WO2005087775A1 - Tricyclic heterocyclic compound and medicinal composition containing the compound as active ingredient - Google Patents

Tricyclic heterocyclic compound and medicinal composition containing the compound as active ingredient Download PDF

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WO2005087775A1
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ring
alkyl
pyrimidine
compound
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PCT/JP2005/004875
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Hisao Nakai
Tetsuji Saito
Seishi Katsumata
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Ono Pharmaceutical Co., Ltd.
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Publication date
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Definitions

  • the present invention relates to a tricyclic heterocyclic compound.
  • General formula (I) For details, see General formula (I)
  • the present invention relates to a pharmaceutical composition.
  • Corticotropin Releasing Factor is a 41 amino acid peptide isolated from the hypothalamus of Higgs in 1981. This CRF was released from the hypothalamus and was suggested to play a role in regulating secretion of adrenocorticotropic hormone (ACTH) from the pituitary gland [Science, 218, 377-379 (1982)].
  • ACTH adrenocorticotropic hormone
  • type 1 and type 2 are known roughly [Receptors Channels, 8, 163-177 (2002)].
  • ACTH secreted by the stimulation of CRF stimulates the secretion of cortisol from the adrenal cortex and is related to systemic effects on reproduction, growth, gastrointestinal function, inflammation, the immune system, nervous system, etc. It is thought that they act as regulators of these functions. From these facts, attention has been paid to the involvement of CRF in neuropsychiatric disorders or peripheral JI-zoki disorders. On the other hand, the number of patients with depression and anxiety disorders is increasing, and the number of patients with mild depression is increasing recently. Elderly patients account for the majority of patients with depression. Under these circumstances, there is an increasing demand for remedies, easy-to-use drugs, and drugs for treating neuropsychiatric disorders due to the rapid onset of effects and side effects.
  • neuropsychiatric disorders includes, for example, tricyclic antidepressants, tetracyclic antidepressants, monoamine oxidase (MAO) inhibitors, serotonin and noradrenaline reuptake inhibitors (SNR I ), And selective serotonin reuptake inhibitors (SSR I) have been used.
  • the therapeutic effect is not sufficient, it takes a long time for the effect to appear, and side effects such as drowsiness, mouth openness, constipation, and feeling of difficulty urinating are often observed.
  • Benzodiazepines, chenozazepines, non-benzodiazepines, etc. are used as anxiolytics.
  • this treatment is not effective enough, and side effects include decreased psychomotor function, reduced concentration and attention, drowsiness, lightheadedness, dizziness, headache, amnesia, and the like.
  • WO02 / 53565 describes the general formula (A)
  • X A and Y A each independently represent a carbon atom or a nitrogen atom (however, two do not represent a nitrogen atom at the same time.)
  • W A represents a carbon atom or a nitrogen atom
  • a ⁇ I is C 1-4 alkyl, C 1-4 alcohol Alkoxy, C4 ⁇ 6 carbocycle or or unsubstituted substituted with group 1 to 3 or selected from a halogen atom
  • 1 is (1) substituted with 1 to 5 R 14A or unsubstituted C 1-8 alkyl, ii) substituted with 1 to 5 R 14A , or unsubsti
  • WO00 / 09506 describes a compound represented by the general formula (B)
  • R 1B represents a hydrogen atom, a hydroxyl group, an alkyl group optionally having one or more substituents, a cycloalkyl group optionally having a substituent, Having styryl groups or one or more substituents
  • R 2B represents a hydrogen atom, an alkyl group, a halogen atom, an amino group optionally having one or two substituents, and a cyclic amino group optionally having substituents A ring or a phenoxy group which may have a substituent;
  • ring A B represents a homo- or heterocyclic ring which may be substituted with one or more alkyl groups, alkoxy groups or halogen atoms;
  • R 3B represents a saturated nitrogen-containing heterocyclic group which may have a substituent, and mB represents an integer of 0 to 3.
  • R 3 B represents an unsubstituted piperidino group
  • at least one of R 1B and R 2B is not a hydrogen atom.
  • the 1H-imidazopyridine-derivatives or their salts have excellent inhibitory effects on the production of TNF and IL-1 and are useful as preventive or therapeutic agents for diseases caused by these sites. It is stated that there is.
  • WO03 / 013523 describes a compound represented by the general formula (C)
  • R 1C , R 2C , R 3C , R 4C , R 5C , and R 6 each independently represent a hydrogen atom, a hydroxyl group, an amino group, a carboxyl group, an aminocarbonyl group, a cyano group, a nitro group.
  • R 1G and R 2C are selected from the group consisting of a group, a halogen atom, a C12 alkyl group, a C12 alkenyl group, an aryl group, an allyl-oxy group, a heteroaryl group, and the like.
  • R 7G is a hydrogen atom, an amino group, a C12 alkyl group, a C12 alkenyl group, a C2 12 selected from the group consisting of alkynyl groups, aryl groups, aryl C1-6 alkyl groups, heteroaryl groups, heteroaryl C1-6 alkyl groups, and cycloalkyl groups.
  • Aminoisoki shown by) It is described that a norin derivative is used as an SH3 domain agonist or an SH3 domain antagonist.
  • An object of the present invention is to provide a drug which is easy to use and has a strong prophylactic and / or Z or therapeutic effect in the prevention and / or treatment of a psychiatric / neurological disorder or a disease of a peripheral organ.
  • R 1 is (1) optionally substituted (a) C 1-15 alkyl, (b) C 2 Alkenyl or (c) C2-15 alkynyl, (2) optionally protected amino, (3) optionally protected hydroxy, (4) optionally protected mercapto, (5) — S (O) n R 6 (wherein, n represents 1 or 2, R 6 represents (0 may be substituted (a) C 1-15 anolequinole, (b) C 2-15 Alkenyl or (c) C2-l5 alkiel, or Gi) an optionally substituted cyclic group.),, (6) —COR 7 (wherein R 7 is (hydrogen atom, ) Optionally substituted (a) C1-15 alkyl, (b) C2-15 alkaryl or (c) C2-15 alkynyl, ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ optionally protected hydroxy, (Lv) protected Amino or (V) substitute
  • ring A represents a 5- or 6-membered monocyclic ring which may be substituted, and ring Ba may be a nitrogen atom, an oxygen atom and / or an oxidized atom other than W 1 and W 2
  • ring Ba may be a nitrogen atom, an oxygen atom and / or an oxidized atom other than W 1 and W 2
  • Represents an optionally substituted 5- to 6-membered monocyclic heterocyclic ring, W 1 and ⁇ W 2 each independently represent a carbon atom or a nitrogen atom, and other symbols have the same meanings as in the above 1
  • B a one 1 ring further represents a monocyclic unsaturated heterocyclic ring substituted 6 may be members, and the other symbols. As defined above 1 and 2) shown in The compound according to the above 2, which is a compound,
  • ring A a represents a 5- or 6-membered monocyclic ring which may be substituted, and when W 1 is a carbon atom,-represents a single bond or a double bond; represents a single bond, R w represents a substituent, y is 0, 1 or 2 represents the compound of the 3, wherein the compound represented by the other symbols have the same meanings as described above 1 and 2.
  • the B b ring further contains, in addition to W 1 and W 2 , one or two hetero atoms selected from a nitrogen atom, an oxygen atom and Z or a sulfur atom which may be oxidized.
  • ring E is an optionally substituted 5- or 6-membered monocyclic heterocyclic ring.
  • W 3 represents a carbon atom or a nitrogen atom
  • the other symbols have the same meanings as in 1 and 2.
  • a pharmaceutical composition comprising the compound according to 1 above, a salt thereof, an N-oxide thereof, a solvate thereof or a prodrug thereof as an active ingredient;
  • the mood disorder is depression, bipolar affective disorder, indefinite complaint, premenstrual dysphoric disorder, postpartum mood disorder, peri-menopausal or menopausal mood disorder, and the anxiety disorder is general anxiety disorder, panic disorder, Said obsessive-compulsive disorder, phobic anxiety disorder
  • Reuptake inhibitors selective serotoyun reuptake inhibitors, serotonin reuptake inhibitors, psychostimulants, anxiolytics, antipsychotics, mitochondrial benzodiazepine receptor ligands, neurokinin 1 antagonists, gastrointestinal function adjusting agents, 5-HT 3 antagonists, 5-HT 4 agonists, anticholinergic agents, antidiarrheal, comprising in combination with a laxative and at least one or more that are selected from the autonomic adjustment agents medicament,
  • An effective amount of a compound represented by the general formula (I), a salt thereof, an N-oxide thereof, a solvate thereof or a prodrug thereof according to the above 1 is administered to a mammal.
  • a salt thereof for the prevention of CRF-mediated disease and the production of a Z or therapeutic agent.
  • the optionally substituted 56-membered monocyclic ring means an optionally substituted 5- to 6-membered monocyclic carbocyclic ring or an optionally substituted monocyclic heterocyclic ring.
  • the monocyclic ring is selected from a halogen atom, CF 3 OCF 3 , hydroxy, mercapto, carboxyl, oxo, (Cl 6 alkoxy) carbonyl, carbamoyl, utro, cyano, and each is a halogen atom, CF 3 and hydroxy.
  • Substituted by 13 groups selected from C 16 alkyl, C 26 alkyl, C 26 alkyl, C 16 alkoxy and C 1,6 alkylthio It may be.
  • Examples of the 56-membered monocyclic carbocycle include cyclopentane, cyclohexane, cyclopentene, cyclohexene, cyclopentadiene, cyclohexadiene, and benzene ring.
  • a 5- to 6-membered monocyclic heterocycle is a 5- to 6-membered monocyclic heterocycle containing 1 to 4 heteroatoms selected from a nitrogen atom, an oxygen atom Z, and an optionally oxidized sulfur atom.
  • the 5- to 6-membered monocyclic heterocycle includes a halogen atom, CF 3 , OCF 3 , hydroxy, mercapto, carboxyl, oxo, (C1-6 alkoxy) carbonyl, carbamoyl, nitro , Shiano, Oyopi each halogen atom, it may also be substituted by one to three groups selected from CF 3 and hydroxy les, C L ⁇ 6 alkyl, C 2 to 6. alkenyl, C. 2 to It may be substituted by 1-3 groups selected from 6 alkyl, C1-6 alkoxy and C1-6 alkylthio.
  • a nitrogen atom, an oxygen atom and / or one or two hetero atoms selected from sulfur atoms which may be oxidized may be contained.
  • 5 to 7-membered monocyclic unsaturated heterocyclic ring which may be further substituted may be substituted with 1 to 2 groups selected from Substituent Group 2, other than W 1 and W 2
  • the monocyclic unsaturated heterocyclic ring includes a monocyclic aromatic heterocyclic ring or a monocyclic partially unsaturated heterocyclic ring.
  • pyrrol imidazole, triazole, pyridine, pyrimidine, pyridazine, triazine, azepine, diazepine, oxazine, oxazine, oxazepine, oxazineazepine, thiazine, thiadiazine, thiazepine, thiazipine ring, or a part thereof, And a partially unsaturated ring.
  • the sum of nitrogen atoms contained in the A ring and B a ring or ring A and B b ring is 5 or less, an oxygen atom and oxidized even if Yo Le, total sulfur atom with up to two is there.
  • the substituent group 2 comprises (1) an optionally substituted (a) C 1 to 15 alkyl, (b) a C 2 to 15 alkyl or (c) a C 2 to 15 alkynyl (2) optionally protected amino, (3) optionally protected hydroxy, (4) protected (5) —S (O) n R 6 (wherein n represents 1 or 2, R 6 is (0-substituted, (a) C 1-15 alkyl, (B) C 2-15 alkenyl or (c) C 2-15 alkynyl, or (ii) a cyclic group which may be substituted.), (6) —COR 7 (wherein R 7 is (0 hydrogen atom, (ii) optionally substituted (a) C1-15 alkyl, (b) C2-15 alcohol or (c) C2-15 alkyl, ( ⁇ ⁇ -protected A good hydroxy, ⁇ ) an optionally protected amino, or (V) an optionally substituted cyclic group.), (7) an optionally substituted cyclic
  • the optionally oxidized sulfur atom, S is meant SO or S o 2.
  • the optionally substituted C1-15 alkyl is a straight-chain or branched optionally substituted C1-15 alkyl, for example, optionally substituted methyl, Ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, i-zeptinole, sec-butynole, tert-butylinole, pentinole, hexinole, heptyl, octyl, noel, decyl, pendecyl, dodecyl, tridecyl, tetradecyl or pentadecyl. .
  • the optionally substituted C2-15 alkenyl is a C2-15 alkenyl having 1 to 3 double bonds which may be linear or branched, and
  • the optionally substituted C 2-15 alkyl means a linear or branched optionally substituted C 2-15 alkyl having 1 to 3 triple bonds.
  • 15 alkynyl for example, optionally substituted ethur, propynole, butininole, penchuren, hexenole, hexazininole, heptininole, heptazinyl, otachur, octadinil, noninyl, decinyl, dexinyl, decinyl And tridecynyl, tetradecynyl and pentadecyl groups.
  • optionally substituted C1-15 alkyl "optionally substituted C2-15 alkenyl", “optionally substituted C2-15 alkynyl” and “substituted C1-15 alkoxy which may be substituted are respectively a substituted or unsubstituted C1-15 alkyl, a substituted or unsubstituted C2-15 alkyl J, "Substituted or unsubstituted C2-15 alkynyl” and “substituted or unsubstituted C1-15 alkoxy", wherein the "substituent” includes the following substituents Group 3 is included.
  • Substituent group 3 includes (1) a halogen atom, (2) CF 3 , (3) OCF 3 s (4) cyano, (5) -toro, (6) C 1-6 alkyl, C 2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, hydroxy optionally protected by a cyclic group or a protecting group capable of leaving, (7) C1-7 acyl, (8) C1-6 alkyl, C2-6 alkenyl A carbonyl optionally protected by a C2-6 alkyl or cyclic group, (9) a carbamoyl optionally protected by a C1-6 alkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl or cyclic group, (10) C 1 to 6 alkyl, C 2 to 3 Aruke - le, C 2 to 6 alkynyl or thiol which may be protected by a cyclic group, (11) NR 17 in R 18 (group, the R 17 (a ) hydrogen atom, (b) C l
  • 0-COOR 20 in the group, R 2 ° has the same meaning as described above.
  • R 17 is each independently Represents the same meaning.
  • (12) -S (O) n R 19 wherein, n represents the same meaning as described above, and R 19 represents (a) a hydrogen atom, (b) C 1-6 alkyl, C 2-6 alkenyl or represents a C. 2 to 6 Arukyuru or (c) a cyclic group.), (13) in -COR 20 (group, R 2 ° are as defined above.), and (14) substituted Represents a good cyclic group.
  • One to four of these substituents may be substituted at substitutable positions.
  • C 1-6 alkyl, C 2-6 alkenyl and C 2-6 alkynyl in the substituent group 3 may be substituted with a group selected from the substituent group 5, and the cyclic group is a substituent group 4 And may be substituted by a group selected from In the present invention, the halogen atom is fluorine, chlorine, bromine and iodine.
  • C1-6 alkynole represents, for example, methyl, ethyl, n-propynole, isopropynole, n-butynole, isoptinole, sec-petitinole, tert-butyl, pentyl, hexyl.
  • the C 2-6 alcohol represents, for example, bier, propenil, buteninole, penteninole, hexeninole, hexeninole.
  • the C2-6 phenol is, for example, ethur, propiele, butininole, pentinole, hexyl, hexazinole.
  • hydroxy protected by C1-6 alkyl means C1-6 alkoxy.
  • the C1-6 alkoxy represents, for example, methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, sec-butoxy, tert-butoxy, pentyloxy, hexyloxy.
  • C1-15 anoreoxy is, for example, straight-up or branched C1-15 alkoxy, such as methoxy, ethoxypropoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, sec-butoxy, tert-butoxy.
  • C 1-6 alkylthio means, for example, methylthio, ethylthio, propylthio, isopropylthio, ⁇ -butylthio, isoptinolethio, sec-butylthio, tert-butylthio, pentylthio, and hexylthio.
  • C7-7 acyl refers to, for example, formyl, acetyl, propanoyl, vivaloyl, and benzoyl.
  • optionally protected amino refers to an amino acid protected by one or two protecting groups described below, or an unprotected amino.
  • the protecting group for amino include (a) optionally substituted C1-15 alkyl, (b) optionally substituted C2-15 alkenyl, and (c) optionally substituted C2-15.
  • R 21 is (aa) a hydrogen atom, (bb) optionally substituted C 1-15 anoquinone, C 2 to 15 alkenyl or C 2 to 15 alkynyl, or (cc) an optionally substituted cyclic group.), (0-COOR 21 (in the group, R 21 has the same meaning as described above)) And (g) —CON (R 22 ) 2 (wherein each R 22 independently represents (aa) a hydrogen atom or (bb) optionally substituted C 1-15 alkyl, C 2-15 alkenyl or C Represents 2 to 15 archiels.
  • the optionally protected hydroxy includes, for example, (a) optionally substituted C1-15 alkyl, (b) optionally substituted C2-15 alkenyl, (c) substituted Optionally substituted C 2-15 alkynyl, (d) substituted And (e) hydroxy protected by a leaving-capable protecting group, or unprotected hydroxy.
  • the protective group capable of leaving include, for example, a trityl group, a methoxymethyl (MOM) group, a 1-ethoxyshethyl (EE) group, a methoxyethoxymethyl (MEM) group, and a 2-tetrahydrovinylinole (THP) group.
  • Trimethylsilinole TMS
  • triethylsilyl TES
  • t-butyldimethylsilyl TDMS
  • t-butyldiphenylsilyl TBS
  • acetyl Ac
  • pivaloyl benzoyl
  • benzyl (Bn) group ⁇ -methoxybenzyl group
  • aryloxycarbonyl A1 oc
  • 2,2,2-trichloroethoxycarbonyl Troc
  • the hydroxy protected by an optionally substituted C15 alkyl means an optionally substituted C1-15 alkoxy.
  • the optionally protected mercapto includes: (a) optionally substituted C1-15 alkyl, (b) optionally substituted C2-15 alkenyl, (c) substituted Represents an optionally protected C2-15 alkynyl or (d) an optionally protected mercaptocap or unprotected mercapto by a cyclic group.
  • a cyclic group represents a carbocyclic group or a heterocyclic group.
  • the carbocyclic group represents a C3 to C12 monocyclic or bicyclic carbocyclic group, and includes, for example, cyclopronone, cyclobutane, cyclopentane, cyclohexane, cycloheptane, cyclopentene, cyclohexene, cycloheptene, cyclopentagen, Cyclohexadiene, cyclohexadiene, benzene, pentalene, perhydropentalene, azulene, perhydroazulene, indene, perhydroindene, indane, naphthalene, dihydronaphthalene, tetrahydronaphthalene, perhydronaphthalene, heptalene, perhydroheptale , Bicyclo [3.1.1]-heptane ring group.
  • a heterocyclic group is a 3- to 12-membered monocyclic or bicyclic ring containing 1 to 4 heteroatoms selected from a nitrogen atom, an oxygen atom and Z or a sulfur atom which may be oxidized.
  • Represents a heterocyclic group for example, oxylane, thiirane, aziridine, oxetane, titan, azetidine, pyrroline, pyrrolidine, imidazoline, imidazolidine, triazoline, triazolidine, tetrazoline, tetrazolidine, pyrazoline, pyrazolidine, dihydropyridine, dihydropyridine, dihydropyridine Lysine, dihydrovirazine, tetrahydrovirazine, piperazine, dihydropyrimidine, tetrahydropyrimidine, perhydropyrimidine, dihydropyridazine, tetrahydropyridazine, perhydropyridazine,
  • the optionally substituted cyclic group means a carbocyclic group or a heterocyclic group which may be substituted with the substituent group 4.
  • the carbocyclic group and the heterocyclic group include the aforementioned ring groups.
  • Substituent group 4 includes (1) C1-6 alkyl, (2) C2-6 alkenyl, (3) C2-6 alkynyl, (4) C1-6 alkyl, C2-6 alkenyl A C 2-6 alcohol, a cyclic group or a hydroxy group which may be protected by a protecting group having a leaving ability; (6) C 1-6 alkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl and a cyclic group which may be protected by 1 to 2 groups Amino, (7) C1-6 alkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl or a group of labamoyl optionally protected by one or two groups selected from a cyclic group, (8) C1 From 1 to 2 alkyl, C2 to 6 alkenyl, C2 to 6 alkynyl or a cyclic group.
  • Substituent group 5 includes (1) C1-6 alkoxy, (2) C1-6 alkylthio, (3) halogen atom, (4) C1-6 alkyl, C2-6 alcohol, C2-6 Arukieru, cyclic group, the cyclic group (C l ⁇ 6) alkyl or hydroxy may be protected by a protecting group having a leaving Hanareno, (5) CF 3, ( 6) OCF 3, (7) nitro, (8 ) Siano, (9) carboxyl, (10) (Cl-6 alkoxy) carbonyl, (11) benzyloxycarbonyl, (12) mercapto, (13) amino, (14) C1-6 alkylamino, (15) Di (Cl-6 bulkyl) amino, (16) Lubamoyl, (17) N— (C1-6 alkyl) Lubamoyl, (18) N, N—di (C1-6 alkyl) carbamoyl (19) Sulfamoyl, (20) N— (C1-6 alkyl) sulfamoyl, (2
  • Substituent group 6 includes (1) C1-6 alkyl, (2) C2-6 alkyl, (3) C2-6 alkynyl, (4) C1-6 alkoxy, (5) C1-6 6 alkylthio, (6) halogen atom, (7) CF 3 , (8) OCF 3 , (9) tutro, (10) cyano, (11) C 1-6 alkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkyl- , Cyclic group, cyclic group (Cl-6) hydroxy optionally protected by alkyl or elimination-protecting group, (12) carboxyl, (13) (Cl-6 alkoxy) (14) benzyloxycarbonyl, (15) mercapto, (16) amino, (17) C1-6 alkylamino, (18) di (C1-6 alkyl) amino, (19) dirubamoyl, (20) N— (C 1-6 alkyl) dirubamoyl, (2l) N, N—di (C 1-6 alkyl) cal Bamoyl
  • (Cl-6 alkoxy) carbonyl means, for example, methoxycarbol, ethoxycarbonyl, propynolecarbonyl, isopropylcarbol, putoxycarbol, isoptoxoxycarbonyl, sec-butoxycanoleboninsul, tert-butoxycanol Represents levenolen, pentynoleoxycanolebohenole, hexinoleoxycarbonyl.
  • the cyclic group (C 1-6) alkyl means a carbocyclic group (C 1-6) alkyl or an alkyl group (C 1-6) alkyl, each of which is substituted by one carbon ring group.
  • Carbocyclic group, heterocyclic group and C1-6 alkyl have the same meaning as described above.
  • the optionally substituted unsaturated cyclic group means an unsaturated carbocyclic group or an unsaturated heterocyclic group which may be substituted with 1 to 5 groups selected from Substituent Group 7.
  • Unsaturated carbocyclic group means a C 5 to C 12 monocyclic or bicyclic unsaturated carbocyclic group, for example, benzene, pentalene, indene, indane, naphthalene, 'dihydronaphthalene, tetrahydronaphthalene, azulene ring group Is mentioned.
  • the benzene ring of those rings bonds to the Z group.
  • An unsaturated heterocyclic group is a 5- to 12-membered monocyclic or bicyclic ring containing 1 to 4 hetero atoms selected from a nitrogen atom, an oxygen atom and / or a sulfur atom which may be oxidized. Represents an unsaturated heterocyclic group.
  • indone isoindone, benzofuran, isobenzofuran, benzothiophene, isobenzothiophene, dithianaphthalene, indazole, phthalazine, quinoxaline, quinazoline, cinnoline, benzoxazono, benzothiazonole, benzoimidazonole
  • chromene, benzofurazan, benzothiadiazole and benzotriazole ring groups the benzene ring of those rings bonds to the z group.
  • substituent group 7 examples include: (1) optionally substituted C 1-15 alkynole, (2) optionally substituted C 2-15 alkenyl, (3) optionally substituted Good C2-15 archiel, (4) optionally protected hydroxy, (5) optionally protected mercapto, (6) optionally protected amino, (7) optionally protected good force Rubamoiru, (8) an optionally protected Surupuamoiru, (9) optionally protected carboxyl, (10) optionally protected sulfo (one SO 3 H), and is protected (11) Sulfino (1 S 0 2 H), (12) utro, (13) cyano, (14) amidino, (15) imino, (16) halogen atom, ( ⁇ 7) optionally substituted cyclic And (18) C1-7 acyl, (19) oxo and (20) thioxo. One to five of these substituents may be substituted at substitutable positions.
  • the “protecting group” in “optionally protected sulfo” and “optionally protected sulfino” includes (a) optionally substituted C 1-15 alkyl, and (b) optionally substituted And optionally substituted C 2-15 alkenyl, (c) optionally substituted C 2-15 alkyl and (d) optionally substituted cyclic group.
  • the C2-5 alkylene in which one carbon atom may be replaced with one oxygen atom, nitrogen atom or sulfur atom includes ethylene, propylene, isopropylene, butylene, isobutylene, pentylene group and the like.
  • the remaining bond of the nitrogen atom is a hydrogen atom, C1-6 alkyl, C2-6 acyl, or C1-6 alkoxycarbyl (for example, methoxycarbyl, ethoxycarbonyl, tert-butoxycarbonyl, etc.) ).
  • the C 2-5 alkylene may be substituted with a substituent.
  • examples of the substituent include C1-8 alkyl (for example, methyl, ethyl, n-propynole, isopropinole, n-butynole, isobutynole, sec-butynole, tert-butyl, pentyl, hexyl, heptyl, Octyl group, etc.), hydroxyl group, amino, carboxyl, utro, mono- or di-C1-6alkylamino (for example, methylamino, ethylamino, propylamino, dimethylamino, getylamino, etc.), Cl-6 alkoxy (for example, methoxy, ethoxy) , Propoxy, hexyloxy, etc.), C 1-6 alkoxycarbonyl (eg, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, tert-butoxycarbonyl, etc.), C1-6 alkylcarboxyloxy (e
  • C 2-5 alkylene examples include: 1 (CH 2 ) 2 —,-(CH 2 ) 3 -,-(CH 2 ) 4 1, 1 (CH 2 ) 5 —, — O—CH 2 -, -O- (CH 2) 2- , - O - (CH 2) 3 -, -O- (CH 2) 4 one, -CH 2 -0- CH 2 -, -CH 2 -0- (CH 2) 2 -, one CH 2 - ⁇ - (CH 2) 3 -, - (CH 2) 2 -0- (CH 2) 2 -, one NH-CH 2 -, one ⁇ chromatography (CH 2) 2 - , ⁇ NH— (CH 2 ) 3 —, one NH— (CH 2 ) 4 —, one CH 2 — NH—CH 2 —, one CH.
  • one carbon atom is Alkylene which may be replaced by one oxygen atom, nitrogen atom or sulfur atom includes C 2-5 alkylene such as burene, propylenylene, isopropylidene, putenylene, isoptenylene, penteurene group, etc.
  • One carbon atom in a linear or branched alkenylene, or biene, propylene, isopropylenylene, butenylene, isobutenylene, pentenurene group is placed on an oxygen, nitrogen, or sulfur atom And substituted C 2-5 alkenylene and the like.
  • the remaining bond of the nitrogen atom is a hydrogen atom, C1-6 alkyl, C2-6 acyl, or C1-6 alkoxy carbyl (for example, methoxycarbonyl, ethoxycarbyl, tert-butoxycarbonyl, etc.) ).
  • C 2-5 alkenylene may be substituted by a substituent.
  • C1-8 alkyl for example, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isoprene
  • Tyl sec-butynole, tert-butynole, pentynole, hexinole, heptinole, octyl, etc.
  • hydroxyl amino, carboxyl, nitro, mono, or di-C1-6 alkylamino.
  • C1-6 alkoxy for example, methoxy, ethoxy, propoxy, hexoxy, etc.
  • C1-6 alkoxyl power e.g., methoxycarpoenole, ethoxycanolepo
  • C1-6 alkylcarbonyloxy e.g, acetoxyl, ethylcarponyloxy, etc.
  • C1-4 alkylthio eg, methylthio, ethylthio, propylthio, butylthio, etc.
  • halogen atoms fluorine, chlorine, bromine, iodine
  • examples of the C1-6 alkylidene in the "optionally substituted C1-6 alkylidene” include methylidene, ethylidene, propylidene, butylidene, pentylidene, hexylidene group and the like.
  • the substituent of the "optionally substituted C1-6 alkylidene” includes a hydroxyl group, an amino, a carboxyl, a nitro, an azide, a mono or a C1-6 alkylamino (e.g., methylamino, ethylamino, propylamino, Dimethylamino, dimethylamino, etc., N-aromatic ring amino (for example, N-phenylamino group), N-aromatic ring-N-alkylamino (for example, N-phenyl-2-amino-N-methylamino, N-phenylamino) I-N-ethynoleamino, N-fenolene N-propynoleamino, N-bueninole N-butynoleamino, N-phenylen-N-pentylamino, N-phenyl-1-N-hexylamino, etc., Cl-6 alkoxy
  • R 1 is preferably an optionally substituted C 1-15 alkyl, an optionally substituted C 2-15 alkenyl, an optionally substituted C 2-15 alkyl, S (O) n R 6 , one COR 7 , or an optionally substituted cyclic group, more preferably an optionally substituted C 1 to 15 alkyl, an optionally substituted C 2 to 15 arcules, substituted Also a C 2 to 15 alkyl, one S (0) is a n R 6 or a COR 7,, is et to preferably optionally substituted C 1 to 15 alkyl, a C substituted 2 to 15 alkenyl, or C 2 to 15 alkynyl which may be substituted.
  • the C 1-15 alkyl, C 2-15 alkenyl and C 2-15 alkyl are each independently unsubstituted or have the following substituents: (1) halogen atom, (2) 2 3 , (3) OCF 3 , (4) cyano, (5) nitro, (6) C1-6 alkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, or hydroxy which may be protected by a protecting group capable of leaving.
  • Z is preferably one NR 3 —, one O— or one CR 4 R 5 —, and more preferably one NR 3 —.
  • R 3 is preferably a hydrogen atom or an optionally substituted C 1-15 alkyl, more preferably a hydrogen atom or a C 1-6 alkyl, further preferably a hydrogen atom, methyl, ethyl, Or propyl.
  • the group represented by R 4 and R 5 together is preferably a C 2-5 alkylene group in which one carbon atom may be replaced by one oxygen atom, nitrogen atom or sulfur atom, more preferably , One (C, H 2 ) 2 —, one (CH 2 ) 3 —, one (CH 2 ) 4 one, one (CH 2 ) 5- , —0— CH 2- , -0- (CH 2 ) 2 -, One O— (CH 2 ) 3 —, -0- (CH 2 ) 4 one, — GH 2 — 0— CH 2 —, -CH 2 — O— (CH 2 ) 2 —, -CH 2 -0 -(CH 2 ) 3—, one (CH 2 ) 2 — 0— (CH 2 ) 2 —, — NH—CH?
  • R 2 is preferably a C 5 to C 12 monocyclic or bicyclic unsaturated carbocyclic group or a nitrogen atom, an oxygen atom and Z or 1 to 4 carbon atoms which may be oxidized, A 5- to 12-membered monocyclic or bicyclic unsaturated heterocyclic group containing more than one hetero atom, more preferably benzene, pentalene, indene, indane, naphthalene, dihydronaphthalene, tetrahydronaphthalene, Azulene, pyrrole, imidazole, triazole, tetrazole, pyrazonole, pyridine, pyrazine, pyrimidine, pyridazine, azepine, '' Orchids, pyran, oxepin, thiophene, thiopyran, chepin, oxazole, isoxazole, thiazole, isothiazole, brazan,
  • R 2 is substituted with 1 to 5 groups selected from the substituent group 7. More preferred substituents include (1) an optionally substituted C1-15 alkanoquinole, (2) an optionally substituted C1-15 alkenyl, and (3) an optionally protected hydroxyl. (4) optionally protected mercapto, (5) optionally protected amino, (6) optionally protected rubamoyl, (7) optionally protected carboxyl, (8) protected And (9) a sulfino which may be protected, (10) a cyano, (11) a halogen atom, and (12) a cyclic group which may be substituted.
  • substituents include (1) an optionally substituted C1-15 alkanoquinole, (2) an optionally substituted C1-15 alkenyl, and (3) an optionally protected hydroxyl. (4) optionally protected mercapto, (5) optionally protected amino, (6) optionally protected rubamoyl, (7) optionally protected carboxyl, (8) protected And (9) a sulfino which may be protected, (10)
  • C1-6 alkyl Particularly preferred are (1) C1-6 alkyl, (2) C2-6 alkyl, (3) unsubstituted hydroxy, or optionally substituted C1-6 alkyl or protection having elimination ability. Hydroxyl protected by a group (in particular, Cl-6 alkoxy and trifluoromethoxy are preferable), (4) unsubstituted mercapto, or optionally substituted C1-6 alkyl or leaving ability. (In particular, C 1-6 alkylthio is preferable.) (5) Carboxyl protected with C 1-6 alkyl or benzyl, and (6) Cano (7) a halogen atom, and (8) a cyclic group which may be substituted.
  • R 2 is a 6-membered monocyclic ring, specifically a benzene or pyridine ring, its (1) 2-position, (2) 3-position, (3) 4-position, (4) 2-position and 4-position And (5) 2-, 4- and 5-positions, or (5) 2-, 4- and 6-positions.
  • the preferred ring A is an unsubstituted ring, a halogen atom, CF 3 , O CF 3 , hydroxy, mercapto, carboxyl, oxo, (C 1-6 alkoxy) carbonyl, carbamoyl, nitro, cyano, and each halogen atom as a substituent, CF 3 and 1-3 amino optionally C 1 to 6 alkyl optionally substituted by a group selected from hydroxy, C2-6 Arukeeru, C 2 to 6 alkyl Interview le, It is preferably a ring substituted by 1-3 groups selected from C1-6 alkoxy or C1-6 alkylthio.
  • B a ⁇ is preferably pipal, imidazole, triazole, pyridin, pyrimidine, pyridazine, triazine, azepi, diazepine, oxazine, oxaziazine, oxazepine, oxazezepine, thiazine, thiaziazine, thiazepine, and thiadiazepine.
  • D ring pyrrole, imidazole, dihydroimidazole, pyrazozole, dihydropyrazonolle, pyrroline, pyrrolidine, imidazoline, imidazolidine, pyrazoline, virazolidine, dihydropyridine, tetrahydropyridine, piperidine, dihydrovirazine, tetrahydrovirazine, Piperazine, dihydropyrimidine, tetrahydropyrimidine, perhydropyrimidine, dihydropyridazine, tetrahydropyridazine, perhydropyridazine, dihydrooxazole, tetrahydrooxazole (oxazolidine), dihydroisoxazole, tetrahydroisoxazole (isoxazolidin), dihydro Thiazole, tetrahydrothiazole (thiazolidine), dihydroisothiazole, Tetra
  • B 3 —1 ring preferably 2,3,4,5-tetrahydropyridine, 34-dihydropyridine, 2,5-dihydropyridine, 2,3-dihydropyridine, pyridine, 1,2,5,6-tetrahydropyrimidine , 1,2-dihydropyrimidine, 1,4,5,6-tetrahydropyrimidine, 1,6-dihydropyrimidine, 1,4-dihydropyrimidine; /, 1,4,5,6-tetrahydropyrimidine, '1,4-dihydropyridazine, 1,6-dihydropyridazine ⁇ 1,2,3-tetrahydro-1,2,3-triazine, 1,2-dihydro-1,2,3-triazine ring, more preferably , Pyridine, 1,
  • the ring b is preferably pyrrole, imidazole, triazole, pyridin, pyrimidine, pyridazine, triazine, azepine, diazepine, oxazine, oxaziazine, oxazepine, oxazedazepine.
  • pyrrol imidazole, 'triazole, pyridine, pyrimidine, pyridazine, .triazine, azepine, diazepine, 2,3,4,5-tetrahydropyridine, 3,4-dihydropyridine, 2,5-dihydropyridine, 2,5-dihydropyridine, 3-dihydropyridine, pyridine, 1,2,5,6-tetrahydropyrimidine, 1,2-dihydropyrimidine, 1, '4,5,6-tetrahydropyrimidine, 1,6-dihydropyrimidine, 1,4-dihydropyrimidine 1,4,5,6-tetrahydropyridazine, 1,4-dihydropyridazine, ⁇ , 6-dihydropyridazine, 1,2,5,6-tetrahydro-1,2,3-triazine, 1,2-dihydro-1 1, .2,3-Triazine, 1,4,5,
  • 2,5,6-tetrahydro-1,2,3,5-tetraazine or 1,2-dihydro—1,2,3,5-tetraazine ring more preferably pyrrole, imidazole, pyridine, pyrimidine, pyridazine, They are 1,2-dihydropyrimidine and 1,2-dihydro-1,3,5-triazine rings.
  • Preferred as the ring are pyrrole, pyrazole, pyrroline, pyrrolidine, imidazolidine, triazolidine, tetrazolidine, pyrazoline, virazoly Gin, dihydropyridine, tetrahydropyridine, piperidine, tetrahydrid Mouth pyrazine, piperazine, dihydropyrimidine, tetrahydropyrimidine, perhydropyrimidine.
  • B b - as preferably 2 rings, 1, 4, 5, 6-tetrahydropyrimidine, 1, 6-dihydropyrimidine, 1, 4-dihydro-pyrimidine, 4, 5-dihydro-pyrimidine, pyrimidine, 1, 2, 5, 6 —Tetrahydropyrimidine, 2,5-dihydropyrimidine, 1,2-dihydropyrimidine, 1,2,3,4-tetrahydro-1,3,5-triazine, 1,2-dihydro-1,3,5-triazine, 1,4-dihydro-1,3,5-triazine, 1,4,5,6-tetrahydro-1,2,4-triazine, 1,4-dihydro-1,2,4-triazine, 1,6-dihydro-1 , 2, 4-triazine, 1, 2, 5, 6-tetrahydro-1,2,3,5-tetraazine or 1,2-dihydro 1,2,3,5-tetraazine ring, more preferably pyrimidine,
  • Z is one of R—R 2 , wherein Z is one of NR 3 —, an oxygen atom, an optionally oxidized sulfur atom or —CR 4 R 5 —, and R 2 is an optionally substituted unsaturated More preferably, Z represents —NR 3 —, an oxygen atom or one CR 4 R 5 —, and R 2 represents an optionally substituted unsaturated cyclic group. More preferably, Z represents —NR 3 —, and R 2 represents an optionally substituted unsaturated cyclic group. In this case, preferred R 2 is as described above.
  • the compound represented by the general formula (I) is preferably a compound represented by the general formula (I-A)
  • the compound represented by the general formula (IA) is preferably a compound represented by the general formula (IA-1), and more specifically, a compound shown below.
  • R w is a force representing a substituent.
  • each is independently a halogen atom, CF 3 , OCF 3 , hydroxy, mercapto, carboxyl, oxo, (C 1-6 alkoxy) carbol, power Rubamoiru, nitro, Shiano, and each halogen atom, CF 3 and 1-3 good C 1 to 6 alkyl optionally substituted with a group Ru is selected from hydroxy as substituents, C 2 to 6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 1-6 alkoxy or C 1-6 alkylthio, and other symbols have the same meanings as described above.
  • preferred compounds represented by the general formula (IA-1) include compounds represented by the general formula (IA-1a)
  • Preferred compounds include the compounds described in the examples, N- (2-chloro-4-methoxyphenyl) -18- (11-ethylpropy) -18H-pyrazo port [1,5-a] pyro port [3 , 2— e] pyrimidine-5-amine, N— (2-chloro-14-methoxyphenyl) 18- (1-ethylpropyl) 1-6-methyl-18 H-pyrazo [1,5-a ] Pyro mouth [3,2-e] Pyrimidine-15-amine, N- (2-chloro-4-methoxyphenyl) -18_.
  • the alkyl group, the alkenyl group, the alkyl group, the alkoxy group, the alkylthio group, the alkylene group, the alkenylene group and the alkynylene group include straight-chain and branched-chain ones.
  • differences in double bonds, rings, and fused rings Isomers (E, Z, cis, trans), isomers due to the presence of asymmetric carbon (R, S, HI,] 3 configuration, enantiomers, diastereomers), optically active compounds with optical activity (D,. L, d, 1), polar compounds (highly polar, low polar) by chromatographic separation, equilibrium compounds, rotamers, mixtures of these in any proportion, and racemic mixtures include.
  • non-toxic, water-soluble salts are preferred.
  • Suitable salts include, for example, salts of alkali metals (potassium, sodium, lithium, etc.), salts of alkaline earth metals (calcium, magnesium, etc.), and ammonium salts (tetramethylammonium, tetrabutyl, etc.).
  • Ammonium salts, etc. organic amines (triethylamine, methylamine, dimethylamine, cyclopentylamine, benzylamine, phenethylamine / reamine, piperidine, monoethanolanolamine, diethananolamine, trisamine Salts of methylamine, lysine, algin, N-methyl-D-glucamine, etc., acid adduct salts (inorganic acid salts (hydrochloride, hydrobromide, hydroiodide) , Sulfates, phosphates, nitrates, etc.), organic acid salts (acetate, trifluoroacetate, lactate, tartrate, salt) Borate, fumarate, maleate, benzoate, citrate, methanesulfonate, ethanesulfonate, benzenesulfonate, toluenesulfonate, isethionate, glucuronate, Dalcon Acid salt)
  • the salt of the compound of the present invention also includes a solvate or a solvate of the above-mentioned compound of the present invention with an alkaline metal (earth) metal, an ammonium salt, an organic amine salt, or an acid addition salt.
  • the solvate is non-toxic and water-soluble.
  • Suitable solvates include, for example, solvates such as water and alcoholic solvents (such as ethanol).
  • the prodrug of the compound represented by the general formula (I) refers to a compound that is converted into a compound represented by the general formula (I) in a living body by a reaction with an enzyme, gastric acid, or the like.
  • a prodrug of the compound represented by the general formula (I) when the compound represented by the general formula (I) has an amino group, a compound in which the amino group is acylated, alkylated, or phosphorylated (eg, a compound represented by the general formula:
  • the amino group of the compound represented by (I) is an eicosanoyl compound, an aryl compound, a pentylaminocarbonate compound, (5-methyl-2-oxo-1,3-dioxolene 41-yl) methoxy Carbonylation, tetrahydrofuranylation, pyrrolidylmethylation, viva propyloxymethylation, acetoxymethylation, tert-butylylated compound, etc.); when the
  • the carboxy group of the compound represented by ' is converted to ethyl ester, isopropyl ester, phenol ester, carboxymethyl ester, dimethylamino methinole ester, pivaloynoleoxymethinole ester, ethoxy canole resin, ethoxy canole resin Oxyshetyl esterification, phthalidyl esterification, (5-methyl-12-oxo-1, 3-dioxolen-14-inole) methinoleestenolide, cyclohexyloxycarbonylethyl ester,
  • the compound represented by the formula (I) has a carboxy group
  • examples thereof include a compound in which the carboxy group is replaced with a hydroxymethyl group. These compounds can be produced by a method known per se.
  • the prodrug of the compound represented by the general formula (I) may be either a hydrate or a non-hydrate. Oh good.
  • the compound of the present invention represented by the general formula (I) can be produced, for example, by the method shown below, a method analogous thereto, or a method shown in Examples.
  • the compound used as a raw material may be used as a salt.
  • the salt those described as the salt of the aforementioned general formula (I) are used.
  • X is a leaving group (eg, a halogen atom, a tosyloxy group, a mesyloxy group, a trifuryl group (a trifluoromethanesulfonyloxy group), an alkoxy group, an alkylthio group, an arylthio group, an alkylsulfonyl group, an aryl group) a sulfonyl group, etc.), R, a p ring, 8 "ring Oyobi 0 15 ring, each R ⁇ a ring, B a represents the same meaning as ring and D ring, the other symbols are same as the means represent.
  • a leaving group eg, a halogen atom, a tosyloxy group, a mesyloxy group, a trifuryl group (a trifluoromethanesulfonyloxy group), an alkoxy group, an alkylthio group, an arylthio group, an al
  • the addition reaction may be performed, for example, using an organic solvent (eg, N-methylpyrrolidone, N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, 1,3-dimethyl-1-2- ⁇ f midazolidinone, tetrahydrofuran, isopropanol, etc. )
  • organic solvent eg, N-methylpyrrolidone, N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, 1,3-dimethyl-1-2- ⁇ f midazolidinone, tetrahydrofuran, isopropanol, etc.
  • alkali metal or alkaline earth metal salts of hydrogen carboxylic acid such as sodium hydrogencarbonate and potassium hydrogencarbonate
  • alkali metal or alkaline earth metal carbonate such as sodium carbonate and calcium carbonate
  • Alkali metal or alkaline earth metal hydroxides such as sodium hydroxide, hydroxide hydroxide, calcium hydroxide, etc.
  • alkali metals such as phenyllithium, alkyls such as butyllithium, etc.
  • Lithiums for example, alkali metal hydrides such as sodium hydride and hydrogenation hydride, or alkali metal hydrides, for example, alkali metal alkoxides such as sodium methoxide and sodium ethoxide, for example, metal sodium, metal power Alkali metals such as lime Inorganic bases such as triethylamine, triptylamine, etc., alkylamines such as N, N-dimethylaerine, pyridine, norethidine, collidine, aromatic amines such as 4- (dimethylamino) pyridine, DBU (1,8-diamine) Organic bases such as azabicyclo [5,4,0] indene-1) are used. Deprotection reactions of carboxyl, hydroxyl, amino, or thiol protecting groups are well known and include, for example,
  • the deprotection reaction by alkali hydrolysis is performed, for example, in an organic solvent (methanol, tetrahydrofuran, dioxane, etc.), alkali metal hydroxide (sodium hydroxide, potassium hydroxide, lithium hydroxide, etc.), alkali
  • the reaction is performed at a temperature of 0 to 80 ° C using an earth metal hydroxide (barium hydroxide, calcium hydroxide, etc.) or carbonate (sodium carbonate, potassium carbonate, etc.) or an aqueous solution or a mixture thereof. .
  • the deprotection reaction under acid conditions is performed, for example, by using an organic acid (acetic acid, acetic acid, etc.) in an organic solvent (dichloromethane, chloroform, dioxane, ethyl acetate, anisol, 2,2,2-trifluoroethanol, etc.).
  • the reaction is carried out in trifluoroacetic acid, methanesulfonic acid, p-tosylic acid, etc., or an inorganic acid (hydrochloric acid, sulfuric acid, etc.) or a mixture thereof (hydrogen bromide / acetic acid, etc.) at a temperature of 0 to 100 ° C.
  • the deprotection reaction by hydrogenolysis is carried out, for example, by using a solvent (ether (tetrahydrofuran, dioxane, dimethyloxetane, getinoleethenol, etc.)) Alcohols (methanol, ethanol, etc.), benzenes (benzene, toluene, etc.), ketones (acetone, methylethylketone, etc.), nitriles (acetutrile, etc.), amides (dimethylformamide, etc.), In the presence of a catalyst (palladium-carbon, palladium black, palladium hydroxide-carbon, platinum oxide, Raney nickel, etc.) in water, ethyl acetate, acetic acid or a mixed solvent of two or more thereof, at normal pressure or under pressure The reaction is performed at a temperature of 0 to 200 ° C. in a hydrogen atmosphere or in the presence of ammonium formate.
  • a solvent ether (tetra
  • the deprotection reaction of the silyl group is carried out, for example, by using tetrabutylammonium fluoride in a water-miscible organic solvent (tetrahydrofuran, aceto-tolyl, etc.) at a temperature of 0 to 40 ° C. It is performed in.
  • a water-miscible organic solvent tetrahydrofuran, aceto-tolyl, etc.
  • the deprotection reaction using a metal is performed, for example, in the presence of powdered zinc in an acidic solvent (acetic acid, a buffer solution of pH 4.2 to 7.2 or a mixture thereof and an organic solvent such as tetrahydrofuran). It is carried out at a temperature of 0 to 40 ° C while applying ultrasonic waves if necessary.
  • an acidic solvent acetic acid, a buffer solution of pH 4.2 to 7.2 or a mixture thereof and an organic solvent such as tetrahydrofuran.
  • the deprotection reaction using a metal complex may be performed, for example, in an organic solvent (dichloromethane, dimethylformamide, tetrahydrofuran, ethyl acetate, acetonitril, dioxane, ethanol, etc.), water or a mixed solvent thereof.
  • organic solvent dichloromethane, dimethylformamide, tetrahydrofuran, ethyl acetate, acetonitril, dioxane, ethanol, etc.
  • Trap reagents triptyltin hydride, triethylsilane, dimedone, morpholine, getylamine, pyrrolidine, etc.
  • organic acids acetic acid, formic acid, 2-ethylhexanoic acid, etc.
  • organic acid salts (2-ethylhexanoic acid)
  • Metal complex tetrakistriphenylphosphine palladium (0), bis (2) chloride
  • a phosphine-based reagent such as triphenyl-phosphine
  • Triphenylphosphine palladium (II), palladium acetate (I I), tris (triphenylphosphine) rhodium (I), etc.
