WO2006022237A1

WO2006022237A1 - Medicament for preventing or treating fatty liver

Info

Publication number: WO2006022237A1
Application number: PCT/JP2005/015234
Authority: WO
Inventors: Hiroo Takeda; Satoshi Akahane
Original assignee: Kissei Pharmaceutical Co., Ltd.
Priority date: 2004-08-24
Filing date: 2005-08-23
Publication date: 2006-03-02
Also published as: TW200621227A; JPWO2006022237A1

Abstract

Disclosed is a medicament for preventing or treating fatty liver. Specifically disclosed is a pharmaceutical composition characterized by containing a compound represented by the general formula (I): (wherein R1 and R2 respectively represent a hydrogen or a lower alkyl; R3, R4, R5 and R6 respectively represent a hydrogen, a halogen, a lower alkyl or a lower alkoxy; R7 and R8 respectively represent a hydrogen, a halogen, a lower alkyl, a halogenated lower alkyl, a lower alkoxy, a cycloalkyl, an aryl, a heteroaryl, a cyano, a hydroxyl, a lower acyl, a carboxy or the like; and R9 represents -C(O)-R10, -A1-C(O)-R10, -O-A2-C(O)-R10 or a tetrazole-5-yl group), a prodrug thereof, or a pharmacologically acceptable salt of them as an active constituent. Such a pharmaceutical composition is extremely suitable as a medicament for preventing or treating fatty liver.

Description

明細書 Specification

脂肪肝の予防または治療剤 Preventive or therapeutic agent for fatty liver

技術分野 Technical field

[0001] 本発明は、脂肪肝の予防または治療剤に関するものであり、さらに詳しくは、一般式 [0001] The present invention relates to a preventive or therapeutic agent for fatty liver.

[0002] [化 1] [0002] [Chemical 1]

[0003] [式中、 [0003] [where

R¹および R²は、それぞれ独立して、水素原子または低級アルキル基であり； R³、 R⁴、 R⁵および R⁶は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基または低級アルコキシ基であり； R ¹ and R ² are each independently a hydrogen atom or a lower alkyl group; R ³ , R ⁴ , R ⁵ and R ⁶ are each independently a hydrogen atom, a halogen atom, a lower alkyl group or A lower alkoxy group;

R⁷および R⁸は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、ハ口低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、低級アルコキシ基、ジ (低級アルキル)アミノ基、環状アミノ基、ジ (低級アルキル)ァミノ低級アルキル基、ァリール基、ァリールォキシ基、ァラルキルォキシ基、へテロアリール基、シァノ基、水酸基、低級ァシル基、低級アルキルスルファニル基、低級アルキルスルホニル基、カルボキシ基、低級アルコキシカルボ-ル基またはァラルキルォキシカルボ-ル基を表すカゝ、あるいは R⁷および R⁸が隣接する場合、それらが結合して一 O— (CH ) — O 、一 O— (CH ) —または一（CH ) —を形成し、 R ⁷ and R ⁸ are each independently a hydrogen atom, halogen atom, lower alkyl group, lower lower alkyl group, hydroxy lower alkyl group, cycloalkyl group, heterocycloalkyl group, lower alkoxy group, di (lower Alkyl) amino group, cyclic amino group, di (lower alkyl) amino lower alkyl group, aryl group, aryloxy group, aralkyloxy group, heteroaryl group, cyano group, hydroxyl group, lower acyl group, lower alkylsulfanyl group, lower alkyl group When R ⁷ and R ⁸ are adjacent to each other, a sulfonyl group, a carboxy group, a lower alkoxy carbo group or an aralkyloxy carboxy group, or when R ⁷ and R ⁸ are adjacent to each other, O— (CH) — O, O — (CH) — or one (CH) —

2 m 2 n 2 P 2 m 2 n 2 P

ここで、 mは、 1〜3の整数を表し、 Here, m represents an integer of 1 to 3,

nは、 2〜4の整数を表し、 n represents an integer of 2 to 4,

pは、 3〜5の整数を表し； p represents an integer of 3 to 5;

R⁹は、 C (0)—R^1C)、 -A'-C ^ -R¹⁰,—0—A²—C (0)—R^1C)またはテトラゾ一ノレ 5—ィノレ基であり、ここで、 R¹"は、水酸基、低級アルコキシ基、ァラルキルォキシ基、または— NRUR¹ ²を表し、 R ⁹ is C (0) —R ^1C) , —A′-C ^ -R ¹⁰ , —0—A ² —C (0) —R ^1C) or a tetrazo mononole 5—inole group, Here, R ¹ ″ represents a hydroxyl group, a lower alkoxy group, an aralkyloxy group, or —NRUR ¹ ² ;

R¹¹および R¹²は、それぞれ独立して、水素原子、低級アルキル基、カルボキシ低級アルキル基または低級アルコキシカルボ-ル低級アルキル基を表す力、ある、は R¹¹ および R¹²力それらが結合して、る窒素原子と一緒になつて環状アミンを形成し、R ¹¹ and R ¹² are each independently a force representing a hydrogen atom, a lower alkyl group, a carboxy lower alkyl group or a lower alkoxy carbo lower alkyl group, or R ¹¹ and R ¹² forces Together with the nitrogen atom to form a cyclic amine,

A¹は、低級アルキレン基または低級ァルケ-レン基であり、 A ¹ is a lower alkylene group or a lower alkylene group,

A²は、低級ァノレキレン基である] A ² is a lower ananolylene group]

で表される、ァミノアルコール誘導体またはそのプロドラッグ、あるいはそれらの薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する脂肪肝の予防または治療剤に関するものである。 And a prodrug thereof, or a pharmacologically acceptable salt thereof as an active ingredient.

背景技術 Background art

[0004] 一般的な脂肪肝を始め、非アルコール性脂肪肝炎 (NASH)、過栄養性脂肪肝、糖尿病性脂肪肝、アルコール性脂肪肝または中毒性脂肪肝などの、肝臓中に脂肪が異常に蓄積する疾患を呈する患者は年々増加しており、なかでも非アルコール性脂肪肝炎 (NASH)は、重篤な病状を示すとして特に問題視されて!/ヽる (非特許文献 1または 2を参照)。さらに、肝臓への異常な脂肪蓄積は、肝臓の炎症や肝臓の繊維ィ匕 (肝硬変)を引き起こしたり、肝癌等の重篤な疾患へ移行することが指摘されており (非特許文献 1〜4を参照）、この脂肪蓄積を抑制することは極めて重要である。 [0004] Abnormal fat in the liver, including general fatty liver, nonalcoholic steatohepatitis (NASH), hypertrophic fatty liver, diabetic fatty liver, alcoholic fatty liver or toxic fatty liver The number of patients presenting with an increasing number of diseases is increasing year by year, and nonalcoholic steatohepatitis (NASH) is especially regarded as a problem as a serious medical condition! / Speak (see Non-Patent Document 1 or 2) ). Furthermore, it has been pointed out that abnormal fat accumulation in the liver causes inflammation of the liver and liver fibrosis (cirrhosis) or shifts to serious diseases such as liver cancer (Non-Patent Documents 1 to 4). It is extremely important to inhibit this fat accumulation.

[0005] 肝臓への脂肪蓄積は、近年の生活様式の変化をはじめとする様々な要因が相互に重なり合い、肝臓におけるエネルギー代謝に異常をきたした結果引き起こされると考えられており、そのためその治療方法は一様ではない (非特許文献 5参照)。現在、肝臓への脂肪蓄積を改善する方法としては、食餌療法、運動療法、薬物療法などが試行されている力これらの方法は、コントロールや継続的な実施が困難であるために、必ずしも満足のいく治療効果が得られない場合も多い。一方、薬物療法においてはポリェンフォスファチジルコリン製剤が脂肪肝に対して保険適用となっているのみである。以上のように、肝臓への脂肪蓄積に対してはまだ十分な処置方法が確立されておらず、脂肪蓄積に対してより有効性の高い薬剤の開発が嘱望されている [0006] 糖尿病性脂肪肝の治療にお!ヽては、血糖降下剤の使用が検討されてヽる (非特許文献 6を参照)。しかしながら、血糖低下作用を有する糖尿病治療薬、例えばトルブタミドは、肝臓への脂肪蓄積を抑制する効果を発揮しな！ヽこと (非特許文献 7を参照）や、逆に肝臓への脂肪蓄積を増悪させるおそれがあることも指摘されており（非特許文献 6を参照）、脂肪肝に対する有用性は確認されていない。 [0005] Fat accumulation in the liver is thought to be caused by various factors, including changes in lifestyles in recent years, that are caused by abnormalities in energy metabolism in the liver. Are not uniform (see Non-Patent Document 5). Currently, dietary therapy, exercise therapy, drug therapy, etc. are being tried as methods for improving fat accumulation in the liver. These methods are not always satisfactory because they are difficult to control and continuously perform. In many cases, the therapeutic effect is not obtained. On the other hand, for pharmacotherapy, polyphosphatidylcholine is only covered by insurance for fatty liver. As described above, a sufficient treatment method has not yet been established for fat accumulation in the liver, and development of a drug that is more effective for fat accumulation is desired. [0006] For the treatment of diabetic fatty liver, the use of hypoglycemic agents has been studied (see Non-Patent Document 6). However, antidiabetic drugs that have a hypoglycemic effect, such as tolbutamide, do not exert the effect of suppressing fat accumulation in the liver! It has been pointed out that there is a risk of exacerbating the accumulation of fat in the liver (see Non-Patent Document 6), and the usefulness for fatty liver has not been confirmed. .

[0007] また、高脂血症治療剤であるクロフイブレートは、血中の中性脂肪やコレステロールを低下させる一方、肝臓への脂肪蓄積という副作用を引き起こすことが報告されている（特許文献 1を参照)。更に、高脂血症治療剤であるミクロソームトリグリセライド転送蛋白阻害薬においても、血中の中性脂肪やコレステロールを低下させるものの、肝臓への脂肪蓄積を誘発することが報告されている (特許文献 2または 3、非特許文献 8または 9を参照)。以上の通り、これらの高脂血症治療薬においては、血中と肝臓での中性脂肪やコレステロールの量には相間が認められない上に、脂肪肝を誘発する場合も観察されている。 [0007] Also, clofibrate, a therapeutic agent for hyperlipidemia, has been reported to reduce the neutral fat and cholesterol in the blood, while causing the side effect of fat accumulation in the liver (Patent Document 1). See). Furthermore, microsomal triglyceride transfer protein inhibitor, which is a therapeutic agent for hyperlipidemia, has also been reported to induce fat accumulation in the liver, although it decreases blood neutral fat and cholesterol. 2 or 3, see non-patent document 8 or 9). As described above, in these drugs for treating hyperlipidemia, there is no correlation between the amount of neutral fat and cholesterol in the blood and liver, and it has also been observed that it induces fatty liver.

[0008] 本発明の前記一般式 (I)で表されるァミノアルコール誘導体は新規な化合物であり、これまで脂肪肝の予防または治療剤として有用であることにつ、ての報告例は一切無い。 [0008] The aminoamino derivative represented by the above general formula (I) of the present invention is a novel compound, and there has been only one reported example of its usefulness as an agent for preventing or treating fatty liver. It ’s sad.

特許文献 1 :特開平 8— 119860号公報 Patent Document 1: JP-A-8-119860

特許文献 2：特開 2002— 220345号公報 Patent Document 2: Japanese Patent Laid-Open No. 2002-220345

特許文献 3：国際公開第 03Z075232号パンフレット Patent Document 3: International Publication No. 03Z075232 Pamphlet

非特許文献 1 :石井裕正，「医学のあゆみ」， 2003年，第 206卷，第 5号， p. 323— 3 25 Non-Patent Document 1: Hiromasa Ishii, “Ayumi of Medicine”, 2003, No. 206, No. 5, p. 323— 3 25

非特許文献 2 :田中直榭，他 1名，「肝臓」， 2002年，第 43卷，第 12号， p. 539— 54 9 Non-Patent Document 2: Naoki Tanaka, 1 other, “Liver”, 2002, No. 43, No. 12, p. 539- 54 9

非特許文献 3 :小池和彦，「医学のあゆみ」，第 206卷，第 5号， p. 385- 388 非特許文献 4:内村浩太郎，他 3名，「臨床と研究」， 2003年，第 80卷，第 3号， p. 5 Non-Patent Document 3: Kazuhiko Koike, “Ayumi of Medicine”, No. 206, No. 5, p. 385-388 Non-Patent Document 4: Kotaro Uchimura, 3 others, “Clinical and Research”, 2003, 80 Tsuji, No. 3, p. 5

03 - 506 03-506

非特許文献 5 :岩村健一郎，「肝臓」， 1971年，第 12卷，第 12号， p. 659— 669 非特許文献 6 :岩村健一郎，「最新医学」， 1978年，第 33卷，第 3号， p. 524— 531 非特許文献 7 : A. Beringer,他 3名，「Deutsche Medizinische Wochenschrift」， 196 7年，第 92卷，第号， p. 2388- 2392 Non-Patent Document 5: Kenichiro Iwamura, “Liver”, 1971, No. 12, No. 12, p. 659—669 Non-Patent Document 6: Kenichiro Iwamura, “Latest Medicine”, 1978, No. 33, No. 3 No., p. 524— 531 Non-Patent Document 7: A. Beringer and 3 others, "Deutsche Medizinische Wochenschrift", 196 7th, 92nd, No., p. 2388-2392

非特許文献 8 :大橋健、「Annu_al review.内分泌,代謝 2000」，中外医学社出版， p. 17- 23 Non-Patent Document 8:. Ken Ohashi, ". Annu _a l review endocrine, metabolic 2000", Chugai medicine, Inc. publication, p 17- 23

非特許文献 9 :大須賀淳一，「内科」， 2002年，第 89卷，第 5号， p. 875— 881 発明の開示 Non-Patent Document 9: Shinichi Osuka, “Internal Medicine”, 2002, 89th, No. 5, p. 875-881 Disclosure of Invention

発明が解決しょうとする課題 Problems to be solved by the invention

[0009] 本発明は、脂肪肝の予防または治療剤として有用な医薬組成物を提供することである。 [0009] The present invention is to provide a pharmaceutical composition useful as an agent for preventing or treating fatty liver.

課題を解決するための手段 Means for solving the problem

[0010] 本発明者等は、上記課題に鑑み、脂肪肝の予防または治療剤について鋭意研究を重ねた結果、特定の化学構造を有するァミノアルコール誘導体が、肝臓中の脂肪の含有率を低下させ、脂肪肝の予防または治療に有効だという知見を得、本発明を成すに至った。 [0010] In view of the above problems, the present inventors have conducted extensive research on preventive or therapeutic agents for fatty liver, and as a result, an amino alcohol derivative having a specific chemical structure reduces the content of fat in the liver. Thus, the inventors have obtained the knowledge that it is effective for the prevention or treatment of fatty liver, and have achieved the present invention.

[0011] すなわち、本発明は、一般式 (I)： That is, the present invention relates to the general formula (I):

[0012] [化 2] [0012] [Chemical 2]

[式中、 [Where

R¹および ITは、それぞれ独立して、水素原子または低級アルキル基であり； R³、 R⁴、 R⁵および R⁶は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基または低級アルコキシ基であり； R ¹ and IT are each independently a hydrogen atom or a lower alkyl group; R ³ , R ⁴ , R ⁵ and R ⁶ are each independently a hydrogen atom, a halogen atom, a lower alkyl group or a lower group. An alkoxy group;

R⁷および R⁸は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、ハ口低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、低級アルコキシ基、ジ (低級アルキル)アミノ基、環状アミノ基、ジ (低級アルキル)ァミノ低級アルキル基、ァリール基、ァリールォキシ基、ァラルキルォキシ基、へテロアリール基、シァノ基、水酸基、低級ァシル基、低級アルキルスルファニル基、低級アルキルスルホニル基、カルボキシ基、低級アルコキシカルボ-ル基またはァラルキルォキシカルボ-ル基を表すカゝ、あるいは R⁷および R⁸が隣接する場合、それらが結合して一 O— (CH ) — O 、一 O— (CH ) —または一（CH ) —を形成し、 R ⁷ and R ⁸ are each independently a hydrogen atom, halogen atom, lower alkyl group, lower lower alkyl group, hydroxy lower alkyl group, cycloalkyl group, heterocycloalkyl group, lower alkoxy group, di (lower (Alkyl) amino group, cyclic amino group, di (lower alkyl) amino lower alkyl group, aryl group, aryloxy group, aralkyloxy group, A card representing a teloaryl group, a cyano group, a hydroxyl group, a lower acyl group, a lower alkylsulfanyl group, a lower alkylsulfonyl group, a carboxy group, a lower alkoxycarbonyl group or an aralkyloxycarbonyl group, or R ⁷ and R ⁸ are If adjacent, they combine to form one O— (CH) — O, one O— (CH) —, or one (CH) —

2 m 2 n 2 P 2 m 2 n 2 P

nは、 2〜4の整数を表し、 n represents an integer of 2 to 4,

pは、 3〜5の整数を表し； p represents an integer of 3 to 5;

R⁹は、 C (0)—R^1C)、 -A'-C ^ -R¹⁰,—0—A²—C (0)—R^1C)またはテトラゾ一ノレ 5—ィノレ基であり、 R ⁹ is C (0) —R ^1C) , —A′-C ^ -R ¹⁰ , —0—A ² —C (0) —R ^1C) or a tetrazo mononole 5—inole group,

ここで、 R^1C)は、水酸基、低級アルコキシ基、ァラルキルォキシ基、または— NRUR¹ ²を表し、 Wherein R ^1C) represents a hydroxyl group, a lower alkoxy group, an aralkyloxy group, or —NRUR ¹ ² ;

で表されるァミノアルコール誘導体またはそのプロドラッグ、ある、はそれらの薬理学的に許容される塩を有効成分とする脂肪肝の予防または治療剤;等に関するものである。 Or a prodrug thereof, or a pharmacologically acceptable salt thereof, an agent for the prevention or treatment of fatty liver;

[0013] 本発明において、下記の用語は、特に断らない限り、以下の意味を有する。 In the present invention, the following terms have the following meanings unless otherwise specified.

[0014] 「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子を表し、好適には、フッ素原子または塩素原子である。 The “halogen atom” represents a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom or an iodine atom, and preferably a fluorine atom or a chlorine atom.

[0015] 「低級アルキル基」とは、直鎖または分岐鎖状の炭素数 1〜6のアルキル基を意味し、例えば、メチル基、ェチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、 sec ブチル基、 tert ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、 tert ペンチル基、 1 メチルブチル基、 2—メチルブチル基、 1, 2—ジメチルプロピル基、へキシル基、イソへキシル基などが挙げられる。 R¹ R²、 R³、 R⁴、 R⁵および R 6における低級アルキル基は、好適には炭素数 1〜4のアルキル基であり、さらに好適にはメチル基である。 R R⁸および R⁹〖こおける低級アルキル基は、好適には炭素数 1〜4のアルキル基であり、さらに好適にはメチル基、ェチル基、プロピル基またはィソプロピノレ基である。 [0015] The "lower alkyl group" means a linear or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, such as a methyl group, an ethyl group, a propyl group, an isopropyl group, a butyl group, an isobutyl group, sec butyl group, tert butyl group, pentyl group, isopentyl group, neopentyl group, tert pentyl group, 1 methylbutyl group, 2-methylbutyl group, 1,2-dimethylpropyl group, hexyl group, isohexyl group, etc. It is done. The lower alkyl group in R ¹ R ² , R ³ , R ⁴ , R ⁵ and R 6 is preferably an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, and more preferably Is a methyl group. The lower alkyl group in RR ⁸ and R ⁹ is preferably an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, more preferably a methyl group, an ethyl group, a propyl group, or an isopropinole group.

[0016] 「ハロ低級アルキル基」とは、 1〜3個の同種または異種のハロゲン原子で置換された低級アルキル基を意味し、例えば、トリフルォロメチル基、 2—クロ口ェチル基、 2— フルォロェチル基、 2, 2, 2—トリフルォロェチル基、 2, 2, 2—トリクロ口ェチル基などが挙げられ、好適にはトリフルォロメチル基である。 [0016] The "halo lower alkyl group" means a lower alkyl group substituted with 1 to 3 of the same or different halogen atoms, and includes, for example, a trifluoromethyl group, a 2-chloroethyl group, 2 — Fluoroethyl group, 2,2,2-trifluoroethyl group, 2,2,2-trichlorodiethyl group and the like are preferable, and trifluoromethyl group is preferable.

[0017] 「ヒドロキシ低級アルキル基」とは、水酸基で置換された低級アルキル基を意味し、例えば、ヒドロキシメチル基、 2—ヒドロキシェチル基、 1ーヒドロキシェチル基、 3—ヒドロキシプロピル基、 4ーヒドロキシブチル基などが挙げられ、好適にはヒドロキシメチル基である。 “Hydroxy lower alkyl group” means a lower alkyl group substituted with a hydroxyl group, and examples thereof include a hydroxymethyl group, a 2-hydroxyethyl group, a 1-hydroxyethyl group, and a 3-hydroxypropyl group. Group, 4-hydroxybutyl group and the like, and is preferably a hydroxymethyl group.

[0018] 「シクロアルキル基」とは、炭素数 3〜7の飽和環状炭化水素基を意味し、例えば、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロへキシル基、シクロヘプチル基が挙げられ、好適にはシクロペンチル基またはシクロへキシル基である。 [0018] The "cycloalkyl group" means a saturated cyclic hydrocarbon group having 3 to 7 carbon atoms, and examples thereof include a cyclopropyl group, a cyclobutyl group, a cyclopentyl group, a cyclohexyl group, and a cycloheptyl group. A cyclopentyl group or a cyclohexyl group is preferred.

[0019] 「ヘテロシクロアルキル基」とは、環内に酸素原子または硫黄原子を含有する 3〜7 員の飽和複素環基を意味し、例えば、テトラヒドロフリル基、テトラヒドロチェニル基、テトラヒドロビラ-ル基などが挙げられる。 “Heterocycloalkyl group” means a 3 to 7-membered saturated heterocyclic group containing an oxygen atom or a sulfur atom in the ring, and includes, for example, a tetrahydrofuryl group, a tetrahydrocenyl group, a tetrahydrobila- And the like.

[0020] 「低級アルコキシ基」とは、直鎖または分岐鎖状の炭素数 1〜6のアルコキシ基を意味し、例えば、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、イソブトキシ基、 sec—ブトキシ基、 tert—ブトキシ基、ペンチルォキシ基、へキシルォキシ基などが挙げられる。 R³、 R⁴、 R⁵および R⁶における低級アルコキシ基は、好適には炭素数 1〜4のアルコキシ基であり、さらに好適にはメトキシ基である。 R R⁸および R⁹における低級アルコキシ基は、好適には炭素数 1〜4のアルコキシ基であり、さらに好適にはメトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基またはイソプロポキシ基である。 R¹ °における低級アルコキシ基は、好適には炭素数 1〜4のアルコキシ基であり、さらに好適にはエトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基またはブトキシ基である。 [0020] The "lower alkoxy group" means a linear or branched alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms, such as methoxy group, ethoxy group, propoxy group, isopropoxy group, butoxy group, isobutoxy group. Group, sec-butoxy group, tert-butoxy group, pentyloxy group, hexyloxy group and the like. The lower alkoxy group in R ³ , R ⁴ , R ⁵ and R ⁶ is preferably an alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms, and more preferably a methoxy group. The lower alkoxy group in RR ⁸ and R ⁹ is preferably an alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms, and more preferably a methoxy group, an ethoxy group, a propoxy group or an isopropoxy group. The lower alkoxy group at R ¹ ° is preferably an alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms, and more preferably an ethoxy group, a propoxy group, an isopropoxy group or a butoxy group.

[0021] 「ジ (低級アルキル)アミノ基」とは、低級アルキル基で二置換されたアミノ基を意味し、例えば、ジメチルァミノ基、ジェチルァミノ基などが挙げられる。 [0022] 「ジ (低級アルキル)ァミノ低級アルキル基」とは、ジ (低級アルキル)ァミノ基で置換された低級アルキル基を意味し、例えば、ジメチルァミノメチル基などが挙げられる。 The “di (lower alkyl) amino group” means an amino group disubstituted with a lower alkyl group, and examples thereof include a dimethylamino group and a jetylamino group. The “di (lower alkyl) amino lower alkyl group” means a lower alkyl group substituted with a di (lower alkyl) amino group, and examples thereof include a dimethylaminomethyl group.

[0023] 「低級ァシル基」とは、（低級アルキル）—CO で表される基を意味し、例えば、ァセチル基、プロピオニル基、プチリル基、イソプチリル基、ビバロイル基、バレリル基、イソバレリル基などが挙げられ、好適にはァセチル基である。 “Lower acyl group” means a group represented by (lower alkyl) —CO 2, and includes, for example, an acetyl group, a propionyl group, a petityl group, an isoptyryl group, a bivaloyl group, a valeryl group, an isovaleryl group, and the like. And is preferably a acetyl group.

[0024] 「低級アルキルスルファ-ル基」とは、（低級アルキル） -S-で表される基を意味し、例えば、メチルスルファ-ル基、ェチルスルファ-ル基、プロピルスルファ-ル基、ィソプロピルスルファ-ル基、ブチルスルファ-ル基、ペンチルスルファ-ル基、へキシルスルファ-ル基などが挙げられ、好適にはメチルスルファ -ル基またはェチルスルファ-ル基である。 [0024] The "lower alkylsulfur group" means a group represented by (lower alkyl) -S-, for example, a methylsulfur group, an ethylsulfur group, a propylsulfur group, Examples thereof include an isopropylsulfur group, a butylsulfuric group, a pentylsulfuric group, a hexylsulfuric group, and the like, and a methylsulfuric group or an ethylsulfuric group is preferable.

[0025] 「低級アルキルスルホ-ル基」とは、（低級アルキル）—SO—で表される基を意味 [0025] "Lower alkylsulfol group" means a group represented by (lower alkyl) -SO-

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し、例えば、メタンスルホ-ル基、エタンスルホ-ル基、プロパンスルホ-ル基、ブタンスルホ-ル基、ペンタンスルホ-ル基、へキサンスルホ-ル基などが挙げられ、好適にはメタンスルホ-ル基である。 Examples thereof include a methanesulfol group, an ethanesulfol group, a propanesulfol group, a butanesulfol group, a pentanesulfol group, and a hexanesulfol group, preferably a methanesulfol group. is there.

[0026] 「低級アルコキシカルボ-ル基」とは、（低級アルコキシ） CO で表される基を意味し、例えば、メトキシカルボ-ル基、エトキシカルボ-ル基、プロポキシカルボ-ル基、イソプロポキシカルボ-ル基、ブトキシカルボ-ル基、イソブトキシカルボ-ル基、 sec ブトキシカルボ-ル基、 tert ブトキシカルボ-ル基、ペンチルォキシカルボ- ル基、へキシルォキシカルボ-ル基などが挙げられ、好適にはメトキシカルボ-ル基、エトキシカルボ-ル基、プロポキシカルボ-ル基、イソプロポキシカルボ-ル基、またはブトキシカルボニル基である。 [0026] The "lower alkoxy carbo group" means a group represented by (lower alkoxy) CO 2, for example, a methoxy carbo ol group, an ethoxy carbo ol group, a propoxy carbo ol group, an iso Propoxycarbon group, butoxycarbon group, isobutoxycarbol group, sec butoxycarbon group, tert butoxycarbol group, pentyloxycarbon group, hexyloxycarbon group, etc. And preferably a methoxy carbo yl group, an ethoxy carbo ol group, a propoxy carbo ol group, an isopropoxy carbo ol group or a butoxy carbonyl group.

[0027] 「ァリール基」とは、非置換もしくは以下力もなる群:ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、低級アルコキシ基、水酸基、カルボキシ基および低級アルコキシカルボ二ル基カも独立して選択される 1〜3個の基で置換される、炭素数 6〜14 の芳香族炭化水素基を意味し、例えば、フエ-ル基、 2 フルオロフヱ-ル基、 3 フルオロフェ-ル基、 4 フルオロフェ-ル基、 2 クロ口フエ-ル基、 3, 5 ジクロロフェ-ル基、 4 メチルフエ-ル基、 4 トリフルォロメチルフエ-ル基、 2—メトキシフエ -ル基、 4ーメトキシフエ-ル基、 4ーヒドロキシフエ-ル基、 4 カルボキシフエ-ル基、 4—メトキシカルボ-ルフヱ-ル基、ナフチル基、アントリル基、フナントリル基などが挙げられ、好適にはフニル基である。 [0027] An "aryl group" is an unsubstituted or group of the following groups: a halogen atom, a lower alkyl group, a halo lower alkyl group, a lower alkoxy group, a hydroxyl group, a carboxy group, and a lower alkoxycarbonyl group independently. This means an aromatic hydrocarbon group having 6 to 14 carbon atoms, which is substituted with 1 to 3 selected groups. For example, a phenol group, 2 fluorophenyl group, 3 fluorophenol group, 4 Fluorophore group, 2-chlorophenol group, 3,5-dichlorophenol group, 4-methylphenol group, 4-trifluoromethylphenol group, 2-methoxyphenol group, 4-methoxyphenyl group 4-hydroxyphenyl group, 4-carboxyphenyl group 4-methoxycarbofuryl group, naphthyl group, anthryl group, phantolyl group and the like, and preferably a phenyl group.

[0028] 「ァリールォキシ基」とは、（ァリール） O で表される基を意味し、例えば、フエノキシ基、 2 フルオロフエノキシ基、 3 フルオロフエノキシ基、 4 フルオロフエノキシ基、 2 クロロフエノキシ基、 4 クロロフエノキシ基、 3, 5 ジクロロフエノキシ基、 4— メチルフエノキシ基、 4 トリフルォロメチルフエノキシ基、 2—メトキシフエノキシ基、 4 ーメトキシフエノキシ基、 2 ヒドロキシフエノキシ基、 4 カルボキシフエノキシ基、 4 メトキシカルボ-ルフエノキシ基、ナフチルォキシ基、アントリルォキシ基、フエナントリルォキシ基などが挙げられ、好適にはフエノキシ基、 4—フルオロフエノキシ基、 4—クロロフエノキシ基、 4 メチルフエノキシ基または 4ーメトキシフエノキシ基である。 [0028] "Aryloxy group" means a group represented by (aryl) O, for example, a phenoxy group, a 2 fluorophenoxy group, a 3 fluorophenoxy group, a 4 fluorophenoxy group, 2 Chlorophenoxy group, 4 Chlorophenoxy group, 3, 5 Dichlorophenoxy group, 4-Methylphenoxy group, 4 Trifluoromethylphenoxy group, 2-Methoxyphenoxy group, 4-Methoxyphenoxy group Group, 2 hydroxyphenoxy group, 4 carboxyphenoxy group, 4 methoxycarbophenoxy group, naphthyloxy group, anthryloxy group, phenanthryloxy group, etc., preferably phenoxy group, 4-fluorophenoxy group , 4-chlorophenoxy group, 4-methylphenoxy group or 4-methoxyphenoxy group.

[0029] 「ァラルキルォキシ基」とは、ァリール基で置換された低級アルコキシ基を意味し、例えば、ベンジルォキシ基、フエネチルォキシ基、 3 フエ-ルプロピルォキシ基、 2 フルォ口べンジルォキシ基、 3—フルォ口べンジルォキシ基、 4 フルォ口べンジルォキシ基、 2 クロ口べンジルォキシ基、 3, 5 ジクロ口べンジルォキシ基、 4ーメチルベンジルォキシ基、 4 トリフルォロメチルベンジルォキシ基、 2—メトキシベンジルォキシ基、 2 ヒドロキシベンジルォキシ基、 4 カルボキシベンジルォキシ基、 4ーメトキシカルボ-ルペンジルォキシ基などが挙げられ、好適にはべンジルォキシ基である。 [0029] The "aralkyloxy group" means a lower alkoxy group substituted with an aryl group. Group, 4-fluoro benzyloxy group, 2-chloro benzyloxy group, 3,5 dichloro benzyloxy group, 4-methylbenzyloxy group, 4 trifluoromethylbenzyloxy group, 2-methoxybenzyloxy group, 2-hydroxy Examples thereof include a benzyloxy group, a 4-carboxybenzyloxy group, and a 4-methoxycarbolpendioxy group, and a benzyloxy group is preferable.

[0030] 「ァラルキルォキシカルボ-ル基」とは、（ァラルキルォキシ） CO で表される基を意味し、例えば、ベンジルォキシカルボ-ル基、フエネチルォキシカルボ-ル基、 3 フエ-ルプロピルォキシカルボ-ル基などが挙げられ、好適にはベンジルォキシカルボニル基である。 [0030] The "aralkyloxycarbonyl group" means a group represented by (aralkyloxy) CO 2, for example, a benzyloxycarbonyl group, a phenoxycarbonyl group, 3 Examples thereof include a phenylpropylcarbonyl group, and a benzyloxycarbonyl group is preferred.

[0031] 「ヘテロァリール基」とは、 1〜5個の炭素原子、ならびに窒素原子、酸素原子および硫黄原子力なる群力独立して選択される 1〜4個のへテロ原子を含有する 5または 6員の芳香族複素環基を意味し、但し、これらの環は、隣接する酸素原子および Zまたは硫黄原子を含まない。ヘテロァリール基の具体例として、例えば、ピロリル基、フリル基、チェニル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、 1, 2, 4 トリァゾリル基、ォキサゾリル基、チアゾリル基、イソキサゾリル基、テトラゾリル基、ピリジル基、ビラジニル基、ピリミジル基などが挙げられる。これらの芳香族複素環基の全ての位置異性体が考えられる（例えば、 2 ピリジル基、 3 ピリジル基、 4 ピリジル基など)。またこれらの芳香族複素環は、必要に応じてハロゲン原子、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、低級アルコキシ基、水酸基、カルボキシ基および低級アルコキシカルボ-ル基力もなる群力も独立して選択される 1〜3個の基で置換することができる。好ましいへテロアリール基は、イミダゾリル基、ピラゾリル基、チアゾリル基、ピリジル基、ピラジ二ル基またはピリミジル基である。 [0031] The "heteroaryl group" includes 1 to 5 carbon atoms and 1 to 4 heteroatoms independently selected from the group power of nitrogen atom, oxygen atom and sulfur nuclear power. Or a 6-membered aromatic heterocyclic group, provided that these rings do not contain adjacent oxygen and Z or sulfur atoms. Specific examples of the heteroaryl group include, for example, pyrrolyl, furyl, chenyl, imidazolyl, pyrazolyl, 1, 2, 4 triazolyl, oxazolyl, thiazolyl, isoxazolyl, tetrazolyl, pyridyl, birazinyl Group, pyrimidyl group and the like. All positional isomers of these aromatic heterocyclic groups are conceivable (for example, 2-pyridyl group, 3-pyridyl group, 4-pyridyl group, etc.). Further, these aromatic heterocycles are independently selected from the group force including a halogen atom, a lower alkyl group, a halo lower alkyl group, a lower alkoxy group, a hydroxyl group, a carboxy group, and a lower alkoxy carbo group as necessary. It can be substituted with 1 to 3 groups. Preferred heteroaryl groups are imidazolyl, pyrazolyl, thiazolyl, pyridyl, pyrazinyl or pyrimidyl groups.

[0032] 「カルボキシ低級アルキル基」とは、カルボキシ基で置換された低級アルキル基を意味し、例えば、カルボキシメチル基、 2—カルボキシェチル基、 1 カルボキシェチル基、 3—カルボキシプロピル基、 4 カルボキシブチル基などが挙げられ、好適にはカルボキシメチル基である。 [0032] The "carboxy lower alkyl group" means a lower alkyl group substituted with a carboxy group. For example, a carboxymethyl group, a 2-carboxyethyl group, a 1 carboxyethyl group, a 3-carboxypropyl group, 4 Examples thereof include a carboxybutyl group, and a carboxymethyl group is preferred.

[0033] 「低級アルコキシカルボニル低級アルキル基」とは、低級アルコキシカルボニル基で置換された低級アルキル基を意味し、例えば、メトキシカルボ-ルメチル基、エトキシカルボ-ルメチル基、プロポキシカルボ-ルメチル基、イソプロポキシカルボ二ルメチル基、ブトキシカルボ-ルメチル基、 2—（エトキシカルボ-ル）ェチル基、 1 （ェトキシカルボ-ル）ェチル基、 3—（エトキシカルボ-ル）プロピル基、 4 （エトキシカルボ -ル）ブチル基などが挙げられ、好適にはメトキシカルボ-ルメチル基、エトキシカルボ-ルメチル基、プロポキシカルボ-ルメチル基、イソプロポキシカルボ-ルメチル基、またはブトキシカルボニルメチル基である。 [0033] The "lower alkoxycarbonyl lower alkyl group" means a lower alkyl group substituted with a lower alkoxycarbonyl group, and examples thereof include a methoxycarboromethyl group, an ethoxycarboromethyl group, a propoxycarboromethyl group, Propoxycarbonyl methyl group, butoxycarboromethyl group, 2- (ethoxycarbol) ethyl group, 1 (ethoxycarboxyl) ethyl group, 3- (ethoxycarbol) propyl group, 4 (ethoxycarbo- And butyl group, and the like, and preferably a methoxycarboromethyl group, an ethoxycarboromethyl group, a propoxycarboromethyl group, an isopropoxycarboromethyl group, or a butoxycarbonylmethyl group.

[0034] 「環状ァミンまたは環状アミノ基」とは、環内に酸素原子を含んでもよい 5〜7員の飽和環状アミノ基を意味し、例えば、ピロリジル基、ピペリジル基、モルホリニル基などが挙げられる。 [0034] "Cyclic amine or cyclic amino group" means a 5- to 7-membered saturated cyclic amino group that may contain an oxygen atom in the ring, and examples thereof include a pyrrolidyl group, a piperidyl group, and a morpholinyl group. It is done.

[0035] 「低級アルキレン基」とは、直鎖または分岐鎖状の炭素数 1〜4の 2価の飽和炭化水素鎖を意味し、例えば、 -CH 一、 -CH CH 一、 -CH (CH ) 一、—CH CH C The “lower alkylene group” means a linear or branched divalent saturated hydrocarbon chain having 1 to 4 carbon atoms, such as —CH 1, —CH 2 CH 1, —CH 2 ( CH) 1, -CH CH C

2 2 2 3 2 2 2 2 2 3 2 2

H―、一 CH (CH ) CH―、一 CH CH (CH )―、一 C (CH ) ―、一 CH (CH CHH-, 1 CH (CH) CH-, 1 CH CH (CH)-, 1 C (CH)-, 1 CH (CH CH

2 3 2 2 3 3 2 22 3 2 2 3 3 2 2

)一、 -CH CH CH CH一などの基が挙げられ、好適には CH—である。), -CH 2 CH 2 CH 2 CH 1 and the like, and CH- is preferred.

3 2 2 2 2 2 3 2 2 2 2 2

[0036] 「低級ァルケ-レン基」とは、少なくとも 1個の二重結合を有する直鎖または分岐鎖状の炭素数 2〜4の 2価の不飽和炭化水素鎖を意味し、例えば、 CH = CH—、一 C (CH ) =CH―、— CH = CHCH―、— CH CH = CH—などの基が挙げられる[0036] "Lower alkene-group" means a linear or branched divalent unsaturated hydrocarbon chain having 2 to 4 carbon atoms having at least one double bond, for example, CH = CH—, one Examples include C (CH) = CH-,-CH = CHCH-,-CH CH = CH-

3 2 2 3 2 2

[0037] 一般式 (I)で表される化合物にぉ、てビフエ-ル結合とは、 R³、 R⁴、 R⁵またはが結合するフエニル環と、 R⁷、 R⁸または R⁹が結合するフエ-ル環との間の結合を表す。 [0037] In the compound represented by the general formula (I), the biphenyl bond is a phenyl ring to which R ³ , R ⁴ , R ⁵ or is bonded, and R ⁷ , R ⁸ or R ⁹ is bonded. Represents the bond between the ring and the ring.

[0038] 本発明の一般式 (I)で表される化合物において 1つまたはそれ以上の不斉炭素原子が存在する場合、本発明は各々の不斉炭素原子が R配置の化合物、 S配置の化合物、およびそれらの任意の組み合せの化合物のいずれも包含する。またそれらのラセミ化合物、ラセミ混合物、単一のェナンチォマー、ジァステレオマー混合物が本発明の範囲に含まれる。また本発明の一般式 (I)で表される化合物において 1つまたはそれ以上の幾何学異性が存在する場合、本発明はその cis異性体、 trans異性体、それらの混合物のいずれも包含する。さらに本発明の一般式 (I)で表される化合物には、水和物やエタノール等の医薬品として許容される溶媒との溶媒和物も含まれる。 [0038] When one or more asymmetric carbon atoms are present in the compound represented by the general formula (I) of the present invention, the present invention relates to a compound in which each asymmetric carbon atom is in the R configuration, S configuration And compounds of any combination thereof. Further, those racemates, racemic mixtures, single enantiomers and diastereomeric mixtures are included in the scope of the present invention. In addition, when one or more geometrical isomerism is present in the compound represented by the general formula (I) of the present invention, the present invention includes any of the cis isomer, trans isomer, and mixtures thereof. . Furthermore, the compound represented by the general formula (I) of the present invention includes solvates with pharmaceutically acceptable solvents such as hydrates and ethanol.

[0039] 本発明の一般式 (I)で表される化合物は、塩の形態で存在することができる。このような塩としては、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの鉱酸との付加塩、ギ酸、酢酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、 p—トルエンスルホン酸、プロピオン酸、クェン酸、コハク酸、酒石酸、フマル酸、酪酸、シユウ酸、マロン酸、マレイン酸、乳酸、リンゴ酸、炭酸、グルタミン酸、ァスパラギン酸等の有機酸との付加塩、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩等の無機塩基との塩、トリェチルァミン、ピぺリジン、モルホリン、リジン、エチレンジァミン等の有機塩基との塩を挙げることができる。 [0039] The compound represented by the general formula (I) of the present invention can exist in the form of a salt. Such salts include addition salts with mineral acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid, sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid, formic acid, acetic acid, methanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, p-toluenesulfone. Acid, propionic acid, succinic acid, succinic acid, tartaric acid, fumaric acid, butyric acid, oxalic acid, malonic acid, maleic acid, lactic acid, malic acid, carbonic acid, glutamic acid, aspartic acid and other addition salts with organic acids, sodium salts, Examples thereof include salts with inorganic bases such as potassium salts and calcium salts, and salts with organic bases such as triethylamine, piperidine, morpholine, lysine and ethylenediamine.

[0040] 本発明において「プロドラッグ」とは、生体内において一般式 (I)で表される化合物に変換される化合物を意味し、このようなプロドラッグはまた本発明の範囲内である。プロドラッグの様々な形態が当該分野にお、て周知である。 In the present invention, the “prodrug” means a compound that is converted into a compound represented by the general formula (I) in a living body, and such a prodrug is also within the scope of the present invention. Various forms of prodrugs are well known in the art.

[0041] 例えば、本発明の一般式 (I)で表される化合物がカルボキシ基を有する場合、プロドラッグとして、当該カルボキシ基の水素原子と、以下のような基:低級アルキル基（例えば、メチル基、ェチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、 tert-ブチル基など）；低級ァシルォキシメチル基 (例えば、ビバロイルォキシメチル基など）； 1— (低級ァシルォキシ)ェチル基 (例えば、 1—(ビバロイルォキシ)ェチル基など）；低級ァルコキシカルボ-ルォキシメチル基（例えば、 tert ブトキシカルボ-ルォキシメチル基など）； 1— (低級アルコキシカルボニルォキシ）ェチル基 (例えば、 1— (tert-ブトキシカルボニルォキシ)ェチル基など）；または 3—フタリジル基との置換により形成されるエステルが挙げられる。 [0041] For example, when the compound represented by the general formula (I) of the present invention has a carboxy group, as a prodrug, a hydrogen atom of the carboxy group and the following group: a lower alkyl group (for example, methyl Group, ethyl group, propyl group, isopropyl group, butyl group, tert-butyl group, etc.); lower acyloxymethyl group (for example, bivalyloxymethyl group, etc.); 1- (lower acyloxy) ethyl group ( For example, 1- (bivaloyloxy) ethyl group); 1- (lower alkoxycarbonyloxy) ethyl group (eg 1- (tert-butoxycarbonyloxy) ethyl group); or 3-phthalidyl group (for example, tert-butoxycarboxoxymethyl group); And esters formed by substitution with groups.

