WO2005087711A1 - Method for the production of acetamide acetals - Google Patents

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WO2005087711A1
WO2005087711A1 PCT/EP2005/001684 EP2005001684W WO2005087711A1 WO 2005087711 A1 WO2005087711 A1 WO 2005087711A1 EP 2005001684 W EP2005001684 W EP 2005001684W WO 2005087711 A1 WO2005087711 A1 WO 2005087711A1
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formula
elimination
iii
methanol
amine
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PCT/EP2005/001684
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German (de)
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Inventor
Karlheinz Giselbrecht
Curt Zimmermann
Original Assignee
Dsm Fine Chemicals Austria Nfg Gmbh & Co Kg
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C231/00—Preparation of carboxylic acid amides
    • C07C231/02—Preparation of carboxylic acid amides from carboxylic acids or from esters, anhydrides, or halides thereof by reaction with ammonia or amines

Definitions

  • the invention relates to a process for the preparation of acetamide acetals, such as diethoxyacetic acid-N, N-dimethylamide or dimethoxyacetic acid-N, N-diethylamide, by base-catalyzed amidation of the corresponding glyoxylic acid ester diacetals.
  • acetamide acetals such as diethoxyacetic acid-N, N-dimethylamide or dimethoxyacetic acid-N, N-diethylamide
  • Acetamide acetals such as diethoxyacetic acid-N.N-dimethylamide (DEDMA) or dimethoxyacetic acid-N.N-diethylamide, are used, for example, in the pharmaceutical industry as intermediates.
  • DEDMA diethoxyacetic acid-N.N-dimethylamide
  • dimethoxyacetic acid-N.N-diethylamide are used, for example, in the pharmaceutical industry as intermediates.
  • Chem. Abstr. 28: 2326.3 describes a process for the preparation of, for example, diethoxyacetic acid-N, N-dimethylamide, in which diethoxyacetic acid ethyl ester is reacted with HNMe 2 in the presence of CaCl 2 and ethanol at 100 ° C. in a closed system or with BrMgNMe 2 in benzene under reflux the desired end product is obtained in a yield of only about 50%.
  • the present invention accordingly relates to a process for the preparation of acetamide acetals of the formula (I) in which R1 and R2 can be the same or different and may be a C ⁇ -C6 alkyl, phenyl or benzyl, or a C 2 -C 6 -alkylene radical can form together and R3 and R4 may be the same or different and are H, a CC 6 alkyl or benzyl or together can form a C 3 -C 6 alkylene, which is characterized in that a glyoxylic acid diacetal of the formula
  • R1 and R2 are as defined above and R5 is a CrC 4 alkyl radical with DMF or an amine of the formula (III) NHR4R5, in which R4 and R5 are as defined above in the presence of 0.005 to 3 mol percent, based on the amine of the formula (III), an alcoholate of the formula (IV) XOC C 4 , in which X is Na, K or Li, is reacted at a reaction temperature of 0 to 100 ° C. to give the corresponding compound of the formula (I).
  • R1 and R2 independently of one another denote a CrC 6 alkyl radical, phenyl or benzyl. However, R1 and R2 may also together a C 2 - C ö form alkylene, such that a cyclic acetal present.
  • R3 and R4 can independently denote H, a CrC 6 alkyl radical or benzyl. However, R3 and R4 can also together form a C 3 -C 6 alkylene radical, so that they form a heterocyclic ring with the N atom.
  • C 1 -C 6 -alkyl radicals are linear, branched or cyclic alkyl radicals, such as methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, sec-butyl, tert-butyl, cyclohexyl, etc.
  • the radicals can optionally be substituted by C C alkyl radicals.
  • R1 and R2 are preferably a dC 4 -alkyl radical or together form a C 2 -C -alkylene radical.
  • R3 and R4 are preferably CC alkyl and at most one of the two H or together form a C -C 5 alkylene radical.
  • R1, R2, R3 and R4 are particularly preferably a CrC 2 alkyl radical or R1 and R2 together form a C 2 alkylene radical.
  • Examples of compounds of the formula (I) which can be prepared according to the invention are diethoxyacetic acid-N, N-dimethylamide (DEDMA), dimethoxyacetic acid-N, N-diethylamide, diacetylacetic acid-N-benzylmethylamide, etc.
  • R5 is a CrC 4 alkyl radical, particularly preferably a C 1 -C 2 alkyl radical.
  • Suitable starting materials are, for example, diethoxyethyl acetate, dimethoxymethyl acetate, etc.
  • glyoxylic acid ester diacetals are commercially available or can be prepared in a simple manner according to the prior art.
  • a possible variant is based, for example, on glyoxylic acid, its hydrate or on glyoxylic acid methyl ester hemiacetal.
  • the corresponding glyoxylic acid compound is dissolved in an alcohol or alcohol mixture which leads to the desired radicals R1, R2 and R5, and under acidic conditions, for example using an acidic ion exchanger or adding an acid such as HCl, p-toluenesulfonic acid, methanesulfonic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, maleic acid, etc., at the reflux temperature with elimination of water and optionally elimination of methanol into the desired compound of the formula ( II) transferred.
  • an acid such as HCl, p-toluenesulfonic acid, methanesulfonic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, maleic acid, etc.
  • the desired starting materials of formula (II) can also be obtained by transesterification of the easily accessible dimethoxymethylacetate, again under acidic conditions, in the corresponding alcohol or alcohol mixture with elimination of methanol.
  • the amines are ammonia, primary or secondary amines, such as methylamine, ethylamine, dimethylamine, diethylamine, benzylamine, pyrrolidine, piperidine, etc. in question.
  • the amine of the formula (III) is used in an amount of 0.9 to 2 mol, preferably from 1 to 1.5 mol and particularly preferably from 1 to 1.2 mol, per compound of the formula (II).
  • DMF can also be used in the amounts mentioned above.