  • the deprotection reaction can be carried out, for example, by the method described in TW Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley, New York, 1999.
  • Examples of the carboxyl-protecting group include a methyl group, an ethyl group, an aryl group, a t-butyl group, a trichloroethyl group, a benzyl (Bn) group, a phenacyl group, a p-methoxybenzyl group, a trityl group and a 2-chloro group.
  • Examples include a solid carrier to which a trityl group or a structure thereof is bonded.
  • hydroxyl-protecting group examples include a methyl group, a trityl group, a methoxymethyl group (MOM) group, a 1-ethoxyshethyl (EE) group, a methoxyethoxymethyl (MEM) group, and a 2-tetrahydrovinyl (THP) group.
  • MOM methoxymethyl group
  • EE 1-ethoxyshethyl
  • MEM methoxyethoxymethyl
  • TPP 2-tetrahydrovinyl
  • TMS Trimethylsilyl
  • TES triethylsilyl
  • TDMS t-butyldimethylsilyl
  • TDPS t-butyldiphenylsilyl
  • acetinol (Ac) group bivaloyl group
  • benzoyl go benzyl (Bn ) Group: — — methoxybenzyl group, aryloxycarbone / (Al 1 oc) group, 2,2,2,1-trichloromouth ethoxycarbinole (Tr oc) group, and the like.
  • Examples of the protecting group for the amino group include benzyloxycarbonyl group, butoxycarbonyl group, aryloxycarbonyl (Al 1 oc) group, and 1-methylphenol (4-biphenyl).
  • Ethoxy canolepo-nore (B poc) group trifluorophenol acetyl group, 9-fluorene methoxycarbonyl group, benzyl (Bn) group, p-methoxybenzinole group, benzyloxymethyl (BOM) group, 2- (to (Methylmethylsilyl) ethoxymethyl (SEM) group.
  • thiol-protecting group examples include a benzyl group, a methoxybenzyl group, a methoxymethyl (MOM) group, a 2-tetrahydropyranyl (THP) group, a diphenylmethyl group, and an acetyl (Ac) group.
  • the protecting group for the carboxyl group, hydroxyl group, amino group, or thiol group is not particularly limited as long as it is a group that can be easily and selectively eliminated in addition to those described above. Yes. For example, those described in TW Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley, New York, 1999 are used.
  • the intended compound of the present invention can be easily produced by properly using these deprotection reactions.
  • the compounds represented by the general formulas (II) and (III) are known per se or can be easily produced by known methods.
  • the compound in which the Bap ring is a 1,2-dihydropyrimidine that is, the compound represented by the general formula (II-11) is represented by the following reaction scheme 1 Can be produced.
  • R (In the formula, Zn represents zinc, ha 1 o represents a halogen atom, and other symbols have the same meanings as described above). It can also be manufactured by attaching.
  • This reaction is known.
  • a palladium catalyst tetrakistriphenylphosphine palladium, palladium acetate-triphenylphosphine, etc.
  • an organic solvent tetrahydrofuran, dimethylformamide, etc.
  • the deprotection reaction can be performed in the same manner as described above.
  • the compound represented by the general formula (III-11) is known per se or can be easily produced by a known method.
  • X is a leaving group (for example, a halogen atom, a tosyloxy group, a mesyloxy group, a trifuryl group (a trifluoromethanesulfonyloxy group), an alkoxy group, an alkylthio group, an arylthio group, an alkylsulfonyl group, an aryl group)
  • a leaving group for example, a halogen atom, a tosyloxy group, a mesyloxy group, a trifuryl group (a trifluoromethanesulfonyloxy group), an alkoxy group, an alkylthio group, an arylthio group, an alkylsulfonyl group, an aryl group
  • a p ring, B ap ring and force Rupokishiru group contained in the substituents of the ring represented by E p ring, a hydroxyl group, if necessary protecting the amino group or thiol group is protected by a protective group Shall be When the carboxyl group, hydroxyl group, amino group or thiol group contained in the substituent represented by is required to be protected, it shall be protected by a protecting group. ) And the compound represented by the general formula (III) are subjected to an addition reaction, and if necessary, a deprotection reaction.
  • the addition reaction can be performed in the same manner as described above.
  • the deprotection reaction of the carboxyl group, hydroxyl group, amino group or thiol group can be carried out in the same manner as described above.
  • the compound represented by the general formula (XXI) is known per se or can be easily produced by a known method.
  • a reaction involving heating can be performed using a water bath, an oil bath, a sand bath, or a microwave, as will be apparent to those skilled in the art.
  • a solid-phase-supported reagent supported on a high-molecular polymer eg, polystyrene, polyacrylamide, polypropylene, polyethylene glycol, or the like
  • a high-molecular polymer eg, polystyrene, polyacrylamide, polypropylene, polyethylene glycol, or the like
  • the reaction product is purified by conventional purification means, for example, distillation under normal pressure or reduced pressure, high-performance liquid chromatography using silica gel or magnesium silicate, thin-layer chromatography, ion-exchange chromatography. It can be purified by a method such as scavenger resin or column chromatography or washing, and recrystallization. Purification may be performed for each reaction or may be performed after several reactions are completed.
  • conventional purification means for example, distillation under normal pressure or reduced pressure, high-performance liquid chromatography using silica gel or magnesium silicate, thin-layer chromatography, ion-exchange chromatography. It can be purified by a method such as scavenger resin or column chromatography or washing, and recrystallization. Purification may be performed for each reaction or may be performed after several reactions are completed.
  • the toxicity of the compound of the present invention represented by the general formula (I) ′ was sufficiently low, and it was confirmed that the compound was sufficiently safe for use as a medicament.
  • the compound of the present invention represented by the general formula (I) binds to a CRF receptor and exhibits an antagonistic effect
  • the compound of the present invention exhibits a CRF-mediated disease such as a psychiatric nervous system disease, a digestive system disease, a respiratory system disease, an endocrine system Sexual diseases, metabolic diseases, cardiovascular diseases, skin diseases, urinary tract It is considered to be useful as a prophylactic and / or therapeutic agent for genital, ocular and musculoskeletal disorders.
  • neuropsychiatric disorders include, for example, mood disorders (eg, depression (single episode depression, recurrent depression, postpartum depression, child abuse-induced depression, senile depression) , Masked depression, seasonal depression, etc.), bipolar affective disorder, indefinite complaints, premenstrual dysphoric disorder, postpartum mood disorder, perimenopause or perimenopausal mood disorder), anxiety disorder (eg, generalized anxiety disorder, Panic disorder, obsessive-compulsive disorder, phobic anxiety disorder (altitude phobia, claustrophobia, agoraphobia, social phobia etc.)), adaptation disorders (eg, emotional disorders, behavioral disorders, both of them) Accompanying disabilities, physical complaints, social withdrawal, occupational or academic stagnation, stress-related disorders (eg, post-traumatic stress disorder (PTSD), stress-induced immune suppression) Inducing stress sexual headache, stress-induced fever, stress-induced pain, surgical assault stress, stress-associated gastrointestinal dysfunction, irritable bowel syndrome), eating disorders (eg,
  • Examples of skin diseases include atopic dermatitis, allergic contact dermatitis and psoriasis.
  • urinary tract diseases include dysuria, pollakiuria and urinary incontinence.
  • Pseudomeningitis, or musculoskeletal disorders include, for example, rheumatoid arthritis, osteoarthritis or osteoporosis.
  • the compound of the present invention represented by the general formula (I) includes 1) complementation and Z or enhancement of the preventive and Z or therapeutic effects of the compound, 2) improvement of kinetics and absorption of the compound, reduction of the dose, and Z or 3)
  • the compound may be administered as a concomitant drug in combination with other drugs to reduce side effects of the compound.
  • the combination drug of the compound of the present invention represented by the general formula (I) and another drug may be administered in the form of a combination preparation in which both components are combined in one preparation, or in the form of a separate preparation. May be taken.
  • simultaneous administration and administration at different times are included.
  • the administration by the time difference may be performed by administering the compound of the present invention represented by the general formula (I) first and then administering another drug, or administering the other drug first and then administering the compound represented by the general formula (I)
  • the compound of the present invention represented by may be administered later.
  • Each administration method may be the same or different.
  • the disease in which the above-mentioned concomitant drug exerts a prophylactic and / or therapeutic effect is not particularly limited as long as the disease complements and / or enhances the prophylactic and / or therapeutic effects of the compound of the present invention represented by the general formula (I).
  • drugs for the prevention of mood disorders and the supplementation and / or enhancement of the Z or therapeutic effect of the compound of the present invention represented by the general formula (I) include, for example, antidepressants (for example, tricyclic anticancer drugs).
  • antidepressants for example, tricyclic anticancer drugs.
  • agents for preventing and / or supplementing and / or enhancing the effect of the compound of the present invention represented by the general formula (I) on anxiety disorders include, for example, anxiolytics (for example, benzodiazepines, chenodiazepines). System, non-benzodiazepine system), MBR ligand (MBR antagonist, MBR agonist).
  • agents for preventing and / or enhancing and / or enhancing the therapeutic effect of the compound of the present invention represented by the general formula (I) on irritable bowel syndrome include, for example, a gastrointestinal function regulator, HT 3 antagonists, 5-HT 4 agonists, anticholinergics, antidiarrheals, laxatives, autonomic nervous regulators, antidepressants, anxiolytics.
  • antidepressants examples include tricyclic antidepressants (eg, amitriptyline hydrochloride, imibramine hydrochloride, clomipramine hydrochloride, doslevin hydrochloride, nortriplipline hydrochloride, mouth uebramine, trimipramine maleate, amoxapine), tetracyclic antidepressants Drugs (eg, maprotiline hydrochloride, mianserin hydrochloride, setiptiline maleate), MAO inhibitors (saflazine hydrochloride), SNRI '(eg, milnacipran hydrochloride, benlafaxine hydrochloride), SSRIs (eg, flupoxamine maleate, Paroxetine hydrochloride, fluoxetine hydrochloride, citalopram hydrochloride), and serotonin reuptake inhibitors (eg, trazodone hydrochloride).
  • tricyclic antidepressants eg, ami
  • anti-drugs examples include benzodiazepines (e.g., alprazolam, oxazepam, oxazolam, cloxazolam, dipotassium chlorazepate, chlordazepoxide, diazepam, tofisopam, triazolam, plazepam, fuzorezepam, fuzoreazepam, fuzoreazepam, fuzorezepam, fuzoreazepam, fuzoreazepam, fluzoazepam) Mexazolam, medazepam, mouth ethyl frazepate, lorazepam), chenozazepine (eg etizolam, clotiazepam), non-benzodiazepine Systems (eg, tandospirone quenate, hydroxyludine hydrochloride).
  • benzodiazepines e.g., alprazolam, oxaze
  • methyl fenidate hydrochloride and emorin can be mentioned.
  • Antipsychotics include sulpiride, trazodone hydrochloride, serotonin 'dopamine antagonists (eg, risperidone, perspirone hydrochloride hydrate, quetiapine fumarate, olanzapine).
  • Gastrointestinal function regulators include, for example, trimebutine maleate and polypotency / repofilcalcium.
  • Examples of 5-HT 3 antagonists include arosetron.
  • Examples of the 5-HT 4 agonist include tegase mouth, cisapride, and mosapride citrate.
  • the mass ratio of the compound represented by the general formula (I) to the other drug is not particularly limited. Any two or more other drugs may be administered in combination.
  • agents that supplement and / or enhance the prophylactic or therapeutic effects of the compounds of general formula (I) include those that have been discovered to date based on the mechanism described above. Not only those that will be discovered in the future, but also those that will be discovered in the future. .
  • a systemic It is administered orally or parenterally, either topically or topically.
  • Dosage varies depending on age, body weight, symptoms, therapeutic effect, administration method, treatment time, etc., but usually, per adult, in the range of lmg to lOOmg, once orally once to several times Parenteral administration once or several times a day, in a range of 0.1 mg to 100 mg per adult per dose (preferably, Nasal drops, eye drops or ointments) or continuous administration intravenously for 1 hour to 24 hours.
  • the dose varies depending on various conditions, so a smaller dose than the above-mentioned dose may be sufficient, or may be required beyond the range.
  • the solid preparation for oral administration When administering the compound of the present invention represented by the general formula (I) or the combination of the compound represented by the general formula (I) and another drug, the solid preparation for oral administration, the solid preparation for oral administration It is used as liquids, parenteral injections, external preparations, suppositories, eye drops, inhalants and the like.
  • Solid preparations for oral administration include tablets, pills, capsules, powders, granules and the like.
  • Capsules include hard capsules and soft capsules. Tablets also include sublingual tablets, buccal patches, buccally disintegrating tablets and the like.
  • one or more of the active ingredients may be intact or excipients (such as lactose, manitol, g / recose, microcrystalline cellulose, starch, etc.), binders (hydroxylpropyl). Cellulose, polyvinylpyrrolidone, magnesium aluminate metasilicate, etc.), disintegrants (such as calcium fiber dalicholate), lubricants (such as magnesium stearate), stabilizers, dissolution aids (glutamic acid, aspartic acid) Etc.), and used in the form of a formulation according to the usual methods.
  • excipients such as lactose, manitol, g / recose, microcrystalline cellulose, starch, etc.
  • binders hydroxylpropyl
  • disintegrants such as calcium fiber dalicholate
  • lubricants such as magnesium stearate
  • a coating agent sucrose, gelatin, hydroxylinolepropinoresenolylose, hydroxylinolepropinolemethinole cellulose phthalate, etc.
  • a coating agent sucrose, gelatin, hydroxylinolepropinoresenolylose, hydroxylinolepropinolemethinole cellulose phthalate, etc.
  • capsules of absorbable materials such as gelatin.
  • Liquid preparations for oral administration include pharmaceutically acceptable solutions, suspensions, emulsions, syrups, elixirs and the like. In such liquids, Or more active substance is dissolved, suspended or emulsified in commonly used diluents (such as purified water, ethanol or a mixture thereof). Further, this liquid preparation may contain a wetting agent, a suspending agent, an emulsifying agent, a sweetening agent, a flavoring agent, a fragrance, a preservative, a buffering agent and the like.
  • Dosage forms for parenteral administration include, for example, ointments, gels, creams, patches, patches, liniments, sprays, inhalants, sprays, aerosols , Eye drops, nasal drops and the like. These contain one or more active substances and are manufactured by known methods or commonly used formulations.
  • Propellants, inhalants and sprays may be used in addition to commonly used diluents, buffers which provide isotonicity with stabilizers such as sodium bisulfite, for example, sodium chloride sodium, sodium citrate or It may contain an isotonic agent such as citric acid.
  • stabilizers such as sodium bisulfite, for example, sodium chloride sodium, sodium citrate or It may contain an isotonic agent such as citric acid.
  • Injections for parenteral administration include solutions, suspensions, emulsions, and solid injections that are used by dissolving or suspending in a solvent when used. Injectables are used by dissolving, suspending or emulsifying one or more active substances in a solvent.
  • the solvent for example, distilled water for injection, physiological saline, vegetable oil, propylene glycol, polyethylene glycol, alcohols such as ethanol and the like, and combinations thereof are used.
  • this injection contains a stabilizer, a solubilizing agent (daltamic acid, aspartic acid, polysorbate 80 (registered trademark), etc.), a suspending agent, an emulsifier, a soothing agent, a buffer, a preservative, and the like. Is also good. They are manufactured by sterilization or aseptic processing in the final step. In addition, a sterile solid preparation, for example, a lyophilized product, can be manufactured and then used after dissolving in sterilized or sterile distilled water for injection or other solvents before use. Other compositions for parenteral administration include suppositories for rectal administration and pessaries for intravaginal administration which contain one or more active substances and are formulated in a conventional manner. Is included.
  • the compounds of the present invention bind to the CRF receptor and show strong antagonism.
  • the solvent in kakkou indicated by the chromatographic separation and TLC indicates the elution solvent or developing solvent used, and the ratio indicates the volume ratio.
  • the solvent in kakkoko shown in the NMR section indicates the solvent used for the measurement.
  • Example 1 6-arylpyrazo mouth [1,5-a] pyrimidine mono 5,7-diol Sodium ethoxide was prepared by adding sodium metal (2.77 g) to ethanol (60 mL). To this mixture, a solution of getylarylmalonate (12.1 g ) in ethanol (2 OmL) and a solution of 1 H-pyrazole-13-amine (5.0 g ) in ethanol (2 OmL) were sequentially added at room temperature, and the mixture was heated under reflux for 6 hours. The reaction mixture was cooled, and the precipitate was collected by filtration. Dissolve the resulting solid in water and add 2N Acidified with hydrochloric acid. The precipitated solid was collected by filtration and dried under reduced pressure at 60 ° C. for 8 hours to obtain the title compound (7.11 g).
  • Pentane-13-amine (1.54 mL) was added to a solution of the compound (l.Og) produced in Example 2 in tetrahydrofuran (10 mL), and the mixture was stirred at room temperature for 7 hours.
  • the reaction mixture was diluted with ethyl acetate, washed with water and saturated saline, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure.
  • ⁇ -NMRCGDCls ⁇ 8.58, 7.86, 7.07, 7.00, 6.92, 6.84, 6.48, 6.31, 5,91, 3.82, 2.05-1.74, 0.84.
  • Example 9 4- (2-chloro-1-methoxyphenyl) -13-methyl-1H-pyrazole-15-amine
  • Acetic acid (3.66 mL) and hydrazine monohydrate (2.07 mL) were added to a toluene (50 mL) solution of the compound (4.19 g) produced in Example 8, and the reaction mixture was heated under reflux for 3 hours.
  • the reaction mixture was concentrated after cooling, and 6 N hydrochloric acid was added.
  • the aqueous layer was washed with a mixed solvent of hexane monoether (1: 1).
  • the aqueous layer was made basic with ammonia water and extracted with ethyl acetate.
  • the organic layer was washed with brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure to give the title compound (3.97 g) having the following physical data.
  • Example 12 N— (1-Ethylpropyl) -13- (4-Methoxy-12-methylphenyl) -1,2,7-dimethyl-6,7-dihydro-5H-cyclopenta [d] pyrazo [1, 5—a] pyrimidine 8—amine
  • ⁇ -NMRCCDCla ⁇ 7.15, 6.85, 6.77, 6.27, 3.82, 3.72, 3.42, 3.03, 2.79, 2.30, 2.20, 1.83, 1.65, 1.22, 1.11, 0.96.
  • Example 12 (3) .: 3— (2-chloro-4-methoxyphenyl) _2—methyl-1-N— (1-methinoleptinole) 1,6,7-dihydro 5 H-cyclopenta [d] pyrazo [ 1,5—a] pyrimidine-1-amine hydrochloride
  • Example 12 3- (2-chloro-4-methoxytoluene) 1-2-methyl ⁇ — [(1R) —1-methylpropyl] —6,7-dihydro-5-cyclopentane [d] Pyrazo mouth [1, 5—a] pyrimidine-1 8-amine
  • Example 12 3- (2-chloro-1-4-methoxyphenyl) -1-2-methyl-1-[(1S) -1-methylpropyl] —5 ⁇ , 7 ⁇ —flow [3,4— d] pyrazo mouth [1, 5—a] pyrimidine-1 8-amine
  • Example 12 (7) 3- (2-chloro-1--4-methoxyphenyl) -1-isopropyl-1--2-methyl-6,7-dihydro_5 ⁇ ⁇ ⁇ -cyclopenta [d] virazolo [1,5- a] Pyrimidine _ 8—amine
  • Example 13 (1): ⁇ — (2-ethyl 4-methoxyphenyl) 18- (1—ethylpropyl) —8 ⁇ -pyrazo port [1, 5—a] pyro port [3, 2—e] pyrimidine-1 5 —Amin
  • Example 13 (2) ⁇ - (4-chloro-1-2-ethylfuryl) -18- (1-ethylpropyl) -18-pyrazo [1,5-a] Pyro [3,2-e] Pyrimidine-1 5-amine
  • Example 13 (4): ⁇ - (2-Echinolene 4-methinolefeninole) -18- (1-ethylpropyl) -18-pyrazo mouth [1, 5-a] Pyro mouth [3, 2-e] 'Pyrimidine-1 5-amine
  • Example 13 8- (1-ethylpropyl) 1-mesityl-1 8-pyrazolo [1,5-a] pyro-mouth [3,2-e] pyrimidine-1-5-amine
  • Example 13 (8) .: ⁇ — (2,4-dimethyl-6-bulphenyl) -18- (1-ethylpropyl) -18 ⁇ -pyrazo mouth [1, 5_a] Pyro mouth [3,2-e] pyrimidine-1 5 —Amin
  • Example 14 8-((1-Ethylpropyl) -15- (mesitylmethyl) -18- ⁇ pyrazo mouth [1,5-a] Pyro mouth [3,2-e] pyrimidine Under an argon atmosphere, tetrakis (triphenylphosphine) palladium (22 mg) was added to a solution of the compound (10 Omg) produced in Example 4 in tetrahydrofuran (2 mL). To the mixed solution, bromo (mesitinolemethy / re) zinc (0.95 mL) was added dropwise, and the mixture was stirred at 60 ° C overnight.
  • a human CRF receptor type 1 forced expression cell line (parent cell line was CHO-K1 cell) was cultured until it became confluent, and then collected using a scraper. After the collected cells were washed twice with PBS, and binding ⁇ Tsu Si ice-cold buffer (T ris -HC 1 (5 OmM , pH7. 0), EDTA (2m M, pH8. 0), Mg C 1 2 (10-mM)). The suspended cells were crushed using a dance-type homogenizer, and then centrifuged at 10,000 g to collect a membrane fraction. The collected membrane fraction was resuspended with a small amount of binding assay buffer, and then diluted with binding assay buffer to a concentration of Img / mL. The above was used as a membrane fraction in a binding assay.
  • 125 I-CRF was diluted to 0.5 nM with binding Atsushi buffer, and 50 // L calories were added to a siliconized 1.5 mL tube.
  • 50 ⁇ L of the membrane fraction was caloried to start the reaction, and the final concentration of 25 I-CRF was 0.25 ⁇ ). Tubes' were incubated at room temperature for 2 hours. After completion of the reaction, centrifuge at 15000 g to collect the membrane fraction, discard the supernatant, and cool with ice-cold PB.
  • test drug solution 2 ⁇ or DMSO (2 ⁇ L) to CRF group and blank group
  • 10 nM human Z rat CRF 10 nM human Z rat CRF.
  • the blank group was supplemented with 20 liters of assay medium containing 0.00001% acetic acid (20 L), and incubated at 37 ° C for 15 minutes. The reaction was stopped by ice-cooling, and all reactions were performed in two-well increments.
  • the measurement of intracellular cytosolic AMP accumulation was performed using the Cytaric AMP Biotrak enzyme immunoassay system (Amersham Biosciences). Cyclic AMP accumulation was calculated by subtracting the mean of the corresponding 2 ⁇ blank blank group from the mean of the 2 ⁇ well IC 5. The values were calculated using the logarithmic concentration of the compound as an independent variable, and the italic AMP accumulation. With the quantity as the dependent variable Was calculated.
  • the present compound was found to have a strong antagonistic activity (1.2 50 values ⁇ 1 M) relative to the CRF.
  • the following components were mixed by a conventional method and then tableted to obtain 10,000 tablets each containing 5 Omg of the active ingredient.
  • the compound of the present invention has a CRF antagonistic effect, it is effective for the prevention and / or treatment of a CRF-mediated disease, for example, a psychiatric or digestive disease.

Abstract

A compound represented by the general formula (I) (wherein the ring represents a tricyclic heterocycle which may have other substituent(s); R1 represents (1) optionally substituted (a) C1-15 alkyl, (b) C2-15 alkenyl, or (c) C2-15 alkynyl, (2) optionally protected amino, (3) optionally protected hydroxy, (4) optionally protected mercapto, (5) -S(O)nR6, (6) -COR7, or (7) optionally substituted cyclic group; Z represents -NR3-, oxygen, optionally oxidized sulfur, or -CR4R5-; and R2 represents an optionally substituted unsaturated cyclic group), a salt, N-oxide, or solvate of the compound, or a prodrug of any of these; and a medicinal composition containing any of these as an active ingredient.

Description

三環式複素環化合物およびその化合物を有効成分として含有する医薬組成物 Tricyclic heterocyclic compound and pharmaceutical composition containing the compound as active ingredient
技術分野 Technical field
本発明は、 三環式複素環化合物に関する。 詳しくは、 一般式 （I) 明
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The present invention relates to a tricyclic heterocyclic compound. For details, see General formula (I)
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書  book
(式中、 すべての記号は後記と同じ意味を表わす。 ） で示される化合物、 そ の塩、 その N—ォキシド、 その溶媒和物またはそれらのプロドラッグ、 およ びそれらを有効成分として含有する医薬糸且成物に関する。  (Wherein all symbols have the same meanings as described below), or a salt thereof, an N-oxide thereof, a solvate thereof or a prodrug thereof, and containing them as an active ingredient. The present invention relates to a pharmaceutical composition.
背景技術 Background art
コルチコト口ピン放出因子 (Corticotropin Releasing Factor： C R F)は、 1981年にヒッジ視床下部から単離された 41個のアミノ酸ぺプチドである。 この CRFは視床下部から放出され、 脳下垂体からの副腎皮質刺激ホルモン (ACTH) の分泌調節を担っていることが示唆された [Science, 218， 377-379(1982)] 。  Corticotropin Releasing Factor (CRF) is a 41 amino acid peptide isolated from the hypothalamus of Higgs in 1981. This CRF was released from the hypothalamus and was suggested to play a role in regulating secretion of adrenocorticotropic hormone (ACTH) from the pituitary gland [Science, 218, 377-379 (1982)].
CRF受容体としては、 大別して 1型と 2型が知られている [Receptors Channels, 8， 163 - 77(2002)] 。  As CRF receptors, type 1 and type 2 are known roughly [Receptors Channels, 8, 163-177 (2002)].
CRFの刺激によって分泌された ACTHは、 副腎皮質からのコルチゾー ルの分泌を刺激しており、 生殖、 成長、 胃腸機能、 炎症、 免疫系、 神経系等 に対する全身的な作用に関連し、 CRFはこれらの機能調節因子として働く と考えられている。 これらのことより CRFの精神神経疾患または末梢 JI蔵器 の疾患等への関与が注目されている。 一方、 うつ病患者および不安障害患者数は増加しており、 最近では軽症の うつ病患者も増加している。 またうつ病患者の中でも高齢患者が多数を占め ている。 このよう.な状況の中で、 効果の発現の早さおよび副作用の面から、 使レ、易 V、精神神経疾患治療薬がますます求められている。 ACTH secreted by the stimulation of CRF stimulates the secretion of cortisol from the adrenal cortex and is related to systemic effects on reproduction, growth, gastrointestinal function, inflammation, the immune system, nervous system, etc. It is thought that they act as regulators of these functions. From these facts, attention has been paid to the involvement of CRF in neuropsychiatric disorders or peripheral JI-zoki disorders. On the other hand, the number of patients with depression and anxiety disorders is increasing, and the number of patients with mild depression is increasing recently. Elderly patients account for the majority of patients with depression. Under these circumstances, there is an increasing demand for remedies, easy-to-use drugs, and drugs for treating neuropsychiatric disorders due to the rapid onset of effects and side effects.
現在、精神神経疾患の治療には、例えば、抗うつ薬として三環系抗うつ薬、 四環系抗うつ薬、 モノアミンォキシダーゼ （MAO) 阻害薬、 セロトニンお よびノルアドレナリン再取り込み阻害薬 （SNR I) 、 選択的セロトニン再 取り込み阻害薬 （S SR I) 等が用いられている。 しかし治療効果が充分で なかったり、 効果が発現されるまでに長時間かかるものであったり、 副作用 として眠気、 口の渴き、 便秘、 排尿困難感等が多く見られる。 抗不安薬とし てはべンゾジァゼピン系、 チェノジァゼピン系、 非べンゾジァゼピン系等が 用いられている。 しかしこれも治療効果が充分ではなかったり、 副作用とし て精神運動機能の低下、 集中力や注意力の低下、 眠気、 ふらつき、 めまい、 頭痛、 健忘等が見られる。  Currently, the treatment of neuropsychiatric disorders includes, for example, tricyclic antidepressants, tetracyclic antidepressants, monoamine oxidase (MAO) inhibitors, serotonin and noradrenaline reuptake inhibitors (SNR I ), And selective serotonin reuptake inhibitors (SSR I) have been used. However, the therapeutic effect is not sufficient, it takes a long time for the effect to appear, and side effects such as drowsiness, mouth openness, constipation, and feeling of difficulty urinating are often observed. Benzodiazepines, chenozazepines, non-benzodiazepines, etc. are used as anxiolytics. However, this treatment is not effective enough, and side effects include decreased psychomotor function, reduced concentration and attention, drowsiness, lightheadedness, dizziness, headache, amnesia, and the like.
うつ病、 不安障害の治療剤として、 CRF拮抗作用を有する化合物が用い られることが期待されている。 例えば、 WO02/53565号明細書には、 一般式 (A)  It is expected that compounds having CRF antagonism will be used as therapeutic agents for depression and anxiety disorders. For example, WO02 / 53565 describes the general formula (A)
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(式中、 XAおよび YAはそれぞれ独立して、 炭素原子または窒素原子を表わ し （ただし、 二つは同時に窒素原子を表わさない。 ) 、 WAは炭素原子または 窒素原子を表わし、 UAおよび Z Aはそれぞれ独立して、 CR2A、 NR13A、 窒素原子、 酸素原子、 硫黄原子、 。=0または0=3を表ゎし、 は単結 合または二重結合を表わし、 A^I は C 1〜 4アルキル、 C 1〜 4アルコ キシ、ハロゲン原子おょぴ C F 3から選ばれる基 1〜 3個で置換されているか もしくは無置換の C4〜6炭素環、 または窒素原子、 酸素原子または硫黄原 子を少なくとも 1個含有する 4〜6員の複素環を表わし、 1 は(1)1〜5個 の R14Aで置換されているかもしくは無置換の C 1〜8アルキル、 ii)l〜5 個の R14Aで置換されているかもしくは無置換の C 2〜8アルケニル、 Oii)l 〜5個の R14Aで置換されているかもしくは無置換の C 2〜8アルキニル、 dv)NR4AR5A、（v)OR6A、（vi)SH、 (vii)S (O) nAR7A、 （viii)COR6A、 (ix)COOR6A、（x)CONR4AR5A、（xi)N R 8AC O R 6 a A、 (xii)NR8ACO OR6A、（xiii)NR8ACONR4AR5A、（xiv) 1〜 5個の R 15Aで置換されてい るかもしくは無置換の C3~ l 5の単環もしくは二環式炭素環、 または (XV) 1~5個の R15Aで置換されているかもしくは無置換の 1〜4個の窒素原子、 1〜 2個の酸素原子および Zまたは 1〜 2個の硫黄原子を含有する 3〜 15 員の単環もしくは二環式複素環を表わし、 R 3 Aは (i) 1〜 5個の R 16 Aによつ て置換されている C5〜l 0の単環もしくは二環式炭素環、 または (ii)l〜5 個の R16Aによって置換されている 1〜4個の窒素原子、 1〜2個の酸素原子 および/または 1〜 2個の硫黄原子を含有する 5〜 10員の単環もしくほ二 環式複素環を表わす。 ） で示される化合物が記載されている。 (In the formula, X A and Y A each independently represent a carbon atom or a nitrogen atom (however, two do not represent a nitrogen atom at the same time.), W A represents a carbon atom or a nitrogen atom, U A and ZA each independently represent CR 2A , NR 13A , nitrogen atom, oxygen atom, sulfur atom, = 0 or 0 = 3, represents a single bond or a double bond, and A ^ I is C 1-4 alkyl, C 1-4 alcohol Alkoxy, C4～6 carbocycle or or unsubstituted substituted with group 1 to 3 or selected from a halogen atom Contact Yopi CF 3 or a nitrogen atom, 4 containing at least one oxygen atom or a sulfur atom Represents a 6-membered heterocyclic ring, 1 is (1) substituted with 1 to 5 R 14A or unsubstituted C 1-8 alkyl, ii) substituted with 1 to 5 R 14A , or unsubstituted C 2 to 8 alkenyl, OII) l to 5 amino to or unsubstituted C 2 to 8 alkynyl substituted with R 14A, dv) NR 4A R 5A, (v) oR 6A, (vi) SH , (Vii) S (O) nA R 7A , (viii) COR 6A , (ix) COOR 6A , (x) CONR 4A R 5A , (xi) NR 8A COR 6a A , (xii) NR 8A CO OR 6A (Xiii) NR 8A CONR 4A R 5A , (xiv) C3-I5 mono- or bicyclic carbocyclic ring substituted or unsubstituted with 1 to 5 R 15A , or (XV) 1 to five 1-4 nitrogen whether or unsubstituted substituted with R 15A Represents a 3- to 15-membered monocyclic or bicyclic heterocyclic ring containing an elementary atom, 1-2 oxygen atoms and Z or 1-2 sulfur atoms, and R 3 A represents (i) 1-5 monocyclic or bicyclic carbocyclic or (ii) l~5 amino 1-4 nitrogen atoms substituted by R 16A, of R 16 a Niyotsu is substituted Te C5~l 0, Represents a 5- to 10-membered monocyclic or heterocyclic heterocyclic ring containing 1-2 oxygen atoms and / or 1-2 sulfur atoms. ) Are described.
一方、 三環式複素環化合物として、 例えば、 WO00/09506号明細書には、 一般式 （B)  On the other hand, as a tricyclic heterocyclic compound, for example, WO00 / 09506 describes a compound represented by the general formula (B)
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(式中、 R1Bは水素原子、 水酸基、 1個もしくは複数個の置換基を有してい てもよいアルキル基、 置換基を有していてもよいシクロアルキル基、 置換基 を有していてもよぃスチリル基または 1個もしくは複数個の置換基を有して いてもよいァリール基を表わし、 R2Bは水素原子、 アルキル基、 ハロゲン原 子、 1個もしくは 2個の置換基を有していてもよいアミノ基、 置換基を有し ていてもよい環状アミノ基または置換基を有していてもよいフエノキシ基を 表わし、 AB環は 1個もしくは複数個のアルキル基、アルコキシ基もしくはハ ロゲン原子で置換されていてもよい同素または複素環を表わし、 R3Bは置換 基を有していてもよい飽和含窒素複素環基を表わし、 mBは 0〜 3の整数を 表わす。 ただし、 R 3 Bが無置換のピペリジノ基を表わす場合、 R1Bと R2Bの 少なくとも一方は水素原子ではない。 ） で示される 1 H—ィミダゾピリジン - 誘導体、 またはその塩が、 TNFや I L— 1に対して優れた産生阻害作用を 有し、 これらのサイト力インに起因する疾患の予防または治療剤として有用 であることが記載されている。 (Wherein, R 1B represents a hydrogen atom, a hydroxyl group, an alkyl group optionally having one or more substituents, a cycloalkyl group optionally having a substituent, Having styryl groups or one or more substituents R 2B represents a hydrogen atom, an alkyl group, a halogen atom, an amino group optionally having one or two substituents, and a cyclic amino group optionally having substituents A ring or a phenoxy group which may have a substituent; ring A B represents a homo- or heterocyclic ring which may be substituted with one or more alkyl groups, alkoxy groups or halogen atoms; R 3B represents a saturated nitrogen-containing heterocyclic group which may have a substituent, and mB represents an integer of 0 to 3. However, when R 3 B represents an unsubstituted piperidino group, at least one of R 1B and R 2B is not a hydrogen atom. The 1H-imidazopyridine-derivatives or their salts have excellent inhibitory effects on the production of TNF and IL-1 and are useful as preventive or therapeutic agents for diseases caused by these sites. It is stated that there is.
また、 WO03/013523号明細書には、 一般式 （C)  WO03 / 013523 describes a compound represented by the general formula (C)
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(式中、 R1C、 R2C、 R3C、 R4C、 R5C、 および R 6じはそれぞれ独立して、 水素原子、 ヒドロキシル基、 アミノ基、 カルボキシル基、 ァミノカルボニル 基、 シァノ基、 ニトロ基、 ハロゲン原子、 C l〜12アルキル基、 C2〜l 2アルケニル基、 ァリール基、 アリ^-ルォキシ基、 ヘテロァリール基等から なる群から選択され、 R1Gと R 2Cは一緒になつて、 0〜2個のへテロ原子を 含む 5〜10員の飽和または不飽和環を形成してもよく、 R7Gは水素原子、 アミノ基、 C l~12アルキル基、 C2〜12アルケニル基、 C2〜12ァ ルキニル基、ァリール基、ァリール C 1〜 6アルキル基、へテロアリール基、 ヘテロァリール C 1〜6アルキル基、 シクロアルキル基等からなる群から選 択される。 基の説明は、 必要な部分を抜粋した。 ） で示されるァミノイソキ ノリン誘導体が、 SH3 ドメインァゴニストまたは SH3 ドメインアンタゴ ュストとして用いられることが記載されている。 (In the formula, R 1C , R 2C , R 3C , R 4C , R 5C , and R 6 each independently represent a hydrogen atom, a hydroxyl group, an amino group, a carboxyl group, an aminocarbonyl group, a cyano group, a nitro group. R 1G and R 2C are selected from the group consisting of a group, a halogen atom, a C12 alkyl group, a C12 alkenyl group, an aryl group, an allyl-oxy group, a heteroaryl group, and the like. May form a 5- to 10-membered saturated or unsaturated ring containing up to 2 heteroatoms, and R 7G is a hydrogen atom, an amino group, a C12 alkyl group, a C12 alkenyl group, a C2 12 selected from the group consisting of alkynyl groups, aryl groups, aryl C1-6 alkyl groups, heteroaryl groups, heteroaryl C1-6 alkyl groups, and cycloalkyl groups. Aminoisoki shown by) It is described that a norin derivative is used as an SH3 domain agonist or an SH3 domain antagonist.
発明の開示 Disclosure of the invention
本発明の課題は、 精神神経疾患または末梢臓器の疾患等の予防および Zま たは治療において、 使いやすく、 さらに強力な予防および Zまたは治療効果 を持つ薬剤を提供することにある。  An object of the present invention is to provide a drug which is easy to use and has a strong prophylactic and / or Z or therapeutic effect in the prevention and / or treatment of a psychiatric / neurological disorder or a disease of a peripheral organ.
本発明者らは、 上記課題を解決するために鋭意研究を行なった結果、 一般 式 （I) で示される三環式複素環が目的を達成することを見出した。  Means for Solving the Problems The present inventors have made intensive studies to solve the above problems, and as a result, have found that a tricyclic heterocyclic ring represented by the general formula (I) achieves the object.
すなわち本発明は、  That is, the present invention
1. 一般式 （ I )  1. General formula (I)
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(式中、 r i n gはさらに置換基を有していてもよい三環式複素環を表わし、 R1は、 (1) 置換されていてもよい (a)C 1〜15アルキル、 （b)C2〜15 ァルケ-ルまたは (c)C 2〜15アルキニル、 （2) 保護されていてもよいァ ミノ、 （3) 保護されていてもよいヒドロキシ、 （4) 保護されていてもよ いメルカプト、 （5) — S (O) nR6 (基中、 nは 1または 2を表わし、 R6 は (0置換されていてもよい (a)C 1〜15ァノレキノレ、（b)C2〜l 5ァルケ-ル または (c)C2〜l 5アルキエル、または Gi)置換されていてもよい環状基を表. わす。 ） 、 （6) —COR7 (基中、 R7は ( 水素原子、 （U)置換されていても よい (a)C 1〜 15アルキル、（b)C 2〜 15ァルケ-ルまたは (c)C 2〜 15ァ ルキニル、 ϋ保護されていてもよいヒドロキシ、 （Lv)保護されていてもよい ァミノ、 または (V)置換されていてもよい環状基を表わす。 ） 、 または （7) 置換されていてもよい環状基を表わし、 一 Z— R2は、 （1) Zが一 NR3— （基中、 R3は水素原子、 置換されていて もよい (a)C 1〜 15アルキル、（b)C 2〜 1 5アルケニルまたは (c)C 2〜： I 5 アルキニルを表わす。 ） 、 酸素原子、 酸化されていてもよい硫黄原子または 一 CR4R5— （基中、 R 4および R 5はそれぞれ独立して、 水素原子または C 1〜6アルキルを表わすか、 R4と R5が一緒になつて、 （i)ォキソ、 Oi)lつの 炭素原子が、 1つの酸素原子、 窒素原子または硫黄原子と置き換わっていて もよい C2〜5アルキレン (該 C 2〜5アルキレンは、 置換基で置換されて いてもよい）、または (iii)置換されていてもよい C 1〜6アルキリデンを表わ す。 ） を表わし、 かつ R 2は置換されていてもよい不飽和環状基を表わすか、 (2) Zと R2が一緒になつて、 置換されていてもよい環状基を表わす。 ） で 示される化合物、 その塩、 その N—ォキシド、 その溶媒和物またはそれらの プロドラッグ、 (Wherein, ring represents a tricyclic heterocyclic ring which may further have a substituent, and R 1 is (1) optionally substituted (a) C 1-15 alkyl, (b) C 2 Alkenyl or (c) C2-15 alkynyl, (2) optionally protected amino, (3) optionally protected hydroxy, (4) optionally protected mercapto, (5) — S (O) n R 6 (wherein, n represents 1 or 2, R 6 represents (0 may be substituted (a) C 1-15 anolequinole, (b) C 2-15 Alkenyl or (c) C2-l5 alkiel, or Gi) an optionally substituted cyclic group.),, (6) —COR 7 (wherein R 7 is (hydrogen atom, ) Optionally substituted (a) C1-15 alkyl, (b) C2-15 alkaryl or (c) C2-15 alkynyl, ヒ ド ロ キ シ optionally protected hydroxy, (Lv) protected Amino or (V) substituted Represents a good cyclic group.) Or (7) represents an optionally substituted cyclic group, One Z—R 2 is (1) Z is one NR 3 — (wherein, R 3 is a hydrogen atom, and may be substituted (a) C 1-15 alkyl, (b) C 2-15 alkenyl Or (c) C 2-: represents I 5 alkynyl.), Oxygen atom, optionally oxidized sulfur atom or one CR 4 R 5 — (wherein R 4 and R 5 are each independently hydrogen or represents an atom or a C 1 to 6 alkyl, R 4 and R 5 together such connexion, (i) Okiso, Oi) l one carbon atom, one oxygen atom, be replaced by a nitrogen atom or a sulfur atom A good C2-5 alkylene (the C2-5 alkylene may be substituted by a substituent), or (iii) an optionally substituted C1-6 alkylidene. And R 2 represents an optionally substituted unsaturated cyclic group, or (2) Z and R 2 taken together represent an optionally substituted cyclic group. ), A salt thereof, an N-oxide thereof, a solvate thereof or a prodrug thereof,
2. 一般式 （I一 A)  2. General formula (I-A)
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(式中、 A環は、 置換されていてもよい 5〜 6員の単環を表わし、 Ba環は、 W1および W2以外にさらに窒素原子、 酸素原子および/または酸化されてい てもよい硫黄原子から選ばれる 1〜 2個のへテロ原子を含有していてもよく、 さらに置換されていてもよい 5〜7員の単環式不飽和複素環を表わし、 D環 ■ は、 さらに置換されていてもよい 5〜6員の単環式複素環を表わし、 W1およ ぴ W2はそれぞれ独立して、炭素原子または窒素原子を表わし、その他の記号 は前記 1と同じ意味を表わす。 ） で示される化合物である前記 1記載の化合 物、 (In the formula, ring A represents a 5- or 6-membered monocyclic ring which may be substituted, and ring Ba may be a nitrogen atom, an oxygen atom and / or an oxidized atom other than W 1 and W 2 Represents a 5- to 7-membered monocyclic unsaturated heterocyclic ring which may contain 1 to 2 hetero atoms selected from good sulfur atoms and may be further substituted; Represents an optionally substituted 5- to 6-membered monocyclic heterocyclic ring, W 1 and ぴ W 2 each independently represent a carbon atom or a nitrogen atom, and other symbols have the same meanings as in the above 1 The compound according to the above 1, which is a compound represented by the formula:
3. 一般式 （I— A— 1)
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3. General formula (I— A— 1)
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' (式中、 B a一1環は、さらに置換されていてもよい 6員の単環式不飽和複素環 を表わし、 その他の記号は前記 1および 2と同じ意味を表わす。 ） で示され る化合物である前記 2記載の化合物、 '(Wherein, B a one 1 ring further represents a monocyclic unsaturated heterocyclic ring substituted 6 may be members, and the other symbols. As defined above 1 and 2) shown in The compound according to the above 2, which is a compound,
4 . 一般式 （ I— A— 1 a )  4. General formula (I— A— 1 a)
Figure imgf000009_0002
Figure imgf000009_0002
(式中、 A a環は置換されていてもよい 5〜 6員の単環を表わし、 W1が炭素 原子の場合、― は一重結合または二重結合を表わし、窒素原子の場合、― は一重結合を表わし、 Rwは置換基を表わし、 yは 0、 1または 2を表わし、 その他の記号は前記 1および 2と同じ意味を表わす。 ） で示される化合物で ある前記 3記載の化合物、 (In the formula, ring A a represents a 5- or 6-membered monocyclic ring which may be substituted, and when W 1 is a carbon atom,-represents a single bond or a double bond; represents a single bond, R w represents a substituent, y is 0, 1 or 2 represents the compound of the 3, wherein the compound represented by the other symbols have the same meanings as described above 1 and 2.),
5 . 一般式 （I一 B )  5. General formula (I-B)
Figure imgf000009_0003
Figure imgf000009_0003
(式中、 B b環は、 W1および W2以外にさらに窒素原子、酸素原子および Zま たは酸化されていてもよい硫黄原子から選ばれる 1〜 2個のへテロ原子を含 有していてもよく、 さらに置換されていてもよい 5〜 7員の単環式不飽和複 素環を表わし、 E環は、 さらに置換されていてもよい 5〜 6員の単環式複素 環を表わし、 W3は、炭素原子または窒素原子を表わし、 その他の記号は前記 1および 2と同じ意味を表わす。 ) で示される化合物で示される前記 1記載 の化合物、 (In the formula, the B b ring further contains, in addition to W 1 and W 2 , one or two hetero atoms selected from a nitrogen atom, an oxygen atom and Z or a sulfur atom which may be oxidized. Represents an optionally substituted 5- to 7-membered monocyclic unsaturated heterocyclic ring, and ring E is an optionally substituted 5- or 6-membered monocyclic heterocyclic ring. Represents a ring, W 3 represents a carbon atom or a nitrogen atom, and the other symbols have the same meanings as in 1 and 2. The compound according to the above 1, which is represented by a compound represented by the formula:
6, —般式 （I一 B— 1)  6, —General formula (I-I B-1)
Figure imgf000010_0001
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(式中、 Bb一1環は、 さらに置換されていてもよい 6·員の単環式不飽和複素環 を表わし、 その他の記号は前記 1、 2および 5と同じ意味を表わす。 ） で示 される化合物である前記 5記載の化合物、 (Wherein, B b one 1 ring further represents a monocyclic unsaturated heterocyclic ring substituted optionally 6-membered or and the other symbols are the same meanings as defined above 1, 2 and 5.) In The compound according to the above 5, which is a compound represented by the formula:
7. 一般式 （ I一 B— 2 ) 7. General formula (I-B-2)
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(式中、 Bb一2環は、 さらに置換されていてもよい 6員の単環式不飽和複素環 を表わし、 その他の記号は前記 1、 2および 5と同じ意味を表わす。 ） で示' される化合物である前記 5記載の化合物、 (Wherein, B b one bicyclic further represents a monocyclic unsaturated heterocyclic ring substituted 6 may be members, the other symbols have the same meanings as described above 1, 2 and 5.) In Display The compound according to the above 5, which is a compound
8. (1) N— (2—クロロー 4ーメ トキシフエ二ノレ） 一8— (1—ェチルプロ ピル） 一 8 H—ピラゾ口 [1， 5— a] ピロ口 [3， 2-e] ピリミジン一 5—ァミン、 （2) N— (2—ェチル一4ーメ トキシフエニル） - 8 - (1—ェ チルプロピル） 一 8 H—ピラゾ口 [1， 5— a] ピロ口 [3, 2-e] ピリ ミジン一 5—ァミン、（3) N—（4一クロロー 2—ェチルフエニル）一 8—（1 —ェチルプロピル） 一 8H—ピラゾ口 [1, 5— a] ピロ口 [3, 2— e] ピリミジン一 5—ァミン、 （4) N— (2—ェチル一4， 5—ジメ トキシフエ- ノレ） 一8— （1一ェチルプロピル） 一 8 H—ピラゾ口 [1， 5— a] ピロ口 8. (1) N— (2-Chloro-4-methoxypheninole) 18- (1-Ethylpropyl) 18H—Pyrazo mouth [1, 5-a] Pyro mouth [3, 2-e] Pyrimidine One 5-amine, (2) N- (2-ethyl-14-methoxyphenyl)-8-(1-ethylpropyl) One 8 H-pyrazo port [1, 5-a] Pyro port [3, 2-e ] Pili Midine-1 5-amine, (3) N- (4-chloro-2-ethylphenyl) -18- (1-ethylpropyl) 1H-pyrazo [1,5-a] Pyro [3,2-e] pyrimidine 5-Amin, (4) N— (2-Ethyl-1,4,5-dimethyoxyphene) 18- (1-Ethylpropyl) 18H-Pyrazo mouth [1,5-a] Piro mouth
[3, 2— e] ピリミジン一 5—ァミン、 （5) N— (2—ェチル一4—メチル フエ-ル） 一 8— (1—ェチルプロピル） 一 8 H—ピラゾ口 [1， 5— a] ピロ口 [3， 2— e] ピリミジン一 5—ァミン、 （6) 8— (1—ェチノレプロピ ル） 一 N—メシチルー 8 H—ピラゾ口 [1, 5— a] ピロ口 [3， 2— e] ピリミジン一 5—ァミン、 （7) N— (4—ェチル _ 2—メチルフエエル) - 8 一 （1一ェチルプロピル） 一 8H—ピラゾ口 [1， 5— a] ピロ口 [3, 2 -e] ピリミジン一 5—ァミン、 （8) N- (2—ェチル一4一^ f ソプロピルフ ェエル） 一8— （1—ェチルプロピル） 一 8H—ピラゾ口 [1， 5— a] ピ ロロ [3， 2— e] ピリミジン一 5—ァミン、 （9) N— (2, .4—ジメチルー 6―ビニルフェニル） 一 8— （ 1—ェチルプロピル) 一 8 H—ピラゾ口 [ 1， 5— a] ピロ口 [3， 2— e] ピリミジン一 5—ァミン、 （10) 8— （1ーェ チルプロピル） 一 N— [4一イソプロピル一 2— (メチルチオ） フエュル] — 8 H—ピラゾ口 [1， 5— a] ピロ口 [3， 2- e] ピリミジン一 5—ァ ミン、 （11) 8— （1一ェチルプロピル） 一5— （メシチルメチル） -8H- ピラゾ口 [1, 5— a] ピロ口 [3， 2- e] ピリミジン、 または (12) 5— (4ーェチルー 2—メトキシフエノキシ) 一 8— (1—ェチルプロピル） 一 8 H—ピラゾ口 [1, 5— a] ピロ口 [3， 2-e] ピリミジンである前記 1記載の化合物、  [3,2—e] pyrimidine-5-amine, (5) N— (2-ethyl-14-methylphenyl) -18- (1-ethylpropyl) -18H—pyrazo mouth [1,5-a ] Pyro mouth [3,2—e] pyrimidine-5-amine, (6) 8— (1-ethynolepropyl) -1-N-mesityl-8 H—pyrazo mouth [1,5-a] Pyro mouth [3,2-— e] Pyrimidine-1-5-amine, (7) N— (4-ethyl_2-methylphenyl)-8-1 (1-ethylpropyl) -1 8H-pyrazo mouth [1,5-a] Pyro mouth [3,2-e ] Pyrimidine-5-amine, (8) N- (2-Ethyl-14-^-propylpropyl) -18- (1-Ethylpropyl) -18H-Pyrazo mouth [1,5-a] Pyrolo [3,2] — E] Pyrimidine-1-5-amine, (9) N— (2, .4-dimethyl-6-vinylphenyl) -18- (1-ethylpropyl) -18H-pyrazo mouth [1,5-a] Piro mouth [ 3, 2—e] pyrimidine-5-amine, (10) 8— (1-Ethylpropyl) -1-N— [4-Isopropyl-1-2- (methylthio) phenyl] —8H—Pyrazo mouth [1,5-a] Pyro mouth [3,2-e] Pyrimidine-1 5-A Min, (11) 8— (1-Ethylpropyl) 15- (Mesitylmethyl) -8H-Pyrazo mouth [1, 5—a] Pyro mouth [3,2-e] Pyrimidine, or (12) 5— (4-Ethyrupropyl) 2-Methoxyphenoxy) 1-8- (1-ethylpropyl) -18H-pyrazo [1,5-a] pyro [3,2-e] The compound according to the above 1, which is a pyrimidine,
9. 前記 1記載の化合物、 その塩、 その N—ォキシド、 その溶媒和物または それらのプロドラッグを有効成分として含有する医薬糸且成物、  9. A pharmaceutical composition comprising the compound according to 1 above, a salt thereof, an N-oxide thereof, a solvate thereof or a prodrug thereof as an active ingredient;
10. CRF拮抗剤である前記 9記載の医薬組成物、 1 1. CRF介在性疾患の予防および Zまたは治療剤である前記 9記載の医 薬組成物、 10. The pharmaceutical composition according to the above 9, which is a CRF antagonist, 1 1. The pharmaceutical composition according to the above 9, which is a preventive and / or therapeutic agent for CRF-mediated disease,
12. CRF介在性疾患が、 精神神経系疾患または消化器系疾患である前記 1 1記載の医薬組成物、  12. The pharmaceutical composition according to the above 11, wherein the CRF-mediated disease is a nervous system disease or a digestive system disease,
13. 精神神経系疾患または消化器系疾患が、 気分障害、 不安障害、 適応障 害、 ストレス関連障害、 摂食障害、 精神作用物質使用による症状もしくはそ の依存症、 器質性精神障害、 統合失調症、 注意欠陥多動性障害、 過敏性腸症 候群またはストレスに伴う胃腸機能障害である前記 12記載の医薬組成物、 13. Psychoneurologic or gastrointestinal disorders, mood disorders, anxiety disorders, adaptation disorders, stress-related disorders, eating disorders, symptoms or dependence of using psychoactive substances, organic mental disorders, schizophrenia Disease, attention deficit hyperactivity disorder, irritable bowel syndrome or the gastrointestinal dysfunction associated with stress, the pharmaceutical composition according to the above 12,
14. 気分障害が、 うつ病、 双極性感情障害、 不定愁訴、 月経前不快気分障 害、 産後気分障害、 閉経周辺期または閉経期間気分障害であり、 不安障害が 全般性不安障害、 パニック障害、 強迫性障害、 恐怖症性不安障害である前記14. The mood disorder is depression, bipolar affective disorder, indefinite complaint, premenstrual dysphoric disorder, postpartum mood disorder, peri-menopausal or menopausal mood disorder, and the anxiety disorder is general anxiety disorder, panic disorder, Said obsessive-compulsive disorder, phobic anxiety disorder
13記载の医薬組成物、 The pharmaceutical composition according to 13 above,
15. 前記 1記載の化合物、 その塩、 その N—ォキシド、 その溶媒和物また はそれらのプロドラッグと、 三環系抗うつ薬、 四環系抗うつ薬、 モノアミン ォキシダーゼ阻害薬、セロトニンおよびノルアドレナリン再取り込み阻害薬、 選択的セロトユン再取り込み阻害薬、 セロトニン再取り込み阻害薬、 精神刺 激薬、 抗不安薬、 抗精神病薬、.ミトコンドリアべンゾジァゼピン受容体リガ ンド、 ニューロキニン 1拮抗薬、 消化管機能調整薬、 5— HT3拮抗薬、 5— HT4作動薬、抗コリン薬、止痢薬、緩下薬および自律神経調整薬から選ばれ る少なくとも 1種以上と組み合わせてなる医薬、 15. The compound according to the above 1, a salt thereof, an N-oxide thereof, a solvate thereof or a prodrug thereof, a tricyclic antidepressant, a tetracyclic antidepressant, a monoamine oxidase inhibitor, serotonin and noradrenaline. Reuptake inhibitors, selective serotoyun reuptake inhibitors, serotonin reuptake inhibitors, psychostimulants, anxiolytics, antipsychotics, mitochondrial benzodiazepine receptor ligands, neurokinin 1 antagonists, gastrointestinal function adjusting agents, 5-HT 3 antagonists, 5-HT 4 agonists, anticholinergic agents, antidiarrheal, comprising in combination with a laxative and at least one or more that are selected from the autonomic adjustment agents medicament,
16. 前記 1記載の一般式 （I) で示される化合物、 その塩、 その N—ォキ シド、 その溶媒和物もしくはそれらのプロドラッグの有効量を哺乳動物に投 与することを特徴とする C R Fを拮抗する方法、  16. administering to a mammal an effective amount of the compound represented by the general formula (I), a salt thereof, an N-oxide thereof, a solvate thereof or a prodrug thereof according to the above 1. How to antagonize CRF,
17. 前記 1記載の一般式 （I) で示される化合物、 その塩、.その N—ォキ シド、 その溶媒和物もしくはそれらのプロドラッグの有効量を哺乳動物に投 与することを特徴とする C R F介在性疾患の予防および/または治療方法、 および 17. An effective amount of a compound represented by the general formula (I), a salt thereof, an N-oxide thereof, a solvate thereof or a prodrug thereof according to the above 1 is administered to a mammal. A method for preventing and / or treating CRF-mediated diseases, and
1 8 . C R F介在性疾患の予防および Zまたは治療剤の製造のための、 前記 1記載の一般式 （I ) で示される化合物、 その塩、 その N—ォキシド、 その 溶媒和物もしくはそれらのプロドラッグの使用に関する。  18. A compound represented by the above general formula (I), a salt thereof, an N-oxide thereof, a solvate thereof or a prothromer thereof for the prevention of CRF-mediated disease and the production of a Z or therapeutic agent. Regarding the use of drugs.
