WO2005095341A1 - 含窒素複素環化合物 - Google Patents

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WO2005095341A1
WO2005095341A1 PCT/JP2005/006036 JP2005006036W WO2005095341A1 WO 2005095341 A1 WO2005095341 A1 WO 2005095341A1 JP 2005006036 W JP2005006036 W JP 2005006036W WO 2005095341 A1 WO2005095341 A1 WO 2005095341A1
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substituted
mmol
compound
nitrogen
acceptable salt
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PCT/JP2005/006036
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English (en)
French (fr)
Inventor
Chikara Murakata
Nobuyoshi Amishiro
Yoshihisa Ohta
Yutaka Kanda
Yukimasa Shiotsu
Yoshinori Yamashita
Hiroshi Umehara
Hisashi Tagaya
Kazuhito Akasaka
Jun-Ichi Saito
Tomoki Naoe
Hitoshi Kiyoi
Original Assignee
Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd.
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Definitions

  • the present invention relates to a nitrogen-containing heterocyclic compound having antitumor activity or the like, or a pharmacologically acceptable salt thereof.
  • Hums-like tyrosine kinase 3 (Flt-3) is a receptor-type protein tyrosine kinase (PTK) belonging to the platelet-derived growth factor receptor (PDGFR) family and its ligand. It is an enzyme that is activated by dimerization due to the binding of Flt-3 ligand and phosphorylates various proteins that are intracellular substrates, and is involved in cell proliferation. In particular, it is known that Flt-3 or Flk-2 (Fetai liver kinase-2) plays an important role in the proliferation of hematopoietic stem cells! 65, 1143 (1991)].
  • PTK platelet-derived growth factor receptor
  • Flt-3 is activated by an amino acid point mutation in the kinase region of Flt-3 [Blood, Vol. 97, p. 2434 (2001)]. It is considered that the constant activation based on these mutations in Flt-3 causes infinite proliferation of cells by transmitting a cell proliferation signal and is an important cause of leukemia.
  • Flt-3 mutations in Flt-3 include insertion of a repeating sequence of tyrosine residues in the region near the cell membrane, changes in the length of the region near the cell membrane, and changes in the kinase region of Flt-3.
  • Amino acid point mutations and the like are known. It is known that by introducing these mutant genes into a cell strain dependent on cytoforce, for example, 32D cells, a growth ability independent of cytoforce can be obtained. Therefore, Flt-3 inhibitors are used in various forms, including leukemia. It is considered to be useful as a therapeutic agent for cancer.
  • a phthalimide derivative having a styryl group at the 3-position is known as a material for photographic toner (see Patent Document 1).
  • An isoindolinone derivative having a styryl group at the 7-position is also known (see Non-Patent Document 1).
  • Patent Document 1 German Patent Application Publication No. 2141063
  • Non-Patent Document 1 HETEROCYCLES, 1997, Vol. 45, p.2217
  • It is an object of the present invention to have antitumor activity and the like, and to have hematopoietic tumors, breast cancer, endometrial cancer, cervical cancer, prostate cancer, bladder cancer, kidney cancer, gastric cancer, esophageal cancer, liver cancer, biliary tract Provide a nitrogen-containing heterocyclic compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof useful as a therapeutic agent for cancer, colorectal cancer, rectal cancer, knee cancer, lung cancer, oral and neck cancer, osteosarcoma, melanoma, brain tumor, etc. It is in. Means for solving the problem
  • the present invention relates to the following (1) to (21).
  • R 4 represents a hydrogen atom, hydroxy, substituted or unsubstituted lower alkyl or substituted or unsubstituted lower alkoxy
  • Ar 1 is aryl, the same or different one selected from the following substituent group A or Is an aryl substituted with two substituents, a monocyclic aromatic heterocyclic group or the following substituents:
  • Group A is also selected.
  • the same or different monocyclic aromatic heterocyclic groups substituted by one or two substituents Represents a ring group;
  • Substituent group A halogen, nitro, hydroxy, carboxy, lower alkoxycarbonyl, substituted or unsubstituted lower alkyl, substituted or unsubstituted lower alkoxy, substituted or unsubstituted lower alkanol,- CONR 5 R 6 (wherein, R 5 and R 6 are the same or different and each represents a hydrogen atom, a substituted or unsubstituted lower alkyl, substitution or unsubstituted Ariru or force a substituted or unsubstituted Ararukiru, or R 5 and R 6 are shaped formed a heterocycl
  • R 2 is a hydrogen atom
  • Ar 2 has the same meaning as the above Ar 1 ,
  • Ar 3 has the same meaning as the above Ar 1 ).
  • R 2 is a hydrogen atom and Ar 1 is R 3 is not a hydrogen atom when the aryl is substituted with two lower alkoxy or one aryl substituted only with one lower alkyl or lower alkoxy.
  • ⁇ is -CONR 5 R 6 (wherein R 5 and R 6 are as defined above) and aryl substituted with substituted or unsubstituted lower alkoxy, or -CONR 6 (wherein , R 5 and R 6 have the same meanings as defined above, respectively, and a monocyclic aromatic heterocyclic group substituted with a substituted or unsubstituted lower alkoxy, or the nitrogen-containing heterocyclic compound according to the above (1), or a pharmacology thereof.
  • a biologically acceptable salt is
  • Ar 1 is -NR 7 R 8 (wherein R 7 and R 8 are as defined above) and aryl substituted with substituted or unsubstituted lower alkoxy or -NR 8 (wherein R 7 and R 8 have the same meanings as defined above, respectively, and a monocyclic aromatic heterocyclic group substituted with a substituted or unsubstituted lower alkoxy, or the nitrogen-containing heterocyclic compound or its drug according to the above (1).
  • a physically acceptable salt is -NR 7 R 8 (wherein R 7 and R 8 are as defined above) and aryl substituted with substituted or unsubstituted lower alkoxy or -NR 8 (wherein R 7 and R 8 have the same meanings as defined above, respectively, and a monocyclic aromatic heterocyclic group substituted with a substituted or unsubstituted lower alkoxy, or the nitrogen-containing heterocyclic compound or its drug according to the above (1).
  • a medicament comprising the nitrogen-containing heterocyclic compound or the pharmaceutically acceptable salt thereof according to any of (1) to (5) as an active ingredient.
  • a protein kinase inhibitor comprising the nitrogen-containing heterocyclic compound or the pharmaceutically acceptable salt thereof according to any of (1) to (5) as an active ingredient.
  • Agent A humus-like tyrosine kinase 3 (Fit-3) inhibitor containing the nitrogen-containing heterocyclic compound or the pharmaceutically acceptable salt thereof according to any one of (1) to (5) as an active ingredient. Agent.
  • FGFR fibroblast growth factor receptor
  • An antitumor agent comprising the nitrogen-containing heterocyclic compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to any one of (1) to (5) as an active ingredient.
  • a therapeutic agent for leukemia, myeloma or lymphoma comprising as an active ingredient the nitrogen-containing heterocyclic compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to any one of (1) to (5).
  • a method for treating a tumor comprising a step of administering an effective amount of the nitrogen-containing heterocyclic compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to any of (1) to (5). .
  • a method for treating a hematopoietic tumor comprising a step of administering an effective amount of the nitrogen-containing heterocyclic compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to any one of (1) to (5).
  • a method for treating leukemia, myeloma or lymphoma comprising the step of administering an effective amount of the nitrogen-containing heterocyclic compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to any of (1) to (5). Method of treatment.
  • the invention's effect [0020]
  • the present invention provides a nitrogen-containing heterocyclic compound having antitumor activity and the like, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • halogen examples include fluorine, chlorine, bromine, and iodine atoms.
  • lower alkyl moiety of lower alkyl lower alkoxy, lower alkoxycarbol and lower alkyl sulfonyl
  • alkyl having 1 to 10 carbon atoms which is linear, branched, cyclic or a combination thereof is exemplified.
  • (ii-a) straight-chain or branched lower alkyl includes, for example, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, n-pentyl, neopentyl, n-hexyl, n-heptyl, n-octyl, n-nor, n-decyl and the like,
  • cyclic lower alkyl examples include cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl, cyclodecyl, noradamantyl, adamantyl, bicyclo [2.2.1] heptyl, bicyclo [2.2 .2] octyl, bicyclo [3.3.0] octyl, bicyclo [3.3.1] nor, and the like.
  • Examples of the lower alkyl capable of combining a linear or branched chain with a ring include cyclopropylmethyl, cyclopentylmethyl, cyclooctylethyl and the like.
  • alkylene portion of aralkyl has the same meaning as the above definition of lower alkyl (ii-a) except that one straight-chain or branched lower-alkyl hydrogen atom is removed. .
  • aryl moiety of aryl, aryl, arylsulfur and aralkyl is, for example, monocyclic or condensed aryl having two or more condensed rings, more specifically having 6 ring carbon atoms.
  • aryls for example, phenyl, naphthyl, indul, and antral.
  • Lucanoyl for example, a linear or branched lower alkyl having 1 to 8 carbon atoms Lucanoyl, more specifically, formyl, acetyl, propiol, butyryl, isobutylyl, valeryl, isovaleryl, pivaloyl, hexanoyl, heptanyl, otatanyl and the like can be mentioned.
  • Examples of the monocyclic aromatic heterocyclic group include a monocyclic aromatic heterocyclic group containing at least two or more heteroatoms selected from the group consisting of a nitrogen atom, a sulfur atom and an oxygen atom. More specifically, monocyclic aromatic heterocyclic groups having 5 or 6 ring atoms, for example, furyl, chenyl, pyrrolyl, imidazolyl, pyrazolyl, triazolyl, tetrazolyl, oxazolyl, oxaziazolyl, thiazolyl, pyridyl , Pyrazyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, triazinyl and the like.
  • Examples of the heterocyclic group formed together with an adjacent nitrogen atom include, for example, a 5- or 6-membered monocyclic alicyclic heterocyclic group containing at least one nitrogen atom.
  • the monocyclic alicyclic heterocyclic group may contain another nitrogen atom, oxygen atom or sulfur atom), and at least one bicyclic or tricyclic fused 3- to 8-membered ring
  • a condensed heterocyclic group containing a nitrogen atom the condensed heterocyclic group may contain another nitrogen atom, oxygen atom or sulfur atom
  • the condensed heterocyclic group may contain another nitrogen atom, oxygen atom or sulfur atom
  • pyrrolidinyl And piperidyl with piperidi homopiperazinyl with morpholy and thiomorpholi, homohydropiperazinyl with tetrahydropyridyl, tetrahydroquinolyl, tetrahydroisoquinolyl and the like.
  • heteroaryl moiety in the heteroaryl examples include, for example, furyl, cher, pyrrolyl, imidazolyl, pyrazolyl, triazolyl, tetrazolyl, oxazolyl, oxadiazolyl, thiazolyl, pyridyl, pyrazyl, pyrimidinyl, pyridazyl, triaziryl, Examples include indolyl, indazolyl, benzimidazolyl, benzoxazolyl, benzothiazolyl, quinolyl, isoquinolyl, phthalazur, naphthyridinyl, quinoxalinyl, quinazolinyl, cinnoril, pryl, and tamaryl.
  • Substituents in the substituted lower alkyl, substituted lower alkoxy, substituted lower alkylsulfonyl and substituted lower alkanoyl may be the same or different and include, for example,
  • substituted or unsubstituted aryl substituted or unsubstituted aryl (substituents in the substituted aryl are, for example, carboxy having 1 to 3 substituents, lower alkoxycarbol and the like),
  • heterocyclic group examples include a monocyclic or a condensed aromatic heterocyclic group in which two or more rings are condensed, and the type and number of heteroatoms contained in the aromatic heterocyclic group are particularly Limited
  • a nitrogen atom, a sulfur atom and an oxygen-nuclear atom may have at least two heteroatoms selected, and more specifically, a group having 5 to 14 ring atoms.
  • Aromatic heterocyclic groups such as furyl, phenyl, pyrrolyl, imidazolyl, pyrazolyl, triazolyl, tetrazolyl, oxazolyl, oxaziazolyl, thiazolyl, pyridyl, pyrazul, pyrimidyl, pyridazyl, triazyl, indolyl, indazolyl, benzimidazolyl Benzoxazolyl, benzothiazolyl, quinolyl, isoquinolyl, phthaladur, naphthyridyl, quinoxalinyl, quinazolyl, cinnolyl, puryl, coumarinyl and the like.
  • Is for example, a monocyclic or condensed alicyclic heterocyclic group in which two or more rings are condensed, and the type and number of heteroatoms contained in the alicyclic heterocyclic group are not particularly limited.
  • One or more heteroatoms selected may be contained.More specifically, for example, pyrrolidyl, 2,5-dioxopyrrolidyl, Thiazolidyl, oxazolidyl, piperidyl, 1,2-dihydropyridyl, piperazinyl, homopiperazinyl, morpholinyl, thiomorpholinyl, birazolinyl, oxazolinyl, Oxolanyl, tetrahydrovinyl, tetrahydrothiopyrael, tetrahydrofuryl, tetrahydroquinolyl, tetrahydrois
  • substituted or unsubstituted arylo substituted or unsubstituted arylo
  • substituted arylo substituted or unsubstituted arylo
  • substituents in the substituted arylo are, for example, halogen having 1 to 3 substituents, hydroxy, nitro, canoleboxyl, lower alkanoyl, lower alkoxycarboyl, aralkyl, aroyl, substituted or Unsubstituted lower alkyl (the substituent in the substituted lower alkyl is, for example, hydroxy having 1 to 3 substituents), substituted or unsubstituted lower alkoxy (the substituent in the substituted lower alkoxy is, for example, 1 substituent ⁇ 3 hydroxy) etc.],
  • R 16 and R 17 are the same or different and are a hydrogen atom, substituted or unsubstituted lower alkyl [substituents in the substituted lower alkyl are as defined above]]
  • a substituted or unsubstituted aryl [the substituent in the substituted aryl is the same as the substituent in the substituted aryloyl (xm)] or a substituted or unsubstituted aryloyl [the substituent in the substituted aryloyl is the substituted aryloyl or a substituted or unsubstituted heterocyclic group wherein R 16 and R 17 are taken together with an adjacent nitrogen atom [formed together with the adjacent nitrogen atom]
  • the substituent in the substituted heterocyclic group is the same as the substituent in the above-mentioned substituted aryloyl (xm)].
  • the halogen has the same meaning as the above (0), and is defined as lower alkyl, lower alkoxy, lower alkoxy carboxy.
  • the lower alkyl portion of -alkyl and lower alkylsulfol has the same meaning as in the above (ii)
  • the alkylene portion of aralkyl and aralkyloxy has the same meaning as in the above (m)
  • the aryl portion of aryl, aralkyl, aralkyloxy and aroyl has the same meaning as the above (iv)
  • the lower alkanoyl has the same meaning as the above (V)
  • the heterocyclic group formed together with the adjacent nitrogen atom has the same meaning as the above (vii)
  • Heteroariru portion in has the same meaning as above (v m).
  • Pharmaceutically acceptable salts of compound (I) include pharmacologically acceptable acid addition salts, metal salts, ammonium salts, organic amine addition salts, amino acid addition salts and the like.
  • Acid addition salts include inorganic acid salts such as hydrochloride, sulfate and phosphate, acetate, trifluoroacetate, maleate, fumarate, tartrate, citrate, lactate, aspartate, Organic salts such as glutamate can be mentioned, and metal salts include alkali metal salts such as sodium salt and potassium salt, alkaline earth metal salts such as magnesium salt and calcium salt, aluminum salt and zinc salt.
  • Ammonium salts include salts such as ammonium and tetramethylammonium
  • organic amine addition salts include addition salts such as morpholine and piperidine, and amino acid addition salts.
  • addition salts such as lysine, glycine, and phenylalanine.
  • Examples of the cancer targeted by the antitumor agent of the present invention include cancers due to hematopoietic tumors, breast cancer, child cancer, cervical cancer, prostate cancer, bladder cancer, kidney cancer, gastric cancer, esophageal cancer, and liver cancer. , Biliary tract cancer, colorectal cancer, rectal cancer, spleen cancer, lung cancer, oral and neck cancer, osteosarcoma, melanoma, brain tumor and the like.
  • Hematopoietic tumors refer to, for example, tumors in blood cells and the like, and specific conditions based on these include leukemia such as chronic myelogenous leukemia and acute myeloid leukemia, myeloma such as multiple myeloma, and lymphoma.
  • leukemia such as chronic myelogenous leukemia and acute myeloid leukemia
  • myeloma such as multiple myeloma
  • lymphoma lymphoma.
  • Compound (I) can be produced, for example, according to the following reaction steps.
  • Compound (IA) can be prepared by a known method [for example, Journal “Ob” American ”Chemical Society (J. Am. Chem. Soc.), 78, p. 1631 (1956); Heterocycles (
  • Y 1 is a hydrogen atom or M (R A ) (where M is a tin atom, a boron atom or a silicon atom)
  • R A represents halogen, hydroxy, lower alkyl, lower alkoxy, a Ariru or Ariruokishi, p represents an represents) an integer of 0 to 3, Z 1 represents chlorine, each atom of bromine or iodine, X, R 3 and Ar 1 are as defined above.
  • Compound (IA) is prepared by combining compound (AA-1) with 1 to 30 equivalents of compound (AB) in a solvent in the presence of 0.001 to 1 equivalent of a transition metal catalyst at a temperature between -50 and 200 ° C. It can be synthesized by reacting for 5 minutes to 100 hours. At this time, 0.01 to 30 equivalents of a suitable additive can be added to promote the reaction.
  • Examples of the solvent include methanol, ethanol, dichloromethane, acetonitrile, toluene, ethyl acetate, tetrahydrofuran (THF), 1,4-dioxane, ⁇ , ⁇ -dimethylformamid. (DMF), N-methylpyrrolidone (NMP), water and the like, and these can be used alone or as a mixture.
  • transition metal catalyst examples include palladium catalysts such as palladium acetate, palladium tetrakis (triphenylphosphine), palladium chloride, palladium bromide, palladium chloride (triphenylphosphine), dichlorobis (acetonitrile) palladium, and nickel chloride.
  • nickel catalysts such as nickel-acetylacetonate, bis (1,5-cyclooctane) nickel and nickel bromide.
  • soybean curd examples include triphenylphosphine, tri (0-tolyl) phosphine, 1,1, -bis (diphenylphosphino) phenicene, and 1,2-bis (diphenylphosphino).
  • triphenylphosphine tri (0-tolyl) phosphine
  • 1,1, -bis (diphenylphosphino) phenicene 1,2-bis (diphenylphosphino).
  • Propane, 2,2, -bis (diphenylphosphino) -1,1, -binaphthyl, 1,2-bis (diphenylphosphino) ethane silver oxide, copper iodide, lithium chloride, cesium fluoride, triethylamine
  • Examples include getylamine, sodium hydroxide, potassium hydroxide, and sodium carbonate, and these can be used alone or as a mixture.
  • a compound represented by the formula (wherein, ⁇ is as defined above) can also be produced. Further, the same reaction can be carried out using a compound having chlorine, bromine or iodine atoms at a plurality of positions among the 4-, 6- and 7-positions.
  • each reaction step is shown by taking one side chain as an example for convenience. However, similar to step 1 above, the side chain is located at any position of the starting material or the product. A similar reaction can be performed even when there is a chain.
  • Compound (IA) can also be produced by reacting compound (AD) and compound (AE) obtained by reacting compound (AA-1) with compound (AC).
  • q is the same as Z 1 , q and r are the same or different and represent 1 or 2, X, ZR 2 , R A , p, M and Ar 1 are as defined above.
  • Compound (AD) is compound (AA-1) and 1 to 30 equivalents of compound (AC) in a solvent in the presence of 0.001 to 1 equivalent of a palladium catalyst at a temperature between -50 and 200 ° C.
  • the reaction can be carried out for 5 minutes to 100 hours. At this time, 0.01 to 30 equivalents of an additive can be added to promote the reaction.
  • the solvent for example, the same ones as those described in Production Method 1 can be used.
  • Compound (AD) can be prepared by a known method [for example, Journal “Ob. Organic” Chemistry (J. Org. Chem.), 67, p. 4968 (2002); Journal “Ob” Organo. Metallic 'chemistry (J. Organomet. Chem.), 624, p.372 (2001)].
  • Compound (IA) is prepared by combining compound (AD) with 1 to 30 equivalents of compound (AE) in a solvent in the presence of 0.001 to 1 equivalent of a palladium catalyst at a temperature between -50 and 200 ° C. The reaction can be carried out for minutes to 100 hours. At this time, 0.01-30 equivalents of additives are added to promote the reaction.
  • the solvent the palladium catalyst and the additive, for example, the same ones as those described in Production Method 1 can be used.
  • a compound having a specific functional group in Ar 1 part (la) is, preparation Fireflys compounds having other functional groups on Ar 1 moiety obtained analogously to the preparation 2 (AF) Thus, it can also be synthesized by the following steps.
  • Ar la and Ar lb each represent a group defined in each of the following steps 4 to 8.
  • Ar la is an aryl substituted with at least one lower alkoxycarbol or a monocyclic aromatic heterocyclic group substituted with at least one lower alkoxycarbol.
  • Ar lb is an aryl substituted with at least one carboxy or a monocyclic aromatic heterocyclic group substituted with at least one carboxy
  • the compound (AF) can be synthesized by subjecting the compound (AF) to hydrolysis in water or a mixed solvent of water and methanol, ethanol, THF or the like in the presence of a base such as sodium hydroxide or an acid such as hydrochloric acid.
  • a base such as sodium hydroxide or an acid such as hydrochloric acid.
  • the acid or base is preferably used in 0.1 to 10 equivalents relative to compound (AF).
  • the reaction is usually carried out at a temperature between 20 and 100 ° C. and is completed in 1 to 24 hours.
  • Ar la is at least one -toro substituted aryl or at least one -toro substituted monocyclic aromatic heterocyclic group
  • Ar lb is at least one amino.
  • Compound (la) is prepared by treating compound (AF) with a reducing agent such as tin or iron in the presence of an acid such as concentrated hydrochloric acid or acetic acid in a solvent such as water or ethanol, or a mixed solvent thereof, or in the absence of a solvent. Or in a solvent such as water, methanol, ethanol, THF, DMF, or a mixture thereof, in the presence of a catalyst such as palladium carbon, platinum dioxide, Raneykel, in a hydrogen atmosphere or hydrazine hydrate, ammonium formate Can be synthesized by subjecting to a reduction reaction in the presence of a hydrogen donor such as
  • Acids such as concentrated hydrochloric acid and acetic acid are 1 to 100 equivalents, and reducing agents such as tin and iron are
  • reaction is usually carried out at a temperature between 0 and 100 ° C and is completed in 1 to 72 hours.
  • Step 6 wherein Ar la is at least one carboxy-substituted aryl or at least one carboxy-substituted monocyclic aromatic heterocyclic group, and Ar lb is at least Aryl substituted with one CONR 5 R 6 (wherein R 5 and R 6 are as defined above) or at least one CONR 6 (where R 5 and R 6 are each as defined above) Is a monocyclic aromatic heterocyclic group substituted with
  • Compound (la) is a compound (V) represented by HNR 6 (wherein R 5 and R 6 are as defined above) in the presence of compound (AF) in a solvent in the presence of a condensing agent and an activator.
  • V compound represented by HNR 6 (wherein R 5 and R 6 are as defined above) in the presence of compound (AF) in a solvent in the presence of a condensing agent and an activator.
  • Examples of the solvent include dichloromethane, THF, 1,4-dioxane, DMF, NMP and the like, and these can be used alone or as a mixture.
  • condensing agent examples include dicyclohexylcarbodiimide, 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide (EDCI) and its hydrochloride, and polymer bound-1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide. And trifluorophosphinoxide, trifluoromethanesulfonic anhydride and the like.
  • activator for example, 1-hydroxybenzotriazole (HOBt), N-hydroxy And carboxylic acid imide.
  • a salt can be prepared by mixing it with an activator in advance and used in a force reaction.
  • Ar la is an aryl substituted with at least one halogen or a monocyclic aromatic heterocyclic group substituted with at least one halogen
  • Ar lb is substituted with at least one carboxy.
  • Compound (AF) is treated with a strong base such as sodium hydride or n-butyllithium in a solvent such as THF and then reacted with gaseous or solid carbon dioxide to obtain compound (la). be able to.
  • a strong base such as sodium hydride or n-butyllithium in a solvent such as THF
  • Compound (I) is obtained by compound (AG), compound (AI), compound (AJ), compound (AK), compound (AN), compound (AO), compound (AQ) obtained by the following steps 8 to 12
  • the compound (AR), the compound (AS), and the compound (AU) are produced by a method similar to that of the method 2.
  • Compound (AH) is obtained by reacting compound (AG) with 1 to 30 equivalents of imidizing reagent in a solvent or in a solvent at a temperature of -50 to 250 ° C for 5 minutes to 100 hours. It can be manufactured by
  • Examples of the solvent include methanol, ethanol, dichloromethane, acetonitrile, toluene, ethyl acetate, THF, 1,4-dioxane, DMF, NMP, water, acetic acid and the like, and these may be used alone or in combination. Can be used.
  • imido-dani reagent examples include ammonia, ammonium salts such as ammonium carbonate and ammonium acetate, perylene, hexamethyldisilazane (HMDS), and the like.
  • Compound (AJ) can be produced by reacting compound (AI) with 1 to 30 equivalents of a reducing agent in a solvent at a temperature between -90 to 200 ° C for 5 minutes to 100 hours. At this time, 0.01 to 30 equivalents of a suitable additive can be added to accelerate the reaction.
  • Examples of the solvent include methanol, ethanol, dichloromethane, acetonitrile, toluene, ethyl acetate, THF, 1,4-dioxane, DMF, NMP, sodium acetate-monohydrochloric acid, sodium acetate sodium acetate, and disodium hydrogenphosphate citrate. And the like, and these can be used alone or as a mixture.
  • reducing agent examples include diisobutylaluminum hydride, sodium borohydride, lithium aluminum hydride, lithium borohydride, sodium trimethoxyborohydride, sodium cyanoborohydride, sodium triacetoxyborohydride and the like.
  • Suitable additives include trifluoroborane 'getyl ether complex, tetrashidani titanium, methanesulfonic acid, dishidani cobalt and the like.
  • Compound (AK) is produced by subjecting compound (AI) to a reduction reaction with 1 to 30 equivalents of borane or borane conjugate in a solvent at a temperature between -90 to 200 ° C for 5 minutes to 100 hours. This comes out.