  • the amidation takes place according to the invention in the presence of an alcoholate of formula (IV) XOC ⁇ -C 4 , in which X is Na, K or Li.
  • Alcoholates with X Na or K are preferred, particularly preferably Na, these preferably being used as methylates or ethylates.
  • mixtures of alcoholates can also be used.
  • the amount of alcoholate according to the invention is 0.005 to 3 mole percent, based on the amine of the formula (III).
  • the alcoholate compound is preferably used in an amount of 0.01 to 1 mol percent, and particularly preferably 0.02 to 0.1 mol percent, based on the amine of the formula (III).
  • the alcoholate of the formula (IV) is preferably added in the form of an alcoholic solution.
  • the amine of the formula (III) is metered into a solution of the compound of the formula (II) and the alcoholate of the formula (IV) or vice versa.
  • the reaction temperature is 0 ° C to 100 ° C, preferably 0 ° C to 80 ° C.
  • the mixture is then optionally stirred at the appropriate reaction temperature for some time.
  • the desired end product is then isolated from the reaction mixture either by distillation or crystallization, depending on its state of matter.
  • the end product of the formula (I) can also be transesterified as described above.
  • the mixture was then distilled at a pressure of 20 mbar and a temperature of 140 ° C., whereupon 95% of theory, based on diethyl ethoxylate of glyoxylic acid used, of diethoxyacetic acid-N.N-dimethylamide was obtained.
  • Example 7 Amidation of ethyl glyoxylic acid diethyl acetal
  • the product was distilled at 100% area% of dimethoxy diethylacetamide (DMDEA) using a Vigreux column at about 10 mbar and 102 ° C.
  • DMDEA dimethoxy diethylacetamide

Abstract

The invention relates to a method for production of acetamide acetals of formula (I), where R1 and R2 independently = C1-C6 alkyl, phenyl or benzyl, or together form a C2-C6 alkylene and R3 and R4 independently = H, C1-C6 alkyl or benzyl, or together form a C3-C6 alkylene, whereby a glyoxylate ester diacetal of formula (II), in which R1 and R2 are as above and R5 = C1-C4 alkyl, is reacted with DMF or an amine of formula (III) NHR4R5, where R4 and R5 are as above, in the presence of 0.005 to 3 Mol %, based on the amine of formula (III), of an alcoholate of formula (IV) XOC1-C4, where X = Na, K or Li, at a reaction temperature of 0 to 100 °C to give the corresponding compound of formula (I).

Description

Verfahren zur Herstellung von Acetamid- AcetalenProcess for the preparation of acetamide acetals
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Acetamid-Acetalen, wie etwa Diethoxyessigsäure-N,N-dimethylamid oder Dimethoxyessigsäure-N,N-diethylamid, durch basenkatalysierte Amidierung der entsprechenden Glyoxylsäureester- Diacetalen.The invention relates to a process for the preparation of acetamide acetals, such as diethoxyacetic acid-N, N-dimethylamide or dimethoxyacetic acid-N, N-diethylamide, by base-catalyzed amidation of the corresponding glyoxylic acid ester diacetals.
Acetamid-Acetale, wie etwa Diethoxyessigsäure-N.N-dimethylamid (DEDMA) oder Dimethoxyessigsäure-N.N-diethylamid, finden beispielsweise in der Pharmaindustrie als Zwischenverbindungen Verwendung.Acetamide acetals, such as diethoxyacetic acid-N.N-dimethylamide (DEDMA) or dimethoxyacetic acid-N.N-diethylamide, are used, for example, in the pharmaceutical industry as intermediates.
Zur Herstellung der entsprechenden Acetamid-Acetalen sind bereits Verfahren bekannt.Methods for the preparation of the corresponding acetamide acetals are already known.
So ist beispielsweise in Chem. Abstr. 28: 2326.3 ein Verfahren zur Herstellung von beispielsweise Diethoxyessigsäure-N,N-dimethylamid beschrieben, bei welchem Diethoxyessigsäureethylester mit HNMe2 in Gegenwart von CaCI2 und Ethanol bei 100°C im geschlossenem System oder mit BrMgNMe2 in Benzol unter Rückfluss umgesetzt werden, worauf das gewünschte Endprodukt in einer Ausbeute von lediglich etwa 50% erhalten wird.For example, in Chem. Abstr. 28: 2326.3 describes a process for the preparation of, for example, diethoxyacetic acid-N, N-dimethylamide, in which diethoxyacetic acid ethyl ester is reacted with HNMe 2 in the presence of CaCl 2 and ethanol at 100 ° C. in a closed system or with BrMgNMe 2 in benzene under reflux the desired end product is obtained in a yield of only about 50%.
Aufgabe der vorliegenden Erfindung war es demnach ein Verfahren zur Herstellung von Acetamid-Acetalen zu finden, das die gewünschten Endprodukte in im Vergleich zum Stand der Technik deutlich höheren Ausbeuten und in hoher Qualität liefert.It was therefore an object of the present invention to find a process for the preparation of acetamide acetals which delivers the desired end products in significantly higher yields and in high quality compared to the prior art.
