WO2005091704A2 - Nanopartículas magnéticas de metales nobles - Google Patents

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Teresa Cristina Rojas Ruiz
Juan Carlos SÁNCHEZ LÓPEZ
Antonio Hernando Grande
Patricia Crespo Del Arco
Blanca Sampedro Rozas
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    • Y10T428/2991—Coated

Definitions

  • TECHNICAL SECTOR The object of the present invention is framed within the applications of nanotechnology. Magnets with very small dimensions ( ⁇ 5 nm) would be available in a range in which conventional magnetic metals behave as superparamagnetic (disappearance of the hysteresis cycle). Firstly, the reduction of the dimensions in the magnetic register can be proposed using the developed nanoparticles. Applications in biomedicine can also be proposed, such as tools for biomolecule recognition, nuclear magnetic resonance imaging, drug release control or hyperthermia treatments.
  • the object of the present invention is made up of noble metal nanoparticles, with a controlled microstructure that leads to the appearance of magnetic behavior in them.
  • An object of the present invention is also a process for preparing said nanoparticles.
  • Au / Fe nanoparticles consisting of an iron core and a gold crust, functionalized with thiols or protected by surfactants have also been reported (B. Ravel, EE Carpenter, VG Harris, J. of Appl. Phys. 91 (2002) 8195).
  • the magnetic behavior of the iron core gives rise to the appearance of superparamagnetism in these nanoparticles, and to the proposal of possible applications in biomedicine (WO03072830, EP1339075, WO03057175).
  • gold nanoparticles functionalized with organic radicals have been reported that give the particles a magnetic behavior (EP1211698).
  • the object of the present invention is magnetic nanoparticles of non-magnetic noble metals in the mass state of less than 5 nm, comprising: a) a nucleus formed by a noble metal and b) an anisotropic shell formed by compounds containing at least one covalent bond metal-sulfur.
  • the size of the nanoparticles is between 1.0 and 2.0 nm, more preferably between 1.2 and 1.4 nm.
  • the noble metal of the core is Au, Pd, Pt, Ag or any non-ferromagnetic metal in the mass state.
  • the cortex Anisotropic contains Au-S / Pd-S compounds and Au-SR / Pd-SR compounds in a ratio between 1/1000 and 1000/1 (Au-S / Au-SR or Pd-S / Pd-SR).
  • R is an aliphatic chain linked in turn to other molecules, in particular proteins or other biomolecules.
  • the magnetic nanoparticles of the present invention may exhibit ferromagnetic behavior, ferromagnetic behavior with low coercive field, or paramagnetic behavior.
  • An object of the present invention is also a process for the preparation of said magnetic nanoparticles comprising the reaction of a non-ferromagnetic noble metal precursor with a thiol derivative of the general formula HS-R in stoichiometric excess and in the presence of a reducing agent.
  • the non-magnetic noble metal is gold
  • the precursor is prepared by reaction of tetrachloroauric acid with any stoichiometric excess quaternary ammonium salt.
  • the non-magnetic noble metal is palladium
  • the precursor is prepared by reacting any palladium salt, in particular nitrate, sulfate or chloride with any quaternary ammonium salt in stoichiometric excess
  • Figure 1 Micrographs obtained by transmission electron microscopy of: a) dodecanothiol-functionalized gold nanoparticles, b) dodecanothiol-functionalized palladium nanoparticles.
  • Figure 2 Diagram of the microstructure of a 1.4 nm diameter nanoparticle functionalized with dodecanothiol. The metallic nanoparticle is made up of a core structure.
  • Figure 3 XANES spectra for a conventional gold foil (gold foil) and for a sample of thiol functionalized gold nanoparticles (Au-SR).
  • Figure 4 Fourier transforms of the EXAFS oscillations for a conventional gold foil (gold foil) and for a sample of thiol functionalized gold nanoparticles (Au-SR).
  • Figure 5 Fourier transforms of the EXAFS oscillations for a conventional palladium foil (palladium foil) and for a sample of thiol functionalized palladium nanoparticles (Pd-SR).
  • Figure 6 Hysteresis cycles for: a) thiol derivative functionalized gold nanoparticles measured at room temperature and at 5K; b) palladium nanoparticles functionalized with thiol derivative measured at different temperatures.
  • Figure 7 Schematic of a biosensor device based on magnetic nanoparticles.
  • the object of the present invention is nanoparticles in which the appearance of magnetic behavior is observed.
  • These are noble metal nanoparticles, particularly gold and palladium, modified so that a core-shell or "nanocomposite" microstructure is produced, which in turn causes a strong surface anisotropy due to covalent bonds or interaction with dipoles.
  • the achievement of the desired magnetic properties is based in all cases on the preparation of colloidal nanoparticles (see Figure 1) of noble metals by reduction of precursor salts according to various conditions: i) Reduction of gold or palladium salts in the presence of thiol derivatives of various organic compounds of the R-SH type.
  • R is generally an aliphatic chain.
  • the reducer is borohydride.
  • reaction is carried out in excess of thiol derivative to achieve the desired microstructure.
  • the methods described using the conditions for the generation of very small nanoparticles produce a microstructure formed by a metallic nucleus ( ⁇ 5 nm) and a shell containing metal-sulfur covalent bonds (see Figure 2).
  • the presence of this crust, or the presence of superficial dipoles, causes a strong anisotropy in these particles.
  • the preparation conditions must be exact to achieve the desired microstructure.
  • the ferromagnetic behavior appears by functionalization with thiol derivatives.
  • a fundamental parameter that allows evaluating the microstructure of the generated nanoparticles is the X-ray absorption spectrum.