  • Examples of the solvent include methanol, ethanol, dichloromethane, acetonitrile, toluene, ethyl acetate, THF, 1,4-dioxane, DMF, NMP, water and the like. These may be used alone or in combination. Can be.
  • borane conjugate examples include borane 'THF complex, borane' dimethylsulfide complex, diborane and the like.
  • Compound (AK) is obtained by subjecting compound (AJ) obtained in Step 9 to a reduction reaction with 1 to 30 equivalents of a hydrosilane compound in a solvent at a temperature of -90 to 200 ° C for 5 minutes to 100 hours. Can also be manufactured. At this time, 0.01 to 30 equivalents of an additive are added to accelerate the reaction.
  • Examples of the solvent include methanol, ethanol, dichloromethane, chloroform, and acetone.
  • examples include tolyl, toluene, ethyl acetate, THF, 1,4-dioxane, acetic acid, trifluoroacetic acid and the like, and these can be used alone or as a mixture.
  • hydrosilane compound examples include triethylsilane, trichlorosilane, and the like.
  • additives include trifluoroborane 'getyl ether complex, tetrashidani titanium and the like.
  • Compound (AL) is a compound (AJ) obtained in Step 9 in the presence of an acid, 1 to a solvent amount of R 22 OH (wherein R 22 is as defined above) and in a solvent or without solvent, It can also be produced by reacting at a temperature between -90 and 200 ° C for 5 minutes to 100 hours.
  • Examples of the solvent include dichloromethane, chloroform, acetonitrile, toluene, ethyl acetate, THF, 1,4-dioxane, DMF, NMP and the like, and these can be used alone or as a mixture. .
  • the acid examples include concentrated hydrochloric acid, concentrated sulfuric acid, DL-10-camphorsulfonic acid, P-toluenesulfonic acid, aluminum chloride, boron trifluoride and the like.
  • Compound (AO) can be produced by subjecting compound (AM) to ortholithiation and then reducing compound (AN) obtained by halogenation.
  • solvent examples include toluene, getyl ether, THF, 1,4-dioxane and the like, and these can be used alone or as a mixture.
  • lithium reagent examples include n-butynolelithium, s-butynolelithium, t-butynolelithium, and lithium diisopropylamide.
  • additives examples include ⁇ , ⁇ , ⁇ ′, ⁇ , -tetramethylethylenediamine and the like.
  • halogenating reagent examples include 2,2,2-trifluoroiodomethane, monochloride iodine, iodine, bromine, and hexachloroethane.
  • Compound (AO) is obtained by reducing compound (AM) with triethylsilane in the presence of trifluoroacetic acid according to the method described in the literature [Organic Letters, Vol. 1, ⁇ .1183 (1999)]. Can be synthesized.
  • Compound (AP) can be obtained by converting compound (AM) into pyridi-dimethyl dichromate (PDC) according to the method described in the literature [Organic 'Letters (Organic Letters), Vol. 1, ⁇ .1183 (1999)]. ) And a deprotection reaction using trifluoroacetic acid.
  • Compound (AR) or compound (AS) can be synthesized by halogenating compound (AQ).
  • Compound (AR) can be synthesized by reacting compound (AQ) with one equivalent of a halogenating reagent in a solvent at a temperature between -50 and 200 for 5 minutes to 100 hours.
  • compound (AS) can be synthesized.
  • 0.01 to 30 equivalents of an additive can be added to accelerate the reaction.
  • solvent examples include methanol, ethanol, dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride, acetonitrile, toluene, ethyl acetate, THF, 1,4-dioxane, acetic acid, trifluoroacetic acid and the like. Or a mixture thereof.
  • Halogenating reagents include chlorine, hydrogen chloride gas, concentrated hydrochloric acid, hydrobromic acid, tetra-n-butylammonium-bromotribromide, bromine, iodine, N-succinimide chloride (NCS), N-succinic bromide. Acid imide (NBS), N-iodinated succinimide (MS), iodine monochloride and the like.
  • additives include silver sulfate, copper acetate, calcium carbonate, zinc chloride, and the like.
  • the compound (AT) was prepared using the compound (AS) synthesized in step 16 and referring to the literature [Journal “OB” “Chemical” Society ”Perkin” Transaction 1 (J. Chem. Soc. Perkin Transaction 1). ), P.873 (1986)]. That is, the compound (AT) is prepared by reacting the nitrite conjugate in a solvent containing 1 to 30 equivalents of formamide at a temperature of ⁇ 50 to 100 ° C. for 5 minutes to 100 hours. It can be synthesized by adding.
  • Examples of the solvent include methanol, ethanol, dichloromethane, chloroform, acetonitril, toluene, ethyl acetate, THF, 1,4-dioxane, water, acetic acid, trifluoroacetic acid and the like. They can be used in combination.
  • nitrite conjugate examples include sodium nitrite and tert-butyl nitrite.
  • Compound (AV) can be produced by reacting compound (AU) with a diazo salt, which can be adjusted by reacting with a nitrous acid compound, with a halogenating agent.
  • the corresponding diazo-pium salt is obtained by reacting compound (AU) without solvent or in a solvent with 1 to 30 equivalents of a nitrite compound at a temperature between -50 and 100 ° C for 5 to 48 hours.
  • the compound (AV) can be prepared by preparing and then reacting with 1 to 30 equivalents of a halogenating reagent in a solvent at a temperature between -50 and 200 ° C for 5 minutes and 48 hours.
  • Examples of the solvent include methanol, ethanol, dichloromethane, acetonitrile, toluene, ethyl acetate, THF, 1,4-dioxane, DMF, NMP, water and the like. These may be used alone or as a mixture. Can be.
  • halogenating reagent examples include iodine, copper chloride, copper bromide, copper iodide and the like.
  • copper halides can be prepared by adding sodium chloride, sodium bromide, etc. to an aqueous solution of copper sulfate and then reducing with sodium nitrite, and can be used in this step without isolation. it can. [0074] By appropriately combining and carrying out the above methods, compound (I) having a desired functional group at a desired position can be obtained.
  • the isolation and purification of the product in the above production method can be carried out by appropriately combining methods used in ordinary organic synthesis, for example, filtration, extraction, washing, drying, concentration, crystallization, various types of chromatography, and the like. Further, the intermediate can be subjected to the next reaction without purification.
  • Compound (I) may have isomers such as positional isomers, geometric isomers or optical isomers, and the possible isomers and a mixture of the isomers in a certain ratio are also present. Included in the invention.
  • compound (I) When it is desired to obtain a salt of compound (I), if compound (I) is obtained in the form of a salt, it may be purified as it is, or if compound (I) is obtained in a free form, compound (I) may be dissolved in an appropriate solvent. ) Is dissolved or suspended, and an acid or a base is added to form a salt.
  • Compound (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof may be present in the form of an adduct with water or various solvents, and these adducts are also included in the present invention. .
  • Me, Ac, and Boc represent methyl, acetyl, and tert-butoxycarbon, respectively.
  • the Flt-3 inhibitory activity was measured by the following method.
  • Flt-3 was prepared by infecting insect cells with a baculovirus expressing a protein in which GST (glutathione S-transferase) was fused to the N-terminal of the intracellular domain (583-953 amino acids) of human Flt-3.
  • 96-L plate (FIA-PLATE BLACK 96-well FALT-BOTTOM HIGH BINDING, Greiner, Catalog No. 655077) coated with Neutroavidin (Pierce, Catalog No. 31000) as a substrate.
  • the peptide was blocked with 0.25% gelatin, and used as a plate for kinase reaction measurement.
  • a test compound (10 ⁇ mol / L) in a volume of 60 ⁇ L were added to the wells of the plate for kinase reaction measurement.
  • the reaction was performed at room temperature for 60 minutes. After the reaction, the reaction was stopped by adding 50 ⁇ L of a 25 mmol / L aqueous solution of ethylenediaminetetraacetic acid. Wash the plate four times with TBS-T [10 mmol / L Tris' CK pH 7.5), 150 mmol / L NaCl, 0.05% Tween 20 (Bio-Rad, Cat.No. 170-6531)], and add Europium-labeled anti-phosphotyrosine antibody.
  • the plate was further washed four times with TBS-T, and time-resolved fluorescence (excitation wavelength: 340 ⁇ , measurement wavelength: 615 ⁇ ) was measured. Calculate the relative activity (%) in the well containing the enzyme and test compound, taking the value in the well without the test compound added as 100% and the value in the well without the enzyme and test compound as 0%. The value obtained by subtracting the value from 100 was defined as the Flt-3 inhibitory activity (%) of the test compound.
  • the cell proliferation inhibition rate of the test compound against the human acute myeloid leukemia cell lines MV-4-ll, ML-1, and the human chronic myeloid leukemia cell line K562 was measured by the following method.
  • the culture of each cell contained 10% fetal bovine serum (Gibco, catalog number 10437-028) and penicillin / streptomycin (1: 1) (Gibco, catalog number 15140-122). Institute's Medium (RPMl) 1640 medium (Gibco, catalog number 11875-093) was used.
  • MV-4-11 cells 2.5 x 10 4 cells / mL for ML-1 cells and K562 cells prepared at 7.5 ⁇ 10 4 cells / mL were transferred to a TC MICROWELL 96U plate (Nalgene Nunc, catalog number 163320). The cells were inoculated in ⁇ L and cultured at 37 ° C. for 4 hours in a 5% CO 2 incubator.
  • RPMI medium 80 L was added. Also prepared. To MV-4-11 cells, ML-1 cells and K562 cells, 20 L DMSO solutions of test compounds adjusted to a final concentration of 10 ⁇ mol / L were added. DMSO was added to each of the control and blank wells so that the final concentration was 0.1%. After the addition of the test compound, the cells were cultured at 37 ° C. for 72 hours in a 5% carbon dioxide gas incubator. WST-1 reagent diluted to 50% in RPMI medium
  • the relative growth rate (%) of the wells containing the test compound was calculated, assuming that the value of the well (control) in which only DMSO was added without adding the test compound was 100%, and the value of the wells in the RPMI medium alone was 0%.
  • the value obtained by subtracting the value from 100 was defined as the cell growth inhibition rate (%) of the test compound. The larger the value, the stronger the proliferation inhibitory activity on the cells.
  • Compounds 23, 27, 36, 52, and 60 were expressed at 50 ⁇ M / L against human acute myeloid leukemia cell line MV-4-ll, ML-1, and human chronic myeloid leukemia cell line K562. % Or more cell growth inhibitory activity. From these results, it is found that the compound (I) of the present invention exhibits a cell growth inhibitory activity against the human acute myeloid leukemia cell line MV-4-ll, ML-1, and the human chronic myeloid leukemia cell line K562.
  • FGFR3 was prepared by infecting insect cells with a baculovirus expressing a protein in which GST (daltathione S-transferase) was fused to the N-terminus of the intracellular domain (448-759 amino acids) of human FGFR3.
  • GST saltathione S-transferase
  • a 96-well plate coated with Neutroavidin was immobilized with 0.25% The plate was blocked with gelatin and used as a plate for measuring a kinase reaction.
  • the final concentration is GST-fused FGFR3 protein 8 ⁇ g / L, 20 mmol / L Tris-Cl (pH 7.5), 0.04% 2-mercaptoethanol, 0.04 mmol / L Na VO, 20 mmol / L MgCl , 5 mmol / L MnCl, 10 ⁇ mol / L ATP, 0.1% BSA, 0.1%
  • TBS-T 10 mM Tris-Cl (pH 7.5), 150 mmol / L NaCl, 0.05% Tween 20 (Bio-Rad, Cat.No. 170-6531)
  • the plate is washed with a europium-labeled anti-phosphotyrosine antibody.
  • the plate was washed 4 times with TBS-T, added with DELFIA Enhancement Solution (Catalog No. 1244-105, PerkinElmer Co., Ltd.), and time-resolved fluorescence (excitation wavelength: 340 nm, measurement wavelength: 615 nm) was measured. .
  • the relative activity (%) of the wells with the test compound added was calculated by assuming that the jewel value of the enzyme with 0.1% DMSO added was 100% and the jewel value with no enzyme added was 0%.
  • the subtracted value was defined as the FGFR3 inhibition rate (%) of the test compound.
  • Compound (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof can be used as it is or in various pharmaceutical forms depending on the pharmacological action, administration purpose and the like.
  • the pharmaceutical composition of the present invention can be produced by uniformly mixing an effective amount of compound (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient with a pharmaceutically acceptable carrier.
  • the carrier may take a wide variety of forms depending on the form of preparation desired for administration. These pharmaceutical compositions are preferably in a unit dosage form suitable for oral or parenteral administration such as injection.
  • excipients such as lactose and mannitol, disintegrants such as starch, lubricants such as magnesium stearate, binders such as polybutyl alcohol and hydroxypropyl cellulose, sucrose fatty acids Surfactants such as esters and sorbitol fatty acid esters can be used in a conventional manner. Tablets containing 1 to 200 mg of active ingredient per tablet are preferred.
  • Compound (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof can be administered orally or parenterally as an injection or the like, and the effective dose and the number of times of administration are determined according to the administration form, the age and body weight of the patient. Usually, it is preferable to administer 0.01 to 100 mg / kg per day, depending on the condition and the like.
  • 3-Aminophthalic acid (5.00 g, 27.6 mmol) was dissolved in 8.4 mol / L hydrochloric acid (60 mL), and an aqueous solution (10 mL) of sodium nitrite (2.0 g, 29 mmol) was added dropwise over 20 minutes under ice-cooling. Then, the mixture was stirred at the same temperature for 3 hours. Next, an aqueous solution (10 mL) of potassium iodide (6.9 g, 41 mmol) and urea (291 mg) was added dropwise, and the mixture was stirred at room temperature for 20 hours.
  • 3-odophthalic acid (4.00 g, 13.7 mmol) was dissolved in acetic anhydride and stirred at 145 ° C for 1 hour. The reaction solution is concentrated under reduced pressure, and the residue is purified by reslurry using diisopropyl ether. Then, 3-odophthalic anhydride (3.6 g, yield 96%) was obtained.
  • 3-odophthalic anhydride (598 mg, 2.18 mmol) was dissolved in DMF (14 mL), and hexanemethyldisilazane (HMDS) (4.6 mL, 22 mmol) and methanol (0.44 mL, 11 mmol) were dissolved in an aqueous solution (10 mL). mL) and stirred at room temperature for 18.5 hours. Water was added to the reaction solution, extracted with ethyl acetate, washed with saturated saline, and dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was purified by reslurry using a form of ethyl acetate to give 3-odophthalimide (403 mg, yield 68%).
  • HMDS hexanemethyldisilazane
  • 3-odophthalimide (100 mg, 0.366 mmol) was dissolved in acetonitrile (5 mL), and (4-methylbiperazin-1-yl)-(4-butylphenol) methanone (169 mg, 0.732 mmol) , Palladium acetate (4.1 mg, 0.0018 mmol), tri (o-tolyl) phosphine (11 mg, 0.037 mmol) and triethylamine (0.255 mL, 1.83 mmol) were added under a refluxing atmosphere of argon for 5.5 hours. Stirred. Water was added to the reaction solution, and the mixture was extracted with ethyl acetate.
  • EDCI 39.1 mg, 0.204 mmol
  • ⁇ 1 aqueous solution 7.8 mg, 0.051 mmol
  • N-acetylbiperazine 39.2 mg, 0.306 mmol
  • Lithium aluminum hydride (7.0 mg, 0.18 mmol) was suspended in THF (2 mL), and a solution of 3-odophthalimide (100 mg, 0.366 mmol) in THF (2 mL) was added at -30 ° C. In a minute, I knew it. The reaction solution was stirred for 4.6 hours while heating to ⁇ 30 to 0 ° C. Next, lithium aluminum hydride (3.0 mg, 0.073 mmol) was added at 0 ° C, and the mixture was further stirred for 1.4 hours.
  • 3-Hydroxy-7-iodoisoindolinone (30.0 mg, 0.109 mmol) is dissolved in THF (3 mL) and methanol (1 mL), and DL-10-camphorsulfonic acid (30 mg, 0.13 mmol) was added and stirred under reflux for 0.8 hours.
  • a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added to the reaction solution, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated saline and dried over anhydrous sodium sulfate.
  • Benzoyl chloride (10.0 g, 71.1 mmol) was dissolved in dichloromethane (200 mL), and tamylamine (11.3 mL, 78.3 mmol), triethylamine (14.9 mL, 107 mmol) and 4-dimethyl Aminoviridine (DMAP) (0.87 g, 7.1 mmol) was added and stirred at room temperature for 1.5 hours. Water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with chloroform. The organic layer was washed with brine and dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was purified by reslurry using diisopropyl ether to obtain N- (1-methyl-1-phenylethyl) benzamide (16.6 g, yield 98%).
  • DMAP 4-dimethyl Aminoviridine
  • Step 2 2- (l-methyl-1-phenyl-ethyl) -7-trimethylsilyl-3-trimethylsila-oxoisoindolinone (321 mg, 0.780 mmol) was added to THF (13 mL). And treated with TMEDA (0.283 mL, 1.87 mmol), sec-butyllithium-hexane solution (0.99 mol / L, 1.89 mL, 1.87 mmol) and methyl iodide (0.107 mL, 1.72 mmol).
  • 3-Methyl-7-trimethylsilanylisoindolinone (10.0 mg, 0.0456 mmol) was dissolved in dichloromethane (0.6 mL), and iodine monochloride-dichloromethane solution (1.0 mol / L, 0.091 mL, 0.091 mmol) was stirred at room temperature for 1.3 hours. A 10% aqueous solution of sodium thiosulfate was added to the reaction solution, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated saline and then dried over anhydrous sodium sulfate.
  • Step 6 of Example 13 4-chloro-3-hydroxy-7-iodo-2- (1-methyl-1-phenylethyl) isoindolinone (6.94 g, 16.2 mmol) was added to -tromethane ( 280 mL), treated with trifluoroacetic acid (17.7 mL, 230 mmol) and triethylsilane (7.35 mL, 46.1 mmol), purified by reslurry using diisopropyl ether, and purified with 4-chloro-7-odoisoindolinone. (4.73 g, yield 99%) was obtained.
  • step 4 of Example 1 4-chloro-7-iodoisoindolinone (146 mg, 0.497 mmol) was dissolved in acetonitrile (7.3 mL), and 4-butylbenzoic acid (147 mg, 0.994 mmol), palladium acetate (8.9 mg, 0.040 mmol), tri ( ⁇ -tolyl) phosphine (24.2 mg, 0.0795 mmol) and triethylamine (0.693 mL, 4.97 mmol), and the reaction mixture was concentrated under reduced pressure. And purified by reslurry using ethyl acetate and black form to give 7- [ 2- ( 4 -carboxyphenyl) butyl] -4-cycloisoindolinone (130 mg, yield 83%). Obtained.
  • Example 25 (520 mg, 1.08 mmol) was suspended in methanol (10.6 mL), a 10% methanol solution of hydrogen chloride (7.5 mL) was added, and the mixture was stirred at 60 ° C for 1 hour. The obtained white solid was collected by filtration, washed with methanol, and dried under reduced pressure to obtain Compound 27 (341 mg, yield: 75%).
  • Example 3 3- [2- (4-carboxyphenyl) butyl] -6-aminophthalimide (300 mg, 0.976 mmol) was dissolved in DMF (15 mL), and EDCI (374 mg, 1.95 mmol), ⁇ ⁇ 1 hydrate (75.0 mg, 0.488 mmol) and N-acetylbiperazine (375 mg, 2.93 mmol), and purified by reslurry using ethyl acetate and chloroform. As a result, compound 33 (410 mg, yield 100%) was obtained.
  • Example 27 compound 34 (256 mg, 0.537 mmol) was suspended in methanol (10 mL), and treated with a 10% salted hydrogen-methanol solution (3.69 mL) to obtain a white solid. Was collected by filtration, washed with methanol, and dried under reduced pressure to obtain Compound 36 (69 mg, yield 63%).
  • 3-Amino-6-bromophthalimide (100 mg, 0.415 mmol) was dissolved in THF (5 mL). 3.24 mmol), and the mixture was stirred at room temperature under reflux for 4 hours. After adding 1 mol / L hydrochloric acid to the reaction solution, a 3 mol / L aqueous sodium hydroxide solution was added thereto, extracted with ethyl acetate, and the organic layer was washed with saturated saline and dried over anhydrous sodium sulfate.
  • Step 4 of Example 1 4-amino-7-bromoisoindolinone (24.2 mg, 0.107 mmol) was dissolved in acetonitrile (1.9 mL), and styrene (0.037 mL, 0.32 mmol) and palladium acetate ( 2.4 mg, 0.011 mmol), tri ( ⁇ -tolyl) phosphine (6.5 mg, 0.021 mmol) and trieti , ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ . ⁇ ⁇
  • Vf 990 ' ⁇ ⁇ OS ((/ fH—.) ⁇ 4 ( ⁇ ⁇ S'Z) Ma ⁇ ⁇ . ⁇ qz'l ' ⁇ 3 ⁇ 4 ⁇ ) ⁇ ve ⁇ ⁇ /-e q
  • Tokaidani (II) (65 mg, 0.29 mmol) was dissolved in acetonitrile (2.6 mL), t-butyl nitrite (0.049 mL, 0.41 mmol) was added under ice cooling, and the mixture was stirred for 15 minutes.
  • a solution of 3_amino-6-phenylphthalimide (27.9 mg, 0.117 mmol) in acetonitrile (1.3 mL) was added to the reaction solution, and the mixture was stirred for 6 hours at room temperature with ice cooling. Water was added to the reaction solution, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated saline and dried over anhydrous sodium sulfate.
  • Example 29 (30.0 mg, 0.111 mmol) was dissolved in acetonitrile (3 mL), and phenol boranoic acid (41.0 mg, 0.333 mmol), palladium acetate (2.5 mg, 0.011 mmol), 2-dicyclohexylphosphino-2 ,-( ⁇ , ⁇ -Dimethylamino) biphenyl (8.7 mg, 0.022 mmol) and triethylamine (0.155 mL, 1.11 mmol) were stirred at room temperature and stirred for 9.3 hours under reflux in an argon atmosphere. It was. Water was added to the reaction solution, and the mixture was extracted with ethyl acetate.
  • 3-Amino-6-bromophthalimide (100 mg, 0.415 mmol) was dissolved in toluene (5 mL), and tributyl (1-ethoxybutyl) tin (0.28 mL, 0.83 mmol) and bis (triphenylphosphine) dichloromethane were dissolved. Mouth palladium (29 mg, 0.042 mmol) was stirred and stirred at 100 ° C for 10 hours under an argon atmosphere. After adding a 10% aqueous ammonium fluoride solution to the reaction solution and extracting with ethyl acetate, 1 mol / L hydrochloric acid was added to the organic layer, and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes.
  • a nitrogen-containing heterocyclic compound having antitumor activity or the like, or a pharmacologically acceptable salt thereof is provided.

