WO2006085653A1 - 医療用ハイドロゲル - Google Patents

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WO2006085653A1
WO2006085653A1 PCT/JP2006/302527 JP2006302527W WO2006085653A1 WO 2006085653 A1 WO2006085653 A1 WO 2006085653A1 JP 2006302527 W JP2006302527 W JP 2006302527W WO 2006085653 A1 WO2006085653 A1 WO 2006085653A1
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gel
gelatin
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cross
mouth gel
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Yasuhiko Tabata
Tomohiko Asahara
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Medgel Corporation
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    • C08J2389/00—Characterised by the use of proteins; Derivatives thereof

Definitions

  • the present invention relates to a medical hyde mouth gel that is suitably used for drug delivery, adhesion prevention, wound healing and the like by utilizing the degradation behavior in the body.
  • Hyde mouth gels for medical use have hitherto been known as carboxymethylcellulose, alginic acid, pectin, hyaluronic acid, sulfated dextran, hyaluronic acid, collagen, or chitosan, polylysine, polyallylamine. Many can be implanted and used in the body. Some of these have been proposed and used as wound dressing materials, lubricants, and anti-adhesion materials, but it is not always easy to control their functions and properties, and they are completely used for the purpose of use. Obtaining a match is known to be extremely difficult.
  • the means to control the physical properties of hyaluronic acid by setting its molecular weight and degree of crosslinking are extremely limited, and the pharmacokinetics at that time are almost in the process.
  • it is technically not easy to obtain a noble mouth gel that meets the purpose because it is not excretory, poorly degradable, or insufficient with a hyde mouth gel whose physical properties can be easily controlled.
  • Nah ... even if these drugs are used as drug delivery media and impregnated with drugs, elution from the gel usually occurs easily, so delivery cannot be performed at a desired rate. There are basic problems that are not used at all.
  • Hyde Mouth Gel has a high moisture content, and sterilization means and methods have many problems in manufacturing.
  • Patent Document 1 WO94 / 27630
  • the present invention has been made on the basis of the circumstances as described above, and the purpose thereof is the properties of a medical hydose gel according to the intended use, particularly the hyde mouth gel as a drug delivery medium. When used, it is to provide a way to ensure that continued delivery period.
  • the present invention relates to gelatin having 20-30 amino groups per molecule and more than the same number of carboxyl groups in the molecule, or 2-100 amino groups per molecule and 50 per molecule.
  • a substantially water-based hide mouth characterized by having a cross-linking point of 0.0010 or more and 50 or less per molecule obtained by cross-linking gelatin derivatives having at least one carboxyl group. Provide gel or dried product thereof.
  • the medical hide-mouthed gel of the present invention is obtained by cross-linking gelatin or a derivative thereof by one or two or more selected techniques of chemical or physical techniques.
  • the medical hyde mouth gel of the present invention and the dried product thereof have different degrees of cross-linking depending on the distance of surface force such as the thickness direction by a physical method.
  • the medical hyde mouth gel of the present invention is a sterilized drug-delivery medium to be implanted in the body.
  • gelatin or a derivative thereof is derived from pig, cow or fish.
  • the medical hide-out gel of the present invention partially includes a water-soluble solvent other than water.
  • the Hyde Mouth Gel of the present invention is obtained by analyzing in detail the chemical properties and polymer scientific properties of raw materials that are inherently hydratable and satisfying the required conditions according to the purpose. This is achieved by selecting a chemical or physical means and introducing a specific number of crosslinks per molecule.
  • the Hyde Mouth Gel of the present invention has been achieved by newly discovering polymer scientific findings that have not been known so far and examining their functions. Until now, it has been considered that most properties of the nodule gel are determined by its origin in terms of its absorbability, degradability, and physical properties. In particular, it has been found that the properties of all the natural product-derived gels and id-mouthed gels are determined by hydrolysis and other methods. For example, for alginic acid, hyaluronic acid, dextran, etc., the origin and regulation are stipulated, and those with excellent solid physical properties, suitable viscosity and excellent excretion cannot be achieved.
