WO2005121153A1 - 縮合ピリミジン誘導体、及びキサンチンオキシダーゼ阻害剤 - Google Patents

縮合ピリミジン誘導体、及びキサンチンオキシダーゼ阻害剤 Download PDF

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Shinichi Yoshida
Kunio Kobayashi
Nobutaka Mochiduki
Tomio Yamakawa
Tadashi Kobayashi
Yoriko Shinohara
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Nippon Chemiphar Co., Ltd.
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    • C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D498/04—Ortho-condensed systems

Definitions

  • the present invention relates to xanthine oxidase inhibitors.
  • Hyperuricemia is caused by ventilation and renal failure, and is also considered a risk factor for coronary artery disease. It has been pointed out that it is closely related to the development of lifestyle-related diseases such as hypertension. Therefore, treatment of hyperuricemia is not only a cure for gout, but also leads to the prevention of various lifestyle-related diseases associated with aging.
  • uric acid production inhibitors represented by alopurinol and uric acid excretion promoters represented by benzpromalone are used for the treatment of hyperuricemia.
  • oral purinol is widely known to have side effects such as skin rash, liver damage, and myelosuppression, and aloprinol and its metabolite (oxypurinol) are excreted from the kidney, but there is a decrease in excretion of uric acid. It has been pointed out that the excretion of these substances is delayed and blood concentration tends to increase, and the possibility of side effects increases.
  • liver damage has recently been reported for benzpromalone, and the development of a new drug is also desired in this field in order to expand the options for drugs.
  • KT651 The present inventors have studied a bicyclic hetero-fused ring having a structure different from these, and have filed a patent application (Patent Document 4: WO 03/042 1 85). The present inventors have further researched 4-hydroxyl-2-phenylthiazolo [5,4-d] pyrimidine or 4-hydroxy-2-phenyl / rexazo [5,4-d] pyrimidine. The present inventors have found that a compound represented by the following general formula (I) having a cyano group at the 3-position and a phenoxy group at the 4-position of the phenyl group has an excellent xanthine oxidase inhibitory action. . Disclosure of the invention
  • An object of the present invention is to provide a compound represented by the following general formula (I) having xanthine oxidase (XOD) inhibitory action. That is, the present invention provides the following general formula (I),
  • R 1 is an alkyl group having 1 to 8 carbon atoms as a substituent, an alkyl group substituted with a halogen atom having 1 to 8 carbon atoms, an alkoxy group having 1 to 8 carbon atoms, or 1 to 8 carbon atoms.
  • R 2 represents a cyano group, a nitro group, a homonole group, a canolepoxinole group, a force ⁇ vamoi / le group or an alkoxycarbonyl group having 2 to 8 carbon atoms,
  • R 3 represents a hydroxyl group, an amino group, a carboxyl group, a mercapto group, OR 4 or ⁇ R 5 , wherein R 4 and R 5 represent a halogen atom, a hydroxyl group, a nitrite group, a cyan group, an amino group as a substituent.
  • X represents an oxygen atom, 1 N (R 6 ) 1 or 1 S (O) n —, wherein R 6 represents a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 8 carbon atoms, or the above R 1 and Represents the same thing, n represents an integer of 0-2, Y represents an oxygen atom or a sulfur atom.
  • the present invention also relates to a xanthine oxidase inhibitor containing a compound represented by the above general formula (I) or a salt thereof as an active ingredient.
  • the present invention relates to a therapeutic agent for hyperuricemia containing the compound represented by the above general formula (I) or a salt thereof as an active ingredient.
  • R 4 , R 5 , R 6 , and R 1 having 6 to 10 carbon atoms or heteroaryl groups may have a carbon number of 1 to 8
  • the alkyl group include a methyl group, an ethyl group, a propyl group, an isopropyl group, a butyl group, an isoptyl group, a t-butyl group, and a pentyl group.
  • R 1 may have an aryl group or heteroaryl group having 6 to 10 carbon atoms, and the alkyl group substituted with a halogen atom having 1 to 8 carbon atoms, which is a substituent, has 1 to 3 fluorine atoms. And a methyl group, an ethyl group, a propyl group, an isopropyl group, a butyl group, an isoptyl group, a t-butyl group or a pentyl group having a chlorine atom or a bromine atom as a substituent.
  • R 1 may have an aryl group or a heteroaryl group having 6 to 10 carbon atoms, and the alkoxy group having 1 to 8 carbon atoms, which may be a substituent, includes a methoxy group, an ethoxy group, a propyloxy group, and an isopropyl group. Examples thereof include a xy group, a ptyloxy group, an isoptyloxy group, a t-butyloxy group, and a pentyloxy group.
  • the alkoxycarbonyl group having 2 to 8 carbon atoms which is a substituent that the aryl group or heteroaryl group having 6 to 10 carbon atoms of R 2 and R 1 may have, includes a methoxycarbonyl group, an ethoxycarbonyl group, Group or a propyloxycarbonyl group.
  • R 1 may have an aryl group or heteroaryl group having 6 to 10 carbon atoms, and R 4 and R 5 may have an alkyl group having 1 to 8 carbon atoms.
  • the halogen atom are fluorine atom, chlorine atom or bromine atom.
  • Examples of the aryl group having 6 to 10 carbon atoms, which is a good substituent, include a fuel group and a naphthyl group.
  • R 1 may have a C 6-10 aryl group or heteroaryl group
  • R 4 and R 5 may have a C 1-8 alkyl group.
  • Examples of the aryloxy group having 6 to 10 carbon atoms as a group include a phenyloxy group and a naphthyloxy group.
  • heteroaryl group of R 1 examples include a furyl group, a pyrrolyl group, a chael group, an imidazolyl group, a pyrimidyl group, a thiazolyl group, a pyridyl group, an indolyl group, or a quinolyl group.
  • N is preferably 0.
  • the compound represented by the general formula (I) may be a pharmacologically acceptable salt, and examples thereof include alkali metal salts such as sodium, potassium, and lithium. Further, as the compound of the present invention, the following compounds or salts thereof are preferable.
  • an R 1 substituent as an alkyl group having 1 to 8 carbon atoms, an alkyl group substituted with a halogen atom having 1 to 8 carbon atoms, an alkoxy group having 1 to 8 carbon atoms, or an alkyl group having 2 to 8 carbon atoms A group selected from an alkoxycarbonyl group, formyl group, carboxyl group, halogen atom, hydroxyl group, nitro group, cyano group, amino group, aryl group having 6 to 10 carbon atoms or aryloxy group having 6 to 10 carbon atoms, or An optionally substituted phenyl group, naphthyl group, furyl group, pyrrolyl group, chenyl group, A compound represented by the above general formula (I) or a salt thereof which is a midazolyl group, a pyrimidinyl group, a thiazolyl group, a pyridyl group, an indolyl group or a
  • an R 1 force substituent is an alkyl group having 1 to 8 carbon atoms, an alkyl group substituted with a halogen atom having 1 to 8 carbon atoms, an alkoxy group having 1 to 8 carbon atoms, or 2 to 8 carbon atoms.
  • the compound of the said general formula (I) which is a phenyl group which may have an atom, or its salt is preferable.
  • R 1 force S, an alkyl group having 1 to 8 carbon atoms as a substituent, an alkyl group substituted with a halogen atom having 1 to 8 carbon atoms, an alkoxy group having 1 to 8 carbon atoms, 2 carbon atoms
  • the compound of the present invention includes R 2 force S, a cyano group or a nitro group, a compound of the above general formula (I) or a salt thereof, or a compound of any one of the above (1) to (3) or a compound thereof Salts are preferred.
  • the compound of the present invention is preferably a compound represented by the above general formula (I) or a salt thereof, or a compound or a salt thereof described in any one of the above (1) to (3), which is an R 2 cyano group.
  • the compound or salt thereof is preferred.
  • the compound of the present invention is a compound of the above general formula (I) or a salt thereof, wherein is an oxygen atom, NH or a sulfur atom, or a compound or a salt thereof of any one of the above (1) to (7) preferable.
  • the compound of the present invention is preferably a compound of the above general formula (I) or a salt thereof, or a compound of any one of the above (1) to (7) or a salt thereof, wherein is an oxygen atom.
  • Y is a compound represented by the above general formula (1 ') or a salt thereof, or a compound or a salt thereof described in any one of (1) to (9) above, which is sulfur.
  • the compound of the present invention represented by the general formula (c) is represented by the general formula (a) It can be obtained by reacting the compound represented by 2-phenylthiazolo [5,4-d] pyrimidine derivative represented by the general formula (b).
  • the reaction can be performed in a solvent such as DMSO at room temperature to 60 ° C. in the presence of a base such as sodium hydride.
  • reaction can be carried out by heating to reflux in a solvent such as ethanol in the presence of a base such as potassium carbonate.
  • the reaction can be carried out by heating to reflux in the presence of a base such as copper oxide or potassium carbonate.
  • a base such as copper oxide or potassium carbonate.
  • the 2-phenylthiazolo [pyrimidine derivative represented by the general formula (b) as a raw material can be obtained by, for example, the following method.
  • the compound of the present invention represented by the general formula (f) is composed of a benzoic acid anhydrous represented by the general formula (d) and a 5-amino-acid represented by the general formula (e). It can be obtained by subjecting a 4-hydroxypyrimidine derivative to a heating reaction.
  • the benzoic anhydride represented by the general formula (d) as a raw material can be obtained by, for example, the following method. Composition of raw materials ( 3 )
  • the compound of the present invention can be obtained.
  • the compound of the present invention can be produced by using known methods such as the above synthesis methods 1 and 2, examples described later, and Patent Document 1. Examples of the present compound thus obtained are shown in Tables 1 to 10.
  • the compound of the present invention has a xanthine oxidase inhibitory action from an experiment in which the uric acid level in plasma after oral administration using a mouse was determined as a test for i n V i V o. (See Example 51, Tables 11 and 12)
  • the compound represented by the general formula (I) of the present invention is expected as an agent for preventing or treating hyperuricemia and gout.
  • the compound of the present invention can be administered to humans by an appropriate administration method such as general oral administration or parenteral administration.
  • tablets, granule, powder It can be manufactured into dosage forms such as pills, capsules, suspensions, injections, and suppositories.
  • excipients lactose, D-mannitol, crystalline cellulose, glucose, etc.
  • disintegrating agent starch, carboxymethyl cellulose, calcium (CMC—Ca), etc.
  • binders include hydroxypropylcellulose (HP C), gelatin, and polybulurpyrrolidone (PVP).
  • Example Reference Example 1 In adults, the dose of the compound of the present invention, which is an active ingredient in injections, is approximately 0.13 mg: LO Omg, orally 1 mg to 2000 mg a day, but depending on age, symptoms, etc. It can be increased or decreased.
  • Example Reference Example 1 In adults, the dose of the compound of the present invention, which is an active ingredient in injections, is approximately 0.13 mg: LO Omg, orally 1 mg to 2000 mg a day, but depending on age, symptoms, etc. It can be increased or decreased.
  • Example Reference Example 1 Example Reference Example 1
  • Tobene amide (l O Omg, 0.29 mm o 1) and Lawson's reagent (80 mg, 0.20 mm o 1) were added to toluene (2 mL), heated to reflux for 5 hours, and the pressure was reduced. The solvent was distilled off. The residue was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate Z-hexane) to give 10.2 mg (yield 11%) of the title compound as yellow crystals.
  • the precipitated crystals were collected by filtration, washed with water and then with ethanol, and extracted with black mouth form.
  • the black mouth form solution was concentrated under reduced pressure to obtain 55 mg of a brown solid.
  • test compounds The test compound was dissolved in dimethyl sulfoxide, and then diluted with 50 ⁇ phosphate buffer ( ⁇ ⁇ 7.5) to prepare a solution having a predetermined concentration.
  • test compound prepared in various concentrations to 1 mL of 2 50 ⁇ X anthi ⁇ e (SI GMA) solution prepared in 50 mM phosphate buffer ( ⁇ H 7.5). 30. Preincubate for 5 minutes at C. Then add 1 X 2 5 L of milk xanthine oxidase (R oce) diluted to 70 mUZmL with 5 OmM phosphate buffer (pH 7.5), and 10 min at 30 ° C After the reaction, 1 N hydrochloric acid (200 ⁇ L) was added to stop the reaction. Thereafter, the absorbance at OD 290 nm was measured using a spectrophotometer (Shimadzu UV-1 60 A), and the inhibition rate was calculated. IC 5 using the inhibition rate obtained. Asked.
  • SI GMA milk xanthine oxidase
  • the inhibition rate was calculated from the following formula.
  • Inhibition rate (%) [1-1 (B- C) / (A-C)] X 1 0 0
  • Test compound suspended in 1% methylcellulose 0.3 mgZkg or 3 mgZkg was administered orally by gavage to ICR male mice (7 weeks of age) under non-fasting conditions.
  • blood was collected from the posterior vena cava under ether anesthesia, plasma was separated according to a conventional method, and the uric acid level in the plasma was measured by an enzymatic method using an automatic analyzer 706 0 E.
  • the suppression rate of plasma uric acid level in the test compound-administered group relative to the group was determined.
  • the compound of the present invention was found to have an excellent xanthine oxidase inhibitory action in an in vivo pharmacological test.
  • the example No corresponds to the number of the previous example.

