WO2006043515A1 - ピリミジン－５－カルボン酸誘導体 - Google Patents

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Kyoko Okada
Shigeki Isogai
Masahiro Suzuki
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Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd.
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Definitions

  • the present invention relates to a novel pyrimidine-5_carboxylic acid derivative having PPARy modulator activity or a pharmacologically acceptable salt thereof and a pharmaceutical use thereof.
  • Peroxisome proliferator activated receptor is a member of the nuclear receptor family.
  • the nuclear receptor group includes a partial agonist or partial antagonist (these are collectively referred to as "modulators") in addition to the antagonist and antagonist.
  • modulators include raloxifene and tamoxifen, which are partial agonists or partial antagonists to the estrogen receptor.
  • Partial agonists have the property that transcriptional activity is small compared to agonists.
  • a partial antagonist is present at the same time as the antagonist, the transcriptional activation by the agonist is suppressed.
  • the degree of the suppression is smaller than that of the antagonist.
  • partial agonists often exhibit the properties of partial antagonists.
  • Non-patent Document 1 There is a strong correlation between the ability to activate PPAR y of these thiazolidinedione derivatives and the hypoglycemic effect in inherited obese mice.
  • PPAR y is considered to be a target molecule for the pharmacological action of thiazolidinedione derivatives (Non-patent Document 2).
  • PPAR y is considered to be a factor deeply involved in adipocyte differentiation (Non-patent Document 4).
  • PPAR 7 regulates cell differentiation and lipid metabolism at the transcriptional level (Non-Patent Documents 5 and 6), and PPRE (Peroxisomal
  • Is apolipoprotein A_1 (Non-patent Document 7) gene, lipiprotein lipase (Non-patent Document 8, Non-patent Document 9), etc., and is a gene promoter related to lipid metabolism that affects serum lipid profile.
  • PPAR is associated with diabetes, hypercholesterolemia, hypertriglyceridemia, hyperinsulinemia, insulin resistance, obesity, hyperlipidemia, arteriosclerosis, regressive osteoporosis, etc. It is thought to be deeply involved in the pathology. Therefore, development of novel compounds having excellent properties as pharmaceuticals, such as having excellent PPARy modulator activity and few side effects, is desired as preventive and therapeutic agents for various pathological conditions as described above.
  • Patent Document 1 includes the formula:
  • R 1 and R 2 are independently H, halogen, C 1 -C alkyl, C 1 -C alkenyl and
  • Ar 1 and Ar 2 are aryl and heteroaryl;
  • X, W 1 and W 2 are single bonds, Y or Y (CH) ⁇ ⁇ and ⁇ single bonds, ⁇ , S, SO, SO And NR;
  • R is H,
  • Patent Document 2 includes a formula:
  • B represents a substituted aryl group, a substituted cycloalkyl group or a substituted heterocyclic group, R a represents H or an alkyl group, and X represents a bond. , 0, S, CH,
  • n 0 or 1
  • Patent Document 3 includes the formula:
  • R 1 represents an optionally substituted hydrocarbon group or an optionally substituted heterocyclic group.
  • X and Y are the same or different and represent a bond, etc .;
  • Q is a divalent hydrocarbon residue having q to 20 carbon atoms;
  • ring A further has 1 to 3 substituents;
  • N represents a nitrogen-containing 5-membered heterocyclic ring;
  • W represents a divalent hydrocarbon residue having 1 to 20 carbon atoms;
  • V represents a bond, etc .;
  • R 2 represents an optionally substituted heterocyclic group, etc. . ) And the like are disclosed.
  • Patent Document 4 includes a formula:
  • Ar 1 Ar 2 and Ar 3 are 5- to 6-membered aryl groups and 1 to
  • Patent Document 1 WO01 / 30343 pamphlet
  • Patent Document 2 WO03 / 035602
  • Patent Document 3 WO03 / 000685 Pamphlet
  • Patent Document 4 Pamphlet of W ⁇ 99 / 08501
  • Patent Document 5 Pamphlet of W ⁇ 97 / 25321
  • Non-patent literature l Lehmann et al., Journal of Biological Chemistry, 1995, 270, pp. 12 953-12956.
  • Non-Patent Document 2 Willson et al., Journal of Medicinal Chemistry, 1996, Vol. 39, p. 665-6 68.
  • Non-Patent Document 3 Tontonoz et al., Genes and Development, 1994, VIII, p. 1224-1234
  • Non-Patent Document 4 Tontonoz et al., Cell, 1994, 79th, p. 1147-1156
  • Non-Patent Document 5 Spiegelman, Eur. J. Med. Res., 1997, Part 2, 457-464 ⁇
  • Non-Patent Document 6 Tontonoz & Nagy, Curr. Opin. Lipidol, 1999, Part 10. .485-490.
  • Non-Patent Document 7 Steal, Atherosclerosis, 1998, 137th (suppulo), S19-S23.
  • Non-patent document 8 Schhnjans, EMBO J., 1996, 15th suppulo, p.5536- 5548.
  • Non-patent document 9 Lefebvre, Arterio Thrombo Vase. Biol., 1997, 17th, p. 1756-176
  • the object of the present invention is to find a novel compound having PPAR 7 modulator activity, and various pathological conditions involving PPAR o / (diabetes, hypercholesterolemia, hypertriglyceridemia, hyperinsulinemia, insulin (Tolerance, obesity, hyperlipidemia, arteriosclerosis, degenerative osteoporosis, etc.).
  • pyrimidine 5 strength rubonic acid derivatives have a PPARy modulator activity, and have found that various pathological conditions (glycuria, hypercholesterolemia) in which PPARy is involved.
  • pathological conditions glycuria, hypercholesterolemia
  • Y represents ⁇ , S, SO, SO or NH
  • Q 1 and Q 2 may be the same or different and may have a single bond or a substituent.
  • W represents ⁇ , S or NR 2
  • R 2 represents a hydrogen atom or C to C
  • a and B are the same or different and are aryl groups, cycloalkyl groups or heterocyclic groups (the A and B are the same or different and may be substituted with a halogen atom or a halogen atom).
  • the two substituents are bonded to each other to form a ring
  • R 1 represents ZR 3 (Z 0, S, SO or S 0; R 3 represents a hydrogen atom, C
  • a aryl group or an aralkyl group is shown.
  • NR 4 R 5 R 4 and R 5 are bonded to each other to form a ring, or the same or different, a hydrogen atom, C
  • R 4 and R 5 are the same or different and may be substituted with a halogen atom or a halogen atom.
  • Middle force of bonyl group and carboxyl group may have 1 to 3 substituents selected.
  • Pyrimidine mono-5-carboxylic acid derivative represented by
  • Q 1 and Q 2 may have a substituent.
  • Q 1 and Q 2 have a substituent, and may be C to C al
  • Q 1 and Q 2 may have a substituent.
  • Q 1 and Q 2 may have a substituent.
  • Q 1 and Q 2 may have a substituent.
  • R 1 is a mono- or di-substituted C-C anolenoquinamino group, 1 to 3 heteroatoms
  • Q 1 and Q 2 may have a substituent.
  • R 1 is mono- or di-substituted C to C canolequinolamino group, 1 to 3 heteroatoms
  • a therapeutic, prophylactic or inhibitory agent for obesity comprising as an active ingredient the pyrimidine 5 strength rubonic acid derivative or salt thereof according to any one of
  • a therapeutic, prophylactic or inhibitory agent for hyperglycemia comprising as an active ingredient the pyrimidine 5 strength rubonic acid derivative or a salt thereof according to any one of [10] to 14), ) To 10) A therapeutic, prophylactic or inhibitory agent for hyperlipidemia, comprising as an active ingredient the pyrimidine 5 strength rubonic acid derivative or a salt thereof according to any one of [10] to [10].
  • a therapeutic, prophylactic or inhibitory agent for hypercholesterolemia comprising as an active ingredient the pyrimidine 5 strength rubonic acid derivative or salt thereof according to any one of
  • a therapeutic, prophylactic or inhibitory agent for hypertriglyceridemia comprising the pyrimidine-5-carboxylic acid derivative or a salt thereof according to any one of the above :!) to 10) as an active ingredient ,
  • a therapeutic, prophylactic or inhibitory agent for insulin resistance comprising the pyrimidine-5-carboxylic acid derivative or salt thereof according to any one of the above :!) to 10) as an active ingredient,
  • a therapeutic, prophylactic or inhibitory agent for degenerative osteoporosis comprising as an active ingredient the pyrimidine-5-carboxylic acid derivative or salt thereof according to any one of the above :!) to 10) About.
  • the present invention has been found that a novel pyrimidine-5 carboxylic acid derivative or a salt thereof has an excellent PPAR y modulator action.
  • the compounds of the present invention and salts thereof are safe with low toxicity. Therefore, the compounds of the present invention and salts thereof are used in various pathological states involving PPAR y (diabetes, hypercholesterolemia, hypertriglyceridemia, hyperinsulinemia, insulin resistance, obesity, hyperlipidemia, arteriosclerosis, It has high utility for treatment, prevention or suppression of regressive stage osteoporosis and the like.
  • PPAR y diabetes, hypercholesterolemia, hypertriglyceridemia, hyperinsulinemia, insulin resistance, obesity, hyperlipidemia, arteriosclerosis, It has high utility for treatment, prevention or suppression of regressive stage osteoporosis and the like.
  • X represents S, SO, SO or NH
  • Y represents O, S, SO, SO or NH
  • Preferred examples of X include S and NH.
  • Preferable Y includes 0, S, NH and the like.
  • Preferred combinations of X and Y include when X is S, Y is 0, S or NH.
  • Q 1 and Q 2 may be the same or different and each may have a single bond or a substituent.
  • W represents 0, S or NR 2
  • R 2 represents a hydrogen atom or C ⁇
  • C represents an alkyl group, and n represents 2-6.
  • Examples of "C to C canolylene” include methylene, ethylene, propylene, butylene and the like.
  • the substituents that they may have include methyl, ethyl, propyl, isopropyl, cyclopropyl, butyl, isobutyl, cyclobutyl, sec butyl, and tert_butyl groups.
  • alkyl groups such as a cyclopentyl group and a cyclopentyl group.
  • Examples of the "ring formed by combining R 3 and R 4 with each other" include a cyclopropane ring, a cyclobutane ring, a cycloheptane ring, a cyclohexane ring, and the like.
  • C to C alkyl group examples include, for example, a methylol group, an ethyl group, a propyl group, an isop
  • W represents ⁇ , S or NR 2 .
  • R 2 represents a hydrogen atom or a C to C alkyl group.
  • C to C alkyl group a methylol group, an ethyl group, a propyl group, an isopropyl group
  • Cyclopropyl group butyl group, isobutyl group, cyclobutyl group, sec butyl group, tert butyl group, cyclopentyl group and the like.
  • n is preferably:! To 3.
  • a and B are the same or different and each represents an aryl group, a cycloalkyl group or a heterocyclic group.
  • a and B may be the same or different and may have a substituent.
  • the number of substituents may be substituted at any substitutable position in the ring, and may be about:! -3.
  • Two adjacent substituents may be bonded to each other to form a ring.
  • the substituent for A and B include, for example, a halogen atom, a C to C alkyl group optionally substituted by a halogen atom, an aryl group, a nitro group, one or two identical or
  • Examples thereof include c to c alkoxy groups.
  • aryl group includes, for example, an aromatic hydrocarbon group having 5 to 14 carbon atoms such as a phenyl group, an indur group, a naphthyl group, a phenanthrenyl group, and an anthracenyl group. Etc.
  • the "cycloalkyl group” may be condensed such as, for example, a cyclopropyl group, a cyclobutyl group, a cyclobenzoyl group, a cyclohexyl group, a norbornino group, an adamantyl group 3 to:
  • a 10-membered saturated hydrocarbon group can be exemplified.
  • Heterocyclic group refers to a 5- to 7-membered heterocyclic group containing 1 to 4 atoms selected from a sulfur atom, an oxygen atom, and a nitrogen atom.
  • Pyrrolyl group azepinyl group
  • pyrazolyl group imidazolyl group
  • oxazolyl group isoxazolyl group
  • thiazolyl group isothiazolyl group
  • 1,2,3_oxadiazolyl group triazolyl group, tetrazolyl group, thiadiazolyl group
  • pyranyl group pyridyl group , Pyridazinyl group, pyrimidinyl group, birazinyl group, etc.
  • heterocyclic group may be condensed with other cyclic groups, for example, isobenzazofuranyl group, benzoxazolyl group, benzisoxazolyl group, benzothiazolyl group, benzoisothiazolyl group, chromenyl Group, chromanonyl group, xanthur group, phenoxathiinyl group, indolizinyl group, isoindolidinyl group, indolyl group, indazolyl group, purinyl group, quinolidinyl group, isoquinolyl group, quinolyl group, phthaladuryl group, naphthyridinyl group, Examples thereof include a quinoxalinyl group, a quinazolinyl group, a carbazolyl group, a force-norbinolinole group, an atalidinyl group, and an isoindolinyl group.
  • Halogen atom includes fluorine atom, chlorine atom, bromine atom, iodine atom and the like.
  • C-C alkyl group optionally substituted with a halogen atom examples include, for example, methyl
  • amino optionally substituted with one or two identical or different C to C alkyl groups examples include an aminosulfonyl group, a methylaminosulfonyl group, an ethylaminosulfonyl group, a dimethylaminosulfonyl group, and the like.
  • the "mono- or di-substituted C to C alkylamino group” includes a methylamino group and an ethylamino group.
  • C-C alkoxy group optionally substituted with a halogen atom examples include, for example,
  • Ring which two adjacent substituents may combine to form each other is, for example, when the two substituents forming the ring are both present on the same carbon,
  • Preferable A includes, for example, a phenyl group, a pyridinole group, a furyl group, a enyl group, a cyclohexyl group, and the like.
  • More preferable A includes a phenyl group and the like.
  • Preferred B includes, for example, a phenyl group, a pyridinole group, a furyl group, a enyl group, a cyclohexyl group, and the like.
  • Further preferable B includes a phenyl group and the like.
  • R 1 represents ZR 3 (Z represents O, S, SO or S O, R 3 represents a hydrogen atom, a C to C alkyl group,
  • NR 4 R 5 R 4 and R 5 may be bonded to each other to form a ring, or the same or different, a hydrogen atom, a C to C alkyl group, a cycloanol
  • R 3 , R 4 and R 5 are the same or different and may have a substituent. Substituents may be substituted at any substitutable position, and the number of substituents may be about 1 to 3. Two adjacent substituents may be bonded to each other to form a ring. Examples of the substituent for R 4 and R 5 include a halogen atom, a C to C alkoxy group optionally substituted with a halogen atom, a hydroxyl group,
  • aryl group "cycloalkyl group”, “halogen atom”, “C-C alkoxy group optionally substituted with a halogen atom” and "mono- or di-substituted C-C alkylamino".
  • the “group” is the same as described above.
  • the “C to C alkyl group” includes heptyl in addition to the above “C to C alkyl group”.
  • aralkyl group examples include a benzyl group, a phenethyl group, a 3-phenylpropyl group, a trimethylbenzyleno group, and the like.
  • Examples of the "C to C alkylcarbonyl group” include a methylcarbonyl group, ethylca
  • Examples thereof include a norebonyl group, a propyl canoleboninole group, a butyl canoleboninole group, and a tert-butylcarboninole group.
  • Examples of the "C to C alkylsulfonyl group” include a methylsulfonyl group, ethyls
  • Examples thereof include a norephonyl group, a propylsulfonyl group, a butylsulfonyl group, and a trifluoromethylsulfonyl group.
  • arylsulfonyl group examples include a phenylsulfonyl group and a toluenesulfonyl group.
  • C-C alkoxycarbonyl group examples include a methoxycarbonyl group, an ethoxy group, and the like.
  • Examples thereof include a sicarbonyl group, a propyloxycarbonyl group, a butyloxycarbonyl group, and a tert-butyloxycarbonyl group.
  • Examples of the “C to C alkylthio group” include a methylthio group, an ethylthio group, a pro
  • Pyrthio group, butylthio group, pentylthio group, hexylthio group, heptylthio group, octylthio group, nonylthio group, decinoretio group and the like can be mentioned.
  • R methylthio group, ethylthio group, propylthio group, butylthio group,
  • Examples thereof include a pentylthio group, a hexylthio group, a heptylthio group, an octylthio group, a dimethylamino group, a pyrrolidino group, a piperidino group and a morpholino group.
  • Preferred compounds of the present invention include, for example,
  • salts derived from pharmaceutically acceptable non-toxic salt groups include inorganic bases such as anoleminium, ammonium, calcium, copper, ferrous, ferric, lithium, magnesium, manganese, manganite, potassium and sodium.
  • Salts especially preferred are ammonium, calcium, manganese, potassium and sodium salts
  • primary, secondary, tertiary amines substituted amines (eg naturally occurring substituted amines), cyclic amines and Organic bases
  • basic ion exchange resins for example, anoleginine, betaine, caffeine, choline, N, N'-dibenzylethylenediamine, jetylamine, 2-jetylaminoethanol, 2-dimethylaminoethanol
  • Ethanolamine ethylenediamine, N-ethylmorpholine, N-ethylbiperidine, Recamine, darcosamine, histidine, hydrabamine, isopropylamine, lysine, methyldanolecamine, monoleforin, piperazine, piperidine, polyamine resin, pro-in, purine, tebromine, triethinoreamine, trimethinoreamine, tripro With pinoleamine, t
  • Non-toxic acidity-derived salts include, for example, inorganic acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, nitric acid, or acetic acid, maleic acid, fumaric acid, succinic acid, lactic acid, malic acid, tartaric acid, citrate, Examples thereof include pharmaceutically acceptable salts with organic acids such as methanesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, salicylic acid, stearic acid, and palmitic acid.
  • inorganic acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, nitric acid, or acetic acid
  • maleic acid fumaric acid
  • succinic acid lactic acid
  • malic acid tartaric acid
  • citrate examples thereof include pharmaceutically acceptable salts with organic acids such as methanesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, salicylic acid, stearic acid, and palmitic acid.
  • the compound of the present invention or a salt thereof may exist as a hydrate or a solvate.
  • Arbitrary hydrates and solvates formed by the pyrimidine mono-sulphonic acid derivative represented by the general formula (1) or a salt thereof, including the preferred compounds specifically described above. are included in the scope of the present invention.
  • Solvents that can form solvates include methanol, ethanol, isopropanol, acetone, ethyl acetate, methylene chloride, di-propyl ether, and the like.
  • the compound of the present invention or a salt thereof includes an optically active substance, a stereoisomer, and a rotational isomer in addition to a racemate.
  • the compound of the present invention can be produced by various synthetic methods. Next, typical production methods of the compound of the present invention and its salt will be described.
  • a hydroxycarbonyl group is introduced into compound (a) (R 1 is as defined above).
  • compound (b) (R 1 is as defined above) is produced.
  • the compound (b) can be produced by reacting the compound (a) with a base and then reacting the compound as a carbonyl source.
  • the base used in this step include lithium diisopropylamide and butyl lithium.
  • the reaction can be carried out at _100 ° C to 0 ° C, preferably at _100 ° C to -50 ° C.
  • the carbonyl source used in this step include carbon dioxide.
  • it can be carried out by treating with water and a suitable acid (hydrochloric acid, etc.).
  • This step is a step for producing a compound (c) (R 6 represents an alkyl group or an aryl group) from the compound (b) by an esterification reaction.
  • This reaction is a well-known method for forming an ester bond in synthetic organic chemistry, and is preferably performed in the presence of a normal solvent.
  • This reaction can be carried out by reacting with an alkyl halide or the like under basic conditions.
  • an alkali carbonate such as sodium hydrogen carbonate or potassium carbonate can be exemplified.
  • alkyl halide used in this reaction include methyl iodide, iodide til, benzylbutamide, benzyl chloride and the like.
  • the solvent used in this reaction is an inert solvent not involved in the reaction, such as N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, dimethylsulfoxide, acetonitrile, tetrahydrofuran, dioxane, ethyl ether, dimethoxyethane. Ethyl acetate or the like is used.
  • This condensation reaction can be carried out at a temperature of -20 ° C to 100 ° C for 30 minutes to 48 hours.
  • This reaction can also be achieved by using sulfuric acid as a catalyst in an alcohol solvent such as methanol or ethanol.
  • this reaction can also be achieved by reacting a corresponding acyl halide such as carboxylic acid chloride with methanol, ethanol or the like.
  • This step is a step for producing a compound (e) by substituting the compound (d) for the black-atom of the compound (c) (R 1 and R 6 are the same as above).
  • This process consists of triethylamine, diisopropyle N, N-dimethylformamide, N in the presence or absence of organic bases such as tinoleamine, pyridine, 4-dimethylaminopyridine, DBU, or inorganic bases such as potassium carbonate, sodium carbonate, cesium carbonate, sodium acetate N-dimethylacetamide, dimethylsulfoxide, acetonitrile, tetrahydrofuran, dioxane, toluene, xylene, mesitylene, pyridine, quinoline, dichloromethane, etc. at -20 to 50 ° C for 30 minutes to 48 hours. It is possible to implement S.
  • This step is a step for producing the compound (g) by substituting the compound (f) for the black-atom of the compound) (R 1 and R 6 are the same as above).
  • This step can be performed according to the third step.
  • This step is a step of producing compound (h) by hydrolyzing the ester group of compound) (R 1 and R 6 are the same as described above).
  • This step is performed in the presence of a base in a solvent that does not affect the reaction according to a conventional method.
  • Examples of the base include alkali metal salts such as potassium hydroxide and sodium hydroxide.
  • Examples of the solvent that does not affect the reaction include tetrahydrofuran, dioxane, jetinoreethenole, methanolol, ethanol, propanol, isopropanol, butanol, water and the like.
  • the reaction temperature is usually about 0 to about 150 ° C.
  • the reaction time is usually about 0.5 to about 48 hours.
  • This step can be performed according to the first step of Method A.
  • This step is a step for producing the compound (i) by substituting the compound (f) for the open atom of the compound (b) (R 1 is the same as above) with the compound (f).
  • This step can be carried out according to the third step of Method A.
  • This step is a step for preparing the compound (h) by substituting the compound (d) for the open atom of the compound (i) (R 1 is the same as above).
  • This step can be carried out according to the third step of Method A.
  • This step is a step for producing a compound (b-1) by introducing a hydroxycarbonyl group into the compound (a-1).
  • This step can be performed according to the first step of Method A.
  • This step is the esterification reaction, the compound (b _ l) from the compound (c _ l) (R 6 is. Showing the alkyl group or Ariru group) is a step for preparing a.
  • This step can be performed according to the second method A.
  • This step can be carried out according to the third step of Method A.
  • This step is a step of producing compound (k) by oxidizing the methylthio group of compound (j) (R 6 is the same as above).
  • This step is performed in the presence of various oxidizing agents in a solvent that does not affect the reaction.
  • Examples of the oxidizing agent used in this step include organic peroxides such as m-peroxybenzoic acid, peracetic acid and magnesium monoperphthalate, and organic peroxides such as hydrogen peroxide and potassium permanganate. Thing etc. are mentioned.
  • This reaction is carried out at a temperature of about 20 to about 80 ° C, preferably about 0 to about 30 ° C, for 0.5 hours to 2 to 10 equivalents, preferably 2 to 3 equivalents. It can be implemented by processing for 72 hours.
  • Solvents used in this reaction include, for example, dichloromethane, toluene, ethyl acetate, dimethetetane, ethyl ether, dioxane, tetrahydrofuran, acetonitrile, N, N-dimethylenorenomamide, N, N-dimethylacetamide and the like. Can be illustrated.
  • This reaction is performed using 1 to 20 equivalents of compound (m) to compound (k) in the presence of a base. Or in the absence of about ⁇ 50 to about 100 ° C., preferably about ⁇ 20 to about 30 ° C. for 0.5 to 24 hours.
  • suitable bases include organic bases such as triethylamine, tributylamine, diisopropylethylamine, N-methyl monoleolin, pyridine, lutidine, collidine, N, N_dimethylaniline, sodium bicarbonate
  • inorganic bases such as sodium carbonate, potassium carbonate, calcium carbonate, cesium carbonate, or tripotassium phosphate.
  • an inert solvent that does not participate in the reaction for example, N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, sulfolane, acetonitrile, tetrahydrofuran, dioxane, xylene, toluene, ethanol, water or the like is used. Used.
  • This step is a step for producing a compound (g-1) by substituting the compound (d) for the open atom of the compound) (R 6 is the same as above).
  • This step can be carried out according to the third step of Method A.
  • This step is a step for producing the compound (h-1) by hydrolyzing the ester group of the compound (g-1) (R 6 is the same as described above).
  • This step can be performed according to the fifth method A.
  • the compound (1) of the present invention can be isolated and purified by ordinary separation means (eg extraction, recrystallization, distillation, chromatography, etc.).
  • ordinary separation means eg extraction, recrystallization, distillation, chromatography, etc.
  • various salts can be produced by a usual method or a method equivalent thereto (for example, neutralization).
  • the compound (1) of the present invention or a salt thereof is singly or appropriately pharmacologically acceptable.
  • excipients and diluents for example, orally as a preparation such as a tablet, capsule, granule, chiral lj or syrup, or parenterally as a preparation such as an injection or suppository. It can be administered as a pharmaceutical composition.
  • compositions are produced by known methods using additives such as excipients, lubricants, binders, disintegrants, stabilizers, flavoring agents, and diluents.
  • the excipient may be an organic excipient or an inorganic excipient.
  • the organic economy is, for example, Sugar derivatives such as corn starch, potato starch, alpha starch, dextrin; cellulose derivatives such as crystalline cellulose; gum arabic; dextran; or pullulan, etc. It can be.
  • Inorganic excipients include, for example, light inorganic silicic acid, synthetic aluminum silicate, calcium silicate, silicate derivatives such as magnesium metasilicate magnesium phosphate; phosphates such as calcium hydrogen phosphate; carbonates such as calcium carbonate; Or it may be a sulfate such as calcium sulfate.
  • Lubricants include, for example, stearic acid, calcium stearate, metal stearate such as magnesium stearate; talc; colloidal silica; waxes such as bee gum; adipic acid; sulfuric acid such as sodium sulfate. Salt; glycol; fumaric acid; sodium benzoate; DL-leucine; fatty acid sodium; lauryl sulfates such as sodium lauryl sulfate and magnesium lauryl sulfate; silicic acids such as anhydrous silicic acid and silicic acid hydrate; possible.
  • the binder may be, for example, hydroxypropylcellulose, hydroxymethylpropylcellulose, polyvinylpyrrolidone, macrogol, or a compound similar to the above-described excipient.
  • the disintegrant is, for example, a cellulose derivative such as low-substituted hydroxypropyl cellulose, carboxymethyl cellulose, carboxymethyl cellulose calcium, internally crosslinked sodium carboxymethyl cellulose; or carboxymethyl starch, sodium carboxymethyl starch, crosslinked Chemically modified starches such as polyvinyl pyrrolidone. Can be celluloses.
  • Stabilizers include, for example, parahydroxybenzoates such as methylparaben and propylparaben; alcohols such as chlorobutanol, benzyl alcohol and phenethyl alcohol; benzalkonium chloride; and taresols such as phenol and talesol. Thimerosal; dehydroacetic acid; or sorbic acid.
  • the flavoring agent may be, for example, a commonly used sweetener, acidulant, and fragrance.
  • the dosage varies depending on the type of the compound (1) of the present invention or a salt thereof, the administration route, the age of the patient, symptoms, etc., but for example, the present compound (1) or a salt thereof is administered to mammals including humans. It is 0.001 to 500 mg / kg / day. Administration is, for example, once a day or divided into several times.

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Description

明 細 書
ピリミジン一 5—力ルボン酸誘導体
技術分野
[0001] 本発明は、 PPAR yモデュレーター活性を有する新規なピリミジン— 5 _カルボン 酸誘導体又はその薬理学上許容される塩及びその医薬用途に関するものである。 背景技術
[0002] ペルォキシソームプロリフエレータ活性化受容体（peroxisome proliferator activated receptor: PPAR)は核内レセプターファミリーの一員である。
[0003] 一般に核内レセプター群には、ァゴニスト、アンタゴニスト以外に部分的ァゴニスト 或いは部分的アンタゴニスト（これらは、総称して「モジュレーター」と言われる）が存 在することが知られてレ、る。他の核内レセプターファミリーのモジュレーターの例とし ては、エストロゲンレセプターに対する部分的ァゴニスト或いは部分的アンタゴニスト であるラロキシフェンゃタモキシフェンが知られている。部分的ァゴニストはァゴニスト に比較して、転写活性量が小さいという性質がある。また、部分的アンタゴニストはァ ゴニスト存在時に同時に存在させると、ァゴニストによる転写活性化を抑制するが、そ の抑制の程度がアンタゴニストに比べて小さいことが特徴である。また、一般的に部 分的ァゴニストは部分的アンタゴニストの性質を示すことが多い。
[0004] これら部分的ァゴニスト及び部分的アンタゴニストは、ァゴニスト及びアンタゴニスト が示す組織特異的な望ましくない作用を抑制し、組織特異的な望ましい作用を引き 出すことを意図して作製される場合が多い。
[0005] ところで、種々のチアゾリジンジオン誘導体は、インスリン非依存性糖尿病（NIDD
: non-insulin-dependent diabetes
mellitus)のモデル動物で血糖低下作用を示し、インスリン抵抗性解除作用を有する 新しい NIDDMとして期待されている。これらチアゾリジンジオン誘導体はまた、 PPA R yモジュレーターとして作用し、 PPAR yを特異的に活性化することが最近の研究 で明らかとなった（非特許文献 1)。このようなチアゾリジンジオン誘導体の PPAR y活 性化能と遺伝性肥満マウスにおける血糖低下作用には強い相関が見られることから 、 PPAR yがチアゾリジンジオン誘導体の薬理作用の標的分子であろうと考えられて いる (非特許文献 2)。
[0006] また、 PPAR yは脂肪細胞分化に深く関与する因子であるとされている（非特許文 献 献 4)。
[0007] 更に、 PPAR 7は細胞分化及び脂質代謝を転写レベルで調節し (非特許文献 5、 文献 6)、また、 PPRE (Peroxisomal
Figure imgf000004_0001
) は apolipoprotein A_ 1 (非特許文献 7)遺伝子や lipiprotein lipase (非特許文 献 8、非特許文献 9)等であり、血清脂質プロファイルに影響を及ぼす脂質代謝関連 遺伝子プロモータである。
[0008] これらの知見から、 PPAR は、糖尿病、高コレステロール血症、高トリグリセリド血 症、高インスリン血症、インスリン耐性、肥満、高脂血症、動脈硬化症、退行期骨粗鬆 症などの病態に深く関与していると考えられる。従って、上記のような種々の病態の 予防及び治療薬として、優れた PPAR yのモジュレーター作用を有し、かつ副作用 の少ない等、医薬として優れた性質を有する新規化合物の開発が望まれている。
[0009] 現在、 PPAR yのモジュレーター作用を有する化合物として次の化合物等が開示 されている。
(1)特許文献 1の明細書には式：
[0010] [化 1]
Figure imgf000004_0002
[0011] (式中、 R1及び R2は独立して H、ハロゲン、 C - C アルキル、 C - C アルケニル及
1 10 2 10
び C - C アルコキシ; Ar1及び Ar2はァリール及びへテロアリール； X, W1及び W2は 単結合、 Y又は Y (CH )丫 丫及び丫^ま単結合、〇， S, SO, SO及び NR ; Rは H,
2 n 2
C Cアルキル及び C Cアルケニルを示す。）で表される化合物等が開示されて いる。
(2)特許文献 2の明細書には式:
[0012] [化 2]
Figure imgf000005_0001
[0013] (式中、置換可ァリール基を示し、 Bは置換可ァリール基、置換可シクロアルキル基又 は置換可複素環基を示し、 Raは H又はアルキル基を示し、 Xは結合手、 0、 S、 CH、
2
CO、 NH、 SO NH、 NHSO、 C〇NH、 NHCO又は OCH基を示し、 nは 0又は 1を
2 2 2
示す。）で表される化合物等が開示されている。
(3)特許文献 3の明細書には式：
[0014] [化 3]
Figure imgf000005_0002
[0015] (式中、 R1は置換されていてもよい炭化水素基又は置換されていてもよい複素環基を
;X及び Yは同一または異なって結合手等を; Qは炭素数 q乃至 20の 2価の炭化水素 残基を；環 Aは 1乃至 3個の置換基をさらに有してレ、てもよレ、含窒素 5員複素環を; W は炭素数 1乃至 20の 2価の炭化水素残基を; Vは結合手等を; R2は置換されていて もよい複素環基等を示す。）で表される化合物等が開示されている。
(4)特許文献 4の明細書には式：
[0016] [化 4]
Figure imgf000005_0003
[0017] (式中、 Xは O又は S
Figure imgf000005_0004
R2及び R3は水素原子、カルボキシル基等； Arは芳香環又 はへテロ環； R4は H等； R5は H等； R6は H等； R7は H等； Yは酸素原子又は窒素原子； nは 1〜4を示す。）で表される化合物等が開示されている。
[0018] し力 ながら、上記の公報のいずれにも、ピリミジン— 5—カルボン酸誘導体に関す る具体的開示はない。
[0019] 一方、特許文献 5の明細書にはエンドセリン拮抗作用を有する化合物として式：
[0020] [化 5]
Ar2'へ A3'Yヽ Ar1
[0021] (式中、 X及び Yは 0， S又は NH Ar1 Ar2及び Ar3は 5〜6員のァリール基及び 1〜
2個のへテロ原子を有するヘテロァリール基を示す。 )で表される化合物等が開示さ れてレ、る。この公報ではピリミジン一 5 _カルボン酸誘導体として下記化合物
[0022] [化 6]
Figure imgf000006_0001
[0023] が開示されているが、 PPAR o/モジュレーター作用については何ら記載も示唆もな レ、。なお、このような化合物は、本願請求項には含有されないことは言うまでもない。 特許文献 1： WO01/30343号パンフレット
特許文献 2： WO03/035602号パンフレツ卜
特許文献 3： WO03/000685号パンフレツ卜
特許文献 4 :W〇99/08501号パンフレット
特許文献 5 :W〇97/25321号パンフレット
非特許文献 l : Lehmannら、 Journal of Biological Chemistry, 1995年、第 270卷、 . 12 953-12956.
非特許文献 2 :Willsonら、 Journal of Medicinal Chemistry, 1996年、第 39卷、 p. 665-6 68.
非特許文献 3 : Tontonozら、 Genes and Development, 1994年、第 8卷、 p. 1224-1234 非特許文献 4 : Tontonozら、 Cell, 1994年、第 79卷、 p. 1147-1156·
非特許文献 5： Spiegelman, Eur. J. Med. Res., 1997年、第 2卷、 . 457-464· 非特許文献 6 : Tontonoz & Nagy, Curr. Opin. Lipidol, 1999年、第 10卷、 .485-490. 非特許文献 7： Steal, Atherosclerosis, 1998年、第 137卷（suppulo)、 S19-S23.
非特許文献 8 : Schhnjans, EMBO J., 1996年、第 15卷（suppulo)、 p.5536- 5548. 非特許文献 9： Lefebvre, Arterio Thrombo Vase. Biol., 1997年、第 17卷、 p.1756-176
4.