Abstract

　式（I）［式中、Xは-C(=O)-または-CHR4-（式中、R4は水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル等を表す）を表し、R1は式（Y）（式中、Ar1はアリール、単環性芳香族複素環基等を表す）で表される基を表し、R2は水素原子等を表し、R3は水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルカノイル、置換もしくは非置換のアリール等を表す］で表される含窒素複素環化合物またはその薬理学的に許容される塩等を提供する。

Description

明 細 書
含窒素複素環化合物
技術分野
[0001] 本発明は、抗腫瘍活性等を有する含窒素複素環化合物またはその薬理学的に許 容される塩に関する。
背景技術
[0002] フムス様チロシンキナーゼ 3 (Fms like tyrosine kinase 3、以下 Flt-3)は血小板誘導 増殖因子受容体 (PDGFR)ファミリーに属する受容体型のタンパク質チロシンキナー ゼ (PTK)であり、そのリガンドである Flt-3リガンドの結合によって二量体ィ匕されること により活性化され、細胞内基質であるさまざまなタンパク質をリン酸化させる酵素であ り、細胞増殖ゃ分ィ匕に関与している。特に造血幹細胞で発現し、その増殖に Flt-3ま たは Flk-2 (Fetai liver kinase-2)が重要な役割を果たして 、ることが知られて!/、る [セ ル（Cell)、 65卷、 1143頁（1991年）]。また近年、 Fit- 3の細胞膜近傍 (Juxtamembrane )の領域でチロシン残基の繰り返し配列が挿入（Internal Tandem Duplication, ITD) される変異により、リガンドの結合なく Flt-3の活性ィ匕が生じることが白血病患者検体 での検討の結果明らかにされた [リューケミア（Leukemia) , 11卷、 1447頁（1997年）]。 その他、 Flt-3の細胞膜近傍領域のアミノ酸配列が長くなつたり、短くなつたりする変 異で、同様な Flt-3の活性ィ匕が生じることが示されてきた [ブラッド (Blood)、 96卷、 3907頁（2000年）]。その他、 Flt-3のキナーゼ領域でアミノ酸の点変異により Flt-3が 活性化されていることが示されている [ブラッド（Blood)、 97卷、 2434頁（2001年）]。こ れらの Flt-3の変異に基づく恒常的な活性ィ匕は細胞増殖シグナルを伝達することによ り、細胞の無限増殖を引き起こし、白血病の重要な原因になっていると考えられる。
[0003] 上述したように、現在、 Flt-3の変異としては、細胞膜近傍の領域でのチロシン残基 の繰り返し配列の挿入、細胞膜近傍領域の長さの変化、 Flt-3のキナーゼ領域での アミノ酸の点変異等が知られている。サイト力インに依存的な細胞株、例えば 32D細 胞に、これらの変異遺伝子を導入することにより、サイト力イン非依存的な増殖能が獲 得されることが知られている。従って、 Flt-3阻害剤は、白血病をはじめとした様々な 癌の治療剤として有用であると考えられる。
[0004] 3位にスチリル基を有するフタルイミド誘導体力 フォトグラフィック 'トナーの材料とし て知られている (特許文献 1参照)。また、 7位にスチリル基を有するイソインドリノン誘 導体が知られている (非特許文献 1参照)。
特許文献 1：独国特許出願公開第 2141063号明細書
非特許文献 1 :ヘテロサイクルズ（HETEROCYCLES)、 1997年、第 45卷、 p.2217 発明の開示
発明が解決しょうとする課題
[0005] 本発明の目的は、抗腫瘍活性等を有し、造血器腫瘍による癌、乳癌、子宮体癌、 子宮頸癌、前立腺癌、膀胱癌、腎癌、胃癌、食道癌、肝癌、胆道癌、大腸癌、直腸 癌、膝癌、肺癌、口頭頸部癌、骨肉腫、メラノーマ、脳腫瘍等の治療剤等として有用 な含窒素複素環化合物またはその薬理学的に許容される塩を提供することにある。 課題を解決するための手段
[0006] 本発明は、以下の（1)〜（21)に関する。
(1)式 (I)
[0007] [化 1]
Figure imgf000003_0001
[0008] 〔式中、 Xは- C(=0)-または- CHR4- (式中、 R4は水素原子、ヒドロキシ、置換もしくは非 置換の低級アルキルまたは置換もしくは非置換の低級アルコキシを表す）を表し、 R1は
[0009] [化 2]
Figure imgf000003_0002
[0010] {式中、 Ar1はァリール、以下の置換基群 Aから選ばれる同一のもしくは異なる 1つまた は 2つの置換基で置換されたァリール、単環性芳香族複素環基または以下の置換基 群 A力も選ばれる同一のもしくは異なる 1つまたは 2つの置換基で置換された単環性 芳香族複素環基を表す;置換基群 A [ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、シァ入カルボキ シ、低級アルコキシカルボニル、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは 非置換の低級アルコキシ、置換もしくは非置換の低級アルカノィル、 -CONR5R6 (式中 、 R5及び R6は同一または異なって水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、置 換もしくは非置換のァリールまたは置換もしくは非置換のァラルキルを表す力、また は R5及び R6が隣接する窒素原子と一緒になつて置換もしくは非置換の複素環基を形 成する）及び- NR7R8 (式中、 R7及び R8は同一または異なって水素原子、置換もしくは 非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルカノィル、置換もしくは非置 換の低級アルキルスルホニル、置換もしくは非置換のァリール、置換もしくは非置換 のァラルキル、置換もしくは非置換のァロイル、置換もしくは非置換のァリールスルホ -ルまたは置換もしくは非置換のへテロアロイルを表す) ] }を表し、
R2は水素原子または
[0011] [化 3]
Figure imgf000004_0001
[0012] (式中、 Ar2は前記 Ar1と同義である）を表し、
R3は水素原子、ハロゲン、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換 の低級アルカノィル、置換もしくは非置換のァリール、 - NR9R1() [式中、 R9及び R1()は同 一または異なって水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキルまたは- C(=0)-Ru ( 式中、 R11は水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の 低級アルコキシまたは置換もしくは非置換のァラルキルを表す)を表す]または
[0013] [化 4]
Figure imgf000004_0002
[0014] (式中、 Ar3は前記 Ar1と同義である）を表す。但し R2が水素原子であり、かつ Ar1がァリ ール、 2つの低級アルコキシで置換されたァリール、または 1つの低級アルキルもしく は低級アルコキシのみで置換されたァリールである場合、 R3は水素原子ではな 、〕で 表される含窒素複素環化合物またはその薬理学的に許容される塩。
(2)A が- CONR5R6 (式中、 R5及び R6はそれぞれ前記と同義である）で置換されたァリ ールまたは- CONR 6 (式中、 R5及び R6はそれぞれ前記と同義である）で置換された 単環性芳香族複素環基である前記 (1)記載の含窒素複素環化合物またはその薬理 学的に許容される塩。
[0015] (3)Α が- CONR5R6 (式中、 R5及び R6はそれぞれ前記と同義である)及び置換もしくは 非置換の低級アルコキシで置換されたァリールまたは- CONR 6 (式中、 R5及び R6は それぞれ前記と同義である）及び置換もしくは非置換の低級アルコキシで置換された 単環性芳香族複素環基である前記 (1)記載の含窒素複素環化合物またはその薬理 学的に許容される塩。
(4) Ar1が- NR7R8 (式中、 R7及び R8はそれぞれ前記と同義である)及び置換もしくは非 置換の低級アルコキシで置換されたァリールまたは- NR 8 (式中、 R7及び R8はそれぞ れ前記と同義である）及び置換もしくは非置換の低級アルコキシで置換された単環性 芳香族複素環基である前記 (1)記載の含窒素複素環化合物またはその薬理学的に 許容される塩。
(5) R3がハロゲンまたは- NR9R1Q (式中、 R9及び R1Qはそれぞれ前記と同義である）であ る前記（1)〜 (4)の 、ずれかに記載の含窒素複素環化合物またはその薬理学的に 許容される塩。
[0016] (6)前記（1)〜 (5)の 、ずれかに記載の含窒素複素環化合物またはその薬理学的に 許容される塩を有効成分として含有する医薬。
(7)前記（1)〜 (5)の 、ずれかに記載の含窒素複素環化合物またはその薬理学的に 許容される塩を有効成分として含有するタンパク質キナーゼ阻害剤。
(8)前記（1)〜 (5)の 、ずれかに記載の含窒素複素環化合物またはその薬理学的に 許容される塩を有効成分として含有するフムス様チロシンキナーゼ 3 (Fit- 3)阻害剤。
[0017] (9)前記（1)〜 (5)の 、ずれかに記載の含窒素複素環化合物またはその薬理学的に 許容される塩を有効成分として含有する繊維芽細胞増殖因子レセプター (FGFR)阻 害剤。
(10)前記（1)〜 (5)の 、ずれかに記載の含窒素複素環化合物またはその薬理学的 に許容される塩を有効成分として含有する抗腫瘍剤。
(11)前記（1)〜 (5)の 、ずれかに記載の含窒素複素環化合物またはその薬理学的 に許容される塩を有効成分として含有する造血器腫瘍治療剤。
(12)前記（1)〜 (5)の 、ずれかに記載の含窒素複素環化合物またはその薬理学的 に許容される塩を有効成分として含有する白血病、骨髄腫またはリンパ腫治療剤。
[0018] (13)前記（1)〜 (5)の 、ずれかに記載の含窒素複素環化合物またはその薬理学的 に許容される塩の有効量を投与する工程を含む、腫瘍の治療方法。
(14)前記（1)〜 (5)の 、ずれかに記載の含窒素複素環化合物またはその薬理学的 に許容される塩の有効量を投与する工程を含む、造血器腫瘍の治療方法。
(15)前記（1)〜 (5)の 、ずれかに記載の含窒素複素環化合物またはその薬理学的 に許容される塩の有効量を投与する工程を含む、白血病、骨髄腫またはリンパ腫の 治療方法。
[0019] (16)抗腫瘍剤の製造のための、前記（1)〜（5)のいずれかに記載の含窒素複素環 化合物またはその薬理学的に許容される塩の使用。
(17)造血器腫瘍治療剤の製造のための、前記（1)〜（5)の 、ずれかに記載の含窒 素複素環化合物またはその薬理学的に許容される塩の使用。
(18)白血病、骨髄腫またはリンパ腫治療剤の製造のための、前記（1)〜(5)のいず れかに記載の含窒素複素環化合物またはその薬理学的に許容される塩の使用。
(19)タンパク質キナーゼ阻害剤の製造のための、前記（1)〜（5)の 、ずれかに記載 の含窒素複素環化合物またはその薬理学的に許容される塩の使用。
(20)フムス様チロシンキナーゼ 3 (Fit- 3)阻害剤の製造のための、前記（1)〜（5)の ヽ ずれかに記載の含窒素複素環化合物またはその薬理学的に許容される塩の使用。
(21)繊維芽細胞増殖因子レセプター (FGFR)阻害剤の製造のための、前記（1)〜 (5 )のいずれかに記載の含窒素複素環化合物またはその薬理学的に許容される塩の 使用。
発明の効果 [0020] 本発明により、抗腫瘍活性等を有する含窒素複素環化合物またはその薬理学的に 許容される塩等が提供される。
発明を実施するための最良の形態
[0021] 以下、一般式 (I)で表される化合物をィ匕合物（I)という。他の式番号の化合物につ いても同様である。
式 (I)の各基の定義にぉ ヽて、
(i)ハロゲンとしては、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素の各原子が挙げられる。
(ii)低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルコキシカルボ-ル及び低級アルキルス ルホニルの低級アルキル部分としては、例えば炭素数 1〜10の直鎖状、分枝鎖状、 環状またはこれらの組み合わせ力 なるアルキルが挙げられ、より具体的には、
(ii-a)直鎖または分枝鎖状の低級アルキルとしては、例えばメチル、ェチル、 n-プロ ピル、イソプロピル、 n-ブチル、イソブチル、 sec-ブチル、 tert-ブチル、 n-ペンチル、 ネオペンチル、 n-へキシル、 n-ヘプチル、 n-ォクチル、 n-ノ -ル、 n-デシル等を挙げ ることができ、
(ii-b)環状の低級アルキルとしては、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロべ ンチル、シクロへキシル、シクロへプチル、シクロォクチル、シクロデシル、ノルァダマ ンチル、ァダマンチル、ビシクロ [2.2.1]ヘプチル、ビシクロ [2.2.2]ォクチル、ビシクロ [3.3.0]ォクチル、ビシクロ [3.3.1]ノ-ル等を挙げることができ、
(ii-c)直鎖または分枝鎖状と環状との組み合わせ力 なる低級アルキルとしては、 例えばシクロプロピルメチル、シクロペンチルメチル、シクロォクチルェチル等を挙げ ることがでさる。
[0022] (iii)ァラルキルのアルキレン部分は、前記低級アルキルの定義のうちの（ii-a)直鎖ま たは分枝鎖状の低級アルキル力 水素原子を一つ除いたものと同義である。
(iv)ァリール、ァロイル、ァリールスルホ-ル及びァラルキルのァリール部分としては、 例えば単環性または 2つ以上の環が縮合した縮環性のァリール、より具体的には、環 構成炭素原子数が 6から 14のァリール、例えば、フエニル、ナフチル、インデュル、ァ ントラ-ル等を挙げることができる。
(V)低級アルカノィルとしては、例えば炭素数 1〜8の直鎖または分枝鎖状の低級ァ ルカノィル、より具体的にはホルミル、ァセチル、プロピオ-ル、ブチリル、イソブチリ ル、バレリル、イソバレリル、ピバロィル、へキサノィル、ヘプタノィル、オタタノィル等を 挙げることができる。
(vi)単環性芳香族複素環基としては、例えば窒素原子、硫黄原子及び酸素原子か らなる群力 選ばれるヘテロ原子をほたは 2個以上含む単環性芳香族複素環基等 が挙げられ、より具体的には、環構成原子数 5または 6の単環性芳香族複素環基、例 えばフリル、チェニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリァゾリル、テトラゾリル、ォ キサゾリル、ォキサジァゾリル、チアゾリル、ピリジル、ピラジ -ル、ピリミジニル、ピリダ ジニル、トリアジニル等が挙げられる。
[0023] (vii)隣接する窒素原子と一緒になつて形成される複素環基としては、例えば少なくと も 1個の窒素原子を含む 5員または 6員の単環性脂環式複素環基 (該単環性脂環式 複素環基は、他の窒素原子、酸素原子または硫黄原子を含んでいてもよい）、 3〜8 員の環が縮合した二環または三環性で少なくとも 1個の窒素原子を含む縮環性複素 環基 (該縮環性複素環基は、他の窒素原子、酸素原子または硫黄原子を含んでい てもよい）等が挙げられ、より具体的にはピロリジニル、ピペリジ入ピぺラジュル、モ ルホリ入チオモルホリ入ホモピベリジ入ホモピペラジニル、テトラヒドロピリジル、テト ラヒドロキノリル、テトラヒドロイソキノリル等が挙げられる。
(viii)ヘテロァロイルにおけるヘテロァリール部分としては、例えばフリル、チェ-ル、 ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリァゾリル、テトラゾリル、ォキサゾリル、ォキサジ ァゾリル、チアゾリル、ピリジル、ピラジ -ル、ピリミジニル、ピリダジ -ル、トリアジ-ル、 インドリル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾォキサゾリル、ベンゾチアゾリル、 キノリル、イソキノリル、フタラジュル、ナフチリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、 シンノリ-ル、プリ-ル、タマリ-ル等が挙げられる。
[0024] (ix)置換低級アルキル、置換低級アルコキシ、置換低級アルキルスルホニル及び置 換低級アルカノィルにおける置換基としては、同一または異なって、例えば置換数 1 〜3の、
(ix— a)ヒドロキシ、
(ix-b)ォキソ、 (ix-c)カノレボキシ、
(ix-d)低級アルコキシ、
(ix-e)低級アルコキシカルボ-ル、
(ix-f)アジ一ノレスノレホニノレ、
(ix-g)ヘテロァロイノレ、
(ix-h)置換もしくは非置換のァリール (該置換ァリールにおける置換基は、例えば 置換数 1〜3のカルボキシ、低級アルコキシカルボ-ル等である）、
(ix-i)置換もしくは非置換の複素環基 (該置換複素環基における置換基は、例えば 置換数 1〜3の低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルカノィル等である）、
(ix -j) NR12R13 (式中、 R12及び R13は、同一または異なって水素原子、低級アルキル または低級アルカノィルを表す力、または R12と R13が隣接する窒素原子と一緒になつ て複素環基を形成する）、
(ix-k) CONR14R15 (式中、 R14及び R15は、それぞれ前記 R12及び R13と同義である）等 が挙げられる。
置換低級アルキル、置換低級アルコキシ、置換低級アルキルスルホニル及び置換 低級アルカノィルにおける置換基の定義 (ix)において、低級アルキル、低級アルコキ シ及び低級アルコキシカルボ-ルの低級アルキル部分は、前記 (ii)と同義であり、ァ リール及びァリールスルホ-ルのァリール部分は前記 (iv)と同義であり、低級アル力 ノィルは前記 (V)と同義であり、ヘテロァロイルは前記 (viii)と同義であり、隣接する窒 素原子と一緒になつて形成される複素環基は前記 (vii)と同義であり、複素環基とし ては、例えば芳香族複素環基、脂環式複素環基等が挙げられ、芳香族複素環基とし ては、例えば単環性または 2つ以上の環が縮合した縮環性の芳香族複素環基が挙 げられ、芳香族複素環基に含まれるヘテロ原子の種類及び個数は特に限定されな いが、例えば窒素原子、硫黄原子及び酸素原子力 なる群力 選ばれるヘテロ原子 をほたは 2個以上含んでいてもよぐより具体的には、環構成原子数が 5〜14個の芳 香族複素環基、例えばフリル、チェニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリ ル、テトラゾリル、ォキサゾリル、ォキサジァゾリル、チアゾリル、ピリジル、ピラジュル、 ピリミジ -ル、ピリダジ -ル、トリアジ-ル、インドリル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル 、ベンゾォキサゾリル、ベンゾチアゾリル、キノリル、イソキノリル、フタラジュル、ナフチ リジ -ル、キノキサリニル、キナゾリ-ル、シンノリ-ル、プリ-ル、クマリニル等を挙げ ることができ、脂環式複素環基としては、例えば単環性または 2つ以上の環が縮合し た縮環性の脂環式複素環基が挙げられ、脂環式複素環基に含まれるヘテロ原子の 種類及び個数は特に限定されないが、例えば窒素原子、硫黄原子及び酸素原子か らなる群力 選ばれるヘテロ原子を 1または 2個以上含んでいてもよぐより具体的に は、例えばピロリジ -ル、 2,5-ジォキソピロリジ -ル、チアゾリジ-ル、ォキサゾリジ- ル、ピペリジル、 1,2-ジヒドロピリジル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、モルホリニル 、チォモルホリニル、ビラゾリニル、ォキサゾリニル、ジォキソラニル、テトラヒドロビラ二 ル、テトラヒドロチォピラエル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロキノリル、テトラヒドロイソキ ノリル、テトラヒドロキノキサリニル、ォクタヒドロキノリル、ジヒドロインドリル、 1,3-ジォキ ソイソインドリニル等が挙げられる。
(X)置換ァリール、置換ァロイル、置換ァラルキル、置換ァリールスルホ -ル、置換へ テロアロイル及び隣接する窒素原子と一緒になつて形成される置換複素環基におけ る置換基としては、同一または異なって、例えば置換数 1〜3の、
(X- ハロゲン、
(X— b)ヒドロキシ、
(X- c)ニトロ、
(x-d)シァノ、
(x-e)ホノレミノレ
(x-f)カノレボキシ、
(x-g)低級アルコキシカルボニル、
(x-h)ァラルキルォキシ、
(x-i)置換もしくは非置換の低級アルキル [該置換低級アルキルにおける置換基は 、前記 (ix)と同義である]、
(x-j)置換もしくは非置換の低級アルコキシ [該置換低級アルコキシにおける置換 基は、前記 (ix)と同義である]、
(x-k)置換もしくは非置換の低級アルカノィル [該置換低級アルカノィルにおける置 換基は、前記 (ix)と同義である]、
(x-1)置換もしくは非置換の低級アルキルスルホ-ル [該置換低級アルキルスルホ -ルにおける置換基は、前記 (k)と同義である]、
(x-m)置換もしくは非置換のァロイル [該置換ァロイルにおける置換基は、例えば 置換数 1〜3のハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シァ入カノレボキシ、低級アルカノィル、 低級アルコキシカルボ-ル、ァラルキル、ァロイル、置換もしくは非置換の低級アルキ ル (該置換低級アルキルにおける置換基は、例えば置換数 1〜3のヒドロキシ等である )、置換もしくは非置換の低級アルコキシ (該置換低級アルコキシにおける置換基は、 例えば置換数 1〜3のヒドロキシ等である）等である]、
(x-n)置換もしくは非置換のへテロアロイル [該置換へテロアロイルにおける置換基 は、前記置換ァロイル (x-m)における置換基と同義である]、
(x-o) NR16R17{式中、 R16及び R17は、同一または異なって水素原子、置換もしくは非 置換の低級アルキル [該置換低級アルキルにおける置換基は、前記 ）と同義であ る]、置換もしくは非置換のァリール [該置換ァリールにおける置換基は、前記置換ァ ロイル (x-m)における置換基と同義である]または置換もしくは非置換のァロイル [該 置換ァロイルにおける置換基は、前記置換ァロイル (x-m)における置換基と同義で ある]を表すか、 R16及び R17が隣接する窒素原子と一緒になつて置換もしくは非置換 の複素環基 [該隣接する窒素原子と一緒になつて形成される置換複素環基における 置換基は、前記置換ァロイル (x-m)における置換基と同義である]を表す }、
(x-p) CONR18R19 (式中、 R18及び R19は、それぞれ前記 R16及び R17と同義である）等が 挙げられる。
隣接する窒素原子と一緒になつて形成される置換複素環基における置換基は前記 (x-a)〜（X- p)にカロえ、後記（X- q)または（X- r)であってもよ!/、。
(x-q)ォキソ
(x-r) -O(CR20R21) 0- (式中、 R2°及び R21は、同一または異なって水素原子、低級ァ ルキル等を表し、 nは 2または 3を表し、末端の 2つの酸素原子は、隣接する窒素原子 と一緒になつて形成される置換複素環基上の同一炭素原子上で結合する）
置換ァリール、置換ァロイル、置換ァラルキル、置換ァリールスルホ -ル、置換へ テロアロイルおよび隣接する窒素原子と一緒になつて形成される置換複素環基にお ける置換基の定義 (X)において、ハロゲンは前記 (0と同義であり、低級アルキル、低 級アルコキシ、低級アルコキシカルボ-ル及び低級アルキルスルホ -ルの低級アル キル部分は前記 (ii)と同義であり、ァラルキル及びァラルキルォキシのアルキレン部 分は前記（m)と同義であり、ァリール、ァラルキル、ァラルキルォキシ及びァロイルの ァリール部分は前記 (iv)と同義であり、低級アルカノィルは前記 (V)と同義であり、隣 接する窒素原子と一緒になつて形成される複素環基は前記 (vii)と同義であり、へテ ロアロイルにおけるヘテロァリール部分は前記 (vm)と同義である。
[0028] 化合物 (I)の薬理学的に許容される塩としては、薬理学的に許容される酸付加塩、 金属塩、アンモニゥム塩、有機アミン付加塩、アミノ酸付加塩等が挙げられる。酸付加 塩としては塩酸塩、硫酸塩、リン酸塩等の無機酸塩、酢酸塩、トリフルォロ酢酸塩、マ レイン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、クェン酸塩、乳酸塩、ァスパラギン酸塩、グルタ ミン酸塩等の有機酸塩が挙げられ、金属塩としてはナトリウム塩、カリウム塩等のアル カリ金属塩、マグネシウム塩、カルシウム塩等のアルカリ土類金属塩、アルミニウム塩 、亜鉛塩等が挙げられ、アンモ-ゥム塩としてはアンモ-ゥム、テトラメチルアンモ-ゥ ム等の塩が挙げられ、有機アミン付加塩としてはモルホリン、ピぺリジン等の付加塩が 挙げられ、アミノ酸付加塩としてはリジン、グリシン、フエ-ルァラニン等の付加塩が挙 げられる。
[0029] 本発明の抗腫瘍剤の対象となる癌としては、例えば造血器腫瘍による癌、乳癌、子 宫体癌、子宮頸癌、前立腺癌、膀胱癌、腎癌、胃癌、食道癌、肝癌、胆道癌、大腸 癌、直腸癌、脾癌、肺癌、口頭頸部癌、骨肉腫、メラノーマ、脳腫瘍による癌等が挙 げられる。
造血器腫瘍は、例えば血球細胞等における腫瘍を指し、これらに基づく病態として は具体的には慢性骨髄性白血病、急性骨髄性白血病等の白血病、多発性骨髄腫 等の骨髄腫、リンパ腫等が挙げられる。
[0030] 次に化合物 (I)の製造法につ!、て説明する。
また、以下に示す製造法において、定義した基が実施方法の条件下で変化するか 、または方法を実施するのに不適切な場合、有機合成化学で常用される保護基の導 入及び脱離方法 [例えば、プロテクティブ ·グループス 'イン'オーガニック ·シンセシス (Protective Groups in Organic synthesis third edition)、ダリ' ~~ン u'. W.