Description

明 細 書 縮合ピリミジン誘導体、 及ぴキサンチンォキシダーゼ阻害剤 技術分野 .
本発明はキサンチンォキシダーゼ阻害剤に関する。 背景技術
高尿酸血症は通風、 腎不全をきたし、 また冠動脈疾患の危険因子とも考えられ 、 高血圧症をはじめとする生活習慣病の発症進展とも密接な関わりが指摘されて いる。 従って、 高尿酸血症の治療は単に痛風の治^^ばかりでなく、 高齢化に伴う 種々の生活習慣病の予防につながる。
現在、 高尿酸血症の治療には、 ァロプリノールに代表される尿酸生成抑制剤と ベンズプロマロンに代表される尿酸***促進剤が用いられている。 ところで、 ァ 口プリノールは皮疹、 肝障害、 骨髄抑制等の副作用を有することが広く知られて おり、 またァロプリノールとその代謝産物 （ォキシプリノール） は腎から***さ れるが、 尿酸の***低下があると、 これらの***も遅延して血中濃度が上昇しや すく、 副作用の発現可能性が高まることが指摘されている。
一方、 ベンズプロマロンについても、 最近肝障害が報告されており、 この分野 では薬剤の選択枝を広げる意味からも新薬の開発が望まれている。
最近、 プリン骨格を有さないキサンチンォキシダーゼ阻害剤として T MX— 6 7 (帝人、 特許文献 1 ： WO 9 2 / 0 9 2 7 9号公報） 、 Y— 7 0 0 (三菱ゥ エルファーマ、 特許文献 2 ： WO 9 8 / 1 8 7 6 5号公報） 、 K T 6 5 1 (寿 、 特許文献 3 ：特開平 1 2— 1 4 3 1号公報） などが報告されている。
Figure imgf000003_0001
8
Figure imgf000004_0001
Y-700
Figure imgf000004_0002
KT651 本発明者らはこれらとは構造の異なる二環性のへテロ縮合環に関する研究を行 い、 特許出願 （特許文献 4 ： WO 03/042 1 8 5号公報） を行っている。 本発明者らはさらに研究を進め 4ーヒ ドロキシ一 2—フエ二ルチアゾロ [5, 4 - d ] ピリ ミジン又は 4ーヒ ドロキシ一 2—フエ二/レオキサゾ口 [5, 4— d ] ピリミジンのフエニル基の 3位にシァノ基、 そして 4位にフエノキシ基等を有 する下記一般式 （ I ) で表される化合物が優れたキサンチンォキシダーゼ阻害作 用を有することを見いだし、 本発明を完成した。 発明の開示
本発明の目的はキサンチンォキシダーゼ （XOD) 阻害作用を有する下記一般 式 （ I ) で表される化合物を提供することにある。 即ち、 本発明は、 次の一般式 （ I ) 、
Figure imgf000005_0001
(式中、 R1 は、 置換基として炭素数 1〜 8のアルキル基、 炭素数 1〜8のハロ ゲン原子で置換されたアルキル基、 炭素数 1〜 8のアルコキシ基、 炭素数 1〜8 のアルコキシ基で置換された炭素数 1〜 8のアルコキシ基、 炭素'数 2〜 8のアル コキシカルボ二ノレ基、 ホノレミノレ基、 カルボキシ /レ基、 ハロゲン原子、 水酸基、 二 トロ基、 シァノ基、 アミノ基、 炭素数 6〜 10のァリール基若しくは炭素数 6~ 10のァリールォキシ基から選ばれる基又は原子を有していても良い炭素数 6〜 10のァリール基若しくはへテロァリール基を表し、
R 2 はシァノ基、 ニトロ基、 ホ ミノレ基、 カノレポキシノレ基、 力 ^バモイ/レ基又 は炭素数 2〜 8のアルコキシカルボ二ル基を表し、
R 3 は、 水酸基、 アミノ基、 カルボキシル基、 メルカプト基、 OR4又は ΝΗ R5 を表し、 ここで、 R 4及び R 5 は置換基としてハロゲン原子、 水酸基、 ニト 口基、 シァノ基、 アミノ基、 炭素数 6~ 10のァリール基若しくは炭素数 6〜1 0のァリールォキシ基から選ばれる基又は原子を有していても良い炭素数 1〜 8 のアルキル基を表し、
Xは酸素原子、 一 N (R6 ) 一又は一 S (O) n —を表し、 ここで R6 は、 水 素原子、 炭素数 1〜8のアルキル基を表すか又は前記の R1 と同じものを表し、 nは 0〜2の整数を表し、 そして Yは酸素原子又は硫黄原子を表す。 ）
で表される化合物又はその塩に関する。
また本発明は上記一般式 （ I ) で表される化合物又はその塩を有効成分として 含有するキサンチンォキシダーゼ阻害剤に関する。
さらにまた本発明は上記一般式 （ I ) で表される化合物又はその塩を有効成分 として含有する高尿酸血症治療剤に関する。 発明を実施するための最良の形態
次に本発明を詳細に説明する。
上記一般式 （ I ) において、 R 4 ， R 5 ， R 6 、 及び R 1 の炭素数 6〜 1 0の ァリール基若しくはへテロァリール基が有していても良い置換基である炭素数 1 〜 8のアルキル基としてはメチル基、 ェチル基、 プロピル基、 イソプロピル基、 プチル基、 イソプチル基、 t一ブチル基又はペンチル基等が挙げられる。
R 1 の炭素数 6〜 1 0のァリール基又はへテロアリール基が有していても良い 置換基である炭素数 1〜 8のハロゲン原子で置換されたアルキル基としては 1〜 3個のフッ素原子、 塩素原子、 又は臭素原子等を置換基として有するメチル基、 ェチル基、 プロピル基、 イソプロピル基、 ブチル基、 イソプチル基、 t—ブチル 基又はペンチル基等が挙げられる。
R 1 の炭素数 6〜 1 0のァリール基又はへテロァリール基が有していても良い 置換基である炭素数 1〜8のアルコキシ基としては、 メ トキシ基、 エトキシ基、 プロピルォキシ基、 イソプロピルォキシ基、 プチルォキシ基、 イソプチルォキシ 基、 t一ブチルォキシ基又はペンチルォキシ基等が挙げられる。
R 1 の炭素数 6〜 1 0のァリール基又はへテロアリール基が有していても良い 置換基である炭素数 1〜8のアルコキシ基で置換された炭素数 1〜8のアルコキ シ基としては、 メ トキシメ トキシ基等が挙げられる。 ·
R 2 、 及び R 1 の炭素数 6〜 1 0のァリール基若しくはへテロァリール基が有 していても良い置換基である炭素数 2〜 8のアルコキシカルボニル基としては、 メ トキシカルポニル基、 エトキシカルボニル基又はプロピルォキシカルボニル基 等が挙げられる。 R 1 の炭素数 6〜 1 0のァリール基又はへテロァリール基が有していても良い 置換基並びに R 4 及び. R 5 の炭素数 1〜 8のアルキル基が有していても良い置換 基であるハロゲン原子としては、 フッ素原子、 塩素原子若しくは臭素原子等が挙 げられる。
R 1 、 並びに R 1 の炭素数 6〜1 0のァリール基若しくはへテロァリール基が 有していても良い置換基、 R 4 及び R 5 の炭素数 1〜8のアルキル基が有してい ても良い置換基である炭素数 6〜 1 0のァリール基としては、 フエュル基又はナ フチル基等が挙げられる。
R 1 の炭素数 6〜 1 0のァリール基若しくはヘテロァリール基が有していても 良い置換基、 並びに R 4 及び R 5 の炭素数 1〜8のアルキル基が有していても良' い置換基である炭素数 6〜 1 0ののァリールォキシ基としては、 フエニルォキシ 基又はナフチルォキシ基等が挙げられる。
R 1 のへテロァリール基としては、 フリル基、 ピロリル基、 チェ-ル基、 イミ ダゾリル基、 ピリ ミジュル基、 チアゾリル基、 ピリジル基、 インドリル基又はキ ノリル基等が挙げられる。
そして、 nは 0が好ましい。 上記一般式 （ I ) で表される化合物は、 薬理学的に許容される塩であってもよ く、 例えばナトリウム、 カリ ウム、 又はリチウム等のアルカリ金属塩が挙げられ る。 更に、 本発明化合物としては、 次に示す化合物又はその塩が好ましい。
( 1 )
本発明化合物としては、 R 1 置換基として炭素数 1〜 8のアルキル基、 炭 素数 1〜 8のハロゲン原子で置換されたアルキル基、 炭素数 1〜 8のアルコキシ 基、 炭素数 2〜 8のアルコキシカルボニル基、 ホルミル基、 カルボキシル基、 ハ ロゲン原子、 水酸基、 ニトロ基、 シァノ基、 アミノ基、 炭素数 6〜 1 0のァリー ル基若しくは炭素数 6〜 1 0のァリールォキシ基から選ばれる基又は原子を有し ていても良いフエニル基、 ナフチル基、 フリル基、 ピロリル基、 チェニル基、 ィ ミダゾリル基、 ピリ ミジニル基、 チアゾリル基、 ピリジル基、 インドリル基若し くはキノリル基であるである上記一般式 （ I ) 記載の化合物又はその塩が好まし い。
(2) .
本発明化合物としては、 R1 力 置換基として炭素数 1〜8のアルキル基、 炭 素数 1〜 8のハロゲン原子で置換されたアルキル基、 炭素数 1〜 8のアルコキシ 基、 炭素数 2〜 8のアルコキシカルボニル基、 ホルミル基、 カルボキシル基、 ハ ロゲン原子、 水酸基、 ニトロ基、 シァノ基、 アミノ基、 炭素数 6〜 1 0のァリー ル基若しくは炭素数 6〜 1 0のァリールォキシ基から選ばれる基又は原子を有し ていても良いフエニル基である上記一般式 （ I ) 記載の化合物又はその塩が好ま しい。
(3)
本発明化合物としては、 R1 力 S、 置換基として炭素数 1〜 8のアルキル基、 炭 素数 1〜 8のハロゲン原子で置換されたアルキル基、 炭素数 1〜 8のアルコキシ 基、 炭素数 2~ 8のアルコキシカルボ二ル基、 ホルミル基、 カルボキシル基、 ハ ロゲン原子、 フエニル基若しくはフエノキシ基から選ばれる基又は原子を有して いても良いフエニル基である上記一般式 （ I ) 記載の化合物又はその塩が好まし い。
(4) '
本究明化合物としては、 R2 力 S、 シァノ基又はニトロ基である上記一般式 （ I ) 記載の化合物若しくはその塩、 又は上記 （1) 〜 （3) の何れかに記載の化合 物又はその塩が好ましい。
(5)
本発明化合物としては、 R2 ί シァノ基である上記一般式 （ I ) 記載の化合 物若しくはその塩、 又は上記 （ 1) 〜 （3) の何れかに記載の化合物又はその塩 が好ましい。
(6)
本発明化合物としては、 R3 力 水酸基である上記一般式 （ I ) 記載の化合物 若しくはその塩、 又は上記 （ 1) ~ (5) の何れかに記載の化合物又はその塩が 好ましい。
(7)
本発明化合物としては、 R3 の置換位置が （二環性の） ヘテロ縮合環の 4位で ある上記一般式 （ I ) 記載の化合物若しくはその塩、 又は上記 （1) 〜 （6) の 何れかに記載の化合物又はその塩が好ましい。
(8) '
本発明化合物としては、 が、 酸素原子、 NH又は硫黄原子である上記一般式 ( I ) 記載の化合物若しくはその塩、 又は上記 （1) 〜 （7) の何れかに記載の 化合物又はその塩が好ましい。
(9)
本発明化合物としては、 が、 酸素原子である上記一般式 （ I ) 記載の化合物 若しくはその塩、 又は上記 （1) 〜 （7) の何れかに記載の化合物又はその塩が 好ましい。
(1 0)
本発明化合物としては、 Yが、 硫黄慮子である上記一般式 （ 1') 記載の化合物 若しくはその塩、 又は上記 （1) 〜 （9) の何れかに記載の化合物又はその塩が 好ましい。 次に上記一般式 （I ) で表される本発明化合物の合成方法を示す。
(合成方法 1)
Y= Sの場合
Figure imgf000009_0001
(式中 Zは塩素原子等のハロゲン原子を表し、 そして R1 、 R2、 R3 及び X は前記と同じ) 一般式 （c) で表される本発明化合物は、 一般式 （a) で表される化合物と一 般式 （b) で表される 2—フエ二ルチアゾロ [5， 4 - d] ピリミジン誘導体と を反応させることで得ることができる。
ここで、 X = 0の場合は、 水素化ナトリウム等の塩基の存在下、 DMSO等の 溶媒中で室温〜 60 °Cで反応を行うことができる。
X= Sの場合は、 炭酸カリウム等の塩基の存在下、 エタノール等の溶媒中で加 熱還流する.ことで反応を行うことができる。
—方、 X==NHの場合は酸化銅及ぴ炭酸カリウム等の塩基の存在下、 加熱還流 することで反応を行うことができる。 こで、 原料である一般式 (b) で表される 2—フエ二ルチアゾロ [ ピリミジン誘導体は例えば以下の方法等により得ることができる。 原料の合成方法 (U
Figure imgf000010_0001
Figure imgf000011_0001
Figure imgf000011_0002
Figure imgf000012_0001
(合成方法 2) Y = 0の場合.
Figure imgf000012_0002
及び Xは前記と同.じ) 一般式 （ f ) で表される本発明化合物は、 一般式 （d) で表される安息香酸無 水物と一般式 （e) で表される 5—アミノー 4ーヒ ドロキシピリ ミジン誘導体と を加熱反応に付すことにより得ることができる。 ここで、 原料である一般式 （d) で表される安息香酸無水物は、 例えば以下の 方法等により得ることができる。 愿料の合成方法 （3)
Figure imgf000013_0001
上記一般式 （ I ) で表される化合物の塩は、 例えば R3 が水酸基である本発明 化合物を、 クロ口ホルム、 メタノール等の溶媒中、 水酸化カリウムと反応させる ことで R3 ==OKである本発明化合物を得ることができる。 本発明化合物は、 上記の合成方法 1， 2、 後記の実施例、 並びに特許文献 1他 、 公知の方法を用いて製造することができる。 斯く して得られた本発明化合物例を表 1〜 10に示す。
Figure imgf000014_0001
X及び Υは表 1 ~ 1 0記載)
(表 1 )
R3
R1 R2 X Y
4位 6位
N02 SH H S s
CN SH H S s
N02 OK H s s
N02 OH H s s
Or N02 OH H s s o- CN OH H s s
N02 OH H o s
N02 H OH o s
N02 OH H o 0
N02 OH H NH s .
I
Figure imgf000016_0001
lllO/SOOZdf/13d 8/8πϊοϋ1:2u csisM
Figure imgf000017_0001
s
Figure imgf000018_0001
LI
Figure imgf000019_0001
(s挲)
88lllO/SOOZdf/X3d CSllZl/SOOZ OAV / 88nss002T/:l£ £SU/ O2S0SAV
o o K/l t/5
X O o o O 〇 z C o
K ffi 〇 w w
w w w K
寸 o o o o o o O o u
〇 〇 ¾ O O 〇 o o o . ¾
Figure imgf000020_0001
61
Figure imgf000021_0001
( ^)
88lll0/S00Zdf/X3d CSllZl/SOOZ OAV ΌΖ
Figure imgf000022_0001
(s挲)
88Ill0/S00Zdf/X3d CSllZl/SOOZ OAV
Figure imgf000023_0001
(表 1 0 )
Figure imgf000024_0001
次に本発明の薬理効果について述べる。
本発明化合物がキサンチンォキシダーゼ阻害作用 （ i n V i t r o試験） を 有することは、 実施例5 0記載のようにキサンチンォキシダーゼがキサンチンを 酸化するのを抑制する阻害活性を測定することにより確認した。 表 1 1及び 1 2 から明らかなように本発明化合物は優れたキサンチンォキシダーゼ阻害作用を示 した。
また、 i n V i V oの試験としてマウスを用いた経口投与後の血漿中の尿酸 値を求めた実験からも本発明化合物がキサンチンォキシダーゼ阻害作用を有する ことが確認されている。 （実施例 5 1 , 表 1 1及び 1 2参照）
従って、 本発明の一般式 （ I ) で表される化合物は.高尿酸血症、 痛風の予防、 あるいは治療剤として期待される。 本発明化合物は、 ヒ トに対して一般的な経口投与又は非経口投与のような適当 な投与方法によって投与することができる。
製剤化するためには、 製剤の技術分野における通常の方法で錠剤、 頼粒剤、 散 剤、 カプセル剤、 懸濁剤、 注射剤、 坐薬等の剤型に製造することができる。
これらの調製には、 通常の賦形剤、 崩壌剤、 結合剤、 滑沢剤、 色素、 希釈剤な どが用いられる。 ここで、 賦形剤としては、 乳糖、 D—マンニトール、 結晶セル ロース、 ブドウ糖などが、 崩壌剤としては、 デンプン、 カルポキシメチルセル口 ースカルシウム （CMC— C a) などが、 滑沢剤としては、 ステアリン酸マグネ シゥム、 タルクなどが、 結合剤としては、 ヒ ドロキシプロピルセルロース （HP C) 、 ゼラチン、 ポリビュルピロリ ドン （PVP) などが挙げられる。 投与量は通常成人においては、 注射剤で有効成分である本発明化合物を 1 3約 0. lmg〜： L O Omg, 経口投与で 1 日 1 m g〜 20 00 m gであるが、 年齢 、 症状等により増減することができる。 次に、 実施例、 参考例を挙げ、 本発明を更に詳細に説明するが本発明はこれら に限定されるものではない。 実施例 参考例 1
4一クロロー N— (4—クロロー 6—メ トキシー 5—ピリ ミジニル） 一 3—二ト 口べンズァミ ド
4一クロ口一 3— -ト口安息香酸 (30. 2 g， 1 50 mm o 1 ) を酢酸ェチ ル （ 1 5 OmL) に懸濁し、 塩化チォュル （22mL， 3 0 Omm o 1 ) を加え 5時間加熱還流した。 この反応液を減圧下濃縮し、 残渣を乾燥ベンゼンから 2回 、 ジクロロメタンから 2回減圧下濃縮した。 得られた酸クロリ ドをジクロ口メタ ン （2 OmL) に溶解し、 5—アミノー 4一クロロー 6—メ トキシピリ ミジン （ 1 6. 0 g , 1 00 mm o 1 ) のジクロロメタン （1 00m L) 溶液に加え、 1 6時間加熱還流した。 室温まで冷却後、 析出結晶を濾取し、 ジクロロメタン （2 OmL) で 4回洗って、 34. 3 g (収率 1 00%) の標題化合物を白色結晶と して得た。 - NMR (CD C 1 3) ： β = 4. 0 7 ( 3 H, s ) ， 7. 3 5 ( 1 H, s ) , 7. 74 ( 1 H， d， J = 8 H z ) , 8. 0 8 ( 1 H, d d , J = 2 H z , 8 H z) ， 8. 4 2 ( 1 H, d , J = 2 H z ) , 8. 5 5 ( 1 H, s ) . 参考例 2
2- (4—クロ口— 3—二 ト ロフエ二ノレ） — 4—メ トキシチアゾ π 「5, 4— d
] ピリ ミジン
上記 4-ク口口— N- (4—ク口口— 6—メ トキシー 5—ピリ ミジニル） 一 3
一二ト口べンズァミ ド （ 1 5 0. 6 g , 4 3 9 mm o 1 ) およびローソン試薬 （ 1 3 3. 4 g , 1 30 mm o 1 ) を THF (4. 5 L) に加え、 8時間加熱還流 し、 減圧下溶媒を留去した。 残渣に酢酸ェチル （ 1. 3 L) を加え、 1時間加熱 還流し、 へキサン （1. 3 L) を加えた後、 室温まで冷却した。 結晶を濾取し、 酢酸ェチル へキサン = 1Z 2混合溶媒 （700mL) およびへキサン （5 00 mL) で順次洗浄後、 シリカゲルカラムクロマトグラフィー （クロ口ホルム） に 付した。 得られた結晶を酢酸ェチル /へキサン == 1Z4混合溶媒 （5 00mL) に懸濁し、 3 0分間加熱還流後、 室温まで冷却した。 結晶を濾取し、 酢酸ェチル へキサン = 1/4混合溶媒 （50mL) で洗浄後、 減圧下室温で乾燥して 3 3 . 3 g (収率 24%) の標題化合物を淡黄色結晶として得た。
m p ： 2 3 5— 2 3 8 °C (分解） .
^-NMR (CD C 1 3. 400MH z) ： δ = 4. 2 8 (3H， s ).， 7. 7 1 ( 1 Η, d , J = 9 Η ζ), 8. 2 2 ( 1 Η, d d , J = 2 Η ζ , 9 Η ζ ) ， 8. 6 1 (1 Η, d , J = 2 Η ζ ) , 8. 7 2 (1 Η， s ) . 参考例 3
2— （4一クロ口— 3—-トロフエェノレ） — 4ーヒ ドロキシチアゾロ [5, 4—
dl ピリ ミジン
上記 2— (4 -クロ 口— 3—ニトロフエ二ル） — 4—メ トキシチアゾロ [5， 4-d] ピリ ミジン （3 3. 3 g， 1 0 3 mm 0 1 ) をジクロロメタン （ 3 L) に懸濁し、 三臭化ホウ素 （ 3 9 mL, 4 1 3 mm o 1 ) のジクロロメタン （3 3 5011188
OmL) 溶液を滴下した。 室温で 46時間、 3 7-3 8°Cで 1 3時間撹拌し、 氷 (6 00 g) を加えた後、 飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液を p H 3-4になるま で加え、 30分間撹拌した。 結晶を濾取し、 水 （5 00mL) 、 ジクロロメタン ( 5 0 OmL) 、 水 （5 00mL) 、 ジクロロメタン （ 500mL) 、 アセトン (20 OmL) で順次洗浄後、 風乾した。 得られた結晶を酢酸ェチル （1 6 0m
L) に懸濁し、 3 0分間加熱還流後、 室温まで冷却した。 結晶を濾取し、 酢酸ェ チル （8 OmL) で洗浄後、 減圧下 50°Cで乾燥して 24. 9 g (収率 7 8%) の標題化合物を淡黄色結晶として得た。