[0042] また本発明の一般式 (I)で表される化合物が水酸基を有する場合、プロドラッグとして、当該水酸基の水素原子と、以下のような基:低級ァシル基 (例えば、ァセチル基、プロピオ-ル基、プチリル基、イソプチリル基、ビバロイル基など）；低級アルコキシ力ルポ-ル基（例えば、メトキシカルボ-ル基、エトキシカルボ-ル基、プロポキシカルボ-ル基、イソプロポキシカルボニル基、 tert-ブトキシカルボ-ル基など）；スクシノィル基;低級ァシルォキシメチル基 (例えば、ビバロイルォキシメチル基など）； 1— (低級ァシルォキシ)ェチル基 (例えば、 1—(ビバロイルォキシ)ェチル基など）；または低級アルコキシカルボ-ルォキシメチル基（例えば、 tert ブトキシカルボ-ルォキシメチル基など）との置換により形成される化合物が挙げられる。 [0042] Further, when the compound represented by the general formula (I) of the present invention has a hydroxyl group, as a prodrug, a hydrogen atom of the hydroxyl group and the following group: a lower acyl group (for example, an acetyl group, Propiol group, ptylyl group, isoptylyl group, bivaloyl group, etc.); lower alkoxy group (for example, methoxycarbol group, ethoxycarbol group, propoxycarbol group, isopropoxycarbonyl group, tert-butoxycarboxyl group); succinoyl group; lower acyloxymethyl group (for example, bivalyloxymethyl group); 1— (lower acyloxy) ethyl group (for example, 1- (bivalyloxy)) Or a compound formed by substitution with a lower alkoxycarboxoxymethyl group (eg, tert butoxycarboxoxymethyl group). It is.

[0043] また本発明の一般式 (I)で表される化合物力 NHまたは NHのようなァミノ基 [0043] The compound power represented by the general formula (I) of the present invention NH or an amino group such as NH

2 2

を有する場合、プロドラッグとして、当該アミノ基の水素原子と、以下のような基:低級ァシル基 (例えば、ァセチル基、プロピオニル基、プチリル基、イソプチリル基、ピバロィル基など）；または低級アルコキシカルボ-ル基（例えば、メトキシカルボ-ル基、ェトキシカルボ-ル基、プロポキシカルボ-ル基、イソプロポキシカルボニル基、 tert- ブトキシカルボニル基など）との置換により形成される化合物が挙げられる。 As a prodrug, a hydrogen atom of the amino group and a group such as the following: a lower acyl group (for example, an acetyl group, a propionyl group, a petityl group, an isoptylyl group, a pivalol group, etc.); Examples thereof include compounds formed by substitution with a carbonyl group (for example, a methoxycarbol group, an ethoxycarbonyl group, a propoxycarb group, an isopropoxycarbonyl group, a tert-butoxycarbonyl group, etc.).

[0044] これらのプロドラッグ化合物は、自体公知の方法、例えば、 T.W.Greenおよび P.G.H .Wuts, [Protective uroups in Organic SynthesisJ第 d|iR、およびそこに己載れた参考文献に従って、一般式 (I)で表されるァミノアルコール誘導体力製造することができる。 [0044] These prodrug compounds are synthesized according to a method known per se, for example, TWGreen and PGH .Wuts, [Protective uroups in Organic Synthesis J d | iR, and references cited therein, Amino alcohol derivative represented by I) can be produced.

[0045] 上記一般式 (I)で表されるァミノアルコール誘導体にお!ヽて、 [0045] An aminoamino derivative represented by the above general formula (I) is!

R¹および R²は、それぞれ独立して、好ましくは水素原子または C 低級アルキル R ¹ and R ² are each independently preferably a hydrogen atom or C lower alkyl

1-4 1-4

基であり、さらに好ましくは水素原子であり； A group, more preferably a hydrogen atom;

一つの局面では、 R³、 R⁴、 R⁵および R⁶は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基または低級アルコキシ基であり、好ましくは水素原子、ハロゲン原子または低級アルキル基であり、さらに好ましくは水素原子または低級アルキル基であり、但し、 R³、 R⁴、 R⁵および R⁶の少なくとも一つはハロゲン原子、低級アルキル基または低級アルコキシ基であり、 In one aspect, R ³ , R ⁴ , R ⁵ and R ⁶ are each independently a hydrogen atom, a halogen atom, a lower alkyl group or a lower alkoxy group, preferably a hydrogen atom, a halogen atom. Or a lower alkyl group, more preferably a hydrogen atom or a lower alkyl group, provided that at least one of R ³ , R ⁴ , R ⁵ and R ⁶ is a halogen atom, a lower alkyl group or a lower alkoxy group. Yes,

別の局面では、 R³、 R⁴、 R⁵および R⁶は、水素原子であり； In another aspect, R ³ , R ⁴ , R ⁵ and R ⁶ are hydrogen atoms;

R⁷および R⁸は、それぞれ独立して、好ましくは水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、シクロアルキル基、低級アルコキシ基、ァリールォキシ基、低級アルキルスルファニル基、水酸基または低級ァシル基であり、さらに好ましくは水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、シクロアルキル基、低級アルコキシ基、ァリールォキシ基、水酸基または低級ァシル基であり； R ⁷ and R ⁸ are each independently preferably a hydrogen atom, a halogen atom, a lower alkyl group, a halo lower alkyl group, a cycloalkyl group, a lower alkoxy group, an aryloxy group, a lower alkylsulfanyl group, a hydroxyl group or a lower acyl. More preferably a hydrogen atom, a halogen atom, a lower alkyl group, a cycloalkyl group, a lower alkoxy group, an aryloxy group, a hydroxyl group or a lower acyl group;

R⁹は、好ましくは— C(O)— R¹⁰または— OCH C (O)— R¹⁰であり； R ⁹ is preferably —C (O) —R ¹⁰ or —OCH 2 C (O) —R ¹⁰ ;

2 2

ここで、 R^1C)は、好ましくは水酸基または低級アルコキシ基である。 Here, R ^1C) is preferably a hydroxyl group or a lower alkoxy group.

[0046] 本発明の好ま、実施態様は、一般式 (II)： [0046] A preferred embodiment of the present invention is a compound of the general formula (II):

[0047] [化 3] [0047] [Chemical 3]

[0048] で表されるァミノアルコール誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する脂肪肝の予防または治療剤である； [0048] A prophylactic or therapeutic agent for fatty liver comprising the amino alcohol derivative represented by: or a pharmacologically acceptable salt thereof as an active ingredient;

ここで、 R³、 R⁴、 R⁵および R⁶は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基または低級アルコキシ基であり； Here, R ³ , R ⁴ , R ⁵ and R ⁶ are each independently a hydrogen atom, a halogen atom, a lower alkyl group or a lower alkoxy group;

R⁷および R⁸は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、ハ口低級アルキル基、シクロアルキル基、低級アルコキシ基、ァリールォキシ基、低級ァルキルスルファ-ル基、水酸基、または低級ァシル基であり； R ⁷ and R ⁸ are each independently a hydrogen atom, a halogen atom, a lower alkyl group, a lower lower alkyl group, a cycloalkyl group, a lower alkoxy group, an aryloxy group, a lower alkylsulfur group, a hydroxyl group, or a lower group. Is an acyl group;

R⁹は、 C (O)— R¹⁰または一 OCH C (O)— R¹⁰であり、 R ⁹ is C (O) —R ¹⁰ or one OCH C (O) —R ¹⁰ ;

2 2

R^1Gは、水酸基、低級アルコキシ基またはァラルキルォキシ基であり； R ^1G is a hydroxyl group, a lower alkoxy group or an aralkyloxy group;

但し、 R³、 R⁴、 R⁵および R⁶のうち少なくとも 1つは、ハロゲン原子、低級アルキル基または低級アルコキシ基である。上記一般式 (II)で表されるァミノアルコール誘導体にぉ、て、 However, at least one of R ³ , R ⁴ , R ⁵ and R ⁶ is a halogen atom, a lower alkyl group or a lower alkoxy group. In addition to the amino alcohol derivative represented by the general formula (II),

R⁷は、好ましくは水素原子であり； R ⁷ is preferably a hydrogen atom;

R⁸は、好ましくは水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、シクロアルキル基、低級アルコキシ基、ァリールォキシ基、水酸基または低級ァシル基であり、さらに好ましくは、低級アルキル基、シクロアルキル基、低級アルコキシ基、ァリールォキシ基、水酸基または低級ァシル基であり、なおさらに好ましくは低級アルキル基、低級アルコキシ基、ァリールォキシ基または低級ァシル基であり； R ⁸ is preferably a hydrogen atom, a halogen atom, a lower alkyl group, a cycloalkyl group, a lower alkoxy group, an aryloxy group, a hydroxyl group or a lower acyl group, and more preferably a lower alkyl group, a cycloalkyl group, A lower alkoxy group, an aryloxy group, a hydroxyl group or a lower acyl group, still more preferably a lower alkyl group, a lower alkoxy group, an aryloxy group or a lower acyl group;

一つの局面において、 R³および R⁶が水素原子である場合、 R⁴は、好ましくは水素原子、ハロゲン原子または低級アルキル基であり、 R⁵は、好ましくはハロゲン原子または低級アルキル基であり、さらに好ましくは R⁴および R⁵は、それぞれ独立して低級アルキル基であり、 In one aspect, when R ³ and R ⁶ are hydrogen atoms, R ⁴ is preferably a hydrogen atom, a halogen atom or a lower alkyl group, and R ⁵ is preferably a halogen atom or a lower alkyl group. More preferably, R ⁴ and R ⁵ are each independently a lower alkyl group,

また別の局面において、 R⁴および R⁶が水素原子である場合、 R³は、好ましくはハロゲン原子または低級アルキル基であり、 R⁵は、好ましくは水素原子、ハロゲン原子または低級アルキルである。 In another aspect, when R ⁴ and R ⁶ are hydrogen atoms, R ³ is preferably a halogen atom or a lower alkyl group, and R ⁵ is preferably a hydrogen atom, a halogen atom or a lower alkyl group. It is.

[0049] 本発明の別の好ましい実施態様は、一般式 (III)： [0049] Another preferred embodiment of the present invention is a compound represented by the general formula (III):

[0050] [化 4] [0050] [Chemical 4]

[0051] で表されるァミノアルコール誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する脂肪肝の予防または治療剤である； [0051] A prophylactic or therapeutic agent for fatty liver comprising as an active ingredient an amino alcohol derivative represented by the formula or a pharmacologically acceptable salt thereof;

R⁹は、 C (O)— R¹⁰または一 OCH C (O)— R¹⁰であり、 R^1Uは、水酸基、低級アルコキシ基またはァラルキルォキシ基であり；但し、 R³、 R⁴、 R⁵および R⁶のうち少なくとも 1つは、ハロゲン原子、低級アルキル基または低級アルコキシ基である。 R ⁹ is C (O) —R ¹⁰ or one OCH C (O) —R ¹⁰ ; R ^1U is a hydroxyl group, a lower alkoxy group or an aralkyloxy group; provided that at least one of R ³ , R ⁴ , R ⁵ and R ⁶ is a halogen atom, a lower alkyl group or a lower alkoxy group.

上記一般式 (III)で表される化合物にお!/、て、 In the compound represented by the above general formula (III)! /,

R³および R⁶は、好ましくは水素原子であり； R ³ and R ⁶ are preferably hydrogen atoms;

R⁴は、好ましくは水素原子または低級アルキル基であり； R ⁴ is preferably a hydrogen atom or a lower alkyl group;

R⁵は、好ましくは低級アルキル基であり； R ⁵ is preferably a lower alkyl group;

R⁸は、好ましくはハロゲン原子または低級アルキル基である。 R ⁸ is preferably a halogen atom or a lower alkyl group.

[0052] 本発明のさらに別の好ましい実施態様は、一般式 (IV)： [0052] Yet another preferred embodiment of the present invention is a compound of the general formula (IV):

[0053] [化 5] [0053] [Chemical 5]

[0054] で表されるァミノアルコール誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する脂肪肝の予防または治療剤である； [0054] A prophylactic or therapeutic agent for fatty liver containing the amino alcohol derivative represented by: or a pharmacologically acceptable salt thereof as an active ingredient;

ここで、 R⁷および R⁸は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、シクロアルキル基、低級アルコキシ基またはァリールォキシ基であり； Here, R ⁷ and R ⁸ are each independently a hydrogen atom, a halogen atom, a lower alkyl group, a halo lower alkyl group, a cycloalkyl group, a lower alkoxy group or an aryloxy group;

2 2

R^1C>は、水酸基、低級アルコキシ基またはァラルキルォキシ基である。 R ^1C> is a hydroxyl group, a lower alkoxy group or an aralkyloxy group.

上記一般式 (IV)で表される化合物にお!/、て、 In the compound represented by the above general formula (IV)! /,

R⁸は、好ましくはハロゲン原子、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、シクロアルキル基、低級アルコキシ基またはァリールォキシ基であり、さらに好ましくは低級アルキル基、ハロ低級アルキル基またはァリールォキシ基である。本発明の好ましい実施態様の具体例は、以下力もなる群力選択される化合物またはその低級アルキルエステル、あるいはそれらの薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する脂肪肝の予防または治療剤である： R ⁸ is preferably a halogen atom, a lower alkyl group, a halo lower alkyl group, a cycloalkyl group, a lower alkoxy group or an aryloxy group, more preferably a lower alkyl group, a halo lower alkyl group or an aryloxy group. Specific examples of preferred embodiments of the present invention include prevention or prevention of fatty liver containing as an active ingredient a selected compound or a lower alkyl ester thereof, or a pharmacologically acceptable salt thereof. Is a therapeutic agent:

4' - {2- [ (lS, 2R)—2 ヒドロキシ一 2— (4 ヒドロキシフエ-ル）一 1—メチルェチルァミノ]エトキシ } 2, 3' , 5，—トリメチルビフエ-ルー 4—カルボン酸； 4 '-{2- [(lS, 2R) -2 Hydroxy 1 2- (4 Hydroxyphenol) 1 1-methylethylamino] ethoxy} 2, 3', 5, Trimethylbiphenol 4-carboxylic acid ;

4，一 {2— [ (IS, 2R)—2 ヒドロキシ一 2— (4 ヒドロキシフエ-ル）一 1—メチルェチルァミノ]エトキシ }— 3—イソプロピル— 3' , 5，—ジメチルビフエ-ルー 4—カルボン酸； 4, 1 {2— [(IS, 2R) -2 Hydroxy 1 2- (4 Hydroxyphenol) 1 1-Methylethylamino] ethoxy} — 3-Isopropyl-3 ', 5, Dimethylbiphenol 4-Cal Bonic acid;

(3 ァセチル一 4，一 {2— [ (IS, 2R)—2 ヒドロキシ一 2— (4 ヒドロキシフエ- ル） 1—メチルェチルァミノ]エトキシ } 3' , 5，—ジメチルビフエ-ルー 4—ィルォキシ)酢酸； (3 acetylyl 1,4 {2— [(IS, 2R) —2 hydroxy 1 2- (4 hydroxyphenol) 1-methylethylamino] ethoxy} 3 ′, 5, —dimethylbiphenyl 4— Iloxy) acetic acid;

4， {2— [ (1R, 2S)— 2 ヒドロキシ 2—（4ーヒドロキシフエ-ル） 1 メチルェチルァミノ]エトキシ } 2, 2，—ジメチルビフエ-ルー 4—カルボン酸； 4, {2— [(1R, 2S) — 2-hydroxy 2- (4-hydroxyphenol) 1 methylethylamino] ethoxy} 2, 2, -dimethylbiphenyl 4-carboxylic acid;

2 ェチル 4，一 {2— [ (IS, 2R)—2 ヒドロキシ一 2— (4 ヒドロキシフエ-ル） —1—メチルェチルァミノ]エトキシ } 2，—メチルビフエ-ルー 4—カルボン酸； 2 ethyl 4, 1 {2— [(IS, 2R) -2 hydroxy 1 2- (4 hydroxyphenol) — 1-methylethylamino] ethoxy} 2,-methylbiphenyl 4-carboxylic acid;

4，一 {2— [ (IS, 2R)—2 ヒドロキシ一 2— (4 ヒドロキシフエ-ル）一 1—メチルェチルァミノ]エトキシ } 2—イソプロピル— 2，—メチルビフエ-ル— 4—カルボン酸 4,1 {2— [(IS, 2R) -2 Hydroxy 1 2- (4 Hydroxyphenol) 1 1-Methylethylamino] ethoxy} 2-Isopropyl-2, -Methylbiphenyl 4-carboxylic acid

4，一 {2— [ (IS, 2R)—2 ヒドロキシ一 2— (4 ヒドロキシフエ-ル）一 1—メチルェチルァミノ]エトキシ } 2，—メチルー 2 プロピルビフエ-ルー 4—カルボン酸；4, 1 {2— [(IS, 2R) -2 Hydroxy 1 2- (4 Hydroxyphenol) 1 1-Methylethylamino] ethoxy} 2, 2-methyl-2-propylbiphenyl 4-carboxylic acid;

4， {2— [ (1R, 2S)— 2 ヒドロキシ 2—（4ーヒドロキシフエ-ル） 1 メチルェチルァミノ]エトキシ } 2—メトキシ— 3，， 5，—ジメチルビフエ-ルー 4—カルボン酸； 4, {2— [(1R, 2S) — 2-hydroxy 2- (4-hydroxyphenol) 1 methylethylamino] ethoxy} 2-methoxy-3, 5, 5-dimethylbiphenyl 4-carboxylic acid;

4， {2— [ (1R, 2S)— 2 ヒドロキシ 2—（4ーヒドロキシフエ-ル） 1 メチルェチルァミノ]エトキシ } 3，， 5，—ジメチル— 2 プロピルビフエ-ル— 4—カルボン酸； 4, {2— [(1R, 2S) — 2 hydroxy 2- (4-hydroxyphenol) 1 methylethylamino] ethoxy} 3 ,, 5, dimethyl-2-propylbiphenyl 4-carboxylic acid;

2 ェチルー 4，一 { 2— [ (1R, 2S)一 2 ヒドロキシ一 2—（4ーヒドロキシフエ-ル） - 1—メチルェチルァミノ]エトキシ } - 3，—メチルビフエ-ルー 4 カルボン酸； 4'-{2-[(lR, 2S) 2 ヒドロキシ 2—（4ーヒドロキシフエ-ル） 1 メチルェチルァミノ]エトキシ } 3，—メチルー 2 プロピルビフエ-ルー 4—カルボン酸；2 ethyl 4, 1 {2— [(1R, 2S) 1 2 hydroxy 1 2- (4-hydroxyphenol) -1-methylethylamino] ethoxy} -3, -methylbiphenyl 4 carboxylic acid; 4 '-{2-[(lR, 2S) 2 hydroxy 2- (4-hydroxyphenol) 1 methyl ethylamino] ethoxy} 3, -methyl-2-propyl biphenyl 4-carboxylic acid;

3 シクロペンチルー 4，一{2— [(1R, 2S)—2 ヒドロキシ一 2— (4 ヒドロキシフェ-ル）—1—メチルェチルァミノ]エトキシ } 3'—メチルビフエ-ルー 4—カルボン酸； 3 cyclopentyl 4,1, {2— [(1R, 2S) -2 hydroxy-1- (4 hydroxyphenyl) -1-methylethylamino] ethoxy} 3'-methylbiphenyl 4-carboxylic acid ;

2 ェチル 3，一フルオロー 4，一{2— [(1R, 2S)—2 ヒドロキシ一 2— (4 ヒドロキシフエ-ル） 1 メチルェチルァミノ]エトキシ }ビフエニル 4 カルボン酸； 2 ethyl 3, monofluoro-4, 1 {2— [(1R, 2S) -2 hydroxy 1 2- (4 hydroxyphenyl) 1 methylethylamino] ethoxy} biphenyl 4 carboxylic acid;

3，一フルオロー 4，一{2— [(1R, 2S)—2 ヒドロキシ一 2— (4 ヒドロ 3, monofluoro-4, 1 {2— [(1R, 2S) —2 hydroxy 1 2- (4 hydro

キシフエ-ル）— 1—メチルェチルァミノ]エトキシ } 2—イソプロピルビフエ-ルー 4 一力ノレボン酸； Xylphenol) — 1-methylethylamino] ethoxy} 2-isopropylbiphenyl 4-strength norebonic acid;

3， -フルォロ 4，一 {2— [(1R, 2S)— 2 ヒドロキシ一 2— (4 ヒドロキシフエ- ル） 1—メチルェチルァミノ]エトキシ } 2 プロピルビフエ-ルー 4—カルボン酸； 3, -Fluoro 4,1 {2— [(1R, 2S) — 2 Hydroxy 1 2- (4 Hydroxyphenol) 1-Methylethylamino] ethoxy} 2 Propylbiphenyl 4-carboxylic acid;

(4，一 {2— [(IS, 2R)—2 ヒドロキシ一 2— (4 ヒドロキシフエ-ル）一 1—メチルェチルァミノ]エトキシ } 2, 3', 5，—トリメチルビフエ-ルー 4—ィルォキシ）酢酸；(4, 1 {2— [(IS, 2R) -2 Hydroxy 1 2- (4 Hydroxyphenol) 1 1-methylethylamino] ethoxy} 2, 3 ', 5, Trimethylbiphenyl 4-yloxy ) Acetic acid;

3 ヒドロキシ一 4，一{2— [(IS, 2R)—2 ヒドロキシ一 2— (4 ヒドロキシフエ- ル） 1—メチルェチルァミノ]エトキシ } 3，， 5，—ジメチルビフエ-ルー 4—カルボン酸； 3 Hydroxy 1, 4- {2— [(IS, 2R) -2 Hydroxy 2- (4 Hydroxyphenol) 1-Methylethylamino] ethoxy} 3, 5, 5-Dimethylbiphenol 4-Carbo Acid;

4， {2— [(1R, 2S)— 2 ヒドロキシ 2—（4ーヒドロキシフエ-ル） 1 メチルェチルァミノ]エトキシ }— 3，， 5，—ジメチル— 3— (p トリルォキシ）ビフエ-ル— 4— カルボン酸； 4, {2— [(1R, 2S) — 2 Hydroxy 2— (4-hydroxyphenol) 1 Methylethylamino] ethoxy} — 3 ,, 5, —Dimethyl-3- (p-trioxy) biphenyl— 4-Carboxy Acid;

3— (4 クロロフエノキシ）一 4，一 {2— [(1R, 2S)—2 ヒドロキシ一 2— (4 ヒドロキシフエ-ル）— 1—メチルェチルァミノ]エトキシ } 3', 5，—ジメチルビフエ-ルー 4 一力ノレボン酸； 3— (4 Chlorophenoxy) 1 4,1 {2 — [(1R, 2S) —2 Hydroxy 1— (4 Hydroxyphenol) —1-Methylethylamino] ethoxy} 3 ′, 5, —Dimethylbiphenol 4

3—（4 フルオロフエノキシ）ー4， {2— [(1R, 2S)— 2 ヒドロキシ 2—（4ーヒドロキシフエ-ル） 1—メチルェチルァミノ]エトキシ } 3' , 5，—ジメチルビフエ-ル 4一力ノレボン酸； 3— (4 Fluorophenoxy) -4, {2— [(1R, 2S) — 2 Hydroxy 2— (4-hydroxyphenyl) 1-methylethylamino] ethoxy} 3 ′, 5, Dimethyl biphenyl 4

4， {2— [(1R, 2S)— 2 ヒドロキシ 2—（4ーヒドロキシフエ-ル） 1 メチルェチルァミノ]エトキシ }— 3— (4—メトキシフエノキシ）— 3' , 5'—ジメチルビフエ-ル 4一力ノレボン酸； 4, {2— [(1R, 2S) — 2 Hydroxy 2- (4-hydroxyphenol) 1 Methylethylamino] ethoxy} — 3— (4-Methoxyphenoxy) — 3 ′, 5′-Dimethylbiphenyl 4 strenuous norebonic acid;

4'-{2-[(lR, 2S) 2 ヒドロキシ 2—（4ーヒドロキシフエ-ル） 1 メチルェチルァミノ]エトキシ }— 3 '—メチル 3—フエノキシビフエニル 4—カルボン酸； 4 ′-{2-[(lR, 2S) 2 hydroxy 2- (4-hydroxyphenol) 1 methyl ethylamino] ethoxy} —3′-methyl 3-phenoxybiphenyl 4-carboxylic acid;

4， {2— [(1R, 2S)— 2 ヒドロキシ 2—（4ーヒドロキシフエ-ル） 1 メチルェチルァミノ]エトキシ }— 3— (4—メトキシフエノキシ） 3'—メチルビフエ-ル一 4— カルボン酸； 4, {2— [(1R, 2S) — 2 Hydroxy 2- (4-hydroxyphenol) 1 Methylethylamino] ethoxy} — 3— (4-Methoxyphenoxy) 3′-methylbiphenyl 4-carboxylic acid ;

3， -フルォロ 4，一 {2— [(1R, 2S)— 2 ヒドロキシ一 2— (4 ヒドロキシフエ- ル）一 1—メチルェチルァミノ]エトキシ } 3— (4—メトキシフエノキシ）ビフエ-ル一 4 一力ノレボン酸； 3, -Fluoro 4,1 {2— [(1R, 2S) — 2 Hydroxy 1 2- (4 Hydroxyphenol) 1 1-Methylethylamino] ethoxy} 3— (4-Methoxyphenoxy) Biphenol 1 4 Norevonic acid;

3— (4 クロロフエノキシ） 3，一フルオロー 4，一{2— [(1R, 2S)—2 ヒドロキシ -2- (4—ヒドロキシフエ-ル）— 1—メチルェチルァミノ]エトキシ }ビフエ-ル— 4— カルボン酸； 3- (4 Chlorophenoxy) 3, Monofluoro-4, 1 {2— [(1R, 2S) -2 Hydroxy-2- (4-hydroxyphenol) — 1-methylethylamino] ethoxy} biphenol -Lu-4-carboxylic acid;

4， {2— [(1R, 2S)— 2 ヒドロキシ 2—（4ーヒドロキシフエ-ル） 1 メチルェチルァミノ]エトキシ } 2 ' メチル 3 フエノキシビフエニル 4 カルボン酸； 4, {2— [(1R, 2S) — 2 hydroxy 2- (4-hydroxyphenol) 1 methylethylamino] ethoxy} 2 ′ methyl 3 phenoxybiphenyl 4 carboxylic acid;

3—（4 フルオロフエノキシ）ー4， {2— [(1R, 2S)— 2 ヒドロキシ 2—（4ーヒドロキシフエ-ル）― 1—メチルェチルァミノ]エトキシ } 2'—メチルビフエニル— 4— カルボン酸； 3- (4 Fluorophenoxy) -4, {2— [(1R, 2S) — 2 Hydroxy 2— (4-Hydroxyphenyl) — 1-Methylethylamino] ethoxy} 2′-Methylbiphenyl— 4-carboxylic acid;

4， {2— [(1R, 2S)— 2 ヒドロキシ 2—（4ーヒドロキシフエ-ル） 1 メチルェチルァミノ]エトキシ } - 6 メトキシ― 2，—メチルビフエ-ル— 3 カルボン酸； 4, {2 — [(1R, 2S) —2hydroxy 2- (4-hydroxyphenol) 1methylethylamino] ethoxy} -6 methoxy-2, -methylbiphenyl-3 carboxylic acid;

4， {2— [(1R, 2S)— 2 ヒドロキシ 2—（4ーヒドロキシフエ-ル） 1 メチルェチルァミノ]エトキシ }— 6—メトキシ— 3，， 5，—ジメチルビフエ-ルー 3—カルボン酸； 4, {2 -— [(1R, 2S) —2-hydroxy 2- (4-hydroxyphenol) 1-methylethylamino] ethoxy} —6-methoxy-3,5, -dimethylbiphenyl-3-carboxylic acid;

6 クロ口一 4，一{2— [(1R, 2S)—2 ヒドロキシ一 2— (4 ヒドロキシフエ-ル） - 1—メチルェチルァミノ]エトキシ } 3，， 5，—ジメチルビフエ-ルー 3—カルボン酸； 6 Black mouth 4, 1 {2— [(1R, 2S) -2 Hydroxy 1 2- (4 hydroxyphenol)-1-methylethylamino] ethoxy} 3, 5, 5-dimethylbiphenol 3 -carboxylic acid;

6 クロ口一 4，一{2— [(1R, 2S)—2 ヒドロキシ一 2— (4 ヒドロキシフエ-ル） - 1ーメチルェチルァミノ]エトキシ } 3，ーメチルビフエ-ルー 3—力ルボン酸； 6 Black 4, 1 {2— [(1R, 2S) —2 Hydroxy 1— (4 Hydroxyphenol)-1-methylethylamino] ethoxy} 3, – Methylbiphenyl-3-Strong rubonic acid ;

2 ェチルー 4，一 { 2— [(1R, 2S)一 2 ヒドロキシ一 2—（4ーヒドロキシフエ-ル） — 1 メチルェチルァミノ]エトキシ }ビフエ-ルー 4 カルボン酸； 4' - {2- [ (lR, 2S) 2 ヒドロキシ 2—（4ーヒドロキシフエ-ル） 1 メチルェチルァミノ]エトキシ } 2—メチルビフエ-ルー 4—カルボン酸； 2 ethyl 4, 1 {2— [(1R, 2S) 1 2 hydroxy 1 2- (4-hydroxyphenol) — 1 methylethylamino] ethoxy} biphenol 4 carboxylic acid; 4 '-{2-[(lR, 2S) 2 hydroxy 2- (4-hydroxyphenol) 1 methyl ethylamino] ethoxy} 2-methylbiphenyl 4-carboxylic acid;

4， {2— [ (1R, 2S)— 2 ヒドロキシ 2—（4ーヒドロキシフエ-ル） 1 メチルェチルァミノ]エトキシ } 2 イソプロピルビフエ-ル 4 カルボン酸； 4, {2— [(1R, 2S) — 2 hydroxy 2- (4-hydroxyphenyl) 1 methyl ethylamino] ethoxy} 2 isopropyl biphenyl 4 carboxylic acid;

4， {2— [ (1R, 2S)— 2 ヒドロキシ 2—（4ーヒドロキシフエ-ル） 1 メチルェチルァミノ]エトキシ } 2 トリフルォロメチルビフエ-ル 4 カルボン酸； 4, {2— [(1R, 2S) — 2 hydroxy 2- (4-hydroxyphenyl) 1 methyl ethylamino] ethoxy} 2 trifluoromethyl biphenyl 4 carboxylic acid;

4， {2— [ (1R, 2S)— 2 ヒドロキシ 2—（4ーヒドロキシフエ-ル） 1 メチルェチルァミノ]エトキシ }— 3—プロピルビフエ-ル— 4—カルボン酸； 4, {2— [(1R, 2S) — 2-hydroxy 2- (4-hydroxyphenol) 1 methylethylamino] ethoxy} — 3-propylbiphenyl-4-carboxylic acid;

4， {2— [ (1R, 2S)— 2 ヒドロキシ 2—（4ーヒドロキシフエ-ル） 1 メチルェチルァミノ]エトキシ } 2 プロピルビフエ-ル 4 カルボン酸； 4, {2— [(1R, 2S) — 2 hydroxy 2- (4-hydroxyphenyl) 1 methyl ethylamino] ethoxy} 2 propyl biphenyl 4 carboxylic acid;

3 sec ブチル—4，— {2— [ (1R, 2S)—2 ヒドロキシ— 2— (4 ヒドロキシフエ -ル） 1 メチルェチルァミノ]エトキシ }ビフエ-ル 4 カルボン酸； 3 sec Butyl-4, — {2— [(1R, 2S) —2 Hydroxy-2- (4 hydroxyphenol) 1 Methylethylamino] ethoxy} biphenyl 4 carboxylic acid;

3 シクロペンチルー 4，一{2— [ (1R, 2S)—2 ヒドロキシ一 2— (4 ヒドロキシフェ -ル） 1 メチルェチルァミノ]エトキシ }ビフエ-ル 4 カルボン酸； 3 cyclopentyl-4,1 {2 — [(1R, 2S) -2 hydroxy-1- (4 hydroxyphenyl) 1 methylethylamino] ethoxy} biphenyl 4 carboxylic acid;

4， {2— [ (1R, 2S)— 2 ヒドロキシ 2—（4ーヒドロキシフエ-ル） 1 メチルェチルァミノ]エトキシ }— 3—フエノキシビフエ-ル— 4—カルボン酸； 4, {2— [(1R, 2S) —2-hydroxy 2- (4-hydroxyphenol) 1 methylethylamino] ethoxy} —3-phenoxybiphenyl-4-carboxylic acid;

4， {2— [ (1R, 2S)— 2 ヒドロキシ 2—（4ーヒドロキシフエ-ル） 1 メチルェチルァミノ]エトキシ }— 3— (4—メトキシフエノキシ）ビフエ-ル一 4—カルボン酸； 4, {2— [(1R, 2S) — 2 hydroxy 2- (4-hydroxyphenol) 1 methylethylamino] ethoxy} — 3— (4-methoxyphenoxy) biphenyl 4-carboxylic acid;

3— (4 クロロフエノキシ） 4，一 {2— [ (1R, 2S)—2 ヒドロキシ一 2— (4 ヒドロキシフエ-ル） 1 メチルェチルァミノ]エトキシ }ビフエ-ル 4 カルボン酸；3— (4 Chlorophenoxy) 4,1 {2— [(1R, 2S) —2 Hydroxy 1— (4 Hydroxyphenol) 1 Methylethylamino] ethoxy} Biphenyl 4 Carboxylic acid;

3—（4 フルオロフエノキシ）ー4， {2— [ (1R, 2S)— 2 ヒドロキシ 2—（4ーヒドロキシフエ-ル） 1—メチルェチルァミノ]エトキシ }ビフエ-ルー 4—カルボン酸；および 3— (4 Fluorophenoxy) -4, {2— [(1R, 2S) — 2 Hydroxy 2— (4-Hydroxyphenyl) 1-methylethylamino] ethoxy} biphenyl 4-carbon Acid; and

4， {2— [ (1R, 2S)— 2 ヒドロキシ 2—（4ーヒドロキシフエ-ル） 1 メチルェチルァミノ]エトキシ }— 3— (p トリルォキシ）ビフエ-ルー 4—カルボン酸。 4, {2— [(1R, 2S) — 2 Hydroxy 2- (4-hydroxyphenol) 1 Methylethylamino] ethoxy} — 3— (p-trioxy) biphenyl 4-carboxylic acid.

[0056] 本発明の一般式 (I)で表されるァミノアルコール誘導体は、スキーム 1〜5に示す方法により製造することができる。 [0056] The amino alcohol derivative represented by the general formula (I) of the present invention can be produced by the methods shown in Schemes 1 to 5.

[0057] [化 6] スキーム [0057] [Chemical 6] scheme

(I) (I)

[0058] (式中、

R⁸および R⁹は前記と同義であり、 Y¹は塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、メタンスルホ -ルォキシ基または ρ トルエンスルホ-ルォキシ基などの脱離基を表す） [0058] (where

R ⁸ and R ⁹ are as defined above, and Y ¹ represents a leaving group such as a chlorine atom, a bromine atom, an iodine atom, a methanesulfo-oxy group, or a ρ-toluene sulfo-oxy group)

[0059] 工程 1—1 [0059] Step 1-1

ァミノアルコール誘導体 (X)とアルキル化剤 (XI)とを、不活性溶媒 (例えば、 Ν, Ν ジメチルホルムアミド、ァセトニトリルなど）中、塩基（例えば、 Ν, Ν ジイソプロピルェチルァミン、トリェチルァミンなど）の存在下または非存在下に反応させることにより、一般式 (I)で表される化合物が得られる。 The amino alcohol derivative (X) and the alkylating agent (XI) in an inert solvent (eg, Ν, ジメチル dimethylformamide, acetonitrile, etc.) in the presence of a base (eg, Ν, Ν diisopropylethylamine, triethylamine, etc.) Alternatively, the compound represented by the general formula (I) can be obtained by reacting in the absence.

R⁷、 R⁸、 R⁹中にカルボン酸エステル基を有する化合物（I)は、必要に応じて、適切な溶媒 (例えば、エタノールなど）中、アルカリ水溶液を用いて加水分解することにより対応するカルボン酸へ変換することができる。また R⁹中にカルボキシル基を有する化合物（I)は、不活性溶媒 (例えば、テトラヒドロフラン、塩化メチレン、 N, N ジメチルホルムアミドなど）中、縮合剤（例えば、ジフエ-ルホスホリルアジド、シアノリン酸ジェチル、 1 [3 （ジメチルァミノ）プロピル] 3 ェチルカルボジイミド塩酸塩など）の存在下に NHRUR¹²で表されるァミンと反応させることにより対応するカルボン酸アミドへ変換することができる。 The compound (I) having a carboxylic acid ester group in R ⁷ , R ⁸ , and R ⁹ is prepared by hydrolysis using an aqueous alkali solution in an appropriate solvent (eg, ethanol) as necessary. Can be converted to carboxylic acid. In addition, compound (I) having a carboxyl group in R ⁹ can be obtained by using a condensing agent (eg diphenylphosphoryl azide, cyanophosphoric acid) in an inert solvent (eg tetrahydrofuran, methylene chloride, N, N dimethylformamide, etc.). It can be converted to the corresponding carboxylic acid amide by reacting with an amine represented by NHRUR ¹² in the presence of jetyl, 1 [3 (dimethylamino) propyl] 3 ethylcarbodiimide hydrochloride, etc.

[0060] [化 7]

[0060] [Chemical 7]

[程 2-2 [About 2-2

[0061] (式中、

R⁹および Y¹は前記と同義であり、 R³°は水素原子または低級アルキル基を表す力、あるいは 2つの R^3Gが— C (CH ) C (CH ) [0061] (where

R ⁹ and Y ¹ are as defined above, R ³ ° is a force representing a hydrogen atom or a lower alkyl group, or two R ^3G are — C (CH) C (CH)

3 2 3 2 3 2 3 2

—で表される基を形成し、 Y²は塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子またはトリフルォロメタンスルホ -ルォキシ基を表す） And Y ² represents a chlorine atom, a bromine atom, an iodine atom or a trifluoromethanesulfo-loxy group)

[0062] 工程 2— 1および 2— 2 [0062] Steps 2-1 and 2-2

ァミノアルコール誘導体 (X)とアルキル化剤 (XII)とを、工程 1— 1と同様にして反応させることにより、一般式 (XIII)で表される化合物が得られる。 The compound represented by the general formula (XIII) is obtained by reacting the amino alcohol derivative (X) with the alkylating agent (XII) in the same manner as in Step 1-1.

この化合物 (XIII)とボロン酸誘導体 (XIV)とを、不活性溶媒中、パラジウム触媒および塩基の存在下に反応させると化合物 (I)が得られる。当該反応に使用できる不活性溶媒としては、例えば、 N, N—ジメチルホルムアミド、 1, 4—ジォキサン、トルエンなどが挙げられる。ノラジウム触媒としては、例えば、テトラキス（トリフエニルホスフィン）パラジウム（0)、ジクロロビス（トリフエ-ルホスフィン）パラジウム（II)などが挙げられる。塩基としては、例えば、ふつ化セシウム、炭酸ナトリウムなどが挙げられる。また本反応は、必要に応じてビス（ジフエ-ルホスフイノ）フエ口センなどの配位子を添カ卩して行うことができる。 Compound (I) is obtained by reacting this compound (XIII) and boronic acid derivative (XIV) in an inert solvent in the presence of a palladium catalyst and a base. Examples of the inert solvent that can be used in the reaction include N, N-dimethylformamide, 1,4-dioxane, toluene, and the like. Examples of the noradium catalyst include tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0), dichlorobis (triphenylphosphine) palladium (II), and the like. Examples of the base include cesium fluoride and sodium carbonate. In addition, this reaction can be carried out by adding a ligand such as bis (diphenylphosphino) phenol, if necessary.

[0063] 工程 2— 3および 2— 4 また化合物 (I)は、以下のような反応によっても得ることができる。すなわち、アミノアルコール誘導体 (X)とアルキル化剤 (XV)とを、工程 1— 1と同様にして反応させることにより、一般式 (XVI)で表される化合物が得られる。この化合物 (XVI)と化合物 (XVII)とを、工程 2— 2と同様にして反応させることによりィ匕合物（I)が得られる。 [0063] Steps 2-3 and 2-4 Compound (I) can also be obtained by the following reaction. That is, the compound represented by the general formula (XVI) is obtained by reacting the amino alcohol derivative (X) and the alkylating agent (XV) in the same manner as in Step 1-1. Compound (I) is obtained by reacting compound (XVI) and compound (XVII) in the same manner as in Step 2-2.

[0064] 工程 2— 5 [0064] Step 2-5

化合物 (XVI)は、化合物 (XIII)とビス (ピナコラート)ジボロンとを、不活性溶媒 (例えば、 N, N—ジメチルホルムアミド、 1, 4—ジォキサンなど）中、パラジウム触媒および塩基の存在下に反応させることによつても得ることができる。このようなパラジゥム触媒としては、例えば、ジクロロビス（トリフエ-ルホスフィン)パラジウム（II)などが挙げられる。塩基としては、例えば、酢酸カリウムなどが挙げられる。また本反応は、必要に応じてビス（ジフエ-ルホスフイノ）フエ口センなどの配位子を添カ卩して行うことができる。 Compound (XVI) reacts compound (XIII) with bis (pinacolato) diboron in an inert solvent (eg, N, N-dimethylformamide, 1,4-dioxane, etc.) in the presence of a palladium catalyst and a base. Can also be obtained. Examples of such a palladium catalyst include dichlorobis (triphenylphosphine) palladium (II). Examples of the base include potassium acetate. In addition, this reaction can be carried out by adding a ligand such as bis (diphenylphosphino) pheocene if necessary.

[0065] [化 8] [0065] [Chemical 8]

スキーム 3 Scheme 3

(la) (la)

[0066] (式中、 R³、 R⁴、 R⁵、 R⁶、 R⁷、 R⁸および R⁹は前記と同義である） [0066] (wherein R ³ , R ⁴ , R ⁵ , R ⁶ , R ⁷ , R ⁸ and R ⁹ are as defined above)

[0067] 工程 3— 1 [0067] Step 3— 1

ァミノアルコール誘導体 (X)とアルデヒド誘導体 (XVIII)とを、適切な溶媒中、還元剤の存在下に反応させることにより、一般式 (la)で表される化合物が得られる。この還元アミノ化反応に使用できる溶媒としては、例えば、テトラヒドロフラン、 1, 4ージォキサンなどのエーテル類、塩化メチレンなどのハロゲンィ匕炭素類、酢酸などの有機力ルボン酸類、トルエンなどの炭化水素類、メタノール、エタノール類などのアルコール類、ァセトニトリルなどが挙げられ、必要に応じて、これらの溶媒を 2種以上組み合わせて使用することができる。還元剤としては、例えば、 NaBH、 NaBH CN、 NaBH ( The compound represented by the general formula (la) is obtained by reacting the amino alcohol derivative (X) and the aldehyde derivative (XVIII) in an appropriate solvent in the presence of a reducing agent. Solvents that can be used in this reductive amination reaction include, for example, ethers such as tetrahydrofuran and 1,4-dioxane, halogenated carbons such as methylene chloride, organic power rubonic acids such as acetic acid, hydrocarbons such as toluene, Examples include alcohols such as methanol and ethanol, and acetonitrile. If necessary, combine two or more of these solvents. Can be used. Examples of the reducing agent include NaBH, NaBH CN, NaBH (

4 3 4 3

OAc) などの水素化ホウ素アルカリ金属類、 BH 'ピリジン、 BH ·Ν, Ν ジェチル OAc) and other alkali metal borohydrides, BH 'pyridine, BH · Ν, Ν Jetyl

3 3 3 3 3 3

ァ-リンなどのボラン類などが挙げられる。また本反応は、必要に応じて酢酸、 ρ トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、硫酸、塩酸などの酸を添カ卩して行うことができる。 Examples include boranes such as a phosphorus. In addition, this reaction can be carried out by adding an acid such as acetic acid, ρ-toluenesulfonic acid, methanesulfonic acid, sulfuric acid, hydrochloric acid, if necessary.

また本反応は、上記還元剤を使用する代わりに、触媒量の金属触媒 (例えば、 5〜 10%パラジウム炭素、ラネーニッケル、酸化白金、ノ《ラジウムブラック、 10%白金力一ボン (硫黄被毒)など)の存在下に水素雰囲気下で反応を行うことができる。 In addition, instead of using the above reducing agent, this reaction is carried out by using a catalytic amount of a metal catalyst (for example, 5-10% palladium carbon, Raney nickel, platinum oxide, non-radium black, 10% platinum Etc.) in the presence of hydrogen.