Greene)著、ジョン'ワイリ^ ~ ·アンド'サンズ 'インコーポレイテッド（John Wiley & Sons Inc.) (1999年) ]等を用いることにより、 目的化合物を得ることができる。また、必要に 応じて置換基導入等の反応工程の順序を変えることもできる。
[0031] 化合物 (I)は、例えば以下の反応工程に従い製造することができる。
製造法 1
化合物（IA)は、公知の方法 [例えば、ジャーナル'ォブ'アメリカン'ケミカルソサェ ティ（J. Am. Chem. Soc.)、 78卷、 p.1631 (1956年）；ヘテロサイクルズ（
HETEROCYCLES)、 45卷、 p.2217、（1997年） ]に準じて得られる化合物（AA-1)から 、下記の工程によって製造することができる。
[0032] [化 5]
Figure imgf000013_0001
[0033] [式中、 Y1は水素原子または M(RA) (式中、 Mはスズ原子、ホウ素原子またはケィ素原
P
子を表し、 RAはハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、ァリールまたは ァリールォキシを表し、 pは 0〜3の整数を表す)を表し、 Z1は塩素、臭素またはヨウ素 の各原子を表し、 X、
Figure imgf000013_0002
R3及び Ar1はそれぞれ前記と同義である]
工程 1
化合物（IA)は、化合物（AA-1)と 1〜30当量の化合物（AB)を、溶媒中、 0.001〜1 当量の遷移金属触媒存在下、 -50〜200 °Cの間の温度で、 5分間から 100時間反応さ せることにより合成することができる。このとき、 0.01〜30当量の適当な添加物をカロえ、 反応を促進させることもできる。
[0034] 溶媒としては、例えばメタノール、エタノール、ジクロロメタン、ァセトニトリル、トルェ ン、酢酸ェチル、テトラヒドロフラン（THF)、 1 ,4-ジォキサン、 Ν,Ν-ジメチルホルムアミ ド（DMF)、 N-メチルピロリドン (NMP)、水等が挙げられ、これらを単独でまたは混合し て用いることができる。
遷移金属触媒としては、例えば酢酸パラジウム、テトラキス (トリフエニルホスフィン)パ ラジウム、塩化パラジウム、臭化パラジウム、塩ィ匕ビス (トリフエニルホスフィン)パラジゥ ム、ジクロロビス (ァセトニトリル)パラジウム等のパラジウム触媒、塩化ニッケル、 -ッケ ルァセチルァセトナート、ビス (1,5-シクロォクタジェン)ニッケル、臭化ニッケル等の- ッケル触媒等が挙げられる。
[0035] 添カ卩物としては、例えばトリフエ-ルホスフィン、トリ (0-トリル)ホスフィン、 1,1，-ビス (ジ フエ-ルホスフイノ)フエ口セン、 1,2-ビス (ジフエ-ルホスフイノ)プロパン、 2,2，-ビス (ジ フエ-ルホスフイノ) -1,1，-ビナフチル、 1,2-ビス (ジフエ-ルホスフイノ)ェタン、酸化銀 、ヨウ化銅、塩化リチウム、フッ化セシウム、トリェチルァミン、ジェチルァミン、水酸化 ナトリウム、水酸ィ匕カリウム、炭酸ナトリウム等があげられ、これらを単独でまたは混合 して用いることができる。
[0036] なお、化合物 (AA-1)の代わりに 6位または 7位に塩素、臭素もしくはヨウ素の各原子 を有する化合物 (AA-2)または化合物 (AA-3)を用いて、同様の反応を行うことにより 、R2が
[0037] [化 6]
Figure imgf000014_0001
[0038] (式中、 Ar2は前記と同義である）である化合物または R3が
[0039] [化 7]
Figure imgf000014_0002
[0040] (式中、 ΑτΊま前記と同義である）である化合物を製造することもできる。さらに、 4位、 6 位及び 7位のうちの複数の位置に塩素、臭素もしくはヨウ素の各原子を有する化合物 を用いて同様の反応を行うこともできる。
以下に示す各反応工程においても、各反応工程を便宜上一つの側鎖を例にとり示 しているが、上記の工程 1と同様に、原料ィ匕合物または生成物のいずれの位置に側 鎖がある場合でも同様の反応を行うことが可能である。
製造法 2
化合物（IA)は、化合物 (AA-1)と化合物 (AC)を反応させて得られる化合物 (AD)と 化合物 (AE)を反応させて製造することもできる。
[0041] [化 8]
Figure imgf000015_0001
(式中、 ΖΊま前記 Z1と同義であり、 q及び rは同一または異なって 1または 2を表し、 X、 Z R2、
Figure imgf000015_0002
RA、 p、 M、 Ar1はそれぞれ前記と同義である）
工程 2
化合物 (AD)は、化合物 (AA-1)と 1〜30当量の化合物 (AC)とを、溶媒中、 0.001〜 1当量のパラジウム触媒存在下、 -50〜200 °Cの間の温度で、 5分間から 100時間反応 させること〖こより合成することができる。このとき、 0.01〜30当量の添加物をカ卩え、反応 を促進させることちできる。
[0043] 溶媒、パラジウム触媒及び添加物としては、例えば製造法 1で挙げたものと同一の ものを用いることができる。
また、化合物 (AD)は、公知の方法 [例えば、ジャーナル'ォブ'オーガニック 'ケミス トリー（J. Org. Chem.)、 67卷、 p.4968 (2002年）；ジャーナル'ォブ 'オーガノメタリック' ケミストリー（J. Organomet. Chem.)、 624卷、 p.372 (2001年）]に準じて製造することも できる。
工程 3
化合物（IA)は、化合物 (AD)と 1〜30当量の化合物 (AE)とを、溶媒中、 0.001〜1当 量のパラジウム触媒存在下、 -50〜200 °Cの間の温度で、 5分間から 100時間反応さ せること〖こより製造することができる。このとき、 0.01〜30当量の添加物をカ卩え、反応を 促進させることちでさる。 [0044] 溶媒、パラジウム触媒及び添加物としては、例えば製造法 1で挙げたものと同一の ものを用いることができる。
製造法 3
化合物 (I)のうち、 Ar1部分に特定の官能基を有する化合物 (la)は、製造法ほたは 製造法 2に準じて得られる Ar1部分に他の官能基を有する化合物 (AF)から、下記の 工程によっても合成することができる。
[0045] また、下記の工程 4〜7にお 、て化合物 (AF)と表記された化合物であっても、化合 物（I)に含まれる化合物もある。
[0046] [化 9]
Figure imgf000016_0001
[0047] (式中、 Arla及び Arlbは、それぞれ下記の各工程 4〜8で定義する基を表す）
工程 4
(工程 4にお!/、ては、 Arlaは少なくとも 1つの低級アルコキシカルボ-ルで置換された ァリールまたは少なくとも 1つの低級アルコキシカルボ-ルで置換された単環性芳香 族複素環基であり、 Arlbは少なくとも 1つのカルボキシで置換されたァリールまたは少 なくとも 1つのカルボキシで置換された単環性芳香族複素環基である）
化合物 (AF)を水中、または水とメタノール、エタノール、 THF等の混合溶媒中、水 酸化ナトリウム等の塩基または塩酸等の酸存在下、加水分解に付すことにより、合成 することができる。
[0048] 化合物 (AF)に対して、酸または塩基は 0.1〜10当量用いるのが好ましい。反応は 通常 20〜100 °Cの間の温度で行われ、 1〜24時間で終了する。
工程 5
(工程 5においては、 Arlaは少なくとも 1つの-トロで置換されたァリールまたは少なくと も 1つの-トロで置換された単環性芳香族複素環基であり、 Arlbは少なくとも 1つのアミ ノで置換されたァリールまたは少なくとも 1つのァミノで置換された単環性芳香族複素 環基である）
化合物（la)は、化合物 (AF)を水、エタノール等の溶媒中、もしくはそれらの混合溶 媒中または無溶媒で、濃塩酸、酢酸等の酸存在下、スズ、鉄等の還元剤で処理する 力 または水、メタノール、エタノール、 THF、 DMF等の溶媒中もしくはそれらの混合 溶媒中、パラジウム炭素、二酸化白金、ラネー ッケル等の触媒存在下、水素雰囲 気下もしくはヒドラジン水和物、ギ酸アンモニゥム等の水素供与体存在下、還元反応 に付すことにより合成することができる。
[0049] 化合物 (AF)に対して、濃塩酸、酢酸等の酸は 1〜100当量、スズ、鉄等の還元剤は
1〜20当量用いるのが好ましい。化合物（AF)に対して、触媒は 0.5〜100重量％、水素 供与体は 1〜100当量用いるのが好ましい。反応は通常 0〜100 °Cの間の温度で行わ れ、 1〜72時間で終了する。
工程 6
[工程 6にお!/、ては、 Arlaは少なくとも 1つのカルボキシで置換されたァリールまたは少 なくとも 1つのカルボキシで置換された単環性芳香族複素環基であり、 Arlbは少なくと も 1つの CONR5R6 (式中、 R5及び R6はそれぞれ前記と同義である）で置換されたァリー ルまたは少なくとも 1つの CONR 6 (式中、 R5及び R6はそれぞれ前記と同義である）で 置換された単環性芳香族複素環基である]
化合物 (la)は、化合物 (AF)を溶媒中、縮合剤及び活性化剤存在下、 HNR 6 (式 中、 R5及び R6はそれぞれ前記と同義である）で表される化合物 (V)と反応させることに より合成することができる。
[0050] 溶媒としては、例えばジクロロメタン、 THF、 1,4-ジォキサン、 DMF、 NMP等が挙げら れ、これらを単独でまたは混合して用いることができる。
縮合剤としては、例えばジシクロへキシルカルボジイミド、 1-ェチル -3-(3-ジメチル ァミノプロピル)カルボジイミド（EDCI)及びその塩酸塩、ポリマーバウンド- 1-ェチル -3-(3-ジメチルァミノプロピル)カルボジイミド、トリフエ-ルホスフィンォキシド 'トリフル ォロメタンスルホン酸無水物等が挙げられる。
[0051] 活性化剤としては、例えば 1-ヒドロキシベンゾトリアゾール（HOBt)、 N-ヒドロキシコ ノ、ク酸イミド等が挙げられる。
化合物 (AF)に対して、縮合剤、活性化剤及び化合物 (V)はそれぞれ 1〜20当量用 いるのが好ましい。反応は通常- 20〜80 °Cの間の温度で行われ、 30分間から 24時間 で終了する。なお化合物 (V)の種類によっては、あらかじめ活性化剤と混合すること により塩を調製して力 反応に用いることもできる。
工程 7
(工程 7においては、 Arlaは少なくとも 1つのハロゲンで置換されたァリールまたは少な くとも 1つのハロゲンで置換された単環性芳香族複素環基であり、 Arlbは少なくとも 1つ のカルボキシで置換されたァリールまたは少なくとも 1つのカルボキシで置換された単 環性芳香族複素環基である）
化合物 (AF)を THF等の溶媒中、水素化ナトリウム、 n-ブチルリチウム等の強塩基で 処理した後、気体または固体の二酸ィ匕炭素等を反応させることにより、化合物 (la)を 得ることができる。
化合物（AF)に対して、強塩基は 1〜10当量、二酸化炭素は 1〜200当量用いるのが 好ましい。反応は通常- 80〜30 °Cの間の温度で行われ、 1〜24時間で終了する。 化合物 (I)及び原料ィ匕合物における Arlaの置換基に含まれる官能基の変換は、上 記工程以外にも公知の他の方法 [例えば、コンプリへンシブ 'オーガニック'トランスフ ォ ~~メ ~~ンヨンス (し omprehensive Organic Transformationsノ、 R. し.フロック (Larockノ 著、（1989年) ]によっても行うことができる。
製造法 4
化合物（I)は、下記に示す工程 8〜12によって得られる化合物 (AG)、化合物 (AI)、 化合物 (AJ)、化合物 (AK)、化合物 (AN)、化合物 (AO)、化合物 (AQ)、化合物 (AR )、化合物 (AS)、化合物 (AU)から、製造法ほたは製造法 2に準じた方法によって製 造することちでさる。 [0053] [化 10]
Figure imgf000019_0001
(AG) (AH)
[0054] (式中、 Zla及び R3aはそれぞれ前記 Z1及び R3と同義である）
工程 8
化合物 (AH)は、化合物 (AG)と 1〜30当量のイミド化試薬とを、溶媒中または無溶 媒で、 -50〜250 °Cの間の温度で、 5分間から 100時間反応させることにより製造する ことができる。
[0055] 溶媒としては、例えばメタノール、エタノール、ジクロロメタン、ァセトニトリル、トルェ ン、酢酸ェチル、 THF、 1,4-ジォキサン、 DMF、 NMP、水、酢酸等が挙げられ、これら を単独でまたは混合して用いることができる。
イミドィ匕試薬としては、例えばアンモニア、炭酸アンモ-ゥム、酢酸アンモ-ゥム等 のアンモ-ゥム塩、ゥレア、へキサメチルジシラザン（HMDS)等が挙げられる。
[0056] [化 11]
Figure imgf000019_0002
[0057] (式中、 R22は置換もしくは非置換の低級アルキルを表し、 Zlb及び R3aはそれぞれ前記 Z1及び R3と同義である） 工程 9
化合物 (AJ)は、化合物 (AI)を溶媒中、 1〜30当量の還元剤と、 -90〜200 °Cの間の 温度で、 5分間から 100時間反応させることにより製造することができる。このとき、 0.01 〜30当量の適当な添加物を加え、反応を促進させることもできる。
[0058] 溶媒としては、例えばメタノール、エタノール、ジクロロメタン、ァセトニトリル、トルェ ン、酢酸ェチル、 THF、 1,4-ジォキサン、 DMF、 NMP、酢酸ナトリウム一塩酸、酢酸 酢酸ナトリウム、クェン酸 リン酸水素ニナトリウム等の各種緩衝液等が挙げられ、こ れらを単独でまたは混合して用いることができる。
還元剤としては、例えば水素化ジイソブチルアルミニウム、水素化ホウ素ナトリウム、 水素化アルミニウムリチウム、水素化ホウ素リチウム、トリメトキシ水素化ホウ素ナトリウ ム、シアン化水素化ホウ素ナトリウム、トリァセトキシ水素化ホウ素ナトリウム等が挙げ られる。適当な添加物としては、トリフルォロボラン'ジェチルエーテル錯体、四塩ィ匕 チタン、メタンスルホン酸、二塩ィ匕コバルト等が挙げられる。
工程 10
化合物 (AK)は、化合物 (AI)を 1〜30当量のボランまたはボランィ匕合物と溶媒中、 -90〜200 °Cの間の温度で、 5分間から 100時間還元反応させることにより製造するこ とがでさる。
[0059] 溶媒としては、例えばメタノール、エタノール、ジクロロメタン、ァセトニトリル、トルェ ン、酢酸ェチル、 THF、 1,4-ジォキサン、 DMF、 NMP、水等があげられ、これらを単独 でまたは混合して用いることができる。
ボランィ匕合物としては、ボラン 'THF錯体、ボラン'ジメチルスルフイド錯体、ジボラン 等が挙げられる。
工程 11
化合物 (AK)は、工程 9で得られた化合物 (AJ)を 1〜30当量のヒドロシラン化合物と 溶媒中、 -90〜200 °Cの間の温度で、 5分間から 100時間還元反応させることによって も製造することができる。このとき、 0.01〜30当量の添加剤を加え、反応を促進させる ことちでさる。
[0060] 溶媒としては、例えばメタノール、エタノール、ジクロロメタン、クロ口ホルム、ァセトニ トリル、トルエン、酢酸ェチル、 THF、 1,4-ジォキサン、酢酸、トリフルォロ酢酸等が挙 げられ、これらを単独でまたは混合して用いることができる。
ヒドロシラン化合物としては、トリェチルシラン、トリクロロシラン等が挙げられる。 添加剤としては、トリフルォロボラン'ジェチルエーテル錯体、四塩ィ匕チタン等が挙 げられる。
工程 12
化合物 (AL)は、工程 9で得られた化合物 (AJ)を酸存在下、 1〜溶媒量の R22OH (式 中、 R22は前記と同義である）と溶媒中または無溶媒で、 -90〜200 °Cの間の温度で、 5 分間から 100時間反応させることによつても製造することができる。
[0061] 溶媒としては、例えばジクロロメタン、クロ口ホルム、ァセトニトリル、トルエン、酢酸ェ チル、 THF、 1,4-ジォキサン、 DMF、 NMP等が挙げられ、これらを単独でまたは混合 して用いることができる。
酸としては、濃塩酸、濃硫酸、 DL-10-カンファースルホン酸、 P-トルエンスルホン酸 、塩ィ匕アルミニウム、三フッ化ホウ素等が挙げられる。
[0062] [化 12]
Figure imgf000021_0001
(式中、 Zle及び R はそれぞれ前記 Z1及び R3と同義である）
化合物 (AO)は、化合物 (AM)をオルトリチウム化した後、ハロゲン化することによつ て得られる化合物 (AN)を還元することによって製造することができる。
工程 13
化合物（AN)は、文献 [オーガニック 'レターズ（Organic Letters)、第 1卷、 ρ.1183 ( 1999年) ]に記載の方法に準じて得られる化合物 (AM)を溶媒中、 1〜5当量のリチウ ム試薬と、 -90 °Cから室温の間の温度で 5分間力 50時間反応させた後、 1〜30当量 のハロゲンィ匕試薬と- 90〜100 °Cで反応させることにより製造することができる。このと き、 0.01〜30当量の添加物をカ卩え、反応を促進させることもできる。
[0064] 溶媒としては、例えばトルエン、ジェチルエーテル、 THF、 1,4-ジォキサンなどが挙 げられ、これらを単独でまたは混合して用いることができる。
リチウム試薬としては、 n-ブチノレリチウム、 s-ブチノレリチウム、 t-ブチノレリチウム、リチ ゥムジイソプロピルアミド等が挙げられる。
添加物としては、 Ν,Ν,Ν' ,Ν，-テトラメチルエチレンジァミンなどがあげられる。
[0065] ハロゲン化試薬としては、 2,2,2-トリフルォロヨ一ドメタン、一塩ィ匕ヨウ素、ヨウ素、臭 素、へキサクロロェタン等が挙げられる。
工程 14
化合物（AO)は、化合物（AM)を文献 [オーガニック ·レターズ（Organic Letters)、 第 1卷、 ρ.1183 (1999年) ]に記載の方法に準じて、トリフルォロ酢酸存在下、トリェチ ルシランで還元することにより合成することができる。
工程 15
化合物（AP)は、化合物（AM)を文献 [オーガニック 'レターズ（Organic Letters)、第 1卷、 ρ.1183 (1999年）]に記載の方法に準じて、重クロム酸ピリジ -ゥム（PDC)による 酸化反応及びトリフルォロ酢酸を用いた脱保護反応に付すことによって合成すること ができる。
[0066] [化 13]
Figure imgf000023_0001
(AQ) (AR) (AS)
Figure imgf000023_0002
(AS) (AT)
[0067] (式中、 Zldは前記 Z1と同義である）
化合物 (AR)または化合物 (AS)は、化合物 (AQ)をハロゲンィ匕することによって合 成することができる。
工程 16
化合物 (AR)は、化合物 (AQ)と 1当量のハロゲン化試薬を溶媒中、 -50〜200での 間の温度で、 5分間から 100時間反応させることによって合成することができる。また、 2当量以上のハロゲンィ匕試薬を用いた場合、化合物 (AS)を合成することができる。こ のとき、 0.01〜30当量の添加物を加え、反応を促進させることもできる。
[0068] 溶媒としては、例えばメタノール、エタノール、ジクロロメタン、クロ口ホルム、四塩化 炭素、ァセトニトリル、トルエン、酢酸ェチル、 THF、 1,4-ジォキサン、酢酸、トリフルォ 口酢酸等が挙げられ、これらを単独でまたは混合して用いることができる。
ハロゲン化試薬としては、塩素、塩化水素ガス、濃塩酸、臭化水素酸、テトラ n-プチ ルアンモ -ゥムトリブロマイド、臭素、ヨウ素、 N-塩化コハク酸イミド（NCS)、 N -臭化コ ハク酸イミド (NBS)、 N -ヨウ化コハク酸イミド (MS)、一塩ィ匕ヨウ素等が挙げられる。
[0069] 添加物としては、硫酸銀、酢酸銅、炭酸カルシウム、塩ィ匕亜鉛等が挙げられる。
工程 17
化合物 (AT)は、工程 16で合成した化合物 (AS)を用い、文献 [ジャーナル'ォブ 'ケ ミカル'ソサエティ'パーキン 'トランスアクション 1 (J. Chem. Soc. Perkin Transaction 1 )、 p.873 (1986年) ]に記載の方法に準じて製造することができる。すなわち、化合物（ AT)は 1〜30当量のホルムアミドを添加した溶媒中、 -50〜100 °Cの間の温度で、亜 硝酸ィ匕合物を 5分間から 100時間反応させた後、トリェチルァミンを添加することにより 合成することができる。
[0070] 溶媒としては、例えばメタノール、エタノール、ジクロロメタン、クロ口ホルム、ァセトニ トリル、トルエン、酢酸ェチル、 THF、 1,4-ジォキサン、水、酢酸、トリフルォロ酢酸等 が挙げられ、これらを単独でまたは混合して用いることができる。
亜硝酸ィ匕合物としては、亜硝酸ナトリウム、亜硝酸 tert-ブチル等が挙げられる。
[0071] [化 14]
Figure imgf000024_0001
(式中、 Zle及び R はそれぞれ前記 Z1及び R3と同義である）
化合物 (AV)は、化合物 (AU)を亜硝酸化合物と反応させて調整できるジァゾ 塩とハロゲン化剤を反応させることにより製造することができる。
工程 18
化合物 (AU)を無溶媒でまたは溶媒中、 1〜30当量の亜硝酸化合物と- 50〜100 °C の間の温度で、 5分間から 48時間反応させることにより対応するジァゾ -ゥム塩を調製 し、次いで溶媒中 1〜30当量のハロゲン化試薬と- 50〜200 °Cの間の温度で、 5分間 力 48時間反応させることにより、化合物 (AV)を製造することができる。
[0073] 溶媒としては、例えばメタノール、エタノール、ジクロロメタン、ァセトニトリル、トルェ ン、酢酸ェチル、 THF、 1,4-ジォキサン、 DMF、 NMP、水等が挙げられ、これらを単独 でまたは混合して用いることができる。
ハロゲン化試薬としては、例えばヨウ素、塩化銅、臭化銅、ヨウ化銅等が挙げられる 。これらハロゲン化銅は、硫酸銅水溶液に塩化ナトリウム、臭化ナトリウム等を加えた 後、亜硝酸ナトリウムで還元することにより調製することができ、単離することなくその まま本工程に使用することもできる。 [0074] 上記の方法を適宜組み合わせて実施することにより、所望の位置に所望の官能基 を有する化合物（I)を得ることができる。
上記製造法における生成物の単離、精製は、通常の有機合成で用いられる方法、 例えば濾過、抽出、洗浄、乾燥、濃縮、結晶化、各種クロマトグラフィー等を適宜組み 合わせて行うことができる。また、中間体においては、特に精製することなく次の反応 に供することも可能である。
[0075] 化合物 (I)には、位置異性体、幾何異性体または光学異性体のような異性体が存 在し得るが、可能な異性体及び該異性体の ヽかなる比率における混合物も本発明 に包含される。
化合物（I)の塩を取得したい場合には、化合物（I)が塩の形で得られるときはそのま ま精製すればよぐまた遊離の形で得られるときは適当な溶媒に化合物 (I)を溶解ま たは懸濁し、酸または塩基等を加えて塩を形成させればょ ヽ。
[0076] また、化合物 (I)またはその薬理学的に許容される塩は、水または各種溶媒との付 加物の形で存在することもあるが、それら付加物も本発明に包含される。
以下、表 1及び表 2に、本発明の化合物の具体例を示すが、本発明の範囲はこれら の化合物に限定されることはない。
なお、表 1及び表 2において、 Me、 Ac及び Bocはそれぞれメチル、ァセチル及び tert-ブトキシカルボ-ルを表す。
[0077] [表 1-1]
Figure imgf000026_0001
Figure imgf000026_0002
[0078] [表 1-2]
[ε- ΐ挲] [6ζοο]
Figure imgf000027_0001
ΐθ HE00Ed3■ 0 = 0 IZ IZ
Figure imgf000027_0002
Z-l 挲 df/X3d 93 IWS60/S00Z OAV 表 1-3
Figure imgf000028_0001
4]
Figure imgf000029_0001
[0081] [表 1-5]
Figure imgf000030_0001
Figure imgf000030_0002
Figure imgf000030_0003
[0082] [表 2]
Figure imgf000031_0001
表 2
実施例 化合物
X Ar 1及び Ar2 R3
56 56 C = 0 NH2
ン^^ J
57 57 C = 0 NH2
58 58 C = 0 X) NH2
59 59 C = 0 NH2
Figure imgf000031_0002
62 62 C = 0 NH2
63 63 C = 0 X NH2
64 64 C = 0 H
Figure imgf000031_0003
次に、化合物 (I)の薬理作用について試験例で説明する。
試験例 1 : Flt-3阻害活性
Flt-3阻害活性の測定を以下の方法で実施した。
Flt-3は、ヒト Flt-3の細胞内ドメイン（583-953アミノ酸）の N末端に GST (グルタチオン S-トランスフェラーゼ）を融合したタンパク質を発現するバキュロウィルスを昆虫細胞 に感染させ調製した。ニュートロアビジン (ピアス社、カタログ番号 31000)をコートした 96ゥエルプレート（FIA- PLATE BLACK 96well FALT- BOTTOM HIGH BINDING,グ ライナー社、カタログ番号 655077)に基質となるピオチンィ匕ポリグルタミン酸.チロシン ペプチド（日本シエーリング社、カタログ番号 61GT0BAA)を固相化した後、 0.25%のゼ ラチンでブロッキングし、キナーゼ反応測定用プレートとして用いた。最終濃度が、 GST融合 Fit- 3 (100 μ g/L)、 Tris -Cl (pH 7.5) (20 mmol/L)、 βグリセルホスフェート (5 mmol/L)、 DTT (Dithiothreitol) (1 mmol/L)、 Na VO (0.1 mmol/L)、 MgCl (10
3 4 2 mmol/L)、 MnCl (10 mmol/L)、 ATP (10 μ mol/L)、 BSA (Bovine Serum Albumin) (
2
0.1%)、ジメチルスルホキシド（DMSO) (0.1%)、試験化合物（10 μ mol/L)となるように 調製した溶液を 60 μ Lの容量でキナーゼ反応測定用プレートのゥエルに添加し、酵 素反応を室温で 60分間行った。反応後、 25 mmol/Lのエチレンジァミン四酢酸の水 溶液を 50 μ L添加すること〖こより、反応を停止させた。プレートを TBS- T[10 mmol/L Tris 'CKpH 7.5)、 150 mmol/L NaCl、 0.05% Tween 20 (バイオラッド社、カタログ番号 170-6531) ]で 4回洗浄後、ユーロピウム標識抗ホスホチロシン抗体と反応させ、さら に TBS- Tで 4回洗浄し、時間分解蛍光 (励起波長 340 應、測定波長 615 應)を測定 した。試験化合物を未添加のゥエルでの値を 100%、酵素及び試験化合物を未添加の ゥエルでの値を 0%として、酵素及び試験化合物をカ卩えたゥエルでの相対活性 (％)を算 出し、その値を 100から引いた値を試験化合物の Flt-3阻害活性 (％)とした。
[0084] 化合物 23、 27、 36、 52及び 60は、 10 μ mol/Lの濃度で 50%以上の Flt-3阻害活性 を示した。この結果から、本発明の化合物 (I)が有効な Flt-3阻害活性を示し、タンパ ク質キナーゼ阻害剤として有用であることがわかる。
試験例 2：白血病細胞株に対する細胞増殖抑制活性
ヒト急性骨髄性白血病細胞株 MV-4-ll、 ML-1、ヒト慢性骨髄性白血病細胞株 K562に対する試験化合物の細胞増殖抑制率の測定を以下の方法で実施した。
[0085] 各細胞の培養には、 10%牛胎児血清（ギブコ社、カタログ番号 10437-028)、及び ペニシリン/ストレプトマイシン（1 : 1) (ギブコ社、カタログ番号 15140-122)を含む Roswell Park Memorial Institute's Medium (RPMl) 1640培地（ギブコ社、カタログ番号 11875-093)を使用した。 7.5 X 104個/ mLに調製した MV-4-11細胞（ML-1細胞、 K562細胞では 2.5 X 104個/ mL)を TC MICROWELL 96U plate (ナルジェン'ヌンク 社、カタログ番号 163320)に 80 μ Lずつ播種し、 37 °Cで 4時間、 5%炭酸ガスインキュ ベータ一内において培養した。ブランクとして RPMI培地のみを 80 L添カ卩したゥエル も用意した。 MV-4-11細胞、 ML-1細胞及び K562細胞に対して、最終濃度が 10 μ mol/Lとなるように調整した試験化合物の DMSO溶液を 20 Lずつ添カ卩した。コント口 ールとブランクのゥエルには最終濃度が 0.1%となるように DMSOを 20 μ Lずつ添加し た。試験化合物添加後、 5%炭酸ガスインキュベーター内で 37 °Cで 72時間培養した。 RPMI培地で 50%に希釈した WST-1試薬
{4— [3— (4— Ioaophenyl)— 2— (4— nitrophenyl)— 2H— 5— tetrazolioj— 1,3— benzene disulfonate sodium salt} (ロシュ ·ダイァグノスティックス社、カタログ番号 1644807)を 20 μ L加え、 37 °Cで 2時間インキュベートした後に、マイクロプレート分光光度計 SPECTRA max 340PC (モレキュラーデバイス社)を用い、 450 nm (対照波長 690 nm)の吸光度を測定 した。試験化合物を添加せず DMSOのみをカ卩えたゥエル（コントロール）の値を 100% 、 RPMI培地のみのゥヱルの値を 0%として、試験化合物を加えたゥヱルの相対増殖率 (%)を算出し、その値を 100から引いた値を試験化合物の細胞増殖抑制率 (%)とした。 本値が大き 、ほど、細胞に対する増殖抑制活性が強 、ことを示して 、る。
化合物 23、 27、 36、 52及び 60は、ヒト急性骨髄性白血病細胞株 MV-4-ll、 ML-1,ヒ ト慢性骨髄性白血病細胞株 K562に対して 10 μ mol/Lの濃度で 50%以上の細胞増殖 阻害活性を示した。この結果から、本発明の化合物 (I)はヒト急性骨髄性白血病細胞 株 MV-4-ll、 ML-1,ヒト慢性骨髄性白血病細胞株 K562に対して細胞増殖抑制活性 を示すことがわかる。
試験例 3：繊維芽細胞増殖因子レセプター 3 (FGFR3)阻害活性
FGFR3阻害活性を測定するために以下の方法を用いた。 FGFR3は、ヒト FGFR3の 細胞内ドメイン（448-759アミノ酸）の N末端に GST (ダルタチオン S-トランスフェラーゼ） を融合したタンパク質を発現するバキュロウィルスを昆虫細胞に感染させ調製した。 ニュートロアビジン（ピアス社、カタログ番号 31000)をコートした 96ゥエルプレートに基 質となるピオチンィ匕ポリグルタミン酸 'チ口シンペプチド（日本シエーリング社、カタログ 番号 61GT0BAA)を固相化した後、 0.25%のゼラチンでブロッキングし、キナーゼ反応 測定用プレートとして用いた。 50 Lの容量で最終濃度が、 GST融合 FGFR3タンパク 8 μ g/L、 20 mmol/L Tris-Cl(pH 7.5)、 0.04% 2-メルカプトエタノール、 0.04 mmol/L Na VO 、 20 mmol/L MgCl、 5 mmol/L MnCl、 10 μ mol/L ATP、 0.1% BSA、 0.1% DMSO、試験化合物 10000、 3158、 997、 315、 99、 31、 10または 3 nmol/Lとなるように 調製してキナーゼ反応測定用プレートのゥエルに添加し、酵素反応を 24 °Cで 60分間 行った。プレートを TBS- T[10mM Tris-Cl (pH 7.5)、 150 mmol/L NaCl、 0.05% Tween 20 (バイオラッド社、カタログ番号 170- 6531) ]で 4回洗浄後、ユーロピウム標識抗ホス ホチロシン抗体と反応させ、さらに TBS-Tで 4回洗浄し、 DELFIA Enhancement Solution (パーキンエルマ一社 カタログ番号 1244-105)を添カ卩し、時間分解蛍光（ 励起波長 340 nm、測定波長 615 nm)を測定した。 0.1% DMSOを加えた酵素のゥエル の値を 100%、酵素を未添加のゥエルの値を 0%として、試験化合物を加えたゥエルの相 対活性 (%)を算出し、その値を 100から引いた値を試験化合物の FGFR3阻害率 (%)と した。
[0087] 化合物 23、 27、 36、 52及び 60は、 10 μ mol/Lの濃度で 50%以上の FGFR3阻害活性 を示した。この結果から、本発明の化合物 (I)が有効な FGFR3阻害活性を示すことが ゎカゝる。
化合物 (I)またはその薬理学的に許容される塩は、その薬理作用、投与目的等に 応じ、そのままあるいは各種の製薬形態で使用することができる。本発明の製薬組成 物は、活性成分として有効な量の化合物 (I)またはその薬理学的に許容される塩を 薬理学的に許容される担体と均一に混合して製造できる。この担体は投与に対して 望ましい製剤の形態に応じて、広い範囲の形態をとることができる。これらの製薬組 成物は、経口的または注射等の非経口的投与に対して適する単位服用形態にある ことが望ましい。
[0088] 錠剤の調製にあたっては、例えば乳糖、マンニット等の賦形剤、デンプン等の崩壊 剤、ステアリン酸マグネシウム等の滑沢剤、ポリビュルアルコール、ヒドロキシプロピル セルロース等の結合剤、ショ糖脂肪酸エステル、ソルビット脂肪酸エステル等の界面 活性剤等を常法により用いることができる。錠剤 1個あたり 1〜200 mgの活性成分を含 有する錠剤が好適である。
[0089] 注射剤の調製にあたっては、水、生理食塩水、ォリーブ油、落花生油等の植物油、 ォレイン酸ェチル、プロピレングリコール等の溶剤、安息香酸ナトリウム、サリチル酸 ナトリウム、ウレタン等の可溶化剤、食塩、グルコース等の等張化剤、フエノール、タレ ゾール、 p-ヒドロキシ安息香酸エステル、クロロブタノール等の保存剤、ァスコルビン 酸、ピロ亜硫酸ナトリウム等の抗酸化剤等を常法により用いることができる。
[0090] 化合物 (I)またはその薬理学的に許容される塩は、経口的または注射剤等として非 経口的に投与可能であり、その有効用量及び投与回数は投与形態、患者の年齢、 体重、症状等により異なるが、通常一日当たり、 0.01〜100 mg/kgを投与するのが好 ましい。
以下、実施例により本発明をより詳細に説明するが、本発明はこれらに限定される ものではない。
[0091] 実施例に用いられるプロトン核磁気共鳴スペクトル ^H-NMR)においては、化合物 及び測定条件によっては交換性水素が明瞭には観測されないことがある。尚、シグ ナルの多重度の表記としては通常用いられるものを用いる力 brとは見かけ上、巾広 Vヽシグナルであることを表す。
下記実施例中の各化合物の機器データは、以下の機器類によって測定した。 ^-NMRrJEOL JNM-EX270 (270 MHz)または JEOL JNM- AL300 (300 MHz) MS :JEOL SX- 102AQQ (FAB法）または Micromass Quattro (APCI法）
実施例 1
[0092] 化合物 1の合成
工程 1
3-アミノフタル酸（5.00 g, 27.6 mmol)を 8.4 mol/L塩酸（60 mL)に溶解し、氷冷下、 亜硝酸ナトリウム（2.0 g, 29 mmol)の水溶液（10 mL)を 20分間で滴下し、同温度で 3 時間撹拌した。次に、ヨウ化カリウム (6.9 g, 41 mmol)及び尿素（291 mg)の水溶液（ 10 mL)を滴下した後、室温で 20時間撹拌した。反応液に 10%チォ硫酸ナトリウム水溶 液を加えて酢酸ェチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナト リウムで乾燥した。減圧下、溶媒を留去し、残渣をクロ口ホルムで洗浄し、 3-ョードフタ ル酸 (5.0 g,収率 62%)を得た。
工程 2
3-ョードフタル酸（4.00 g, 13.7 mmol)を無水酢酸に溶解し、 145 °Cで 1時間撹拌し た。反応液を減圧下で濃縮し、残渣をジイソプロピルエーテルを用いてリスラリーで精 製し、 3-ョードフタル酸無水物（3.6 g,収率 96%)を得た。
FAB-MS m/z: 275 [M+H]+
1H-NMR (CDC1 ) δ (ppm): 7.56 (dd, J = 7.6, 7.6 Hz, 1H), 8.01 (dd, J = 0.8, 7.4 Hz,
3
1H), 8.30 (dd, J = 0.7, 7.9 Hz, 1H).