m p ： 3 2 5— 3 2 7。C (分角军） .
XH-NMR (DMSO- d 6, 40 OMH z ) : 5 = 7. 9 6 ( 1 H, d , J = 8 H z ) ， 8. 2— 8. 4 ( 2 H, m) ， 8. 6 5 (1H, d , J = 2 H z ), 1 2. 9 5 ( 1 H, s ) . 参考例 4
2- (4—クロ口— 3—ニトロフエニル） —4—メルカプトチアゾロ [5, 4- d] ピリ ミジン
4一クロ口—N— (4—クロロー 6—メ トキシ—5—ピリ ミジニル） 一 3—二
ト口べンズァミ ド （l O Om g, 0. 2 9 mm o 1 ) およびローソン試薬 （ 8 0 m g , 0. 20 mm o 1 ) をトルエン （2mL) に加え、 5時間加熱還流し、 減 圧下溶媒を留去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （酢酸ェチル Zへキサン） で精製して、 1 0. 2mg (収率 1 1 %) の標題化合物を黄色結晶 として得た。
- NMR (CD 3OD/CDC I 3= 1 20, 400MH z) : 5 = 7. 7 1 (1 H, d, J = 8 H z ) , 8. 05 ( 1 H, s ) ， 8. 28 (1H, d d , J = 2 H z , 8 H z) , 8. 3 2 ( 1 H, s) ， 8. 5 8 ( 1 H, d， J = 2 H z) . 実施例 1
2— [4 -—（4ーク口口フエ-ノレチォ） 一 3 -二 ト口フエ二ノレ Ί ー4一メルカプ トチアゾロ 「5. 4-d] ピリ ミジン
上記 2— ( 4—クロ口— 3-ニトロフエニル） —4—メルカプトチアゾロ [5
, 4-d] ピリ ミジン （1 0. 2mg, 0. 0 3 1 mm o 1 ) 、 炭酸力リウム （ 6. 1 m g , 0. 044 mm o 1 ) および 4ーク口ロチオフエノーノレ ( 4 7 m g ， 0. 0 3 2 mm o 1 ) をエタノール （ 2mL) に加え、 2時間加熱還流し、 減 圧下溶媒を留去した。 残渣に水 （0. 5mL) を加え、 11\4塩酸水溶液を1) «[ 2 になるまで加えて酢酸ェチルで抽出した。 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧下 溶媒を留去し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （酢酸ェチルノへキ サン） で精製して、 8. 9mg (収率 6 6 %) の標題化合物を黄色結晶として得 た。
1 H-NMR (CD 3OD/CD C 1 3 = 1 /20 , 400 MH z ) ： 5 = 7. 0 7 ( 1 H, d , J = 9 H z ) ， 7. 6-7. 8 (4H, m) ， 8. 1 7 ( 1H, d d， J = 2 H z , 9 H z) ， 8. 3 2 ( 1 H, s ) ， 8. 8 1 ( 1 H， d d , J = 2 H z , 9 H z) ， 1 4. 3 1 (1 H, s ) .
FAB-MS (m/ e ) : 4 3 3 (M+ 1) . 実施例 2
2— C 4 - ( 4一クロ口フエ二ノレチ才) 一 3—二トロフエュノレ] 一 4—ヒ ドロキ シチアゾロ [5, 4- d] ピリ ミジン
上述の 2— （4一クロロー 3—二トロフエ二ノレ） 一 4ーヒ ドロキシチアゾロ [5, 4— d] ピリ ミジン （ 1 2 3mg , 0. 40mmo l ) 、 炭酸カリ ウム (7 7 m g , 0. 5 6 mm o 1 ) 、 4一クロ口チオフェノ一ノレ (6 4 m g , 0. 44mmo 1 ) 、 及びエタノール （22mL) を混合し、 窒素雰囲気下 3時間加 熱還流した。 この反応混合物に、 氷冷攪拌下 2M塩酸 （ lmL) を加え、 室温で
30分間攪拌した。 析出結晶を濾取し、 エタノールで 2回、 水で 3回洗って、 1 3 2mg (収率 7 9%) の標題化合物を黄色結晶として得た。
- NMR (DMSO - d 6) ： δ = 7. 06 ( 1 H， d , J = 8 Η ζ ) ， 7 . 6 6 ( 2 Η, d , J = 7 Η ζ ) , 7. 7 1 ( 2 Η, d , J = 7 Η ζ ) , 8. 1 6 (1 Η， d , J = 8 Η ζ ) ， 8. 26 ( 1 Η， s ) ， 8. 7 7 ( 1 Η， s ) 1 2. 9 5 ( 1 H, s )
FAB-MS (m/ e ) : 4 1 7 (M+ 1 ) 実施例 3
2― [ 4— ( 4—クロ口フエエノレチォ） 一 3—二 トロフエ二ノレ Ί 一 4ーヒ ドロキ シチアゾロ [ 5 , 4— d] ピリミジン カリウム塩
上記 2— [4一 （4—クロ口フエ二ノレチォ） 一 3—二トロフエ二ノレ] 一 4—ヒ ドロキシチアゾロ [5， 4 - d] ピリ ミジン （4 2m g , 0. 1 0 mm o 1 ) をクロ口ホルム （2 1 mL) —メタノール （7m L) に溶解し、 8 6 %水酸化力 リウム （7m g， 0. 1 1 mm o 1 ) をメタノール （3. 5 mL) に溶解して加 えた。 この混合液を減圧下濃縮し、 残渣をメタノール、 次いでクロ口ホルムで洗 つて、 2 4m g (収率 5 3 %) の標題化合物を黄色結晶として得た。
XH-NMR (DMS O— d 6) ： 8 = 7. 0 3 ( 1 H, d , J = 8 H z ) ， 7 . 6 4 ( 2 H， d , J = 9 H z ) ， 7. 7 0 ( 2 H， d , J = 9 H z ) , 7. 9 6 ( 1 H, s ) ， 8. 0 5 ( 1 H， d d , J = 2 H z , 8 H z ) , 8. 6 9 ( 1 H, d , J = 2 H z ) . 実施例 4
4ーヒ ドロキシー 2 - （ 3 -二トロ— 4一フエ二ルチオフエニル） チアゾロ [ 5
, 4-d] ピリ ミジン
上述の 2— (4—ク口口— 3—二ト口フエニル） —4—ヒ ドロキシチアゾロ [
5， 4-d] ピリ ミジン （1 5m g， 0. 0 4 9 mm o 1 ) 、 炭酸力リウム （ 1 0mg， 0. 0 7 2 mm o 1 ) およぴチォフエノール 1 %エタノール溶液 （0. 7 mL, 0. 0 6 4mm o 1 ) をエタノール （2mL) に加え、 一晚加熱還流し た。 反応溶液に炭酸カリウム （1 Om g , 0. 0 7 2mmo 1 ) およぴチォフエ ノ一ノレ 1 %ェタノール溶液 （0. 7mL， 0. 0 6 4 mm o 1 ) を加え、 さらに 5時間加熱還流後、 室温まで冷却した。 水 （3. 4mL) を加え、 1 M塩酸水溶 液を p H 6-7になるまで加えて析出した結晶を濾取し、 エタノール 水= 1/ 1混合溶媒 （I mL) 、 および水 （0. 5mL) で順次洗浄後、 減圧下室温で乾 燥して 1 2. 8 m g (収率 6 8 %) の標題化合物を黄色結晶として得た。
XH-NMR (DMS O-d 6, 4 0 OMH z ) ： δ = 7. 0 1 ( 1 H， d , J = 9 H z ) , 7. 5-7. 6 ( 3 H, m) , 7. 6-7. 8 ( 2 H, m) ， 8. 1 5 ( 1 H, d d , J = 2 H z， 9 H z ) , 8. 2 6 ( 1 H, s > , 8. 7 8 ( 1 H, d , J = 2 H z ) , 1 2. 9 4 ( 1 H， s ) .
F A B-M S (m/ e ) : 3 8 3 (M+ 1 ) . 実施例 5
2- [4- (4—クロロフエノキシ） —3—ニトロフエ-ノレ] —4ーヒ ドロキシ
チアゾロ [ 5 , 4 - d ] ピリミジン
4—クロロフエノ一ノレ ( 1. 8 0 g , 1 4. 0 mm o 1 ) を DMS O ( 3 6 m L) に溶解し、 水冷下、 6 0 %水素化ナトリウム （1. 1 7 g， 2 9. 3 mm o
1 ) を加えて室温で 3 0分間撹拌後、 上述の 2- (4-クロ口- 3 -二トロフエ 二ル） — 4—ヒ ドロキシチアゾロ [ 5， 4— d ] ピリ ミジン （3. 6 0 g , 1 1
• 7 mm o 1 ) を加え、 室温で 2 4時間撹拌した。 氷水 （3 6 mL) を加え、 1 M塩酸水溶液を p H 4になるまで加えて析出した結晶を濾取し、 水 （5 0 mL X
2) で洗浄した。 得られた結晶をエタノール/水 = 1 / 1混合溶媒 （3 0 mL) に懸濁し、 室温で 3 0分間撹拌後、 結晶を濾取した。 エタノール/水 = lZl混 合溶媒 （2 0 m L) および水 （5 0 mL) で順次洗浄し、 減圧下室温で乾燥後、 シリカゲルカラムクロマトグラフィー （メタノール/クロ口ホルム） で精製を繰 り返した。 得られた結晶をエタノール （1 4 0 m L〉 に懸濁し、 1 0分間加熱還 流後、 室温まで冷却した。 結晶を濾取し、 エタノール （2 0 mL) で洗浄後、 減 圧下室温で乾燥して 2. 6 5 g (収率 5 7 %) の標題化合物を黄色結晶として得 た。
mp ： 3 0 4- 3 0 6 °C (分解） .
'H-NMR (DMS O-d 6, 4 0 OMH z ) ： δ = 7. 2 2-7. 2 7 ( 2 Η, m) ， 7. 2 9 ( 1 Η， d , J = 9 Η ζ } ， 7. 5-7. 6 ( 2 Η, m) , 8. 2-8. 3 ( 2 Η, m) ， 8. 6 4 ( 1 Η, d， J = 2 Η ζ ) ， 1 2. 9 4 ( 1 Η， s ) . I R (KB r ) c m-1 ： 3 0 6 6 , 2 9 24 2 34 5 6 9 5, 1 6 1 6 , 1 5 70, 1 5 3 7, 1 4 8 1， 14 5 6 L 4 1 9 3 5 2, 1 304 1 26 5 , 1 248, 1 2 2 3, 1 1 9 6, L 5 9 , 5 1 , 1 1 28 , 084, 1 0 1 4， 9 78 , 8 50.
FAB-MS (m/ e ) : 4 0 1 (M+ 1) · 参考例 5
4— (4一クロ口フエ二ノレチォ） 一 3—二トロ安息香酸ェチノレエステノレ
4—クロロー 3—ニトロ安息香酸ェチノレエステノレ （ 1. 1 0 g , 4. 7 9 mm o 1 ) 、 4 _クロ口チオフェノール （ 0. 7 2 g， 4. 9 8 mm o 1 ) 及び炭 酸力リウム （0. 9 5 g, 6. 7 8 mm o 1 ) をエタノール （ 1 5 m L) に懸 濁し、 3時間加熱還流した。 減圧下溶媒を留去後、 水 （l O OmL) を加え、 酢酸ェチル （ 1 0 OmL X 2) で抽出し、 無水硫酸ナトリゥムで乾燥した。 減 圧下溶媒を留去後、 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （酢 酸ェチル /へキサン） で精製することにより、 76 7mg (収率 4 7%) の標 題化合物を黄色結晶として得た。
XH-NMR (CD C 1 400MH z) ： δ = 1. 40 (3 Η, t , J = 7 H z) ， 4. 40 ( 2 H, q , J = 7 H z ) ， 6. 90 (1 H, d, J = 9 H z ) , 7. 4— 7. 6 (4H， m) , 7. 9 7 (1 H， d d, J = 2 H z , 9 H z) ， 8. 8 6 ( 1 H, d , J = 2 H z ) . 参考例 6
4一 （4一クロ口フエ二ルチオ） — 3—ニトロ安息香酸
上記 4— (4一クロ口フエ二ルチオ） — 3—二トロ安息香酸ェチルエステル （ 760 m g , 2. 2 5 mm o 1 ) をェタノ一ノレ ( 5 m L ) 及び TH F (1 0m L) の混合溶媒に溶解後、 2 M水酸化ナトリウム水溶液 （2. 25mL, 4.
5 Ommo 1 ) を加え、 室温で 4時間撹拌した。 減圧下溶媒を留去後、 水 （2 OmL) 及ぴ 2 M塩酸水溶液を加え、 p H 2とした。 析出した結晶を濾過後、 水 （5mL x 3) 、 エタノール Z水 = 1 4混合溶液 （5mL) 及びへキサン (5mL x 2) で洗浄し、 減圧下 40°Cで乾燥することにより、 70 3 m g ( 収率 1 00%) の標題化合物を黄色結晶として得た。
!H-NMR (CD C 1 3， 40 OMH z ) ： δ = 6. 8 5 ( 1 H, d, J = 9 H z) ， 7. 4一 7. 6 (4H， m) ， 7. 9 6 (1 H, d d , J = 2 H z , 9 H z ) , 8. 8 2 ( 1 H, d , J = 2 H z ) . 参考例 7
4一 （4一クロ口フエ二ルチオ） 一 3—-トロ安息香酸無水物
上記 4一 （4一クロ口フエ二ノレチォ） 一 3—-トロ安息香酸 ( 26 0 m g , 0 . 84 mm o 1 ) を塩化チォニル （2mL) に懸濁後、 乾燥 DMF ( 1滴） を 加え、 1. 5時間加熱還流した。 減圧下溶媒を留去後、 残渣に乾燥ベンゼンを 加えて残存する塩化チォエルとともに減圧下乾燥ベンゼンを留去した。 得られ た残渣を乾燥 THF ( 7mL) に溶解後、 氷冷下、 4— (4一クロ口フ -ル チォ） 一 3—エト口安息香酸 （ 26 0 m g， 0. 84mm o 1 ) 及びトリェチ ルァミン （0. 5mL， 3. 5 9 mm o 1 ) を加え、 1 8時間加熱還流した。 室温まで冷却し、 減圧下溶媒を留去後、 得られた残渣をクロ口ホルム （5 0m L) に溶解した。 0. 5 M塩酸水溶液 （1 0mL) 、 飽和重曹水 （1 0mL) 及び飽和食塩水 （1 0mL) で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧下 溶媒を留去することにより、 4 1 7mg (8 3%) の標題化合物を褐色結晶と して得た。
- NMR (CD C 1 a. 40 OMH z ) ： δ = 6. 9 9 ( 2 Η, d , J = 9 H z) ， 7. 4— 7. 6 (8 H， m) , 8. 0 2 ( 2 H, d d , J = 2 H z , 9 H z ) , 8. 9 2 ( 2 H, d, J = 2 H z ) . 実施例 6
2 - [4一 （4一クロ口フエ二ノレチォ） 一 3— -トロフエ二ノレ] —4ーヒ ドロ キシォキサゾ口 [5, 4— d] ピリ ミジン
上記 4一 （4ークロロフヱ二ルチオ） 一 3— -トロ安息香酸無水物 （ 300m g , 0. 5 Omm ο 1 ) 及ぴ 5—アミノー 4 , 6—ジヒ ドロキシピリ ミジン塩 酸塩 （50mg， 0. 3 1 mm o 1 ) を 1 50°Cで 1時間加熱撹拌した。 室温 まで冷却後、 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （メタノー ル /クロ口ホルム） で精製し、 得られた粗体をクロ口ホルム （10mL) 中で 30分間撹拌した。 結晶を濾過後、 クロ口ホルムで洗浄することにより、 2 1 mg (収率 1 3 %) の標題化合物を黄色結晶として得た。
m p ： > 250 °C.
^-NMR (DMS O- d 6, 40 OMH z ) ： δ = 7. 1 0 (1 Η， d， J
= 9 H z ) , 7. 6 7 ( 2 H, d , J = 8 H z ) , 7. 7 1 ( 2 Η, d ， J =
8 H z ) , 8. 22 ( 1 H, d d , J = 2 H z , 9 Η ζ ) ， 8. 30 ( 1 H, s ) , 8. 79 (1 H, d, J = 2 H z ) , 1 3 . 04 ( 1 Η， s ) .
I R (KB r , cm—つ ： 3429, 30 76, 1 720 16 1 2, 1 54
9 , 1 52 2， 1475, 1458, 1 338, 1 298 ， 1 240, 1 20
7 , 1 09 3， 1 066, 1 014， 906, 8 76， 8 2 5 , 78 1 ， 4
8 , 729.
F AB— MS (m/ e ) : 401 (M+ 1 ) . 実施例 7
4ーヒ ドロキシー 2— （ 3—二トロ一 4一フエノキシフエェノレ） チアゾロ [5 ， 4 - d] ピリ ミジン
60 %水素化ナトリウム （360mg， 9. 00 mm o 1 ) を DMS O ( 1 2 mL) に懸濁し、 水冷攪拌下フエノール （847m g, 9. 00 mm o 1 ) を加 え、 室温で 30分間、 続いて 50°Cで 1時間攪拌した。 これに、 水冷攪拌下、 上 述の 2— （4一クロロー 3—二トロフエ-ノレ） 一 4—ヒ ドロキシチアゾロ [5 ， 4一 d] ピリ ミジン （926mg， 3. 00 mm o 1 ) を加え、 室温で 6時間 攪拌した。 この反応混合物に、 水冷攪拌下 2M塩酸 （6mL) 、 及び水 （1 8m L) を加え、 30分間攪拌した。 析出結晶を濾取し、 水で数回洗った。 一晚風乾 後、 エーテル ( 3mL) で 3回、 クロ口ホルム （6mL) で 3回、 次いでェタノ ール （9mL) で 2回洗って、 880mg (収率 80%) の標題化合物を黄色結 晶として得た。 TJP2005/011188 m p ： 2 7 8 - 2 8 1 °C (分解） .
1 H-NMR (DMS O— d 6) ： δ = 7. 2— 7. 6 ( 6 H, m) 8. 2 5 ( 1 H, s ) , 8. 2 6 ( 1 H， d d , J = 2 H z , 8 H z ) , 8 6 3 ( 1 H , d， J = 2 H z ) , 1 2. 9 3 ( 1 H, s ) .
I R (KB r ) c m— 3 0 7 0 , 1 6 9 7， 1 6 1 6 , 1 5 8 9 1 5 7 0 , 1 5 3 7 , 1 4 8 9 , 1 4 5 6 , 1 3 5 0 , 1 3 0 4 , 1 2 6 5 1 2 4 6 , 1 2 2 1 , 1 1 9 2， 1 1 6 1 , 7 6 0.
F A B-M S (m/ e ) : 3 6 7 (M+ 1 ) . 実施例 8
2——（3—二トロー 4ーフエノキシフエェノレ） 一 4ーヒ ドロキシチアゾロ [ 5
4一 d ] ピリ ミジン カリ ゥム塩
上記 2— （ 3—二トロー 4一フエノキシフエ-ル） 一 4ーヒ ドロキシチアゾロ [ 5 , 4— d] ピリ ミジン （2 5 0 m g , 0. 6 8 mm o l ) をエタノーノレ （ 1 O m L) に懸濁し、 0. 5 m o 1 /L水酸化カリウムのエタノール溶液 （1. 3 6 mL, 0. 6 8 mm o 1 ) を加え室温で 3時間撹拌した。 析出した固形物を濾取 しエタノールにて洗浄後、 減圧下、 室温で乾燥し 2 2 7 m g (収率 8 2 %) の標 題化合物を黄色結晶として得た。
m p ： > 2 6 0 °C (分解） .
一 NMR (DMS O- d 6， 4 0 OMH z ) ： δ = 7. 2-7. 3 (4 Η， m) , 7. 4-7 . 5 ( 2 Η, m) , 7. 9 5 ( 1 Η, s ) , 8. 1 5 ( 1 Η, d d , J = 2 Η ζ , 9 Η ζ ) , 8. 5 2 ( 1 Η, d , J = 2 Η ζ ) .
I R (KB r ) c m— 3 4 2 1， 1 6 1 8， 1 5 7 7 , 1 5 7 3 , 1 4 8 1
, 1 3 3 8， 1 2 9 4， 1 2 6 1 , 1 1 9 2 , 1 1 6 3 , 1 0 8 1 , 1 0 2 2 ,
9 8 5， 8 9 8 , 8 4 3， 8 0 4， 7 5 0 , 6 9 0.
FA B-MS (m/ e ) : 4 0 5 (M+ 1 ) . 参考例 8
4一クロロー 3—シァノ安息香酸 亜硝酸ナトリウム （1 0. O g , 1 4 5 mmo 1 ) を 0°Cで濃硫酸 （6 OmL ) 及び水 （9 5 mL) 中の 3—アミノー 4一クロ口安息香酸 （1 0. O g, 5 7. 1 mmo 1 ) の撹拌混合物に加えた。 反応溶液を 0 °Cで 2時間撹拌し、 次 いで、 水 （2 5 OmL) 及ぴベンゼン （ 1 7 5 mL) 中のシアン化銅 （7. 1 g , 7 9. 3 mmo l ) 、 シアン化力リウム （2 1. 7 g , 3 3 3 mm o 1 ) 及び炭酸カリウム （2 8 5 g , 2. 0 6 mo 1 ) の撹拌混合物に 1 5°C以下で 加えた後、 8 0°Cで 1時間加熱撹拌した。 室温まで放冷し、 氷冷下撹拌後、 不 溶物をセライ ト濾過した。 ベンゼン （1 0 OmL) 及びエーテル （1 0 OmL ) で洗浄し、 水層を分取後、 水冷下撹拌しながら濃塩酸で p H 2とした。 エー テル （2 0 0 mL x 2) で抽出し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧下溶媒 を留去した。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （酢酸ェチ ル/へキサン） で精製を繰り返すことにより、 2. O g (収率 1 9 %) の標題 化合物を淡褐色結晶として得た。
