WO2006075619A1 - ２－（環状アミノカルボニル）インドリン誘導体及びそれを含有する医薬組成物 - Google Patents

２－（環状アミノカルボニル）インドリン誘導体及びそれを含有する医薬組成物 Download PDF

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alkyl
methyl
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Katsunori Kondo
Kaoru Masumoto
Hitoshi Kohayakawa
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Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd.
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Definitions

  • the present invention relates to a novel 2-antase that selectively acts on a mitochondrial benzodiazepine receptor.
  • Mitochondrial benzodiazepine receptor (hereinafter sometimes abbreviated as “MBR”) is also called terminal benzodiazepine receptor or ⁇ receptor, and ⁇ -aminobutyric acid (hereinafter referred to as “MBR”).
  • MBR central benzodiazepine receptor
  • GABA GABA
  • CBR central benzodiazepine receptor
  • MBR is widely present in the central nervous system, peripheral tissues (adrenal, testis, kidney, heart, lung, liver, smooth muscle, etc.) and blood cells (red blood cells, white blood cells, platelets), especially in glandular and secretory tissues The expression level of is high. Although some of the physiological functions of MBR have not been elucidated, it has been reported to be involved in steroid synthesis, apoptosis, cell proliferation, differentiation, immune regulation, and mitochondrial function regulation. MBR is an 18 kDa isoquinoline-binding protein that forms a complex with the voltage-dependent anion channel and adenine nucleotide transporter in the mitochondria. This complex is called the mitochondrial permeability transition pore. ing.
  • MBR is abundant on the outer mitochondrial membrane of glial cells and is involved in the transfer of cholesterol to the inner mitochondrial membrane.
  • Incorporated cholesterol is metabolized to predanelone by cytochrome P450 cholesterol side chain cleaving enzyme present in the inner mitochondrial membrane, and further converted into various neurosteroids. It can be said that the activity of cytochrome P450 cholesterol side chain cleaving enzyme depends on the amount of cholesterol supplied, and MBR has a function of regulating neurosteroid production. That is, a substance capable of regulating MBR function can regulate neurosteroid production.
  • Neurosteroids are known to act on various receptors and are involved in various physiological functions.
  • alopredananolone reduces the excitability of cells by stimulating the GABA A receptor complex and develops anxiolytic, anticonvulsant and sedative effects.
  • Dehydroepandrosterone sulfate is a sigma receptor Stimulates the body and develops antidepressant action. It has also been reported that predanenolone sulfate acts on NMDA receptors and affects memory learning, and neurosteroids such as progesterone promote myelination.
  • FGIN—1—27 known as a selective MBR agonist [Chemical name: N, N-di-n
  • -Hexyl 2- (4 fluorophenyl) indole 3 acetamide] enhances neuronal steroid production and has been found to be anxiolytic, anticonvulsant, antidepressant or improve memory impairment in various animal models ing. In addition, it shows high affinity for MBR and enhances neurosteroid production.
  • SSR180575 (Chemical name: 7 Chromosome-N, N, 5-Trimethyl 4-oxo-3-phenol-1,3,5-dihydro-1,4H-pyridazino [4,5-b] indole 1-acetamide) inhibits cell death in an ischemia-reperfusion model, has a therapeutic effect in a rheumatoid arthritis disease model, and exercises by facial nerve amputation It has been reported to have a neuroprotective action and a nerve regeneration action against neurodegeneration.
  • compounds that act on MBR are anxiety disorders (panic disorder, generalized anxiety disorder, social anxiety disorder, obsessive compulsive disorder, posttraumatic stress disorder, etc.), depression / mood disorder, epilepsy, dementia disease (Alzheimer's disease) Disease, vascular dementia, etc.).
  • compounds that act on MBR are associated with anxiety / depressive symptoms, sleep disorders, neurological disorders (such as Nocton's disease, multiple sclerosis, and peripheral neurological disorders) and stress. It has been suggested to be used as a therapeutic and prophylactic agent for gastrointestinal diseases (such as stomach, duodenal ulcer, irritable bowel syndrome), inflammatory diseases (such as rheumatoid arthritis), and cancer.
  • W096Z32383 has disclosed an acetic acid amide derivative that acts on MBR.
  • the compounds of the present invention are fundamentally different in chemical structure from these acetic acid amide derivatives.
  • W099Z43672 contains an indoline compound that has phospholipase A inhibitory activity.
  • the problem to be solved by the invention is to provide a compound that acts selectively and strongly on MBR and is useful as a therapeutic agent for anxiety disorders and the like.
  • A represents a group represented by the following formula (IA):
  • R 4 represents a hydrogen atom, a C alkyl group, C
  • 1-6 3-6 cycloalkyl group, c cycloalkyl C alkyl group, aryl C alkyl group, aryl Alkyl carbo c alkyl group, hydroxy C alkyl group or mono- or difluro
  • O C represents an alkyl group, and R 5 represents a hydrogen atom or a halogen atom. ); Or
  • R 1 and R 2 are the same or different and represent a hydrogen atom, a halogen atom, a C alkyl group,
  • R 3 is a hydrogen atom, halogen atom, C alkyl group, C alkenyl group, C alkoxy
  • R a and R b are the same or different and each represents a hydrogen atom or a C alkyl group
  • n an integer of 0 to 5.
  • the pharmaceutically acceptable acid addition salt of the compound represented by the formula (I) is a pharmaceutical product of the compound of the formula (I) when the compound has sufficient basicity to form an acid addition salt. It means a chemically acceptable salt with acid, for example, inorganic acid salts such as hydrochloride, hydrobromide, hydroiodide, sulfate, phosphate, oxalate, malonate , Maleate, fumarate, lactate, malate, citrate, tartrate, benzoate, trifluoroacetate, acetate, methanesulfonate, p-toluenesulfonate, trifluoromethanesulfone Organic acid salts such as acid salts, and amino acid salts such as glutamate and aspartate.
  • inorganic acid salts such as hydrochloride, hydrobromide, hydroiodide, sulfate, phosphate, oxalate, malonate , Maleate, fumarate, lactate, mal
  • the compounds of formula (I) and their acid addition salts may exist in the form of hydrates and Z or solvates, these hydrates and Z or solvates are also present. Included in the compounds of the invention.
  • the compounds of formula (I) can also exist as several stereoisomers because they have one or more asymmetric carbon atoms.
  • the compound of formula (I) may exist as a tautomer. These stereoisomers, mixtures thereof and racemates are included in the compounds of the present invention.
  • Compounds of formula (I) substituted with isotopes are also encompassed by the compounds of the present invention. Included.
  • the “C alkyl group” may be linear or branched and may be shifted.
  • Examples thereof include a methyl group, an ethyl group, a propyl group, an isopropyl group, a butyl group, an isobutyl group, a se butyl group, a tert butyl group, a pentyl group, an isopentyl group, a hexyl group, and equivalents thereof.
  • the “C alkenyl group” may be linear or branched, may be displaced, and has few double bonds.
  • C cycloalkyl group examples include a cyclopropyl group, a cyclobutyl group, and a cycl group.
  • Examples thereof include an oral pentyl group, a cyclohexyl group, and equivalents thereof.
  • ⁇ C cycloalkyl C alkyl group '' is ⁇ c cycloalkyl group '' substituted with ⁇ c
  • 3-6 1-6 3-6 1-6 alkyl group and specific examples thereof include cyclopropylmethyl group, cyclobutylmethyl group, cyclopentylmethyl group, cyclohexylmethyl group, and equivalents thereof. It is.
  • Aryl group means a condensed polycyclic aromatic hydrocarbon group that also has phenyl and benzene ring forces, and specific examples include a phenyl group, a naphthyl group, and equivalents thereof. I can get lost.
  • Aryl C alkyl group means a “C alkyl group” substituted with an “aryl group”.
  • Specific examples include 1-6, benzyl group, phenethyl group, phenylpropyl group, naphthylmethyl group and their equivalents.
  • 1-6 1-alkyl group '' and specific examples thereof include a phenol-methyl group, a phenyl group, and a phenyl group.
  • Examples thereof include a borethyl group, a naphthylcarboromethyl group, and equivalents thereof.
  • C alkoxy may be either linear or branched, as a specific example thereof.
  • Haldroxy C alkyl means a “C alkyl group” substituted with a hydroxy group
  • hydroxymethyl group examples include a hydroxymethyl group, a hydroxyethyl group, a hydroxypropyl group, a hydroxybutyl group, a hydroxypentyl group, a hydroxyisopentyl group, a hydroxyhexyl group, and equivalents thereof.
  • a "mono or difluoro C alkyl group" is substituted with 1 or 2 fluorine atoms.
  • C alkyl group and specific examples include a fluoromethyl group, 2-fluoroethyl
  • the “di (C alkyl) amino group” is substituted with two identical or different “C alkyl groups”.
  • Specific examples include a dimethylamino group, a jetylamino group, a dipropylamino group, an ethylmethylamino group, and equivalents thereof.
  • C alkyl carbolumino group is a group substituted with "C alkyl carbo yl group”.
  • a mino group is meant, and specific examples thereof include an acetylylamino group, an ethylcarbolamino group, an isopropylcarbolamino group, and equivalents thereof.
  • (C alkyl) (C alkyl carbo) amino group means “c alkyl group” and “
  • 1-6 1-6 1-6 c means an amino group substituted with an alkyl carbo yl group, and specific examples thereof include acetyl
  • Examples thereof include a methylamino group, an acetylethylamino group, and equivalents thereof.
  • Aryl C alkylamino group is an amino group substituted with "Aaryl C alkyl group”.
  • benzylamino group phenethylamino group, phenylpropylamino group, naphthylmethylamino group and equivalents thereof.
  • Means a substituted amino group and specific examples thereof include a methyloxycarbonylamino group, an ethyloxycarbolamamino group, a propyloxycarbolamamino group, a tert-butyloxycarbonylamino group, and equivalents thereof. It is done.
  • N, O and S forces are group forces, and are selected from 1 to 4 heteroatoms, 5-membered or 6-membered aromatic ring forces monocyclic or condensed polycyclic heteroaryl groups” 1 to 4 of a 5-membered or 6-membered monocyclic unsaturated hydrocarbon group or a condensed polycyclic unsaturated hydrocarbon group thereof
  • Preferred examples include thiazolyl, pyridyl, birazinyl, pyrimidinyl, pyridazyl, 1,3 benzoxazolyl, 1,3 benzothiazolyl, 1,2 benzoisothiazolyl, isoquinolyl Quinoxalinyl group, imidazo [1,2-b] pyridazinyl group and triazolo [4,3-b] pyridazinyl group, and more preferable specific examples include 2 thiazolyl group, 2 pyridyl group, 3 pyridyl group, 4 Pyridyl group, 2 Pyradyl group, 2 Pyrimidyl group, 4 Pyrimidyl group, 3 Pyridazyl group, 1, 3 Benzoxazo One-ru 2-yl group, 1, 3 Benzothiazole-2-yl group, 1 , 2 Benzisothiazo One-ru 3-yl, 1-isoquinolyl, 2 quinoxalinyl,
  • Triazolo [4,3-b] pyridazinyl group is more preferred 2 Pyraduryl group, 3 Pyridazyl group and 1,3 Benzoxazole-2-yl group, 6 Imidazo [1, 2-b] pyrida Even more preferred are the dinyl group and the 1,2,4 triazolo [4,3-b] pyridazine-6-yl group.
  • Halogen atom means a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom or an iodine atom.
  • a preferable compound is that in formula (I), R1 and R2 are the same or different and each is a hydrogen atom, a C alkyl group or a trifluoromethyl group, and
  • R a is a hydrogen atom
  • A, R b and n are the same as described above.
  • A is a group represented by the following formula (I-A1):
  • R is a hydrogen atom, C alkyl group, C cycloalkyl group, C cycloalkyl
  • R 1 and R 2 are the same or different and each represents a hydrogen atom, a C alkyl group, or trifluoromethyl.
  • R 3 is a hydrogen atom, halogen atom, C alkyl group, C alkyl group or C alcohol
  • R a is a hydrogen atom
  • R b is a hydrogen atom or a C alkyl group
  • A is a group represented by the following formula (I A2)
  • R 1 and R 2 are the same or different and each represents a hydrogen atom, a C alkyl group or trifluoromethyl.
  • R 3 is a hydrogen atom, a halogen atom or a C alkoxy group
  • R a is a hydrogen atom
  • R b is a hydrogen atom or a methyl group
  • a 2 (cyclic aminocarbonyl) indoline derivative of the formula (I) represented by the following formula (la) or a pharmaceutically acceptable acid addition salt thereof is even more preferable.
  • R la represents a hydrogen atom, a methyl group, an ethyl group, a propyl group, or a trifluoromethyl group, where R la is located at the 3-position of the cyclic amino group, and R 2a is a hydrogen atom or a methyl group.
  • R 2a is located at the 3- or 5-position of the cyclic amino group
  • R 3a represents a hydrogen atom, a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom or a methoxy group, where R 3a is on the indoline skeleton.
  • R 4a is hydrogen atom, methyl group, ethyl group, Represents an oral pill group, isopropyl group, butyl group, isobutyl group, sec butyl group, cyclopentyl group, cyclohexylmethyl group, benzyl group, phenylcarbonylmethyl group, 2-fluorotetraethyl group or 2,2-difluoroethyl group.
  • R ba represents a hydrogen atom or a methyl group
  • m represents 0, 1, 2, or 3.
  • A is a thiazolyl group, pyridyl group, birazinyl group, pyrimidinyl group, pyridazyl group, 1, 3 benzoxazolyl group, 1, 3 benzothiazolyl group, 1 , 2 Benzoisothiazolyl, isoquinolyl, quinoxalinyl, imidazo [1,2-b] pyridazil or 1,2,4triazolo [4,3-b] pyridazil, where these groups May be substituted with halogen, C alkyl or C alkoxy
  • R 1 and R 2 are the same or different and each represents a hydrogen atom, a C alkyl group or trifluoromethyl.
  • R 3 is a hydrogen atom, a halogen atom or a C alkoxy group
  • R a is a hydrogen atom
  • R b is a hydrogen atom or a methyl group
  • n is an integer of 1 to 4.
  • A is 2 thiazolyl group, 2 pyridyl group, 3 pyridyl group, 4 pyridyl group, 2 pyridyl group, 2 pyrimidyl group, 4 pyrimidyl group, 3 pyridazil group, 1,3 benzoxazole-2-yl group, 1,3 benzothiazole-2-yl group, 1,2 benzoisothiazole-3-yl group, 1 isoquinolyl group, 2 quinoxalinyl group or 1, 2,4-triazolo [4,3-b] pyridazine-6-yl groups, where these groups may be substituted with fluorine, chlorine, methyl, ethyl or methoxy
  • R 1 and R 2 Force is the same or different and is a hydrogen atom, methyl group or trifluoromethyl group, wherein R 1 is located at the 3-position of the cyclic amino group and R 2 is located at the 3-position or 5-position of
  • suitable compounds include the following compounds or pharmaceutically acceptable acid addition salts thereof.
  • the compound of the formula (I) can be produced, for example, by the following method.
  • R 11 and R 21 are the same or different and represent a hydrogen atom, a halogen atom, C alkyl
  • Rbl represents a hydrogen atom or a C alkyl group, and n represents an integer of 0 to 5.
  • a 1 is a group represented by the above formula (I—A) (provided that R 4 force hydroxy C alkyl group)
  • Z represents a halogen atom.
  • the reaction of the compound of formula (II) and the compound of formula (III) can be carried out in a suitable solvent in the presence of a base.
  • This reaction can also be carried out in a suitable solvent in the presence of a radium catalyst, phosphines and a base.
  • a radium catalyst phosphines
  • Specific examples of the palladium catalyst include tris (dibenzylideneacetone) dipalladium (0), bis (dibenzylideneacetone) palladium (0), palladium acetate (II), and the like. Palladium is preferred.
  • phosphines include tri-tert-butylphosphine, 2- (di-tert-butylphosphino) biphenyl, 2- (dicyclohexylphosphino) biphenyl, and the like.
  • Specific examples of the base include inorganic bases such as potassium carbonate, sodium carbonate, barium carbonate, cesium carbonate, sodium hydrogen carbonate, potassium hydrogen carbonate, sodium hydroxide, potassium hydroxide, lithium hydroxide, barium hydroxide and the like.
  • a preferred base is sodium hexide.
  • examples include samethyl disilazide, sodium tert-butoxide, potassium tert butoxide, lithium tert-butoxide, triethylamine, and diisopropylethylamine.
  • crown ethers such as 18 crown 16 may be added.
  • Solvents include aromatic hydrocarbons such as toluene and xylene, ethers such as tetrahydrofuran, 1,4 dioxane and diethylene glycol dimethyl ether, lower alcohols such as methanol, ethanol, propanol, butanol and tert butanol, and ethyl acetate.
  • the reaction temperature is usually about ⁇ 20 ° C. to about 150 ° C., preferably about 0 ° C. to about 100 ° C.
  • Boc means tert-butoxycarbole
  • R 6 means a hydrogen atom or a lower alkyl group
  • R U , R 21 , R 31 and n mean the same as above.
  • the compound of the formula (V) is a compound of the formula (IV) and a Boc agent [tert butoxycarbonyl chloride, di-tert-butyl dicarbonate, N— (tert-butoxycarbo-loxy) phthalimide, 1— (tert-butoxycarbol) 1, 2, 4 Triazole, 2 (tert-butoxycarbo-loxyimino) 2-phenylacetonitrile, etc.], if necessary, added with a base and reacted in an appropriate solvent.
  • the base include sodium carbonate, potassium carbonate, sodium bicarbonate, sodium hydroxide, potassium hydroxide, triethylamine, diisopropylethylamine and the like.
  • the solvent examples include 1,4 dioxane, tetrahydrofuran, acetonitrile, acetone, chloroform, dichloromethane, tert butanol, water and the like. These solvents are each used alone or as a mixed solvent of two or more. It is done.
  • the reaction temperature is usually 20 ° C to about 100 ° C, preferably about 0 ° C to about 40 ° C.
  • the compound of formula (VII) is obtained by dehydration condensation of a compound of formula (V) and a compound of formula (VI) or an acid addition salt thereof.
  • This dehydration condensation reaction is carried out according to the known dehydration condensation reaction of secondary amines and carboxylic acids.
  • a compound of formula (V) and a compound of formula (VI) are combined in a suitable solvent with an activator (1-hydroxybenzotriazole, N-hydroxysuccinimide, 3
  • Dehydration condensation using a condensing agent such as phospho-hexafluorophosphate, 1-tert-butoxy 2-tert-butoxycarbonyl- 1,2-dihydroisoquinoline.
  • a condensing agent such as phospho-hexafluorophosphate, 1-tert-butoxy 2-tert-butoxycarbonyl- 1,2-dihydroisoquinoline.
  • the solvent include aromatic hydrocarbons such as toluene and xylene, ethers such as jetyl ether, tetrahydrofuran and 1,4 dioxane, halogenated hydrocarbons such as dichloromethane and chloroform, acetic acid. Examples thereof include esters such as ethyl or dimethylformamide, and these solvents are used alone or in admixture of two or more.
  • the reaction temperature varies depending on the type of raw materials used and the like. Usually, the reaction temperature is about 30 ° C to about 100 ° C, preferably about
  • the compound of formula (Ila) is carried out by contacting the compound of formula (VII) with an acid in a suitable solvent.
  • the acid include trifluoroacetic acid, hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, oxalic acid, acetic acid, ⁇ -toluenesulfonic acid, methanesulfonic acid, trifluoromethanesulfonic acid, and the like.
  • the solvent include black mouth form, dichloromethane, dichloroethane, Examples include lahydrofuran, 1,4-dioxane, toluene, xylene, ethanol, methanol, ethyl acetate or water. These solvents are used alone or as a mixed solvent of two or more.
  • the reaction temperature is usually about ⁇ 30 ° C. to about 100 ° C., preferably about 0 ° C. to about 40 ° C.
  • the compound of the formula (II) can also be produced, for example, by the method shown below.
  • the compound of the above formula (XIX) can be produced according to the method for producing the compound of the above formula (VII).
  • the compound of the above formula (II) is reduced with a reducing agent such as sodium borohydride or sodium cyanoborohydride using acetic acid or trifluoroacetic acid as a solvent by reducing the compound of formula (XIX) with magnesium as a solvent. It is produced by a method, or a method in which hydrogen is reacted at normal pressure or under pressure in the presence of a catalyst such as gold, nickel, or Raney nickel in a suitable solvent.
  • optically active compound of the formula (I) can be produced from the optically active compound of the formula (III), the compound of the formula (IV) and the compound of the formula (VI), respectively.
  • the compound of the formula (III) can be produced by a commercially available force, a method known per se, or a method analogous thereto.
  • 2-alkyl-6-chloro-2H-pyridazine-3-one is a method described in Chem. Pharm. Bull, 35, 350-356 (1987) or Heterocycles, 29, 67-7 7 (1989), Or it can manufacture by the method according to these.
  • 6-Chloroimidazo [1, 2-b] pyridazine can be produced by the method described in Bioorg. Med. Chem. Lett., 14, 22492252 (2004).
  • the compound of the formula (IV) is commercially available, or can be produced by a method known per se or a method analogous thereto.
  • a method known per se or a method analogous thereto for example, J. Med. Chem., 26, 394-403 (1983), Bull. orean Chem. Soc, 8, 434-435 (1987), JP-A-2-1911251, WO99 / 33801, or a method according to these methods.
  • the compound of the formula (VI) is commercially available, or can be produced by a method known per se or a method analogous thereto.
  • optically active 3-methylbiperidine is obtained by the method described in Naunyn-Schmiedeberg's Arch. Pharmacol, 315, 203-209 (1981), and 3,5-cis dimethylbiperidine hydrochloride is produced by J. Chem. Soc, Perkin Trans. 2, 1972, 1846-1853, pyrrolidine, piperidine and hexamethyleneimine substituted with an alkyl group can be obtained by the method described in Tetrahedron Lett., 35, 2529-2532 (1994), or It can be produced by a method according to these.
  • the compound of the formula (XVIII) can be produced by commercially available force, a method known per se, or a method analogous thereto.
  • a 2 is a group represented by the formula (I—A); or 1 to 4 heteroatoms selected from the group consisting of N, O and S;
  • a monocyclic or condensed polycyclic heteroaryl group (wherein the heteroaryl group is halogen, C alkyl,
  • R 32 represents a hydrogen atom, halo
  • 1-6 2-6 1-6 1-6 represents an amino group, a 1-pyrrolidinyl group, a 1-piveridyl group or an aryl group, R a2 and R b2 are the same or different and represent a hydrogen atom or a C alkyl group Represents. )
  • R 1, R 2 are the same or different and are a hydrogen atom, a halogen atom, a C alkyl group,
  • an acid addition salt thereof can be produced by dehydration condensation.
  • reaction of the compound of formula (VIII) and the compound of formula (IX) can be produced in the same manner as in the second step of production method A.
  • the compound of the formula (IX) is commercially available, or can be produced by a method known per se or a method analogous thereto.
  • the compound of the formula (XII) can be produced by reacting the compound of the formula (XI) with 3,6-dichloropyridazine according to the aforementioned production method A.
  • the reaction temperature is usually about ⁇ 20 ° C. to about 100 ° C., preferably about 0 ° C. to about 60 ° C.