発明の開示
発明が解決しょうとする課題
[0024] 現在、前記した種々の病態に対する予防又は治療薬のような種々の病態の予防及 び治療薬として、優れた PPAR yのモジュレーター作用を有し、かつ副作用が少な い等の点からも十分に満足できる医薬品となり得る化合物は見出されていない。
[0025] 本発明の目的は、 PPAR 7のモジュレーター作用を有する新規な化合物を見出し 、 PPAR o/が関与する種々の病態（糖尿病、高コレステロール血症、高トリグリセリド 血症、高インスリン血症、インスリン耐性、肥満、高脂血症、動脈硬化症、退行期骨粗 鬆症等）に対する予防又は治療剤を提供することにある。
課題を解決するための手段
[0026] 本発明者らは、鋭意研究を行った結果、ピリミジン 5 力ルボン酸誘導体が PPA R yモジュレーター作用を有することを見出し、 PPAR yが関与する種々の病態（糖 尿病、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、高インスリン血症、インスリン耐性 、肥満、高脂血症、動脈硬化症、退行期骨粗鬆症等）の治療、予防又は抑制に対し て有用であることを見出し、本発明を完成した。
[0027] 即ち、本発明は、
1)下記一般式 (1)
[0028] [化 7]
Figure imgf000008_0001
[0029] (式中、 Xは、 S、 SO、 SO又は NHを示し；
2
Yは、〇、 S、 SO、 SO又は NHを示し；
2
Q1及び Q2は同一又は異なって、単結合、置換基を有していてもよい C
1〜Cアルキレ 6 ン又は—（CH ) W—を示し、 Wは〇、 S又は NR2を示し、 R2は水素原子又は C〜C
2 n 1 6 アルキル基を示し、 nは 2〜6を示し；
A及び Bは同一又は異なって、ァリール基、シクロアルキル基又は複素環基（当該 A 及び Bは同一又は異なって、ハロゲン原子、ハロゲン原子で置換されていても良い C
1
〜Cアルキル基、ァリール基、ニトロ基、 1個又は 2個の同一又は異なった C〜Cァ
6 1 6 ルキル基で置換されていても良いアミノスルホニル基、アミノ基、モノ又はジ置換 C
1〜
Cァノレキルアミノ基、ォキソ基、水酸基、及びハロゲン原子で置換されていても良い
6
C〜Cアルコキシ基の中からそれぞれ独立して選ばれた 1〜3個の置換基（隣接す
1 6
る 2個の置換基が互いに結合して環を形成してレ、てもよレ、）を有してレ、てもよレ、）を示 し；
R1は、 ZR3 (Z 0、 S、 SO又は S〇を示し、 R3は水素原子、 C アル
2 1〜C キル基、ァ
10
リ一ル基又はァラルキル基を示す。）又は NR4R5 (R4及び R5は互レ、に結合して環を形 成するか或いは、同一又は異なって、水素原子、 C
1〜Cアルキル基、シクロアルキル 7
基、ァリーノレ基、ァラルキル基、 c〜cアルキルカルボニル基、
1 6 c 1〜cアルキルスノレ
6
ホニル基又はァリールスルホニル基を示す。）を示し、当該 、 R4及び R5は同一又は 異なって、ハロゲン原子、ハロゲン原子で置換されていても良い C
1〜Cアルコキシ基 6
、水酸基、アミノ基、モノ又はジ置換 c〜cァノレキノレアミノ基、
1 6 c 1〜cアルコキシカル
6
ボニル基、カルボキシル基の中力 選ばれた 1〜3個の置換基を有していてもよい。 ) で表されるピリミジン一 5—カルボン酸誘導体又はその塩、
[0030] 2)下記一般式（la) [0031] [化 8]
Figure imgf000009_0001
[0032] (式中、 Yは、 0、 S又は NHを示し、 Q Q W、 R2、 n、 A、 B及び R1は上記に同じ。 ) で表される前記 1)記載のピリミジン— 5 _カルボン酸誘導体又はその塩、
[0033] 3)下記一般式（lb)
[0034] [化 9]
Figure imgf000009_0002
[0035] (式中、 Yは、 0、 S又は NHを示し、 Q Q2、 W、 R n、 A、 B及び R1は上記に同じ。 ) で表される前記 1)記載のピリミジン 5—力ルボン酸誘導体又はその塩、
[0036] 4) 前記一般式（1)において、 Q1及び Q2が置換基を有していてもよい C〜Cアルキ
1 6 レンである前記 1)記載のピリミジン— 5 _カルボン酸誘導体又はその塩、
[0037] 5) 前記一般式（la)において、 Q1及び Q2が置換基を有していてもよい C〜Cアル
1 6 キレンで表される前記 2)記載のピリミジン— 5 _カルボン酸誘導体又はその塩、
[0038] 6) 前記一般式（lb)におレ、て、 Q1及び Q2が置換基を有してレ、てもよレ、C〜Cアル
1 6 キレンで表される前記 3)記載のピリミジン— 5 _カルボン酸誘導体又はその塩、
[0039] 7) 前記一般式（la)において、 Q1及び Q2が置換基を有していてもよい C〜Cアル
1 6 キレンであり、 R1が C〜C アルキルチオ基で表される前記 2)記載のピリミジン— 5 _
1 10
カルボン酸誘導体又はその塩、
[0040] 8) 前記一般式（lb)において、 Q1及び Q2が置換基を有していてもよい C〜Cアル
1 6 キレンであり、 R1が C〜C アルキルチオ基で表される前記 3)記載のピリミジン 5— カルボン酸誘導体又はその塩、
[0041] 9) 前記一般式（la)において、 Q1及び Q2が置換基を有していてもよい C〜Cアル
1 6 キレンであり、 R1がモノ又はジ置換 C〜Cァノレキノレアミノ基、 1〜3個のへテロ原子を
1 7
含んでレ、てもよレ、環状ァミノ基で表される前記 2)記載のピリミジン一 5 _カルボン酸 誘導体又はその塩、
[0042] 10) 前記一般式（lb)において、 Q1及び Q2が置換基を有していてもよい C〜Cァ
1 6 ルキレンであり、 R1がモノ又はジ置換 C〜Cァノレキノレアミノ基、 1〜3個のへテロ原子
1 7
を含んでレ、てもよレ、環状アミノ基で表される前記 3)記載のピリミジン一 5 _カルボン酸 誘導体又はその塩、
[0043] 11) 前記：!）〜 10)のいずれかに記載のピリミジン— 5—カルボン酸誘導体又はその 塩を有効成分として含有することを特徴とするインスリン非依存性糖尿病発病の治療 、予防又は抑制剤、
[0044] 12) 前記：！）〜 10)のいずれかに記載のピリミジン 5 力ルボン酸誘導体又はその 塩を有効成分として含有することを特徴とする肥満の治療、予防又は抑制剤、
[0045] 13) 前記：！）〜 10)のいずれかに記載のピリミジン 5 力ルボン酸誘導体又はその 塩を有効成分として含有することを特徴とする高血糖症の治療、予防又は抑制剤、 [0046] 14) 前記:！）〜 10)のいずれかに記載のピリミジン 5 力ルボン酸誘導体又はその 塩を有効成分として含有することを特徴とする高脂血症の治療、予防又は抑制剤、 [0047] 15) 前記：！）〜 10)のいずれかに記載のピリミジン 5 力ルボン酸誘導体又はその 塩を有効成分として含有することを特徴とする高コレステロール血症の治療、予防又 は抑制剤、
[0048] 16) 前記：!）〜 10)のいずれかに記載のピリミジン— 5—カルボン酸誘導体又はその 塩を有効成分として含有することを特徴とする高トリグリセリド血症の治療、予防又は 抑制剤、
[0049] 17) 前記：!）〜 10)のいずれかに記載のピリミジン— 5—カルボン酸誘導体又はその 塩を有効成分として含有することを特徴とするインスリン耐性の治療、予防又は抑制 剤、
[0050] 18) 前記：!）〜 10)のいずれかに記載のピリミジン— 5—カルボン酸誘導体又はその 塩を有効成分として含有することを特徴とする高インスリン血症の治療、予防又は抑 制剤、
[0051] 19) 前記：！）〜 10)のいずれかに記載のピリミジン 5 力ルボン酸誘導体又はその 塩を有効成分として含有することを特徴とする動脈硬化症の治療、予防又は抑制剤
[0052] 20) 前記：!）〜 10)のいずれかに記載のピリミジン— 5—カルボン酸誘導体又はその 塩を有効成分として含有することを特徴とする退行性骨粗鬆症の治療、予防又は抑 制剤に関する。
発明の効果
[0053] 本発明は新規なピリミジン— 5 カルボン酸誘導体又はその塩に、優れた PPAR y モジュレーター作用を有することを見出したものである。
[0054] さらにまた、本発明化合物及びその塩は、毒性も低く安全である。従って、本発明 化合物及びその塩は、 PPAR yが関与する種々の病態（糖尿病、高コレステロール 血症、高トリグリセリド血症、高インスリン血症、インスリン耐性、肥満、高脂血症、動脈 硬化症、退行期骨粗鬆症等）の治療、予防又は抑制に対して高い有用性を有するも のである。
発明を実施するための最良の形態
[0055] 以下に、本発明を詳細に説明する。
X及び Yについて
Xは、 S、 SO、 SO又は NHを示し、 Yは、〇、 S、 S〇、 SO又は NHを示す。
2 2
[0056] 好ましい Xは、 S又は NH等が挙げられる。
[0057] 好ましい Yは、 0、 S又は NH等が挙げられる。
[0058] Xと Yの好ましい組み合わせは、 Xが Sのとき、 Yが 0、 S又は NHであるとき等が挙 げられる。
[0059] Q1及び Q2について
Q1及び Q2は同一又は異なって、単結合、置換基を有していてもよい C〜Cアルキ
1 6 レン又は一（CH ) W—を示し、 Wは 0、 S又は NR2を示し、 R2は水素原子又は C〜
2 n 1
Cアルキル基を示し、 nは 2〜6を示す。 [0060] 「C〜Cァノレキレン」としては、メチレン、エチレン、プロピレン、ブチレン等が挙げら
1 6
れ、これらが有していても良い置換基としては、メチル基、ェチル基、プロピル基、イソ プロピル基、シクロプロピル基、ブチル基、イソブチル基、シクロブチル基、 sec ブチ ル基、 tert_ブチル基、シクロペンチル基、シクロペンチル基等のアルキル基が挙げ られる。
[0061] 「R3及び R4は互いに結合して形成する環」としては、例えば、シクロプロパン環、シク ロブタン環、シクロヘプタン環、シクロへキサン環等が挙げられる。
[0062] 「C〜Cのアルキル基」としては、例えば、メチノレ基、ェチル基、プロピル基、イソプ
1 6
口ピル基、ブチル基、イソブチル基、 sec ブチル基、 tert ブチル基等が挙げられる [0063] Wは〇、 S又は NR2を示す。 R2は水素原子又は C〜Cアルキル基を示す。
1 6
[0064] 「C〜Cのアルキル基」としては、メチノレ基、ェチル基、プロピル基、イソプロピル基
1 6
、シクロプロピル基、ブチル基、イソブチル基、シクロブチル基、 sec ブチル基、 tert ブチル基、シクロペンチル基等が挙げられる。
[0065] nは:!〜 3が好ましい。
[0066] さらに好ましくは、 nが 1であるときが挙げられる。
[0067] A及び Bについて
前記一般式（1)中、 A及び Bは同一又は異なって、ァリール基、シクロアルキル基 又は複素環基を示す。 A及び Bは同一又は異なって、置換基を有していてもよい。置 換基は、環のうち置換可能ないずれの位置に置換していてもよぐその個数は：!〜 3 個程度であっても良い。また、隣接する 2個の置換基が互いに結合して環を形成して いてもよレ、。 A及び Bの置換基としては、例えば、ハロゲン原子、ハロゲン原子で置換 されていても良い C〜Cアルキル基、ァリール基、ニトロ基、 1個又は 2個の同一又は
1 6
異なった c〜cアルキル基で置換されていても良いアミノスルホニル基、アミノ基、モ
1 6
ノ又はジ置換 c〜cァノレキノレアミノ基、ォキソ基、水酸基、及びハロゲン原子で置換
1 6
されていても良い c〜cアルコキシ基等が挙げられる。
1 6
[0068] ここで、 「ァリール基」としては、例えば、フヱニル基、インデュル基、ナフチル基、 フエナンスレニル基、アントラセニル基のような炭素数 5〜14個の芳香族炭化水素基 等が挙げられる。
[0069] 「シクロアルキル基」としては、例えば、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロべ ンチル基、シクロへキシル基、ノルボル二ノレ基、ァダマンチル基のような縮環していて も良い 3〜： 10員の飽和炭化水素基等を挙げることができる。
[0070] 「複素環基」としては、硫黄原子、酸素原子、窒素原子の中から選ばれた 1〜4個の 原子を含む 5〜7員複素環基を示し、例えば、フリル基、チェニル基、ピロリル基、ァ ゼピニル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、ォキサゾリル基、イソキサゾリル基、チアゾ リル基、イソチアゾリル基、 1 , 2, 3 _ォキサジァゾリル基、トリァゾリル基、テトラゾリル 基、チアジアゾリル基、ピラニル基、ピリジル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基、ビラ ジニル基、等の芳香族複素環基、及びモルホニル基、チオモルホリニル基、ピロリジ ニル基、ピロリニル基、イミダゾリジニル基、イミダゾリニル基、ビラゾリジニル基、ピラゾ リニル基、ピペリジル基、ピペラジニル基、等の基を挙げることができる。なお、上記「 複素環基」は他の環式基と縮環していてもよぐ例えば、イソべンゾフラニル基、ベン ゾォキサゾリル基、ベンゾイソォキサゾリル基、ベンゾチアゾリル基、ベンゾイソチアゾ リル基、クロメニル基、クロマノニル基、キサンテュル基、フエノキサチイニル基、インド リジニル基、イソインドリジニル基、インドリル基、インダゾリル基、プリニル基、キノリジ ニル基、イソキノリル基、キノリル基、フタラジュル基、ナフチリジニル基、キノキサリニ ル基、キナゾリニル基、カルバゾリル基、力ノレボリ二ノレ基、アタリジニル基、イソインドリ 二ル基等を挙げることができる。
[0071] 「ハロゲン原子」には、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等が挙げられ る。
[0072] 「ハロゲン原子で置換されていても良い C〜Cアルキル基」としては、例えば、メチ
1 6
ル基、ェチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、 sec—ブチ ル基、 tert—ブチル基、フルォロメチル基、クロロメチル基、ブロモメチル基、ョードメ チル基、 1 _フルォロェチル基、 1 _クロ口ェチル基、 2_クロ口ェチル基、ジフルォロ メチノレ基、トリフルォロメチル基、トリクロロメチル基、 2， 2, 2 _トリフルォロェチル基等 が挙げられる。
[0073] 「1個又は 2個の同一又は異なった C〜Cアルキル基で置換されていても良いアミ ノスルホニル基」としては、アミノスルホニル基、メチルアミノスルホニル基、ェチルアミ ノスルホニル基、ジメチルアミノスルホニル基等が挙げられる。
[0074] 「モノ又はジ置換 C〜Cアルキルアミノ基」としては、メチルァミノ基、ェチルァミノ基
1 6
、プロピルアミノ基、ブチルァミノ基、ペンチルァミノ基、へキシルァミノ基、ジメチルァ ミノ基、ジェチルァミノ基、ジプロピルアミノ基、ジブチルァミノ基、ジペンチルァミノ基 、ジへキシルァミノ基、ジイソプロピルアミノ基、ェチルメチルァミノ基、メチルプロピル アミノ基、メチルブチルァミノ基、メチルペンチルァミノ基、メチルへキシルァミノ基、 2 —ヒドロキシェチルァミノ基、 3—ヒドロキシプロピルアミノ基、 4—ヒドロキシブチルアミ ノ基、 2 メトキシェチルァミノ基、 3 メトキシプロピルアミノ基、 4 メトキシブチルアミ ノ基、 2_アミノエチルァミノ基、 3—ァミノプロピルアミノ基、 4_アミノブチルァミノ基、 メトキシカルボニルメチルァミノ基、カルボキシメチルァミノ基等が挙げられる。
[0075] 「ハロゲン原子で置換されていても良い C〜Cのアルコキシ基」としては、例えば、
1 6
メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、イソブトキシ基、 sec ブトキ シ基、 tert ブトキシ基、フルォロメトキシ基、クロロメトキシ基、ブロモメトキシ基、ョー ドメトキシ基、 1 フルォロエトキシ基、 1 クロ口エトキシ基、 2—クロ口エトキシ基、ジ フルォロメトキシ基、トリフルォロメトキシ基、トリクロロメトキシ基、 2, 2, 2—トリフルォロ エトキシ基等が挙げられる。
[0076] 「隣接する 2個の置換基が結合して互いに形成していてもよい環」としては、環を形 成する 2個の置換基が共に同一の炭素上に存在する場合、例えば、
[0077] [化 10]
Figure imgf000014_0001
[0078] 等が挙げられ、環を形成する 2個の置換基が互いに隣同士に存在する場合、例えば
[0079] [化 11]
Figure imgf000014_0002
[0080] 等が挙げられる。
[0081] 好ましい Aとして、例えば、フエ二ル基、ピリジノレ基、フリル基、チェニル基、シクロへ キシル基等が挙げられる。
[0082] さらに好ましい Aとして、フエニル基等が挙げられる。
[0083] 好ましい Bとして、例えば、フエニル基、ピリジノレ基、フリル基、チェニル基、シクロへ キシル基等が挙げられる。
[0084] さらに好ましい Bとして、フエニル基等が挙げられる。
[0085] R1につレ、て
R1は、 ZR3 (Zは〇、 S、 SO又は S〇を示し、 R3は水素原子、 C〜C アルキル基、
2 1 10
ァリール基又はァラルキル基を示す。）又は NR4R5 (R4及び R5は互いに結合して環を 形成するか或いは、同一又は異なって、水素原子、 C〜Cアルキル基、シクロアノレ
1 7
キノレ基、ァリール基、ァラルキル基、 c〜cアルキルカルボニル基、 c〜cアルキル
1 6 1 6 スルホニル基又はァリールスルホニル基を示す。ここで、 R3、 R4及び R5は同一又は異 なって、置換基を有していてもよい。置換基は、置換可能ないずれの位置に置換して レ、てもよく、その個数は 1〜3個程度であっても良レ、。また、隣接する 2個の置換基が 互いに結合して環を形成していてもよい。
Figure imgf000015_0001
R4及び R5の置換基としては、例えば、 ハロゲン原子、ハロゲン原子で置換されていても良い C〜Cアルコキシ基、水酸基、
1 6
アミノ基、モノ又はジ置換 c〜cァノレキルアミノ基、 c〜cアルコキシカルボニル基
1 6 1 6
、カルボキシル基等が挙げられる。
[0086] ここで、「ァリール基」、「シクロアルキル基」、「ハロゲン原子」、「ハロゲン原子で置 換されていても良い C〜Cアルコキシ基」及び「モノ又はジ置換 C〜Cアルキルアミ
1 6 1 6
ノ基」としては、前記と同様である。
[0087] 「C〜C のアルキル基」としては、前記「C〜Cのアルキル基」の他に、ヘプチル
1 10 1 6
基、ォクチル基、ノニル基、デシル基等が挙げられる。
[0088] 「ァラルキル基」としては、ベンジル基、フエネチル基、 3—フエニルプロピル基、 ひ —メチルベンジノレ基等が挙げられる。
[0089] 「C〜Cのアルキル基」としては、前記「C〜Cのアルキル基」の他に、ヘプチル基 等が挙げられる。
[0090] 「C〜Cアルキルカルボニル基」としては、例えば、メチルカルボニル基、ェチルカ
1 6
ノレボニル基、プロピルカノレボニノレ基、ブチルカノレボニノレ基、 tert—ブチルカルボ二ノレ 基等が挙げられる。
[0091] 「C〜Cアルキルスルホニル基」としては、例えば、メチルスルホニル基、ェチルス
1 6
ノレホニル基、プロピルスルホニル基、ブチルスルホニル基、トリフルォロメチルスルホ ニル基等が挙げられる。
[0092] 「ァリールスルホニル基」としては、例えば、フエニルスルホニル基、トルエンスルホ ニル基等が挙げられる。
[0093] 「C〜Cアルコキシカルボニル基」としては、例えば、メトキシカルボニル基、ェトキ
1 6
シカルボニル基、プロピルォキシカルボニル基、ブチルォキシカルボニル基、 tert— ブチルォキシカルボニル基等が挙げられる。
[0094] 「1〜3個のへテロ原子を含んでいてもょレ、 3〜7員の環状アミノ基」としては、ァゼチ ジノ基、ピロリジノ基、ピペリジノ基、モノレホリノ基、チォモノレホリノ基、ピペラジノ基、 4 ーメチルビペラジノ基、ホモピペラジノ基、 2—ォキソピロリジノ基、 3—ォキソモルホリ ノ基、 2—ォキソモルホリノ基等が挙げられる。
[0095] 「C〜C のアルキルチオ基」としては、例えば、メチルチオ基、ェチルチオ基、プロ
1 10
ピルチオ基、ブチルチオ基、ペンチルチオ基、へキシルチオ基、へプチルチオ基、 ォクチルチオ基、ノニルチオ基、デシノレチォ基等が挙げられる。
[0096] 好ましレ、Rとして、メチルチオ基、ェチルチオ基、プロピルチオ基、プチルチオ基、
1
ペンチルチオ基、へキシルチオ基、へプチルチオ基、ォクチルチオ基、ジメチルアミ ノ基、ピロリジノ基、ピペリジノ基、モルホリノ基等が挙げられる。
[0097] 本発明の好ましい化合物として、例えば
4 -ァニリノ一 2 - (メチルチオ） - 6 - (ベンジルチオ）ピリミジン _ 5—カルボン酸、 4- (ベンジルァミノ） - 6 - (ベンジルチオ） _ 2 _ (メチルチオ）ピリミジン— 5 _カル ボン酸、
4- (ベンジルチオ） _ 2 _ (メチルチオ） - 6 - (フエネチルァミノ）—ピリミジン _ 5 _ 力ノレボン酸、 4 （ベンジルチオ）ー6— (2—クロ口ベンジル）ァミノ] 2—（メチルチオ）ピリミジ ン 5—力ノレボン酸、
4 （ベンジルチオ）ー6— (3 クロ口ベンジル）ァミノ] 2 （メチルチオ）ピリミジ ン _ 5 _力ノレボン酸、
4- (ベンジルチオ） _6 _ (4 クロ口ベンジル）ァミノ ] _ 2_ (メチルチオ）ピリミジ ン _ 5 _力ノレボン酸、
4- (ベンジルチオ） _6 _ (2—フルォロベンジル）ァミノ] _ 2_ (メチルチオ）ピリミ ジン _ 5 _力ノレボン酸、
4- (ベンジルチオ） _6 _ (3 _フルォロベンジル）ァミノ] - 2- (メチルチオ）ピリミ ジン _ 5 _力ノレボン酸、
4- (ベンジルチオ） _6 _ (4—フルォロベンジル）ァミノ] _ 2_ (メチルチオ）ピリミ ジン _ 5 _力ノレボン酸、
4 （ベンジルチオ）ー6— (2—メトキシベンジル）ァミノ] 2—（メチルチオ）ピリミ ジン 5—力ノレボン酸、
4 （ベンジルチオ）ー6— (3 メトキシベンジル）ァミノ] 2 (メチルチオ）ピリミ ジン 5—力ノレボン酸、
4 （ベンジルチオ）ー6— (4ーメトキシベンジル）ァミノ] 2 （メチルチオ）ピリミ ジン 5—力ノレボン酸、
4 （ベンジルチオ）ー6— (2—メチルベンジル）ァミノ]— 2— (メチルチオ）ピリミジ ン 5—力ノレボン酸、
4 （ベンジルチオ）ー6— (3 メチルベンジル）ァミノ] 2 (メチルチオ）ピリミジ ン _ 5 _力ノレボン酸、
4- (ベンジルチオ） _6 _ (4—メチルベンジル）ァミノ] - 2- (メチルチオ）ピリミジ ン _ 5 _力ノレボン酸、
4- (ベンジルチオ） _ 2_ メチルチオ） _ 6 _ [ [2 _ (トリフルォロメチル）ベンジル] ァミノ]ピリミジン一 5_カルボン酸、
4- (ベンジルチオ） _ 2_ メチルチオ） _ 6 _ [ [3 _ (トリフルォロメチル）ベンジル] ァミノ]ピリミジン一 5_カルボン酸、 4 （ベンジルチオ） 2 （メチルチオ） -6-[[4- (トリフルォロメチル）ベンジル] ァミノ]ピリミジン— 5—カルボン酸、
4 （ベンジルチオ）ー6—（シクロへキシルメチルァミノ） 2—（メチルチオ）ピリミジ ン _ 5 _力ノレボン酸、
4- (ベンジルチオ） _2_ (メチルチオ） -6-[[4- (トリフルォロメトキシ）ベンジル ]ァミノ]ピリミジン _ 5—カルボン酸、
4- (ベンジルチオ） _2_ (メチルチオ） _6_[ (4—フエニルベンジル）ァミノ]ピリミ ジン _ 5 _力ノレボン酸、
4- (ベンジルチオ） _6_[(4_tert_ブチルベンジル）ァミノ] _2_ (メチルチオ） ピリミジン _ 5 -力ノレボン酸、
4- (ベンジルチオ） _6_[[4_ (ジメチルァミノ）ベンジル]ァミノ] _2_ (メチルチ ォ）ピリミジン一 5 _カルボン酸、
4一 [ [4 （アミノスルホニル）ベンジル]ァミノ] 6—（ベンジルチオ） 2—（メチル チォ）ピリミジン 5—力/レボン酸、
4 （ベンジルチオ）ー2—（メチルチオ）ー6—[(2 ピリジルメチル）ァミノ]ピリミジ ン 5—力ノレボン酸、
4 （ベンジルチオ）ー2 （メチルチオ）ー6—[(3 ピリジルメチル）ァミノ]ピリミジ ン 5—力ノレボン酸、
4 （ベンジルチオ） 2—（メチルチオ）ー6—[(4 ピリジルメチル）ァミノ]ピリミジ ン 5—力ノレボン酸、
4 （ベンジルチオ）ー6—[(2、 4ージクロ口ベンジル）ァミノ]ー2—（メチルチオ）ピ リミジン _5_力ノレボン酸、
4- (ベンジルチオ） _6_[(3、 4—ジクロ口ベンジル）ァミノ ]_2_ (メチルチオ）ピ リミジン _5_力ノレボン酸、
4- (ベンジルチオ） _6_ [ (2、 4—ジフルォロベンジル）ァミノ] _2_ (メチルチオ )ピリミジン一 5_カルボン酸、
4- (ベンジルチオ） _6_ [ (3、 4—ジフルォロベンジル）ァミノ] _2_ (メチルチオ )ピリミジン一 5_カルボン酸、 4 [[3、 5 ビス（トリフルォロメチル）ベンジル]ァミノ]ー6 （ベンジルチオ） 2 - (メチルチオ）ピリミジン— 5—カルボン酸、
4— (ベンジルチオ） 6— [[3—フルオロー 5— (トリフルォロメチル）ベンジル]アミ ノ] _2_ (メチルチオ）ピリミジン— 5 _カルボン酸、
4- (ベンジルチオ） _6_[(2， 4—ジメトキシベンジル）ァミノ ]_2_ (メチルチオ） ピリミジン _ 5 -力ノレボン酸、
4- (ベンジルチオ） _6_[(3， 4—ジメトキシベンジル）ァミノ ]_2_ (メチルチオ） ピリミジン _ 5 -力ノレボン酸、
4- (シクロへキシルメチルァミノ） -6-[ (4 メトキシベンジル）チォ] _2_ (メチ ルチオ）ピリミジン _ 5—力ノレボン酸、
4- (シクロへキシルメチルァミノ） -6-[ (4 フルォロベンジル）チォ] _2_ (メチ ルチオ）ピリミジン _ 5—力ノレボン酸、
4一 [ (4 クロ口ベンジル）チォ] 6—（シクロへキシルメチルァミノ） 2—（メチル チォ）ピリミジン 5—力/レボン酸、
4 （シクロへキシルメチルァミノ） 6— [ (4 メチルベンジル）チォ] 2 （メチル チォ）ピリミジン 5—力/レボン酸、
4 （シクロへキシルメチルァミノ） 6— [ (3 メチルベンジル）チォ] 2 （メチル チォ）ピリミジン 5—力/レボン酸、
4 （シクロへキシルメチルァミノ） 6— [ (2 メチルベンジル）チォ] 2 （メチル チォ）ピリミジン 5—力/レボン酸、
4一 [ (2—クロ口ベンジル）チォ] 6—（シクロへキシルメチルァミノ） 2—（メチル チォ）ピリミジン _ 5—力ノレボン酸、
4- (シクロへキシルメチルァミノ）_6_[(2, 4—ジクロ口ベンジル）チォ ]_2—(メ チルチオ）ピリミジン一 5 _カルボン酸、
4- (シクロへキシルメチルァミノ）_6_[(3, 4—ジクロ口ベンジル）チォ ]_2—(メ チルチオ）ピリミジン一 5 _カルボン酸、
4- (シクロへキシルメチルァミノ）一 2_ (メチルチオ） -6-[[3- (トリフルォロメチ ル）ベンジル]チォ]ピリミジン _ 5—カルボン酸、 4 （シクロへキシルメチルァミノ） -6- (シクロへキシルチオ） 2—（メチルチオ） ピリミジン 5—力ルボン酸、
4 （シクロへキシルメチルァミノ） -6- (シクロペンチルチオ） 2—（メチルチオ） ピリミジン _ 5 -力ノレボン酸、
4- (シクロへキシルァミノ） -6-[ (4 メトキシベンジル）チォ] _2_ (メチルチオ） ピリミジン _ 5 -力ノレボン酸、
4- (シクロへキシルァミノ） -6-[ (4 フルォロベンジル）チォ] _2_ (メチルチオ )ピリミジン一 5_カルボン酸、
4- [(4—クロ口ベンジル）チォ] _ 6 _ (シクロへキシルァミノ） -2- (メチルチオ）ピ リミジン _5_力ノレボン酸、
4 - (シクロへキシルァミノ） -6-[(4—メチルベンジル）チォ]—2— (メチルチオ） ピリミジン _ 5 -力ノレボン酸、
4 （シクロへキシルァミノ） 6— [ (3 メチルベンジル）チォ] 2 （メチルチオ） ピリミジン 5—力ルボン酸、
4 （シクロへキシルァミノ） 6— [ (2—メチルベンジル）チォ] 2—（メチルチオ） ピリミジン 5—力ルボン酸、
4 （シクロへキシルァミノ） 2 （メチルチオ） -6-[[3- (トリフルォロメチル）メ チルベンジル]チォ]ピリミジン 5—力ルボン酸、
4一 [ (2—クロ口ベンジル）チォ] 6—（シクロへキシルァミノ） 2—（メチルチオ）ピ リミジン 5—力ノレボン酸、
4 （シクロへキシルァミノ）ー6— [ (2、 4ージクロ口ベンジル）チォ ]ー2 （メチルチ ォ）ピリミジン一 5 _カルボン酸、
4- (シクロへキシルァミノ） _6_ [ (3、 4—ジクロ口ベンジル）チォ] _2_ (メチルチ ォ）ピリミジン一 5 _カルボン酸、
4 - (シクロへキシルチオ） _ 6 _ [ (4 _フルォロベンジル）チォ]—2— (メチルチオ )ピリミジン一 5_カルボン酸、
4_[(4_クロ口ベンジル）チォ] _6_ (シクロへキシルチオ） _2_ (メチルチオ）ピ リミジン _5_力ノレボン酸、 4 （シクロへキシルチオ）ー6— [(4 メチルベンジル）チォ ] 2 （メチルチオ）ピ リミジン 5—力ノレボン酸、
4 （シクロへキシルチオ）ー6— [(2—メチルベンジル）チォ ] 2—（メチルチオ）ピ リミジン _5_力ノレボン酸、
4_[(2_クロ口ベンジル）チォ] _6_ (シクロへキシルチオ） _2_ (メチルチオ）ピ リミジン _5_力ノレボン酸、
4 - (シクロへキシルチオ） _ 6 _ [ (4—メトキシベンジル）チォ]—2— (メチルチオ） ピリミジン _ 5 -力ノレボン酸、
4- (ベンジルチオ） _6_ [(ひ —メチルベンジル）ァミノ] _2_ (メチルチオ）ピリミ ジン _ 5 _力ノレボン酸、
4- (ベンジルァミノ） -6-[ (4 メトキシベンジル）チォ] _2_ (メチルチオ）ピリミ ジン _ 5 _力ノレボン酸、
4— [ (4—クロ口ベンジル）ァミノ]— 6 [ (4—メトキシベンジル）チォ]—2— (メチル チォ）ピリミジン 5—力/レボン酸、
4一 [ (4ーメトキシベンジル）ァミノ]ー6— [ (4ーメトキシベンジル）チォ ] 2 （メチ ルチオ）ピリミジン 5—力ノレボン酸、
4— [ (4—フルォロベンジル）ァミノ] 6— [ (4—メトキシベンジル）チォ] 2 (メ チルチオ）ピリミジン 5—力ルボン酸、
4 -ァニリノー 6— [ (4—メトキシベンジル）チォ] 2 (メチルチオ）ピリミジン 5— 力ノレボン酸、
4一（4 クロロア二リノ） 6— [ (4ーメトキシベンジル）チォ] 2—（メチルチオ）ピリ ミジン _ 5 _カルボン酸、
4- (4 メトキシァニリノ） _6_ [(4 メトキシベンジル）チォ] _2_ (メチルチオ） ピリミジン _ 5 -力ノレボン酸、
4- (4 フルォロア二リノ） -6- (4 メトキシベンジルチオ） _2_ (メチルチオ）ピ リミジン _5_力ノレボン酸、
4—ァニリノ一 6_ (ベンジルチオ） _2_ (ジメチルァミノ）ピリミジン _ 5 _カルボン 酸、 4 （ベンジルァミノ） -6- (ベンジルチオ）ー2 （ジメチルァミノ）ピリミジン 5— 力ノレボン酸、
4 （ベンジルチオ） 2—（ジメチルァミノ） -6- (フエネチルァミノ）ピリミジン 5 —力ノレボン酸、
4- (ベンジルチオ） _6_ [ (2 クロ口ベンジル）ァミノ] _2_ (ジメチルァミノ）ピリミ ジン _ 5 _力ノレボン酸、
4- (ベンジルチオ） _ 6 _ [ (3 _クロ口ベンジル）ァミノ] -2- (ジメチルァミノ）ピリミ ジン _ 5 _力ノレボン酸、
4- (ベンジルチオ） _6_ [ (4 クロ口ベンジル）ァミノ] _2_ (ジメチルァミノ）ピリミ ジン _ 5 _力ノレボン酸、
4- (ベンジルチオ） _2_ (ジメチルァミノ） _6_[(2_フルォロベンジル）ァミノ]ピ リミジン _5_力ノレボン酸、
4 （ベンジルチオ） 2 （ジメチルァミノ）ー6— [(3 フルォロベンジル）ァミノ]ピ リミジン 5—力ノレボン酸、
4 （ベンジルチオ） 2 （ジメチルァミノ）ー6— [(4 フルォロベンジル）ァミノ]ピ リミジン 5—力ノレボン酸、
4 （ベンジルチオ）—2— (ジメチルァミノ）ー6—[(2—メトキシベンジル）ァミノ]ピ リミジン 5—力ノレボン酸、
4 （ベンジルチオ）—2— (ジメチルァミノ）ー6—[(3—メトキシベンジル）ァミノ]ピ リミジン 5—力ノレボン酸、
4 （ベンジルチオ）—2— (ジメチルァミノ）ー6— [(4ーメトキシベンジル）ァミノ]ピ リミジン _5_力ノレボン酸、
4- (ベンジルチオ） _2_ (ジメチルァミノ） _6_[ (2 メチルベンジル）ァミノ]ピリ ミジン _ 5 _カルボン酸、
4- (ベンジルチオ） _2_ (ジメチルァミノ） _6_[ (3 メチルベンジル）ァミノ]ピリ ミジン _ 5 _カルボン酸、
4- (ベンジルチオ） _2_ (ジメチルァミノ） _6_[ (4 メチルベンジル）ァミノ]ピリ ミジン _ 5 _カルボン酸、 4 （ベンジルチオ）—2— (ジメチルァミノ） -6-[[2- (トリフルォロメチル）ベンジ ノレ]ァミノ]ピリミジン一 5—カルボン酸、
4 （ベンジルチオ）—2— (ジメチルァミノ） -6-[[3- (トリフルォロメチル）ベンジ ノレ]ァミノ]ピリミジン一 5—カルボン酸、
4- (ベンジルチオ） _2_ (ジメチルァミノ） _6_[[4_ (トリフルォロメチル）ベンジ ノレ]ァミノ]ピリミジン一 5—カルボン酸、
4- (ベンジルチオ） _6_ (シクロへキシルメチルァミノ） -2- (ジメチルァミノ）ピリ ミジン _ 5 _カルボン酸、
4- (ベンジルチオ） _2_ (ジメチルァミノ） _6_[[4_ (トリフルォロメトキシ）ベン ジル]ァミノ]ピリミジン一 5—カルボン酸、
4- (ベンジルチオ） _2_ (ジメチルァミノ） _6_[(4—フエニルベンジル）ァミノ]ピ リミジン _5_力ノレボン酸、
4 （ベンジルチオ） 6—[(4—tert ブチルベンジル）ァミノ] 2 （ジメチルアミ ノ）ピリミジン 5—力ルボン酸、
4 （ベンジルチオ） 2 （ジメチルァミノ） 6— [[4 （ジメチルァミノ）ベンジル] ァミノ]ピリミジン— 5—カルボン酸、
4 （ベンジルチオ） 2—（ジメチルァミノ）ー6 [(2—ピリジルメチル）ァミノ]ピリミ ジン 5—力ノレボン酸、
4 （ベンジルチオ） 2 （ジメチルァミノ）ー6— [(3 ピリジルメチル）ァミノ]ピリミ ジン 5—力ノレボン酸、
4 （ベンジルチオ） 2 （ジメチルァミノ）ー6— [(4 ピリジルメチル）ァミノ]ピリミ ジン _ 5 _力ノレボン酸、
4- (ベンジルチオ） _2_ (ジメチルァミノ） -6- (フルフリルァミノ）ピリミジン— 5_ 力ノレボン酸、
4- (ベンジルチオ） _6_[(3， 4—ジクロ口ベンジル）ァミノ ]_2_ (ジメチルァミノ )ピリミジン一 5_カルボン酸、
4- (ベンジルチオ） _6_ [ (2， 4—ジフルォロベンジル）ァミノ ] _2_ (ジメチルァ ミノ）ピリミジン— 5 _カルボン酸、 4 （ベンジルチオ）ー6— [ (3, 4—ジフルォロベンジル）ァミノ] 2 （ジメチルァ ミノ）ピリミジン 5—力ルボン酸、
4 （ベンジルチオ）ー6—[[3, 5 ビス（トリフルォロメチル）ベンジル]ァミノ] 2 - (ジメチルァミノ）ピリミジン _5_カルボン酸、
4- (ベンジルチオ） _2_ (ジメチルァミノ） _6_[[3_フルォロ_5_ (トリフノレオ口 メチル）ベンジル]ァミノ]ピリミジン _ 5 _カルボン酸、
4- (ベンジルチオ） _6_[(2， 4—ジメトキシベンジル）ァミノ ]_2_ (ジメチルアミ ノ）ピリミジン一 5_カルボン酸、
4- (ベンジルチオ） _6_[(3， 4—ジメトキシベンジル）ァミノ ]_2_ (ジメチルアミ ノ）ピリミジン一 5_カルボン酸、
4- (ベンジルァミノ） -6- (ベンジルチオ） _2_ (1—ピロリジニル）ピリミジン _5 —力ノレボン酸、
4 （ベンジルァミノ） -6- (ベンジルチオ）ー2 ピペリジノピリミジン一 5 カルボ ン酸べンジルチオ） 2—モルホリノピリミジン 5—カルボン酸、
4 （ベンジルァミノ） -6- (ベンジルチオ）ー2 （4ーメチルビペラジン 1ーィル )ピリミジン一 5—カルボン酸、
4 （ベンジルァミノ） -6- (ベンジルチオ）ー2—（n—ブチルァミノ）ピリミジン 5 一力ノレボン酸、
4 （ベンジルチオ）ー2、 6 ビス（ベンジルァミノ）ピリミジンー5 力ルボン酸、 4— (ベンジルォキシ）—6 [(4—クロ口ベンジル）ァミノ]— 2— (メチルチオ）ピリミ ジン 5—力ノレボン酸、
4- (ベンジルァミノ） -6- (ベンジルォキシ） _2_ (メチルチオ）ピリミジン— 5 _力 ルボン酸、
4- (ベンジルチオ） _6_ (シクロプロピルァミノ） _2_ (メチルチオ）ピリミジン _ 5 —力ノレボン酸、
6- (4 クロロア二リノ） -4- (ベンジルチオ） _2_ (メチルチオ）ピリミジン— 5 _ 力ノレボン酸、
4- (ベンジルァミノ） -6- (フルフリルチォ） _2_ (メチルチオ）ピリミジン— 5 _力 ノレボン酸、
4— (ベンジルチオ）—6— [[2— (1—メチルピロリジン— 2—ィル）ェチル]ァミノ]— 2 （メチルチオ）ピリミジン 5 力ルボン酸、
4- (ベンジルチオ） _2_ (メチルチオ） -6-[[3- (2 ォキソピロリジン一 1—ィ ル）プロピル]ァミノ]ピリミジン— 5 _カルボン酸、
4- (ベンジルチオ） _2_ (メチルチオ） _6_ [ [(テトラヒドロフラン _2_ィル）メチ ノレ]ァミノ]ピリミジン一 5—カルボン酸、
4- (ベンジルチオ） _2_ (メチルチオ） _6_[(2_モルホリノエチル）ァミノ]ピリミ ジン _ 5 _力ノレボン酸、
4- (ベンジルチオ） _2_ (メチルチオ） _6_ [(2—ピペリジノエチル）ァミノ]ピリミ ジン _ 5 _力ノレボン酸、
4- (ベンジルチオ） _2_ (メチルチオ） -6-[[2- (1—ピロリジニル）ェチル]アミ ノ]ピリミジンー5—力ルボン酸、
4— (ベンジルチオ） 6— [[2— (1, 3 ジォキソラン一 2 ィル）ェチル]ァミノ] - 2 （メチルチオ）ピリミジン 5 力ルボン酸、
4— (ベンジルチオ）—2 (メチルチオ） -6-[[2- (シクロへキセン— 1—ィル）ェ チル]ァミノ]ピリミジン 5—カルボン酸、
4 （ベンジルチオ）ー2—（メチルチォ）ー6—[[2—[(5 ニトロピリジンー2—ィル )ァミノ]ェチル]ァミノ]ピリミジン— 5—カルボン酸、
4 [ (2—ァニリノエチル）ァミノ] -6- (ベンジルチオ） 2—（メチルチオ）ピリミジ ン 5—力ノレボン酸、
4- (ベンジルチオ） _2_ (メチルチオ） _6_ [(2 _フヱノキシェチル）ァミノ]ピリミ ジン _ 5 _力ノレボン酸、
4- (ベンジルチオ） _6_[[3_ (1_イミダゾリル）プロピル]ァミノ] _2_ (メチル チォ）ピリミジン _ 5—力ノレボン酸、
4- (ベンジルァミノ） -6- (シクロへキシルチオ） _2_ (メチルチオ）ピリミジン _ 5 —力ノレボン酸、
4- [(4—クロ口ベンジル）ァミノ] -6- (シクロへキシルチオ） _ 2 _ (メチルチオ）ピ リミジン 5—力ノレボン酸、
4— (シクロへキシルチオ） 6— [ (4—メトキシベンジル）ァミノ] 2 (メチルチオ） ピリミジン 5—力ルボン酸、
4- (シクロへキシルチオ） _6_[(4_フルォロべンジル）ァミノ]_2_ (メチルチオ )ピリミジン一 5_カルボン酸、
4- (シクロへキシルチオ） _6_ [ (4—メチルベンジル）ァミノ ] _2_ (メチルチオ） ピリミジン _ 5 -力ノレボン酸、
4- (シクロへキシルチオ） _2_ (メチルチオ） _6_ [[4_ (トリフルォロメチル）ベ ンジル]ァミノ]ピリミジン一 5—カルボン酸、
4- [(4—クロ口ベンジル）ァミノ] -6- (シクロへキシルチオ）—2— (メチルチオ）ピ リミジン _5_力ノレボン酸、
4- (シクロへキシルチオ） _6_[(4_フルォロべンジル）ァミノ]_2_ (メチルチオ )ピリミジン一 5—カルボン酸、
4ーァニリノー6 （シクロへキシルチオ） 2 （メチルチオ）ピリミジン 5 カルボ ン酸、
4 （シクロへキシルチオ）ー6—（4ーメチルァニリノ）ー2 （メチルチオ）ピリミジン 5—力ノレボン酸、
4 （シクロへキシルチオ）ー6—（4ーメトキシァニリノ） -2- (メチルチオ）ピリミジン 5—力ノレボン酸、
4 （シクロへキシルチオ） 2 （メチルチオ） -6-[4- (トリフルォロメチル）ァニ リノ]ピリミジン— 5—カルボン酸、
4、 6- (ジベンジルチオ） _2_ (メチルチオ）ピリミジン— 5 _カルボン酸、
4、 6- (ジベンジルチオ） _2_ (1—ピロリジニル）ピリミジン— 5_カルボン酸、 4、 6- (ジベンジルチオ） _2_ (ジメチルァミノ）ピリミジン _ 5 _カルボン酸、 4- (ベンジァミノ） -2- (N—ブチルメチルァミノ） _6_クロ口ピリミジン一 5_力ノレ ボン酸、
4- (ベンジァミノ） _6_クロ口— 2_ (ジブチルァミノ）ピリミジン— 5_カルボン酸、 4- (ベンジァミノ） _6_クロ口— 2_ (ヘプチルァミノ）ピリミジン— 5_カルボン酸、 4— (ベンジァミノ） 6 クロ口一 2— (シクロプロピルァミノ）ピリミジン一 5 カルボ ン酸、
4 （ベンジルチオ） 6—（4 フルォロベンジルチオ） 2 （メチルチオ）ピリミジ ン _ 5 _力ノレボン酸、
4- (ベンジルチオ） _6_ (4_クロ口べンジルチオ） _2_ (メチルチオ）ピリミジン _ 5 _力ノレボン酸、
4- (ベンジルチオ） _6_ (4 メトキシベンジルチオ） _2_ (メチルチオ）ピリミジン _ 5 _力ノレボン酸、
4- (ベンジルチオ） _6_ (4_メチルベンジルチオ） _2_ (メチルチオ）ピリミジン _ 5 _力ノレボン酸、
4- (4 フルォロベンジルチオ） _6_ (4 メトキシベンジルチオ） _2_ (メチルチ ォ）ピリミジン一 5 _カルボン酸、
4一（4 クロ口べンジルチオ）ー6—（4ーメトキシベンジルチオ）—2— (メチルチオ )ピリミジン一 5—カルボン酸、
4, 6 ビス（4ーメトキシベンジルチオ）ー2 （メチルチオ）ピリミジン 5 力ルボン 酸、
4一（4ーメトキシベンジルチオ） 6—（4 メチルベンジルチオ） 2 （メチルチオ )ピリミジン一 5—カルボン酸、
4一（4 クロ口べンジルチオ）ー6—（4 フルォロベンジルチオ）—2— (メチルチオ )ピリミジン一 5—カルボン酸、
4, 6 ビス（4 クロ口べンジルチオ）ー2 （メチルチオ）ピリミジン 5 力ルボン 酸、
4- (4_クロ口べンジルチオ） _6_ (4_メチルベンジルチオ） _2_ (メチルチオ） ピリミジン _ 5 -力ノレボン酸、
4, 6 _ビス（4—フルォ口べンジルチオ） _2_ (メチルチオ）ピリミジン— 5 _カルボ ン酸、
4- (4 _フルォロベンジルチオ） _6_ (4 _メチルベンジルチオ） _2_ (メチルチ ォ）ピリミジン一 5 _カルボン酸、 4 （ベンジルァミノ） -6- (ベンジルチオ）ー2 （ブチルチオ）ピリミジン 5 力 ノレボン酸、
4, 6—ビス（ベンジルチオ）—2— (メチルチオ）ピリミジン 5—力ルボン酸、 4, 6 _ビス（ベンジルォキシ） _2_ (ジメチルァミノ）ピリミジン一 5 _カルボン酸、 4, 6_ビス（ベンジルォキシ） _2_ (1—ピロリジニル）ピリミジン _5_カルボン酸、 4, 6 _ビス（ベンジルォキシ） _2_ (メチルチオ）ピリミジン一 5 _カルボン酸、 4- (ベンジルォキシ） _6_ (ベンジルチオ） _2_ (メチルチオ）ピリミジン— 5 _力 ルボン酸、
4- (ベンジルァミノ） -6- (ベンジルチオ） _2_ (ォクチルチオ）ピリミジン— 5 _ 力ノレボン酸、
4, 6_ビス（ベンジルチオ） _2_ (ブチルチオ）ピリミジン一 5 _カルボン酸、 4, 6_ビス（ベンジルチオ） _2_ (ォクチルチオ）ピリミジン一 5 _カルボン酸、 4, 6 ビス（ベンジルチオ）ー2 （モルホリノ）ピリミジンー5 力ルボン酸、 等が例示できる。
塩について
本発明化合物が塩を形成する場合、薬学上許容な非毒性塩基又は酸 (例えば無 機又は有機塩基及び無機又は有機酸)との塩を意味する。薬学上許容な非毒性塩 基から誘導される塩としては、ァノレミニゥム、アンモニゥム、カルシウム、銅、第一鉄、 第二鉄、リチウム、マグネシウム、マンガン、亜マンガン酸、カリウム及びナトリウム等の 無機塩基との塩（特に好ましくは、アンモニゥム、カルシウム、マンガン、カリウム及び ナトリウム塩が挙げられる。）、又は、第一、第二、第三アミン、置換アミン (例えば天然 に存在する置換アミン）、環状アミン並びに塩基性イオン交換樹脂等の有機塩基 (例 えば、ァノレギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、 N， N'—ジベンジルエチレンジアミ ン、ジェチルァミン、 2—ジェチルァミノエタノール、 2—ジメチルァミノエタノール、ェ タノールァミン、エチレンジァミン、 N ェチルモルホリン、 N—ェチルビペリジン、グ ノレカミン、ダルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルァミン、リジン、メチルダ ノレカミン、モノレホリン、ピぺラジン、ピぺリジン、ポリアミン樹脂、プロ力イン、プリン、テ ォブロミン、トリエチノレアミン、トリメチノレアミン、トリプロピノレアミン、トロメタミン等）との 塩が例示できる。非毒性酸力 誘導される塩としては、例えば、塩酸、臭化水素酸、 硫酸、硝酸等の無機酸、又は酢酸、マレイン酸、フマル酸、コハク酸、乳酸、リンゴ酸 、酒石酸、クェン酸、メタンスルホン酸、 p—トルエンスルホン酸、サリチル酸、ステアリ ン酸、パルミチン酸等の有機酸との薬学上許容な塩が例示できる。
[0099] さらに本発明化合物又はその塩は、水和物又は溶媒和物として存在することもある 。上記に具体的に記載した好ましいィ匕合物を含めて、前記一般式（1)で表されるピリ ミジン一 5—力ルボン酸誘導体又はその塩が形成する任意の水和物及び溶媒和物 は、いずれも本発明の範囲に包含される。溶媒和物を形成し得る溶媒としては、メタ ノーノレ、エタノール、イソプロパノール、アセトン、酢酸ェチル、塩化メチレン、ジィソプ 口ピルエーテル等が挙げられる。
[0100] 本発明化合物又はその塩には、ラセミ体の他に光学活性体、立体異性体又は回転 異性体も含まれる。
[0101] 本発明化合物は、種々の合成法によって製造することができる。次に、本発明化合 物及びその塩の代表的な製造法について説明する。
[0102] (A法）
[0103] [化 12]
Figure imgf000029_0001
[0104] (第一工程）
本工程は、化合物（a) (R1は、は前記に同じ）にヒドロキシカルボ二ル基を導入して 化合物 (b) (R1は前記に同じ。）を製造する工程である。本工程は、化合物（a)を塩基 で処理した後、カルボニル源となる化合物を反応させることにより、化合物（b)を製造 すること力 Sできる。本工程に用いられる塩基には、例えばリチウムジイソプロピルアミド 、ブチルリチウム等が例示できる。反応は _ 100°C〜0°Cで実施でき、 _ 100°C〜― 50°Cで行うのが好ましい。本工程で用いられるカルボニル源としては、二酸化炭素 等が例示できる。反応終了には、水及び適当な酸 (塩酸等）で処理することにより実 施すること力 Sできる。
[0105] (第二工程）
本工程は、エステル化反応により、化合物 (b)から化合物（c) (R6はアルキル基又 はァリール基を示す。）を製造する工程である。
本反応は、有機合成化学において周知のエステル結合を形成させる方法であり、 通常の溶媒の存在下で好適に行われる。
[0106] 本反応は、塩基性条件下において、アルキルハライド等と反応させることにより行う こと力 Sできる。本反応において塩基を用いる場合には、炭酸水素ナトリウム又は炭酸 カリウム等のアルカリ炭酸塩が例示できる。本反応において用いられるアルキルハラ イドとしては、例えば、ヨウ化メチル、ヨウ化工チル、ベンジルブ口ミド、ベンジルクロリド 等が挙げられる。本反応に用いる溶媒としては反応に関与しない不活性な溶媒、例 えば N、 N—ジメチルホルムアミド、 N、 N—ジメチルァセトアミド、ジメチルスルホキシ ド、ァセトニトリル、テトラヒドロフラン、ジォキサン、ェチルエーテル、ジメトキシェタン、 酢酸ェチル等が用いられる。本縮合反応は— 20°Cから 100°Cで 30分から 48時間処 理することにより実施すること力 Sできる。
また、本反応は、メタノール、エタノール等のアルコール溶媒を用いて、硫酸を触媒 として用レ、ることによつても達成される。
更にまた、本反応は、対応するカルボン酸クロリド等のァシルハライドをメタノール、 エタノール等と反応させることによつても達成される。
[0107] (第三工程）
本工程は、化合物（c) (R1及び R6は前記に同じ。）のクロ口原子を化合物（d)で置換 して化合物（e)を製造する工程である。本工程は、トリェチルァミン、ジイソプロピルェ チノレアミン、ピリジン、 4ージメチルァミノピリジン、 DBU等の有機塩基または炭酸カリ ゥム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、酢酸ナトリウム等の無機塩基の存在下又は非存 在下で N、 N—ジメチルホルムアミド、 N、 N—ジメチルァセトアミド、ジメチルスルホキ シド、ァセトニトリル、テトラヒドロフラン、ジォキサン、トルエン、キシレン、メシチレン、 ピリジン、キノリン、ジクロロメタン等の溶媒中で _ 20〜50°Cで 30分から 48時間処理 することにより実施すること力 Sできる。
[0108] (第四工程）
本工程は、化合物 ）（R1及び R6は前記に同じ。）のクロ口原子を化合物（f)で置換 して化合物（g)を製造する工程である。
本工程は、前記第三工程に準じて行うことができる。
[0109] (第五工程）
本工程は、化合物 ）（R1及び R6は前記に同じ。）のエステル基を加水分解すること により化合物 (h)を製造する工程である。
[0110] 本工程は、定法に従い、塩基存在下、反応に影響を及ぼさない溶媒中で行われる
[0111] 塩基としては、例えば、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム等のアルカリ金属塩が挙 げられる。
[0112] 反応に影響を及ぼさない溶媒としては、例えば、テトラヒドロフラン、ジォキサン、ジ ェチノレエーテノレ、メタノーノレ、エタノーノレ、プロパノーノレ、イソプロパノーノレ、ブタノー ノレ、水等が挙げられる。
[0113] 反応温度は、通常、約 0〜約 150°Cである。
[0114] 反応時間は、通常、約 0. 5〜約 48時間である。
(B法）
[0115] [化 13]
Figure imgf000032_0001
[0116] (第一工程）
本工程は、化合物（a) (R1は前記に同じ。）にヒドロキシカルボ二ル基を導入して化 合物 (b) (R1は前記に同じ。）を製造する工程である。
本工程は、前記 A法第一工程に準じて行うことができる。
[0117] (第二工程）
本工程は、化合物 (b) (R1は前記に同じ。）のクロ口原子を化合物 (f)で置換して化 合物 (i)を製造する工程である。
本工程は、前記 A法第三工程に準じて行うことができる。
[0118] (第三工程）
本工程は、化合物 (i) (R1は前記に同じ。）のクロ口原子を化合物（d)で置換して化 合物 (h)を製造する工程である。
本工程は、前記 A法第三工程に準じて行うことができる。
[0119] (C法）
[0120] [化 14]
Figure imgf000032_0002
[0121] (第一工程）
本工程は、化合物（a— 1 )にヒドロキシカルボ二ル基を導入して化合物 (b— 1)を製 造する工程である。
本工程は、前記 A法第一工程に準じて行うことができる。
[0122] (第二工程）
本工程は、エステル化反応により、化合物 (b _ l)から化合物（c _ l) (R6はアルキ ル基又はァリール基を示す。）を製造する工程である。
本工程は、前記 A法第二工程に準じて行うことができる。
[0123] (第三工程）
本工程は、化合物（c一 1 ) (R6は前記に同じ。）のクロ口原子を化合物（f)で置換して 化合物①を製造する工程である。
本工程は、前記 A法第三工程に準じて行うことができる。
[0124] (第四工程）
本工程は、化合物 (j) (R6は前記に同じ。）のメチルチオ基を酸化することによって 化合物 (k)を製造する工程である。
本工程は、種々の酸化剤存在下、反応に影響を及ぼさない溶媒中で行われる。
[0125] 本工程で用いられる酸化剤として、例えば、 m クロ口過安息香酸、過酢酸、モノ過 フタル酸マグネシウム等の有機化酸化物、過酸化水素、過マンガン酸カリウム等の無 機過酸化物等が挙げられる。本反応は、前記酸化剤を 2〜： 10当量、好適には 2〜3 当量を用いて、約 20〜約 80°C、好適には約 0〜約 30°Cで、 0. 5時間〜 72時間 処理することにより実施すること力 Sできる。
[0126] 本反応に用いる溶媒として、例えば、ジクロロメタン、トルエン、酢酸ェチル、ジメトキ シェタン、ェチルエーテル、ジォキサン、テトラヒドロフラン、ァセトニトリル、 N， N—ジ メチノレホノレムアミド、 N， N—ジメチルァセトアミド等が例示できる。
[0127] (第五工程）
本工程は、化合物 (k) (R6は前記に同じ。）と化合物 (m)を反応させて、化合物 ） を製造する工程である。
[0128] 本反応は、化合物 (m)を化合物（k)に対して 1〜20当量用いて塩基の存在下ある いは非存在下で約—50〜約 100°C、好適には約—20〜約 30°Cにおいて、 0. 5〜 24時間処理することにより実施することができる。塩基を用いる場合、適当な塩基とし て例えばトリェチルァミン、トリブチルァミン、ジイソプロピルェチルァミン、 N—メチル モノレホリン、ピリジン、ルチジン、コリジン、 N、 N_ジメチルァニリン等の有機塩基、炭 酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウム、炭酸セシウム又は リン酸三カリウム等の無機塩基が例示できる。溶媒を用いる場合には、反応に関与し ない不活性な溶媒、例えば、 N、 N—ジメチルホルムアミド、 N、 N—ジメチルァセトァ ミド、スルホラン、ァセトニトリル、テトラヒドロフラン、ジォキサン、キシレン、トルエン、 エタノール又は水等が用いられる。
[0129] (第六工程）
本工程は、化合物 ）（R6は前記に同じ。）のクロ口原子を化合物（d)で置換して化 合物（g— 1)を製造する工程である。
本工程は、前記 A法第三工程に準じて行うことができる。
[0130] (第七工程）
本工程は、化合物（g— 1) (R6は前記に同じ。）のエステル基を加水分解することに より化合物 (h— 1)を製造する工程である。
本工程は、前記 A法第五工程に準じて行うことができる。
[0131] 本発明化合物（1)は通常の分離手段 (例えば抽出、再結晶、蒸留、クロマトグラフィ 一等）によって単離、精製すること力 Sできる。又、得られた化合物が塩を形成する様な 場合には、通常の方法あるいはそれに準ずる方法 (例えば中和等）によって各種の 塩を製造することができる。
[0132] 本発明化合物（1)もしくはその塩は、単独で、または適宜の薬理学的に許容される
、賦形剤、希釈剤と混合し、例えば、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散斉 lj若しくはシロッ プ剤等の製剤として経口的に、又は注射剤若しくは座剤等の製剤として非経口的に 医薬組成物として投与することができる。
[0133] これらの製剤は、賦形剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤、安定剤、矯味矯臭剤、希釈剤 等の添加剤を用いて周知の方法で製造される。
[0134] 賦形剤は、有機系賦形剤又は無機系賦形剤でありうる。有機系賦経済は、例えば 、乳糖、白糖、葡萄糖、マンニトール、ソルビトールのような糖誘導体；トウモロコシデ ンプン、バレイショデンプン、 α澱粉、デキストリンのようなデンプン誘導体;結晶セル ロースのようなセルロース誘導体；アラビアゴム；デキストラン;又はプルラン等でありう る。無機賦形剤は、例えば、軽質無機珪酸、合成珪酸アルミニウム、珪酸カルシウム 、メタ珪酸アルミン酸マグネシウムのような珪酸塩誘導体；リン酸水素カルシウムのよう なリン酸塩;炭酸カルシウムのような炭酸塩;又は硫酸カルシウムのような硫酸塩等で あり得る。
[0135] 滑沢剤は、例えば、ステアリン酸、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシゥ ムのようなステアリン酸金属塩；タルク；コロイドシリカ；ビーガムのようなワックス類；アジ ピン酸；硫酸ナトリウムのような硫酸塩；グリコール；フマル酸；安息香酸ナトリウム； DL -ロイシン；脂肪酸ナトリウム；ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸マグネシウムのよう なラウリル硫酸塩；無水珪酸、珪酸水和物のような珪酸類；又は上記デンプン誘導体 であり得る。
[0136] 結合剤は、例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシメチルプロピルセル口 ース、ポリビニルピロリドン、マクロゴール、又は上記賦形剤と同様の化合物であり得 る。
[0137] 崩壊剤は、例えば、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセノレ ロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、内部架橋カルボキシメチルセルロー スナトリウムのようなセルロース誘導体；又はカルボキシメチルスターチ、カルボキシメ チルスターチナトリウム、架橋ポリビエルピロリドンのような化学修飾されたデンプン. セルロース類であり得る。
[0138] 安定剤は、例えば、メチルパラベン、プロピルパラベンのようなパラヒドロキシ安息香 酸エステル類；クロロブタノール、ベンジルアルコール、フエネチルアルコールのよう なアルコール類；塩化ベンザルコニゥム；フヱノール、タレゾールのようなタレゾール類 ；チメロサール；デヒドロ酢酸；又はソルビン酸であり得る。
[0139] 矯味矯臭剤は、例えば、通常使用される、甘味料、酸味料、香料であり得る。
[0140] 投与量は本発明化合物（1)又はその塩の種類、投与ルート、患者の年齢、症状等 により異なるが、例えば人を含む哺乳動物に対して本発明化合物（1)又はその塩と して 0. 001〜500mg/kg/日である。投与は例えば 1日 1回又は数回に分割して 投与する。
[0141] 実施例
以下、試験例、実施例および参考例に基づいて本発明をより詳細に説明する。ま た、本発明化合物（1)の製造に用いる原料化合物の中にも新規化合物が含まれて いるので、原料化合物の製造例についても参考例として説明する。本発明化合物は 、下記実施例に記載の化合物に限定されるものではなぐ本発明の範囲を逸脱しな レ、範囲で変化させても良レ、。
[0142] <参考例 1 >
[0143] [化 15]
Figure imgf000036_0001
4 ァニリノ 6 クロロー 2 （メチルチオ）ピリミジン 5 力ルボン酸メチル（参考 例 153のィ匕合物； 100mg、 0. 323mmol)のテトラヒドロフラン（0· 5mL)溶液に、トリ ェチノレアミン（0. 05mL、 0. 359mmol)及びフエ二ノレメタンチ才ーノレ（45. 0mg、 0. 362mmol)を氷冷しながら加えて、室温で 2時間攪拌した。反応液を酢酸ェチルで 希釈した後、水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウム上乾燥した。溶媒を留去 して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル = 5： 1 )にて精製すると、 4—ァニリノ一 6 _ (ベンジノレチォ） _ 2_ (メチルチオ）ピリミジン一 5_カルボン酸メチルが得られた（35. 6mg、 28%) 0
MS(FAB+)m/z:398(M+H+).