1 H-NMR (CD C 1 3/CD3OD= 2 0/ 1 , 4 0 ΟΜΗ ζ ) ： δ = 7. 6 1 ( 1 Η, d , J = 9 Η ζ ) ， 8. 2 0 ( 1 Η, d d , J = 2 Η ζ , 9 Η ζ ) , 8. 3 6 ( 1 Η, d , J = 2 Η ζ ) . 参考例 9
4一クロロー Ν一 (4一クロ口— 6—メ トキシ— 5—ピリ ミジェノレ） 一 3—シ ァノベンズァミ ド
上記 4—クロロ一 3—シァノ安息香酸 （ 1. 2 0 g， 6. 6 1 mm o 1 ) を乾 燥ベンゼン （1 0mL) に懸濁後、 塩化チォニル （0. 5 8 m L， 7. 9 5 m m o 1 ) を加え、 4時間加熱還流した。 減圧下溶媒を留去後、 残渣に乾燥ジク ロロメタン （1 0mL) を加えて残存する塩化チォニルとともに減圧下乾燥ジ クロロメタンを留去した。 残渣を乾燥ジクロロメタン （5mL) に溶解後、 5 —アミノー 4一クロ口一 6—メ トキシピリ ミジン （2. 1 1 g , 1 3. 2 mm o 1 ) の乾燥ジクロロメタン （4 5 mL) 溶液に氷冷下 5分間かけて滴下し、 室温で 1 1 5時間撹拌した。 析出した結晶を濾過し、 ジクロロメタン （5 mL X 2) で洗浄後、 減圧下溶媒を留去した。 得られた残渣をシリカゲルカラムク 口マトグラフィー （メタノール/クロ口ホルム） で精製を繰り返すことにより
、 1. 6 1 g (収率 7 5 %) の標題化合物を淡褐色結晶として得た。
^-NMR (CD C 1 3， 4 0 0MH z ) ： δ = 4. 0 7 ( 3 H, s ) ， 7 . 4 0 ( 1 H, . s ) ， 7. 6 9 ( 1 H, d , J = 9 H z ) ， 8. 0 9 ( 1 H, d d， J = 2 H z , 9 H z ) , 8. 2 3 ( 1 H, d , J = 2 H z ) , 8. 5 4 ( 1 H, s ) . 参考例 1 0
2 - (4一クロ口 一 3—シァノフエ二ノレ) — 4ーメ トキシシチアゾロ [ 5 , 4 - d] ピリ ミジン
窒素雰囲気下、 上記 4一クロロ ー — （4一クロロ ー 6—メ トキシー 5—ピリ ミジニル） 一 3一シァノベンズァミ ド （ 1. 1 0 g， 3. 4 0 mm o 1 ) 及ぴ ローソン試薬 （1. 0 3 g， 2. 5 5 mm o 1 ) を乾燥ベンゼン （4 O mL) に懸濁し、 1 6時間加熱還流した。 減圧下溶媒を留去後、 残渣をシリカゲル力 ラムクロマトグラフィー （クロ口ホルム） で精製することにより、 4 0 3 m g (収率 3 9 %) の標題化合物を白色結晶として得た。
i fi-NMR (CD C 1 3 , 4 0 OMH z ) ： δ = 4. 2 8 ( 3 Η, s ) ， 7. 6 7 ( 1 Η, d , J = 9 Η ζ ) , 8. 2 2 ( 1 Η, d d , J = 2 Η ζ , 9 Η ζ ) , 8. 4 4 ( 1 Η， d , J = 2 Η ζ ) , 8. 7 2 ( 1 Η, s ) . 参考例 1 1
2 - (4一クロロ ー 3—シァノフエニル） 一 4ーヒ ドロキシチアゾロ [ 5 , 4 — d ] ピリ ミジン
窒素雰囲気下、 上記 2 _ (4—クロロ ー 3—シァノフエュル） 一 4ーメ トキシ チアゾロ [ 5， 4 - d ] ピリ ミジン （1 6 4 m g , 0. 5 4 mm o 1 ) を乾燥 ジクロロメタン （1 5 mL) に懸濁後、 氷冷下、 三臭化ホウ素 （0. 3 mL,
3. 1 7 mm o 1 ) の乾燥ジクロロメタン （1 5 mL) 溶液を加え、 室温で 1 6時間撹拌した。 反応溶液に三臭化ホウ素 （0. 0 5 m L, 0. 5 3 mm o 1 ) の乾燥ジクロロメタン （2. 5 mL) 溶液を追加し、 室温で 2 4時間撹拌し た。 更に、 三臭化ホウ素 （0. l mL, 1 の乾燥ジク口ロメ タン （5mL) 溶液を追加し、 室温で 9 6時間撹拌した。 減圧下溶媒を留去し 、 得られた残渣に氷水 （20mL) を加え、 結晶を濾過後、 水 （5mL x 3) で洗浄した。 得られた粗結晶をエタノール （20mL) に懸濁し、 減圧下溶媒 を留去後、 クロ口ホルム （2 0mL) を加え、 室温で 2 0分間撹拌した。 得ら れた結晶を濾過後、 クロ口ホルム （5mL x 3) で洗浄することにより、 14 9mg (収率 9 6 %) の標題化合物を淡褐色結晶として得た。
- NMR (DMSO— d 6, 40 OMH z ) ： δ = 7. 94 (1 H， d， J = 8H z) ， 8. 2 7 ( 1 H, d , J = 4H z) ， 8. 3 5 ( 1 H， d d， J
= 2 H z , 8 H z) ， 88. 5 7 (1 H, d , J = 2 H z ) 2. 94 ( 1 H
, s) .
I R (KB r， c m一1) 34 2 7, 3 0 28, 2 9 3 3 2 23 3 7 1
4 , 1 6 7 6, 1 60 1 1 5 8 5， 1 5 70, 1 4 9 1 , 1 48 9 46
6， 1 3 9 2, 1 3 5 6 1 2 8 6, 1 25 2, 1 1 74, 1 1 3 8 0 5
9 , 1 0 2 4， 9 7 8, 9 0 3， 8 9 3 , 8 5 6 , 8 0 6. 実施例 9
2 - [4 ( 4一クロ口フエ二ノレチォ) 一 3—シァノフエ二ノレ] — 4ーヒ ドロ キシチアゾロ [ 5」 4一 d] ピリミジン
窒素雰囲気下、 上記 2— （4—クロロー 3—シァノフエニル） 一4—.ヒ ドロキ シチアゾロ .[ 5 , 4 - d] ピリ ミジン （ 6 0 m g， 0. 2 1 mm o 1 ) 、 4一 ク口ロチオフエノーノレ ( 34 m g , 0. 24 mm o 1 ) 及び炭酸力リウム （4 l mg， 0. 3 0 mm o 1 ) を乾燥エタノール （ 1 5 m L) に懸濁し、 5時間 加熱還流した。 次に 4—クロロチォフエノール （34m g， 0. 24 mm o 1 ) 、 炭酸力リウム （4 1mg, 0. 30 mm o 1 ) 及び乾燥エタノール （1 5 mL) を追加し、 3時間加熱還流した。 更に 4一クロロチォフエノール （34 m g , 0. 24 mm o 1 ) 及び炭酸力リウム （4 1mg， 0. 30 mm o 1 ) を追加し、 3時間加熱還流した。 室温まで冷却後、 氷冷下、 1M塩酸水溶液を 加え、 p H 3とし、 析出した結晶を濾過後、 エタノール （5mL x 2) 及び水 ( 5 m L x 3 ) で洗浄した。 得られた結晶を減圧下 5 0 °Cで乾燥することによ り、 6 0 m g (収率 7 5 %) の標題化合物を淡褐色結晶として得た。
XH-NMR (DMS O— d 6, 4 0 OMH z ) ： 5 = 7. 3 1 ( 1 H, d , J
= 9 H z ) ， 7. 5 9 (4 H， s ) , 2 1 ( 1 H, d d , J = 2 H z , 9 H z ) ， 8. 2 5 ( 1 H, s ) , 8. ( 1 H， d , J = 2 H z ) ， 1 2. 9 2 ( 1 H, s ) .
I R (KB r , c m— ： 3 4 3 3， 8 0 , 1 5 9 7 , 1 5 7 2 , 1 4 7 7 , 1 4 6 2 , 1 3 8 3 , 1 3 5 6 , 4 8， 1 1 7 8 , 1 0 9 2 , 1 0 5 9 , 1 0 1 2 , 9 7 4 , 9 1 2 , 8 9 8 2 0 , 7 4 6 , 7 0 8.
FAB -MS (m/ e ) : 3 9 7 (M + 例 1 0
[4 - (4一クロ口フエ二ルチオ) 3—シァノフエ二/レ 1 一 4ーヒ ドロ キシチアゾロ [ 5 , 4 - d l ピリ ミジン カリウム塩
上記 2— [ 4 - ( 4一クロ口フエ-ルチオ） 一 3—シァノフエニル] 一 4—ヒ ドロキシチアゾロ [ 5， 4— d] ピリ ミジン （1 2 0 m g， 0. 3 0 mm o 1 ) をエタノール （6 m L) に懸濁し、 0. 5 m o 1 ZL水酸化カリウム Zエタノー ル溶液 （0. 7 m L) を加え、 室温で 1時間撹拌した。 結晶を濾取し、 エタノー ル （5 mL) で洗浄後、 減圧下 5 0°Cで乾燥して 1 2 6 m g (収率 9 7 %) の標 題化合物を黄色結晶として得た。
m p ： 2 9 0 - 2 9 5 °C (分解） .
XH-NMR (DMS O— d 6， 4 0 OMH z ) ： 6 = 7. 3 6 ( 1 H， d , J = 8 H z ) ， 7. 5-7. 6 ( 4 H， m, ) ， 7. 9 6 ( 1 H, s ) , 8. 1 3 ( 1 H, d d， J = 2 H z , 8 H z ) ， 8. 3 5 ( 1 H, d， J = 2 H z )
I R (KB r , c m一1) 3 4 2 1 , 3 3 9 4 2 2 2 5 1 5 7 6 , 1 4 6 8 , 1 3 9 6 , 1 3 8 9 1 3 2 9 , 1 2 9 8 1 1 3 6 , 1 0 9 3 , 1 0 6 5 , 1 0 1 1 9 8 4.
FAB -MS (m/ e ) 4 3 5 (M+ 1 ) . 実施例 1 1
2— [4一 （4一クロロー 1一ナフトキシ） 一 3—二トロフエ二ノレ] 一 4—ヒ ド ロキシチアゾロ [5, 4 - d] ピリ ミジン
60 %水素化ナトリウム （20mg， 0. 50 mm o 1 ) を DMSO ( 3 mL ) に懸濁し、 4一クロロー 1一ナフトール (71 m g , 0. 40 mm o 1 ) をカロ え、 室温で 30分間攪拌した。 得られた暗緑色溶液に上述の 2— （4一クロロー 3—二トロフエ-ル） 一 4ーヒ ドロキシチアゾロ [5， 4一 d ] ピリ ミジン ( 3 1 m g , 0. 1 Ommo 1 ) を加え、 室温で 30分間、 50°Cで 1 6時間、 続 いて 60°Cで 24時間攪拌した。 この反応混合物に水冷攪拌下、 冷水 （2. 5m L) 、 及び 2M塩酸 （0. 5mL) を加え、 10分間攪拌した。 析出結晶を濾取 し、 水、 次いでエタノールで洗い、 クロ口ホルムで抽出した。 このクロ口ホルム 溶液を減圧下濃縮して褐色固形物 5 5m gを得た。 シリカゲルカラムクロマトグ ラフィ一に処し、 へキサンノ酢酸ェチル == 1ノ 2の混合溶媒で溶出して、 14m g (収率 3 1 %) の標題化合物を褐色結晶として得た。
'H-NMR (CD C 1 ： δ = 6. 9 5 ( 1 H, d， J = 9 H z ) , 7. 10 (1 H, d , J = 8 H z ) , 7. 5 9 (1 H, d， J = 9 H z ) , 7. 6— 7.
8 (2H， m) ， 8. 1— 8. 2 ( 2 H, m) ， 8. 14 ( 1 H， s ) , 8. 3
4 (1 H, d , J = 8 H z ) , 8. 7 1 ( 1 H, d , J = 2 H z ) , 1 1. 68 (1 H, s) .
F A B - M S (m/ e ) : 45 1 (M+ 1) . 実施例 1 2
2 - [4 - (4一フルオロフエノキシ） 一 3—二 ト ロフエ二ノレ I — 4— ヒ ドロ キシチアゾロ [5^ 4— d] ピリ ミジン
窒素雰囲気下、 4一フルオロフェノール （ 1. 09 g， 9. 72 mm o 1 ) を DMSO ( 25 mL) に溶解後、 氷冷下、 60%水素化ナトリウム （8 10m g , 20. 3 mm o 1 ) を加え、 室温で 30分間撹拌した。 次に氷冷下、 上述 の 2— （4一クロ口一 3—ュトロフエ二ノレ） 一 4ーヒ ドロキシチアゾロ [5， 4一 d] ピリミジン （2. 5 0 g , 8. 1 0 mm o 1 ) を加え、 室温で 24時 間撹拌した。 氷水 （7 5mL) 及び 1 M塩酸水溶液を加え、 p H4とし、 析出 した結晶を濾過後、 水 （2 5mL x 2) で洗浄した。 得られた粗結晶をェタノ ール Z水 = 1Z 1 (7 5mL) に懸濁し、 室温で 3 0分間撹拌後、 結晶を濾過 した。 減圧下乾燥後、 シリカゲルカラムクロマトグラフィー （メタノール Zク 口口ホルム） 及びメタノール /ク口口ホルム混合溶媒で洗浄を繰り返し精製し た。 得られた結晶をエタノール （9 3mL) に懸濁し、 室温で 6時間撹拌後、 濾取した。 エタノール （20mL x 2) で洗浄後、 減圧下 40°Cで乾燥するこ とにより、 2. 0 3 g (収率 5 9%) の標題化合物を黄色結晶として得た。
mp ： 28 2 - 284 °C (分解） .
- NMR (DMSO— d 6， 40 OMH z ) ： 8 = 7. 1 9 ( 1 H, d , J = 9 H z ) ， 7. 2— 7. 4 (4H, m) , 8. 2 5 ( 1 H, d d， J = 2 H z , 9 H z ) , 8. 2 ( 1 H, s ) , 8. 6 2 ( 1 H, d , J = 2 H z ) , 1 2. 9 2 ( 1 H, s
I R (KB r , c m—: 8， 2 34 5, 1 6 8 2, 1 6 1 8 , 1 5 7 4, 1 5 3 5, 1 5 0 0, 1 3 54, 1 26 5 , 1 22 3 , 1 1 8 4， 1 084, 1 0 1 , 9 0 8, 8 3 9, 8 3 7， 8 1 6， 76 6 , 708.
FAB一 M S (mZe (M+ 1 ) 実施例 1 3
2— [4一 (4ーフノレオロフエノキシ） 一 3—ニト口フエ二ノレ] 一 4ーヒ ドロキ シチアゾロ 「5 , 4 - d] ピリ ミジン カリウム塩
上記 2— [4一 （4—フルオロフエノキシ） 一 3—二トロフエニル] 一 4—ヒ ドロキシチアゾ口 [5， 4 - d] ピリ ミジン （2 5 0 m g, 0. 6 5 mm o 1 ) をエタノール （ 1 OmL) に懸濁し、 0. 5mo 1 ZL水酸化カリウムのェタノ ール溶液 （1. 3mL, 0. 6 5mmo 1 ) を加え室温で 2. 5時間撹拌した。 析出した固形物を濾取しエタノールにて洗浄後、 減圧下、 室温で乾燥し 2 5 7m g (収率 94%) の標題化合物を黄色結晶として得た。 1188 m p ： > 2 6 0 °C (分解)
^-NMR (DMS O- d 6， 4 0 OMH z ) - δ = 7. 1 6 ( 1 H， d , J
= 9 H z ) ， 7. 3-7. 4 (4 H， m) , 7. 9 5 ( 1 H, s ) , 8. 1 3 (
1 H， d d , J = 2 H z ， 9 H z ) , 8. 5 1 ( 1 H, d , J = 2 H z ) .
I R (KB r ) c m~ 1： 3 3 9 8 , 1 6 2 0 , 1 5 7 0， 1 5 3 7， 1 5 0 0
, 1 4 7 9 , 1 3 4 0 , 1 2 9 4， 1 2 6 7 , 1 2 2 7 , 1 2 2 1， 1 1 8 4 ,
8 9 9 , 8 5 0 , 8 1 8 8 1 6 , 7 6 4 , 7 6 0.
FAB - MS (m/ e ) : 4 2 3 (M+ 1 ) . 実施例 1 4
2 - [4— (4—メ トキシフエノキシ） —3—二ト口フエ二ノレ] —4—ヒ ドロキ シチアゾロ 「5 , 4-d ] ピリ ミジン
4—メ トキシフエノ一ノレ （ 1 9 m g， 0. 1 5 mm o l ) を DMS O ( 2 m L ) に溶解し、 水冷下、 6 0 %水素化ナトリウム （ 1 O m g， 0. 2 5 mm o 1 ) を加えて室温で 3 0分間撹拌後、 上述の 2- (4-クロ口- 3-ニトロフエニル ) —4—ヒ ドロキシチアゾロ [ 5 , 4-d] ピリ ミジン （4 0 m g， 0. 1 3 m m o 1 ) を加え、 室温で 2 1時間撹拌した。 4—メ トキシフエノーノレ ( 1 0 m g , 0. 0 8 1 mm o 1 ) および 6 0 %水素化ナトリウム （5 m g , 0. 1 3 mm o 1 ) を加えてさらに 1 8時間室温で撹拌を継続した。 氷水 （5 m L) を加え、 1 M塩酸水溶液を p H 4になるまで加えて析出した結晶を濾取し、 水 （5 mL) 、 およびエーテル （5 mL) で順次洗浄後、 減圧下室温で乾燥した。 得られた結 晶をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （メタノール/クロ口ホルム） で精製 して、 1 8. 8 m g (収率 3 7 %) の標題化合物を黄色結晶として得た。
XH-NMR (CD 3O D/CD C 1 3 = 1 / 1 0 , 4 0 O MH ζ ) ： δ = 3. 8 5 ( 3 Η， s ) ， 6. 9-7. 0 ( 2 H, m) ， 7. 0 1 ( 1 H， d , J = 9 H z ) ， 7. 0 6-7. 1 1 ( 2 H， m) ， 8. 0 3 ( 1 H, s ) ， 8. 1 5 ( 1 H, d d , J = 2 H z , 9 H z ) ， 8. 6 0 ( 1 H, d， J = 2 H z ) .
F A B-M S (m/ e ) : 3 9 7 (M+ 1 ) . 実施例 1 5
2— _[4 _ _(4一メ トキシフエノキシ）—ー 3—ニト口フエ二ノレ] 一 4ーヒ ドロキ シチアゾロ [ 5， 4一 d] ピリ ミジン カリ ウム塩
上記 2 _ [4— (4—メ トキシフエノキシ） _ 3—二トロフエニル] 一 4—ヒ ド口キシチアゾ口 [ 5 , 4 - d] ピリ ミジン （7 0 0m g , 1. 7 7 mm o 1 ) をエタノール （4 OmL) に懸濁し、 0. 5 m o 1 /L水酸化力リウムのェタノ ール溶液 （3. 5 3mL, 1. 7 7 mm o 1 ) を加え室温で一夜撹拌した。 析出 した固形物を濾取しエタノールにて洗浄後、 減圧下、 室温で乾燥し 7 3 0 m g (収率 9 5 %) の標題化合物を黄色結晶として得た。
m p ： > 2 6 0 °C (分解） .
— NMR (DMS 0- d 4 0 OMH z ) δ = 3. 7 8 (3 H， s ) ,
7. 0 4 ( 2 H, d d， J = 2 H z , 7 H z ) , 7. 0 5 ( 1 H， d , J = 9 H z ) , 7. 1 7 ( 2 H, d d， J = 2 H z , 7 H z ) , 7 9 3 ( 1 H, s ) ，
8. 1 0 ( 1 H, d d , J = 2 H z , 9 H z ) , 8. 4 7 ( 1 H, d， J = 2 H ζ ) .
1 R (KB r ) c m—1 1 6 2 0 5 7 1 5 3 5 , 1 5 0 2 , 1 4 8 1
, 1 3 4 4 , 1 3 4 2 , 1 2 9 5 , 2 4 0 1 9 1 , 1 0 3 4， 8 2 9， 8
2 7， 8 0 4.
FAB-MS (m/ e ) : 4 3 5 (M+ 1 ) . 実施例 1 6
4ーヒ ドロキシ一 2— 「3—ニトロ一 4一 [4一 （トリフノレオロメチル） フエノ キシ" 1 フエエル] チアゾロ [5 , 4 - d ] ピリ ミジン
6 00 /。水素化ナトリウム （2 0m g， 0. 5 0 mm o 1 ) を DM S O ( 3 m L ) に懸濁し、 4一 （トリフノレオロメチル） フエノーノレ ( 6 5 m g , 0. 4 0 mm o 1 ) を加え、 室温で 1時間攪拌した。 これに上述の 2 _ (4—クロ口一 3—二 トロフエニル） 一 4—ヒ ドロキシチアゾロ [5， 4 ~ d] ピリ ミジン （3 1 m g , 0. 1 Omm o 1 ) を加え、 5 0 °Cで 4 1時間攪拌した。 この反応混合物に 水冷攪拌下、 冷水 （2. 5 mL) 、 及ぴ 2M塩酸 （0. 5 mL) を加え、 3 0分 間攪拌した。 析出結晶を濾取し、 水、 エタノール、 クロ口ホルム、 エーテル、 次 いでへキサンで洗って、 3 m g (収率 7 %) の標題化合物を黄色結晶として得た aH-NMR (DMS O— d 6) ： δ = 7. 3 7 ( 2 Η, d , J = 9 Η ζ ) ， 7 . 4 7 ( 1 Η, d， J = 9 Η ζ ) ， 7. 8 3 ( 2 Η, d , J = 9 H z ) , 8. 2 7 ( 1 H, s) ， 8. 3 3 ( 1 H, d d , J = 2 H z , 9 H z， ） ， 8. 7 0 ( 1 H， d , J = 2 H z ) , 1 2. 9 5 ( 1 H， s ) .
F A B-M S (m/ e ) : 4 3 5 (M+ 1 ) . 実施例 1 7