  • the near-threshold spectrum (XANES) for the L 3 edge of gold shows the charge transfer from level 5d from Au to S, necessary for the appearance of ferromagnetic behavior in these particles (see figure 3).
  • Figure 4 shows the Fourier transform of the EXAFS oscillations, indicating the presence of an extremely small metallic nucleus and the presence of a modified layer of gold covalently linked to sulfur.
  • the Fourier transform of the EXAFS oscillations for the K edge of the Pd is shown in Figure 5.
  • the phenomenon of hysteresis cycle appearance can extend, depending on the sample, up to room temperature and reach coercive fields of 860 Oe and magnetizations of 1 emu / gr of metal at temperatures of 5K (see Figure 6).
  • Several specific cases of magnetic non-magnetic noble metal nanoparticles in the mass state have been characterized and described in detail: i) Gold nanoparticles functionalized with thiols. 1.4 nm diameter nanoparticles as observed by transmission electron microscopy (see Figure 1).
  • This inorganic part could be modeled as consisting of a nucleus of 13 gold atoms surrounded by 30 gold atoms linked to 20 interstitial sulfur atoms.
  • These 30 gold atoms are all surface and hook to 30 dodecane thiol chains through sulfur atoms covalently linked to gold (see Figure 2).
  • These particles present, at room temperature, a magnetization of 0.4 emu / g and a coercive field of 250 Oe. At 5 K the saturation magnetization reaches the value of 1 emu / g, the coercive field being 860 Oe (see Figure 6).
  • Palladium nanoparticles functionalized with thiols 1.2 nm diameter nanoparticles embedded in an amorphous mass as seen by transmission electron microscopy (see Figure 1).
  • the nanoparticle microstructure is again made up of a very small metal core surrounded by a layer of PdS.
  • the polymeric mass into which the particles are embedded is made up of Pd-S bonds with some thiol chains. These particles have a saturation magnetization of 0.15 emu / g and a coercive field with values from 30 Oe to 275 K and up to 50 Oe at 5K (see Figure 6).
  • Gold and palladium nanoparticles with diameters of the order of 2 nm or greater functionalized with thiols present the phenomenon with lower magnets and lower coercive fields compared to particles of less than 2 nm. In these cases the microstructure is more typical of a pure metallic nucleus with the surface metal atoms bonded via sulfur to the organic chain.
  • the appearance of resonance plasmons in UV-VIS absorption spectra indicates the appearance of electronic delocalization phenomena; while in others the absence of plasmons indicates the location of holes and electrons.
  • the physical mechanisms of appearance of magnetic behavior must be different in both types of particles.
  • the Stoner ferromagnetism condition occurs as a consequence of the increase in state density at the Fermi level.
  • the location of the density of holes produced by the electronic transfer of the levels d of the metal (Au or Pd) to the sulfur atoms must play a fundamental role. No ferromagnetic behavior has been observed in macroscopic palladium sulfide samples.
  • the nanoparticles of the present invention can be used in place of radioactive materials used as drug release tracers.
  • the use of these magnetic nanoparticles instead of radioactive substances allows to monitor the release of a drug through the measurement of variations in magnetic properties, eliminating the harmful effects of radiation.
  • magnetic nanoparticles can be used in vaccination guns as an alternative to vaccine boosters, usually compressed air or gas (particularly helium), which cause pain and skin marks.
  • the driving power would come in this case provided by the application of a magnetic field, which would cause the nanoparticles to accelerate as they pass through the epidermis.
  • An external AC magnetic field is applied to locally heat a region (eg, a tumor area) in which the magnetic nanoparticles have been deposited or accumulated.
  • the supplied preparation may contain, in addition to the metallic core, specific ligands, which in turn can be medications or promote the accumulation of nanoparticles in a specific tissue.
  • the system would consist of an AC magnetic field generator perpendicular to the patient's axial direction.
  • the system would have an AC frequency also adjustable in the 100 kHz range and a variable field strength from 0 to 15 kA / m.
  • Similar systems have been proposed for nanoparticles of ferromagnetic materials in the mass state (see eg A. Jordan et al., J.Mag.Mag.Mat. 225 (2001) 118-126).
  • the noble metal magnetic nanoparticles would have important advantages given their very small size, the biocompatible nature of gold and the possibility of tailoring it for each type of treatment, type of tumor, etc.
  • Magnetic Resonance (MR) Image Enhancement Magnetic nanoparticles of noble metals can be used to improve imaging in MRI.
  • MRI images in some cases lack sufficient contrast to allow efficient viewing of structures such as tumors.
  • Said images can be improved using the magnetic nanoparticles as a contrast medium, which would allow, for example, the detection of small tumors and therefore with better treatment possibilities.
  • the magnetic nanoparticles of the present invention having noble metals in the core, such as Au or Pd, are especially useful for this application, since metals in the elemental state are better contrast agents than oxides of those same metals.
  • these nanoparticles have a better biocompatibility than other nanoparticles, for example Au + Fe in the nucleus.
  • Figure 7 illustrates a schematic of a biosensor device based on magnetic nanoparticles functionalized with type A ligands (1).
  • type A ligands recognize the type B biomolecule (2)
  • the nanoparticle binds and it detects a signal in the magnetic sensor (3) that is separated from the naoparticles by a protective passivation layer (4).
  • a set of devices like the one represented in the diagram could be arranged forming a bio-chip unit in which each magnetoresistive sensor could read the signal corresponding to a component of a set of biomolecules.
  • An orderly distribution of magnetic noble metal nanoparticles on a support forms the basis for the manufacture of compact discs that use magnetic fields to store the data.
  • the reading of the information can be done in turn with a magnetic sensor (magneto-resistive type) or by Kerr effect using a laser.