HRMS(FAB+):C H N O Sとして計算値: 398.0997 実測値: 398.1002.
[0145] <参考例 2 >
[0146] [化 16]
Figure imgf000037_0001
[0147] 4- (ベンジルァミノ） _6 _クロ口一 2— (メチルチオ）ピリミジン一 5 _カルボン酸メ チノレ（参考例 152のィ匕合物； 100mg、 0. 309mmol)の N, N—ジメチルホルムアミド (lmL)溶液に、炭酸カリウム（85. 5mg、 0. 619mmol)及びフエニルメタンチォー ノレ（42. 5mg、 0. 342mmol)を氷冷しながら加えて、室温で 1時間攪拌した。反応 液を酢酸ェチルで希釈した後、水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウム上乾 燥した。溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (へキサン ：酢酸ェチル = 5 : 1)にて精製すると、 4- (ベンジルァミノ）一 6—（ベンジルチオ）一 2— (メチルチオ）ピリミジン— 5—カルボン酸メチルが得られた（126mg、 99%)。
MS(FAB+)m/z:412(M+H+).
HRMS(FAB十): C H N O Sとして計算値: 412.1153
実測値: 412.1112.
[0148] <参考例 3 >
[0149] [化 17]
Figure imgf000038_0001
参考例 1と同様の方法により、 4_クロ口— 2_ (メチルチオ） -6- (フエネチルァミノ )ピリミジン— 5_カルボン酸メチル（参考例 154の化合物； 57.4mg、0.170mmol) 及びフエニルメタンチオール（23· 2mg、 0.187mmol)力ら、 4— (ベンジルチオ） 2— (メチルチオ） -6- (フエネチルァミノ）—ピリミジン— 5 カルボン酸メチルが得ら れた（38.7mg、 53%)。
MS(FAB+)m/z:426(M+H+).
HRMS(FAB+):C H N O Sとして計算値: 426.1310
実測値: 426.1327.
[0151] <参考例 4>
[0152] [化 18]
Figure imgf000038_0002
参考例 1と同様の方法により、 4- (ベンジノレチォ） _6_クロロ_2_ (メチルチオ） ピリミジン— 5_カルボン酸メチル（参考例 157の化合物； 102mg、 0.299mmol)及 び 2_クロ口ベンジルァミン（44.2mg、0.314mmol)から、 4_ (ベンジルチオ）一 6 -[(2-クロ口ベンジル）ァミノ ] _ 2 _ (メチルチオ）ピリミジン一 5—カルボン酸メチル が得られた（93. 9mg、 70%) 0
MS(FAB+)m/z:446(M+H+).
HRMS(FAB+):C H C1N O Sとして計算値: 446.0764
21 21 3 2 2
実測値: 446.0758.
[0154] ぐ参考例 5 >
[0155] [化 19]
Figure imgf000039_0001
[0156] 参考例 1と同様の方法により、 4- (ベンジノレチォ） 6 クロロー 2 （メチルチオ） ピリミジンー5 力ルボン酸メチル（参考例 157の化合物； 102mg、 0. 299mmol)及 び 3 クロ口ベンジルァミン（44· 2mg、 0. 314mmol)から、 4— (ベンジルチオ）一 6 ( 3 クロ口ベンジル）ァミノ] 2 （メチルチオ）ピリミジン 5一力ルボン酸メチル が得られた（113mg、 85%)。
MS(FAB+)m/z:446(M+H+).
HRMS(FAB+):C H C1N 0 Sとして計算値: 446.0764
21 21 3 2 2
実測値: 446.0741.
[0157] <参考例 6 >
[0158] [化 20]
Figure imgf000040_0001
[0159] 参考例 2と同様の方法により、 4- (ベンジルチオ） _6_クロロ_2_ (メチルチオ） ピリミジン— 5_カルボン酸メチル（参考例 157の化合物； 3.00g、 8.80mmol)及び 4_クロ口ベンジルァミン（1.50g、 10.6mmol)から、 4_ (ベンジルチオ）— 6_[(4 -クロ口ベンジル）ァミノ ] _ 2 _ (メチルチオ）ピリミジン一 5—カルボン酸メチルが得ら れた（3.59g、 91%)。
MS(FAB+)m/z:446(M+H+).
HRMS(FAB+):C H C1N O Sとして計算値: 446.0764
21 21 3 2 2
実測値: 446.0741.
[0160] <参考例 7>
[0161] [化 21]
Figure imgf000040_0002
参考例 2と同様の方法により、 4- (ベンジノレチォ） _6_クロ口— 2_ (メチルチオ) ピリミジン— 5_カルボン酸メチル（参考例 157の化合物； 96.5mg、 0.283mmol) 及び 2_フルォロベンジルァミン（35 μ L、 0.306mmol)力、ら、 4_ (ベンジルチオ） -6-[(2-フルォロベンジル）ァミノ ] _ 2 _ (メチルチオ）ピリミジン _ 5 -カルボン 酸メチルが得られた（66· 2mg、 54%)。
MS(EI)m/z:429(M+).
HRMS(EI):C H FN O Sとして計算値: 429.0981
21 20 3 2 2
実測値: 429.0992.
[0163] <参考例 8 >
[0164] [化 22]
Figure imgf000041_0001
参考例 2と同様の方法により、 4- (ベンジノレチォ） 6 クロロー 2 （メチルチオ） ピリミジンー5 力ルボン酸メチル（参考例 157の化合物； 101mg、 0. 296mmol)及 び 3 フルォロベンジルァミン（35 μ L、 0. 307mmol)力ら、 4— (ベンジルチオ） 6 [ (3 フルォロベンジル）ァミノ] 2 （メチルチオ）ピリミジン 5 力ルボン酸メ チルが得られた（57· 3mg、45%)。
MS(FAB+)m/z:430(M+H+).
HRMS(FAB+):C H FN O Sとして計算値: 430.1059
実測値: 430.1023.
[0166] <参考例 9 >
[0167] [化 23]
Figure imgf000042_0001
[0168] 参考例 2と同様の方法により、 4- (ベンジルチオ） _ 6 _クロロ_ 2_ (メチルチオ） ピリミジン— 5_カルボン酸メチル（参考例 157の化合物； 117mg、 0. 343mmol)及 び 4 _フルォロベンジルァミン（40 μ L、 0. 352mmol)力、ら、 4_ (ベンジルチオ） _ 6 - [ (4—フルォロベンジル）ァミノ] _ 2_ (メチルチオ）ピリミジン一 5 _カルボン酸メ チルが得られた（109mg、 74%) 0
MS(EI)m/z:429(M+).
HRMS(EI):C H FN O Sとして計算値: 429.0981
21 20 3 2 2
実測値: 429.1010.
[0169] <参考例 10 >
[0170] [化 24]
Figure imgf000042_0002
参考例 2と同様の方法により、 4- (ベンジノレチォ） _ 6 _クロ口— 2_ (メチルチオ） ピリミジン— 5_カルボン酸メチル（参考例 157の化合物； 200mg、 0. 587mmol)及 び 2—メトキシベンジルァミン（80. 2mg、 0. 582mmol)力、ら、 4- (ベンジルチオ）一 6 _ [ (2—メトキシベンジル）ァミノ] _ 2 _ (メチルチオ）ピリミジン一 5 _カルボン酸メ チルが得られた（211mg、 81%)。
MS(EI)m/z:441(M+).
HRMS(EI):C H N O Sとして計算値: 441.1181
実測値: 441.1194.
[0172] <参考例 11 >
[0173] [化 25]
Figure imgf000043_0001
参考例 2と同様の方法により、 4- (ベンジノレチォ） 6 クロロー 2 （メチルチオ） ピリミジンー5 力ルボン酸メチル（参考例 157の化合物； 202mg、 0. 593mmol)及 び 3—メトキシペンジノレアミン（90 μ L、 0. 703mmol)力ら、 4 （ベンジノレチ才）ー6 [ (3—メトキシベンジル）ァミノ]ー2 （メチルチオ）ピリミジン 5 力ルボン酸メチ ルが得られた（235mg、 90%)。
MS(EI)m/z:441(M+).
HRMS(EI):C H N O Sとして計算値: 441.1181
実測値: 441.1183.
[0175] <参考例 12 >
[0176] [化 26]
Figure imgf000044_0001
[0177] 参考例 2と同様の方法により、 4- (ベンジノレチォ） _6_クロロ_2_ (メチルチオ） ピリミジン— 5_カルボン酸メチル（参考例 157の化合物； 205mg、 0.601mmol)及 び 4—メトキシペンジノレアミン（95 μ： L、 0.724mmol)力、ら、 4_ (ベンジノレチ才） _6 _[ (4—メトキシベンジル）ァミノ] _2_ (メチルチオ）ピリミジン一 5_カルボン酸メチ ルが得られた（233mg、 88%) 0
MS(EI)m/z:441(M+).
HRMS(EI):C H N O Sとして計算値: 441.1181
実測値: 441.1197.
[0178] <参考例 13>
[0179] [化 27]
Figure imgf000044_0002
参考例 2と同様の方法により、 4- (ベンジノレチォ） _6_クロ口— 2_ (メチルチオ） ピリミジン— 5_カルボン酸メチル（参考例 157の化合物； 112mg、 0.329mmol)及 び 2—メチノレべンジノレアミン（40 xL、 0.323mmol)力ら、 4— (ベンジルチオ）一6— [(2_メチルベンジル）ァミノ] _2_ (メチルチオ）ピリミジン— 5 _カルボン酸メチル が得られた（70. lmg、 50%)。
MS(FAB+)m/z:426(M+H+).
HRMS(FAB+):C H N O Sとして計算値: 426.1310
実測値: 426.1313.
[0181] <参考例 14 >
[0182] [化 28]
Figure imgf000045_0001
参考例 2と同様の方法により、 4- (ベンジノレチォ） 6 クロロー 2 （メチルチオ） ピリミジンー5 力ルボン酸メチル（参考例 157の化合物； 109mg、 0. 320mmol)及 び 3—メチノレべンジノレアミン（45 レ 0. 359mmol)力ら、 4— (ベンジルチオ） 6— [ (3 メチルベンジル）ァミノ] 2 （メチルチオ）ピリミジン 5 力ルボン酸メチル が得られた（60· 0mg、 44%)。
MS(FAB+)m/z:426(M+H+).
HRMS(FAB+):C H N O Sとして計算値: 426.1310
実測値: 426.1317.
[0184] <参考例 15 >
[0185] [化 29]
Figure imgf000046_0001
[0186] 参考例 2と同様の方法により、 4- (ベンジルチオ） _6_クロロ_2_ (メチルチオ） ピリミジン— 5_カルボン酸メチル（参考例 157の化合物； 100mg、 0.293mmol)及 び 4—メチノレべンジノレアミン（45 xL、 0.353mmol)力ら、 4— (ベンジルチオ）一6— [(4_メチルベンジル）ァミノ] _2_ (メチルチオ）ピリミジン— 5 _カルボン酸メチル が得られた（57.4mg、 46%) 0
MS(EI)m/z:425(M+).
HRMS(EI):C H N O Sとして計算値: 425.1232
実測値: 425.1261.
[0187] <参考例 16>
[0188] [化 30]
Figure imgf000046_0002
[0189] 参考例 2と同様の方法により、 4- (ベンジルチオ） _6_クロロ_2_ (メチルチオ） ピリミジン— 5_カルボン酸メチル（参考例 157の化合物； 105mg、 0.308mmol)及 び 2 _ (トリフルォロメチル）ベンジルァミン（50 xL、 0.356mmol)から、 4_ (ベンジ ノレチォ） 2 （メチルチオ） -6-[[2- (トリフルォロメチル）ベンジル]ァミノ]ピリミ ジン 5 力ルボン酸メチルが得られた（76.6mg、 52%)。 MS(EI)m/z:479(M+).
HRMS(EI):C H F N O Sとして計算値: 479.0949
実測値: 479.0963.
[0190] <参考例 17 >
[0191] [化 31]
Figure imgf000047_0001
[0192] 参考例 2と同様の方法により、 4- (ベンジルチオ） 6 クロロー 2 （メチルチオ） ピリミジンー5 力ルボン酸メチル（参考例 157の化合物； 186mg、 0. 546mmol)及 び 3— (トリフルォロメチル）ベンジルァミン（90 レ 0. 628mmol)から、 4— (ベンジ ノレチォ） 2 （メチルチオ） -6 - [ [3 - (トリフルォロメチル）ベンジル]ァミノ]ピリミ ジン 5 力ルボン酸メチルが得られた（185mg、 71%) 0
MS(EI)m/z:479(M+).
HRMS(EI):C H F N O Sとして計算値: 479.0949
実測値: 479.0963.
[0193] <参考例 18 >
[0194] [化 32]
Figure imgf000047_0002
[0195] 参考例 2と同様の方法により、 4- (ベンジノレチォ） 6 クロロー 2 （メチルチオ） ピリミジンー5 力ルボン酸メチル（参考例 157の化合物； 191mg、 0. 560mmol)及 び 4— (トリフルォロメチル）ベンジルァミン（95 レ 0. 673mmol)から、 4— (ベンジ ルチオ） - 2- (メチルチオ） _ 6 _ [ [4 _ (トリフルォロメチル）ベンジル]ァミノ]ピリミ ジン一 5_カルボン酸メチルが得られた（167mg、 62%)。
MS(EI)m/z:479(M+).
HRMS(EI):C H F N O Sとして計算値: 479.0949
22 20 3 3 2 2
実測値: 479.0973.
[0196] ぐ参考例 19 >
[0197] [化 33]
Figure imgf000048_0001
[0198] 参考例 2と同様の方法により、 4- (ベンジノレチォ） 6 クロロー 2 （メチルチオ） ピリミジンー5 力ルボン酸メチル（参考例 157の化合物； 208mg、 0. 610mmol)及 びシクロへキシルメチルァミン（80 μ L、 0. 615mmol)力ら、 4— (ベンジルチオ） 6 （シクロへキシルメチルァミノ） 2 （メチルチオ）ピリミジン 5 力ルボン酸メチル が得られた（110mg、 43%)。
MS(EI)m/z:417(M+).
HRMS(EI):C H N O Sとして計算値: 417.1545
21 27 3 2 2
実測値: 417.1592.
[0199] ぐ参考例 20 >
[0200] [化 34]
Figure imgf000049_0001
[0201] 参考例 2と同様の方法により、 4- (ベンジノレチォ） _6_クロロ_2_ (メチルチオ） ピリミジン— 5_カルボン酸メチル（参考例 157の化合物； 100mg、 0.293mmol)及 び 4_ (トリフルォロメトキシ）ベンジルァミン（45 xL、 0.295mmol)力ら、 4_ (ベン ジルチオ） -2- (メチルチオ） _ 6 _ [ [4 _ (トリフルォロメトキシ）ベンジル]ァミノ]ピリ ミジン _ 5 _カルボン酸メチルが得られた（136mg、 94%)。
MS(FAB+)m/z:496(M+H+).
HRMS(FAB+):C H F N O Sとして計算値: 496.0976
22 21 3 3 3 2
実測値: 496.0985.
[0202] <参考例 21>
[0203] [化 35]
Figure imgf000049_0002
参考例 2と同様の方法により、 4- (ベンジノレチォ） _6_クロ口— 2_ (メチルチオ） ピリミジン _5_力ノレボン酸メチノレ（参考 f列 157のィ匕合物； 97.4mg、 0.286mmol) 及び 4_フエニルベンジルァミン（60.2mg、 0.329mmol)力ら、 4- (ベンジルチオ )-2- (メチルチオ） -6-[(4-フエニルベンジル）ァミノ]ピリミジン一 5—カルボン 酸メチルが得られた（105mg、 75%)。
MS(FAB+)m/z:488(M+H+).
HRMS(FAB+):C H N O Sとして計算値: 488.1466
実測値: 488.1477.
[0205] ぐ参考例 22 >
[0206] [化 36]
Figure imgf000050_0001
参考例 2と同様の方法により、 4- (ベンジノレチォ） 6 クロロー 2 （メチルチオ） ピリミジン 5 力ノレボン酸メチノレ（参考 f列 157のィ匕合物； 97. lmg、 0. 285mmol) 及び 4— tert ブチルベンジルァミン（60 μ L、 0. 342mmol)から、 4— (ベンジノレ チォ） 6— [ (4— tert ブチルベンジル）ァミノ] 2 (メチルチオ）ピリミジン 5— カルボン酸メチルが得られた（72. Omg、 54%)。
MS(FAB+)m/z:468(M+H+).
HRMS(FAB+):C H N O Sとして計算値: 468.1779
実測値: 468.1795.
[0208] ぐ参考例 23 >
[0209] [化 37]
Figure imgf000051_0001
[0210] 参考例 2と同様の方法により、 4- (ベンジノレチォ） _ 6 _クロ口 2_ (メチルチオ） ピリミジン— 5_カルボン酸メチル（参考例 157の化合物； 85. 3mg、 0. 250mmol) 及び 4_ (ジメチルァミノ）ベンジルァミン（62. Omg、 0. 278mmol)力ら、 4- (ベン ジルチオ） _ 6 _ [ [4 _ (ジメチルァミノ）ベンジル]ァミノ ] _ 2 _ (メチルチオ）ピリミジ ン _ 5_カルボン酸メチルが得られた（94. 3mg、 83%) 0
MS(FAB+)m/z:455(M+H+).
HRMS(FAB+):C H N O Sとして計算値: 455.1575
実測値: 455.1565.
[0211] <参考例 24 >
[0212] [化 38]
Figure imgf000051_0002
[0213] 参考例 2と同様の方法により、 4- (ベンジノレチォ） 6 クロロー 2 （メチルチオ） ピリミジン 5 力ノレボン酸メチノレ（参考 f列 157のィ匕合物； 85. 3mg、 0. 250mmol) 及び 4 _ (アミノスルホニル）ベンジルァミン（61. 8mg、 0. 278mmol)力、ら、 4_ [ [4 - (アミノスルホニル）ベンジル]ァミノ] -6 - (ベンジルチオ） _ 2_ (メチルチオ）ピリ ミジン一 5 力ルボン酸メチルが得られた（106mg、 86%)。
MS(FAB+)m/z:491(M+H+).
HRMS(FAB+):C H N 0 Sとして計算値: 491.0881
21 23 4 4 3
実測値: 491.0854.
[0214] <参考例 25 >
[0215] [化 39]
Figure imgf000052_0001
[0216] 参考例 2と同様の方法により、 4- (ベンジルチオ） 6 クロロー 2 （メチルチオ） ピリミジン 5 力ノレボン酸メチノレ（参考 f列 157のィ匕合物； 85. 3mg、 0. 250mmol) 及び（2 ピリジノレ）メチノレアミン（30. Omg、 0. 277mmol)力ら、 4 （ベンジノレチ才 )— 2 (メチルチオ） 6— [ (2 ピリジルメチル）ァミノ]ピリミジン一 5—カルボン酸メ チルが得られた（87· 5mg、 85%)。
MS(FAB+)m/z:413(M+H+).
HRMS(FAB+):C H N O Sとして計算値: 413.1106
20 21 4 2 2
実測値: 413.1129.
[0217] <参考例 26 >
[0218] [化 40]
Figure imgf000053_0001
[0219] 参考例 2と同様の方法により、 4- (ベンジノレチォ） _ 6 _クロロ_ 2_ (メチルチオ） ピリミジンー5 力ルボン酸メチル（参考例 157の化合物； 102mg、 0. 299mmol)及 び（3 ピリジノレ）メチノレアミン（34. Omg、 0. 314mmol)力ら、 4 （ベンジノレチ才） — 2 (メチルチオ） 6— [ (3 ピリジルメチル）ァミノ]ピリミジン一 5—カルボン酸メ チルが得られた（91 · 0mg、 74%) 0
MS(FAB+)m/z:413(M+H+).
HRMS(FAB+):C H N O Sとして計算値: 413.1106
20 21 4 2 2
実測値: 413.1149.
[0220] <参考例 27 >
[0221] [化 41]
Figure imgf000053_0002
参考例 2と同様の方法により、 4- (ベンジノレチォ） 6 クロロー 2 （メチルチオ） ピリミジン 5 力ノレボン酸メチノレ（参考 f列 157のィ匕合物； 85. 3mg、 0. 250mmol) 及び（4 ピリジノレ）メチノレアミン（30. Omg、 0. 277mmol)力ら、 4 （ベンジノレチ才 )— 2 (メチルチオ） 6— [ (4—ピリジルメチル）ァミノ]ピリミジン一 5—カルボン酸メ チルが得られた（81. 3mg、 79%) 0 MS(FAB+)m/z:413(M+H+).
HRMS(FAB+):C H N O Sとして計算値: 413.1106
20 21 4 2 2
実測値: 413.1131.
[0223] ぐ参考例 28 >
[0224] [化 42]
Figure imgf000054_0001
参考例 2と同様の方法により、 4- (ベンジノレチォ） _ 6 _クロ口 2_ (メチルチオ） ピリミジン 5 力ノレボン酸メチノレ（参考 f列 157のィ匕合物； 98. 2mg、 0. 250mmol) 及び 2, 4—ジクロロベンジルァミン（31 · lmg、 0. 250mmol)から、 4— (ベンジルチ ォ）ー6—[ (2、 4ージクロ口ベンジル）ァミノ]ー2 （メチルチオ）ピリミジンー5 カル ボン酸メチルが得られた（82· 7mg、 69%)。 MS(FAB+)m/z:480(M+H+).
HRMS(FAB+):C H CI N O Sとして計算値: 480.0374
実測値: 480.0405.
[0226] <参考例 29 >
[0227] [化 43]
Figure imgf000054_0002
[0228] 参考例 2と同様の方法により、 4- (ベンジノレチォ） 6 クロロー 2 （メチルチオ） ピリミジン 5 力ノレボン酸メチノレ（参考 f列 157のィ匕合物； 91. 2mg、 0. 268mmol) 及び 3, 4 ジクロロベンジルァミン（40 レ 0. 300mmol)力ら、 4— (ベンジルチオ ) _ 6 _ [ (3、 4—ジクロ口ベンジル）ァミノ ] _ 2 _ (メチルチオ）ピリミジン— 5 _カルボ ン酸メチルが得られた（85. 9mg、 67%) 0
MS(FAB+)m/z:480(M+H+).
HRMS(FAB+):C H CI N O Sとして計算値: 480.0374
21 20 2 3 2 2
実測値: 480.0360.
[0229] ぐ参考例 30 >
[0230] [化 44]
Figure imgf000055_0001
[0231] 参考例 2と同様の方法により、 4- (ベンジノレチォ） 6 クロロー 2 （メチルチオ） ピリミジン 5 力ノレボン酸メチノレ（参考 f列 157のィ匕合物； 99. 4mg、 0. 292mmol) 及び 2, 4 ジフルォロベンジルァミン（40 μ L、 0. 336mmol)力ら、 4— (ベンジル チォ） 6— [ (2、 4 ジフルォロベンジル）ァミノ] 2 (メチルチオ）ピリミジン— 5 - カルボン酸メチルが得られた（102mg、 78%)。
MS(FAB+)m/z:448(M+H+).
HRMS(FAB+):C H F N O Sとして計算値: 448.0965
21 20 2 3 2 2
実測値: 448.0945.
[0232] ぐ参考例 31 >
[0233] [化 45]
Figure imgf000056_0001
[0234] 参考例 2と同様の方法により、 4- (ベンジノレチォ） _ 6 _クロロ_ 2_ (メチルチオ） ピリミジン _ 5_力ノレボン酸メチノレ（参考 f列 157のィ匕合物； 93. 4mg、 0. 274mmol) 及び 3, 4—ジフルォロベンジルァミン（40 μ L、 0. 338mmol)力ら、 4_ (ベンジル チォ） 6— [ (3、 4 ジフルォロベンジル）ァミノ] 2 (メチルチオ）ピリミジン— 5 - カルボン酸メチルが得られた（75· 2mg、 61%)。 MS(FAB+)m/z:448(M+H+).
HRMS(FAB+):C H F N O Sとして計算値: 448.0965
21 20 2 3 2 2
実測値: 448.0978.
[0235] <参考例 32 >
[0236] [化 46]
Figure imgf000056_0002
参考例 2と同様の方法により、 4- (ベンジノレチォ） 6 クロロー 2 （メチルチオ） ピリミジン 5 力ノレボン酸メチノレ（参考 f列 157のィ匕合物； 94. Omg、 0. 276mmol) 及び 3, 5 ビス（トリフノレ才ロメチノレ）ベンジノレアミン（86· 7mg、 0· 357mmol)力ら、 4— [ [3、 5 ビス（トリフルォロメチル）ベンジル]ァミノ] 6 (ベンジルチオ） 2— ( メチルチオ）ピリミジンー5—力ルボン酸メチルが得られた（122mg、 80%)。 MS(FAB+)m/z:548(M+H+).
HRMS(FAB+):C H F N O Sとして計算値: 548.0901
23 20 6 3 2 2
実測値: 548.0883.
[0238] ぐ参考例 33 >
[0239] [化 47]
Figure imgf000057_0001
[0240] 参考例 2と同様の方法により、 4 - (ベンジルチオ） 6 クロロー 2 （メチルチオ） ピリミジン 5 力ノレボン酸メチノレ（参考 f列 157のィ匕合物； 97. Omg、 0. 285mmol) 及び 3 フルオロー 5— (トリフルォロメチル）ベンジルァミン（50 /i L、 0. 341mmol) から、 4 - (ベンジルチオ） 6— [ [3—フルオロー 5— (トリフルォロメチノレ）ベンジル] ァミノ ] _ 2 _ (メチルチオ）ピリミジン— 5 _カルボン酸メチルが得られた（76. 2mg、 5 4%)。
MS(FAB+)m/z:498(M+H+).
HRMS(FAB+):C H F N O Sとして計算値: 498.0933
実測値: 498.0932.
[0241] ぐ参考例 34 >
[0242] [化 48]
Figure imgf000058_0001
[0243] 参考例 2と同様の方法により、 4- (ベンジノレチォ） _6_クロロ_2_ (メチルチオ） ピリミジン _5_力ノレボン酸メチノレ（参考 f列 157のィ匕合物； 98.8mg、 0.290mmol) 及び 2, 4—ジメトキシベンジルァミン（45 xL、 0.300mmol)力ら、 4_ (ベンジルチ ォ）一 6— [ (2, 4—ジメトキシベンジル）ァミノ] -2- (メチルチオ）ピリミジン一 5 -力 ルボン酸メチルが得られた（118mg、 86%)。
MS(FAB+)m/z:472(M+H+).
HRMS(FAB+):C H N O Sとして計算値: 472.1365
23 26 3 4 2
実測値: 472.1349.
[0244] <参考例 35>
[0245] [化 49]
Figure imgf000058_0002
[0246] 参考例 2と同様の方法により、 4- (ベンジルチオ） _6_クロロ_2_ (メチルチオ） ピリミジン _5_力ノレボン酸メチノレ（参考 f列 157のィ匕合物； 92. lmg、 0.270mmol) 及び 3, 4—ジメトキシベンジルァミン（50〃L、 0.332mmol)力ら、 4_ (ベンジルチ ォ）一 6— [ (3, 4—ジメトキシベンジル）ァミノ] -2- (メチルチオ）ピリミジン一 5 -力 ルボン酸メチルが得られた（116mg、 91 %)。
MS(FAB+)m/z:472(M+H+).
HRMS(FAB+):C H N O Sとして計算値: 472.1365
23 26 3 4 2
実測値: 472.1349.
[0247] ぐ参考例 36 >
[0248] [化 50]
Figure imgf000059_0001
[0249] 参考例 2と同様の方法により、 4 クロロー 6 （シクロへキシルメチルァミノ） - 2- ( メチルチオ）ピリミジン 5 力ルボン酸メチル（参考例 163の化合物； 99. Omg、 0. 300mmol)及び（4—メトキシフエニル）メタンチオール（55· 5mg、 0. 360mmol)力 ら、 4_ (シクロへキシルメチルァミノ） _ 6 _ [ (4—メトキシベンジル）チォ] _ 2_ (メチ ルチオ）ピリミジン一 5 _カルボン酸メチルが得られた（109mg、 81 %)。
MS(FAB+)m/z:448(M+H+).
HRMS(FAB+):C H N O Sとして計算値: 448.1729
22 30 3 3 2
実測値: 448.1689.
[0250] ぐ参考例 37 >
[0251] [化 51]
Figure imgf000060_0001
[0252] 参考例 2と同様の方法により、 4_クロ口 6 _ (シクロへキシルメチルァミノ） - 2- ( メチルチオ）ピリミジン 5 力ルボン酸メチル（参考例 163の化合物； 99. Omg、 0. 300mmol)及び（4 フルオロフェニノレ）メタンチオール（51 · 2mg、 0. 360mmol) 力ら、 4 (シクロへキシルメチルァミノ） 6— [ (4 フルォロベンジル）チォ] 2— ( メチルチオ）ピリミジンー5 力ルボン酸メチルが得られた（130mg、 99%)。
MS(FAB+)m/z:436(M+H+).
HRMS(FAB+):C H FN 0 Sとして計算値: 436.1529
21 27 3 2 2
実測値: 436.1552.
[0253] <参考例 38 >
[0254] [化 52]
Figure imgf000060_0002
参考例 2と同様の方法により、 4 クロロー 6 （シクロへキシルメチルァミノ） - 2- ( メチルチオ）ピリミジン 5 力ルボン酸メチル（参考例 163の化合物； 99. Omg、 0. 300mmol)及び（4 クロ口フエニル）メタンチオール（57· lmg、 0. 360mmol)力ら 、 4一 [ (4 クロ口ベンジル）チォ] 6—（シクロへキシルメチルァミノ） 2—（メチル チォ）ピリミジン一 5 カルボン酸メチルが得られた（133mg、 98%)。
MS(FAB+)m/z:452(M+H+).
HRMS(FAB+):C H C1N O Sとして計算値: 452.1233
21 27 3 2 2
実測値: 452.1209.
[0256] ぐ参考例 39 >
[0257] [化 53]
Figure imgf000061_0001
[0258] 参考例 2と同様の方法により、 4 クロロー 6 （シクロへキシルメチルァミノ） 2— ( メチルチオ）ピリミジン 5 力ルボン酸メチル（参考例 163の化合物； 99. Omg、 0. 300mmol)及び（4—メチルフエ二ノレ）メタンチオール（50. Omg、 0. 362mmol)力 ら、 4 _ (シクロへキシルメチルァミノ） _ 6 _ [ (4 _メチルベンジル）チォ] _ 2 _ (メチ ルチオ）ピリミジン— 5 _カルボン酸メチルが得られた（110mg、 85%) 0
MS(FAB+)m/z:432(M+H+).
HRMS(FAB+):C H N O Sとして計算値: 432.1779
22 30 3 2 2
実測値: 432.1781.
[0259] ぐ参考例 40 >
[0260] [化 54]
Figure imgf000062_0001
[0261] 参考例 2と同様の方法により、 4_クロ口— 6 _ (シクロへキシルメチルァミノ） - 2- ( メチルチオ）ピリミジン— 5 _カルボン酸メチル（参考例 163の化合物； 99. Omg、 0. 300mmol)及び（3—メチルフエ二ノレ）メタンチオール（50. Omg、 0. 362mmol)力 ら、 4 _ (シクロへキシルメチルァミノ） _ 6 _ [ (3 _メチルベンジル）チォ] _ 2 _ (メチ ルチオ）ピリミジン一 5 _カルボン酸メチルが得られた（125mg、 97%) 0
MS(FAB+)m/z:432(M+H+).
HRMS(FAB+):C H N O Sとして計算値: 432.1779
実測値: 432.1745.
[0262] ぐ参考例 41 >
[0263] [化 55]
Figure imgf000062_0002
[0264] 参考例 2と同様の方法により、 4_クロ口 _6 _ (シクロへキシルメチルァミノ） - 2- ( メチルチオ）ピリミジン— 5 _カルボン酸メチル（参考例 163の化合物； 99. Omg、 0. 300mmol)及び（2—メチルフエ二ノレ）メタンチオール（50. Omg、 0. 362mmol)力 ら、 4 _ (シクロへキシルメチルァミノ） _ 6 _ [ (2 _メチルベンジル）チォ] _ 2 _ (メチ ルチオ）ピリミジンー5 力ルボン酸メチルが得られた（125mg、 97%) 0 MS(FAB+)m/z:432(M+H+).
HRMS(FAB+):C H N 0 Sとして計算値: 432.1779
実測値: 432.1798.
[0265] ぐ参考例 42 >
[0266] [化 56]
Figure imgf000063_0001
参考例 2と同様の方法により、 4 クロロー 6 （シクロへキシルメチルァミノ） - 2- ( メチルチオ）ピリミジン 5 力ルボン酸メチル（参考例 163の化合物； 99. Omg、 0. 300mmol)及び（2 クロ口フエニル）メタンチオール（57· lmg、 0. 360mmol)力ら 、 4一 [ (2—クロ口ベンジル）チォ] 6—（シクロへキシルメチルァミノ） 2—（メチル チォ）ピリミジン一 5 カルボン酸メチルが得られた（130mg、 96%)。
MS(FAB+)m/z:452(M+H+).
HRMS(FAB+):C H CIN O Sとして計算値: 452.1233
実測値: 452.1216.
[0268] ぐ参考例 43 >
[0269] [化 57]
Figure imgf000064_0001
[0270] 参考例 2と同様の方法により、 4 クロロー 6 （シクロへキシルメチルァミノ） - 2- ( メチルチオ）ピリミジン 5 力ルボン酸メチル（参考例 163の化合物； 99. Omg、 0. 300mmol)及び（2、 4—ジクロロフエ二ノレ）メタンチオール（69· 5mg、 0. 360mmol )から、 4—(シクロへキシルメチルァミノ）ー6—[ (2, 4 ジクロ口ベンジル）チォ ] 2 （メチルチオ）ピリミジン 5 力ルボン酸メチルが得られた（140mg、 96%)。
MS(FAB+)m/z:486(M+H+).
HRMS(FAB+):C H CI N O Sとして計算値: 486.0844
実測値: 486.0858.
[0271] ぐ参考例 44 >
[0272] [化 58]
Figure imgf000064_0002
[0273] 参考例 2と同様の方法により、 4 クロロー 6 （シクロへキシルメチルァミノ） 2— ( メチルチオ）ピリミジン 5 力ルボン酸メチル（参考例 163の化合物； 99. Omg、 0. 300mmol)及び（3、 4—ジクロ口フエ二ノレ）メタンチオール（69. 5mg、 0. 360mmol )から、 4—(シクロへキシルメチルァミノ）ー6—[ (3, 4 ジクロ口ベンジル）チォ ] 2 （メチルチオ）ピリミジンー5 力ルボン酸メチルが得られた（138mg、 95%)。 MS(FAB+)m/z:486(M+H+).
HRMS(FAB+):C H CI N 0 Sとして計算値: 486.0844
21 26 2 3 2 2
実測値: 486.0847.
[0274] ぐ参考例 45 >
[0275] [化 59]
Figure imgf000065_0001
[0276] 参考例 2と同様の方法により、 4 クロロー 6 （シクロへキシルメチルァミノ） 2—（ メチルチオ）ピリミジン 5 力ルボン酸メチル（参考例 163の化合物； 99. Omg、 0. 300mmol)及び [3 （トリフルォロメチル）フエニル]メタンチオール（69· 2mg、 0. 3 60mmol)から、 4— (シクロへキシルメチルァミノ）—2 (メチルチオ）—6— [ [3 (ト リフルォロメチル）ベンジル]チォ]ピリミジン 5 力ルボン酸メチルが得られた（140 mg、 96%)。
MS(FAB+)m/z:486(M+H+).
HRMS(FAB+):C H F N O Sとして計算値: 486.1497
22 27 3 3 2 2
実測値: 486.1501.
[0277] ぐ参考例 46 >
[0278] [化 60]
Figure imgf000066_0001
[0279] 参考例 2と同様の方法により、 4 クロロー 6 （シクロへキシルメチルァミノ） - 2- ( メチルチオ）ピリミジン 5 力ルボン酸メチル（参考例 163の化合物； 99. Omg、 0. 300mmol)及びシクロへキシルメルカプタン（41. 9mg、 0. 360mmol)力ら、 4— ( シクロへキシルメチルァミノ） - 6 - (シクロへキシルチオ） 2—（メチルチオ）ピリミジ ンー5—カルボン酸メチルが得られた（11011¾、 90%)。
MS(FAB+)m/z:410(M+H+).
HRMS(FAB+):C H N O Sとして計算値: 410.1936
20 32 3 2 2
実測値: 410.1981.
[0280] ぐ参考例 47 >
[0281] [化 61]
Figure imgf000066_0002
[0282] 参考例 2と同様の方法により、 4 クロロー 6 （シクロへキシルメチルァミノ） - 2- ( メチルチオ）ピリミジン 5 力ルボン酸メチル（参考例 163の化合物； 99. Omg、 0. 300mmol)及びシクロペンチルメルカプタン（36· 8mg、 0. 360mmol)力ら、 4— ( シクロへキシルメチルァミノ） - 6 - (シクロペンチルチオ） _ 2_ (メチルチオ）ピリミジ ン _ 5_カルボン酸メチルが得られた（115mg、 97%) 0
MS(FAB+)m/z:396(M+H+).
HRMS(FAB+):C H N O Sとして計算値: 396.1779
19 30 3 2 2 実測値: 396.1791.
[0283] <参考例 48 >
[0284] [化 62]
Figure imgf000067_0001
[0285] 参考例 2と同様の方法により、 4 クロロー 6 （シクロへキシルァミノ） 2 （メチル チォ）ピリミジンー5 力ルボン酸メチル（参考例 162の化合物； 94· 8mg、 0. 300m mol)及び（4—メトキシフエ二ル）メタンチオール（55· 5mg、 0. 360mmol)力ら、 4 （シクロへキシルァミノ） - 6 - [ (4ーメトキシベンジル）チォ ] 2 （メチルチオ）ピリ ミジン一 5 力ルボン酸メチルが得られた（108mg、 83%)。
MS(FAB+)m/z:434(M+H+).
HRMS(FAB+):C H N O Sとして計算値: 434.1572
実測値: 434.1586.
[0286] ぐ参考例 49 >
[0287] [化 63]
Figure imgf000067_0002
[0288] 参考例 2と同様の方法により、 4 クロロー 6 （シクロへキシルァミノ） 2 （メチル チォ）ピリミジンー5—力ルボン酸メチル（参考例 162の化合物； 94· 8mg、0.300m mol)及び（4 フルオロフェニル）メタンチオール（51· 2mg、 0.360mmol)力ら、 4 - (シクロへキシルァミノ） -6-[ (4—フルォロベンジル）チォ] _2_ (メチルチオ）ピ リミジン _5_カルボン酸メチルが得られた（122mg、 96%) 0
MS(FAB+)m/z:422(M+H+).
HRMS(FAB+):C H FN O Sとして計算値: 422.1372
実測値: 422.1420.
[0289] ぐ参考例 50 >
[0290] [化 64]
Figure imgf000068_0001
[0291] 参考例 2と同様の方法により、 4_クロ口 _6_ (シクロへキシルァミノ） -2- (メチル チォ）ピリミジン— 5_カルボン酸メチル（参考例 162の化合物； 94.8mg、0.300m mol)及び（4 クロ口フエ二ノレ）メタンチオール（57. lmg、 0.360mmol)力ら、 4_ [ (4—クロ口ベンジル）チォ ]_6—(シクロへキシルァミノ） _2_ (メチルチオ）ピリミジ ン _5_カルボン酸メチルが得られた（131mg、 99%) 0
MS(FAB+)m/z:438(M+H+).
HRMS(FAB+):C H C1N O Sとして計算値: 438.1077
実測値: 438.1069.
[0292] <参考例 51>
[0293] [化 65]
Figure imgf000069_0001
[0294] 参考例 2と同様の方法により、 4_クロ口 6_ (シクロへキシルァミノ） -2- (メチル チォ）ピリミジン— 5_カルボン酸メチル（参考例 162の化合物； 94.8mg、0.300m mol)及び（4—メチルフエニル）メタンチオール（50· Omg、 0.362mmol)力ら、 4 (シクロへキシルァミノ） -6-[ (4 メチルベンジル）チォ ] 2—（メチルチオ）ピリミ ジン一 5 カルボン酸メチルが得られた（113mg、 90%)。
MS(FAB+)m/z:418(M+H+).
HRMS(FAB+):C H N O Sとして計算値: 418.1623
21 28 3 2 2
実測値: 418.1661.
[0295] <参考例 52>
[0296] [化 66]
Figure imgf000069_0002
[0297] 参考例 2と同様の方法により、 4_クロ口 6_ (シクロへキシルァミノ） -2- (メチル チォ）ピリミジン— 5_カルボン酸メチル（参考例 162の化合物； 94.8mg、0.300m mol)及び（3—メチルフエ二ノレ）メタンチオール（50.0mg、 0.362mmol)力ら、 4_ (シクロへキシルァミノ） -6-[ (3 メチルベンジル）チォ] _2_ (メチルチオ）ピリミ ジン一 5 カルボン酸メチルが得られた（119mg、 95%)。
MS(FAB+)m/z:418(M+H+).
HRMS(FAB+):C H N O Sとして計算値: 418.1623
21 28 3 2 2
実測値: 418.1607.
[0298] ぐ参考例 53 >
[0299] [化 67]
Figure imgf000070_0001
参考例 2と同様の方法により、 4_クロ口 6 _ (シクロへキシルァミノ） - 2- (メチル チォ）ピリミジン— 5 _カルボン酸メチル（参考例 162の化合物； 94. 8mg、 0. 300m mol)及び（2—メチルフエニル）メタンチオール（50· Omg、 0. 362mmol)力ら、 4 (シクロへキシルァミノ） - 6 - [ (2 メチルベンジル）チォ ] 2 （メチルチオ）ピリミ ジン 5 力ルボン酸メチルが得られた（125mg、 99%)。
MS(FAB+)m/z:418(M+H+).
HRMS(FAB+):C H N O Sとして計算値: 418.1623
実測値: 418.1667.
[0301] <参考例 54 >
[0302] [化 68]
Figure imgf000071_0001
[0303] 参考例 2と同様の方法により、 4_クロ口— 6_ (シクロへキシルァミノ） -2- (メチル チォ）ピリミジン— 5_カルボン酸メチル（参考例 162の化合物； 94.8mg、0.300m mol)及び [3— (トリフルォロメチル）フエニル]メタンチオール（69.2mg、 0.360m mol)から、 4_ (シクロへキシルァミノ） -2- (メチルチオ） -6-[[3- (トリフルォロメ チル）ベンジル]チォ]ピリミジン— 5_カルボン酸メチルが得られた（131mg、 93%)
MS(FAB+)m/z:472(M+H+).
HRMS(FAB+):C H F N O Sとして計算値: 472.1340
21 25 3 3 2 2
実測値: 472.1378.
[0304] <参考例 55>
[0305] [化 69]
Figure imgf000071_0002
[0306] 参考例 2と同様の方法により、 4_クロ口— 6_ (シクロへキシルァミノ） -2- (メチル チォ）ピリミジン— 5_カルボン酸メチル（参考例 162の化合物； 94.8mg、0.300m mol)及び（2—クロ口フエ二ノレ）メタンチオール（57. lmg、 0.360mmol)力ら、 4_ [ (2 クロ口ベンジル）チォ ]ー6—(シクロへキシルァミノ） 2 （メチルチオ）ピリミジ ンー5—カルボン酸メチルが得られた（13011¾、 99%)。
MS(FAB+)m/z:438(M+H+).
HRMS(FAB+):C H C1N O Sとして計算値: 438.1077
実測値: 438.1031.
[0307] ぐ参考例 56 >
[0308] [化 70]
Figure imgf000072_0001
[0309] 参考例 2と同様の方法により、 4 クロロー 6 （シクロへキシルァミノ） 2 （メチル チォ）ピリミジンー5 力ルボン酸メチル（参考例 162の化合物； 94· 8mg、 0. 300m mol)及び（2, 4—ジクロロフエ二ノレ）メタンチオール（69· 5mg、 0. 360mmol)力ら、 4 （シクロへキシルァミノ） 6— [ (2、 4ージクロ口ベンジル）チォ] 2—（メチルチ ォ）ピリミジン一 5 _カルボン酸メチルが得られた（141mg、 99%)。
MS(FAB+)m/z:472(M+H+).
HRMS(FAB+):C H CI N O Sとして計算値: 472.0687
実測値: 472.0707.
[0310] ぐ参考例 57 >
[0311] [化 71]
Figure imgf000073_0001
[0312] 参考例 2と同様の方法により、 4_クロ口 6 _ (シクロへキシルァミノ） - 2- (メチル チォ）ピリミジン— 5 _カルボン酸メチル（参考例 162の化合物； 94. 8mg、 0. 300m mol)及び（3, 4—ジクロロフエ二ノレ）メタンチオール（69· 5mg、 0. 360mmol)力ら、 4 （シクロへキシルァミノ） 6— [ (3、 4ージクロ口ベンジル）チォ] 2—（メチルチ ォ）ピリミジン 5 力ルボン酸メチルが得られた（140mg、 99%)。
MS(FAB+)m/z:472(M+H+).
HRMS(FAB+):C H CI N O Sとして計算値: 472.0687
実測値: 472.0690.
[0313] <参考例 58 >
[0314] [化 72]
Figure imgf000073_0002
[0315] 参考例 2と同様の方法により、 4_クロ口 6 _ (シクロへキシルチオ） _ 2_ (メチル チォ）ピリミジン— 5 _カルボン酸メチル（参考例 161の化合物； 99. 9mg、 0. 300m mol)及び（4 フルオロフェニノレ）メタンチオール（51. 2mg、 0. 360mmol)力、ら、 4 （シクロへキシルチオ）ー6— [ (4 フルォロベンジル）チォ ] 2 （メチルチオ）ピ リミジンー5 力ルボン酸メチルが得られた（81. 5mg、 62%)。 MS(FAB+)m/z:439(M+H+).
HRMS(FAB+):C H FN O Sとして計算値: 439.0984
実測値: 439.0937.
[0316] ぐ参考例 59 >
[0317] [化 73]
Figure imgf000074_0001
[0318] 参考例 2と同様の方法により、 4_クロ口 6 _ (シクロへキシルチオ） _ 2_ (メチル チォ）ピリミジン— 5 _カルボン酸メチル（参考例 161の化合物； 99. 9mg、 0. 300m mol)及び（4—クロ口フエニル）メタンチオール（51 · 7mg、 0. 360mmol)力ら、 4一 [ (4 クロ口ベンジル）チォ ]ー6—(シクロへキシルチオ） 2 （メチルチオ）ピリミジン 5—カルボン酸メチルが得られた（12011¾、 88%)。
MS(FAB+)m/z:455(M+H+).
HRMS(FAB+):C H C1N O Sとして計算値: 455.0688
実測値: 455.0660.
[0319] <参考例 60 >
[0320] [化 74]
Figure imgf000074_0002
[0321] 参考例 2と同様の方法により、 4_クロ口 _6 _ (シクロへキシルチオ） _ 2_ (メチル チォ）ピリミジンー5 力ルボン酸メチル（参考例 161の化合物； 99· 9mg、 0. 300m mol)及び（4—メチルフエニル）メタンチオール（50· 0mg、 0. 362mmol)力ら、 4 (シクロへキシルチオ） 6— [ (4 メチルベンジル）チォ] 2—（メチルチオ）ピリミジ ン _ 5 _カルボン酸メチルが得られた（90. 0mg、 69%) 0
MS(FAB+)m/z:435(M+H+).
HRMS(FAB+):C H N O Sとして計算値: 435.1235
21 27 2 2 3
実測値: 435.1241.
[0322] ぐ参考例 61 >
[0323] [化 75]
Figure imgf000075_0001
参考例 2と同様の方法により、 4 _クロ口 6 _ (シクロへキシルチオ） _ 2 _ (メチル チォ）ピリミジン— 5 _カルボン酸メチル（参考例 161の化合物； 99. 9mg、 0. 300m mol)及び（2—メチルフエ二ノレ）メタンチオール（50. 0mg、 0. 362mmol)力ら、 4_ (シクロへキシルチオ） _ 6 _ [ (2 _メチルベンジル）チォ]—2— (メチルチオ）ピリミジ ン _ 5 _カルボン酸メチルが得られた（89. 5mg、 69%) 0
MS(FAB+)m/z:435(M+H+).