2 - Γ4- ( 3—クロロフエノキシ） —3—ニトロフエ二ノレ] —4ーヒ ドロキシ
チアゾロ [ 5 , 4-d ] ピリミジン
3—クロロフエノ一ノレ ( 2 0 m g , 0. 1 6 mm o 1 ) を DMS O ( 2 mL) に溶解し、 水冷下、 6 0 %水素化ナトリウム （1 0 m g , 0. 2 5 mm o 1 ) を 加えて室温で 3 0分間撹拌後、 上述の 2- (4-クロ口- 3-ニトロフエニル） 一 4ーヒ ドロキシチアゾロ [ 5 , 4-d ] ピリミジン （4 0 m g， 0. 1 3 mm o 1 ) を加え、 室温で 2 1時間撹拌した。 3-クロ口フエノール （ 1 O m g , 0 . 0 8 1 mm o 1 ) および 6 0 %水秦化ナトリウム （5 m g， 0. 1 3 mm o 1 ) を加えてさらに 1 7時間室温で撹拌を継続した。 氷水 （5 mL) を加え、 塩酸水溶液を P H 4になるまで加えて析出した結晶を濾取し、 水 （5 mL) 、 お よびエーテル （ 5 m L) で順次洗浄後、 減圧下室温で乾燥した。 得られた結晶を シリカゲルカラムクロマトグラフィー （メタノールノクロ口ホルム） で精製して 、 1 0. 1 m g (収率 1 9 %) の標題化合物を淡橙色アモルファスとして得た。 ^-NMR (CD C 1 a. 4 0 0 MH z ) ： 6 = 7. 0— 7. 1 ( 1 H, m) , 7. 1 — 7. 2 ( 1 H, m) , 7. 1 4 ( 1 H， d , J = 9 H z ) , 7. 2 7. 3 ( 1 H, m) ， 7. 3 7 ( 1 H, t， J = 8 H z ) , 8. 1 1 ( 1 H， s ) ， 8. 2 3 ( 1 H, d d， J = 2 H z , 9 H z) ， 8. 6 4 ( 1 H, d， J
11 z；: .
F A B-M S (m/ e ) : 4 0 1 (M+ 1 ) . 実施例 1 8
2 - [4 - (2—クロロフエノキシ） 一 3—二トロフエ二ノレ] —4—ヒ ドロキシ チアゾロ [5, 4 - d] ピリ ミジン
60 %水素化ナトリウム （1. 54 g， 3 8. 5 mm o 1 ) を DMS O (6 0 mL) に懸濁し、 水冷攪拌下 2—クロ口フエノール （2. 9 7 g , 2 3. 1 mm o 1 ) を 5分要して加え、 水冷下 30分間、 続いて室温で 1時間攪拌した。 これ に、 水冷攪拌下上述の 2— .（4一クロロー 3—二トロフエ-ル） 一 4ーヒ ドロキ シチアゾロ [5， 4 - d] ピリミジン （4. 7 5 g , 1 5. 4 mm o 1 ) を 5 分要して加え、 水冷下 2時間、 続いて室温で 2 5時間攪拌した。 この反応混合物 に、 水冷攪拌下、 冷水 （60mL) を加え、 30分間攪拌した。 続いて、 氷冷 攪拌下 2M塩酸 （20mL) を 5分要して滴下後、 氷冷下 1時間攪拌した。 析出 結晶を濾取し、 水 （40mL) で 5回、 エーテル （20mL) で 2回、 次いでへ キサン （20mL) で 2回洗って、 黄色結晶 5. 6 gを得た。 シリカゲルカラム クロマトグラフィ一に処し、 メタノール Zク口口ホルム = lZ20〜 l/5の混 合溶媒で溶出して黄色結晶 5. 2 gを得た。 これをメタノール Zクロ口ホルム = 1/1 0の混合溶媒 (5 2mL) に懸濁し、 室温で 1時間攪拌後、 濾取し、 クロ 口ホルムで 2回洗った。 さらに、 エタノール （5 0mL) に懸濁し、 室温で 3時 間攪拌後、 濾取して、 4. 7.0 gの標題化合物を黄色結晶として得た。 メタノー ルーク口口ホルム洗液とエタノール洗液を合わせ、 減圧下濃縮して黄色結晶 0. 5 gを得た。 これをエタノール (50mL) に懸濁し、 数分間加熱還流後、 室 温で 3時間攪拌した。 結晶を濾取し、 エタノール （l mL) で 2回洗って 0. 4
3 gの標題化合物を黄色結晶として得た。 合計 5. 1 3 g (収率 8 3 %) 。 mp ： 28 3 - 2 8 8 °C (分解） .
- NMR (DMSO— d 6) ： 6 = 7. 0 8 ( 1 H, d , J = 9 H z ) ， 7 . 3— 7. 5 ( 3 H, m) ， 7. 70 ( 1 H, d , J = 9 Η ζ ) ， 8. 2 5 ( 1 Η, d d, J = 2 Η ζ , 9 Η ζ ) , 8. 26 (1 Η, s ) ， 8. 6 6 ( 1 Η, d, J = 2H z ) , 1 2. 9 3 (Ι Η, s ) .
I R (KB r ) cm-1 ： 3 0 78 , 1 6 9 7， 1 6 1 8 , 1 5 70, 1 5 3 5 ， 1 5 06, 1 4 4 5 0, 1 348， 1 340 30 6, 1 2 54 1 246, 1 2 2 2 5， 1 1 5 9, 7 5 8.
FAB-MS (m/ ： 0 1 (M+ 1 ) . 実施例 1 9
2 - [4一 （2—クロロブエノキシ） 一 3—二トロフエ二ノレ， 一 4ーヒ ドロキシ チアゾロ [5, 4 - d] ピリ ミジン カリウム塩
上記 2— [4— (2—クロロフエノキシ） 一 3—-トロフエニル] 一 4ーヒ ド 口キシチアゾ口 [5， 4 - d ] ピリ ミジン （800mg， 2. 00m o 1 ) をェ タノール （3 2mL) に懸濁し、 0. 5 mo 1 /L水酸化力リゥム /エタノール 溶液 （6mL) およびエタノール （8mL) を加え、 室温で 2 2時間撹拌した。 結晶を濾取し、 エタノール （6mL) で洗浄後、 減圧下室温で乾燥して 8 7 Om g (収率 9 9%) の標題化合物をオレンジ色結晶として得た。
m p ： 1 9 5 - 205 °C (分解） .
XH-NMR (DMSO— d 6， 40 OMH z ) ： δ = 7. 0 7 ( 1 H, d , J = 9 H z ) , 7. 3-7. 4 (2H， m) , 7. 4-7. 5 ( 1 H, m) ， 7 . 6-7. 7 (1 H， m) ， 7. 96 ( 1 H, s ) , 8. 1 5 (1 H, d d， J = 2 H z , 9 H z ) , 8. 5 5 (1 H, d， J = 2 H z ) .
I R (KB r , cm—1) ： 3 6 2 9, 3 3 8 8， 3 2 1 3, 2 34 7 , 1 6 1 8 , 1 5 78, 1 5 3 7, 1 5 08， 1 47 3, 1 3 3 8, 1 26 5 , 75 2
FAB一 M S (m/ e ) : 4 3 9 (M+ 1 ) . 実施例 20
2 - [4- ( 3 -フルォロフェノキシ） 一 3—二ト口フエ二ノレ] 一 4ーヒ ドロキ シチアゾロ [5, 4-d ] ピリ ミジン
3—フルオロフェノール （ 1 8 m g， 0. 1 6 mm o 1 ) を DMSO ( 2 m L ) に溶解し、 水冷下、 6 0 %水素化ナトリウム （ 1 3mg， 0. 3 3 mm o 1 ) を加えて室温で 30分間撹拌後、 上述の 2- (4-クロ口- 3 -二トロフエニル ) ー4ーヒ ドロキシチアゾロ [ 5 , 4 - d〕 ピリ ミジン （4 0 m g， 0. 1 3 m m o 1 ) を加え、 室温で 4 6時間撹拌した。 氷水 （5 m L) を加え、 1 M塩酸水 溶液を！） H 4になるまで加えて析出した結晶を濾取し、 水 （5 m L) およびエー テル （5 mL) で順次洗浄後、 減圧下室温で乾燥した。 得られた結晶をシリカゲ ノレカラムクロマトグラフィー (メタノール Zクロ口ホルム） で精製して、 4 0. 3 m g (収率 6 6 %) の標題化合物を淡黄色結晶として得た。
a H-NMR (DM S O- d β， 4 0 OMH z ) ： δ = 7. 0 5 ( 1 H, d d , J = 2 H z , 8 H z ) , 7. 1-7. 2 ( 2 H, m) , 7. 3 5 ( 1 H， d , J = 9 H z ) ， 7. 4-7. 6 ( 1 H, m) ， 8. 2 7 ( 1 H, s ) ， 8. 3 0 ( 1 H， d d , J = 2 H z , 9 H z ) , 8. 6 6 ( 1 H, d , J = 2 H z ) , 1 2 • 9 4 ( 1 H， s ) .
F AB— MS (m/ e ) : 3 8 5 (M+ 1 ) . 実施例 2 1
2— [4一 ( 2—フノレオロフエノキシ) 一 3 — -トロフエ-ル] — 4—ヒ ドロ キシチアゾロ [ 5 , 4 - dl ピリ ミジン
窒素雰囲気下、 2—フルオロフエノール （ 1. 4 7 m L , 1 6. 0 mm o 1 ) を DM S O (4 1 mL) に溶解後、 氷冷下、 6 0 %水素化ナトリウム （1. 3 3 g， 3 3. 3 mm o 1 ) を加え、 室温で 4 5分間撹拌した。 次に氷冷下、 上. 述の 2— （ 4一クロ口一 3—エトロフエ二ノレ） 一 4ーヒ ドロキシチアゾロ [ 5 , 4一 d ] ピリミジン （4. 1 0 g , 1 3. 3 mm o 1 ) を加え、 室温で 4 0 時間撹拌した。 氷水 （1 2 3 mL) 及ぴ 1 M塩酸水溶液を加え、 p H 3とし、 析出した結晶を濾過後、 水 （1 2 3 m L) で洗浄した。 得られた粗結晶を減圧 下乾燥後、 シリカゲル力ラムクロマトグラフィー (メタノール Zクロ口ホルム ) 及びメタノール/クロ口ホルム混合溶媒で洗浄を繰り返し精製した。 得られ た結晶を減圧下 4 0 °Cで乾燥することにより、. 2. 3 1 g (収率 5 9 %) の標 題化合物を黄土色結晶として得た。
m p ： 2 7 9 - 2 8 1 °C (分解） .
' H-NMR (DMS 0- d 6， 4 0 OMH z ) ： δ = 7. 1 9 ( 1 Η, d , J = 9 H z ) ， 7. 3 - 7. 6 (4 H, 5 ( 1 H, s ) , 8. 26
( 1 H, d d， J = 2 H z 9 H z ) 1 H， d , J = 2 H z ) ,
1 2. 9 3 (1 H, s )..
I R (KB r , c m-1) ： 3 0 3 9 : 34 5， 1 6 8 9 , 1 6 2
2 , 1 5 7 2, 1 5 3 5 , 1 49 8, 3 5 0, 1 284, 1 2 3
6 , 1 1 7 6 , 1 1 0 3 , 1 080, 70, 9 1 0, 8 4 5, 8
4 3， 78 1， 7 6 2, 7 0 8.
FAB— MS ( ra/ e ) ： 3 8 5 (Ϊ 実施例 2 2
2—丄 4一 (2一フルオロフエノキシ) 3—二 トロフエ-ノレ Ί 一 4ーヒ ドロ キシチアゾ p [5._4— d〕 ピリ ミジン カリウム塩
上記 2— [4一 (2—フルォロフエノキシ) 一 3—-トロフエ-ノレ」 一4ーヒ ド口キシチアゾロ [5， 4— d] ピリ ミジン （206mg, 0, 54 m o 1 ) を エタノール （8m L) に懸濁し、 0. 5 m o 1 /L水酸化カリウム エタノール 溶液 （1. 6mL) およびエタノール （2mL) を加え、 室温で 1 7時間撹拌し た。 結晶を濾取し、 エタノール （6mL) で洗浄後、 減圧下室温で乾燥して 2 1 9mg (収率 9 6 %) の標題化合物を黄色結晶として得た。
m p ： 1 7 5— 1 8 5 °C (分解） . . ,
XH-NMR (DMSO— d 6， 40 OMH z ) ： δ = 7. 1 7 ( 1 H, d , J = 9 H z ) , 7. 3-7. 4 ( 3 H, m) ， 7. 4-7. 5 ( 1 H, m) ， 7 . 9 5 ( 1 H, s ) , 8. 1 5 (1 H， d d , J = 2 H z , 9H z) , 8. 5 3 (l H， d， J = 2 H z ) .
I R (KB r , cm—つ ： 3 6 2 9 , 3 1 0 7, 1 6 20, 1 5 74， 1 5 3 9, 1 4 9 8, 148 1 , 1 346, 1 342， 1 28 2, 1 242, 7 5 8
FAB-MS (m/e) : 4 23 (M + 実施例 2 3 2— [4— （4—クロロフエノキシ） 一 3—シァノフエ-ル" 1_— 4ーヒ ドロキ シチアゾ口 [5 , 4 - d] ピリ ミジン
窒素雰囲気下、 上述の 2— （4一クロロー 3—シァノフエ-ル） 一4ーヒ ドロ キシチアゾ口 [ 5， 4— d] ピリミジン （3 0m g , 0. 1 0 mm o 1 ) 及ぴ 4—クロロフエノ一ノレ ( 2 0 m g , 0. 1 6 mm o 1 ) を DMS O ( 5 m L ) に懸濁後、 氷冷下、 6 0 %水素化ナトリウム （1 2m g， 0. 3 0mm o 1 ) を加え、 室温で 4 8時間撹拌した。 次に氷冷下、 4一クロ口フエノール （1 5' mg， 0. 1 2 mm o 1 ) 、 DMS O ( 3mL) 及ぴ 6 0 %水素化ナトリウム
( 1 0m g , 0. 2 5 mmo 1 ) を追加し、 室温で 1 8時間撹拌した。 更に、 氷冷下、 4一クロ口フエノーノレ （ 1 5 m g , 0. 1 2 mm o 1 ) 、 DMS O ( 3mL) 及び 6 0 %水素化ナトリウム （ 1 0mg， 0. 2 5 mmo l ) を追加 し、 室温で 1 8時間撹拌した。 水水 （1 OmL) 及ぴ 1 M塩酸水溶液を加え、 p H 2とし、 析出した結晶を濾過後、 水 （5 mL x 3) で洗浄した。 得られた 粗結晶をシリ力ゲルカラムク口マトグラフィー (メタノール Zク口口ホルム） で精製することにより、 9m g (収率 2 3 %) の標題化合物を白色結晶として 得た。
'H-NMR (CD 3OD/CD C 1 3= 1 / 1 0 , 4 0 ΟΜΗ ζ ) ： δ = 6. 9 5 ( 1 Η， d , J = 9 Η ζ ) ， 7. 1— 7. 2 ( 2 Η, m) ， 7. 4一 7. 5 (2 Η, m) ， 8. 0 5 ( 1 Η, s ) , 8. 1 8 ( 1 Η, d d , J = 2 H z，， 9 Η ζ ) , 8. 3 8 ( 1 Η, d , J = 2 Η ζ ) .
F ΑΒ— MS (mZ e ) : 3 8 1 (M+ 1 ) . 実施例 24 -
2 - [4 - (4ークロロフエノキシ） 一 3—シァノフエニル] 一 4ーヒ ドロキ シチアゾロ 「5， 4 - d] ピリ ミジン カリウム塩
上記の方法で得た 2— [4 - (4ークロロフエノキシ） 一 3—シァノフエニル ] 一 4ーヒ ドロキシチアゾロ [ 5 , 4— d] ピリ ミジン （ l O Om g , 0. 2 6 mm o 1 ) をエタノール （ 2mL) に懸濁し、 0. 5 mo 1 水酸化力リゥ ムのエタノール溶液 （0. 5 3mL, 0. 2 6 mm o 1 ) を加え室温で一夜撹拌 した。 析出した固形物を濾取しエタノールにて洗浄後、 風乾し 8 9 m g (収率 8 1 %) の標題化合物を黄色結晶として得た。
m p ： 2 4 5 °C (分解） .
XH-NMR (DMS O-d 4 0 OMH z ) ： δ = 7. 0 9 ( 1 H J d , J
= 9 H z ) ， 7. 3 0 ( 2 H, d , J = 9 H z ) 7 . 5 6 ( 2 H， d ， J = ί
H z ) ， 8. 0 7 ( 1 H， s ) , 8. 2 1 ( 1 H J d d , J = 2 H z ， 9 H z )
, 8. 4 1 ( 1 H, d， J = 2 H z ) .
I R (KB r ) c m"1 ： 2 2 2 9 , 1 6 9 7 , 1 6 0 6 , 1 5 6 8 , 1 4 8 3
， 1 4 5 6 , 1 3 9 0 , 1 3 3 3 , 1 2 6 9 , 1 1 9 8， 1 1 6 1 , 1 1 3 0 ,
1 0 8 6 , 1 0 1 4 , 9 8 2 , 8 9 5 , 8 4 9， 8 2 5 , 8 0 2 , 6 9 4 ,
5 9 0 , 5 5 5 , 5 1 5，. 4 9 0.
F AB-MS (m/ e ) : 4 1 9 (M+ 1 ) 実施例 2 5
4—ヒ ドロキシー 2— [ 4一 ( 4ーメ トキシカルボユルフェノキシ) 一 3—二ト 口フエニル] チアゾロ [ 5 , 4— d] ピリ ミジン
6 0 %水素化ナトリウム （4 0 m g， 1 . 0 0 mm o 1 ) を DM S O ( 2 m L ) に懸濁し、 4ーヒ ドロキシ安息香酸メチル （ 1 2 2 m g， 0. 8 0 mm o 1 ) を加え、 室温で 1時間攪拌した。 これに上述の 2— （4一クロロー 3—エトロ'フ ェニル） 一 4ーヒ ドロキシチアゾロ [ 5， 4— d ] ピリ ミジン （6 2 m g , 0 . 2 O mm o 1 ) を加え、 室温で 1時間半、 続いて 5 0 °Cで 4 2時間攪拌した。 この反応混合物に水冷下、 2M塩酸 （0. 5 m L) 、 及び水 （1. 5 mL) を加 え、 水冷下 1時間攪拌した。 析出結晶を濾取し、 水、 次いでエーテルで洗って、 7 3 m g (収率 8 5 %) の標題化合物を淡褐色結晶として得た。
XH-NMR (CD C 1 3) ： δ = 3. 9 3 ( 3 H， s ) , 7. 1 3 ( 2 Η， d , J = 9 Η ζ ) , 7. 1 8 ( 1 Η, d , J = 9 Η ζ ) , 8. 1 0 ( 1 Η, s ) , 8 . 1 1 ( 2 Η, d , J = 9 Η ζ ) , 8. 2 7 ( 1 Η, d d , J = 2 Η ζ , 9 Η ζ ) , 8. 6 7 ( 1 Η, d , J = 2 Η ζ ) , 1 0. 3 3 ( 1 Η, s ) .
I R (KB r ) c m_ 1 ： 3 4 1 2 , 2 9 2 7 , 1 7 1 8 , 1 6 8 5 , 1 6 0 1 , 1 5 72, 1 537, 1 502, 1466, 1433, 1 3 52, 1 28 2,
1 1 63， 1 1 1 7, 766.
FAB-MS (m/e ) : 425 (M+ 1 ) . 実施例 26
2 - [4一 （4一カルボキシフエノキシ） 一 3—二トロフエニル] 一 4ーヒ ドロ キシチアゾロ [5, 4 - dl ピリ ミジン
上記 4ーヒ ドロキシー 2— [4一 （4ーメ トキシカルポユルフェノキシ） 一 3 一-トロフエニル] チアゾ口 [5， 4— d] ピリ ミジン （42mg, 0. 1 0 mm o 1 ) をメタノール （4m L) に懸濁し、 1M水酸化ナトリウム水溶液 （1 mL) を加え、 室温で 1 9時間攪拌し、 水 （3mL) を加え、 室温で 4時間攪拌 した。 この反応液を酢酸ェチルで洗い、 2M塩酸 （lmL) を加えた。 析出結晶 を濾取し、 水、 エタノール、 アセトン、 酢酸ェチル、 温クロ口ホルム、 次いでへ キサンで洗って、 20mg (収率 48 %) 標題化合物を褐色結晶として得た。
- NMR (DMSO— d 6) ： δ = 7. 25 (2Η, d, J = 9 H z ) , 7 . 44 (1 H， d , J = 9 H z ) , 8. 02 ( 2 H, d , J = 9 H z ) ， 8. 2 7 (1 H， s ) , 8. 33 ( 1 H, d d， J = 2 H z , 9 H z ) ， 8. 6 9 ( 1 H, d , J = 2 H z ) , 1 2. 95 ( 1 H， s ) .
FAB- MS (m/e) : 41 1 (M+ 1) . ' 実施例 27
2— [4— （4—カルボキシフエノキシ） 一 3—二トロフエニル] ー4ーヒ ドロ キシチアゾロ [5, 4 - d] ピリ ミジン ジカリウム塩
上記 2— [4一 （4一カルボキシフエノキシ） 一 3—二トロフエュル] 一 4— ヒ ドロキシチアゾロ [5, 4— d] ピリ ミジン （300mg， 0. 73 m o 1 ) をエタノール （10mL) に懸濁し、 0. 5mo 1 ZL水酸化カリウム Zエタ ノール溶液 （3. OmL) およびエタノール （3mL) を加え、 室温で 1時間撹 拌した。 結晶を濾取し、 エタノール （10mL) で洗浄後、 減圧下室温で乾燥し て 345mg (収率 97%) の標題化合物をオレンジ色結晶として得た。 m p ： 2 7 0°C (分解） .
1 H-NMR (DMS O- d 6， 4 0 OMH z ) ： δ = 7. 0 2 ( 2 H, d， J = 8 H z ) ， 7. 1 7 ( 1 H, d , J = 9 H z ) , 7. 9 1 ( 2 H, d , J = 8 H z ) ， 7. 9 6 ( 1 H, s ) , 8. 1 4 ( 1 H, d d , J = 1 H z , 9 H z ) , 8. 5 1 ( 1 H, d , J = 1 H z ) ， .
1 R (KB r , c m-つ ： 3 3 8 1 , 3 2 7 8 2 3 4 5 , 1 6 1 4 , 1 5 6 4 , 1 5 3 7 , 1 4 8 1 , 1 3 9 2 , 1 3 5 0 1 2 7 9 , 1 2 2 7 , 1 1 9