  • Magnetic noble metal nanoparticles are processed and stored in powder form.
  • the precursor powder is used in preparations of colloidal solutions (ferrofluids).
  • ferrofluids are manufactured in different types of solvents: organic or aqueous.
  • Magnetic ink is processed in magnetic printing, barcode writing, etc.
  • Two examples of embodiment of the invention are the preparation, microstructural characterization and recording of the ferromagnetic behavior of gold and palladium nanoparticles modified with thiol derivatives.
  • Example 1 Ferromagnetic behavior in gold nanoparticles functionalized with dodecanothiol chains
  • tetraoctylammonium bromide N (C 8 H ⁇ 7 ) 4 Br, 98%, Aldrich
  • HauCU tetrachloroauric acid
  • the molar ratio of ammonium salt to gold salt is 2).
  • the mixture is subjected to strong magnetic stirring at room temperature and for 30 minutes, until all the gold precursor has been extracted from the aqueous phase to the organic phase.
  • aqueous phase is separated and discarded.
  • 0.1 ml of dodecanothiol is added (the molar ratio of dodecanothiol to gold precursor is 2) and then, a solution of 0.09 g of sodium borohydride (NaH 4 ) is added dropwise B, 99%, Aldrich) dissolved in 6.25 ml of Milli-Q water (the reducing species is added in excess, 11.7 moles of reducing agent with respect to the gold precursor). It is observed that after a few seconds the solution, previously orange, takes an intense black coloration, due to the formation of the metallic nuclei.
  • aqueous phase is again discarded with the help of a settling funnel.
  • Toluene from the obtained solution is removed by means of a rotary evaporator, and the metallic particles are then precipitated in 200 ml of absolute ethanol.
  • This dispersion is subjected to a temperature of -20 ° C for 8 hours and filtered using a 0.1 micron pore size millipore filter.
  • the precipitate remaining in the filter is again redissolved in toluene, precipitated in absolute ethanol and filtered. This process is repeated three times in order to remove traces of dodecanethiol and possible impurities.

Abstract

El objeto de la presente invención está constituido por nanopartículas de metales nobles, con una microestructura controlada que conduce a la aparición de un comportamiento ferromagnético en las mismas lo que permite disponer de imanes de dimensiones muy pequeñas (< 5 nm) en un rango en el que los metales ferromagnéticos convencionales se comportan como superparamagnéticos (desaparición del ciclo de histéresis). Una posible aplicación es la reducción de las dimensiones en registros magnéticos y también en biomedicina, como herramientas para reconocimiento de biomoléculas, en imagen por resonancia magnética nuclear, control de liberación de fármacos ó tratamientos por hipertermia.

Description

TITULO
NANOPARTÍCULAS MAGNÉTICAS DE METALES NOBLES
SECTOR DE LA TÉCNICA El objeto de la presente invención se enmarca dentro de las aplicaciones de la nanotecnología. Se dispondría de imanes de dimensiones muy pequeñas (< 5 nm) en un rango en el que los metales magnéticos convencionales se comportan como superparamagnéticos (desaparición del ciclo de histéresis). En primer lugar se puede proponer la reducción de las dimensiones en el registro magnético utilizando las nanopartículas desarrolladas. Igualmente se pueden proponer aplicaciones en biomedicina, como herramientas para reconocimiento de biomoléculas, en imagen por resonancia magnética nuclear, control de liberación de fármacos ó tratamientos por hipertermia.
OBJETO DE LA INVENCIÓN
El objeto de la presente invención está constitutido por nanopartículas de metales nobles, con una microestructrura controlada que conduce a la aparición de un comportamiento magnético en las mismas. Constituye igualmente objeto de la presente invención un procedimiento de preparación de dichas nanopartículas.
ESTADO DE LA TÉCNICA
La aparición de ferromagnetismo en metales nobles que no cumplen la condición de Stoner (N.Takano, T.Kai, K.Shiiki, F.Terasaki, Solid State Común. 97 (1996) 153), es un fenómeno que se ha reportado hasta ahora en el caso de nanopartículas de paladio y que se ha atribuido a fenómenos de confinamiento por pequeño tamaño, anisotropía superficial debida a la alta relación superficie/volumen en una nanopartícula y/o la anisotropía introducida en los bordes de maclas en nanopartículas macladas (B.Sampedro, P.Crespo, A.Hernando, R.Litrán, J.C.Sánchez-López, C.López-Cartes, A.Fernández, J.Ramírez, J.González-Calbet, M.Vallet, Phys.Rev.Let. 91 (2003) 237203-1 ; T. Shinohara, T.Sato, T.Taniyama, Phys.Rev.Let. 91 (2003) 197201 ; T.Taniyama, E.Ohta, T.Sato, Phys. B 237 (1997) 286; E.Huger, K.Osuch, Europhys.Let. 63 (2003) 90; V.Kumar, Y.Kawazoe, Phys.Rev.B 66 (2002) 144413). En estos trabajos los tamaños de las nanopartículas reportadas están en el rango de 2- 15 nm. Algunos trabajos previos también apuntan a la posible existencia de ferromagnetismo en Au (H.Hori, T.Teranishi, M.Taki, S.Yamada, M.Miyake, Y.Yamamoto, J.Mag.Mag.Mat. 226 (2001 ) 1910) aunque no se han reportado ciclos de histéresis.