HRMS(FAB+):C H N O Sとして計算値: 435.1235
実測値: 435.1263.
[0325] <参考例 62 >
[0326] [化 76]
Figure imgf000076_0001
参考例 2と同様の方法により、 4_クロ口 6_ (シクロへキシルチオ） _2_ (メチル チォ）ピリミジン— 5_カルボン酸メチル（参考例 161の化合物； 99.9mg、0.300m mol)及び（2 クロ口フエ二ノレ）メタンチオール（57. lmg、 0.360mmol)力ら、 4_ [ (2 クロ口ベンジル）チォ ]_6—(シクロへキシルチオ） _2_ (メチルチオ）ピリミジン 5 力ルボン酸メチルが得られた（84.0mg、 62%)。
MS(FAB+)m/z:455(M+H+).
HRMS(FAB+):C H C1N O Sとして計算値: 455.0688
実測値: 455.0711.
[0328] <参考例 63>
[0329] [化 77]
Figure imgf000076_0002
参考例 2と同様の方法により、 4_クロ口 6_ (シクロへキシルチオ） _2_ (メチル チォ）ピリミジン— 5_カルボン酸メチル（参考例 161の化合物； 99.9mg、0.300m mol)及び（4—メトキシフエニル）メタンチオール（55.5mg、 0.360mmol)力、ら、 4 （シクロへキシルチオ）ー6— [ (4ーメトキシベンジル）チォ ] 2 （メチルチオ）ピリ ミジン— 5 力ルボン酸メチルが得られた（87.7mg、 65%)。
MS(FAB+)m/z:451(M+H+). HRMS(FAB+):C H N O Sとして計算値: 451.1184
21 27 2 3 3
実測値: 451.1230.
[0331] <参考例 64>
[0332] [化 78]
Figure imgf000077_0001
参考例 2と同様の方法により、 4- (ベンジノレチォ） _6_クロ口 2_ (メチルチオ） ピリミジン 5 力ノレボン酸メチノレ（参考 f列 157のィ匕合物； 85.3mg、 0.250mmol) 及びひ一メチルベンジルァミン（36· 4mg、 0.300mmol)力ら、 4 （ベンジルチオ) -6-[(α—メチルベンジル）ァミノ] 2 (メチルチオ）ピリミジン— 5 カルボン酸 メチルが得られた（101mg、 95%)。
MS(FAB+)m/z:426(M+H+).
HRMS(FAB+):C H N O Sとして計算値: 426.1310
実測値: 426.1341.
[0334] <参考例 65>
[0335] [化 79]
Figure imgf000077_0002
[0336] 参考例 2と同様の方法により、 4 クロロー 6— [(4ーメトキシベンジル）チォ] 2— (メチルチオ）ピリミジン 5—力ルボン酸メチル（参考例 160の化合物； lllmg、 0.2 99mmol)及びベンジルァミン（38· 2mg、 0.360mmol)から、 4— (ベンジルァミノ） -6-[ (4 メトキシベンジル）チォ] _2_ (メチルチオ）ピリミジン一 5 _カルボン酸メ チルが得られた（122mg、 92%) 0
MS(FAB+)m/z:442(M+H+).
HRMS(FAB+):C H N O Sとして計算値: 442.1259
実測値: 442.1248.
[0337] ぐ参考例 66 >
[0338] [化 80]
Figure imgf000078_0001
[0339] 参考例 2と同様の方法により、 4 クロロー 6— [(4ーメトキシベンジル）チォ] 2—
(メチルチオ）ピリミジン 5—力ルボン酸メチル（参考例 160の化合物； lllmg、 0.2 99mmol)及び 4 クロ口ベンジルァミン（50.6mg、 0.360mmol)から、 4— [ (4— クロ口ベンジル）ァミノ] _6_ [(4 メトキシベンジル）チォ] _2_ (メチルチオ）ピリミ ジン _5_カルボン酸メチルが得られた（131mg、 92%) 0
MS(FAB+)m/z:476(M+H+).
HRMS(FAB+):C H C1N O Sとして計算値: 476.0869
実測値: 476.0893.
[0340] ぐ参考例 67 >
[0341] [化 81]
Figure imgf000079_0001
参考例 2と同様の方法により、4 クロ口一 6_[ (4 メトキシベンジル)チォ] _2_ (メチルチオ）ピリミジン— 5 _カルボン酸メチル（参考例 160の化合物； lllmg、 0.2 99mmol)及び 4ーメチノレべンジノレアミン（49.4mg、 0.360mmol)力ら、 4 [(4 メトキシベンジル）ァミノ] -6-[ (4ーメトキシベンジル）チォ] 2 （メチルチオ）ピリ ミジン一 5 力ルボン酸メチルが得られた（127mg、 90%)。
MS(FAB+)m/z:472(M+H+).
HRMS(FAB+):C H N O Sとして計算値: 472.1365
実測値: 472.1347.
[0343] <参考例 68>
[0344] [化 82]
Figure imgf000079_0002
[0345] 参考例 2と同様の方法により、 4 クロロー 6— [(4ーメトキシベンジル）チォ] 2—
(メチルチオ）ピリミジン 5—力ルボン酸メチル（参考例 160の化合物； lllmg、 0.2 99mmol)及び 4 フルォロベンジルァミン（45· lmg、 0.360mmol)力ら、 4 [ (4 フルォロベンジル）ァミノ] -6 - [ (4ーメトキシベンジル）チォ]
ピリミジン 5 力ルボン酸メチルが得られた（114mg、 83%)。
MS(FAB+)m/z:460(M+H+).
HRMS(FAB+):C H FIN 0 Sとして計算値: 460.1165
22 23 3 3 2
実測値: 460.1183.
[0346] ぐ参考例 69 >
[0347] [化 83]
Figure imgf000080_0001
[0348] 参考例 2と同様の方法により、 4 クロロー 6— [ (4ーメトキシベンジル)チォ] 2—
(メチルチオ）ピリミジン 5—力ルボン酸メチル（参考例 160の化合物； l l lmg、 0. 2 99mmol)及びァニリン（33· 6mg、 0. 361mmol)から、 4 ァニリノ一 6— [ (4—メト キシベンジル）チォ] 2 （メチルチオ）ピリミジン 5 力ルボン酸メチルが得られた (73. 8mg、 58%)。
MS(FAB+)m/z:428(M+H+).
HRMS(FAB+):C H N O Sとして計算値: 428.1103
21 22 3 3 2
実測値: 428.1122.
[0349] ぐ参考例 70 >
[0350] [化 84]
Figure imgf000081_0001
[0351] 参考例 2と同様の方法により、 4 クロロー 6— [ (4ーメトキシベンジル）チォ] 2—
(メチルチオ）ピリミジン 5—力ルボン酸メチル（参考例 160の化合物； l l lmg、 0. 2 99mmol)及び 4 クロロア二リン（40· 9mg、 0. 360mmol)から、 4— (4 クロロア 二リノ） 6— [ (4ーメトキシベンジル）チォ] 2 （メチルチオ）ピリミジン 5 カル ボン酸メチルが得られた（43· 6mg、 32%)。
MS(FAB+)m/z:462(M+H+).
HRMS(FAB+):C H C1N O Sとして計算値: 462.0713
21 21 3 3 2
実測値: 462.0745.
[0352] ぐ参考例 71 >
[0353] [化 85]
Figure imgf000081_0002
参考例 2と同様の方法により、4 クロ口一 6 _ [ (4 メトキシベンジル)チォ] _ 2_ (メチルチオ）ピリミジン— 5 _カルボン酸メチル（参考例 160の化合物； l l lmg、 0. 2 99mmol)及び 4—メトキシァニリン（44· 4mg、 0. 361mmol)から、 4— (4—メトキシ ァニリノ）一 6— [ (4—メトキシベンジル）チォ]— 2— (メチルチオ）ピリミジン一 5—力 ルボン酸メチルが得られた（34. 0mg、 25%)。
MS(FAB+)m/z:458(M+H+).
HRMS(FAB+):C H N O Sとして計算値: 458.1208
22 24 3 4 2
実測値: 458.1236.
[0355] ぐ参考例 72 >
[0356] [化 86]
Figure imgf000082_0001
参考例 2と同様の方法により、4—クロ口一 6 _ [ (4—メトキシベンジル)チォ] _ 2_ (メチルチオ）ピリミジン— 5 _カルボン酸メチル（参考例 160の化合物； l l lmg、 0. 2 99mmol)及び 4_フルォロア二リン（40. Omg、 0. 360mmol)力、ら、 4- (4—フノレ ォロア二リノ） -6 - (4—メトキシベンジルチオ） _ 2_ (メチルチオ）ピリミジン— 5 _力 ルボン酸メチルが得られた（68. 0mg、 51%) 0
MS(FAB+)m/z:446(M+H+).
HRMS(FAB+):C H FN O Sとして計算値: 446.1008
実測値: 446.1019.
[0358] <参考例 73 >
[0359] [化 87]
Figure imgf000083_0001
[0360] 参考例 1と同様の方法により、 4- (ベンジルチオ） _6_クロ口 _2_ (ジメチルアミ ノ）ピリミジン _5_力ノレボン酸メチノレ（参考 f列 158のィ匕合物； 84.5mg、 0.250mmo 1)及びァニリン（28. Omg、 0.301mmol)力も、 4 ァニリ
ノ _6_ (ベンジルチオ） _2_ (ジメチルァミノ）ピリミジン一 5 _カルボン酸メチルが 得られた（70. Omg、 71%)。
MS(FAB+)m/z:395(M+H+).
HRMS(FAB+):C H N O Sとして計算値: 395.1542
21 23 4 2
実測値: 395.1533.
[0361] <参考例 74>
[0362] [化 88]
Figure imgf000083_0002
参考例 1と同様の方法により、 4- (ベンジノレチォ）ー6 クロロー 2 （ジメチルアミ ノ）ピリミジン 5 力ノレボン酸メチノレ（参考 ί列 158のィ匕合物； 84· 5mg、 0.250mmo 1)及びべンジノレアミン（33. Omg、 0.308mmol)力、ら、 4- (ベンジノレアミノ） _6_ ( ベンジルチオ） _2_ (ジメチルァミノ）ピリミジン一 5 _カルボン酸メチルが得られた（8 0. 0mg、 78%)。
MS(FAB+)m/z:409(M+H+).
HRMS(FAB+):C H N O Sとして計算値: 409.1698
22 25 4 2
実測値: 409.1651.
[0364] ぐ参考例 75 >
[0365] [化 89]
Figure imgf000084_0001
参考例 1と同様の方法により、 4- (ベンジノレチォ）ー6 クロロー 2 （ジメチルアミ ノ）ピリミジンー5 力ルボン酸メチル（参考例 158の化合物； 84. 5mg、 0. 250mmo 1)及びフエネチノレアミン（33. Omg、 0. 272mmol)力ら、 4 （ベンジノレチ才） 2—（ ジメチルァミノ） - 6 - (フエネチルァミノ）ピリミジン— 5—カルボン酸メチルが得られた (83. Omg、 79%)。
MS(FAB+)m/z:423(M+H+).
HRMS(FAB+):C H N O Sとして計算値: 423.1855
実測値: 423.1834.
[0367] ぐ参考例 76 >
[0368] [化 90]
Figure imgf000085_0001
[0369] 参考例 1と同様の方法により、 4- (ベンジルチオ） _ 6 _クロ口 _ 2_ (ジメチルアミ ノ）ピリミジン _ 5_力ノレボン酸メチノレ（参考 f列 158のィ匕合物； 84. 5mg、 0. 250mmo 1)及び 2_クロ口ベンジルァミン（39. Omg、 0. 275mmol)力、ら、 4_ (ベンジルチオ） — 6— [ (2 クロ口ベンジル）ァミノ] - 2- (ジメチルァミノ）ピリミジン一 5—カルボン酸 メチルが得られた（85. Omg、 77%) 0
MS(FAB+)m/z:443(M+H+).
HRMS(FAB+):C H 。^ 0 3として計算値:443.1309
実測値: 443.1307.
[0370] <参考例 77 >
[0371] [化 91]
Figure imgf000085_0002
参考例 1と同様の方法により、 4- (ベンジノレチォ）ー6 クロロー 2 （ジメチルアミ ノ）ピリミジン 5 力ノレボン酸メチノレ（参考 ί列 158のィ匕合物； 84· 5mg、 0. 250mmo 1)及び 3 _クロ口ベンジルァミン（39. Omg、 0. 275mmol)力、ら、 4_ (ベンジルチオ） — 6— [ (3—クロ口ベンジル）ァミノ] - 2- (ジメチルァミノ）ピリミジン一 5—カルボン酸 メチルが得られた（84· 5mg、 76%)。
MS(FAB+)m/z:443(M+H+).
HRMS(FAB+):C H じ^ 0≤として計算値:443.1309
実測値: 443.1307.
[0373] ぐ参考例 78 >
[0374] [化 92]
Figure imgf000086_0001
[0375] 参考例 1と同様の方法により、 4- (ベンジノレチォ） _ 6 _クロ口一 2_ (ジメチルアミ ノ）ピリミジン 5 力ノレボン酸メチノレ（参考 ί列 158のィ匕合物； 84· 5mg、 0. 250mmo 1)及び 4 クロ口ベンジルァミン（39· Omg、 0. 275mmol)力ら、 4— (ベンジルチオ） — 6— [ (4—クロ口ベンジル）ァミノ] 2 (ジメチルァミノ）ピリミジン一 5—カルボン酸 メチルが得られた（83. 5mg、 75%)。
MS(FAB+)m/z:443(M+H+).
HRMS(FAB+):C H じ^ 0≤として計算値:443.1309
実測値: 443.1293.
[0376] <参考例 79 >
[0377] [化 93]
Figure imgf000087_0001
[0378] 参考例 1と同様の方法により、 4- (ベンジルチオ） 6 クロロー 2 （ジメチルアミ ノ）ピリミジン 5 力ノレボン酸メチノレ（参考 f列 158のィ匕合物； 84. 5mg、 0. 250mmo 1)及び 2 フルォロベンジルァミン（34· 7mg、 0. 277mmol)から、 4— (ベンジルチ ォ）— 2 (ジメチルァミノ） 6— [ (2 フルォロベンジル）ァミノ]ピリミジン— 5—カル ボン酸メチルが得られた（62· 2mg、 58%)。 MS(FAB+)m/z:427(M+H+).
HRMS(FAB+):C H FN O Sとして計算値: 427.1604
22 24 4 2
実測値: 427.1605.
[0379] <参考例 80 >
[0380] [化 94]
Figure imgf000087_0002
参考例 1と同様の方法により、 4- (ベンジノレチォ）ー6 クロロー 2 （ジメチルアミ ノ）ピリミジン 5 力ノレボン酸メチノレ（参考 f列 158のィ匕合物； 84. 5mg、 0. 250mmo 1)及び 3 フルォロベンジルァミン（34· 7mg、 0. 277mmol)から、 4— (ベンジルチ ォ）— 2 (ジメチルァミノ） 6— [ (3 フルォロベンジル）ァミノ]ピリミジン— 5—カル ボン酸メチルが得られた（48· 5mg、 45%)。 MS(FAB+)m/z:427(M+H+).
HRMS(FAB+):C H FN O Sとして計算値: 427.1604 実測値: 427.1600.
[0382] <参考例 81 >
[0383] [化 95]
Figure imgf000088_0001
[0384] 参考例 1と同様の方法により、 4- (ベンジノレチォ）ー6 クロロー 2 （ジメチルアミ ノ）ピリミジン 5 力ノレボン酸メチノレ（参考 f列 158のィ匕合物； 84. 5mg、 0. 250mmo 1)及び 4 フルォロベンジルァミン（34· 7mg、 0. 277mmol)から、 4— (ベンジルチ ォ）— 2 (ジメチルァミノ） 6— [ (4—フルォロベンジル）ァミノ]ピリミジン— 5—カル ボン酸メチルが得られた（97· Omg、 91%)。 MS(FAB+)m/z:427(M+H+).
HRMS(FAB+):C H FN O Sとして計算値: 427.1604
実測値: 427.1605.
[0385] <参考例 82 >
[0386] [化 96]
Figure imgf000088_0002
[0387] 参考例 1と同様の方法により、 4- (ベンジルチオ） 6 クロロー 2 （ジメチルアミ ノ）ピリミジン 5 力ノレボン酸メチノレ（参考 f列 158のィ匕合物； 84. 5mg、 0. 250mmo 1)及び 2—メトキシベンジルァミン（37· 8mg、 0. 276mmol)から、 4— (ベンジルチ ォ）一 2— (ジメチルァミノ）一 6— [ (2—メトキシベンジル）ァミノ]ピリミジン一 5—カル ボン酸メチルが得られた（ァ9. 9mg、 73%)。 MS(FAB+)m/z:439(M+H+).
HRMS(FAB+):C H N O Sとして計算値: 439.1804
実測値: 439.1764.
[0388] ぐ参考例 83 >
[0389] [化 97]
Figure imgf000089_0001
参考例 1と同様の方法により、 4- (ベンジノレチォ）ー6—クロロー 2—（ジメチルアミ ノ）ピリミジンー5—力ルボン酸メチル（参考例 158の化合物； 84. 5mg、 0. 250mmo 1)及び 3—メトキシベンジルァミン（37· 8mg、 0. 276mmol)から、 4— (ベンジルチ ォ）一 2— (ジメチルァミノ）一 6— [ (3—メトキシベンジル）ァミノ]ピリミジン一 5—カル ボン酸メチルが得られた（7〇· 8mg、 65%)。 MS(FAB+)m/z:439(M+H+).
HRMS(FAB+):C H N O Sとして計算値: 439.1804
実測値: 439.1764.
[0391] ぐ参考例 84 >
[0392] [化 98]
Figure imgf000090_0001
[0393] 参考例 1と同様の方法により、 4- (ベンジルチオ） _ 6 _クロ口 _ 2_ (ジメチルアミ ノ）ピリミジン _ 5_力ノレボン酸メチノレ（参考 f列 158のィ匕合物； 84. 5mg、 0. 250mmo 1)及び 4—メトキシベンジルァミン（37. 8mg、 0. 276mmol)から、 4_ (ベンジルチ ォ）一 2— (ジメチルァミノ）一 6— [ (4—メトキシベンジル）ァミノ]ピリミジン一 5—力ノレ ボン酸メチルが得られた（96. 8mg、 88%)。 MS(FAB+)m/z:439(M+H+).
HRMS(FAB+):C H N O Sとして計算値: 439.1804
実測値: 439.1786.
[0394] <参考例 85 >
[0395] [化 99]
Figure imgf000090_0002
参考例 1と同様の方法により、 4- (ベンジノレチォ） _ 6 _クロ口一 2_ (ジメチルアミ ノ）ピリミジン _ 5_力ノレボン酸メチノレ（参考 f列 158のィ匕合物； 84. 5mg、 0. 250mmo 1)及び 2_メチルベンジルァミン（33. 6mg、 0. 277mmol)力、ら、 4- (ベンジルチオ ) - 2- (ジメチルァミノ）一 6— [ (2—メチルベンジル）ァミノ]ピリミジン一 5—カルボン 酸メチルが得られた（69. 8mg、 66%) 0 MS(FAB+)m/z:423(M+H+).
HRMS(FAB+):C H N O Sとして計算値: 423.1855
実測値: 423.1885.
[0397] ぐ参考例 86 >
[0398] [化 100]
Figure imgf000091_0001
[0399] 参考例 1と同様の方法により、 4- (ベンジルチオ） _ 6 _クロ口 _ 2_ (ジメチルアミ ノ）ピリミジン 5 力ノレボン酸メチノレ（参考 f列 158のィ匕合物； 84. 5mg、 0. 250mmo 1)及び 3—メチルベンジルァミン（33· 6mg、 0. 278mmol)力ら、 4— (ベンジルチオ )— 2 (ジメチルァミノ） 6— [ (3 メチルベンジル）ァミノ]ピリミジン 5 カルボン 酸メチルが得られた（102mg、 97%)。
MS(FAB+)m/z:423(M+H+).
HRMS(FAB+):C H N O Sとして計算値: 423.1855
実測値: 423.1823.
[0400] <参考例 87 >
[0401] [化 101]
Figure imgf000091_0002
[0402] 参考例 1と同様の方法により、 4- (ベンジノレチォ）ー6 クロロー 2 （ジメチルアミ ノ）ピリミジン 5 力ノレボン酸メチノレ（参考 f列 158のィ匕合物； 84. 5mg、 0. 250mmo 1)及び 4 メチルベンジルァミン（33· 5mg、 0. 276mmol)力ら、 4 （ベンジルチオ ) - 2- (ジメチルァミノ）一 6— [ (4—メチルベンジル）ァミノ]ピリミジン一 5—カルボン 酸メチルが得られた（82. 2mg、 95%) 0
MS(FAB+)m/z:423(M+H+).
HRMS(FAB+):C H N O Sとして計算値: 423.1855
実測値: 423.1886.
[0403] ぐ参考例 88 >
[0404] [化 102]
Figure imgf000092_0001
[0405] 参考例 1と同様の方法により、 4- (ベンジノレチォ）ー6 クロロー 2 （ジメチルアミ ノ）ピリミジン 5 力ノレボン酸メチノレ（参考 f列 158のィ匕合物； 84. 5mg、 0. 250mmo 1)及び 2— (トリフルォロ）メチルベンジルァミン（48· 5mg、 0. 277mmol)力ら、 4— ( ベンジルチオ） 2 （ジメチルァミノ） -6 - [ [2- (トリフルォロメチル）ベンジル]アミ ノ]ピリミジンー5 力ルボン酸メチルが得られた（59. 5mg、 50%)。
MS(FAB+)m/z:477(M+H+).
HRMS(FAB+):C H F N O Sとして計算値: 477.1572
実測値: 477.1585.
[0406] ぐ参考例 89 >
[0407] [化 103]
Figure imgf000093_0001
[0408] 参考例 1と同様の方法により、 4- (ベンジルチオ） _6_クロ口 _2_ (ジメチルアミ ノ）ピリミジン _5_力ノレボン酸メチノレ（参考 f列 158のィ匕合物； 84.5mg、 0.250mmo 1)及び 3— (トリフルォロ）メチルベンジルァミン（48.5mg、 0.277mmol)力ら、 4_ ( ベンジルチオ） _2_ (ジメチルァミノ） -6-[[3- (トリフルォロメチル）ベンジル]アミ ノ]ピリミジン一 5_カルボン酸メチルが得られた（77.4mg、 65%) 0
MS(FAB+)m/z:423(M+H+).
HRMS(FAB+):C H F N O Sとして計算値: 477.1572
23 24 3 4 2
実測値: 477.1524.
[0409] <参考例 90>
[0410] [化 104]
Figure imgf000093_0002
参考例 1と同様の方法により、 4- (ベンジノレチォ） _6_クロ口一 2_ (ジメチルアミ ノ）ピリミジン _5_力ノレボン酸メチノレ（参考 f列 158のィ匕合物； 84.5mg、 0.250mmo 1)及び 4— (トリフルォロ）メチルベンジルァミン（48.5mg、 0.277mmol)力ら、 4— ( ベンジルチオ） _2_ (ジメチルァミノ） _6_[[4_ (トリフルォロメチル）ベンジル]アミ ノ]ピリミジン 5 力ルボン酸メチルが得られた（105mg、 88%)。
MS(FAB+)m/z:423(M+H+).
HRMS(FAB+):C H F N 0 Sとして計算値: 477.1572
23 24 3 4 2
実測値: 477.1616.
[0412] ぐ参考例 91 >
[0413] [化 105]
Figure imgf000094_0001
[0414] 参考例 1と同様の方法により、 4- (ベンジルチオ） 6 クロロー 2 （ジメチルアミ ノ）ピリミジン 5 力ノレボン酸メチノレ（参考 f列 158のィ匕合物； 84. 5mg、 0. 250mmo 1)及びシクロへキシルメチルァミン（31 · 2mg、 0. 276mmol)力ら、 4 （ペンジノレチ ォ）ー6 （シクロへキシルメチルァミノ） 2 （ジメチルァミノ）ピリミジン 5 カルボ ン酸メチルが得られた（83· 5mg、 81%)。
MS(FAB+)m/z:415(M+H+).
HRMS(FAB+):C H N O Sとして計算値: 415.2168
実測値: 415.2177.
[0415] ぐ参考例 92 >
[0416] [化 106]
Figure imgf000095_0001
[0417] 参考例 1と同様の方法により、 4- (ベンジルチオ） _6_クロ口 _2_ (ジメチルアミ ノ）ピリミジン _5_力ノレボン酸メチノレ（参考 f列 158のィ匕合物； 84.5mg、 0.250mmo 1)及び 4— (トリフルォロメトキシ）ベンジルァミン（53. Omg、 0.277mmol)力、ら、 4_ (ベンジルチオ） _2_ (ジメチルァミノ） _6_[[4_ (トリフルォロメトキシ）ベンジル] ァミノ]ピリミジン一 5—カルボン酸メチルが得られた（69.4mg、 56%)。
MS(FAB+)m/z:493(M+H+).
HRMS(FAB+):C H FNO Sとして計算値: 493.1521
23 24 3 4 3
実測値: 493.1514.
[0418] <参考例 93>
[0419] [化 107]
Figure imgf000095_0002
参考例 1と同様の方法により、 4- (ベンジノレチォ） _6_クロ口一 2_ (ジメチルアミ ノ）ピリミジン _5_力ノレボン酸メチノレ（参考 f列 158のィ匕合物； 84.5mg、 0.250mmo 1)及び 4—フエニルベンジルァミン（50.9mg、 0.278mmol)から、 4_ (ベンジルチ ォ） _ 2 _ (ジメチルァミノ） -6-[(4-フエニルベンジル）ァミノ]ピリミジン _ 5 _カル ボン酸メチルが得られた（92· Omg、 76%) 0
MS(FAB+)m/z:485(M+H+).
HRMS(FAB+):C H N O Sとして計算値: 485.2011
28 29 4 2
実測値: 485.2021.
[0421] <参考例 94 >
[0422] [化 108]
Figure imgf000096_0001
参考例 1と同様の方法により、 4- (ベンジノレチォ）ー6 クロロー 2 （ジメチルアミ ノ）ピリミジン 5 力ノレボン酸メチノレ（参考 ί列 158のィ匕合物； 84· 5mg、 0. 250mmo 1)及び 4— tert ブチルベンジルァミン（45· Omg、 0. 276mmol)から、 4— (ベンジ ルチオ）ー6 [ (4 tert ブチルベンジル）ァミノ] 2—（ジメチルァミノ）ピリミジン 5 力ルボン酸メチルが得られた（95. 7mg、 82%)。
MS(FAB+)m/z:465(M+H+).
HRMS(FAB+):C H N O Sとして計算値: 465.2324
実測値: 465.2325.
[0424] ぐ参考例 95 >
[0425] [化 109]
Figure imgf000097_0001
[0426] 参考例 1と同様の方法により、 4- (ベンジルチオ） _6_クロ口 _2_ (ジメチルアミ ノ）ピリミジン _5_力ノレボン酸メチノレ（参考 f列 158のィ匕合物； 84.5mg、 0.250mmo 1)及び 4—(ジメチノレアミノ）べンジノレァミン 2塩酸塩（62. Omg、 0.278mmol)力、ら、 4- (ベンジルチオ） _2_ (ジメチルァミノ） _6_[[4_ (ジメチルァミノ）ベンジル]ァ ミノ]ピリミジン 5 力ルボン酸メチルが得られた（73. lmg、 65%)。
MS(FAB+)m/z:451(M+H+).
HRMS(FAB+):C H NO Sとして計算値: 451.2042
24 29 5 2
実測値: 451.2063.
[0427] <参考例 96>
[0428] [化 110]
Figure imgf000097_0002
参考例 1と同様の方法により、 4- (ベンジノレチォ） _6_クロ口一 2_ (ジメチルアミ ノ）ピリミジン _5_力ノレボン酸メチノレ（参考 f列 158のィ匕合物； 84.5mg、 0.250mmo 1)及び（2—ピリジル）メチルァミン（30. Omg、 0.277mmol)から、 4_ (ベンジルチ ォ）一 2— (ジメチルァミノ）一 6— [ (2—ピリジルメチル）ァミノ]ピリミジン一 5—カルボ ン酸メチルが得られた（77· 5mg、 76%)。 MS(FAB+)m/z:410(M+H+).
HRMS(FAB+):C H N O Sとして計算値: 410.1651
21 24 5 2
実測値: 510.1643.
[0430] <参考例 97 >
[0431] [化 111]
Figure imgf000098_0001
[0432] 参考例 1と同様の方法により、 4- (ベンジルチオ） 6 クロロー 2 （ジメチルアミ ノ）ピリミジン 5 力ノレボン酸メチノレ（参考 f列 158のィ匕合物； 84. 5mg、 0. 250mmo 1)及び（3 ピリジノレ）メチノレアミン（30. Omg、 0. 277mmol)力ら、 4 （ベンジノレチ ォ）一 2 (ジメチルァミノ） 6— [ (3 ピリジルメチル）ァミノ]ピリミジン一 5—カルボ ン酸メチルが得られた（79· 9mg、 78%) 0
MS(FAB+)m/z:410(M+H+).
HRMS(FAB+):C H N O Sとして計算値: 410.1651
21 24 5 2
実測値: 510.1636.
[0433] <参考例 98 >
[0434] [化 112]
Figure imgf000098_0002
[0435] 参考例 1と同様の方法により、 4- (ベンジノレチォ）ー6 クロロー 2 （ジメチルアミ ノ）ピリミジン 5 力ノレボン酸メチノレ（参考 f列 158のィ匕合物； 84. 5mg、 0. 250mmo 1)及び（4 ピリジノレ）メチノレアミン（30. Omg、 0. 277mmol)力ら、 4 （ベンジノレチ ォ）— 2 (ジメチルァミノ） 6— [ (4 ピリジルメチル）ァミノ]ピリミジン— 5 カルボ ン酸メチルが得られた（66. Omg、 64%) 0
MS(FAB+)m/z:410(M+H+).
HRMS(FAB+):C H N O Sとして計算値: 410.1651
21 24 5 2
実測値: 510.1627.
[0436] ぐ参考例 99 >
[0437] [化 113]
Figure imgf000099_0001
[0438] 参考例 1と同様の方法により、 4- (ベンジノレチォ）ー6 クロロー 2 （ジメチルアミ ノ）ピリミジン 5 力ノレボン酸メチノレ（参考 f列 158のィ匕合物； 84. 5mg、 0. 250mmo 1)及びフルフリルメチルァミン（27· Omg、 0. 278mmol)から、 4 （ベンジルチオ） - 2- (ジメチルァミノ） - 6 - (フルフリルァミノ）ピリミジン— 5_カルボン酸メチルが 得られた（70. Omg、 70%)
MS(FAB+)m/z:399(M+H+).
HRMS(FAB+):C H N O Sとして計算値: 399.1491
20 23 4 3
実測値: 399.1519.
[0439] <参考例 100 >
[0440] [化 114]
Figure imgf000100_0001
[0441] 参考例 1と同様の方法により、 4- (ベンジルチオ） _6_クロ口 _2_ (ジメチルアミ ノ）ピリミジン _5_力ノレボン酸メチノレ（参考 f列 158のィ匕合物； 84.5mg、 0.250mmo 1)及び 3， 4—ジクロロベンジルァミン（48.5mg、 0.275mmol)から、 4— (ベンジル チォ）_6_[(3, 4—ジクロ口ベンジル）ァミノ ]_2_ (ジメチルァミノ）ピリミジン一 5_ カルボン酸メチルが得られた（63.7mg、 53%) 0
MS(FAB+)m/z:477(M+H+).
HRMS(FAB+):C H CI N O Sとして計算値: 477.0919
実測値: 477.0930.
[0442] <参考例 101 >
[0443] [化 115]
Figure imgf000100_0002
参考例 1と同様の方法により、 4- (ベンジノレチォ） _6_クロ口一 2_ (ジメチルアミ ノ）ピリミジン _5_力ノレボン酸メチノレ（参考 f列 158のィ匕合物； 84.5mg、 0.250mmo 1)及び 2， 4—ジフルォロベンジルァミン（39.7mg、 0.277mmol)から、 4_ (ベンジ ルチオ）— 6_[(2, 4—ジフルォロベンジル）ァミノ ]_2_ (ジメチルァミノ）ピリミジン 5 力ルボン酸メチルが得られた（68. 5mg、 62%)。
MS(FAB+)m/z:445(M+H+).
HRMS(FAB+):C H F N 0 Sとして計算値: 445.1510
22 23 2 4 2
実測値: 445.1487.
[0445] <参考例 102 >
[0446] [化 116]
Figure imgf000101_0001
参考例 1と同様の方法により、 4- (ベンジノレチォ）ー6 クロロー 2 （ジメチルアミ ノ）ピリミジン 5 力ノレボン酸メチノレ（参考 ί列 158のィ匕合物； 84· 5mg、 0. 250mmo 1)及び 3, 4 ジフルォロベンジルァミン（39· 7mg、 0. 277mmol)から、 4— (ベンジ ルチオ）ー6—[ (3, 4 ジフルォロベンジル）ァミノ] 2 （ジメチルァミノ）ピリミジン 5 力ルボン酸メチルが得られた（98· 4mg、 89%)。
MS(FAB+)m/z:445(M+H+).
HRMS(FAB+):C H F N O Sとして計算値: 445.1510
実測値: 445.1472.
[0448] <参考例 103 >
[0449] [化 117]
Figure imgf000102_0001
[0450] 参考例 1と同様の方法により、 4- (ベンジルチオ） 6 クロロー 2 （ジメチルアミ ノ）ピリミジン 5 力ノレボン酸メチノレ（参考 ί列 158のィ匕合物； 84· 5mg、 0. 250mmo 1)及び 3, 5 ビス（トリフルォロメチル）ベンジルァミン（66. 9mg、 0. 275mmol)力 ら 、 4 （ベンジルチオ）ー6—[ [3, 5 ビス（トリフルォロメチル）ベンジル]ァミノ] 2 （ジメチルァミノ）ピリミジン 5—力ルボン酸メチルが得られた（99. 6mg、 73%) 0 MS(FAB+)m/z:545(M+H+).
HRMS(FAB+):C H F N O Sとして計算値: 545.1446
24 23 6 4 2
実測値: 545.1446。
[0451] <参考例 104 >
[0452] [化 118]
Figure imgf000102_0002
参考例 1と同様の方法により、 4- (ベンジノレチォ）ー6 クロロー 2 （ジメチルアミ ノ）ピリミジンー5 力ルボン酸メチル（参考例 158の化合物； 84. 5mg、 0. 250mmo 1)及び 3 _フルオロー 5_ (トリフルォロメチル）ベンジルァミン（53. 2mg、 0. 275m mol)から、 4— (ベンジルチオ）一 2 (ジメチルァミノ） 6— [ [3 フルォロ一 5— (ト リフルォロメチル）ベンジル]ァミノ]ピリミジン 5—力ルボン酸メチルが得られた（77· 3mg、 63%)。
MS(FAB+)m/z:495(M+H+).
HRMS(FAB+):C H F N O Sとして計算値: 495.1478
23 23 4 4 2
実測値: 495.1465.
[0454] <参考例 105 >
[0455] [化 119]
Figure imgf000103_0001
[0456] 参考例 1と同様の方法により、 4- (ベンジノレチォ）ー6 クロロー 2 （ジメチルアミ ノ）ピリミジン 5 力ノレボン酸メチノレ（参考 f列 158のィ匕合物； 84. 5mg、 0. 250mmo 1)及び 2, 4 ジメトキシベンジルァミン（46· Omg、 0. 275mmol)力ら、 4— (ベンジ ルチオ） 6— [ (2, 4 ジメトキシベンジル）ァミノ]— 2 (ジメチルァミノ）ピリミジン 5 力ルボン酸メチルが得られた（74. 5mg、 64%)。
MS(FAB+)m/z:469(M+H+).
HRMS(FAB+):C H N O Sとして計算値: 469.1910
24 29 4 4
実測値: 469.1865.
[0457] <参考例 106 >
[0458] [化 120]
Figure imgf000104_0001
[0459] 参考例 1と同様の方法により、 4- (ベンジルチオ） _6_クロ口 _2_ (ジメチルアミ ノ）ピリミジン _5_力ノレボン酸メチノレ（参考 f列 158のィ匕合物； 84.5mg、 0.250mmo 1)及び 3， 4—ジメトキシベンジルァミン（46. Omg、 0.275mmol)力、ら、 4- (ベンジ ノレチォ） _6_ [ (3, 4—ジメトキシベンジル）ァミノ ] _2_ (ジメチルァミノ）ピリミジン _5_カルボン酸メチルが得られた（66.8mg、 57%) 0
MS(FAB+)m/z:469(M+H+).
HRMS(FAB+):C H N O Sとして計算値: 469.1910
24 29 4 4
実測値: 469.1941.
[0460] <参考例 107 >
[0461] [化 121]
Figure imgf000104_0002
[0462] 参考例 1と同様の方法により、 4_ (ベンジルチオ） _6_クロ口一 2_(1_ピロリジ ニル）ピリミジン— 5 _カルボン酸メチル（参考例 159の化合物； 89. Omg、 0.245m mol)及びベンジルァミン（27.5mg、 0.257mmol)から、 4_ (ベンジルァミノ） _6 - (ベンジルチオ） _2_ (1—ピロリジニル）ピリミジン一 5_カルボン酸メチルが得ら れた（80. 8mg、 76%)。
MS(FAB+)m/z:435(M+H+).
HRMS(FAB+):C H N O Sとして計算値: 435.1855
24 27 4 2
実測値: 435.1881.
[0463] <参考例 108 >
[0464] [化 122]
Figure imgf000105_0001
[0465] 参考例 1と同様の方法により、 4- (ベンジルァミノ）ー6 クロロー 2 ピペリジノピリ ミジン— 5 力ルボン酸メチル（参考例 142の化合物； 69· Omg、 0. 191mmol)及び フエニルメタンチオール（28· 5mg、 0. 229mmol)力ら、 4— (ベンジルァミノ） 6— (ベンジルチオ）ー2 ピペリジノピリミジン一 5 力ルボン酸メチルが得られた（71 · 5 mg、 83%)。
1H-NMR(400Mz, CDCl )ppm: 1.46-1.54(4H, m), 1.59_1.67(2H,
3
m), 3.70-3.84(4H, m)， 3.80(3H， s)， 4.31(2H, s), 4.66(2H, d, J=5.5Hz),
7.20-7.41(10H, m), 8.78_8.85(1H, br).
[0466] <参考例 109 >
[0467] [化 123]
Figure imgf000106_0001
[0468] 参考例 1と同様の方法により、 4- (ベンジルァミノ） _ 6 _クロ口 _ 2_モルホリノピリ ミジン— 5 _カルボン酸メチル（参考例 143の化合物； 41. 5mg、 0. 114mmol)及び フエニルメタンチオール（17. Omg、 0. 137mmol)力ら、 4- (ベンジルァミノ） _6 _ (ベンジルチオ） _ 2_モルホリノピリミジン一 5 _カルボン酸メチルが得られた（34. 6 mg、 67%)。
1H-NMR(400Mz, CDC1 )ppm: 3.60— 3.68(4H, m), 3.73- 3.84(4H,
3
m), 3.81(3H, s), 4.30(2H, s), 4.66(2H, d, J=5.5Hz), 7.20-7.40(10H, m), 8.84—8.90(1
H,
br).
[0469] <参考例 110 >
[0470] [化 124]
Figure imgf000106_0002
参考例 1と同様の方法により、 4- (ペンジノレアミノ） _ 6 _クロ口 _ 2_ (4—メチルビ ペラジン— 1—ィル）ピリミジン— 5 _カルボン酸メチル（参考例 144の化合物； 60. 0 mg、 0. 160mmol)及びフエ二ノレメタンチォーノレ（30. Omg、 0. 242mmol)力ら、 4 （ベンジルァミノ） - 6 - (ベンジルチオ） 2—（4ーメチルビペラジン 1 ィル）ピ リミジン 5 力ルボン酸メチルが得られた（34. 4mg、 46%)。
MS(FAB+)m/z:464(M+H+).
HRMS(FAB+):C H N 0 Sとして計算値: 464.2120
実測値: 464.2093.
[0472] <参考例 1 1 1 >
[0473] [化 125]
Figure imgf000107_0001
[0474] 参考例 1と同様の方法により、 4 - (ベンジルァミノ） 6 クロロー 2 （ブチルァミノ )ピリミジンー5 力ルボン酸メチル（参考例 145の化合物； 50· Omg、 0. 143mmol) 及びフエニルメタンチオール（21 · 5mg、 0. 173mmol)から、 4— (ベンジルァミノ） - 6 - (ベンジルチオ）—2— (n—ブチルァミノ）ピリミジンー5—力ルボン酸メチルが 得られた（58 · 6mg、 94%)。
1H-NMR(400Mz, CDCl )ppm: 0.90(3H, t, J=7.3Hz),
1.28-1.40(2H, m), 1.46_1.58(2H, m), 3.31— 3.47(2H， m)， 3.80(3H， s)，
4.24-4.42(2H, br), 4.61-4.75(2H, br), 5.02-5.13(1H, br), 7·20_7·42(10Η, m), 8.73-8.98(lH, br).
[0475] <参考例 1 12 >
[0476] [化 126]
Figure imgf000108_0001
[0477] 参考例 1と同様の方法により、 4_クロ口 _2、 6 _ビス（ベンジルァミノ）ピリミジン _ 5 —カルボン酸メチル（参考例 150の化合物； 90. Omg、 0.235mmol)及びフヱニル メタンチオール（43.8mg、 0.353mmol)から、 4 _ (ベンジルチオ）一 2、 6_ビス（ ベンジルァミノ）ピリミジン _ 5 _カルボン酸メチルが得られた（64.8mg、 59%) 0 MS(FAB+)m/z:471(M+H+).
HRMS(FAB+):C H N O Sとして計算値: 471.1855
実測値: 471.1896.
[0478] <参考例 113>
[0479] [化 127]
Figure imgf000108_0002
[0480] 参考例 2と同様の方法により、 4_クロ口一 6_[(4_クロ口べンジノレ）ァミノ ]_2_( メチルチオ）ピリミジン— 5_カルボン酸メチル（参考例 155の化合物； 100mg、 0.2 79mmol)及びべンジルアルコール（60.5mg、 0.559mmol)力ら、 4- (ベンジル ォキシ） _6_ [ (4—クロ口ベンジル）ァミノ ] _2_ (メチルチオ）ピリミジン一 5 _力ノレ ボン酸ベンジルが得られた（124mg、 88%)。 MS(FAB+)m/z:506(M+H+).
HRMS(FAB+):C H CIN O Sとして計算値: 506.1305
実測値: 506.1294.
[0481] <参考例 114 >
[0482] [化 128]
Figure imgf000109_0001
参考例 1と同様の方法により、 6 （ペンジノレアミノ） 4 クロロー 2 （メチルチオ） ピリミジンー5 力ルボン酸メチル（参考例 152の化合物； 150mg、 0. 463mmol)及 びべンジルアルコール（100mg、 0. 925mmol)力ら、 4 （ベンジルァミノ）ー6—（ ベンジルォキシ） 2 （メチルチオ）ピリミジン 5 力ルボン酸メチルが得られた（1 65mg、 90%)。
MS(EI)m/z:395(M+).
HRMS(EI):C H N O Sとして計算値: 395.1304
実測値: 395.1306.
[0484] <参考例 115 >
[0485] [化 129]
Figure imgf000109_0002
[0486] 参考例 1と同様の方法により、 4- (ベンジルチオ） 6 クロロー 2 （メチルチオ） ピリミジンー5 力ルボン酸メチル（参考例 157の化合物； 102mg、 0. 299mmol)及 びシクロプロピルアミン（19· Omg、 0. 333mmol)から、 4— (ベンジルチオ） 6— ( シクロプロピルァミノ） _ 2_ (メチルチオ）ピリミジン— 5 _カルボン酸メチルが得られ た（64. 8mg、 60%)。
MS(EI)m/z:361(M+).
HRMS(EI):C H N〇 Sとして計算値: 361.0919
17 19 3 2 2
実測値: 361.0879.
[0487] <参考例 116 >
[0488] [化 130]
Figure imgf000110_0001
[0489] 参考例 1と同様の方法により、 4 クロロー 6—（4 クロロア二リノ）ー2 （メチルチ ォ）ピリミジン— 5 _カルボン酸メチル（参考例 156の化合物； 86. lmg、 0. 250mm ol)及びフエニルメタンチオール（34. 5mg、 0. 278mmol)力、ら、 6— (4 クロロア二 リノ） -4- (ベンジルチオ） _ 2_ (メチルチオ）ピリミジン— 5 _カルボン酸メチルが得 られた（36. 5mg、 34%) 0
MS(EI)m/z:431(M+).
HRMS(EI):C H C1N O Sとして計算値: 431.0529
20 18 3 2 2
実測値: 431.0530.
[0490] <参考例 117 >
[0491] [化 131]
Figure imgf000111_0001
[0492] 参考例 2と同様の方法により、 4- (ペンジノレアミノ） 6 クロロー 2 （メチルチオ) ピリミジン 5 力ノレボン酸メチノレ（参考 f列 152のィ匕合物； 97. 2mg、 0. 300mmol) 及びフルフリルメチルメルカプタン（34. 5mg、 0. 302mmol)力ら、 4 （ベンジルァ ミノ） -6 - (フルフリルチォ）ー2 （メチルチオ）ピリミジン 5 力ルボン酸メチルが 得られた（65· Omg、 54%)。
MS(FAB+)m/z:402(M+H+).
HRMS(FAB+):C H N O Sとして計算値: 402.0946
19 20 3 3 2
実測値: 402.0989.
[0493] <参考例 118 >
[0494] [化 132]
Figure imgf000111_0002
参考例 2と同様の方法により、 4- (ベンジノレチォ） 6 クロロー 2 （メチルチオ） ピリミジンー5 力ルボン酸メチル（参考例 157の化合物； 200mg、 0. 587mmol)及 び 2— (2—アミノエチル）一 1—メチルピロリジン（113mg、 0. 881mmol)から、 4— ( ベンジルチオ） _ 6 _ [ [ 2 _ ( 1 _メチルピロリジン— 2 _ィル）ェチル]ァミノ] _ 2—(メ チルチオ）ピリミジン 5—力ルボン酸メチルが得られた（139mg、 55%)。
MS(FAB+)m/z:433(M+H+).
HRMS(FAB+):C H N 0 Sとして計算値: 433.1732
21 29 4 2 2
実測値: 433.1742.
[0496] <参考例 119 >
[0497] [化 133]
Figure imgf000112_0001
参考例 2と同様の方法により、 4- (ベンジノレチォ） 6 クロロー 2 （メチルチオ） ピリミジンー5 力ルボン酸メチル（参考例 157の化合物； 200mg、 0. 587mmol)及 び 1— (3 ァミノプロピル） 2 ピロリジノン（125mg、 0. 879mmol)から、 4— (ベ ンジルチオ） 2 （メチルチオ） -6 - [ [3 - (2 ォキソピロリジン 1 ィル）プロピ ル]ァミノ]ピリミジンー5 力ルボン酸メチルが得られた（184mg、 50%)。
MS(EI)m/z:446(M+).
HRMS(EI):C H N O Sとして計算値: 446.1446
実測値: 446.1459.
[0499] <参考例 120 >
[0500] [化 134]
Figure imgf000113_0001
[0501] 参考例 2と同様の方法により、 4- (ベンジノレチォ） _ 6 _クロ口— 2_ (メチルチオ） ピリミジン— 5_カルボン酸メチル（参考例 157の化合物； 200mg、 0. 587mmol)及 びテトラヒドロフルフリルァミン（89. Omg、 0. 880mmol)力ら、 4- (ベンジルチオ） - 2- (メチルチオ）一 6— [ [ (テトラヒドロフラン一 2—ィル)メチル]ァミノ]ピリミジン一 5_カルボン酸メチルが得られた（195mg、 82%) 0
MS(FAB+)m/z:406(M+H+).
HRMS(FAB+):C H N O Sとして計算値: 406.1259
19 24 3 3 2
実測値: 406.1276.
[0502] <参考例 121 >
[0503] [化 135]
Figure imgf000113_0002
[0504] 参考例 2と同様の方法により、 4- (ベンジノレチォ） _ 6 _クロ口— 2_ (メチルチオ） ピリミジン— 5_カルボン酸メチル（参考例 157の化合物； 200mg、 0. 587mmol)及 び 4_ (2—アミノエチル）モルホリン（115mg、 0. 883mmol)から、 4_ (ベンジルチ ォ）— 2 (メチルチオ） 6— [ (2 モルホリノエチル）ァミノ]ピリミジン— 5—カルボ ン酸メチルが得られた（130mg、 51 %)。
MS(FAB+)m/z:435(M+H+).
HRMS(FAB+):C H N O Sとして計算値: 435.1525
20 27 4 3 2
実測値: 435.1529.
[0505] ぐ参考例 122 >
[0506] [化 136]
Figure imgf000114_0001
[0507] 参考例 2と同様の方法により、 4- (ベンジルチオ） 6 クロロー 2 （メチルチオ） ピリミジンー5 力ルボン酸メチル（参考例 157の化合物； 200mg、 0. 587mmol)及 び 1— (2—アミノエチル）ピぺリジン（113mg、 0. 881mmol)力ら、 4— (ベンジルチ ォ）— 2 (メチルチオ） 6— [ (2 ピペリジノエチル）ァミノ]ピリミジン 5 カルボ ン酸メチルが得られた（175mg、 69%)。
MS(FAB+)m/z:433(M+H+).
