. ] The compound (d) used as the raw material compound in this method can be produced according to the production method described in WO O 3/10 1 96 64.
(工程 1 )  (Process 1)
本工程は、 式 （d ) で示される化合物 （以下、 化合物 （d ) と称する） をイミ ンまたはォキシムに変換した後、 還元反応に付すことにより、 式 （c ) で示され る化合物 （以下、 アミン体 （c ) と称する） へ変換する工程である。  In this step, a compound represented by formula (d) (hereinafter referred to as compound (d)) is converted to imine or oxime, and then subjected to a reduction reaction to give a compound represented by formula (c) (hereinafter referred to as “compound”). , Which is converted into an amine form (c)).
化合物 ( d ) のィミンまたはォキシムへの変換は、 公知の方法を用いて行うこ とが出来、 例えば、 反応に不活性な溶媒中、 種々のアミン類を用いて行うことが 出来る。  Conversion of compound (d) to imine or oxime can be carried out using a known method, for example, using various amines in a solvent inert to the reaction.
アミン類としては、 アンモニア水、 塩化アンモ-ゥム、 酢酸アンモニゥム等の アンモニア類； ヒドロキシルァミン、 O—メチルヒドロキシルァミン、 O—ベン ジルヒドロキシノレアミン等のヒドロキシルァミン類；ペンジノレアミン、 アミノジ フエニルメタン、 1—フエニルェチルァミン等の有機アミン類等が挙げられ、 こ れらは塩酸塩、 硫酸塩等塩の形で用いてもよく、 あるいはそれらの水溶液を用い ることも出来る。 ァミン類の使用量は、 化合物 ( d ) 1モルに対して、 例えば、 約 1〜約 5 0モルであり、 好ましくは約 1〜約 1 0モルである。  Amines include ammonia water such as ammonia water, ammonium chloride, and ammonium acetate; hydroxylamines such as hydroxylamine, O-methylhydroxylamine, and O-benzylhydroxynoramine; pendinoleamine, aminodiphenylmethane And organic amines such as 1-phenylethylamine, etc., which may be used in the form of salts such as hydrochlorides and sulfates, or aqueous solutions thereof. The amount of the amine to be used is, for example, about 1 to about 50 mol, preferably about 1 to about 10 mol, per 1 mol of compound (d).
反応に不活性な溶媒としては、 例えば、 トルエン、 キシレン等の芳香族炭化水 素類；ヘプタン、 へキサン等の脂肪族炭化水素類；クロロホルム、 ジクロロメタ ン等のハロゲン化炭化水素類；ジェチルエーテル、 テトラヒドロフラン、 ジォキ サン等のエーテ /レ類；メタノーノレ、 エタノール、 2—プロパノール、 ブタノーノレ, ベンジルアルコール等のアルコーノレ類；ァセトニトリル等の二トリノレ類； N, N —ジメチルホルムアミド；ジメチルスルホキシド等が挙げられる。 これらの溶媒 は、 適宜の割合で混合して用いてもよい。  Examples of the solvent inert to the reaction include aromatic hydrocarbons such as toluene and xylene; aliphatic hydrocarbons such as heptane and hexane; halogenated hydrocarbons such as chloroform and dichloromethane; And ethers such as tetrahydrofuran, dioxane, etc .; alcoholones such as methanol, ethanol, 2-propanol, butanol and benzyl alcohol; nitrinoles such as acetonitrile; N, N-dimethylformamide; dimethyl sulfoxide and the like. These solvents may be mixed and used at an appropriate ratio.
必要に応じ、 触媒を添加することにより反応を有利に進めることが出来る。 こ のような触媒としては、 鉱酸類 （例えば、 塩酸、 臭化水素酸、 硫酸等） 、 カルボ ン酸類 （例えば、 ギ酸、 酢酸、 プロピオン酸、 トリフルォロ酢酸等） 、 スルホン 酸類 （例えば、 メタンスルホン酸、 p—トルエンスルホン酸等） 、 ルイス酸類 (例えば、 塩化アルミニウム、 塩化亜鉛、 臭化亜鉛、 三フッ化ホウ素、 塩化チタ ン等） 、 酢酸塩 （例えば、 酢酸ナトリウム、 酢酸カリウム等） 、 モレキュラーシ 一ブス （例えば、 モレキュラーシーブス 3 A、 4 A、 5 A等） 、 脱水剤 （例えば、 硫酸マグネシウム等） 等が挙げられる。 触媒の使用量は、 化合物 ( d ) 1モルに 対して、 例えば、 約 0. 0 1〜約 5 0モルであり、 好ましくは約 0. 1〜約 1 0 モルである。 If necessary, the reaction can be advantageously advanced by adding a catalyst. Such catalysts include mineral acids (eg, hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, etc.), carboxylic acids (eg, formic acid, acetic acid, propionic acid, trifluoroacetic acid, etc.), sulfonic acids (eg, methanesulfonic acid, etc.) , P-toluenesulfonic acid, etc.) Lewis acids (Eg, aluminum chloride, zinc chloride, zinc bromide, boron trifluoride, titanium chloride, etc.), acetate (eg, sodium acetate, potassium acetate, etc.), molecular sieves (eg, molecular sieves 3 A, 4 A, 5 A, etc.) and dehydrating agents (eg, magnesium sulfate). The amount of the catalyst to be used is, for example, about 0.01 to about 50 mol, preferably about 0.1 to about 10 mol, per 1 mol of compound (d).
反応温度は、 通常、 約 0 °C〜約 2 0 0 °C、 好ましくは約 2 0 °C〜約 1 5 0 で あり、 反応時間は、 通常、 約 0 . 5時間〜約 4 8時間、 好ましくは約 0 . 5時間 〜約 2 4時間である。  The reaction temperature is usually about 0 ° C. to about 20 ° C., preferably about 20 ° C. to about 15 ° C., and the reaction time is usually about 0.5 hour to about 48 hours, Preferably from about 0.5 hours to about 24 hours.
イミンまたはォキシムのァミン体 （ c ) への変換は、 反応に不活性な溶媒中、 種々の還元反応により行うことが出来る。 このような還元反応は、 自体公知の方 法により行うことが出来るが、 例えば、 金属水素化物を用いる方法や接触水素添 加反応による方法が挙げられる。  Conversion of an imine or oxime to an amine (c) can be carried out by various reduction reactions in a solvent inert to the reaction. Such a reduction reaction can be carried out by a method known per se, and examples thereof include a method using a metal hydride and a method using a catalytic hydrogenation reaction.
金属水素化物としては、 例えば、 水素化ホウ素ナトリウム、 水素化ホウ素リチ ゥム、 水素化ホウ素亜鉛、 シァノ水素化ホウ素ナトリウム、 トリァセトキシ水素 化ホウ素ナトリゥム、 シァノ水素化ホゥ素リチウム、 水素化ジブチルアルミニゥ ム、 水素化アルミニウム、 水素化アルミニウムリチウム、 ボラン錯体 （ボラン一 T H F錯体、 カテコールボラン等） 等が挙げられ、 水素化ホウ素ナトリウム、 シ ァノ水素化ホウ素ナトリウム、 トリァセトキシ水素化ホウ素ナトリゥム等が好ま しい。 金属水素化物の使用量は、 例えば、 ィミンまたはォキシム 1モルに対して、 約 1〜約 5 0モル、 好ましくは約 1〜約 1 0モルである。  Examples of metal hydrides include sodium borohydride, lithium borohydride, zinc borohydride, sodium cyanoborohydride, sodium triacetoxyborohydride, lithium cyanohydride, dibutylaluminum hydride. Aluminum hydride, lithium aluminum hydride, borane complex (borane-THF complex, catecholborane, etc.), sodium borohydride, sodium cyanoborohydride, sodium triacetoxyborohydride and the like are preferred. The amount of the metal hydride to be used is, for example, about 1 to about 50 mol, preferably about 1 to about 10 mol, per 1 mol of imine or oxime.
金属水素化物による還元反応は、 通常、 反応に不活性な溶媒中で行われる。 こ のような溶媒としては、 例えば、 トルエン、 キシレン等の芳香族炭化水素類；へ プタン、 へキサン等の脂肪族炭化水素類；クロロホルム、 ジクロロメタン等のハ ロゲン化炭化水素類；ジェチルエーテル、 テトラヒドロフラン、 ジォキサン等の エーテル類；メタノール、 エタノール、 2—プロパノール、 ブタノール、 ベンジ ルアルコール等のアルコーノレ類；ァセトニトリル等の二トリノレ類； N, N—ジメ チルホルムアミ ド；ジメチルスルホキシド等が挙げられ、 これらの溶媒は、 適宜 の割合で混合して用いてもよい。 The reduction reaction with a metal hydride is usually performed in a solvent inert to the reaction. Examples of such solvents include aromatic hydrocarbons such as toluene and xylene; aliphatic hydrocarbons such as heptane and hexane; halogenated hydrocarbons such as chloroform and dichloromethane; Ethers such as tetrahydrofuran and dioxane; Alcohols such as methanol, ethanol, 2-propanol, butanol and benzyl alcohol; Nitrinoles such as acetonitrile; N, N-dimethyl Examples thereof include tilformamide; dimethyl sulfoxide and the like. These solvents may be used in an appropriate ratio.
反応温度は、 通常、 約 _ 8 0 °C〜約 8 0 °C、 好ましくは約一 4 0 °C〜約 4 0 °C であり、 反応時間は、 通常、 約 5分間〜約 4 8時間、 好ましくは約 1時間〜約 2 4時間である。  The reaction temperature is usually about _80 ° C to about 80 ° C, preferably about 40 ° C to about 40 ° C, and the reaction time is usually about 5 minutes to about 48 hours. Preferably from about 1 hour to about 24 hours.
接触水素添加反応は、 水素雰囲気中、 触媒存在下に行うことが出来る。 触媒と しては、 パラジウム炭素、 水酸化パラジウム炭素、 酸化パラジウム等のパラジゥ ム類；展開ニッケル触媒等のニッケル類；酸化白金、 白金炭素等の白金類； ロジ ゥム炭素等のロジウム類等が挙げられる。 その使用量はィミンまたはォキシム 1 モルに対して、 約 0 . 0 0 1〜約 1モル、 好ましくは約 0 . 0 1〜約 0 . 5モル である。  The catalytic hydrogenation reaction can be performed in a hydrogen atmosphere in the presence of a catalyst. Examples of catalysts include palladium such as palladium carbon, palladium hydroxide carbon and palladium oxide; nickel such as developed nickel catalyst; platinum such as platinum oxide and platinum carbon; rhodium such as rhodium carbon and the like. Can be mentioned. The amount used is about 0.001 to about 1 mole, preferably about 0.1 to about 0.5 mole, with respect to 1 mole of imine or oxime.
接触水素添加反応は、 通常、 反応に不活性な溶媒中で行われる。 このような溶 媒としては、 例えば、 メタノール、 エタノール、 プロパノール、 プタノール等の アルコール類；ベンゼン、 トルエン、 キシレン等の炭化水素類；ジクロロメタン. クロロホルム等のハロゲン化炭化水素類；ジェチルエーテル、 ジォキサン、 テト ラヒ ドロフラン等のエーテル類；酢酸ェチル等のエステル類； N, N—ジメチル ホルムアミド等のアミド類；酢酸等のカルボン酸類；水またはそれらの混合物が 挙げられる。  The catalytic hydrogenation reaction is usually performed in a solvent inert to the reaction. Examples of such a solvent include alcohols such as methanol, ethanol, propanol and ptanol; hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene; halogenated hydrocarbons such as dichloromethane and chloroform; jetyl ether, dioxane, Examples include ethers such as tetrahydrofuran; esters such as ethyl acetate; amides such as N, N-dimethylformamide; carboxylic acids such as acetic acid; water or a mixture thereof.
反応が行われる水素圧は、 通常、 約 1〜約 5 0気圧であり、 好ましくは約 1〜 約 1 0気圧である。 反応温度は、 通常、 約 0 °C〜約 1 5 0 °C、 好ましくは約 2 0 °C〜約 1 0 0 °Cであり、 反応時間は、 通常、 約 5分間〜約 7 2時間、 好ましく は約 0 . 5時間〜約 4 0時間である。  The hydrogen pressure at which the reaction is carried out is usually about 1 to about 50 atmospheres, preferably about 1 to about 10 atmospheres. The reaction temperature is usually about 0 ° C to about 1550 ° C, preferably about 20 ° C to about 100 ° C, and the reaction time is usually about 5 minutes to about 72 hours, Preferably, it is about 0.5 hours to about 40 hours.
本工程では、 中間体であるィミンまたはォキシムを単離することなく、 次の還 元反応を行ない、 ィ匕合物 ( d ) 力 ら直接アミン体 （c ) を得ることも出来る。 こ の場合、 反応混合物の p Hは約 4から約 5とするのが好ましい。  In this step, the following reduction reaction can be carried out without isolating the intermediate imine or oxime, and the amine compound (c) can be obtained directly from the compound (d) force. In this case, the pH of the reaction mixture is preferably about 4 to about 5.
(工程 2 ) 本工程は、 アミン体 （C) を、 アルキル化反応または還元的アルキルィ匕反応に 付すことにより、 化合物 （a a) へ変換する工程である。 (Process 2) This step is a step of converting the amine body (C) into a compound (aa) by subjecting it to an alkylation reaction or a reductive alkylation reaction.
アルキル化反応は自体公知の方法により行うことが出来る力 例えば、 ァミン ルキル化剤である式 （e) ：  The alkylation reaction can be carried out by a method known per se, for example, the formula (e): an amine alkylating agent:
Figure imgf000058_0001
Figure imgf000058_0001
〔式中の記号は上記と同意義を示す。 〕 [The symbols in the formula are as defined above. ]
で表される化合物もしくはその塩 （以下、 化合物 (e) と称する） またはその反 応性誘導体と反応させることにより行うことが出来る。 Or a salt thereof (hereinafter referred to as compound (e)) or a reactive derivative thereof.
化合物 （e) の反応性誘導体としては、 例えば、 式 （e a) ：  Examples of reactive derivatives of compound (e) include the formula (e a):
Figure imgf000058_0002
Figure imgf000058_0002
' (ea)  '(ea)
〔式中、 L1は脱離基を、 R 12は上記と同意義を示す。 〕 [Wherein L 1 represents a leaving group, and R 12 represents the same meaning as described above. ]
で表される化合物またはその塩 （以下、 反応性誘導体 （e a) と称する） が挙げ られる。 Or a salt thereof (hereinafter referred to as a reactive derivative (e a)).
L1で示される脱離基としては、 例えば、 Examples of the leaving group represented by L 1 include:
ハロゲン原子 （例えば、 塩素原子、 臭素原子、 ヨウ素原子） 、 Halogen atoms (eg, chlorine, bromine, iodine),
置換スルホエノレオキシ基 （例えば、 メタンスルホニルォキシ、 エタンスルホニル ォキシ等の C — 6アルキルスルホニルォキシ基；ベンゼンスルホエルォキシ、 p -トルエンスルホニルォキシ等の。6_14ァリールスルホニルォキシ基；ベンジル スルホニルォキシ基等の C7_16ァラルキルスルホニルォキシ基；メトキシスルホ ニルォキシ基等のじ アルコキシスルホニルォキシ基等） 、 ヘテロ環またはァリール基 （コハク酸イミ ド、 ベンゾトリァゾール、 キノリン、Substituted sulfo eno LES group (e.g., methanesulfonyl O carboxymethyl, ethanesulfonyl Okishi such C - 6 alkylsulfonyl O alkoxy group;. Benzenesulfonyl El O carboxymethyl, p - such as toluenesulfonyl O carboxymethyl 6 _ 14 § reel sulfonyl O alkoxy group; benzyl Suruhoniruokishi C 7 _ 16 § Lal kill sulfonyl O alkoxy groups such as; Flip such methoxysulfonyl Niruokishi group alkoxysulfonyl O alkoxy group), Heterocycle or aryl group (succinic acid imide, benzotriazole, quinoline,
4一-トロフエニル等） で置換されたォキシ基、 4 mono-trophenyl etc.) substituted with an oxy group,
ヘテロ環 （イミダゾール等） Heterocycle (imidazole, etc.)
等が挙げられる。 Etc.
アルキル化剤として化合物 （e ) または上記反応性誘導体 （e a ) を用いる反 応は、 反応性誘導体 （e a ) ゃァミン体 （c ) の種類により異なるが、 通常、 溶 媒中、 塩基の存在下、 '化合物 （e ) または反応性誘導体 （e a ) をァミン体 ( c ) と反応させることにより行うことが出来る。 The reaction using the compound (e) or the above reactive derivative (ea) as an alkylating agent varies depending on the type of the reactive derivative (ea) and the amine compound ( c ), but usually in the presence of a base in the solvent. 'The compound (e) or the reactive derivative (ea) can be reacted with the ammine (c).
溶媒としては、 例えば、 メタノール、 エタノール、 プロパノール等のアルコー ル類；ジメ トキシェタン、 ジォキサン、 テトラヒ ドロフラン等のェ一テル類；了 セトン等のケトン類；ァセトニトリル等の-トリノレ類； N , N—ジメチルホルム ァミ ド等のァミ ド類；ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類；水等を挙げる ことが出来、 適宜混合して用いてもよい。  Solvents include, for example, alcohols such as methanol, ethanol and propanol; ethers such as dimethoxetane, dioxane and tetrahydrofuran; ketones such as cetone; -trinoles such as acetonitrile; N, N-dimethyl Examples thereof include amides such as formamide; sulfoxides such as dimethyl sulfoxide; water and the like.
塩基としては、 例えば、 トリメチルァミン、 トリェチルァミン、 N—メチルモ ルホリン、 ピリジン、 ピコリン、 N， N _ジメチルァ-リン等の有機塩基；炭酸 力リゥム、 炭酸ナトリウム、 水酸化力リゥム、 水酸化ナトリゥム等の無機塩基が 挙げられる。 塩基の使用量は、 例えば、 アミン体 （c ) 1モルに対して、 約 1〜 約 1 0 0モル、 好ましくは約 1〜約 1 0モルである。  Examples of bases include organic bases such as trimethylamine, triethylamine, N-methylmorpholine, pyridine, picoline, N, N_dimethylaline; carbonated lithium, sodium carbonate, hydroxylated lithium, sodium hydroxide, and the like. An inorganic base is mentioned. The amount of the base to be used is, for example, about 1 to about 100 mol, preferably about 1 to about 10 mol, per 1 mol of the amine compound (c).
反応性誘導体 （e a ) としては、 例えば、 ハライド類 （例えば、 クロリ ド、 ブ ロミ ド、 ョーダイド等） 、 硫酸エステル類、 またはスルホン酸エステル類 （例え ば、 メタンスノレホネート、 ： —トノレエンスルホネート、 ベンゼンスルホネート 等） 等が挙げられ、 特にハライド類が好ましく使用される。 化合物 ( e ) または 反応性誘導体 （e a ) の使用量は、 例えば、 アミン体 （c ) 1モルに対して、 約 1〜約 5モル、 好ましくは約 1〜約 3モルである。  Examples of the reactive derivative (ea) include halides (for example, chloride, bromide, iodide, etc.), sulfate esters, or sulfonate esters (for example, methane sulphonate,: -tonoleene sulfonate). , Benzene sulfonate and the like), and halides are particularly preferably used. The amount of compound (e) or reactive derivative (ea) to be used is, for example, about 1 to about 5 mol, preferably about 1 to about 3 mol, per 1 mol of amine compound (c).
必要に応じ、 添加物を加え、 反応を促進させることも出来る。 このような添加 物としては、 例えば、 よう化ナトリウム、 よう化カリウム等のよう化物の塩が挙 けられ、 その使用量は、 アミン体 （c) 1モルに対して、 約 0. 1〜約 1 0モル、 好ましくは約 0. 1〜約 5モルである。 If necessary, additives can be added to accelerate the reaction. Examples of such additives include salts of iodide such as sodium iodide and potassium iodide. The amount of the amine compound (c) used is about 0.1 to about 10 moles, preferably about 0.1 to about 5 moles per mole of the amine compound (c).
反応温度は、 通常、 約— 1 0°C〜約 200°C、 好ましくは約 0°C〜約 1 10°C であり、 反応時間は、 通常、 約 0. 5時間〜約 48時間、 好ましくは約 0. 5時 間〜約 1 6時間である。  The reaction temperature is usually about −10 ° C. to about 200 ° C., preferably about 0 ° C. to about 110 ° C., and the reaction time is usually about 0.5 hour to about 48 hours, preferably Is about 0.5 hours to about 16 hours.
還元的アルキル化反応は自体公知の方法により行うことが出来るが、 例えば、 アミン体 （c) を式 （f ) ：  The reductive alkylation reaction can be carried out by a method known per se. For example, an amine compound (c)
Figure imgf000060_0001
Figure imgf000060_0001
〔式中の記号は上記と同意義を示す。 〕 [The symbols in the formula are as defined above. ]
で表される化合物もしくはその塩 （以下、 化合物 (f ) と称する） と反応させ、 生成したィミンまたはイミニゥムイオンを還元反応に付すことによって行うこと が出来る。 And a salt thereof (hereinafter referred to as compound (f)), and the resulting imine or iminium ion is subjected to a reduction reaction.
ィミンまたはイミユウムイオンの生成反応およびその還元反応は、 工程 1にお いて記載した方法に準じて行うことが出来る。  The imine or iminium ion formation reaction and its reduction reaction can be carried out according to the method described in Step 1.
本工程において、 中間体であるイミンまたはイミニゥムイオンを単離すること なく、 次の還元反応を行ない、 アミン体 （c) から直接ィヒ合物 （a a) を得るこ とも出来る。 この場合、 反応混合物の pHは約 4から約 5とするのが好ましい。 (工程 3)  In this step, the following reduction reaction can be carried out without isolating the intermediate imine or imminium ion, and the ich compound (a a) can be obtained directly from the amine (c). In this case, the pH of the reaction mixture is preferably about 4 to about 5. (Process 3)
本反応は、 化合物 (d) を還元的ァミノ化反応に付すことにより、 化合物 (a a) へ変換する工程である。 本反応は自体公知の方法により行うことが出来る力 例えば、 化合物 (d) を、 式 （g) ：
Figure imgf000061_0001
This reaction is a step of converting compound (d) to compound (aa) by subjecting it to a reductive amination reaction. This reaction can be carried out by a method known per se. For example, the compound (d) is converted into the formula (g):
Figure imgf000061_0001
( g )  (g)
〔式中の記号は前記と同意義を示す。 〕  [The symbols in the formula are as defined above. ]
で表される化合物もしくはその塩 （以下、 化合物 ) と称する） と反応させ、 生成したィミンまたはイミ二ゥムィオンを還元反応に付すことにより行うことが 出来る。 And a salt thereof (hereinafter referred to as “compound”), and the resulting imine or iminium ion is subjected to a reduction reaction.
ィミンまたはイミニゥムイオンの生成反応およびその還元反応は、 工程 1にお V、て記載した方法に準じて行うことが出来る。  The imine or imminium ion formation reaction and its reduction reaction can be carried out according to the method described in Step 1, V.
本工程において、 中間体であるィミンまたはイミニゥムイオンを単離すること なく、 次の還元反応を行ない、 化合物 （d ) から直接化合物 ( a a ) を得ること も出来る。 この場合、 反応混合物の p Hは約 4から約 5とするのが好ましい。 上記 A法あるいは B法に記載の方法により得られた化合物 （a a ) を、 種々の ァシル化反応、 アルキル化反応等の縮合反応あるいは酸ィ匕反応、 還元反応等、 公 知の反応に付すことにより、 さらに誘導化することも出来る。 このような反応は 自体公知の方法に準じて行うことが出来る。  In this step, the compound (a a) can be obtained directly from the compound (d) by carrying out the following reduction reaction without isolating the intermediate imine or iminium ion. In this case, the pH of the reaction mixture is preferably about 4 to about 5. The compound (aa) obtained by the method described in the above method A or B is subjected to various reactions such as various acylation reactions, alkylation reactions, acid reactions, reduction reactions, etc. Can be further derivatized. Such a reaction can be carried out according to a method known per se.
化合物 ( a b ) またはアミン体 （c ) のラセミ体から自体公知の方法に従って 光学分割することにより得られる光学活性体を、 上記 A法、 B法に従い反応させ ることにより、 光学活性な化合物 （a ) を製造することも出来る。 このような光 学分割法としては、 例えば、 後述の分別再結晶法、 キラノレカラム法、 ジァステレ ォマ一法等が挙げられる。  An optically active compound (a) can be obtained by reacting an optically active form obtained by optical resolution from a racemic form of the compound (ab) or amine form (c) according to a method known per se according to the above-mentioned methods A and B. ) Can also be manufactured. Examples of such an optical resolution method include a fractional recrystallization method, a Kiranol column method, a diastereomer method, etc., which will be described later.
光学活性な化合物 （a ) の中でも、 特にアミノ基とフエニル基がシス配置を有 する式 （a ' ) ： Among optically active compounds (a), in particular, the formula (a ′) in which the amino group and the phenyl group have a cis configuration:
Figure imgf000062_0001
Figure imgf000062_0001
〔式中の記号は前記と同意義を示す。 ァミノ基とフエ二ル基はシス配置の関係で ある。 〕 で表される化合物またはその塩 （以下、 化合物 （a ' ) と称する） は、 上記 B法工程 2において光学活性な式 （ c a ) ：
Figure imgf000062_0002
[The symbols in the formula are as defined above. The amino group and the phenyl group have a cis configuration. ] Or a salt thereof (hereinafter referred to as a compound (a ')) is an optically active formula (ca):
Figure imgf000062_0002
( ca)  (ca)
〔式中の記号は前記と同意義を示す。 了ミノ基とフエ二ル基はシス配置の関係で ある。 〕 で表される化合物またはその塩 （以下、 化合物 （c a ) と称する） を用 い、 A法、 B法に従って反応させることにより製造することが出来る。 原料化合 物として用いる光学活' 1·生な化合物 （c a ) は、 以下に示す C法によって製造でき る。 [The symbols in the formula are as defined above. The mino group and the phenyl group are in a cis configuration. ] Or a salt thereof (hereinafter referred to as compound ( ca )), and a reaction according to Method A or Method B. The optically active compound (ca) used as a raw material compound can be produced by the C method shown below.
[C法]  [Method C]
Figure imgf000062_0003
Figure imgf000062_0003
〔式中、 R 1 2'は、 置換基を有していてもよい炭化水素基を示し、 b環は、 置換 基を有していてもよく、 縮合していてもよいベンゼン環を示し、 他の記号は前記 と同意義を示す。 〕 R 1 2'で示される 「置換基を有していていてもよい炭化水素基」 の 「炭化水素 基」 としては、 例えば、 低級アルキル基 （例えば、 メチル、 ェチル、 プロピル、 イソプロピル、 プチノレ、 ィソブチノレ、 s e c—プチノレ、 t e r t—プチノレ、 ペン チル、 へキシル等の C卜 6アルキル基等） 、 シクロアルキル基 （例えば、 シクロ プロピル、 シクロプチノレ、 シク口ペンチル、 シク口へキシル等の C 3— 6シクロア ルキル基等） 、 低級アルキ-ル基 （例えば、 ェチュル、 1一プロビュル、 プロパ ルギル等の C 2— 6アルキニル基等） 、 低級アルケニル基 （例えば、 ビュル、 ァリ ル、 イソプロぺニル、 ブテュル、 イソブテュル等の c 2 _ 6アルケニル基等） 、 ァ ラルキル基 (例えば、 ベンジル、 α—メチルベンジル、 フエネチル等の C 7— i j ァラルキル基等） 、 ァリール基 （例えば、 フエニル、 ナフチル等の C 6— i。ァリ ール基等、 好ましくはフエ二ノレ基等） 等が挙げられる。 [In the formula, R 12 ′ represents a hydrocarbon group which may have a substituent, and ring b represents a benzene ring which may have a substituent and may be condensed, Other symbols are as defined above. ] Examples of the “hydrocarbon group” of the “hydrocarbon group optionally having substituent (s)” represented by R 12 ′ include, for example, a lower alkyl group (for example, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, pentinole, isobutinore , sec- Puchinore, tert- Puchinore, pen chill, C WINCH 6 alkyl cyclohexyl, etc., etc., to), a cycloalkyl group (e.g., cyclopropyl, Shikuropuchinore, consequent opening pentyl, C 3 of cyclohexyl, etc., to a consequent opening - 6 Shikuroa alkyl group), lower alkyl - Le group (e.g., Echuru, 1 one Purobyuru, C 2 etc. prop Rugiru - like 6 alkynyl group), a lower alkenyl group (e.g., Bulle, § Li Le, isopropenyl, Buteyuru, c 2 _ 6 alkenyl groups such as Isobuteyuru etc.), § aralkyl group (e.g., benzyl, alpha - methylbenzyl, such as phenethyl C 7 — ij aralkyl group, etc.), aryl groups (eg, C 6 — i such as phenyl, naphthyl, etc., aryl groups, etc., preferably phenol groups, etc.).
「置換基を有していてもよい炭化水素基」 の 「炭化水素基」 が有していてもよ い置換基としては、 上記 「置換基を有していてもよい アルキル基」 の 「置 換基」 と同様の置換基が例示できる。  As the substituent that the “hydrocarbon group” of the “hydrocarbon group which may have a substituent” may have, the “position of the alkyl group which may have a substituent” described above Substituents similar to “substituent” can be exemplified.
R 1 2 'で示される 「置換基を有していてもよい炭化水素基」 としては、
Figure imgf000063_0001
アルキル基または C 3_6シクロアルキル基が好ましい。 As the “hydrocarbon group optionally having substituent (s)” represented by R 1 2 ′,
Figure imgf000063_0001
Alkyl or C 3 _ 6 cycloalkyl group is preferred.
b環で示される 「置換基を有していてもよく、 縮合していてもよいベンゼン 環」 の 「ベンゼン環」 の置換基としては、 （i ) ハロゲン化されていてもよい C 6アルキル基 （例、 トリフルォロメチル） 、 ( i i ) C ^ 6アルコキシ基 （例、 メ トキシ） および （ i i i ) ハロゲン化されていてもよい C ^ 6アルキル基 （例、 トリフルォロメチル） 力 選ばれる置換基で置換されていてもよい、 炭素原子以 外に窒素原子、 酸素原子および硫黄原子から選ばれるヘテロ原子を 1ないし 4個 有する 5または 6員の芳香族複素環基 （例、 テトラゾール） 等が挙げられる。 ま た、 該ベンゼン環は上記 「芳香族複素環基」 やベンゼン環と縮合していてもよい。 (工程 1 ) As the substituent of the “benzene ring” in the “benzene ring optionally having a substituent and optionally condensed” represented by ring b, (i) an optionally halogenated C 6 alkyl group (Eg, trifluoromethyl), (ii) C ^ 6 alkoxy groups (eg, methoxy) and (iii) optionally halogenated C ^ 6 alkyl groups (eg, trifluoromethyl) A 5- or 6-membered aromatic heterocyclic group having 1 to 4 heteroatoms selected from a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom in addition to a carbon atom (eg, tetrazole), etc. Is mentioned. In addition, the benzene ring may be condensed with the above “aromatic heterocyclic group” or a benzene ring. (Process 1)
本工程は、 化合物 （d ) と式 （h ) ：
Figure imgf000064_0001
This step consists of compound (d) and formula (h):
Figure imgf000064_0001
〔式中、 各記号は前記と同意義を示す。 〕 [Wherein each symbol is as defined above. ]
で表される光学活性なァミンまたはその塩 （以下、 光学活性なァミン （h) と称 する） とを縮合させてイミンを得、 これを水素化することにより、 ァミノ基とフ ヱニル基がシス配置である式 （i) で表される化合物またはその塩 （以下化合物 (i) と称する） へ変換する工程である。 Is condensed with an optically active amine or a salt thereof (hereinafter referred to as optically active amine (h)) to obtain an imine, which is then hydrogenated to form an amino group and a phenyl group in cis. This is a step of converting to a compound represented by formula (i) or a salt thereof (hereinafter referred to as compound (i)).
化合物 （d) に光学活性なァミン （h) を反応させ、 ィミンに変換する工程は、 自体公知の方法を用いて行うことが出来るが、 例えば、 反応に不活性な溶媒中、 光学活性なァミン （h) を用い、 必要に応じて触媒を用いて行うことが出来る。 本反応において用いられる光学活性なァミン （h) は置換基を有していてもよ V、光学活性な 1一フエニルェチルァミン誘導体であり、 例えば、 （ R ) —または (S) 一 1—フエニルェチルァミン、 （R) —または （S) _1—フエニルプロ ピノレアミン、 （R) —または (S) 一 1 - (1一ナフチル) ェチルアミン、 (R) 一または (S) 一 1一 （2—ナフチル） ェチルァミン、 (R) —または (S) -1- (4—トルィル） ェチルァミン等が挙げられる。 特に （R) —また は （S) — 1—フエニルェチルァミンが好ましい。  The step of reacting compound (d) with optically active amine (h) and converting it to imine can be carried out using a method known per se. For example, in a solvent inert to the reaction, optically active amine (H) can be used and a catalyst can be used if necessary. The optically active amine (h) used in this reaction may have a substituent V, and is an optically active 1-phenylethylamine derivative, for example, (R) — or (S) 1 1-phenylethylamine, (R) —or (S) _1—phenylpropynoleamine, (R) —or (S) 1 1- (1 naphthyl) ethylamine, (R) 1 or (S) 1 1 1 (2-naphthyl) ethylamine, (R) — or (S) -1- (4-tolyl) ethylamine, and the like. In particular, (R)-or (S) -1-phenylethylamine is preferred.
光学活性なァミン （h) の使用量は、 化合物 (d) 1モルに対して、 約 0. 9 〜約 10モル、 好ましくは約 1〜約 2モルである。  The amount of the optically active amine (h) to be used is about 0.9 to about 10 mol, preferably about 1 to about 2 mol, per 1 mol of compound (d).
本反応において用いられる溶媒は、 反応に悪影響を及ぼさず、 原料化合物を可 溶ィ匕するものであれば特に制限されず、 例えば、 トルエン、 キシレン等の芳香族 炭化水素類；ヘプタン、 へキサン等の脂肪族炭化水素類；クロロホルム、 ジク口 口メタン等のハ口ゲン化炭化水素類；ジェチルエーテル、 テトラヒドロフラン、 ジォキサン等のエーテノレ類；メタノール、 エタノーノレ、 2—プロパノーノレ、 ブタ ノール、 ベンジルアルコール等のアルコール類；ァセトェトリル等の-トリノレ 類； N， N—ジメチノレホルムアミ ド；ジメチルスルホキシド等が挙げられる。 こ れらの溶媒は、 適宜の割合で混合して用いてもよい。 とりわけトルエンが好まし い。 溶媒の使用量は、 化合物 （d ) と光学活性なァミン （h ) の溶解度等により 適宜決定される。 無溶媒に近い状態から、 化合物 ( d ) の 1 0 0重量倍以下の溶 媒中までで反応を行うことができるが、 通常、 化合物 （d ) に対して 5〜3 0重 量倍用いることが好ましい。 The solvent used in this reaction is not particularly limited as long as it does not adversely affect the reaction and can dissolve the raw material compound. For example, aromatic hydrocarbons such as toluene and xylene; heptane, hexane, etc. Aliphatic hydrocarbons such as chloroform, dioctylmethane, etc .; etherenols such as jetyl ether, tetrahydrofuran, dioxane; methanol, ethanol, 2-propanol, butanol, benzyl alcohol, etc. Alcohols: Acetoril and other Torinoles N, N-dimethylenoformamide; dimethyl sulfoxide and the like. These solvents may be mixed and used at an appropriate ratio. In particular, toluene is preferred. The amount of the solvent used is appropriately determined depending on the solubility of the compound (d) and the optically active amine (h). The reaction can be carried out from a state close to solvent-free to a solvent not more than 100 times the weight of compound (d), but usually 5 to 30 times the weight of compound (d) should be used. Is preferred.
必要に応じ、 触媒を添加することにより反応を有利に進めることが出来る。 こ のような触媒としては、 鉱酸類 （例えば、 塩酸、 臭化水素酸、 硫酸等） 、 カルボ ン酸類 （例えば、 ギ酸、 酢酸、 プロピオン酸、 トリフルォロ酢酸等） 、 スルホン 酸類 （例えば、 メタンスルホン酸、 p—トルエンスルホン酸等） 、ルイス酸類 (例えば、 塩化ァノレミエゥム、 塩化亜鉛、 臭化亜鉛、 三フッ化ホウ素、 塩化チタ ン等） 、 酢酸塩 （例えば、 酢酸ナトリウム、 酢酸カリウム等） 、 モレキュラーシ 一ブス （例えば、 モレキュラーシーブス 3 A、 4 A、 5 A等） が挙げられる。 好 ましくはルイス酸であり、 特に塩ィヒアルミニウムが好適である。 触媒の使用量は、 化合物 ( I V) 1モルに対して、 例えば、 約 0. 0 1〜約 1 0モルであり、 好ま しくは約 0 . 0 2〜約 1モルである。  If necessary, the reaction can be advantageously advanced by adding a catalyst. Such catalysts include mineral acids (eg, hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, etc.), carboxylic acids (eg, formic acid, acetic acid, propionic acid, trifluoroacetic acid, etc.), sulfonic acids (eg, methanesulfonic acid, etc.) , P-toluenesulfonic acid, etc.), Lewis acids (eg, vinyl chloride, zinc chloride, zinc bromide, boron trifluoride, titanium chloride, etc.), acetates (eg, sodium acetate, potassium acetate, etc.), molecular 1bus (for example, molecular sieves 3 A, 4 A, 5 A, etc.). A Lewis acid is preferable, and especially a salt aluminum is preferable. The amount of the catalyst to be used is, for example, about 0.01 to about 10 mol, preferably about 0.02 to about 1 mol, per 1 mol of compound (IV).
反応温度は用いる溶媒によって異なる力 通常、 約 3 0 °C〜約 2 0 0 °C、 好ま しくは約 5 0 °C〜約 1 5 0 °Cであり、 反応時間は、 通常、 約 0 . 1時間〜約 4 8 時間、 好ましくは約 0 . 1時間〜約 2 4時間である。  The reaction temperature varies depending on the solvent used.The reaction temperature is usually about 30 ° C. to about 20 ° C., preferably about 50 ° C. to about 150 ° C., and the reaction time is usually about 0. 1 hour to about 48 hours, preferably about 0.1 hour to about 24 hours.
本反応において、 自体公知の共沸脱水操作により反応を促進させることも出来 る。  In this reaction, the reaction can be promoted by an azeotropic dehydration operation known per se.
イミンを水素化することにより、 光学活性な化合物 （i ) へ変換する工程は、 自体公知の方法を用いて行うことが出来るが、 例えば、 反応に不活性な溶媒中、 例えば、 金属水素化物を用いる方法や接触水素添加反応による方法が挙げられる。 金属水素化物としては、 例えば、 水素化ホウ素ナトリウム、 水素化ホウ素リチ ゥム、 水素化ホゥ素亜口、、 シァノ水素化ホウ素ナトリウム、 トリァセトキシ水素 化ホウ素ナトリウム、 シァノ水素化ホウ素リチウム、 水素化ジブチルアルミニゥ ム、 水素化アルミニウム、 水素化アルミニゥムリチウム、 ボラン錯体 （ボラン—The step of converting the imine into an optically active compound (i) by hydrogenation can be carried out using a method known per se. For example, in a solvent inert to the reaction, for example, a metal hydride is converted. Examples thereof include a method used and a method using a catalytic hydrogenation reaction. Examples of metal hydrides include sodium borohydride, lithium borohydride, hydrogen borohydride, sodium cyanoborohydride, sodium triacetoxyborohydride, lithium cyanoborohydride, dibutylaluminum hydride. U Aluminum hydride, aluminum lithium hydride, borane complex (borane—
T H F錯体、 カテコールポラン等） 等が挙げられる。 なかでも、 水素化ホウ素ナ トリウム、 シァノ水素化ホウ素ナトリウム、 卜リアセトキシ水素化ホウ素ナトリ ゥム等が好ましい。 金属水素化物の使用量は、 例えば、 ィミン 1モルに対して、 約 1〜約 5 0モル、 好ましくは約 1〜約 1 0モルである。 T H F complex, catechol poran, etc.). Of these, sodium borohydride, sodium cyanoborohydride, sodium acetooxyborohydride and the like are preferable. The amount of metal hydride to be used is, for example, about 1 to about 50 mol, preferably about 1 to about 10 mol, per 1 mol of imine.
この際用いられる溶媒は、 反応に悪影響を及ぼさず、 原料化合物を可溶化する ものであれば特に制限されず、 例えば、 トルエン、 キシレン等の芳香族炭化水素 類；ヘプタン、 へキサン等の脂肪族炭化水素類；クロロホルム、 ジクロロメタン 等のハロゲン化炭化水素類；ジェチルエーテル、 テトラヒドロフラン、 ジォキサ ン等のエーテル類；メタノール、 エタノール、 2—プロパノール、 ブタノール、 ベンジルアルコール等のアルコール類；ァセトニトリル等の二トリル類； N, N —ジメチルホルムアミド；ジメチルスルホキシド等が挙げられる。 これらの溶媒 は、 適宜の割合で混合して用いてもよい。 溶媒の使用量は、 無溶媒に近い状態か ら、 イミンの約 1 0 0重量倍以下の溶媒中までで反応を行うことができるが、 通 常、 ィミンに対して、 約 5〜約 3 0重量倍用いることが好ましい。  The solvent used in this case is not particularly limited as long as it does not adversely affect the reaction and solubilizes the raw material compound. For example, aromatic hydrocarbons such as toluene and xylene; aliphatics such as heptane and hexane Hydrocarbons; Halogenated hydrocarbons such as chloroform and dichloromethane; Ethers such as jetyl ether, tetrahydrofuran and dioxane; Alcohols such as methanol, ethanol, 2-propanol, butanol and benzyl alcohol; Nitril such as acetonitrile N, N-dimethylformamide; dimethyl sulfoxide and the like. These solvents may be mixed and used at an appropriate ratio. The solvent can be used in a solvent-free state up to about 100 times or less by weight of the imine, but usually about 5 to about 30 with respect to imine. It is preferable to use by weight.
反応温度は、 通常、 約一 8 0 °C〜約 2 0 0 °C、 好ましくは約一 5 0 °C〜約 1 0 0 °Cであり、 反応時間は、 通常、 約 5分間〜約 7 2時間、 好ましくは約 0 . 5時 間〜約 1 2時間である。  The reaction temperature is usually about 80 ° C to about 200 ° C, preferably about 150 ° C to about 100 ° C, and the reaction time is usually about 5 minutes to about 7 ° C. 2 hours, preferably about 0.5 hours to about 12 hours.
接触水素添加反応は、 水素雰囲気中、 触媒存在下に行うことが出来る。 触媒と しては、 パラジウム炭素、 水酸化パラジウム炭素、 酸化パラジウム等のパラジゥ ム類；展開エッケル触媒等のニッケル類；酸化白金、 白金炭素等の白金類；ロジ ゥム炭素等のロジウム類等が挙げられる。 これら触媒の中で、 ニッケルを担持す る不均一触媒が好ましく、 特にラネーニッケルが好ましい。 その使用量は、 イミ ン 1モルに対して、 約 0 . 0 0 1〜約 1 0モル、 好ましくは約 0 . 1〜約 5モル である。  The catalytic hydrogenation reaction can be performed in a hydrogen atmosphere in the presence of a catalyst. Examples of catalysts include palladium such as palladium carbon, palladium hydroxide carbon, and palladium oxide; nickel such as developed Eckel catalyst; platinum such as platinum oxide and platinum carbon; rhodium such as rhodium carbon and the like. Can be mentioned. Among these catalysts, a heterogeneous catalyst supporting nickel is preferable, and Raney nickel is particularly preferable. The amount used is about 0.001 to about 10 moles, preferably about 0.1 to about 5 moles per mole of imine.
接触水素添加反応は、 通常、 反応に不活性な溶媒中で行われる。 このような溶 媒としては、 例えば、 メタノール、 エタノール、 プロパノール、 ブタノ一ノレ、 ベ ンジルアルコール等のアルコール類；ヘプタン、 へキサン等の脂肪族炭化水素 類；ベンゼン、 トルエン、 キシレン等の芳香族炭化水素類； ジクロロメタン、 ク 口口ホルム等のハ口ゲン化炭化水素類；ジェチルエーテル、 ジメ トキシェタン、 ジォキサン、 テトラヒドロフラン等のエーテル類；酢酸ェチル等のエステル類； N, N—ジメチルホルムァミド等のァミド類；酢酸等のカルボン酸類；水または それらの混合物が挙げられる。 好ましい溶媒はアルコールであり、 とりわけエタ ノールが好ましい。 溶媒の使用量は、 無溶媒に近い状態から、 ィミンの約 1 0 0 重量倍以下の溶媒中までで反応を行うことができるが、 通常、 ィミンに対して約The catalytic hydrogenation reaction is usually performed in a solvent inert to the reaction. Examples of such a solvent include methanol, ethanol, propanol, butanol, Alcohols such as benzyl alcohol; aliphatic hydrocarbons such as heptane and hexane; aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene; Examples include ethers such as tilether, dimethoxetane, dioxane, and tetrahydrofuran; esters such as ethyl acetate; amides such as N, N-dimethylformamide; carboxylic acids such as acetic acid; water or a mixture thereof. A preferred solvent is an alcohol, with ethanol being particularly preferred. The solvent can be used in a solvent-free state up to about 100 times by weight or less of the imine solvent.
5〜約 3 0重量倍用いることが好ましい。 It is preferable to use 5 to about 30 times by weight.
水素化は、 バッチ式又は連続式のいずれの反応によっても実施することができ る。 反応が行われる水素圧は、 通常、 約 0. 1〜約 5 M P aであり、 好ましくは 約 0 . 1〜約 I MP aである。 反応温度は、 通常、 約 0 °C〜約 1 5 0 °C、 好まし くは約 2 0 °C〜約 5 0 °Cであり、 反応時間は、 通常、 約 5分間〜約 1 2 0時間で める。  Hydrogenation can be carried out by either batch or continuous reaction. The hydrogen pressure at which the reaction is carried out is usually from about 0.1 to about 5 MPa, preferably from about 0.1 to about IMPa. The reaction temperature is usually about 0 ° C to about 1550 ° C, preferably about 20 ° C to about 50 ° C, and the reaction time is usually about 5 minutes to about 120 ° C. It takes time.
(工程 2 )  (Process 2)
本工程は、 工程 1で得られた化合物 （i ) を加水素分解に付すことにより、 ァ ミノ基とフエニル基がシス配置である化合物 ( c a ) を得る工程である。 このよ うな加水素分解反応は、 自体公知の方法により行うことが出来るが、 例えば、 接 触水素添加反応による方法が挙げられる。  This step is a step of obtaining a compound (ca) in which the amino group and the phenyl group are in cis configuration by subjecting the compound (i) obtained in Step 1 to hydrogenolysis. Such a hydrogenolysis reaction can be carried out by a method known per se, for example, a method by catalytic hydrogenation reaction.
接触水素添加反応は、 水素雰囲気中、 触媒存在下に行うことが出来る。 用いら れる触媒としては、 担体に遷移金属を担持させた不均一触媒が挙げられる。 不均 —触媒としては、 例えば、 パラジウム炭素、 水酸ィヒパラジウム炭素、 酸化パラジ ゥム等のパラジウム類；展開ニッケル触媒等のニッケル類；酸化白金、 白金炭素 等の白金類；ロジウム炭素等のロジウム類等が挙げられる。 これら触媒の中で、 パラジウムを担持する不均一触媒が好ましく、 特にパラジウム炭素、 水酸化パラ ジゥム炭素が好ましい。 その使用量は、 化合物 （ i ) 1モルに対して、 約 0. 0 0 0 1〜約 1モル、 好ましくは約 0 . 0 0 1〜約0. 5モノレである。 接触水素添加反応は、 通常、 反応に不活性な溶媒中で行われる。 このような溶 媒としては、 例えば、 メタノール、 エタノール、 プロパノール、 プタノール、 ベ ンジルアルコール等のアルコール類；ヘプタン、 へキサン等の脂肪族炭化水素 類；ベンゼン、 トルエン、 キシレン等の芳香族炭化水素類；ジクロロメタン、 ク ロロホルム等のハロゲン化炭化水素類；ジェチルエーテル、 ジメ トキシェタン、 ジォキサン、 テトラヒドロフラン等のエーテル類；酢酸ェチル等のエステル類； ァセトニトリル等の-トリル類； N, N—ジメチルホルムアミド等のアミド類； 酢酸等のカルボン酸類；水またはそれらの混合物が挙げられる。 好ましい溶媒は アルコールであり、 とりわけエタノールが好ましい。 溶媒の使用量は、 無溶媒に 近い状態から、 化合物 ( i ) の約 1 0 0重量倍以下の溶媒中までで反応を行うこ とができるが、 通常、 化合物 （ i ) に対して、 約 5〜約 3 0重量倍用いることが 好ましい。 The catalytic hydrogenation reaction can be performed in a hydrogen atmosphere in the presence of a catalyst. Examples of the catalyst used include a heterogeneous catalyst in which a transition metal is supported on a support. Non-homogeneous catalysts include, for example, palladium carbon, palladium hydroxide carbon, palladium oxide such as palladium oxide; nickel such as developed nickel catalyst; platinum such as platinum oxide and platinum carbon; rhodium such as rhodium carbon Etc. Among these catalysts, heterogeneous catalysts supporting palladium are preferable, and palladium carbon and palladium carbon hydroxide are particularly preferable. The amount thereof to be used is about 0.001 to about 1 mole, preferably about 0.01 to about 0.5 monolayer relative to 1 mole of compound (i). The catalytic hydrogenation reaction is usually performed in a solvent inert to the reaction. Examples of such a solvent include alcohols such as methanol, ethanol, propanol, ptanol, and benzyl alcohol; aliphatic hydrocarbons such as heptane and hexane; aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, and xylene. Halogenated hydrocarbons such as dichloromethane and chloroform; Ethers such as jetyl ether, dimethoxetane, dioxane and tetrahydrofuran; Esters such as ethyl acetate; -Tolyls such as acetonitrile; N, N-dimethylformamide and the like Amides; carboxylic acids such as acetic acid; water or mixtures thereof. A preferred solvent is an alcohol, especially ethanol. The solvent can be used in a solvent-free state up to about 100 times by weight or less of the compound (i). Usually, the reaction is about It is preferable to use 5 to about 30 times by weight.
水素化は、 バッチ式又は連続式のいずれの反応によっても実施することができ る。 反応が行なわれる水素圧は、 例えば、 通常、 約 0 . 1〜約 5 MP aであり、 好ましくは約 0 . 1〜約 I M P aである。 反応温度は、 通常、 約 0 °C〜約 2 0 0 °C、 好ましくは約 2 0 °C〜約 6 0 °Cであり、 反応時間は、 通常、 約 5分間〜約 1 2 0時間である。  Hydrogenation can be carried out by either batch or continuous reaction. The hydrogen pressure at which the reaction is carried out is, for example, usually about 0.1 to about 5 MPa, preferably about 0.1 to about I M Pa. The reaction temperature is usually about 0 ° C to about 20 ° C, preferably about 20 ° C to about 60 ° C, and the reaction time is usually about 5 minutes to about 120 hours. is there.
本方法において、 中間体である化合物 （i ) を単離することなく、 次の加水素 分解を行ない、 ィ匕合物 （d ) 力 ら直接化合物 （c a ) を得ることも出来る。 光学活性な式  In this method, the following hydrogenolysis can be carried out without isolating the intermediate compound (i), and the compound (c a) can be obtained directly from the compound (d) force. Optically active formula
Figure imgf000068_0001
Figure imgf000068_0001
で表される化合物 （A) またはその塩は、 前記 A法または B法により製造できる が、 原料化合物であるアミン体として光学活性な式 « ϋ 、 し で表される Ν— { 2 - [ ( 3 R , 4 S ) 一 4—アミノー 3—フエニルピぺリジン 一 1ーィノレ] 一 2—ォキソェチル } ァセトアミドまたはその塩を用い、 前記 Β法 工程 2に従って、 アルキル化反応または還元的アルキルィヒ反応に付することによ り製造するのが好ましい。 本反応は還元的アルキルィ匕反応の方がより好ましく、 Ν— { 2 - [ ( 3 R , 4 S ) 一 4一アミノー 3—フエ二ルビペリジン一 1—ィ ル] 一 2—ォキソェチル } ァセトアミ ドまたはその塩と式 The compound represented by the formula (A) or a salt thereof can be produced by the above-mentioned method A or B. «、 {{— {2-[(3 R, 4 S) 1 4-amino-3-phenylpiperidine 1 -1-inore] 1 2-oxoethyl} acetoamide or a salt thereof, According to 2, it is preferable to prepare by subjecting to an alkylation reaction or a reductive alkyl reaction. This reaction is more preferably a reductive alkylation reaction, and it is preferable that Ν— {2-[(3 R, 4 S) 4-1 4-amino-3-phenylbiperidine -1-yl] -1--2-oxoethyl} acetamide or Its salt and formula
Figure imgf000069_0001
Figure imgf000069_0001
で表される 2—メ トキシー 5— [ 5 - (トリフルォロメチル) — 1 H—テトラゾ 一ルー 1一^ fル] ベンズアルデヒドまたはその塩とを反応させ、 生成したィミン またはイミ-ゥムイオンを還元反応に付することによって行うことができる。 ィ ミンまたはィミニゥムイオンの生成反応およびその還元反応は B法工程 2におい て記載した方法に準じて行うことが出来る。 2—Methoxy 5— [5-(Trifluoromethyl) — 1 H-Tetrazo 1L 1 1 ^ f] Reacts with benzaldehyde or its salt to reduce the generated imine or imM ion It can be performed by subjecting to a reaction. The imine or imminium ion formation reaction and its reduction reaction can be carried out in accordance with the method described in Method B, step 2.
ィミンまたはイミニゥムイオンの生成反応は、 通常、 反応に悪影響を及ぼさな い溶媒中で行なわれる。 このような溶媒としては、 例えば、 トルエン、 キシレン 等の芳香族炭化水素類、 ヘプタン、 へキサン等の脂肪族炭化水素類、 クロロホ /レ ム、 ジクロロメタン等のハ口ゲン化炭化水素類、 ジェチルエーテル、 テトラヒド 口フラン、 ジォキサン等のエーテル類、 酢酸ェチルなどのエステル類、 酢酸など の力/レポン酸類、 メタノール、 エタノ^ "ル、 2—プロパノーノレ、 ブタノーノレ、 ベ ンジルアルコーノレ等のアルコーノレ類、 ァセトエトリルなどの-トリノレ類、 N, N ージメチルホルムアミド、 N, N—ジメチルァセトアミドなどのアミド類、 ジメ チルスルホキシドなどが用いられる。 これらの溶媒は、 適宜の割合で混合して用 いてもよい。 The imine or iminium ion formation reaction is usually performed in a solvent that does not adversely affect the reaction. Examples of such solvents include aromatic hydrocarbons such as toluene and xylene, aliphatic hydrocarbons such as heptane and hexane, halogenated hydrocarbons such as chloroform / lem and dichloromethane, and jetyl. Ethers, ethers such as tetrahydrofuran, dioxane, esters such as ethyl acetate, forces such as acetic acid / reponic acids, methanol, ethanol, 2-propanoles, butanols, alcohols such as benzalkanols, -Trinoles such as acetoetryl, amides such as N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, Tyl sulfoxide or the like is used. These solvents may be used by mixing at an appropriate ratio.
必要に応じ、 触媒を添加することにより反応を有利に進めることが出来る。 こ のような触媒としては、 鉱酸類 （例えば、 塩酸、 臭化水素酸、 硫酸など） 、 スル ホン酸類 （例えば、 メタンスルホン酸、 p—トルエンスルホン酸など） 、 ルイス 酸類 (例えば、 塩化アルミニウム、 塩化亜鉛、 臭化亜鉛、 三弗化ホウ素、 塩ィ匕チ タンなど) 、 酢酸塩 （酢酸ナトリウム、 酢酸カリウムなど） 、 モレキュラーシー ブス （モレキュラーシーブス 3 A、 4 A、 5 Aなど） が挙げられる。 触媒の使用 量は、 化合物 ( I I ) 1モルに対して、 例えば、 0〜 5 0モルであり、 好ましく は 0〜 1 0モルである。  If necessary, the reaction can be advantageously advanced by adding a catalyst. Such catalysts include mineral acids (eg, hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, etc.), sulfonic acids (eg, methanesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, etc.), Lewis acids (eg, aluminum chloride, Zinc chloride, zinc bromide, boron trifluoride, chloride titan, etc.), acetates (sodium acetate, potassium acetate, etc.), molecular sieves (molecular sieves 3 A, 4 A, 5 A, etc.) . The amount of the catalyst to be used is, for example, 0 to 50 mol, preferably 0 to 10 mol, per 1 mol of compound (II).
反応温度は、 通常、 約 0 °C〜約 2 0 0°C、 好ましくは約 2 0 °C〜約 1 5 0 °Cで あり、 反応時間は、 通常、 約 0 . 5時間〜約 4 8時間、 好ましくは約 0 . 5時間 〜約 2 4時間である。  The reaction temperature is usually about 0 ° C. to about 20 ° C., preferably about 20 ° C. to about 150 ° C., and the reaction time is usually about 0.5 hour to about 48 ° C. Time, preferably from about 0.5 hours to about 24 hours.
ここで生成したィミンは例えば、 再結晶、 蒸留、 クロマトグラフィーなどの通 常の分離手段により単離、 精製することができるが、 単離せずにそのまま還元反 応を行う方が好ましい。  The imine produced here can be isolated and purified by ordinary separation means such as recrystallization, distillation, chromatography, etc., but it is preferable to carry out the reductive reaction as it is without isolation.
ィミンまたはイミ-ゥムイオンの還元反応は、 例えば、 金属水素化物を用いる 方法や接触水素添加反応による方法が挙げられる。  Examples of the reduction reaction of imine or imidium ion include a method using a metal hydride and a method using a catalytic hydrogenation reaction.
「還元剤としての金属水素化物」 としては、 B法工程 1に例示した金属水素化 物が挙げられるが、 好ましくは、 水素化ホウ素ナトリウム、 シァノ水素化ホウ素 ナトリウム、 トリァセトキシ水素ィ匕ホウ素ナトリウムなどであり、 最も好ましく は、 トリァセトキシ水素化ホウ素ナトリゥムである。 還元剤の使用量は、 例えば、 ィミンあるいはイミェゥムイオン 1モルに対して、 約 1〜約 5 0モル、 好ましく は約 1〜約 1 0モルである。 また、 反応溶媒としては、 例えば、 トルエン、 キシ レン等の芳香族炭化水素類、 ヘプタン、 へキサン等の脂肪族炭化水素類、 クロ口 ホルム、 ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素類、 ジェチルエーテル、 テトラ ヒドロフラン、 ジォキサン等のエーテル類、 酢酸ェチルなどのエステル類、 酢酸 などのカルボン酸類、 メタノーノレ、 エタノール、 2—プロパノール、 ブタノーノレ、 ベンジルアルコール等のアルコーノレ類、 ァセトニトリルなどの二トリル類、 N, N—ジメチルホルムアミ ドなどのアミド類、 ジメチルスルホキシドなどが用いら れる。 これらの溶媒は、 適宜の割合で混合して用いてもよい。 好ましい溶媒は力 ルボン酸類、 ハロゲン化炭化水素類およびエステル類である。 より好ましくは力 ルポン酸類とハロゲン化炭化水素類、 カルボン酸類とエステル類の混合溶媒であ る。 とりわけカルボン酸類では酢酸、 ハロゲン化炭化水素類ではジクロロメタン、 エステル類では酢酸ェチルが好ましい。 中でも好ましいのは、 ジクロロメタンと 酢酸、 酢酸ェチルと齚酸の混合溶媒である。 Examples of the “metal hydride as a reducing agent” include the metal hydrides exemplified in Process B, but preferably sodium borohydride, sodium cyanoborohydride, sodium triacetoxyhydrogen borohydride and the like. And most preferably sodium triacetoxyborohydride. The amount of the reducing agent to be used is, for example, about 1 to about 50 mol, preferably about 1 to about 10 mol, per 1 mol of imine or imime ion. Examples of the reaction solvent include aromatic hydrocarbons such as toluene and xylene, aliphatic hydrocarbons such as heptane and hexane, halogenated hydrocarbons such as chloroform and dichloromethane, jetyl ether, Ethers such as tetrahydrofuran and dioxane, esters such as ethyl acetate, acetic acid Carboxylic acids such as methanol, ethanol, 2-propanol, butanol and benzyl alcohol, nitriles such as acetonitrile, amides such as N, N-dimethylformamide, dimethyl sulfoxide and the like. These solvents may be mixed and used at an appropriate ratio. Preferred solvents are strength rubonic acids, halogenated hydrocarbons and esters. More preferably, it is a mixed solvent of sulfonic acids and halogenated hydrocarbons, carboxylic acids and esters. In particular, acetic acid is preferable for carboxylic acids, dichloromethane is preferable for halogenated hydrocarbons, and ethyl acetate is preferable for esters. Among them, a mixed solvent of dichloromethane and acetic acid, ethyl acetate and succinic acid is preferable.
必要に応じ、 添加物を加えることにより反応を有利に進めることが出来る。 添 加物としては、 有機アミン類 （例、 トリメチノレァミン、 トリェチルァミン、 ジィ ソプロピルェチルァミン、 N—メチルモルホリンなどのアルキルァミン類、 ピリ ジン、 N, N—ジメチルァニリンなどの芳香族ァミン類など） が好ましく、 なか でもトリェチルァミン、 ジイソプロピルェチノレアミンが好適である。 その使用量 は、 例えば、 ィミンあるいはイミニゥムイオン 1モルに対して、 約 0 . 0 0 1〜 約 1 0モル、 好ましくは約 0 . 0 1〜約 5モルである。  If necessary, the reaction can be advantageously advanced by adding additives. Additives include organic amines (eg, trimethylolamine, triethylamine, dipropylpropylamine, alkylamines such as N-methylmorpholine, aromatics such as pyridine, N, N-dimethylaniline, etc.) Amines and the like) are preferable, and triethylamine and diisopropylethynoleamine are particularly preferable. The amount thereof used is, for example, about 0.01 to about 10 moles, preferably about 0.01 to about 5 moles per mole of imine or imminium ion.
反応温度は、 通常、 約 _ 8 0 °C〜約 8 0 °C、 好ましくは約 _ 4 0 °C〜約 4 0 °C であり、 反応時間は、 通常、 約 5分間〜約 4 8時間、 好ましくは約 1時間〜約 2 4時間である。  The reaction temperature is usually about _80 ° C to about 80 ° C, preferably about _40 ° C to about 40 ° C, and the reaction time is usually about 5 minutes to about 48 hours. Preferably from about 1 hour to about 24 hours.
接触水素添加反応は、 水素雰囲気中、 触媒存在下に行うことが出来る。 用いら れる 「触媒」 としては、 B法工程 1に例示した触媒が挙げられるが、 好ましくは、 パラジウム炭素、 水酸化パラジウム炭素、 酸ィヒパラジウムなどのパラジウム類が あり、 最も好ましくはパラジウム炭素である。 触媒の使用量は約 0 . 0 0 1〜約 1当量、 好ましくは約 0 . 0 1〜約 0. 5当量である。  The catalytic hydrogenation reaction can be performed in a hydrogen atmosphere in the presence of a catalyst. Examples of the “catalyst” to be used include the catalysts exemplified in Step B of Step B, preferably palladium such as palladium carbon, palladium hydroxide carbon, and acid palladium, and most preferably palladium carbon. The catalyst is used in an amount of about 0.01 to about 1 equivalent, preferably about 0.01 to about 0.5 equivalent.
接触水素添加反応は、 通常、 反応に不活性な溶媒中で行われる。 このような溶 媒としては、 例えば、 メタノール、 エタノール、 プロパノール、 ブタノールなど のアルコール類；ベンゼン、 トノレェン、 キシレンなどの炭化水素類；ジクロロメ タン、 クロ口ホルムなどのハロゲン化炭化水素類；ジェチルェ一テル、 ジォキサ ン、 テトラヒドロフランなどのエーテル類；酢酸ェチルなどのエステル類； N, N—ジメチルホルムアミド、 N , N—ジメチルァセトアミドなどのアミ ド類；酢 酸などのカルボン酸類；水などが用いられる。 これらの溶媒は、 適宜の割合で混 合して用いてもよい。 好ましい溶媒はアミド類およびエステル類である。 より好 ましくはアミ ド類とエステル類の混合溶媒である。 とりわけアミド類では N, N ージメチルァセトアミド、 エステル類では酢酸ェチルが好ましい。 最も好ましい のは、 N， N—ジメチルァセトアミドと酢酸ェチルの混合溶媒である。 The catalytic hydrogenation reaction is usually performed in a solvent inert to the reaction. Examples of such a solvent include alcohols such as methanol, ethanol, propanol, and butanol; hydrocarbons such as benzene, toluene, and xylene; Halogenated hydrocarbons such as tan and black form; ethers such as jetyl ether, dioxane and tetrahydrofuran; esters such as ethyl acetate; N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, etc. Amides; carboxylic acids such as acetic acid; water and the like are used. These solvents may be mixed and used at an appropriate ratio. Preferred solvents are amides and esters. More preferably, it is a mixed solvent of amides and esters. In particular, N, N-dimethylacetamide is preferable for amides, and ethyl acetate is preferable for esters. Most preferred is a mixed solvent of N, N-dimethylacetamide and ethyl acetate.
必要に応じ、 添加物を加えることにより反応を有利に進めることが出来る。 添 加物としては、 有機ァミン類 (例、 トリメチルァミン、 トリェチルァミン、 ジィ ソプロピルェチルァミン、 N—メチルモルホリンなどのアルキルァミン類、 ピリ ジン、 N， N一ジメチルァェリンなどの芳香族ァミン類など) が好ましく、 なか でもトリェチルァミン、 ジイソプロピルェチルァミンが好適である。 その使用量 は約 0 . 0 0 1 ~ 1 0当量、 好ましくは約 0 . 0 1〜5当量である。  If necessary, the reaction can be advantageously advanced by adding additives. Additives include organic amines (eg, trimethylamine, triethylamine, disopropylethylamine, alkylamines such as N-methylmorpholine, and aromatic amines such as pyridine, N, N-dimethylamine). ) Are preferred, and triethylamine and diisopropylethylamine are particularly preferred. The amount used is about 0.01 to 10 equivalents, preferably about 0.01 to 5 equivalents.
反応が行われる水素圧は、 通常、 約 1〜約 5 0気圧であり、 好ましくは約 1〜 約 1 0気圧である。 反応温度は、 通常、 約 0 °C〜約 1 5 0 °C、 好ましくは約 2 0 °C〜約 1 0 0 °Cであり、 反応時間は、 通常、 約 5分間〜約 7 2時間、 好ましく は約 0 . 5時間〜約 4 0時間である。  The hydrogen pressure at which the reaction is carried out is usually about 1 to about 50 atmospheres, preferably about 1 to about 10 atmospheres. The reaction temperature is usually about 0 ° C to about 1550 ° C, preferably about 20 ° C to about 100 ° C, and the reaction time is usually about 5 minutes to about 72 hours, Preferably, it is about 0.5 hours to about 40 hours.
ィミンあるいはイミ-ゥムイオンの還元反応は、 接触水素添加反応の方がより 好ましい。  The catalytic hydrogenation reaction is more preferable for the reduction reaction of imine or imidium ions.
原料化合物として用いる光学活性なアミン体である N— { 2— [ ( 3 R， 4 S ) 一 4ーァミノ一 3—フエ二ルビペリジン一 1ーィノレ] 一 2—ォキソェチル } ァセトアミドまたはその塩は以下に示す D法によって製造できる。  N— {2— [(3 R, 4 S) 1 4-amino 1 3-phenylbiperidine 1 1-inore] 1 2-oxocetyl} acetamide or its salt is shown below Can be manufactured by D method.
[D法] [D method]
Figure imgf000073_0001
Figure imgf000073_0001
〔式中、 各記号は前記と同意義を示す。 〕 [Wherein each symbol is as defined above. ]
(工程 1)  (Process 1)
本工程は C法工程 1において記載した方法に準じて行うことが出来る。 本工程 は N— [2—ォキソ一2— (4—ォキソ一 3—フエ二ルビペリジン _1—ィル） ェチノレ] ァセトアミドと光学活性なァミン
Figure imgf000073_0002
This step can be performed according to the method described in Method C step 1. This process consists of N— [2-Oxo 2- (4-Oxo 1-3-phenylbiperidine _1-yl) echinore] acetoamide and an optically active amine.
Figure imgf000073_0002
( h' )  (h ')
〔式中、 各記号は前記と同意義を示す。 〕 で表される化合物 （以下、 光学活性な ァミン （h' ) と称する） またはその塩とを縮合させ、 ィミンに変換した後、 水 素化することにより （ ） へ変換する工程である。  [Wherein each symbol is as defined above. ] (Hereinafter referred to as an optically active amine (h ')) or a salt thereof, condensed, converted to imine, and then converted to () by hydrogenation.
N— [2—ォキソ一2— (4—ォキソ一 3—フエ二ルビペリジン一 1一^ fル） ェチル] ァセトアミドと光学活性なァミン （h' ) を反応させ、 ィミンに変換す る工程は、 それ自体公知の方法を用いて行うことが出来るが、 例えば、 反応に不 活性な溶媒中、 光学活性なァミン （ ) を用い、 必要に応じ触媒を用いて行う ことが出来る。  N— [2-Oxo 1- 2 (4-Oxo 1 3-phenylbiperidine 1 1 ^ f)] Ethyl] Reaction of acetamide and optically active amine (h ') to convert it to imine Although it can be carried out by a method known per se, it can be carried out, for example, using an optically active amine () in a solvent inert to the reaction and, if necessary, a catalyst.
本反応において用いられる光学活性なァミン （ ） は置換基を有していても よい 1一フエニルェチルァミン誘導体であり、 （ S) —配置の光学異性体が望ま しい。 例えば、 [ (1 S) — 1一フエニルェチル] ァミン、 [ (1 S) — 1—フ ェニノレプロピル] ァミン、 [ (1 S) — 1— (1—ナフチル） ェチル] ァミン、 [ (1 S) — 1— （2—ナフチノレ） ェチル] ァミン、 [ (1 S) — 1— （4ート ルイル） ェチル] ァミンなどが挙げられる。 特に [ ( 1 S ) - 1—フエ二ルェチ ノレ] ァミンが好ましい。 光学活性なァミン （V I I I， ） の使用量は、 N— [ 2 一ォキソ一 2— ( 4—ォキソ _ 3—フエニノレビペリジン一 1一ィル) ェチル] 了 セトアミ ド 1モルに対して、 約 0 . 9〜約 1 0モル、 好ましくは約 1〜約 2モル である。 The optically active amine () used in this reaction is a monophenylethylamine derivative which may have a substituent, and an optical isomer of (S) -configuration is desirable. For example, [(1 S) — 1-phenylethyl] ammine, [(1 S) — 1-phenylenopropyl] ammine, [(1 S) — 1— (1-naphthyl) ethyl] ammine, [(1 S) — 1— (2-Naphtinore) ethyl] Amin, [(1 S) — 1— (4 Ruil) Yechiru] Amin. In particular, [(1 S) -1-phenoletole] amine is preferred. The amount of optically active amine (VIII,) used is N— [2 1-oxo 2- (4--oxo _ 3--phenolino-biperidine 1-11 yl) ethyl]. About 0.9 to about 10 moles, preferably about 1 to about 2 moles.
本反応において用いられる溶媒は、 反応に悪影響を及ぼさず、 原料化合物を可 溶化するものであれば特に制限されず、 例えば、 トルエン、 キシレン等の芳香族 炭化水素類、 ヘプタン、 へキサン等の脂肪族炭化水素類、 クロ口ホルム、 ジクロ 口メタン等のハロゲン化炭化水素類、 ジェチルエーテル、 テトラヒ ドロフラン、 ジォキサン等のエーテル類、 メタノール、 エタノール、 2—プロパノール、 ブタ ノール、 ベンジルアルコール等のアルコール類、 ァセトニトリルなどの二トリル 類、 N , N—ジメチルホルムアミド、 ジメチルスルホキシドなどが用いられる。 これらの溶媒は、 適宜の割合で混合して用いてもよい。 とりわけトルエンが好ま しい。 溶媒の使用量は、 N— [ 2—ォキソ一 2— ( 4—ォキソ一3—フエ二ルビ ペリジン一 1一ィル） ェチル] ァセトアミ ドと （V I I ) の溶解度などによ り適宜決定される。 無溶媒に近い状態から、 N— [ 2—ォキソ一2— （4ーォキ ソー 3—フエニノレビペリジン一 1一ィル） ェチノレ] ァセトアミ ドの 1 0 0重量倍 以下の溶媒中までで反応を行うことができるが、 通常約 5〜約 3 0重量倍用いる ことが好ましい。  The solvent used in this reaction is not particularly limited as long as it does not adversely affect the reaction and can solubilize the raw material compound. For example, aromatic hydrocarbons such as toluene and xylene, fats such as heptane and hexane, etc. Group hydrocarbons, halogenated hydrocarbons such as chloroform and methane, ethers such as jetyl ether, tetrahydrofuran and dioxane, alcohols such as methanol, ethanol, 2-propanol, butanol and benzyl alcohol Nitryls such as acetonitrile, N, N-dimethylformamide, dimethyl sulfoxide and the like are used. These solvents may be mixed and used at an appropriate ratio. In particular, toluene is preferred. The amount of solvent used is appropriately determined according to the solubility of N— [2-oxo-2- (4-oxo-1-3-biperiperidine)] ethyl] acetamide and (VII). . Reaction from near solvent-free to N- [2-Oxo 2- (4-Oxoso 3-pheninorebiperidine 1)] ethinore] 10 times the weight of acetoamide However, it is usually preferable to use about 5 to about 30 times by weight.
必要に応じ、 触媒を添加することにより反応を有利に進めることが出来る。 こ のような触媒としては、 鉱酸類 （例えば、 塩酸、 臭化水素酸、 硫酸など） 、 カル ボン酸類 （例えば、 ギ酸、 酢酸、 プロピオン酸、 トリフルォロ酢酸など） 、 スル ホン酸類 （例えば、 メタンスルホン酸、 p—トルエンスルホン酸など） 、 ルイス 酸類 （例えば、 塩化アルミニウム、 塩化亜鉛、 臭化亜鉛、 三弗化ホウ素、 塩化チ タンなど） 、 酢酸塩 （酢酸ナトリウム、 酢酸カリウムなど） 、 モレキュラーシー ブス （モレキュラーシーブス 3 A、 4 A、 5 Aなど） が挙げられる。 好ましくは スルホン酸類であり、 特に p—トルエンスルホン酸が好適である。 触媒の使用量 は、 N- [ 2—ォキソ一2— ( 4—ォキソ一 3—フエ-ルビペリジン一 1ーィ ノレ） ェチル] ァセトアミ ド 1モルに対して、 例えば、 約 0. 0 0 1〜約 1 0モル であり、 好ましくは約 0. 0 1〜約 1モルである。 If necessary, the reaction can be advantageously advanced by adding a catalyst. Such catalysts include mineral acids (eg, hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, etc.), carboxylic acids (eg, formic acid, acetic acid, propionic acid, trifluoroacetic acid, etc.), sulfonic acids (eg, methanesulfone, etc.) Acids, p-toluenesulfonic acid, etc.), Lewis acids (eg, aluminum chloride, zinc chloride, zinc bromide, boron trifluoride, titanium chloride, etc.), acetates (sodium acetate, potassium acetate, etc.), molecular sieves (Molecular sieves 3 A, 4 A, 5 A, etc.). Preferred are sulfonic acids, and p-toluenesulfonic acid is particularly preferred. Catalyst usage Is, for example, from about 0.001 to about 10 moles per mole of N- [2-oxo1-2- (4-oxo1-3-ferrobiperidine-1-one) acetyl] acetamide. Preferably from about 0.01 to about 1 mole.
反応温度は用いる溶媒によって異なるが、 通常、 約 3 0 °C〜約 2 0 0 ° (、 好ま しくは約 5 0 °C〜約 1 5 0 °Cであり、 反応時間は、 通常、 約 0 . 1時間〜約 4 8 時間、 好ましくは約 0 . 1時間〜約 2 4時間である。  The reaction temperature varies depending on the solvent used, but is usually about 30 ° C to about 20 ° C (preferably about 50 ° C to about 150 ° C, and the reaction time is usually about 0 ° C. 1 hour to about 48 hours, preferably about 0.1 hour to about 24 hours.
本反応において、 自体公知の共沸脱水操作により反応を促進させることも出来 る。  In this reaction, the reaction can be promoted by an azeotropic dehydration operation known per se.
次にイミンを水素化することによって光学活性な化合物 （ ） へ変換するが、 光学活性なァミン （h ' ) として [ ( 1 S ) _ 1 _フエニルェチル] アミンを 用いた場合には、 光学活性な化合物 ( i ' ) としては N— [ 2—ォキソ一 2— Next, the imine is hydrogenated to be converted into an optically active compound (). When [(1 S) _ 1 _phenylethyl] amine is used as the optically active amine (h ′), the optically active compound () is optically active. The compound (i ') is N— [2—oxo 2—
( ( 3 R , 4 S ) —3—フエニル一 4一 { [ ( 1 S) 一 1一フエニルェチル] ァ ミノ） ピぺリジン一 1—ィノレ） ェチル] ァセトアミドが得られる。 ((3 R, 4 S) —3-phenyl-4-({((1 S) 1-1 -phenylethyl) amino) piperidine-1- (1-inole) ethyl] acetamide is obtained.
本水素化反応は、 それ自体公知の方法を用いて行うことが出来るが、 反応に不 活性な溶媒中、 例えば、 金属水素化物を用いる方法や接触水素添加反応による方 法が挙げられる。 中でも接触水素添加反応の方がより好ましい。  This hydrogenation reaction can be carried out using a method known per se, and examples thereof include a method using a metal hydride in a solvent inert to the reaction and a method using a catalytic hydrogenation reaction. Of these, the catalytic hydrogenation reaction is more preferable.
還元剤としての 「金属水素化物」 としては、 B法工程 1に例示した金属水素化 物が挙げられる。  Examples of the “metal hydride” as the reducing agent include the metal hydrides exemplified in Process B, Step 1.
還元剤の使用量は、 例えば、 基質 （ィミン） 1モルに対して約 1〜約 5 0モル、 好ましくは約 1〜約 1 0モルである。 この際用いられる溶媒は、 反応に悪影響を 及ぼさず、 原料化合物を可溶化するものであれば特に制限されず、 例えば、 トル ェン、 キシレン等の芳香族炭化水素類、 ヘプタン、 へキサン等の脂肪族炭化水素 類、 クロ口ホルム、 ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素類、 ジェチノレエーテ レ、 テトラヒドロフラン、 ジォキサン等のエーテル類、 メタノール、 エタノール、 2—プロパノール、 ブタノール、 ベンジルアルコール等のアルコール類、 ァセト 二トリルなどの二トリル類、 N， N—ジメチルホルムアミド、 ジメチルスルホキ シドなどが用いられる。 これらの溶媒は、 適宜の割合で混合して用いてもよい。 溶媒の使用量は、 無溶媒に近い状態から、 基質の 1 0 0重量倍以下の溶媒中まで で反応を行うことができる ί 通常基質に対して約 5〜約 3 0重量倍用いること が好ましい。 反応温度は、 通常、 約一 8 0 °C〜約 2 0 0 °C、 好ましくは約一 5 0 °C〜約 1 0 0 °Cであり、 反応時間は、 通常、 約 5分間〜約 7 2時間、 好ましく は約 0. 5時間〜約 1 2時間である。 The amount of the reducing agent to be used is, for example, about 1 to about 50 mol, preferably about 1 to about 10 mol, per 1 mol of the substrate (imine). The solvent used in this case is not particularly limited as long as it does not adversely affect the reaction and solubilizes the raw material compound. For example, aromatic hydrocarbons such as toluene and xylene, heptane, hexane, etc. Aliphatic hydrocarbons, halogenated hydrocarbons such as chloroform, dichloromethane, etc., ethers such as jetinoate, tetrahydrofuran, dioxane, alcohols such as methanol, ethanol, 2-propanol, butanol, benzyl alcohol, acetate nitrile Nitriles such as N, N-dimethylformamide, dimethylsulfoxide, etc. are used. These solvents may be mixed and used at an appropriate ratio. The solvent can be used in a solvent-free state up to a solvent not more than 100 times by weight of the substrate. Ί It is preferable to use about 5 to about 30 times by weight of the normal substrate. . The reaction temperature is usually about 80 ° C to about 200 ° C, preferably about 150 ° C to about 100 ° C, and the reaction time is usually about 5 minutes to about 7 ° C. 2 hours, preferably about 0.5 hours to about 12 hours.
接触水素添加反応は、 水素雰囲気中、 触媒存在下に行うことが出来る。 用いら れる 「触媒」 としては、 B法工程 1に例示した触媒が挙げられるが、 好ましくは、 ニッケル触媒が好ましく、 特に展開ニッケル触媒が好ましい。 その使用量は約 0 . 0 0 1〜約 1 0当量、 好ましくは約 0 . 1〜約 5当量である。 接触水素添加反応 は、 通常、 反応に不活性な溶媒中で行われる。 このような溶媒としては、 例えば、 メタノール、 エタノール、 プロパノーノレ、 ブタノール、 ベンジルアルコ一ルなど のアルコール類；ヘプタン、 へキサン等の脂肪族炭化水素類；ベンゼン、 トルェ ン、 キシレンなどの芳香族炭化水素類；ジクロ口メタン、 クロロホルムなどのノヽ ロゲン化炭化水素類；ジェチルエーテル、 ジメ トキシェタン、 ジォキサン、 テト ラヒドロフランなどのエーテル類；酢酸ェチルなどのエステノレ類； N, N—ジメ チルホルムアミ ドなどのアミド類、 酢酸などのカルボン酸類；水あるいはそれら の混合物が用いられる。 好ましい溶媒はアルコール類および芳香族炭化水素類で ある。 より好ましくはアルコール類と芳香族炭化水素類の混合溶媒である。 とり わけアルコール類ではエタノールが好ましく、 芳香族炭化水素類ではトノレェンが 好ましい。 最も好ましいのは、 エタノールとトルエンの混合溶媒である。 溶媒の 使用量は、 無溶媒に近い状態から、 基質の 1 0 0重量倍以下の溶媒中までで反応 を行うことができるが、 通常基質に対して約 5〜約 3 0重量倍用いることが好ま しい。  The catalytic hydrogenation reaction can be performed in a hydrogen atmosphere in the presence of a catalyst. Examples of the “catalyst” used include the catalysts exemplified in Step B of Step B, preferably a nickel catalyst, particularly preferably a developed nickel catalyst. The amount used is about 0.01 to about 10 equivalents, preferably about 0.1 to about 5 equivalents. The catalytic hydrogenation reaction is usually performed in a solvent inert to the reaction. Examples of such solvents include alcohols such as methanol, ethanol, propanol, butanol and benzyl alcohol; aliphatic hydrocarbons such as heptane and hexane; aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene. Class: Deoxygenated hydrocarbons such as dichloromethane and chloroform; Ethers such as jetyl ether, dimethoxetane, dioxane and tetrahydrofuran; Estenoles such as ethyl acetate; Amides such as N, N-dimethylformamide Carboxylic acids such as acetic acid; water or a mixture thereof is used. Preferred solvents are alcohols and aromatic hydrocarbons. More preferably, it is a mixed solvent of alcohols and aromatic hydrocarbons. In particular, ethanol is preferable for alcohols, and tonolene is preferable for aromatic hydrocarbons. Most preferred is a mixed solvent of ethanol and toluene. The solvent can be used in a solvent-free state up to a solvent that is 10 times or less by weight of the substrate, but usually about 5 to about 30 times by weight of the substrate. I like it.
必要に応じ、 添加物を加えることにより反応を有利に進めることが出来る。 添 加物としては、 有機ァミン類 （例、 トリメチルァミン、 トリェチルァミン、 ジィ ソプロピルェチルァミン、 N—メチルモルホリンなどのアルキルァミン類、 ピリ ジン、 N, N—ジメチルァニリンなどの芳香族アミン類など） が好ましく、 なか でもトリェチルァミン、 ジィソプロピルェチルァミンが好適である。 その使用量 は約 0 . 0 0 1〜約 1 0当量、 好ましくは約 0 . 0 1〜約 5当量である。 If necessary, the reaction can be advantageously advanced by adding additives. Additives include organic amines (eg, trimethylamine, triethylamine, disopropylethylamine, alkylamines such as N-methylmorpholine, and aromatic amines such as pyridine, N, N-dimethylaniline). Etc.) is preferable, However, triethylamine and disopropylethylamine are preferred. The amount used is about 0.01 to about 10 equivalents, preferably about 0.01 to about 5 equivalents.
水素化は、 バッチ式又は連続式のいずれの反応によっても実施することができ る。 反応が行われる水素圧は、 通常、 約 0 . 0 1〜約 5 M P aであり、 好ましく は約 0. 1〜約 1 M P aである。 反応温度は、 通常、 約 0 °C〜約 1 5 0 °C、 好ま しくは約 2 0 °C〜約 1 0 0 °Cであり、 反応時間は、 通常、 約 5分間〜約 1 2 0時 間である。  Hydrogenation can be carried out by either batch or continuous reaction. The hydrogen pressure at which the reaction is carried out is usually from about 0.1 to about 5 MPa, preferably from about 0.1 to about 1 MPa. The reaction temperature is usually about 0 ° C to about 1550 ° C, preferably about 20 ° C to about 100 ° C, and the reaction time is usually about 5 minutes to about 120 ° C. It's time.
工程 1で得られるィミンは例えば、 再結晶、 蒸留、 クロマトグラフィ一などの 通常の分離手段により単離、 精製することができるが、 単離せずにそのまま還元 反応を行う方が好ましい。 また、 本方法において、 上記ィミンの生成反応および 還元反応を同時に行ない、 N— [ 2—ォキソ一 2— （4一ォキソ一 3—フエエル ピペリジン— 1一ィル） ェチル] ァセトアミ ドから直接光学活性な化合物  The imine obtained in step 1 can be isolated and purified by usual separation means such as recrystallization, distillation, chromatography, etc., but it is preferable to carry out the reduction reaction without isolation. In this method, the above-mentioned imine formation and reduction reactions are carried out simultaneously, and optical activity directly from N— [2-oxo-1-2- (4-oxo-1-3-piperidine-1-11yl) ethyl] acetamide. Compound
( i ' ) を得ることも出来る。  (i ') can also be obtained.
(工程 2 )  (Process 2)
本工程は、 工程 1で得られた化合物 （ i ' ) を加水素分解に付すことにより、 N - { 2 - [ ( 3 R, 4 S ) —4一アミノー 3—フエ-ルビペリジン一 1ーィ ル] 一 2—ォキソェチル } ァセトアミ ドまたはその塩を得る工程である。 このよ うな加水素分解反応は、 それ自体公知の方法により行うことが出来るが、 例えば、 接触水素添加反応による方法が挙げられる。  In this step, the compound (i ') obtained in Step 1 is subjected to hydrogenolysis to produce N- {2-[(3R, 4S) -4,1-amino-3-phenolbiperidine-1-1. 1] 2-oxoethyl} acetamide or a salt thereof. Such a hydrogenolysis reaction can be carried out by a method known per se, for example, a method using a catalytic hydrogenation reaction.
接触水素添加反応は、 水素雰囲気中触媒存在下に行うことが出来る。 用いられ る触媒としては、 不均一触媒が用いられる。 不均一触媒としては例えば、 パラジ ゥム炭素、 水酸化パラジウム炭素、 酸化パラジウムなどのパラジウム類、 展開- ッケル触媒などのニッケル類；酸化白金、 白金炭素などの白金類、 酢酸ロジウム などのロジウム類などが挙げられる。 これら触媒の中で、 パラジウムを担持する 不均一触媒が好ましく、 特にパラジウム炭素、 水酸化パラジウム炭素が好ましい。 その使用量は 0 . 0 0 0 1〜1当量、 好ましくは 0 . 0 0 1〜0. 5当量である。 接触水素添加反応は、 通常、 反応に不活性な溶媒中で行われる。 このような溶媒 としては、 例えば、 メタノール、 エタノール、 プロパノール、 ブタノール、 ベン ジルアルコールなどのアルコール類；ヘプタン、 へキサン等の脂肪族炭化水素 類；ベンゼン、 トルエン、 キシレンなどの芳香族炭化水素類；ジクロロメタン、 クロロホルムなどのハロゲン化炭化水素類；ジェチルエーテル、 ジメ トキシエタ ン、 ジォキサン、 テトラヒドロフランなどのエーテル類；酢酸ェチルなどのエス テノレ類；ァセトニトリルなどの二トリノレ類； N, N—ジメチルホルムァミドなど のアミド類；酢酸などのカルボン酸類；水あるいはそれらの混合物が用いられる。 好ましい溶媒はアルコールであり、 とりわけエタノールが好ましい。 溶媒の使用 量は、 無溶媒に近い状態から、 基質の 100重量倍以下の溶媒中までで反応を行 うことができるが、 通常基質に対して約 5〜約 30重量倍用いることが好ましい。 水素化は、 バッチ式又は連続式のいずれの反応によっても実施することができる。 反応が行なわれる水素圧は、 例えば、 通常、 約 0. 1〜約 5 MP aであり、 好ま しくは約 0. 1〜約 IMP aである。 反応温度は、 通常、 約 0°C〜約 200°C、 好ましくは約 20°C〜約 60°Cであり、 反応時間は、 通常、 約 5分間〜約 120 時間である。 The catalytic hydrogenation reaction can be performed in the presence of a catalyst in a hydrogen atmosphere. As the catalyst used, a heterogeneous catalyst is used. Examples of heterogeneous catalysts include palladium such as palladium carbon, palladium hydroxide carbon, and palladium oxide, nickel such as unfolded catalyst, platinum such as platinum oxide and platinum carbon, and rhodium such as rhodium acetate. Is mentioned. Among these catalysts, heterogeneous catalysts supporting palladium are preferable, and palladium carbon and palladium hydroxide carbon are particularly preferable. The amount used is from 0.001 to 1 equivalent, preferably from 0.001 to 0.5 equivalent. The catalytic hydrogenation reaction is usually performed in a solvent inert to the reaction. Such solvent For example, alcohols such as methanol, ethanol, propanol, butanol and benzyl alcohol; aliphatic hydrocarbons such as heptane and hexane; aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene; dichloromethane, chloroform and the like Halogenated hydrocarbons; ethers such as jetyl ether, dimethoxyethane, dioxane and tetrahydrofuran; esters such as ethyl acetate; nitrinoles such as acetonitrile; amides such as N, N-dimethylformamide Carboxylic acids such as acetic acid; water or a mixture thereof is used. A preferred solvent is an alcohol, with ethanol being particularly preferred. The solvent can be used in a solvent-free state up to 100 weight times or less of the solvent of the substrate, but it is usually preferable to use about 5 to about 30 times weight of the substrate. Hydrogenation can be carried out by either batch or continuous reaction. The hydrogen pressure at which the reaction is carried out is, for example, usually about 0.1 to about 5 MPa, preferably about 0.1 to about IMP a. The reaction temperature is usually about 0 ° C to about 200 ° C, preferably about 20 ° C to about 60 ° C, and the reaction time is usually about 5 minutes to about 120 hours.
本方法において、 中間体である化合物 （ i， ） を単離することなく、 上記イミ ンの生成反応、 ィミンの水素化おょぴ加水素分解を同時に行ない、 N— [2—ォ キソー 2— (4—才キソ一 3—フエ二ルビペリジン一 1一ィル) ェチル] ァセト アミドから直接、 N- {2- [ (3R, 4 S) 一 4ーァミノ一 3—フエュルピぺ リジン— 1—ィル] —2—ォキソェチル } ァセトアミドまたはその塩を得ること も出来る。  In this method, without isolating the intermediate compound (i,), the above-mentioned imine formation reaction and imine hydrogenation-oprohydrogenolysis were performed simultaneously, and N— [2-oxo 2— (4-year-old lyso 1-vinyl biperidine 1- 1) ethyl] directly from acetamide, N- {2- [(3R, 4 S) 1 4-amino 1-fuel piperidine 1-yl ] —2—Oxoethyl} Acetamide or its salt can be obtained.