[0068] 本還元アミノ化反応は、化合物 (XVIII)中の置換基の種類に応じて適切な還元条件を選択して行われる。 [0068] This reductive amination reaction is carried out by selecting an appropriate reduction condition depending on the type of substituent in compound (XVIII).

[0069] [化 9] [0069] [Chemical 9]

[0070] (式中、 R³、 R⁴、 R⁵、 R⁶、

lTおよび Υ²は前記と同義である） [0070] (wherein R ³ , R ⁴ , R ⁵ , R ⁶ ,

lT and Υ ² are as defined above)

[0071] 工程 4—1および 4 2 [0071] Steps 4-1 and 4 2

アミノアルコール誘導体 (X)とアルデヒド (XIX)とを、工程 3— 1と同様にして反応させることにより、一般式 (XX)で表される化合物が得られる。この化合物 (XX)とボロン酸誘導体 (XIV)とを、工程 2— 2と同様にして反応させることにより、一般式 (la) で表される化合物が得られる。 By reacting the aminoalcohol derivative (X) and the aldehyde (XIX) in the same manner as in Step 3-1, a compound represented by the general formula (XX) can be obtained. By reacting this compound (XX) with a boronic acid derivative (XIV) in the same manner as in Step 2-2, the general formula (la) Is obtained.

[0072] 工程 4— 3〜4 5 [0072] Step 4—3 to 4 5

またィ匕合物 (la)は、以下のような反応によっても得ることができる。 The compound (la) can also be obtained by the following reaction.

すなわち、ァミノアルコール誘導体 (X)とアルデヒド (XXI)とを、工程 3—1と同様にして反応させることにより、一般式 (XXII)で表される化合物が得られる。またこの化合物 (XXII)は、化合物 (XX)とビス (ピナコラート)ジボロンとを工程 2— 5と同様に反応させることによつても得ることができる。この化合物 (XXII)と化合物 (XVII)とを、工程 2— 2と同様にして反応させることにより、化合物（la)が得られる。 That is, the compound represented by the general formula (XXII) is obtained by reacting the amino alcohol derivative (X) and the aldehyde (XXI) in the same manner as in Step 3-1. This compound (XXII) can also be obtained by reacting compound (XX) with bis (pinacolato) diboron in the same manner as in Step 2-5. Compound (la) is obtained by reacting compound (XXII) and compound (XVII) in the same manner as in Step 2-2.

[0073] [化 10] [0073] [Chemical 10]

[0074] (式中、 R³、 R⁴、 R⁵、 R⁶、

R³°および Υ²は前記と同義である） [0074] (wherein R ³ , R ⁴ , R ⁵ , R ⁶ ,

R ³ ° and Υ ² are as defined above)

[0075] 工程 5—1 ァミノアルコール誘導体 (X)とカルボン酸誘導体 (ΧΧΙΠ)とを、不活性溶媒 (例えば、テトラヒドロフラン、塩化メチレン、 N, N ジメチルホルムアミドなど）中、縮合剤の存在下に反応させることにより一般式 (XXIV)で表されるアミド誘導体が得られる。このアミド化反応に使用できる縮合剤としては、例えば、ジフエニルホスホリルアジド、シァノリン酸ジェチル、 1, 3 ジシクロへキシルカルボジイミド、 1 [3 （ジメチルァミノ）プロピル ] 3 ェチルカルボジイミド塩酸塩、ベンゾトリァゾールー 1ーィルォキシトリス（ジメチルァミノ）ホスホ-ゥムへキサフルォロホスフェートなどが挙げられる。また本反応は、必要に応じて、 N ヒドロキシスクシンイミド、 1—ヒドロキシベンゾトリァゾールなどの活性化剤を添加して行うことができる。 [0075] Step 5-1 By reacting the amino alcohol derivative (X) with the carboxylic acid derivative (ΧΧΙΠ) in an inert solvent (eg, tetrahydrofuran, methylene chloride, N, N dimethylformamide, etc.) in the presence of a condensing agent ( An amide derivative represented by XXIV) is obtained. Examples of condensing agents that can be used in this amidation reaction include diphenylphosphoryl azide, cyanoethyl hexylate, 1,3 dicyclohexylcarbodiimide, 1 [3 (dimethylamino) propyl] 3 ethylcarbodiimide hydrochloride, and benzotriazol. For example, rhoyloxytris (dimethylamino) phospho-hexafluorophosphate. In addition, this reaction can be carried out by adding an activator such as N-hydroxysuccinimide or 1-hydroxybenzotriazole, if necessary.

[0076] またこのアミド誘導体 (XXIV)は、カルボン酸誘導体 (XXIII)を常法に基づき活性ェステル（例えば、 4 -トロフエ-ルエステル、 2, 5 ジォキサピロリジンエステルなど )に変換した後、ァミノアルコール誘導体 (X)と反応させることによつても得ることができる。 [0076] In addition, the amide derivative (XXIV) is obtained by converting the carboxylic acid derivative (XXIII) into an active ester (for example, 4-trophenyl ester, 2,5-dioxapyrrolidine ester, etc.) based on a conventional method. It can also be obtained by reacting with an amino alcohol derivative (X).

[0077] 工程 5— 2および 5— 3 [0077] Steps 5—2 and 5—3

この化合物 (XXIV)を、不活性溶媒 (例えば、テトラヒドロフランなど）中、ジボラン、ボラン'テトラヒドロフラン錯体、ボラン'ジメチルスルフイド錯体、ボラン'ピリジン錯体、水素化ホウ素ナトリウム Z酢酸などの還元剤と反応させることにより、一般式 (XX)で表される化合物が得られる。 This compound (XXIV) is reacted with a reducing agent such as diborane, borane'tetrahydrofuran complex, borane'dimethylsulfide complex, borane'pyridine complex, sodium borohydride Z acetic acid in an inert solvent (eg tetrahydrofuran). To obtain a compound represented by the general formula (XX).

この化合物 (XX)とボロン誘導体 (XIV)とを、工程 2— 2と同様にして反応させることにより、一般式 (la)で表される化合物が得られる。 By reacting this compound (XX) and boron derivative (XIV) in the same manner as in Step 2-2, a compound represented by the general formula (la) can be obtained.

[0078] 工程 5— 4〜5— 7 [0078] Step 5—4 to 5—7

またィ匕合物 (la)は、以下のような反応によっても得ることができる。すなわち、ァミノアルコール誘導体 (X)とカルボン酸 (XXV)とを、工程 5— 1と同様にして反応させることにより、一般式 (XXVI)で表される化合物が得られる。この化合物 (XXVI)をェ程 5— 2と同様にして還元することにより一般式 (XXII)で表される化合物が得られる。またこの化合物 (XXII)は、化合物 (XX)を用いて工程 2— 5と同様に反応させることによっても得ることができる。この化合物 (XXII)と化合物 (XVII)とを工程 2— 2と同様にして反応させることにより、化合物（la)が得られる。 [0079] スキーム 1または 2において用いられる出発物質のうち、アルキル化剤（XI)、 (XIIThe compound (la) can also be obtained by the following reaction. That is, the compound represented by the general formula (XXVI) is obtained by reacting the amino alcohol derivative (X) and the carboxylic acid (XXV) in the same manner as in Step 5-1. By reducing this compound (XXVI) in the same manner as in Step 5-2, a compound represented by the general formula (XXII) can be obtained. This compound (XXII) can also be obtained by reacting compound (XX) in the same manner as in Step 2-5. Compound (la) is obtained by reacting Compound (XXII) and Compound (XVII) in the same manner as in Step 2-2. [0079] Among the starting materials used in Scheme 1 or 2, alkylating agents (XI), (XII

)および (XV)は、スキーム 6または 7に示す方法により製造することができる。 ) And (XV) can be prepared by the method shown in Scheme 6 or 7.

[0080] [化 11] [0080] [Chemical 11]

(XXVII) (XXVIII) (XXIX) (XXVII) (XXVIII) (XXIX)

[程 6-1

[程 6 - 4 [程 6 - 5

[About 6-1

[About 6-4 [about 6-5

(Xll) (XI) (XV) (Xll) (XI) (XV)

[0081] (式中、

R²、 R³、 R⁴、 R⁵、 R⁶、 R⁷、 R⁸、 R⁹、 R³°、 Y¹および Y²は前記と同義であり、[0081] (where

R ² , R ³ , R ⁴ , R ⁵ , R ⁶ , R ⁷ , R ⁸ , R ⁹ , R ³ °, Y ¹ and Y ² are as defined above,

Ph Pはトリフエニルホスフィンを表し、 DEADはァゾジカルボン酸ジアルキルエステルを表す） (Ph represents triphenylphosphine, DEAD represents dialkyl ester of azodicarboxylate)

[0082] 工程 6—1 [0082] Step 6-1

一般式 (XXVII)で表されるフエノール誘導体とアルコール誘導体 (XXX)とを、トリフェ-ルホスフィンおよびァゾジカルボン酸ジアルキルエステルの存在下に光延反応として当業者に周知の反応に付すことにより、一般式 (XII)で表される化合物が得られる。本反応に用いられるァゾジカルボン酸ジアルキルエステルとしては、例えば、ァゾジカルボン酸ジェチル、ァゾジカルボン酸ジイソプロピルなどが挙げられる。 By subjecting the phenol derivative represented by the general formula (XXVII) and the alcohol derivative (XXX) to a reaction well known to those skilled in the art as a Mitsunobu reaction in the presence of triphenylphosphine and a diazoester of azodicarboxylic acid, A compound represented by the general formula (XII) is obtained. Examples of the azodicarboxylic acid dialkyl ester used in this reaction include jetyl azodicarboxylate, diisopropyl azodicarboxylate, and the like.

[0083] 工程 6— 2〜6— 4 [0083] Step 6— 2 to 6 — 4

フエノール誘導体 (XXVII)とボロン酸誘導体 (XIV)とを工程 2— 2と同様にして反応させることにより、一般式 (XXVIII)で表される化合物が得られる。またこの化合物 (XX VIII)は、フノール誘導体 (XXIX)と化合物 (XVII)とを工程 2— 2と同様にして反応させることによつても得ることができる。この化合物（XXVIII)とアルコール誘導体 (XXX) とを、工程 6—1と同様にして反応させることにより一般式 (XI)で表される化合物が得られる。 A compound represented by the general formula (XXVIII) is obtained by reacting a phenol derivative (XXVII) and a boronic acid derivative (XIV) in the same manner as in Step 2-2. This compound (XX VIII) can also be obtained by reacting phenol derivative (XXIX) and compound (XVII) in the same manner as in Step 2-2. This compound (XXVIII) and alcohol derivatives (XXX) Can be reacted in the same manner as in Step 6-1 to obtain the compound represented by the general formula (XI).

[0084] 工程 6— 5 [0084] Step 6— 5

フノール誘導体 (XXIX)とアルコール誘導体 (XXX)とを工程 6— 1と同様にして反応させることにより、一般式 (XV)で表される化合物が得られる。 The compound represented by the general formula (XV) is obtained by reacting the phenol derivative (XXIX) and the alcohol derivative (XXX) in the same manner as in Step 6-1.

[0085] [化 12] [0085] [Chemical 12]

(XXVII) (XXVIII) (XXIX)

/ /塩基 / /塩基 (XXVII) (XXVIII) (XXIX)

/ / Base / / base

または [程 7-3 または [程 7-5 または υ F^C^C^X¹/塩基 1) R²。o₂CvX¹/塩基 1) R²。0₂C^Xソ塩 Or [about 7-3 or [about 7-5 or υ F ^ C ^ C ^ X ¹ / base 1) R ² . o ₂ CvX ¹ / base 1) R ² . 0 ₂ C ^ X salt

I I

2) 還 J 2) Return J

[程 7-2 脱離基の導入 [程 7-4 脱離基の導入程 7-6 脱離基の導入

[About 7-2 Introduction of leaving group [About 7-4 Introduction of leaving group About 7-6 Introduction of leaving group]

(XI la) (Xla) (XVa) (XI la) (Xla) (XVa)

[0086] (式中、 R³、 R⁴、 R⁵、 R⁶、

R⁹、 R³ 、 Y¹および Υ²は前記と同義であり、 R²°は低級アルキル基を表し、 X¹は塩素原子または臭素原子を表す） [0086] (wherein R ³ , R ⁴ , R ⁵ , R ⁶ ,

R ⁹ , R ³ , Y ¹ and Υ ² are as defined above, R ² ° represents a lower alkyl group, and X ¹ represents a chlorine atom or a bromine atom)

[0087] 工程 7—1 [0087] Step 7-1

フエノール誘導体 (XXVII)とエチレンォキシドとを、不活性溶媒 (例えば、 N, N— ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフランなど）中、塩基 (炭酸カリウム、水素化ナトリウムなど）の存在下に反応させることにより、一般式 (XXXII)で表される化合物が得られる。 By reacting a phenol derivative (XXVII) with ethylene oxide in an inert solvent (for example, N, N-dimethylformamide, tetrahydrofuran, etc.) in the presence of a base (potassium carbonate, sodium hydride, etc.), A compound represented by the general formula (XXXII) is obtained. It is done.

[0088] またこの化合物（XXXII)は、以下のような反応によっても得ることができる。すなわち、フエノール誘導体 (XXVII)と化合物 (XXXI)とを、不活性溶媒 (例えば、 N, N— ジメチルホルムアミド、ァセトニトリルなど）中、塩基 (例えば、炭酸カリウム、炭酸セシゥムなど）の存在下に反応させることによりフエノキシ酢酸エステルが得られる。このフエノキシ酢酸エステルを、不活性溶媒 (例えば、テトラヒドロフランなど）中、適切な還元剤 (ボラン 'テトラヒドロフラン錯体、ボラン'ジメチルスルフイド錯体、ボラン'ピリジン錯体、水素化ホウ素ナトリウムなど)を用いて還元することにより、化合物 (XXXII)が得られる。 [0088] This compound (XXXII) can also be obtained by the following reaction. That is, phenol derivative (XXVII) and compound (XXXI) are present in an inert solvent (eg, N, N-dimethylformamide, acetonitrile) in the presence of a base (eg, potassium carbonate, cesium carbonate, etc.). The phenoxyacetate is obtained by reacting below. This phenoxyacetic acid ester is used with an appropriate reducing agent (borane 'tetrahydrofuran complex, borane' dimethylsulfide complex, borane 'pyridin complex, sodium borohydride, etc.) in an inert solvent (eg tetrahydrofuran). Reduction (compound (XXXII)) is obtained.

[0089] 工程 7— 2 [0089] Step 7— 2

この化合物 (XXXII)を、不活性溶媒 (例えば、塩化メチレン、クロ口ホルムなど）中、ハロゲン化試薬、または塩基（例えば、 N, N—ジイソプロピルェチルァミンなど）の存在下にスルホ-ルハライドと反応させることにより、一般式 (Xlla)で表される化合物が得られる。このようなハロゲン化試薬としては、例えば、塩ィ匕チォニル、三臭化リン、トリフエニルホスフィン Z四臭化炭素などが挙げられる。スルホニルクロリドとしては、例えば、メタンスルホ-ルクロリド、 p—トルエンスルホユルクロリドなどが挙げられる。 This compound (XXXII) can be converted to a sulfol halide in an inert solvent (eg, methylene chloride, chloroform, etc.) in the presence of a halogenating reagent or a base (eg, N, N-diisopropylethylamine). The compound represented by the general formula (Xlla) is obtained by reacting with. Examples of such a halogenating reagent include chlorothionyl, phosphorus tribromide, triphenylphosphine Z carbon tetrabromide, and the like. Examples of the sulfonyl chloride include methanesulfuryl chloride, p-toluenesulfuryl chloride, and the like.

[0090] 工程 7— 3および 7—4 [0090] Steps 7-3 and 7-4

化合物 (XXVIII)を、工程 7— 1と同様にして反応させることにより一般式 (XXXIII)で表される化合物が得られる。この化合物 (XXXIII)を、工程 7— 2と同様にして反応させることにより一般式 (XIa)で表される化合物が得られる。 Compound (XXVIII) is reacted in the same manner as in Step 7-1 to give a compound represented by general formula (XXXIII). The compound represented by the general formula (XIa) is obtained by reacting this compound (XXXIII) in the same manner as in Step 7-2.

[0091] 工程 7— 5および 7— 6 [0091] Steps 7-5 and 7-6

化合物 (XXIX)を、工程 7— 1と同様にして反応させることにより一般式 (XXXIV)で表される化合物が得られる。この化合物 (XXXIV)を、工程 7— 2と同様にして反応させることにより一般式 (XVa)で表される化合物が得られる。 Compound (XXIX) is reacted in the same manner as in Step 7-1 to give a compound represented by general formula (XXXIV). By reacting this compound (XXXIV) in the same manner as in Step 7-2, a compound represented by the general formula (XVa) can be obtained.

[0092] 工程 7— 7および 7— 8 [0092] Steps 7-7 and 7-8

化合物 (XXXIII)は、化合物 (XXXII)とボロン酸誘導体 (XIV)とを工程 2— 2と同様に反応させることによつても得ることができる。さらにこの化合物 (XXXIII)は、化合物（ XXXIV)と化合物 (XVII)とを工程 2— 2と同様に反応させることによつても得ることができる。 Compound (XXXIII) can also be obtained by reacting compound (XXXII) and boronic acid derivative (XIV) in the same manner as in Step 2-2. Furthermore, this compound (XXXIII) can also be obtained by reacting compound (XXXIV) and compound (XVII) in the same manner as in Step 2-2. Can do.

[0093] スキーム 3または 4において用いられる出発原料のうち、アルデヒド誘導体 (XVIII) 、（XIX)および (XXI)はスキーム 8または 9に示す方法により製造することができる。 Of the starting materials used in Scheme 3 or 4, aldehyde derivatives (XVIII), (XIX) and (XXI) can be produced by the method shown in Scheme 8 or 9.

[0094] [化 13] [0094] [Chemical 13]

スキーム 8 Scheme 8

(OR^3D)

(OR ^3D )

(XXXII) (XXXIII) (XXXII) (XXXIII)

.程 8-1 酸化二程 8-2 酸化：程 8-3 酸化 About 8-1 oxidation About 2-8 oxidation About 8-3 oxidation

(XIX) (XVIII) (XXI) (XIX) (XVIII) (XXI)

[0095] (式中、 R³、 R⁶、 R⁷、 R⁸、 R⁹、 R³および Y²は前記と同義である） [0095] (wherein R ³ , R ⁶ , R ⁷ , R ⁸ , R ⁹ , R ³ and Y ² are as defined above)

[0096] 工程 8— 1 [0096] Step 8— 1

アルコール誘導体 (χχχΐΐ)を、不活性溶媒 (例えば、塩化メチレンなど）中、適切な酸化剤を用いて酸ィ匕することにより一般式 (XIX)で表されるアルデヒド誘導体が得られる。このような酸化剤としては、例えば、ォキサリルクロリド Zジメチルスルホキシド、または 1, 1, 1 トリァセトキシ 1, 1ージヒドロー 1,2—べンズョードキソール An aldehyde derivative represented by the general formula (XIX) can be obtained by acidifying an alcohol derivative (χχχΐΐ) with an appropriate oxidizing agent in an inert solvent (eg, methylene chloride). Examples of such oxidizing agents include oxalyl chloride, Z dimethyl sulfoxide, or 1,1,1 triacetoxy 1,1-dihydro-1,2-benzodoxol.

3 (1H) オンなどが挙げられる。 3 (1H) ON.

[0097] 工程 8— 2および 8— 3 [0097] Steps 8-2 and 8-3

アルコール誘導体（ΧΧΧΠΙ)または（XXXIV)を、工程 8— 1と同様にして酸化することにより一般式 (xvm)または (XXI)で表されるアルデヒド誘導体が得られる。 An aldehyde derivative represented by the general formula (xvm) or (XXI) is obtained by oxidizing the alcohol derivative (ΧΧΧΠΙ) or (XXXIV) in the same manner as in Step 8-1.

[0098] [化 14] スキーム 9

[0098] [Chemical 14] Scheme 9

(XXVII) (XXVIII) (XXIX) (XXVII) (XXVIII) (XXIX)

工程 9-2 酸 [程 9-4 酸 [程 9-6 酸

Process 9-2 Acid [about 9-4 acid [about 9-6 acid

[0099] (式中、 R³、 R⁴、 R⁵、 R⁶、

R²°、 R³°、 X¹および Υ²は前記と同義である） [0100] 工程 9—1 [0099] (wherein R ³ , R ⁴ , R ⁵ , R ⁶ ,

R ² °, R ³ °, X ¹ and Υ ² are as defined above.] [0100] Step 9—1

フエノール誘導体 (XXVII)とアルキル化剤 (XXXV)とを、不活性溶媒 (例えば、 Ν, Ν ジメチルホルムアミド、ァセトニトリルなど）中、塩基 (水素化ナトリウム、炭酸力リウム、炭酸セシウムなど）の存在下に反応させることにより、一般式 (XXXVI)で表されるァセタール誘導体が得られる。 Phenolic derivative (XXVII) and alkylating agent (XXXV) in an inert solvent (eg Ν, ジメチル dimethylformamide, acetonitrile) in the presence of a base (sodium hydride, carbonated rhodium, cesium carbonate, etc.) The acetal derivative represented by the general formula (XXXVI) is obtained by reacting with.

[0101] 工程 9— 2 [0101] Step 9— 2

このァセタール誘導体 (XXXVI)を、常法に従って、酸を用いて加水分解することにより一般式 (XIX)で表されるアルデヒド誘導体が得られる。 The acetal derivative (XXXVI) is hydrolyzed with an acid according to a conventional method to obtain an aldehyde derivative represented by the general formula (XIX).

[0102] 工程 9 3および 9—4 [0102] Step 9 3 and 9-4

化合物 (xxvm)とアルキル化剤 (XXXV)とを、工程 9— 1と同様にして反応させることにより一般式 (XXXVII)で表される化合物が得られる。この化合物 (XXXVII)を、ェ程 9 2と同様にして加水分解することにより一般式 (XVIII)で表されるアルデヒド誘導体が得られる。 The compound represented by the general formula (XXXVII) is obtained by reacting the compound (xxvm) with the alkylating agent (XXXV) in the same manner as in Step 9-1. This compound (XXXVII) is hydrolyzed in the same manner as in step 92 to induce the aldehyde derivative represented by the general formula (XVIII). A conductor is obtained.

[0103] 工程 9 5および 9 6 [0103] Steps 9 5 and 9 6

化合物 (XXIX)とアルキル化剤 (XXXV)とを、工程 9— 1と同様にして反応させることにより一般式 (XXXVIII)で表される化合物が得られる。この化合物（XXXVIII)を、ェ程 9 2と同様にして加水分解することにより一般式 (XXI)で表されるアルデヒド誘導体が得られる。 Compound (XXIX) and alkylating agent (XXXV) are reacted in the same manner as in Step 9-1 to give a compound represented by general formula (XXXVIII). By hydrolyzing this compound (XXXVIII) in the same manner as in Step 92, an aldehyde derivative represented by the general formula (XXI) can be obtained.

[0104] 工程 9 7および 9 8 [0104] Steps 9 7 and 9 8

化合物 (XXXVII)は、化合物 (XXXVI)とボロン酸誘導体 (XIV)とを工程 2— 2と同様に反応させることによつても得ることができる。さらにこの化合物 (XXXVII)は、化合物 (XXXVIII)と化合物 (XVII)とを工程 2— 2と同様に反応させることによつても得ることがでさる。 Compound (XXXVII) can also be obtained by reacting compound (XXXVI) and boronic acid derivative (XIV) in the same manner as in Step 2-2. Furthermore, this compound (XXXVII) can also be obtained by reacting compound (XXXVIII) and compound (XVII) in the same manner as in Step 2-2.

[0105] スキーム 5にお!/、て用いられる出発原料のうち、カルボン酸誘導体 (XXIII)および（ XXV)は、スキーム 10に示す方法により製造することができる。 [0105] Among the starting materials used in Scheme 5! /, Carboxylic acid derivatives (XXIII) and (XXV) can be produced by the method shown in Scheme 10.

[0106] [化 15] [0106] [Chemical 15]

(式中、 R³、 R⁴、 R⁵、 R⁶、 R²°、 R°°, X¹および Y²は前記と同義である） (Wherein R ³ , R ⁴ , R ⁵ , R ⁶ , R ² °, R °°, X ¹ and Y ² are as defined above)

[0107] 工程 10— 1 [0107] Step 10— 1

フエノール誘導体 (XXVII)と化合物 (XXXI)とを、不活性溶媒 (例えば、 N, N ジメチルホルムアミド、ァセトニトリルなど）中、塩基 (例えば、炭酸カリウム、炭酸セシゥムなど）の存在下に反応させることによりフエノキシ酢酸エステルが得られる。このフエノキシ酢酸エステルを、常法に従って加水分解することにより一般式 (ΧΧΠΙ)で表される化合物が得られる。 Reacting phenol derivative (XXVII) with compound (XXXI) in an inert solvent (eg N, N dimethylformamide, acetonitrile) in the presence of a base (eg potassium carbonate, cesium carbonate, etc.) Gives phenoxyacetic acid ester. This phenoxyacetate is represented by the general formula (ΧΧΠΙ) by hydrolysis according to a conventional method. Is obtained.

[0108] 工程 10— 2 [0108] Step 10— 2

フエノール誘導体 (XXIX)を、工程 10— 1と同様にして反応させることにより一般式 ( By reacting the phenol derivative (XXIX) in the same manner as in Step 10-1, the general formula (

XXV)で表される化合物が得られる。 XXV) is obtained.

[0109] スキーム 2、 4および 5において用いられるボロン酸誘導体 (XIV)は、市販の試薬を使用するか、または常法に従って合成することができる。例えば、 R⁹が低級アルコキシカルボ-ル基およびカルボキシ基である化合物（XlVa)および (XlVb)は、スキーム[0109] The boronic acid derivative (XIV) used in Schemes 2, 4 and 5 can be synthesized using a commercially available reagent or according to a conventional method. For example, the compounds (XlVa) and (XlVb) in which R ⁹ is a lower alkoxy group and a carboxy group are represented by the scheme

11に示す方法により製造することができる。 11 can be produced.

[0110] [化 16] [0110] [Chemical 16]

[程 1 1-6 加水分解

[About 1 1-6 hydrolysis

(XlVb) (XlVb)

(式中、 R⁷、 R⁸および R²°は前記と同義であり、 Y³は塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子を表し、 Bnはベンジル基を表す） (Wherein R ⁷ , R ⁸ and R ² ° are as defined above, Y ³ represents a chlorine atom, a bromine atom or an iodine atom, and Bn represents a benzyl group)

[0111] ェ程11 1〜11 3 [0111] Distance 11 1-11 3

ァリールハライド誘導体 (XXXIX)を、常法に基づきリチォ化し、二酸化炭素と反応させることにより一般式 (LX)で表される安息香酸誘導体が得られる。 The allylic halide derivative (XXXIX) is lithiated based on a conventional method and reacted with carbon dioxide to obtain a benzoic acid derivative represented by the general formula (LX).

この化合物（LX)は、以下のような反応によっても得ることができる。すなわち、ァリール誘導体 (LXI)を、 Vilsmeier反応などによりホルミル基を導入した後、適切な溶媒 (例えば、 tert-ブチルアルコール、 2—メチルー 2—ブテンなど）中、適切な酸化剤（例えば、亜塩素酸ナトリウムなど）を用いて酸ィ匕することにより、安息香酸誘導体 (LX) が得られる。 This compound (LX) can also be obtained by the following reaction. That is, After introducing a formyl group, such as tert-butyl alcohol, 2-methyl-2-butene, etc., into a suitable oxidant (eg, chlorous acid) Benzoic acid derivatives (LX) can be obtained by acidification using sodium or the like.

[0112] 次にこの化合物（LX)を、常法に従ってエステルイ匕および脱べンジルイ匕を行うことにより一般式 (LXII)で表される安息香酸エステル誘導体が得られる。 Next, this compound (LX) is subjected to esterification and debenzylation according to a conventional method to obtain a benzoic acid ester derivative represented by the general formula (LXII).

[0113] 工程 11— 4および 11— 5 [0113] Steps 11-4 and 11-5

この化合物（LXII)のフエノール性水酸基を、不活性溶媒 (例えば、塩化メチレンなど）中、塩基 (例えば、ピリジンなど）の存在下、トリフルォロメタンスルホン酸無水物と反応させると O トリフルォロメタンスルホニル化合物が得られる。 When the phenolic hydroxyl group of this compound (LXII) is reacted with trifluoromethanesulfonic acid anhydride in the presence of a base (for example, pyridine) in an inert solvent (for example, methylene chloride, etc.), O trifluoromethane. A sulfonyl compound is obtained.

[0114] この O トリフルォロメタンスルホ-ル化合物とビス（ピナコラート）ジボロンとを、工程 [0114] This O trifluoromethanesulfol compound and bis (pinacolato) diboron

2— 5と同様に反応させることにより一般式 (XlVa)で表される化合物が得られる。またこのボロン酸エステル誘導体 (XlVa)は、ハロゲン化安息香酸誘導体 (XVIIa)とビス (ピナコラート）ジボロンとを同様に反応させることによつても得ることができる。 The compound represented by the general formula (XlVa) is obtained by reacting in the same manner as 2-5. The boronic acid ester derivative (XlVa) can also be obtained by reacting the halogenated benzoic acid derivative (XVIIa) with bis (pinacolato) diboron in the same manner.

[0115] 工程 11 6 [0115] Process 11 6

この化合物 (XlVa)は、常法に従ってアルカリ水溶液を用いて加水分解することにより、一般式 (XlVb)で表されるボロン酸誘導体が得られる。 This compound (XlVa) is hydrolyzed with an aqueous alkaline solution according to a conventional method to obtain a boronic acid derivative represented by the general formula (XlVb).

[0116] スキーム 7および 8にお!/、て用いられるァリールボロン酸エステル誘導体（XXXIV) は、スキーム 12に示す方法によっても製造することができる。 [0116] The aryl boronic acid ester derivative (XXXIV) used in Schemes 7 and 8 can also be produced by the method shown in Scheme 12.

[0117] [化 17] [0117] [Chemical 17]

スキーム 1 2 Scheme 1 2

1 ) ベンジル化1) Benzylation

2) M gまたは n-BuL i 2) Mg or n-BuL i

(XXXII) 3) B(OR²⁰)₃ (LXV) (XXXII) 3) B (OR ²⁰ ) ₃ (LXV)

(LXIV) (LXIV)

Q .O- 1) 脱ベンジル化Q .O- 1) Debenzylation

B-B 工程 12- 3 工程 12 - 2 B-B Process 12- 3 Process 12-2

■O O 2) 必要に応じて加水分解 ■ O 2) Hydrolysis as required

(式中、 R³、 R⁴、 R⁵、 R⁶、 R²°、 R³°および Y³は前記と同義である） (Wherein R ³ , R ⁴ , R ⁵ , R ⁶ , R ² °, R ³ ° and Y ³ are as defined above)

[0118] 工程 12— 1および 12— 2 [0118] Step 12— 1 and 12— 2

化合物 (XXXII)を、塩基 (例えば、水素化ナトリウムなど）の存在下にべンジルハライド (例えば、ベンジルブロミドなど）と反応させると O—ベンジルイ匕合物が得られる。この O—べンジル化合物を、常法に従って、 Grignard試薬またはリチウム化合物に変換後、ホウ酸エステル (LXIV)と反応させることにより一般式 (LXV)で表される化合物が得られる。この化合物（LXV)を、常法に従って脱べンジルイ匕し、必要に応じて加水分解することにより一般式 (XXXIV)で表される化合物が得られる。 When compound (XXXII) is reacted with benzyl halide (eg benzyl bromide) in the presence of a base (eg sodium hydride), an O-benzyl compound is obtained. This O-benzyl compound is converted into a Grignard reagent or a lithium compound according to a conventional method, and then reacted with a borate ester (LXIV) to obtain a compound represented by the general formula (LXV). This compound (LXV) is debenzylated according to a conventional method and, if necessary, hydrolyzed to obtain a compound represented by the general formula (XXXIV).

[0119] 工程 12— 3および 12— 4 [0119] Steps 12-3 and 12-4

またィ匕合物 (XXXIV)は、以下のような反応によっても得ることができる。すなわち、化合物 (XXXII)とビス (ピナコラート）ジボロンとを、工程 2— 5と同様にして反応させることにより一般式 (LXVI)で表される化合物が得られる。この化合物（LXVI)を、必要に応じて加水分解することにより化合物 (XXXIV)が得られる。 The compound (XXXIV) can also be obtained by the following reaction. That is, the compound represented by the general formula (LXVI) is obtained by reacting compound (XXXII) with bis (pinacolato) diboron in the same manner as in Step 2-5. Compound (XXXIV) is obtained by hydrolyzing this compound (LXVI) as necessary.

[0120] スキーム 11にお!/、て用いられるハロゲン化安息香酸誘導体 (XVIIa)のうち Y³が塩素原子または臭素原子である化合物 (XVIIb)は、スキーム 13に示す方法により製造することができる。 [0121] [化 18] スキーム 1 3 [0120] Among the halogenated benzoic acid derivatives (XVIIa) used in Scheme 11! /, The compound (XVIIb) in which Y ³ is a chlorine atom or a bromine atom can be produced by the method shown in Scheme 13. it can. [0121] [Chemical 18] Scheme 1 3

[0122] (式中、 R⁷、 R⁸および R²°は、前記と同義であり、 Y⁴は塩素原子または臭素原子を表す） [0122] (wherein R ⁷ , R ⁸ and R ² ° are as defined above, Y ⁴ represents a chlorine atom or a bromine atom)

[0123] 工程 13— 1 [0123] Step 13— 1

フノール誘導体 (LXVII)を、適切な溶媒中、ハロゲン化剤を用いて反応させることにより、一般式 (LXVIII)で表される化合物が得られる。このハロゲン化反応に使用できる溶媒としては、例えば、硫酸などの無機酸、酢酸などの有機カルボン酸類、塩ィ匕メチレンなどのハロゲンィ匕炭化水素類などが挙げられる。ハロゲン化剤としては、例えば、臭素、 N—クロロコハク酸イミド、 N—ブロモコハク酸イミド、臭化水素酸 Zジメチルスルホキシドなどが使用される。 A compound represented by the general formula (LXVIII) is obtained by reacting a phenol derivative (LXVII) with a halogenating agent in an appropriate solvent. Examples of the solvent that can be used for the halogenation reaction include inorganic acids such as sulfuric acid, organic carboxylic acids such as acetic acid, and halogenated hydrocarbons such as salt and methylene. Examples of the halogenating agent include bromine, N-chlorosuccinimide, N-bromosuccinimide, hydrobromic acid Z-dimethyl sulfoxide, and the like.

[0124] 工程 13— 2 [0124] Step 13— 2

この化合物（LXVIII)とトリフルォロメタンスルホン酸無水物とを反応させると O—トリフルォロメタンスルホニル化合物が得られる。 When this compound (LXVIII) is reacted with trifluoromethanesulfonic anhydride, an O-trifluoromethanesulfonyl compound is obtained.

[0125] この O—トリフルォロメタンスルホ-ル化合物を、不活性溶媒中、ホスフィン配位子、ノラジウム触媒および塩基の存在下に、一酸ィ匕炭素および R^2GOHと反応させることにより、一般式 (XVIIb)で表される化合物が得られる。本反応に使用できる溶媒としては、例えば、 N, N—ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドなどが挙げられる。ホスフィン配位子としては、例えば、トリフエニルホスフィン、 1, 3—ビス（ジフエ-ルホスフイノ)プロパンなどが挙げられる。ノラジウム触媒としては、例えば、酢酸パラジゥムなどが挙げられる。塩基としては、例えば、トリェチルァミンなどが挙げられる。 [0125] By reacting this O-trifluoromethanesulfol compound with carbon monoxide and R ^2G OH in an inert solvent in the presence of a phosphine ligand, a radium catalyst and a base, A compound represented by the general formula (XVIIb) is obtained. Examples of the solvent that can be used in this reaction include N, N-dimethylformamide, dimethyl sulfoxide and the like. Examples of the phosphine ligand include triphenylphosphine and 1,3-bis (diphenylphosphino) propane. Examples of the noradium catalyst include palladium acetate. Examples of the base include triethylamine.

[0126] 上記スキームにおいて用いられる式 (X)で表されるァミノアルコール誘導体は、巿販のェナンチォマー混合物を常法に従って光学分割する力、文献記載の方法 (例えば、 rj. Med. Chem.」1977年， 20卷 7号， p.978-981)に従って合成することができる。 [0126] The amino alcohol derivative represented by the formula (X) used in the above scheme is capable of optically resolving a commercially available enantiomeric mixture according to a conventional method, a method described in the literature (for example, rj. Med. Chem., 1977, 20-7, p.978-981).

[0127] 上記に示したスキームは、本発明の化合物またはその製造中間体を製造するための方法のいくつかの例示であり、当業者には容易に理解され得るようにこれらのスキームの様々な改変が可能である。 [0127] The schemes shown above are some illustrative examples of methods for preparing the compounds of the invention or intermediates for their production, and these schemes can be easily understood by those skilled in the art. Various modifications are possible.

[0128] 本発明の一般式 (I)で表される化合物、および当該化合物を製造するために使用される中間体は、必要に応じて、当該分野の当業者には周知の単離 ·精製手段である溶媒抽出、結晶化、再結晶、クロマトグラフィー、分取高速液体クロマトグラフィーなどの操作を行うことにより、単離'精製することができる。 [0128] The compound represented by the general formula (I) of the present invention and the intermediate used for producing the compound are isolated and purified as necessary by those skilled in the art. By performing operations such as solvent extraction, crystallization, recrystallization, chromatography, preparative high performance liquid chromatography, it can be isolated and purified.

[0129] このようにして製造される本発明の化合物は、肝臓中の脂肪の含有率を低下させる作用を有し、脂肪肝の予防または治療剤として有用である。 [0129] The compound of the present invention thus produced has an action of reducing the content of fat in the liver, and is useful as an agent for preventing or treating fatty liver.

[0130] 本発明において、脂肪肝とは、肝臓内にトリグリセリドを始めとする脂肪が異常に蓄積する疾患を指し、肝臓の正常細胞に対する脂肪量の比や肝臓重量が異常に増加したり、肝臓の大きさが異常に増加する疾患であり、脂肪の蓄積量がさらに増大していくという進行型のものも含む。またさらには、脂肪の蓄積が原因で他の疾患へ移行するものや、炎症を伴うものも含まれる。具体的には、一般的な脂肪肝の他に、非ァルコール性脂肪肝 (NAFL)、非アルコール性脂肪肝炎 (NASH)、過栄養性脂肪肝、アルコール性脂肪肝、中毒性脂肪肝、糖尿病性脂肪肝、急性妊娠脂肪肝等が挙げられる。 [0130] In the present invention, fatty liver refers to a disease in which fat such as triglyceride accumulates abnormally in the liver, and the ratio of the amount of fat to normal cells in the liver and the liver weight increase abnormally, It is a disease in which the size of the liver is abnormally increased, and includes a progressive type in which the amount of accumulated fat further increases. Furthermore, it includes those that shift to other diseases due to fat accumulation and those that accompany inflammation. Specifically, in addition to general fatty liver, non-alcoholic fatty liver (NAFL), nonalcoholic steatohepatitis (NASH), hypertrophic fatty liver, alcoholic fatty liver, toxic fatty liver, diabetes Fatty liver, acute pregnant fatty liver, and the like.

[0131] 肝臓の予防または治療効果は、例えば、高脂肪食 (CE— 2)の投与により脂肪肝を発症する CD (SD)—IGSラットを用いた試験により確認することができ、本発明者等は、前記一般式 (I)で表されるァミノアルコール誘導体を経口的にラットに投与した場合、ラット肝臓中への脂肪蓄積量が増大していく症状を、当該化合物を投与しない場合に比して有意に抑制することを確認した。以上の結果は、前記一般式 (I)で表されるァミノアルコール誘導体を有効成分として含有する医薬組成物が、肝臓中への脂肪蓄積がその要因と考えられている脂肪肝の予防または治療剤として極めて有効であることを裏付けるものである。 [0131] The preventive or therapeutic effect of the liver can be confirmed, for example, by a test using CD (SD) -IGS rats that develop fatty liver by administration of a high fat diet (CE-2). When the aminoamino derivative represented by the above general formula (I) is orally administered to rats, symptoms such as increase in the amount of fat accumulated in the rat liver are observed when the compound is not administered. It was confirmed that it was significantly suppressed as compared with the case. The above results indicate that the pharmaceutical composition containing the amino alcohol derivative represented by the general formula (I) as an active ingredient prevents fatty liver, which is considered to be caused by fat accumulation in the liver. This proves that it is extremely effective as a therapeutic agent.

[0132] 本発明においては、有効成分である前記一般式 (I)で表される化合物に、脂肪肝に対して用いられている他の薬剤を適宜 1種類以上組み合わせて使用することができる。組み合わせて使用できる他の薬剤としては、例えばポリェンフォスファチジルコリン製剤、大柴胡湯などを挙げることができる。また、本発明の目的が達成される限りであれば、上記以外の薬剤と組み合わせて使用しても良ぐその場合の薬剤としては、メトフオルミン、トログリタゾン、塩酸ピオグリタゾン、ベザフイブラートまたはボグリボース等が挙げられる。 [0132] In the present invention, the compound represented by the general formula (I), which is an active ingredient, can be used in combination with one or more other drugs used for fatty liver as appropriate. wear. Other drugs that can be used in combination include, for example, polyphosphatidylcholine preparations and Daisaikoto. Further, as long as the object of the present invention is achieved, examples of the drug that may be used in combination with drugs other than those mentioned above include metformin, troglitazone, pioglitazone hydrochloride, bezafibrate or voglibose. It is done.

[0133] 前記一般式 (I)で表される化合物と上記他の薬剤を 1種類以上組み合わせて使用する場合、単一の製剤としての同時投与、別個の製剤としての同一または異なる投与経路による同一投与、および別個の製剤としての同一または異なる投与経路による間隔をずらした投与の、ずれの方法で投与してもよ、。 [0133] When a compound represented by the above general formula (I) and one or more of the above-mentioned other drugs are used in combination, simultaneous administration as a single formulation, depending on the same or different administration routes as separate formulations It may be administered in different ways, with the same administration and at different intervals by the same or different routes of administration as separate formulations.

[0134] 本発明の医薬組成物は、それ自体あるいはその剤型に応じ調剤学上使用される手法により、適当な賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、希釈剤、緩衝剤、等張化剤、防腐剤、湿潤剤、乳化剤、分散剤、安定化剤、溶解補助剤などの医薬品添加剤と適宜混合または希釈'溶解し、常法に従い調剤することにより、散剤、顆粒剤、細粒剤、ドライシロップ剤、錠剤、カプセル剤、液剤、注射剤、軟膏剤、座剤、貼付剤等の剤形に製剤化でき、経口的または非経口的に投与することができる。また、消化管粘膜付着性製剤等を含む徐放性製剤としても良い (例えば、国際公開第 99Z10010号パンフレット、国際公開第 99Z16606号パンフレット、特開 2001— 2567号公報を参照)。 [0134] The pharmaceutical composition of the present invention is a suitable excipient, a disintegrant, a binder, a lubricant, a diluent, and a buffering agent, depending on the method used for pharmacology itself or depending on the dosage form. , Powders and granules by mixing or diluting with pharmaceutical additives such as isotonic agents, preservatives, wetting agents, emulsifiers, dispersants, stabilizers, solubilizers, etc. , Fine granules, dry syrups, tablets, capsules, solutions, injections, ointments, suppositories, patches, etc., and can be administered orally or parenterally . Further, sustained-release preparations including gastrointestinal mucosa-adhesive preparations and the like may be used (see, for example, WO99Z10010 pamphlet, WO99Z16606 pamphlet, and JP2001-2567).

[0135] 前記一般式 (I)で表される化合物の投与量は、患者の年齢、性別、体重、疾患の程度等により適宜決定されるが、経口投与の場合成人 1日当たり約 0. 03mg〜約 30 Omgの範囲で、非経口投与の場合は、成人 1日当たり約 0. 003mg〜約 30mgの範囲で、一回または数回に分けて適宜投与することができる。また、前記一般式 (I)で表される化合物以外の薬剤と組み合わせて使用する場合、前記一般式 (I)で表される化合物の投与量は、前記一般式 (I)で表される化合物以外の薬剤の投与量に応じて減量することができる。 [0135] The dose of the compound represented by the general formula (I) is appropriately determined depending on the patient's age, sex, weight, disease severity, etc. In the case of oral administration, about 0.03 mg to In the case of parenteral administration in the range of about 30 Omg, the dose can be appropriately administered once or in several divided doses in the range of about 0.003 mg to about 30 mg per day for an adult. When used in combination with a drug other than the compound represented by the general formula (I), the dose of the compound represented by the general formula (I) is the compound represented by the general formula (I). The dose can be reduced according to the dose of other drugs.