HRMS(FAB+):C H N O Sとして計算値: 433.1732
21 29 4 2 2
実測値: 433.1759.
[0508] ぐ参考例 123 >
[0509] [化 137]
Figure imgf000115_0001
[0510] 参考例 2と同様の方法により、 4- (ベンジルチオ） _ 6 _クロロ_ 2_ (メチルチオ） ピリミジンー5 力ルボン酸メチル（参考例 157の化合物； 200mg、 0. 587mmol)及 び 1— (2—アミノエチル）ピロリジン（100mg、 0. 876mmol)力ら、 4— (ベンジルチ ォ）— 2 (メチルチオ） 6— [ [2— (1—ピロリジニル）ェチル]ァミノ]ピリミジン— 5 一力ルボン酸メチルが得られた（132mg、 54%)。
MS(FAB+)m/z:419(M+H+).
HRMS(FAB+):C H N 0 Sとして計算値: 419.1575
実測値: 419.1596.
[0511] <参考例 124 >
[0512] [化 138]
Figure imgf000115_0002
参考例 2と同様の方法により、 4- (ベンジノレチォ） 6 クロロー 2 （メチルチオ） ピリミジンー5 力ルボン酸メチル（参考例 157の化合物； 200mg、 0. 587mmol)及 び 2— (2 アミノエチル）一1 , 3 ジォキソラン（103mg、 0· 879mmol)力ら、 4一（ ベンジルチオ）ー6—[ [2—（1, 3 ジォキソラン 2 ィル）ェチル]ァミノ] 2—(メ チルチオ）ピリミジン 5 力ルボン酸メチルが得られた（50mg、 20%)。
MS(EI)m/z:421(M+).
HRMS(EI):C H N 0 Sとして計算値: 421.1130
19 23 3 4 2
実測値: 421.1143.
[0514] <参考例 125 >
[0515] [化 139]
Figure imgf000116_0001
参考例 2と同様の方法により、 4- (ベンジノレチォ） 6 クロロー 2 （メチルチオ） ピリミジンー5 力ルボン酸メチル（参考例 157の化合物； 200mg、 0. 587mmol)及 び 1— (2 アミノエチル）一シクロへキセン（110mg、 0. 879mmol)から、 4— (ベン ジルチオ） 2 （メチルチオ）ー6—[ [2 （シクロへキセン— 1 ィル）ェチル]ァミノ ]ピリミジン一 5 カルボン酸メチルが得られた（117mg、 47%) 0
MS(EI)m/z:429(M+).
HRMS(EI):C H N〇Sとして計算値: 429.1545
実測値: 429.1526.
[0517] <参考例 126 >
[0518] [化 140]
Figure imgf000117_0001
[0519] 参考例 2と同様の方法により、 4- (ベンジルチオ） 6 クロロー 2 （メチルチオ） ピリミジン— 5_カルボン酸メチル（参考例 157の化合物； 200mg、 0.587mmol)及 び 2_[(2_アミノエチノレ）ァミノ ]_5_ニトロ一ピリジン（160mg、 0.878mmol)力、 ら、 4_ (ベンジルチオ） _2_ (メチルチオ） _6_ [[2_ [(5_ニトロピリジン _2—ィ ノレ）ァミノ]ェチル]ァミノ]ピリミジン一 5 _カルボン酸メチルが得られた（148mg、 52 %)。
MS(EI)m/z:486(M+).
HRMS(EI):C H N O Sとして計算値: 486.1144
21 22 6 4 2
実測値: 486.1152.
[0520] ぐ参考例 127 >
[0521] [化 141]
Figure imgf000117_0002
参考例 2と同様の方法により、 4- (ベンジノレチォ） _6_クロ口 2_ (メチルチオ） ピリミジン— 5_カルボン酸メチル（参考例 157の化合物； 200mg、 0.587mmol)及 び N フエニルエチレンジァミン（120mg、 0. 881mmol)から、 4— [ (2 ァニリノエ チル）ァミノ]ー6 （ベンジルチオ）ー2 （メチルチオ）ピリミジン 5 力ルボン酸メ チルが得られた（268mg、 99%)。
MS(FAB+)m/z:441(M+H+).
HRMS(FAB+):C H N 0 Sとして計算値: 441.1419
22 25 4 2 2
実測値: 441.1417.
[0523] ぐ参考例 128 >
[0524] [化 142]
Figure imgf000118_0001
参考例 2と同様の方法により、 4- (ベンジノレチォ） 6 クロロー 2 （メチルチオ） ピリミジンー5 力ルボン酸メチル（参考例 157の化合物； 200mg、 0. 587mmol)及 びフエノキシエタノールァミン（121mg、 0. 882mmol)力ら、 4— (ベンジルチオ） 2 - (メチルチオ） 6— [ ( 2 フエノキシェチル）ァミノ]ピリミジン 5 カルボン酸メチ ルが得られた（216mg、 83%) 0
MS(FAB+)m/z:442(M+H+).
HRMS(FAB+):C H N O Sとして計算値: 442.1259
実測値: 442.1268.
[0526] <参考例 129 >
[0527] [化 143]
Figure imgf000119_0001
[0528] 参考例 2と同様の方法により、 4- (ベンジルチオ） _6_クロロ_2_ (メチルチオ） ピリミジン— 5_カルボン酸メチル（参考例 157の化合物； 200mg、 0.587mmol)及 び 1_ (3—ァミノプロピル）イミダゾール（110mg、 0.879mmol)力、ら、 4- (ベンジ ノレチォ） _6_ [[3_ (1—イミダゾリル）プロピル]ァミノ ] _2_ (メチルチオ）ピリミジン ー5—カルボン酸メチルが得られた（21411¾、 85%)。
MS(FAB+)m/z:430(M+H+).
HRMS(FAB+):C H N O Sとして計算値: 430.1371
実測値: 430.1372.
[0529] <参考例 130 >
[0530] [化 144]
Figure imgf000119_0002
参考例 2と同様の方法により、 4_クロ口— 6_ (シクロへキシルチオ） _2_ (メチル チォ）ピリミジン— 5_カルボン酸メチル（参考例 161の化合物； 200mg、 0.601mm ol)及びベンジルァミン（96.6mg、 0.902mmol)力、ら、 4_ (ベンジルァミノ） _6_ ( シクロへキシルチオ） _2_ (メチルチオ）ピリミジン— 5 _カルボン酸メチルが得られ た（187mg、 77%)。
MS(FAB+)m/z:404(M+H+).
HRMS(FAB+):C H N O Sとして計算値: 404.1466
実測値: 404.1484.
[0532] ぐ参考例 131 >
[0533] [化 145]
Figure imgf000120_0001
参考例 2と同様の方法により、 4 クロロー 6 （シクロへキシルチオ） 2 （メチル チォ）ピリミジンー5—力ルボン酸メチル（参考例 161の化合物； 200mg、 0. 601mm ol)及び 4 クロ口ベンジルァミン（128mg、 0. 904mmol)から、 4— [ (4 クロ口ベン ジル）ァミノ]ー6 （シクロへキシルチオ） 2 （メチルチオ）ピリミジン 5 カルボ ン酸メチルが得られた（192mg、 73%)。
MS(FAB+)m/z:438(M+H+).
HRMS(FAB+):C H C1N O Sとして計算値: 438.1077
実測値: 438.1058.
[0535] <参考例 132 >
[0536] [化 146]
Figure imgf000120_0002
[0537] 参考例 2と同様の方法により、 4 クロロー 6 （シクロへキシルチオ） 2 （メチル チォ）ピリミジンー5—力ルボン酸メチル（参考例 161の化合物； 200mg、 0. 601mm ol)及び 4—メトキシベンジルァミン（124mg、 0. 904mmol)力ら、 4— (シクロへキシ ノレチォ） _ 6 _ [ (4—メトキシベンジル）ァミノ] - 2- (メチルチオ）ピリミジン一 5 _力 ルボン酸メチルが得られた（178mg、 68%)。
MS(FAB+)m/z:434(M+H+).
HRMS(FAB+):C H N O Sとして計算値: 434.1572
21 28 3 3 2
実測値: 434.1571.
[0538] ぐ参考例 133 >
[0539] [化 147]
Figure imgf000121_0001
[0540] 参考例 2と同様の方法により、 4 クロロー 6 （シクロへキシルチオ） 2 （メチル チォ）ピリミジンー5 力ルボン酸メチル（参考例 161の化合物； 150mg、 0. 451mm ol)及び 4 フルォロベンジルァミン（84· 9mg、 0. 678mmol)から、 4— (シクロへキ シノレチォ） 6— [ (4 フルォロベンジル）ァミノ] 2 (メチルチオ）ピリミジン 5— カルボン酸メチルが得られた（144mg、 76%)。 MS(FAB+)m/z:422(M+H+).
HRMS(FAB+):C H FN O Sとして計算値: 422.1372
20 25 3 2 2
実測値: 422.1329.
[0541] ぐ参考例 134 >
[0542] [化 148]
Figure imgf000122_0001
[0543] 参考例 2と同様の方法により、 4 クロロー 6 （シクロへキシルチオ） 2 （メチル チォ）ピリミジン— 5 _カルボン酸メチル（参考例 161の化合物； 150mg、 0. 451mm ol)及び 4—メチルベンジルァミン（82. 2mg、 0. 678mmol)から、 4— (シクロへキシ ノレチォ） _ 6 _ [ (4 _メチルベンジル）ァミノ ] _ 2 _ (メチルチオ）ピリミジン _ 5 -カル ボン酸メチルが得られた（90. 0mg、 48%) 0
MS(FAB+)m/z:418(M+H+).
HRMS(FAB+):C H N O Sとして計算値: 418.1623
実測値: 418.1654.
[0544] <参考例 135 >
[0545] [化 149]
Figure imgf000122_0002
参考例 2と同様の方法により、 4 クロロー 6 （シクロへキシルチオ） 2 （メチル チォ）ピリミジンー5 力ルボン酸メチル（参考例 161の化合物； 150mg、 0. 451mm ol)及び 4— (トリフルォロメチル）ベンジルァミン（119mg、 0. 679mmol)力ら、 4一（ シクロへキシルチオ） 2 （メチルチオ） -6 - [ [4- (トリフルォロメチル）ベンジル] ァミノ]ピリミジン一 5 カルボン酸メチルが得られた（138mg、 65%)。 MS(FAB+)m/z:472(M+H+).
HRMS(FAB+):C H F N O Sとして計算値: 472.1340
21 25 3 3 2 2
実測値: 472.1380.
[0547] <参考例 136 >
[0548] [化 150]
Figure imgf000123_0001
[0549] 参考例 2と同様の方法により、 4_クロ口 6_ (シクロへキシルチオ） _2_ (メチル チォ）ピリミジン— 5_カルボン酸メチル（参考例 161の化合物； 150mg、 0. 451mm ol)及び 4 クロ口ベンジルァミン（86· 2mg、 0. 676mmol)から、 4— [ (4 クロ口べ ンジル）ァミノ]ー6—（シクロへキシルチオ）—2— (メチルチオ）ピリミジン 5—カル ボン酸メチルが得られた（135mg、 71%)。
MS(FAB+)m/z:424(M+H+).
HRMS(FAB+):C H C1N O Sとして計算値: 424.0920
19 23 3 2 2
実測値: 424.0912.
[0550] <参考例 137 >
[0551] [化 151]
Figure imgf000123_0002
[0552] 参考例 2と同様の方法により、 4_クロ口 _6_ (シクロへキシルチオ） _2_ (メチル チォ）ピリミジンー5 力ルボン酸メチル（参考例 161の化合物； 150mg、 0. 451mm ol)及び 4—フルォロベンジルァミン（75· lmg、 0. 676mmol)から、 4— (シクロへキ シノレチォ） 6— [ (4 フルォロベンジル）ァミノ] 2 (メチルチオ）ピリミジン 5— カルボン酸メチルが得られた（147mg、 80%)
MS(FAB+)m/z:408(M+H+).
HRMS(FAB+):C H FN O Sとして計算値: 408.1216
19 23 3 2 2
実測値: 408.1239.
[0553] ぐ参考例 138 >
[0554] [化 152]
Figure imgf000124_0001
参考例 2と同様の方法により、 4 クロロー 6 （シクロへキシルチオ） 2 （メチル チォ）ピリミジンー5 力ルボン酸メチル（参考例 161の化合物； 150mg、 0. 451mm ol)及びァニリン（63· Omg、 0. 676mmol)から、 4—ァニリノ一 6— (シクロへキシル チォ） 2 （メチルチオ）ピリミジン 5 力ルボン酸メチルが得られた（70· 3mg、 4 0%)。
MS(FAB+)m/z:390(M+H+).
HRMS(FAB+):C H N O Sとして計算値: 390.1310
実測値: 390.1324.
[0556] <参考例 139 >
[0557] [化 153]
Figure imgf000125_0001
[0558] 参考例 2と同様の方法により、 4_クロ口 _6 _ (シクロへキシルチオ） _ 2_ (メチル チォ）ピリミジン— 5 _カルボン酸メチル（参考例 161の化合物； 150mg、 0. 451mm ol)及び 4—メチルァニリン（72. 4mg、 0. 676mmol)力、ら、 4- (シクロへキシルチオ ) - 6 - (4ーメチルァニリノ） - 2- (メチルチオ）ピリミジン 5 力ルボン酸メチルが 得られた（82· 7mg、 46%)。
MS(FAB+)m/z:404(M+H+).
HRMS(FAB+):C H N O Sとして計算値: 404.1466
実測値: 404.1505.
[0559] <参考例 140 >
[0560] [化 154]
Figure imgf000125_0002
参考例 2と同様の方法により、 4_クロ口 6 _ (シクロへキシルチオ） _ 2_ (メチル チォ）ピリミジンー5 力ルボン酸メチル（参考例 161の化合物； 150mg、 0. 451mm ol)及び 4—メトキシァニリン（83· 2mg、 0. 676mmol)から、 4— (シクロへキシルチ ォ）ー6—（4ーメトキシァニリノ）ー2 （メチルチオ）ピリミジン 5 力ルボン酸メチル が得られた（92. 9mg、 49%)。
MS(FAB+)m/z:420(M+H+).
HRMS(FAB+):C H N O Sとして計算値: 420.1416
実測値: 420.1459.
[0562] ぐ参考例 141 >
[0563] [化 155]
Figure imgf000126_0001
[0564] 参考例 2と同様の方法により、 4 クロロー 6 （シクロへキシルチオ） 2 （メチル チォ）ピリミジンー5—力ルボン酸メチル（参考例 161の化合物； 200mg、 0. 603mm ol)及び 4— (トリフルォロメチル）ァニリン（145mg、 0. 9001mmol)力ら、 4— (シクロ へキシルチオ）ー2 （メチルチオ）ー6—[4 （トリフルォロメチル）ァニリノ]ピリミジン 5 力ルボン酸メチルが得られた（98· lmg、 36%)。
MS(EI)m/z:457(M+).
HRMS(EI):C H F N O Sとして計算値: 457.1106
実測値: 457.1131.
[0565] ぐ参考例 142 >
[0566] [化 156]
CI
一 C02Me [0567] 4 （ベンジルァミノ）ー6 クロロー 2 （メチルスルホニル）ピリミジン 5 カルボ ン酸メチル（参考例 151の化合物； 130mg、 0. 365mmol)をテトラヒドロフラン（ImL ) ίこ溶角早し、トリエチノレアミン（0. 06mし、 0. 430mmol)及びヒ。ペラジン（31. lmg、 0 . 365mmol)を氷冷しながら加えた後、さらに 1時間攪拌した。反応液を酢酸ェチル で希釈した後、水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウム上乾燥した。溶媒を留 去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル = 5： 1 )にて精製すると、 4 _ (ベンジルァミノ） _ 6 _クロ口 _ 2—ピペリジノピリミジン一 5 _ カルボン酸メチルが得られた（75. 0mg、 57%) 0
MS(EI)m/z:360(M+).
RMS(EI):C H C1N〇として計算値: 360.1353
18 21 4 2
実測値: 360.1374.
[0568] ぐ参考例 143 >
[0569] [化 157]
Figure imgf000127_0001
[0570] 参考例 142と同様の方法により、 4- (ベンジルァミノ） _ 6 _クロ口 _ 2_ (メチルス ルホニル）ピリミジン— 5_カルボン酸メチル（参考例 151の化合物； 130mg、 0. 365 mmol)及びモルホリン（31. 9mg、 0. 366mmol)から、 4_ (ベンジルァミノ）— 6 _ クロ口一 2_モルホリノピリミジン _ 5 _カルボン酸メチルが得られた（45. 4mg、 34%
) o
MS(EI)m/z:362(M+).
HRMS(EI):C H C1N Oとして計算値: 362.1146
17 19 4 3
実測値: 362.1138.
[0571] <参考例 144 >
[0572] [化 158]
Figure imgf000128_0001
[0573] 参考例 142と同様の方法により、 4- (ベンジルァミノ） 6 クロロー 2 （メチルス ノレホニノレ）ピリミジン 5 力ノレボン酸メチノレ（参考 f列 151のィ匕合物； 130mg、 0. 365 mmol)及び 1—メチルビペラジン（32· Omg、 0. 367mmol)から、 4— (ベンジルアミ ノ）一 6 クロ口一 2— (4 メチルビペラジン 1—ィル）ピリミジン一 5 -カルボン酸メ チルが得られた（66· 0mg、48%)。
MS(EI)m/z:375(M+).
HRMS(EI):C H C1N Oとして計算値: 375.1462
実測値: 375.1480.
[0574] <参考例 145 >
[0575] [化 159]
Figure imgf000128_0002
[0576] 参考例 142と同様の方法により、 4- (ベンジルァミノ） 6 クロロー 2 （メチルス ノレホニノレ）ピリミジン 5 力ノレボン酸メチノレ（参考 f列 151のィ匕合物； 130mg、 0. 365 mmol)及びブチルァミン（26· 7mg、 0. 365mmol)力ら、 4— (ベンジルァミノ） 6 クロロー 2 （ブチルァミノ）ピリミジン 5 力ルボン酸メチルが得られた（56. 3mg 、44%)。
MS(EI)m/z:348(M+).
HRMS(EI):C H C1N Oとして計算値: 348.1353
17 21 4 2
実測値: 348.1345. [0577] <参考例 146 >
[0578] [化 160]
Figure imgf000129_0001
[0579] 参考例 142と同様の方法により、 4- (ベンジルァミノ） 6 クロロー 2 （メチルス ノレホニノレ）ピリミジン 5 力ノレボン酸メチノレ（参考 f列 151のィ匕合物； 130mg、 0. 365 mmol)及び N ブチルメチルァミン（31 · 9mg、 0. 366mmol)から、 4— (ベンジル ァミノ）一 2— (N ブチルメチルァミノ） 6 クロ口ピリミジン一 5 カルボン酸メチル が得られた（39. Omg、 29%) 0
MS(EI)m/z:362(M+).
HRMS(EI):C H C1N Oとして計算値: 362.1510
実測値: 362.
[0580] <参考例 147 >
[0581] [化 161]
Figure imgf000129_0002
[0582] 参考例 142と同様の方法により、 4- (ベンジルァミノ） _ 6 _クロ口 2_ (メチルス ルホニル）ピリミジン— 5_カルボン酸メチル（参考例 151の化合物； 130mg、 0. 365 mmol)及びジブチルァミン（47. 2mg、 0. 365mmol)から、 4_ (ベンジルァミノ） - 6 _クロ口一 2_ (ジブチルァミノ）ピリミジン _ 5 _カルボン酸メチルが得られた（29. 0 mg、 20%)
MS(EI)m/z:404(M+). HRMS(EI):C H C1N Oとして計算値: 404.1979
実測値: 404.1986.
[0583] <参考例 148 >
[0584] [化 162]
Figure imgf000130_0001
[0585] 参考例 142と同様の方法により、 4- (ベンジルァミノ） 6 クロロー 2 （メチルス ルホニル）ピリミジン— 5_カルボン酸メチル（参考例 151の化合物； 130mg、 0. 365 mmol)及びへプチルァミン（42. lmg、 0. 365mmol)力ら、 4_ (ベンジルァミノ） - 6 _クロ口一 2 _ (ヘプチルァミノ）ピリミジン一 5—カルボン酸メチルが得られた（74. lmg、 52%) 0
MS(EI)m/z:390(M+).
HRMS(EI):C H C1N Oとして計算値: 390.1823.
実測値: 390.1816.
[0586] <参考例 149 >
[0587] [化 163]
Figure imgf000130_0002
[0588] 参考例 142と同様の方法により、 4- (ベンジルァミノ） _ 6 _クロ口— 2_ (メチルス ノレホニノレ）ピリミジン 5 力ノレボン酸メチノレ（参考 f列 151のィ匕合物； 130mg、 0. 365 mmol)及びシクロプロピルアミン（20· 9mg、 0. 366mmol)から、 4— (ベンジルアミ ノ）ー6 クロロー 2 （シクロプロピルァミノ）ピリミジン 5 力ルボン酸メチルが得ら れた（54. 2mg、 45%)。 MS(EI)m/z:332(M+).
HRMS(EI):C H C1N Oとして計算値: 332.1040
実測値: 332.1052.
[0589] <参考例 150 >
[0590] [化 164]
Figure imgf000131_0001
[0591] 参考例 142と同様の方法により、 4- (ベンジルァミノ） 6 クロロー 2 （メチルス ルホニル）ピリミジン— 5_カルボン酸メチル（参考例 151の化合物； 130mg、 0. 365 mmol)及びベンジルァミン（40. Omg、 0. 373mmol)力ら、 2、 6 ビス（ベンジルァ ミノ） _4_クロ口ピリミジン一 5 _カルボン酸メチルが得られた（100mg、 72%) 0 MS(EI)m/z:382(M+).
HRMS(EI):C H C1N Oとして計算値: 382.1197
実測値: 382.1218.
[0592] ぐ参考例 151 >
[0593] [化 165]
Figure imgf000131_0002
[0594] 4- (ベンジルァミノ） _6 _クロ口 2_ (メチルチオ）ピリミジン— 5 _カルボン酸メ チノレ（参考 f列 152のィ匕合物； 4. 17g、 12. 9mmol)をテトラヒドロフラン（120mL)に 溶解し、 m—クロ口過安息香酸（5. 00g、 29. Ommol)を氷冷しながら加えた後、さら に 5時間攪拌した。反応液を酢酸ェチルで希釈した後、水、飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸ナトリウム上乾燥した。溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロ マトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル = 2 : 1)にて精製すると、 4—(ペンジノレアミノ） 6 クロロー 2 （メチルスルホニル）ピリミジン 5一力ルボン酸メチルが得られた（ 4. 12g、 90% )。
MS(EI)m/z:355(M+).
HRMS(EI):C H じ^ 0 3として計算値:355.0394
14 14 3 4
実測値: 355.0352.
[0595] ぐ参考例 152 >
[0596] [化 166]
Figure imgf000132_0001
[0597] 4、 6—ジクロ口一 2_ (メチルチオ）ピリミジン一 5_カルボン酸メチル（参考例 164の ィ匕合物； 900mg、 3. 56mmol)をテトラヒドロフラン（10mL)に溶角军し、トリェチノレアミ ン（0. 60mL、4. 30mmol)及びベンジルァミン（381mg、 3. 56mmol)を氷冷しな 力 ¾加えた後、さらに 1時間攪拌した。反応液を酢酸ェチルで希釈した後、水、飽和 食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウム上乾燥した。溶媒を留去して得られた残渣をシ リカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン:酢酸ェチル = 5 : 1)にて精製すると、 4_ (ベンジルァミノ） _ 6 _クロ口 2_ (メチルチオ）ピリミジン— 5 _カルボン酸メチルが 得られた（1. 10g、 95%)。
MS(EI)m/z:323(M+).
HRMS(EI):C H C1N O Sとして計算値: 323.0495
実測値: 323.0500.
[0598] <参考例 153 >
[0599] [化 167]
Figure imgf000133_0001
[0600] 参考例 152と同様の方法により、 4、 6 ジクロロ 2— (メチルチオ）ピリミジン— 5 - 力ノレボン酸メチノレ（参考 ί列 164のィ匕合物； 1. 02g、 4. 03mmol)及びァニリン（375 mg、 4. 03mmol)から、 4—ァニリノ一 6 _クロ口一 2_ (メチノレチォ）ピリミジン一 5 _ カルボン酸メチルが得られた（1. 09g、 88%) 0
MS(FAB+)m/z:310(M+H+).
HRMS(FAB+):C H C1N O Sとして計算値: 310.0417
実測値: 310.0403.
[0601] <参考例 154 >
[0602] [化 168]
Figure imgf000133_0002
[0603] 参考例 152と同様の方法により、 4、 6—ジクロ口一 2_ (メチルチオ）ピリミジン一 5 _ カルボン酸メチル（参考例 164の化合物； 254mg、 1. OOmmol)及びフヱネチルアミ ン（121mg、 0. 999mmol)力、ら、 4_クロ口一 2_ (メチルチオ）一 6—(フエネチルァ ミノ）ピリミジン 5 力ルボン酸メチルが得られた（324mg、 96%)。
MS(FAB+)m/z:338(M+H+).
HRMS(FAB+):C H C1N O Sとして計算値: 338.0730
15 17 3 2
実測値: 338.0747.
[0604] <参考例 155 > [0605] [化 169]
Figure imgf000134_0001
[0606] 参考例 152と同様の方法により、 4、 6 ジクロロ 2— (メチルチオ）ピリミジン— 5— カルボン酸メチル（参考例 164の化合物； 507mg、 2. OOmmol)及び 4 クロ口ベン ジノレアミン（290mg、 2. 05mmol)力ら、 4—クロ口一 6— [ (4—クロ口ベンジル）ァミノ ] - 2- (メチルチオ）ピリミジン 5 力ルボン酸メチルが得られた（586mg、 82%)。 MS(FAB+)m/z:358(M+H+).
HRMS(FAB+):C H CI N O Sとして計算値: 358.0184
14 14 2 3 2
実測値: 358.0163.
[0607] <参考例 156 >
[0608] [化 170]
Figure imgf000134_0002
[0609] 参考例 152と同様の方法により、 4、 6 ジクロロー 2 （メチルチオ）ピリミジン 5— カルボン酸メチル（参考例 164の化合物； 507mg、 2. OOmmol)及び 4 クロロア二 リン（262mg、 2. 05mmol)から、 4 クロ口一 6— [ (4 クロロア二リノ）ァミノ]— 2— ( メチルチオ）ピリミジン一 5 _カルボン酸メチルが得られた（636mg、 92%) 0
MS(EI)m/z:343(M+).
HRMS(EI):C H CI N〇 Sとして計算値: 342.9949
13 11 2 3 2
実測値: 342.9961.
[0610] <参考例 157 > [0611] [化 171]
Figure imgf000135_0001
[0612] 4、 6—ジクロ口— 2_ (メチルチオ）ピリミジン— 5_カルボン酸メチル（参考例 164の 化合物； 17. 6g、 69. 5mmol)の N， N—ジメチルホルムアミド（lOOmU溶液に、炭 酸カリウム（9. 70g、 70. 2mmol)及びフエ二ノレメタンチォーノレ（8. 68mg、 69. 9m mol)を氷冷しながら加えた後、氷冷下 1時間、続いて室温で 3時間攪拌した。反応 液を酢酸ェチルで希釈した後、水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウム上乾 燥した。溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン ：酢酸ェチル = 5： 1)にて精製すると、 4- (ベンジルチオ） 6 クロロー 2 （メチル チォ）ピリミジン 5 力ルボン酸メチルが得られた（22· 9g、 97%)。
MS(EI)m/z:340(M+).
HRMS(EI):C H C1N O Sとして計算値: 340.0107
14 13 2 2 2
実測値: 340.0117.
[0613] <参考例 158 >
[0614] [化 172]
Figure imgf000135_0002
[0615] 参考例 157と同様の方法により、 4、 6—ジクロロ— 2— (ジメチルァミノ）ピリミジン—
5_カルボン酸メチル（参考例 165の化合物； 3. 00g、 12. Ommol)及びフヱニルメ タンチオール（1. 49g、 12. Ommol)力、ら、 4— (ベンジルチオ）一6—クロ口一 2— ( ジメチルァミノ）ピリミジン _ 5_カルボン酸メチルが得られた（3. 64g、 90%) MS(EI)m/z:337(M+).
HRMS(EI):C H C1N O Sとして計算値: 337.0652
15 16 3 2
実測値: 337.0653.
[0616] <参考例 159 >
[0617] [化 173]
Figure imgf000136_0001
[0618] 参考例 157と同様の方法により、 4、 6—ジクロロー 2—ピロリジノピリミジン一 5—力 ルボン酸メチル（参考例 166の化合物； 100mg、 0. 362mmol)及びフエニルメタン チオール（45. Omg、 0. 362mmol)から、 4_ (ベンジルチオ） _6 _クロ口 _ 2_ (1 —ピロリジニル）ピリミジン一 5 _カルボン酸メチルが得られた（97. 8g、 74%) 0 MS(EI)m/z:363(M+).
HRMS(EI):C H じ^ 0 3として計算値:363.0808
17 18 3 2
実測値: 363.0855.
[0619] <参考例 160 >
[0620] [化 174]
Figure imgf000136_0002
[0621] 参考例 157と同様の方法により、 4、 6—ジクロロ— 2— (メチルチオ）ピリミジン— 5— カルボン酸メチル（参考例 164の化合物； 7. 36g、 29. Immol)及び（4—メトキシフ ェニル）メタンチオール（4. 49g、 29. Immol)から、 4—クロ口一 6— [ (4—メトキシべ ンジル）チォ] 2 （メチルチオ）ピリミジン 5 力ルボン酸メチルが得られた（6. 4
5g、 60%)。
MS(EI)m/z:370(M+).
HRMS(EI):C H C1N 0 Sとして計算値: 370.0213
15 15 2 3 2
実測値: 370.0247.
[0622] ぐ参考例 161 >
[0623] [化 175]
Figure imgf000137_0001
参考例 157と同様の方法により、 4、 6 ジクロロ 2— (メチルチオ）ピリミジン— 5— カルボン酸メチル（参考例 164の化合物； 4. 00g、 15. 8mmol)及びシクロへキシル メルカプタン（1. 85g、 15. 9mmol)から、 4 クロ口一 6— (シクロへキシルチオ）一 2 —(メチルチオ）ピリミジン— 5 _カルボン酸メチルが得られた（3. 93g、 75%) 0 MS(FAB+)m/z:333(M+H+).
HRMS(FAB+):C H C1N O Sとして計算値: 333.0498
実測値: 333.0504.
[0625] <参考例 162 >
[0626] [化 176]
Figure imgf000137_0002
参考例 157と同様の方法により、 4、 6 ジクロロ 2— (メチルチオ）ピリミジン— 5— カルボン酸メチル（参考例 164の化合物； 1. 27g、 5. 02mmol)及びシクロへキシル ァミン（498mg、 5. 02mmol)から、 4 クロ口一 6— (シクロへキシルァミノ）一 2— (メ チルチオ）ピリミジン 5 力ルボン酸メチルが得られた（1. 48g、 93%)。
MS(FAB+)m/z:316(M+H+).
HRMS(FAB+):C H C1N 0 Sとして計算値: 316.0887
13 19 3 2
実測値: 316.0919.
[0628] ぐ参考例 163 >
[0629] [化 177]
Figure imgf000138_0001
参考例 157と同様の方法により、 4、 6 ジクロロー 2 （メチルチオ）ピリミジン 5— カルボン酸メチル（参考例 164の化合物； 4. 00g、 15. 8mmol)及びシクロへキシル メチノレアミン（1. 80g、 15. 9mmol)力ら、 4_クロ口一 6 _
Figure imgf000138_0002
ノ） _ 2_ (メチルチオ）ピリミジン— 5 _カルボン酸メチルが得られた（5. 18g、 99%) MS(EI)m/z:329(M+).
HRMS(EI):C H じ^ 0 3として計算値:329.0965
実測値: 329.0971.
[0631] ぐ参考例 164 >
[0632] [化 178]
Figure imgf000138_0003
4、 6—ジクロ口 2_ (メチルチオ）ピリミジン— 5_カルボン酸（参考例 167の化合 物； 16. 7g、 69. 9mmol)の N， N—ジメチルホルムアミド（150mU溶液に、炭酸力 リウム（11. 6g、 83. 9mmol)及びヨウィ匕メチノレ（5. 50mL, 88. 3mmol)を氷冷しな がら加えた後、氷冷下 0. 5時間、続いて室温で 2時間攪拌した。反応液を酢酸ェチ ルで希釈した後、水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウム上乾燥した。溶媒を 留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル =
10 : 1)にて精製すると、 4、 6 ジクロロー 2 （メチルチオ）ピリミジン 5 カルボン 酸メチルが得られた（17. 6g、 99%)。
MS(EI)m/z:252(M+).
HRMS(EI):C H CI N O Sとして計算値: 251.9527
実測値: 251.9538.
[0634] ぐ参考例 165 >
[0635] [化 179]
Figure imgf000139_0001
[0636] 参考例 164と同様の方法により、 4、 6 ジクロロ一 2— (ジメチルァミノ）ピリミジン一
5_カルボン酸（参考例 168の化合物； 4. 24g、 18. Ommol)及びヨウ化メチル（1. 20mL、 19. 3mmol)から、 4、 6 ジクロロ一 2— (ジメチルァミノ）ピリミジン一 5 力 ルボン酸メチルが得られた（4. 50g、 99%)
MS(EI)m/z:249(M+).
HRMS(EI):C H CI N 0として計算値: 249.0072
実測値: 249.0049.
[0637] ぐ参考例 166 >
[0638] [化 180]
Figure imgf000139_0002
参考例 164と同様の方法により、 4、 6 ジクロロ一 2 ピロロジノピリミジン一 5 力 ルボン酸（参考例 169の化合物； 1. 05g、4. Olmmol)及びヨウ化メチル（0· 30mL 、 4. 82mmol)力ら、 4、 6 ジクロロ一 2— (1—ピロリジニル）ピリミジン一 5 カルボ ン酸メチルが得られた（1. 06g、 96%)。
MS(EI)m/z:275(M+).
HRMS(EI):C H CI N 0として計算値: 275.0228
10 11 2 3 2
実測値: 275.0240.
[0640] <参考例 167 >
[0641] [化 181]
Figure imgf000140_0001
[0642] リチウムジイソプロピルアミドのテトラヒドロフラン溶液（ジイソプロピルアミン（3. OmL 、 21. 4mmol)をテトラヒドロフラン（25mL)で希釈して、 _ 20°Cにおいて n_ブチル リチウム（13. 6mL、 20. 7mol、 1. 52molノ Lへキサン溶液）を加えた後、— 20°C で 1時間撹拌して調整した。）に、 4, 6—ジクロ口— 2— (メチルチオ）ピリミジン（2. 70 g、 13. 8mmol)のテトラヒドロフラン（5mL)溶液を一 78°Cでカ卩えた後、 3時間撹拌し た。反応液に炭酸ガスを 10分間パブリングした後、水をカ卩えて室温まで昇温した。 2 mol/L塩酸（25mL)を加えて pH= lとした後、酢酸ェチルで抽出して、無水硫酸 ナトリウム上乾燥した。溶媒を留去して得られた残渣をトルエンで洗浄すると、 4, 6 - ジクロロ一 2_ (メチルチオ）ピリミジン一 5 _カルボン酸が（1. 93g、 58%)得られた。
MS(EI)m/z:238(M+).
HRMS(EI):C H CI N O Sとして計算値: 237.9371
6 4 2 2 2
実測値: 237.9383.
[0643] ぐ参考例 168 >
[0644] [化 182]
Figure imgf000140_0002
参考例 167と同様の方法により、 4、 6—ジクロロー 2— (ジメチルァミノ）ピリミジ： 参考例 171の化合物； 28. 3g、 0. 147mmol)から、 4, 6—ジクロロー 2—(ジメチル ァミノ）ピリミジン— 5 カルボン酸が（23· lg、 67%)得られた
MS(EI)m/z:235(M+).
HRMS(EI):C H CI N 0として計算値: 234.9915
実測値: 234.9927.
[0646] <参考例 169 >
[0647] [化 183]
Figure imgf000141_0001
[0648] 参考例 167と同様の方法により、 4、 6 ジクロロ 2 ピロリジノピリミジン (参考例 1 70のィ匕合物； 36. 0g、 0. 165mmol)力、ら、 4, 6—ジクロ口一 2_ (1—ピロリジニノレ） ピリミジン— 5_カルボン酸が（27. 4g、 63%)得られた。
MS(EI)m/z:261(M+).
HRMS(EI):C H CI N Oとして計算値: 261.0072
実測値: 261.0029.
[0649] <参考例 170 >
[0650] [化 184]
Figure imgf000141_0002
[0651] ピロリジン（21 · 5g、 0. 302mol)をメタノール（lOOmL)に溶解して、 10%塩化水 素 メタノール（500mL)を加えて、 0°Cで 0. 5時間、続いて室温で 1時間撹拌した 後、溶媒を留去した。得られた残渣にシアナミド（15. 2g、 0. 362mol)及びブタノー ル（20mL)を加えて 10時間加熱還流した。溶媒を留去して得られた残渣をエタノー ル（300mL)に溶解して、 tert ブトキシカリウム（67· 8g、 0. 604mol)及びマロン 酸ジェチル（58. 0g、 0. 362mol)を加えて 10時間加熱還流した。反応液を冷却後 、水（300mL)をカ卩えた後、酢酸をカ卩えて pH=4として析出した結晶を濾取した。得 られた結晶にォキシ塩化リン（400mL、 4. 29mol)を加えて 10時間加熱還流した。 溶媒を留去して得られた残渣に水をカ卩えて炭酸ナトリウムを加えて pH= 11とした後 、酢酸ェチルで抽出し、無水硫酸ナトリウム上乾燥した。溶媒を留去して得られた残
Figure imgf000142_0001
10 : 1)にて精製す ると、 4, 6—ジクロ口一 2_ (1 _ピロリジニル）ピリミジン（36. 0g、 55%)が得られた , MS(EI)m/z:217(M+).
HRMS(EI):C H CI Nとして計算値: 217.0174
実測値: 217.0181.
[0652] ぐ参考例 171 >
[0653] [化 185]
Figure imgf000142_0002
[0654] tert—ブトキシカリウム（20· Og、 0. 178mmol)のエタノール（250mL)溶液に、 N 、 N—ジメチルダァニジン硫酸塩（12. 0g、44. lmmol)及びマロン酸ジェチル（15 . Og、 93. 7mmol)を加えて 5時間加熱還流した。溶媒を留去して得られた残渣に 1 0%塩化水素—メタノール（200mL)をカ卩えて室温で 1時間攪拌した後、溶媒を留去 した。得られた残渣にォキシ塩化リン（160mL、 1. 72mol)をカ卩えて 2時間加熱還流 した。溶媒を留去して得られた残渣に水及び炭酸ナトリウムをカ卩えて pH= 11とした 後、酢酸ェチルで抽出し、無水硫酸ナトリウム上乾燥した。溶媒を留去して得られた 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル:メタノール = 10 : 1)にて精製 すると、 4, 6—ジクロ口一 2_ (ジメチルァミノ）ピリミジン（9. 14g、 54%)が得られた。
MS(EI)m/z:191(M+).
HRMS(EI):C H CI Nとして計算値: 191.0017
実測値: 190.9992.
[0655] <参考例 172 >
[0656] [化 186]
Figure imgf000143_0001
[0657] 参考例 1と同様の方法により、 4 - (ベンジルチオ） 6 クロロー 2 （メチルチオ） ピリミジンー5 力ルボン酸メチル（参考例 157の化合物； 100mg、 0. 293mmol)及 び（4 フルオロフェニル）メタンチオール（45 · 8mg、 0. 322mmol)から、 4— (ベン ジノレチォ）ー6—（4 フルォロベンジルチオ） 2 （メチルチオ）ピリミジン 5 力 ルボン酸メチルが得られた（60· 7mg、 46%)。
MS(FAB+)m/z:447(M+H+).
HRMS(FAB+):C H FN 0 Sとして計算値: 447.0671
21 20 2 2 3
実測値: 447.0690.
[0658] <参考例 173 >
[0659] [化 187]
Figure imgf000143_0002
参考例 1と同様の方法により、 4 - (ベンジノレチォ） 6 クロロー 2 （メチルチオ） ピリミジンー5 力ルボン酸メチル（参考例 157の化合物； 100mg、 0. 293mmol)及 び（4—クロ口フエニル）メタンチオール（51 · lmg、 0. 322mmol)から、 4— (ベンジ ノレチォ）ー6—（4 クロ口べンジルチオ）—2— (メチルチオ）ピリミジン 5—力ルボン 酸メチルが得られた（127mg、 94%)。 MS(FAB+)m/z:463(M+H+).
HRMS(FAB+):C H C1N O Sとして計算値: 463.0375
21 20 2 2 3 実測値: 463.0361.
[0661] ぐ参考例 174 >
[0662] [化 188]
Figure imgf000144_0001
[0663] 参考例 1と同様の方法により、 4- (ベンジルチオ） 6 クロロー 2 （メチルチオ） ピリミジンー5 力ルボン酸メチル（参考例 157の化合物； 100mg、 0. 293mmol)及 び（4—メトキシフエ二ル）メタンチオール（49· 7mg、 0. 322mmol)から、 4— (ベン ジノレチォ） _ 6 _ (4—メトキシベンジルチオ） _ 2_ (メチルチオ）ピリミジン一 5 _カル ボン酸メチルが得られた（68. 7mg、 51%) 0
MS(FAB+)m/z:459(M+H+).
HRMS(FAB+):C H N O Sとして計算値: 459.0871 実測値: 459.0880.
[0664] ぐ参考例 175 >
[0665] [化 189]
Figure imgf000145_0001
[0666] 参考例 1と同様の方法により、 4- (ベンジルチオ） 6 クロロー 2 （メチルチオ） ピリミジンー5 力ルボン酸メチル（参考例 157の化合物； 100mg、 0. 293mmol)及 び（4—メチルフエニル）メタンチオール（44· 5mg、 0. 322mmol)から、 4— (ベンジ ノレチォ）ー6—（4 メチルベンジルァミノ） - 2- (メチルチオ）ピリミジン 5—カルボ ン酸メチルが得られた（110mg、 82%)。
MS(FAB+)m/z:443(M+H+).
HRMS(FAB+):C H N O Sとして計算値: 443.0992 実測値: 443.0928
[0667] ぐ参考例 176 >
[0668] [化 190]
Figure imgf000145_0002
参考例 1と同様の方法により、 6 クロロー 4一（4ーメトキシベンジルチオ） 2 （メ チルチオ）ピリミジン 5—力ルボン酸メチル（参考例 160の化合物； 100mg、 0. 27 Ommol)及び（4 フルオロフェニノレ）メタンチオール（46. Omg、 0. 323mmol)力、ら 4 4 フルォロベンジルチオ）ー6—（メトキシベンジルチオ） 2—（メチルチオ) ピリミジンー5—力ルボン酸メチルが得られた（81. 8mg 64%)。
MS(FAB+)m/z:477(M+H+).
HRMS(FAB+):C H FN 0 Sとして計算値: 477.0777
22 22 2 3 3 実測値: 477.0733.
[0670] ぐ参考例 177 >
[0671] [化 191]
Figure imgf000146_0001
[0672] 参考例 1と同様の方法により、 6 _クロ口 _4_ (4—メトキシベンジルチオ） _ 2_ (メ チルチオ）ピリミジン— 5 _カルボン酸メチル（参考例 160の化合物； 100mg 0. 27 Ommol)及び（4—クロ口フエ二ノレ）メタンチオール（51. 3mg 0. 323mmol)力、ら、 4 - (4 _クロ口べンジルチオ） _ 6—(メトキシベンジルチオ） _ 2_ (メチルチオ）ピリミ ジン _ 5_カルボン酸メチルが得られた（99. Omg 74%) 0
MS(FAB+)m/z:493(M+H+).
HRMS(FAB+):C H C1N O Sとして計算値: 493.0481 実測値: 493.0517.
[0673] <参考例 178 >
[0674] [化 192]
Figure imgf000147_0001
[0675] 参考例 1と同様の方法により、 6 クロロー 4一（4ーメトキシベンジルチオ） 2 （メ チルチオ）ピリミジン 5—力ルボン酸メチル（参考例 160の化合物； 100mg、 0. 27 Ommol)及び（4—メトキシフエ二ル）メタンチオール（49· 9mg、 0. 324mmol)から、 4、 6 ビス（4ーメトキシベンジルチオ） 2 （メチルチオ）ピリミジン 5 力ルボン 酸メチルが得られた（80. 6mg、 61%)。
MS(FAB+)m/z:489(M+H+).
HRMS(FAB+):C H N O Sとして計算値: 489.0976
23 25 2 4 3 実測値: 489.0986.
[0676] <参考例 179 >
[0677] [化 193]
Figure imgf000147_0002
[0678] 参考例 1と同様の方法により、 6 クロロー 4一（4ーメトキシベンジルチオ） 2 （メ チルチオ）ピリミジン 5—力ルボン酸メチル（参考例 160の化合物； 100mg、 0. 27 Ommol)及び（4 メチルフエニル）メタンチオール（44· 7mg、 0. 323mmol)力ら、 4一（4ーメトキシベンジルチオ） 6—（4 メチルベンジルチオ） 2—（メチルチオ) ピリミジン 5 力ルボン酸メチルが得られた（67. 0mg、 53%)。
MS(FAB+)m/z:473(M+H+).
HRMS(FAB+):C H N O Sとして計算値: 473.1027 実測値: 473.1053.
[0679] ぐ参考例 180 >
[0680] [化 194]
Figure imgf000148_0001
[0681] 参考例 1と同様の方法により、 6 クロロー 4一（4 クロ口べンジルチオ） 2—（メチ ルチオ）ピリミジンー5—力ルボン酸メチル（参考例 192の化合物； 100mg、 0. 266m mol)及び（4 フルオロフェニル）メタンチオール（45· 4mg、 0. 319mmol)力ら、 4 一（4 クロ口べンジルチオ） 6 （フルォ口べンジルチオ） 2 （メチルチオ）ピリミ ジン 5 力ルボン酸メチルが得られた（100mg、 78%)。
MS(FAB+)m/z:481(M+H+).
HRMS(FAB+):C H CIFN O Sとして計算値: 481.0281 実測値: 481.0315.
[0682] ぐ参考例 181 >
[0683] [化 195]
Figure imgf000149_0001
[0684] 参考例 1と同様の方法により、 6 _クロ口 _4_ (4一クロ口べンジルチオ）一 2—（メチ ルチオ）ピリミジンー5—力ルボン酸メチル（参考例 192の化合物； 100mg、 0. 266m mol)及び（4—クロ口フエニル）メタンチオール（50. 6mg、 0. 319mmol)力ら、 4, 6 一ビス（4一クロ口べンジルチオ）ー2—（メチルチオ）ピリミジンー5—力ルボン酸メチ ルが得られた（102mg、 77%)。
MS(FAB+)m/z:497(M+H+).
HRMS(FAB+):C H CI N O Sとして計算値: 496.9986 実測値: 496.9940.
[0685] <参考例 182〉
[0686] [化 196]
Figure imgf000149_0002
[0687] 参考例 1と同様の方法により、 6—クロロー 4一（4一クロ口べンジルチオ）一 2—（メチ ルチオ）ピリミジンー5—力ルボン酸メチル（参考例 192の化合物； 100mg、 0. 266m mol)及び（4—メチルフエニル）メタンチオール（44· lmg、 0. 319mmol)力ら、 4 (4 クロ口べンジルチオ） 6—（4 メチルベンジルチオ） 2 （メチルチオ）ピリミ ジン 5 力ルボン酸メチルが得られた（89. 0mg、 70%) 0
MS(FAB+)m/z:477(M+H+).
HRMS(FAB+):C H CIN 0 Sとして計算値: 477.0532 実測値: 477.0538.
[0688] ぐ参考例 183 >
[0689] [化 197]
Figure imgf000150_0001
[0690] 参考例 1と同様の方法により、 6 クロロー 4一（4 フルォロベンジルチオ） 2— ( メチルチオ）ピリミジンー5—力ルボン酸メチル（参考例 193の化合物； 100mg、 0. 2 79mmol)及び（4 フルオロフェニノレ）メタンチオール（47· 6mg、 0. 335mmol)力 ら、 4、 6 ビス（フルォ口べンジルチオ） 2 （メチルチオ）ピリミジン 5 力ルボン 酸メチルが得られた（108mg、 83%)。
MS(FAB+)m/z:465(M+H+).
HRMS(FAB+):C H F N O Sとして計算値: 465.0577 実測値: 465.0536.
[0691] ぐ参考例 184 >
[0692] [化 198]
Figure imgf000151_0001
参考例 1と同様の方法により、 6_クロ口— 4_ (4—フルォロベンジルチオ） _2_ ( メチルチオ）ピリミジン— 5_カルボン酸メチル（参考例 193の化合物； 100mg、 0.2 79mmol)及び（4—メチルフエ二ノレ）メタンチオール（46.2mg、 0.334mmol)から 、 4- (4 _フルォロベンジルチオ） _6_ (4—メチルベンジルチオ） _2_ (メチルチ ォ）ピリミジン一 5 _カルボン酸メチルが得られた（89.7mg、 70%)
MS(FAB+)m/z:461(M+H+).
HRMS(FAB+):C H FN O Sとして計算値: 461.0827 実測値: 461.0871.