本発明において、 In the present invention,
0、  0,
I ite3"1} I および I ite 3 " 1 } I and
-- c  -c
ヽ N
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ヽ N
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は、 さらに置換されていてもよい 6員の単環式不飽和複素環を表わし、 より 詳しくは、 さらに置換されていてもよい 6員の 環式芳香族複素環または一 部不飽和複素環を表わす。 具体的には、 さらに 換されていてもよい Represents a 6-membered monocyclic unsaturated heterocyclic ring which may be further substituted, and more specifically, a 6-membered cyclic aromatic heterocyclic ring or a partially unsaturated heterocyclic ring which may be further substituted. Express. Specifically, it may be replaced
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を表わす。
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Represents
本発明において、
Figure imgf000013_0003
は、 さらに置換されていてもよい 6員の単環式不飽和複素環表わし、 より詳 しくは、 さらに置換されていてもよい 6員の単環式芳香族複素環または一部 不飽和複素環を表わす。 具体的には、 さらに置換されていてもよい In the present invention,
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Represents a 6-membered monocyclic unsaturated heterocyclic ring which may be further substituted; more specifically, a 6-membered monocyclic aromatic heterocyclic ring or a partially unsaturated heterocyclic ring which may be further substituted Represents Specifically, it may be further substituted
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を表わす。 Represents
本宪明において、 置換されていてもよい 5 6員の単環とは、 置換されて いてもよい 5 ~ 6員の単環式炭素環または置換されていてもよい単環式複素 環を表わす。 該単環は、 ハロゲン原子、 CF3 OCF3、 ヒドロキシ、 メル カプト、 カルボキシル、 ォキソ、 （C l 6アルコキシ） カルボニル、 カル バモイル、 ュトロ、 シァノ、 および各々がハロゲン原子、 CF3およびヒドロ キシから選ばれる 1 3個の基で置換されていてもよい C 1 6アルキル、 C2 6ァルケ-ル、 C2 6アルキ -ル、 C 1 6アルコキシおよび C 1 , 6アルキルチオから選ばれる基 1 3個によって置換されていてもよい。 In the present invention, the optionally substituted 56-membered monocyclic ring means an optionally substituted 5- to 6-membered monocyclic carbocyclic ring or an optionally substituted monocyclic heterocyclic ring. . The monocyclic ring is selected from a halogen atom, CF 3 OCF 3 , hydroxy, mercapto, carboxyl, oxo, (Cl 6 alkoxy) carbonyl, carbamoyl, utro, cyano, and each is a halogen atom, CF 3 and hydroxy. Substituted by 13 groups selected from C 16 alkyl, C 26 alkyl, C 26 alkyl, C 16 alkoxy and C 1,6 alkylthio It may be.
5 6員の単環式炭素環としては、 例えば、 シクロペンタン、 シクロへキ サン、 シクロペンテン、 シクロへキセン、 シクロペンタジェン、 シクロへキ サジェン、 ベンゼン環が挙げられる。 5〜 6員の単環式複素環とは、 窒素原子、 酸素原子おょぴ Zまたは酸化さ れていてもよい硫黄原子から選ばれる 1〜4個のへテロ原子を含有する 5〜 6員の一部または全部が飽和していてもよい単環式複素環を表わし、例えば、 ピロリン、 ピロリジン、 ィミダゾリン、 イミダゾリジン、 トリァゾリン、 ト リアゾリジン、テトラゾリン、テトラゾリジン、 ビラゾリン、 ピラゾリジン、 ジヒドロピリジン、テトラヒドロピリ.ジン、 ピペリジン、ジヒドロピラジン、 テトラヒドロビラジン、 ピぺラジン、 ジヒドロピリミジン、 テトラヒドロピ リミジン、 パーヒドロピリミジン、 ジヒドロピリダジン、- テトラヒドロピリ ダジン、 パーヒドロピリダジン、 ジヒドロフラン、 テトラヒドロフラン、 ジ ヒ ドロピラン、 テトラヒドロピラン、 ジヒドロチォフェン、 テトラヒ ドロチ ォフェン、 ジヒドロチォピラン、 テトラヒドロチォピラン、 ジヒドロォキサ ゾール、 テトラヒドロォキサゾール （ォキサゾリジン） 、 ジヒドロイソォキ サゾール、 テトラヒドロイソォキサゾール （イソォキサゾリジン） 、 ジヒド 口チアゾール、 テトラヒドロチアゾール （チアゾリジン） 、 ジヒドロイソチ ァゾール、 テトラヒドロイソチアゾール （イソチアゾリジン） 、 ジヒドロフ ラザン、 テトラヒドロフラザン、 ジヒドロォキサジァゾール、 テトラヒドロ ォキサジァゾール （ォキサジァゾリジン） 、 ジヒドロォキサジン、 テトラヒ ドロォキサジン、 ジヒドロォキサジァジン、 テトラヒドロォキサジァジン、 ジヒドロチアジアゾール、テトラヒドロチアジアゾール（チアジァゾリジン）、 ジヒドロチアジン、 テトラヒドロチアジン、 ジヒドロチアジアジン、 テトラ ヒドロチアジアジン、 モノレホリン、 チォモノレホリン、 ォキサチアン、 ピロ一 ル、 ィミダゾール、 トリァゾール、 デトラゾール、 ピラゾーノレ、 ピリジン、 ピラジン、 ピリミジン、 ピリダジン、 フラン、 チォフェン、 .ォキサゾール、 イソォキサゾール、 チアゾール、 イソチアゾール、 フラザン、 チアジアゾー ル、 ピラン、 チォピラン、 ォキサジン、 ォキサジァジン、 チアジン、 チアジ ァジン環が挙げられる。 本宪明において、 5〜 6員の単環式複素環は、 ハロゲン原子、 C F 3、 O C F 3、 ヒドロキシ、 メルカプト、 カルボキシル、 ォキソ、 （C l〜6アルコキ シ） カルボ二ル、.カルパモイル、 ニトロ、 シァノ、 およぴ各々がハロゲン原 子、 C F 3およびヒドロキシから選ばれる 1〜 3個の基で置換されていてもよ レ、 C l〜6アルキル、 C 2〜6.アルケニル、 C 2〜6アルキ -ル、 C l〜6 アルコキシおよび C 1〜 6アルキルチオから選ばれる基 1〜 3個によって置 換されていてもよい。 Examples of the 56-membered monocyclic carbocycle include cyclopentane, cyclohexane, cyclopentene, cyclohexene, cyclopentadiene, cyclohexadiene, and benzene ring. A 5- to 6-membered monocyclic heterocycle is a 5- to 6-membered monocyclic heterocycle containing 1 to 4 heteroatoms selected from a nitrogen atom, an oxygen atom Z, and an optionally oxidized sulfur atom. Represents a monocyclic heterocyclic ring which may be partially or wholly saturated, for example, pyrroline, pyrrolidine, imidazoline, imidazolidine, triazoline, triazolidine, tetrazoline, tetrazolidine, birazolin, pyrazolidine, dihydropyridine, tetrahydropyridin. , Piperidine, dihydropyrazine, tetrahydrovirazine, piperazine, dihydropyrimidine, tetrahydropyrimidine, perhydropyrimidine, dihydropyridazine, -tetrahydropyridazine, perhydropyridazine, dihydrofuran, tetrahydrofuran, dihydropyran, tetrahydropyran, Hydrothiophene, Tetrahydrothiophene, Dihydrothiopyran, Tetrahydrothiopyran, Dihydrooxazole, Tetrahydrooxazole (oxazolidine), Dihydroisoxazole, Tetrahydroisoxazole (Isoxazolidine), Dihydridothiazole, Tetrahydrothiazole (Tiazolidine) , Dihydroisothiazole, tetrahydroisothiazole (isothiazolidine), dihydrofurazane, tetrahydrofurazane, dihydrooxadiazole, tetrahydrooxazine diazole (oxadiazolidine), dihydrooxazine, tetrahydroxazine, dihydrooxazine Gin, tetrahydroxiadiazine, dihydrothiadiazole, tetrahydrothiadiazole (thiaziazod Gin), dihydrothiazine, tetrahydrothiazine, dihydrothiadiazine, tetrahydrothiadiazine, monoreforin, thiomonoreforin, oxatiane, pyrrole, imidazole, triazole, detrazole, pyrazonole, pyridine, pyrazine, pyrimidine, pyridazine, furan, And thiophene, .oxazole, isooxazole, thiazole, isothiazole, furazane, thiadiazol, pyran, thiopyran, oxazine, oxazineazine, thiazine, thiazineazine ring. In the present description, the 5- to 6-membered monocyclic heterocycle includes a halogen atom, CF 3 , OCF 3 , hydroxy, mercapto, carboxyl, oxo, (C1-6 alkoxy) carbonyl, carbamoyl, nitro , Shiano, Oyopi each halogen atom, it may also be substituted by one to three groups selected from CF 3 and hydroxy les, C L～6 alkyl, C 2 to 6. alkenyl, C. 2 to It may be substituted by 1-3 groups selected from 6 alkyl, C1-6 alkoxy and C1-6 alkylthio.
本宪明において、 W1および W2以外にさらに窒素原子、 酸素原子おょぴ/ または酸ィ匕されていてもよい硫黄原子から選ばれる 1〜 2個のへテロ原子を 含有していてもよく、 さらに置換されていてもよい 5〜 7員の単環式不飽和 複素環とは、 置換基群 2から選ばれる基 1〜 2個で置換されていてもよい、 W1および W2以外にさらに窒素原子、 酸素原子および Zまたは酸化されてい てもよい硫黄原子から選ばれる 1〜 2個のへテロ原子を含有していてもよい 5〜 7員の単環式不飽和複素環を表わす。 単環式不飽和複素環としては、 単 環式芳香族複素環または単環式一部不飽和複素環が含まれる。 例えば、 ピロ ール、 ィミダゾール、 トリァゾール、 ピリジン、 ピリミジン、 ピリダジン、 トリアジン、 ァゼピン、 ジァゼピン、 ォキサジン、 ォキサジァジン、 ォキサ ゼピン、 ォキサジァゼピン、 チアジン、 チアジアジン、 チアゼピン、 チアジ ァゼピン環、 またはこれらの一部が飽和した各々の一部不飽和環が挙げられ る。 In the present description, in addition to W 1 and W 2 , a nitrogen atom, an oxygen atom and / or one or two hetero atoms selected from sulfur atoms which may be oxidized may be contained. 5 to 7-membered monocyclic unsaturated heterocyclic ring which may be further substituted may be substituted with 1 to 2 groups selected from Substituent Group 2, other than W 1 and W 2 Represents a 5- to 7-membered monocyclic unsaturated heterocyclic ring which may further contain 1 to 2 heteroatoms selected from nitrogen, oxygen and Z or sulfur which may be oxidized . The monocyclic unsaturated heterocyclic ring includes a monocyclic aromatic heterocyclic ring or a monocyclic partially unsaturated heterocyclic ring. For example, pyrrol, imidazole, triazole, pyridine, pyrimidine, pyridazine, triazine, azepine, diazepine, oxazine, oxazine, oxazepine, oxazineazepine, thiazine, thiadiazine, thiazepine, thiazipine ring, or a part thereof, And a partially unsaturated ring.
ただし、 A環と B a環、 または A環と B b環に含まれる窒素原子の合計は 5 個以下であり、 酸素原子および酸化されていてもょレ、硫黄原子の合計は 2個 以下である。 However, the sum of nitrogen atoms contained in the A ring and B a ring or ring A and B b ring is 5 or less, an oxygen atom and oxidized even if Yo Le, total sulfur atom with up to two is there.
本発明において、置換基群 2は (1)置換されていてもよい (a) C 1〜1 5アル キル、（b) C 2〜 1 5ァルケ-ルまたは (c) C 2 ~ 1 5アルキニル、（2)保護され ていてもよいァミノ、 （3)保護されていてもよいヒドロキシ、 （4)保護されてい てもよいメルカプト、 （5)—S (O) nR6 (基中、 nは 1または 2を表わし、 R6は (0置換されていてもょレ、 (a)C 1〜15アルキル、 （b)C 2〜l 5ァルケ ニルまたは (c)C2〜l 5アルキニル、 または (ii)置換されていてもよい環状基 を表わす。 ） 、 （6)— COR7 (基中、 R7は (0水素原子、 （ii)置換されていても よい (a)C 1〜 1 5アルキル、（b)C 2〜 15アルケュルまたは (c)C 2〜 15ァ ルキュル、 （ϋθ保護されていてもよいヒドロキシ、 ίν)保護されていてもよい ァミノ、 または (V)置換されていてもよい環状基を表わす。 ) 、 （7)置換されて いてもよい環状基および (8)ハロゲン原子、 CF3、 OCF3、.ニトロ、 シァノ を表わす。 、 In the present invention, the substituent group 2 comprises (1) an optionally substituted (a) C 1 to 15 alkyl, (b) a C 2 to 15 alkyl or (c) a C 2 to 15 alkynyl (2) optionally protected amino, (3) optionally protected hydroxy, (4) protected (5) —S (O) n R 6 (wherein n represents 1 or 2, R 6 is (0-substituted, (a) C 1-15 alkyl, (B) C 2-15 alkenyl or (c) C 2-15 alkynyl, or (ii) a cyclic group which may be substituted.), (6) —COR 7 (wherein R 7 is (0 hydrogen atom, (ii) optionally substituted (a) C1-15 alkyl, (b) C2-15 alcohol or (c) C2-15 alkyl, (ル θ-protected A good hydroxy, ίν) an optionally protected amino, or (V) an optionally substituted cyclic group.), (7) an optionally substituted cyclic group and (8) a halogen atom, CF 3 , OCF 3 , .nitro, and cyano.
本発明において、 酸化されていてもよい硫黄原子とは、 S、 SOまたは S o2を意味する。 In the present invention, the optionally oxidized sulfur atom, S, is meant SO or S o 2.
本発明において、 置換されていてもよい C 1~15アルキルとは、 直鎮状 または分枝状の置換されていてもよい C 1〜15アルキルであり、 例えば置 換されていてもよいメチル、 ェチル、 n—プロピル、 イソプロピル、 n—プ チル、 ィゾプチノレ、 sec—ブチノレ、 tert—プチノレ、 ペンチノレ、 へキシノレ、 ヘプ チル、 ォクチル、 ノエル、 デシル、 ゥンデシル、 ドデシル、 トリデシル、 テ トラデシルもしくはペンタデシルが挙げられる。  In the present invention, the optionally substituted C1-15 alkyl is a straight-chain or branched optionally substituted C1-15 alkyl, for example, optionally substituted methyl, Ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, i-zeptinole, sec-butynole, tert-butylinole, pentinole, hexinole, heptyl, octyl, noel, decyl, pendecyl, dodecyl, tridecyl, tetradecyl or pentadecyl. .
本発明において、 置換されていてもよい C 2〜15アルケニルとは、 直鎖 状または分枝状の置換されていてもよい 1〜 3個の二重結合を有する C 2〜 15アルケニルであり、例えば、置換されていてもよいビュル、プロぺニル、 ブテニノレ、 ペンテ二ノレ、 へキセニノレ、 へキサジェニノレ、 ヘプテニノレ、 ヘプタ ジェニノレ、 ォクテ二レ、 ォクタジェニノレ、 ノネ二ノレ、 ノナジェニノレ、 デセェ ノレ、 デカジエ二ノレ、 ゥンデセェノレ、 ドデセ二ノレ、 トリデセニノレ、 テトラデセ -ル、—ペンタデセエル基が挙げられる。  In the present invention, the optionally substituted C2-15 alkenyl is a C2-15 alkenyl having 1 to 3 double bonds which may be linear or branched, and For example, optionally substituted bul, propenil, buteninole, penteninole, hexeninole, hexageninole, hepteninole, heptageninole, octenile, octageninole, noneninele, nonagenenole, deceñenole, decainele Pendesenore, dodeceninole, trideseninole, tetradecenyl, and pentadecenyl group.
本発明において、 置換されていてもよい C 2〜15アルキ-ルとは、 直鎖 状または分枝状の置換されていてもよい 1〜 3個の三重結合を有する C 2〜 15アルキニルであり、 例えば、 置換されていてもよいェチュル、 プロピ- ノレ、 ブチニノレ、 ペンチュノレ、 へキ ュノレ、 へキサジィニノレ、 ヘプチニノレ、 へ プタジィニル、 オタチュル、 ォクタジィニル、 ノニニル、 デシ-ル、 ゥンデ シニル、 ドデシ二ル、 トリデシニル、 テトラデシニル、 ペンタデシュル基が 挙げられる。 . 本発明において、 「置換されていてもよい C 1〜15アルキル」 、 「置換 されていてもよい C 2~15アルケニル」 、 「置換されていてもよい C 2〜 15アルキニル」および「置換されていてもよい C 1〜15アルコキシ」は、 それぞれ 「置換されているかもしくは無置換の C 1〜1 5アルキル」 、 「置 換されているかもしくは無置換の C2〜l 5アルケ-ル J 、 「置換されてい るかもしくは無置換の C 2〜15アルキニル」 および 「置換されているかも しくは無置換の C l〜l 5アルコキシ」 を意味し、その 「置換基」 としては、 以下の置換基群 3が挙げられる。 In the present invention, the optionally substituted C 2-15 alkyl means a linear or branched optionally substituted C 2-15 alkyl having 1 to 3 triple bonds. 15 alkynyl, for example, optionally substituted ethur, propynole, butininole, penchuren, hexenole, hexazininole, heptininole, heptazinyl, otachur, octadinil, noninyl, decinyl, dexinyl, decinyl And tridecynyl, tetradecynyl and pentadecyl groups. In the present invention, "optionally substituted C1-15 alkyl", "optionally substituted C2-15 alkenyl", "optionally substituted C2-15 alkynyl" and "substituted C1-15 alkoxy which may be substituted are respectively a substituted or unsubstituted C1-15 alkyl, a substituted or unsubstituted C2-15 alkyl J, "Substituted or unsubstituted C2-15 alkynyl" and "substituted or unsubstituted C1-15 alkoxy", wherein the "substituent" includes the following substituents Group 3 is included.
置換基群 3は、 （1)ハロゲン原子、 （2)CF3、 (3)OCF3s (4)シァノ、 （5)- トロ、 （6)C 1〜 6アルキル、 C 2〜 6アルケニル、 C 2〜 6アルキニル、 環 状基もしくは脱離能を有する保護基によって保護されていてもよいヒドロキ シ、 （7) C 1〜 7ァシル、 （8) C 1〜 6アルキル、 C 2〜 6アルケュル、 C 2〜 6アルキュルもしくは環状基によって保護されていてもよいカルボニル、 （9) C l〜6アルキル、 C2〜6アルケニル、 C 2〜6アルキニルもしくは環状 基によって保護されていてもよい力ルバモイル、 （10)C 1〜6アルキル、 C 2〜3ァルケ-ル、 C 2〜6アルキニルもしくは環状基によって保護されて いてもよいチオール、 （11)NR17R18 (基中、 R17は (a)水素原子、 （b)C l〜 6アルキル、 (c)C 2~6アルケニル、 （d)C 2〜 6アルキニル、 （e)環状基を表 わし、 R 18は (a)水素原子、（b) C 1〜 6アルキル、（c) C 2〜 6ァルケエル、（d) C2〜6アルキニル、 （e)— COR2Q (基中、 R 2 °は (aa)水素原子、 （bb)C 1 〜 6アルキル、 C 2~6アルケニルまたは C 2〜 6アルキニル、 または (cc) 環状基を表わす。 ) 、 0-COOR20 (基中、 R 2 °は前記と同じ意味を表わ す。 ) または (g)— CON (R17) 2 (基中、' R17はそれぞれ独立して、 前記 と同じ意味を表わす。 ） を表わす。 ) 、 (12)- S (O) nR19 (基中、 nは前 記を同じ意味を表わし、 R19は (a)水素原子、（b)C 1〜6アルキル、 C2〜6 アルケニルまたは C 2〜 6アルキュル、 または (c)環状基を表わす。 ） 、 （13) -COR20 (基中、 R 2 °は前記と同じ意味を表わす。 ） 、 および (14)置換さ れていてもよい環状基を表わす。 これらの置換基は置換可能な位置に 1〜 4 個置換していてもよい。 Substituent group 3 includes (1) a halogen atom, (2) CF 3 , (3) OCF 3 s (4) cyano, (5) -toro, (6) C 1-6 alkyl, C 2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, hydroxy optionally protected by a cyclic group or a protecting group capable of leaving, (7) C1-7 acyl, (8) C1-6 alkyl, C2-6 alkenyl A carbonyl optionally protected by a C2-6 alkyl or cyclic group, (9) a carbamoyl optionally protected by a C1-6 alkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl or cyclic group, (10) C 1 to 6 alkyl, C 2 to 3 Aruke - le, C 2 to 6 alkynyl or thiol which may be protected by a cyclic group, (11) NR 17 in R 18 (group, the R 17 (a ) hydrogen atom, (b) C l~ 6 alkyl, (c) C 2 ~ 6 alkenyl, (d) C 2~ 6 alkynyl, (e) eagle cyclic group table, R 18 is (a) hydrogen Atom, (b) C1-6 alkyl, (c) C2-6 alkenyl, (d) C2-6 alkynyl, (e) — COR 2Q (in the group, R 2 ° is (aa) hydrogen atom, (bb ) C1-6 alkyl, C2-6 alkenyl or C2-6 alkynyl, or (cc) Represents a cyclic group. ), 0-COOR 20 (in the group, R 2 ° has the same meaning as described above.) Or (g) —CON (R 17 ) 2 (in the group, R 17 is each independently Represents the same meaning. ), (12) -S (O) n R 19 (wherein, n represents the same meaning as described above, and R 19 represents (a) a hydrogen atom, (b) C 1-6 alkyl, C 2-6 alkenyl or represents a C. 2 to 6 Arukyuru or (c) a cyclic group.), (13) in -COR 20 (group, R 2 ° are as defined above.), and (14) substituted Represents a good cyclic group. One to four of these substituents may be substituted at substitutable positions.
さらに、 置換基群 3中の C 1〜6アルキル、 C 2〜6アルケニルおよび C 2〜 6アルキニルは、 置換基群 5から選ばれる基によって置換されていても よく、 環状基は置換基群 4から選ばれる基によって置換されていてもよい。 本発明において、 ハロゲン原子とはフッ素、 塩素、 臭素およびヨウ素であ る。  Further, C 1-6 alkyl, C 2-6 alkenyl and C 2-6 alkynyl in the substituent group 3 may be substituted with a group selected from the substituent group 5, and the cyclic group is a substituent group 4 And may be substituted by a group selected from In the present invention, the halogen atom is fluorine, chlorine, bromine and iodine.
本発明において、 C l〜6アルキノレとは、 例えば、 メチル、 ェチル、 n— プロピノレ、 イソプロピノレ、 n—ブチノレ、 イソプチノレ、 sec—プチノレ、 tert—プ チル、 ペンチル、 へキシルを表わす。  In the present invention, C1-6 alkynole represents, for example, methyl, ethyl, n-propynole, isopropynole, n-butynole, isoptinole, sec-petitinole, tert-butyl, pentyl, hexyl.
本発明において、 C 2〜6アルケュルとは、例えば、 ビエル、プロぺニル、 ブテニノレ、 ペンテ二ノレ、 へキセ二ノレ、 へキサジェニノレを表わす。  In the present invention, the C 2-6 alcohol represents, for example, bier, propenil, buteninole, penteninole, hexeninole, hexeninole.
本発明において、 C 2〜 6ァノレキ-ルとは、 例えば、 ェチュル、 プロピエ ル、 ブチニノレ、 ペンチ二ノレ、 へキシュル、 へキサジィニノレを表わす。  In the present invention, the C2-6 phenol is, for example, ethur, propiele, butininole, pentinole, hexyl, hexazinole.
本発明において、 C 1〜6アルキルによって保護されたヒドロキシとは、 C 1〜6アルコキシを意味する。  In the present invention, hydroxy protected by C1-6 alkyl means C1-6 alkoxy.
本発明において、 C 1〜6アルコキシとは、例えば、 メトキシ、エトキシ、 プロポキシ、ィソプロボキシ、ブトキシ、ィソブトキシ、 sec—プトキシ、 tert —ブトキシ、 ペンチルォキシ、 へキシルォキシを表わす。 本発明において、 C 1〜15ァノレコキシとは、 例えば、 直攀状または分岐 状の C 1〜 15アルコキシであり、 例えばメトキシ、 ェトキシ プロピポキ シ、 イソプロポキシ、 ブトキシ、 イソブトキシ、 sec—プトキシ、 tert—ブト キシ、ペンチルォキシ、へキシルォキシ、ヘプチルォキシ、ォクチルォキシ、 ノニルォキシ、 デシルォキシ、 ゥンデシルォキシ、 ドデシルォキシ、 トリデ シルォキシ、テトラデシルォキシもしくはペンタデシルォキシが挙げられる。 本宪明において、 C 1〜6アルキルチオとは、 例えば、 メチルチオ、 ェチ ルチオ、 プロピルチオ、 イソプロピルチオ、 η—プチルチオ、 イソプチノレチ ォ、 sec—プチルチオ、 tert—ブチルチオ、 ペンチルチオ、 へキシルチオを表 わす。 In the present invention, the C1-6 alkoxy represents, for example, methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, sec-butoxy, tert-butoxy, pentyloxy, hexyloxy. In the present invention, C1-15 anoreoxy is, for example, straight-up or branched C1-15 alkoxy, such as methoxy, ethoxypropoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, sec-butoxy, tert-butoxy. Xyl, pentyloxy, hexyloxy, heptyloxy, octyloxy, nonyloxy, decyloxy, pendecyloxy, dodecyloxy, tridecyloxy, tetradecyloxy or pentadecyloxy. In the present description, C 1-6 alkylthio means, for example, methylthio, ethylthio, propylthio, isopropylthio, η-butylthio, isoptinolethio, sec-butylthio, tert-butylthio, pentylthio, and hexylthio.
本発明において、 C l~7ァシルとは、 例えば、 ホルミル、 ァセチル、 プ ロパノィル、 ビバロイル、 ベンゾィルを表わす。  In the present invention, the term “C7-7 acyl” refers to, for example, formyl, acetyl, propanoyl, vivaloyl, and benzoyl.
本発明において、'保護されていてもよいァミノとは、 下記の保護基 1〜2 個によって保護されたァミノ力、もしくは保護されていないァミノを表わす。 . ァミノの保護基としては、 （a)置換されていてもよい C 1〜15アルキル、 (b) 置換されていてもよい C 2〜15アルケニル、 （c)置換されていてもよい C 2 〜15アルキニル、 （d)置換されていてもよい環状基、 （e)— COR21 (基中、 R21は (aa)水素原子、（bb)置換されていてもよい C 1〜15ァノレキノレ、 C 2〜 15アルケニルまたは C 2〜15アルキニル、または (cc)置換きれていてもよ い環状基を表わす。 ) 、 (0-COOR21 (基中、 R 21は前記と同じ意味を表 わす。 ) および (g)— CON (R22) 2 (基中、 R22はそれぞれ独立して、 （aa) 水素原子または (bb)置換されていてもよい C 1〜15アルキル、 C2〜15 アルケニルまたは C 2〜15アルキエルを表わす。 ） が挙げられる。 In the present invention, the term "optionally protected amino" refers to an amino acid protected by one or two protecting groups described below, or an unprotected amino. Examples of the protecting group for amino include (a) optionally substituted C1-15 alkyl, (b) optionally substituted C2-15 alkenyl, and (c) optionally substituted C2-15. 15 alkynyl, (d) an optionally substituted cyclic group, (e) — COR 21 (wherein, R 21 is (aa) a hydrogen atom, (bb) optionally substituted C 1-15 anoquinone, C 2 to 15 alkenyl or C 2 to 15 alkynyl, or (cc) an optionally substituted cyclic group.), (0-COOR 21 (in the group, R 21 has the same meaning as described above)) And (g) —CON (R 22 ) 2 (wherein each R 22 independently represents (aa) a hydrogen atom or (bb) optionally substituted C 1-15 alkyl, C 2-15 alkenyl or C Represents 2 to 15 archiels.
本発明において、 保護されていてもよいヒドロキシとは、 例えば、 （a)置換 されていてもよい C 1〜15アルキル、 （b)置換されていてもよい C 2〜15 アルケニル、 （c)置換されていてもよい C 2〜15アルキニル、 （d)置換されて いてもよい環状基、 または (e)脱離能を有する保護基によって保護されたヒド ロキシか、 もしくは保護されていないヒドロキシが挙げられる。 ここで脱離 能を有する保護基としては、 例えば、 トリチル基、 メ トキシメチル （MOM) 基、 1—エトキシェチル （EE) 基、 メ トキシエトキシメチル （MEM).基、 2—テトラヒドロビラ二ノレ (THP) 基、 トリメチルシリノレ (TMS) 基、 トリェチルシリル （TES) 基、 tーブチルジメチルシリル （TBDMS) 基、 t一プチルジフエ-ルシリル （TBDPS) 基、 ァセチル （Ac) 基、 ピバロイル基、 ベンゾィル基、 ベンジル (B n) 基、 ρ—メ トキシベンジル 基、 ァリルォキシカルポニル （A l 1 o c) 基、 2， 2， 2—トリクロロェ トキシカルボニル (T r o c) 基が挙げられる。 また置換されていてもよい C l〜l 5アルキルによって保護されたヒドロキシとは、 置換されていても よい C 1 ~ 15アルコキシを意味する。 In the present invention, the optionally protected hydroxy includes, for example, (a) optionally substituted C1-15 alkyl, (b) optionally substituted C2-15 alkenyl, (c) substituted Optionally substituted C 2-15 alkynyl, (d) substituted And (e) hydroxy protected by a leaving-capable protecting group, or unprotected hydroxy. Examples of the protective group capable of leaving include, for example, a trityl group, a methoxymethyl (MOM) group, a 1-ethoxyshethyl (EE) group, a methoxyethoxymethyl (MEM) group, and a 2-tetrahydrovinylinole (THP) group. ), Trimethylsilinole (TMS), triethylsilyl (TES), t-butyldimethylsilyl (TBDMS), t-butyldiphenylsilyl (TBDPS), acetyl (Ac), pivaloyl, benzoyl, benzyl (Bn) group, ρ-methoxybenzyl group, aryloxycarbonyl (A1 oc) group, and 2,2,2-trichloroethoxycarbonyl (Troc) group. The hydroxy protected by an optionally substituted C15 alkyl means an optionally substituted C1-15 alkoxy.
本発明において、 保護されていてもよいメルカプトとは、 （a)置換されてい てもよい C 1〜1 5アルキル、 （b)置換されていてもよい C 2〜15アルケニ ル、 （c)置換されていてもよい C 2〜15アルキニルまたは (d)置換されていて もよレ、環状基によつて保護されたメルカプトカ もしくは保護されていない メルカプトを表わす。  In the present invention, the optionally protected mercapto includes: (a) optionally substituted C1-15 alkyl, (b) optionally substituted C2-15 alkenyl, (c) substituted Represents an optionally protected C2-15 alkynyl or (d) an optionally protected mercaptocap or unprotected mercapto by a cyclic group.
本発明において、 環状基とは炭素環基または複素環基を表わす。  In the present invention, a cyclic group represents a carbocyclic group or a heterocyclic group.
炭素環基とは C 3〜 12の単環もしくは二環式炭素環基を表わし、例えば、 シクロプロノ ン、 シクロブタン、 シクロペンタン、 シクロへキサン、 シクロ ヘプタン、 シクロペンテン、 シクロへキセン、 シクロヘプテン、 シクロペン タジェン、 シクロへキサジェン、 シクロへブタジエン、 ベンゼン、 ペンタレ ン、 パーヒドロペンタレン、 ァズレン、 パーヒドロアズレン、 インデン、 パ ーヒドロインデン、 インダン、 ナフタレン、 ジヒドロナフタレン、 テトラヒ ドロナフタレン、 パーヒドロナフタレン、 ヘプタレン、 パーヒドロヘプタレ ン、 ビシクロ [3. 1. 1] —ヘプタン環基が挙げられる。 複素環基とは窒素原子、 酸素原子および Zまたは酸化されていてもよい硫 黄原子から選ばれる 1〜 4個のへテロ原子を含有する 3〜 1 2員の単環もし くは二環式複素環基を表わし、例えば、ォキシラン、チイラン、 アジリジン、 ォキセタン、チヱタン、 ァゼチジン、 ピロリン、 ピロリジン、 ィミダゾリン、 イミダゾリジン、 トリァゾリン、 トリァゾリジン、 テトラゾリン、 テトラゾ リジン、 ピラゾリン、 ビラゾリジン、 ジヒドロピリジン、 テトラヒドロピリ ジン、 ピぺリジン、 ジヒドロビラジン、テトラヒドロビラジン、 ピぺラジン、 ジヒドロピリミジン、 テトラヒドロピリミジン、 パーヒ ドロピリミジン、 ジ ヒドロピリダジン、 テトラヒドロピリダジン、 パーヒドロピリダジン、 ジヒ ドロアゼピン、 テトラヒドロアゼピン、 パーヒドロアゼピン、 ジヒドロジァ ゼピン、テトラヒドロジァゼピン、パーヒドロジァゼピン、ジヒドロフラン、 テトラヒドロフラン、 ジヒドロピラン、 テトラヒドロピラン、 ジヒドロォキ セピン、 テトラヒドロォキセピン、 パーヒドロォキセピン、 ジヒドロチオフ ェン、 テトラヒドロチォフェン、 ジヒドロチォピラン、 テトラヒドロチォピ ラン、 ジヒドロチェピン、 テトラヒドロチェピン、 パーヒドロチェピン、 ジ ヒドロォキサゾール、 テトラヒドロォキサゾール （ォキサゾリジン） 、 ジヒ ドロイソォキサゾール、 テトラヒ ドロイゾォキサゾール （ィソォキサゾリジ ン） 、 ジヒドロチアゾール、 テトラヒドロチアゾーノレ （チアゾリジン） 、 ジ ヒドロイソチアゾール、テトラヒドロイソチアゾール（ィソチアゾリジン）、 ジヒドロフラザン、 テトラヒ ドロプラザン、 ジヒドロォキサジァゾール、 テ トラヒドロォキサジァゾール（ォキサジァゾリジン）、ジヒドロォキサジン、 テトラヒドロォキサジン、 ジヒドロォキサジァジン、 テトラヒドロォキサジ ァジン、 ジヒドロォキサゼピン、 テトラヒドロォキサゼピン、 パーヒドロォ キサゼピン、 ジヒドロォキサジァゼピン、 テトラヒドロォキサジァゼピン、 パーヒドロォキサジァゼピン、 ジヒドロチアジアゾール、 テトラヒドロチア ジァゾール （チアジアゾリジン） 、 ジヒドロチアジン、 テトラヒドロチアジ ン、 ジヒドロチアジアジン、 テトラヒドロチアジアジン、 ジヒドロチアゼピ ン、 テトラヒドロチアゼピン、 パーヒドロチアゼピン、 ジヒドロチアジアゼ ピン、 テトラヒドロチアジァゼピン、 パーヒドロチアジァゼピン、 モルホリ ン、 チオモルホリン、 ォキサチアン、 インドリン、 イソインドリン、 ジヒド 口べンゾフラン、 ノ ーヒドロべンゾフラン、 ジヒドロイソべンゾフラン、 ノ、° ーヒドロイソべンゾフラン、 ジヒドロベンゾチ才フェン、 パーヒドロべンゾ チォフェン、 ジヒドロイソベンゾチォフェン、 パーヒドロイソべンゾチオフ ェン、ジヒ ドロインダゾーノレ、 パーヒ ドロインダゾーノレ、ジヒドロキノリ ン、 テトラヒドロキノリン、 パーヒドロキノリン、 ジヒドロイソキノリン、 テト ラヒドロイソキノリン、 パーヒドロイソキノリン、 ジヒドロフタラジン、 テ トラヒドロフタラジン、 パーヒドロフタラジン、 ジヒドロナフチリジン、 テ トラヒドロナフチリジン、パーヒドロナフチリジン、ジヒ ドロキノキサリン、 テトラヒドロキノキサリン、パーヒドロキノキサリン、ジヒドロキナゾリン、 テトラヒドロキナゾリン、 パーヒドロキナゾリン、 ジヒドロシンノリン、 テ トラヒドロシンノリン、 パーヒドロシンノリン、 ベンゾォキサチアン、 ジヒ ドロべンゾォキサジン、 ジヒドロべンゾチアジン、 ビラジノモ ホリン、 ジ ヒドロベンゾォキサゾーノレ、 パーヒドロべンゾォキサゾ一ノレ、 ジヒドロべン ゾチアゾーノレ、パーヒ ドロべンゾチアゾーノレ、ジヒドロべンゾイ ミダゾーノレ、 パーヒドロべンゾィミダゾー^/、 ジヒドロベンゾァゼピン、 テトラヒドロべ ンゾァゼピン、ジヒドロべンゾジァゼピン、テトラヒドロべンゾジァゼピン、 ベンゾジォキセパン、 ジヒドロべンゾォキサゼピン、 テトラヒドロべンゾォ キサゼピン、 ピロール、 イミダゾール、 トリアゾ^-ル、 テトラゾール、 ビラ ゾール、 ピリジン、 ピラジン、 ピリミジン、 ピリダジン、 ァゼピン、 ジァゼ ピン、 フラン、 ピラン、 ォキセピン、 チォフェン、 チォピラン、 チェピン、 ォキサゾーノレ、イソォキサゾーノレ、チアゾーノレ、イソチアゾーノレ、 ブラザン、 ォキサジァゾール、 ォキサジン、 ォキサジァジン、 ォキサゼピン、 ォキサジ ァゼピン、 チアジアゾー Λ^、 チアジン、 チアジアジン、 チアゼピン、 チアジ ァゼピン、 インドール、 イソインドール、 インドリジン、 ベンゾフラン、 ィ ソベンゾフラン、.ベンゾチォフェン、 イソベンゾチォフェン、 ジチアナフタ レン、 インダゾール、 キノリン、 イソキノリン、 キノリジン、 プリン、 フタ ラジン、 プテリジン、 ナフチリジン、 キノキサリン、 キナゾリン、 シンノリ ン、 ベンゾ才キサゾーノレ、 ベンゾチアゾ.一ル、 ベンゾイミダゾール、 クロメ ン、 ベンゾォキセピン、 ベンゾォキサゼピン、 ベンゾォキサジァゼピン、 ベ ンゾチェピン、ベンゾチアゼピン、ベンゾチアジアゼピン、ベンゾァゼピン、 ベンゾジァゼピン、 ベンゾフラザン、 ベンゾチアジアゾーノレ、 ベンゾトリア ゾーノレ環基が挙げられる。 The carbocyclic group represents a C3 to C12 monocyclic or bicyclic carbocyclic group, and includes, for example, cyclopronone, cyclobutane, cyclopentane, cyclohexane, cycloheptane, cyclopentene, cyclohexene, cycloheptene, cyclopentagen, Cyclohexadiene, cyclohexadiene, benzene, pentalene, perhydropentalene, azulene, perhydroazulene, indene, perhydroindene, indane, naphthalene, dihydronaphthalene, tetrahydronaphthalene, perhydronaphthalene, heptalene, perhydroheptale , Bicyclo [3.1.1]-heptane ring group. A heterocyclic group is a 3- to 12-membered monocyclic or bicyclic ring containing 1 to 4 heteroatoms selected from a nitrogen atom, an oxygen atom and Z or a sulfur atom which may be oxidized. Represents a heterocyclic group, for example, oxylane, thiirane, aziridine, oxetane, titan, azetidine, pyrroline, pyrrolidine, imidazoline, imidazolidine, triazoline, triazolidine, tetrazoline, tetrazolidine, pyrazoline, pyrazolidine, dihydropyridine, dihydropyridine, dihydropyridine Lysine, dihydrovirazine, tetrahydrovirazine, piperazine, dihydropyrimidine, tetrahydropyrimidine, perhydropyrimidine, dihydropyridazine, tetrahydropyridazine, perhydropyridazine, dihydroazepine, tetrahydroazepi , Perhydroazepine, dihydrodiazepine, tetrahydrodiazepine, perhydrodiazepine, dihydrofuran, tetrahydrofuran, dihydropyran, tetrahydropyran, dihydroxepin, tetrahydrooxepin, perhydrooxepin, dihydrothiophene , Tetrahydrothiophene, Dihydrothiopyran, Tetrahydrothiopyran, Dihydrochepin, Tetrahydrochepin, Perhydrochepin, Dihydrooxazole, Tetrahydrooxazole (oxazolidine), Dihydrisoisoxazole, Tetrahydroizo Xazazole (isoxazolidin), dihydrothiazole, tetrahydrothiazolone (thiazolidine), dihydroisothiazole, tetrahydroisothiazole (isothiazol) Zolidine), dihydrofurazan, tetrahydrozuprazane, dihydrooxadizole, tetrahydrooxadiazole (oxadiazolidine), dihydrooxazine, tetrahydrooxazine, dihydrooxadazine , Tetrahydrooxazine diazine, dihydrooxazepine, tetrahydrooxazepine, perhydroxazepine, dihydrooxazine diazepine, tetrahydrooxadiazepine, perhydrooxazine diazepine, dihydrothiadiazole, Tetrahydrothiadiazole (thiadiazolidine), dihydrothiazine, tetrahydrothiazi , Dihydrothiadiazine, tetrahydrothiadiazine, dihydrothiazepine, tetrahydrothiazepine, perhydrothiazepine, dihydrothiadiazepine, tetrahydrothiadiazepine, perhydrothiadiazepine, morpholin, thiomorpholine, oxaxian , Indoline, isoindoline, dihydro benzofuran, dihydrobenzobenzofuran, dihydroisobenzofuran, phenol, o-hydroisobenzofuran, dihydrobenzothifenphen, perhydrobenzozothiophene, dihydroisobenzothiophene, perhydroisobenzothiophene , Dihydroidonezone, perhydroidonezone, dihydroquinoline, tetrahydroquinoline, perhydroquinoline, dihydroisoquinoline, tetrahydroisoquinoline , Perhydroisoquinoline, dihydrophthalazine, tetrahydrophthalazine, perhydrophthalazine, dihydronaphthyridine, tetrahydronaphthyridine, perhydronaphthyridine, dihydroquinoxaline, tetrahydroquinoxaline, perhydroquinoxaline, dihydroquinazoline, tetrahydroquinazoline, perhydroquinazoline Hydroquinazoline, dihydrocinnoline, tetrahydrocinnoline, perhydrocinnoline, benzoxoxathiane, dihydrobenzoxazine, dihydrobenzothiazine, birazinomophorin, dihydrobenzoxazonole, perhydrobenzoxazonole, dihydro Benzothiazonole, Perhi Drobenzothiazonore, Dihydrobenzoi midazonore, Perhydrobenzomimidazo ^ /, Dihydrobe Zozepine, tetrahydrobenzozepine, dihydrobenzodiazepine, tetrahydrobenzozozepine, benzodioxepane, dihydrobenzozoxazepine, tetrahydrobenzozoxazepine, pyrrole, imidazole, triazo ^-, tetrazole, virazol, pyridine, pyrazine, pyrazine , Azepine, diazepine, furan, pyran, oxepin, thiophene, thiopyran, chepin, oxazonole, isoxoxazonole, thiazonole, isothiazonole, brazan, oxaziazol, oxazine, oxaziazine, oxazepine Azepine, thiadiazo Λ ^, thiazine, thiadiazine, thiazepine, thiaziazepine, indole, isoindole, indolizine, benzofuran, isobenzofuran, benzothiophene, isobenzothiophene, dithianaphthalene, indazole, quinoline, isoquinoline, quinolidine, pudding Phthalazine, pteridine, naphthyridine, quinoxaline, quinazoline, cinnoline, benzoyloxazonole, benzothiazol, benzoimidazole, chromene, benzoxepin, benzoxazepine, benzoxaziazepine, benzozochepine, benzothipine Azepine, benzothiadiazepine, benzazepine, benzodiazepine, benzofurazan, benzothiadiazone, benzotriazolone ring group Can be
本発明において、 置換されていてもよい環状基とは、 置換基群 4で置換さ れていてもょレ、炭素環基または複素環基を表わす。 炭素環基およぴ複素環基 としては、 前記した環基が挙げられる。  In the present invention, the optionally substituted cyclic group means a carbocyclic group or a heterocyclic group which may be substituted with the substituent group 4. Examples of the carbocyclic group and the heterocyclic group include the aforementioned ring groups.