発明の効果 The invention's effect

[0136] 以上のことから、前記一般式 (I)で表されるァミノアルコール誘導体を有効成分として含有する、本発明の医薬組成物は、肝臓脂肪の含有率を低下させ、肝臓脂肪の異常蓄積を抑制する効果を有しており、脂肪肝の予防または治療剤として極めて好適である。それ故、前記一般式 (I)で表されるァミノアルコール誘導体を用いることにより、従来の無理な食餌療法による食事制限や、持続の困難な運動療法を強いられることなぐ脂肪肝の予防または治療のための優れた医薬組成物を提供することができる。 [0136] From the above, the pharmaceutical composition of the present invention containing the amino alcohol derivative represented by the above general formula (I) as an active ingredient reduces the content of liver fat, It has the effect of suppressing abnormal accumulation and is extremely suitable as a preventive or therapeutic agent for fatty liver. Therefore, by using the amino alcohol derivative represented by the above general formula (I), prevention of fatty liver without compulsory dietary restriction by conventional dietary therapy or exercise therapy that is difficult to maintain Alternatively, an excellent pharmaceutical composition for treatment can be provided.

発明を実施するための最良の形態 BEST MODE FOR CARRYING OUT THE INVENTION

[0137] 本発明の内容を以下の参考例、製造例および薬理試験例により更に詳細に説明する力本発明はその内容に限定されるものではない。 [0137] The power to explain the contents of the present invention in more detail by the following Reference Examples, Production Examples and Pharmacological Test Examples The present invention is not limited to the contents.

実施例 Example

[0138] 参考例 1 [0138] Reference Example 1

2 べンジルォキシー4一（4, 4, 5, 5—テトラメチルー 1, 3, 2 ジォキサボロラン 2—ィル)安息香酸ベンジル 2 Benzyloxy 4-one (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2 dioxaborolane 2-yl) benzyl benzoate

4 ベンゾィルォキシ 2 ヒドロキシ安息香酸ベンジル (2. 23g)と炭酸セシウム（ 2. 29g)の N, N ジメチルホルムアミド（10mL)混合液に、ベンジルブロミド（0. 80 mL)を室温下にカ卩え、 50°Cにて 3時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸ェチルで抽出後、有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物を中圧液体シリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒: n—へキサン Z酢酸ェチル =6Zl)にて精製し、 4一べンゾィルォキシ 2 ベンジルォキシ安息香酸ベンジル (2. 87g)を得た。 4 Benzyloxy 2-hydroxybenzoate (2.23g) and cesium carbonate (2.29g) in N, N dimethylformamide (10mL) mixture, benzyl bromide (0.80mL) was prepared at room temperature, The mixture was stirred at ° C for 3 hours. Water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and saturated brine, and dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the resulting residue was purified by medium pressure liquid silica gel column chromatography (elution solvent: n-hexane Z ethyl acetate = 6Zl), and 4 monobenzyloxy 2 benzyloxybenzoic acid. Benzyl (2.87 g) was obtained.

4 ベンゾィルォキシ 2 べンジルォキシ安息香酸ベンジル (2. 80g)のメタノール（lOmL)とテトラヒドロフラン（lOmL)混合溶液に、 2molZL水酸ィ匕ナトリウム水溶液（6. 39mL)をカ卩え、室温下に 5時間撹拌した。反応混合物に 2molZL塩酸（6. 3 9mL)を室温下に加え、減圧下に溶媒を留去後、残留物に水を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧下に溶媒を留去した。残留物を中圧液体シリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒： n—へキサン Z酢酸ェチル =4Zl)にて精製し、 2 べンジルォキシー4ーヒドロキシ安息香酸ベンジル (0. 86g)を得た。 4 Benzyloxy 2-benzyloxybenzoate (2.80 g) in methanol (10 mL) and tetrahydrofuran (10 mL) are mixed with 2 mol ZL sodium hydroxide aqueous solution (6.39 mL) at room temperature. Stir for hours. To the reaction mixture was added 2 mol ZL hydrochloric acid (6.39 mL) at room temperature, the solvent was distilled off under reduced pressure, water was added to the residue, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The residue was purified by medium pressure liquid silica gel column chromatography (elution solvent: n-hexane Z ethyl acetate = 4Zl) to obtain 2-benzyloxy-4-hydroxybenzoate (0.86 g).

2 ベンジルォキシ一 4 ヒドロキシ安息香酸ベンジル（0. 40g)とピリジン（0. 11 mL)の塩化メチレン（1. 5mL)溶液に、氷冷撹拌下、トリフルォロメタンスルホン酸無水物（0. 22mL)を加え、室温下に 30分間撹拌した。反応混合物を塩酸 2 Benzyloxy 4-hydroxybenzyl benzoate (0.40 g) and pyridine (0.11 mL) in methylene chloride (1.5 mL) was added trifluoromethanesulfonic acid anhydrous (0.22 mL) under ice-cooling and stirring, and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes. The reaction mixture is hydrochloric acid

酢酸ェチル混合液に注ぎ、酢酸ェチルで抽出し、有機層を水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物を中圧液体シリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒: n キサン Z酢酸ェチル =6/1)にて精製し、 2 ベンジルォキシ— 4 トリフルォロメタンスルホ-ルォキシ安息香酸ベンジル (0. 56g)を得た。 The mixture was poured into an ethyl acetate mixture and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and saturated brine, and then dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the resulting residue was purified by medium pressure liquid silica gel column chromatography (elution solvent: n-xan Z-ethyl acetate = 6/1) to give 2 benzyloxy-4 trifluoromethanesulfone. -Benzyl oxybenzoate (0.56 g) was obtained.

2 べンジルォキシー4 トリフルォロメタンスルホ-ルォキシ安息香酸ベンジル (0 . 56g)、ビス（ピナコラート）ジボロン（0. 33g)、 [ビス（ジフエ-ルホスフイノ）フエロセン]ジクロロパラジウム（0. 026g)、ビス（ジフエ-ルホスフイノ）フエ口セン（0. 020g) および酢酸カリウム（0. 35g)の 1, 4 ジォキサン（8mL)混合液を 100°Cにて 12時間撹拌した。反応混合物をシリカゲルパッドで濾過 (溶出溶媒:酢酸ェチル)し、ろ液を減圧下に濃縮後、残留物を中圧液体シリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒： n—へキサン/酢酸ェチル =4/1)にて精製し、表題化合物（0. 24g)を得た。 1H—NMR (CDC1 ) δ ppm: 1.35 (12H, s), 5.19 (2H, s), 5.33 (2H, s), 2 Benzyloxy-4 trifluoromethanesulfo-loxybenzoyl benzyl (0.56 g), bis (pinacolato) diboron (0.33 g), [bis (diphenylphosphino) ferrocene] dichloropalladium (0.026 g), bis ( A mixture of 1,4-dioxane (8 mL) of diphenylphosphino) phuccene (0.020 g) and potassium acetate (0.35 g) was stirred at 100 ° C. for 12 hours. The reaction mixture was filtered through a silica gel pad (elution solvent: ethyl acetate), the filtrate was concentrated under reduced pressure, and the residue was subjected to medium pressure liquid silica gel column chromatography (elution solvent: n-hexane / ethyl acetate = 4/1). ) To give the title compound (0.24 g). 1H—NMR (CDC1) δ ppm: 1.35 (12H, s), 5.19 (2H, s), 5.33 (2H, s),

3 Three

7.28-7.39 (8H, m), 7.41-7.49 (4H, m), 7.82 (1H, d, J=7.7Hz) 7.28-7.39 (8H, m), 7.41-7.49 (4H, m), 7.82 (1H, d, J = 7.7Hz)

[0139] 参考例 2 [0139] Reference Example 2

2 ヒドロキシー4ー（4, 4, 5, 5—テトラメチルー 1, 3, 2 ジォキサボロラン 2 Hydroxy-4- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2 dioxaborolane

2—ィル)安息香酸 2-yl) benzoic acid

2 べンジルォキシー4一（4, 4, 5, 5—テトラメチルー 1, 3, 2 ジォキサボロラン 2 ィル）安息香酸ベンジル (0. 24g)のメタノール (6mL) Zテトラヒドロフラン（6m L)溶液に、室温アルゴン雰囲気下、 10%パラジウム炭素（0. 05g)をカ卩え、室温水素雰囲気下に 3時間撹拌した。触媒を濾去後、減圧下に溶媒を留去し、表題化合物 (0. 146g)を得た。 2 Benzyloxy 4- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2 dioxaborolane 2 yl) benzyl benzoate (0.24 g) in methanol (6 mL) Z tetrahydrofuran (6 mL) at room temperature under argon Then, 10% palladium carbon (0.05 g) was added, and the mixture was stirred for 3 hours in a hydrogen atmosphere at room temperature. After removing the catalyst by filtration, the solvent was distilled off under reduced pressure to obtain the title compound (0.146 g).

一 NMR (CDC1 ) δ ppm: 1.37 (12H, s), 7.33 (1H, d, J=7.9Hz), 7.45 Single NMR (CDC1) δ ppm: 1.37 (12H, s), 7.33 (1H, d, J = 7.9Hz), 7.45

3 Three

(1H, s), 7.91 (1H, d, J=7.9Hz), 10.40 (1H, br) (1H, s), 7.91 (1H, d, J = 7.9Hz), 10.40 (1H, br)

[0140] 参考例 3 [0140] Reference Example 3

4—ブロモ—2— (N, N ジメチルァミノ）フエノール 2 アミノー 4 ブロモフエノール（2. 27g)と 37%ホルムアルデヒド水溶液（9. 55 mL)のァセトニトリル (60mL)溶液に、氷冷撹拌下、トリァセトキシ水素化ホウ素ナトリゥム（15. 4g)を加え、室温下に終夜撹拌した。反応混合物を酢酸ェチルと水で分配後、水層を酢酸ェチルで抽出した。集めた有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物をシリ力ゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒: n キサン Z酢酸ェチル =5Zl)にて精製し、表題化合物 (2. 24g)を得た。 4-Bromo-2- (N, N dimethylamino) phenol 2 To a solution of amino-4-bromophenol (2.27 g) and 37% aqueous formaldehyde (9.55 mL) in acetonitrile (60 mL) was added sodium triacetoxyborohydride (15.4 g) under ice-cooling and stirring. Stir down overnight. The reaction mixture was partitioned between ethyl acetate and water, and the aqueous layer was extracted with ethyl acetate. The collected organic layer was washed with water and saturated brine, and dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the resulting residue was purified by silica gel column chromatography (elution solvent: n-xane Z ethyl acetate = 5 Zl) to obtain the title compound (2.24 g).

一 NMR (CDC1 ) δ ppm: 2.64 (6H, s), 6.81 (1H, d, J=8.5Hz), 7.15 (1H, dd, J= NMR (CDC1) δ ppm: 2.64 (6H, s), 6.81 (1H, d, J = 8.5Hz), 7.15 (1H, dd, J =

3 Three

2.3, 8.5Hz), 7.24 (1H, d, J=2.3Hz) 2.3, 8.5Hz), 7.24 (1H, d, J = 2.3Hz)

[0141] 参考例 4 [0141] Reference Example 4

4 -ブロモ 2 イソプロピルフエノール 4-Bromo-2-isopropylphenol

2 イソプロピルフエノール（3. Og)の酢酸（30mL) Zジメチルスルホキシド（15mL )混合液に、 48%臭化水素酸（15mL)を室温下に滴下し、 30分間撹拌した。反応混合物を水に注ぎ、酢酸ェチルで抽出し、有機層を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。減圧下に溶媒を留去し、表題化合物 (4. 62g)を得た。 2% 48% hydrobromic acid (15 mL) was added dropwise to a mixture of isopropylphenol (3. Og) in acetic acid (30 mL) Z dimethyl sulfoxide (15 mL) at room temperature and stirred for 30 minutes. The reaction mixture was poured into water and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed successively with water, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and saturated brine, and dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure to obtain the title compound (4.62 g).

一 NMR (CDC1 ) δ ppm: 1.24 (6H, d, J=6.9Hz), 3.17 (1H, septet, J=6.9Hz), 4 1 NMR (CDC1) δ ppm: 1.24 (6H, d, J = 6.9Hz), 3.17 (1H, septet, J = 6.9Hz), 4

3 Three

.83 (1H, s), 6.62 (1H, d, J=8.4Hz), 7.15 (1H, dd, J=2.5, 8.4Hz), 7.28 (1H, d, J=2.5 Hz) .83 (1H, s), 6.62 (1H, d, J = 8.4Hz), 7.15 (1H, dd, J = 2.5, 8.4Hz), 7.28 (1H, d, J = 2.5 Hz)

[0142] 参考例 5 [0142] Reference Example 5

対応するフエノールを用い、参考例 4と同様にして以下の化合物を得た。 The following compounds were obtained in the same manner as in Reference Example 4 using the corresponding phenols.

[0143] 4ーブロモー 2 ェチノレフエノーノレ [0143] 4-Bromo-2

一 NMR (CDC1 ) δ ppm: 1.22 (3H, t, J=7.6Hz), 2.60 (2H, q, J=7.6Hz), 6.64 ( 1 NMR (CDC1) δ ppm: 1.22 (3H, t, J = 7.6Hz), 2.60 (2H, q, J = 7.6Hz), 6.64 (

3 Three

1H, d, J=8.5Hz), 7.17 (1H, dd, J=8.5, 2.5Hz), 7.25 (1H, d, J=2.5Hz) 1H, d, J = 8.5Hz), 7.17 (1H, dd, J = 8.5, 2.5Hz), 7.25 (1H, d, J = 2.5Hz)

[0144] 4 ブロモ 2 プロピルフエノール [0144] 4 Bromo 2 Propylphenol

一 NMR (CDC1 ) δ ppm: 0.97 (3H, t, J=7.3Hz), 1.55—1.70 (2H, m), 2.50—2.60 One NMR (CDC1) δ ppm: 0.97 (3H, t, J = 7.3Hz), 1.55—1.70 (2H, m), 2.50—2.60

3 Three

(2H, m), 6.64 (1H, d, J=8.5Hz), 7.16 (1H, dd, J=2.5, 8.5Hz), 7.22 (1H, (2H, m), 6.64 (1H, d, J = 8.5Hz), 7.16 (1H, dd, J = 2.5, 8.5Hz), 7.22 (1H,

d, J=2.5Hz)

。 ·η# ½ οΐ D d, J = 2.5Hz)

. · Η # ½ οΐ D

^ ^L Ό)呦氺雜邈べ^ / べ ΰ / fH、止 if ^ ^ m- ^^x ^ ^ L Ό) ^ ^ ^ / ΰ ΰ / fH, stop if ^ ^ m- ^^ x

Λ^'Υ^Ο) {Ί^ Ζ ' ) ^(^i (^s9 Ό) /—,ェ cl l — S rcl l—Λ ^ 'Υ ^ Ο) (Ί ^ Ζ') ^ (^ i ( ^s 9 Ό) / —, e cl l — S rcl l—

9p}% [Ϊ3ΐ0] (^ZH99p}% [Ϊ3ΐ0] ( ^Z H9

•8=1" 'P 'Ηΐ) 9S"Z '(ζΗΟ·ε=ί" 'P 'Ηΐ) ΖΓ9 '(ZHO'S '9"8=f 'PP' HI) SS'9 '(^s ^ 'Ηΐ) 98· f '(zH6"9=f '^^9s Ήΐ) OS'S '(zH6"9=f 'P Ή9) IZ'l-^^ 9 UOaO)H N-H_x • 8 = 1 "'P' Ηΐ) 9S" Z '(ζΗΟ · ε = ί "' P 'Ηΐ) ΖΓ9'(ZHO'S'9" 8 = f' PP 'HI) SS'9' ( ^s ^ 'Ηΐ ) 98 · f '(zH6 "9 = f' ^^ 9s Ήΐ) OS'S '(zH6" 9 = f' P Ή9) IZ'l-^^ 9 UOaO) H NH _x

/—,ェ ci i ε—¾ΰ ι— [oeio] / —, È ci i ε—¾ΰ ι— [oeio]

(^zH9"8=f 'P ( ^z H9 "8 = f 'P

'Ηΐ) SS"Z '(ΖΗ0·ε=ί" 'P 'HI) U'9 '(ZHO'S '9"8=f 'PP 'Ηΐ) SS'9 '(ω 'ΗΖ) 'Ηΐ) SS "Z' (ΖΗ0 · ε = ί" 'P' HI) U'9 '(ZHO'S' 9 "8 = f 'PP' Ηΐ) SS'9 '(ω' ΗΖ)

99 — Ϊ9 '(ω 'ΗΖ) 69·ΐ— 8S'I 'WL=[ '； Ήε) 86'0:radcJ g OoaO)H N-H_x 99 — Ϊ9 '(ω' ΗΖ) 69 · ΐ— 8S'I 'WL = ['; Ήε) 86'0: radcJ g OoaO) H NH _x

/—,ェ Εΐ : ε— ¾ΰ :— [6W0] / —, Εΐ: ε— ¾ΰ: — [6W0]

( (

ΖΗ9·8=ί" 'Ρ 'Ηΐ) SS"Z '(ΖΗ0·ε=ί" 'P 'Ηΐ) SZ"9 '(ZHO'S '9"8=f 'PP 'Ηΐ) SS'9 '(^s 'HI ΖΗ9 · 8 = ί "'Ρ' Ηΐ) SS" Z '(ΖΗ0 · ε = ί "' P 'Ηΐ) SZ"9'(ZHO'S'9"8 = f' PP 'Ηΐ) SS'9' ( ^s 'HI

) S8' '(zH9"Z=f 'b ΉΖ) 69 '(zH9"Z=f '； Ήε) 'I:racW g OoaO)H N-H_x ) S8 '' (zH9 "Z = f 'b ΉΖ) 69'(zH9" Z = f ';Ήε)' I: racW g OoaO) H NH _x

/—,ェ ^ェー ε— ¾ΰ 1— [8W0] (ZHS

'P 'Ηΐ) 9·9 '(^s 'Ηΐ)/ —, E ^ e ε— ¾ΰ 1— [8W0] (ZHS

'P' Ηΐ) 9 · 9 '( ^s ' Ηΐ)

8· '(ω 'Ηΐ) Ζτ-Ζΐτ '(ω 'Η8) orS— 0S'I:racW g OoaO)H N-H_x

8 '(ω' Ηΐ) Ζτ-Ζΐτ '(ω' Η8) orS— 0S'I: racW g OoaO) H NH _x

Wz=[ 'p 'ΗΪ) es- 'Wz 'vs=i 'PP 'HI) ΘΓΖ Wz = ['p' ΗΪ) es- 'Wz' vs = i 'PP' HI) ΘΓΖ

'(zW8=f 'P 'Ηΐ) SS'9 '(s aq Ήΐ) 68 '(^s 'Η6) 82"!：^^ g OoaO)H N-H_x '(zW8 = f' P 'Ηΐ) SS'9' (s aq Ήΐ) 68 '( ^s ' Η6) 82 "! ： ^^ g OoaO) H NH _x

Λ^ ^^Λ^ - -Z-^ l- [9W0] (ZHS =f 'P 'Ηΐ) ZZ'L '(ZHS'8'S ： f 'PP Ήΐ)3ΓΖ 'P 'Ηΐ) 3ΓΖ '(ω 'Ηΐ) S9"9 '(ω'Ηΐ) 06 — S8 '(ω 'ΗΖ) 0Z" ΐ— SS'I '(zH6"9=f 'P Ήε) ΐ2"ΐ '(zHS" =f '； Ήε) 8'0:radcJ g OoaO)H N-H_x Λ ^ ^^ Λ ^--Z- ^ l- [9W0] (ZHS = f 'P' Ηΐ) ZZ'L '(ZHS'8'S: f' PP Ήΐ) 3ΓΖ 'P' Ηΐ) 3ΓΖ '(ω' Ηΐ) S9 "9 '(ω'Ηΐ) 06 — S8' (ω 'ΗΖ) 0Z" ΐ— SS'I' (zH6 "9 = f 'P Ήε) ΐ2"ΐ' (zHS "= f '； Ήε ) 8'0: radcJ g OoaO) H NH _x

l7CZSl0/S00Zdf/X3d 017 した。減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒:ジェチルエーテル Zn—へキサン = 1Z10)にて精製し、メタンスルホン酸 4 -ブロモ 2 イソプロピルフエ-ル（0. 71g)を得た。 l7CZSl0 / S00Zdf / X3d 017 did. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the obtained residue was purified by silica gel column chromatography (elution solvent: jetyl ether Zn—hexane = 1Z10) to give methanesulfonic acid 4-bromo-2-isopropylphenol ( 0.71 g) was obtained.

このメタンスルホン酸 4 ブロモ 2—イソプロピルフエ-ル（0. 71g)、酢酸パラジゥム（0. 023g)、 1, 3 ビス（ジフエ-ルホスフイノ）プロパン（0. 042g)およびトリェチルァミン（0. 63mL)のメタノール（6mL) Zジメチルスルホキシド（9mL)混合物を、 5 5°C—酸化炭素雰囲気下に終夜撹拌した。反応混合物に水および酢酸ェチルをカロえ、有機層を分離後、水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一 (溶出溶媒:ジェチルエーテル Zn—へキサン = 1Z10)にて精製し、表題化合物 (0. 355g)を得た。 This methanesulfonic acid 4 bromo-2-isopropylphenol (0.71 g), palladium acetate (0.023 g), 1,3 bis (diphenylphosphino) propane (0.042 g) and trilamine (0.63 mL) Of methanol (6 mL) Z dimethyl sulfoxide (9 mL) was stirred overnight at 55 ° C. under a carbon oxide atmosphere. Water and ethyl acetate were added to the reaction mixture, and the organic layer was separated, washed with water and saturated brine, and dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the obtained residue was purified by silica gel column chromatography (elution solvent: jetyl ether Zn-hexane = 1Z10) to obtain the title compound (0.355 g).

'H-NMR CCDCl ) δ ppm: 1.24 (6H, d, J=6.6Hz), 3.65—3.80 (1H, m), 3.88 (3H, 'H-NMR CCDCl) δ ppm: 1.24 (6H, d, J = 6.6Hz), 3.65—3.80 (1H, m), 3.88 (3H,

3 Three

s), 7.35 (1H, dd, J=8.2, 2.0Hz), 7.53 (1H, d, J=2.0Hz), 7.61 (1H, d, J=8.2Hz) s), 7.35 (1H, dd, J = 8.2, 2.0Hz), 7.53 (1H, d, J = 2.0Hz), 7.61 (1H, d, J = 8.2Hz)

[0152] 参考例 7 [0152] Reference Example 7

4 ブロモ 2 イソプロピノレ安息香酸 4 Bromo 2 Isopropinolebenzoic acid

4 ブロモ 2 イソプロピル安息香酸メチル（0. 4 lg)と水酸化リチウム一水和物（ 0. 67g)の水（lmL) Zl, 4 ジォキサン（3mL)混合液を、室温下に 5日間撹拌した。この反応混合物に 2molZL塩酸（10mL)をカ卩え、酢酸ェチルで抽出し、減圧下に溶媒を留去後、得られた残留物を再結晶 (再結晶溶媒:酢酸ェチル Zn— 4 A mixture of methyl bromo-2-isopropylbenzoate (0.4 lg) and lithium hydroxide monohydrate (0.67 g) in water (lmL) Zl, 4 dioxane (3 mL) was stirred at room temperature for 5 days. . To this reaction mixture was added 2 mol ZL hydrochloric acid (10 mL), extracted with ethyl acetate, the solvent was distilled off under reduced pressure, and the resulting residue was recrystallized (recrystallization solvent: ethyl acetate Zn—

へキサン）にて精製し、表題化合物 (0. 276g)を得た。 Purification with hexane) gave the title compound (0.276 g).

'H-NMR CDMSO-d ) δ ppm: 1.19 (6H, d, J=6.9Hz), 3.69 (1H, septet, J=6.9 'H-NMR CDMSO-d) δ ppm: 1.19 (6H, d, J = 6.9Hz), 3.69 (1H, septet, J = 6.9

6 6

Hz), 7.47 (1H, dd, J=2.1, 8.3Hz), 7.58-7.61 (2H, m), 13.10 (1H, br s) Hz), 7.47 (1H, dd, J = 2.1, 8.3Hz), 7.58-7.61 (2H, m), 13.10 (1H, br s)

[0153] 参考例 8 [0153] Reference Example 8

対応するブロモフエノールを用い、参考例 6および 7と同様にして以下の化合物を得た。 Using the corresponding bromophenol, the following compounds were obtained in the same manner as in Reference Examples 6 and 7.

[0154] 4ーブロモー 2 ェチル安息香酸 [0154] 4-Bromo-2-ethyl benzoic acid

一 NMR (CDC1 ) δ ppm: 1.26 (3H, t, J=7.4Hz), 3.03 (2H, q, J=7.4Hz), 7.42 ( 1 NMR (CDC1) δ ppm: 1.26 (3H, t, J = 7.4Hz), 3.03 (2H, q, J = 7.4Hz), 7.42 (

3 Three

1H, dd, J=8.6, 2.0Hz), 7.47 (1H, d, J=2.0Hz), 7.89 (1H, d, J=8.6Hz), 11.0 (1H, br) 邈彔霄 ¾ ci i ε rci i— [ε9ΐο]

1H, dd, J = 8.6, 2.0Hz), 7.47 (1H, d, J = 2.0Hz), 7.89 (1H, d, J = 8.6Hz), 11.0 (1H, br) ¾ ¾ ci i ε rci i— [ε9ΐο]

'Ηΐ) WL '(ΖΗΓ2 '¥8=ί 'PP 'Ηΐ) 9Ζ-Ζ '^ΗΥ8=ί 'Ρ 'Ηΐ) WL '(ω 'ΗΖ) 'Ηΐ) WL' (ΖΗΓ2 '¥ 8 = ί' PP 'Ηΐ) 9Ζ-Ζ' ^ ΗΥ8 = ί 'Ρ' Ηΐ) WL '(ω' ΗΖ)

08 — SZ '(ω 'ΗΖ) SZ"T-S9"T '(ΖΗ ·Ζ=1" '； Ήε) 00'I:radcJ g OoaO)H N-H_x 08 — SZ '(ω' ΗΖ) SZ "T-S9" T '(ΖΗ · Ζ = 1 "'; Ήε) 00'I: radcJ g OoaO) H NH _x

邈彔 '¾ ci i ε rci i— [29 TO] ¾ '¾ ci i ε rci i— [29 TO]

(jq 'Ηΐ) S"U '(ZHS =1" 'Ρ 'Ηΐ) Z6"Z '(ZHS

'P 'HI (jq 'Ηΐ) S "U' (ZHS = 1"'Ρ' Ηΐ) Z6 "Z '(ZHS

'P' HI

)

9 OoaO)H N-H_x )

9 OoaO) H NH _x

邈彔霄 ¾ /_ ^エー ε rci i— [ΐ9ΐθ] ¾ ¾ / _ ^ A ε rci i— [ΐ9ΐθ]

(ω Ήε) ΖΖ·Ζ— ( '(s Ήε) 06"!：^^ g OoaO)H N-H_x (ω Ήε) ΖΖ · Ζ— ('(s Ήε) 06 "!: ^^ g OoaO) H NH _x

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邈彔霄 ¾ ΰ : s rci i— [ssio] l7CZSl0/S00Zdf/X3d 317 mO/900Z OAV 'H-NMR CCDCl ) δ ppm: 1.29 (6H, d, J=6.8Hz), 3.35—3.45 (IH, m), 7.65 (IH, 邈彔霄 ¾ ΰ: s rci i— [ssio] l7CZSl0 / S00Zdf / X3d 317 mO / 900Z OAV 'H-NMR CCDCl) δ ppm: 1.29 (6H, d, J = 6.8Hz), 3.35—3.45 (IH, m), 7.65 (IH,

3 Three

d, J=8.3Hz), 7.76 (IH, dd, J=8.3, 2.3Hz), 8.01 (IH, d, J=2.3Hz), 11.0 (IH, br) [0164] 4ーブロモー 2—メチルスルファ-ル安息香酸 d, J = 8.3Hz), 7.76 (IH, dd, J = 8.3, 2.3Hz), 8.01 (IH, d, J = 2.3Hz), 11.0 (IH, br) [0164] 4-Bromo-2-methylsulfur benzoic acid

一 NMR (CDC1 ) δ ppm: 2.47 (3H, s), 7.32 (IH, dd, J=8.4, 1.8Hz), 7.39 (IH, NMR (CDC1) δ ppm: 2.47 (3H, s), 7.32 (IH, dd, J = 8.4, 1.8Hz), 7.39 (IH,

3 Three

d, J=1.8Hz), 7.98 (IH, d, J=8.4Hz) d, J = 1.8Hz), 7.98 (IH, d, J = 8.4Hz)

[0165] 参考例 9 [0165] Reference Example 9

4 -ベンジルォキシ - 2—エトキシ安息香酸メチル 4-Benzyloxy-2-methyl ethoxybenzoate

4一べンジルォキシ 2 ヒドロキシ安息香酸メチル（0. 30g)と炭酸カリウム（0. 32 g)の N, N ジメチルホルムアミド（2. 9mL)混合液に、室温撹拌下、ヨウ化工チル（ 0. 14mL)をカ卩え、同温にて 1. 6時間、 50°Cにて 1. 4時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸ェチルで抽出し、有機層を水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。減圧下に溶媒を留去し、表題化合物 (0. 29g)を得た。 (4) 4-Benzyloxy 2 Hydroxybenzoate methyl (0.30 g) and potassium carbonate (0.32 g) in N, N dimethylformamide (2.9 mL) mixed with room temperature stirring iotilyl (0.14 mL) The mixture was stirred at the same temperature for 1.6 hours and at 50 ° C for 1.4 hours. Water was added to the reaction mixture and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure to obtain the title compound (0.29 g).

一 NMR (CDC1 ) δ ppm: 1.45 (3H, t, J=6.9Hz), 3.85 (3H, s), 4.07 (2H, q, J=6 NMR (CDC1) δ ppm: 1.45 (3H, t, J = 6.9Hz), 3.85 (3H, s), 4.07 (2H, q, J = 6

3 Three

•9Hz), 5.09 (2H, s), 6.50—6.60 (2H, m), 7.30-7.50 (5H, m), 7.83 (IH, dd, J=0.9, 7.9 9Hz), 5.09 (2H, s), 6.50-6.60 (2H, m), 7.30-7.50 (5H, m), 7.83 (IH, dd, J = 0.9, 7.9

Hz) Hz)

[0166] 参考例 10 [0166] Reference Example 10

対応するアルキルノヽライドを用い、参考例 9と同様にして以下の化合物を得た。 4一べンジルォキシ 2—メトキシ安息香酸メチル The following compounds were obtained in the same manner as in Reference Example 9 using the corresponding alkyl halides. 4-Methyl benzoyl 2-methoxybenzoate

¹H—NMR (CDC1 ) δ ppm: 3.83 (3H, s), 3.84 (3H, s), 5.07 (2H, s), 6.50—6.60 (2 ¹ H—NMR (CDC1) δ ppm: 3.83 (3H, s), 3.84 (3H, s), 5.07 (2H, s), 6.50—6.60 (2

3 Three

H, m), 7.25-7.45 (5H, m), 7.80-7.85 (IH, m) H, m), 7.25-7.45 (5H, m), 7.80-7.85 (IH, m)

[0167] 4一べンジルォキシ 2 イソプロポキシ安息香酸メチル [0167] 4 Methyl isopropoxybenzoate

'H-NMR CCDCl ) δ ppm: 1.35 (6H, d, J=6.0Hz), 3.84 (3H, s), 4.52 (IH, septet 'H-NMR CCDCl) δ ppm: 1.35 (6H, d, J = 6.0Hz), 3.84 (3H, s), 4.52 (IH, septet

3 Three

, J=6.0Hz), 5.09 (2H, s), 6.50-6.60 (2H, m), 7.30-7.45 (5H, m), 7.75-7.85 (IH, m) [0168] 参考例 11 , J = 6.0Hz), 5.09 (2H, s), 6.50-6.60 (2H, m), 7.30-7.45 (5H, m), 7.75-7.85 (IH, m) [0168] Reference Example 11

4 ヒドロキシ 2—メトキシ安息香酸メチル 4-Methyl hydroxy 2-methoxybenzoate

4 -ベンジルォキシ 2 メトキシ安息香酸メチル（3. 08g)のメタノール (5mL) / テトラヒドロフラン（7. 5mL)混合溶液に、室温アルゴン雰囲気下、 10%パラジウム炭素 (0. 3g)を加え、室温水素雰囲気下に 2時間撹拌した。触媒を濾去後、濾液を減圧下に濃縮し、表題化合物（2. 02g)を得た。 To a mixed solution of methyl 4-benzyloxy-2-methoxybenzoate (3.08 g) in methanol (5 mL) / tetrahydrofuran (7.5 mL), add 10% palladium carbon (0.3 g) in an argon atmosphere at room temperature, and add a hydrogen atmosphere at room temperature. Stir down for 2 hours. After removing the catalyst by filtration, reduce the filtrate. Concentration under pressure gave the title compound (2.02 g).

¹H—NMR (CDC1 ) δ ppm: 3.84 (3H, s), 3.86 (3H, s), 6.41 (1H, dd, .1=2.2, 8.5H ¹ H-NMR (CDC1) δ ppm: 3.84 (3H, s), 3.86 (3H, s), 6.41 (1H, dd, .1 = 2.2, 8.5H

3 Three

z), 6.44 (1H, d, J=2.2Hz), 7.77 (1H, d, J=8.5Hz) z), 6.44 (1H, d, J = 2.2Hz), 7.77 (1H, d, J = 8.5Hz)

[0169] 参考例 12 [0169] Reference Example 12

対応するべンジルエーテル誘導体を用い、参考例 11と同様にして以下の化合物を得た。 The following compounds were obtained in the same manner as in Reference Example 11 using the corresponding benzyl ether derivatives.

2 エトキシ 4 ヒドロキシ安息香酸メチル 2-Ethoxy 4-methyl hydroxybenzoate

一 NMR (CDC1 ) δ ppm: 1.47 (3H, t, J=7.3Hz), 3.84 (3H, s), 4.08 (2H, q, J=7 NMR (CDC1) δ ppm: 1.47 (3H, t, J = 7.3Hz), 3.84 (3H, s), 4.08 (2H, q, J = 7

3 Three

•3Hz), 5.13-5.16 (1H, m), 6.39 (1H, dd, J=2.4, 8.5Hz), 6.43 (1H, d, J=2.4Hz), 7.78 (1H, d, J=8.5Hz) 3Hz), 5.13-5.16 (1H, m), 6.39 (1H, dd, J = 2.4, 8.5Hz), 6.43 (1H, d, J = 2.4Hz), 7.78 (1H, d, J = 8.5Hz)

[0170] 4 ヒドロキシ 2 イソプロポキシ安息香酸メチル [0170] 4 Hydroxy 2 methyl isopropoxybenzoate

'H-NMR CCDCl ) δ ppm: 1.37 (6H, d, J=6.0Hz), 3.84 (3H, s), 4.52 (1H, septet 'H-NMR CCDCl) δ ppm: 1.37 (6H, d, J = 6.0Hz), 3.84 (3H, s), 4.52 (1H, septet

3 Three

, J=6.0Hz), 6.35-6.50 (2H, m), 7.70-7.80 (1H, m) , J = 6.0Hz), 6.35-6.50 (2H, m), 7.70-7.80 (1H, m)

[0171] 参考例 13 [0171] Reference Example 13

2—メトキシ— 4 トリフルォロメタンスルホ-ルォキシ安息香酸 2-Methoxy-4 trifluoromethanesulfo-loxybenzoic acid

4 ヒドロキシ一 2—メトキシ安息香酸メチル（2. 02g)とピリジン（0. 14mL)の塩ィ匕メチレン（15mL)溶液に、氷冷撹拌下、トリフルォロメタンスルホン酸無水物（2. 24m L)を加え、室温下に 30分間撹拌した。反応混合物を塩酸-酢酸ェチル混合液に注ぎ、酢酸ェチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシゥムにて乾燥後、減圧下に溶媒を留去し、 2—メトキシ一 4 トリフルォロメタンスルホ-ルォキシ安息香酸メチル（3. 49g)を得た。 4 To a solution of methyl hydroxy-2-methoxybenzoate (2.02 g) and pyridine (0.14 mL) in methylene chloride (15 mL) under ice-cooling, trifluoromethanesulfonic anhydride (2.24 mL) And stirred at room temperature for 30 minutes. The reaction mixture was poured into a hydrochloric acid-ethyl acetate mixture and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure to give methyl 2-methoxy-4-trifluoromethanesulfuroxybenzoate (3.49 g). Got.

この 2—メトキシ— 4—トリフルォロメタンスルホ-ルォキシ安息香酸メチル（3. 49g) と硫酸（90%, 0. lmL)の酢酸（10mL)—水（2mL)混合溶液を、加熱還流下に 16 時間撹拌した。反応混合物を水で希釈した後、酢酸ェチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧下に溶媒を留去した。得られた残留物を再結晶（再結晶溶媒:酢酸ェチル Zn—へキサン）にて精製し、表題化合物（1. 25g)を得た。 This mixture of methyl 2-methoxy-4-trifluoromethanesulfo-loxybenzoate (3.49 g) and sulfuric acid (90%, 0.1 mL) in acetic acid (10 mL) -water (2 mL) was heated under reflux. Stir for hours. The reaction mixture was diluted with water and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was removed under reduced pressure. The obtained residue was purified by recrystallization (recrystallization solvent: ethyl acetate Zn-hexane) to obtain the title compound (1.25 g).

一 NMR (CDC1 ) δ ppm:4.12 (3H, s), 6.98 (1H, d, J=2.5Hz), 7.07 (1H, dd, J= (Ί^06 Ό)ベ ^ ^エ fH、 τ?ί(³ε8ο Ό) ^ i { y .^—^ ^) ^- ε Ί

NMR (CDC1) δ ppm: 4.12 (3H, s), 6.98 (1H, d, J = 2.5Hz), 7.07 (1H, dd, J = (Ί ^ 06 Ό) Be ^^ E fH, τ? Ί ( ³ ε8ο Ό) ^ i {y. ^ — ^ ^) ^-Ε Ί

(^ΖΗΓ8=Γ 'Ρ 'Ηΐ) WL '(ΖΗ8·ΐ=ί" 'Ρ 'Ηΐ) ΖΥ I '(^ΖΗ ( ^Ζ ΗΓ8 = Γ 'Ρ' Ηΐ) WL '(ΖΗ8 · ΐ = ί "' Ρ 'Ηΐ) ΖΥ I' ( ^Ζ Η

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'Ηΐ) WL '(ΖΗ8·ΐ=ί" 'Ρ 'Ηΐ) WL '(ΖΗ8·ΐ 'Γ8=Γ 'ΡΡ 'Ηΐ) L '(ω 'Ηΐ) 'Ηΐ) WL' (ΖΗ8 · ΐ = ί "'Ρ' Ηΐ) WL '(ΖΗ8 · ΐ' Γ8 = Γ 'ΡΡ' Ηΐ) L '(ω' Ηΐ)

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邈彔霄 ¾ /^^ ベ ΰ / fH→- ェ— S [SZTO] 。呦^ «止！ ^ェつ )翁^; 拳、、纏 /—,ェ 2 · 邈彔霄 ¾ / ^^ Be ΰ / fH →-— S [SZTO].呦 ^ «Stop! ^ Etsu) 翁 ^; Fist

(ZHZ'8=f 'Ρ 'Ηΐ) 62"8 '(ΖΗΖ·8 'S (ZHZ'8 = f 'Ρ' Ηΐ) 62 "8 '(ΖΗΖ · 8' S

l7CZSl0/S00Zdf/X3d 917 のメタノール（20mL)、ジメチルスルホキシド（30mL)混合液を、 60°C—酸化炭素雰囲気下に終夜撹拌した。不溶物を濾去し、濾液を減圧下に濃縮後、残留物を酢酸ェチルと水に分配し、有機層を水および飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシゥムにて乾燥後、減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒: n へキサン Z酢酸ェチル = 1 OZ 1— 3Z 1 )にて精製し、 4—ヒドロキシ— 2, 5 ジメチル安息香酸メチル（0. 16g)を得た。 'H-NMRCCDCl ) δ l7CZSl0 / S00Zdf / X3d 917 A mixture of methanol (20 mL) and dimethyl sulfoxide (30 mL) was stirred overnight at 60 ° C. in a carbon oxide atmosphere. Insoluble material was removed by filtration, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was partitioned between ethyl acetate and water, and the organic layer was washed with water and saturated brine. After drying over anhydrous magnesium sulfate, the solvent was distilled off under reduced pressure, and the resulting residue was purified by silica gel column chromatography (elution solvent: n-hexane Z ethyl acetate = 1 OZ 1-3Z 1). 4-Hydroxy-2,5 methyl dimethylbenzoate (0.16 g) was obtained. 'H-NMRCCDCl) δ

3 ppm: 2.23 (3H, s), 2.53 (3H, s), 3.85 (3H, s), 4.94 (1H, br s), 6.62 (1H, s), 7.77 ( 1H, s) 3 ppm: 2.23 (3H, s), 2.53 (3H, s), 3.85 (3H, s), 4.94 (1H, br s), 6.62 (1H, s), 7.77 (1H, s)

4 ヒドロキシ— 2, 5 ジメチル安息香酸メチル（0. 144g)とピリジン（0. 095g)の塩化メチレン（lOmL)溶液に、氷冷撹拌下、トリフルォロメタンスルホン酸無水物（0. 27g)を加え、室温下に 30分間撹拌した。反応混合物を酢酸ヱチルと 2molZL塩酸の混液中に注ぎ、有機層を分離後、水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシゥムにて乾燥した。減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒: n—へキサン Z酢酸ェチル = 10Zl)にて精製し、表題ィ匕合物（0. 226g)を得た。 4 Hydroxy-2,5-trifluoromethanesulfonic anhydride (0.27 g) was added to a methylene chloride (lOmL) solution of methyl 2,5 dimethylbenzoate (0.144 g) and pyridine (0.095 g) under ice-cooling and stirring. The mixture was stirred at room temperature for 30 minutes. The reaction mixture was poured into a mixture of ethyl acetate and 2 mol ZL hydrochloric acid, and the organic layer was separated, washed with water and saturated brine, and dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the resulting residue was purified by silica gel column chromatography (elution solvent: n-hexane Z ethyl acetate = 10 Zl) to give the title compound (0.226 g). Obtained.

'H-NMR CCDCl ) δ ppm: 2.36 (3H, s), 2.58 (3H, s), 3.90 (3H, s), 7.12 (1H, s), 'H-NMR CCDCl) δ ppm: 2.36 (3H, s), 2.58 (3H, s), 3.90 (3H, s), 7.12 (1H, s),

3 Three

7.87 (1H, s) 7.87 (1H, s)

参考例 17 Reference Example 17

3—メトキシー 4 （4, 4, 5, 5—テトラメチルー 1, 3, 2 ジォキサボロラン 2—ィル )安息香酸ェチル 3-Methoxy-4 (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2 dioxaborolane 2-yl) Ethyl benzoate

バニリン酸ェチル（1. Og)とピリジン（0. 45mL)の塩化メチレン（5mL)溶液に、氷冷撹拌下、トリフルォロメタンスルホン酸無水物（0. 94mL)を加え、 10分間撹拌した。反応混合物を ImolZL塩酸と酢酸ェチル混液中に注ぎ、有機層を分離後、水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒:酢酸ェチル Zn —へキサン = 1/10)にて精製し、 3—メトキシ— 4 トリフルォロメタンスルホ -ルォキシ安息香酸ェチル (1. 47g)を得た。 To a methylene chloride (5 mL) solution of ethyl vanillate (1. Og) and pyridine (0.45 mL) was added trifluoromethanesulfonic anhydride (0.94 mL) under ice-cooling and stirring, and the mixture was stirred for 10 minutes. The reaction mixture was poured into a mixture of ImolZL hydrochloric acid and ethyl acetate, and the organic layer was separated, washed with water and saturated brine, and dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the resulting residue was purified by silica gel column chromatography (elution solvent: ethyl acetate Zn—hexane = 1/10) to give 3-methoxy-4-trifluoromethanesulfo-luo. Ethyl xylbenzoate (1.47 g) was obtained.