Unerwarteterweise konnte diese Aufgabe durch eine basenkatalysierte Amidierung von Glyoxylsäureester-Diacetalen gelöst werden.This task was unexpectedly achieved by base-catalyzed amidation of glyoxylic acid ester diacetals.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist demnach ein Verfahren zur Herstellung von Acetamid-Acetalen der Formel (I)
Figure imgf000004_0001
in der R1 und R2 gleich oder verschieden sein können und einen Cι-C6-Alkylrest, Phenyl oder Benzyl bedeuten können, oder gemeinsam einen C2-C6-Alkylenrest bilden können und R3 und R4 gleich oder verschieden sein können und H, einen C C6-Alkylrest oder Benzyl bedeuten oder gemeinsam einen C3-C6-Alkylenrest bilden können, das dadurch gekennzeichnet ist, dass ein Glyoxylsäureester-Diacetal der FormelThe present invention accordingly relates to a process for the preparation of acetamide acetals of the formula (I)
Figure imgf000004_0001
in which R1 and R2 can be the same or different and may be a Cι-C6 alkyl, phenyl or benzyl, or a C 2 -C 6 -alkylene radical can form together and R3 and R4 may be the same or different and are H, a CC 6 alkyl or benzyl or together can form a C 3 -C 6 alkylene, which is characterized in that a glyoxylic acid diacetal of the formula
Figure imgf000004_0002
in der R1 und R2 wie oben definiert sind und R5 einen CrC4-Alkylrest bedeutet mit DMF oder einem Amin der Formel (III) NHR4R5, in der R4 und R5 wie oben definiert sind in Gegenwart von 0,005 bis 3 Molprozent, bezogen auf das Amin der Formel (III), eines Alkoholates der Formel (IV) XOC C4, in der X Na, K oder Li bedeutet, bei einer Reaktionstemperatur von 0 bis 100°C zu der entsprechenden Verbindung der Formel (I) umgesetzt wird.
Figure imgf000004_0002
in which R1 and R2 are as defined above and R5 is a CrC 4 alkyl radical with DMF or an amine of the formula (III) NHR4R5, in which R4 and R5 are as defined above in the presence of 0.005 to 3 mol percent, based on the amine of the formula (III), an alcoholate of the formula (IV) XOC C 4 , in which X is Na, K or Li, is reacted at a reaction temperature of 0 to 100 ° C. to give the corresponding compound of the formula (I).
Bei dem erfindungsgemäßen Verfahren werden Acetamid-Acetale der Formel (I) hergestellt.In the process according to the invention, acetamide acetals of the formula (I) are prepared.
In der Formel (I) bedeuten R1 und R2 unabhängig voneinander einen CrC6- Alkylrest, Phenyl oder Benzyl. R1 und R2 können jedoch auch gemeinsam einen C2- Cö-Alkylenrest bilden, sodass ein cyclisches Acetal vorliegt.In formula (I), R1 and R2 independently of one another denote a CrC 6 alkyl radical, phenyl or benzyl. However, R1 and R2 may also together a C 2 - C ö form alkylene, such that a cyclic acetal present.
R3 und R4 können unabhängig voneinander H, einen CrC6-Alkylrest oder Benzyl bedeuten. R3 und R4 können jedoch auch gemeinsam einen C3-C6-Alkylenrest bilden, sodass sie mit dem N-Atom einen heterocyclischen Ring bilden. Unter Cι-C6-Alkylresten sind dabei lineare, verzweigte oder cyclische Alkylreste, wie etwa Methyl, Ethyl, n-Propyl, i-Propyl, sek.-Butyl, tert.-Butyl, Cyclohexyl u.s.w. zu verstehen.R3 and R4 can independently denote H, a CrC 6 alkyl radical or benzyl. However, R3 and R4 can also together form a C 3 -C 6 alkylene radical, so that they form a heterocyclic ring with the N atom. C 1 -C 6 -alkyl radicals are linear, branched or cyclic alkyl radicals, such as methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, sec-butyl, tert-butyl, cyclohexyl, etc.
Die Reste können gegebenenfalls durch C C -Alkylreste substituiert sein.The radicals can optionally be substituted by C C alkyl radicals.
Bevorzugt bedeuten R1 und R2 einen d-C4-Alkylrest oder bilden gemeinsam einen C2-C -Alkylenrest. R3 und R4 bedeuten bevorzugt C C -Alkyl und höchstens einer der beiden H oder bilden gemeinsam einen C -C5-Alkylenrest. Besonders bevorzugt bedeuten R1 , R2, R3 und R4 einen CrC2-Alkylrest oder R1 und R2 bilden gemeinsam einen C2-Alkylenrest.R1 and R2 are preferably a dC 4 -alkyl radical or together form a C 2 -C -alkylene radical. R3 and R4 are preferably CC alkyl and at most one of the two H or together form a C -C 5 alkylene radical. R1, R2, R3 and R4 are particularly preferably a CrC 2 alkyl radical or R1 and R2 together form a C 2 alkylene radical.
Beispiele für erfindungsgemäß herstellbare Verbindungen der Formel (I) sind Dietho- xyessigsäure-N,N-dimethylamid (DEDMA), Dimethoxyessigsäure-N,N-diethylamid Diacetylessigsäure-N-Benzylmethylamid, u.s.w..Examples of compounds of the formula (I) which can be prepared according to the invention are diethoxyacetic acid-N, N-dimethylamide (DEDMA), dimethoxyacetic acid-N, N-diethylamide, diacetylacetic acid-N-benzylmethylamide, etc.
Als Ausgangsprodukt zur Herstellung der Acetamid-Acetale der Formel (I) dienenServe as the starting product for the preparation of the acetamide acetals of the formula (I)
Glyoxylsäureester-Diacetale der Formel (II) in der R1 und R2 wie oben definiert sind und R5 einen d-C -Alkylrest bedeutet. Bevorzugt bedeuten alle Reste R1 , R2 undGlyoxylic acid ester diacetals of the formula (II) in which R1 and R2 are as defined above and R5 is a d-C -alkyl radical. Preferably all radicals R1, R2 and
R5 einen CrC4-Alkylrest, besonders bevorzugt einen Cι-C2-Alkylrest.R5 is a CrC 4 alkyl radical, particularly preferably a C 1 -C 2 alkyl radical.
Geeignete Edukte sind beispielsweise Diethoxyethylacetat, Dimethoxymethylacetat, u.s.w..Suitable starting materials are, for example, diethoxyethyl acetate, dimethoxymethyl acetate, etc.
Glyoxylsäureester-Diacetale sind zum Teil käuflich erwerbbar oder können auf einfache Weise gemäß dem Stand der Technik hergestellt werden.Some of the glyoxylic acid ester diacetals are commercially available or can be prepared in a simple manner according to the prior art.
