WO2005040099A1 - Processes for producing 3-substituted (2r,3r)-2-(protected amino)-3-hydroxypropionic acid derivative and intermediate therefor - Google Patents

Processes for producing 3-substituted (2r,3r)-2-(protected amino)-3-hydroxypropionic acid derivative and intermediate therefor Download PDF

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WO2005040099A1
WO2005040099A1 PCT/JP2004/016070 JP2004016070W WO2005040099A1 WO 2005040099 A1 WO2005040099 A1 WO 2005040099A1 JP 2004016070 W JP2004016070 W JP 2004016070W WO 2005040099 A1 WO2005040099 A1 WO 2005040099A1
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acid
substituted
salt
substituted mono
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Application number
PCT/JP2004/016070
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Japanese (ja)
Inventor
Hiroki Tanaka
Kazuyoshi Nishikawa
Ryota Hamasaki
Hirofumi Oda
Toshinori Okano
Takanori Nakajima
Original Assignee
Ono Pharmaceutical Co., Ltd.
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Publication date
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D301/00—Preparation of oxiranes
    • C07D301/02—Synthesis of the oxirane ring
    • C07D301/03—Synthesis of the oxirane ring by oxidation of unsaturated compounds, or of mixtures of unsaturated and saturated compounds
    • C07D301/12—Synthesis of the oxirane ring by oxidation of unsaturated compounds, or of mixtures of unsaturated and saturated compounds with hydrogen peroxide or inorganic peroxides or peracids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C269/00—Preparation of derivatives of carbamic acid, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C269/04—Preparation of derivatives of carbamic acid, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups from amines with formation of carbamate groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
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    • C07B2200/07—Optical isomers
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    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Definitions

  • the present invention is useful as a raw material for a pharmaceutical product.
  • the present invention relates to an intermediate compound.
  • (2R, 3R) _2-protected amino-3-hydroxypropionic acid derivatives are useful intermediates as pharmaceuticals.
  • (2R, 3R) -2- (N-t-butynoleoxycanolepodinole) amino-3-cyclohexyl-3-hydroxypropionic acid is disclosed in Japanese Unexamined Patent Publication No. 2003-55358 as a raw material for an anti-AIDS drug.
  • (2S, 3R) -2,3-epoxy-13-cyclohexylpropionic acid is opened with benzylamine and then hydrogenolyzed to give (2R, 3R) -2-amino-3 Cyclohexyl-3-hydroxypropionic acid is converted to t-butyloxycarbonyl (2R, 3R) -2- (N-t-butyloxycarbonyl) amino-3-cyclohexyl-3-hydroxypropionic acid Is described.
  • (2R, 3R) —2-amino-13-cyclohexyl-13-hydroxypropionic acid is disclosed in Japanese Patent Application Laid-Open No. 06-165693.
  • -D-erythrocin aldolase is allowed to act on D-Ellis Michiru-A method for producing hydroxyamino acids is known.
  • the present invention relates to 3-substituted- (2R, 3R) -12-protected amino-13-hydroxypropionic acid derivatives, especially (2R, 3R) -12- (N-t-p-tinoleoxycanololeponic acid).
  • 3-Substituted mono-trans-2-propenoic acid is treated with hydrogen peroxide in the presence of tungstic acid or a salt thereof to give 3-substituted mono (2S *, 3R *)-1,2,3-epoxy Propionic acid and then
  • a salt using an optically active amine selected from the group consisting of a salt and optical resolution characterized in that it is a 3-substituted mono (2S, 3R) -1,2,3-epoxypropionic acid conjugate.
  • a method for producing a salt with an optically active amine 3. 3-substituted (2S, 3R) -12,3-epoxypropionic acid and ammonia to open the epoxy group and then subject to a reaction to introduce a protecting group, Process for producing 3-substituted mono (2R, 3R) -2-protected amino-3-hydroxypropionic acid derivatives,
  • a salt with an optically active amine selected from the group consisting of:
  • the epoxy group is opened by reacting with an optically active amine selected from
  • R 1 represents a cyclic group which may have a substituent or an aliphatic hydrocarbon group which may have a substituent
  • R 2 is a protected amino group
  • R -1-phenylethylamino
  • R 1- (4-methylphenyl) ethylamino
  • S -N, N-dimethyl-1-phenylphenylamino
  • R 1--4-methylphenyl) ethylamino
  • S -N, N-dimethyl-1-phenylphenyla
  • the compound represented by the formula (1) is a compound of the formula: Production method
  • R 1 represents a cyclic group which may have a substituent or an aliphatic hydrocarbon group which may have a substituent
  • R 2 is a protected amino group
  • R -1-phenylethylamino, (R)-1-(4-methylphenyl) ethylamino, (S) -N, N-dimethyl-1- 1-phenylethylamino, (+) Cis-1-N-benzinole-1- (hydroxymethinole) -cyclohexynoleamino, (R) _i3-methylphenylethylamino, (R) —N-benzyl-11-phenylethylamino, (1 R , 2 S) — 1,2-diphenylethanol 2-amino group or (R) — 1- (1-naphthyl) ethylamino group.)
  • Tri-substituted mono-trans-2-propenoic acid is treated with hydrogen peroxide in the presence of tungstic acid or a salt thereof to give 3-substituted mono (2S *, 3R *)-1,2,3-epoxypropion. After acidification and, if necessary, esterification, it was optically resolved by chromatography to give a 3-substituted mono (2R, 3S) -1,2,3-epoxypropionic acid derivative, and then using ammonia, Production of 3-substituted mono (2S, 3S) —2-protected amino-1-hydroxypropionic acid derivatives, characterized by opening the epoxy group and then subjecting it to a reaction for introducing a protecting group.
  • Substituent at the 3-position is 1-methylethyl, 1-ethylpropyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, 1-cyclopentene-4-yl, tetrahydropyran-1
  • the present invention also relates to the production method according to any one of the above 1-3, 9-: L1, 15-17, which is
  • the substituent at the 3-position of the present invention may be any substituent, and is particularly limited. Not determined. For example, there may be mentioned a cyclic group which may have a substituent or a substituent which may have a substituent !, and an aliphatic hydrocarbon group.
  • examples of the “cyclic group” in the “optionally substituted cyclic group” include a carbocyclic ring and a heterocyclic ring.
  • Examples of the carbocycle include a C3-15 monocyclic, bicyclic or tricyclic carbocyclic ring, a spiro-bonded bicyclic carbocyclic ring or a bridged bicyclic carbocyclic ring.
  • a C3-I5 monocyclic, bicyclic or tricyclic carbocyclic ring includes a C3-I5 monocyclic, bicyclic or tricyclic carbocyclic unsaturated carbocyclic ring, part or all of which is Includes saturated carbocycles.
  • a 3- to 15-membered monocyclic, bicyclic or tricyclic heterocyclic ring containing 1 to 5 heteroatoms selected from oxygen, nitrogen and Z or sulfur atoms includes oxygen, nitrogen and 3- to 15-membered monocyclic, bicyclic or tricyclic unsaturated heterocyclic ring containing 1 to 5 heteroatoms selected from sulfur atoms and / or partially or wholly saturated heterocyclic ring Rings are included.
  • aliphatic hydrocarbon group in the “aliphatic hydrocarbon group optionally having substituent (s)
  • a “linear or branched aliphatic hydrocarbon group” may be mentioned.
  • Examples of the “linear or branched aliphatic hydrocarbon group” include a “linear or branched alkyl group, alkenyl group or alkynyl group”.
  • linear or branched alkyl group examples include methyl, ethyl, propyl, isopropynole, butyl, isoptinole, sec-butyl, tert-butynole, pentynole, isopentinole, neopentynole, 1-ethynolepropino And straight-chain or branched C 1-10 alkyl groups such as ⁇ , hexinole, heptyl, octyl, nonyl, and decyl.
  • linear or branched alkenyl group examples include, in order, etheninole, propeninole, puteninole, butadheninole, penteninole, pentagenole, hexeninole, hexeninole, hepteninole, heptageninole, otatenyl, And linear or branched C 2-10 alkenyl groups such as nonenyl, nonenyl, nonyl, decyl and decadenyl groups.
  • linear or branched alkynyl group examples include, for example, ethynyl, propynyl, butynyl, butadiynyl, pentul, pentadiynyl, hexyl, hexazinyl, heptininole, heptadininole, octininole, octininole And a linear or branched C 2-10 alkynyl group such as, nonyl, nonazinyl, desynyl, decadinyl group and the like.
  • An optionally substituted heterocyclic group (f) an optionally substituted hydroxyl group, (g) an optionally substituted thiol group, (h) an optionally substituted diamino group, (i) an optionally substituted May be a rubamoyl group, (j) place Optionally substituted sulfamoyl group, (k) carboxy group, (1) alkoxycarbyl group (for example, Cl-6 anoreoxycarbonyl group such as methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, t-butoxycarbonyl and the like) ), (m) sulfo group (one S0 3 H), (n) sulfino group, (o) a phosphono group, (p) nits port group, (q) Okiso group, (r) Chiokiso group, (s) Shiano group, (t) Amiji amino group, (u) imino group, (V) - B (OH ) 2 group, (w) (For example,
  • C 1 to 6 alkyl sulfonyl groups such Echirusuruhoniru
  • aa ⁇ reel sulfonyl group (e.g., such as C 6 to 10 ⁇ reel sulfonyl groups such Fuenirusuru Honiru)
  • bb an acyl group (for example, a C1-6 alkanol group such as formyl, acetyl, propanol, pivaloyl, etc., for example, a C6-10 arylcarboyl group such as benzoyl), and the like; May have 1 to 5 substitutions at substitutable positions.
  • alkyl group in the “optionally substituted alkyl group” as a substituent examples include, for example, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutynole, sec-butyl, tert-butynole, pentyl, isopentyl, neopentyl And a straight-chain or branched C1-10 alkyl group such as hexyl, heptyl, octyl, noel, decyl and the like.
  • examples of the alkyl-substituting group include a hydroxyl group, an amino group, a carboxy group, a nitro group, a mono- or di-C 1-6 alkylamino group (for example, methinoleamino, ethynoleamino, propylamino, dimethylamino, getylamino, etc.), C l-6 alkoxy groups (e.g., methoxy, ethoxy, propoxy, hexyloxy, etc.), Cl-6 alkylcarbonyloxy groups (e.g., acetoxy, ethylcarboxy) And the like, a phenyl group and a halogen atom (for example, fluorine, chlorine, bromine, iodine), etc., and one to four of these optional substituents may be substituted at substitutable positions.
  • a phenyl group and a halogen atom for example, fluorine, chlorine, bromine, i
  • alkenyl group in the “optionally substituted alkenyl group” as a substituent include, for example, ethenyl, propenyl, buteninole, ptageninole, pentenenole, pentageninole, hexenenole, hexenenole, Examples thereof include linear or branched C2-10 alkenyl groups such as hepteninole, heptageninole, octeninole, octageninole, nonenyl, nonagel, decenyl and decadienyl groups.
  • the substituent of the alkenyl group has the same meaning as the substituent in the aforementioned “optionally substituted alkyl group”.
  • the “alkynyl group” in the “optionally substituted alkynyl group” as a substituent include, for example, ethynyl, probel, butul, butadiinole, pentininole, pentadiinole, hexinole, hexazinyl, heptininyl, heptinin Examples thereof include a linear or branched C 2-10 alkyl group such as nyl, heptadinyl, otatur, octadinyl, noninyl, nonazinyl, decynyl, decadinyl and the like.
  • the substituent of the alkynyl group has the same meaning as the substituent in the aforementioned “optionally substituted alkyl group”.
  • the carbon ring in the “optionally substituted carbocyclic group” as the substituent is the same as the carbon ring in the “cyclic group” in the aforementioned “optionally substituted cyclic group”.
  • Examples of the carbocyclic substituent include, for example, a linear or branched C 1-10 alkyl group (having the same meaning as the alkyl group in the aforementioned “optionally substituted alkyl group”).
  • a linear or branched C 2-10 alkyl group (having the same meaning as the alkenyl group in the above-mentioned “optionally substituted alkenyl group”); A 2- to 10-alkynyl group (having the same meaning as the alkynyl group in the above-mentioned “optionally substituted alkynyl group”), a hydroxyl group, a C1-6 alkoxy group (for example, methoxy, ethoxy, propoxy, iso- Propoxy, butoxy, isoptyloki , Tert-butoxy, pentynoleoxy, hexyloxy, etc.), thiol group, C1-6 alkylthio group (for example, methylthio, ethylthio, propylthio, isopropinorethio, butylthio, isobutinorethio, tert-butinorethio, pentylthio, Xylthio etc.), amino group
  • these optional substituents may be substituted 1-5 at substitutable position.
  • the heterocyclic ring in the “optionally substituted heterocyclic group” as the substituent is the same as the heterocyclic ring in the “cyclic group” in the aforementioned “optionally substituted cyclic group”. Indicates meaning.
  • the substituent of the complex ring has the same meaning as the substituent in the aforementioned “carbocyclic group optionally having substituent (s)”.
  • Examples of the “substituent” in the “optionally substituted hydroxyl group”, the “optionally substituted thiol group” and the “optionally substituted diamino group” include (i) An optionally substituted alkyl group (having the same meaning as described above), (ii) an optionally substituted alkenyl group (having the same meaning as described above), and (iii) even a substituted alkenyl group.
  • a good alkynyl group (having the same meaning as described above), (iv) a carbocyclic group optionally having a substituent (having the same meaning as described above), and (V) a group having a substituent.
  • an acyl group for example, C 1-6 alkanol such as formyl, acetyl, propanol, bivaloyl, butanol, pentanoyl, hexanoyl, etc.
  • an acyl group for example, C 1-6 alkanol such as formyl, acetyl, propanol, bivaloyl, butanol, pentanoyl, hexanoyl, etc.
  • an isomer thereof for example, a C 6-10 aromatic carbocyclic carbonyl such as benzoyl
  • yii an optionally substituted carbamoyl group (the same as those described below) Means the same.
  • alkylsulfonyl group for example, C1-6 alkylsulfonyl group such as methinolesulfonyl, ethylsulfonyl, etc.
  • arylsulfonyl group for example, C6 such as phenylsulfonyl, etc.
  • Examples of the “optionally substituted force rubamoyl group” as a substituent include an unsubstituted force rubamoyl group, N-mono-Cl to 6-anolekyl force lubamoinole (for example, N-methylcarbamoyl, N-ethylcarbamoyl, N-propyl carbamoyl, N-isopropyl carbamoyl, N-butyl carbamoyl, N-isobutyl carbamoyl, N- (tert-butyl) rubamoyl, N-pentylcarbamoyl, N_hexylcarbamoyl, etc.), N-phenylcarbamoyl, etc.
  • N-mono-Cl to 6-anolekyl force lubamoinole for example, N-methylcarbamoyl, N-ethylcarbamoyl, N-propyl carbamoyl,
  • N, N—Diphenylcanorebamoyl etc.
  • N—G C 6-10 arylcarbamoyl, N—C 6-10 aryl, N—C 1-6 Alkyl Lubamoyl e.g., N-Feninole N-Methinolecanole Bamoinole, N-Feninole N-Echinodia Lubamoyl, N-Feniru N-Propyl N-propyl Lubamoyl, N-Phenylcarbamoyl, N —Phenyl-N-pentylcarbamoyl, N-phenyl-N-hexylcarbamoyl and the like).
  • N-Feninole N-Methinolecanole Bamoinole N-Feninole N-Echinodia Lubamoyl
  • N-Feniru N-Propyl N-propyl Lubamoyl N-Phenylcarbamoyl
  • Examples of the “optionally substituted sulfamoyl group” as a substituent include an unsubstituted sulfamoyl group, N-mono-C 1-6 alkylsulfamoyl (eg, N-methylsulfamoyl, N-ethinolesulfa Moyl, N-propynoles-no-famoinole, N-isopropylsulfamoyl, N-butylsulfamoynole, N-isobutylinoresulfamoyl, N- (tert-butyl) -snorefamoinole, N-pentinolesnole Famoyl, N-hexylsulfamoyl, etc.), N-Feninoresnoreff N—Mono C 6-: L 0 Arinoresulfamoyl, N, N—Di C 1-6
  • N-getylsulfamoyl N, N-dipropylsulfamoyl, N, N-dibutylsulfamoyl, N, N-dipentylsulfamoyl, N, N-dihexinolesnorefamoyl, N-methyl- N-diethylsulfamoyl, N, N-diphenylsulfamoyl, etc.
  • N6-diaryl sulfamoyl, N-C6-10 aryl-N-C1-6 alkyl sulfa Moir for example, N-Feninole-N-Methinoles-no-Famoyl, N-Fenix-Lou N-Echinores-no-Refamoine, N-Feninole N-propinoles-no-Famenole, N-Feninole N-butinoresnorefamoinole, N-phenyl-N-pentylsnorefamoyl, N-phenyl-N-hexylsulfoylmoyl, and the like.
  • Moir for example, N-Feninole-N-Methinoles-no-Famoyl, N-Fenix-Lou N-Echinores-no-Refamoine, N-Feninole N-propinoles-no-
  • the substituent at the 3-position is preferably a 3- to 8-membered member containing 1 to 5 heteroatoms selected from C3 to C8 monocyclic carbocycles, oxygen atoms, nitrogen atoms and / or sulfur atoms.
  • a monocyclic heterocycle a linear or branched C 1-10 alkyl group, more preferably a 1-methyl ⁇ ethyl group, a 1-ethylpropyl group, a cyclopentyl group, a cyclohexyl A cyclohexyl group, a 1-cyclopentene-4-yl group and a tetrahydropyran-14-yl group, and most preferably a cyclohexynole group.
  • the protecting group for the amino group of the present invention is not particularly limited, and may be any protecting group.
  • an acetyl group a benzoyl group, a benzyloxycarbonyl group, a t-butoxycarbonyl group, an aryloxycarbonyl (A11oc) group, and a methyl-1- (4-biphenyl) ethoxy group Carboninole (B poc) group, trifluoroacetyl group, 9-fluorenyl methoxycarbol group, Benzyl, p-methoxybenzyl, benzyloxymethyl (BOM), and 2- (trimethinoresilyl) ethoxymethyl (SEM), more preferably benzyloxycarbonyl.
  • t-butoxycarbyl group most preferably, t-butoxycarbonyl group.
  • the alkyl group, the alkenyl group, the alkynyl group, the alkoxy group, the alkylthio group, the alkylene group, the alkenylene group and the alkynylene group include straight-chain and branched-chain ones.
  • isomers in double bonds, rings, and condensed rings, isomers due to the presence of asymmetric carbon (R, S, a , j8 configuration, enantiomers, diastereomers), Optically active form with optical activity (D, L, d, 1 form), polar form by chromatographic separation (high polar form, low polar form), equilibrium compound, rotamer, any ratio of these And racemic mixtures are all included in the present invention.
  • the symbol indicates that the symbol is connected to the other side of the paper (that is, ⁇ -configuration), and ⁇ indicates the front of the paper (that is, J3-configuration). ), ⁇ Indicates ⁇ -configuration,] 3-configuration or a mixture thereof, and ⁇ indicates a mixture of ⁇ -configuration and / 3-configuration. .
  • the 3-substituted mono-trans-1-propenoic acid which is a starting material of the production method of the present invention is known per se or can be produced by a known method.
  • trans-1,3-cyclohexyl-2-propenoic acid is prepared by reacting 1,2,3,6-tetrahydrobenzaldehyde in the presence of a palladium-based catalyst.
  • hexahydrobenzaldehyde and react it with malonic acid according to the method described in J. Chem. Soc., 26 (1928).
  • Tri-substituted mono-trans-2-propenoic acid derivatives are treated with hydrogen peroxide in the presence of tungstic acid or a salt thereof to give 3-substituted- (2S *, 3R *)-1,2,3-epoxypropion It can be an acid.
  • the tungstate include alkali metal salts of tungsten acid such as sodium tungstate and tungstic lithium, tungstic acid, and the like, and sodium tungstate dihydrate is preferable.
  • the amount is preferably 0.05 to: L0 mol times, and most preferably 0.1 to 0.3 mol times, relative to the 3-substituted mono-trans-2-propenoic acid.
  • the desired product can be obtained by oxidizing the mixture with hydrogen peroxide.
  • Hydrogen peroxide may be added as generally available aqueous hydrogen peroxide.
  • the reaction is preferably performed in the presence of a solvent that is miscible with water, such as methanol, ethanol, or acetone, at an arbitrary ratio. Most preferred is methanol. In the case of methanol, the concentration of methanol in the solvent is 10 to 60 mass. /. A degree is preferred.
  • the reaction temperature is preferably in the range of 30 to 60 ° C, and most preferably around 40 ° C. ⁇ during the reaction may be 3.0 to 6.5, but a preferable result is obtained in the range of 4.0 to 6.0. Outside the above range of ⁇ ⁇ and temperature, the reaction rate decreases or reaction by-products increase.
  • the reaction time can be appropriately set and is usually 10 to 30 hours. For example, if the reaction time is around 40 ° C., the reaction is completed in about 15 hours.
  • the optical resolution of 3-substituted mono (2S *, 3R *)-1,2,3-epoxypropionic acid or a salt thereof includes, for example, a chromatographic method, a microorganism capable of asymmetric identification such as lipase, and the like.
  • a method using a hydrolase using an enzyme, a method for producing a salt with an optically active amine and performing fractional crystallization, a method for reacting with an appropriate optically active amine and then performing a fractional crystallization can be applied.
  • optical resolution by chromatography can be carried out using a usual packing material for optical resolution or a commercially available column, but for efficient production, it is preferable to carry out simulated moving bed chromatography.
  • This method is known from JP-A-6-170111, JP-A-6-239767, JP-A-7-89950 and the like.
  • fillers for optical resolution include optically active polymer compounds such as polysaccharide derivatives (senorelose, amylose, 1,4-chitosan, chitin, j3-1,4-mannan, ⁇ -1,4-xylan, inulin,- 1,3-glucan, ⁇ -1,3-glucan ester or olebamate), polyatalylate derivative, polyamide derivative supported on silica gel, or polymer itself granulated, and has optical resolution
  • a low molecular weight compound for example, a compound in which a silica gel or a cyclodextrin derivative is supported on silica gel can be used, and a commercially available product can be appropriately selected and used.
  • CHIRALCEL OD registered trademark
  • CHIRALCEL OJ registered trademark
  • CHIRALCEL OF registered trademark
  • CHIRALPAKAS registered trademark
  • CHIRALPAKAD registered trademark
  • the average particle size of the filler varies depending on the type of optical isomer to be separated, the volume flow rate of the solvent flowing through the simulated moving bed, and the like. Preferably it is 5 to 75 / zm. To minimize the pressure drop in the simulated moving bed, it is desirable to adjust the average particle size of the filler to 15 to 75 ⁇ m. Pseudo-movement when the average particle size of the filler is in the above range ⁇ Pressure loss on the floor can be reduced, for example, it can be suppressed to 1 O kgf Zcm 2 or less. On the other hand, the larger the average particle size of the filler, the lower the theoretical number of adsorption plates.
  • the average particle size of the filler is usually 1 to 50 m, only considering that a practical number of theoretical adsorption plates is achieved.
  • the desorbing liquid supplied to the desorbing liquid inlet include alcohols such as methanol, ethanol and isopropanol, hydrocarbons such as hexane, and organic solvents such as acetate nitrile, for example, aqueous copper sulfate and perchlorine.
  • An aqueous solution containing a salt such as an aqueous acid salt solution can be used. Which elimination solution is preferable is appropriately determined depending on the type of the compound to be subjected to optical resolution.
  • the 3-substituted mono (2S *, 3R *)-2,3-epoxypropionic acid is known in consideration of the solubility in the solvent and the amount that can be loaded on the column. It is preferable to convert to 3-substituted mono (2S *, 3R *)-2,3_epoxypropionate by the above method.
  • the esterification is performed, for example, in JP-A-55-8577, JP-A-11-269166, 4th edition Experimental Chemistry Lecture 22 Organic Synthesis IV-Acid 'Amino Acid' Peptide I, p.44, published November 30, 1992 This is carried out by a usual method described in, for example, The Chemical Society of Japan, published by Maruzen Co., Ltd., etc. After optical resolution, it can be deesterified by a usual method described in, for example, JP-A-9-59229. The most favorable result is obtained with the methyl ester.
  • the optimal conditions for separation by simulated moving bed chromatography can be determined as appropriate according to known methods.
  • Sample concentration 110 to 250 gZl, step time: 0.75 to 15 minutes, number of columns: 3 to 20, columns Inside diameter::! It is preferable to carry out in the range of 100100 cm.
  • the flow rates of the feed, extrastrat, roughinite, eruient, and recycling are appropriately adjusted according to the above conditions and the pressure resistance of the apparatus.
  • FIG. 1 shows an example of a simulated moving bed chromatography apparatus used in the present invention.
  • a separation by chromatography not only a method using a normal solvent but also a supercritical fluid chromatography using a supercritical fluid as a medium, and a supercritical fluid-simulated moving bed chromatography can be used.
  • the 3-substituted mono (2S *, 3R *)-2,3-epoxypropionate ester is treated with a hydrolase to give the 3-substituted mono (2S, 3R) -2,3- It is also possible to obtain 3-substituted mono (2S, 3R) -1,2,3-epoxypropionic acid by hydrolyzing epoxypropionic acid ester.
  • the enzyme used in the present invention is obtained from 3-substituted- (2S *, 3R *) — 2,3-epoxypropionate to 3-substituted- (2S, 3R) -1,2,3-epoxypropionic acid
  • Commercially available hydrolases lipase, protease, etc. derived from microorganisms, plants or animals, enzymes derived from microorganisms of various preserved strains, and enzymes derived from microorganisms newly isolated from nature can be used.
  • (2R, 3S) A commercially available product used to hydrolyze 1,3-cyclohexyl 2,3-epoxypropionate and obtain the remaining (2S, 3R) _3-cyclohexyl 2,3-epoxypropionate
  • the hydrolase include pancreatic lipase (derived from pig glands) manufactured by Biocatalysts Ltd., lipase L (derived from genus Candida) manufactured by Amano Enzym, pu leather (derived from genus Bacillus), and protease N (Derived from the genus Bacillus) and Immobilized Lipase manufactured by Toyobo.
  • the hydrolysis of the 3-substituted mono (2S *, 3R *)-2,3-epoxypropionate in the present invention can be carried out as follows. That is, 3-substituted- (2S *, 3R *)-2,3-epoxypropionate, which is a substrate for the enzymatic reaction, is added to the reaction medium, dissolved or suspended, and the enzyme is added as a catalyst.
  • a reaction medium for example, ion-exchanged water or a buffer can be used.
  • the substrate concentration in the reaction solution is 0 ::! There is no particular limitation on the range of from about 70% by mass to about 70% by mass, but preferably 0.5 to 20% by mass in consideration of the solubility and conversion of the substrate.
  • a hydrophilic organic solvent such as acetonitrile or dimethyl sulfoxide is added to the system to improve the solubility of the substrate. You can also.
  • a hydrophobic organic solvent such as hexane or toluene into the system and react as two phases of an aqueous system and an organic solvent.
  • the reaction can be carried out at a temperature of 5 to 80 ° C, preferably 10 to 60 ° C, in consideration of the optimum temperature of the enzyme and the stability of the substrate.
  • the pH of the reaction solution can be in the range of 2.0 to 10.0, preferably 6.0 to 9.0 in consideration of the optimum pH of the enzyme and the stability of the substrate. If the pH fluctuates with the progress of the reaction, it is desirable to add an appropriate neutralizing agent and maintain the optimum pH.
  • Separation and purification of the product from the reaction-terminated liquid can be carried out by combining known methods such as separation using an ion exchange resin, crystallization, distillation, and solvent extraction.
  • a method by solvent extraction can be performed as follows.
  • a common organic solvent near neutral such as ethyl acetate, hexane, and toluene , Dimethyl ether, methylene chloride, chlorophonolem, etc.
  • a strong acid such as hydrochloric acid is added to adjust the pH to about 2.0, and extraction and separation can be performed by performing the same general extraction operation as described above.
  • extraction and separation can be performed by performing the same general extraction operation as described above.
  • the same general extraction procedure as above should be used for extraction and separation near neutrality. can do.
  • 3-substituted mono (2S *, 3R *)-2,3-epoxypropionic acid forms a salt with an optically active amine
  • 3-substituted mono (2S, 3R) -1,2,3- It is also possible to carry out fractional crystallization as a salt of epoxypropionic acid with an optically active amine.
  • optically active amines include (R) -1-phenylethylamine, (R) -1- (4-methylphenyl) ethylamine, and (+)-cis-N-benzyl—2- (hydroxymethyl) -cyclo.
  • the amount of optically active amine required for fractional crystallization is 0.5-1.5 with respect to (R) -1 -fuunerethylamine, 3-substituted mono (2S *, 3R *)-1,2,3-epoxypropionic acid. It is preferable to use the compound in a molar ratio.
  • Solvents for fractional crystallization include alcohols such as methanol, ethanol, propanol and isopropanol; ethers such as getyl ether, diisopropyl ether and t-butyl methyl ether; and esters such as methyl acetate and ethyl acetate.
  • alcohols such as methanol, ethanol, propanol and isopropanol
  • ethers such as getyl ether, diisopropyl ether and t-butyl methyl ether
  • esters such as methyl acetate and ethyl acetate.