  • the compound of formula (Villa) is obtained by reacting a quaternary salt obtained by reacting a compound of formula (XII) or a compound of formula (XIII) with an alkyl reagent in a suitable aqueous alkaline solution, and then reacting with a suitable acid. It is manufactured by making it acidic.
  • the alkylated reagent include, for example, alkyl halides such as iodomethyl and iodide iodide, dialkyl sulfates such as dimethyl sulfate, jetyl sulfate, and dipropyl sulfate, methyl trifluoromethanesulfonate, and trimethyloxo-tetraum.
  • Solvents include aromatic hydrocarbons such as toluene and xylene, ethers such as tetrahydrofuran, 1,4 dioxane and diethylene glycol dimethyl ether, lower alcohols such as methanol, ethanol, butanol and tert-butanol, and ethyl acetate. , Acetone, acetonitrile, dimethyl sulfoxide, dimethylformamide, dimethylacetamide, N-methylpyrrolidone. These solvents are used alone or as a mixed solvent of two or more.
  • the reaction temperature is usually about 20 ° C to about 100 ° C, preferably about 0 ° C to about 70 ° C.
  • alkaline aqueous solutions include sodium hydroxide Aqueous solution, potassium hydroxide aqueous solution, potassium carbonate aqueous solution, sodium carbonate aqueous solution, sodium hydrogen carbonate aqueous solution, potassium hydrogen carbonate aqueous solution, aqueous ammonia and the like.
  • the acid include hydrochloric acid, sulfuric acid, citrate, trifluoroacetic acid, acetic acid and the like.
  • the compound of the formula (Villa) can be produced by hydrolyzing the compound of the formula (XV) produced by hydrolysis of the pyridazine ring of the compound of the formula (XIII) and an alkyl group reaction. .
  • the compound of the formula (XI) can be produced by a commercially available force, a method known per se, or a method analogous thereto.
  • the compound of formula (XVI) produced according to the method for producing rubonic acids can be used as a raw material, and can be produced by the following route according to a conventional method.
  • R a3 represents a C alkyl group, and A 3 represents a group represented by the formula (I—A); or N
  • group forces consisting of O and S selected monocyclic or condensed polycyclic heteroaryl groups consisting of 5- or 6-membered aromatic rings containing 1 to 4 heteroatoms selected
  • the heteroaryl group may be substituted with C alkyl, C alkoxy or -tro).
  • R 33 is a hydrogen atom, C alkyl group, C alkyl group, C alkoxy group, di (C
  • R b 2 represents a hydrogen atom or a C alkyl group
  • Z represents a halogen atom To express.
  • a compound having an amino group on the substituent of A of the compound of formula (I) can be produced by reducing the compound of formula (I) having a -tro group at the corresponding position by a conventional reduction method. wear.
  • This reduction reaction is carried out by reacting a compound of the formula (I) having a nitro group with hydrogen in the presence of a catalyst at normal pressure or under pressure.
  • the catalyst include platinum, palladium, Raney nickel and the like.
  • the solvent include ethyl acetate, methanol, ethanol, tetrahydrofuran, dimethylformamide, N-methylpyrrolidone, water, or a mixed solvent thereof.
  • the reaction temperature is usually about 0 ° C to about 60 ° C.
  • this halogen atom can be converted to a hydrogen atom by a usual reduction method.
  • This reduction reaction is preferably carried out in the presence of a force salt group that can be carried out in the same manner as the aforementioned reduction of the -tro group.
  • the base include sodium carbonate, potassium carbonate, sodium hydrogen carbonate, sodium hydroxide, triethylamine, diisopropylethylamine and the like.
  • a compound in which R 3 is a halogen atom is obtained by treating a compound in which R 3 is a hydrogen atom in the formula (I) with a halogenating agent (bromine, N-promosuccinimide, N-chlorosuccinimide, etc.) ) Can also be produced.
  • a halogenating agent bromine, N-promosuccinimide, N-chlorosuccinimide, etc.
  • a compound in which at least one of R 1 and R 2 is an amino group is a compound having a corresponding positional force 3 ⁇ 4ert-butyloxycarbolamino group. It can manufacture by reacting by the method similar to.
  • a compound in which R 3 is an aryl group or an alkenyl group includes a compound in which R 3 is a bromo group and a corresponding aryl boronic acid, alkenyl boronic acid or ester thereof as tetrakis triflate.
  • a palladium catalyst such as enylphosphine
  • a base such as cesium carbonate or sodium carbonate
  • the reaction is carried out at a temperature of about 20 ° C to about 120 ° C in a solvent such as toluene, dimethoxyethane, water, or a mixed solvent thereof. Can be manufactured.
  • R 3 represents a di (C alkyl) amino group, a 1-pyrrolidyl group, a 1-piveridyl-
  • a aryl C alkylamino group is a compound in which R 3 is a bromo group.
  • various amine compounds can be produced in the same manner as in production method A [0048]
  • the compound of the formula (I) produced by each of the above production methods can be isolated and purified by a conventional method such as chromatography, recrystallization, reprecipitation and the like.
  • the compound of formula (I) can be obtained in the form of free base or acidified carbonate depending on the type of functional group present in the structural formula, the selection of the raw material compound, and the reaction treatment conditions.
  • Can be converted to A compound of formula (I) having sufficient basicity to form an acid addition salt can be converted to an acid addition salt by treating with various acids according to a conventional method.
  • the compound of formula (I) When the compound of formula (I) is a racemate, an optical resolution method using chromatography using an optically active column, an optical resolution method using a synthetic chiral resolution agent for acid or base, a preferential crystallization method, a diastereomeric method According to a conventional method such as the above, it can be separated and purified into each optically active substance.
  • the intermediate compound of formula (II) and the compound of formula (Vlllb) can be optically resolved in the same manner. Using these compounds as raw materials, the optically active compound of formula (I) is produced by the method described above. can do.
  • Test Example 1 Central and mitochondrial benzodiazepine receptor binding test
  • CBR central benzodiazepine receptor
  • MLR mitochondrial benzodiazepine receptor
  • the forebrain (CBR) and kidney (MBR) forces of Wistar male rats were also prepared by the following procedures.
  • the rat forebrain was homogenized by adding an ice-cooled 0.32 M sucrose solution having a volume 20 times the wet tissue weight, and then centrifuged at 900 ⁇ g for 10 minutes. The supernatant was centrifuged at 11,500 X g for 20 minutes, and the resulting precipitate was homogenized with binding test buffer I (50 mM Tris-HCl buffer, pH 7.5), and then 10 ml at 30,000 X g. Centrifuge for a minute.
  • binding test buffer I 50 mM Tris-HCl buffer, pH 7.5
  • the obtained precipitate was further washed three times by the same operation, and then suspended in buffer I (lg tissue wet weight ZlOml) was used as a CBR membrane preparation for the binding test.
  • the CBR membrane standard is Stored at 80 ° C until use, dissolved and suspended on the day of the test.
  • rat kidneys are calcined with 50 mM sodium phosphate-potassium phosphate buffer, pH 7.4) containing ice-cold binding test buffer Il lOOmM sodium chloride solution, 20 times the wet tissue weight. After homogenization, the filtrate filtered through four layers of gauze was centrifuged at 40,000 ⁇ g for 20 minutes. The obtained precipitate was suspended in Buffer II (lg tissue wet weight Z50 ml) and used for the binding test as an MBR membrane preparation.
  • Labeled and unlabeled ligands include [] flu-trazepam [final concentration (InM)] and diazepam (final concentration 20 M) for CBR binding studies and [3 ⁇ ] 4 'for MBR binding studies.
  • the incubation conditions were 30 minutes at 0 ° C for the CBR binding test and 150 minutes at 0 ° C for the MBR binding test.
  • the receptor binding test was performed according to the following procedure. Add a test compound, tritium-labeled ligand, receptor membrane preparation, and binding test buffer I or II to a 96-well microphone mouth plate to make a total volume of 0.2 ml, and add the receptor membrane preparation. The reaction was started by the action. After incubation, the labeled ligand bound to the receptor was used with a Serno and one-star (Perkin Elmer, USA), and a filter plate (New Filter ⁇ —96GF / B, Nokin Kin Elma, USA) The reaction was stopped by suction filtration above.
  • Table 1 shows the results of the experiment. For the test compounds shown in Table 1, all I C values for CBR were ⁇ or more.
  • Table 1 50 value 50 value 50 value 50 value ICsofik Example (nM) Example (nM) Example Example
  • Test example 2 Social 'interaction test (examining anxiolytic effects)
  • This test is a behavioral pharmacological test method using the time of social interaction between two animals (mouse, rat, etc.) placed in the test apparatus as an index of anxiety (File, S.E. [Refer to J. Neurosci. Methods, 2, 219-238 (1980)] Bright and novel test equipment, which is an unpleasant environmental condition for mice and rats, suppresses social interaction, and this suppressed social 'It is known that anxiolytics such as benzodiazepines have a healing effect on interaction. [0055] A glass beaker placed face down on a ground glass plate and illuminated so that the illuminance was about 1200 lux was used as a test apparatus.
  • Test compounds were orally administered to two ddY male mice (body weight 22-32 g) reared in different cages and returned to their respective cages. One hour after oral administration, the two mice were transferred to the test apparatus as a set, and then the time of social interaction between the two mice in 15 minutes was measured. The social 'interaction' was the movement of the other mouse's hair patching 'smell' around the genitals, riding on the body, or sinking down. 1 group 4-5 groups (8-10 mice) were used.
  • the anxiolytic efficacy of the test compound is expressed as the lowest effective dose at which a statistically significant increase in social interaction time (Dunnett method, significance level 5%) was observed compared to the solvent control group. did. The results are shown in Table 2.
  • the compound of the present invention showed a significant increase in social interaction time at doses of 1 mg / kg or less, and was found to have an anxiolytic effect.
  • Test example 3 Forced swimming test (examination of antidepressant action)
  • Animal selection criteria are 23-25 ° C in a water tank ⁇ Clear acrylic cylinder (inner diameter: 24.5cm, height: 33cm, depth of water: 15cm) ⁇
  • the immobility time of 6 minutes after entering the water exceeded 180 seconds.
  • a 10-minute habituation trial was performed again, and the test was conducted on the 7th day.
  • test compound (the compound of Example 40) was orally administered three times, 24 hours, 4 hours and 1 hour before the test.
  • the rats were placed in a water bath and the immobility time observed during the 6-minute test was measured.
  • the effect of shortening the immobility time in the test compound administration group was determined by performing a multiple comparison test by the parametric Dunnett method with the solvent control group.
  • Example 40 The compound of Example 40 was found to have a 28% significant (p 0.01) shortening of immobility time at the dose of lmgZkg.
  • the compound of the present invention exhibits selective and significant affinity for MBR in in vitro tests, and has excellent anti-inhibitory properties in animal tests. Because of its safety and antidepressant effects, anxiety disorders (panic disorder, generalized anxiety disorder, social anxiety disorder, obsessive compulsive disorder, post-traumatic stress disorder, etc.), depression 'mood disorder, epilepsy, dementia disease (Alzheimer's disease) , Vascular dementia, etc.), anxiety / depressive symptoms, sleep disorders, neurological diseases (Nontinton's disease, multiple sclerosis, peripheral neurological diseases, etc.), stress-related digestive system diseases (stomach, duodenal ulcer, irritable bowel) Syndrome), inflammatory diseases (such as rheumatoid arthritis), cancer and other therapeutic and prophylactic drugs.
  • anxiety disorders panic disorder, generalized anxiety disorder, social anxiety disorder, obsessive compulsive disorder, post-traumatic stress disorder, etc.
  • depression 'mood disorder epilepsy
  • dementia disease Alz
  • the administration route of the compound of the present invention may be any of oral administration, parenteral administration such as rectal administration and transdermal administration.
  • the dosage varies depending on the administration method, patient symptoms, patient age, treatment type (prophylaxis or therapy), etc. Usually 0.01 to 50 mgZkgZ day, preferably 0.03 to: LOmgZkgZ day, more preferably 0.1 ⁇ 4mgZkgZ days.
  • the compound of the present invention is usually administered in the form of a pharmaceutical composition prepared by mixing with a pharmaceutical carrier.
  • a pharmaceutical carrier for a pharmaceutical composition a substance that is commonly used in the pharmaceutical field and does not react with the compound of the present invention is used.
  • Examples of the dosage form include tablets, capsules, granules, powders, syrups, suspensions, suppositories, injections, ointments, patches and the like. These preparations are prepared according to a conventional method. The liquid preparation may be dissolved or suspended in water or other appropriate medium at the time of use. Tablets and granules may be coated by a known method. In the case of injection, it is prepared by dissolving the compound of the present invention in water, but it can be dissolved using an isotonic agent or a solubilizing agent if necessary. Add some preservatives and preservatives.
  • These preparations may contain the compound of the present invention in an amount of 0.01% or more, preferably 0.1 to 70%. These formulations may also contain other therapeutically effective ingredients.
  • the drug of the present invention ie, the compound represented by the formula (I)
  • an isotope is a histopathological labeling agent for selective labeling of MBR, imaging. It is useful as an agent and a Z or biomarker (hereinafter referred to as “marker”).
  • the agent of the present invention is useful as a marker for labeling MBR in vitro or in vivo.
  • radionuclides that may be incorporated into the medicament of the present invention is 3 H, U C, 13 N , 15 0, 18 F, 123 I, 125 I, m I, 75 Br, 7 3 ⁇ 4 r, 77 Br, 8 3 ⁇ 4r, “mTc, and 211 At.
  • the choice of radionuclide incorporated into the compound of formula (I) will depend on the particular analytical or pharmaceutical application. and the competitive test the I ⁇ thereof, 3 ⁇ 4, as the 125 1 or write set to 77 Br Takeno are preferred.
  • diagnostics and research contrast agents PET or SPECT
  • a compound incorporating a radionuclide in which a 76 Br force is also selected.
  • the drug of the present invention can be used, for example, for determining the receptor occupancy rate of a drug acting on MBR, or for the purpose of diagnosing a disease caused by MBR imbalance or dysfunction, and for such diseases It is therefore useful for observing the effects of drug therapy.
  • the present invention provides a pharmaceutical intended for use as a marker for neuroimaging.
  • the present invention provides a composition for labeling the structure of brain and peripheral nervous system including MBR in vitro and in vivo, comprising the agent of the present invention.
  • the present invention provides a method for labeling brain and peripheral nervous system structures, including MBR in vitro and in vivo, comprising contacting brain tissue with an agent of the present invention. Provide a method.
  • the method of the present invention may also include a further method aimed at measuring the force / force of labeling of the target structure by the agent of the present invention.
  • the method may be performed by observing the target structure using positron emission tomography (PET) or single photon emission computed tomography (SPECT), or by any device that allows detection of radiation.
  • PET positron emission tomography
  • SPECT single photon emission computed tomography
  • the present invention will be described more specifically with reference to the following reference examples and examples. However, the present invention is not limited to these examples.
  • the compound was identified by elemental analysis, mass vector, IR spectrum, NMR vector, etc.
  • the optical purity of the optically active compound was measured by HPLC method.
  • Acetyl, Ph Fuel.
  • the target product was obtained by reacting in the same manner as in Reference Example 40 using (R) -1- (6-chloropyridazine-13-yl) indoline-2-carboxylic acid as a starting material. Melting point 240—243 ° C
  • Example 4 42 Using the compounds of Reference Examples 12-19 and various halogenated heteroaromatic compounds, the reaction was performed in the same manner as in Example 1 (Production I), Example 2 (Production ⁇ ) or Example 3 (Production III). Thus, the compound of Example 442 shown in Table 3, Table 4 and Table 5 was obtained. The optical purity of the compounds of Example 24 and Example 42 was !, and the deviation was> 99.5% ee.
  • (S) 1— (6 Black-headed pyridazine 3 yl) 2 [(cis 3, 5 Dimethinoleviperidine —1-yl) carbol] indoline 3.6 g was suspended in 50 ml of ethanol, 0.5 mol / l 19.4 ml of sodium hydroxide aqueous solution and 0.4 g of 10% palladium carbon were prepared at 0 ° C. and stirred at room temperature for 4 hours under a hydrogen stream. The reaction mixture was filtered through celite, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. Ethyl acetate was added to the residue, and the mixture was washed with water and saturated brine.
  • the target product was obtained by reacting the compound of Example 47 in the same manner as in Example 65. Melting point 207-210 ° C
  • Example 1 Using the compounds of Reference Examples 19, 27-30, 35, and 36 and various halogenated heteroaromatic compounds, the reaction was conducted in the same manner as in Example 1 (Production I) or Example 2 (Production II).
  • the compounds of Examples 67 to 82 shown in Table 3, Table 4 and Table 5 were obtained.
  • Example 57 The corresponding compound was reacted in the same manner as in Example 57 to obtain the compounds of Examples 83 to 89 shown in Table 7.
  • the target product was obtained by reacting the compound of Example 98 in the same manner as in Example 104. Melting point 96 99. C
  • the target product was obtained by reacting and treating the compound of Example 103 in the same manner as in Example 104, using 20% palladium carbon hydroxide instead of 10% palladium carbon as a catalyst. Melting point 196— 1 98 ° C
  • Example 12 shown in Table 11 4-128 compounds were obtained.
  • Example 129 Using the corresponding 1- (6-pentapyridazine-3-yl) indoline and dimethyl sulfate, dipropyl sulfate, or 1, 3, 2 dioxathiolane 2, 2 dioxide, the same reaction and treatment as in Example 129 was performed. Thus, the compounds of Examples 130 to 135 shown in Table 12 were obtained.
  • Example 133 and Example 135 were reacted, treated and purified in the same manner as Example 136 to obtain the compounds of Example 137 and Example 138 shown in Table 12.
  • Example 35 0.8 g of the compound of Example 35 was dissolved in 15 ml of tetrahydrofuran, and 3.2 ml of dimethyl sulfate was added dropwise at 0 ° C. After stirring at room temperature for 14 hours, the resulting crystals were collected by filtration. This crystal was suspended in 10 ml of dichloromethane, 0.16 g of thiourea was added, and the mixture was heated to reflux for 2 hours. After cooling to room temperature, 10 ml of ammonia water was added and stirred for 30 minutes. The mixture was extracted with dichloromethane. The extract was washed with water and saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and filtered. The filtrate was concentrated under reduced pressure.
  • Example 141 Using the compound of Reference Example 37 and 3,6-dichloropyridazine, the reaction was carried out in the same manner as in Example 2, and recrystallization was performed using diisopropyl ether to obtain the desired product. Melting point 169-171 ° C Example 141
  • the mixture was made alkaline (PH12) with aqueous sodium hydroxide solution, washed with dichloromethane, saturated aqueous ammonium water was added to the aqueous layer, and the mixture was extracted with chloroform.
  • the black mouth form layer was washed with water and saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate and filtered. The filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was recrystallized from diisopropyl ether to obtain 30 mg of the desired product. Melting point 228-231 ° C
  • Example 145 Using the compound of Reference Example 40 and (S) -3-methylbiperidine, the reaction was carried out in the same manner as in Example 107. And the ethanol power was recrystallized to obtain the desired product. Melting point 231-233 ° C Example 145
  • Example 147 The compound of Reference Example 40 and 3 ethylbiperidine were reacted and treated in the same manner as in Example 142, and recrystallized from diisopropyl ether to obtain the desired product. Melting point 150—154 ° C.
  • Example 147 The compound of Reference Example 40 and 3 ethylbiperidine were reacted and treated in the same manner as in Example 142, and recrystallized from diisopropyl ether to obtain the desired product. Melting point 150—154 ° C.
  • Example 147 Example 147
  • Example 148 The compound of Reference Example 40 and 3 propylpiperidine were used, reacted and treated in the same manner as in Example 142, and recrystallized from diisopropyl ether to obtain the desired product. Melting point 106—110 ° C. [0149]
  • Example 148 The compound of Reference Example 40 and 3 propylpiperidine were used, reacted and treated in the same manner as in Example 142, and recrystallized from diisopropyl ether to obtain the desired product. Melting point 106—110 ° C. [0149]
  • Example 148 Example 148
  • Example 149 The compound of Reference Example 40 and 3 methylpyrrolidine were used, reacted and treated in the same manner as in Example 142, and recrystallized from diisopropyl ether to obtain the desired product. Melting point 150—154 ° C.
  • Example 149
  • Example 152 The compound of Reference Example 40 and 3 ethyl perhydroazepine were reacted and treated in the same manner as in Example 142, and recrystallized from diisopropyl ether to obtain the desired product. MP 90-95 ° C [0151]
  • Example 152 The compound of Reference Example 40 and 3 ethyl perhydroazepine were reacted and treated in the same manner as in Example 142, and recrystallized from diisopropyl ether to obtain the desired product. MP 90-95 ° C [0151]
  • Example 152 Example 152
  • Example 153 The compound of Reference Example 40 and 3,3 dimethylbiperidine were reacted and treated in the same manner as in Example 142, and recrystallized with diisopropyl ether to obtain the desired product. Melting point 125-129 ° C Example 153
  • Example 79 The compound of Example 79 was reacted in the same manner as in Example 57, and recrystallized with ethanol to obtain the desired product. Melting point> 300 ° C
  • 6-Fluoro 1 (1 methyl 6oxo 1, 6 dihydropyridazine 3 yl) 2— [[(S) — 3-methylbiperidine 1 yl] carbol] indoline:
  • 6-Fluoroindoline-2—Strong rubonic acid was used in the same manner as in Reference Example 38 to produce a 1- (6 cyclopyridazine-3-yl) -6 fluoroindoline-2-carboxylic acid. The acid was obtained.
  • the compound represented by the formula (I) and the pharmaceutically acceptable acid addition salt thereof have selective and remarkable affinity for MBR,
  • the trial also has excellent pharmacological effects such as anxiolytic and antidepressant effects, so anxiety disorders (panic disorder, generalized anxiety disorder, social anxiety disorder, obsessive compulsive disorder, post-traumatic stress disorder, etc.), depression and mood Disorders, epilepsy, dementia disorders (Alzheimer's disease, vascular dementia, etc.), anxiety-depressive symptoms, sleep disorders, neurological disorders (such as Huntington's disease, multiple sclerosis, peripheral nerve diseases), stress related digestive system It is useful as a therapeutic and prophylactic agent for diseases (such as stomach and duodenal ulcers, irritable bowel syndrome), inflammatory diseases (such as rheumatoid arthritis), and cancer.