Se han reportado también nanopartículas de Au/Fe constituidas por un núcleo de hierro y una corteza de oro, funcionalizadas con tioles o protegidas por surfactantes (B. Ravel, E. E. Carpenter, V. G. Harris, J. of Appl. Phys. 91 (2002) 8195). El comportamiento magnético del núcleo de hierro da lugar a la aparición de superparamagnetismo en estas nanopartículas, y a la proposición de posibles aplicaciones en biomedicina (WO03072830, EP1339075, WO03057175). Igualmente, se han reportado nanopartículas de oro funcionalizadas con radicales orgánicos que confieren a las partículas un comportamiento magnético (EP1211698).
Para nanopartículas de metales y óxidos típicamente magnéticos como son los metales Fe, Co, Ni y sus óxidos magnéticos, se han reportado numerosos trabajos y patentes (F.del Monte, M.P. Morales, D.Levy, A.Fernández, M.Ocaña, A.Roig, E.Molins, K.O'Grady, C.J.Sema, Langmuir 13 (1997) 3627, D. Sunil, H. D. Gafney, M. H. Rafailovich, J. Non-Cryst. Solids (2003) 319, S. Okamoto, O. Kitakani, N. Kkuchi, Phys. Rev. B 67 (2003), M. Guzman, J. L. Delplancke, G. J. Long, J. Appl. Phys. 92 (2002) 2634, Y. D. Yao, Y. Y. Chen, S. F. Lee, J. Magn. Magn. Mater. 239 (2002) 249, JP2003132519). Sin embargo, en los materiales ferromagnéticos convencionales para tamaños de partícula del orden de 5 nm o inferiores, el comportamiento ferromagnético desaparece y el material se convierte en superparamagnético, lo que elimina la aparición del ciclo de histéresis y la coercitividad. Esto limita actualmente la posibilidad de aumentar la densidad de información en el registro magnético (J.L.Dormann, Revue Phys.Appl. 16 (1981 ) 275). La preparación de nanopartículas metálicas protegidas por funcionalización (C. M. Shen, Y. K. Su, H. T. Yang, T. Z. Yang, H. J. Gao, Chem. Phys. Lett. 373 (2003) 39, S. Chen, K. Huang, J. A. Stearns, Chem. Mater. 12 (2000) 540) ó utilizando un surfactante (G. Schmid, B. Morun, J. O. Malm, Angew. Chem. 101 (1989) 772, J. S. Bradley, J. M. Millar, E. W. Hill, J. Am. Chem. Soc. 113, (1991 ) 4016, H. Bonnemann, W. Brijoux, R. Brikmann, E. Dinjus, T. Joussen, B. Korall, Angew. Chem. 103 (1991 ) 1344, K. R. Brown, M. J. Natán, Langmuir 14 (1998) 726, Z. S. Pilla, P. V. Kamat, J. Phys. Chem. B 108 (2004) 945) son procesos ampliamente reportados. En particular, la preparación de nanopartículas de oro por reducción de una sal del metal con borohidruro y funcionalizadas con derivados tipo tiol es un método bien establecido (M.Brust, M.Walker, D.Bethell, D.Schiffrin, R.Whyman, J.Chem.Soc, Chem.Commun. (1994) 801 ; Patente WO0232404). Asimismo la estabilización de nanopartículas de paladio con sales de amonio cuaternario también ha sido reportada (M. T. Reetz, M. Maase, Adv. Mater. 11 (1999) 773, M. Reetz, W. Helbig, S. A. Quaiser, U. Stimming, N. Breuer, R. Vogel, Science 20 (1995), 367). En la presente invención se han adaptado los métodos reportados de preparación de nanopartículas de Au y Pd funcionalizadas con tioles para preparar partículas de tamaño muy pequeño (< 5 nm de diámetro). En particular se controla la obtención de núcleos metálicos rodeados ó embutidos en fases modificadas por enlace covalente metal-azufre. Se ha encontrado un comportamiento magnético para estas nanopartículas que llega en algunos casos hasta temperatura ambiente con imanaciones del orden de 1 emú por gramo de metal.
EXPLICACIÓN DE LA INVENCIÓN
Constituye el objeto de la presente invención nanopartículas magnéticas de metales nobles no magnéticos en estado másico de tamaño inferior a 5 nm que comprenden: a) un núcleo formado por un metal noble y b) una corteza anisotrópica formada por compuestos que contienen al menos un enlace covalente metal-azufre.
Preferentemente, el tamaño de las nanopartículas está comprendido entre 1 ,0 y 2,0 nm, más preferentemente entre 1 ,2 y 1 ,4 nm.
El metal noble del núcleo es Au, Pd, Pt, Ag o cualquier metal no ferromagnético en estado másico. Cuando el núcleo está formado por Au ó Pd, la corteza anisotrópica contiene compuestos Au-S/Pd-S y compuestos Au-S-R/ Pd-S-R en proporción comprendida entre 1/1000 y 1000/1 (Au-S/Au-S-R ó Pd-S/Pd-S-R).
R es una cadena alifática unida a su vez a otras moléculas, en particular proteínas u otras biomoléculas. Las nanopartículas magnéticas de la presente invención pueden presentar un comportamiento ferromagnético, un comportamiento ferromagnético con bajo campo coercitivo ó un comportamiento paramagnético. Constituye igualmente un objeto de la presente invención un procedimiento de preparación de dichas nanopartículas magnéticas que comprende la reacción de un precursor del metal noble no ferromagnético con un derivado tiol de fórmula general HS-R en exceso estequiométrico y en presencia de un agente reductor. Cuando el metal noble no magnético es oro el precursor se prepara mediante reacción de ácido tetracloroaúrico con cualquier sal de amonio cuaternario en exceso estequiométrico. Cuando el metal noble no magnético es paladio el precursor se prepara mediante reacción de una sal cualquiera de paladio, en particular nitrato, sulfato o cloruro con cualquier sal de amonio cuaternario en exceso estequiométrico.