  • (R) -1-1- (1-naphthyl) ethylamine ethyl acetate is preferable, and the crystallization yield is increased by adding a poor solvent such as t-butyl methyl ether. You can also.
  • the crystallization temperature is preferably in the range of 120 to 50 ° C, more preferably in the range of 0 to 10 ° C.
  • the crystallization time is 5 to 30 hours. For example, in the case of (R) -1-1 (1-naphthyl) ethylamine, 15 hours at 0 ° C.
  • Seed crystals can be used for crystallization, and the crystallization time can be shortened by adding seed crystals.
  • As the seed crystal it is preferable to use a salt of the same optically active amine as that used for fractional crystallization with a 3-substituted- (2S, 3R) -2,3-epoxypropionic acid derivative.
  • the diastereoselection of the isolated 3-substituted mono (2S, 3R) -2,3-epoxypropionic acid salt with the optically active amine is carried out again by fractional crystallization using the above solvent. Performance can be improved. For example, 6 0 0 /od.e of (2 S, 3 R) - improved to 99.2% de by performing 3-cyclohexane Kishiru 2, re-Pi fractional crystallization of 3-epoxy propionate..
  • the optically active amine used for the resolution was the filtrate obtained after the salt isolation.
  • the 3-substituted mono (2S, 3R) -1,2-epoxypropionic acid was converted to the optically active amine by the 3-substituted monoamine.
  • (2 S, 3R) — 2,3-Epoxypropionic acid derivative can be easily recovered after isolation.
  • t-butyloxycarbonitrile is prepared by mixing a base such as sodium hydroxide, potassium hydroxide, triethylamine, dimethylaminopyridine, etc. in a mixed solvent of water and an organic solvent miscible with water. This is done by the presence of lucarbonate. The reaction is usually completed in 20 to 40 ° (5 to 25 hours).
  • a base such as sodium hydroxide, potassium hydroxide, triethylamine, dimethylaminopyridine, etc.
  • 3-substituted mono (2S *, 3R *)-1,2,3-epoxypropionic acid reacts with an optically active amine to open the epoxy group, thereby obtaining a 3-substituted 1-2-protected amino.
  • the 3-substituted mono (2R, 3R) -2-protected amino-3-hydroxypropionic acid derivative can be fractionally crystallized.
  • optically active amines include (R) -1-phenylethylamine, (R) -1- (4-methylphenyl) ethylamine, and (S) —N, N-dimethyl-1-phenylethylamine.
  • a preferred example is (R) -1-phenyl Ethiluamine is preferably used.
  • Derivatization of the salt may be performed, for example, using an ether-based solvent such as tetrahydrofuran, dioxane, dimethoxyethane, or dimethyl ether; an alcohol-based solvent such as methanol, ethanol, or isopropyl alcohol; or a benzene-based solvent such as benzene or toluene.
  • the reaction is carried out using 1 to 3 equivalents of a base in an amide solvent such as dimethylformamide, water, acetic acid, ethyl acetate or the like, or a mixed solvent thereof.
  • the base used is, for example, an inorganic base such as sodium hydroxide, potassium hydroxide, sodium hydrogen carbonate, sodium carbonate, potassium hydrogen carbonate, potassium carbonate, or a tertiary amine such as triethylamine or pyridine.
  • the optically active amine used for the ring opening reaction may be used as a base.
  • the amount of the optically active amine used is 1.5 to 8 equivalents, more preferably 2 to 6 equivalents.
  • the optically active amine used for the derivatization of the salt is not used as a base itself, it is added in an amount of 0.5 to 5 equivalents, more preferably 1 to 3 equivalents to the substrate.
  • the reaction is usually completed in 60 to 120 ° (more preferably 90 to L 0 ° C) in 8 to 24 hours.
  • the crystallization of the 3-substituted mono (2R, 3R) -12-protected amino-13-hydroxypropionic acid derivative is carried out by distilling off the solvent from the above reaction product and adding a basic aqueous solution. .
  • the pH of the basic aqueous solution can be appropriately adjusted with an aqueous hydrochloric acid solution or the like, but is preferably adjusted to 9 to 12, more preferably 10.5 to 11.5.
  • the 3-substituted mono (2R, 3R) -12-protected amino-3-hydroxypropionic acid derivative obtained above is obtained by using the protective 'Groups'in' Organic Synthesis, John 'Willie' and 'Sands' Published, p.
  • ether solvents such as tetrahydrofuran, dioxane, dimethyloxetane and getyl ether
  • alcohol solvents such as methanol, ethanol and isopropyl alcohol
  • benzene solvents such as benzene and toluene
  • dimethylformamide and the like Amide solvents, water, acetic acid, ethyl acetate, etc., or a mixed solvent thereof in the presence of a catalyst such as palladium-carbon, palladium-black, palladium, palladium hydroxide, platinum-carbon, platinum dioxide, nickel, ruthenium chloride, etc.
  • the reaction is carried out in the presence of an acid such as hydrochloric acid, sulfuric acid, acetic acid, p-toluenesulfonic acid or the like, in a hydrogen atmosphere at normal pressure or under pressure.
  • the reaction is usually completed at 20 to 60 ° C for 2 to 20 hours.
  • 3-Substituted (2R, 3R) -12-protected amino-13-hydroxypropionic acid can be separated and purified by chromatographic separation, filtration, concentration, crystallization, recrystallization, or a combination of these. And the like.
  • the structure of the purified product can be confirmed by known methods such as —NMR spectrum, 13 C—NMR spectrum, mass spectrum, and elemental analysis. Optical purity can be determined by HPLC analysis using an optical resolution column. Can be.
  • FIG. 1 is a schematic explanatory view showing a simulated moving bed type chromatographic separation method of the present invention using a simulated moving bed having eight unit columns.
  • 1 to 8 are unit columns
  • a to E are first to fifth rotary valves
  • 7 a to 7 h are solenoid valves
  • 13 is a desorbing liquid supply line
  • 14 is an eta structure extraction line
  • 15 is A liquid supply line containing an optical isomer mixture
  • 16 is a raffinate extraction line
  • 17 is a circulation channel
  • 18 is a circulation pump
  • 19 is a desorbed liquid supply line (at the time of recycling).
  • a 40% aqueous solution of sodium thiosulfate was added dropwise at 20 ° C or lower until hydrogen peroxide was completely decomposed. After the decomposition of hydrogen peroxide, methanol was distilled off under reduced pressure. After methanol was distilled off, concentrated hydrochloric acid was added to adjust the pH of the reaction solution to 2.0 to 3.0. After adding 676 g of t-butyl methyl ether, the mixture was stirred for 30 minutes or more, and then allowed to stand. After separating the lower layer water with a separating funnel, the upper layer was filtered. The filtrate was concentrated under reduced pressure to obtain 131 g (81%) of pale yellow oily (2S *, 3R *)-13-cyclohexyl-2,3-epoxypropionic acid.
  • the reaction was carried out at 50 ° C. necessary for dissolving (2 S *, 3 R *) — 3-cyclohexyl 2,3-epoxypropionic acid for 15 hours while maintaining the pH at 4.5 to 5.0. After completion of the reaction, 45 g of ethyl acetate was added, and the lower layer water was separated using a separating funnel. By concentrating the obtained upper layer, (2 S *, 3 R *) — 3-cyclohexyl 9.0 g of pale yellow oily residue containing 2.99 g (27%) of 3-epoxypropionic acid was obtained. The major by-product was cypress hexane carboxylic acid.
  • (2S *, 3R *) _ 3-Cyclohexyl 2,3-epoxypropionic acid sodium salt 150g was dissolved in methanol 1500mL, sulfuric acid 53.6g was added, and it stirred at 30-40 degreeC for 5 hours. After completion of the reaction, the reaction mixture was cooled to 3 ° C, and the pH was adjusted to 7.0 to 7.5 by adding a 5% aqueous sodium hydrogen carbonate solution. The methanol was distilled off by reducing the pressure of the mixture at an external temperature of 30 to 40 ° C. to 80 Torr. 50 OmL of water was added thereto, and the mixture was extracted twice with 1200 mL of t-butyl methyl ether. The organic layer thus obtained was concentrated to obtain 134 g of the desired methyl (2S *, 3R *) _ 3-cyclohexyl 2,3-epoxypropionate.
  • Table 1 shows the optical purity and productivity of the front component (Raffinate) and the rear component (Extract; target isomer) obtained as a result of operation of the small simulated moving bed type chromatograph preparative separation apparatus.
  • Example 4 Optical Resolution of Benzyl (2S *, 3R *)-1,3-Cyclohexyl-1,2,3-epoxypropionate (2S *, 3R *) — 3-cyclohexyl 2,3-epoxypropionate was synthesized in the same manner as in Example 3 using the same small simulated moving bed chromatographic apparatus as in Example 3. The optical resolution of the oil was performed.
  • Table 1 shows the optical purity and productivity of the front component (Raffinate) and the rear component (Extract; target isomer) obtained as a result of operation of the small simulated moving bed type chromatograph preparative separation apparatus.
  • the desired compound (2S, 3R)-3-hexylhexyl 2,3-epoxypropionate benzyl under the optimal operating conditions can be converted to a target optical purity of 98% ee or more. Obtained with optical purity.
  • the productivity at that time is 0.77 kg-enan./kg-csp/ day 7c
  • Example 5 Optical resolution of (2S *, 3R *)-13-cyclohexyl 2,3-epoxypropionate using hydrolase to give (2S, 3R) -3-cyclohexanol Production of 1,2,3-epoxypropionic acid or its esteranol
  • (2 S *, 3R *) 3-Cycoxyhexyl 2,3-epoxypropionate as a substrate by kinetic optical resolution in hydrolysis reaction
  • (2 S, 3 R) 3-Cyclohexyl
  • Example 7 Optical Resolution of 2-Amino-3-cyclohexyl 2-Hydroxypropionic Acid Derivative ((2S *, 3R *)-13-cyclohexyl-1-2,3-epoxypropion) By the ring-opening reaction of the acid) At room temperature, 5.00 g (purity: 90.6wt%) of (2S *, 3R *)-3-cyclohexyl-1,2,3-epoxypropionic acid and 14.6mL of 2N-NaOH aqueous solution were dropped into a 5 OmL three-necked flask at room temperature. did.
  • the three-necked flask was rinsed with 1 OmL of deionized water.
  • the pH of this stirred solution was adjusted to 3.0-4.0.
  • the mixture was further stirred at room temperature for 30 minutes.
  • the slurry solution was filtered and rinsed with 5 OmL of deionized water.
  • the residue was taken out and stirred in a 10 OmL beaker with 5 OmL of deionized water for 1 hour to completely remove the hydrochloride salt of (R) -11-phenylethylamine.
  • the stirred mixture was filtered and rinsed twice with deionized water Z acetone (25 mL / 25 mL).
  • the wet crystals were dried under vacuum at 50 to 60 ° C, and 2-((1R)-1-phenylinoletinamino) 1-3-cyclohexinole-3-hydroxypropionic acid 5.61 g (71%) as white crystals with a slight brown coloration.
  • Retention time required component (R, R, R), 13.5 min., Unnecessary component (S, S, R), 15.1 mm.
  • the diastereo ratio of the target product was determined by HP LC analysis under the following conditions.
  • Oxycanoleboninole) Amino_3-cyclohexynole-13-hydroxypropionic acid is useful as a raw material for pharmaceuticals (eg, anti-AIDS drug).

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Abstract

Processes for efficiently producing a 3-substituted (2R,3R)-2-(protected amino)-3-hydroxypropionic acid derivative from a 3-substituted (2S*,3R*)-2,3-epoxypropionic acid. The processes are the following (1) to (3): (1) a process which comprises converting the 3-substituted (2S*,3R*)-2,3-epoxypropionic acid to a salt with the aid of an optically active amine and subjecting this salt to optical resolution, subsequently to epoxy ring opening with ammonia, and then to a reaction for introducing a protective group; (2) a process which comprises reacting the 3-substituted (2S*,3R*)-2,3-epoxypropionic acid with an optically active amine to open the epoxy ring and subjecting this acid to optical resolution, subsequently to a reaction for protective-group elimination, and then to a reaction for introducing a protective group; and (3) a process which comprises esterifying the 3-substituted (2S*,3R*)-2,3-epoxypropionic acid and subjecting the ester to optical resolution by simulated moving-bed chromatography, subsequently to epoxy ring opening with ammonia, and then to a reaction for introducing a protective group.

Description

3—置換一 （2R， 3 R) 一 2—保護されたアミノー 3—ヒドロキシプロピ ォン酸誘導体の製造方法およびその中間体  Process for producing 3-substituted mono (2R, 3R) -12-protected amino-3-hydroxypropionic acid derivatives and intermediates thereof
技術分野 Technical field
本発明は医薬品の原料として有用な 3—置換一 （2R， 3R) 一 2—保護 明  INDUSTRIAL APPLICABILITY The present invention is useful as a raw material for a pharmaceutical product.
されたアミノー 3—ヒ ドロキシプロピオン酸誘導体の製造方法およびその製 田 For producing isolated amino-3-hydroxypropionic acid derivatives and their production
造中間体化合物に関する。 The present invention relates to an intermediate compound.
背景技術 Background art
3_置換一 （2R， 3R) _2—保護されたアミノー 3—ヒ ドロキシプロ ピオン酸誘導体は、 医薬品として有用な中間体である。 例えば、 （2R， 3 R) -2- (N— tーブチノレオキシカノレポ二ノレ） ァミノ一 3—シクロへキシ ルー 3—ヒドロキシプロピオン酸は、抗エイズ薬原料として特開 2003 - 55358 号に記載されている化合物である。 この文献には、 （2 S, 3R) —2, 3 一エポキシ一 3—シク口へキシルプロピオン酸をベンジルァミンで開環した 後、 加水素分解して （2R， 3 R) —2—アミノー 3—シクロへキシルー 3 ーヒドロキシプロピオン酸とし、 t—プチルォキシカルボニル化する （2R, 3 R) - 2 - (N— t—ブチルォキシカルボニル） アミノー 3—シクロへキ シルー 3—ヒドロキシプロピオン酸の製造方法が記載されている。  3-Substituted mono (2R, 3R) _2-protected amino-3-hydroxypropionic acid derivatives are useful intermediates as pharmaceuticals. For example, (2R, 3R) -2- (N-t-butynoleoxycanolepodinole) amino-3-cyclohexyl-3-hydroxypropionic acid is disclosed in Japanese Unexamined Patent Publication No. 2003-55358 as a raw material for an anti-AIDS drug. Are the compounds described in In this reference, (2S, 3R) -2,3-epoxy-13-cyclohexylpropionic acid is opened with benzylamine and then hydrogenolyzed to give (2R, 3R) -2-amino-3 Cyclohexyl-3-hydroxypropionic acid is converted to t-butyloxycarbonyl (2R, 3R) -2- (N-t-butyloxycarbonyl) amino-3-cyclohexyl-3-hydroxypropionic acid Is described.
また、 （2R， 3 R) — 2—ァミノ一 3—シクロへキシル一 3—ヒドロキ シプロピオン酸については、 特開平 06- 165693号に、 ラセミーエリスロー |3 —ヒ ドロキシアミノ酸に、 L—ァロスレオニンアルドラーゼを作用させる D —エリス口一 —ヒ ドロキシアミノ酸の製造法が知られている。  Also, (2R, 3R) —2-amino-13-cyclohexyl-13-hydroxypropionic acid is disclosed in Japanese Patent Application Laid-Open No. 06-165693. -D-erythrocin aldolase is allowed to act on D-Ellis Michiru-A method for producing hydroxyamino acids is known.
これらの重要な中間体である （2 S， 3 R) 一 2， 3—エポキシ一 3—シ クロへキシルプロピオン酸については、 先の特開 2003-55358号に 3—シク 口へキシルー 2—プロペノールを不斉エポキシ化して （2R, 3 R) -2, 3—エポキシ一 3—シク口へキシルプロパノールを得、 それを酸化して (2 S, 3 R) 一 2， 3—エポキシ一 3—シクロへキシルプロピオン酸とする方 法が知られている。 These important intermediates, (2S, 3R) -12,3-epoxy-13- Regarding chlorhexylpropionic acid, the asymmetric epoxidation of 3-cyclohexyl-2-propenol to (2R, 3R) -2,3-epoxy-13-cyclo mouth was described in JP-A-2003-55358. It is known to obtain xylpropanol and oxidize it to (2S, 3R) -12,3-epoxy-13-cyclohexylpropionic acid.
しかし、 この方法は、 不斉エポキシ化工程においてハロゲン系の溶剤を使 用する必要があり、 工業レベルで （2R， 3 R) -2- (N_ t—ブチルォ キシカルボニル） ァミノ一 3—シクロへキシル一 3—ヒ ドロキシプロピオン 酸を得る手段としては満足できるものではない。 発明の開示  However, this method requires the use of a halogen-based solvent in the asymmetric epoxidation step, so that (2R, 3R) -2- (N_t-butyloxycarbonyl) amino-3-cyclohexane is required at an industrial level. The means of obtaining xyl-3-hydroxypropionic acid is not satisfactory. Disclosure of the invention
医薬品またはその中間体のような有用物質を工業レベルで効率的に生産す るには、 個々の反応のみならず、 原料から目的物質を得るまでの総合的な効 率性が求められる。 本発明は 3—置換— （2R, 3R) 一 2—保護されたァ ミノ一 3—ヒドロキシプロピオン酸誘導体、 特に （2R， 3 R) 一 2— （N ― t一プチノレォキシカノレポ二ノレ） ァミノ— 3—シクロへキシノレ一 3—ヒ ドロ キシプロピオン酸の工業レベルでの高い生産性を有する製造方法を提供する ことを課題とするものである。  Efficient production of useful substances such as pharmaceuticals or their intermediates at the industrial level requires not only individual reactions but also the overall efficiency of obtaining the target substance from raw materials. The present invention relates to 3-substituted- (2R, 3R) -12-protected amino-13-hydroxypropionic acid derivatives, especially (2R, 3R) -12- (N-t-p-tinoleoxycanololeponic acid). Nori) It is an object of the present invention to provide a method for producing amino-3-cyclohexynole-3-hydroxypropionic acid with high productivity at an industrial level.
すなわち、 本発明は、  That is, the present invention
1. 3—置換一トランス一 2 _プロペン酸をタングステン酸またはその塩の 存在下、 過酸化水素で処理して、 3—置換一 （2 S*， 3R*) _2， 3—ェ ポキシプロピオン酸とし、 次いで 1. 3-Substituted mono-trans-2-propenoic acid is treated with hydrogen peroxide in the presence of tungstic acid or a salt thereof to give 3-substituted mono (2S *, 3R *) _ 2,3-epoxypropionic acid And then
(1) (R) — 1—フエニルェチルァミン、  (1) (R) — 1—phenylethylamine,
(2) (R) - 1 - (4—メチルフエニル) ェチルァミン、  (2) (R) -1- (4-methylphenyl) ethylamine,
(3) ( + ) —シス一 N—べンジルー 2— (ヒ ドロキシメチル) ーシク口へ キシノレアミン、 (4) (R) - β一メチルフエニルェチルァミン、 (3) (+) —cis-N—benzyl-2 -— (hydroxymethyl) (4) (R) -β-methylphenylethylamine,
(5) (R) 一 Ν—ペンジノレー 1一フエニノレエチルァミン、  (5) (R) I-Penzinole 1-Pheninoleethylamine,
(6) ( 1 R, 2 S) ― 2—アミノ— 1， 2—ジフエニルエタノール、 また は  (6) (1 R, 2 S)-2-amino-1,2-diphenylethanol, or
(7) (R) — 1— （1一ナフチル） ェチルァミン  (7) (R) — 1— (1 naphthyl)
カ ら選択される光学活性アミンを用いて塩とした後、 光学分割し、 3—置換 - (2 S, 3R) 一 2， 3—エポキシプロピオン酸の光学活性アミン塩とし、 酸処理して 3—置換 _ (2 S， 3R) — 2, 3—エポキシプロピオン酸を得、 次いでアンモニアを用いてエポキシ基を開環した後、 保護基を導入する反応 に付すことを特徴とする、 3—置換一 （2R， 3R) —2—保護されたアミ ノー 3—ヒ ドロキシプロピオン酸誘導体の製造方法、 After salting with an optically active amine selected from the above, it is optically resolved and converted to an optically active amine salt of 3-substituted- (2S, 3R) -1,2,3-epoxypropionic acid. —Substitution _ (2 S, 3R) — 2,3-epoxypropionic acid is obtained, then the epoxy group is opened with ammonia, and then subjected to a reaction to introduce a protecting group. A process for producing (2R, 3R) —2-protected amino 3-hydroxypropionic acid derivatives,
2. 3—置換一トランス一 2—プロペン酸をタングステン酸またはその塩の 存在下、 過酸化水素で処理して、 3_置換一 （2 S*， 3 R*) 一 2, 3—ェ ポキシプロピオン酸とし、 次いで  2. 3-Substituted mono-trans-2-propenoic acid is treated with hydrogen peroxide in the presence of tungstic acid or a salt thereof to give 3-substituted mono (2S *, 3R *)-1,2,3-epoxy Propionic acid and then
(1) (R) 一 1一フエニルェチルァミン、  (1) (R) 1-11 phenylethylamine,
(2) (R) - 1 - (4—メチルフエニル） ェチルァミン、  (2) (R)-1-(4-methylphenyl) ethylamine,
(3) ( + ) —シス一N—ベンジル一 2— （ヒドロキシメチル） 一シクロへ キシノレァミン、  (3) (+) -cis-N-benzyl-1- (hydroxymethyl) -cyclohexynoleamine,
(4) (R) — ]3—メチルフエニルェチルァミン、  (4) (R) —] 3-Methylphenylethylamine,
(5) (R) —N—ベンジル— 1—フエニルェチルァミン、  (5) (R) —N—benzyl—1-phenylenylamine,
(6) (1 R, 2 S) — 2—ァミノ一 1, 2—ジフエ-ルエタノール、 また は  (6) (1 R, 2 S) — 2-amino-1,2-diphenylethanol, or
(7) (R) — 1— (1—ナフチル） ェチルァミン  (7) (R) — 1— (1—naphthyl) ethylamine
力 ら選択される光学活性アミンを用いて、 塩とした後、 光学分割することを 特徴とする、 3—置換一 （2 S, 3 R) 一 2， 3—エポキシプロピオン酸ィ匕 合物と光学活性ァミンとの塩の製造方法、 3. 3—置換一 （2 S， 3 R) 一 2， 3—エポキシプロピオン酸とアンモニ ァを用いて、 エポキシ基を開環し、 次いで保護基を導入する反応に付すこと を特徴とする、 3—置換一 （2R, 3R) —2—保護されたアミノー 3—ヒ ドロキシプロピオン酸誘導体の製造方法、 A salt using an optically active amine selected from the group consisting of a salt and optical resolution, characterized in that it is a 3-substituted mono (2S, 3R) -1,2,3-epoxypropionic acid conjugate. A method for producing a salt with an optically active amine, 3. 3-substituted (2S, 3R) -12,3-epoxypropionic acid and ammonia to open the epoxy group and then subject to a reaction to introduce a protecting group, Process for producing 3-substituted mono (2R, 3R) -2-protected amino-3-hydroxypropionic acid derivatives,
4. 塩が （2 S， 3 R) 一 3—シクロへキシルー 2, 3—エポキシプロピオ ン酸 （R) — 1一 （1一ナフチル） ェチルァミン塩である前記 1、 2または 3記載の製造方法、  4. The production according to the above 1, 2 or 3, wherein the salt is a (2S, 3R) -13-cyclohexyl-2,3-epoxypropionic acid (R) -1-1 (1-1naphthyl) ethylamine salt. Method,
5. 3—置換一 （2 S， 3R) -2, 3—エポキシプロピオン酸化合物と (1) (R) 一 1一フエニルェチノレアミン、  5. 3-substituted mono (2S, 3R) -2,3-epoxypropionic acid compound and (1) (R) -111-phenylethynoleamine,
(2) (R) 一 1一 （4—メチルフエニル） ェチルァミン、  (2) (R) 1-11 (4-methylphenyl) ethylamine,
(3) ( + ) 一シス一N—ペンジノレー 2— (ヒ ドロキシメチノレ) —シクロへ キシルァミン、  (3) (+) 1cis-1N-Penzinole 2- (hydroxymethinolate) -cyclohexylamine,
(4) (R) 一 β—メチルフェニノレエチノレアミン、  (4) (R) mono-β-methylpheninoleethinoleamine,
(5) (R) 一 Ν—ベンジル一 1一フエ-ルェチルァミン、  (5) (R) 1-benzyl-1 1-phenyl-l-ethylamine,
(6) ( 1 R, 2 S) 一 2—ァミノ一 1， 2—ジフエニルエタノール、 また は  (6) (1 R, 2 S) 1-2-amino-1,2-diphenylethanol, or
(7) (R) — 1— (1—ナフチノレ) ェチルァミン  (7) (R) — 1— (1-Naphtinole)
から選択される光学活性ァミンとの塩、 A salt with an optically active amine selected from the group consisting of:
6. 3—置換一 （2 S, 3 R) 一 2， 3—エポキシプロピオン酸化合物の 3 位の置換基が、 置換基を有していてもよい環状基または置換基を有していて もよレ、脂肪族炭化水素基である前記 5記載の塩、  6. 3-Substituted (2S, 3R) 1-, 3-epoxypropionic acid compounds in which the substituent at the 3-position may have an optionally substituted cyclic group or substituent The salt according to the above 5, which is an aliphatic hydrocarbon group,
7. 3—置換一 （2 S, 3 R) 一 2， 3—エポキシプロピオン酸化合物の 3 位の置換基が、 1一メチルェチル基、 1—ェチルプロピル基、 シクロペンチ ル基、 シクロへキシル基、 シクロへプチル基、 1— 1ーシクロペンテン一 4 ーィル基、 テトラヒドロピラン一 4—ィル基である前記 6記載の塩、  7. 3-substituted mono (2S, 3R) -substituted 2-, 3-epoxypropionic acid compound in which the 3-position substituent is 1-methylethyl, 1-ethylpropyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cyclohexyl The salt according to the above 6, which is a heptyl group, a 1-1-cyclopentene-14-yl group, or a tetrahydropyran-14-yl group,
8. (2 S, 3 R) 一 3—シクロへキシル一 2, 3—エポキシプロピオン酸 (R) - 1 - (1一ナフチル） ェチルァミン塩である前記 7記載の塩、 9. 3—置換一トランス一 2—プロペン酸をタングステン酸またはその塩の 存在下、 過酸化水素で処理して、 3—置換— （2 S*， 3R*) -2, 3—ェ ポキシプロピオン酸とし、 次いで 8. (2 S, 3 R) -1,3-cyclohexyl-1,2,3-epoxypropionic acid The salt according to the above 7, which is (R) -1- (1-naphthyl) ethylamine salt, 9.3-substituted mono-trans-2-propenoic acid is treated with hydrogen peroxide in the presence of tungstic acid or a salt thereof. , 3—substituted— (2S *, 3R *)-2,3-epoxypropionic acid
(1) (R) — 1一フエニルェチルァミン、  (1) (R) — 1 phenylethylamine,
(2) (R) - 1 - (4—メチルフエニル) ェチルァミン、  (2) (R) -1- (4-methylphenyl) ethylamine,
(3) (S) 一 N， N—ジメチル一 1 _フエ-ルェチルァミン、  (3) (S) 1 N, N-dimethyl-1 1 _-phenethylamine,
(4) ( + ) —シス一N—べンジルー 2— (ヒ ドロキシメチル) ーシクロへ キシルァミン、  (4) (+) -cis-N-benzyl-2- (hydroxymethyl) -cyclohexylamine,
(5) (R) — /3—メチルフエニルェチルァミン、  (5) (R) — / 3-methylphenylethylamine,
(6) (R) 一 N—べンジノレ _ 1一フエニノレエチノレアミン、  (6) (R) 1 N-benzinole _1 1 pheninoleethynoleamine,
(7) (1 R, 2 S) _2—ァミノ一1, 2—ジフエニルエタノール、 または (7) (1 R, 2 S) _2-amino-1,2-diphenylethanol, or
(8) (R) — 1— (1—ナフチノレ) ェチルァミン (8) (R) — 1— (1—Naphtinole)
から選択される光学活性ァミンと反応させてエポキシ基を開環し、 光学分割 し、 一般式 （I) The epoxy group is opened by reacting with an optically active amine selected from
OH  OH
r1/^C00H (I) r 1 / ^ C00H (I)
R2 R 2
(式中、 R1は置換基を有していてもよい環状基または置換基を有していても よい脂肪族炭化水素基を表わし、 R2は保護されたァミノ基であり、 （R) - 1一フエニルェチルァミノ基、 (R) 一 1— (4一メチルフエニル） ェチル アミノ基、 (S) -N, N -ジメチル— 1—フエニルェチルァミノ基、 (+ ) —シス一 N—ベンジル一 2— (ヒ ドロキシメチル) ーシク口へキシルァミノ 基、 (R) — j3—メチルフエニルェチルァミノ基、 (R) 一 N—ベンジルー 1一フエニルェチルァミノ基、 ( 1 R, 2 S) 一 1, 2—ジフエニルエタノー ル一 2—ァミノ基、 または （R) - 1 - (1—ナフチル） ェチルアミノ基を 表わす。 ） (Wherein, R 1 represents a cyclic group which may have a substituent or an aliphatic hydrocarbon group which may have a substituent, R 2 is a protected amino group, and (R) -1-phenylethylamino, (R) 1- (4-methylphenyl) ethylamino, (S) -N, N-dimethyl-1-phenylphenylamino, (+) — Cis-1-N-benzyl-1-2- (hydroxymethyl) -cyclohexylamino, (R) -j3-methylphenylethylamino, (R) -1-N-benzyl-1-phenylethylamino, (1 R, 2 S) 1-, 2-diphenylethanol 1-2-amino group or (R) -1- (1-naphthyl) ethylamino group Express. )
で示される化合物とし、 次いで脱保護反応に付した後、 保護基を導入する反 応に付すことを特徴とする、 3—置換一 （2R， 3R) —2—保護されたァ ミノー 3—ヒドロキシプロピオン酸誘導体の製造方法、 And then subjected to a deprotection reaction and then to a reaction for introducing a protecting group, wherein the 3-substituted mono (2R, 3R) -2-protected aminow 3-hydroxy A method for producing a propionic acid derivative,
10. 3—置換一トランス一 2—プロペン酸をタングステン酸またはその塩 の存在下、 過酸化水素で処理して、 3—置換一 （2 S*， 3R*) 一 2， 3- エポキシプロピオン酸とし、 次いで  10. Treatment of 3-substituted mono-trans-1-propenoic acid with hydrogen peroxide in the presence of tungstic acid or a salt thereof to give 3-substituted mono (2S *, 3R *)-1,2,3-epoxypropionic acid And then
(1) (R) 一 1—フエニルェチルァミン、  (1) (R) 1 1-phenylethylamine,
(2) (R) - 1 - (4—メチルフエニル） ェチルァミン、  (2) (R)-1-(4-methylphenyl) ethylamine,
(3) (S) — N, N—ジメチル一 1—フエニルェチルァミン、  (3) (S) — N, N—dimethyl-1- 1-phenylethylamine,
(4) ( + ) 一シス一 N—ベンジルー 2一 (ヒ ドロキシメチノレ) —シクロへ キシノレアミン、  (4) (+) 1-cis-N-benzyl-21- (hydroxymethinole) -cyclohexynoleamine,
(5) (R) — 一メチルフエニルェチルァミン、  (5) (R) — monomethylphenylethylamine,
(6) (R) 一 N—ベンジル一 1—フエニルェチルァミン、  (6) (R) 1 N-benzyl-1 1-phenylethylamine,
(7) (1 R, 2 S) 一 2—ァミノ一 1, 2—ジフエ二ルエタノール、 または (7) (1 R, 2 S) 1-2-amino-1,2-diphenylethanol, or
(8) (R) — 1一 （1一ナフチル） ェチルァミン (8) (R) — 1- (1-naphthyl) ethylamine
から選択される光学活性ァミンと反応させてエポキシ基を開環し、 光学分割 することを特徴とする一般式 （I)
Figure imgf000007_0001
General formula (I) characterized in that the epoxy group is opened by reacting with an optically active amine selected from
Figure imgf000007_0001
(式中の記号は請求項 9と同じ意味を表わす。 ）  (The symbols in the formula have the same meanings as in claim 9.)