Eine mögliche Variante geht zum Beispiel von Glyoxylsäure, dessen Hydrat oder von Glyoxylsäuremethylesterhemiacetal aus.A possible variant is based, for example, on glyoxylic acid, its hydrate or on glyoxylic acid methyl ester hemiacetal.
Dabei wird die entsprechende Glyoxylsäureverbindung in einem Alkohol bzw. Alkoholgemisch der zu den gewünschten Resten R1 , R2 und R5 führt, gelöst und unter sauren Bedingungen, beispielsweise unter Verwendung eines sauren Ionenaustauschers oder unter Zugabe einer Säure, wie etwa HCI, p-Toluolsulfonsäure, Methan- sulfonsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Maleinsäure, u.s.w.., bei Rückflusstemperatur unter Wasserabspaltung und gegebenenfalls Methanolabspaltung in die gewünschte Verbindung der Formel (II) überführt.The corresponding glyoxylic acid compound is dissolved in an alcohol or alcohol mixture which leads to the desired radicals R1, R2 and R5, and under acidic conditions, for example using an acidic ion exchanger or adding an acid such as HCl, p-toluenesulfonic acid, methanesulfonic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, maleic acid, etc., at the reflux temperature with elimination of water and optionally elimination of methanol into the desired compound of the formula ( II) transferred.
Die gewünschten Edukte der Formel (II) können aber auch durch Umesterung des leicht zugänglichen Dimethoxymethylacetats, wiederum unter sauren Bedingungen, in dem korrespondierenden Alkohol oder Alkoholgemisch unter Methanolabspaltung erhalten werden.The desired starting materials of formula (II) can also be obtained by transesterification of the easily accessible dimethoxymethylacetate, again under acidic conditions, in the corresponding alcohol or alcohol mixture with elimination of methanol.
Das entsprechende Edukt der Formel (II) wird sodann nach Isolierung mittels Destillation ohne weitere Aufarbeitung mit einem Amin der Formel (III) NHR4R5, in der R4 und R5 wie oben definiert sind umgesetzt.The corresponding starting material of the formula (II) is then reacted after isolation by distillation without further working up with an amine of the formula (III) NHR4R5 in which R4 and R5 are as defined above.
Als Amine kommen dabei somit Ammoniak, primäre oder sekundäre Amine, wie etwa Methylamin, Ethylamin, Dimethylamin, Diethylamin, Benzylamin, Pyrrolidin, Piperidin u.s.w. in Frage.The amines are ammonia, primary or secondary amines, such as methylamine, ethylamine, dimethylamine, diethylamine, benzylamine, pyrrolidine, piperidine, etc. in question.
Bevorzugt werden primäre oder sekundäre Amine der Formel (III) in der einer der Reste R3 und R4 oder beide einen C C -Alkylrest bedeuten eingesetzt. Besonders bevorzugt sind sekundäre Amine der Formel (IM), in der R3 und R4 einen CrC2- Alkylrest bedeuten.Primary or secondary amines of the formula (III) in which one of the radicals R3 and R4 or both mean a CC alkyl radical are preferably used. Secondary amines of the formula (III) in which R3 and R4 denote a CrC 2 alkyl radical are particularly preferred.
Das Amin der Formel (III) wird dabei in einer Menge von 0,9 bis 2 mol, bevorzugt von 1 bis 1 ,5 mol und besonders bevorzugt von 1 bis 1 ,2 mol pro Verbindung der Formel (II) eingesetzt.The amine of the formula (III) is used in an amount of 0.9 to 2 mol, preferably from 1 to 1.5 mol and particularly preferably from 1 to 1.2 mol, per compound of the formula (II).
Anstelle des Amins der Formel (III), insbesondere anstelle von Dimethylamin, kann jedoch auch DMF in den oben angeführten Mengen verwendet werden.Instead of the amine of the formula (III), in particular instead of dimethylamine, DMF can also be used in the amounts mentioned above.
Die Amidierung findet erfindungsgemäß in Gegenwart eines Alkoholates der Formel (IV) XOCι-C4, in der X Na, K oder Li bedeutet, statt. Bevorzugt werden Alkoholate mit X Na oder K, besonders bevorzugt Na, wobei diese bevorzugt als Methylate oder Ethylate eingesetzt werden.The amidation takes place according to the invention in the presence of an alcoholate of formula (IV) XOCι-C 4 , in which X is Na, K or Li. Alcoholates with X Na or K are preferred, particularly preferably Na, these preferably being used as methylates or ethylates.
Es können jedoch auch Gemische von Alkoholaten verwendet werden.However, mixtures of alcoholates can also be used.
Wird zur Amidierung DMF eingesetzt so wird als Alkoholat ein Li-Alkoholat zugesetzt.If DMF is used for the amidation, a Li alcoholate is added as the alcoholate.
Die Menge an Alkoholat liegt erfindungsgemäß bei 0,005 bis 3 Molprozent, bezogen auf das Amin der Formel (III). Bevorzugt wird die Alkoholatverbindung in einer Menge von 0,01 bis 1 Molprozent und besonders bevorzugt von 0,02 bis 0,1 Molprozent, bezogen auf das Amin der Formel (III) eingesetzt.The amount of alcoholate according to the invention is 0.005 to 3 mole percent, based on the amine of the formula (III). The alcoholate compound is preferably used in an amount of 0.01 to 1 mol percent, and particularly preferably 0.02 to 0.1 mol percent, based on the amine of the formula (III).
Das Alkoholat der Formel (IV) wird dabei vorzugsweise in Form einer alkoholischen Lösung zugegeben.The alcoholate of the formula (IV) is preferably added in the form of an alcoholic solution.
Bei dem erfindungsgemäßen Verfahren wird das Amin der Formel (III) in eine Lösung der Verbindung der Formel (II) und des Alkoholates der Formel (IV) oder umgekehrt zudosiert.In the process according to the invention, the amine of the formula (III) is metered into a solution of the compound of the formula (II) and the alcoholate of the formula (IV) or vice versa.