[0694] <参考例 185 >
[0695] [化 199]
Figure imgf000151_0002
参考例 2と同様の方法により、 4- (ベンジノレチォ） _2_ (プチルチオ） _6_クロ口 ピリミジン _5_力ノレボン酸メチノレ（参考伊 IJ194のィ匕合物； 82. Omg、0.214mmol) 及びベンジルァミン（27.5mg、 0.257mmol)力ら、 4_ (ベンジルァミノ） _6_ (ベ ンジルチオ） 2 （ブチルチオ）ピリミジン 5 力ルボン酸メチルが得られた（95· 0 mg、 98%)。
MS(EI)m/z:453(M+).
HRMS(EI):C H N 0 Sとして計算値: 453.1545 実測値: 453.1573.
[0697] ぐ参考例 186 >
[0698] [化 200]
Figure imgf000152_0001
[0699] 参考例 2と同様の方法により、 4, 6 ジクロロー 2 （メチルチオ）ピリミジンー5 力 ルボン酸メチル（参考例 164の化合物； 70. Omg、 0. 277mmol)及び（4ーメチルフ ェニル）メタンチオール（91 · 8mg、 0. 664mmol)力ら、 4, 6 ビス（4—メチルベン ジルチオ） 2—（メチルチオ）ピリミジン 5—力ルボン酸メチルが得られた（11 lmg 、 88%) 0
MS(FAB+)m/z:457(M+H+).
HRMS(FAB+):C H N O Sとして計算値: 457.1078 実測値: 457.1063.
[0700] ぐ参考例 187 >
[0701] [化 201]
Figure imgf000153_0001
[0702] 4, 6—ジクロ口一 2_ (ジメチルァミノ）ピリミジン _ 5 _カルボン酸メチル（参考例 16 5のィ匕合物； 100mg、 0. 400mmol)の N， N—ジメチルホルムアミド（lmU溶液に、 炭酸セシウム（261mg、 0. 801mmol)及びべンジルアルコール（130mg、 1. 20m mol)を加えて、室温で 5時間攪拌した。反応液を酢酸ェチルで希釈した後、水、飽 和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウム上乾燥した。溶媒を留去して得られた残渣を シリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン:酢酸ェチル = 5： 1)にて精製すると、 4 , 6 _ビス（ベンジルォキシ） _ 2_ (ジメチルァミノ）ピリミジン一 5 _カルボン酸メチル が得られた（107mg、 68%)。
MS(FAB+)m/z:394(M+H+).
HRMS(FAB+):C H N Oとして計算値: 394.1767 実測値: 394.1786.
[0703] <参考例 188 >
[0704] [化 202]
Figure imgf000153_0002
[0705] 参考例 187と同様の方法により、 4, 6 ジクロロ一 2— (1—ピロリジニル）ピリミジン 5 力ルボン酸メチル（参考例 166の化合物； l l lmg、 0. 402mmol)及びべンジ ノレアノレコーノレ（130mg、 1. 20mmol)力ら、 4, 6 ビス（ベンジノレ才キシ） 2—（1 ピロリジニル）ピリミジン一 5 _カルボン酸メチルが得られた（64. lmg、 38%) 0 MS(FAB+)m/z:420(M+H+).
HRMS(FAB+):C H N Oとして計算値: 420.1923 実測値: 420.1959.
[0706] ぐ参考例 189 >
[0707] [化 203]
Figure imgf000154_0001
[0708] 参考例 187と同様の方法により、 4, 6—ジクロ口一 2_ (メチルチオ）ピリミジン一 5 _ カルボン酸メチル（参考例 164の化合物； 2. 54g、 10. Ommol)及びべンジルアルコ 一ノレ（3. 25mg、 30. Immol)から、 4, 6 _ビス（ベンジルォキシ） _ 2_ (メチルチオ )ピリミジン一 5_カルボン酸メチルが得られた（1. 65g、 42%) 0
MS(FAB+)m/z:397(M+H+).
HRMS(FAB+):C H N O Sとして計算値: 397.1222 実測値: 397.1226.
[0709] ぐ参考例 190 >
[0710] [化 204]
Figure imgf000155_0001
[0711] 参考例 187と同様の方法により、 4- (ベンジルチオ） _ 6 _クロ口 2_ (メチルチ ォ）ピリミジン— 5 カルボン酸メチル（参考例 157の化合物； 171mg、 0. 502mmol )及びべンジルアルコール（60· 0mg、 0. 555mmol)力ら、 4— (ベンジルォキシ） 6 （ベンジルチオ） 2 （メチルチオ）ピリミジン 5 力ルボン酸メチルが得られた (50. 0mg、 24%)。
MS(FAB+)m/z:413(M+H+).
HRMS(FAB+):C H N O Sとして計算値: 413.0994 実測値: 413.1030.
[0712] <参考例 191 >
[0713] [化 205]
Figure imgf000155_0002
[0714] 参考例 1と同様の方法により、 4- (ベンジルチオ） _ 6 _クロ口 _ 2_ (ォクチルチオ )ピリミジンー5 力ルボン酸メチル（参考例 195の化合物； 110mg、 0. 251mmol) 及びベンジルァミン（32· Omg、 0. 299mmol)力ら、 4 （ベンジルァミノ） 6 （ベ ンジルチオ） 2—（ォクチルチオ）ピリミジン 5—力ルボン酸メチルが得られた（11 2mg、 88%)。
MS(EI)m/z:509(M+).
HRMS(EI):C H N O Sとして計算値: 509.2171 実測値: 509.2138.
[0715] ぐ参考例 192 >
[0716] [化 206]
Figure imgf000156_0001
[0717] 参考例 157と同様の方法により、 4, 6 ジクロロ一 2— (メチルチオ）ピリミジン一 5— カルボン酸メチル（参考例 164の化合物； 1. OOg、 3. 95mmol)及び（4 クロ口フエ 二ノレ）メタンチオール（640mg、 4. 03mmol)力ら、 4 クロ口一 6— (クロ口べンジル チォ）ー2 （メチルチオ）ピリミジンー5 力ルボン酸メチルが得られた（1. 39g、 94 %)。
MS(FAB+)m/z:375(M+H+).
HRMS(FAB+):C H CI N O Sとして計算値: 374.9796
14 13 2 2 2 2 実測値: 374.9798.
[0718] <参考例 193 >
[0719] [化 207]
Figure imgf000157_0001
[0720] 参考例 157と同様の方法により、 4, 6 ジクロロ一 2— (メチルチオ）ピリミジン一 5— カルボン酸メチル（参考例 164の化合物； 1. 00g、 3. 95mmol)及び（4_フルォロ フエ二ノレ）メタンチオール（573mg、 4. 03mmol)力、ら、 4_クロ口一 6 _ (フルォ口べ ンジルチオ） _ 2_ (メチルチオ）ピリミジン— 5 _カルボン酸メチルが得られた（1. 39 g、 98%)。
MS(FAB+)m/z:359(M+H+).
HRMS(FAB+):C H C1FN O Sとして計算値: 359.0091 実測値: 359.0052.
[0721] <参考例 194 >
[0722] [化 208]
Figure imgf000157_0002
参考例 157と同様の方法により、 4, 6 ジクロロー 2 （ブチルチオ）ピリミジン 5 一力ルボン酸メチル（参考例 196の化合物； 96· Omg、 0. 325mmol)及びフエニル メタンチオール（41. Omg、 0. 330mmol)力ら、 4_ (ベンジルチオ） _ 2_ (ブチル チォ） _ 6 _クロ口ピリミジン一 5 _カルボン酸メチルが得られた（107mg、 86%) 0 MS(FAB+)m/z:383(M+H+).
HRMS(FAB+):C H C1N O Sとして計算値: 383.0655 実測値: 383.0696.
[0724] <参考例 195 >
[0725] [化 209]
Figure imgf000158_0001
[0726] 参考例 157と同様の方法により、 4, 6—ジクロロ一 2— (ォクチルチオ）ピリミジン一 5 —カルボン酸メチル（参考例 197の化合物； 126mg、 0. 359mmol)及びフヱニルメ タンチオール（45. Omg、 0. 362mmol)から、 4— (ベンジルチオ）一 6—クロ口一 2 - (ォクチルチオ）ピリミジン一 5_カルボン酸メチルが得られた（110mg、 70%) MS(EI)m/z:438(M+).
HRMS(EI):C H C1N O Sとして計算値: 438.1202
21 27 2 2 2 実測値: 438.1167.
[0727] ぐ参考例 196 >
[0728] [化 210]
Figure imgf000158_0002
[0729] 参考例 164と同様の方法により、 4, 6—ジクロロ— 2— (ブチルチオ）ピリミジン— 5 一力ルボン酸（参考例 198の化合物； 1. 21g、4. 30mmol)及びヨウ化メチル（0· 3 mL、4. 82mmol)力ら、 4, 6—ジクロロ一 2— (ブチルチオ）ピリミジン一 5—カルボン 酸メチルが得られた（1. 00g、 66%)。
MS(EI)m/z:294(M+). HRMS(EI):C H CI N O Sとして計算値: 293.9997 実測値: 293.9977.
[0730] <参考例 197 >
[0731] [化 211]
Figure imgf000159_0001
[0732] 参考例 164と同様の方法により、 4, 6—ジクロロ一 2— (ォクチルチオ）ピリミジン一 5 一力ルボン酸（参考例 199の化合物； 445mg、 1. 32mmol)及びヨウ化メチル（0· 1 mL、 1. 61mmol)から、 4, 6—ジクロロ一 2— (ォクチルチオ）ピリミジン一 5—カルボ ン酸メチルが得られた（400mg、 86%)。
MS(EI)m/z:350(M+).
HRMS(EI):C H CI N O Sとして計算値: 350.0623 実測値: 350.0657.
[0733] <参考例 198 >
[0734] [化 212]
Figure imgf000159_0002
[0735] 参考例 167と同様の方法により、 4, 6—ジクロ口 _ 2—(プチルチオ）ピリミジン（参 考 ί列 200のィ匕合物； 1. 59g、 6. 70mmol)力ら、 4, 6—ジクロロー 2—（ブチノレチ才) ピリミジン一 5—カルボン酸が得られた（1 · 40g、 74%)。
MS(EI)m/z:280(M+).
HRMS(EI):C H C1 N O Sとして計算値: 279.9840 実測値: 279.9844.
[0736] <参考例 199 >
[0737] [化 213]
Figure imgf000160_0001
[0738] 参考例 167と同様の方法により、 4, 6 ジクロロ 2— (ォクチルチオ）ピリミジン (参 考伊 IJ201のィ匕合物； 680mg、 2. 32mmol)力ら、 4， 6—ジクロ口 _ 2—(才クチノレチ ォ）ピリミジン一 5 _カルボン酸が得られた（420mg、 54%)。
MS(EI)m/z:336(M+).
HRMS(EI):C H CI N〇 Sとして計算値: 336.0466 実測値: 336.0446.
[0739] <参考例 200 >
[0740] [化 214]
Figure imgf000160_0002
[0741] チォバルビツール酸（5. 22g、 36. 2mmol)にエタノール（50mL)及び 3mol/L NaOH水溶液（12mL)を加えて 1時間加熱還流した後、ヨウ化ブチル（4. 20mL、 3 6. 9mmol)をカ卩えて 2時間加熱還流した。反応液を冷却後、結晶を濾取した。得ら れた結晶にォキシ塩化リン（15. OmL、 0. 161mol)及び N, N_ジメチルァニリン（5 . 2mL、 41. Ommol)をカ卩えて 1時間加熱還流した。反応液を冷却後、氷水に加え て 3時間攪拌した後、、酢酸ェチルで抽出し、無水硫酸ナトリウム上乾燥した。溶媒を 留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル = 30 : 1)にて精製すると、 2 （ブチルチオ） 4, 6 ジクロ口ピリミジン（1. 61g、 19% )が得られた。 MS(FAB+)m/z:237(M+H+).
HRMS(FAB+):C H CI N Sとして計算値: 237.0020
8 11 2 2 実測値: 236.9995.
[0742] ぐ参考例 201 >
[0743] [化 215]
Figure imgf000161_0001
[0744] 参考例 200と同様の方法により、チォバルビツール酸（5. 22g、 36. 2mmol)及び 1 _ブロモオクタン（6. 30mL、 36. 2mmol)から、 4, 6—ジクロ口 _ 2—(ォクチルチ ォ）ピリミジンが得られた（696mg、 7%) 0
MS(FAB+)m/z:293(M+H+).
HRMS(FAB+):C H CI N Sとして計算値: 293.0646 実測値: 293.0623.
[0745] <参考例 202 >
[0746] [化 216]
Figure imgf000161_0002
モルホリン（26· 3mL、 0. 302mol)をメタノール（lOOmL)に溶解して、 10%塩ィ匕 水素 メタノール（500mL)を加えて、 0°Cで 0. 5時間、続いて室温で 1時間撹拌し た後、溶媒を留去した。得られた残渣にシアナミド（15. 2g、 0. 362mol)及びブタノ ール（20mL)を加えて 10時間加熱還流した。溶媒を留去して得られた残渣をェタノ ール（300mL)に溶解して、 tert ブトキシカリウム（67· 8g、 0. 604mol)及びマロ ン酸ジェチル（58. Og、 0. 362mol)を加えて 10時間加熱還流した。反応液を冷却 後、水（300mL)をカ卩えた後、酢酸をカ卩えて pH=4として析出した結晶を濾取した。 得られた結晶にォキシ塩化リン（158mL、 1. 70mol)を加えて 10時間加熱還流した 。溶媒を留去して得られた残渣に水をカ卩えて炭酸ナトリウムを加えて pH= 11とした 後、酢酸ェチルで抽出し、無水硫酸ナトリウム上乾燥した。溶媒を留去して得られた 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル:メタノール = 10 : 1)にて精製 すると、 4, 6—ジクロ口一 2_モルホリノピリミジン（7. 58g)が得られた。次に、リチウ ムジイソプロピルアミドのテトラヒドロフラン溶液（ジイソプロピルアミン（6. 30mL、 45. Immol)をテトラヒドロフラン（64. 8mL)で希釈して、 _ 20°Cにおいて n—ブチルリチ ゥム（17. 3mL、44. 7mol、 2. 59mol/Lへキサン溶液）を加えた後、 _ 20。Cで 1 時間撹拌して調整した。）に、 4, 6—ジクロ口— 2_ (メチルチオ)ピリミジン（7. 58g) のテトラヒドロフラン（10mL)溶液を _ 78°Cでカ卩えた後、 3時間撹拌した。反応液に 炭酸ガスを 10分間バブリングした後、水を加えて室温まで昇温した。 2molZL塩酸 をカ卩えて pH= lとした後、酢酸ェチルで抽出して、無水硫酸ナトリウム上乾燥した。 溶媒を留去して得られた残渣をトルエンで洗浄すると、 4, 6—ジクロロー 2—モルホリ ノビリミジン一 5—カルボン酸力 S (7· 30g、 9%)得られた。
MS(EI)m/z:277(M+).
HRMS(EI):C H CI N 0として計算値: 277.0021 実測値: 276.9995.
実施例 1
[化 217]
Figure imgf000162_0001
4ーァニリノー6 （ベンジルチオ）ー2 （メチルチオ）ピリミジン 5 力ルボン酸メ チル（参考例 1の化合物； 30· 0mg、 75. 5 /i mol)、テトラヒドロフラン（0· 5mL)、及 びメタノール（0. 5mL)の混合物に、 3mol/L水酸化カリウム水溶液（0. 2mL)を加 え、 4時間加熱還流した。反応混合物に水及び 2規定塩酸 (0. 4mL)をカ卩えて pH = 1とした後、析出した結晶をろ取すると、 4—ァニリノ _ 6 _ (ベンジノレチォ） _ 2_ (メ チルチオ）ピリミジン— 5 _カルボン酸が得られた（26. 5mg、 92%) 0
MS(FAB+)m/z:384(M+H+).
HRMS(FAB+):C H N O Sとして計算値: 384.0840
実測値: 384.0851.
実施例 2
[0750] [化 218]
Figure imgf000163_0001
実施例 1と同様の方法により、 4- (ペンジノレアミノ） - 6 - (ベンジノレチォ） _ 2—(メ チルチオ）ピリミジン— 5 _カルボン酸メチル（参考例 2の化合物； 108mg、 0. 262m mol)から、 4 （ベンジルァミノ） - 6 - (ベンジルチオ） 2 （メチルチオ）ピリミジン 5 力ルボン酸が得られた（80· 0mg、 77%) 0
MS(EI)m/z:397(M+).
HRMS(EI):C H N O Sとして計算値: 397.0919
実測値: 397.0944.
実施例 3
[0752] [化 219]
Figure imgf000164_0001
[0753] 実施例 1と同様の方法により、 4- (ベンジノレチォ） _ 2_ (メチルチオ） -6 - (フエ ネチルァミノ）—ピリミジン— 5 _カルボン酸メチル（参考例 3の化合物； 33. Omg、 77 . 5 /i mol)力ら、 4 （ベンジルチオ） 2 (メチルチオ） -6 - (フエネチルァミノ） - ピリミジン一 5—力ルボン酸が得られた（29. 7mg、 93%)。
MS(FAB+)m/z:412(M+H+).
HRMS(FAB+):C H N O Sとして計算値: 412.1153
21 22 3 2 2
実測値: 412.1176.
実施例 4
[0754] [化 220]
Figure imgf000164_0002
実施例 1と同様の方法により、 4 （ベンジルチオ） 6— [ (2 クロ口ベンジル）アミ ノ ]ー2 （メチルチオ）ピリミジン 5 力ルボン酸メチル（参考例 4の化合物； 80. 0 mg、 0. 195mmol)力ら、 4— (ベンジルチオ） 6— [ (2 クロ口ベンジル）ァミノ]— 2 （メチルチオ）ピリミジンー5 力ルボン酸が得られた（73· Omg、 87%)。 MS(FAB+)m/z:432(M+H+).
HRMS(FAB+):C H C1N O Sとして計算値: 432.0607
20 19 3 2 2
実測値: 432.0638.
実施例 5
[化 221]
Figure imgf000165_0001
[0757] 実施例 1と同様の方法により、 4 （ベンジルチオ） 6— [ (3 クロ口ベンジル）アミ ノ ] 2 （メチルチオ）ピリミジン 5一力ルボン酸メチル（参考例 5の化合物； 1 OOmg 、 0. 244mmol)力ら、 4- (ベンジルチオ） _6 _ [ (3 クロ口ベンジル）ァミノ ] _ 2_ (メチルチオ）ピリミジン— 5 _カルボン酸が得られた（94. 5mg、 90%)
MS(FAB+)m/z:432(M+H+).
HRMS(FAB+):C H C1N O Sとして計算値: 432.0607
20 19 3 2 2
実測値: 432.0621.
実施例 6
[0758] [化 222]
Figure imgf000165_0002
実施例 1と同様の方法により、 4 （ベンジルチオ） 6 [ (4 クロ口ベンジル）アミ ノ] 2— (メチルチオ）ピリミジン— 5 カルボン酸メチル（参考例 6の化合物； 3. 29g 、 7. 38mmol)力ら、 4— (ベンジルチオ）一 6— [ (4 クロ口ベンジル）ァミノ]— 2— ( メチルチオ）ピリミジン一 5 _カルボン酸が得られた（3. 14g、 98%)。
MS(FAB+)m/z:432(M+H+).
HRMS(FAB+):C H C1N O Sとして計算値: 432.0607
実測値: 432.0613.
実施例 7
[0760] [化 223]
Figure imgf000166_0001
実施例 1と同様の方法により、 4 - (ベンジルチオ） 6— [ (2 フルォロベンジル） ァミノ] - 2 - (メチルチオ）ピリミジン— 5 _カルボン酸メチル（参考例 7の化合物； 54 . 3mg、 0. 126mmol)力、ら、 4- (ベンジルチオ） _ 6 _ [ (2 フルォロベンジル）アミ ノ] _ 2 _ (メチルチオ）ピリミジン— 5 _カルボン酸が得られた（48. 7mg、 93%)。
MS(FAB+)m/z:416(M+H+).
HRMS(FAB+):C H FN O Sとして計算値: 416.0903
実測値: 416.0904.
実施例 8
[0762] [化 224]
Figure imgf000167_0001
[0763] 実施例 1と同様の方法により、 4- (ベンジルチオ） _ 6 _ [ (3—フルォロベンジル） ァミノ ] _ 2— (メチルチオ）ピリミジン一 5 _カルボン酸メチル (参考例 8の化合物； 44 . 5mg、 0. 104mmol)力、ら、 4- (ベンジルチオ） _6 _ [ (3—フルォロベンジノレ）アミ ノ]— 2— (メチルチオ）ピリミジン— 5—カルボン酸が得られた（39. lmg、 90%)。
MS(FAB+)m/z:416(M+H+).
HRMS(FAB+):C H FN O Sとして計算値: 416.0903
20 19 3 2 2
実測値: 416.0889.
実施例 9
[0764] [化 225]
Figure imgf000167_0002
実施例 1と同様の方法により、 4 - (ベンジルチオ） _ 6 _ [ (4—フルォロベンジル） ァミノ] - 2- (メチルチオ）ピリミジン一 5 _カルボン酸メチル (参考例 9の化合物； 83 . 5mg、 0. 194mmol)力、ら、 4- (ベンジルチオ） _6 _ [ (4—フルォロベンジノレ）アミ ノ]— 2— (メチルチオ）ピリミジン— 5—力ルボン酸が得られた（76. 5mg、 95%)。
S(FAB+)m/z:416(M+H+). HRMS(FAB+):C H FN O Sとして計算値: 416.0903
実測値: 416.0901.
実施例 10
[0766] [化 226]
Figure imgf000168_0001
実施例 1と同様の方法により、 4一（ベンジノレチォ）一 6— [ (2—メトキシベンジル）ァ ミノ]— 2— (メチルチオ）ピリミジン— 5—カルボン酸メチル（参考例 10の化合物； 118 mg、 0. 268mmol)から、 4— (ベンジルチオ）一 6— [ (2—メトキシベンジル）ァミノ] 一 2—（メチルチオ）ピリミジンー5—力ルボン酸が得られた（96· 8mg、 84%)。
S(FAB+)m/z:428(M+H+).
HRMS(FAB+):C H N O Sとして計算値: 428.1103
実測値: 428.1096.
実施例 11
[0768] [化 227]
Figure imgf000168_0002
[0769] 実施例 1と同様の方法により、 4- (ベンジノレチォ）一 6— [ (3—メトキシベンジル）ァ ミノ] 2 （メチルチオ）ピリミジン— 5 カルボン酸メチル（参考例 11の化合物；89. 3mg、 0. 202mmol)力ら、 4— (ベンジルチオ）一 6— [ (3—メトキシベンジル）ァミノ] 2 （メチルチオ）ピリミジンー5 力ルボン酸が得られた（81 · 6mg、 94%)。
MS(FAB+)m/z:428(M+H+).
HRMS(FAB+):C H N O Sとして計算値: 428.1103
21 22 3 3 2
実測値: 428.1109.
実施例 12
[化 228]
Figure imgf000169_0001
4444
[0771] 実施例 1と同様の方法により、 4- (ベンジノレチォ） 6— [ (4ーメトキシベンジル）ァ ミノ]— 2 _ (メチルチオ）ピリミジン— 5 _カルボン酸メチル（参考例 12の化合物； 131 mg、 0. 297mmol)力、ら、 4_ (ベンジルチオ）一 6 _ [ (4—メトキシベンジル）ァミノ] - 2- (メチルチオ）ピリミジン— 5 _カルボン酸が得られた（118mg、 93%)。
MS(FAB+)m/z:428(M+H+).
HRMS(FAB+):C H N O Sとして計算値: 428.1103
21 22 3 3 2
実測値: 428.1096.
1H-NMR(400Mz, DMSO-d )ppm: 2.48(3H, s)， 3.80(3H， s),
6
3.83(3H, s), 4.37(2H, s)， 4.66(2H, d， J=5.5 Hz), 6.86(2H, d, J=8.6 Hz),
7.24(4H, m), 7.31(2H, t， J=7.3 Hz)，7.39(2H, d， J=7.3 Hz), 8.82(1H， br).
実施例 13
[0772] [化 229]
Figure imgf000170_0001
[0773] 実施例 1と同様の方法により、 4—(ペンジノレチォ）_ 6 _ [ (2 _メチルベンジル）アミ ノ]— 2—（メチルチオ）ピリミジン― 5—カルボン酸メチル (参考例 13の化合物；55. 0 mg、 0. 129mmol)から、 4_ (ベンジルチオ）一 6 _ [ (2_メチルベンジル）ァミノ]— 2— (メチルチオ）ピリミジン一 5—カルボン酸が得られた（49. 6mg、 93%)。
MS(FAB+)m/z:412(M+H+).
HRMS(FAB+):C H N O Sとして計算値: 412.1153
21 22 3 2 2
実測値: 412.1174.
実施例 14
[0774] [化 230]
Figure imgf000170_0002
実施例 1と同様の方法により、 4 _ (ベンジルチオ） _ 6 _ [ (3 _メチルベンジル）アミ ノ]— 2— (メチルチオ）ピリミジン— 5 _カルボン酸メチル (参考例 14の化合物； 45. 4 mg、 0. 107mmol)から、 4— (ベンジルチオ）一 6— [ (3_メチルベンジル）ァミノ]— 2_ (メチルチオ）ピリミジン一 5—カルボン酸が得られた（39. 3mg、 89%)。
MS(FAB+)m/z:412(M+H+). HRMS(FAB+):C H N O Sとして計算値: 412.1153
実測値: 412.1169.
実施例 15
[0776] [化 231]
Figure imgf000171_0001
[0777] 実施例 1と同様の方法により、 4 （ベンジルチオ） 6 [ (4 メチルベンジル）アミ ノ] 2 (メチルチオ）ピリミジン― 5—カルボン酸メチル（参考例 15の化合物；48. 4 mg、 0. 114mmol)から、 4— (ベンジルチオ）— 6— [ (4—メチルベンジル）ァミノ]— 2 （メチルチオ）ピリミジンー5 力ルボン酸が得られた（44· Omg、 94%)。
MS(FAB+)m/z:412(M+H+).
HRMS(FAB+):C H N O Sとして計算値: 412.1153
実測値: 412.1144.
実施例 16
[0778] [化 232]
Figure imgf000171_0002
[0779] 実施例 1と同様の方法により、 4 （ベンジノレチォ） 2 （メチルチオ) (トリフルォロメチル）ベンジル]ァミノ]ピリミジン 5—力ルボン酸メチル（参考例 16の 化合物； 56· 2mg、 0. 117mmol)から、 4— (ベンジルチオ）— 2— (メチルチオ）— 6 [ [2 （トリフルォロメチル）ベンジル]ァミノ]ピリミジン 5 力ルボン酸が得られた (48. 4mg、 89%)。
MS(FAB+)m/z:466(M+H+).
HRMS(FAB+):C H F N 0 Sとして計算値: 466.0871
実測値: 466.0858.
実施例 17
[0780] [化 233]
Figure imgf000172_0001
実施例 1と同様の方法により、 4- (ベンジノレチォ） _ 2_ (メチルチオ） -6 - [ [3 - (トリフルォロメチル）ベンジル]ァミノ]ピリミジン— 5 _カルボン酸メチル（参考例 17の 化合物； 63. 7mg、 0. 133mmol)から、 4_ (ベンジルチオ） _ 2_ (メチルチオ）— 6 _ [ [3 _ (トリフルォロメチル）ベンジル]ァミノ]ピリミジン— 5 _カルボン酸が得られた (47. 9mg、 77%)。
MS(FAB+)m/z:466(M+H+).
HRMS(FAB+):C H F N O Sとして計算値: 466.0871
実測値: 466.0914.
実施例 18
[0782] [化 234]
Figure imgf000173_0001
[0783] 実施例 1と同様の方法により、 4- (ベンジノレチォ） _ 2_ (メチルチオ） -6 - [ [4- (トリフルォロメチル）ベンジル]ァミノ]ピリミジン— 5 _カルボン酸メチル（参考例 18の ィ匕合物； 105mg、 0. 219mmol)力、ら、 4— (ベンジルチオ）一2— (メチルチオ）一6 _ [ [4— (トリフルォロメチル）ベンジル]ァミノ]ピリミジン _ 5—カルボン酸が得られた (88. 2mg、 87%)。
MS(FAB+)m/z:466(M+H+).
HRMS(FAB+):C H F N O Sとして計算値: 466.0871
実測値: 466.0888.
実施例 19
[0784] [化 235]
Figure imgf000173_0002
[0785] 実施例 1と同様の方法により、 4— (ベンジルチオ） - 6 - (シクロへキシルメチルアミ ノ） _ 2_ (メチルチオ）ピリミジン—5—カルボン酸メチル（参考例 19の化合物； 89. 3 mg、 0. 214mmol)力ら、 4— (ベンジルチオ） 6— (シクロへキシルメチルァミノ） - 2 （メチルチオ）ピリミジンー5 力ルボン酸が得られた（80. lmg、 93%)。 MS(FAB+)m/z:404(M+H+).
HRMS(FAB+):C H N O Sとして計算値: 404.1466
20 26 3 2 2
実測値: 404.1484.
実施例 20
[化 236]
Figure imgf000174_0001
[0787] 実施例 1と同様の方法により、 4- (ベンジノレチォ） 2 （メチルチオ） 6— [ [4
(トリフルォロメトキシ）ベンジル]ァミノ]ピリミジン一 5 カルボン酸メチル（参考例 20 のィ匕合物； 48· 2mg、 97· 3 /i mol)力ら、 4 （ベンジノレチォ） 2 （メチノレチ才） 6— [ [4 （トリフルォロメトキシ）ベンジル]ァミノ]ピリミジン 5—力ルボン酸が得られ た（41. 4mg、 88%)。
MS(FAB+)m/z:482(M+H+).
HRMS(FAB+):C H F N O Sとして計算値: 482.0820
21 19 3 3 3 2
実測値: 482.0851.
実施例 21
[0788] [化 237]
Figure imgf000175_0001
[0789] 実施例 1と同様の方法により、 4- (ベンジノレチォ） _2_ (メチルチオ） -6-[(4- フエニルベンジル）ァミノ]ピリミジン— 5 -カルボン酸メチル（参考例 21の化合物；52 .4mg、0.107mmol)から、 4_ (ベンジルチオ）— 2—（メチルチオ）一 6_[(4—フ ヱニルベンジル）ァミノ]ピリミジン _ 5—力ルボン酸が得られた（48.4mg、 96%)。
S(FAB+)m/z:474(M+H+).
HRMS(FAB+):C H N O Sとして計算値: 474.1310
実測値: 474.1313.
実施例 22
[0790] [化 238]
Figure imgf000175_0002
実施例 1と同様の方法により、 4_ (ベンジルチオ）— 6_[(4_tert—ブチルベンジ ル）ァミノ]一 2—（メチルチオ）ピリミジン— 5—力ルボン酸メチル (参考例 22の化合物 ;50. Omg、 0. 107mmol)から、 4— (ベンジルチオ）一 6— [(4— tert—ブチルベン ジル）ァミノ] 2— (メチルチオ）ピリミジン— 5 カルボン酸が得られた（19· 2mg、 4 0%)。
MS(FAB+)m/z:454(M+H+).
HRMS(FAB+):C H N O Sとして計算値: 454.1623
実測値: 454.1603.
実施例 23
[0791] [化 239]
Figure imgf000176_0001
実施例 1と同様の方法により、 4- (ベンジノレチォ）ー6—[ [4 （ジメチルァミノ）ベ ンジル]ァミノ] 2 (メチルチオ）ピリミジン— 5 カルボン酸メチル（参考例 23の化 合物； 83· 0mg、 0. 183mmol)から、 4— (ベンジルチオ）— 6— [ [4— (ジメチルアミ ノ）ベンジル]ァミノ] 2 （メチルチオ）ピリミジン 5 力ルボン酸が得られた（47. 0mg、 58%)。
MS(FAB+)m/z:441(M+H+).
HRMS(FAB+):C H N O Sとして計算値: 441.1419
実測値: 441.1422.
実施例 24
[0793] [化 240]
Figure imgf000177_0001
[0794] 実施例 1と同様の方法により、 4_[[4_ (アミノスルホニル）ベンジル]ァミノ] _6_
(ベンジルチオ） _2_ (メチルチオ）ピリミジン— 5_カルボン酸メチル（参考例 24の 化合物； 88. Omg、0. 179mmol)から、 4_[[4_ (アミノスルホニル）ベンジル]アミ ノ] _6_ (ベンジルチオ） _2_ (メチルチオ）ピリミジン— 5_カルボン酸が得られた（ 79. Omg、 93%) 0
MS(FAB+)m/z:477(M+H+).
HRMS(FAB+):C H N O Sとして計算値: 477.0725
20 21 4 4 3
実測値: 477.0727.
実施例 25
[0795] [化 241]
Figure imgf000177_0002
実施例 1と同様の方法により、 4- (ベンジノレチォ） _2_ (メチルチオ） -6-[(2- ピリジルメチル）ァミノ]ピリミジン 5 力ルボン酸メチル（参考例 25の化合物； 76.0 mg、 0.184mmol)力ら、 4— (ベンジルチオ）一 2 (メチルチオ） 6— [ (2 ピリジ ルメチル）ァミノ]ピリミジン 5 力ルボン酸が得られた（60· Omg、 82%)。 MS(FAB )m/z:399(M+H+).
HRMS(FAB+):C H N O Sとして計算値: 399.0949
19 19 4 2 2
実測値: 399.0952.
実施例 26
[化 242]
Figure imgf000178_0001
[0798] 実施例 1と同様の方法により、 4- (ベンジノレチォ） 2 （メチルチオ） 6— [ (3— ピリジルメチル）ァミノ]ピリミジン— 5 力ルボン酸メチル（参考例 26の化合物； 73. 0 mg、 0. 177mmol)力、ら、 4_ (ベンジルチオ） _ 2_ (メチルチオ）一 6— [ (3 _ピリジ ルメチル）ァミノ]ピリミジン一 5_カルボン酸が得られた（25. Omg、 35%) 0
MS(EI)m/z:398(M+).
HRMS(EI):C H N〇 Sとして計算値: 398.0871
19 18 4 2 2
実測値: 398.0841.
実施例 27
[0799] [化 243]
Figure imgf000178_0002
[0800] 実施例 1と同様の方法により、 4- (ベンジノレチォ） 2 （メチルチオ） 6— [ (4 ピリジルメチル）ァミノ]ピリミジン 5 力ルボン酸メチル（参考例 27の化合物； 70. 0 mg、 0. 170mmol)力ら、 4— (ベンジルチオ）一 2 (メチルチオ） 6— [ (4 ピリジ ルメチル）ァミノ]ピリミジン— 5_カルボン酸が得られた（62. 5mg、 92%) 0
MS(FAB+)m/z:399(M+H+).
HRMS(FAB+):C H N O Sとして計算値: 399.0949
19 19 4 2 2
実測値: 399.0941.
実施例 28
[0801] [化 244]
Figure imgf000179_0001
[0802] 実施例 1と同様の方法により、 4- (ベンジルチオ） 6— [ (2、 4ージクロ口べンジル )ァミノ] - 2- (メチルチオ）ピリミジン _ 5 _カルボン酸メチル (参考例 28の化合物； 7 2. 7mg、 0. 151mmol)から、 4— (ベンジルチオ）— 6— [ (2、 4 ジクロロベンジル） ァミノ ] _ 2_ (メチルチオ）ピリミジン— 5 _カルボン酸が得られた（67. 5mg、 96%)
MS(FAB+)m/z:466(M+H+).
HRMS(FAB+):C H CI N O Sとして計算値: 466.0218
20 18 2 3 2 2
実測値: 466.0220.
実施例 29
[0803] [化 245]
Figure imgf000180_0001
[0804] 実施例 1と同様の方法により、 4- (ベンジルチオ） _6_[(3、 4—ジクロ口べンジノレ )ァミノ] -2- (メチルチオ）ピリミジン— 5 _カルボン酸メチル（参考例 29の化合物； 5 8.2mg、 0. 121mmol)から、 4— (ベンジルチオ）— 6— [(3、 4 ジクロロベンジル） ァミノ ]_2_ (メチルチオ）ピリミジン— 5_カルボン酸が得られた（52.6mg、 93%)
MS(FAB+)m/z:466(M+H+).
HRMS(FAB+):C H CI N O Sとして計算値: 466.0218
20 18 2 3 2 2
実測値: 466.0227.
実施例 30
[0805] [化 246]
Figure imgf000180_0002
実施例 1と同様の方法により、 4 （ベンジルチオ） 6— [(2、 4ージフルォロベン ジル）ァミノ] 2 (メチルチオ）ピリミジン— 5 カルボン酸メチル（参考例 30の化合 物； 50.9mg、0. 117mmol)力ら、 4 （ベンジノレチ才） 6— [(2、 4ージフノレ才ロ ベンジル）ァミノ]ー2 （メチルチオ）ピリミジン 5 力ルボン酸が得られた（45· 4m g、 90%)。
MS(FAB+)m/z:434(M+H+).
HRMS(FAB+):C H F N O Sとして計算値: 434.0809
20 18 2 3 2 2
実測値: 434.0836.
実施例 31
[化 247]
Figure imgf000181_0001
[0808] 実施例 1と同様の方法により、 4 （ベンジルチオ） 6— [ (3、 4ージフルォロベン ジル）ァミノ] - 2 - (メチルチオ）ピリミジン― 5—カルボン酸メチル（参考例 31の化合 物； 58. 7mg、 0. 131mmol)から、 4— (ベンジルチオ）— 6— [ (3、 4 ジフルォロ ベンジル）ァミノ ] _ 2 _ (メチルチオ）ピリミジン— 5 _カルボン酸が得られた（51. 3m g、 90%) o
MS(FAB+)m/z:434(M+H+).
HRMS(FAB+):C H F N O Sとして計算値: 434.0809
20 18 2 3 2 2
実測値: 434.0818.
実施例 32
[0809] [化 248]
Figure imgf000182_0001
[0810] 実施例 1と同様の方法により、 4_[[3、 5 _ビス（トリフルォロメチル)ベンジル]アミ ノ ]ー6 （ベンジルチオ）ー2 （メチルチオ）ピリミジン 5 力ルボン酸メチル（参考 例 32の化合物； 73· 7mg、 0. 135mmol)力ら、 4 [[3、 5 ビス（トリフルォロメチ ノレ）ベンジル]ァミノ]ー6—（ベンジルチオ）—2— (メチルチオ）ピリミジン 5—カル ボン酸が得られた（58· 3mg、 81%)。
MS(FAB+)m/z:534(M+H+).
HRMS(FAB+):C H F N O Sとして計算値: 534.0745
22 18 6 3 2 2
実測値: 534.0752.
実施例 33
[0811] [化 249]
Figure imgf000182_0002
実施例 1と同様の方法により、 4- (ベンジノレチォ） _6_ [[3_フルオロー 5_ (トリ フルォロメチル）ベンジル]ァミノ] _2_ (メチルチオ）ピリミジン一 5 _カルボン酸メチ ノレ（参考 f列 33のィ匕合物； 54. 2mg、 0. 109mmol)力、ら、 4_ (ベンジノレチ才） _6_ [ [3—フルォロ 5—（トリフルォロメチル）ベンジル]ァミノ]
ン 5 力ルボン酸が得られた（46· 6mg、 88%)。
MS(FAB+)m/z:484(M+H+).
HRMS(FAB+):C H F N 0 Sとして計算値: 484.0777
実測値: 484.0781.
実施例 34
[0813] [化 250]
Figure imgf000183_0001
実施例 1と同様の方法により、 4- (ベンジノレチォ）ー6—[ (2, 4 ジメトキシベンジ ノレ）ァミノ] 2 （メチルチオ）ピリミジン 5 力ルボン酸メチル（参考例 34の化合物 ; 58. 5mg、 0. 124mmol)力ら、 4— (ベンジノレチ才） 6— [ (2, 4 ジメトキシベン ジル）ァミノ ] _ 2_ (メチルチオ）ピリミジン— 5 _カルボン酸が得られた（50. Omg、 8 8%)。
MS(FAB+)m/z:458(M+H+).
HRMS(FAB+):C H N O Sとして計算値: 458.1208
実測値: 458.1192.
実施例 35
[0815] [化 251]
Figure imgf000184_0001
[0816] 実施例 1と同様の方法により、 4—(ペンジノレチォ）_ 6—[ (3, 4—ジメトキシベンジ ノレ）ァミノ] - 2- (メチルチオ）ピリミジン— 5 _カルボン酸メチル (参考例 35の化合物 ; 47. 7mg 0. lOlmmol)から、 4_ (ベンジルチオ）一 6 _ [ (3 4—ジメトキシベン ジル)ァミノ]— 2— (メチルチオ)ピリミジン—5—カルボン酸が得られた (45. lmg 9 8%)。
S(FAB+)m/z:458(M+H+).
HRMS(FAB+):C H N O Sとして計算値: 458.1208
実測値: 458.1189.
実施例 36
[0817] [化 252]
Figure imgf000184_0002
[0818] 実施例 1と同様の方法により、 4— (シクロへキシルメチルァミノ）— 6— [ (4—メトキシ ベンジル）チォ ]ー2—（メチルチオ）ピリミジンー5—力ルボン酸メチル（参考例 36の 化合物； 89· 6mg 0. 200mmol)から、 4— (シクロへキシルメチルァミノ）一 6— [ (4 ーメトキシベンジル）チォ ] 2 （メチルチオ）ピリミジン 5 力ルボン酸が得られた
(70. 0mg、 81 %)。
MS(FAB+)m/z:434(M+H+).
HRMS(FAB+):C H N 0 Sとして計算値: 434.1572
実測値: 434.1576.
実施例 37
[0819] [化 253]
Figure imgf000185_0001
[0820] 実施例 1と同様の方法により、 4- (シクロへキシルメチルァミノ） _6 _ [ (4_フルォ 口ベンジル）チォ] _ 2_ (メチルチオ）ピリミジン— 5_カルボン酸メチル（参考例 37 のィ匕合物； 100mg、 0. 230mmol)力ら、 4—(シクロへキシノレメチノレアミノ） _ 6 _ [ (4 —フルォロベンジル）チォ] _ 2_ (メチルチオ）ピリミジン— 5 _カルボン酸が得られ た（70. Omg、 72%)。
MS(FAB+)m/z:422(M+H+).
HRMS(FAB+):C H FN O Sとして計算値: 422.1372
実測値: 422.1404.
実施例 38
[0821] [化 254]
Figure imgf000186_0001
[0822] 実施例 1と同様の方法により、 4一 [ (4一クロ口ベンジル）チォ]一 6—（シクロへキシ ルメチルァミノ）一 2—（メチルチオ）ピリミジン一 5—力ルボン酸メチル（参考例 38の化 合物； 100mg、 0. 221mmol)から、 4— [ (4—クロ口ベンジル）チォ]一 6— (シクロへ キシルメチルァミノ）一 2—（メチルチオ）ピリミジン一 5—力ルボン酸が得られた（75. 6 mg、 78%) 0
MS(FAB+)m/z:438(M+H+).
HRMS(FAB+):C H C1N O Sとして計算値: 438.1077
実測値: 438.1069.
実施例 39
[0823] [化 255]
Figure imgf000186_0002
[0824] 実施例 1と同様の方法により、 4- (シクロへキシルメチルァミノ） _6— [ (4_メチル ベンジル）チォ ] _ 2—（メチルチオ）ピリミジン— 5 _カルボン酸メチル（参考例 39の ィ匕合物； 82. Omg、 0. 190mmol)力ら、 4—(シクロへキシノレメチノレアミノ）_ 6 _ [ (4 メチルベンジル）チォ ]ー2 （メチルチオ）ピリミジン 5 力ルボン酸が得られた（
52. lmg、 66%)。
MS(FAB+)m/z:418(M+H+).
HRMS(FAB+):C H N 0 Sとして計算値: 418.1623
21 28 3 2 2
実測値: 418.1609.
実施例 40
[0825] [化 256]
Figure imgf000187_0001
[0826] 実施例 1と同様の方法により、 4- (シクロへキシルメチルァミノ） 6— [ (3 メチル ベンジル）チォ] 2 （メチルチオ）ピリミジン 5 力ルボン酸メチル（参考例 40の ィ匕合物； 97. 8mg、 0. 227mmol)力ら、 4 （シクロへキシノレメチノレアミノ） 6— [ (3 —メチルベンジル）チォ]—2— (メチルチオ）ピリミジン— 5—カルボン酸が得られた（ 42. 8mg、 45%)。
MS(FAB+)m/z:418(M+H+).
HRMS(FAB+):C H N O Sとして計算値: 418.1623
21 28 3 2 2
実測値: 418.1641.
実施例 41
[0827] [化 257]
Figure imgf000188_0001
[0828] 実施例 1と同様の方法により、 4- (シクロへキシルメチルァミノ）一 6_[(2_メチル ベンジル）チォ] _2_ (メチルチオ）ピリミジン— 5_カルボン酸メチル（参考例 41の ィ匕合物； 93. Omg、0.215mmol)力、ら、 4—(シクロへキシノレメチノレアミノ） _6_[(2 メチルベンジル）チォ] 2 （メチルチオ）ピリミジン 5 力ルボン酸が得られた（ 61. Omg、 68%)。
MS(FAB+)m/z:418(M+H+).
HRMS(FAB+):C H N O Sとして計算値: 418.1623
実測値: 418.1619.
実施例 42
[0829] [化 258]
Figure imgf000188_0002
実施例 1と同様の方法により、 4 [(2 クロ口ベンジル）チォ] 6 （シクロへキシ ルメチルァミノ） -2- (メチルチオ）ピリミジン 5 力ルボン酸メチル（参考例 42の化 合物； 94. Omg、 0.208mmol)力ら、 4— [(2 クロ口ベンジル）チォ] 6— (シクロ へキシルメチルァミノ） 2 （メチルチオ）ピリミジンー5 力ルボン酸が得られた（62 • Omg、 68%)。
MS(FAB+)m/z:438(M+H+).
HRMS(FAB+):C H C1N O Sとして計算値: 438.1077
実測値: 438.1071.
実施例 43
[0831] [化 259]
Figure imgf000189_0001
[0832] 実施例 1と同様の方法により、 4- (シクロへキシルメチルァミノ） -6 - [ (2, 4—ジク ロロベンジル）チォ] _ 2 _ (メチルチオ）ピリミジン— 5 _カルボン酸メチル（参考例 43 の化合物； 114mg、 0. 234mmol)力ら、 4_ (シクロへキシルメチルァミノ）一 6— [ (2 ， 4—ジクロロベンジル）チォ]—2— (メチルチオ）ピリミジン— 5—カルボン酸が得ら れた（75. Omg、 68%)。
MS(FAB+)m/z:472(M+H+).
HRMS(FAB+):C H CI N O Sとして計算値: 472.0687
実測値: 472.0698.
実施例 44
[0833] [化 260]
Figure imgf000190_0001
[0834] 実施例 1と同様の方法により、 4- (シクロへキシルメチルァミノ） _6_[(3， 4—ジク ロロベンジル）チォ]—2— (メチルチオ）ピリミジン― 5—カルボン酸メチル（参考例 44 のィ匕合物； 102mg、 0. 210mmol)力ら、 4—(シクロへキシノレメチノレアミノ） _6_[(3 , 4—ジクロ口ベンジル）チォ] _2_ (メチルチオ）ピリミジン一 5_カルボン酸が得ら れた（68. Omg、 69%)。
MS(FAB+)m/z:472(M+H+).
HRMS(FAB+):C H CI N O Sとして計算値: 472.0687
実測値: 472.0735.
実施例 45
[0835] [化 261]
Figure imgf000190_0002
実施例 1と同様の方法により、 4- (シクロへキシルメチルァミノ） 2—（メチルチオ) -6-[[3- (トリフルォロメチル）ベンジル]チォ]ピリミジンー5—力ルボン酸メチル（ 参考例 45の化合物； 94· Omg、0. 194mmol)から、 4—(シクロへキシルメチルアミ ノ）ー2 （メチルチオ） -6-[[3- (トリフルォロメチル）ベンジル]チォ]ピリミジン
5 力ルボン酸が得られた（50· 8mg、 56%)。
MS(FAB+)m/z:472(M+H+).
HRMS(FAB+):C H F N 0 Sとして計算値: 472.1340
21 25 3 3 2 2
実測値: 472.1357.
実施例 46
[化 262]
Figure imgf000191_0001
実施例 1と同様の方法により、 4- (シクロへキシルメチルァミノ） -6- (シクロへキシ ルチオ） _2_ (メチルチオ）ピリミジン— 5 _カルボン酸メチル（参考例 46の化合物； 75. Omg、 0. 183mmol)力ら、 4— (シクロへキシルメチルァミノ）一6— (シクロへキ シルチオ） _2_ (メチルチオ）ピリミジン— 5_カルボン酸が得られた（38. 6mg、 53 %)。
MS(FAB+)m/z:396(M+H+).
HRMS(FAB+):C H N O Sとして計算値: 396.1779
実測値: 396.1796.
実施例 47
[化 263]
Figure imgf000191_0002
実施例 1と同様の方法により、 4 - (シクロへキシルメチルァミノ） 6—（シクロペン チルチオ） 2 （メチルチオ）ピリミジン 5 力ルボン酸メチル（参考例 47の化合物 ; 94. 5mg、 0. 239mmol)から、 4— (シクロへキシルメチルァミノ）一 6— (シクロペン チルチオ） _ 2 _ (メチルチオ）ピリミジン— 5 _カルボン酸が得られた（50. 5mg、 55 %)。
MS(FAB+)m/z:382(M+H+).