  • diseases such as stomach and duodenal ulcers, irritable bowel syndrome
  • inflammatory diseases such as rheumatoid arthritis

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Abstract

　ミトコンドリア型ベンゾジアゼピン受容体に選択的に作用し、不安障害、うつ病、てんかん、痴呆性疾患等の治療薬および予防薬として有用な下記式（Ｉ）で表される化合物およびその製薬学的に許容される酸付加塩。 〔式中、Ａは、下記式（Ｉ－Ａ）で表される基 （式中、Ｘは酸素原子または硫黄原子を表し、Ｒ4は水素原子、Ｃ1-6アルキル基等を表し、Ｒ5は水素原子等を表す。）；またはハロゲン、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ等で置換されていてもよいヘテロアリール基等を表し、Ｒ1およびＲ2は、同一または異なって、水素原子、Ｃ1-6アルキル基等を表し、Ｒ3は、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ1-6アルコキシ基等を表し、ＲaおよびＲbは、同一または異なって、水素原子またはＣ1-6アルキル基を表し、ｎは０～５の整数を表す。〕

Description

明 細 書
2 - (環状ァミノカルボニル)インドリン誘導体及びそれを含有する医薬組 成物
技術分野
[0001] 本発明は、ミトコンドリア型べンゾジァゼピン受容体に選択的に作用する新規な 2—
(環状ァミノカルボ-ル)インドリン誘導体およびそれを含有する医薬組成物に関する
背景技術
[0002] ミトコンドリア型べンゾジァゼピン受容体（以下、「MBR」と略記することがある）は末 梢型べンゾジァゼピン受容体あるいは ω受容体とも呼ばれ、 γ—ァミノ酪酸 (以下、
3
「GABA」と称することがある) A受容体およびクロライドイオンチャネルと複合体を形 成して 、る中枢型べンゾジァゼピン受容体 (以下、「CBR」と略記することがある）とは 機能的にも構造的にも異なることが知られている。 MBRは中枢神経系、末梢組織（ 副腎、精巣、腎臓、心臓、肺、肝臓、平滑筋など)および血球 (赤血球、白血球、血小 板）に広く存在しており、特に腺組織および分泌組織での発現レベルが高い。 MBR の生理機能は解明されていない部分もあるが、ステロイド合成、アポトーシス、細胞増 殖 '分化、免疫調節、ミトコンドリア機能調節などに関与していると報告されている。ま た、 MBRは 18kDaのイソキノリン結合タンパクであり、ミトコンドリアにおいて電位依 存性陰イオンチャネル、アデニンヌクレオチド輸送体と共に複合体を形成しており、こ の複合体はミトコンドリア膜透過性遷移孔と呼ばれている。
[0003] 中枢神経系において MBRはグリア細胞のミトコンドリア外膜上に多く存在し、コレス テロールのミトコンドリア内膜への移行に関与している。取り込まれたコレステロール はミトコンドリア内膜に存在するチトク口—ム P450コレステロール側鎖切断酵素により プレダネノロンへ代謝され、さらに様々な神経ステロイドに変換される。チトクロ一ム P 450コレステロール側鎖切断酵素の活性はコレステロールの供給量に依存しており、 MBRは神経ステロイド産生調節機能を有していると言える。すなわち、 MBR機能を 調節できる物質は神経ステロイド産生量を調節することが可能となる。 [0004] 神経ステロイドは様々な受容体に作用することが知られ、多様な生理機能に関与し ている。例えば、ァロプレダナノロンは GABA A受容体複合体を刺激することにより 細胞の興奮性を低下させ抗不安作用、抗けいれん作用や鎮静作用などを発現し、 硫酸デヒドロェピアンドロステロンはシグマ受容体を刺激し抗うつ作用を発現する。ま た、硫酸プレダネノロンは NMDA受容体に作用し記憶学習に影響を及ぼすことや、 プロゲステロンなどの神経ステロイドがミエリン形成を促進することも報告されている。
[0005] また、神経ステロイドのレベルは種々の病態や生理的条件下で変動することが知ら れている。慢性的緩和ストレスである長期隔離飼育ストレスをラットに与えることにより 複数の神経ステロイドは減少する。 MBR作用薬である CB34は、非ストレス負荷ラット よりもこのストレス負荷ラットにおいて神経ステロイド濃度を高めることが報告されてお り、慢性ストレスにおいて MBR作用薬の反応性が高くなる可能性が示唆されている。 また、うつ病患者の脳脊髄液中のァロプレダナノロン濃度は減少しており、抗うつ薬 で症状の改善が認められた患者では減少した神経ステロイドレベルが回復したという 報告もある。
[0006] 一方、選択的 MBR作用薬として知られる FGIN—1— 27 [化学名： N, N—ジ—n
-へキシル 2— (4 フルオロフェ -ル）インドール 3 ァセタミド]は神経ステロイ ド産生を増強し、種々の動物モデルにおいて、抗不安作用、抗けいれん作用、抗ぅ つ作用または記憶障害改善作用が認められている。さらに、 MBRに高い親和性を 示し、神経ステロイド産生を増強する SSR180575 (化学名： 7 クロ口— N, N, 5— トリメチル 4—ォキソ 3—フエ-ル一 3, 5—ジヒドロ一 4H—ピリダジノ [4, 5— b]ィ ンドール 1ーァセタミド）は虚血再還流モデルにおける細胞死を抑制すること、関節 リウマチの疾患モデルで治療効果が認められていること、さらに、顔面神経切断によ る運動神経変性に対して神経保護作用や神経再生作用を有することが報告されて いる。したがって、 MBRに作用する化合物は、不安障害 (パニック障害、全般性不安 障害、社会不安障害、強迫性障害、外傷後ストレス障害など)、うつ病 ·気分障害、て んかん、痴呆性疾患 (アルツハイマー病、血管性痴呆など)の治療薬として有用であ る。そして、これらに加えて、 MBRに作用する化合物は、不安'抑うつ症状、睡眠障 害、神経疾患 (ノヽンチントン病、多発性硬化症、末梢神経疾患など）、ストレスに関連 した消化器系疾患（胃，十二指腸潰瘍、過敏性腸症候群など)、炎症性疾患 (関節リ ゥマチなど）、がんなどの治療薬および予防薬としての用途も示唆されている。
[0007] W096Z32383〖こは、 MBRに作用する酢酸アミド誘導体が開示されている。しか し、本願発明の化合物はこれら酢酸アミド誘導体と化学構造が基本的に異なる。
W099Z43672には、ホスホリパーゼ Aの阻害活性を有するインドリン化合物が
2
開示されている。しかし、このインドリンィ匕合物の側鎖の化学構造は本願発明の化合 物のそれと全く異なる。
発明の開示
発明が解決しょうとする課題
[0008] 発明が解決しょうとする課題は、 MBRに選択的かつ強力に作用して不安障害など の治療薬として有用な化合物を提供することにある。
課題を解決するための手段
[0009] 本発明者らはこの課題について鋭意研究を重ねた結果、後記式 (I)で表される 2— ( 環状アミノカルボ-ル)インドリン誘導体カこの目的に合致することを見いだし、本発 明を完成した。本発明によれば、下記式 (I)で表される 2—（環状ァミノカルボ-ル)ィ ンドリン誘導体およびその製薬学的に許容される酸付加塩 (以下、「本発明の化合物 」と称することもある）が提供される。
Figure imgf000005_0001
〔式中、 Aは、下記式 (I A)で表される基
Figure imgf000005_0002
(式中、 Xは酸素原子または硫黄原子を表し、 R4は水素原子、 C アルキル基、 C
1-6 3-6 シクロアルキル基、 c シクロアルキル C アルキル基、ァリール C アルキル基、ァリ ールカルボ-ル c アルキル基、ヒドロキシ C アルキル基またはモノもしくはジフル
1-6 1-6
ォロ C アルキル基を表し、 R5は水素原子またはハロゲン原子を表す。 )；または
1-6
N、 Oおよび Sからなる群力も選択される 1〜4個のへテロ原子を含む、 5員または 6員 の芳香環力もなる単環または縮合多環のへテロアリール基を表し、ここにお 、て該へ テロアリール基はハロゲン、 C アルキル、 C アルコキシ、ニトロまたはァミノで置換
1-6 1-6
されていてもよく、
R1および R2は、同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、 C アルキル基、トリ
1-6
フルォロメチル基、ヒドロキシ c アルキル基、ヒドロキシ基、アミノ基、ジ（
1-6 C アルキ
1-6 ル）アミノ基、 C アルキルカルボニルァミノ基、（C アルキル）（C アルキルカルボ
1-6 1-6 1-6
ニル）アミノ基、 C アルキルォキシカルボニルァミノ基またはァリール基を表し、
1-6
R3は、水素原子、ハロゲン原子、 C アルキル基、 C アルケニル基、 C アルコキシ
1-6 2-6 1-6 基、ヒドロキシ基、アミノ基、ジ (C アルキル)アミノ基、 1—ピロリジニル基、 1—ピペリ
1-6
ジニル基、ァリール c アルキルアミノ基またはァリール基を表し、
1-6
Raおよび Rbは、同一または異なって、水素原子または C アルキル基を表し、
1-6
nは 0〜5の整数を表す。〕
[0010] 式 (I)で表される化合物の製薬学的に許容される酸付加塩とは、酸付加塩を形成し うるに十分な塩基度を有する場合の式 (I)の化合物の製薬学的に許容される酸付カロ 塩を意味し、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩等 の無機酸塩、シユウ酸塩、マロン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、乳酸塩、リンゴ酸 塩、クェン酸塩、酒石酸塩、安息香酸塩、トリフルォロ酢酸塩、酢酸塩、メタンスルホ ン酸塩、 p—トルエンスルホン酸塩、トリフルォロメタンスルホン酸塩等の有機酸塩、グ ルタミン酸塩およびァスパラギン酸塩等のアミノ酸塩が挙げられる。
[0011] 式 (I)の化合物およびそれらの酸付加塩は、水和物および Zまたは溶媒和物の形 で存在することもあるので、これらの水和物および Zまたは溶媒和物もまた本発明の 化合物に包含される。また、式 (I)の化合物は、 1個以上の不斉炭素原子を有するの で、数種の立体異性体として存在しうる。また、式 (I)の化合物は互変異性体として存 在することもある。これらの立体異性体、それらの混合物およびラセミ体は本発明の 化合物に包含される。同位元素で置換された式 (I)の化合物も本発明の化合物に包 含される。
[0012] 本明細書における用語について以下に説明する。
「C アルキル基」は直鎖状または分枝鎖状の 、ずれでもよく、これらの具体例とし
1- 6
ては、メチル基、ェチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、 se c ブチル基、 tert ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、へキシル基およびこれ らの均等物が挙げられる。
「C ァルケ-ル基」とは、直鎖状又は分枝鎖状の 、ずれでもよく、二重結合を少な
2- 6
くとも 1個有するものを意味し、例えばビュル基、ァリル基、 1 プロぺニル基、イソプ 口ぺニル基、 1—、 2—若しくは 3 ブテニル基、 2—、 3—若しくは 4 ペンテニル基、 2—メチルー 2 ブテュル基、 3—メチルー 2 ブテュル基、 5 へキセ -ル基および これらの均等物が挙げられる。
[0013] 「C シクロアルキル基」の具体例としては、シクロプロピル基、シクロブチル基、シク
3- 6
口ペンチル基、シクロへキシル基およびこれらの均等物が挙げられる。
「C シクロアルキル C アルキル基」は「c シクロアルキル基」で置換された「c
3-6 1-6 3-6 1-6 アルキル基」を意味し、具体例としては、シクロプロピルメチル基、シクロブチルメチル 基、シクロペンチルメチル基、シクロへキシルメチル基およびこれらの均等物が挙げら れる。
[0014] 「ァリール基」とは、フエニル及びベンゼン環力もなる縮合多環式の芳香族炭化水 素基を意味し、具体例としては、フエ-ル基、ナフチル基およびこれらの均等物が挙 げられる。
「ァリール C アルキル基」は「ァリール基」で置換された「C アルキル基」を意味し
1-6 1-6 、具体例としては、ベンジル基、フエネチル基、フエ-ルプロピル基、ナフチルメチル 基およびこれらの均等物が挙げられる。
「ァリールカルボ-ル C アルキル基」は「ァリールカルボ-ル基」で置換された「c
1-6 1- アルキル基」を意味し、具体例としては、フエ-ルカルポ-ルメチル基、フエ二ルカル
6
ボ-ルェチル基、ナフチルカルボ-ルメチル基およびこれらの均等物が挙げられる。
[0015] 「C アルコキシ」は直鎖状または分枝鎖状のいずれでもよぐこれらの具体例として
1-6
は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、 sec ブト キシ、 tert—ブトキシおよびこれらの均等物が挙げられる。
「ヒドロキシ C アルキル」はヒドロキシ基で置換された「C アルキル基」を意味し、
1-6 1-6
具体例としては、ヒドロキシメチル基、ヒドロキシェチル基、ヒドロキシプロピル基、ヒド ロキシブチル基、ヒドロキシペンチル基、ヒドロキシイソペンチル基、ヒドロキシへキシ ル基およびこれらの均等物が挙げられる。
[0016] 「モノもしくはジフルォロ C アルキル基」は 1個または 2個のフッ素原子で置換され
1-6
た「C アルキル基」を意味し、具体例としては、フルォロメチル基、 2—フルォロェチ
1-6
ル基、 3—フルォロプロピル基、ジフルォロメチル基、 2、 2—ジフルォロェチル基およ びこれらの均等物が挙げられる。
「ジ（C アルキル）アミノ基」は、同一または異なる 2つの「C アルキル基」で置換さ
1-6 1-6
れたァミノ基を意味し、具体例としては、ジメチルァミノ基、ジェチルァミノ基、ジプロピ ルァミノ基、ェチルメチルァミノ基およびこれらの均等物が挙げられる。
[0017] 「C アルキルカルボ-ルァミノ基」は「C アルキルカルボ-ル基」で置換されたァ
1-6 1-6
ミノ基を意味し、具体例としては、ァセチルァミノ基、ェチルカルボ-ルァミノ基、イソ プロピルカルボ-ルァミノ基およびこれらの均等物が挙げられる。
「（C アルキル）（C アルキルカルボ-ル）アミノ基」は「c アルキル基」および「
1-6 1-6 1-6 c アルキルカルボ-ル基」で置換されたアミノ基を意味し、具体例としては、ァセチル
1-6
メチルァミノ基、ァセチルェチルァミノ基およびこれらの均等物が挙げられる。
[0018] 「ァリール C アルキルアミノ基」は「ァリール C アルキル基」で置換されたァミノ基
1-6 1-6
を意味し、具体例としては、ベンジルァミノ基、フエネチルァミノ基、フエ-ルプロピル アミノ基、ナフチルメチルァミノ基およびこれらの均等物が挙げられる。
「c アルキルォキシカルボ-ルァミノ基」は「c アルキルォキシカルボ-ル」で置
1-6 1-6
換されたアミノ基を意味し、具体例としては、メチルォキシカルボニルァミノ基、ェチル ォキシカルボ-ルァミノ基、プロピルォキシカルボ-ルァミノ基、 tert—ブチルォキシ カルボニルァミノ基およびこれらの均等物が挙げられる。
[0019] 「N、 Oおよび S力 なる群力 選択される 1〜4個のへテロ原子を含む、 5員または 6 員の芳香環力 なる単環または縮合多環のへテロアリール基」とは、 5員または 6員の 単環式不飽和炭化水素基またはそれらの縮合多環式不飽和炭化水素基の 1〜4個 の炭素原子を N、 Oおよび Sからなる群力 選択されるへテロ原子で置換して生じる ヘテロァリール基を意味し、具体例としては、例えば、フリル基、チェニル基、ォキサ ゾリル基、イソキサゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、ピリジル基、ビラジニル 基、ピリミジニル基、ピリダジニル基、ベンズォキサゾリル基、ベンゾイソキサゾリル基、 ベンゾチアゾリル基、ベンゾイソチアゾリル基、キノリル基、イソキノリル基、キノキサリ ニル基、キナゾリニル基、フタラジニル基、シンノリニル基、ナフチリジニル基、イミダゾ ピリダジニル基、トリァゾロピリダジ-ル基およびこれらの均等物が挙げられる。好まし い具体例としては、チアゾリル基、ピリジル基、ビラジニル基、ピリミジニル基、ピリダジ -ル基、 1, 3 ベンズォキサゾリル基、 1, 3 ベンゾチアゾリル基、 1, 2 ベンゾイソ チアゾリル基、イソキノリル基、キノキサリニル基、イミダゾ [1, 2— b]ピリダジニル基お よびトリァゾロ [4, 3— b]ピリダジニル基が挙げられ、さらに好ましい具体例としては、 2 チアゾリル基、 2 ピリジル基、 3 ピリジル基、 4 ピリジル基、 2 ピラジュル基 、 2 ピリミジ -ル基、 4 ピリミジ -ル基、 3 ピリダジ -ル基、 1, 3 ベンズォキサゾ 一ルー 2—ィル基、 1, 3 ベンゾチアゾール—2—ィル基、 1, 2 ベンゾイソチアゾ 一ルー 3—ィル基、 1—イソキノリル基、 2 キノキサリニル基、 6—イミダゾ [1, 2-b] ピリダジ -ル基および 1, 2, 4 トリァゾロ [4, 3— b]ピリダジン 6—ィル基が挙げら れる。 2—ビラジ-ル基、 2 ピリミジニル基、 3 ピリダジ -ル基および 1, 3 ベンズ ォキサゾールー 2—ィル基、 6 イミダゾ [1, 2— b]ピリダジ -ル基および 6— [1, 2, 4]トリァゾロ [4, 3—b]ピリダジニル基が一層好ましぐ 2 ピラジュル基、 3 ピリダジ -ル基および 1, 3 ベンズォキサゾールー 2—ィル基、 6 イミダゾ [1, 2—b]ピリダ ジニル基および 1, 2, 4 トリァゾロ [4, 3—b]ピリダジンー6—ィル基がさらに一層好 ましい。
「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子を意味す る。
本発明の化合物のうちで良好な化合物は、式 (I)において、 R1および R2が、同一 または異なって、水素原子、 C アルキル基またはトリフルォロメチル基であり、 が
1-6
水素原子、ハロゲン原子、 C アルキル基、 C アルケニル基または C アルコキシ
1-6 2-6 1-6
基であり、 Raが水素原子であり、 A、 Rbおよび nは前掲と同じものである 2—（環状アミ ノカルボ-ル)インドリン誘導体またはその製薬学的に許容される酸付加塩である。 式 (I)にお 、て、 Aが下記式 (I-A1)で表される基
Figure imgf000010_0001
(式中、 R は水素原子、 C アルキル基、 C シクロアルキル基、 C シクロアルキル
1-6 3-6 3-6
C アルキル基、ァリール C アルキル基、ァリールカルボ-ル C アルキル基または
1-6 1-6 1-6
モノもしくはジフルォロ C アルキル基を表す。）；または
1-6
フリル基、チェニル基、ォキサゾリル基、イソキサゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリ ル基、ピリジル基、ピラジュル基、ピリミジ -ル基、ピリダジ -ル基、ベンズォキサゾリ ル基、ベンゾイソキサゾリル基、ベンゾチアゾリル基、ベンゾイソチアゾリル基、キノリル 基、イソキノリル基、キノキサリニル基、キナゾリニル基、フタラジュル基、シンノリニル 基、ナフチリジ-ル基、イミダゾピリダジニル基若しくはトリァゾロピリダジニル基であり
、ここにおいてこれらの基はハロゲン、 C アルキルまたは C アルコキシで置換され
1-6 1-6
ていてもよく、
R1および R2は、同一または異なって、水素原子、 C アルキル基またはトリフルォロメ
1-6
チル基を表し、
R3が水素原子、ハロゲン原子、 C アルキル基、 C ァルケ-ル基または C アルコ
1-6 2-6 1-6 キシ基であり、
Raが水素原子であり、
Rbが水素原子または C アルキル基であり、
1-6
nが 1〜4の整数である 2 （環状ァミノカルボ-ル)インドリン誘導体またはその製薬 学的に許容される酸付加塩はさらに好ましい。
式 (I)において、 Aが下記式 (I A2)で表される基
Figure imgf000010_0002
(式中、 は水素原子、 C アルキル基、 C シクロアルキル基、 C シクロアルキル
1-6 3-6 3-6
C アルキル基、ァリール C アルキル基、ァリールカルボ-ル C アルキル基または
1-6 1-6 1-6
モノもしくはジフルォロ C アルキル基を表す。）；または
1-6
下記式 (I A3)で表される基
Figure imgf000011_0001
(式中、 R42は前掲と同じものを表す。）であり、
R1および R2が、同一または異なって、水素原子、 C アルキル基またはトリフルォロメ
1-6
チル基であり、
R3が水素原子、ハロゲン原子または C アルコキシ基であり、
1-6
Raが水素原子であり、
Rbが水素原子またはメチル基であり、
nが 1〜4の整数である 2 （環状ァミノカルボ-ル)インドリン誘導体またはその製薬 学的に許容される酸付加塩はさらに一層好ましい。
下記式 (la)で表わされる式 (I)の 2 （環状ァミノカルボニル)インドリン誘導体また はその製薬学的に許容される酸付加塩はより一層好ましい。
Figure imgf000011_0002
(式中、 Rlaは水素原子、メチル基、ェチル基、プロピル基またはトリフルォロメチル基 を表し、ここにおいて Rlaは環状アミノ基の 3位に位置し、 R2aは水素原子またはメチル 基を表し、ここにおいて R2aは環状アミノ基の 3位または 5位に位置し、 R3aは水素原子 、フッ素原子、塩素原子、臭素原子またはメトキシ基を表し、ここにおいて R3aはインド リン骨格上の 4位、 5位または 6位に位置し、 R4aは水素原子、メチル基、ェチル基、プ 口ピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、 sec ブチル基、シクロペンチル 基、シクロへキシルメチル基、ベンジル基、フエ-ルカルポ-ルメチル基、 2—フルォ 口ェチル基または 2, 2—ジフルォロェチル基を表し、 Rbaは水素原子またはメチル基 を表し、 mは 0、 1、 2または 3を表す。）
[0024] 式 (I)にお 、て、 Aがチアゾリル基、ピリジル基、ビラジニル基、ピリミジニル基、ピリ ダジ-ル基、 1, 3 ベンズォキサゾリル基、 1, 3 ベンゾチアゾリル基、 1, 2 ベン ゾイソチアゾリル基、イソキノリル基、キノキサリニル基、イミダゾ [1, 2— b]ピリダジ- ル基または 1, 2, 4 トリァゾロ [4, 3—b]ピリダジ -ル基であり、ここにおいてこれら の基はハロゲン、 C アルキルまたは C アルコキシで置換されていてもよぐ
1-6 1-6
R1および R2が、同一または異なって、水素原子、 C アルキル基またはトリフルォロメ
1-6
チル基であり、
R3が水素原子、ハロゲン原子または C アルコキシ基であり、
1-6
Raが水素原子であり、
Rbが水素原子またはメチル基であり、
nが 1〜4の整数である 2 （環状ァミノカルボ-ル)インドリン誘導体またはその製薬 学的に許容される酸付加塩もさらに一層好ましい。
[0025] 式 (I)において、 Aが 2 チアゾリル基、 2 ピリジル基、 3 ピリジル基、 4 ピリジ ル基、 2 ピラジュル基、 2 ピリミジ -ル基、 4 ピリミジ -ル基、 3 ピリダジ -ル基 、 1, 3 ベンズォキサゾールー 2—ィル基、 1, 3 べンゾチアゾールー 2—ィル基、 1, 2 べンゾイソチアゾールー 3—ィル基、 1 イソキノリル基、 2 キノキサリニル基 または 1, 2, 4-トリァゾロ [4, 3—b]ピリダジンー6—ィル基であり、ここにおいてこれ らの基はフッ素、塩素、メチル、ェチルまたはメトキシで置換されていてもよぐ R1および R2力 同一または異なって、水素原子、メチル基またはトリフルォロメチル基 であり、ここにおいて R1は環状アミノ基の 3位に位置し、 R2は環状アミノ基の 3位また は 5位に位置し、 R3が水素原子、フッ素原子、塩素原子、臭素原子またはメトキシ基 であり、ここにおいて R3はインドリン骨格上の 4位、 5位または 6位に位置し、 Raが水素 原子であり、 Rbが水素原子またはメチル基であり、 nが 1、 2、 3または 4である 2 （環 状ァミノカルボ-ル)インドリン誘導体またはその製薬学的に許容される酸付加塩もよ り一層好ましい。