2 , 1 1 6 1.
FAB -MS (m/ e ) : 4 8 7 (M+ 1 ) . 実施例 2 8
Figure imgf000051_0001
ロキシチアゾロ [ 5 , 4 - d] ピリミジン
窒素雰囲気下、 4一フエノキシフエノール ( 3 2 m g , 0. 1 7 mm o 1 ) を DMS O ( 3 m L) に溶解後、 氷冷下、 6 0 %水素化ナトリウム （ 1 3 m g ,
0. 3 3 mm o 1 ) を加え、 室温で 3 0分間撹拌した。 次に氷冷下、 2— （4 一クロロー 3—二トロフエ二ノレ） ー 4ーヒ ドロキシチアゾロ [ 5， 4— d] ピ リミジン （4 0 m g， 0. 1 3 mm o 1 ) を加え、 室温で 1 8時間撹拌した。 氷水 （1 0 mL) 及ぴ 1 M塩酸水溶液加え、 p H 3とし、 析出した結晶を濾過- 後、 水 （5 mL x 5 ) 及びエーテル （ 5 mL x 5 ) で洗浄した。 得られた粗結 晶をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （メタノール/クロ口ホルム） で精 製することにより、 3 5 m g (収率 5 9 %) の標題化合物を黄色結晶として得 た。 -
^- MR (DMS 0- d 4 0 0MH z ) ： 8 = 7. 0— 7. 3 ( 8 H, m) ， 7. 4— 7. 5 ( 2 H, m) ， 8. 2 5 ( 1 H， s ) ， 8. 2 6 ( 1 H ， d d， J = 2 H z , 9 H z ) , 8. 6 2 ( 1 H， d , J = 2 H z ) , 1 2. 9 2 ( 1 H, s ) +.
1 R (KB r , c m—1) : 3 4 2 3 3 0 6 4 , 2 9 2 7 , 2 3 7 2 , 1 6 8 6 , 1 6 1 8 , 1 5 7 2 , 1 5 3 5 1 4 8 7 , 1 4 8 3 , 1 4 6 6， 1 3 5 0, 1 26 7, 1 2 3 6 , 1 1 86， 1 084, 8 60 , 6 9 2.
FAB-MS (m/ e ) : 4 5 9 (M+ 1 ) . 実施例 29
2— （ 3—二 トロー 4一フエニノレアミノフエ二ノレ) 一 4ーヒ ドロキシチアゾロ
[5 , 4— d] ピリ ミジン
ァニリン （0. 5mL, 5. 5 mm o 1 ) 、 2— （ 4一クロロー 3—二トロフ ェニル） 一 4ーヒ ドロキシチアゾロ [ 5， 4一 d] ピリ ミジン （ 3 1 m g， 0 . 1 0 mm o 1 ) 、 炭酸力リウム （28mg， 0. 20 mm o 1 ) 及び酸化銅 (lmg) を 2時間加熱還流した。 室温まで冷却後、 氷水 （1 0mL) 及ぴ 1 M塩酸水溶液を加え、 p H 3とし、 析出した結晶を濾過後、 水 （3mL x 5) 及びエーテル （3mL x 2) で洗浄した。 得られた結晶を減圧下 50°Cで乾燥 することにより、 3 3mg (収率 8 9 %) の標題化合物を褐色結晶として得た - NMR (DMSO— d 6， 40 OMH z ) d, J = 9 H z ) ， 7. 3— 7. 5 ( 5 H, m) ， 8 = 2 H z , 9 H z ) , 8. 2 1 ( 1 H, d J = 4 H z ) ， 8. 6 8 ( 1 H d, J = 2 H z ) , 9. 7 7 ( 1 H, s ) 1 2. 8 5 ( 1 H, s ) .
I R (KB r， cm"1) : 340 8 3 0 64， 2 3 7 2, 1.6 8 6 1 6 2 4， 1 5 9 5, 1 5 6 8, 1 5 3 3 1 4 9 7, 1.47 5 , 1 3 5 2 1 26 3， 1 2 1 5 , 1 1 5 3, 1 0 72 9 72, 760, 6 94.
FAB -MS (m/e ) : 3 6 6 (M + 実施例 30
4ーヒ ドロキシー 2— [4— (4—イソプロピノレフエノキシ） 一 3—ニトロフエ レ]——チアゾロ [— 5， 4— d ] ピリ ミ -
60%水素化ナトリウム （1 0mg， 0. 2 5 mm o 1 ) を DM SO ( 2 mL ) に懸濁し、 4—イソプロピルフエノール （2 lmg, 0. 1 5 mm o 1 ) を加 え、 室温で 1時間攪拌した。 これに上述の 2— （4一クロロー 3—ニトロフエ二 ル） 一 4ーヒ ドロキシチアゾ口 [ 5 , 4— d] ピリ ミジン （3 1 m g， 0. 1 mm o 1 ) を加え、 室温で 2 1時間攪拌した。 この反応混合物に水冷下、 1 M塩 酸 （0. 5 m L) 、 及ぴ水 （1. 5 mL) を加え、 3 0分間攪拌した。 析出結晶' を濾取し、 水、 エーテル、 次いでへキサンで洗って、 3 2 m g (収率 7 8 %) の 標題化合物を黄色結晶として得た。
1 H-NMR (DMS O— d 6) ： δ = 1. 2 3 ( 6 Η, d , J = 7 Η ζ ) ， 2 . 9 - 3. 0 ( 1 Η, m) , 7. 1 4 . ( 2 Η, d , J = 9 Η ζ ) , 7. 1 9 ( 1 Η， d， J = 9 Η ζ ) ， 7. 3 6 ( 2 Η， d , J = 9 Η ζ ) , 8 · 2 5 ( 1 Η, d d , J = 2 Η ζ , 9 Η ζ ) ， 8. 2 6 ( 1 Η, s ) , 8. 6 2 ( 1 Η， d , J = 2 Η ζ ) , 1 2. 9 2 ( 1 Η, s ) .
I R (KB r ) c m—1 : 2 9 5 8， 1 6 9 7 , 1 6 1 8 , 1 5 9 9 , 1 5 6 8 ， 1 5 3 7 , 1 5 0 4 , 1 4 5 4 , 1 3 5 2 , 1 3 0 2 , 1 2 6 7 , 1 2 4 8 , 1 2 2 5 , 1 2 0 0 , 1 1 6 7 , 1 1 6 5 , 8 5 0.
FAB-MS ( / e ) : 4 0 9 (M+ 1 ) . 実施例 3 1
4ーヒ ドロキシー 2 - [ 3—二トロー 4一 ( 4一フエ二/レフエノキシ） フエ-ノレ
] チアゾロ [ 5， 4 - d ] ピリ ミジン
6 0 %水素化ナトリウム （1 0 m g， 0. 2 5 mm o 1 ) を DM S O ( 2 m ) に懸濁し、 4—フエエルフェノール （ 2 6 m g， 0. 1 5 mm o 1 ) を加え、 室温で 2時間攪拌した。 これに上述の 2— （4—クロロー 3 —-トロフエエル） 一 4ーヒ ドロキシチアゾロ [ 5， 4— d ] ピリ ミジン （3 1 m g , 0. 1 m m o 1 ) を加えい室温で 4 0時間攪拌した。 この反応混合物に水冷下、 1 M塩酸 ( 0. 5 mL) 、 及び水 （1. 5 mL) を加え、 3 0分間攪拌した。 析出結晶を 濾取し、 水、 エーテル、 次いでへキサンで洗って、 3 4 m g (収率 7 7 %) の標 題化合物を黄色結晶として得た。
- NMR (DMS O— d 6) ： 6 = 7. 3— 7. 5 ( 6 H, m) , 7. 6 9 ( 2 H, d , J = 8 Η ζ ) ， 7. 7 8 ( 2 Η, d , J = 8 Η ζ ) , 8. 2 6 ( 1 Η, s ) , 8. 2 9 ( 1 Η, d d , J = 2 Η ζ , 9 Η ζ) ， 8. 6 6 ( 1 Η, ( 1 H， s } .
9 , 16 76, 1 6 72,, 1 6 1 8, 1 600 4, 1485, 1466, 1 3 50, 1 250
(M+ 1) 実施例 3 2
4ーヒ ドロキシー 2 [3—-トロー 4— ( 3—ピリジルォキシ) フエ二ノレ] チ ァゾロ [ 5 , 4— d 1 ピリ ミジン
60 %水素化ナトリウム （26mg， 0. 65 mm o 1 ) を DMS O ( 1 mL ) に懸濁し、 3—ヒ ドロキシピリジン （62mg， 0. 65 mm o 1 ) を加え 、 室温で 1時間攪拌した。 これに上述の 2— （4一クロロー 3—二トロフエ二 ル） 一 4ーヒ ドロキシチアゾ口 [5, 4— d] ピリ ミジン （l O Omg, 0. 32mm o 1 ) を加え、 室温で 9 1時間 30分攪拌した。 この反応混合物に氷 水 （0. lmL) を加え、 さらに lmo 1 Z L塩酸を p H 7になるまで加えた 。 析出結晶を濾取し、 水 （3mL) で洗浄し、 得られた粗結晶をシリカゲル力 ラムクロマトグラフィー （メタノール クロロホルム） で精製することにより
、 10 Omg (収率 85%) の標題化合物を黄色結晶として得た。
mp ： 276 - 280 °C (分解） . ' XH-NMR (DMS 0- d 6, 400MH z ) ： δ = δ = 7. 34 ( 1 Η, d , J = 9 Η ζ ) , 7. 53 (1 Η， d d , J = 5 Η ζ , 8 Η ζ ) , 7. 6-7
. 7 ( 1 Η, m) ， 8. 26 ( 1 Η, s ) 8 29 (1 H, d d , J = 2 H ζ， 9 Η ζ ) ， 8-, 5-8. 6 ( 1 Η, m) 8 55 (1 H, d , J = 3 H ζ ) ， 8. 6 7 ( 1 Η, d , J = 2 Η ζ ) .
I R (KB r , cm-1) ： 305 5, 2648 1 70 1 , 1 69 9, 1 6 1 6, 1 5 72, 1570, 1 537, 1466 1427， 1 350, 1 26 9 , 1 2 1 9, 1 21 7, 1 2 1 5， 1 140
FAB -MS (m/ e ) : 3 68 (M+ 1) . 実施例 33
4ーヒ ドロキシー 2— [3—エトロ一 4一 （3—ピリジ /レオキシ） フエ-ノレ] チ ァゾロ [5, 4 - d] ピリ ミジン カリ ウム塩
上記 4ーヒ ドロキシー 2 _ [3—二トロー 4— (3—ピリジルォキシ） フエ二 ル] チアゾロ [5, 4— d] ピリ ミジン （50mg, 0. 14mo l ) をエタ ノール （2mL) に懸濁し、 0. 5 m o 1 ZL水酸化カリウム/エタノール溶液 (0. 34mL) を加え、 室温で 4時間撹拌した。 結晶を濾取し、 エタノール （ 0. 5 mL X 2) で洗浄後、 減圧下室温で乾燥して 50. 5 m g (収率 89%) の標題化合物を淡黄色結晶として得た。
m p ： 236 - 240 °C (分解） .
1 H-NMR (DMSO— d 6, 40 OMH z ) : 6 = 7. 3 2 ( 1 H, d， J = 9 H z ) ， 7. 50 ( 1 H, d d， J = 5 H z , 8 H z ) , 7. 6-7. 7 (1 H, m) ， 7. 9 5 ( 1 H, s) ， 8. 1 8 ( 1 H, d d， J = 2 H z , 9Hz) ， 8. 48 ( 1 H, d d , J = 1 H z , 5H z) , 8. 5 3 ( 1 H, d, J = 3 H z ) , 8. 56 (1 H， d , J = 2 H z ) .
I R (KB r , cm—1) ： 3358, 3064, 1 6 1 8, 1 574, 1 5 3 9， 1477, 1425， 1 344， 1 302, 1 296, 1 26 9, 1 20 7.
FAB -MS (m/e) : 406 (M+ 1 ) . 参考例 1 2
4ーメ トキシメ トキシフエノーノレ
60 %永素化ナトリウム （1. 80 g， 45. 0 mm o 1 ) 乾燥 T H F ( 20 mL) を加え、 — 20°Cに冷却し、 ヒ ドロキノン （2. 00 g , 1 8. 2 mm o 1 ) の乾燥 THF (3 OmL) 溶液を加えた。 室温で 1時間撹拌し、 再び - 20°Cに冷却後、 クロロメチルメチルエーテル （ 1. 3mL, 18. 0 mm o 1 ) を滴下した。.ゆつく りと 10°Cまで昇温後、 室温で 1時間撹拌し、 氷 （5 00 g) に注いだ。 3mo 1 ZL塩酸水溶液を p H4- 5になるまで加え、 ジ クロロメタン （ 100mLX 2) で抽出し、 水 （1 00mLX 2) および飽和贪 塩水 （l O OmL) で洗浄した。 無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 減圧下溶媒を 留去後、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （酢酸ェチルノへキサン ) で精製することにより、 5 8 1mg (収率 2 1 %) の標題化合物を淡黄色油 状物として得た。
^-NMR (CD C 1 a- 400 MH z ) ： δ = 3. 4 7 ( 3 Η, s ) , 5. 09 (2Η， s ) ， 6. 7-6. 8 (2 Η， m) ， 6. 9-7. 0 ( 2 Η, m ) . 実施例 34
4—ヒ ドロキシー 2— [4— (4ーメ トキシメ トキシフエノキシ) 一 3—ニトロ フエニル] チアゾロ 「5， 4 - d] ピリミジン
60 %水素化ナトリウム （26mg， 0. 6 5 mm o 1 ) を DMSO ( 1 m L ) に懸濁し、 上記 4—メ トキシメ トキシフエノール （1 0 Omg， 0. 6 5m m o 1 ) を加え、 室温で 3 0分間攪拌した。 これに上述の 2— （4一クロロー 3—二トロフエュノレ） 一 4ーヒ ドロキシチアゾロ [5 , 4— d] ピリ ミジン （ 1 0 Omg , 0. 3 2mmo 1 ) を加え、 室温で 72時間 30分攪拌した。 こ の反応混合物に氷水 （lmL) を加え、 さらに 1 mo 1 / 塩酸を！> ^17にな るまで加えた。 析出結晶を濾取し、 水 （3mL) で洗浄し、 得られた粗結晶を シリカゲルカラムクロマトグラフィー （メタノール Zクロ口ホルム） で精製す， ることにより、 1 26mg (収率 9 2%) の標題化合物を黄色結晶として得た m ρ ： 23 5 - 2 3 6 °C.
XH-NMR (DMS O— d 6， 40 OMH z ) ： δ = 3. 4 1 (3 H, s ) ， 5. 2 1 ( 2 H, s ) ， 7. 1-7. 3 ( 5 H, m) ， 8. 2-8. 3 ( 2 H , m) , 8. 6 1 ( 1 H, d， J = 1 H z ) , 1 2. 9 1 (1 H， s ) . 実施例 3 5
4ーヒ ドロキシー 2— [4一 ( 4—ヒ ドロキシフエノキシ) — 3—二トロフエ二 チアゾロ J" 5 4— d ] ピリ ミジン 上記 4—ヒ ドロキシー 2— [4— (4ーメ トキシメ トキシフエノキシ） 一 3— 二トロフエ-ル] チアゾロ [5 , 4 - d] ピリ ミジン （75mg， 0. 1 8m mo l ) を THF ( 1 8 mL) に懸濁し、 4m o 1 ZL塩酸ノジォキサン溶液 （ 0. 6 mL, 2. 40 mm o 1 ) および水 （ 5滴） を加え、 室温で 4 1時間撹拌 後、 5 0°Cで 2時間撹拌、 次いで 1時間加熱還流した。 減圧下溶媒を留去し、 残 渣にエタノール （1. 5mL) を加え析出した結晶を濾取した。 エタノール （0 . 5 mL) およびへキサン （2mL) で洗浄し、 減圧下 50 °Cで 1時間乾燥して 6 7mg (収率 9 7%) の標題化合物を黄色結晶として得た。
mp ： > 300 °C (分解） . '
XH-NMR (DMSO— d 6， 40 OMH z ) ： δ = 6. 8-6. 9 ( 2 Η, m) ， 7. 0-7. 1 ( 3 H, m) ， 8. 2 1 ( 1 H， d d , J = 2 H z , 9 H z) , 8. 2 5 (1 H， s ) , 8. 5 9 (1 H， d , J = 2 H z ) , 9. 5 9 ( 1 H, s ) , 1 2. 9 1 (1 H, s ) .
I R (KB r , cm- ： 3 20 7, 2 8 9 3 1 68 2 6 22 5 7 0, 1 5 3 7, 1 5 0 8, 1 468, 1 44 3, 1 344 306 2 5 2, 1 228, 1 1 94, 1 1 0 1， 1 0 1 8 , 8 3 1.
FAB -MS (m/ e ) : 3 8 3 (M+ 1 ) . 実施例 36 · 2— [3—シァノー 4一 ( 4—フルオロフエノキシ) フエ-ル] 一 4ーヒ ドロ キシチアゾロ [5, 4 - dl ピリ ミジン
6 0%水素化ナトリウム （1 22mg， 3. 0 5 mm o 1 ). を DMS O (4m L) に懸濁し、 4一フルオロフェノール （342mg, 3. 0 5 mm o 1 ) を 加え、 室温で 1時間攪拌した。 これに上述の 2— （4一クロロー 3—シァノフ 工ニル） 一 4—ヒ ドロキシチアゾロ [5， 4一 d] ピリ ミジン （400mg， 1. 3 9mmo 1 ) を加え、 室温で 46時間、 次いで 6 0 °Cで 9時間攪拌した 。 氷冷下、 l mo 1 /L塩酸を pH3になるまで加え、 析出した結晶を濾取し 、 水 （1 OmLX 3) 、 エタノール （5mL) およびエーテル （6mL X 2) で 順次洗浄後、 減圧下 50でで 1時間乾燥して、 46 6 m g (収率 9 2 %) の標 題化合物を茶色がかった白色結晶として得た。
m p ： > 290 °C (分解） .
1 H-NMR (D MSO— d6， 40 OMH z ) ： 6 = 7. 03 ( 1 H, d, J = 9 H z ) ， 7. 3-7. 4 (4H， m) ， 8. 2-8. 3 ( 2 H, m) ， 8 . 50 (1 H， d, J = 2H z) , 1 2. 9 1 ( 1 H, s ) .
1 R (KB r , cm—つ ： 223 5, 1 6 78, 1 608, 1 577， 149 8 , 1477, 1369, 1 3 54, 1 263, 1 22 1, 1 186, 1 1 1 1 , 1 103， 1016, 9 7 2, 906 , 8 54， 84 1 , 839, 796, 794, 764, 7 10, 677, 648, 6 1 1， 565, 507. 実施例 37
2— 〔3—シァノー 4一 （4—フルオロフエノキシ） フエ二ノレ"！ 一 4ーヒ ドロキ シチアゾロ [5, 4— d] ピリ ミジン カリウム塩
上記 2— [3—シァノー 4一 （4一フルオロフエノキシ） フエ-ル] 一 4—ヒ ドロキシチアゾ口 [5, 4 - d] ピリ ミジン （466mg， 1. 28 mm o 1 ) をエタノール （14mL) に懸濁し、 0. 5 mo 1 ZL水酸化力リゥム ェタノ ール溶液 （2. 8 mL) を加え、 室温で 1時間撹拌した。 結晶を濾取し、 ェタノ ール （6mL) で洗浄後、 減圧下室温で乾燥して 41 1 mg (収率 80%) の標 題化合物を淡黄色結晶として得た。 , mp ： 25 7- 262 °C (分解） .
H-NMR (DMSO— d 6， 40 OMH z ) ： δ = 7. 0 1 (1 H, d， J = 9 H z ) , 7. 3-7. 4 (4H， m) , 7. 9 3 ( 1 H, s ) ， 8. 16 ( 1 H, d d , J = 2 H z , 9 H z ) ， 8. 33 (1 H， d , J = 2 H z ) . I R (KB r , cm— ： 2227, 1 641, 1 566, 148 1， 1 3 9 0， 1 33 1， 1 292, 1 2 75, 1 227, 1 1 88, 1 1 38, 1 10 7, 1 026, 83 1, 829.
FAB-MS (m/e) : 40 3 (M+ 1) . 参考例 1 3 4一 （4一フルオロフエノキシ) 一 3—-トロ安息香酸無水物
4一 （4一フルオロフエノキシ） 一 3—ニト口安息香酸 ( 8. 0 g， 2 8. 9 mm o 1 ) 、 塩化チォュル ( 1 0. 3 g , 8 6. 6 mm o 1 ) , DMF (2滴） 及ぴジクロロメタン （80mL) の溶液を 3時間加熱還流した。 減圧下溶媒を留 '去し、 ベンゼン及びトルエンにて濃縮乾固した。 この残渣にジクロロメタン （5 0 m L) と 4一 （4—フルオロフエノキシ） 一 3—二トロ安息香酸 （8. 0 g , 2 8. 9 mm o 1 ) を加え、 氷冷攪拌下、 トリェチルァミン （ 5. 84 g , 5 7 . 7 mm o 1 ) とジクロロメタン （30mL) の溶液を滴下し、 室温で一夜撹拌 した。 減圧下溶媒を留去し残渣に水を加え析出した固形物を濾取、 減圧下乾燥し 1 2. 6 g (収率 8 1 %) の標題化合物を黄色結晶として得た。
本成績体はこのまま次の反応に供した。 実施例 3 8
2— [4— （ 4ーフノレオロフエノキシ） 一 3—二トロフエ二ノレ] 一 4ーヒ _P キシォキサゾ口 [5, 4 - d] ピリ ミジン