  • the present inventor has conducted basic research on a method that can be used for implantation in the body and achieves the desired function with physical, chemical properties, bioabsorbability, and drug delivery functions. And succeeded in making it possible.
  • Medical hyde mouth gel has been widely used mainly as a wound dressing material so far, and it can be given wet conditions for the purpose of wet healing and is designed to have certain physical properties. Have been.
  • the anti-adhesive material used to cover and isolate tissue remains solid as a solid for a certain period of time, and has achieved physical properties due to its components. These are all designed to use the material's inherent properties.
  • the present inventor has obtained new knowledge by analyzing the polymer scientific properties of Hyde Mouth Gel in detail, and the physical force that can be used for implantation in the body.
  • the present invention has been achieved by combining for the first time the requirements for achieving the desired functions with chemical properties, bioabsorbability, and drug delivery.
  • the present invention has clarified the number of functional groups present on a high molecular chain by detailed analysis of gelatin and its derivatives, which are raw materials for gels, and the cross-linking reaction using these functional groups. It is based on the discovery that the resulting gel can have specific physical and chemical functions depending on the number of crosslinks. Medical gels require various specific functions depending on their use and purpose, and they differ depending on drug delivery, wound dressing, anti-adhesion material and isolation membrane. For example, anti-adhesive materials require physical sequestration to maintain their shape for 4 days, but then they need to be absorbed quickly and then excreted from the body, and drug delivery requires a release period. Shape stability during that period is required. The inventor has achieved these expected functions.
  • the present invention can be applied to any hydrated gel regardless of the type and molecular weight of the polymer constituting the ionic gel, and regardless of the crosslinking reaction method.
  • the medical hide-mouth gel according to the present invention is used, all kinds of drugs, for example, growth factors, site force in, peptides, etc., which have been difficult to control release until now, middle and low molecular weight drugs are required.
  • drugs for example, growth factors, site force in, peptides, etc., which have been difficult to control release until now, middle and low molecular weight drugs are required.
  • anti-adhesion, wound dressing can be given the desired form stability, and even drug delivery from them is useful.
  • FIG. 1 shows the course of cross-linked gelatin-hide mouth gel (sodo isotope label) implanted under the skin, which decomposes and disappears over time.
  • FIG.2 A cross-linked gelatin-hide gel embedded in the skin shows that the degradation rate is proportional to the number of cross-links in the gelatin molecule, regardless of the cross-linking method and moisture content.
  • gelatin or a derivative thereof is used as a medical gel
  • the period of time that the shape must be retained varies depending on the application. We examined how this can be achieved. For example, when it is used as an anti-adhesion material in the body after surgery, it is a requirement that it remains in the site and retains its shape for 4 days after implantation without dissolving or disappearing in vivo. Furthermore, after this period, it is required to dissolve and disappear quickly. For wound dressings for dermatological regeneration in plastic surgery, it is necessary to maintain the shape for more than 7 days without flowing while maintaining the moisture content even if exudate is present.
  • a hydrating gel as a drug delivery medium
  • there is a demand for detailed degradability that fully corresponds to the intended delivery period for the intended use, and depending on the use, 2 days or 3 months There are examples of requirements up to.
  • the present inventor has determined what kind of polymer is gelatin or a derivative thereof. We have succeeded in clarifying for the first time whether scientific characteristics are necessary. It is a chemical property of gelatin that clarifies the type and number of side-chain functional groups present in the polymer chain, and the necessary polymer scientific properties for each application. It was discovered that the requirements can be achieved by causing a specific number of cross-linking reactions to occur in the conductor-hide gel.
  • gelatin dissolves easily in water or in vivo and loses its initial form. For example, when used as a drug delivery vehicle, it does not stay on the site for a certain period of time, and the included drug is easy to use. And then disappears from the site.
  • the Hyde Mouth gel force close to a liquid is also viscous, and a wide solid shape Hyde Mouth Gel can be designed.