インドリン骨格の 2位の不斉炭素の立体配置が（S)である式 (I)の化合物は好まし い。
式 (I)の化合物のうち、好適な化合物の具体例として、以下の化合物またはその製 薬学的に許容される酸付加塩が挙げられる。
(S) - l - (l, 3-ベンズォキサゾール - 2 ィル） 2— [ [ (S)— 3 メチルビペリ ジン 1 ィル]カルボ-ル]インドリン（実施例 17の化合物）、
(S) - 2- [ (S)—3—メチルビペリジン— 1—ィル]カルボ-ルー 1— (2 ピリミジ- ル)インドリン (実施例 23の化合物）、
(S) - 2- (cis— 3, 5 ジメチルビペリジン 1 ィル）カルボ-ルー 1一（2 ピリミ ジ -ル)インドリン (実施例 24の化合物）、
(S)— 1— ( 1 メチル 6 ォキソ 1, 6 ジヒドロピリダジン 3 ィル） 2— [ [ (S)— 3—メチルビペリジン 1 ィル]カルボ-ル]インドリン（実施例 40の化合物）、
(S)— 1— ( 1 メチル 6 ォキソ 1, 6 ジヒドロピリダジン 3 ィル） 2— [ ( cis— 3, 5 ジメチルビペリジン 1 ィル）カルボ-ル]インドリン（実施例 41の化合 物）、
(S) - 2- (cis— 3, 5 ジメチルビペリジン 1 ィル）カルボ-ルー 1一（3 ピリ ダジ -ル)インドリン（実施例 57の化合物）、
(S) - 2- [ (S)—3—メチルビペリジン— 1—ィル]カルボ-ルー 1— (2—ピラジュ ル)インドリン (実施例 60の化合物）、
(S) - 2- (cis— 3, 5 ジメチルビペリジン 1 ィル）カルボ-ルー 1一（2—ビラ ジ -ル)インドリン (実施例 61の化合物）、
(S)—2—[ (S)—3—メチルビペリジンー1 ィル]カルボ-ルー 1 （3 ピリダジ -ル)インドリン (実施例 63の化合物）、
(S)— 1— ( 1 ェチル 6 ォキソ—1, 6 ジヒドロピリダジン 3 ィル） 2— [ [ (S)— 3—メチルビペリジン 1 ィル]カルボ-ル]インドリン（実施例 129の化合物）
(S)— 1— ( 1 メチル 6 ォキソ 1, 6 ジヒドロピリダジン 3 ィル） 2— [ ( 1 ペルヒドロアゼピ -ル）カルボ-ル]インドリン（実施例 118の化合物）、
(S)— 1— ( 1 メチル 6 ォキソ 1, 6 ジヒドロピリダジン 3 ィル） 2— [ (
1 ペルヒドロアゾシ -ル）カルボ-ル]インドリン（実施例 119の化合物）、
(S)— 1— (3 クロ 1,2,4 トリァゾロ [4, 3- b]ピリダジン 6—ィノレ） 2— [ [ (S) 3—メチルビペリジン 1 ィル]カルボ-ル]インドリン（実施例 79の化合物）、 (S) 1— [1— (2—フルォロェチル） 6—ォキソ 1, 6 ジヒドロピリダジン— 3 ィル] 2— [ [ (S) 3—メチルビペリジン 1 ィル]カルボ-ル]インドリン（実施 例 128の化合物）、
(3)—2— [[ (3)—3—メチルピぺリジンー1ーィル]カルボ-ル]ー1ー（3—メチル — 1,2,4 トリァゾロ [4,3- b]ピリダジン— 6—ィル)インドリン（実施例 80の化合物）、
(S)— 2— [[ (S)— 3—メチルビペリジン— 1—ィル]カルボ-ル 1— (1,2,4 トリ ァゾロ [4,3- b]ピリダジン— 6 ィル)インドリン（実施例 154の化合物）および
(S)— 2— [ [ (S)— 3—メチルビペリジン 1 ィル]カルボ-ル] 1 6 ォキソ — 1, 6 ジヒドロピリダジン— 3—ィル)インドリン（実施例 143の化合物）。
式 (I)の化合物は、例えば以下の方法により製造することができる。
製法 A
Raが水素原子である式 (I)の化合物（但し、 Aがァミノまたはヒドロキシで置換された ヘテロァリール基である化合物、 R1または R2がヒドロキシ C アルキル基、ヒドロキシ
1-6
基、アミノ基または C アルキルォキシカルボニルァミノ基である化合物および R3がヒ
1-6
ドロキシ基またはアミノ基である化合物を除く。）は、下記式 (II)
Figure imgf000014_0001
(式中、 R11および R21は、同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、 C アルキ
1-6 ル基、トリフルォロメチル基、ジ（C アルキル）アミノ基、 C アルキルカルボニルアミ
1-6 1-6
ノ基、（C アルキル）（C アルキルカルボ-ル)アミノ基またはァリール基を表し、 R31
1-6 1-6
は、水素原子、ハロゲン原子、 C アルキル基、 C アルコキシ基またはァリール基を 表し、 Rblは水素原子または C アルキル基を表し、 nは 0〜5の整数を表す。 )
1-6
で表される化合物と下記式 (III)
A1 - Z (III)
(式中、 A1は、前記式 (I—A)で表される基 (但し、 R4力ヒドロキシ C アルキル基であ
1-6
る基を除く。 )；または N、 Oおよび Sからなる群力も選択される 1個から 4個のへテロ原 子を含む、 5員または 6員の芳香環力 なる単環または縮合多環のへテロアリール基 (ここにおいて該ヘテロァリール基はハロゲン、 C アルキル、 C アルコキシまたは-
1-6 1-6
トロで置換されていてもよい。）を表し、 Zはハロゲン原子を表す。 )
で表される化合物を反応させることにより製造できる。
式 (II)の化合物と式 (III)の化合物との反応は、塩基の存在下、適当な溶媒中で行 うことができる。また、この反応は、ノ ラジウム触媒、ホスフィン類および塩基の存在下 、適当な溶媒中で行うこともできる。パラジウム触媒の具体例としては、例えば、トリス（ ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（0)、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（0 )、酢酸パラジウム (II)等が挙げられ、トリス (ジベンジリデンアセトン)ジパラジウムが 好ましい。ホスフィン類の具体例としては、例えば、トリ- tert-ブチルホスフィン、 2—（ ジ -tert-ブチルホスフイノ)ビフエ-ル、 2— (ジシクロへキシルホスフイノ)ビフエ-ル等 が挙げられる。塩基の具体例としては、例えば、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸バ リウム、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、水酸化ナトリウム、水酸 化カリウム、水酸化リチウム、水酸化バリウム等の無機塩基、ナトリウム tert—ブトキシ ド、ナトリウム tert—ペントキシド、カリウム tert—ブトキシド、リチウム tert—ブトキシド、 ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウムイソプロポキシド、水素化ナトリウム 、リチウムへキサメチルジシラジド、ナトリウムへキサメチルジシラジド、カリウムへキサ メチルジシラジド、リチウムジイソプロピルアミド、ナトリウムリチウムジイソプロピルアミド 、カリウムリチウムジイソプロピルアミド、 n—ブチルリチウム、 sec-ブチルリチウム、 tert -ブチルリチウム等の有機金属塩基、トリェチルァミン、ジイソプロピルェチルァミン、 2 , 2, 6, 6—テトラメチルピペリジン、ピリジン、 1, 8—ジァザビシクロ [5. 4. 0]ゥンデ 力一 7—ェン、 1, 5—ジァザビシクロ [4. 3. 0]ノン一 5—ェン、 1, 4—ジァザビシクロ [2. 2. 2]オクタン等の有機塩基が挙げられる。好ましい塩基としては、ナトリウムへキ サメチルジシラジド、ナトリウム tert—ブトキシド、カリウム tert ブトキシド、リチウム tert —ブトキシド、トリェチルァミン、ジイソプロピルェチルァミンが挙げられる。無機塩基 または有機金属塩基を用いる場合は、 18 クラウン一 6等のクラウンエーテル類を加 える場合もある。溶媒としては、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、テトラヒド 口フラン、 1, 4 ジォキサン、ジエチレングリコールジメチルエーテル等のエーテル類 、メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール、 tert ブタノール等の低級アル コール類、酢酸ェチル、アセトン、ァセトニトリル、ピリジン、ジメチルスルホキシド、ジメ チルホルムアミド、 N—メチルピロリドンが挙げられる。これらの溶媒はそれぞれ単独 で、或いは 2種類以上の混合溶媒として用いられる。反応温度は通常約— 20°C〜約 150°Cであり、好ましくは約 0°C〜約 100°Cである。
[0029] Rblが水素原子である式 (II)の化合物は、例えば、下記に示す方法により製造する ことができる。
Figure imgf000016_0001
(各式中、 Bocは tert ブトキシカルボ-ルを意味し、 R6は水素原子または低級アル キル基を意味し、 RU、 R21、 R31および nは前掲と同じものを意味する。 )
[0030] (工程 1)
式 (V)の化合物は式（IV)の化合物と Boc化剤 [tert ブトキシカルボニルクロリド、 二炭酸ジ— tert ブチル、 N— (tert ブトキシカルボ-ルォキシ）フタルイミド、 1— (tert ブトキシカルボ-ル） 1, 2, 4 トリァゾール、 2 （tert ブトキシカルボ- ルォキシィミノ） 2—フエ二ルァセトニトリル等]を必要に応じて塩基を加え適当な溶 媒中で反応させることにより製造される。塩基としては炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、 炭酸水素ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸ィ匕カリウム、トリェチルァミン、ジイソプロピ ルェチルァミン等が挙げられる。溶媒としては、 1, 4 ジォキサン、テトラヒドロフラン 、ァセトニトリル、アセトン、クロ口ホルム、ジクロロメタン、 tert ブタノール、水等が挙 げられる。これらの溶媒はそれぞれ単独で、或いは 2種類以上の混合溶媒として用い られる。反応温度は通常 20°C〜約 100°Cであり、好ましくは約 0°C〜約 40°Cであ る。
[0031] (工程 2)
式 (VII)の化合物は式 (V)の化合物と式 (VI)の化合物またはその酸付加塩を脱水 縮合して得られる。この脱水縮合反応は公知の第二アミン類とカルボン酸類との脱水 縮合反応に準じて行われる。例えば、式 (V)の化合物と式 (VI)の化合物を、適当な 溶媒中、活性化剤（1—ヒドロキシベンゾトリァゾール、 N ヒドロキシスクシンイミド、 3
, 4 ジヒドロ一 3 ヒドロキシ一 4—ォキソ 1 , 2, 3 ベンゾトリアジン等）の存在下 または非存在下、 Ν,Ν' ジシクロへキシルカルボジイミド、 1—ェチル—3— (3 ジメ チルァミノプロピル)カルボジイミド、 1 ェチル 3— (3 ジメチルァミノプロピル)カル ボジイミド塩酸塩、 1 , 1，—カルボ-ルビス—1H—イミダゾール（別名： Ν,Ν'—カル ボ -ルジイミダゾール）、 Ν,Ν'—カルボ-ルジコハク酸イミド、 1 エトキシカルボ-ル
—2—エトキシ一 1 ,2—ジヒドロキノリン、ジフエ-ルホスホリルアジド、プロパンホスホ ン酸無水物、ベンゾトリァゾール— 1—ィルォキシ—トリス (ジメチルァミノ)ホスホ-ゥム 'へキサフルォロホスフェート、ベンゾトリアゾール—1—ィルォキシ—トリス（ピロリジノ
)ホスホ-ゥム ·へキサフルォロホスフェート、 1— tert ブトキシ 2— tert ブトキシ カルボニル— 1 , 2—ジヒドロイソキノリンのような縮合剤を用いて脱水縮合する。溶媒 としては、例えば、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類、ジェチルエーテル 、テトラヒドロフラン、 1 , 4 ジォキサンのようなエーテル類、ジクロロメタン、クロ口ホル ムのようなハロゲン化炭化水素類、酢酸ェチルのようなエステル類またはジメチルホ ルムアミド等が挙げられ、これらの溶媒はそれぞれ単独で、或いは 2種以上混合して 用いられる。反応温度は用いる原料ィ匕合物の種類等により異なる力 通常約 30°C 〜約 100°C、好ましくは約 10°C〜約 40°Cである。
[0032] (工程 3)
式 (Ila)の化合物は、適当な溶媒中で、式 (VII)の化合物と酸を接触させるによって 行われる。酸としては、例えば、トリフルォロ酢酸、塩酸、臭化水素酸、硫酸、シユウ酸 、酢酸、 ρ—トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、トリフルォロメタンスルホン酸等が 挙げられる。溶媒としては、例えば、クロ口ホルム、ジクロロメタン、ジクロロエタン、テト ラヒドロフラン、 1, 4—ジォキサン、トルエン、キシレン、エタノール、メタノール、酢酸 ェチルまたは水が挙げられる。これらの溶媒はそれぞれ単独で、或いは 2種類以上 の混合溶媒として用いられる。反応温度は通常約— 30°C〜約 100°Cであり、好ましく は約 0°C〜約 40°Cである。
[0033] 式 (II)の化合物は、例えば、下記に示す方法でも製造することができる。
Figure imgf000018_0001
( XVIII ) (XIX )
(各式中、 Ru、 Rz R R"および nは前掲と同じものを意味する。 )
[0034] 上記式 (XIX)の化合物は、前述の式 (VII)の化合物の製造方法に準じて製造できる 。上記式 (II)の化合物は、式 (XIX)の化合物をメタノールを溶媒としてマグネシウムで 還元する方法、酢酸、トリフルォロ酢酸を溶媒として水素化ホウ素ナトリウム、水素化 シァノホウ素ナトリウムなどの還元剤で還元する方法、または、適当な溶媒中で、白 金、ノ ジウム、ラネーニッケルなど触媒の存在下、水素を常圧又は加圧下反応させ る方法によって製造される。
[0035] 光学活性な式 (I)の化合物は、それぞれ光学活性な式 (III)の化合物、式 (IV)の化合 物および式 (VI)の化合物を原料として製造することができる。
式 (III)の化合物は、市販されている力、自体公知の方法、或いはこれらに準じた方 法により製造することができる。例えば、 2—アルキル— 6—クロ口— 2H—ピリダジン —3—オンは Chem. Pharm. Bull, 35, 350-356 (1987)または Heterocycles, 29, 67-7 7(1989)に記載の方法、或いはこれらに準じた方法により製造することができる。 6—ク ロロイミダゾ [1, 2— b]ピリダジンは Bioorg. Med. Chem. Lett., 14, 22492252 (2004) に記載の方法により製造することができる。
式 (IV)の化合物は、市販されているか、自体公知の方法、或いはこれらに準じた方 法により製造することができる。例えば、 J. Med. Chem., 26, 394-403 (1983)、 Bull. K orean Chem. Soc, 8, 434—435 (1987)、特開平 2— 191251号公報、 WO99/3380 1に記載の方法、或 、はこれらに準じた方法により製造することができる。
式 (VI)の化合物は、市販されているか、 自体公知の方法、或いはこれらに準じた方 法により製造することができる。例えば、光学活性な 3—メチルビペリジンは Naunyn-S chmiedeberg' s Arch. Pharmacol, 315, 203-209 (1981)に記載の方法、 3, 5—シス ジメチルビペリジン塩酸塩は J. Chem. Soc, Perkin Trans. 2, 1972, 1846- 1853に記 載の方法、アルキル基で置換されたピロリジン、ピぺリジンおよびへキサメチレンイミ ンは Tetrahedron Lett., 35, 2529- 2532(1994)に記載の方法、或いはこれらに準じた 方法により製造することができる。
式 (XVIII)の化合物は、市販されている力、自体公知の方法、或いはこれらに準じた 方法により製造することができる。
製法 B
式 (I)の化合物（但し、 Aがァミノで置換されたへテロァリール基である化合物、 R1も しくは R2のうち少なくとも一方がアミノ基である化合物および R3がヒドロキシ基またはァ ミノ基である化合物を除く。）は、下記式 (VIII)
Figure imgf000019_0001
(式中、 A2は、式 (I— A)で表される基;または N、 Oおよび Sからなる群から選択され る 1から 4個のへテロ原子を含む、 5員または 6員の芳香環力 なる単環または縮合多 環のへテロアリール基（ここにおいて該ヘテロァリール基はハロゲン、 C アルキル、
1-6
C アルコキシまたは-トロで置換されて!、てもよ!/、。 )を表し、 R32は、水素原子、ハロ
1-6
ゲン原子、 C アルキル基、 C ァルケ-ル基、 C アルコキシ基、ジ（C アルキル）
1-6 2-6 1-6 1-6 アミノ基、 1—ピロリジニル基、 1—ピベリジ-ル基またはァリール基を表し、 Ra2および Rb2は、同一または異なって、水素原子または C アルキル基を表す。 )
1-6
で表される化合物と下記式 (IX)
Figure imgf000020_0001
(式中、 R , R ま、同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、 C アルキル基
1-6
、トリフルォロメチル基、ヒドロキシ C アルキル基、ヒドロキシ基、ジ（C アルキル）ァ
1-6 1-6
ミノ基、 C アルキルカルボニルァミノ基、 (C アルキル） (C アルキルカルボニル）
1-6 1-6 1-6
アミノ基、 C アルキルォキシカルボニルァミノ基またはァリール基を意味し、 nは 0〜
1-6
5の整数を意味する。 )
で表される化合物またはその酸付加塩を脱水縮合することにより製造できる。
[0037] 式 (VIII)の化合物と式 (IX)の化合物の反応は、製法 Aの第 2工程と同様にして、製 造することができる。
式 (IX)の化合物は、前記の式 (VI)の化合物と同様に、市販されているか、自体公知 の方法、或いはこれらに準じた方法により製造することができる。
[0038] Ra2が水素原子である式 (VIII)の化合物は、例えば、製法 Aで製造される下記式 (X
Figure imgf000020_0002
(式中、 A2、 Ru、 R21、 2、 Rb2および nは前掲と同じものを意味する。 )
で表される化合物を常法にしたがって加水分解することにより製造することができる。 式 (VIII)において、 A2が前記式 (I A2)で表される化合物は、例えば、下記に示 す方法 (ルート Aおよびルート B)〖こよっても製造することができる。
Figure imgf000021_0001
(式中、 R32、 R4および Rb2は前掲と同じものを意味する。 )
[0040] (工程 A)
式 (XII)の化合物は、前述の製法 Aに準じて、式 (XI)の化合物と 3, 6—ジクロ口ピリ ダジンを反応させて製造することができる。反応温度は通常約— 20°C〜約 100°Cで あり、好ましくは約 0°C〜約 60°Cである。
[0041] (ルート AZ工程 B)
式 (Villa)の化合物は、式 (XII)の化合物または式 (XIII)の化合物とアルキルィ匕試薬と の反応から得られた 4級塩を適当なアルカリ水溶液中で反応させた後、適当な酸で 酸性にすることにより製造される。アルキルィ匕試薬の具体例としては、例えば、ヨウィ匕 メチル、ヨウ化工チル等のハロゲン化アルキル、ジメチル硫酸、ジェチル硫酸、ジプロ ピル硫酸などの硫酸ジアルキル、トリフロォロメタンスルホン酸メチル、トリメチルォキソ ユウムテトラフルォロボレート、トリメチルスルホキソ-ゥムョージド、炭酸ジメチル等が 挙げられる。溶媒としては、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、テトラヒドロフ ラン、 1, 4 ジォキサン、ジエチレングリコールジメチルエーテル等のエーテル類、メ タノール、エタノール、ブタノール、 tert—ブタノール等の低級アルコール類、酢酸ェ チル、アセトン、ァセトニトリル、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、ジメチル ァセトアミド、 N—メチルピロリドンが挙げられる。これらの溶媒はそれぞれ単独で、或 いは 2種類以上の混合溶媒として用いられる。反応温度は通常約 20°C〜約 100 °Cであり、好ましくは約 0°C〜約 70°Cである。アルカリ水溶液としては、水酸化ナトリウ ム水溶液、水酸ィ匕カリウム水溶液、炭酸カリウム水溶液、炭酸ナトリウム水溶液、炭酸 水素ナトリウム水溶液、炭酸水素カリウム水溶液、アンモニア水などが挙げられる。酸 としては、塩酸、硫酸、クェン酸、トリフルォロ酢酸、酢酸などが挙げられる。
[0042] (ルート B)
式 (XIII)の化合物のピリダジン環の加水分解とアルキルィ匕反応を行って製造した式 ( XV)の化合物を常法で加水分解することで、式 (Villa)の化合物を製造することができ る。
式 (XI)の化合物は、市販されている力、自体公知の方法、或いはこれらに準じた方 法により製造することができる。
[0043] Ra2が C アルキル基である式 (VIII)の化合物は、前述の 1 置換インドリン 2—力
1-6
ルボン酸類の製造方法に準じて製造される式 (XVI)の化合物を原料とし、常法に従つ て、下記に示すルートで製造することができる。
Figure imgf000022_0001
(XVI ) (XVII ) ( VI lib )
(式中、 Ra3は C アルキル基を意味し、 A3は、式 (I— A)で表される基；または N
1-6 、 O および Sからなる群力 選択される 1から 4個のへテロ原子を含む、 5員または 6員の 芳香環からなる単環または縮合多環のへテロアリール基 (ここにお 、て該ヘテロァリ 一ル基は C アルキル、 C アルコキシまたは-トロで置換されていてもよい。）を表し
1-6 1-6
、R33は水素原子、 C アルキル基、 C ァルケ-ル基、 C アルコキシ基、ジ（C ァ
1-6 2-6 1-6 1-6 ルキル)アミノ基、 1 ピロリジ -ル基、 1ーピペリジニル基またはァリール基を表し、 Rb 2は水素原子または C アルキル基を表し、 Zはハロゲン原子を表す。 )
1-6
[0044] 式 (I)の化合物の Aが前記式 (I A2)で表される化合物は、式 (I)の Aが 6 クロ口 ピリダジン 3—ィル基である化合物を出発原料として、前記の (ルート AZ工程 B) に記載の方法と同様にして製造することができる。
式 (I)の化合物の Aの置換基上にアミノ基がある化合物は、対応する位置に-トロ 基を持つ式 (I)の化合物を通常行われる還元方法によって還元することにより製造で きる。この還元反応は、ニトロ基を有する式 (I)の化合物と水素を、触媒の存在下、常 圧または加圧下反応させることによって行われる。触媒としては、例えば、白金、パラ ジゥム、ラネーニッケルなどが挙げられる。溶媒としては、例えば、酢酸ェチル、メタノ ール、エタノール、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、 N—メチルピロリドン、水 またはこれらの混合溶媒が挙げられる。反応温度は通常約 0°C〜約 60°Cである。