工程 3
3-ョードフタル酸無水物（598 mg, 2.18 mmol)を DMF (14 mL)に溶解し、へキサメチ ルジシラザン（HMDS) (4.6 mL, 22 mmol)及びメタノール（0.44 mL, 11 mmol)の水溶 液（10 mL)をカ卩え、室温で 18.5時間撹拌した。反応液に水をカ卩えて酢酸ェチルで抽 出し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下、溶媒を留去し 、残渣をクロ口ホルムを用いてリスラリーで精製し、 3-ョードフタルイミド (403 mg,収率 68%)を得た。
APCI-MS m/z: 272 [M- H]—
JH-NMR (DMSO-d ) δ (ppm): 7.53 (dd, J = 7.4, 7.8 Hz, 1H), 7.84 (dd, J = 0.6, 7.3
6
Hz, 1H), 8.22 (dd, J = 0.6, 7.8 Hz, 1H), 11.52 (br s, 1H).
工程 4
3-ョードフタルイミド（100 mg, 0.366 mmol)をァセトニトリル（5 mL)に溶解し、（4-メチ ルビペラジン- 1-ィル) -(4-ビュルフエ-ル)メタノン（169 mg, 0.732 mmol)、酢酸パラ ジゥム（4.1 mg, 0.0018 mmol)、トリ (o-トリル)ホスフィン（11 mg, 0.037 mmol)及びトリエ チルァミン（0.255 mL, 1.83 mmol)をカ卩え、アルゴン雰囲気下、還流下で 5.5時間攪 拌した。反応液に水を加えて酢酸ェチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した 後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下、溶媒を留去し、残渣を分取薄層クロマト グラフィー（クロ口ホルム/メタノール =20/1)で精製し、化合物 1 (69 mg,収率 50%)を 得た。
APCI-MS m/z: 376 [M+H]+
1H-NMR (CDC1 + CD OD) δ (ppm): 2.36 (s, 3H), 2.45—2.55 (m, 4H), 3.66 (br s,
3 3
2H), 3.82 (br s, 2H), 7.31-7.45 (m, 3H), 7.65-7.76 (m, 4H), 8.05 (dd, J = 1.9, 7.0 Hz, 1H), 8.28 (d, J = 16.7 Hz, 1H).
実施例 2 [0093] 化合物 2の合成
実施例 1の工程 4に準じて、 3-ョードフタルイミド（180 mg, 0.659 mmol)をァセトニトリ ル（9 mL)に溶解し、 3-ビュル安息香酸（195 mg, 1.32 mmol)、酢酸パラジウム（15 mg, 0.066 mmol) ,トリ (ο-トリル)ホスフィン（40 mg, 0.13 mmol)及びトリェチルアミン（ 0.919 mL, 6.59 mmol)で処理した後、分取薄層クロマトグラフィー（クロ口ホルム/ァセ トン =4/1)で精製し、化合物 2 (62 mg,収率 32%)を得た。
APCI-MS m/z: 292 [M— H]—
JH-NMR (DMSO-d ) δ (ppm): 7.58 (dd, J = 7.7, 7.7 Hz, IH), 7.71 (d, J = 16.5 Hz,
6
IH), 7.72 (d, J = 6.8 Hz, IH), 7.79-7.93 (m, 3H), 8.19 (s, IH), 8.22 (d, J= 16.5 Hz, IH), 8.28 (d, J = 7.7 Hz, IH), 11.39 (s, IH).
実施例 3
[0094] 化合物 3の合成
化合物 2 (20.0 mg, 0.0682 mmol)を THF (0.6 mL)に溶解し、氷冷下、 EDCI (26.1 mg, 0.136 mmol)及び HOBT' l水和物（5.2 mg, 0.034 mmol)を加え、同温度で 5分間 撹拌した。次いで、 N-メチルビペラジン（0.023 mL, 0.20 mmol)をカ卩え、室温で 1.7時 間撹拌した。反応液に水を加えて酢酸ェチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗 浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下、溶媒を留去し、残渣を分取薄層 クロマトグラフィー（クロ口ホルム/メタノール = 12/1)で精製し、化合物 3 (24 mg,収率 94%)を得た。
APCI-MS m/z: 376 [M+H]+
JH-NMR (CDC1 ) δ (ppm): 2.36 (s, 3H), 2.44 (br s, 2H), 2.55 (br s, 2H), 3.52 (br s,
3
2H), 3.86 (br s, 2H), 7.27-7.47 (m, 3H), 7.63-7.76 (m, 4H), 8.03 (d, J = 6.6 Hz, IH), 8.23 (d, J = 16.5 Hz, IH), 8.92 (br s, IH).
実施例 4
[0095] 化合物 4の合成
実施例 3に準じて、化合物 2 (15.0 mg, 0.0511 mmol)を THF (0.45 mL)及び DMF ( 0.45 mL)に溶解し、 EDCI (19.6 mg, 0.102 mmol)、 ΗΟΒΤ· 1水和物（3.9 mg, 0.026 mmol)及び N-ァセチルビペラジン（19.6 mg, 0.153 mmol)で処理した後、残渣を分取 薄層クロマトグラフィー（クロ口ホルム/メタノール = 12/1)で精製し、化合物 4 (19 mg, 収率 90%)を得た。
APCI-MS m/z: 404 [M+H]+
1H-NMR (CDCl + CD OD) δ (ppm): 2.16 (s, 3H), 3.62 (br s, 8H), 7.33-7.39 (m,
3 3
2H), 7.49 (dd, J = 7.6, 7.9 Hz, 1H), 7.65-7.76 (m, 4H), 8.06 (dd, J = 2.0, 6.9 Hz, 1H), 8.26 (d, J = 16.5 Hz, 1H).
実施例 5
[0096] 化合物 5の合成
実施例 1の工程 4に準じて、 3-ョードフタルイミド（500 mg, 1.83 mmol)をァセトニトリ ル（25 mL)に溶解し、 4-ビュル安息香酸（542 mg, 3.66 mmol)、酢酸パラジウム（32.9 mg, 0.146 mmol) ,トリ (ο-トリル)ホスフィン（89.0 mg, 0.293 mmol)及びトリェチルアミ ン（2.56 mL, 18.3 mmol)で処理した後、反応液を減圧下、濃縮し、残渣をクロ口ホル ム及びクロ口ホルム/メタノール (9/1)を用いたリスラリーで精製し、化合物 5 (386 mg, 収率 72%)を得た。
APCI-MS m/z: 292 [M— H]—
1H-NMR (DMSO-d ) δ (ppm): 7.64-7.74 (m, 5H), 7.82 (dd, J = 7.6, 7.9 Hz, 2H),
6
8.21-8.31 (m, 2H), 11.39 (br s, 1H).
実施例 6
[0097] 化合物 6の合成
実施例 3に準じて、化合物 5 (30.0 mg, 0.102 mmol)を DMF (1.8 mL)に溶解し、 EDCI (39.1 mg, 0.204 mmol)、 ΗΟΒΤ· 1水禾ロ物（7.8 mg, 0.051 mmol)及び N—ァセチ ルビペラジン（39.2 mg, 0.306 mmol)で処理した後、分取薄層クロマトグラフィー（クロ 口ホルム/メタノール = 12/1)で精製し、化合物 6 (29 mg,収率 70%)を得た。
APCI-MS m/z: 404 [M+H]+
JH-NMR (CDCl ) δ (ppm): 2.16 (s, 3H), 3.55 (br s, 4H), 3.66 (br s, 4H), 7.34 (d, J =
3
16.5 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.67 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.72-7.78 (m, 2H), 8.05 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 8.28 (d, J = 16.5 Ηζ,ΙΗ), 8.69 (br s, 1H).
実施例 7 [0098] 化合物 7の合成
実施例 3に準じて、化合物 5 (200 mg, 0.680 mmol)を DMF (12 mL)に溶解し、 EDCI (260 mg, 1.36 mmol)、 ΗΟΒΤ· 1水和物（52 mg, 0.034 mmol)及び N-(t-ブトキシカル ボ -ル)ピぺラジン（379 mg, 2.04 mmol)で処理した後、分取薄層クロマトグラフィー（ クロ口ホルム/メタノール = 15/1、クロ口ホルム/アセトン = 6/1)で精製し、化合物 7 ( 117 mg,収率 37%)を得た。
APCI-MS m/z: 460 [M— H]—
JH-NMR (DMSO-d ) δ (ppm): 1.40 (s, 9H), 3.29—3.55 (m, 8H), 7.48 (d, J = 8.1 Hz,
6
2H), 7.62-7.73 (m, 4H), 7.81 (dd, J = 7.6, 7.8 Hz, 1H), 8.20 (d, J = 16.7 Hz, 1H), 8.26 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 11.38 (br s, 1H).
実施例 8
[0099] 化合物 8の合成
化合物 7 (110 mg, 0.238 mmol)をジクロロメタン（4.4 mL)に溶解し、室温でトリフル ォロ酢酸 (0.285 mL, 3.71 mmol)をカ卩え、 4.5時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素 ナトリウム水溶液を加え、クロ口ホルムで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下、溶媒を留去し、残渣を分取薄層クロマトダラ フィー（クロ口ホルム/メタノール =6/1)で精製し、化合物 8 (55 mg,収率 64%)を得た。 APCI-MS m/z: 362 [M+H]+
1H-NMR (CDC1 + CD OD) δ (ppm): 2.87-2.94 (m, 4H), 3.49 (br s, 2H), 3.80 (br s,
3 3
2H), 7.35-7.45 (m, 3H), 7.67-7.75 (m, 4H), 8.09 (m, 1H), 8.30 (d, J = 16.7 Hz, 1H).
実施例 9
[0100] 化合物 9の合成
実施例 3に準じて、化合物 8 (20.0 mg, 0.0550 mmol)を DMF (1 mL)に溶解し、 EDCI (21 mg, 0.11 mmol)、 ΗΟΒΤ· 1水禾ロ物（4.2 mg, 0.028 mmol)及びメトキシ酢酸（ 0.0084 mL, 0.11 mmol)で処理した後、分取薄層クロマトグラフィー（クロ口ホルム/メタ ノール = 15/1)で精製し、化合物 9 (13 mg,収率 54%)を得た。
APCI-MS m/z: 434 [M+H]+ H-NMR (CDC1 ) δ (ppm): 3.45 (s, 3H), 3.50 (br s, 4H), 3.60 (br s, 4H), 4.15 (s,
3
2H), 7.36 (d, J = 16.5 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.69 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.71-7.81 (m, 2H), 8.08 (dd, J= 1.2, 7.5 Hz, 1H), 8.29 (d, J = 16.7 Hz, 1H).
実施例 10
化合物 10の合成
工程 1
3—ョードフタノレイミド（300 mg, 1.10 mmol)を THF (6.8 mL)に溶解し、 2,4,6,8—テトラ メチノレ- 2,4,6,8-テトラビニノレシクロテトラシロキサン（0.38 mL, 6.6 mmol)、 Pd(dba) (64
2 mg, 0.11 mmol) , 1 mol/Lテトラプチルアンモ -ゥムフルオライド一 THF溶液（7.3 mL, 7.3 mmol)をカ卩え、還流下で 4.8時間攪拌した。反応液に水を加えて酢酸ェチルで 抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下 溶媒を留去し、残渣を分取薄層クロマトグラフィー（へキサン/酢酸ェチル =4/1)で精 製し、 3-ビュルフタルイミド 3 mg,収率 38%)を得た。
APCI-MS m/z: 172 [M- H]—
1H-NMR (CDC1 ) δ (ppm): 5.60 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 6.01 (d, J = 16.9 Ηζ,ΙΗ),
3
7.67-7.81(m, 3H), 7.93 (d, J = 7.7 Hz, 1H).
工程 2
実施例 1の工程 4に準じて、 3-ビュルフタルイミド（30.0 mg, 0.173 mmol)をァセトニト リル（3 mL)に溶解し、 [2-(4-ブロモフエノキシ)ェチル]ジメチルァミン'塩酸塩（146 mg, 0.519 mmol)、酢酸パラジウム（6.2 mg, 0.028 mmol) ,トリ (ο-トリル)ホスフィン（ 16.8 mg, 0.0554 mmol)及びトリェチルァミン（0.338 mL, 2.42 mmol)で処理した後、 分取薄層クロマトグラフィー（クロ口ホルム/メタノール = 12/1、クロ口ホルム/メタノール = 10/1)で精製し、化合物 10 (22 mg,収率 37%)を得た。
APCI-MS m/z: 337 [M+H]+
JH-NMR (CDC1 ) δ (ppm): 2.37 (s, 6H), 2.80 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 4.12 (t, J = 5.6
3
Hz,2H), 6.93 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.29 (d, J = 16.5 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.65-7.68 (m, 2H), 8.01 (dd, J = 4.1, 5.0 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 16.5 Hz, 1H). 実施例 11 化合物 11の合成
工程 1
水素化アルミニウムリチウム（7.0 mg, 0.18 mmol)を THF (2 mL)に懸濁させ、 -30 °C で、 3-ョードフタルイミド（100 mg, 0.366 mmol)の THF溶液（2 mL)を 5分間でカ卩えた。 反応液を- 30〜0 °Cへ昇温させながら、 4.6時間撹拌した。次に、水素化アルミニウム リチウム（3.0 mg, 0.073 mmol)を 0 °Cで追カ卩し、さらに、 1.4時間撹拌した。反応液に 硫酸ナトリウム · 10水和物（1.18 g, 3.66 mmol)を加え、未反応の水素化アルミニウムリ チウムを失活させた後、 1 mol/L塩酸を加えて酢酸ェチルで抽出し、有機層を飽和食 塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残渣を分 取薄層クロマトグラフィー（クロ口ホルム/メタノール = 15/1、クロ口ホルム/ァセトニトリ ル =3/1)で精製し、 3-ヒドロキシ- 4-ョードイソインドリノン（27 mg,収率 27%)、 3-ヒドロ キシ- 7-ョードイソインドリノン（24 mg,収率 23%)を得た。
APCI-MS m/z: 276 [M+H]+
JH-NMR (CDC1 + CD OD) δ (ppm): 5.85 (s, 1H), 7.29 (dd, J = 7.6, 7.8 Hz, 1H),
3 3
7.60 ( d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.94 (d, J= 7.8 Hz, 1H).
工程 2
実施例 1の工程 4に準じて、 3-ヒドロキシ- 7-ョードイソインドリノン（15.0 mg, 0.0545 mmol)をァセトニトリル（1.1 mL)に溶解し、（4-メチルビペラジン- 1-ィル) -(4-ビュルフ ェ -ル)メタノン（38.0 mg, 0.164 mmol)、酢酸パラジウム（0.98 mg, 0.0044 mmol)、トリ (0-トリル)ホスフィン（2.7 mg, 0.0087 mmol)及びトリェチルァミン（0.038 mL, 0.27 mmol)で処理した後、分取薄層クロマトグラフィー（クロ口ホルム/メタノール = 12/1)で 精製し、化合物 11 (17 mg,収率 83%)を得た。
APCI-MS m/z: 378 [M+H]+
1H-NMR (CDC1 + CD OD) δ (ppm): 2.35 (s, 3H), 2.43-2.53 (m, 4H), 3.52 (br s,
3 3
2H), 3.80 (br s, 2H), 5.93 (s, 1H), 7.25 (d, J= 16.5 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.50 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.59 (dd, J = 7.7, 7.7 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.84 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 8.49 (d, J = 16.5 Hz, 1H).
実施例 12 [0103] 化合物 12の合成
工程 1
3—ヒドロキシ— 7—ョードイソインドリノン（30.0 mg, 0.109 mmol)を THF (3 mL)及びメタ ノール（1 mL)に溶解し、 DL- 10-カンファースルホン酸（30 mg, 0.13 mmol)を加え、 還流下、 0.8時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて酢酸ェ チルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 減圧下溶媒を留去し、残渣を分取薄層クロマトグラフィー（クロ口ホルム/アセトン = 40/1)で精製し、 3-メトキシ -7-ョードイソインドリノン（28 mg,収率 89%)を得た。
APCI-MS m/z: 290 [M+H]+
JH-NMR (CDC1 ) δ (ppm): 3.20 (s, 3H), 5.87 (s, IH), 7.29 (dd, J= 7.6, 7.8 Hz, IH),
3
7.32 (br s, IH), 7.54 (d, J = 7.6 Hz, IH), 7.97 (d, J= 7.9 Hz, IH).
工程 2
実施例 1の工程 4に準じて、 3-メトキシ- 7-ョードイソインドリノン（24.6 mg, 0.0851 mmol)をァセトニトリル（1.7 mL)に溶解し、 [(4-メチルビペラジン- 1-ィル) -(4-ビュルフ ェ -ル)メタノン（39.0 mg, 0.170 mmol)、酢酸パラジウム（2.5 mg, 0.011 mmol) ,トリ (ο— トリル)ホスフィン（6.7 mg, 0.022 mmol)及びトリェチルァミン（0.059 mL, 0.42 mmol)で 処理した後、分取薄層クロマトグラフィー（クロ口ホルム/メタノール = 12/1)で精製し、 化合物 12 (25 mg,収率 74%)を得た。
APCI-MS m/z: 392 [M+H]+
1H-NMR (CDC1 ) δ (ppm): 2.33 (s, 3H), 2.43 (br s, 4H), 3.19 (s, 3H), 3.50 (br s,
3
2H), 3.80 (br s, 2H), 5.94 (s, IH), 6.93 (br s, IH), 7.25 (d, J = 16.5 Hz, IH), 7.42 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.43 (d, J= 7.4 Hz, IH), 7.59 (m, IH), 7.64 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.85 (d, J= 7.9 Hz, IH), 8.51 (d, J = 16.5 Hz, IH).
実施例 13
[0104] 化合物 13の合成
工程 1
ベンゾイルク口ライド（10.0 g, 71.1 mmol)をジクロロメタン（200 mL)に溶解し、タミル ァミン（11.3 mL, 78.3 mmol)、トリエチルァミン（14.9 mL, 107 mmol)及び 4-ジメチル アミノビリジン (DMAP) (0.87 g, 7.1 mmol)をカ卩え、室温で 1.5時間攪拌した。反応液 に水をカ卩えてクロ口ホルムで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸 ナトリウムで乾燥した。減圧下、溶媒を留去し、残渣をジイソプロピルエーテルを用い てリスラリーで精製し、 N-(l-メチル -1-フエ-ルェチル)ベンズアミド（16.6 g,収率 98% )を得た。
APCI-MS m/z: 240 [M+H]+
JH-NMR (CDC1 ) δ (ppm): 1.82 (s, 6H), 6.43 (br s, 1H), 7.22-7.47 (m, 8H), 7.76 (d,
3
J = 6.6 Hz, 2H).
工程 2
N-(l-メチル -1-フエ-ルェチル)ベンズアミド（5.00 g, 20.9 mmol)を THF (200 mL) に溶解し、 Ν,Ν,Ν' ,Ν，-テトラメチルエチレンジァミン（TMEDA) (10.1 mL, 66.9 mmol) を加え、アルゴン雰囲気下、 -78 °Cで sec-ブチルリチウム一へキサン溶液（0.99 mol/L, 68 mL, 67 mmol)を 45分間で滴下し、同温度で 1時間撹拌した。次に、 DMF ( 3.6 mL, 42 mmol)をカ卩え、 -78 °Cから室温まで 2.3時間で昇温した。反応液に水を加 えて酢酸ェチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウム で乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（クロ口 ホルム/メタノール = 100/0〜80/20)で精製し、 3-ヒドロキシ- 2-(1-メチル - 1-フエ-ル ェチル)イソインドリノン（4.63 g,収率 83%)を得た。
APCI-MS m/z: 268 [M+H]+
1H-NMR (CDC1 ) δ (ppm): 1.84 (s, 3H), 1.89 (s, 3H), 6.13 (s, 1H), 7.10-7.42 (m,
3
6H), 7.50-7.57 (m, 3H).
工程 3
工程 2に準じて、 3-ヒドロキシ- 2-(l-メチル -1-フエ-ルェチル)イソインドリノン（800 mg, 2.99 mmol)を THF (32 mL)に溶解し、 TMEDA (1.08 mL, 7.18 mmol)、 sec-ブチ ルリチウム一へキサン溶液（0.99 mol/L, 7.2 mL, 7.2 mmol)、トリメチルシリルクロライ ド（0.835 mL, 6.58 mmol)で処理した後、フラッシュカラムクロマトグラフィー（へキサン /酢酸ェチル = 100/0〜92/8)で精製し、 2-(1-メチル - 1-フエ-ルェチル)- 7-トリメチ ルシラ -ル- 3-トリメチルシラ-ルォキシイソインドリノン（760 mg,収率 62%)を得た。 APCI-MS m/z: 412 [M+H]
1H-NMR (CDC1 ) δ (ppm): 0.03 (s, 9H), 0.30 (s, 9H), 1.87 (s, 3H), 1.99 (s, 3H),
3
6.28 (s, 1H), 7.19-7.35 (m, 5H), 7.42-7.51 (m, 2H), 7.62 (d, J = 6.8 Hz, 1H).