置換基群 4としては、 （1) C 1〜 6アルキル、 （2) C 2〜 6ァルケ-ル、 （3) C 2〜 6アルキニル、 （4) C 1〜 6アルキル、 C 2〜 6アルケニル、 C 2〜 6 アルキュル、 環状基または脱離能を有する保護基によって保護されていても よいヒドロキシ、 （5) C 1〜6アルキル、 C 2〜6アルケエル、 〇2〜6ァノレ キニルまたは環状基によって保護されていてもよいメルカプト、 （6) C 1〜6 アルキル、 C 2〜 6ァルケ-ル、 C 2〜 6アルキニルおよび環状基から選ば れる 1〜2個の基によって保護されていてもよいァミノ、 （7) C 1〜6アルキ ル、 C 2〜6アルケュル、 C 2〜 6アルキニルまたは環状基から選ばれる 1 〜 2個の基によって保護されていてもよい力ルバモイル、 （8) C 1〜6アルキ ル、 C 2〜 6アルケニル、 C 2〜 6アルキニルまたは環状基から選ばれる 1 〜 2個の基によって保護れていてもよいスルファモイル、 （9) C 1〜6アルキ ノレ、 C 2〜6アルケエル、 C 2〜 6アルキニルまたは環状基によって保護さ れていてもよいカルボキシル、 （10)ニトロ、 （11)シァノ、 （I2)アミジノ、 （13) ハロゲン原子、 （14)CF3、 （15)OCF3、 （16)C 1〜7ァシル、 （17)ォキソ、 (18)チォキソが挙げられる。 これらの置換基は置換可能な位置に 1〜 5個置 換していてもよレ、。 さらに、 置換基群 4中の C 1〜6アルキル、 〇2〜6ァ ルケュルおよび C 2〜 6アルキニルは、 置換基群 5から選ばれる基によって 置換されていてもよく、 また環状基は置換基群 6から選ばれる基によって置 換されていてもよい。 Substituent group 4 includes (1) C1-6 alkyl, (2) C2-6 alkenyl, (3) C2-6 alkynyl, (4) C1-6 alkyl, C2-6 alkenyl A C 2-6 alcohol, a cyclic group or a hydroxy group which may be protected by a protecting group having a leaving ability; (6) C 1-6 alkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl and a cyclic group which may be protected by 1 to 2 groups Amino, (7) C1-6 alkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl or a group of labamoyl optionally protected by one or two groups selected from a cyclic group, (8) C1 From 1 to 2 alkyl, C2 to 6 alkenyl, C2 to 6 alkynyl or a cyclic group. (9) C1-6 alkynole, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl or carboxyl optionally protected by a cyclic group, (10) nitro, ( 11) Siano, (I 2 ) Amidino, (13) Halogen atom, (14) CF 3 , (15) OCF 3 , (16) C 1-7 acyl, (17) oxo, and (18) thioxo. 1 to 5 of these substituents may be substituted at substitutable positions. Further, C 1-6 alkyl, C 2-6 alkenyl and C 2-6 alkynyl in Substituent group 4 may be substituted by a group selected from Substituent group 5, and the cyclic group is a substituent. It may be replaced by a group selected from group 6.
置換基群 5は、 （1)C 1〜 6アルコキシ、 （2)C 1〜 6アルキルチオ、 (3)ハロ ゲン原子、 (4)C 1〜6アルキル、 C 2〜 6アルケュル、 C 2〜6アルキエル、 環状基、 環状基 （C l〜6) アルキルまたは脱離能を有する保護基によって 保護されていてもよいヒドロキシ、 （5)CF3、 （6)OCF3、 （7)ニトロ、 （8)シ ァノ、 （9)カルボキシル、 （10) (C l〜6アルコキシ） カルボニル、 （11)ベン ジルォキシカルポ-ル、 （12)メルカプト、 （13)ァミノ、 （14)C 1〜 6アルキル ァミノ、 （15)ジ （Cl〜6ブルキル） ァミノ、 （16)力ルバモイル、 （17)N— (C 1〜6アルキル） 力ルバモイル、 （18)N， N—ジ （C l〜6アルキル） カル バモイル、 （19)スルファモイル、 （20)N— （C l〜6アルキル） スルファモイ ル、 （21)N—ジ （ C 1〜 6アルキル） スルファモイノレ、 （22) C 1〜 7ァシル、 (23)置換基群 6によつて置換されていてもよい環状基を表わす。 Substituent group 5 includes (1) C1-6 alkoxy, (2) C1-6 alkylthio, (3) halogen atom, (4) C1-6 alkyl, C2-6 alcohol, C2-6 Arukieru, cyclic group, the cyclic group (C l~6) alkyl or hydroxy may be protected by a protecting group having a leaving Hanareno, (5) CF 3, ( 6) OCF 3, (7) nitro, (8 ) Siano, (9) carboxyl, (10) (Cl-6 alkoxy) carbonyl, (11) benzyloxycarbonyl, (12) mercapto, (13) amino, (14) C1-6 alkylamino, (15) Di (Cl-6 bulkyl) amino, (16) Lubamoyl, (17) N— (C1-6 alkyl) Lubamoyl, (18) N, N—di (C1-6 alkyl) carbamoyl (19) Sulfamoyl, (20) N— (C1-6 alkyl) sulfamoyl, (21) N—di (C1-6 alkyl) sulfamoinole, (22) C1-7 Le represents a cyclic group which may optionally be by connexion replaced (23) Substituent Group 6.
置換基群 6は、（1)C 1〜 6アルキル、 （2)C 2〜 6ァルケ-ル、 （3)C 2〜 6 アルキニル、 （4)C 1〜 6アルコキシ、 （5)C 1〜 6アルキルチオ、 （6)ハロゲン 原子、（7)CF3、（8)OCF3、（9)ュトロ、（10)シァノ、（11)C 1〜 6アルキル、 C2〜6アルケニル、 C2〜6アルキ -ル、 環状基、 環状基 （C l〜6) ァ ルキルまたは脱離能を有する保護基によつて保護されていてもよいヒドロキ シ、 （12)カルボキシル、 （13) (C l〜6アルコキシ） 力ルポニル、 （14)ベンジ ルォキシカルボニル、 （15)メルカプト、 （16)ァミノ、 （17)C 1〜6アルキルァ ミノ、 （18)ジ （C l〜6アルキル） ァミノ、 （19)力ルバモイル、 （20)N— (C 1〜6アルキル） 力ルバモイル、 (2l)N, N—ジ （C l〜6アルキル） カル バモイル、 （22)スルファモイル、 （23)N— （C l〜6アルキル） スルファモイ ル、 （24)N—ジ （C l〜6アルキル） スルファモイル、 （25) C 1〜7ァシル、 (26)ォキソまたは. (27)チォキソを表わす。 Substituent group 6 includes (1) C1-6 alkyl, (2) C2-6 alkyl, (3) C2-6 alkynyl, (4) C1-6 alkoxy, (5) C1-6 6 alkylthio, (6) halogen atom, (7) CF 3 , (8) OCF 3 , (9) tutro, (10) cyano, (11) C 1-6 alkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkyl- , Cyclic group, cyclic group (Cl-6) hydroxy optionally protected by alkyl or elimination-protecting group, (12) carboxyl, (13) (Cl-6 alkoxy) (14) benzyloxycarbonyl, (15) mercapto, (16) amino, (17) C1-6 alkylamino, (18) di (C1-6 alkyl) amino, (19) dirubamoyl, (20) N— (C 1-6 alkyl) dirubamoyl, (2l) N, N—di (C 1-6 alkyl) cal Bamoyl, (22) Sulfamoyl, (23) N— (C1-6alkyl) sulfamoyl, (24) N—di (C1-6alkyl) sulfamoyl, (25) C1-7acyl, (26) oxo Or (27) represents oxo.
本宪明において、 （C l〜6アルコキシ） カルボニルとは、 例えば、 メト キシカルボ-ル、 エトキシカルボニル、 プロピノレカルボニル、 イソプロピル カルボュル、 プトキシカルボ-ル、 イソプトキシカルボニル、 sec—ブトキシ カノレボュノレ、 tert—ブトキシカノレボェノレ、ペンチノレォキシカノレボェノレ、へキシ ノレォキシカルボニルを表わす。  In the present description, (Cl-6 alkoxy) carbonyl means, for example, methoxycarbol, ethoxycarbonyl, propynolecarbonyl, isopropylcarbol, putoxycarbol, isoptoxoxycarbonyl, sec-butoxycanolebonolé, tert-butoxycanol Represents levenolen, pentynoleoxycanolebohenole, hexinoleoxycarbonyl.
本発明において、 環状基 （C l〜6 ) アルキルとは炭素環基 （C l〜6 ) アルキルまたは嫁素環基 （C l〜6 ) アルキルを表わし、 それぞれ炭奉環基 1個によって置換された C 1 ~ 6アルキルまたは複素環基 1個によって置換 された （C l〜6 ) アルキルを表わす。 炭素環基、 複素環基および C l〜6 アルキルは前記と同じ意味を表わす。  In the present invention, the cyclic group (C 1-6) alkyl means a carbocyclic group (C 1-6) alkyl or an alkyl group (C 1-6) alkyl, each of which is substituted by one carbon ring group. C 1-6 alkyl or (C 1-6) alkyl substituted by one heterocyclic group. Carbocyclic group, heterocyclic group and C1-6 alkyl have the same meaning as described above.
本発明において、 置換されていてもよい不飽和環状基としては、 置換基群 7から選ばれる基 1〜 5個で置換されていてもよい不飽和炭素環基または不 飽和複素環基を表わす。  In the present invention, the optionally substituted unsaturated cyclic group means an unsaturated carbocyclic group or an unsaturated heterocyclic group which may be substituted with 1 to 5 groups selected from Substituent Group 7.
不飽和炭素環基とは C 5〜 1 2の単環もしくは二環式の不飽和炭素環基を 表わし、例えば、ベンゼン、 ペンタレン、 インデン、 インダン、 ナフタレン、 ' ジヒドロナフタレン、テトラヒドロナフタレン、ァズレン環基が挙げられる。 ただし、 インデン、 インダン、 ジヒドロナフタレン、 テトラヒドロナフタ ン環基の場合は、 それらの環のうちべンゼン環が Z基と結合する。  Unsaturated carbocyclic group means a C 5 to C 12 monocyclic or bicyclic unsaturated carbocyclic group, for example, benzene, pentalene, indene, indane, naphthalene, 'dihydronaphthalene, tetrahydronaphthalene, azulene ring group Is mentioned. However, in the case of indene, indane, dihydronaphthalene, and tetrahydronaphthalene ring groups, the benzene ring of those rings bonds to the Z group.
不飽和複素環基とは窒素原子、 酸素原子および/または酸化されていても よい硫黄原子から選ばれる 1〜 4個のへテロ原子を含有する、 5〜1 2員の 単環もしくは二環式の不飽和複素環基を表わす。 例えば、 ピロール、 イミダ ゾール、 トリァゾール、 テトラゾール、 ピラゾール、 ピリジン、 ピラジン、 ピリミジン、 ピリダジン、 ァゼピン、 フラン、 ピラン、 ォキセピン、 チオフ ェン、 チォピラン、 チェピン、 ォキサゾーノレ、 イソォキサゾーノレ、 チアゾー ル、 イソチアゾール、 フラザン、 ォキサジァゾール、 ォキサジン、 ォキサジ ァジン、 チアジアゾー^ チアジン、 チアジアジン、 インドーノレ、 イソイン ドーノレ、 ベンゾフラン、 イソべンゾフラン、 ベンゾチ才フェン、 イソべンゾ チォフェン、 ジチアナフタレン、 インダゾール、 キノリン、 イソキノリン、 フタラジン、 ^ノキサリン、 キナゾリン、 シンノリン、 ナフチリジン、 ベン ゾ才キサゾーノレ、 ベンゾチアゾーノレ、 ベンゾイミダゾーノレ、 クロメン、 ベン ゾフラザン、ベンゾチアジアゾール、ベンゾトリァゾール環基が挙げられる。 ただし、 インドーノレ、 イソインドーノレ、 ベンゾフラン、 イソべンゾフラン、 ベンゾチォフェン、 イソベンゾチォフェン、 ジチアナフタレン、 インダゾー ル、 フタラジン、 キノキサリン、 キナゾリン、 シンノリン、 ベンゾォキサゾ 一ノレ、ベンゾチアゾーノレ、ベンゾィミダゾーノレ、 クロメン、ベンゾフラザン、 ベンゾチアジアゾール、 ベンゾトリアゾール環基の場合は、 それらの環のう ちベンゼン環が z基と結合する。 An unsaturated heterocyclic group is a 5- to 12-membered monocyclic or bicyclic ring containing 1 to 4 hetero atoms selected from a nitrogen atom, an oxygen atom and / or a sulfur atom which may be oxidized. Represents an unsaturated heterocyclic group. For example, pyrrole, imidazole, triazole, tetrazole, pyrazole, pyridine, pyrazine, pyrimidine, pyridazine, azepine, furan, pyran, oxepin, thiophine Benzene, chopyran, cepin, oxazonole, isoxazonole, thiazole, isothiazole, furazan, oxaziazol, oxazine, oxaziazine, thiadiazo ^ thiazine, thiadiazine, indonolle, isoindonone, benzofuran, benzofuran, benzofuran, benzofuran, benzofuran, benzofuran , Isobenzozothiophene, dithianaphthalene, indazole, quinoline, isoquinoline, phthalazine, ^ noxaline, quinazoline, cinnoline, naphthyridine, benzoxazonole, benzothiazonole, benzimidazonole, chromene, benzothiofrazan, benzothiazole Benzotriazole ring group. However, indone, isoindone, benzofuran, isobenzofuran, benzothiophene, isobenzothiophene, dithianaphthalene, indazole, phthalazine, quinoxaline, quinazoline, cinnoline, benzoxazono, benzothiazonole, benzoimidazonole In the case of chromene, benzofurazan, benzothiadiazole and benzotriazole ring groups, the benzene ring of those rings bonds to the z group.
置換基群 7としては、 例えば、 （1)置換されていてもよい C 1〜1 5アルキ ノレ、 （2)置換されていてもよい C 2〜 1 5アルケニル、 （3)置換されていてもよ い C 2〜l 5アルキエル、 （4)保護されていてもよいヒドロキシ、 （5)保護され ていてもよいメルカプト、 （6)保護されていてもよいァミノ、 （7)保護されてい てもよい力ルバモイル、 （8)保護されていてもよいスルプアモイル、 （9)保護さ れていてもよいカルボキシル、（10)保護されていてもよいスルホ（一 S O 3 H)、 (11)保護されていてもよいスルフィノ （一 S 0 2 H) 、 （12)ュトロ、 （13)シァ ノ、 （14)アミジノ、 （15)ィミノ、 （16)ハロゲン原子、 （Γ7)置換されていてもよ い環状基、（18) C 1〜7ァシル、（19)ォキソおよび (20)チォキソが挙げられる。 これらの置換基は置換可能な位置に 1〜 5個置換していてもよい。 Examples of the substituent group 7 include: (1) optionally substituted C 1-15 alkynole, (2) optionally substituted C 2-15 alkenyl, (3) optionally substituted Good C2-15 archiel, (4) optionally protected hydroxy, (5) optionally protected mercapto, (6) optionally protected amino, (7) optionally protected good force Rubamoiru, (8) an optionally protected Surupuamoiru, (9) optionally protected carboxyl, (10) optionally protected sulfo (one SO 3 H), and is protected (11) Sulfino (1 S 0 2 H), (12) utro, (13) cyano, (14) amidino, (15) imino, (16) halogen atom, (Γ7) optionally substituted cyclic And (18) C1-7 acyl, (19) oxo and (20) thioxo. One to five of these substituents may be substituted at substitutable positions.
本努明に'おいて、 「保護されていてもよい力ルバモイル」 、 「保護されて いてもよいスルファモイル」 、 「保護されていてもよいカルボキシル」 、 「保 護されていてもよいスルホ」 、 「保護されていてもよいスルフィノ」 におけ る 「保護基」 としては、 （a)置換されていてもよい C 1〜1 5アルキル、 （b) 置換されていてもよい C 2〜1 5アルケニル、 （c)置換されていてもよい C 2 〜1 5アルキュルまたは (d)置換されていてもよい環状基が挙げられる。 本発明において、 1つの炭素原子が、 1つの酸素原子、 窒素原子または硫 黄原子と置き換わっていてもよい C 2〜5アルキレンとしては、 エチレン、 プロピレン、 イソプロピレン、 プチレン、 イソプチレン、 ペンチレン基等の C 2〜 5の直鎖状または分枝状アルキレン、 またはエチレン、 プロピレン、 イソプロピレン、 ブチレン、 イソブチレン、 ペンチレン基中の 1つの炭素原 子が酸素原子、 窒素原子、 または硫黄原子に置き換わっている C 2〜 5アル キレン等が挙げられる。 窒素原子の残る結合手は、 水素原子、 C l〜6アル キル、 C 2〜6ァシル、 または C 1〜.6アルコキシカルボュル （例えば、 メ トキシカルボュル、 エトキシカルボニル、 tert—プトキシカルポエル等） と結 合する。該 C 2〜5アルキレンは、置換基で置換されていてもよい。 ここで、 置換基としては、 例えば、 C l〜8アルキル （例えば、 メチル、 ェチル、 n —プロピノレ、 イソプロピノレ、 n—ブチノレ、 イソブチノレ、 sec—ブチノレ、 tert- プチル、 ペンチル、 へキシル、 ヘプチル、 ォクチル基等） 、 水酸基、 ァミノ、 カルボキシル、ュトロ、モノーまたはジ一 C 1〜 6アルキルァミノ （例えば、 メチルァミノ、 ェチルァミノ、 プロピルァミノ、 ジメチルァミノ、 ジェチル ァミノ等） 、 C l〜6アルコキシ （例えば、 メ トキシ、 エトキシ、 プロポキ シ、 へキシルォキシ等） 、 C 1 ~ 6アルコキシカルポニル （例えば、 メ トキ シカルポニル、 エトキシカルボニル、 tert—ブトキシカルボニル等） 、 C l〜 6アルキルカルポニルォキシ （例えば、 ァセトキシ、 ェチルカルポ ルォキ シ等） 、 C l〜4アルキルチオ （例えば、 メチルチオ、 ェチルチオ、 プロピ ルチオ、 プチルチオ等） 、 ハロゲン原子 （フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素） 等 が挙げられ、 これらの任意の置換基は置換可能な位置に 1〜 4個置換してい てもよい。 C 2〜5アルキレンの具体的な例としては、 一 （CH2) 2—、 - (CH2) 3 -、 - (CH2) 4一、 一 (CH2) 5—、 — O— CH2—、 -O- (CH2) 2—、 — O - (CH2) 3—、 -O- (CH2) 4一、 -CH2-0- CH2—、 -CH2-0- (CH2) 2 -、 一 CH2—〇— (CH2) 3 -、 - (C H2) 2-0- (CH2) 2—、 一 NH—CH2—、 一丽ー (CH2) 2 -、 ― NH— (CH2) 3—、 一 NH— (CH2) 4—、 一 CH2— NH— CH2—、 一 CH.2— NH - (CH2) 2 -、 — CH2— NH— (CH2) 「、 一 (CH2) 2 一 NH— (CH2) 2—、 — N (CH3) 一 CH2—、 -N (CH3) 一 (CH2) 2—、 -N (CH3) - (CH2) 3—、 一 N (CH3) - (CH2) 4—、 —C H2— N (CH3) —CH2—、 一 CH2— N (CH3) 一 (CH2) 2—、 — C H2-N (CH3) 一 (CH2) 3—、 - (CH2) 2-N (CH3) - (CH2) 2—、 — S - CH2—、 —S— (CH2) 2—、 一 S— (CH2) 「、 — S_ (C H2) 4—、 — CH2— S— CH2—、 -CH2-S- (CH2) 2—、 —CH2 — S— (CH2) 3—、 一 (CH2) 2— S— (CH2) 2—基等が挙げられる。 本明細書中、 1つの炭素原子が、 1つの酸素原子、 窒素原子または硫黄原 子と置き換わっていてもよい C 2〜5アルケュレンとしては、 ビュレン、 プ ロぺニレン、 イソプロぺニレン、 プテニレン、 イソプテニレン、 ペンテユレ ン基等の C 2〜 5の直鎖状または分枝状ァルケ二レン、 またはビ-レン、 プ ロぺニレン、 イソプロぺニレン、 ブテニレン、 イソブテニレン、 ペンテユレ ン基中の 1つの炭素原子が酸素原子、 窒素原子、 または硫黄原子に置き換わ つている C 2〜 5アルケニレン等が挙げられる。 窒素原子の残る結合手は、 水素原子、 C l〜6アルキル、 C 2〜6ァシル、 または C l〜6アルコキシ カルボュル （例えば、 メ トキシカルボュノレ、 エトキシカルボュル、 tert—ブト キシカルボニル等） と結合する。 C 2〜 5アルケニレンは 置換基で置換さ れていてもよい。 ここで、 置換基としては、 例えば、 C l〜8アルキル （例 えば、 メチル、 ェチル、 n—プロピル、 イソプロピル、 n—プチル、 イソプ チル、 sec—ブチノレ、 tert—ブチノレ、 ペンチノレ、 へキシノレ、 へプチノレ、 ォクチ ル等） 、 水酸基、 ァミノ、 カルポキシル、 ニトロ、 モノーまたはジ一C l〜 6アルキルァミノ. '(例えば、 メチルァミノ、ェチルァミノ、 プロピルァミノ、 ジメチルァミノ、 ジェチルァミノ等） 、 C l〜6アルコキシ （例えば、 メ ト キシ、 エトキシ、 プロポキシ、 へキシ ォキシ等） 、 C l〜6アルコキシ力 ルポ-ル （例えば、 メ トキシカルポェノレ、 エトキシカノレポ-ノレ、 tert—ブトキ シカルボニル等） 、 C 1〜6アルキルカルボニルォキシ （例えば、 ァセトキ シ、 ェチルカルポニルォキシ等） 、 C l〜4アルキルチオ （例えば、 メチル チォ、 ェチルチオ、 プロピルチオ、， プチルチオ等） 、 ハロゲン原子 （フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素） 等が挙 られ、 これらの任意の置換基は置換可能な位 置に 1〜 4個置換していてもよい。 C 2〜 5ァルケ-レンの具体的な例とし ' ては、 一 CH=CH— CH=CH—、 -CH=CH-CH = N-N _CH = CH— NH―、 一 CH=CH— S—、 一 CH=CH— O—、 一 N二 CH— N H—基等が挙げられる。 In this effort, the terms “optionally protected lubamoyl”, “optionally protected sulfamoyl”, “optionally protected carboxyl”, The “protecting group” in “optionally protected sulfo” and “optionally protected sulfino” includes (a) optionally substituted C 1-15 alkyl, and (b) optionally substituted And optionally substituted C 2-15 alkenyl, (c) optionally substituted C 2-15 alkyl and (d) optionally substituted cyclic group. In the present invention, the C2-5 alkylene in which one carbon atom may be replaced with one oxygen atom, nitrogen atom or sulfur atom includes ethylene, propylene, isopropylene, butylene, isobutylene, pentylene group and the like. C 2-5 linear or branched alkylene, or one carbon atom in ethylene, propylene, isopropylene, butylene, isobutylene, pentylene group replaced by oxygen, nitrogen, or sulfur atom 2-5 alkylene and the like. The remaining bond of the nitrogen atom is a hydrogen atom, C1-6 alkyl, C2-6 acyl, or C1-6 alkoxycarbyl (for example, methoxycarbyl, ethoxycarbonyl, tert-butoxycarbonyl, etc.) ). The C 2-5 alkylene may be substituted with a substituent. Here, examples of the substituent include C1-8 alkyl (for example, methyl, ethyl, n-propynole, isopropinole, n-butynole, isobutynole, sec-butynole, tert-butyl, pentyl, hexyl, heptyl, Octyl group, etc.), hydroxyl group, amino, carboxyl, utro, mono- or di-C1-6alkylamino (for example, methylamino, ethylamino, propylamino, dimethylamino, getylamino, etc.), Cl-6 alkoxy (for example, methoxy, ethoxy) , Propoxy, hexyloxy, etc.), C 1-6 alkoxycarbonyl (eg, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, tert-butoxycarbonyl, etc.), C1-6 alkylcarboxyloxy (eg, acetoxy, ethylcarboxy, etc.) , Cl ~ 4 al Lucio (e.g., methylthio, Echiruchio, propyl thio, Puchiruchio etc.), a halogen atom (fluorine, chlorine, bromine, iodine) and the like, these optional substituents substituted four 1 at substitutable position May be. Specific examples of C 2-5 alkylene include: 1 (CH 2 ) 2 —,-(CH 2 ) 3 -,-(CH 2 ) 4 1, 1 (CH 2 ) 5 —, — O—CH 2 -, -O- (CH 2) 2- , - O - (CH 2) 3 -, -O- (CH 2) 4 one, -CH 2 -0- CH 2 -, -CH 2 -0- (CH 2) 2 -, one CH 2 -〇- (CH 2) 3 -, - (CH 2) 2 -0- (CH 2) 2 -, one NH-CH 2 -, one丽chromatography (CH 2) 2 - , ― NH— (CH 2 ) 3 —, one NH— (CH 2 ) 4 —, one CH 2 — NH—CH 2 —, one CH. 2 — NH-(CH 2 ) 2- , — CH 2 — NH — (CH 2 ) “, one (CH 2 ) 2 one NH— (CH 2 ) 2 —, — N (CH 3 ) one CH 2 —, -N (CH 3 ) one (CH 2 ) 2 —, -N (CH 3 )-(CH 2 ) 3 —, one N (CH 3 )-(CH 2 ) 4 —, —CH 2 — N (CH 3 ) —CH 2 —, one CH 2 — N (CH 3 ) one (CH 2 ) 2 —, — CH 2 -N (CH 3 ) one (CH 2 ) 3 —,-(CH 2 ) 2 -N (CH 3 )-(CH 2 ) 2 —, — S-CH 2 — , —S— (CH 2 ) 2 —, one S— (CH 2 ) “, — S_ (CH 2 ) 4 —, — CH 2 — S— CH 2 —, -CH 2 -S- (CH 2 ) 2 —, —CH 2 — S— (CH 2 ) 3 —, mono (CH 2 ) 2 — S— (CH 2 ) 2 — group, etc. In the present specification, one carbon atom is Alkylene which may be replaced by one oxygen atom, nitrogen atom or sulfur atom includes C 2-5 alkylene such as burene, propylenylene, isopropylidene, putenylene, isoptenylene, penteurene group, etc. One carbon atom in a linear or branched alkenylene, or biene, propylene, isopropylenylene, butenylene, isobutenylene, pentenurene group is placed on an oxygen, nitrogen, or sulfur atom And substituted C 2-5 alkenylene and the like. The remaining bond of the nitrogen atom is a hydrogen atom, C1-6 alkyl, C2-6 acyl, or C1-6 alkoxy carbyl (for example, methoxycarbonyl, ethoxycarbyl, tert-butoxycarbonyl, etc.) ). C 2-5 alkenylene may be substituted by a substituent. Here, as the substituent, for example, C1-8 alkyl (for example, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isoprene) Tyl, sec-butynole, tert-butynole, pentynole, hexinole, heptinole, octyl, etc.), hydroxyl, amino, carboxyl, nitro, mono, or di-C1-6 alkylamino. , Dimethylamino, getylamino, etc.), C1-6 alkoxy (for example, methoxy, ethoxy, propoxy, hexoxy, etc.), C1-6 alkoxyl power (e.g., methoxycarpoenole, ethoxycanolepo) -Nole, tert-butoxycarbonyl, etc.), C1-6 alkylcarbonyloxy (eg, acetoxyl, ethylcarponyloxy, etc.), C1-4 alkylthio (eg, methylthio, ethylthio, propylthio, butylthio, etc.) Etc.), halogen atoms (fluorine, chlorine, bromine, iodine) Element) and the like, and these optional substituents may be substituted at 1 to 4 substitutable positions. Specific examples of C 2-5 alkenylene include 'one CH = CH— CH = CH—, -CH = CH-CH = N- N_CH = CH—NH—, one CH = CH— S —, —CH = CH—O—, —N2CH—NH— groups and the like.
本明細書中、 「置換されていてもよい C 1〜6アルキリデン」 における C 1〜6アルキリデンとしては、 例えば、 メチリデン、 ェチリデン、 プロピリ デン、 プチリデン、 ペンチリデン、 へキシリデン基等が挙げられる。 ここで 「置換されていてもよい C 1〜6アルキリデン」の置換基としては、水酸基、 ァミノ、 カルボキシル、 ニトロ、 アジド、 モノーまたはジ一 C 1〜6アルキ ルァミノ （例えば、 メチルァミノ、 ェチルァミノ、 プロピルァミノ、 ジメチ ルァミノ、 ジ チルァミノ等） 、 N—芳香環ァミノ （例えば、 N—フエエル アミノ基等） 、 N—芳香環一 N—アルキルアミノ （例えば、 N—フエ二ルー N—メチノレアミノ、 N—フエ二ノレ一 N—ェチノレアミノ、 N—フエュノレー N— プロピノレアミノ、 N—ブェニノレー N—ブチノレアミノ、 N—フエュノレ一 N—ぺ ンチルァミノ、 N—フエニル一 N—へキシルァミノ等） 、 C l〜6アルコキ シ （例えば、 メ トキシ、 エトキシ、 プロポキシ、 イソプロポキシ、 へキシノレ ォキシ等） 、 C 3〜7シクロアルキル一 C 1〜6アルコキシ （例えば、 シク 口へキシルメチノレオキシ、 シクロペンチノレェチ/レオキシ等） 、 C 3〜7シク 口アルキルォキ、 （例えば、 シクロへキシルォキシ等） 、 C 7〜1 5.ァラル キノレオキシ (例えば、 ベンジノレオキシ、 フエネチノレオキシ、 フエ二ノレプロピ ルォキシ、ナフチルメチルォキシ、ナフチルェチルォキシ等）、 フエノキシ、 C 1〜6アルコキシカルボ-ル （例えば、 メ トキシカルポニル、 エトキシカ ルポエル、 teit—ブトキシカルポニル等） 、 C 1〜 6アルキルカルボ-ルォキ シ （例えば、 ァセトキシ、 ェチルカルボ-ルォキシ等） 、 C l〜4アルキル チォ （例えば、 メチルチオ、 ェチルチオ、 プロピルチオ、 プチルチオ等） 、 ハロゲン原子 （フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素） 、 アルキルスルホニル （例え ば、 メチルスルホ -ル、 ェチルスルホニル等の C 1〜4アルキルスルホニル 等） 、 芳香環スルホュル （例えば、 フエ-ルスルホ-ル等の C 6〜1 0芳香 環スルホニル等） 、 ァシル （例えば、 ホルミル、'ァセチル、 プロパノィル、 ピバロィル等の C 1〜6アルカノィル、 例えば、 ベンゾィル等の C 6〜1 0 芳香瓌カルボ-ル等） 等が挙げられ、 これらの任意の置換基は置換可能な位 置に 1〜4個置換していてもよい。 - 本発明において、 r i n gとして好ましくは、 In the present specification, examples of the C1-6 alkylidene in the "optionally substituted C1-6 alkylidene" include methylidene, ethylidene, propylidene, butylidene, pentylidene, hexylidene group and the like. Here, the substituent of the "optionally substituted C1-6 alkylidene" includes a hydroxyl group, an amino, a carboxyl, a nitro, an azide, a mono or a C1-6 alkylamino (e.g., methylamino, ethylamino, propylamino, Dimethylamino, dimethylamino, etc., N-aromatic ring amino (for example, N-phenylamino group), N-aromatic ring-N-alkylamino (for example, N-phenyl-2-amino-N-methylamino, N-phenylamino) I-N-ethynoleamino, N-fenolene N-propynoleamino, N-bueninole N-butynoleamino, N-phenylen-N-pentylamino, N-phenyl-1-N-hexylamino, etc., Cl-6 alkoxy (for example, methoxy) , Ethoxy, propoxy, isopropoxy, hexinole C3-7 cycloalkyl-C1-6 alkoxy (e.g., cyclohexylmethinoleoxy, cyclopentinolech / reoxy, etc.), C3-7 cycloalkyloxy, (e.g., cyclo Xyloxy, etc.), C7-15 aralkyl quinoleoxy (eg, benzinoleoxy, phenetinoleoxy, feninolepropyloxy, naphthylmethyloxy, naphthylethyloxy, etc.), phenoxy, C1-6 alkoxycarbol (E.g., methoxycarbonyl, ethoxycarpoyl, teit-butoxycarbonyl, etc.), C1-6 alkylcarboxy (e.g., acetoxy, ethylcarboxy-loxy, etc.), C1-4 alkylthio (e.g., methylthio, ethylthio, Propylthio, butylthio, etc.), halogen atoms (fluorine, chlorine, bromine, Urine), alkylsulfonyl (for example, C1-4 alkylsulfonyl such as methylsulfol, ethylsulfonyl, etc.), aromatic ring sulfur (eg, C6-10 aromatic ring sulfonyl such as phenylsulfonyl, etc.) ), And acyl (for example, C1-6 alkanols such as formyl, acetyl, propanol, and pivaloyl, for example, C6-10 aromatic carbazoles such as benzoyl), and the like. May have 1 to 4 substituents at replaceable positions. -In the present invention, the ring is preferably
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である。 - 本発明において、 R1として好ましくは、置換されていてもよい C 1〜15 アルキル、 置換されていてもよい C 2〜15アルケニル、 置換されていても よい C2〜l 5アルキ-ル、 一 S (O) nR6、 一COR7、 または置換されて いてもよい環状基であり、 より好ましくは、 置換されていてもよい C 1〜1 5アルキル、 置換されていてもよい C 2〜 15アルケュル、 置換されていて もよい C 2〜15アルキ -ル、 一 S (0) nR6、 または一 COR7であり、 さ らに好ましくは 置換されていてもよい C 1〜15アルキル、 置換されてい てもよい C 2〜15ァルケ-ル、 または置換されていてもよい C 2〜15ァ ルキニルである。 また、 C 1〜 15アルキル、 C 2〜 15アルケニルおよび C 2〜 15アルキュルは、それぞれ無置換であるか、あるいは以下の置換基： (1)ハロゲン原子、 （2)〇 3、 （3)OCF3、 （4)シァノ、 （5)ニトロ、 （6)C 1〜6 アルキル、 C 2〜 6アルケニル、 C 2〜 6アルキニル、 もしくは脱離能を有 する保護基によって保護されていてもよいヒドロキシ、 （7)C 1〜7ァシル、 (8) C 1〜 6ァノレキスレ、 C 2〜 6ァノレケニノレ、 もしくは C2〜6ァノレキニノレに よって保護されていてもよいカルボニル、 （9)C 1〜6アルキル、 〇2〜6ァ ルケ-ル、 もしくは C 2〜 6アルキニルによって保護されていてもよいカル バモイル、 （10)C 1〜6アルキル、 C 2〜6アルケニル、 もしくは C 2〜6 アルキエルによって保護されていてもよいチオール、 （11)NR17AR18A (基 中、 R17Aは (a)水素原子、 （b)C 1〜6ァノレキル、 （c)C 2〜6アルケニル、 （d) C 2〜 6アルキニルを表わし、 R18Aは (a)水素原子、 （b)C 1〜6アルキル、 (c)C 2〜6ァルケ-ル、 （d)C 2〜6アルキエル、 （e)— COR2QA (基中； R 2 は(&3)氷素原子、 （bb)C 1〜 6アルキル、 C 2〜 ρァルケ-ルまたは C 2 〜 6アルキニルを表わす。 ) 、 0-COOR2OA (基中、 R20Aは前記と同じ 意味を表わす。 ) または (g)— CON (R17A) 2 (基中、 R17Aはそれぞれ独 立して、 前記と同じ意味を表わす。 ） を表わす。 ） 、 （12)— S (O) nR19A- (基中、 nは前記を同じ意味を表わし、 R19Aは (a)水素原子、 または (b)C l 〜 6アルキル、 C 2〜 6アルケニルまたは C 2〜 6アルキニルを表わす。）、 および (13)— COR2°A (基中、 R2°Aは前記と同じ意味を表わす。 ） 力 ら選 ばれる 1〜4個によって置換されていることが好ましい。 It is. -In the present invention, R 1 is preferably an optionally substituted C 1-15 alkyl, an optionally substituted C 2-15 alkenyl, an optionally substituted C 2-15 alkyl, S (O) n R 6 , one COR 7 , or an optionally substituted cyclic group, more preferably an optionally substituted C 1 to 15 alkyl, an optionally substituted C 2 to 15 arcules, substituted Also a C 2 to 15 alkyl, one S (0) is a n R 6 or a COR 7,, is et to preferably optionally substituted C 1 to 15 alkyl, a C substituted 2 to 15 alkenyl, or C 2 to 15 alkynyl which may be substituted. The C 1-15 alkyl, C 2-15 alkenyl and C 2-15 alkyl are each independently unsubstituted or have the following substituents: (1) halogen atom, (2) 2 3 , (3) OCF 3 , (4) cyano, (5) nitro, (6) C1-6 alkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, or hydroxy which may be protected by a protecting group capable of leaving. (7) C 1-7 alkyl, (8) C 1-6 alkyl, C 2-6 alkyl, or carbonyl optionally protected by C 2-6 alkyl, (9) C 1-6 alkyl, Carbamoyl, optionally protected by 2-6 alkenyl or C2-6 alkynyl, (10) protected by C1-6 alkyl, C2-6 alkenyl, or C2-6 alkiel (11) NR 17A R 18A (wherein R 17A is (a) hydrogen atom , (B) C 1 to 6 Anorekiru, (c) C 2 to 6 alkenyl, represents (d) C 2~ 6 alkynyl, R 18A is (a) hydrogen atom, (b) C 1 to 6 alkyl, (c ) C 2-6 alkyl, (d) C 2-6 alkiel, (e) — COR2QA (in the group; R 2 is (& 3) chromium atom, (bb) C 1-6 alkyl, C 2 ρ Alkenyl or C 2-6 alkynyl), 0-COOR 2OA (in the group, R 20A has the same meaning as described above) or (g) —CON (R 17A ) 2 (in the group, R 17A Each independently represents the same meaning as described above.)),, (12) —S (O) n R 19A- (wherein, n represents the same meaning as above, and R 19A represents (a ) Hydrogen atom, or (b) represents Cl-6 alkyl, C2-6 alkenyl or C2-6 alkynyl), and (13) — COR 2 ° A (wherein R 2 ° A is as defined above) Represents the same meaning.) It is preferably substituted by 1 to 4 members selected from force
Zとして好ましくは、 一 NR3—、 一 O—または一 CR4R5—であり、 より 好ましくは、 一 NR3—である。 R3として好ましくは、水素原子または置換されていてもよい C 1〜 15ァ ルキルであり、 より好ましくは、 水素原子または C 1〜 6アルキルであり、 さらに好ましくは、 水素原子、 メチル、 ェチル、 またはプロピルである。 Z is preferably one NR 3 —, one O— or one CR 4 R 5 —, and more preferably one NR 3 —. R 3 is preferably a hydrogen atom or an optionally substituted C 1-15 alkyl, more preferably a hydrogen atom or a C 1-6 alkyl, further preferably a hydrogen atom, methyl, ethyl, Or propyl.
R4と R 5が一緒になつて表わす基として好ましくは、 1つの炭素原子が、 1つの酸素原子、 窒素原子または硫黄原子と置き換わっていてもよい C 2〜 5アルキレン基であり、 より好ましくは、 一 （C,H2) 2—、 一 (CH2) 3—、 一 (CH2) 4一、 一 (CH2) 5 -、 —0— CH2 -、 -0- (CH2) 2 -、 一 O— (CH2) 3—、 -0- (CH2) 4一、 — GH2— 0— CH2—、 -CH 2— O— (CH2) 2—、 -CH2-0- (CH2) 3—、 一 (CH2) 2— 0— (C H2) 2—、 — NH— CH?2—、 -NH- (CH2) 2—、 一 NH— (CH2) 3 一、 -NH- (CH2) 4一、 一 CH2—題一 CH2—、 — CH2— NH— (C H2) 2—、 — CH2 -題一 (CH2) 3 -、 ― (CH2) 2— NH - (CH2) 2—、 一 N (CH3) — CH2—、 一 N (CH3) 一 (CH2) 2—、 一 N (CH 3) 一 (CH2) 3 -、 — N (CH3) 一 (CH2) 4一、 一 CH2 - N (CH3) — CH2—、 — CH2_N (CH3) 一 (CH2) 2—、 一 CH2— N (CH3) 一 （CH2) 3 -、 ― (CH2) 2 - N (CH3) 一 (CH2) 2—、 — S— CH2 一、 -S- (CH2) 2—、 一 S— (CH2) 3—、 — S— (CH2) 4一、 -C H2— S— CH2—、 -CH2-S- (CH2) 2—、 — CH2— S— (CH2) 3 一、 または一 （CH2) 2— S— (CH2) 2—基である。 The group represented by R 4 and R 5 together is preferably a C 2-5 alkylene group in which one carbon atom may be replaced by one oxygen atom, nitrogen atom or sulfur atom, more preferably , One (C, H 2 ) 2 —, one (CH 2 ) 3 —, one (CH 2 ) 4 one, one (CH 2 ) 5- , —0— CH 2- , -0- (CH 2 ) 2 -, One O— (CH 2 ) 3 —, -0- (CH 2 ) 4 one, — GH 2 — 0— CH 2 —, -CH 2 — O— (CH 2 ) 2 —, -CH 2 -0 -(CH 2 ) 3—, one (CH 2 ) 2 — 0— (CH 2 ) 2 —, — NH—CH? 2 —, -NH- (CH 2 ) 2 —, one NH— (CH 2 ) 3 One, -NH- (CH 2 ) 4 one, one CH 2 — title CH 2 —, — CH 2 — NH— (CH 2 ) 2 —, — CH 2 -title one (CH 2 ) 3-, ― ( CH 2 ) 2 — NH-(CH 2 ) 2 —, one N (CH 3 ) — CH 2 —, one N (CH 3 ) one (CH 2 ) 2 —, one N (CH 3 ) one (CH 2 ) 3 -, - N (CH 3 ) one (CH 2) 4 primary, one CH 2 - N (CH 3) - CH 2 -, - CH 2 _N (CH 3) one (CH 2) 2 -, one CH 2 N (CH 3) one (CH 2) 3 -, - (CH 2) 2 - N (CH 3) one (CH 2) 2 -, - S- CH 2 one, -S- (CH 2) 2 - , One S— (CH 2 ) 3 —, — S— (CH 2 ) 4 One, -CH 2 — S— CH 2 —, -CH 2 -S- (CH 2 ) 2 —, — CH 2 — S— ( CH 2 ) 3 or one (CH 2 ) 2 —S— (CH 2 ) 2 — group.
R 2として好ましくは、 C 5〜 12の単環もしくは二環式の不飽和炭素環基 または窒素原子、 酸素原子および Zまたは酸化されていてもよレ、硫黄原子か ら選ばれる 1〜4個のへテロ原子を含有する、 5〜12員の単環もしくは二 環式の不飽和複素環基であり、 より好ましくは、 ベンゼン、 ペンタレン、 ィ ンデン、 インダン、 ナフタレン、 ジヒドロナフタレン、 テトラヒドロナフタ レン、 ァズレン、 ピロール、 イミダゾール、 トリァゾール、 テトラゾール、 ピラゾーノレ、 ピリジン、 ピラジン、 ピリミジン、 ピリダジン、 ァゼピン、 フ ' ラン、 ピラン、 ォキセピン、 チォフェン、 チォピラン、 チェピン、 ォキサゾ ール、 イソォキサゾール、 チアゾール、 イソチアゾール、 ブラザン、 ォキサ ジァゾール、 ォキサジン、 ォキサジァジン、 チアジアゾール、 チアジン、 チ アジアジン、 インドール、 イソインドール、 ベンゾフラン、 イソベンゾフラ ン、 ベンゾチォフェン、 イソベンゾチォフェン、 ジチアナフタレン、 インダ ゾーノレ、 キノリン、 イソキノリン、 フタラジン、 キノ.キサリン、 キナゾリン、 シンノリン、 ナフチリジン、 ベンゾォキサゾーノレ、 ベンゾチアゾーノレ、 ベン ゾイミダゾーノレ、 クロメン、 ベンゾフラザン、 ベンゾチアジアゾーノレ、 ベン ゾトリァゾ一/レ環基であり、 さらに好ましくは、 ベンゼン、 インダン、 ピリ ジン、 ピリミジン環である。 R 2 is preferably a C 5 to C 12 monocyclic or bicyclic unsaturated carbocyclic group or a nitrogen atom, an oxygen atom and Z or 1 to 4 carbon atoms which may be oxidized, A 5- to 12-membered monocyclic or bicyclic unsaturated heterocyclic group containing more than one hetero atom, more preferably benzene, pentalene, indene, indane, naphthalene, dihydronaphthalene, tetrahydronaphthalene, Azulene, pyrrole, imidazole, triazole, tetrazole, pyrazonole, pyridine, pyrazine, pyrimidine, pyridazine, azepine, '' Orchids, pyran, oxepin, thiophene, thiopyran, chepin, oxazole, isoxazole, thiazole, isothiazole, brazan, oxazine diazole, oxazine, oxazine diazine, thiadiazole, thiazine, thiazine, indole, benzofuran, benzofuran. Benzothiophene, isobenzothiophene, dithianaphthalene, indazolone, quinoline, isoquinoline, phthalazine, quino.oxaline, quinazoline, cinnoline, naphthyridine, benzoxazonole, benzothiazonole, benzothiimidazonole, benzone, benzone, benzone And an azotriazole ring group, more preferably benzene, indane, pyridine, It is a pyrimidine ring.