5—アミノー 4， 6—ジヒ ドロキシピリ ミジン塩酸塩 （ 5 00 m g， 3. 0 6 mm o 1 ) と上記 4一 （ 4一フルオロフヱノキシ） 一 3—ニトロ安息香酸無水物 (8. 2 g, 1 5. 3 mm o 1 ) の混合物を窒素気流下 1 5 5°Cの油浴中 1. 5 時間加熱した。 反応物にクロ口ホルムを加え室温で一夜撹拌、 不溶物を濾別後、 減圧下溶媒を留去した （本操作を 2回繰り返した） 。 得られた粗体をシリカゲル カラムクロマトグラフィ一に付し、 クロ口ホルム/メタノ一ル= 1 00/1の溶 出部より表題化合物部を分取、 濃縮し、 更にジェチルエーテルにて洗浄して 4 2 Omg (収率 8 2%) の標題化合物を白色結晶として得た。
iH— NMR (DMSO- d 6, 40 OMH z ) ： 6 = 7. 1 8 (1 H， d, J = 9 H z ) ， 7. 3— 7. 4 (4 H, m) ， 8. 30 ( 1 H， s ) ， 8. 3 1 ( 1 H, d d， J = 2 H z , 9 H z ) , 8. 6 6 ( 1 H， d , J = 2 H z ) , 1 3 . 04 ( 1 H, s) . 実施例 3 9 2 - J 4 - (4ーフノレオロフエノキシ） 一 3—二トロフエエスレ Ί—4—ヒ ドロキ シォキサゾロ 「5. 4— dl ピリ ミジン カリウム塩
上記 2— [4— (4一フルオロフエノキシ） 一 3—二トロフエニル] —4ーヒ ドロキシォキサゾ口 [ 5， 4 - d] ピリ ミジン （400mg， 1. 09 mm o 1 ) をエタノール （8mL) に懸濁し、 0. 5mo 1 ZL水酸化カリウムのェタノ ール溶液 （2. 1 7mL, 1. 09 mm o 1 ) を加え室温で 3時間撹拌した。 析 出した固形物を濾取しエタノールにて洗浄後、 減圧下、 40°Cで一夜乾燥し 42 Omg (収率 9 5%) の標題化合物を黄色結晶として得た。
m p ： > 260 °C (分解） .
XH-NMR (DMS O-d 6， 400MH z ) ： δ = 7. 1 7 ( 1 H, d， J = 9 H z ) , 7. 2- 7. 4 (4H， m) , 7. 88 ( 1 H, s ) ， 8, 22 ( 1 H, d d， J = 2 H z , 9 H z ) ， 8. 5 6 ( 1 H， d , J = 2 H z ) .
I R (KB r) cm-1 ： 1625, 1 506， 1 53 3 , 1 349, 1 275 ， 1228, 1 1 88， 1 1 6 1， 10 14, 908, 848, 8 1 7, 8 1 5 , 78 2, 72 7. 実施例 40
2 - 「3—シァノ一4一 （4—フノレオロフエノキシ） フエニル] 一 4—メ トキ シチアゾロ [ 5 , 4— d ] ピリ ミジン
55%水素化ナトリウム （64mg， 1. 47 mm o 1 ) を DM SO ( 2 m L ) に懸濁し、 4一フルオロフェノール （1 63mg, 1. 45 mm o 1 ) をカロ え、 室温で 1時間攪拌した。 これに上述の 2— (4—クロロー 3—シァノフエ ニル） 一 4ーメ トキシチアゾロ [5， 4一 d] ピリ ミジン （400mg, 1.
32mmo 1 ) 、 および DM SO ( 2 m L ) を加え、 室温で 6時間 30分、 次 いで 50°Cで 1 6時間攪拌した。 氷冷下、 水 （40mL) を加え、 析出した結 晶を濾取し、 水 （10mL) で洗浄後、 得られた粗結晶をシリカゲルカラムク 口マトグラフィ一 （酢酸ェチル / へキサン） で精製した。 得られた結晶を酢酸 ェチル /へキサン混合溶媒およびへキサンで洗浄後、 室温で風乾して、 450 mg (収率 90%) の標題化合物を茶色がかった白色結晶として得た。 mp ： 205. 6 - 206. 6 °C.
XH-NMR (DMS O- d 6， 40 OMH z ) ： 5 =4. 27 ( 3 H, s ) , 6. 89 ( 1 H, d , J = 9 H z ) ， 7. 1-7. 2 (4H, m) ， 8. 1 5 ( 1 H, d d , J = 2 H z , 8 H z ) ， 8. 44 ( 1 H, d , J = 2 H z ) , 8. 83 ( 1 H, s ) .
I R (KB r 223 9, 1 6 1 2, 1 608, 1568， 1 52 9 , 1 500 1 414, 1 396, 1 5 34, 1 323, 1 26 3 , 1 1 90 1 1 1 1, 1 109， 1043.
FAB -MS 3 79 (M+ 1 ) . 実施例 4
2 - [3—シァノー 4一 (4一フルォロフエ二ルチオ) フエニル] —4—メ トキ シチアゾロ 「 5 , 4 - d] ピリ ミジン
上述の 2— (4—クロ口一 3—シァノフエエル) 一 4ーヒ ドロキシチアゾ口 [5, 4 - d] ピリ ミジン （200mg， 0. 66 mm o 1 ) 、 炭酸力リ ウム ( 1 10 m g , 0. 80 mm o 1 ) 、 4ーフノレオロチォフエノ一ノレ （ 0. 084 mL， 0. 78 mm o 1 ) 、 及ぴエタノ一/レ （4
mL) を混合し、 窒素雰囲気下 6時間加熱還流した。 減圧下溶媒を留去し、 残 渣に水 （10mL) を加え、 析出した結.晶を濾取した。 シリカゲルカラムクロ- マトグラフィー (酢酸ェチルノへキサン、 メタノール /クロ口ホルム） で精製 . 後、 得られた結晶を酢酸ェ ル /へキサン混合溶媒およびへキサンで洗浄後、 室温で風乾して、 209mg (収率 80%) の標題化合物を淡黄色結晶として 得た。 - m ρ ： 21 5°C.
1 H-NMR (CDC 1 a. 400MHz) ： 5 =4. 28 ( 3 H, s ) , 7. 01 (1 Η, d , J = 9 H z ) , 7. 1-7, 3 (2H, m) , 7. 5-7.
7 ( 2 H, m) , 8. 0 1 ( 1 H, d d , J = 2 H z , 8 H z ) , 8. 40 ( 1 H, d , J = 2 H z ) , 8， 82 (1 H, s ) . T/JP2005/011188 実施例 42
2一 [3—シァノー 4一 （ 4ーフノレォロフエ-ノレチォ） フエ二ノレ] —4—ヒ ドロ キシチアゾロ [5, 4— d] ピリミジン
上記 2― [3—シァノ一 4一 (4—フルォロフエ-ルチオ) フエニル] 一 4— メ トキシチアゾロ [5, 4— d] ピリミジン （200 g， 0. 51 mm o 1 ) を ジクロロメタン （8mL) に懸濁し、 三臭化ホウ素 （0. 1 5mL, 1. 5 9m mo 1 ) を滴下した。 40°Cで 4時間撹拌し、 氷水 （8. 5mL) を加えた後、 析出した結晶を濾取した。 ジクロロメタン （4mL) およぴ水 （20mL) で順 次洗浄後、 減圧下室温で乾燥 1 55 m g (収率 80 %) の標題化合物を淡黄色結 晶として得た。
m p ： 326-331 °C.
1 H-NMR (DMSO— d 6, 40 OMH z ) ： 0 = 7. 1 6 (1 H， d , J = 8 H z ) , 7. 3-7. 5 ( 2 H, m) ， 7. 6-7. 8 (2 H, m) , 8 . 1 8 ( 1 H, d d , J = 2 H z , 8 H z ) , 8. 25 ( 1 H, d , J = 3 H z ) ， 8. 46 (1 H, d , J = 2 H z ) , 1 2. 9 2 (1 H， s ) . 実施例 43
2 - [3—シァノー 4一 （4ーフゾレオ口フエ二ノレチォ） フエ二ノレ] ー4ーヒ ドロ キシチアゾロ [5, 4 - d] ピリミジン カリウム塩 ' 上記 2— [3—シァノ一4一 （4一フルオロフェニルチオ） フエニル] —4一 ヒ ドロキシチアゾロ [ 5 , 4— d] ピリミジン （1 20mg， 0. 3 2 mm o 1 ) をエタノール （6mL) に懸濁し、 0. 5 mo 1 /L水酸化力リゥム Zエタノ ール溶液 （0. 7mL) を加え、 室温で 22時間撹拌した。 結晶を濾取し、 エタ ノール （5mL) で洗浄後、 減圧下室温で乾燥して 1 27m g (収率 89%) の 標題化合物を淡黄色結晶として得た。
mp ： 293- 298 °C (分解） .
- NMR (DMSO— d 6, 40 OMH z ) ： δ = 7. 2 1 ( 1 Η, d， J = 9 H z ) , 7. 3-7. 4 ( 2 H, m) ， 7. 6-7. 7 ( 2 H, m) ， 7 . 94 (1 H, s ) , 8. 0 9 (1 H， d d， J = 2 H z , 9 H z ) ， 8. 3 1 ( 1 H, d , J = 2 H z ) .
I R (KB r , c m—1) : 3 3 9 6 , 3 0 4 7, 2 2 2 7, 1 9 1 9 , 1 6 5 3 , 1 5 9 1 , 1 5 6 7, 1 4 9 1 , 1 4 7 0, 1 3 9 8 , 1 3 2 9 , 1 2 9 8 , 1 2 2 5 , 1 1 5 7， 1 0 6 5， 9 8 4， 8 2 7.
F AB -MS (m/ e ) : 4 1 9 (M+ 1 ) . 実施例 44
2 - [ 3ーシァノー 4一 ( 2一フルォロフエノキシ） フエ二ノレ"！ 一 4—メ トキ シチアゾ口 [ 5 , 4 - d] ピリ ミジン
5 5 %水素化ナトリウム （2 4m g， 0. 5 5 mm o 1 ) を DMS O (0. 7 m L) に懸濁し、 2—フノレオロフエノーノレ (6 2 g , 0. 5 5 mm o 1 ) を 加え、 室温で 3 0分間攪拌した。 これに上述の 2— (4—クロロー 3 _シァノ フエニル) 一 4—メ トキシチアゾロ [5 , 4 - d] ピリ ミジン ( 1 5 0 m g , 0. 5 Ommo 1 ) 、 および DM S O (0. 7mL) を加え、 5 0°Cで 1 5時 間攪拌した。 2—フルオロフエノーノレ （ 3 1 m g， 0. 2 7mm o l ) 、 5 5 %水素化ナトリウム （1 2m g， 0. 2 7mm o 1 ) 、 および DM S O (0. 4mL) を加え、 5 0°Cで 8時間攪拌後、 氷冷下、 水 （9mL) を加え、 析出 した結晶を濾取し、 水 （4mL) で洗浄した。 得られた結晶をシリカゲルカラ ムクロマトグラフィー （酢酸ェチル /へキサン） で精製して、 1 7 4m g (収' 率 8 4%) の標題化合物を白色結晶として得た。
m p ： 2 5 0. 4 - 2 5 3. 4。C.
- NMR (CD C 1 3. 4 0 0MH z ) ： δ = 4. 2 7 ( 3 H, s) ， 6. 8 5 ( 1 H, d d J = 1 H z , 9 H z ) ， 7. 2-7. 4 (4 H, m) ， 8 . 1 5 ( 1 H， d d , J = 2 H z , 9 H z ) , 8. 4 5 ( 1 H, d， J = 2 H z) ， 8. 6 9 ( 1 H, s ) . 実施例 4 5 .
2 - [ 3—シァノー 4一 ( 2一フルオロフエノキシ) フエ-ル， 一 4ーヒ ドロ キシチ ゾロ [ 5 , 4 - d] ピリ ミジン 上記 2— [3—シァノー 4— ( 2—フルオロフエノキシ） フエニル] 一 4—メ トキシチアゾロ [5, 4— d] ピリミジン （1 60 g, 0. 42 mm o 1 ) を ジクロロメタン （6. 4mL) に懸濁し、 三臭化ホウ素 （◦. 1 2mL, 1. 27 mm o 1 ) を滴下した。 40 °Cで 1 8時間撹拌し、 酢酸ェチル （0. 2 m L) を加えて、 同温度で更に 8時間撹拌した。 氷水 （2mL) を加えた後、 減 圧下溶媒を留去し、 残渣に水 （20mL) を加え、 室温で 1時間撹拌した。 析 出した結晶を濾取し、 水 （1 0mL) で洗浄後、 減圧下室温で乾燥した。 得ら れた結晶をエタノール （1 5mL) に懸濁し、 室温で 1時間撹拌後、 濾取した 。 エタノール （5mL) で洗浄後、 減圧下室温で乾燥して、 1 28mg (収率 80%) の標題化合物を茶色がかった白色結晶として得た。
m p ： 288-2 93°C.
^-NMR (DMSO— d 6 , 400MH z) ： δ = 7. 04 (1 Η， d , J = 9 Η ζ ) ， 7. 3-7. 6 (4 Η, m) ， 8. 25 ( 1 Η, d , J = 4 Η ζ ) , 8. 28 ( 1 Η， d d， J = 2 Η ζ , 9Η ζ) ， 8. 53 ( 1 Η, d , J = 2 Η ζ ) , 1 2. 9 1 ( 1 Η, s ) . 実施例 46
2— [3—シァノー 4— ( 2—フルオロフエノキシ） フエェノレ] —4ーヒ ドロ キシチアゾロ [5, 4— d] ピリ ミジン カリ ウム塩 ' 上記 2— [ 3—シァノ一 4一 （ 2—フノレオロフエノキシ） フエ二ノレ] —4ーヒ ド口キシチアゾ口 [5， 4一 d] ピリミジン （1 27mg， 0. 3 3 mm o 1 ) をエタノール （3. 5mL) に懸濁し、 0. 5mo 1 ZL水酸化カリウム Zエタ ノール溶液 （0ノ 73mL) を加え、 室温で 4時間撹拌した。 結晶を濾取し、 ェ タノール （2mL) で洗浄後、 減圧下室温で乾燥して 1 1 7mg (収率 88%) の標題化合物を白色結晶として得た。
m ： 235 - 240 °C (分解） .
H - NMR (DMSO— d 6， 400MH z ) ： 6 = 7. 00 ( 1 H, d , J = 9 H z ) , 7. 3-7. 6 (4 H, m ) , 7. 94 ( 1 H, s ) , 8. 1 7 (1 H， d d , J = 2 H z , 9Hz) , 8. 3 5 ( 1 H, d, J = 2 H z ) . I R (KB r , c m -1) 3 1 1 5, 2233, 1 570, 1 500， 148
3, 1458, 141 2 1 329, 1 279, 1 248, 1 186 , 1 1 2
4, 1 105, 1028 98 7.
FAB -MS (m/ e ) 403 (M+ 1 ) . 実施例 47
2— (3—シァノ一 4ーフエノキシフエニル) 一 4ーメ トキシチアゾロ [5， 4 - d ] ピリ ミジン
フエノール （9 3mg， 0. 99 mm o 1 ) と乾燥 DM SO (2mL) の溶液 に 60 %水素化ナトリウム （40 m g， 0. 99mmo l ) を加え、 50。Cで 2 0分間撹拌した。 この溶液に上述の 2— [4一クロロー 3—シァノフエ-ル] チ ァゾロ [5， 4一 d] ピリミジン （1 50mg， 0. 50 mm o 1 ) と乾燥 DM SO (4mL) の溶液を加え、 室温で 3時間撹拌、 更に 50°Cで 3時間過熱攪拌 した。 反応液に水を加え析出した固形物を濾取、 水洗後、 風乾して 1 52 mg (収率 85%) の標題化合物を白色結晶として得た。
一 NMR (DMS O-d 6, 400MH z ) ： 6 =4. 1 5 (3H， s ) ， 7. 04 ( 1 H, d , J = 9 H z ) ， 7. 3— 7. 6 ( 5 H, m) ， 8. 35 ( 1 H， d d， J = 2 H z , 9Hz) , 8. 60 ( 1 H, d， J = 2 H z ) , 8. 76 ( 1 H, s ) . ' 実施例 48
2 - ( 3—シァノー 4—フエノキシフエニル） 一 4ーヒ ドロキシチアゾロ [5， 4 - d] ピリミジン
上記 2— ( 3—シァノ一 4—フエノキシフエ ル） 一 4ーメ トキシチアゾロ [ 5， 4 - d] ピリミジン （1 50mg， 0. 42 mm o 1 ) と乾燥ジクロ口メタ ン （ 1 OmL) の懸濁液に、 三臭化ホウ素 （3 1 3mg， 1. 25 mm o 1 ) を 加え、 室温で 6 6.時間攪拌した。 更に酢酸ェチル （3mL) を加え 50°Cで 3時 間過熱攪拌した。 反応液に氷水を加え析出した固形物を濾取、 水及び酢酸ェチル にて洗浄、 風乾して 8 7mg (収率 6 1 %) の標題化合物を白色結晶として得た XH-NMR (DMS O-d 6, 4 0 OMH z ) ： δ = 7. 0 3 ( 1 H, d , J = 9 H z ) ， 7. 2-7. 6 ( 5 H, m) ， 8. 2— 8. 3 ( 1 H, m) ， 8. 2 7 ( 1 H, d d， J = 2 H z , 9 H z ) ， 8. 5 0 ( 1 H, d , J = 2 H z ) ， 1 2. 9 0 ( 1 H, s ) . 実施例 4 9
2 - ( 3—シァノ一 4一フエノキシフェニ^^) 一 4ーヒ ドロキシチアゾロ 「5 , 4一 d ] ピリ ミジン カリ ウム塩
上記 2— ( 3—シァノ一 4一フエノキシフエニル) 一 4ーヒ ドロキシチアゾロ [ 5 , 4一 d] ピリ ミジン （ 8 5 m g， 0. 2 5 mm o 1 ) をエタノール （ 2 m L) に懸濁し、 0. 5 m o 1 /'L水酸化カリ ウムのエタノール溶液 （0. 4 9 m L, 0. 2 5 mm o 1 ) を加え室温で一夜撹拌した。 析出した固形物を濾取しェ タノールにて洗浄後、 風乾し 7 2 m g (収率 7 7 %) の標題化合物を黄色結晶と して得た。
mp ： > 2 6 0 °C (分解）
XH-NMR (DMS O-d 6, 4 0 OMH z ) ： 8 = 7. 0 2 ( 1 H, d , J = 9 H z ) ， 7. 2 - 7. 6 ( 5 H, m) ， 8. 0 1 ( 1 H, s ) , 8. 1 8 ( 1 H， d d , J = 2 H z , 9 H z ) ， 8. 3 7 ( 1 H， d， J = 2 H z ) . ' I R (KB r ) c m- 1 ： 2 2 3 1 , 1 6 6 8 , 1 5 6 0， 1 4 8 1 , 1 3 9 2 ， 1 3 3 1 , 1 2 6 3 , 1 1 9 2 , 1 1 6 3 , 1 1 1 3， 1 0 7 2， 1 0 2 0 , 9 8 4 , 8 9 5， 8 5 8， 8 0 4， 7 8 7， 6 9 0.
F A B-M S (mX e ) : 3 8 5 (M+ 1 ) .
実施例 5 0
薬理実験 1 ( i .n v i t r o測定方法)
(試験方法）
1. 試験化合物の調製 試験化合物をジメチルスルホキシドに溶解後、 5 0πιΜリン酸緩衝液 （ρ Η7 . 5) で希釈し、 所定濃度の溶液を調製した。
2. 測定方法
5 0 mMリン酸緩衝液 （ ρ H 7. 5) で調製した 2 5 0 μΜ X a n t h i η e (S I GMA) 溶液 1 mLに種々の濃度に調製した試験化合物 1 2 5 / Lを添 加し、 30。Cで 5分間 プレインキュベート （P r e i n c u b a t e) した 。 その後 5 OmMリン酸緩衝液 （pH 7. 5) で 70 mUZm Lに希釈した牛乳 キサンチンォキシダーゼ (C o w m i l k X a n t h i n e O x i d a s e ) (R o c e) 1 2 5 Lを加え、 3 0 °Cで 10分間反応させた後、 1 N塩 酸 （200 μ L) を加えて反応を停止させた。 その後、 分光光度計 （S h i m a d z u UV- 1 60 A) を用い OD 2 90 n mにおける吸光度を測定し、 阻 害率を算出した。 得られた阻害率を用いて I C5 。 を求めた。
なお、 阻害率は下記の式より算出した。
阻害率 （％) = [ 1一 （B— C) / (A-C) ] X 1 0 0
A：対照の吸光度
B ：試験物質を加えた場合の吸光度
C ： B 1 a n k の吸光度
(試験結果）
下記の表 1 1及び 1 2に試験結果を示す
表 1 1及び 1 2から明らかなように本発明化合物は i n V i t r oの薬理試 験で、 優れたキサンチンォキシダーゼ阻害作用を有することが明らかになった。 実施例 5 1
薬理実験 2 ( i n V i v o測定方法）
(試験方法）
1 %メチルセルロースで懸濁した試験化合物 0. 3mgZk g又は 3mgZk gを I CR系雄性マウス （7週齢） に、 非絶食下で単回強制経口投与した。 投与 後 1時間にエーテル麻酔下で後大静脈より採血を行い、 常法に従って血漿を分離 し、 血漿中尿酸値を自動分析装置 706 0 Eにて酵素法で測定し、 N o rma 1 群に対する試験化合物投与群の血漿中尿酸値抑制率を求めた。
得られた血漿中尿酸値抑制率をもとに、 同時に実施した TMX— 6 7 (0. 3 mg/k g) およびァロプリノール （3mg/k g) に対する同用量での相対活 性比 （％) を算出した。
(試験結果） '
下記の表 1 1及ぴ 1 2に試験結果を示す。
表 1 1及ぴ 1 2から明らかなように本発明化合物は i n v i v oの薬理試験 で、 優れたキサンチンォキシダーゼ阻害作用を有することが明らかになつた。
(表 1 1 )
Figure imgf000069_0001
表中、 実施例 N oは前記の実施例の番号と一致する。 (表 1 2)
Figure imgf000070_0001
表中、 実施例 N oは前記の実施例の番号と一致する。