Die Reaktionstemperatur liegt dabei in Abhängigkeit der eingesetzten Reaktionsprodukte bei 0°C bis 100°C, bevorzugt bei 0°C bis 80°C.Depending on the reaction products used, the reaction temperature is 0 ° C to 100 ° C, preferably 0 ° C to 80 ° C.
Nach der Zugabe des Amins wird sodann gegebenenfalls noch einige Zeit bei der entsprechenden Reaktionstemperatur gerührt.After the addition of the amine, the mixture is then optionally stirred at the appropriate reaction temperature for some time.
Anschließend wird das gewünschte Endprodukt in Abhängigkeit von dessen Aggregatzustandes entweder mittels Destillation oder Kristallisation aus dem Reaktionsgemisch isoliert.The desired end product is then isolated from the reaction mixture either by distillation or crystallization, depending on its state of matter.
Gegebenenfalls kann das Endprodukt der Formel (I) noch, wie oben beschrieben, umgeestert werden.If appropriate, the end product of the formula (I) can also be transesterified as described above.
Durch das erfindungsgemäße Verfahren wird vorteilhafterweise eine quantitative Amidierung der Glyoxylsäureester-Acetale in sehr einfacher Weise, lösungsmittelfrei und bei Normaldruck erzielt, wobei die Bildung von Nebenprodukten vermieden wird. Beispiel 1 : Herstellung von Glyoxylsäureethylester-diethylacetalThe process according to the invention advantageously achieves quantitative amidation of the glyoxylic acid ester acetals in a very simple manner, solvent-free and at normal pressure, the formation of by-products being avoided. Example 1: Preparation of diethyl ethyl glyoxylate
600g (5mol) Glyoxylsäuremethylester-hemiacetal wurden zu 800g (17,4mol) Ethanol und 25g eines lonentauschers Dowex 50 W X 8 zugegeben und auf Rückflusstemperatur erhitzt. Während des Abdestillierens von Methanol und Wasser wurde das Volumen von 1 ,51 durch Zugabe von frischem Ethanol konstantgehalten. Nachdem 95% der theoretischen Wassermenge abdestilliert waren, wurde das Produkt bei etwa 109°C und einem Druck von 50 mbar destilliert, worauf das so erhaltene Glyoxylsäureethylester-diethylacetal direkt in die nachfolgende Stufe eingesetzt wurde600 g (5 mol) of glyoxylic acid methyl ester hemiacetal were added to 800 g (17.4 mol) of ethanol and 25 g of an ion exchanger Dowex 50 W X 8 and heated to reflux temperature. During the distillation of methanol and water, the volume of 1.51 was kept constant by adding fresh ethanol. After 95% of the theoretical amount of water had been distilled off, the product was distilled at about 109 ° C. and a pressure of 50 mbar, whereupon the ethyl glyoxylate diethylacetal thus obtained was used directly in the subsequent step
Beispiel 2: Amidierung von Glyoxylsäureethylester-diethylacetalExample 2: Amidation of ethyl glyoxylate diethylacetal
Zu einer Lösung von 293g (1 ,66 mol) Glyoxylsäureethylester-diethylacetal (roh, aus Beispiel 1 ) und 3g (0,017 mol) Natriummethylat (30% in Methanol) wurden innerhalb einer Stunde bei 50°C 77g (1 ,7 mol) Dimethylamin zudosiert. Nach einer Stunde Rühren bei 50°C zeigte ein IPC 82% an Diethoxyessigsäure-N,N-dimethylamid. Nach einer weiteren Stunde waren es 94% an Diethoxyessigsäure-N,N-dimethylamid und nach zwei weiteren Stunden Rühren bei 50°C und einer weiteren Zugabe von 5g an Dimethylamin 98% Diethoxyessigsäure-N.N-dimethylamid.77 g (1.7 mol) of dimethylamine were added to a solution of 293 g (1.66 mol) of ethyl glyoxylate diethyl acetal (crude, from Example 1) and 3 g (0.017 mol) of sodium methylate (30% in methanol) at 50.degree. C. in one hour added. After stirring for one hour at 50 ° C, an IPC showed 82% of diethoxyacetic acid-N, N-dimethylamide. After a further hour it was 94% of diethoxyacetic acid-N, N-dimethylamide and after two further hours of stirring at 50 ° C. and a further addition of 5 g of dimethylamine, 98% of diethoxyacetic acid-N, N-dimethylamide.
Anschließend wurde bei einem Druck von 20 mbar und einer Temperatur von 140°C destilliert, worauf 95%d.Th, bezogen auf eingesetztem Glyoxylsäureethylester- diethylacetal, an Diethoxyessigsäure-N.N-dimethylamid erhalten wurden.The mixture was then distilled at a pressure of 20 mbar and a temperature of 140 ° C., whereupon 95% of theory, based on diethyl ethoxylate of glyoxylic acid used, of diethoxyacetic acid-N.N-dimethylamide was obtained.
Beispiel 3: Amidierung von Glyoxylsäuremethylester-dimethylacetalExample 3: Amidation of methyl glyoxylate dimethyl acetal
Zu einer Lösung von 268g (2,0 mol) Glyoxylsäuremethylester-dimethylacetal und 3,6g (0,02 mol) Natriummethylat (30% in Methanol) wurden bei 0°C 92g (2,04 mol) Dimethylamin zudosiert. Nach vollständiger Zugabe zeigte ein IPC 97% an Dimetho- xyessigsäure-N,N-dimethylamid und nach weiterer Zugabe von 5g Dimethylamin 100% an Dimethoxyessigsäure-N,N-dimethylamid.92 g (2.04 mol) of dimethylamine were metered in at 0 ° C. to a solution of 268 g (2.0 mol) of methyl glyoxylate dimethylacetal and 3.6 g (0.02 mol) of sodium methylate (30% in methanol). After the addition was complete, an IPC showed 97% of dimetho- xyacetic acid-N, N-dimethylamide and after further addition of 5 g of dimethylamine 100% of dimethoxyacetic acid-N, N-dimethylamide.