で示される化合物の製造方法、 A method for producing a compound represented by
1 1. 一般式 （ I ) OH 1 1. General formula (I) OH
Ri^^C00H (I) R i ^^ C00H (I)
2  2
(式中の記号は請求項 9と同じ意味を表わす。 ） '  (The symbols in the formula have the same meaning as in claim 9.) '
で示される化合物を脱保護反応に付し、 次いで保護基を導入する反応に付す ことを特徴とする、 3_置換一 （2R， 3R) 一 2—保護されたアミノー 3 ーヒドロキシプロピオン酸誘導体の製造方法、 Subjecting the compound represented by to a deprotection reaction, and then to a reaction for introducing a protecting group, characterized in that the compound represented by the formula (1) is a compound of the formula: Production method,
12. 一般式 （ I )  12. General formula (I)
OH  OH
R1/^ C00H (I) R 1 / ^ C00H (I)
2  2
(式中、 R1は置換基を有していてもよい環状基または置換基を有していても よい脂肪族炭化水素基を表わし、 R2は保護されたァミノ基であり、 （R) - 1—フエニルェチルァミノ基、 (R) - 1 - (4—メチルフエニル） ェチル アミノ基、 (S) -N, N—ジメチル一 1—フエニルェチルァミノ基、 (+ ) 一シス一 N—ベンジノレ一 2— (ヒ ドロキシメチノレ) —シクロへキシノレアミノ 基、 （R) _i3—メチルフエニルェチルァミノ基、 （R) — N—ベンジル一 1一フエ-ルェチルァミノ基、 （1 R， 2 S) — 1, 2—ジフエニルエタノー ルー 2—アミノ基、 または （R) — 1一 （1一ナフチル） ェチルアミノ基を 表わす。 ) (Wherein, R 1 represents a cyclic group which may have a substituent or an aliphatic hydrocarbon group which may have a substituent, R 2 is a protected amino group, and (R) -1-phenylethylamino, (R)-1-(4-methylphenyl) ethylamino, (S) -N, N-dimethyl-1- 1-phenylethylamino, (+) Cis-1-N-benzinole-1- (hydroxymethinole) -cyclohexynoleamino, (R) _i3-methylphenylethylamino, (R) —N-benzyl-11-phenylethylamino, (1 R , 2 S) — 1,2-diphenylethanol 2-amino group or (R) — 1- (1-naphthyl) ethylamino group.)
で示される化合物、 A compound represented by
1 3. R2が （R) _ 1—フエ-ルェチルァミノ基である前記 1 1記載の化合 物、 13. The compound as described in 11 above, wherein R 2 is a (R) _1-phenylethylamino group,
14. 化合物が （2R, 3 R) 一 2— ( (R) — 1—フエニルェチル） アミ ノー 3—シクロへキシル一3—ヒドロキシプロピオン酸である前記 1 3記載 の化合物、 1 5. 3—置換一トランス一 2—プロペン酸をタングステン酸またはその塩 の存在下、 過酸化水素で処理して、 3—置換一 （2 S*， 3R*) -2, 3- エポキシプロピオン酸とし、 次いで必要に応じてエステル化した後、 クロマ トグラフィ一により、 光学分割し、 3—置換一 （2 S， 3R) — 2, 3—ェ ポキシプロピオン酸誘導体とし、 次いでアンモニアを用いて、 エポキシ基を 開環し、 次いで保護基を導入する反応に付すことを特徴とする、 3—置換一 (2 R, 3 R) —2—保護されたァミノ _ 3—ヒ ドロキシプロピオン酸誘導 体の製造方法、 14. The compound according to the above 13, wherein the compound is (2R, 3R) 1-2-((R) -1-phenylethyl) amino 3-cyclohexyl-1-hydroxypropionic acid, 1 5.3-Substituted mono-trans-2-propenoic acid is treated with hydrogen peroxide in the presence of tungstic acid or a salt thereof to give 3-substituted mono (2S *, 3R *)-2,3-epoxypropion After acidification and, if necessary, esterification, it was optically resolved by chromatography to give a 3-substituted mono (2S, 3R) -2,3-epoxypropionic acid derivative, and then ammonia A 3-substituted mono (2R, 3R) -2-protected amino_3-hydroxypropionic acid derivative characterized by opening the epoxy group and then subjecting it to a reaction for introducing a protecting group. Manufacturing method,
16. 3一置換一トランス一 2—プロペン酸をタングステン酸またはその塩 の存在下、 過酸化水素で処理して、 3—置換一 （2 S*, 3 R*) 一 2， 3 - エポキシプロピオン酸とし、 次いで必要に応じてエステルイ匕した後、 クロマ トグラフィ一により、 光学分割し、 3—置換一 （2R, 3 S) 一 2， 3—ェ ポキシプロピオン酸誘導体とし、 次いでアンモニアを用いて、 エポキシ基を 開環し、 次いで保護基を導入する反応に付すことを特徴とする、 3—置換一 (2 S, 3 S) — 2—保護されたァミノ一 3—ヒドロキシプロピオン酸誘導 体の製造方法、  16. Tri-substituted mono-trans-2-propenoic acid is treated with hydrogen peroxide in the presence of tungstic acid or a salt thereof to give 3-substituted mono (2S *, 3R *)-1,2,3-epoxypropion. After acidification and, if necessary, esterification, it was optically resolved by chromatography to give a 3-substituted mono (2R, 3S) -1,2,3-epoxypropionic acid derivative, and then using ammonia, Production of 3-substituted mono (2S, 3S) —2-protected amino-1-hydroxypropionic acid derivatives, characterized by opening the epoxy group and then subjecting it to a reaction for introducing a protecting group. Method,
1 7. 2位のアミノ基の保護基が t一ブトキシカルボニル基またはべンジル ォキシカルボニル基である前記 1、 3、 9、 1 1、 15または 16記載の製 造方法、  17. The production method according to the above 1, 3, 9, 11, 11, 15 or 16, wherein the protecting group for the amino group at the 2-position is a t-butoxycarbonyl group or a benzyloxycarbonyl group.
18. 2位のアミノ基の保護基が t—ブトキシカルボニル基である前記 1、 3、 9、 1 1、 15または 16記載の製造方法、 および  18. The method according to 1, 3, 9, 11, 11, 15 or 16, wherein the protecting group for the amino group at position 2 is a t-butoxycarbonyl group, and
1 9. 3位の置換基が 1—メチルェチル基、 1一ェチルプロピル基、 シク口 ペンチル基、 シクロへキシル基、 シクロへプチル基、 1—シクロペンテン一 4—ィル基、テトラヒドロピラン一 4—ィル基である前記 1〜 3、 9〜： L 1、 1 5〜 1 7のいずれかに記載の製造方法に関する。  19.3 Substituent at the 3-position is 1-methylethyl, 1-ethylpropyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, 1-cyclopentene-4-yl, tetrahydropyran-1 The present invention also relates to the production method according to any one of the above 1-3, 9-: L1, 15-17, which is
本発明の 3位の置換基としては、 いずれの置換基であってもよく、 特に限 定されない。 例えば、 置換基を有していてもよい環状基または置換基を有し ていてもよ!/、脂肪族炭化水素基等が挙げられる。 The substituent at the 3-position of the present invention may be any substituent, and is particularly limited. Not determined. For example, there may be mentioned a cyclic group which may have a substituent or a substituent which may have a substituent !, and an aliphatic hydrocarbon group.
本明細書中、 「置換基を有していてもよい環状基」 における 「環状基」 と しては、 例えば、 炭素環または複素環が挙げられる。  In the present specification, examples of the “cyclic group” in the “optionally substituted cyclic group” include a carbocyclic ring and a heterocyclic ring.
炭素環としては、 例えば C 3〜15の単環、 二環または三環式炭素環、 ス ピロ結合した二環式炭素環または架橋した二環式炭素環等が挙げられる。 C 3〜1 5の単環、 二環または三環式炭素環には、 C 3〜1 5の単環、 二環ま たは三環式炭素環不飽和炭素環、 その一部または全部が飽和されている炭素 環が含まれる。 例えば、 シクロプロパン、 シクロブタン、 シクロペンタン、 シクロへキサン、 シクロヘプタン、 シクロオクタン、 シクロノナン、 シクロ デカン、 シクロウンデカン、 シク口ドデカン、 シクロトリデカン、 シクロテ トラデカン、 シクロペンタデカン、 シク口ペンテン、 シク口へキセン、 シク 口ヘプテン、 シクロオタテン、 シク口ペンタジェン、 シク口へキサジェン、 シクロへプタジェン、 シク口才クタジェン、 ベンゼン、 ペンタレン、 パーヒ ドロペンタレン、 ァズレン、 パーヒ ドロアズレン、 インデン、 パーヒ ドロイ ンデン、 インダン、 ナフタレン、 ジヒ ドロナフタレン、 テトラヒドロナフタ レン、 パーヒ ドロナフタレン、 ヘプタレン、 パーヒドロへプタレン、 ビフエ 二レン、 a s—インダセン、 sーィンダセン、 ァセナフチレン、 ァセナフテ ン、 フノレオレン、 フエナレン、 フエナントレン、 アントラセン、 スピロ [4. 4] ノナン、 スピロ [4. 5] デカン、 スピロ [5. 5] ゥンデカン、 ビシ クロ [2. 2. 1 ] ヘプタン、 ビシクロ [2. 2. 1] ヘプター 2—ェン、 ビシクロ [3. 1. 1] ヘプタン、 ビシクロ [3. 1. 1] ヘプター 2—ェ ン、 ビシクロ [3. 2. 1] オクタン、 ビシクロ [2. 2. 2] オクタン、 ビシクロ [2. 2. 2] オタター 2—ェン、 ァダマンタン、 ノルァダマンタ ン環等が挙げられる。  Examples of the carbocycle include a C3-15 monocyclic, bicyclic or tricyclic carbocyclic ring, a spiro-bonded bicyclic carbocyclic ring or a bridged bicyclic carbocyclic ring. A C3-I5 monocyclic, bicyclic or tricyclic carbocyclic ring includes a C3-I5 monocyclic, bicyclic or tricyclic carbocyclic unsaturated carbocyclic ring, part or all of which is Includes saturated carbocycles. For example, cyclopropane, cyclobutane, cyclopentane, cyclohexane, cycloheptane, cyclooctane, cyclononane, cyclodecane, cycloundecane, cyclododecane, cyclotridecane, cyclotetradecane, cyclopentadecane, cyclopentene, cyclohexene , Sissy mouth heptene, cyclootaten, sissy pentagen, sissy hexadiene, cycloheptadiene, sissy octadiene, benzene, pentalen, perhydropentalene, azulene, perhydraazulene, indene, perhydroindene, indane, naphthalene, dihydronaphthalene, dihydronaphthalene Tetrahydronaphthalene, perhydronaphthalene, heptalene, perhydroheptalene, biphenylene, as-indacene, s-indase , Acenaphthylene, acenaphthene, phneolelen, phenalene, phenanthrene, anthracene, spiro [4.4] nonane, spiro [4.5] decane, spiro [5.5] pendecan, bicyclo [2.2.1] heptane, bicyclo [2.2.1] hepter 2-ene, bicyclo [3.1.1] heptane, bicyclo [3.1.1] hepter 2-ene, bicyclo [3.2.1] octane, bicyclo [2 2.2.2] octane, bicyclo [2.2.2.] Otta-2-ene, adamantane, noradamantane ring and the like.
複素環としては、 例えば酸素原子、 窒素原子および/または硫黄原子から 選択される 1〜 5個のへテロ原子を含む、 3〜1 5員の単環、 二環または三 環式複素環、 スピロ結合した二環式複素環または架橋した二環式複素環等が 挙げられる。 酸素原子、 窒素原子および Zまたは硫黄原子から選択される 1 〜5個のへテロ原子を含む 3〜1 5員の単環、 二環または三環式複素環には、 酸素原子、 窒素原子および/または硫黄原子から選択される 1〜 5個のへテ 口原子を含む 3〜1 5員の単環、 二環または三環式不飽和複素環、 その一部 または全部が飽和されている複素環が含まれる。 例えばピロール、 イミダゾ ール、 トリアゾール、 テトラゾール、 ピラゾール、 ピリジン、 ピラジン、 ピ リミジン、 ピリダジン、 ァゼピン、 ジァゼピン、 フラン、 ピラン、 ォキセピ ン、 チォフェン、 チォピラン、 チェピン、 ォキサゾール、 ィソォキサゾール、 チアゾール、 ィソチアゾール、 フラザン、 ォキサジァゾール、 才キサジン、 才キサジァジン、 ォキサゼピン、 ォキサジァゼピン、 チアジアゾール、 チア ジン、 チアジアジン、 チアゼピン、 チアジアゼピン、 ィンドール、 イソイン ドール、 インドリジン、 ベンゾフラン、 イソべンゾフラン、 ベンゾチォフエ ン、 イソベンゾチォフェン、 ジチアナフタレン、 ィンダゾール、 キノリン、 イソキノリン、 キノリジン、 プリン、 フタラジン、 プテリジン、 ナフチリジ ン、 キノキサリン、 キナゾリン、 シンノリン、 ベンゾォキサゾ一/レ、 ベンゾ チアゾール、 ベンゾイミダゾーノレ、 クロメン、 ベンゾ才キセピン、 ベンゾ才 キサゼピン、ベンゾォキサジァゼピン、ベンゾチェピン、ベンゾチアゼピン、 ベンゾチアジアゼピン、 ベンゾァゼピン、 ベンゾジァゼピン、 ベンゾフラザ ン、 ベンゾチアジアゾーノレ、 ベンゾトリァゾーノレ、 カノレバゾーノレ、 ]3—力ノレ ポリン、 ァクリジン、 フエナジン、 ジベンゾフラン、 キサンテン、 ジベンゾ チォフェン、 フエノチアジン、 フエノキサジン、 フ ノキサチイン、 チアン スレン、 フエナントリジン、 フエナント口リン、 ペリミジン、 アジリジン、 ァゼチジン、 ピロリン、 ピロリジン、 ィミダゾリン、 イミダゾリジン、 トリ ァゾリン、 トリァゾリジン、 テトラゾリン、 テトラゾリジン、 ピラゾリン、 ビラゾリジン、 ジヒ ドロピリジン、 テトラヒ ドロピリジン、 ピぺリジン、 ジ ヒドロビラジン、 テトラヒドロピラジン、 ピぺラジン、 ジヒドロピリミジン、 テトラヒ ドロピリミジン、 パーヒドロピリミジン、 ジヒ ドロピリダジン、 テ トラヒドロピリダジン、 パーヒ ドロピリダジン、 ジヒ ドロアゼピン、 テトラ ヒドロアゼピン、 パーヒ ドロアゼピン、 ジヒドロジァゼピン、 テトラヒ ドロ ジァゼピン、 パーヒ ドロジァゼピン、 ォキシラン、 ォキセタン、 ジヒ ドロフ ラン、 テトラヒ ドロフラン、 ジヒドロピラン、 テトラヒドロピラン、 ジヒド 口ォキセピン、 テトラヒドロォキセピン、パーヒドロ才キセピン、 チイラン、 チェタン、 ジヒ ドロチォフェン、 テトラヒ ドロチォフェン、 ジヒ ドロチォピ ラン、テトラヒ ドロチォピラン、 ジヒドロチェピン、 テトラヒドロチェピン、 パーヒドロチェピン、 ジヒドロォキサゾール、テトラヒドロォキサゾール（ォ キサゾリジン） 、 ジヒ ドロイソォキサゾール、 テトラヒドロイソォキサゾー ノレ (ィソォキサゾリジン) 、 ジヒドロチアゾール、 テトラヒ ドロチアゾール (チアゾリジン） 、 ジヒドロイソチアゾール、 テトラヒ ドロイソチアゾール (イソチアゾリジン） 、 ジヒ ドロフラザン、 テトラヒ ドロフラザン、 ジヒ ド 口ォキサジァゾール、テトラヒドロォキサジァゾール（ォキサジァゾリジン）、 ジヒドロォキサジン、 テトラヒ ドロォキサジン、 ジヒ ドロォキサジァジン、 テトラヒ ドロォキサジァジン、 ジヒドロォキサゼピン、 テトラヒドロォキサ ゼピン、 パーヒ ドロォキサゼピン、 ジヒ ドロォキサジァゼピン、 テトラヒ ド 口ォキサジァゼピン、 パーヒ ドロォキサジァゼピン、 ジヒ ドロチアジアゾー ル、 テトラヒドロチアジアゾール (チアジアゾリジン) 、 ジヒドロチアジン、 テトラヒドロチアジン、ジヒドロチアジアジン、テトラヒ ドロチアジアジン、 ジヒ ドロチアゼピン、 テトラヒ ドロチアゼピン、 パーヒ ドロチアゼピン、 ジ ヒドロチアジアゼピン、 テトラヒドロチアジアゼピン、 パーヒドロチアジア ゼピン、 モルホリン、 チオモルホリン、 ォキサチアン、 インドリン、 イソィ ンドリン、 ジヒ ドロべンゾフラン、 パーヒ ドロべンゾフラン、 ジヒ ドロイソ ベンゾフラン、 ノ、。ーヒドロイソべンゾフラン、 ジヒドロべンゾチオフヱン、 ノヽ。ーヒドロベンゾチォフェン、 ジヒ ドロイソベンゾチォフェン、 ノヽ。ーヒドロ イソベンゾチォフェン、 ジヒ ドロインダゾーノレ、 ノ ーヒドロインダゾール、 ジヒ ドロキノリン、 テトラヒ ドロキノリン、 パーヒドロキノリン、 ジヒドロ ィソキノリン、 テトラヒドロイソキノリン、 パーヒドロイソキノリン、 ジヒ ドロフタラジン、 テトラヒ ドロフタラジン、 パーヒドロフタラジン、 ジヒド 口ナフチリジン、 テトラヒ ドロナフチリジン、 パーヒ ドロナフチリジン、 ジ ヒドロキノキサリン、テトラヒドロキノキサリン、パーヒドロキノキサリン、 ジヒドロキナゾリン、 テトラヒ ドロキナゾリン、 パーヒ ドロキナゾリン、 ジ ヒ ドロシンノリン、 テトラヒ ドロシンノリン、 パーヒ ドロシンノリン、 ベン ゾォキサチアン、 ジヒ ドロべンゾォキサジン、 ジヒ ドロべンゾチアジン、 ピ ラジノモノレホリン、 ジヒ ドロベンゾォキサゾーノレ、 パーヒ ドロべンゾ才キサ ゾーノレ、 ジヒドロべンゾチアゾーノレ、 パーヒ ドロべンゾチアゾーノレ、 ジヒ ド 口べンゾイ ミダゾーノレ、 ノ ーヒ ドロべンゾイ ミダゾーノレ、 ジヒ ドロべンゾァ ゼピン、 テトラヒドロベンゾァゼピン、 ジヒドロべンゾジァゼピン、 テトラ ヒ ドロべンゾジァゼピン、 ベンゾジォキセパン、 ジヒ ドロベンゾォキサゼピ ン、 テトラヒドロべンゾォキサゼピン、 ジヒドロカルバゾール、 テトラヒ ド ロカルバゾール、 パーヒドロカルパゾール、 ジヒ ドロアクリジン、 テトラヒ ドロアクリジン、 パーヒ ドロアクリジン、 ジヒ ドロジべンゾフラン、 ジヒ ド ロジベンゾチォフェン、 テトラヒ ドロジべンゾフラン、 テトラヒドロジベン ゾチォフェン、パーヒ ドロジべンゾフラン、パーヒドロジベンゾチォフェン、 ジォキソラン、 ジォキサン、 ジチオラン、 ジチアン、 ジォキサインダン、 ベ ンゾジォキサン、 クロマン、 ベンゾジチオラン、 ベンゾジチアン、 ァザスピ 口 [4. 4] ノナン、 ァザスピロ [4. 5] デカン、 ァザスピロ [5.5] ゥ ンデカン、 ァザビシクロ [2. 2. 1] ヘプタン、 ァザビシクロ [3. 1. 1] ヘプタン、 ァザビシクロ [3. 2. 1] オクタン、 ァザビシクロ [2. 2 . 2 ] オクタン環等が挙げられる。 As a heterocyclic ring, for example, an oxygen atom, a nitrogen atom and / or a sulfur atom A 3- to 15-membered monocyclic, bicyclic or tricyclic heterocycle, spiro-bonded bicyclic heterocycle or bridged bicyclic heterocycle containing 1 to 5 heteroatoms selected No. A 3- to 15-membered monocyclic, bicyclic or tricyclic heterocyclic ring containing 1 to 5 heteroatoms selected from oxygen, nitrogen and Z or sulfur atoms includes oxygen, nitrogen and 3- to 15-membered monocyclic, bicyclic or tricyclic unsaturated heterocyclic ring containing 1 to 5 heteroatoms selected from sulfur atoms and / or partially or wholly saturated heterocyclic ring Rings are included. For example, pyrrole, imidazole, triazole, tetrazole, pyrazole, pyridine, pyrazine, pyrimidine, pyridazine, azepine, diazepine, furan, pyran, oxepin, thiophene, thiopyran, chepin, oxazole, isoxazole, thiazole, thiazole, thiazole, thiazole, thiazole, thiazole, thiazole, thiazole, thiazole , Xixazine, Xixazine, Oxazepine, Oxazepzeine, Thiadiazole, Thiazine, Thiadiazine, Thiazepine, Thiadiazepine, Indole, Isoindole, Indolizine, Benzofuran, Isobenzofuran, Benzothiophene, Isothianaftene, Dithianaphthalene Quinoline, isoquinoline, quinolidine, purine, phthalazine, pteridine, na Tyridine, quinoxaline, quinazoline, cinnoline, benzoxazoline / benzo, benzothiazole, benzimidazonole, chromene, benzoxepin, benzoxoxazepine, benzoxoxadiazepine, benzocepin, benzothiazepine, benzothiadiazepine , Benzazepine, benzodiazepine, benzofurazane, benzothiadiazonole, benzotriazonole, canolebazonole,] 3-force porole, acridine, phenazine, dibenzofuran, xanthene, dibenzothiophene, phenothiazine, fuenoxazine, fuenoxazine, futinixin Nanthridin, phenanthroline, perimidine, aziridine, azetidine, pyrroline, pyrrolidine, imidazoline, imidazolidin, triazoli , Triazolidine, tetrazoline, tetrazolidine, pyrazoline, Virazolidine, dihydropyridine, tetrahydropyridine, piperidine, dihydrovirazine, tetrahydropyrazine, piperazine, dihydropyrimidine, tetrahydropyrimidine, perhydropyrimidine, dihydropyridazine, tetrahydropyridazine, perhydropyridazine, dihydroazepine, tetra Hydroazepine, perhydroazepine, dihydrodiazepine, tetrahydrodiazepine, perhydrodiazepine, oxolane, oxetane, dihydrofuran, tetrahydrofuran, dihydropyran, tetrahydropyran, dihydroperoxepin, tetrahydroxepine, perhydroxepin , Chetan, Zihi-Drochioffen, Tetrahi-Drotioffen, Zihi-Drotiopiran, Tetrahi Rotiopyran, dihydrocepin, tetrahydrochepin, perhydrochepin, dihydrooxazole, tetrahydrooxazole (oxazolidine), dihydroisoxazole, tetrahydroisoxazonole (isoxazolidine), dihydro Thiazole, tetrahydrothiazole (thiazolidine), dihydroisothiazole, tetrahydroisothiazole (isothiazolidine), dihydrofurofrazan, tetrahydrofurazan, dihydroxoxadizole, tetrahydrooxaziazol (oxaziazolidine), dihydroo Xazine, tetrahydroxazine, dihydroxazineazine, tetrahydroxazineazine, dihydrooxazepine, tetrahydrooxazepine, perhydroxazepine, jig Loxadiazepine, tetrahydroxoxadiazepine, perhidroxadiazepine, dihidrothiadiazol, tetrahydrothiadiazole (thiadiazolidine), dihydrothiazine, tetrahydrothiazine, dihydrothiadiazine, tetrahydrothiadiazine, dihi Drothiazepine, Tetrahydrothiazepine, Perhidrothiazepine, Dihydrothiadiazepine, Tetrahydrothiadiazepine, Perhydrothiadiazepine, Morpholine, Thiomorpholine, Oxathian, Indolin, Isodindrin, Dihidrobenzofuran, Perhidrobenzofuran, Dihidrofuran Benzofuran, no ,. -Hydroisobenzofuran, dihydrobenzothiophene, ヽ. -Hydrobenzothiophene, dihydroisobenzothiophene, NO. -Hydroisobenzothiophene, dihydroindondazone, nohydroindazole, dihydroquinoline, tetrahydroquinoline, perhydroquinoline, dihydroisoquinoline, tetrahydroisoquinoline, perhydroisoquinoline, dihydrophthalazine, tetrahydrophthalazine, perhydrophthalazine, perhydrophthalazine Naphthyridine, Tetrahydronaphthyridine, Perhydrodronaphthyridine, Perhydrodronaphthyridine, Dihydroquinoxaline, Tetrahydroquinoxaline, Perhydroquinoxaline, Dihydroquinazoline, Tetrahydroquinazoline, Perhydrodroquinazoline, Dihydrocinnoline, Tetrahydronzoline, Perhydrodinobenzone, Perhydrobenzone Jihi Drobenzothiazine, Pirazinomono Holin, dihydrobenzobenzoxazonole, perhidrobenzo genki kisozonole, dihydrobenzothiazonole, perhidrobenzothiazonole, zhido oral benzonimidazonore, norhidrobenzoi midazonore, dihidrobenzontetrahydro Benzozepine, dihydrobenzodiazepine, tetrahydrobenzodiazepine, benzodioxepane, dihydrobenzobenzoxazepine, tetrahydrobenzozozepine, dihydrocarbazole, tetrahydrocarbazole, perhydrocarbazole, dihydroacrazine, Tetrahydracridine, Perhydracridine, Dihydrodibenzofuran, Dihydrodibenzothiophene, Tetrahydrodibenzofuran, Tetrahydrodibenzothiophene, Par Dorodibenzofuran, perhydrodibenzothiophene, dioxolan, dioxane, dithiolane, dithiane, dioxindan, benzodioxane, chroman, benzodithiolane, benzodithiane, azaspiro mouth [4.4] nonane, azaspiro [4.5] decane, azaspiro [5.5] ] Decane, azabicyclo [2.2.1] heptane, azabicyclo [3.1.1] heptane, azabicyclo [3.2.1] octane, azabicyclo [2. 2.2] Octane ring and the like.