工程 4
工程 2に準じて、 2-(l-メチル -1-フエ-ルェチル)- 7-トリメチルシラ-ル -3-トリメチル シラ-ルォキシイソインドリノン（321 mg, 0.780 mmol)を THF (13 mL)に溶解し、 TMEDA (0.283 mL, 1.87 mmol)、 sec-ブチルリチウム—へキサン溶液（0.99 mol/L, 1.89 mL, 1.87 mmol)及びヨウ化メチル（0.107 mL, 1.72 mmol)で処理した後、分取薄 層クロマトグラフィー（へキサン/酢酸ェチル =30/1)で精製し、 3-メチル -2- (1-メチル -1-フエ二ルェチル)- 7-トリメチルシラニル- 3-トリメチルシラニルォキシイソインドリノン (271 mg,収率 82%)を得た。
APCI-MS m/z: [M- H]—
JH-NMR (CDC1 ) δ (ppm):—0.07 (s, 9H), 0.28 (s, 9H), 1.96 (s, 3H), 2.02 (s, 3H),
3
2.03 (s, 3H), 7.15 (dd, J = 6.8, 7.4 Hz, 1H), 7.26 (dd, J = 7.4, 8.1 Hz, 2H), 7.35 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 7.46-7.54 (m, 2H), 7.61 (dd, J = 2.1, 6.4 Hz, 1H).
工程 5
3-メチル -2-(l-メチル -1-フエ二ルェチル)- 7-トリメチルシラニル- 3-トリメチルシラニ ルォキシイソインドリノン（413 mg, 0.970 mmol)をメタノール（18 mL)に溶解し、炭酸力 リウム (402 mg, 2.91 mmol)をカ卩え、 0 °Cで 0.5時間撹拌した。反応液に水を加えて酢 酸ェチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥 した。減圧下溶媒を留去し、 3-ヒドロキシ -3-メチル -2- (1-メチル -1-フエ-ルェチル )-7-トリメチルシラ-ルイソインドリノン（343 mg,収率 100%)を得た。
APCI-MS m/z: 354 [M+H]+
1H-NMR (CDC1 ) δ (ppm): 0.26 (s, 9H), 1.98 (s, 3H), 2.00 (s, 3H), 2.03 (s, 3H),
3
7.16 (m, 1H), 7.24 (m, 2H), 7.36 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.57 (m, 2H), 7.61 (dd, J = 2.0, 6.3 Hz, 1H).
工程 6
3-ヒドロキシ -3-メチル -2-(l-メチル -1-フエ-ルェチル)- 7-トリメチルシラ-ルイソィ ンドリノン（50.2 mg, 0.142 mmol)を-トロメタン（2.1 mL)に溶解し、トリフルォロ酢酸（ 0.109 mL, 1.42 mmol )及びトリェチルシラン（0.045 mL, 0.28 mmol)をカ卩え、室温で 23.5時間攪拌した。反応液に水を加えて酢酸ェチルで抽出し、有機層を飽和食塩水 で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下、溶媒を留去し、残渣を分取 薄層クロマトグラフィー（クロ口ホルム/メタノール =30/1)で精製し、 3-メチル -7-トリメ チルシラ-ルイソインドリノン（13 mg,収率 43%)を得た。
APCI-MS m/z: 220 [M+H]+
JH-NMR (CDC1 ) δ (ppm): 0.38 (s, 9H), 1.49 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 4.66 (q, J = 6.7
3
Hz, 1H), 6.87 (br s, 1H), 7.41 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.51 (dd, J = 7.4, 7.4 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 7.3 Hz, 1H).
工程 7
3-メチル -7-トリメチルシラニルイソインドリノン（10.0 mg, 0.0456 mmol)をジクロ口メタ ン（0.6 mL)に溶解し、一塩化ヨウ素一ジクロロメタン溶液（1.0 mol/L, 0.091 mL, 0.091 mmol)をカ卩え、室温で 1.3時間攪拌した。反応液に 10%チォ硫酸ナトリウム水溶 液を加えて酢酸ェチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナト リウムで乾燥した。減圧下、溶媒を留去し、残渣を分取薄層クロマトグラフィー (へキサ ン /酢酸ェチル =2/1)で精製し、 3-メチル -7-ョードイソインドリノン（7.7 mg,収率 62% )を得た。
APCI-MS m/z: 274 [M+H]+
1H-NMR (CDC1 ) δ (ppm): 1.51 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 4.61 (q, J = 6.7 Hz, 1H), 6.89
3
(br s, 1H), 7.26 (dd, J = 7.7, 8.3 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 7.9 Hz, 1H).
工程 8
実施例 1の工程 4に準じて、 3-メチル -7-ョードイソインドリノン（7.7 mg, 0.028 mmol) をァセトニトリル（0.77 mL)に溶解し、 [(4-メチルビペラジン- 1-ィル) -(4-ビュルフエ- ル)メタノン（19.5 mg, 0.0846 mmol)、酢酸パラジウム（0.51 mg, 0.0023 mmol)、トリ (o- トリル)ホスフィン（1.4 mg, 0.0045 mmol)及びトリェチルァミン（0.020 mL, 0.14 mmol) で処理した後、分取薄層クロマトグラフィー（クロ口ホルム/メタノール = 12/1)で精製 し、化合物 13 (7.8 mg,収率 74%)を得た。
APCI-MS m/z: 376 [M+H]+
1H-NMR (CDCl ) δ (ppm): 1.50 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 2.33 (s, 3H), 2.43 (br s, 4H),
3
3.48 (br s, 2H), 3.73 (br s, 2H), 4.65 (q, J = 6.5 Hz, IH), 6.42 (br s, IH), 7.24 (d, J = 16.8 Hz, IH), 7.31 (d, J= 7.4 Hz, IH), 7.41 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.54 (dd, J = 7.6, 7.7 Hz, IH), 7.64 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.79 (d, J = 7.9 Hz, IH), 8.62 (d, J = 16.5 Hz, IH).
実施例 14
化合物 14の合成
工程 1
実施例 13の工程 2に準じて、 3-ヒドロキシ -2- (1-メチル -1-フエ-ルェチル)イソインド リノン（800 mg, 2.99 mmol)を THF (32 mL)に溶解し、 TMEDA(0.99 mL, 6.6 mmol) , sec—ブチノレリチウム一へキサン溶液（0.97 mol/L, 6.8 mL, 6.6 mmol)及びヨウ素（ 0.91 g, 3.6 mmol)で処理した後、フラッシュカラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム/メ タノール = 100/0— 85/15)で精製し、 3-ヒドロキシ- 7-ョード -2- (1-メチル -1-フエ-ル ェチル)イソインドリノン（782 mg,収率 66%)を得た。
APCI-MS m/z: 394 [M+H]+
1H-NMR (CDCl + CD OD) δ (ppm): 1.91 (s, 3H), 1.96 (s, 3H), 6.03 (s, IH),
3 3
7.21-7.42 (m, 6H), 7.56 (d, J = 7.4 Hz, IH), 7.90 (d, J = 7.1 Hz, IH).
工程 2
実施例 13の工程 6に準じて、 3-ヒドロキシ- 7-ョード -2- (1-メチル -1-フエ-ルェチル) イソインドリノン（760 mg, 1.94 mmol)を-トロメタン（30 mL)に溶解し、トリフルォロ酢 酸（1.50 mL, 19.4 mmol)及びトリェチルシラン（0.62 mL, 3.9 mmol)で処理した後、フ ラッシュカラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム/メタノール = 100/0〜92/8)で精製し、 7-ョードイソインドリノン (454 mg,収率 90%)を得た。
APCI-MS m/z: 260 [M+H]+
JH-NMR (CDCl + CD OD) δ (ppm): 4.35 (s, 2H), 7.26 (dd, J = 7.6, 7.8 Hz, IH),
3 3
7.49 ( d, J = 7.4 Hz, IH), 7.93 (d, J= 7.8 Hz, IH). 工程 3
実施例 1の工程 4に準じて、 7-ョードイソインドリノン（34.8 mg, 0.134 mmol)をァセト 二トリル（1.7 mL)に溶解し、 [(4-メチルビペラジン- 1-ィル) -(4-ビュルフエ-ル)メタノ ン（93.0 mg, 0.402 mmol)、酢酸パラジウム（1.5 mg, 0.0067 mmol) , トリ (ο-トリノレ)ホス フィン（4.1 mg, 0.013 mmol)及びトリェチルァミン（0.093 mL, 0.67 mmol)で処理した 後、分取薄層クロマトグラフィー（クロ口ホルム/メタノール =20/1)で精製し、化合物 14 (47 mg,収率 97%)を得た。
APCI-MS m/z: 362 [M+H]+
JH-NMR (CDC1 ) δ (ppm): 2.33 (s, 3H), 2.43 (m, 4H), 3.51 (br s, 2H), 3.81 (br s,
3
2H), 4.43 (s, 2H), 6.27 (br s, 1H), 7.24 (d, J = 16.5 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.54 (dd, J = 7.6, 7.8 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.81 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.63 (d, J = 16.5 Hz, 1H).
実施例 15
化合物 15の合成
工程 1
実施例 1の工程 4に準じて、 7-ョードイソインドリノン（396 mg, 1.53 mmol)をァセトニ トリル（20 mL)に溶解し、 4-ビュル安息香酸（453 mg, 3.06 mmol)、酢酸パラジウム（ 27.5 mg, 0.122 mmol) ,トリ (ο-トリル)ホスフィン（75.0 mg, 0.245 mmol)及びトリェチル ァミン (2.13 mL, 15.3 mmol)で処理した後、反応液を減圧下、濃縮し、酢酸ェチル及 びクロ口ホルムを用いたリスラリーで精製し、 4-[2-(4-カルボキシフエ-ル)ビュル]イソ インドリノン（397 mg,収率 93%)を得た。
APCI-MS m/z: 280 [M+H]+
JH-NMR (DMSO-d ) δ (ppm): 4.35 (s, 2H), 7.49 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 7.59 (dd, J =
6
7.4, 7.6 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.94 (m, 1H), 7.98 (d, J = 7.8 Hz, 2 H), 8.66 (m, 2H).
工程 2
実施例 3に準じて、 4-[2-(4-カルボキシフエ-ル)ビュル]イソインドリノン（30.0 mg, 0.107 mmol)を DMF (2.4 mL)に溶解し、 EDCI (41.0 mg, 0.214 mmol)、 ΗΟΒΤ· 1水和 物（8.2 mg, 0.054 mmol)及び N-ァセチルビペラジン（41.1 mg, 0.321 mmol)で処理し た後、分取薄層クロマトグラフィー（クロ口ホルム/メタノール = 12/1)で精製し、化合物 15 (34 mg,収率 82%)を得た。
APCI-MS m/z: 390 [M+H]+
1H-NMR (CDC1 ) δ (ppm): 2.14 (s, 3H), 3.53 (br s, 4H), 3.64 (br s, 4H), 4.44 (s,
3
2H), 6.88 (br s, 1H), 7.24 (d, J = 15.5 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.55 (dd, J= 7.6, 7.8 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.80 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.65 (d, J = 16.7 Hz, 1H).
実施例 16
[0107] 化合物 16の合成
実施例 3に準じて、 4-[2-(4-カルボキシフエ-ル)ビュル]イソインドリノン（100 mg, 0.358 mmol)を DMF (8 mL)に溶解し、 EDCI (137 mg, 0.716 mmol)、 ΗΟΒΤ· 1水和物 (27.4 mg, 0.179 mmol)及び N-(t-ブトキシカルボ-ル)ピぺラジン（200 mg, 1.07 mmol)で処理した後、分取薄層クロマトグラフィー（クロ口ホルム/メタノール = 10/1)で 精製し、化合物 16 (138 mg,収率 86%)を得た。
APCI-MS m/z: 448 [M+H]+
1H-NMR (CDC1 ) δ (ppm): 1.48 (s, 9H), 3.47 (br s, 8H), 4.43 (s, 2H),6.32 (br s,
3
1H), 7.24 (d, J = 16.5 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.55 (dd, J = 7.6, 7.8 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.81 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.64 (d, J = 16.7 Hz, 1H).
実施例 17
[0108] 化合物 17の合成
実施例 8に準じて、化合物 16 (91.0 mg, 0.203 mmol)をジクロロメタン（3.6 mL)に溶 解し、室温にてトリフルォロ酢酸（0.469 mL, 6.09 mmol)で処理した後、分取薄層クロ マトグラフィー（クロ口ホルム/メタノール = 10/1)で精製し、化合物 17 (32 mg,収率 46% )を得た。
APCI-MS m/z: 348 [M+H]+
1H-NMR (CDC1 ) δ (ppm): 2.08 (br s, 1H), 2.89 (br s, 4H), 3.47 (br s, 2H), 3.72 (br s, 2H), 4.43 (s, 2H), 7.24 (d, J = 16.7 Hz, 1H), 7.27 (br s, 1H), 7.35 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.53 (dd, J = 7.6, 7.8 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.79 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.63 (d, J = 16.7 Hz, 1H).
実施例 18
[0109] 化合物 18の合成
工程 1
3,6-ジクロロフタル酸無水物（500 mg, 2.30 mmol)に炭酸アンモ-ゥム（600 mg)を 加え、固体のまま 180 °Cで 0.5時間攪拌した。室温まで冷却した後、反応固体に水を 加えて酢酸ェチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウ ムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、 3,6-ジクロロフタルイミド (306 mg,収率 62%)を 得た。
APCI-MS m/z: 214 [M- H]—
1H-NMR (DMSO-d ) δ (ppm): 7.83 (m, 2H), 11.67 (br s, 1H).
6
工程 2
実施例 1の工程 4に準じて、 3,6-ジクロロフタルイミド（50.0 mg, 0.231 mmol)をァセト 二トリル（2.5 mL)に溶解し、スチレン（0.019 mL, 0.28 mmol)、酢酸パラジウム（2.6 mg, 0.012 mmol) ,トリ (ο-トリル)ホスフィン（7.0 mg, 0.023 mmol)及びトリェチルアミン（ 0.161 mL, 1.16 mmol)で処理した後、分取薄層クロマトグラフィー（クロ口ホルム/ァセ トニトリル =30/1)で精製し、化合物 18 (4.7 mg,収率 7%)を得た。
APCI-MS m/z: 282 [M— H]—
JH-NMR (CDC1 + CD OD) δ (ppm): 7.29-7.43(m, 4H), 7.58-7.63 (m, 3H), 7.98 (d,
3 3
J = 8.6 Hz, 1H), 8.23 (d, J = 16.7 Hz, 1H).
実施例 19
[0110] 化合物 19の合成
実施例 1の工程 4に準じて、 3,6-ジクロロフタルイミド（94.0 mg, 0.434 mmol)をァセト 二トリル（4.7 mL)に溶解し、 [(4-メチルビペラジン- 1-ィル) -(4-ビュルフエ-ル)メタノ ン（300 mg, 1.30 mmol)、酢酸パラジウム（14.6 mg, 0.0651 mmol)、トリ (o—トリル)ホス フィン（39.6 mg, 0.130 mmol)及びトリェチルァミン（0.302 mL, 2.17 mmol)で処理した 'ω) 5ε· -ΐ2· '(Ηΐ 's -iq) 92"9 '(HS 's) 86·ΐ '(HS 's) 6·ΐ： 9 (ϋαθ) Η Ν-ΗΤ
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S'9I =f 'Ρ) 82"8 '(Ηΐ 'ZH ·8 = f 'Ρ) 66"Z '(HS '^H Γ8 = f 'P) 99"Z '(HI '^H ·8 = f 'P) Z9'L '{HZ <ZH ·8 = f 'P) ^" '(HI '^H 6·9ΐ = f 'P) SS" '(HS 's -iq) S8'S '{HZ 's -iq) 99·ε '(H 'ω) 9S"2-S^"2 '(HS 's) 9S"2： (^dd) g (aO^D + つ dつ） H N-HT
+[H+ ] 01 ： ζ/ω S -IDdV
(%SI ? ί)ί
^ / ^エ
Figure imgf000050_0006
9C0900/S00Zdf/X3d 6ャ IWS60/S00Z OAV 4H), 7.39-7.51 (m, 4H), 7.58 (d, J = 7.3 Hz, 1H).
工程 3
実施例 13の工程 2に準じて、 4-クロ口- 3-ヒドロキシ- 2-(1-メチル -1-フエ-ルェチル） イソインドリノン（6.86 g, 22.7 mmol)を THF (274 mL)に溶解し、 TMEDA (7.55 mL, 50.0 mmol)、 sec-ブチルリチウム一へキサン溶液（0.99 mol/L, 50.5 mL, 50.0 mmol) 及びヨウ素（6.92 g, 27.3 mmol)で処理した後、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ク ロロホルム/メタノール = 100/0〜85/15)で精製し、 4-クロ口- 3-ヒドロキシ- 7-ョード -2- (1-メチル -1-フエ-ルェチル)イソインドリノン（8.22 g,収率 85%)を得た。
APCI-MS m/z: 428 [M+H]+
'H-NMR (CDCl ) δ (ppm): 1.96 (s, 3H), 2.00 (s, 3H), 2.44 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 6.69
3
(d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.23-7.28 (m, 1H), 7.32-7.37 (m, 2H), 7.44-7.47 (m, 2H), 7.85 (d, J= 8.3 Hz, 1H).
工程 4
4-クロ口- 3-ヒドロキシ- 7-ョード -2- (1-メチル -1-フエ-ルェチル)イソインドリノン（ 400 mg, 0.935 mmol)を DMF (8 mL)に溶解し、アルゴン雰囲気下、 PDC (1.76 g, 4.68 mmol)をカ卩え、室温から 50 °Cで 4.5時間撹拌した。反応液を氷水にあけ、酢酸 ェチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した 。減圧下、溶媒を留去し、残渣を分取薄層クロマトグラフィー（へキサン/酢酸ェチル = 5/1)で精製し、 3-クロ口- 6-ョード -1-(1-メチル -1-フエ-ルェチル)フタルイミド（339 mg,収率 85%)を得た。
APCI-MS m/z: 426 [M+H]+
1H-NMR (CDCl ) δ (ppm): 2.05 (s, 6H), 7.23-7.39 (m, 6H), 7.99 (d, J = 8.4 Hz,
3
1H).
工程 5
3-クロ口- 6-ョード -1-(1-メチル -1-フエ-ルェチル)フタルイミド（330 mg, 0.775 mmol)をジクロロメタン（6.6 mL)に溶解し、トリフルォロ酢酸（4.8 mL)を加え、室温か ら還流下で 120時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸 ェチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した 。減圧下、溶媒を留去し、残渣を分取薄層クロマトグラフィー（クロ口ホルム/ァセトニト リル = 12/1)で精製し、 3-クロ口- 6-ョードフタルイミド（210 mg,収率 88%)を得た。 APCI-MS m/z: 306 [M— H]—
1H-NMR (CDC1 + CD OD) δ (ppm): 7.36 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 8.3 Hz,
3 3
1H).
工程 6
実施例 1の工程 4に準じて、 3-クロ口- 6-ョードフタルイミド（202 mg, 0.657 mmol)をァ セトニトリル（10 mL)に溶解し、 4-ビュル安息香酸（195 mg, 1.31 mmol)、酢酸パラジ ゥム（18.0 mg, 0.0788 mmol) ,トリ (ο—トリル)ホスフィン (48.0 mg, 0.158 mmol)及びトリ ェチルァミン (0.916 mL, 6.57 mmol)で処理した後、反応液を減圧下、濃縮し、酢酸 ェチル及びクロ口ホルムを用いたリスラリーで精製し、 3-[2-(4-カルボキシフエ-ル)ビ -ル] -6-クロロフタルイミド（184 mg,収率 85%)を得た。
APCI-MS m/z: 326 [M— H]—
JH-NMR (DMSO-d ) δ (ppm): 7.59-7.69 (m, 3H), 7.79 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.95 (d,
6
J = 7.9 Hz, 2H), 8.17-8.31 (m, 3H).
工程 7
実施例 3に準じて、 3-[2-(4-カルボキシフエ-ル)ビュル]- 6-クロロフタルイミド （ 80.0 mg, 0.244 mmol)を DMF (6.4 mL)に溶解し、 EDCI (94.0 mg, 0.488 mmol), HOBT' l水和物（19.0 mg, 0.122 mmol)及び N-(t-ブトキシカルボ-ル)ピぺラジン（ 136 mg, 0.732 mmol)で処理した後、分取薄層クロマトグラフィー（クロ口ホルム/メタノ ール = 10/1、クロ口ホルム/アセトン =20/1)で精製し、化合物 20 (38 mg,収率 32%)を 得た。
APCI-MS m/z: 494 [M- H]—
1H-NMR (CDC1 ) δ (ppm): 1.48 (s, 9H), 3.48 (br s, 8H), 7.30 (d, J = 16.2 Hz, 1H),
3
7.46 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.61 (d, J= 8.9 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.96 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.03 (br s, 1H), 8.27 (d, J = 16.5 Hz, 1H).
実施例 21
化合物 21の合成 実施例 8に準じて、化合物 20 (25.8 mg, 0.0520 mmol)をジクロロメタン（1.3 mL)に溶 解し、トリフルォロ酢酸（0.20 mL, 2.6 mmol)で処理した後、クロ口ホルム/メタノール（ 9/1)を用いたリスラリーで精製し、化合物 21 (21 mg,収率 79%)を得た。
APCI-MS m/z: 396 [M+H]+
1H-NMR (DMSO-d ) δ (ppm): 3.29 (br s, 4H), 3.69 (br s, 4H), 7.55 (d, J = 8.1 Hz,
6
2H), 7.69 (d, J= 8.1 Hz, 2H), 7.69 (d, J = 16.5 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.21 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 8.25 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.87 (br s, 1H).
実施例 22
[0113] 化合物 22の合成
実施例 3に準じて、 3-[2-(4-カルボキシフエ-ル)ビュル]- 6-クロロフタルイミド （ 30.0 mg, 0.0920 mmol)を DMF (2.4 mL)に溶解し、 EDCI (35.3 mg, 0.184 mmol) , HOBT' l水和物（7.0 mg, 0.046 mmol)及び N-ァセチルピペラジン（35.4 mg, 0.276 mmol)で処理した後、分取薄層クロマトグラフィー（クロ口ホルム/メタノール = 15/1)で 精製し、化合物 22 (14 mg,収率 34%)を得た。
APCI-MS m/z: 436 [M- H]—
1H-NMR (CDC1 + CD OD) δ (ppm): 2.16 (br s, 3H), 3.60 (br s, 8H), 7.35 (d, J =
3 3
16.8 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.64 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 8.01 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.31 (d, J = 16.5 Hz, 1H).
実施例 23
[0114] 化合物 23の合成
工程 1
実施例 13の工程 6に準じて、 4-クロ口- 3-ヒドロキシ- 7-ョード -2- (1-メチル -1-フエ- ルェチル)イソインドリノン（6.94 g, 16.2 mmol)を-トロメタン（280 mL)に溶解し、トリフ ルォロ酢酸（17.7 mL, 230 mmol)及びトリェチルシラン（7.35 mL, 46.1 mmol)で処理 した後、ジイソプロピルエーテルを用いてリスラリーで精製し、 4-クロ口- 7-ョードイソィ ンドリノン (4.73 g,収率 99%)を得た。
APCI-MS m/z: 294 [M+H]+
1H-NMR (DMSO-d ) δ (ppm): 4.28 (s, 2H), 7.41 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 8.1 Hz, IH), 8.96 (br s, IH).
工程 2
実施例 1の工程 4に準じて、 4-クロ口- 7-ョードイソインドリノン（22.7 mg, 0.0773 mmol)をァセトニトリル（2.3 mL)に溶解し、 [(4-メチルビペラジン- 1-ィル) -(4-ビュルフ ェ -ル)メタノン（36.0 mg, 0.155 mmol)、酢酸パラジウム（1.4 mg, 0.062 mmol) ,トリ (ο- トリル)ホスフィン（3.8 mg, 0.012 mmol)及びトリェチルァミン（0.054 mL, 0.39 mmol)で 処理した後、分取薄層クロマトグラフィー（クロ口ホルム/メタノール = 12/1)で精製し、 化合物 23 (28 mg,収率 92%)を得た。
APCI-MS m/z: 396 [M+H]+
JH-NMR (CDC1 ) δ (ppm): 2.33 (s, 3H), 2.40 (br s, 4H), 3.50 (br s, 2H), 3.73 (br s,
3
2H), 4.40 (br s, 2H), 7.15 (br s, IH), 7.22 (d, J= 16.5 Hz, IH), 7.42 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.48 (d, J = 8.4 Hz, IH), 7.64 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.76 (d, J = 8.4 Hz, IH), 8.55 (d, J = 16.5 Hz, IH).
実施例 24
化合物 24の合成
工程 1
実施例 1の工程 4に準じて、 4-クロ口- 7-ョードイソインドリノン（146 mg, 0.497 mmol) をァセトニトリル（7.3 mL)に溶解し、 4-ビュル安息香酸（147 mg, 0.994 mmol)、酢酸 パラジウム（8.9 mg, 0.040 mmol) ,トリ (ο—トリル)ホスフィン（24.2 mg, 0.0795 mmol)及 びトリエチルァミン (0.693 mL, 4.97 mmol)で処理した後、反応液を減圧下濃縮し、酢 酸ェチル及びクロ口ホルムを用いたリスラリーで精製し、 7-[2-(4—カルボキシフエ-ル) ビュル]- 4-クロ口イソインドリノン（130 mg,収率 83%)を得た。
APCI-MS m/z: 312 [M- H]—
JH-NMR (DMSO-d ) δ (ppm): 4.36 (s, IH), 7.55 (d, J = 16.9 Hz, IH), 7.67 (d, J =
6
8.6 Hz, IH), 7.68 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.97-8.00 (m, 3H), 8.61 (d, J = 16.9 Hz, IH), 8.92 (br s, IH).