  • the number of crosslinks strictly corresponds to the required drug release period corresponding to 5 days up to 28 days for soft tissue and 5 weeks up to 12 weeks for hard tissue, from 0.10 / M olecule to 50ZMolecule. As a result, it has become possible to design a complete quality of the Ido-Mouth gel that has not been known in-vivo.
  • the number of crosslinks in the Hyde mouth gel can be calculated by Flory's formula using dynamic viscoelasticity measurements such as a rheometer and the initial elastic modulus of a tensile tester.
  • Figure 1 shows the results of clarification of the in-vivo degradability of the resulting cross-linked hide-mouth gel when a specific number of cross-linking reactions were caused to the hide-mouth gel of gelatin or its derivatives. Shown in Where gelatin or its derivatives (iodo isotope label) Both decompose and decrease the residual radioactivity (corresponding to the remaining weight of the Hyde Mouth Gel). In the past, the rate of degradation of Hyde mouth gels was simply determined in gelatin or gelatin derivative molecules in vivo, regardless of the origin of the gel, moisture content, and crosslinking method.
  • Figure 2 shows the results for the first time that the inventor has clarified that this is proportional to the number of crosslinks.
  • growth factors such as bFGF, HGF, PDGF, TGF, IGF, BMP, cyto force-in, chemicaine, mono force-in, proteins, honolemon, peptides, nucleic acids.
  • the required amount for growth factors and nucleic acids is 200-400
  • the delivery of these drugs requires very strict control release in terms of volume, duration, and tissue location.
  • the desired control release can be achieved only by using a specific number of Hyde Mouth gels, ie, 0.1 OZMolecule to 5 OZMolecule cross-linked, as in the present invention.
  • cross-links of the present invention not only as a controlled release carrier of a drug, but also in-vivo its shape preservation, stability and function, and it is possible to obtain a hyde mouth gel which is an adhesion preventing material and a wound healing material. These can also deliver preferred growth factors and nucleic acids at the site.
  • the number of cross-links in the Hyde Mouth gel expected to release the growth factor over 4 days was found to be 1. OZMolecule.
  • An acidic gelatin manufactured by Nitta Gelatin Co., Ltd.
  • 2.5 mM glutaraldehyde was added, and the mixture was allowed to cool overnight.
  • Glycine aqueous solution was added to the resulting nose mouth gel, soaked at room temperature for 3 hours, washed with distilled water, and freeze-dried overnight.
  • the number of cross-links was 1.12 / Molecule.
  • this Hyde Mouth gel was added to phosphate buffered saline (pH 7.4) containing 3 micrograms of radiofibrolabeled basic fibroblast growth factor (bFGF). Release was measured by impregnation and implantation on the rat's back. The release was 5.4 days close to the intended period.
  • bFGF basic fibroblast growth factor
  • a water-soluble carbodiimide having a molar ratio of 2.2 to the carboxyl group was prepared and allowed to stand at room temperature overnight to obtain cationized gelatin. This 8.8% aqueous solution was allowed to stand overnight at 4–6 ° C to form a hydrated gel, and treated with 0.25 microgram ZmL of dartalaldehyde in acetone-diluted hydrochloric acid mixture for 46 ° C for 30 hours. And crosslinked. After treatment with glycine water solution, it was washed with distilled water and lyophilized for 24 hours. 140 degrees C, heat for 24 hours The treatment was followed by further crosslinking.
  • the hide mouth gel of the present invention is suitably used for medical purposes such as prevention of drug delivery and wound healing by utilizing the degradation behavior in the body.