N— {2- [ (3R, 4 S) 一 4ーァミノ _ 3—フエニノレビペリジン一 1 ( ル] 一 2—ォキソェチル } ァセトアミ ドは、 例えば、 再結晶、 蒸留、 クロマトグ ラフィ一などの通常の分離手段により単離、 精製することができる。  N— {2- [(3R, 4 S) 1 4-amino _ 3— phenyolebiperidine 1 1 (le) 1 2-oxoethyl} Acetamide is usually used for recrystallization, distillation, chromatography, etc. It can be isolated and purified by the separation means.
上記の方法において N— {2- [ (3 R, 4 S) 一 4一アミノー 3 _フエニル ピぺリジン一 1_ィル] 一 2—ォキソェチル } ァセトアミドが遊離化合物として 得られる場合、 常法に従って、 例えば、 無機酸 （例えば、 塩酸、 硫酸、 臭化水素 酸など） 、 有機酸 （例えば、 メタンスルホン酸、 ベンゼンスルホン酸、 トルエン スルホン酸、 シユウ酸、 フマール酸、 マレイン酸、 酒石酸など） との塩を生成さ せることもでき、 N— {2- [ (3 R, 4 S) —4一アミノー 3—フエエルピぺ リジン一 1—ィル] 一 2—ォキソェチル } ァセトアミドが塩の形態で得られる場 合は、 常法に従って、 遊離の化合物または他の塩に変換することもできる。 N— {2- [ (3R, 4 S) —4—アミノー 3—フエ二ルビペリジン一 1—ィノレ] 一 2—ォキソェチル } ァセトアミドは有機酸との塩の形態で得られるのが好ましく、 メタンスルホン酸塩が最も好ましい。 メタンスルホン酸塩を形成させる際の酸の 使用量は、 N— {2— [ (3R, 4 S) 一 4一アミノー 3—フエ二ルビペリジン _1一ィル] 一 2—ォキソェチル } ァセトアミ ド 1モルに対して、 例えば約 0. 9〜約 5モルであり、 好ましくは約 0. 9〜約 2モルである。 In the above method, when N— {2-[(3 R, 4 S) 1-41amino-3_phenylpiperidine-1-1] -1-oxoethyl} acetamide is obtained as a free compound, , For example, inorganic acids (eg, hydrochloric acid, sulfuric acid, hydrogen bromide) Acid) and organic acids (eg methane sulfonic acid, benzene sulfonic acid, toluene sulfonic acid, oxalic acid, fumaric acid, maleic acid, tartaric acid, etc.) and N— {2- [ (3 R, 4 S) —4 monoamino-3-fuel piperidine mono-1-yl] 1-2-oxoethyl} If the acetamide is obtained in the form of a salt, the free compound or other salts Can also be converted. N— {2- [(3R, 4 S) —4-Amino-3-phenylbiperidine 1 1-inole] 1 2-oxoethyl} Acetamide is preferably obtained in the form of a salt with an organic acid, methanesulfonic acid Most preferred are salts. The amount of acid used to form methanesulfonate is: N— {2— [(3R, 4 S) 4-1amino-3-phenylbiperidine _1 yl] 1-2 oxocetyl} acetamide 1 mol For example, about 0.9 to about 5 moles, preferably about 0.9 to about 2 moles.
本方法で得られる N— { 2— [ (3 R, 4 S) —4一アミノー 3—フエ二ルビ ペリジン一 1ーィノレ] 一 2—ォキソェチノレ } ァセトアミ ドのメタンスルホン酸塩 は化学純度 (99%以上） 、 ェナンチォマー過剰率 （99. 5%e e以上） 、 ジ ァステレオマー過剰率（99. 5%d e以上）と極めて高く、 高品質である。  N— {2— [(3 R, 4 S) —4 1-amino-3-phenylperidine 1 1-inore] 1 2-oxotenore} acetoamide methanesulfonate obtained by this method has chemical purity (99% ) Enantiomeric excess (99.5% ee or higher) and diastereomeric excess (99.5% de or higher), extremely high and high quality.
D法工程 1の原料ィヒ合物として用いる N— [2—ォキソ一 2— （4—ォキソ一 3_フエ二ルビペリジン一 1 _ィル） ェチル] ァセトアミ ドは、 例えば、 基質と して 3—フエ二ルビペリジン一 4一オンまたはその塩を用い、 ァシル化剤である N—ァセチルグリシンもしくはその塩の反応性誘導体とを反応させることによつ て製造できる。  N- [2-Oxo 2- (4-Oxo 3- 1-vinylbiperidine- 1 1-yl) ethyl] acetamide used as a raw material mixture in Method D 1 is, for example, 3 -It can be produced by reacting phenylbiperidine monoone or a salt thereof with a reactive derivative of N-acetylglycine or a salt thereof as an acylating agent.
N—ァセチルダリシンまたはその塩の反応性誘導体としては、 例えば、 式 （b a' ) ：  Examples of reactive derivatives of N-acetylidaricin or a salt thereof include, for example, the formula (b a ′):
CH3CONHCH2— (C = O) 一 L' (b a ' ) CH 3 CONHCH 2 — (C = O) One L '(ba')
〔式中、 L' は脱離基を示す。 〕 で表される化合物 （以下、 反応性誘導体 （b a' ) と称する） またはその塩が用いられる。 L ' で示される脱離基としては、 A法で用いる反応十生誘導体 （b a ) の Lで示 される脱離基で例示したものが挙げられる。 [Wherein L ′ represents a leaving group. ] A compound represented by the following (hereinafter referred to as a reactive derivative (ba ')) or a salt thereof is used. Examples of the leaving group represented by L ′ include those exemplified for the leaving group represented by L of the reaction product derivative (ba) used in Method A.
ァシル化剤として N—ァセチルダリシンを用いる場合には、 例えば、 縮合剤を 用いることによって製造できる。 該 「縮合剤」 としては、 例えば、 N、 N ' —ジ シクロへキシルカルポジイミド、 1—ェチルー 3— ( 3—ジメチルァミノプロピ ノレ） カルポジイミド 塩酸塩、 カルボエルジイミダゾール、 ジー （N—スクシン イミジノレ） カルボナート、 N—ェチ — 5—フエニノレイソキサゾリゥムー 3 ' ― スルホン酸塩、 1 H—べンゾトリアゾール一 1一ィルォキシトリス （ジメチルァ ミノ） ホスホニゥムへキサフルォロリン化物塩、 Ο— (ベンゾトリアゾール一 1 一^ fル) 一 N, N, Ν， , N， ーテトラメチルゥロニゥムへキサフルォロリンィ匕 物塩、 有機リン化合物などが挙げられる。  When N-acetylyldaricin is used as the acylating agent, it can be produced, for example, by using a condensing agent. Examples of the “condensation agent” include N, N′-dicyclohexyl carpositimide, 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropinole) carposimide hydrochloride, carbodidiimidazole, and G (N-succin). (Imidinore) Carbonate, N—Ech — 5—Pheninoisisoxazolym 3 ′ — Sulfonate, 1 H—Benzotriazole, 1-Iloxytris (Dimethylamino) Phosphonium Hexafluorophosphate, Ο— (Benzo Triazole 1 1 1 f) 1 N, N, Ν,, N, tetramethyluronium hexafluoroline salt, organophosphorus compound, etc.
該 「有機リン化合物」 については、 例えば、 特開昭 5 8— 4 3 9 7 9号などに 記載された方法に従って塩基の存在下、 反応させる。 該 「有機リン化合物」 とし ては、 列えばメチノレ フエ二レンホスフェイ ト、 ェチノレ o—フエ二レンホスフ エイ ト （E P P A) などのァノレキノレ o _フエ二レンホスフェイ ト、 フエ二ノレ o—フエ二レンホスフェイ ト、 p—クロ口フエ二ノレ o—フエ二レンホスフェイ トなどのァリーノレ o—フエ二レンホスフェイ 卜、 ジフェニ^/ホスホリノレアジド などが用いられる。 - 該 「縮合剤」 の使用量は、 通常、 基質 1モルに対して 1〜1 0モル、 好ましく は 1〜3モルである。  The “organic phosphorus compound” is reacted in the presence of a base according to the method described in, for example, JP-A-5-8-43979. Examples of the “organophosphorus compounds” include methenore phenylene phosphate, etheno ole o-phenylene phosphate (EPPA) and other ano quinoles o_phenylene phosphite, fenenore o-phenylene phosphite, p —Caroline fenenole o-phenylene phosphite and other aryleno olefins—diphenyl / phospholinoleazide are used. -The amount of the "condensing agent" to be used is generally 1 to 10 mol, preferably 1 to 3 mol, relative to 1 mol of the substrate.
本反応は、 通常、 溶媒中で行われ、 反応促進のため便宜の塩基を添加しても良 い。 溶媒としては、 例えば、 ベンゼン、 トルエンなどの炭化水素類、 ェチノレエー テル、 ジォキサン、 テトラヒドロフランなどのエーテル類、 酢酸ェチルなどのェ ステル類、 クロ口ホルム、 ジクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素類、 酢酸ェ チルなどのエステル類、 N , N—ジメチルホルムァミドなどのァミド類、 ピリジ ンなどの芳香族ァミン類、 ァセトニトリルなどの-トリル類、 水などが例示でき、 適宜混合溶媒として用いても良い。 また、 塩基としては、 例えば、 水酸化ナトリ ゥム、 水酸化力リゥムなどのアル力リ金属水酸化物、 炭酸水素ナトリウム、 炭酸 水素カリウムなどの炭酸水素塩、 炭酸ナトリウム、 炭酸カリウムなどの炭酸塩、 酢酸ナトリウムなどの酢酸塩、 トリメチノレアミン、 トリェチルァミン、 N—メチ ノレモルホリンなどの 3級ァミン類、 ピリジン、 ピコリン、 N， N—ジメチルァ二 リンなどの芳香族ァミン類などが挙げられる。 塩基の使用量は、 例えば、 基質 1 モルに対して、 約 0 . 5〜約 1 0 0モル、 好ましくは約 0. 5〜約 1 0モルであ る。 This reaction is usually performed in a solvent, and a convenient base may be added to accelerate the reaction. Solvents include, for example, hydrocarbons such as benzene and toluene, ethers such as ethynolate, dioxane and tetrahydrofuran, esters such as ethyl acetate, halogenated hydrocarbons such as chloroform, dichloromethane, and ethyl acetate. Examples thereof include esters such as N, N-dimethylformamide and the like, aromatic amines such as pyridine, -tolyl such as acetonitrile, water, and the like, and may be used as a mixed solvent as appropriate. As the base, for example, sodium hydroxide Almum metal hydroxides such as sodium hydroxide and lithium hydroxide, hydrogen carbonates such as sodium hydrogen carbonate and potassium hydrogen carbonate, carbonates such as sodium carbonate and potassium carbonate, acetates such as sodium acetate, trimethinorea And tertiary amines such as min, triethylamine and N-methinoremorpholine, and aromatic amines such as pyridine, picoline and N, N-dimethylaniline. The amount of the base to be used is, for example, about 0.5 to about 100 mol, preferably about 0.5 to about 10 mol, per 1 mol of the substrate.
反応性誘導体 （b a ' ) の使用量は、 通常、 基質 1モルに対して約 1〜約 1 0 モル、 好ましくは約 1〜約 3モルである。 反応温度は、 通常、 約一 1 0 °C〜約 1 5 0 °C、 好ましくは約 0 °C〜約 1 0 0 °Cであり、 反応時間は、 通常、 約 1 5分間 〜約 2 4時間、 好ましくは約 3 0分問〜約 1 6時間である。  The amount of the reactive derivative (b a ') to be used is generally about 1 to about 10 mol, preferably about 1 to about 3 mol, per 1 mol of substrate. The reaction temperature is usually about 10 ° C to about 15 ° C, preferably about 0 ° C to about 100 ° C, and the reaction time is usually about 15 minutes to about 24 ° C. Time, preferably about 30 minutes to about 16 hours.
ァシル化剤としては、 N—ァセチルダリシンが最も好ましい。 この場合、 縮合 剤を用いる方法が望ましく、 塩基を添加することがさらに好ましい。 中でも、 縮 合剤として 1ーェチルー 3― ( 3—ジメチルァミノプロピル） 力ノレボジィミ ド 塩酸塩を用い、 塩基としてトリェチルァミンを添加することが最も好ましい。 こ の場合、 溶媒としてはァセトニトリルを用いるのが好ましい。  As the acylating agent, N-acetylyldaricin is most preferred. In this case, a method using a condensing agent is desirable, and it is more preferable to add a base. Among them, it is most preferable to use 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) strong norevodiimide hydrochloride as a condensing agent and add triethylamine as a base. In this case, it is preferable to use acetonitrile as the solvent.
上記の方法において化合物 ( a ) が遊離化合物として得られる場合、 常法に従 つて、 例えば、 無機酸 （例えば、 塩酸、 硫酸、 臭化水素酸等） 、 有機酸 （例えば、 メタンスルホン酸、 ベンゼンスルホン酸、 トルエンスルホン酸、 シユウ酸、 フマ ール酸、 マレイン酸、 酒石酸等） 、 無機塩基 （例えば、 ナトリウム、 カリウム等 のアルカリ金属、 カルシウム、 マグネシウム等のアルカリ土類金属、 アルミユウ ムまたはアンモ-ゥム等） または有機塩基 （例えば、 トリメチ /レアミン、 トリエ チルァミン、 ピリジン、 ピコリン、 エタノールァミン、 ジエタノールァミン、 ト リエタノールァミン、 ジシクロへキシルァミンまたは N， N ' —ジベンジルェチ レンジアミン等） 等との塩を生成させることもでき、 ィ匕合物 ( a ) が塩の形態で 得られる場合は、 常法に従って、 遊離の化合物または他の塩に変換することもで きる。 また、 前記の各反応において、 原料化合物が塩を形成し得る場合、 該化合物を 塩として用いてもよい。 このような塩としては、 例えば化合物 （a ) の塩として 例示したものが挙げられる。 When compound (a) is obtained as a free compound in the above method, according to a conventional method, for example, inorganic acid (for example, hydrochloric acid, sulfuric acid, hydrobromic acid, etc.), organic acid (for example, methanesulfonic acid, benzene) Sulfonic acid, toluenesulfonic acid, oxalic acid, fumaric acid, maleic acid, tartaric acid, etc.), inorganic bases (for example, alkali metals such as sodium and potassium, alkaline earth metals such as calcium and magnesium, aluminum or ammonia) Or organic bases (eg, trimethy / reamine, triethylamine, pyridine, picoline, ethanolamine, diethanolamine, triethanolamine, dicyclohexylamine, or N, N'-dibenzylethylenediamine), etc. Can produce a salt with the compound (a) If you obtained in the form according to a conventional method, as possible out also convert the free compound or into another salt. In each of the above reactions, when the raw material compound can form a salt, the compound may be used as a salt. Examples of such salt include those exemplified as the salt of compound (a).
このような方法により生成した化合物 （a ) は、 例えば、 再結晶、 蒸留、 クロ マトグラフィ一等の通常の分離手段により単離、 精製することができる。  The compound (a) produced by such a method can be isolated and purified by ordinary separation means such as recrystallization, distillation, chromatography, etc.
化合物 ( a ) 光学異性体、 立体異性体、 位置異性体、 回転異性体を含有す る場合には、 これらも化合物 （a ) として含有されるとともに、 自体公知の合成 手法、 分離手法 （例えば、 濃縮、 溶媒抽出、 カラムクロマトグラフィー、 再結晶 等） によりそれぞれを単品として得ることができる。 例えば、 化合物 （a ) に光 学異性体が存在する場合には、 該化合物から分割された光学異性体も化合物 ( a ) に包含される。  Compound (a) When it contains an optical isomer, a stereoisomer, a positional isomer, or a rotational isomer, these are also included as the compound (a), and also known synthesis methods and separation methods (for example, Concentration, solvent extraction, column chromatography, recrystallization, etc.) can be obtained individually. For example, when compound (a) has an optical isomer, an optical isomer resolved from the compound is also included in compound (a).
光学異性体は自体公知の方法により製造することができる。 具体的には、 光学 活性な合成中間体を用いる、 または、 最終物のラセミ体を常法に従って光学分割 することにより光学異性体を得る。  The optical isomer can be produced by a method known per se. Specifically, an optically active synthetic intermediate is used, or an optical isomer is obtained by optical resolution of the final racemate according to a conventional method.
光学分割法としては、 自体公知の方法、 例えば、 分別再結晶法、 キラルカラム 法、 ジァステレオマー法等が用いられる。  As the optical resolution method, a method known per se, for example, fractional recrystallization method, chiral column method, diastereomer method and the like are used.
1 ) 分別再結晶法  1) Fractional recrystallization method
ラセミ体と光学活性な化合物 (例えば、 (+) 一マンデル酸、 (一) 一マンデ ル酸、 （+) —酒石酸、 （一） —酒石酸、 （+) — 1一フヱネチノレアミン、 (一） - 1ーフエネチノレアミン、 シンコニン、 (一) —シンコニジン、 ブルシン 等） と塩を形成させ、 これを分別再結晶法によって分離し、 所望により、 中和ェ 程を経てフリ一の光学異¾£体を得る方法。  Racemic and optically active compounds (for example, (+) monomandelic acid, (one) monomandelic acid, (+) —tartaric acid, (one) —tartaric acid, (+) —one monoethylenolamine, ( 1)-1-phenethylenoleamine, cinchonine, (1) — cinchonidine, brucine, etc.) to form a salt, which is separated by fractional recrystallization and, optionally, through a neutralization process A method of obtaining a different body.
2 ) キラルカラム法  2) Chiral column method
ラセミ体またはその塩を光学異性体分離用カラム （キラルカラム） にかけて分 離する方法。 例えば液体ク口マトグラフィ一の場合、 E NAN T I O— O VM (東ソ一社製） あるいは、 ダイセル社製 C H I R A Lシリーズ等のキラルカラ ムに光学異性体の混合物を添加し、 水、 種々の緩衝液 （例、 リン酸緩衝液） 、 有 機溶媒 （例、 エタノール、 メタノール、 イソプロパノール、 ァセトニトリル、 ト リフルォロ酢酸、 ジェチルァミン等） を単独あるいは混合した溶液として展開さ せることにより、 光学異¾£体を分離する。 また、 例えばガスクロマトグラフィー の場合、 CP— Ch i r a s i l— D eX CB (ジーエルサイエンス社製） 等 のキラルカラムを使用して分離する。 A method in which a racemate or a salt thereof is separated on a column for chiral separation (chiral column). For example, in the case of liquid kumatography, a mixture of optical isomers is added to a chiral column such as E NAN TIO—O VM (manufactured by Tosohichi Co., Ltd.) or CHIRAL series manufactured by Daicel Corp., and water, various buffer solutions ( Eg, phosphate buffer) By developing an organic solvent (eg, ethanol, methanol, isopropanol, acetonitrile, trifluoroacetic acid, jetylamine, etc.) as a single solution or a mixed solution, the optically different substance is separated. For example, in the case of gas chromatography, separation is performed using a chiral column such as CP-Chirasil-D eX CB (manufactured by GL Sciences).
3) ジァステレオマー法  3) Diastereomer method
ラセミ体の混合物を光学活性な試薬と化学反応によってジァステレオマーの混 合物とし、 これを通常の分離手段 （例えば、 分別再結晶、 クロマトグラフィー法 等） 等を経て単一物質とした後、 加水分解反応等の化学的な処理により光学活性 な試薬部位を切り離すことにより光学異性体を得る方法。 例えば、 化合物 （I) が分子内にヒドロキシまたは 1 , 2級ァミノを有する場合、 該化合物と光学活性 な有機酸 （例えば、 MTPA 〔α—メ トキシ一 α— （トリフルォロメチル） フエ 二/レ酢酸〕 、 （一） ーメントキシ酢酸等） 等とを縮合反応に付すことにより、 そ れぞれエステル体またはァミド体のジァステレオマーが得られる。 一方、 化合物 (I) 力カルボン酸基を有する場合、 該化合物と光学活性アミンまたはアルコー ル試薬とを縮合反応に付すことにより、 それぞれアミド体またはエステル体のジ ァステレオマーが得られる。 分離されたジァステレオマーは、 酸加水分解あるい は塩基性加水分解反応に付すことにより、 元の化合物の光学異性体に変換される。 化合物 （a) は、 結晶であってもよい。  The racemic mixture is converted into a diastereomer mixture by chemical reaction with an optically active reagent, and this is converted into a single substance through ordinary separation means (for example, fractional recrystallization, chromatography, etc.), followed by hydrolysis. A method of obtaining optical isomers by separating optically active reagent sites by chemical treatment such as reaction. For example, when the compound (I) has hydroxy or 1,2 secondary amino acid in the molecule, the compound and an optically active organic acid (for example, MTPA [α-methoxy-1-α- (trifluoromethyl) phenol / Reacetic acid], (1) -menthoxyacetic acid, etc.) are subjected to a condensation reaction to give diastereomers of ester form or amido form, respectively. On the other hand, when the compound (I) has a carboxylic acid group, an amide or ester diastereomer can be obtained by subjecting the compound and an optically active amine or an alcohol reagent to a condensation reaction. The separated diastereomer is converted to the optical isomer of the original compound by subjecting to acid hydrolysis or basic hydrolysis. Compound (a) may be a crystal.
化合物 （a) の結晶は、 化合物 (a) に自体公知の結晶化法を適用して、 結晶 化することによって製造することができる。  The crystal of compound (a) can be produced by crystallization by applying a crystallization method known per se to compound (a).
ここで、 結晶化法としては、 例えば、 溶液からの結晶化法、 蒸気からの結晶化 法、 溶融体からの結晶化法等が挙げられる。  Here, examples of the crystallization method include a crystallization method from a solution, a crystallization method from a vapor, and a crystallization method from a melt.
該 「溶液からの結晶化法」 としては、 化合物の溶解度に関係する因子 （溶^!且 成、 pH, 温度、 イオン強度、 酸化還元状態等） または溶媒の量を変化させるこ とによって、 飽和していない状態から過飽和状態に移行させる方法が一般的であ り、 具体的には、 例えば濃縮法、 徐冷法、 反応法 （拡散法、 電解法） 、 水熱育成 法、 融剤法等が挙げられる。 用いられる溶媒としては、 例えば、 芳香族炭化水素 類 (例、 ベンゼン、 トルエン、 キシレン等) 、 ハロゲン化炭化水素類 (例、 ジク ロロメタン、 クロロホノレム等） 、 飽和炭化水素類 （例、 へキサン、 ヘプタン、 シ クロへキサン等) 、 エーテル類 (例、 ジェチルエーテル、 ジイソプロピルエーテ ノレ、 テトラヒドロフラン、 ジォキサン等) 、 二トリル類 (例、 ァセトニトリル 等） 、 ケトン類 （例、 アセトン等） 、 スルホキシド類 （例、 ジメチルスルホキシ ド等） 、 酸アミ ド類 （例、 N， N—ジメチルホルムアミド等） 、 エステル類 （例、 酢酸ェチル等） 、 アルコール類 （例、 メタノール、 エタノール、 イソプロピルァ ルコール等） 、 水等が用いられる。 これらの溶媒は単独あるいは二種以上を適当 な割合 （例、 1 ： 1ないし 1 ： 1 0 0 (容積比） ） で混合して用いられる。 必要 に応じて種晶を使用することもできる。 The “crystallization from solution” includes saturation by changing factors related to the solubility of the compound (dissolved and dissolved, pH, temperature, ionic strength, redox state, etc.) or the amount of solvent. In general, there is a method of shifting from a non-saturated state to a supersaturated state. Specifically, for example, concentration method, slow cooling method, reaction method (diffusion method, electrolytic method), hydrothermal growth Law and flux method. Solvents used include, for example, aromatic hydrocarbons (eg, benzene, toluene, xylene, etc.), halogenated hydrocarbons (eg, dichloromethane, chlorophenol), saturated hydrocarbons (eg, hexane, heptane, etc.) , Cyclohexane, etc.), ethers (eg, jetyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, etc.), nitriles (eg, acetonitrile), ketones (eg, acetone, etc.), sulfoxides (eg, , Dimethyl sulfoxide, etc.), acid amides (eg, N, N-dimethylformamide, etc.), esters (eg, ethyl acetate), alcohols (eg, methanol, ethanol, isopropyl alcohol, etc.), water Etc. are used. These solvents may be used alone or in admixture of two or more at an appropriate ratio (eg, 1: 1 to 1: 100 (volume ratio)). If necessary, seed crystals can be used.
該 「蒸気からの結晶化法」 としては、 例えば気化法 （封管法、 気流法） 、 気相 反応法、 化学輸送法等が挙げられる。  Examples of the “crystallization method from vapor” include a vaporization method (sealed tube method, air flow method), a gas phase reaction method, a chemical transport method, and the like.
該 「溶融体からの結晶化法」 としては、 例えばノルマルブリージング法 （引上 げ法、 温度傾斜法、 ブリッジマン法） 、 帯溶融法 （ゾーンレべリング法、 フロー トゾーン法) 、 特殊成長法 (V L S法、 液相エピタキシー法） 等が挙げられる。 結晶化法の好適な例としては、 化合物 （a ) を 2 0 ~ 1 2 0 °Cの温度下に、 適 当な溶媒 （例、 メタノール、 エタノール等のアルコール類等） に溶解し、 得られ る溶液を溶解時の温度以下 （例えば 0〜 5 0 ° (：、 好ましくは 0〜 2 0 °C) に冷却 する方法等が挙げられる。  Examples of the “crystallization from melt” include normal breathing method (lifting method, temperature gradient method, Bridgman method), zone melting method (zone leveling method, float zone method), special growth method ( VLS method, liquid phase epitaxy method) and the like. A preferred example of the crystallization method is obtained by dissolving the compound (a) in a suitable solvent (eg, alcohols such as methanol and ethanol) at a temperature of 20 to 120 ° C. And a method of cooling the solution to a temperature equal to or lower than the melting temperature (for example, 0 to 50 ° C. (preferably, 0 to 20 ° C.)).
このようにして得られる結晶は、 例えばろ過等によって単離することができる。 得られた結晶の解析方法としては、 粉末 X線回折による結晶解析の方法が一般 的である。 さらに、 結晶の方位を決定する方法としては、 機械的な方法または光 学的な方法等も挙げられる。  The crystals thus obtained can be isolated by, for example, filtration. As a method for analyzing the obtained crystal, a crystal analysis method by powder X-ray diffraction is generally used. Furthermore, examples of the method for determining the crystal orientation include a mechanical method and an optical method.
上記の製造法で得られる化合物 （a ) の結晶は、 高純度、 高品質であり、 吸湿 性が低く、 通常条件下で長期間保存しても変質せず、 安定性に極めて優れている。 また、 生物学的性質 （例、 体内動態 （吸収性、 分布、 代謝、 ***） 、 薬効発現 等） にも優れ、 医薬として極めて有用である。 The crystal of the compound (a) obtained by the above production method has high purity and high quality, low hygroscopicity, does not change even when stored for a long time under normal conditions, and is extremely excellent in stability. In addition, it has excellent biological properties (eg, pharmacokinetics (absorbability, distribution, metabolism, excretion), drug efficacy, etc.) and is extremely useful as a medicine.
化合物 (a) の結晶としては、 化合物 （A) (好ましくはフリー体） の結晶が 好ましく用いられる。  As the crystal of compound (a), a crystal of compound (A) (preferably free form) is preferably used.
化合物 Aの結晶としては、 例えば、 約 107°C〜約 119 °Cの融点を有し、 粉 末 X線結晶回析により、 面間隔 （d値） 約 5. 83、 約 5. 17、 約 4. 61、 約 4. 00、 約 3. 40オングストロームに特徴的ピークを有する回析パターン を示すもの （A型結晶） が挙げられる。  As a crystal of Compound A, for example, it has a melting point of about 107 ° C to about 119 ° C. By powder X-ray crystal diffraction, the interplanar spacing (d value) is about 5.83, about 5.17, about 4. 61, about 4.00, about 3.40 angstroms (type A crystals) showing diffraction patterns with characteristic peaks.
あるいは、 約 124°C〜約 134 °Cの融点を有し、 粉末 X線結晶回析により、 面間隔 （d値） 約 7. 26、 約 4. 61、 約 4. 54、 約 4. 38、 約 3. 63 オングストロームに特徴的ピークを有する回析パターンを示すもの （B型結晶） も挙げられる。  Alternatively, it has a melting point of about 124 ° C to about 134 ° C, and by interfacial spacing (d value) of about 7.26, about 4.61, about 4.54, about 4.38 by powder X-ray crystal diffraction. There are also those that show a diffraction pattern with a characteristic peak at about 3.63 angstroms (B-type crystals).
化合物 (A) の結晶は、 化合物 （a) またはその塩で例示した 「結晶化法」 を 適用して得ることができるが、 「溶液からの結晶化法」 を適用するのがより望ま しい。  Crystals of compound (A) can be obtained by applying the “crystallization method” exemplified for compound (a) or a salt thereof, but it is more desirable to apply “crystallization method from solution”.
上記 「A型結晶」 は、 低い温度の過飽和状態から晶析することが望ましい。 過 飽和状態の温度は好ましくは 46 °C未満であり、 さらに好ましくは 30 °C以下で あり、 最も好ましくは 20°C以下である。 過飽和状態においては、 必要に応じて、 約 107°C〜約.119 °Cの融点を有する結晶を種晶として添加してもよい。 晶析 方法は、 化合物 （a) またはその塩で例示した 「結晶化法」 を適用することがで きるが、 「溶液からの結晶化法」 を適用するのが好ましい。 用いられる溶媒とし ては、 芳香族炭化水素類 (例、 ベンゼン、 トルエン、 キシレン等) 、 ハロゲン化 炭化水素類 （例、 ジクロロメタン、 クロ口ホルム等） 、 飽和炭化水素類 （例、 へ キサン、 ヘプタン、 シクロへキサン等） 、 エーテル類 （例、 ジェチルエーテル、 ジィソプロピルエーテル、 テトラヒドロフラン、 ジォキサン等） 、 二トリノレ類 The “A-type crystal” is preferably crystallized from a supersaturated state at a low temperature. The supersaturated temperature is preferably less than 46 ° C, more preferably 30 ° C or less, and most preferably 20 ° C or less. In the supersaturated state, if necessary, a crystal having a melting point of about 107 ° C. to about .119 ° C. may be added as a seed crystal. As the crystallization method, the “crystallization method” exemplified for the compound (a) or a salt thereof can be applied, but the “crystallization method from solution” is preferably applied. Solvents used include aromatic hydrocarbons (eg, benzene, toluene, xylene, etc.), halogenated hydrocarbons (eg, dichloromethane, chloroform, etc.), saturated hydrocarbons (eg, hexane, heptane, etc.) , Cyclohexane, etc.), ethers (eg, jetyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, etc.), nitrinoles
(例、 ァセトニトリノレ等） 、 ケトン類 （例、 アセトン等） 、 スルホキシド類 （例、 ジメチルスルホキシド等） 、 酸アミド類 （例、 N, N—ジメチルホルムアミド 等） 、 エステル類 （例、 酢酸ェチル等） 、 アルコール類 （例、 メタノール、 エタ ノール、 イソプロピルアルコール等) 、 水などが挙げられる。 (Eg, acetonitrile, etc.), ketones (eg, acetone, etc.), sulfoxides (eg, dimethyl sulfoxide, etc.), acid amides (eg, N, N-dimethylformamide, etc.) Etc.), esters (eg, ethyl acetate, etc.), alcohols (eg, methanol, ethanol, isopropyl alcohol, etc.), water and the like.
該 「溶液からの結晶化法」 により過飽和状態にする方法としてより好ましくは、 溶解度の高い溶媒に化合物 （A) の結晶を溶解しておいて溶解度の低い溶媒を添 加することによって行う。 溶解度の高い溶媒としてエタノールを用いて溶解し水 を添加する方法および溶解度の高い溶媒として酢酸ェチルを用いて溶解しジィソ プロピルエーテルもしくはヘプタンを添加する方法がより好ましい。 中でも溶解 度の高い溶媒として酢酸ェチルを用いて溶解しヘプタンを添加する方法が最も好 ましい。 このようにして得られる結晶は、 例えばろ過などによって単離すること ができる。  More preferably, the method of bringing the compound into a supersaturated state by the “crystallization from solution” is performed by dissolving the crystal of the compound (A) in a solvent having high solubility and adding a solvent having low solubility. A method of dissolving with ethanol as a highly soluble solvent and adding water and a method of dissolving with ethyl acetate and adding diisopropyl ether or heptane as a highly soluble solvent are more preferred. Among them, the most preferable method is to dissolve in ethyl acetate as a highly soluble solvent and add heptane. The crystals thus obtained can be isolated, for example, by filtration.
上記 「B型結晶」 は、 高い温度の過飽和状態から晶析することが望ましい。 過 飽和状態の温度は好ましくは 4 6 °C以上であり、 さらに好ましくは 5 0 °C以上で あり、 最も好ましくは 5 5 °C以上である。 過飽和状態においては、 必要に応じて、 約 1 2 4 °C〜約 1 3 4 °Cの融点を有する結晶を種晶として添カ卩してもよレ、。 晶析 方法は、 化合物 （a ) またはその塩で例示した 「結晶化法」 を適用することがで きるが、 「溶液からの結晶化法」 を適用するのが好ましい。 用いられる溶媒とし ては、 芳香族炭化水素類 (例、 ベンゼン、 トルエン、 キシレン等) 、 ハロゲン化 炭化水素類 (例、 ジクロロメタン、 クロ口ホルム等） 、 飽和炭化水素類 (例、 へ キサン、 ヘプタン、 シク口へキサン等) 、 エーテル類 (例、 ジェチルエーテル、 ジイソプロピルエーテル、 テトラヒ ドロフラン、 ジォキサン等） 、 二トリル類 The “B-type crystal” is preferably crystallized from a supersaturated state at a high temperature. The temperature in the supersaturated state is preferably 46 ° C. or higher, more preferably 50 ° C. or higher, and most preferably 55 ° C. or higher. In the supersaturated state, if necessary, crystals having a melting point of about 1 24 ° C. to about 1 3 4 ° C. may be added as seed crystals. As the crystallization method, the “crystallization method” exemplified in the compound (a) or a salt thereof can be applied, but the “crystallization method from solution” is preferably applied. Solvents used include aromatic hydrocarbons (eg, benzene, toluene, xylene, etc.), halogenated hydrocarbons (eg, dichloromethane, chloroform, etc.), saturated hydrocarbons (eg, hexane, heptane, etc.) ), Ethers (eg, jetyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, etc.), nitriles
(例、 ァセトニトリル等） 、 ケトン類 （例、 アセトン等） 、 スルホキシド類 （例、 ジメチルスルホキシド等) 、 酸アミ ド類 (例、 N, N—ジメチルホルムアミ ド 等） 、 エステル類 （例、 酢酸ェチル等） 、 アルコール類 （例、 メタノール、 エタ ノール、 イソプロピルアルコール等） 、 水などが挙げられる。 (Eg, acetonitrile, etc.), ketones (eg, acetone, etc.), sulfoxides (eg, dimethyl sulfoxide, etc.), acid amides (eg, N, N-dimethylformamide, etc.), esters (eg, acetic acid) Ethyl, etc.), alcohols (eg, methanol, ethanol, isopropyl alcohol, etc.), water and the like.
該 「溶液からの結晶化法」 により過飽和状態にする方法としてより好ましくは、 溶解度の高い溶媒に化合物 （A) の結晶を溶解しておいて溶解度の低い溶媒を添 加することによって行う。 溶解度の高い溶媒としてテトラヒドロフランを用いて 溶解しジィソプロピルエーテルもしくはへプタンを添加する方法がより好ましい。 このようにして得られる結晶は、 例えばろ過などによって単離することができる。 本発明の医薬組成物中における化合物 （A) または化合物 ( I ) の含有量は、 医薬組成物全体の量に対して、 0 · 3重量％〜 6 5重量％、 好ましくは 0 . 3重 量％〜 5 0重量％、 より好ましくは 0 . 3重量％〜 3 5重量％である。 More preferably, the method of bringing the compound into a supersaturated state by the “crystallization from solution” is performed by dissolving the crystal of the compound (A) in a solvent having high solubility and adding a solvent having low solubility. Using tetrahydrofuran as a highly soluble solvent A method of dissolving and adding disopropyl ether or heptane is more preferable. The crystals thus obtained can be isolated, for example, by filtration. The content of the compound (A) or the compound (I) in the pharmaceutical composition of the present invention is 0.3 to 65% by weight, preferably 0.3% by weight, based on the total amount of the pharmaceutical composition. % To 50% by weight, more preferably 0.3% to 35% by weight.
本発明の医薬組成物は、 上記化合物 (A) もしくは化合物 （I ) またはその塩 と共に、 糖類および親水性不溶性物質を含む。 上記 「糖類」 としては、 例えば、 二糖類 （例、 マルトース、 スクロース、 セルビオース、 ラタ トース） 、 糖アルコ ール類 (例、 マンニトール (マンニッ ト） 、 エリスリ トーノレ、 キシリ トール、 マ ルチトール、 ソルビトール等） 、 単糖類 （例えば、 ァラビノース、 キシロース、 リボース、 2—デォキシリボース、 ブドウ糖、 果糖、 ガラク ト一ス、 マンオース、 ソルボース、 ラムノース、 フコース等) 、 オリゴ糖 (マルト トリオース、 ラフィ ノース糖、 スタキオース等) 等が挙げられるが、 化合物 (A) または化合物 ( I ) の溶出安定性を良好にするという観点から、 好ましくは二糖類およぴ糖ァ ルコール類であり、 より好ましくは糖アルコール類であり、 特に好ましくはマン 二トールである。  The pharmaceutical composition of the present invention contains a saccharide and a hydrophilic insoluble substance together with the compound (A), the compound (I) or a salt thereof. Examples of the “saccharide” include disaccharides (eg, maltose, sucrose, cerbiose, ratatoose), sugar alcohols (eg, mannitol (mannit), erythritol, xylitol, maltitol, sorbitol, etc.) , Monosaccharides (eg, arabinose, xylose, ribose, 2-deoxyribose, glucose, fructose, galactose, mannose, sorbose, rhamnose, fucose, etc.), oligosaccharides (maltotriose, raffinose sugar, stachyose, etc.) Among them, from the viewpoint of improving the elution stability of the compound (A) or the compound (I), preferred are disaccharides and sugar alcohols, more preferred are sugar alcohols, and particularly preferred. Is mannitol.
上記 「糖類」 は、 医薬組成物全体の量に対して 3 0重量％〜9 0重量％、 好ま しくは 4 0重量％〜 9 0重量％、 より好ましくは 5 0重量％〜 9 0重量％の量で 医薬組成物に配合される。  The “saccharide” is 30% to 90% by weight, preferably 40% to 90% by weight, more preferably 50% to 90% by weight, based on the total amount of the pharmaceutical composition. In the pharmaceutical composition.
上記 「親水性水不溶性物質」 とは、 水にほとんど溶解しないが親水性官能基を 有し、 容易に水に親和する物質のことを意味し、 例えば、 セルロース類 （例、 結 晶セルロース、 低置換ヒ ドロキシプロピルセルロース、 メチルセルロース、 ヒ ド ロキシプロピノレメチノレセノレロース、 カルポキシメチルセノレロース、 カルボキシメ チルセルロースナトリウム等） 、 デンプン類 （例、 コーンスターチ等） 等が挙げ られるが、 化合物 （A) または化合物 （I ) の溶出安定性を良好にするという観 点から、 好ましくはセルロース類であり、 より好ましくは結晶セルロースおよび 低置換ヒ ドロキシプロピルセルロースである。 上記 「親水性水不溶性物質」 は、 医薬組成物全体の量に対して 5重量。/。〜 4 0 重量％、 好ましくは 5重量。/。〜 2 5重量％、 より好ましくは 5重量。/。〜 1 0重 量。 /0の量で医薬組成物に配合される。 The above-mentioned “hydrophilic water-insoluble substance” means a substance that hardly dissolves in water but has a hydrophilic functional group and easily affinity for water. For example, celluloses (eg, crystalline cellulose, low Substituted hydroxypropylcellulose, methylcellulose, hydroxypropinolemethinoresenololose, carboxymethylsenolerose, sodium carboxymethylcellulose, etc.), starches (eg, corn starch, etc.), etc. ) Or the compound (I) from the viewpoint of improving the elution stability, celluloses are preferable, and crystalline cellulose and low-substituted hydroxypropylcellulose are more preferable. The above “hydrophilic water-insoluble substance” is 5% by weight based on the total amount of the pharmaceutical composition. /. ~ 40 wt%, preferably 5 wt%. /. ~ 25% by weight, more preferably 5%. /. ~ 10 weight. Formulated in a pharmaceutical composition in an amount of 0 .
また、 上記 「糖類」 の含有量と 「親水性水不溶性物質」 の含有量との比は 2以 上、 好ましくは 2〜1 5の範囲であり、 より好ましくは 3〜9の範囲である。 また、 本発明の医薬組成物は、 上記化合物 （A)もしくは化合物 （I ) 、 糖類 および親水性水不溶性物質に加えて、 溶出安定性を損なわない範囲で、 医薬組成 物の製剤に通常用いられる賦形剤、 崩壌剤、 結合剤、 滑沢剤、 着色剤、 香料、 遮 光剤、 可塑剤等の各種添加剤を含んでもよい。  The ratio of the content of the “saccharide” to the content of the “hydrophilic water-insoluble substance” is 2 or more, preferably 2 to 15 and more preferably 3 to 9. The pharmaceutical composition of the present invention is usually used for the preparation of a pharmaceutical composition in addition to the above compound (A) or compound (I), saccharide and hydrophilic water-insoluble substance, as long as the dissolution stability is not impaired. Various additives such as an excipient, a disintegrating agent, a binder, a lubricant, a coloring agent, a fragrance, a light shielding agent, and a plasticizer may be included.
当該 「賦形剤」 としては、 例えば、 軽質無水ケィ酸、 炭酸マグネシウム、 炭酸 カルシウム、 リン酸カルシウム、 硫酸カルシウム、 ケィ酸アルミニウム、 メタケ ィ酸アルミニウムなどが挙げられる。  Examples of the “excipient” include light anhydrous caustic acid, magnesium carbonate, calcium carbonate, calcium phosphate, calcium sulfate, aluminum silicate, and aluminum metasilicate.
当該 「崩壌剤」 としては、 例えばクロス力 ^/メロースナトリゥム、 力ノレボキシ メチルスターチナトリゥム、 クロスリンク ドィンソルブルポリビュルピロリ ドン などが挙げられる。  Examples of the “collapse agent” include cross-strength ^ / mellose sodium, force-noreboxymethyl starch sodium, and cross-linked sorbable polybylpyrrolidone.
当該 「結合剤」 としては、 例えば、 α化デンプン、 ゼラチン、 アラビアゴム粉 末、 ポリビニノレピロリ ドン、 デキストリン、 プノレランなどが挙げられる。  Examples of the “binder” include pregelatinized starch, gelatin, gum arabic powder, polyvinyl pyrrolidone, dextrin, and punoleran.
当該 「滑沢剤」 としては、 例えばステアリン酸、 ステアリン酸カルシウム、 ス テアリン酸マグネシウム、 タルク、 コロイドシリカなどが挙げられる。  Examples of the “lubricant” include stearic acid, calcium stearate, magnesium stearate, talc, colloidal silica and the like.
当該 「着色剤」 としては、 例えば黄色三二酸ィ匕鉄、 三二酸化鉄などが挙げられ る。  Examples of the “coloring agent” include yellow ferric iron oxide and iron sesquioxide.
当該 「香料」 としては、 合成物おょぴ天然物のいずれでもよく、 例えばレモン フレーバー、 ライムフレーバー、 才レンジフレーバー、 ストロベリーフレーバー、 メントールなどが挙げられる。  The “perfume” may be any of synthetic or natural products, such as lemon flavor, lime flavor, age range flavor, strawberry flavor, and menthol.
当該 「遮光剤」 としては、 例えば酸化チタン、 タルク、 炭酸カルシウム、 炭酸 マグネシゥムなどが挙げられる。 当該 「可塑剤」 としては、 例えばポリエチレングリコール、 プロピレングリコ ール、 コポリビドンなどが挙げられる。 Examples of the “light-shielding agent” include titanium oxide, talc, calcium carbonate, and magnesium carbonate. Examples of the “plasticizer” include polyethylene glycol, propylene glycol, and copolyvidone.
本発明の医薬組成物の好ましい一態様としては、 上記の成分に加えてさらに、 タルクまたは/およびステアリン酸マグネシゥムを含むものが挙げられる。  A preferred embodiment of the pharmaceutical composition of the present invention includes those containing talc or / and magnesium stearate in addition to the above components.
本発明の医薬組成物の剤形は、 特に限定されないが、 円形または楕円形等の錠 剤の素錠、 およびその被覆錠剤などの錠剤が好ましく、 被覆錠剤がより好ましレ、。 また、 本発明の他の実施態様としては、 マンニトール、 結晶セルロースおよび 塩基性基を有するタキキニン受容体拮抗剤を含有する固形医薬組成物が挙げられ る。  The dosage form of the pharmaceutical composition of the present invention is not particularly limited, but a tablet such as a round or oval tablet, and a tablet such as a coated tablet are preferable, and a coated tablet is more preferable. Another embodiment of the present invention is a solid pharmaceutical composition containing mannitol, crystalline cellulose and a tachykinin receptor antagonist having a basic group.
ここで、 上記 「塩基性基を有するタキキニン受容体拮抗剤」 の 「塩基性基」 と は、 水素イオンとの親和性を有する基、 また、 電子対の供与 を示す基であり、 例えば、 アミノ基、 グァニジノ基等が挙げられる。  Here, the “basic group” in the above-mentioned “tachykinin receptor antagonist having a basic group” is a group having affinity with a hydrogen ion, or a group showing donation of an electron pair. Group, guanidino group and the like.
このような塩基性基を有する 「塩基性基を有するタキキエン受容体拮抗剤」 と しては、 例えば、 化合物 (A) 、 化合物 （I ) 、 欧州特許出願公開第 4 3 6， 3 3 4号明細書記載の式  Examples of the “taxiene receptor antagonist having a basic group” having such a basic group include, for example, Compound (A), Compound (I), European Patent Application Publication No. 4 3 6, 3 3 4 Formula described in the description
Figure imgf000089_0001
で表される化合物、 国際公開第 9 2 / 1 7 4 4 9号パンフレット記載の式
Figure imgf000089_0001
A compound represented by the formula described in International Publication No. 9 2/1 7 4 4 9 pamphlet
Figure imgf000089_0002
で表される化合物、 国際公開第 9 5 / 1 6 6 7 9号パンフレツト記載の式
Figure imgf000089_0002
A compound represented by the formula described in International Publication No. 9 5/1 6 6 7 9 pamphlet
Figure imgf000090_0001
Figure imgf000090_0001
で表される化合物等が挙げられ、 好ましくは化合物 (A) 、 化合物 ( I ) である。 A compound (A) and a compound (I) are preferable.
[製造方法]  [Production method]
本発明の固形医薬組成物は、 その剤形に応じて採用される公知の方法を組み合 わせることによって、 製造することができる。 各工程の条件は、 常法に従い決定 すればよい。  The solid pharmaceutical composition of the present invention can be produced by combining known methods employed according to the dosage form. The conditions for each process may be determined according to conventional methods.
好ましくは、 本発明の固形医薬組成物は、 化合物 （A) または化合物 （I ) 、 糖類および親水性水不溶性物質を含む混合物を造粒することにより製造される。 造粒は通常用いられる造粒機を用いて行われるが、 薬物の親水性の向上および含 量均一个生の向上という点から、 湿式造粒法または流動層造粒で造粒することが好 ましい。  Preferably, the solid pharmaceutical composition of the present invention is produced by granulating a mixture containing Compound (A) or Compound (I), a saccharide and a hydrophilic water-insoluble substance. Granulation is performed using a commonly used granulator. However, granulation by wet granulation or fluidized bed granulation is preferred from the viewpoint of improving the hydrophilicity of the drug and improving the content and uniformity of the drug. Good.
上記造粒は、 好ましくは約 0ないし 1 0 o°cで行われる。 用いられる化合物 (A) または化合物 （I ) 、 糖類および親水性水不溶性物質の量は、 それぞれ上 述したとおりである。  The granulation is preferably performed at about 0 to 10 ° C. The amounts of compound (A) or compound (I), saccharide and hydrophilic water-insoluble substance used are as described above.
得られる顆粒は、 5 0 // 111なぃし1 . 5 mmの粒子を 5 0 %以上 （好ましくは 1 5 0 111なぃし1 . 0 mmの粒子を 5 0 %以上） 含む。 水分の除去の目的で、 得られた顆粒は、 約 1 0ないし 8 0 °Cで約 0 . 0 1ないし 7 2時間、 乾燥しても よい。  The resulting granule contains 50% or more of 50 0/111 and 1.5 mm particles (preferably 50% or more of particles of 1 5 0 111 and 1.0 mm). For the purpose of moisture removal, the resulting granules may be dried at about 10 to 80 ° C for about 0.01 to 72 hours.
さらに、 調製した顆粒を整粒してもよい。 整粒には通常、 パワーミルなどの巿 販の整粒機が用いられる。 整粒後の顆粒は約 5 0 / mないし 1 . 5 mmの粒子を 5 0 %以上 （好ましくは 1 5 0 mないし 1 . 0 mmの粒子を 5 0 %以上） 含む。 これらに、 さらにクロスカルメロースナトリウムなどの崩壌剤おょぴステアリン 酸マグネシウムなどの滑沢剤を加えてもよい。 これらの混合には通常、 タンブラ 一混合機などの市販の混合機が用いられる。 用いられる崩壌剤の量および滑沢剤 の含量は、 通常の製剤に用いられる量よりも若干多く、 それぞれ約 0 . 1ないし 5 0重量％および約 0 . 1ないし 1 0重量％である。 Further, the prepared granules may be sized. For sizing, a commercially available sizing machine such as a power mill is usually used. The granulated granules contain about 50% or more of particles of about 50 / m to 1.5 mm (preferably 50% or more of particles of 150 mm to 1.0 mm). In addition to these, a disintegrating agent such as croscarmellose sodium Lubricants such as magnesium acid may be added. For these mixing, a commercially available mixer such as a tumbler mixer is usually used. The amount of disintegrant used and the content of lubricant are slightly higher than those used in conventional formulations, and are about 0.1 to 50% by weight and about 0.1 to 10% by weight, respectively.
得られた混合顆粒を顆粒剤としてそのまま用いてもよいが、 通常、 丸剤、 錠剤、 カプセル剤などの剤形に仕立てられる。 好ましくは、 円形錠剤やオーパル、 ォブ 口ング型錠剤などの錠剤に成形される。 成形には錠剤機などの市販の成形機が用 いられる。 錠剤に成形する際の打錠圧は通常、 約 1ないし 2 5 k Nである。 円形 錠剤は、 通常、 直径約 5ないし 2 0 mm、 厚さ約 1ないし 1 0 mmである。 ォー バル型錠剤は、 通常、 長径約 7ないし 2 0 mm, 短径約 5ないし 1 5 mm、 厚さ 約 1ないし 1 0 mmである。 ォブロング型錠剤は、 通常、 長径約 7ないし 2 0 m m、 短径約 5ないし 1 5 mm、 厚さ約 1ないし 1 0 mmである。  The obtained mixed granule may be used as it is as a granule, but is usually tailored into a dosage form such as a pill, tablet, capsule or the like. Preferably, it is formed into a tablet such as a round tablet, opal, or obogu tablet. A commercially available molding machine such as a tablet machine is used for molding. The tableting pressure when forming into tablets is usually about 1 to 25 kN. Round tablets are usually about 5 to 20 mm in diameter and about 1 to 10 mm thick. The oval tablet usually has a major axis of about 7 to 20 mm, a minor axis of about 5 to 15 mm, and a thickness of about 1 to 10 mm. Oblong tablets usually have a major axis of about 7 to 20 mm, a minor axis of about 5 to 15 mm, and a thickness of about 1 to 10 mm.
上記で得られた錠剤は、 被覆製剤とするために、 さらにフィルムコーティング を施してもよい。 フィルムコーティング操作としては通常、 パンコーティング装 置などが使用される。 フィルムコーティング錠としては、 円形錠剤をフィルムコ 一ティングしたものやォーノくル型錠剤をフィルムコーティングしたもの、 ォブロ ング型錠剤をフィルムコーティングしたものがあげられる。 フィルムコーティン グ液は、 ヒドロキシプロピルメチルセルロースなどのフィルムコーティング用高 分子をたとえば水などの溶媒に溶解または懸濁させることによって調製できる。 該フィルムコーティング液には、 さらに、 着色剤や遮光剤を配合させることが好 ましい。 フィルムコーティング液を噴霧している時の製品 （錠剤） 温度は約 1 0 ないし 1 0 0 °Cにコントローノレすることが好ましい。 約 3 0ないし 8 0 °Cにコン トローノレすることがより好ましく、 約 4 0ないし 6 0 °Cにコントロールすること がさらに好ましい。  The tablet obtained above may be further coated with a film to form a coated preparation. A pan coating apparatus is usually used as the film coating operation. Examples of the film-coated tablet include a film-coated round tablet, a film-coated tablet type tablet, and a film-coated type tablet. The film coating solution can be prepared by dissolving or suspending a high molecular weight for film coating such as hydroxypropylmethylcellulose in a solvent such as water. It is preferable to add a colorant and a light-shielding agent to the film coating solution. The product (tablet) temperature when spraying the film coating solution is preferably controlled to about 10 to 100 ° C. More preferably, the temperature is controlled at about 30 to 80 ° C, and more preferably about 40 to 60 ° C.
上記のように得られた本亮明の固形医薬組成物は、 溶出安定性に優れている。 具体的には、 本発明の医薬組成物において、 4 0 °C、 7 5 %相対湿度下で 2ケ 月保存後の化合物 （A) または化合物 ( I ) の溶出率 （％) と溶出率初期値との 差が ± 2 5 %以内、 好ましくは ± 2 0 %以内、 より好ましくは ± 1 0 %以内であ る。 The solid pharmaceutical composition of the present Ryoaki obtained as described above is excellent in dissolution stability. Specifically, in the pharmaceutical composition of the present invention, the dissolution rate (%) of Compound (A) or Compound (I) after storage for 2 months at 40 ° C and 75% relative humidity and the initial dissolution rate With value The difference is within ± 25%, preferably within ± 20%, more preferably within ± 10%.
また、 本発明の医薬組成物において、 初期相対湿度 5 %〜 7 5 ° /。で密封後、 4 0 °Cで 2ヶ月保存後の化合物 （A) または化合物 （I ) の溶出率 （％) と溶出率 初期値との差が ± 2 5 %以内、 好ましくは ± 2 0 %以内、 より好ましくは ± 1 0 %以内である。  In the pharmaceutical composition of the present invention, the initial relative humidity is 5% to 75 ° /. The difference between the dissolution rate (%) of Compound (A) or Compound (I) after storage at 40 ° C for 2 months and the initial dissolution rate is within ± 25%, preferably ± 20% And more preferably within ± 10%.
化合物 （A) または化合物 （I ) は、 カブサイシンにより誘発される気管の血 管透過性の亢進抑制作用の他、 優れたタキキュン受容体拮抗作用、 特にサブスタ ンス P受容体拮抗作用、 ニューロキュン A受容体拮抗作用を有する一方、 毒性が 低く、 安全である。  Compound (A) or Compound (I) is an excellent inhibitor of tachycun receptor antagonism, particularly substance P receptor antagonism, neurocun A receptor, in addition to suppressing the increase in tracheal vascular permeability induced by kabusaicin. It has body antagonism, but has low toxicity and is safe.
従って、 上記化合物を含む本発明の医薬組成物は、 哺乳動物 （例えば、 マウス、 ラット、 ハムスター、 ゥサギ、 ネコ、 ィヌ、 ゥシ、 ヒッジ、 サル、 ヒトなど) に 対して、 例えば、 以下のようなサブスタンス P関連疾患の安全な予防'治療剤と して使用することができる。  Therefore, the pharmaceutical composition of the present invention containing the above compound can be used for mammals (eg, mice, rats, hamsters, rabbits, cats, nu, ushi, hidge, monkeys, humans, etc.) It can be used as a safe preventive or therapeutic agent for such substance P-related diseases.
( 1 ) 下部尿路疾患 〔例えば、 頻尿、 尿失禁、 過活動膀胱、 間質性膀胱炎などの 排尿異常、 骨盤内臓痛など〕  (1) Lower urinary tract disease (for example, frequent urination, urinary incontinence, overactive bladder, dysuria such as interstitial cystitis, pelvic visceral pain, etc.)
( 2 ) 消化器疾患 〔例えば、 過敏性腸症候群、 炎症性腸疾患、 潰瘍性大腸炎、 ク ローン病、 ゥレアーゼ陽性のラセン状グラム陰性菌 （例えば、 へリコパクター ' ピロリなど） に起因する異常 （例えば、 胃炎、 胃潰瘍など） 、 胃癌、 胃手術後障 害、 消化不良、 食道潰瘍、 陴炎、 大腸ポリープ、 fl旦石症、 痔疾患、 消化性潰瘍、 時局†生回 S募炎、 嘔吐、 悪心など〕  (2) Gastrointestinal diseases [eg, irritable bowel syndrome, inflammatory bowel disease, ulcerative colitis, clone disease, urease-positive helical gram-negative bacteria (eg, Helicopactor pylori) ( Gastritis, gastric ulcer, etc.), gastric cancer, post-surgery disorders, dyspepsia, esophageal ulcer, vaginitis, colon polyp, fl dandruff, hemorrhoid disease, peptic ulcer, local † regeneration S recruitment, vomiting Nausea)
( 3 ) 炎症性もしくはアレルギー性疾患 〔例えば、 アレルギー性鼻炎、 結膜炎、 消化管アレルギー、 花粉症、 アナフィラキシー、 皮膚炎、 ヘルぺス、 乾癬、 気管 支炎、 喀痰、 網膜症、 手術 ·外傷後の炎症、 腫脹の緩解、 咽頭炎、 膀胱炎、 髄膜 炎、 炎症性眼疾患など〕  (3) Inflammatory or allergic diseases (e.g., allergic rhinitis, conjunctivitis, gastrointestinal allergy, hay fever, anaphylaxis, dermatitis, herpes, psoriasis, tracheositis, hemorrhoids, retinopathy, surgery, post traumatic Inflammation, remission of swelling, sore throat, cystitis, meningitis, inflammatory eye disease, etc.)
( 4 ) 骨，関節疾患 〔例えば、 関節リウマチ （慢性関節リウマチ） 、 変形性関節 炎、 リウマチ様脊髄炎、 骨粗鬆症、 細胞などの異常増殖、 骨折、 再骨折、 骨軟化 症、 骨減少症、 骨ページエツト病、 硬直性脊髄炎、 変形性膝関節炎及びそれらの 類似疾患における関節組織の破壊など〕 (4) Bone and joint diseases [eg, rheumatoid arthritis (rheumatoid arthritis), osteoarthritis, rheumatoid myelitis, osteoporosis, abnormal proliferation of cells, fracture, re-fracture, bone softening , Osteopenia, osteopaget disease, ankylosing myelitis, osteoarthritis of knee osteoarthritis, and destruction of joint tissues in similar diseases)
( 5 ) 呼吸器疾患 〔例えば、 カゝぜ症候群、 肺炎、 喘息、 肺高血圧症、 肺血栓 *肺 塞栓、 肺サルコィドーシス、 肺結核、 間質性肺炎、 珪肺、 成人呼吸促迫症候群、 慢性閉塞性肺疾患、 咳など〕  (5) Respiratory diseases (for example, cold syndrome, pneumonia, asthma, pulmonary hypertension, pulmonary thrombus * pulmonary embolism, pulmonary sarcoidosis, pulmonary tuberculosis, interstitial pneumonia, silicosis, adult respiratory distress syndrome, chronic obstructive pulmonary disease Cough etc.)
( 6 ) 感染症 [H I V感染症、 サイトメガロウイノレス、 インフルエンザウイルス. ヘルぺスウィルス等のウィルス感染症、 リケッチア感染症、 細菌感染症、 性感染 症、 カリニ肺炎、 へリコパクター 'ピロリ感染症、 全身性真菌感染症、 結核、 侵 襲性ブドウ状球菌感染症、 急性ウイノレス脳炎、 急性バクテリア髄膜炎、 エイズ脳 症、 敗血症、 セプシス、 重症セプシス、 敗血症性ショック、 内毒素性ショック、 トキシンショック症候群など〕  (6) Infectious diseases [HIV infection, cytomegaloinoles, influenza virus. Herpes virus and other viral infections, rickettsial infection, bacterial infection, sexually transmitted disease, carini pneumonia, Helicopactor pylori infection, systemic Infectious fungal infection, tuberculosis, invasive staphylococcal infection, acute vinores encephalitis, acute bacterial meningitis, AIDS encephalopathy, sepsis, sepsis, severe sepsis, septic shock, endotoxic shock, toxin shock syndrome, etc. ]
( 7 ) 癌 〔例えば、 原発性、 転移性または再発性の、 乳癌、 前立腺癌、 膝癌、 胃 癌、 肺癌、 大腸癌 （結腸癌、 直腸癌、 肛門癌） 、 贪道癌、 十二指腸癌、 頭類部癌 (7) Cancer (eg, primary, metastatic or recurrent breast cancer, prostate cancer, knee cancer, stomach cancer, lung cancer, colon cancer (colon cancer, rectal cancer, anal cancer), esophageal cancer, duodenal cancer, Cervical cancer
(舌癌、 咽頭癌、 喉頭癌） 、 脳腫瘍、 神経鞘腫、 非小細胞肺癌、 肺小細胞癌、 肝 臓癌、 腎臓癌、 胆管癌、 子宮癌 （子宮体癌、 子宮頸癌） 、 卵巣癌、 膀胱癌、 皮膚 癌、 血管腫、 悪性リンパ腫、 悪性黒色腫、 甲状腺癌、 骨腫瘍、 血管線維腫、 網膜 肉腫、 陰茎癌、 小児固形癌、 力ポジ肉腫、 A I D Sに起因する力ポジ肉腫、 上顎 洞腫瘍、 線維性組織球腫、 平滑筋肉腫、 横紋筋肉腫、 脂肪肉腫、 子宮筋腫、 骨芽 細胞腫、 骨肉腫、 軟骨肉腫、 癌性の中皮腫瘍、 白血病などの腫瘍、 ホジキン病な ど〕 (Tongue cancer, pharyngeal cancer, laryngeal cancer), brain tumor, schwannoma, non-small cell lung cancer, small cell lung cancer, liver cancer, kidney cancer, bile duct cancer, uterine cancer (uterine body cancer, cervical cancer), ovary Cancer, bladder cancer, skin cancer, hemangioma, malignant lymphoma, melanoma, thyroid cancer, bone tumor, hemangiofibroma, retinal sarcoma, penile cancer, childhood solid cancer, force positive sarcoma, force positive sarcoma due to AIDS, Maxillary sinus tumor, fibrous histiocytoma, leiomyosarcoma, rhabdomyosarcoma, liposarcoma, uterine fibroid, osteoblastoma, osteosarcoma, chondrosarcoma, cancerous mesothelioma, leukemia tumor, Hodgkin disease Such〕
( 8 ) 中枢神経疾患 〔例えば、 神経変性疾患 （例、 アルツハイマー病、 ダウン症、 パーキンソン病、 クロイツフェルト ■ャコブ病、 筋萎縮性脊髄側索硬化症 （A L S ) 、 ハンチントン舞踏病、 糖尿病性ニューロパシー、 多発性硬化症など） 、 精 神疾患 （例、 統合失調症 （精神***病） 、 うつ病、 躁病、 不安神経症、 脅迫神経 症、 恐慌性障害、 てんかん、 アルコール依存症、 不安症状、 不快精神状態など） 、 中枢および末梢神経障害 （例、 頭部外傷、 脊髄損傷、 脳浮腫、 知覚機能障害、 知 覚機能異常、 自律神経機能障害、 自律神経機能異常、 むち打ち症など） 、 記憶障 害 （例、 老年期痴呆、 健忘症、 脳血管痴呆など） 、 脳血管障害 （例、 脳出血、 脳 梗塞等の障害及びその後遺症 ·合併症、 無症候性脳血管障害、 一過性脳虚血発作、 高血圧性脳症、 脳血液関門の障害など） 、 脳血管障害の再発および後遺症 （例、 神経症候、 精神症候、 自覚症状、 日常生活動作障害など） 、 脳血管閉塞後の中枢 機能低下症、 脳循環 '腎循環自動調節能の障害または異常、 睡眠障害 （不眠症） など〕 (8) Central neurological diseases [eg, neurodegenerative diseases (eg, Alzheimer's disease, Down syndrome, Parkinson's disease, Creutzfeldt ■ Jacob disease, amyotrophic spinal sclerosis (ALS), Huntington's chorea, diabetic neuropathy, multiple occurrences Sclerosis) (eg, schizophrenia), depression, mania, anxiety, threatening neuropathy, panic disorder, epilepsy, alcoholism, anxiety, uncomfortable mental state Central and peripheral neuropathy (eg, head injury, spinal cord injury, brain edema, sensory dysfunction, sensory dysfunction, autonomic dysfunction, autonomic dysfunction, whiplash etc.), memory impairment Harm (eg, senile dementia, amnesia, cerebral vascular dementia, etc.), cerebrovascular disorders (eg, cerebral hemorrhage, cerebral infarction, etc. and its sequelae / complications, asymptomatic cerebrovascular disorder, transient cerebral ischemia Seizures, hypertensive encephalopathy, cerebral blood barrier disorders, etc.), recurrence and sequelae of cerebrovascular disorders (eg, neurological symptoms, psychiatric symptoms, subjective symptoms, movements of daily living), central hypofunction after cerebrovascular occlusion, (Cerebral circulation: impaired or abnormal renal circulation automatic regulation, sleep disorder (insomnia), etc.)
(9) 循環器疾患 〔例えば、 急性冠動脈症候群 （例、 急性心筋梗塞、 不安定狭心 症など） 、 末梢動脈閉塞症、 レイノ一病、 バージャ一病、 冠動脈インターベンシ ヨン （経皮的冠動脈形成術 (PTCA) 、 ァテレク トミー （DCA) 、 ステント 留置等） 後の再狭搾、 冠動脈バイパス手術後の再狭窄、 その他の末梢動脈におけ るインターペンション （血管形成術、 ァテレクトミー、 ステント留置等） 及びバ ィパス手術後の再狭窄、 虚血性心疾患 （例、 心筋梗塞、 狭心症など） 、 心筋炎、 間歇性跛行、 ラタネ梗塞、 動脈硬化症 （例、 ァテローム性動脈硬化症など） 、 心 不全 （急性心不全、 うつ血性を含む慢性心不全） 、 不整脈、 動脈硬化巣の進展、 血栓症、 高血圧症、 高血圧性耳鳴り、 低血圧症など〕  (9) Cardiovascular diseases [eg, acute coronary syndromes (eg, acute myocardial infarction, unstable angina), peripheral arterial occlusion, Reino's disease, Birja's disease, coronary intervention (percutaneous coronary artery formation) Restenosis after surgery (PTCA), atherectomy (DCA), stent placement, restenosis after coronary artery bypass surgery, other peripheral arteries (angioplasty, atherectomy, stent placement, etc.) and Restenosis after bypass surgery, ischemic heart disease (eg, myocardial infarction, angina pectoris), myocarditis, intermittent claudication, ratane infarction, arteriosclerosis (eg, atherosclerosis), heart failure (Acute heart failure, chronic heart failure including congestive), Arrhythmia, Atherosclerotic lesion development, Thrombosis, Hypertension, Hypertensive tinnitus, Hypotension, etc.)
(10) 疼痛 〔例えば、 偏頭痛、 神経痛など〕  (10) Pain (for example, migraine, neuralgia)
(1 1) 自己免疫疾患 〔例えば、 膠原病、 全身性エリテマトーデス、 強皮症、 多 発動脈炎、 重症筋無力症、 多発性硬化症、 シエーダレン症候群、 ベーチェット病 など〕  (1 1) Autoimmune diseases (e.g., collagen disease, systemic lupus erythematosus, scleroderma, polyarteritis, myasthenia gravis, multiple sclerosis, Siedalen syndrome, Behcet's disease)
(12) 肝疾患 〔例えば、 慢性を含む肝炎、 肝硬変、 間質性肝疾患など〕  (12) Liver disease [eg, chronic hepatitis, cirrhosis, interstitial liver disease, etc.]
(13) 膝疾患 〔例えば、 慢性を含む膝炎など〕  (13) Knee diseases [eg, chronic knee inflammation]
(14) 腎疾患 〔例えば、 腎炎、 糸球体腎炎、 糸球体硬化症、 腎不全、 血栓性微 小血管症、 透析の合併症、 放射線照射による腎症を含む臓器障害、 糖尿病性腎症 など〕  (14) Kidney disease (eg, nephritis, glomerulonephritis, glomerulosclerosis, renal failure, thrombotic microangiopathy, complications of dialysis, organ damage including nephropathy due to radiation, diabetic nephropathy, etc.)
(15) 代謝性疾患 〔例えば、 糖尿病 （インスリン依存性糖尿病、 糖尿病性合併 症、 糖尿病性網膜症、 糖尿病性細小血管症、 糖尿病性神経障害など） 、 耐糖能異 常、 肥満、 前立腺肥大症、 性的機能不全など〕 ( 1 6 ) 内分泌疾患 〔例えば、 アジソン病、 クッシング症候群、 褐色細胞種、 原 発性アルドステロン症など〕 (15) Metabolic disorders [eg, diabetes (insulin-dependent diabetes, diabetic complications, diabetic retinopathy, diabetic microangiopathy, diabetic neuropathy, etc.), glucose intolerance, obesity, prostatic hypertrophy, Sexual dysfunction etc.) (16) Endocrine diseases (for example, Addison's disease, Cushing syndrome, brown cell types, primary aldosteronism, etc.)
( 1 7 ) その他の疾患  (1 7) Other diseases
1 ) 移植片拒絶反応 〔例えば、 移植後の拒絶反応、 移植後の赤血球増加症 ·高血 圧 · )1蔵器障害 ·血管肥厚、 移植片対宿主疾患など〕  1) Graft rejection (for example, rejection after transplantation, post-transplantation erythrocytosis · high blood pressure ·) 1 organ failure · vessel thickening, graft-versus-host disease, etc.
2 ) 血液 ·血球成分の性状異常 〔例えば、 血小板凝集能亢進、 赤血球変形能の異 常、 白血球粘着能の亢進、 血液粘度上昇、 赤血球増加症、 血管性紫斑病、 自己免 疫性溶血性貧血、 播種性血管内凝固症候群 （D I C) 、 多発性骨髄症など〕 2) Abnormal properties of blood and blood cell components (for example, increased platelet aggregation ability, abnormal red blood cell deformability, increased white blood cell adhesion ability, increased blood viscosity, erythrocytosis, vascular purpura, self-immune hemolytic anemia , Disseminated intravascular coagulation syndrome (DIC), multiple myelopathy, etc.)
3 ) 婦人科疾患 〔例えば、 更年期障害、 妊娠中毒、 子宮内膜症、 子宮筋腫、 卵巣 疾患、 乳腺疾患など〕 3) Gynecological diseases (eg climacteric disorder, pregnancy poisoning, endometriosis, uterine fibroids, ovarian disease, breast disease, etc.)
4 ) 皮膚疾患 〔例えば、 ケロイド、 血管腫、 乾癬、 搔痒など〕  4) Skin diseases (eg keloids, hemangiomas, psoriasis, epilepsy, etc.)
5 ) 眼疾患 〔例えば、 緑内障、 高眼圧症など〕  5) Eye diseases (eg glaucoma, ocular hypertension, etc.)
6 ) 耳鼻咽喉疾患 〔例えば、 メヌエル症候群、 耳鳴り、 味覚障害、 めまい、 平後 ί 障害、 嚥下障害など〕  6) Otorhinolaryngological disorders (eg Menuel syndrome, tinnitus, taste disorder, dizziness, flatness, dysphagia, etc.)
7 ) .環境 ·職業性因子による疾患 〔例えば、 放射線障害、 紫外線 ·赤外線■レー ザ一光線による障害、 高山病など〕  7). Diseases caused by the environment and occupational factors (eg, radiation damage, ultraviolet rays, infrared rays, laser beam damage, altitude sickness, etc.)
8 ) 運動失調  8) Ataxia
9 ) 慢性疲労症候群  9) Chronic fatigue syndrome
なお、 本発明の医薬組成物は、 造粒以外の方法、 例えば、 混和、 混練、 打錠、 コーティング、 滅菌処理、 乳化などの慣用の方法でも製造できる。 製剤の製造に 関しては、 例えば日本薬局方製剤総則の各項などを参照できる。 また本発明の医 薬製剤は、 有効成分と生体内分解性高分子化合物とを含む徐放剤に成形してもよ い。 該徐放剤の調製は、 特開平 9一 2 6 3 5 4 5号公報に記載の方法に準ずるこ とができる。  The pharmaceutical composition of the present invention can also be produced by methods other than granulation, for example, conventional methods such as mixing, kneading, tableting, coating, sterilization, and emulsification. Regarding the manufacture of the drug product, for example, you can refer to each section of the Japanese Pharmacopoeia General Rules for Preparations. Further, the pharmaceutical preparation of the present invention may be formed into a sustained release agent containing an active ingredient and a biodegradable polymer compound. The sustained-release agent can be prepared according to the method described in JP-A No. 9 2 6 3 5 4 5.
本発明の医薬組成物の投与量は、 化合物 (Α) もしくは化合物 （I ) またはの 種類、 投与ルート、 症状、 患者の年令などによっても異なる力 例えば、 排尿異 常の成人患者に経口的に投与する場合、 1日当たり体重 1 k gあたり化合物 (A) もしくは化合物 （I) として約 0. 005〜5 Omg、 好ましくは約 0. 05〜10mg、 さらに好ましくは約 0. 2〜4mgを含む本発明の医薬組成物 を、 1〜 3回に分割投与できる。 The dosage of the pharmaceutical composition of the present invention varies depending on the compound (Α) or compound (I) or the type, administration route, symptoms, patient age, etc. For example, orally to an adult patient with abnormal urination When administered, compounds per kg body weight per day The pharmaceutical composition of the present invention containing about 0.05 to 5 Omg, preferably about 0.05 to 10 mg, more preferably about 0.2 to 4 mg as (A) or compound (I) Can be administered in divided doses.
本発明の医薬組成物が徐放性製剤である場合の投与量は、 化合物 （A) もしく は化合物 (I) の種類と含量、 剤形、 薬物放出の持続時間、 投与対象動物 （例、 ヒト、 ラット、 マウス、 ネコ、 ィヌ、 ゥサギ、 ゥシ、 ブタ等の哺乳動物） 、 投与 目的により種々異なるが、 例えば非経口投与により適用する場合には、 1週間に 約 0. 1から約 10 Omgの化合物 (A) もしくは化合物 (I) が投与製剤から 放出されるようにすればよい。  When the pharmaceutical composition of the present invention is a sustained-release preparation, the dosage is the type and content of compound (A) or compound (I), dosage form, duration of drug release, animal to be administered (eg, Mammals such as humans, rats, mice, cats, dogs, rabbits, rabbits, pigs, etc.), depending on the purpose of administration, for example, when applied parenterally, about 0.1 to about 1 week 10 Omg of compound (A) or compound (I) should be released from the dosage form.
本発明の医薬組成物は、 必要に応じて、 溶出安定性を損なわない範囲で、 化合 物 （A) もしくは化合物 （I) 以外の医薬活性成分を適量配合してもよいし、 ま たは他の医薬活性成分と併用して使用することもできる。  The pharmaceutical composition of the present invention may contain an appropriate amount of a pharmaceutically active ingredient other than the compound (A) or the compound (I), as long as it does not impair elution stability. It can also be used in combination with other pharmaceutically active ingredients.
化合物 (A) もしくは化合物 （I) と他の医薬活性成分とを併用することによ り、 （1) 化合物 （A) もしくは化合物 （I) または他の医薬活个生成分を単独で 投与する場合に比べて、 その投与量を軽減することができる。 より具体的には、 化合物 （A) もしくは化合物 （I) と抗コリン剤または NK— 2受容体アンタゴ ニストを併用した場合、 抗コリン剤または NK— 2受容体アンタゴニストを単独 投与する場合に比べて、 それらの投与量を軽減することができるので、 例えば、 ロ渴等の副作用の軽減を図ることができる ；  When compound (A) or compound (I) and other pharmaceutically active ingredients are used in combination, (1) compound (A) or compound (I) or other active pharmaceutical ingredient is administered alone Compared with, the dose can be reduced. More specifically, when compound (A) or compound (I) is used in combination with an anticholinergic agent or an NK-2 receptor antagonist, compared to when an anticholinergic agent or an NK-2 receptor antagonist is administered alone. Since the dose can be reduced, for example, side effects such as boil can be reduced;
(2) 患者の症状 （軽症、 重症など） に応じて、 化合物 (A) もしくは化合物 (I) と併用する薬物を選択することができる ；  (2) Depending on the patient's symptoms (mild, severe, etc.), compound (A) or a drug to be used in combination with compound (I) can be selected;
(3) 化合物 (A) もしくは化合物 （I) と作用機序が異なる他の医薬活性成分 を選択することにより、 治療期間を長く設定することができる；  (3) The treatment period can be set longer by selecting Compound (A) or another pharmaceutically active ingredient with a different mechanism of action from Compound (I);
(4) 化合物 (A) もしくは化合物 (I) と作用機序が異なる他の医薬活性成分 を選択することにより、 治療効果の持続を図ることができる；  (4) The therapeutic effect can be sustained by selecting Compound (A) or another pharmaceutically active ingredient having a different mechanism of action from Compound (I);
(5) 化合物 (A) もしくは化合物 （I) と他の医薬活性成分とを併用すること により、 相乗効果が得られる、 などの優れた効果を得ることができる。 化合物 （A) もしくは化合物 （I) とともに本発明の医薬組成物に配合し得る または本発明の医薬組成物と併用し得る薬物 （以下、 併用薬物と略記する） とし ては、 例えば、 以下のようなものが用いられる。 (5) By using Compound (A) or Compound (I) in combination with other pharmaceutically active ingredients, it is possible to obtain excellent effects such as synergistic effects. Examples of drugs that can be incorporated into the pharmaceutical composition of the present invention together with compound (A) or compound (I) or that can be used in combination with the pharmaceutical composition of the present invention (hereinafter abbreviated as concomitant drugs) include the following: Is used.
(1) 糖尿病治療剤  (1) Diabetes treatment
ィンスリン製剤 〔例、 ゥシ、 ブタの膝臓から抽出された動物ィンスリン製剤； 大腸菌、 イーストを用い、 遺伝子工学的に合成したヒ トインスリン製剤；インス リン亜 口、；プロタミンインスリン亜鉛；インスリンのフラグメントまたは誘導体 (例、 I NS— 1等） など〕 、 インスリン感受性増強剤 （例、 塩酸ピオダリタゾ ン、 トログリタゾン、 口ジグリタゾンまたはそのマレィン酸塩、 J TT- 501、 MCC- 555、 YM-440、 G I— 262570、 KRP— 297、 FK— 614、 CS— 011等） 、 α—ダルコシダーゼ阻害剤 （例、 ボグリボース、 ァ カルボース、 ミグリ トール、 エミダリテート等） 、 ビグアナイド剤 (例、 フェン ホルミン、 メ トホルミン、 ブホルミン等） 、 スルホニルゥレア剤 (例、 トルブタ ミ ド、 ダリベンクラミ ド、 ダリクラジド、 クロルプロパミ ド、 トラザミ ド、 ァセ トへキサミド、 グリクロビラミド、 グリメピリ ド等） やその他のィンスリン分泌 促進剤 (例、 レバグリニド、 セナグリニド、 ミチグリニドまたはそのカルシウム 塩水和物、 G L Ρ _ 1、 ナテグリニド等） 、 ジぺプチジルぺプチダーゼ I V阻害 剤 （例、 NVP— DPP— 278、 ΡΤ— 100、 Ρ 32/98等） 、 33ァゴ ニスト （例、 CL_316243、 S R- 5861 1— A、 UL— TG— 307、 AJ— 9677、 AZ40140等） 、 アミリンァゴニスト （例、 プラムリンチ ド等） 、 ホスホチロシンホスファターゼ阻害剤 （例、 バナジン酸等） 、 糖新生阻 害剤 （例、 グリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤、 グルコース— 6—ホスファタ一 ゼ阻害剤、 グルカゴン拮抗剤等） 、 SGLT (sodium- glucose cotransporte r) 阻害剤 （例、 T一 1095等） 等。  Insulin preparations [eg, ushi, animal insulin preparations extracted from porcine knees; E. coli, yeast-engineered human insulin preparations; insulin insulin; protamine insulin zinc; insulin fragments Or derivatives (eg, I NS-1 etc.)), insulin sensitivity enhancers (eg, piodaritazone hydrochloride, troglitazone, oral diglitazone or its maleate, JTT-501, MCC-555, YM-440, GI— 262570, KRP-297, FK-614, CS-011, etc.), α-Dalcosidase inhibitor (eg, voglibose, acarbose, miglitol, emidatetate, etc.), biguanide (eg, phenformin, metformin, buformin, etc.) Sulfonylureas (e.g. tolbutamide, daribenclamide, darikulazide, black Propamide, tolazamide, acetohexamide, glycloviramide, glimepiride, etc.) and other insulin secretion promoters (eg, levaglinide, senaglinide, mitiglinide or its calcium salt hydrate, GLGL_1, nateglinide, etc.), di Peptidyl peptidase IV inhibitors (eg, NVP—DPP—278, ΡΤ—100, Ρ 32/98, etc.), 33 agonists (eg, CL_316243, S R-5861 1—A, UL—TG—307, AJ-9677, AZ40140, etc.), amylin agonists (eg, plumlintide, etc.), phosphotyrosine phosphatase inhibitors (eg, vanadic acid, etc.), gluconeogenesis inhibitors (eg, glycogen phosphorylase inhibitors, glucose-6-phosphatase) Inhibitor, glucagon antagonist, etc.), SGLT (sodium-glucose cotransporter) inhibitor (eg, T-1095 etc.), etc.
(2) 糖尿病性合併症治療剤  (2) Treatment for diabetic complications
アルドース還元酵素阻害剤 （例、 トルレスタツト、 ェパルレスタツト、 ゼナレ スタツト、 ゾポノレレスタツ ト、 フィダレスタツト (SNK- 860) 、 ミナルレ スタット （AR 1 -509) 、 CT- 112等） 、 神経栄養因子 （例、 NGF、 NT— 3等） 、 AGE阻害剤 （例、 ALT— 945、 ピマゲジン、 ピラトキサチ ン、 N—フエナシルチアゾリゥムブ口ミ ド (ALT - 766) 、 EXO- 226 等） 、 活性酸素消去薬 （例、 チォクト酸等） 、 脳血管拡張剤 （例、 チォプリド 等） 等。 Aldose reductase inhibitors (eg, torrestat, epalrestat, zenarestat, zoponolestat, fidarestat (SNK-860), minarelet Stat (AR 1-509), CT-112, etc., Neurotrophic factor (eg, NGF, NT-3 etc.), AGE inhibitor (eg, ALT-945, Pimagedin, Piratoxatin, N-Phenacillthiazoliu) Mubuguchi mid (ALT-766), EXO-226, etc., active oxygen scavengers (eg, thioctic acid, etc.), cerebral vasodilators (eg, thioprid, etc.), etc.
(3) 抗高脂血症剤  (3) Antihyperlipidemic agent
コレステロール合成阻害剤であるスタチン系化合物 (例、 プラバスタチン、 シ ンパスタチン、 ロバスタチン、 ァトルバスタチン、 フノレパスタチン、 セリバスタ チンまたはそれらの塩 （例、 ナトリウム塩等） 等） 、 スクアレン合成酵素阻害剤 あるいはトリグリセリド低下作用を有するフイブラート系化合物 (例、 ベザフィ ブラート、 クロフイブラート、 シムフイブラート、 クリノフイブラート等) 等。  Statin compounds that are cholesterol synthesis inhibitors (eg, pravastatin, sympastatin, lovastatin, atorvastatin, funolepastatin, serivastatin or their salts (eg, sodium salt)), squalene synthase inhibitor or triglyceride lowering action (For example, bezafibrate, clofibrate, simfibrate, clinofibrate, etc.) etc.
(4) 降圧剤  (4) Antihypertensive
アンジォテンシン変換酵素阻害剤 （例、 カプトプリル、 ェナラプリル、 デラプ リル等） 、 アンジォテンシン II拮抗剤 （例、 口サルタン、 カンデサルタン シレ キセチル等) 、 カルシウム措抗剤 (例、 マニジピン、 二フエジピン、 アムロジピ ン、 エホニジピン、 二カノレジピン等） 、 クロ二ジン等。  Angiotensin converting enzyme inhibitors (eg, captopril, enalapril, delapril, etc.), angiotensin II antagonists (eg, oral sultan, candesartan cilexetil, etc.), calcium inhibitors (eg, manidipine, diphedipine, amlodipi) , Efonidipine, dicanorespine, etc.), clonidine, etc.
(5) 抗肥満剤  (5) Anti-obesity agent
中枢性抗肥満薬 (例、 デキスフェンフルァミン、 フェンフルラミン、 フエンテ ノレミン、 シブトラミン、 アンフエプラモン、 デキサンフエタミン、 マジンドール、 フエニルプロパノールァミン、 クロべンゾレックス等） 、 眸リパーゼ阻害薬 （例、 オルリスタツト等） 、 ；33ァゴ-スト （例、 CL一 316243、 SR- 586 1 1一 A、 UL— TG— 307、 AJ— 9677、 AZ40140等） 、 ぺプチ ド性食欲抑制薬 （例、 レブチン、 CNTF (毛様体神経栄養因子） 等） 、 コレシ ストキュンァゴェスト （例、 リンチトリプト、 F PL— 15849等） 等。  Central anti-obesity drugs (eg, dexfenfluramine, fenfluramine, fuenteolamine, sibutramine, amphepramon, dexamphetamine, mazindol, phenylpropanolamine, clobenzolex, etc.), 眸 lipase inhibitors (eg, Orlistat, etc.),; 33 agonists (eg, CL 316243, SR-586 1 1 A, UL—TG—307, AJ—9677, AZ40140, etc.), peptide appetite suppressants (eg, lebutin) , CNTF (ciliary neurotrophic factor), etc.), cholecyst hunagoest (eg, lynchtrypto, FPL-15849, etc.), etc.
(6) 利尿剤  (6) Diuretic
キサンチン誘導体 （例、 サリチル酸ナトリウムテオブロミン、 サリチル酸カル シゥムテオプロミン等） 、 チアジド系製剤 （例、 ェチアジド、 シクロペンチアジ ド、 トリク口ルメチアジド、 ヒドロクロロチアジド、 ヒドロフルメチアジド、 ベ ンジルヒドロクロ口チアジド、 ペンフルチジド、 ポリチアジド、 メチクロチアジ ド等） 、 抗アルドステロン製剤 (例、 スピロノラクトン、 トリアムテレン等) 、 炭酸脱水酵素阻害剤 （例、 ァセタゾラミド等） 、 クロルベンゼンスルホンアミド 系製剤 (例、 クロルタリ ドン、 メフルシド、 インダパミド等） 、 ァゾセミド、 ィ ソソルビド、 エタクリン酸、 ピレタニド、 ブメタニド、 フロセミド等。 Xanthine derivatives (eg, sodium salicylate theobromine, calcimuteopromine salicylate), thiazide preparations (eg, ethiazide, cyclopenthiazi) , Trikuguchi lumetiazide, hydrochlorothiazide, hydroflumethiazide, benzylhydrochlorthiazide, penflutide, polythiazide, methiclotiazide etc.), anti-aldosterone preparations (eg, spironolactone, triamterene, etc.) Chlorbenzenesulfonamide-based preparations (eg, chlorthalidone, mefluside, indapamide, etc.), azosemide, isosorbide, ethacrynic acid, piretanide, bumetanide, furosemide, etc.
( 7 ) 化学療法剤 1 (7) Chemotherapeutic agent 1
アルキル化剤 （例、 サイクロフォスフアミド、 ィフォスフアミド等） 、代謝拮 抗剤 （例、 メソトレキセート、 5 -フルォロウラシル等） 、 抗癌性抗生物質 （例、 マイトマイシン、 ァドリアマイシン等) 、 植物由来抗癌剤 (例、 ビンクリスチン、 ビンデシン、 タキソーノレ等） 、シスプラチン、 .カルポプラチン、 エトポキシド等、 なかでも 5—フルォロゥラシル誘導体であるフルツ口ンあるいはネオフルッ口ン 等。  Alkylating agents (eg, cyclophosphamide, ifosfamide, etc.), metabolic antagonists (eg, methotrexate, 5-fluorouracil, etc.), anticancer antibiotics (eg, mitomycin, adriamycin, etc.), plant-derived anticancer agents (eg, E.g., vincristine, vindesine, taxonole, etc.), cisplatin, .carpoplatin, etopoxide, etc. Among them, 5-flurouracil derivatives such as frutsone or neofluxone.
( 8 ) 免疫療法剤  (8) Immunotherapeutic agent
微生物または細菌成分 （例、 ムラミルジペプチド誘導体、 ピシバニール等） 、 免疫増強活性のある多糖類 （例、 レンチナン、 シゾフィラン、 クレスチン等） 、 遺伝子工学的手法で得られるサイト力イン （例、 インターフェロン、 インター口 ィキン （I L) 等） 、 コロニー刺激因子 （例、 顆粒球コロニー刺激因子、 エリス ロポェチン等） 等、 なかでも I L一 1、 I L— 2、 I L—1 2等。  Microbial or bacterial components (eg, muramyl dipeptide derivatives, picibanil, etc.), polysaccharides with immunopotentiating activity (eg, lentinan, schizophyllan, krestin, etc.), cyto force-in obtained by genetic engineering techniques (eg, interferon, interferon, etc.) Mouth chicken (IL), etc.), colony stimulating factor (eg, granulocyte colony stimulating factor, erythropoietin, etc.), among others IL-1, IL-2, IL-12.
( 9 ) 動物モデルや臨床で悪液質改善作用が認められている薬剤  (9) Drugs that have been shown to improve cachexia in animal models and clinical practice
プロゲステロン誘導体 (例、 メゲステロ一ノレアセテート） 〔ジャーナル'ォ ブ.クリニ力ノレ .オンコロジー （Journal of Clinical Oncology) 、 第 1 2卷、 2 1 3〜2 2 5頁、 1 9 9 4年〕 、 メトク口プラミド系薬剤、 テトラヒドロカン ナビノール系薬剤 （文献はいずれも上記と同様） 、 脂肪代謝改善剤 （例、 エイコ サペンタエン酸等） 〔プリティシュ .ジャーナル ·ォブ ·キャンサー (British Journal of Cancer) 、 第 6 8卷、 3 1 4〜 3 1 8頁、 1 9 9 3年〕 、 成長ホル モン、 I GF— 1、 あるいは悪液質を誘導する因子である TNF—ひ、 L I F、 I L一 6、 オンコスタチン Mに対する抗体等。 Progesterone derivatives (eg, megestero-monoreacetate) [Journal of Clinical Oncology, 1st 2nd, 2 1 3-2 2 5 pages, 1 9 9 4], Metoku Oral pramide drugs, Tetrahydrocannabinol drugs (the literature is the same as above), Fat metabolism improvers (eg, eicosapentaenoic acid, etc.) [Pretish Journal of Cancer, No. 1 6 8 卷, 3 1 4-3 1 8 pages, 1 9 9 3 years) Mon, I GF-1, or antibodies to cachexia-inducing factors TNF-III, LIF, IL-6, Oncostatin M, etc.
(10) 消炎剤  (10) Anti-inflammatory agent
ステロイ ド剤 (例、 デキサメサゾン等） 、 ヒアルロン酸ナトリウム、 シクロォキ シゲナーゼ阻害剤 (例、 インドメタシン、 ケトプロフェン、 ロキソプロフェン、 メロキシカム、 アムピロキシカム、 セレコキシブ、 口フエコキシプ等） 等。 Steroids (eg, dexamethasone), sodium hyaluronate, cycloxygenase inhibitors (eg, indomethacin, ketoprofen, loxoprofen, meloxicam, ampiroxicam, celecoxib, oral fuecoxip, etc.)