上記した好ましい R 2は、置換基群 7から選ばれる基 1〜 5個で置換されて いることが好ましい。 より好ましい置換基としては、 （1)置換されていてもよ い C l〜l 5ァノレキノレ、 （2)置換されていてもよい C 1〜1 5アルケニル、 （3) 保護されていてもよいヒドロキシル、 （4)保護されていてもよいメルカプト、 (5)保護されていてもよいァミノ、（6)保護されていてもよい力ルバモイル、（7) 保護されていてもよいカルボキシル、 （8)保護されていてもよいスルホ、' (9) 保護されていてもよいスルフィノ、（10)シァノ、（11)ハロゲン原子、および (12) 置換されていてもよい環状基が挙げられる。 特に好ましくは （1) C 1〜6ァ ルキル、 （2) C 2〜6アルケュル、 （3)無置換のヒ ドロキシル、 または置換され ていてもよい C 1〜 6アルキルもしくは脱離能を有する保護基によって保護 されたヒ ドロキシル （そのうち特に、 C l〜6アルコキシ、 およびトリフル ォロメ トキシが好ましい。 ） 、 （4)無置換のメルカプト、 または置換されてい てもよい C 1〜 6アルキルもしくは脱離能を有する保護基によつて保護され たメルカプト （そのうち特に C 1〜6アルキルチオが好ましい。 ） （5)力ルポ キシル、 または C 1〜6アルキルもしくはベンジルで保護されたカルボキシ. ル、 （6)シァノ、 （7)ハロゲン原子、 （8)置換されていてもよい環状基である。 ま た、これらの置換基は R 2が表わす環の置換可能な位置に 1〜 5個置換して構 わないが、 特に 1、 2または 3個の置換が好ましい。 特に R 2が 6員の単環、 具体的にはベンゼンまたはピリジン環の時は、 それの (1) 2位、 （2) 3位、 （3) 4位、（4) 2位および 4位、 （5) 2位、 4位および 5位、 または (5) 2位、 4位お よび 6位に置換するのが好ましい。 It is preferable that the above-described preferable R 2 is substituted with 1 to 5 groups selected from the substituent group 7. More preferred substituents include (1) an optionally substituted C1-15 alkanoquinole, (2) an optionally substituted C1-15 alkenyl, and (3) an optionally protected hydroxyl. (4) optionally protected mercapto, (5) optionally protected amino, (6) optionally protected rubamoyl, (7) optionally protected carboxyl, (8) protected And (9) a sulfino which may be protected, (10) a cyano, (11) a halogen atom, and (12) a cyclic group which may be substituted. Particularly preferred are (1) C1-6 alkyl, (2) C2-6 alkyl, (3) unsubstituted hydroxy, or optionally substituted C1-6 alkyl or protection having elimination ability. Hydroxyl protected by a group (in particular, Cl-6 alkoxy and trifluoromethoxy are preferable), (4) unsubstituted mercapto, or optionally substituted C1-6 alkyl or leaving ability. (In particular, C 1-6 alkylthio is preferable.) (5) Carboxyl protected with C 1-6 alkyl or benzyl, and (6) Cano (7) a halogen atom, and (8) a cyclic group which may be substituted. Ma These substituents may be substituted with 1 to 5 substituents at a substitutable position of the ring represented by R 2 , and 1, 2 or 3 substituents are particularly preferable. In particular, when R 2 is a 6-membered monocyclic ring, specifically a benzene or pyridine ring, its (1) 2-position, (2) 3-position, (3) 4-position, (4) 2-position and 4-position And (5) 2-, 4- and 5-positions, or (5) 2-, 4- and 6-positions.
A環として好ましくは、 シクロペンタン、 シグロへキサン、 シクロペンテ ン、 シクロへキセン、 シクロペンタジェン、 シクロへキサジェン、ベンゼン、 ピロリン、 ピロリジン、 ィミダゾリン、 イミダゾリジン、 トリァゾリン、 ト リアゾリジン、テトラゾリン、テトラゾリジン、 ピラゾリン、 ビラゾリジン、 ジヒドロピリジン、テトラヒドロピリジン、 ピペリジン、ジヒドロピラジン、 テトラヒドロビラジン、 ピぺラジン、 ジヒドロピリミジン、 テトラヒドロピ リミジン、 パーヒドロピリミジン、 ジヒドロピリダジン、 テトラヒドロピリ ダジン、 パーヒドロピリダジン、 ジヒドロフラン、 テトラヒドロフラン、 ジ ヒドロピラン、 テトラヒドロ.ピラン、 ジヒドロチォフェン、 テトラヒドロチ ォフェン、 ジヒドロチォピラン、 テトラヒドロチォピラン、 ジヒドロォキサ ゾール、 テトラヒドロォキサゾール （ォキサゾリジン） 、 ジヒドロイソォキ サゾール、 テトラヒドロイソォキサゾール （イソォキサゾリジン） 、 ジヒド 口チアゾール、 テトラヒドロチアゾール （チアゾリジン） 、 ジヒドロイソチ ァゾール、 テトラヒドロイソチアゾール （イソチアゾリジン） 、 ジヒドロブ ラザン、 テトラヒドロフラザン、 ジヒドロォキサジァゾール、 テトラヒドロ ォキサジァゾール （ォキサジァゾリジン） 、 ジヒドロォキサジン、 テトラヒ ドロォキサジン、 ジヒドロォキサジァジン、 テトラヒドロォキサジァジン、 ジヒドロチアジァゾール、テトラヒドロチアジアゾール（チアジァゾリジン）、 ジヒドロチアジン、 テトラヒドロチアジン、 ジヒドロチアジアジン、 テトラ ヒドロチアジアジン、 モルホリン、 チオモル リン、 ォキサチアン、 ピロ一 ル、 ィミダゾール、 トリァゾール、 テトラゾーノレ、 ピラゾール、 ピリジン、 ピラジン、 ピリミジン、 ピリダジン、 フラン、 チォフェン、 ォキサゾー^/、 イソォキサゾール、 チアゾール、 イソチアゾール、 フラザン、 チアジアゾー ル、 ピラン、 チォピラン、 ォキサジン、 ォキサジァジン、 チアジン、 チアジ アジン環であり、 より好ましくは、 シクロペンタン、 シクロペンテン、 ジヒ ドロフラン、 ジヒドロチォフェン、' イミダゾーノレ、 ピラゾーノレ、 フラン、 チ ォフェン、 イソォキサゾール環である。 As the ring A, cyclopentane, cyclohexane, cyclopentene, cyclohexene, cyclopentadiene, cyclohexadiene, benzene, pyrroline, pyrrolidine, imidazoline, imidazolidine, triazoline, triazolidine, tetrazoline, tetrazolidine, pyrazoline, Virazolidine, dihydropyridine, tetrahydropyridine, piperidine, dihydropyrazine, tetrahydrovirazine, piperazine, dihydropyrimidine, tetrahydropyrimidine, perhydropyrimidine, dihydropyridazine, tetrahydropyridazine, perhydropyridazine, dihydrofuran, tetrahydrofuran, dihydropyran, Tetrahydropyran, dihydrothiophene, tetrahydrothiophene, dihydrothiopyra , Tetrahydrothiopyran, dihydrooxazole, tetrahydrooxazole (oxazolidine), dihydroisoxazole, tetrahydroisoxazole (isoxazolidine), dihydric thiazole, tetrahydrothiazole (thiazolidine), dihydroisothiazole, tetrahydroisothiazole ( Isothiazolidine), dihydroblazan, tetrahydrofurazan, dihydrooxadizole, tetrahydrooxaziazol (oxaziazolidine), dihydrooxazine, tetrahydroxazine, dihydrooxazine, tetrahydrooxazine, Dihydrothiaziazole, tetrahydrothiadiazole (thiaziazolidine), dihydrothiazine, tetrahydrothiazine, dihydrothia Diazine, tetrahydrothiadiazine, morpholine, thiomorphine, oxathiane, pyrrole, imidazole, triazole, tetrazonole, pyrazole, pyridine, Pyrazine, pyrimidine, pyridazine, furan, thiophene, oxazo ^ /, isoxazole, thiazole, isothiazole, furazane, thiadiazole, pyran, thiopyran, oxazine, oxazine, thiazine, thiazine, cyclopentane, more preferably cyclopentane. , Dihydrofuran, dihydrothiophene, 'imidazonole, pyrazonole, furan, thiophene, isoxazole ring.
上記した好ましい A環は、 無置換の環であるか、 ハロゲン原子、 CF3、 O CF3、 ヒドロキシ、 メルカプト、 カルポキシル、 ォキソ、 （C l~6アルコ キシ） カルボニル、 力ルバモイル、 ニトロ、 シァノ、 および各々が置換基と してハロゲン原子、 CF3およびヒドロキシから選ばれる 1〜 3個の基で置換 されていてもよい C 1〜6アルキル、 C2〜6アルケエル、 C 2〜6アルキ ュル、 C 1〜6アルコキシもしくは C 1〜6アルキルチオから選ばれる基 1 〜 3個によって置換された環であることが好ましい。 The preferred ring A is an unsubstituted ring, a halogen atom, CF 3 , O CF 3 , hydroxy, mercapto, carboxyl, oxo, (C 1-6 alkoxy) carbonyl, carbamoyl, nitro, cyano, and each halogen atom as a substituent, CF 3 and 1-3 amino optionally C 1 to 6 alkyl optionally substituted by a group selected from hydroxy, C2-6 Arukeeru, C 2 to 6 alkyl Interview le, It is preferably a ring substituted by 1-3 groups selected from C1-6 alkoxy or C1-6 alkylthio.
B a菝として好ましくは、 ピ口ール、 ィミダゾール、 トリアゾール、 ピリジ ン、 ピリミジン、 ピリダジン、 トリアジン、 ァゼピ 、 ジァゼピン、 ォキサ ジン、 ォキサジァジン、 ォキサゼピン、 ォキサジァゼピン、 チアジン、 チア ジァジン、 チアゼピン、 チアジアゼピン環であり、 より好ましくは、 ピロ一 ル、 イミダゾール、 トリァゾール、 ピリジン、 ピリミジン、 ピリダジン、 ト リアジン、 ァゼピン、 ジァゼピン、 2， 3, 4， 5—テトラヒドロピリジン、 3， 4—ジヒドロピリジン、 2, 5—ジヒドロピリジン、 2， 3—ジヒドロ ピリジン、 ピリジン、 1， 2, 5， 6—テトラヒドロピリミジン、 1， 2— ジヒドロピリミジン、 1, 4， 5， 6—テトラヒドロピリミジン、 1, 6— ジヒドロピリミジン、 1， 4—ジヒドロピリミジン、 1， 4, 5， 6—テト ラヒドロピリダジン、 1 , 4ージヒドロピリダジン、 1， 6—ジヒドロピリ ダジン、 1, 2, 5， 6—テトラヒドロー 1， 2， 3—トリアジン、 1， 2 —ジヒドロー 1， 2， 3—トリアジン環であり、 さらに好ましくは、 ピロ一 ル、 イミダゾール、 ピリジン、 ピリミジン、 ピリダジン、 1， 2—ジヒドロ ピリミジン環である。 B a菝 is preferably pipal, imidazole, triazole, pyridin, pyrimidine, pyridazine, triazine, azepi, diazepine, oxazine, oxaziazine, oxazepine, oxazezepine, thiazine, thiaziazine, thiazepine, and thiadiazepine. More preferably, pyrrol, imidazole, triazole, pyridine, pyrimidine, pyridazine, triazine, azepine, diazepine, 2,3,4,5-tetrahydropyridine, 3,4-dihydropyridine, 2,5-dihydropyridine, 2,5-dihydropyridine, 3-dihydropyridine, pyridine, 1,2,5,6-tetrahydropyrimidine, 1,2-dihydropyrimidine, 1,4,5,6-tetrahydropyrimidine, 1,6-dihydropyrimidine, 1,4-dihydropyrimidine, 1, 4, 5 , 6-tetrahydropyridazine, 1,4-dihydropyridazine, 1,6-dihydropyridazine, 1,2,5,6-tetrahydro-1,2,3-triazine, 1,2-dihydro-1,2,3- A triazine ring, more preferably , Imidazole, pyridine, pyrimidine, pyridazine and 1,2-dihydropyrimidine rings.
D環として好ましくは、 ピロール、イミダゾール、ジヒドロイミダゾール、 ピラゾーゾレ、 ジヒドロピラゾーノレ、 ピロリン、 ピロリジン、 イミダゾリン、 イミダゾリジン、 ピラゾリン、 ビラゾリジン、 ジヒドロピリジン、 テトラヒ ドロピリジン、 ピぺリジン、 ジヒドロビラジン、 テトラヒドロビラジン、 ピ ペラジン、 ジヒドロピリミジン、 テトラヒドロピリミジン、 パーヒドロピリ ミジン、 ジヒドロピリダジン、 テトラヒドロピリダジン、 パーヒドロピリダ ジン、ジヒドロォキサゾール、テトラヒドロォキサゾール（ォキサゾリジン）、 ジヒドロイソキサゾール、 テトラヒドロイソォキサゾール （イソォキサゾリ ジン） 、 ジヒドロチアゾール、 テトラヒ ドロチアゾール （チアゾリジン） 、 ジヒドロイソチアゾール、テトラヒドロイソチアゾール（イソチアゾリジン）、 ジヒドロフラザン、 テトラヒドロフラザン、 テトラヒドロォキサジン、 テト ラヒドロチアジン、モルホリン、チオモルホリン環であり、 より好ましくは、 ピロ一ノレ、 イミダゾーノレ、 ジヒドロ'イミダゾーノレ、 ピラゾーノレ、 ジヒドロピ ラゾーノレ、 ピロリン、 ジヒドロォキサゾーノレ、 ジヒドロイソキサゾ一ノレ、 ジ ヒドロチアゾール、 ジヒドロイソチアゾール環である。  Preferably as D ring, pyrrole, imidazole, dihydroimidazole, pyrazozole, dihydropyrazonolle, pyrroline, pyrrolidine, imidazoline, imidazolidine, pyrazoline, virazolidine, dihydropyridine, tetrahydropyridine, piperidine, dihydrovirazine, tetrahydrovirazine, Piperazine, dihydropyrimidine, tetrahydropyrimidine, perhydropyrimidine, dihydropyridazine, tetrahydropyridazine, perhydropyridazine, dihydrooxazole, tetrahydrooxazole (oxazolidine), dihydroisoxazole, tetrahydroisoxazole (isoxazolidin), dihydro Thiazole, tetrahydrothiazole (thiazolidine), dihydroisothiazole, Tetrahydroisothiazole (isothiazolidine), dihydrofurazane, tetrahydrofurazan, tetrahydrooxazine, tetrahydrothiazine, morpholine, thiomorpholine ring, more preferably pyrrole, imidazono, dihydro'imidazono, pyrazonole, dihydropyrazone, Pyroline, dihydrooxazono, dihydroisoxazo mono, dihydrothiazole, dihydroisothiazole ring.
B 3— 1環として好ましくは、 2， 3， 4， 5—テトラヒドロピリジン、 3 4—ジヒドロピリジン、 2， 5—ジヒドロピリジン、 2， 3—ジヒドロピリ ジン、 ピリジン、 1 ， 2， 5， 6—テトラヒドロピリミジン、 1 , 2—ジヒ ドロピリミジン、 1 , 4， 5， 6—テトラヒドロピリミジン、 1 , 6—ジヒ ドロピリミジン、 1 ， 4ージヒドロピリミジ; /、 1， 4 , 5 , 6—テトラヒ ドロピリダジン、' 1 ， 4ージヒドロピリダジン、 1 , 6—ジヒドロピリダジ ンヽ 1， 厶 ， 6ーテトラヒドロー 1 , 2， 3—トリアジン、 1， 2—ジ ヒドロ— 1， 2 , 3 -ートリアジン環であり、 より好ましくは、 ピリジン、 1，As the B 3 —1 ring, preferably 2,3,4,5-tetrahydropyridine, 34-dihydropyridine, 2,5-dihydropyridine, 2,3-dihydropyridine, pyridine, 1,2,5,6-tetrahydropyrimidine , 1,2-dihydropyrimidine, 1,4,5,6-tetrahydropyrimidine, 1,6-dihydropyrimidine, 1,4-dihydropyrimidine; /, 1,4,5,6-tetrahydropyrimidine, '1,4-dihydropyridazine, 1,6-dihydropyridazine ヽ 1,2,3-tetrahydro-1,2,3-triazine, 1,2-dihydro-1,2,3-triazine ring, more preferably , Pyridine, 1,
、 ,
2—ジヒドロピリヽジン環である。 Bb環として好ましくは、 ピロール、 イミダゾール、 トリァゾール、 ピリジ ン、 ピリミジン、 ピリダジン、 トリアジン、 ァゼピン、 ジァゼピン、 ォキサ ジン、 ォキサジァジン、 ォキサゼピン、 ォキサジァゼピン.、 チアジン、 チア ジァジン、 チアゼピン、 チアジアゼピン環であり、 より好ましくは、 ピロ一 ル、 ィミダゾール、 'トリァゾール、 ピリジン、 ピリミジン、 ピリダジン、 . ト リアジン、 ァゼピン、 ジァゼピン、 2， 3， 4， 5—テトラヒドロピリジン、 3， 4—ジヒドロピリジン、 2， 5—ジヒドロピリジン、 2， 3—ジヒドロ ピリジン、 ピリジン、 1 , 2， 5， 6—テトラヒドロピリミジン、 1, 2— ジヒドロピリミジン、 1 , ' 4， 5， 6—テトラヒドロピリミジン、 1, 6— ジヒドロピリミジン、 1 ， 4—ジヒドロピリミジン、 1， 4， 5， 6—テト ラヒドロピリダジン、 1 , 4—ジヒ ドロピリダジン、 ϊ， 6ージヒドロピリ ダジン、 1， 2， 5， 6ーテトラヒドロ一 1， 2， 3—トリアジン、 1， 2 ージヒドロ一 1,. 2, 3一トリアジン、 1， 4, 5， 6—テトラヒドロピリ ミジン、 1， 6—ジヒドロピリミジン、 1， 4—ジヒドロピリミジン、 4， 5—ジヒドロピリ'ミジン、 ピリミジン、 1， 2, 5, 6—テトラヒドロピリ ミジン、 2， ' 5—ジヒドロピリミジン、 1， 2—ジヒドロピリミジン、 1，It is a 2-dihydropyrididine ring. B The ring b is preferably pyrrole, imidazole, triazole, pyridin, pyrimidine, pyridazine, triazine, azepine, diazepine, oxazine, oxaziazine, oxazepine, oxazedazepine. Are: pyrrol, imidazole, 'triazole, pyridine, pyrimidine, pyridazine, .triazine, azepine, diazepine, 2,3,4,5-tetrahydropyridine, 3,4-dihydropyridine, 2,5-dihydropyridine, 2,5-dihydropyridine, 3-dihydropyridine, pyridine, 1,2,5,6-tetrahydropyrimidine, 1,2-dihydropyrimidine, 1, '4,5,6-tetrahydropyrimidine, 1,6-dihydropyrimidine, 1,4-dihydropyrimidine 1,4,5,6-tetrahydropyridazine, 1,4-dihydropyridazine, ϊ, 6-dihydropyridazine, 1,2,5,6-tetrahydro-1,2,3-triazine, 1,2-dihydro-1 1, .2,3-Triazine, 1,4,5,6-tetrahydropyrimidine, 1,6-dihydropyrimidine, 1,4-dihydropyrimidine, 4,5-dihydropyrimidine, pyrimidine, 1,2,5 , 6-tetrahydropyrimidine, 2, '5-dihydropyrimidine, 1,2-dihydropyrimidine, 1,
2 ， 3， 4ーテトラヒドロー 1, 3， 5—トリアジン 、 1， 2—ジヒドロー2,3,4-tetrahydro-1,3,5-triazine, 1,2-dihydro-
1 ， 3, 5- —トリアジン、 1， 4—ジヒドロー 1, 3， 5—トリアジン、 1，1,3,5-triazine, 1,4-dihydro-1,3,5-triazine,
4 ， 5, 6ーテトラヒドロー 1, 2， 4—トリアジン 、 1， 4ージヒドロー4,5,6-tetrahydro-1,2,4-triazine, 1,4 dihydro
1 ， 2, 4-一トリアジン、 1， 6ージヒドロ一 1， 2， 4—トリアジン、 1，1,2,4-triazine, 1,6-dihydro-1,2,4-triazine,
2 , 5, 6ーテトラヒドロー 1， 2, 3, 5—テトラァジン、 または 1， 2 一ジヒドロ — 1 , 2, 3， 5 —テトラアジン環であり 、 さらに好ましくは、 ピロール、 ィミダゾール、 ピリジン、 ピリミジン、 ピリダジン、 1， 2—ジ ヒドロピリミジン、 1, 2—ジヒドロー 1， 3, 5—トリアジン環である。 2,5,6-tetrahydro-1,2,3,5-tetraazine or 1,2-dihydro—1,2,3,5-tetraazine ring, more preferably pyrrole, imidazole, pyridine, pyrimidine, pyridazine, They are 1,2-dihydropyrimidine and 1,2-dihydro-1,3,5-triazine rings.
Ε環として好ましくは、 ピロール、 ピラゾール、 ピロリン、 ピロリジン、 イミダゾリジン、 トリァゾリジン、 テトラゾリジン、 ピラゾリン、 ビラゾリ ジン、 ジヒドロピリジン、 テトラヒドロピリジン、 ピぺリジン、 テトラヒド 口ピラジン、 ピペラジン、 ジヒドロピリミジン、 テトラヒドロピリミジン、 パ^ "ヒドロピリミ.ジン、 ジヒ ドロピリダジン、 テトラヒドロピリダジン、 パ ーヒドロピリダジン、テトラヒドロイソォキサゾール（イソォキサゾリジン）、 テトラヒドロイソチアゾール（イソチアゾリジン）、テトラヒドロブラザン、 テトラヒドロォキサジン、 テトラヒドロォキサジァジン、 テトラヒドロチア ジン、 テトラ.ヒドロチアジアジン、 テトラヒドロトリアジン環であり、 より 好ましくは、 テトラヒドロピラジン、 テトラヒドロピリミジン、 パーヒドロ ピリミジン、 テトラヒドロトリアジン環である。 Preferred as the ring are pyrrole, pyrazole, pyrroline, pyrrolidine, imidazolidine, triazolidine, tetrazolidine, pyrazoline, virazoly Gin, dihydropyridine, tetrahydropyridine, piperidine, tetrahydrid Mouth pyrazine, piperazine, dihydropyrimidine, tetrahydropyrimidine, perhydropyrimidine. Dihydropyridazine, tetrahydropyridazine, perhydropyridazine, tetrahydroisoxazole Xazolidine), tetrahydroisothiazole (isothiazolidine), tetrahydrobrazane, tetrahydrooxazine, tetrahydrooxadiazine, tetrahydrothiazine, tetra.hydrothiadiazine, tetrahydrotriazine ring, more preferably Tetrahydropyrazine, tetrahydropyrimidine, perhydropyrimidine, and tetrahydrotriazine ring.
B13— 1環として好ましくは、 2， 3, 4, 5—テトラヒドロピリジン、 3, 4ージヒドロピリジン、 2， 5—ジヒドロピリジン、 2， 3—ジヒドロピリ ジン、 ピリジン、 1， 2， 5, 6— トラヒドロピリミジン、 1, 2—ジヒ ドロピリミジン、 1， 4， 5, 6—テトラヒドロピリミジン、 1， 6—ジヒ ドロピリミジン、 1, 4—ジヒドロピリミジン、 .1， 4， 5, 6—テトラヒ ドロピリダジン、 1， 4ージヒドロピリダジン、 1， .6—ジヒドロピリダジ ン、 1， 2， 5， 6—テトラヒドロー 1， 2, 3—トリアジン、 1， 2—ジ ヒドロー 1， 2、 3—トリアジン環であり、 より好ましくは、 1, 2—ジヒ ドロピリミジン、 ピリジン環である。 As the B 13 —1 ring, 2,3,4,5-tetrahydropyridine, 3,4-dihydropyridine, 2,5-dihydropyridine, 2,3-dihydropyridine, pyridine, 1,2,5,6-tra Hydropyrimidine, 1,2-dihydropyrimidine, 1,4,5,6-tetrahydropyrimidine, 1,6-dihydropyrimidine, 1,4-dihydropyrimidine, .1,4,5,6-tetrahydropyridazine, 1,4-dihydropyridazine, 1, .6-dihydropyridazine, 1,2,5,6-tetrahydro-1,2,3-triazine, 1,2-dihydro-1,2,3-triazine ring, and Preferred are 1,2-dihydropyrimidine and pyridine rings.
Bb— 2環として好ましくは、 1， 4， 5， 6—テトラヒドロピリミジン、 1， 6—ジヒドロピリミジン、 1， 4ージヒドロピリミジン、 4, 5—ジヒドロ ピリミジン、 ピリミジン、 1, 2, 5， 6—テトラヒドロピリミジン、 2, 5—ジヒドロピリミジン、 1, 2—ジヒドロピリミジン、 1， 2, 3， 4- テトラヒドロ一 1， 3, 5—トリアジン、 1， 2—ジヒドロ一 1, 3, 5- トリアジン、 1, 4ージヒドロー 1, 3, 5—トリアジン、 1， 4, 5， 6 —テトラヒドロー 1， 2， 4一トリアジン、 1， 4—ジヒドロ一 1， 2， 4 —トリァジン、 1， 6—ジヒドロ一 1， 2， 4ートリアジン、 1, 2， 5， 6—テトラヒドロー 1， 2， 3， 5—テトラアジン、 または 1， 2—ジヒド ロー 1, 2， 3, 5—テトラアジン環であり、 より好ましくは、 ピリミジン、 1, 2—ジヒドロー 1， 3, 5—トリアジン環である。 B b - as preferably 2 rings, 1, 4, 5, 6-tetrahydropyrimidine, 1, 6-dihydropyrimidine, 1, 4-dihydro-pyrimidine, 4, 5-dihydro-pyrimidine, pyrimidine, 1, 2, 5, 6 —Tetrahydropyrimidine, 2,5-dihydropyrimidine, 1,2-dihydropyrimidine, 1,2,3,4-tetrahydro-1,3,5-triazine, 1,2-dihydro-1,3,5-triazine, 1,4-dihydro-1,3,5-triazine, 1,4,5,6-tetrahydro-1,2,4-triazine, 1,4-dihydro-1,2,4-triazine, 1,6-dihydro-1 , 2, 4-triazine, 1, 2, 5, 6-tetrahydro-1,2,3,5-tetraazine or 1,2-dihydro 1,2,3,5-tetraazine ring, more preferably pyrimidine, 1,2-dihydro-1,3,5- It is a triazine ring.
一 Z— R 2として好ましくは、 Zが一 NR3—、 酸素原子、 酸化されていて もよい硫黄原子または— CR4R5—を表わし、かつ R 2は置換されていてもよ い不飽和環状基を表わす場合であり、 より好ましくは、 Zが— NR3—、酸素 原子または一 CR4R 5—を表わし、かつ R 2は置換されていてもよい不飽和環 状基を表わす場合であり、 さらに好ましくは、 Zがー NR3—を表わし、 かつ R2は置換されていてもよい不飽和環状基を表わす場合である。 この際、好ま しい R 2は前記した通りである。 Preferably, Z is one of R—R 2 , wherein Z is one of NR 3 —, an oxygen atom, an optionally oxidized sulfur atom or —CR 4 R 5 —, and R 2 is an optionally substituted unsaturated More preferably, Z represents —NR 3 —, an oxygen atom or one CR 4 R 5 —, and R 2 represents an optionally substituted unsaturated cyclic group. More preferably, Z represents —NR 3 —, and R 2 represents an optionally substituted unsaturated cyclic group. In this case, preferred R 2 is as described above.
本発明において、 一般式 （I) で示される化合物として好ましくは、 一般 式 （I—A)  In the present invention, the compound represented by the general formula (I) is preferably a compound represented by the general formula (I-A)
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(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 ） 、 または一般式 （I— B)  (In the formula, all symbols have the same meanings as described above.) Or general formula (IB)
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(式中、 すべての記号ほ前記と同じ意味を表わす。 ） で示される化合物であ る。 より好ましくは、 一般式 （I— A— 1) (I一 A— 1)
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(Wherein all symbols have the same meanings as described above.) More preferably, the general formula (I—A—1) (I-I-A-1)
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(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 ） 、 一般式 （I—B—l)  (In the formula, all symbols have the same meanings as described above.) General formula (I-B-l)
Figure imgf000042_0002
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(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 ） 、 または.一般式 （ B— 2)  (Wherein all symbols have the same meanings as described above.) Or general formula (B-2)
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Figure imgf000042_0003
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 ） で示される化合物であ る。  (Wherein all symbols have the same meanings as described above.).
一般式 （I—A) で示される化合物として好ましくは、 一般式 （I— A— 1) で示される化合物であり、 より具体的には、 以下に示す化合物である。  The compound represented by the general formula (IA) is preferably a compound represented by the general formula (IA-1), and more specifically, a compound shown below.
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上記一般式中、 Rwは置換基を表わす力 好ましくは、 それぞれ独立してハ ロゲン原子、 CF3、 OCF3、 ヒドロキシ、 メルカプト、 カルポキシル、 ォ キソ、 （C 1〜6アルコキシ） カルボ-ル、 力ルバモイル、 ニトロ、 シァノ、 および各々が置換基としてハロゲン原子、 CF3およびヒドロキシから選ばれ る 1〜3個の基で置換されていてもよい C 1〜6アルキル、 C 2〜6アルケ ニル、 C 2〜6アルキニル、 C 1〜6アルコキシもしくは C 1〜6アルキル チォであり、 その他の記号は前記と同じ意味を表わす。 In the above general formula, R w is a force representing a substituent. Preferably, each is independently a halogen atom, CF 3 , OCF 3 , hydroxy, mercapto, carboxyl, oxo, (C 1-6 alkoxy) carbol, power Rubamoiru, nitro, Shiano, and each halogen atom, CF 3 and 1-3 good C 1 to 6 alkyl optionally substituted with a group Ru is selected from hydroxy as substituents, C 2 to 6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 1-6 alkoxy or C 1-6 alkylthio, and other symbols have the same meanings as described above.
さらに、 好ましい一般式 （I—A— 1) で示される化合物としては、 一般 式 （I— A— 1 a)  Further, preferred compounds represented by the general formula (IA-1) include compounds represented by the general formula (IA-1a)
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(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 ） で示される化合物であ り、 具体的には、 以下に示される化合物である。 (Wherein all symbols have the same meanings as described above.), And specifically, the compounds shown below.
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• 上記一般式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。  • In the above formula, all symbols have the same meanings as described above.
好ま.しい化合物としては、 実施例に記載した化合物、 N— （2—クロロー 4—メ トキシフエニル）一 8一（1一ェチルプロピ ）一 8 H—ピラゾ口 [1， 5— a] ピロ口 [3， 2— e] ピリミジン一 5—ァミン、 N— (2—クロ口 一 4ーメ トキシフエ-ル） 一8— （1一ェチルプロピル） 一 6—メチル一8 H—ピラゾ口 [1, 5— a] ピロ口 [3， 2— e] ピリミジン一 5—ァミン、 N— （2—クロロー 4ーメ トキシフエニル） 一 8 _. (1—ェチルプロピル） —6， 7—ジメチルー 8 H—ピラゾ口 [1, 5— a] ピロ口 [3， 2-e] ピリミジン一 5—ァミン、 N— (2—クロ口一 4—メ トキシフエエル） 一8 - (1—ェチルプロピル） 一 7—メチルー 8 H—ピラゾ口 [1， 5— a] ピ ロロ [3, 2-e] ピリミジン一 5—ァミン、 4— [ (2—クロロー 4ーメ トキシフエュル） ァミノ] 一 1一 （1一ェチルプロピル） 一 7, 8—ジヒド ロシクロペンタ [b] ピロ口 [2, 3-d] ピリジン一 6 (1 H) 一オン、 4一 [ (2—クロ口一 4ーメ トキシフエ-ル） ァミノ] 一 1— (1一ェチル プロピル） 一 1， 8—ジヒドロ一 6H—フロ [3， 4-b] ピロ口 [2, 3 一 d] ピリジン一 6—オン、 N— (2—クロロー 4ーメ トキシフエニル） 一 ' 1— (1—ェチルプロピノレ） 一 1， 6, 7, 8—テトラヒドロシクロペンタ [b] ピロ口 [2， 3-d] ピリジン一 4ーァミン、 N— （2—クロ口一 4 —メ トキシフエニル） - 1 - (1—ェチルプロピル） 一1， 6, 7, 8—テ トラヒドロシクロペンタ [b] ィ.ミダゾ [4， 5 - d] ピリジン一 4—アミ ン、 N— (2—クロ口一 4ーメ トキシフエ-ノレ） ー1一 （1ーェチノレプロピ ル） ー1， 6， 7, 8—テトラヒドロシクロペンタ [b] ピラゾ口 [3, 4 - d] ピリジン一 4ーァミン、 4— [ (2—クロ口一 4ーメ トキシフエニル) ァミノ] —1— (1—ェチルプロピル） 一7， 8—ジヒドロー 1 H—シクロ ペンタ [e] ピラゾ口 [1， 5— a] ピラジン一 2 ( 6 H) 一オン、 N— (2 —クロ口一 4—メ トキシフエ二ノレ） 一 1一 （1—ェチノレプロピノレ） 一 8， 9 —ジヒドロー 7 H—シクロペンタ [e] ピラゾ口 [1， 5— c] ピリミジン —5—ァミン、 N— （2—クロロー 4—メ トキシフエュノレ） 一1— (1ーェ チルプロピル）一 8， 9ージヒドロー 7 H—シク口ペンタ [ e ]イミダゾ [ 1， , 5— c] ピリミジン一 5—ァミン、 N— （2—クロ口， 4—メ トキシフエ二 ル） 一1— (1—ェチルプロピル） 一 1H—イミダゾ [1, 2— a] ピロ口 Preferred compounds include the compounds described in the examples, N- (2-chloro-4-methoxyphenyl) -18- (11-ethylpropy) -18H-pyrazo port [1,5-a] pyro port [3 , 2— e] pyrimidine-5-amine, N— (2-chloro-14-methoxyphenyl) 18- (1-ethylpropyl) 1-6-methyl-18 H-pyrazo [1,5-a ] Pyro mouth [3,2-e] Pyrimidine-15-amine, N- (2-chloro-4-methoxyphenyl) -18_. (1-ethylpropyl) —6,7-dimethyl-8H-pyrazo mouth [1, 5—a] Pyro mouth [3,2-e] pyrimidine-1-5-amine, N— (2-chloro mouth 4-methoxyethoxy) 18- (1-ethylpropyl) 17-methyl-8 H—pyrazo mouth [ 1,5—a] pyrrolo [3,2-e] pyrimidine-1 5-amine, 4-[(2-chloro-4-methoxytoxyl) amino] 1- (1-ethylpropyl) 7,8-Dihydrocyclopenta [b] Pyro mouth [2,3-d] Pyridine-1 6 (1 H) one, 4-[(2-Chloro-1--4-methoxyphenyl) amino] -1 1- ( 1-Ethyl propyl) 1, 8-Dihydro-16H-furo [3,4-b] Pyro mouth [2,3-1d] Pyridine-16-one, N- (2-Chloro-4-methoxyphenyl) 1 ' 1- (1-Ethylpropynole) 1 1,6,7,8-tetrahydrocyclopenta [b] Pyro mouth [2,3-d] Pyridine-1-amine, N— (2-chloro-14—methoxyphenyl) -1- (1-ethylpropyl) 1,1,6,7,8-tetrahydro Cyclopenta [b] dy.midazo [4,5-d] pyridine-14-amine, N- (2-chloro-4-4-methoxy-phenol) -1-1 (1-ethynolepropyl) -1,6, 7,8-Tetrahydrocyclopenta [b] pyrazo mouth [3,4-d] pyridine-14-amine, 4-[(2-chloro-1--4-methoxyphenyl) amino] —1— (1-ethylpropyl) 17 , 8-Dihydro-1H-cyclopenta [e] pyrazo [1,5—a] pyrazine-12 (6H) one, N— (2—chloro-one4-methoxyethoxy) 1-ethynolepropynole 1-, 8-, 9-dihydro-7H-cyclopenta [e] pyrazo-mouth [1,5-c] pyrimidine —5-amine, N— (2-chloro-4-methoxyphene) Nore) 1- (1-ethylpropyl) -1,8,9-dihydro-7H-cyclopenta [e] imidazo [1,, 5-c] pyrimidine-1-5-amine, N— (2-chloro, 4-— 1- (1-ethylpropyl) -1H-imidazo [1,2-a]
[3, 2 - e] ピリミジンー4ーァミン、 N— ( 2—クロロー 4—メ トキシ フエニル） 一 8— （1一ェチルプロピル） 一 7， 8—ジヒドロー 6H—ビラ ゾロ [1, 5— a] ピロ口 [3， 2— e] ピリミジン一 5—ァミン、 N— (2 —クロロー 4ーメ トキシフエエル） 一8— (ユーェチルプロピル） 一 8H— フロ [3， 2-b] ピロ口 [2, 3-d] ピリジン一 5—ァミン、 N— (2 —クロ口一 4—メ トキシフエ-ル） 一8— (1—ェチルプロピノレ） - 8 H- ピロ口 [2， 3-d]チエノ [3， 2-b] ピリジン一 5—ァミン、 N— (2 —クロ口一 4—メ トキシフエニル） 一1— (1—ェチルプロピル） 一6, 8 —ジヒドロー 1H—フロ [3, 4-b] ピロ口 [2, 3— d] ピリジンー4 ーァミン、 N— (2—クロロー 4—メ トキシフエ二ノレ） 一1— (1ーェチノレ プロピル） 一 7, 8—ジヒドロー 1H—フロ [2, 3-b] ピロ口 [2， 3 - d] ピリジン一 4ーァミン、 N— (2—クロロー 4—メ トキシフエュル） —1— (1—ェチルプロピル） 一 1H—フロ [2, 3 -b] ピロ口 [2， 3 - d] ピリジン一 4—ァミン、 N— (2—クロロー 4ーメ トキシフエ二ル） 一 8— (1—ェチルプロピル） 一 7， 8—ジヒドロー 6 H—ピロ口 [3, 2 — e] [1， 2， 4] トリァゾロ [1, 5— a] ピリミジン一 5—ァミン、 N— （2—クロロー 4—フルオロフェ-ノレ） 一1— (1—ェチルプロピル） 一 2， 3—ジヒドロ一 1H—イミダゾ [1， 2— a] ピロ口 [3， 2— e] ピリミジン一 4ーァミン、 N— [2—クロ口一 4— (トリフルォロメチル） フエニル] —8— （1一ェチルプロピル） 一7, 8—ジヒドロー 6 H—ビラ ゾロ [1, 5— a] ピロ口 [3， 2— e] ピリ'ミジン一 5—ァミン、 N— (2 一クロロー 4ーメ トキシフエ-ル） 一8— (1—ェチルプロピル） 一 8H— ピロ口 [3， 2— e] [1, 2, 4] トリァゾロ [1， 5— a] ピリミジン 一 5—ァミン、 N— （2—クロロー 4ーメ トキシフエ-ノレ） 一 1_ (1—ェ チルプロピル） 一 2， 3， 6, 8—テトラヒドロー 1H—フロ [3, 4-b] ピロ口 [2， 3-d] ピリジン一 4ーァミン、 4一 { [2—クロロー 4— (メ チルスルファニル） フエ二ノレ] アミノ} 一 1一 （1—ェチルプロピル） 一 3, 6， 7, 8—テトラヒドロシクロペンタ [b] ピロ口 [2, 3-d] ピリジ ン一 2 (1 H) 一オン、 N— [2—メチルー 4— (ジフルォロメ トキシ） フ ェニル] 一 1一 （1—ェチルプロピル） 一1H—ピラゾ口 [5， 1一 b] プ リン一 4ーァミン、 N— (2—クロ口一 4ーメ トキシフエニル） - 1 - (1 一ェチルプロピノレ） 一 1， 2, 3, 6， 7, 8—へキサヒ ドロシクロペンタ [b] ピロ口 [2, 3-d] ピリジン一 4ーァミン、 2— (ェチルスルファ ニル） 一 N1— { 8 - [2—メ トキシー 1— (メ トキシメチル） ェチル] 一 8 H—ピラゾ口 [1， 5— a] ピロ'口 [3， 2- e] ピリミジン一 5—ィル } 一 N4， N4—ジメチルベンゼン一 1， 4—ジァミン、 4— [ (2—クロロー 4ーメ トキシフエ二ル） ァミノ] 一 1— (1—ェチルプロピル） 一3, 6, 7, 8—テトラヒドロシクロペンタ [b] イミダゾ [4, 5-d] ピリジン - 2 (1 H) 一オン、 4一 [ (2—クロロー 4ーメトキシフエニル） ァミノ] - 1 - (1—ェチルプロ.ピル） 一.3—メチルー 3, 6， 7, 8—テトラヒド ロシクロペンタ [b] イミダゾ [4, 5 - d] ピリジン一 2 (1 H) 一オン、， 1 - (1一ェチルプロピル） 一 N— (4—メ トキシー 2—メチルフエュル） — 1 H—ジピロロ [1， 2— b ： 2，， 3'- d] ピリダジン一 4—ァミン、 N 一 （2—クロロー 4一メチルフエ-ル） 一8— (1—ェチルプロピル） 一7， 8—ジヒドロ一 6 H—ピロ口 [¾, 2 - e] [1 , 2, 4] トリァゾロ [1 , 5 - a] ピリミジン一 5—ァミン、 5— (2—クロロー 4—メ トキシベンジ ル） 一 8— (1—ェチルプロピル） 一 8 H—フロ [3， 2— b] ピロ口 [2, 3 - d] ピリジン、 4— (2—クロロー 4ーメ トキシペンジノレ） 一 1一 (1 —ェチノレプロピノレ） 一 6， 8—ジヒドロ一 1 H—フロ [3， 4-b] ピロ口 [2， 3 - d] ピリジン、 4一 （2—クロ口一 4ーメ トキシベンジル） 一 1 一 （1一ェチルプロピル） 一 1， 8—ジヒドロ一 6 H—フロ [3, 4-b] ピロ口 [2， 3 - d] ピリジン一 6—オン、 N— （2—クロ口一 4—メ トキ シフエ二ル）.一 1一 [1— (メ トキシメチル） プロピル] — 2， 3—ジヒド 口一 1 H—イミダゾ [1， 2— a] ピロ口 [3， 2 - e] ピリミジン一 4— ァミン、 N— (2—クロ.ロー 4ーメ トキシフエニル） 一8— [2—メ トキシ — 1— (メ トキシメチル）ェチル] - 7, 8ージヒドロー 6 H—ピラゾ口 [1， 5 - a] ピロ口 [3, 2- e] ピリミジン一 5—ァミン、 N— (2—クロ口 一 4ーメ トキシフエニル） 一8— { 1 - [ (ジメチルァミノ） メチル] プロ ピル } — 6， 7—ジメチル一 8 H—ピロ口 [3， 2- e] [1 , 2， 4] ト リアゾロ [1 , 5— a] ピリミジン一 5—ァミン、 1— ( 1—ェチルプロピ ル） 一N—メシチルー 2， 3， 6, 8—テトラヒドロー 1 H—フロ [3， 4 一 b] ピロ口 [2， 3 - d] ピリジン一 4ーァミン、 4— [ (2—クロ口一 5—メトキシー 4—メチルフエ-ル） ァミノ] — 1— (1—ェチルプロピル） — 3, 6, 7, 8—テトラヒドロシクロペンタ [b] ピロ口 [2, 3 - d] ピリジンー2 (1 H) 一オン、 N— (2—クロロー 4—メ トキシフエ二ノレ） 一 1一 （1—ェチルプロピル） 一 2—メチル一 1 H—ピラゾ口 [5, 1— b] プリン一 4一アミ.ン、 N— （2—クロ口一 4—メ トキシ一 6—メチルフエェ ル） 一1— (1—ェチノレプロピル ) 一 1， 2， 3， 6， 7, 8—へキサヒド ロシクロペンタ [b] ピロ口 [2， 3-d] ピリジン一 4—ァミン、 3—ク ロロ一 4— { [1一 （1—ェチルプロピル） 一1, 6， 7, 8—テトラヒド ロシクロペンタ [b] ピロ口 [2, 3-d] ピリジン一 4一^ fル] アミノ} ベンゾニトリノレ、 N- (2—クロロー 4ーメ トキシフエ-ノレ） 一N—ェチノレ 一 8— [2—メ トキシ一 1一 （メ トキシメチル） ェチル] — 8H—ピラゾ口 [1， 5— a] ピロ口 [3， 2— e] ピリミジン一 5—ァミン、 N— (2— クロロー 4—メ トキシフエ二ノレ） - 1 - (1—ェチノレプロピゾレ） ー2—メチ ルー 1H—イミダゾ [1, 2— a] ピロ口 [3， 2- e] ピリミジン一 4— ァミン、 1— (1一ェチルプロピル） 一4— { [2- (ェチルスルファニル） — 4一'メチルフエニル] アミノ} ー3， 6, 7 , 8—テトラヒドロシクロぺ ンタ [b] イミダゾ [4, 5-d] ピリジン一 2 (1H) 一オン、 4一 { [6 一 （ジメチルァミノ） 一2—メチノレピリジン一 3—ィノレ] メチノレ） - 1 - (1 —ェチノレプロピル） 一3—メチル一3， 6， 7, 8—テトラヒドロシクロぺ ンタ [b] イミダゾ [4, 5-d] ピリジン一 2 (1H) 一オン、 または N — (4, 6—ジメチルビリジン _ 3—ィル） 一1— (1—ェチルプロピル） 一 1H—ジピロ口 [1， 2— b ： 2'， 3，一 d] ピリダジン一 4ーァミン、 そ の塩、 その N—ォキシド、 その溶媒和物またはそれらのプロドラッグが挙げ られる。 [3,2-e] pyrimidine-4-amine, N- (2-chloro-4-methoxyethoxyphenyl) -18- (1-ethylpropyl) -17,8-dihydro-6H-villazolo [1,5-a] [3,2—e] pyrimidine-1-5-amine, N— (2-chloro-4-methoxyphenyl) -18— (euethylpropyl) -18H—furo [3,2-b] -d] Pyridine-1-5-amine, N— (2-chloro-1-4-methoxyethoxy) -18- (1-ethylpropynole) -8H-pyro [2,3-d] thieno [3,2 -b] Pyridine-1-5-amine, N— (2-chloro-1-4-methoxyphenyl) 1-1- (1-ethylpropyl) -1,6,8-dihydro-1H-furo [3,4-b] , 3— d] pyridine-4-amine, N— (2-chloro-4-methoxyethoxy) 1 1— (1-ethynolepropyl) 1,7,8-dihydro-1H—flow [2,3-b] , 3-d] One 4 Amin, N-(2-chloro-4-menu Tokishifueyuru) —1— (1-Ethylpropyl) -1H—furo [2,3-b] Pyro mouth [2,3-d] Pyridine-14-amine, N— (2-Chloro-4-methoxyphenyl) -18— (1-Ethylpropyl) 1 7,8-dihydro-6H-pyro [3,2—e] [1,2,4] triazolo [1,5—a] pyrimidine-5-amine, N— (2-chloro- 4-Fluorophenone) 1- (1-ethylpropyl) 1,2,3-dihydro-1H-imidazo [1,2-a] Pyro mouth [3,2-e] Pyrimidine-14-amine, N— [2— 4- (Trifluoromethyl) phenyl] —8— (1-Ethylpropyl) 1,7,8-dihydro-6H-villazolo [1,5-a] Pyro-mouth [3,2-e] pyri ' Midine-1-5-amine, N- (2-chloro-4-methoxyethoxy) -18- (1-ethylpropyl) -8H-pyro [3, 2-e] [1, 2, 4] triazolo [1, 5—a] pyrimidine one 5—ami , N- (2-chloro-4-methoxyphene) 1 1_ (1-ethylpropyl) 1,2,3,6,8-tetrahydro-1H-furo [3,4-b] Pyro mouth [2,3-d Pyridine-4-amine, 4-{[2-chloro-4- (methylsulfanyl) pheninole] amino} 1-11 (1-ethylpropyl) -1,3,6,7,8-tetrahydrocyclopenta [b] pyro Mouth [2,3-d] Pyridin 1 2 (1 H) 1one, N— [2-Methyl-4- (difluoromethoxy) phenyl] 1-11 (1-ethylpropyl) 1H—Pyrazo mouth [5, 1-b] purin-4-amine, N— (2-chloro-4-methoxyphenyl) -1- (1-ethylpropynole) -1,2,3,6,7,8-hexahydrocyclopenta [ b] Pyro-mouth [2,3-d] pyridine-14-amine, 2- (ethylsulfanyl) -1-N 1 — {8- [2-Methoxy-1— (methoxymethyl) ethyl] -18H— Pyrazole port [1, 5-a] pyro 'mouth [3, 2-e] pyrimidin-one 5- I le} one N 4, N 4 - dimethylbenzene one 1, 4-Jiamin, 4- [(2- chloro-4 1- (1-ethylpropyl) 1,3,6,7,8-tetrahydrocyclopenta [b] imidazo [4,5-d] pyridine -2 (1 H) 1-one, 4- [(2-chloro-4-methoxyphenyl) amino]-1-(1-ethylpropyl.pyr) 1.3-methyl-3,6,7,8-tetrahydrocyclopenta [ b] Imidazo [4, 5-d] pyridine-1- (1H) -one, 1- (1-ethylpropyl) -N- (4-methoxy-2-methylphenyl) — 1 H-dipyrrolo [1,2-— b: 2 ,, 3'-d] pyridazine-14-amine, N- (2-chloro-4-methylphenyl) -18- (1-ethylpropyl) -17,8-dihydro-6H-pyromouth [口, 2-e] [1, 2, 4] triazolo [1, 5-a] pyrimidine-l-5-amine, 5- (2-chloro-4- methoxybenzyl) -18- (1-ethylpropyl) -18H— Flow [3,2-b] Pyro-mouth [2,3-d] Pyridine, 4- (2-Chloro-4-methoxypentinole) 1 1 1 (1-Ethynolepropynole) 1 6,8-Dihydro-1 1 H-Flo [3, 4-b] [2,3-d] pyridine, 4- (2-chloro-1--4-methoxybenzyl) 1-11 (1-ethylpropyl) 1,1,8-dihydro-1 6H-furo [3,4-b ] Pyro mouth [2,3-d] pyridin-6-one, N— (2-chloro-1-4-methoxyphenyl) .11-1 [1- (Methoxymethyl) propyl] — 2,3- Dihydric mouth 1 H—Imidazo [1,2—a] Pyro mouth [3,2-e] Pyrimidine-14-amine, N— (2-chloro-4-methoxyphenyl) 18— [2-Methoxy — 1— (Methoxymethyl) ethyl]-7,8-dihydro-6 H-pyrazo [1,5-a] pyro [3,2-e] pyrimidine-1 5-amine, N— (2-chloro-1 4 8-Methoxyphenyl) 18- {1-[(dimethylamino) methyl] propyl} —6,7-dimethyl-18H-pyro [3,2-e] [1,2,4] triazolo [1, 5—a] pyrimidine-1 5-amine, 1— (1— 1-N-mesityl-2,3,6,8-tetrahydro-1H-furo [3,4-1b] pyrro [2,3-d] pyridin-4-amine, 4 -— ((2-chloro-1) 5-Methoxy-4-methylphenyl) amino] — 1— (1-Ethylpropyl) — 3,6,7,8-tetrahydrocyclopenta [b] Pyro mouth [2,3-d] Pyridine-2 (1 H) 1one, N— (2-chloro-4- methoxyphenol) 1 1 1 (1-ethylpropyl) 1 2-methyl-1 1 H—Pyrazo mouth [5, 1—b] Purine 1 4 Amines, N— (2-chloro-1-4-methoxy-6-methylphenol) 1-1- (1-ethynolepropyl) 1,1,2,3,6,7,8-hexahydrocyclopentane [b] Pyro mouth [2,3-d] Pyridine 1-4-amine, 3-Chloro 4- 4-{[1-1 (1-ethylpropyl) -1,6,7,8-tetrahydrocyclopenta [b] Pyro mouth [2, 3-d] Pyridine-1-41] amino} benzonitrinole, N- (2-chloro-4-methoxyphene) -1-N-ethynole-18- [2-Methoxy-11- (methoxymethyl) ethyl] — 8H—Pyrazo mouth [1,5—a] Pyro mouth [3,2—e] Pyrimidine-1-5-amine, N— (2-Chloro-4-methoxypheninole)-1-(1-Etino Propisole) -2-methylol 1H-imidazo [1,2-a] Pyro mouth [3,2-e] pyrimidine-14-amine, 1- (1-ethylpropyl) 1-4-{[2- (ethylsulfanyl) ) — 4'-Methylphenyl] amino} -3,6,7,8-tetrahydrocyclopenta [b] imidazo [4,5-d] pyridine-12 (1H) one, 4-{[6-1 (dimethylamino 1) 2-Methinolepyridine-1 3-inole] Methinole)-1-(1 -Ethinolepropyl) 1,3-methyl-1,3,6,7,8-tetrahydrocyclopentane [b] Imidazo [4,5-d] pyridine 2 (1H) One-on, or N — (4, 6-dimethylviridine — 3-yl) — 1 — (1-ethylpropyl) — 1H — dipyro mouth [1, 2 — b: 2 ', 3, 1 d ] Pyridazine-14-amine, a salt thereof, an N-oxide thereof, a solvate thereof, or a prodrug thereof.