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Abstract

　１分子あたり２０－３０個のアミノ基と，その同数以上のカルボキシル基とを分子中に有するゼラチン，または１分子あたり２－１００個のアミノ基および１分子あたり５０個以上のカルボキシル基を有するゼラチン誘導体を架橋することにより得られる，１分子あたり０．０１０個以上５０個以下の架橋点を有することを特徴とする，実質的に水を媒体とする医療用のハイドロゲル，およびその乾燥物が開示される。本発明にしたがえば，使用される用途に応じた医療用ハイドロゲルの性状を確実に得ることができ，特にハイドロゲルをドラッグデリバリーの媒体として使う場合，継続したデリバリー期間を確実に得ることができる。  

Description

明 細 書
医療用ハイド口ゲル
技術分野
[0001] 本発明は，体内における分解挙動を利用してドラッグデリバリー，癒着防止，創傷 治癒などに好適に用いられる医療用ハイド口ゲルに関する。
背景技術
[0002] 医療用ハイド口ゲルはこれまでカルボキシメチルセルロース，アルギン酸，ぺクチン ,ヒアルロン酸，硫酸化デキストラン，ヒアルロン酸，コラーゲン，あるいはキトサン，ポ リリジン，ポリアリルァミンなど多くのものが知られており，実際に体内に埋植されて使 えるものも多い。これらは創傷被覆用材料，潤滑材，癒着防止材として提案されて使 われているものも一部有るが，その機能，性状を制御することは必ずしもいずれも容 易ではなく，使用目的に完全に合致したものを得ることは至って難しいことが知られ ている。例えば，ヒアルロン酸の分子量や架橋度を設定してその物理的性質を制御 しょうとしても手段が極めて限られるし，そのときの体内動態はほとんど成り行きとなる 。また物理的性質を容易に制御できるハイド口ゲルでは***性がない，分解性が乏 しい，または不十分であったりして， 目的に合致したノヽイド口ゲルを得ることは技術的 に容易ではな 、。またこれらのノ、イド口ゲルをドラッグデリバリーの媒体として使おうと して薬剤を含浸させても，通常容易にゲルからの溶出が起こるため，デリバリーを望 ましい速度で行うことが出来ないなど，基本的な問題があってその用途にはまったく 使用されていない。
[0003] ドラッグデリバリーにおける従来技術では，生体吸収性の合成高分子化合物力 な る中まで詰まったあるいはカプセル状の担体を用いてその中にデリバリー薬剤を入 れ，その分解，吸収に応じてリリースするものがある。これは高分子主鎖の体内加水 分解に依存するものであって，その高分子化合物の種類，構造によって速度が決ま つてしまうため，所期の期間に応じた Kineticsとコントロールリリースを期待できない ばかりか，担体の形状が常に固体でデリバリーサイト，方法を自由に選ぶことは困難 である。さらにデリバリー出来る薬剤にも制約があった。またその他の用途ではハイド 口ゲルが創傷被覆用に使われて!/、るが，含水分率と物理的性質を同時に満たす技 術はなく，期間に対応した形体安定ィ匕を図ることは出来ていない。またハイド口ゲル で含水分率の高 、ものでは滅菌手段と方法に製造上力 も課題が多 、。
特許文献 1： WO94/27630
発明の開示
発明が解決しょうとする課題
[0004] 本発明は以上のような事情に基いてなされたものであって，その目的は使用される 用途に応じた医療用ハイド口ゲルの性状，特にハイド口ゲルをドラッグデリバリーの媒 体として使う場合，その継続したデリバリー期間を確実に得る方法を提供することにあ る。
課題を解決するための手段
[0005] 本発明は， 1分子あたり 20— 30個のアミノ基と，その同数以上のカルボキシル基と を分子中に有するゼラチン，または 1分子あたり 2— 100個のアミノ基および 1分子あ たり 50個以上のカルボキシル基を有するゼラチン誘導体を架橋することにより得られ る， 1分子あたり 0. 010個以上 50個以下の架橋点を有することを特徴とする，実質 的に水を媒体とするハイド口ゲルまたはその乾燥物を提供する。