Nach anschließender Destillation bei 20 mbar und 120°C wurden 95%d.Th., bezogen auf eingesetztem Glyoxylsäureethylester-diethylacetal, an Dimethoxyessigsäure-N,N- dimethylamid erhalten.After subsequent distillation at 20 mbar and 120 ° C., 95% of theory, based on diethyl acetal glyoxylate, of dimethoxyacetic acid-N, N-dimethylamide was obtained.
Beispiel 4: Umesterung von Dimethoxyessigsäure-N,N-dimethylamidExample 4: Transesterification of dimethoxyacetic acid-N, N-dimethylamide
Zu einer Lösung von 37g (0,25mol) Dimethoxyessigsäure-N,N-dimethylamid und 230g (5mol) Ethanol wurden 2,4g p-Toluolsulfonsäure (5mol%) zugegeben und anschließend auf Rückflusstemperatur unter Abdestillieren von Methanol erhitzt. Das Volumen wurde durch Zugabe von frischem Ethanol konstant gehalten. Nach I PC-Kontrolle und anschließender Destillation bei 20 mbar und 112°C wurden 80%d.Th. an Diethoxyessigsäure-N,N-dimethylamid erhalten.2.4 g of p-toluenesulfonic acid (5 mol%) were added to a solution of 37 g (0.25 mol) of dimethoxyacetic acid-N, N-dimethylamide and 230 g (5 mol) of ethanol and then heated to the reflux temperature while distilling off methanol. The volume was kept constant by adding fresh ethanol. After I PC control and subsequent distillation at 20 mbar and 112 ° C, 80% of theory. obtained on diethoxyacetic acid-N, N-dimethylamide.
Beispiel 5: Umesterung von Dimethoxyessigsäure-N,N-dimethylamidExample 5: Transesterification of dimethoxyacetic acid-N, N-dimethylamide
Zu einer Lösung von 50g (0,34mol) Dimethoxyessigsäure-N,N-dimethylamid und 322g (7mol) Ethanol wurden 3g Methansulfonsäure (10mol%) zugegeben und anschließend auf Rückflusstemperatur unter Abdestillieren von Methanol erhitzt. Das Volumen wurde durch Zugabe von frischem Ethanol konstant gehalten. Nach IPC-Kontrolle und anschließender Destillation bei 20 mbar und 112°C wurden 80%d.Th. an Diethoxyessigsäure-N,N-dimethylamid erhalten.3 g of methanesulfonic acid (10 mol%) were added to a solution of 50 g (0.34 mol) of dimethoxyacetic acid-N, N-dimethylamide and 322 g (7 mol) of ethanol, and the mixture was then heated to the reflux temperature with methanol being distilled off. The volume was kept constant by adding fresh ethanol. After IPC control and subsequent distillation at 20 mbar and 112 ° C, 80% of theory. obtained on diethoxyacetic acid-N, N-dimethylamide.
Beispiel 6: Herstellung von Glyoxylsäureethylester-diethylacetalExample 6: Preparation of diethyl ethyl glyoxylate
536g (5mol) Glyoxylsäuremethylester-dimethylacetal wurden zu 700g (15,2mol) E- thanol und 4g konz. Schwefelsäure (1 ,0 mol%) zugegeben und auf Rückflusstemperatur erhitzt unter Abdestillieren von Methanol erhitzt. Das Volumen wurde durch Zugabe von frischem Ethanol konstant gehalten. Nach GC-Kontrolle und anschließender Neutralisation der Schwefelsäure mit 63g (20%ig) Natriumethylat wurde Glyoxylsäureethylester-diethylacetal bei 109°C und 50 mbar destilliert.536g (5mol) methyl glyoxylate dimethylacetal were to 700g (15.2mol) ethanol and 4g conc. Added sulfuric acid (1.0 mol%) and heated to the reflux temperature while distilling off methanol. The volume was kept constant by adding fresh ethanol. After GC control and subsequent neutralization of the sulfuric acid with 63 g (20%) sodium ethylate, ethyl glyoxylate diethylacetal was distilled at 109 ° C. and 50 mbar.
Es wurden 90%d.Th, bezogen auf das eingesetzte Glyoxylsäuremethylester- dimethylacetal, an Glyoxylsäureethylester-diethylacetal erhalten.90% of theory, based on the methyl glyoxylate dimethyl acetal used, of ethyl glyoxylate diethyl acetal was obtained.