[0045] 式（I)の化合物およびその中間体のベンゼン環あるいはヘテロァリールがハロゲン 原子で置換されて 、る場合、このハロゲン原子は通常の還元方法によって水素原子 に変換できる。この還元反応は前述の-トロ基の還元と同様にして行われ得る力 塩 基の存在下に行うのが好ましい。塩基としては、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム 、炭酸水素ナトリウム、水酸化ナトリウム、トリェチルァミン、ジイソプロピルェチルアミ ンなどが挙げられる。
式 (I)において R3がハロゲン原子である化合物は、式 (I)において R3が水素原子 である化合物を適当な溶媒中でハロゲン化剤（臭素、 N -プロモスクシンイミド、 N-ク ロロスクシンイミドなど）と反応させることによつても製造することができる。
[0046] 式 (I)の化合物において R1および R2のうち少なくとも一方がアミノ基である化合物は 、相当する位置力 ¾ert—ブチルォキシカルボ-ルァミノ基である化合物を製法 Aのェ 程 3と同様の方法で反応することにより製造することができる。
式 (I)の化合物の Aの置換基上にヒドロキシル基がある化合物、または式 (I)におい て R3がヒドロキシル基である化合物は、相当する位置力メトキシ基である化合物を三 臭化ホウ素、または臭化水素で処理することにより製造することができる。
[0047] 式 (I)にお 、て R3がァリール基またはアルケニル基である化合物は、 R3がブロム基 である化合物と相当するァリールボロン酸、ァルケ-ルボロン酸またはそれらのエス テルをテトラキストリフエニルホスフィン等のパラジウム触媒、炭酸セシウム、炭酸ナトリ ゥム等の塩基存在下、トルエン、ジメトキシェタン、水等の溶媒またはこれらの混合溶 媒中、約 20°C〜約 120°Cで反応させることにより製造することができる。
式 (I)にお 、て R3がジ (C アルキル)アミノ基、 1—ピロリジ -ル基、 1—ピベリジ-
1-6
ル基またはァリール C アルキルアミノ基である化合物は、 R3がブロム基である化合
1-6
物と種々のアミンィ匕合物を製法 Aと同様に反応させることにより製造することができる [0048] 前記各製法により生成する式 (I)の化合物は、クロマトグラフィー、再結晶、再沈殿 等の常法により単離'精製することができる。式 (I)の化合物は、構造式中に存在する 官能基の種類、原料化合物の選定、反応処理条件により、遊離塩基または酸付カロ 塩の形で得られるが、常法に従って式 (I)の化合物に変換することができる。酸付加塩 を形成するに十分は塩基度を有する場合の式 (I)の化合物は、常法に従って各種の 酸と処理することにより酸付加塩に導くことができる。また、式 (I)の化合物がラセミ体 である場合は、光学活性カラムを用いたクロマトグラフィーによる光学分割方法、酸又 は塩基の合成キラル分割剤による光学分割方法、優先晶出法、ジァステレオマー法 等の常法に従って、それぞれの光学活性体へと分離'精製することができる。また、 中間体の式 (II)の化合物および式 (Vlllb)の化合物も同様にして光学分割することが でき、これらの化合物を原料として前述の方法で光学活性な式 (I)の化合物を製造 することができる。
[0049] 以下に、本発明の代表的化合物についての薬理試験結果および薬理作用につい て説明する力 本発明はこれらの試験例に限定されるものではない。
試験例 1：中枢型およびミトコンドリア型べンゾジァゼピン受容体結合試験
中枢型べンゾジァゼピン受容体 (CBR)結合試験および受容体膜標品の調製は、 Braestrup, C.らの方法 [Br. J. Psychiatry, 133, 249-260 (1978)参照]に若干の変更を 加え、ミトコンドリア型べンゾジァゼピン受容体 (MBR)結合試験および受容体膜標 品の調製は、 Schoemaker, Hの方法 [J. Pharmacol. Exp. Ther., 225, 6 9 (1983)参
1-6 照]に若干の変更を加え行った。
[0050] CBRおよび MBR膜標品はウィスター系雄性ラットの前脳 (CBR)および腎臓 (MBR) 力もそれぞれ以下の操作により調製した。 ラット前脳に組織湿重量の 20倍容量の 氷冷した 0. 32Mスクロース液を加えホモジナイズした後、 900 X gで 10分間遠心した 。上清は 11, 500 X gで 20分間遠心し、得られた沈渣は結合試験用緩衝液 I (50mM トリス—塩酸緩衝液、 pH7.5)をカ卩ぇホモジナイズした後、 30,000 X gで 10分間遠心 した。得られた沈渣を同様の操作によりさらに 3回洗浄後、緩衝液 Iに懸濁 (lg組織湿 重量 ZlOml)したものを CBR膜標品として結合試験に用いた。なお、 CBR膜標品は 使用時まで— 80°Cで保存しておき、試験実施日に溶解 '懸濁して用いた。一方、ラッ ト腎臓に組織湿重量の 20倍容量の氷冷した結合試験用緩衝液 Il lOOmM塩ィ匕ナトリ ゥムを含む 50mMリン酸ナトリウム—リン酸カリウム緩衝液、 pH7.4)をカロえホモジナイ ズした後、 4重に重ねたガーゼで濾過した濾液を 40,000 X gで 20分間遠心した。得 られた沈渣を緩衝液 IIに懸濁 (lg組織湿重量 Z50ml)したものを MBR膜標品として 結合試験に用いた。
[0051] 標識リガンドおよび非標識リガンドとしては、 CBR結合試験には [ ]フル-トラゼパ ム [最終濃度 (InM)]とジァゼパム (最終濃度 20 M)を、 MBR結合試験には [3Η]4' —クロロジァゼパム (R05- 4864、化学名：7 クロ口一 1,3 ジヒドロ 1 メチル 5— (4 -クロ口フエ-ル) 2H— 1 ,4 ジァゼピン 2 オン）（最終濃度 0.5nM)とジァゼ パム (最終濃度 50 M)をそれぞれ用いた。インキュベーション条件は、 CBR結合試 験では 0°Cで 30分間、 MBR結合試験では 0°Cで 150分間行つた。
[0052] 受容体結合試験は以下の操作手順で行った。 96ウェルマイク口プレートに濃度既 知の試験化合物、トリチウム標識リガンド、受容体膜標品および結合試験用緩衝液 I または IIを加えて総量 0. 2mlの反応液とし、受容体膜標品の添カ卩により反応を開始し た。インキュベーション後、受容体に結合した標識リガンドをセルノ、一べスター (パー キンエルマ一社製、米国)を用い、フィルタープレート（ュ-フィルタ^—— 96GF/B、 ノ 一キンエルマ一社製、米国）上に吸引濾過することで反応を停止した。直ちに、氷冷 した緩衝液 [50mMトリス—塩酸緩衝液 (pH7.7)]0. 3mlで 6回洗浄した。放射活性は 乾燥させたフィルタープレートに液体シンチレーシヨンカクテル (マイクロシンチ 20、パ 一キンエルマ一社製、米国) 30 1を各ゥエルにカ卩えた後、トップカウントで測定した。 特異的結合量は同時に測定した非標識リガンド存在下における非特異的結合量を 総結合量力 差し引くことにより求めた。なお、試験化合物が標識リガンドの特異的 結合量を 50%抑制する濃度 (IC 値)は非線形性最小 2乗法で求めた。 MBR結合試
50
験の結果を表 1に示す。なお、表 1に示した試験化合物については、 CBRに対する I C 値がすべて ΙΟΟΟηΜ以上であった。
50
[0053] 表 1 に 50値 に 50値 に 50値 ICsofik 実施例 (nM) 実施例 (nM) 実施例 実施例
(nM) (nM)
1 1.98 36 1.28 75 2.77 129 5.56
4 3.90 37 3.23 76 3.04 130 4.04
5 2.28 38 1.88 77 3.15 32 10.1
6 2.92 39 1.71 78 2.53 133 3.95
7 123 40 6.05 79 1.76 134 33.8
8 2.05 41 2.41 83 9.33 135 13.5
10 1 1 ^ 42 14.3 84 5.58 136 67.0
11 1.84 48 77.0 85 3.69 139 7.15
12 1.37 49 3.98 90 6.54 140 3.84
13 2.08 50 92.6 91 2.31 141 12.3
14 0.823 51 21.2 93 5.81 143 8.69
15 1.46 54 6.50 94 16.7 145 31.0
16 1.17 55 55.1 98 44.3 146 4.91
17 0.638 57 2.03 105 80.7 147 3.80
18 1.47 58 4.31 107 28.5 148 44.7
21 1.23 59 12.9 108 17.7 149 5.35
22 19.3 60 1.54 110 30.9 150 5.36
23 0.949 61 1.42 111 13.3 151 3.59
24 0.851 62 12.2 118 4.22 152 7.29
25 6.73 63 2.51 119 3.98 153 1.13
26 0.851 67 1.56 122 26.8 154 5.00
27 1.66 68 1.67 123 1,45 155a 4.36
28 5.72 69 4.51 124 2.39 155b 8.69
30 1.29 70 2.45 125 1.33 156 276
32 0.727 72 0.659 126 2.69 158 28.5
33 1.99 73 3.35 127 1 ,97 159 61.5
35 1.19 74 p 44 128 3.91 表 1に示した本発明の化合物は MBRに強力に結合する。これに対し、これら化合 物の CBRに対する IC 値が ΙΟΟΟηΜ以上であることから、本発明の化合物が MBR
50
に選択的かつ強力に結合することは明らかである。
試験例 2：ソーシャル 'インタラクション試験 (抗不安作用の検討）
本試験は試験装置に入れた 2匹の動物（マウスやラットなど）の間で起こるソーシャ ル 'インタラクションの時間を不安の指標とした行動薬理学的試験方法である (File, S .E.の文献 [J. Neurosci. Methods, 2, 219-238 (1980)参照]。明るく新奇な試験装置 というマウスやラットにとつて不快な環境条件下ではソーシャル 'インタラクションは抑 制され、この抑制されたソーシャル 'インタラクションに対してベンゾジァゼピン系薬剤 などの抗不安薬が回復作用を示すことが知られている。 [0055] 摺りガラス板上に伏せて置いたガラス製ビーカーに照度が約 1200ルクスとなるよう に照明をあてたものを試験装置として用いた。異なるケージで飼育した 2匹の ddY系 雄性マウス (体重 22〜32g)に試験化合物を経口投与し、それぞれの飼育ケージに戻 した。経口投与の 1時間後に、この 2匹のマウスを 1組として試験装置に移し、その後 1 5分間に 2匹のマウスの間で起こるソーシャル 'インタラクションの時間を測定した。ソ 一シャル 'インタラクションは他方のマウスの毛繕い'匂い嗅ぎ'性器周辺の探索、身 体の上に乗る、あるいは、下に潜りこむ動作とした。 1群 4〜5組（8〜10匹）のマウス を使用した。
[0056] 試験化合物の抗不安作用効力は、溶媒対照群との比較において統計学的に有意 なソーシャル 'インタラクション時間の増加 (ダネット法、有意水準 5%)が認められた最 小有効用量で表した。結果を表 2に示す。
[0057] 表 2
Figure imgf000027_0001
本願発明の化合物は本試験にお 、て lmg/kg以下の投与量で有意なソーシャル · インタラクション時間の増加を示し、抗不安作用を有することが明らかとなった。
[0058] 試験例 3：強制水泳試験 (抗うつ作用の検討）
逃避不可能な水槽で水泳を強制された動物 (マウスゃラット）は、激しく泳!、だ後、 絶望状態を反映して!/ヽると考えられる無動状態を呈する。絶望モデルである強制水 泳試験は多くの抗うつ薬が強制水泳で惹起される無動状態を短縮させることから、抗 うつ作用評価に繁用されている。試験化合物の抗うつ作用は Porsolt R.D.らの方法 [ Eur. J. Pharmacol, 47, 379-391 (1978)参照]に準拠した強制水泳試験により評価し [0059] 試験には馴らし試行にて選択した体重 110〜150gの Std-Wistar系雄性ラットを一 群 5匹用いた。動物の選択基準は 23〜25°Cの水槽内 {透明アクリル製シリンダー（ 内径： 24. 5cm、高さ： 33cm、水深： 15cm) }に 1日 1回、 10分間入れる馴らし試行を 4回行い、 4回目の試行時において入水後 6分間の無動時間が 180秒を超えるもの を用いた。 5日目に再度 10分間の馴らし試行を行い、 7日目に試験を行った。
[0060] 試験化合物（実施例 40の化合物）は試験の 24時間前、 4時間前及び 1時間前の 3 回経口投与した。最終経口投与 1時間後にラットを水槽内に入れて 6分間の試験中 に認められる無動時間を測定した。試験化合物投与群の無動時間短縮作用は溶媒 対照群とのパラメトリック Dunnett法による多重比較検定を行い判定した。
実施例 40の化合物は、 lmgZkgの投与量で 28%の有意 (pく 0.01)な無動時間の 短縮作用が認められた。
[0061] 上記の薬理試験結果から明らかなように、本発明の化合物は、 in vitro試験で MBR に対して選択的でかつ顕著な親和性を示すと共に、動物試験にぉ 、て優れた抗不 安作用および抗うつ作用を示すので、不安障害 (パニック障害、全般性不安障害、 社会不安障害、強迫性障害、外傷後ストレス障害など)、うつ病'気分障害、てんかん 、痴呆性疾患 (アルツハイマー病、血管性痴呆など）、不安 ·抑うつ症状、睡眠障害、 神経疾患 (ノヽンチントン病、多発性硬化症、末梢神経疾患など）、ストレスに関連した 消化器系疾患（胃，十二指腸潰瘍、過敏性腸症候群など)、炎症性疾患 (関節リウマ チなど）、がんなどの治療薬および予防薬として有用である。
[0062] 本発明の化合物の投与経路としては、経口投与または直腸内投与、経皮投与等の 非経口投与のいずれでもよい。投与量としては、投与方法、患者の症状、患者の年 齢、処置形式 (予防または治療)等により異なる力 通常 0.01〜50mgZkgZ日、好 ましくは 0.03〜： LOmgZkgZ日であり、さらに好ましくは 0.1〜4mgZkgZ日である。
[0063] 本発明の化合物は通常、製剤用担体と混合して調製した医薬組成物の形で投与さ れる。医薬組成物の担体としては、製剤分野において常用され、かつ本発明の化合 物と反応しない物質が用いられる。具体的には、例えば、乳糖、イノシトール、ブドウ 糖、マン-トール、デキストラン、シクロデキストリン、ソルビトール、デンプン、部分ァ ルファー化デンプン、白糖、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、合成ケィ酸アルミ-ゥ ム、結晶セルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルデン プン、カルボキシメチルセルロースカルシウム、イオン交換榭脂、メチルセルロース、 ゼラチン、アラビアゴム、ヒドロキシプロピルセルロース、低置換度ヒドロキシプロピル セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリビニルァ ルコール、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、軽質無水ケィ酸、ステアリン酸マグネシ ゥム、タルク、カルボキシビ二ルポリマー、酸化チタン、ソルビタン脂肪酸エステル、ラ ゥリル硫酸ナトリウム、グリセリン、脂肪酸グリセリンエステル、精製ラノリン、グリセロゼ ラチン、ポリソルベート、マクロゴール、植物油、ロウ、プロピレングリコール、水、ェタノ ール、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油 (HCO)、塩化ナトリウム、水酸化ナトリウム、塩 酸、リン酸一水素ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム、クェン酸、グルタミン酸、ベンジ ルアルコール、パラォキシ安息香酸メチル、パラォキシ安息香酸ェチル、白色ヮセリ ン、プラスチベース、サラシミツロウ、マクロゴール等が挙げられる。
[0064] 剤型としては、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、シロップ剤、懸濁剤、坐剤、注射 剤、軟膏剤、貼付剤等が挙げられる。これらの製剤は常法に従って調製される。なお 、液体製剤にあっては、用時、水または他の適当な媒体に溶解または懸濁する形で あってもよい。また錠剤、顆粒剤は周知の方法でコーティングしてもよい。注射剤の場 合には、本発明の化合物を水に溶解させて調製されるが、必要に応じて等張化剤や 溶解補助剤を用いて溶解させてもよぐまた pH調節剤、緩衝剤や保存剤を添加して ちょい。
[0065] これらの製剤は、本発明の化合物を 0. 01%以上、好ましくは 0. 1〜70%の割合 で含有することができる。これらの製剤はまた、治療上有効な他の成分を含有してい てもよい。
更に、適切に同位元素で標識化された本発明（即ち、式 (I)で表される化合物)の薬 剤は、 MBRの選択的標識ィ匕のための組織病理学的標識化剤、造影剤および Zまた はバイオマーカー（以下「マーカー」と称する）として有用である。さらには、本発明の 薬剤は、 in vitroまたは in vivoにおける MBRを標識ィ匕するマーカーとして有用である
[0066] とりわけ、適切に同位元素で標識ィ匕された本発明の化合物は、 in vitroまたは in viv o研究にお 、て MBRを画像ィ匕するためのリガンドとして有用である。本発明の薬剤に 組み込まれ得る適当な放射性核種は3 H、 UC、 13N、 150、 18F、 123I、 125I、 mI、 75Br、 7¾ r、 77Br、 8¾r、 "mTc、および211 Atであろう。式 (I)で表される化合物に組み込まれる 放射性核種の選択は、個別の分析的または薬学的な用途に依存する。したがって、 MBRの in vitro標識ィ匕およびィ匕合物の競合試験には、 ¾、 1251、または77 Brを組み込 むのが好ましい。診断薬および研究用造影剤（PETまたは SPECT)としては、 UC、 18F 、 1231、または76 Br力も選択される放射性核種を組み込んだ化合物が好ましい。
[0067] 本発明の薬剤は、例えば、 MBRに作用する薬剤の受容体占拠率の決定や、ある いは MBRの平衡異常もしくは機能不全に起因する疾患の診断目的、更にはそのよ うな疾患の薬物療法の効果の観察にそれ故有用である。
前述によれば、本発明は神経画像のためのマーカーとしての使用を目的とする薬 剤を提供する。
[0068] 更なる側面からは、本発明は、本発明の薬剤を包含する、 in vitroおよび in vivoで の MBRを含む脳および抹消神経系の構造を標識ィ匕するための組成物を提供する。 また更なる側面からは、本発明は、脳組織と本発明の薬剤との接触することを包含 する、 in vitroおよび in vivoでの MBRを含む脳および抹消神経系の構造を標識化す るための方法を提供する。
[0069] 本発明の方法は、本発明の薬剤が標的構造を標識ィ匕した力否力を測定することを 目的とした更なる方法も含み得る。当該方法は、陽電子放射断層撮影 (PET)もしくは 単光子放出コンピューター断層撮影 (SPECT)を用いて標的構造を観察する行為、ま たは放射線の検出を可能とする何らかの装置により実施され得る。
発明を実施するための最良の形態
[0070] 以下に参考例および実施例を挙げて本発明をさらに具体的に説明するが、本発明 はこれらの実施例に限定されるものではない。化合物の同定は元素分析値、マスス ベクトル、 IRスペクトル、 NMR ^ベクトル等により行った。光学活性な化合物の光学 純度は HPLC法で測定した。
[0071] 本明細書の参考例および実施例の表中にお!、て記載の簡略ィヒのために次の略号 を使用することもある。 EtOH :エタノール、 AcOEt:酢酸ェチル、 i-PrOH :イソプロパノール、 Et 0 :ジェチ
2 ルエーテル、（i- Pr) 0 :ジイソプロピルエーテル、 Boc :tert ブトキシカルボ-ル、 A
2
ァセチル、 Ph:フエ-ル。
[0072] 参考例 1
1 (tert ブトキシカルボ-ル）インドリン 2—カルボン酸の製造：
インドリン一 2—力ノレボン酸 80gに 1, 4—ジォキサン 400 ml、 0.5mol/l水酸ィ匕ナトリウ ム水溶液 980 mlをカ卩え、続いて 0°Cで二炭酸ジー tert ブチル 118 gと 1, 4 ジォキ サン 150 mlの混合物をゆっくり滴下した。これを室温で 14時間攪拌した後、へキサン 3 00 mlをカ卩えた。水層を 10%クェン酸水溶液で酸性にした後、酢酸ェチルで抽出し、 抽出物を飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥 '濾過した。濾液を減圧 濃縮し、残留物をへキサン-酢酸ェチルカも再結晶して目的物を 86 g得た。 融点 12 7- 128°C
[0073] 参考例 2
(R)—1— (tert—ブトキシカルボ-ル)インドリン— 2—カルボン酸の製造：
(R)—インドリン— 2—カルボン酸を原料として参考例 1と同様に反応 '処理して目 的物を得た。 融点 126— 129°C
参考例 3
(S)— 1 （tert ブトキシカルボ-ル)インドリン 2—力ルボン酸の製造： (S) インドリンー 2—カルボン酸を原料として参考例 1と同様に反応 ·処理して目 的物を得た。 融点 131— 133°C
[0074] 参考例 4
2- [ (cis- 3, 5 ジメチルビペリジン— 1—ィル）カルボ-ル]インドリン— 1 カル ボン酸 tert ブチルエステルの製造：
1— (tert—ブトキシカルボ-ル）インドリン— 2—カルボン酸 85 g,シス— 3, 5 ジメ チルピペリジン塩酸塩 48.3gをテトラヒドロフラン 600mlに溶解し、 1 ヒドロキシベンズ トリァゾール 47.5gをカ卩えた。 0°Cに冷却後、 1ーェチルー 3— (3 ジメチルァミノプロ ピル)カルポジイミド 54.6gをゆっくり滴下し、室温で 15時間攪拌した。テトラヒドロフラ ンを留去後、残渣を酢酸ェチルに溶解し、溶液を 10%クェン酸水溶液、水、飽和炭 酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥'濾過し た。濾液を減圧濃縮し、残留物にジイソプロピルエーテルを加えて攪拌し、濾取した 結晶を乾燥して目的物を 112 g得た。 融点 148— 149°C
[0075] 参考例 5— 11
1 (tert ブトキシカルボ-ル)インドリン 2—カルボン酸と種々の環状アミン類と を用いて参考例 4と同様に反応 ·処理し、以下の化合物を製造した。
(参考例 5)
2- [ (1ーピベリジ-ル）カルボ-ル]インドリン 1一力ルボン酸 tert ブチルエス テル (融点 131— 133°C)
(参考例 6)
(R) 2— [ (cis 3, 5 ジメチルビペリジン— 1—ィル）カルボ-ル]インドリン— 1 -カルボン酸 tert -ブチルエステル（融点 133— 134°C)
[0076] (参考例 7)
(S)—2— [ (cis 3, 5 ジメチルビペリジン— 1—ィル）カルボ-ル]インドリン— 1 -カルボン酸 tert -ブチルエステル（融点 134— 135°C)
(参考例 8)
(S) - 2- [ (3, 5 ジメチルビペリジン— 1—ィル）カルボ-ル]インドリン— 1—力 ルボン酸 tert ブチルエステル