3—メトキシ— 4 トリフルォロメタンスルホ-ルォキシ安息香酸ェチル（0. 66g)、ビス（ピナコラート）ジボロン（0. 56g)、 [ビス（ジフエ-ルホスフイノ）フ 3-Methoxy-4 trifluoromethanesulfo-loxybenzoyl benzoate (0.666 g), Su (pinacolato) diboron (0.56 g), [bis (diphenylphosphino) fu

エロセン]ジクロロパラジウム（0. 044g)、ビス（ジフエ-ルホスフイノ）フエ口 Erocene] dichloropalladium (0.044 g), bis (diphenylphosphino) mouth

セン（0. 033g)および酢酸カリウム（0. 59g)の 1, 4 ジォキサン（4mL)混合物を、 A mixture of sen (0.033 g) and potassium acetate (0.59 g) in 1,4 dioxane (4 mL)

80°Cにて 24時間撹拌した。反応混合物を水中に注ぎ、酢酸ェチルで抽出後、有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒:酢酸ェチル /n—へキサン = 1/5)にて精製し、表題化合物（0. 079g)を得た。 The mixture was stirred at 80 ° C for 24 hours. The reaction mixture was poured into water and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and saturated brine, and dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the obtained residue was purified by silica gel column chromatography (elution solvent: ethyl acetate / n-hexane = 1/5) to obtain the title compound (0.079 g). .

一 NMR (CDC1 ) δ ppm: 1.36 (12H, s), 1.40 (3H, t, J=7.1Hz), 3.89 1 NMR (CDC1) δ ppm: 1.36 (12H, s), 1.40 (3H, t, J = 7.1Hz), 3.89

3 Three

(3H, s), 4.38 (2H, q, J=7.1Hz), 7.50 (1H, d, J=1.3Hz), 7.60 (1H, dd, J=1.3, 7.6Hz), (3H, s), 4.38 (2H, q, J = 7.1Hz), 7.50 (1H, d, J = 1.3Hz), 7.60 (1H, dd, J = 1.3, 7.6Hz),

7.69 (1H, d, J=7.6Hz) 7.69 (1H, d, J = 7.6Hz)

[0181] 参考例 18 [0181] Reference Example 18

4 カルボキシ 2—メトキシフエ二ルボロン酸 4 Carboxy 2-methoxyphenylboronic acid

3—メトキシー 4 （4, 4, 5, 5—テトラメチルー 1, 3, 2 ジォキサボロランー2—ィル)安息香酸ェチル (0. 075g)の水（lmL)、テトラヒドロフラン (4mL)混液に、室温撹拌下、メタ過ヨウ素酸ナトリウム (0. 157g)を加え、同温度にて 10分間撹拌した。反応混合物に 2molZL塩酸 (0. 082mL)を加え、さらに室温下に 2時間撹拌後、水および酢酸ェチルを加えた。有機層を分離後、水および飽和 3-Methoxy-4 (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2 dioxaborolane-2-yl) Ethyl benzoate (0.075g) in water (lmL) and tetrahydrofuran (4mL) Under stirring at room temperature, sodium metaperiodate (0.157 g) was added, and the mixture was stirred at the same temperature for 10 min. To the reaction mixture was added 2 mol ZL hydrochloric acid (0.082 mL), and the mixture was further stirred at room temperature for 2 hours, and then water and ethyl acetate were added. After separating the organic layer, water and saturated

食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。減圧下に溶媒を留去し、 4 エトキシカルボ-ルー 2—メトキシフエ-ルボロン酸（0. 049g)を得た。 The extract was washed with brine and dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure to obtain 4 ethoxycarbo 2-methoxyphenylboronic acid (0.049 g).

この 4 エトキシカルボ-ルー 2—メトキシフエ-ルボロン酸（0. 049g)の水（lmL) 、 1, 4 ジォキサン（lmL)混液に、水酸化リチウム 1水和物（0. 092g)を加え、室温下に終夜撹拌した。反応混合物に 2molZL塩酸（1. 09mL)を加え、減圧下に溶媒を留去した。得られた残留物を水で洗浄し、表題化合物（0. 035g)を得た。 Lithium hydroxide monohydrate (0.092 g) was added to a mixture of water (lmL) and 1,4 dioxane (lmL) of 4-ethoxycarbol 2-methoxyphenylboronic acid (0.049 g) at room temperature. Stir overnight. 2 mol ZL hydrochloric acid (1.09 mL) was added to the reaction mixture, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The obtained residue was washed with water to give the title compound (0.035 g).

1H—NMR (DMSO— d ) δ ppm: 3.84 (3H, s), 7.44 (1H, d, J=1.2Hz), 7.51 (1H, 1H—NMR (DMSO— d) δ ppm: 3.84 (3H, s), 7.44 (1H, d, J = 1.2Hz), 7.51 (1H,

6 6

dd, J=1.2, 7.5Hz), 7.58 (1H, d, J=7.5Hz), 7.91 (2H, s), 12.93 (1H, br) dd, J = 1.2, 7.5Hz), 7.58 (1H, d, J = 7.5Hz), 7.91 (2H, s), 12.93 (1H, br)

[0182] 参考例 19 [0182] Reference Example 19

2 イソプロピルー4 （4, 4, 5, 5—テトラメチルー 1, 3, 2 ジォキサボロランー2 ィル)安息香酸メチル参考例 17の合成中間体である 3 メトキシ一 4 トリフルォロメタンスルホ-ルォキシ安息香酸ェチルの代わりに、ァリールハライドである 4ーブロモー 2 イソプロピル安息香酸メチルを用い、参考例 17と同様にして表題ィ匕合物を得た。 2 Isopropyl-4 (4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2 dioxaborolane-2-yl) methyl benzoate In the same manner as in Reference Example 17, using 4-aryl-2-isopropylbenzoate as the aryl halide instead of 3 methoxy-4-trifluoromethanesulfo-loxybenzoate, the synthesis intermediate of Reference Example 17, I got a compound.

'H-NMR CCDCl ) δ ppm: 1.28 (6H, d, J=6.6Hz), 1.35 (12H, s), 3.55—3.70 (1H, 'H-NMR CCDCl) δ ppm: 1.28 (6H, d, J = 6.6Hz), 1.35 (12H, s), 3.55-3.70 (1H,

3 Three

m), 3.89 (3H, s), 7.60-7.70 (2H, m), 7.82 (1H, s) m), 3.89 (3H, s), 7.60-7.70 (2H, m), 7.82 (1H, s)

[0183] 参考例 20 [0183] Reference Example 20

( 2 ァセチル 4 ブロモフエノキシ）酢酸 (2-acetyl 4-bromophenoxy) acetic acid

5 ブロモ 2 ヒドロキシァセトフエノン（1. Og)と炭酸カリウム（0. 96g)の N, N— ジメチルホルムアミド（10mL)混合液に、室温撹拌下、ブロモ酢酸ェチル（0. 62mL )を加え、同温度にて終夜撹拌した。反応混合物に水および酢酸ェチルを加え、有機層を分離後、水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。減圧下に溶媒を留去し、クルードの（2 ァセチルー 4ーブロモフエノキシ）酢酸ェチルを得た。 5 To a mixture of bromo-2-hydroxyacetophenone (1. Og) and potassium carbonate (0.96 g) in N, N-dimethylformamide (10 mL), add ethyl bromoacetate (0.62 mL) with stirring at room temperature. Stir at temperature overnight. Water and ethyl acetate were added to the reaction mixture, and the organic layer was separated, washed with water and saturated brine, and dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure to obtain crude (2-acetyl-4-bromophenoxy) ethyl acetate.

この（2 ァセチルー 4ーブロモフエノキシ）酢酸ェチルをエタノール（5mL)に溶解し、 2molZL水酸ィ匕ナトリウム水溶液（5mL)を加え、室温下に 1時間撹拌した。反応混合物に 2molZL塩酸（7mL)をカ卩ぇ酸性とし、続、て飽和食塩水および酢酸ェチルを加えた。有機層を分離後、水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシゥムにて乾燥した。減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物を再結晶 (再結晶溶媒:酢酸ェチル Zn—へキサン）にて精製し、表題化合物（0. 85g)を得た。 This (2-acetyl-4-bromophenoxy) ethyl acetate was dissolved in ethanol (5 mL), 2 mol ZL aqueous sodium hydroxide solution (5 mL) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. The reaction mixture was acidified with 2 mol ZL hydrochloric acid (7 mL), followed by addition of saturated brine and ethyl acetate. The organic layer was separated, washed with water and saturated brine, and dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the obtained residue was purified by recrystallization (recrystallization solvent: ethyl acetate Zn-hexane) to obtain the title compound (0.85 g).

1H—NMR (CDC1 ) δ ppm: 2.67 (3H, s), 4.75 (2H, s), 6.85 (1H, d, J=8.9Hz), 7. 1H—NMR (CDC1) δ ppm: 2.67 (3H, s), 4.75 (2H, s), 6.85 (1H, d, J = 8.9Hz), 7.

3 Three

62 (1H, dd, J=2.5, 8.9Hz), 7.89 (1H, d, J=2.5Hz) 62 (1H, dd, J = 2.5, 8.9Hz), 7.89 (1H, d, J = 2.5Hz)

[0184] 参考例 21 [0184] Reference Example 21

(4 -ブロモ 2 ヒドロキシメチルフエノキシ）酢酸 (4-Bromo-2-hydroxymethylphenoxy) acetic acid

4 ブロモ 2 ヒドロキシメチルフエノールを用、、参考例 20と同様にして表題化合物を得た。 4 The title compound was obtained in the same manner as in Reference Example 20 using bromo-2-hydroxymethylphenol.

¹H—NMR (DMSO— d ) δ ppm:4.52 (2H, s), 4.70 (2H, s), 6.83 (1H, d, J=8.7H ¹ H-NMR (DMSO- d) δ ppm: 4.52 (2H, s), 4.70 (2H, s), 6.83 (1H, d, J = 8.7H

6 6

z), 7.34 (1H, dd, J=2.6, 8.7Hz), 7.49 (1H, d, J=2.6Hz) z), 7.34 (1H, dd, J = 2.6, 8.7Hz), 7.49 (1H, d, J = 2.6Hz)

[0185] 参考例 22 [2 イソプロピルー4 （4, 4, 5, 5—テトラメチルー 1, 3, 2 ジォキサボロランー2 ィル)フノキシ]酢酸 [0185] Reference Example 22 [2 Isopropyl-4 (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2 dioxaborolane-2-yl) phenoxy] acetic acid

4 ブロモ 2—イソプロピルフエノール（1. Og)と炭酸カリウム（0. 96g)の N, N— ジメチルホルムアミド（5mL)混合液に、ブロモ酢酸べンジル（0. 88mL)を加え、室温下に終夜撹拌した。反応混合物に水および酢酸ェチルを加え、有機層を分離後、水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒:ジェチルエーテル Zn—へキサン = 1Z10)にて精製し、（4—ブロモ—2—イソプロピルフエノキシ)酢酸べンジル（1. 70g)を得た。 4 To a mixture of bromo 2-isopropylphenol (1. Og) and potassium carbonate (0.96 g) in N, N-dimethylformamide (5 mL), add benzyl acetate bromoacetate (0.88 mL), and continue overnight at room temperature. Stir. Water and ethyl acetate were added to the reaction mixture, and the organic layer was separated, washed with water and saturated brine, and dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the resulting residue was purified by silica gel column chromatography (elution solvent: ethyl ether Zn-hexane = 1Z10) to give (4-bromo-2-isopropylphenoxy) acetic acid. Benzyl (1.70 g) was obtained.

この（4 ブロモ 2—イソプロピルフエノキシ）酢酸べンジル (0. 25g)、ビス（ピナコラート）ジボロン（0. 19g)、[ビス（ジフエ-ルホスフイノ）フエ口セン]ジクロロパラジウム (0. 015g)、ビス（ジフエ-ルホスフイノ）フエ口セン（0. 01 lg)および酢酸カリウム（0 . 20g)の 1, 4 ジォキサン (4mL)混合液を、 100°Cにて 24時間撹拌した。反応混合物をジェチルエーテルで希釈し、不溶物を濾去後、減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒: n キサン Z酢酸ェチル = 3Zl)により精製し、 [2—イソプロピル一 4— (4, 4, 5, 5—テトラメチル一 1, 3, 2 ジォキサボロラン一 2—ィル）フエノキシ]酢酸べンジル（0. 24g)を得た。 This (4 bromo-2-isopropylphenoxy) benzil acetate (0.25 g), bis (pinacolato) diboron (0.19 g), [bis (diphenylphosphino) phenolate] dichloropalladium (0.015 g) A mixture of 1,4 dioxane (4 mL) of bis (diphenylphosphino) fecene (0.01 g) and potassium acetate (0.20 g) was stirred at 100 ° C. for 24 hours. The reaction mixture is diluted with jetyl ether, insolubles are removed by filtration, the solvent is distilled off under reduced pressure, and the resulting residue is purified by silica gel column chromatography (eluent: n-xan Z ethyl acetate = 3Zl) to obtain [2-isopropyl-1- (4-, 4,5,5-tetramethyl-1,1,3,2 dioxaborolane-1-yl) phenoxy] benzil acetate (0.24 g). .

[2—イソプロピル一 4— (4, 4, 5, 5—テトラメチル一 1, 3, 2 ジォキサボロラン一 2 ィル）フヱノキシ]酢酸べンジル（0. 24g)と 10%パラジウム炭素（0. 05g)のエタノール（10mL)混合物を、室温水素雰囲気下に 2時間撹拌した。触媒を濾去後、減圧下に溶媒を留去し、表題化合物 (0. 156g)を得た。 [2-Isopropyl 4- (4, 4, 5, 5-tetramethyl 1, 1, 2, 2 dioxaborolane 1-2 yl) phenoxy] benzil acetate (0.24 g) and 10% palladium on carbon (0.05 g) Of ethanol (10 mL) was stirred under a hydrogen atmosphere at room temperature for 2 hours. After removing the catalyst by filtration, the solvent was distilled off under reduced pressure to obtain the title compound (0.156 g).

'H-NMR CCD OD) δ ppm: 1.23 (6H, d, J=7.1Hz), 1.33 (12H, s), 3.35-3.45 (1 'H-NMR CCD OD) δ ppm: 1.23 (6H, d, J = 7.1Hz), 1.33 (12H, s), 3.35-3.45 (1

3 Three

H, m), 4.70 (2H, s), 6.79 (1H, d, J=8.3Hz), 7.53 (1H, dd, J=1.5, 8.3Hz), H, m), 4.70 (2H, s), 6.79 (1H, d, J = 8.3Hz), 7.53 (1H, dd, J = 1.5, 8.3Hz),

7.61 (1H, d, J=1.5Hz) 7.61 (1H, d, J = 1.5Hz)

参考例 23 Reference Example 23

[3—メチルー 4 （4, 4, 5, 5—テトラメチルー 1, 3, 2 ジォキサボロランー2—ィル )フノキシ]酢酸 [3-Methyl-4 (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2 dioxaborolane-2-yl) phenoxy] acetic acid

4 ブロモ 3—メチルフエノールを用い、参考例 22と同様にして表題ィ匕合物を得た。 4 Using bromo 3-methylphenol, obtain the title compound in the same manner as in Reference Example 22. It was.

¹H—NMR (DMSO— d ) δ ppm: 1.28 (12H, s), 2.42 (3H, s), 4.67 (2H, ¹ H—NMR (DMSO— d) δ ppm: 1.28 (12H, s), 2.42 (3H, s), 4.67 (2H,

6 6

s), 6.69 (1H, dd, J=1.4, 8.2Hz), 6.72 (1H, d, J=1.4Hz), 7.55 (1H, d, J=8.2Hz), 12.9 4 (1H, br s) s), 6.69 (1H, dd, J = 1.4, 8.2Hz), 6.72 (1H, d, J = 1.4Hz), 7.55 (1H, d, J = 8.2Hz), 12.9 4 (1H, br s)

参考例 24 Reference Example 24

4 カルボキシメトキシー 3—エトキシフエ-ルボロン酸 4 Carboxymethoxy-3-ethoxyphenylboronic acid

4 ブロモ 2 エトキシフエノール（1. 69g)と炭酸カリウム（1. 62g)の N, N—ジメチルホルムアミド（lOmL)混合液に、ブロモ酢酸ェチル（1. 04mL)を加え、室温下に終夜撹拌した。反応混合物に水および酢酸ェチルを加え、有機層を分離後、水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒:ジェチルェ一テル Zn—へキサン = 1Z10)にて精製し、（4ーブロモー 2 エトキシフエノキシ）酢酸ェチル（2. 26g)を得た。 4 Ethyl bromoacetate (1.04 mL) was added to a mixture of N, N-dimethylformamide (10 mL) of bromo 2 ethoxyphenol (1.69 g) and potassium carbonate (1.62 g) and stirred at room temperature overnight. . Water and ethyl acetate were added to the reaction mixture, and the organic layer was separated, washed with water and saturated brine, and dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the obtained residue was purified by silica gel column chromatography (elution solvent: jetyl ether Zn-hexane = 1Z10) to give (4-bromo-2 ethoxyphenoxy) ethyl acetate ( 2. 26 g) was obtained.

この（4 ブロモ 2 エトキシフエノキシ）酢酸ェチル（2. 26g)、ビス（ピナコラート )ジボロン（2. 08g)、[ビス（ジフエ-ルホスフイノ）フエ口セン]ジクロロパラジウム（0. 1 6g)、ビス（ジフエ-ルホスフイノ）フエ口セン（0. 12g)および酢酸カリウム（2. 20g)の 1, 4 ジォキサン（10mL)混合液を、 100°Cにて 24時間撹拌した。反応混合物をジェチルエーテルで希釈し、不溶物を濾去後、減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒： n—へキサン Z酢酸ェチル = 10 /1— 5/1)にて精製し、 [2 エトキシ— 4— (4, 4, 5, 5—テトラメチル— 1, 3, 2— ジォキサボロラン 2 ィル）フエノキシ]酢酸ェチル（2. 28g)を得た。 This (4 bromo 2 ethoxyphenoxy) ethyl acetate (2.26g), bis (pinacolato) diboron (2.08g), [bis (diphenylphosphino) phenolate] dichloropalladium (0.16g), bis A mixture of (diphenylphosphino) fecene (0.12 g) and potassium acetate (2.20 g) in 1,4 dioxane (10 mL) was stirred at 100 ° C. for 24 hours. The reaction mixture is diluted with diethyl ether, insolubles are removed by filtration, the solvent is distilled off under reduced pressure, and the resulting residue is purified by silica gel column chromatography (elution solvent: n-hexane Z ethyl acetate = 10/1). — 5/1) to obtain [2 ethoxy-4- (4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolane-2-yl) phenoxy] ethyl acetate (2.28 g). It was.

[2 エトキシー4ー（4, 4, 5, 5—テトラメチルー 1, 3, 2 ジォキサボロランー2— ィル）フヱノキシ]酢酸ェチル（0. 15g)のエタノール（10mL)溶液に、 2molZL水酸化ナトリウム水溶液（2. 14mL)を加え、 60°Cにて 3時間撹拌した。反応混合物に水および酢酸ェチルをカ卩え、水相を分離後、酢酸ェチルで洗浄し、 2molZL塩酸をカロえ酸性とした。酢酸ェチルで抽出後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧下に溶媒を留去し、表題化合物 (0. 066g)を得た。 [2 Ethoxy-4- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2 dioxaborolane-2-yl) phenoxy] ethyl acetate (0.15 g) in ethanol (10 mL) was added to 2 mol ZL water. An aqueous sodium oxide solution (2.14 mL) was added, and the mixture was stirred at 60 ° C for 3 hr. Water and ethyl acetate were added to the reaction mixture, and the aqueous phase was separated and washed with ethyl acetate to make 2 mol ZL hydrochloric acid and acidify. After extraction with ethyl acetate and drying over anhydrous magnesium sulfate, the solvent was distilled off under reduced pressure to obtain the title compound (0.066 g).

一 NMR (DMSO— d ) δ ppm: 1.20- 1.40 (3H, m), 3.95—4.15 (2H, m), 4.60—4. 75 (2H, m), 6.75-7.45 (3H, m), 12.91 (1H, br) 1 NMR (DMSO— d) δ ppm: 1.20- 1.40 (3H, m), 3.95—4.15 (2H, m), 4.60—4. 75 (2H, m), 6.75-7.45 (3H, m), 12.91 (1H, br)

[0188] 参考例 25 [0188] Reference Example 25

(4ーブロモー 2, 6 ジメチルフエノキシ）酢酸ェチル (4-Bromo-2,6-dimethylphenoxy) ethyl acetate

4 ブロモ 2, 6 ジメチルフエノール（1. Og)と炭酸カリウム（1. 03g)の N, N— ジメチルホルムアミド（10mL)混合液に、ブロモ酢酸ェチル（0. 66mL)を加え、 80 °Cにて 3時間撹拌した。反応混合物に水および酢酸ェチルを加え、有機層を分離後、水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒:酢酸ェチル/ n—へキサン = 1/10)にて精製し、表題化合物（1. 29g)を得た。 4 Add ethyl bromoacetate (0.666 mL) to a mixture of N, N-dimethylformamide (10 mL) of bromo 2,6 dimethylphenol (1. Og) and potassium carbonate (1.03 g) at 80 ° C. Stir for 3 hours. Water and ethyl acetate were added to the reaction mixture, and the organic layer was separated, washed with water and saturated brine, and dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the obtained residue was purified by silica gel column chromatography (elution solvent: ethyl acetate / n-hexane = 1/10) to give the title compound (1.29 g). Obtained.

一 NMR (CDC1 ) δ ppm: 1.33 (3H, t, J=7.2Hz), 2.27 (6H, s), 4.30 (2H, q, J=7 Single NMR (CDC1) δ ppm: 1.33 (3H, t, J = 7.2Hz), 2.27 (6H, s), 4.30 (2H, q, J = 7

3 Three

.2Hz), 4.36 (2H, s), 7.14 (2H, s) .2Hz), 4.36 (2H, s), 7.14 (2H, s)

[0189] 参考例 26 [0189] Reference Example 26

対応するフエノール誘導体を用い、参考例 25と同様にして以下の化合物を得た。 The following compounds were obtained in the same manner as in Reference Example 25 using the corresponding phenol derivatives.

[0190] (4ーブロモー 2—メチルフエノキシ）酢酸ェチル [0190] (4-Bromo-2-methylphenoxy) ethyl acetate

一 NMR (CDC1 ) δ ppm: 1.20 (3H, t, J=7.1Hz), 2.18 (3H, s), 4.16 (2H, q, J=7 Single NMR (CDC1) δ ppm: 1.20 (3H, t, J = 7.1Hz), 2.18 (3H, s), 4.16 (2H, q, J = 7

3 Three

• 1Hz), 4.80 (2H, s), 6.82 (1H, d, J=9.1Hz), 7.20-7.40 (2H, m) • 1Hz), 4.80 (2H, s), 6.82 (1H, d, J = 9.1Hz), 7.20-7.40 (2H, m)

[0191] (4ーブロモー 2 クロロフエノキシ）酢酸ェチノレ [0191] (4-Bromo-2 chlorophenoxy) ethynole acetate

一 NMR (CDC1 ) δ ppm: 1.21 (3H, t, J=7.1Hz), 4.17 (2H, q, J=7.1Hz), 4.93 ( 1 NMR (CDC1) δ ppm: 1.21 (3H, t, J = 7.1Hz), 4.17 (2H, q, J = 7.1Hz), 4.93 (

3 Three

2H, s), 7.04 (1H, d, J=8.9Hz), 7.42-7.50 (1H, m), 7.69 (1H, d, J=2.2Hz) 2H, s), 7.04 (1H, d, J = 8.9Hz), 7.42-7.50 (1H, m), 7.69 (1H, d, J = 2.2Hz)

[0192] (4 -ブロモ 2 フノレオロフエノキシ）酢酸ェチノレ [0192] (4-Bromo-2-funoleolophenoxy) ethyl acetate

一 NMR (CDC1 ) δ ppm: 1.21 (3H, t, J=7.1Hz), 4.17 (2H, q, J=7.1Hz), 4.89 ( 1 NMR (CDC1) δ ppm: 1.21 (3H, t, J = 7.1Hz), 4.17 (2H, q, J = 7.1Hz), 4.89 (

3 Three

2H, s), 7.00-7.60 (3H, m) 2H, s), 7.00-7.60 (3H, m)

[0193] (4ーブロモー 3—メチルフエノキシ）酢酸ェチル [0193] (4-Bromo-3-methylphenoxy) ethyl acetate

一 NMR (CDC1 ) δ ppm: 1.21 (3H, t, J=7.1Hz), 2.30 (3H, s), 4.16 (2H, q, J=7 Single NMR (CDC1) δ ppm: 1.21 (3H, t, J = 7.1Hz), 2.30 (3H, s), 4.16 (2H, q, J = 7

3 Three

• 1Hz), 4.76 (2H, s), 6.68-6.76 (1H, m), 6.97 (1H, d, J=3.1Hz), 7.45 (1H, d, J=9.0H z) • 1Hz), 4.76 (2H, s), 6.68-6.76 (1H, m), 6.97 (1H, d, J = 3.1Hz), 7.45 (1H, d, J = 9.0H z)

[0194] (4ーブロモー 3, 5 ジメチルフエノキシ）酢酸ェチル [0194] (4-Bromo-3,5 dimethylphenoxy) ethyl acetate

一 NMR (CDC1 ) δ ppm: 1.30 (3H, t, J=7.2Hz), 2.37 (6H, s), 4.27 (2H, q, J=7 .2Hz), 4.57 (2H, s), 6.65 (2H, s) Single NMR (CDC1) δ ppm: 1.30 (3H, t, J = 7.2Hz), 2.37 (6H, s), 4.27 (2H, q, J = 7 .2Hz), 4.57 (2H, s), 6.65 (2H, s)

[0195] [2, 6 ジメチル一 4— (4, 4, 5, 5—テトラメチル一 1, 3, 2 ジォキサボロラン一 2 ーィノレ）フエノキシ]酢酸ェチノレ [0195] [2, 6 Dimethyl 4- (4, 4, 5, 5-Tetramethyl 1, 1, 3, 2 Dioxaborolane 1 2-inole) phenoxy] Ethinole acetate

¹H—NMR (CDC1 ) δ ppm: 1.30— 1.35 (15H, m), 2.30 (6H, s), 4.30 (2H, q, J=7.2 ¹ H—NMR (CDC1) δ ppm: 1.30— 1.35 (15H, m), 2.30 (6H, s), 4.30 (2H, q, J = 7.2

3 Three

Hz), 4.40 (2H, s), 7.48 (2H, s) Hz), 4.40 (2H, s), 7.48 (2H, s)

[0196] (4ーョードー 2, 5 ジメチルフエノキシ）酢酸ェチル [0196] (4-dodo 2, 5 dimethylphenoxy) ethyl acetate

'H-NMR CCDCl ) δ ppm: 1.30 (3H, t, J=7.2Hz), 2.20 (3H, s), 2.36 'H-NMR CCDCl) δ ppm: 1.30 (3H, t, J = 7.2Hz), 2.20 (3H, s), 2.36

3 Three

(3H, s), 4.27 (2H, q, J=7.2Hz), 4.60 (2H, s), 6.59 (1H, s), 7.55 (1H, s) (3H, s), 4.27 (2H, q, J = 7.2Hz), 4.60 (2H, s), 6.59 (1H, s), 7.55 (1H, s)

[0197] 参考例 27 [0197] Reference Example 27

2—（4 ブロモ 2, 6 ジメチルフエノキシ）エタノール 2— (4 Bromo 2, 6 dimethylphenoxy) ethanol

(4 ブロモ 2, 6 ジメチルフエノキシ）酢酸ェチル（0. 78g)のテトラヒドロフラン（ 5mL)、エタノール（5mL)混合液に、水素化ホウ素ナトリウム（0. 21g)をカ卩え、室温下に 4時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸ェチルにて抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒:酢酸ェチル/ n—へキサン = 1/2)にて精製し、表題化合物（0. 65g)を得た。 (4 Bromo 2,6 dimethylphenoxy) Ethyl acetate (0.78 g) in tetrahydrofuran (5 mL) and ethanol (5 mL) were mixed with sodium borohydride (0.21 g) at room temperature. Stir for hours. The reaction mixture was diluted with water and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and saturated brine, and dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the obtained residue was purified by silica gel column chromatography (elution solvent: ethyl acetate / n-hexane = 1/2) to give the title compound (0.65 g). Obtained.

一 NMR (CDC1 ) δ ppm: 2.08 (1H, t, J=6.2Hz), 2.26 (6H, s), 3.85—3.90 (2H, Single NMR (CDC1) δ ppm: 2.08 (1H, t, J = 6.2Hz), 2.26 (6H, s), 3.85—3.90 (2H,

3 Three

m), 3.90-4.00 (2H, m), 7.15 (2H, s) m), 3.90-4.00 (2H, m), 7.15 (2H, s)

[0198] 参考例 28 [0198] Reference Example 28

対応するフエノキシ酢酸ェチル誘導体を用い、参考例 27と同様にして、以下の化合物を得た。 The following compounds were obtained in the same manner as in Reference Example 27 using the corresponding phenoxyacetate derivatives.

[0199] 2- (4ーブロモー 2—メチルフエノキシ）エタノール [0199] 2- (4-Bromo-2-methylphenoxy) ethanol

'H-NMR CCDCl ) δ ppm: 2.21 (3H, s), 3.94—4.08 (4H, m), 6.69 (1H, 'H-NMR CCDCl) δ ppm: 2.21 (3H, s), 3.94—4.08 (4H, m), 6.69 (1H,

3 Three

t, J=8.2Hz), 7.12-7.32 (2H, m) t, J = 8.2Hz), 7.12-7.32 (2H, m)

[0200] 2- (4-ブロモ 2—クロロフエノキシ）エタノール [0200] 2- (4-Bromo 2-chlorophenoxy) ethanol

'H-NMR CCDCl ) δ ppm: 3.95-4.04 (2H, m), 4.08—4.16 (2H, m), 6.82 'H-NMR CCDCl) δ ppm: 3.95-4.04 (2H, m), 4.08—4.16 (2H, m), 6.82

3 Three

(1H, d, J=8.7Hz), 7.32 (1H, dd, J=2.2, 8.7Hz), 7.51 (1H, d, J=2.5Hz) (1H, d, J = 8.7Hz), 7.32 (1H, dd, J = 2.2, 8.7Hz), 7.51 (1H, d, J = 2.5Hz)

[0201] 2- (4—ブロモ 2 フルオロフエノキシ）エタノール 'H-NMR CCDCl ) δ ppm: 3.94-4.00 (2H, m), 4.08—4.16 (2H, m), 6.87 [0201] 2- (4-Bromo-2-fluorophenoxy) ethanol 'H-NMR CCDCl) δ ppm: 3.94-4.00 (2H, m), 4.08—4.16 (2H, m), 6.87

3 Three

(IH, t, J=8.7Hz), 7.15-7.30 (2H, m) (IH, t, J = 8.7Hz), 7.15-7.30 (2H, m)

[0202] 2- (4ーブロモー 3—メチルフエノキシ）エタノール [0202] 2- (4-Bromo-3-methylphenoxy) ethanol

一 NMR (CDC1 ) δ ppm: 2.36 (3H, s), 3.90—4.00 (2H, m), 4.00—4.10 NMR (CDC1) δ ppm: 2.36 (3H, s), 3.90—4.00 (2H, m), 4.00—4.10

3 Three

(2H, m), 6.63 (IH, dd, J=3.0, 8.6Hz), 6.81 (IH, d, J=3.0Hz), 7.40 (IH, d, J=8.6Hz) [0203] 2— (4 ブロモー 3, 5 ジメチルフエノキシ）エタノール (2H, m), 6.63 (IH, dd, J = 3.0, 8.6Hz), 6.81 (IH, d, J = 3.0Hz), 7.40 (IH, d, J = 8.6Hz) [0203] 2— (4 Bromo 3, 5 dimethylphenoxy) ethanol

一 NMR (CDC1 ) δ ppm: 1.96 (IH, t, J=6.3Hz), 2.38 (6H, s), 3.90-4.00 (2H, NMR (CDC1) δ ppm: 1.96 (IH, t, J = 6.3Hz), 2.38 (6H, s), 3.90-4.00 (2H,

3 Three

m), 4.00-4.10 (2H, m), 6.67 (2H, s) m), 4.00-4.10 (2H, m), 6.67 (2H, s)

[0204] 2- [2, 6 ジメチル一 4— (4, 4, 5, 5—テトラメチル一 1, 3, 2 ジォキサボロラン —2—ィル）フエノキシ]エタノール [0204] 2- [2,6 Dimethyl 4- (4, 4, 5, 5-Tetramethyl 1, 1, 3, 2 Dioxaborolane —2-yl) phenoxy] ethanol

一 NMR (CDC1 ) δ ppm: 1.34 (12H, s), 2.15 (IH, t, J=6.3Hz), 2.30 NMR (CDC1) δ ppm: 1.34 (12H, s), 2.15 (IH, t, J = 6.3Hz), 2.30

3 Three

(6H, s), 3.85-4.00 (4H, m), 7.50 (2H, s) (6H, s), 3.85-4.00 (4H, m), 7.50 (2H, s)

[0205] 2— (4—ョード 2, 5 ジメチルフエノキシ）エタノール [0205] 2— (4-Hodo 2, 5 Dimethylphenoxy) ethanol

一 NMR (CDC1 ) δ ppm: 2.16 (3H, s), 2.38 (3H, s), 3.95—4.00 (2H, m), 4.00— 1 NMR (CDC1) δ ppm: 2.16 (3H, s), 2.38 (3H, s), 3.95—4.00 (2H, m), 4.00—

3 Three

4.10 (2H, m), 6.72 (IH, s), 7.54 (IH, s) 4.10 (2H, m), 6.72 (IH, s), 7.54 (IH, s)

[0206] 参考例 29 [0206] Reference Example 29

2—[2—メチルー4ー（4, 4, 5, 5—テトラメチルー [1, 3, 2] ジォキサボロランー2 ィル）フエノキシ]エタノール 2- [2-Methyl-4- (4, 4, 5, 5-tetramethyl- [1, 3, 2] dioxaborolane-2-yl) phenoxy] ethanol

2- (4 ブロモ 2—メチルフエノキシ）エタノール（5. 43g)、ビス（ピナコラート）ジボロン（6. 56g)、[ビス（ジフエ-ルホスフイノ）フエ口セン]ジクロロパラジウム (0. 52g)、ビス（ジフエ-ルホスフイノ）フエ口セン（0. 39g)および酢酸カリウム（6. 9 2g)の 1, 4 ジォキサン（50mL)混合液を、 100°C窒素雰囲気下にて 15時間撹拌した。減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物をバッチカラム (溶出溶媒:酢酸ェチル Zn キサン = 1Z1)、続いてシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒:酢酸ェチル /_n—へキサン = 1/4)にて精製し、表題化合物（5. 26g)を得た。 2- (4 Bromo 2-methylphenoxy) ethanol (5.43 g), bis (pinacolato) diboron (6.56 g), [bis (diphenylphosphino) phenolate] dichloropalladium (0.52 g), bis (diphenol) A mixture of 1,4 dioxane (50 mL) of -ruphosphino) fecene (0.39 g) and potassium acetate (6.92 g) was stirred at 100 ° C. under a nitrogen atmosphere for 15 hours. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the resulting residue was collected in a batch column (elution solvent: ethyl acetate Zn-xan = 1Z1), followed by silica gel column chromatography (elution solvent: ethyl acetate / _n- hexane = 1/4) to give the title compound (5.26 g).

1H—NMR (CDC1 ) δ ppm: 1.33 (12H, s), 2.24 (3H, s), 3.94—4.03 (2H, m), 4.06 1H—NMR (CDC1) δ ppm: 1.33 (12H, s), 2.24 (3H, s), 3.94—4.03 (2H, m), 4.06

3 Three

-4.16 (2H, m), 6.76—6.86 (IH, m), 7.56-7.68 (2H, m) -4.16 (2H, m), 6.76—6.86 (IH, m), 7.56-7.68 (2H, m)

[0207] 参考例 30 対応するァリールプロミドを用い、参考例 29と同様にして以下の化合物を得た。 [0207] Reference Example 30 The following compounds were obtained in the same manner as in Reference Example 29 using the corresponding arylpromide.

[0208] 2— [2 クロ口一 4— (4, 4, 5, 5—テトラメチル一 [1, 3, 2] ジォキサボロラン一 2 ィル）フエノキシ]エタノール [0208] 2— [2 Black mouth 4— (4, 4, 5, 5—Tetramethyl 1 [1, 3, 2] Dioxaborolane 1 2 yl) phenoxy] ethanol

一 NMR (CDC1 ) δ ppm: 1.33 (12H, s), 3.95—4.05 (2H, m), 4.13—4.23 (2H, m) NMR (CDC1) δ ppm: 1.33 (12H, s), 3.95—4.05 (2H, m), 4.13—4.23 (2H, m)

3 Three

, 6.92 (1H, d, J=8.1Hz), 7.66 (1H, dd, J=1.4, 8.2Hz), 7.81 (1H, d, J=l.lHz) , 6.92 (1H, d, J = 8.1Hz), 7.66 (1H, dd, J = 1.4, 8.2Hz), 7.81 (1H, d, J = l.lHz)

[0209] 2— [2 フルオロー 4— (4, 4, 5, 5—テトラメチルー [1, 3, 2] ジォキサボロラン —2—ィル）フエノキシ]エタノール [0209] 2— [2 Fluoro 4— (4, 4, 5, 5—Tetramethyl- [1, 3, 2] Dioxaborolane —2-yl) phenoxy] ethanol

一 NMR (CDC1 ) δ ppm: 1.33 (12H, s), 3.94—4.04 (2H, m), 4.13—4.23 (2H, m) NMR (CDC1) δ ppm: 1.33 (12H, s), 3.94—4.04 (2H, m), 4.13—4.23 (2H, m)

3 Three

, 6.92-7.00 (1H, m), 7.44-7.56 (2H, m) , 6.92-7.00 (1H, m), 7.44-7.56 (2H, m)

[0210] 2— [3—メチルー 4— (4, 4, 5, 5—テトラメチルー [1, 3, 2] ジォキサボロランー2 ィル）フエノキシ]エタノール [0210] 2— [3-Methyl-4- (4, 4, 5, 5-tetramethyl- [1, 3, 2] dioxaborolane-2-yl) phenoxy] ethanol

一 NMR (CDC1 ) δ ppm: 1.33 (12H, s), 2.52 (3H, s), 3.90—4.00 (2H, m), 4.02 1 NMR (CDC1) δ ppm: 1.33 (12H, s), 2.52 (3H, s), 3.90—4.00 (2H, m), 4.02

3 Three

-4.12 (2H, m), 6.64—6.80 (2H, m), 7.71 (1H, d, J=7.8Hz) -4.12 (2H, m), 6.64—6.80 (2H, m), 7.71 (1H, d, J = 7.8Hz)

[0211] 参考例 31 [0211] Reference Example 31

4' - (2—ヒドロキシエトキシ） - 3' , 5'—ジメチルビフエ-ルー 4—カルボン酸 4 '-(2-Hydroxyethoxy) -3', 5'-Dimethylbiphenol 4-Carboxylic acid

2— (4 ブロモ 2, 6 ジメチルフエノキシ）エタノール（0. 65g)、 4—カルボキシフエ-ルボロン酸（0. 87g)、テトラキストリフエ-ルホスフィンパラジウム（0) (0. 15g) およびふつ化セシウム（2. 40g)の 1, 4 ジォキサン（7. 5mL)、エタノール（2. 5m L)および水（1. 5mL)の混合物を、 90°Cアルゴン雰囲気下にて終夜撹拌した。反応混合物に水および酢酸ェチルを加え、有機層を分離後、水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸ェチル Zn—へキサン = lZl — 2Z1)にて精製し、表題化合物 (0. 29g)を得た。 2— (4 Bromo 2,6 dimethylphenoxy) ethanol (0.665 g), 4-carboxyphenylboronic acid (0.87 g), tetrakistriphenylphosphine palladium (0) (0.15 g) and normal A mixture of cesium iodide (2.40 g) of 1,4 dioxane (7.5 mL), ethanol (2.5 mL) and water (1.5 mL) was stirred overnight at 90 ° C. under an argon atmosphere. Water and ethyl acetate were added to the reaction mixture, and the organic layer was separated, washed with water and saturated brine, and dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the obtained residue was purified by silica gel column chromatography (elution solvent: ethyl acetate Zn-hexane = 1Zl-2Z1) to obtain the title compound (0.29 g).

一 NMR (CD OD) δ ppm: 2.36 (6H, s), 3.85—3.95 (4H, m), 7.33 (2H, 1 NMR (CD OD) δ ppm: 2.36 (6H, s), 3.85—3.95 (4H, m), 7.33 (2H,

3 Three

s), 7.67 (2H, d, J=8.5Hz), 8.05 (2H, d, J=8.5Hz) s), 7.67 (2H, d, J = 8.5Hz), 8.05 (2H, d, J = 8.5Hz)

[0212] 参考例 32 [0212] Reference Example 32

4' - (2—ヒドロキシエトキシ） - 3' , 5'—ジメチルビフエ-ルー 4—カルボン酸べンジノレ 4' - (2—ヒドロキシエトキシ） - 3' , 5'—ジメチルビフエ-ルー 4—カルボン酸（0. 29g)と炭酸カリウム（0. 17g)の N, N—ジメチルホルムアミド（5mL)混合液に、ベンジルブロミド (0. 13mL)をカ卩え、室温下に終夜撹拌した。反応混合物に水および酢酸ェチルを加え、有機層を分離後、水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシゥムにて乾燥した。減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒:酢酸ェチル Zn—へキサン = 1Z3— 1Z2)にて精製し、表題化合物 (0. 38g)を得た。 4 '-(2-Hydroxyethoxy)-3', 5'-Dimethylbiphenol-4-carboxylic acid benzene 4 '-(2-Hydroxyethoxy)-3', 5'-Dimethylbiphenol 4-Carboxylic acid (0.29g) and potassium carbonate (0.17g) in N, N-dimethylformamide (5mL) Benzyl bromide (0.13 mL) was added and stirred at room temperature overnight. Water and ethyl acetate were added to the reaction mixture, and the organic layer was separated, washed with water and saturated brine, and dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the obtained residue was purified by silica gel column chromatography (elution solvent: ethyl acetate Zn—hexane = 1Z3-1Z2) to obtain the title compound (0.38 g). .

一 NMR (CDC1 ) δ ppm: 2.15 (1H, t, J=6.0Hz), 2.35 (6H, s), 3.90—4.00 (4H, Single NMR (CDC1) δ ppm: 2.15 (1H, t, J = 6.0Hz), 2.35 (6H, s), 3.90—4.00 (4H,

3 Three

m), 5.38 (2H, s), 7.28 (2H, s), 7.30-7.45 (3H, m), 7.45-7.50 (2H, m), 7.60 (2H, d, J =8.5Hz), 8.11 (2H, d, J=8.5Hz) m), 5.38 (2H, s), 7.28 (2H, s), 7.30-7.45 (3H, m), 7.45-7.50 (2H, m), 7.60 (2H, d, J = 8.5Hz), 8.11 (2H , d, J = 8.5Hz)

[0213] 参考例 33 [0213] Reference Example 33

対応するァリールボロン酸誘導体と 2—（4ーブロモー 3, 5—ジメチルフエノキシ）ェタノールを用い、参考例 31と同様にして以下の化合物を得た。 The following compounds were obtained in the same manner as in Reference Example 31 using the corresponding arylboronic acid derivative and 2- (4-bromo-3,5-dimethylphenoxy) ethanol.