(1 1) その他  (1 1) Other
糖化阻害剤 （例、 丁ー711等） 、 神経再生促進薬 （例、 Y— 128、 V X853、 p r o s a p t i d e等） 、 中枢神経系作用薬 （例、 デシブラミン、 アミ トリプチリン、 イミプラミン、 フロキセチン、 パロキセチン、 ドキセピンな どの抗うつ薬) 、 抗てんかん薬 (例、 ラモトリジン、 カルバマゼピン) 、 抗不整 脈薬 （例、 メキシレチン） 、 アセチルコリン受容体リガンド （例、 ABT—59 4) 、 エンドセリン受容体拮抗薬 （例、 ABT— 627) 、 モノアミン取り込み 阻害薬 （例、 トラマドル） 、 インドールァミン取り込み阻害薬 （例、 フロキセチ ン、 パロキセチン) 、 麻薬性鎮痛薬 （例、 モルヒネ） 、 GABA受容体作動薬 (例、 ギヤバペンチン） 、 GAB A取り込み阻害薬 （例、 チアガビン） 、 ひ 2受 容体作動薬 （例、 クロ二ジン） 、 局所鎮痛薬 （例、 カブサイシン） 、 プロテイン キナーゼ C阻害剤 （例、 LY— 333531) 、 抗不安薬 （例、 ベンゾジァゼピ ン類） 、 ホスホジエステラーゼ阻害薬 （例、 シルデナフィル） 、 ドーパミン受容 体作動薬 （例、 アポモルフイン） 、 ドーパミン受容体拮抗薬 （例、 ハロペリ ドー ノレ） 、 セロ トニン受容体作動薬 （例、 タエン酸タンドスピロン、 スマトリプタン、 テガセロッド） 、 セロトェン受容体拮抗薬 （例、 塩酸シプロヘプタジン、 オンダ ンセトロン） 、 セロトニン取り込み阻害薬 （例、 マレイン酸フルポキサミン、 フ ロキセチン、 パロキセチン） 、 睡眠導入剤 （例、 トリァゾラム、 ゾルピデム） 、 睡眠薬 （例、 ラメルテオン） 、 抗コリン剤、 a 受容体遮断薬 （例、 タムスロシ ン） 、 筋弛緩薬 （例、 バクロフェンなど) 、 カリウムチャンネル開口薬 （例、 二 コランジル） 、 クロライドチャンネル開口薬 （例、 ルビプロストン） 、 カルシゥ ムチャンネル遮断薬 （例、 二フヱジピン） 、 アルツハイマー病予防 '治療薬 （例、 ドネぺジル、 リバスチグミン、 ガランタミン） 、 パーキンソン病治療薬 （例、 L 一ドーパ） 、多発性硬化症予防 '治療薬 （例、 インターフェロン ]3— 1 a) 、 ヒ スタミン Hi受容体阻害薬 （例、 塩酸プロメタジン） 、 プロ トンポンプ阻害薬 (例、 ランソプラゾール、 オメプラゾ ル） 、抗血栓薬 （例、 アスピリン、 シロ スタゾール) 、 NK- 2受容体アンタゴニスト、 NK- 3受容体ァンタゴニスト (例、 タルネタント） 、 H I V感染症治療薬 （サキナビル、 ジドブジン、 ラミプ ジン、 ネビラピン） 、 慢性閉塞性肺疾患治療薬 （サルメテロール、 チォトロピウ ムブロミド、 シロミラスト） 等。 Glycation inhibitors (eg, Dic-711 etc.), nerve regeneration promoters (eg, Y-128, V X853, prosaptide, etc.), central nervous system drugs (eg, desibramin, amitriptyline, imipramine, floxetine, paroxetine, doxepin) Antidepressants), antiepileptic drugs (eg, lamotrigine, carbamazepine), antiarrhythmic drugs (eg, mexiletine), acetylcholine receptor ligands (eg, ABT—59 4), endothelin receptor antagonists (eg, ABT) — 627), monoamine uptake inhibitors (eg, tramadol), indoleamine uptake inhibitors (eg, floxetine, paroxetine), narcotic analgesics (eg, morphine), GABA receptor agonists (eg, gaibapentin), GAB A uptake inhibitors (e.g., tiagabine), shed 2 receptor agonists (e.g., clonidine), local analgesics (e.g. Cabsaicin), protein kinase C inhibitors (eg, LY-333531), anxiolytics (eg, benzodiazepines), phosphodiesterase inhibitors (eg, sildenafil), dopamine receptor agonists (eg, apomorphine), dopamine receptors Antagonists (eg, haloperidonor), serotonin receptor agonists (eg, tandospirone taenoate, sumatriptan, tegaserod), serotoene receptor antagonists (eg, cyproheptadine hydrochloride, ondansetron), serotonin uptake inhibitors (eg, , Flupoxamine maleate, floxetine, paroxetine), sleep inducers (eg, triazolam, zolpidem), hypnotics (eg, ramelteon), anticholinergic drugs, a receptor blockers (eg, tamsulosin), muscle relaxants (eg, The baclofe Etc.), potassium channel openers (e.g., two Koranjiru), chloride channel openers (e.g., lubiprostone), Karushiu Muchannel blockers (eg, diphdidipine), Alzheimer's disease prevention 'treatment (eg, donepezil, rivastigmine, galantamine), Parkinson's disease treatment (eg, L-dopa), multiple sclerosis prevention' treatment (Eg, interferon) 3-1 a), histamine Hi receptor inhibitors (eg, promethazine hydrochloride), proton pump inhibitors (eg, lansoprazole, omeprazole), antithrombotic agents (eg, aspirin, cilostazol), NK-2 receptor antagonists, NK-3 receptor antagonists (eg, tarnetant), HIV infection drugs (saquinavir, zidovudine, ramipudine, nevirapine), chronic obstructive pulmonary disease drugs (salmeterol, tiotropium mubromide, silomilast) etc.
抗コリン剤としては、 例えば、 アト口ピン、 スコポラミン、 ホマトロピン、 ト ロピカミド、 シクロペントラート、 臭化ブチルスコポラミン、 臭化プロパンテリ ン、 臭化メチルべナクチジゥム、 臭化メペンゾラ一ト、 フラボキサート、 ピレン ゼピン、 臭化ィプラトビゥム、 トリへキシフエ二ジル、 ォキシブチニン、 プロピ ベリン、 ダリフエナシン、 トルテロジン、 テミベリン、 塩化トロスピウムまたは その塩 （例、 硫酸ァトロピン、 臭化水素酸スコボラミン、 臭化水素酸ホマトロピ ン、 塩酸シクロペントラート、 塩酸フラボキサート、 塩酸ピレンゼピン、 塩酸ト リへキシフエ二ジル、 塩化ォキシプチニン、 酒石酸トルテロジンなど） などが用 いられ、 なかでも、 才キシプチニン、 プロピベリン、 ダリフエナシン、 トルテロ ジン、 テミベリン、 塩化トロスピウムまたはその塩 （例、 塩化ォキシプチユン、 酒石酸トルテロジンなど） が好適である。 また、 アセチルコリンエステラーゼ阻 害薬 (例、 ジスチグミンなど)なども使用することができる。  Anticholinergic agents include, for example, attopine, scopolamine, homatropine, tropicamide, cyclopentrate, butyl scopolamine bromide, propanterin bromide, methylbenactidime bromide, mepenzolate bromide, flavoxate, pirenzepine, Ipratobium bromide, trihexyphenidyl, oxybutynin, propiverine, darifenacin, tolterodine, temiverine, trospium chloride or its salts (eg, atropine sulfate, scoboramine hydrobromide, homatropine hydrobromide, cyclopentrate hydrochloride, Flavoxate hydrochloride, pirenzepine hydrochloride, trihexyphenidyl hydrochloride, oxiputinine chloride, tolterodine tartrate, etc.) are used, among them, xyxitine, propiverine, darifenacin, Tolterodine, temiverine, trospium chloride or a salt thereof (eg, oxypuchiyun chloride, tolterodine tartrate, etc.) are preferable. An acetylcholinesterase inhibitor (eg, distigmine) can also be used.
NK— 2受容体アンタゴ-ストとしては、 例えば、 GR 1 5 9 8 9 7、 GR 1 4 9 8 6 1、 SR48 9 6 8 (s a r e d u t a n t) 、 SR 1 44 1 90、 Y Μ 3 5 3 75、 ΥΜ 3 8 3 3 6、 ZD 7 944, L一 743 9 8 6、 MD L 1 0 5 2 1 2 A、 ZD 6 0 2 1、 MDL 1 05 1 7 2A、 SCH 20 5 5 2 8、 S C H6 2 3 73、 R_ 1 1 3 28 1などのピぺリジン誘導体、 RPR- 1 06 1 4 5などのペルヒドロイソインドール誘導体、 SB— 4 14240などのキノリン 誘導体、 ZM— 253270などのピロ口ピリミジン誘導体、 MEN1 1420 (n e p a du t a n t) 、 SCH217048, L一 659877、 PD— 1 47714 (CAM- 2291) , MEN 10376 S 16474などのプソ ィドぺプチド誘導体、 その他、 GR 100679、 DNK333、 GR 9480 0、 UK— 224671、 MEN 10376、 MEN 10627, またはそれら の塩などが挙げられる。 Examples of NK-2 receptor antagonists are GR 1 5 9 8 9 7, GR 1 4 9 8 6 1, SR48 9 6 8 (saredutant), SR 1 44 1 90, Y 、 3 5 3 75, ΥΜ 3 8 3 3 6, ZD 7 944, L 1 743 9 8 6, MD L 1 0 5 2 1 2 A, ZD 6 0 2 1, MDL 1 05 1 7 2A, SCH 20 5 5 2 8, SC H6 Piperidine derivatives such as 2 3 73, R_ 1 1 3 28 1, Perhydroisoindole derivatives such as RPR-1 06 1 4 5, Quinolines such as SB-4 14240 Derivatives, pyropyrimidine derivatives such as ZM-253270, pseudopeptide derivatives such as MEN1 1420 (nepa du tant), SCH217048, L 659877, PD-1 47714 (CAM-2291), MEN 10376 S 16474, etc. , GR 100679, DNK333, GR 9480, UK—224671, MEN 10376, MEN 10627, or salts thereof.
化合物 (A) もしくは化合物 (I) と併用薬物とを配合または併用する本発明 の医薬組成物には、 （1) 化合物 (A) もしくは化合物 (I) と併用薬物とを含 有する医薬組成物として単一に製剤化されたもの、 （2) 化合物 (A) もしくは 化合物 （I) を含む医薬組成物と併用薬物とが別個に製剤化されたもののいずれ も含まれる。 以下、 これらを総称して本発明の併用剤と略記する。  The pharmaceutical composition of the present invention in which compound (A) or compound (I) and a concomitant drug are combined or used in combination includes (1) a pharmaceutical composition comprising compound (A) or compound (I) and a concomitant drug. These include those formulated in a single form, and (2) those in which the pharmaceutical composition containing Compound (A) or Compound (I) and the concomitant drug are separately formulated. Hereinafter, these are collectively referred to as the combination agent of the present invention.
本発明の併用剤は、 化合物 （A) もしくは化合物 （I) および併用薬物の有効 成分を、 別々にあるいは同時に、 そのまま若しくは薬学的に許容され得る担体な どと混合し、 上述した本発明の医薬組成物と同様の方法により製剤化することが できる。  The concomitant drug of the present invention comprises the compound (A) or compound (I) and the active ingredient of the concomitant drug separately or simultaneously, as they are or mixed with a pharmaceutically acceptable carrier, etc. It can be formulated by the same method as the composition.
本発明の併用剤の一日投与量は、 症状の程度、 投与対象の年齢、 性別、 体重、 感受性差、 投与の時期、 間隔、 医薬組成物の性質、 調剤、 種類、 有効成分の種類 などによって異なり、 特に限定されない。 化合物 (A) もしくは化合物 (I) と 併用薬物との合計として、 その投与量は、 副作用の問題とならない範囲で、 特に 限定されないが、 通常、 経口投与で哺乳動物 1 k g体重あたり約 0.005〜1 00 m g、 好ましくは約 0.05〜50mgであり、 更に好ましくは約 0. 2〜 3 0 m gであり、 これを通常 1日 1〜 3回に分けて投与する。  The daily dose of the concomitant drug of the present invention depends on the degree of symptoms, age of the subject, sex, body weight, sensitivity difference, timing of administration, interval, nature of the pharmaceutical composition, formulation, type, type of active ingredient, etc. It is different and is not particularly limited. The total dose of Compound (A) or Compound (I) and the concomitant drug is not particularly limited as long as it does not cause side effects, but it is usually about 0.005 to 1 per kg body weight of mammals by oral administration. 00 mg, preferably about 0.05 to 50 mg, more preferably about 0.2 to 30 mg, which is usually administered in 1 to 3 divided doses per day.
本発明の併用剤を投与するに際しては、 本発明の医薬組成物と併用薬物とを同 B寺期に投与してもよいが、 併用薬物を先に投与した後、 本発明の医薬組成物を投 与してもよいし、 本発明の医薬組成物を先に投与し、 その後で併用薬物を投与し てもよい。 時間差をおいて投与する場合、 時間差は投与する有効成分、 剤形、 投 与方法により異なるが、 例えば、 併用薬物を先に投与する場合、 併用薬物を投与 した後 1分〜 3日以内、 好ましくは 10分〜 1日以内、 より好ましくは 15分〜 1時間以内に本発明の医薬組成物を投与する方法が挙げられる。 本発明の医薬組 成物を先に投与する場合、 本発明の医薬組成物を投与した後、 1分〜 I S以内、 好ましくは 10分〜 6時間以内、 より好ましくは 15分から 1時間以内に併用薬 物を投与する方法が挙げられる。 When administering the concomitant drug of the present invention, the pharmaceutical composition of the present invention and the concomitant drug may be administered in the same period B, but after the concomitant drug is administered first, the pharmaceutical composition of the present invention is administered. The pharmaceutical composition of the present invention may be administered first, and then the concomitant drug may be administered. When administered at a time difference, the time difference varies depending on the active ingredient, dosage form, and administration method. For example, when administering a concomitant drug first, administer the concomitant drug And a method of administering the pharmaceutical composition of the present invention within 1 minute to 3 days, preferably within 10 minutes to 1 day, more preferably within 15 minutes to 1 hour. When the pharmaceutical composition of the present invention is administered first, it is used in combination within 1 minute to IS, preferably within 10 minutes to 6 hours, more preferably within 15 minutes to 1 hour after administering the pharmaceutical composition of the present invention. A method of administering a drug can be mentioned.
好ましい投与方法としては、 例えば、 経口投与製剤に製形された併用薬物約 0. 00 l〜200mg/k gを経口投与し、 約 15分後に経口投与製剤に製形され た本発明の医薬組成物約 0.005〜10 Omg/k gを 1日量として経口投与 する。  As a preferable administration method, for example, about 0.001 to 200 mg / kg of a concomitant drug formed into an oral administration preparation is orally administered, and the pharmaceutical composition of the present invention formed into an oral administration preparation after about 15 minutes. About 0.005 to 10 Omg / kg is orally administered as a daily dose.
本発明の併用剤において、 併用剤全体に対する本発明の医薬組成物の含有量は、 併用剤の形態によって相違するが、 通常、 併用剤全体に対して 0. 3重量％〜6 5重量％、 好ましくは 0. 1〜50重量 °/0、 さらに好ましくは 0. 5〜20重 量％程度である。 In the concomitant drug of the present invention, the content of the pharmaceutical composition of the present invention relative to the whole concomitant drug varies depending on the form of the concomitant drug, but is generally 0.3 wt% to 65 wt% based on the total concomitant drug preferably from 0.1 to 50 wt ° / 0, more preferably about 0.5 to 20 by weight%.
上記のとおり、 化合物 (A) または化合物 （I) はタキキュン受容体拮抗作用 を有する。 従って、 当該ィヒ合物を含む本発明の医薬組成物は、 下部尿路疾患、 消 化器疾患または中枢神経疾患に代表される疾患、 より具体的には過活動膀胱、 過 敏性腸症候群、 炎症性腸疾患、 嘔吐、 悪心、 うつ病、 不安神経症、 不安症状、 骨 盤内臓痛または間質性膀胱炎などの疾患の予防 ·治療剤として使用することがで さる。  As described above, compound (A) or compound (I) has a tachycun receptor antagonistic action. Therefore, the pharmaceutical composition of the present invention containing the ich compound is used for diseases represented by lower urinary tract disease, gastrointestinal disease or central nervous disease, more specifically, overactive bladder, irritable bowel syndrome It can be used as a prophylactic / therapeutic agent for diseases such as inflammatory bowel disease, vomiting, nausea, depression, anxiety, anxiety symptoms, pelvic visceral pain or interstitial cystitis.
本発明の医薬組成物の投与量は、 治療すべき患者の症状により種々選択できる。 例えば、 化合物 （A) もしくは化合物 (I) として、 通常、 成人 1人あたり、 経 口投与の場合、 例えば約 lmg〜約 500mg、 好ましくは約 5 m g〜約 100 mg、 非経口投与の場合、 約 0. lmg〜約 10 Omg、 さらに好ましくは約 0. 3mg〜約 1 Omgの範囲から選択でき、 これらを 1日 1〜 3回に分けて投与で きる。 実施例 The dosage of the pharmaceutical composition of the present invention can be variously selected depending on the symptoms of the patient to be treated. For example, as compound (A) or compound (I), it is usually about 1 mg to about 500 mg, preferably about 5 mg to about 100 mg, or about 5 mg to about 100 mg per adult, It can be selected from the range of 0.1 mg to about 10 Omg, more preferably about 0.3 mg to about 1 Omg, and these can be administered in 1 to 3 divided doses per day. Example
以下に、 参考例、 調製例、 実施例および試験例に基づいて本発明をより詳細に 説明するが、 本発明は実施例により限定されるものではなく、 また本発明の範囲 を逸脱しなレ、範囲で変化させてもよい。  Hereinafter, the present invention will be described in more detail based on Reference Examples, Preparation Examples, Examples, and Test Examples. However, the present invention is not limited to the Examples and does not depart from the scope of the present invention. , May vary in range.
参考例、 調製例、 実施例のカラムクロマトグラフィーにおける溶出は、 特に言 及しない限り、 TLC (Th i n L a y e r Ch r oma t o g r a p hy, 薄層クロマトグラフィー） による観察下に行った。 TLC観察においては、 TL Cプレートとしてメルク （Me r c k) 社製のシリカゲル 60 F 254を用い、 展 開溶媒として、 カラムクロマトグラフィーで溶出溶媒として用いた溶媒を用いた。 また、 検出には UV検出器を採用した。 カラムクロマトグラフィー用のシリカゲ ノレとしては、 メルク社製のシリカゲル 60 (70— 230メッシュ） を用いた。 室温とあるのは通常約 10°Cから 35 °Cの温度を意味する。 さらに、 抽出液の乾 燥には硫酸ナトリゥムまたは硫酸マグネシウムを用いた。 Elution in column chromatography in Reference Examples, Preparation Examples, and Examples was performed under observation by TLC (Thin Layer Chromatography, Thin Layer Chromatography) unless otherwise specified. In TLC observation, silica gel 60 F 254 manufactured by Merck was used as the TLC plate, and the solvent used as the elution solvent in the column chromatography was used as the developing solvent. A UV detector was used for detection. As silica gel for column chromatography, silica gel 60 (70-230 mesh) manufactured by Merck & Co. was used. Room temperature usually means a temperature of about 10 ° C to 35 ° C. Furthermore, sodium sulfate or magnesium sulfate was used to dry the extract.
実施例、 調製例、 参考例における略号の意味は以下の通りである。  The meanings of the abbreviations in Examples, Preparation Examples and Reference Examples are as follows.
NMR：核磁気共鳴スぺクトル  NMR: Nuclear magnetic resonance spectrum
LC-MS ：液体クロマトグラフィ一一質量分析スペクトル  LC-MS: Mass spectrometry spectrum for liquid chromatography
E S I ：エレクトロスプレーイオン化法  E S I: Electrospray ionization method
DMF： N, N—ジメチルホルムアミド， THF ：テトラヒドロフラン， DM S〇 ：ジメチルスルホキシド， I P E ：ジィソプロピルエーテノレ， E P P A：ェ チゾレ o—フエ二レンホスフェイト， Na BH (OAc) 3 ： トリァセトキシ水 素ィ匕ホウ素ナトリウム， HOB t ' H20 : 1—ヒドロキシベンゾトリアゾール 1水和物， WS C · HC 1 ： 1—ェチルー 3— （ジメチルァミノプロピノレ） カル ポジィミド 塩酸塩， E t 3N： トリェチルァミン， Hz：ヘルツ， J ：カップ リング定数， m :マルチプレット， q :クワルテット， t : トリプレット， d : ダブレツト， s ：シングレツト， b r ：ブロード， l i k e :近似， M：分子ィ オンピーク， c i s ：シス， t r a n s ： トランス， R f ： リターデーシヨン ファタター， N：規定濃度， M： モノレ濃度， MP a ：メガパスカル， w t %：重 量パーセント， B o c ： t e r t—ブチルォキシカルボ二ノレ。 DMF: N, N-dimethylformamide, THF: Tetrahydrofuran, DMS ○: Dimethyl sulfoxide, IPE: Disopropyl etherenole, EPPA: Ethizore o-phenylene phosphate, Na BH (OAc) 3 : Triacetoxy hydrogen Sodium bromide, HOB t 'H 2 0: 1-Hydroxybenzotriazole monohydrate, WS C · HC 1: 1-Ethyl 3-(Dimethylaminopropinole) Carpidoimide hydrochloride, E t 3 N: Triethylamine, Hz: Hertz, J: coupling constant, m: multiplet, q: quartet, t: triplet, d: doublet, s: singletlet, br: broad, like: approximation, M: molecular ion peak, cis: cis , Trans: trance, R f: retardance Fatter, N: normal concentration, M: monole concentration, MPa: megapascal, wt%: weight percent, Boc: tert-butyloxycarboninole.
実施例、 調製例、 参考例における L C—MSは以下の条件により測定した。 LC-MS (条件 A)  L C—MS in Examples, Preparation Examples, and Reference Examples was measured under the following conditions. LC-MS (Condition A)
測定機器： ウォーターズ社 LC一 MSシステム  Measuring equipment: Waters LC-1 MS system
HP LC部：アジレント社 HP 1 100  HP LC: HP 1 100 Agilent
MS部： ウォーターズ社 ZQ  MS Department: Waters ZQ
HPLC条件  HPLC conditions
カラム： CAPCELL P AK C 18 UG 120、 S _ 3 μ m、 2. 0 X 50 mm (資生堂）  Column: CAPCELL P AK C 18 UG 120, S _ 3 μm, 2.0 X 50 mm (Shiseido)
溶媒： A液； 0. 05 %トリフルォロ酢酸含有水、 B液； 0. 04 %トリフ ルォロ酢酸含有ァセトニトリル  Solvent: Liquid A; 0.05% Trifluoroacetic acid-containing water, Liquid B; 0.04% Trifluoroacetic acid-containing acetonitrile
グラジェントサイクル： 0. 00分 （A液/ B液 =90/10) 、 4. 00分 (A液/ B液 =5/95) 、 5. 50分 （A液/ B液 =5/95) 、 5. 51分 （A 液/ B液 =90/10) 、 5. 51分 （A液/ B液 = 10/ 90 ) 、 8. 00分 （A 液/ B液 =90/10)  Gradient cycle: 0.00 minutes (A liquid / B liquid = 90/10), 4.00 minutes (A liquid / B liquid = 5/95), 5.50 minutes (A liquid / B liquid = 5/95) ), 5.51 minutes (A liquid / B liquid = 90/10), 5.51 minutes (A liquid / B liquid = 10/90), 8.00 minutes (A liquid / B liquid = 90/10)
注入量： 2 μ L、 流速： 0. 5mL/m i n、 検出法： UV 220 nm MS条件  Injection volume: 2 μL, flow rate: 0.5 mL / min, detection method: UV 220 nm MS conditions
イオン化法： ES I  Ionization method: ES I
LC-MS (条件 B) LC-MS (Condition B)
酒 J定機器： ウォーターズ社 LC— MSシステム  Liquor J-equipment: Waters LC-MS system
HP LC部：アジレント社 HP 1 100  HP LC: HP 1 100 Agilent
MS部：マイクロマス社 ZMD  MS Department: Micromass ZMD
HPLC条件  HPLC conditions
カラム： CAPCELL PAK C 18UG 120, S— 3 m、 1. 5 X Column: CAPCELL PAK C 18UG 120, S—3 m, 1.5 X
35 mm (資生堂） 溶媒： A液； 0. 05 %トリフルォロ酢酸含有水、 B液； 0. 04 %トリ フルォロ酢 有ァセトニトリノレ 35 mm (Shiseido) Solvent: Liquid A; 0.05% Trifluoroacetic acid-containing water, Liquid B; 0.04% Trifluoroacetic acid
グラジェントサイクル： 0. 00分 （Αί夜/ B液 = 90/10) , 2. 00 分 （Α液/ Β液 =5/95) 、 2. 75分 （Α液/ Β液 =5/95) 、 2. 76分 (Α液/ Β液 = 90/10) 、 3. 60分 （Α夜/ Β液 = 90 / 10 )  Gradient cycle: 0:00 min (Αί 夜 / B solution = 90/10), 2.00 min (salt / salt = 5/95), 2.75 min (salt / salt = 5/95) ), 2.76 minutes (Liquid / Liquid = 90/10), 3.60 minutes (Night / Liquid = 90/10)
注入量： 2 A( L、 流速： 0. 5mL/m i n、 検出法： UV220 nm MS条件  Injection volume: 2 A (L, flow rate: 0.5 mL / min, detection method: UV220 nm MS conditions
イオン化法： ES I  Ionization method: ES I
実施例、 調製例、 参考例における分取 HPLCによる精製は以下の条件により行 つた。 Purification by preparative HPLC in the examples, preparation examples, and reference examples was performed under the following conditions.
機器：ギルソン社ハイスループット精製システム  Equipment: Gilson High Throughput Purification System
カラム： YMC Comb i P r e p ODS—A S— 5 / m、 50 X 20m m  Column: YMC Comb i P r e p ODS—A S— 5 / m, 50 X 20 mm
溶媒： A液； 0. 1 %トリフルォロ酢酸含有水、 B液； 0. 1 %トリフノレオ口 酢酸含有ァセトニトリル  Solvent: Liquid A; 0.1% Trifluoroacetic acid-containing water, Liquid B; 0.1% Trifanoleo mouth Acetic acid-containing acetonitrile
グラジェントサイクル： 0. 00分 （A液/ B液 =95/5) 、 1. 00分 （A 液/ B液 =95/5) 、 5. 20分 （A液/ B液 =5/95) 、 6. 40分 （A液/ B液 =5/95) 、 6. 50分 （A液/ B液 =95/5) 、 6. 60分 （A液/ B液 = 95/5)  Gradient cycle: 0.00 minutes (A liquid / B liquid = 95/5), 1.00 minutes (A liquid / B liquid = 95/5), 5.20 minutes (A liquid / B liquid = 5/95 ), 6. 40 minutes (A liquid / B liquid = 5/95), 6. 50 minutes (A liquid / B liquid = 95/5), 6. 60 minutes (A liquid / B liquid = 95/5)
流速： 25mL/m i n、 検出法： UV220 nm  Flow rate: 25mL / min, Detection method: UV220 nm
参考例 1 Reference example 1
c i s-4- [ [3, 5—ビス （トリフノレオロメチル） ベンジル] ォキシ] 一 3 一フエニノレピペリジン一 1一力ルボン酸 t e r t一プチノレエステル c i s-4- [[3,5-Bis (trifnoreolomethyl) benzyl] oxy] 1 3 monophenolepiperidine 1 1 monostrength rubonic acid t ert t
(工程 1)  (Process 1)
3— [ (3—エトキシー 3—ォキソプロピル） ァミノ]一 2—フエュルプロパン 酸ェチノレ （1. 0 g) および炭酸ナトリウム （0. 72 g) のァセトニトリル (2mL) 溶液にベンジルプロミド （ 0. 64 g ) を加え， 75でで 2時間攪拌 した。 反応混合物を水に注いだ後， 生成物を酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽 和食塩水で洗浄し， 乾燥後， 溶媒を減圧下に留去することにより 3— [ベンジル ( 3一エトキシ一 3—ォキソプロピル）アミノ]— 2—フエニルプロパン酸ェチル が無色油状物 （ 1. 20 g) として得られた。 3 — [(3-Ethoxy-3-oxopropyl) amino] -2-Frulepropanoic acid (1.0 g) and sodium carbonate (0.72 g) in acetonitrile (2 mL) in benzylpromide (0.64 g) And stir at 75 for 2 hours did. After pouring the reaction mixture into water, the product was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated Japanese brine, dried, and the solvent was distilled off under reduced pressure to give 3- [benzyl (31-ethoxy-1-3-oxopropyl) amino] -2-phenylphenylpropanoate as a colorless oil. (1.20 g).
XH-NMR (CDC 13) ： δ 1. 22 (6 Η, . t l i k e, J = 7.XH-NMR (CDC 1 3 ): δ 1.22 (6 Η,. Tlike, J = 7.
1Hz) , 2. 35-2. 48 (2H, m) , 2. 67-2. 88 (3H, m) : 3. 27 (1H， d d， J = 13. 0, 9. 8 H z) ， 3. 57 (1 H, d, J = 14. OH z) ， 3. 72 (1 H, d, J - 14. OH z) ， 3. 80 (l H d d, J = 9. 8 Hz, 5. 4Hz) , 4. 02-4. 24 (4H， m) , 7. 19一 7. 40 (1 OH, m) 1Hz), 2. 35-2. 48 (2H, m), 2. 67-2. 88 (3H, m) : 3.27 (1H, dd, J = 13. 0, 9.8 H z), 3. 57 (1 H, d, J = 14. OH z), 3. 72 (1 H, d, J-14. OH z), 3. 80 (l H dd, J = 9.8 Hz, 5 4Hz), 4.02-4.24 (4H, m), 7.19 one 7.40 (1 OH, m)
(工程 2)  (Process 2)
水素化ナトリウム （60%油性， 0. 27 g) のベンゼン （6. lmL) 溶液 に， 工程 1で得られた化合物 （1. 30 g) のエタノール (1. 4mL) 溶液を 加え， 70°Cで 1時間攪拌した。 反応混合物を冷却した後， 濃塩酸 (1. 7m L) を加え， 混合物を減圧下に濃縮した。 得られた残渣に酢酸 （4mL) および 濃塩酸 (4mL) を加え， 120°Cで 3時間攪拌した。 反応混合物を減圧下に濃 縮した後， 得られた残渣に水および酢酸ェチルを注ぎ， 有機層を飽和食塩水で洗 净し， 乾燥後， 溶媒を減圧下に留去した。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロ マトグラフィー （酢酸ェチル：へキサン == 1 ： 10) にて分離'精製することに より 1一べンジノレ一 4ーヒ ドロキシ一 5—フエ二ルー 1, 2， 5， 6—テトラヒ ドロー 3—ピリジンカルボン酸ェチルが無色油状物 （0. 46 g) として得られ To a solution of sodium hydride (60% oily, 0.27 g) in benzene (6. 1 mL), add a solution of the compound obtained in step 1 (1.30 g) in ethanol (1.4 mL) at 70 ° C. For 1 hour. After cooling the reaction mixture, concentrated hydrochloric acid (1.7 mL) was added, and the mixture was concentrated under reduced pressure. Acetic acid (4 mL) and concentrated hydrochloric acid (4 mL) were added to the resulting residue, and the mixture was stirred at 120 ° C for 3 hr. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, water and ethyl acetate were poured into the resulting residue, the organic layer was washed with saturated brine, dried, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The resulting residue was separated and purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate: hexane == 1:10) to obtain 1 1 benzinore 1 4-hydroxyl 1- 2-phenyl, 5,6-Tetrahydro 3-ethyl pyridinecarboxylate was obtained as a colorless oil (0.46 g).
I I
'H-NMR (CDC 13) ： δ 1. 30 (3 Η, t, J = 7. 1Hz) , 2. 62 (1 H, d d, J = 11. 6， 6. 2Hz) ， 2. 88 ( 1 H, d d, J = 11. 6， 5. 2Hz) , 3. 23-3. 40 (2H, m) , 3. 63 (2 H， s) , 3. 64— 3. 74 (1H， m) , 4. 23 (2H, q, J = 7. 1 Hz) , 7. 24-7. 38 (1 OH, m)D (工程 3) 'H-NMR (CDC 1 3 ): δ 1.30 (3 Η, t, J = 7.1 Hz), 2.62 (1 H, dd, J = 11.6, 6.2 Hz), 2. 88 (1 H, dd, J = 11.6, 5.2 Hz), 3. 23-3. 40 (2H, m), 3. 63 (2 H, s), 3. 64— 3. 74 (1H, m), 4.23 (2H, q, J = 7.1 Hz), 7. 24-7.38 (1 OH, m) D (Process 3)
工程 2で得られた化合物 （15. 0 g) の酢酸 （90mL) 溶液に濃塩酸 (9 OmL) を加え， 120°Cで 12時間攪拌した。 反応混合物を減圧下に濃縮した 後， 得られた残渣に酢酸ェチルを注ぎ， 水酸ィ匕ナトリウム水で塩基性とした。 有 機層を飽和食塩水で洗浄し， 乾燥後， 溶媒を減圧下に留去することにより 1一べ ンジル一3—フエ二ルー 4ーピペリジノンが無色油状物 （10. 4 g) として得 られた。  Concentrated hydrochloric acid (9 OmL) was added to a solution of the compound obtained in step 2 (15.0 g) in acetic acid (90 mL) and stirred at 120 ° C for 12 hours. After concentrating the reaction mixture under reduced pressure, ethyl acetate was poured into the resulting residue, and the mixture was made basic with aqueous sodium hydroxide. The organic layer was washed with saturated brine, dried, and then the solvent was distilled off under reduced pressure to obtain 1-benzil-3-phenol-2-piperidinone as a colorless oil (10.4 g). .
^-NMR (CDC 13) ： δ 2. 47— 2. 85 (4Η, m) ， 3. 0 0-3. 25 (2H, m) , 3. 67 (2Η, s) ， 3. 8 1 ( 1 H, d d, J =10. 0， 5. 6 H z) ， 7. 19— 7. 40 (1 OH, m) 。 ^ -NMR (CDC 1 3 ): δ 2. 47— 2. 85 (4Η, m), 3.0 0-3. 25 (2H, m), 3. 67 (2Η, s), 3. 8 1 (1 H, dd, J = 10.0, 5.6 Hz), 7.19—7.40 (1 OH, m).
(工程 4)  (Process 4)
工程 3で得られた化合物 (2. O O g) , 塩酸 (0. 2mL) およびパラジゥ ム炭素 （10w t%， 0. 30 g) のエタノール （3 OmL) 溶液を， 0. 5M P aの水素雰囲気下， 40°Cで 3時間攪拌した。 触媒をろ別した後， 反応溶液を 減圧下に濃縮することにより粗 3—フエ-ルー 4—ピペリ ドンが淡黄色粉末とし て得られた。 得られた生成物はこれ以上精製することなく次の工程に用いた。 (工程 5)  A solution of the compound obtained in step 3 (2. OO g), hydrochloric acid (0.2 mL) and palladium carbon (10 wt%, 0.30 g) in ethanol (3 OmL) was added to 0.5 M Pa of hydrogen. The mixture was stirred at 40 ° C for 3 hours in an atmosphere. After the catalyst was filtered off, the reaction solution was concentrated under reduced pressure to obtain crude 3-ferro-4-piperidone as a pale yellow powder. The obtained product was used in the next step without further purification. (Process 5)
工程 4で得られた化合物 （3. 47 g) および E t3N (2. 76mL) のァ セトニトリル （5 OmL) 溶液に二炭酸ジー t e r t—ブチル （6. 55 g) を 加え， 室温で 14時間攪拌した。 反応混合物を水に注いだ後， 生成物を酢酸ェチ ルで抽出した。 有機層を 10%クェン酸水溶液および飽和食塩水で洗诤し， 乾燥 後， 溶媒を減圧下に留去した。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ ィー （へキサン：酢酸ェチル = 10 ： 1) にて分離'精製することにより 4一才 キソー 3—フエ二ルビペリジン一 1一力ルボン酸 t e r t—ブチルエステルが 白色粉末 （3. 90 g, 71%) として得られた。 得られた生成物はこれ以上精 製することなく次の工程に用いた。 Di-tert-butyl dicarbonate (6.55 g) was added to a solution of the compound obtained in step 4 (3.47 g) and Et 3 N (2.76 mL) in acetonitrile (5 OmL). Stir for hours. After pouring the reaction mixture into water, the product was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with a 10% aqueous citrate solution and saturated brine, dried, and the solvent was evaporated under reduced pressure. By separating and purifying the obtained residue with silica gel column chromatography (hexane: ethyl acetate = 10: 1), 4 years old xiso 3-phenylbiperidine 1 1 rubonic acid tert-butyl ester Obtained as a white powder (3.90 g, 71%). The obtained product was used in the next step without further purification.
(工程 6) 工程 5で得られた化合物 （9. 70 g) の THF (10 OmL) 溶液に 1ML - s e 1 e c t r i d e/THF ( 78 m L) 溶液を一 78 °Cで加え， 0°Cで 1 時間攪拌した。 反応混合液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後， 生成物 を酢酸ェチノレで抽出した。 有機層を 10 %クェン酸水溶液およぴ飽和食塩水で洗 浄し， 乾燥後， 溶媒を減圧下に留去した。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロ マトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル = 3 ： 1) にて分離 '精製することによ り粗 4ーヒドロキシ— 3—フエエルピぺリジン一 1一力ルボン酸 t e r t—ブ チルエステル （9. 32 g， 95%) が無色油状物として得られた。 (Process 6) 1ML-se 1 ectride / THF (78 mL) solution was added to a THF (10 OmL) solution of the compound obtained in Step 5 (9.70 g) at 78 ° C and stirred at 0 ° C for 1 hour. . Saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added to the reaction mixture, and the product was extracted with ethynole acetate. The organic layer was washed with a 10% aqueous citrate solution and saturated brine, dried, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The resulting residue was separated by silica gel column chromatography (hexane: ethyl acetate = 3: 1) and purified to obtain crude 4-hydroxy-3-fuel piperidine. (9.32 g, 95%) was obtained as a colorless oil.
'H-NMR (CDC 13) ： δ 1. 50 (9Η, s) ， 2. 57 (2H, t, J = 6. 1 H z) , 3. 45— 3. 75 (3 H, m) ， 4. 10-4. 40 (2H, m) ， 7. 15-7. 21 (2H, m) ， 7. 28-7. 41 (3H， m) 。 'H-NMR (CDC 1 3 ): δ 1. 50 (9Η, s), 2.57 (2H, t, J = 6.1 Hz), 3.45— 3.75 (3 H, m) 4.10-4.40 (2H, m), 7.15-7.21 (2H, m), 7.28-7.41 (3H, m).
(工程 7)  (Process 7)
工程 6で得られた化合物 （3. 02 g) の DMF (3 OmL) 溶液に水素化ナ トリウム （60%油性， 0. 87 g) を加えた後， 室温で 30分間攪拌した。 反 応液に 3 , 5一ビス (トリフルォロメチノレ） ベンジルブ口ミ ド (5. 00 g) を 室温で加えた後， さらに 1時間攪拌した。 反応液を水に注いだ後， 生成物を酢酸 ェチルで抽出した。 有機層を 10%クェン酸水溶液および飽和食塩水で洗浄し， 乾燥後， 溶媒を減圧下に留去した。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグ ラフィー （へキサン：酢酸ェチル == 10 ： 1) にて分離'精製することにより標 題化合物が無色油状物 （4. 07 g, 74%) として得られた。  Sodium hydride (60% oily, 0.87 g) was added to a solution of the compound obtained in step 6 (3.02 g) in DMF (3 OmL), and the mixture was stirred at room temperature for 30 min. To the reaction solution was added 3,5 bis (trifluoromethinole) benzylbutamide (5.00 g) at room temperature, and the mixture was further stirred for 1 hour. After pouring the reaction solution into water, the product was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with a 10% aqueous citrate solution and saturated brine, dried, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The obtained residue was separated and purified by silica gel column chromatography (hexane: ethyl acetate == 10: 1) to give the title compound as a colorless oil (4.07 g, 74%).
一 NMR (CDC 13) ： δ 1. 46 (9Η, s) ， 1. 70—1. 8 5 (1H, m) ， 2. 00— 2. 10 ( 1 H, m) , 2. 87-2. 95 ( 1 H, m) ， 3. 08-3. 20 (1H, m) ， 3. 40— 3. 60 ( 1 H, m) , 3. 84-3. 90 (1H, b r s) , 3. 90-4. 20 (2H, m) , 4. 1 9 (1H, d， J = 12. 6Hz) , 4. 57 ( 1 H, d, J = 12. 6Hz) , 7. 20-7. 40 (5H, m) , 7. 53 (2H, s) ， 7. 73 ( 1 H，1 NMR (CDC 1 3 ): δ 1.46 (9Η, s), 1.70—1.85 (1H, m), 2.00—2.10 (1 H, m), 2. 87- 2.95 (1H, m), 3.08-3.20 (1H, m), 3.40—3.60 (1H, m), 3.84-3.90 (1H, brs), 3. 90-4.20 (2H, m), 4. 1 9 (1H, d, J = 12.6 Hz), 4.57 (1 H, d, J = 12.6 Hz), 7. 20-7. 40 (5H, m), 7. 53 (2H, s), 7. 73 (1 H,
S ) S)
参考例 2 Reference example 2
4一 [ (2—メ トキシベンジノレ) ァミノ] 一 3—フエニノレビペリジン一 1—カル ボン酸 t e r tーブチノレエステノレ  4 1 [(2-Methoxybenzinole) amino] 1 3 -Pheninorebiperidine 1 1 -Carbonate t er t-Butinore Estenole
(工程 1)  (Process 1)
参考例 1の工程 5で得られた化合物 (8. 82 g) ， ヒドロキシルァミン 塩 酸塩 （6. 67 g) および酢酸ナトリウム （7. 88 g) のエタノール （5 Om L) および水 (2 OmL) 混合溶液を 75 °Cで 1時間攪拌した。 反応混合物を水 に注いだ後， 生成物を酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和塩化アンモニゥム水 溶液および飽和食塩水で洗浄し， 乾燥後， 溶媒を減圧下に留去することにより 4 - (ヒ ドロキシィミノ） - 3—フエニノレビペリジン一 1一力ルボン酸 t e r t 一ブチルエステルが白色ペースト状物質として得られた。 得られた生成物はこれ 以上精製することなく次の工程に用いた。  Compound (8. 82 g), hydroxylamine hydrochloride (6. 67 g) and sodium acetate (7. 88 g) obtained in Step 5 of Reference Example 1 in ethanol (5 Om L) and water (2 (OmL) The mixed solution was stirred at 75 ° C for 1 hour. After pouring the reaction mixture into water, the product was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated aqueous ammonium chloride solution and saturated brine, dried, and then the solvent was distilled off under reduced pressure to remove 4- (hydroxyimino) -3-phenylenoleviperidine mono-luronic acid tert The monobutyl ester was obtained as a white pasty material. The obtained product was used in the next step without further purification.
(工程 2)  (Process 2)
工程 1で得られた化合物およびラネーニッケル （約 30 g) の THF (150 mL) およびエタノール （ 150 m L ) 混合溶液を 5気圧の水素雰囲気下， 5 0°Cで 6時間攪拌した。 触媒をろ別後， ろ液を減圧下に留去することにより 4一 アミノー 3—フエニノレビペリジン-一 1一力ルボン酸 t e r t—ブチルエステノレ (8. 79 g) が無色固形物として得られた。 得られた生成物はこれ以上精製す ることなく次の工程に用いた。  A mixed solution of the compound obtained in Step 1 and Raney nickel (about 30 g) in THF (150 mL) and ethanol (150 mL) was stirred at 50 ° C. for 6 hours in a hydrogen atmosphere of 5 atm. After removing the catalyst by filtration, the filtrate was distilled off under reduced pressure to give tert-butylesterol (8. 79 g) as a colorless solid. Obtained. The obtained product was used in the next step without further purification.
(工程 3)  (Process 3)
工程 2で得られた化合物 （4. 00 g) および o—ァニスアルデヒ ド （1. 9 7 g) の酢酸 （0. 15mL) および塩化メチレン （4 OmL) 混合溶液に N a BH (OAc) 3 (9. 20 g) をカロえ， 室温で 14時間攪拌した。 溶媒を減圧 下に留去した後， 残渣を酢酸ェチルおよび水混合液に注いだ。 有機層を飽和炭酸 水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗净し， 乾燥後， 溶媒を減圧下に留去 した。 得られた残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェ チル =2 ： 1) にて分離 '精製することにより c i s体の標題化合物が無色油状 物 （ 3. 41 g , 76%) として， t r a n s体の標題ィヒ合物が無色油状物 （ 0. 96 g, 16%) として， それぞれ得られた。 To a mixed solution of the compound obtained in step 2 (4.00 g) and o-anisaldehyde (1.97 g) in acetic acid (0.15 mL) and methylene chloride (4 OmL), Na BH (OAc) 3 ( 9. 20 g) was added and stirred at room temperature for 14 hours. After distilling off the solvent under reduced pressure, the residue was poured into a mixture of ethyl acetate and water. The organic layer was washed with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and saturated brine, dried, and then the solvent was distilled off under reduced pressure. did. The resulting residue was separated by silica gel gel chromatography (hexane: ethyl acetate = 2: 1) and purified to give the cis title compound as a colorless oil (3.41 g, 76%) As a result, trans title compound was obtained as colorless oil (0.96 g, 16%).
c i s体： R f =0. 6 (へキサン：酢酸ェチノレ = 1 : 2) 。  c i s form: R f = 0. 6 (hexane: ethynole acetate = 1: 2).
t r a n s体： R f =0. 2 (へキサン：酢酸ェチル = 1 : 2) 。  t r a n s form: R f = 0.2 (hexane: ethyl acetate = 1: 2).
参考例 3 Reference example 3
c i s— 3—ベンズヒドリル一 4— [ [3, 5—ビス （トリフノレオロメチル） ベ ンジル] 才キシ] ピペリジン一 1—力ノレボン酸 t e r t一ブチルエステル (工程 1 )  c i s— 3—Benzhydryl 4-[[3,5-Bis (trifnoleolomethyl) benzil] -aged] Piperidine 1—Strength norebonic acid t rt t-Butyl ester (Step 1)
1—ァセチル一 4ーピベリジノン （77 g) を塩化メチレン （300mL) に 溶解し， 氷冷攪拌しながらトリメチルシリノレトリフルォロメタンスルホネート 1-acetyl 1-piberidinone (77 g) is dissolved in methylene chloride (300 mL), and trimethylsilinotrifluoromethanesulfonate is stirred with ice cooling.
(20 OmL) , 次いでべンズヒドロール （92 g) を添加した。 一夜室温に放 置した後， 水 （50 OmL) , 酢酸ナトリウム （50 g) を加え激しく攪拌した。 塩化メチレン層を分取し， 重曹水で洗浄した後， 乾燥し， 減圧下に溶媒を留去し た。 ェチルエーテルで処理することにより 1一ァセチルー 3—ベンズヒ ドリルー 4—ピペリジノンが無色プリズム晶 （132. 6 g， 86%) として得られた。 融点： 133— 136°C。 (20 OmL) was added followed by Benzhydrol (92 g). After leaving overnight at room temperature, water (50 OmL) and sodium acetate (50 g) were added and vigorously stirred. The methylene chloride layer was separated, washed with aqueous sodium bicarbonate, dried, and the solvent was distilled off under reduced pressure. By treatment with ethyl ether, 11-acetyl-3-benzhydryl-4-piperidinone was obtained as colorless prisms (132.6 g, 86%). Melting point: 133-136 ° C.
I R (KB r ) 3060， 3025， 2900, 2860, 1715, 1640, 1490, 1450, 1420, 1250, 980, 745, 705, 695 c  I R (KB r) 3060, 3025, 2900, 2860, 1715, 1640, 1490, 1450, 1420, 1250, 980, 745, 705, 695 c
(工程 2) (Process 2)
工程 1で得られた化合物 （10. 2 g) に水 （20 OmL) および濃塩酸 (2 0 OmL) を加え 5時間加熱した。 さらに 80 °Cで一夜攪拌した後， 熱時濾過し 濾液を減圧下に濃縮した。 残留物 （結晶） をエタノールでほぐして濾取すること により 3—べンズヒドリル一 4—ピぺリドン 塩酸塩が無色結晶 （ 8. 00 g， 80%) として得られた。 融点： 208— 210°C。 Water (20 OmL) and concentrated hydrochloric acid (20 OmL) were added to the compound (10.2 g) obtained in step 1 and heated for 5 hours. The mixture was further stirred overnight at 80 ° C and filtered while hot, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue (crystals) was loosened with ethanol and collected by filtration to give 3-benshydryl-4-piperidone hydrochloride as colorless crystals (8.00 g, 80%). Melting point: 208-210 ° C.
I R (KB r ) 2980, 2800, 2710, 1735， 1590, 145 0, 1385, 1170， 755, 7 10, 700, 540 cm一1。 IR (KB r) 2980, 2800 , 2710, 1735, 1590, 145 0, 1385, 1170, 755, 7 10, 700, 540 cm one 1.
(工程 3)  (Process 3)
工程 2で得られた化合物 (7. 55 g) および E t3N (6. 97mL) の D MF (35 OmL) 溶液に二炭酸ジー t e r t一ブチル （6. 00 g) を加え， 室温で 5時間攪拌した。 反応混合物を水に注いだ後， 生成物を酢酸ェチルで抽出 した。 有機層を 10%クェン酸水溶液および飽和食塩水で洗浄し， 乾燥後， 溶媒 を減圧下に留去した。 ジェチルエーテルで結晶化することにより 3—ベンズヒド リノレー 4ーォキソピペリジン一 1一力ルボン酸 t e r t—ブチルエステノレが白 色粉末 （ 8. 86 g, 97%) として得られた。 Di-tert-butyl dicarbonate (6.00 g) was added to a solution of the compound obtained in step 2 (7.55 g) and Et 3 N (6.97 mL) in DMF (35 OmL). Stir for hours. After pouring the reaction mixture into water, the product was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with a 10% aqueous citrate solution and saturated brine, dried, and the solvent was evaporated under reduced pressure. Crystallization with jetyl ether yielded tert-butylesterol 3-benzhydrolinole 4-oxopiperidine as a white powder (8.86 g, 97%).
(工程 4)  (Process 4)
工程 3で得られた化合物 （4. 50 g) の THF (8 OmL) 溶液に 1ML— s e 1 e c t r i d e/THF (18. 5mL) 溶液を一 78°Cで加え， 0°Cで 3時間攪拌した。 反応混合液に飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液を加えた後, 生成 物を酢酸ェチルで抽出した。 有機層を 10%クェン酸水溶液および飽和食塩水で 洗浄し， 乾燥後， 溶媒を減圧下に留去することにより粗 3—べンズヒドリルー 4 ーヒ ドロキシピペリジン一 1一力ノレボン酸 t e r t—プチ エステノレ （4. 5 0 g, 99%) が無色アモルファスとして得られた。 得られた生成物はこれ以上 精製することなく次の工程に用いた。  1ML—se 1 ectride / THF (18.5 mL) solution was added to a THF (8 OmL) solution of the compound obtained in step 3 (4. 50 g) at 78 ° C and stirred at 0 ° C for 3 hours. . Saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added to the reaction mixture, and the product was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with a 10% aqueous citrate solution and saturated brine, dried, and then the solvent was distilled off under reduced pressure to remove crude 3-benshydryl-4-hydroxypiperidine and tert-petite esterol. (4.50 g, 99%) was obtained as a colorless amorphous. The obtained product was used in the next step without further purification.
(工程 5)  (Process 5)
工程 4で得られた化合物 (1. 66 g) の DMF (3 OmL) 溶液に水素化ナ トリウム （60%油性， 0. 90 g) を加えた後， 室温で 30分間攪拌した。 反 応液に 3, 5—ビス （トリフルォロメチル） ベンジルプロミ ド （6. 89 g) , ヨウ化ナトリウム （3. 37 g) を室温で加えた後， さらに 3 B寺間攪拌した。 反 応液を水に注レ、だ後， 生成物を酢酸ェチルで抽出した。 有機層を 10 %クェン酸 水溶液および飽和食塩水で洗浄し， 乾燥後， 溶媒を減圧下に留去して， 黄色油状 物の粗標題化合物を得た。 得られた化合物は精製することなく次の工程に用いた。 Sodium hydride (60% oily, 0.90 g) was added to a DMF (3 OmL) solution of the compound obtained in step 4 (1.66 g), and the mixture was stirred at room temperature for 30 min. 3,5-Bis (trifluoromethyl) benzylpromide (6.89 g) and sodium iodide (3.37 g) were added to the reaction solution at room temperature, and the mixture was further stirred for 3 B. The reaction solution was poured into water, and then the product was extracted with ethyl acetate. 10% citrate organic layer The extract was washed with an aqueous solution and saturated brine, dried, and the solvent was evaporated under reduced pressure to give the crude title compound as a yellow oil. The obtained compound was used in the next step without purification.
MS (E S I +) : 594 (M+H) 。  MS (E S I +): 594 (M + H).
参考例 4 Reference example 4
c i s - 3—ベンズヒドリノレ一 4 _ [ [3—フノレオ口一 5— (トリフゾレオロメチ ル） ベンジル] 才キシ] ピペリジン一 1—力ノレボン酸 t e r t—ブチルエステ ル  c i s-3—Benzhydrolinol 4 _ [[3-Funoleo Mouth 5— (Trifuzoreolomethyl) Benzyl] Age x] Piperidine 1—Strength Norebonic acid tert-Butylester
参考例 3の工程 4で得られた化合物 （1. 29 g) の DMF (3 OmL) 溶液 に水素化ナトリウム （60%油十生， 0. 70 g) を加えた後, 室温で 30分間攪 拌した。 反応液に 3—フルオロー 5— （トリフノレオロメチル） ベンジルブロミ ド (4. 50 g) , ヨウ化ナトリウム （2. 62 g) を室温で加えた後， さらに 3 時間攪拌した。 その後参考例 3の工程 5と同様の操作を行って黄色油状物の粗標 題化合物を得た。 得られた化合物は精製することなく次の工程に用いた。  Sodium hydride (60% oil, 0.70 g) was added to a DMF (3 OmL) solution of the compound (1.29 g) obtained in Step 4 of Reference Example 3 and then stirred at room temperature for 30 minutes. Stir. To the reaction mixture were added 3-fluoro-5- (trifnoleolomethyl) benzyl bromide (4.50 g) and sodium iodide (2.62 g) at room temperature, and the mixture was further stirred for 3 hours. Thereafter, the same operation as in Step 5 of Reference Example 3 was performed to obtain a crude title compound as a yellow oil. The obtained compound was used in the next step without purification.
MS (E S I +) : 544 (M+H) 。  MS (E S I +): 544 (M + H).
参考例 5 Reference Example 5
c i s— 3一べンズヒドリル一 4一 [ [3— (トリフルォロメ トキシ） ベンジ ル] 才キシ] ピぺリジン一 1—力ノレボン酸 t e r t—ブチルエステル  c i s— 3 1 benzhydryl 4 1 [[3 — (trifluoromethoxy) benzil] age x] piperidine 1 1—force norebonic acid t rt t-butyl ester
参考例 3の工程 4で得られた化合物 （1. 50 g) の DMF (4 OmL) 溶液 に水素化ナトリウム （60%油性， 0. 82 g) を加えた後， 室温で 30分間攪 拌した。 反応液に 3— （トリフルォロメ トキシ） ベンジルプロミ ド （ 5. 20 g) ' ヨウィ匕ナトリウム （3. 06 g) を室温でカロえた後， さらに 3時間攪拌し た。 その後参考例 3の工程 5と同様の操作を行って黄色油状物の粗標題化合物を 得た。 得られた化合物は精製することなく次の工程に用いた。  Sodium hydride (60% oily, 0.82 g) was added to a DMF (4 OmL) solution of the compound (1.50 g) obtained in Step 4 of Reference Example 3 and then stirred at room temperature for 30 minutes. . To the reaction solution was added 3- (trifluoromethoxy) benzylpromide (5.20 g) 'yowi sodium (3.06 g) at room temperature, and the mixture was further stirred for 3 hours. Thereafter, the same operation as in Step 5 of Reference Example 3 was carried out to obtain a crude title compound as a yellow oily substance. The obtained compound was used in the next step without purification.
MS (E S I +) : 542 (M+H) 。  MS (E S I +): 542 (M + H).
参考例 6 Reference Example 6
c i s - 3一べンズヒドリルー 4一 [ [4一 （トリフルォロメチル） ベンジル] ォキシ] ピぺリジン一 1—カルボン酸 t e r t—プチルエステル 参考例 3の工程 4で得られた化合物 （1. 50 g) の DMF (4 OmL) 溶液 に水素化ナトリウム （60%油性， 0. 82 g) を加えた後， 室温で 30分間攪 拌した。 反応液に 4一 （トリフノレオロメチル） ベンジルブロミド （4. 88 g) : ヨウ化ナトリウム （3. 06 g) を室温で加えた後， さらに 3時間攪拌した。 そ の後参考例 3の工程 5と同様の操作を行って黄色油状物の粗標題化合物を得た。 得られた化合物は精製することなく次の工程に用いた。 cis-3 Benshydryl 4 1 [[4 1 (Trifluoromethyl) benzyl] oxy] Piperidine 1 1-carboxylic acid tert-butyl ester Sodium hydride (60% oily, 0.82 g) was added to a DMF (4 OmL) solution of the compound (1.50 g) obtained in Step 4 of Reference Example 3 and then stirred at room temperature for 30 minutes. . To the reaction mixture was added 4 (trifnoleolomethyl) benzyl bromide (4.88 g) : sodium iodide (3.06 g) at room temperature, and the mixture was further stirred for 3 hours. Thereafter, the same operation as in Step 5 of Reference Example 3 was carried out to give the crude title compound as a yellow oil. The obtained compound was used in the next step without purification.
MS (E S I +) : 526 (M+H) 。  MS (E S I +): 526 (M + H).
参考例 7 Reference Example 7
5— [5— （トリフルォロメチル） 一 1H—テトラゾールー 1一ィル] 一 2， 3 ージヒドロ _ 1—ベンゾフラン一 7—カルバルデヒド  5— [5— (Trifluoromethyl) 1 1H-tetrazole 1 1yl] 1, 2, 3-dihydro _ 1-benzofuran 1 7-carbaldehyde
(工程 1)  (Process 1)
2， 3—ジヒドロー 1一べンゾフラン一 5—ァミン （4. 5 g) および  2,3-dihydro-1, benzofuran, 5-amamine (4.5 g) and
E t 3N (6. lmL) の塩化メチレン （4 OmL) 溶液に， トリフルォロ酢酸 無水物 （6. 2mL) を 0°Cで加え， 室温で 2時間攪拌した。 反応混合物を水に 注いだ後， 生成物を酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和塩化アンモニゥム水溶 液および飽和食塩水で洗浄し， 乾燥後， 溶媒を減圧下に留去することにより N— (2， 3—ジヒ ドロー 1—ベンゾフラン一 5—ィノレ) 一 2， 2, 2—トリフルォ ロアセトアミド （7. 1 g) が淡橙色晶として得られた。 Trifluoroacetic anhydride (6.2 mL) was added to a solution of Et 3 N (6. 1 mL) in methylene chloride (4 OmL) at 0 ° C and stirred at room temperature for 2 hours. After pouring the reaction mixture into water, the product was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated aqueous ammonium chloride solution and saturated brine, dried, and then the solvent was distilled off under reduced pressure to remove N— (2,3-dihydr 1-benzofuran-1-5-furinole) , 2-Trifluoroacetamide (7.1 g) was obtained as pale orange crystals.
XH-NMR (CDC 13) ： δ 3. 23 (2Η, t， J = 8. 7 H z) , 4. 60 (2H， t, J = 8. 7Hz) , 6. 76 ( 1 H, d， J = 8. 1 H z) , 7. 12 (1H, d d, J = 8. 7, 2. 4Hz) ， 7. 51 ( 1 H, m) , 7. 65-7. 80 ( 1 H, b r) 。 X H-NMR (CDC 1 3 ): δ 3.23 (2Η, t, J = 8.7 Hz), 4. 60 (2H, t, J = 8.7 Hz), 6. 76 (1 H, d, J = 8.1 Hz), 7.12 (1H, dd, J = 8. 7, 2.4 Hz), 7.51 (1 H, m), 7. 65-7.80 (1 H , br).
(工程 2)  (Process 2)
工程 1で得られた化合物 (6. 9 g) の四塩化炭素 （9 OmL) 溶液にトリフ ェニノレフォスフイン （ 12. 6 g) を室温で加え， 95でで 14時間攪姅した。 反応混合物を減圧下に濃縮後， 残渣を DMF (7 OmL) 溶液に溶解した。 この DMF溶液をアジ化ナトリウム （3. 3 g) の DMF (5 OmL) 溶液に 0°Cで 滴下し， 室温で 1時間攪拌した。 反応混合物を水に注いだ後， 生成物を酢酸ェチ ルで抽出した。 有機層を飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液および飽和食塩水で洗浄 し， 乾燥後， 溶媒を減圧下に留去した。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマ トグラフィー （酢酸ェチル：へキサン = 1 ： 20→1 ： 2) にて分離'精製する ことにより標題化合物 （2. 2 g) が白色結晶として得られた。 To a solution of the compound obtained in Step 1 (6.9 g) in carbon tetrachloride (9 OmL) was added tripheninorephosphine (12.6 g) at room temperature, and the mixture was stirred at 95 for 14 hours. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, and the residue was dissolved in DMF (7 OmL) solution. This DMF solution was added to a solution of sodium azide (3.3 g) in DMF (5 OmL) at 0 ° C. The solution was added dropwise and stirred at room temperature for 1 hour. After pouring the reaction mixture into water, the product was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and saturated brine, dried, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The obtained residue was separated and purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate: hexane = 1: 20 → 1: 2) to give the title compound (2.2 g) as white crystals.
'H-NMR (CDC 13) ： δ 3. 33 (2Η, t， J = 9. OH z) ， 4. 73 (2H， t, J = 9. OHz) ， 6. 92 ( 1 H, d d, J = 8. 7, 0. 6H z) ， 7. 17-7. 21 ( 1 H, d d 1 i k e) , 7. 24— 7. 28 (1 H, m) 。 'H-NMR (CDC 1 3 ): δ 3.33 (2Η, t, J = 9. OH z), 4. 73 (2H, t, J = 9. OHz), 6. 92 (1 H, dd , J = 8. 7, 0. 6 Hz), 7. 17-7. 21 (1 H, dd 1 ike), 7. 24— 7. 28 (1 H, m).
(工程 3)  (Process 3)
工程 2で得られた化合物 （3. 8 g) のトリフルォロ酢酸 （52mL) 溶液に へキサメチレンテトラミン （10. 2 g) を加え， 1◦ 0°Cで 48時間攪拌した。 反応混合物を減圧下に濃縮後， 残渣を酢酸ェチルに溶解した。 有機層を飽和炭酸 水素ナトリウム水溶液および食塩水で洗浄し， 乾燥後， 溶媒を減圧下に留去した。 得られた残渣を単離し、 シリカゲルク口マトグラフィー （酢酸ェチル：へキサン =1 ： 20→1 ： 2) で精製することにより標題化合物が無色プリズム晶 （1. 28 g, 31%) として得られた。  Hexamethylenetetramine (10.2 g) was added to a solution of the compound obtained in step 2 (3.8 g) in trifluoroacetic acid (52 mL), and the mixture was stirred at 1 ° C. for 48 hours. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, and the residue was dissolved in ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and brine, dried, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The obtained residue was isolated and purified by silica gel chromatography (ethyl acetate: hexane = 1: 20 → 1: 2) to give the title compound as colorless prism crystals (1.28 g, 31%). It was.
一 NMR (CDC 13) ： δ 3. 41 (2Η, .t, J = 8. 7H z) ， 4. 93 (2H, t, J = 8. 7Hz) , 7. 46-7. 47 ( 1 H, m) , 7. 71 - 7. 72 (1 H, m) ， 10. 24 (1 H, s) 。 1 NMR (CDC 1 3 ): δ 3.41 (2Η, .t, J = 8.7 Hz), 4.93 (2H, t, J = 8.7 Hz), 7. 46-7. 47 (1 H, m), 7.71-7.72 (1 H, m), 10. 24 (1 H, s).
以下の参考例化合物は， フエエル酢酸ェチル誘導体を用い， 参考例 1に記載す る方法と同様に反応し， 処理することにより合成した。 表 1 The following Reference Example compounds were synthesized by reacting and treating in the same manner as described in Reference Example 1 using a cetyl acetate derivative. table 1
Figure imgf000116_0001
Figure imgf000116_0001
参考例 MS (ESI)  Reference example MS (ESI)
B  B
番号 立体化学 R' X  Number Stereochemistry R 'X
(M+H)+ (M + H) +
8 (±)-c/s Boc O8 (±) -c / s Boc O
Figure imgf000116_0002
Figure imgf000116_0002
Me  Me
9 (±)-c/s Boc O Ό 518 9 (±) -c / s Boc O Ό 518
Figure imgf000116_0003
参考例 12
Figure imgf000116_0003
Reference Example 12
c i s_4— [ [3， 5一ビス (トリフルォロメチル) ベンジル] ォキシ] ― 3 一 （4—フルオロフェニル） ピペリジン一 1一力ルボン酸 t e r t—プチルェ ステル  c i s_4— [[3,5 monobis (trifluoromethyl) benzyl] oxy] ― 3 1 (4-fluorophenyl) piperidine 1 1
(工程 1)  (Process 1)
(土） 一 B I NAP (0. 90 g) , ナトリウム一 t e r t—ブトキシド （5. 02 g) , トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム （0) (0. 55 g) 及びトルエン （20 OmL) を窒素雰囲気下で混合し， 4—フルォロブロモベン ゼン （10. 54 g) ， 次いで 4一ォキソ一 1—ピぺリジンカルボン酸 t e r t -ブチル （ 8. 0 g ) を加えた。 室温下で 5分間攪拌の後， 60 °Cとして 7時 間攪拌した （窒素雰囲気下） 。 室温まで放冷後， 反応液を水， 飽和食塩水で洗浄 し， 乾燥後， 溶媒を減圧下で留去した。 得られた残渣をシリカゲノレカラムクロマ トグラフィー （酢酸ェチル：へキサン： = 1 ： 4) で分離'精製することにより 3 一 （4_フルオロフェニノレ） 一4—ォキソ一 1ーピペリジン力ノレボン酸 t e r t—プチル （ 1. 46 g) が無色結晶として得られた。 (Sat) One BI NAP (0. 90 g), Sodium one tert-butoxide (5.02 g), Tris (dibenzylideneacetone) dipalladium (0) (0.55 g) and Toluene (20 OmL) in nitrogen The mixture was mixed under an atmosphere, and 4-fluorobromobenzene (10.54 g) was added, followed by tert-butyl 4-oxo-1-piperidinecarboxylate (8.0 g). After stirring for 5 minutes at room temperature, the mixture was stirred for 7 hours at 60 ° C (under nitrogen atmosphere). After cooling to room temperature, the reaction mixture was washed with water and saturated brine, dried, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The resulting residue was separated and purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate: hexane: = 1: 4). 1- (4-Fluorophenol) 1-oxo-1 1-piperidine power tert-ptyl (1.46 g) of norebonic acid was obtained as colorless crystals.
'H-NMR (CDC 13) ： δ 1, 50 (9 Η, s) ， 2. 52— 2. 5 9 (2H, m) , 3. 44-3. 51 (2Η, m) , 3. 67-3. 71 (l Η, m) ， 4. 18-4. 21 (1H, m) , 4. 27 (1 H, b r. ) ， 7. 02 一 7. 17 (4H, m) 。 'H-NMR (CDC 1 3 ): δ 1, 50 (9 Η, s), 2.52—2.5 9 (2H, m), 3. 44-3. 51 (2 Η, m), 3. 67-3. 71 (l Η, m), 4. 18-4. 21 (1H, m), 4. 27 (1 H, b r.), 7.02 7.17 (4H, m).
(工程 2)  (Process 2)
工程 1で得られた化合物 （1. 20 g) の THF (12mL) 溶液に 1MK— s e 1 e c t r i d e/THF (7mL) 溶液を _78°Cで加え， 0°Cで 1時間 攪拌した。 反応液に水を加え， 生成物を酢酸ェチルで抽出した。 得られた有機層 を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄し， 乾燥後， 溶媒を減圧 下で留去した。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサ ン：酢酸ェチル =2 ： 1) で分離'精製し， へキサンより結晶化することにより c i s— 3— （4ーフノレオロフェニル） 一4ーヒ ドロキシー 1—ピぺリジンカル ボン酸 t e r t—ブチノレ （657mg) が無色結晶として得られた。  To a solution of the compound obtained in step 1 (1.20 g) in THF (12 mL) was added 1MK-se 1 ectride / THF (7 mL) solution at _78 ° C and stirred at 0 ° C for 1 hour. Water was added to the reaction solution, and the product was extracted with ethyl acetate. The obtained organic layer was washed with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and saturated brine, dried, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The resulting residue was separated and purified by silica gel column chromatography (hexane: ethyl acetate = 2: 1) and crystallized from hexane to obtain cis-3- (4-funoleolophenyl) Hydroxy 1-piperidine carboxylic acid tert-butinole (657 mg) was obtained as colorless crystals.
XH-NMR (CDC 13) ： δ 1. 34 (1 Η, d, J = 2. 9Hz) 1. 47 (9H, s ) , 1. 82— 1. 89 (2H, m) , 2. 86— 2. 89 (1 H， m) , 3. 18-3. 25 (1 H, m) , 3. 45 (1 H, b r ) 3. 94 (2H, b r ) , 4. 08-4. 09 ( 1 H, m) , 7. 02-7. 07 (2H, m) , 7. 20-7. 24 (2H, m) 。 X H-NMR (CDC 1 3 ): δ 1. 34 (1 Η, d, J = 2. 9 Hz) 1. 47 (9H, s), 1. 82— 1. 89 (2H, m), 2. 86— 2. 89 (1 H, m), 3. 18-3. 25 (1 H, m), 3. 45 (1 H, br) 3. 94 (2H, br), 4. 08-4. 09 (1 H, m), 7. 02-7. 07 (2H, m), 7. 20-7. 24 (2H, m).
(工程 3)  (Process 3)
工程 2で得られた化合物 （600mg) の DMF (12mL) 溶液に水素化ナ トリウム （60%油性， 203mg) を加えた後， 室温で 45分間攪拌した。 反 応液にヨウ化ナトリウム （914mg) ， 3， 5—ビス （トリフルォロメチル） ベンジルブロミド （1. 25 g) を室温で加えた後， さらに 2. 5時間攪拌した。 反応液に水を加え， 生成物を酢酸ェチルで抽出した。 有機層を 3%硫酸水素カリ ゥム水溶液および飽和食塩水で洗浄し， 乾燥後， 溶媒を減圧下で留去した。 得ら れた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル 4 ： 1) で分離'精製することにより標題化合物が無色不定形 (920mg) として 得られた。 Sodium hydride (60% oil, 203 mg) was added to a DMF (12 mL) solution of the compound obtained in step 2 (600 mg), and then stirred at room temperature for 45 minutes. Sodium iodide (914 mg), 3,5-bis (trifluoromethyl) benzyl bromide (1.25 g) was added to the reaction solution at room temperature, and the mixture was further stirred for 2.5 hours. Water was added to the reaction solution, and the product was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with 3% aqueous potassium hydrogensulfate solution and saturated brine, dried, and the solvent was evaporated under reduced pressure. Obtained The obtained residue was separated and purified by silica gel column chromatography (hexane: ethyl acetate 4: 1) to give the title compound as colorless amorphous (920 mg).
MS (ES I +) : 522 (M+H)  MS (ES I +): 522 (M + H)
以下の参考例化合物は， 4一ォキソ一 1ーピペリジンカルボン酸 t e r t— ブチルおよびそれぞれ対応するハロゲン化化合物 (4一フルオロー 2—メチルブ ロモベンゼン， 2—クロ口ピリジン） を用い， 参考例 12に記載する方法と同様 に反応し， 処理することにより合成した。  The following Reference Example compounds are described in Reference Example 12, using tert-butyl 4-oxo-1-piperidinecarboxylate and the corresponding halogenated compounds (4-fluoro-2-methylbromobenzene, 2-chloropyridine). It was synthesized by reacting and processing in the same way as the method.
表 2  Table 2
Figure imgf000118_0001
参考例 MS (ESI) 立体化学 1 X B C
Figure imgf000118_0001
Reference example MS (ESI) Stereochemistry 1 XBC
番号 ( +H)+
Figure imgf000118_0002
Number (+ H) +
Figure imgf000118_0002
13 (±)-c/s Boc O 536
Figure imgf000118_0003
以下の参考例化合物は， 参考例 1の工程 6で得られた化合物およびそれぞれ対 応するメタンスルホン酸べンジル誘導体もしくはベンジルブ口ミド誘導体を用い, 参考例 1の工程 7に記載する方法と同様に反応し， 処理することにより合成した。 表 3 13 (±) -c / s Boc O 536
Figure imgf000118_0003
The following Reference Example compounds were prepared in the same manner as described in Step 7 of Reference Example 1, using the compound obtained in Step 6 of Reference Example 1 and the corresponding benzyl methanesulfonate or benzylbutamide derivative, respectively. It was synthesized by reacting and processing. Table 3
Figure imgf000119_0001
Figure imgf000119_0001
参考例 MS (ESI) 番号 立体化学 1 X B c Reference example MS (ESI) number Stereochemistry 1 XB c
(M+H)+  (M + H) +
15 (±)-cis Boc O Ό 482 15 (±) -cis Boc O Ό 482
16 (±)-cis Boc O Λ, Ό 436 16 (±) -cis Boc O Λ, Ό 436
Figure imgf000119_0002
Figure imgf000119_0002
19 (+) -c/s Boc O Ό 454 19 (+) -c / s Boc O Ό 454
20 (±)-c/s Boc O20 (±) -c / s Boc O
Figure imgf000119_0003
Ό 514, 516
Figure imgf000119_0003
Ό 514, 516
21 (±)-c/s Boc O Ό 504 21 (±) -c / s Boc O Ό 504
22 (±)-c/s Boc O22 (±) -c / s Boc O
Figure imgf000119_0004
Ό 450
Figure imgf000119_0004
Ό 450
参考例 23 Reference Example 23
c i s— 4— [ [3—二トロ一 5— （トリフノレオロメチノレ） ベンジノレ] ォキシ] 一 3—フエニノレピペリジン c i s— 4— [[3—Nitro 1-5— (Trifnoroleolomethinore) Benzenore] oxy] 1 3-Pheninorepiperidine
(工程 1 )  (Process 1)
参考例 1の工程 6で得られた化合物 （ 1 5 0 m g ) 及ぴメタンスルホン酸 3 一二トロ一 5— （トリフルォロメチル） ベンジル (1 78mg) を塩化メチレン (1 OmL) に溶角早し， 1 0%水酸化ナトリウム水溶液 （1 0mL) ， ヨウ化ナ トリウム （325mg) 及び硫酸水素テトラ n—ブチルアンモニゥム （368m g ) を加えて 50 で 12時間攪拌した。 反応液に水を加えて塩ィ匕メチレンで抽 出し， 得られた有機層を乾燥の後， 溶媒を減圧下で留去した。 得られた残渣をシ リカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル =4 ： 1) で分離- 精製することにより標題化合物が無色不定形として得られた。 The compound obtained in Step 6 of Reference Example 1 (150 mg) and methanesulfonic acid 3 122- (trifluoromethyl) benzyl (1 78 mg) dissolved in methylene chloride (1 OmL). Early, 10% aqueous sodium hydroxide solution (10 mL), sodium iodide Thorium (325 mg) and tetra n-butylammonium hydrogen sulfate (368 mg) were added, and the mixture was stirred at 50 for 12 hours. Water was added to the reaction solution, and the mixture was extracted with methylene chloride. The resulting organic layer was dried, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The resulting residue was separated and purified by silica gel column chromatography (hexane: ethyl acetate = 4: 1) to give the title compound as a colorless amorphous form.
MS (ES I +) : 481 (M+H) 。  MS (ES I +): 481 (M + H).
参考例 24 Reference Example 24
4—ァセチノレー 1一ピペラジン力ノレボン酸 4—二トロフエ二ノレ  4-acetinole 1-piperazine power norevonic acid 4-nitrophenenore
1一ァセチルビペラジン （1. 30 g) 及び E t3N (1. 23 g) の塩化メ チレン （1 OmL) 溶液を氷冷下で， クロロギ酸 4一二トロフエニル （2. 05 g) の塩化メチレン （20mL) 溶液に滴下した。 0°Cで 30分間， 室温で 1時 間攪拌の後， 反応液に水を加え, 塩化メチレンで抽出した。 有機層を飽和重層水 及び飽和食塩水で洗浄し， 乾燥後， 溶媒を減圧下で留去した。 得られた残渣をシ リカゲルカラムクロマトグラフィー （酢酸ェチル） で分離'精製することにより 標題化合物 （ 1. 70 g) が無色結晶として得られた。 1Methylene chloride (1 OmL) in 1-acetylbiperazine (1.30 g) and Et 3 N (1.23 g) was placed in ice-cooled chloroformate 4-12 trophenyl (2. 05 g ) In methylene chloride (20 mL). After stirring at 0 ° C for 30 minutes and at room temperature for 1 hour, water was added to the reaction solution and extracted with methylene chloride. The organic layer was washed with saturated multistory water and saturated brine, dried, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The obtained residue was separated and purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate) to give the title compound (1.70 g) as colorless crystals.
XH-NMR (CDC 13) ： δ 2. 16 (3H， s) ， 3. 59— 3. 7 2 (8H, m) , 7. 31 (2H, d， J = 9. 0 H z ) ， 8. 27 (2H, d, J = 9. OH z) 。 X H-NMR (CDC 1 3 ): δ 2.16 (3H, s), 3. 59—3.72 (8H, m), 7. 31 (2H, d, J = 9.00 H z) 8.27 (2H, d, J = 9. OH z).
以下の参考例化合物は， それぞれ対応するァミン誘導体を用い， 参考例 24に 記載する方法と同様に反応し， 処理することにより合成した。 The following Reference Example compounds were synthesized by reacting and treating in the same manner as described in Reference Example 24, using the corresponding amine derivatives.
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以下の参考例化合物は， 参考例 2の工程 2で得られる化合物を出発原料として， 参考例 7もしくは 2 8 - 3 4で得られるベンズアルデヒド誘導体あるいは既知の ベンズアルデヒド誘導体を用い， 参考例 2の工程 3に記載する方法と同様に反応 し， 処理することにより合成した。 The following Reference Example compounds were prepared by using the compound obtained in Step 2 of Reference Example 2 as a starting material and using the benzaldehyde derivative or the known benzaldehyde derivative obtained in Reference Example 7 or 28-8-4, Step 3 of Reference Example 2. It was synthesized by reacting and processing in the same manner as described in Section 3.
表 6  Table 6
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参考例 MS (ESI)  Reference example MS (ESI)
立体化学 1 X B C Stereochemistry 1 XBC
番号 ( +H)+ Number (+ H) +
35 (±)-c/s BOG NH Ό 503  35 (±) -c / s BOG NH Ό 503
36 {±)-trans Boc NH 503 36 (±) -trans Boc NH 503
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表 8 Table 8
52 {±)-trans Boc NH Ό 545 52 (±) -trans Boc NH Ό 545
53 (±)-cs Boc NH Etox Ό 547 53 (±) -cs Boc NH Eto x Ό 547
54 (±)-c/s Boc NH a Ό 559 54 (±) -c / s Boc NH a Ό 559
参考例 5 5 Reference Example 5 5
c i s— 3—べンジルー 4一 [ [3, 5―ビス (トリフルォロメチル) ベンジ ノレ] ォキシ] ピペリジン一 1一力ルボン酸 t e r t—ブチルエステル  c i s— 3—Benzylu 4 1 [[3,5-Bis (trifluoromethyl) benzenole] oxy] piperidine 1 1
(工程 1)  (Process 1)
4ーォキソピペリジン一 1 , 3—ジカルボン酸 1一 t e r t—ブチル 3 - ェチルエステル (6. 0 g) の DMF (4 5mL) 溶液に水素化ナトリゥム (6 0%油性， 0. 8 5 g) を加えた後, 室温で 30分間攪拌した。 反応液を 0°Cに 冷却後， ベンジルブロミド （2. 64m l ) を加え， 室温で 1時間攪拌した。 反 応液を酢酸ェチルで希釈した後， 1 0%クェン酸水溶液， 水および飽和食塩水で 順次洗浄した。 有機層を乾燥後， 溶媒を減圧下に留去することにより 3—べンジ ルー 4ーォキソピペリジン一 1 , 3—ジカルボン酸 1— t e r t—ブチル 3 一ェチルエステノレが無色結晶 （7. 1 9 g, 90%) として得られた。  Sodium hydride (60% oily, 0.85 g) was added to a DMF (4 5 mL) solution of 4-oxopiperidine mono-1,3-dicarboxylic acid 1-1 tert-butyl 3-ethyl ester (6.0 g). After the addition, the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes. The reaction mixture was cooled to 0 ° C, benzyl bromide (2.64 ml) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hr. The reaction solution was diluted with ethyl acetate and then washed sequentially with 10% aqueous citrate solution, water, and saturated brine. After drying the organic layer, the solvent was distilled off under reduced pressure to give 3-benzyl di-4-oxopiperidine 1 1,3-dicarboxylic acid 1-tert-butyl 3 1-ethylesterol as colorless crystals (7.19 g , 90%).
融点： 9 1— 94°C。  Melting point: 9 1—94 ° C.
XH-NMR (CDC 1 3) ： δ 1. 1 5 (3 H， t， J = 7. 2H z) , 1. 4 5 (9 H, s) ， 2. 3 - 2. 5 (1 H, m)， 2. 6 - 2. 8 (1 H， m), 2. 9 5 - 3. 2 5 (3H, m) ， 3. 2 6 ( 1 H, d, J = 14Hz) , 4. 07 (2H, q， J = 7, 2Hz) , 4. 1 -4. 3 (1H, m) , 4. 5— 4, 7 (1 H, m) , 7. 1 - 7. 3 (5H， m) 。 X H-NMR (CDC 1 3 ): δ 1. 1 5 (3 H, t, J = 7.2 H z), 1. 4 5 (9 H, s), 2.3-2.5 (1 H , m), 2. 6-2. 8 (1 H, m), 2. 9 5-3. 2 5 (3H, m), 3. 2 6 (1 H, d, J = 14 Hz), 4. 07 (2H, q, J = 7, 2Hz), 4.1 -4. 3 (1H, m), 4.5—4, 7 (1 H, m), 7.1-7. 3 (5H, m).
(工程 2) 工程 1で得られた化合物 （6. 0 g) ， メタノール （100ml) および 6N 塩酸 (250m l) の混合物を 110°Cで 24時間攪拌した。 反応液に濃塩酸(Process 2) A mixture of the compound obtained in Step 1 (6.0 g), methanol (100 ml) and 6N hydrochloric acid (250 ml) was stirred at 110 ° C. for 24 hours. Concentrated hydrochloric acid in the reaction solution
(100m l) を加え， さらに 110 °Cで 24時間攪拌した。 溶媒を減圧下に留 去した後， 残留物に 4 N水酸化ナトリウム水—氷を加えて塩基性とし， 混合物を 塩化メチレンで抽出した。 抽出液を飽和食塩水で洗浄し， 乾燥後， 溶媒を減圧下 に留去した。 得られた残留物を THF (60ml) に溶解し， 0°Cに冷却後， 二 炭酸ジ— t e r t—ブチル (5. Om l) を加え， 室温で 1時間攪拌した。 (100 ml) was added and the mixture was further stirred at 110 ° C for 24 hours. After the solvent was removed under reduced pressure, the residue was made basic by adding 4N aqueous sodium hydroxide-ice and the mixture was extracted with methylene chloride. The extract was washed with saturated brine, dried, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The obtained residue was dissolved in THF (60 ml), cooled to 0 ° C, di-tert-butyl dicarbonate (5. Oml) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour.
溶媒を減圧下に留去した後， 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ ィー （へキサン：酢酸ェチル =4 ： 1) にて分離'精製することにより 3—ベン ジルー 4ーォキソピペリジン一 1一力ルボン酸 t e r t一ブチルエステルが白 色結晶 （4. 20 g, 87%) として得られた。  After distilling off the solvent under reduced pressure, the resulting residue was separated and purified by silica gel column chromatography (hexane: ethyl acetate = 4: 1) to purify 3-benzil 4-oxopiperidine. 1 The strong rubonic acid tert-butyl ester was obtained as white crystals (4. 20 g, 87%).
融点： 74— 75°C。  Melting point: 74-75 ° C.
ifi— NMR (CDC 13) δ 1. 42 (9H， s) ， 2. 43—2. 6 0(3 H, m), 2. 70 (1 H, m), 2. 97 ( 1 H, d d, J = 13. 2, 9. 8Hz) , 3. 14— 3. 41 (2H, m) , 3. 9— 4. 2 (2H, m) , 7. 15-7. 35 (5H， m) 。 ifi— NMR (CDC 1 3 ) δ 1. 42 (9H, s), 2. 43—2. 60 (3 H, m), 2. 70 (1 H, m), 2. 97 (1 H, dd, J = 13. 2, 9. 8Hz), 3. 14—3.41 (2H, m), 3. 9—4.2 (2H, m), 7. 15-7. 35 (5H, m )
(工程 3)  (Process 3)
工程 2で得られた化合物 （4. 02 g) の THF (6 OmL) 溶液に 1MK— s e 1 e c t r i d e/THF溶液 (2 OmL) を— 78°Cで加え， 室温で 1時 間攪拌した。 反応混合液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後， 生成物を 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液， 10 %クェン 酸水溶液および飽和食塩水で順次洗浄し， 乾燥後， 溶媒を減圧下に留去した。 得 られた残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル二 3 : 1) にて分離，精製することにより c i s— 3—ベンジル— 4ーヒドロキシ ピぺリジン一 1—カルボン酸 t e r t—ブチルエステル （4. 07 g， 定量 的） が無色油状物として得られた。 得られた生成物はこれ以上精製することなく 次の工程に用いた。 (工程 4) To the THF (6 OmL) solution of the compound obtained in Step 2 (4.02 g) was added 1MK-se 1 ectride / THF solution (2 OmL) at -78 ° C and stirred at room temperature for 1 hour. After adding saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution to the reaction mixture, the product was extracted with ethyl acetate. The extract was washed successively with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution, 10% aqueous citrate solution and saturated brine, dried, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The resulting residue was separated and purified by silica gel gel chromatography (hexane: ethyl acetate 2: 1: 1) to give cis-3-benzyl-4-hydroxypiperidine 1-carboxylate tert-butyl The ester (4.07 g, quantitative) was obtained as a colorless oil. The obtained product was used in the next step without further purification. (Process 4)
工程 3で得られた化合物 (3. 8 2 g) の DMF (3 OmL) 溶液に水素化ナ トリウム （6 0%油性， 0. 84 g) を加えた後, 室温で 30分間攪拌した。 反 応液を 0 °Cに冷却後， 3, 5—ビス （トリフルォロメチル） ベンジルブ口ミド (6. 0 3 g) を加え， 得られた混合物を室温で 2時間攪拌した。 反応液を酢酸 ェチルで希釈した後, 水および飽和食塩水で順次洗浄した。 有機層を乾燥後， 溶 媒を減圧下に留去した。 得られた残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー Sodium hydride (60% oily, 0.84 g) was added to a DMF (3 OmL) solution of the compound obtained in step 3 (3.82 g), and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes. After cooling the reaction solution to 0 ° C, 3,5-bis (trifluoromethyl) benzylbutamide (6.03 g) was added, and the resulting mixture was stirred at room temperature for 2 hours. The reaction mixture was diluted with ethyl acetate and washed successively with water and saturated brine. After drying the organic layer, the solvent was distilled off under reduced pressure. The resulting residue was subjected to Siri-force gel force ram chromatography.
(へキサン：酢酸ェチル = 5 ： 1) にて分離-精製することにより標題化合物が 淡黄色油状物 （4. 5 3 g , 6 7%) として得られた。 Separation and purification with (hexane: ethyl acetate = 5: 1) gave the title compound as a pale yellow oil (4.5 3 g, 6 7%).
XH-NMR (CDC 1 3) ： δ 1. 40— 1. 70 (1 Η, m) ， 1. 4 5 (9H, s) , 1. 8 5 - 2. 1 0 (2H, m) ， 2. 5 5 - 2. 8 5 (2H m) , 3. 00- 3. 8 0 (4Η, m) , 4. 46 ( 1 H， d, J = 1 2. 8 H z) ， 4. 6 9 (1 H, d, J = 1 2. 8H z) , 7. 1 0— 7. 3 5 (5 H, m) , 7. 8 3 (3H， s ) 。 XH-NMR (CDC 1 3 ): δ 1. 40— 1. 70 (1 Η, m), 1. 4 5 (9H, s), 1. 8 5-2. 1 0 (2H, m), 2 5 5-2. 8 5 (2H m), 3.00-3.80 0 (4Η, m), 4. 46 (1 H, d, J = 1 2. 8 H z), 4. 6 9 (1 H, d, J = 1 2. 8H z), 7. 1 0— 7.35 (5 H, m), 7.83 (3H, s).
参考例 5 6 Reference Example 5 6
(+) - c i s - t e r t _ブチル 4 _アミノー 3—フエ二ルビペリジン一 1 -一力ノレボキシレート  (+)-c i s-t er t _ butyl 4 _ amino-3-phenylbiperidine
アルゴン気流下， 参考例 1の工程 5で得られた化合物 （60. 6 g) , (S) 一 1一フエ-ルェチルァミン （40 g) ， 塩化アルミェゥム（1. 5 g)のトルェ ン （ 7 50 m L ) 溶液を還流温度にて 8時間撹拌した。 ディーンスターク還流管 により共沸脱水しトルエン （1 00 OmL) を追加しながら反応させた。 反応液 を減圧下濃縮した。  Toluene (7 50 g) of the compound (60. 6 g), (S) 1 1 -feyltylamine (40 g) and aluminum chloride (1.5 g) obtained in Step 5 of Reference Example 1 under argon flow. The ml) solution was stirred at reflux for 8 hours. The mixture was azeotropically dehydrated with a Dean-Stark reflux tube and reacted with additional toluene (100 OmL). The reaction solution was concentrated under reduced pressure.
ラネーニッケル （1 1 0 g, 含水） をエタノーノレにて洗浄した後， エタノール (5 0 OmL) 溶液とした。 先の残渣を加えた後， 水素圧 0, 5MP a , 2 5°C にて 6 2時間撹拌した。 ラネーニッケルをデカンテーシヨンにて除き， 上澄み液 を減圧下濃縮した。 残渣に酢酸ェチルを加えた後， 析出した結晶をろ過した。 ろ 液を減圧下濃縮し， 残渣をシリカゲルクロマトグラフィー (へキサン：酢酸ェチ ル =3 ： 1) にて精製し， 黄色油状物 (77 g) を得た。 Raney nickel (1 10 g, containing water) was washed with ethanol and then made into an ethanol (50 OmL) solution. After the previous residue was added, the mixture was stirred at hydrogen pressure 0, 5 MPa, 25 ° C for 62 hours. Raney nickel was removed with decantation, and the supernatant was concentrated under reduced pressure. Ethyl acetate was added to the residue, and the precipitated crystals were filtered. B The solution was concentrated under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel chromatography (hexane: ethyl acetate = 3: 1) to give a yellow oil (77 g).