Claims

請求の範囲 下記一般式 （ I ) で表される化合物又はその塩。
Figure imgf000071_0001
(式中、 R1 は、 置換基として炭素数 1〜 8のアルキル基、 炭素数 1〜8のハロ ゲン原子で置換されたアルキル基、 炭素数 1〜 8のアルコキシ基、 炭素数 1〜8 のアルコキシ基で置換された炭素数 1〜 8のアルコキシ基、 炭素数 2〜 8のアル コキシ力/レポ二ル基、 ホルミノレ基、 力ルポキシル基、 ハロゲン原子、 水酸基、 二 トロ基、 シァノ基、 アミノ基、 炭素数 6〜 10のァリール基若しくは炭素数 6,〜 10のァリールォキシ基から選ばれる基又は原チを有していても良い炭素数 6〜 10のァリール基若しくはへテロァリ一ル基を表し、
R2 は、 シァノ基、 ニトロ基、 ホルミル基、 カルボキシル基、 力ルバモイル基 又は炭素数 2〜 8のアルコキシカルボ二ル基を表し、
R3 は、 水酸基、 アミノ基、 カルボキシル基、 メルカプト基、 OR4 又は NH R5 を表し、 ここで、 R4 及び R 5 は置換基としてハロゲン原子、 水酸基、 ニト 口基、 シァノ基、 アミノ基、 炭素数 6~ 10のァリール基若しくは炭素数 6〜1 0のァリールォキシ基から選ばれる基又は原子を有していても良い炭素数 1〜 8 のアルキル基を表し、
Xは、 酸素原子、 一 N (R 6 ) —又は一S (O) n一を表し、 ここで R6 は、 水素原子、 炭素数 1〜 8のアルキル基を表すか又は前記の R 1 と同じものを表し nは 0〜 2の整数を表し、
そして Yは、 酸素原子又は硫黄原子を表す。 ）
2 R 1 力 置換基として炭素数 1〜 8のアルキル基、 炭素数 1〜8のハロゲン 原子で置換されたアルキル基、 炭素数 1〜8のアルコキシ基、 炭素数 2〜 8のァ ルコキシカルボニル基、 ホルミル基、 力ルポキシル基、 ハロゲン原子、 水酸基、 ニトロ基、 シァノ基、 アミノ基、 炭素数 6〜 1 0のァリール基若しくは炭素数 6 〜 1 0のァリールォキシ基から選ばれる基又は原子を有していても良いフエニル 基、 ナフチル基、 フリル基、 ピロリル基、 チェ-ル基、 イミダゾリル基、 ピリ ミ ジエル基、 チアゾリル基、 ピリジル基、 インドリル基若しくはキノリル基である 請求の範囲第 1項記載の化合物又はその塩。
3 R 1 力 、 置換基として炭素数 1〜 8のアルキル基、 炭素数 1〜8のハロゲン 原子で置換されたアルキル基、 炭素数 1〜 8のアルコキシ基、 炭素数 2〜8のァ ルコキシカルボニル基、 ホルミル基、 カルボキシル基、 ハロゲン原子、 水酸基、 ニトロ基、 シァノ基、 アミノ基、 炭素数 6〜 1 0のァリール基若しくは炭素数 6 〜 1 0のァリールォキシ基から選ばれる基又は原子を有していても良いフエ-ル 基である請求の範囲第 1項記載の化合物又はその塩。
4 R 1 力 置換基として炭素数 1〜8のアルキル基、 炭素数 1〜8のハロゲン 原子で置換されたアルキル基、 炭素数 1〜 8のアルユキシ基、 炭素数 2〜 8のァ ノレコキシカノレポ二ノレ基、 ホゾレミノレ基、 力/レポキシ /レ基、 ハロゲン原子、 フエ二ノレ 基若しくはフエノキシ基から選ばれる基又は原子を有していても良いフエニル基 である請求の範囲第 1項記載の化合物又はその塩。
5 R 2 力 シァノ基又はニトロ基である請求の範囲第 1〜4項の何れかの項に 記載の化合物又はその塩。
6 R 2 力 シァノ基である請求の範囲第 1〜4項の何れかの項に記載の化合物 又はその塩。
7 R 3 力 S、 水酸基である請求の範囲第 1〜6項の何れかの項に記載の化合物又 はその塩。 8 R 3 の置換位置が、 ヘテロ縮合環の 4位である請求の範囲第 1〜 7項の何れ かの項に記載の化合物又はその塩。
9 Xが、 酸素原子、 N H又は硫黄原子である請求の範囲第 1〜 8項の何れかの 項に記載の化合物又はその塩。
1 0 Xが、 酸素原子である請求の範囲第 1〜 8項の何れかの項に記載の化合物 又はその塩。
1 1 Yが、 硫黄原子である請求の範囲第 1〜 1 0項の何れかの項に記載の化合 物又はその塩。
1 2 請求の範囲第 1〜 1 1項の何れかの項に記載の化合物又はその塩を有効成 分として含有するキサンチンォキシダーゼ阻害剤。
1 3 請求の範囲第 1〜 1 1項の何れかの項に記載の化合物又はその塩を有効成 分として含有する高尿酸血症治療剤。
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CN2005800267399A CN1993367B (zh) 2004-06-14 2005-06-13 稠合的嘧啶衍生物和黄嘌呤氧化酶抑制剂
AT05751417T ATE512154T1 (de) 2004-06-14 2005-06-13 Kondensiertes pyrimidinderivat und xanthinoxidaseinhibitor
PL05751417T PL1757610T3 (pl) 2004-06-14 2005-06-13 Skondensowana pochodna pirymidyny oraz inhibitor oksydazy ksantynowej

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Cited By (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2007004688A1 (ja) * 2005-07-01 2007-01-11 Nippon Chemiphar Co., Ltd. キサンチンオキシダーゼ阻害剤
WO2007148835A1 (ja) 2006-06-22 2007-12-27 Nippon Chemiphar Co., Ltd. 抗ガン剤耐性克服剤
WO2014065275A1 (ja) 2012-10-23 2014-05-01 国立大学法人福井大学 腫瘍融解症候群の治療薬及び予防薬
WO2014082548A1 (zh) 2012-11-30 2014-06-05 镇江新元素医药科技有限公司 2-芳基硒唑化合物及其药物组合物
WO2014194226A2 (en) 2013-05-31 2014-12-04 Takeda Pharmaceuticals U.S.A., Inc. Methods of treatment and compositions with xanthine oxidase inhibitors
WO2016136727A1 (ja) * 2015-02-24 2016-09-01 国立大学法人鳥取大学 認知症の予防及び／又は治療のための医薬
WO2019107412A1 (ja) 2017-11-28 2019-06-06 静岡県公立大学法人 固体分散体
WO2019208635A1 (ja) * 2018-04-27 2019-10-31 日本ケミファ株式会社 縮合ピリミジン誘導体
WO2020246526A1 (ja) 2019-06-04 2020-12-10 日本ケミファ株式会社 キサンチンオキシダーゼ阻害剤含有腸溶性製剤
WO2020246528A1 (ja) 2019-06-04 2020-12-10 日本ケミファ株式会社 痛風又は高尿酸血症の治療薬
WO2022124325A1 (ja) 2020-12-08 2022-06-16 国立大学法人東京大学 細胞内ａｔｐ増強剤

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ATE512154T1 (de) * 2004-06-14 2011-06-15 Nippon Chemiphar Co Kondensiertes pyrimidinderivat und xanthinoxidaseinhibitor

Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS6421431A (en) 1987-07-16 1989-01-24 Fuji Photo Film Co Ltd Film carrying device
JPH03163082A (ja) * 1989-08-25 1991-07-15 Otsuka Pharmaceut Factory Inc ４―ヒドロキシ―８―（３―低級アルコキシ―４―フェニルスルフィニルフェニル）ピラゾロ〔１，５―ａ〕―１，３，５―トリアジン光学活性体の塩類及びその製造方法
WO1992009279A1 (en) * 1990-11-30 1992-06-11 Teijin Limited 2-arylthiazole derivative and pharmaceutical composition containing the same
WO1998018765A1 (fr) 1996-10-25 1998-05-07 Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. Composes de 1-phenylpyrazole et leur application pharmaceutique
JP2000001431A (ja) * 1998-06-15 2000-01-07 Kotobuki Seiyaku Kk 尿酸***剤
WO2003042185A1 (fr) 2001-11-16 2003-05-22 Nippon Chemiphar Co.,Ltd. Inhibiteurs de la xanthine oxydase

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ATE512154T1 (de) * 2004-06-14 2011-06-15 Nippon Chemiphar Co Kondensiertes pyrimidinderivat und xanthinoxidaseinhibitor

Patent Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS6421431A (en) 1987-07-16 1989-01-24 Fuji Photo Film Co Ltd Film carrying device
JPH03163082A (ja) * 1989-08-25 1991-07-15 Otsuka Pharmaceut Factory Inc ４―ヒドロキシ―８―（３―低級アルコキシ―４―フェニルスルフィニルフェニル）ピラゾロ〔１，５―ａ〕―１，３，５―トリアジン光学活性体の塩類及びその製造方法
WO1992009279A1 (en) * 1990-11-30 1992-06-11 Teijin Limited 2-arylthiazole derivative and pharmaceutical composition containing the same
WO1998018765A1 (fr) 1996-10-25 1998-05-07 Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. Composes de 1-phenylpyrazole et leur application pharmaceutique
JP2000001431A (ja) * 1998-06-15 2000-01-07 Kotobuki Seiyaku Kk 尿酸***剤
WO2003042185A1 (fr) 2001-11-16 2003-05-22 Nippon Chemiphar Co.,Ltd. Inhibiteurs de la xanthine oxydase
EP1452528A1 (en) 2001-11-16 2004-09-01 Nippon Chemiphar Co., Ltd. Xanthine oxidase inhibitors

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
BAKER B. ET AL.: "Inrreversible Enzyme Inhibitors. CXXV. Active-Site_directed Irreversible Inhibitors of Xanthine Oxidase Derived from Arylpurines and Pyrazolo (3,4-d)pyramidines Bearing a Terminal Sulfonyl Fluoride.", J. MED. CHEM., vol. 11, 1968, pages 656 - 661, XP002963445 *
BAKER B. ET AL.: "Irreversible Enzyme Inhibitors. CXXVI. Hydrocarbon Interaction with Xanthine Oxidaese by Phenyl Substituents on Purines and Pyrazolo(3,4-d)pyramidines.", J. MED.CHEM., vol. 11, 1968, pages 661 - 666, XP002963444 *
O´NEIL M. ET AL.: "Allopurinol.", THE MERCK INDEX., no. 276, 2001, pages 52 - 53, XP002990904 *

Cited By (31)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1911760A4 (en) * 2005-07-01 2010-06-02 Nippon Chemiphar Co xanthine oxidase inhibitor
WO2007004688A1 (ja) * 2005-07-01 2007-01-11 Nippon Chemiphar Co., Ltd. キサンチンオキシダーゼ阻害剤
EP1911760A1 (en) * 2005-07-01 2008-04-16 Nippon Chemiphar Co., Ltd. Xanthine oxidase inhibitor
CN102429907A (zh) * 2006-06-22 2012-05-02 日本化学医药株式会社 抗癌药耐性克服剂
JPWO2007148835A1 (ja) * 2006-06-22 2009-11-19 日本ケミファ株式会社 抗ガン剤耐性克服剤
CN101505755B (zh) * 2006-06-22 2011-12-14 日本化学医药株式会社 抗癌药耐性克服剂
WO2007148835A1 (ja) 2006-06-22 2007-12-27 Nippon Chemiphar Co., Ltd. 抗ガン剤耐性克服剤
US8314085B2 (en) 2006-06-22 2012-11-20 Nippon Chemiphar Co., Ltd. Agent for overcoming resistance to anti-cancer agent
JP5259398B2 (ja) * 2006-06-22 2013-08-07 日本ケミファ株式会社 抗ガン剤耐性克服剤
AU2007261923B2 (en) * 2006-06-22 2013-10-31 Nippon Chemiphar Co., Ltd. Agent for overcoming resistance to anti-cancer agent
TWI415613B (zh) * 2006-06-22 2013-11-21 Nippon Chemiphar Co Anti-cancer agent resistance to overcome the agent
EP3219319A1 (en) 2006-06-22 2017-09-20 Nippon Chemiphar Co., Ltd. Agent for overcoming resistance to anti-cancer agent
WO2014065275A1 (ja) 2012-10-23 2014-05-01 国立大学法人福井大学 腫瘍融解症候群の治療薬及び予防薬
WO2014082548A1 (zh) 2012-11-30 2014-06-05 镇江新元素医药科技有限公司 2-芳基硒唑化合物及其药物组合物
JP2016520133A (ja) * 2013-05-31 2016-07-11 タケダ ファーマシューティカルズ ユー．エス．エー． インコーポレイティド キサンチンオキシダーゼ阻害剤を用いた治療方法及びそれを含む組成物
WO2014194226A2 (en) 2013-05-31 2014-12-04 Takeda Pharmaceuticals U.S.A., Inc. Methods of treatment and compositions with xanthine oxidase inhibitors
JPWO2016136727A1 (ja) * 2015-02-24 2017-11-30 国立大学法人鳥取大学 認知症の予防及び／又は治療のための医薬
US10413546B2 (en) 2015-02-24 2019-09-17 National University Corporation Tottori University Drug for preventing and/or treating dementia
WO2016136727A1 (ja) * 2015-02-24 2016-09-01 国立大学法人鳥取大学 認知症の予防及び／又は治療のための医薬
JP2021070703A (ja) * 2015-02-24 2021-05-06 国立大学法人鳥取大学 認知症の予防及び／又は治療のための医薬
US11234984B2 (en) 2017-11-28 2022-02-01 Shizuoka Prefectural University Corporation Solid dispersion
WO2019107412A1 (ja) 2017-11-28 2019-06-06 静岡県公立大学法人 固体分散体
KR20200092956A (ko) 2017-11-28 2020-08-04 시즈오카켄 코우리츠다이가쿠호진 고체 분산체
TWI780270B (zh) * 2017-11-28 2022-10-11 靜岡縣公立大學法人 固體分散體
WO2019208635A1 (ja) * 2018-04-27 2019-10-31 日本ケミファ株式会社 縮合ピリミジン誘導体
WO2020246528A1 (ja) 2019-06-04 2020-12-10 日本ケミファ株式会社 痛風又は高尿酸血症の治療薬
JPWO2020246526A1 (ja) * 2019-06-04 2021-09-13 日本ケミファ株式会社 キサンチンオキシダーゼ阻害剤含有腸溶性製剤
KR20220016861A (ko) 2019-06-04 2022-02-10 닛뽕 케미파 가부시키가이샤 통풍 또는 고뇨산혈증의 치료약
WO2020246526A1 (ja) 2019-06-04 2020-12-10 日本ケミファ株式会社 キサンチンオキシダーゼ阻害剤含有腸溶性製剤
EP3981470A4 (en) * 2019-06-04 2023-07-19 Nippon Chemiphar Co., Ltd. ENTERIC COATED FORMULATION COMPRISING A XANTHINE OXIDASE INHIBITOR
WO2022124325A1 (ja) 2020-12-08 2022-06-16 国立大学法人東京大学 細胞内ａｔｐ増強剤

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