HRMS(FAB+):C H N O Sとして計算値: 382.1623
実測値: 382.1664.
実施例 48
[0841] [化 264]
Figure imgf000192_0001
実施例 1と同様の方法により、 4 - (シクロへキシルァミノ） _ 6 _ [ (4 メトキシベン ジル）チォ]—2— (メチルチオ）ピリミジン— 5 _カルボン酸メチル（参考例 48の化合 物； 82. Omg, 0. 189mmol)力ら、 4—(シクロへキシノレアミノ）_ 6 _ [ (4—メトキシ ベンジル）チォ] _ 2 _ (メチルチオ）ピリミジン— 5 _カルボン酸が得られた（62. Omg 、 78%)。
MS(FAB+)m/z:420(M+H+).
HRMS(FAB+):C H N O Sとして計算値: 420.1416
実測値: 420.1429.
実施例 49
[0843] [化 265]
Figure imgf000193_0001
[0844] 実施例 1と同様の方法により、 4— (シクロへキシルァミノ）一 6— [ (4—フルォロベン ジル）チォ] _ 2 _ (メチルチオ）ピリミジン _ 5—カルボン酸メチル（参考例 49の化合 物； l l lmg、 0. 263mmol)力ら、 4— (シクロへキシルァミノ）一6— [ (4—フルォ口べ ンジル）チォ]一 2—（メチルチオ）ピリミジン一 5—力ルボン酸が得られた（81. 0mg、 76%) 0
MS(FAB+)m/z:408(M+H+).
HRMS(FAB+):C H FN O Sとして計算値: 408.1216
19 23 3 2 2
実測値: 408.1235.
実施例 50
[0845] [化 266]
Figure imgf000193_0002
実施例 1と同様の方法により、 4一 [ (4一クロ口ベンジル）チォ]一 6—（シクロへキシ ルァミノ）— 2—（メチルチオ）ピリミジン— 5—カルボン酸メチル（参考例 50の化合物; 115mg、 0. 263mmol)力、ら、 4_ [ (4—クロ口べンジノレ）チォ Ί _ 6 _ (シクロへキシ ルァミノ）ー2—（メチルチオ）ピリミジンー5—力ルボン酸が得られた（87· 3mg、 78%
)。
MS(FAB+)m/z:424(M+H+).
HRMS(FAB+):C H C1N 0 Sとして計算値: 424.0920
実測値: 424.0896.
実施例 51
[0847] [化 267]
Figure imgf000194_0001
[0848] 実施例 1と同様の方法により、 4- (シクロへキシルァミノ） _6_[(4_メチルベンジ ノレ）チォ]—2— (メチルチオ）ピリミジン _ 5—カルボン酸メチル（参考例 51の化合物； 90. Omg、 0. 216mmol)力ら、 4—(シクロへキシノレアミノ） _6_[(4—メチノレべンジ ノレ）チォ] _2_ (メチルチオ）ピリミジン— 5_カルボン酸が得られた（64. 5mg、 74 %)。
MS(FAB+)m/z:404(M+H+).
HRMS(FAB+):C H N O Sとして計算値: 404.1466
実測値: 404.1487.
実施例 52
[0849] [化 268]
Figure imgf000195_0001
[0850] 実施例 1と同様の方法により、 4- (シクロへキシルァミノ） _6_[(3_メチルベンジ ノレ）チォ]—2— (メチルチオ）ピリミジン— 5 _カルボン酸メチル（参考例 52の化合物； 97. Omg、 0. 232mmol)力ら、 4—(シクロへキシノレアミノ） _6_[(3—メチノレべンジ ノレ）チォ] _2_ (メチルチオ）ピリミジン— 5_カルボン酸が得られた（62. lmg、 66 %)。
MS(FAB+)m/z:404(M+H+).
HRMS(FAB+):C H N O Sとして計算値: 404.1466
実測値: 404.1450.
実施例 53
[0851] [化 269]
Figure imgf000195_0002
実施例 1と同様の方法により、 4- (シクロへキシルァミノ） _6_[(2_メチルベンジ ノレ）チォ] _2_ (メチルチオ）ピリミジン— 5_カルボン酸メチル（参考例 53の化合物； 94. Omg、 0. 225mmol)力ら、 4 （シクロへキシノレアミノ） 6— [(2—メチノレべンジ ノレ）チォ ]ー2 （メチルチオ）ピリミジンー5 力ルボン酸が得られた（70· 2mg、 77 %)。
MS(FAB+)m/z:404(M+H+).
HRMS(FAB+):C H N O Sとして計算値: 404.1466
20 26 3 2 2
実測値: 404.1487.
実施例 54
[化 270]
Figure imgf000196_0001
[0854] 実施例 1と同様の方法により、 4- (シクロへキシルァミノ） 2 （メチルチオ） 6—
[ [3—（トリフルォロメチル）メチルベンジル]チォ]ピリミジン 5—力ルボン酸メチル（ 参考例 54の化合物； 96· Omg、 0. 204mmol)力ら、 4 （シクロへキシルァミノ）—2 （メチルチオ） - 6 - [ [3- (トリフルォロメチル）メチルベンジル]チォ]ピリミジン 5 —カルボン酸が得られた（66. Omg、 71%) 0
MS(FAB+)m/z:458(M+H+).
HRMS(FAB+):C H F N O Sとして計算値: 458.1184
20 23 3 3 2 2
実測値: 458.1205.
実施例 55
[0855] [化 271]
Figure imgf000197_0001
[0856] 実施例 1と同様の方法により、 4 [(2 クロ口ベンジル)チォ] 6 （シクロへキシ ルァミノ）— 2—（メチルチオ）ピリミジン— 5—カルボン酸メチル (参考例 55の化合物； 100mg、 0. 228mmol)力、ら、 4— [ (2—クロ口ベンジル）チォ]—6— (シクロへキシ ルァミノ）_2—（メチルチオ）ピリミジン— 5_カルボン酸が得られた（61. 3mg、 63%
)。
MS(FAB+)m/z:424(M+H+).
HRMS(FAB+):C H C1N O Sとして計算値: 424.0920
19 23 3 2 2
実測値: 424.0926.
実施例 56
[0857] [化 272]
Figure imgf000197_0002
実施例 1と同様の方法により、 4—(シクロへキシルァミノ）一 6_[ (2、 4—ジクロ口べ ンジル）チォ]—2— (メチルチオ）ピリミジン— 5_カルボン酸メチル（参考例 56の化 合物； 118mg、 0. 250mmol)力、ら、 4— (シクロへキシノレアミノ） _6_[(2、 4—ジク ロロベンジル）チォ] 2 （メチルチオ）ピリミジン 5 力ルボン酸が得られた（88·
5mg、 77%)。
MS(FAB+)m/z:458(M+H+).
HRMS(FAB+):C H CI N 0 Sとして計算値: 458.0531
実測値: 458.0496.
実施例 57
[0859] [化 273]
Figure imgf000198_0001
実施例 1と同様の方法により、 4—(シクロへキシルァミノ） _6 _ [ (3、 4—ジクロ口べ ンジル）チォ] _ 2_ (メチルチオ）ピリミジン— 5_カルボン酸メチル（参考例 57の化 合物； 107mg、 0. 226mmol)力、ら、 4_ (シクロへキシノレアミノ） _6 _ [ (3、 4—ジク ロロベンジル）チォ] _ 2 _ (メチルチオ）ピリミジン― 5—カルボン酸が得られた（89. Omg、 86%) 0
MS(FAB+)m/z:458(M+H+).
HRMS(FAB+):C H CI N O Sとして計算値: 458.0531
実測値: 458.0496.
実施例 58
[0861] [化 274]
Figure imgf000199_0001
実施例 1と同様の方法により、 4 - (シクロへキシルチオ） _ 6 _ [ (4 _フルォロベン ジル）チォ]—2— (メチルチオ）ピリミジン— 5 _カルボン酸メチル（参考例 58の化合 物； 62. Omg、 0. 141mmol)から、 4—(シクロへキシルチオ） _6_[(4_フルォロ ベンジル）チォ] _2_ (メチルチオ）ピリミジン— 5_カルボン酸が得られた（18. 9mg 、 32%)。
MS(FAB+)m/z:425(M+H+).
HRMS(FAB+):C H FN O Sとして計算値: 425.0827
実測値: 425.0857.
実施例 59
[化 275]
Figure imgf000199_0002
実施例 1と同様の方法により、 4- [(4 クロ口ベンジル）チォ] 6—（シクロへキシ ルチオ） 2 （メチルチオ）ピリミジン 5 力ルボン酸メチル（参考例 59の化合物； 88. Omg、 0. 193mmol)から、 4— [(4—クロ口ベンジル）チォ]— 6— (シクロへキシ ルチオ） 2 （メチルチオ）ピリミジン 5 力ルボン酸が得られた（27· 4mg、 35%
)。
MS(FAB+)m/z:441(M+H+).
HRMS(FAB+):C H C1N 0 Sとして計算値: 441.0532
19 22 2 2 3
実測値: 441.0522.
実施例 60
[化 276]
Figure imgf000200_0001
[0866] 実施例 1と同様の方法により、 4- (シクロへキシルチオ） _6_[(4_メチルベンジ ノレ）チォ]—2— (メチルチオ）ピリミジン— 5 _カルボン酸メチル（参考例 60の化合物； 72. Omg、 0. 166mmol)から、 4—(シクロへキシルチオ） _6_[(4_メチルベンジ ノレ）チォ] 2 （メチルチオ）ピリミジン 5 力ルボン酸が得られた（47· 5mg、 68 %)。
MS(FAB+)m/z:421(M+H+).
HRMS(FAB+):C H N O Sとして計算値: 421.1078
20 25 2 2 3
実測値: 421.1110.
実施例 61
[0867] [化 277]
Figure imgf000201_0001
[0868] 実施例 1と同様の方法により、 4- (シクロへキシルチオ） _6_[(2_メチルベンジ ノレ）チォ]—2— (メチルチオ）ピリミジン _ 5—カルボン酸メチル（参考例 61の化合物； 68. 5mg、 0. 157mmol)から、 4—(シクロへキシルチオ） _6_[(2_メチルベンジ ノレ）チォ] _2_ (メチルチオ）ピリミジン— 5 _カルボン酸が得られた（28. 3mg、 43 %)。
MS(FAB+)m/z:421(M+H+).
HRMS(FAB+):C H N O Sとして計算値: 421.1078
実測値: 421.1078.
実施例 62
[0869] [化 278]
Figure imgf000201_0002
[0870] 実施例 1と同様の方法により、 4 [(2 クロ口ベンジル）チォ] 6 （シクロへキシ ノレチォ） 2 （メチルチオ）ピリミジン 5 力ルボン酸メチル（参考例 62の化合物； 64. Omg、 0. 141mmol)から、 4— [(2 クロ口ベンジル）チォ] 6— (シクロへキシ ルチオ） 2 （メチルチオ）ピリミジン 5 力ルボン酸が得られた（44· 5mg、 72%
)0 MS(FAB+)m/z:441(M+H+).
HRMS(FAB+):C H C1N O Sとして計算値: 441.0532
19 22 2 2 3
実測値: 441.0554.
実施例 63
[0871] [化 279]
Figure imgf000202_0001
[0872] 実施例 1と同様の方法により、 4 - (シクロへキシルチオ） 6— [ (4ーメトキシベンジ ノレ）チォ]—2— (メチルチオ）ピリミジン— 5—カルボン酸メチル（参考例 63の化合物; 66. 5mg、 0. 148mmol)から、 4— (シクロへキシルチオ）一 6— [ (4—メトキシベン ジル）チォ] _ 2 _ (メチルチオ）ピリミジン— 5 _カルボン酸が得られた（45. Omg、 7 0%)。
MS(FAB+)m/z:437(M+H+).
HRMS(FAB+):C H N O Sとして計算値: 437.1027
実測値: 437.1051.
実施例 64
[0873] [化 280]
Figure imgf000202_0002
実施例 1と同様の方法により、 4 （ベンジルチオ） 6— [ ( α メチルベンジル） ァミノ] 2 （メチルチオ）ピリミジン 5 カルボン酸メチル（参考例 64の化合物； 9 4. Omg、 0. 221mmol)から、 4— (ベンジルチオ）— 6— [ ( α メチルベンジル）アミ ノ] _ 2_ (メチルチオ）ピリミジン— 5 _カルボン酸が得られた（70. 0mg、 77%) 0 MS(FAB+)m/z:412(M+H+).
HRMS(FAB+):C H N〇 Sとして計算値: 412.1153
実測値: 412.1134.
実施例 65
[0875] [化 281]
Figure imgf000203_0001
実施例 1と同様の方法により、 4- (ベンジルァミノ） _ 6 _ [ (4 メトキシベンジル） チォ] _ 2 _ (メチルチオ）ピリミジン— 5 _カルボン酸メチル（参考例 65の化合物； 93 . 6mg、 0. 212mmol)から、 4— (ベンジルァミノ）— 6— [ (4—メトキシベンジル）チ ォ ]ー2 （メチルチオ）ピリミジンー5 力ルボン酸が得られた（85· 0mg、 94%)。
MS(FAB+)m/z:428(M+H+).
HRMS(FAB+):C H N O Sとして計算値: 428.1103
実測値: 428.1125.
実施例 66
[0877] [化 282]
Figure imgf000204_0001
実施例 1と同様の方法により、 4— [ (4_クロ口ベンジル）ァミノ]— 6— [ (4—メトキシ ベンジル）チォ] _ 2_ (メチルチオ）ピリミジン一 5—カルボン酸メチル（参考例 66の ィ匕合物； 93· Omg、 0. 195mmol)力ら、 4一 [ (4一クロ口べンジノレ）ァミノ]一 6— [ (4 ーメトキシベンジル）チォ]一 2—（メチルチオ）ピリミジン一 5—力ルボン酸が得られた (89. Omg、 99%)。
MS(FAB+)m/z:462(M+H+).
HRMS(FAB+):C H C1N O Sとして計算値: 462.0713
実測値: 462.0741.
実施例 67
[化 283]
Figure imgf000204_0002
実施例 1と同様の方法により、 4— [ (4—メトキシベンジル）ァミノ] 一 6— [ (4—メトキ シベンジル）チォ ]ー2—（メチルチオ）ピリミジン一 5—力ルボン酸メチル（参考例 67 の化合物； 92. Omg、 0. 195mmol)から、 4— [ (4—メトキシベンジル）ァミノ]—6— [ (4ーメトキシベンジル）チォ ]ー2—（メチルチオ）ピリミジンー5—力ルボン酸が得ら れた（82. 7mg、 93%)。
MS(FAB+)m/z:458(M+H+).
HRMS(FAB+):C H N 0 Sとして計算値: 458.1208
実測値: 458.1231.
実施例 68
[0881] [化 284]
Figure imgf000205_0001
実施例 1と同様の方法により、 4- [ (4—フルォロベンジル)ァミノ] -6 - [ (4—メト キシベンジル）チォ] _ 2_ (メチルチオ）ピリミジン— 5 _カルボン酸メチル（参考例 6 8のィ匕合物； 87. Omg、 0. 189mmol)力ら、 4_ [ (4—フノレオ口べンジノレ）ァミノ] _ 6 - [ (4—メトキシベンジル）チォ] _ 2_ (メチルチオ）ピリミジン— 5 _カルボン酸が得 られた（78. 2mg、 93%) 0
MS(FAB+)m/z:446(M+H+).
HRMS(FAB+):C H FN O Sとして計算値: 446.1008
実測値: 446.0978.
実施例 69
[0883] [化 285]
Figure imgf000206_0001
実施例 1と同様の方法により、 4—ァニリノ _ 6 _ [ (4—メトキシベンジル）チォ ] _ 2 一（メチルチオ）ピリミジン— 5 _カルボン酸メチル（参考例 69の化合物； 53. Omg、 0 • 124mmol)力ら、 4 ァニリノ 6— [ (4ーメトキシベンジル）チォ] 2 （メチルチ ォ）ピリミジン 5—力ルボン酸が得られた（47· 9mg、 93%)。
MS(FAB+)m/z:414(M+H+).
HRMS(FAB+):C H N O Sとして計算値: 414.0946
実測値: 414.0907.
実施例 70
[化 286]
Figure imgf000206_0002
実施例 1と同様の方法により、 4一（4 クロロア二リノ） 6— [ (4ーメトキシベンジノレ )チォ] _ 2 _ (メチルチオ）ピリミジン— 5—カルボン酸メチル（参考例 70の化合物； 3 7. Omg、 80. 1 mol)から、 4_ (4一クロロア二リノ）一 6— [ (4—メトキシベンジル） チォ ]ー2—（メチルチオ）ピリミジンー5—力ルボン酸が得られた（33· 7mg、 94%) MS(FAB+)m/z:448(M+H+).
HRMS(FAB+):C H C1N 0 Sとして計算値: 448.0556
実測値: 448.0543.
実施例 71
[0887] [化 287]
Figure imgf000207_0001
[0888] 実施例 1と同様の方法により、4— (4—メトキシァニリノ） _6 _ [ (4—メトキシベンジ ノレ）チォ] _ 2 _ (メチルチオ）ピリミジン _ 5—カルボン酸メチル (参考例 71の化合物； 28. Omg, 61. 2 mol)力ら、 4_ (4—メトキシァニリノ）_6 _ [ (4—メトキシベンジ ノレ）チォ] _ 2_ (メチルチオ）ピリミジン一 5 _カルボン酸が得られた（23. 8mg、 88 %)。
MS(FAB+)m/z:444(M+H+).
HRMS(FAB+):C H N O Sとして計算値: 444.1052
実測値: 444.1065.
実施例 72
[0889] [化 288]
Figure imgf000208_0001
[0890] 実施例 1と同様の方法により、 4- (4一フルォロア二リノ）一 6—（4ーメトキシベンジ ノレチォ）—2—（メチルチオ）ピリミジン— 5—カルボン酸メチル（参考例 72の化合物； 51. Omg、 0. 114mmol)力ら、 4ー（4ーフノレ才ロァニリノ）ー6—（4ーメトキシべンジ ルチオ）ー2—（メチルチオ）ピリミジンー5—力ルボン酸が得られた（46· Omg、 94%
) 0
MS(FAB+)m/z:432(M+H+).
HRMS(FAB+):C H FN O Sとして計算値: 432.0852
20 19 3 3 2
実測値: 432.0883.
実施例 73
[0891] [化 289]
Figure imgf000208_0002
実施例 1と同様の方法により、 4ーァニリノ一 6—（ベンジルチオ）一 2—（ジメチルァ ミノ）ピリミジン一 5—力ノレボン酸メチノレ（参考列 73のィ匕合物； 60. Omg、 0. 152mmo 1)から、 4—ァニリノ一 6— (ベンジルチオ）一 2— (ジメチルァミノ）ピリミジン一 5—カル ボン酸が得られた（56· 2mg、 97%) 0
MS(FAB+)m/z:381 (M+H+).
HRMS(FAB+):C H N O Sとして計算値: 381.1385
20 21 4 2
実測値: 381.1425.
実施例 74
[化 290]
Figure imgf000209_0001
[0894] 実施例 1と同様の方法により、 4- (ベンジルァミノ） 6 （ベンジルチオ） 2 （ジ メチルァミノ）ピリミジン 5 力ルボン酸メチル（参考例 74の化合物； 70. Omg、 0. 1 71mmol)から、 4 （ベンジルァミノ）ー6 （ベンジルチオ） 2 （ジメチルァミノ）ピ リミジン 5 力ルボン酸が得られた（60· Omg、 89%)。
MS(FAB+)m/z:395(M+H+).
HRMS(FAB+):C H N 0 Sとして計算値: 395.1542
21 23 4 2
実測値: 395.1589.
実施例 75
[0895] [化 291]
Figure imgf000210_0001
[0896] 実施例 1と同様の方法により、 4- (ベンジルチオ） _ 2_ (ジメチルァミノ） _ 6—(フ エネチルァミノ）ピリミジン— 5 _カルボン酸メチル（参考例 75の化合物； 71. Omg、 0 . 168mmol)力ら、 4_ (ベンジルチオ）一2— (ジメチルァミノ）一6— (フエネチルアミ ノ）ピリミジン一 5_カルボン酸が得られた（68. 6mg、 99%)。
MS(FAB+)m/z:409(M+H+).
HRMS(FAB+):C H N O Sとして計算値: 409.1698
実測値: 409.1727.
実施例 76
[0897] [化 292]
Figure imgf000210_0002
実施例 1と同様の方法により、 4 （ベンジルチオ） 6— [ (2 クロ口ベンジル）アミ ノ] 2— (ジメチルァミノ）ピリミジン— 5 カルボン酸メチル（参考例 76の化合物； 72 • Omg、 0. 163mmol)から、 4— (ベンジルチオ）— 6— [ (2 クロ口ベンジル）ァミノ] _ 2_ (ジメチルァミノ）ピリミジン _ 5—力ルボン酸が得られた（61. lmg、 87%) 0 MS(FAB+)m/z:429(M+H+). HRMS(FAB+): C H C1N O Sとして計算値: 429.1152
21 22 4 2
実測値: 429.1130.
実施例 77
[0899] [化 293]
Figure imgf000211_0001
[0900] 実施例 1と同様の方法により、 4 （ベンジルチオ） 6— [ (3 クロ口ベンジル）アミ ノ] 2— (ジメチルァミノ）ピリミジン— 5 カルボン酸メチル（参考例 77の化合物； 73 . Omg、 0. 165mmol)から、 4— (ベンジルチオ）— 6— [ (3—クロ口ベンジル）ァミノ] 2 （ジメチルァミノ）ピリミジンー5 力ルボン酸が得られた（66· lmg、 93%)。 MS(FAB+)m/z:429(M+H+).
HRMS(FAB+): C H C1N O Sとして計算値: 429.1152
21 22 4 2
実測値: 429.1169.
実施例 78
[0901] [化 294]
Figure imgf000211_0002
[0902] 実施例 1と同様の方法により、 4 （ベンジルチオ） 6— [ (4 クロ口ベンジル）アミ ノ] 2 (ジメチルァミノ）ピリミジン— 5 カルボン酸メチル（参考例 78の化合物； 72 . Omg、 0. 163mmol)から、 4— (ベンジルチオ）— 6— [ (4 クロ口ベンジル）ァミノ] 2 （ジメチルァミノ）ピリミジン 5 力ルボン酸が得られた（65· 7mg、 94%)。 MS(FAB+)m/z:429(M+H+).
HRMS(FAB+):C H 。^ 0 3として計算値:429.1152
21 22 4 2
実測値: 429.1138.
実施例 79
[化 295]
Figure imgf000212_0001
[0904] 実施例 1と同様の方法により、 4- (ベンジノレチォ） 2 （ジメチルァミノ） 6— [ (2 フルォロベンジル）ァミノ]ピリミジン 5—力ルボン酸メチル（参考例 79の化合物； 53. Omg、 0. 124mmol)力ら、4— (ベンジノレチ才）_ 2—(ジメチノレアミノ）一 6 _ [ ( 2 _フルォロベンジル）ァミノ]ピリミジン— 5 _カルボン酸が得られた（48. 5mg、 95 %)。
MS(FAB+)m/z:413(M+H+).
HRMS(FAB+):C H FN O Sとして計算値: 413.1448
21 22 4 2
実測値: 413.1487.
実施例 80
[0905] [化 296]
Figure imgf000213_0001
[0906] 実施例 1と同様の方法により、 4- (ベンジノレチォ） _2_ (ジメチルァミノ） -6-[(3 —フルォロベンジル）ァミノ]ピリミジン— 5—カルボン酸メチル（参考例 80の化合物； 41. 5mg、 97. 3 μ mol)力ら、 4— (ベンジノレチ才）一2— (ジメチノレアミノ） _6_ [ (3 —フルォロベンジル）ァミノ]ピリミジン— 5_カルボン酸が得られた（36.4mg、 91%
)0
MS(FAB+)m/z:413(M+H+).
HRMS(FAB+):C H FN O Sとして計算値: 413.1448
21 22 4 2
実測値: 413.1428.
実施例 81
[0907] [化 297]
Figure imgf000213_0002
実施例 1と同様の方法により、 4— (ベンジルチオ）— 2— (ジメチルァミノ）— 6— [(4 -フルォロベンジル）ァミノ]ピリミジン— 5—カルボン酸メチル（参考例 81の化合物； 80. Omg、 0. 188mmol)力ら、 4 （ベンジノレチ才）ー2 （ジメチノレアミノ）ー6— [( 4—フルォロベンジル）ァミノ]ピリミジン— 5 カルボン酸が得られた（67· 6mg、 87 %)。
MS(FAB+)m/z:413(M+H+).
HRMS(FAB+):C H FN O Sとして計算値: 413.1448
21 22 4 2
実測値: 413.1461.
実施例 82
[化 298]
Figure imgf000214_0001
[0910] 実施例 1と同様の方法により、 4- (ベンジノレチォ） 2—（ジメチルァミノ） 6— [ (2 —メトキシベンジル）ァミノ]ピリミジン— 5_カルボン酸メチル（参考例 82の化合物； 6 9. Omg、 0. 157mmol)力、ら、 4_ (ベンジノレチ才）_ 2—(ジメチノレアミノ）_6 _ [ (2 —メトキシベンジル）ァミノ]ピリミジン一 5_カルボン酸が得られた（64. 2mg、 96%)
MS(FAB+)m/z:425(M+H+).
HRMS(FAB+):C H N O Sとして計算値: 425.1647
22 25 4 3
実測値: 425.1624.
実施例 83
[0911] [化 299]
Figure imgf000215_0001
実施例 1と同様の方法により、 4- (ペンジノレチォ）一2— (ジメチルァミノ） -6-[(3 —メトキシベンジル）ァミノ]ピリミジン— 5_カルボン酸メチル（参考例 83の化合物； 6 1. Omg、0. 139mmol)力、ら、 4_ (ベンジノレチ才）一 2—(ジメチノレアミノ）_6_[(3 —メトキシベンジル）ァミノ]ピリミジン一 5_カルボン酸が得られた（59. Omg、 99%)
MS(FAB+)m/z:425(M+H+).
HRMS(FAB+):C H N◦ Sとして計算値: 425.1647
実測値: 425.1664.
実施例 84
[化 300]
Figure imgf000215_0002
実施例 1と同様の方法により、 4- (ベンジノレチォ）一2— (ジメチルァミノ） -6-[(4 —メトキシベンジル）ァミノ]ピリミジン— 5_カルボン酸メチル（参考例 84の化合物； 7 0.0mg、 0. 160mmol)から、 4— (ベンジルチオ）一 2— (ジメチルァミノ）— 6— [(4 —メトキシベンジル）ァミノ]ピリミジン一 5_カルボン酸が得られた（53.6mg、 79%) MS(FAB+)m/z:425(M+H+).
HRMS(FAB+):C H N O Sとして計算値: 425.1647
実測値: 425.1643.
実施例 85
[化 301]
Figure imgf000216_0001
[0916] 実施例 1と同様の方法により、 4- (ベンジノレチォ） 2 （ジメチルァミノ） 6— [ (2 —メチルベンジル）ァミノ]ピリミジン— 5 カルボン酸メチル（参考例 85の化合物； 59 . 5mg、 0. 141mmol)から、 4_ (ベンジルチオ）— 2—(ジメチルァミノ）— 6 _ [ (2_ メチルベンジル）ァミノ]ピリミジン一 5—力ルボン酸が得られた（54. lmg、 94%) 0 MS(FAB+)m/z:409(M+H+).
HRMS(FAB+):C H N O Sとして計算値: 409.1698
実測値: 409.1682.
実施例 86
[0917] [化 302]
Figure imgf000216_0002
[0918] 実施例 1と同様の方法により、 4- (ベンジノレチォ） 2 （ジメチルァミノ） 6— [ (3 メチルベンジル）ァミノ]ピリミジン 5 カルボン酸メチル（参考例 86の化合物； 87 . Omg、 0. 206mmol)力ら、 4 （ベンジノレチ才） 2 （ジメチノレアミノ） 6— [ (3— メチルベンジル）ァミノ]ピリミジン _ 5 _カルボン酸が得られた（80. Omg、 95%) 0 MS(FAB+)m/z:409(M+H+).
HRMS(FAB+):C H N O Sとして計算値: 409.1698
22 25 4 2
実測値: 409.1709.
実施例 87
[0919] [化 303]
Figure imgf000217_0001
[0920] 実施例 1と同様の方法により、 4- (ベンジノレチォ） _ 2_ (ジメチルァミノ） - 6 - [ (4 -メチルベンジル）ァミノ]ピリミジン—5—カルボン酸メチル（参考例 87の化合物； 71 . Omg、 0. 168mmol)から、 4_ (ベンジルチオ）— 2—(ジメチルァミノ）— 6 _ [ (4_ メチルベンジル）ァミノ]ピリミジン _ 5 _カルボン酸が得られた（63. 4mg、 92%) 0 MS(FAB+)m/z:409(M+H+).
HRMS(FAB+):C H N O Sとして計算値: 409.1698
22 25 4 2
実測値: 409.1718.
実施例 88
[0921] [化 304]
Figure imgf000218_0001
[0922] 実施例 1と同様の方法により、 4- (ベンジノレチォ） _2_ (ジメチルァミノ） -6-[[2 —(トリフルォロメチル）ベンジル]ァミノ]ピリミジン— 5 _カルボン酸メチル（参考例 88 の化合物； 50. Omg、 0.105mmol)から、 4_ (ベンジルチオ） _2_ (ジメチルァミノ )— 6— [ [2— (トリフルォロメチル）ベンジル]ァミノ]ピリミジン一 5—カルボン酸が得ら れた（48.6mg、 99%)。
MS(FAB+)m/z:463 (M+H+).
HRMS(FAB+):C H FNO Sとして計算値: 463.1416
22 22 3 4 2
実測値: 463.1406.
実施例 89
[0923] [化 305]
Figure imgf000218_0002
実施例 1と同様の方法により、 4- (ベンジノレチォ） _2_ (ジメチルァミノ） -6-[[3 —(トリフルォロメチル）ベンジル]ァミノ]ピリミジン— 5 _カルボン酸メチル（参考例 89 の化合物； 66· Omg、0.139mmol)から、 4— (ベンジルチオ）— 2— (ジメチルァミノ )— 6— [ [3— (トリフルォロメチル）ベンジル]ァミノ]ピリミジン一 5—カルボン酸が得ら れた（57. 5mg、 89%)。
MS(FAB+)m/z:463 (M+H+).
HRMS(FAB+):C H F N O Sとして計算値: 463.1416
22 22 3 4 2
実測値: 463.1443.
実施例 90
[化 306]
Figure imgf000219_0001
[0926] 実施例 1と同様の方法により、 4- (ペンジノレチォ） 2 （ジメチルァミノ） - 6 - [ [4 （トリフルォロメチル）ベンジル]ァミノ]ピリミジン 5 力ルボン酸メチル（参考例 90 のィ匕合物； 81. Omg、 0. 170mmol)力ら、 4 （ベンジノレチ才） 2 （ジメチノレアミノ ) 6—[ [4 （トリフルォロメチル）ベンジル]ァミノ]ピリミジン 5—力ルボン酸が得ら れた（72· 7mg、 92%)。
MS(FAB+)m/z:463 (M+H+).
HRMS(FAB+):C H F N 0 Sとして計算値: 463.1416
22 22 3 4 2
実測値: 463.1438.
実施例 91
[0927] [化 307]
Figure imgf000220_0001
[0928] 実施例 1と同様の方法により、 4- (ベンジノレチォ） _ 6 _
ノ）— 2— (ジメチルァミノ）ピリミジン— 5—カルボン酸メチル（参考例 91の化合物； 70 . Omg、 0. 169mmol)力、ら、 4— (ベンジルチオ） _6 _ (シクロへキシルメチルァミノ) _ 2_ (ジメチルァミノ）ピリミジン _ 5—力ルボン酸が得られた（63. 7mg、 94%)。
MS(FAB+)m/z:401(M+H+).
HRMS(FAB+):C H N O Sとして計算値: 401.2011
実測値: 401.2025.
実施例 92
[0929] [化 308]
Figure imgf000220_0002
[0930] 実施例 1と同様の方法により、 4- (ベンジノレチォ） _ 2_ (ジメチルァミノ） -6 - [[4 —(トリフルォロメトキシ）ベンジル]ァミノ]ピリミジン一 5 _カルボン酸メチル（参考例 9 2の化合物； 60. 8mg、 0. 123mmol)から、 4_ (ベンジルチオ） _ 2_ (ジメチルアミ ノ） _ 6 _ [ [4 _ (トリフルォロメトキシ）ベンジル]ァミノ]ピリミジン _ 5 _カルボン酸が 得られた（53. 9mg、 92%) 0 MS(FAB+)m/z:479(M+H+).
HRMS(FAB+):C H F N O Sとして計算値: 479.1365
22 22 3 4 3
実測値: 479.1354.
実施例 93
[化 309]
Figure imgf000221_0001
[0932] 実施例 1と同様の方法により、 4- (ベンジノレチォ） 2 （ジメチルァミノ） 6— [(4 —フエニルベンジル）ァミノ]ピリミジン— 5 _カルボン酸メチル（参考例 93の化合物； 80. Omg、 0. 165mmol)力ら、4— (ベンジノレチ才）_2—(ジメチノレアミノ）一 6_[( 4—フエニルベンジル）ァミノ]ピリミジン _5_カルボン酸が得られた（73. 9mg、 95 %)。
MS(FAB+)m/z:471(M+H+).
HRMS(FAB+):C H N O Sとして計算値: 471.1855
27 27 4 2
実測値: 471.1851.
実施例 94
[0933] [化 310]
Figure imgf000222_0001
[0934] 実施例 1と同様の方法により、 4- (ベンジルチオ） _6_[(4_tert_ブチルベンジ ノレ）ァミノ] -2- (ジメチルァミノ）ピリミジン— 5 _カルボン酸メチル（参考例 94の化合 物； 76· 5mg、 0. 165mmol)から、 4 （ベンジルチオ）—6—[(4—tert ブチル ベンジル）ァミノ]ー2 （ジメチルァミノ）ピリミジンー5 力ルボン酸が得られた（64· 6mg、 87%)。
MS(FAB+)m/z:451(M+H+).
HRMS(FAB+):C H NO Sとして計算値: 451.2168
25 31 4 2
実測値: 451.2126.
実施例 95
[0935] [化 311]
Figure imgf000222_0002
実施例 1と同様の方法により、 4- (ベンジノレチォ） _2_ (ジメチルァミノ） -6-[[4 - (ジメチルァミノ）ベンジル]ァミノ]ピリミジン _ 5 -カルボン酸メチル（参考例 95の 化合物； 60· 5mg、 0. 134mmol)力ら、 4— (ベンジルチオ） 2— (ジメチルァミノ） 6— [ [4 （ジメチルァミノ）ベンジル]ァミノ]ピリミジン 5—力ルボン酸が得られた
(44. Omg、 75%)。
MS(FAB+)m/z:438(M+H+).
HRMS(FAB+):C H N 0 Sとして計算値: 438.1964
実測値: 438.1984.
実施例 96
[化 312]
Figure imgf000223_0001
[0938] 実施例 1と同様の方法により、 4- (ペンジノレチォ） 2 （ジメチルァミノ） - 6 - [ (2 ピリジルメチル）ァミノ]ピリミジンー5 力ルボン酸メチル（参考例 96の化合物； 1. 2 5g、 3. 05mmol)から、 4_ (ベンジルチオ）— 2—(ジメチルァミノ）— 6 _ [ (2_ピリ ジルメチル）ァミノ]ピリミジン _ 5_カルボン酸が得られた（1. 20g、 99%)
MS(FAB+)m/z:396(M+H+).
HRMS(FAB+):C H N O Sとして計算値: 396.1494
実測値: 396.1498.
実施例 97
[0939] [化 313]
Figure imgf000224_0001
[0940] 実施例 1と同様の方法により、 4- (ベンジノレチォ） _2_ (ジメチルァミノ） -6-[(3 —ピリジルメチル)ァミノ]ピリミジン— 5—カルボン酸メチル (参考例 97の化合物； 1.2 Og、 2.93mmol)から、 4— (ベンジルチオ）— 2— (ジメチルァミノ）一 6_[(3_ピリ ジルメチル）ァミノ]ピリミジン一 5 カルボン酸が得られた（1.16g、 99%)。
S(FAB+)m/z:396(M+H+).
HRMS(FAB+):C H N O Sとして計算値: 396.1494
実測値: 396.1521.
実施例 98
[0941] [化 314]
Figure imgf000224_0002
実施例 1と同様の方法により、 4- (ベンジノレチォ）—2 (ジメチルァミノ） -6-[(4 ピリジルメチル）ァミノ]ピリミジン— 5 力ルボン酸メチル（参考例 98の化合物； 56. Omg、 0.137mmol)力、ら、 4— (ベンジルチオ）一 2— (ジメチルァミノ） 6 [(4— ピリジルメチル）ァミノ]ピリミジン— 5 カルボン酸が得られた（49· Omg、 90%)。
MS(FAB+)m/z:396(M+H+). HRMS(FAB+):C H N O Sとして計算値: 396.1494
20 22 5 2
実測値: 396.1506.
実施例 99
[0943] [化 315]
Figure imgf000225_0001
[0944] 実施例 1と同様の方法により、 4- (ペンジノレチォ） 2 （ジメチルァミノ）ー6—(フ ルフリルァミノ）ピリミジン— 5 カルボン酸メチル（参考例 99の化合物； 58. 3mg、 0. 146mmol)から、 4— (ベンジルチオ）一 2— (ジメチルァミノ）一6— (フノレフリノレアミノ )ピリミジン一 5—カルボン酸が得られた（50. 4mg、 90%) 0
MS(FAB+)m/z:385(M+H+).
HRMS(FAB+):C H N O Sとして計算値: 385.1334
19 21 4 3
実測値: 385.1315.
実施例 100
[0945] [化 316]
Figure imgf000225_0002
[0946] 実施例 1と同様の方法により、 4_ (ベンジルチオ） _ 6 _ [ (3， 4—ジクロ口べンジノレ )ァミノ] 2— (ジメチルァミノ）ピリミジン— 5 カルボン酸メチル（参考例 100の化合 物； 52· lmg、0. 109mmol)から、 4— (ベンジルチオ）一 6— [ (3, 4 ジクロロベン ジル）ァミノ] 2 （ジメチルァミノ）ピリミジン 5 力ルボン酸が得られた（48· 3mg 、 96%) 0
MS(FAB+)m/z:463(M+H+).
HRMS(FAB+):C H CI N O Sとして計算値: 463.0762
21 21 2 4 2
実測値: 463.0722.
実施例 101
[0947] [化 317]
Figure imgf000226_0001
[0948] 実施例 1と同様の方法により、 4_ (ベンジルチオ） _ 6 _ [ (2, 4—ジフルォロベン ジル）ァミノ] - 2- (ジメチルァミノ）ピリミジン— 5—カルボン酸メチル（参考例 101の ィ匕合物； 58. Omg、0. 130mmol)力ら、 4_ (ベンジノレチ才） _6 _ [ (2， 4—ジフノレ ォロベンジル）ァミノ ] _ 2_ (ジメチルァミノ）ピリミジン一 5 _カルボン酸が得られた（5 3. 4mg、 95%)。
MS(FAB+)m/z:431(M+H+).
HRMS(FAB+):C H F N O Sとして計算値: 431.1353
21 21 2 4 2
実測値: 431.1386.
実施例 102
[0949] [化 318]
Figure imgf000227_0001
[0950] 実施例 1と同様の方法により、 4_ (ベンジルチオ） _6_[(3, 4—ジフルォロベン ジル）ァミノ] -2- (ジメチルァミノ）ピリミジン— 5 カルボン酸メチル（参考例 102の ィ匕合物； 82. Omg、0. 184mmol)力ら、 4_ (ベンジノレチ才） _6_[(3， 4—ジフノレ ォロベンジル）ァミノ ] _2_ (ジメチルァミノ）ピリミジン一 5 _カルボン酸が得られた（7 8.8mg、 99%) 0
MS(FAB+)m/z:431(M+H+).
HRMS(FAB+):C H FNO Sとして計算値: 431.1353
21 21 2 4 2
実測値: 431.1350.
実施例 103
[0951] [化 319]
Figure imgf000227_0002
実施例 1と同様の方法により、 4 （ベンジノレチォ） 6— [[3, 5—ビス（トリフルォロ メチル）ベンジル]ァミノ] 2 (ジメチルァミノ）ピリミジン一 5 -カルボン酸メチル（参 考例 103の化合物； 84· 7mg、0.156mmol)から、 4 （ベンジルチオ）ー6— [[3, 5 -ビス（トリフルォロメチル）ベンジル]ァミノ]— 2— (ジメチルァミノ）ピリミジン一 5 - カルボン酸が得られた（ァ6. 4mg、 92%)。 MS(FAB+)m/z:531(M+H+).
HRMS(FAB+):C H F N O Sとして計算値: 531.1289
23 21 6 4 2
実測値: 531.1315.
実施例 104
[0953] [化 320]
Figure imgf000228_0001
[0954] 実施例 1と同様の方法により、 4- (ベンジノレチォ） _ 2_ (ジメチルァミノ） - 6 - [ [3 -フルォロ _ 5 _ (トリフルォロメチル）ベンジル]ァミノ]ピリミジン _ 5 -カルボン酸メ チノレ（参考 f列 104のィ匕合物； 62. Omg、 0. 125mmol)力、ら、 4_ (ベンジノレチ才） _ 2 - (ジメチルァミノ） _ 6 _ [ [3 _フルォロ _ 5 _ (トリフルォロメチル）ベンジル]ァミノ] ピリミジン一 5_カルボン酸が得られた（54. 2mg、 90%)
MS(FAB+)m/z:481(M+H+).
HRMS(FAB+):C H F N O Sとして計算値: 481.1321
22 21 4 4 2
実測値: 481.1354.
実施例 105
[0955] [化 321]
Figure imgf000229_0001
[0956] 実施例 1と同様の方法により、 4- (ベンジルチオ） _6_[(2, 4—ジメトキシベンジ ノレ）ァミノ ]_ 2_ (ジメチルァミノ）ピリミジン— 5_カルボン酸メチル（参考例 105の化 合物； 64. Omg 0. 137mmol)力ら、 4_ (ベンジノレチ才） _6_[(2 4—ジメトキシ ベンジル）ァミノ ]_2_ (ジメチルァミノ）ピリミジン— 5 _カルボン酸が得られた（58. Omg 93%) 0
MS(FAB+)m/z:455(M+H+).
HRMS(FAB+):C H N O Sとして計算値: 455.1753
23 27 4 4
実測値: 455.1779.
実施例 106
[0957] [化 322]
Figure imgf000229_0002
実施例 1と同様の方法により、 4_ (ベンジルチオ） _6_[(3, 4—ジメトキシベンジ ノレ）ァミノ ]_ 2_ (ジメチルァミノ）ピリミジン— 5_カルボン酸メチル（参考例 106の化 合物； 55.8mg 0. 119mmol)力ら、 4_ (ベンジノレチ才） _6_[(3 4—ジメトキシ ベンジル）ァミノ ]_2_ (ジメチルァミノ）ピリミジン— 5 _カルボン酸が得られた（46. Omg、 85%)。
MS(FAB+)m/z:455(M+H+).
HRMS(FAB+):C H N O Sとして計算値: 455.1753
23 27 4 4
実測値: 455.1770.
実施例 107
[化 323]
Figure imgf000230_0001
[0960] 実施例 1と同様の方法により、 4- (ベンジルァミノ） 6 （ベンジルチオ） 2—（1 ピロリジニル）ピリミジンー5—力ルボン酸メチル（参考例 107の化合物； 1. 20g、 2 • 76mmol)から、 4— (ベンジルァミノ） 6 (ベンジルチオ） 2— (1—ピロリジニ ノレ）ピリミジンー5 力ルボン酸が得られた（1. 15g、 99%)。
MS(FAB+)m/z:421(M+H+).
HRMS(FAB+):C H N O Sとして計算値: 421.1698
23 25 4 2
実測値: 421.1694.
実施例 108
[0961] [化 324]
Figure imgf000230_0002
実施例 1と同様の方法により、 4- (ペンジノレアミノ） 6 （ベンジノレチォ） 2 ピ ペリジノピリミジン— 5 力ルボン酸メチル（参考例 108の化合物； 63· 0mg、 0. 140 mmol)から、 4- (ベンジルァミノ） 6 (ベンジルチオ）一 2 ピペリジノピリミジン一 5_カルボン酸が得られた（59. 0mg、 97%) 0
MS(FAB+)m/z:435(M+H+).
HRMS(FAB+):C H N O Sとして計算値: 435.1855
実測値: 435.1899.
実施例 109
[0963] [化 325]
Figure imgf000231_0001
[0964] 実施例 1と同様の方法により、 4- (ベンジルァミノ） -6- (ベンジルチオ） _2—モ ノレホリノピリミジン _ 5 _力ノレボン酸メチノレ（参考 ί列 109のィ匕合物； 27. 7mg、 61. 5μ mol)から、 4_ (ベンジルァミノ） -6- (ベンジルチオ） _2_モルホリノピリミジン一 5 —カルボン酸が得られた（24. 0mg、 89%) 0
MS(FAB+)m/z:437(M+H+).
HRMS(FAB+):C H N O Sとして計算値: 437.1647
23 25 4 3
実測値: 437.1626.
実施例 110
[0965] [化 326]
Figure imgf000232_0001
[0966] 実施例 1と同様の方法により、 4- (ベンジルァミノ） -6- (ベンジルチオ） _2_ (4 —メチルピペラジン— 1_ィル）ピリミジン— 5 _カルボン酸メチル（参考例 110の化合 物； 27. 5mg、 59. 3μ mol)から、 4— (ベンジルァミノ）— 6— (ベンジルチオ）— 2— (4ーメチルビペラジン 1 ィル）ピリミジン 5 力ルボン酸が得られた（14· 7mg、 55%)。
MS(FAB+)m/z:450(M+H+).
HRMS(FAB+):C H N O Sとして計算値: 450.1964
24 28 5 2
実測値: 450.1973.
実施例 111
[0967] [化 327]
Figure imgf000232_0002
実施例 1と同様の方法により、 4- (ペンジノレアミノ） 6 （ベンジノレチォ） 2—（n ブチルァミノ）ピリミジン 5—力ルボン酸メチル（参考例 111の化合物； 47. 6mg、 0. 109mmol)力ら、 4— (ベンジルァミノ） 6— (ベンジルチオ） 2— (n—ブチル ァミノ）ピリミジン 5 力ルボン酸が得られた（38· Omg、 83%)。 MS(FAB+)m/z:423(M+H+).
HRMS(FAB+):C H N O Sとして計算値: 423.1855
実測値: 423.1880.
実施例 112
[化 328]
Figure imgf000233_0001
[0970] 実施例 1と同様の方法により、 4- (ベンジルチオ） 2、 6 ビス（ベンジルァミノ）ピ リミジン _ 5_力ノレボン酸メチノレ（参考 ί列 112のィ匕合物； 52. Omg、 0. l lOmmol)力、 ら、 4_ (ベンジルチオ）一 2、 6 _ビス（ベンジルァミノ）ピリミジン _ 5 _カルボン酸が 得られた（40. 7mg、 81 %)。
MS(FAB+)m/z:457(M+H+).
HRMS(FAB+):C H N O Sとして計算値: 457.1698
実測値: 457.1672.
実施例 113
[0971] [化 329]
Figure imgf000233_0002
実施例 1と同様の方法により、 4 （ベンジルォキシ） 6— [ (4 クロ口ベンジル）ァ ミノ] 2—（メチルチオ）ピリミジン 5—力ルボン酸べンジル（参考例 113の化合物； 124mg、 0. 245mmol)力ら、 4— (ベンジルォキシ） 6— [ (4 クロ口ベンジル）ァ ミノ] _ 2_ (メチルチオ）ピリミジン— 5_カルボン酸が得られた（50. 3mg、 49%)。 MS(FAB+)m/z:416(M+H+).
HRMS(FAB+):C H C1N O Sとして計算値: 416.0836
実測値: 416.0853.
実施例 114
[0973] [化 330]
Figure imgf000234_0001
[0974] 実施例 1と同様の方法により、 4- (ベンジルァミノ） - 6 - (ベンジルォキシ） _ 2_ ( メチルチオ）ピリミジン— 5 _カルボン酸メチル（参考例 114の化合物； 80. 0mg、 0. 202mmol)から、 4_ (ベンジルァミノ） _6 _ (ベンジルォキシ） _ 2_ (メチルチオ） ピリミジン一 5 カルボン酸が得られた（61 · 8mg、 80%)。 MS(FAB+)m/z:382(M+H+)
HRMS(FAB+):C H N O Sとして計算値: 382.1225
実測値: 382.1191.
実施例 115
[0975] [化 331]
Figure imgf000235_0001
[0976] 実施例 1と同様の方法により、 4- (ベンジルチオ） 6 （シクロプロピルァミノ） -2
（メチルチオ）ピリミジンー5 力ルボン酸メチル（参考例 115の化合物； 57· Omg、 0. 158mmol)力ら、 4 （ベンジルチオ）ー6 （シクロプロピルァミノ）—2— (メチル チォ）ピリミジン 5 力ルボン酸が得られた（52· Omg、 95%)。
MS(FAB+)m/z:348(M+H+).
HRMS(FAB+):C H N 0 Sとして計算値: 348.0840
16 18 3 2 2
実測値: 348.0850.