本発明においては、 特に指示しない限り異性体はこれをすベて包含する。 例えば、 アルキル基、 ァルケ-ル基、 アルキュル基、 アルコキシ基、 アルキ ルチオ基、 アルキレン基、 アルケニレン基、 アルキニレン基には直鎖のもの および分枝鎖のものが含まれる。 さらに、 二重結合、 環、 縮合環における異 性体 （E、 Z、 シス、 トランス体） 、 不斉炭素の存在等による異性体 （R、 S体、 ひ、 ]3配置、 ェナンチォマー、 ジァステレオマー） 、 旋光性を有する 光学活性体 （D、. L、 d、 1体） 、 クロマトグラフ分離による極性体 （高極 性体、低極性体） 、 平衡ィヒ合物、 回転異性体、 これらの任意の割合の混合物、 ラセミ混合物は、 すべて本発明に含まれる。 In the present invention, all isomers are included unless otherwise indicated. For example, the alkyl group, the alkenyl group, the alkyl group, the alkoxy group, the alkylthio group, the alkylene group, the alkenylene group and the alkynylene group include straight-chain and branched-chain ones. In addition, differences in double bonds, rings, and fused rings Isomers (E, Z, cis, trans), isomers due to the presence of asymmetric carbon (R, S, HI,] 3 configuration, enantiomers, diastereomers), optically active compounds with optical activity (D,. L, d, 1), polar compounds (highly polar, low polar) by chromatographic separation, equilibrium compounds, rotamers, mixtures of these in any proportion, and racemic mixtures include.
[塩]  [salt]
本発明において塩は毒性のない、 水溶性のものが好ましい。  In the present invention, non-toxic, water-soluble salts are preferred.
適当な塩としては、 例えば、 アルカリ金属 （カリウム、 ナトリウム、 リチ ゥム等） の塩、 アルカリ土類金属 （カルシウム、 マグネシウム等） の塩、 ァ ンモニゥム塩 （テトラメチルアンモ -ゥム塩、 テトラプチルアンモニゥム塩 等） 、 有機アミン （トリエチルァミン、 メチルァミン、 ジメチルァ.ミン、 シ クロペンチルァミン、 ベンジルァミン、 フエネチ /レアミン、 ピぺリジン、 モ ノエタノーノレアミン、 ジエタノーノレアミン、 トリス （ヒ ドロキシノレメチノレ） メチルァミン、 リジン、 アルギ-ン、 N—メチル一 D—グルカミン等） の塩、 酸付加物塩 （無機酸塩 （塩酸塩、 臭化水素酸塩、 ョゥ化水素酸塩、 硫酸塩、 リン酸塩、 硝酸塩等） 、 有機酸塩 （酢酸塩、 トリフルォロ酢酸塩、 乳酸塩、 酒石酸塩、 シユウ酸塩、 フマル酸塩、 マレイン酸塩、 安息香酸塩、 クェン酸 塩、 メタンスルホン酸塩、 エタンスルホン酸塩、 ベンゼンスルホン酸塩、 ト ルエンスルホン酸塩、 イセチオン酸塩、 グルクロン酸塩、 ダルコン酸塩等） 等） が挙げられる。  Suitable salts include, for example, salts of alkali metals (potassium, sodium, lithium, etc.), salts of alkaline earth metals (calcium, magnesium, etc.), and ammonium salts (tetramethylammonium, tetrabutyl, etc.). Ammonium salts, etc.), organic amines (triethylamine, methylamine, dimethylamine, cyclopentylamine, benzylamine, phenethylamine / reamine, piperidine, monoethanolanolamine, diethananolamine, trisamine Salts of methylamine, lysine, algin, N-methyl-D-glucamine, etc., acid adduct salts (inorganic acid salts (hydrochloride, hydrobromide, hydroiodide) , Sulfates, phosphates, nitrates, etc.), organic acid salts (acetate, trifluoroacetate, lactate, tartrate, salt) Borate, fumarate, maleate, benzoate, citrate, methanesulfonate, ethanesulfonate, benzenesulfonate, toluenesulfonate, isethionate, glucuronate, Dalcon Acid salt)) etc.).
本発明化合物の塩には、溶媒和物、または上記本発明化合物のアル力リ （土 類） 金属、 アンモニゥム塩、 有機アミン塩、 酸付加物塩の溶媒和物も含まれ る。  The salt of the compound of the present invention also includes a solvate or a solvate of the above-mentioned compound of the present invention with an alkaline metal (earth) metal, an ammonium salt, an organic amine salt, or an acid addition salt.
溶媒和物は非毒性かつ水溶性であることが好ましい。 適当な溶媒和物とし ては、 例えば、 水、 アルコール系溶媒 （エタノール等） 等の溶媒和物が挙げ られる。 [プロドラッグ] Preferably, the solvate is non-toxic and water-soluble. Suitable solvates include, for example, solvates such as water and alcoholic solvents (such as ethanol). [Prodrug]
一般式 （I ) で示される化合物のプロドラッグは、 生体内において酵素や 胃酸等による反応により一般式 （I ) で示される化合物に変換される化合物 をいう。一般式（I )で示される化合物のプロドラッグとしては、一般式（I ) で示される化合物がアミノ基を有する場合、 ァミノ基がァシル化、 アルキル 化、 リン酸化された化合物 （例、 一般式 （I ) で示される化合物のアミノ基 がエイコサノィル化、 ァラ-ル化、 ペンチルァミノカルボ-ノレ化、 （5—メ チルー 2—ォキソ一 1， 3—ジォキソレン一 4一ィル） メ トキシカルポニル 化、 テトラヒドロフラニル化、 ピロリジルメチル化、 ビバ口ィルォキシメチ ル化、ァセトキシメチル化、 tert-プチル化された化合物など） ；一般式（ I ) で示される化合物が水酸基を有する場合、 水酸基がァシル化、 アルキル化、 リン酸化、 ホウ酸化された化合物 （例、 一般式 （I ) で示される化合物の水 酸基がァセチル化、 パルミ トイル化、 プロパノィル化、 ビバロイル化、 サク シュル化、 フマリル化、 ァラニル化、 ジメチルアミノメチルカルポニル化さ れた化合物など） ；一般式 （I ) で示される化合物がカルボキシ基を有する 場合、 カルボキシ基がエステル化、 アミ ド化された化合物 （例、 一 式 （I ) The prodrug of the compound represented by the general formula (I) refers to a compound that is converted into a compound represented by the general formula (I) in a living body by a reaction with an enzyme, gastric acid, or the like. As a prodrug of the compound represented by the general formula (I), when the compound represented by the general formula (I) has an amino group, a compound in which the amino group is acylated, alkylated, or phosphorylated (eg, a compound represented by the general formula: When the amino group of the compound represented by (I) is an eicosanoyl compound, an aryl compound, a pentylaminocarbonate compound, (5-methyl-2-oxo-1,3-dioxolene 41-yl) methoxy Carbonylation, tetrahydrofuranylation, pyrrolidylmethylation, viva propyloxymethylation, acetoxymethylation, tert-butylylated compound, etc.); when the compound represented by the general formula (I) has a hydroxyl group, , Alkylated, phosphorylated, and borated compounds (eg, when the hydroxyl group of the compound represented by the general formula (I) is acetylated, palmitoylated, or propanol) , Bivaloylation, succinylation, fumarylation, alanylation, dimethylaminomethylcarbonylylated compound, etc.); when the compound represented by the general formula (I) has a carboxy group, the carboxy group is esterified, amide Compounds (eg, Formula (I)
'で示される化合物のカルボキシ基がェチルエステル化、 イソプロピルエステ ノレ化、 フエ-ルエステル化、 カルボキシメチルエステル化、 ジメチルァミノ メチノレエステノレ化、 ピバロイノレオキシメチノレエステ/レイ匕、 エトキシカノレポュ ノレォキシェチルエステル化、 フタリジルエステノレ化、 （5—メチル一 2—ォ キソ一 1 , 3—ジォキソレン一 4ーィノレ） メチノレエステノレィ匕、 シクロへキシ ルォキシカルボニルェチルエステル化、メチルアミド化された化合物など） ； 一般式 （I ) で示される化合物がカルボキシ基を有する場合、 カルボキシ基 がヒドロキシメチル基と置き換わった化合物等が挙げられる。 これらの化合 物はそれ自体公知の方法によって製造することができる。 また、 一般式 （I ) で示される化合物のプロドラッグは水和物および非水和物のいずれであって あよい。 The carboxy group of the compound represented by 'is converted to ethyl ester, isopropyl ester, phenol ester, carboxymethyl ester, dimethylamino methinole ester, pivaloynoleoxymethinole ester, ethoxy canole resin, ethoxy canole resin Oxyshetyl esterification, phthalidyl esterification, (5-methyl-12-oxo-1, 3-dioxolen-14-inole) methinoleestenolide, cyclohexyloxycarbonylethyl ester, When the compound represented by the formula (I) has a carboxy group, examples thereof include a compound in which the carboxy group is replaced with a hydroxymethyl group. These compounds can be produced by a method known per se. The prodrug of the compound represented by the general formula (I) may be either a hydrate or a non-hydrate. Oh good.
[本発明化合物の製造方法]  [Method for producing compound of the present invention]
一般式 （I ) で示される本発明化合物は、 例えば以下に示す方法、 これら に準ずる方法または実施例に示す方法によつて製造することができる。 各製 造方法において、 原料として用いる化合物は塩として用いてもよい。 塩とし ては、 前記した一般式 （I ) の塩として記載されたものが用いられる。  The compound of the present invention represented by the general formula (I) can be produced, for example, by the method shown below, a method analogous thereto, or a method shown in Examples. In each production method, the compound used as a raw material may be used as a salt. As the salt, those described as the salt of the aforementioned general formula (I) are used.
一般式 （I ) で示される化合物のうち、 r i n gが A環、 B a環おょぴ D環 で示される三環式である化合物、 すなわち、 一般式 （I—A)
Figure imgf000051_0001
Among the compounds represented by the general formula (I), compounds in which ring is a tricyclic ring represented by an A ring, a Ba ring and a D ring, that is, a compound represented by the general formula (I-A)
Figure imgf000051_0001
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 ） で示される化合物は、 以下に示す方法によつて製造することができる。  (Wherein all the symbols have the same meanings as described above.) Can be produced by the following method.
一般式 （I—A) で示される化合物は、 一般式 （Π) The compound represented by the general formula (I-A) is represented by the general formula (Π)
Figure imgf000051_0002
Figure imgf000051_0002
(式中、 Xは脱離基 （例えば、 ハロゲン原子、 トシルォキシ基、 メシルォキ シ基、 トリフリル基 （トリフルォロメタンスルホニルォキシ基） 、 アルコキ. シ基、 アルキルチオ基、 ァリールチオ基、 アルキルスルホニル基、 ァリール スルホニル基等） を表わし、 R 、 Ap環、 8 "環ぉょび0 15環は、 それぞれ R \ A環、 B a環および D環と同じ意味を表わし、 その他の記号は前記と同 じ意味を表わす。 ただし、 Ap環、 B a p環および D p環によって表わされる環 の置換基に含まれるカルボキシル基、 水酸基、 アミノ基またはチオール基に 保護が必要な場合には、 保護基によって保護されているものとする。 また、 R l pによって表わされる置換基に含まれるカルボキシル基、 水酸基、 ァミノ 基またはチオール基に保護が必要な場合には、 保護基によって保護されてい るものとする。 ） で示される化合物と、 一般式 （III)
Figure imgf000052_0001
(In the formula, X is a leaving group (eg, a halogen atom, a tosyloxy group, a mesyloxy group, a trifuryl group (a trifluoromethanesulfonyloxy group), an alkoxy group, an alkylthio group, an arylthio group, an alkylsulfonyl group, an aryl group) a sulfonyl group, etc.), R, a p ring, 8 "ring Oyobi 0 15 ring, each R \ a ring, B a represents the same meaning as ring and D ring, the other symbols are same as the means represent. However, a p ring, B ap ring and D p carboxyl group contained in the substituents of the ring represented by the ring, a hydroxyl group, an amino group or a thiol group If protection is required, it shall be protected by a protecting group. Further, the carboxyl group contained in the substituent represented by R lp, hydroxyl, if protected Amino group or thiol group is required, and shall be protected by a protective group. And a compound represented by the general formula (III)
Figure imgf000052_0001
(式中、 2 ぉょぴ1 2 1)は、 それぞれ Zおよび R 2と同じ意味を表わす。 ただ し、 Z pで表わされる基、 R 2 pによって表わされる不飽和環状基の置換基、 ま たは Z pと R 2 pが一緒になつて表わされる環状基の置換基に含まれる力ルポ キシル基、 水酸基、 アミノ基またはチオール基に保護が必要な場合には、 保 護基によって保護されているものとする。 ） で示される化合物を付加反応に 付し、 さらに必要に応じて脱保護反応に付すことによって製造することがで きる。 (Wherein 2 ぉ 1 2 1) has the same meaning as Z and R 2 respectively. However, the force Lupo contained in a substituent of a cyclic group group represented by Z p, substituents unsaturated cyclic group represented by R 2 p, were or where Z p and R 2 p are together a connexion represented If a xyl, hydroxyl, amino or thiol group requires protection, it shall be protected by a protecting group. ) Can be produced by subjecting the compound of the formula to an addition reaction and, if necessary, to a deprotection reaction.
付加反応は、 例えば、 有機溶媒 （例えば、 N—メチルピロリドン、 N， N ージメチルホルムアミド、 N， N—ジメチルァセトアミド、 1， 3—ジメチ ル一 2—^ f ミダゾリジノン、 テトラヒ ドロフラン、 イソプロパノールなど） 中もしくは無溶媒で、 塩基の存在下または非存在下、 0〜2 5 0 °Cで行なわ れる。 塩基としては、 例えば炭酸水素ナトリウム、 炭酸水素カリウム等の炭 酸水素酸のアル力リ金属またはアル力リ土類金属塩、例えば炭酸ナトリウム、 炭酸力リゥム等の炭酸のアルカリ金属またはアル力リ土類金属塩、 例えば水 酸化ナトリゥム、 水酸化力リゥム、 水酸化カルシウム等のアルカリ金属また . はアルカリ土類金属の水酸化物、 例えばフエニルリチウム等のァリールリチ ゥム類、 例えばプチルリチウム等のアルキルリチウム類、 例えば水素化ナト リウム、 水素化力リゥム等のアルカリ金属またはアル力リ土類金属の水素化 物、 例えばナトリウムメトキシド、 ナトリウムエトキシド等のアルカリ金属 のアルコキサイド、 例えば金属ナトリウム、 金属力リゥム等のアルカリ金属 等の無機塩基、 例えばトリェチルァミン、 トリプチルァミン等のアルキルァ ミン類、例えば N， N—ジメチルァエリン、 ピリジン、ノレチジン、 コリジン、 4- (ジメチルァミノ） ピリジン等の芳香族ァミン類、 DBU (1, 8—ジ ァザビシクロ [5, 4， 0] ゥンデセン一 7) 等の有機塩基が用いられる。 カルボキシル基、 水酸基、 アミノ基、 またはチオール基の保護基の脱保護 反応は、 よく知られており、 例えば、 The addition reaction may be performed, for example, using an organic solvent (eg, N-methylpyrrolidone, N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, 1,3-dimethyl-1-2- ^ f midazolidinone, tetrahydrofuran, isopropanol, etc. ) The reaction is carried out at 0 to 250 ° C with or without a solvent in the presence or absence of a base. As the base, for example, alkali metal or alkaline earth metal salts of hydrogen carboxylic acid such as sodium hydrogencarbonate and potassium hydrogencarbonate, for example, alkali metal or alkaline earth metal carbonate such as sodium carbonate and calcium carbonate Alkali metal or alkaline earth metal hydroxides, such as sodium hydroxide, hydroxide hydroxide, calcium hydroxide, etc., alkali metals such as phenyllithium, alkyls such as butyllithium, etc. Lithiums, for example, alkali metal hydrides such as sodium hydride and hydrogenation hydride, or alkali metal hydrides, for example, alkali metal alkoxides such as sodium methoxide and sodium ethoxide, for example, metal sodium, metal power Alkali metals such as lime Inorganic bases such as triethylamine, triptylamine, etc., alkylamines such as N, N-dimethylaerine, pyridine, norethidine, collidine, aromatic amines such as 4- (dimethylamino) pyridine, DBU (1,8-diamine) Organic bases such as azabicyclo [5,4,0] indene-1) are used. Deprotection reactions of carboxyl, hydroxyl, amino, or thiol protecting groups are well known and include, for example,
(1) アルカリ加水分解、  (1) alkaline hydrolysis,
(2) 酸性条件下における脱保護反応、  (2) deprotection reaction under acidic conditions,
(3) 加水素分解による脱保護反応、  (3) Deprotection reaction by hydrogenolysis,
(4) シリル基の脱保護反応、  (4) silyl group deprotection reaction,
(5) 金属を用いる脱保護反応、  (5) a deprotection reaction using a metal,
(6) 金属錯体を用いる脱保護反応等が挙げられる。  (6) Deprotection reaction using a metal complex.
これらの方法を具体的に説明すると、  To illustrate these methods,
(1) アルカリ加水分解による脱保護反応は、 例えば、 有機溶媒 （メタノ ール、テトラヒドロフラン、 ジォキサン等） 中、アルカリ金属の水酸化物 （水 酸化ナトリウム、 水酸化カリウム、 水酸化リチウム等） 、 アルカリ土類金属 の水酸化物 （水酸化バリウム、 水酸化カルシウム等） または炭酸塩 （炭酸ナ トリウム、 炭酸カリウム等） あるいはその水溶液もしくはこれらの混合物を 用いて、 0〜80°Cの温度で行なわれる。  (1) The deprotection reaction by alkali hydrolysis is performed, for example, in an organic solvent (methanol, tetrahydrofuran, dioxane, etc.), alkali metal hydroxide (sodium hydroxide, potassium hydroxide, lithium hydroxide, etc.), alkali The reaction is performed at a temperature of 0 to 80 ° C using an earth metal hydroxide (barium hydroxide, calcium hydroxide, etc.) or carbonate (sodium carbonate, potassium carbonate, etc.) or an aqueous solution or a mixture thereof. .
(2) 酸条件下での脱保護反応は、 例えば、 有機溶媒 （ジクロロメタン、 クロ口ホルム、 ジォキサン、 酢酸ェチル、 ァニソール、 2， 2, 2—トリフ ルォロエタノール等） 中、 有機酸 （酢酸、 トリフルォロ酢酸、 メタンスルホ ン酸、 p—トシル酸等） 、 または無機酸 （塩酸、 硫酸等） もしくはこれらの 混合物 （臭化水素/酢酸等） 中、 0〜100°Cの温度で行なわれる。  (2) The deprotection reaction under acid conditions is performed, for example, by using an organic acid (acetic acid, acetic acid, etc.) in an organic solvent (dichloromethane, chloroform, dioxane, ethyl acetate, anisol, 2,2,2-trifluoroethanol, etc.). The reaction is carried out in trifluoroacetic acid, methanesulfonic acid, p-tosylic acid, etc., or an inorganic acid (hydrochloric acid, sulfuric acid, etc.) or a mixture thereof (hydrogen bromide / acetic acid, etc.) at a temperature of 0 to 100 ° C.
(3) 加水素分解による脱保護反応は、 例えば、 溶媒 （エーテル系 （テト ラヒドロフラン、 ジォキサン、 ジメ トキシェタン、 ジェチノレエーテノレ等） 、 アルコール系 （メタノール、 エタノール等） 、 ベンゼン系 （ベンゼン、 トル ェン等） 、 ケトン系 （アセトン、 メチルェチルケトン等） 、 二トリル系 （ァ セトュトリル等） .、 アミド系 （ジメチルホルムアミド等） 、水、酢酸ェチル、 酢酸またはそれらの 2以上の混合溶媒等） 中、 触媒 （パラジウム一炭素、 パ ラジウム黒、 水酸化パラジウム一炭素、 酸化白金、 ラネーニッケル等） の存 在下、 常圧または加圧下の水素雰囲気下またはギ酸アンモユウム存在下、 0 〜2 0 0 °Cの温度で行なわれる。 (3) The deprotection reaction by hydrogenolysis is carried out, for example, by using a solvent (ether (tetrahydrofuran, dioxane, dimethyloxetane, getinoleethenol, etc.)) Alcohols (methanol, ethanol, etc.), benzenes (benzene, toluene, etc.), ketones (acetone, methylethylketone, etc.), nitriles (acetutrile, etc.), amides (dimethylformamide, etc.), In the presence of a catalyst (palladium-carbon, palladium black, palladium hydroxide-carbon, platinum oxide, Raney nickel, etc.) in water, ethyl acetate, acetic acid or a mixed solvent of two or more thereof, at normal pressure or under pressure The reaction is performed at a temperature of 0 to 200 ° C. in a hydrogen atmosphere or in the presence of ammonium formate.
( 4 ) シリル基の脱保護反応は、 例えば、 水と混和しうる有機溶媒 （テト ラヒドロフラン、 ァセト-トリル等） 中、 テトラプチルアンモユウムフルォ ライドを用いて、 0〜4 0 °Cの温度で行なわれる。  (4) The deprotection reaction of the silyl group is carried out, for example, by using tetrabutylammonium fluoride in a water-miscible organic solvent (tetrahydrofuran, aceto-tolyl, etc.) at a temperature of 0 to 40 ° C. It is performed in.
( 5 ) 金属を用いる脱保護反応は、 例えば、 酸性溶媒（酢酸、 p H4.2〜7.2 の緩衝液またはそれらの溶液とテトラヒドロフラン等の有機溶媒との混合. 液） 中、 粉末亜鉛の存在下、 必要であれば超音波をかけながら、 0〜4 0 °C の温度で行なわれる。  (5) The deprotection reaction using a metal is performed, for example, in the presence of powdered zinc in an acidic solvent (acetic acid, a buffer solution of pH 4.2 to 7.2 or a mixture thereof and an organic solvent such as tetrahydrofuran). It is carried out at a temperature of 0 to 40 ° C while applying ultrasonic waves if necessary.
( 6 ) 金属錯体を用いる脱保護反応は、 例えば、 有機溶媒 （ジクロ口メタ ン、 ジメチルホルムァミ ド、 テトラヒドロフラン、 酢酸ェチル、 ァセトニト リル、 ジォキサン、 エタノール等） 、 水またはそれらの混合溶媒中、 トラッ プ試薬（水素化トリプチルスズ、 トリェチルシラン、 ジメ ドン、モルホリン、 ジェチルァミン、 ピロリジン等） 、 有機酸 （酢酸、 ギ酸、 2—ェチルへキサ ン酸等） および/または有機酸塩 （2—ェチルへキサン酸ナトリウム、 2— ェチルへキサン酸カリウム等） の存在下、 ホスフィン系試薬 （トリフエ-ノレ ホスフィン等） の存在下または非存在下、 金属錯体 （テトラキストリフエ二 ルホスフィンパラジウム （0 ) 、 二塩化ビス （トリフエニルホスフィン） パ ラジウム （II) 、 酢酸パラジウム （II) 、 塩化トリス （トリフエニルホスフィ ン） ロジウム （I ) 等） を用いて、 0〜4 0 °Cの温度で行なわれる。 また、上記以外にも、例えば、 T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley, New York, 1999に記載された方法によって、 脱保護反応 を行なうことができる。 (6) The deprotection reaction using a metal complex may be performed, for example, in an organic solvent (dichloromethane, dimethylformamide, tetrahydrofuran, ethyl acetate, acetonitril, dioxane, ethanol, etc.), water or a mixed solvent thereof. Trap reagents (triptyltin hydride, triethylsilane, dimedone, morpholine, getylamine, pyrrolidine, etc.), organic acids (acetic acid, formic acid, 2-ethylhexanoic acid, etc.) and / or organic acid salts (2-ethylhexanoic acid) Metal complex (tetrakistriphenylphosphine palladium (0), bis (2) chloride) in the presence of sodium, potassium 2-ethylhexanoate, or in the presence or absence of a phosphine-based reagent (such as triphenyl-phosphine). (Triphenylphosphine) palladium (II), palladium acetate (I I), tris (triphenylphosphine) rhodium (I), etc.) at a temperature of 0 to 40 ° C. In addition to the above, the deprotection reaction can be carried out, for example, by the method described in TW Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley, New York, 1999.
カルボキシル基の保護基としては、例えばメチル基、ェチル基、ァリル基、 t—プチル基、 トリクロ口ェチル基、 ベンジル （Bn) 基、 フエナシル基、 p—メ トキシベンジル基、 トリチル基、 2—クロ口トリチル基またはそれら の構造が結合した固相担体等が挙げられる。  Examples of the carboxyl-protecting group include a methyl group, an ethyl group, an aryl group, a t-butyl group, a trichloroethyl group, a benzyl (Bn) group, a phenacyl group, a p-methoxybenzyl group, a trityl group and a 2-chloro group. Examples include a solid carrier to which a trityl group or a structure thereof is bonded.
水酸基の保護基としては、 例えば、 メチル基、 トリチレ基、 メ トキシメチ ノレ （MOM) 基、 1—エトキシェチル （EE) 基、 メ トキシエトキシメチル (MEM) 基、 2—テトラヒドロビラ-ル （THP) 基、 トリメチルシリル (TMS) 基、 トリェチルシリル （TES) 基、 t—プチルジメチルシリル (TBDMS) 基、 t一プチルジフエニルシリル （TBDPS) 基、 ァセチ ノレ （Ac) 基、 ビバロイル基、 ベンゾィル碁、 ベンジル （Bn) 基、 ： —メ トキシベンジル基、 ァリルォキシカルボ二/レ （Al 1 o c) 基、 2, 2， 2 一トリクロ口エトキシカルボ二ノレ （Tr o c) 基等が挙げられる。  Examples of the hydroxyl-protecting group include a methyl group, a trityl group, a methoxymethyl group (MOM) group, a 1-ethoxyshethyl (EE) group, a methoxyethoxymethyl (MEM) group, and a 2-tetrahydrovinyl (THP) group. , Trimethylsilyl (TMS) group, triethylsilyl (TES) group, t-butyldimethylsilyl (TBDMS) group, t-butyldiphenylsilyl (TBDPS) group, acetinol (Ac) group, bivaloyl group, benzoyl go, benzyl (Bn ) Group: — — methoxybenzyl group, aryloxycarbone / (Al 1 oc) group, 2,2,2,1-trichloromouth ethoxycarbinole (Tr oc) group, and the like.
ァミノ基の保護基としては、 例えばべンジルォキシカルボ二ル基、 tーブ トキシカルボ二ル基、 ァリルォキシカルボニル （Al 1 o c) 基、 1—メチ ノレ一 1一 （4ービフエ-ノレ） エトキシカノレポ-ノレ (B p o c) 基、 ト リ フノレ ォロアセチル基、 9—フルォレエルメ トキシカルボニル基、 ベンジル （Bn) 基、 p—メ トキシベンジノレ基、ベンジルォキシメチル（BOM) 基、 2— (ト リメチルシリル） エトキシメチル （SEM) 基等が挙げられる。  Examples of the protecting group for the amino group include benzyloxycarbonyl group, butoxycarbonyl group, aryloxycarbonyl (Al 1 oc) group, and 1-methylphenol (4-biphenyl). ) Ethoxy canolepo-nore (B poc) group, trifluorophenol acetyl group, 9-fluorene methoxycarbonyl group, benzyl (Bn) group, p-methoxybenzinole group, benzyloxymethyl (BOM) group, 2- (to (Methylmethylsilyl) ethoxymethyl (SEM) group.
チオール基の保護基としては、 例えばべンジル基、 メ トキシベンジル基、 メ トキシメチル （MOM) 基、 2—テトラヒドロピラニル (THP) 基、 ジ フエニルメチル基、 ァセチル (Ac) 基が挙げられる。  Examples of the thiol-protecting group include a benzyl group, a methoxybenzyl group, a methoxymethyl (MOM) group, a 2-tetrahydropyranyl (THP) group, a diphenylmethyl group, and an acetyl (Ac) group.
カルボキシル基、水酸基、アミノ基、またはチオール基の保護基としては、 上記した以外にも容易にかつ選択的に脱離できる基であれば特に限定されな い。 例えば、 T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley, New York, 1999に記載されたものが用いられる。 The protecting group for the carboxyl group, hydroxyl group, amino group, or thiol group is not particularly limited as long as it is a group that can be easily and selectively eliminated in addition to those described above. Yes. For example, those described in TW Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley, New York, 1999 are used.
当業者には容易に理解できることではあるが、 これらの脱保護反応を使い 分けることにより、 目的とする本発明化合物を容易に製造することができる。 一般式 （II) および （III) で^される化合物は、 それ自体公知であるか、 あるいは公知の方法により容易に製造することができる。  As can be easily understood by those skilled in the art, the intended compound of the present invention can be easily produced by properly using these deprotection reactions. The compounds represented by the general formulas (II) and (III) are known per se or can be easily produced by known methods.
例えば、 一般式 （II) で示される化合物のうち、 B a p環が 1， 2—ジヒ ド 口ピリミジンである化合物、すなわち一般式（II一 1 ) で示される化合物は、 以下の反応工程式 1で示される方法により製造することができる。 For example, among the compounds represented by the general formula (II), the compound in which the Bap ring is a 1,2-dihydropyrimidine, that is, the compound represented by the general formula (II-11) is represented by the following reaction scheme 1 Can be produced.
反応工程式 1中、 R dは D p環の置換基を表わし、 1^は0 1〜6ァルキル基 を表わし、 その他の記号は前記と同じ意味を表わす。 反応工程式 1 In Scheme 1, R d represents a substituent of D p ring, 1 ^ represents 0 1-6 Arukiru group, the other symbols have the same meanings as described above. Reaction process formula 1
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Figure imgf000056_0001
(Π - 1) 例えば、 一般式 （Π) で示される化合物のうち、 B a P環がピリジンである 化合物、 すなわち一般式 （Π— 2 ) で示される化合物は、 以下の反応工程式 ω (Π-1) For example, among the general formula ([pi) compound represented by, B a P ring compound is pyridine, i.e. compounds represented by the general formula (pi-2), the following reaction scheme ω
2で示される方法により製造することができる。 It can be manufactured by the method shown in 2.
反応工程式 2中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 反応工程式 2  In Reaction Scheme 2, all symbols have the same meanings as described above. Reaction process formula 2
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Figure imgf000057_0001
(XII)  (XII)
Figure imgf000057_0002
脱離基への
Figure imgf000057_0002
To the leaving group
変換反応 Conversion reaction
(XIII) ： V) (XIII): V)
Figure imgf000057_0003
Figure imgf000057_0003
(II - 2) 例えば、 一般式 （II— 2 ) で示される化合物のうち、 D P環がィミダゾリジ ンー 2—オンである化合物、 すなわち一般式 （II— 2— 1 ) で示される化合 物は、 以下の反応工程式 3で示される方法により製造することができる。 反応工程式 3中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 反応工程式 3 (II-2) For example, among the compounds represented by the general formula (II-2), the compound in which the DP ring is imidazolidin-2-one, that is, the compound represented by the general formula (II-2-1) is It can be produced by the method represented by the following reaction scheme 3. In Reaction Scheme 3, all symbols have the same meanings as described above. Reaction process formula 3
R < 4 R < 4
z  z
脱離基への c nl C nl to the leaving group
Figure imgf000058_0001
変換反応
Figure imgf000058_0001
Conversion reaction
(XVIII) (XIX) cox2または (XVIII) (XIX) cox 2 or
還元反応Reduction reaction
Figure imgf000058_0002
Figure imgf000058_0002
(XX) (II-2-1) また、 一般式 （I— A) で示される化合物において、 Zがー CR4R5' 'で ある化合物、 つまり一般式 （I—Aa) (XX) (II-2-1) Further, in the compound represented by the general formula (I- A), the compound is a Z Gar CR 4 R 5 '', that is the general formula (I-Aa)
Figure imgf000058_0003
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(式中、 全ての記号は前記と同じ意味を表わす。 ） で示される化合物の場合 は、 一般式 （Π) で示される化合物と、 一般式 （III— 1) (Wherein all symbols have the same meanings as described above.) In the case of the compound represented by the general formula (III), the compound represented by the general formula (III)
halo、  halo,
R' (m-i) R '(m-i)
2P  2P
R (式中、 Z nは亜鉛を表わし、 h a 1 oはハロゲン原子を表わし、 その他の 記号は前記と同じ意味を表わす。 ) で示される化合物を反応させ、 さらに必 要に応じて脱保護反応に付すことによつても製造することができる。 R (In the formula, Zn represents zinc, ha 1 o represents a halogen atom, and other symbols have the same meanings as described above). It can also be manufactured by attaching.
この反応は公知であり、 例えば、 有機溶媒 （テトラヒドロフラン、 ジメチ ルホルムアミド等） 中、 パラジウム触媒 （テトラキストリフエニルホスフィ ンパラジウム、 酢酸パラジウム一トリフエニルホスフィン等） の存在下、 2 0〜1 2 0 °Cで行なわれる。  This reaction is known. For example, in the presence of a palladium catalyst (tetrakistriphenylphosphine palladium, palladium acetate-triphenylphosphine, etc.) in an organic solvent (tetrahydrofuran, dimethylformamide, etc.), 20 to 120 Performed at ° C.
脱保護反応は、 前記と同様の方法によつて行なうことができる。  The deprotection reaction can be performed in the same manner as described above.
一般式 （III一 1 ) で示される化合物は、 それ自体公知であるか、 あるいは 公知の方法により容易に製造することができる。  The compound represented by the general formula (III-11) is known per se or can be easily produced by a known method.
一般式 （I ) で示される化合物のうち、 r i n gが A環、 B a環および E環 で示される三環式である化合物、 すなわち、 一般式 （I— B ) Among the compounds represented by the general formula (I), compounds in which ring is a tricyclic ring represented by an A ring, a Ba ring and an E ring, that is, a compound represented by the general formula (I-B)
Figure imgf000059_0001
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(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 ） で示される化合物は、 以下に示す方法によつて製造することができる。  (Wherein all the symbols have the same meanings as described above.) Can be produced by the following method.
一般式 （I—B ) で示される化合物は、 一般式 （XXI)  The compound represented by the general formula (I-B) is represented by the general formula (XXI)
Figure imgf000059_0002
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(式中、 Xは脱離基 （例えば、 ハロゲン原子、 トシルォキシ基、 メシルォキ シ基、 トリフリル基 （トリフルォロメタンスルホニルォキシ基） 、 アルコキ シ基、 アルキルチオ基、 ァリールチオ基、 アルキルスルホニル基、 ァリール ス ホニル基等） を表わし、 1 、 Αρ環、 ：6 ^環ぉょび£ 1>環は、 それぞれ R \ A環、 B a環および E環と同じ意味を表わし、 その他の記号は前記と同 じ意味を表わす。 .ただし、 A p環、 B a p環および E p環によって表わされる環 の置換基に含まれる力ルポキシル基、 水酸基、 アミノ基またはチオール基に 保護が必要な場合には、 保護基によって保護されているものとする。 また、 によって表わされる置換基に含まれるカルボキシル基、 水酸基、 ァミノ 基またはチオール基に保護が必要な場合には、 保護基によって保護されてい るものとする。 ） で示される化合物と、 一般式 （III) で示される化合物を付 加反応に付し、 さらに必要に応じて脱保護反応に付すことによって製造する ことができる。 (In the formula, X is a leaving group (for example, a halogen atom, a tosyloxy group, a mesyloxy group, a trifuryl group (a trifluoromethanesulfonyloxy group), an alkoxy group, an alkylthio group, an arylthio group, an alkylsulfonyl group, an aryl group) It represents a scan Honiru group), 1, Alpha [rho ring, 6 ^ ring Oyobi £ 1> ring, respectively R \ A ring represents the same meaning as B a ring and E ring, the other symbols the Has the same meaning as . However, A p ring, B ap ring and force Rupokishiru group contained in the substituents of the ring represented by E p ring, a hydroxyl group, if necessary protecting the amino group or thiol group is protected by a protective group Shall be When the carboxyl group, hydroxyl group, amino group or thiol group contained in the substituent represented by is required to be protected, it shall be protected by a protecting group. ) And the compound represented by the general formula (III) are subjected to an addition reaction, and if necessary, a deprotection reaction.
該付加反応は、 前記と同様の方法によって行なうことができる。  The addition reaction can be performed in the same manner as described above.
カルボキシル基、 水酸基、 アミノ基、 またはチオール基の保護基の脱保護 反応は、 前記と同様の方法によって行なうことができる。 . 一般式 （XXI) で示される化合物は、 それ自体公知であるか、 あるいは公 知の方法により容易に製造することができる。  The deprotection reaction of the carboxyl group, hydroxyl group, amino group or thiol group can be carried out in the same manner as described above. The compound represented by the general formula (XXI) is known per se or can be easily produced by a known method.
例えば、 一般式 （XXI) で示される化合物のうち、 A p環、 B b p環おょぴ E p環が一緒になつて表わす環が 5， 6—ジヒドロ一 4 H—ピラゾ口 [ 4， 5， 1一 d e ] プテリジンおよび 6 H— 1， 3 , 5 , 6， 7， 8 a—へキサァザ ァセナフチレンである化合物、すなわち一般式（XXI— 1 )および（XXI— 2 ) で示される化合物は、 以下の反応工程式 4および 5で示される方法により製 造することができる。 For example, among the general formula (XXI) compound represented by, A p ring, B bp Ring Contact Yopi E p ring 5 ring represents connexion such together, 6- dihydro one 4 H- pyrazole port [4, 5 , 1i de] pteridine and 6H—1,3,5,6,7,8a—hexazaacenaphthylene, that is, the compounds represented by the general formulas (XXI-1) and (XXI-2), It can be produced by the method shown in the following reaction schemes 4 and 5.
反応工程式 4中、 例えば、 （XXII) で示される化合物 （構造式中、 Xがメ チルチオ基である。 ） は、 文献記載の方法 （例えば、 ジャーナル'ォブ 'ァ メリカン ·ケミカル.ソサイエティ、 78卷、 2418頁、 1956年など） により 製造することができる。  In the reaction scheme 4, for example, the compound represented by (XXII) (wherein X is a methylthio group.) Can be prepared by a method described in the literature (for example, the journal 'Ob' American Chemical. Society, 78, 2418, 1956).
反応工程式 4および 5中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 反応工程式 4In Reaction Schemes 4 and 5, all symbols have the same meanings as described above. Reaction process formula 4
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反応工程式 5  Reaction process formula 5
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反応工程式 1〜 5中、出発原料として用いる一般式（IV)、 （V)、 （VIII)、 (X) 、 （XI) 、 (XV) 、 (XXII) 、 および （XXVII) で示される化合物は 公知である力 \ あるいは公知の方法、 例えば、 「Compreliensive Organic Transiormations： A Guide to Functional Group Preparations 2na Edition (Richard C. Larock, John Wiley & Sons Inc, 1999) 」 に記載された方法を 用いることにより容易に製造することができる。 一般式 （I ) で示される本発明化合物のうち、 上記に示した化合物以外の 化合物については、 本明細書中に記載された実施例、 あるいは公知の方法、 例えは、 I Comprehensive Organic Transformations： A Guide to Functional Group Preparations 2nd Edition(Ricliard C. Larock, John Wiley & Sons Inc, 1999) 」 に記載された方法を組み合わせて用いることで製造することが できる。
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Compounds represented by the general formulas (IV), (V), (VIII), (X), (XI), (XV), (XXII) and (XXVII) used as starting materials in the reaction schemes 1 to 5. Can be obtained by using a known force or a known method, for example, a method described in "Compeliensive Organic Transiormations: A Guide to Functional Group Preparations 2na Edition (Richard C. Larock, John Wiley & Sons Inc, 1999)". It can be easily manufactured. Among the compounds of the present invention represented by the general formula (I), the compounds other than the above-mentioned compounds are described in Examples described in the present specification or known methods, for example, I Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations 2nd Edition (Ricliard C. Larock, John Wiley & Sons Inc, 1999) ".
本明細書中の各反応においては、 加熱を伴なう反応は、 当業者にとって明 らかなように、 水浴、 油浴、 砂浴またはマイクロウエーブを用いて行なうこ とができる。  In each reaction in the present specification, a reaction involving heating can be performed using a water bath, an oil bath, a sand bath, or a microwave, as will be apparent to those skilled in the art.
本明細書中の各反応において、 適宜、 高分子ポリマー （例えば、 ポリスチ レン、 ポリアクリルアミ ド、 ポリプロピレン、 ポリエチレングリコール等） に担持させた固相担持試薬を用いてもよい。  In each reaction in the present specification, a solid-phase-supported reagent supported on a high-molecular polymer (eg, polystyrene, polyacrylamide, polypropylene, polyethylene glycol, or the like) may be used as appropriate.
本明細書中の各反応において、 反応生成物は通常の精製手段、 例えば、 常 圧下または減圧下における蒸留、 シリカゲルまたはケィ酸マグネシウムを用 いた高速液体クロマトグラフィー、 薄層クロマトグラフィー、 イオン交換樹 月旨、 スカベンジャー樹脂あるいはカラムクロマトグラフィーまたは洗浄、'再 結晶などの方法により精製することができる。 精製は各反応ごとに行なって もよいし、 いくつかの反応終了後に行なってもよい。  In each reaction in the present specification, the reaction product is purified by conventional purification means, for example, distillation under normal pressure or reduced pressure, high-performance liquid chromatography using silica gel or magnesium silicate, thin-layer chromatography, ion-exchange chromatography. It can be purified by a method such as scavenger resin or column chromatography or washing, and recrystallization. Purification may be performed for each reaction or may be performed after several reactions are completed.
[毒性]  [Toxic]
一般式 （ I ) 'で示される本発明化合物の毒性は十分に低いものであり、 医 薬品として使用するために十分安全であることが確認された。  The toxicity of the compound of the present invention represented by the general formula (I) ′ was sufficiently low, and it was confirmed that the compound was sufficiently safe for use as a medicament.
[医薬品への適用]  [Application to pharmaceutical products]
一般式 （I ) で示される本発明化合物は、 C R F受容体に結合し、 拮抗作 用を示すため、 C R F介在性疾患、例えば、精神神経系疾患、消化器系疾患、 呼吸器系疾患、 内分泌性疾患、 代謝性疾患、 循環器系疾患、 皮膚疾患、 尿路 性器系疾患、 眼疾患、 筋骨格系疾患の予防および Zまたは治療剤として有用 であると考えられる。 Since the compound of the present invention represented by the general formula (I) binds to a CRF receptor and exhibits an antagonistic effect, the compound of the present invention exhibits a CRF-mediated disease such as a psychiatric nervous system disease, a digestive system disease, a respiratory system disease, an endocrine system Sexual diseases, metabolic diseases, cardiovascular diseases, skin diseases, urinary tract It is considered to be useful as a prophylactic and / or therapeutic agent for genital, ocular and musculoskeletal disorders.