得られた残渣 （77 g) をパラジウム炭素 （5w t%， 11. 1 g) のェタノ ール （500mL) に加えた後， 水素圧 0. 5 MP a, 45 °Cにて 13時間撹拌 した。 パラジウム炭素をろ別し， ろ液を濃縮乾固した。 残渣をシリカゲルクロマ トグラフィー （へキサン：酢酸ェチノレ = 2 ： 1→酢酸ェチルのみ→酢酸ェチノレ ： メタノ一ル= 2 : 1) にて精製し， 標題化合物が無色粉末 （52. 2 g ) として 得られた。  The resulting residue (77 g) was added to palladium on carbon (5 wt%, 11.1 g) in ethanol (500 mL), and then stirred at a hydrogen pressure of 0.5 MPa at 45 ° C for 13 hours. . The palladium on carbon was filtered off and the filtrate was concentrated to dryness. The residue was purified by silica gel chromatography (hexane: ethynole acetate = 2: 1 → ethyl acetate only → ethynole acetate: methanol = 2: 1) to give the title compound as a colorless powder (52.2 g). It was.
一 NMR (CDC 13) ： δ 0. 87 ( 1 Η, b r s) ， 1. 20 ( 1 H, b r s) ， 1. 46 (9 H, s) , l. 61 (1 H， m) ， l. 88 (1 H， m) , 2. 93 (1 H, m) , 3. 30— 4. 1 1 ( 5 H, m) , 7. 00— 7. 52 (5H， m) 。 1 NMR (CDC 1 3 ): δ 0. 87 (1 Η, brs), 1. 20 (1 H, brs), 1. 46 (9 H, s), l. 61 (1 H, m), l 88 (1 H, m), 2. 93 (1 H, m), 3. 30—4.1 1 (5 H, m), 7.00—7.52 (5H, m).
[a] D 25 + 103° (c 1. 0， CHC 13) 。 [a] D 25 + 103 ° (c 1.0, CHC 1 3 ).
光学収率： 98. 3 % e e Optical yield: 98.3% e e
高速液体ク口マトグラフィ一条件 One condition of high-speed liquid mouthmatography
カラム ： CHI RALPAK AD— RH (ダイセル化学工業株式会社製） 移動層： リン酸緩衝液 (2 OmM リン酸水素ニナトリウム） /ァセトニトリルColumn: CHI RALPAK AD— RH (manufactured by Daicel Chemical Industries, Ltd.) Moving bed: phosphate buffer (2 OmM disodium hydrogen phosphate) / acetonitrile
(容積比： 60/40) (Volume ratio: 60/40)
流速： 0. 6 m L/" m i n Flow rate: 0.6 m L / "m i n
検出： UV (220 nm) Detection: UV (220 nm)
温度： 30°C Temperature: 30 ° C
保持時間： 15 m i n (99. 1 %) ， 31 m i n ( 0. 9%) Retention time: 15 m i n (99. 1%), 31 m i n (0.9%)
参考例 57 Reference Example 57
(一） 一 c i s— t e r t—ブチル 4一アミノー 3—フエ二ルビペリジン一 1 一カルボキシレート  (1) 1 c i s— ter t-butyl 4 1-amino-3-phenylbiperidine 1 1 1 carboxylate
アルゴン気流下， 参考例 1の工程 5で得られた化合物 （2. 07 g) , (R) 一 1一フエ-ルェチノレアミン （1. 36 g) および塩化アルミニウム （0. 05 g) を用い， 参考例 56に記載する方法と同様に反応し， 処理したところ， 標題 化合物が無色粉末 （1. 44 g) として得られた。 Under an argon stream, the compound (2.07 g), (R) 1-fertinoreamine (1.36 g) and aluminum chloride (0. 05) obtained in Step 5 of Reference Example 1 were used. Using g), the title compound was obtained as a colorless powder (1.44 g) by reacting and treating in the same manner as described in Reference Example 56.
光学収率： 97. 3 % e e  Optical yield: 97.3% e e
参考例 58 Reference Example 58
c i s— t e r t—ブチノレ 4—ァミノ一 3 _フエニノレビペリジン _ 1—カルボ キシレート  c i s—t e r t—butynole 4—amino 1 _pheninorebiperidine _ 1—carboxylate
ァノレゴン気流下, 参考例 1の工程 5で得られた化合物 (0. 55 g) , (R) 一 1一ナフチルェチルァミン （0. 41 g) および塩化アルミェゥム （0. 0 1 3 g) を用い， 参考例 56に記載する方法と同様に反応し， 処理したところ， 標 題ィヒ合物が無色粉末 （0. 3 1 g) として得られた。  The compound obtained in Step 5 of Reference Example 1 (0.55 g), (R) 1 1 naphthylethylamine (0.41 g) and aluminum chloride (0.01 3 g) The product was reacted and treated in the same manner as described in Reference Example 56, and the title compound was obtained as a colorless powder (0.31 g).
光学収率： 96. 9 % e e。  Optical yield: 96.9% e e.
参考例 5 9 Reference Example 5 9
c i s— t e r t一プチノレ 4ーァミノ _ 3—フエニノレピペリジン一 1一力ノレボ キシレート  c i s— t e r t 1 petitinore 4-amino _ 3— pheninorepiperidine 1 1
アルゴン気流下， 参考例 1の工程 5で得られた化合物 （0. 5 5 g) , (R) 一 4—トリルェチルァミン （0. 32 g) および塩化アルミニウム （0. 0 1 3 g) を用い， 参考例 56に記載する方法と同様に反応し， 処理したところ， 標題 化合物が無色粉末 （0. 14 g) として得られた  Under an argon stream, the compound obtained in Step 5 of Reference Example 1 (0.5 5 g), (R) mono-trilethylamine (0.32 g) and aluminum chloride (0.0 1 3 g The title compound was obtained as a colorless powder (0.14 g) when treated and treated in the same manner as described in Reference Example 56.
光学収率： 8 7. 9 °/。 e e。  Optical yield: 8 7. 9 ° /. e e.
調製例 1 Preparation Example 1
c i. s— 4— [ [3， 5—ビス （トリフノレオロメチノレ） ベンジノレ] ォキシ] 一 3 一フエエルピぺリジン 塩酸塩  c i. s— 4— [[3,5-Bis (trifnoleolomethinole) benzinore] oxy] 1 3 monopiperidine hydrochloride
参考例 1で得られた化合物 （4. 00 g) にトリフルォロ酢酸 (2 OmL) を 0°Cで加え， 室温で 30分間攪拌した。 反応混合物を減圧下に濃縮後， 残渣を酢 酸ェチルに溶解した。 有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および食塩水で洗 浄し， 乾燥後， 溶媒を減圧下に留去した。 得られた残渣を 4 N塩酸/酢酸ェチル 溶液 (1. OmL) で処理することにより標題化合物が無色プリズム晶 （1. 6 5 g， 47%) として得られた。 Trifluoroacetic acid (2 OmL) was added to the compound obtained in Reference Example 1 (4.00 g) at 0 ° C and stirred at room temperature for 30 minutes. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, and the residue was dissolved in ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and brine, dried, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The resulting residue was diluted with 4 N hydrochloric acid / ethyl acetate. The title compound was obtained as colorless prism crystals (1.65 g, 47%) by treatment with a solution (1. OmL).
ー NMR (CDC 1 3) ： δ 2. 1 5— 2. 42 (2 Η, m) , 3. 2 0— 3. 72 (5H， m) , 3. 90 (1 Η, s) ， 4. 1 3 (1 Η, d, J = 1 2. 3Hz) ， 4, 5 2 ( 1 H, d， J = 1 2. 3Hz) , 7. 1 6— 7. 3 4 (5H, m) , 7. 45 (2H， s) ， 7. 74 ( 1 H, s) ， 9. 60— 1 0. 00 ( 2H, b r ) 。 -NMR (CDC 1 3 ): δ 2. 1 5— 2. 42 (2 Η, m), 3. 2 0— 3. 72 (5H, m), 3. 90 (1 Η, s), 4. 1 3 (1 Η, d, J = 1 2.3 Hz), 4, 5 2 (1 H, d, J = 1 2.3 Hz), 7. 1 6— 7. 3 4 (5H, m), 7 45 (2H, s), 7.74 (1H, s), 9.60—10.00 (2H, br).
調製例 2 Preparation Example 2
c i s— 1ーァセチル一 4一 [ [3， 5—ビス （トリフルォロメチル） ベンジ ノレ] 才キシ] ― 3—フエ二ルビペリジン  c i s— 1-acetyl-1-41 [[3,5-bis (trifluoromethyl) benzenole] age xi] —3-phenylbiperidine
調製例 1で得られた化合物 （0. 1 5 g) の THF (5. OmL) 溶液に E t 3N (0. 1 5mL) を加え， 塩化ァセチル （◦. 04 OmL) を 0°Cでカロ え， 室温で 1時間攪拌した。 反応混合物を水に注いだ後， 生成物を酢酸ェチルで 抽出した。 有機層を 10 %タエン酸水溶液および飽和食塩水で洗浄し， 乾燥後， 溶媒を減圧下に留去した。 得られた残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー (酢酸ェチル：へキサン = 1 ： 1→1 ： 0) にて分離'精製することにより標題 化合物が無色油状物 (0. 10 g, 66%) として得られた。 Add Et 3 N (0.15 mL) to a THF (5. OmL) solution of the compound obtained in Preparation Example 1 (0.15 g) and add acetyl chloride (◦. 04 OmL) at 0 ° C. Caro, stirred for 1 hour at room temperature. After pouring the reaction mixture into water, the product was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with 10% aqueous taenoic acid solution and saturated brine, dried, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The resulting residue was separated and purified by silica gel gel ram chromatography (ethyl acetate: hexane = 1: 1 → 1: 0) to purify the title compound as a colorless oil (0. 10 g, 66%) As obtained.
HP LC分析 （条件 A) ：純度 73% (保持時間： 3. 7 7分）  HP LC analysis (Condition A): Purity 73% (Retention time: 3.7 7 min)
MS (E S I +) : 446 (M+H)  MS (E S I +): 446 (M + H)
調製例 3 Preparation Example 3
c i s— 1—ベンゾィルー 4一 [ [3， 5—ビス （トリフルォロメチル） ベンジ ノレ] ォキシ] _ 3—フエニノレビペリジン  c i s— 1—Benzoyl 4 [[[3,5-Bis (trifluoromethyl) benzenole] oxy] _ 3—Phenenolebiperidine
調製例 1で得られた化合物 （ 0. 1 5 g ) と塩化べンゾィル （ 0. 060m L) を用い， 調製例 2に記載する方法と同様に反応し， 処理したところ， 標題化 合物が無色油状物 （0. 1 6 g， 91%) として得られた。  Using the compound (0.15 g) obtained in Preparation Example 1 and benzoyl chloride (0.060 mL), reacting and treating in the same manner as described in Preparation Example 2, the title compound was obtained. Obtained as a colorless oil (0.16 g, 91%).
HP L。分析 （条件 A) ：純度 91 % (保持時間： 4. 1 1分）  HP L. Analysis (Condition A): Purity 91% (Retention time: 4.1 1 min)
MS (ES I +) : 508 (M+H) 調製例 4 MS (ES I +): 508 (M + H) Preparation Example 4
c i s— 4一 [ [3， 5—ビス （トリフルォロメチル） ベンジル] ォキシ] ー1 ーメチルスルホニルー 3—フエ二ルビペリジン c i s— 4 1 [[3,5-Bis (trifluoromethyl) benzyl] oxy] -1-methylsulfonyl-3-phenylbiperidine
調製例 1で得られた化合物 （0. 1 5 g) とメチルスルホユルクロリ ド （0. 04 OmL) を用い， 調製例 2に記載する方法と同様に反応し， 処理したところ， 標題化合物が無色油状物 （0. 093 g， 57%) として得られた。  Using the compound obtained in Preparation Example 1 (0.15 g) and methyl sulfochloride (0.04 OmL), and reacting in the same manner as described in Preparation Example 2, the title compound was obtained. Obtained as a colorless oil (0.093 g, 57%).
XH-NMR (CDC 13) ： δ 1. 86— 2. 26 (2Η, m) , 2. 8 X H-NMR (CDC 1 3 ): δ 1. 86— 2. 26 (2Η, m), 2.8
4 (3H, s) ， 2, 一 3. 18 (2H, m) , 3. 42 ( 1 Η, 4 (3H, s), 2, 1 3.18 (2H, m), 3. 42 (1 Η,
1 1. 5H z) ， 3. 一 3. 94 (3 Η, m) ， 4. 20 (1 H,  1 1.5 Hz), 3. 1 3.94 (3 mm, m), 4.20 (1 H,
12. 0Hz) , 4. (1H, d, J = 12. 0Hz) ， 7. 20  12.0Hz), 4. (1H, d, J = 12.0Hz), 7.20
5 (5H, m) , 7, (2H, s) ， 7. 75 (1 H, s) 。  5 (5H, m), 7, (2H, s), 7.75 (1 H, s).
調製例 5 Preparation Example 5
c i s-4- [ [3, 5—ビス （トリフルォロメチル） ベンジル] ォキシ] 一 3 一フエニルピペリジン一 1一力ルボン酸メチルエステル  c i s-4- [[3,5-Bis (trifluoromethyl) benzyl] oxy] 1 3 monophenylpiperidine 1 1 1 rubonic acid methyl ester
調製例 1で得られた化合物 （0. 1 5 g) とクロ口ぎ酸メチル （0. 040m Compound (0.15 g) obtained in Preparation Example 1 and methyl chloroformate (0.040 m)
L) を用い， 調製例 2に記載する方法と同様に反応し， 処理したところ， 標題化 合物が無色油状物 （0. l l g， 67 %) として得られた。 Using L), the title compound was obtained as a colorless oil (0.1 g, 67%) by reacting and treating in the same manner as described in Preparative Example 2.
XH-NMR (CDC 13) ： δ 1. 65— 1. 90 ( 1 Η, m) , 2. 0 X H-NMR (CDC 1 3 ): δ 1. 65— 1. 90 (1 Η, m), 2.0
0-2. 15 (lH， m) ， 2. 80-3. 00 (lH， m) ， 3. 21 ( 1 H, t， J = 12. 0Hz) , 3. 57 ( 1 H, t, J = 12. 0Hz) , 3. 71 (3H, s) , 3. 90 (1H, m) , 4. 15 (2H, m) , 4. 19 ( 1 H, d, J = 12. 4Hz) , 4. 58 (1H， d， J = 12. 4Hz) ， 7. 200-2. 15 (lH, m), 2.80-3.00 (lH, m), 3.21 (1 H, t, J = 12.0 Hz), 3.57 (1 H, t, J = 12.0Hz), 3.71 (3H, s), 3.90 (1H, m), 4.15 (2H, m), 4.19 (1H, d, J = 12.4Hz), 4 58 (1H, d, J = 12.4 Hz), 7. 20
-7. 40 (5H， m) ， 7. 53 (2H， s) , 7. 73 ( 1 H, s) 。 -7. 40 (5H, m), 7.53 (2H, s), 7.73 (1H, s).
調製例 6 Preparation Example 6
c i s—4— [ [3, 5—ビス （トリフノレオロメチル） ベンジル] ォキシ] 一 N ーメチルー 3—フエニノレー 1ーピペリジンカノレポキサミ ド 調製例 1で得られた化合物 （0. 20 g) および E t3N (0. 19mL) の ァセトニトリル （5mL) 溶液にメチルイソシァネート （0. 050mL) を加 え， 室温で 14時間攪拌した。 反応混合物を水に注いだ後， 生成物を酢酸ェチル で抽出した。 有機層を 10%クェン酸水溶液および飽和食塩水で洗浄し， 乾燥後， 溶媒を減圧下に留去した。 得られた残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー (酢酸ェチル： メタノ一ル= 20 : 1) にて分離 ·精製することにより標題化合 物が無色油状物 （0. 20 g， 95%) として得られた。 cis—4 -— [[3,5-Bis (trifnoleolomethyl) benzyl] oxy] 1 N-methyl-3-phenenole 1-piperidine canolepoxamide Methyl isocyanate (0.050 mL) was added to a solution of the compound obtained in Preparation Example 1 (0.20 g) and Et 3 N (0.19 mL) in acetonitrile (5 mL) and stirred at room temperature for 14 hours. . After pouring the reaction mixture into water, the product was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with a 10% aqueous citrate solution and saturated brine, dried, and the solvent was evaporated under reduced pressure. Separation and purification of the obtained residue by silica gel gel chromatography (ethyl acetate: methanol = 20: 1) gave the title compound as a colorless oil (0.20 g, 95%). It was.
XH-NMR (CDC 13) ： δ 1. 75— 1. 87 (1 Η, m) , 2. 0 6 (1Η, d q, J = 14. 1， 3. OH z) ， 2. 82 ( 3 H, d, J =4. 8Hz) , 2. 91-2. 98 (lH， m) ， 3. 21 (1 H, d t， J = 13. 2， 3. OHz) ， 3. 58-3. 67 (1H, m) , 3. 76-3. 82 (1 H， m) ， 3. 90-3. 96 (2H, m) , 4. 20 (1H， d, J = 12. 6 H z) ， 4. 42— 4. 50 (1H, m) ， 4. 58 ( 1 H, d， J = 12. 6Hz) , 7. 23-7. 35 (5H， m) , 7. 53 (2H， s) , 7. 74 (1H, s) 。 X H-NMR (CDC 1 3 ): δ 1. 75— 1. 87 (1 Η, m), 2.0 6 (1 Η, dq, J = 14.1, 3. OH z), 2. 82 ( 3 H, d, J = 4.8 Hz), 2.91 -2.98 (lH, m), 3.21 (1 H, dt, J = 13.2, 3. OHz), 3.58-3 67 (1H, m), 3. 76-3. 82 (1 H, m), 3. 90-3. 96 (2H, m), 4. 20 (1H, d, J = 12.6 H z ), 4.42—4.50 (1H, m), 4.58 (1H, d, J = 12.6Hz), 7.23-7.35 (5H, m), 7.53 (2H, s), 7.74 (1H, s).
調製例 7 Preparation Example 7
5- [ [c i s -4- [ [3, 5—ビス (トリフノレオロメチノレ) ベンジル] ォキ シ] — 3—フエ二ルー 1ーピペリジニル] メチル] —2， 4ージヒドロ一 31- I— 5- [[c i s -4- [[3,5-Bis (trifnoleolomethinole) benzyl] oxy] — 3-phenyl-2- 1-piperidinyl] methyl] —2,4-dihydro-31- I—
1, 2, 4ートリアゾール _ 3—オン 1, 2, 4-triazole _ 3—one
調製例 1で得られた化合物 （0. 15 g) および炭酸カリウム （0. 047 g) の DMF (2mL) および水 (0. 02mL) 混合溶液に文献記載の方法 (例えば， テトラへドロン レターズ， 第 41卷， 8661— 8664頁） によ つて合成した 5— (クロロメチル） 一 2， 4ージヒドロ一 3H—1, 2, 4—ト リァゾ ルー 3—オン （0. 046 g) を 0 °Cで加え， 0 °Cで 3時間攪拌した。 反応混合物を水に注いだ後， 生成物を酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和食塩 水で洗浄し， 乾燥後， 溶媒を減圧下に留去した。 得られた残渣をシリカゲルカラ ムクロマトグラフィー （酢酸ェチル：メタノール = 20 ： 1) にて分離'精製す ることにより標題化合物が無色プリズム晶 （ 0. 050 g , 29%) として得ら れた。 In a mixed solution of the compound obtained in Preparation Example 1 (0.15 g) and potassium carbonate (0.047 g) in DMF (2 mL) and water (0.02 mL), a method described in the literature (for example, Tetrahedron Letters, No. 41 卷, pages 8661– 8664) was synthesized by using 5- (chloromethyl) 1,2,4-dihydro-3H-1,2,4-triazol 3-one (0.046 g) at 0 ° C. And stirred at 0 ° C for 3 hours. After pouring the reaction mixture into water, the product was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine, dried, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The obtained residue is separated and purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate: methanol = 20: 1). Thus, the title compound was obtained as colorless prism crystals (0.050 g, 29%).
融点： 89— 91 °C (酢酸ェチルー I P Eより再結晶） 。  Melting point: 89-91 ° C (recrystallized from ethyl acetate IPE).
調製例 8 Preparation Example 8
[c i s— 4一 [ [3， 5—ビス （トリフノレオロメチノレ） ベンジル] ォキシ] 一 3—フエニノレー 1ーピペリジニル] 酢酸ェチノレエステノレ  [c i s— 4 1 [[3,5-bis (trifnoleolomethinole) benzyl] oxy] 1 3-phenenole 1-piperidinyl] ethinore estenole acetate
調製例 1で得られた化合物 （0. 21 g) およびプロモ酢酸ェチル （0. 17 g) を用い， 調製例 7に記載する方法と同様に反応し， 処理したところ， 標題化 合物が無色油状物 （0. 10 g, 42%) として得られた。 The compound obtained in Preparation Example 1 (0.21 g) and bromoethyl acetate (0.17 g) were reacted and treated in the same manner as described in Preparation Example 7, but the title compound was colorless. Obtained as an oil (0. 10 g, 42%).
— NMR (CDC 13) ： δ 1. 27 (3Η, t, J = 7. 2H z) ， 1. 90-2. 12 (2 H, m) , 2. 58 ( 1 H, d t， J = 3. 3， 12. OH z) ， 2. 79-2. 90 (2H, m) ， 2. 97 (1 H, t , J = 11. 7H z) ， 3. 13-3. 20 (l H, m) , 3. 29 (2H, s ) ， 3. 80 (1H， q, J = 2. 7H z) , 4. 19 (2H, q, J = 7. 0Hz) ， 4. 08-4. 28 (1 H, m) ， 4. 55 ( 1 H, d， J = 1 2. 3Hz) ， 7.— NMR (CDC 1 3 ): δ 1. 27 (3Η, t, J = 7.2 Hz), 1. 90-2. 12 (2 H, m), 2. 58 (1 H, dt, J = 3.3, 12. OH z), 2. 79-2.90 (2H, m), 2.97 (1 H, t, J = 11.7 Hz), 3. 13-3. 20 (l H , m), 3.29 (2H, s), 3.80 (1H, q, J = 2.7Hz), 4.19 (2H, q, J = 7.0 Hz), 4.08-4. 28 (1 H, m), 4.55 (1 H, d, J = 1 2.3 Hz), 7.
20-7. 30 (5H, m) , 7. 54 (2H， s) ， 7. 71 (1 H, s) 。 調製例 9 20-7. 30 (5H, m), 7.54 (2H, s), 7.71 (1 H, s). Preparation Example 9
[c i s— 4一 [ [3, 5一ビス (トリフルォロメチル） ベンジル] 才キシ] - [c i s— 4 1 [[3, 5 1 bis (trifluoromethyl) benzyl]
3—フエ二ルー 1ーピペリジニル] ァセトアミド 3—Phenol, 1-piperidinyl] acetamide
調製例 1で得られた化合物 （0. 15 g) およびプロモアセトアミド （0. 0 94 g) を用い， 調製例 7に記載する方法と同様に反応し， 処理したところ， 標 題化合物が無色プリズム晶 （0. 083 g， 52%) として得られた。  The compound obtained in Preparation Example 1 (0.15 g) and promoacetamide (0.094 g) were reacted and treated in the same manner as described in Preparation Example 7; Obtained as crystals (0.083 g, 52%).
融点： 123— 125°C (ジェチルエーテル一へキサンより再結晶） 。  Melting point: 123-125 ° C (recrystallized from jetyl ether monohexane).
調製例 10 Preparation Example 10
[c i s— 4— [ [3， 5—ビス （トリフノレオロメチノレ） ベンジル] ォキシ] - 3—フエ二ルー 1ーピペリジ-ル] ァセトニトリル 調製例 1で得られた化合物 （0. 1 5 g) およびプロモアセトニトリル （0. 082 g) を用い， 調製例 7に記載する方法と同様に反応し， 処理したところ， 標題化合物が無色油状物 （0. 13 g, 86%) として得られた。 [cis—4 -— [[3,5-Bis (trifnoleolomethinole) benzyl] oxy] -3-phenol 2-piperidyl] acetonitrile Using the compound obtained in Preparation Example 1 (0.15 g) and promoacetonitrile (0.082 g), reacting and treating in the same manner as described in Preparation Example 7, the title compound was obtained as a colorless oil. (0.13 g, 86%).
XH-NMR (CDC 13) ： δ 1. 84— 1. 97 ( 1 Η, m) , 2. 1 3 (1H, d q, J = 3. 6， 14. 4H z) ， 2. 65-2. 84 ( 3 H, m) , 3. 04-3. 20 (2H, m) , 3. 55 ( 1 H, d， J = 16. 8H z) , 3. 62 (1H, d， J = 16. 8Hz) , 3. 79 ( 1 H, q l i k e， J = 3. OHz) , 4. 21 ( 1 H, d, J = 12. 6 H z) ， 4. 56 (1 H, d, J = 12. 6Hz) ， 7. 22-7. 36 (5H， m) , 7. 52 (2H， s) , 7. 73 (1H， s) 。 X H-NMR (CDC 1 3 ): δ 1. 84— 1. 97 (1 Η, m), 2. 1 3 (1H, dq, J = 3.6, 14.4 Hz), 2. 65- 2. 84 (3 H, m), 3. 04-3. 20 (2H, m), 3. 55 (1 H, d, J = 16.8 Hz), 3.62 (1H, d, J = 16.8Hz), 3.79 (1 H, qlike, J = 3. OHz), 4.21 (1 H, d, J = 12.6 Hz), 4.56 (1 H, d, J = 12. 6Hz), 7.22-7.36 (5H, m), 7.52 (2H, s), 7.73 (1H, s).
調製例 11 Preparation Example 11
c i s-4- [ [3, 5—ビス （トリフノレオロメチノレ） ベンジル] ォキシ] — N， N_ジメチル-- 3—フエ-ルー 1ーピペリジン力ルポキサミ ド  c i s-4- [[3,5-Bis (trifnoleolomethinole) benzyl] oxy] — N, N_dimethyl-3-phenol-l-piperidine force lupoxamide
調製例 1で得られた化合物 （0. 15 g) および N， N—ジメチルカルバミン 酸クロリ ド （0. 074 g) を用い， 調製例 6に記載する方法と同様に反応し， 処理したところ， 標題化合物が無色油状物 （0. 13 g, 80%) として得られ た。  The compound obtained in Preparation Example 1 (0.15 g) and N, N-dimethylcarbamic acid chloride (0.074 g) were reacted and treated in the same manner as described in Preparation Example 6. The title compound was obtained as a colorless oil (0.13 g, 80%).
XH-NMR (CDC 13) ： δ 1. 82- 1. 95 ( 1 H， m) ， 2. 0 4 (1 H, d q, J = 3. 0， 14. 1 H z) , 2. 80— 2. 90 (6H， m) , 2. 92-3. 06 (l H, m) , 3. 15 ( 1 H, d t , J = 3. 0, 13. 2Hz) ， 3. 56-3. 68 (3H， m) , 3. 90 ( 1 H, q， J = 3. OHz) , 4. 17 (1H, d, J = 12. 9Hz) ， 4. 57 (1H， d， J = 12. 9Hz) ， 7. 20-7. 34 (5H， m) ， 7. 52 (2H， s) ， 7. 72 (1 H， s) 。 X H-NMR (CDC 1 3 ): δ 1. 82- 1. 95 (1 H, m), 2.0 4 (1 H, dq, J = 3.0, 14. 1 H z), 2. 80— 2.90 (6H, m), 2. 92-3. 06 (l H, m), 3. 15 (1 H, dt, J = 3.0, 13. 2Hz), 3. 56-3 68 (3H, m), 3.90 (1 H, q, J = 3. OHz), 4. 17 (1H, d, J = 12.9 Hz), 4.57 (1H, d, J = 12 9Hz), 7.20-7.34 (5H, m), 7.52 (2H, s), 7.72 (1H, s).
調製例 12 Preparation Example 12
c i s— 4— [ [3， 5—ビス （トリフノレオロメチノレ） ベンジノレ] ォキシ] — N, 3—ジフエ-ル一 1—ピぺリジンカルボキサミ ド 調製例 1で得られた化合物 （ 0. 15 g ) およびフエ二ルイソシァネート （ 0 · 074mL) を用い， 調製例 6に記載する方法と同様に反応し， 処理したところ， 標題化合物が無色油状物 （0. 12 g, 67%) として得られた。 cis— 4— [[3,5-Bis (trifnoleolomethinole) benzenore] oxy] — N, 3-diphenol 1-piperidinecarboxamide Using the compound obtained in Preparation Example 1 (0.15 g) and phenylisocyanate (0 · 074 mL), and reacting in the same manner as described in Preparation Example 6, the title compound was obtained as a colorless oil ( 0. 12 g, 67%).
'H-NMR (CDC ") ： δ 1. 80-2. 00 (1 H, m) , 2. 1 0-2. 20 (1H, m) ， 2. 99-3. 05 ( 1 H, m) ， 3. 31 (1 H, d t， J = 2. 7, 12. 9H z) , 3. 75 ( 1 H, t， J = 12. 0Hz) ， 3. 90-4. 00 (2H, m) , 4. 02— 4. 12 (l H, m) , 4. 22 'H-NMR (CDC "): δ 1. 80-2.00 (1 H, m), 2. 1 0-2. 20 (1H, m), 2. 99-3. 05 (1 H, m ), 3.31 (1 H, dt, J = 2. 7, 12. 9 Hz), 3.75 (1 H, t, J = 12.0 Hz), 3.90-4.00 (2H, m ), 4. 02— 4. 12 (l H, m), 4. 22
(1 H, d， J = 12. 3Hz) ， 4. 60 (1 H, d, J == 12. 3 H z) , 6. 42 ( 1 H, s ) ， 7. 00-7. 10 (1H, m) ， 7. 24-7. 38(1 H, d, J = 12.3 Hz), 4.60 (1 H, d, J == 12.3 Hz), 6. 42 (1 H, s), 7.00-7.10 ( 1H, m), 7. 24-7. 38
(9 H, m) ， 7. 54 (2H， s) , 7. 75 ( 1 H, s ) 。 (9 H, m), 7.54 (2H, s), 7.75 (1 H, s).
調製例 13 Preparation Example 13
c i s— 4— [ [3， 5—ビス （トリフノレオロメチル） ベンジノレ] ォキシ] 一 N —ェチノレー 3—フエュノレー 1—ピペリジンカルボキサミ ド  c i s— 4— [[3,5-Bis (trifnoleolomethyl) benzenore] oxy] 1 N —Ethenole 3—Fuenole 1—piperidinecarboxamide
調製例 1で得られた化合物 （ 0. 20 g ) およびェチルイソシァネート （ 0. 047 g) を用い， 調製例 6に記載する方法と同様に反応し， 処理したところ， 標題化合物が無色油状物 （0. 12 g, 74%) として得られた。  The compound obtained in Preparation Example 1 (0.20 g) and ethyl isocyanate (0.047 g) were reacted and treated in the same manner as in Preparation Example 6; Obtained as an oil (0.12 g, 74%).
一 NMR (CDC 13) ： δ 1. 1 3 (3Η, t, 1 = 7. 1Hz) , 1. 70- 1. 90 (1H, m) , 2. 00— 2. 15 (1H, m) , 2. 90 一 3. 00 (1 H, m) , 3. 12-3. 36 (3H, m) ， 3. 55— 3. 6 8 (1H， t l i k e) , 3. 72- 3. 84 ( 1 H, d d l i k e) , 3. 86-4. 00 (2H， m) ， 4. 20 (1H, d, J = 12. 4Hz) , 4.One NMR (CDC 1 3 ): δ 1. 1 3 (3Η, t, 1 = 7.1 Hz), 1. 70- 1. 90 (1H, m), 2. 00— 2. 15 (1H, m) , 2. 90 1 3. 00 (1 H, m), 3. 12-3. 36 (3H, m), 3. 55—3.6 8 (1H, tlike), 3. 72- 3. 84 ( 1 H, ddlike), 3. 86-4. 00 (2H, m), 4. 20 (1H, d, J = 12.4 Hz), 4.
38-4. 46 (1H, m) 4. 58 (1H, d, J = 12. 4Hz) , 7. 22-7. 40 (5H, m) 7. 53 (2H, s) , 7. 73, 7. 73 (1 H, s) 。 38-4. 46 (1H, m) 4. 58 (1H, d, J = 12.4 Hz), 7. 22-7. 40 (5H, m) 7. 53 (2H, s), 7. 73, 7. 73 (1 H, s).
調製例 14 Preparation Example 14
c i s _4— [ [3, 5—ビス （トリフノレオロメチノレ） ベンジル] 才キシ] - 1 一 （1H—イミダゾールー 1ーィルカルボニル） 一 3—フエニノレビペリジン 調製例 1で得られた化合物 （0. 1 5 g) および E t 3N (0. 048mL) の THF (4mL) 溶液に N, N' —カルボニルジイミダゾール （0. 071 g) を加え， 室温で 14時間攪拌した。 反応混合物を水に注いだ後， 生成物を酢 酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和塩化ァンモニゥム水溶液および飽和食塩水で 洗浄し， 乾燥後， 溶媒を減圧下に留去した。 得られた残渣をシリカゲルカラムク 口マトグラフィー (酢酸ェチル：へキサン =4 ： 1) にて分離'精製することに より標題化合物が無色プリズム晶 （0. 12 g， 70%) として得られた。 融点： 105 _ 107°C (酢酸ェチル— I P Eより再結晶） 。 cis _4— [[3,5-Bis (trifnoleolomethinole) benzyl] oxy]-1 1 (1H-imidazole-1-ylcarbonyl) 1 3-pheninoleviperidine N in THF (4 mL) solution of the compound obtained in Preparation Example 1 (0. 1 5 g) and E t 3 N (0. 048mL) , N '- was added carbonyldiimidazole (0. 071 g), room temperature For 14 hours. After pouring the reaction mixture into water, the product was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated aqueous ammonium chloride solution and saturated brine, dried, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The title compound was obtained as colorless prism crystals (0.12 g, 70%) by separating and purifying the obtained residue by silica gel column chromatography (ethyl acetate: hexane = 4: 1). . Melting point: 105_107 ° C (Ethyl acetate—recrystallized from IPE).
調製例 15 Preparation Example 15
c i s— N—アリスレー 4一 [ [3, 5—ビス （トリフゾレオロメチル） ベンジル] ォキシ] 一 3—フエ二ルー 1—ピペリジンカルボキサミ ド c i s— N-Aliceley 4 [[[3,5-Bis (trifuzoreolomethyl) benzyl] oxy] 1 3-phenilou 1-piperidinecarboxamide
(工程 1)  (Process 1)
調製例 14で得られた化合物 （0. 17 g) のァセトニトリル （0. 6mL) 溶液にヨウ化メチル （0. 085mL) を加え， 室温で 14時間攪拌した。 反応 混合物を減圧下に濃縮することによりヨウ化 1一 [ [4一 [ [3, 5—ビス (トリフルォロメチル) ベンジル] 才キシ] - 3—フエニノレビペリジン一 1ーィ ル] 力ルポエル] 一 3—メチノレー 1 H一^ f ミダゾ一ルー 3—ィゥムが淡黄色ァモ ルファスとして得られた。 得られた生成物はこれ以上精製することなく次の工程 に用いた。  Methyl iodide (0.085 mL) was added to a solution of the compound obtained in Preparation Example 14 (0.17 g) in acetonitrile (0.6 mL), and the mixture was stirred at room temperature for 14 hours. Concentration of the reaction mixture under reduced pressure was performed by adding 1 1 [[4 1 [[3,5-bis (trifluoromethyl) benzyl] dioxy]-3 -pheninoleviperidine 1- 1] 1) —Metinore 1 H 1 ^ f Midazo 1 Lou 3—Yum was obtained as a pale yellow amorphus. The obtained product was used in the next step without further purification.
(工程 2 )  (Process 2)
工程 1で得られた化合物の塩化メチレン （ImL) 溶液にァリルアミン （0. 04 OmL) および E t3N (0. 048mL) を加え， 室温で 14時間攪拌し た。 反応混合物を水に注いだ後， 生成物を酢酸ェチルで抽出した。 有機層を 1 0%クェン酸水溶液および飽和食塩水で洗浄し， 乾燥後， 溶媒を減圧下に留去し た。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （酢酸ェチル：へキサ ン =4 ： 1) にて分離'精製することにより標題化合物が無色油状物 （0. 09 0 g, 54%) として得られた。 'H-NMR (CDC 13) ： δ 1. 75— 1. 87 (1 H, m) ， 2. 0 2-2. 10 (1H, m) , 2. 91 -2. 97 (1H, m) , 3. 22 ( 1 H, d t , J = 2. 7, 12. 9Hz) ， 3. 65 ( 1 H, d， J = 12. 3Hz) , 3. 77-4. 00 (5H， m) , 4. 19 ( 1 H, d， J = 12. 6Hz) , 4. 50-4. 58 (1 H, b r) ， 4. 57 ( 1 H, d, J = 12. 6Hz) , 5. 07-5. 19 (2H, m) , 5. 81-5. 94 (1 H, m) , 7. 20 -7. 34 (5 H, m) ， 7. 52 (2H， s) ， 7. 72 (1H， s) 。 To a methylene chloride (ImL) solution of the compound obtained in Step 1, allylamine (0.04 OmL) and Et 3 N (0.048 mL) were added and stirred at room temperature for 14 hours. After pouring the reaction mixture into water, the product was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with 10% aqueous citrate solution and saturated brine, dried, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The obtained residue was separated and purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate: hexane = 4: 1) to give the title compound as a colorless oil (0.009 g, 54%). 'H-NMR (CDC 1 3 ): δ 1. 75— 1. 87 (1 H, m), 2.0 2-2. 10 (1H, m), 2. 91 -2. 97 (1H, m ), 3.22 (1H, dt, J = 2. 7, 12.9Hz), 3.65 (1H, d, J = 12.3Hz), 3.77-4.00 (5H, m) , 4.19 (1 H, d, J = 12.6 Hz), 4. 50-4. 58 (1 H, br), 4.57 (1 H, d, J = 12.6 Hz), 5. 07 -5. 19 (2H, m), 5. 81-5. 94 (1 H, m), 7. 20 -7. 34 (5 H, m), 7.52 (2H, s), 7. 72 (1H, s).
調製例 16 Preparation Example 16
c i s-4- [ [3, 5—ビス （トリフルォロメチル） ベンジル] ォキシ] 一 1 一 (2—メ トキシベンジノレ) - 3—フエニノレビペリジン c i s-4- [[3,5-Bis (trifluoromethyl) benzyl] oxy] 1 1 1 (2-Methoxybenzinole)-3 -Pheninoleviperidine
調製例 1で得られた化合物 （0. 20 g) , 2—メ トキシベンジルアルコール (0. 075 g) およぴジイソプロピルェチルァミン （0. 24 g) の塩化メチ レン （ 2 m L ) 溶液に E P P A ( 0. 20 g) をカロえ， 室温で 14時間攪拌した。 反応混合物を水に注いだ後， 生成物を酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和塩ィ匕 アンモ-ゥム水溶液および飽和食塩水で洗浄し， 乾燥後， 溶媒を減圧下に留去し た。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （酢酸ェチル：メタノ ール =20 ： 1) にて分離 '精製することにより標題化合物が無色油状物 （0. 15 g， 62%) として得られた。  Methylene chloride (2 mL) of the compound obtained in Preparation Example 1 (0.20 g), 2-methoxybenzyl alcohol (0.075 g) and diisopropylethylamine (0.24 g) EPPA (0.20 g) was added to the solution and stirred at room temperature for 14 hours. After pouring the reaction mixture into water, the product was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with a saturated aqueous solution of ammonium chloride and saturated brine, dried, and then the solvent was distilled off under reduced pressure. The obtained residue was separated and purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate: methanol = 20: 1) to give the title compound as a colorless oil (0.15 g, 62%).
^-NMR (CDC 13) ： δ 1. 85-2. 10 (2Η, m) , 2. 4 5- 2. 60 ( 1 Η, m) ， 2. 70-2. 82 ( 1 Η, b r) , 2. 88 (2 Η, d l i k e, J = 6. 6Hz) ， 3. 08— 3. 20 ( 1 H, b r) , 3. 66 (2H, b r s) ， 3. 78 ( 1 H， q, J = 3. OH z) ， 3. 82 (3H, s) , 4. 17 (1H, d, J = 13. 2Hz) , 4. 54 ( 1 H， d， J = 13. 2Hz) ， 6. 86 (1H， d, J = 8. 1Hz) , 6. 91 (1H, d t, J = 7. 2, 0. 9Hz) ， 7. 18— 7. 30 (6H, m) , 7. 38 (1H， d 1 i k e, J =6. OH z) ， 7. 52 (2H， s) ， 7. 70 (1H， s)。 調製例 17 ^ -NMR (CDC 1 3 ): δ 1. 85-2. 10 (2Η, m), 2. 4 5- 2. 60 (1 Η, m), 2. 70-2. 82 (1 Η, br ), 2. 88 (2 Η, dlike, J = 6.6 Hz), 3. 08— 3. 20 (1 H, br), 3. 66 (2H, brs), 3. 78 (1 H, q, J = 3.OH z), 3.82 (3H, s), 4.17 (1H, d, J = 13.2Hz), 4.54 (1H, d, J = 13.2Hz), 6. 86 (1H, d, J = 8.1 Hz), 6. 91 (1H, dt, J = 7. 2, 0.9 Hz), 7. 18—7.30 (6H, m), 7. 38 (1H , D 1 ike, J = 6. OH z), 7.52 (2H, s), 7.70 (1H, s). Preparation Example 17
c i s— 4一 [ [3， 5—ビス （トリフノレオロメチル） ベンジル] ォキシ] _3 一フエニル一 1—ピぺリジンカルボキサミ ド  c i s— 4 1 [[3,5-Bis (trifnoreolomethyl) benzyl] oxy] _3 1-phenyl 1-piperidinecarboxamide
調製例 15の工程 1で得られた化合物 （0. 20 g) の THF (lmL) 溶液 に 28 %アンモニア水 （ 0. 20 m L) 溶液を加え， 室温で 14時間攪拌した。 調製例 15の工程 2に記載する方法と同様に処理したところ， 標題化合物が無色 油状物 （0. 075 g, 54%) として得られた。 A 28% aqueous ammonia (0.20 mL) solution was added to a THF (1 mL) solution of the compound (0.20 g) obtained in Step 1 of Preparation Example 15, and the mixture was stirred at room temperature for 14 hours. The title compound was obtained as a colorless oil (0.075 g, 54%) by treating in the same manner as described in Step 2 of Preparation Example 15.
— NMR (CDC 13) ： δ 1. 78— 1. 90 (lH， m) ， 2. 0 5-2. 14 ( 1 H, m) ， 2. 93-3. 12 ( 1 H, m) , 3. 24 (l H d t， J = 3. 3, 13. 2Hz) , 3. 68 ( 1 H, d， J = 12. 3Hz) 3. 78-3. 85 (1H, m) , 3. 88— 4. 00 (2H， m) , 4. 20 (1H， d, J = 12. 6Hz) , 4. 48 (2H, b r s ) ， 4. 58 (1 H, d, J = 1 2. 6 Hz) , 7. 20-7. 34 (5H， m) , 7. 52 (2— NMR (CDC 1 3 ): δ 1. 78— 1. 90 (lH, m), 2.0 5-2. 14 (1 H, m), 2. 93-3. 12 (1 H, m) , 3.24 (l H dt, J = 3. 3, 13. 2Hz), 3.68 (1 H, d, J = 12.3Hz) 3. 78-3. 85 (1H, m), 3. 88—4.00 (2H, m), 4.20 (1H, d, J = 12.6 Hz), 4. 48 (2H, brs), 4.58 (1 H, d, J = 1 2.6 Hz), 7. 20-7. 34 (5H, m), 7. 52 (2
H, s) , 7. 73 (1 H, s) 。 H, s), 7. 73 (1 H, s).
調製例 18 Preparation Example 18
c i s— 4_ [ [3， 5—ビス (トリフルォロメチル) ベンジル] 才キシ] 一 3 —フエエルー N—プロピル一 1—ピペリジンカルボキサミ ド  c i s— 4_ [[3,5-Bis (trifluoromethyl) benzyl] -aged x] 1—Fuel N-propyl 1-piperidinecarboxamide
調製例 15の工程 1で得られた化合物 （ 0. 20 g ) およびプロピルァミン (0. 056 g) を用い， 調製例 15の工程 2に記載する方法と同様に反応し， 処理したところ， 標題化合物が無色油状物 (0. 099 g, 64%) として得ら れた。  Using the compound (0.20 g) obtained in Step 1 of Preparation Example 15 and propylamine (0.056 g), and reacting in the same manner as described in Step 2 of Preparation Example 15, the title compound was obtained. Was obtained as a colorless oil (0. 099 g, 64%).
XH-NMR (CDC 13) ： δ 0. 91 (3Η, t, J = 7. 2Hz) , X H-NMR (CDC 1 3 ): δ 0.91 (3Η, t, J = 7.2 Hz),
I. 51 (2H, m) , 1. 75- 1. 90 (lH， m) , 2. 02-2. 10 (lH， m) , 2. 90-3. 00 (1H, m) ， 3. 14— 3. 26 (3H， m) , 3. 64 (1H, d, J = l l. 7Hz) ， 3. 72-3. 80 (1H, m) , 3. 88-3. 98 (2H, m) , 4. 20 ( 1 H, d， J = 1 2. 3H z) ， 4. 48 (1 H, b r s) ， 4. 57 ( 1 H, d, J = 12. 3Hz) ， 7. 21-7. 34 (5H, m) ， 7. 52 (2H， s) , 7. 72 (l H, s) 0 I. 51 (2H, m), 1. 75- 1.90 (lH, m), 2.02-2.10 (lH, m), 2. 90-3.00 (1H, m), 3. 14— 3.26 (3H, m), 3.64 (1H, d, J = l l. 7Hz), 3. 72-3. 80 (1H, m), 3. 88-3. 98 (2H, m), 4.20 (1 H, d, J = 1 2.3 Hz), 4.48 (1 H, brs), 4.57 (1 H, d, J = 12.3 Hz), 7. 21-7. 34 (5H, m), 7.52 (2H, s), 7. 72 (l H, s) 0
調製例 19 Preparation Example 19
c i s -4- [ [3, 5—ビス （トリフノレオロメチル） ベンジノレ] ォキシ] —1 - (2, 5—ジメ トキシべンジル） 一3—フエ二ルビペリジン  c i s -4- [[3,5-Bis (trifnoreolomethyl) benzenore] oxy] —1-(2,5-Dimethoxybenzyl) 1-phenylbiperidine
調製例 1で得られた化合物 （0. 20 g) および 2， 5—ジメ トキシベンジル アルコール (0. 12 g) を用い， 調製例 16に記載する方法と同様に反応し， 処理したところ， 標題化合物が無色油状物 （0. 060 g, 23%) として得ら れた。  Using the compound obtained in Preparation Example 1 (0.20 g) and 2,5-dimethoxybenzyl alcohol (0.12 g), the reaction and treatment were carried out in the same manner as in Preparation Example 16. The compound was obtained as a colorless oil (0.060 g, 23%).
一 NMR (CDC 13) ： δ 1. 80-2. 12 (2Η, m) , 2. 4 2-2. 60 ( 1 H, m) , 2. 70-2. 82 (1 H, m) , 2. 84-2. 96 (2H, m) , 3. 06— 3. 20 (1H， m) ， 3. 63 (2H， s) , 3. 76 (3H, s) ， 3. 78 (3 H, s) ， 3. 74— 3. 84 ( 1 H, m) , 4. 18 (1H, d， J = 12. 8Hz) , 4. 55 ( 1 H, d, J = 1 4. 8Hz) , 6. 69-6. 82 (2H, m) , 7. 02 (1H, d, J = 3. 0Hz) , 7. 20-7. 34 (5H, m) , 7. 53 (2H, s) , 7. 71 (1H, s) 。 One NMR (CDC 1 3 ): δ 1. 80-2. 12 (2Η, m), 2.4 2-2. 60 (1 H, m), 2. 70-2. 82 (1 H, m) , 2. 84-2. 96 (2H, m), 3.06— 3.20 (1H, m), 3.63 (2H, s), 3.76 (3H, s), 3.78 (3 H, s), 3.74— 3.84 (1 H, m), 4. 18 (1H, d, J = 12.8 Hz), 4. 55 (1 H, d, J = 1 4. 8 Hz) , 6. 69-6. 82 (2H, m), 7. 02 (1H, d, J = 3.0 Hz), 7. 20-7. 34 (5H, m), 7. 53 (2H, s) , 7. 71 (1H, s).
調製例 20 Preparation Example 20
c i s_4— [ [3， 5—ビス （トリフノレオロメチノレ） ベンジノレ] ォキシ] 一 3 一フエニノレー N— (2—フエニノレエチル） 一 1ーピペリジンカノレポキサミド 調製例 15の工程 1で得られた化合物 （ 0. 20 g ) およびフエネチルァミン (0. 11 g) を用い， 調製例 15の工程 2に記載する方法と同様に反応し， 処 理したところ， 標題化合物が無色油状物 （0. 12g, 69 %) として得られた。 ci s_4— [[3,5-Bis (trifanolorelomethinole) benzenore] oxy] 1 3 1-Phenenolei N— (2-Phenolenoethyl) 1-piperidine canolepoxamide obtained in Preparation Example 15 Step 1 The compound (0.20 g) and phenethylamine (0.11 g) were reacted in the same manner as described in Step 2 of Preparation Example 15 and processed to give the title compound as a colorless oil (0.12 g, 69%).
— NMR (CDC 13) ： δ 1. 71-1. 83 ( 1 Η, m) , 2. 0 0-2. 10 (1 H, m) ， 2. 75— 3. 00 (3H, m) ， 3. 18 (1H， d t, J = 2. 7, 12. 9Hz) ， 3. 50 (2H, q， J二 5. 7Hz) ， 3. 60 (1 H, d, J = 12. OH z) ， 3. 72 (1H， d d, J = 13. 2, 3. 3Hz) ， 3. 80- 3. 92 (2H, m) , 4. 1 9 (1 H, d, J = 1 2. 3Hz) , 4. 47 ( 1 H, t, J = 2. 6 H z) , 4. 57 ( 1 H, d, J = 12. 6Hz) , 7. 17-7. 35 (1 OH, m) , 7. 53 (2H, s) ， 7. 73 (1 H, s) 。 — NMR (CDC 1 3 ): δ 1. 71-1. 83 (1 Η, m), 2. 0 0-2. 10 (1 H, m), 2. 75— 3. 00 (3H, m) 3.18 (1H, dt, J = 2. 7, 12.9Hz), 3.50 (2H, q, J 2 5.7Hz), 3.60 (1 H, d, J = 12. OH z ), 3.72 (1H, dd, J = 13. 2, 3. 3Hz), 3. 80- 3. 92 (2H, m), 4. 19 (1 H, d, J = 1 2. 3Hz), 4. 47 (1 H, t, J = 2 6 H z), 4. 57 (1 H, d, J = 12.6 Hz), 7. 17-7. 35 (1 OH, m), 7. 53 (2H, s), 7. 73 (1 H, s).
調製例 21 Preparation Example 21
c i s— 4一 [ [ 3， 5—ビス （トリフノレオロメチル） ベンジル] ォキシ] 一 3 一フエエノレ一N— (2—プロピニノレ) — 1—ピぺリジンカノレポキサミ ド  c i s— 4 1 [[3,5-Bis (trifnoreolomethyl) benzyl] oxy] 1 3 1 phenol 1 N— (2-propininole) — 1-piperidine canolepoxamide
調製例 15の工程 1で得られた化合物 （ 0. 20 g ) およびプロパルギルァミ ン （0. 052 g) を用い， 調製例 1 5の工程 2に記載する方法と同様に反応し, 処理したところ， 標題化合物が無色油状物 （0. l l g, 71 %) として得られ た。  Using the compound (0.20 g) and propargylamine (0.052 g) obtained in Step 1 of Preparation Example 15 and reacting and treating in the same manner as described in Step 2 of Preparation Example 15 The title compound was obtained as a colorless oil (0. llg, 71%).
XH-NMR (CDC 13) ： δ 1. 75— 1. 90 ( 1 Η, m) ， 2. 0 0-2. 13 (1H, m) , 2. 22 (1 H, t， J = 2. 4Hz) , 2. 90 一 3. 00 (1 H, m) , 3. 22 ( 1 H, d t, J = 3. 3, 13. 2Hz) , 3. 66 (1 H， d, J = 12. 3H z) , 3. 81 (1 H, d d, J = 13. 2， 3. 6Hz) ， 3. 88-4. 00 (2H， m) , 4. 00— 4. 06 (2 H, dd l i k e) , 4. 20 ( 1 H, d， J = 12. 3Hz) , 4. 58 (1 H, d, J = 12. 6 H z) ， 4. 63 ( 1 H, t， J = 5. 1 H z) , 7. 22-7. 36 (5H, m) ， 7. 53 (2H, s) , 7. 73 (1H, s) 。 調製例 22 X H-NMR (CDC 1 3 ): δ 1. 75— 1. 90 (1 Η, m), 2.0 0-2. 13 (1H, m), 2.22 (1 H, t, J = 2.4Hz), 2.90 to 3.00 (1 H, m), 3.22 (1 H, dt, J = 3. 3, 13. 2Hz), 3.66 (1 H, d, J = 12. 3Hz), 3.81 (1 H, dd, J = 13. 2, 3.6 Hz), 3. 88-4.00 (2H, m), 4.00—4.06 (2 H, dd like), 4. 20 (1 H, d, J = 12.3 Hz), 4. 58 (1 H, d, J = 12.6 Hz), 4. 63 (1 H, t, J = 5 1 Hz), 7.22-7. 36 (5H, m), 7.53 (2H, s), 7.73 (1H, s). Preparation Example 22
c i s -4- [ [3， 5_ビス (トリフルォロメチル) ベンジル] ォキシ] 一 N —メ トキシー N—メチルー 3—フエ-ル一 1—ピぺリジンカルボキサミ ド c i s -4- [[3,5_Bis (trifluoromethyl) benzyl] oxy] 1 N — methoxy N — methyl 3-phenol 1 — piperidinecarboxamide
調製例 15の工程 1で得られた化合物 （0. 20 g) および N, O—ジメチル ヒドロキシルァミン 塩酸塩 (0. 092 g) を用い， 調製例 15の工程 2に記 載する方法と同様に反応し， 処理したところ， 標題化合物が無色油状物 （0. 1 l g， 70%) として得られた。 XH-NMR (CDC 13) ： δ 1. 79— 1. 91 ( 1 H, m) ， 2. 0 4-2. 14 (1 H, m) , 2. 96 (3 H, s) , 3. 09— 3. 12 (1 H, t l i k e) , 3. 26 ( 1 H, d t , J = 2. 4, 12. 9Hz) , 3. 5 7 (3H, s) , 3. 67 (1 H, d, J = 12. 6Hz) , 3. 90— 3. 9 4 (1H, m) ， 3. 98-4. 10 (2H， m) , 4. 19 (1H, d， J = 12. 3 H z) , 4. 58 ( 1 H, 1 2. 3H z) ， 7. 20-7. 36 ( 5 H, m) , 7. 53 (2H, s ) , 7. 74 (1H， s) 。 Using the compound (0.20 g) obtained in Step 1 of Preparation Example 15 and N, O-dimethylhydroxylamine hydrochloride (0.092 g), the same method as described in Step 2 of Preparation Example 15 The title compound was obtained as a colorless oil (0.1 lg, 70%). X H-NMR (CDC 1 3 ): δ 1. 79— 1. 91 (1 H, m), 2.0 4-2. 14 (1 H, m), 2. 96 (3 H, s), 3. 09— 3. 12 (1 H, tlike), 3. 26 (1 H, dt, J = 2.4, 12. 9 Hz), 3. 5 7 (3H, s), 3. 67 (1 H , d, J = 12.6Hz), 3.90—3.94 (1H, m), 3.98-4.10 (2H, m), 4.19 (1H, d, J = 12.3 Hz), 4.58 (1H, 12.3Hz), 7.20-7.36 (5H, m), 7.53 (2H, s), 7.74 (1H, s).
調製例 23 Preparation Example 23
c i s— N— （2—メ トキシベンジル） 一3—フエ二ルビペリジン一 4ーァミン 塩酸塩  c i s— N— (2-methoxybenzyl) 1-phenylbiperidine 1- 4-amine amine hydrochloride
参考例 2の工程 3で得られた化合物 （ c i s体， 1. 91 g ) に 0 °Cでトリフ ルォロ酢酸 （20mL) を加え， 室温で 10分間攪拌した。 溶媒を減圧下に留去 した後， 残渣を 2 N水酸化ナトリウム水溶液およぴ酢酸ェチルの混合液に注!/、だ。 有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し， 乾燥後， 溶 媒を減圧下に留去した。 得られた残渣を 4 N塩酸 Z酢酸ェチル溶液 （2. 6 m L ) で処理することにより標題化合物が無色プリズム晶 （ 1. 20 g， 67%) として得られた。  Trifluoroacetic acid (20 mL) was added to the compound obtained in Step 3 of Reference Example 2 (cis form, 1.91 g) at 0 ° C and stirred at room temperature for 10 minutes. After distilling off the solvent under reduced pressure, the residue was poured into a mixture of 2N aqueous sodium hydroxide and ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and saturated brine, dried, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The obtained residue was treated with 4N hydrochloric acid / Zethyl acetate solution (2.6 mL) to give the title compound as colorless prism crystals (1.20 g, 67%).
HPLC分析 （条件 A) ：純度 80% (保持時間： 0. 32分)  HPLC analysis (Condition A): Purity 80% (Retention time: 0.32 min)
MS (E S I +) : 297 (M+H) MS (E S I +): 297 (M + H)
調製例 24 Preparation Example 24
t r a n s—N— （2—メ トキシベンジル） 一 3 _フエニノレビペリジン一 4ーァ ミン  t r a n s—N— (2-Methoxybenzyl)
参考例 2の工程 3で得られた化合物 （ t r a n s体， 0. 96 g) を用い， 調 製例 23に記載する方法と同様に反応した。 溶媒を減圧下に留去した後， 残渣を 2 N水酸化ナトリウム水溶液および酢酸ェチノレの混合液に注いだ。 有機層を飽和 炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し， 乾燥後， 溶媒を減圧下に '留去したところ， 標題化合物が無色プリズム晶 （ 0. 42 g， 58 %) として得 られた。 The compound (trans form, 0.96 g) obtained in Step 3 of Reference Example 2 was used and reacted in the same manner as described in Preparation Example 23. After distilling off the solvent under reduced pressure, the residue was poured into a mixture of 2N aqueous sodium hydroxide and ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and saturated brine, dried, and the solvent was removed under reduced pressure. 'Distillation gave the title compound as colorless prisms (0.42 g, 58%).
H P L C分析 （条件 A) ：純度 8 1 % (保持時間： 0. 3 1分）  HPLC analysis (Condition A): Purity 8 1% (Retention time: 0.3 1 min)
MS (ES I +) : 297 (M+H) MS (ES I +): 297 (M + H)
調製例 25 Preparation Example 25
c i s _3—べンズヒ ドリル一 4一 [ [3， 5—ビス （トリフルォロメチル） ベ ンジル] ォキシ] ピぺリジン 塩酸塩  c i s _3—Benshydryl 4-[[[3,5-Bis (trifluoromethyl) benzyl] oxy] piperidine hydrochloride
参考例 3で得られた化合物 （ 2 , 6 5 g ) に 4 N塩酸 Z醉酸ェチル溶液を加え 室温で 30分攪拌した後， 溶媒を減圧下に留去した。 ジェチルエーテルで結晶 化 -洗净することにより標題化合物が白色粉末 （1. l l g, 47%) として得 られた。  To the compound (2, 65 g) obtained in Reference Example 3 was added 4N hydrochloric acid Z ethyl oxalate solution and stirred at room temperature for 30 minutes, and then the solvent was distilled off under reduced pressure. Crystallization and washing with jetyl ether gave the title compound as a white powder (1. l l g, 47%).
^-NMR (CDC 13) ： δ 1. 80— 1. 88 ( 1 Η, t l i k e) ,^ -NMR (CDC 1 3 ): δ 1. 80— 1. 88 (1 Η, tlike),
2. 20 (1 H, d, J = 14. 4Hz) , 2. 69 (1 H, d, J = 9. 9H z) ， 2. 8 2-3. 1 7 (4H, m) ， 3. 48 ( 1 H, b r s) ， 3. 9 2 (1H, d, J = 1 1. 4Hz) , 4. 08 ( 1 H, d, J = 1 2. 3Hz) , 4. 66 (1 H, d， J = 1 2. 3H z) , 7. 1 3-7. 40 ( 10 H, m) , 7. 99 (2H, s) ， 8. 04 ( 1 H， s ) , 9. 03 ( 2 H, b r ) 。 2. 20 (1 H, d, J = 14.4 Hz), 2. 69 (1 H, d, J = 9.9 Hz), 2. 8 2-3. 1 7 (4H, m), 3. 48 (1 H, brs), 3. 9 2 (1H, d, J = 1 1.4 Hz), 4. 08 (1 H, d, J = 1 2.3 Hz), 4. 66 (1 H, d , J = 1 2.3 H z), 7. 1 3-7. 40 (10 H, m), 7. 99 (2H, s), 8.04 (1 H, s), 9. 03 (2 H , br).
調製例 26 Preparation Example 26
c i s— 3—ベンズヒ ドリノレ _ 4一 [ [3—フルオロー 5— (トリフノレオロメチ ノレ） ベンジル] ォキシ] ピぺリジン 塩酸塩  c i s— 3—Benzhydrinore _ 4 1 [[3-Fluoro-5- (trifnoleolomethinole) benzyl] oxy] piperidine hydrochloride
参考例 4で得られた化合物 （ 1. 9 2 g ) に 4 N塩酸 Z酢酸ェチル溶液を加え 室温で 30分攪拌した後， 溶媒を減圧下に留去した。 ジェチルエーテルで結晶 化 ·洗浄することにより標題化合物が白色粉末 （ 0. 88 g， 5 2%) として得 られた。  To the compound obtained in Reference Example 4 (1.92 g) was added 4N hydrochloric acid / Z ethyl acetate solution and stirred at room temperature for 30 minutes, and then the solvent was distilled off under reduced pressure. Crystallization and washing with jetyl ether gave the title compound as a white powder (0.88 g, 52%).
^-NMR (CDC 13) ： δ 1. 77— 1. 86 (1H, t l i k e) , 2. 17 (1 H, d, J = 14. 4Hz) ， 2. 84-3. 1 5 (4H, m) ,^ -NMR (CDC 1 3 ): δ 1. 77— 1. 86 (1H, tlike), 2. 17 (1 H, d, J = 14.4 Hz), 2. 84-3. 1 5 (4H, m),
3. 42 (1H， b r s) , 3. 9 7 (1 H, d, J = 1 1. 4Hz) ， 4. 00 (1 H, d, J = 12. 3Hz) ， 4. 56 ( 1 H, d， J = 12. 3H z) , 7. 15-7. 60 (13H, m) , 9. 06 (2H, b r) 。 3. 42 (1H, brs), 3.97 (1 H, d, J = 11.4 Hz), 4. 00 (1 H, d, J = 12.3 Hz), 4.56 (1 H, d, J = 12.3 Hz), 7. 15-7.60 (13H, m), 9. 06 (2H, br).
調製例 27 Preparation Example 27
c i s _ 3—ベンズヒ ドリル一 4一 [ [3— (トリフノレオロメ トキシ） ベンジ ル] ォキシ] ピペリジン' 塩酸塩  c i s _ 3—Benzhydryl 4-41 [[3 -— (Trifnoroleromethoxy) benzyl] oxy] piperidine 'hydrochloride
参考例 5で得られた化合物 （2. 22 g) に 4 N塩酸 Z酢酸ェチル溶液を加え 室温で 30分攪拌した後， 溶媒を減圧下に留去した。 I P Eで結晶化 ·洗浄する ことにより標題化合物が白色粉末 （1. 31 g， 67%) として得られた。  To the compound obtained in Reference Example 5 (2.22 g) was added 4 N hydrochloric acid Z ethyl acetate solution, and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The title compound was obtained as a white powder (1.31 g, 67%) by crystallization and washing with IPE.
^-NMR (CDC 13) ： δ 1. 75- 1. 83 ( 1 Η, t l i k e) , 2. 15 (1 H, d, J = 14. 4H z) ， 2. 62-3. 15 (5H, m) , 3. 40 (1 H, b r s) , 3. 94 ( 1 H, d, J = 1 2. 0Hz) , 3. 96 (1H， d, J =l 1. 7Hz) ， 4. 50 (1 H, d， J = 11. 7H z) ， 7. 18-7. 52 (14 H, m) , 9. 03 (2H, b r) 。 ^ -NMR (CDC 1 3 ): δ 1. 75- 1. 83 (1 Η, tlike), 2. 15 (1 H, d, J = 14.4 Hz), 2.62-3. 15 (5H , m), 3.40 (1 H, brs), 3.94 (1 H, d, J = 1 2.0 Hz), 3.96 (1H, d, J = l 1.7 Hz), 4. 50 (1 H, d, J = 11.7 Hz), 7. 18-7.52 (14 H, m), 9. 03 (2H, br).
調製例 28 Preparation Example 28
c i s _ 3—ベンズヒ ドリル一 4一 [ [4一 (トリフルォロメチル) ベンジノレ] ォキシ] ピぺリジン 塩酸塩  c i s _ 3—Benzhydryl 4-41 [[4- (Trifluoromethyl) benzolinole] oxy] piperidine hydrochloride
参考例 6で得られた化合物 （ 2. 14 g ) に 4 N塩酸/酢酸ェチル溶液を加え 室温で 30分攪拌した後， 溶媒を減圧下に留去した。 I P Eで結晶化■洗浄する ことにより標題化合物が白色粉末 （1. 20 g， 64%) として得られた。  4N Hydrochloric acid / ethyl acetate solution was added to the compound obtained in Reference Example 6 (2.14 g), and the mixture was stirred at room temperature for 30 min. The solvent was evaporated under reduced pressure. The title compound was obtained as a white powder (1.20 g, 64%) by crystallization with IPE and washing.
XH-NMR (CDC 13) ： δ 1. 76—1. 84 ( 1 Η, t l i k e) ,XH-NMR (CDC 1 3 ): δ 1. 76— 1.84 (1 Η, tlike),
2. 1 1-2. 20 (1H， t l i k e) , 2. 70— 3. 16 (5H, m) ,2. 1 1-2. 20 (1H, t l i k e), 2. 70— 3. 16 (5H, m),
3. 40 (1 H, b r s) , 3. 98 ( 1 H， d, J =l 1. 7Hz) ， 4.3. 40 (1 H, b rs), 3. 98 (1 H, d, J = l 1.7 Hz), 4.
55 (1H， d, J = 12. 3Hz) , 7. 16— 7. 33 (8H, m) , 7.55 (1H, d, J = 12.3Hz), 7. 16— 7. 33 (8H, m), 7.
43 (2H， d， J = 7. 5Hz) ， 7. 55 ( 2 H, d, J = 7. 8Hz) ， 7. 71 (2H， d， J = 8. lHz) ， 9. 08 (2H, b r；) 。 43 (2H, d, J = 7.5Hz), 7.55 (2H, d, J = 7.8Hz), 7.71 (2H, d, J = 8. lHz), 9.08 (2H, br;).
調製例 29 2— [c i s— 3一べンズヒ ドリルー 4一 [ [3, 5—ビス （トリフルォロメチ ル） ベンジル] 才キシ] ピぺリジン一 1— ^ fル] _ 2—ォキソエタンァミン 調製例 25で得られた化合物 （31. 8mg) の DMF (2. OmL) 溶液に E t 3N (8. 4 μ L) を加え， Bo c—グリシン （21mg) , WS C · HC 1 (23mg) を加えて室温で 24時間攪拌した。 反応混合物を水に注いだ後， 生成物を酢酸ェチルで抽出した。 有機層を 10 %タエン酸水溶液および飽和食塩 水で洗浄し， 乾燥後， 溶媒を減圧下に留去して， 残渣を分取 HP LCにより精製 を行った。 更に 4 N塩酸/酢酸ェチル溶液を加えて 1時間攪拌後， 溶媒を留去し た。 得られた残渣を酢酸ェチルに溶解し， 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および 食塩水で洗浄し， 乾燥後， 溶媒を減圧下に留去することにより標題化合物を得た。 収量： 4. 3mg Preparation Example 29 2— [cis—3 Benshydryl 4 1 [[3,5-Bis (trifluoromethyl) benzyl] oxy] piperidine 1 1 ^ ^ l] _ 2-oxoethanamine In Preparation Example 25 Add Et 3 N (8.4 μL) to a DMF (2. OmL) solution of the obtained compound (31.8 mg), then add Bo c-glycine (21 mg) and WS C · HC 1 (23 mg). And stirred at room temperature for 24 hours. After pouring the reaction mixture into water, the product was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with a 10% aqueous solution of taenoic acid and saturated brine, dried, the solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was purified by preparative HP LC. Further, 4N hydrochloric acid / ethyl acetate solution was added and stirred for 1 hour, and then the solvent was distilled off. The obtained residue was dissolved in ethyl acetate, washed with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and brine, dried, and the solvent was evaporated under reduced pressure to give the title compound. Yield: 4.3 mg
H P L C分析 （条件 ：純度 100 % (保持時間： 2. 05分）  HPLC analysis (Condition: Purity 100% (Retention time: 2.05 min)
MS (ES I +) : 551 (M+H)  MS (ES I +): 551 (M + H)
調製例 30 Preparation Example 30
c i s— 3—ベンズヒ ドリノレ一 4— [ [3—フルオロー 5一 (トリフ /レオ口メチ ノレ） ベンジル] 才キシ] — 1一 (メチルスルホニル) ピぺリジン  c i s— 3—Benzhydrinore 1—— [[3-Fluoro-5 1 (Trif / Leo mouth methinole) Benzyl] Age xi] — 1 (Methylsulfonyl) piperidine
調製例 26で得られた化合物 (28. 8mg) の THF (2. OmL) 溶液に E t 3N (25. 1 μ L) を加え， メチルスルホニルクロリド （9. 3 μし） を 0°Cでカ卩え， 室温で 24時間反応した。 反応混合物を水に注いだ後， 生成物を酢 酸ェチルで抽出した。 有機層を 10 %タエン酸水溶液および飽和食塩水で洗浄し， 乾燥後， 溶媒を減圧下に留去して， 残渣を分取 H PLCにて精製することにより 標題化合物を得た。 Add Et 3 N (25.1 μL) to the THF (2. OmL) solution of the compound (28.8 mg) obtained in Preparation Example 26, and add methylsulfonyl chloride (9.3 μl) to 0 ° C. The reaction was continued for 24 hours at room temperature. After pouring the reaction mixture into water, the product was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with 10% aqueous taenoic acid solution and saturated brine, dried, the solvent was evaporated under reduced pressure, and the residue was purified by preparative HPLC to give the title compound.
収量： 18. 7mg  Yield: 18.7mg
HPLC分析 （条件 B) ：純度 98% (保持時間： 2. 28分）  HPLC analysis (Condition B): Purity 98% (Retention time: 2. 28 minutes)
MS (ES I +) : 522 (M+H)  MS (ES I +): 522 (M + H)
調製例 31 c i s - 3—ベンズヒドリルー 4 - [ [3, 5一ビス (トリフルォロメチル） ベ ンジル] ォキシ] 一 N—メチルー 1ーピペリジンカルボキサミ ド Preparation Example 31 cis-3—Benzhydryl 4- [[3,5 monobis (trifluoromethyl) benzyl] oxy] 1 N-methyl-1-piperidinecarboxamide
調製例 25で得られた化合物 （31. 8mg) および E t 3N (8. 4 μ L) の THF (3mL) 溶液にメチルイソシァネート （6. 8mg) を加え， 室温で 24時間攪拌した。 反応混合物を水に注いだ後， 生成物を酢酸ェチルで抽出した。 有機層を 10%クェン酸水溶液および飽和食塩水で洗浄し， 乾燥後， 溶媒を減圧 下に留去して， 残渣を分取 H PLCにて精製することにより標題化合物を得た。 収量： 24. 1 mg Methyl isocyanate (6.8 mg) was added to a solution of the compound obtained in Preparation Example 25 (31.8 mg) and Et 3 N (8.4 μL) in THF (3 mL), and the mixture was stirred at room temperature for 24 hours. . After pouring the reaction mixture into water, the product was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with a 10% aqueous citrate solution and saturated brine, dried, the solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was purified by preparative HPLC to give the title compound. Yield: 24. 1 mg
HPLC分析 （条件 B) ：純度 98% (保持時間： 2. 28分）  HPLC analysis (Condition B): Purity 98% (Retention time: 2. 28 minutes)
MS (ES I +) : 55 1 (M+H)  MS (ES I +): 55 1 (M + H)
調製例 32 Preparation Example 32
c i s - 2- [3—べンズヒ ドリノレ一 4— [ [3， 5―ビス (トリフノレオロメチ ル） ベンジル] 才キシ] - 1 -ピぺリジニル] 一 N， N—ジメチルー 2—ォキソ エタンァミン  c i s-2- [3-Benshydrinolide 1- [[3,5-Bis (trifnoleolomethyl) benzyl] oxy]-1 -piperidinyl] 1 N, N-dimethyl-2-oxoethaneamine
調製例 25で得られた化合物 （31. 8mg) の DMF (2. OmL) 溶液に E t3N (25. 1 /iL) を加え， N, N—ジメチルグリシン 塩酸塩 (16. 7mg) , WS C■ HC 1 (23mg) を加えて室温で 24時間攪拌した。 反応 混合物を水に注いだ後， 生成物を酢酸ェチルで抽出した。 有機層を 10%クェン 酸水溶液および飽和食塩水で洗浄し， 乾燥後， 溶媒を減圧下に留去して， 残渣を 分取 HP LCにより精製を行った。 得られた化合物を酢酸ェチルに溶解し， 飽和 炭酸水素ナトリウム水溶液および贪塩水で洗浄し， 乾燥後， 溶媒を減圧下に留去 することにより標題化合物を得た。 To a solution of the compound obtained in Preparation Example 25 (31.8 mg) in DMF (2. OmL) was added Et 3 N (25.1 / iL), and N, N-dimethylglycine hydrochloride (16.7 mg), WS C ■ HC 1 (23 mg) was added and stirred at room temperature for 24 hours. After pouring the reaction mixture into water, the product was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with 10% aqueous citrate solution and saturated brine, dried, the solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was purified by preparative HP LC. The obtained compound was dissolved in ethyl acetate, washed with saturated aqueous sodium bicarbonate and brine, dried, and the solvent was evaporated under reduced pressure to give the title compound.
収量： 10. 8mg  Yield: 10.8mg
HP LC分析 （条件 B) ：純度 100% (保持時間： 1. 92分）  HP LC analysis (Condition B): 100% purity (Retention time: 1.92 minutes)
MS (E S I +) : 579 (M+H)  MS (E S I +): 579 (M + H)
調製例 33 c i s— 1—ァセチルー 3—べンズヒ ドリル一 4一 [ [3, 5—ビス （トリフル ォロメチル） ベンジル] 才キシ] ピぺリジン Preparation Example 33 cis- 1-acetylyl 3-benshydryl 4-one [[3,5-bis (trifluoromethyl) benzyl] -aged] piperidine
調製例 2 5で得られた化合物 （3 1. 8mg) の DMF (2. OmL) 溶液に E t 3N (8. 4 μ L·) を加え， 酢酸 （6. 9 μ L) , WS C · HC 1 (2 3m g) を加えて室温で 24時間攪拌した。 反応混合物を水に注いだ後， 生成物を酢 酸ェチルで抽出した。 有機層を 1 0 %クェン酸水溶液および飽和食塩水で洗浄し, 乾燥後， 溶媒を減圧下に留去して， 残渣を分取 H P LCにて精製することにより 標題化合物を得た。 Preparation Example 2 Add Et 3 N (8.4 μL ·) to the DMF (2. OmL) solution of the compound obtained in 5 (3 1.8 mg), acetic acid (6.9 μL), WS C · HC 1 (23 mg) was added and stirred at room temperature for 24 hours. After pouring the reaction mixture into water, the product was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with 10% aqueous citrate solution and saturated brine, dried, the solvent was evaporated under reduced pressure, and the residue was purified by preparative HP LC to give the title compound.
収量： 2 3. 7mg  Yield: 2 3.7 mg
HPLC分析 （条件 B) ：純度 1 00 ° /。 （保持時間： 2. 3 2分）  HPLC analysis (Condition B): Purity 100 ° /. (Retention time: 2.3 3 minutes)
MS (E S I +) : 5 3 6 (M+H)  MS (E S I +): 5 3 6 (M + H)
調製例 34 Preparation Example 34
c i s - 3一べンズヒ ドリルー 4一 [ [3, 5—ビス （トリフルォロメチル） ベ ンジル] 才キシ] — 1— (メ トキシァセチノレ) ピぺリジン c i s-3 1 benzhydryl 4 1 [[3,5-Bis (trifluoromethyl) benzil] age 1] — 1— (Methoxycetinole) Piperidine
調製例 2 5で得られた化合物 （3 1. 8mg) とメトキシ酢酸 （9. 2 μ L) を用い， 調製例 3 3に記載する方法と同様に反応し， 処理したところ， 標題化合 物を得た。  Using the compound obtained in Preparation Example 25 (3 1.8 mg) and methoxyacetic acid (9.2 μL), and reacting in the same manner as described in Preparation Example 33, the title compound was obtained. Obtained.
収量： 1 8. 6mg  Yield: 1 8. 6mg
HPLC分析 （条件 B) ：純度 1 00% (保持時間： 2. 3 3分）  HPLC analysis (Condition B): Purity 100% (Retention time: 2.33 minutes)
MS (E S I +) : 5 6 6 (M+H)  MS (E S I +): 5 6 6 (M + H)
調製例 3 5 Preparation Example 3 5
c i s— 3—ベンズヒ ドリノレ一 4 _ [ [3， 5—ビス （トリフノレオロメチル） ベ ンジノレ] ォキシ] 一 1一 （メチルス ^/ホ二ノレ） ピぺリジン c i s— 3—Benzhydrolinol 4 _ [[3,5-Bis (trifnoreolomethyl) benzinole] oxy] 1 1 1 (Methyls ^ / Honinore) Piperidine
調製例 2 5で得られた化合物 （3 1. 8mg) とメチルスルホニルクロリド (9. 3 ^ L) を用い， 調製例 30に記載する方法と同様に反応し， 処理したと ころ， 標題化合物を得た。  Using the compound obtained in Preparative Example 25 (3 1.8 mg) and methylsulfonyl chloride (9.3 ^ L), and reacting in the same manner as described in Preparative Example 30, the title compound was recovered. Obtained.
収量： 2 5. 8mg HP LC分析 （条件 B) ：純度 9 9% (保持時間： 2. 34分） Yield: 2 5. 8mg HP LC analysis (Condition B): purity 9 9% (retention time: 2.34 minutes)
MS (E S I +) : 5 7 2 (M+H)  MS (E S I +): 5 7 2 (M + H)
調製例 3 6 Preparation Example 3 6
c i s— 3 _ベンズヒ ドリノレ一 4 _ [ [3， 5—ビス （トリフルォロメチノレ） ベ ンジル] 才キシ] 一 1一 （2—ピリジニルァセチル） ピぺリジン  c i s— 3 _ Benzhydrinore 1 4 _ [[3,5-Bis (trifluoromethinole) benzil] age 1] 1 1 1 (2-pyridinylacetyl) piperidine
調製例 2 5で得られた化合物 （3 1. 8mg) と 2—ピリジン酢酸塩酸塩 ( 2 0. 8mg) を用い， 調製例 3 2に記載する方法と同様に反応し， 処理したとこ ろ， 標題化合物を得た。  Using the compound obtained in Preparation Example 25 (3 1.8 mg) and 2-pyridineacetic acid hydrochloride (20. 8 mg), the reaction and treatment were performed in the same manner as described in Preparation Example 32. The title compound was obtained.
収量： 5. 5mg  Yield: 5.5mg
HP LC分析 （条件 B) ：純度 1 00°/。 （保持時間： 1. 9 7分）  HP LC analysis (Condition B): Purity 100 ° /. (Retention time: 1. 9 7 minutes)
MS (E S I +) : 6 1 3 (M+H)  MS (E S I +): 6 1 3 (M + H)
調製例 3 7 Preparation Example 3 7
c i s - 3—ベンズヒ ドリル一 4一 [ [3, 5—ビス （トリフルォロメチノレ） ベ ンジル] 才キシ] — 1— ( 1 H—ィミダゾーノレ一 4一イノレアセチル) ピぺリジン 調製例 2 5で得られた化合物 （3 1. 8mg) と 4一イミダゾール酢酸塩酸塩 (1 9. 5mg) を用い， 調製例 3 2に記載する方法と同様に反応し， 処理した ところ， 標題化合物を得た。  cis-3—Benzhydryl 4-one [[3,5-Bis (trifluoromethinole) benzil] -pile] — 1— (1 H—imidazole 4-monoreacetyl) Piperidine Preparation Example 2 5 The obtained compound (3 1.8 mg) and 4 monoimidazole acetic acid hydrochloride (19.5 mg) were reacted and treated in the same manner as described in Preparative Example 32 to give the title compound.
収量： 2. 6mg  Yield: 2.6 mg
HP LC分析 （条件 B) ：純度 9 8% (保持時間： 2. 06分）  HP LC analysis (Condition B): Purity 9 8% (Retention time: 2.06 min)
MS (E S I +) : 6 0 2 (M+H)  MS (E S I +): 6 0 2 (M + H)
調製例 3 8 Preparation Example 3 8
c i s— 3—べンズヒ ドリノレ一 4一 [ [3, 5—ビス （トリフルォロメチノレ） ベ ンジル] ォキシ] 一 1一プロピオ二ルビペリジン c i s— 3—Venzido dorinole 4 1 [[3, 5—Bis (trifluoromethinole) benzyl] oxy] 1 1 1 propionyl biperidine
調製例 2 5で得られた化合物 （3 1. 8mg) とプロピオン酸 （9. 0 μ L·) を用い， 調製例 3 3に記載する方法と同様に反応し， 処理したところ， 標題化合 物を得た。  Using the compound (31.8 mg) obtained in Preparation Example 25 and propionic acid (9.0 μL ·), reacting and treating in the same manner as described in Preparation Example 33, the title compound was obtained. Got.
収量： 1 6. 7mg HPLC分析 （条件 ：純度 98% (保持時間： 2. 39分） Yield: 1 6. 7mg HPLC analysis (Condition: Purity 98% (Retention time: 2.39 minutes)
MS (ES I +) : 550 (M+H)  MS (ES I +): 550 (M + H)
調製例 39 Preparation Example 39
c i s - 3—ベンズヒ ドリル一 4一 [ [3—フルォロ— 5— （トリフノレオロメチ ノレ） ベンジル] ォキシ] 一 N—メチル _ 1ーピペリジンカルポキサミ ド c i s -3—Benzhydryl 4-[[3-Fluoro-5- (Trifnoroleolomethinole) Benzyl] oxy] 1 N-Methyl _ 1-piperidine Carpoxamide
調製例 26で得られた化合物 （28. 8 m g ) とメチルイソシァネート （ 6. 8mg) を用い， 調製例 31に記載する方法と同様に反応し， 処理したところ， 標題化合物を得た。  Using the compound (28.8 mg) obtained in Preparation Example 26 and methyl isocyanate (6.8 mg), and reacting in the same manner as described in Preparation Example 31, the title compound was obtained.
収量： 21. 3mg  Yield: 21.3 mg
HPLC分析 （条件 B) ：純度 100% (保持時間： 2. 20分）  HPLC analysis (Condition B): 100% purity (Retention time: 2. 20 minutes)
MS (ES I +) : 501 (M+H)  MS (ES I +): 501 (M + H)
調製例 40 Preparation Example 40
c i s— 3—ベンズヒ ドリル一4— [ [3—フルオロー 5一 (トリフノレオロメチ ル） ベンジル] ォキシ] — 1一プロピオ二ルビペリジン c i s— 3—Benzhydryl 4-— [[3-Fluoro-5- (trifnoleolomethyl) benzyl] oxy] — 1-propionyl biperidine
調製例 26で得られた化合物 （28. 8mg) とプロピオン酸 （9. 0 L) を用い， 調製例 33に記載する方法と同様に反応し， 処理したところ， 標題化合 物を得た。  Using the compound (28.8 mg) obtained in Preparation Example 26 and propionic acid (9.0 L), and reacting in the same manner as described in Preparation Example 33, the title compound was obtained.
収量： 16. 7mg  Yield: 16.7 mg
HPLC分析 (条件 ：純度 97 % (保持時間： 2. 32分）  HPLC analysis (conditions: purity 97% (retention time: 2. 32 minutes)
MS (ES I +) : 500 (M+H)  MS (ES I +): 500 (M + H)
調製例 41 Preparation Example 41
c i s— 1—ァセチノレー 3—ベンズヒ ドリノレ一 4— [ [3—フノレオロー 5— （ト リフルォロメチル） ベンジル] ォキシ〕 ピぺリジン c i s— 1—Acetinole 3—Benzhydrolinol 4 — [[[3-Fnoroleol 5— (Trifluoromethyl) benzyl] oxy] piperidine
調製例 26で得られた化合物 (28. 8mg) と酢酸 (6. 9 L) を用い， 調製例 33に記載する方法と同様に反応し， 処理したところ， 標題ィ匕合物を得た。 収量： 13. 7mg  The compound (28.8 mg) obtained in Preparation Example 26 and acetic acid (6.9 L) were reacted and treated in the same manner as described in Preparation Example 33 to give the title compound. Yield: 13. 7mg
HPLC分析 (条件 B) ：純度 99% (保持時間： 2. 25分） MS (ES I +) : 48 6 (M+H) HPLC analysis (Condition B): 99% purity (Retention time: 2.25 minutes) MS (ES I +): 48 6 (M + H)
調製例 42 Preparation Example 42
c i s - 3一べンズヒ ドリノレ一 4一 [ [3—フルオロー 5― (トリフノレオロメチ ル） ベンジル] 才キシ] — 1一 (メ トキシァセチル) ピぺリジン  c i s-3-1-4 [[3-Fluoro-5-(Trifanolololomethyl) Benzyl] Age]-1-1 (Methoxycetyl) Piperidine
調製例 26で得られた化合物 （28. 8mg) とメトキシ酢酸 （9. 2 μ L) を用い， 調製例 3 3に記載する方法と同様に反応し， 処理したところ， 標題化合 物を得た。  Using the compound obtained in Preparation Example 26 (28.8 mg) and methoxyacetic acid (9.2 μL), and reacting in the same manner as described in Preparation Example 33, the title compound was obtained. .
収量： 1 6. 8mg  Yield: 1 6. 8mg
H P L C分析 （条件 ：純度 100 % (保持時間： 2. 25分）  H P L C analysis (Condition: Purity 100% (Retention time: 2.25 min)
MS (ES I +) : 5 1 6 (M+H)  MS (ES I +): 5 1 6 (M + H)
調製例 43 Preparation Example 43
c i s— 3—ベンズヒ ドリノレ _ 4一 [ [3—フノレオロー 5— (ト リ フノレオロメチ ル） ベンジル] ォキシ] — 1一 （ 1 H—^ ミダゾーノレ一 4一イノレアセチノレ） ピぺ リジン  c i s— 3— benzhi dorinore _ 4 1 [[3—funoleoro 5— (trinoleolomethyl) benzyl] oxy] — 1 1 (1 H— ^ midazonore 1 4-inolea cetinole) piperidine
調製例 26で得られた化合物 （28. 8mg) と 4一イミダゾール酢酸塩酸塩 (1 9. 5mg) を用い， 調製例 32に記載する方法と同様に反応し， 処理した ところ， 標題化合物を得た。  Using the compound obtained in Preparation Example 26 (28.8 mg) and 4 monoimidazole acetic acid hydrochloride (19.5 mg), reacting and treating in the same manner as described in Preparation Example 32, the title compound was obtained. It was.
収量： 3. lmg  Yield: 3. lmg
HPL C分析 （条件 B) ：純度 100 % (保持時間： 2. 00分）  HPL C analysis (Condition B): 100% purity (Retention time: 2.00 minutes)
MS (E S I +) : 55 2 (M+H)  MS (E S I +): 55 2 (M + H)
調製例 44 Preparation Example 44
c i s— 3—ベンズヒ ドリル一 1一 （1, 3—ベンゾジォキソールー 5—ィノレ力 ノレボニノレ） 一 4一 [ [3， 5—ビス （トリフノレオロメチノレ） ベンジノレ] ォキシ] ピぺリジン  c i s— 3—Benzhydryl 1 1 (1, 3—Benzodixol 5—Inole force Noreboninole) 1 4 1 [[3,5-Bis (Trifnoroleolomethinore) benzinore] oxy] piperidine
調製例 25で得られた化合物 （3 1. 8mg) とピぺロニル酸 （1 9. 9m g) を用レ、， 調製例 33に記載する方法と同様に反応し， 処理したところ， 標題 化合物を得た。 収量 : 22. lmg The compound obtained in Preparation Example 25 (3 1.8 mg) and piperonic acid (19.9 mg) were reacted in the same manner as described in Preparation Example 33 and treated to give the title compound. Got. Yield: 22. lmg
HPLC分析 （条件 B) ：純度 95% (保持時間： 2. 39分）  HPLC analysis (Condition B): 95% purity (Retention time: 2.39 minutes)
MS (E S I +) : 642 (M+H)  MS (E S I +): 642 (M + H)
調製例 45 Preparation Example 45
c i s - 2 - [3—べンズヒドリゾレー 4一 [ [3—フルォロ一 5— （トリフルォ ロメチノレ） ベンジル] 才キシ] 一 1—ピペリジニノレ] -Ν, Ν—ジメチルー 2— ォキソエタンァミン  c i s-2-[3—Venzhydridole 4] [[3—Fluoro 1-5— (Trifluoro Lomethinole) Benzyl] Age 1] —Piperidininole] -Ν, Ν—Dimethyl 2—Oxoethanamamine
調製例 26で得られた化合物 （28. 8mg) と N， N—ジメチルダリシン 塩酸塩 （16. 7mg) を用い， 調製例 32に記載する方法と同様に反応し， 処 理したところ， 標題化合物を得た。  Using the compound obtained in Preparation Example 26 (28.8 mg) and N, N-dimethyldaricin hydrochloride (16.7 mg), the reaction and treatment were carried out in the same manner as described in Preparation Example 32. A compound was obtained.
収量： 13. 6mg  Yield: 13. 6mg
H P L C分析 （条件 B) ：純度 100 % (保持時間： 1. 85分）  HPLC analysis (Condition B): 100% purity (Retention time: 1.85 minutes)
MS (E S I +) : 529 (M+H)  MS (E S I +): 529 (M + H)
調製例 46 Preparation Example 46
c i s— 2— [3—べンズヒドリノレ一 4一. [ [3—フルォロ一 5― (トリフノレオ ロメチノレ） ベンジノレ] ォキシ] 一 1ーピペリジニル] 一 2—ォキソエタンァミン 調製例 26で得られた化合物 （28. 8mg) と Bo c—グリシン （21. 0 mg) を用い， 調製例 29に記載する方法と同様に反応し， 処理したところ， 標 題化合物を得た。 cis-2— [3-Benhydrolinol 4-1. [[3-Fluoro5-benzotriole] oxy] 1-piperidinyl] 1-oxoethanamamine Compound obtained in Preparation Example 26 28. 8 mg) and Boc-glycine (21.0 mg) were used and reacted in the same manner as described in Preparative Example 29 to give the title compound.
収量： 17. 8mg  Yield: 17.8mg
HP LC分析 （条件 B) ：純度 100% (保持時間： 1. 97分）  HP LC analysis (Condition B): 100% purity (Retention time: 1.97 minutes)
MS (E S I +) : 501 (M+H)  MS (E S I +): 501 (M + H)
調製例 47 Preparation Example 47
c i s— 3—ベンズヒドリル一 1一 （メ トキシァセチノレ） -4- [ [3— (トリ フルォロメ トキシ） ベンジル] ォキシ〕 ピぺリジン 調製例 27で得られた化合物 （27. 7mg) とメ トキシ酢酸 （9. 2 μ L) を用い， 調製例 33に記載する方法と同様に反応し， 処理したところ， 標題化合 物を得た。 cis—3-Benzhydryl 1 1 1 (Methoxycetinole) -4- [[3- (Trifluoromethoxy) benzyl] oxy] Piperidine Using the compound obtained in Preparation Example 27 (27.7 mg) and methoxyacetic acid (9.2 μL), and reacting in the same manner as described in Preparation Example 33, the title compound was obtained. .