Por último, constituye igualmente objeto de la presente invención la utilización de dichas nanopartículas magnéticas en diversos campos: - aumento de la densidad de información en un registro magnético.
-desarrollo de técnicas de diagnóstico en biomedicina
- liberación controlada de fármacos
- tratamiento por hipertermia.
- mejora de la imagen en resonancia magnética nuclear. - biosensores y biochips
- impresión magnética
- aplicaciones magneto-ópticas
- codificación BREVE DESCRIPCIÓN DE LAS FIGURAS
Figura 1 : Micrografías obtenidas mediante microscopía electrónica de transmisión de : a) nanopartículas de oro funcionalizadas con dodecanotiol, b) nanopartículas de paladio funcionalizadas con dodecanotiol. Figura 2: Esquema de la microestructura de una nanopartícula de 1.4 nm de diámetro funcionalizada con dodecanotiol. La nanopartícula metálica está formada por una estructura núcleo.corteza.
Figura 3: Espectros XANES para una lámina de oro convencional (oro lámina) y para una muestra de nanopartículas de oro funcionalizadas con tiol (Au-SR). Figura 4: Transformadas de Fourier de las oscilaciones EXAFS para una lámina de oro convencional (oro lámina) y para una muestra de nanopartículas de oro funcionalizadas con tiol (Au-SR).
Figura 5: Transformadas de Fourier de las oscilaciones EXAFS para una lámina de paladio convencional (paladio lámina) y para una muestra de nanopartículas de paladio funcionalizadas con tiol (Pd-SR).
Figura 6: Ciclos de histéresis para: a) nanopartículas de oro funcionalizadas con derivado tiol medidas a temperatura ambiente y a 5K; b) nanopartículas de paladio funcionalizadas con derivado tiol medidas a diferentes temperaturas. Figura 7: Esquema de un dispositivo biosensor basado en nanopartículas magnéticas.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN
Constituye el objeto de la presente invención nanopartículas en las cuales se observa la aparición de comportamiento magnético. Se trata de nanopartículas de metales nobles, en particular oro y paladio, modificadas de forma que se produce una microestructura del tipo núcleo-corteza ó "nanocomposite", lo que a su vez origina una fuerte anisotropía superficial por enlaces covalentes ó interacción con dipolos. La consecución de las propiedades magnéticas deseadas se basa en todos los casos en la preparación de nanopartículas coloidales (ver Figura 1 ) de metales nobles por reducción de sales precursoras de acuerdo a diversas condiciones: i) Reducción de sales de oro ó paladio en presencia de derivados tioles de diversos compuestos orgánicos del tipo R-SH. R es generalmente una cadena alifática. El reductor es borohidruro. La reacción se realiza en exceso de derivado tiol para conseguir la microestructura deseada. ii) Reducción de sales de oro o paladio en medio acuoso en presencia de derivados tioles solubles en agua. Similar al método descrito en i).
Los métodos descritos utilizando las condiciones de generación de nanopartículas de tamaño muy pequeño, producen una microestructura formada por un núcleo metálico (< 5 nm) y una corteza que contiene enlaces covalentes metal-azufre (ver Figura 2). La presencia de esta corteza, o la presencia de dipolos superficiales, origina una fuerte anisotropía en estas partículas. Las condiciones de preparación deben ser exactas para conseguir la microestructura deseada. En el caso del oro y el paladio el comportamiento ferromagnético aparece por funcionalización con derivados tioles. Un parámetro fundamental que permite evaluar la microestructura de las nanopartículas generadas es el espectro de absorción de rayos X. En el caso de las nanopartículas de oro funcionalizadas con tioles, el espectro cercano al umbral (XANES) para el borde L3 del oro muestra la transferencia de carga del nivel 5d del Au al S, necesaria para la aparición del comportamiento ferromagnético en estas partículas (ver figura 3). Asimismo la Figura 4 recoge la transformada de Fourier de las oscilaciones EXAFS indicando la presencia de un núcleo metálico extremadamente pequeño y la presencia de una capa modificada de oro enlazado covalentemente a azufre. En el caso de las nanopartículas de paladio funcionalizadas con tioles se representa en la Figura 5 la transformada de Fourier de las oscilaciones EXAFS para el borde K del Pd. De forma similar al caso del oro el espectro indica la presencia de un núcleo metálico extremadamente pequeño y la presencia de una fase de paladio enlazado a azufre. En ambos casos el fenómeno es mayor (mayor campo coercitivo, mayor imanación) cuanto menor es el tamaño del agregado metálico, siendo también necesaria la interacción con la capa modificada de metal.
El fenómeno de aparición de ciclo de histéresis puede extenderse, según la muestra, hasta temperatura ambiente y llegar a campos coercitivos de 860 Oe e imanaciones de 1 emu/gr de metal a temperaturas de 5K (ver Figura 6). Se han caracterizado y descrito con detalle varios casos concretos de nanopartículas magnéticas de metales nobles no magnéticos en estado másico: i) Nanopartículas de oro funcionalizadas con tioles. Nanopartículas de 1 ,4 nm de diámetro tal y como se observa por microscopía electrónica de transmisión (ver Figura 1 ). Esta parte inorgánica podría modelizarse como constituida por un núcleo de 13 átomos de oro rodeado de 30 átomos de oro enlazados a 20 átomos de azufre intersticial. Estos 30 átomos de oro son todos superficiales y se enganchan a 30 cadenas de dodecanotiol a través de átomos de azufre enlazados covalentemente a oro (ver Figura 2). Estas partículas presentan, a temperatura ambiente, una imanación de 0.4 emu/g y un campo coercitivo de 250 Oe. A 5 K la imanación de saturación llega a alcanzar el valor de 1 emu/g, siendo el campo coercitivo de 860 Oe (ver Figura 6).