[0006] 好ましくは，本発明の医療用ハイド口ゲルは，ゼラチンまたはその誘導体を，化学的 または物理的手法の中力 選ばれた 1つまたは 2つ以上の手法で架橋することにより 得られる。また好ましくは，本発明の医療用ハイド口ゲル，およびその乾燥物は，物理 的手法で，厚さ方向など表面力もの距離によって異なる架橋度を有する。
[0007] 好ましくは，本発明の医療用ハイド口ゲルは，体内に埋植する滅菌済みドラッグデリ ノリー用媒体である。また好ましくは，本発明の医療用ハイド口ゲルにおいては，ゼラ チン，またはその誘導体は，豚，牛，または魚由来である。また好ましくは，本発明の 医療用ハイド口ゲルは，水以外の水溶性溶媒を一部含む。
[0008] 本発明のハイド口ゲルは，本質的に水和性である原料の化学的性質と高分子科学 的性質を詳細に解析することにより，それを目的に応じて必要とされる条件と対応さ せることによって，化学的または物理的手段を選んで分子当り特定の架橋数を導入 することで達成することを特徴とする。 [0009] 本発明のハイド口ゲルは，これまで知られていなかった高分子科学的知見をあらた に発見してその機能を調べることにより達成されたものである。これまでノヽイド口ゲル はその吸収性，分解性，物理的性質はその由来からほとんどの性状が決められてし まうものと考えられてきた。特に天然物由来のノ、イド口ゲルは加水分解などでその加 ェ方法によってすベての性状が決定されてしまうことが判っている。例えばアルギン 酸，ヒアルロン酸，デキストランなどでは由来とカ卩工法で規定されてしまい，固体物性 に優れたもの，適切な粘度で***性にも優れたものなどは達成不可能である。
[0010] そこで本発明者は，体内の埋植用に用いることが出来て，しかも物理的，化学的性 質，生体吸収性，ドラッグデリバリー機能で所期の機能を達成する方法について基礎 的研究を行い，それを可能にすることに成功した。これまで医療用ハイド口ゲルは主 として創傷被覆材として多く用いられており， Wet Healingの目的で湿潤条件を与 えることが出来るような性状で，物理的にも一定の性質を有するように設計されている 。また，一定期間は固体として手術創のサイトに留まり，被覆と組織隔離を行うための 癒着防止材はその成分によって物理的性質を達成してきた。これらはすべてマテリア ルが本来持つ性質をそのまま使う形で設計されていることになる。これに対して，本 発明者はハイド口ゲルの高分子科学的性質を詳細に解析することによりあらたに得ら れた知見と，体内の埋植用に用いることが出来てし力も物理的，化学的性質，生体 吸収性，ドラッグデリバリーで所期の機能を達成することが出来る要件を初めて明ら かにすることを合わせて，本発明に達したものである。
[0011] 本発明は，ノ、イド口ゲル原料であるゼラチン及びその誘導体を詳細に解析して高 分子鎖上に存在する官能基数を明らかにしたことと，それら官能基を用いて架橋反 応を起こさせるとき単純にその架橋数によって生成ゲルに特定の物理的，化学的機 能を持たせられることを発見したことに基づく。医療用ゲルにはその用途， 目的によ つていろいろな特定の機能が必要であるが，それらはドラッグデリバリー，創傷被覆 材，癒着防止材，隔離膜によってそれぞれ異なっている。例えば，癒着防止材では 形体を保つ物理的隔離が 4日間必要であるがその後そのサイトから速やかに消失し て体内から***される吸収性が必要，またドラッグデリバリーでは必要とされるリリース 期間と，その期間中の形体安定性が求められる。本発明者は，これら所期の機能を 改めて確認することによって，その機能に合致したハイド口ゲルを得るためにはどのよ うな高分子科学的性質が必要かを明らかにしたものである。本発明は，いうまでもまく ,ノ、イド口ゲルを構成する高分子の種類，分子量に関係なく，また，架橋反応の方法 にも関係なく，あらゆるハイド口ゲルに対して適用できる。
発明の効果