収量： 16. 5mg  Yield: 16.5mg
HPLC分析 （条件 B) ：純度 99% (保持時間： 2. 25分）  HPLC analysis (Condition B): 99% purity (Retention time: 2.25 minutes)
MS (E S I +) : 514 (M+H)  MS (E S I +): 514 (M + H)
調製例 48 Preparation Example 48
c i s— 1—ァセチルー 3—べンズヒ ドリノレ一 4一 [ [3— （トリフノレオロメト キシ) ベンジル] 才キシ] ピぺリジン  c i s— 1—acetylyl 3—benshydrolinol 4 1 [[3— (trifanololometoxy) benzyl] genius] piperidine
調製例 27で得られた化合物 （27. 7mg) と酢酸 （6. 9 L) を用い， 調製例 33に記載する方法と同様に反応し， 処理したところ， 標題化合物を得た。 収量： 19. 4mg  Using the compound (27.7 mg) obtained in Preparation Example 27 and acetic acid (6.9 L), the reaction was conducted in the same manner as described in Preparation Example 33, and the title compound was obtained. Yield: 19.4 mg
HPL C分析 （条件 B) ：純度 100 % (保持時間： 2. 25分）  HPL C analysis (Condition B): 100% purity (Retention time: 2.25 minutes)
MS (ES I +) : 484 (M+H)  MS (ES I +): 484 (M + H)
調製例 49 Preparation Example 49
c i s— 3—ベンズヒドリル一 1一プロピオ二ルー 4 _ [ [3— （トリフルォロ メ トキシ） ベンジノレ] ォキシ] ピぺリジン  c i s— 3—Benzhydryl 1 1 Propione 2 Luo 4 _ [[3 — (Trifluoromethoxy) benzinore] oxy] Piperidine
調製例 27で得られた化合物 （27. 7mg) とプロピオン酸 （9. 0 L) を用い， 調製例 33に記載する方法と同様に反応し， 処理したところ， 標題ィ匕合 物を得た。  Using the compound (27.7 mg) obtained in Preparation Example 27 and propionic acid (9.0 L), and reacting in the same manner as described in Preparation Example 33, the title compound was obtained. .
収量： 15. 3mg  Yield: 15. 3mg
HPLC分析 （条件 B) ：純度 96% (保持時間： 2. 31分）  HPLC analysis (Condition B): Purity 96% (Retention time: 2.31 min)
MS (ES I +) : 498 (M+H)  MS (ES I +): 498 (M + H)
調製例 50 Preparation Example 50
c i s— 3—べンズヒドリル一 4— [ [3—フルオロー 5— （トリフルォロメチ ル） ベンジル] ォキシ] ー1一 （2—ピリジエノレアセチノレ） ピぺリジン 調製例 26で得られた化合物 （28. 8mg) と 2—ピリジン酢酸塩酸塩 （ 2 0. 8mg) を用い， 調製例 32に記載する方法と同様に反応し， 処理したとこ ろ， 標題化合物を得た。 cis— 3—Venshydryl 4-— [[3-Fluoro-5- (trifluoromethyl) benzyl] oxy] — 1 (2-pyridienoloacetinole) Piperidine The compound obtained in Preparation Example 26 (28.8 mg) and 2-pyridineacetic acid hydrochloride (20. 8 mg) were reacted and treated in the same manner as described in Preparation Example 32. Obtained.
収量： 7. 4mg  Yield: 7.4mg
HPLC分析 （条件 B) ：純度 98% (保持時間： 1. 90分）  HPLC analysis (Condition B): Purity 98% (Retention time: 1. 90 minutes)
MS (E S I +) : 563 (M+H)  MS (E S I +): 563 (M + H)
調製例 51 Preparation Example 51
c i s - 2- [3—べンズヒドリノレ一 4一 [ [3— （トリフノレオロメ トキシ） ベ ンジル] 才キシ] 一 1—ピペリジニノレ] 一 2 _ォキソエタンァミン  c i s-2- [3—Benhydrinole 4 1 [[3— (Trifnoroleromethoxy) Benzyl] Age Xi] 1 1—Piperidininore] 1 2 _Oxoethanamamine
調製例 27で得られた化合物 （27. 7mg) と B o c—グリシン （ 21. 0 mg) を用い， 調製例 29に記載する方法と同様に反応し， 処理したところ， 標 題化合物を得た。  Using the compound (27.7 mg) obtained in Preparation Example 27 and B oc-glycine (21.0 mg), reacting and treating in the same manner as described in Preparation Example 29, the title compound was obtained. .
収量： 1 1. 7mg  Yield: 1 1. 7mg
HPL C分析 （条件 B) ：純度 96 % (保持時間： 1. 97分）  HPL C analysis (Condition B): 96% purity (Retention time: 1.97 minutes)
MS (ES I +) : 499 (M+H)  MS (ES I +): 499 (M + H)
調製例 52 Preparation Example 52
c i s— 3 _ベンズヒドリノレ一 1— (1， 3—べンゾジォキソール一 5—イノレカ ルボニル） -4- [ [3—フノレオロー 5— (トリフルォロメチル） ベンジノレ] ォ キシ] ピぺリジン  c i s— 3 _Benzhydrolinol 1— (1,3—Benzodioxol 5—Inolecarbonyl) -4- [[3-Fnoroleol 5— (Trifluoromethyl) benzenore] oxy] Piperidine
調製例 26で得られた化合物 （28. 8mg) とピぺロニル酸 （19. 9m g) を用い， 調製例 33に記載する方法と同様に反応し， 処理したところ， 標題 化合物を得た。  Using the compound obtained in Preparation Example 26 (28.8 mg) and piperonic acid (19.9 mg), and reacting in the same manner as described in Preparation Example 33, the title compound was obtained.
収量： 15. 6mg  Yield: 15.6 mg
HPLC分析 （条件 B) ：純度 100% (保持時間： 2. 33分）  HPLC analysis (Condition B): 100% purity (Retention time: 2.33 minutes)
MS (ES I +) : 592 (M+H)  MS (ES I +): 592 (M + H)
調製例 53 c i s—3—ベンズヒ ドリノレ _ 1— (メチルスルホニル） 一4一 [ [4一 （トリ フルォロメチル） ベンジル] 才キシ] ピぺリジン Preparation Example 53 cis-3—Benzhidorinore _ 1— (Methylsulfonyl) 1 [1] [[4 1 (Trifluoromethyl) benzyl] Age xi] Piperidine
調製例 28で得られた化合物 (28. 7mg) とメチルスルホニルクロリ ド (9. 3 /i L) を用い， 調製例 30に記載する方法と同様に反応し， 処理したと ころ， 標題ィヒ合物を得た。  Using the compound (28.7 mg) obtained in Preparation Example 28 and methylsulfonyl chloride (9.3 / i L), the reaction and treatment were carried out in the same manner as described in Preparation Example 30. A compound was obtained.
収量 : 22. 8 m g  Yield: 22.8 mg
HP LC分析 （条件 B) ：純度 1 00% (保持時間： 2. 26分)  HP LC analysis (Condition B): Purity 100% (Retention time: 2.26 minutes)
MS (E S I +) : 504 (M+H)  MS (E S I +): 504 (M + H)
調製例 54 Preparation Example 54
c i s - 3—ベンズヒ ドリル一 1—ベンジル一 4一 [ [3, 5一ビス (トリフノレ 才ロメチル) ベンジル] 才キシ] ピぺリジン  c i s-1—Benzhydryl 1—Benzyl 1 4 1 [[3,5 1 Bis (Trifonol)] xy] Piperidine
調製例 25で得られた化合物 （3 1. 8mg) , ジイソプロピルェチルァミン (40. 5 /i L) およびべンジルアルコール （1 2. μ L·) の塩化メチレン (2. OmL) 溶液に EP PA (1 7. 3 L) を加え, 室温で 24時間攪拌し た。 反応混合物を水に注いだ後， 生成物を酢酸ェチルで抽出した。 有機層を 1 0%クェン酸水溶液おょぴ飽和食塩水で洗浄し， 乾燥後， 溶媒を減圧下に留去し て， 残渣を分取 H PLCにて精製することにより標題化合物を得た。  Methylene chloride (2. OmL) solution of the compound obtained in Preparation Example 25 (3 1. 8 mg), diisopropylethylamine (40.5 / i L) and benzyl alcohol (1 2. μL ·) EP PA (17.3 L) was added to and stirred at room temperature for 24 hours. After pouring the reaction mixture into water, the product was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with 10% aqueous citrate solution and saturated brine, dried, the solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was purified by preparative HPLC to give the title compound.
収量： 4. 4mg  Yield: 4.4 mg
HPLC分析 （条件 B) ：純度 9 9% (保持時間： 1. 99分）  HPLC analysis (Condition B): purity 9 9% (retention time: 1.99 min)
MS (E S I +) : 584 (M+H)  MS (E S I +): 584 (M + H)
調製例 55 Preparation Example 55
c i s -2- [3—べンズヒ ドリル一 4— [ [4- (トリフノレオロメチノレ） ベン ジノレ] ォキシ] ピベリジ-ノレ] 一 2—ォキソエタンァミン  c i s -2- [3-benshydryl 4-] [[4- (Trifnoroleolomethinole) Benzinole] oxy] piberidinore] 1 2-Oxoethanamine
調製例 28で得られた化合物 （28. 7mg) と B o c—グリシン （ 21. 0 mg) を用い， 調製例 2 9に記載する方法と同様に反応し， 処理したところ， 標 題化合物を得た。  The compound obtained in Preparation Example 28 (28.7 mg) and Boc-glycine (21.0 mg) were reacted and treated in the same manner as described in Preparation Example 29 to give the title compound. It was.
収量： 1 1. 1 m g HPLC分析 （条件 ：純度 9 1% (保持時間： 1. 96分） Yield: 1 1. 1 mg HPLC analysis (conditions: purity 9 1% (retention time: 1.96 minutes)
MS (E S I +) : 48 3 (M+H)  MS (E S I +): 48 3 (M + H)
調製例 5 6 Preparation Example 5 6
c i s— 1ーァセチノレー 3一べンズヒ ドリノレ一 4一 [ [4 - (トリフノレオロメチ ノレ） ベンジル] ォキシ] ピぺリジン  c i s— 1-acetinore 3 1 vens dorinore 4 1 [[4-(trifunoreolometholinore) benzyl] oxy] piperidine
調製例 28で得られた化合物 （28. 7mg) と酢酸 （6. 9 μ I ) を用い， 調製例 3 3に記載する方法と同様に反応し， 処理したところ， 標題化合物を得た。 収量： 1 2. 6mg  Using the compound obtained in Preparation Example 28 (28.7 mg) and acetic acid (6.9 μI), and reacting in the same manner as described in Preparation Example 33, the title compound was obtained. Yield: 1 2.6 mg
HPLC分析 （条件 B) ：純度 100% (保持時間： 2. 24分）  HPLC analysis (Condition B): 100% purity (Retention time: 2. 24 minutes)
MS (E S I +) : 46 8 (M+H)  MS (E S I +): 46 8 (M + H)
調製例 5 7 Preparation Example 5 7
c i s— 3—ベンズヒ ドリノレ一 1一べンジノレ一 4一 [ [3—フルオロー 5― (ト リフ /レオロメチル) ベンジル] 才キシ] ピぺリジン  c i s— 3—Benzolinore 1 1 1 Benzinore 1 1 [[3-Fluoro-5- (Trif / Leromethyl) benzyl] Age x] Piperidine
調製例 26で得られた化合物 （28. 8mg) とべンジルアルコール （1 2. 4/i L) を用い， 調製例 54に記載する方法と同様に反応し， 処理したところ， 標題化合物を得た。  The compound obtained in Preparation Example 26 (28.8 mg) and benzyl alcohol (12.4 / i L) were reacted and treated in the same manner as in Preparation Example 54 to obtain the title compound. It was.
収量： 4. 3mg  Yield: 4.3 mg
H P L C分析 （条件 ：純度 98 % (保持時間： 1. 93分）  HPLC analysis (Condition: purity 98% (retention time: 1.93 min)
MS (ES I +) : 534 (M+H)  MS (ES I +): 534 (M + H)
調製例 58 Preparation Example 58
c i s一 3—べンズヒ ドリノレ一 N—メチノレー 4一 [ [4- (トリフルォロメチ ノレ） ベンジル] ォキシ] 一 1ーピペリジン力ルポキサミ ド  c i s 1 3—Benz hydrolinol 1 N—methinole 4 1 [[4- (Trifluoromethylol) benzyl] oxy] 1 1-piperidine force lupoxamide
調製例 28で得られた化合物 (28. 7mg) とメチノレイソシァネート (6. 8mg) を用い， 調製例 3 1に記載する方法と同様に反応し， 処理したところ， 標題化合物を得た。  Using the compound (28.7 mg) obtained in Preparative Example 28 and methineoleisocyanate (6.8 mg), reacting and treating in the same manner as described in Preparative Example 31, the title compound was obtained. .
収量： 23. 5mg  Yield: 23.5 mg
HPLC分析 （条件 B) ：純度 100% (保持時間 ·· 2. 1 9分） MS (E S I +) : 483 (M+H) HPLC analysis (Condition B): 100% purity (retention time 2.19 minutes) MS (ESI +): 483 (M + H)
調製例 59 Preparation Example 59
c i s— 3 _ベンズヒドリル一 1一 （2—ピリジニルァセチル） 一 4一 [ [4一 (トリフルォロメチル) ベンジル] 才キシ] ピぺリジン c i s— 3 _Benzhydryl 1 1 1 (2-Pyridinylacetyl) 1 4 1 [[4 1 (Trifluoromethyl) benzyl] Age Xi] Piperidine
調製例 28で得られた化合物 （28. 7mg) と 2—ピリジン酢酸塩酸塩 （ 2 0. 8mg) を用レ、， 調製例 32に記載する方法と同様に反応し， 処理したとこ ろ， 標題化合物を得た。  The compound (28.7 mg) obtained in Preparation Example 28 and 2-pyridineacetic acid hydrochloride (20.8 mg) were reacted in the same manner as described in Preparation Example 32, and then treated. A compound was obtained.
収量： 5. Omg  Yield: 5. Omg
HPLC分析 (条件 ：純度 100 % (保持時間： 1. 89分）  HPLC analysis (Condition: Purity 100% (Retention time: 1. 89 min)
MS (ES I +) : 545 (M+H)  MS (ES I +): 545 (M + H)
調製例 60 Preparation Example 60
c i s— 3—べンズヒドリル一 1一プロピオ-ルー 4 _ [ [4一 （トリフノレオ口 メチル） ベンジル] 才キシ] ピぺリジン  c i s— 3—Venzhydryl 1 1 Propio-Ru 4 _ [[4 1 (Trifnoreo Methyl) Benzyl] Age Xi] Piperidine
調製例 28で得られた化合物 （28. 7mg) とプロピオン酸 （9. 0 L) を用い， 調製例 33に記載する方法と同様に反応し， 処理したところ， 標題化合 物を得た。  Using the compound (28.7 mg) obtained in Preparation Example 28 and propionic acid (9.0 L), and reacting in the same manner as described in Preparation Example 33, the title compound was obtained.
収量： 14. 8mg  Yield: 14.8mg
H P L C分析 （条件 ：純度 99 % (保持時間： 2. 30分）  HPLC analysis (Condition: Purity 99% (Retention time: 2.30 min)
MS (E S I +) : 482 (M+H)  MS (E S I +): 482 (M + H)
調製例 61 Preparation Example 61
c i s— 2— [3—ベンズヒドリル一 4一 [ [4— (トリフルォロメチノレ） ベン ジル] ォキシ] ピペリジエル] _N， N—ジメチノレー 2—ォキソエタンァミン 調製例 28で得られた化合物 (28. 7 m g ) と N， N—ジメチルダリシン 塩酸塩 （16. 7mg) を用い， 調製例 32に記載する方法と同様に反応し， 処 理したところ， 標題化合物を得た。 cis— 2— [3-Benzhydryl 4-41 [[4-— (Trifluoromethinole) Benzyl] oxy] Piperidier] _N, N-Dimethinole 2-oxoethanamine Compound obtained in Preparation Example 28 ( 28.7 mg) and N, N-dimethyldaricin hydrochloride (16.7 mg) were reacted and processed in the same manner as described in Preparative Example 32 to give the title compound.
収量： 6. 5mg  Yield: 6.5mg
HPLC分析 （条件 B) ：純度. 98% (保持時間： 1. 84分） MS (E S I +) : 5 1 1 (M+H) HPLC analysis (Condition B): Purity. 98% (Retention time: 1.84 minutes) MS (ESI +): 5 1 1 (M + H)
調製例 6 2 Preparation Example 6 2
c i s— 3—べンズヒ ドリル一 1一 （メ トキシァセチル) —4一 [ [4一 （トリ フルォロメチル) ベンジル] 才キシ] ピぺリジン c i s— 3— Benshydryl 1 1 1 (Metoxycetyl) — 4 1 [[4 1 (Trifluoromethyl) benzyl] xyl] Piperidine
調製例 28で得られた化合物 （28. 7mg) とメトキシ酢酸 （9. 2 μ ) を用い， 調製例 3 3に記載する方法と同様に反応し， 処理したところ， 標題化合 物を得た。  Using the compound obtained in Preparation Example 28 (28.7 mg) and methoxyacetic acid (9.2 μ), and reacting in the same manner as described in Preparation Example 33, the title compound was obtained.
収量： 1 3. Omg  Yield: 1 3. Omg
HP LC分析 （条件 B) ：純度 9 9% (保持時間： 2. 2 3分）  HP LC analysis (Condition B): purity 9 9% (retention time: 2. 23 minutes)
MS (E S I +) : 4 9 8 (M+H)  MS (E S I +): 4 9 8 (M + H)
調製例 6 3 Preparation Example 6 3
c i s— 3一べンズヒ ドリル— 1一 ( 1 H一^ f ミダゾールー 4ーィルァセチル) 一 4一 [ [4— (トリフノレオロメチノレ） ベンジル] 才キシ] ピぺリジン c i s— 3 1 benzhydryl — 1 1 (1 H 1 ^ f midazol 4 yllucetyl) 1 4 1 [[4 — (Trifnoroleolomethinole) Benzyl] Age Xi] Piperidine
調製例 28で得られた化合物 （28. 7mg) と 4—イミダゾール酢酸塩酸塩 (1 9. 5mg) を用い， 調製例 3 2に記載する方法と同様に反応し， 処理した ところ， 標題化合物を得た。  Using the compound obtained in Preparation Example 28 (28.7 mg) and 4-imidazoleacetic acid hydrochloride (19.5 mg), reacting and treating in the same manner as described in Preparation Example 32, the title compound was obtained. Obtained.
収量： 1. 8mg  Yield: 1. 8mg
HP L C分析 （条件 B) ：純度 1 00% (保持時間： 1. 9 8分）  HP LC analysis (Condition B): Purity 100% (Retention time: 1.98 min)
MS (E S I +) : 5 3 4 (M+H)  MS (E S I +): 5 3 4 (M + H)
調製例 64 Preparation Example 64
c i s— 3—ベンズヒ ドリル一 1一 [3, 5—ビス (トリフルォロメチル) ベン ゾィル] 一 4— [ [3, 5—ビス （トリフルォロメチル） ベンジル] ォキシ] ピ ペリジン c i s— 3—Benzhydryl 1 1 [3,5-bis (trifluoromethyl) benzol] 1 4— [[3,5-bis (trifluoromethyl) benzyl] oxy] piperidine
調製例 25で得られた化合物 （3 1. 8mg) と 3， 5 _ビス （トリフルォロ メチル） 安息香酸 （3 1. Omg) を用い， 調製例 3 3に記載する方法と同様に 反応し， 処理したところ， 標題化合物を得た。  Using the compound obtained in Preparation Example 25 (3 1.8 mg) and 3,5_bis (trifluoromethyl) benzoic acid (3 1. Omg), reacting and treating in the same manner as described in Preparation Example 33 As a result, the title compound was obtained.
収量： 9. 8mg HPLC分析 （条件 ：純度 95% (保持時間： 2. 57分） Yield: 9.8mg HPLC analysis (condition: purity 95% (retention time: 2.57 minutes)
MS (ES I +) : 734 (M+H)  MS (ES I +): 734 (M + H)
調製例 65 Preparation Example 65
c i s— 3—ベンズヒ ドリ/レー 1 _ [3， 5—ビス （トリフルォロメチル） ベン ゾィル] 一 4一 [ [3—フルオロー 5— （トリフルォロメチノレ） ベンジル] ォキ シ] ピぺリジン  cis—3-benzhydryl / lei 1_ [3,5-bis (trifluoromethyl) benzoyl] 1 4 1 [[3-fluoro-5- (trifluoromethinole) benzyl] oxy] pipette Lysine
調製例 26で得られた化合物 （28. 8mg) と 3， 5_ビス （トリフルォロ メチル） 安息香酸 （31. Omg) を用い， 調製例 33に記載する方法と同様に 反応し， 処理したところ， 標題化合物を得た。  Using the compound obtained in Preparation Example 26 (28.8 mg) and 3,5_bis (trifluoromethyl) benzoic acid (31. Omg), the reaction and treatment were carried out in the same manner as described in Preparation Example 33. The title compound was obtained.
収量： 10. 9m g  Yield: 10.9 mg
HPLC分析 （条件 ：純度 100% (保持時間： 2. 50分）  HPLC analysis (Condition: Purity 100% (Retention time: 2. 50 min)
MS (ES I +) : 684 (M+H)  MS (ES I +): 684 (M + H)
調製例 66 Preparation Example 66
c i s— 3—べンズヒ ドリル一 1一 [3, 5_ビス （トリフノレオロメチル） ベン ゾィル] 一 4一 [ [4一 (トリフノレオロメチノレ) ベンジル] 才キシ] ピぺリジン 調製例 28で得られた化合物 （28. 7mg) と 3， 5—ビス （トリフルォロ メチル） 安息香酸 （31. Omg) を用い， 調製例 33に記載する方法と同様に 反応し， 処理したところ， 標題化合物を得た。  cis—3-Benshi drill 1 1 [3, 5_bis (trifnoleolomethyl) benzoyl] 1 4 1 [[4 1 (trifnoreolomethinole) benzyl] genius] Piperidine Preparation Example 28 Using the compound (28.7 mg) obtained in step 3 and 3,5-bis (trifluoromethyl) benzoic acid (31. Omg), the reaction and treatment were carried out in the same manner as described in Preparation Example 33. Obtained.
収量： 12. 4mg  Yield: 12.4mg
HPLC分析 （条件 B) ：純度 100% (保持時間： 2. 49分）  HPLC analysis (Condition B): 100% purity (Retention time: 2.49 minutes)
MS (ES I +) : 666 (M+H)  MS (ES I +): 666 (M + H)
調製例 67 Preparation Example 67
c i s— 3—ベンズヒ ドリノレ一 1一 （1, 3—ベンゾジォキソーノレ一 5—ィノレ力 ノレポニル） -4- [ [4— (トリフノレオロメチノレ） ベンジノレ] ォキシ] ピペリジ ン 調製例 28で得られた化合物 （28. 7mg) とピぺロニル酸 （19. 9m g) を用い， 調製例 33に記載する方法と同様に反応し， 処理したところ， 標題 化合物を得た。 cis—3-Benzohinodolone 1 (1,3-Benzodixonorne 5-Inole Power Noreponyl) -4- [[4- (Trifonoreromethinole) Benzinore] oxy] piperidine Using the compound obtained in Preparation Example 28 (28.7 mg) and piperonic acid (19.9 mg), and reacting in the same manner as described in Preparation Example 33, the title compound was obtained.
収量： 12. 8mg  Yield: 12.8mg
HPLC分析 （条件 B) ：純度 100% (保持時間： 2. 31分）  HPLC analysis (Condition B): Purity 100% (Retention time: 2.31 min)
MS (ES I +) : 574 (M+H) ' 調製例 68  MS (ES I +): 574 (M + H) 'Preparation Example 68
c i s— 3—べンズヒ ドリル一 1一 [3， 5 _ビス （トリフルォロメチル) ベン ゾィル] 一 4— [ [3— (トリフルォロメ トキシ) ベンジル] 才キシ] ピペリジ ン  c i s— 3—Benshydryl 1 1 [3, 5 _Bis (trifluoromethyl) benzol] 1 4— [[3- (Trifluoromethoxy) benzyl] Age Xi] Piperidin
調製例 27で得られた化合物 （27. 7mg) と 3, 5—ビス （トリフノレオ口 メチル） 安息香酸 （31. Omg) を用い， 調製例 33に記載する方法と同様に 反応し， 処理したところ， 標題化合物を得た。  Using the compound obtained in Preparation Example 27 (27.7 mg) and 3,5-bis (methyl trifnoreo) benzoic acid (31. Omg), reacting and treating in the same manner as described in Preparation Example 33 The title compound was obtained.
収量： 18. 2mg  Yield: 18.2mg
HPLC分析 （条件 B) ：純度 99% (保持時間： 2. 52分）  HPLC analysis (Condition B): 99% purity (Retention time: 2.52 minutes)
MS (ES I +) : 682 (M+H)  MS (ES I +): 682 (M + H)
調製例 69 Preparation Example 69
c i s— 1一 [ ( 1ーァセチノレー 4一ピぺリジニノレ） カノレポ二ノレ] 一 4— [ [3, 5一ビス (トリフルォロメチル) ベンジル] 才キシ] - 3 -フエエルピペリジン (工程 1 )  c i s— 1 1 [(1-acetinore 4 1 piperidinole) canoleponinole] 1 4 — [[3,5 1 bis (trifluoromethyl) benzyl] age x]-3-fuel piperidine (step 1)
調製例 1で得られた化合物 （0. 53 g) の DMF (1 OmL) 溶液に E t 3 N (0. 17mL) をカ卩え， B o c—ィソニペコチン酸 (0. 41 g) , WS C■ HC 1 (0. 46 g) および HOB t · H20 (0. 37 g) を加えて室温 で 24時間攪拌した。 反応混合物を水に注いだ後， 生成物を酢酸ェチルで抽出し た。 有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和贪塩水で洗浄し， 乾燥後, 溶媒を減圧下に留去した。 得られた残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー (酢酸ェチズレ：へキサン = 1 ： 3→1 ： 1) にて分離 ·精製することにより c i s— 4一 [ [4— [ [3, 5一ビス (トリフルォロメチル） ベンジル] 才キシ] 一 3—フエ二ルー 1—ピペリジニノレ] カノレポニル] 一 1ーピペリジンカルボン酸 t e r tーブチノレエステルが無色不定形 (0. 71 g) として得られた。 Add E t 3 N (0.17 mL) to the DMF (1 OmL) solution of the compound obtained in Preparation Example 1 (0.53 g) and add B oc-isonipecotic acid (0.41 g), WS C ■ HC 1 (0. 46 g) and HOB t · H 2 0 (0. 37 g) were added and stirred at room temperature for 24 hours. After pouring the reaction mixture into water, the product was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and saturated brine, dried, and the solvent was evaporated under reduced pressure. By separating and purifying the obtained residue by Sili-force gel force ram chromatography (Ethyzole acetate: hexane = 1: 3 → 1: 1) s— 4 1 [[4 — [[3,5 1 bis (trifluoromethyl) benzyl] age xi] 1 3 -phenyl 1-piperidinyl] canoleponyl] 1 1-piperidinecarboxylic acid Obtained as a colorless amorphous (0.71 g).
(工程 2)  (Process 2)
工程 1で得られた化合物 (0. 65 g) とトリフルォロ酢酸 （8mL) を用い， 調製例 1に記載する方法と同様に反応し， 処理したところ， c i s— 4一 [ [3, 5一ビス (トリフノレオロメチノレ） ベンジル] 才キシ] — 3_フエニル一 1一 (4 一ピぺリジニルカルボニル) ピぺリジン 塩酸塩が白色粉末 （ 0. 54 g ) とし て得られた。  Using the compound (0.65 g) obtained in Step 1 and trifluoroacetic acid (8 mL), the reaction and treatment were carried out in the same manner as in Preparation Example 1. (Trifunoleololomethinole) Benzyl] xi] — 3_Phenyl-1- (4-piperidinylcarbonyl) piperidine hydrochloride was obtained as a white powder (0.54 g).
(工程 3)  (Process 3)
工程 2で得られた化合物 (0. 27 g) のピリジン (2mL) 溶液に N， N— ジメチルァミノピリジン （ 0. 030 g ) , 無水酢酸 （ 0. 10 g ) を加え， 室 温で 4時間撹拌した。 反応混合物を水に注いだ後， 生成物を酢酸ェチルで抽出し た。 有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し， 乾燥後， 溶媒を減圧下に留去した。 得られた残渣を分取 H PLCで精製することにより標 題化合物が無色不定形 (0. 21 g) として得られた。  N, N-dimethylaminopyridine (0.030 g) and acetic anhydride (0.10 g) are added to a solution of the compound obtained in step 2 (0.27 g) in pyridine (2 mL), and the mixture is heated at room temperature. Stir for hours. After pouring the reaction mixture into water, the product was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and saturated brine, dried, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The obtained residue was purified by preparative HPLC to give the title compound as colorless amorphous (0.21 g).
^-NMR (CDC 13) ： δ 1. 60- 1. 96 (6Η, m) , 2. 00 -2. 20 (4H， m) , 2. 58— 3. 18 (4Η, m) , 3. 28-3. 5 8 (lH， m) , 3. 76- 3. 96 (3H, m) , 4. 1 9 ( 1 H, d d, J =12. ◦, 3. OHz) , 4. 51 -4. 69 ( 3 H, m) , 7. 21— 7. 38 (5H， m) , 7. 52 (2H, s) , 7. 73 (1H， s) 。 ^ -NMR (CDC 1 3 ): δ 1. 60- 1. 96 (6Η, m), 2. 00 -2. 20 (4H, m), 2. 58— 3. 18 (4Η, m), 3 28-3. 5 8 (lH, m), 3. 76- 3. 96 (3H, m), 4. 1 9 (1 H, dd, J = 12. ◦, 3. OHz), 4. 51 -4. 69 (3H, m), 7.21—7.38 (5H, m), 7.52 (2H, s), 7.73 (1H, s).
調製例 70 Preparation Example 70
(+) — (3R, 4 S) — 1一 [ (1ーァセチル— 4—ピペリジニル） カルボ- ル] 一 4一 [ [3， 5—ビス （トリフノレオロメチノレ） ベンジル] ォキシ] —3— フエニルピペリジン  (+) — (3R, 4 S) — 1 [[(1-Acetyl— 4-piperidinyl) carbo]] 4 1 [[[3,5-Bis (trifnoroleolomethinole) benzyl] oxy] —3— Phenylpiperidine
(工程 1 ) 参考例 1の工程 5で得られた化合物 （1. 51 g) , [RuC l 2 [ (R) — B I NAP] [ (R, R) — DPEN] ] 触媒 （0. 0055 g) , t e r t - ブトキシカリウム 1M t e r t—プチノレアルコール （5. 5 mL) ， 2—プ ロパノール (2 OmL) 及びトルエン (5mL) の混合物を十分にアルゴンガス で置換した後， 0. 7 MP aの水素雰囲気下， 30 °Cで 2. 5時間撹拌した。 反 応混合物に 1N塩酸 (5mL) を加えた後， 混合物を減圧下濃縮乾固した。 残渣 を水と酢酸ェチルで分液し， 有機層を飽和食塩水で洗浄し， 乾燥後， 溶媒を減圧 下に留去した。 得られた残渣を分取 H PLCで精製することにより （3R, 4 S) 一 4ーヒドロキシー 3—フエ二ルー 1ーピペリジンカルボン酸 t e r t— ブチルエステルが無色不定形 （1. 08 g) として得られた。 (Process 1) Compound (1.51 g), [RuC l 2 [(R) — BI NAP] [(R, R) — DPEN]] catalyst (0. 0055 g), tert − Butoxypotassium 1M tert-Pinanol alcohol (5.5 mL), 2-Propanol (2 OmL), and toluene (5 mL) were thoroughly replaced with argon gas, and then under a 0.7 MPa hydrogen atmosphere. The mixture was stirred at 30 ° C for 2.5 hours. 1N Hydrochloric acid (5 mL) was added to the reaction mixture, and the mixture was concentrated to dryness under reduced pressure. The residue was partitioned between water and ethyl acetate, and the organic layer was washed with saturated brine, dried, and the solvent was evaporated under reduced pressure. By purifying the resulting residue with preparative HPLC, (3R, 4 S) 4-hydroxy-3-phenyl-2-piperidinecarboxylic acid tert-butyl ester was obtained as colorless amorphous (1.08 g). It was.
(工程 2)  (Process 2)
工程 1で得られた化合物 (0. 70 g) の DMF (7mL) 溶液に水素化ナト リウム （60%油性， 0. 25 g) を加えた後， 室温で 30分間攪拌した。 反応 液にヨウ化ナトリウム （1. 14 g) , 3， 5—ビス （トリフルォロメチノレ） ベ ンジルプロミド （1. 55 g) を室温で加えた後， さらに 1時間攪持した。 反応 液を水に注いだ後， 生成物を酢酸ェチルで抽出した。 有機層を 10%クェン酸水 溶液および飽和食塩水で洗浄し， 乾燥後， 溶媒を減圧下に留去した。 得られた残 渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル =4 ： 1) に て分離'精製することにより （3R, 4 S) 一 4一 [ [3, 5—ビス （トリフル ォロメチル） ベンジル] ォキシ] 一 3—フエ-ルビペリジン一 1 _カルボン酸 t e r t一ブチルエステルが無色不定形として得られた。 得られた生成物はこれ 以上精製することなく次の工程に用いた。  Sodium hydride (60% oily, 0.25 g) was added to a DMF (7 mL) solution of the compound obtained in Step 1 (0.70 g), and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes. Sodium iodide (1.14 g), 3,5-bis (trifluoromethinole) benzylpromide (1.55 g) was added to the reaction solution at room temperature, and the mixture was stirred for another hour. After pouring the reaction solution into water, the product was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with 10% aqueous citrate solution and saturated brine, dried, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The obtained residue was separated and purified by silica gel column chromatography (hexane: ethyl acetate = 4: 1) (3R, 4 S) 1 [4] [[3,5-bis (trifluoromethyl) benzyl] ] Oxy] 1-Ferbiperidine mono 1 _carboxylic acid tert monobutyl ester was obtained as colorless amorphous. The obtained product was used in the next step without further purification.
(工程 3)  (Process 3)
工程 2で得られた化合物のメタノール （ 15 m L ) 溶液に 4 N塩酸 Z酢酸ェチ ル （1. 5mL) 溶液を加え， 70°Cで 30分間撹拌した。 反応溶液を減圧下濃 縮乾固することにより， （3R, 4 S) —4一 [ [3, 5—ビス （トリフノレオ口 メチノレ） ベンジル] ォキシ] —3—フエ-ルビペリジン 塩酸塩 (0. 99 g) が白色粉末として得られた。 得られた生成物はこれ以上精製することなく次のェ 程に用いた。 To a solution of the compound obtained in step 2 in methanol (15 mL), 4N hydrochloric acid Z ethyl acetate solution (1.5 mL) was added, and the mixture was stirred at 70 ° C for 30 min. The reaction solution was concentrated to dryness under reduced pressure to give (3R, 4 S) —4 [[[3,5-bis (trifnoreo mouth methinole) benzyl] oxy] —3-phenol-biperidine hydrochloride (0. 99 g) Was obtained as a white powder. The obtained product was used in the next step without further purification.
(工程 4)  (Process 4)
工程 3で得られた化合物 （0. 50 g) と 1一ァセチルビペリジン一 4—カル ボン酸 （0. 29 g) を用い， 調製例 69の工程 1に記載する方法と同様に反応 し， 処理したところ， 標題化合物が無色不定形 (0. 51 g) として得られた。  Using the compound obtained in Step 3 (0.50 g) and 1-acetylbiperidine mono 4-carboxylic acid (0.29 g), react in the same manner as described in Step 1 of Preparation Example 69. When processed, the title compound was obtained as a colorless amorphous form (0.51 g).
一 NMR (CDC 13) ： δ 1. 60-1. 96 (6Η, m) , 2. 00 一 2. 20 (4Η, m) ， 2. 58-3. 18 (4H, m) , 3. 28-3. 5 8 (1Η, m) , 3. 76- 3. 96 (3H, m) , 4. 19 (1H, d d, J =12. 0， 3. 0Hz) , 4. 51- 4. 69 (3H, m) ， 7. 21-7. 38 (5H， m) ， 7. 52 (2H， s) ， 7. 73 ( 1 H, s) 。 One NMR (CDC 1 3 ): δ 1. 60-1. 96 (6Η, m), 2. 00 One 2. 20 (4Η, m), 2.58-3. 18 (4H, m), 3. 28-3. 5 8 (1Η, m), 3. 76- 3. 96 (3H, m), 4. 19 (1H, dd, J = 12.0, 3.0 Hz), 4. 51-4 69 (3H, m), 7.21-7.38 (5H, m), 7.52 (2H, s), 7.73 (1H, s).
[a] D 25 + 103. 9° (c 1. 0， Me OH) 。 [a] D 25 + 103.9 ° (c 1.0, Me OH).
調製例 71 Preparation Example 71
c i s— 4ー [ [2—メ トキシー 5— [5 - (トリフルォロメチル） 一 1 H—テ トラゾールー 1一ィル] ベンジル] ァミノ] 一 N—メチノレー 3.—フエ二ノレ一 1一 ピぺリジンカルボキサミド 塩酸塩  cis— 4 ー [[2-Methoxy 5-— 5-trifluoromethyl) 1 1 H-tetrazole 1-yl] benzyl] amino] 1 N-methinole 3.—Phenol Peridine carboxamide hydrochloride
(工程 1 )  (Process 1)
参考例 2の工程 2で得られた化合物 (1. 50 g) , 文献記載の方法 （例えば， J. La b e l l e d Cp d. R a d i o ph a rm. ， 第 43卷， 29— 4 5頁） によって合成した 2—メトキシー 5— （5— （トリフルォロメチル） 一 1 H—テトラゾーノレ一 1ーィノレ） ベンズアルデヒド （1. 33 g) , Na BH (0 Ac) 3 (3. 5 g) , 酢酸 （0. 050mL) および塩化メチレン （20m L) を用い， 参考例 2の工程 3に記載する方法と同様に反応し， 処理したところ， c i s— 4— [ [2—メトキシー 5— [5 - (トリフルォロメチル） 一 1 H—テ トラゾールー 1—ィノレ] ベンジル] ァミノ] —3—フエ二ルー 1ーピペリジン力 ルボン酸 t e r t一プチルエステルが無色不定形 (1. 85 g) として得られ た。 (工程 2) According to the compound (1. 50 g) obtained in Step 2 of Reference Example 2 and the method described in the literature (for example, J. La belled Cpd. R adio ph a rm., 43, 29-45) Synthesized 2-methoxy-5- (5- (trifluoromethyl) 1 H-tetrazonole 1-1-ino) benzaldehyde (1.33 g), Na BH (0 Ac) 3 (3. 5 g), acetic acid (0 050 mL) and methylene chloride (20 mL) were reacted and treated in the same manner as described in Step 3 of Reference Example 2 to obtain cis-4-[[2-methoxy-5- [5- (trifluoro) (Romethyl) 1 1 H-tetrazole-1-ynole] benzyl] amino] —3-phenol 1-piperidine force The tert-butyl ester of rubonic acid was obtained as a colorless amorphous form (1.85 g). (Process 2)
工程 1で得られた化合物 （1. 85 g) を用い， 調製例 70の工程 3に記載す る方法と同様に反応し， 処理したところ， c i s— N— [2—メトキシー 5— [5— （トリフノレオロメチノレ） 一 1 H—テトラゾーノレ一 1一ィル] ベンジル] - 3—フエ二ルー 4ーピペリジンアミン 塩酸塩 （1. 83 g) が白色粉末として 得られた。  The compound obtained in Step 1 (1.85 g) was reacted and treated in the same manner as described in Preparation Example 70, Step 3, and cis-N- [2-methoxy-5- [5- (Trifunoleolometinole) 1 1 H-tetrazonole 1-yl] benzyl] -3-phenol 4-piperidineamine hydrochloride (1.83 g) was obtained as a white powder.
(工程 3)  (Process 3)
工程 2で得られた化合物 (0. 30 g) , メチルイソシァネート (0. 042 mL) および E t3N (0. 17mL) を用い， 調製例 6に記載する方法と同様 に反応し， 処理したところ， 無色不定形が得られた。 Using the compound obtained in Step 2 (0.30 g), methyl isocyanate (0.042 mL) and Et 3 N (0.17 mL), react in the same manner as described in Preparation Example 6. After processing, a colorless amorphous form was obtained.
一 NMR (CDC 13) ： δ 1. 65-1. 80 (1 Η, m) ， 1. 83 —1. 95 (lH， m) ， 2. 80 ( 3 H, d， J =4. 8Hz) , 2. 94— 3. 06 (2H, m) , 3. 35-3. 48 (1H, m) ， 3. 55-3. 70 (6H, m) , 3. 76- 3. 84 (2H, m) , 4. 45— 4. 50 (1 H, m) , 6. 75 ( 1 H, d， J = 8. 7Hz) , 7. 02 ( 1 H, d, 2. 7H z) ， 7. 08 -7. 28 (6H， m) 。 1 NMR (CDC 1 3 ): δ 1. 65-1.80 (1 Η, m), 1. 83 — 1.95 (lH, m), 2. 80 (3 H, d, J = 4.8 Hz ), 2.94—3.06 (2H, m), 3.35-3.48 (1H, m), 3.55-3.70 (6H, m), 3.76-3.84 (2H , m), 4. 45— 4. 50 (1 H, m), 6. 75 (1 H, d, J = 8.7 Hz), 7. 02 (1 H, d, 2. 7 Hz), 7 08 -7. 28 (6H, m).
得られた生成物を 4 N塩酸 Z酢酸ェチル （0. 13mL) で処理し， 酢酸ェチ ルー I PEから再結晶して標題化合物 （0. 23 g) が白色粉末として得られた。 融点： 198— 200°C。  The obtained product was treated with 4N hydrochloric acid Z ethyl acetate (0.13mL) and recrystallized from ethyl acetate IPE to give the title compound (0.23g) as a white powder. Melting point: 198-200 ° C.
調製例 72 Preparation Example 72
(+) — c i s -4- [ [2—メトキシ一 5— [5— （トリフルォロメチル) ― 1 H—テトラゾール一 1—ィノレ] ベンジル] ァミノ] —N—メチルー 3—フエ- ルー 1—ピペリジンカルボキサミ ド 塩酸塩  (+) — Cis -4- [[2-Methoxy-1-5-] [5-(trifluoromethyl)-1 H-tetrazole-l 1-inole] benzyl] amino] —N-methyl-3-phenol- 1 Piperidine carboxamide hydrochloride
調製例 71の工程 3で得られた化合物 （0. 36 g) を， キラル HP LCを用 いて光学分割し， 画分を減圧下濃縮した。 得られた残渣を 4 N塩酸/酢酸ェチル ( 0. 07 OmL) で処理し， 酢酸ェチルー I P Eから再結晶して標題化合物 (0. 14 g) が白色粉末として得られた。 キラル HP LC条件 The compound (0.36 g) obtained in Step 3 of Preparation 71 was optically resolved using chiral HP LC, and the fractions were concentrated under reduced pressure. The obtained residue was treated with 4N hydrochloric acid / ethyl acetate (0.07 OmL) and recrystallized from ethyl acetate-IPE to give the title compound (0.14 g) as a white powder. Chiral HP LC conditions
カラム： CH I RAL P AK AD 50 mm I D X 500 mm L Column: CH I RAL P AK AD 50 mm I D X 500 mm L
溶媒；へキサン/エタノール =87/13 Solvent; hexane / ethanol = 87/13
流速： 70 mL/m i n Flow rate: 70 mL / m i n
温度： 35。C Temperature: 35. C
検出法： UV220 nm Detection method: UV220 nm
[a] D 25 +1. 6° (c 1. 0， Me OH) 。 [a] D 25 +1. 6 ° (c 1.0, Me OH).
調製例 73 Preparation Example 73
(一） 一 c i s— 4— [ [2—メ トキシ一 5— [5— （トリフルォロメチル) 一 1 H—テトラゾール一 1一ィル] ベンジル] ァミノ] —N—メチルー 3—フエ- ルー 1ーピペリジンカルボキサミド 塩酸塩  (1) 1 cis— 4— [[2-Methoxy 1- 5 — [5-(Trifluoromethyl) 1 1 H-tetrazol 1 1yl] benzyl] amino] —N-methyl-3-phenol 1-piperidinecarboxamide hydrochloride
調製例 71の工程 3で得られた化合物 （0. 36 g) を用い， 調製例 72に記 載する方法と同様に処理したところ， 標題化合物 (0. 13 g) が白色粉末とし て得られた。  Using the compound (0.36 g) obtained in Step 3 of Preparation Example 71 and treating in the same manner as described in Preparation Example 72, the title compound (0.13 g) was obtained as a white powder. It was.
[a] D 25 一 2. 2° (c 1. 0， Me OH) 。 [a] D 25 1 2.2 ° (c 1.0, Me OH).
調製例 74 Preparation Example 74
c i s— N—ェチル _4— [ [2—メ トキシ一 5— [5— （トリフノレオロメチ ノレ） 一 1 H—テトラゾールー 1一ィル] ベンジル] ァミノ] 一 3—フエ二ルー 1 ーピペリジンカルボキサミ ド 塩酸塩 cis— N—Ethyl _4— [[2-Methoxyl 5— [5— (Trifanolololomethylol) 1 1 H-Tetrazole 1-yl] Benzyl] Amino] 1 3-Phenol 2 1-piperidinecarbox Samide hydrochloride
調製例 71の工程 2で得られた化合物 （ 0. 89 g ) , ェチルイソシァネート (0. 14mL) および E t3N (0. 49mL) を用い， 調製例 6に記載する 方法と同様に反応し， 処理したところ， 無色不定形が得られた。 Using the compound obtained in Step 2 of Preparation Example 71 (0.89 g), ethyl isocyanate (0.14 mL) and Et 3 N (0.49 mL), the same method as described in Preparation Example 6 A colorless amorphous form was obtained after treatment.
一 NMR (CDC 13) ： δ 1. 12 (3 Η, t， J = 7. 2Hz) ， 1.One NMR (CDC 1 3 ): δ 1.12 (3 Η, t, J = 7.2 Hz), 1.
65-1. 80 (1H， m) , 1. 85-1. 95 (1H, m) ， 2. 95— 3. 06 (2H, m) , 3. 22-3. 32 (2H, m) ， 3. 36-3. 46 (165-1. 80 (1H, m), 1. 85-1. 95 (1H, m), 2. 95—3.06 (2H, m), 3.22-3.32 (2H, m), 3.36-3. 46 (1
H， m) ， 3. 55-3. 70 (6H, m) , 3. 76— 3. 84 (2H, m) , 4. 3 6 -4. 44 (1 H, m) , 6. 84 ( 1 H， d, J = 8. 7H z) , 7. 04 (1 H, d, J = 2. 7H z) , 7. 1 2— 7. 3 0 (6H， m) 。 H, m), 3.55-3.70 (6H, m), 3.76—3.84 (2H, m), 4. 3 6 -4. 44 (1 H, m), 6. 84 (1 H, d, J = 8.7 Hz), 7. 04 (1 H, d, J = 2. 7 Hz), 7 1 2— 7. 30 (6H, m).
得られた生成物を 4 N塩酸/酢酸ェチル （0. 42mL) で処理し， 酢酸ェチ ルー I PEから再結晶して標題化合物 （0. 8 6 g) が白色粉末として得られた。 融点： 1 4 3— 145 °C。  The obtained product was treated with 4 N hydrochloric acid / ethyl acetate (0.42 mL) and recrystallized from ethyl acetate IPE to give the title compound (0.86 g) as a white powder. Melting point: 1 4 3—145 ° C.
調製例 7 5 Preparation Example 7 5
(+) — c i s一 N—ェチルー 4一 [ [2—メ トキシー 5一 [5 - (トリフルォ ロメチル） 一 1 H—テトラゾーノレ一 1一ィル] ベンジル] ァミノ] 一 3一フエ二 ルー 1—ピペリジンカルボキサミド 塩酸塩  (+) — Cis 1 N-ethyl 4 1 [[2-methoxy 5 1 [5-(trifluoromethyl) 1 1 H-tetrazonol 1 1 yl] benzyl] amino] 1 3 1 phenol 2 1-piperidine Carboxamide hydrochloride
調製例 74で得られた化合物 (0. 80 g) を， キラル H P LCを用いて光学 分割し， 画分を減圧下濃縮した。 得られた残渣を 4 N塩酸 Z酢酸ェチル （0. 1 The compound obtained in Preparation Example 74 (0.80 g) was optically resolved using chiral HPLC, and the fractions were concentrated under reduced pressure. The obtained residue was added with 4 N hydrochloric acid, Zethyl acetate (0.1
4mL) で処理し， 酢酸ェチル一 I P Eから再結晶して標題化合物 (0. 2 5 g) が白色粉末として得られた。 4 mL) and recrystallized from ethyl acetate IPE to give the title compound (0.25 g) as a white powder.
キラル HP LC条件 Chiral HP LC conditions
カラム： CH I RAL P AK AD 5 Omm I DX 5 0 OmmL Column: CH I RAL P AK AD 5 Omm I DX 5 0 OmmL
溶媒：へキサン/エタノ一ル= 8 7/ 1 3 Solvent: hexane / ethanol = 8 7/1 3
流速： 7 OmL/m i n Flow rate: 7 OmL / m i n
温度： 3 5。C Temperature: 3-5. C
検出法： UV220 nm Detection method: UV220 nm
[a] D 25 +4. 1° (c 1. 0, Me OH)。 [a] D 25 +4. 1 ° (c 1.0, Me OH).
調製例 76 Preparation Example 76
(一） 一 c i s _N—ェチルー 4一 [ [2—メトキシ一 5 _ [5- (トリフルォ ロメチル） 一 1 H—テトラゾールー 1ーィル] ベンジル] ァミノ] — 3—フエ- ルー 1ーピペリジンカルボキサミ ド 塩酸塩  (1) 1 cis _N—Ethyl 4 1 [[2 -Methoxy 1 5 _ [5- (Trifluoromethyl) 1 1 H-tetrazol 1 -yl] benzyl] amino] — 3-Fu-Lu 1-piperidinecarboxamide hydrochloride salt
調製例 74で得られた化合物 （0. 80 g) を用い， 調製例 75に記載する方 法と同様に処理したところ， 標題化合物 (0. 2 5 g) 力 S白色粉末として得られ た。 [a] D 25 -3. 9° (c 1. 0, Me OH) 。 The compound (0.80 g) obtained in Preparation Example 74 was treated in the same manner as described in Preparation Example 75, and the title compound (0.25 g) was obtained as a force S white powder. [a] D 25 -3. 9 ° (c 1.0, Me OH).
調製例 77 Preparation Example 77
c i s— 1一 （メ トキシァセチル) -N- [2—メ トキシ一 5— [5— （トリフ ルォロメチル） 一 1H—テトラゾールー 1一^ ル] ベンジル] 一 3—フエニノレー 4—ピぺリジンアミン 塩酸塩 c i s— 1 1 (Methoxycetyl) -N- [2—Methoxy 1-5— [5— (Trifluoromethyl) 1 1H-tetrazole 1 1 ^] benzyl] 1 3 -Phenolenoyl 4 —Piperidinamine hydrochloride
調製例 71の工程 2で得られた化合物 （0. 30 g) ， メトキシ酢酸 （0. 0 48 g) , WS C · HC 1 (0. 17 g) , HOB t - H20 (0. 14 g) , E t3N (0. 17mL) および DMF (5. OmL) を用い， 調製例 69に記 載する方法と同様に反応し， 処理したところ， 無色不定形が得られた。 Compound (0. 30 g) obtained in Step 2 of Preparation Example 71, methoxyacetic acid (0.048 g), WS C · HC 1 (0. 17 g), HOB t-H 2 0 (0.14) g), Et 3 N (0.17 mL) and DMF (5. OmL) were reacted in the same manner as described in Preparation Example 69, and when processed, colorless amorphous was obtained.
iH— NMR (CDC 13) ： δ 1. 60- 1. 80 ( 1 Η, m) , 1. 90 —2. 05 (1Η, m) , 2. 94-3. 06 (2H, m) , 3. 20-3. 9 0 (11 H， m) , 4. 00-4. 60 (3H， m) ， 6. 84 (l H, d d， J = 8. 7, 5. 7Hz) , 7. 01 (1H, d， J = 2. 4Hz) ， 7. 04 一 7. 14 (2H, m) ， 7. 15-7. 30 (4H， m) 。 iH— NMR (CDC 1 3 ): δ 1. 60- 1. 80 (1 Η, m), 1. 90 —2. 05 (1 Η, m), 2. 94-3. 06 (2H, m), 3. 20-3.90 (11 H, m), 4.000-4.60 (3H, m), 6.84 (l H, dd, J = 8. 7, 5. 7 Hz), 7. 01 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.04 to 7.14 (2H, m), 7.15-7.30 (4H, m).
得られた生成物を 4 N塩酸 Z酢酸ェチル （0. 15mL) で処理し， 酢酸ェチ ル一 I PEから再結晶して標題化合物 (0. 28 g) が白色粉末として得られた。 融点： 126— 128°C。  The obtained product was treated with 4 N hydrochloric acid Z ethyl acetate (0.15 mL) and recrystallized from ethyl acetate IPE to give the title compound (0.28 g) as a white powder. Melting point: 126-128 ° C.
調製例 78 Preparation Example 78
(+) _ c i s— 1— (メ トキシァセチル） 一 N— [2—メ トキシー 5— [5— (トリフノレオロメチル） 一 1 H—テトラゾールー 1一^ ノレ] ベンジル] 一 3—フ ェ-ル一4ーピペリジンアミン 塩酸塩  (+) _ cis— 1— (methoxycetyl) 1 N— [2— methoxy 5— [5— (trifnoleolomethyl) 1 1 H-tetrazole 1 1 ^ nore] benzyl] 1 3— 4-piperidineamine hydrochloride
調製例 77で得られた化合物 (0. 43 g) をキラル HP LCを用いて光学分 割し， 画分を減圧下濃縮した。 得られた残渣を 4 N塩酸 Z酢酸ェチル （ 0. 10 m L ) で処理し， 酢酸ェチルー I P E力ら再結晶して標題化合物 （ 0. 22 g ) が白色粉末として得られた。 The compound (0.43 g) obtained in Preparation Example 77 was optically resolved using chiral HP LC, and the fractions were concentrated under reduced pressure. The obtained residue was treated with 4N hydrochloric acid Z-ethyl acetate (0.10 mL) and recrystallized from ethyl acetate-IPE to give the title compound (0.22 g ) as a white powder.
キラル： HP LC条件 Chiral: HP LC conditions
カラム： CH I RAL PAK AD 5 Omm I DX 50 OmmL 溶媒：へキサン/エタノ一ル= 1/1 Column: CH I RAL PAK AD 5 Omm I DX 50 OmmL Solvent: hexane / ethanol = 1/1
流速： 6 OmL/m i n Flow rate: 6 OmL / m i n
温度： 35°C Temperature: 35 ° C
検出法： UV220 nm Detection method: UV220 nm
[a] D 25 +6. 1° (c 1. 0, Me OH) 。 [a] D 25 +6. 1 ° (c 1.0, Me OH).
調製例 79 Preparation Example 79
(一) 一 c i s— 1一 (メ トキシァセチル） -N- [2—メ トキシー 5— [5 - (トリフノレオロメチル） 一 1 H—テトラゾールー 1一ィル] ベンジル] 一 3—フ ェニル一4—ピペリジンアミン 塩酸塩  (1) 1 cis— 1 1 (Methoxycetyl) -N- [2—Methoxy 5— [5-(Trifunoleolomethyl) 1 1 H-tetrazole 1 1yl] benzyl] 1 3 — phenyl 1 4 —Piperidinamine hydrochloride
調製例 77で得られた化合物 （0. 43 g) を用い， 調製例 78に記載する方 法と同様に処理したところ， 標題化合物 （0. 21 g) 力 S白色粉末として得られ た。  Using the compound (0.43 g) obtained in Preparation Example 77 and treating in the same manner as described in Preparation Example 78, the title compound (0.21 g) was obtained as a force S white powder.
[a] D 25 一 6. 3° (c 1. 0, Me OH) 。 [a] D 25 6.3 ° (c 1.0, Me OH).
調製例 80 Preparation Example 80
c i s— 1一 [ (1ーァセチル一 4ーピペリジ-ル） カルボ-ル] 一 N— [2— メ トキシ一 5— [5— (トリフルォロメチル) 一 1 H—テトラゾール一 1ーィ ル] ベンジル] —3—フエ二ルー 4ーピペリジンアミン 塩酸塩 cis— 1 1 [(1-acetyl 1-piperidyl) carbo] 1 N— [2 — methoxy 1 5 — [5 — (trifluoromethyl) 1 1 H-tetrazole 1 1 yl] benzyl ] —3—Fenirium 4-piperidineamine hydrochloride
調製例 71の工程 2で得られた化合物 （ 0. 30 g ) , 1一ァセチルピぺリジ ンー 4一力ルボン酸 (0. 092 g) , WS C · HC 1 (0. 17 g) , HOB t - H20 (0. 14 g) ， E t3N (0. 1 7mL) および DMF (5. Om L) を用い， 調製例 69に記載する方法と同様に反応し， 処理したところ， 無色 不定形が得られた。 Compound obtained in Step 2 of Preparation Example 71 (0.30 g), 1-acetyl piperidine-4 mononuclear rubonic acid (0.092 g), WS C · HC 1 (0.17 g), HOB t -Reaction with H 2 0 (0.14 g), Et 3 N (0.17 mL) and DMF (5. Om L) in the same manner as in Preparation Example 69. An irregular shape was obtained.
一 NMR (CDC 13) ： δ 1. 50-2. 00 (4Η, m) , 2. 05 一 2. 15 (3H， m) , 2. 50— 4. 00 ( 16 H, m) , 4. 20— 4. 68 (2H， m) , 6. 80-6. 87 ( 1 H, m) , 6. 97— 7. 08 (2 H, m) , 7. 10-7. 32 (5H， m) 。 得られた生成物を 4 N塩酸 Z酢酸ェチル （0. 1 4mL) で処理し， 酢酸ェチ ルー I PEから再結晶して標題化合物 （0. 2 9 g) 力白色粉末として得られた。 融点： 1 50— 1 5 2°C。 One NMR (CDC 1 3 ): δ 1. 50-2. 00 (4Η, m), 2. 05 One 2. 15 (3H, m), 2. 50—4.00 (16 H, m), 4 20— 4.68 (2H, m), 6. 80-6. 87 (1 H, m), 6. 97— 7. 08 (2 H, m), 7. 10-7. 32 (5H, m). The obtained product was treated with 4N hydrochloric acid Z ethyl acetate (0.14mL) and recrystallized from ethyl acetate IPE to give the title compound (0.29g) as a white powder. Melting point: 1 50—1 5 2 ° C.
調製例 8 1 Preparation Example 8 1
(-) - c i s - 1 - [ ( 1一ァセチルー 4—ピペリジニル） カノレポ二ノレ] 一 N 一 [2—メ トキシー 5 - [5— (トリフルォロメチル) — 1 H—テトラゾールー 1 fル] ベンジル] _ 3—フエ二ルー 4一ピぺリジンアミン 塩酸塩  (-)-cis-1-[(1-acetyl- 4-piperidinyl) canoleponino] 1 N 1 [2-methoxy 5-[5-- (trifluoromethyl) — 1 H-tetrazole-1 f] benzyl ] _ 3—Fenirrou 4 1 Piperidineamine hydrochloride
調製例 80で得られた化合物 （0. 54 g) を， キラル HP LCを用いて光学 分割し， 画分を減圧下濃縮することにより無色不定形が得られた。  The compound (0.54 g) obtained in Preparation Example 80 was optically resolved using chiral HP LC, and the fraction was concentrated under reduced pressure to obtain colorless amorphous.
キラノレ H PLC条件 Kiranole H PLC conditions
カラム ： CH I RAL P AK AD 50 mm I D X 500 mm L Column: CH I RAL P AK AD 50 mm I D X 500 mm L
溶媒：へキサン /ェタノ一ル= 50/50 (0分） →0/1 00 ( 1 0 0分) 流速： 8 OmL /rsx i n Solvent: hexane / ethanol = 50/50 (0 min) → 0/1 00 (1 0 min) Flow rate: 8 OmL / rsx i n
温度： 30°C Temperature: 30 ° C
検出法： UV 2 20 nm Detection method: UV 2 20 nm
[a] D 25 + 5 5. 8° (c 1. 0, Me OH) 。 [a] D 25 + 5 5. 8 ° (c 1.0, Me OH).
融点： 1 29— 1 3 1 °C。 Melting point: 1 29— 1 3 1 ° C.
^-NMR (CDC 1 3) ： δ 1. 50 - 2. 00 (4H, m) ， 2. 0 5 一 2. 1 5 (3 H， m) ， 2. 50— 4. 00 ( 1 6 H, m) , 4. 2 0— 4. 6 8 (2H, m) , 6. 8 0- 6. 8 7 (1 H, m) , 6. 9 7- 7. 0 8 (2 H, m) , 7. 1 0- 7. 3 2 (5H, m) 。 ^ -NMR (CDC 1 3 ): δ 1. 50-2. 00 (4H, m), 2.0 5 1 2. 1 5 (3 H, m), 2. 50—4.00 (1 6 H , m), 4. 2 0— 4. 6 8 (2H, m), 6. 8 0- 6. 8 7 (1 H, m), 6. 9 7- 7. 0 8 (2 H, m) , 7. 1 0- 7. 3 2 (5H, m).
得られた生成物を 4 N塩酸/酢酸ェチル （0. 1 lmL) で処理し， 酢酸ェチ ルー I PEから再結晶して標題化合物 (0. 2 5 g) が白色粉末として得られた。  The obtained product was treated with 4 N hydrochloric acid / ethyl acetate (0.1 lmL) and recrystallized from ethyl acetate IPE to give the title compound (0.25 g) as a white powder.
[a] D 25 — 9. 2° (c 1. 0, Me OH) 。 [a] D 25 — 9. 2 ° (c 1.0, Me OH).
調製例 8 2 (+) - c i s - 1 - [ ( 1—ァセチル一 4一ピぺリジニル) カルボ-ノレ] -N 一 [2—メトキシ一 5 _ [5— (トリフルォロメチル) 一 1 H—テトラゾールー 1 fル] ベンジル] — 3—フエ二ルー 4ーピペリジンアミン 塩酸塩 Preparation Example 8 2 (+)-cis-1-[(1-Acetyl 4-41piperidinyl) carbo-nor]] -N 1 [2-Methoxy 1 5 _ [5- (Trifluoromethyl) 1 1 H-tetrazole 1 f Benzyl] — 3-phenyl 4-piperidinamine hydrochloride
調製例 80で得られた化合物 （0. 54 g) を用い， 調製例 81に記載する方 法と同様に処理したところ， 標題化合物 （0. 26 g) 力白色粉末として得られ た。  The compound obtained in Preparation Example 80 (0.54 g) was treated in the same manner as described in Preparation Example 81 to give the title compound (0.26 g) as a strong white powder.
[ひ] D 25 +8. 6° (c 1. 0, Me OH) 。 [Hi] D 25 + 8.6 ° (c 1.0, Me OH).
調製例 83 Preparation Example 83
c i s—N—ェチルー 3—フエュルー 4一 [ [ [5— [5- (トリフルォロメチ ル） 一 1 H—テトラゾーノレ一 1一^ ル] 一 2， 3ージヒドロ一 1.—ベンゾフラン 一 7一ィル] メチル] ァミノ] - 1 -ピぺリジンカルボキサミ ド  cis—N—Ethylu 3—Fuel 4 [[[[5— [5- (Trifluoromethyl) 1 1 H—Tetrazonol 1 1 ^ 1] 1 2,3-Dihydro 1 1.—Benzofuran 1 7 1]] Methyl ] Amino]-1-piperidinecarboxamide
(工程 1 )  (Process 1)
参考例 2の工程 2で得られた化合物 (1. 25 g) , 参考例 7の工程 3で得ら れた化合物 (1. 35 g) , Na BH (OAc) 3 (3. 1 g) ， 酢酸 （0. 0 5 OmL) および塩化メチレン （2 OmL) を用い， 参考例 2の工程 3に記載す る方法と同様に反応し， 処理したところ， c i s— 3—フエエノレー 4一 [ [ [5 一 [5— (トリフルォロメチル) 一 1 H—テトラゾール一 1—ィノレ] -2, 3— ジヒドロー 1 _ベンゾフラン一 7—ィル] メチノレ] ァミノ] 一 1ーピペリジン力 ルボン酸 t e r t—ブチルエステル （1. 95 g) が無色不定形として得られ た。 Compound (1.25 g) obtained in Step 2 of Reference Example 2, Compound (1.35 g) obtained in Step 3 of Reference Example 7, Na BH (OAc) 3 (3.1 g), Reaction and treatment with acetic acid (0.05 OmL) and methylene chloride (2 OmL) in the same manner as described in Step 3 of Reference Example 2 gave cis-3-phenolate 4 [[[5 1 [5- (Trifluoromethyl) 1 1 H-tetrazole 1 1-inole] -2, 3— Dihydro 1 _benzofuran 1 7-yl] methinole] amino] 1 1-piperidine force Rubonic acid tert-butyl ester ( 1. 95 g) was obtained as colorless amorphous.
(工程 2)  (Process 2)
工程 1で得られた化合物 (1. 95 g) を用い， 調製例 70の工程 3に記載す る方法と同様に反応し， 処理したところ， c i s— 3_フエ二ノレ一 N— [ [5— [5— （トリフノレオロメチル） 一 1 H—テトラゾールー 1ーィノレ] -2, 3—ジ ヒドロー 1一べンゾフラン一 7—ィル] メチル ] _ 4ーピペリジンアミン 塩酸 塩 （2. 00 g) が白色粉末として得られた。  The compound obtained in Step 1 (1.95 g) was reacted and treated in the same manner as described in Step 3 of Preparation Example 70 to give cis-3_phenol N-[[5 — [5— (Trifonoleolomethyl) 1 1 H-tetrazole 1-inore] -2, 3-dihydro-1 monobenzofuran 7-yl] methyl] _ 4-piperidinamine hydrochloride (2. 00 g) Was obtained as a white powder.
(工程 3) 工程 2で得られた化合物 （0. 50 g) , ェチルイソシァネート （0. 076 mL) , E t3N (0. 27mL) およびァセトニトリル （10mL) を用い， 調製例 6に記载する方法と同様に反応し， 処理したところ， 無色不定形が得られ た。 得られた生成物を酢酸ェチルー I PEから再結晶して標題化合物 （0. 42 g) が白色粉末として得られた。 (Process 3) Use the compound obtained in Step 2 (0.50 g), ethylisocyanate (0.076 mL), Et 3 N (0.27 mL), and acetonitrile (10 mL) to list in Preparation Example 6. Reaction and treatment in the same way as in the method yielded a colorless amorphous form. The obtained product was recrystallized from ethyl acetate IPE to give the title compound (0.42 g) as a white powder.
XH-NMR (CDC 13) ： δ 1. 12 (3 Η, t, J = 7. 2Hz) , 1. 65- 1. 80 ( 1 H, m) , 1. 84— 1. 94 (1 H, m) , 2. 95 一 3. 06 (2H, m) , 3. 18-3. 33 (4H， m) ， 3. 36— 3. 4 6 (1H, m) , 3. 55 ( 1 H, d, J = 14. 7Hz) , 3. 60-3. 7 0 (2H, m) , 3. 75 ( 1 H, d, J = 14. 7Hz) , 3. 75-3. 8 2 (1H, m) , 4. 38-4. 60 (3H， m) ， 6. 79 (1 H, s 1 i k e ) , 7. 09 (1H, s l i k e) , 7. 1 2— 7. 20 (3H， m) ， 7. 22-7. 25 (2 H, m)。 X H-NMR (CDC 1 3 ): δ 1.12 (3 Η, t, J = 7.2 Hz), 1. 65- 1. 80 (1 H, m), 1. 84— 1. 94 (1 H, m), 2. 95 1 3. 06 (2H, m), 3. 18-3. 33 (4H, m), 3. 36—3.4 6 (1H, m), 3. 55 (1 H, d, J = 14.7Hz), 3.60-3. 7 0 (2H, m), 3.75 (1 H, d, J = 14.7Hz), 3. 75-3. 8 2 ( 1H, m), 4. 38-4. 60 (3H, m), 6. 79 (1 H, s 1 ike), 7. 09 (1H, slike), 7. 1 2— 7. 20 (3H, m), 7.22-7.25 (2 H, m).
融点： 157— 159°C。 Melting point: 157-159 ° C.
調製例 84 Preparation Example 84
(一） 一 c i s—N—ェチル一3—フエ-ル一 4— [ [ [5— [5— (トリフノレ ォロメチル） 一 1 H—テトラゾール一 1—ィノレ] 一 2， 3—ジヒドロー 1—ベン ゾフラン一 7—ィル] メチル] ァミノ] _ 1ーピペリジンカルボキサミ ド 塩酸 塩  (1) 1 cis-N-Ethyl 1-3-Fel 1 4-— [[[5— [5-— (Trifanololmethyl) 1 1 H-tetrazole 1 1-ynole] 1, 2, 3-dihydro 1-Benzofuran 1-yl] methyl] amino] _ 1-piperidinecarboxamide hydrochloride
調製例 83で得られた化合物 （0. 42 g) を， キラル HPLCを用いて光学 分割し， 画分を減圧下濃縮した。 得られた残渣を 4 N塩酸 Z酢酸ェチル （0. 0 9 OmL) で処理し， 酢酸ェチルー I P Eから再結晶して標題化合物 （ 0. 17 g) が白色粉末として得られた。  The compound (0.42 g) obtained in Preparation Example 83 was optically resolved using chiral HPLC, and the fractions were concentrated under reduced pressure. The resulting residue was treated with 4N hydrochloric acid Z ethyl acetate (0.09 OmL) and recrystallized from ethyl acetate IPE to give the title compound (0.17 g) as a white powder.
キラル H PLC条件 Chiral H PLC conditions
カラム： CH I RAL PAK AD 5 Omm I DX 50 OmmL Column: CH I RAL PAK AD 5 Omm I DX 50 OmmL
溶媒：へキサン/エタノ一ル= 85/15 Solvent: hexane / ethanol = 85/15
流速： 6 OmL/ m i n 温度： 30。C Flow rate: 6 OmL / min Temperature: 30. C
検出法： UV 2 54 nm Detection method: UV 2 54 nm
[a] D 25 — 1 1. 8° (c 1. 0， Me OH) 。 [a] D 25 — 1 1. 8 ° (c 1.0, Me OH).
調製例 85 Preparation Example 85
(+) — c i s— N—ェチル _ 3—フエ二ルー 4— [ [ [5— [5— (トリフル ォロメチル) 一 1 H—テ卜ラゾールー 1一ィル] 一 2， 3—ジヒドロー 1—ベン ゾフラン一 7—ィル] メチル] ァミノ] — 1ーピペリジンカルボキサミ ド 塩酸 塩  (+) — Cis— N—Ethyl _ 3—Phenol 4— [[[5— [5— (Trifluoromethyl) 1 1 H—Terazole-1 1] 1 2, 3-Dihydro 1-ben Zofran 7-yl] methyl] amino] — 1-piperidinecarboxamido hydrochloride
調製例 83で得られた化合物 （0. 54 g) を用い， 調製例 84に記載する方 法と同様に処理したところ， 標題化合物 （0. 1 9 g) が白色粉末として得られ た。  The title compound (0.19 g) was obtained as a white powder when treated in the same manner as described in Preparation Example 84 using the compound (0.54 g) obtained in Preparation Example 83.
[ひ] D 25 + 1 0. 4° (c 1. 0, Me OH) 。 [Hi] D 25 + 1 0. 4 ° (c 1.0, Me OH).
調製例 86 Preparation Example 86
c i s - 1 - [ ( 1一ァセチルー 4一ピぺリジニル) カルボニル] - 3—フエ二 ルー N— [ [5 - [5— (トリフルォロメチノレ) — 1 H—テトラゾールー 1ーィ ノレ] 一 2， 3—ジヒドロー 1一べンゾフラン一 7—ィル] メチノレ] 一 4—ピぺリ ジンアミン 塩酸塩  cis-1-[(1-acetyl- 4-1 piperidinyl) carbonyl]-3-phenrulu N— [[5-[5-(trifluoromethinole) — 1 H-tetrazole-1-1] 2,3-dihydro 1-benzofuran 7-yl] methinore] 1 4-piperidinamine hydrochloride
調製例 83の工程 2で得られた化合物 （ 0. 3 0 g ) ， 1一ァセチルビペリジ ン一 4—力ノレボン酸 (0. 080 g) , WSC · HC 1 (0. 1 7 g) , HOB t - H20 (0. 1 6 g) , E 13N (0. 1 6m L) および DMF (5. 0mCompound (0.30 g) obtained in Step 2 of Preparation Example 83, 1-acetylbiperidine 1-4-norebonic acid (0.080 g), WSC · HC 1 (0.17 g), HOB t -H 2 0 (0. 1 6 g), E 1 3 N (0. 1 6 ml) and DMF (5. 0 m
L) を用い， 調製例 6 9に記載する方法と同様に反応し， 処理したところ， 無色 不定形が得られた。 Using L), the reaction and treatment were carried out in the same manner as in Preparation Example 69, and a colorless amorphous form was obtained.
一 NMR (CDC 13) ： δ 1. 40— 2. 10 ( 9 H， m) ， 2. 5 0-4. 00 (1 2H, m) , 4. 20-4. 6 5 (5Η, m) , 6. 74-6. 82 (1Η, m) ， 7. 04-7. 3 2 (6H, m) 。 1 NMR (CDC 1 3 ): δ 1. 40— 2. 10 (9 H, m), 2.5 0-4. 00 (1 2H, m), 4. 20-4. 6 5 (5Η, m ), 6. 74-6. 82 (1mm, m), 7.04-7. 3 2 (6H, m).
得られた生成物を 4 N塩酸 Z酢酸ェチル (0. 1 2mL) で処理し， 酢酸ェチ ルー I PEから再結晶して標題ィヒ合物 (0. 2 1 g) が白色粉末として得られた。 融点： 152— 154°C。 The obtained product was treated with 4N hydrochloric acid Z ethyl acetate (0.12mL) and recrystallized from ethyl acetate IPE to give the title compound (0.21g) as a white powder. It was. Melting point: 152-154 ° C.
調製例 87 Preparation Example 87
(+) - c i s - 1 - [ (1—ァセチル一 4—ピペリジニル） カルボニル] - 3 一フエニル一 N— [ [5— [5— （トリフルォロメチル） 一 1 H—テトラゾール ― 1一^ fル] 一 2, 3—ジヒ ドロー 1—ベンゾフラン一 7—ィル] メチル] —4 ーピペリジンアミン 塩酸塩  (+)-cis-1-[(1-acetyl 1-4-piperidinyl) carbonyl]-3 monophenyl 1 N — [[5 — [5 — (trifluoromethyl) 1 1 H-tetrazole-1 1 ^ f 1, 2, 3-dihydr 1-benzofuran 7-yl] methyl] — 4-piperidinamine hydrochloride
調製例 86で得られた化合物 （0. 40 g) をキラル HP LCを用いて光学分 割し， 画分を減圧下濃縮した。 得られた残渣を 4 N塩酸 Z酢酸ェチル （0. 07 4 m L) で処理し， 酢酸ェチルー I P Eから再結晶して標題化合物 （ 0. 18 g) が白色粉末として得られた。  The compound (0.40 g) obtained in Preparation 86 was optically resolved using chiral HP LC, and the fractions were concentrated under reduced pressure. The resulting residue was treated with 4N hydrochloric acid Z ethyl acetate (0.07 mL) and recrystallized from ethyl acetate IPE to give the title compound (0.18 g) as a white powder.
キラル HP LC条件  Chiral HP LC conditions
カラム： CH I RAL P AK OD 50mm I DX 50 OmmL  Column: CH I RAL P AK OD 50mm I DX 50 OmmL
溶媒：へキサン Zエタノール = 70/30  Solvent: hexane Z ethanol = 70/30
M ： 60 m L/ m i n  M: 60 m L / m i n
温度： 30°C  Temperature: 30 ° C
検出法： UV 254 nm  Detection method: UV 254 nm
[a] D 25 +14. 9° (c 1. 0， MeOH) 。 [a] D 25 + 14.9 ° (c 1.0, MeOH).
調製例 88 Preparation Example 88
(一） 一 c i s— 1— [ (1一ァセチルー 4—ピペリジニル） カルボニル] —3 一フエニル一N— [ [5— [5- (トリフルォロメチル) 一 1 H—テトラゾール 一 1ーィノレ] -2, 3—ジヒ ドロー 1一べンゾフラン一 7—ィノレ] メチノレ] —4 ーピペリジンアミン 塩酸塩  (1) One cis— 1— [(1 One acetyl 4-Piperidinyl) carbonyl] —3 One phenyl one N— [[5— [5- (Trifluoromethyl) one 1 H-tetrazole one 1-inore] -2 , 3—Dihi Draw 1 1 Benzofuran 1 7—Inole] Methinore] —4-piperidinamine hydrochloride
調製例 86で得られた化合物 (0. 40 g) を用い， 調製例 87に記載する方 法と同様に処理したところ， 標題化合物 （0. 18 g) が白色粉末として得られ た。  The title compound (0.18 g) was obtained as a white powder when treated in the same manner as described in Preparation Example 87 using the compound (0.40 g) obtained in Preparation Example 86.
[ひ] 。25 -16. 9° (c 1. 0， MeOH) 。 [Hi] 25 -16. 9 ° (c 1.0, MeOH).
上記調製例で得られた化合物の化学構造式は次の通りである。 表 9 丫 XJ 調製例 The chemical structural formulas of the compounds obtained in the above preparation examples are as follows. Table 9 丫X J Preparation Example
番号 立体化学 R1 X B cNumber Stereochemistry R 1 XB c
1 (±)-c s H 0 Ό1 (±) -c s H 0 Ό
2 (±)-c s CH3CO 0 Ό
Figure imgf000171_0001
2 (±) -cs CH 3 CO 0 Ό
Figure imgf000171_0001
4 (±)-c s CH3S02 0 Ό4 (±) -cs CH 3 S0 2 0 Ό
5 (±)-c/s CHsOCO 0 Ό5 (±) -c / s CHsOCO 0 Ό
6 (土) -c/'s CHgNHCO 0 A, Ό
Figure imgf000171_0002
6 (Sat) -c / 's CHgNHCO 0 A, Ό
Figure imgf000171_0002
QF3 QF 3
8 (±)-c/'s CzH5OCOCH2 0 Ό8 (±) -c / 's C z H 5 OCOCH 2 0 Ό
9 (土) -c's Hz COCHj 0 A, Ό9 (Sat) -c's Hz COCHj 0 A, Ό
10 (±)-c/s NCCHs 0 A, 10 (±) -c / s NCCHs 0 A,
11 (土) -c/s (CH3)2NCO 0 Ό11 (Sat) -c / s (CH 3 ) 2 NCO 0 Ό
12 (土) -c/'s PhNHCO 012 (Sat) -c / 's PhNHCO 0
Figure imgf000171_0003
Ό
Figure imgf000171_0003
Ό
13 (±)-c/'s Oj,H5NHCO 0 A, Ό13 (±) -c / 's Oj, H 5 NHCO 0 A, Ό
14 (土) -c/s 0 Ό 14 (Sat) -c / s 0 Ό
0 A, 表 1 0 0 A, Table 1 0
H H
(±)-c/'s 0  (±) -c / 's 0
o Ό  o Ό
(±)-c/s 0 (±) -c / s 0
Figure imgf000172_0001
Figure imgf000172_0001
OM«  OM «
(±)-c/s 0 Ό
Figure imgf000172_0002
(±) -c / s 0 Ό
Figure imgf000172_0002
Figure imgf000172_0003
Figure imgf000172_0003
(土) -c/s H NH(Sat) -c / s H NH
Figure imgf000172_0004
Figure imgf000172_0004
(±)-frans H NH MeaO (±) -frans H NH Mea O
Figure imgf000172_0005
表 1 1
Figure imgf000173_0001
Figure imgf000172_0005
Table 1 1
Figure imgf000173_0001
79 (-) -c/'s CH3OCH2CO NH Ό
Figure imgf000173_0002
79 (-) -c / 's CH 3 OCH 2 CO NH
Figure imgf000173_0002
83 (±)-cis C2HsNHCO NH Ό 83 (±) -cis C 2 H s NHCO NH Ό
84 (-) -c/'s CzH5NHCO NH : 3
Figure imgf000173_0003
84 (-) -c / 's C z H 5 NHCO NH: 3
Figure imgf000173_0003
88 (-) -c s NH 88 (-) -c s NH
o Ό £11 o Ό £ 11
Figure imgf000174_0001
Figure imgf000174_0001
H 0 ¾SEHO H 0 ¾S E HO
H 0 OOZHOOEHO S/O-(T) H 0 OO Z HOO E HO S / O- (T)
0 OOHNEHO ιε0 OOHN E HO ιε
Figure imgf000174_0002
Figure imgf000174_0002
H 0 zOSEHO S/O-(T) οε H 0 z OS E HO S / O- (T) οε
Figure imgf000174_0003
Figure imgf000174_0003
Q X  Q X
画,  Painting,
Figure imgf000174_0004
Figure imgf000174_0004
C/900Zdf/X3d S8ZSll/900Z OAV
Figure imgf000175_0001
C / 900Zdf / X3d S8ZSll / 900Z OAV
Figure imgf000175_0001
Figure imgf000176_0001
Figure imgf000176_0002
Figure imgf000176_0001
Figure imgf000176_0002
調製例 89 Preparation Example 89
c i s - 3一べンズヒ ドリル一 4一 [ [3 , 5—ビス （トリフノレオ口メチル） ベ ンジル] 才キシ] 一 1— [3— ( 1—ピペリジニル) プロパノィル] ピペリジン トリフルォロ酢酸塩 c i s-3 1 benzhydryl 4 1 [[3, 5-bis (trifnoreo-methyl) benzil] age 1] 1-[3-(1-piperidinyl) propanoyl] piperidine trifluoroacetate
調製例 25で得られた化合物 (28. 7mg) と 1ーピペリジンプロピオン酸 (18. 9mg) を用い， 調製例 33に記載する方法と同様に反応し， 処理した ところ， 標題化合物を得た。  Using the compound obtained in Preparation Example 25 (28.7 mg) and 1-piperidinepropionic acid (18.9 mg), and reacting in the same manner as described in Preparation Example 33, the title compound was obtained.
収量： 36. lmg  Yield: 36. lmg
HPLC分析 （条件 B) ：純度 97% (保持時間： 1. 90分）  HPLC analysis (Condition B): purity 97% (retention time: 1. 90 minutes)
MS (ES I +) : 633 (M+H)  MS (ES I +): 633 (M + H)
以下の調製例化合物は， 調製例 25， 1 52, 217， 245, 271, 29 5および 320で得られる化合物を出発原料として， それぞれに対応するカルボ ン酸誘導体を用い， 調製例 89に記載する方法と同様に反応し， 処理することに より合成した。 The following Preparative Example compounds are described in Preparative Example 89 using the compounds obtained in Preparative Examples 25, 1 52, 217, 245, 271, 295 and 320 as starting materials and corresponding carboxylic acid derivatives. It was synthesized by reacting and processing in the same way as the method.
表 1 5 Table 15
Figure imgf000178_0001
Figure imgf000178_0002
Figure imgf000178_0001
Figure imgf000178_0002
Figure imgf000178_0003
Figure imgf000178_0003
Figure imgf000178_0004
Figure imgf000178_0004
Figure imgf000179_0001
Figure imgf000179_0001
姍 16 6 ΐ 姍 16 6 ΐ
ε s -(T) 6 1. ε s-(T) 6 1.
0S9 d S70-(T) 991-
Figure imgf000180_0001
0S9 d S70- (T) 991-
Figure imgf000180_0001
089 o sp-( ) 19 V  089 o sp- () 19 V
9ε9 o SO-(T) 991- d o ん S/O-(T) tQ9 o sp-( ) 9ε9 o SO- (T) 991-d o S / O- (T) tQ9 o sp- ()
o  o
699 o ^k^N S/O-(T) £ 1· 699 o ^ k ^ N S / O- (T) £ 1
H Sp-(T) 6 H Sp- (T) 6
6fr9 H sp- (不） 86fr9 H sp- (not) 8
Figure imgf000180_0002
Figure imgf000180_0002
£99 H o III  £ 99 H o III
399 H s/。- (平） 9VV399 H s /. -(Flat) 9VV
Figure imgf000180_0003
Figure imgf000180_0003
9 m  9 m
0E9 H o sp-(T) S  0E9 H o sp- (T) S
969 H o S/O-(T) m 969 H o S / O- (T) m
Figure imgf000180_0004
Figure imgf000180_0004
T680C/900Zdf/X3d S8ZSll/900Z OAV T680C / 900Zdf / X3d S8ZSll / 900Z OAV
Figure imgf000181_0001
Figure imgf000181_0001
»18 ΐ8ΐ »18 ΐ8ΐ
Figure imgf000182_0001
Figure imgf000182_0001
o  o
Ζ€9 d 0 S/O-(T)  Ζ € 9 d 0 S / O- (T)
189 o S/O-(T) o  189 o S / O- (T) o
199 0 S/O-(T)  199 0 S / O- (T)
Ζ69 s！。 9 LIΖ69 s! . 9 LI
Figure imgf000182_0002
Figure imgf000182_0002
6 τ挲 80C/900Zdf/X3d S8ZSll/900Z OAV 28ΐ 6 τ 挲 80C / 900Zdf / X3d S8ZSll / 900Z OAV 28 ΐ
H HN S O-(T) 993
Figure imgf000183_0001
H HN S O- (T) 993
Figure imgf000183_0001
0  0
L6f H HN S/O-(T) €SZ  L6f H HN S / O- (T) € SZ
0L£ H HN sp-(T〉0L £ H HN sp- (T)
Figure imgf000183_0002
Figure imgf000183_0002
O  O
/LOS H nr HN ^^^^\ S/O-(T) 1-92  / LOS H nr HN ^^^^ \ S / O- (T) 1-92
Figure imgf000183_0003
Figure imgf000183_0003
06Q ;1- 0 S O-(T)
Figure imgf000183_0004
06Q; 1- 0 S O- (T)
Figure imgf000183_0004
0 s峯 0 s 峯
T680C/900Zdf/X3d S8ZSll/900Z OAV εδΐ 3、 T680C / 900Zdf / X3d S8ZSll / 900Z OAV εδΐ 3,
9ん 9 Η ΗΝ S! - (+) 98?  9 9 Η ΗΝ S!-(+) 98?
Figure imgf000184_0001
Figure imgf000184_0001
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Figure imgf000184_0002
I z峯 I z 峯
T680C/900Zdf/X3d S8ZSll/900Z OAV
Figure imgf000185_0001
Figure imgf000185_0002
()23c/s±HH COCC0-
Figure imgf000185_0003
Figure imgf000185_0004
T680C / 900Zdf / X3d S8ZSll / 900Z OAV
Figure imgf000185_0001
Figure imgf000185_0002
() 23c / s ± HH COCC0-
Figure imgf000185_0003
Figure imgf000185_0004
2 表 2 3 2 Table 2 3
H 577 H 577
H 621
Figure imgf000186_0001
H 621
Figure imgf000186_0001
？  ?
309 (土) -C/'S o NH X H 591 へ CF3 309 (Sat) -C / 'S o NH XH 591 to CF 3
310 (±)-c/'s NH 310 (±) -c / 's NH
CF3 CF 3
o ズへ H 654  o to H 654
Figure imgf000186_0002
Figure imgf000186_0002
324 (±)-c/s CH3OCH2CO NH H 537, 539 324 (±) -c / s CH 3 OCH 2 CO NH H 537, 539
Br  Br
X H 584, 586
Figure imgf000186_0003
XH 584, 586
Figure imgf000186_0003
MeC ^  MeC ^
327 (±)-c/s "CiT NH H 573， 575 表 24 327 (±) -c / s "CiT NH H 573, 575 Table 24
Figure imgf000187_0001
Figure imgf000187_0001
MeO、  MeO,
330 (±)-c/s <\ NH H 589, 591  330 (±) -c / s <\ NH H 589, 591
、Br  , Br
Figure imgf000187_0002
Figure imgf000187_0002
、 eC  , EC
335 (±)-c/s ° NH H 648, 650  335 (±) -c / s ° NH H 648, 650
、Br  , Br
Figure imgf000187_0003
調製例 1 20
Figure imgf000187_0003
Preparation Example 1 20
2— [c i s— 3—べンズヒドリル一 4一 [ [ 3， 5 _ビス （トリフノレオ口メチ ル） ベンジル] ォキシ] 一 1—ピペリジ -ル] 一 2ーォキソェチルァミン トリ フルォロ酢酸塩  2— [c i s— 3—Venzhydryl 4-41 [[3,5 _bis (trifnoreo-methyl) benzyl] oxy] 1-piperidyl- 1 2-oxoethylamine trifluoroacetate
調製例 25で得られた化合物 （28. 7mg) と B o c—グリシン （ 2 1. 0 mg) を用い， 調製例 29に記載する方法と同様に反応し， 処理したところ， 標 題化合物を得た。 収量： 26. 8mg The compound obtained in Preparation Example 25 (28.7 mg) and B oc-glycine (21.0 mg) were reacted and treated in the same manner as described in Preparation Example 29 to obtain the title compound. It was. Yield: 26.8 mg
H P L C分析 （条件 ：純度 99 % (保持時間： 1. 82分）  HPLC analysis (Condition: Purity 99% (Retention time: 1.82 min)
MS (E S I +) : 551 (M+H)  MS (E S I +): 551 (M + H)
以下の調製例化合物は， 調製例 25， 152, 217, 245, 271, 29 5および 320で得られるィ匕合物を出発原料として， それぞれに対応する B o c 基で保護されたアミノ酸を用い， 調製例 120に記載する方法と同様に反応し， 処理することにより合成した。 The following preparative compounds were prepared from the compounds obtained in Preparative Examples 25, 152, 217, 245, 271, 295, and 320 using amino acids protected with the corresponding B oc groups. It was synthesized by reacting and processing in the same manner as described in Preparation Example 120.
881 881
Figure imgf000189_0001
Figure imgf000189_0001
0  0
BLG H 1 HN / H sp-(i) Z6Z  BLG H 1 HN / H sp- (i) Z6Z
Figure imgf000189_0002
Figure imgf000189_0002
8S d o S/O-(T)  8S do S / O- (T)
Figure imgf000189_0003
Figure imgf000189_0003
+(Η+ΙΛΙ) s + (Η + ΙΛΙ) s
ISョ）  IS
Figure imgf000189_0004
g z挲 f/X3d S8ZSll/900Z OAV 調製例 122
Figure imgf000189_0004
gz 挲 f / X3d S8ZSll / 900Z OAV Preparation Example 122
c i s _ 3—べンズヒ ドリノレ一 1一 （ベンジノレスノレホニノレ） —4— [ [3, 5— ビス (トリフルォロメチル) ベンジノレ] ォキシ] ピぺリジン  c i s _ 3—Venzino dorinole 1 1 (Benzinoles Nolehoninole) —4— [[3,5—Bis (trifluoromethyl) benzenore] oxy] piperidine
調製例 25で得られた化合物 （28. 7mg) と α—トルエンスルホエルク口 リド （17. 2mg) を用い， 調製例 30に記載する方法と同様に反応し， 処理 したところ， 標題ィヒ合物を得た。 Using the compound (28.7 mg) obtained in Preparation Example 25 and α -toluenesulfoalkoxide (17.2 mg), the reaction and treatment were carried out in the same manner as described in Preparation Example 30. I got a thing.
収量： 19. Omg  Yield: 19. Omg
HPLC分析 （条件 ：純度 98% (保持時間： 2. 44分）  HPLC analysis (Condition: Purity 98% (Retention time: 2.44 minutes)
MS (ES I +) : 648 (M+H)  MS (ES I +): 648 (M + H)
以下の調製例化合物は， 調製例 25， 152， 217および 245で得られる 化合物を出発原料として， それぞれに対応するスルホニルク口リド誘導体を用い, 調製例 122に記載する方法と同様に反応し， 処理することにより合成した。 The following Preparative Example compounds were reacted in the same manner as described in Preparative Example 1 2 2 using the compounds obtained in Preparative Examples 25, 152, 217 and 245 as starting materials and the corresponding sulfonyl chloride derivatives. Then, it was synthesized by processing.