実施例 116
[0977] [化 332]
Figure imgf000235_0002
実施例 1と同様の方法により、 6- (4 クロロア二リノ） _4_ (ベンジノレチォ） _2_ (メチルチオ）ピリミジン— 5 _カルボン酸メチル（参考例 116の化合物； 30. Omg、 69 . 5 zmol)力、ら、 6_ (4 クロロア二リノ） _4_ (ベンジルチオ） _2_ (メチルチオ）ピ リミジン _5_カルボン酸が得られた（15. Omg、 52%) 0
MS(FAB+)m/z:418(M+H+). HRMS(FAB+):C H C1N O Sとして計算値: 418.0451
19 17 3 2 2
実測値: 418.0432.
実施例 117
[0979] [化 333]
Figure imgf000236_0001
[0980] 実施例 1と同様の方法により、 4- (ベンジルァミノ） - 6 - (フルフリルチォ） _ 2_ ( メチルチオ）ピリミジン— 5 _カルボン酸メチル（参考例 117の化合物； 50. Omg、 0. 125mmol)から、 4_ (ベンジルァミノ） _6 _ (フルフリルチォ） _ 2_ (メチルチオ）ピ リミジン— 5_カルボン酸が得られた（48. 5mg、 99%)。 MS(FAB+)m/z:388(M+H+). HRMS(FAB+):C H N O Sとして計算値: 388.0790
18 18 3 3 2
実測値: 388.0782.
実施例 118
[0981] [化 334]
Figure imgf000236_0002
[0982] 実施例 1と同様の方法により、 4 （ベンジノレチォ） 6— [ [2—（1 メチルピロリジ ン 2 ィル）ェチル]ァミノ] 2 （メチルチオ）ピリミジン 5 力ルボン酸メチル（ 参考 ί列 118のィ匕合物； 128mg、 0. 296mmol)力ら、 4 （ベンジノレチォ） 6— [ [2 - (1—メチルピロリジン— 2—ィル）ェチル]ァミノ] 2 (メチルチオ）ピリミジン— 5 一力ルボン酸が得られた（96· 4mg、 78%) 0
MS(FAB+)m/z:419(M+H+).
HRMS(FAB+):C H N 0 Sとして計算値: 419.1575
20 27 4 2 2
実測値: 419.1591.
実施例 119
[0983] [化 335]
Figure imgf000237_0001
[0984] 実施例 1と同様の方法により、 4- (ベンジノレチォ） _ 2_ (メチルチオ） -6 - [ [3 - (2 ォキソピロリジン一 1—ィル）プロピル]ァミノ]ピリミジン一 5 _カルボン酸メチル（ 参考例 119のィ匕合物； 174mg、 0. 390mmol)から、 4— (ベンジルチオ）— 2— (メチ ルチオ）一 6— [ [3— (2—ォキソピロリジン一 1—ィル）プロピル]ァミノ]ピリミジン一 5 —カルボン酸が得られた（167mg、 99%) 0
MS(FAB+)m/z:433(M+H+).
HRMS(FAB+):C H N O Sとして計算値: 433.1368
20 25 4 3 2
実測値: 433.1354.
実施例 120
[0985] [化 336]
Figure imgf000238_0001
[0986] 実施例 1と同様の方法により、 4 - (ベンジノレチォ） _ 2 _ (メチルチオ） _ 6 _ [ [ (テ トラヒドロフラン _ 2 _ィル）メチル]ァミノ]ピリミジン一 5—カルボン酸メチル（参考例 1 20の化合物； 195mg、 0. 48 lmmol)から、 4一（ベンジルチオ）— 2— (メチルチオ） — 6— [ [ (テトラヒドロフラン一 2—ィル)メチル]ァミノ]ピリミジン一 5—カルボン酸が得 られた（123mg、 65%)。
MS(FAB+)m/z:392(M+H+).
HRMS(FAB+):C H N O Sとして計算値: 392.1103
18 22 3 3 2
実測値: 392.1105.
実施例 121
[0987] [化 337]
Figure imgf000238_0002
実施例 1と同様の方法により、 4- (ベンジノレチォ） _ 2_ (メチルチオ） -6 - [ (2- モノレホリノエチル）ァミノ]ピリミジン― 5—カルボン酸メチル（参考例 121の化合物； 13 Omg、 0. 300mmol)力、ら、 4_ (ベンジルチオ） _ 2_ (メチルチオ）一 6 _ [ (2_モル ホリノエチル）ァミノ]ピリミジン一 5—カルボン酸が得られた（77. Omg、 61%)。
MS(FAB+)m/z:421(M+H+).
HRMS(FAB+):C H N O Sとして計算値: 421.1368
19 25 4 3 2
実測値: 421.1353.
実施例 122
[0989] [化 338]
Figure imgf000239_0001
[0990] 実施例 1と同様の方法により、 4- (ベンジノレチォ）一 2_ (メチルチオ） -6 - [ (2- ピペリジノエチル）ァミノ]ピリミジン— 5 _カルボン酸メチル（参考例 122の化合物； 17 5mg、 0. 405mmol)力、ら、 4_ (ベンジルチオ）一 2—（メチルチオ） _6 _ [ (2—ピぺ リジノエチル）ァミノ]ピリミジン一 5—カルボン酸が得られた（150mg、 88%)。
MS(FAB+)m/z:419(M+H+).
HRMS(FAB+):C H N O Sとして計算値: 419.1575
20 27 4 2 2
実測値: 419.1570.
実施例 123
[0991] [化 339]
Figure imgf000240_0001
[0992] 実施例 1と同様の方法により、 4— (ペンジノレチォ）_ 2 (メチルチオ） -6-[[2- (1—ピロリジニル)ェチル]ァミノ]ピリミジン— 5 カルボン酸メチル（参考例 123の化 合物； 132mg、 0.315mmol)力ら、 4— (ベンジルチオ） 2— (メチルチオ）一 6— [
[2— (1 ピロリジニル）ェチル]ァミノ]ピリミジン 5 力ルボン酸が得られた（105m g、 82%)。
MS(FAB+)m/z:405(M+H+).
HRMS(FAB+):C H N O Sとして計算値: 405.1419
19 25 4 2 2
実測値: 405.1445.
実施例 124
[0993] [化 340]
Figure imgf000240_0002
実施例 1と同様の方法により、 4 （ベンジルチオ）ー6—[[2—（1, 3 ジォキソラ ン 2 ィル）ェチル]ァミノ] 2 （メチルチオ）ピリミジン 5 力ルボン酸メチル（ 参考 ί列 124のィ匕合物； 50. Omg、 0.119mmol)力、ら、 4_ (ベンジノレチォ） _6_ [[ 2— ( 1 , 3 ジォキソラン一 2 -ィル）ェチル]ァミノ] 2 (メチルチオ）ピリミジン 5 一力ルボン酸が得られた（40· 0mg、 83%)。
MS(FAB+)m/z:408(M+H+).
HRMS(FAB+):C H N 0 Sとして計算値: 408.1052
18 22 3 4 2
実測値: 408.1004.
実施例 125
[0995] [化 341]
Figure imgf000241_0001
[0996] 実施例 1と同様の方法により、 4- (ベンジノレチォ） 2 （メチルチオ） 6— [ [2—
(シクロへキセン— 1—ィル）ェチル]ァミノ]ピリミジン— 5 _カルボン酸メチル（参考例 125のィ匕合物； 115mg、 0. 268mmol)力ら、 4_ (ベンジノレチ才） _ 2_ (メチノレチ才 ) - 6 - [ [2- (シクロへキセン _ 1 _ィル）ェチル]ァミノ]ピリミジン— 5_カルボン酸 が得られた（84. 5mg、 76%) 0
MS(FAB+)m/z:416(M+H+).
HRMS(FAB+):C H N O Sとして計算値: 416.1466
21 26 3 2 2
実測値: 416.1473.
実施例 126
[0997] [化 342]
Figure imgf000242_0001
実施例 1と同様の方法により、 4- (ペンジノレチォ）一 2—（メチルチオ） -6 - [ [2- [ (5—ニトロピリジン— 2—ィル）ァミノ]ェチル]ァミノ]ピリミジン— 5—カルボン酸メチ ノレ（参考 f列 126のィ匕合物； 148mg、 0. 304mmol)力ら、 4一（ベンジノレチ才）一 2—（ メチルチオ）— 6— [[2— [ (5—ニトロピリジン— 2—ィル）ァミノ]ェチル]ァミノ]ピリミ ジン一 5—力ルボン酸が得られた（137mg、 95%)。
MS(FAB+)m/z:473(M+H+).
HRMS(FAB+):C H N O Sとして計算値: 473.1066
実測値: 473.1088.
実施例 127
[化 343]
Figure imgf000242_0002
実施例 1と同様の方法により、4_ [ (2—ァニリノエチル）ァミノ ] _ 6—(ペンジノレチ ォ）— 2— (メチルチオ）ピリミジン— 5—カルボン酸メチル（参考例 127の化合物； 26 8mg、 0. 609mmol)から、 4— [ (2 ァニリノエチル）ァミノ]— 6— (ベンジルチオ) - 2- (メチルチオ）ピリミジン 5 力ルボン酸が得られた（140mg、 54%)。
S(FAB+)m/z:427(M+H+).
HRMS(FAB+):C H N 0 Sとして計算値: 427.1262
21 23 4 2 2 実測値: 427.1278.
実施例 128
[1001] [化 344]
Figure imgf000243_0001
[1002] 実施例 1と同様の方法により、 4— (ベンジルチオ）— 2 (メチルチオ） -6 - [ (2- フエノキシェチル）ァミノ]ピリミジン— 5 _カルボン酸メチル（参考例 128の化合物； 2 16mg、 0. 490mmol)力、ら、 4_ (ベンジルチオ） _ 2 _ (メチルチオ） _6 _ [ (2—フ エノキシェチル）ァミノ]ピリミジン— 5 カルボン酸が得られた（203mg、 97%)。
S(FAB+)m/z:428(M+H+).
HRMS(FAB+):C H N O Sとして計算値: 428.1103
21 22 3 3 2
実測値: 428.1104.
実施例 129
[1003] [化 345]
Figure imgf000244_0001
[1004] 実施例 1と同様の方法により、 4- (ベンジルチオ） -6-[[3-(1—イミダゾリル）プ 口ピル]ァミノ] 2 (メチルチオ）ピリミジン— 5 _カルボン酸メチル（参考例 129の 化合物； 208mg、 0.484mmol)から、4— (ベンジルチオ）— 6— [[3_(1_イミダゾ リル）プロピル]ァミノ ]_2_ (メチルチオ）ピリミジン— 5 _カルボン酸が得られた（17 lmg、 85%)。
MS(FAB+)m/z:416(M+H+).
HRMS(FAB+):C H N O Sとして計算値: 416.1215
19 22 5 2 2
実測値: 416.1211.
実施例 130
[1005] [化 346]
Figure imgf000244_0002
実施例 1と同様の方法により、 4 （ベンジルァミノ） 6 （シクロへキシルチオ） 2 - (メチルチオ）ピリミジン— 5—カルボン酸メチル（参考例 130の化合物； 178mg、 0 • 442mmol)力ら、 4— (ベンジルァミノ） 6 (シクロへキシルチオ）一 2 (メチノレ チォ）ピリミジン一 5—カルボン酸が得られた（139mg、 81 %)。 MS(FAB+)m/z:390(M+H+).
HRMS(FAB+):C H N O Sとして計算値: 390.1310
19 24 3 2 2
実測値: 390.1264.
実施例 131
[化 347]
Figure imgf000245_0001
実施例 1と同様の方法により、 4- [(4 クロ口ベンジル）ァミノ] 6—（シクロへキシ ルチオ）— 2— (メチルチオ）ピリミジン— 5—カルボン酸メチル（参考例 131の化合物 ;180mg、 0.414mmol)から、 4— [ (4 クロ口ベンジル）ァミノ]— 6— (シクロへキシ ルチオ） _2_ (メチルチオ）ピリミジン— 5 _カルボン酸が得られた（156mg、 89%)
MS(FAB+)m/z:424(M+H+).
HRMS(FAB+):C H C1N O Sとして計算値: 424.0920
実測値: 424.0912.
実施例 132
[1009] [化 348]
Figure imgf000245_0002
[1010] 実施例 1と同様の方法により、 4- (シクロへキシルチオ） _6_[(4 メトキシベンジ ノレ）ァミノ] 2 （メチルチオ）ピリミジン 5 カルボン酸メチル（参考例 132の化合 物； 166mg、 0. 384mmol)力ら、 4— (シクロへキシルチオ）一 6— [ (4—メトキシべ ンジル）ァミノ] 2— (メチルチオ）ピリミジン— 5 カルボン酸が得られた（136mg、 8 4%)。
MS(FAB+)m/z:420(M+H+).
HRMS(FAB+):C H N O Sとして計算値: 420.1416
20 26 3 3 2
実測値: 420.1371.
実施例 133
[1011] [化 349]
Figure imgf000246_0001
[1012] 実施例 1と同様の方法により、 4 （シクロへキシルチオ） 6— [ (4 フルォロベン ジル）ァミノ] 2 （メチルチオ）ピリミジン 5 力ルボン酸メチル（参考例 133のィ匕 合物； 140mg、 0. 332mmol)力、ら、 4—(シクロへキシルチオ） _ 6 _ [ (4 フルォロ ベンジル）ァミノ] - 2- (メチルチオ）ピリミジン _ 5—カルボン酸が得られた（ 125mg 、 92%) 0
MS(FAB+)m/z:408(M+H+).
HRMS(FAB+):C H FN O Sとして計算値: 408.1216
19 23 3 2 2
実測値: 408.1247.
実施例 134
[1013] [化 350]
Figure imgf000247_0001
[1014] 実施例 1と同様の方法により、 4- (シクロへキシルチオ） _6_[(4_メチルベンジ ノレ）ァミノ] _ 2 _ (メチルチオ）ピリミジン _ 5 _カルボン酸メチル（参考例 134の化合 物； 82. Omg、 0. 196mmol)から、 4—(シクロへキシルチオ） _6_[(4_メチルベ ンジル）ァミノ ]_2_ (メチルチオ）ピリミジン— 5 _カルボン酸が得られた（55.7mg、 70%)
MS(FAB+)m/z:404(M+H+).
HRMS(FAB+):C H N O Sとして計算値: 404.1466
実測値: 404.1488.
実施例 135
[1015] [化 351]
Figure imgf000247_0002
[1016] 実施例 1と同様の方法により、 4- (シクロへキシルチオ） _2_ (メチルチオ） -6- [ [4- (トリフルォロメチル）ベンジル]ァミノ]ピリミジン— 5 _カルボン酸メチル（参考 例 135のィ匕合物； 130mg、 0.276mmol)から、 4— (シクロへキシルチオ）一 2— (メ チルチオ） 6— [ [4— (トリフルォロメチル）ベンジル]ァミノ]ピリミジン一 5—カルボ ン酸が得られた（118mg、 94%)。
MS(FAB+)m/z:458(M+H+). HRMS(FAB+):C H F N O Sとして計算値: 458.1184
20 23 3 3 2 2
実測値: 458.1183.
実施例 136
[1017] [化 352]
Figure imgf000248_0001
実施例 1と同様の方法により、 4 [ (4 クロ口ベンジル）ァミノ] 6—（シクロへキシ ルチオ）一 2— (メチルチオ）ピリミジン— 5 カルボン酸メチル（参考例 136の化合物 ; 115mg、 0. 271mmol)力ら、 4— [ (4—クロ口ベンジル）ァミノ]— 6 （シクロへキシ ルチオ）— 2— (メチルチオ）ピリミジン— 5 カルボン酸が得られた（67· 8mg、 61 %
)。
S(FAB+)m/z:410(M+H+).
HRMS(FAB+):C H C1N O Sとして計算値: 410.0764
実測値: 410.0769.
実施例 137
[1019] [化 353]
Figure imgf000248_0002
実施例 1と同様の方法により、 4 （シクロへキシルチオ） 6— [ (4 フルォロベン ジル）ァミノ] 2— (メチルチオ）ピリミジン— 5 カルボン酸メチル（参考例 137の化 合物； 123mg、 0. 301mmol)から、 4— (シクロへキシルチオ）一 6— [ (4—フルォロ ベンジル）ァミノ]ー2 （メチルチオ）ピリミジン 5 力ルボン酸が得られた（84· 8m g、 72%)。
MS(FAB+)m/z:394(M+H+).
HRMS(FAB+):C H FN 0 Sとして計算値: 394.1059
18 21 3 2 2
実測値: 394.1089.
実施例 138
[化 354]
Figure imgf000249_0001
実施例 1と同様の方法により、 4 ァニリノ 6— (シクロへキシノレチォ）—2— (メチ ノレチ才）ピリミジン _ 5 _力ノレボン酸メチノレ（参考列 138のィ匕合物； 65. Omg、 0. 167 mmol)から、 4—ァニリノ一 6 - (シクロへキシルチオ） _ 2 _ (メチルチオ）ピリミジン一 5 _カルボン酸が得られた（44. Omg、 70%)
MS(FAB+)m/z:376(M+H+).
HRMS(FAB+):C H N O Sとして計算値: 376.1153 実測値: 376.1145.
実施例 139
[化 355]
Figure imgf000250_0001
[1024] 実施例 1と同様の方法により、 4- (シクロへキシルチオ） _ 6 _ (4—メチルァニリノ) —2— (メチルチオ）ピリミジン—5—カルボン酸メチル（参考例 139の化合物； 75. 0 mg、 0. 186mmol)力ら、 4_ (シクロへキシルチオ）一 6— (4—メチルァニリノ） - 2 —(メチルチオ）ピリミジン— 5 _カルボン酸が得られた（57. 9mg、 80%)。
MS(FAB+)m/z:390(M+H+).
HR S(FAB+):C H N O Sとして計算値: 390.1310
実測値: 390.1282.
実施例 140
[1025] [化 356]
Figure imgf000250_0002
実施例 1と同様の方法により、 4- (シクロへキシルチオ）一 6—（4ーメトキシァニリノ )—2— (メチルチオ）ピリミジン— 5—カルボン酸メチル（参考例 140の化合物； 85. 0 mg、 0. 203mmol)から、 4— (シクロへキシルチオ）一 6— (4—メトキシァニリノ）一 2 一（メチルチオ）ピリミジン— 5—力ルボン酸が得られた（77. 7mg、 94%)。
MS(FAB+)m/z:406(M+H+). HRMS(FAB+):C H N O Sとして計算値: 406.1259
19 24 3 3 2
実測値: 406.1246.
実施例 141
[化 357]
Figure imgf000251_0001
[1028] 実施例 1と同様の方法により、 4- (シクロへキシルチオ）一 2—（メチルチオ）一 6—
[4一（トリフルォロメチル）ァニリノ]ピリミジン一 5—力ルボン酸メチル（参考例 141の 化合物； 98· Omg、 0. 214mmol)から、 4— (シクロへキシルチオ）— 2— (メチルチ ォ）一 6— [4一（トリフルォロメチル）ァニリノ]ピリミジン一 5—力ルボン酸が得られた（ 59. 6mg、 63%)。
MS(EI)m/z:443(M+).
HR S(EI):C H F N O Sとして計算値: 443.0949
19 20 3 3 2 2
実測値: 443.0923.
実施例 142
[1029] [化 358]
Figure imgf000251_0002
[1030] 4、 6 ジクロロー 2 （メチルチオ）ピリミジンー5 力ルボン酸（参考例 167の化合 物； 120mg、 0. 502mmol)の N, N ジメチルホルムアミド（lmL)溶液に、炭酸カリ ゥム（138mg、 0. 999mmol)及びフエ二ノレメタンチ才ーノレ（124mg、 1. OOmmol) を氷冷しながら加えて、室温で 2時間攪拌した。反応液を氷冷しながら 2規定塩酸を 加えて pH= 1とした後、析出した結晶をろ取して水及びエタノールで順次洗浄すると 、 4、 6 - (ジベンジルチオ） _ 2_ (メチルチオ）ピリミジン— 5 _カルボン酸が得られた (180mg、 86%)。
MS(FAB+)m/z:415(M+H+).
HRMS(FAB+):C H N O Sとして計算値: 415.0609
20 19 2 2 3
実測値: 415.0578.
1H-NMR(400Mz, DMSO-d6)ppm: 2.55(3H， s), 4.38(4H, s), 7.22_7.42(10H， m), 14.1(lH,br)
実施例 143
[1031] [化 359]
Figure imgf000252_0001
実施例 142と同様の方法により、 4、 6—ジクロ口一 2_ (1 _ピロリジニル）ピリミジン _ 5_力ノレボン酸（参考例 166の化合物； 900mg、 3. 43mmol)とフエニルメタンチ 才ーノレ（938mg、 7. 55mmol)力ら、 4、 6 （ジベンジノレチ才） 2—（1 ピロリジニ ノレ）ピリミジンー5 力ルボン酸が得られた（1 · 44g、 96%)。
MS(FAB+)m/z:438(M+H+).
HRMS(FAB+):C H N O Sとして計算値: 438.1310
23 24 3 2 2
実測値: 438.1317. 実施例 144
[1033] [化 360]
Figure imgf000253_0001
[1034] 実施例 142と同様の方法により、 4、 6 ジクロロ一 2— (ジメチルァミノ）ピリミジン一 5 力ルボン酸（参考例 168の化合物； 900mg、 3. 81mmol)とフエニルメタンチォ 一ノレ（1. 05g、 8. 45mmol)力ら、 4、 6 （ジベンジノレチ才） 2 （ジメチノレアミノ）ピ リミジンー5—力ルボン酸が得られた（1. 49g、 95%)。
MS(FAB+)m/z:412(M+H+).
HRMS(FAB+):C H N O Sとして計算値: 412.1153
21 22 3 2 2
実測値: 412.1179.
実施例 145
[1035] [化 361]
Figure imgf000253_0002
[1036] 4— (ベンジァミノ） - 2- (N ブチルメチルァミノ） 6 クロ口ピリミジン一 5 カル ボン酸メチル（参考例 146の化合物； 40. 4mg、 0. l l lmmol)の N, N—ジメチルホ ノレムアミド（0. 5mL)溶液に、炭酸カリウム（46. Omg、 0. 333mmol)及びフエニルメ タンチオール（28. Omg、 0. 225mmol)を加えて 80°Cで 3時間攪拌した。反応液を 氷冷しながら 2規定塩酸をカ卩えて pH= lとした後、析出したから、 4- (ベンジァミノ） —2— (N ブチルメチルァミノ） 6—クロ口ピリミジン一 5—カルボン酸が得られた（1 9. Omg、 39%) 0
MS(FAB+)m/z:437(M+H+).
HRMS(FAB+):C H N O Sとして計算値: 437.2011
24 29 4 2
実測値: 437.1968.
実施例 146
[1037] [化 362]
Figure imgf000254_0001
[1038] 実施例 145と同様の方法により、 4- (ベンジァミノ） _ 6 _クロ口一 2_ (ジブチルァ ミノ）ピリミジン _ 5 _力ノレボン酸メチノレ（参考列 147のィ匕合物； 22. 4mg、 54. 3 μ mo 1)及びフエニルメタンチオール（13. 5mg、 0. 109mmol)力、ら、 4_ (ベンジァミノ） - 6 _クロ口一 2_ (ジブチルァミノ）ピリミジン _ 5 _カルボン酸が得られた（18. Omg、 69%)。
MS(FAB+)m/z:479(M+H+).
HRMS(FAB+):C H N O Sとして計算値: 479.2481
27 35 4 2
実測値: 479.2491.
実施例 147
[1039] [化 363]
Figure imgf000255_0001
[1040] 実施例 145と同様の方法により、 4- (ベンジァミノ） _6_クロ口 _2_ (ヘプチルァ ミノ）ピリミジン— 5_カルボン酸メチル（参考例 148の化合物； 68. Omg、 0. 174mm ol)及びフエニルメタンチオール（43. 5mg、 0. 350mmol)から、 4— (ベンジァミノ） _6_クロ口 2_ (ヘプチルァミノ）ピリミジン _ 5 _カルボン酸が得られた（48. 7mg 、 60%)。
MS(FAB+)m/z:465(M+H+).
HRMS(FAB+):C H N O Sとして計算値: 465.2324
26 33 4 2
実測値: 465.2351.
実施例 148
[1041] [化 364]
Figure imgf000255_0002
実施例 145と同様の方法により、 4- (ベンジァミノ）ー6 クロロー 2 （シクロプロピ ルァミノ）ピリミジンー5 力ルボン酸メチル（参考例 149の化合物； 47. 6mg、 0. 14 3mmol)及びフエニルメタンチオール（35· 5mg、 0. 286mmol)から、 4— (ベンジ ァミノ） 6 クロ口一 2— (シクロプロピルァミノ）ピリミジン一 5 カルボン酸が得られ た（52. Omg、 89%)。
MS(FAB+)m/z:407(M+H+).
HRMS(FAB+):C H N O Sとして計算値: 407.1542.
22 23 4 2 実測値: 407.1522.
実施例 149
[化 365]
Figure imgf000256_0001
[1044] 実施例 1と同様の方法により、 4- (ベンジルチオ） 6—（4 フルォロベンジルチ ォ） 2 （メチルチオ）ピリミジン 5 力ルボン酸メチル（参考例 172の化合物； 50 . Omg、 0. 112mmol)力、ら、 4- (ベンジルチオ） _6 _ (4 フルォロベンジルチオ) _ 2_ (メチルチオ）ピリミジン— 5 _カルボン酸が得られた（39. 2mg、 81 %)。
MS(FAB+)m/z:433(M+H+).
HRMS(FAB+):C H FN O Sとして計算値: 433.0514
20 18 2 2 3 実測値: 433.0536.
実施例 150
[1045] [化 366]
Figure imgf000257_0001
実施例 1と同様の方法により、 4- (ベンジルチオ） _6_ (4—クロ口べンジルチオ） -2- (メチルチオ）ピリミジン— 5—カルボン酸メチル（参考例 173の化合物； 99.0 mg、 0.214mmol)力、ら、 4— (ベンジルチオ）一6— (4—クロ口べンジルチオ）一2— (メチルチオ）ピリミジン— 5 _カルボン酸が得られた（78. lmg、 81%)。
MS(FAB+)m/z:449(M+H+).
HRMS(FAB+):C H C1N O Sとして計算値: 449.0219 実測値: 449.0208.
実施例 151
[化 367]
Figure imgf000257_0002
実施例 1と同様の方法により、 4- (ベンジノレチォ） _6_ (4—メトキシベンジノレチォ )-2- (メチルチオ）ピリミジン— 5—カルボン酸メチル（参考例 174の化合物；57.2 mg、 0.125mmol)力ら、 4— (ベンジルチオ） 6— (4—メトキシベンジルチオ） 2 （メチルチオ）ピリミジン 5—力ルボン酸が得られた（44. Omg、 79%)。 MS(FAB )m/z:445(M+H ).
HRMS(FAB+):C H N O Sとして計算値: 445.0714
21 21 2 3 3 実測値: 445.0729.
実施例 152
[化 368]
Figure imgf000258_0001
実施例 1と同様の方法により、 4- (ベンジルチオ）一 6—（4一メチルベンジルチオ) —2— (メチルチオ）ピリミジン— 5—カルボン酸メチル（参考例 175の化合物； 90. 0 mg、 0. 197mmol)力ら、 4— (ベンジルチオ）一6— (4—メチルベンジルチオ）一2 - (メチルチオ）ピリミジン— 5 _カルボン酸が得られた（39. 6mg、 47%) 0
MS(FAB+)m/z:429(M+H+).
HRMS(FAB+):C H N O Sとして計算値: 429.0765 実測値: 429.0796.
実施例 153
[化 369]
Figure imgf000259_0001
実施例 1と同様の方法により、 4- (4_フルォロベンジルチオ） _6 _ (4—メトキシ ベンジルチオ） _ 2_ (メチルチオ）ピリミジン一 5—カルボン酸メチル（参考例 176の 化合物； 76. 8mg、 0. 161mmol)から、 4— (4—フルォロベンジルチオ）— 6 _ (4_ メトキシベンジルチオ）— 2— (メチルチオ）ピリミジン—5—カルボン酸が得られた（61 . lmgゝ 82%) 0
MS(FAB+)m/z:463(M+H+).
HRMS(FAB+):C H FN O Sとして計算値: 463.0620
実測値: 463.0638.
実施例 154
[化 370]
Figure imgf000259_0002
実施例 1と同様の方法により、 4一（4 クロ口べンジルチオ） 6—（4ーメトキシベン ジルチオ）— 2 (メチルチオ）ピリミジン— 5 力ルボン酸メチル（参考例 177の化合 物； 85· Omg、0. 172mmol)から、 4— (4 クロ口べンジルチオ）一 6— (4—メトキシ ベンジルチオ） 2 （メチルチオ）ピリミジン 5 力ルボン酸が得られた（72· 5mg 、 88%) 0
MS(FAB+)m/z:479(M+H+).
HRMS(FAB+):C H C1N 0 Sとして計算値: 479.0325
21 20 2 3 3 実測値: 479.0368.
実施例 155
[1055] [化 371]
Figure imgf000260_0001
[1056] 実施例 1と同様の方法により、 4， 6 _ビス（4 メトキシベンジルチオ） _ 2_ (メチル チォ）ピリミジン— 5 _カルボン酸メチル（参考例 178の化合物； 70. Omg、0. 143m mol)から、 4， 6 _ビス（4—メトキシベンジルチオ） _ 2_ (メチルチオ）ピリミジン _ 5 —カルボン酸が得られた（60. 7mg、 89%) 0
MS(FAB+)m/z:475(M+H+).
HRMS(FAB+):C H N O Sとして計算値: 475.0820
22 23 2 4 3 実測値: 475.0830.
実施例 156
[1057] [化 372]
Figure imgf000261_0001
実施例 1と同様の方法により、 4- (4 メトキシベンジルチオ） _6_ (4_メチルベ ンジルチオ） _2_ (メチルチオ）ピリミジン— 5_カルボン酸メチル（参考例 179の化 合物； 57. Omg、 0. 121mmol)から、 4_(4—メトキシベンジルチオ）一 6_(4—メ チルベンジルチオ） _2_ (メチルチオ）ピリミジン— 5_カルボン酸が得られた（39.0 mg、 70%)
MS(FAB+)m/z:459(M+H+).
HRMS(FAB+):C H N O Sとして計算値: 459.0871 実測値: 459.0836.
実施例 157
[化 373]
Figure imgf000261_0002
実施例 1と同様の方法により、 4- (4 クロ口べンジルチオ） 6—（4 フルォ口べ ンジルチオ）—2— (メチルチオ）ピリミジン 5 力ルボン酸メチル（参考例 180の化 合物； 84· 0mg、0. 175mmol)から、 4— (4 クロ口べンジルチオ）一 6— (4 フル ォ口べンジルチオ） 2 （メチルチオ）ピリミジン 5 力ルボン酸が得られた（47· 6 mg、 58%) 0
MS(FAB+)m/z:467(M+H+).
HRMS(FAB+):C H C1FN 0 Sとして計算値: 467.0125
20 17 2 2 3 実測値: 467.0083.
実施例 158
[化 374]
Figure imgf000262_0001
[1061] 実施例 1と同様の方法により、 4， 6 _ビス（4 _クロ口べンジルチオ） _ 2 _ (メチルチ ォ）ピリミジン— 5 _カルボン酸メチル（参考例 181の化合物； 85. Omg、0. 171mm ol)から、 4, 6 _ビス（4 クロ口べンジルチオ） _ 2 _ (メチルチオ）ピリミジン一 5 _力 ルボン酸が得られた（58. 5mg、 71 %) 0
MS(FAB+)m/z:483(M+H+).
HRMS(FAB+):C H CI N O Sとして計算値: 482.9829
20 17 2 2 2 3
実測値: 482.9862.
実施例 159
[1062] [化 375]
Figure imgf000263_0001
[1063] 実施例 1と同様の方法により、 4- (4_クロ口べンジルチオ） _6_ (4_メチルベン ジルチオ） _2_ (メチルチオ）ピリミジン— 5_カルボン酸メチル（参考例 182の化合 物； 74. Omg、 0. 155mmol)から、 4_ (4—クロ口べンジルチオ） _6_ (4—メチル ベンジルチオ） _2_ (メチルチオ）ピリミジン— 5_カルボン酸が得られた（57.3mg 、 80%)。
MS(FAB+)m/z:463(M+H+).
HRMS(FAB+):C H C1N O Sとして計算値: 463.0375 実測値: 463.0361.
実施例 160
[化 376]
Figure imgf000263_0002
[1065] 実施例 1と同様の方法により、 4， 6 _ビス（4 _フルォロベンジルチオ） _2_ (メチ ルチオ）ピリミジンー5 力ルボン酸メチル（参考例 183の化合物； 86· 8mg、 0. 187 mmol)から、 4, 6 ビス（4 フルォロベンジルチオ） 2 （メチルチオ）ピリミジン— 5 力ルボン酸が得られた（42· 5mg、 50%)。
MS(FAB+)m/z:451(M+H+).
HRMS(FAB+):C H F N 0 Sとして計算値: 451.0420
20 17 2 2 2 3
実測値: 451.0402.
実施例 161
[1066] [化 377]
Figure imgf000264_0001
[1067] 実施例 1と同様の方法により、 4- (4 フルォロベンジルチオ） 6—（4 メチルベ ンジルチオ） 2 （メチルチオ）ピリミジン 5 力ルボン酸メチル（参考例 184の化 合物； 75· 7mg、 0. 164mmol)から、 4— (4 フルォロベンジルチオ）一 6— (4—メ チルベンジルチオ） 2 （メチルチオ）ピリミジン 5 力ルボン酸が得られた（55· 6 mg、 76%) 0
MS(FAB+)m/z:447(M+H+).
HRMS(FAB+):C H FN O Sとして計算値: 447.0671
21 20 2 2 3 実測値: 447.0700.
実施例 162
[1068] [化 378]
Figure imgf000265_0001
実施例 1と同様の方法により、 4- (ペンジノレアミノ） - 6 - (ベンジノレチォ） _ 2 （ブ チルチオ）ピリミジン— 5 _カルボン酸メチル（参考例 185の化合物； 77. Omg、 0. 1 70mmol)から、 4_ (ベンジルァミノ） _6 _ (ベンジルチオ） _ 2_ (ブチルチオ）ピリ ミジン _ 5 _カルボン酸が得られた（55. Omg、 74%) 0
MS(FAB+)m/z:440(M+H+).
HRMS(FAB+):C H N O Sとして計算値: 440.1466 実測値: 440.1483.
実施例 163
[1070] [化 379]
Figure imgf000265_0002
[1071] 実施例 1と同様の方法により、 4, 6 ビス（ベンジルチオ）— 2— (メチルチオ）ピリミ ジンー5 力ルボン酸メチル（参考例 186の化合物； 91. 3mg、 0. 200mmol)力ら、 4, 6 ビス（ベンジルチオ） 2 （メチルチオ）ピリミジン 5 力ルボン酸が得られ た（58· 2mg、 66%)。
MS(FAB+)m/z:443(M+H+).
HRMS(FAB+):C H N O Sとして計算値: 443.0922 実測値: 443.0955.
実施例 164
[1072] [化 380]
Figure imgf000266_0001
実施例 1と同様の方法により、 4, 6 ビス（ベンジルォキシ） 2 （ジメチノレアミノ） ピリミジン 5 力ノレボン酸メチノレ（参考 f列 187のィ匕合物； 74. Omg、 0. 188mmol) から、 4, 6 ビス（ベンジルォキシ） 2 (ジメチルァミノ）ピリミジン一 5 カルボン酸 が得られた（42. Omg、 59%) 0
MS(FAB+)m/z:380(M+H+).
HRMS(FAB+):C H N Oとして計算値: 380.1610 実測値: 380.1651.
実施例 165
[1074] [化 381]
Figure imgf000267_0001
実施例 1と同様の方法により、 4， 6 _ビス（ベンジルォキシ） _ 2_ (1—ピロリジニル )ピリミジン— 5_カルボン酸メチル（参考例 188の化合物； 54. 6mg、0. 130mmol) から、 4， 6—ビス（ベンジルォキシ）一2— (1—ピロリジニル）ピリミジン一 5—カルボン 酸が得られた（42. 5mg、 81%)。
MS(FAB+)m/z:406(M+H+).
HRMS(FAB+):C H N Oとして計算値: 406.1767 実測値: 406.1766.
実施例 166
[化 382]
Figure imgf000267_0002
実施例 1と同様の方法により、 4， 6 _ビス（ベンジルォキシ） _ 2_ (メチルチオ）ピリ ミジン— 5 力ルボン酸メチル（参考例 189の化合物； 62. 4mg、 0. 157mmol)から 、 4, 6 ビス（ベンジルォキシ）ー2 （メチルチオ）ピリミジン 5 力ルボン酸が得ら れた（17. Omg、 28%)。 MS(FAB+)m/z:383(M+H+).
HRMS(FAB+):C H N O Sとして計算値: 383.1066
20 19 2 4 実測値: 383.1111.
実施例 167
[化 383]
Figure imgf000268_0001
[1079] 実施例 1と同様の方法により、 4- (ベンジルォキシ） 6 （ベンジルチオ） 2— ( メチルチオ）ピリミジン— 5 _カルボン酸メチル（参考例 190の化合物； 45. Omg、 0. 109mmol)から、 4_ (ベンジルォキシ） _ 6 _ (ベンジルチオ） _ 2_ (メチルチオ）ピ リミジン _ 5_カルボン酸が得られた（40. Omg、 92%) 0
MS(FAB+)m/z:399(M+H+).
HRMS(FAB+):C H N O Sとして計算値: 399.0837
20 19 2 3 2 実測値: 399.0872.
実施例 168
[1080] [化 384]
Figure imgf000269_0001
[1081] 実施例 1と同様の方法により、 4- (ベンジルァミノ） - 6 - (ベンジルチオ） _ 2_ (ォ クチルチオ）ピリミジン— 5_カルボン酸メチル（参考例 191の化合物； 93. Omg、 0. 182mmol)から、 4_ (ベンジルァミノ） _6 _ (ベンジルチオ） _ 2 _ (ォクチルチオ） ピリミジン一 5_カルボン酸が得られた（85. 3mg、 95%)。 MS(FAB+)m/z:496(M+H+)
HRMS(FAB+):C H N O Sとして計算値: 496.2092 実測値: 496.2107.
実施例 169
[化 385]
Figure imgf000269_0002
[1083] 実施例 145と同様の方法により、 4, 6—ジクロロー 2—（ブチルチオ）ピリミジンー5 一力ルボン酸メチル（参考例 198の化合物； 84. 4mg、 0. 300mmol)及びフエニル メタンチオール（95· Omg、 0. 765mmol)力ら、 4, 6—ビス（ベンジルチオ）一 2— ( ブチルチオ）ピリミジンー5—力ルボン酸が得られた（120mg、 88%)。 MS(FAB+)m/z:457(M+H+).
HRMS(FAB+):C H N O Sとして計算値: 457.1078 実測値: 457.1093.
実施例 170
[化 386]
Figure imgf000270_0001
[1085] 実施例 145と同様の方法により、 4, 6—ジクロ口 _ 2—(ォクチルチオ）ピリミジン _ 5 —カルボン酸メチル（参考例 199の化合物； 50. 6mg、 0. 150mmol)及びフヱニル メタンチオール（47. Omg、 0. 378mmol)力ら、 4， 6 _ビス（ベンジルチオ） _ 2_ ( ォクチルチオ）ピリミジン一 5_カルボン酸が得られた（56. Omg、 73%) 0
MS(FAB+)m/z:513(M+H+).
HRMS(FAB+):C H N O Sとして計算値: 513.1704 実測値: 513.1674.
実施例 171
[1086] [化 386]
Figure imgf000271_0001
[1087] 実施例 145と同様の方法により、 4, 6—ジクロ口一 2_ (モルホリノ）ピリミジン一 5 _ カルボン酸メチル（参考例 202の化合物； l l lmg、 0. 399mmol)及びフエニルメタ ンチオール（110mg、 0. 886mmol)力ら、 4, 6—ビス（ベンジルチオ）一 2— (モル ホリノ）ピリミジン一 5—カルボン酸が得られた（168mg、 93%)。
MS(FAB+)m/z:454(M+H+).
HRMS(FAB+):C H N O Sとして計算値: 454.1259 実測値: 454.1271.
[1088] 次に本発明化合物について、有用性を裏付ける成績を試験例によって示す。
[1089] <試験例 1 >
PPAR vモジュレーター活性の評価
ヒトペルォキシゾーム，歹直 牛ィ {本 (PPAR) に するま云 ¥ '卜牛ィ 式,験 10%ゥシ胎児血清を含む Ham's F12培地で培養した CHO-K1細胞に、酵母転写因 子 GAL4の DNA結合領域とヒト型 PPAR yのリガンド結合領域（Biochemistry,
1993， 32, 5598)との融合タンパク質を発現する受容体プラスミド（pM_hPPAR y LBD) 及びそのレポータープラスミド（STRATAGENE社、ホタルルシフェラーゼレポーター プラスミド）、及び内部標準用のゥミシィタケルシフェラーゼプラスミド (Promega社)を、 リポフエクトァミン (インビトロジェン社）を用いて無血清状態にて 37°Cで 2時間コトラン スフヱタトした。その後 10%脱脂牛血清を含む Ham's
F12培地中で被験化合物を添加し、 37°Cで 20時間培養後、両ルシフェラーゼ活性を 測定し、内部標準により補正した値を用いて、用量依存曲線を描いた。被験化合物 の EC5。値及び ME値は次のように定義する。ポジティブコントロール群（添加濃度 1 mol/Lのロシグリタゾン単独処理）の PPAR y転写活性値を 100%、コントロール群 の PPAR y転写活性値を 0%としたとき、被験化合物単独での PPAR y転写活性値 の最大値を ME(%)とする。このとき、 ME/2の値を示す被験化合物の濃度を EC 値とし て算出する。このようにして算出された EC 値及び ME値の結果を PPAR yモジユレ 一ター活性の評価に用いた。測定結果を表 1に示す。
[1090] [表 1]
Figure imgf000272_0001
[1091] 表 1より、本発明化合物（1)又はその塩力 優れた PPAR モジュレーター活性を 示すことが分かる。
産業上の利用可能性
[1092] 本発明は新規なピリミジン一 5—カルボン酸誘導体又はその塩に、優れた PPAR y モジュレーター作用を有することを見出したものである。
[1093] さらにまた、本発明化合物及びその塩は、毒性も低く安全である。従って、本発明 化合物及びその塩は、 PPAR yが関与する種々の病態（糖尿病、高コレステロール 血症、高トリグリセリド血症、高インスリン血症、インスリン耐性、肥満、高脂血症、動脈 硬化症、退行期骨粗鬆症等）の治療、予防又は抑制に対して有効な、有用性の高い 医薬を提供するものである。

Claims

請求の範囲
下記一般式 (1)
[化 1]
Figure imgf000274_0001
(式中、 Xは、 S、 SO、 SO又は NHを示し；
2
Yは、〇、 S、 SO、 SO又は NHを示し；
2
Q1及び Q2は同一又は異なって、単結合、置換基を有していてもよい C〜Cアルキレ
1 6 ン又は—（CH ) W—を示し、 Wは〇、 S又は NR2を示し、 R2は水素原子又は C〜C
2 n 1 6 アルキル基を示し、 nは 2〜6を示し；
A及び Bは同一又は異なって、ァリール基、シクロアルキル基又は複素環基（当該 A 及び Bは同一又は異なって、ハロゲン原子、ハロゲン原子で置換されていても良い C
1
〜Cアルキル基、ァリール基、ニトロ基、 1個又は 2個の同一又は異なった C〜Cァ
6 1 6 ルキル基で置換されていても良いアミノスルホニル基、アミノ基、モノ又はジ置換 C
1〜
Cァノレキノレアミノ基、ォキソ基、水酸基、及びハロゲン原子で置換されていても良い
6
C〜Cアルコキシ基の中からそれぞれ独立して選ばれた 1〜3個の置換基（隣接す
1 6
る 2個の置換基が互いに結合して環を形成してレ、てもよレ、）を有してレ、てもよレ、）を示 し；
R1は、 ZR3 (Z 0、 S、 SO又は S〇を示し、 R3は水素原子、 C〜C アルキル基、ァ
2 1 10
リ一ル基又はァラルキル基を示す。）又は NR4R5 (R4及び R5は互レ、に結合して環を形 成するか或いは、同一又は異なって、水素原子、 C〜Cアルキル基、シクロアルキル
1 7
基、ァリール基、ァラルキル基、 c〜cアルキルカルボニル基、 c〜cアルキルスノレ
1 6 1 6
ホニル基又はァリールスルホニル基を示す。）を示し、当該 、 R4及び R5は同一又は 異なって、ハロゲン原子、ハロゲン原子で置換されていても良い C 1〜C 6アルコキシ基
、水酸基、アミノ基、モノ又はジ置換 c〜cアルキノレアミノ基、 c〜cアルコキシカル ボニル基、カルボキシル基の中力 選ばれた 1〜3個の置換基を有していてもよい。 ) で表されるピリミジン一 5—カルボン酸誘導体又はその塩。
[2] 下記一般
[化 2]
Figure imgf000275_0001
(式中、 Yは、〇、 S又は NHを示し、 Q Q2、 W、 R n、 A、 B及び R1は上記に同じ。 ) で表される請求項 1に記載のピリミジン 5—力ルボン酸誘導体又はその塩。
下記一般式（lb)
[化 3]
Figure imgf000275_0002
(式中、 Yは、〇、 S又は NHを示し、 Q1, Q2、 W、 R2、 n、 A、 B及び R1は上記に同じ。 ) で表される請求項 1に記載のピリミジン 5—力ルボン酸誘導体又はその塩。
前記一般式（1)において、 Q1及び Q2が置換基を有していてもよい C〜Cアルキレン
1 6 である請求項 1に記載のピリミジン 5—力ルボン酸誘導体又はその塩。
前記一般式（la)において、 Q1及び Q2が置換基を有していてもよい C〜Cアルキレ
1 6 ンである請求項 2に記載のピリミジンー5 力ルボン酸誘導体又はその塩。
前記一般式（lb)において、 Q1及び Q2が置換基を有していてもよい C〜Cアルキレ
1 6 ンである請求項 3に記載のピリミジンー5—力ルボン酸誘導体又はその塩。
前記一般式（la)において、 Q1及び Q2が置換基を有していてもよい C〜C アルキレ
1 10 ンであり、 R1が C〜Cアルキルチオ基である請求項 2に記載のピリミジンー5 カル ボン酸誘導体又はその塩。
[8] 前記一般式（lb)において、 Q1及び Q2が置換基を有していてもよい C〜Cアルキレ
1 6 ンであり、 R1が C〜C アルキルチオ基である請求項 3に記載のピリミジンー5—カル
1 10
ボン酸誘導体又はその塩。
[9] 前記一般式（la)において、 Q1及び Q2が置換基を有していてもよい C〜Cアルキレ
1 6 ンであり、 R1がモノ又はジ置換 C〜Cァノレキノレアミノ基、 1〜3個のへテロ原子を含
1 7
んでレ、てもよレ、環状アミノ基である請求項 2に記載のピリミジン一 5 _カルボン酸誘導 体又はその塩。
[10] 前記一般式（lb)において、 Q1及び Q2が置換基を有していてもよい C〜Cアルキレ
1 6 ンであり、 R1がモノ又はジ置換 C〜Cァノレキノレアミノ基、 1〜3個のへテロ原子を含
1 7
んでレ、てもよレ、環状アミノ基である請求項 3に記載のピリミジン一 5 _カルボン酸誘導 体又はその塩。
[11] 請求項 1〜： 10のいずれ力 1項に記載のピリミジン— 5—カルボン酸誘導体又はその 塩を有効成分として含有することを特徴とするインスリン非依存性糖尿病発病の治療 、予防又は抑制剤。
[12] 請求項 1〜： 10のいずれ力 1項に記載のピリミジン— 5—カルボン酸誘導体又はその 塩を有効成分として含有することを特徴とする肥満の治療、予防又は抑制剤。
[13] 請求項 1〜： 10のいずれ力 1項に記載のピリミジン— 5—カルボン酸誘導体又はその 塩を有効成分として含有することを特徴とする高血糖症の治療、予防又は抑制剤。
[14] 請求項 1〜： 10のいずれか 1項に記載のピリミジン— 5—カルボン酸誘導体又はその 塩を有効成分として含有することを特徴とする高脂血症の治療、予防又は抑制剤。
[15] 請求項 1〜： 10のいずれか 1項に記載のピリミジン— 5_カルボン酸誘導体又はその 塩を有効成分として含有することを特徴とする高コレステロール血症の治療、予防又 は抑制剤。
[16] 請求項 1〜： 10のいずれか 1項に記載のピリミジン— 5_カルボン酸誘導体又はその 塩を有効成分として含有することを特徴とする高トリグリセリド血症の治療、予防又は 抑制剤。
[17] 請求項 1〜： 10のいずれか 1項に記載のピリミジン— 5_カルボン酸誘導体又はその 塩を有効成分として含有することを特徴とするインスリン耐性の治療、予防又は抑制 剤。
[18] 請求項 1〜： 10のいずれ力 1項に記載のピリミジン— 5—カルボン酸誘導体又はその 塩を有効成分として含有することを特徴とする高インスリン血症の治療、予防又は抑 制剤。
[19] 請求項 1〜： 10のいずれか 1項に記載のピリミジン— 5_カルボン酸誘導体又はその 塩を有効成分として含有することを特徴とする動脈硬化症の治療、予防又は抑制剤
[20] 請求項 1〜： 10のいずれか 1項に記載のピリミジン— 5_カルボン酸誘導体又はその 塩を有効成分として含有することを特徴とする退行性骨粗鬆症の治療、予防又は抑 制剤。
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