ii) Nanopartículas de paladio funcionalizadas con tioles. Nanopartículas de 1 ,2 nm de diámetro embutidas en una masa amorfa tal y como se observa por microscopía electrónica de transmisión (ver Figura 1). La microestructura de las nanopartículas de nuevo está formada por un núcleo de metal muy pequeño rodeado de una capa de PdS. La masa polimérica en la que se embuten las partículas está constituida por enlaces Pd-S con algunas cadenas de tiol. Estas partículas presentan una imanación de saturación de 0,15 emu/g y un campo coercitivo con valores de 30 Oe a 275 K y de hasta 50 Oe a 5K (ver Figura 6).
iii) Nanopartículas de oro y paladio de diámetros del orden de 2 nm ó mayores funcionalizadas con tioles. Presentan el fenómeno con menores imanaciones y menores campos coercitivos en comparación con las partículas de menos de 2 nm. En estos casos la microestructura es más típica de un núcleo metálico puro con los átomos de metal de la superficie enlazados a través de azufres a la cadena orgánica.
En algunas nanopartículas la aparición de plasmones de resonancia en los espectros de absorción UV-VIS nos indica la aparición de fenómenos de deslocalización electrónica; mientras que en otras la ausencia de plasmones indica la localización de huecos y electrones. Los mecanismos físicos de aparición del comportamiento magnético deben ser diferentes en ambos tipos de partículas. Para las partículas con plasmones se produce la condición de ferromagnetismo de Stoner como consecuencia del aumento de densidad de estados en el nivel de Fermi. Para las partículas sin plasmones, la localización de la densidad de huecos producida por la cesión electrónica de los niveles d del metal (Au ó Pd) a los átomos de azufre debe jugar un papel fundamental. No se ha observado ningún comportamiento ferromagnético en muestras macroscópicas de sulfuro de paladio.
En cuanto a la utilización de las nanopartículas magnéticas de la presente invención se describen a continuación algunas de las posibles aplicaciones:
Utilización en dispositivos para la liberación controlada de fármacos Las nanopartículas de la presente invención pueden ser empleadas en lugar de materiales radioactivos utilizados como trazadores de liberación de fármacos. El uso de estas nanopartículas magnéticas en vez de sustancias radiactivas permite monitorizar la liberación de un fármaco a través de la medida de variaciones de propiedades magnéticas, eliminando los efectos nocivos de la radiación.
Adicionalmente, las nanopartículas magnéticas pueden ser utilizadas en las pistolas de vacunación como alternativa a los impulsores de vacunas, habitualmente aire o gas (particularmente helio) comprimido, que causan dolor y marcas en la piel. El poder de impulsión vendría en este caso proporcionado por la aplicación de una campo magnético, que provocaría la aceleración de las nanopartículas en su paso a través de la epidermis.
Utilización para tratamientos por hipertermia
Un campo magnético AC externo se aplica para calentar localmente una región (por ejemplo una zona tumoral) en la que se han depositado ó acumulado las nanopartículas magnéticas. La preparación suministrada puede contener además del núcleo metálico ligandos específicos que pueden a su vez ser medicamentos ó favorecer la acumulación de las nanopartículas en un tejido específico.
El sistema consistiría en un generador de campo magnético AC perpendicular a la dirección axial del paciente. El sistema tendría una frecuencia AC también ajustable en el rango de los 100 kHz y una intensidad del campo variable de 0 a 15 kA/m. Sistemas similares se han propuesto para nanopartículas de materiales ferromagnéticos en estado másico (véase por ej. A.Jordan et al., J.Mag.Mag.Mat. 225 (2001) 118-126).
Las nanopartículas magnéticas de metales nobles tendrían ventajas importantes dado su muy pequeño tamaño, el carácter biocompatible del oro y la posibilidad de hacer una funcionalización a medida para cada tipo de tratamiento, tipo de tumor, etc.
Utilización para la mejora de la imagen en resonancia magnética (RM) Las nanopartículas magnéticas de metales nobles pueden ser utilizadas para lamejora de la imagne en RM.
Las imágenes de RM carecen en algunos casos de suficiente contraste para permitir el visionado eficiente de estructuras tales como tumores.
Dichas imágenes pueden mejorarse utilizando las nanopartículas magnéticas como medio de contraste, lo que permitiría, por ejemplo, la detección de tumores de pequeño tamaño y por tanto con mejores posibilidades de tratamiento.
Las nanopartículas magnéticas de la presente invención que tienen en el núcleo metales nobles, tales como Au ó Pd son especialmente útiles para esta aplicación, ya que los metales en estado elemental son mejores agentes de contraste que los óxidos de esos mismos metales.
Adicionalmente, estas nanopartículas tiene una mejor biocompatibilidad que la que tienen otras nanopartículas, por ejemplo Au + Fe en el núcleo.
Utilización como biosensores y biochips
La figura 7 ilustra un esquema de un dispositivo biosensor basado en nanopartículas magnéticas funcionalizadas con ligandos tipo A (1). Cuando los ligandos tipo A reconocen la biomolécula tipo B (2), la nanopartícula se fija y se detecta una señal en el sensor magnético (3) que está separado de las naopartículas por una capa de pasivación protectora (4). Un conjunto de dispositivos como el representado en el esquema podría ordenarse formando una unidad tipo bio-chip en el que cada sensor magnetoresistivo podría leer la señal correspondiente a un componente de un conjunto de biomoléculas.