[0214] 4， - (2—ヒドロキシエトキシ）— 2，， 6，—ジメチルビフエ-ルー 4—カルボン酸ェチル 1H—NMR (CDC1 ) δ ppm: 1.42 (3H, t, J=7.1Hz), 1.99 (6H, s), 3.90-4.00 (2H, [0214] 4,-(2-Hydroxyethoxy) -2,6, -Dimethylbiphenol 4-Hethyl carboxylate 1H-NMR (CDC1) δ ppm: 1.42 (3H, t, J = 7.1Hz), 1.99 ( 6H, s), 3.90-4.00 (2H,

3 Three

m), 4.08-4.16 (2H, m), 4.41 (2H, q, J=7.1Hz), 6.69 (2H, s), 7.21 (2H, d, J=8.4Hz), 8.10 (2H, d, J=8.4Hz) m), 4.08-4.16 (2H, m), 4.41 (2H, q, J = 7.1Hz), 6.69 (2H, s), 7.21 (2H, d, J = 8.4Hz), 8.10 (2H, d, J = 8.4Hz)

[0215] 4， - (2—ヒドロキシエトキシ）— 2，， 6，—ジメチルビフエ-ルー 4—オール [0215] 4,-(2-Hydroxyethoxy) -2,6, -Dimethylbiphenol 4-ol

一 NMR (CD OD) δ ppm: 1.97 (6H, s), 3.80—3.90 (2H, m), 4.00—4.05 Single NMR (CD OD) δ ppm: 1.97 (6H, s), 3.80—3.90 (2H, m), 4.00—4.05

3 Three

(2H, m), 6.66 (2H, s), 6.82 (2H, d, J=8.6Hz), 6.89 (2H, d, J=8.6Hz) (2H, m), 6.66 (2H, s), 6.82 (2H, d, J = 8.6Hz), 6.89 (2H, d, J = 8.6Hz)

[0216] 参考例 34 [0216] Reference Example 34

[4， - (2—ヒドロキシエトキシ）— 2，， 6，—ジメチルビフエ-ルー 4—ィルォキシ]酢酸ェチル [4,-(2-Hydroxyethoxy) -2,6, -dimethylbiphenyl 4-yloxy] ethyl acetate

4， - (2—ヒドロキシエトキシ） - 2' , 6，一ジメチルビフエ-ルー 4—オールを用い、参考例 25と同様にして表題ィ匕合物を得た。 The title compound was obtained in the same manner as in Reference Example 25 using 4,-(2-hydroxyethoxy) -2 ', 6,1-dimethylbiphenyl-4-ol.

一 NMR (CDC1 ) δ ppm: 1.31 (3H, t, J=7.1Hz), 2.01 (6H, s), 3.94—3.99 (2H, NMR (CDC1) δ ppm: 1.31 (3H, t, J = 7.1Hz), 2.01 (6H, s), 3.94—3.99 (2H,

3 Three

m), 4.08-4.12 (2H, m), 4.30 (2H, q, J=7.1Hz), 4.66 (2H, s), 6.68 (2H, s), 6.95 (2H, d, J=8.8Hz), 7.04 (2H, d, J=8.8Hz) [0217] 参考例 35 m), 4.08-4.12 (2H, m), 4.30 (2H, q, J = 7.1Hz), 4.66 (2H, s), 6.68 (2H, s), 6.95 (2H, d, J = 8.8Hz), 7.04 (2H, d, J = 8.8Hz) [0217] Reference Example 35

メタンスノレホン酸 2— [2, 6—ジメチノレ一 4— (4, 4, 5, 5—テトラメチノレー 1, 3, 2— ジォキサボロランー2—ィル）フエノキシ]ェチル Methanesolephonic acid 2— [2,6-Dimethinole 4- (4, 4, 5, 5—Tetramethinole 1, 3, 2-dioxaborolane-2-yl) phenoxy] ethyl

2- [2, 6—ジメチルー 4— (4, 4, 5, 5—テトラメチル一 1, 3, 2—ジォキサボロラン —2—ィル）フエノキシ]エタノール（0. 5g)とトリエチルァミン（0. 29mL)の塩化メチレン（10mL)溶液に、メタンスルホユルクロリド（0. 14mL)をカ卩え、室温下に 1時間撹拌した。反応混合物に水および酢酸ェチルを加え、有機層を分離後、水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。減圧下に溶媒を留去し、表題化合物（0. 632g)を得た。 2- [2,6-Dimethyl-4- (4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolane-2-yl) phenoxy] ethanol (0.5 g) and triethylamine (0. 29 mL) was added to a methyl chloride (10 mL) solution, and methanesulfuryl chloride (0.14 mL) was added thereto and stirred at room temperature for 1 hour. Water and ethyl acetate were added to the reaction mixture, and the organic layer was separated, washed with water and saturated brine, and dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure to obtain the title compound (0.632 g).

¹H—NMR (CDC1 ) δ ppm: 1.33 (12H, s), 2.29 (6H, s), 3.10 (3H, s), ¹ H—NMR (CDC1) δ ppm: 1.33 (12H, s), 2.29 (6H, s), 3.10 (3H, s),

3 Three

4.00-4.10 (2H, m), 4.50-4.60 (2H, m), 7.50 (2H, s) 4.00-4.10 (2H, m), 4.50-4.60 (2H, m), 7.50 (2H, s)

[0218] 参考例 36 [0218] Reference Example 36

4- ( (lR, 2S) - 2- {2- [2, 6—ジメチル— 4— (4, 4, 5, 5—テトラメチル— 1, 3 , 2 -ジォキサボロラン一 2 -ィル）フエノキシ]ェチルァミノ }— 1—ヒドロキシプロピル )フエノーノレ 4- ((lR, 2S)-2- {2- [2, 6-dimethyl- 4-— (4, 4, 5, 5-tetramethyl- 1, 3, 2, 2-dioxaborolane 1 -yl) phenoxy] Ethylamino} — 1-hydroxypropyl)

メタンスノレホン酸 2— [2, 6—ジメチノレ一 4— (4, 4, 5, 5—テトラメチノレー 1, 3, 2— ジォキサボロラン一 2—ィル）フエノキシ]ェチル（0. 63g)、4— ( (1R, 2S)— 2—アミノー 1—ヒドロキシプロピル）フエノール（0. 29g)および N, N—ジイソプロピルェチルァミン（0. 36mL)の N, N—ジメチルホルムアミド（10mL)混合物を、 80°Cにて終夜撹拌した。反応混合物に水および酢酸ェチルを加え、有機層を分離後、水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒：塩化メチレン Zメタノール = 10/1)にて精製し、表題化合物 (0. 2g)を得た。 Methanesolephonic acid 2— [2, 6-Dimethylolene 4-— (4, 4, 5, 5-Tetramethinole 1, 3, 2-dioxaborolane 2-yl) phenoxy] ethyl (0.63 g), 4-— ((1R , 2S) — 2-amino 1-hydroxypropyl) phenol (0.29 g) and N, N-diisopropylethylamine (0.36 mL) in N, N-dimethylformamide (10 mL) mixture at 80 ° C. And stirred overnight. Water and ethyl acetate were added to the reaction mixture, and the organic layer was separated, washed with water and saturated brine, and dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the resulting residue was purified by silica gel column chromatography (elution solvent: methylene chloride Z methanol = 10/1) to obtain the title compound (0.2 g).

'H-NMR CCDCl ) δ ppm: 0.91 (3H, d, J=6.5Hz), 1.34 (12H, s), 2.27 'H-NMR CCDCl) δ ppm: 0.91 (3H, d, J = 6.5Hz), 1.34 (12H, s), 2.27

3 Three

(6H, s), 2.93-3.01 (2H, m), 3.10-3.20 (1H, m), 3.88—3.93 (2H, m), 4.70 (1H, d, J= 4.2Hz), 6.80 (2H, d, J=8.5Hz), 7.21 (2H, d, J=8.5Hz), 7.49 (2H, s) (6H, s), 2.93-3.01 (2H, m), 3.10-3.20 (1H, m), 3.88—3.93 (2H, m), 4.70 (1H, d, J = 4.2Hz), 6.80 (2H, d , J = 8.5Hz), 7.21 (2H, d, J = 8.5Hz), 7.49 (2H, s)

[0219] 参考例 37 [0219] Reference Example 37

対応するフエノキシエタノールを用い、参考例 35および 36と同様にして以下の化

In the same manner as in Reference Examples 35 and 36, using the corresponding phenoxyethanol,

^64^-9 '9 ' ' )→-Λ^ -Ζ']-Ζ}-Ζ-^ _ί[τ\-ΐ- {^Ζ 一 ZZO\ ΐ) 00"Z-08"9

^ 64 ^ -9 '9'') → -Λ ^ -Ζ']-Ζ} -Ζ- ^ _ί [τ \ -ΐ- {^ Ζ 一 ZZO \ ΐ) 00 "Z-08" 9

¾ε) os's— 06 '(^s Ήζ\) εε·ΐ '(^ζΗΖ·9=Γ 'Ρ Ήε) 68"0：^^ g ( \ο ο)ΉΜκ-η_τ ¾ε) os's— 06 '( ^s Ήζ \) εε · ΐ' ( ^ζ ΗΖ · 9 = Γ 'Ρ Ήε) 68 "0: ^^ g (\ ο ο) ΉΜκ-η _τ

一 One

{Λ^Ά ^^ ^ ^ ^エ [^ ^Δ ( / -Ζ- ^ ^^^ - \Ζ {Λ ^ Ά ^^ ^ ^ ^ d [^ ^ Δ (/ -Ζ- ^ ^^^-\ Ζ

'ε Ί]- -έ^4^-9 '9 ' ' ) - - J ^ -Z -Ζ}-Ζ- (SZ 一 [ΖΖΖΟ 'ε Ί]--έ ^ 4 ^ -9' 9 '')--J ^ -Z -Ζ} -Ζ- (SZ one [ΖΖΖΟ

(

'ΡΡ 'Ηΐ) WL 'P 'ΗΖ) 6ΓΖ '(ΖΗΐ·8=ί" 'P 'Ηΐ) 06·9 '(^zH9"8=f 'Ρ 'ΗΖ) 8Ζ-9 '^ΗΖ' =ί 'Ρ 'Ηΐ) L9'f '(ω 'ΗΖ) ^ -OV '(ω (

'ΡΡ' Ηΐ) WL 'P' ΗΖ) 6ΓΖ '(ΖΗΐ · 8 = ί "' P 'Ηΐ) 06 · 9' ( ^z H9" 8 = f 'Ρ' ΗΖ) 8Ζ-9 '^ ΗΖ' = ί 'Ρ' Ηΐ) L9'f '(ω' ΗΖ) ^ -OV '(ω

:HS) S2"S-S8"2 '(s Ή2ΐ) ΖΖ'\ '(zH8"9=f 'Ρ Ήε) 06"0：^^ g OoaO)H N-H_x : HS) S2 "S-S8" 2 '(s Ή2ΐ) ΖΖ' \ '(zH8 "9 = f' Ρ Ήε) 06" 0: ^^ g OoaO) H NH _x

/—,ェ / —

{Λ^Ά ^^ ^-χ - {,^ ^ェ[ 、^,ェ ( / -Z - ^ ^^^ - [Z '£ '!]- ^64^-9 '9 ' ' ) - -nn^-Z'] -Z}-Z- (SZ 'm))→ _ΖΖΖϋ\ (ω 'ΗΖ) S9"Z-SS"Z

'Ρ 'ΗΖ) LVL '(ΖΗΐ·8=ί" 'Ρ 'Ηΐ) 08·9 'Ρ {Λ ^ Ά ^^ ^ -χ-{, ^ ^ e [, ^, e (/ -Z-^ ^^^-[Z '£'!]-^ 64 ^ -9 '9'')-- nn ^ -Z '] -Z} -Z- (SZ' m)) → _ΖΖΖϋ \ (ω 'ΗΖ) S9 "Z-SS" Z

'Ρ' ΗΖ) LVL '(ΖΗΐ · 8 = ί "' Ρ 'Ηΐ) 08 · 9' Ρ

'ΗΖ) LL'9 V =[ 'Ρ 'Ηΐ) 39^ '(ω 'ΗΖ) ST^-SO^ '(ω Ήε) OS'S— 06 '(^s Ήε) 'ΗΖ) LL'9 V = [' Ρ 'Ηΐ) 39 ^' (ω 'ΗΖ) ST ^ -SO ^' (ω Ήε) OS'S— 06 '( ^s Ήε)

zvz '(^s

9 Uoao)H N-H_x 一zvz '( ^s

9 Uoao) H NH _x1

^64^-9 '9 ' ' )→-Λ^ -Ζ']-Ζ}-Ζ-^ _ί[τ\-ΐ- {^Ζ 一^ 64 ^ -9 '9'') → -Λ ^ -Ζ']-Ζ} -Ζ- ^ _ί [τ \ -ΐ- {^ Ζ one

'Ρ 'ΗΖ) OZ'L '(s Ή2) fVL '(ZHS •8=1" 'Ρ 'ΗΖ) 08·9 '(ζΗΓ =ί" 'Ρ 'Ηΐ) OL'f '(ω 'ΗΖ) '(ω 'Ηΐ) SVZ-ZVZ '(ω

'Ρ' ΗΖ) OZ'L '(s Ή2) fVL' (ZHS • 8 = 1 "'Ρ' ΗΖ) 08 · 9 '(ζΗΓ = ί"' Ρ 'Ηΐ) OL'f' (ω 'ΗΖ) '(ω' Ηΐ) SVZ-ZVZ '(ω

'ΗΖ) Ϊ0·ε— '(s Ή9) LZ'Z '(zHS"9=f 'Ρ Ήε) S6'0:radcJ g OoaO)H N-H_x 'ΗΖ) Ϊ0 · ε—' (s Ή9) LZ'Z '(zHS "9 = f' Ρ Ήε) S6'0: radcJ g OoaO) H NH _x

—[ ^ ^エ（ ^:,ェ ^ — 9 'Z-^ l- ) -Z -Z- (SZ 'm) }→ [0220] — [^ ^ D (^ :, é ^ — 9 'Z- ^ l-) -Z -Z- (SZ' m)} → [0220]

l7CZSl0/S00Zdf/X3d 19 mO/900Z OAV JL

'ΝΟ) ( 6 Ό)マ fi 邈 (³0 ·ΐ) / ェ邈 l7CZSl0 / S00Zdf / X3d 19 mO / 900Z OAV JL

'ΝΟ) (6 Ό) Ma fi ³ ( ³ 0

Ο \ ^ [8220]

'Ρ Ήΐ)08"Ζ '(ΖΗ6·ΐ=ί" 'Ρ Ήΐ)3 Ο \ ^ [8220]

'Ρ Ήΐ) 08 "Ζ' (ΖΗ6 · ΐ = ί"'Ρ Ήΐ) 3

S'Z 腦 '6·ΐ=ί" 'ΡΡ 'Ηΐ)Ζε· '(s 'UZ) Z'L '(^s 'HS)6S' '(^s '蹄 6·ε '(ω 'HI)S8'S- S T '(s 'HS) S"2 'H9)SS '(ΖΗ6·9=ί" 'Ρ 'H^TST^CJ g OoaO)H N-H_x S'Z 腦 '6 · ΐ = ί "' ΡΡ 'Ηΐ) Ζε ·' (s 'UZ) Z'L' ( ^s 'HS) 6S''( ^s ' hoof 6 · ε '(ω' HI) S8'S -ST '(s' HS) S "2 'H9) SS' (ΖΗ6 · 9 = ί"'Ρ' H ^ TST ^ CJ g OoaO) H NH _x

^ 濯べ^ ^ Rinse ^

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(s'H2)9r '(s 'nz) '(^s Ήε)εε '(^s ' )wz^^ 9 ( raaつ）丽 N—H_T (s'H2) 9r '(s'nz)' ( ^s Ήε) εε '( ^s ') wz ^^ 9 (Raa) 丽 N—H _T

~2 f ^ Z ^ 、、 ¾f¾ベ cm^? /—,ェ ^ ー 9 'Z-^ l-

~ 2 f ^ Z ^, ¾f¾ be cm ^? / —, É ^ -9 'Z- ^ l-

8Sp}% [9220] (^s 'Ηΐ) ΖΓ6 '(^s 'HI) OS'Z '(ω 'ΗΖ) IVL-LQ-L '( s 'Ηΐ) 06·9 '(ω Ή2) 0Z"9-S9"9 '(zH8"S=f 'P 'Ηΐ) L6'f ^HV =i '； 'Ηΐ) 9£'f '(ω Ή 8Sp}% [9220] ( ^s 'Ηΐ) ΖΓ6' ( ^s 'HI) OS'Z' (ω 'ΗΖ) IVL-LQ-L' (s 'Ηΐ) 06 · 9' (ω Ή2) 0Z "9- S9 "9 '(zH8" S = f' P 'Ηΐ) L6'f ^ HV = i';'Ηΐ) 9 £' f '(ω Ή

ΐ) ιο' - 6τ

'(ω 'Η ws— 69 '(^s Ήε) οε· ΐ) ιο '-6τ

'(ω' Η ws— 69 '( ^s Ήε) οε ·

Ζ '(s Ήε) W\ '(ζΗε·9=ί" 'Ρ Ήε) 68"0：^^ g (⁹p-OSPVa)HPVN-H_x Ζ '(s Ήε) W \' (ζΗε · 9 = ί "'Ρ Ήε) 68" 0 ： ^^ g ( ⁹ p-OSPVa) HPVN-H _x

/—,ェ { ΰ 1 [ ^ ^エ / —, E {ΰ 1 [^ ^

(zH0"8=f 'P 'Ηΐ) 69· '(zHS"8=f 'P 'ΗΖ) 9ΓΖ '(zHS"8=f 'P 'ΗΖ) 9Γ9 '(ω 'ΗΖ) (zH0 "8 = f 'P' Ηΐ) 69 · '(zHS" 8 = f' P 'ΗΖ) 9ΓΖ' (zHS "8 = f 'P' ΗΖ) 9Γ9 '(ω' ΗΖ)

0Ζ·9— 09·9 'Wf= 'Ρ 'Ηΐ) 99· '(ω 'ΗΖ) ST^-SO^ '(ω Ήε) SI'S— 06 '(^s Ήε) 0Ζ · 9— 09 · 9 'Wf =' Ρ 'Ηΐ) 99 ·' (ω 'ΗΖ) ST ^ -SO ^' (ω Ήε) SI'S— 06 '( ^s Ήε)

wz '(^s Ήζ\) εε·ΐ '(zw9=f 'ρ Ήε) ΟΘ ^^ g (\ο ο)ΉΜκ-η_τ wz '( ^s Ήζ \) εε · ΐ' (zw9 = f 'ρ Ήε) ΟΘ ^^ g (\ ο ο) ΉΜκ-η _τ

l7CZSl0/S00Zdf/X3d 89 mO/900Z OAV ロモ酢酸ェチル (0. 60mL)をカ卩え、 80°Cにて終夜撹拌した。反応混合物に水および酢酸ェチルを加え、有機層を分離後、水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシゥムにて乾燥した。減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒: _n—へキサン Z酢酸ェチル = 10Zl)にて精製し、表題化合物（1. 33g)を得た。 l7CZSl0 / S00Zdf / X3d 89 mO / 900Z OAV Ethyl lomoacetate (0.60 mL) was added and stirred at 80 ° C. overnight. Water and ethyl acetate were added to the reaction mixture, and the organic layer was separated, washed with water and saturated brine, and dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the obtained residue was purified by silica gel column chromatography (elution solvent: _n- hexane Z ethyl acetate = 10 Zl) to obtain the title compound (1.33 g). .

'H-NMR CCDCl ) δ ppm: 1.29 (3H, t, J=7.2Hz), 1.33 (12H, s), 4.26 'H-NMR CCDCl) δ ppm: 1.29 (3H, t, J = 7.2Hz), 1.33 (12H, s), 4.26

3 Three

(2H, q, J=7.2Hz), 4.64 (2H, s), 6.90 (2H, d, J=8.6Hz), 7.75 (2H, d, J=8.6Hz) (2H, q, J = 7.2Hz), 4.64 (2H, s), 6.90 (2H, d, J = 8.6Hz), 7.75 (2H, d, J = 8.6Hz)

[0229] 参考例 41 [0229] Reference Example 41

2- [4- (4, 4, 5, 5—テトラメチル一 1, 3, 2 ジォキサボロラン一 2—ィル）フエノキシ]エタノール 2- [4- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1,3,2 dioxaborolane-2-yl) phenoxy] ethanol

[4- (4, 4, 5, 5—テトラメチルー 1, 3, 2 ジォキサボロラン 2 ィル）フエノキシ ]酢酸ェチル（1. 33g)のテトラヒドロフラン（10mL)、エタノール（10mL)混合液に、水素化ホウ素ナトリウム (0. 33g)を加え、室温下に 4時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸ェチルで抽出後、有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシゥムにて乾燥した。減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒: _n—へキサン Z酢酸ェチル = 2Zl)にて精製し、表題化合物（1. 13g)を得た。 [4- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2 dioxaborolane 2 yl) phenoxy] Ethyl acetate (1.33 g) in tetrahydrofuran (10 mL) and ethanol (10 mL) mixed with sodium borohydride (0.33 g) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 4 hours. Water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and saturated brine, and dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the obtained residue was purified by silica gel column chromatography (elution solvent: _n- hexane Z ethyl acetate = 2Zl) to obtain the title compound (1.13 g). .

一 NMR (CDC1 ) δ ppm: 1.34 (12H, s), 2.01 (1H, t, J=6.3Hz), 3.90—4.00 (2H, Single NMR (CDC1) δ ppm: 1.34 (12H, s), 2.01 (1H, t, J = 6.3Hz), 3.90—4.00 (2H,

3 Three

m), 4.10-4.15 (2H, m), 6.91 (2H, d, J=8.7Hz), 7.76 (2H, d, J=8.7Hz) m), 4.10-4.15 (2H, m), 6.91 (2H, d, J = 8.7Hz), 7.76 (2H, d, J = 8.7Hz)

[0230] 参考例 42 [0230] Reference Example 42

4，一（2 ヒドロキシエトキシ）ビフエ-ルー 4一力ルボン酸ェチル 4, 1 (2 hydroxy ethoxy) biphenyl-4 ethyl rubonate

4，ーヒドロキシビフエ-ルー 4一力ルボン酸ェチルを用い、参考例 40および 41と同様にして表題ィ匕合物を得た。 The title compound was obtained in the same manner as in Reference Examples 40 and 41 using 4-hydroxybiphenol-ru 4 succinic acid ethyl ester.

一 NMR (CDC1 ) δ ppm: 1.41 (3H, t, J=7.1Hz), 4.00 (2H, t, J=4.4Hz), 4.10—4 1 NMR (CDC1) δ ppm: 1.41 (3H, t, J = 7.1Hz), 4.00 (2H, t, J = 4.4Hz), 4.10—4

3 Three

.20 (2H, m), 4.40 (2H, q, J=7.1Hz), 7.02 (2H, d, J=8.9Hz), 7.58 (2H, d, J=8.9Hz), 7 .62 (2H, d, J=8.5Hz), 8.09 (2H, d, J=8.5Hz) .20 (2H, m), 4.40 (2H, q, J = 7.1Hz), 7.02 (2H, d, J = 8.9Hz), 7.58 (2H, d, J = 8.9Hz), 7.62 (2H, d, J = 8.5Hz), 8.09 (2H, d, J = 8.5Hz)

[0231] 参考例 43 [0231] Reference Example 43

メタンスルホン酸 2— [4— (4, 4, 5, 5—テトラメチルー 1, 3, 2 ジォキサボロラン 2—ィル）フエノキシ]ェチル Methanesulfonic acid 2— [4— (4, 4, 5, 5—tetramethyl-1, 3, 2 dioxaborolane 2—yl) phenoxy] ethyl

2- [4- (4, 4, 5, 5—テトラメチル一 1, 3, 2 ジォキサボロラン一 2—ィル）フエノキシ]エタノール（0. 92g)とトリェチルァミン（0. 73mL)の塩化メチレン（18mL)溶液に、メタンスルホユルクロリド (0. 33mL)をカ卩え、室温下に 1時間撹拌した。反応混合物に ImolZL塩酸を加え、有機層を分離後、水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。減圧下に溶媒を留去し、表題化合物（1. 28g)を得た。 2- [4- (4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2 dioxaborolane-2-yl) phenoxy] ethanol (0.92 g) and triethylamine (0.73 mL) in methylene chloride (18 mL ) Methanesulfur chloride (0.33 mL) was added to the solution and stirred at room temperature for 1 hour. ImolZL hydrochloric acid was added to the reaction mixture, and the organic layer was separated, washed with water and saturated brine, and dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure to obtain the title compound (1.28 g).

¹H—NMR (CDC1 ) δ ppm: 1.34 (12H, s), 2.87 (3H, s), 3.21 (2H, t, J=6.9Hz), 4. ¹ H-NMR (CDC1) δ ppm: 1.34 (12H, s), 2.87 (3H, s), 3.21 (2H, t, J = 6.9 Hz), 4.

3 Three

45 (2H, t, J=6.9Hz), 7.29 (2H, d, J=7.5Hz), 7.64 (2H, d, J=7.5Hz) 45 (2H, t, J = 6.9Hz), 7.29 (2H, d, J = 7.5Hz), 7.64 (2H, d, J = 7.5Hz)

[0232] 参考例 44 [0232] Reference Example 44

4- ( (lR, 2S) - 2- {2- [4- (4, 4, 5, 5—テトラメチル— 1, 3, 2 ジォキサボ口ラン一 2—ィル）フエノキシ]ェチルアミノ} - 1—ヒドロキシプロピル）フエノール 4- ((lR, 2S)-2- {2- [4- (4, 4, 5, 5—tetramethyl— 1, 3, 2 dioxabo lan 1-2-yl) phenoxy] ethylamino} -1— Hydroxypropyl) phenol

メタンスルホン酸 2— [4— (4, 4, 5, 5—テトラメチル一 1, 3, 2 ジォキサボロラン —2—ィル）フエノキシ]ェチル（1. 20g)と 4一（（1R, 2S)— 2 アミノー 1ーヒドロキシプロピル）フエノール（1. 76g)の N, N ジメチルホルムアミド（20mL)混合液を、 80°Cにて 5時間撹拌した。反応混合物に酢酸ェチルを加え、水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒： n—へキサン Z酢酸ェチル = 1 /1および塩化メチレン Zメタノール = 9/1)にて精製し、表題化合物（0. 24g)を得た。 Methanesulfonic acid 2— [4— (4, 4, 5, 5—tetramethyl-1,3,2 dioxaborolane —2-yl) phenoxy] ethyl (1.20 g) and 4 ((1R, 2S) — A mixture of 2 amino-1-hydroxypropyl) phenol (1.76 g) in N, N dimethylformamide (20 mL) was stirred at 80 ° C. for 5 hours. Ethyl acetate was added to the reaction mixture, washed with water and saturated brine, and dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the resulting residue was purified by silica gel column chromatography (elution solvent: n-hexane Z ethyl acetate = 1/1 and methylene chloride Z methanol = 9/1). The title compound (0.24 g) was obtained.

'H-NMR CCDCl ) δ ppm: 0.92 (3H, d, J=6.3Hz), 1.33 (12H, s), 2.90—3.25 (3H, 'H-NMR CCDCl) δ ppm: 0.92 (3H, d, J = 6.3Hz), 1.33 (12H, s), 2.90—3.25 (3H,

3 Three

m), 4.05-4.15 (2H, m), 4.66 (1H, d, J=4.3Hz), 6.76 (2H, d, J=8.7Hz), 6.85 (2H, d, J=8.4Hz), 7.15 (2H, d, J=8.7Hz), 7.73 (2H, d, J=8.4Hz) m), 4.05-4.15 (2H, m), 4.66 (1H, d, J = 4.3Hz), 6.76 (2H, d, J = 8.7Hz), 6.85 (2H, d, J = 8.4Hz), 7.15 ( 2H, d, J = 8.7Hz), 7.73 (2H, d, J = 8.4Hz)

[0233] 製造例 1 [0233] Production Example 1

4' - {2- [ (lS, 2R)—2 ヒドロキシ一 2— (4 ヒドロキシフエ-ル）一 1—メチルェチルァミノ]エトキシ } 3，， 5，一ジメチルビフエ-ルー 4一力ルボン酸（ィ匕合物 1) 工程 1 4 '-{2- [(lS, 2R) —2 Hydroxy-2- (4-hydroxyphenol) -1-1-methylethylamino] ethoxy} 3 ,, 5, Dimethylbiphenol 4 Compound 1) Process 1

4' - (2—ヒドロキシエトキシ） - 3' , 5'—ジメチルビフエ-ルー 4—カルボン酸ベンジル (0. 38g)とトリエチルァミン (0. 21mL)の塩化メチレン（5mL)溶液に、氷冷撹拌下、メタンスルホユルクロリド (0. 10mL)をカ卩え、室温下に 1時間撹拌した。反応混合物に水および酢酸ェチルを加え、有機層を分離後、水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。減圧下に溶媒を留去し、 4' - (2—メタンスルホ-ルォキシエトキシ）— 3 ' , 5 '—ジメチルビフエ-ル— 4—カルボン酸べンジル ( 0. 45g)を得た。 4 '-(2-Hydroxyethoxy)-3', 5'-Dimethylbiphenol 4-Carbonate Add methanesulfuryl chloride (0.10 mL) to a methylene chloride (5 mL) solution of jill (0.38 g) and triethylamine (0.21 mL) with ice-cooling and stir at room temperature for 1 hour. did. Water and ethyl acetate were added to the reaction mixture, and the organic layer was separated, washed with water and saturated brine, and dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure to obtain 4 ′-(2-methanesulfuroxyethoxy) -3 ′, 5′-dimethylbiphenyl-4-carboxylate benzyl (0.45 g).

工程 2 Process 2

4' - (2—メタンスルホ-ルォキシエトキシ）— 3' , 5，—ジメチルビフエ-ルー 4—力ルボン酸べンジル（0. 20g)、 4一（（1R, 2S)— 2—ァミノ一 1—ヒドロキシプロピル）フエノール（0. 074g)およびジイソプロピルアミン（0. 074mL)の N, N—ジメチルホノレムアミド（2mL)混合物を、 80°Cにて終夜撹拌した。 4 '-(2-Methanesulfo-loxyethoxy) -3', 5, -Dimethylbiphenyl 4-Force Benzyl rubonic acid (0.20g), 4-one ((1R, 2S) -2-amino-amino 1-hydroxypropyl ) A mixture of phenol (0.074 g) and diisopropylamine (0.074 mL) in N, N-dimethylphenolamide (2 mL) was stirred at 80 ° C. overnight.

反応混合物に水および酢酸ェチルを加え、有機層を分離後、水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒:塩化メチレン Zメタノール = 15 /1 - 10/1)にて精製し、 4，— { 2— [ ( 1 S , 2R)— 2—ヒドロキシ— 2— (4—ヒドロキシフエ-ル）— 1—メチルェチルァミノ]エトキシ }— 3' , 5，—ジメチルビフエ-ルー 4 —カルボン酸べンジル (0. 108g)を得た。 Water and ethyl acetate were added to the reaction mixture, and the organic layer was separated, washed with water and saturated brine, and dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the resulting residue was purified by silica gel column chromatography (elution solvent: methylene chloride Zmethanol = 15/1-10/1) to give 4, — {2— [( 1 S, 2R) — 2-Hydroxy— 2— (4-Hydroxyphenyl) — 1-Methylethylamino] ethoxy} — 3 ′, 5, —Dimethylbiphenyl 4-Benzyl carboxylate (0. 108 g) was obtained.

工程 3 Process 3

4，一 {2— [ (IS, 2R)—2—ヒドロキシ一 2— (4—ヒドロキシフエ-ル）一 1—メチルェチルァミノ]エトキシ }— 3，， 5，—ジメチルビフエ-ルー 4—カルボン酸べンジル（0 . 108g)と 10%パラジウム炭素（50%wet, 0. 05g)の N, N—ジメチルホルムアミド（ 4mL)混合物を、室温水素雰囲気下に 1. 5時間撹拌した。触媒を濾去後、濾液を減圧下に濃縮し、得られた残留物に塩化メチレンを加え、生じた沈殿物を濾取し、オタタデシルシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒:ァセトニトリル Z水 = 1Z1)にて精製し、白色非晶性固体の表題ィ匕合物 (0. 025g)を得た。構造式および物性値を表 1に示した。 4, 1 {2— [(IS, 2R) —2-Hydroxy 1 2- (4-Hydroxyphenol) 1 1-Methylethylamino] ethoxy} — 3, 5, 5-Dimethylbiphenol 4-Carboxylic acid base A mixture of N, N-dimethylformamide (4 mL) of benzyl (0.108 g) and 10% palladium on carbon (50% wet, 0.05 g) was stirred for 1.5 hours under a hydrogen atmosphere at room temperature. After removing the catalyst by filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure, methylene chloride was added to the resulting residue, and the resulting precipitate was collected by filtration and subjected to otadecyl silica gel column chromatography (elution solvent: acetonitrile acetonitrile water = 1Z1). The title compound (0. 025 g) was obtained as a white amorphous solid. The structural formula and physical property values are shown in Table 1.

製造例 2 Production example 2

(4，一 {2— [ (IS, 2R)—2—ヒドロキシ一 2— (4—ヒドロキシフエ-ル）一 1—メチルェチルァミノ]エトキシ }ー2，， 6，一ジメチルビフ -ルー 4一ィルォキシ）酢酸（ィ匕合物 2) (4, 1 {2— [(IS, 2R) —2—Hydroxy 1 2— (4-Hydroxyphenol) 1 1-Methyl Ethylamino] ethoxy} -2,6,1-dimethylbifu-l- 4-yloxy) acetic acid (compound 2)

工程 1 Process 1

[4， - (2 ヒドロキシエトキシ） 2，， 6，—ジメチルビフエ-ルー 4—ィルォキシ]酢酸ェチル（0. 58g)とトリエチルァミン（0. 36mL)の塩化メチレン（5mL)混合液に、氷冷撹拌下、メタンスルホユルクロリド (0. 17mL)をカ卩え、室温下に 1時間撹拌した。反応混合物に水および酢酸ェチルを加え、有機層を分離後、水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。減圧下に溶媒を留去し、 [4' - (2- メタンスルホ-ルォキシエトキシ）—2' , 6，—ジメチルビフエ-ルー 4—ィルォキシ]酢酸ェチルを得た。 [4,-(2 Hydroxyethoxy) 2,6, -Dimethylbiphenyl 4-yloxy] Ethyl acetate (0.58 g) and triethylamine (0.36 mL) in methylene chloride (5 mL) with ice Under cold stirring, methanesulfur chloride (0.17 mL) was added and stirred at room temperature for 1 hour. Water and ethyl acetate were added to the reaction mixture, and the organic layer was separated, washed with water and saturated brine, and dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure to obtain [4 ′-(2-methanesulfo-loxyethoxy) -2 ′, 6, -dimethylbiphenyl-4-yloxy] ethyl acetate.

工程 2 Process 2

[4' - (2—メタンスルホ-ルォキシエトキシ） 2' , 6，—ジメチルビフエ-ルー 4— ィルォキシ]酢酸ェチルと 4— ( ( 1R, 2S)— 2 ァミノ 1 ヒドロキシプロピル）フエノール（0. 71g)の N, N ジメチルホルムアミド（10mL)混合液を 80°Cにて終夜撹拌した。反応混合物に水および酢酸ェチルを加え、有機層を分離後、水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒：塩化メチレン Zメタノール = 10Zl)にて精製し、（4，一 {2— [ (IS, 2R)— 2 ヒドロキシ一 2— (4 ヒドロキシフエ-ル）— 1—メチルェチルァミノ]エトキシ } 2，， 6，—ジメチルビフエ-ルー 4—ィルォキシ)酢酸ェチル (0. 47g)を得た。 [4 '-(2-Methanesulfo-loxyethoxy) 2', 6, -Dimethylbiphenol- 4-yloxy] ethyl acetate and 4-(((1R, 2S) —2-amino-1hydroxypropyl) phenol (0.71g) A mixture of N, N dimethylformamide (10 mL) was stirred at 80 ° C. overnight. Water and ethyl acetate were added to the reaction mixture, and the organic layer was separated, washed with water and saturated brine, and dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the resulting residue was purified by silica gel column chromatography (elution solvent: methylene chloride, Z methanol = 10 Zl), and (4, 1 {2— [(IS, 2R) — 2 Hydroxy-2- (4-hydroxyphenyl) -1-methylethylamino] ethoxy} 2,6, -dimethylbiphenyl-4-yloxy) ethyl acetate (0.47 g) was obtained.

工程 3 Process 3

(4，一 {2— [ (IS, 2R)—2—ヒドロキシ一 2— (4—ヒドロキシフエ-ル）一 1—メチルェチルァミノ]エトキシ } 2，， 6，—ジメチルビフエ-ルー 4—ィルォキシ）酢酸ェチル (0. 16g)の水（lmL)、 1, 4 ジォキサン（2mL)混合液に、 ImolZL水酸化ナトリゥム水溶液 (0. 81mL)を加え、室温下に終夜撹拌した。 ImolZL塩酸 (0. 81mL) を加え、減圧下に有機溶媒を留去後、得られた残留物を濾取し、淡黄色非晶性固体の表題化合物（0. 12g)を得た。構造式および物性値を表 1に示した。 (4, 1 {2— [(IS, 2R) —2-Hydroxy 1) 2- (4-Hydroxyphenol) 1 1-methylethylamino] ethoxy} 2, 6, 6-dimethylbiphenyl 4-yloxy) acetic acid To a mixed solution of ethyl (0.16 g) in water (l mL) and 1,4 dioxane (2 mL) was added ImolZL aqueous sodium hydroxide solution (0.81 mL), and the mixture was stirred overnight at room temperature. ImolZL hydrochloric acid (0.81 mL) was added, the organic solvent was distilled off under reduced pressure, and the resulting residue was collected by filtration to give the title compound (0.12 g) as a pale yellow amorphous solid. The structural formula and physical property values are shown in Table 1.

製造例 3 4' - {2- [ (lS, 2R)—2 ヒドロキシ一 2— (4 ヒドロキシフエ-ル）一 1—メチルェチルァミノ]エトキシ } 2, 3' , 5，—トリメチルビフエ-ルー 4—カル Production Example 3 4 '-{2- [(lS, 2R) —2 Hydroxy-1- (4-hydroxyphenol) -1-1-methylethylamino] ethoxy} 2, 3', 5, Trimethylbiphenol 4-Cal

ボン酸 (化合物 3) Boronic acid (compound 3)

4— ( (1R, 2S)— 2— {2— [2, 6 ジメチル— 4— (4, 4, 5, 5—テ卜ラメチル— 1, 3, 2 ジォキサボロラン一 2 ィル）フエノキシ]ェチルァミノ } 1 ヒドロキシプロピル）フエノール（0. 02g)、4 ブロモ— 3—メチル安息香酸（0. 020g)、テトラキストリフエ-ルホスフィンパラジウム（0. 0027g)およびふつ化セシウム（0. 041g)の 1, 4— ジォキサン（0. 75mL)、エタノール（0. 25mL)および水（0. 15mL)混合液を、 10 0°Cにて終夜撹拌した。放冷後、反応混合物をテトラヒドロフラン (2. 5mL)で希釈し、テトラヒドロフランでコンディショニングした SCXイオン交換カラム（ァルゴノート社製 lg,洗浄溶媒:テトラヒドロフラン，溶出溶媒: 2molZLアンモニアメタノ―ル溶液)、続いて逆相分取カラムクロマトグラフィー（資生堂社製 CAPCELL PAK C18 O DS, 5 /z m, 120A, 20 X 50mm,リニアグラージェント， 0. 1%ギ酸水溶液 Zァセト二トリル =90Z10 60Z40)にて精製し、白色非晶性固体の表題ィ匕合物（0. 004 6g)を得た。構造式および物性値を表 1に示した。 4— ((1R, 2S) — 2— {2— [2, 6 Dimethyl— 4— (4, 4, 5, 5—Teramethyl— 1, 3, 2 dioxaborolane-2-yl) phenoxy] ethylamino} 1, hydroxypropyl) phenol (0.02 g), 4 bromo-3-methylbenzoic acid (0.020 g), tetrakistriphenylphosphine palladium (0.00027 g) and cesium fluoride (0.041 g) A mixture of 4-dioxane (0.75 mL), ethanol (0.25 mL) and water (0.15 mL) was stirred at 100 ° C. overnight. After cooling, the reaction mixture was diluted with tetrahydrofuran (2.5 mL) and conditioned with tetrahydrofuran, SCX ion exchange column (lg, manufactured by Argonaut, washing solvent: tetrahydrofuran, elution solvent: 2 mol ZL ammonia methanol solution), then reversed Purified by phase preparative column chromatography (CAPCELL PAK C18 O DS, 5 / zm, 120A, 20 X 50mm, linear gradient, 0.1% formic acid aqueous solution Z-aceto nitrile = 90Z10 60Z40, manufactured by Shiseido), white The title compound (0.004 6 g) was obtained as an amorphous solid. The structural formula and physical property values are shown in Table 1.

[0236] 製造例 4 [0236] Production Example 4

4，一 {2— [ (IS, 2R)—2 ヒドロキシ一 2— (4 ヒドロキシフエ-ル）一 1—メチルェチルァミノ]エトキシ }— 3—イソプロピル— 3' , 5，—ジメチルビフエ-ルー 4—カルボン酸 (化合物 4) 4, 1 {2— [(IS, 2R) —2 Hydroxy 1 2- (4 Hydroxyphenol) 1 1-Methylethylamino] ethoxy} — 3-Isopropyl-3 ′, 5, Dimethylbiphenol 4-Carbo Acid (compound 4)

4 プロモー 2 イソプロピル安息香酸を用い、製造例 3と同様にして白色非晶性固体の表題ィ匕合物を得た。構造式および物性値を表 1に示した。 4 Promo 2 Isopropylbenzoic acid was used in the same manner as in Production Example 3 to obtain the title compound as a white amorphous solid. The structural formula and physical property values are shown in Table 1.

[0237] 製造例 5 [0237] Production Example 5

対応するァリールハライド誘導体またはァリールトリフラート誘導体と、対応するァリールボロン酸誘導体を用い、製造例 3、および必要に応じ製造例 2の工程 3と同様にして、以下の化合物 5〜 144を得た。これらの構造式および物性値を表 1〜28に示した。表 1〜28における Rは下記の一般式 (M)で表される化合物における R基を示す Using the corresponding aryl halide derivative or aryl triflate derivative and the corresponding aryl boronic acid derivative, in the same manner as in Production Example 3 and, if necessary, Step 3 of Production Example 2, the following compounds 5-144 Obtained. These structural formulas and physical property values are shown in Tables 1-28. R in Tables 1 to 28 represents an R group in the compound represented by the following general formula (M).