より具体的には、 精神神経系疾患としては、 例えば気分障害 （例えば、 う つ病 （単一エピソードうつ病、 再発性うつ病、 分娩後うつ病、 小児***誘発 性うつ病、老人性うつ病、仮面うつ病、季節性うつ病等） 、双極性感情障害、 不定愁訴、 月経前不快気分障害、 産後気分障害、 閉経周辺期または閉経期間 気分障害） 、 不安障害 （例えば、 全般性不安障害、 パニック障害、 強迫性障 害、 恐怖症性不安障害 （高所恐怖症、 閉所恐怖症、 広場恐怖症、 社会恐怖症 等） ） 、 適応障害 （例えば、 情緒的障害、 行為障害、 それらの両方を伴う障 '害、 身体的愁訴、 社会的な引きこもり、 職業上または学業上の停滞） 、 ス ト レス関連障害 （例えば、 心的外傷後ス トレス障害 （P T S D) 、 ス トレス誘 導性免疫抑制、 ストレス誘発性頭痛、 ストレス誘発性熱、 ストレス誘発性疼 痛、 手術襲撃ス トレス、 ス トレスに伴う胃腸機能障害、 過敏性腸症候群） 、 摂食障害 （例えば、 神経性食欲不振症、 過食症、 神経性嘔吐症） 、 精神作用 物質使用による症状もしくはその依存症 （例えば、 アルコールの禁断症状、 アルコール依存症、 薬物中毒、 薬物依存症） 、 器質性精神障害 （例えば、'ァ ルツハイマー型老人性痴呆、 多梗塞性痴呆症） 、 統合失調症、 注意欠陥多動 'I生障害、 神経変性疾患 （例えば、 アルツハイマー病、 パーキンソン病、 ハン ティングトン病、 筋萎縮性側索硬化症） 、 疼痛、 けいれん性疾患 （例えば、 痙攣、 筋痙攣） 、 発作性障害 （例えば、 てんかん、 発作、 片頭痛） あるいは 睡眠障害 （例えば、 非器質性睡眠障害、'繊維筋痛性睡眠障害） が挙げられ、 消化器系疾患としては、 例えば消化性潰瘍、 炎症性腸疾患 （例えば、 潰瘍性 大腸炎、 クローン病） 、 過敏性腸症候群、 ストレスに伴う胃腸機能障害、 下 痢あるいは便秘が挙げられ、呼吸器系疾患としては、例えば喘息、気管支炎、 慢性閉塞性肺疾患あるいはアレルギー性鼻炎が挙げられ、 内分泌性疾患とし ては、 例えば甲状腺機能障害症候群、 クッシング病あるいは抗利尿ホルモン 不適合分泌症候群が挙げられ、 代謝性疾患としては、 例えば肥満症あるいは 低血糖が挙げられ、 循環器系疾患としては、 例えば高血圧、 虚血性心疾患、 頻脈、 うつ血性心不全あるいは脳血管疾患が挙げられ、 皮膚疾患としては、 例えばアトピー性皮膚炎、アレルギー性接触皮膚炎あるいは乾癬が挙げられ、 尿路性器系疾患としては、例えば排尿障害、頻尿あるいは尿失禁が挙げられ、 眼疾患として、 例えばプドウ膜炎が挙げられ、 または筋骨格系疾患として、 例えば慢性関節リゥマチ、 変形性骨関節症または骨粗鬆症が挙げられる。 一般式 （I ) で示される本発明化合物は、 1 ) その化合物の予防および Z または治療効果の補完および Zまたは増強、 2 ) その化合物の動態 ·吸収改 善、 投与量の低減、 および Zまたは 3 ) その化合物の副作用の軽減のために 他の薬剤と組み合わせて、 併用剤として投与してもよい。 More specifically, neuropsychiatric disorders include, for example, mood disorders (eg, depression (single episode depression, recurrent depression, postpartum depression, child abuse-induced depression, senile depression) , Masked depression, seasonal depression, etc.), bipolar affective disorder, indefinite complaints, premenstrual dysphoric disorder, postpartum mood disorder, perimenopause or perimenopausal mood disorder), anxiety disorder (eg, generalized anxiety disorder, Panic disorder, obsessive-compulsive disorder, phobic anxiety disorder (altitude phobia, claustrophobia, agoraphobia, social phobia etc.)), adaptation disorders (eg, emotional disorders, behavioral disorders, both of them) Accompanying disabilities, physical complaints, social withdrawal, occupational or academic stagnation, stress-related disorders (eg, post-traumatic stress disorder (PTSD), stress-induced immune suppression) Inducing stress Sexual headache, stress-induced fever, stress-induced pain, surgical assault stress, stress-associated gastrointestinal dysfunction, irritable bowel syndrome), eating disorders (eg, anorexia nervosa, bulimia, nervous Vomiting), psychological effects or dependence on substance use (eg, alcohol withdrawal, alcoholism, drug addiction, drug dependence), organic mental disorders (eg, 'Alzheimer's senile dementia, Infarct dementia), schizophrenia, attention deficit hyperactivity disorder, neurodegenerative diseases (eg, Alzheimer's disease, Parkinson's disease, Huntington's disease, amyotrophic lateral sclerosis), pain, convulsive disorders (Eg, convulsions, muscle spasms), paroxysmal disorders (eg, epilepsy, seizures, migraine) or sleep disorders (eg, non-organic sleep disorders, 'fiber Painful sleep disorders), and digestive disorders include, for example, peptic ulcer, inflammatory bowel disease (eg, ulcerative colitis, Crohn's disease), irritable bowel syndrome, stress-induced gastrointestinal dysfunction, Diarrhea or constipation; respiratory diseases include, for example, asthma, bronchitis, chronic obstructive pulmonary disease, or allergic rhinitis; endocrine diseases include, for example, thyroid dysfunction syndrome, Cushing's disease, Diuretic hormone Metabolic diseases include, for example, obesity or hypoglycemia.Circulatory diseases include, for example, hypertension, ischemic heart disease, tachycardia, congestive heart failure, or cerebrovascular disease. Examples of skin diseases include atopic dermatitis, allergic contact dermatitis and psoriasis.Examples of urinary tract diseases include dysuria, pollakiuria and urinary incontinence. Pseudomeningitis, or musculoskeletal disorders include, for example, rheumatoid arthritis, osteoarthritis or osteoporosis. The compound of the present invention represented by the general formula (I) includes 1) complementation and Z or enhancement of the preventive and Z or therapeutic effects of the compound, 2) improvement of kinetics and absorption of the compound, reduction of the dose, and Z or 3) The compound may be administered as a concomitant drug in combination with other drugs to reduce side effects of the compound.
一般式 （I ) で示される本発明化合物と他の薬剤の併用剤は、 1つの製剤 中に両成分を配合した配合剤の形態で投与してもよく、 また別々の製剤にし て投与する形態をとつてもよい。 この別々の製剤にして投与する場合には、 同時投与および時間差による投与が含まれる。 また、 時間差による投与は、 一般式 （I ) で示される本発明化合物を先に投与し、 他の薬剤を後に投与し てもよいし、 他の薬剤を先に投与し、 一般式 （I ) で示される本発明化合物 を後に投与してもよレ、。それぞれの投与方法は同じでも異なっていてもよい。 上記併用剤により、 予防および/または治療効果を奏する疾患は特に限定 されず、 一般式 （I ) で示される本発明化合物の予防および Zまたは治療効 果を補完および/または増強する疾患であればょレ、。  The combination drug of the compound of the present invention represented by the general formula (I) and another drug may be administered in the form of a combination preparation in which both components are combined in one preparation, or in the form of a separate preparation. May be taken. When administered in the form of separate preparations, simultaneous administration and administration at different times are included. In addition, the administration by the time difference may be performed by administering the compound of the present invention represented by the general formula (I) first and then administering another drug, or administering the other drug first and then administering the compound represented by the general formula (I) The compound of the present invention represented by may be administered later. Each administration method may be the same or different. The disease in which the above-mentioned concomitant drug exerts a prophylactic and / or therapeutic effect is not particularly limited as long as the disease complements and / or enhances the prophylactic and / or therapeutic effects of the compound of the present invention represented by the general formula (I). Yore,
一般式 （I ) で示される本発明化合物の気分障害に対する予防および Zま たは治療効果の補完および/または増強のための他の薬剤としては、例えば、 抗うつ薬 （例えば、 三環系抗うつ薬、 四環系抗うつ薬、 MAO阻害薬、 S N R I、 S S R I、 セロトニン再取り込み阻害薬） 、 精神刺激薬、 抗不安薬、 抗精神病薬、 MB Rリガンド （MB R拮抗薬、 MB R作動薬） 、 N K 1受容 体拮抗薬等が挙げられる。 Other drugs for the prevention of mood disorders and the supplementation and / or enhancement of the Z or therapeutic effect of the compound of the present invention represented by the general formula (I) include, for example, antidepressants (for example, tricyclic anticancer drugs). Depressants, tetracyclic antidepressants, MAO inhibitors, SNRIs, SSRIs, serotonin reuptake inhibitors), psychostimulants, anxiolytics, Antipsychotics, MBR ligands (MBR antagonists, MBR agonists), NK1 receptor antagonists and the like.
一般式 （I ) で示される本発明化合物の不安障害に対する予防および Zま たは治療効果の補完および/または増強のための他の薬剤としては、例えば、 抗不安薬 （例えば、 ベンゾジァゼピン系、 チェノジァゼピン系、 非べンゾジ ァゼピン系） 、 MB Rリガンド （MB R拮抗薬、 MB R作動薬） が挙げられ る。  Other agents for preventing and / or supplementing and / or enhancing the effect of the compound of the present invention represented by the general formula (I) on anxiety disorders include, for example, anxiolytics (for example, benzodiazepines, chenodiazepines). System, non-benzodiazepine system), MBR ligand (MBR antagonist, MBR agonist).
一般式 （I ) で示される本発明化合物の過敏性腸症候群に対する予防およ ぴ Zまたは治療効果の補完および/または増強のための他の薬剤としては、 例えば、 消化管機能調整薬、 5— H T 3拮抗薬、 5— H T 4作動薬、 抗コリン 薬、 止痢薬、 緩下薬、 自律神経調整薬、 抗うつ薬、 抗不安薬が挙げられる。 抗うつ薬としては、 例えば三環系抗うつ薬 （例えば、 塩酸アミトリプチリ ン、 塩酸イミブラミン、 塩酸クロミプラミン、 塩酸ドスレビン、 塩酸ノルト リプチリン、 塩酸口フエブラミン、 マレイン酸トリミプラミン、 ァモキサピ ン） 、 四環系抗うつ薬 （例えば、 塩酸マプロチリン、 塩酸ミアンセリン、 マ レイン酸セチプチリン） 、 MA O阻害薬 （塩酸サフラジン） 、 S N R I '(例 えば、 塩酸ミルナシプラン、 塩酸ベンラフアキシン） 、 S S R I (例えば、 マレイン酸フルポキサミン、 塩酸パロキセチン、 塩酸フルォキセチン、 塩酸 シタロプラム） 、 セロトニン再取り込み阻害薬 （例えば、 塩酸トラゾドン） が挙げられる。 Other agents for preventing and / or enhancing and / or enhancing the therapeutic effect of the compound of the present invention represented by the general formula (I) on irritable bowel syndrome include, for example, a gastrointestinal function regulator, HT 3 antagonists, 5-HT 4 agonists, anticholinergics, antidiarrheals, laxatives, autonomic nervous regulators, antidepressants, anxiolytics. Examples of antidepressants include tricyclic antidepressants (eg, amitriptyline hydrochloride, imibramine hydrochloride, clomipramine hydrochloride, doslevin hydrochloride, nortriplipline hydrochloride, mouth uebramine, trimipramine maleate, amoxapine), tetracyclic antidepressants Drugs (eg, maprotiline hydrochloride, mianserin hydrochloride, setiptiline maleate), MAO inhibitors (saflazine hydrochloride), SNRI '(eg, milnacipran hydrochloride, benlafaxine hydrochloride), SSRIs (eg, flupoxamine maleate, Paroxetine hydrochloride, fluoxetine hydrochloride, citalopram hydrochloride), and serotonin reuptake inhibitors (eg, trazodone hydrochloride).
抗不 薬としては、例えばべンゾジァゼピン系（例えば、アルプラゾラム、 ォキサゼパム、 ォキサゾラム、 クロキサゾラム、 クロラゼプ酸二カリウム、 クロルジァゼポキシド、 ジァゼパム、 トフイソパム、 トリァゾラム、 プラゼ パム、 フゾレジァゼパム、 フノレタゾラム、 フルトプラゼパム、 プロマゼパム、 メキサゾラム、 メダゼパム、 口フラゼプ酸ェチル、 ロラゼパム） 、 チェノジ ァゼピン系 （例えば、 ェチゾラム、 クロチアゼパム） 、 非べンゾジァゼピン 系 （例えば、 クェン酸タンドスピロン、 塩酸ヒ ドロキシルジン） が挙げられ る。 Examples of anti-drugs include benzodiazepines (e.g., alprazolam, oxazepam, oxazolam, cloxazolam, dipotassium chlorazepate, chlordazepoxide, diazepam, tofisopam, triazolam, plazepam, fuzorezepam, fuzoreazepam, fuzoreazepam, fuzorezepam, fuzoreazepam, fuzoreazepam, fluzoazepam) Mexazolam, medazepam, mouth ethyl frazepate, lorazepam), chenozazepine (eg etizolam, clotiazepam), non-benzodiazepine Systems (eg, tandospirone quenate, hydroxyludine hydrochloride).
精神刺激薬としては、 例えば塩酸メチルフエ二デート、 ぺモリンが挙げら れる。  As psychostimulants, for example, methyl fenidate hydrochloride and emorin can be mentioned.
抗精神病薬としては、 スルピリド、 塩酸トラゾドン、 セロトニン ' ドパミ ン拮抗薬 （例えば、 リスペリ ドン、 塩酸ぺロスピロン水和物、 フマル酸クェ チアピン、 オランザピン） が挙げられる。  Antipsychotics include sulpiride, trazodone hydrochloride, serotonin 'dopamine antagonists (eg, risperidone, perspirone hydrochloride hydrate, quetiapine fumarate, olanzapine).
消化管機能調整薬としては、 例えば、 マレイン酸トリメブチン、 ポリ力/レ ポフィルカルシゥムが挙げられる。  Gastrointestinal function regulators include, for example, trimebutine maleate and polypotency / repofilcalcium.
5— HT 3拮抗薬としては、 例えばァロセトロンが挙げられる。 Examples of 5-HT 3 antagonists include arosetron.
5— H T 4作動薬としては、例えばテガセ口ド、 シサプリ ド、 クェン酸モサ プリ ド、 が挙げられる。 Examples of the 5-HT 4 agonist include tegase mouth, cisapride, and mosapride citrate.
一般式 （I ) で示される化合物と他の薬剤の質量比は特に限定されない。 他の薬剤 、 任意の 2種以上を組み合わせて投与してもよい。  The mass ratio of the compound represented by the general formula (I) to the other drug is not particularly limited. Any two or more other drugs may be administered in combination.
また、 一般式 （I ) で示される化合物の予防おょぴ Zまたは治療効果を補 完および/または増強する他の薬剤には、 上記したメカニズムに基づいャ、 現在までに見出されているものだけでなく今後見出されるものも含まれる。。 本発明で用いる一般式 （I ) で示される化合物またはそれらの非毒性塩、 または一般式 （I ) で示される化合物と他の薬剤の併用剤を上記の目的で用 いるには、 通常、 全身的または局所的に、 経口または非経口の形で投与され る。  In addition, other agents that supplement and / or enhance the prophylactic or therapeutic effects of the compounds of general formula (I) include those that have been discovered to date based on the mechanism described above. Not only those that will be discovered in the future, but also those that will be discovered in the future. . In order to use the compound represented by the general formula (I) or a non-toxic salt thereof or a combination drug of the compound represented by the general formula (I) and another drug for the above-mentioned purpose in the present invention, generally a systemic It is administered orally or parenterally, either topically or topically.
投与量は、 年齢、 体重、 症状、 治療効果、 投与方法、 処理時間等により異 なるが、通常、成人一人あたり、 1回につき、 l m gから lOOOm gの範囲で、 1曰 1回から数回経口投与されるか、 または成人一人あたり、 1回につき、 0.1m gから 1 0 O m gの範囲で、 1日 1回から数回非経口投与（好ましくは、 点鼻剤、 点眼剤または軟膏剤） される力 \ または 1 Θ 1時間から 2 4時間の 範囲で静脈内に持続投与される。 Dosage varies depending on age, body weight, symptoms, therapeutic effect, administration method, treatment time, etc., but usually, per adult, in the range of lmg to lOOmg, once orally once to several times Parenteral administration once or several times a day, in a range of 0.1 mg to 100 mg per adult per dose (preferably, Nasal drops, eye drops or ointments) or continuous administration intravenously for 1 hour to 24 hours.
もちろん前記したように、 投与量は、 種々の条件によって変動するので、 上記投与量より少ない量で十分な場合もあるし、 また範囲を越えて必要な場 合もある。  Of course, as described above, the dose varies depending on various conditions, so a smaller dose than the above-mentioned dose may be sufficient, or may be required beyond the range.
一般式 （I ) で示される本発明化合物、 または一般式 （I ) で示される化 合物と他の薬剤の併用剤を投与する際には、経口投与のための内服用固形剤、 内服用液剤おょぴ、 非経口投与のための注射剤、 外用剤、 坐剤、 点眼剤、 吸 入剤等として用いられる。  When administering the compound of the present invention represented by the general formula (I) or the combination of the compound represented by the general formula (I) and another drug, the solid preparation for oral administration, the solid preparation for oral administration It is used as liquids, parenteral injections, external preparations, suppositories, eye drops, inhalants and the like.
経口投与のための内服用固形剤には、 錠剤、 丸剤、 カプセル剤、 散剤、 顆 粒剤等が含まれる。 カプセル剤には、 ハードカプセルおよびソフトカプセル が含まれる。 また錠剤には舌下錠、 口腔内貼付錠、 口腔内速崩壌錠などが.含 まれる。  Solid preparations for oral administration include tablets, pills, capsules, powders, granules and the like. Capsules include hard capsules and soft capsules. Tablets also include sublingual tablets, buccal patches, buccally disintegrating tablets and the like.
このような内服用固形剤においては、 ひとつまたはそれ以上の活性物質は そのままか、 または賦形剤 （ラクトース、 マンェトール、 グ /レコース、 微結 晶セルロース、 デンプン等） 、 結合剤 （ヒ ドロキシルプロピルセルロース、 ポリビュルピロリ ドン、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム等）、崩壌剤（繊 維素ダリコール酸カルシウム等）、滑沢剤（ステアリン酸マグネシウム等）、 安定剤、 溶解捕助剤 （グルタミン酸、 ァスパラギン酸等） 等と混合され、 常 法に従って製剤化して用いられる。また、必要によりコーティング剤（白糖、 ゼラチン、 ヒ ドロキシノレプロピノレセノレロース、 ヒ ドロキシノレプロピノレメチノレ セルロースフタレート等） で被覆していてもよいし、 また 2以上の層で被覆 していてもよい。 さらにゼラチンのような吸収されうる物質のカプセルも包 含される。  In such solid dosage forms, one or more of the active ingredients may be intact or excipients (such as lactose, manitol, g / recose, microcrystalline cellulose, starch, etc.), binders (hydroxylpropyl). Cellulose, polyvinylpyrrolidone, magnesium aluminate metasilicate, etc.), disintegrants (such as calcium fiber dalicholate), lubricants (such as magnesium stearate), stabilizers, dissolution aids (glutamic acid, aspartic acid) Etc.), and used in the form of a formulation according to the usual methods. If necessary, it may be coated with a coating agent (sucrose, gelatin, hydroxylinolepropinoresenolylose, hydroxylinolepropinolemethinole cellulose phthalate, etc.), or may be covered with two or more layers. May be. Also included are capsules of absorbable materials such as gelatin.
経口投与のための内服用液剤は、薬剤的に許容される水剤、懸濁剤、乳剤、 シロップ剤、 エリキシル剤等を含む。 このような液剤においては、 ひとつま たはそれ以上の活性物質が、 一般的に用いられる希釈剤 （精製水、 ^タノ一 ルまたはそれらの混液等） に溶解、 懸濁または乳化される。 さらにこの液剤 は、 湿潤剤、 懸濁化剤、 乳化剤、 甘味剤、 風味剤、 芳香剤、 保存剤、 緩衝剤 等を含有していてもよい。 ' 非経口投与のための外用剤の剤形には、 例えば、 軟膏剤、 ゲル剤、 タリー ム剤、 湿布剤、 貼付剤、 リニメント剤、 噴霧剤、 吸入剤、 スプレー剤、 エア ゾ /レ剤、 点眼剤、 およぴ点鼻剤等が含まれる。 これらはひとつまたはそれ以 上の活性物質を含み、 公知の方法または通常使用されている処方により製造 される。 Liquid preparations for oral administration include pharmaceutically acceptable solutions, suspensions, emulsions, syrups, elixirs and the like. In such liquids, Or more active substance is dissolved, suspended or emulsified in commonly used diluents (such as purified water, ethanol or a mixture thereof). Further, this liquid preparation may contain a wetting agent, a suspending agent, an emulsifying agent, a sweetening agent, a flavoring agent, a fragrance, a preservative, a buffering agent and the like. '' Dosage forms for parenteral administration include, for example, ointments, gels, creams, patches, patches, liniments, sprays, inhalants, sprays, aerosols , Eye drops, nasal drops and the like. These contain one or more active substances and are manufactured by known methods or commonly used formulations.
噴霧剤、 吸入剤およびスプレー剤は、 一般的に用いられる希釈剤以外に亜 硫酸水素ナトリゥムのような安定剤と等張性を与えるような緩衝剤、 例えば 塩ィ匕ナトリゥム、.クェン酸ナトリゥムあるいはクェン酸のような等張剤を含 有していてもよい。 スプレー剤の製造方法は、 例えば米国特許第 2,868,691 号およぴ同第 3,095,355号に詳しく記載されている。  Propellants, inhalants and sprays may be used in addition to commonly used diluents, buffers which provide isotonicity with stabilizers such as sodium bisulfite, for example, sodium chloride sodium, sodium citrate or It may contain an isotonic agent such as citric acid. Methods for producing sprays are described in detail, for example, in US Pat. Nos. 2,868,691 and 3,095,355.
非経口投与のための注射剤としては、 溶液、 懸濁液、 乳濁液およぴ用時溶 剤に溶解または懸濁して用いる固形の注射剤を包含する。 注射剤は、 ひとつ またはそれ以上の活性物質を溶剤に溶解、懸濁または乳化させて用いられる。 溶剤として、 例えば注射用蒸留水、 生理食塩水、 植物油、 プロピレングリコ ール、 ポリエチレングリコール、 ェタノールのようなアルコール類等および それらの組み合わせが用いられる。 さらにこの注射剤は、 安定剤、 溶解補助 剤 （ダルタミン酸、 ァスパラギン酸、 ポリソルベート 8 0 (登録商標） 等） 、 懸濁化剤、 乳化剤、 無痛化剤、 緩衝剤、 保存剤等を含んでいてもよい。 これ らは最終工程において滅菌するか無菌操作法によつて製造される。 また無菌 の固形剤、 例えば凍結乾燥品を製造し、 その使用前に無菌化または無菌の注 射用蒸留水または他の溶剤に溶解して使用することもできる。 非経口投与のためその他の組成物としては、 ひとつまたはそれ以上の活性 物質を含み、 常法により処方される直腸内投与のための坐剤およぴ膣内投与 のためのぺッサリ.一等が含まれる。 Injections for parenteral administration include solutions, suspensions, emulsions, and solid injections that are used by dissolving or suspending in a solvent when used. Injectables are used by dissolving, suspending or emulsifying one or more active substances in a solvent. As the solvent, for example, distilled water for injection, physiological saline, vegetable oil, propylene glycol, polyethylene glycol, alcohols such as ethanol and the like, and combinations thereof are used. Further, this injection contains a stabilizer, a solubilizing agent (daltamic acid, aspartic acid, polysorbate 80 (registered trademark), etc.), a suspending agent, an emulsifier, a soothing agent, a buffer, a preservative, and the like. Is also good. They are manufactured by sterilization or aseptic processing in the final step. In addition, a sterile solid preparation, for example, a lyophilized product, can be manufactured and then used after dissolving in sterilized or sterile distilled water for injection or other solvents before use. Other compositions for parenteral administration include suppositories for rectal administration and pessaries for intravaginal administration which contain one or more active substances and are formulated in a conventional manner. Is included.
[発明の効果]  [The invention's effect]
本発明の化合物は、 CRF受容体に結合し、 強力な拮抗作用を示す。 発明を実施するための最良の形態  The compounds of the present invention bind to the CRF receptor and show strong antagonism. BEST MODE FOR CARRYING OUT THE INVENTION
以下、 実施例によって本発明を詳述するが、 本発明はこれらに限定される ものではない。  Hereinafter, the present invention will be described in detail with reference to Examples, but the present invention is not limited thereto.
クロマトグラフィーによる分離の箇所および TLCに示されるカツコ内の 溶媒は、 使用した溶出溶媒または展開溶媒を示し、 割合は体積比を表わす。  The solvent in kakkou indicated by the chromatographic separation and TLC indicates the elution solvent or developing solvent used, and the ratio indicates the volume ratio.
NMRの箇所に示されているカツコ内の溶媒は、 測定に使用した溶媒を示 している。  The solvent in kakkoko shown in the NMR section indicates the solvent used for the measurement.
本明細書に記載の化合物の命名は、 ACDZName (登録商標） （バー ジョン 6.00、 Advanced Chemistry Development Inc.社製） に基づいて行な つた。  The compounds described in this specification were named based on ACDZName (registered trademark) (version 6.00, manufactured by Advanced Chemistry Development Inc.).
実施例 1 ： 6—ァリルピラゾ口 [1， 5— a] ピリミジン一 5, 7—ジォー ル
Figure imgf000069_0001
エタノール （60mL) に金属ナトリウム （2.77g) を加え、 ナトリウム エトキシドを調製した。 この混合液に、 ジェチル ァリルマロネート （12.1 g)のエタノール（2 OmL)溶液および 1 H—ピラゾール一 3—ァミン（5.0 g) のエタノール（2 OmL)溶液を順次室温で加え、 6時間加熱還流した。 反応混合物を冷却し、 析出物をろ取した。 得られた固体を水に溶解し、 2N 塩酸を加えて酸性とした。 析出した固体をろ取し、 減圧下 60°Cで 8時間乾 燥して、 標題化合物 (7.11 g) を得た。 Example 1: 6-arylpyrazo mouth [1,5-a] pyrimidine mono 5,7-diol
Figure imgf000069_0001
Sodium ethoxide was prepared by adding sodium metal (2.77 g) to ethanol (60 mL). To this mixture, a solution of getylarylmalonate (12.1 g ) in ethanol (2 OmL) and a solution of 1 H-pyrazole-13-amine (5.0 g ) in ethanol (2 OmL) were sequentially added at room temperature, and the mixture was heated under reflux for 6 hours. The reaction mixture was cooled, and the precipitate was collected by filtration. Dissolve the resulting solid in water and add 2N Acidified with hydrochloric acid. The precipitated solid was collected by filtration and dried under reduced pressure at 60 ° C. for 8 hours to obtain the title compound (7.11 g).
実施例 2 ： 6—ァリル一 5， 7—ジクロロビラゾロ [1, 5— a] ピリミジ ン
Figure imgf000070_0001
実施例 1で製造した化合物 （2.0g) にォキシ塩化リン （10mL) および ジメチルァニリン （1.6m L) を加え、 4時間加熱還流した。 反応混合物を冷 却し、 氷水にあけた。 水溶液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和し、 酢 酸ェチルで抽出した。 抽出液を水および飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸マグ ネシゥムで乾燥し、 減圧下濃縮した。 残渣をシリカゲルクロマトグラフィー (へキサン：酢酸ェチル = 15 ： 1〜9 ： 1) で精製して、 以下の物性値を 有する標題化合物 （1.84 g) を得た。 Example 2: 6-aryl-5,7-dichlorobirazolo [1,5-a] pyrimidine
Figure imgf000070_0001
Phosphorous oxychloride (10 mL) and dimethylaniline (1.6 mL) were added to the compound (2.0 g) produced in Example 1, and the mixture was heated under reflux for 4 hours. The reaction mixture was cooled and poured into ice water. The aqueous solution was neutralized with a saturated aqueous solution of sodium hydrogen carbonate and extracted with ethyl acetate. The extract was washed with water and saturated saline, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel chromatography (hexane: ethyl acetate = 15: 1 to 9: 1) to give the title compound (1.84 g) having the following physical data.
R f ： 0.33 (へキサン：酢酸ェチル = 9 : 1) ； R f: 0.33 (hexane: ethyl acetate = 9: 1);
XH-NMR (CDCls) ： δ 8.19， 6.72， 5.29, 5.11- 5.21, 3.72。 XH-NMR (CDCls): δ 8.19, 6.72, 5.29, 5.11-5.21, 3.72.
実施例 3 : 6—ァリル一 5—クロロー Ν— (1—ェチルプロピル） ピラゾ口 [1， 5— a] ピリミジン一 7—ァミン Example 3: 6-aryl-1-5-chloro-1- (1-ethylpropyl) pyrazo opening [1,5-a] pyrimidine-1 7-amine
Figure imgf000070_0002
実施例 2で製造した化合物 （l.Og) のテトラヒドロフラン （10mL) 溶 液に、 ペンタン一 3—ァミン （1.54m L) を加え、 室温で 7時間撹拌した。 反応混合物を酢酸ェチルで希釈し、 水および飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸 マグネシウムで乾燥し、 減圧下濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマト グラフィー （へキサン：酢酸ェチル = 10 ： 1) で精製して、 以下の物性値 を有する標題化合物 （1.15 g) を得た。
Figure imgf000070_0002
Pentane-13-amine (1.54 mL) was added to a solution of the compound (l.Og) produced in Example 2 in tetrahydrofuran (10 mL), and the mixture was stirred at room temperature for 7 hours. The reaction mixture was diluted with ethyl acetate, washed with water and saturated saline, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue is purified by silica gel column chromatography. Purification by chromatography (hexane: ethyl acetate = 10: 1) gave the title compound (1.15 g) having the following physical data.
TLC： RfO.41. (へキサン：酢酸ェチル = 9 ： 1) ；  TLC: RfO.41. (Hexane: ethyl acetate = 9: 1);
一 NMR (CDC13) ： δ 7.94, 6.41, 6.29, 6.01, 5.21, 5.02, 3.98, 3.60,One NMR (CDC1 3): δ 7.94 , 6.41, 6.29, 6.01, 5.21, 5.02, 3.98, 3.60,
1.50-1.80, 0.96。 1.50-1.80, 0.96.
実施例 4： 5—クロ口一 8— (1—ェチルプロピル） 一 8 Η—ピラゾ口 [1, 5-a] ピロ口 [3， 2— e] ピリミジン Example 4: 5-chloro-1- (1-ethylpropyl) -18-pyrazo [1,5-a] pyro [3,2-e] pyrimidine
Figure imgf000071_0001
実施例 3で製造した化合物 （500mg) をテトラヒドロフランと水の混 合溶媒 （1 ： 1 ； 12mL) に溶角率した。 混合物に、 四酸化オスミウム （4 wt%水溶液、 349mg) と過ヨウ素酸ナトリウム （770mg) 加え、 室温で 4時間撹拌した。 反応混合物を酢酸ェチルで希釈し、 水および飽和食 塩水で洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 減圧下濃縮した。 残渣をシ リカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル = 20 ： 1) で 精製して、 以下の物性値を有する標題化合物 （228mg) を得た。
Figure imgf000071_0001
The compound (500 mg) produced in Example 3 was dissolved in a mixed solvent of tetrahydrofuran and water (1: 1; 12 mL). Osmium tetroxide (4 wt% aqueous solution, 349 mg) and sodium periodate (770 mg) were added to the mixture, and the mixture was stirred at room temperature for 4 hours. The reaction mixture was diluted with ethyl acetate, washed with water and saturated saline, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (hexane: ethyl acetate = 20: 1) to give the title compound (228 mg) having the following physical data.
TLC： Rf 0.48 (へキサン：酢酸ェチル = 9 ： 1) ； TLC: Rf 0.48 (hexane: ethyl acetate = 9: 1);
^-NMR (CDCls) ： δ 8.01, 6.93, 6.71, 6.62, 5.60, 2.07-1.75, 0.82ο 実施例 5 ： Ν— (2—クロロー 4ーメ トキシフエュル） 一8— （1一ェチル プロピル） 一 8 Η—ピラゾ口 [1， 5— a] ピロ口 [3， 2- e] ピリミジ ンー 5—ァミン ^ -NMR (CDCls): δ 8.01, 6.93, 6.71, 6.62, 5.60, 2.07-1.75, 0.82 ο Example 5: (— (2-chloro-4-methoxyethoxy) 18- (1-ethylpropyl) 18 Η—Pyrazo mouth [1, 5-a] Pyro mouth [3, 2-e] Pyrimidine-5-amine
Figure imgf000072_0001
実施例 4で製造した化合物 （228mg) に 2—クロ口一 4ーメトキシフ ェ-ルァミン （0.6mL) を加え、 100°Cで 2日間撹拌した。 反応混合物を 冷却後、 酢酸ェチルで希釈し、 水おょぴ飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸マグ ネシゥムで乾燥し、 減圧下濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトダラ フィー （へキサン：酢酸ェチル =7 ： 1) で精製して、 以下の物性値を有す る標題化合物 （154mg) を得た。
Figure imgf000072_0001
To the compound (228 mg) produced in Example 4 was added 2-chloro-1-methoxyphenylamine (0.6 mL), and the mixture was stirred at 100 ° C for 2 days. After cooling, the reaction mixture was diluted with ethyl acetate, washed with water and saturated saline, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (hexane: ethyl acetate = 7: 1) to give the title compound (154 mg) having the following physical data.
TLC： Rf0.38 (へキサン：酢酸ェチル = 9 ： 1) ；  TLC: Rf0.38 (hexane: ethyl acetate = 9: 1);
^-NMRCGDCls)： δ 8.58， 7.86, 7.07, 7.00， 6.92, 6.84, 6.48, 6.31， 5,91, 3.82, 2.05-1.74, 0.84。  ^ -NMRCGDCls): δ 8.58, 7.86, 7.07, 7.00, 6.92, 6.84, 6.48, 6.31, 5,91, 3.82, 2.05-1.74, 0.84.
実施例 6 ： 2—クロ口一 4ーメトキシフエ-ルポロン酸 Example 6: 2-Methoxy-1-methoxyphenolic acid
3—クロ口一 4—プロモア二ソール （2.14 g) の無水テトラヒドロフラン (10ml) 溶液を一 78°Cに冷却し、 1.56Mの n—プチルリチウム Zへキ サン （6.5ml) 溶液を滴下し、 30分間撹拌した。 反応混合物に、 ホウ酸ト リイソプロピノレ (2.3m 1 ) を滴下し、 一 78°Cで 2時間撹拌した。 反応混合 物に飽和塩化アンモニゥム水溶液を注ぎ、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 濃縮した。 得られた固 体を t—ブチルメチルエーテル （4ml) で洗浄し、 ろ過後、 乾燥して、 以 下の物性値を有する標題化合物 （681mg) を得た。  A solution of 3-promodisole (2.14 g) in anhydrous tetrahydrofuran (10 ml) was cooled to 178 ° C, and a 1.56 M n-butyllithium Z hexane (6.5 ml) solution was added dropwise. Stir for 30 minutes. Triisopropynole borate (2.3 ml) was added dropwise to the reaction mixture, and the mixture was stirred at 178 ° C for 2 hours. A saturated aqueous solution of ammonium chloride was poured into the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated. The obtained solid was washed with t-butyl methyl ether (4 ml), filtered and dried to give the title compound (681 mg) having the following physical data.
TLC： Rf0.55 (塩化メチレン： メタノール = 19 ： 1 ) ； TLC: Rf 0.55 (methylene chloride: methanol = 19: 1);
1H— NMR (CD3OD) ： δ 7.22, 6.93， 6.86， 3.79。 実施例 7 ： 4— (2—クロ口一 4ーメトキシフエニル） 一 5—メチノレイソキ サゾーノレ 1 H—NMR (CD 3 OD): δ 7.22, 6.93, 6.86, 3.79. Example 7: 4- (2-chloro-1--4-methoxyphenyl) -1-5-methylinoisoxazolone
実施例 6で製造した化合物 (644mg) 、 4—ョードー 5—メチルイソ キサゾ一ノレ (658mg) 、 および炭酸水素ナトリウム （791mg) のジ メトキシェタン （2.5ml) Z水 (2.5m 1 ) 懸濁液に、 テトラキストリフエ ュルホスフィンパラジウム（36mg)を加え、 80°Cで 16時間撹拌した。 反応混合物を室温に冷却し、 水および酢酸ェチルを加え、 不溶物をろ過して 除去した。 ろ液の有機層を分離し、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウ ムで乾燥後、 濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （n— へキサン：酢酸ェチル = 19 : 1-15 : 1) で精製し、 以下の物性値を有 する標題化合物 (637mg) を得た。  A suspension of the compound prepared in Example 6 (644 mg), 4-iodo-5-methylisoxazomonophosphate (658 mg), and sodium bicarbonate (791 mg) in dimethoxyethane (2.5 ml) Z water (2.5 ml) was added to Tetrakistriphenylphosphine palladium (36 mg) was added, and the mixture was stirred at 80 ° C for 16 hours. The reaction mixture was cooled to room temperature, water and ethyl acetate were added, and insolubles were removed by filtration. The organic layer of the filtrate was separated, washed with saturated saline, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated. The residue was purified by silica gel column chromatography (n-hexane: ethyl acetate = 19: 1-15: 1) to give the title compound (637 mg) having the following physical data.
TLC： Rf0.44 (n—へキサン：酢酸ェチル = 3 ： 1) ； TLC: Rf0.44 (n-hexane: ethyl acetate = 3: 1);
XH-NMR (CDC13) ： δ 8.29, 7.16, 7.04, 6.87, 3.84, 2.410 XH-NMR (CDC1 3): δ 8.29, 7.16, 7.04, 6.87, 3.84, 2.41 0
実施例 8 ： 2— （2—クロ口一4—メトキシフエ二ノレ） ー3—ォキソブタン 二トリル Example 8: 2- (2-chloro-14-methoxypheninole) -3-oxobutane nitrile
実施例 7で製造した化合物（623mg)のメタノール（2.8m 1 )溶液 、 1.5Mナトリウムメ トキシド Zメタノール溶液 (2.8m 1 ) を加え、 室温で 4 時間撹拌した。 反応混合物を水で希釈し、 へキサン Zt—ブチルメチルエー テノレ （ 10 m 1 ； 1 / 1 ) で洗浄した。水層に 4 N塩酸 (lml) をカロえて、 p H 5とし、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和炭酸水素ナトリゥム水溶 液、およぴ飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮して、 以下の物性値を有する標題化合物 （497mg) を得た。  A methanol (2.8 ml) solution of the compound (623 mg) produced in Example 7 and a 1.5 M sodium methoxide Z methanol solution (2.8 ml) were added, and the mixture was stirred at room temperature for 4 hours. The reaction mixture was diluted with water and washed with hexane Zt-butyl methyl ether (10 ml; 1/1). 4 N hydrochloric acid (lml) was added to the aqueous layer to adjust the pH to 5, and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with a saturated aqueous solution of sodium hydrogen carbonate and saturated saline, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated to give the title compound (497 mg) having the following physical data.
TLC： Ef0.13 (n—へキサン：酢酸ェチル =3 ： 1) ； TLC: Ef0.13 (n-hexane: ethyl acetate = 3: 1);
^-NMR (CDCI3) ： δ 7.38, 7.00, 6.89, 5.11, 3.83, 2.290 ^ -NMR (CDCI3): δ 7.38, 7.00, 6.89, 5.11, 3.83, 2.29 0
実施例 9 ： 4— (2—クロ口一 4ーメトキシフエ-ル） 一 3—メチル一 1H —ピラゾール一 5—ァミン 実施例 8で製造した化合物 （4.19g) のトルエン （50mL) 溶液に、 酢 酸 （3.66mL) およびヒドラジン一水和物 （2.07mL) を加え、 反応混合物 を 3時間加熱還流した。 反応混合物を冷却後濃縮し、 6 N塩酸を加えた。 水 層をへキサン一エーテル （1 ： 1) の混合溶媒で洗浄した。 水層をアンモニ ァ水で塩基性とした後、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄 し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、 減圧下濃縮して、 以下の物性値を 有する標題化合物 (3.97 g) を得た。 Example 9: 4- (2-chloro-1-methoxyphenyl) -13-methyl-1H-pyrazole-15-amine Acetic acid (3.66 mL) and hydrazine monohydrate (2.07 mL) were added to a toluene (50 mL) solution of the compound (4.19 g) produced in Example 8, and the reaction mixture was heated under reflux for 3 hours. The reaction mixture was concentrated after cooling, and 6 N hydrochloric acid was added. The aqueous layer was washed with a mixed solvent of hexane monoether (1: 1). The aqueous layer was made basic with ammonia water and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure to give the title compound (3.97 g) having the following physical data.
TLC： Rf 0.34 (クロ口ホルム：メタノール =10 ： 1) ；  TLC: Rf 0.34 (form: methanol = 10: 1);
^-NMR (CDC13) ： δ 7.19, 7.04, 6.86, 3.83, 2.140 ^ -NMR (CDC1 3): δ 7.19, 7.04, 6.86, 3.83, 2.14 0
実施例 10 : 3—（2—クロロー 4ーメトキシフエ-ノレ） 一2—メチルー 6, 7—ジヒドロー 5Η—シクロペンタ [d] ピラゾ口 [1， 5— a] ピリミジ ン一 8—オール Example 10: 3- (2-Chloro-4-methoxyphen-nor) -1-methyl-6,7-dihydro-5Η-cyclopenta [d] pyrazo [1,5-a] pyrimidin-1-ol
実施例 9で製造した化合物 （3.97 g) の酢酸 （24mL) 溶液に、 ェチル 2—ォキソシクロペンタンカルボキシレート （2.87 g) を加え、 4時間加熱 還流した。 反応混合物を冷却し、 エーテルとへキサン （3 1) の混合溶媒 で希釈した。 析出した固体をろ取し、 減圧下乾燥して、 以下の物性値を有す る標題化合物 (4.74 g) を得た。  To a solution of the compound (3.97 g) produced in Example 9 in acetic acid (24 mL) was added ethyl 2-oxocyclopentanecarboxylate (2.87 g), and the mixture was heated under reflux for 4 hours. The reaction mixture was cooled and diluted with a mixed solvent of ether and hexane (31). The precipitated solid was collected by filtration and dried under reduced pressure to give the title compound (4.74 g) having the following physical data.
TLC： Rf 0.59 (クロ口ホルム：メタノール：酢酸：水 =50 : 10 : 1 : 1) ；  TLC: Rf 0.59 (form: methanol: acetic acid: water = 50: 10: 1: 1);
^H-NMR (DMSO-de)： δ 12.04, 7.31, 7.18, 7.00, 3.81, 2.82, 2.66， 2.11, 実施例 11 ： 8—クロロー 3— （2—クロ口一 4—メ トキシフエ二ル） 一2 —メチルー 6, 7—ジヒドロー 5Η—シクロペンタ [d] ピラゾ口 [1， 5 — a] ピリミジン ^ H-NMR (DMSO-de): δ 12.04, 7.31, 7.18, 7.00, 3.81, 2.82, 2.66, 2.11, Example 11: 8-chloro-3- (2-chloro-1--4-methoxyphenyl) 1 2-Methyl-6,7-dihydro-5Η-cyclopenta [d] pyrazo [1,5—a] pyrimidine
実施例 10で製造した化合物（4.74 g) のトルエン（50mL)懸濁液に、 ジェチルァニリン （2.75mL) およぴォキシ塩化リン （7.0mL) を加え、 2 時間加熱還流した。 反応混合物を冷却し、 氷水にあけた。 水溶液を飽和炭酸 水素ナトリゥム水溶液で塩基性とし、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を水お よび飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸マグネシゥムで乾燥し減圧下濃縮した。 得られた残渣を、 へキサンで発汗洗浄して、 以下の物性値を有する標題ィ匕合 物 （4.74 g).を得た。 To a suspension of the compound (4.74 g) prepared in Example 10 in toluene (50 mL), getylaniline (2.75 mL) and phosphorus oxychloride (7.0 mL) were added, and 2 Heated to reflux for hours. The reaction mixture was cooled and poured into ice water. The aqueous solution was made basic with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and saturated saline, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The resulting residue was sweat-washed with hexane to give the title compound (4.74 g) having the following physical data.
TLC ： Rf0.42 (へキサン：酢酸ェチル = 2 : 1) ；  TLC: Rf0.42 (hexane: ethyl acetate = 2: 1);
1H— NMR (CDCls) ： δ 7.28, 7.07, 6.90, 3.84, 3.06, 2.43, 2.230 実施例 12 ： 3- (2—クロ口一 4—メ トキシフエュル） 一 2—メチルー Ν ― [ (1 S) —1—メチルプロピル] —6， 7—ジヒドロ一 5 Η—シクロべ ンタ [d] ピラゾ口 [1, 5— a] ピリミジン一 8—ァミン 1 H—NMR (CDCls): δ 7.28, 7.07, 6.90, 3.84, 3.06, 2.43, 2.23 0 Example 12: 3- (2-chloro-1-4-methoxyphenyl) 1-2-methyl- Ν ― [(1 S ) —1-Methylpropyl] —6,7-Dihydro-5-cyclopentane [d] Pyrazo mouth [1, 5-a] Pyrimidine-18-amine
実施例 11で製造した化合物 （300mg) のイソプロパノール溶液 （0.5 mL) に、 （S) - ( + ) —sec—ブチノレアミン （0.4raL) を加え、 80°C で 5時間撹拌した。  (S)-(+)-sec-butynoleamine (0.4raL) was added to a solution (0.5 mL) of the compound (300 mg) produced in Example 11 in isopropanol, and the mixture was stirred at 80 ° C for 5 hours.
反応混合物を冷却し、 シリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン：酢 酸ェチル =2 ： 1) ；で精製して、 以下の物性値を有する標題化合物 （26 2mg) を得た。 The reaction mixture was cooled and purified by silica gel column chromatography (hexane: ethyl acetate = 2: 1) to give the title compound (262 mg) having the following physical data.
TLC ： Rf0.35 (へキサン：酢酸ェチル = 2 ： 1) ；  TLC: Rf0.35 (hexane: ethyl acetate = 2: 1);
ifi一 NMR(CDCls)： δ 1.03, 1.34, 1.70, 2.14， 2.34， 2.90, 3.10, 3.82， 3.97,ifi-NMR (CDCls): δ 1.03, 1.34, 1.70, 2.14, 2.34, 2.90, 3.10, 3.82, 3.97,
6.25， 6.88， 7.05, 7.30。 6.25, 6.88, 7.05, 7.30.
実施例 12 (1) 〜： L 2 (7) Example 12 (1) to: L 2 (7)
3—クロ口一 4—プロモアェソールの代わりに相当するハロゲン化物を用 い、 ェチル 2—ォキソシクロペンタンカルボキシレートの代わりに相当す るケトエステルを用い、 （S) — （+) —sec—ブチルァミンの代わりに相当 するアミンを用いて、 実施例 6→実施例 7→実施例 8→実施例 9→実施例 1 0—実施例 11→実施例 12と同様の操作を行ない、 さらに所望により公知 の塩にする操作を行なって、 以下の化合物を得た。 実施例 12 (1) ： N- (1一ェチルプロピル） 一 3— （4ーメ トキシ一 2 —メチルフエニル） 一 2, 6, 6—トリメチル一6, 7—ジヒドロ一 5 H— シクロペンタ [d] ピラゾ口 [1, 5— a] ピリミジン一 8—ァミン塩酸塩 TLC： Rf 0.40 (へキサン：酢酸ェチル =4 ： 1， フリー体として） ； 'H-NMR (DMSO-de) ： 5 9.15, 7.17, 6.96, 6.87, 3.90, 3.79, 2.94, 2.78,Use the corresponding halide in place of the 4-promoesole and the corresponding ketoester in place of ethyl 2-oxocyclopentanecarboxylate. (S) — (+) —sec— Example 6 → Example 7 → Example 8 → Example 9 → Example 10 → Example 11 → Example 11 → Using the corresponding amine in place of butyramine, the same operation as in Example 12 was performed, and further known as desired. The following compound was obtained by performing an operation of converting into a salt. Example 12 (1): N- (1-ethylpropyl) -13- (4-methoxy-12-methylphenyl) -1,2,6,6-trimethyl-1,6,7-dihydro-1-5H-cyclopenta [d] pyrazo Mouth [1,5-a] pyrimidine-18-amine hydrochloride TLC: Rf 0.40 (hexane: ethyl acetate = 4: 1, as free form); 'H-NMR (DMSO-de): 5 9.15, 7.17, 6.96, 6.87, 3.90, 3.79, 2.94, 2.78,
2.24, 2.09, 1.61-1.84, 1.19， 1.17, 0.88。 2.24, 2.09, 1.61-1.84, 1.19, 1.17, 0.88.
実施例 12 (2) ： N— （1一ェチルプロピル） 一3— (4—メ トキシ一 2 —メチルフエエル） 一 2， 7—ジメチルー 6, 7—ジヒドロー 5H—シクロ ペンタ [d] ピラゾ口 [1， 5— a] ピリミジン一 8—ァミン Example 12 (2): N— (1-Ethylpropyl) -13- (4-Methoxy-12-methylphenyl) -1,2,7-dimethyl-6,7-dihydro-5H-cyclopenta [d] pyrazo [1, 5—a] pyrimidine 8—amine
TLC： Rf 0.59 (ベンゼン：酢酸ェチル = 5 : 1) ； TLC: Rf 0.59 (benzene: ethyl acetate = 5: 1);
^-NMRCCDCla)： δ 7.15, 6.85, 6.77, 6.27, 3.82, 3.72, 3.42, 3.03, 2.79, 2.30, 2.20， 1.83, 1.65, 1.22， 1.11， 0.96。  ^ -NMRCCDCla): δ 7.15, 6.85, 6.77, 6.27, 3.82, 3.72, 3.42, 3.03, 2.79, 2.30, 2.20, 1.83, 1.65, 1.22, 1.11, 0.96.