「置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基」 における 「脂肪族炭化水 素基」 としては、 「直鎖状または分枝状の脂肪族炭化水素基」 が挙げられ、 「直鎖状または分枝状の脂肪族炭化水素基」 としては、 「直鎖状または分枝 状のアルキル基、 ナルケニル基またはアルキニル基」 が挙げられる。 「直鎖 状または分枝状のアルキル基」としては、例えばメチル、ェチル、プロピル、 イソプロピノレ、 ブチル、 イソプチノレ、 sec—ブチル、 tert—ブチノレ、 ペンチ ノレ、 イソペンチノレ、 ネオペンチノレ、 1—ェチノレプロピノレ、 へキシノレ、 へプ チル、 ォクチル、 ノニル、 デシル等の直鎖状または分枝状 C 1〜 1 0アル キル基等が挙げられる。 「直鎖状または分枝状のアルケニル基」 としては、 ί列えばェテニノレ、 プロぺニノレ、 プテニノレ、 ブタジェニノレ、 ペンテ二ノレ、 ペン タジェェノレ、 へキセニノレ、 へキサジェニノレ、 ヘプテニノレ、 ヘプタジェ二ノレ、 オタテュル、 ォクタジェニル、 ノネニル、 ノナジェ -ル、 デセ -ル、 デカジ ェニル基等の直鎖状または分枝状 C 2〜 1 0アルケニル基等が挙げられる。 「直鎖状または分枝状のアルキニル基」 としては、 例えばェチニル、 プロピ ニル、 ブチニル、 ブタジィニル、 ペンチュル、 ペンタジィニル、 へキシュル、 へキサジィニル、 へプチ二ノレ、 ヘプタジィ二ノレ、 ォクチ二ノレ、 ォクタジィニ ノレ、 ノュニル、 ノナジィニル、 デシニル、 デカジィニル基等の直鎖状または 分枝状 C 2〜 l 0アルキニル基等が挙げられる。  As the "aliphatic hydrocarbon group" in the "aliphatic hydrocarbon group optionally having substituent (s)", a "linear or branched aliphatic hydrocarbon group" may be mentioned. Examples of the "linear or branched aliphatic hydrocarbon group" include a "linear or branched alkyl group, alkenyl group or alkynyl group". Examples of the “linear or branched alkyl group” include methyl, ethyl, propyl, isopropynole, butyl, isoptinole, sec-butyl, tert-butynole, pentynole, isopentinole, neopentynole, 1-ethynolepropino And straight-chain or branched C 1-10 alkyl groups such as レ, hexinole, heptyl, octyl, nonyl, and decyl. Examples of the “linear or branched alkenyl group” include, in order, etheninole, propeninole, puteninole, butadheninole, penteninole, pentagenole, hexeninole, hexeninole, hepteninole, heptageninole, otatenyl, And linear or branched C 2-10 alkenyl groups such as nonenyl, nonenyl, nonyl, decyl and decadenyl groups. Examples of the “linear or branched alkynyl group” include, for example, ethynyl, propynyl, butynyl, butadiynyl, pentul, pentadiynyl, hexyl, hexazinyl, heptininole, heptadininole, octininole, octininole And a linear or branched C 2-10 alkynyl group such as, nonyl, nonazinyl, desynyl, decadinyl group and the like.
「置換基を有していてもよい環状基」 または 「置換基を有していてもよい 脂肪族炭化水素基」 における 「置換基」 としては、 例えば、 （a ) 置換され ていてもよいアルキル基、 ( b ) 置換されていてもよいアルケニル基、 （c ) 置換されていてもよいアルキニル基、 （d ) 置換基を有していてもよい炭素 環基、 （e ) 置換基を有していてもよい複素環基、 （f ) 置換されていても よい水酸基、 （g ) 置換されていてもよいチオール基、 （h ) 置換されてい てもよぃァミノ基、 （ i ) 置換されていてもよい力ルバモイル基、 （j ) 置 換されていてもよいスルファモイル基、 （k) カルボキシ基、 （1) アルコ キシカルボ-ル基 （例えば、 メ トキシカルポニル、 エトキシカルボニル、 t 一ブトキシカルポニル等の C l〜6ァノレコキシカルボニル基等) 、 （m) ス ルホ基 （一 S03H) 、 (n) スルフィノ基、 （o) ホスホノ基、 （p) ニト 口基、 （q) ォキソ基、 （r) チォキソ基、 （s ) シァノ基、 （t ) アミジ ノ基、 （u) イミノ基、 （V) — B (OH) 2基、 （w) ハロゲン原子 （例え ば、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素） 、 （X) アルキルスルフィエル基 （例え ば、 メチノレスノレフィニル、 ェチノレスノレフィニル等の C 1〜 6アルキノレスノレフ ィニル基等） 、 (y) ァリールスルフィニル基 (例えば、 フエニルスルフィ ニル等の C 6〜10ァリールスルフィエル基等） 、 (z) アルキルスルホ二 ル基 （例えば、 メチルスルホニル、 ェチルスルホニル等の C 1〜6アルキル スルホニル基等） 、 （a a) ァリールスルホニル基 （例えば、 フエニルスル ホニル等の C 6〜10ァリールスルホニル基等) 、 （b b) ァシル基 (例え ばホルミル、 ァセチル、 プロパノィル、 ピバロィル等の C 1〜6アルカノィ ル基、 例えばベンゾィル等の C 6〜 10ァリールカルボエル基等） 等が挙げ られ、 これらの任意の置換基は置換可能な位置に 1〜 5個置換していてもよ レ、。 置換基としての 「置換されていてもよいアルキル基」 における 「アルキ ル基」 としては、例えばメチル、ェチル、 プロピル、イソプロピル、プチル、 イソブチノレ、 sec—プチル、 tert—ブチノレ、 ペンチル、 イソペンチル、 ネオ ペンチル、 へキシル、 ヘプチル、 ォクチル、 ノエル、 デシル等の直鎖状ま たは分枝状の C l〜l 0アルキル基等が挙げられる。 ここでアルキル基の置 換基としては水酸基、 アミノ基、 カルボキシ基、 ニトロ基、 モノ一またはジ 一 C 1〜6アルキルアミノ基 (例えば、 メチノレアミノ、 ェチノレアミノ、 プロ ピルァミノ、 ジメチルァミノ、 ジェチルァミノ等） 、 C l〜6アルコキシ基 (例えば、 メ トキシ、 エトキシ、 プロポキシ、 へキシルォキシ等） 、 C l〜 6アルキルカルボニルォキシ基 (例えばァセトキシ、 ェチルカルボ二ルォキ シ等） 、 フエニル基およびハロゲン原子 （例えば、 フッ素、 塩素、 臭素、 ョ ゥ素） 等が挙げられ、 これらの任意の置換基は置換可能な位置に 1〜4個置 換していてもよい。 置換基としての 「置換されていてもよいァルケ-ル基」 における 「アルケニル基」 としては、 例えばェテニル、 プロぺニル、 ブテニ ノレ、 プタジェニノレ、 ペンテエノレ、 ペンタジェ二ノレ、 へキセェノレ、 へキサジェ 二ノレ、 ヘプテニノレ、 ヘプタジェ二ノレ、 ォクテ二ノレ、 ォクタジェニノレ、 ノネ二 ル、 ノナジェ -ル、 デセニル、 デカジエニル基等の直鎖状または分枝状の C 2〜 1 0ァルケ-ル基等が挙げられる。 ここでアルケニル基の置換基として は、 前記 「置換されていてもよいアルキル基」 における置換基と同じ意味を 表わす。 置換基としての 「置換されていてもよいアルキニル基」 における 「ァ ルキニル基」 としては、 例えばェチニル、 プロビュル、 ブチュル、 ブタジィ 二ノレ、 ペンチ二ノレ、 ペンタジィ二ノレ、 へキシュノレ、 へキサジィニル、 へプチ ニル、 ヘプタジィニル、 オタチュル、 ォクタジィニル、 ノニニル、 ノナジィ ニル、 デシニル、 デカジィニル基等の直鎖状または分枝状の C 2〜 1 0アル キ-ル基等が挙げられる。 ここでアルキニル基の置換基としては、 前記 「置 換されていてもよいアルキル基」 における置換基と同じ意味を表わす。 置換 基としての「置換基を有していてもよい炭素環基」における炭素環としては、 前記した 「置換基を有していてもよい環状基」 における 「環状基」 中の炭素 環と同じ意味を表わす。 ごこで炭素環の置換基としては、 例えば、 直鎖状ま たは分枝状の C 1〜 1 0アルキル基 （前記 「置換されていてもよいアルキル 基」 におけるアルキル基と同じ意味を表わす。 ） 、 直鎖状または分枝状 C 2 〜 1 0アルケ-ル基 （前記 「置換されていてもよいアルケニル基」 における アルケニル基と同じ意味を表わす。 ） 、 直鎖状または分枝状 C 2〜 l 0アル キニル基 （前記 「置換されていてもよいアルキニル基」 におけるアルキニル 基と同じ意味を表わす。 ） 、 水酸基、 C l〜 6アルコキシ基 （例えば、 メ ト キシ、 エトキシ、 プロポキシ、 イソプロポキシ、 ブトキシ、 イソプチルォキ シ、 tert—ブトキシ、 ペンチノレオキシ、 へキシルォキシ等） 、 チオール基、 C 1〜6アルキルチオ基 （例えば、 メチルチオ、 ェチルチオ、 プロピルチオ、 イソプロピノレチォ、 ブチルチオ、 ィソブチノレチォ、 tert—ブチノレチ才、 ペンチ ルチオ、 へキシルチオ等) 、 アミノ基、 モノ一またはジ一C 1〜6アルキル アミノ基 （例えば、 メチルァミノ、 ェチルァミノ、 プロピルァミノ、 イソプ 口ピルァミノ、 プチルァミノ、 イソプチルァミノ、 tert-プチルァミノ、 ペン チルァミノ、 へキシルァミノ、 ジメチルァミノ、 ジェチルァミノ、 ジプロピ ルァミノ、 N—メチルー N—ェチルァミノ等） 、 ハロゲン原子 (前記したも のと同じ意味を表わす） 、 シァノ基、 ニトロ基、 トリフルォロメチル基、 ト リフルォロメ トキシ基等が挙げられ、 これらの任意の置換基は置換可能な位 置に 1 ~ 5個置換していてもよい。 置換基としての 「置換基を有していても よい複素環基」 における複素環としては、 前記した 「置換基を有していても よい環状基」 における 「環状基」 中の複素環と同じ意味を表わす。 ここで複 素環の置換基としては前記した 「置換基を有していてもよい炭素環基」 にお ける置換基と同じ意味を表わす。 置換基としての 「置換されていてもよい水 酸基」 、 「置換されていてもよいチオール基」 および 「置換されていてもよ ぃァミノ基」 における 「置換基」 としては、 例えば （i) 置換されていてもよ いアルキル基 （前記したものと同じ意味を表わす） 、 （ii) 置換されていても よいアルケニル基 （前記したものと同じ意味を表わす） 、 （iii) 置換されてい てもよいアルキニル基 （前記したものと同じ意味を表わす） 、 （iv) 置換基を 有していてもよい炭素環基 （前記したものと同じ意味を表わす） 、 （V) 置換 基を有していてもよい複素環基 （前記したものと同じ意味を表わす） 、 （vi) ァシル基 (例えば、 ホルミル、 ァセチル、 プロパノィル、 ビバロイル、 ブタ ノィル、 ペンタノィル、 へキサノィル等の C 1〜6アルカノィル基またはそ れらの異性体基等、 例えば、 ベンゾィル等の C 6〜1 0芳香族炭素環カルボ ニル等） 、 （yii) 置換されていてもよい力ルバモイル基 （後記したものと同 じ意味を表わす。 ) 、 (viii) アルキルスルホ -ル基 （例えば、 メチノレスルホ ニル、 ェチルスルホニル等の C 1〜 6アルキルスルホニル基等） 、 （ix) ァリ 一ルスルホニル基 (例えば、 フエニルスルホ-ル等の C 6〜 1 0ァリ一ルス ルホニル基等） 等が挙げちれる。 置換基としての 「置換されていてもよい力 ルバモイル基」 としては、 無置換の力ルバモイル基、 N—モノー C l〜6ァ ノレキル力ルバモイノレ (例えば、 N—メチルカルバモイル、 N—ェチルカルバ モイル、 N—プロピル力ルバモイル、 N—イソプロピル力ルバモイル、 N— ブチルカルバモイル、 N—イソブチルカルバモイル、 N— (tert—ブチル） 力 ルバモイル、 N—ペンチルカルバモイル、 N _へキシルカルバモイル等) 、 N—フエ二ルカルバモイル等の N—モノ一 C 6〜 1 0ァリール力ルバモイル N, N—ジ C 1〜6アルキル力ルバモイル (例えば、 N, N—ジメチルカル バモイル、 N, N—ジェチルカルバモイル、 N, N—ジプロピルカノレバモイ ル、 N, N—ジブチルカルバモイル、 N, N—ジペンチルカルバモイル、 N, N—ジへキシルカルバモイノレ、 N—メチル—N—ェチルカルバモイル等) 、 N, N—ジフエニルカノレバモイル等の N—ジー C 6〜 1 0ァリ一ルカルバモ ィル、 N— C 6〜1 0ァリール一 N— C 1〜6アルキル力ルバモイル (例え ば、 N—フエニノレー N—メチノレカノレバモイノレ、 N—フエニノレー N—ェチノレ力 ルバモイル、 N—フエ二ルー N—プロピル力ルバモイル、 N—フエ二ルー N 一プチルカルバモイル、 N—フエニル一 N—ペンチルカルバモイル、 N—フ ェニルー N—へキシルカルバモイル等）等が挙げられる。 置換基としての 「置 換されていてもよいスルファモイル基」 としては、 無置換のスルファモイル 基、 N—モノ— C 1〜6アルキルスルファモイル （例えば、 N—メチルスル ファモイル、 N—ェチノレスルファモイル、 N—プロピノレスノレファモイノレ、 N 一イソプロピルスルファモイル、 N—プチルスルファモイノレ、 N—イソプチ ノレスルファモイル、 N— (tert—プチル) スノレファモイノレ、 N—ペンチノレスノレ ファモイル、 N—へキシルスルファモイル等) 、 N—フエニノレスノレフ了モイ ル等の N—モノー C 6〜： L 0ァリーノレスルファモイル、 N , N—ジ C l〜6 Examples of the “substituent” in the “optionally substituted cyclic group” or the “optionally substituted aliphatic hydrocarbon group” include, for example, (a) optionally substituted alkyl (B) an alkenyl group which may be substituted, (c) an alkynyl group which may be substituted, (d) a carbocyclic group which may have a substituent, and (e) a group having a substituent. An optionally substituted heterocyclic group, (f) an optionally substituted hydroxyl group, (g) an optionally substituted thiol group, (h) an optionally substituted diamino group, (i) an optionally substituted May be a rubamoyl group, (j) place Optionally substituted sulfamoyl group, (k) carboxy group, (1) alkoxycarbyl group (for example, Cl-6 anoreoxycarbonyl group such as methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, t-butoxycarbonyl and the like) ), (m) sulfo group (one S0 3 H), (n) sulfino group, (o) a phosphono group, (p) nits port group, (q) Okiso group, (r) Chiokiso group, (s) Shiano group, (t) Amiji amino group, (u) imino group, (V) - B (OH ) 2 group, (w) (For example, fluorine, chlorine, bromine, iodine) halogen atom, (X) alkylsulfide El Groups (for example, C1-6 alkynolenorefinyl groups such as methinoresnolefinyl and ethinoresnolefinyl), (y) arylsulfinyl groups (for example, phenylsulfinyl and the like) C 6-10 arylsulfier group, etc.), (z) alkylsulfur Two Le group (e.g., methylsulfonyl, etc. C 1 to 6 alkyl sulfonyl groups such Echirusuruhoniru), (aa) § reel sulfonyl group (e.g., such as C 6 to 10 § reel sulfonyl groups such Fuenirusuru Honiru), ( bb) an acyl group (for example, a C1-6 alkanol group such as formyl, acetyl, propanol, pivaloyl, etc., for example, a C6-10 arylcarboyl group such as benzoyl), and the like; May have 1 to 5 substitutions at substitutable positions. Examples of the “alkyl group” in the “optionally substituted alkyl group” as a substituent include, for example, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutynole, sec-butyl, tert-butynole, pentyl, isopentyl, neopentyl And a straight-chain or branched C1-10 alkyl group such as hexyl, heptyl, octyl, noel, decyl and the like. Here, examples of the alkyl-substituting group include a hydroxyl group, an amino group, a carboxy group, a nitro group, a mono- or di-C 1-6 alkylamino group (for example, methinoleamino, ethynoleamino, propylamino, dimethylamino, getylamino, etc.), C l-6 alkoxy groups (e.g., methoxy, ethoxy, propoxy, hexyloxy, etc.), Cl-6 alkylcarbonyloxy groups (e.g., acetoxy, ethylcarboxy) And the like, a phenyl group and a halogen atom (for example, fluorine, chlorine, bromine, iodine), etc., and one to four of these optional substituents may be substituted at substitutable positions. . Examples of the “alkenyl group” in the “optionally substituted alkenyl group” as a substituent include, for example, ethenyl, propenyl, buteninole, ptageninole, pentenenole, pentageninole, hexenenole, hexenenole, Examples thereof include linear or branched C2-10 alkenyl groups such as hepteninole, heptageninole, octeninole, octageninole, nonenyl, nonagel, decenyl and decadienyl groups. Here, the substituent of the alkenyl group has the same meaning as the substituent in the aforementioned “optionally substituted alkyl group”. Examples of the “alkynyl group” in the “optionally substituted alkynyl group” as a substituent include, for example, ethynyl, probel, butul, butadiinole, pentininole, pentadiinole, hexinole, hexazinyl, heptininyl, heptinin Examples thereof include a linear or branched C 2-10 alkyl group such as nyl, heptadinyl, otatur, octadinyl, noninyl, nonazinyl, decynyl, decadinyl and the like. Here, the substituent of the alkynyl group has the same meaning as the substituent in the aforementioned “optionally substituted alkyl group”. The carbon ring in the “optionally substituted carbocyclic group” as the substituent is the same as the carbon ring in the “cyclic group” in the aforementioned “optionally substituted cyclic group”. Indicates meaning. Examples of the carbocyclic substituent include, for example, a linear or branched C 1-10 alkyl group (having the same meaning as the alkyl group in the aforementioned “optionally substituted alkyl group”). ), A linear or branched C 2-10 alkyl group (having the same meaning as the alkenyl group in the above-mentioned “optionally substituted alkenyl group”); A 2- to 10-alkynyl group (having the same meaning as the alkynyl group in the above-mentioned "optionally substituted alkynyl group"), a hydroxyl group, a C1-6 alkoxy group (for example, methoxy, ethoxy, propoxy, iso- Propoxy, butoxy, isoptyloki , Tert-butoxy, pentynoleoxy, hexyloxy, etc.), thiol group, C1-6 alkylthio group (for example, methylthio, ethylthio, propylthio, isopropinorethio, butylthio, isobutinorethio, tert-butinorethio, pentylthio, Xylthio etc.), amino group, mono- or di-C 1-6 alkylamino group (e.g., methylamino, ethylamino, propylamino, isopropyl pyramino, butylamino, isobutylamino, tert-butylamino, pentylamino, hexylamino, dimethylamino, getylamino, Dipropylamino, N-methyl-N-ethylamino, a halogen atom (having the same meaning as described above), a cyano group, a nitro group, a trifluoromethyl group, a trifluoromethoxy group, and the like. Gerare, these optional substituents may be substituted 1-5 at substitutable position. The heterocyclic ring in the “optionally substituted heterocyclic group” as the substituent is the same as the heterocyclic ring in the “cyclic group” in the aforementioned “optionally substituted cyclic group”. Indicates meaning. Here, the substituent of the complex ring has the same meaning as the substituent in the aforementioned “carbocyclic group optionally having substituent (s)”. Examples of the “substituent” in the “optionally substituted hydroxyl group”, the “optionally substituted thiol group” and the “optionally substituted diamino group” include (i) An optionally substituted alkyl group (having the same meaning as described above), (ii) an optionally substituted alkenyl group (having the same meaning as described above), and (iii) even a substituted alkenyl group. A good alkynyl group (having the same meaning as described above), (iv) a carbocyclic group optionally having a substituent (having the same meaning as described above), and (V) a group having a substituent. (Vi) an acyl group (for example, C 1-6 alkanol such as formyl, acetyl, propanol, bivaloyl, butanol, pentanoyl, hexanoyl, etc.) Group or an isomer thereof, for example, a C 6-10 aromatic carbocyclic carbonyl such as benzoyl), (yii) an optionally substituted carbamoyl group (the same as those described below) Means the same. ), (Viii) alkylsulfonyl group (for example, C1-6 alkylsulfonyl group such as methinolesulfonyl, ethylsulfonyl, etc.), (ix) arylsulfonyl group (for example, C6 such as phenylsulfonyl, etc.) To 10 arylsulfonyl groups, etc.). Examples of the “optionally substituted force rubamoyl group” as a substituent include an unsubstituted force rubamoyl group, N-mono-Cl to 6-anolekyl force lubamoinole (for example, N-methylcarbamoyl, N-ethylcarbamoyl, N-propyl carbamoyl, N-isopropyl carbamoyl, N-butyl carbamoyl, N-isobutyl carbamoyl, N- (tert-butyl) rubamoyl, N-pentylcarbamoyl, N_hexylcarbamoyl, etc.), N-phenylcarbamoyl, etc. N-mono-C 6-10 aryl rubamoyl N, N-di C 1-6 alkyl rubamoyl (eg, N, N-dimethylcarbamoyl, N, N-getylcarbamoyl, N, N-dipropyl Canolebamoyl, N, N-dibutylcarbamoyl, N, N-dipentylcarbamoyl, N, N-dihexylcarbamoyl, N-methyl —N—Ethylcarbamoyl, etc.), N, N—Diphenylcanorebamoyl, etc. N—G C 6-10 arylcarbamoyl, N—C 6-10 aryl, N—C 1-6 Alkyl Lubamoyl (e.g., N-Feninole N-Methinolecanole Bamoinole, N-Feninole N-Echinolé Lubamoyl, N-Feniru N-Propyl N-propyl Lubamoyl, N-Phenylcarbamoyl, N —Phenyl-N-pentylcarbamoyl, N-phenyl-N-hexylcarbamoyl and the like). Examples of the “optionally substituted sulfamoyl group” as a substituent include an unsubstituted sulfamoyl group, N-mono-C 1-6 alkylsulfamoyl (eg, N-methylsulfamoyl, N-ethinolesulfa Moyl, N-propynoles-no-famoinole, N-isopropylsulfamoyl, N-butylsulfamoynole, N-isobutylinoresulfamoyl, N- (tert-butyl) -snorefamoinole, N-pentinolesnole Famoyl, N-hexylsulfamoyl, etc.), N-Feninoresnoreff N—Mono C 6-: L 0 Arinoresulfamoyl, N, N—Di C 1-6
N—ジェチルスルファモイル、 N, N—ジプロピルスルファモイル、 N, N 一ジブチルスルファモイル、 N, N—ジペンチルスルファモイル、 N， N— ジへキシノレスノレファモイル、 N—メチル—N—ェチルスルファモイル等） 、 N, N—ジフエニルスルファモイル等の N—ジ一 C 6 〜 1 0ァリールスルフ ァモイル、 N - C 6 〜 1 0ァリール— N— C 1 〜 6アルキルスルファモイル (例えば、 N—フエ二ノレ一 N—メチノレスノレファモイル、 N—フエ二ルー N— ェチノレスノレファモイノレ、 N—フエニノレー N—プロピノレスノレファモイノレ、 N— フエニノレー N—ブチノレスノレファモイノレ、 N—フエ二ルー N—ペンチルスノレフ ァモイル、 N—フエニル— N—へキシルスルフ了モイル等)等が挙げられる。 N-getylsulfamoyl, N, N-dipropylsulfamoyl, N, N-dibutylsulfamoyl, N, N-dipentylsulfamoyl, N, N-dihexinolesnorefamoyl, N-methyl- N-diethylsulfamoyl, N, N-diphenylsulfamoyl, etc. N6-diaryl sulfamoyl, N-C6-10 aryl-N-C1-6 alkyl sulfa Moir (for example, N-Feninole-N-Methinoles-no-Famoyl, N-Fenix-Lou N-Echinores-no-Refamoine, N-Feninole N-propinoles-no-Famenole, N-Feninole N-butinoresnorefamoinole, N-phenyl-N-pentylsnorefamoyl, N-phenyl-N-hexylsulfoylmoyl, and the like.
3位の置換基として好ましくは、 C 3 〜 8の単環式炭素環、 酸素原子、 窒 素原子および/または硫黄原子から選択される 1 〜 5個のへテロ原子を含む、 3 〜 8員の単環式複素環、 直鎖状または分枝状 C 1 〜 1 0アルキル基であり、 より好ましくは、 1一メチ^^レエチル基、 1—ェチルプロピル基、 シク口ペン チル基、 シクロへキシル基、 シクロへプチル基、 1ーシクロペンテン一 4一 ィル基、 テトラヒドロピラン一 4ーィル基であり、 最も好ましくは、 シクロ へキシノレ基である。  The substituent at the 3-position is preferably a 3- to 8-membered member containing 1 to 5 heteroatoms selected from C3 to C8 monocyclic carbocycles, oxygen atoms, nitrogen atoms and / or sulfur atoms. A monocyclic heterocycle, a linear or branched C 1-10 alkyl group, more preferably a 1-methyl ^^ ethyl group, a 1-ethylpropyl group, a cyclopentyl group, a cyclohexyl A cyclohexyl group, a 1-cyclopentene-4-yl group and a tetrahydropyran-14-yl group, and most preferably a cyclohexynole group.
本発明のァミノ基の保護基としては、 特に限定されず、 いずれの保護基で あってもよい。  The protecting group for the amino group of the present invention is not particularly limited, and may be any protecting group.
例えば、 プロテクティブ ·グループス 'イン 'オーガニック ·シンセシズ、 ジョン · ウィリー 'アンド ·サンズ発行、 1999年等記載されたもの等が挙げ られる。 好ましくは、 ァセチル基、 ベンゾィル基、 ベンジルォキシカルボ二 ル基、 t—プトキシカルボ二ル基、 ァリルォキシカルボニル （A 1 1 o c ) 基、 1一メチル一 1 _ ( 4ービフエ-ル） エトキシカルボ二ノレ ( B p o c ) 基、 トリフルォロアセチル基、 9—フルォレニルメ トキシカルボ-ル基、 ベ ンジル （B n ) 基、 p—メトキシベンジル基、 ベンジルォキシメチル （B O M) 基、 2— （トリメチノレシリル） エトキシメチル （S EM) 基であり、 よ り好ましくは、 ベンジルォキシカルポ二ル基、 t—ブトキシカルボ-ル基で あり、 最も好ま,しくは、 t一ブトキシカルボニル基である。 Examples include those described in Protective Groups' In 'Organic Synthesis, published by John Willie' and Sons, 1999. Preferably, an acetyl group, a benzoyl group, a benzyloxycarbonyl group, a t-butoxycarbonyl group, an aryloxycarbonyl (A11oc) group, and a methyl-1- (4-biphenyl) ethoxy group Carboninole (B poc) group, trifluoroacetyl group, 9-fluorenyl methoxycarbol group, Benzyl, p-methoxybenzyl, benzyloxymethyl (BOM), and 2- (trimethinoresilyl) ethoxymethyl (SEM), more preferably benzyloxycarbonyl. And t-butoxycarbyl group, most preferably, t-butoxycarbonyl group.
本発明においては、 特に指示しない限り異性体はこれをすベて包含する。 例えば、 アルキル基、 アルケニル基、 アルキニル基、 アルコキシ基、 アルキ ルチオ基、 アルキレン基、 アルケニレン基、 アルキニレン基には直鎖のもの および分枝鎖のものが含まれる。 さらに、 二重結合、 環、 縮合環における異 性体 （E、 Z、 シス、 トランス体） 、 不斉炭素の存在等による異性体 （R、 S体、 a、 j8配置、 ェナンチォマー、 ジァステレオマー） 、 旋光性を有する 光学活性体 （D、 L、 d、 1体） 、 クロマトグラフ分離による極性体 （高極 性体、低極性体） 、 平衡ィヒ合物、 回転異性体、 これらの任意の割合の混合物、 ラセミ混合物は、 すべて本発明に含まれる。 In the present invention, all isomers are included unless otherwise indicated. For example, the alkyl group, the alkenyl group, the alkynyl group, the alkoxy group, the alkylthio group, the alkylene group, the alkenylene group and the alkynylene group include straight-chain and branched-chain ones. In addition, isomers (E, Z, cis, trans) in double bonds, rings, and condensed rings, isomers due to the presence of asymmetric carbon (R, S, a , j8 configuration, enantiomers, diastereomers), Optically active form with optical activity (D, L, d, 1 form), polar form by chromatographic separation (high polar form, low polar form), equilibrium compound, rotamer, any ratio of these And racemic mixtures are all included in the present invention.