[0238] [化 19] [0238] [Chemical 19]

化合物 No R 'H-NMR C S ppm)又は MS(m/z) Compound No R 'H-NMR C S ppm) or MS (m / z)

DMSO-d 6 ： 0.91 (3H, d, J=6^Hz), 2.26 (6H, s), 2.75-3.00 (3H, m), 3.75-3.90 (2H, m)， 4.47-4.53(lH, m), 6.70 (2H, d, J=8.5Hz), 7.14 (2H, d, J=8.5Hz), 7.39 DMSO-d 6: 0.91 (3H, d, J = 6 ^ Hz), 2.26 (6H, s), 2.75-3.00 (3H, m), 3.75-3.90 (2H, m), 4.47-4.53 (lH, m ), 6.70 (2H, d, J = 8.5Hz), 7.14 (2H, d, J = 8.5Hz), 7.39

1 (2H, s)， 7.73 (2H， d, J=8.4Hz), 7.97 (2H, d, J=8.4Hz) 1 (2H, s), 7.73 (2H, d, J = 8.4Hz), 7.97 (2H, d, J = 8.4Hz)

MS(ES1, m/z)： 436(M+H)⁺ MS (ES1, m / z): 436 (M + H) ⁺

0 0

DMSO-d 6 ： 0.93 (3H， d, J=6.3Hz), 1.91 (6H, s)， 3.00-3.23 (3H, m), 4.05-4.20 (2H, m), 4.55 (2H, s), 4.75-4.85 (IH, m)， 6.67 (2H, s), 6.73 (2H, d, J=8.0Hz), DMSO-d 6: 0.93 (3H, d, J = 6.3Hz), 1.91 (6H, s), 3.00-3.23 (3H, m), 4.05-4.20 (2H, m), 4.55 (2H, s), 4.75 -4.85 (IH, m), 6.67 (2H, s), 6.73 (2H, d, J = 8.0Hz),

2 6.88 (4H, s), 7.14 (2H, d, J=8.0Hz), 9.29 (IH, br s) 2 6.88 (4H, s), 7.14 (2H, d, J = 8.0Hz), 9.29 (IH, br s)

MS(ESI, m/z)： 466(M4H)⁺ MS (ESI, m / z): 466 (M4H) ⁺

0 0

DMSO-d₆： 0.94 (3H, d, J=6.3Hz), 2.24 (6H, s)， 2.28 (3H， s), 2.85-3.10 (3H, m), 3.80-3.95 (2H, m), 4.55-4.62 (1H， m)， 6.72 (2H, d, J=8.5Hz), 7.02 (2H， s), 7.15 (2H， d, J=8.5Hz), 7.27 (IH, d， J=8.1Hz), 7.78DMSO-d ₆ : 0.94 (3H, d, J = 6.3Hz), 2.24 (6H, s), 2.28 (3H, s), 2.85-3.10 (3H, m), 3.80-3.95 (2H, m), 4.55 -4.62 (1H, m), 6.72 (2H, d, J = 8.5Hz), 7.02 (2H, s), 7.15 (2H, d, J = 8.5Hz), 7.27 (IH, d, J = 8.1Hz) , 7.78

3 (IH, d, J=8.1Hz), 7.85 (1H， s), 9.25 (IH, br s) 3 (IH, d, J = 8.1Hz), 7.85 (1H, s), 9.25 (IH, br s)

MS(ESI, m/z) ： 450{ +H)⁺ MS (ESI, m / z): 450 {+ H) ⁺

0 0

DMSO-d 6： 0.93 (3H， d, J=6.3Hz)， 1.25 (6H， d， J =6.7Hz), 2.27 (6H, s), 2.85-3.10 (3H, m)， 3.70-3.9 5 (3H, m), 4.57 (1H， br s)， 6.71 (2H, d, J=8.7H z), 7.14 (2H, d, J=8.7Hz), 7.35 (2H, s)， 7.46 (1H，DMSO-d 6: 0.93 (3H, d, J = 6.3Hz), 1.25 (6H, d, J = 6.7Hz), 2.27 (6H, s), 2.85-3.10 (3H, m), 3.70-3.9 5 ( 3H, m), 4.57 (1H, br s), 6.71 (2H, d, J = 8.7H z), 7.14 (2H, d, J = 8.7Hz), 7.35 (2H, s), 7.46 (1H,

4 d, J=7.8Hz), 7.60 (IH, s), 7.70 (IH, d, J=7.8Hz), 4 d, J = 7.8Hz), 7.60 (IH, s), 7.70 (IH, d, J = 7.8Hz),

0 9.22 (IH, br) 0 9.22 (IH, br)

MS(ESI, m/z) ： 478(M+H)⁺ MS (ESI, m / z): 478 (M + H) ⁺

MS(ESI, m/z) ： 466(M+H)⁺ MS (ESI, m / z): 466 (M + H) ⁺

5 Five

o o

R基中の *は結合部位を示す。化合物 No R !H— NMR(5 ppm)又は MS(m/z)* In the R group represents a binding site. Compound No R! H—NMR (5 ppm) or MS (m / z)

MS(ESI, m/z)： 496(M+H)⁺ MS (ESI, m / z): 496 (M + H) ⁺

6 6

。/ γ。Η . / γ. Η

o o

MS(ESI, m/z)： 508(M+H)⁺ MS (ESI, m / z): 508 (M + H) ⁺

7 7

0 0

MS(ESI, mz)： 496{M+H)⁺ MS (ESI, mz): 496 {M + H) ⁺

8 8

0/γ。Η 0 / γ. Η

0 0

MS(ESI, m/z)： 504(M+H)⁺ MS (ESI, m / z): 504 (M + H) ⁺

9 9

0 0

MS(ESI, mz)： 504(M+H)⁺ MS (ESI, mz): 504 (M + H) ⁺

10 Ten

0 0

MS(ESI, mz)： 466(M+H)⁺ MS (ESI, mz): 466 (M + H) ⁺

11 11

0 0

R基中の *は結合部位を示す。 * In the R group represents a binding site.

R基中の *は結合部位を示す。

* In the R group represents a binding site.

化合物 No R 'H-NM ( 6 ppm)又は MS(m/z)Compound No R 'H-NM (6 ppm) or MS (m / z)

MS(ESI, m/z)： 494(M+H)⁺ MS (ESI, m / z): 494 (M + H) ⁺

39 39

0 0

MS(ESI, m/z) ： 466(M+H)⁺ MS (ESI, m / z): 466 (M + H) ⁺

40 40

OO

MS{ESI, m/z) ： 480(M+H)⁺ MS {ESI, m / z): 480 (M + H) ⁺

41 41

OO

MS(ESI, m/z)： 480(M+H)⁺ MS (ESI, m / z): 480 (M + H) ⁺

42 42

0 0

MS(ESI, m/z) ： 466(M+H)⁺ MS (ESI, m / z): 466 (M + H) ⁺

43 43

0 0

MS(ESI, m/z) ： 480(M+H)⁺ MS (ESI, m / z): 480 (M + H) ⁺

44 44

0 0

R基中の *は結合部位を示す。 ] * In the R group represents a binding site. ]

]

]

R基中の *は結合部位を示す。3]

4] * In the R group represents a binding site. 3]

Four]

R基中の *は結合部位を示す。5] * In the R group represents a binding site. Five]

6]

6]

R基中の *は結合部位を示す。 7] * In the R group represents a binding site. 7]

R基中の *は結合部位を示す。 8] * In the R group represents a binding site. 8]

化合物 No R NMR ( ppm) 又は MS(m/z)Compound No R NMR (ppm) or MS (m / z)

MS(ESI, mlz) ： 456(M+H)⁺ MS (ESI, mlz): 456 (M + H) ⁺

96 96

0 0

F MS(ESI, ra/z)： 454(M+H)⁺ F MS (ESI, ra / z): 454 (M + H) ⁺

97 97

0 0

MS(ESI, ra/z)： 494{M+H)⁺ MS (ESI, ra / z): 494 {M + H) ⁺

98 98

0 0

F MS(ESI, m/z) ： 482(M+H)⁺ F MS (ESI, m / z): 482 (M + H) ⁺

99 99

0 0

MS{ESI, m/z) ： 454(M+H)⁺ MS {ESI, m / z): 454 (M + H) ⁺

100 100

0 0

] ]

化合物 o R ^LH-NMR ( <5 ppm) 又は MS(m/z)Compound o R ^L H-NMR (<5 ppm) or MS (m / z)

F MS(ESI, m/z)： 468(M+H)⁺ F MS (ESI, m / z): 468 (M + H) ⁺

101 101

OO

MS(ESI, xalz)： 468(M+H)⁺ MS (ESI, xalz): 468 (M + H) ⁺

102 102

OO

F MS(ESI, m/z)： 468(M+H)⁺ F MS (ESI, m / z): 468 (M + H) ⁺

103 103

OO

S(ESI, mlz)： 470(M+H)⁺ S (ESI, mlz): 470 (M + H) ⁺

104 104

00

S(ESI, m/z)： 510(M+H)⁺ S (ESI, m / z): 510 (M + H) ⁺

105 〜。、 105 ~. ,

O O

1] 1]

R基中の *は結合部位を示す。 ] 化合物 No R ^-NMR i ^ ppm) 又は MS(ra/z)* In the R group represents a binding site. ] Compound No R ^ -NMR i ^ ppm) or MS (ra / z)

MS(ESI, m/z)： 464(M+H)⁺ MS (ESI, m / z): 464 (M + H) ⁺

112 112

0 0

MS(ESI, m/z)： 492(M+H)⁺ MS (ESI, m / z): 492 (M + H) ⁺

113 113

0 0

MS(ESI, m/z)： 464(M+H)⁺ MS (ESI, m / z): 464 (M + H) ⁺

114 114

0 0

MS(ESI, m/z)： 478(M+H ⁺ MS (ESI, m / z): 478 (M + H ⁺

115 115

OO

MS(ESI, m/z)： 472(M+H)⁺ MS (ESI, m / z): 472 (M + H) ⁺

116 116

MS(ESI, m/z)： 422(M+H)⁺ MS (ESI, m / z): 422 (M + H) ⁺

117 117

O OH O OH

]

] ]

]

]

]

]

[0267] 製造例 6 [0267] Production Example 6

(4' - {2- [ (lS, 2R)—2—ヒドロキシ一 2— (4—ヒドロキシフエ-ル）一 1—メチルェチルァミノ]エトキシ } 2, 3' , 5，—トリメチルビフエ-ルー 4—ィルォキシ）酢酸（ィ匕合物 145) (4 '-{2- [(lS, 2R) —2-Hydroxyl 2- (4-Hydroxyphenol) 1-methylethylamino] ethoxy} 2, 3', 5,-Trimethylbiphenol 4 —Iloxy) acetic acid (I compound 145)

4 { (1R, 2S)—2—[2—(4 ブロモー 2, 6 ジメチルフエノキシ）ェチルァミノ] —1—ヒドロキシプロピル }フエノール（0. 03g)、 [3—メチル 4— (4, 4, 5, 5—テトラメチル一 1, 3, 2 ジォキサボロラン一 2—ィル）フエノキシ]酢酸（0. 045g)、テトラキストリフエ-ルホスフィンパラジウム（0. 0046g)およびふつ化セシウム（0. 069g)の 1, 4 ジォキサン（0. 75mL)、エタノール（0. 25mL)および水（0. 15mL)混合液を、 100°Cにて終夜撹拌した。放冷後、反応混合物をテトラヒドロフラン（2. 5mL)で希釈し、テトラヒドロフランでコンディショニングした SCXイオン交換カラム（ァルゴノートネ土製 lg,洗浄溶媒:テトラヒドロフラン，溶出溶媒 : 2molZLアンモニアメタノ―ル溶液）、続いて逆相分取カラムクロマトグラフィー（資生堂社製 CAPCELL PAK C18 4 {(1R, 2S) —2— [2— (4 Bromo-2,6 dimethylphenoxy) ethylamino] —1-hydroxypropyl} phenol (0.03 g), [3-Methyl 4— (4, 4, 1,5,5-tetramethyl-1,3,2 dioxaborolane-1,2-yl) phenoxy] acetic acid (0.045 g), tetrakistriphenylphosphine palladium (0.00046 g) and cesium fluoride (0.069 g) , 4 Dioxane (0.75 mL), ethanol (0.25 mL) and water (0.15 mL) were stirred at 100 ° C. overnight. After allowing to cool, the reaction mixture was diluted with tetrahydrofuran (2.5 mL) and conditioned with tetrahydrofuran, SCX ion exchange column (Argonone lg, washing solvent: tetrahydrofuran, elution solvent: 2 mol ZL ammonia methanol solution), then Reversed phase preparative column chromatography (Shiseido CAPCELL PAK C18

ODS, 5 /z m, 120A, 20 X 50mm,リニアグラージェント， 0. 1%ギ酸水溶液 Zァセトニトリル =90Z10 60Z40)にて精製し、白色非晶性固体の表題ィ匕合物（0. 0 085g)を得た。構造式および物性値を表 29に示した。 ODS, 5 / zm, 120A, 20 X 50mm, linear gradient, 0.1% formic acid aqueous solution Z-acetonitrile = 90Z10 60Z40), purified by white amorphous solid title compound (0.0 085g) ) The structural formula and physical property values are shown in Table 29.

[0268] 製造例 7 4- { (lR, 2S)—2— [2— (4 ブロモー 2, 6 ジメチルフエノキシ）ェチルァミノ] — 1 ヒドロキシプロピル }フエノールまたは 4— { ( 1R, 2S)— 2— [2— (4 ブロモ 2, 5 ジメチルフエノキシ）ェチルァミノ] 1ーヒドロキシプロピル }フエノールと、対応するァリールボロン酸誘導体を用い、製造例 6と同様にして以下の化合物 146〜150 を得た。これらの構造式および物性値を表 29に示した。 [0268] Production Example 7 4- {(lR, 2S) —2— [2— (4 Bromo-2,6 dimethylphenoxy) ethylamino] — 1 hydroxypropyl} phenol or 4— {(1R, 2S) — 2— [2— (4 Bromo 2,5 dimethylphenoxy) ethylamino] 1-hydroxypropyl} phenol and the corresponding aryl boronic acid derivative were used in the same manner as in Production Example 6 to obtain the following compounds 146 to 150. These structural formulas and physical property values are shown in Table 29.

製造例 8 Production Example 8

4，一 { ( 2RS)— 2— [ ( 1 S , 2R)— 2 ヒドロキシ一 2— (4 ヒドロキシフエ-ル）一 1 —メチルェチルァミノ]プロポキシ }— 3—イソプロピル— 3，， 5，—ジ 4, 1 {(2RS) — 2— [(1 S, 2R) — 2 Hydroxy 1 — (4 Hydroxyphenol) 1 1-Methylethylamino] propoxy} — 3—Isopropyl-3, 5 , —

メチルビフエ-ル 4 カルボン酸（化合物 151) Methyl biphenyl 4 carboxylic acid (Compound 151)

工程 1 Process 1

4— ( (1R, 2S)— 2 ァミノ一 1—ヒドロキシプロピル）フエノール（0. 082g)、 3—ィソプロピル— 3' , 5，—ジメチル— 4' - (2—ォキソプロポキシ）ビフエ-ルー 4—カルボン酸メチル（0. 17g)および酢酸（0. 03mL)のテトラヒドロフラン（2. 5mL)溶液に、室温撹拌下、トリァセトキシ水素化ホウ素ナトリウム (0. 23g)を加え、 50°Cにて 4時間撹拌した。放冷後、反応混合物を飽和重曹水および酢酸ェチルに分配し、有機層を分離後、水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒:塩化メチレン Zメタノール =9Zl)、さらにァミノプロピルシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒:へキサン Z酢酸ェチル =4Zl)にて精製し、 4'— { (2RS) — 2— [ (IS, 2R)—2—ヒドロキシ一 2— (4—ヒドロキシフエ-ル）一 1—メチルェチルァミノ]プロポキシ }— 3—イソプロピル— 3' , 5，—ジメチルビフエ-ルー 4—カルボン酸メチル (0. 074g)を得た。 4 — ((1R, 2S) —2-amino-1-hydroxypropyl) phenol (0.082g), 3-isopropyl-3 ′, 5, -dimethyl—4 ′-(2-oxopropoxy) biphenol To a solution of methyl 4-carbonate (0.17 g) and acetic acid (0.03 mL) in tetrahydrofuran (2.5 mL) was added sodium triacetoxyborohydride (0.23 g) at room temperature with stirring at 50 ° C. Stir for 4 hours. After allowing to cool, the reaction mixture was partitioned between saturated aqueous sodium hydrogen carbonate and ethyl acetate, the organic layer was separated, washed successively with water and saturated brine, and dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the resulting residue was subjected to silica gel column chromatography (elution solvent: methylene chloride, Z methanol = 9 Zl), and further aminoamino silica gel column chromatography (elution solvent: hexane Z, ethyl acetate = 4'- {(2RS) — 2— [(IS, 2R) —2-hydroxy-1- (4-hydroxyphenyl) -1-1-methylethylamino] propoxy} — 3-isopropyl — 3 ′, 5, -dimethylbiphenyl 4-methyl carboxylate (0.074 g) was obtained.

'H-NMR CCDCl ) δ ppm: 0.85-0.95 (3H, m), 1.15—1.35 (9H, m), 2.32 'H-NMR CCDCl) δ ppm: 0.85-0.95 (3H, m), 1.15—1.35 (9H, m), 2.32

3 Three

(2.7H, s), 2.36 (3.3H, s), 3.05—3.20 (1H, m), 3.20-3.35 (1H, m), 3.65—3.85 (3H, m), 3.91 (3H, s), 4.69 (0.45H, d, J=4.1Hz), 4.71 (0.55H, d, J=3.8Hz), 6.75—6.85 (2H, m), 7.15-7.20 (2H, m), 7.20-7.25 (2H, m), 7.35-7.40 (1H, m), 7.50-7.60 (1H, m), 7.75-7.85 (1H, m) (2.7H, s), 2.36 (3.3H, s), 3.05—3.20 (1H, m), 3.20-3.35 (1H, m), 3.65—3.85 (3H, m), 3.91 (3H, s), 4.69 (0.45H, d, J = 4.1Hz), 4.71 (0.55H, d, J = 3.8Hz), 6.75—6.85 (2H, m), 7.15-7.20 (2H, m), 7.20-7.25 (2H, m ), 7.35-7.40 (1H, m), 7.50-7.60 (1H, m), 7.75-7.85 (1H, m)

MS(ESI, m/z)： 506(M+H)⁺ 工程 2 MS (ESI, m / z): 506 (M + H) ⁺ Process 2

4，一 { (2RS) - 2- [ (lS, 2R)—2 ヒドロキシ一 2— (4 ヒドロキシフエ-ル）一 1 —メチルェチルァミノ]プロポキシ }— 3—イソプロピル— 3' , 5，—ジメチルビフエ-ル 4一力ルボン酸メチルを用い、製造例 2の工程 3と同様にして、灰白色非晶性固体の表題ィ匕合物を得た。構造式および物性値を表 29に示した。表 29における Rは下記の一般式 (M)で表される化合物における R基を示す。 4, 1 {(2RS)-2- [(lS, 2R) —2 Hydroxy 1-(4 Hydroxyphenol) 1 1-Methylethylamino] propoxy} — 3-Isopropyl-3 ′, 5, —Dimethyl biphenyl 4 Using methyl rubonate, the title compound as an off-white amorphous solid was obtained in the same manner as in Step 3 of Production Example 2. The structural formula and physical property values are shown in Table 29. R in Table 29 represents an R group in the compound represented by the following general formula (M).

[0270] [化 20]

[0270] [Chemical 20]

[0271] [表 29] [0271] [Table 29]

R基中の *は結合部位を示す。製造例 9 * In the R group represents a binding site. Production Example 9

4'-{2-[(lS, 2R)—2 ヒドロキシ一 2— (4 ヒドロキシフエ-ル）一 1—メチルェチルァミノ]エトキシ }ビフヱ-ル 4 カルボン酸（化合物 152) 4 '-{2-[(lS, 2R) -2 Hydroxy-1- (4-hydroxyphenyl) -1-1-methylethylamino] ethoxy} biphenyl 4-carboxylic acid (Compound 152)

工程 1 4， - (2—ヒドロキシエトキシ）ビフエ-ルー 4—カルボン酸ェチル（0. 41g)とトリエチルァミン (0. 30mL)のテトラヒドロフラン（8mL)溶液に、氷冷撹拌下、メタンスルホニルクロリド（0. 13mL)をカ卩え、同温度にて 30分間、室温下に 30分間、そして 45°C で 1時間撹拌した。反応混合物にメタンスルホニルクロリド (0. 13mL)とトリェチルアミン（0. 30mL)をカ卩ぇ 45°Cで 1時間撹拌、メタンスルホユルクロリド（0. 13mL)とトリエチルァミン（0. 30mL)をカ卩ぇ 45°Cで 1時間撹拌、さらにメタンスルホユルクロリド（0. 13mL)とトリエチルァミン (0. 30mL)を加え 70°Cにて 3時間撹拌した。反応混合物に ImolZL塩酸と酢酸ェチルを加え、有機層を分離後、水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムにて乾燥した。減圧下に溶媒を留去し、 4' - (2—メタンスルホ-ルォキシエトキシ）ビフエ-ルー 4一力ルボン酸ェチル（0. 32g)を得た。 Process 1 4,-(2-Hydroxyethoxy) biphenyl 4-Methylsulfonyl chloride (0.13 mL) in tetrahydrofuran (8 mL) solution of ethenyl carboxylate (0.41 g) and triethylamine (0.30 mL) under ice-cooling and stirring The mixture was stirred at the same temperature for 30 minutes, at room temperature for 30 minutes, and at 45 ° C for 1 hour. To the reaction mixture, methanesulfonyl chloride (0.13 mL) and triethylamine (0.30 mL) were stirred at 45 ° C for 1 hour, and methanesulfuryl chloride (0.13 mL) and triethylamine (0.30 mL) were added. The mixture was stirred at 45 ° C for 1 hour, methanesulfuryl chloride (0.13 mL) and triethylamine (0.30 mL) were added, and the mixture was stirred at 70 ° C for 3 hours. ImolZL hydrochloric acid and ethyl acetate were added to the reaction mixture, and the organic layer was separated, washed with water and saturated brine, and dried over magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure to obtain 4 ′-(2-methanesulfoxyoxyethoxy) biphenyl 4-strength ethyl benzoate (0.32 g).

工程 2 Process 2

4，一（2—メタンスルホ-ルォキシエトキシ）ビフエ-ルー 4一力ルボン酸ェチル（0. 32g)と 4— ( (1R, 2S)— 2—アミノー 1—ヒドロキシプロピル）フエノール（0. 32g)の N, N—ジメチルホルムアミド（6mL)混合物に、ジイソプロピルァミン（0. 40mL)を室温下に加え、 80°Cにて 14時間撹拌した。放冷後、反応混合物を塩化メチレンと水に分配し、得られた有機層を水および飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィ一 (溶出溶媒：塩化メチレン Zメタノール = 15Z 1 )にて精製し、 4' - {2- [ (lS, 2R )—2—ヒドロキシ一 2— (4—ヒドロキシフエ-ル）一 1—メチルェチルァミノ]エトキシ } ビフエ-ルー 4—カルボン酸ェチル（0. 22g)を得た。 4、1 (2-Methanesulfo-loxyethoxy) biphenol 4 N-strength ethyl bonate (0.32g) and 4-((1R, 2S) —2-amino-1-hydroxypropyl) phenol (0.32g) N , N-dimethylformamide (6 mL) was added diisopropylamine (0.40 mL) at room temperature, and the mixture was stirred at 80 ° C. for 14 hours. After allowing to cool, the reaction mixture was partitioned between methylene chloride and water, and the resulting organic layer was washed with water and saturated brine, and then dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the resulting residue was purified by silica gel chromatography (elution solvent: methylene chloride, Z methanol = 15Z 1), and 4 '-{2- [(lS, 2R) —2— Hydroxy-2- (4-hydroxyphenol) -1-methylethylamino] ethoxy} biphenyl 4-carboxylate (0.22 g) was obtained.

一 NMR (CD OD) δ ppm: 1.50 (3H, d, J=6.2Hz), 1.42 (3H, 1 NMR (CD OD) δ ppm: 1.50 (3H, d, J = 6.2Hz), 1.42 (3H,

3 Three

t, J=7.1Hz), 2.85-3.10 (3H, m), 4.00—4.05 (1H, m), 4.10-4.20 (1H, m), 4.43 (2H, q, J=7.1Hz), 4.53 (1H, d, J=6.7Hz), 6.87 (2H, d, J=8.5Hz), 7.00 (2H, d, J=8.9Hz), t, J = 7.1Hz), 2.85-3.10 (3H, m), 4.00—4.05 (1H, m), 4.10-4.20 (1H, m), 4.43 (2H, q, J = 7.1Hz), 4.53 (1H , d, J = 6.7Hz), 6.87 (2H, d, J = 8.5Hz), 7.00 (2H, d, J = 8.9Hz),

7.29 (2H, d, J=8.5Hz), 7.70 (2H, d, J=8.9Hz), 7.79 (2H, d, J=8.7Hz), 8.16 (2H, d, J7.29 (2H, d, J = 8.5Hz), 7.70 (2H, d, J = 8.9Hz), 7.79 (2H, d, J = 8.7Hz), 8.16 (2H, d, J

=8.7Hz) = 8.7Hz)

工程 3 Process 3

4' - {2- [ (lS, 2R)—2—ヒドロキシ一 2— (4—ヒドロキシフエ-ル）一 1—メチルェチルァミノ]エトキシ }ビフエ-ルー 4—カルボン酸ェチル（0. 15g)のエタノール（2 OmL)、テトラヒドロフラン（5mL)混合液に、 2molZL水酸ィ匕ナトリウム水溶液 (0. 43 mL)をカ卩え、 60°Cにて 16時間、 100°C加熱還流下に 7. 5時間撹拌した。更に 2mol ZL水酸ィ匕ナトリウム水溶液 (0. 17mL)を加え、加熱還流下に 16時間撹拌した。放冷後、反応混合物に 2molZL塩酸水溶液 (0. 60mL)を加え、析出物を濾取し、淡黄色非晶性固体の表題ィ匕合物 (0. 13g)を得た。構造式および物性値を表 30に示した。 4 '-{2- [(lS, 2R) —2-Hydroxyl 2- (4-Hydroxyphenol) -1- 1-methylethylamino] ethoxy} biphenol-4-Ethyl carboxylate (0.15 g) in ethanol (2 OmL) and tetrahydrofuran (5 mL) were mixed with 2 mol ZL sodium hydroxide aqueous solution (0.43 mL) and stirred at 60 ° C for 16 hours and at 100 ° C with heating under reflux for 7.5 hours. . Further, 2 mol ZL sodium hydroxide aqueous solution (0.17 mL) was added, and the mixture was stirred for 16 hours with heating under reflux. After allowing to cool, 2 mol ZL aqueous hydrochloric acid (0.60 mL) was added to the reaction mixture, and the precipitate was collected by filtration to give the title compound (0.13 g) as a pale yellow amorphous solid. Table 30 shows the structural formula and physical property values.

[0273] 製造例 10 [0273] Production Example 10

2 ェチル 4，一 { (IS, 2R)— 2— [2 ヒドロキシ一 2— (4 ヒドロキシフエ-ル） 1—メチルェチルァミノ]エトキシ }ビフエ-ル 4 カルボン酸（化合物 153) 2 Ethyl 4, 1 {(IS, 2R) — 2— [2 Hydroxy 1 2- (4 Hydroxyphenol) 1-Methylethylamino] ethoxy} Biphenyl 4 Carboxylic acid (Compound 153)

4— ( (1R, 2S)— 2— {2— [4— (4, 4, 5, 5—テ卜ラメチル— 1, 3, 2 ジォキサボロラン一 2—ィル）フエノキシ]ェチルアミノ} - 1—ヒドロキシプロピル）フエノール (0. 0 4g)、 4 ブロモ 3 ェチル安息香酸（0. 044g)、テトラキストリフエ-ルホスフィンパラジウム（0. 01 lg)およびふつ化セシウム（0. 088g)の 1, 4 ジォキサン（0. 6m L)、エタノール（0. 12mL)および水（0. 2mL)の混合液を、封管中 140°Cにて 5分間撹拌した。放冷後、反応混合物をテトラヒドロフランでコンディショニングした SCXィオン交換カラム（2g,洗浄溶媒:テトラヒドロフラン，溶出溶媒 : 2molZLアンモニアメタノール溶液）、続いて逆相分取カラムクロマトグラフィー（資生堂社製 CAPCELL PAK C18 ODS, 5 /z m, 120 A, 20 X 50mm,リニアグラージェント， 0. 1%ギ酸水溶液 Zァセトニトリル =90Z10 60Z40)にて精製し、白色非晶性固体の表題化合物（0. OlOg)を得た。構造式および物性値を表 30に示した。 4— ((1R, 2S) — 2— {2— [4— (4, 4, 5, 5—Teramethyl— 1, 3, 2 dioxaborolane-2-yl) phenoxy] ethylamino}-1— 1,4-dioxane of hydroxypropyl) phenol (0.04 g), 4 bromo-3-ethyl benzoic acid (0.044 g), tetrakistriphenylphosphine palladium (0.01 lg) and cesium fluoride (0.088 g) A mixture of (0.6 mL), ethanol (0.12 mL) and water (0.2 mL) was stirred in a sealed tube at 140 ° C for 5 minutes. After standing to cool, the reaction mixture was conditioned with SCX-ion exchange column (2 g, washing solvent: tetrahydrofuran, elution solvent: 2 mol ZL ammonia methanol solution), followed by reverse phase preparative column chromatography (Shiseido CAPCELL PAK C18). ODS, 5 / zm, 120 A, 20 X 50 mm, linear gradient, 0.1% formic acid aqueous solution Z-acetonitrile = 90Z10 60Z40) to obtain the title compound (0. OlOg) as a white amorphous solid . The structural formula and physical property values are shown in Table 30.

[0274] 製造例 11 [0274] Production Example 11

4— ( (1R, 2S)— 2— {2— [4— (4, 4, 5, 5—テ卜ラメチル— 1, 3, 2 ジォキサボロラン一 2—ィル）フエノキシ]ェチルアミノ} - 1—ヒドロキシプロピル）フエノールと、対応するァリールノヽライド誘導体またはァリールトリフラート誘導体を用い、製造例 10と同様にして以下の化合物 154〜 178を得た。これらの構造式および物性値を表 30 〜34に示した。表 30〜34における Rは下記の一般式 (M)で表される化合物における R基を示す。 4— ((1R, 2S) — 2— {2— [4— (4, 4, 5, 5—Teramethyl— 1, 3, 2 dioxaborolane-2-yl) phenoxy] ethylamino}-1— The following compounds 154 to 178 were obtained in the same manner as in Production Example 10 using hydroxypropyl) phenol and the corresponding arylolide derivative or aryltriflate derivative. These structural formulas and physical property values are shown in Tables 30 to 34. R in Tables 30 to 34 represents an R group in the compound represented by the following general formula (M).

[0275] [化 21]

[0275] [Chemical 21]

[0277] [表 31]

[0277] [Table 31]

[0278] [表 32]

[0278] [Table 32]

R基中の *は結合部位を示す。 ] 化合物 No R iH— NMR ( 5 ppm) 又は MS(m z) * In the R group represents a binding site. ] Compound No R iH—NMR (5 ppm) or MS (mz)

CD₃OD: 1.14-1.18 (3H, m), 2.24 (3H, s), 2.54 (3H, s), 3.32-3.45 (3H, m), 3.88 (3H, s)， 4.19-4.33 (2H, m), 4.85-4.90 (1H, m), 6.78-6.82 (2H， m), 7.02CD ₃ OD: 1.14-1.18 (3H, m), 2.24 (3H, s), 2.54 (3H, s), 3.32-3.45 (3H, m), 3.88 (3H, s), 4.19-4.33 (2H, m ), 4.85-4.90 (1H, m), 6.78-6.82 (2H, m), 7.02

178 (2H, d, J=8.4Hz), 7.10 (1H, s), 7.22 (2H, d, 178 (2H, d, J = 8.4Hz), 7.10 (1H, s), 7.22 (2H, d,

J=8.4Hz), 7.25-7.29 (2H, m), 7.79 (1H, s) J = 8.4Hz), 7.25-7.29 (2H, m), 7.79 (1H, s)

0 0

CDjOD: 1.17 (3H, d， J=6.7Hz), 2.24 (3H, s), 2.54 (3H, s), 3.51-3.65 (3H, m), 4.39 (2H, t, J=5.1Hz), 5.13 (1H, d, J=3.1Hz), 6.82 (2H， d, J=8.6Hz), 7.07 CDjOD: 1.17 (3H, d, J = 6.7Hz), 2.24 (3H, s), 2.54 (3H, s), 3.51-3.65 (3H, m), 4.39 (2H, t, J = 5.1Hz), 5.13 (1H, d, J = 3.1Hz), 6.82 (2H, d, J = 8.6Hz), 7.07

179 (1H， s), 7.10 (2H, d, J=8.6Hz), 7.25 (2H, d, 179 (1H, s), 7.10 (2H, d, J = 8.6Hz), 7.25 (2H, d,

J=8.6Hz), 7.30 (2H, d, J=8.6Hz), 7.77 (1H, s) J = 8.6Hz), 7.30 (2H, d, J = 8.6Hz), 7.77 (1H, s)

0 0

[0281] 製造例 12 [0281] Production Example 12

4，一 { (IS, 2R)— 2— [2 ヒドロキシ一 2— (4 ヒドロキシフエ-ル）一 1—メチルェチルァミノ]エトキシ } 2, 5 ジメチルビフエ-ルー 4—カルボン酸（ィ匕合物 179) 4, 1 {(IS, 2R) — 2— [2 Hydroxy 2 — (4 Hydroxyphenol) 1 1-Methylethylamino] ethoxy} 2, 5 Dimethylbiphenyl 4-carboxylic acid (Compound 179)

4，一 { (IS, 2R)— 2— [2 ヒドロキシ一 2— (4 ヒドロキシフエ-ル）一 1—メチルェチルァミノ]エトキシ } 2, 5 ジメチルビフエ-ルー 4—カルボン酸メチル（ィ匕合物 178)を用い、製造例 9の工程 3と同様にして、灰白色非晶性固体の表題ィ匕合物を得た。構造式および物性値を表 35に示した。 4, 1, {(IS, 2R) — 2 -— [2 Hydroxy 2- (4-Hydroxyphenol) 1-Methylethylamino] ethoxy} 2, 5 Dimethylbiphenyl 4-Carboxylic acid methyl The title compound was obtained as an off-white amorphous solid in the same manner as in Step 3 of Production Example 9. The structural formula and physical property values are shown in Table 35.

[0282] 製造例 13 [0282] Production Example 13

4，一 {2— [ (IS, 2R)—2 ヒドロキシ一 2— (4 ヒドロキシフエ-ル）一 1—メチルェチルァミノ]エトキシ } 3，， 5，一ジメチルビフエ-ルー 4一力ルボン酸塩酸塩（ィ匕合物 180) 4, 1, {2— [(IS, 2R) -2 Hydroxy 1 2- (4 Hydroxyphenol) 1 1-Methylethylamino] ethoxy} 3, 5, 1, Dimethylbiphenol 4 (Composite 180)

4，一 {2— [ (IS, 2R)—2 ヒドロキシ一 2— (4 ヒドロキシフエ-ル）一 1—メチルェチルァミノ]エトキシ } 3，， 5，一ジメチルビフエ-ルー 4一力ルボン酸（ィ匕合物 1) ( 0. 089g)の 1, 4 ジォキサン（1. OmL)懸濁液に、氷冷撹拌下、 4mol/L塩化水素— 1, 4 ジォキサン溶液 (0. ImL)を加え、室温下に 30分間撹拌した。得られた澄明な反応溶液を過剰量のエーテルにて希釈し、室温下に 1時間撹拌した後、析出物を濾取し、灰白色非晶性固体の表題ィ匕合物 (0. 083g)を得た。構造式および物性値を表 35に示した。 [0283] 製造例 14 4, 1, {2— [(IS, 2R) -2 Hydroxy 1 2- (4 Hydroxyphenol) 1 1-Methylethylamino] ethoxy} 3, 5, 1, 1 Dimethylbiphenol 4 Compound 1) To a suspension of 1,4 dioxane (1. OmL) in (0.089 g) was added 4 mol / L hydrogen chloride-1,4 dioxane solution (0. Stir below for 30 minutes. The resulting clear reaction solution was diluted with an excess amount of ether and stirred at room temperature for 1 hour, and then the precipitate was collected by filtration to give the title compound (0.08 g) as an off-white amorphous solid. Obtained. The structural formula and physical property values are shown in Table 35. [0283] Production Example 14

4' - {2- [ (lS, 2R)—2 ヒドロキシ一 2— (4 ヒドロキシフエ-ル）一 1—メチルェチルァミノ]エトキシ }— 3—イソプロピル— 3' , 5，—ジメチルビフエ-ルー 4—カルボン酸塩酸塩 (化合物 181) 4 '-{2- [(lS, 2R) —2 Hydroxy-2- (4-hydroxyphenol) -1- 1-methylethylamino] ethoxy} — 3-isopropyl-3 ′, 5, dimethylbiphenol 4-carbo Hydrochloride (Compound 181)

4，一 {2— [ (IS, 2R)—2 ヒドロキシ一 2— (4 ヒドロキシフエ-ル）一 1—メチルェチルァミノ]エトキシ }— 3—イソプロピル— 3' , 5，—ジメチルビフエ-ルー 4—カルボン酸 (化合物 4)を用い、製造例 13と同様にして、灰白色非晶性固体の表題ィ匕合物を得た。構造式および物性値を表 35に示した。 4, 1 {2— [(IS, 2R) -2 Hydroxy 1 2- (4 Hydroxyphenol) 1 1-Methylethylamino] ethoxy} — 3-Isopropyl-3 ', 5, Dimethylbiphenol 4-Cal The title compound was obtained as an off-white amorphous solid using boric acid (Compound 4) in the same manner as in Production Example 13. The structural formula and physical property values are shown in Table 35.

[0284] 製造例 15 [0284] Production Example 15

4，一 {2— [ (IS, 2R)—2 ヒドロキシ一 2— (4 ヒドロキシフエ-ル）一 1—メチルェチルァミノ]エトキシ }— 3，， 5，—ジメチルビフエ-ルー 4—カルボン酸 p トルエンスルホン酸塩 (ィ匕合物 182) 4, 1 {2— [(IS, 2R) -2 Hydroxy 1 2- (4 Hydrophenyl) 1 1-Methylethylamino] ethoxy} — 3, 5, 5-Dimethylbiphenol 4-Carboxylic acid p Toluene sulfone Acid salt (I compound 182)

4，一 {2— [ (IS, 2R)—2 ヒドロキシ一 2— (4 ヒドロキシフエ-ル）一 1—メチルェチルァミノ]エトキシ } 3，， 5，一ジメチルビフエ-ルー 4一力ルボン酸（ィ匕合物 1) ( 0. 094g)の 1, 4 ジォキサン（1. lmL)懸濁液に、 p—トルエンスルホン酸一水和物（0. 042g)を加え、室温下に 1時間撹拌した。得られた澄明な反応溶液を過剰量のエーテルにて希釈後、析出物を濾取し、白色非晶性固体の表題ィ匕合物（0. 059g )を得た。 4, 1, {2— [(IS, 2R) -2 Hydroxy 1 2- (4 Hydroxyphenol) 1 1-Methylethylamino] ethoxy} 3, 5, 1, 1 Dimethylbiphenol 4 P-Toluenesulfonic acid monohydrate (0.042 g) was added to a suspension of Compound 1) (0.094 g) in 1,4 dioxane (1.1 mL), and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. The resulting clear reaction solution was diluted with an excess amount of ether, and the precipitate was collected by filtration to give the title compound (0.059 g) as a white amorphous solid.

構造式および物性値を表 35に示した。 The structural formula and physical property values are shown in Table 35.

[0285] 製造例 16 [0285] Production Example 16

4，一 {2— [ (IS, 2R)—2 ヒドロキシ一 2— (4 ヒドロキシフエ-ル）一 1—メチルェチルァミノ]エトキシ } 3，， 5，一ジメチルビフエ-ルー 4一力ルボン酸臭化水素酸塩 (化合物 183) 4, 1, {2— [(IS, 2R) -2 Hydroxy 1 2- (4 Hydroxyphenol) 1 1-Methylethylamino] ethoxy} 3, 5, 1, Dimethylbiphenol 4 Acid salt (compound 183)

4，一 {2— [ (IS, 2R)—2 ヒドロキシ一 2— (4 ヒドロキシフエ-ル）一 1—メチルェチルァミノ]エトキシ } 3，， 5，一ジメチルビフエ-ルー 4一力ルボン酸（ィ匕合物 1) ( 0. 079g)の 1, 4 ジォキサン（0. 91mL)懸濁液に、 47%臭化水素酸（0. 042mL )を加え、室温下に 10分間撹拌した。得られた澄明な反応溶液を過剰量のエーテルにて希釈後、析出物を濾取し、微褐色非晶性固体の表題ィ匕合物 (0. 037g)を得た。構造式および物性値を表 35に示した。 4, 1, {2— [(IS, 2R) -2 Hydroxy 1 2- (4 Hydroxyphenol) 1 1-Methylethylamino] ethoxy} 3, 5, 1, 1 Dimethylbiphenol 4 47% hydrobromic acid (0.042 mL) was added to a suspension of Compound 1) (0.079 g) in 1,4 dioxane (0.91 mL), and the mixture was stirred at room temperature for 10 minutes. The resulting clear reaction solution was diluted with an excess amount of ether, and the precipitate was collected by filtration to give the title compound (0.037 g) as a slightly brown amorphous solid. The structural formula and physical property values are shown in Table 35.

[0286] 製造例 17 [0286] Production Example 17

4' - {2- [ (lS, 2R)—2—ヒドロキシ一 2— (4—ヒドロキシフエ-ル）一 1—メチルェチルァミノ]エトキシ }— 3—イソプロピル— 3' , 5，—ジメチルビフエ-ルー 4—カルボン酸 P—トルエンスルホン酸塩 (ィ匕合物 184) 4 '-{2- [(lS, 2R) —2-Hydroxyl 2- (4-Hydroxyphenol) 1-Methylethylamino] ethoxy} — 3-Isopropyl-3 ′, 5, -Dimethylbiphenol 4 —Carbonic acid P—Toluenesulfonate (I compound 184)

4，一 {2— [ (IS, 2R)—2—ヒドロキシ一 2— (4—ヒドロキシフエ-ル）一 1—メチルェチルァミノ]エトキシ }— 3—イソプロピル— 3' , 5，—ジメチルビフエ-ルー 4—カルボン酸 (化合物 4)を用い、製造例 15と同様にして、白色非晶性固体の表題ィ匕合物を得た。構造式および物性値を表 35に示した。 4, 1, {2— [(IS, 2R) —2-hydroxy-1 2- (4-hydroxyphenol) -1- 1-methylethylamino] ethoxy} — 3-isopropyl-3 ′, 5, -dimethylbiphenol 4 —The title compound was obtained as a white amorphous solid using carboxylic acid (Compound 4) in the same manner as in Production Example 15. The structural formula and physical property values are shown in Table 35.

[0287] 製造例 18 [0287] Production Example 18

製造例 13〜17と同様にして、以下の化合物 185〜192を得た。これらの構造式および物性値を表 35〜37に示した。表 35〜37〖こおける Rは、下記の一般式 (M)で表される化合物における置換基 Rを示す。 The following compounds 185 to 192 were obtained in the same manner as in Production Examples 13 to 17. These structural formulas and physical property values are shown in Tables 35-37. R in Tables 35 to 37 represents the substituent R in the compound represented by the following general formula (M).