[0012] 本発明による医療用ハイド口ゲルを用いれば，あらゆる薬物，例えば成長因子，サ イト力イン，ペプチドなどこれまでコントロールリリースが困難であった高分子，中，低 分子量の薬物などを必要な期間に応じて短期から長期に渡ってコントロールリリース することが出来る他，癒着防止，創傷被覆材にも所期の形態安定性を付与でき，また それらからのドラッグデリバリーさえも有用である。
図面の簡単な説明
[0013] [図 1]皮下に埋植された架橋ゼラチンハイド口ゲル (ョード同位元素ラベル）が時間と ともに分解して消失する経過を示す。
[図 2]皮下に埋植された架橋ゼラチンハイド口ゲルで，架橋方法，含水分率によらず その分解速度がゼラチン分子中の架橋数に比例することを示す。
発明を実施するための最良の形態
[0014] 以下，本発明のハイド口ゲルについて詳細に説明する。
[0015] ゼラチンまたはその誘導体を医療用ゲルとして用いる場合，まず形体を保持するこ とが必要な期間が用途によって異なることから，これをどのようにして達成すれば良い かについて検討を行った。たとえば，体内で手術後の癒着防止材に用いる場合には 埋植後 4日間は In— vivoで溶解，消滅することなくそのサイトに留まり形体を保持す ることが要件である。さらにこの期間が過ぎれば速やかに溶解して消失することが求 められる。形成外科の真皮再生用の創傷被覆材では滲出液があっても水分率を保 つたまま流れることなく 7日以上に渡ってその形体を保持することが必要とされる。ま た，ドラッグデリバリー用媒体としてハイド口ゲルを用いる場合はその目的用途に所期 のデリバリー期間に完全に対応しての詳細な分解性の要求があり用途に応じて 2日 力ら 3ヶ月程度までの要求例が存在する。
[0016] このような要件に対して本発明者はゼラチンまたはその誘導体でどのような高分子 科学的特性が必要であるのかを初めて明らかにすることに成功した。それはゼラチン の化学的性質であって高分子鎖に存在する側鎖官能基の種類と数を明らかにしたこ とと，そこ力 出発して用途ごとに必要な高分子科学的性質をゼラチンまたはその誘 導体ハイド口ゲルに特定数の架橋反応を起こさせることで要件を達成出来ることを発 見したものである。一般的にゼラチンは水中または in— vivoでは容易に溶解して，そ の初期形体を失うため，例えばドラッグデリバリー用媒体として使う場合にも所要期間 そのサイトに留まることはなく，包含した薬物も簡単に溶出してそのサイトから消失し てしまう。そこで，ゼラチンの in— vitroでの溶解性，分解性はよく知られているが，発 明者はゼラチンまたはその誘導体に導入した架橋によってハイド口ゲルの形体を安 定ィ匕させることが出来， in— vivoではハイド口ゲルに導入した架橋数によってゲル残 存率が一義的に決まることを発見したのである。この機構によって目的，用途に必要 な形体の保持と薬物の厳密なコントロールリリースが架橋数によって制御出来ること を初めて明らかにした。
[0017] 本発明のように特定数，種類の側鎖を用いた架橋反応によって液体に近いハイド口 ゲル力も粘性の有るもの，また完全な固体のハイド口ゲルまで広 、範囲の形状設計 が可能であり，軟組織では 5日力も最高 28日まで，硬組織では 5週から最高 12週ま でに対応して要求されるドラッグリリース期間に厳密に対応する架橋数が 0. 10/M oleculeから 50ZMoleculeであることを発見したことから，これまで in— vivoにおけ る機作が判っていな力つたノ、イド口ゲルの完全な品質設計を行うことが出来るように なった。このときリリース期間以外に媒体としてデリバリーするときに流動性のある液状 であることも要件であるため，その場合には架橋数は 0. 010程度まで必要となる。こ のことは，架橋ハイド口ゲルの in— vivo分解挙動を発見し必要な架橋数が 0. 010/ Moleculeから 50ZMoleculeであることを明らかにしたことで自由な制御が可能とな つたことを意味する。ここでハイド口ゲルの架橋数はレオメータなど動的粘弾性測定， 引っ張り試験機の初期弾性率の数値を用いて， Floryの式によって計算できる。