[0077] (参考例 9)
2- [ (3—メチルピペリジン— 1—ィル）カルボ-ル]インドリン— 1 カルボン酸 tert -ブチルエステル（融点 133— 135°C)
(参考例 10)
(S)— 2— [ [ (R)— 3 メチルビペリジン 1 ィル]カルボ-ル]インドリン— 1 力 ルボン酸 tert ブチルエステル（融点 127— 130°C)
[0078] (参考例 11)
(S)— 2— [ [ (S)—3—メチルビペリジン— 1—ィル]カルボ-ル]インドリン— 1—力 ルボン酸 tert ブチルエステル（融点 116— 119°C)
参考例 12 2-[(cis-3, 5 ジメチルビペリジン 1 ィル）カルボ-ル]インドリンの製造： 2- [ (cis-3, 5 ジメチルビペリジン— 1—ィル）カルボ-ル]インドリン— 1 カル ボン酸 tert ブチルエステル 110gをジクロロメタン 200mlに溶解し、トリフルォロ酢酸 2 00mlを加え、室温で 2時間攪拌した。溶媒を減圧留去後、酢酸ェチルを加え、水酸 化ナトリウム水溶液で中和した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウム で乾燥'濾過した。濾液を減圧濃縮し、残留物をジイソプロピルエーテル力ゝら再結晶 して目的物を 75 g得た。 融点 131— 133°C
[0079] 参考例 13— 19
参考例 5— 11の化合物を参考例 12と同様に反応 ·処理し、必要に応じてシリカゲ ルカラムクロマトグラフィー（へキサン:酢酸ェチル =5:1)精製を行い、以下の化合物 を製造した。
(参考例 13)
2— [ ( 1 ピベリジ-ル）カルボ-ル]インドリン（融点 121— 123°C)
(参考例 14)
(R) 2— [(cis 3, 5 ジメチルビペリジン— 1—ィル）カルボ-ル]インドリン（融 点 93— 95。C)
[0080] (参考例 15)
(S) -2-[(cis-3, 5 ジメチルビペリジン 1 ィル）カルボ-ル]インドリン（融 点 100—102°C)
(参考例 16)
(S)—2— [(trans 3, 5 ジメチルビペリジン— 1—ィル）カルボ-ル]インドリン [0081] (参考例 17)
2- [ (3—メチルビペリジン— 1—ィル）カルボ-ル]インドリン（融点 111 113°C) (参考例 18)
(S) -2-[[(R) 3—メチルビペリジンー1 ィル]カルボ-ル]インドリン（融点 92 -94°C)
[0082] (参考例 19)
(S) -2-[[(S)—3—メチルビペリジン— 1—ィル]カルボ-ル]インドリン (融点 11 9— 121。
参考例 20
1— (2—ピリミジ -ル)インドリン— 2 -カルボン酸の製造：
2— [ ( 1 ピベリジ-ル）カルボ-ル]— 1— ( 2 ピリミジ -ル)インドリン 15gに 2mol/ 1塩酸 100mlをカ卩え、 3時間加熱還流した。 0°Cに冷却後、水酸化ナトリウム水溶液を カロえて、アルカリ性にした後、ジェチルエーテルで洗浄した。水層に濃塩酸をカ卩えて 析出した結晶を濾取、水洗、加熱乾燥し、 目的物を 9.0g得た。 融点 249— 250°C [0083] 参考例 21
1— (tert—ブトキシカルボ-ル） 4—メトキシインドリン一 2—カルボン酸の製造： 4ーメトキシインドリンー2—力ルボン酸メチルを原料として参考例 1と同様に反応 '処 理して目的物を得た。 融点 148 - 150°C
参考例 22
1— (tert—ブトキシカルボ-ル） 6—メトキシインドリン一 2—カルボン酸の製造： 6—メトキシインドリン 2—力ルボン酸メチルを原料として参考例 1と同様に反応 ·処 理して目的物を得た。 融点 154— 156°C
[0084] 参考例 23— 26
参考例 2、参考例 21または参考例 22の化合物と種々の環状アミン類とを用いて参 考例 4と同様に反応，処理し、以下の化合物を製造した。
(参考例 23)
(R) 2 [ [ (S)—3—メチルビペリジン— 1—ィル]カルボ-ル]インドリン— 1—カル ボン酸 tert -ブチル（融点 132— 136°C)
(参考例 24)
(R) - 2- [ [ (R)—3—メチルビペリジン— 1—ィル]カルボ-ル]インドリン— 1—カル ボン酸 tert -ブチル（融点 118— 121°C)
[0085] (参考例 25)
4—メトキシ— 2— [ [ (S)— 3—メチルビペリジン— 1—ィル]カルボ-ル]インドリン— 1 -カルボン酸 tert -ブチル（融点 156— 158°C)
(参考例 26) 6—メトキシ— 2— [[ (S)—3—メチルビペリジン— 1—ィル]カルボ-ル]インドリン— 1 一力ルボン酸 tert ブチル（融点 146— 148°C)
[0086] 参考例 27— 30
参考例 23— 26の化合物を参考例 12と同様に反応 ·処理し、必要に応じてシリカゲ ルカラムクロマトグラフィー（へキサン:酢酸ェチル =5:1)精製を行い、以下の化合物 を製造した。
(参考例 27)
(R) 2— [[(S)—3—メチルビペリジン— 1—ィル]カルボ-ル]インドリン（融点 94
-95°C)
(参考例 28)
(R) -2-[[(R)—3—メチルビペリジン— 1—ィル]カルボ-ル]インドリン（融点 120 -122°C)
[0087] (参考例 29)
4ーメトキシー 2—[[(S)— 3—メチルビペリジンー1 ィル]カルボ-ル]インドリン (参考例 30)
6—メトキシ 2— [ [ (S)— 3—メチルビペリジン 1 ィル]カルボ-ル]インドリン（融 点 92— 94。C)
[0088] 参考例 31
5—メトキシ—2—[[(S)— 3—メチルビペリジンー1 ィル]カルボ-ル]インドール の製造：
5—メトキシインドール— 2—カルボン酸 50 g,(S)—3—メチルビペリジン 31. lgをジメ チルホルムアミド 500mlに溶解し、 0°Cに冷却後、 1—ェチル—3— (3 ジメチルァミノ プロピル)カルポジイミド塩酸塩 65.3gをゆっくり加え、室温で 3時間攪拌した。反応混 合物に水 500ml加え、析出した結晶を濾取、乾燥し、 目的物を 60 g得た。 融点 189 -192°C
参考例 32— 33
5 フルォロインドール 2 カルボン酸または 5 ブロモ 3 メチルインドール 2—力ルボン酸を原料として参考例 31と同様に反応 ·処理して以下の化合物を得 た。
(参考例 32)
5 フルォロ 2— [ [ (S)— 3—メチルビペリジン 1 ィル]カルボ-ル]インドール（ 融点 162—164°C)
[0089] (参考例 33)
5 -ブロモ 3 メチル 2— [ [ (S)— 3 メチルビペリジン 1—ィル]カルボ-ル] インド—ル（融点 190— 192°C)
参考例 34
3—メチルー 2— [ [ (S)— 3—メチルビペリジン 1 ィル]カルボ-ル]インドールの 製造：
5 ブロモ 3—メチル 2— [ [ ( S )— 3 メチルビペリジン 1 ィル]カルボ-ル ]インドール 12.7gをエタノール 200mlに懸濁し、 lmol/1水酸化ナトリウム水溶液 19.4m 1、 10%パラジウム炭素 l.Ogを 0°Cで加え、水素気流下室温で 4時間攪拌した。反応 混合物をセライト濾過後、濾液を減圧濃縮し、残留物に酢酸ェチルを加えた。溶液を 水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥 '濾過した。濾液を減圧濃縮し た。残留物をエタノール力 再結晶して目的物を 7.8g得た。 融点 198— 200°C [0090] 参考例 35
5—メトキシー 2— [ [ (S) 3—メチルビペリジン 1 ィル]カルボ-ル]インドリンの 製造：
5—メトキシ—2—[ [ (S)— 3—メチルビペリジンー1 ィル]カルボ-ル]インドール 20gをメタノール 400mlに懸濁し、 0°Cでマグネシウム 12.5gをカ卩え、窒素雰囲気下、 4 時間室温で攪拌した。 0°Cで反応混合物を lmol/1塩酸 400mlに加え、メタノールを留 去後、水加え、水酸ィ匕ナトリウム水溶液で中和した。混合物を酢酸ェチルで抽出後、 抽出物を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥 '濾過した。濾液を減 圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、へキサン:酢酸ェチ ル = 3 : 1で溶出'精製し、 目的物を油状物質として l lg得た。
[0091] 参考例 36— 37
5 フルォロ 2— [ [ (S)— 3—メチルビペリジン 1 ィル]カルボ-ル]インド ルまたは 3—メチルー 2— [ [ (S)— 3—メチルビペリジン 1 ィル]カルボ-ル]イン ドールを原料として参考例 35と同様に反応 ·処理し、以下の化合物を製造した。 (参考例 36)
5 フルオロー 2—[ [ (S)— 3—メチルビペリジンー1 ィル]カルボ-ル]インドリン (融点 104— 107°C)
[0092] (参考例 37)
3—メチルー 2— [ [ (S) 3—メチルビペリジン 1 ィル]カルボ-ル]インドリン（融 点 115— 117。C)
参考例 38
(S)—1— (6—クロ口ピリダジン— 3—ィル)インドリン— 2—カルボン酸の製造： ナトリウム tert—ブトキシド 14.1gをテトラヒドロフラン 100mlに懸濁し、窒素気流下、 室温で（S) インドリン 2—力ルボン酸 10gとテトラヒドロフラン 50 mlの懸濁液をカロ え、続いて 3, 6-ジクロロピリダジン 9.6gの THF (40 ml)溶液を滴下した。室温で 30分 攪拌後、氷冷下で水 500mlを加え、続いて lmol/1塩酸をカ卩えて酸性 (pH3— 4)とし、 析出した結晶を濾取、水洗、乾燥し、 目的物を 13.7g得た。 融点 211— 212°C [0093] 参考例 39
(R)—1— (6—クロ口ピリダジン— 3—ィル)インドリン— 2—カルボン酸の製造： (R)—インドリン— 2—カルボン酸を原料として参考例 38と同様に反応 '処理して目 的物を得た。 融点 213— 214°C
参考例 40
(S) - l - (lーメチノレ 6 ォキソ 1, 6 ジヒドロピリダジン 3 ィル)インドリン 2—力ノレボン酸の製造：
(S)—l— (6 クロ口ピリダジン— 3—ィル)インドリン— 2—カルボン酸 llgを 1, 4— ジォキサン 200mlに懸濁し、氷冷下、ジメチル硫酸 25.2gを滴下した。室温で 6時間 攪拌後、 50°Cで 2時間攪拌した。室温に戻し、析出物を濾取、ジェチルエーテルで洗 浄し、黄色固体を得た。 この黄色固体を水 120mlに溶かし、氷冷下 lmol/1水酸化ナト リウム水溶液 120mlを滴下した。室温に戻し 2時間攪拌後、氷冷下で塩酸を滴下し酸 性 (pHl— 2)にし、析出結晶を濾取、水洗、乾燥し、 目的物を 9.9g得た。 融点 245 - 247°C
[0094] 参考例 41
(R)— 1— (1—メチル 6—ォキソ 1, 6 ジヒドロピリダジン一 3—ィル)インドリン 2—力ノレボン酸の製造：
(R)—1— (6—クロ口ピリダジン一 3—ィル)インドリン一 2—カルボン酸を原料として 参考例 40と同様に反応 '処理して目的物を得た。 融点 240— 243°C
参考例 42
(S)—1— (6—クロ口ピリダジン— 3—ィル)インドリン— 2—カルボン酸メチルエステ ルの製造：
(S)—1— (6—クロ口ピリダジン— 3—ィル)インドリン— 2—カルボン酸 60gをジメチ ルホルムアミド 600 mlに溶解し、ジメチルホルムアミドジメチルァセタール 58.3 mlをカロ え、室温で 15時間攪拌した。反応終了後、反応混合物を氷水 2.4L中に注いだ後、析 出した沈殿を濾取した。得られた沈殿を水洗乾燥し、 目的物を 47.9g得た。 融点 13 3- 134°C
[0095] 参考例 43
(S) - l - (lーメチノレ 6 ォキソ 1, 6 ジヒドロピリダジン 3 ィル)インドリン 2—力ノレボン酸の製造：
参考例 42の化合物 20gとヨウ化トリメチルスルホキソ -ゥム 60.8gを N-メチルピロリド ン 100mlにカ卩え、 95°Cで 2hr攪拌した。反応混合物を室温まで冷却後、氷冷した lmol /1水酸ィ匕ナトリウム水溶液 500mlに滴下した後、室温で 10分攪拌した。再び氷冷し、 2 mol/1塩酸を加え酸性 (pH4)とし、析出した結晶を濾取した。水、酢酸ェチルで洗浄後 、乾燥し、 目的物を 15.3g得た。
参考例 44
(S)— 1— (6—ォキソ 1, 6 ジヒドロピリダジン一 3—ィル)インドリン一 2—カルボ ン酸メチルエステルの製造：
(S)—1— (6—クロ口ピリダジン— 3—ィル)インドリン— 2—カルボン酸メチルエステ ル 42gを酢酸 400 mlに溶解し、 15時間加熱還流した。反応終了後、反応混合物を氷 水 1.6L中に注いだ後、析出した沈殿を濾取した。得られた沈殿を水洗乾燥し、 目的 物を 34.5g得た。 融点 220°C (分解）
[0096] 参考例 45
(S)—1— (1—ベンジル一 6—ォキソ 1, 6 ジヒドロピリダジン一 3—ィル)インドリ ン— 2—カルボン酸メチルエステルの製造：
(S)— 1— (6—ォキソ 1, 6 ジヒドロピリダジン一 3—ィル)インドリン一 2—カルボ ン酸メチルエステル 0.44gをジメチルホルムアミド 10mlに溶解し、臭化べンジル 0.33g 及び炭酸カリウム 0.67gを加え室温で 3時間攪拌した。反応終了後反応混合物を氷水 50ml中に注いだ後、析出した沈殿を濾取した。得られた沈殿を水洗乾燥し、 目的物 を 0.59g得た。 融点 163— 165°C
参考例 46— 50
(S)— 1— (6—ォキソ 1, 6 ジヒドロピリダジン一 3—ィル)インドリン一 2—カルボ ン酸メチルエステルと種々のハロゲンィ匕化合物とを用いて参考例 45と同様に反応 · 処理し、以下の化合物を製造した。
(参考例 46)
(S)— 1— (1—シクロペンチル一 6—ォキソ 1, 6 ジヒドロピリダジン一 3—ィル） インドリン一 2—力ノレボン酸メチノレエステノレ
[0097] (参考例 47)
(S)—1— (1—シクロブチルメチル— 6—ォキソ—1, 6 ジヒドロピリダジン— 3—ィ ル）インドリン一 2—カルボン酸メチルエステル
(参考例 48)
(S) 1— [6—ォキソ一 1一（2—ォキソ 2 フエ-ルェチル） 1, 6 ジヒドロピリ ダジン 3 ィル]インドリン 2—力ルボン酸メチルエステル
[0098] (参考例 49)
(S) 1— [1— (2—フルォロェチル） 6—ォキソ 1, 6 ジヒドロピリダジン— 3 -ィル]インドリン— 2 カルボン酸メチルエステル（融点 168— 170°C)
(参考例 50)
(S)— 1— [1— (2、 2 ジフルォロェチル） 6—ォキソ 1, 6 ジヒドロピリダジン 3 ィル]インドリン 2—力ルボン酸メチルエステル [0099] 参考例 51
(S)—1— (1—ベンジル一 6—ォキソ 1, 6 ジヒドロピリダジン一 3—ィル)インドリ ンー 2—カルボン酸の製造：
(S)—1— (1—ベンジル一 6—ォキソ 1, 6 ジヒドロピリダジン一 3—ィル)インドリ ン 2—力ルボン酸メチルエステル 0.59gをテトラヒドロフラン 8mlに溶解し、水 4 ml、水 酸化リチウム 1水和物 O.lgを加え室温で 3時間攪拌した。反応混合物に希塩酸をカロ え pHlに調整した後、析出した沈殿を水洗乾燥し、目的物を 0.32g得た。 融点 245 。。(分解）
[0100] 参考例 52— 56
参考例 46— 50の化合物を参考例 51と同様に反応 ·処理し、以下の化合物を製造 した。
(参考例 52)
(S)— 1— ( 1 シクロペンチル 6 ォキソ 1, 6 ジヒドロピリダジン 3—ィル)ィ ンドリン 2—力ノレボン酸
[0101] (参考例 53)
(S)—1— (1—シクロブチルメチル— 6—ォキソ—1, 6 ジヒドロピリダジン— 3—ィ ル)インドリン— 2—カルボン酸 (融点 243°C (分解)）
(参考例 54)
(S) 1— [6—ォキソ 1一（2—ォキソ 2 フエ-ルェチル） 1, 6 ジヒドロピリ ダジン— 3 ィル]インドリン— 2—カルボン酸 (融点 243°C (分解)）
[0102] (参考例 55)
(S) 1— [1— (2—フルォロェチル） 6—ォキソ 1, 6 ジヒドロピリダジン— 3— ィル]インドリン— 2 力ノレボン酸 (融点 179°C (分解) )
(参考例 56)
(S)—l— [l—(2、 2 ジフルォロェチル） 6 ォキソ 1, 6 ジヒドロピリダジン 3 ィル]インドリン— 2—カルボン酸 (融点 207°C (分解)）
[0103] 参考例 57
1— (1—メチル 6—ォキソ 1, 6 ジヒドロピリダジン一 3—ィル） 2—メチルイ ンドリン— 2 -カルボン酸メチルエステルの製造：
1, 1, 1, 3, 3, 3 へキサメチルジシラザン 0. 73mlのテトラヒドロフラン 30ml溶液 に、窒素雰囲気下、 78°C下で 1. 6molZlのノルマルブチルリチウムのへキサン溶 液 2. 18mlをカ卩え、室温で 30分間攪拌した。次いで、（S)— 1— (1—メチル 6—ォ キソ— 1 , 6 ジヒドロピリダジン 3 ィル)インドリン— 2 カルボン酸メチルエステル 0. 50gのテトラヒドロフラン 15ml溶液を一 78°Cで滴下し、同温で 1時間攪拌した。次 いで、 78°C下でヨウ化メチル 0. 22mlを加え、同温で 1時間攪拌後、 0°Cに加温し さらに 1時間攪拌した。 0°C下 2mol/l塩酸 13mlを滴下し、混合物を酢酸ェチルで抽 出し、抽出物を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥'濾過した。濾液を濃 縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、クロ口ホルム:メタノール = 5 0 : 1で溶出'精製し、 目的物をアモルファスとして 0. 50gを得た。
JH NMR(CDC13) δ : 7.48 (IH, d, J=10.0Hz), 7.2-7.1 (2H,m), 6.95 (IH, d, J=10.0 Hz), 6.9-6.8 (2H,m), 3.87 (3H, s), 3.84 (3H, s), 3.43 (IH, d, J=16.0Hz), 3.13 (IH, d , J=16.0Hz), 1.74 (3H, s)
[0104] 参考例 58
1— (1—メチル 6—ォキソ 1, 6 ジヒドロピリダジン一 3—ィル） 2—メチルイ ンドリン 2—力ノレボン酸の製造：
参考例 57の化合物 0. 50gのテトラヒドロフラン 30ml溶液に水 5mlおよび水酸化リ チウム · 1水和物 0. 21gをカ卩え、 30分間加熱還流した。 0°C下 2mol/l塩酸 2. 5mlを 滴下し、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、クロ口ホルム： メタノール = 10 : 1で溶出'精製し、 目的物をアモルファスとして 0. 34gを得た。
IH NMR (CDC13) δ : 7.50 (IH, d, J=10.0Hz), 7.2-7.0 (3H,m), 7.0—6.8 (2H,m), 3. 67 (3H, s), 3.58 (IH, d, J=16.0Hz), 3.14 (IH, d, J=16.0Hz), 1.74 (3H, s)
[0105] 実施例 1
2- [ (cis- 3, 5 ジメチルビペリジン— 1—ィル）カルボ-ル]— 1— (2 ピリミジ- ル)インドリンの製造：
窒素気流下、 2- [ (cis- 3, 5 ジメチルビペリジン 1 ィル)カルボ-ル]インドリ ン 1.0g、 2 クロ口ピリミジン 0.44g、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム 0.18g、 ナトリウム tert ブトキシド 0.48g、トリー tert ブチルホスフィン 31mgを無水トルエン に溶解し、室温で 2時間攪拌した。反応混合物をセライトで濾過し、濾液を減圧濃縮 、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、へキサン：酢酸ェチル = 3 : 1で 溶出 '精製し、イソプロパノール力も再結晶して目的物を 0.40g得
た。 融点 194 196°C
[0106] 実施例 2
(S) - 2- [ (cis- 3, 5 ジメチルビペリジン 1 ィル）カルボ-ル ] 1ー（1, 3 チアゾール 2—ィル)インドリンの製造：
窒素気流下、 （S)— 2— [ (cis— 3, 5 ジメチルビペリジン 1 ィル)カルボ-ル] インドリン 1.0g、 2 ブロモチアゾール 0.63gをトルエン 10mlに溶解し、 0°Cでナトリウム tert—ブトキシド 0.48gをカ卩えた。室温で 2時間攪拌後、酢酸ェチルをカ卩え、混合物を 水、飽和食塩水で洗浄した。混合物を無水硫酸ナトリウムで乾燥 '濾過した。濾液を 減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、へキサン:酢酸ェ チル = 3 : 1で溶出 '精製し、イソプロパノール力も再結晶して目的物を 0. 28g得た。 融点 172— 174°C
[0107] 実施例 3
(S)— 2— [ (cis— 3, 5 ジメチルビペリジン— 1—ィル）カルボ-ル] 1— (3— - トロピリジン— 2—ィル)インドリンの製造：
(S) - 2- [ (cis- 3, 5 ジメチルビペリジン 1 ィル）カルボ-ル]インドリン 0.7g 、 2 クロ口 3 ニトロピリジン 0.43g、トリェチルァミン 0.27gをトルエン 10mlに溶解し 、 2時間加熱還流した。反応混合物を減圧濃縮後、残留物をシリカゲルカラムクロマト グラフィ—に付し、へキサン:酢酸ェチル = 3 : 1で溶出 '精製し、非晶質の目的物を 0 • 7g得た。
JH NMR(CDC13) δ : 8.45-8.33 (2Η, m), 7.19 (1H, d, J=8.0Hz), 7.09 (1H, t, J=8.0 Hz), 6.97-6.90 (2H, m),6.51 (1H, d, J=8.0Hz),5.70-5.67 (1H, m),4.50 (1H, d, J=12. 9Hz),3.91 (1H, d, J=13.2Hz),3.61— 3.52 (1H, m),3.13 (1H, dd, J=15.2, 5.7Hz) 2.75- 2.61 (1H, m),2.10-1.45 (4H, m), 1.14-0.83 (7H, m)
[0108] 実施例 4 42 参考例 12 - 19の化合物と種々のハロゲンィ匕ヘテロ芳香族化合物とを用い、実施 例 1 (製法 I)、実施例 2 (製法 Π)または実施例 3 (製法 III)と同様に反応 '処理して表 3 、表 4及び表 5に示す実施例 4 42の化合物を得た。実施例 24および実施例 42の 化合物の光学純度は!、ずれも > 99. 5%eeだった。
表 3
Figure imgf000044_0001
Figure imgf000045_0001
Figure imgf000046_0001
表 4 (続き)
Figure imgf000047_0001
ナトリウム tert—ブトキシドの代わりにナトリウムへキサメチルジシラジドを使用した。
**実施例 29 : NMR(CDC1 ) δ : 9.03 (IH, s), 8.50 (IH, d, J=5.9Hz), 7.5—6.8 (5H
3
, m), 5.38-5.31 (IH, m), 4.43-4.40 (IH, m), 3.8—3.5 (2H, m), 3.21—3.17 (IH, m), 2. 63-2.53 (IH, m), 2.1—1.5 (4H, m),0.97-0.77 (7H, m).