Beispiel 7: Amidierung von Glyoxylsäureethylester-diethylacetalExample 7: Amidation of ethyl glyoxylic acid diethyl acetal
Zu einer Lösung von 158g (2,0 mol) Glyoxylsäureethylester-diethylacetal, erhalten aus Beispiel 6, und 0,7g (0,02 mol) Natriumethylat (96%) wurden bei 45°C 55g (1 ,2 mol) Dimethylamin zudosiert. Nach einiger Zeit wurde zur Beschleunigung der Reak- tion1 ,6g Natriummethylat zugegeben. Eine weitere Zugabe von 20g Dimethylamin steigerte die Umsetzung auf über 99% (im GC)55 g (1.2 mol) of dimethylamine were metered in at 45 ° C. to a solution of 158 g (2.0 mol) of ethyl glyoxylate diethyl acetal obtained from Example 6 and 0.7 g (0.02 mol) of sodium ethylate (96%). After some time, 1.6 g of sodium methylate was added to accelerate the reaction. A further addition of 20g dimethylamine increased the conversion to over 99% (in the GC)
Nach anschließender Destillation bei 20 mbar und 112°C wurden 95% d.Th, bezogen auf eingesetztes Glyoxylsäureethylester-diethylacetal, an DEDMA erhaltenAfter subsequent distillation at 20 mbar and 112 ° C., 95% of theory, based on diethyl glyoxylate used, of DEDMA was obtained
Beispiel 8: Herstellung von Glyoxylsäureethylester-diethylacetalExample 8: Preparation of ethyl glyoxylate diethyl acetal
Nachdem 800g (6,1 mol) Glyoxylsäure (50%ig in Wasser) durch Strippen von 156g Wasser bei 70°C und 50mbar zu einer 70%igen Lösung aufkonzentriert wurden, wurden 800g (17,4mol) Ethanol und 6g konz. Schwefelsäure (1 ,0 mol%) zugegeben und auf Rückflusstemperatur unter Abdestillieren von Wasser erhitzt. Das Volumen wurde durch Zugabe von frischem Ethanol konstant gehalten. Nach IPC-Kontrolle und anschließender Destillation bei 50 mbar und 109°C wurden 90% d.Th., bezogen auf die eingesetzte Glyoxylsäure, an Glyoxylsäureethylester- diethylacetal erhalten Beispiel 9: Amidierung von Glyoxylsäureethylester-diethylacetalAfter 800 g (6.1 mol) of glyoxylic acid (50% in water) were concentrated to a 70% solution by stripping 156 g of water at 70 ° C. and 50 mbar, 800 g (17.4 mol) of ethanol and 6 g of conc. Added sulfuric acid (1.0 mol%) and heated to the reflux temperature while distilling off water. The volume was kept constant by adding fresh ethanol. After IPC control and subsequent distillation at 50 mbar and 109 ° C., 90% of theory, based on the glyoxylic acid used, of ethyl glyoxylate diethyl acetal was obtained Example 9: Amidation of ethyl glyoxylate diethyl acetal
100 g (0,62 mol) Glyoxylsäureethylester-diethylacetal wurden in 300ml DMF in Gegenwart von 10g LiOMe (10%ig in MeOH) bei 80°C 10 Stunden lang unter Abdestillieren von Ameisensäureethylester erhitzt.100 g (0.62 mol) of ethyl glyoxylate diethylacetal were heated in 300 ml of DMF in the presence of 10 g of LiOMe (10% in MeOH) at 80 ° C. for 10 hours while distilling off ethyl formate.
Nach beendetem Umsatz (GC-Kontrolle) wurde bei 20mbar und 112°C destilliert und es wurden 80% d.Th., bezogen auf eingesetztes Glyoxylsäureethylester- diethylacetal, an DEDMA erhalten.After the conversion had ended (GC control), the mixture was distilled at 20 mbar and 112 ° C. and 80% of theory, based on diethyl glyoxylate diethyl acetal, was obtained on DEDMA.
Beispiel 10: Amidierung von Glyoxylsäuremethylester-dimethylacetalExample 10: Amidation of glyoxylic acid methyl ester dimethylacetal
268g (2 mol) Glyoxylsäuremethylester-dimethylacetal wurden vorgelegt und anschließend 3,6g Natriummethylat (30%ig in MeOH) zugegeben. Danach wurde bei 75°C 2,5mol Diethylamin flüssig zudosiert.268 g (2 mol) of methyl glyoxylate dimethylacetal were introduced and then 3.6 g of sodium methylate (30% in MeOH) were added. Then 2.5 mol of diethylamine was metered in at 75 ° C.
Nach Umsatzkontrolle mittels GC wurde bei 100% Fl% an Dimethoxy- diethylacetamid (DMDEA) das Produkt über eine Vigreuxkolonne bei etwa 10 mbar und 102°C destilliert.After checking the conversion by means of GC, the product was distilled at 100% area% of dimethoxy diethylacetamide (DMDEA) using a Vigreux column at about 10 mbar and 102 ° C.
Es wurden 90% d.Th., bezogen auf Glyoxylsäuremethylester-dimethylacetal, an DMDEA erhalten. 90% of theory, based on methyl glyoxylate dimethyl acetal, was obtained on DMDEA.

Claims

Patentansprüche: claims:
1. Verfahren zur Herstellung von Acetamid-Acetalen der Formel (I)1. Process for the preparation of acetamide acetals of the formula (I)
Figure imgf000012_0001
in der R1 und R2 gleich oder verschieden sein können und einen CrC6-Alkylrest, Phenyl oder Benzyl bedeuten können, oder gemeinsam einen C2-C6-Alkylenrest bilden können und R3 und R4 gleich oder verschieden sein können und H, einen CrCβ-Alkylrest oder Benzyl bedeuten oder gemeinsam einen C3-C6-Alkylenrest bilden können, dadurch gekennzeichnet, dass ein Glyoxylsäureester-Diacetal der Formel
Figure imgf000012_0001
in which R1 and R2 can be identical or different and can mean a CrC 6 -alkyl radical, phenyl or benzyl, or together can form a C 2 -C 6 -alkylene radical and R3 and R4 can be identical or different and H, a CrCβ- Alkyl radical or benzyl or together can form a C 3 -C 6 alkylene radical, characterized in that a glyoxylic acid diacetal of the formula
Figure imgf000012_0002
in der R1 und R2 wie oben definiert sind und R5 einen Cι-C4-Alkylrest bedeutet mit DMF oder einem Amin der Formel (III) NHR4R5, in der R4 und R5 wie oben definiert sind, in Gegenwart von 0,005 bis 3 Molprozent, bezogen auf das Amin der Formel (III), eines Alkoholates der Formel (IV) XOCrC , in der X Na, K oder Li bedeutet, bei einer Reaktionstemperatur von 0 bis 100°C zu der entsprechenden Verbindung der Formel (I) umgesetzt wird.
Figure imgf000012_0002
in which R1 and R2 are as defined above and R5 is a C 1 -C 4 -alkyl radical with DMF or an amine of the formula (III) NHR4R5, in which R4 and R5 are as defined above, in the presence of 0.005 to 3 mol percent, based to the amine of formula (III), an alcoholate of formula (IV) XOCrC, in which X is Na, K or Li, is reacted at a reaction temperature of 0 to 100 ° C to the corresponding compound of formula (I).