[0018] ゼラチンまたはその誘導体のハイド口ゲルに特定数の架橋反応を起こさせた場合， 得られた架橋ハイド口ゲルが in— vivoでいかなる分解性を持つかを明らかにした結 果を図 1に示す。ここでゼラチンまたはその誘導体 (ョード同位元素ラベル）は時間と ともに分解してその残存放射活性 (ハイド口ゲル残存重量に対応）が減少する。またこ れまではハイド口ゲルの分解速度は，それまで考えられていたようにゲルの由来，含 水率，架橋方法とは関係なく， in— vivoでは単純にゼラチンまたはゼラチン誘導体 分子中での架橋数に比例することを発明者は初めて明らかにした結果を第 2図に示 す。すなわち特定数の架橋をノヽイド口ゲルに導入することによって in— vivoでは分解 速度を一義的に制御してドラッグリリースに厳密に必要な期間に対応した担体を得る ことが可能になった。これを用いてドラッグリリースを行う場合は，特定数の架橋を入 れたゼラチンハイド口ゲルに例えば塩基性線維芽細胞成長因子 (ョード同位元素ラ ベル）を含浸した時の残存量と kineticsが判っているので，この必要期間に対応した 架橋数のものを設計して選択すればょ 、。
[0019] これらのあらたに発見された知見に加えて，成長因子である bFGF, HGF, PDGF , TGF, IGF, BMP,サイト力イン，ケミカイン，モノ力インなどのタンパク，ホノレモン， ペプチド，核酸，多糖類，またはオリゴ糖，デコイ， siRNAなどの中'低分子などの in —vivoデリバリーおよびコントロールリリースがどのような要件にあるのか調べた結果 ,成長因子や核酸などではその所要量が 200— 400 gZ3mgゼラチンときわめて 微量であることの他に，体内組織によって例えば軟組織ではそれを 2— 4週間，硬組 織では 6— 12週の長期にわたって継続して投与する必要が有ることを明らかにした。 つまり例えばその総量を一度に一括してその部位に投与しても何の効果もなく，とき には副作用すら与える。このことはこれら薬剤のデリバリーは量，期間，組織部位とも きわめて厳密なコントロールリリースが必要であることを明らかにした。このためこのよ うな目的には本発明のようにハイド口ゲルに特定数，すなわち 0. lZMoleculeから 5 OZMoleculeの架橋を行ったものを用いることによってのみ所期のコントロールリリー スが達成できることになる。さらに本発明の特定の架橋数により，薬物のコントロール リリース担体としてだけではなく， in— vivoにおけるその形体保存性，安定性，機能 に優れ，癒着防止材，創傷治癒材たるハイド口ゲルを得ることが可能であり，これらは またそのサイトで好ましい成長因子や核酸などのデリバリーを行うこともできる。
[0020] 本明細書において明示的に引用される全ての特許および参考文献の内容は全て 本明細書の一部としてここに引用する。また，本出願が有する優先権主張の基礎とな る出願である日本特許出願 2005— 36309号明細書および図面に記載の内容は全 て本明細書の一部としてここに引用する。
[0021] 以下，本発明の実施例について説明するが，本発明はこれらに限定されるもので はない。
実施例 1
[0022] 成長因子を 4日間にわたってドラッグリリースするために期待されるハイド口ゲルの 架橋数は 1. OZMoleculeであることが判ったので，これに合致する架橋ハイドロゲ ルを作成する。牛由来のコラーゲンをアルカリ処理して得られた分子量 10万の酸性 ゼラチン（新田ゼラチン社製）を 4. 50wt%の水溶液にし， 2. 5mMのグルタルアル デヒドを加えて一昼夜冷却下に放置した。得られたノヽイド口ゲルにグリシン水溶液を 加えで室温で 3時間浸せきし，蒸留水で洗浄したのち凍結乾燥を一昼夜行った。こ の架橋ハイド口ゲルの粘弾性を測定して Flory— Hugginsの式力も計算した架橋数 は 1. 12/Moleculeであった。