[0288] [化 22]

[0288] [Chemical 22]

[0289] [表 35] [0289] [Table 35]

化合物 No R !H-NMR f S ppm) 又は MS(m/z) Compound No R! H-NMR f S ppm) or MS (m / z)

DMSO-d₆： 1.03 (3H, d, J=6.7Hz), 2.36 (6H, s)， 3. 45-3.55 (3H, m), 4.05-4.20 (2H, m)， 5.15 (IH, br s), 6.01 (IH, d， J=4.1Hz), 6.78 (2H, d, J=8.5Hz),DMSO-d ₆ : 1.03 (3H, d, J = 6.7Hz), 2.36 (6H, s), 3. 45-3.55 (3H, m), 4.05-4.20 (2H, m), 5.15 (IH, br s ), 6.01 (IH, d, J = 4.1Hz), 6.78 (2H, d, J = 8.5Hz),

180 7.19 (2H， d， J=8.5Hz), 7.46 {2H, s), 7.76 (2H, d, 180 7.19 (2H, d, J = 8.5Hz), 7.46 (2H, s), 7.76 (2H, d,

J=8.4Hz), 8.00 (2H, d, J=8.4Hz), 8.90 (2H, br), 9. 43 (IH, s), 12.96 (IH, br s) J = 8.4Hz), 8.00 (2H, d, J = 8.4Hz), 8.90 (2H, br), 9. 43 (IH, s), 12.96 (IH, br s)

HCI 0 HCI 0

DMSO-de： 1.03 (3H, d, J=6.7Hz), 1.26 (6H, d, J=6.6Hz), 2.36 (6H, s), 3.40-3.55 (3H, br), 3.75-3.90 (IH, m), 4.05-4.20 (2H, m), 5.13 (IH, br s), 5.99 (IH, DMSO-de: 1.03 (3H, d, J = 6.7Hz), 1.26 (6H, d, J = 6.6Hz), 2.36 (6H, s), 3.40-3.55 (3H, br), 3.75-3.90 (IH, m), 4.05-4.20 (2H, m), 5.13 (IH, br s), 5.99 (IH,

181 br s), 6.78 (2H, d， J=8.5Hz), 7.19 (2H， d, J=8.5Hz), 181 br s), 6.78 (2H, d, J = 8.5Hz), 7.19 (2H, d, J = 8.5Hz),

7.42 (2H, s)， 7.50 (IH, dd, J=8.4, 1.7Hz), 7.64 (IH, s), 7.73 (1H， d， J=8.4Hz), 8.85 (2H, br), 9.41 (IH, s), 7.42 (2H, s), 7.50 (IH, dd, J = 8.4, 1.7Hz), 7.64 (IH, s), 7.73 (1H, d, J = 8.4Hz), 8.85 (2H, br), 9.41 (IH , s),

HCI O 12,90 (lH, br) HCI O 12,90 (lH, br)

DMSO-ds： 1.02 (3H, d, J=6.7Hz), 2.29 (3H, s), 2.36 (6H, s), 3.45-3.55 (3H, m), 4.05-4.15 (2H, m), 5.12 (IH, br s), 6.02 {IH, d, J=4.0Hz), 6.78 (2H, d, DMSO-ds: 1.02 (3H, d, J = 6.7Hz), 2.29 (3H, s), 2.36 (6H, s), 3.45-3.55 (3H, m), 4.05-4.15 (2H, m), 5.12 ( IH, br s), 6.02 (IH, d, J = 4.0Hz), 6.78 (2H, d,

182 J=8.5Hz), 7.11 (2H, d, J=7.9Hz), 7.19 (2H, d, 182 J = 8.5Hz), 7.11 (2H, d, J = 7.9Hz), 7.19 (2H, d,

J=8.5Hz), 7.46 (2H, s), 7.47 (2H, d, J=7.9Hz), 7.76 。 (2H, d, J=8.4Hz), 8.0O (2H， d, J=8.4Hz), 8.75 (2H， br), 、 OH °r 9.41 (lH, s), 12.96 (lH. br s) J = 8.5Hz), 7.46 (2H, s), 7.47 (2H, d, J = 7.9Hz), 7.76. (2H, d, J = 8.4Hz), 8.0O (2H, d, J = 8.4Hz), 8.75 (2H, br), OH ° r 9.41 (lH, s), 12.96 (lH. Br s)

DMSO-d₆： 1.02 (3H, d, J=6.7Hz), 2.36 (6H, s), 3. 40-3.55 (3H, m), 4.05-4.15 (2H， m)， 5.11 (IH, br s)， 6.02 (IH, bi s), 6.78 (2H, d, J=8.5Hz), 7.19 (2DMSO-d ₆ : 1.02 (3H, d, J = 6.7Hz), 2.36 (6H, s), 3. 40-3.55 (3H, m), 4.05-4.15 (2H, m), 5.11 (IH, br s ), 6.02 (IH, bi s), 6.78 (2H, d, J = 8.5Hz), 7.19 (2

183 H, d, J=8.5Hz), 7.47 (2H, s), 7.76 (2H, d, J=8.7H z), 8.00 (2H， d, J=8.7Hz), 8.75 (2H， br), 9.41 (IH, br s)， 12.96 (IH, br) 183 H, d, J = 8.5Hz), 7.47 (2H, s), 7.76 (2H, d, J = 8.7H z), 8.00 (2H, d, J = 8.7Hz), 8.75 (2H, br), 9.41 (IH, br s), 12.96 (IH, br)

HBr O HBr O

D SO-d_s： 1.03 (3H, d, J=6.7Hz), 1.26 (6H, d, J= 6.8Hz), 2.28 (3H, s), 2.36 (6H, s), 3.40-3.55 (3H， br), 3.75-3.90 (IH, m)， 4.00-4.15 (2H, m), 5.10 (1 H， br s), 5.99 (IH, br s), 6.78 (2H, d, J=8.5Hz),D SO-d _s : 1.03 (3H, d, J = 6.7Hz), 1.26 (6H, d, J = 6.8Hz), 2.28 (3H, s), 2.36 (6H, s), 3.40-3.55 (3H, br), 3.75-3.90 (IH, m), 4.00-4.15 (2H, m), 5.10 (1 H, br s), 5.99 (IH, br s), 6.78 (2H, d, J = 8.5Hz),

184 7.10 (2H, d, J=7.9Hz), 7.19 (2H, d, J=8.5Hz), 7.42 184 7.10 (2H, d, J = 7.9Hz), 7.19 (2H, d, J = 8.5Hz), 7.42

(2H, s), 7.47 (2H， d, J=7.9Hz), 7.49 (IH, dd, J= 8.0, 1.7Hz), 7.63 (IH, d， J=1.7Hz), 7.73 (IH, d, J 、 OH =8.0Hz), 8.70 (2H, br), 9.39 (IH, s), 12.87 (IH, b (2H, s), 7.47 (2H, d, J = 7.9Hz), 7.49 (IH, dd, J = 8.0, 1.7Hz), 7.63 (IH, d, J = 1.7Hz), 7.73 (IH, d, J, OH = 8.0Hz), 8.70 (2H, br), 9.39 (IH, s), 12.87 (IH, b

DMSO-d₆： 1.03 (3H, d， J=7.0Hz), 1.27 (6H, d， J=DMSO-d ₆ : 1.03 (3H, d, J = 7.0Hz), 1.27 (6H, d, J =

7.1Hz), 2.36 (6H, s), 3.45-3.55 (3H, br), 3.75-3.85 (IH, m)， 4.00-4.15 (2H, m), 5.12 (IH, br s), 6.00 (IH, d, J=4.3Hz), 6.78 (2H, d, J=8.7Hz), 7.20 (27.1Hz), 2.36 (6H, s), 3.45-3.55 (3H, br), 3.75-3.85 (IH, m), 4.00-4.15 (2H, m), 5.12 (IH, br s), 6.00 (IH, d, J = 4.3Hz), 6.78 (2H, d, J = 8.7Hz), 7.20 (2

185 H, d, J=8.7Hz), 7.42 (2H, s), 7.50 (IH, dd, J=8.2, 185 H, d, J = 8.7Hz), 7.42 (2H, s), 7.50 (IH, dd, J = 8.2,

2.1Hz), 7.63 (IH, d, J=2.1Hz), 7.73 (IH, d， J=8.2 2.1Hz), 7.63 (IH, d, J = 2.1Hz), 7.73 (IH, d, J = 8.2

HBr ο Hz), 8.70 (IH, br), 8.75 (IH, br), 9.39 (IH, s)， 1 HBr ο Hz), 8.70 (IH, br), 8.75 (IH, br), 9.39 (IH, s), 1

2.87 (IH, br) 2.87 (IH, br)

R基中の *は結合部位を示す。 ] 化合物 No R NMR ( 5 ppm)又は MS(m/z)* In the R group represents a binding site. ] Compound No R NMR (5 ppm) or MS (m / z)

DMSO- ： 0.99 (3H, d， J=6.5Hz), 1.97 (6H, s)， 3.35-3.50 (3H， m), 4.25-4.35 (2H, m)， 5.00-5.10 (1H， m), 5.90-6.05 (IH, ra), 6.77 (2H, d, J=8.5Hz), 6.79 (2H, s),DMSO-: 0.99 (3H, d, J = 6.5Hz), 1.97 (6H, s), 3.35-3.50 (3H, m), 4.25-4.35 (2H, m), 5.00-5.10 (1H, m), 5.90 -6.05 (IH, ra), 6.77 (2H, d, J = 8.5Hz), 6.79 (2H, s),

186 186

7.18 (2H， d, J=8.5Hz), 7.25 (2H, d, J=7.9Hz), 8.01 (2H, d, J=7.9Hz), 8.50-8.90 (2H， br), 9.40 (IH, s), 12.9 (IH, 7.18 (2H, d, J = 8.5Hz), 7.25 (2H, d, J = 7.9Hz), 8.01 (2H, d, J = 7.9Hz), 8.50-8.90 (2H, br), 9.40 (IH, s ), 12.9 (IH,

HCI O br) HCI O br)

DMSO-ds ： 1.04 (3H, d, J=6.6Hz), 2.32 (6H, s)， 3.40-3.55 (3H， m), 3.83 (3H, s)， 4.05-4.25 (2H, m), 5.17 (IH, br s), 5.99 (IH, br s), 6.78 (2H, d, J=8JHz), DMSO-ds: 1.04 (3H, d, J = 6.6Hz), 2.32 (6H, s), 3.40-3.55 (3H, m), 3.83 (3H, s), 4.05-4.25 (2H, m), 5.17 ( IH, br s), 5.99 (IH, br s), 6.78 (2H, d, J = 8JHz),

187 7.15-7.25 (4H， m), 7.37 (IH, d， J=7.7Hz), 7.55-7.65 (2H, m), 8.95 (2H, br), 9.41 (IH, br s), 13.00 (IH, bt s)187 7.15-7.25 (4H, m), 7.37 (IH, d, J = 7.7Hz), 7.55-7.65 (2H, m), 8.95 (2H, br), 9.41 (IH, br s), 13.00 (IH, bt s)

HCI o HCI o

DMSO-ds: 1.03 (3H, d, J=6.7Hz), 1.06 (3H， 1, J=7.5Hz), 2.25 (3H, s), 2.62 (2H, q, J=7.5Hz), 3.45-3.55 (3H， m), 4.37 (2H, br s), 5.08 (IH, br s), 6.00 (IH, br s), 6.77 (2H, DMSO-ds: 1.03 (3H, d, J = 6.7Hz), 1.06 (3H, 1, J = 7.5Hz), 2.25 (3H, s), 2.62 (2H, q, J = 7.5Hz), 3.45-3.55 (3H, m), 4.37 (2H, br s), 5.08 (IH, br s), 6.00 (IH, br s), 6.77 (2H,

188 d， J=8.5Hz), 7.06 (IH, d, J=9.0Hz), 7.10-7.20 (4H, m), 188 d, J = 8.5Hz), 7.06 (IH, d, J = 9.0Hz), 7.10-7.20 (4H, m),

7.24 (IH, d, J=7.9Hz), 7.79 (IH, dd, J=7.9, 1.7Hz), 7.89 (IH, s)， 8.80 (2H, bi), 9.40 (IH, s), 12.86 (IH, br) 7.24 (IH, d, J = 7.9Hz), 7.79 (IH, dd, J = 7.9, 1.7Hz), 7.89 (IH, s), 8.80 (2H, bi), 9.40 (IH, s), 12.86 (IH , br)

HCI o HCI o

DMSO-d^: 1.03 (3H, d, J=6.7Hz), 1.24 (6H, d, J=6.0Hz), 2.25 (3H， s)， 3.40-3.60 (3H, m), 4.354.45 (2H, m), 4.55-4.70 (IH, m), 5.10 (IH, br s), 6.01 (IH, d, DMSO-d ^: 1.03 (3H, d, J = 6.7Hz), 1.24 (6H, d, J = 6.0Hz), 2.25 (3H, s), 3.40-3.60 (3H, m), 4.354.45 (2H , m), 4.55-4.70 (IH, m), 5.10 (IH, br s), 6.01 (IH, d,

189 J=4.0Hz)， 6.77 (2H, d, J=8.5Hz), 7.03 (IH, d, J=8.7Hz), 189 J = 4.0Hz), 6.77 (2H, d, J = 8.5Hz), 7.03 (IH, d, J = 8.7Hz),

7.19 (2H, d, J=8.5Hz), 7.35-7.45 (3H, m), 7.50-7.60 (2H, m)， 8.80 (IH, br), 8.90 (1H， br), 9.41 (IH, s), 12.95 (IH, 7.19 (2H, d, J = 8.5Hz), 7.35-7.45 (3H, m), 7.50-7.60 (2H, m), 8.80 (IH, br), 8.90 (1H, br), 9.41 (IH, s) , 12.95 (IH,

HCI o br s) HCI o br s)

DMSO- ： 1.01 (3H, d, J=6.7Hz), 1.15 (6H, d, J= 5.3Hz), 2.09 (3H, s)， 3.40-3.55 (3H, m), 4.3(M.40 (2H, m), 4.50-4.60 (IH, m), 5.11 (IH, br s), 5.96 (IH, br s), 6.77 (2H, d, J=8.6Hz), 6.87 (IH, dd, J=8.4, 2.5Hz), 6.91 DMSO-: 1.01 (3H, d, J = 6.7Hz), 1.15 (6H, d, J = 5.3Hz), 2.09 (3H, s), 3.40-3.55 (3H, m), 4.3 (M.40 (2H , m), 4.50-4.60 (IH, m), 5.11 (IH, br s), 5.96 (IH, br s), 6.77 (2H, d, J = 8.6Hz), 6.87 (IH, dd, J = 8.4 , 2.5Hz), 6.91

190 (IH, d, J=2.5Hz), 7.07 (IH, d, J=8.4Hz), 7.15-7.25 (3H, m), 7.55 (IH, d, J=1.4Hz), 7.57 (IH, dd, J=7.7, 1.4Hz), 8.85 (2H, bi), 9.41 (IH, s), 12.95 {IH, br) 190 (IH, d, J = 2.5Hz), 7.07 (IH, d, J = 8.4Hz), 7.15-7.25 (3H, m), 7.55 (IH, d, J = 1.4Hz), 7.57 (IH, dd , J = 7.7, 1.4Hz), 8.85 (2H, bi), 9.41 (IH, s), 12.95 (IH, br)

HCI o HCI o

] ]

化合物 No R NMR ( (5 ppm) 又は MS(m z) Compound No R NMR ((5 ppm) or MS (m z)

DMSO-4： 1.01 (3H， d' J=6.7Hz), 1.14 (6H, d， J=6.8Hz), 3.00-3.10 (1H, m), 3.40-3.55 (3H, m), 4.30-4,40 (2H, m), 5.08 (1H， br s), 5.97 (1H， br s), 6.77 (2H， d, J=8.5Hz), 7.10 (2H, d, J=8.5Hz), 7.19 (2H, d, J=8.5Hz), 7.24 (1H, DMSO-4: 1.01 (3H, d 'J = 6.7Hz), 1.14 (6H, d, J = 6.8Hz), 3.00-3.10 (1H, m), 3.40-3.55 (3H, m), 4.30-4, 40 (2H, m), 5.08 (1H, br s), 5.97 (1H, br s), 6.77 (2H, d, J = 8.5Hz), 7.10 (2H, d, J = 8.5Hz), 7.19 (2H , d, J = 8.5Hz), 7.24 (1H,

191 d, J=7.9Hz), 7.29 (2H, d， J=8.5Hz), 7.78 (1H, dd, J=7.9, 191 d, J = 7.9Hz), 7.29 (2H, d, J = 8.5Hz), 7.78 (1H, dd, J = 7.9,

1.7Hz), 7.97 <1H， d, J=1.7Hz), 8.70 (1H, br), 8.80 (1H, 1.7Hz), 7.97 <1H, d, J = 1.7Hz), 8.70 (1H, br), 8.80 (1H,

HCI o br), 9.39 (1H, s), 12.95 (1H， br) HCI o br), 9.39 (1H, s), 12.95 (1H, br)

D SO-4: 0.73 (3H, t, J=7.3Hz), 1.01 (3H, d, J=6.6Hz), 1.30-1.45 (2H, m), 1.99 (3H, s), 2.20-2.35 (2H, m), 3.40-3.55 (3H, br), 4.35 (2H, br s), 5.09 (1H, br s)， 5.97 (1H, d, J=4.0Hz), 6.77 (2H, d, J=8.3Hz), 6.85-6.95 (1H, D SO-4: 0.73 (3H, t, J = 7.3Hz), 1.01 (3H, d, J = 6.6Hz), 1.30-1.45 (2H, m), 1.99 (3H, s), 2.20-2.35 (2H , m), 3.40-3.55 (3H, br), 4.35 (2H, br s), 5.09 (1H, br s), 5.97 (1H, d, J = 4.0Hz), 6.77 (2H, d, J = 8.3 Hz), 6.85-6.95 (1H,

192 m), 6.96 (1H, br s), 7.06 (1H， d， J=8.3Hz), 7.15 (1H, d, 192 m), 6.96 (1H, br s), 7.06 (1H, d, J = 8.3Hz), 7.15 (1H, d,

J=7.9Hz), 7.19 (2H, d, J=8.3Hz), 7.80 (1H, d, J=7.9Hz), J = 7.9Hz), 7.19 (2H, d, J = 8.3Hz), 7.80 (1H, d, J = 7.9Hz),

HCI o 7.89 (1H， s), 8.73 (1H， br), 8.83 (1H, br), 9.40 (1H， s), HCI o 7.89 (1H, s), 8.73 (1H, br), 8.83 (1H, br), 9.40 (1H, s),

12.90 (1H, br) 12.90 (1H, br)

[0292] 薬理試験例 [0292] Pharmacological test example

肝臓脂肪の蓄積抑制効果の確認試験 Confirmation test of liver fat accumulation suppression effect

雌性、 4週齢の CD (SD)—IGSラットを 1週間予備飼育した。予備飼育期間中は C E— 2実験動物用固形飼料（日本クレア株式会社)の自由摂取により飼育した。 5週齢時に無作為にラットを選択し、高脂肪食飼育群と通常食飼育群に分けた。高脂肪食飼育群はクイックフアット（日本クレア株式会社)の自由摂取により飼育し、通常食飼育群は CE— 2の自由摂取により飼育した (第四群:正常対照群)。高脂肪食飼育群をさらに群分けのために、 6週齢時に体重および血中トリグリセリドを測定した。これら 2項目の検査値、ずれにお、ても群間に有意差がな、ように一群 6例として群分けを行った。 6週齢時より高脂肪食飼育ラット (第二または第三群）には、被験化合物として前記一般式 (I)で表される本発明有効成分ィ匕合物を lmgZkgまたは lOmgZk gを、薬物未処置群 (第一群）には溶媒 (0. 5%メチルセルロース液)を、それぞれ 1 日 2回 2週間経口投与した後、肝臓中のトリグリセリドを測定した。被験化合物として、化合物 4を用いた場合の結果を表 38に示した。 Female, 4-week-old CD (SD) -IGS rats were preliminarily raised for 1 week. During the pre-breeding period, the animals were reared by free intake of C E-2 experimental animal chow (Japan Claire Co., Ltd.). At 5 weeks of age, rats were randomly selected and divided into a high fat diet group and a normal diet group. The high-fat diet group was reared by free intake of Quick Fat (Nippon Claire Co., Ltd.), and the normal diet group was reared by free intake of CE-2 (Group 4: normal control group). Body weight and blood triglycerides were measured at 6 weeks of age for further grouping of the high fat diet group. These two items were divided into groups of 6 cases so that there was no significant difference between the groups even in the deviations. From 6 weeks of age, rats fed with a high fat diet (second group or third group) are treated with lmgZkg or lOmgZkg of the active ingredient of the present invention represented by the general formula (I) as a test compound. In the drug-untreated group (first group), a solvent (0.5% methylcellulose solution) was orally administered twice a day for 2 weeks, and then triglycerides in the liver were measured. Table 38 shows the results when Compound 4 was used as the test compound.

[0293] 上記において、肝臓中トリグリセリド含有量の測定方法は以下の通りである。 [0293] In the above, the method for measuring the triglyceride content in the liver is as follows.

1)肝臓 lgに対し 4mLの割合で氷冷した生理食塩水をカ卩え、ホモジナイザーにて均一な懸濁液を調製した。 2) 1)の懸濁液 100 μ Lを取り、 800 μ Lの Folchの試薬（クロ口ホルム：メタノール = 2 ： 1)を加え激しく攪拌し、総脂質を抽出した。 1) An ice-cold physiological saline solution was added to the liver lg at a rate of 4 mL, and a uniform suspension was prepared with a homogenizer. 2) 100 μL of the suspension from 1) was taken, 800 μL of Folch's reagent (black mouth form: methanol = 2: 1) was added, and the mixture was vigorously stirred to extract total lipids.

3) 2)の混合液を冷却遠心機 (KUBOTA8900、株式会社久保田製作所）にて遠心分離した（3000rpm、 10分、室温)。 3) The mixed solution of 2) was centrifuged (3000 rpm, 10 minutes, room temperature) with a cooling centrifuge (KUBOTA8900, Kubota Corporation).

4) 3)の下層を分取した。 4) The lower layer of 3) was collected.

5) 3)の上層に 150 /z Lの Folchの試薬をカ卩ぇ激しく攪拌し、 3)と同じ操作を行った。このうち下層を 4)で分取した溶液と合わせた。 5) A 150 / zL Folch reagent was vigorously stirred in the upper layer of 3), and the same operation as 3) was performed. Of these, the lower layer was combined with the solution separated in 4).

6) 250 μ Lの生理食塩水を 5)の溶液に加え激しく攪拌し、 3)と同じ操作を行った。 6) Add 250 μL of physiological saline to the solution of 5), stir vigorously, and perform the same operation as 3).

7) 6)の上層を吸引除去したのち、下層の溶媒を窒素気流下にて除去した。 7) After removing the upper layer of 6) by suction, the lower layer solvent was removed under a nitrogen stream.

8) 7)の残渣に 300 μ Lの Folchの試薬をカ卩ぇ溶解した。 8) 300 μL of Folch's reagent was dissolved in the residue of 7).

9) 8)の溶解液から 10 μ Lをリアビーズチューブ (ダイナボット社）に移し、溶媒を窒素気流下にて除去した。 9) 10 μL of the solution from 8) was transferred to a rear bead tube (Dynabot), and the solvent was removed under a nitrogen stream.

10) 9)の残渣に対しトリグリセライド Έテストヮコー（和光純薬工業株式会社)の発色試薬 1. 5mLを加える反応系にてトリグリセリドを定量した。 10) Coloring reagent of triglyceride ΈTest 光 Co (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) against the residue of 9) Reagent 1. Triglyceride was quantified in a reaction system to which 5 mL was added.

11) 10)の結果より肝臓 lgあたりのトリグリセリド含有量を算出した。データは平均値士標準誤差で表記した。結果を以下の表 38に示す。 11) The triglyceride content per lg of liver was calculated from the result of 10). Data are expressed as mean standard error. The results are shown in Table 38 below.

[0294] [表 38] [0294] [Table 38]

[0295] 表 38中の *印は、第一群に対して統計学的有意差 (危険率 5%以下）があることを示す。 [0295] The * mark in Table 38 indicates that there is a statistically significant difference (risk rate of 5% or less) from the first group.

[0296] 表 38の結果より、本発明有効成分化合物の投与によれば、第二群および第三群として示すとおり、トリグリセリド含有量の増加は顕著に抑制させることが明らかである。このことから、上記有効成分は、脂肪肝の発症抑制効果および脂肪肝の改善効果を奏し得ることが明らカゝである。 From the results in Table 38, it is clear that the administration of the active ingredient compound of the present invention significantly suppresses the increase in triglyceride content as shown in the second group and the third group. Therefore, the above active ingredient has the effect of suppressing the development of fatty liver and the improvement of fatty liver. It is clear that it can be played.

産業上の利用可能性 Industrial applicability

前記一般式 (I)で表されるァミノアルコール誘導体を有効成分として含有する、本発明の医薬組成物は、肝臓への異常な脂肪蓄積を抑制する効果を有しており、脂肪肝の予防または治療剤として有用である。 The pharmaceutical composition of the present invention containing the amino alcohol derivative represented by the general formula (I) as an active ingredient has an effect of suppressing abnormal fat accumulation in the liver, and prevents fatty liver Or it is useful as a therapeutic agent.

Claims

請求の範囲 The scope of the claims

-般式 (I) -General formula (I)

[式中、 [Where

2 m 2 n 2 P 2 m 2 n 2 P

nは、 2〜4の整数を表し、 n represents an integer of 2 to 4,

pは、 3〜5の整数を表し； p represents an integer of 3 to 5;

ここで、 R^1C)は、水酸基、低級アルコキシ基、ァラルキルォキシ基、または—NRUR¹ ²を表し、 Where R ^1C) represents a hydroxyl group, a lower alkoxy group, an aralkyloxy group, or —NRUR ¹ ² ;

R¹¹および R¹²は、それぞれ独立して、水素原子、低級アルキル基、カルボキシ低級アルキル基または低級アルコキシカルボ-ル低級アルキル基を表す力、ある、は R¹¹ および R¹²力それらが結合して、る窒素原子と一緒になつて環状アミンを形成し、R ¹¹ and R ¹² are each independently a hydrogen atom, a lower alkyl group, carboxy lower alkyl group or a lower alkoxycarbonyl - force representing the Le lower alkyl groups include, the R ¹¹ And R ¹² forces they join together with the nitrogen atom to form a cyclic amine,

で表される化合物またはそのプロドラッグ、あるいはそれらの薬理学的に許容される塩を有効成分とする、脂肪肝の予防または治療剤用の医薬組成物。 Or a prodrug thereof, or a pharmacologically acceptable salt thereof, as an active ingredient, a pharmaceutical composition for preventing or treating fatty liver.

[2] R¹および R²が、水素原子であり、 [2] R ¹ and R ² are hydrogen atoms,

R⁷および R⁸が、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、ハ口低級アルキル基、シクロアルキル基、低級アルコキシ基、ァリールォキシ基、低級ァルキルスルファ-ル基、水酸基、または低級ァシル基であり、 R ⁷ and R ⁸ are each independently a hydrogen atom, a halogen atom, a lower alkyl group, a lower lower alkyl group, a cycloalkyl group, a lower alkoxy group, an aryloxy group, a lower alkylsulfur group, a hydroxyl group, or a lower group. Is an acyl group,

R⁹が、— C (O)— R¹⁰または— OCH C (O)— R¹⁰であり、 R ⁹ is —C (O) —R ¹⁰ or —OCH C (O) —R ¹⁰ ;

2 2

R^1C>が、水酸基、低級アルコキシ基またはァラルキルォキシ基であり、 R ^1C> is a hydroxyl group, a lower alkoxy group or an aralkyloxy group,

但し、 R³、 R⁴、 R⁵および R⁶のうち少なくとも 1つは、ハロゲン原子、低級アルキル基または低級アルコキシ基である、請求項 1に記載の脂肪肝の予防または治療剤。 However, the prophylactic or therapeutic agent for fatty liver according to claim 1, wherein at least one of R ³ , R ⁴ , R ⁵ and R ⁶ is a halogen atom, a lower alkyl group or a lower alkoxy group.

[3] R⁹が、ビフ二ル結合に対してパラ位に結合する、請求項 2に記載の脂肪肝の予防または治療剤用の医薬組成物。 [3] R ⁹ is, Biff nil bound to the para position with respect to the binding, prevention or pharmaceutical compositions for the therapeutic agent of the fatty liver of claim 2.

[4] R⁷が水素原子であり、 [4] R ⁷ is a hydrogen atom,

R⁸が、水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、シクロアルキル基、低級アルコキシ基、ァリールォキシ基、水酸基または低級ァシル基である、請求項 3に記載の脂肪肝の予防または治療剤用の医薬組成物。 4. The agent for preventing or treating fatty liver according to claim 3, wherein R ⁸ is a hydrogen atom, a halogen atom, a lower alkyl group, a cycloalkyl group, a lower alkoxy group, an aryloxy group, a hydroxyl group or a lower acyl group. Pharmaceutical composition.

[5] R³および R⁶が水素原子であり、 [5] R ³ and R ⁶ are hydrogen atoms,

R⁴が、水素原子、ハロゲン原子または低級アルキル基であり、 R ⁴ is a hydrogen atom, a halogen atom or a lower alkyl group,

R⁵が、ハロゲン原子または低級アルキル基である、請求項 4に記載の脂肪肝の予防または治療剤用の医薬組成物。 The pharmaceutical composition for a prophylactic or therapeutic agent for fatty liver according to claim 4, wherein R ⁵ is a halogen atom or a lower alkyl group.

[6] R³が、ハロゲン原子または低級アルキル基であり、 [6] R ³ is a halogen atom or a lower alkyl group,

R⁴および R⁶が水素原子であり、 R ⁴ and R ⁶ are hydrogen atoms,

R⁵が水素原子、ハロゲン原子または低級アルキルである、請求項 4に記載の脂肪肝の予防または治療剤用の医薬組成物。 The pharmaceutical composition for a prophylactic or therapeutic agent for fatty liver according to claim 4, wherein R ⁵ is a hydrogen atom, a halogen atom or lower alkyl.

[7] R⁹が、ビフニル結合に対してメタ位に結合する、請求項 2に記載の脂肪肝の予防または治療剤用の医薬組成物。 [7] The prevention of fatty liver according to claim 2, wherein R ⁹ binds to the meta position with respect to the biphenyl bond. Or a pharmaceutical composition for a therapeutic agent.

[8] R⁷が水素原子であり、 [8] R ⁷ is a hydrogen atom,

R⁸が、ハロゲン原子または低級アルコキシ基である、請求項 7に記載の脂肪肝の予防または治療剤用の医薬組成物。 The pharmaceutical composition for a prophylactic or therapeutic agent for fatty liver according to claim 7, wherein R ⁸ is a halogen atom or a lower alkoxy group.

[9] R³および R⁶が水素原子であり、 [9] R ³ and R ⁶ are hydrogen atoms,

R⁴が、水素原子または低級アルキル基であり、 R ⁴ is a hydrogen atom or a lower alkyl group,

R⁵が、低級アルキル基である、請求項 8に脂肪肝の予防または治療剤用の医薬組成物。 9. The pharmaceutical composition for preventing or treating fatty liver according to claim 8, wherein R ⁵ is a lower alkyl group.

[10] R³、 R⁴、 R⁵および R⁶力水素原子であり、 [10] R ³ , R ⁴ , R ⁵ and R ⁶ forces are hydrogen atoms,

R⁷および R⁸が、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、ハ口低級アルキル基、シクロアルキル基、低級アルコキシ基またはァリールォキシ基であり、 R ⁷ and R ⁸ are each independently a hydrogen atom, a halogen atom, a lower alkyl group, a lower lower alkyl group, a cycloalkyl group, a lower alkoxy group or an aryloxy group,

2 2

R^1C>が、水酸基、低級アルコキシ基またはァラルキルォキシ基である、請求項 1に記載の脂肪肝の予防または治療剤用の医薬組成物。 The pharmaceutical composition for preventing or treating fatty liver according to claim 1, wherein R ^1C> is a hydroxyl group, a lower alkoxy group or an aralkyloxy group.

[11] R⁹が、ビフニル結合に対してパラ位に結合する、請求項 10に記載の脂肪肝の予防または治療剤用の医薬組成物。 [11] R ⁹ is bound in the para position relative to Biff sulfonyl bond, prevention or pharmaceutical compositions for the therapeutic agent of the fatty liver of claim 10.

[12] R⁷が水素原子であり、 [12] R ⁷ is a hydrogen atom,

R⁸が、ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、シクロアルキル基、低級アルコキシ基またはァリールォキシ基である、請求項 11に記載の脂肪肝の予防または治療剤用の医薬組成物。 12. The pharmaceutical composition for preventing or treating fatty liver according to claim 11, wherein R ⁸ is a halogen atom, a lower alkyl group, a halo lower alkyl group, a cycloalkyl group, a lower alkoxy group or an aryloxy group.

[13] 以下からなる群： [13] The group consisting of:

4' - {2- [ (lS, 2R)—2—ヒドロキシ一 2— (4—ヒドロキシフエ-ル）一 1—メチルェチルァミノ]エトキシ }— 2, 3' , 5，—トリメチルビフエ-ルー 4—カルボン酸； 4 '-{2- [(lS, 2R) —2-Hydroxyl 2- (4-Hydroxyphenol) 1-methylethylamino] ethoxy} — 2, 3', 5, Trimethylbiphenol 4 -carboxylic acid;

4，一 {2— [ (IS, 2R)—2—ヒドロキシ一 2— (4—ヒドロキシフエ-ル）一 1—メチルェチルァミノ]エトキシ }— 3—イソプロピル— 3' , 5，—ジメチルビフエ-ルー 4—カルボン酸； 4, 1 {2— [(IS, 2R) —2-Hydroxy 1 2- (4-Hydroxyphenol) 1 1-Methylethylamino] ethoxy} — 3-Isopropyl-3 ′, 5, —Dimethylbiphenol 4 -carboxylic acid;

(3—ァセチル一 4，一 {2— [ (IS, 2R)—2—ヒドロキシ一 2— (4—ヒドロキシフエ- ル） 1—メチルェチルァミノ]エトキシ } 3，， 5，—ジメチルビフエ- ルー 4 ィルォキシ）酢酸； (3--acetylyl 4,1, {2— [(IS, 2R) —2-hydroxy-1- L) 1-methylethylamino] ethoxy} 3,, 5, -dimethylbiphenyl-4-yloxy) acetic acid;

2 ェチルー 4，一 { 2— [ (1R, 2S)一 2 ヒドロキシ一 2—（4ーヒドロキシフエ-ル） - 1—メチルェチルァミノ]エトキシ } - 3，—メチルビフエ-ルー 4 カルボン酸； 2 ethyl 4, 1 {2— [(1R, 2S) 1 2 hydroxy 1 2- (4-hydroxyphenol) -1-methylethylamino] ethoxy} -3, -methylbiphenyl 4 carboxylic acid;

4， {2— [ (1R, 2S)— 2 ヒドロキシ 2—（4ーヒドロキシフエ-ル） 1 メチルェチルァミノ]エトキシ } 3，—メチルー 2 プロピルビフエ-ルー 4—カルボン酸；4, {2— [(1R, 2S) — 2 hydroxy 2- (4-hydroxyphenol) 1 methyl ethylamino] ethoxy} 3, —methyl-2-propylbiphenyl 4-carboxylic acid;

3 シクロペンチルー 4，一 {2— [ (1R, 2S)—2 ヒドロキシ一 2— (4 ヒドロキシフェ-ル）—1—メチルェチルァミノ]エトキシ } 3'—メチルビフエ-ルー 4—カルボン酸； 3 Cyclopentyl 4, 1, {2— [(1R, 2S) —2 Hydroxy 1— (4 Hydroxyphenol) — 1-Methylethylamino] ethoxy} 3'-Methylbiphenyl 4-carboxylic acid ;

2 ェチル 3，一フルオロー 4，一 {2— [ (1R, 2S)—2 ヒドロキシ一 2— (4 ヒドロキシフエ-ル） 1 メチルェチルァミノ]エトキシ }ビフエニル 4 カルボン酸； 2 ethyl 3, monofluoro-4, 1 {2— [(1R, 2S) —2 hydroxy 1 2- (4 hydroxyphenyl) 1 methylethylamino] ethoxy} biphenyl 4 carboxylic acid;

3， -フルォロ 4，一 {2— [ (1R, 2S)— 2 ヒドロキシ一 2— (4 ヒドロキシフエ- ル） 1—メチルェチルァミノ]エトキシ } 2—イソプロピルビフエ-ルー 4—カルボン酸； 3, -Fluoro 4,1 {2— [(1R, 2S) — 2 Hydroxy 1 — (4 Hydroxyphenol) 1-Methylethylamino] ethoxy} 2-Isopropylbiphenyl 4-Carboxyl acid;

3， -フルォロ 4，一 {2— [ (1R, 2S)— 2 ヒドロキシ一 2— (4 ヒドロキシフエ- ル） 1—メチルェチルァミノ]エトキシ } 2 プロピルビフエ-ルー 4—カルボン酸； 3, -Fluoro 4,1 {2— [(1R, 2S) — 2 Hydroxy 1 2- (4 Hydroxyphenol) 1-Methylethylamino] ethoxy} 2 Propylbiphenyl 4-carboxylic acid;

(4，一 {2— [ (IS, 2R)—2 ヒドロキシ一 2— (4 ヒドロキシフエ-ル）一 1—メチルェチルァミノ]エトキシ } 2, 3' , 5，—トリメチルビフエ-ルー 4—ィルォキシ）酢酸；(4, 1 {2— [(IS, 2R) -2 Hydroxy 1 2 (4-Hydroxyphenol) 1 1-Methylethylamino] ethoxy} 2, 3 ', 5, Trimethylbiphenyl 4-yloxy ) Acetic acid;

3 ヒドロキシ一 4，一 {2— [ (IS, 2R)—2 ヒドロキシ一 2— (4 ヒドロキシフエ- ル） 1—メチルェチルァミノ]エトキシ } 3，， 5，—ジメチルビフエ-ルー 4—カルボン酸； 3 Hydroxy 1, 4 {2— [(IS, 2R) -2 Hydroxy 1 2- (4 Hydroxyphenol) 1-Methylethylamino] ethoxy} 3, 5, 5-Dimethylbiphenol 4-Carbo Acid;

4， {2— [ (1R, 2S)— 2 ヒドロキシ 2—（4ーヒドロキシフエ-ル） 1 メチルェチルァミノ]エトキシ }— 3，， 5，—ジメチル— 3— (p トリルォキシ）ビフエ-ル— 4— カルボン酸； 4, {2— [(1R, 2S) — 2 Hydroxy 2- (4-hydroxyphenol) 1 Methylethylamino] ethoxy} — 3 ,, 5, —Dimethyl-3- (p-trioxy) biphenyl— 4-Carboxy Acid;

3— (4 クロロフエノキシ）一 4，一 {2— [ (1R, 2S)—2 ヒドロキシ一 2— (4 ヒドロキシフエ-ル）— 1—メチルェチルァミノ]エトキシ } 3' , 5，—ジメチルビフエ-ルー 4 一力ノレボン酸； 3— (4 Chlorophenoxy) 1 4,1 {2— [(1R, 2S) —2 Hydroxy 1— (4 Hydroxyphenol) — 1-Methylethylamino] ethoxy} 3 ′, 5, —Dimethylbiphenol 4

3— (4 フルオロフエノキシ） 4，一 {2— [ (1R, 2S)—2 ヒドロキシ一 3— (4 Fluorophenoxy) 4,1 {2— [(1R, 2S) —2 Hydroxy

2- (4—ヒドロキシフエ-ル）— 1—メチルェチルァミノ]エトキシ }— 3，， 5，—ジメチルビフエ二ノレ 4 力ノレボン酸； 2- (4-Hydroxyphenol) — 1-methylethylamino] ethoxy} — 3,, 5, -dimethyl biphenyl 4-norebonic acid;

4， {2— [ (1R, 2S)— 2 ヒドロキシ 2—（4ーヒドロキシフエ-ル） 1 メチルェチルァミノ]エトキシ }— 3— (4—メトキシフエノキシ）— 3' , 5'—ジメチルビフエ-ル 4一力ノレボン酸； 4, {2— [(1R, 2S) — 2 Hydroxy 2- (4-hydroxyphenol) 1 Methylethylamino] ethoxy} — 3— (4-Methoxyphenoxy) — 3 ′, 5′-Dimethylbiphenyl 4 Norebonic acid;

4， {2— [ (1R, 2S)— 2 ヒドロキシ 2—（4ーヒドロキシフエ-ル） 1 メチルェチルァミノ]エトキシ }— 3 '—メチル 3—フエノキシビフエニル 4—カルボン酸； 4, {2— [(1R, 2S) — 2 hydroxy 2- (4-hydroxyphenol) 1 methyl ethylamino] ethoxy} — 3′-methyl 3-phenoxybiphenyl 4-carboxylic acid;

4， {2— [ (1R, 2S)— 2 ヒドロキシ 2—（4ーヒドロキシフエ-ル） 1 メチルェチルァミノ]エトキシ }— 3— (4—メトキシフエノキシ） 3'—メチルビフエ-ル一 4— カルボン酸； 4, {2— [(1R, 2S) — 2 Hydroxy 2- (4-hydroxyphenol) 1 Methylethylamino] ethoxy} — 3— (4-Methoxyphenoxy) 3′-Methylbiphenyl mono 4-carboxylic acid ;

3， -フルォロ 4，一 {2— [ (1R, 2S)— 2 ヒドロキシ一 2— (4 ヒドロキシフエ- ル）一 1—メチルェチルァミノ]エトキシ } 3— (4—メトキシフエノキシ）ビフエ-ル一 4 一力ノレボン酸； 3- (4 クロロフエノキシ） 3，一フルオロー 4，一{2— [(1R, 2S)—2 ヒドロキシ -2- (4—ヒドロキシフエ-ル）— 1—メチルェチルァミノ]エトキシ }ビフエ-ル— 4— カルボン酸； 3, -Fluoro 4,1 {2— [(1R, 2S) — 2 Hydroxy 1 2- (4 Hydroxyphenol) 1 1-Methylethylamino] ethoxy} 3— (4-Methoxyphenoxy) Biphenol 1 4 Norevonic acid; 3- (4 chlorophenoxy) 3, monofluoro-4, mono {2 — [(1R, 2S) -2 hydroxy-2- (4-hydroxyphenol) —1-methylethylamino] ethoxy} biphenol -Lu-4-carboxylic acid;

2 ェチルー 4，一 { 2— [(1R, 2S)一 2 ヒドロキシ一 2—（4ーヒドロキシフエ-ル） — 1 メチルェチルァミノ]エトキシ }ビフエ-ルー 4 カルボン酸； 2 ethyl 4, 1 {2— [(1R, 2S) 1 2 hydroxy 1 2- (4-hydroxyphenol) — 1 methylethylamino] ethoxy} biphenol 4 carboxylic acid;

4， {2— [(1R, 2S)— 2 ヒドロキシ 2—（4ーヒドロキシフエ-ル） 1 メチルェチルァミノ]エトキシ } 2—メチルビフエ-ルー 4—カルボン酸； 4, {2 -— [(1R, 2S) —2-hydroxy 2- (4-hydroxyphenol) 1 methylethylamino] ethoxy} 2-methylbiphenyl 4-carboxylic acid;

4， {2— [(1R, 2S)— 2 ヒドロキシ 2—（4ーヒドロキシフエ-ル） 1 メチルェチルァミノ]エトキシ } 2 イソプロピルビフエ-ル 4 カルボン酸； 4, {2— [(1R, 2S) — 2 hydroxy 2- (4-hydroxyphenyl) 1 methyl ethylamino] ethoxy} 2 isopropyl biphenyl 4 carboxylic acid;

4， {2— [(1R, 2S)— 2 ヒドロキシ 2—（4ーヒドロキシフエ-ル） 1 メチルェチルァミノ]エトキシ } 2 トリフルォロメチルビフエ-ル 4 カルボン酸； 4, {2— [(1R, 2S) — 2 hydroxy 2- (4-hydroxyphenyl) 1 methyl ethylamino] ethoxy} 2 trifluoromethyl biphenyl 4 carboxylic acid;

4， {2— [(1R, 2S)— 2 ヒドロキシ 2—（4ーヒドロキシフエ-ル） 1 メチルェチルァミノ]エトキシ }— 3—プロピルビフエ-ル— 4—カルボン酸； 4, {2 -— [(1R, 2S) —2-hydroxy 2- (4-hydroxyphenol) 1 methylethylamino] ethoxy} —3-propylbiphenyl-4-carboxylic acid;

4， {2— [(1R, 2S)— 2 ヒドロキシ 2—（4ーヒドロキシフエ-ル） 1 メチルェチルァミノ]エトキシ } 2 プロピルビフエ-ル 4 カルボン酸； 4, {2— [(1R, 2S) — 2-hydroxy 2- (4-hydroxyphenyl) 1 methyl Ethylamino] ethoxy} 2 propyl biphenyl 4 carboxylic acid;

3 sec ブチル—4，— {2— [ (1R, 2S)—2 ヒドロキシ— 2— (4 ヒドロキシフエ -ル） 1—メチルェチルァミノ]エトキシ }ビフエ-ルー 4—カルボン酸 3 sec Butyl-4, — {2— [(1R, 2S) —2 Hydroxy-2- (4-hydroxyphenol) 1-methylethylamino] ethoxy} biphenol-4-carboxylic acid

3 シクロペンチルー 4，一 {2— [ (1R, 2S)—2 ヒドロキシ一 2— (4 ヒドロキシフェ -ル） 1 メチルェチルァミノ]エトキシ }ビフエ-ル 4 カルボン酸； 3 cyclopentyl-4,1 {2— [(1R, 2S) -2 hydroxy-1- (4 hydroxyphenyl) 1 methylethylamino] ethoxy} biphenyl 4 carboxylic acid;

4， {2— [ (1R, 2S)— 2 ヒドロキシ 2—（4ーヒドロキシフエ-ル） 1 メチルェチルァミノ]エトキシ } 3—（p—トリルォキシ）ビフエ-ルー 4一力ルボン酸から選択される化合物、または、その低級アルキルエステル、あるいはそれらの薬理学的に許容される塩を有効成分とする、請求項 1に記載の脂肪肝の予防または治療剤用の医薬組成物。 4, {2— [(1R, 2S) — 2-hydroxy 2- (4-hydroxyphenol) 1 methylethylamino] ethoxy} 3- (p-tolyloxy) biphenol- 4 a compound selected from one-strength rubonic acid, or 2. The pharmaceutical composition for the prevention or treatment of fatty liver according to claim 1, comprising a lower alkyl ester thereof, or a pharmacologically acceptable salt thereof as an active ingredient.

メトフオルミン、トログリタゾン、塩酸ピオグリタゾン、ベザフイブラート及びボグリボースカも選択される 1種類以上の薬剤と組み合わせて用いられる、請求項 1〜13のいずれか一項に記載の医薬組成物。 The pharmaceutical composition according to any one of claims 1 to 13, which is used in combination with one or more drugs in which metformin, troglitazone, pioglitazone hydrochloride, bezafibrate and vogliboska are also selected.

脂肪肝が、非アルコール性脂肪肝 (NAFL)、非アルコール性脂肪肝炎 (NASH) 、過栄養性脂肪肝、アルコール性脂肪肝、中毒性脂肪肝、糖尿病性脂肪肝及び急性妊娠脂肪肝力なる群力選択される、請求項 1〜13のいずれか一項に記載の医薬組成物。 Fatty liver is non-alcoholic fatty liver (NAFL), non-alcoholic steatohepatitis (NASH), hypertrophic fatty liver, alcoholic fatty liver, toxic fatty liver, diabetic fatty liver and sudden pregnancy fatty liver power The pharmaceutical composition according to any one of claims 1 to 13, wherein group power is selected.