実施例 12 (3). ： 3— （2—クロロー 4—メ トキシフエ-ル） _2—メチ ル一 N— (1—メチノレプチノレ） 一 6， 7—ジヒ ドロー 5 H—シクロペンタ [d] ピラゾ口 [1, 5— a] ピリミジン一 8—ァミン塩酸塩 Example 12 (3) .: 3— (2-chloro-4-methoxyphenyl) _2—methyl-1-N— (1-methinoleptinole) 1,6,7-dihydro 5 H-cyclopenta [d] pyrazo [ 1,5—a] pyrimidine-1-amine hydrochloride
TLC： Ef 0.37 (へキサン：酢酸ェチル =2 ： 1) ；TLC: Ef 0.37 (hexane: ethyl acetate = 2: 1);
— NMR (CDC13) ： δ 1.00, 1.44, 1.50, 1.74, 2.26, 2.34, 3.15, 3.44, 3.84, 4.23, 6.95, 7.06, 7.18, 7,35。 - NMR (CDC1 3): δ 1.00, 1.44, 1.50, 1.74, 2.26, 2.34, 3.15, 3.44, 3.84, 4.23, 6.95, 7.06, 7.18, 7,35.
実施例 12 (4) : 3— (2—クロロー 4—メ トキシフエュル） 一 2—メチ ルー Ν— [ (1 R) —1一メチルプロピル] —6， 7—ジヒドロー 5 Η—シ クロペンタ [d] ピラゾ口 [1， 5— a] ピリミジン一 8—ァミン Example 12 (4): 3- (2-chloro-4-methoxytoluene) 1-2-methyl Ν — [(1R) —1-methylpropyl] —6,7-dihydro-5-cyclopentane [d] Pyrazo mouth [1, 5—a] pyrimidine-1 8-amine
TLC： Rf0.35 (へキサン：酢酸ェチル = 2 ： 1) ； TLC: Rf0.35 (hexane: ethyl acetate = 2: 1);
— NMR(CDC13)： δ 1.03, 1.34, 1.70, 2.14， 2.34, 2.90, 3.09, 3.82， 3.97, - NMR (CDC1 3): δ 1.03, 1.34, 1.70, 2.14, 2.34, 2.90, 3.09, 3.82, 3.97,
6.25, 6.88, 7.05, 7.30。 実施例 12 (5) ： 3- (2—クロロー 4—メ トキシフエニル） 一 2—メチ ル一 N— [ (1 R) —1—メチルプロピル] -5H, 7H—フロ [3， 4一 d] ピラゾ口 [1.， 5— a] ピリミジン一 8—ァミン 6.25, 6.88, 7.05, 7.30. Example 12 (5): 3- (2-chloro-4-methoxyphenyl) -1-methyl-1-N — [(1R) —1-methylpropyl] -5H, 7H—flow [3,4-d] Pyrazo mouth [1 ,. 5-a] Pyrimidine-1 8-amine
TLC： Rf 0.32 (へキサン：酢酸ェチル = 2 : 1) ； TLC: Rf 0.32 (hexane: ethyl acetate = 2: 1);
^-NMR (CDCla)： δ 1.04, 1.37, 1.70, 2.36, 3.47, 3.83, 4.92, 5.30, 6.38: 6.89, 7.06, 7.29。 ^ -NMR (CDCla): δ 1.04, 1.37, 1.70, 2.36, 3.47, 3.83, 4.92, 5.30, 6.38: 6.89, 7.06, 7.29.
実施例 12 (6) ： 3- (2—クロ口一 4—メ トキシフエニル） 一 2—メチ ル一 Ν— [ (1 S) —1一メチルプロピル] — 5Η, 7Η—フロ [3, 4— d] ピラゾ口 [1， 5— a] ピリミジン一 8—ァミン Example 12 (6): 3- (2-chloro-1-4-methoxyphenyl) -1-2-methyl-1-[(1S) -1-methylpropyl] —5Η, 7Η—flow [3,4— d] pyrazo mouth [1, 5—a] pyrimidine-1 8-amine
TLC： Rf 0.26 (へキサン：酢酸ェチル = 2 ： 1) ； TLC: Rf 0.26 (hexane: ethyl acetate = 2: 1);
1 H— NMR (CDCla) ： δ 1.04, 1.37, 1.70, 2.36, 3.47, 3.83, 4.92, 5.30, 6.38: 6.89， 7.06， 7.290 1 H- NMR (CDCla): δ 1.04, 1.37, 1.70, 2.36, 3.47, 3.83, 4.92, 5.30, 6.38: 6.89, 7.06, 7.29 0
実施例 12 (7). ： 3— （2—クロ口一 4ーメ トキシフエニル） 一 Ν—イソ プロピル一 2—メチルー 6， 7—ジヒドロ _ 5 Η—シクロペンタ [d] ビラ ゾロ [1， 5— a] ピリミジン _ 8—ァミン Example 12 (7) .: 3- (2-chloro-1--4-methoxyphenyl) -1-isopropyl-1--2-methyl-6,7-dihydro_5 シ ク ロ -cyclopenta [d] virazolo [1,5- a] Pyrimidine _ 8—amine
TLC： Rf 0.33 (へキサン：酢酸ェチル = 2 ： 1) ；  TLC: Rf 0.33 (hexane: ethyl acetate = 2: 1);
XH-NMR (CDCI3)： δ 1.38, 2.14, 2.34, 2.90, 3.11, 3.82, 4.20, 6.27, 6.88, X H-NMR (CDCI3): δ 1.38, 2.14, 2.34, 2.90, 3.11, 3.82, 4.20, 6.27, 6.88,
7.05, 7.30。 7.05, 7.30.
実施例 13 (1) 〜： L 3 (9) Example 13 (1) to: L 3 (9)
実施例 4で製造した化合物おょぴ相当するァミン化合物を用いて、 実施例 5と同様の操作を行なうことによって、 以下の化合物を得た。  The following compound was obtained by performing the same operation as in Example 5 using the compound produced in Example 4 and the corresponding amine compound.
実施例 13 (1) ： Ν— (2—ェチルー 4—メ トキシフエニル） 一8— (1 —ェチルプロピル） — 8Η—ピラゾ口 [1， 5— a] ピロ口 [3, 2— e] ピリミジン一 5—ァミン Example 13 (1): Ν— (2-ethyl 4-methoxyphenyl) 18- (1—ethylpropyl) —8Η-pyrazo port [1, 5—a] pyro port [3, 2—e] pyrimidine-1 5 —Amin
TLC： Rf0.51 (へキサン：酢酸ェチル = 1 ： 1 ) ； 一 NMR (CDCla)： δ 0.81, 1.20, 1.62 - 2.03, 2.67, 3.85, 5.71, 5.91, 6.17 6.52, 6.62， 6.78, 6.86, 7.44, 7.80。 TLC: Rf0.51 (hexane: ethyl acetate = 1: 1); One NMR (CDCla): δ 0.81, 1.20, 1.62-2.03, 2.67, 3.85, 5.71, 5.91, 6.17 6.52, 6.62, 6.78, 6.86, 7.44, 7.80.
実施例 13 (2) .： Ν- (4一クロ口一 2—ェチルフエュル） 一 8— (1— ェチルプロピル） 一 8 Η—ピラゾ口 [1， 5— a] ピロ口 [3, 2- e] ピ リミジン一 5—ァミン Example 13 (2) .: Ν- (4-chloro-1-2-ethylfuryl) -18- (1-ethylpropyl) -18-pyrazo [1,5-a] Pyro [3,2-e] Pyrimidine-1 5-amine
TLC： Rf 0.53 (へキサン：酢酸ェチル = 2 : 1) ；  TLC: Rf 0.53 (hexane: ethyl acetate = 2: 1);
^-NMR (CDCI3)： δ 0.83, 1.27, 1.72 - 2.04, 2.70, 5.93, 6.11, 6.26, 6.60: ^ -NMR (CDCI3): δ 0.83, 1.27, 1.72-2.04, 2.70, 5.93, 6.11, 6.26, 6.60:
6.76, 7.17-7.31, 7.78— 7.90。 6.76, 7.17-7.31, 7.78—7.90.
実施例 13 (3) ： Ν— （2—ェチルー 4， 5—ジメ トキシフエニル） 一8 - (1—ェチルプロピル） 一8Η—ピラゾ口 [1， 5— a] ピロ口 [3， 2 - e] ピリミジン一 5—ァミン Example 13 (3): Ν— (2-ethyl-4,5-dimethoxyphenyl) 18- (1-ethylpropyl) 18-pyrazo mouth [1,5-a] Pyro mouth [3,2-e] pyrimidine One 5-amine
TLC： Rf 0.57 (へキサン：酢酸ェチル = 1 ： 2) ；  TLC: Rf 0.57 (hexane: ethyl acetate = 1: 2);
'H-NMR (CDCla)： δ 0.81， 1.19, 1.69— 2.03, 2.65, 3.83, 3.93, 5.80， 5.92, 'H-NMR (CDCla): δ 0.81, 1.19, 1.69—2.03, 2.65, 3.83, 3.93, 5.80, 5.92,
6.20, 6.62， 6.66, 6.80, 7.16, 7.83。 6.20, 6.62, 6.66, 6.80, 7.16, 7.83.
実施例 13 (4) ： Ν- ( 2—ェチノレー 4—メチノレフェニノレ) 一 8— （1— ェチルプロピル） 一 8 Η—ピラゾ口 [1， 5— a] ピロ口 [3， 2— e]'ピ リミジン一 5—ァミン Example 13 (4): Ν- (2-Echinolene 4-methinolefeninole) -18- (1-ethylpropyl) -18-pyrazo mouth [1, 5-a] Pyro mouth [3, 2-e] 'Pyrimidine-1 5-amine
TLC： Rf 0.42 (へキサン：酢酸ェチノレ = 4 : 1) ；  TLC: Rf 0.42 (hexane: ethyl acetate = 4: 1);
一 NMR (CDCls)： δ 0.82, 1.22， 1.70— 2.02， 2.38, 2.68, 5.87, 5.92, 6.20, 6.55, 6.67, 7.06, 7.11, 7.55, 7.83。  One NMR (CDCls): δ 0.82, 1.22, 1.70-2.02, 2.38, 2.68, 5.87, 5.92, 6.20, 6.55, 6.67, 7.06, 7.11, 7.55, 7.83.
実施例 13 (5) : 8— (1—ェチルプロピル） 一 Ν—メシチル一 8 Η—ピ ラゾロ [1, 5— a] ピロ口 [3， 2- e] ピリミジン一 5—ァミン Example 13 (5): 8- (1-ethylpropyl) 1-mesityl-1 8-pyrazolo [1,5-a] pyro-mouth [3,2-e] pyrimidine-1-5-amine
TLC： Rf 0.32 (トルエン：酢酸ェチル = 9 ： 1) ；  TLC: Rf 0.32 (toluene: ethyl acetate = 9: 1);
^-NMR (CDCla): δ 0.80, 1.67 - 2.00, 2.22, 2.35, 5.45, 5.92, 6.14, 6.40, 6.57, 6.98, 7.82。 実施例 13 (6) ： N— （4ーェチルー 2—メチルフエニル） 一8— （1— ェチルプロピル） 一 8 H—ピラゾ口 [1, 5— a] ピロ口 [3, 2— e] ピ リミジン一 5—ァミン ^ -NMR (CDCla): δ 0.80, 1.67-2.00, 2.22, 2.35, 5.45, 5.92, 6.14, 6.40, 6.57, 6.98, 7.82. Example 13 (6): N— (4-ethyl-2-methylphenyl) -18- (1-ethylpropyl) -18 H-pyrazo port [1,5-a] pyro port [3,2-e] pyrimidine-1 5 —Amin
TLC： Rf 0.33 (へキサン：酢酸ェチル =4 ： 1) ；  TLC: Rf 0.33 (hexane: ethyl acetate = 4: 1);
1 H-NMR (CDCla)： δ 0.82, 1.26, 1.71― 2.02, 2.31, 2.65, 5.93, 5.98, 6.22 6.53， 6.70, 7.03一 7.15, 7.67, 7.83。 1H-NMR (CDCla): δ 0.82, 1.26, 1.71-2.02, 2.31, 2.65, 5.93, 5.98, 6.22 6.53, 6.70, 7.03-7.15, 7.67, 7.83.
実施例 13 (7) ： Ν— (2—ェチルー 4—イソプロピルフエニル） 一8— (1—ェチルプロピル） 一 8 Η—ピラゾ口 [1， 5— a] ピロ口 [3， 2— e] ピリミジン一 5—ァミン Example 13 (7): Ν— (2-ethyl-4-isopropylphenyl) -1- (1-ethylpropyl) -18-pyrazo port [1,5-a] pyro port [3,2-e] pyrimidine One 5-amine
TLC： Rf0.34 (へキサン：酢酸ェチル =4 ： 1) ； TLC: Rf0.34 (hexane: ethyl acetate = 4: 1);
^-NMR (CDCls)： δ 0.82, 1.24, 1.29, 1.70 - 2.03, 2.70, 2.84 - 3.02, 5.88, 5.92, 6.22, 6.54, 6.68, 7.07 - 7.18， 7.64, 7.83。  ^ -NMR (CDCls): δ 0.82, 1.24, 1.29, 1.70-2.03, 2.70, 2.84-3.02, 5.88, 5.92, 6.22, 6.54, 6.68, 7.07-7.18, 7.64, 7.83.
実施例 13 (8). ： Ν— (2， 4ージメチルー 6―ビュルフエニル） 一 8— (1一ェチルプロピル） 一 8 Η—ピラゾ口 [1, 5_a] ピロ口 [3， 2- e] ピリミジン一 5—ァミン Example 13 (8) .: Ν— (2,4-dimethyl-6-bulphenyl) -18- (1-ethylpropyl) -18 Η-pyrazo mouth [1, 5_a] Pyro mouth [3,2-e] pyrimidine-1 5 —Amin
TLC： Rf 0.31 (へキサン：酢酸ェチル =4 ： 1) ；  TLC: Rf 0.31 (hexane: ethyl acetate = 4: 1);
1 H— NMR (CDCls)： δ 0.80, 1.67― 2.01, 2.22, 2.40, 5.18， 5.51, 5.68, 5.91, 1 H—NMR (CDCls): δ 0.80, 1.67- 2.01, 2.22, 2.40, 5.18, 5.51, 5.68, 5.91,
6.15, 6.47, 6.58, 6.97, 7.07, 7.32, 7.82。 6.15, 6.47, 6.58, 6.97, 7.07, 7.32, 7.82.
実施例 13 (9) : 8— (1—ェチルプロピル） -Ν- [4一イソプロピル —2— (メチルチオ） フエ-ノレ]— 8Η—ピラゾ口 [1， 5— a]ピロ口 [3，Example 13 (9): 8- (1-ethylpropyl) -Ν- [4-isopropyl-2- (methylthio) phene-nore] —8Η-pyrazo port [1,5-a] pyro port [3,
2— e] ピリミジン一 5—ァミン 2—e] pyrimidine-1—amine
TLC： Rf0.53 (へキサン：酢酸ェチル =4 ： 1) ；  TLC: Rf0.53 (hexane: ethyl acetate = 4: 1);
1H— NMR (CDCI3)： δ 0.85, 1.27, 1.73 - 2.05, 2.42, 2.81 - 2.99, 5.91, 1 H—NMR (CDCI3): δ 0.85, 1.27, 1.73-2.05, 2.42, 2.81-2.99, 5.91,
6.33, 6.56, 6.84, 7.17 - 7.31, 7.39, 7.86, 8.05， 8.64。 6.33, 6.56, 6.84, 7.17-7.31, 7.39, 7.86, 8.05, 8.64.
実施例 14 : 8— (1一ェチルプロピル） 一 5— (メシチルメチル） 一 8 Η 一ピラゾ口 [1， 5— a] ピロ口 [3， 2— e] ピリミジン アルゴン雰囲気下、 実嗨例 4で製造した化合物 (10 Omg) のテトラヒ ドロフラン （2mL) 溶液に、 テトラキス （トリフエ-ルホスフィン） パラ ジゥム （22mg) を力 ϋえた。 混合溶液に、 ブロモ （メシチノレメチ /レ） 亜鉛 (0. 95mL) を滴下し、 60°Cで終夜撹拌した。 反応溶液を冷却し、 飽 和塩化アンモユウム水溶液を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和食 塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 濃縮した。 残渣をカラムク 口マトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル = 100 ： 0→90 ： 10) で精 製して、 以下の物性値を有する標題化合物 （94mg) を得た。 Example 14: 8-((1-Ethylpropyl) -15- (mesitylmethyl) -18-Ηpyrazo mouth [1,5-a] Pyro mouth [3,2-e] pyrimidine Under an argon atmosphere, tetrakis (triphenylphosphine) palladium (22 mg) was added to a solution of the compound (10 Omg) produced in Example 4 in tetrahydrofuran (2 mL). To the mixed solution, bromo (mesitinolemethy / re) zinc (0.95 mL) was added dropwise, and the mixture was stirred at 60 ° C overnight. The reaction solution was cooled, a saturated aqueous solution of ammonium chloride was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated. The residue was purified by column chromatography (hexane: ethyl acetate = 100: 0 → 90: 10) to give the title compound (94 mg) having the following physical data.
TLC： Rf 0.50 (トルエン：酢酸ェチル = 9 ： 1) ； TLC: Rf 0.50 (toluene: ethyl acetate = 9: 1);
1 H— NMR (CDCls)： δ 0.79, 1.69 - 2.02, 2.27， 2.31, 4.41, 5.93, 6.06, 6.56 6.73, 6.91, 7.96。 1 H-NMR (CDCls): δ 0.79, 1.69-2.02, 2.27, 2.31, 4.41, 5.93, 6.06, 6.56 6.73, 6.91, 7.96.
実施例 15 ： 5- (4—ェチル一2—メ トキシフ'エノキシ） 一8— (1—ェ チルプロピル） 一 8Η—ピラゾ口 [1， 5— a] ピロ口 [3， 2— e] ピリ ミジン Example 15: 5- (4-Ethyl-2-methoxyf'enoxy) -18- (1-ethylpropyl) -18-pyrazo mouth [1,5-a] Pyro mouth [3,2-e] pyrimidine
実施例 4で製造した化合物 （10 Omg) のジメチルホルムアミ ド （0. 8mL) 溶液に、 4—ェチル一2—メトキシフエノール (64mg) および 炭酸力リウム （ 79 m g ) を加えて、 100 °Cで終夜撹拌した。 反応溶液を 冷却し、 酢酸ェチルおよび水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を水お ょぴ飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 濃縮した。 残渣をカラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル = 100 ： 0→8 0 : 20) で精製し、 得られた固体をへキサンでろ過し、 乾燥して、 以下の 物性値を有する標題化合物 (64mg) を得た。  To a solution of the compound prepared in Example 4 (10 Omg) in dimethylformamide (0.8 mL) was added 4-ethyl-12-methoxyphenol (64 mg) and lithium carbonate (79 mg), and the mixture was added at 100 ° C. And stirred overnight. The reaction solution was cooled, ethyl acetate and water were added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed successively with water and saturated saline, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated. The residue was purified by column chromatography (hexane: ethyl acetate = 100: 0 → 80: 20), and the obtained solid was filtered with hexane and dried to give the title compound (64 mg) having the following physical data. ).
TLC： Rf 0.43 (へキサン：酢酸ェチル =4 : 1) ； TLC: Rf 0.43 (hexane: ethyl acetate = 4: 1);
^-NMR (CDCls)： δ 0.85， 1.30, 1.76 - 2.04, 2.71, 3.78, 5.90, 6.30, 6.76, 6.81— 6.92， 7.15， 7.86。 薬理実験例 ' ^ -NMR (CDCls): δ 0.85, 1.30, 1.76-2.04, 2.71, 3.78, 5.90, 6.30, 6.76, 6.81—6.92, 7.15, 7.86. Pharmacological experiments ''
一般式 （I) で示される本 明化合物が CRF受容体拮抗活性を有するこ とは、 以下の実験により確認された。 The following experiment confirmed that the compound of the present invention represented by the general formula (I) had CRF receptor antagonistic activity.
Figure imgf000081_0001
Figure imgf000081_0001
[膜調製] ヒト C R F受容体 1型強制発現細胞株 （親株は C H O— K 1 細胞） をコンブレントになるまで培養した後、 スクレイパーを用いて回収し た。 回収した細胞を P B Sで 2回洗浄した後、 氷冷したバインディングァッ セィ緩衝液 (T r i s -HC 1 (5 OmM、 pH7. 0) 、 EDTA (2m M、 pH8. 0) 、 Mg C 12 (10-mM) ) で懸濁した。 懸濁した細胞をダ ゥンス型のホモジナイザ一を用いて破砕した後、 10000 gで遠心し、 膜画分 を回収した。 回収した膜画分を少量のパインディングアツセィ緩衝液で再懸 濁した後、 濃度が Img/mLになるようバインディングァッセィ緩衝液.で 希釈した。 以上を膜画分としてバインディングァッセィに用いた。 [Membrane preparation] A human CRF receptor type 1 forced expression cell line (parent cell line was CHO-K1 cell) was cultured until it became confluent, and then collected using a scraper. After the collected cells were washed twice with PBS, and binding § Tsu Si ice-cold buffer (T ris -HC 1 (5 OmM , pH7. 0), EDTA (2m M, pH8. 0), Mg C 1 2 (10-mM)). The suspended cells were crushed using a dance-type homogenizer, and then centrifuged at 10,000 g to collect a membrane fraction. The collected membrane fraction was resuspended with a small amount of binding assay buffer, and then diluted with binding assay buffer to a concentration of Img / mL. The above was used as a membrane fraction in a binding assay.
[バインディングアツセィ] 125 I—CRFを 0.5nMになるようにバイ ンデイングアツセィ緩衝液で希釈し、 シリコナイズした 1. 5mLチューブ に 50 // Lカロえた。 次に適当倍希釈した被検薬、 DMSO (総結合用） 、'ま たは Ι Ο Ο μΜの CRF (非特異的用） を 1 μ Lチューブに加えた。 最後に 50 μ Lの膜画分をカロえ、 反応を開始させた 25 I— CRFの最終濃度は 0.25 ηΜ) 。 チューブ'を室温で 2時間インキュベートした。 反応終了後、 膜 画分を回収するため 15000 gで遠心した後、 上清を捨て、 氷冷した P B[Binding Atsushi] 125 I-CRF was diluted to 0.5 nM with binding Atsushi buffer, and 50 // L calories were added to a siliconized 1.5 mL tube. Next, test drug, DMSO (for total binding), or 'or Ο Ο Ο μΜ of CRF (for non-specific), appropriately diluted, were added to a 1 μL tube. Finally, 50 µL of the membrane fraction was caloried to start the reaction, and the final concentration of 25 I-CRF was 0.25 ηΜ). Tubes' were incubated at room temperature for 2 hours. After completion of the reaction, centrifuge at 15000 g to collect the membrane fraction, discard the supernatant, and cool with ice-cold PB.
SZO.01%トリ トン X— 100で洗浄した。 膜結合カウントは、 ガンマカウ シターを用いて測定した。 Washed with SZO.01% Triton X-100. Membrane binding counts were measured using a gamma causter.
特異的結合は、測定カウントから非特異的結合のカウントを引いて求めた。 その結果、 本発明化合物は強い受容体結合活性 （I C5(^iX l /zM) を有 することがわかった。 Specific binding was determined by subtracting the non-specific binding count from the measured count. As a result, it was found that the compound of the present invention has a strong receptor binding activity (IC5 ( ^ iXl / zM)).
実験例 2 ：受容体拮抗活性 （サイクリック AMPアツセィ） ヒ ト C R F受容体 1型強制発現細胞株は、 1 0 %ゥシ胎児血清および 1 °/0 抗生物質—抗真菌剤を含むハム F- 12培地 （F- 12 nutrient mixture) を用い て、 3 7 °C、 二酸化炭素 5 %、 空気 9 5 %の条件下で培養した。 サイクリツ ク AMPを測定する前日に、 1 X 1 04細胞ノウエルとなるように 96穴プレ 一トへ播種した。 測定当曰、ハム F- 12培地で 2回洗浄後、 ハム F- 12培地 Z ImMの 3—イソプチル一 1—メチルキサンチン （アツセィ培地） （1 78 μ L) を、 各ゥエルに添加した。 3 7 °Cで 1 5分間インキュベーションした 後、 種々濃度の被験薬溶液 （2μυ または CRF群とブランク群には DM SO (2 μ L) を添加し、 さらに 1 0 nMのヒ ト Zラット CRFを含むアツ セィ培地 （20 /i L) を添加した。 ブランク群には 0.00001%酢酸を含むァ ッセィ培地 （20 L) を添加し、 3 7°Cで 1 5分間インキュベーションし た。 上清を除き、 氷冷して反応を停止した。 なお全ての反応は 2ゥェルずつ 行った。 細胞内サイタリック AMP蓄積量の測定は、 サイタリック AMP Biotrak酵素免疫測定システム（Amersham Biosciences社製） を用いて行つ た。 サイクリック AMP蓄積量は、 2ゥエルの平均値から対応する 2ゥエル のブランク群の平均値を引いて算出した。 I C5。値は、 化合物の対数濃度を 独立変数、 サイタリック AMP蓄積量を従属変数として非線形回帰分析によ つて算出した。 Experimental Example 2: Receptor antagonistic activity (Cyclic AMP Atsusei) The human CRF receptor type 1 forced expression cell line was prepared using Ham's F-12 medium (F-12 nutrient mixture) containing 10% fetal calf serum and 1 ° / 0 antibiotic-antimycotic. The cells were cultured at 7 ° C, 5% carbon dioxide, and 95% air. One day before the measurement of cyclic AMP, the cells were seeded on a 96-well plate so as to obtain 1 × 10 4 cell Nowell. Measurements After washing twice with Ham F-12 medium, 3-Isoptyl-11-methylxanthine (Atsey medium) (1 78 μL) of Ham F-12 medium Z ImM was added to each well. After incubation at 37 ° C for 15 minutes, add various concentrations of test drug solution (2 μυ or DMSO (2 μL) to CRF group and blank group) and add 10 nM human Z rat CRF. The blank group was supplemented with 20 liters of assay medium containing 0.00001% acetic acid (20 L), and incubated at 37 ° C for 15 minutes. The reaction was stopped by ice-cooling, and all reactions were performed in two-well increments.The measurement of intracellular cytosolic AMP accumulation was performed using the Cytaric AMP Biotrak enzyme immunoassay system (Amersham Biosciences). Cyclic AMP accumulation was calculated by subtracting the mean of the corresponding 2 ゥ blank blank group from the mean of the 2 ゥ well IC 5. The values were calculated using the logarithmic concentration of the compound as an independent variable, and the italic AMP accumulation. With the quantity as the dependent variable Was calculated.
その結果、 本発明化合物は CRFに対して強い拮抗活性 （1。50値< 1 M) を有することがわかった。 As a result, the present compound was found to have a strong antagonistic activity (1.2 50 values <1 M) relative to the CRF.
製剤例 1 ： Formulation Example 1:
以下の各成分を常法により混合した後打錠して、 一錠中に 5 Omgの活性 成分を含有する錠剤 1万錠を得た。  The following components were mixed by a conventional method and then tableted to obtain 10,000 tablets each containing 5 Omg of the active ingredient.
■ N— (2—クロ口一 4—メ トキシフエ二ル） 一8— (1—ェチルプロピル） 一 8 H—ピラゾ口 [1， 5— a] ピロ口 [3， 2- e] ピリミジン一 5—ァ ミン ...... 500 g 'カルボキシメチルセルロースカルシウム （崩壌剤） …… 20 g■ N— (2-chloro-1-4-methoxyphenyl) 18- (1-ethylpropyl) 18-H-pyrazo [1,5-a] Pyro [3,2-e] pyrimidine 5- Amin ... 500 g 'Carboxymethylcellulose calcium (disintegrant) …… 20 g
■ステアリン酸マグネシウム （潤滑剤） …… 10 g■ Magnesium stearate (lubricant) 10 g
'微結晶セル口 ス …… 470 g 製剤例 2 ： 'Microcrystal cell mouth …… 470 g Formulation example 2:
以下の各成分を常法により混合した後、 除塵フィルターでろ過し、 5ml ずつアンプルに充填し、 オートクレープで加熱滅菌して、 1ァンプル中 10 m gの活性成分を含有するァンプル 1万本を得た。  The following components were mixed in the usual manner, filtered through a dust filter, filled into ampoules of 5 ml each, and heat-sterilized with an autoclave to obtain 10,000 ampoules containing 10 mg of active ingredient per ampoule. Was.
■ N— (2—クロロー 4ーメ トキシフエ-ノレ） - 8  ■ N— (2-Chloro-4-methoxyphene)-8
— 8H—ピラゾ口 [1， 5— a] ピロ口 [3， 2— — 8H—Pyrazo mouth [1, 5— a] Pyro mouth [3, 2—
ミン Min
•マンニト一ノレ  • Mannit
-蒸留水 産業上の利用可能性  -Distilled water Industrial applicability
本発明の化合物は CRF拮抗作用を有するため、 CRF介在性の疾患、 例 えば、 精神神経疾患または消化器系疾患の予防および Zまたは治療に有効で ある。  Since the compound of the present invention has a CRF antagonistic effect, it is effective for the prevention and / or treatment of a CRF-mediated disease, for example, a psychiatric or digestive disease.

Claims

請 求 の 範 囲 1. 一般式 （I) Scope of claim 1. General formula (I)
Figure imgf000084_0001
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(式中、 r i n gはさらに置換基を有していてもよい三環式複素環を表わし、 R1は、 （1) 置換されていてもよい (a)C 1〜15アルキル、 （b)C 2〜15 ァルケエルまたは (C)C 2〜15アルキュル、 （2) 保護されていてもよいァ ミノ、 （3) 保護されていてもよいヒドロキシ、 （4) 保護されていてもよ いメルカプト、 (5) — S (O) nR6 (基中、 nは 1または 2を表わし、 R6 はί)置換されていてもよい (a)C 1〜15アルキル、 (b)C 2〜15ァルケ-ル または (c)C2〜l 5アルキエル、 または (ii)置換されていてもよい環状基を表 わす。 ） 、 （6) -COR7 (基中、 R7は (水素原子、 （ii)置換されていても よい (a)C 1〜 15アルキル、（b)C 2〜 15ァルケ-ルまたは (c)C 2〜 1 5ァ ルキニル、 iii)保護されていてもよいヒドロキシ、 （ίν)保護されていてもよい ァミノ、 または (V)置換されていてもよい環状基を表わす。 ） 、 または （7) 置換されていてもよい環状基を表わし、 (Wherein, ring represents a tricyclic heterocyclic ring which may further have a substituent, and R 1 represents (1) an optionally substituted (a) C 1-15 alkyl, (b) C ( C ) C 2-15 arcyl, (2) optionally protected amino, (3) optionally protected hydroxy, (4) optionally protected mercapto, 5) — S (O) n R 6 (wherein, n represents 1 or 2, R 6 is て も) optionally substituted (a) C 1-15 alkyl, (b) C 2-15 alkyl Or (c) C2-15 alkyl, or (ii) an optionally substituted cyclic group.), (6) -COR 7 (wherein R 7 is a hydrogen atom, (ii) Optionally substituted (a) C1-15 alkyl, (b) C2-15 alkaryl or (c) C2-15 alkynyl, iii) optionally protected hydroxy, (ίν) Optionally protected amino, or (V) substituted It represents a cyclic group.), Or (7) represents a cyclic group which may be substituted,
一 Z— R2は、 （1) Ζがー NR3— (基中、 R3は水素原子、 置換されていて もよい (a)C 1〜 15アルキル、（b)C 2〜 15アルケュルまたは (c)C 2〜 15 アルキュルを表わす。 ） 、 酸素原子、 酸化されていてもよい硫黄原子または. -CR4R5- (基中、 R4および R5はそれぞれ独立して、 水素原子または C 1〜6アルキルを表わす力、 R4と R5が一緒になって、 （0ォキソ、 （ii)lつの 炭素原子が、 1つの酸素原子、 窒素原子または硫黄原子と置き換わっていて もよい C 2〜 5アルキレン （該 C 2〜5アルキレンは、 置換基で置換されて いてもよい）、または (iii)置換されていてもよい C 1〜6アルキリデンを表わ す。 ） を表わし、 かつ R2は置換されていてもよい不飽和環状基を表わす力、 (2) Zと R2が一緒になつて、 置換されていてもよい環状基を表わす。 ） で 示される化合物、.その塩、 その N—ォキシド、 その溶媒和物またはそれらの プロドラッグ。 One of Z—R 2 is (1) Ζ-NR 3 — (wherein, R 3 is a hydrogen atom, optionally substituted (a) C 1-15 alkyl, (b) C 2-15 alkyl or . to (c) represent C. 2 to 15 Arukyuru), oxygen atom, sulfur atom which may be oxidized or -CR 4 R 5 -. in (group, R 4 and R 5 are each independently hydrogen atom or A force representing C 1-6 alkyl, R 4 and R 5 taken together (0 oxo, (ii) one carbon atom may be replaced by one oxygen, nitrogen or sulfur atom C 2 to 5 alkylene (the C 2 to 5 alkylene may be substituted by a substituent), or (iii) an optionally substituted C 1 to 6 alkylidene You. And R 2 represents an optionally substituted unsaturated cyclic group, and (2) Z and R 2 taken together represent an optionally substituted cyclic group. ), A salt thereof, an N-oxide thereof, a solvate thereof or a prodrug thereof.
2. 一般式 （ I一 A) 2. General formula (I-A)
Figure imgf000085_0001
Figure imgf000085_0001
(式中、 A環は、 置換されていてもよい 5〜 6員の単環を表わし、 Ba環は、 W1および W2以外にさらに窒素原子、 酸素原子および Zまたは酸化されてい てもよい硫黄原子から選ばれる 1〜2個のへテロ原子を含有していてもよく、 さらに置換されていてもよい 5〜 7員の単環式不飽和複素環を表わし、 D環 は、 さらに置換されていてもよい 5〜 6員の単環式複素環を表わし、 W1.およ び W2はそれぞれ独立して、炭素原子または窒素原子を表わし、その他の記号 は請求の範囲 1と同じ意味を表わす。 ） で示される化合物である請求の範囲 1記載の化合物。 (In the formula, ring A represents a 5- or 6-membered monocyclic ring which may be substituted, and ring Ba may be a nitrogen atom, an oxygen atom and Z or oxidized in addition to W 1 and W 2. Represents a 5- to 7-membered monocyclic unsaturated heterocyclic ring which may contain 1 to 2 hetero atoms selected from good sulfur atoms and may be further substituted, and ring D is further substituted is represents a monocyclic heterocycle may also be 5-6 membered optionally, W 1. and W 2 each independently represents a carbon atom or a nitrogen atom, the other symbols have the same meanings as claim 1, wherein 2. The compound according to claim 1, which is a compound represented by the formula:
3. 一般式 （I— A— 1) 3. General formula (I— A— 1)
(I一 A— 1)
Figure imgf000085_0002
(式中、 B a— 1環は、さらに置換されていてもよい 6員の単環式不飽和複素環 を表わし、 その他の記号は請求の範囲 1および 2と同じ意味を表わす。 ) で 示される化合物である請求の範囲 2記載の化合物。 (I-I-A-1)
Figure imgf000085_0002
(In the formula, ring B a —1 represents a 6-membered monocyclic unsaturated heterocyclic ring which may be further substituted, and other symbols have the same meanings as in claims 1 and 2.) 3. The compound according to claim 2, which is a compound to be obtained.
4 . 一般式 （I— A— 1 a ) 4. General formula (I— A— 1 a)
Figure imgf000086_0001
Figure imgf000086_0001
(式中、 Aa環は置換されていてもよい 5〜6員の単環を表わし、 W1が炭素 原子の場合、― は一重結合または二重結合を表わし、窒素原子の場合、― は一重結合を表わし、 Rwは置換基を表わし、 yは 0、 1または 2を表わし、 その他の記号は請求の範囲 1および 2と同じ意味を表わす。 ） で示される化 合物である請求の範囲 3記載の化合物。 (In the formula, ring A a represents a 5- or 6-membered monocyclic ring which may be substituted, when W 1 is a carbon atom,-represents a single bond or a double bond, and when W 1 is a nitrogen atom,-represents a Represents a single bond, R w represents a substituent, y represents 0, 1 or 2, and the other symbols have the same meanings as in claims 1 and 2.) A compound according to range 3.
般式 （I 一 B ) General formula (I-B)
Figure imgf000086_0002
Figure imgf000086_0002
(式中、 B b環は、 W1および W2以外にさらに窒素原子、酸素原子および Zま たは酸化されていてもよい硫黄原子から選ばれる 1〜 2個のへテロ原子を含 有していてもよく、 さらに置換されていてもよい 5〜 7員の単環式不飽和複 素環を表わし、 E環は、 さらに置換されていてもよい 5〜 6員の単環式複素 環を表わし、 W3は、炭素原子または窒素原子を表わし、 その他の記号は請求 の範囲 1および 2と同じ意味を表わす。 ) で示される化合物で示される請求 の範囲 1記載の化合物。 (In the formula, the ring B b further contains, in addition to W 1 and W 2 , one or two hetero atoms selected from a nitrogen atom, an oxygen atom, and a sulfur atom which may be oxidized or Z. Represents an optionally substituted 5- to 7-membered monocyclic unsaturated complex ring, and ring E represents an optionally substituted 5- to 6-membered monocyclic heterocyclic ring. W 3 represents a carbon atom or a nitrogen atom, and other symbols are claimed Has the same meaning as in ranges 1 and 2. 2. The compound according to claim 1, wherein the compound is represented by the formula:
6. —般式 （ I— B— 1 ) 6. —General formula (I— B— 1)
Figure imgf000087_0001
Figure imgf000087_0001
(式中、 Bb_2環は、 さらに置換されていてもよい 6員の単環式不飽和複素環 を表わし、 その他の記号は請求の範囲 1、 2および 5と同じ意味を表わす。 ) で示される化合物である請求の範囲 5記載の化合物。 ' (In the formula, the ring B b — 2 represents a 6-membered monocyclic unsaturated heterocyclic ring which may be further substituted, and other symbols have the same meanings as in claims 1, 2 and 5.) 6. The compound according to claim 5, which is a compound represented by the formula: '
8. (1) N— （2—クロ口一 4—メ トキシフエ-ル） 一8— （1ーェチルプ 口ピル） 一 8 H—ピラゾ口 [1, 5— a] ピロ口 [3， 2— e] ピリミジン 一 5—ァミン、 （2) N— (2—ェチルー 4ーメ トキシフエニル） - 8 - (1一 ェチルプロピル） 一 8 H—ピラゾ口 [1, 5— a] ピロ口 [3， 2- e] ピ リミジン一 5—ァミン、 （3) N— （4—クロ口一 2—ェチルフエニル） 一 8— (1—ェチルプロピル） 一 8 H—ピラゾ口 [1， 5— a] ピロ口 [3， 2 - e] ピリミジン， 5—ァミン、 （4) N— (2—ェチルー 4， 5—ジメ トキシフ ェニル） 一8— （1一ェチルプロピル） 一 8H—ピラゾ口 [1， 5— a] ピ ロロ [3, 2— e] ピリミジン一 5—ァミン、 （5) N— (2—ェチル一4ーメ チルフエニル） 一8— (1—ェチルプロピノレ） 一 8H—ピラゾ口 [1， 5— a] ピロ口 [3, 2— e] ピリミジン一 5—ァミン、 （6) 8— (1—ェチルプ 口ピル） 一N—メシチル一 8 H—ピラゾ口 [1, 5— a] ピロ口 [3, 2— e] ピリ ミジン一 5—ァミン、 （7) N— (4—ェチノレ一 2—メチノレフエ二ノレ） —8— (1—ェチルプロピノレ） 一 8H—ピラゾ口 [1, 5— a] ピロ口 [3, 2- e] ピリミジン一 5—ァミン、 （8) N- (2—ェチルー 4ーィソプロピル フエニル） 一8— (1—ェチルプロピル） 一 8H—ピラゾロ [1， 5— a] ピロ口 [3， 2— e] ピリミジン一 5—ァミン、 （9) N— (2, 4—ジメチノレ — 6—ビニノレフエ二ノレ）一 8— ( 1—ェチルプロピル）一 8 H—ピラゾ口 [ 1 , 5— a] ピロ口 [3, 2— e] ピリミジン一 5—ァミン、 （10) 8— （ 1ーェ チルプロピル） -N- [4一イソプロピル一 2— (メチルチオ） フエュル] — 8H—ピラゾ口 [1, 5— a] ピロ口 [3， 2— e] ピリミジン一 5—ァ ミン、 （11) 8— ( 1—ェチルプロピル） 一 5— （メシチルメチル） 一 8 H— ピラゾ口 [1， 5— a] ピロ口 [3, 2- e] ピリミジン、 または (12) 5— (4一ェチル一 2—メ トキシフエノキシ） 一8— (1—ェチルプロピル） 一 8 H—ピラゾ口 [1, 5— a] ピロ口 [3, 2— e] ピリミジンである請求 の範囲 1記載の化合物。 8. (1) N— (2—black mouth 4-methoxyethoxy) 18— (1-ethyl pill mouth) 1-8 H—pyrazo mouth [1, 5—a] pyro mouth [3, 2-—e ] Pyrimidine-5-amine, (2) N- (2-ethyl-4-methoxyphenyl) -8- (1-ethylpropyl) -18H-pyrazo [1,5-a] pyro [3,2-e] ] Limidine-5-amine, (3) N— (4-chloro-2-ethylfurenyl) -18- (1-ethylpropyl) -18H-pyrazo [1,5—a] pyro [3,2-e ] Pyrimidine, 5-amine, (4) N- (2-ethyl-4,5-dimethoxyphenyl) 1-8- (1-ethylpropyl) 1-8H-pyrazo mouth [1,5-a] pyrrolo [3,2] — E] Pyrimidine-1-5-amine, (5) N— (2-ethyl-14-methylphenyl) -18— (1-ethylpropynole) 1-8H—pyrazole [1,5—a] pyro [3,2] — E] pyrimidine-1 5-amine, (6) 8— (1-ethylchir pill) 1-N-mesityl 8 H—pyrazo [1, 5—a] pyro [3,2—e] pyrimidine 1 5-Amin, (7) N— (4-Echinole-2-ene) —8— (1-Ethylpropinole) 8H—Pyrazo mouth [1, 5-a] Pyro mouth [3, 2-e] pyrimidine One 5-Amin, (8) N- (2-Echi L-4-isopropylphenyl) 18- (1-Ethylpropyl) -18H-pyrazolo [1, 5-a] Pyro-mouth [3, 2-e] Pyrimidine-1 5-amine, (9) N- (2, 4-dimethinole) — 6—bininolephen-2-ole) 1—8— (1-ethylpropyl) —8 H—pyrazo mouth [1,5—a] pyro mouth [3,2—e] pyrimidine—5-amine, (10) 8— (1 -Ethyl-)-N- [4-Isopropyl-2- (methylthio) phenyl]-8H-Pyrazo mouth [1,5-a] Pyro mouth [3,2-e] Pyrimidine-15-amine, (11) 8— (1-Ethylpropyl) 1 5— (Mesitylmethyl) 1 8H—Pyrazo mouth [1, 5-a] Pyro mouth [3, 2-e] pyrimidine or (12) 5— (4-ethyl-1 2— 2. The compound according to claim 1, which is 18- (1-ethylpropyl) -18H-pyrazo [1,5-a] pyro [3,2-e] pyrimidine.
9. 請求の範囲 1記載の化合物、 その塩、 その N—ォキシド、 その溶媒和 物またはそれらのプロドラッグを有効成分として含有する医薬,钽成物。 9. A medicament or composition comprising the compound according to claim 1, a salt thereof, an N-oxide thereof, a solvate thereof or a prodrug thereof as an active ingredient.
10. CRF拮抗剤である請求の範囲 9記載の医薬組成物 , 10. The pharmaceutical composition according to claim 9, which is a CRF antagonist,
11. CRF介在性疾患の予防および/または治療剤である請求の範囲 9 記載の医薬組成物。 11. The pharmaceutical composition according to claim 9, which is a prophylactic and / or therapeutic agent for a CRF-mediated disease.
12. CRF介在性疾患が、 精神神経系疾患または消化器系疾患である請 求の範囲 1 1記載の医薬組成物。 12. The pharmaceutical composition according to claim 11, wherein the CRF-mediated disease is a mental nervous system disease or a digestive system disease.
13. 精神神経系疾患または消化器系疾患が、 気分障害、 不安障害、 適応 障害、 ストレス関連障害、 摂食障害、 精神作用物質使用による症状もしくは その依存症、 器質性精神障害、 統合失調症、 注意欠陥多動性障害、 過敏性腸 症候群またはストレスに伴う胃腸機能障害である請求の範囲 12記載の医薬 組成物。 14. 気分障害が、 うつ病、 双極性感情障害、 不定愁訴、 月経前不快気分 障害、 産後気分障害、 閉経周辺期または閉経期間気分障害であり、 不安障害 が全般性不安障害、 パニック障害、 強迫性障害、 恐怖症性不安障害である請 求の範囲 13記載の医薬組成物。 15. 請求の範囲 1記載の化合物、 その塩、 その N—ォキシド、、 その溶媒 和物またはそれらのプロドラッグと、 三環系抗うつ薬、 四環系抗うつ薬、 モ ノアミンォキシダーゼ阻害薬、 セロトニンおよびノルアドレナリン再取り込 み阻害薬、 選択的セロトニン再取り込み阻害薬、 セロトニン再取り込み阻害 薬、 精神刺激薬、 抗不安薬、 抗精神病薬、 ミトコンドリアべンゾジァゼピン 受容体リガンド、 ニューロキエン 1拮抗薬、 消化管機能調整薬、 5— HT3 拮抗薬、 5— HT4作動薬、 抗コリン薬、止痢薬、 緩下薬および自律神経調整 薬から選ばれる少なくとも 1種以上と組み合わせてなる医薬。 13. Psychoneurologic or gastrointestinal disorders include mood disorders, anxiety disorders, adjustment disorders, stress-related disorders, eating disorders, symptoms or dependence of using psychoactive substances, organic mental disorders, schizophrenia, 13. The pharmaceutical composition according to claim 12, which is a gastrointestinal dysfunction associated with attention deficit hyperactivity disorder, irritable bowel syndrome or stress. 14. Mood disorders are depression, bipolar affective disorder, indefinite complaints, premenstrual dysphoric disorder, postpartum mood disorder, perimenopause or perimenopausal mood disorder, and anxiety disorder is general anxiety disorder, panic disorder, obsessive-compulsive disorder 14. The pharmaceutical composition according to claim 13, which is a sexual disorder or phobic anxiety disorder. 15. The compound according to claim 1, a salt thereof, an N-oxide thereof, a solvate thereof or a prodrug thereof, and a tricyclic antidepressant, a tetracyclic antidepressant, a monoamine oxidase inhibitor. Drugs, serotonin and noradrenaline reuptake inhibitors, selective serotonin reuptake inhibitors, serotonin reuptake inhibitors, psychostimulants, anxiolytics, antipsychotics, mitochondrial benzodiazepine receptor ligand, neurokien 1 antagonist , Gastrointestinal function regulator, 5-HT 3 Antagonists, 5-HT 4 agonists, anticholinergic agents, antidiarrheal, medicine comprising a combination with at least one or more selected from laxatives and autonomic adjustment agents.
16. 請求の範囲 1記載の一般式 （I) で示される化合物、 その塩、 その N—ォキシド、 その溶媒和物もしくはそれらのプロドラッグの有効量を哺乳 動物に投与することを特徴とする C R Fを拮抗する方法。 16. A CRF comprising administering to a mammal an effective amount of a compound represented by the general formula (I), a salt thereof, an N-oxide thereof, a solvate thereof or a prodrug thereof according to claim 1. How to antagonize.
17. 請求の範囲 1記載の一般式 （I) で示される化合物、 その塩、 その N—ォキシド、 その溶媒和物もしくはそれらのプロドラッグの有効量を哺乳 動物に投与することを特徴とする C R F介在性疾患の予防および Zまたは治 療方法。 17. A CRF comprising administering to a mammal an effective amount of a compound represented by the general formula (I), a salt thereof, an N-oxide thereof, a solvate thereof or a prodrug thereof according to claim 1. Prevention and treatment of intervening diseases.
18. CRF介在性疾患の予防おょぴ Zまたは治療剤の製造のための、 請 求の範囲 1記載の一般式 （I) で示される化合物、 その塩、 その N—ォキシ ド、 その溶媒和物もしくはそれらのプロドラッグの使用。 18. A compound represented by the general formula (I) described in the claim 1, a salt thereof, an N-oxide thereof, or a solvate thereof for the manufacture of a prophylaxis Z or a therapeutic agent for CRF-mediated diseases. Use of products or their prodrugs.
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