¾{^33 : ¾ NMR(CDC1 ) δ : 8.49 (IH, dd, J=16.3, 2.7Hz), 8.23 (IH, d, J=4.6H z), 7.58-7.54 (IH, m), 7.26-7.22 (IH, m), 7.16-7.11 (3H, m), 6.84-6.79 (IH, m), 5 .10-5.05 (IH, m), 4.54 (IH, d, J=12.9Hz), 3.85—3.80 (IH, m), 3.66—3.57 (IH, m), 3 .13-3.06 (IH, m), 2.57 (IH, t, J=12.6Hz), 2.04 (IH, q, J=12.0Hz), 1.84—1.41 (3H, m), 0.91-0.73 (7H, m).
実施例 55 : NMR(CDC1 ) δ : 7.82-7.79 (IH, m), 7.11- 6.96 (4H, m), 6.72 (1 H, t
3
, J=7.3Hz), 6.23 (IH, t, J=7.6Hz), 5.73-5.30 (IH, m), 4.6—4.3 (3H, m), 3.95—3.80 ( IH, m), 3.59-3.42 (IH, m), 3.25-3.15 (IH, m), 2.57-2.49 (IH, m), 2.1-1.4 (5H, m) , 0.95-0.73 (7H, m).
実施例 56 : NMR(CDC1 ) δ： 8.19 (IH, s), 7.97 (lH,d,J=5.2Hz), 7.13—6.96 (3H
3
, m), 6.76 (1H, t, J=7.2Hz), 6.28 (IH, dd, J=7.7,13.5Hz), 5.14—5.09 (IH, m), 4.6-4. 2 (3H, m), 3.8-3.5 (2H, m) 3.25-3.15 (IH, m), 2.56—2.45 (IH, m), 2.1—1.4 (5H, m), 0.96-0.72 (7H, m).
実施例 76 : NMR(CDC1 ) δ : 7.42-7.39 (IH, m), 7.3-7.1 (2H, m), 6.94 (IH, d,
3
J=10.0Hz), 6.9-6.8 (IH, m), 5.4—5.2 (IH, m), 5.1—5.0 (IH, m), 4.6—4.2 (IH, m), 4.0 -3.7 (IH, m), 3.2-2.1 (3H, m), 2.0-0.7 (16H, m).
[0113] 表 5
Figure imgf000048_0001
Figure imgf000048_0002
[0114] 実施例 43
1— (2—ピリミジ -ル）—2— ( 1—ピロリジ -ルカルボ-ル)インドリンの製造: 1— (2 ピリミジ -ル）インドリン一 2—カルボン酸 0.30 g、ピロリジン 0.088gをテトラヒ ドロフラン 5mlに溶解し、 1ーヒドロキシベンズトリアゾールを 0.18g加えた。 0°Cに冷却 後、 1 ェチル 3— (3 ジメチルァミノプロピル)カルボジイミド 0.2 lgをゆつくり滴下 し、室温で 15時間攪拌した。テトラヒドロフランを留去後、残渣を酢酸ェチルに溶解し 、溶液を 10%クェン酸水溶液、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で 洗浄した。溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥'濾過した。濾液を減圧濃縮し、残留物 をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一に付し、へキサン:酢酸ェチル =3 : 1で溶出'精 製し、酢酸ェチルカゝら再結晶して目的物を 0.21g得た。 融点 220— 223°C
[0115] 実施例 44 54
1— (2—ピリミジ -ル)インドリン一 2 -カルボン酸と種々の環状アミン類とを用 、、 実施例 43と同様に反応'処理して表 6に示す実施例 44— 54の化合物を得た。
[0116] 表 6
Figure imgf000050_0001
Figure imgf000050_0002
[0117] 実施例 55
(S)—1— (3 アミノビリジン— 2—ィル） 2— [ (cis— 3, 5 ジメチルビペリジン— 1 ィル）カルボ-ル]インドリンの製造：
(S)— 2— [ (cis— 3, 5 ジメチルビペリジン— 1—ィル）カルボ-ル] 1— (3— - トロピリジン一 2—ィル)インドリン 0.6gをエタノール 10mlに溶解し、 10%パラジウム炭 素 60mgを 0°Cで加え、水素気流下室温で 2時間攪拌した。反応混合物をセライト濾 過後、濾液を減圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ—に付し、へキ サン:酢酸ェチル = 3 : 1で溶出 '精製し、非晶質の目的物を 0.38g得た。
[0118] 実施例 56 (S)—1— (3 アミノビリジン— 4—ィル） 2— [ (cis— 3, 5 ジメチルビペリジン— 1 ィル）カルボ-ル]インドリンの製造：
(S)— 2— [ (cis— 3, 5 ジメチルビペリジン— 1—ィル）カルボ-ル] 1— (3— - トロピリジン— 4—ィル)インドリンを用いて実施例 55と同様に反応'処理し、非晶質の 目的物を得た。
[0119] 実施例 57
(S)— 2— [ (cis— 3, 5 ジメチルビペリジン 1—ィル）カルボ-ル] 1— (3 ピリ ダジニノレ)インドリンの製造：
(S) 1— (6 クロ口ピリダジン 3 ィル) 2 [ (cis 3, 5 ジメチノレビペリジン —1—ィル）カルボ-ル]インドリン 3.6gをエタノール 50mlに懸濁し、 0. 5mol/l水酸ィ匕 ナトリウム水溶液 19.4ml、 10%パラジウム炭素 0.4gを 0°Cでカ卩え、水素気流下室温で 4時間攪拌した。反応混合物をセライト濾過後、濾液を減圧濃縮し、残留物に酢酸ェ チルを加え、水、飽和食塩水で洗浄した。酢酸ェチル溶液を無水硫酸ナトリウムで乾 燥'濾過した。濾液を減圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し 、クロ口ホルム：メタノール = 100 : 1で溶出'精製し、イソプロパノール—ジイソプロピ ルエーテル力 再結晶して目的物を 1.2g得た。 融点 159— 160°C
[0120] 実施例 58— 63
実施例 9、 19、 20、 21、 34、 35の化合物を実施例 57と同様に反応処理して表 7に 示す実施例 58— 63の化合物を得た。
[0121] 表 7
Figure imgf000052_0001
Figure imgf000052_0002
実施例 64
(S)— 5—ブロモ— 2— [(cis— 3, 5—ジメチルビペリジン— 1—ィル）カルボ-ル] — 1— (2—ピリミジ -ル)インドリンの製造： (S)— 2— [ (cis 3, 5 ジメチルビペリジン 1 ィル）カルボ-ル] 1一（2 ピ リミジ -ル)インドリン 0.5gをジメチルホルムアミド 5mlに溶解し、 0°Cに冷却後、 N-ブロ モスクシンイミド 0.26gをカ卩えた。 3時間 0°Cで攪拌後、水を加え生じた結晶を濾取、水 洗した。結晶を加熱乾燥後、イソプロパノール力も再結晶して目的物を 0.35g得た。 融点 142— 144°C
[0123] 実施例 65
2— [ [ (R)— 3 アミノビペリジン— 1—ィル]カルボ-ル] 1— (2 ピリミジ -ル） インドリン二塩酸塩の製造：
2— [ [ (R)— 3— (tert—ブトキシカルボ-ルァミノ）ピぺリジン— 1—ィル]カルボ- ル]— 1— (2 ピリミジ -ル)インドリン l.Ogをエタノール 5mlに溶解し、 30%塩酸エタ ノールを lml加え室温で 3時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮後、残留物にジェ チルエーテルを加え生じた結晶を濾取した。エタノールから再結晶して目的物を 0.68 g得た。 融点 205— 209°C
[0124] 実施例 66
2— [ [ (S)—3—アミノビペリジン— 1—ィル]カルボ-ル]— 1— (2—ピリミジ -ル)ィ ンドリン二塩酸塩の製造：
実施例 47の化合物を実施例 65と同様に反応 '処理して目的物を得た。 融点 207 - 210°C
実施例 67— 82
参考例 19、 27— 30、 35、 36の化合物と種々のハロゲン化へテロ芳香族化合物と を用い、実施例 1 (製法 I)または実施例 2 (製法 II)と同様に反応 '処理して表 3、表 4 及び表 5に示す実施例 67— 82の化合物を得た。
[0125] 実施例 83— 89
対応する化合物を実施例 57と同様に反応処理して表 7に示す実施例 83— 89の化 合物を得た。
実施例 90— 94
対応する化合物と N -プロモスクシンイミドまたは N-クロロスクシンイミドとを実施例 6 4と同様に反応 ·処理して表 8に示す実施例 90 - 94の化合物を得た。 [0126] 表 8
Figure imgf000054_0001
Figure imgf000054_0002
[0127] 実施例 95
(R) - 2- [ (S)—3—メチルビペリジン— 1—ィル]カルボ-ル— 1— (3 ピリダジ -ル） 5—ビュルインドリンの製造：
(R) 5 ブロモ 2— [ (S)—3—メチルビペリジン— 1—ィル]カルボ-ル— 1— ( 3 ピリダジ -ル)インドリン 2.0gをジメトキシェタン 30 mlに溶解し、 4,4,5,5—テトラメ チル 2 ビニル 1,3,2 ジォキサボロラン 1.0g、テトラキス（トリフエニルホスフィン )パラジウム 0.17 g、炭酸ナトリウム水溶液（1 mol/l) 7.5 mlをカ卩え、窒素雰囲気下、 5 時間加熱還流した。反応混合物をセライト濾過後、濾液に酢酸ェチル 30 ml加え、混 合物を水、飽和食塩水で洗浄した。酢酸ェチル溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥 '濾 過した。濾液を減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ—に付し、ク ロロホルム:メタノール = 100 : 1で溶出 '精製し、酢酸ェチルカゝら再結晶して目的物を 0.81g得た。 融点 206— 209°C [0128] 実施例 96
(S)— 1— ( 1 メチル 6 ォキソ 1, 6 ジヒドロピリダジン 3 ィル） 2— [ [ (S)—3—メチルビペリジン— 1—ィル]カルボ-ル]— 5 フエ-ルインドリンの製造： 実施例 93の化合物とフエニルボロン酸を用い、実施例 95と同様に反応'処理して 目的物を得た。 融点 204 - 206°C
[0129] 実施例 97
(R) - 2- [ (S)—3—メチルビペリジン— 1—ィル]カルボ-ル— 1— (3 ピリダジ -ル） 5—（1ーピベリジ-ル)インドリンの製造：
窒素気流下、実施例 92の化合物 700 mg、ピぺリジン 190 mg、トリス（ジベンジリデ ンアセトン）ジパラジウム 80 mg、ナトリウム tert ブトキシド 220 mg、トリー tert—ブチ ルホスフィン 14 mgを無水トルエンに溶解し、室温で 5時間攪拌した。反応混合物を セライト濾過し、濾液を減圧濃縮、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し 、クロ口ホルム:メタノール = 100 : 1で溶出'精製し、イソプロパノールから再結晶して 目的物を 80 mg得た。 融点 226— 228°C
[0130] 実施例 98— 103
対応するインドリン誘導体を用い、実施例 95— 97と同様に反応 ·処理して表 9に示 す実施例 98 - 103の化合物を得た。
[0131] 表 9
Figure imgf000056_0001
Figure imgf000056_0002
実施例 104
(R) — 5—ェチル— 2— [ (S)—3—メチルビペリジン一 1—ィル]カルボ-ル— 1— ( 3一ピリダジニル)インドリンの製造：
実施例 95の化合物 l.Ogをエタノール 20mlに溶解し、 10%パラジウム炭素 O.lgを 0 °Cで加え、水素気流下、室温で 4時間攪拌した。反応混合物をセライト濾過後、濾液 を減圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、クロ口ホルム:メタ ノール = 100 : 1で溶出 '精製した。酢酸ェチルカも再結晶して目的物を 0.63g得た。 融点 183— 188°C
実施例 105
(S) 5 ェチルー 2—[ (S)—3—メチルビペリジンー1 ィル]カルボ-ルー 1一（ 3 ピリダジニル)インドリンの製造：
実施例 98の化合物を実施例 104と同様に反応'処理して目的物を得た。 融点 96 99。C
[0133] 実施例 106
(S)— 5 アミノー 2— [ (S)—3—メチルビペリジン一 1—ィル]カルボ-ルー 1— (3 ピリダジニル)インドリンの製造：
実施例 103の化合物を、触媒として 10%パラジウム炭素の代わりに 20%水酸化パラ ジゥム炭素を用 、実施例 104と同様に反応 ·処理して目的物を得た。 融点 196— 1 98°C
実施例 107
(S)— 1— (1—メチル 6—ォキソ 1, 6 ジヒドロピリダジン一 3—ィル） 2— (1 -ピベリジ-ルカルポ-ル)インドリンの製造：
(S)— 1— ( 1 メチル 6 ォキソ 1, 6 ジヒドロピリダジン 3 ィル)インドリン 2—力ルボン酸 O.lgのテトラヒドロフラン（2.0 ml)懸濁液に、 CDI (1, 1，一カルボ- ルビス— 1H—イミダゾール） 76 mgをカ卩えた後、室温で 30分攪拌した。室温で、ピぺ リジン 39 mgを滴下し、 12時間攪拌した。水を 2.0 ml加え、氷冷し、析出物を濾取、水 洗、乾燥した。析出物をァセトニトリル力 再結晶して目的物を 30 mg得た。
[0134] 実施例 108— 122
1— (1—メチル 6—ォキソ 1, 6 ジヒドロピリダジン一 3—ィル)インドリン一 2— カルボン酸と種々の環状アミン類とを用い、実施例 107と同様に反応'処理して表 10 に示す実施例 108— 122の化合物を得た
[0135] 表 10
Figure imgf000058_0001
インドリン骨格の 実施例 η R1 2 融点（°C) 再結晶溶媒
2位の立体
107 2 H H 225-227 CH3CN S
108* 2 3-CF3 H 油状物 S
EtOH
109 2 3-CH2OH H 182-185 + S
H20
110 2 4 - CH3 H 油状物 Λ S
111 2 4-CH2CH3 H 204-208 (i-Pr)20 S
112 2 4-NHAc H 213-216 (i-Pr)20 S
113 1 H H 224-229 S
(i-Pr)20
114 1 3-NHAc H 194-198 + S
CH3COCH3
CH3CN
115 1 3-NMe2 H 192-195 + S
(i-Pr)20
116 1 3~N(CH3)AC H 91-95 (i-Pr)20 S
117 0 3-F 3-F 204-207 (i-Pr)20 S
EtOH
118 3 H H 198-199 + S
H20
EtOH
119 4 H H 179-182 + S
H20
120 2 (S)-3-CH3 H 192-194 EtOH R
121 2 (R)-3-CH3 H 234-235 EtOH R
EtOH
122 2 H 191 - 193 + S
(i-Pr)2〇
*実施例 108: H NMR(CDC1 ) δ :7.55-7.35 (IH, m), 7.3—7.1 (3H, m), 7.0-6.8 (2
3
H, m)， 5.4-5.2 (IH, m), 4.7—4.3 (1H， m), 4.1—3.8 (1H， m)， 3.7-3.5 (1H， m), 3.66 (3 H, s)， 3.3-3.0 (2H, m), 2.9-2.6 (IH, m), 2.3 - 1.1 (5H, m).
実施例 llO-.'H NMR(CDC1 ) δ :7.5-7.1 (4H, m), 7.0—6.8 (2H, m), 5.3-5.2 (IH,
3
m), 4.52 (IH, t, J=11.4Hz), 3.93 (IH, d, J=13.4Hz), 3.68 (3H, s), 3.6—3.4 (IH, m), 3 .3-3.0 (2H, m), 2.7-2.5 (IH, m), 1.9—1.7 (3H, m), 1.4—0.9 (5H， m). [0136] 実施例 123
(S)—1— (1—ベンジル一 6—ォキソ 1, 6 ジヒドロピリダジン一 3—ィル） 2— [ [ (S)— 3—メチルビペリジン 1 ィル]カルボ-ル]インドリンの製造：
(S)—1— (1—ベンジル一 6—ォキソ 1, 6 ジヒドロピリダジン一 3—ィル)インドリ ン一 2—カルボン酸 0.2gをピリジン 5mlに溶解し、（S)— 3—メチルビペリジン 0.070g及 び 1 ェチルー 3— (3 ジメチルァミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩 0.13gを力卩ぇ室 温で 15時間攪拌した。反応終了後、反応混合物を氷水 30ml中に注いだ後、析出した 沈殿を濾取した。得られた沈殿を水洗乾燥した後、 EtOHで再結晶し、目的物を 0.09 0g得た。 融点 183— 188°C
[0137] 実施例 124— 128
参考例 52-56で得られた種々の 1位置換インドリン— 2—カルボン酸類と（S)— 3— メチルビペリジンを用 、、実施例 123と同様に反応 ·処理して表 11に示す実施例 12 4— 128の化合物を得た。
[0138] 表 11
Figure imgf000059_0001
*実施例 126 : NMR(CDC1 ) δ : 7.5-7.4 (1Η, m), 7.3-7.1 (3H, m), 7.0—6.8 (2H,
3
m), 5.5-5.2 (2H, m), 4.6-4.2 (1H, m), 4.0—3.4 (2H, m), 3.2—2.3 (3H, m), 2.1—1.3 (1 2H, m), 1.3-1.0 (1H, m), 1.0-0.8 (3H, m).
[0139] 実施例 129
(S)— 1— ( 1 ェチル 6 ォキソ—1, 6 ジヒドロピリダジン 3 ィル） 2— [ [ (S)— 3—メチルビペリジン 1 ィル]カルボ-ル]インドリンの製造：
実施例 35の化合物 2.0 gをテトラヒドロフラン 30 mlに溶解し 0°Cでジェチル硫酸 11 mlを滴下した。室温で 14時間攪拌後、生じた結晶を濾取した。この結晶を水 50 mlに 縣濁し、 0°Cで lmol/1水酸ィ匕ナトリウム水溶液 17 ml加え、室温で 1時間攪拌した。反 応混合物をクロ口ホルムで抽出し、有機層を水、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリ ゥムで乾燥'濾過した。濾液を減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフ ィ—に付し、クロ口ホルム：メタノール = 100 : 1で溶出 '精製し、エタノールから再結晶 して目的物を 0.25 g得た。 融点 197— 199°C
[0140] 実施例 130— 135
対応する 1— (6—クロ口ピリダジン一 3—ィル)インドリン類とジメチル硫酸、ジプロピ ル硫酸、あるいは 1, 3, 2 ジォキサチオラン 2, 2 ジォキシドを用い、実施例 129 と同様に反応 ·処理して表 12に示す実施例 130 - 135の化合物を得た。
[0141] 表 12
Figure imgf000061_0001
実施例 136
5 ヒドロキシ一 1— ( 1 メチル 6 ォキソ 1, 6 ジヒドロピリダジン 3 ィル） 2— [ [ (S)— 3—メチルビペリジン 1 ィル]カルボ-ル]インドリンの製造： 実施例 134の化合物 0.2gをジクロロメタン 5 mlに溶解し、 0°Cで三臭化ホウ素のジク ロロメタン溶液（1 mol/l) 3.2 mlを滴下した。室温で 6時間攪拌後、反応混合物を氷水 20 mlに加えた。水酸ィ匕ナトリウム水溶液で中和後、ジクロロメタンで抽出した。抽出物 を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥 '濾過した。濾液を減圧濃縮 し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一に付し、クロ口ホルム：メタノール = 50 ： 1で溶出'精製し、エタノール力も再結晶して目的物を 58 mg得た。 融点 253— 25 6°C
[0143] 実施例 137— 138
実施例 133および実施例 135の化合物を実施例 136と同様に反応 ·処理、精製し て表 12に示す実施例 137および実施例 138の化合物を得た。
実施例 139
(S)— 2— [ [ (S)— 3—メチルビペリジン— 1—ィル]カルボ-ル]— 1— (1—メチル — 6 チォキソ—1, 6 ジヒドロピリダジン 3 ィル)インドリンの製造：
実施例 35の化合物 0.8 gをテトラヒドロフラン 15mlに溶解し 0°Cでジメチル硫酸 3.2 m 1を滴下した。室温で 14時間攪拌後、生じた結晶を濾取した。この結晶をジクロ口メタ ン 10 mlに縣濁し、チォ尿素 0.16 gを加え 2時間加熱還流した。室温に冷却後、アン モ-ァ水 10 mlを加え 30分攪拌した。混合物をジクロロメタンで抽出した。抽出物を水 、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥 '濾過した。濾液を減圧濃縮した。 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、クロ口ホルム：メタノール = 100 : 1 で溶出'精製し、エタノール—ァセトニトリル力 再結晶して目的物を 0.28 g得た。 融 点 249— 252。C
[0144] 実施例 140
1— (6—クロ口ピリダジン一 3—ィル） 3—メチル 2— [ [ (S)—3—メチルビベリジ ン 1 ィル]カルボ-ル]インドリンの製造：
参考例 37の化合物と 3, 6-ジクロロピリダジンとを用い、実施例 2と同様に反応'処 理し、ジイソプロピルエーテル力ゝら再結晶して目的物を得た。融点 169— 171°C 実施例 141
3 -メチル 1— ( 1 メチル 6 ォキソ 1, 6 ジヒドロピリダジン 3 ィル） 2- [ [ (S) 3—メチルビペリジン 1 ィル]カルボ-ル]インドリンの製造： 実施例 140の化合物とジメチル硫酸を用い実施例 129と同様に反応'処理し、ジィ ソプロピルエーテル力ゝら再結晶して目的物を得た。 融点 165— 170°C
[0145] 実施例 142
2 -メチル 1— ( 1 メチル 6 ォキソ 1, 6 ジヒドロピリダジン 3 ィル） 2- [ [ (S) 3—メチルビペリジン 1 ィル]カルボ-ル]インドリンの製造：
参考例 58の化合物 0. 34gの 1、 4 ジォキサン 10ml溶液に（S)— 3—メチルピぺ リジン 148mgおよび BBDI (l—t—ブトキシ—2—t—ブトキシカルボ二ルー 1, 2 ジ ヒドロイソキノリン) 0. 45gを加え、 2時間加熱還流した。反応混合物を濃縮し、残渣を シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、クロ口ホルム：メタノール = 50 : 1で溶出 '精 製し、 目的物を 12 mgアモルファスとして得た。
JH NMR(CDC1 ) δ : 7.8-7.5 (1Η, m), 7.3-7.1 (3H, m), 7.1-6.8 (2H, m), 4.7-4.3 (
3
1H, m), 3.8-3.4 (2H, m), 3.74 (3H, s), 3.2—2.2 (3H, m), 1.8—1.2 (7H, m), 1.1—0.8 (4 H, m).