工程 2
実施例 3に準じて、 7-[2-(4-カルボキシフエ-ル)ビュル]- 4-クロ口イソインドリノン （ = f 'Ρ) OS'Z '{HZ 'ΖΗ VS = f 'P) WL '(HI '^H 6·9ΐ = f 'P) ZZ'L '{HZ <s) 6Z'f '(HZ
's -iq) 8 T
Figure imgf000055_0001
H N-HT
+[H+ ] ZS£： ζ/ω S -IDdV (%63*¾1 SS)
Figure imgf000055_0002
—
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SS6.0)邈 4§ΰ / fH、つ ¾
(I™ S'Wベ^
Figure imgf000055_0004
•(HI 'ZH S"9T = f 'P) 9S"8 '(HI '^H ·8 = f 'Ρ) ΖΓΖ '(H2 '^H Γ8 = f 'P) S9"Z '(HI 'ZH ·8 = f 'P) OS'Z '(H2 '^H Γ8 = f 'P) 2^" '(HI '^H S"9T = f 'P) ZZ'L '(HI <s W9 '{HZ <s) Wf '(H8 <s LVZ '(H6 <s) SVl： (^dd) 9 (DaD) H N-HT
+[H+ ] S8 ： ζ/ω S -IDdV 。 （％88 ¾ί 60ΐ)32ί¾?^ 、つ ¾H、 （ΐ/0ΐ= /— ^ ΛΓ
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、 つ藤 w douiui S9
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louiui 0Ϊ3 8"Z6)IDa3、つ (Τ11 ^"9)Η α¾ (ϊοωιιι qqz' '§ω 0 8
)ベ, ベ
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"(Ηΐ 'ZH
Ζ"9ΐ = f 'Ρ) ZS'8 '(Ηΐ 'ZH VS = f 'Ρ) 9ΓΖ HZ 'ΖΗ Γ8 =f 'Ρ) 99· '(Ηΐ '^Η VS = f 'Ρ) 6VL HZ 'ΖΗ 6"Z = f 'Ρ) S^" '(Ηΐ '^Η 3"9ΐ = f 'Ρ) ZZ'L '(Ηΐ 's -iq) SO' HZ <s) ΐ^^ '(H 's -iq) S9T '(H 's -iq) CSX '(HS I ： (uidd) g ( 3Q3) H N-HT
+[H+ ] ： ζ/ω S -IDdV （ΐ/οι = /— ^ /マ
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Ζ82 '§ω 8·9ε)ベ;^ έ ^Μ/^¾~ - Ν、 ¾ l。raui 8WT0 '§ω ε· ^呦 ΰ 氺 ΐ ·丄 8〇Η
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9C0900/S00Zdf/X3d IWS60/S00Z OAV 8.4 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.78 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.53 (d, J = 16.5 Hz, 1H).
実施例 27
[0118] 化合物 27の合成
実施例 25 (520 mg, 1.08 mmol)をメタノール（10.6 mL)に懸濁させ、 10%塩化水素 メタノール溶液 (7.5 mL)をカ卩え、 60 °Cで 1時間撹拌した。得られた白色固体をろ取し 、メタノールで洗浄した後、減圧下乾燥し、化合物 27 (341 mg,収率 75%)を得た。 APCI-MS m/z: 382 [M+H]+
JH-NMR (DMSO-d ) δ (ppm): 3.17 (br s, 4H), 3.72 (br s, 4H), 4.36 (s, 2H), 7.53 (d,
6
J = 8.3 Hz, 2H), 7.53 (d, J = 16.5 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.67 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.56 (d, J= 16.7 Hz, 1H), 8.89 (br s, 1H), 9.22 (br s, 2H).
実施例 28
[0119] 化合物 28の合成
実施例 1の工程 4に準じて、 4-クロ口- 7-ョードイソインドリノン（80.0 mg, 0.273 mmol) をァセトニトリル（6.4 mL)に溶解し、 4-メチル -5-ビュルチアゾール（0.094 mL, 0.82 mmol)、酢酸パラジウム（7.4 mg, 0.033 mmol) ,トリ (ο-トリル)ホスフィン（20 mg, 0.066 mmol)及びトリェチルァミン（0.381 mL, 2.73 mmol)で処理した後、分取薄層クロマト グラフィー（クロ口ホルム/ァセトニトリル =5/1)で精製し、化合物 28 (29 mg,収率 36%) を得た。
APCI-MS m/z: 291 [M+H]+
JH-NMR (CDC1 ) δ (ppm): 2.57 (s, 3H), 4.39 (s, 2H), 6.28 (s, 1H), 7.35 (d, J = 16.1
3
Hz, 1H), 7.48 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.19 (d, J = 16.1 Hz, 1H), 8.61 (s, 1H).
実施例 29
[0120] 化合物 29の合成
実施例 1の工程 4に準じて、 4-クロ口- 7-ョードイソインドリノン（300 mg, 1.02 mmol)を ァセトニトリル（21 mL)に溶解し、スチレン（0.234 mL, 2.04 mmol)、酢酸パラジウム（ 18.4 mg, 0.0818 mmol) ,トリ (o-トリル)ホスフィン（49.8 mg, 0.164 mmol)及びトリェチ ルァミン（1.42 mL, 10.2 mmol)で処理した後、分取薄層クロマトグラフィー（クロ口ホル ム /メタノール =40/1)で精製し、化合物 29 (230 mg,収率 83%)を得た。
APCI-MS m/z: 270 [M+H]+
1H-NMR (CDC1 ) δ (ppm): 4.39 (s, 2H), 6.36 (s, 1H), 7.23 (d, J= 16.6 Hz, 1H), 7.31
3
(m, 1H), 7.37 (m, 2H), 7.47 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.77 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.51 (d, J= 16.6 Hz, 1H).
実施例 30
[0121] 化合物 30の合成
実施例 1の工程 4に準じて、 4-クロ口- 7-ョードイソインドリノン（40.0 mg, 0.136 mmol) をァセトニトリル（2.8 mL)に溶解し、 N- (2-ビュルフエ-ル)ベンズアミド（61.0 mg, 0.272 mmol)、酢酸パラジウム（3.1 mg, 0.014 mmol) ,トリ (ο-トリル)ホスフィン（8.3 mg, 0.027 mmol)及びトリェチルァミン（0.190 mL, 1.36 mmol)で処理した後、分取薄層ク 口マトグラフィー（クロ口ホルム/ァセトニトリル = 12/1)で精製し、化合物 30 (30 mg,収 率 57%)を得た。
APCI-MS m/z: 389 [M+H]+
1H-NMR (DMSO-d ) δ (ppm): 4.33 (s, 2H), 7.34-7.45 (m, 4H), 7.50-7.61 (m, 4H),
6
7.76 (m, 2H), 8.01 (d, J= 7.0 Hz, 2H), 8.44 (d, J = 16.5 Hz, 1H), 8.85 (s, 1H), 10.17 (s, 1H).
実施例 31
[0122] 化合物 31の合成
工程 1
3-ァミノフタルイミド（2.00 g, 12.3 mmol)をメタノール（200 mL)に溶解し、 N-ブロモ スクシンイミド（2.19 g, 12.3 mmol)をカ卩え、室温で 50分間撹拌した。得られた固体をろ 取し、メタノールで洗浄し、 3-ァミノ- 6-ブロモフタルイミド（2.21 g,収率 74%)を得た。 APCI-MS m/z: 241 [M— H]—
1H-NMR (DMSO-d ) δ (ppm): 6.53 (br s, 2H), 6.88 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.49 (d, J =
6
8.9 Hz, 1H), 11.07 (br s, 1H). 工程 2
実施例 1の工程 4に準じて、 3-ァミノ- 6-ブロモフタルイミド（40.0 mg, 0.166 mmol)を ァセトニトリル（3.2 mL)に溶解し、 [(4-メチルビペラジン- 1-ィル) -(4-ビュルフエ-ル） メタノン（76.0 mg, 0.332 mmol)、酢酸パラジウム（3.0 mg, 0.013 mmol) ,トリ (ο—トリル) ホスフィン（8.1 mg, 0.027 mmol)及びトリェチルァミン（0.232 mL, 1.66 mmol)で処理 した後、酢酸ェチル、クロ口ホルムを用いたリスラリー及び分取薄層クロマトグラフィー (クロ口ホルム/メタノール = 10/1)で精製し、化合物 31 (43 mg,収率 66%)を得た。 APCI-MS m/z: 391 [M+H]+
JH-NMR (CDC1 + CD OD) δ (ppm): 2.42 (br s, 3H), 2.56 (br s, 4H), 3.59 (br s,
3 3
4H), 6.93 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.13 (d, J= 16.7 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.62 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.82 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.21 (d, J = 16.5 Hz, 1H).
実施例 32
[0123] 化合物 32の合成
実施例 1の工程 4に準じて、 3-ァミノ- 6-ブロモフタルイミド（500 mg, 2.07 mmol)をァ セトニトリル（25 mL)に溶解し、スチレン（0.474 mL, 4.14 mmol)、酢酸パラジウム（ 37.0 mg, 0.166 mmol) ,トリ (ο-トリル)ホスフィン（101 mg, 0.331 mmol)及びトリェチル ァミン（2.89 mL, 20.7 mmol)で処理した後、クロ口ホルムを用いてリスラリーで精製し、 化合物 32 (364 mg,収率 67%)を得た。
APCI-MS m/z: 263 [M- H]—
JH-NMR (DMSO-d ) δ (ppm): 6.61 (br s, 2H), 7.00 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.28 (m,
6
1H), 7.29 (d, J = 16.3 Hz, 1H), 7.40 (dd, J= 7.3, 7.7 Hz, 2H), 7.53 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.93 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 16.7 Hz, 1H), 10.95 (br s, 1H).
実施例 33
[0124] 化合物 33の合成
工程 1
実施例 1の工程 4に準じて、 3-ァミノ- 6-ブロモフタルイミド（700 mg, 2.90 mmol)をァ セトニトリル（49 mL)に溶解し、 4-ビュル安息香酸（859 mg, 5.80 mmol)、酢酸パラジ ゥム（65.1 mg, 0.290 mmol),トリ (o-トリル)ホスフィン（177 mg, 0.580 mmol)及びトリェ チルァミン（4.00 mL, 29.0 mmol)で処理した後、酢酸ェチル、クロ口ホルムを用いてリ スラリーで精製し、 3- [2- (4-カルボキシフエ-ル)ビュル]- 6-ァミノフタルイミド（602 mg, 収率 67%)を得た。
APCI-MS m/z: 307 [M- H]—
1H-NMR (DMSO-d ) δ (ppm): 6.65 (br s, 2H), 6.99 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.34 (d, J =
6
16.5 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.94 (m, 3H), 8.16 (d, J = 16.7 Hz, 1H), 10.97 (br s, 1H).
工程 2
実施例 3に準じて、 3-[2-(4-カルボキシフエ-ル)ビュル]- 6-ァミノフタルイミド（300 mg, 0.976 mmol)を DMF (15 mL)に溶解し、 EDCI (374 mg, 1.95 mmol)、 ΗΟΒΤ· 1水 和物（75.0 mg, 0.488 mmol)及び N-ァセチルビペラジン（375 mg, 2.93 mmol)で処理 した後、酢酸ェチル、クロ口ホルムを用いてリスラリーで精製し、化合物 33 (410 mg,収 率 100%)を得た。
APCI-MS m/z: 419 [M+H]+
JH-NMR (DMSO-d ) δ (ppm): 2.01 (s, 3H), 3.48 (br s, 8H), 6.67 (br s, 2H), 7.02 (d,
6
J = 8.9 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 16.7 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.57 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.93 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 8.11 (d, J= 16.7 Hz, 1H), 10.97 (br s, 1H). 実施例 34
化合物 34の合成
実施例 3に準じて、 3-[2-(4-カルボキシフエ-ル)ビュル]- 6-ァミノフタルイミド（80.0 mg, 0.260 mmol)を DMF (4 mL)に溶解し、 EDCI (99.7 mg, 0.520 mmol)、 ΗΟΒΤ· 1水 和物（19.9 mg, 0.130 mmol)及び N-(t-ブトキシカルボ-ル)ピぺラジン（145 mg, 0.780 mmol)で処理した後、酢酸ェチル、クロ口ホルムを用いたリスラリー及び分取薄 層クロマトグラフィー（クロ口ホルム/メタノール =20/1)で精製し、化合物 34 (76 mg,収 率 61%)を得た。
APCI-MS m/z: 477 [M+H]+
'H-NMR (DMSO-d ) δ (ppm): 1.40 (s, 9H), 3.34 (br s, 8H), 6.62 (br s, 2H), 6.99 (d,
6
J = 8.9 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 16.5 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.57 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.93 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 8.10 (d, J= 16.7 Hz, 1H), 10.95 (br s, 1H). 実施例 35
[0126] 化合物 35の合成
実施例 27に準じて、化合物 34 (59.8 mg, 0.125 mmol)をメタノール（2.4 mL)に懸濁 させ、 10%塩ィ匕水素 メタノール溶液 (0.86 mL)で処理した後、反応液に飽和炭酸水 素ナトリウム水溶液を加え、クロ口ホルムで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した 後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残渣を分取薄層クロマトグ ラフィー（クロ口ホルム/メタノール =3/1)で精製し、化合物 35 (12 mg,収率 25%)を得 た。
APCI-MS m/z: 377 [M+H]+
JH-NMR (DMSO-d ) δ (ppm): 2.67 (br s, 1H), 3.23—3.40 (m, 8H), 6.61 (br s, 2H),
6
6.99 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.26 (br s, 1H), 7.30 (d, J = 16.9 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.55 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.93 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 16.9 Hz, 1H).
実施例 36
[0127] 実施例 36の合成
実施例 27に準じて、化合物 34 (256 mg, 0.537 mmol)をメタノール（10 mL)に懸濁さ せ、 10%塩ィ匕水素—メタノール溶液 (3.69 mL)で処理した後、得られた白色固体をろ 取し、メタノールで洗浄した後、減圧下乾燥し、化合物 36 (69 mg,収率 63%)を得た。 APCI-MS m/z: 377 [M+H]+
JH-NMR (DMSO-d ) δ (ppm): 3.15 (m, 4H), 3.70 (m, 4H), 6.63 (br s, 2H), 7.00 (d, J
6
= 8.9 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 16.5 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.59 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.93 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 9.17 (br s, 2H), 10.94 (s, 1H).
実施例 37
[0128] 実施例 37の合成
実施例 1の工程 4に準じて、 3-ァミノ- 6-ブロモフタルイミド（100 mg, 0.415 mmol)を ァセトニトリル（8 mL)に溶解し、 4-メチル -5-ビュルチアゾール（0.143 mL, 1.25 mmol )、酢酸パラジウム（11.3 mg, 0.0498 mmol)、トリ (o-トリル)ホスフィン（30.3 mg, 0.0996 mmol)及びトリェチルァミン（0.578 mL, 4.15 mmol)で処理した後、クロ口ホルムを用 いてリスラリーで精製し、化合物 37 (76 mg,収率 64%)を得た。
APCI-MS m/z: 286 [M+H]+
1H-NMR (DMSO-d ) δ (ppm): 2.49 (s, 3H), 6.60 (s, 2H), 6.98 (d, J = 8.9 Hz, 1H),
6
7.45 (d, J= 16.1 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 16.3 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 8.88 (s, 1H), 10.93 (s, 1H).
実施例 38
[0129] 化合物 38の合成
実施例 1の工程 4に準じて、 3-ァミノ- 6-ブロモフタルイミド（51.0 mg, 0.212 mmol)を ァセトニトリル（9.1 mL)に溶解し、 N- (2-ビュルフエ-ル)ベンズアミド（94.7 mg, 0.424 mmol)、酢酸パラジウム（9.6 mg, 0.0424 mmol) ,トリ (ο—トリル)ホスフィン（25.9 mg, 0.0848 mmol)及びトリェチルァミン（0.885 mL, 6.36 mmol)で処理した後、クロ口ホル ム /メタノール (9/1)を用いてリスラリーで精製し、化合物 38 (45 mg,収率 55%)を得た。 APCI-MS m/z: 384 [M+H]+
1H-NMR (DMSO-d ) δ (ppm): 6.59 (s, 2H), 6.95 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.36 (m, 4H),
6
7.57 (m, 3H), 7.74 (m, 2H), 8.02 (m, 3H), 10.12 (s, 1H), 10.94 (s, 1H).
実施例 39
[0130] 化合物 39の合成
実施例 31 (20.0 mg, 0.0512 mmol)をピリジン（1 mL)に溶解し、ピバロイルク口ライド (0.025 mL, 0.20 mmol)を加え、室温で 1.2時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナ トリウム水溶液を加えて酢酸ェチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無 水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残渣を分取薄層クロマトグラフィ 一（クロ口ホルム/メタノール = 15/1)で精製し、化合物 39 (14 mg,収率 59%)を得た。 APCI-MS m/z: 475 [M+H]+
1H-NMR (CDC1 ) δ (ppm): 1.38 (s, 9H), 2.35 (s, 3H), 2.47 (br s, 4H), 3.53 (br s,
3
2H), 3.82 (br s, 2H), 7.27 (d, J = 16.5 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.63 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 8.01 (d, J= 9.1 Hz, 1H), 8.17 (d, J = 16.7 Hz, 1H), 8.83 (d, J = 9.1 ^ ^ (ΐ/ΐ =ベ ΛΓ crn^、ΐΛΐ = /—, Γ fmc^)
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9C0900/S00Zdf/X3d 89 IWS60/S00Z OAV 16.6 Hz, 1H), 8.79 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 9.63 (s, 1H).
実施例 48
[0139] 化合物 48の合成
実施例 39に準じて、化合物 33 (60.0 mg, 0.230 mmol)をピリジン（3 mL)に溶解し、 ピバロイルク口ライド（0.085 mL, 0.69 mmol)で処理した後、分取薄層クロマトグラフィ 一（クロ口ホルム/アセトン = 100/1、クロ口ホルム/メタノール =80/1)で精製し、化合 物 48 (24 mg,収率 30%)を得た。
APCI-MS m/z: 349 [M+H]+
JH-NMR (DMSO-d ) δ (ppm): 1.27 (s, 9H), 7.33 (dd, J = 7.3, 7.3 Hz, 1H), 7.43 (dd,
6
J = 7.3, 7.7 Hz, 2H), 7.53 (d, J = 16.9 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 8.05 (d, J = 16.9 Hz, 1H), 8.22 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.59 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 10.04 (s, 1H). 実施例 49
[0140] 化合物 49の合成
工程 1
3-ァミノ- 6-ブロモフタルイミド（100 mg, 0.415 mmol)を THF (5 mL)に溶解し、三フッ 化ホウ素ージェチルエーテル錯体（0.053 mL, 0.42 mmol)及びボラン ジメチルスル フイド錯体 (0.197 mL, 3.24 mmol)を加え、室温カゝら還流下で 4時間撹拌した。反応液 に 1 mol/L塩酸を加えた後、 3 mol/L水酸化ナトリウム水溶液をカ卩え、酢酸ェチルで 抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下 溶媒を留去し、残渣を分取薄層クロマトグラフィー（クロ口ホルム/メタノール = 12/1) で精製し、 4-ァミノ- 7-ブロモイソインドリノン (24 mg,収率 25%)を得た。
APCI-MS m/z: 227 [M+H]+
JH-NMR (DMSO-d ) δ (ppm): 4.05 (s, 2H), 5.52 (s, 2H), 6.67 (d, J = 8.4 Hz, 1H),
6
7.23 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.50 (s, 1H).
工程 2
実施例 1の工程 4に準じて、 4-ァミノ- 7-ブロモイソインドリノン（24.2 mg, 0.107 mmol )をァセトニトリル（1.9 mL)に溶解し、スチレン（0.037 mL, 0.32 mmol)、酢酸パラジゥ ム（2.4 mg, 0.011 mmol) ,トリ (ο-トリル)ホスフィン（6.5 mg, 0.021 mmol)及びトリェチ
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9C0900/S00Zdf/X3d 99 IWS60/S00Z OAV 一で精製し、 3-ァミノ- 6-フエ-ルフタルイミド（31 mg,収率 31%)を得た。
APCI-MS m/z: 237 [M- H]—
1H-NMR (DMSO-d ) δ (ppm): 6.49 (s, 2H), 7.01 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.32-7.48 (m,
6
6H), 10.86 (s, 1H).
工程 2
臭ィ匕銅 (II) (65 mg, 0.29 mmol)をァセトニトリル (2.6 mL)に溶解し、氷冷下、亜硝酸 t-ブチル（0.049 mL, 0.41 mmol)を加え、 15分間撹拌した。次に、反応液に 3_ァミノ -6-フエ-ルフタルイミド（27.9 mg, 0.117 mmol)のァセトニトリル溶液（1.3 mL)をカロえ て、氷冷力も室温で 6時間撹拌した。反応液に水を加えて酢酸ェチルで抽出し、有機 層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し 、残渣を分取薄層クロマトグラフィー（クロ口ホルム/ァセトニトリル = 15/1)で精製し、 3-ブロモ -6-フエ-ルフタルイミド（30 mg,収率 84%)を得た。
APCI-MS m/z: 300 [M— H]—
JH-NMR (CDC1 + CD OD) δ (ppm): 7.44-7.51 (m, 6H), 7.87 (d, J = 8.3 Hz, 1H).
3 3
工程 3
実施例 1の工程 4に準じて、 3-ブロモ -6-フエ-ルフタルイミド（20.0 mg, 0.0662 mmol)をァセトニトリル（1.6 mL)に溶解し、（4-ァセチルビペラジン- 1-ィル) -(4-ビュル フエ-ル)メタノン（41 mg, 0.20 mmol)、酢酸ノ《ラジウム (1.2 mg, 0.0053 mmol) ,トリ (ο-トリル)ホスフィン（3.2 mg, 0.011 mmol)及びトリェチルァミン（0.092 mL, 0.66 mmol )で処理した後、分取薄層クロマトグラフィー（クロ口ホルム/アセトン =4/1)で精製し、 化合物 51 (30 mg,収率 94%)を得た。
APCI-MS m/z: 478 [M- H]—
1H-NMR (CDC1 ) δ (ppm): 1.80 (s, 3H), 3.54 (m, 4H), 3.65 (m, 4H), 7.34 (d, J =
3
16.3 Hz, 1H), 7.44-7.57 (m, 7H), 7.63 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 8.07 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.41 (d, J = 16.7 Hz, 1H).
実施例 52
化合物 52の合成
工程 1 3-ァミノ- 6-ブロモフタルイミド（100 mg, 0.415 mmol)をメタノール（3 mL)及び酢酸 ナトリウム—塩酸緩衝液（1 mol/L, pH = 3, 1 mL)に溶解し、水素化ホウ素ナトリウム（ 314 mg, 8.3 mmol)を加え、室温で 0.5時間攪拌した。反応液に水を加えて酢酸ェチ ルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減 圧下溶媒を留去し、残渣をクロ口ホルム/メタノール (9/1)を用いてリスラリーで精製し 、 7-ァミノ- 4-ブロモ -3-ヒドロキシイソインドリノン（78 mg,収率 77%)を得た。
APCI-MS m/z: 243 [M+H]+
JH-NMR (DMSO-d ) δ (ppm): 5.64 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 6.16 (s, 2H), 6.21 (d, J = 9.5
6
Hz, 1H), 6.58 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.65 (s, 1H).
工程 2
実施例 13の工程 6に準じて、 7-ァミノ- 4-ブロモ -3-ヒドロキシイソインドリノン（228 mg, 0.938 mmol)を-トロメタン（10 mL)に溶解し、トリフルォロ酢酸（0.723 mL, 9.38 mmol)及びトリェチルシラン（0.30 mL, 1.9 mmol)で処理した後、分取薄層クロマトグ ラフィー（クロ口ホルム/ァセトニトリル =5/1)で精製し、 7-ァミノ- 4-ブロモイソインドリノ ン（148 mg,収率 69%)を得た。
APCI-MS m/z: 227 [M+H]+
JH-NMR (CDC1 + CD OD) δ (ppm): 4.25 (s, 2H), 6.56 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.33 (d,
3 3
J = 8.6 Hz, 1H).
工程 3
実施例 51の工程 1に準じて、 7-ァミノ- 4-ブロモイソインドリノン（70.0 mg, 0.308 mmol)をァセトニトリル（5.6 mL)に溶解し、フエ-ルボラン酸（113 mg, 0.924 mmol) , 酢酸パラジウム（5.5 mg, 0.025 mmol) ,トリ (ο—トリル)ホスフィン（15 mg, 0.049 mmol) 及びトリェチルァミン（0.429 mL, 3.08 mmol)で処理した後、分取薄層クロマトグラフィ 一（クロ口ホルム/メタノール = 15/1)で精製し、 7-ァミノ- 4-フエ-ルイソインドリノン（59 mg,収率 86%)を得た。
APCI-MS m/z: 225 [M+H]+
'H-NMR (CDCl ) δ (ppm): 4.47 (s, 2H), 5.32 (s, 2H), 6.01 (s, 1H), 6.68 (d, J = 8.3
3
Hz, 1H), 7.29-7.45 (m, 6H). 工程 4
7—ァミノ— 4—フエ-ルイソインドリノン（15.0 mg, 0.0669 mmol)を 6 mol/L塩酸（0.75 mL)に溶解し、氷冷下、亜硝酸ナトリウム（5.1 mg, 0.074 mmol)の水溶液（0.5 mL)を 加え、 2間撹拌した。次に、反応液にヨウ化カリウム（16.7 mg, 0.100 mmol)の水溶液（ 0.5 mL)をカ卩えて、同温度で 40分間撹拌した。反応液に水をカ卩えて酢酸ェチルで抽 出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶 媒を留去し、残渣を分取薄層クロマトグラフィー（クロ口ホルム/ァセトニトリル = 12/1) で精製し、 7-ョード -4-フエ-ルイソインドリノン（5.9 mg,収率 26%)を得た。
APCI-MS m/z: 333 [M- H]—
JH-NMR (CDC1 ) δ (ppm): 4.40 (s, 2H), 6.97 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.36-7.51 (m,
3
5H), 8.01 (d, J = 7.6 Hz, 1H).
工程 5
実施例 1の工程 4に準じて、 7-ョード -4-フエ-ルイソインドリノン（5.8 mg, 0.017 mmol)をァセトニトリル（0.87 mL)に溶解し、 [(4-ァセチルビペラジン- 1-ィル) -(4-ビ- ルフエ-ル)メタノン（13 mg, 0.052 mmol)、酢酸パラジウム（0.4 mg, 0.0017 mmol) ,ト リ (ο-トリル)ホスフィン（1.1 mg, 0.0035 mmol)及びトリェチルァミン（0.024 mL, 0.17 mmol)で処理した後、分取薄層クロマトグラフィー（酢酸ェチル /メタノール =8/1)で 精製し、化合物 52 (4.2 mg,収率 52%)を得た。
APCI-MS m/z: 466 [M+H]+
1H-NMR (CDC1 ) δ (ppm): 2.14 (s, 3H), 3.53—3.65 (m, 8H), 4.49 (s, 2H), 6.47 (s,
3
1H), 7.28 (d, J = 16.5 Hz, 1H), 7.39-7.52 (m, 7H), 7.57 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.90 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 8.74 (d, J = 16.7 Hz, 1H).