[0023] リリース性の確認のため，このハイド口ゲルに，放射性ョードラベル化した塩基性繊 維芽細胞成長因子 (bFGF)の 3マイクログラムを含むリン酸緩衝生理的食塩水 (pH7 . 4)に含浸してラットの背中に埋植してリリースを測定した。リリースは所期の期間に 近い 5. 4日であった。
実施例 2
[0024] 軟組織の再生に成長因子を用いるドラッグデリバリーでは 2週間の継続したドラッグ リリースが必要であるが，それに合致したハイド口ゲルの架橋数は 6. OZMolecule が好適であることが判った。このため，ブタ腱由来の塩基性コラーゲン (新田ゼラチン 社製)を 10倍量のエチレンジァミン水溶液で処理し，希塩酸で中和して弱酸性にし た。このときのアミノ基は約 65ZMolecule,カルボキシル基は約 125ZMoleculeで あった。このカルボキシル基に対してモル比で 2. 2倍の水溶性カルボジイミドをカロえ て室温にて一夜放置してカチオン化ゼラチンを得た。この 8. 8%水溶液を 4— 6度 C で一夜放置してハイド口ゲルにし，アセトン一希塩酸混合液中で 0. 25マイクログラム ZmL濃度のダルタルアルデヒドで 4 6度 C, 30時間処理して架橋した。グリシン水 溶液で処理後，蒸留水で洗浄し 24時間凍結乾燥した。これを 140度 C, 24時間熱 処理してさらに架橋を進めた。このハイド口ゲルの初期力学特性の値力 Flory式で 計算した架橋数は熱処理前が 3. 3/Molecule,熱処理後で 6. 5ZMoleculeであ つた。なお，確認のため，実施例 1と同様に bFGFを含浸させてリリース速度を見たと ころ 15. 5日であった。
実施例 3
硬組織の再生には一般的に 6— 8週間が力かるとされている。成長因子のドラッグ デリバリーでこの再生を行うための期間もそうであり，これをノヽイド口ゲルを媒体として 行う場合に対応する架橋数は 9ZMoleculeであることが判った。このことから，実施 例 1において得られたハイド口ゲルシートをさらに 140度 C, 24時間熱処理，さらにこ れを 25kGyでガンマ繊照射 2回を行って架橋ハイド口ゲルシートを得た。この初期力 学特性値力 計算した架橋数は所期の値にほぼ等しい 10. 8ZMoleculeであった
産業上の利用可能性
本発明のハイド口ゲルは，体内における分解挙動を利用してドラッグデリバリ 着防止，創傷治癒など，医療用に好適に用いられる。

Claims

請求の範囲
[1] 1分子あたり 20— 30個のアミノ基と，その同数以上のカルボキシル基とを分子中に有 するゼラチン，または 1分子あたり 2— 100個のアミノ基および 1分子あたり 50個以上 のカルボキシル基を有するゼラチン誘導体を架橋することにより得られる， 1分子あた り 0. 010個以上 50個以下の架橋点を有することを特徴とする，実質的に水を媒体と するハイド口ゲルまたはその乾燥物。
[2] ゼラチンまたはその誘導体が化学的手法および物理的手法の中から選ばれた 1つま たは 2つ以上の手法により架橋される，請求項 1記載のハイド口ゲルまたはその乾燥 物。
[3] ゼラチンまたはその誘導体が物理的手法により架橋され，ノ、イド口ゲルがその表面か らの距離によって異なる架橋度を有する，請求項 1または 2に記載のハイド口ゲルまた はその乾燥物。
[4] ハイド口ゲルが体内に埋植する滅菌済みドラッグデリバリー用媒体である，請求項 1,
2,または 3に記載のノ、イド口ゲルまたはその乾燥物。
[5] ゼラチンまたはその誘導体が豚，牛，または魚由来であることを特徴とする，請求項 1
, 2, 3または 4に記載のハイド口ゲルまたはその乾燥物。
[6] ノ、イド口ゲルが水と水以外の水溶性溶媒とを含む，請求項 1, 2, 3, 4または 5に記載 のハイド口ゲルまたはその乾燥物。
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