[0146] 実施例 143
(S)— 2— [ [ (S)— 3—メチルビペリジン一 1一ィル]カルボ-ル]一 1一 （6 ォキソ — 1, 6 ジヒドロピリダジン 3 ィル)インドリンの製造：
実施例 73で得られた（S)—1— (6—メトキシピリダジン— 3—ィル） 2— [ [ (S)—3 —メチルビペリジン一 1—ィル]カルボ-ル]インドリン 0.25gをジクロロメタン 5 mlに溶 解し、 0°Cで三臭化ホウ素のジクロロメタン溶液（1 mol/l) 4.3 mlを滴下した。室温で 12 時間攪拌後、反応混合物を氷水 20 mlに加えた。水酸ィ匕ナトリウム水溶液でアルカリ 性 (PH12)とし、ジクロロメタンで洗浄後、水層に飽和塩ィ匕アンモ-ゥム水を加え、クロ 口ホルムで抽出した。クロ口ホルム層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム で乾燥'濾過した。濾液を減圧濃縮した。残留物をジイソプロピルエーテル力ゝら再結 晶して目的物を 30 mg得た。融点 228— 231°C
[0147] 実施例 144
(S)— 1— ( 1 メチル 6 ォキソ 1, 6 ジヒドロピリダジン 3 ィル） 2— [ [ (S)— 3—メチルビペリジン 1 ィル]カルボ-ル]インドリンの製造：
参考例 40の化合物と（S)—3—メチルビペリジンを用い、実施例 107と同様に反応 、処理し、エタノール力も再結晶して目的物を得た。融点 231— 233°C 実施例 145
(S)— 1— ( 1 メチル 6 ォキソ 1, 6 ジヒドロピリダジン 3 ィル） 2— [ (
2—メチルビペリジン 1 ィル）カルボ-ル]インドリンの製造：
参考例 40の化合物と 2—メチルビペリジンを用い、実施例 142と同様に反応、処理 し、ジイソプロピルエーテル力ゝら再結晶して目的物を得た。融点 96— 98°C
[0148] 実施例 146
(S)— 2— [ (3 ェチルビペリジン一 1一ィル）カルボ-ル]一 1一（ 1ーメチルー 6— ォキソ—1, 6 ジヒドロピリダジン 3 ィル)インドリンの製造：
参考例 40の化合物と 3 ェチルビペリジンを用い、実施例 142と同様に反応、処理 し、ジイソプロピルエーテル力ゝら再結晶して目的物を得た。融点 150— 154°C 実施例 147
(S)— 1— ( 1 メチル 6 ォキソ 1, 6 ジヒドロピリダジン 3 ィル） 2— [ (
3 プロピルピぺリジン 1 ィル）カルボ-ル]インドリンの製造：
参考例 40の化合物と 3 プロピルピぺリジンを用い、実施例 142と同様に反応、処 理し、ジイソプロピルエーテル力ゝら再結晶して目的物を得た。融点 106— 110°C [0149] 実施例 148
(S)— 1— ( 1 メチル 6 ォキソ 1, 6 ジヒドロピリダジン 3 ィル） 2— [ ( 3 メチルピロリジン 1 ィル）カルボ-ル]インドリンの製造：
参考例 40の化合物と 3 メチルピロリジンを用い、実施例 142と同様に反応、処理 し、ジイソプロピルエーテル力ゝら再結晶して目的物を得た。融点 150— 154°C 実施例 149
(S)— 2— [ (3 ェチルピロリジン 1—ィル）カルボ-ル] 1— ( 1—メチルー 6 - ォキソ—1, 6 ジヒドロピリダジン 3 ィル)インドリンの製造：
参考例 40の化合物と 3 ェチルピロリジンを用い、実施例 142と同様に反応、処理 し、ジイソプロピルエーテル力ゝら再結晶して目的物を得た。融点 170— 174°C
[0150] 実施例 150
(S)— 1— ( 1 メチル 6 ォキソ 1, 6 ジヒドロピリダジン 3 ィル） 2— [ ( 3 メチルペルヒドロアゼピン— 1 ィル）カルボ-ル]インドリンの製造： 参考例 40の化合物と 3 メチルペルヒドロアゼピンを用い、実施例 142と同様に反 応、処理し、ジイソプロピルエーテル力 再結晶して目的物を得た。融点 109— 112 °C
実施例 151
(S)— 2— [ (3 ェチルペルヒドロアゼピン— 1 ィル）カルボ-ル] 1一（1ーメチ ル— 6 ォキソ—1, 6 ジヒドロピリダジン 3 ィル)インドリンの製造：
参考例 40の化合物と 3 ェチルペルヒドロアゼピンを用い、実施例 142と同様に反 応、処理し、ジイソプロピルエーテル力ゝら再結晶して目的物を得た。融点 90— 95°C [0151] 実施例 152
(S)— 2— [ (3、 3 ジメチルビペリジン一 1一ィル）カルボ-ル]一 1一 （1一メチル — 6 ォキソ—1, 6 ジヒドロピリダジン 3 ィル)インドリンの製造：
参考例 40の化合物と 3、 3 ジメチルビペリジンを用い、実施例 142と同様に反応、 処理し、ジイソプロピルエーテル力ゝら再結晶して目的物を得た。融点 125— 129°C 実施例 153
(S)—2—[ (S)—3—メチルビペリジン 1 ィル]カルボ-ルー 1 （1, 3 チアゾ ール— 2—ィル)インドリンの製造：
参考例 19の化合物と 2 ブロモチアゾールを用い、実施例 1と同様に反応、処理し 、エタノール力も再結晶して目的物を得た。融点 167— 169°C
[0152] 実施例 154
(S)— 2— [[ (S)— 3—メチルビペリジン— 1—ィル]カルボ-ル]— 1— (1,2,4 トリ ァゾロ [4,3- b]ピリダジン一 6—ィル)インドリンの製造：
実施例 79の化合物を実施例 57と同様に反応処理し、エタノール力 再結晶して目 的物を得た。融点 > 300°C
[0153] 実施例 155
4 -フルォロ 1— ( 1 メチル 6 ォキソ 1, 6 ジヒドロピリダジン 3 ィル） 2— [ [ (S)— 3—メチルビペリジン 1 ィル]カルボ-ル]インドリンの製造： (1) 4 フルォロインドリン 2—力ルボン酸を用い、参考例 38と同様に反応処理し 、 1— (6—クロ口ピリダジン— 3—ィル）—4—フルォロインドリン— 2—カルボン酸を得 た。
(2) 1— (6 クロ口ピリダジン— 3—ィル）—4 フルォロインドリン— 2—カルボン酸 を用い、参考例 40と同様に反応処理し、 4 フルォロ 1一（ 1 メチル 6 ォキソ
— 1, 6 ジヒドロピリダジン 3 ィル)インドリン— 2 カルボン酸を得た。
(3) 4-フルォロ 1— ( 1 メチル 6 ォキソ 1, 6 ジヒドロピリダジン 3 ィ ル)インドリンー2—力ルボン酸および（S)— 3—メチルビペリジンを用い、実施例 107 と同様に反応、処理し、ジイソプロピルエーテル—イソプロパノール力 再結晶して目 的物をジァステレオマー混合物 (2R： 2S = 1： 4、実施例 155aの化合物；融点 197— 199°C)として得た。さらに母液を濃縮後、残渣をジイソプロピルエーテル力ゝら再結晶 し、目的物をジァステレォマー混合物(21^: 23 = 3 : 2、実施例 155bの化合物；融点 174— 175°C)として得た。
[0154] 実施例 156
4 -フルォロ 1— ( 1 メチル 6 ォキソ 1, 6 ジヒドロピリダジン 3 ィル） 2— [ (1 ペルヒドロアゼピ -ル）カルボ-ル]インドリンの製造：
4 -フルォロ 1— ( 1 メチル 6 ォキソ 1, 6 ジヒドロピリダジン 3 ィル） インドリン一 2—カルボン酸およびへキサメチレンイミンを用い、実施例 107と同様に 反応、処理し、酢酸ェチルカ 再結晶して目的物を得た。融点 211— 213°C
[0155] 実施例 157
6 -フルォロ 1— ( 1 メチル 6 ォキソ 1, 6 ジヒドロピリダジン 3 ィル） 2— [ [ (S)— 3—メチルビペリジン 1 ィル]カルボ-ル]インドリンの製造：
(1) 6 フルォロインドリンー2—力ルボン酸を用い、参考例 38と同様に反応処理し 、 1— (6 クロ口ピリダジン— 3—ィル）—6 フルォロインドリン— 2—カルボン酸を得 た。
(2) 1— (6 クロ口ピリダジン— 3—ィル）—6 フルォロインドリン— 2—カルボン酸 を用い、参考例 40と同様に反応処理し、 6 フルオロー 1ー（1ーメチルー 6 ォキソ
— 1, 6 ジヒドロピリダジン 3 ィル)インドリン— 2 カルボン酸を得た。
(3) 6 フルォロ 1— ( 1 メチル 6 ォキソ 1, 6 ジヒドロピリダジン 3 ィ ル)インドリンー2—力ルボン酸および（S)— 3—メチルビペリジンを用い、実施例 107 と同様に反応、処理し、イソプロパノール力も再結晶して目的物を得た。融点 219— 222°C
[0156] 実施例 158
6 -フルォロ 1— ( 1 メチル 6 ォキソ 1, 6 ジヒドロピリダジン 3 ィル） 2— [ (1 ペルヒドロアゼピ -ル）カルボ-ル]インドリンの製造：
6 -フルォロ 1— ( 1 メチル 6 ォキソ 1, 6 ジヒドロピリダジン 3 ィル） インドリン一 2—カルボン酸およびへキサメチレンイミンを用い、実施例 107と同様に 反応、処理し、イソプロパノール力も再結晶して目的物を得た。融点 204— 207°C 実施例 159
cis- 3-ヒドロキシ 1— ( 1ーメチノレ 6 ォキソ 1, 6 ジヒドロピリダジン 3— ィル）ー2— [ (3—メチルビペリジンー1 ィル)カルボ-ル]インドリンの製造： 実施例 35の化合物 400gとジメチル硫酸 1570mlを用い、実施例 129と同様に反応、 処理した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、クロ口ホルム:メタノー ル= 100 : 1で溶出し、 目的物の粗結晶 1.5gおよび実施例 40の化合物 345gを得た。 目的物の粗結晶を再び、シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、クロ口ホルム:メタ ノール = 50 : 1で溶出 '精製し、エタノールから 2回再結晶して、 目的物を 5.0 mg得た 。融点 274— 277。C
産業上の利用可能性
[0157] 以上で説明したように、式 (I)で表される化合物およびその製薬学的に許容される酸 付加塩は、 MBRに対して選択的でかつ顕著な親和性を示すと共に、動物試験でも 抗不安作用、抗うつ作用等の優れた薬理作用を有するので、不安障害 (パニック障 害、全般性不安障害、社会不安障害、強迫性障害、外傷後ストレス障害など)、うつ 病 ·気分障害、てんかん、痴呆性疾患 (アルツハイマー病、血管性痴呆など）、不安- 抑うつ症状、睡眠障害、神経疾患 (ハンチントン病、多発性硬化症、末梢神経疾患な ど)、ストレスに関連した消化器系疾患（胃'十二指腸潰瘍、過敏性腸症候群など)、 炎症性疾患（関節リウマチなど)、がんなどの治療薬および予防薬として有用である。

Claims

請求の範囲
下記式 (I)で表される 2—（環状ァミノカルボ-ル)インドリン誘導体またはその製薬 学的に許容される酸付加塩。
Figure imgf000068_0001
〔式中、 Aは、下記式 (I A)で表される基
Figure imgf000068_0002
(式中、 Xは酸素原子または硫黄原子を表し、 R4は水素原子、 C アルキル基、 C
1-6 3-6 シクロアルキル基、 C シクロアルキル C アルキル基、ァリール C アルキル基、ァリ
3-6 1-6 1-6
ールカルボニル C アルキル基、ヒドロキシ C アルキル基またはモノもしくはジフル
1-6 1-6
ォロ C アルキル基を表し、 R5は水素原子またはハロゲン原子を表す。 )；または
1-6
N、 Oおよび Sからなる群力も選択される 1〜4個のへテロ原子を含む、 5員または 6員 の芳香環力もなる単環または縮合多環のへテロアリール基を表し、ここにお 、て該へ テロアリール基はハロゲン、 C アルキル、 C アルコキシ、ニトロまたはァミノで置換
1-6 1-6
されていてもよく、
R1および R2は、同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、 C アルキル基、トリ
1-6
フルォロメチル基、ヒドロキシ c アルキル基、ヒドロキシ基、アミノ基、ジ（C アルキ
1-6 1-6 ル）アミノ基、 C アルキルカルボニルァミノ基、（C アルキル）（C アルキルカルボ
1-6 1-6 1-6 ニル）アミノ基、 C アルキルォキシカルボニルァミノ基またはァリール基を表し、
1-6
R3は、水素原子、ハロゲン原子、 C アルキル基、 C アルケニル基、 C アルコキシ
1-6 2-6 1-6 基、ヒドロキシ基、アミノ基、ジ (C アルキル)アミノ基、 1—ピロリジニル基、 1—ピペリ
1-6
ジニル基、ァリール c アルキルアミノ基またはァリール基を表し、
1-6
Raおよび Rbは、同一または異なって、水素原子または C アルキル基を表し、 nは 0〜5の整数を表す。〕
[2] R1および R2力 同一または異なって、水素原子、 C アルキル基またはトリフルォロ
1-6
メチル基であり、 R3が水素原子、ハロゲン原子、 C アルキル基、 C アルケニル基ま
1-6 2-6
たは C アルコキシ基であり、 Raが水素原子である、請求の範囲 1の 2—（環状ァミノ
1-6
カルボニル)インドリン誘導体またはその製薬学的に許容される酸付加塩。
[3] Aが下記式 (I A1)で表される基
Figure imgf000069_0001
(式中、 R は水素原子、 C アルキル基、 C シクロアルキル基、 C シクロアルキル
1-6 3-6 3-6
C アルキル基、ァリール C アルキル基、ァリールカルボ-ル C アルキル基または
1-6 1-6 1-6
モノもしくはジフルォロ C アルキル基を表す。）；または
1-6
フリル基、チェニル基、ォキサゾリル基、イソキサゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリ ル基、ピリジル基、ピラジュル基、ピリミジ -ル基、ピリダジ -ル基、ベンズォキサゾリ ル基、ベンゾイソキサゾリル基、ベンゾチアゾリル基、ベンゾイソチアゾリル基、キノリル 基、イソキノリル基、キノキサリニル基、キナゾリニル基、フタラジュル基、シンノリニル 基、ナフチリジ-ル基、イミダゾピリダジニル基若しくはトリァゾロピリダジニル基であり
、ここにおいてこれらの基はハロゲン、 C アルキルまたは C アルコキシで置換され
1-6 1-6
ていてもよく、
R1および R2は、同一または異なって、水素原子、 C アルキル基またはトリフルォロメ
1-6
チル基を表し、
R3が水素原子、ハロゲン原子、 C アルキル基、 C ァルケ-ル基または C アルコ
1-6 2-6 1-6 キシ基であり、
Raが水素原子であり、
Rbが水素原子または C アルキル基であり、
1-6
nが 1〜4の整数である、請求の範囲 1の 2 （環状ァミノカルボ-ル)インドリン誘導体 またはその製薬学的に許容される酸付加塩。
Aが下記式 (I A2)で表される基
Figure imgf000070_0001
(式中、 R は水素原子、 C アルキル基、 C シクロアルキル基、 C シクロアルキル
1-6 3-6 3-6
C アルキル基、ァリール C アルキル基、ァリールカルボ-ル C アルキル基または
1-6 1-6 1-6
モノもしくはジフルォロ C アルキル基を表す。）；または
1-6
下記式 (I A3)で表される基
Figure imgf000070_0002
(式中、 R42は前掲と同じものを表す。）であり、
R1および R2が、同一または異なって、水素原子、 C アルキル基またはトリフルォロメ
1-6
チル基であり、
R3が水素原子、ハロゲン原子または C アルコキシ基であり、
1-6
Raが水素原子であり、
Rbが水素原子またはメチル基であり、
nが 1〜4の整数である、請求の範囲 1の 2 （環状ァミノカルボ-ル)インドリン誘導体 またはその製薬学的に許容される酸付加塩。
下記式 (la)で表わされる、請求の範囲 1の 2—（環状ァミノカルボニル)インドリン誘 導体またはその製薬学的に許容される酸付加塩。
Figure imgf000070_0003
(式中、 Rlaは水素原子、メチル基、ェチル基、プロピル基またはトリフルォロメチル基 を表し、ここにおいて Rlaは環状アミノ基の 3位に位置し、 R2aは水素原子またはメチル 基を表し、ここにおいて R2aは環状アミノ基の 3位または 5位に位置し、 R3aは水素原子 、フッ素原子、塩素原子、臭素原子またはメトキシ基を表し、ここにおいて R3aはイン ドリン骨格上の 4位、 5位または 6位に位置し、 R4aは水素原子、メチル基、ェチル基、 プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、 sec ブチル基、シクロペンチ ル基、シクロへキシルメチル基、ベンジル基、フエ-ルカルポ-ルメチル基、 2—フル ォロェチル基または 2, 2—ジフルォロェチル基を表し、 Rbaは水素原子またはメチル 基を表し、 mは 0、 1、 2または 3を表す。）
[6] Aがチアゾリル基、ピリジル基、ピラジュル基、ピリミジ -ル基、ピリダジ -ル基、 1, 3
—ベンズォキサゾリル基、 1, 3 ベンゾチアゾリル基、 1, 2 ベンゾイソチアゾリル基 、イソキノリル基、キノキサリニル基、イミダゾ [1, 2—b]ピリダジニル基または 1, 2, 4 —トリァゾロ [4, 3— b]ピリダジ -ル基であり、ここにおいてこれらの基はハロゲン、 C
1- アルキルまたは C アルコキシで置換されて!、てもよく、
6 1-6
R1および R2が、同一または異なって、水素原子、 C アルキル基またはトリフルォロメ
1-6
チル基であり、
R3が水素原子、ハロゲン原子または C アルコキシ基であり、
1-6
Raが水素原子であり、
Rbが水素原子またはメチル基であり、
nが 1〜4の整数である、請求の範囲 1の 2 （環状ァミノカルボ-ル)インドリン誘導体 またはその製薬学的に許容される酸付加塩。
[7] Aが 2 チアゾリル基、 2 -ピリジル基、 3 -ピリジル基、 4 -ピリジル基、 2 -ピラジュ ル基、 2 ピリミジ -ル基、 4 ピリミジ -ル基、 3 ピリダジ -ル基、 1, 3 ベンズォキ サゾールー 2—ィル基、 1, 3 べンゾチアゾールー 2—ィル基、 1, 2 べンゾイソチ ァゾール— 3—ィル基、 1—イソキノリル基、 2 キノキサリニル基または 1, 2, 4-トリア ゾロ [4, 3— b]ピリダジン 6—ィル基であり、ここにおいてこれらの基はフッ素、塩素 、メチル、ェチルまたはメトキシで置換されていてもよぐ
R1および R2力 同一または異なって、水素原子、メチル基またはトリフルォロメチル基 であり、ここにおいて R1は環状アミノ基の 3位に位置し、 R2は環状アミノ基の 3位また は 5位に位置し、 R3が水素原子、フッ素原子、塩素原子、臭素原子またはメトキシ基 であり、ここにおいて R3はインドリン骨格上の 4位、 5位または 6位に位置し、 Raが水素 原子であり、 Rbが水素原子またはメチル基であり、 nが 1、 2、 3または 4である、請求の 範囲 1の 2— (環状ァミノカルボ-ル)インドリン誘導体またはその製薬学的に許容さ れる酸付加塩。
インドリン骨格の 2位の不斉炭素の立体配置が（S)である、請求の範囲 1の 2— (環 状ァミノカルボ-ル)インドリン誘導体またはその製薬学的に許容される酸付加塩。
(S)— 1— ( 1 , 3 ベンズォキサゾール - 2 ィル） 2— [ [ (S)— 3 メチルビペリ ジン 1 ィル]カルボ-ル]インドリン、
(S) - 2- [ (S)—3—メチルビペリジン— 1—ィル]カルボ-ルー 1— (2—ピリミジ- ノレ;)インドリン、
(S) - 2- (cis— 3, 5 ジメチルビペリジン 1 ィル）カルボ-ルー 1一（2 ピリミ ジニノレ)インドリン、
(S)— 1— ( 1 メチル 6 ォキソ 1, 6 ジヒドロピリダジン 3 ィル） 2— [ [ (S)— 3—メチルビペリジン 1 ィル]カルボ-ル]インドリン、
(S)— 1— ( 1 メチル 6 ォキソ 1, 6 ジヒドロピリダジン 3 ィル） 2— [ ( cis— 3, 5 ジメチルビペリジン— 1—ィル）カルボ-ル]インドリン、
(S) - 2- (cis— 3, 5 ジメチルビペリジン 1 ィル）カルボ-ルー 1一（3 ピリ ダジ -ル)インドリン、
(S) - 2- [ (S)—3—メチルビペリジン— 1—ィル]カルボ-ルー 1— (2—ピラジュ ノレ;)インドリン、
(S) - 2- (cis— 3, 5 ジメチルビペリジン 1 ィル）カルボ-ルー 1一（2—ビラ ジニノレ)インドリン、
(S)—2—[ (S)—3—メチルビペリジンー1 ィル]カルボ-ルー 1 （3 ピリダジ 二ノレ;)インド'リン、
(S)— 1— ( 1 ェチル 6 ォキソ—1, 6 ジヒドロピリダジン 3 ィル） 2— [ [ (S)— 3—メチルビペリジン 1 ィル]カルボ-ル]インドリン、
(S)— 1— ( 1 メチル 6 ォキソ 1, 6 ジヒドロピリダジン 3 ィル） 2— [ ( 1 ペルヒドロアゼピ -ル）カルボ-ル]インドリン、 (S)— 1— ( 1 メチル 6 ォキソ 1, 6 ジヒドロピリダジン 3 ィル） 2— [ ( 1 ペルヒドロアゾシ -ル）カルボ-ル]インドリン、
(S)— 1— (3 クロ口一 1,2,4 トリァゾロ [4, 3- b]ピリダジン 6—ィノレ） 2— [ [ (S) —3—メチルビペリジン一 1—ィル]カルボニル]インドリン、
(S) 1— [1— (2—フルォロェチル） 6—ォキソ 1, 6 ジヒドロピリダジン— 3 —ィル ] 2— [ [ (S)—3—メチルビペリジン— 1—ィル]カルボ-ル]インドリン、
(3)—2— [[ (3)—3—メチルピぺリジンー1ーィル]カルボ-ル]ー1ー（3—メチル
— 1,2,4 トリァゾロ [4,3- b]ピリダジン一 6—ィル)インドリン、
(S)— 2— [[ (S)— 3—メチルビペリジン— 1—ィル]カルボ-ル]— 1— (1,2,4 トリ ァゾロ [4,3- b]ピリダジン— 6—ィル)インドリン、および
(S)— 2— [ [ (S)— 3—メチルビペリジン一 1一ィル]カルボ-ル]一 1一 （6 ォキソ
— 1, 6 ジヒドロピリダジン 3 ィル)インドリン
力 選ばれるいずれかの請求の範囲 1の 2— (環状ァミノカルボニル)インドリン誘導 体またはその製薬学的に許容される酸付加塩。
[10] 請求項 1〜9のいずれか一項に記載の 2 （環状ァミノカルボ-ル)インドリン誘導体 またはその製薬学的に許容される酸付加塩を含有する医薬組成物。
[11] 請求項 1〜9のいずれか一項に記載の 2 （環状ァミノカルボ-ル)インドリン誘導体 またはその製薬学的に許容される酸付加塩を有効成分とする不安障害またはうつ病 の治療剤。
[12] 不安障害またはうつ病の治療への請求項 1〜9のいずれか一項に記載の 2 （環 状ァミノカルボ-ル)インドリン誘導体またはその製薬学的に許容される酸付加塩の 使用。
[13] 請求項 1〜9のいずれか一項に記載の 2 （環状ァミノカルボ-ル)インドリン誘導体 またはその製薬学的に許容される酸付加塩の有効量を治療が必要な患者に投与し 不安障害またはうつ病を治療する方法。
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