実施例 53
化合物 53の合成
実施例 29 (30.0 mg, 0.111 mmol)をァセトニトリル（3 mL)に溶解し、フエ-ルボラン 酸（41.0 mg, 0.333 mmol)、酢酸パラジウム（2.5 mg, 0.011 mmol)、 2-ジシクロへキシ ルホスフイノ- 2，- (Ν,Ν-ジメチルァミノ)ビフエ-ル（8.7 mg, 0.022 mmol)及びトリェチ ルァミン（0.155 mL, 1.11 mmol)をカ卩え、アルゴン雰囲気下、還流下で 9.3時間攪拌し た。反応液に水を加えて酢酸ェチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残渣を分取薄層クロマトグラフ ィー（クロ口ホルム/ァセトニトリル =20/1)で精製し、化合物 53 (27 mg,収率 77%)を得 た。
APCI-MS m/z: 312 [M+H]+
1H-NMR (CDC1 ) δ (ppm): 4.52 (s, 2H), 6.97 (s, 1H), 7.29-7.52 (m, 9H), 7.58 (d, J
3
= 8.1 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.93 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.71 (d, J = 16.7 Hz, 1H).
実施例 54
化合物 54の合成
工程 1
3-ァミノ- 6-ブロモフタルイミド（100 mg, 0.415 mmol)をトルエン（5 mL)に溶解し、ト リブチル (1-エトキシビュル)スズ（0.28 mL, 0.83 mmol)及びビス (トリフエ-ルホスフィン )ジクロ口パラジウム（29 mg, 0.042 mmol)をカ卩え、アルゴン雰囲気下、 100 °Cで 10時 間攪拌した。反応液に 10%フッ化アンモ-ゥム水溶液を加えて酢酸ェチルで抽出し た後、有機層に 1 mol/L塩酸を加え、室温で 30分間撹拌した。再び、酢酸ェチルで 抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下 溶媒を留去し、分取薄層クロマトグラフィー（クロ口ホルム/ァセトニトリル =8/1)で精 製し、 3-ァセチル- 6-ァミノフタルイミド（72 mg,収率 85%)を得た。
APCI-MS m/z: 203 [M- H]—
JH-NMR (CDC1 + CD OD) δ (ppm): 2.75 (s, 3H), 6.90 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.66 (d,
3 3
J = 8.8 Hz, 1H).
工程 2
実施例 51の工程 2に準じて、 3-ァセチル- 6-ァミノフタルイミド（70.3 mg, 0.0344 mmol)を臭化銅 (II) (125 mg, 0.561 mmol)及び亜硝酸 t-ブチル（0.089 mL, 0.75 mmol)で処理した後、分取薄層クロマトグラフィー（クロ口ホルム/メタノール = 15/1)で 精製し、 3-ァセチル- 6-ブロモフタルイミド（38 mg,収率 41%)を得た。
APCI-MS m/z: 266 [M— H]— Ή-NMR (DMSO-d ) δ (ppm): 2.60 (s, 3H), 7.61 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 8.1
6
Hz, 1H), 11.68 (s, 1H).
工程 3
実施例 1の工程 4に準じて、 3-ァセチル- 6-ブロモフタルイミド（20.0 mg, 0.0746 mmol)をァセトニトリル（1.6 mL)に溶解し、（4-ァセチルビペラジン- 1-ィル) -(4-ビュル フエ-ル)メタノン（57.8 mg, 0.224 mmol)、酢酸パラジウム（1.3 mg, 0.0060 mmol) ,ト リ (ο-トリル)ホスフィン（3.6 mg, 0.012 mmol)及びトリェチルァミン（0.104 mL, 0.746 mmol)で処理した後、分取薄層クロマトグラフィー（クロ口ホルム/ァセトニトリル =2/1) で精製し、化合物 54 (16 mg,収率 48%)を得た。
APCI-MS m/z: 444 [M— H]—
JH-NMR (CDC1 ) δ (ppm): 2.16 (s, 3H), 2.78 (s, 3H), 3.60 (m, 4H), 3.72 (m, 4H),
3
7.37 (d, J = 16.5 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.68 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.73 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.35 (d, J = 16.5 Hz, 1H), 8.56 (s, 1H).
実施例 55
化合物 55の合成
工程 1
実施例 51の工程 2に準じて、 3-ァミノ- 6-ブロモフタルイミド（16.0 mg, 0.0664 mmol) を臭化銅 (II) (22.2 mg, 0.0996 mmol)及び亜硝酸 t-ブチル（0.016 mL, 0.13 mmol)で 処理した後、分取薄層クロマトグラフィー（クロ口ホルム/メタノール = 15/1)で精製し、 3,6-ジブロモフタルイミド（17 mg,収率 85%)を得た。
APCI-MS m/z: 304 [M- H]—
JH-NMR (CDC1 + CD OD) δ (ppm): 7.71 (s, 2H).
3 3
工程 2
実施例 1の工程 4に準じて、 3,6-ジブロモフタルイミド（16.1 mg, 0.0528 mmol)をァセ トニトリル（1.9 mL)に溶解し、（4-メチルビペラジン- 1-ィル) -(4-ビュルフエ-ル)メタノ ン（37 mg, 0.16 mmol)、酢酸パラジウム（1.9 mg, 0.0084 mmol) ,トリ (ο—トリル)ホスフィ ン（5.2 mg, 0.017 mmol)及びトリェチルァミン（0.074 mL, 0.53 mmol)で処理した後、 '丄 8〇Ι"Τ 0。ωΐΐι 088 ' 691)1303 ^ ^ (， 3)Η^α¾ (ϊοωιιι QZZ'O ' ΟΟΐ ) 、 ^ ^ [ - ( -ェ 、^^ — S'S— — 9、ェ 第
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9C0900/S00Zdf/X3d IWS60/S00Z OAV 1水和物（33.8 mg, 0.220 mmol)及び N-ァセチルビペラジン（169 mg, 1.32 mmol)で 処理した後、分取薄層クロマトグラフィー（クロ口ホルム/メタノール =9/1)で精製し、 化合物 56 (36 mg,収率 24%)を得た。
APCI-MS m/z: 675 [M+H]+
1H-NMR (DMSO-d ) δ (ppm): 2.02 (s, 6H), 3.50 (m, 16H), 6.88 (s, 2H), 7.47 (d, J =
6
8.3 Hz, 4H), 7.51-7.64 (m, 5H), 7.82 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 8.11 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 8.33 (s, 1H), 11.03 (s, 1H).
実施例 57
[0148] 化合物 57の合成
実施例 1の工程 4に準じて、 3-ァミノ- 4,6-ジブロモフタルイミド（50.0 mg, 0.156 mmol )をァセトニトリル（6 mL)に溶解し、 4-メチル -5-ビュルチアゾール（0.197 mL, 1.72 mmol)、酢酸パラジウム（5.6 mg, 0.025 mmol) ,トリ (ο—トリル)ホスフィン（15.2 mg, 0.050 mmol)及びトリェチルァミン（0.217 mL, 1.56 mmol)で処理した後、分取薄層ク 口マトグラフィー（クロ口ホルム/ァセトニトリル =2/1)で精製し、化合物 57 (13 mg,収 率 21%)を得た。
APCI-MS m/z: 409 [M+H]+
1H-NMR (DMSO-d ) δ (ppm): 2.54 (s, 3H), 2.56 (s, 3H), 6.80 (s, 2H), 7.10 (d, J =
6
15.5 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 15.5 Hz, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.92 (d, J = 15.0 Hz, 2H), 11.00 (s, 1H).
実施例 58
[0149] 化合物 58の合成
実施例 1の工程 4に準じて、 3-ァミノ- 4,6-ジブロモフタルイミド（50.0 mg, 0.156 mmol )をァセトニトリル（4 mL)に溶解し、スチレン（0.143 mL, 1.25 mmol)、酢酸パラジウム (5.3 mg, 0.023 mmol)、 2- (ジ- 1-ブチルホスフイノ)ビフエ-ル（14.0 mg, 0.0468 mmol )及びトリェチルァミン（0.326 mL, 2.34 mmol)で処理した後、分取薄層クロマトグラフ ィー（クロ口ホルム/メタノール = 15/1)で精製し、化合物 58 (26 mg,収率 45%)を得た。 APCI-MS m/z: 365 [M- H]—
1H-NMR (DMSO-d ) δ (ppm): 6.81 (s, 2H), 7.28-7.58 (m, 11H), 7.75 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 8.04 (d, J= 16.7 Hz, IH), 8.29 (s, IH), 10.98 (s, IH).
実施例 59
[0150] 化合物 59の合成
工程 1
実施例 3に準じて、 6-ァミノ- 3,5-ジ [2- (4-カルボキシフエ-ル)ビュル]フタルイミド （ 120 mg, 0.264 mmol)を DMF (6 mL)に溶解し、 EDCI (202 mg, 1.06 mmol)、 HOBT' l 水和物（40 mg, 0.26 mmol)及び N-(t-ブトキシカルボ-ル)ピぺラジン（295 mg, 1.58 mmol)で処理した後、分取薄層クロマトグラフィー（クロ口ホルム/メタノール = 15/1)で 精製し、 6-ァミノ- 3,5-ジ [2- (4-t-ブトキシカルボ-ルフエ-ル)ビュル]フタルイミド（125 mg,収率 60%)を得た。
APCI-MS m/z: 791 [M+H]+
'H-NMR (CDCl ) δ (ppm): 1.48 (s, 18H), 3.48 (m, 16H), 5.64 (s, 2H), 7.17 (s, IH),
3
7.20 (d, J = 16.2 Hz, IH), 7.41-7.50 (m, 5H), 7.60 (m, IH), 7.61 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.62 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.98 (s, IH), 8.17 (d, J = 16.5 Hz, IH).
工程 2
実施例 27に準じて、 6-ァミノ- 3,5-ジ [2- (4-t-ブトキシカルボ-ルフエ-ル)ビュル]フ タルイミド（120 mg, 0.152 mmol)をメタノール（5 mL)に懸濁させ、 10%塩化水素一メタ ノール溶液 (2.5 mL)で処理した後、得られた白色固体をろ取し、メタノールで洗浄後 、減圧下乾燥し、化合物 59 (59 mg,収率 59%)を得た。
APCI-MS m/z: 591 [M+H]+
JH-NMR (DMSO-d ) δ (ppm): 3.16 (m, 8H), 3.72 (m, 8H), 6.90 (s, 2H), 7.50-7.68
6
(m, 9H), 7.84 (d, J= 8.3 Hz, 2H), 8.11 (d, J = 16.8 Hz, IH), 8.33 (s, IH), 9.22 (m, 4H), 11.03 (s, IH).
実施例 60
[0151] 化合物 60の合成
実施例 3に準じて、 6-ァミノ- 3,5-ジ [2- (4-カルボ-ルフエ-ル)ビュル]フタルイミド（ 60.0 mg, 0.132 mmol)を DMF (3 mL)に溶解し、 EDCI (101 mg, 0.528 mmol)、 HOBT •1水和物（20.2 mg, 0.132 mmol)及び N-メチルビペラジン（0.088 mL, 0.79 mmol)で 処理した後、分取薄層クロマトグラフィー（クロ口ホルム/メタノール =6/1)で精製し、 化合物 60 (35 mg,収率 43%)を得た。
APCI-MS m/z: 619 [M+H]+
1H-NMR (DMSO-d ) δ (ppm): 2.19 (s, 6H), 2.32 (s, 8H), 3.33 (s, 8H), 6.86 (s, 2H),
6
7.43 (d, J = 7.9 Hz, 4H), 7.44 (m, 1H), 7.53 (d, J = 16.5 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.80 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 8.09 (d, J = 16.5 Hz, 1H), 8.32 (s, 1H), 11.01 (s, 1H).
実施例 61
[0152] 化合物 61の合成
実施例 1の工程 4に準じて、 3-ァミノ- 4,6-ジブロモフタルイミド（100 mg, 0.313 mmol )をァセトニトリル（7 mL)に溶解し、 Ν,Ν-ジメチル (4-ビュル)ベンジルァミン（0.329 mL, 1.88 mmol)、酢酸パラジウム（11 mg, 0.047 mmol) ,トリ (ο-トリル)ホスフィン（29 mg, 0.094 mmol)及びトリェチルァミン（0.436 mL, 3.13 mmol)で処理した後、分取薄 層クロマトグラフィー（クロ口ホルム/メタノール =4/1)で精製し、化合物 61 (82 mg,収 率 55%)を得た。
APCI-MS m/z: 481 [M+H]+
1H-NMR (DMSO-d ) δ (ppm): 2.15 (s, 12H), 3.38 (s, 2H), 3.40 (s, 2H), 6.79 (s, 2H),
6
7.32 (d, J = 6.8 Hz, 4H), 7.40-7.53 (m, 5H), 7.69 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 8.01 (d, J= 16.5 Hz, 1H), 8.27 (s, 1H), 10.97 (s, 1H).
実施例 62
[0153] 化合物 62の合成
実施例 53に準じて、 3-ァミノ- 4,6-ジブロモフタルイミド（100 mg, 0.313 mmol)をァセ トニトリル（7 mL)に溶解し、 trans- 2- (4-メチルフエ-ル)ビュルボラン酸（41.0 mg, 0.333 mmol)、酢酸パラジウム（5.6 mg, 0.025 mmol) ,トリ (ο—トリル)ホスフィン（15 mg, 0.050 mmol)及びトリェチルァミン（0.436 mL, 3.13 mmol)で処理した後、析出した白 色固体をろ取し、メタノールで洗浄し、化合物 62 (75 mg,収率 60%)を得た。
APCI-MS m/z: 393 [M— H]—
1H-NMR (DMSO-d ) δ (ppm): 2.31 (s, 3H), 2.33 (m, 3H), 6.77 (s, 2H), 7.02-7.24 (m, 4H), 7.36-7.48 (m, 5H), 7.64 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.98 (d, J = 16.7 Hz, 1H), 8.25 (s, 1H), 10.95 (s, 1H).
実施例 63
[0154] 化合物 63の合成
実施例 53に準じて、 3-ァミノ- 4,6-ジブロモフタルイミド（82.0 mg, 0.256 mmol)をァ セトニトリル（7 mL)に溶解し、 trans- 2- (4-メトキシフエ-ル)ビュルボラン酸（182 mg,
I.02 mmol)、酢酸パラジウム（4.6 mg, 0.020 mmol) ,トリ (ο—トリル)ホスフィン（13 mg, 0.041 mmol)及びトリェチルァミン（0.357 mL, 2.56 mmol)で処理した後、分取薄層ク 口マトグラフィー（クロ口ホルム/ァセトニトリル =20/1)で精製し、化合物 63 (81 mg,収 率 74%)を得た。
APCI-MS m/z: 425 [M- H]—
JH-NMR (DMSO-d ) δ (ppm): 3.78 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 6.71 (s, 2H), 6.98 (d, J =
6
8.6 Hz, 4H), 7.37-7.46 (m, 3H), 7.50 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.68 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.89 (d, J = 16.6 Hz, 1H), 8.21 (s, 1H), 10.90 (s, 1H).
実施例 64
[0155] 化合物 64の合成
工程 1
3-ァミノ- 4,6-ジブロモフタルイミド（500 mg, 1.56 mmol)をァセトニトリル（20 mL)に 溶解し、ホルムアミド（1.24 mL, 31.2 mmol)及び亜硝酸 t-ブチル（2.17 mL, 17.2 mmol)をカ卩え、室温で 1時間撹拌した。次に、反応液にトリェチルァミン (2.17 mL, 15.6 mmol)をカ卩えて、さら〖こ、 3.3時間撹拌した。反応液に水を加えて酢酸ェチルで 抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下 溶媒を留去し、残渣を分取薄層クロマトグラフィー（クロ口ホルム/メタノール =20/1) で精製し、 3,5-ジブロモフタルイミド（304 mg,収率 64%)を得た。
APCI-MS m/z: 302 [M- H]—
1H-NMR (DMSO-d ) δ (ppm): 7.99 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.27 (d, J = 1.5 Hz, 1H),
6
II.62 (s, 1H).
工程 2 実施例 1の工程 4に準じて、 3,5-ジブロモフタルイミド（100 mg, 0.328 mmol)をァセト 二トリル（7 mL)に溶解し、 4-ビュル安息香酸（194 mg, 1.31 mmol)、酢酸パラジウム（ 11 mg, 0.049 mmol)、トリ (0-トリル)ホスフィン（30 mg, 0.098 mmol)及びトリェチルアミ ン（0.457 mL, 3.28 mmol)で処理した後、酢酸ェチル、クロ口ホルムを用いてリスラリ 一で精製し、 3,5-ジ [2- (4-カルボキシフエ-ル)ビュル]フタルイミド（108 mg,収率 75% )を得た。
APCI-MS m/z: 438 [M- H]—
JH-NMR (DMSO-d ) δ (ppm): 7.59 (d, J = 16.5 Hz, IH), 7.69-7.79 (m, 6H),
6
7.96-8.02 (m, 6H), 8.22 (d, J = 16.7 Hz, IH), 8.48 (s, IH).
工程 3
実施例 3に準じて、 3, 5-ジ [2- (4-カルボ-ルフエ-ル)ビュル]フタルイミド（50 mg, 0.11 mmol)を DMF (2.5 mL)に溶解し、 EDCI (84 mg, 0.44 mmol)、 ΗΟΒΤ· 1水和物 ( 17 mg, 0.11 mmol)及び N-メチルビペラジン（73 mg, 0.66 mmol)で処理した後、分取 薄層クロマトグラフィー（クロ口ホルム/メタノール =6/1)で精製し、化合物 64 (25 mg, 収率 38%)を得た。
APCI-MS m/z: 604 [M+H]+
JH-NMR (DMSO-d ) δ (ppm): 2.34 (s, 6H), 2.45 (m, 8H), 3.53 (m, 4H), 3.81 (m,
6
4H), 7.33 (d, J = 16.2 Hz, IH), 7.38 (d, J = 16.3 Hz, IH), 7.45 (d, J = 8.3 Hz, 4H), 7.57-7.66 (m, 5H), 7.91 (s, IH), 8.03 (s, IH), 8.22 (d, J = 16.5 Hz, IH), 9.36 (s, IH).
実施例 65
化合物 65の合成
実施例 1の工程 4に準じて、 3,5-ジブロモフタルイミド（60.0 mg, 0.197 mmol)をァセ トニトリル（4.2 mL)に溶解し、 Ν,Ν-ジメチル (4-ビュル)ベンジルァミン（0.138 mL, 0.788 mmol)、酢酸パラジウム（6.6 mg, 0.030 mmol) ,トリ (ο—トリル)ホスフィン（18 mg, 0.059 mmol)及びトリェチルァミン（0.275 mL, 1.97 mmol)で処理した後、分取薄層ク 口マトグラフィー（クロ口ホルム/メタノール =5/1)で精製し、化合物 65 (39 mg,収率 42%)を得た。 APCI-MS m/z: 466 [M+H]
1H-NMR (DMSO-d ) δ (ppm): 2.15 (s, 12H), 3.40 (s, 4H), 7.34 (d, J = 8.3 Hz, 2H),
6
7.37 (d, J= 8.1 Hz, 2H), 7.43 (d, J = 16.3 Hz, IH), 7.56-7.71 (m, 6H), 7.95 (s, IH), 8.10 (d, J = 16.7 Hz, IH), 8.39 (s, IH).
産業上の利用可能性
本発明により、抗腫瘍活性等を有する含窒素複素環化合物またはその薬理学的に 許容される塩等が提供される。

Claims

請求の範囲
式 (I)
[化 15]
Figure imgf000079_0001
〔式中、 Xは- C(=0)_または- CHR4- (式中、 R4は水素原子、ヒドロキシ、置換もしくは非 置換の低級アルキルまたは置換もしくは非置換の低級アルコキシを表す）を表し、 R1は
[化 16]
Figure imgf000079_0002
{式中、 Ar1はァリール、以下の置換基群 Aから選ばれる同一のもしくは異なる 1つまた は 2つの置換基で置換されたァリール、単環性芳香族複素環基または以下の置換基 群 A力も選ばれる同一のもしくは異なる 1つまたは 2つの置換基で置換された単環性 芳香族複素環基を表す;置換基群 A [ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、シァ入カルボキ シ、低級アルコキシカルボニル、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは 非置換の低級アルコキシ、置換もしくは非置換の低級アルカノィル、 -CONR5R6 (式中 、 R5及び R6は同一または異なって水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、置 換もしくは非置換のァリールまたは置換もしくは非置換のァラルキルを表す力、また は R5及び R6が隣接する窒素原子と一緒になつて置換もしくは非置換の複素環基を形 成する）及び- NR7R8 (式中、 R7及び R8は同一または異なって水素原子、置換もしくは 非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルカノィル、置換もしくは非置 換の低級アルキルスルホニル、置換もしくは非置換のァリール、置換もしくは非置換 のァラルキル、置換もしくは非置換のァロイル、置換もしくは非置換のァリールスルホ -ルまたは置換もしくは非置換のへテロアロイルを表す) ] }を表し、
R2は水素原子または [化 17]
Figure imgf000080_0001
(式中、 Ar2は前記 Ar1と同義である）を表し、
R3は水素原子、ハロゲン、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換 の低級アルカノィル、置換もしくは非置換のァリール、 -NR9R1Q [式中、 R9及び R1Qは同 一または異なって水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキルまたは- C(=0)-Ru ( 式中、 R11は水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の 低級アルコキシまたは置換もしくは非置換のァラルキルを表す)を表す]または
[化 18]
(式中、 Ar3は前記 Ar1と同義である）を表す。但し R2が水素原子であり、かつ Ar1がァリ ール、 2つの低級アルコキシで置換されたァリール、または 1つの低級アルキルもしく は低級アルコキシのみで置換されたァリールである場合、 R3は水素原子ではな 、〕で 表される含窒素複素環化合物またはその薬理学的に許容される塩。
[2] Ar1が- CONR5R6 (式中、 R5及び R6はそれぞれ前記と同義である）で置換されたァリー ルまたは- CONR 6 (式中、 R5及び R6はそれぞれ前記と同義である）で置換された単 環性芳香族複素環基である請求項 1記載の含窒素複素環化合物またはその薬理学 的に許容される塩。
[3] Ar1が- CONR5R6 (式中、 R5及び R6はそれぞれ前記と同義である)及び置換もしくは非 置換の低級アルコキシで置換されたァリールまたは- CONR 6 (式中、 R5及び R6はそ れぞれ前記と同義である）及び置換もしくは非置換の低級アルコキシで置換された単 環性芳香族複素環基である請求項 1記載の含窒素複素環化合物またはその薬理学 的に許容される塩。
[4] Ar1が- NR7R8 (式中、 R7及び R8はそれぞれ前記と同義である)及び置換もしくは非置換 の低級アルコキシで置換されたァリールまたは- NR 8 (式中、 R7及び R8はそれぞれ前 記と同義である)及び置換もしくは非置換の低級アルコキシで置換された単環性芳香 族複素環基である請求項 1記載の含窒素複素環化合物またはその薬理学的に許容 される塩。
[5] R3がハロゲンまたは- NR9R1Q (式中、 R9及び R1Qはそれぞれ前記と同義である）である請 求項 1〜4のいずれかに記載の含窒素複素環化合物またはその薬理学的に許容さ れる塩。
[6] 請求項 1〜5のいずれかに記載の含窒素複素環化合物またはその薬理学的に許容 される塩を有効成分として含有する医薬。
[7] 請求項 1〜5のいずれかに記載の含窒素複素環化合物またはその薬理学的に許容 される塩を有効成分として含有するタンパク質キナーゼ阻害剤。
[8] 請求項 1〜5のいずれかに記載の含窒素複素環化合物またはその薬理学的に許容 される塩を有効成分として含有するフムス様チロシンキナーゼ 3 (Fit- 3)阻害剤。
[9] 請求項 1〜5のいずれかに記載の含窒素複素環化合物またはその薬理学的に許容 される塩を有効成分として含有する繊維芽細胞増殖因子レセプター (FGFR)阻害剤
[10] 請求項 1〜5のいずれかに記載の含窒素複素環化合物またはその薬理学的に許容 される塩を有効成分として含有する抗腫瘍剤。
[11] 請求項 1〜5のいずれかに記載の含窒素複素環化合物またはその薬理学的に許容 される塩を有効成分として含有する造血器腫瘍治療剤。
[12] 請求項 1〜5のいずれかに記載の含窒素複素環化合物またはその薬理学的に許容 される塩を有効成分として含有する白血病、骨髄腫またはリンパ腫治療剤。
[13] 請求項 1〜5のいずれかに記載の含窒素複素環化合物またはその薬理学的に許容 される塩の有効量を投与する工程を含む、腫瘍の治療方法。
[14] 請求項 1〜5のいずれかに記載の含窒素複素環化合物またはその薬理学的に許容 される塩の有効量を投与する工程を含む、造血器腫瘍の治療方法。
[15] 請求項 1〜5のいずれかに記載の含窒素複素環化合物またはその薬理学的に許容 される塩の有効量を投与する工程を含む、白血病、骨髄腫またはリンパ腫の治療方 法。
[16] 抗腫瘍剤の製造のための、請求項 1〜5のいずれかに記載の含窒素複素環化合物 またはその薬理学的に許容される塩の使用。
[17] 造血器腫瘍治療剤の製造のための、請求項 1〜5のいずれかに記載の含窒素複素 環化合物またはその薬理学的に許容される塩の使用。
[18] 白血病、骨髄腫またはリンパ腫治療剤の製造のための、請求項 1〜5のいずれかに 記載の含窒素複素環化合物またはその薬理学的に許容される塩の使用。
[19] タンパク質キナーゼ阻害剤の製造のための、請求項 1〜5のいずれかに記載の含窒 素複素環化合物またはその薬理学的に許容される塩の使用。
[20] フムス様チロシンキナーゼ 3 (Flt-3)阻害剤の製造のための、請求項 1〜5のいずれ 力に記載の含窒素複素環化合物またはその薬理学的に許容される塩の使用。
[21] 繊維芽細胞増殖因子レセプター (FGFR)阻害剤の製造のための、請求項 1〜5のい ずれかに記載の含窒素複素環化合物またはその薬理学的に許容される塩の使用。
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