本発明においては、 特に断わらない限り、 当業者にとって明らかなように 記号 は紙面の向こう側 （すなわち α—配置） に結合していることを表 わし、 ^ は紙面の手前側 （すなわち J3—配置） に結合していることを表わ し、 ^ は α—配置、 ]3—配置またはそれらの混合物であることを表わし、 Ζ は、 α—配置と /3—配置の混合物であることを表わす。  In the present invention, unless otherwise specified, the symbol indicates that the symbol is connected to the other side of the paper (that is, α-configuration), and ^ indicates the front of the paper (that is, J3-configuration). ), ^ Indicates α-configuration,] 3-configuration or a mixture thereof, and Ζ indicates a mixture of α-configuration and / 3-configuration. .
[発明の実施の形態]  [Embodiment of the invention]
本発明の製造方法の出発物質である 3—置換一トランス一 2—プロペン酸 は、 それ自体公知であるか、 公知の方法よつて製造することができる。 例え ば、 トランス一 3—シクロへキシルー 2—プロペン酸は、 特開昭 62- 106039 号公報に記載されているように、 1 , 2 , 3 , 6—テトラヒドロベンズアル デヒドをパラジウム系触媒存在下で接触還元してへキサヒドロべンズアルデ ヒドとし、これと J.Chem.Soc., 26 (1928)記載の方法に従ってマロン酸を反応 させることにより得ることができる。 3一置換一トランス一 2—プロペン酸誘導体は、 タングステン酸またはそ の塩の存在下、 過酸化水素で処理して 3—置換— （2 S *， 3 R *) 一 2， 3 —エポキシプロピオン酸とすることができる。 タングステン酸塩としては、 例えばタングステン酸ナトリゥム、 タングステン酸力リゥムなどのタングス テン酸のアルカリ金属塩、 タングステン酸等が挙げられるが、 タングステン 酸ナトリウム 2水和物が好ましい。 量としては、 3—置換一トランス一 2— プロペン酸に対して 0.05〜： L0モル倍が好ましく、 0.1〜0.3モル倍が最も好ま しい。 これに過酸化水素を加えて酸化することにより目的物を得ることがで きる。 過酸化水素は一般に入手可能な過酸化水素水として添加すればよい。 反応は、 メタノール、 エタノール、 ァセトン等の水と任意の割合で混和す る溶媒存在下で行うのが好ましい。 最も好ましいのはメタノールである。 濃 度としてはメタノールの場合溶媒中のメタノール濃度は 1 0〜 6 0質量。 /。程 度が好ましい。 反応温度は、 3 0〜 6 0 °Cの範囲で好ましく行われ、 4 0 °C 前後が最も好ましい。 反応時の ρ Ηは 3.0〜6.5であればよいが、 4.0〜6.0の 範囲で好ましい結果が得られる。 上記 ρ Η、 温度の条件範囲外では反応速度 の低下、 または反応副生物が増加する。 反応時間は、 適宜設定でき、 通常 1 0〜 3 0時間であるが、 例えば 4 0 °C前後であれば、 1 5時間程度で終了す る。 The 3-substituted mono-trans-1-propenoic acid which is a starting material of the production method of the present invention is known per se or can be produced by a known method. For example, as described in JP-A-62-106039, trans-1,3-cyclohexyl-2-propenoic acid is prepared by reacting 1,2,3,6-tetrahydrobenzaldehyde in the presence of a palladium-based catalyst. To give hexahydrobenzaldehyde, and react it with malonic acid according to the method described in J. Chem. Soc., 26 (1928). Tri-substituted mono-trans-2-propenoic acid derivatives are treated with hydrogen peroxide in the presence of tungstic acid or a salt thereof to give 3-substituted- (2S *, 3R *)-1,2,3-epoxypropion It can be an acid. Examples of the tungstate include alkali metal salts of tungsten acid such as sodium tungstate and tungstic lithium, tungstic acid, and the like, and sodium tungstate dihydrate is preferable. The amount is preferably 0.05 to: L0 mol times, and most preferably 0.1 to 0.3 mol times, relative to the 3-substituted mono-trans-2-propenoic acid. The desired product can be obtained by oxidizing the mixture with hydrogen peroxide. Hydrogen peroxide may be added as generally available aqueous hydrogen peroxide. The reaction is preferably performed in the presence of a solvent that is miscible with water, such as methanol, ethanol, or acetone, at an arbitrary ratio. Most preferred is methanol. In the case of methanol, the concentration of methanol in the solvent is 10 to 60 mass. /. A degree is preferred. The reaction temperature is preferably in the range of 30 to 60 ° C, and most preferably around 40 ° C. ΡΗ during the reaction may be 3.0 to 6.5, but a preferable result is obtained in the range of 4.0 to 6.0. Outside the above range of ρ Η and temperature, the reaction rate decreases or reaction by-products increase. The reaction time can be appropriately set and is usually 10 to 30 hours. For example, if the reaction time is around 40 ° C., the reaction is completed in about 15 hours.
反応終了後は、 チォ硫酸ナトリウム等で余分な過酸化水素を分解し、 溶媒 を留去した後、 p H調製の後、 クロマト分離、 蒸留、 溶媒抽出等の公知の手 法により 3—置換一 （2 S *， 3 R *) - 2 , 3—エポキシプロピオン酸とし て得ることができる。 また 3 _置換一 （2 S *， 3 R *) —2 , 3—エポキシ プロピオン酸とアルカリ金属の水酸化物の水溶液 （例えば、 水酸化ナトリウ ム水溶液、 水酸化力リゥム水溶液等） と処理することで 3—置換一 （ 2 S *， 3 R *) - 2 , 3—エポキシプロピオン酸のアルカリ金属塩として得ることも できる。 3—置換一 （2 S *， 3 R *) 一 2 , 3—エポキシプロピオン酸またはその 塩の光学分割方法としては、 例えば、 クロマトグラフィーによる方法、 リパ ーゼ等の不斉識別可能な微生物や酵素を用いる加水分解酵素による方法、 光 学活性ァミンとの塩を生成させ分別晶析する方法、 適当な光学活性ァミンと 反応させた後分別晶析する方法等を適用することができる。 After completion of the reaction, excess hydrogen peroxide is decomposed with sodium thiosulfate and the solvent is distilled off. After adjusting the pH, 3-substitution is performed by a known method such as chromatographic separation, distillation, and solvent extraction. (2S *, 3R *)-Can be obtained as 2,3-epoxypropionic acid. Treat with an aqueous solution of 3-substituted mono (2 S *, 3 R *)-2, 3-epoxypropionic acid and an alkali metal hydroxide (for example, aqueous sodium hydroxide, aqueous hydroxide water, etc.). Thus, it can be obtained as an alkali metal salt of 3-substituted mono (2S *, 3R *)-2,3-epoxypropionic acid. The optical resolution of 3-substituted mono (2S *, 3R *)-1,2,3-epoxypropionic acid or a salt thereof includes, for example, a chromatographic method, a microorganism capable of asymmetric identification such as lipase, and the like. A method using a hydrolase using an enzyme, a method for producing a salt with an optically active amine and performing fractional crystallization, a method for reacting with an appropriate optically active amine and then performing a fractional crystallization can be applied.
クロマトグラフィーによる光学分割に関しては通常の光学分割用充填剤や 市販カラムを用いて行うことができるが、 効率的な製造のためには、 擬似移 動床式クロマトグラフィーで行うことが好ましい。 この方法は、 特開平 6-170111号、 特開平 6-239767号、 特開平 7-89950号等により公知である。 光学分割用充填剤としては、 光学活性な高分子化合物、 例えば多糖誘導体 (セノレロース、 アミロース、 一 1 , 4—キトサン、 キチン、 j3— 1， 4 - マンナン、 β— 1 , 4ーキシラン、 ィヌリン、 - 1 , 3—グルカン、 β— 1， 3—グルカンのエステルや力ルバメート） 、 ポリアタリレート誘導体、 ポリアミド誘導体をシリカゲルに担持させたもの、 またはポリマーそのもの を粒状にしたもの、 さらに光学分割能を有する低分子化合物、 例えばクラウ ンエーテル、 シクロデキストリン誘導体をシリカゲルに担持させたものを用 いることができ、 市販品を適宜選択して使用することもできる。 例えば、 そ れぞれダイセル化学工業 (株)製の CHIRALCEL OD (登録商標）、 CHIRALCEL OJ (登録商標） 、 CHIRALCEL OF (登録商標） 、 CHIRALPAKAS (登録商 標） 、 CHIRALPAKAD (登録商標） 等を好ましい例として挙げることができ る。  The optical resolution by chromatography can be carried out using a usual packing material for optical resolution or a commercially available column, but for efficient production, it is preferable to carry out simulated moving bed chromatography. This method is known from JP-A-6-170111, JP-A-6-239767, JP-A-7-89950 and the like. Examples of fillers for optical resolution include optically active polymer compounds such as polysaccharide derivatives (senorelose, amylose, 1,4-chitosan, chitin, j3-1,4-mannan, β-1,4-xylan, inulin,- 1,3-glucan, β-1,3-glucan ester or olebamate), polyatalylate derivative, polyamide derivative supported on silica gel, or polymer itself granulated, and has optical resolution A low molecular weight compound, for example, a compound in which a silica gel or a cyclodextrin derivative is supported on silica gel can be used, and a commercially available product can be appropriately selected and used. For example, CHIRALCEL OD (registered trademark), CHIRALCEL OJ (registered trademark), CHIRALCEL OF (registered trademark), CHIRALPAKAS (registered trademark), and CHIRALPAKAD (registered trademark), respectively, manufactured by Daicel Chemical Industries, Ltd. are preferable. An example can be given.
充填剤の平均粒径は、 分割しょうとする光学異性体の種類、 擬似移動床内 に流通する溶媒の体積流通速度等に応じて様々に変化するのであるが、 通常 1〜 1 0 0 t m、 好ましくは 5〜 7 5 /z mである。 最も、 擬似移動床内での 圧損を小さく抑制するのであれば、 1 5〜 7 5 μ mに充填剤の平均粒径を調 整しておくのが望ましい。 充填剤の平均粒径が上記範囲內にあると擬似移動 床における圧損を少なくすることができ、 例えば 1 O k g f Zcm2以下に抑 制することもできる。 一方、 充填剤の平均粒径が大きくなればなるほど吸着 理論段数は低下する。 したがって、 実用的な吸着理論段数が達成されること だけを考慮するなら、 前記充填剤の平均粒径は、 通常 1〜 50 mである。 脱離液導入口に供給される脱離液としては、 例えばメタノール、 エタノー ル、 イソプロパノール等のアルコール類、 へキサン等の炭化水素類、 ァセト 二トリルなどの有機溶媒、 例えば硫酸銅水溶液や過塩素酸塩水溶液等の塩を 含有する水溶液を挙げることができる。 いずれの脱離液が好ましいかは、 光 学分割しようとする化合物の種類に応じて適宜に決定される。 The average particle size of the filler varies depending on the type of optical isomer to be separated, the volume flow rate of the solvent flowing through the simulated moving bed, and the like. Preferably it is 5 to 75 / zm. To minimize the pressure drop in the simulated moving bed, it is desirable to adjust the average particle size of the filler to 15 to 75 μm. Pseudo-movement when the average particle size of the filler is in the above range 內 Pressure loss on the floor can be reduced, for example, it can be suppressed to 1 O kgf Zcm 2 or less. On the other hand, the larger the average particle size of the filler, the lower the theoretical number of adsorption plates. Therefore, the average particle size of the filler is usually 1 to 50 m, only considering that a practical number of theoretical adsorption plates is achieved. Examples of the desorbing liquid supplied to the desorbing liquid inlet include alcohols such as methanol, ethanol and isopropanol, hydrocarbons such as hexane, and organic solvents such as acetate nitrile, for example, aqueous copper sulfate and perchlorine. An aqueous solution containing a salt such as an aqueous acid salt solution can be used. Which elimination solution is preferable is appropriately determined depending on the type of the compound to be subjected to optical resolution.
擬似移動床式クロマトグラフィーによる分離に際しては、 溶媒への溶解性、 カラムへの負荷可能量を考慮して、 3—置換一 （2 S*， 3R*) -2, 3— エポキシプロピオン酸を公知の方法によって 3—置換一 （2 S*, 3 R*) ― 2, 3 _エポキシプロピオン酸エステルへ変換して行うことが好ましい。 ェ ステル化は、 例えば特開昭 55- 8577号、 特開平 11- 269166号、 第 4版実験化 学講座 22 有機合成 IV—酸 'アミノ酸'ペプチド一 44頁、 平成 4年 11 月 30日発行、 社団法人日本化学会編、 発行所 丸善株式会社等に記載の通常 の方法で行われ、 光学分割後は、 例えば特開平 9-59229号等記載の通常の方 法で脱エステル化できる。 メチルエステルの場合が最も好ましい結果が得ら れる。 擬似移動床式クロマトグラフィーによる分離は、 公知の方法に準じて 適宜最適条件を決められるが、 試料濃度： 1 10〜250 gZl、 ステップ タイム： 0.75〜15分、 カラム本数： 3〜20本、 カラム内径： ：！〜 100 c mの範囲で実施することが好ましい。 フィード、 ェクストラタト、 ラフイネ ート、 エリユエント、 リサイクリングの各流量は、 上記条件と、 装置の耐圧 能力により、 適宜調整される。  When separating by simulated moving bed chromatography, the 3-substituted mono (2S *, 3R *)-2,3-epoxypropionic acid is known in consideration of the solubility in the solvent and the amount that can be loaded on the column. It is preferable to convert to 3-substituted mono (2S *, 3R *)-2,3_epoxypropionate by the above method. The esterification is performed, for example, in JP-A-55-8577, JP-A-11-269166, 4th edition Experimental Chemistry Lecture 22 Organic Synthesis IV-Acid 'Amino Acid' Peptide I, p.44, published November 30, 1992 This is carried out by a usual method described in, for example, The Chemical Society of Japan, published by Maruzen Co., Ltd., etc. After optical resolution, it can be deesterified by a usual method described in, for example, JP-A-9-59229. The most favorable result is obtained with the methyl ester. The optimal conditions for separation by simulated moving bed chromatography can be determined as appropriate according to known methods. Sample concentration: 110 to 250 gZl, step time: 0.75 to 15 minutes, number of columns: 3 to 20, columns Inside diameter::! It is preferable to carry out in the range of 100100 cm. The flow rates of the feed, extrastrat, roughinite, eruient, and recycling are appropriately adjusted according to the above conditions and the pressure resistance of the apparatus.
本発明で用いられる擬似移動床式クロマトグラフィー装置を図 1に例示す る。 また、 クロマトグラフィーによる分離では、 通常の溶媒を用いた方法だけ でなく、 超臨界流体を媒体とした超臨界流体クロマトグラフィー、 超臨界流 体一擬似移動床式クロマトグラフィーも使用できる。 FIG. 1 shows an example of a simulated moving bed chromatography apparatus used in the present invention. In the separation by chromatography, not only a method using a normal solvent but also a supercritical fluid chromatography using a supercritical fluid as a medium, and a supercritical fluid-simulated moving bed chromatography can be used.
また、 3—置換一 （2 S*， 3R*) —2， 3—エポキシプロピオン酸エス テルを加水分解酵素で処理することにより、 3—置換一 （ 2 S， 3 R) — 2， 3—エポキシプロピオン酸エステルを加水分解し、 生成する 3—置換一 （2 S, 3 R) 一 2, 3 _エポキシプロピオン酸を得ることもできる。 また、 同 様に 3—置換— （2 S*, 3 R*) 一 2， 3—エポキシプロピオン酸エステル を加水分解酵素で処理することにより、 3—置換一 （2R, 3S) -2, 3 - エポキシプロピオン酸エステルを加水分解し、 残存する 3—置換一 （2 S， 3R) -2, 3—エポキシプロピオン酸エステルを得ることもできる。  The 3-substituted mono (2S *, 3R *)-2,3-epoxypropionate ester is treated with a hydrolase to give the 3-substituted mono (2S, 3R) -2,3- It is also possible to obtain 3-substituted mono (2S, 3R) -1,2,3-epoxypropionic acid by hydrolyzing epoxypropionic acid ester. Similarly, by treating the 3-substituted- (2S *, 3R *)-1,2,3-epoxypropionate with a hydrolase, the 3-substituted- (2R, 3S) -2,3 -The remaining 3-substituted mono (2S, 3R) -2,3-epoxypropionate can be obtained by hydrolyzing the epoxypropionate.
本発明に使用する酵素は、 3—置換— （2 S*， 3R*) — 2, 3—ェポキ シプロピオン酸エステルから 3—置換一 （2 S, 3 R) 一 2， 3—エポキシ プロピオン酸またはそのエステルを与えるものであれば特に制限はない。 微 生物、植物または動物由来の市販加水分解酵素（リパーゼ、プロテアーゼ等）、 各種保存菌株の微生物由来の酵素おょぴ自然界より新たに単離された微生物 由来の酵素等が使用可能である。 本発明において、 例えば、 （2 S*， 3R*) 一 3—シク口へキシルー 2， 3—エポキシプロピオン酸エステルを加水分解 酵素で処理することにより、 （2 S, 3 R) — 3—シクロへキシル一 2， 3 一エポキシプロピオン酸エステルを加水分解し、 生成する （2 S， 3R) - 3ーシク口へキシルー 2， 3一エポキシプロピオン酸を得るために使用する 市販の加水分解酵素としては、 例えば、 Biocatalysts Ltd.製の Penicillium cyclopiumリパーゼ、 Novozymes社製のリポザィム IM 60 (Mucor属由来）、 ノボザィム 435 (Candida 属由来） 、 天野ェンザィム社製のリパーゼ F (Rhizopus属由来）、 リパーゼ A (Aspergillus属由来）、 リパーゼ M (Mucor 属由来）、 リパーゼ AY (Candida属由来）、 リパーゼ D (Rhizopus属由来）、 リパーゼ CE、 リパーゼ GC、 リパーゼ GT、 リパーゼ PS- D (Pseudomonas 属由来） 、 アシラーゼ (Aspergillus属由来） 、 プロテアーゼ M (Aspergillus 属由来）、プロテアーゼ A (Aspergillus属由来）、ニューラーゼ F (Rhizopus 属由来） 、 プロテアーゼ S (Bacillus属由来） 、 プロテアーゼ P (Aspergillus 展由来) 、 Fluka製の Lipase from Pseudomonas fluorescein Lipase irom Penicillium roqueforti,名糖産業製のリパーゼ OF、旭化成製のリパーゼ、 ダ ィセル化学製のリパーゼ S16- 19B (特開平 05-123179 号） 、 リパーゼ S10-071 (特開平 05- 304949号） 等が挙げられる。 The enzyme used in the present invention is obtained from 3-substituted- (2S *, 3R *) — 2,3-epoxypropionate to 3-substituted- (2S, 3R) -1,2,3-epoxypropionic acid There is no particular limitation as long as it gives an ester thereof. Commercially available hydrolases (lipase, protease, etc.) derived from microorganisms, plants or animals, enzymes derived from microorganisms of various preserved strains, and enzymes derived from microorganisms newly isolated from nature can be used. In the present invention, for example, by treating (2S *, 3R *)-13-cyclohexyl 2,3-epoxypropionate with a hydrolase, it is possible to obtain (2S, 3R) -3-cyclo- Hexyl 1,2,3-epoxypropionate is hydrolyzed and formed (2S, 3R) -3-six-hexoxyl 2,3-epoxypropionic acid For example, Biocatalysts Ltd.'s Penicillium cyclopium lipase, Novozymes' lipozym IM60 (derived from the genus Mucor), Novozyme 435 (derived from the genus Candida), Lipase F (derived from the genus Rhizopus) from Amano Enzym, lipase A (from Aspergillus) Lipase M (derived from the genus Mucor), lipase AY (derived from the genus Candida), lipase D (derived from the genus Rhizopus), Lipase CE, Lipase GC, Lipase GT, Lipase PS-D (from Pseudomonas sp.), Acylase (from Aspergillus sp.), Protease M (from Aspergillus sp.), Protease A (from Aspergillus sp.), Neulase F (from Rhizopus sp.) , Protease S (from Bacillus genus), Protease P (from Aspergillus exhibition), Lipase from Pseudomonas fluorescein Lipase irom Penicillium roqueforti from Fluka, Lipase OF from Meito Sangyo, Lipase OF from Asahi Kasei, Lipase S16 from Daicel Chemical 19B (Japanese Patent Application Laid-Open No. 05-123179) and Lipase S10-071 (Japanese Patent Application Laid-Open No. 05-304949).
また、 本発明において、 例えば、 （2 S *， 3 R *) —3—シクロへキシル 一 2， 3—エポキシプロピオン酸エステルを加水分解酵素で処理することに より、 ( 2 R , 3 S ) 一 3—シク口へキシルー 2， 3一エポキシプロピオン 酸エステルを加水分解し、 残存する （2 S， 3 R) _ 3—シクロへキシルー 2， 3一エポキシプロピオン酸エステルを得るために使用する市販の加水分 解酵素としては、例えば、 Biocatalysts Ltd.製のパンクレアティックリパーゼ (豚勝臓由来） 、 天野ェンザィム社製のリパーゼ L (Candida属由来） 、 プ 口レザー （Bacillus属由来） 、 プロテアーゼ N (Bacillus属由来） 、 東洋紡 製の Immobilized Lipase等が挙げられる。  In the present invention, for example, by treating (2S *, 3R *)-3-cyclohexyl-1,2,3-epoxypropionate with a hydrolase, (2R, 3S) A commercially available product used to hydrolyze 1,3-cyclohexyl 2,3-epoxypropionate and obtain the remaining (2S, 3R) _3-cyclohexyl 2,3-epoxypropionate Examples of the hydrolase include pancreatic lipase (derived from pig glands) manufactured by Biocatalysts Ltd., lipase L (derived from genus Candida) manufactured by Amano Enzym, pu leather (derived from genus Bacillus), and protease N (Derived from the genus Bacillus) and Immobilized Lipase manufactured by Toyobo.
本発明における 3—置換一 （2 S *， 3 R *) — 2， 3—エポキシプロピオ ン酸エステルの加水分解反応は、 次のようにして行うことができる。 すなわ ち、 反応媒体に酵素反応の基質である 3—置換— （2 S *， 3 R *) - 2 , 3 —エポキシプロピオン酸エステルを添加し、 溶解または懸濁し、 触媒として 酵素を加える。 反応媒体としては、 例えば、 イオン交換水または緩衝液等を 用いることができる。 反応液中の基質濃度としては、 0.：！〜 7 0質量％の間で 特に制限はないが、 基質の溶解度および変換率等を考慮して、 好ましくは 0.5 〜 2 0質量％で行うことができる。 また、基質の溶解性を向上させるためにァ セトニトリル、 ジメチルスルフォキシド等の親水性有機溶媒を系内に添加す ることもできる。 もしくは、 へキサン、 トルエン等の疎水性有機溶媒を系内 に添加し、 水系と有機溶媒の 2相として反応することも可能である。 反応温 度は、 酵素の至適温度と基質の安定性等を考慮して、 5〜80°C、 好ましく は 10〜60°Cで行うことができる。 反応液の pHは、 酵素の至適 pHと基 質の安定性等を考慮して、 2.0〜： 10.0、 好ましくは 6.0〜9.0の範囲で行うこと ができる。 反応の進行に伴って pHが変動する場合は、 適当な中和剤を添カロ し、 最適 pHを維持することが望ましい。 The hydrolysis of the 3-substituted mono (2S *, 3R *)-2,3-epoxypropionate in the present invention can be carried out as follows. That is, 3-substituted- (2S *, 3R *)-2,3-epoxypropionate, which is a substrate for the enzymatic reaction, is added to the reaction medium, dissolved or suspended, and the enzyme is added as a catalyst. As a reaction medium, for example, ion-exchanged water or a buffer can be used. The substrate concentration in the reaction solution is 0 ::! There is no particular limitation on the range of from about 70% by mass to about 70% by mass, but preferably 0.5 to 20% by mass in consideration of the solubility and conversion of the substrate. In addition, a hydrophilic organic solvent such as acetonitrile or dimethyl sulfoxide is added to the system to improve the solubility of the substrate. You can also. Alternatively, it is also possible to add a hydrophobic organic solvent such as hexane or toluene into the system and react as two phases of an aqueous system and an organic solvent. The reaction can be carried out at a temperature of 5 to 80 ° C, preferably 10 to 60 ° C, in consideration of the optimum temperature of the enzyme and the stability of the substrate. The pH of the reaction solution can be in the range of 2.0 to 10.0, preferably 6.0 to 9.0 in consideration of the optimum pH of the enzyme and the stability of the substrate. If the pH fluctuates with the progress of the reaction, it is desirable to add an appropriate neutralizing agent and maintain the optimum pH.
反応終了液からの生成物の分離精製は、 イオン交換樹脂を用いた分離、 晶 析法、 蒸留、 溶媒抽出等の公知の方法を組み合わせることにより行うことが できる。 例えば溶媒抽出による方法は次のようにして行うことができる。 生 成した 3—置換— （2 S， 3 R) 一 2， 3—エポキシプロピオン酸を分離精 製する場合は、 中性付近で一般的な有機溶媒、 例えば、 酢酸ェチル、 へキサ ン、 トルエン、 ジェチルエーテル、 塩化メチレン、 クロロホノレム等を用いて 抽出操作を行うことにより、 3—置換一 （2R, 3 S) —2， 3—エポキシ プロピオン酸エステルを抽出分離した後、 抽出残渣に硫酸や塩酸等の強酸を 添加し、 pHを 2.0程度に調整し、上記と同様の一般的な抽出操作を行うこと により抽出分離することができる。 また、 残存する 3—置換一 （2 S， 3R) 一 2， 3—エポキシプロピオン酸エステル誘導体を分離精製する場合は、 中 性付近で上記と同様の一般的な抽出操作を行うことにより抽出分離すること ができる。  Separation and purification of the product from the reaction-terminated liquid can be carried out by combining known methods such as separation using an ion exchange resin, crystallization, distillation, and solvent extraction. For example, a method by solvent extraction can be performed as follows. When separating and purifying the generated 3-substituted- (2S, 3R) -1,2,3-epoxypropionic acid, a common organic solvent near neutral, such as ethyl acetate, hexane, and toluene , Dimethyl ether, methylene chloride, chlorophonolem, etc., to extract and isolate 3-substituted mono (2R, 3S) -2,3-epoxypropionate. A strong acid such as hydrochloric acid is added to adjust the pH to about 2.0, and extraction and separation can be performed by performing the same general extraction operation as described above. When the remaining 3-substituted mono (2S, 3R) -1,2,3-epoxypropionate derivatives are separated and purified, the same general extraction procedure as above should be used for extraction and separation near neutrality. can do.
また、 3—置換一 （2 S*， 3R*) -2, 3—エポキシプロピオン酸は光 学活性ァミンとの塩を形成させ、 3—置換一 （2 S， 3 R) 一 2, 3—ェポ キシプロピオン酸の光学活性ァミンとの塩として分別晶析することも可能で ある。 光学活性ァミンとしては、 （R) — 1—フエニルェチルァミン、 （R) — 1— (4—メチルフエニル） ェチルァミン、 （+ ) —シス一 N—ベンジル —2— (ヒ ドロキシメチル) ーシクロへキシルァミン、 (R) 一 β—メチノレ フエニルェチルァミン、 （R ) —N—ベンジル一 1一フエ-ルェチルァミン、 ( 1 R, 2 S ) 一 2—アミノー 1，2—ジフエニルエタノール、 （R) — 1一 ( 1一ナフチル） ェチルァミン等が用いられるが、 好適な例としては （R) 一 1一 （1一ナフチル） ェチルァミンが挙げられる。 Also, 3-substituted mono (2S *, 3R *)-2,3-epoxypropionic acid forms a salt with an optically active amine, and 3-substituted mono (2S, 3R) -1,2,3- It is also possible to carry out fractional crystallization as a salt of epoxypropionic acid with an optically active amine. Examples of optically active amines include (R) -1-phenylethylamine, (R) -1- (4-methylphenyl) ethylamine, and (+)-cis-N-benzyl—2- (hydroxymethyl) -cyclo. Xylamine, (R) -I β-methinole Phenylethylamine, (R) -N-benzyl-111-phenylethylamine, (1R, 2S) -12-amino-1,2-diphenylethanol, (R) -1-1 (1-naphthyl) ) Ethylamine and the like are used, and a preferred example is (R) -111 (1-naphthyl) ethylamine.
分別晶析に要する光学活性ァミンの使用量は （R) —1—フユニルェチル ァミンの場合、 3—置換一 （2 S *， 3 R *) 一 2 , 3—エポキシプロピオン 酸に対して 0.5〜1.5モル倍の範囲で用いるのが好ましい。  The amount of optically active amine required for fractional crystallization is 0.5-1.5 with respect to (R) -1 -fuunerethylamine, 3-substituted mono (2S *, 3R *)-1,2,3-epoxypropionic acid. It is preferable to use the compound in a molar ratio.