表 26  Table 26
Figure imgf000190_0001
Figure imgf000190_0001
調製例 MS (ESI)  Preparation example MS (ESI)
立体化学 R' X B 2 Stereochemistry R 'XB 2
番号 (M+H)+ Number (M + H) +
122 (±)-c/s ( o H 648 . 122 (±) -c / s (o H 648.
123 (土) -cお % o 691  123 (Sat) -c o% o 691
Figure imgf000190_0002
表 2 7
Figure imgf000190_0002
Table 2 7
Figure imgf000191_0001
表 28
Figure imgf000191_0001
Table 28
236 (±)-c/s EtS02 o Λ 4-F 572 236 (±) -c / s EtS0 2 o Λ 4-F 572
Figure imgf000192_0001
調製例 129
Figure imgf000192_0001
Preparation Example 129
[ [ [c i s— 3—ベンズヒ ドリル一 4一 [ [3, 5—ビス （トリフノレオロメチ ノレ） ベンジル] ォキシ] —1—ピペリジュル] カノレポエル] ァミノ] 酢酸ェチル 調製例 25で得られた化合物 （28. 7mg) とェチノレ イソシァノアセテー ト （11. 6mg) を用い， 調製例 31に記載する方法と同様に反応し， 処理し たところ， 標題化合物を得た。 収量： 30. lmg [[[cis-3-Benzhydryl 4-41 [[3,5-Bis (trifnoreolomethinole) benzyl] oxy] —1-piperidyl] canolepoel] amino] Acetyl acetate Compound obtained in Preparation Example 25 ( 28. 7 mg) and ethinole isocyanoacetate (11.6 mg) were reacted in the same manner as in Preparation Example 31 and treated to give the title compound. Yield: 30. lmg
HPLC分析 （条件 ：純度 95% (保持時間： 2. 27分）  HPLC analysis (condition: purity 95% (retention time: 2.27 minutes)
MS (E S I +) : 623 (M+H)  MS (E S I +): 623 (M + H)
以下の調製例化合物は， 調製例 25, 152, 217, 245, 271, 29 5および 320で得られる化合物を出発原料として， それぞれに対応するィソシ ァネート誘導体を用い， 調製例 129に記載する方法と同様に反応し， 処理する ことにより合成した。 The following preparative compounds were prepared using the compounds obtained in preparative examples 25, 152, 217, 245, 271, 295, and 320 as starting materials and the corresponding isocyanate derivatives. They were synthesized by reacting and processing in the same way.
表 2 9 Table 2 9
Figure imgf000194_0001
Figure imgf000194_0001
調製例 MS (ESI) 立体化学 X B R2 Preparation Example MS (ESI) Stereochemistry XBR 2
番号 (M+H)+ Number (M + H) +
Figure imgf000194_0002
Figure imgf000194_0002
Figure imgf000195_0001
Figure imgf000195_0001
30 表 31
Figure imgf000196_0001
30 Table 31
Figure imgf000196_0001
CF3 CF 3
H  H
293 (±)-cis NH  293 (±) -cis NH
O 众 H 622  O 众 H 622
3  Three
294 (±)-cis EtNHCO NH A, H 564 294 (±) -cis EtNHCO NH A, H 564
317 (±)-cis H 600 317 (±) -cis H 600
318 (土) -c/s H 542318 (Sat) -c / s H 542
Figure imgf000196_0002
Figure imgf000196_0002
341 (±)-c/s Et02C^N丫 NH 341 (±) -c / s Et0 2 C ^ N 丫 NH
O Me Bt H 594, 596 O Me Bt H 594, 596
342 (±)-c/s EtNHCO NH H 536, 538342 (±) -c / s EtNHCO NH H 536, 538
Figure imgf000196_0003
調製例 138
Figure imgf000196_0003
Preparation Example 138
c i s - 3一べンズヒ ドリノレ一 4一 [ [3, 5一ビス (トリフノレオ口メチル） ベ ンジル] ォキシ] 一 1一プロピルピぺリジン トリフルォロ酢酸塩  c i s-3-1-4-propylpiperidine trifluoroacetate 4-1 [propylene trimethyl]
調製例 25で得られた化合物 (28. 7 m g ) およびプロピオンアルデヒド (5. 2mg) の塩化メチレン （2mL) 混合溶液に Na BH (OAc) 3 (2 0. Omg) を加え， 室温で 14時間攪拌した。 溶媒を減圧下に留去した後， 残 渣を酢酸ェチルおよび水混合液に注いだ。 有機層を飽和贪塩水で洗浄し， 乾燥後, 溶媒を減圧下に留去して， 残渣を分取 H P L Cにて精製することにより標題化合 物を得た。 Na BH (OAc) 3 (2 0. Omg) was added to a mixed solution of the compound obtained in Preparation Example 25 (28.7 mg) and propionaldehyde (5.2 mg) in methylene chloride (2 mL) and stirred at room temperature for 14 hours. Stir. After distilling off the solvent under reduced pressure, the residue was poured into a mixture of ethyl acetate and water. The organic layer was washed with saturated brine, dried, the solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was purified by preparative HPLC to give the title compound.
収量： 22. 9mg  Yield: 22.9mg
HPLC分析 （条件 ：純度 99% (保持時間： 1. 89分）  HPLC analysis (Condition: Purity 99% (Retention time: 1. 89 minutes)
MS (ES I +) : 536 (M+H) 以下の調製例化合物は， 調製例 2 5および 1 5 2で得られる化合物を出発原料 として， それぞれに対応するアルデヒド誘導体を用い， 調製例 1 3 8に記載する 方法と同様に反応し， 処理することにより合成した。 MS (ES I +): 536 (M + H) The following preparative compounds are processed and treated in the same manner as described in Preparative Example 1 38 using the compounds obtained in Preparative Examples 25 and 15 as starting materials and the corresponding aldehyde derivatives. Was synthesized.
Figure imgf000198_0001
表 33
Figure imgf000198_0001
Table 33
203 (±)-c/s "Pr 0 4-F 572 203 (±) -c / s "Pr 0 4-F 572
204 (±)-c/s (ΟΗ32〇Η〇Πゥ 0 4-F 586204 (±) -c / s (ΟΗ32〇Η〇Πu 0 4-F 586
Figure imgf000199_0001
Figure imgf000199_0001
CF3 CF 3
205 (±)-cis M一 0 众 4-F 618 205 (±) -cis M 1 0 众 4-F 618
3  Three
Figure imgf000199_0002
調製例 150
Figure imgf000199_0002
Preparation Example 150
5- [ [c i s— 3—ベンズヒ ドリノレ一 4一 [ [3， 5—ビス （トリフノレオロメ チル) ベンジル] 才キシ] 一 1—ピペリジニル] メチル] — 1, 2ージヒ ドロー 3H- 1 , 2, 4一トリァゾールー 3—オン トリフルォロ酢酸塩  5- [[cis-3 Benzhydrylolyl] 4 [[[3,5-Bis (trifanololometyl) benzyl] -aged] 1 1-piperidinyl] methyl] — 1, 2-dihic 3H- 1, 2, 4 Triazol-3-one trifluoroacetate
Figure imgf000200_0001
調製例 25で得られた化合物 （28. 7mg) と 5— （クロロメチル） _2， 4ージヒ ドロ _ 3 H— 1 , 2, 4ートリアゾール一 3—オン (12. Omg) を 用い， 調製例 7に記載する方法と同様に反応し， 処理したところ， 標題化合物を 得た。
Figure imgf000200_0001
Using the compound obtained in Preparation Example 25 (28.7 mg) and 5- (chloromethyl) _2, 4-dihydro_ 3 H— 1, 2, 4-triazol-3-one (12. Omg), Preparation Example 7 The title compound was obtained by reacting and treating in the same manner as described in 1.
収量： 26. 9mg  Yield: 26.9 mg
HPL C分析 （条件 B) ：純度 98 % (保持時間： 1. 76分）  HPL C analysis (Condition B): Purity 98% (Retention time: 1.76 minutes)
MS (ES I +) : 591 (M+H)  MS (ES I +): 591 (M + H)
調製例 151 Preparation Example 151
4— [ c i s— 3—べンズヒ ドリル一 4— [ [ 3 , 5—ビス （トリフルォロメチ ノレ） ベンジル] ォキシ] 一 1ーピペリジニノレ] 一 4一ォキソブタン酸  4— [ci s— 3— Benshydryl 4-— [[3, 5-—bis (trifluoromethinole) benzyl] oxy] 1-piperidininole] 1 4 oxobutanoic acid
Figure imgf000200_0002
調製例 99で得られた化合物 （36. 4mg) のメタノール （2. OmL) 溶 液に 1 N N a◦ H水 （ 0. 9 m L) 溶液を加え, 室温で 14時間攪枠した。 溶 媒を減圧下に留去した後， 残渣を酢酸ェチルおよぴ希塩酸水に注いだ。 有機層を 飽和食塩水で洗浄し， 乾燥後， 溶媒を減圧下に留去して， 残渣を分取 HP じに て精製することにより標題化合物を得た。
Figure imgf000200_0002
To a solution of the compound obtained in Preparation Example 99 (36.4 mg) in methanol (2. OmL) was added 1 NN aH aqueous solution (0.9 mL), and the mixture was stirred at room temperature for 14 hours. After the solvent was distilled off under reduced pressure, the residue was poured into ethyl acetate and dilute hydrochloric acid. The organic layer was washed with saturated brine, dried, the solvent was evaporated under reduced pressure, and the residue was purified by preparative HP to give the title compound.
収量： 23. 3mg  Yield: 23.3 mg
HPLC分析 （条件 B) ：純度 90% (保持時間： 2. 27分）  HPLC analysis (Condition B): Purity 90% (Retention time: 2.27 minutes)
MS (E S I +) : 594 (M+H)  MS (E S I +): 594 (M + H)
以下の調製例化合物は， 参考例 3の工程 4で得られる化合物もしくは公知の 3 一べンズヒ ドリノレ一 4—ォキソピペリジン一 1一力ルボン酸 t e r t—ブチル エステル誘導体を出発原料として， それぞれに対応するべンジルノヽライド誘導体 を用い， 参考例 3の工程 5および調製例 25に記載する方法と同様に反応し， 処 理することにより合成した。  The following compounds of the preparation examples correspond to the compounds obtained in Step 4 of Reference Example 3 or the known benzoylhydrenoyl 4-oxopiperidine 1-1 rubonic acid tert-butyl ester derivatives as starting materials. This was synthesized by reacting and treating in the same manner as described in Step 5 and Preparation Example 25 of Reference Example 3 using the benzilnolide derivative.
表 34  Table 34
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調製例 MS (ESI)  Preparation example MS (ESI)
立体化学 X B R2 Stereochemistry XBR 2
番号 ( +H)+ Number (+ H) +
152 (±)-c/s H 0 Γ3 152 (±) -c / s H 0 Γ 3
众 4-F 530  众 4-F 530
f  f
217 (±)-c/s H O 4-F 480  217 (±) -c / s H O 4-F 480
Figure imgf000201_0002
5- [ [c i s— 3— [ビス （4—フノレオロフェニル） メチル] -4- [ [3， 5一ビス (トリフルォロメチル） ベンジル] 才キシ] — 1—ピぺリジエル] メチ ル] —1， 2—ジヒ ドロ _3H_1， 2, 4—トリァゾールー 3_オン トリフ ルォロ酢酸塩
Figure imgf000201_0002
5- [[cis-3— [Bis (4-funoleolophenyl) methyl] -4- [[3,5-Bis (trifluoromethyl) benzyl] -aged xylene] — 1-piperidiel] methyl ] —1,2,2-Dihydro_3H_1, 2, 4-Triazol-3_one trifluoroacetate
Figure imgf000202_0001
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調製例 152で得られた化合物 （31. 7mg) と 5— （クロロメチル） 一 2， 4ージヒ ドロー 3 H— 1， 2, 4一トリァゾールー 3—オン (1 2. Omg) を 用い， 調製例 7に記載する方法と同様に反応し， 処理したところ， 標題化合物を 得た。  Using the compound obtained in Preparation Example 152 (31.7 mg) and 5- (chloromethyl) 1,2,4-dihydro 3 H—1, 2,4, triazol-3-one (1 2. Omg) Reaction and treatment as described in 7 gave the title compound.
収量： 19. 6mg  Yield: 19.6 mg
HPL C分析 （条件 ：純度 93 % (保持時間： 1. 76分）  HPL C analysis (Condition: Purity 93% (Retention time: 1.76 min)
MS (ES I +) : 627 (M+H)  MS (ES I +): 627 (M + H)
調製例 216 Preparation Example 216
4— [c i s— 3— [ビス （4一フルオロフェニル） メチル] -4- [ [3, 5 一ビス （トリフルォロメチル） ベンジノレ] ォキシ] 一 1—ピぺリジェノレ] _ 4一 ォキソブタン酸 4— [cis— 3— [Bis (4 monofluorophenyl) methyl] -4- [[3,5 One bis (trifluoromethyl) benzenole] oxy] 1 1-piperigenole] _ 4 monooxobutanoic acid
Figure imgf000203_0001
Figure imgf000203_0001
調製例 164で得られた化合物 （38. 6mg) を用い， 調製例 15 1に記載 する方法と同様に反応し， 処理したところ， 標題化合物を得た。  Using the compound (38.6 mg) obtained in Preparation Example 164, reaction and treatment in the same manner as described in Preparation Example 151, the title compound was obtained.
収量： 18. 8mg  Yield: 18.8mg
H PLC分析 （条件 B) ：純度 95% (保持時間： 2. 27分）  H PLC analysis (Condition B): Purity 95% (Retention time: 2.27 minutes)
MS (E S I +) : 630 (M+H)  MS (E S I +): 630 (M + H)
調製例 245 Preparation Example 245
3—ベンズヒ ドリル一 N— (2—メ トキシベンジル） 一 4ーピペリジンアミン 塩酸塩  3—Benzhydryl mono N— (2-methoxybenzyl) mono 4-piperidinamine hydrochloride
(工程 1 )  (Process 1)
参考例 3の工程 3で得られる化合物を， 参考例 2の工程 2に記載する方法と同 様に反応し， 処理することにより， 4一アミノー 3—べンズヒドリル一 1ーピぺ リジンカルボン酸 t e r t—ブチルエステルを得た。  By reacting and treating the compound obtained in Step 3 of Reference Example 3 in the same manner as described in Step 2 of Reference Example 2, 4-amino-3-benzhydryl-1-piperidinecarboxylic acid tert -The butyl ester was obtained.
(工程 2)  (Process 2)
工程 1で得られた化合物および 2—メトキシベンズアルデヒ ドを用い， 参考例 2の工程 3および調製例 1に記載する方法と同様に反応し， 処理することにより， 標題化合物を得た。  The title compound was obtained by reacting and treating the compound obtained in Step 1 and 2-methoxybenzaldehyde in the same manner as in Step 3 and Preparation Example 1 of Reference Example 2.
MS (E S I +) : 387 (M+H) 。  MS (E S I +): 387 (M + H).
以下の調製例化合物は， 参考例 3の工程 3で得られる化合物を出発原料として， それぞれに対応するべンズアルデヒド誘導体を用い， 調製例 245に記載する方 法と同様に反応し， 処理することにより合成した。 表 3 5 The following preparative compounds are treated and treated in the same manner as described in Preparative Example 245 using the compounds obtained in Step 3 of Reference Example 3 as starting materials and the corresponding benzaldehyde derivatives. Was synthesized. Table 3 5
Figure imgf000204_0001
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調製例 MS (ESI) 立体化学 R1 X B R2 Preparation Example MS (ESI) Stereochemistry R 1 XBR 2
(M+H)+ (M + H) +
245 {±)-cis H NH X) H 387 245 (±) -cis H NH X) H 387
271 (土) -c/s H NH f3 271 (Sat) -c / s H NH f 3
, H 493  , H 493
295 (±)-c/s H NH H 471 295 (±) -c / s H NH H 471
320 (±)-c/s H NH H 465, 467320 (±) -c / s H NH H 465, 467
Figure imgf000204_0002
調製例 31 9
Figure imgf000204_0002
Preparation Example 31 9
4- [c i s— 3—ベンズヒ ドリル一 4一 [ [2—メ トキシ一 5_ (トリフノレオ ロメ トキシ） ベンジル] ァミノ] — 1ーピペリジニル] —4一ォキソブタン酸 トリフルォロ酢酸塩  4- [c i s— 3—Benzhydryl 4-41 [[2-Methoxy-5_ (trifnoreolome oxy) benzyl] amino] — 1-piperidinyl] —4 monooxobutanoic acid trifluoroacetate
Figure imgf000204_0003
調製例 314で得られた化合物 （3 2. 5mg) を用い， 調製例 1 5 1に記載 する方法と同様に反応し， 処理したところ， 標題化合物を得た。 収量 : 20. 7mg
Figure imgf000204_0003
Using the compound (32.5 mg) obtained in Preparation Example 314, and reacting in the same manner as described in Preparation Example 151, the title compound was obtained. Yield: 20.7mg
H PLC分析 （条件 B) ：純度 97% (保持時間： 1. 61分）  H PLC analysis (Condition B): purity 97% (retention time: 1. 61 minutes)
MS (E S I +) : 571 (M+H)  MS (E S I +): 571 (M + H)
調製例 343 Preparation Example 343
c i s— 3— [ビス (4—フルオロフェニノレ） メチル] —4— [ (3, 5—ジメ チルベンジル） ァミノ] —N—ェチルー 1ーピペリジンカルボキサミド トリフ ルォロ酢酸塩  c i s— 3— [Bis (4-fluorophenylenoyl) methyl] —4— [(3,5-Dimethylbenzyl) amino] —N-ethyl-1-piperidinecarboxamide trifluoroacetate
(工程 1)  (Process 1)
4ーァミノ一 3— [ビス （4—フルオロフェニノレ） メチル] —1—ピぺリジン カルボン酸 t e r t—ブチルエステノレ （9. 92 g ) の T H F ( 80 m L) 溶 液に， 1一 [ [ (ベンジルォキシ） カルボニル] ォキシ] ピロリ ドン一 2， 5— ジオン （6. 75 g) を加え， 室温で 14時間攪拌した。 反応混合物を減圧濃縮 した後， 残渣を酢酸ェチルに溶解させた。 有機層を 10%クェン酸水溶液， 5% 炭酸水素ナトリウム水および飽和食塩水で洗浄し， 乾燥後， 溶媒を減圧下に留去 した。 得られた残渣をシリカゲノレカラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェ チル =2 ： 1) にて分離 ·精製することにより c i s— 4— [ [ (ベンジルォキ シ） カルボ-ノレ] ァミノ] —3— [ビス （4ーフノレオロフェニノレ） メチノレ] 一 1 ーピペリジンカルボン酸 t e r t—ブチルエステルが無色不定形 （9, 30 g) として得られた。  4-Amino-1- [bis (4-fluorophenyleno) methyl] — 1-piperidinecarboxylic acid tert-butylestenole (9.92 g) in THF (80 mL) dissolved in 1 [ (Benzyloxy) carbonyl] oxy] pyrrolidone-1,5-dione (6.75 g) was added and stirred at room temperature for 14 hours. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, and the residue was dissolved in ethyl acetate. The organic layer was washed with 10% aqueous citrate solution, 5% aqueous sodium hydrogen carbonate solution and saturated brine, dried, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The resulting residue was separated and purified by silica gel column chromatography (hexane: ethyl acetate = 2: 1) to obtain cis—4 — [[(benzyloxy) carbo-nor] amino] —3— [ Bis (4-funoleorhopheninole) methinole] 1-piperidinecarboxylic acid tert-butyl ester was obtained as colorless amorphous (9, 30 g).
ifi— NMR (CDC 13) ： δ 1. 37 ( 9 H， s) , 1. 68 ( 1 Η, b r) ， 1. 77 (1 Η, b r) , 2. 50 ( 1 Η, b r) , 2. 96 (1Η， b r ) , 3. 74 (4Η， m) , 4. 85 (1Η， b r) ， 4. 95 ( 1 Η, d, J = 11. 4Hz) , 5. 12 (1Η， d, J = 1 1. 4Hz) ， 6. 87 (2 Η, t， J = 8. 6Hz) , 6. 98 (2Η， t , J = 8. 6Ηζ) , 7. 09 一 7. 39 (9Η, m) 。 ifi— NMR (CDC 1 3 ): δ 1. 37 (9 H, s), 1. 68 (1 Η, br), 1. 77 (1 Η, br), 2. 50 (1 Η, br), 2.96 (1Η, br), 3.74 (4Η, m), 4.85 (1Η, br), 4.95 (1Η, d, J = 11.4Hz), 5.12 (1Η, d , J = 1 1.4 Hz), 6.87 (2 Η, t, J = 8.6 Hz), 6.98 (2 Η, t, J = 8.6) ζ), 7.09 one 7.39 (9Η, m).
(工程 2) 工程 1で得られた化合物 （9. 20 g) の THF (4 OmL) 溶液に， 4 IN塩 酸一酢酸ェチル (15mL) を加え， 室温で 3時間攪拌した。 反応混合物を滅圧 濃縮した後， 残渣をジェチルエーテルより結晶化してベンジル [c i s— 3— [ビス (4—フノレオロフェエル） メチノレ] - 1ーピペリジン一 4—ィル] カノレバ メート 塩酸塩が白色粉末 （7. 21 g) として得られた。 (Process 2) To a THF (4 OmL) solution of the compound obtained in Step 1 (9.20 g), 4 IN ethyl acetate monoacetate (15 mL) was added and stirred at room temperature for 3 hours. After the reaction mixture was concentrated under reduced pressure, the residue was crystallized from jetyl ether and benzyl [cis-3- [bis (4-funoleolophel) methinole] -1-1-piperidine-4-yl] canolebamate hydrochloride Was obtained as a white powder (7.21 g).
MS (ES I +) : 437 (M+H)  MS (ES I +): 437 (M + H)
(工程 3)  (Process 3)
工程 2で得られた化合物 （ 3. 00 g) およびジィソプロピルェチルァミ ン (1. lmL) の THF (4 OmL) 溶液に， ェチルイソシァネート （0. 55 mL) を加え， 室温で 12時間攪拌した。 反応混合物を減圧濃縮した後， 残: Sを 酢酸ェチルに溶解させた。 有機層を 5 %炭酸水素ナトリゥム水および飽和贪 水 で洗浄し， 乾燥後， 溶媒を減圧下に留去した。 得られた残渣をァミン処理したシ リカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル = 2 ： 3) にて分 離'精製することによりベンジル [c i s— 3— [ビス （4—フルオロフェニ ノレ） メチル] — 1一 [ (ェチルァミノ） カルボ二ノレ] ピペリジン一 4ーィノレ] 力 ルバメートが白色粉末 （2. 75 g) として得られた。  To a solution of the compound obtained in step 2 (3.00 g) and disopropylethylamine (1. 1 mL) in THF (4 OmL), add ethyl acetate (0.55 mL). Stir at room temperature for 12 hours. After the reaction mixture was concentrated under reduced pressure, the residue: S was dissolved in ethyl acetate. The organic layer was washed with 5% aqueous sodium hydrogen carbonate and saturated brine, dried, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The resulting residue was separated and purified by amin-treated silica gel column chromatography (hexane: ethyl acetate = 2: 3) to obtain benzyl [cis-3- [bis (4-fluorophenenole) methyl] — 1 [(Ethylamino) carboninole] Piperidine 4-inole] The rubamate was obtained as a white powder (2.75 g).
MS (ES I +) : 508 (M+H)  MS (ES I +): 508 (M + H)
(工程 4)  (Process 4)
工程 3で得られた化合物 （2. 75 g) のメタノール （1◦ OmL) 溶 に 1 0 % P d - C (0. 28 g) を加え， 1気圧の水素雰囲気下， 室温で 12日 間攪 拌した。 触媒をろ別した後， 反応溶液を減圧濃縮した。 得られた残渣に 4 M塩酸 —酢酸ェチル （5mL) を加え， ジェチルエーテルより結晶化して c i s— 4一 アミノー 3— [ビス （4一フルォロフエ-ノレ） メチル] —N—ェチルー 1ーピぺ リジンカルボキサミド 塩酸塩が白色粉末 （2. 53 g) として得られた。  Add 10% Pd-C (0.28 g) to a solution of the compound obtained in step 3 (2.75 g) in methanol (1 ° OmL), and in a hydrogen atmosphere of 1 atm for 12 days at room temperature. Stirred. After the catalyst was filtered off, the reaction solution was concentrated under reduced pressure. 4 M Hydrochloric acid-ethyl acetate (5 mL) was added to the resulting residue, and crystallized from jetyl ether to give cis-4-1-amino-3- [bis (4-fluorophenyl-methyl)]-N-ethyl-1-pipe. Lysine carboxamide hydrochloride was obtained as a white powder (2.53 g).
MS (ES I +) : 374 (M+H)  MS (ES I +): 374 (M + H)
融点： 184— 186 °C。  Melting point: 184-186 ° C.
(工程 5) 工程 4で得られた化合物 （24. 5mg) および 3, 5—ジメチルベンズアル デヒド （16. lmg) の塩化メチレン （2. OmL) 溶液に， Na BH (OA c) 3 (20. Omg) を加え， 室温で 12時間攪拌した。 溶媒を減圧下に留去 した後， 残渣を酢酸ェチルおよび水混合液に注いだ。 有機層を飽和食塩水で洗浄 し， 乾燥後， 溶媒を減圧下に留去して， 残渣を分取 H PLCにて精製することに より標題化合物を得た。 (Process 5) To a solution of the compound obtained in step 4 (24.5 mg) and 3,5-dimethylbenzaldehyde (16. lmg) in methylene chloride (2. OmL), add Na BH (OA c) 3 (20. Omg). In addition, the mixture was stirred at room temperature for 12 hours. After distilling off the solvent under reduced pressure, the residue was poured into a mixture of ethyl acetate and water. The organic layer was washed with saturated brine, dried, the solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was purified by preparative HPLC to give the title compound.
収量： 14. Omg  Yield: 14. Omg
HPLC分析 （条件 B) ：純度 100% (保持時間： 1. 84分）  HPLC analysis (Condition B): 100% purity (Retention time: 1.84 minutes)
MS (E S I +) : 492 (M+H)  MS (E S I +): 492 (M + H)
以下の調製例化合物は， 調製例 343の工程 4で得られた化合物を出発原料と して， それぞれ対応するァルデヒド誘導体を用い， 調製例 343の工程 5に記載 する方法と同様に反応し， 処理することにより合成した。 The following Preparation Example compounds were reacted in the same manner as described in Step 5 of Preparation Example 343, using the corresponding aldehyde derivative as the starting material, the compound obtained in Step 4 of Preparation Example 343. Was synthesized.
表 3 6 Table 3 6
Figure imgf000208_0001
Figure imgf000208_0001
調製 e例a MS (ESI) 立体化学 R1 X B R2 Preparation e Example a MS (ESI) Stereochemistry R 1 XBR 2
(M+H)+ (M + H) +
Me Me
343 (+) -CIS EtNHCO NH 众 4-F 492  343 (+) -CIS EtNHCO NH 众 4-F 492
344 (+) -c s EtNHCO NH 4-F 494 344 (+) -c s EtNHCO NH 4-F 494
345 (±)-c/s EtNHCO NH 4-F 508 345 (±) -c / s EtNHCO NH 4-F 508
346 (±)-c/s EtNHCO NH 4-F 532 346 (±) -c / s EtNHCO NH 4-F 532
347 (±)-c/s EtNHCO NH 4-F 489 347 (±) -c / s EtNHCO NH 4-F 489
348 (±)-c/s EtNHCO NH 4-F 548 348 (±) -c / s EtNHCO NH 4-F 548
349 (±)-c s EtNHCO NH 4-F 600349 (±) -c s EtNHCO NH 4-F 600
Figure imgf000208_0002
Figure imgf000208_0002
350 (±)-c/'s EtNHCO NH 4-F 492 350 (±) -c / 's EtNHCO NH 4-F 492
351 (±)-c/s EtNHCO NH 4-F 524 351 (±) -c / s EtNHCO NH 4-F 524
OMe  OMe
？ Me  ? Me
352 (+) -c/s EtNHCO NH 4-F 524 表 3 7 352 (+) -c / s EtNHCO NH 4-F 524 Table 3 7
353 (±)-c/s EtNHCO NH F 554  353 (±) -c / s EtNHCO NH F 554
354 (±)-c/s EtNHCO NH F 578 354 (±) -c / s EtNHCO NH F 578
355 (±)-c/s EtNHCO NH F 519 355 (±) -c / s EtNHCO NH F 519
356 (±)-c/s EtNHCO NH F 536 356 (±) -c / s EtNHCO NH F 536
357 (±)-c/s EtNHCO NH F 549 357 (±) -c / s EtNHCO NH F 549
358 (±)-c/s EtNHCO NH F 532358 (±) -c / s EtNHCO NH F 532
Figure imgf000209_0001
Figure imgf000209_0001
359 (±)-c/s EtNHCO NH 。 F 521  359 (±) -c / s EtNHCO NH. F 521
360 (土) -as EtNHCO NH F 532 360 (Sat) -as EtNHCO NH F 532
361 (±)-cis EtNHCO NH F 510361 (±) -cis EtNHCO NH F 510
Figure imgf000209_0002
Figure imgf000209_0002
362 (±)-c/s EtNHCO NH F 454  362 (±) -c / s EtNHCO NH F 454
363 (±)-c/s EtNHCO NH O F 465 363 (±) -c / s EtNHCO NH O F 465
364 (±)-C/5 EtNHCO NH
Figure imgf000209_0003
F 514 364 (±) -C / 5 EtNHCO NH
Figure imgf000209_0003
F 514
365 (±)-c/s EtNHCO NH ガ u F 520 365 (±) -c / s EtNHCO NH moth u F 520
366 (±)-cis EtNHCO NH F 522 366 (±) -cis EtNHCO NH F 522
367 (±)-c/s EtNHCO NH F 482367 (±) -c / s EtNHCO NH F 482
Figure imgf000209_0004
表 38
Figure imgf000209_0004
Table 38
368 (土) -c/s EtNHCO NH 4-F 508 368 (Sat) -c / s EtNHCO NH 4-F 508
？ Me  ? Me
369 (±)-cお EtNHCO NH A: 4-F 554  369 (±) -c EtNHCO NH A: 4-F 554
370 (±)-c/s EtNHCO NH 4-F 498 370 (±) -c / s EtNHCO NH 4-F 498
371 (±)-c/s EtNHCO NH 4-F 484371 (±) -c / s EtNHCO NH 4-F 484
Figure imgf000210_0001
Figure imgf000210_0001
372 (±)-c/s EtNHCO NH 4-F 470 372 (±) -c / s EtNHCO NH 4-F 470
373 (±)-c/s EtNHCO NH 4-F 465 調製例 374 373 (±) -c / s EtNHCO NH 4-F 465 Preparation Example 374
c i s— 3— [ビス （4—フルオロフェ -ル） メチル] — 1一 [3— (ジェチル ァミノ） プロパノィル] 一 N— (3, 5_ジメチノレベンジル） 一4—ピぺリジン ァミン トリフルォロ酢酸塩  c i s— 3— [Bis (4-fluorophenyl) methyl] — 1 1 [3— (Jetylamino) propanoyl] 1 N— (3,5_Dimethinorebenzyl) 1 4-piperidine amin trifluoroacetate
(工程 1)  (Process 1)
調製例 343の工程 2で得られた化合物 （ 3. 00 g ) , ジイソプロピルェチ ルァミン （2. 4mL) および 3—ジェチルァミノプロピオン酸 塩酸塩 （1. 38 g) の塩化メチレン （4 OmL) 溶液に WS C■ HC 1 (1. 46 g) およ び HOB t · Η20 (1. 03 g) を加え， 室温で 24時間攪拌した。 反応混合 物を水に注いだ後， 生成物を酢酸ェチルで抽出した。 有機層を 5%炭酸水素ナト リウム水および飽和食塩水で洗浄し， 乾燥後， 溶媒を減圧下に留去した。 得られ た残渣をァミン処理したシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸 ェチル =1 ： 3) にて分離'精製することによりベンジノレ [c i s— 3— [ビス (4—フルオロフェュル） メチル] - 1 - [3— （ジェチルァミノ） プロパノィ ル] ピペリジン一 4一ィル] 力ルバメートが無色不定形 (2. 75 g) として得 られた。 Methylene chloride (4 OmL) of the compound obtained in Step 2 of Preparation Example 343 (3.00 g), diisopropylethylamine (2.4 mL) and 3-jetylaminopropionic acid hydrochloride (1.38 g) ) WS C ■ HC 1 (1.46 g) and HOB t · Η 20 (1.03 g) were added to the solution and stirred at room temperature for 24 hours. After pouring the reaction mixture into water, the product was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with 5% aqueous sodium hydrogen carbonate and saturated brine, dried, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The obtained residue was separated and purified by silica gel column chromatography (hexane: ethyl acetate = 1: 3) treated with ammine to obtain benzinole [cis-3- [bis (4-fluorofuryl) methyl]-1-[ 3— (Jetylamino) propano [Ru] Piperidine monoyl] Rubamate was obtained as colorless amorphous (2.75 g).
MS (ES I +) : 564 (M+H)  MS (ES I +): 564 (M + H)
(工程 2)  (Process 2)
工程 1で得られた化合物 （ 2. 75 g ) を用い， 調製例 343の工程 4に記載 する方法と同様に反応し， 処理することにより， c i s— 3— [ビス （4—フル オロフェニル) メチル] - 1 - [3 - (ジェチルァミノ) プロパノィル] —4— ピぺリジンアミン 塩酸塩が白色粉末 （2. 53 g) として得られた。  The compound obtained in Step 1 (2.75 g) was reacted and treated in the same manner as in Step 4 of Preparation Example 343 to give cis-3- [bis (4-fluorophenyl) methyl. ]-1-[3-(Jetylamino) propanoyl] —4— Piperidineamine hydrochloride was obtained as a white powder (2.53 g).
MS (ES I +) : 430 (M+H)  MS (ES I +): 430 (M + H)
融点： 183— 185 °C。  Melting point: 183–185 ° C.
(工程 3)  (Process 3)
工程 2で得られた化合物 (28. Omg) および 3, 5—ジメチルベンズアル デヒド （16. lmg) を用い， 調製例 343の工程 5に記載する方法と同様に 反応し， 処理したところ， 標題化合物を得た。  Using the compound obtained in Step 2 (28. Omg) and 3,5-dimethylbenzaldehyde (16. lmg), reacting and treating in the same manner as described in Step 5 of Preparation Example 343, the title A compound was obtained.
収量： 24. 3mg  Yield: 24.3 mg
HPLC分析 （条件 ：純度 99% (保持時間： 1. 68分）  HPLC analysis (Condition: Purity 99% (Retention time: 1.68 minutes)
MS (ES I +) : 548 (M+H)  MS (ES I +): 548 (M + H)
以下の調製例化合物は， 調製例 374の工程 2で得られる化合物を出発原料と して， それぞれ対応するアルデヒド誘導体を用レヽ， 調製例 374の工程 3に記載 する方法と同様に反応し， 処理することにより合成した。 The following Preparation Example compounds were treated and treated in the same manner as described in Step 3 of Preparation Example 374 using the compound obtained in Step 2 of Preparation Example 374 as the starting material and the corresponding aldehyde derivative. Was synthesized.
表 3 9 Table 3 9
Figure imgf000212_0001
Figure imgf000212_0001
調製例 MS (ESI) 番号 立体化学 R' X B R2 Preparation Example MS (ESI) No.Stereochemistry R 'XBR 2
+  +
Figure imgf000212_0002
Figure imgf000212_0002
Et  Et
377 (±)-c/s NH 4 - F 588  377 (±) -c / s NH 4-F 588
0  0
Et2Nヽ Et 2 N ヽ
378 (±)-cis NH 4-F 656  378 (±) -cis NH 4-F 656
0  0
Et2N、 Et 2 N,
379 (士) -c/'s NH 4- F 548  379 (Shi) -c / 's NH 4-F 548
0  0
Et2Nヽ Et 2 N ヽ
380 (±)-c/s NH 4-F 580 o M OMe 380 (±) -c / s NH 4-F 580 o M OMe
Figure imgf000212_0003
表 4 0
Figure imgf000212_0003
Table 4 0
Figure imgf000213_0001
Figure imgf000213_0001
Et2N、 OBn 4_p Et 2 N, OBn 4 _p
387 (±)-c/'s NH 626  387 (±) -c / 's NH 626
Et2N ,CF3 Et 2 N, CF 3
、  ,
388 (±)-c/'s NH 4-F 588 388 (±) -c / 's NH 4-F 588
O O
^NHAo  ^ NHAo
Et2N、 Et 2 N,
389 (+) -c/s NH 577  389 (+) -c / s NH 577
Figure imgf000213_0002
Figure imgf000213_0002
Et2N ノ' BU Et 2 N No 'BU
、  ,
394 (±)-c/s NH 576  394 (±) -c / s NH 576
4-F  4-F
Et2Nヽ ,C02Me Et 2 N ヽ, C0 2 Me
395 (±)-cs NH 578  395 (±) -cs NH 578
Figure imgf000213_0003
表 4 1
Figure imgf000214_0001
Figure imgf000213_0003
Table 4 1
Figure imgf000214_0001
Et  Et
401 (±)-c/s NH 4-F 526 401 (±) -c / s NH 4-F 526
0 0
Et  Et
402 (±)-cis NH 4-F 521 402 (±) -cis NH 4-F 521
0
Figure imgf000214_0002
調製例 404 0
Figure imgf000214_0002
Preparation Example 404
c i s— 3—ベンジル一 4— [ [3， 5—ビス （トリフノレオロメチノレ） ベンジ ノレ] ォキシ] ピぺリジン  c i s— 3—Benzyl 1 4— [[3,5-Bis (trifnoleolomethinole) benzenore] oxy] piperidine
Figure imgf000214_0003
Figure imgf000214_0003
参考例 5 5で得られた化合物 （4. 1 5 g) の THF (1 0m l ) 溶液にトリ フルォロ酢酸 (2 5mL) を 0°Cで加え， 得られた混合物を室温で 23寺間攪拌し た。 反応混合物を 4N水酸化ナトリウム水溶液で塩基性とした後， 酢酸ェチルに て抽出した。 抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および食塩水で洗浄し， 乾 燥後， 溶媒を減圧下に留去することにより標題化合物が淡黄色油状物 （ 3. 7 3 g, 定量的） として得られた。  Reference Example 5 Trifluoroacetic acid (25 mL) was added to a THF (10 mL) solution of the compound (4.15 g) obtained in 5 at 0 ° C, and the resulting mixture was stirred at room temperature for 23 months. did. The reaction mixture was basified with 4N aqueous sodium hydroxide solution and extracted with ethyl acetate. The extract was washed with saturated aqueous sodium bicarbonate and brine, dried, and the solvent was evaporated under reduced pressure to give the title compound as a pale yellow oil (3.73 g, quantitative) .
一 NMR (CDC 1 3) ： δ 1. 6 5 - 1. 90 ( 1 Η, m) , 1. 9 5 - 2. 40 (2Η, m) , 2. 5 5 - 2. 80 (2H, m) , 2. S 0 - 3. 20 (4H, m) , 3. 6 0 (1 H, b r s ) ， 4. 4 2 ( 1 H， d， J = 1 2. 6 H z) ， 4. 69 ( 1 H, d, J = 12. 6 H z) ， 5. 26 (1 H, b r s) , 7. 05 -7. 35 (5H, m) , 7. 82 (2H, s) ， 7. 85 (1 H, s) 。 One NMR (CDC 1 3 ): δ 1. 6 5-1. 90 (1 Η, m), 1. 9 5-2. 40 (2 Η, m), 2.5 5-2. 80 (2H, m ), 2. S 0-3.20 (4H, m), 3. 60 (1 H, brs), 4.4 2 (1 H, d, J = 1 2. 6 H z), 4.69 (1 H, d, J = 12.6 H z), 5. 26 (1 H, brs), 7. 05 -7. 35 (5H, m), 7. 82 ( 2H, s), 7.85 (1 H, s).
MS (ES I +) : 418 (M+H) 。  MS (ES I +): 418 (M + H).
調製例 405 Preparation Example 405
c i s― 3—ベンジノレ一 4一 [ [3， 5—ビス (トリフルォロメチル) ベンジ ノレ] ォキシ] 一 N—メチルー 1ーピペリジンカルボキサミ ド c i s― 3—Benzenole 4 [[3,5-Bis (trifluoromethyl) benzenole] oxy] 1 N—Methyl-1-piperidinecarboxamide
Figure imgf000215_0001
調製例 404で得られた化合物 (0. 39 g) の THF (10m L) 溶液にメ チルイソシァネート （0. 12mL) を加え， 室温で 17時間攪拌した。 溶媒を 減圧下に留去した後， 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （酢 酸ェチル） にて分離'精製することにより標題化合物が無色結晶 （0. 27g， 61%) として得られた。
Figure imgf000215_0001
Methyl isocyanate (0.12 mL) was added to a THF (10 mL) solution of the compound (0.39 g) obtained in Preparation Example 404, and the mixture was stirred at room temperature for 17 hours. After evaporating the solvent under reduced pressure, the resulting residue was separated and purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate) to give the title compound as colorless crystals (0.27 g , 61%). .
融点： 160— 161 °C。 Melting point: 160-161 ° C.
— NMR (CDC 13) ： δ 1. 5— 1. 7 ( 1 Η, m) ， 1. 85 - 2. 20 (2H, m) , 2, 57-2. 82 (2H, m) ， 2. 80 (3H, d; J =4. 4Hz) , 3. 14 (1H, d d， J = 13. 0, 9. 8Hz) ， 3. 25-3. 65 (4H， m) , 4. 33 ( 1 H， q, J =4. 4H z) , 4. 4 6 (1H, d， J = 12. 6Hz) ， 4. 70 ( 1 H, d， J = 12. 6Hz) , 7. 10-7. 35 (5H， m) , 7. 83 (3H, s) 。 — NMR (CDC 1 3 ): δ 1.5-1. 7 (1 Η, m), 1. 85-2. 20 (2H, m), 2, 57-2. 82 (2H, m), 2 80 (3H, d ; J = 4.4 Hz), 3.14 (1H, dd, J = 13.0, 9.8Hz), 3.25-3.65 (4H, m), 4.33 ( 1 H, q, J = 4.4 Hz), 4.4 6 (1H, d, J = 12.6 Hz), 4.70 (1 H, d, J = 12.6 Hz), 7. 10-7 35 (5H, m), 7.83 (3H, s).
MS (ES I +) : 475 (M+H) 調製例 40 6 MS (ES I +): 475 (M + H) Preparation Example 40 6
c i s— 1ーァセチル一 3—べンジルー 4一 [ [3, 5 _ビス（トリフルォロメチ ル)ベンジノレ] ォキシ] ピぺリジン c i s— 1-Acetyl 1 3-Benzyl 4 1 [[3,5 _Bis (trifluoromethyl) benzenole] oxy] piperidine
調製例 404で得られた化合物 （0. 40 g) の THF (4mL) 溶液に塩化 ァセチル (0. 0 7 5mL) および E t 3N (0. 1 4 7mL) を室温で加え， 同温で 1時間攪拌した。 反応混合物を減圧下に濃縮後， 残渣を酢酸ェチルに溶解 した。 有機層を 1 N塩酸および食塩水で洗浄し， 乾燥後， 溶媒を減圧下に留去し た。 得られた残渣を分取薄層ク口マトグラフィ一にて精製することにより標題化 合物が淡黄色油状物 （0. 2 7 5 g， 7 9%) として得られた。 To a THF (4 mL) solution of the compound obtained in Preparation Example 404 (0.40 g) was added acetyl acetate (0.07 5 mL) and Et 3 N (0.14 7 mL) at room temperature, and Stir for 1 hour. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, and the residue was dissolved in ethyl acetate. The organic layer was washed with 1N hydrochloric acid and brine, dried, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The obtained residue was purified by preparative thin layer chromatography to give the title compound as a pale yellow oil (0.275 g, 79%).
H P L C分析
Figure imgf000216_0001
：純度 9 6 % (保持時間： 4. 00分） HPLC analysis
Figure imgf000216_0001
: Purity 96% (Retention time: 4.00 minutes)
MS (E S I +) : 46 0 (M+H) 。  MS (E S I +): 46 0 (M + H).
以下の調製例化合物は， 調製例 404で得られる化合物を出発原料として， そ れぞれ対応する酸クロリ ドあるいはスルホニルクロリ ド誘導体を用い， 調製例 4 06に記載する方法と同様に反応し， 処理することにより合成した。  The following Preparative Example compounds react in the same manner as described in Preparative Example 40, using the compound obtained in Preparative Example 404 as the starting material and the corresponding acid chloride or sulfonyl chloride derivative, respectively. It was synthesized by processing.
表 4 2  Table 4 2
Figure imgf000216_0002
Figure imgf000216_0002
調製例 MS (ESI) 立体化学 R1 X B Preparation Example MS (ESI) Stereochemistry R 1 XB
番号 (M+H)+ Number (M + H) +
406 (±)-cs Ac 0 H 460 406 (±) -cs Ac 0 H 460
407 (±)-c/s MeS02 0 A, H 496 407 (±) -c / s MeS0 2 0 A, H 496
408 (±)-ds 0 H 522 408 (±) -ds 0 H 522
0 調製例 409 0 Preparation Example 409
c i s— N— [3— [3—ベンジルー 4— [ [3, 5—ビス （トリフルォロメチ ル） ベンジル] 才キシ] 一 1 _ピぺリジニル] 一 3—ォキソプロピル] 一 N, N ージェチルァミン  c i s— N— [3— [3—Benzyl-4-] [[3,5-Bis (trifluoromethyl) benzyl] -aged] 1 1 _piperidinyl] 1 3-oxopropyl] 1 N, N-jetyllamin
Figure imgf000217_0001
Figure imgf000217_0001
調製例 404で得られた化合物 （ 0. 15 g ) , 3-ジェチルァミノプロピオ ン酸 塩酸塩 (0. 078mg) , E t3N (0. 15 OmL) , HOB t - H 20 (0. 083mg) の DMF (2mL) 溶液に WS C · HC 1 (0. 138 mg) を加え， 12時間室温で攪拌した。 反応混合物を減圧下に濃縮後， 残渣を 酢酸ェチルに溶解した。 有機層を飽和重曹水および食塩水で洗浄し， 乾燥後， 溶 媒を減圧下に留去した。 得られた残渣を分取薄層クロマトグラフィーにて精製す ることにより標題化合物が淡黄色油状物 （0. 100 g， 51%) として得られCompound obtained in Preparation Example 404 (0.15 g), 3-jetylaminopropionic acid hydrochloride (0.078 mg), E t 3 N (0. 15 OmL), HOB t-H 2 0 WS C · HC 1 (0.138 mg) was added to a solution of (0.083 mg) in DMF (2 mL) and stirred at room temperature for 12 hours. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, and the residue was dissolved in ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate and brine, dried, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The obtained residue was purified by preparative thin layer chromatography to give the title compound as a pale yellow oil (0. 100 g, 51%).
ΊΊ
HPLC分析 （条件 B) ：純度 97% (保持時間： 3. 31分） HPLC analysis (Condition B): purity 97% (retention time: 3.31 min)
MS (ES I +) : 545 (M+H) 。  MS (ES I +): 545 (M + H).
調製例 410 Preparation Example 410
2— [ [ [3—べンジノレ一4— [ [3, 5—ビス （トリフノレオロメチノレ） ベンジ ノレ] ォキシ] 一 1ーピペリジニノレ] カノレポニル] ァミノ] 安息香酸ェチル 調製例 404で得られた化合物 （0. 15 g) とェチル 2—イソシアナトべ ンゾエート （0. 076mg) を用い， 調製例 6に記載する方法から E 3Nを 除いて同様に反応し， 処理したところ， 標題化合物が淡黄色油状物 （0. 139 g， 64%) として得られた。 HPLC分析 （条件 ：純度 97% (保持時間： 4. 74分） 2— [[[3-Benzinole 4-- [[3,5-Bis (trifnoleolomethinole) benzenore] oxy] 1-1-piperidininole] canoleponyl] amino] Ethyl benzoate Preparation Example 404 (0.15 g) and ethyl 2-isocyanatobenzoate (0.076 mg) were reacted in the same manner except that E 3 N was removed from the method described in Preparation Example 6, and the title compound was obtained as a pale yellow oil. As a product (0.139 g, 64%). HPLC analysis (condition: purity 97% (retention time: 4.74 minutes)
MS (ES I +) : 609 (M+H)  MS (ES I +): 609 (M + H)
以下の調製例化合物は， それぞれ対応するイソシァネート誘導体を用い， 調製 例 410に記載する方法と同様に反応し， 処理することにより合成した。  The following Preparation Example compounds were synthesized by reacting and treating in the same manner as described in Preparation Example 410, using the corresponding isocyanate derivatives.
表 43  Table 43
Figure imgf000218_0001
Figure imgf000218_0001
調製例 MS (ESI) 番号 立体化学 X B R2 Preparation example MS (ESI) number Stereochemistry XBR 2
(M+H)+ (M + H) +
Et02C H Et0 2 C H
410 (±)-cs 0 H 609
Figure imgf000218_0002
調製例 412 410 (±) -cs 0 H 609
Figure imgf000218_0002
Preparation Example 412
(一） - c i s— 4— [ [3, 5—ビス （トリフルォロメチル） ベンジル] ォキ シ] 一 N—メチノレー 3—フエエルー 1ーピペリジン力ルポキサミ ド  (1)-c i s— 4— [[3,5-Bis (trifluoromethyl) benzyl] oxy] 1 N-methinole 3-phenol 1-piperidine force lupoxamide
Figure imgf000218_0003
調製例 6で得られた化合物 （4. 22 g) を， キラル HP LCを用いて光学分 割し， 画分を減圧下濃縮することにより標題化合物 （1. 34 g) が白色粉末と して得られた。
Figure imgf000218_0003
The compound (4.22 g) obtained in Preparation Example 6 was optically resolved using chiral HP LC, and the fraction was concentrated under reduced pressure to give the title compound (1.34 g) as a white powder. Obtained.
キラル H PLC条件 カラム： CH I RALCEL O J 5 Omm I DX 50 OmmL Chiral H PLC conditions Column: CH I RALCEL OJ 5 Omm I DX 50 OmmL
溶媒：へキサン エタノール = 97/3 Solvent: hexane ethanol = 97/3
流速： 70 m L /m i n Flow rate: 70 ml / min
温度： 30。C Temperature: 30. C
検出法： UV220nm Detection method: UV220nm
[ひ] D 25 一 121. 4° (c 1. 0， Me OH) [Hi] D 25 1 121. 4 ° (c 1.0, Me OH)
MS (E S I +) : 461 (M+H)  MS (E S I +): 461 (M + H)
調製例 413 Preparation Example 413
(+) -c i s -4- [ [3, 5—ビス （トリフルォロメチノレ） ベンジル] ォキ シ] 一 N—メチグレー 3—フエ二ルー 1ーピペリジンカノレポキサミド  (+) -c i s -4- [[3,5-Bis (trifluoromethinole) benzyl] oxy] 1 N-methygray 3-phenol leu 1-piperidine canolepoxamide
Figure imgf000219_0001
調製例 6で得られた化合物 （4. 22 g) を， キラル HP LCを用いて光学分 割し， 画分を減圧下濃縮することにより標題化合物 （1. 34 g) 力 S白色粉末と して得られた。
Figure imgf000219_0001
The compound (4.22 g) obtained in Preparation Example 6 was optically resolved using chiral HP LC, and the fraction was concentrated under reduced pressure to give the title compound (1.34 g ) force S white powder. Obtained.
キラル H PLC条件 Chiral H PLC conditions
カラム： CH I RALCE L OD 5 Omm I DX 50 OmmL Column: CH I RALCE L OD 5 Omm I DX 50 OmmL
溶媒：へキサン Z 2—プロパノール = 8/2 Solvent: Hexane Z 2—Propanol = 8/2
流速： 7 OmL /m i n Flow rate: 7 OmL / m i n
温度： 30°C Temperature: 30 ° C
検出法： UV220 nm Detection method: UV220 nm
[a] D 25 + 120. 7° (c 1. 0, MeOH) [a] D 25 + 120. 7 ° (c 1. 0, MeOH)
MS (ES I +) : 461 (M+H)  MS (ES I +): 461 (M + H)
調製例 414 (一） 一 t r a n s— 4— [ [ 3， 5—ビス （トリフルォロメチル） ベンジル] ォキシ] 一 N—メチルー 3—フエニル一 1ーピペリジンカルボキサミ ド Preparation Example 414 (1) 1 trans-4 — [[3,5-Bis (trifluoromethyl) benzyl] oxy] 1 N-methyl-3-phenyl-1- 1-piperidinecarboxamide
Figure imgf000220_0001
Figure imgf000220_0001
(工程 1) (Process 1)
参考例 1の工程 3で得られた粗生成物 （7. 7 g， （土） 一 t r a n s体： Crude product obtained in Step 3 of Reference Example 1 (7.7 g, (Sat) One tr a n s body:
(土） 一 c i s体 =1 ： 10) を， 調製例 1および調製例 6に記載する方法と同 様に反応し， 処理することにより， 4一 [ [3， 5—ビス （トリフルォロメチ ル） ベンジル] ォキシ] —N—メチルー 3—フエ二ルー 1ーピペリジンカルポキ サミ ドが （土） 一 t r a n s体： （土） _ c i s体= 1 ： 10の混合物 （4. 2 g) として得られた。 (Sat) One cis form = 1: 10) is reacted and treated in the same manner as described in Preparation Example 1 and Preparation Example 6 to give 4 [[[3,5-bis (trifluoromethyl) benzyl]. ] Oxy] —N-methyl-3-phenyl-2-piperidine carboxamide was obtained as a mixture (4.2 g) of (soil) -one trans form: (soil) _cis form = 1: 10.
(工程 2)  (Process 2)
工程 1で得られた化合物 （4. 22 g) を， キラル HP LCを用いて光学分割 し， 画分を減圧下濃縮することにより標題化合物 （0. 18 g) が白色粉末とし て得られた。  The compound obtained in Step 1 (4.22 g) was optically resolved using chiral HP LC, and the fractions were concentrated under reduced pressure to give the title compound (0.18 g) as a white powder. .
キラル H PLC条件 Chiral H PLC conditions
カラム ： CH I RALCE L OD 5 Omm I DX 50 OmmL Column: CH I RALCE L OD 5 Omm I DX 50 OmmL
溶媒：へキサン /2—プロパノール =9/1 Solvent: hexane / 2-propanol = 9/1
流速： 7 OmL /m i n Flow rate: 7 OmL / m i n
温度： 30。C Temperature: 30. C
検出法： UV220 nm Detection method: UV220 nm
[a] D 25 - 34. 3° (c 1. 0, Me OH) [a] D 25 - 34. 3 ° (c 1. 0, Me OH)
MS (ES I +) : 461 (M+H)  MS (ES I +): 461 (M + H)
調製例 415 (+) — t r a n s— 4_ [ [3, 5—ビス （トリフルォロメチル） ベンジル] ォキシ] 一 N—メチル一 3 _フエ二ルー 1ーピペリジンカルボキサミド Preparation Example 415 (+) — Trans— 4_ [[3,5-Bis (trifluoromethyl) benzyl] oxy] 1 N-methyl 1 3 _phenyl-2- 1-piperidinecarboxamide
Figure imgf000221_0001
調製例 14の工程 1で得られた化合物 （ 4. 22 g) を， キラル H P L Cを 用いて光学分割し， 画分を減圧下濃縮することにより標題化合物 （0. 19 g) が白色粉末として得られた。
Figure imgf000221_0001
The compound (4.22 g) obtained in Step 1 of Preparation Example 14 was optically resolved using chiral HPLC, and the fraction was concentrated under reduced pressure to give the title compound (0.19 g) as a white powder. It was.
キラル HP LC条件 Chiral HP LC conditions
カラム： CH I RALP AK AD 5 Omm I DX 50 OmmL Column: CH I RALP AK AD 5 Omm I DX 50 OmmL
溶媒：へキサン / 2—プロパノール = 92/8 Solvent: hexane / 2-propanol = 92/8
流速： 7 OmL/m i n Flow rate: 7 OmL / m i n
温度： 30。C Temperature: 30. C
検出法： UV 220 nm Detection method: UV 220 nm
[a] D 25 + 33. 0° (c 1. 0, Me OH) [a] D 25 + 33. 0 ° (c 1. 0, Me OH)
MS (E S I +) : 461 (M+H)  MS (E S I +): 461 (M + H)
調製例 416 Preparation Example 416
c i s— 4— [ [3, 5—ビス (トリフルォロメチル) ベンジル] 才キシ] — N —メチノレー 3—フエニノレー 1ーピペリジン力ノレボチォアミド c i s— 4— [[3,5-Bis (trifluoromethyl) benzyl] oxy] — N —Methinore 3-feneniole 1-piperidine power norevothioamide
Figure imgf000221_0002
調製例 1で得られた化合物 （0. 20 g) および E t3N (0. 16mL) の ァセトニトリル （10mL) 溶液にメチルイソチオシァネート （0. 083 g) を加え， 室温で 14時間攪拌した。 反応混合物を水に注いだ後， 生成物を酢酸ェ チルで抽出した。 有機層を 10%クェン酸水溶液および飽和食塩水で洗浄し， 乾 燥後， 溶媒を減圧下に留去した。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトダラ フィー （酢酸ェチル：へキサン = 1 ： 1) にて分離'精製することにより標題化 合物が無色油状物 （0. 22 g， 99%) として得られた。
Figure imgf000221_0002
Methyl isothiocyanate (0.083 g) is added to a solution of the compound obtained in Preparation Example 1 (0.20 g) and Et 3 N (0.16 mL) in acetonitrile (10 mL) and stirred at room temperature for 14 hours. did. After pouring the reaction mixture into water, the product was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with 10% aqueous citrate solution and saturated brine, dried, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The obtained residue was separated and purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate: hexane = 1: 1) to give the title compound as a colorless oil (0.22 g, 99%). .
HPLC分析 （条件 ：純度 99% (保持時間： 3. 92分)  HPLC analysis (Condition: Purity 99% (Retention time: 3.92 minutes)
MS (ES I +) : 477 (M+H)  MS (ES I +): 477 (M + H)
調製例 417 Preparation Example 417
c i s— 4— [ [3, 5—ビス （トリフノレオロメチノレ） ベンジル] ォキシ] 一 1 —ェチル— 3—フエエルピぺリジン しゅう酸塩  c i s— 4— [[3,5-Bis (trifnoleolomethinole) benzyl] oxy] 1 1-ethyl-3-fuel piperidine oxalate
Figure imgf000222_0001
調製例 2で得られた化合物 （0. 88 g) の THF (1 OmL) 溶液に 1Mボ ラン■ THF錯体 （1 OmL) を 0°Cでカ卩え， 80 °Cで 2時間撹拌した。 反応混 合物を冷却後， メタノール (2mL) を加え， 減圧下に濃縮した。 得られた残渣 に 6N塩酸 (6mL) およびメタノール （6mL) を加え， 100°Cで 2時間撹 拌した。 反応混合物を冷却後， 12 N水酸化ナトリゥム水溶液で塩基性とした。 混合物を減圧下に濃縮した後， 生成物を酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和食 塩水で洗浄し， 乾燥後， 溶媒を減圧下に留去した。 得られた残渣をシリカゲル力 ラムクロマトグラフィー （アセトン：メタノール =20 ： 1) にて分離 '精製し, 1当量のしゅう酸で処理することにより標題化合物が無色結晶 （ 0. 52 g , 6 1%) として得られた。 HPLC分析 （条件 B) ：純度 99% (保持時間： 2. 91分）
Figure imgf000222_0001
To a solution of the compound obtained in Preparation Example 2 (0.88 g) in THF (1 OmL) was added 1M borane-THF complex (1 OmL) at 0 ° C and stirred at 80 ° C for 2 hours. The reaction mixture was cooled, methanol (2 mL) was added, and the mixture was concentrated under reduced pressure. 6N Hydrochloric acid (6 mL) and methanol (6 mL) were added to the resulting residue, and the mixture was stirred at 100 ° C for 2 hr. The reaction mixture was cooled and basified with 12 N aqueous sodium hydroxide solution. After the mixture was concentrated under reduced pressure, the product was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated saline and dried, and then the solvent was distilled off under reduced pressure. The obtained residue was separated and purified by silica gel chromatography (acetone: methanol = 20: 1) and purified by treating with 1 equivalent of oxalic acid to give the title compound as colorless crystals (0.52 g, 6 1% ) Was obtained. HPLC analysis (Condition B): 99% purity (Retention time: 2.91 minutes)
MS (E S I +) : 432 (M+H)  MS (E S I +): 432 (M + H)
調製例 418 Preparation Example 418
c i s-4- [ [3, 5—ビス （トリフルォロメチル） ベンジル] ォキシ] —3 —フエ二ルー 1一プロピオエルピペリジン  c i s-4- [[3,5-Bis (trifluoromethyl) benzyl] oxy] —3 —Phenolux 1-propioelpiperidine
調製例 1で得られた化合物 （132mg) ， プロピオン酸 （32mg) および E t3N (0. 083mL) の DMF (5mL) 溶液に， WS C · HC 1 (0. 15 g) および HOB t - H20 (0. 092 g) を加え, 室温で 24時間攪拌 した。 反応混合物を水に注いだ後， 生成物を酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽 和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し， 乾燥後， 溶媒を減圧下 に留去した。 得られた残渣を分取 H P L Cにより精製することにより標題化合物 が無色不定形として得られた。 To a solution of the compound obtained in Preparation Example 1 (132 mg), propionic acid (32 mg) and Et 3 N (0.083 mL) in DMF (5 mL), WS C · HC 1 (0.15 g) and HOB t − H 2 0 (0. 092 g) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 24 hours. After pouring the reaction mixture into water, the product was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and saturated brine, dried, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The obtained residue was purified by preparative HPLC to give the title compound as a colorless amorphous form.
収量： 75mg  Yield: 75mg
MS (E S I +) : 460 (M+H)  MS (E S I +): 460 (M + H)
以下の調製例化合物は， 調製例 1 , 23, 487, 509, 515, 519, The following Preparation Example compounds are shown in Preparation Examples 1, 23, 487, 509, 515, 519,
521, 524, 527, 534, 537, 539, 541, 543, 545，521, 524, 527, 534, 537, 539, 541, 543, 545,
547, 549, 553, 566, 609， 663, 691, 696, 701,547, 549, 553, 566, 609, 663, 691, 696, 701,
703, 708, 711, 714, 720, 732, 733, 734, 744,703, 708, 711, 714, 720, 732, 733, 734, 744,
794, 795あるいは 796で得られた化合物を出発原料とし， それぞれ対応 するカルボン酸誘導体を用い， 調製例 418に記載する方法と同様に反応し， 処 理することにより合成した。 The compounds obtained in 794, 795, or 796 were used as starting materials, and the corresponding carboxylic acid derivatives were used, respectively, and reacted and processed in the same manner as described in Preparation Example 418.
表 4 4 Table 4 4
Figure imgf000224_0001
調製例 MS (ESI) 立体化学 X B C
Figure imgf000224_0001
Preparation Example MS (ESI) Stereochemistry XBC
番号 (M+HV  Number (M + HV
418 (±)-CIS EtCO 0 Ό 460
Figure imgf000224_0002
418 (±) -CIS EtCO 0 Ό 460
Figure imgf000224_0002
420 (±)-c/s MeOCH2CO 0 Ό 476 420 (±) -c / s MeOCH 2 CO 0 Ό 476
Figure imgf000224_0003
Ό 512
Figure imgf000224_0003
Ό 512
425 (±)-c s 0 425 (±) -c s 0
0 Ό 534  0 Ό 534
Figure imgf000224_0004
Figure imgf000224_0004
429 (±)-cis 0 14 o Ό 5 429 (±) -cis 0 14 o Ό 5
Figure imgf000224_0005
Figure imgf000225_0001
Figure imgf000224_0005
Figure imgf000225_0001
Figure imgf000225_0002
Figure imgf000225_0002
Figure imgf000225_0003
Figure imgf000225_0003
9 峯 9 峯
/900Zdf/X3d S8ZSll/900i ΟΛ\ 表 4 6
Figure imgf000226_0001
/ 900Zdf / X3d S8ZSll / 900i ΟΛ \ Table 4 6
Figure imgf000226_0001
Figure imgf000226_0002
Figure imgf000226_0003
Figure imgf000226_0002
Figure imgf000226_0003
Figure imgf000227_0001
Figure imgf000227_0001
226 LZZ 226 LZZ
Figure imgf000228_0001
Figure imgf000228_0001
8 挲  8 挲
6T680C/900Zdf/X3d S8ZSll/900Z OAV
Figure imgf000229_0001
6T680C / 900Zdf / X3d S8ZSll / 900Z OAV
Figure imgf000229_0001
609 α HN S/O-(T) t-89  609 α HN S / O- (T) t-89
Figure imgf000229_0002
Figure imgf000229_0002
S α HN 003ΗΟΟ8ΙΛΙ S/O-(T) 9Z.9 S α HN 00 3 ΗΟΟ8ΙΛΙ S / O- (T) 9Z.9
6St- α ¾0 r HN 0013 9LS 6St- α ¾0 r HN 0013 9LS
Figure imgf000229_0003
0£/900Zdf/X3d S8ZSll/900∑: OAV 表 5 0
Figure imgf000229_0003
0 £ / 900Zdf / X3d S8ZSll / 900∑: OAV Table 50
Figure imgf000230_0001
表 5
Figure imgf000230_0001
Table 5
Figure imgf000231_0001
表 5 2
Figure imgf000231_0001
Table 5 2
Figure imgf000232_0001
Figure imgf000232_0001
MeC  MeC
639 (±)-ClS 'PrCO NH 451  639 (±) -ClS 'PrCO NH 451
、OCF3 , OCF 3
Figure imgf000232_0002
表 5 3
Figure imgf000232_0002
Table 5 3
Figure imgf000233_0001
Figure imgf000233_0001
Figure imgf000234_0001
Figure imgf000234_0001
Figure imgf000235_0001
Figure imgf000235_0001
0^ 5 0 ^ 5
Figure imgf000236_0001
Figure imgf000236_0001
Figure imgf000237_0001
Figure imgf000237_0001
調製例 421 Preparation Example 421
c i s— 2 _ [4— [ [3 , 5—ビス （トリフノレオロメチノレ） ベンジノレ] ォキ cis— 2 _ [4— [[3, 5-—Bis (Trifnoroleolomethinole) Benzinore]
残渣を分取 HP LCにより精製を行った。 得られた生成物にトリフルォロ酢酸 (lmL) を加えて 1時間攪拌後， 溶媒を留去することにより標題化合物を得た。 収量： 19mg The residue was purified by preparative HP LC. Trifluoroacetic acid (lmL) was added to the obtained product and stirred for 1 hour, and then the solvent was distilled off to obtain the title compound. Yield: 19mg
MS (ES I +) : 46 1 (M+H)  MS (ES I +): 46 1 (M + H)
以下の調製例化合物は， 調製例 1, 509, 527, 566, 609あるいは 701で得られた化合物を出発原料とし， それぞれ対応する B o c基で保護され たアミノ酸誘導体を用い， 調製例 421に記載する方法と同様に反応し， 処理す ることにより合成した。 The following Preparation Example compounds are described in Preparation Example 421, using the compounds obtained in Preparation Examples 1, 509, 527, 566, 609 or 701 as starting materials and using amino acid derivatives protected with the corresponding Boc groups, respectively. It was synthesized by reacting and processing in the same manner as described above.
表 58 Table 58
Figure imgf000239_0001
Figure imgf000239_0001
調製例  Preparation example
MS (ESI) 番号 立体化学 Ri X B c  MS (ESI) Number Stereochemistry Ri X B c
(M+H)+ (M + H) +
421 (±)- cお421 (±) -c
Figure imgf000239_0002
Figure imgf000239_0002
427 H2N 427 H 2 N
(±)-c/s ^^Y 0 9  (±) -c / s ^^ Y 0 9
0 Ό 48  0 Ό 48
Figure imgf000239_0003
表 5 9
Figure imgf000239_0003
Table 5 9
617 (±)-C/S Η2Ύ NH 617 (±) -C / S Η 2 Ύ NH
0 Ό 438  0 Ό 438
Figure imgf000240_0001
調製例 440
Figure imgf000240_0001
Preparation Example 440
[ [ [c i s— 4一 [ [3， 5—ビス (トリフルォロメチル) ベンジノレ] ォキ シ] 一 3—フエエルー 1—ピペリジニル] カルボ-ル] ァミノ] 齚酸ェチル 調製例 1で得られた化合物 （3 5mg) および E t 3N (2 2 μ L) の THF (2. OmL) 溶液にイソシアナト酢酸ェチル （1 l mg) を 0°Cで加え， 室温 で 3時間攪拌した。 反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後， 生 成物を酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し， 乾燥後， 溶媒を減 圧下に留去して， 残渣を分取 HP LCにより精製を行うことにより標題化合物を 得た。 [[[cis- 4 1 [[3,5-Bis (trifluoromethyl) benzynole] oxy] 1 3-phenol 1-piperidinyl] carbol] amino] ethyl oxalate obtained in Preparation Example 1 compound (3 5 mg) and THF (2. OmL) isocyanato acetate Echiru (1 l mg) to a solution of E t 3 N (2 2 μ L) was added at 0 ° C, followed by stirring at room temperature for 3 hours. Saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added to the reaction mixture, and the product was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine, dried, the solvent was evaporated under reduced pressure, and the residue was purified by preparative HP LC to give the title compound.
収量： 1 7 m g ' MS (E S I +) : 5 3 3 (M+H)  Yield: 17 mg 'MS (E S I +): 5 3 3 (M + H)
以下の調製例化合物は， 調製例 1, 23， 24, 5 0 9， 5 1 9， 5 2 1 , 5 24, 5 2 7, 5 34, 5 6 6, 60 9, 6 6 3, 7 0 1, 708， 7 1 1 , 7 14, 718, 720, 724, 726, 794, 795あるレヽは 796で得ら れた化合物を出発原料とし， それぞれ対応するイソシァネート誘導体を用い， 調 製例 440に記載する方法と同様に反応し， 処理することにより合成した。 The following Preparation Example compounds are shown in Preparation Examples 1, 23, 24, 5 0 9, 5 1 9, 5 2 1, 5 24, 5 2 7, 5 34, 5 6 6, 60 9, 6 6 3, 7 0 1, 708, 7 1 1, 7 14, 718, 720, 724, 726, 794, and 795 are reacted in the same manner as described in Preparation Example 440 using the compounds obtained in 796 as starting materials and the corresponding isocyanate derivatives, respectively. It was synthesized by processing.
表 60 Table 60
Figure imgf000242_0001
Figure imgf000242_0001
調製例  Preparation example
MS (ESI) 番号 立体化学 R1 C MS (ESI) number Stereochemistry R 1 C
( +H)+ (+ H) +
Figure imgf000242_0002
表 6
Figure imgf000242_0002
Table 6
Figure imgf000243_0001
表 62
Figure imgf000243_0001
Table 62
Figure imgf000244_0001
調製例 445
Figure imgf000244_0001
Preparation Example 445
c i s - 4 - [ [3, 5—ビス (トリフルォロメチル) ベンジル] 才キシ] 一 3 一フエ-ルー 1_ [ (1一メチル一4—ピベリジ-ル） カルボニル] ピぺリジン 調製例 441で得られた化合物 (21 Omg) および E t3N (38mg) の 35%ホルマリン （1. 2mL) 水溶液に， ギ酸 （ 1. 2mL) を加え， 80°C で 1時間撹拌した。 反応混合物を減圧下に濃縮した後， 残渣に酢酸ェチルを加え た。 反応混合物を水酸化ナトリウム水で塩基性にした後， 有機層を飽和食塩水で 洗浄し， 乾燥後， 溶媒を減圧下に留去した。 得られた残渣を分取 HP LCにて精 製することにより標題化合物を得た。 cis-4-[[3,5-Bis (trifluoromethyl) benzyl] oxy] 1 3 1-1-[1-1 (1 -methyl 1-4-piberidyl) carbonyl] piperidine Preparation Example 441 Formic acid (1.2 mL) was added to an aqueous solution of the obtained compound (21 Omg) and Et 3 N (38 mg) in 35% formalin (1.2 mL), and the mixture was stirred at 80 ° C for 1 hour. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, and ethyl acetate was added to the residue. The reaction mixture was basified with aqueous sodium hydroxide, the organic layer was washed with saturated brine, dried, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The obtained residue was purified by preparative HP LC to give the title compound.
収量： 173mg - MS (ES I +) : 529 (M+H) Yield: 173mg- MS (ES I +): 529 (M + H)
以下の調製例化合物は， 調製例 515で得られた化合物を出発原料とし， 調製 例 445に記載する方法と同様に反応し， 処理することにより合成した。  The following Preparation Example compounds were synthesized by reacting and treating in the same manner as described in Preparation Example 445 using the compound obtained in Preparation Example 515 as the starting material.
表 63  Table 63
Figure imgf000245_0001
調製例 MS (ESI) 立体化学 X B C
Figure imgf000245_0001
Preparation Example MS (ESI) Stereochemistry XBC
番号 (M+H)  Number (M + H)
Figure imgf000245_0002
調製例 446
Figure imgf000245_0002
Preparation Example 446
c i s— 4— [ [3, 5―ビス (トリフノレオロメチノレ） ベンジル] 才キシ] 一 3 一フエニル一 1— ( 1一ピぺリジ-ルカノレボニゾレ） ピぺリジン  c i s— 4— [[3,5-Bis (trifanolorelomethinole) benzyl] age xi] 1 3 1 phenyl 1 1 (1 1 piperidyl-lucano lebonizole)
調製例 1で得られた化合物 （l O Omg) および E t3N (7 Omg) の DM F (5. OmL) 溶液に， ピぺリジン一 1一力ルポニルクロリ ド （44mg) を 加え， 室温で 2時間撹拌した。 反応混合物を水に注いだ後， 生成物を酢酸ェチル で抽出した。 有機層を 3 %硫酸水素力リゥム水溶液および飽和食塩水で洗浄し， 乾燥後， 溶媒を減圧下に留去した。 得られた残渣をシリカゲノレカラムクロマトグ ラフィー （酢酸ェチル） にて分離 '精製することにより標題化合物が微黄色油状 物 （0. 11 g) として得られた。 To a solution of the compound obtained in Preparation Example 1 (l O Omg) and Et 3 N (7 Omg) in DMF (5. OmL), add piperidine monolithic sulfonyl chloride (44 mg) at room temperature. Stir for 2 hours. After pouring the reaction mixture into water, the product was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with 3% aqueous hydrogen sulfate solution and saturated brine, dried, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The obtained residue was separated and purified on silica gel column chromatography (ethyl acetate) to give the title compound as a pale yellow oil (0.11 g).
MS (ES I +) : 51 5 (M+H)  MS (ES I +): 51 5 (M + H)
以下の調製例化合物は， 調製例 1, 441, 493, 509, 527, 566, 609, 701および 732で得られた化合物を出発原料とし， それぞれ対応す るハロゲン化物 （カルバモイルクロリ ド， スルホユルクロリ ド， 酸クロリ ド， ァ ルキルハライド， ァリールハライド， 酸無水物誘導体など） を用い， 調製例 4 4 6に記載する方法と同様に反応し， 処理することにより合成した。 The following preparative compounds were prepared from the compounds obtained in Preparative Examples 1, 441, 493, 509, 527, 566, 609, 701 and 732, and the corresponding halides (carbamoyl chloride, sulfourel chloride, Acid chloride This was synthesized by reacting and processing in the same manner as described in Preparation Example 4 46, using alkyl halides, aryl halides, acid anhydride derivatives, etc.).
表 6 4 Table 6 4
Figure imgf000246_0001
Figure imgf000246_0001
MS (ESI) 調製例 立体化学 R1 X B c MS (ESI) Preparation Example Stereochemistry R 1 XB c
番号 +H)+ (Number + H) +
Figure imgf000246_0002
Figure imgf000246_0002
462 (±)-c/s 0 Ό 633
Figure imgf000246_0003
462 (±) -c / s 0 Ό 633
Figure imgf000246_0003
478 (士) -c/'s 0 Ό 61 1 478 (M) -c / 's 0 Ό 61 1
Figure imgf000247_0001
Figure imgf000247_0001

Figure imgf000248_0001
調製例 4 5 1 
Figure imgf000248_0001
Preparation Example 4 5 1
c i s— 4— [ [3, 5—ビス （トリフルォロメチル） ベンジル] ォキシ] — 1 — [ [ 1一 [ ( 1—メチノレー 1 H—イミダゾール一 2—ィル) メチル] 一 4—ピ ペリジニノレ] 力ルポニル] 一 3—フエ二ルビペリジン 塩酸塩  cis— 4— [[3,5-Bis (trifluoromethyl) benzyl] oxy] — 1 — [[1 1 [(1-Methinole 1 H-imidazole 2-yl) methyl] 1 4-Piperidininole ] Powerful Luponyl] 1 3-phenylbiperidine hydrochloride
Figure imgf000249_0001
調製例 6 9の工程 2で得られた化合物 （ 1 00 m g ) 及び 1―メチル— 1 H— イミダゾールー 2—カルバルデヒ ド (8 Omg) の DMF ( l mL) /THF (5mL) 溶液に酢酸 （1 1 Omg) 及び N a BH (OA c) 3 (1 54mg) を加え， 室温下で 1 3時間攪拌した。 反応液に飽和重曹水を加え， 生成物を酢酸 ェチルで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し， 乾燥の後， 溶媒を減圧下で留 去した。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (クロ口ホルム： メタノール = 20 ： 1) で分離'精製し， 4 N塩酸 Z酢酸ェチルで処理すること により標題化合物 （8 Omg) が無色粉末として得られた。
Figure imgf000249_0001
Preparation Example 6 Acetic acid (1 mL) in a DMF (1 mL) / THF (5 mL) solution of the compound (100 mg) obtained in Step 2 of 9 and 1-methyl-1 H-imidazole-2-carbaldehyde (8 Omg). 1 Omg) and NaBH (OAc) 3 (154 mg) were added, and the mixture was stirred at room temperature for 13 hours. Saturated aqueous sodium bicarbonate was added to the reaction solution, and the product was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine, dried, and the solvent was removed under reduced pressure. The resulting residue was separated and purified by silica gel column chromatography (black mouth form: methanol = 20: 1) and treated with 4 N hydrochloric acid Z ethyl acetate to give the title compound (8 Omg) as a colorless powder. .
MS (E S I +) : 6 0 9 (M+H)  MS (E S I +): 6 0 9 (M + H)
調製例 46 3 Preparation Example 46 3
1—ァセチル一 4一 [ [c i s _4— [ [3， 5—ビス (トリフルォロメチル) ベンジル] ォキシ] — 3—フエ二ルー 1—ピペリジニル] カルボエル] ピぺラジ ン  1-Acetyl 1 4 1 [[c i s _4— [[3,5-Bis (trifluoromethyl) benzyl] oxy] — 3-phenyl-2- 1-piperidinyl] carboel] piperazin
調製例 1で得られた化合物 （1 0 Omg) の DMF (5mL) 溶液に参考例 2 4で得られた化合物 (7 Omg) 及び炭酸カリウム （94mg) を加え， 1 2 0°Cで 3時間攪拌した。 反応液に水を加え， 生成物を酢酸ェチルで抽出した。 有 機層を 3 %硫酸水素力リゥム水溶液， 飽和重層水及び飽和食塩水で洗浄し， 乾燥 後， 溶媒を減圧下で留去した。 得られた残渣をシリカゲノレカラムクロマトグラフ ィー （クロ口ホルム：メタノールニ 100 : 1 ) で分離■清製することにより標 題化合物 （70mg) が淡黄色油状物として得られた。 To the DMF (5 mL) solution of the compound obtained in Preparation Example 1 (10 Omg), add the compound (7 Omg) obtained in Reference Example 24 and potassium carbonate (94 mg) and add it at 120 ° C for 3 hours. Stir. Water was added to the reaction solution, and the product was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with 3% aqueous solution of hydrogen sulfate, saturated multistory water and saturated brine, and after drying, the solvent was distilled off under reduced pressure. Silica Genore column chromatograph The title compound (70 mg) was obtained as a pale yellow oil by separation and purification.
MS (E S I +) : 558 (M+H)  MS (E S I +): 558 (M + H)
以下の調製例化合物は， 調製例 1, 609あるいは 701で得られた化合物を 出発原料として， 参考例 25— 27で得られた化合物を用レ、， 調製例 463に記 載する方法と同様に反応し， 処理する （調製例 772は得られる生成物を塩酸で 処理した） ことにより合成した。  The following Preparation Example compounds were prepared in the same manner as described in Preparation Example 463, using the compound obtained in Preparation Example 1,609 or 701 as the starting material, and the compound obtained in Reference Example 25-27. This was synthesized by reacting and treating (Preparation Example 772 was obtained by treating the resulting product with hydrochloric acid).
表 67  Table 67
Figure imgf000250_0001
Figure imgf000250_0001
調 MS (ESI) a製z.口例 立体化学 R1 X B c Preparation MS (ESI) a made z. Oral stereochemistry R 1 XB c
( +H)+ (+ H) +
463 (土) -C/S 0463 (Sat) -C / S 0
Figure imgf000250_0002
Λ 558
Figure imgf000250_0002
Λ 558
CF3 Ό CF 3 Ό
654 (±)-c/s し Nr NH 654 (±) -c / s N r NH
o Ό 507  o Ό 507
H H
659 (±)-cs NH 659 (±) -cs NH
0CF3 0CF 3
0 Ό 506  0 Ό 506
H H
735 (±)-c/s NH 558  735 (±) -c / s NH 558
^ 、ゝ Ό  ^, ゝ Ό
746 (±)-cis 746 (±) -cis
772 (土) -cお772 (Sat) -c
Figure imgf000250_0003
調製例 509
Figure imgf000250_0003
Preparation Example 509
c i s— 4— [ [3, 5—ビス （トリフルォロメチル） ベンジノレ] ォキシ] 一 3 — (3， 4—ジクロロフエニル） ピぺリジン 塩酸塩 参考例 8で得られた化合物 （1. 70 g) の THF (5mL> 溶液にトリフル ォロ酢酸 (7mL) を 0°Cで加え， 室温で 30分間攪拌した。 反応混合物を減圧 下に濃縮後， 残渣を酢酸ェチルに溶解した。 有機層を飽和炭酸冰素ナトリウム水 溶液および食塩水で洗浄し， 乾燥後， 溶媒を減圧下に留去した。 得られた残渣を 4 N塩酸/酢酸ェチル溶液 （ 0. 8 m L ) で処理することによ 標題化合物が無 色結晶 （1. 20 g) として得られた。 cis— 4— [[3,5-Bis (trifluoromethyl) benzenole] oxy] 1 3 — (3,4-dichlorophenyl) piperidine hydrochloride Trifluoroacetic acid (7 mL) was added to a solution of the compound (1.70 g) obtained in Reference Example 8 (5 mL) in THF (5 mL) at 0 ° C, and the mixture was stirred at room temperature for 30 min. The organic layer was washed with a saturated aqueous solution of sodium sodium carbonate and brine, dried, and then the solvent was distilled off under reduced pressure. Treatment with (0.8 mL) gave the title compound as colorless crystals (1.20 g).
MS (E S I +) : 472 (M+H)  MS (E S I +): 472 (M + H)
以下の調製例化合物は， 参考例 9一 23， 35— 54で得ら; ¾ る化合物を用い， 調製例 509に記載する方法と同様に反応し， 処理することにより合成した。 The following Preparative Example compounds were synthesized by reacting and treating in the same manner as described in Preparative Example 509 using the compounds obtained in Reference Example 9-23, 35-54.
表 6 8 Table 6 8
Figure imgf000252_0001
Figure imgf000252_0001
調製例 MS (ESI) 县 立体化学 R1 X B c Preparation Example MS (ESI) 县 Stereochemistry R 1 XB c
せ" *3 (M+H)+ * 3 (M + H) +
509 (±)-c/s H 0 472 509 (±) -c / s H 0 472
519 (±)-c/s H 0 418 519 (±) -c / s H 0 418
521 (±)-c/s H 0 418521 (±) -c / s H 0 418
M。  M.
524 (±)-c/s H 0 , T 422  524 (±) -c / s H 0, T 422
527 (±)-c s H 0 422
Figure imgf000252_0002
527 (±) -cs H 0 422
Figure imgf000252_0002
537 (±)-c/s H 0 405  537 (±) -c / s H 0 405
539 (±)-c/s H 0 Ό 382
Figure imgf000252_0003
539 (±) -c / s H 0 Ό 382
Figure imgf000252_0003
545 (±)-cis H 0 Ό 354  545 (±) -cis H 0 Ό 354
547 (±)-cis H 0 354 ， Ό 547 (±) -cis H 0 354, Ό
Figure imgf000253_0001
Figure imgf000253_0001
Figure imgf000254_0002
Figure imgf000254_0001
Figure imgf000254_0003
Figure imgf000254_0002
Figure imgf000254_0001
Figure imgf000254_0003
調製例 503 Preparation Example 503
1—ァセチノレー 4 _ [2— [c ί s— 4一 [ [3, 5一ビス (トリフルォロメチ ル） ベンジル] ォキシ] 一 3—フエニル一 1—ピペリジニル] 一 2—ォキソェチ ル] ピぺラジン 塩酸塩  1—Acetinole 4 _ [2— [c ί s— 4 1 [[3,5 1 bis (trifluoromethyl) benzyl] oxy] 1 3 —phenyl 1 1-piperidinyl] 1 2 —oxoethyl] piperazine hydrochloride
Figure imgf000255_0001
調製例 1で得られた化合物 （ 175 m g ) 及びジィソプロピルェチルァミン (1 13mg) の DMF (5mL) 溶液に室温下で塩化クロロアセチル （50m を加え, 1時間攪拌した。
Figure imgf000255_0002
ミン （113m g) ， ヨウ化ナトリウム （180mg) 及び 1—ァセチルビペラジン （102m g) を加えて更に 5時間攪拌した。 反応液に水を加え， 生成物を酢酸ェチルで抽 出した。 有機層を水及び飽和食塩水で洗浄し， 乾燥後， 溶媒を減圧下で留去した。 得られた残渣を 4 N塩酸/酢酸ェチルで処理することにより標題化合物 （150 mg) が無色粉末として得られた。
Figure imgf000255_0001
Chloroacetyl chloride (50 m) was added to a DMF (5 mL) solution of the compound obtained in Preparation Example 1 (175 mg) and diisopropylethylamine (113 mg) at room temperature and stirred for 1 hour.
Figure imgf000255_0002
Min (113 mg), sodium iodide (180 mg) and 1-acetylbiperazine (102 mg) were added, and the mixture was further stirred for 5 hours. Water was added to the reaction solution, and the product was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and saturated brine, dried, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The obtained residue was treated with 4N hydrochloric acid / ethyl acetate to give the title compound (150 mg) as a colorless powder.
MS (E S I +) : 572 (M+H) 。  MS (E S I +): 572 (M + H).
調製例 504 Preparation Example 504
1一ァセチノレ一 4— [ [c i s— 4一 [ [3, 5—ビス （トリフルォロメチノレ） ベンジル] ォキシ] 一 3—フエ二ルー 1ーピベリジエル] ァセチル] ピぺラジン 塩酸塩  1-acetylene 4-- [[c i s- 4 1 [[3,5--bis (trifluoromethinole) benzyl] oxy] 1 3-phenol 2-l-piberidiel] acetyl] piperazine hydrochloride
Figure imgf000255_0003
1一ァセチルビペラジン (38mg) ミン （45 mg) の DMF (5mL) 溶液に室温下で塩化クロロアセチル （34mg) を加 え， 30分間攪拌した。 反応液にジィソプロピルェチルァミン （ 90 m g ) , ョ ゥ化ナトリウム （103mg) 及び調製例 1で得られた化合物 （l O Omg) を 加えて更に 4時間攪拌した。 反応液に水を加え， 生成物を酢酸ェチルで抽出した。 有機層を水及び飽和食塩水で洗浄し， 乾燥後， 溶媒を減圧下で留去した。 得られ た残渣を 4 N塩酸/酢酸ェチルで処理することにより標題化合物 (96mg) が 微褐色粉末として得られた。
Figure imgf000255_0003
1 Chloroacetyl chloride (34 mg) was added to a DMF (5 mL) solution of acetylacetylbiperazine (38 mg) and min (45 mg) at room temperature and stirred for 30 minutes. To the reaction solution were added diisopropylethylamine (90 mg), sodium oxalate (103 mg) and the compound obtained in Preparation Example 1 (l 2 O Omg), and the mixture was further stirred for 4 hours. Water was added to the reaction solution, and the product was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and saturated brine, dried, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The obtained residue was treated with 4N hydrochloric acid / ethyl acetate to give the title compound (96 mg) as a pale-brown powder.
MS (E S I +) : 572 (M+H) 。  MS (E S I +): 572 (M + H).
調製例 505 Preparation Example 505
1 - [1— [2 - [c i s— 4— [ [3， 5—ビス （トリフノレオロメチル） ベン ジノレ] 才キシ] ― 3一フエニノレー 1一ピペリジニノレ] 一 2ーォキソェチノレ] 一 1 I- I f ミダゾールー 4—ィル] - 1一プロパノン  1-[1— [2-[cis— 4— [[3,5-Bis (trifnoreolomethyl) benzinore] age xi]-3 huinenolay 1 pipidininole] ii 2-oxsochinore] 1 1 I- I f Midazol 4—yl]-1 propanone
Figure imgf000256_0001
調製例 1で得られた化合物および （ 1 H—ィミダゾールー 4—ィル） 一 1ープ ロパノンを用い， 調製例 503に記載する方法と同様に反応 ·処理することによ り合成した。
Figure imgf000256_0001
Using the compound obtained in Preparation Example 1 and (1 H-imidazole-4-yl) 1 -propanone, the compound was synthesized by reaction and treatment in the same manner as described in Preparation Example 503.
MS (E S I +) : 568 (M+H) 。  MS (E S I +): 568 (M + H).
調製例 506 Preparation Example 506
4- [ [c i s-4- [ [3, 5—ビス （トリフルォロメチル） ベンジル] ォキ シ] 一 3—フエ二ルー 1一ピぺリジニル] カノレポ-ノレ] _ 1—ピぺリジンカノレバ ノレテヒ ド 4- [[ci s-4- [[3,5-Bis (trifluoromethyl) benzyl] oxy] 1 3-phenol 2-piperidinyl] canolepo-nore] _ 1-piperidine canoleva Noleteh
Figure imgf000257_0001
調製例 69の工程 2で得られた化合物 （102mg) のァセトニトリル （8m L) 溶液にギ酸アンモニゥム （876mg) を加え， 煮沸還流条件で 60時間攪 拌した。 反応液に飽和食塩水を加え， 生成物を酢酸ェチルで抽出した。 有機層を 乾燥の後， 溶媒を減圧下で留去した。 得られた残渣をシリ力ゲル力ラムクロマト グラフィー （クロ口ホルム：メタノール =10 : 1) で分離 '精製することによ り標題化合物 （44mg) が無色不定形として得られた。
Figure imgf000257_0001
Ammonium formate (876 mg) was added to a solution of the compound (102 mg) obtained in Step 2 of Preparation Example 69 (8 mL) with ammonium formate (876 mg), and the mixture was stirred for 60 hours under boiling reflux conditions. Saturated saline was added to the reaction solution, and the product was extracted with ethyl acetate. After drying the organic layer, the solvent was distilled off under reduced pressure. The obtained residue was separated and purified by silica gel gel chromatography (black mouth form: methanol = 10: 1) to give the title compound (44 mg) as a colorless amorphous form.
MS (E S I +) : 543 (M+H) 。  MS (E S I +): 543 (M + H).