Utilización para aumento de la densidad en registros magnéticos ó magneto-ópticos
Una distribución ordenada de nanopartículas magnéticas de metales nobles sobre un soporte sirve de base a la fabricación de discos compactos que utilizan campos magnéticos para almacenar los datos. La lectrua de la información podrá hacerse a su vez con un sensor magnético (tipo magneto- resistivo) ó por efecto Kerr utilizando un láser.
Utilización en impresión magnética y codificación
Las nanopartículas magnéticas de metales nobles se procesan y almacenan en forma de polvo. El polvo precursor se utiliza en preparados de disoluciones coloidales (ferrofluidos). Variando la funcionalización de la nanopartícula se fabrican ferrofluidos en distintos tipos de disolventes: orgánicos o acuosos. La tinta magnética se procesa en impresión magnética, escritura de código de barras, etc.
MODO DE REALIZACIÓN DE LA INVENCIÓN
Dos ejemplos de realización de la invención lo constituyen la preparación, caracterización microestructural y registro del comportamiento ferromagnético, de nanopartículas de oro y de paladio modificadas con derivados tioles.
Ejemplo 1 : Comportamiento ferromagnético en nanopartículas de oro funcionalizadas con cadenas de dodecanotiol A una disolución de 0.11 g de bromuro de tetraoctilamonio (N(C8Hι7)4Br, 98%, Aldrich) en 20 mi de tolueno previamente seco y desgasificado, se añaden 0.075 g de ácido tetracloroaúrico (HauCU, 99%, Aldrich) disueltos en 7.5 mi de agua Milli-Q (La relación molar de sal de amonio respecto a sal de oro es 2). La mezcla se somete a fuerte agitación magnética a temperatura ambiente y durante 30 minutos, hasta que todo el precursor de oro haya sido extraído desde la fase acuosa hasta la fase orgánica. En un embudo de decantación, la fase acuosa es separada y desechada. A la fase orgánica, sometida a vigorosa agitación magnética, se añaden 0.1 mi de dodecanotiol (la relación molar de dodecanotiol respecto a precursor de oro es 2) y a continuación, se añade gota a gota un disolución de 0.09 g de borohidruro sódico (NaH4B, 99%, Aldrich) disueltos en 6.25 mi de agua Milli-Q (la especie reductora es añadida en exceso, 11.7 moles de reductor respecto a precursor de oro). Se observa que a los pocos segundos la solución, previamente anaranjada, toma una intensa coloración negra, debido a la formación de los núcleos metálicos. Tras 1 hora de fuerte agitación magnética, la fase acuosa es de nuevo desechada con la ayuda de un embudo de decantación. El tolueno de la solución obtenida, es eliminado mediante un rotavapor, y las partículas metálicas son entonces precipitadas en 200 mi de etanol absoluto. Esta dispersión se somete a temperatura de -20°C durante 8 horas y se filtra utilizando un filtro millipore de 0.1 mieras de tamaño de poro. El precipitado que queda en el filtro es de nuevo redisuelto en tolueno, precipitado en etanol absoluto y filtrado. Este proceso se repite tres veces con objeto de eliminar restos de dodecanotiol y posibles impurezas.
Se registra el espectro de absorción de Rayos X para las nanopartículas obtenidas por el procedimiento arriba descrito, obteniéndose la transformada de Fourier que se representa en la Figura 4. La obtención de este espectro demuestra la aparición de la microestructura formada por un núcleo de metal extremadamente pequeño y una corteza constituida por oro enlazado covalentemente a azufre. Esta microestructura es condición necesaria para la aparición del comportamiento ferromagnético en nanopartículas de oro. Se registra el ciclo de histéresis a 5 K y a temperatura ambiente (ver figura 6). A temperatura ambiente, se obtienen valores de imanación de 0.4 emu/g y un campo coercitivo de 250 Oe. A 5 K la imanación de saturación llega a alcanzar el valor de 1 emu/g, siendo el campo coercitivo de 860 Oe Ejemplo 2: Comportamiento ferromagnético en nanopartículas de paladio funcionalizadas con cadenas de dodecanotiol.
A una disolución de 0.55 g de bromuro de tetraoctilamonio (N(C8Hι7)4Br, 98%, Aldrich) en 20 mi de tolueno previamente seco y desgasificado, se añaden 0.050 g de nitrato de paladio (Pd(N03)2, 99%, Aldrich) disueltos en 10 mi de una disolución de agua Milli-Q acidulada con ácido clorhídrico en concentración 0.5 N. La mezcla se somete a fuerte agitación magnética a temperatura ambiente y durante 30 minutos, hasta que todo el precursor de paladio haya sido extraído desde la fase acuosa hasta la fase orgánica. En un embudo de decantación, la fase acuosa es separada y desechada. A la fase orgánica, sometida a vigorosa agitación magnética, se añaden 0.1 mi de dodecanotiol (la relación molar de dodecanotiol respecto al precursor de paladio es 2) y tras 15 minutos de agitación magnética, se añade, rápidamente, una disolución de 0.10 g de borohidruro sódico (NaH4B, 99%, Aldrich) disueltos en 5 mi de agua Milli- Q (la especie reductora se añade en exceso, 12 moles de reductor por mol de sal de paladio). Se observa que a los pocos segundos la solución, previamente anaranjada, toma una coloración parduzca, debido a la formación de los núcleos metálicos. La reacción se realiza en atmósfera de nitrógeno, con objeto de evitar posibles reoxidaciones del paladio. Tras 30 minutos de fuerte agitación magnética, la fase acuosa es de nuevo desechada con la ayuda de un embudo de decantación. El tolueno de la solución obtenida, es eliminado mediante un rotavapor, y las partículas metálicas son entonces precipitadas en 200 mi de metanol. Esta dispersión se filtra utilizando un filtro millipore de 0.1 mieras de tamaño de poro. El precipitado que queda en el filtro es de nuevo redisuelto en tolueno, precipitado en metanol y filtrado. Este proceso se repite tres veces con objeto de eliminar restos de dodecanotiol y posibles impurezas. Se registra el espectro de absorción de Rayos X para las nanopartículas obtenidas por el procedimiento arriba descrito, obteniéndose la transformada de Fourier que se representa en la Figura 5. La obtención de este espectro demuestra la aparición de la microestructura formada por un núcleo de metal extremadamente pequeño rodeado de una fase de paladio enlazado covaléntemente a azufre. Esta microestructura es condición necesaria para la aparición del comportamiento ferromagnético en nanopartículas de paladio. Se registra el ciclo de histéresis a diferentes temperaturas (ver figura 6). Estas partículas presentan una imanación de saturación de 0.15 emu/g y un campo coercitivo con valores de 30 Oe a 275 K y de hasta 50 Oe a 5K.