2. Verfahren nach Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, dass Glyoxylsäureester- Diacetale der Formel (II) in der R1 , R2 und R5 gleich sind und einen C2-C - Alkylrest bedeuten, aus Glyoxylsäure, dessen Hydrat oder aus Glyoxylsäure- methylesterhemiacetal unter sauren Bedingungen in dem entsprechenden C2-C4- Alkohol bei Rückflusstemperatur unter Wasserabspaltung und gegebenenfalls Methanolabspaltung erhalten werden, worauf diese nach Isolierung aus dem Reakti- onsgemisch direkt zur Umsetzung mit DMF oder dem Amin der Formel (III) eingesetzt werden.2. The method according to claim 1, characterized in that glyoxylic acid ester diacetals of the formula (II) in which R1, R2 and R5 are the same and are a C 2 -C - alkyl radical, from glyoxylic acid, its hydrate or from glyoxylic acid methyl ester hemiacetal under acid Conditions are obtained in the corresponding C 2 -C 4 alcohol at reflux temperature with elimination of water and, if appropriate, elimination of methanol, whereupon these have been isolated from the reaction mixture can be used directly for reaction with DMF or the amine of the formula (III).
3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass Diethoxyethylacetat der Formel (II) in der R1 , R2 und R5 Ethyl bedeuten, aus Glyoxylsäure, dessen Hydrat oder aus Glyoxylsäuremethylesterhemiacetal unter sauren Bedingungen in Ethanol bei Rückflusstemperatur unter Wasserabspaltung und gegebenenfalls Methanolabspaltung hergestellt wird.3. The method according to claim 2, characterized in that diethoxyethyl acetate of the formula (II) in which R1, R2 and R5 are ethyl, is prepared from glyoxylic acid, its hydrate or from glycated acid methyl ester hemiacetal under acidic conditions in ethanol at reflux temperature with elimination of water and optionally elimination of methanol.
4. Verfahren nach Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, dass Glyoxylsäureester- Diacetale der Formel (II) in der R1 , R2 und R5 gleich sind und einen C2-C4- Alkylrest bedeuten, durch Umesterung von Dimethoxymethylacetat in einem C2- C -Alkohol unter sauren Bedingungen und unter Methanolabspaltung erhalten werden, worauf diese nach Isolierung aus dem Reaktionsgemisch direkt zur Umsetzung mit DMF oder dem Amin der Formel (III) eingesetzt werden.4. The method according to claim 1, characterized in that glyoxylic acid diacetals of the formula (II) in which R1, R2 and R5 are the same and mean a C 2 -C 4 alkyl radical, by transesterification of dimethoxymethyl acetate in a C 2 - C - Alcohol can be obtained under acidic conditions and with elimination of methanol, whereupon after isolation from the reaction mixture, these are used directly for reaction with DMF or the amine of the formula (III).
5. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass Diethoxyethylacetat der Formel (II) in der R1 , R2 und R5 Ethyl bedeuten durch Umesterung von Dimethoxymethylacetat in Ethanol unter sauren Bedingungen und unter Methanolabspaltung hergestellt wird.5. The method according to claim 4, characterized in that diethoxyethyl acetate of the formula (II) in which R1, R2 and R5 are ethyl is produced by transesterification of dimethoxymethylacetate in ethanol under acidic conditions and with elimination of methanol.
6. Verfahren nach Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, dass das DMF oder das Amin der Formel (III) in einer Menge von 0,9 bis 2 mol pro mol der Verbindung der Formel (II) eingesetzt werden.6. The method according to claim 1, characterized in that the DMF or the amine of the formula (III) in an amount of 0.9 to 2 mol per mol of the compound of formula (II) are used.
7. Verfahren nach Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, dass als Amine der Formel (III) Ammoniak, Methylamin, Ethylamin, Dimethylamin, Diethylamin, Benzylamin Pyrrolidin oder Piperidin eingesetzt werden. 7. The method according to claim 1, characterized in that ammonia, methylamine, ethylamine, dimethylamine, diethylamine, benzylamine, pyrrolidine or piperidine are used as amines of the formula (III).
8. Verfahren nach Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, dass bei Verwendung von DMF ein Li-Alkoholat eingesetzt wird.8. The method according to claim 1, characterized in that a Li alcoholate is used when using DMF.
9. Verfahren nach Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, dass das Endprodukt der Formel (I) in der R1 und R2 Methyl bedeuten und R3 und R4 wie oben definiert sind, gegebenenfalls unter sauren Bedingungen in einem C2-C4-Alkohol unter Methanolabspaltung zu der Verbindung der Formel (I) in der R1 und R2 C2-C4-Alkyl bedeuten und R3 und R4 wie oben definiert sind umgeestert wird.9. The method according to claim 1, characterized in that the end product of formula (I) in which R1 and R2 are methyl and R3 and R4 are as defined above, optionally under acidic conditions in a C 2 -C 4 alcohol with elimination of methanol the compound of formula (I) in which R1 and R2 are C 2 -C 4 alkyl and R3 and R4 are transesterified as defined above.
10. Verfahren nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, dass das Endprodukt der Formel (I) in der R1 und R2 Methyl bedeuten und R3 und R4 wie oben definiert sind unter sauren Bedingungen in Ethanol unter Methanolabspaltung zu der Verbindung der Formel (I) in der R1 und R2 Ethyl bedeuten und R3 und R4 wie oben definiert sind umgeestert wird. 10. The method according to claim 9, characterized in that the end product of the formula (I) in which R1 and R2 are methyl and R3 and R4 are as defined above under acidic conditions in ethanol with elimination of methanol to give the compound of formula (I) in the R1 and R2 are ethyl and R3 and R4 are transesterified as defined above.
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