調製例 512 Preparation Example 512
c i s -4- [ [3, 5—ビス （トリフルォロメチル） ベンジル] 才キシ] 一 3 一 （3, 4—ジクロロフエ二ノレ) 一 1一フエニノレビペリジン c i s -4- [[3,5-Bis (trifluoromethyl) benzyl] -aged x] 1 3 1 (3,4-dichlorophenol) 1 1 1
調製例 509で得られた化合物 （20 Omg) ， ブロモベンゼン （0. 054 mL) , トリス （ジベンジリデンアセトン） ジパラジウム （0) (l lmg) お よびナトリウム t e r t—ブトキシド (94mg) のトルエン (5. OmL) 溶 液に， （土） 一 2， 2' —ビス （ジフエニルホスフイノ） 一1， 1' ービナフチ ル （ （土） 一B INAP) (7. 3mg) を加え， アルゴン雰囲気下 85。Cで 1 7時間撹拌した。 反応混合物を水に注いだ後， 生成物を酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し， 乾燥後， 溶媒を減圧下に留去した。 得られた残渣 をシリカゲルカラムクロマトグラフィ^" (酢酸ェチル：へキサン = 1 ： 10→ 1 : 4) にて分離 '精製することにより標題化合物が無色油状物 (12 Omg, 55%) として得られた。  Compound (20 Omg) obtained in Preparation Example 509, bromobenzene (0.054 mL), tris (dibenzylideneacetone) dipalladium (0) (l lmg) and sodium tert-butoxide (94 mg) in toluene (5 OmL) To the solution, add (soil) 1-2,2'-bis (diphenylphosphino) 1-1,1'-binaphthyl ((soil) 1B INAP) (7.3 mg). . Stir at C for 17 h. After pouring the reaction mixture into water, the product was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine, dried, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The resulting residue was separated and purified by silica gel column chromatography ^ "(ethyl acetate: hexane = 1: 10 → 1: 4) to give the title compound as a colorless oil (12 Omg, 55%) .
MS (ES I +) : 548 (M+H) 以下の調製例化合物は， 調製例 515あるいは 609の化合物を出発原料とし て， それぞれ対応するハロゲン化体を用い， 調製例 512に記載する方法と同様 に反応し， 処理することにより合成した。 MS (ES I +): 548 (M + H) The following Preparative Example compounds were synthesized by reacting and treating in the same manner as described in Preparative Example 512, using the corresponding halogenated compounds from Preparation Example 515 or 609 as starting materials.
表 71  Table 71
Figure imgf000258_0001
Figure imgf000258_0001
調製例 MS (ESI) 立体化学 R1 X B c Preparation Example MS (ESI) Stereochemistry R 1 XB c
番号 (M+H)+ Number (M + H) +
512 (±)-cis Ph 0 A, XX: 548
Figure imgf000258_0002
512 (±) -cis Ph 0 A, XX: 548
Figure imgf000258_0002
662 (土) -cお Ph NH Ό 457 調製例 555 662 (Sat) -c O Ph NH Ό 457 Preparation Example 555
c i s - 1 - [ (1—ァセチルー 4ーピペリジニル） カルボニル] —3—フエ二 ノレ一 4一 [ [5 - (トリフルォロメチル) - 1 , 1， ービフエ二ルー 3—ィノレ] メ トキシ] ピぺリジン  cis-1-[(1-acetyl-4-piperidinyl) carbonyl] —3-phenol 2-41 [[5- (trifluoromethyl)-1, 1, -biphenyl 2-methole] methoxy] pipette Lysine
調製例 554で得られた化合物 （250mg) のトルエン （4mL) ノエタノ ール （2mL) 溶液にジヒ ドロキシフエ二ルポラン （107mg) , テトラキス (トリフエ-ノレホスフィン） パラジウム （0) (25mg) , 炭酸ナトリウム ( 186 m g ) 及び水 （ 2 m L ) を加え， 100 °Cで 4時間攪拌した。 反応液に 水を加え， 生成物を塩ィ匕メチレンで抽出した。 有機層を乾燥した後， 溶媒を減圧 下で留去した。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （クロロホ ルム ：メタノール =10 : 1) で分離'精製することにより標題化合物 （111 mg) が無色不定形として得られた。  To the solution of the compound (250 mg) obtained in Preparation Example 554 in toluene (4 mL), noethanol (2 mL), dihydroxyphenylpolane (107 mg), tetrakis (triphenyl-norolephosphine) palladium (0) (25 mg), sodium carbonate ( 186 mg) and water (2 mL) were added and stirred at 100 ° C for 4 hours. Water was added to the reaction solution, and the product was extracted with sodium chloride. After the organic layer was dried, the solvent was distilled off under reduced pressure. The resulting residue was separated and purified by silica gel column chromatography (chloroform: methanol = 10: 1) to give the title compound (111 mg) as a colorless amorphous form.
MS (ES I +) : 565 (M+H) 。 以下の調製例化合物は， 調製例 5 5 4あるいは 5 6 4を出発原料として， それ ぞれ対応するボロン酸誘導体を用い， 調製例 5 5 5に記載する方法と同様に反応 し， 処理することにより合成した。 MS (ES I +): 565 (M + H). The following Preparative Example compounds should be reacted and treated in the same manner as described in Preparative Example 5 55, using Preparative Example 5 5 4 or 5 6 4 as starting materials and the corresponding boronic acid derivatives, respectively. Was synthesized.
表 7 2  Table 7 2
Figure imgf000259_0001
Figure imgf000259_0001
調製例 MS (ESI) 立体化学 R' X B c  Preparation Example MS (ESI) Stereochemistry R 'X B c
番号 (M+H)+
Figure imgf000259_0002
Number (M + H) +
Figure imgf000259_0002
556 (土) -cお AcC 0 556 (Sat) -c Ac C 0
o Ό 633  o 633 633
669 (±)-c/s EtNHCO NH 434 669 (±) -c / s EtNHCO NH 434
671 (±)-c/s EtNHCO NH 444 671 (±) -c / s EtNHCO NH 444
672 (±)-CIS EtNHCO NH 450 672 (±) -CIS EtNHCO NH 450
676 (±)-cis MeNHCO NH 430676 (±) -cis MeNHCO NH 430
Figure imgf000259_0003
Figure imgf000259_0003
683 (±)-c/s EtNHCO NH Ό 456 683 (±) -c / s EtNHCO NH Ό 456
686 (±)-c/s EtNHCO NH 445 686 (±) -c / s EtNHCO NH 445
687 (±)-c/s EtNHCO NH 445687 (±) -c / s EtNHCO NH 445
Figure imgf000259_0004
調製例 557
Figure imgf000259_0004
Preparation Example 557
N— [3— [ [ [c i s— 1一 [ (1—ァセチルー 4ーピペリジェル） カルボ二 ル] — 3—フエ二ルー 4一ピぺリジニノレ] ォキシ] チノレ] — 5— （トリフルォ ロメチル） フエエル] 一 N— (2, 2， 2—トリフゾレオロェチル) ァミン  N— [3— [[[cis— 1 1 [(1—acetylyl 4-piperigel) carbonyl] — 3—Feniru 4 1 Piperidinole] oxy] chinore] — 5— (Trifluoromethyl) Fuel] 1 N— (2, 2, 2-trifuzoreolotil) amine
Figure imgf000260_0001
調製例 554で得られた化合物 （15 Omg) , (土） 一B I NAP (12m g) ， ナトリウム t e r t—ブトキシド （ 39 m g ) ， トリス（ジベンジリデン アセトン）ジパラジウム （0) (8mg) ， 2, 2, 2—トリフルォロェチルァ ミン (4 Omg) 及びトルエン (15mL) をアルゴン雰囲気下で混合し， 10 0°Cとして 2時間攪拌した （アルゴン雰囲気下） 。 反応液に水を加え， 生成物を 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し， 乾燥後， 溶媒を減圧下で 留去した。 得られた残渣を分取 H P L Cで分離■精製することにより標題化合物 (22mg) が無色不定形として得られた。
Figure imgf000260_0001
Compound obtained in Preparation Example 554 (15 Omg), (Sat) One BI NAP (12 mg), Sodium tert-butoxide (39 mg), Tris (dibenzylideneacetone) dipalladium (0) (8 mg), 2, 2,2-Trifluoroethylamine (4 Omg) and toluene (15 mL) were mixed in an argon atmosphere and stirred at 100 ° C. for 2 hours (under an argon atmosphere). Water was added to the reaction solution, and the product was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine, dried, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The obtained residue was separated and purified by preparative HPLC to give the title compound (22 mg) as a colorless amorphous form.
MS (ES I +) : 586 (M+H) 。  MS (ES I +): 586 (M + H).
調製例 564 Preparation Example 564
c 1 s— 4— [ (5—ブロモー 2—メ トキシベンジ, ） ァミノ] 一 N—ェチノレー 3—フエ二ルー 1—ピペリジンカルボキサミ ド  c 1 s— 4— [(5-Bromo-2-methoxy benzyl,) amino] 1 N-ethynole 3-phenolic 1-piperidinecarboxamide
(工程 1 )  (Process 1)
参考例 1の工程 4で得られた化合物 (5. 0 g) および E t3N (4. 8 g) のァセトニトリル （10 OmL) 溶液にェチルイソシァネ^"ト （5. 3 g) を加 え， 室温で 6時間攪拌した。 反応混合物を水に注いだ後， 生成物を酢酸ェチルで 抽出した。 有機層を 10 %タエン酸水溶液およぴ飽^]食塩水で洗浄し， 乾燥後， 溶媒を減圧下に留去した。 得られた残渣をシリ力グ>レ力ラムクロマトグラフィー (酢酸ェチル：へキサン：メタノール =40 : 10 : 1) こて分離 ·精製するこ とにより N—ェチルー 4一ォキソ一 3 _フエ二ルビペリジン一 1一力ルポキサミ ドが無色油状物 （6. 2 g) として得られた。 Ethylisocyanate ^ "(5.3 g) is added to a solution of the compound (5.0 g) obtained in Step 4 of Reference Example 1 and Et 3 N (4.8 g) in acetonitrile (10 OmL). The reaction mixture was poured into water, the product was extracted with ethyl acetate, the organic layer was washed with 10% aqueous solution of taenoic acid and saturated brine, dried, and the solvent was removed. The residue obtained was distilled off under reduced pressure. (Ethyl acetate: Hexane: Methanol = 40: 10: 1) Separation and purification of trowel N-Ethyl 4-1-oxo 3_phenyl biperidine 1 1 Lupoxamide is a colorless oil (6.2 g).
(工程 2)  (Process 2)
工程 1で得られた化合物 （6. 5 g) を参考例 2の工程：！および工程 2に記載 する方法と同様に反応し， 処理することにより， 4一アミノー N—ェチルー 3— フエ-ルビペリジン一 1一力ルポキサミドが淡黄色粉末 (3. 3 g) として得ら れた。  Using the compound obtained in Step 1 (6.5 g) in Reference Example 2: By reacting and treating in the same manner as described in Step 2, 4-amino-N-ethyl-3-phenol-biperidine was obtained as a pale yellow powder (3.3 g).
(工程 3)  (Process 3)
工程 2で得られた化合物 （0. 31 g) および 5—ブロ^ — 2—メトキシベン ズアルデヒド （0. 27 g) を用い， 参考例 2の工程 3に言己載する方法と同様に 反応し， 処理することにより， 標題化合物が無色結晶 （0- 18 g) として得ら れた。  Using the compound obtained in Step 2 (0.31 g) and 5-bromo ^ -2-methoxybenzaldehyde (0.27 g), react in the same manner as described in Step 3 of Reference Example 2. , The title compound was obtained as colorless crystals (0-18 g).
MS (ES I +) : 446， 448 (M+H) 。  MS (ES I +): 446, 448 (M + H).
以下の調製例化合物は， 参考例 1の工程 4で得られた化合物を出発原料として， メチルイソシァネートもしくはェチルイソシァネートおよ それぞれに対応する ベンズアルデヒド誘導体を用い， 調製例 564に記載する 法と同様に反応し， 処理することにより合成した。 The following Preparative Example compounds are described in Preparative Example 564 using methyl isocyanate or ethylisocyanate and the corresponding benzaldehyde derivatives as starting materials from the compound obtained in Step 4 of Reference Example 1. It was synthesized by reacting and processing in the same way as the method.
表 7 3 Table 7 3
Figure imgf000262_0001
Figure imgf000262_0001
実施例 MS (ESI) 立体化学 R1 C Examples MS (ESI) Stereochemistry R 1 C
番号 (M+H)+ Number (M + H) +
564 (±)-cis EtNHCO NH 446, 448 564 (±) -cis EtNHCO NH 446, 448
565 (±)-c/s MeNHCO NH 432, 434 565 (±) -c / s MeNHCO NH 432, 434
668 (±)-c/'s EtNHCO NH 398 668 (±) -c / 's EtNHCO NH 398
670 (±)-cis EtNHCO NH 339 670 (±) -cis EtNHCO NH 339
673 (±)-c/s MeNHCO NH 379 673 (±) -c / s MeNHCO NH 379
674 (±)-c/s MeNHCO NH 422 674 (±) -c / s MeNHCO NH 422
675 (±)-cis MeNHCO NH 396 675 (±) -cis MeNHCO NH 396
677 (±)-c/s EtNHCO NH 459 677 (±) -c / s EtNHCO NH 459
678 (±)-c/s EtNHCO NH 464 678 (±) -c / s EtNHCO NH 464
679 (±)-c s EtNHCO NH 448 679 (±) -c s EtNHCO NH 448
680 (±)-c s EtNHCO NH 394 680 (±) -c s EtNHCO NH 394
681 (±)-c;'s EtNHCO NH 424681 (±) -c; 's EtNHCO NH 424
Figure imgf000262_0002
表 7 4
Figure imgf000262_0002
Table 7 4
682 (±)-c/s EtNHCO  682 (±) -c / s EtNHCO
684 (±)-cis EtNHCO  684 (±) -cis EtNHCO
685 (±)-trans EtNHCO  685 (±) -trans EtNHCO
688 (±)-c/s EtNHCO  688 (±) -c / s EtNHCO
689 (±)-c/'s EtNHCO  689 (±) -c / 's EtNHCO
693 (±)- s MeNHCO  693 (±)-s MeNHCO
698 (±)-c/s MeNHCO  698 (±) -c / s MeNHCO
707 (±)-cis EtNHCO  707 (±) -cis EtNHCO
728 (±)-c/s EtNHCO 728 (±) -c / s EtNHCO
Figure imgf000263_0001
調製例 6 1 2
Figure imgf000263_0001
Preparation Example 6 1 2
(一） — c i s一 N—ェチルー 4一 [ [ 2—メ トキシ一 5— (トリフルォロメ ト キシ） ベンジル Ί ァミノ] 一 3—フエ二ルー 1ーピペリジンカルボキサミド  (1) — c i s 1 N—Ethyl 4 1 [[2 -Methoxy 1 5 — (Trifluoromethoxy) Benzyl Ί Amino] 1 3 -Phenol 2 1-piperidinecarboxamide
Figure imgf000263_0002
調製例 6 10で得られた化合物 （1. 70 g) を， キラル HPLCを用いて光 学分割し， 画分を減圧下濃縮することにより標題化合物 （0. 68 g) が白色粉 末として得られた。
Figure imgf000263_0002
Preparation Example 6 The compound (1.70 g) obtained in 10 was optically resolved using chiral HPLC, and the fraction was concentrated under reduced pressure to give the title compound (0.68 g) as a white powder. It was.
キラル H PLC条件  Chiral H PLC conditions
カラム： CH I RAL P AK AS 5 Omm I DX 50 OmmL  Column: CH I RAL P AK AS 5 Omm I DX 50 OmmL
溶媒：へキサン Z 2—プロパノール = 9/1  Solvent: Hexane Z 2—Propanol = 9/1
流速： 7 OmL/m i n→8 OmL/m i n  Flow rate: 7 OmL / min → 8 OmL / min
温度： 25°C  Temperature: 25 ° C
検出法： UV220 nm  Detection method: UV220 nm
[a] D 25 一 96. l'° (c 1. 0， Me OH) 。 [a] D 25 1 96. l '° (c 1.0, Me OH).
MS (E S I +) : 45 2 (M+H) 。  MS (E S I +): 45 2 (M + H).
調製例 6 1 3 Preparation Example 6 1 3
(+) — c i s— N—ェチル一4一 [ [2—メ トキシー 5— （トリフノレオロメト キシ） ベンジル] ァミノ] 一 3—フエ二ルー 1ーピペリジンカルポキサミ ド  (+) — C i s— N-ethyl 4-[[2-Methoxy-5- (trifanololomemethoxy) benzyl] amino] 1 3-phenyl 2- 1-piperidinecarboxamide
Figure imgf000264_0001
調製例 6 10で得られた化合物 （1. 70 g) を， キラル HPLCを用いて光 学分割し， 画分を減圧下濃縮することにより標題化合物 (0. 64 g) が白色粉 末として得られた。
Figure imgf000264_0001
Preparation Example 6 The compound (1.70 g) obtained in 10 was optically resolved using chiral HPLC, and the fractions were concentrated under reduced pressure to give the title compound (0.64 g) as a white powder. It was.
キラル HPLC条件 Chiral HPLC conditions
カラム： CH I RAL PAK AS 5 Omm I DX 50 OmmL Column: CH I RAL PAK AS 5 Omm I DX 50 OmmL
溶媒：へキサン / 2—プロパノール二 9/1 Solvent: Hexane / 2-propanol 9/1
流速： 7 OmL/m i n→ 8 OmL/ m i n Flow rate: 7 OmL / min → 8 OmL / min
温度： 25。C 検出法： UV 220 nm Temperature: 25. C Detection method: UV 220 nm
[ひ] D 2 5 + 97. 0° (c 1. 0， Me OH) 。 [ D ] D 2 5 + 97.0 ° (c 1.0, Me OH).
MS (E.S I +) : 452 (M+H) 。  MS (E.S I +): 452 (M + H).
調製例 657 Preparation Example 657
c i s_4— [ [2—メトキシ一 5— (トリフノレオロメ トキシ） ベンジル] アミ ノ] 一 3—フエ二ルー 1—ピぺリジンカルボキサミド 塩酸塩  c i s_4— [[2-Methoxy-1,5- (trifanololomeoxy) benzyl] amino] 1,3-phenol 2- 1-piperidinecarboxamide hydrochloride
Figure imgf000265_0001
調製例 609で得られた化合物 (0. 23 g) , 4ージメチルァミノピリジン (0. 010 g) および E t 3N (0. 10 g) の THF (3mL) 溶液にトリ ホスゲン （0. 15 g) を 0°Cで加え， 0°Cで 30分間攪拌した。 反応混合物に 28%アンモニア水 （5mL) を加え， 室温で 4時間攪拌した。 反応混合物を水 に注いだ後， 生成物を酢酸ェチルで抽出した。 有機層を 10%クェン酸水溶液お よび飽和食塩水で洗诤し， 乾燥後， 溶媒を減圧下に留去した。 得られた残渣を分 取 H P L Cで分離 '精製し， 生成物を 4 N塩酸 Z酢酸ェチルで処理することによ り標題化合物 (0. 049mg) が無色不定形として得られた。
Figure imgf000265_0001
Triphosgene (0. 23 g), 4-dimethylaminopyridine (0. 010 g) and Et 3 N (0. 10 g) in THF (3 mL) were added to the solution obtained in Preparation Example 609. 15 g) was added at 0 ° C, and the mixture was stirred at 0 ° C for 30 minutes. 28% aqueous ammonia (5 mL) was added to the reaction mixture, and the mixture was stirred at room temperature for 4 hr. After pouring the reaction mixture into water, the product was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with a 10% aqueous citrate solution and saturated brine, dried, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The obtained residue was separated and purified by preparative HPLC, and the product was treated with 4N hydrochloric acid Z ethyl acetate to give the title compound (0.049 mg) as a colorless amorphous form.
MS (ES I +) : 424 (M+H) 。  MS (ES I +): 424 (M + H).
調製例 660 Preparation Example 660
c i s -N- [2—メ トキシー 5— (トリフルォロメトキシ） ベンジル] 一 1— (3—メチル一 1， 2, 4 _チアゾーノレ一 5—ィル） 一3—フエ二ルー 4—ピぺ リジンァミン cis -N- [2-Methoxy-5- (trifluoromethoxy) benzyl] 1 1- (3-Methyl 1, 2, 4, _thiazonol 5 5-yl) 1 3-Henriru 4—Pipe Lysamine
調製例 609で得られた化合物 (0. 45 g) の THF (6mL) 溶液に E t 3N (0. 20 g) を加え， 析出する沈殿をろ別し， ろ液を減圧下に濃縮した。 得られた残渣をエタノール (6mL) に溶解させ， 5—クロ口一 3—メチノレー 1， 2， 4一チアゾール （0. 27 g) を加え， 室温で 14時間攪拌した。 反応混合 物を減圧下に濃縮後， 得られた残渣を分取 H P L Cで分離 ·精製することにより 標題化合物 （87mg) が無色不定形として得られた。 Et 3 N (0.20 g) was added to a solution of the compound (0.45 g) obtained in Preparation Example 609 in THF (6 mL), the precipitated precipitate was filtered off, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. . Dissolve the resulting residue in ethanol (6 mL). 2,4 monothiazole (0.27 g) was added and stirred at room temperature for 14 hours. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, and the obtained residue was separated and purified by preparative HPLC to give the title compound (87 mg) as a colorless amorphous form.
MS (E S I +) : 479 (M+H) 。  MS (E S I +): 479 (M + H).
以下の調製例化合物は， 調製例 609あるいは 701の化合物を出発原料とし て， それぞれに対応するハロゲン化物を用い， 調製例 660に記載する方法と同 様に反応し， 処理することにより合成した。  The following Preparative Example compounds were synthesized by reacting and treating in the same manner as described in Preparative Example 660, using the corresponding compounds in Preparative Example 609 or 701 as starting materials and corresponding halides.
表 75  Table 75
Figure imgf000266_0001
Figure imgf000266_0001
調製例 MS (ESI)  Preparation example MS (ESI)
立体化学 R1 X B C Stereochemistry R 1 XBC
番号 ( +H)+
Figure imgf000266_0002
調製例 785 Number (+ H) +
Figure imgf000266_0002
Preparation Example 785
c i s - 1 - [2- (4—ァセチルー 1ーピペラジニル） —2—ォキソェチル] 一 N— [2—メ トキシー 5— [5- (トリフルォロメチル) —1H—テトラゾ一 ルー 1一ィル] ベンジノレ] 一 3—フエ二/レー 4ーピペリジンアミン cis-1-[2- (4-Acetyl- 1-piperazinyl) —2--oxoethyl] 1 N— [2-Methoxy-5- [5- (trifluoromethyl) —1H-tetrazo-ru 1-yl] benzinore ] 3-Fenii / Lae 4-piperidinamine
Figure imgf000267_0001
調製例 701で得られる化合物 （200mg) を用い， 調製例 503に記載す る方法と同様に反応し， 処理することにより標題化合物 （96mg) が無色不定 形として得られた。
Figure imgf000267_0001
Using the compound (200 mg) obtained in Preparation Example 701, the title compound (96 mg) was obtained as a colorless amorphous substance by reacting and treating in the same manner as described in Preparation Example 503.
MS (ES I +) : 601 (M+H) 。  MS (ES I +): 601 (M + H).
調製例 786 Preparation Example 786
c i s - 1一ァセチルー N— [2—メ トキシー 5— [5— （トリフルォロメチ ル） 一 ： L H—テトラゾーノレ一 1ーィノレ] ベンジノレ] 一 3—フエ二ノレ _ 4ーピペリ ジンァミン  c i s -1 1-acetylyl N— [2-methoxy 5— [5— (trifluoromethyl) 1: L H—tetrazonole 1 1-inore] benzinore] 1 3-pheniole _ 4-piperidinamine
調製例 701で得られた化合物 (0. 20 g) の DMF (5mL) 溶液にトリ メチルシリルクロリ ド （ 0. 13 g ) およびイミダゾール （ 0. 082 g ) を加 え， 1 10°Cで 1時間攪拌した。 反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水に注い だ後， 生成物を酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し， 乾燥後， 溶媒を減圧下に留去した。 得られた残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー (酢酸ェチル：へキサン = 2 ： 1) にて分離 ·精製することにより標題化合物が 淡黄色不定形 （0. 090 g) として得られた。  Trimethylsilyl chloride (0.13 g) and imidazole (0.082 g) were added to a DMF (5 mL) solution of the compound (0.20 g) obtained in Preparation Example 701, and 1 at 10 ° C. Stir for hours. After pouring the reaction mixture into saturated aqueous sodium bicarbonate, the product was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine, dried, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The resulting residue was separated and purified by silica gel gel force ram chromatography (ethyl acetate: hexane = 2: 1) to give the title compound as a pale yellow amorphous (0.090 g).
MS (ES I +) : 479 (M+H) 。  MS (ES I +): 479 (M + H).
以下の調製例化合物は， 調製例 732の化合物を出発原料として， 調製例 78 6に記載する方法と同様に反応し， 処理することにより合成した。 表 76 The following Preparative Example compounds were synthesized by reacting and treating in the same manner as described in Preparative Example 786, starting from the compound of Preparative Example 732. Table 76
Figure imgf000268_0001
調製例 MS (ESI) 立体化学 X B c 番号 (M+H)+
Figure imgf000268_0001
Preparation Example MS (ESI) Stereochemistry XB c Number (M + H) +
Figure imgf000268_0002
Figure imgf000268_0002
参考例 60 Reference Example 60
N- {2- [ (3R*, 4 S*) 一 4一 ( {2—メ トキシー 5 _ [5- (トリフ ルォロメチル） 一 1 H—テトラゾールー 1一ィル] ベンジル } ァミノ） 一 3—フ ェニノレビペリジン一 1ーィノレ] - 1—メチノレー 2—ォキソェチル } ァセトアミド 公知の方法 （WOO 3Z101964 A 1 ) により合成した （ 3 R*， 4 S *) 一 N— { 2—メ トキシ一 5— [5— (トリフルォロメチル） 一 1H—テトラ ゾーノレ一 1ーィノレ] ベンジノレ } —3—フエニノレピペリジン一 4ーァミン 二塩酸 塩 （0. 20 g) 、 E t 3N (0. 081 g) および N—ァセチルー D L—ァラ ニン （0. 079 g) の DMF (5mL) 溶液に WS C■ HC 1 (0. 12 g) および HOB t - H20 (0. 092 g) を加え、 室温で 14時間攪拌した。 反 応混合物を水に注いだ後、 生成物を酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和炭酸水 素ナトリウム水溶液おょぴ飽和食塩水で洗浄し、 乾燥後、 溶媒を減圧下に留去し た。 得られた残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー （溶媒勾配； 50→ 1 00 %酢酸ェチル /へキサン） にて精製することにより、 標題化合物 （ 0. 22 g、 99%) が白色不定形固体として得られた。 N- {2- [(3R *, 4 S *) 1 4 1 ({2—Methoxy 5 _ [5- (Trifluoromethyl) 1 1 H-tetrazole 1 1yl] benzyl} amino) 1 3 -F Ennenoleviperidine 1-1-inore]-1-methinoleyl 2-oxocetyl} acetamide (3 R *, 4 S *) 1 N— {2-methoxy 1-5— synthesized by a known method (WOO 3Z101964 A 1) [5— (Trifluoromethyl) 1 1H—tetrazonole 1-1-inore] benzinore} —3—Pheninorepiperidine mono 4-amamine dihydrochloride (0.20 g), Et 3 N (0. 081 g) and Add WS C ■ HC 1 (0.12 g) and HOB t-H 2 0 (0.092 g) to a DMF (5 mL) solution of N-acetylyl DL-alanine (0.079 g) at room temperature. Stir for 14 hours. After pouring the reaction mixture into water, the product was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and saturated brine, dried, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel gel ram chromatography (solvent gradient; 50 → 100% ethyl acetate / hexane) to give the title compound (0.22 g, 99%) as a white amorphous solid. As obtained.
MS (ES I +) : 546 (M+H) (3 R*, 4 Sつ -N- {2—メ トキシー 5— [5- (トリフルォロメチ ノレ） 一 1 H—テトラゾーノレ一 1一^ fル] ペンジノレ} 一 3—フエニノレビペリジン一 4ーァミン 二塩酸塩およびそれぞれ対応するカルボン酸を用い、 参考例 60に 記載する方法と同様にして、 参考例 62〜 70の化合物を得た （参考例 62、 6 4、 65、 68〜 70で得られる化合物はそれぞれ 1当量の塩化水素 Z酢酸ェチ ルで処理して、 塩酸塩として単離した） 。 MS (ES I +): 546 (M + H) (3 R *, 4 S-N- {2-Methoxy 5— [5- (Trifluorometholinore) 1 1 H—Tetrazonole 1 1 ^ f] Penzinore} 1 3 -Pheninoleviperidine 1 4-amamine Using the dihydrochloride and the corresponding carboxylic acid, the compounds of Reference Examples 62 to 70 were obtained in the same manner as described in Reference Example 60 (obtained in Reference Examples 62, 64, 65, and 68 to 70). Each compound was isolated as the hydrochloride salt by treatment with 1 equivalent of hydrogen chloride Z ethyl acetate).
参考例 61 Reference Example 61
N- {2- [ (3R*， 4 S*) —4— ( {2—メ トキシー 5— [5— (トリフ /レオロメチル） ― 1 H—テトラゾールー 1 --ィノレ] ベンジル } ァミノ） 一 3—フ ェニノレービペリジン一 1—ィノレ] 一 1 , 1ージメチノレー 2—ォキソェチノレ } ァセ トアミド  N- {2- [(3R *, 4 S *) —4— ({2—Methoxy 5— [5— (Trif / leolomethyl) — 1 H-tetrazole 1 --inore] benzyl} amino) 1 3— Phenenolebiperidine 1-inole] 1, 1-dimethinole 2-oxysechinole}
MS (E S I +) : 560 (M+H)  MS (E S I +): 560 (M + H)
参考例 62 Reference Example 62
2—ヒドロキシ一N— { 2 - [ (3R*， 4S*) -4- ( {2—メ トキシ一 5 一 [5— (トリフルォロメチル) 一 1 H—テトラゾールー 1一ィル] ベンジル } ァミノ） 一 3—フエニノレビペリジン一 1—ィル] 一 2—ォキソェチル } ァセトァ ミド 塩酸塩  2-Hydroxymono-N— {2-[(3R *, 4S *) -4- ({2-Methoxy-mono 5- 1 [5-(Trifluoromethyl)-1 1 H-tetrazole- 1yl] benzyl} Amino) 1 3 -Pheninoleviperidine 1 1 -yl] 1 2 -Oxocetyl} Acetamide hydrochloride
MS (ES I +) : 548 (M-HC 1 +H)  MS (ES I +): 548 (M-HC 1 + H)
参考例 63 Reference Example 63
N— { 2— [ (3 R*, 4 S*) —4一 ( { 2—メ トキシー 5— [5— （トリフ ルォロメチル） — 1 H—テトラゾールー 1—ィル] ベンジル } ァミノ） 一 3—フ ェュノレピぺリジン一 1ーィノレ] 一 2—ォキソェチル } 尿素 N— {2— [(3 R *, 4 S *) —4 One ({2—Methoxy 5— [5— (Trifluoromethyl) — 1 H-tetrazol 1-yl] benzyl} amino) One 3— [Funolepiperidine 1-Inole] 1 2-Oxocetyl} Urea
MS (ES 1 +) : 533 (M+H) MS (ES 1 +): 533 (M + H)
参考例 64 Reference Example 64
N— {2— [ (3 R*, 4 S*) _4一 ( {2—メ トキシー 5— [5— （トリフ ノレオロメチル） 一 1 H—テトラゾール一 1—ィル] ベンジル } ァミノ） 一 3—フ ェニルビペリジン一 1—ィル] 一 2—ォキソェチノレ } —N—メチルホルムアミド 塩酸塩 N— {2— [(3 R *, 4 S *) _4 One ({2—Methoxy 5— [5— (Trifluoronorolomethyl) 1 1 H-tetrazole 1 1-yl] benzyl} amino) 1 3— F Nylbiperidine 1 1-yl] 1 2-Oxocetinore} —N-Methylformamide hydrochloride
MS (ES I +) : 532 (M-HC 1 +H)  MS (ES I +): 532 (M-HC 1 + H)
参考例 65 Reference Example 65
N- {4- [ (3 R*, 4 S*) -4- ( {2—メ トキシー 5— [5— (トリフ ルォロメチル） 一 1 H_テトラゾールー 1一ィル] ベンジル } ァミノ） 一 3—フ ェニルビペリジン一 1—ィル] 一 4一ォキソブチル } ァセトアミド 塩酸塩N- {4- [(3 R *, 4 S *) -4- ({2-Methoxy 5— [5 -— (trifluoromethyl) 1 1 H_tetrazol-1 1yl] benzyl} amino) 1 3— off Enirubiperijin one 1-I le] one 4 one Okisobuchiru} Asetoamido hydrochloride
MS (ES I +) : 560 (M-HC 1 +H) MS (ES I +): 560 (M-HC 1 + H)
参考例 66 Reference Example 66
4— [ (3 R*, 4 S*) —4一 ( {2—メ トキシ一 5— [5— （トリフルォロ メチル） 一 1 H—テトラゾール一 1—ィル] ベンジル } ァミノ） 一 3—フエ二ノレ ピぺリジン一 1—ィル] 一 4—ォキソブタンアミ ド  4— [(3 R *, 4 S *) —4 One ({2—Methoxy 5- 5- [Trifluoromethyl) 1 1 H-tetrazole 1-yl] benzyl} amino) 1 3-Fe Ninore piperidine 1-yl] 4-oxobutane amide
MS (ES I +) : 532 (M+H) MS (ES I +): 532 (M + H)
参考例 67 Reference Example 67
(3 R*, 4 S*) — N— { 2—メトキシ一 5— [5— (トリフルォロメチル) 一 1 H—テトラゾーノレ一 1—ィル] ベンジノレ） — 1— [ (メチルチオ） ァセチ ル] 一 3—フエ二ノレピぺリジン— 4—ァミン  (3 R *, 4 S *) — N— {2-Methoxy-5- [5-— (Trifluoromethyl)-1 1-H-tetrazonol 1-yl] Benzenore) — 1— [(Methylthio) acetyl ] 3-Heninorepiperidine-4-ammine
MS (ES I +) : 521 (M+H) MS (ES I +): 521 (M + H)
参考例 68 Reference Example 68
5 - { [ (3R*, 4 S*) -4- ( { 2—メ トキシー 5— [5— （トリフルォ ロメチル） 一 1 H—テトラゾールー 1ーィノレ] ベンジル } ァミノ） 一 3—フエェ ルビペリジン一 1—ィル] カルボ二ル} 一 1一メチルピロリジン一 2—オン 塩 酸塩 5-{[(3R *, 4 S *) -4- ({2—Methoxy 5— [5— (Trifluoromethyl) 1 1 H-tetrazole 1-inore] benzyl} amino) 1 3-ferroperidine 1 1— Carbon]} 1 1 Methylpyrrolidine 1 2-one hydrochloride
MS (ES I +) : 558 (M-HC 1 +H)  MS (ES I +): 558 (M-HC 1 + H)
参考例 69 4— { [ (3R*， 4 Sつ -4- ( {2—メ トキシ _ 5— [5— （トリフノレオ ロメチル） 一 1H—テトラゾールー 1一^ fル] ベンジル } ァミノ） 一3—フユ二 ルビペリジン一 1 fル] カルボ二ル} 一 2 , 6—ピペリジンジオン 塩酸 MS (ES I +) : 572 (M-HC 1 +H) Reference Example 69 4— {[(3R *, 4 S -4- ({2—Methoxy _ 5— [5— (Trifunoleolomethyl) 1 1H-tetrazole-1 1 ^ f] benzyl} amino) 1 3-Fuyl rubiperidine 1 f] Carbonyl} 1, 2, 6-piperidinedione hydrochloride MS (ES I +): 572 (M-HC 1 + H)
参考例 70 Reference Example 70
6- { [ (3 R*. 4 S*) 一 4— ( {2—メ トキシ一 5_ [5— (トリフノレ才 ロメチル） 一 1 H—テトラゾールー 1一ィル] ベンジル } ァミノ） 一3—フユ二 ルビペリジン _ 1—ィル] カルボエル } 一 1， 2, 3, 4—テトラヒ ドロピ リ ミ ジン一 2， 4—ジオン 塩酸塩  6- {[(3 R *. 4 S *) 1 4— ({2—Methoxy 1 5_ [5— (Trifanole romethyl) 1 1 H-tetrazole 1 yl] benzyl} amino) 1 3—Fuyu 2 rubiperidine _ 1—yl] carbo}} 1, 1, 3, 4, 4-tetrahydrolymidine 1, 2, 4-dione hydrochloride
MS (ES I +) : 571 (M-HC 1 +H) MS (ES I +): 571 (M-HC 1 + H)
参考例 71 Reference Example 71
(3 R*, 4 S*) — N— {2—メ トキシ一 5— [5- (トリフルォロメチノレ） 一 1 H—テトラゾール一 1一ィル] ベンジル } 一 1 _ [ (メチルスルフイエノレ） ァセチル] 一 3—フエ-ルビペリジン一 4—ァミン 塩酸塩  (3 R *, 4 S *) — N— {2-Methoxyl 5— [5- (Trifluoromethinole) 1 1 H-tetrazol 1 1yl] benzyl} 1 1 _ [(Methylsulfur Fienole) Acetyl] 1-Phenolbiperidine 1-Amine hydrochloride
参考例 67で得られた化合物 （0. 23 g) の CH2C 12 (5mL) 溶^に m—クロ口過安息香酸 （ 0. 084 g ) を 0 °Cで加え、 1時間攪拌した。 反^混 合物を飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液に注いだ後、 生成物を酢酸ェチルで抽出し た。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 乾燥後、 溶媒を減圧下に留去した。 得ら^た 残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー （溶媒勾配； 0→ 10 %メタノール /酢酸ェチル） にて精製することにより無色油状物 （0. 1 2 g) が得られた。 得られた油状物 （0. 12 g) を 1当量の 4 N塩ィヒ水素 Z酢酸ェチルで処理する ことにより、 標題化合物が白色粉末 （0. 12 g， 48%) として得られた。 To the compound obtained in Reference Example 67 (0.23 g) in CH 2 C 1 2 (5 mL) was added m- chloroperbenzoic acid (0.084 g) at 0 ° C and stirred for 1 hour. . After pouring the mixture into a saturated aqueous sodium bicarbonate solution, the product was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine and dried, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel gel chromatography (solvent gradient; 0 → 10% methanol / ethyl acetate) to give a colorless oil (0.12 g). The resulting oil (0.12 g) was treated with 1 equivalent of 4N salt hydrogen hydride Z ethyl acetate to give the title compound as a white powder (0.12 g, 48%).
MS (E S I +) : 537 (M-HC 1 +H)  MS (E S I +): 537 (M-HC 1 + H)
参考例 72〜 73 Reference examples 72-73
(3R*, 4S*) -4- ( {2- (シクロプロピルォキシ） _5— [5— （ト リフルォロメチル） 一 1 H—テトラゾ ルー 1—ィノレ] ベンジル } ァミノ） ー3 一フエ二ルビペリジン一 1—力ノレボン酸 t e r t—プチノレ （参考例 72) (3R*， 4R*) —4一 ( {2- (シクロプロピルォキシ） 一5— [5 - (ト リフルォロメチル） 一 1 H—テトラゾール一 1一ィル] ベンジル } ァミノ） —3 一フエ-ルビペリジン一 1一力ルボン酸 t e r t—ブチル （参考例 73) 公知の方法 （WO 03Z101964 A 1) により合成した 4—ァミノ— 3 —フエエルピぺリジン一 1一力ルボン酸 t e r t—ブチル （シス Zトランス混 合物） (0. 60 g) および公知の方法 （W099/24423) により合成し た 2— （シク口プロピルォキシ） 一 5— [ 5— （トリフルォロメチル） 一 1 H— テトラゾールー 1一ィル] ベンズアルデヒド （0. 54 g) の酢酸 （0. 10m L) および CH2C 12 (1 OmL) 溶液に、 Na BH (OA c) 3 (0. 69 g) を加え、 室温で 1時間撹拌した。 さらに Na BH (〇Ac) 3 (0. 60 g) を加え、 室温で 1時間撹拌した。 反応混合物を水に注いだ後、 生成物を酢酸 ェチルで抽出した。 有機層を飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液および飽和食塩水で 洗浄し、 乾燥後、 溶媒を減圧下に留去した。 得られた残渣をシリ力ゲル力ラムク 口マトグラフィー （溶媒勾配； 10→ 50%酢酸ェチル /へキサン） にて精製す ることにより、 参考例 72の化合物 （ （3R*, 4 S*) —体、 0. 56 g、 5(3R *, 4S *) -4- ({2- (Cyclopropyloxy) _5— [5— (Trifluoromethyl) 1 1 H-tetrazolu 1-inole] benzyl} amino) -3 1 phenylbiperidine 1 1-Power norebonic acid tert-Pinitol (Reference Example 72) (3R *, 4R *) —4 1 ({2- (cyclopropyloxy) 1 5 — [5-(Trifluoromethyl) 1 1 H-tetrazole 1 1 yl] benzyl} amino) —3 1 Rubiperidine mono-terminated rubonic acid tert-butyl (Reference Example 73) 4-Amino-3-phenol piperidine mono-synthesized by a known method (WO 03Z101964 A 1) Compound) (0. 60 g) and 2- (cyclopropyl) 1-5- [5- (trifluoromethyl) 1 1H-tetrazole-1 1yl synthesized by known methods (W099 / 24423) ] To a solution of benzaldehyde (0.54 g) in acetic acid (0.1 mL) and CH 2 C 1 2 (1 OmL), add Na BH (OA c) 3 (0. 69 g) and stir at room temperature for 1 hour. did. Further, Na BH (◯ Ac) 3 (0.60 g) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. After pouring the reaction mixture into water, the product was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and saturated brine, dried, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The residue obtained was purified by Siri-force gel force ramography (solvent gradient; 10 → 50% ethyl acetate / hexane) to give the compound of Reference Example 72 ((3R *, 4 S *) — Body, 0.56 g, 5
5%) が白色不定形固体として、 参考例 73の化合物 （ （3R*， 4R*) —体、 0. 44 g、 44%) が無色油状物として、 それぞれ得られた。 5%) was obtained as a white amorphous solid, and the compound of Reference Example 73 ((3R *, 4R *) -form, 0.44 g, 44%) was obtained as a colorless oil.
参考例 72の化合物 （ （3R*， 4 S*) 一体） ： R f =0. 6 (へキサン：酢 酸ェチル =1 ： 2) Compound of Reference Example 72 ((3R *, 4 S *) integrated): R f = 0.6 (hexane: ethyl acetate = 1: 2)
MS (E S I +) : 503 (M-*B u + 2H)  MS (E S I +): 503 (M- * B u + 2H)
参考例 73の化合物 ( (3 R*, 4R*) 一体） ： R f =0. 4 (へキサン：酢 酸ェチル =1 ： 2) Compound of Reference Example 73 (integrated with (3 R *, 4R *)): R f = 0.4 (hexane: ethyl acetate == 1: 2)
MS (ES I +) : 503 (M— tBu+2H)  MS (ES I +): 503 (M— tBu + 2H)
参考例 74 Reference Example 74
(3 R*, 4 S*) 一 N_ {2- (シクロプロピルォキシ） 一 5— [5- (トリ フルォロメチル） 一 1H—テトラゾールー 1一^ ル] ベンジル } 一 3—フエ-ノレ ピぺリジン一 4一ァミン 二塩酸塩 参考例 72で得られた化合物 (0. 55 g) のメタノール （10mL) 溶液に 4 N塩化水素/酢酸ェチル （ 0. 98 m L ) を加え、 50 °Cで 2時間撹拌した。 反応混合物を減圧下に濃縮することにより、 標題化合物 （0. 45 g) が白色不 定形固体として得られた。 MS (ES I +) : 459 (M- 2HC 1 +H) 参考例 75 (3 R *, 4 S *) 1 N_ {2- (cyclopropyloxy) 1 5— [5- (trifluoromethyl) 1 1H-tetrazole 1 1 ^] benzyl} 1 3-phenol-piperidine 4-1 Amamine Dihydrochloride To a solution of the compound (0.55 g) obtained in Reference Example 72 in methanol (10 mL) was added 4 N hydrogen chloride / ethyl acetate (0.98 mL), and the mixture was stirred at 50 ° C. for 2 hours. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure to give the title compound (0.45 g) as a white amorphous solid. MS (ES I +): 459 (M-2HC 1 + H) Reference Example 75
(3R*， 4 S*) — 1一 [ (1—ァセチルビペリジン一 4一ィル） カルボ二 ル] -N- {2- (シクロプロピルォキシ) 一 5— [5— (トリフルォロメチ ノレ） 一 1 H—テトラゾーノレ一 1ーィ /レ] ベンジノレ） 一 3—フエニノレピペリジン一 4ーァミン 塩酸塩  (3R *, 4 S *) — 1 1 [(1—Acetylbiperidine 4 1 yl) Carbonyl] -N- {2- (Cyclopropyloxy) 1 5— [5— (Trifluoromethi 1) H-Tetrazonole 1- / Le] Benzenore 1) 3-Phenenorepiperidine 4-Amin hydrochloride
参考例 74で得られた化合物 （0. 20 g) および 1一ァセチルビペリジン— 4—カルボン酸 （0. 061 g) の DMF (5. 0 m L) 溶液に WS C · H C 1 (0. 11 g) および HOB t · H20 (0. 086 g) を加え、 室温で 14時 間攪拌した。 反応混合物を水に注いだ後、 生成物を酢酸ェチルで抽出した。 有機 層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、 乾燥後、 溶媒を 減圧下に留去した。 得られた残渣を分取 HPLCにて精製することにより、 無色 油状物 （0. 21 g) が得られた。 得られた油状物 （0. 21 g) を 1当量の 4 N塩ィ匕水素 Z酢酸ェチルで処理することにより、 標題化合物が白色粉末 （0. 1 7 g, 70%) として得られた。 In a solution of the compound (0.20 g) obtained in Reference Example 74 and 1-acetylbiperidine-4-carboxylic acid (0.061 g) in DMF (5.0 mL), WS C · HC 1 ( 0.11 g) and HOB t · H 2 0 (0. 086 g) were added, and the mixture was stirred at room temperature for 14 hours. After pouring the reaction mixture into water, the product was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and saturated brine, dried, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The obtained residue was purified by preparative HPLC to give a colorless oil (0.21 g). The title oil was obtained as a white powder (0.17 g, 70%) by treating the resulting oil (0.21 g) with 1 equivalent of 4N salt-hydrogen Z-ethyl acetate.
MS (E S I +) : 612 (M-HC 1 +H)  MS (E S I +): 612 (M-HC 1 + H)
参考例 76〜 77 Reference examples 76-77
(3R*， 4 S*) -4- ( { 2 _エトキシ一 5— [5— （トリフルォロメチ ル） 一 1H—テトラゾールー 1—ィル] べンジル} ァミノ） _ 3—フエ-ルビぺ リジン一 1一力ルポン酸 t e r t—ブチル （参考例 76)  (3R *, 4 S *) -4- ({2 _Ethoxy 1 5— [5 — (Trifluoromethyl) 1 1H-tetrazol 1 —yl] benzyl} amino) _ 3 — ferrobiperidine 1 1 Tert-Butyl ruponate (Reference Example 76)
(3R*， 4R*) 一 4一 ( { 2—エトキシ一 5— [5— （トリフルォロメチ ノレ） 一 1 H—テトラゾールー 1一ィル] ベンジル } ァミノ） 一 3—フエ-ルビぺ リジン一 1一力ルポン酸 t e r t—ブチル （参考例 77) 公知の方法 （WO 03/101964 A 1) により合成した 4—アミノー 3 一フエエルピぺリジン一 1 _カルボン酸 t e r t—ブチル （シス/トランス混 合物） (1. 0 g) および公知の方法 （WOO 3Z101964 A1) により 合成した 2—エトキシー 5 _ [5— （トリフルォロメチル） 一 1 H—テトラゾー ノレ一 1—ィノレ] ベンズァノレデヒド （0. 90 g) の酢酸 （0. 12mL) および CH2C 12 (12mL) 溶液に、 Na BH (OA c) 3 (1. 2 g) を加え、 室 温で 1時間撹拌した。 さらに NaBH (OAc) 3 (1. 2 g) を加え、 室温で 1時間撹拌した。 反応混合物を水に注いだ後、 生成物を酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、 乾燥後、溶 媒を減圧下に留去した。 得られた残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー (溶媒勾配； 20→ 50 %酢酸ェチル /へキサン） にて精製することにより、 参 考例 76の化合物 （ （3R*, 4 S*) —体、 1. 0 g、 51%) が白色不定形 固体として、 参考例 77の化合物 （ （3R*， 4R*) 一体、 0. 80 g、 4 8%) が無色油状物として、 それぞれ得られた。 (3R *, 4R *) 1 4 1 ({2 -Ethoxy 1 5-[5-(Trifluoromethinole) 1 1 H-Tetrazole-1yl] Benzyl} Amino) 1 3 -Ferbiperidine 1 1 1 Power tert-butyl luponate (Reference Example 77) 4-amino-3-monopiperidine-1 1_carboxylate tert-butyl (cis / trans mixture) (1.0 g) synthesized by a known method (WO 03/101964 A 1) and a known method (WOO 3Z101964 A1) synthesized by 2-ethoxy-5_ [5- (trifluoromethyl) 1 1 H-tetrazonol 1-1-ino] benzanaldehyde (0.90 g) acetic acid (0.12 mL) and CH to 2 C 1 2 (12mL) solution was added Na BH (OA c) 3 ( 1. 2 g), and stirred for 1 hour at room temperature. Further, NaBH (OAc) 3 (1.2 g) was added and stirred at room temperature for 1 hour. After pouring the reaction mixture into water, the product was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and saturated brine, dried, and then the solvent was distilled off under reduced pressure. The obtained residue was purified by Sili-force gel force ram chromatography (solvent gradient; 20 → 50% ethyl acetate / hexane) to give the compound of Reference Example 76 ((3R *, 4 S *) — , 1.0 g, 51%) was obtained as a white amorphous solid, and the compound of Reference Example 77 ((3R *, 4R *) together, 0.80 g, 48%) was obtained as a colorless oil. .
参考例 76の化合物 （ （3R*, 4 S*) —体） ： R f =0. 8 (へキサン：酢 酸ェチル =1 ： 1) Compound of Reference Example 76 ((3R *, 4 S *) — isomer): R f = 0.8 (hexane: ethyl acetate: = 1)
MS (ES I +) : 491 (M— 1 B u + 2 H) MS (ES I +): 491 (M— 1 B u + 2 H)
参考例 77の化合物 （ （3R*, 4R*) —体） ： R f =0. 4 (へキサン：酢 酸ェチル =1 ： 1) Compound of Reference Example 77 ((3R *, 4R *)-isomer): R f = 0.4 (hexane: ethyl acetate = 1 = 1)
MS (E S I +) : 491 (Μ-*Β u + 2H)  MS (E S I +): 491 (Μ- * Β u + 2H)
参考例 78 Reference Example 78
(3R*， 4 S*) 一 N— {2_エトキシー 5— [5  (3R *, 4 S *) One N— {2_Ethoxy-5— [5
— 1 H—テトラゾール一 1一ィル] ベンジル } 一 3—フエニルピペリジン一 4_ ァミン 二塩酸塩 — 1 H-tetrazol 1 1yl] benzyl} 1 3-phenylpiperidine 1 4_amine dihydrochloride
参考例 76で得られた （3R*， 4S*) —体 （ 1 · 13 g) のメタノール (3R *, 4S *) — body (1 · 13 g) of methanol obtained in Reference Example 76
(1 5mL) 溶液に 4 N塩化水素/酢酸ェチル （2. lmL) を加え、 50°Cで 2時間撹拌した。 反応混合物を減圧下に濃縮することにより、 標題化合物 （1.(15 mL) Add 4 N hydrogen chloride / ethyl acetate (2. l mL) to the solution, and Stir for 2 hours. The reaction mixture is concentrated under reduced pressure to give the title compound (1.
1 g) が白色不定形固体として得られた。 1 g) was obtained as a white amorphous solid.
MS (ES I +) : 447 (M-2HC 1 +H) MS (ES I +): 447 (M-2HC 1 + H)
参考例 79 Reference Example 79
(3 R*， 4 S*) — 1一 [ (1 _ァセチルビペリジン— 4一^ fル） カル ニ ル] -N- { 2—エトキシ一 5— [5 - (トリフルォロメチル） — 1 H—テトラ ゾーノレ— 1一ィル] ベンジル } 一 3—フエ二ルビペリジン一 4ーァミン 酸塩 参考例 78で得られた化合物 (0. 20 g) および 1—ァセチルビペリ ジン一 4_カルボン酸 (0. 062 g) の DMF (5. OmL) 溶液に WSC · HC 1 (0. 11 g) および HOB t ■ H20 (0. 088 g ) を加え、 室温で： 14時 間攪拌した。 反応混合物を水に注いだ後、 生成物を酢酸ェチルで抽出した。 有機 層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、 乾燥後、 溶媒を 減圧下に留去した。 得られた残渣を分取 HP LCにて精製することにより 、 無色 油状物 （0. 20 g) が得られた。 得られた油状物 （0. 20 g) を 1当量の 4 N塩化水素/酢酸ェチルで処理することにより、 標題ィ匕合物が白色粉末 （0. 1 8 g, 74%) として得られた。 (3 R *, 4 S *) — 1 1 [(1 _acetylbiperidine— 4 1 ^ f) carnyl] -N- {2—ethoxy 1 5— [5-(trifluoromethyl ) — 1 H-Tetrazonole 1-benzyl] Benzyl} 1 3-phenylbiperidine mono 4-amate salt The compound (0.20 g) obtained in Reference Example 78 and 1-acetylbiperidine mono 4-carboxylate WSC · HC 1 (0.11 g) and HOB t ■ H 2 0 (0. 088 g) were added to a DMF (5. OmL) solution of (0. 062 g), and the mixture was stirred at room temperature for 14 hours. After pouring the reaction mixture into water, the product was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and saturated brine, dried, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The obtained residue was purified by preparative HP LC to give a colorless oil (0.20 g). The resulting oil (0.20 g) was treated with 1 equivalent of 4 N hydrogen chloride / ethyl acetate to give the title compound as a white powder (0.18 g, 74%). .
MS (ES I +) : 600 (M-HC 1 +H)  MS (ES I +): 600 (M-HC 1 + H)
参考例 80 Reference Example 80
(3 R*, 4 S*) -4- ( {2—ヒドロキシ一5— [5— （トリフルォロメチ ノレ） 一 1H—テトラゾールー 1—ィル] ベンジル } ァミノ） 一3—フエニノレピぺ リジン一 1一力/レポン酸 t e r t一プチノレ  (3 R *, 4 S *) -4- ({2-Hydroxy-5- [5-(trifluoromethinole) 1 1H-tetrazol-1-yl] benzyl} amino) 1 3-pheninorepiperidine 1 1 / Reponic acid tert
公知の方法 （WOO 3Z101964 A 1 ) により合成した （ 3 R *， 4 S *) —4—ァミノ一 3—フエ-ルビペリジン一 1—カルボン酸 t e r t—ブチ ル （ 0. 61 g ) および公知の方法 （WO 95/08549 A1) に tり合成 した 2—ヒドロキシー 5— [5— （トリフルォロメチル） 一 1H—テトテゾール — 1一ィル] ベンズアルデヒド （0. 52 g) の酢酸 （0. 05 OmL) および CH2C 12 (1 OmL) 溶液に、 Na BH (OAc) 。 (0. 64 g) を: ¾口え、 室温で 1時間撹拌した。 さらに Na BH (OAc) 3 (0. 60 g) を加え、 室 温で 1時間撹拌した。 反応混合物を水に注いだ後、 生成物を酢酸ェチルで抽出し た。 有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、 乾燥後、 溶媒を減圧下に留去した。 得られた残渣をシリカゲル力ラムクロマトグラフィー (溶媒勾配； 10→ 20 %酢酸ェチル /へキサン） にて精製することにより、 標 題化合物が白色不定形固体 （1. 03 g、 99%) として得られた。 (3 R *, 4 S *) —4-amino-3-ferbiperidine mono 1-carboxylic acid tert-butyl (0.61 g) synthesized by a known method (WOO 3Z101964 A 1) and a known method (WO 95/08549 A1) 2-hydroxy-5- [5- (trifluoromethyl) 1 1H-tetothezol 1 1yl] benzaldehyde (0.52 g) acetic acid (0. 05 OmL ) And CH 2 C 1 2 (1 OmL) in solution, Na BH (OAc). (0.64 g) Stir at room temperature for 1 hour. Furthermore, Na BH (OAc) 3 (0.60 g) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. After pouring the reaction mixture into water, the product was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and saturated brine, dried, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel force ram chromatography (solvent gradient; 10 → 20% ethyl acetate / hexane) to give the title compound as a white amorphous solid (1.03 g, 99%). It was.
MS (ES I +) : 463 (M-'B u + 2H) MS (ES I +): 463 (M-'B u + 2H)
参考例 81 Reference Example 81
2- ( {[ (3 R*, 4 S*) — 3—フエ二ルビペリジン一 4—ィノレ]アミノ} メ チル） _4一 [5—（トリフルォロメチル）一 1 Η—テトラゾールー 1—ィノレ]フエ ノール 二塩酸塩  2- ({[(3 R *, 4 S *) — 3-phenylbiperidine mono 4-aminol] amino} methyl) _4 mono [5-(trifluoromethyl) mono 1 Η-tetrazole 1-inole] Phenol dihydrochloride
参考例 80で得られた化合物 (1. 0 g) のメタノール （10mL) 溶液に 4 N塩化水素/酢酸ェチル (2. OmL) を加え、 50°Cで 2時間撹拌した。 反応 混合物を減圧下に濃縮することにより、 標題化合物が無色結晶として得られた。 MS (ES I +) : 419 (M— 2HC 1 +H)  To a solution of the compound (1.0 g) obtained in Reference Example 80 in methanol (10 mL) was added 4 N hydrogen chloride / ethyl acetate (2. OmL), and the mixture was stirred at 50 ° C. for 2 hours. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure to give the title compound as colorless crystals. MS (ES I +): 419 (M— 2HC 1 + H)
参考例 82 Reference Example 82
2— [ ( { (3 R*, 4 S*) 一 1― [ (1—ァセチルビペリジン一 4—ィル) カルボ二ノレ] 一 3—フエ-ルビペリジン _ 4ーィル } ァミノ） メチル] 一 4一 [ 5—（トリフルォロメチル）一 1 H—テトラゾール一 1一^ fル]フエノール 塩酸 塩  2— [({(3 R *, 4 S *) 1 1- [(1-acetylbiperidine 4-yl) carboninole] 1 3-phenol biperidine _ 4-yl} amino) methyl] 1 4 1 [5-(Trifluoromethyl) 1 1 H-tetrazole 1 1 ^ f]] phenol hydrochloride
参考例 81で得られた化合物 （0. 20 g) および 1一ァセチルビペリジン一 4一力ルボン酸 （0. 070 g) の DMF (5. OmL) 溶液に WSC . HC 1 (0. 12 g) および HOB t · H20 (0. 095 g) を加え、 室温で 14時 間攪拌した。 反応混合物を水に注いだ後、 生成物を酢酸ェチルで抽出した。 有機 層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、 乾燥後、 溶媒を 減圧下に留去した。 得られた残渣を分取 HP LCにて精製することにより、 無色 油状物 （0. 17 g) が得られた。 得られた油状物 （0. 1 7 g) を 1当量の 4 N塩化水素 Z酢酸ェチルで処理することにより標題化合物が白色不定形固体 （ 0. 10 g, 40%) として得られた。 In a DMF (5. OmL) solution of the compound (0.20 g) obtained in Reference Example 81 and 1 monoacetylbiperidine monotetrafluorocarbon (0.070 g) in WSC. HC 1 (0. 12 g) and HOB t · H 2 0 (0. 095 g) were added, and the mixture was stirred at room temperature for 14 hours. After pouring the reaction mixture into water, the product was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and saturated brine, dried, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The obtained residue was purified by preparative HP LC to give a colorless oil (0.17 g). The resulting oil (0.17 g) was replaced with 1 equivalent of 4 Treatment with N hydrogen chloride Z ethyl acetate gave the title compound as a white amorphous solid (0.10 g, 40%).
MS (ES I +) : 572 (M-HC 1 +H) MS (ES I +): 572 (M-HC 1 + H)
参考例 83 Reference Example 83
N- {2— [ (3 R*, 4S*) — 4— ( {2—ヒドロキシ一5— [5— (トリ フルォロメチノレ） 一 1 H—テトラゾールー 1—ィル] ベンジル } ァミノ） 一3— フエ二ルビペリジン一 1—ィノレ] 一 2—ォキソェチル } ァセトアミド 塩酸塩 参考例 81で得られた化合物および N—ァセチルダリシンを用い、 参考例 82 に記載する方法と同様にして、 標題化合物が白色不定形固体として得られた。 MS (E S I +) : 518 (M-HC 1 +H) N- {2— [(3 R *, 4S *) — 4— ({2—Hydroxy 1-5— [5— (Trifluoromethinole) 1 H-tetrazol 1-yl] benzyl} amino) 1 3— Hue Dirubiperidine 1 1-inole] 1 2 -oxocetyl} acetamide hydrochloride Using the compound obtained in Reference Example 81 and N-acetylyldaricin, the title compound was treated as a white amorphous solid in the same manner as described in Reference Example 82. Obtained. MS (E S I +): 518 (M-HC 1 + H)
参考例 84 Reference Example 84
(3 R*, 4R*) 一 4一 ( {2—メ トキシー 5— [5— (トリフノレオロメチ ノレ） 一 1 H—テトラゾール一 1一ィル] ベンジル } ァミノ） 一3—フエ-ルビぺ リジン一 1—カノレポン酸 t e r t—ブチノレ  (3 R *, 4R *) 1 4 1 ({2-Methoxy 5— [5— (Trifunoleolometholinole) 1 1 H-Tetrazole 1 1yl] benzyl} amino) 1 3 -Ferbi Peridine 1-canoleponic acid tert-butynole
公知の方法 （WOO 3/101964 A1) により合成した （土） 一4ーァ ミノー 3—フエ二ルビペリジン一 1一力ルボン酸 t e r t—ブチノレ （シス/ト ランス、 ラセミ混合物） (1. 5 g) および公知の方法 （J. La b e l l e d C p d. Ra d i o p h a rm. , 第 43卷、 29— 45頁） によって合成し た 2—メ トキシ一 5— [5— （トリフルォロメチル） 一 1H—テトラゾールー 1 ーィルベンズアルデヒド （1. 3 g) の酢酸 （0. lmL) および CH2C 12 (2 OmL) 溶液に、 Na BH (OAc) 3 (1. 7 g) を加え、 室温で 1時間 撹拌した。 さらに Na BH (OAc) 3 (1. g) を加え、 室温で 1時間撹拌 した。 反応混合物を水に注いだ後、 生成物を酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽 和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、 乾燥後、 溶媒を減圧下 に留去した。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （溶媒勾配； 5→ 50%酢酸ェチル /へキサン） にて精製することにより、 標題化合物の （3 R*, 4S*) —異性体 （1. 9 g) および標題ィ匕合物 （0. 60 g) が無色油 状物としてそれぞれ得られた。 Saturated by a known method (WOO 3/101964 A1) (Soil) 4-amino tert-butinole (cis / trans, racemic mixture) (1.5 g) And 2-methoxy-5- [5- (trifluoromethyl) 1H— synthesized by a known method (J. La belled Cpd. Ra diopha rm., 43, 29-45). To a solution of tetrazole-1-ylbenzaldehyde (1.3 g) in acetic acid (0.1 mL) and CH 2 C 1 2 (2 OmL), add Na BH (OAc) 3 (1.7 g) and add 1 at room temperature. Stir for hours. Further, Na BH (OAc) 3 (1. g) was added and stirred at room temperature for 1 hour. After pouring the reaction mixture into water, the product was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and saturated brine, dried, and then the solvent was distilled off under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography (solvent gradient; 5 → 50% ethyl acetate / hexane) to give the title compound (3 R *, 4S *) — isomer (1.9 g) and title compound (0.60 g) were obtained as colorless oils, respectively.
(3R*， 4 S*) 一体： R f =0. 4 (へキサン：酢酸ェチル = 1 ： 1)  (3R *, 4 S *) Integrated: R f = 0. 4 (Hexane: Ethyl acetate = 1: 1)
MS (ES I +) : 477 (M—tB u + 2H) 参考例 84の化合 ( (3 R*， 4 R*) —体） ： R f =0. 2 (へキサン：酢酸ェチル = 1 ： 1) MS (ES I +): 477 (M—tB u + 2H) Compound of Reference Example 84 ((3 R *, 4 R *) — isomer): R f = 0.2 (Hexane: Ethyl acetate = 1: 1)
MS (ES I +) : 477 (Μ-*Β u + 2H) MS (ES I +): 477 (Μ- * Β u + 2H)
参考例 85 Reference Example 85
(3 R*, 4 R*) -Ν- {2—メ トキシ一 5— [5— （トリフルォロメチル） 一 1 Η—テトラゾーノレ一 1—ィル] ベンジノレ） 一3—フエニノレピぺ Uジン _ 4一 ァミン 二塩酸塩  (3 R *, 4 R *) -Ν- {2—Methoxyl 5— [5— (Trifluoromethyl) 1 1 Η—Tetrazonole 1—yl] Benzenore) 1 3 —Pheninolepipipe Udin _ 4-1 Amine dihydrochloride
参考例 84で得られた化合物 (0. 60 g) のメタノーノレ （5. OmL) 溶液 に 4 N塩化水素 Z酢酸ェチル （ 1. 2 m L) を加え、 50 °Cで 2時間撹拌した。 反応混合物を減圧下に濃縮することにより、 標題化合物 (0. 63 g) が白色不 定形固体として得られた。 MS (ES I +) : 433 (M— 2HC 1 +H) 参考例 86  To a methanol (5. OmL) solution of the compound (0.60 g) obtained in Reference Example 84 was added 4N hydrogen chloride Z ethyl acetate (1.2 mL), and the mixture was stirred at 50 ° C for 2 hours. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure to give the title compound (0.63 g) as a white amorphous solid. MS (ES I +): 433 (M− 2HC 1 + H) Reference Example 86
(3R*, 4R*) —1— [ (1ーァセチル一 4—ピペリジニル） 力,レポ-ル] -N- {2—メ トキシー 5 _ [5- (トリフノレオロメチノレ） 一: LH—テトラゾー ノレ一 1—ィノレ] ベンジノレ } —3—フエニノレピペリジン一 4ーァミン  (3R *, 4R *) —1— [(1-acetill 4-piperidinyl) force, repool] -N- {2-methoxy 5 _ [5- (trifunoreolomethinole) i: LH—tetrazoles 1-Innore] Benzinore} —3-Feninorepiperidine 4-Amin
参考例 85で得られた化合物 （ 0. 92 g ) および 1ーァセチノレピぺリジン一 4一力ノレボン酸 （0. 30 g) の DMF ( 5 mL) 溶液に WS C■ H[C 1 (0. 52 g) および HOB t · H20 (0. 42 g) を加え、 室温で 14時間攪拌し た。 反応混合物を水に注いだ後、 生成物を酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和 炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、 乾燥後、 溶媒を減圧下に 留去した。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （溶媒勾配； 5 0→ 100 %酢酸ェチル /へキサン） にて精製することにより、 標題化合物 ( 0. 80 g、 75%) が白色不定形固体として得られた。 Add WS C ■ H [C 1 (0.52) to the DMF (5 mL) solution of the compound obtained in Reference Example 85 (0.92 g) and 1-acetylinopiperidine mono-l-novolonic acid (0.30 g). g) and HOB t · H 2 0 (0.42 g) were added, and the mixture was stirred at room temperature for 14 hours. After pouring the reaction mixture into water, the product was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and saturated brine, dried, and then the solvent was distilled off under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography (solvent gradient; 50 → 100% ethyl acetate / hexane) to give the title compound (0.80 g, 75%) as a white amorphous solid. It was.
MS (ES I +) : 586 (M+H) 参考例 87 MS (ES I +): 586 (M + H) Reference Example 87
N- (2- [ (3 R*, 4R*) -4- ( {2—メ トキシー 5— [5— （トリフ ルォロメチル） - 1 H—テトラゾールー 1—ィル] ベンジル } ァミノ） 一 3—フ ェニルビペリジン一 1 rル] —2—ォキソェチル } ァセトアミ ド  N- (2- [(3 R *, 4R *) -4- ({2-Methoxy-5- [5-- (trifluoromethyl)-1 H-tetrazol- 1-yl] benzyl} amino) 1 3-F 1-l-l-biphenylidine] —2—oxocetyl} acetamide
参考例 85で得られた化合物 （1. 3 g) および N—ァセチルダリシン （O. 45 g) のDMF (25mL) 溶液に WSC · HC 1 (0. 74 g) およびほ O B t ■ H20 (0. 59 g) を加え、 室温で 14時間攪拌した。 反応混合物をフ Iく に注いだ後、 生成物を酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和炭酸水素ナトリ ム 水溶液および飽和食塩水で洗浄し、 乾燥後、 溶媒を減圧下に留去した。 得られた 残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー （溶媒勾配； 50→ 100 %酢酸ェ チル /へキサン） にて精製することにより、 標題化合物 （1. 2 g、 88%) が 白色不定形固体として得られた。 In a DMF (25 mL) solution of the compound (1.3 g) obtained in Reference Example 85 and N-acetylyldaricin (O. 45 g), WSC · HC 1 (0.74 g) and OB t ■ H 2 0 ( 0.59 g) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 14 hours. After pouring the reaction mixture into the flask, the product was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and saturated brine, dried, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel gel chromatography (solvent gradient; 50 → 100% ethyl acetate / hexane) to give the title compound (1.2 g, 88%) as a white amorphous solid. As obtained.
MS (ES I +) : 532 (M+H)  MS (ES I +): 532 (M + H)
参考例 60~ 87に記載される化合物は以下の通りである （表 77〜79) 。 The compounds described in Reference Examples 60 to 87 are as follows (Tables 77 to 79).
参考例 Reference example
R
Figure imgf000280_0001
付加物 MS (ESI) R
Figure imgf000280_0001
Adduct MS (ESI)
O CH3 O CH 3
60 ,N、 546  60, N, 546
人  Man
(3R*, 4S*) (M+H)  (3R *, 4S *) (M + H)
H3C、 560H 3 C, 560
61 , 、 61,,
(M+H) (3R*, 4S*)  (M + H) (3R *, 4S *)
548548
HCI HCI
62 nr zM、  62 nr zM,
(3R*, 4S*) (M-HCI+H)  (3R *, 4S *) (M-HCI + H)
63 M、 533 63 M, 533
H2N人 CH, z H 2 N people CH, z
(3R*, 4S*) (M+H) 人 zN、 532 (3R *, 4S *) (M + H) people zN, 532
64 HCI 64 HCI
CH3 O CH 3 O
(3R*, S*) (M-HCI+H)  (3R *, S *) (M-HCI + H)
6565
Figure imgf000280_0002
H)
Figure imgf000280_0002
H)
H2N' 532H 2 N '532
66 CHa zN、 66 CH a zN,
(3R*, 4S*) (M+H)  (3R *, 4S *) (M + H)
zN、 521zN, 521
67 67
(3fl*, 4S*) (M+H) (3fl *, 4S *) (M + H)
H)
Figure imgf000280_0003
Figure imgf000281_0001
人, H)
Figure imgf000280_0003
Figure imgf000281_0001
Man,
571 571
70 CH, zN HCI 70 CH, zN HCI
(3R*, 4S*) (M-HCI+H)  (3R *, 4S *) (M-HCI + H)
71 H3C.71 H 3 C.
? 537  ? 537
CH, zN HCI  CH, zN HCI
(3fi*, 4S*) (M-HCI+H)  (3fi *, 4S *) (M-HCI + H)
Figure imgf000281_0002
0
Figure imgf000281_0002
0
H3C H 3 C
3つ CH3 O 4913 CH 3 O 491
76 C2H5 zN 76 C 2 H 5 zN
(3R*, 4S*) (M-f Bu+2H)
Figure imgf000281_0003
/ 6ϊ680ε900ί/:12 S8is/ Oll90sAV (3R *, 4S *) (M- f Bu + 2H)
Figure imgf000281_0003
/ 6ϊ680ε900ί /: 12 S8is / Oll90sAV
*卜  * 卜
Figure imgf000282_0001
Figure imgf000282_0001
調製例 809〜 810 Preparation examples 809-810
(+) — (3 R*, 4 R*) 一 1一 [ (1一ァセチルー 4—ピペリジ -ル） カル ボ -ル] -N- { 2—メ トキシー 5— [5— (トリフルォロメチル） 一 1H—テ トラゾール一 1一^ fル] ベンジル } 一 3—フエ-ノレピぺリジン一 4—ァミン 塩 酸塩 （調製例 809)  (+) — (3 R *, 4 R *) 1 1 1 [(1 Acetyl 4-piperidyl-carbol) -N- {2-Methoxy 5— [5— (Trifluoromethyl ) 1 1H-Tetrazol 1 1 1 ^ f] benzyl} 1 3-Phenolpiperidine 1 4-amamine hydrochloride (Preparation Example 809)
(―) 一 （3R*， 4R*) 一 1一 [ (1一ァセチルー 4—ピベリジ-ル） カル ボ -ル] — N— { 2—メ トキシー 5— [5— (トリフルォロメチル） 一 1H—テ トラゾール一 1一ィル] ベンジル } 一 3—フエ二ルビペリジン一 4ーァミン 塩 酸塩 （調製例 810)  (—) One (3R *, 4R *) One 1 One [(1 Acetyl 4-Pibelidyl) Carbon] — N— {2-Methoxy 5— [5— (Trifluoromethyl) One 1H-Tetrazol 1 1yl] Benzyl} 1 3-phenylbiperidine 1 4-amamine hydrochloride (Preparation Example 810)
参考例 86で得られた化合物 （0. 75 g) を， キラル HP LCを用いて光学 分割し， 画分をそれぞれ減圧下に濃縮した。 保持時間小の画分から白色不定形固 体 （0. 28 g ； [a] D 25 +13. 0° (c 1. 0, Me OH) ) が得ら れ、 1当量の 4 N塩化水素 Z酢酸ェチルで処理することにより、 調製例 809の 化合物 （0. 20 g) が得られた。 The compound (0.75 g) obtained in Reference Example 86 was optically resolved using chiral HP LC, and the fractions were concentrated under reduced pressure. A white amorphous solid (0. 28 g; [a] D 25 +13.0 ° (c 1.0, Me OH)) was obtained from the fraction with a short retention time, and 1 equivalent of 4 N hydrogen chloride Z The compound of Preparation Example 809 (0.20 g) was obtained by treatment with ethyl acetate.
MS (ES I +) : 586 (M—HC 1 +H)  MS (ES I +): 586 (M—HC 1 + H)
保持時間大の画分から白色不定形固体 （0. 048 g) が得られ、 1当量の 4 A white amorphous solid (0.048 g) was obtained from the fraction with the long retention time, and 1 equivalent of 4
N塩化水素/酢酸ェチルで処理することにより， 調製例 810の化合物 （ 0. 0By treating with N hydrogen chloride / ethyl acetate, the compound of Preparation Example 810 (0.0
21 g) が白色不定形固体として得られた。 21 g) was obtained as a white amorphous solid.
MS (ES I +) : 586 (M— HC 1 +H)  MS (ES I +): 586 (M— HC 1 + H)
キラル H PLC条件 Chiral H PLC conditions
カラム： CH I RALPAK OJ 50 mm I DX 50 OmmL Column: CH I RALPAK OJ 50 mm I DX 50 OmmL
溶媒：へキサン/エタノ一ル= 85/25 Solvent: hexane / ethanol = 85/25
流速： 8 OmL/m i n Flow rate: 8 OmL / m i n
温度： 40°C Temperature: 40 ° C
検出法： UV220 nm Detection method: UV220 nm
調製例 811 (3R， 4 S) 一 4一 ( {2—メ トキシ一 5— [5 - (トリフルォロメチノレ） 一 1 H—テトラゾールー 1一ィル] ベンジル } ァミノ） 一 3—フエ二ルビペリ ジン 一 1一力ルボン酸 t e r t一ブチル Preparation Example 811 (3R, 4 S) 1 4 1 ({2-Methoxy 1 5— [5-(Trifluoromethinole) 1 1 H-Tetrazole 1 yl] benzyl} amino) 1 3-phenylperidine 1 1-strength rubonic acid tert-butyl
公知の方法 （WOO 3Zl 01964 A 1 ) により合成した （ 3 R， 4 S) ー4—ァミノ一 3—フエニノレビペリジン一 1 _カルボン酸 t e r t—プチノレ ( (+) — c i s— 4ーァミノ一 3—フエ二ルビペリジン一 1一力ノレボン險 t e r t—ブチノレと同義） (5. 0 g) および公知の方法 （ J . L a b e l 1 e d C p d. Ra d i o p h a rm. , 第 43巻、 29— 45頁） によって 成し た 2—メ トキシー 5— [5― (トリフルォロメチル) 一 1 H—テトラゾール ^一 1 ーィルベンズアルデヒ ド （4. 9 g) の酢酸 （0. 90mL) および CH2C 1 2 (9 OmL) 溶液に、 Na BH (OAc) 3 (5. 8 g) を加え、 室温で: L時 間撹拌した。 さらに Na BH (OAc) 3 (4. 0 g) を加え、 室温で: L時 撹 拌した。 反応混合物を水に注いだ後、 生成物を酢酸ェチルで抽出した。 有機層を 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、 乾燥後、 溶媒 ¾Γ減圧 下に留去した。 得られた残渣をシリカゲノレカラムクロマトグラフィー （溶 勾 配； 5→ 50%酢酸ェチルダへキサン） にて精製することにより、 標題化^-物 (8. 8 g、 96%) が白色不定形固体として得られた。 (3 R, 4 S) -4 -Amino 1 -Pheninoleviperidine 1 1 _Carboxylic acid tert-Putinole ((+) — cis 4 -Amino 1) synthesized by a known method (WOO 3Zl 01964 A 1) 3-phenylbiperidine 1 synergy with tert-butinole (5.0 g) and known methods (J. Label 1 ed C p d. Ra diopha rm., Vol. 43, 29- 45 2-methoxy 5— [5- (trifluoromethyl) 1 1H-tetrazole ^ 1-1 ylbenzaldehyde (4.9 g) acetic acid (0.90 mL) and CH To the 2 C 12 (9 OmL) solution, Na BH (OAc) 3 (5.8 g) was added and stirred at room temperature: L hours. Further Na BH (OAc) 3 (4.0 g) was added and stirred at room temperature: L hours. After pouring the reaction mixture into water, the product was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and saturated brine, dried, and then evaporated under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography (solubility gradient; 5 → 50% ethyldahexane acetate) to give the title compound (8.8 g, 96%) as a white amorphous solid. As obtained.
MS (ES I +) : 477 (M-'B u + 2H)  MS (ES I +): 477 (M-'B u + 2H)
調製例 812  Preparation Example 812
(3 R, 4 S) 一 N— { 2—メ トキシー 5 - [5— （トリフルォロメチノレ） 一 1 H—テトラゾールー 1一^ fル] ベンジル } — 3—フエ二ルビペリジン一 4一アミ ン 塩酸塩  (3 R, 4 S) 1 N— {2—Methoxy 5-[5— (Trifluoromethinole) 1 1 H-tetrazole 1 1 ^ f] benzyl} — 3—phenylbiperidine 1 4 1 Hydrochloride
調製例 811で得られた化合物 （37. 6 g) のメタノール （200mし） 溶 液に 4 N塩化水素/酢酸ェチル （70. 6mL) を加え、 50 °Cで 3時間歡拌し ■ た。 反応混合物を減圧下に濃縮した後、 残渣を水 （30 OmL) およぴク ロホ ルム （20 OmL) に懸濁した。 8 N水酸化ナトリウム水 （5 OmL) をカロえた 後、 有機層を分離した。 水層をクロ口ホルム （20 OmL) でさらに抽出した。 有機層を乾燥後、 溶媒を減圧下に留去した。 得られた残渣 （フリーアミン体、 3 0. 5 g) を酢酸ェチルに溶解させた後、 1当量の 4 N塩化水素 Z酢酸ェチル (16. 7mL) を加えた。 析出物をろ取し、 エタノールから再結晶することに より、 標題化合物 （25. 7 g、 78%) が無色結晶として得られた。 To a solution of the compound (37.6 g) obtained in Preparation Example 811 in methanol (200 m), 4 N hydrogen chloride / ethyl acetate (70. 6 mL) was added, and the mixture was stirred at 50 ° C for 3 hours. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, and the residue was suspended in water (30 OmL) and chloroform (20 OmL). After 8 N sodium hydroxide solution (5 OmL) was added, the organic layer was separated. The aqueous layer was further extracted with black mouth form (20 OmL). After the organic layer was dried, the solvent was distilled off under reduced pressure. The obtained residue (free amine, 30.5 g) was dissolved in ethyl acetate, and 1 equivalent of 4 N hydrogen chloride Z ethyl acetate (16.7 mL) was added. The precipitate was collected by filtration and recrystallized from ethanol to give the title compound (25.7 g, 78%) as colorless crystals.
MS (E S I +) : 433 (M-HC 1 +H)  MS (E S I +): 433 (M-HC 1 + H)
調製例 813 Preparation Example 813
{2- [ (3 R, 4 S) —4一 ( {2—メ トキシー 5_ [5— （トリフノレオロメ チル) 一 1 H—テトラゾールー 1—ィノレ] ベンジル } ァミノ） - 3—フエ二ルビ ペリジン一 1—ィノレ] 一 2—ォキソェチル } ホノレムアミ ド  {2- [(3 R, 4 S) —4 1 ({2—Methoxy 5_ [5— (Trifanololome) 1 H-Tetrazole 1-Inole] benzyl} Amino)-3 -Phenylbi Peridine 1 1 —Inole] 1 2—Oxosyl} Honoremamide
調製例 812で得られた化合物 （0. 20 g) 、 E t 3N (0. 081 g) お よび N—ホルミルグリシン (0. 062 g) の DMF (6mL) 溶液に WS C · HC 1 (0. 12 g) および HOB t · H20 (0. 092 g) を加え、 室温で 14時間攪拌した。 反応混合物を水に注いだ後、 生成物を酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、 乾燥後、 溶 媒を減圧下に留去した。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶媒勾配； 50→ 100 %酢酸ェチル /へキサン） にて精製することにより、 標題化合物 (0. 20 g、 97%) が白色不定形固体として得られた。 In a solution of the compound obtained in Preparation Example 812 (0.20 g), Et 3 N (0.0081 g) and N-formylglycine (0.006 g) in DMF (6 mL), WS C · HC 1 ( 0.12 g) and HOB t · H 2 0 (0. 092 g) were added, and the mixture was stirred at room temperature for 14 hours. After pouring the reaction mixture into water, the product was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and saturated brine and dried, and then the solvent was distilled off under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography (solvent gradient; 50 → 100% ethyl acetate / hexane) to give the title compound (0.20 g, 97%) as a white amorphous solid. .
MS (E S I +) : 518 (M+H)  MS (E S I +): 518 (M + H)
調製例 812で得られた化合物およびそれぞれ対応するカルボン酸を用い、 調 製例 813に記載する方法と同様にして、 調製例 814〜817の化合物を得た (これらの化合物はそれぞれ 1当量の塩化水素 Z酢酸ェチルで処理して、 塩酸塩 として単離した） 。  Using the compound obtained in Preparation Example 812 and the corresponding carboxylic acid, in the same manner as in Preparation Example 813, the compounds of Preparation Examples 814 to 817 were obtained (each of these compounds was equivalent to 1 equivalent of chloride). Treated with hydrogen Z ethyl acetate and isolated as hydrochloride).
調製例 814 Preparation Example 814
(3R, 4 S) 一 1ーァセチノレー N— {2—メ トキシ一 5— [5— （トリフノレオ ロメチル） 一1H—テトラゾール一 1一^ ノレ] ベンジル } 一 3—フエ二ルビペリ ジン一 4ーァミン 塩酸塩  (3R, 4 S) 1 1-acetylenoyl N— {2—methoxy 1 5— [5— (trifanolomethyl) 1 1H-tetrazole 1 1 ^ nore] benzyl} 1 3-phenylbiperidine 1 4-amamine hydrochloride
MS (ES I +) : 475 (M-HC 1 +H) 調製例 815 MS (ES I +): 475 (M-HC 1 + H) Preparation Example 815
1一 {2- [ (3 R, 4 S) 一 4一 ( {2—メ トキシー 5— [5— （トリフルォ ロメチル） 一 1 H—テ卜ラゾ一ルー 1一ィル] ベンジル } ァミノ） - 3一フエ二 ルビペリジン一 1一ィル] —2—ォキソェチル } ピロリジン一 2， 5—ジオン 塩酸塩  1 1 {2- [(3 R, 4 S) 1 4 1 ({2—Methoxy 5— [5— (Trifluoromethyl) 1 1 H—Terazol 1 1 l] benzyl} amino)- 3 monophenyl rubiperidine 1 1yl] —2-oxoethyl} pyrrolidine 1 2,5-dione hydrochloride
MS (E S I +) : 572 (M-HC 1 +H)  MS (E S I +): 572 (M-HC 1 + H)
調製例 816 Preparation Example 816
(3 R, 4 S) 一 N— {2—メ トキシー 5— [5— (トリフルォロメチル) 一 1 H—テトラゾールー 1一ィル] ベンジル } 一 1一 [ (メチノレス/レホニノレ) ァセチ ル] 一 3—フエ-ルビペリジン一 4ーァミン 塩酸塩  (3 R, 4 S) 1 N— {2—Methoxy 5— [5— (Trifluoromethyl) 1 1 H-tetrazole 1 yl] benzyl} 1 1 1 [(methinoles / lehoninole) acetyl] 1-Ferrubiperidine 1-Famine hydrochloride
MS (E S I +) : 553 (M-HC 1 +H) MS (E S I +): 553 (M-HC 1 + H)
調製例 817 Preparation Example 817
N- {2- [ (3R, 4 S) -4- ( {2—メ トキシー5_ [5— （トリフノレオ ロメチル） 一 1 H—テトラゾ一ルー 1ーィノレ] ベンジル } ァミノ） 一3—フエ二 ノレピぺリジン一 1一ィル] _2—ォキソェチル } プロパンアミ ド 塩酸塩 MS (E S I +) : 546 (M-HC 1 +H)  N- {2- [(3R, 4 S) -4- ({2—Methoxy-5_ [5— (Trifunoleolomethyl) 1 1 H-Tetrazoone 1-Inole] Benzyl} Amino) 1 3-Phenolenopipipe Lysine monoyl] _2—oxoethyl} Propanamide hydrochloride MS (ESI +): 546 (M-HC 1 + H)
調製例 818 Preparation Example 818
(3 R, 4 S) -N- { 2—メ トキシー 5一 [5 - (トリフルォロメチル) - 1 H—テトラゾールー 1一ィル] ベンジル } 一 3—フエ二ルー 1一 （ピペリジン一 4一^ルカルポエル） ピぺリジン一 4ーァミン 二塩酸塩  (3 R, 4 S) -N- {2—Methoxy 5 1 [5- (Trifluoromethyl)-1 H-tetrazol 1 1yl] benzyl} 1 3 -Fe 2 Lou 1 1 (piperidine 1 4 1 ^ Lucalpoel) Piperidine mono 4-amine dihydrochloride
(工程 1)  (Process 1)
調製例 812で得られた化合物 (0. 25 g) 、 E t 3N (0. 10 g) およ び B o c—イソ二ペコチン酸 （0. 17 g) の DMF (6mL) 溶液に WSC - HC 1 (0. 14 g) および HOB t · H20 (0. 12 g) をカロえ、 室温で 1 8時間攪拌した。 反応混合物を水に注いだ後、 生成物を酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、 乾燥後、 溶 媒を減圧下に留去した。 得られた残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー (溶媒勾配； 50→100%酢酸ェチルダへキサン） にて精製することにより、 白色不定形固体 （0. 31 g) が得られた。 To a solution of the compound obtained in Preparation Example 812 (0.25 g), Et 3 N (0.10 g) and Boc-isodipecotic acid (0.17 g) in DMF (6 mL), add WSC − HC 1 (0.14 g) and HOB t · H 2 0 (0.12 g) were prepared and stirred at room temperature for 18 hours. After pouring the reaction mixture into water, the product was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and saturated brine and dried, and then the solvent was distilled off under reduced pressure. The resulting residue was subjected to Siri-force gel force ram chromatography. Purification by (solvent gradient; 50 → 100% ethyl acetate hexane) gave a white amorphous solid (0.31 g).
(工程 2)  (Process 2)
工程 1で得られた化合物 (0. 42 g) のメタノール （25mL) 溶液に 4N 塩化水素/酢酸ェチル （0. 65mL) を加え、 50°Cで 10時間搜拌した。 反 応混合物を減圧下に濃縮した後、 メタノールおよび I PEから結晶 fヒすることに より、 標題化合物 （0. 31 g、 88%) が無色結晶として得られた。  4N Hydrogen chloride / ethyl acetate (0.65 mL) was added to a solution of the compound (0.42 g) obtained in step 1 in methanol (25 mL), and the mixture was stirred at 50 ° C. for 10 hours. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, and then crystallized from methanol and IPE to give the title compound (0.31 g, 88%) as colorless crystals.
MS (ES I +) : 544 (M— 2 HC 1 +H)  MS (ES I +): 544 (M— 2 HC 1 + H)
調製例 819 Preparation Example 819
(3R, 4 S) -N- { 2—メ トキシ一 5— [5— （トリフルォロメチル） 一 1 H—テトラゾール一 1一ィル] ベンジル } - 1 - { [1 - (メチノレスノレホニノレ） ピぺリジン一 4ーィノレ] カノレポ二ノレ } 一 3—フエ-ルビペリジン一 4ーァミン 塩酸塩  (3R, 4 S) -N- {2—Methoxyl 5— [5— (Trifluoromethyl) 1 1 H-tetrazol 1 1yl] benzyl}-1-{[1-(Methinoles Norehoninole) Piperidine 1-4-inore] Canolepoinole} 1 3-Ferrubiperidine 4-Amin hydrochloride
調製例 818で得られた化合物 (0. 25 g) および E t3N (O. 083 g) の DMF (2. 5mL) 一 THF (2. 5mL) 溶液に、 メタンスルホニル クロリド （0. 061 g) を一 78 °Cで加え、 0°Cで 30分間撹拌した。 反応混 合物を水に注いだ後、 生成物を酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽禾ロ炭酸水素ナ トリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、 乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。 得られた残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー （溶媒勾配； 10→ 50 % 酢酸ェチルダへキサン） にて精製することにより、 白色不定形固体 （0. 13 g) が得られた。 得られた白色不定形固体 （0. 13 g) を 4N塩ィ匕水素/酢酸 ェチル （0. 050mL) で処理して、 標題化合物 （0. 12 g、 44%) が白 色不定形固体として得られた。 To a solution of the compound obtained in Preparation Example 818 (0. 25 g) and Et 3 N (O. 083 g) in DMF (2.5 mL) and THF (2.5 mL), methanesulfonyl chloride (0.061 g ) Was added at 78 ° C and stirred at 0 ° C for 30 minutes. After pouring the reaction mixture into water, the product was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and saturated brine, dried, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The obtained residue was purified by sili-force gel force ram chromatography (solvent gradient; 10 → 50% ethyl acetate hexane) to give a white amorphous solid (0.13 g). The resulting white amorphous solid (0.13 g) was treated with 4N sodium chloride / ethyl acetate (0.050 mL) to give the title compound (0.12 g, 44%) as a white amorphous solid. Obtained.