Claims

REIVINDICACIONES
1.- Nanopart ículas magnéticas de metales nobles no magnéticos en estado másico de tamaño inferior a 5 nm que comprenden: a) un núcleo formado por un metal noble y b) una corteza anisotrópica formada por compuestos que contienen al menos un enlace covalente metal-azufre.
2.- Nanopartículas magnéticas de metales nobles no magnéticos en estado másico según la reivindicación 1 , caracterizadas porque el metal noble del núcleo es Au, Pd, Pt, Ag o cualquier metal no ferromagnético en estado másico.
3.- Nanopartículas magnéticas de metales nobles según las reivindicaciones 1 y 2, caracterizadas porque el tamaño de las nanopartículas está comprendido entre 1 ,0 y 2,0 nm, preferentemente entre 1 ,2 y 1 ,4 nm.
4.- Nanopartículas magnéticas de metales nobles no magnéticos en estado másico según las reivindicaciones 1-3, caracterizadas porque cuando el núcleo está formado por Au la corteza anisotrópica contiene compuestos Au-S y compuestos Au-S-R en proporción comprendida entre 1/1000 y 1000/1 (Au- S/Au-S-R).
5.- Nanopartículas magnéticas de metales nobles no magnéticos en estado másico según las reivindicaciones 1-3, caracterizadas porque cuando el núcleo está formado por Pd la corteza anisotrópica contiene compuestos Pd-S y compuestos Pd-S-R en proporción comprendida entre 1/1000 y 1000/1 (Pd- S/Pd-S-R).
6.- Nanopartículas magnéticas de metales nobles no magnéticos en estado másico según las reivindicaciones 4 y 5, caracterizadas porque R es una cadena alifática ó bien una cadena alifática unida a su vez a otras moléculas, en particular proteínas u otras biomoléculas, pudiendo R contener también un marcador, un grupo fluorescente ó un isótopo radiactivo.
7.- Nanopartículas magnéticas de metales nobles no magnéticos en estado másico según las reivindicaciones 1 -6, caracterizado porque las nanopartículas presentan un comportamiento ferromagnético.
8.- Nanopartículas magnéticas de metales nobles no magnéticos en estado másico según la reivindicación 7, caracterizado porque las nanopartículas presentan un comportamiento ferromagnético con bajo campo coercitivo.
9.- Nanopartículas magnéticas de metales nobles no magnéticos en estado másico según las reivindicaciones 1 -6, caracterizado porque las nanopartículas presentan un comportamiento paramagnético.
10.- Procedimiento de preparación de nanopartículas magnéticas según las reivindicaciones 1-9 que comprende la reacción de un precursor del metal noble no magnético con un derivado tiol de fórmula general HS-R en exceso estequiométrico y en presencia de un agente reductor.
11.- Procedim iento de preparación de nanopartículas magnéticas según la reivindicación 10, caracterizado porque cuando el metal noble no magnético es oro el precursor se prepara mediante reacción de ácido tetracloroaúrico con cualquier sal de amonio cuaternario en exceso estequiométrico.
12.- Procedimiento de preparación de nanopartículas magnéticas según la reivindicación 10, caracterizado porque cuando el metal noble no magnético es paladio el precursor se prepara mediante reacción de una sal cualquiera de paladio, en particular nitrato, sulfato o cloruro con cualquier sal de amonio cuaternario en exceso estequiométrico.
13.- Utilización de nanopartículas magnéticas según las reivindicaciones 1-9 para aumentar la densidad de información en un registro magnético.
14.- Utilización de nanopartículas magnéticas según las reivindicaciones 1 -9 en un dispositivo para la liberación controlada de fármacos.
15.- Utilización de nanopartículas magnéticas según las reivindicaciones 1-9 para tratamientos por hipertermia.
16.- Utilización de nanopartículas magnéticas según las reivindicaciones 1-9 para la mejora de la imagen en resonancia magnética nuclear.
17.- Utilización de nanopartículas magnéticas según las reivindicaciones 1-9 como biosensores.
18.- Utilización de nanopartículas magnéticas según las reivindicaciones 1 -9 en impresión magnética.
19.- Utilización de nanopartículas magnéticas según las reivindicaciones 1 -9 en aplicaciones magneto-ópticas.
20.- Utilización de nanopartículas magnéticas según las reivindicaciones 1 -9 en aplicaciones de codificación.
21.- Un sistema que contenga una población de una ó más de las nanopartículas según las reivindicaciones 1 a 9.
22.- Un sistema de acuerdo a la reivindicación 20 que contenga una pluralidad de nanopartículas conteniendo diferentes grupos funcionales.
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