分別晶析時の溶媒としては、 メタノール、 エタノール、 プロパノール、 ィ ソプロパノール等のアルコール類、 ジェチルエーテル、 ジイソプロピルエー テル、 t一プチルメチルエーテル等のエーテル類、 酢酸メチル、 酢酸ェチル 等のエステル類等から適宜選択できるが、 （R) —1一 （1一ナフチル） ェ チルァミンの場合は、 酢酸ェチルが好ましく、 tーブチルメチルエーテル等 の貧溶媒を添加することで晶析収率を上昇させることもできる。  Solvents for fractional crystallization include alcohols such as methanol, ethanol, propanol and isopropanol; ethers such as getyl ether, diisopropyl ether and t-butyl methyl ether; and esters such as methyl acetate and ethyl acetate. In the case of (R) -1-1- (1-naphthyl) ethylamine, ethyl acetate is preferable, and the crystallization yield is increased by adding a poor solvent such as t-butyl methyl ether. You can also.
晶析温度としては一 2 0〜5 0 °Cの範囲が好ましいが、 0〜1 0 °Cの範囲 がさらに好ましい。 晶析時間としては 5〜3 0時間である。 例えば （R) — 1一 （1一ナフチル） ェチルァミンの場合、 0 °Cで 1 5時間である。  The crystallization temperature is preferably in the range of 120 to 50 ° C, more preferably in the range of 0 to 10 ° C. The crystallization time is 5 to 30 hours. For example, in the case of (R) -1-1 (1-naphthyl) ethylamine, 15 hours at 0 ° C.
晶析には種晶を用いることが出来、 種晶を添加することによつて晶析時間 を短縮することができる。 種晶は分別晶析に用いる光学活性ァミンと同じ光 学活性ァミンの 3—置換— （2 S , 3 R) —2， 3—エポキシプロピオン酸 誘導体との塩を用いるのが好ましい。  Seed crystals can be used for crystallization, and the crystallization time can be shortened by adding seed crystals. As the seed crystal, it is preferable to use a salt of the same optically active amine as that used for fractional crystallization with a 3-substituted- (2S, 3R) -2,3-epoxypropionic acid derivative.
単離した 3 _置換一 （2 S , 3 R) —2 , 3 _エポキシプロピオン酸の光 学活性ァミンとの塩を再び上記の溶媒を用いて再び分別晶析を行うことで塩 のジァステレオ選択性を向上させることができる。 例えば、 6 00/od.e.の （2 S , 3 R ) — 3—シクロへキシルー 2 , 3—エポキシプロピオン酸塩を再ぴ 分別晶析を行うことで 99.2%d.e.まで向上した。 The diastereoselection of the isolated 3-substituted mono (2S, 3R) -2,3-epoxypropionic acid salt with the optically active amine is carried out again by fractional crystallization using the above solvent. Performance can be improved. For example, 6 0 0 /od.e of (2 S, 3 R) - improved to 99.2% de by performing 3-cyclohexane Kishiru 2, re-Pi fractional crystallization of 3-epoxy propionate..
晶析後は、 遠心分離、 ろ過等通常の手法により 3—置換一 （2 S， 3 R) 一 2, 3—エポキシプロピオン酸の光学活性ァミンとの塩を得ることができ る。 After crystallization, 3-substitution (2S, 3R) is carried out by ordinary methods such as centrifugation and filtration. A salt of 2,3-epoxypropionic acid with an optically active amine can be obtained.
分割に用いた光学活性アミンは塩単離後のろ液おょぴ 3—置換一 （2 S， 3 R) 一 2， 3—エポキシプロピオン酸の光学活性ァミンとの塩から 3—置 換一 （2 S, 3R) — 2, 3 _エポキシプロピオン酸誘導体を単離した後に 容易に回収が可能である。  The optically active amine used for the resolution was the filtrate obtained after the salt isolation. The 3-substituted mono (2S, 3R) -1,2-epoxypropionic acid was converted to the optically active amine by the 3-substituted monoamine. (2 S, 3R) — 2,3-Epoxypropionic acid derivative can be easily recovered after isolation.
3—置換一 （2 S, 3 R) -2, 3—エポキシプロピオン酸またはその塩 は、 Tetrahedron Lett" 35, 31, 5023 (1990)および Synth. Commun., 3, 3, 177 (1973)等公知の記載の手法でァンモユアでェポキシ基を開環した後、公知手法 (例えば、 プロテクティブ'グループス 'イン ·オーガ二ック ·シンセシズ、 ジョン ' ウィリー .アンド 'サンズ発行、 1999年等記載等） によりアミンの 保護基を導入する反応に付し、 3—置換一 (2R, 3R) —2—保護された アミノー 3—ヒ ドロキシプロピオン酸とすることができる。 例えば、 ァミン の保護基が t一プチルォキシカルポニル基の場合は、 特開 2003-55358号記 載の方法等の公知手法により、 t—ブチルォキシカルボ二ルイヒし、 3—置換 一 (2 R, 3 R) — 2— (N— t—ブチルォキシカルボニル） アミノー 3— ヒドロキシプロピオン酸とすることができる。  3-substituted mono (2S, 3R) -2,3-epoxypropionic acid or a salt thereof is described in Tetrahedron Lett "35, 31, 5023 (1990) and Synth. Commun., 3, 3, 177 (1973). After the epoxy group is opened with wangmoyua by a known method, a known method (for example, Protective 'Groups' in Organic Synthesis, published by John 'Willie & Sands, 1999', etc.) Can be converted into a 3-substituted mono (2R, 3R) -2-protected amino-3-hydroxypropionic acid by, for example, the amine protecting group is t In the case of a monobutyloxycarbonyl group, t-butyloxycarbonyl is converted to 3-substituted mono (2R, 3R) —2— by a known method such as the method described in JP-A-2003-55358. (N-t-butyloxycarbonyl) amino-3-hydroxypropionic acid Can.
t一プチルォキシカルボ二ルイ匕は、 例えば水と混和する有機溶媒と水との 混合溶媒中、 水酸化ナトリウム、 水酸化カリウム、 トリェチルァミン、 ジメ チルァミノピリジン等の塩基とジ— t—プチルジカーボネートの存在化で行 われる。 反応は通常 20〜40° ( 、 5〜25時間で終了する。  For example, t-butyloxycarbonitrile is prepared by mixing a base such as sodium hydroxide, potassium hydroxide, triethylamine, dimethylaminopyridine, etc. in a mixed solvent of water and an organic solvent miscible with water. This is done by the presence of lucarbonate. The reaction is usually completed in 20 to 40 ° (5 to 25 hours).
さらに、 3—置換一 （2 S*， 3 R*) 一 2， 3—エポキシプロピオン酸は 光学活性ァミンと反応させてエポキシ基を開環して、 3—置換一 2—保護さ れたァミノ一 3—ヒ ドロキシプロピオン酸誘導体とした後、 3—置換一 （2 R, 3 R) —2—保護されたアミノー 3—ヒドロキシプロピオン酸誘導体を 分別晶析させることもできる。 光学活性ァミンとしては、 （R) — 1一フエニルェチルァミン、 （R) — 1― ( 4一メチルフエ-ル) ェチルァミン、 ( S ) — N， N—ジメチルー 1 一フエニルェチルァミン、 （+ ) 一シス一 N—べンジノレ一 2 - (ヒ ドロキシ メチル） ーシクロへキシルァミン、 (R) 一 β—メチルフェ -ルェチルァミ ン、 (R) —Ν—ペンジノレー 1—フエニノレエチノレアミン、 ( 1 R, 2 S ) - 2 _アミノー 1， 2—ジフエニルエタノール、 （R) - 1 - ( 1—ナフチル） ェチルァミン等が用いられるが、 好適な例としては、 （R) — 1—フエニル ェチルァミンが好ましく用いられる。 In addition, 3-substituted mono (2S *, 3R *)-1,2,3-epoxypropionic acid reacts with an optically active amine to open the epoxy group, thereby obtaining a 3-substituted 1-2-protected amino. After the formation of the 13-hydroxypropionic acid derivative, the 3-substituted mono (2R, 3R) -2-protected amino-3-hydroxypropionic acid derivative can be fractionally crystallized. Examples of optically active amines include (R) -1-phenylethylamine, (R) -1- (4-methylphenyl) ethylamine, and (S) —N, N-dimethyl-1-phenylethylamine. Min, (+) 1-cis-1-N-benzinole-1- (hydroxymethyl) -cyclohexylamine, (R) -1-β-methylfe-letylamine, (R) —)-penzinole 1-phenylenoletinamine, (1R, 2S) -2_amino-1,2-diphenylethanol, (R) -1- (1-naphthyl) ethylamine and the like are used. A preferred example is (R) -1-phenyl Ethiluamine is preferably used.
塩の誘導体化は、 例えば、 テトラヒドロフラン、 ジォキサン、 ジメ トキシ ェタン、 ジェチルエーテル等のエーテル系溶媒、 例えばメタノール、 ェタノ ール、 ィソプロピルアルコール等のアルコール系溶媒、 ベンゼン、 トルエン 等のベンゼン系溶媒、 ジメチルホルムアミド等のアミド系溶媒、 水、 酢酸、 酢酸ェチル等、 またはこれらの混合溶媒中、 1〜 3当量の塩基を用いて行われ る。 使用する塩基は、 例えば水酸化ナトリウム、 水酸化カリウム、 炭酸水素 ナトリウム、 炭酸ナトリウム、 炭酸水素力リウム、 炭酸力リゥム等の無機塩 基、 トリェチルァミン、 ピリジン等の三級アミン等である。 また、 開環反応 に用いる光学活性アミン自体を塩基として使用してもよい。 この場合、 用い る光学活性ァミンの量は、 1.5〜8当量、 より好ましくは 2〜 6当量となる。 塩の誘導体化に用いる光学活性アミンは、 それ自体を塩基として用いない 場合には、 基質に対して 0.5〜 5当量、 より好ましくは 1〜 3当量添加する。 反応は通常、 6 0〜： 1 2 0 ° (、 より好ましくは 9 0〜： L 0 0 °Cで、 8〜2 4時間で終了する。  Derivatization of the salt may be performed, for example, using an ether-based solvent such as tetrahydrofuran, dioxane, dimethoxyethane, or dimethyl ether; an alcohol-based solvent such as methanol, ethanol, or isopropyl alcohol; or a benzene-based solvent such as benzene or toluene. The reaction is carried out using 1 to 3 equivalents of a base in an amide solvent such as dimethylformamide, water, acetic acid, ethyl acetate or the like, or a mixed solvent thereof. The base used is, for example, an inorganic base such as sodium hydroxide, potassium hydroxide, sodium hydrogen carbonate, sodium carbonate, potassium hydrogen carbonate, potassium carbonate, or a tertiary amine such as triethylamine or pyridine. Further, the optically active amine used for the ring opening reaction may be used as a base. In this case, the amount of the optically active amine used is 1.5 to 8 equivalents, more preferably 2 to 6 equivalents. When the optically active amine used for the derivatization of the salt is not used as a base itself, it is added in an amount of 0.5 to 5 equivalents, more preferably 1 to 3 equivalents to the substrate. The reaction is usually completed in 60 to 120 ° (more preferably 90 to L 0 ° C) in 8 to 24 hours.
3—置換一 （2 R， 3 R) 一 2—保護されたァミノ一 3—ヒドロキシプロ ピオン酸誘導体晶析は、 この上記反応物から溶媒留去し、 塩基性水溶液を添 加して行われる。塩基性水溶液は、適宜塩酸水溶液などで p H調整できるが、 好ましくは 9〜 1 2、 より好ましくは 10.5〜： 11.5に調整する。 上記で得られた、 3—置換一 （2 R， 3 R) 一 2—保護されたアミノー 3 ーヒドロキシプロピオン酸誘導体は、 プロテクティブ 'グループス 'イン ' オーガニック ·シンセシズ、 ジョン ' ウィリー 'アンド 'サンズ発行、 5 7 9頁、 1999年等記載の公知の脱保護手法で 3—置換一 （2 R， 3 R) — 2— ァミノ一 3—ヒドロキシプロピオン酸とし、 前記と同様の手法により、 アミ ンの保護基を導入する反応に付して、 3—置換一 （2 R， 3 R) —2—保護 されたアミノー 3—ヒドロキシプロピオン酸とすることができる。 The crystallization of the 3-substituted mono (2R, 3R) -12-protected amino-13-hydroxypropionic acid derivative is carried out by distilling off the solvent from the above reaction product and adding a basic aqueous solution. . The pH of the basic aqueous solution can be appropriately adjusted with an aqueous hydrochloric acid solution or the like, but is preferably adjusted to 9 to 12, more preferably 10.5 to 11.5. The 3-substituted mono (2R, 3R) -12-protected amino-3-hydroxypropionic acid derivative obtained above is obtained by using the protective 'Groups'in' Organic Synthesis, John 'Willie' and 'Sands' Published, p. 579, 1999, etc., to obtain a 3-substituted mono (2R, 3R) -2-amino-3-hydroxypropionic acid by a known deprotection method. To a 3-substituted mono (2R, 3R) -2-protected amino-3-hydroxypropionic acid.
脱保護反応は、 例えば、 テトラヒドロフラン、 ジォキサン、 ジメ トキシェ タン、 ジェチルエーテル等のエーテル系溶媒、 例えばメタノール、 エタノー ル、 イソプロピルアルコール等のアルコール系溶媒、 ベンゼン、 トルエン等 のベンゼン系溶媒、 ジメチルホルムアミド等のアミド系溶媒、 水、 酢酸、 酢 酸ェチル等、またはこれらの混合溶媒中、パラジウム一炭素、パラジウム黒、 パラジウム、 水酸化パラジウム、 白金一炭素、 二酸化白金、 ニッケル、 塩化 ルテニウム等の触媒存在下、 塩酸、 硫酸、 酢酸、 p—トルエンスルホン酸等 の酸存在下、 常圧または加圧下の水素雰囲気下で行われる。 反応は通常 2 0 〜 6 0 °C、 2〜 2 0時間で終了する。  In the deprotection reaction, for example, ether solvents such as tetrahydrofuran, dioxane, dimethyloxetane and getyl ether; alcohol solvents such as methanol, ethanol and isopropyl alcohol; benzene solvents such as benzene and toluene; dimethylformamide and the like Amide solvents, water, acetic acid, ethyl acetate, etc., or a mixed solvent thereof in the presence of a catalyst such as palladium-carbon, palladium-black, palladium, palladium hydroxide, platinum-carbon, platinum dioxide, nickel, ruthenium chloride, etc. The reaction is carried out in the presence of an acid such as hydrochloric acid, sulfuric acid, acetic acid, p-toluenesulfonic acid or the like, in a hydrogen atmosphere at normal pressure or under pressure. The reaction is usually completed at 20 to 60 ° C for 2 to 20 hours.
3—置換一 （2 R， 3 R) 一 2—保護されたァミノ一 3—ヒドロキシプロ ピオン酸はクロマト分離、 ろ過、 濃縮、 晶析、 再結晶等の分離精製手段やこ れらを組み合わせた手段等により精製することができる。  3-Substituted (2R, 3R) -12-protected amino-13-hydroxypropionic acid can be separated and purified by chromatographic separation, filtration, concentration, crystallization, recrystallization, or a combination of these. And the like.
精製物の構造は、 — NMRスぺクトル、 1 3 C— NMRスぺクトル、 マス スペクトル、 元素分析等公知の手法により確認でき、 光学純度は、 光学分割 カラムを用いた H P L C分析により測定することができる。 The structure of the purified product can be confirmed by known methods such as —NMR spectrum, 13 C—NMR spectrum, mass spectrum, and elemental analysis. Optical purity can be determined by HPLC analysis using an optical resolution column. Can be.
[発明の効果]  [The invention's effect]
本発明によれば、 3—置換一 （2 R , 3 R) —2—保護されたアミノー 3 ーヒドロキシプロピオン酸、 特に （2 R， 3 R) —2— (N— t—プチルォ キシカルボニル） アミノ一 3—シク口へキシル一 3—ヒ ドロキシプロピオン 酸を高い生産性を有する工業レベルで製造することができる 図面の簡単な説明 According to the invention, 3-substituted mono (2R, 3R) -2-protected amino-3-hydroxypropionic acid, especially (2R, 3R) -2- (N-t-butyloxycarbonyl) Amino-1-3-hexyl-1-hydroxypropion Able to produce acids at industrial level with high productivity Brief description of the drawings
図 1は、 8本の単位カラムを有する擬似移動床を用いる、 この発明の擬似 移動床式クロマト分離法を示す概略説明図である。 図中、 1〜8は単位カラ ム、 A〜Eは第 1〜5ロータリーバルブ、 7 a〜7 hは電磁弁、 1 3は脱離 液供給ライン、 14はエタストラク ト抜き出しライン、 1 5は光学異性体混 合物含有液供給ライン、 1 6はラフィネート抜き出しライン、 1 7は循環流 路、 18は循環ポンプ、 19は脱離液供給ライン (リサイクル時) を表わす。 発明を実施するための最良の形態  FIG. 1 is a schematic explanatory view showing a simulated moving bed type chromatographic separation method of the present invention using a simulated moving bed having eight unit columns. In the figure, 1 to 8 are unit columns, A to E are first to fifth rotary valves, 7 a to 7 h are solenoid valves, 13 is a desorbing liquid supply line, 14 is an eta structure extraction line, and 15 is A liquid supply line containing an optical isomer mixture, 16 is a raffinate extraction line, 17 is a circulation channel, 18 is a circulation pump, and 19 is a desorbed liquid supply line (at the time of recycling). BEST MODE FOR CARRYING OUT THE INVENTION
以下に実施例に基づき本発明を詳細に説明する。  Hereinafter, the present invention will be described in detail based on examples.
なお、 以下に記載する 「d.e.」 は （2 S*， 3R*) 一 3—シクロへキシルー 2, 3—エポキシプロピオン酸またはその塩、 あるいは （2 S*， 3 R*) 一 3—シクロへキシルー 2, 3—エポキシプロピオン酸エステルの場合、 { ([R *， S*—体の量] 一 [R*， R*—体の量] ) Z ( [R*， S*—体の量] + [R *， R*—体の量] ) } X 100で表される数値を意味し、 2—ァミノ一 3— シクロへキシルー 3—ヒ ドロキシプロピオン酸誘導体の場合、 { ( [R*， R *—体の量] 一 [R*， S*—体の量] ) / ( [R*, R*—体の量] + [R*， S*—体の量 ] ) } X 100で表される数値を意味し、 「e.e.」 は、 （2 S*， 3R*)一 3—シクロへキシ^^一 2， 3—エポキシプロピオン酸またはその塩、 あるいは （2 S*， 3 R*) — 3—シクロへキシルー 2， 3—エポキシプロピ オン酸エステルの場合、 { ( [S, R—体の量] ― [R， S—体の量] ) / ( [S, R—体の量] + [R, S—体の量] ) } X 10◦で表される数値を、 2—アミノー 3—シクロへキシルー 3—ヒドロキシプロピオン酸誘導体の場 合、 { ( [R, R—体の量] ― [S， S—体の量] ) Z ( [R， R—体の量] + [S， S—体の量] ) } X 100で表される数値を意味する。 Note that “de” described below is (2S *, 3R *)-1,3-cyclohexyl-2,3-epoxypropionic acid or a salt thereof, or (2S *, 3R *)-1,3-cyclohexyl. In the case of xylol 2,3-epoxypropionate, {([R *, S * —Amount of the form]-1 [R *, R * —Amount of the form]) Z ([R *, S * —Amount of the form ] + [R *, R * —Amount of the body])} means the numerical value represented by X100, and in the case of 2-amino-3-cyclohexyl-3-hydroxypropionic acid derivative, {([R *, R * —Amount of body]-[R *, S * —Amount of body]) / ([R *, R * —Amount of body] + [R *, S * —Amount of body])} X "Ee" means (2 S *, 3R *)-13-cyclohex ^^-1,2,3-epoxypropionic acid or a salt thereof, or (2 S *, 3 R *) — In the case of 3-cyclohexyl 2,3-epoxypropionate, (([S, R—Amount]-[R, S—Amount]) / ( [S, R—Amount of the form] + [R, S—Amount of the form])} The numerical value represented by X 10 ° is expressed as {2-amino-3-cyclohexyl-3-hydroxypropionic acid derivative, ([R, R—Amount of body]-[S, S—Amount of body]) Z ([R, R—Amount of body] + [S, S—Amount of body])} It means the numerical value represented by X100.
実施例 1 ： (2 S*, 3 R*) —3—シクロへキシル一2, 3—エポキシプロ ピオン酸の製造 （1) Example 1: Production of (2 S *, 3 R *)-3-cyclohexyl-1,2,3-epoxypropionic acid (1)
トランス一 3—シクロへキシルー 2—プロペン酸 147 gにメタノール 3 56 gを加え溶解させた。 これに水 306 gおよびタングステン酸ナトリウ ム 2水和物 32.1 gを加え、 40 °Cまでカ卩温した。 加温後 25 %水酸化ナトリ ゥム水溶液を用いて、 pH5.0〜5.5 に調整した。 調整後 30%過酸化水素水 143 gを 40°Cにて滴下した。 25%水酸化ナトリゥム水溶液を用いて P Hを 5.0〜5.5の範囲を保ちながら、 40°Cにて 15時間反応させた。 反応終 了後、 反応液を 10°C以下まで冷却した。 40%チォ硫酸ナトリゥム水溶液 を 20°C以下で過酸化水素が完全に分解されるまで滴下した。 過酸化水素分 解後、 減圧下メタノールを留去した。 メタノールを留去後、 濃塩酸を添加し て、 反応液の pHを 2.0〜3.0に調整した。 t—プチルメチルエーテル 676 gを加え 30分以上撹拌した後、静置した。分液ロートにて下層水を分液後、 上層をろ過した。 このろ液を減圧下で濃縮することで淡黄色油状の （2 S*, 3 R*) 一 3—シクロへキシルー 2， 3—エポキシプロピオン酸 131 g (8 1%) を得た。  To 147 g of trans-3-cyclohexyl-2-propenoic acid was added and dissolved 35 g of methanol. To this, 306 g of water and 32.1 g of sodium tungstate dihydrate were added, and the mixture was heated to 40 ° C. After the heating, the pH was adjusted to 5.0 to 5.5 using a 25% aqueous sodium hydroxide solution. After the adjustment, 143 g of a 30% hydrogen peroxide solution was added dropwise at 40 ° C. The reaction was carried out at 40 ° C. for 15 hours while maintaining the pH in the range of 5.0 to 5.5 using a 25% aqueous sodium hydroxide solution. After the completion of the reaction, the reaction solution was cooled to 10 ° C or lower. A 40% aqueous solution of sodium thiosulfate was added dropwise at 20 ° C or lower until hydrogen peroxide was completely decomposed. After the decomposition of hydrogen peroxide, methanol was distilled off under reduced pressure. After methanol was distilled off, concentrated hydrochloric acid was added to adjust the pH of the reaction solution to 2.0 to 3.0. After adding 676 g of t-butyl methyl ether, the mixture was stirred for 30 minutes or more, and then allowed to stand. After separating the lower layer water with a separating funnel, the upper layer was filtered. The filtrate was concentrated under reduced pressure to obtain 131 g (81%) of pale yellow oily (2S *, 3R *)-13-cyclohexyl-2,3-epoxypropionic acid.
iH-NMR(CDCl3)ppm:i.lO-1.39(m, 6H, CH2)， 1.70-1.86(m, 5H， CH2, CH), 2.98(dd, 1H， J=6.21, 0.81 CH), 3.30(d, 1H， J=2.16, CH)。 iH-NMR (CDCl 3 ) ppm: i.lO-1.39 (m, 6H, CH 2 ), 1.70-1.86 (m, 5H, CH 2 , CH), 2.98 (dd, 1H, J = 6.21, 0.81 CH) , 3.30 (d, 1H, J = 2.16, CH).
実施例 2 ： (2 S*, 3 R*) —3—シクロへキシル一2, 3—エポキシプロ ピオン酸の製造 （2) Example 2: Production of (2S *, 3R *)-3-cyclohexyl-1,2,3-epoxypropionic acid (2)
タングステン酸ナトリウム 2水和物 4.3 gに水 64.4 gを加え溶解させ、 4 0°Cに加温した。 これに 40°Cでトランス一 3—シク口へキシルー 2—プロ ペン酸 20 gを含むメタノール溶液 35.8 gを加え、 さらに 40 °Cで 30 %過 酸化水素水 29.4gを滴下した。 25%水酸化ナトリゥム水溶液を用いて、 反 応液の p Hを 4.5〜5.0の範囲を保ち 40°Cにて 20時間反応させた。 反応終 了後 1 0 °C以下まで冷却し、 3 5 %重亜硫酸ナトリウムおよび 2 5 %水酸化 ナトリゥム水溶液を 2 0°C以下、 p H4.0〜6.0 を保ち滴下し、 過酸化水素を 分解した。 分解後、 減圧条件下にてメタノールを留去した後、 濃塩酸を用い て反応液の ρ Hを 2.0〜3.0に調整した。 t―ブチルメチルエーテル 6 7 6 g を加え 3 0分以上撹拌した後、 3 0分以上静置した。 分液ロートにて下層水 を分液した後、 上層をろ過した。 このろ液を減圧下で濃縮することで淡黄色 油状の （2 S*， 3 R*) — 3—シクロへキシル一 2， 3 _エポキシプロピオ ン酸 16.2 g (7 3 %) を得た。 64.4 g of water was added and dissolved in 4.3 g of sodium tungstate dihydrate, and the mixture was heated to 40 ° C. At 40 ° C., 35.8 g of a methanol solution containing 20 g of xylyl-2-propenoic acid was added at 40 ° C., and 29.4 g of 30% hydrogen peroxide solution was added dropwise at 40 ° C. The reaction was carried out at 40 ° C. for 20 hours using a 25% aqueous sodium hydroxide solution while maintaining the pH of the reaction solution in the range of 4.5 to 5.0. End of reaction After completion of the reaction, the mixture was cooled to 10 ° C or lower, and 35% sodium bisulfite and 25% sodium hydroxide aqueous solution were added dropwise at 20 ° C or lower and pH 4.0 to 6.0 to decompose hydrogen peroxide. After decomposition, methanol was distilled off under reduced pressure, and ρ H of the reaction solution was adjusted to 2.0 to 3.0 using concentrated hydrochloric acid. After adding 676 g of t-butyl methyl ether, the mixture was stirred for 30 minutes or more, and then allowed to stand for 30 minutes or more. After separating the lower layer water with a separating funnel, the upper layer was filtered. The filtrate was concentrated under reduced pressure to obtain 16.2 g (73%) of pale yellow oily (2S *, 3R *)-3-cyclohexyl-1,2,3-epoxypropionic acid. .
iH-NMR(CDCl3)ppm:i.lO-1.39(m, 6H, CH2), 1.70- 1.86(m， 5H, CH2> CH)， 2.98(dd, 1H, J=6.21, 0.81 CH), 3.30(d, 1H, J=2.16, CH)。 iH-NMR (CDCl 3 ) ppm: i.lO-1.39 (m, 6H, CH 2 ), 1.70-1.86 (m, 5H, CH 2> CH), 2.98 (dd, 1H, J = 6.21, 0.81 CH) , 3.30 (d, 1H, J = 2.16, CH).
比較例 1 ： (2 S*, 3 R*) — 3—シクロへキシル一 2, 3—エポキシプロ ピオン酸の製造 （無触媒系） Comparative Example 1: Production of (2 S *, 3 R *) — 3-cyclohexyl-1,2-epoxypropionic acid (catalyst-free system)
トランス一 3—シクロへキシル一 2—プロペン酸 1 gにァセトン 8.6 gお よび水 1 1 gを加えた。 これに 3 0 %過酸化水素水 2.2 gをカ卩ぇ 5 0 °Cで撹拌 した力 S (2 S*, 3 R*) — 3—シクロへキシル一 2， 3—エポキシプロピオ ン酸は生成しなかった。 3 M水酸化ナトリゥム水溶液にて p Hを 3.0から 14.0 まで変化させたが 、ずれの p Hにおいても目的物の生成は認められなかった。 比較例 2 ： (2 S*， 3 R*) — 3—シクロへキシル一 2， 3—エポキシプロ ピオン酸の製造 （無溶媒系）  8.6 g of acetone and 11 g of water were added to 1 g of trans-3-cyclohexyl-12-propenoic acid. Then, 2.2 g of a 30% hydrogen peroxide solution was stirred at 50 ° C. S (2 S *, 3 R *) — 3-cyclohexyl-1,2,3-epoxypropionic acid Did not generate. The pH was changed from 3.0 to 14.0 with a 3 M aqueous solution of sodium hydroxide, but the formation of the desired product was not observed even at a different pH. Comparative Example 2: Production of (2 S *, 3 R *) —3-cyclohexyl-1,2,3-epoxypropionic acid (solvent-free)
トランスー 3—シク口へキシノレ一 2—プロペン酸 1 0 gに過酸化水素水 Trans-3-Hexone 1-Properic acid 10 g in hydrogen peroxide
22.1gおよびタングステン酸ナトリウム 2水和物 1.06gを加え撹拌した。 こ れに 2 5 %水酸化ナトリゥム水溶液を用いて、反応液の p Hを 5.0に調製した。 22.1 g and 1.06 g of sodium tungstate dihydrate were added and stirred. The pH of the reaction solution was adjusted to 5.0 using a 25% aqueous sodium hydroxide solution.