MS (ES I +) : 622 (M-HC 1 +H)  MS (ES I +): 622 (M-HC 1 + H)
調製例 820〜 821 Preparation examples 820 to 821
N— {1ーヒ ドロキシ一 2— [ (3R, 4 S) — 4— ( {2—メ トキシー 5— [5— （トリフノレオロメチノレ） 一 1H—テトラゾールー 1一^ノレ] べンジノレ） ァ ミノ) 一 3—フエニノレビペリジン一 1—ィル] —2—ォキソェチル } ァセトァ ミ ド （保持時間小：調製例 820、 保持時間大：調製例 821) N— {1-Hydroxyl 2— [(3R, 4 S) — 4— ({2—Metoxy 5— [5— (Trifnoroleolomethinore) 1 1H—Tetrazol 1 1 ^ Nole] Benzinore) A Mino) 1-3-pheninoleviperidine 1-yl] —2-oxocetyl} acetamide (Low retention time: Preparation Example 820, High retention time: Preparation Example 821)
(工程 1)  (Process 1)
調製例 81 1で得られた化合物 （0. 30 g) 、 E t 3N (0. 065 g) お よび公知の方法 (J o u r n a l o f Or g a n i c Ch em i s t r y, 第 55卷、 4657— 4663頁、 1990年） によって合成した （ァセチノレア ミノ） （ヒドロキシ） 齚酸 (0. 1 1 g) の DMF (5mL) 溶液に WSC · H C 1 (0. 18 g) および HOB t · H20 (0. 15 g) を加え、 室温で 1 S 時間攪拌した。 反応混合物を水に注いだ後、 生成物を酢酸ェチルで抽出した。 有 機層を飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、 乾燥後、 媒 を減圧下に留去した。 得られた残渣をシリカゲノレカラムクロマトグラフィー 〔溶 媒勾配； 50—100 %酢酸ェチル /へキサン） にて精製することにより、 色 不定形固体 (0. 21 g) がジァステレオマー混合物 (1 ： 1) として得ら た。 Preparation Example 81 The compound obtained in 1 (0.30 g), Et 3 N (0.065 g) and a known method (Journalof Organic Chemistry, Vol. 55, 4657-4663, 1990) (Acetinoreamino) (hydroxy) succinic acid (0.11 g) in DMF (5 mL) solution was synthesized by WSC · HC 1 (0.18 g) and HOB t · H 2 0 (0.15 g) ) Was added and stirred for 1 S at room temperature. After pouring the reaction mixture into water, the product was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and saturated brine, dried, and then the solvent was distilled off under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography [solvent gradient; 50-100% ethyl acetate / hexane] to give a diastereomeric mixture (1: 1) of the color amorphous solid (0.21 g). Got as.
(工程 2)  (Process 2)
工程 1で得られた化合物 （0. 50 g) を、 キラル HP L Cを用いてジァ テ レオマー分割し、 画分をそれぞれ減圧下に濃縮した。 保持時間小の画分から調製 例 820の化合物 （0. 088 g) が白色不定形固体として得られた。  The compound (0.50 g) obtained in Step 1 was subjected to diastereomeric resolution using chiral HP LC, and the fractions were concentrated under reduced pressure. Preparation from fraction with low retention time The compound of Example 820 (0.088 g) was obtained as a white amorphous solid.
MS (ES I +) : 548 (M+H) MS (ES I +): 548 (M + H)
また、 保持時間大の画分から調製例 821の化合物 （0. 1 7 g) が白色不 形 固体として得られた。 Further, the compound of Preparation Example 821 (0.17 g) was obtained as a white amorphous solid from the fraction having a long retention time.
MS (ES I +) : 548 (M+H)  MS (ES I +): 548 (M + H)
キラル HP LC条件 Chiral HP LC conditions
カラム： CH I RAL PAK AD 50 mm I DX 50 OmmL Column: CH I RAL PAK AD 50 mm I DX 50 OmmL
溶媒：へキサン / 2—プロパノ一ル= 70/30 Solvent: hexane / 2-propanol = 70/30
流速： 6 OmL/m i n Flow rate: 6 OmL / m i n
温度： 25。C Temperature: 25. C
検出法： UV254 nm 調製例 822 Detection method: UV254 nm Preparation Example 822
N— {2- [ (3 R, 4 S) 一 4一 （ {2—ヒドロキシー 5— [5—（トリフル ォロメチル）一 1 H—テトラゾールー 1ーィル]ベンジル } ァミノ） ― 3一フエ二 ルビペリジン一 1一^ fル] 一 2—ォキソェチル } ァセトアミ ド  N— {2- [(3 R, 4 S) 1 4 1 ({2—Hydroxy-5— [5— (Trifluoromethyl) 1 1 H-tetrazol-1-yl] benzyl} amino) — 3 1 Phenylbiperidine 1 1 1 ^ f] 1 2-Oxocetyl} Acetamide
(工程 1)  (Process 1)
公知の方法 （WOO 3/101964 A 1 ) により合成した （ 3 R, 4 S) 一 4—アミノー 3—フエ二ルビペリジン一 1一力ルボン酸 t e r t—ブチル ( (+) — c i s— 4一アミノー 3—フエ二ルビペリジン一 1一力ルボン酸 t e r t—ブチルと同義） （3. 0 g) および公知の方法 （WO 95 08549 A 1) により合成した 2—ヒドロキシ一 5— [5— （トリフルォロメチル） ― 1 H—テトラゾーノレ一 1一ィル] ベンズアルデヒド （2. 6 g) の酢酸 （0. 2 3mL) および CH2C 12 (45mL) 溶液に、 Na BH (OA c) 3 (3. 1 g) を加え、 室温で 1時間撹拌した。 さらに Na BH (OAc) 3 (3. 1 g) を加え、 室温で 1時間撹拌した。 反応混合物を水に注いだ後、 生成物を酢酸ェチ ルで抽出した。 有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄 し、 乾燥後、 溶媒を減圧下に留去した。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマ トグラフィー （溶媒勾配； 10→20%酢酸ェチル /へキサン） にて精製するこ とにより白色不定形固体 （5. 1 g, 99%) が得られた。 (3 R, 4 S) mono 4-amino-3-phenylbiperidine mono 1 synthesized by a known method (WOO 3/101964 A 1) tert-butyl ((+) — cis 4-monoamino 3 —Phenolbiperidine mono 1-strength synonymous with tert-butyl rubonate (3.0 g) and 2-hydroxy mono-synthesized by a known method (WO 95 08549 A 1) [5- (Trifluoromethyl ) ― 1 H—Tetrazonol 1 1] In a solution of benzaldehyde (2.6 g) in acetic acid (0.2 3 mL) and CH 2 C 1 2 (45 mL), Na BH (OA c) 3 (3.1 g) was added and stirred at room temperature for 1 hour. Further, Na BH (OAc) 3 (3.1 g) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. After pouring the reaction mixture into water, the product was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and saturated brine, dried, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The resulting residue was purified by silica gel column chromatography (solvent gradient; 10 → 20% ethyl acetate / hexane) to give a white amorphous solid (5.1 g, 99%).
MS (ES I +) : 463 (M-lB u + 2H) MS (ES I +): 463 (M- l B u + 2H)
(工程 2 )  (Process 2)
工程 1で得られた化合物 （5. 6 g) のメタノール （30mL) 溶液に 4 N塩化 水素/酢酸ェチル （ 10 m L ) を加え、 50 °Cで 2時間撹拌した。 反応混合物を 減圧下に濃縮することにより無色結晶 （4. 8 g、 99%) 得られた。 To a solution of the compound obtained in Step 1 (5.6 g) in methanol (30 mL) was added 4 N hydrogen chloride / ethyl acetate (10 mL), and the mixture was stirred at 50 ° C. for 2 hours. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure to give colorless crystals (4.8 g, 99%).
MS (ES I +) : 419 (M-2HC 1 +H) MS (ES I +): 419 (M-2HC 1 + H)
(工程 3)  (Process 3)
工程 2で得られた化合物 （4. 8 g) および N—ァセチルグリシン （1. 7g) の DMF (3 OmL) 溶液に WSC · HC 1 (2. 8 g) および HOB t · H2 O (2. 3 g) を加え、 室温で 14時間攪拌した。 反応混合物を水に注いだ後、 生成物を酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液および 飽和食塩水で洗浄し、 乾燥後、 溶媒を減圧下に留去した。 得られた残渣をシリカ ゲル力ラムクロマトグラフィー （溶媒勾配； 33→ 100 %酢酸ェチル /へキサ ン） にて精製することにより、 標題化合物 （3. 2 g、 63 %) が白色不定形固 体として得られた。 Add WSC · HC 1 (2.8 g) and HOB t · H 2 to the DMF (3 OmL) solution of the compound obtained in Step 2 (4.8 g) and N-acetyl glycine (1.7 g). O (2.3 g) was added and stirred at room temperature for 14 hours. After pouring the reaction mixture into water, the product was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and saturated brine, dried, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The resulting residue was purified by silica gel force ram chromatography (solvent gradient; 33 → 100% ethyl acetate / hexane) to give the title compound (3.2 g, 63%) as a white amorphous solid. As obtained.
MS (ES I +) : 518 (M+H)  MS (ES I +): 518 (M + H)
調製例 823〜 824 Preparation Examples 823-824
(+) -N- {2- [ (3R*, 4R*) — 4— ( {2—メトキシー 5— [5— (トリフルォロメチル） 一 1 H—テトラゾーノレ _ 1一^ fノレ] ベンジル } ァミノ） 一- 3—フエニノレビペリジン一 1一^ fル] 一 2—ォキソェチル} ァセトアミド 塩 酸塩 （調製例 823)  (+) -N- {2- [(3R *, 4R *) — 4— ({2—Methoxy-5— [5— (trifluoromethyl) 1 H-tetrazonole _ 1 1 ^ f nore] benzyl} Amino) 1-3-phenenolebiperidine 1 1 ^^] 1 2-oxoethyl} acetoamide hydrochloride (Preparation Example 823)
(一）一 N— {2- [ (3 R*, 4R*) 一 4— ( {2—メ トキシ一 5— [5— (トリフルォロメチル) 一 1 H—テトラゾール一 1—ィル] ベンジル } ァミノ） 一 3—フエ二ルビペリジン一 1 fル] —2—ォキソェチノレ } ァセトアミド 塩 酸塩 （調製例 824)  (1) 1 N— {2- [(3 R *, 4R *) 1 4— ((2—Methoxy 1-5— [5— (Trifluoromethyl) 1 1 H-tetrazole 1 1-yl] Benzyl} amino) 1-3-phenylbiperidine 1 f] —2-oxochinole} acetoamide hydrochloride (Preparation Example 824)
参考例 87で得られた化合物 (0. 94 g) を， キラル H PLCを用いて光学 分割し， 画分をそれぞれ減圧下に濃縮した。 保持時間小の画分から白色不定形固 体 （0. 46 g ; [a] D 25 +13. 6° (c 1. 0， Me OH) ) が得ら れ、 1当量の 4 N塩化水素/酢酸ェチルで処理することにより、 調製例 823の ィ匕合物 （0. 27 g) が得られた。 The compound (0.94 g) obtained in Reference Example 87 was optically resolved using chiral H PLC, and the fractions were concentrated under reduced pressure. A white amorphous solid (0.46 g; [a] D 25 + 13.6 ° (c 1.0, Me OH)) was obtained from the fraction with a short retention time, and 1 equivalent of 4 N hydrogen chloride / By treating with ethyl acetate, a compound (0.27 g) of Preparation Example 823 was obtained.
MS (ES I +) : 532 (M— HC 1 +H)  MS (ES I +): 532 (M— HC 1 + H)
保持時間大の画分から白色不定形固体 （0. 47 g ; [a] D 25 一 12. 0° (c 1. 0, MeOH) ) が得られ、 1当量の 4 N塩化水素 酢酸ェチル で処理することにより、 調製例 824の化合物 （ 0. 29 g) が白色不定形固体 として得られた。 A white amorphous solid (0.47 g; [a] D 25 1 12. 0 ° (c 1.0, MeOH)) was obtained from the fraction with a long retention time and treated with 1 equivalent of 4 N hydrogen chloride ethyl acetate As a result, the compound of Preparation Example 824 (0.29 g) was obtained as a white amorphous solid.
MS (ES I +) : 532 (M-HC 1 +H) キラル HP LC条件 MS (ES I +): 532 (M-HC 1 + H) Chiral HP LC conditions
カラム： CH I RAL PAK OD 50 mm I D X 500 mmL Column: CH I RAL PAK OD 50 mm I D X 500 mmL
溶媒：へキサン Zエタノール =80/20 Solvent: hexane Z ethanol = 80/20
流速： 60 mL/ m i n Flow rate: 60 mL / m i n
温度： 30。C Temperature: 30. C
検出法： UV 230 nm Detection method: UV 230 nm
調製例 825 Preparation Example 825
(3 S, 4R) —4一 （ {2—メトキシ一 5— [5— (卜リフルォロメチル) 一 1 H—テトラゾールー 1一ィル] ベンジル } ァミノ） 一 3—フエ二ルビペリジン - 1—力ノレボン酸 t e r t一ブチル  (3 S, 4R) —4 mono ({2-methoxy mono 5— [5— (卜 rifluoromethyl) mono 1 H-tetrazole- 11yl] benzyl} amino) tert-butyl
公知の方法 （WOO 3/101964 Al) により合成した （3 S, 4 R) 一 4—アミノー 3—フエニノレビペリジン一 1—カルボン酸 t e r t—ブチル ( (一） 一 c i s— 4ーァミノ— 3—フエ-ルビペリジン一 1一力ルボン酸 t e r t—ブチルと同義） （0. 55 g) および公知の方法 （J. L a b e 1 1 e d Cp d. R a d i o p h a rm. , 第 43卷、 29— 45頁） によって合成 した 2—メ トキシー 5— [5— （トリフルォロメチル） _1H—テトラゾール一 1—イノレベンズアルデヒド （0. 54 g) の酢酸 （0. 10mL) および CH2 C 12 (1 OmL) 溶液に、 N a BH (OAc) 3 (0. 64 g) を加え、 室温 で 1時間撹拌した。 さらに NaBH (OAc) 3 (0. 60 g) を加え、 室温で 1時間撹拌した。 反応混合物を水に注いだ後、 生成物を酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、 乾燥後、 溶 媒を減圧下に留去した。 得られた残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー(3 S, 4 R) tert-Butyl (1-carboxylic acid) tert-butyl ((1) 1 cis -4-amino) 3 synthesized by a known method (WOO 3/101964 Al) —Ferrubiperidine mono-synonymous with tert-butyl rubonate (0.55 g) and known methods (J. Labe 1 1 ed Cp d. R adiopha rm., 43, 29-45) 2-methoxy 5— [5- (trifluoromethyl) _1H-tetrazole-1-inolebenzaldehyde (0.54 g) of acetic acid (0.10 mL) and CH 2 C 1 2 (1 OmL) ) To the solution was added Na BH (OAc) 3 (0.64 g), and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. Further, NaBH (OAc) 3 (0.60 g) was added and stirred at room temperature for 1 hour. After pouring the reaction mixture into water, the product was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and saturated brine and dried, and then the solvent was distilled off under reduced pressure. The resulting residue was subjected to Siri-force gel force ram chromatography.
(溶媒勾配； 5→ 50 %酢酸ェチル /へキサン） にて精製することにより、 標題 化合物 （0. 83 g、 82%) が白色不定形固体として得られた。 Purification by (solvent gradient; 5 → 50% ethyl acetate / hexane) gave the title compound (0.83 g, 82%) as a white amorphous solid.
MS (ES I +) : 477 (M- 1 B u + 2 H) MS (ES I +): 477 (M- 1 B u + 2 H)
調製例 826 (3 S, 4 R) — N_ { 2—メ トキシ一 5— [5 - (トリフルォロメチル) - 1 H—テトラゾールー 1一ィル] ベンジル } — 3 _フエ二ルビペリジン一 4—アミ ン 塩酸塩 Preparation Example 826 (3 S, 4 R) — N_ {2—Methoxyl 5— [5- (Trifluoromethyl)-1 H-tetrazol-11yl] benzyl} — 3 _Phenylbiperidine mono 4-Amine Hydrochloride salt
調製例 825で得られた化合物を用い、 調製例 812に記載する方法と同様に して、 標題ィ匕合物が無色結晶として得られた。  Using the compound obtained in Preparation Example 825, the title compound was obtained as colorless crystals in the same manner as described in Preparation Example 812.
MS (E S I +) : 433 (M-HC 1 +H)  MS (E S I +): 433 (M-HC 1 + H)
調製例 827 Preparation Example 827
N— {2- [ (3 S, 4 R) -4- ( {2—メ トキシー 5— [5— （トリフノレオ ロメチル） 一 1 H—テトラゾールー 1—ィノレ] ベンジル } ァミノ） 一 3一フエ二 ノレピぺリジン一 1一ィル] 一 2—ォキソェチル } ァセトアミ ド  N— {2- [(3 S, 4 R) -4- ({2-Methoxy 5— [5— (Trifanolomethyl) 1 1 H-tetrazole 1-inore] benzyl} amino) 1 3 1 Feninorepi Peridine 1 1 1] 1 2-Oxocetyl} Acetamide
調製例 826で得られた化合物 (2. 0 g) 、 E t 3N (0. 44 g) および N—ァセチルグリシン （0. 49 g) の DMF (2 OmL) 溶液に WS C■ HC 1 (1. 2 g) および HOB t - H20 (0. 98 g) を加え、 室温で 14時間 攪拌した。 反応混合物を水に注いだ後、 生成物を酢酸ェチルで抽出した。 有機層 を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、 乾燥後、 溶媒を減 圧下に留去した。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （溶媒勾 配； 50→ 100 %酢酸ェチル /へキサン） にて精製することにより、 標題化合 物 （1. 96 g、 87%) が無色結晶として得られた。 WS C ■ HC 1 in a DMF (2 OmL) solution of the compound (2.0 g), Et 3 N (0.44 g) and N-acetyl glycine (0.49 g) obtained in Preparation Example 826 (1.2 g) and HOB t -H 2 0 (0.98 g) were added, and the mixture was stirred at room temperature for 14 hours. After pouring the reaction mixture into water, the product was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and saturated brine, dried, and then the solvent was distilled off under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography (solvent gradient; 50 → 100% ethyl acetate / hexane) to give the title compound (1.96 g, 87%) as colorless crystals. .
MS (E S I +) : 532 (M+H)  MS (E S I +): 532 (M + H)
比旋光度： [a] D 25 - 73. 3° (c 1. 0, MeOH) Specific rotation: [a] D 25 - 73. 3 ° (c 1. 0, MeOH)
融点： 114一 1 16 °C Melting point: 114 one 1 16 ° C
^-NMR (30 OMH z, CDC ") : 6 1. 60—1. 75 ( 1 H, m) , 1. 95- 1. 99 (1H, m) ， 2. 03 (3HX 1/2, s) ， 2. 05 (3HX 1/2, s) ， 2. 95— 3. 10 (2H， m) ， 3. 25— 3. 70&3. 79-4. 19 (t o t a l 11 H, m) , 4. 25-4. 40 (1 HX 1/2, m) , 4. 53-4. 58 (1 HX 1/2, m) ， 6. 60— 6. 70 (1 H, m) ， 6. 84 (1 H, d d, J = 9. 0， 3. O H z) ， 7. 00 - 7. 08 (3H， m) , 7. 1 8 - 7. 2 8 (4H, m) ^ -NMR (30 OMH z, CDC "): 6 1. 60— 1.75 (1 H, m), 1. 95- 1. 99 (1H, m), 2.03 (3HX 1/2, s ), 2. 05 (3HX 1/2, s), 2.95— 3.10 (2H, m), 3.25— 3. 70 & 3. 79-4. 19 (total 11 H, m), 4. 25-4. 40 (1 HX 1/2, m), 4. 53-4. 58 (1 HX 1/2, m), 6. 60— 6. 70 (1 H, m), 6. 84 (1 H, dd, J = 9.0, 3. OH z), 7.00-7. 08 (3H, m), 7. 1 8-7 . 2 8 (4H, m)
調製例 8 28 Preparation Example 8 28
N- { 2- [ (3 R, 4 S) -4- ( { 2—メ トキシー 5— [5— (トリフルォ ロメチル） 一 1 H—テトラゾール一 1一ィル] ベンジル } ァミノ） 一 3—フエュ ノレピペリジン一 1一^ fル] 一 2—ォキソェチル } ァセトアミ ド  N- {2- [(3 R, 4 S) -4- ({2-Methoxy 5-— [5-- (trifluoromethyl) 1 1 H-tetrazol 1 1yl] benzyl} amino) 1 3-Fu Norepiperidine 1 1 1 ^ f] 1 2-Oxocetyl} Acetamide
調製例 8 1 2で得られた化合物 （6 9. 5 g) 、 E t 3N (1 5. 0 g ) およ ぴ N—ァセチルグリシン （1 7. 0 g) の DMF (8 5 5mL) 溶液に Preparation Example 8 1 DMF (8 5 5 mL) of the compound obtained in 1 2 (6 9.5 g), Et 3 N (1 5. 0 g) and N-acetyl glycine (1 7.0 g) ) In solution
HC 1 (42. 6 g) および HOB t ' H20 (3 4. 0 g) を加え、 室温で 1 4時間攪拌した。 反応混合物を水に注いだ後、 生成物を酢酸ェチルで抽 t±Sした。 有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液おょぴ飽和食塩水で洗浄し、 乾燥後、 溶 媒を減圧下に留去した。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶媒勾配； 5 0→ 1 00 %酢酸ェチル /へキサン） にて精製すること^こより、 標題化合物 （6 8. 7 g、 8 7%) が無色結晶として得られた。 MS (DE S I +) : 53 2 (M+H) HC 1 (42.6 g) and HOB t ′ H 2 0 (34.0 g) were added, and the mixture was stirred at room temperature for 14 hours. After pouring the reaction mixture into water, the product was extracted with ethyl acetate and t ± S. The organic layer was washed with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and saturated brine, and dried, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The resulting residue is purified by silica gel column chromatography (solvent gradient; 50 → 100% ethyl acetate / hexane). From this, the title compound (68.7 g, 87%) is obtained as colorless crystals. Obtained. MS (DE SI +): 53 2 (M + H)
比旋光度： [a] D 25 + 70. 6° (c 1. 0， Me OH) Specific rotation: [a] D 25 + 70. 6 ° (c 1.0, Me OH)
融点： 1 14— 1 1 6 °C Melting point: 1 14— 1 1 6 ° C
一 NMR (3 00MH z， CDC 1 3) ： δ 1. 60— 1. 7 5 ( 1 Η, m) ， 1. 9 5— 1. 9 9 ( 1 H, m) , 2. 0 3 ( 3 Η X 1 / 2 , s> , 2. 0 5 ( 3ΗΧ 1/2, s) ， 2. 95— 3. 1 0 (2H， m) ， 3. 2 5 - 3.One NMR (300 MHz, CDC 1 3 ): δ 1. 60—1.75 (1 Η, m), 1.95 5—1.99 (1H, m), 2.03 (3 Η X 1/2, s>, 2. 0 5 (3ΗΧ 1/2, s), 2. 95 — 3. 1 0 (2H, m), 3. 2 5-3.
70 &3. 7 9 -4. 1 9 ( t o t a l 1 1 H, m) , 4. 2 5— 4. 40 (1 HX 1/2, m) ， 4. 5 3 -4. 5 8 ( 1 H X 1 / 2 , m) , 6. 6 0 -70 & 3. 7 9 -4. 1 9 (total 1 1 H, m), 4. 2 5— 4. 40 (1 HX 1/2, m), 4.5 3 -4. 5 8 (1 HX 1 / 2, m), 6. 60-
6. 70 (1 H, m) , 6. 84 (1 H, d d， J = 9. 0， 3. OH 2 ) , 7.6. 70 (1 H, m), 6. 84 (1 H, d d, J = 9.0, 3. OH 2), 7.
00 - 7. 0 8 (3H, m) ， 7. 1 8- 7. 2 8 (4H, m) 00-7. 0 8 (3H, m), 7. 1 8- 7. 2 8 (4H, m)
粉末 X線結晶回折：面間隔 （d値） ；約 5. 8 3、 約 5. 1 7、 約 4. 1、 約Powder X-ray crystal diffraction: Interplanar spacing (d value) Approx. 5.8 3, Approx. 5.1 7, Approx. 4.1, Approx.
4. 00、 約 3. 40オングストローム 調製例 8 0 9〜8 2 8に記載される化合物は以下の通りである （表 8 0〜8) 。 4.00, about 3.40 Angstrom The compounds described in Preparation Examples 8 09 to 8 28 are as follows (Tables 80 to 8).
調 Key
番  Number
(( ((
((-) ((-)
811 03し CHa 811 03 CH a
Figure imgf000295_0001
Figure imgf000295_0001
、ぶ、、 ,
433 433
H ' HCI H 'HCI
812 (3R, 4S) (M-HCI+H)  812 (3R, 4S) (M-HCI + H)
813 813
814 814
815 、 +H) (815, + H)
816 816
Figure imgf000295_0002
Figure imgf000295_0002
Figure imgf000296_0001
0
Figure imgf000296_0001
0
0 OH 0 OH
820 48 (smaller Rt) CH3 zM ， 5 820 48 (smaller Rt) CH 3 zM, 5
(3R, 4S) (M+H)  (3R, 4S) (M + H)
(la(la
Figure imgf000296_0002
Figure imgf000296_0002
0 0
人 518  People 518
H '. ,,，  H '.
822 (3R, 4S) (M+H)  822 (3R, 4S) (M + H)
H)
Figure imgf000296_0003
表 82 H)
Figure imgf000296_0003
Table 82
P P
04
Figure imgf000297_0001
04
Figure imgf000297_0001
調製例  Preparation example
番号 R1 R2 付加物 MS (ESI) Number R 1 R 2 Adduct MS (ESI)
0 0
827 H3C人 532 827 H 3 C 532
CH3 CH 3
(3S, 4R) (M+H)  (3S, 4R) (M + H)
828 o 828 o
532 人y CH3 X (3R, AXS): (M+H) 532 people y CH 3 X (3R, AXS): (M + H)
参考例 88 Reference Example 88
3一 ( 2—エトキシカノレボニルェチノレアミノ） 一 2一フエニルプロピオン酸ェチ ルリン酸塩
Figure imgf000297_0002
3 (2-Ethoxycanolebonylethylamino) 1 2 1 Phenylpropionate ethyl phosphate
Figure imgf000297_0002
フエニル酢酸ェチル 50 g ( 305 mm o 1 ) に、 ジメチルホルムアミ ドジメ チルァセタール 40 g (335mmo 1 ) 及びジメチルホルムアミ ド 40 OmL を加えた。 外浴 140度で 6時間攪拌した後に、 反応液に、 ベータァラニンェチ ルエステル 塩酸塩 51. 5 g (335mmo 1 ) を加え、 外浴 80度で 23寺間 攪拌した。 氷冷下、 酢酸 400mLを加え、 25度でトリァセトキシ水素化ホウ 素ナトリウム 232. 7 g (1. 098mo 1 ) を約 15分かけて添加した。 5 0度で 2時間攪拌後、 酢酸ェチル 800 m Lを力 Bえた。 氷冷下、 5 N水酸化ナト リウム 2 Lを発泡に注意してゆっくりと添加した。 分液後、 有機層を水 80 Om Lで 2回洗浄後濃縮した。 イソプロパノール 20 OmUこ溶解した後、 リン酸 3 0. 0 g (305mmo 1 ) を加えた。 室温で 2時間、 氷冷下 1時間攪拌した後、 析出結晶を減圧下濾取しイソプロパノール 25 mLで 2回洗浄した。 50度で 6 時間乾燥して白色結晶の 3— （2—エトキシカルボニルェチルァミノ） 一 2—フ ェニルプロピオン酸ェチルリン酸塩 62. 4 gを得た。 To 50 g (305 mm o 1) of phenylacetyl acetate, 40 g (335 mm o 1) of dimethylformamide dimethylacetal and 40 OmL of dimethylformamide were added. After stirring for 6 hours at 140 ° C. in the outer bath, 51.5 g (335 mmo 1) of betaalanine ethyl ester hydrochloride was added to the reaction solution, and stirred for 23 temples at 80 ° C. in the outer bath. Under ice-cooling, acetic acid (400 mL) was added, and 25.degree. C. sodium triacetoxyborohydride (23.2.7 g, 1.098 mo 1) was added over about 15 minutes. After stirring at 50 ° C. for 2 hours, 800 mL of ethyl acetate was added. Under ice-cooling, 2 L of 5 N sodium hydroxide was slowly added, taking care not to foam. After separation, the organic layer was washed twice with 80 mL of water and concentrated. Isopropanol 20 OmU 0.0 g (305 mmo 1) was added. After stirring at room temperature for 2 hours and ice-cooling for 1 hour, the precipitated crystals were collected by filtration under reduced pressure and washed twice with 25 mL of isopropanol. After drying at 50 ° C. for 6 hours, 62.4 g of 3- (2-ethoxycarbonylethylamino) -1-phenylpropionate ethyl phosphate as white crystals was obtained.
'HNMR (30 ΟΜΗζ, DMSO—d^) ： δ 1. 1 1— 1. 21 (m， 6H) , 2. 74-2. 85 (m, 2 H) , 3. 14-3. 24 (m, 3 H) , 3. 39— 3. 46 (m， 1H) , 4. 05-4. 18 (m， 4 H) , 4. 26 一 4. 30 (m, 1H) ， 7. 15-7. 29 (m, 9 H) .  'HNMR (30 ΟΜΗζ, DMSO—d ^): δ 1. 1 1— 1. 21 (m, 6H), 2. 74-2. 85 (m, 2 H), 3. 14-3. 24 (m , 3 H), 3. 39— 3. 46 (m, 1H), 4. 05-4. 18 (m, 4 H), 4. 26 one 4.30 (m, 1H), 7. 15-7 29 (m, 9 H).
元素分析値： C16H26NO8P Elemental analysis value: C 16 H 26 NO 8 P
実測値 C, 48. 88 H, 6. 58 N, 3. 33 P, 7. 61 計算値 C, 49. 10 H, 6. 70 N, 3. 58 P, 7. 91 参考例 89 Measured value C, 48. 88 H, 6. 58 N, 3. 33 P, 7. 61 Calculated value C, 49. 10 H, 6. 70 N, 3. 58 P, 7. 91 Reference example 89
3—フエニノレビペリジン一 4一オン 塩酸塩  3—Pheninoleviperidine mono-monochloride hydrochloride
Figure imgf000298_0001
Figure imgf000298_0001
3 - (2—エトキシカルボニルェチルァミノ） 一 2—フエニルプロピオン酸ェ チノレリン酸塩 3. 3 g (8. 5mmo 1 ) をテトラヒ ドロフラン 330 m Lに懸 濁し、 氷冷下ナトリウム t—ブトキシド 4. 5 g (46. 8 mm o 1 ) を添加し た。 氷冷下 30分攪拌後、 室温で 3時間攪拌した。 水 44 m Lを添加し、 80度 で 5時間攪拌後冷却した。 酢酸ェチル 44 m Lを添加し抽出、 水層を酢酸ェチノレ 22 m Lで振り戻し有機層を合わせた。 得られた茶褐色溶液を 40— 50度で濃 縮した後、 エタノール 2 OmLに溶解し 40— 50度で濃縮乾固する操作を 2回 行つた。 濃縮残渣をエタノール 6. 7 m L、 酢酸ェチル 3 OmLに溶解した後、 室温で 4 N塩酸/酢酸ェチル溶液を 2. lmL (8. 5mmo l) 滴下した。 8 0度で 4時間加熱し晶出した後放冷し、 氷冷下 1時間攪拌した後、 析出結晶を減 圧下濾取し酢酸ェチル 5 mLで 2回洗浄した。 60度で 6時間真空乾燥を行い、 微黄色結晶の 3—フエ二ルビペリジン一 4—オン塩酸塩 0. 78 gを得た。 3-(2-Ethoxycarbonylethylamino) 1-2-phenylpropionic acid ethynolephosphate 3.3 g (8.5 mmo 1) was suspended in tetrahydrofuran 330 mL and sodium t-butoxide under ice-cooling. 4.5 g (46.8 mm o 1) was added. After stirring for 30 minutes under ice-cooling, the mixture was stirred at room temperature for 3 hours. 44 mL of water was added, and the mixture was stirred at 80 ° C. for 5 hours and then cooled. Ethyl acetate (44 mL) was added for extraction, and the aqueous layer was shaken back with ethyl acetate (22 mL), and the organic layers were combined. The resulting brown solution was concentrated at 40-50 degrees, then dissolved in 2 OmL of ethanol and concentrated to dryness at 40-50 degrees twice. The concentrated residue was dissolved in ethanol (6.7 mL) and ethyl acetate (3 OmL), and then 4 mL of a 4 N hydrochloric acid / ethyl acetate solution was added dropwise at room temperature. Heat at 80 ° C for 4 hours to crystallize, allow to cool, and stir for 1 hour under ice-cooling. The filtrate was collected under pressure and washed twice with 5 mL of ethyl acetate. Vacuum drying was performed at 60 degrees for 6 hours to obtain 0.78 g of 3-phenylbiperidin mono-4-one hydrochloride as slightly yellow crystals.
LHNMR (30 OMH z , DMSO— d6中） ： δ 2. 53 (d, 2 H) , 2. 96 -3. 07 (m, 1 Η) , 3. 52 (d t, 1 Η) , 3. 62 (d， 2 Κ) , 4. 23 ( t , 1Η) , 7. 20-7. 22 (m， 2 Η) , 7. 28-7. 39 (m, 3Η) , 9. 90 (b r s , 2 Η) . LHNMR (30 OMH z, in DMSO- d 6):. Δ 2. 53 (d, 2 H), 2. 96 -3 07 (m, 1 Η), 3. 52 (dt, 1 Η), 3. 62 (d, 2 Κ), 4. 23 (t, 1 Η), 7. 20-7. 22 (m, 2 Η), 7. 28-7. 39 (m, 3 Η), 9. 90 (brs, 2 Η).
調製例 829  Preparation Example 829
Ν— [2—ォキソ一 2— (4一ォキソ一 3—フエ二ルビペリジン一 1一ィル） ェ チル] ァセトアミ ド
Figure imgf000299_0001
Ν— [2—oxo 1— 2— (4 1-oxo 3—phenyl biperidine 1 1 1) ethyl] acetamide
Figure imgf000299_0001
Ν—ァセチルグリシン （6. 44 g) をァセトエトリル （120mL) に懸濁 した。 3—フエニノレビペリジン一 4一オン 塩酸塩 （10. 58 g) 、 トリュチ ノレアミン （5. 06 g) , WS C■ HC 1 (1 1. 5 O g) を順次加えた。 5 0°Cで 2時間攪拌した。 25 °Cまで冷却し、 飽和食塩水 / 3 N塩酸 （1 : 1) (4 OmL) を加えて分液した。 水層をァセトニトリル （6 OmL) で再抽出し た。 有機層を合わせて、 飽和食塩水 Z 5 N水酸ィ匕ナトリウム水 （1 : 1) ( 40 mL) 、 飽和食塩水 (4 OmL) で 2回順次洗浄した。 有機層を減圧下濃縮し、 酢酸ェチルで共沸濃縮した。 濃縮残渣に、 酢酸ェチル （15 OmL) およぴシリ 力ゲル （ 10 g ) を加えた。 70 °Cに加温し 30分間攪拌した。 シリカゲルを熱 時濾過し、 酢酸ェチル （10 OmL) で 2回洗浄した。 濾液を減圧下濃縮し、 ト ルェンで共沸濃縮した。 濃縮残渣に、 トルエン （10 OmL) を加え還流下容解 した。 25°Cまで冷却し、 析出結晶を濾取し、 トルエン （2 OmL) で 2回洗浄 した。 減圧下乾燥することにより、 標題化合物 (8. 70 g) が白色結晶と して 得られた。 LH-NMR (30 OMH z , CDC ") ： 5 2. 06-2. 07 (3 H, m) , 2. 6.1 -2. 69 (2H, m) , 3. 50— 3. 76 (3H, m) ，ァ -Acetylglycine (6.44 g) was suspended in acetoetryl (120 mL). 3—Pheninoleviperidine mono-monochloride hydrochloride (10.58 g), truccinoreamine (5.06 g), WS C ■ HC 1 (1 1.5 O g) were sequentially added. The mixture was stirred at 50 ° C for 2 hours. The mixture was cooled to 25 ° C, and saturated brine / 3N hydrochloric acid (1: 1) (4 OmL) was added to separate the layers. The aqueous layer was re-extracted with acetonitrile (6 OmL). The organic layers were combined and washed successively with saturated brine Z 5 N sodium hydroxide aqueous solution (1: 1) (40 mL) and saturated brine (4 OmL) twice. The organic layer was concentrated under reduced pressure and azeotropically concentrated with ethyl acetate. Ethyl acetate (15 OmL) and Siri force gel (10 g) were added to the concentrated residue. The mixture was heated to 70 ° C and stirred for 30 minutes. The silica gel was filtered hot and washed twice with ethyl acetate (10 OmL). The filtrate was concentrated under reduced pressure and azeotropically concentrated with toluene. Toluene (10 OmL) was added to the concentrated residue and dissolved under reflux. After cooling to 25 ° C, the precipitated crystals were collected by filtration and washed twice with toluene (2 OmL). The title compound (8.70 g) was obtained as white crystals by drying under reduced pressure. L H-NMR (30 OMH z, CDC "): 5 2. 06-2. 07 (3 H, m), 2. 6.1 -2. 69 (2H, m), 3. 50— 3. 76 (3H , m),
94-4. 28 (3H, m) ， 4. 57— 4. 65 (1 H, m) ， 6. 5694-4. 28 (3H, m), 4. 57—4.65 (1 H, m), 6. 56
H, b r ) , 7. 11-7. 38 (5H, m) . H, b r), 7.11-7.38 (5H, m).
MS (FAB) : 275 (M+H) .  MS (FAB): 275 (M + H).
元素分析値： C15H18N203■ 0. 5H20 Elemental analysis value: C 15 H 18 N 2 0 3 ■ 0. 5H 2 0
実測値 C， 63. 41 ; H, 6. 58 ; N, 10. 09 Measured value C, 63. 41; H, 6. 58; N, 10. 09
計算値 C， 63. 59 ; H, 6. 76 ; N, 9. 89 Calculated value C, 63. 59; H, 6.76; N, 9. 89
調製例 830 Preparation Example 830
N— [2—ォキソ一 2— ( (3 R, 4 S) 一 3—フエニノレー 4— { [ ( 1 S) 1一フエニルェチル] アミノ} ピぺリジン一 1一ィル） ェチル] ァセトアミ 1  N— [2-Oxo 1— ((3 R, 4 S) 1 3—Phenenole 4— {[(1 S) 1 1 phenyl) Amino} Piperidine 1 1 yl) Ethyl] Acetami 1
Figure imgf000300_0001
Figure imgf000300_0001
調製例 829で得られた化合物 (10 g) をトルエン （50mL) に懸濁した。 The compound (10 g) obtained in Preparation Example 829 was suspended in toluene (50 mL).
(S) 一 1一フエエルェチノレアミン （6. 63 g) 、 p—トルエンス/レホン酸 1 水和物 （0. 35 g) を順次加えた。 110°Cで 3時間還流させながら、 ディー ン · スターク装置を付し水を除去した。 25 °Cに冷却した。 展開ニッケル触媒(S) 1-Fueletinoreamine (6.63 g) and p-toluene / rephonic acid monohydrate (0.35 g) were sequentially added. While refluxing at 110 ° C for 3 hours, a Dean-Stark apparatus was attached to remove water. Cooled to 25 ° C. Expanded nickel catalyst
(3 OmL) 、 エタノール （5 OmL) およびトリエチルァミン （3. 69 g) を加えた。 50 °C、 水素圧 0. 5- IMP aにて水素の吸収が収まるまで還元反 応を行った。 反応液を窒素気流下において加圧濾過し、 展開ニッケル触媒をエタ ノール （10mL) で 2回洗浄した。 濾洗液を減圧下濃縮した。 濃縮残渣に水(3 OmL), ethanol (5 OmL) and triethylamine (3.69 g) were added. The reduction reaction was carried out at 50 ° C and hydrogen pressure 0.5-IMP a until hydrogen absorption stopped. The reaction solution was filtered under pressure in a nitrogen stream, and the developed nickel catalyst was washed twice with ethanol (10 mL). The filtrate was concentrated under reduced pressure. Concentrated residue with water
(10 OmL) を加え 30分間還流した。 室温まで冷却後、 種晶を添加して 2時 間攪拌した。 析出結晶を濾取し、 水 （5 OmL) で 2回洗浄した。 60°Cで 3時 間真空乾燥することにより、 標題化合物 （11. 64 g) が白色結晶として得ら lH-NMR (30 OMH z, CDC ") ： δ 1. 02- 1. 04 (3 H, m) ， 1. 52- 1. 64 (2 H, m) ， 2. 01— 2. 03 (3 H, m) , 2. 96-3. 07 (1H, m) , 3. 14— 3. 26 (1 H, m) , 3. 36-3. 54 (2H， m) ， 3. 60-3. 80 ( 1 H, m) , 3. 84-3. 91 (1 H, m) ， 3. 97-4. 39 (2H, m) , 6. 61 ( 1 H, b r) ， 7. 2 0-7. 39 (1 OH, m) . (10 OmL) was added and refluxed for 30 minutes. After cooling to room temperature, seed crystals were added and stirred for 2 hours. The precipitated crystals were collected by filtration and washed twice with water (5 OmL). The title compound (11. 64 g) was obtained as white crystals by vacuum drying at 60 ° C for 3 hours. l H-NMR (30 OMH z, CDC "): δ 1.02-1.04 (3 H, m), 1.52-1.64 (2 H, m), 2.01-2.03 ( 3 H, m), 2. 96-3. 07 (1H, m), 3. 14— 3.26 (1 H, m), 3. 36-3. 54 (2H, m), 3. 60- 3. 80 (1 H, m), 3. 84-3. 91 (1 H, m), 3. 97-4. 39 (2H, m), 6. 61 (1 H, br), 7.2 0-7.39 (1 OH, m).
MS (FAB) : 380 (M+H) . MS (FAB): 380 (M + H).
元素分析値： C23H29N302 Elemental analysis value: C 23 H 29 N 3 0 2
実測値 C， 72. 27 ； H, 7. 59 ； N, 11. 13 Found C, 72. 27; H, 7. 59; N, 11. 13
計算値 C, 72. 29 ； H, 7. 70 ； N, 11, 07 Calculated value C, 72. 29 ； H, 7. 70 ； N, 11, 07
調製例 831 Preparation Example 831
N— {2— [ (3R, 4 S) —4一アミノー 3—フエ二ルビペリジン一 1—ィ ル] 一 2—ォキソェチル } ァセトアミ ド
Figure imgf000301_0001
N— {2— [(3R, 4 S) —4 Monoamino-3-phenylbiperidine 1-yl] 1 2-oxoethyl} Acetamide
Figure imgf000301_0001
調製例 830で得られた化合物 （ 10 g) をエタノール （ 200 mL) に溶解 した。 10%パラジウム炭素 （含水品） （5 g) を加えた。 50°C、 水素圧 0. The compound (10 g) obtained in Preparation Example 830 was dissolved in ethanol (200 mL). 10% palladium carbon (hydrated product) (5 g) was added. 50 ° C, hydrogen pressure 0.
5— IMP aにて水素の吸収が収まるまで還元反応を行った。 反応液を濾過し、 パラジウム炭素をエタノール （20mL) で 2回洗浄した。 濾洗液を減圧下濃縮 することにより、 標題化合物 （7. 00 g) が得られた。 The reduction reaction was carried out until the absorption of hydrogen was stopped by 5-IMP a. The reaction solution was filtered, and the palladium carbon was washed twice with ethanol (20 mL). The filtrate was concentrated under reduced pressure to give the title compound (7.00 g).
XH-NMR (300MHz, CDC 13) ： δ 1. 70- 1. 77 ( 1 Η, m) ， 1. 83- 1. 95 (1H, m) , 2. 03-2. 05 (3H, m) , 2.XH-NMR (300MHz, CDC 1 3 ): δ 1. 70- 1. 77 (1 Η, m), 1. 83- 1. 95 (1H, m), 2. 03-2. 05 (3H, m ), 2.
88-2. 93 (1H, m) , 3. 30— 3. 96 (4H， m) ， 4. 01-4.88-2. 93 (1H, m), 3. 30— 3. 96 (4H, m), 4.01-4.
13 (2H, m) , 4. 25-4. 51 (1H, m) , 6. 65 (1H， b r ) ,13 (2H, m), 4. 25-4. 51 (1H, m), 6. 65 (1H, b r),
7. 15-7. 37 (5H, m) . 7.15-7.37 (5H, m).
MS (FAB) : 276 (M+H) . 元素分析値： C15H21N302 MS (FAB): 276 (M + H). Elemental analysis value: C 15 H 21 N 3 0 2
実測値 C, 65. 04 ； H, 7. 98 ； N, 1 5. 00 Measured value C, 65. 04 ； H, 7. 98 ； N, 1 5. 00
計算値 C, 65. 43 ； H, 7. 69 ； N, 15. 26 Calculated value C, 65. 43 ； H, 7. 69 ； N, 15. 26
調製例 832 Preparation Example 832
N— {2— [ (3R, 4 S) 一 4—アミノー 3—フエ二ルビペリジン- イ ル] —2—ォキソェチル } ァセトアミ ド メタンスルホン酸塩
Figure imgf000302_0001
N— {2— [(3R, 4 S) 1 4-Amino-3-phenylbiperidine-yl] —2-Oxoethyl} Acetamide Methanesulfonate
Figure imgf000302_0001
調製例 831で得られた化合物 （7. 00 g) に、 エタノール （75 mL) を 加え 30分間還流して溶解した。 65 °Cまで冷却後、 メタンスルホン酸 （2. 5 3 g) を加えた。 25°Cまで冷却後、 酢酸ェチル （15 OmL) を加えた。 析出 結晶を濾取し、 エタノール/酢酸ェチル （1 ： 3) (4 OmL) で 2回洗浄した。 減圧下乾燥し、 白色結晶 （9. 07 g) を得た。 これに、 エタノール （75m L) を加え 30分間還流して溶解した。 25°Cまで冷却し、 3時間攪拌後、 酢酸 ェチル （15 OmL) を加えた。 析出結晶を濾取し、 エタノール/酢酸ェチノレ (1 ： 3) (4 OmL) で 2回洗浄した。 減圧下乾燥することにより、 標題化合 物 （8. 84 g) が白色結晶として得られた。  Ethanol (75 mL) was added to the compound (7.00 g) obtained in Preparation Example 831 and dissolved by refluxing for 30 minutes. After cooling to 65 ° C, methanesulfonic acid (2.5 3 g) was added. After cooling to 25 ° C., ethyl acetate (15 OmL) was added. The precipitated crystals were collected by filtration and washed twice with ethanol / ethyl acetate (1: 3) (4 OmL). Drying under reduced pressure gave white crystals (9.07 g). To this, ethanol (75 mL) was added and dissolved by refluxing for 30 minutes. After cooling to 25 ° C. and stirring for 3 hours, ethyl acetate (15 OmL) was added. The precipitated crystals were collected by filtration and washed twice with ethanol / ethynole acetate (1: 3) (4 OmL). By drying under reduced pressure, the title compound (8.84 g) was obtained as white crystals.
XH-NMR (300MHz, DMSO— d6) ： δ 1. 83-1. 91 (2 Η, m) ， 1. 88 (3Η， s ) , 2. 33 (3 Η, s ) ， 3. 15 (1 Η, b r ) ， X H-NMR (300 MHz, DMSO—d 6 ): δ 1. 83-1. 91 (2 Η, m), 1. 88 (3 Η, s), 2. 33 (3 Η, s), 3. 15 (1 Η, br),
3. 58~4. 06 (7H, m) , 7. 30-7. 40 (5H, m) ， 7. 78 (3 H, b r) ， 7. 96-8. 03 ( 1 H, m) . 3. 58 ~ 4.06 (7H, m), 7.30-7.40 (5H, m), 7.78 (3H, br), 7.96-8.03 (1H, m).
MS (FAB) : 372 (M+H) .  MS (FAB): 372 (M + H).
元素分析値： C16H25N3〇5S ■ 1. 5H20 Elemental analysis value: C 16 H 25 N 3 〇 5 S ■ 1.5 H 2 0
実測値 C， 48. 12 ; H, 7. 0 θ'; N, 10 59 ； S, 8. 27 計算値 C， 48. 23 ； H, 7. 08 ; N， 10 55 ； S, 8. 05 調製例 833 N— {2- [ (3R， 4 S) 一 4一 ( {2—メ トキシー 5— [5— （トリフノレ ォロメチル） 一 1 H—テトラゾール一 1—ィル] ベンジル } ァミノ） 一 3—フエ ニノレビペリジン一 1—ィノレ] 一 2—ォキソェチル } ァセトアミ ド Measured value C, 48.12; H, 7.0 0 '; N, 10 59; S, 8.27 Calculated value C, 48.23; H, 7.08; N, 1055; S, 8.05 Preparation Example 833 N— {2- [(3R, 4 S) 1 4 1 ({2—Methoxy 5— [5— (Trifanololmethyl) 1 1 H-tetrazole 1 1-yl] benzyl} amino) 1 3 -Pheninoleviperidine 1 1-inore] 1 2-oxosetil}
Figure imgf000303_0001
Figure imgf000303_0001
調製例 832で得られた化合物 （100 g) を酢酸ェチル （1 L) に懸濁した。 2—メトキシー 5— [5— (トリフルォロメチル) — 1H—テトラゾールー 1一 ィル] ベンズアルデヒド （73 g) を加えた後、 酢酸 （10 OmL) およびトリ ェチルァミン （ 41 g ) を加えた。 60 °Cで 1時間攪拌し溶解した。 5 °Cまで冷 却後、 Na BH (OAc) 3 (114 g) をカロえた。 25 °Cにて 1時間攪拌した。 10 °Cまで冷却後、 1 N塩酸 （ 500 m L ) を加え分液した。 水層を取り、 有機 層をさらに 1N塩酸 (50 OmL) で 2回抽出した。 水層を合わせ、 10— 2 0°Cで 5N水酸化ナトリウム水 （1 L) を加えた。 酢酸ェチノレ （2L) で抽出後、 有機層を水 （1 L) で 3回洗浄した。 有機層を減圧下濃縮し、 酢酸ェチ /レ （25 OmL) で 2回共沸濃縮した。 濃縮残渣を醉酸ェチル （25 OmL) に溶解し、 濾過後、 酢酸ェチル （25 OmL) で洗浄した。 濾洗液に、 ヘプタン （300m L) およぴ種晶を添加した。 25 °Cにて 21時間攪拌し、 晶出させた。 ここにへ ブタン （1. 2 L) を加え、 さらに 1時間攪拌した。 析出結晶を濾取し、 酢酸ェ チゾレ Zヘプタン （1 : 3) (40 OmL) 回洗浄した。 60。 こて 6時間減 圧下乾燥することにより、 標題化合物 （126. 6 g) 力 色結晶として得られ た。 The compound (100 g) obtained in Preparation Example 832 was suspended in ethyl acetate (1 L). 2-Methoxy-5- [5- (trifluoromethyl) — 1H-tetrazole-11yl] Benzaldehyde (73 g) was added, followed by acetic acid (10 OmL) and triethylamine (41 g). The mixture was stirred for 1 hour at 60 ° C to dissolve. After cooling to 5 ° C, Na BH (OAc) 3 (114 g) was burned. The mixture was stirred at 25 ° C for 1 hour. After cooling to 10 ° C, 1 N hydrochloric acid (500 mL) was added to separate the layers. The aqueous layer was taken, and the organic layer was further extracted twice with 1N hydrochloric acid (50 OmL). The aqueous layers were combined, and 5N aqueous sodium hydroxide (1 L) was added at 10-20 ° C. After extraction with ethynole acetate (2 L), the organic layer was washed 3 times with water (1 L). The organic layer was concentrated under reduced pressure, and azeotropically concentrated twice with ethyl acetate / le (25 OmL). The concentrated residue was dissolved in ethyl oxalate (25 OmL), filtered, and washed with ethyl acetate (25 OmL). Heptane (300 mL) and seed crystals were added to the filtrate. The mixture was stirred at 25 ° C for 21 hours to allow crystallization. Hebutane (1.2 L) was added thereto, and the mixture was further stirred for 1 hour. Precipitated crystals were collected by filtration and washed with ethyl acetate, heptane (1: 3) (40 OmL) times. 60. The title compound (126.6 g) was obtained as a colored crystal by drying for 6 hours under reduced pressure.
融点： 112— 1 15°C Melting point: 112—1 15 ° C
元素分析値： C25H28N703F3 Elemental analysis value: C 25 H 28 N 7 0 3 F 3
実測値 C， 56. 57 ; H, 5. 38 ; N, 18. 47 ; F, 10. 70 計算値 C, 56. 49 ; H, 5. 31 ; N， 18. 45 ; F, 10. 72 調製例 834 Measured value C, 56.57; H, 5.38; N, 18.47; F, 10.70 Calculated value C, 56.49; H, 5.31; N, 18.45; F, 10.72 Preparation Example 834
N- {2- [ (3 R, 4 S) 一 4一 ( {2—メ トキシ _ 5— [5— （トリフノレオ ロメチル） 一 1 H—テトラゾール一 1—ィル] ベンジル } ァミノ） 一3—フエ- ルビペリジン一 1一ィル] 一 2—ォキソェチル } ァセトアミ ド  N- {2- [(3 R, 4 S) 1 4 1 ({2—Methoxy _ 5— [5— (Trifunoleoromethyl) 1 1 H-tetrazole 1 1-yl] benzyl} amino) 1 3— 1-l-peroxyzil} Acetamide
Figure imgf000304_0001
Figure imgf000304_0001
調製例 832で得られた化合物 （100 g) を Ν,Ν—ジメチルァセトアミド (l OOmL) 及ぴ酢酸ェチル （200mL) に懸濁した。 窒素気流下で 2—メ トキシー 5— [5— （トリフルォロメチル） 一 1 H—テトラゾーノレ一 1一ィル] ベンズアルデヒド （73 g) およびトリェチルァミン （41 g) を加え、 室温 1 5分間攪拌した後、 10%パラジウム炭素 （含水品） （10 g) を加えた。 水素 気流下、 室温で 4時間攪拌した。 反応混合液に酢酸ェチル （400mL) を加え て希釈した後、 減圧濾過し、 酢酸ェチル （l O OmL) で洗浄した。 濾洗液に酢 酸ェチル （l O OmL) を加え、 1N塩酸 （400mL) で抽出した。 有機層を 水 （300mL) を加え、 更に抽出した。 抽出液を合わせ、 酢酸ェチル （1. 5 L) 、 5 N水酸化ナトリウム水 （l O OmL) を加えた。 分液後、 有機層を水 (1 L) で 3回洗浄した。 有機層を減圧下濃縮し、 更に酢酸ェチル （250m L) で共沸濃縮した。 濃縮残渣を酢酸ェチル （550mL) に溶解し、 ヘプタン (43 OmL) を加えた。 20 °C以下で種晶を添加し、 室温で 4時間攪拌した。 ヘプタン （1 L) を加え、 室温で 2時間攪拌した。 析出結晶を濾取し、 酢酸ェチ ル /ヘプタン （1 ： 2) (20 OmL) で洗浄した。 50。Cにて減圧下乾燥する ことにより、 標題化合物 （123. 3 g) が白色結晶として得られた。  The compound (100 g) obtained in Preparation Example 832 was suspended in Ν, Ν-dimethylacetamide (l OOmL) and ethyl acetate (200 mL). Under nitrogen flow, 2-methoxy-5- [5- (trifluoromethyl) 1 H-tetrazonol 1-11yl] benzaldehyde (73 g) and triethylamine (41 g) were added and stirred at room temperature for 15 minutes. Thereafter, 10% palladium carbon (hydrated product) (10 g) was added. The mixture was stirred at room temperature for 4 hours under a hydrogen stream. The reaction mixture was diluted with ethyl acetate (400 mL), filtered under reduced pressure, and washed with ethyl acetate (lO 2 OmL). Ethyl acetate (l O OmL) was added to the filtrate and extracted with 1N hydrochloric acid (400 mL). The organic layer was further extracted by adding water (300 mL). The extracts were combined, and ethyl acetate (1.5 L) and 5 N aqueous sodium hydroxide (l O OmL) were added. After separation, the organic layer was washed 3 times with water (1 L). The organic layer was concentrated under reduced pressure, and further azeotropically concentrated with ethyl acetate (250 mL). The concentrated residue was dissolved in ethyl acetate (550 mL), and heptane (43 OmL) was added. Seed crystals were added at 20 ° C or lower, and the mixture was stirred at room temperature for 4 hours. Heptane (1 L) was added and stirred at room temperature for 2 hours. The precipitated crystals were collected by filtration and washed with ethyl acetate / heptane (1: 2) (20 OmL). 50. The title compound (123.3 g) was obtained as white crystals by drying under reduced pressure with C.
融点： 112— 1 15 °C  Melting point: 112—1 15 ° C
元素分析値： C25H28N703F3 Elemental analysis value: C 25 H 28 N 7 0 3 F 3
実測値 C, 56. 46 ; H, 5. 25 ; N, 18. 43 計算値 C， 56. 49 ； H, 5. 3 1 ; N， 18. 45 Measured C, 56. 46; H, 5. 25; N, 18. 43 Calculated value C, 56. 49; H, 5. 3 1; N, 18. 45
調製例 835 Preparation Example 835
N— {2- [ (3R, 4 S) 一 4一 （ {2—メ トキシー 5— [5— （トリフノレ ォロメチノレ) 一 1 H—テトラゾールー 1—ィル] ベンジル } ァミノ） - 3—フエ '二ルビペリジン一 1—ィル] 一 2—ォキソェチル } ァセトアミド （B形結晶） N— {2- [(3R, 4 S) 1 4 1 ({2—Methoxy 5— [5— (Trifanololmethinole) 1 1 H-tetrazol 1-yl] benzyl} amino)-3—Fue '2 Rubiperidine 1 1-yl] 1 2-oxocetyl} acetamide (B-form crystal)
N— {2_ [ (3R, 4 S) —4— ( {2—メ トキシ一 5— [5— （トリフノレ ォロメチノレ） 一 1H—テトラゾーノレ _ 1—ィル] ベンジル } ァミノ） ― 3—フエ 二ルビペリジン一 1一ィル] 一 2—ォキソェチル } ァセトアミド （2. O g) を テトラヒドロフラン （2mL) に 55 °Cで溶解した。 55 °Cで攪拌しながらヘプ タン （2m を加え、 室温まで冷却した。 室温で 6時間攪拌後、 析出結晶を濾 過した。 減圧下 50°Cにて乾燥することにより、 標題化合物 (1. 5 g) が白色 結晶として得られた。 N— {2_ [(3R, 4 S) —4— ({2—Methoxyl 5— [5— (Trifanolol-Morinore) 1 1H-Tetrazonol _ 1-yl] Benzyl} Amino) — 3-Fuenylbiperidine [1-11yl] 1-2-oxoethyl} acetoamide (2. O g) was dissolved in tetrahydrofuran (2 mL) at 55 ° C. While stirring at 55 ° C, heptane (2m was added and cooled to room temperature. After stirring at room temperature for 6 hours, the precipitated crystals were filtered off. By drying at 50 ° C under reduced pressure, the title compound (1. 5 g) was obtained as white crystals.
融点： 128— 130°C Melting point: 128-130 ° C
粉末 X線結晶回折：面間隔 （d値） ；約 7. 26、 約 4. 61、 約 4. 54、 約 4. 38、 約 3. 63オングストローム Powder X-ray crystal diffraction: Interplanar spacing (d value): about 7.26, about 4.61, about 4.54, about 4.38, about 3.63 angstrom
調製例 836 Preparation Example 836
N— { 2 - [ (3 R, 4 S) -4- ( { 2—メ トキシ一 5— [5— （トリフノレ ォロメチノレ） 一 1 H—テトラゾーノレ一 1—ィル] ベンジル } ァミノ） 一3—フエ 二ルビペリジン _ 1—ィル] 一 2—ォキソェチル } ァセトアミド （B形結晶） N— {2- [ (3 R, 4 S) _4一 （ {2—メトキシー 5— [5— (トリフノレ ォロメチル） 一 1 H—テトラゾールー 1—ィル] ベンジル } ァミノ） 一 3—フエ 二ルビペリジン一 1—ィル] —2—ォキソェチル } ァセトアミド （2. O g) を テトラヒドロフラン （2mL) に 60 °Cで溶解した。 60 °Cで攪拌しながらジィ ソプロピルエーテル （2mL) を加え、 室温まで冷却した。 室温で 14時間攪拌 後、 析出結晶を濾過した。 減圧下 50 °Cにて乾燥することにより、 標題化合物 (0. 7 g) が白色結晶として得られた。  N— {2-[(3 R, 4 S) -4- ({2—Metoxyl 5— [5— (Trifanololmethinole) 1 H-Tetrazonol 1-yl] benzyl} amino) 1 3— Phenolbiperidine _ 1—yl] 1 2-Oxocetyl} Acetamide (B-form crystal) N— {2- [(3 R, 4 S) _4 One ({2-Methoxy-5— [5— (Trifanololmethyl) 1 H-tetrazol-1-yl] benzyl} amino) 1 3-phenyl dibiperidine 1-yl] —2-oxoethyl} acetamide (2. O g) was dissolved in tetrahydrofuran (2 mL) at 60 ° C. Disopropyl ether (2 mL) was added with stirring at 60 ° C, and the mixture was cooled to room temperature. After stirring at room temperature for 14 hours, the precipitated crystals were filtered. The title compound (0.7 g) was obtained as white crystals by drying at 50 ° C. under reduced pressure.
融点： 128— 130°C 粉末 X線結晶回折：面間隔 （d値） ；約 7. 26、 約 4. 61、 約 4. 54、 約 4. 38、 約 3. 63オングストローム Melting point: 128-130 ° C Powder X-ray crystal diffraction: Interplanar spacing (d value): about 7.26, about 4.61, about 4.54, about 4.38, about 3.63 angstrom
調製例 837 Preparation Example 837
N— {2_ [ (3 R, 4 S) 一 4— ( {2—メ トキシー 5— [5- (トリフノレ ォロメチル） 一 1 H—テトラゾールー 1—ィノレ] ベンジル } ァミノ） 一 3一フエ 二ルビペリジン一 1一ィル] ― 2—ォキソェチル} ァセトアミ ド （A形結晶：） N— {2_ [(3 R, 4 S) 1 4— ({2—Methoxy 5— [5- (Trifanololmethyl) 1 1 H-tetrazole 1-ynole] benzyl} amino) 1 3 1 dirubiperidine 1 1il] ― 2-Oxocetyl} Acetamide (A-form crystal :)
N— {2- [ (3R, 4 S) 一 4— ( { 2—メ トキシー 5— [5 - (トリフノレ ォロメチル） 一 1 H—テトラゾール一 1—ィル] ベンジル } ァミノ） 一3—フエ 二ルビペリジン一 1—ィノレ] 一 2—ォキソェチノレ } ァセトアミ ド (100 g) を 酢酸ェチル （30 OmL) に 50°Cで溶解した。 活性炭 (5 g) を加え、 50°C で 10分間攪拌した。 活性炭を濾別し、 酢酸ェチノレ （10 OmL) で洗浄した。 濾洗液を 20°Cまで冷却後、 ヘプタン （8 OmL) を加え、 10分間攪拌した。 20°C以下で融点約 1 15°Cの種晶 （0. 05 g) を加え、 10分間攪拌した後、 更にヘプタン （16 OmL) を加えた。 室温で 14時間攪拌し、 ヘプタン （96 OmL) を添加し、 室温で 2時間攪拌した。 析出結晶を濾過し、 酢酸ェチルダへ ブタン （1 ： 3) (20 OmL) で洗浄した。 減圧下室温にて乾燥することによ り、 標題化合物 （95. 9 g) が白色結晶として得られた。 N— {2- [(3R, 4 S) 1 4— ({2—Methoxy 5— [5-(Trifluoromethyl) 1 1 H-tetrazole 1 1-yl] benzyl} amino) 1 3 — Pheni Rubiperidine 1-inore] 1 2-Oxosenole} Acetamide (100 g) was dissolved in ethyl acetate (30 OmL) at 50 ° C. Activated carbon (5 g) was added and stirred at 50 ° C for 10 minutes. The activated carbon was filtered off and washed with ethynole acetate (10 OmL). The filtrate was cooled to 20 ° C, heptane (8 OmL) was added, and the mixture was stirred for 10 minutes. A seed crystal (0.05 g) having a melting point of about 115 ° C at 20 ° C or lower was added, stirred for 10 minutes, and further heptane (16 OmL) was added. The mixture was stirred at room temperature for 14 hours, heptane (96 OmL) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. Precipitated crystals were filtered and washed with ethyl acetate butane (1: 3) (20 OmL). The title compound (95.9 g) was obtained as white crystals by drying at room temperature under reduced pressure.
融点： 112— 1 15°C Melting point: 112—1 15 ° C
粉末 X線結晶回折：面間隔 （d値） ；約 5. 83、 約 5. 17、 約 4. 61、 約 4. 00、 約 3. 40オングストローム Powder X-ray crystal diffraction: Interplanar spacing (d value): about 5.83, about 5.17, about 4.61, about 4.00, about 3.40 angstroms
実施例 1 Example 1
下記表 Aに示す処方系において実施例の製剤を調製した。 流動層^粒乾燥機中 で N— {2- [ (3R, 4 S) 一 4一 （ {2—メ トキシー 5— [5— (トリフル ォロメチル） 一 1 H—テトラゾールー 1—ィル] ベンジル } ァミノ） 一 3_フエ ニル一 1ーピペリジニル] 一 2—ォキソェチル } ァセトアミド （以下、 ィ匕合物 A と称する） （200. O g) 、 マンニトール （288. 0 g) 、 および結晶セル ロース （60. O g) を均一に混合後、 機内でヒドロキシプロピルセルロース (HPC-L) (18 g) を溶解した水溶液を噴霧して造粒し、 次いで同機で乾 燥した。 得られた顆粒を 16メッシュの籂を用い、 篩過 -整粒した。 さらにこの 顆粒を 424. 5 gとり、 これにクロスカルメロースナトリウム （Ac— D i— S o l) (22. 5 g) 、 およびステアリン酸マグネシウム （4. 5 g) を加え、 タンブラ一混合機で混合して混合顆粒とした。 この混合顆粒を打錠機で 9. 5m π φの杵を用いて重量 30 lmgに打錠し裸錠とした。 得られた錠剤に、 ヒドロ キシプロピルメチルセルロース （74. 8 g) 、 ポリエチレングリコール 600 0 (15. 0 g) 、 酸化チタン （10. 0 g) 、 黄色三二酸化鉄 （0. 2 g) か らなるフィルムコーティング液をパン型コーティング機 (ハイコータ、 フロイン ト産業） を用いて錠剤重量が 31 lmgになるまで噴霧し、 フィルムコーティン グ錠を得た。 この際、 製品温度を 30 °C〜 50 °Cになるように条件をコントロー ルした。 表 A 組 成 @B ¾ (m) Example preparations were prepared in the formulation system shown in Table A below. N— {2- [(3R, 4 S) 1 4 1 ({2—Methoxy 5— [5— (trifluoromethyl) 1 1 H-tetrazol-1-yl] benzyl} Amino) 1 3_phenyl 1 1-piperidinyl] 1 2-oxoethyl} acetamide (hereinafter referred to as Compound A) (200. O g), mannitol (288.0 g), and crystalline cellulose (60. O g) is mixed uniformly, and hydroxypropylcellulose is mixed in the machine. An aqueous solution in which (HPC-L) (18 g) was dissolved was sprayed and granulated, and then dried in the same machine. The obtained granules were sieved and sized using a 16 mesh koji. Add 424.5 g of this granule, add croscarmellose sodium (Ac—Di-Sol) (22.5 g), and magnesium stearate (4.5 g) to the tumbler mixer. Mixed to form mixed granules. The mixed granule was tableted to a weight of 30 lmg with a tableting machine using a 9.5 mπφ punch to make a plain tablet. The obtained tablet was composed of hydroxypropylmethylcellulose (74.8 g), polyethylene glycol 600 0 (15.0 g), titanium oxide (10.0 g), yellow ferric oxide (0.2 g). The film coating solution was sprayed using a pan-type coating machine (Hi-Coater, Freund Industries) until the tablet weight reached 31 lmg to obtain film-coated tablets. At this time, the conditions were controlled so that the product temperature was 30 ° C to 50 ° C. Table A Composition @B ¾ (m)
化 A 100.0  A 100.0
D—マンニトール 144.0  D—Mannitol 144.0
結晶セルロース 30.0  Crystalline cellulose 30.0
ヒドロキシプロピノ Hルロ—ス 9,0  Hydroxypropino H lurose 9,0
クロスカノレメロースナトリウム 15.0  Croscanolemellose sodium 15.0
ステアリン^グネシゥム 3.0  Stearin gnesium 3.0
計 （棚 301.0  Total (shelf 301.0
難 301.0  Difficult 301.0
(フィルム  (the film
ヒドロキシプロピルメチノ 1 ^ルロース 2910 7.48  Hydroxypropylmethino 1 ^ Lulose 2910 7.48
ポリエチレングリコ一ノレ 6000 1.5  Polyethylene glycol monore 6000 1.5
謝匕チタン 1.0  Xie Titanium 1.0
0.02  0.02
合 計 311.0 実施例 2 Total 311.0 Example 2
実施例 1に準じた製造法で、 1錠当たり化合物 Aを lmg、 1 Omg, 100 m g含有する下記表 Bに示す処方のフィルム錠を得た。 表 B Film tablets having the formulation shown in Table B below and containing 1 mg , 1 Omg and 100 mg of compound A per tablet were obtained by the production method according to Example 1. Table B
赫 ：  ：:
組 成 配^ 4 Οπκ)  Composition distribution ^ 4 4πκ)
(lOmg^) (lOOnig^) 化 1.0 10.0 100.0 (lOmg ^) (lOOnig ^) conversion 1.0 10.0 100.0
D—マンニトール 242.0 233.0 143.0 結晶セルロース 30.0 30.0 30.0 ヒドロキシプロピルセル口—ス 9.0 9.0 9.0 クロスカルメロースナトリウム 15.0 15.0 15.0 ステアリン^グネシゥム 3.0 3.0 3.0 D-mannitol 242.0 233.0 143.0 Crystalline cellulose 30.0 30.0 30.0 Hydroxypropyl cellulose mouth 9.0 9.0 9.0 Croscarmellose sodium 15.0 15.0 15.0 Stearin gnesium 3.0 3.0 3.0
計（娜 300.0 300.0 300.0 據 300.0 300.0 300.0  Total (娜 300.0 300.0 300.0 據 300.0 300.0 300.0
(フィルム ）  (the film )
ヒドロキシプロピルメチノ Vfeルロース 2910 7.48 7.48 7.48 ポリエチレングリコ一ノレ 6000 1.5 1.5 1.5 匕チタン 1.0 1.0 1.0  Hydroxypropyl methino Vfe roulose 2910 7.48 7.48 7.48 Polyethylene glycol monoole 6000 1.5 1.5 1.5 Titanium 1.0 1.0 1.0
0.02 0.02 0.02 合 計 310.0 310.0 310.0  0.02 0.02 0.02 Total 310.0 310.0 310.0
実施例 3 Example 3
表 Cに示す処方系において実施例の製剤を調製した。 5 Omg錠については、 流動層造粒乾燥機中で化合物 A (1698 g) 、 マンニトール （2433 g) 、 および結晶セルロース （510 g) を均一に混合後、 機内でヒドロキシプロピル セルロース （HPC— L) (153. 0 g) を溶解した水溶液を噴霧して造粒し、 ついで同機で乾燥した。 得られた造粒物を、 パワーミルを用い、 1. 5πιπιφパ ンチングスクリ一ンで角早砕して整粒末とした。 さらにこの整粒末を 3990 gと り、 これにクロスカノレメロースナトリウム （Ac— D i— S o l) (212. 3 g) 、 およぴステアリン酸マグネシウム （42. 45 g) を加え、 タンブラ一混 合機で混合して混合顆粒とした。 この混合顆粒を打錠機で 7. 5 mm φの杵を用 いて重量 1 50 m gに打錠し素錠とした。 得られた錠剤に、 ヒドロキシプロピル メチルセルロース （269. O g) 、 酸化チタン （30 g) 、 黄色三二酸化鉄Example formulations were prepared in the formulation system shown in Table C. 5 For Omg tablets, compound A (1698 g), mannitol (2433 g), and crystalline cellulose (510 g) were mixed evenly in a fluid bed granulator and then hydroxypropyl cellulose (HPC-L) in the machine. An aqueous solution in which (153.0 g) was dissolved was sprayed and granulated, and then dried in the same machine. The obtained granulated product was quickly crushed with a 1.5πιπιφ punching screen using a power mill to obtain a sized powder. Further, 3990 g of this sized powder was added, and croscanolemellose sodium (Ac—Di—Sol) (212.3 g) and magnesium stearate (42.45 g) were added to the tumbler. The mixture was mixed in one mixer to obtain mixed granules. Using this mixed granule with a tablet machine, 7.5 mm φ The tablet was tableted to a weight of 150 mg to form an uncoated tablet. In the obtained tablet, hydroxypropyl methylcellulose (269. O g), titanium oxide (30 g), yellow ferric oxide
(1 g) からなるフィルムコーティング液をドリアコ一ターコーティング機 (D RC—500、 パゥレック製） を用いて噴霧し、 フィルムコーティング錠を得た。 この際、 製品温度を 30°C〜 50°Cになるように条件をコントロールした。 同様 にして 1錠当たり化合物 Aを 2. 5mg、 1 Omg含有する下記処方のフィルム 錠を得た。 ' The film coating solution consisting of (1 g) was sprayed using a Doria Coater coating machine (D RC-500, manufactured by Paurek) to obtain film-coated tablets. At this time, the conditions were controlled so that the product temperature was 30 ° C to 50 ° C. Similarly, film tablets of the following formulation containing 2.5 mg and 1 Omg of compound A per tablet were obtained. '
表 C 組 成 SB^ft (an)  Table C Composition SB ^ ft (an)
(2.5mg^) (50mg © 化 A 2.5 10.0 50.0 (2.5mg ^) (50mg © Chemical A 2.5 10.0 50.0
D—マンニ 1 ^一ノレ 119.0 111.5 71.5 結晶セルロース 15.0 15.0 15.0 ヒドロキシプロピノ Hノレロース 45 4.5 45 クロスカノレメロースナトリウム 7.5 7.5 7.5 ステアリン酸マグネシウム 1.5 1.5 1.5 計讓 150.0 150.0 150.0 D-Manni 1 ^ Monole 119.0 111.5 71.5 Crystalline cellulose 15.0 15.0 15.0 Hydroxypropino H Norellose 45 4.5 45 Croscanolemellose sodium 7.5 7.5 7.5 Magnesium stearate 1.5 1.5 1.5 Total 150.0 150.0 150.0
150.0 150.0 150.0 150.0 150.0 150.0
(フィルム敝） (Film 敝)
ヒドロキシプ口ピルメチノ feルロ - -ス 2910 5.38 5.38 5.38 匕チタン 0.6 0.6 0.6 黄色-一-謝 0.02 0.02 0.02 合 計 156.0 156.0 156.0 実施例 4  Hydroxy-pyrumethino fe Ruro--Su 2910 5.38 5.38 5.38 Titanium 0.6 0.6 0.6 Yellow-1-Xie 0.02 0.02 0.02 Total 156.0 156.0 156.0 Example 4
表 Dに示す処方系において実施例の製剤を調製した。 1 2. 5mg錠について は、 流動層造粒乾燥機中で化合物 A (425. 9 g) 、 マンニトール （3 705 g) 、 および結晶セルロース （510 g) を均一に混合後、 機内でヒドロキシプ 口ピルセルロース （HPC— L) (1 53. O g) を溶解した水溶液を嘖霧して 造粒し、 ついで同機で乾燥した。 得られた造粒物を、 パワーミルを用い、 1. 5 mm φパンチンダスタリーンで角砕して整粒末とした。 さらにこの整粒末を 39 90 gとり、 これにクロスカノレメロースナトリウム （Ac— D i— S o l) (2 1 2. 3 g) 、 およぴステアリン酸マグネシウム （42. 45 g) を加え、 タン プラ一混合機で混合して混合顆粒とした。 この混合顆粒を打錠機で 7. 5 mm φ の杵を用いて重量 15 Omgに打錠し素錠とした。 得られた錠剤に、 ヒドロキシ プロピルメチルセルロース （269. 0 g) 、 酸化チタン （30 g) 、 黄色三二 酸化鉄 (1 g) からなるフィルムコーティング液をドリアコ一ターコーティング 機 (DRC-500, パゥレック製） を用いて噴霧し、 フィルムコーティング錠 を得た。 この際、 製品温度を 30 °C〜 50 °Cになるように条件をコントロールし た。 同様にして 1錠当たり化合物 Aを 25 mg含有する下記処方のフィルム錠を た Example formulations were prepared in the formulation system shown in Table D. 1 For 2.5 mg tablets, compound A (425.9 g), mannitol (3 705 g), and crystalline cellulose (510 g) were uniformly mixed in a fluidized bed granulator / dryer, An aqueous solution in which pyrcellulose (HPC-L) (1 53. O g) was dissolved was sprayed and granulated, and then dried in the same machine. The obtained granulated product was crushed using a power mill with a 1.5 mm diameter punch punch line to obtain a sized powder. Furthermore, 39 90 g of this sized powder was taken, and croscanolemellose sodium (Ac—Di—Sol) (2 1 2.3 g) and magnesium stearate (42. 45 g) were added to this. , Tan The mixture was mixed with a plastic mixer to obtain mixed granules. This mixed granule was tableted to a weight of 15 Omg with a tableting machine using a 7.5 mmφ punch to make an uncoated tablet. A film coating solution consisting of hydroxypropylmethylcellulose (269.0 g), titanium oxide (30 g), and yellow iron oxide (1 g) was applied to the obtained tablets using a Doria-coater coating machine (DRC-500, manufactured by Paurek). ) Was sprayed to obtain film-coated tablets. At this time, the conditions were controlled so that the product temperature was 30 ° C to 50 ° C. Similarly, a film tablet having the following formulation containing 25 mg of compound A per tablet was obtained.
表 D 錠剤処方： 配合量  Table D Tablet formulation: Amount
組 成 (12.5mg錠） (25mg錠） 化合物 A 12.5 25.0  Composition (12.5mg tablet) (25mg tablet) Compound A 12.5 25.0
D—マンニトール 109 96.5 結晶セルロース 15.0 15.0 ヒ ド、ロキシプロピルセルロース 4.5 4.5 クロスカルメロースナトリウム 7.5 7.5 ステアリン酸マグネシウム 1.5 1.5  D-mannitol 109 96.5 Crystalline cellulose 15.0 15.0 Hyd, loxypropyl cellulose 4.5 4.5 Croscarmellose sodium 7.5 7.5 Magnesium stearate 1.5 1.5
150.0 150.0 裸錠 150.0 150.0  150.0 150.0 Uncoated tablet 150.0 150.0
(フィルム成分）  (Film component)
ヒ ドロキシプロピノレメチルセノレロース 2910 5.38 5.38 ポリエチレングリコ一ノレ 6000 - - 酸化チタン 0.6 0.6 黄色三二酸化鉄 0.02 0.02  Hydroxypropynole methyl senorelose 2910 5.38 5.38 Polyethylene glycol monoole 6000--Titanium oxide 0.6 0.6 Yellow iron sesquioxide 0.02 0.02
156.0 156.0 試験例 1  156.0 156.0 Test Example 1
実施例 1で得られた製剤について安定性試験を行い、 評価項目として溶出性試 験を行なった。  A stability test was conducted on the preparation obtained in Example 1, and a dissolution test was conducted as an evaluation item.
安定性試験はガラス瓶開栓、 40°C、 75%相対湿度下の条件で 2ヶ月保存後 の溶出性、 およびガラス瓶密栓、 40°Cの条件で 2ヶ月保存後の溶出性を評価し、 イニシャルでの溶出率と比較した。 溶出性試験は、 日局パドル法に従い、 50 r pm、 37°C、 n = 6の条件で行 なった。 試験液には、 崩壌試験法第 2液 （pH6. 8) 900mlを用いた。 溶出性試験の結果を図 1に示す。 この図から明らかなように、 実施例 1の製剤 は経時的な溶出安定性に優れていることが分かる。 産業上の利用可能性 In the stability test, the elution after storage for 2 months under the conditions of opening the glass bottle at 40 ° C and 75% relative humidity, and the elution after storage for 2 months under the condition of 40 ° C under the glass bottle cap were evaluated. The elution rate was compared with The dissolution test was conducted under the conditions of 50 rpm, 37 ° C, and n = 6 according to the JP paddle method. As the test solution, 900 ml of the second solution of the landslide test method (pH 6.8) was used. Figure 1 shows the results of the dissolution test. As is clear from this figure, it can be seen that the preparation of Example 1 is excellent in dissolution stability over time. Industrial applicability
本発明の固形医薬組成物は、 活性成分化合物もしくはその塩またはそのプロド ラッグを経時的に安定して放出することができる。  The solid pharmaceutical composition of the present invention can stably release an active ingredient compound or a salt thereof or a prodrug thereof over time.
特に、 本発明の固形医薬組成物は、 従来の医薬組成物では経時的な溶出安定性 が不十分であった N— {2— [ (3R, 4 S) — 4一 （ {2—メトキシー 5— [5 - (トリフルォロメチル） 一 1 H—テトラゾーノレ _ 1—ィル] ベンジル } ァ ミノ） 一 3 _フエ二ルビペリジン一 1 fル] 一 2—ォキソェチル } ァセトアミ ド （化合物 (A) ) もしくはその塩またはそのプロドラッグを経時的に安定して 放出することができる。  In particular, the solid pharmaceutical composition of the present invention had insufficient elution stability over time in the conventional pharmaceutical composition. N— {2— [(3R, 4 S) — 4 1 ({2-methoxy-5 — [5-(Trifluoromethyl) 1 1 H-tetrazonole _ 1—yl] benzyl} amino) 1 3 _phenylbiperidine 1 1 f] 1 2-oxohexyl} acetoamide (Compound (A)) Alternatively, the salt or prodrug thereof can be stably released over time.
また、 化合物 (I) もしくはその塩またはそのプロドラッグを含む本発明の固 形医薬組成物も同様に、 化合物 （I) を経時的に安定して放出することができる。 上記化合物 (A) および化合物 （I) は優れたタキキエン受容体拮抗作用を有 するので、 当該化合物を含む本発明の固形医薬,組成物は、 下部尿路疾患、 消化器 疾患ま、 中枢神経疾患等の予防 ·治療剤として有用である。 本出願は日本で出願された特願 2005-124335を基礎としており、 そ の内容は本明細書にすべて包含される。 また、 本明細書で引用した特許文献およ び非特許文献は、 弓 I用したことによってその内容の全てが開示されたと同程度に 本明細書中に組み込まれるものである。  Similarly, the solid pharmaceutical composition of the present invention containing Compound (I), a salt thereof or a prodrug thereof can also release Compound (I) stably over time. Since the compound (A) and the compound (I) have an excellent tachykene receptor antagonistic action, the solid medicament and composition of the present invention containing the compound are suitable for lower urinary tract disease, digestive organ disease, central nervous disease. It is useful as a preventive / therapeutic agent. This application is based on Japanese Patent Application No. 2005-124335 filed in Japan, the contents of which are incorporated in full herein. In addition, patent documents and non-patent documents cited in the present specification are incorporated in the present specification to the same extent as the entire contents of the patent document and the non-patent document disclosed by the use of Bow I are disclosed.

Claims

請求の範囲 The scope of the claims
1. N— {2— [ (3R, 4 S) 一 4一 ( {2—メ トキシー 5— [5— （トリフ ルォロメチル） 一 1 H—テトラゾールー 1一ィル] ベンジル } ァミノ） — 3—フ ェニルビペリジン一 1一^ fル] 一 2—ォキソェチル } ァセトアミドもしくはその 塩またはそのプロドラッグ、 糖類および親水性水不溶性物質を含有する固形医薬 組成物。 1. N— {2— [(3R, 4 S) 1 4 1 ({2—Methoxy 5— [5— (Trifluoromethyl) 1 H-tetrazole 1 1yl] benzyl} amino) — 3—F Nylbiperidine 1 1 ^ f] 1 2-oxoethyl} Acetamide or a salt thereof or a prodrug thereof, a saccharide, and a solid pharmaceutical composition containing a hydrophilic water-insoluble substance.
2. N— {2- [ (3 R, 4 S) 一 4一 ( { 2—メ トキシー 5— [5— （トリフ ルォロメチノレ） 一 1 H—テトラゾーノレ一 1一ィル] ベンジル } ァミノ） 一 3—フ ェエルピペリジン一 1一ィル] 一 2—ォキソェチル } ァセトアミドもしくはその 塩またはそのプロドラッグの含有量が組成物全体に対して 0. 3重量％〜 65重 量％である請求項 1記載の固形医薬組成物。 2. N— {2- [(3 R, 4 S) 1 4 1 ({2—Methoxy 5— [5— (Trifluoromethinole) 1 1 H-Tetrazonol 1 1yl] Benzyl} Amino) 1 3 The content of the acetoamide or a salt thereof or a prodrug thereof is 0.3% by weight to 65% by weight with respect to the entire composition. A solid pharmaceutical composition.
3. 糖類が二糖類または糖アルコール類である請求項 1記載の固形医薬組成物。 3. The solid pharmaceutical composition according to claim 1, wherein the saccharide is a disaccharide or a sugar alcohol.
4. 糖アルコール類がマン-トールである請求項 3記載の固形医薬組成物。 4. The solid pharmaceutical composition according to claim 3, wherein the sugar alcohol is mannitol.
5. 糖類の含有量が組成物全体に対して 30重量％〜 90重量％である請求項 1 記載の固形医薬組成物。 5. The solid pharmaceutical composition according to claim 1, wherein the content of the saccharide is 30% by weight to 90% by weight with respect to the whole composition.
6. 親水性水不溶性物質がセルロース類である請求項 1記載の固形医薬組成物。 6. The solid pharmaceutical composition according to claim 1, wherein the hydrophilic water-insoluble substance is a cellulose.
7. セル口ース類が結晶セルロースである請求項 6記載の固形医薬組成物。 7. The solid pharmaceutical composition according to claim 6, wherein the cell mouthse is crystalline cellulose.
8. セルロース類が低置換ヒドロキシプロピルセルロースである請求項 6記載の 固形医薬組成物。 8. The solid pharmaceutical composition according to claim 6, wherein the cellulose is low-substituted hydroxypropylcellulose.
9. 親水性水不溶性物質の含有量が組成物全体に対して 5重量％〜 40重量％で ある請求項 1記載の固形医薬組成物。 9. The solid pharmaceutical composition according to claim 1, wherein the content of the hydrophilic water-insoluble substance is 5% by weight to 40% by weight with respect to the whole composition.
10. 糖類の含有量/親水性水不溶性物質の含有量の比率が 2を超える請求項 1 記載の固形医薬組成物。 10. The solid pharmaceutical composition according to claim 1, wherein the ratio of the saccharide content / hydrophilic water-insoluble substance content exceeds 2.
1 1. N— { 2 - [ (3 R, 4 S) 一 4— ( {2—メトキシー 5— [5— (トリ フルォロメチル) 一 1 H—テトラゾ一ルー 1一^ ル] ベンジル } ァミノ） - 3 - フエ二ルビペリジン一 1ーィノレ] 一 2—ォキソェチル } ァセトアミ ドもしくはそ の塩またはそのプロドラッグ、 糖類および親水性水不溶性物質を含む混合物を造 粒することを特徴とする請求項 1記載の固形医薬組成物の製法。 1 1. N— {2-[(3 R, 4 S) 1 4— ({2—Methoxy-5— [5— (trifluoromethyl) 1 1 H—tetrazo 1 ro 1 1 ^) benzyl} amino)- 3. The solid according to claim 1, characterized in that it is granulated as a mixture comprising 3-phenylbiperidine 1-inore] 1-2-oxoethyl} acetamide or a salt thereof or a prodrug thereof, a saccharide and a hydrophilic water-insoluble substance. A method for producing a pharmaceutical composition.
12. 湿式造粒法で造粒される請求項 1 1記載の固形医薬組成物の製法。 12. The method for producing a solid pharmaceutical composition according to claim 11, which is granulated by a wet granulation method.
13. 流動層造粒法で造粒される請求項 1 1記載の固形医薬組成物の製法。 13. The method for producing a solid pharmaceutical composition according to claim 11, which is granulated by a fluidized bed granulation method.
14. 錠剤である請求項 1記載の固形医薬組成物。 14. The solid pharmaceutical composition according to claim 1, which is a tablet.
15. 40°C、 75%相対湿度下で 2ヶ月保存後の N— {2— [ (3 R, 4 S) -4- ( {2—メトキシー 5— [5— （トリフノレオロメチノレ） _1H—テトラゾ 一ルー 1一ィル] ベンジル } ァミノ） 一 3—フエ-ルビペリジン一 1一ィル] ― 2—ォキソェチル } ァセトアミドもしくはその塩またはそのプロドラッグの溶出 率 （％) と溶出率初期値との差が ±25%以内である請求項 1記載の固形医薬組 成物。 15. N— {2— [(3 R, 4 S) -4- ({2-Methoxy-5— [5— (Trifnoroleolomethinore)) after storage for 2 months at 40 ° C and 75% relative humidity _1H-Tetrazo 1-ru 1 benzyl} Amino) 1 3-Ferbiperidine 1 1-il] ― 2-Oxoethyl} Acetamide or its salt or prodrug elution rate (%) and initial elution rate 2. The solid pharmaceutical composition according to claim 1, wherein the difference from is within ± 25%.
1 6 . 初期相対湿度 5 %〜 7 5 %で密封後、 4 0 °Cで 2ケ 経過時の N— { 2一 [ ( 3 R , 4 S ) —4— ( { 2—メ トキシー 5— [ 5— （ トリフルォロメチル) 一 1 H—テトラゾール一 1ーィノレ] ベンジル } ァミノ） 一 3—フエニノレピペリジ ンー 1—ィル] 一 2—ォキソェチル } ァセトアミ ドもしく はその塩またはそのプ 口ドラッグの溶出率 （°/0) と溶出率初期値との差が ± 2 5 。/o以内である請求項 1 記載の固形医薬組成物。 1 6. N— {2 1 [(3 R, 4 S) —4— ({2—Methoxy 5— after 2 months at 40 ° C after sealing at 5% to 75% initial relative humidity [5- (Trifluoromethyl) 1-1H-tetrazole-1-1-1ole] benzyl} amino) 1-3-phenylenopiperidine-1-yl] 1-2-oxoethyl} acetamide or its salt or its salt The difference between the dissolution rate of the mouth drug (° / 0 ) and the initial dissolution rate is ± 25. The solid pharmaceutical composition according to claim 1, which is within / o.
1 7 . タキキニン受容体拮抗剤である請求項 1記載の固形医薬組成物。 17. The solid pharmaceutical composition according to claim 1, which is a tachykinin receptor antagonist.
1 8 . 下部尿路疾患、 消化器疾患または中枢神経疾患の予防■治療剤である請求 項 1記載の固形医薬組成物。 18. The solid pharmaceutical composition according to claim 1, which is a prophylactic / therapeutic agent for lower urinary tract disease, digestive organ disease or central nervous disease.
1 9 . 過活動膀胱、 過敏性腸症候群、 炎症性腸疾患、 嘔 ¾h、 悪心、 うつ病、 不安 神経症、 不安症状、 骨盤内臓痛、 間質性膀胱炎または睡目民障害 （不眠症） の予 防■治療剤である請求項 1記載の固形医薬組成物。 1 9. Overactive bladder, irritable bowel syndrome, inflammatory bowel disease, vomiting ¾h, nausea, depression, anxiety neurosis, anxiety symptoms, pelvic visceral pain, interstitial cystitis or sleepy people disorder (insomnia) The solid pharmaceutical composition according to claim 1, which is a prophylactic / therapeutic agent.
2 0 . マン-トール、 結晶セルロース、 および塩基性基 有するタキキュン受容 体拮抗剤を含有する固形医薬組成物。 20. A solid pharmaceutical composition comprising mantol, crystalline cellulose, and a tachycun receptor antagonist having a basic group.
2 1 . 哺乳動物に対して、 請求項 1記載の固形組成物の^ Γ効量を投与することを 特徴とする下部尿路疾患、 消化器疾患または中枢神経疾悤の予防 ·治療方法。 2 1. A method for preventing / treating lower urinary tract disease, digestive tract disease or central nervous system disease, characterized by administering to a mammal a ^ Γ effective amount of the solid composition according to claim 1.
2 2 . 下部尿路疾患、 消化器疾患または中枢神経疾患の^防 ·治療剤を製造する ための請求項 1記載の固形医薬組成物の使用。 2 2. Use of the solid pharmaceutical composition according to claim 1 for producing an agent for preventing or treating lower urinary tract disease, gastrointestinal disease or central nervous system disease.
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