(2 S *, 3 R*) — 3—シクロへキシルー 2, 3—エポキシプロピオン酸溶 解に必要な 5 0°Cにて pHを 4.5から 5.0に保ちながら 1 5時間反応させた。 反応終了後、 酢酸ェチル 4 5 gを加え分液ロートにて下層水を分液した。 得 られた上層を濃縮することで （2 S*， 3 R*) — 3—シクロへキシル一 2， 3一エポキシプロピオン酸 2.99 g (27 %) を含む淡黄色油状の残渣 9.0 gを 得た。 主な副生物はシク口へキサンカルボン酸であった。 The reaction was carried out at 50 ° C. necessary for dissolving (2 S *, 3 R *) — 3-cyclohexyl 2,3-epoxypropionic acid for 15 hours while maintaining the pH at 4.5 to 5.0. After completion of the reaction, 45 g of ethyl acetate was added, and the lower layer water was separated using a separating funnel. By concentrating the obtained upper layer, (2 S *, 3 R *) — 3-cyclohexyl 9.0 g of pale yellow oily residue containing 2.99 g (27%) of 3-epoxypropionic acid was obtained. The major by-product was cypress hexane carboxylic acid.
Ή - NMR(CDCl3)ppm:1.10- 1.39(m, 6H, CH2), 1.70- 1.86(m， 5H， CH2, CH), 2.98(dd, 1H, J=6.21, 0.81 CH), 3.30(d, 1H, J=2.16, CH)。 Ή-NMR (CDCl 3 ) ppm: 1.10-1.39 (m, 6H, CH 2 ), 1.70-1.86 (m, 5H, CH 2 , CH), 2.98 (dd, 1H, J = 6.21, 0.81 CH), 3.30 (d, 1H, J = 2.16, CH).
シクロへキサンカルボン酸： Ή- NMR(CDCl3)ppm:1.10 - 1.39(m， 6H, CH2), 1.70- 1.86(m， 4H， CH2), 2.35(m, 1H， CH)。 Cyclohexanecarboxylic acid: Ή-NMR (CDCl 3 ) ppm: 1.10-1.39 (m, 6H, CH 2 ), 1.70-1.86 (m, 4H, CH 2 ), 2.35 (m, 1H, CH).
実施例 3 ： (2 S*, 3 R*) — 3—シクロへキシルー 2, 3一エポキシプロ ピオン酸メチルの光学分割 Example 3 Optical Resolution of Methyl (2S *, 3R *)-3-cyclohexyl 2,3-epoxypropionate
[ (2 S*, 3R*) — 3—シクロへキシルー 2, 3—エポキシプロピオン酸 メチルの合成]  [Synthesis of (2 S *, 3R *) — Methyl 3-cyclohexyl-2,3-epoxypropionate]
(2 S*， 3R*) _3—シクロへキシルー 2， 3—エポキシプロピオン酸 ナトリゥム塩 150 gをメタノール 1500mLに溶解し、硫酸 53.6gを加えて、 30〜40°Cで 5時間撹拌した。反応終了後、反応混合物を 3 °Cまで冷却し、 5 %炭酸水素ナトリゥム水溶液を加えて p Hを 7.0〜7.5に調整した。 この混 合物を、 外温 30〜40°Cで、 8 OTo r rまで減圧することにより、 メタ ノールを留去した。 ここへ水 50 OmLを加え、 1200mLの t—プチルメチ ルエーテルで 2回抽出した。 このようにして得た有機層を濃縮し、 目的とす る （2 S*， 3 R*) _ 3—シクロへキシルー 2， 3—エポキシプロピオン酸 メチルを 134 g得た。  (2S *, 3R *) _ 3-Cyclohexyl 2,3-epoxypropionic acid sodium salt 150g was dissolved in methanol 1500mL, sulfuric acid 53.6g was added, and it stirred at 30-40 degreeC for 5 hours. After completion of the reaction, the reaction mixture was cooled to 3 ° C, and the pH was adjusted to 7.0 to 7.5 by adding a 5% aqueous sodium hydrogen carbonate solution. The methanol was distilled off by reducing the pressure of the mixture at an external temperature of 30 to 40 ° C. to 80 Torr. 50 OmL of water was added thereto, and the mixture was extracted twice with 1200 mL of t-butyl methyl ether. The organic layer thus obtained was concentrated to obtain 134 g of the desired methyl (2S *, 3R *) _ 3-cyclohexyl 2,3-epoxypropionate.
[S MB法による光学分割]  [Optical resolution by SMB method]
小型擬似移動床式クロマトグラフ分取装置 （図 1参照） を用いて、 上記実 施例で合成した （2 S*， 3R*) —3—シクロへキシル一2, 3—エポキシ プロピオン酸メチルの光学分割を行った。  Using a small simulated moving bed chromatograph (see Fig. 1), (2S *, 3R *)-methyl 3--3-cyclohexyl-1,2,3-epoxypropionate was synthesized in the above example. Optical resolution was performed.
運転を通して各種操作条件を調整し、 得た最適運転条件を以下に記す。 カラム：ダイセルィ匕学 (株)製 CHRALPAK (登録商標） AD、 サイズ： （i> 3 cmX 10 cm、 カラム本数： 8本、 Various operating conditions were adjusted through the operation, and the obtained optimal operating conditions are described below. Column: CHRALPAK (registered trademark) AD manufactured by Daiceli Dangaku Co., Ltd. Size: (i> 3 cmX 10 cm, Number of columns: 8,
移動相：メタノール 100%、 Mobile phase: 100% methanol,
試料濃度： 1 10 g/1、 Sample concentration: 1 10 g / 1,
Feed流直： 4.5m L/ m i n、  Feed flow: 4.5m L / min,
Extract流量： 79mL/m i n、 Extract flow rate: 79mL / min,
Raffinate流量 : 18 mL /m i n、  Raffinate flow rate: 18 mL / min,
Eluent流量： 92.5m L/m i n、  Eluent flow rate: 92.5m L / min,
Recycle流量： 152mLZm i n、  Recycle flow rate: 152mLZmin,
Step time： 1.18m i n。  Step time: 1.18 min.
小型擬似移動床式クロマトグラフ分取装置運転の結果得られた前成分 (Raffinate) 光学純度、 後成分 （Extract; 目的とする異性体） 光学純度およ び生産性を表 1に記載する。 最適運転条件により、 目的化合物の （2 S, 3 Table 1 shows the optical purity and productivity of the front component (Raffinate) and the rear component (Extract; target isomer) obtained as a result of operation of the small simulated moving bed type chromatograph preparative separation apparatus. Depending on the optimal operating conditions, (2 S, 3
R) — 3—シクロへキシルー 2， 3—エポキシプロピオン酸メチルを、 目的 とする光学純度 98 %e.e.以上の光学純度で得ることができた。 その際の生産 性 （小型擬似移動床式ク口マトグラフ分取装置に充填した分割剤の単位質量 あたり、 一日に取得できる光学活性体の質量） は、 0.96 kg-enan. /kg-csp/day にった R) -Methyl 3-cyclohexyl 2,3-epoxypropionate was obtained with the desired optical purity of 98% e.e. Or more. The productivity at that time (the mass of the optically active substance that can be obtained per day per unit mass of the resolving agent charged in a small simulated moving bed type mouth chromatography separator) is 0.96 kg-enan./kg-csp/ day
このようにして得た （2 S, 3 R) — 3—シクロへキシル _ 2, 3—ェポ キシプロピオン酸メチル 1.0 gを、 5 mLのメタノールに溶解し、 5mLの 1 N水酸化ナトリウム水溶液を加えて 1 9 °Cで 6時間撹拌した。 反応終了後、 40°Cでメタノールを留去し、 塩酸を加えて系を酸性とした後、 メチルター シャリーブチルエーテルにより抽出することにより、 目的とする （2 S， 3 R) — 3—シクロへキシルー 2， 3—エポキシプロピオン酸を 0.89g (収率 96 %) 得た。  Dissolve 1.0 g of (2S, 3R) -methyl 3- (3-cyclohexyl) -2,3-epoxypropionate in 5 mL of methanol and obtain 5 mL of 1N aqueous sodium hydroxide solution. Was added and stirred at 19 ° C for 6 hours. After completion of the reaction, methanol was distilled off at 40 ° C, and the system was acidified by adding hydrochloric acid. Then, the desired (2S, 3R) —3-cyclohexylene was extracted by extraction with methyl tert-butyl ether. 0.89 g (96% yield) of 2,3-epoxypropionic acid was obtained.
実施例 4 ： (2 S*， 3 R*) 一 3—シクロへキシル一 2， 3—エポキシプロ ピオン酸べンジルの光学分割 実施例 3と同じ小型擬似移動床式クロマトダラフ分取装置を用いて、 実施 例 3に準じて合成した （2 S*, 3 R*) — 3—シクロへキシルー 2， 3—ェ ポキシプロピオン酸べンジルの光学分割を行つた。 Example 4 Optical Resolution of Benzyl (2S *, 3R *)-1,3-Cyclohexyl-1,2,3-epoxypropionate (2S *, 3R *) — 3-cyclohexyl 2,3-epoxypropionate was synthesized in the same manner as in Example 3 using the same small simulated moving bed chromatographic apparatus as in Example 3. The optical resolution of the oil was performed.
運転を通して各種操作条件を調整し、 得た最適運転条件を以下に記す。 カラム：ダイセル化学 (株)製 CHRALPAK (登録商標） AD、 サイズ： <|) 3 cmX 10 cm、  Various operating conditions were adjusted through the operation, and the obtained optimal operating conditions are described below. Column: CHRALPAK (registered trademark) AD manufactured by Daicel Chemical Industries, Ltd., size: <|) 3 cm × 10 cm,
カラム本数： 8本、 Number of columns: 8,
移動相：メタノール 100 %、 Mobile phase: 100% methanol,
試料濃度： 120 g Z 1、 Sample concentration: 120 g Z 1,
Feed流量： 3.5m LZm i n、 Feed flow rate: 3.5m LZmin,
Extract流量： 96mL/m i n、  Extract flow rate: 96mL / min,
Raffinate流量 : 13 mL Zm i n、 Raffinate flow rate: 13 mL Zmin,
Eluent流量： 105.5m LZm i n、 Eluent flow rate: 105.5m LZmin,
Recycle流量： 169mLZm i n、 Recycle flow rate: 169mLZmin,
Step time： 1.48m i n。 Step time: 1.48 min.
小型擬似移動床式クロマトグラフ分取装置運転の結果得られた前成分 (Raffinate) 光学純度、 後成分 （Extract; 目的とする異性体） 光学純度およ び生産性を表 1に記載する。 最適運転条件により、 最適運転条件での目的化 合物の (2 S, 3 R) — 3—シク口へキシルー 2， 3一エポキシプロピオン 酸べンジルを、 目的とする光学純度 98 %e.e.以上の光学純度で得ることがで きた。 その際の生産性 （小型擬似移動床式クロマトグラフ分取装置に充填し た分割剤の単位質量あたり、 一日に取得できる光学活性体の質量） は、 0.77 kg-enan./kg-csp/day 7cつた。  Table 1 shows the optical purity and productivity of the front component (Raffinate) and the rear component (Extract; target isomer) obtained as a result of operation of the small simulated moving bed type chromatograph preparative separation apparatus. Depending on the optimal operating conditions, the desired compound (2S, 3R)-3-hexylhexyl 2,3-epoxypropionate benzyl under the optimal operating conditions can be converted to a target optical purity of 98% ee or more. Obtained with optical purity. The productivity at that time (the mass of the optically active substance that can be obtained per day per unit mass of the resolving agent packed in the small simulated moving bed type chromatographic fractionator) is 0.77 kg-enan./kg-csp/ day 7c
このようにして得た (2 S, 3 R) 一 3—シクロへキシル _ 2， 3—ェポ キシプロピオン酸ベンジル 1.0 gを、 5 mLのメタノールに溶解し、 5mLの 1 N水酸化ナトリゥム水溶液を加えて 19でで 6時間撹拌した。反応終了後、 40°Cでメタノールを留去し、 塩酸を加えて系を酸性とした後、 t一ブチル メチルエーテルにより抽出することにより、 目的とする （2 S， 3R) —3 ーシクロへキシルー 2， 3—エポキシプロピオン酸を 0.61g (収率 94%) 得 た。 1.0 g of the benzyl (2S, 3R) -13-cyclohexyl_2,3-epoxypropionate thus obtained was dissolved in 5 mL of methanol, and 5 mL of 1N aqueous sodium hydroxide solution was dissolved. Was added and the mixture was stirred at 19 for 6 hours. After the reaction, After distilling off methanol at 40 ° C and acidifying the system by adding hydrochloric acid, the desired (2S, 3R) -3-cyclohexyl 2,3-— is extracted by extraction with t-butyl methyl ether. 0.61 g (94% yield) of epoxypropionic acid was obtained.
表 1  table 1
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実施例 5 ：加水分解酵素を用いた (2 S*， 3R*) 一 3—シクロへキシルー 2, 3 _エポキシプロピオン酸エステルの光学分割による （2 S, 3 R) - 3—シク口へキシノレ一 2, 3一エポキシプロピオン酸またはそのエステノレの 生産
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Example 5: Optical resolution of (2S *, 3R *)-13-cyclohexyl 2,3-epoxypropionate using hydrolase to give (2S, 3R) -3-cyclohexanol Production of 1,2,3-epoxypropionic acid or its esteranol
(2 S*， 3R*) — 3—シクロへキシルー 2, 3—エポキシプロピオン酸 エステルを基質とした加水分解反応での速度論的光学分割による （2 S， 3 R) — 3—シクロへキシル一 2, 3—エポキシプロピオン酸の生産に適した 酵素の探索、 および （2 S*， 3R*) — 3—シクロへキシル _ 2， 3—ェポ キシプロピオン酸エステルを基質として速度論的光学分割により （2 S， 3 R) — 3—シクロへキシル一 2, 3 _エポキシプロピオン酸エステルを残存 させるような酵素の探索を次のように行った。 （2 S*， 3R*) — 3—シク 口へキシルー 2， 3一エポキシプロピオン酸エステルが 100 g/Lとなる ように調製された O.lmLのジメチルスルフォキシド溶液に 1 O OmM KP B ( H7.0) を 0.9mL加えて撹拌した。 これに表 2に示した各酵素粉末を それぞれ記載した量を加え、 30°Cで撹拌させながら反応させた。 反応液は 0.1N-HC 1を lmL添加することにより停止させ、 これを反応終了液とし た。 反応終了液を遠心分離し、 不溶性成分を除去した後、 生成した （2 S, 3 R) 一 3—シクロへキシノレ一 2， 3—エポキシプロピオン酸またはそのェ ステルを以下に示す 「分析方法 1」 で定量した。 また、 生成した （2 S， 3 R) — 3—シクロへキシルー 2, 3—エポキシプロピオン酸またはそのエス テルの光学純度を以下に示す 「分析方法 2」 で分析した。 結果おょぴ使用し た各酵素量および反応時間を表 1に示す。 各酵素の評価は、 選択性の指標と して、 変換率と生成物 （2 S， 3 R) 一 3—シクロへキシルー 2， 3—ェポ キシプロピオン酸またはそのエステルの光学純度から導かれる鏡像体選択率 (E値， E = In [(l-c)(l-ee(S)] I In [(1- c)(l+ee(S)] = In [1 - c(l+ee(P)] I In [l-c(l-ee(P)], S：基質， P：生産物， c：変換率， ee：光学純度） を評価する ことによって行った。 光学純度が正の値であるものは、 （2 S*， 3R*) — 3—シク口へキシル _ 2， 3—エポキシプロピオン酸エステルを基質として (2 S, 3 R) — 3—シクロへキシルー 2, 3 _エポキシプロピオン酸を表 に記載した E値で加水分解反応により生産するものであり、 光学純度が負の 値であるものは、 （2 S*， 3 R*) — 3—シクロへキシルー 2， 3—ェポキ シプロピオン酸エステルを基質として （2 S， 3 R) —3—シクロへキシル — 2， 3一エポキシプロピオン酸エステルを表に記載した E値で残存させる 酵素である。 (2 S *, 3R *) — 3-Cycoxyhexyl 2,3-epoxypropionate as a substrate by kinetic optical resolution in hydrolysis reaction (2 S, 3 R) — 3-Cyclohexyl (1) Search for enzymes suitable for the production of 2,3-epoxypropionic acid, and kinetic optics using (2S *, 3R *)-3-cyclohexyl_2,3-epoxypropionate as a substrate We searched for an enzyme that would leave (2S, 3R) -3-cyclohexyl-1,2,3-epoxypropionate by resolution as follows. (2 S *, 3R *) — 3-cyclohexyl 2,3-epoxypropionate in 100 mL / O.lmL dimethyl sulfoxide solution, 1 O OmM KP B (H7.0) was added in an amount of 0.9 mL, followed by stirring. Each enzyme powder shown in Table 2 was added to this. The indicated amounts were added, and the mixture was reacted at 30 ° C. with stirring. The reaction solution was stopped by adding 1 mL of 0.1N-HC1, and this was used as a reaction termination solution. After completion of the reaction, the reaction mixture was centrifuged to remove insoluble components, and the resulting (2S, 3R) -13-cyclohexinole-1,3-epoxypropionic acid or its ester was analyzed as described below under “Analysis method 1”. ". The optical purity of the (2S, 3R) -3-cyclohexyl-2,3-epoxypropionic acid or its ester was analyzed by the “analysis method 2” shown below. Table 1 shows the results and the amount of each enzyme used and the reaction time. The evaluation of each enzyme is derived from the conversion and the optical purity of the product (2S, 3R) -13-cyclohexyl-2,3-epoxypropionic acid or its esters, as indicators of selectivity. Enantioselectivity (E value, E = In [(lc) (l-ee (S)] I In [(1-c) (l + ee (S)]] = In [1-c (l + ee ( P)] I In [lc (l-ee (P)], S: substrate, P: product, c: conversion, ee: optical purity). Some are based on (2 S *, 3R *) — 3-cyclohexyl _2,3-epoxypropionate (2 S, 3 R) — 3-cyclohexyl-2,3-epoxypropion Acids produced by hydrolysis at the E values shown in the table and having a negative optical purity are (2S *, 3R *) — 3-cyclohexyl 2,3-epoxy. (2S, 3R) -3-cyclohexyl with cypropionate as substrate 2, 3 one epoxy propionate is an enzyme which remains in E values listed in Table.
「分析方法 1」  "Analysis method 1"
カラム： Inertsil ODS- 2(15 OmmX 4.6mm) (GLサイェンス (株)製） 温度： 40°C Column: Inertsil ODS-2 (15 OmmX 4.6mm) (GL Science Co., Ltd.) Temperature: 40 ° C
検出： UV 21 Onm Detection: UV 21 Onm
溶離液： 5 OmM KPB(pH2.5)：ァセトニトリル = 6 ： 4 Eluent: 5 OmM KPB (pH2.5): acetonitrile = 6: 4
流速'： 1.0mL/min 「分析方法 2」 Flow rate ': 1.0mL / min "Analysis method 2"
カラム： CHIRALPAKAS-H (ダイセル化学工業 (株)製) 温度： 25°C Column: CHIRALPAKAS-H (manufactured by Daicel Chemical Industries, Ltd.) Temperature: 25 ° C
検出： RI Detection: RI
溶離液： H/I/T= 9 5 I 5 /0.1 Eluent: H / I / T = 95 I 5 /0.1
流 ： 1.0 mL/min Flow: 1.0 mL / min
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実施例 6 ： (2 S*， 3 R*) - 3ーシクロへキシル一 2, 3—エポキシプロ ピオン酸の光学分割 （分別晶析）
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Example 6: Optical resolution of (2S *, 3R *)-3-cyclohexyl-1,2-epoxypropionic acid (fractional crystallization)
(2 S*, 3R*) —3—シクロへキシル一2， 3—エポキシプロピオン酸 1 gを酢酸ェチル 3 gに溶解させた。 溶解後 （R) - 1 - (1—ナフチル） ェチルァミン 1 gおよび tーブチルメチルエーテル 1 5 gを加え混合し、 0°Cで 15時間静置した。 析出した結晶をろ過し t—プチルメチルエーテル 5 gで洗浄し減圧下 40°Cで乾燥することで （2 S*， 3 R*) —3—シクロ へキシルー 2， 3—エポキシプロピオン酸 （R) — 1— (1—ナフチル） ェ チルァミン塩 0.86 gを 86 %d.e.で得た。 (2 S *, 3R *) —3-Cyclohexyl-1,2,3-epoxypropionic acid 1 g was dissolved in 3 g of ethyl acetate. After dissolution, 1 g of (R) -1- (1-naphthyl) ethylamine and 15 g of t-butyl methyl ether were added, mixed, and allowed to stand at 0 ° C. for 15 hours. The precipitated crystals were filtered, washed with 5 g of t-butyl methyl ether, and dried at 40 ° C under reduced pressure to give (2S *, 3R *)-3-cyclohexyl-2,3-epoxypropionic acid (R 0.81 g of 1)-(1-naphthyl) ethylamine salt was obtained at 86% de.
[a]D=+15.6, 86%d.e. (CHCls, 20°C, c=1.04) [a] D = + 15.6, 86% de (CHCls, 20 ° C, c = 1.04)
(2 S*, 3 R*) 一 3—シク口へキシル一 2, 3—エポキシプロピオン酸 (R) - 1 - (1一ナフチル） ェチルァミン塩の d.e.および （2 S*， 3R*) — 3—シク口へキシル一 2， 3一エポキシプロピオン酸の e.e.は以下の方法に て決定した。  (2 S *, 3 R *) 1-3-cyclohexyl mono 2,3-epoxypropionic acid (R)-1-(1-naphthyl) de and (2 S *, 3R *) of ethylethylamine salt — The ee of hexyl 1,2,3-epoxypropionic acid was determined by the following method.
(2 S*, 3 R*) 一 3—シクロへキシル一 2， 3 _エポキシプロピオン酸 (R) - 1 - ( 1一ナフチノレ) ェチルァミン塩 1 Omgに t一ブチルメチル エーテル 1 gおよび 1 N塩酸 1 gを加えよく振り混ぜた。 上層を分取し、 減 圧下で溶剤を留去した。 残渣を H PLCにて分析することのより、 光学純度 を決定した。  (2 S *, 3 R *) 1-cyclohexyl-1,2,3-epoxypropionic acid (R)-1-(1-naphthinole) ethylamine salt 1 mg in Omg t-butyl methyl ether 1 g and 1 N hydrochloric acid 1 Add g and shake well. The upper layer was separated and the solvent was distilled off under reduced pressure. The optical purity was determined by analyzing the residue by HPLC.
[分析条件]  [Analysis conditions]
カラム： CHIRALCEL OD— H、 Column: CHIRALCEL OD—H,
カラム温度： 25°C、 Column temperature: 25 ° C,
移動層： n—へキサン： 2—プロパノーノレ：トリフルォロ酢酸 = 90:10:0,1、 流直 ： LOmL/min^ Moving bed: n-hexane: 2-propanol: trifluoroacetic acid = 90: 10: 0,1, flow: LOmL / min ^
検出波長： 220nm、 Detection wavelength: 220nm,
保持時間： 目的物 4.9min (2R、 3 S) 体 5.9min。 Retention time: Target 4.9min (2R, 3S) Body 5.9min.
実施例 7 ： 2—アミノー 3—シク口へキシルー 2—ヒ ドロキシプロピオン酸 誘導体の光学分割 ( (2 S*， 3 R*) 一 3—シク口へキシル一 2, 3—ェポ キシプロピオン酸の開環反応による） 室温で 5 OmL三口フラスコに、 （2 S*， 3R*) — 3—シクロへキシル 一 2, 3—エポキシプロピオン酸 5.00 g (純度： 90.6w t %) ， 2N— Na OH水溶液 14.6m Lを滴下した。 40°Cに加熱した撹拌溶液中へ、 （R) — 1—フエニルェチルァミン 6.46 gを 35分かけて滴下後、 90 °Cまで加熱し た。 さらに同温度で 23.5時間撹拌した。 反応溶液を放冷後、 1 00 m Lビー カー中の 2N— HC 1水溶液 26.6m LZ t—ブチルメチルエーテル 3.0m L の混合溶液へ、 0〜1 0°Cで反応溶液を逆滴下し、 2— ( (1 R) — 1ーフ ェ-ノレエチノレアミノ） — 3—シクロへキシノレ一 3—ヒドロキシプロピオン酸 を晶出させた。 三口フラスコを脱イオン水 1 OmLでリンスした。 この撹拌 溶液の pHを 3.0〜4.0に調整した。 さらに室温下、 30分撹拌した。 このス ラリー溶液をろ過し、 脱イオン水 5 OmLでリンスした。 ろ物をー且取り出 し、 1 0 OmLビーカー中で、 脱イオン水 5 OmLと 1時間撹拌し、 （R) 一 1—フヱニルェチルァミンの塩酸塩を完全に除去した。 この撹拌混合物を ろ過し、 脱イオン水 Zアセトン (2 5mL/2 5mL) で二回リンスした。 この湿結晶を 5 0〜6 0°C、 真空条件下乾燥し、 2— ( (1 R) — 1一フエ ニノレエチノレアミノ） 一 3—シクロへキシノレ一 3—ヒ ドロキシプロピオン酸 5.61 g (71%) を僅かに茶色が着色した白色結晶として得た。 Example 7: Optical Resolution of 2-Amino-3-cyclohexyl 2-Hydroxypropionic Acid Derivative ((2S *, 3R *)-13-cyclohexyl-1-2,3-epoxypropion) By the ring-opening reaction of the acid) At room temperature, 5.00 g (purity: 90.6wt%) of (2S *, 3R *)-3-cyclohexyl-1,2,3-epoxypropionic acid and 14.6mL of 2N-NaOH aqueous solution were dropped into a 5 OmL three-necked flask at room temperature. did. 6.46 g of (R) -1-phenylethylamine was dropped into the stirred solution heated to 40 ° C over 35 minutes, and then heated to 90 ° C. The mixture was further stirred at the same temperature for 23.5 hours. After allowing the reaction solution to cool, the reaction solution was added dropwise at 0 to 10 ° C to a mixed solution of 26.6 mL of 2N-HC1 aqueous solution and 3.0 mL of t-butyl methyl ether in a 100 mL beaker. 2 -— ((1R) —1-Fe-norethynoleamino) —3-cyclohexinole-3-hydroxypropionic acid was crystallized. The three-necked flask was rinsed with 1 OmL of deionized water. The pH of this stirred solution was adjusted to 3.0-4.0. The mixture was further stirred at room temperature for 30 minutes. The slurry solution was filtered and rinsed with 5 OmL of deionized water. The residue was taken out and stirred in a 10 OmL beaker with 5 OmL of deionized water for 1 hour to completely remove the hydrochloride salt of (R) -11-phenylethylamine. The stirred mixture was filtered and rinsed twice with deionized water Z acetone (25 mL / 25 mL). The wet crystals were dried under vacuum at 50 to 60 ° C, and 2-((1R)-1-phenylinoletinamino) 1-3-cyclohexinole-3-hydroxypropionic acid 5.61 g (71%) as white crystals with a slight brown coloration.
[ジァステレオ分割]  [Gear stereo division]
室温で 1 OmLビーカー中、 2— ( (1 R) 一 1—フエニノレエチノレアミノ） 一 3—シク口へキシルー 3—ヒドロキシプロピオン酸 8 7 5mgの 3 N— N a OH水溶液 2.0m L撹拌溶液 (pH13.72) 中へ、 1 N— HC 1水溶液 2.7 mLを滴下した （pHll.0) 。 さらに同温度で 2時間撹拌した。 このスラリー 溶液 （pHll.5) をろ過し、 脱イオン水、 アセトンにてリンスした。 得られた 湿結晶を 50〜 60 ° (：、 真空乾燥条件下乾燥し、 （2R, 3 R) —2— ( (1 R) 一 1一フエニノレエチルァミノ） 一 3—シクロへキシルー 3—ヒ ドロキシ プロピオン酸 （2 1 1mg， 23.5%, 94.6%d.e.) を白色結晶として得た。 目 的物のジァステレオ比は、 以下の条件で HP LC分析することにより決定し た。 In a 1 OmL beaker at room temperature, 2-((1R) 1-1-pheninoleethynoleamino) -13-cyclohexyl 3-hydroxypropionic acid 87.5 mg of 3 N—NaOH aqueous solution 2.0 mL stirring 2.7 mL of a 1N—HC1 aqueous solution was added dropwise to the solution (pH 13.72) (pH11.0). The mixture was further stirred at the same temperature for 2 hours. The slurry solution (pH11.5) was filtered and rinsed with deionized water and acetone. The obtained wet crystals are dried under vacuum drying at 50 to 60 ° (:, (2R, 3R) —2 — ((1R) 11-phenylenoleethylamino) 1-3-cyclohexyl-3 —Hydroxypropionic acid (21.1 mg, 23.5%, 94.6% de) was obtained as white crystals. The diastereomer ratio of the target was determined by HP LC analysis under the following conditions.
[H PLC分析条件]  [H PLC analysis conditions]
カラム： YMC- Pack ODS-A, A - 302 (4.6mmI.D. X 150 mm), Column: YMC-Pack ODS-A, A-302 (4.6mmI.D.X 150mm),
移動相：ァセトニトリノレ /2 OmMリン酸ニ水素力リゥム （pH3.0) = 2/8Mobile phase: acetonitrile / 2 OmM dihydrogen phosphate (pH3.0) = 2/8
※リン酸にて pH調整、 * PH adjustment with phosphoric acid,
検出波長： 254rmi、 Detection wavelength: 254rmi,
カラム温度： 30°C、 Column temperature: 30 ° C,
流直： 1.0m L/mm^ Flow: 1.0m L / mm ^
注入量： 20 μ L、 Injection volume: 20 μL,
保持時間：必要成分 (R, R, R)体， 13.5min.，不要成分 (S， S, R)体， 15.1 mm. 、 Retention time: required component (R, R, R), 13.5 min., Unnecessary component (S, S, R), 15.1 mm.
サンプル：試料 10 mgを MeCN 4 m Lと 1 N - HClaq ImLに溶解し調整 した。 Sample: 10 mg of sample was dissolved and adjusted in 4 mL of MeCN and 1 mL of 1 N-HClaq.
実施例 8 ： (2 R, 3 R) - 2 - (N— t—ブチルォキシカルボニル） アミ ノー 3—シク口へキシル— 3—ヒドロキシプロピオン酸への誘導 Example 8: Derivation of (2R, 3R) -2- (N-t-butyloxycarbonyl) amino 3-cyclohexyl-3-hydroxypropionic acid
l O OmLガラス内筒中の （2R, 3 R) _2— ( ( 1 R) —1—フエ二 ルェチルァミノ） _ 3—シクロへキシル一3—ヒドロキシプロピオン酸 1.31 g (88.9%d.e.) へ、 Me OH7.9mLおよび 1 N— Na OH水溶液 2.3mLを 滴下した。引き続き、 P d (OH) 2/C 131 mg (Aldrich, Lot.02709KF,Pd content 20%， Moisuture contents 50%) を添加した。 これをォートク レーブへ移し、 オートクレーブ内を、 N2置換 （5.0k g f /cm2X 3) ， 漏 れテスト （5.0 k g f /cm2) , H2置換 （5.0 k g f / c m2 X 3 ) 後、 H2 充填 （5.0k g f /cm2) し、 50°Cで加熱撹拌した。 さらに同温度で 4時間 撹拌した。 放冷 ·解圧後、 3 N— N a O H水溶液 0.75m Lを滴下し、 30分 撹拌した。 P d (OH) 2ZCをろ別後、 脱イオン水 2.0mLでリンスした。 得られたろ液へ、 室温で B o c 201.18gを加え、 27〜33.5°Cで 18時間撹 拌した。 TLC (下記条件） にて原料消失を確認、 反応溶液を濃縮後、 t一 ブチルメチルエーテル 8.0tn Lを加えた。水層の pHを 3N— Na OH水溶液 で pH1 3とし、 不純物を逆抽出した。 氷冷下、 この分液下層水へ 1N— H C 1水溶液を滴下し、 pH3.25 にて （2R， 3 R) —2— (N— t_ブチル ォキシカルボニ^/) アミノー 3—シクロへキシ^ ^_ 3—ヒドロキシプロピオ ン酸を晶出させた。 氷冷下、 粘性の高い状態で晶出してきたため、 これを室 温下撹拌することで結晶として得た。 1時間撹拌後、 PH3.2に調整し、 さら に 30分撹拌した。 晶出溶液をろ過し、 脱イオン水でリンスした。 得られた 湿結晶を 50〜60°C、 真空条件下乾燥し、 （2R, 3 R) ー2— （N— t —ブチノレオキシカノレボニ^^) ァミノ一 3—シクロへキシルー 3—ヒドロキシ プロピオン酸 908 m g (70 %, 93.3%e.e.) を白色結晶として得た。 l O OmL In the glass inner cylinder, (2R, 3R) _2 — ((1R) —1-phenylphenethylamino) _3-cyclohexyl-13-hydroxypropionic acid 1.31 g (88.9% de) to Me OH7 .9 mL and 2.3 mL of a 1 N NaOH aqueous solution were added dropwise. Subsequently, 131 mg of Pd (OH) 2 / C (Aldrich, Lot.02709KF, Pd content 20%, Moisuture contents 50%) was added. This was transferred to Otoku slave, the autoclave, N 2 substitution (5.0kgf / cm 2 X 3) , leakage test (5.0 kgf / cm 2), H 2 substitution (5.0 kgf / cm 2 X 3 ) after, H 2 was filled (5.0 kgf / cm 2 ) and heated and stirred at 50 ° C. The mixture was further stirred at the same temperature for 4 hours. After allowing to cool and decompress, 0.75 mL of a 3N—NaOH aqueous solution was added dropwise and stirred for 30 minutes. After Pd (OH) 2 ZC was filtered off, it was rinsed with 2.0 mL of deionized water. To the resulting filtrate, at room temperature B oc 2 01.18g was added and 18 h stirred at 27 to 33.5 ° C. The disappearance of the starting materials was confirmed by TLC (the following conditions), and after concentrating the reaction solution, 8.0 tnL of t-butyl methyl ether was added. The pH of the aqueous layer was adjusted to pH 13 with a 3N-NaOH aqueous solution, and impurities were back-extracted. Under ice-cooling, a 1N-HC1 aqueous solution was added dropwise to the separated lower layer water, and at pH3.25, (2R, 3R) -2- (N-t_butyloxycarboni ^ /) amino-3-cyclohexy ^ ^ _3-Hydroxypropionic acid was crystallized. Crystallization occurred in a highly viscous state under ice-cooling, and this was obtained as crystals by stirring at room temperature. After stirring for 1 hour, the pH was adjusted to pH 3.2, and the mixture was further stirred for 30 minutes. The crystallization solution was filtered and rinsed with deionized water. The obtained wet crystals are dried under vacuum at 50-60 ° C, and (2R, 3R) -2- (N-t-butynoleoxycanoleboni ^^) amino-3-cyclohexyl 3- 908 mg (70%, 93.3% ee) of hydroxypropionic acid was obtained as white crystals.
[TLC分析条件]  [TLC analysis conditions]
展開溶媒： n- BuOH/AcOH/H20= 4 / 2 / 1、 Developing solvent: n-BuOH / AcOH / H 2 0 = 4/2/1,
発色剤：ニンヒドリン、 Coloring agent: ninhydrin,
Rf値：原料 (脱フエネチル体） 0.54, BCHP 0.88、  Rf value: raw material (de-phenethyl form) 0.54, BCHP 0.88,
目的物のジァステレオ比は以下の条件での HP LC分析で決定した。 The diastereo ratio of the target product was determined by HP LC analysis under the following conditions.
[H PLC分析条件]  [H PLC analysis conditions]
カラム： CHIRALCEL OD— H (4.6mm φ X 250mm L) 、 Column: CHIRALCEL OD—H (4.6mm φ X 250mm L),
移動相： Hex/IPA/TFA= 95 / 5 /0.1、 Mobile phase: Hex / IPA / TFA = 95/5 / 0.1,
検出機器： UV, 210腹、 Detection equipment: UV, 210 belly,
カラム温度：室温、 Column temperature: room temperature,
流直： 1.0m L I min、 Direct flow: 1.0m L I min,
注入量： 20 μし、 Injection volume: 20 μ
保持時間：不要成分 (R， S)体， 6.89 min.， 必要成分 (R, R)体， 8.38 min. 、 サンプル： 1 Omgを移動相 20 m Lに溶解した。 産業上の利用可能性 Retention time: unnecessary component (R, S) form, 6.89 min., Required component (R, R) form, 8.38 min., Sample: 1 Omg was dissolved in 20 mL of mobile phase. Industrial applicability
本発明の方法によって効率的に製造される 3 _置換一 （2R， 3R) 一 2 —保護されたァミノ一 3—ヒドロキシプロピオン酸、 特に （2R， 3R) 一 2― (N- t—ブチノレオキシカノレボニノレ) ァミノ _ 3—シク口へキシノレ一 3 —ヒドロキシプロピオン酸は、 医薬品の原料 （例えば、 抗エイズ薬） として 有用である。  3_-Substituted mono (2R, 3R) 1-2-protected amino-3-hydroxypropionic acids, especially (2R, 3R) 1-2- (N-t-butynole), produced efficiently by the method of the present invention. Oxycanoleboninole) Amino_3-cyclohexynole-13-hydroxypropionic acid is useful as a raw material for pharmaceuticals (eg, anti-AIDS drug).

Claims

請 求 の 範 囲 1· 3—置換一トランス一 2—プロペン酸をタングステン酸またはその塩 の存在下、 過酸化水素で処理して、 3—置換一 （2 S*， 3R*) — 2， 3— エポキシプロピオン酸とし、 次いで (1) (R) 一 1—フエ-ルェチルァミン、 (2) (R) 一 1— (4ーメチノレフエ二ノレ) ェチノレアミン、 (3) ( + ) —シス一Ν—べンジノレ _ 2— (ヒ ドロキシメチノレ) —シクロへ キシノレアミン、 (4) (R) — β—メチルフェニルェチルァミン、 (5) (R) —Ν—ベンジルー 1 _フエニルェチルァミン、 (6) ( 1 R, 2 S) 一 2—ァミノ— 1， 2—ジフエニルエタノール、 また は (7) (R) — 1一 （1—ナフチル） ェチルァミン 力 ら選択される光学活性アミンを用いて塩とした後、 光学分割し、 3—置換 - (2 S, 3R) -2, 3 _エポキシプロピオン酸の光学活性アミン塩とし、 酸処理して 3—置換 _ (2 S， 3R) -2, 3—エポキシプロピオン酸を得、 次いでアンモニアを用いてエポキシ基を開環した後、 保護基を導入する反応 に付すことを特徴とする、 3—置換一 （2R， 3R) 一 2 _保護されたアミ ノー 3—ヒドロキシプロピオン酸誘導体の製造方法。 2. 3—置換一トランス一 2—プロペン酸をタングステン酸またはその塩 の存在下、 過酸化水素で処理して、 3—置換— （2 S*, 3 R*) -2, 3— エポキシプロピオン酸とし、 次いで Scope of Claim 1.3-Substituted mono-trans-2-propenoic acid is treated with hydrogen peroxide in the presence of tungstic acid or a salt thereof to obtain 3-substituted mono- (2S *, 3R *) — 2, 3-epoxypropionic acid, followed by (1) (R) 1- 1- phenethylamine, (2) (R) 1 1- (4-methinolepheninole) ethynoleamine, (3) (+)-cis 1- Ndinole _ 2— (Hydroxymethinole) —Cyclohexynoleamine, (4) (R) — β-Methylphenylethylamine, (5) (R) —Ν—Benzyl-1-phenylethylamine, (6 ) (1R, 2S) -12-amino-1,2-diphenylethanol, or (7) Salt using an optically active amine selected from (R) -11- (1-naphthyl) ethylamine After optical resolution, 3-substituted-(2 S, 3R) -2,3 _ optically active amine salt of epoxypropionic acid, treated with acid and 3-substituted _ (2 S, 3R) -2,3-epoxypropionic acid is obtained, then the epoxy group is opened with ammonia, and then subjected to a reaction for introducing a protecting group. 2R, 3R) A method for producing a 12-protected amino 3-hydroxypropionic acid derivative. 2. Treatment of 3-substituted mono-trans-2-propenoic acid with hydrogen peroxide in the presence of tungstic acid or a salt thereof to give 3-substituted- (2S *, 3R *)-2,3-epoxypropion Acid and then
(1) (R) _ 1ーフヱニルェチルァミン、  (1) (R) _ 1-phenylethylamine,
(2) (R) - 1 - (4ーメチノレフエ二ノレ) ェチルァミン、 (3) ( + ) —シス一 N—ペンジノレー 2— （ヒ ドロキシメチノレ） ーシクロへ キシノレアミン、 (2) (R)-1-(4-Methinolepheninole) Echilamine, (3) (+) -cis-N-penzinoley 2- (hydroxymethynole) -cyclohexynoleamine,
(4) (R) — β—メチルフエニルェチルァミン、  (4) (R) — β-methylphenylethylamine,
(5) (R) —Ν—べンジノレ _ 1—フエニノレエチノレアミン、  (5) (R) —Ν—Venginole _ 1—Feninoleethynoleamine,
(6) (1 R, 2 S) — 2—アミノー 1， 2—ジフエニルエタノール、 また は  (6) (1 R, 2 S) — 2-amino-1,2-diphenylethanol, or
(7) (R) 一 1— (1—ナフチノレ) ェチルァミン  (7) (R) 1 1— (1—Naphtinole)
力 ら選択される光学活性アミンを用いて、 塩とした後、 光学分割することを 特徴とする、 3—置換一 （2 S, 3 R) —2, 3—エポキシプロピオン酸化 合物と光学活性ァミンとの塩の製造方法。 Optically active amine selected from the group consisting of a salt, and then optical resolution, characterized in that it is optically active with 3-substituted mono (2S, 3R) -2,3-epoxypropion compound A method for producing a salt with amine.
3. 3_置換一 （2 S， 3 R) -2, 3—エポキシプロピオン酸とアンモ ユアを用いて、 エポキシ基を開環し、 次いで保護基を導入する反応に付すこ とを特徴とする、 3—置換一 （2R， 3R) 一 2 _保護されたァミノ一3— ヒドロキシプロピオン酸誘導体の製造方法。 3. 3_substituted mono (2S, 3R) -2,3-epoxypropionic acid and ammonia are used to open the epoxy group and then to introduce a protecting group. A process for producing a 3-substituted mono (2R, 3R) -12-protected amino-3-hydroxypropionic acid derivative.
4. 塩が （2 S, 3 R) 一 3—シクロへキシルー 2, 3—エポキシプロピ オン酸 （R) — 1— (1—ナフチル） ェチルァミン塩である請求の範囲 1、 2または 3記載の製造方法。 4. The method according to claim 1, 2 or 3, wherein the salt is a (2S, 3R) -1,3-cyclohexyl-2,3-epoxypropionic acid (R) —1- (1-naphthyl) ethylamine salt. Production method.
5. 3—置換一 （2 S, 3 R) 一 2， 3—エポキシプロピオン酸化合物と5. 3-Substituted mono (2S, 3R) -1,2,3-epoxypropionic acid compounds
(1) (R) — 1一フエニルェチルァミン、 (1) (R) — 1 phenylethylamine,
(2) (R) — 1— (4—メチノレフエニル) ェチノレアミン、  (2) (R) — 1— (4-methinolephenyl) ethynoleamine,
(3) ( + ) —シス一 N—ベンジルー 2— (ヒ ドロキシメチル） 一シクロへ キシノレアミン、  (3) (+)-cis-N-benzyl-2- (hydroxymethyl) -cyclohexynoleamine,
(4) (R) —/3—メチルフエニルェチルァミン、 (5) (R) 一 N—ベンジル一 1—フエニルェチルァミン、(4) (R) — / 3—methylphenylethylamine, (5) (R) 1 N-benzyl-1 1-phenylethylamine,
(6) (1 R, 2 S) —2—アミノー 1, 2—ジフエニルエタノール、 または(6) (1 R, 2 S) —2-amino-1,2-diphenylethanol, or
(7) (R) — 1— （1—ナフチル） ェチルァミン (7) (R) — 1— (1—naphthyl) ethylamine
力 ^選択される光学活性ァミンとの塩。 Power ^ Salt with optically active amine selected.
6. 3—置換— （2 S, 3 R) 一 2， 3—エポキシプロピオン酸化合物の 3位の置換基が、 置換基を有していてもよい環状基または置換基を有してい てもよレ、脂肪族炭化水素基である請求の範囲 5記載の塩。 7. 3—置換— （2 S， 3 R) -2, 3 _エポキシプロピオン酸化合物の 3位の置換基が、 1—メチルェチル基、 1—ェチルプロピル基、 シク口ペン チル基、 シクロへキシル基、 シクロへプチル基、 1— 1ーシクロペンテン一 4ーィル基、 テトラヒドロピラン一 4—ィル基である請求の範囲 6記載の塩。 6. 3-Substitution— (2S, 3R) Even if the substituent at the 3-position of the 1,2,3-epoxypropionic acid compound has an optionally substituted cyclic group or substituent 6. The salt according to claim 5, which is an aliphatic hydrocarbon group. 7. 3-Substitution— (2S, 3R) -2,3_Epoxypropionic acid compound, where the 3-position substituent is 1-methylethyl group, 1-ethylpropyl group, cyclopentyl group, cyclohexyl group 7. The salt according to claim 6, which is a cycloheptyl group, a 1-1-cyclopentene-1-yl group, or a tetrahydropyran-14-yl group.
8. (2 S, 3 R) — 3—シク口へキシルー 2， 3一エポキシプロピオン 酸 （R) — 1— (1—ナフチル） ェチルァミン塩である請求の範囲 7記載の 8. The compound according to claim 7, which is (2S, 3R) —3-cyclohexyl 2,3-epoxypropionic acid (R) —1- (1-naphthyl) ethylamine salt.
9. 3—置換一トランス一 2 _プロペン酸をタングステン酸またはその塩 の存在下、 過酸化水素で処理して、 3—置換— （2 S*， 3 R*) 一 2， 3— エポキシプロピオン酸とし、 次いで 9. Treatment of 3-substituted mono-trans-2-propenoic acid with hydrogen peroxide in the presence of tungstic acid or a salt thereof to give 3-substituted- (2S *, 3R *)-1,2,3-epoxypropion Acid and then
(1) (R) 一 1一フエニルェチルァミン、  (1) (R) 1-11 phenylethylamine,
(2) (R) — 1一 （4—メチルフエニル） ェチルァミン、  (2) (R) — 1- (4-methylphenyl) ethylamine,
(3) (S) -N, N—ジメチル _ 1—フエニルェチルァミン、  (3) (S) -N, N-dimethyl_1-phenylenylamine,
(4) ( + ) 一シス一 N—ベンジルー 2― (ヒ ドロキシメチル) —シクロへ キシノレアミン、 (5) (R) —j3—メチルフエニルェチルァミン、 (4) (+) 1-cis-1-N-benzyl-2- (hydroxymethyl) -cyclohexynoleamine, (5) (R) —j3-—methylphenylethylamine,
(6) (R) —N—べンジルー 1一フエニルェチルァミン、  (6) (R) —N—Benziru 1-phenylenylamine,
(7) (1 R, 2 S) 一 2—ァミノ一 1, 2—ジフエニルエタノール、 または (7) (1 R, 2 S) 1-2-amino-1,2-diphenylethanol, or
(8) (R) 一 1— (1一ナフチノレ) ェチルァミン (8) (R) 1 1— (1 1 naphtinole)
力、ら選択される光学活性ァミンと反応させてエポキシ基を開環し、 光学分割 し、 一般式 （ I ) ）
Figure imgf000049_0001
The epoxy group is ring-opened by reacting with an optically active amine selected from the group consisting of the following formulas (I))
Figure imgf000049_0001
(式中、 R1は置換基を有していてもよい環状基または置換基を有していても よい脂肪族炭化水素基を表わし、 R2は保護されたァミノ基であり、 （R) - 1一フエニルェチルァミノ基、 (R) 一 1— (4—メチノレフエニル) ェチノレ アミノ基、 （S) -N, N—ジメチル _ 1—フエニルェチルァミノ基、 （+ ) —シス一 N—べンジノレ一 2一 (ヒ ドロキシメチノレ) ーシク口へキシルァミノ 基、 （R) _ ]3—メチルフエニルェチルァミノ基、 （R) — N—ベンジル一 1一フエ-ルェチルァミノ基、 （1R, 2 S) —1, 2—ジフエニルエタノー ルー 2—ァミノ基、 または （R) — 1— (1—ナフチル） ェチルアミノ基を 表わす。 ） (Wherein, R 1 represents a cyclic group which may have a substituent or an aliphatic hydrocarbon group which may have a substituent, R 2 is a protected amino group, and (R) -1-phenylethylamino, (R) 1- (4-methinolephenyl) ethynoleamino, (S) -N, N-dimethyl_1-phenylethylamino, (+) — Cis-1-N-benzylamino-21-hydroxyhexylamino, (R) _] 3-methylphenylethylamino, (R) -N-benzyl-11-phenylethylamino, (1R, 2S) represents a 1,2-diphenylethanol 2-amino group or an (R) -1- (1-naphthyl) ethylamino group.
で示される化合物とし、 次いで脱保護反応に付した後、 保護基を導入する反 応に付すことを特徴とする、 3—置換一 （2R， 3R) —2—保護されたァ ミノー 3—ヒドロキシプロピオン酸誘導体の製造方法。 And then subjected to a deprotection reaction and then to a reaction for introducing a protecting group, wherein the 3-substituted mono (2R, 3R) -2-protected aminow 3-hydroxy A method for producing a propionic acid derivative.
10. 3—置換一トランス一 2—プロペン酸をタングステン酸またはその 塩の存在下、 過酸化水素で処理して、 3—置換一 （2 S*， 3 R*) 一 2, 3 一エポキシプロピオン酸とし、 次いで 10. Treatment of 3-substituted mono-trans-1-propenoic acid with hydrogen peroxide in the presence of tungstic acid or a salt thereof to give 3-substituted mono (2S *, 3R *)-1,2,3-epoxypropion Acid and then
(1) (R) — 1—フエニルェチルァミン、 (2) (R) 一 1一 （4—メチルフエニル） ェチルァミン、(1) (R) — 1—phenylethylamine, (2) (R) 1-11 (4-methylphenyl) ethylamine,
(3) (S) -N, N—ジメチルー 1—フエ-ルェチルァミン、 (3) (S) -N, N-dimethyl 1-fuehletylamine,
(4) ( + ) 一シス一 N—ベンジノレ一 2一 (ヒ ドロキシメチノレ) ーシクロへ キシルァミン、  (4) (+) 1cis-N-benzinole-1 21- (hydroxymethylinole) -cyclohexylamine,
(5) (R) _ ]3—メチノレフエニノレエチノレアミン、  (5) (R) _] 3-methinolefeninoleethynoleamine,
(6) (R) —N—ベンジル一 1一フエニルェチルァミン、  (6) (R) —N—benzyl-1-phenylphenylamine,
(7) (1 R, 2 S) 一 2—アミノー 1, 2—ジフエニルエタノール、 または (7) (1 R, 2 S) mono-2-amino-1,2-diphenylethanol, or
(8) (R) _ 1— (1 _ナフチノレ) ェチルァミン (8) (R) _ 1— (1 _ Naphtinole)
から選択される光学活性ァミンと反応させてエポキシ基を開環し、 光学分割 することを特徴とする一般式 （I) General formula (I) characterized in that the epoxy group is opened by reacting with an optically active amine selected from
Figure imgf000050_0001
Figure imgf000050_0001
(式中の記号は請求項 9と同じ意味を表わす。 ）  (The symbols in the formula have the same meanings as in claim 9.)
で示される化合物の製造方法。 A method for producing a compound represented by the formula:
1 1. 一般式 （ I ) 1 1. General formula (I)
OH  OH
R1 ^圆 (I) R1 ^ 圆 (I)
I2 I 2
(式中の記号は請求項 9と同じ意味を表わす。 ）  (The symbols in the formula have the same meanings as in claim 9.)
で示される化合物を脱保護反応に付し、 次いで保護基を導入する反応に付す ことを特徴とする、 3—置換一 （2R, 3R) —2—保護されたアミノー 3 —ヒドロキシプロピオン酸誘導体の製造方法。 Subjecting the compound represented by to a deprotection reaction and then to a reaction for introducing a protecting group, characterized in that the 3-substituted mono (2R, 3R) -2-protected amino-3-hydroxypropionic acid derivative Production method.
12. 一般式 （ I )
Figure imgf000051_0001
12. General formula (I)
Figure imgf000051_0001
(式中、 R1は置換基を有していてもよい環状基または置換基を有していても よい脂肪族炭化水素基を表わし、 R 2は保護されたァミノ基であり、 （R) — 1一フエニルェチルァミノ基、 （R) - 1 - (4一メチルフエニル） ェチル アミノ基、 (S) 一 N， N—ジメチル一 1—フエニルェチルァミノ基、 （+ ) —シス一N—ベンジル一 2— (ヒ ドロキシメチノレ) ーシクロへキシノレアミノ 基、 （R) — /3—メチルフエニルェチルァミノ基、 （R) — N—べンジルー 1一フエニルェチルァミノ基、 (1 R, 2 S) —1, 2—ジフエニルエタノー ル一2—ァミノ基、 または （R) - 1 - (1—ナフチル） ェチルアミノ基を 表わす。 ) (Wherein, R 1 represents a cyclic group which may have a substituent or an aliphatic hydrocarbon group which may have a substituent, R 2 is a protected amino group, and (R) — 1-phenylethylamino, (R) -1- (4-methylphenyl) ethylamino, (S) N, N-dimethyl-1-phenylphenylamino, (+) — Cis-1-N-benzyl-1-2- (hydroxymethylinole) -cyclohexynoleamino, (R) — / 3-methylphenylethylamino, (R) — N-benzyl-1-phenylethylamino , (1 R, 2 S) represents a 1,2-diphenylethanol-1-amino group or an (R) -1- (1-naphthyl) ethylamino group.)
で示される化合物。 A compound represented by the formula:
13. R2が (R) —1一フエニルェチルァミノ基である請求の範囲 11記 載の化合物。 13. The compound according to claim 11, wherein R 2 is (R) -1-phenylethylamino.
14. 化合物が （2R， 3 R) —2— ( (R) 一 1—フヱニルェチル） ァ ミノー 3—シク口へキシルー 3—ヒ ドロキシプロピオン酸である請求の範囲 13記載の化合物。 14. The compound according to claim 13, wherein the compound is (2R, 3R) —2 — ((R) -11-phenylethyl) amino 3-cyclohexyl 3-hydroxypropionic acid.
15. 3—置換一トランス一 2—プロペン酸をタングステン酸またはその 塩の存在下、 過酸化水素で処理して、 3—置換一 （2 S*， 3R*) 一 2， 3 一エポキシプロピオン酸とし、 次いで必要に応じてエステルイ匕した後、 クロ マトグラフィ一により、 光学分割し、 3—置換一 （2 S, 3R) — 2, 3— エポキシプロピオン酸誘導体とし、 次いでアンモニアを用いて、 エポキシ基 を開環し、 次いで保護基を導入する反応に付すことを特徴とする、 3—置換 ― (2 R, 3 R) 一 2—保護されたアミノー 3—ヒ ドロキシプロピオン酸誘 導体の製造方法。 15. Treatment of 3-substituted mono-trans-1-propenoic acid with hydrogen peroxide in the presence of tungstic acid or a salt thereof to give 3-substituted mono (2S *, 3R *)-1,2,3-epoxypropionic acid Then, after esterification if necessary, the mixture was optically resolved by chromatography to obtain a 3-substituted mono (2S, 3R) —2,3-epoxypropionic acid derivative. For producing a 3-substituted- (2R, 3R) -12-protected amino-3-hydroxypropionic acid derivative, which is characterized by opening the ring and then subjecting it to a reaction for introducing a protecting group. .
16. 3—置換一トランス一 2—プロペン酸をタングステン酸またはその 塩の存在下、 過酸化水素で処理して、 3—置換— （2 S*， 3 R*) 一 2， 3 —エポキシプロピオン酸とし、 次いで必要に応じてエステル化した後、 クロ マトグラフィ一により、 光学分割し、 3—置換一 (2R, 3 S) -2, 3— エポキシプロピオン酸誘導体とし、 次いでアンモニアを用いて、 エポキシ基 を開環し、 次いで保護基を導入する反応に付すことを特徴とする、 3—置換 - (2 S, 3 S) —2—保護されたアミノー 3—ヒドロキシプロピオン酸誘 導体の製造方法。 16. Treatment of 3-substituted mono-trans-2-propenoic acid with hydrogen peroxide in the presence of tungstic acid or a salt thereof to give 3-substituted- (2 S *, 3 R *) 1,2,3-epoxypropion After acidification, and then esterification, if necessary, it was optically resolved by chromatography to give a 3-substituted mono (2R, 3S) -2,3-epoxypropionic acid derivative. A method for producing a 3-substituted- (2S, 3S) -2-protected amino-3-hydroxypropionic acid derivative, comprising opening a group and then subjecting the group to a reaction for introducing a protecting group.
1 7. 2位のアミノ基の保護基が t—ブトキシカルボニル基またはべンジ ルォキシカルボニル基である請求の範囲 1、 3、 9、 1 1、 1 5または 16 記載の製造方法。 17. The production method according to claim 1, 3, 9, 11, 11, 15, or 16, wherein the protecting group for the amino group at the 2-position is a t-butoxycarbonyl group or a benzyloxycarbonyl group.
18. 2位のアミノ基の保護基が t一ブトキシカルボニル基である請求の 範囲 3、 9、 1 1、 15または 16記載の製造方法。 18. The process according to claim 3, 9, 11, 11, 15 or 16, wherein the protecting group for the amino group at the 2-position is a t-butoxycarbonyl group.
1 9. 3位の置換基が 1一メチルェチル基、 1—ェチルプロピル基、 シク 口ペンチノレ基、 シクロへキシル基、 シクロへプチル基、 1ーシクロペンテン —4—ィル基、 テトラヒドロピラン一 4—ィル基である請求の範囲 1〜3、 9-1 1, 1 5〜17のいずれかに記載の製造方法。 19.3 Substituent at the 3-position is 1-methylethyl, 1-ethylpropyl, cyclopentynole, cyclohexyl, cycloheptyl, 1-cyclopentene-4-yl, tetrahydropyran-1-4-y The production method according to any one of claims 1 to 3, 9-1, and 15 to 17, which is a hydroxyl group.
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