WO2005035501A1 - 新規オレフィン誘導体 - Google Patents

Abstract

本発明は、医薬として有用な新規オレフィン誘導体を創製し、その誘導体の新たな薬理作用を見出すことを目的とする。本発明化合物は一般式［I］で示され、優れたＲｈｏキナーゼ阻害作用を有する。式中、Ｘはベンゼン環、シクロアルカン環又は単環式芳香族複素環を；Ｙはピリジン環又は１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン環を；Ｒ1とＲ2はＨ又はアルキルを；Ｒ3とＲ4はハロゲン、Ｈ、ＯＨ、アルコキシ、アリールオキシ、アルキル、アリール、アミノ、アルキルアミノ又はアリールアミノを；Ｒ5とＲ6はハロゲン、Ｈ、ＯＨ、アルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、シクロアルキルオキシ、シクロアルケニルオキシ、アリールオキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、カルボキシ、ホルミル、アルキルカ等を示す。各基は置換基を有してもよい。　　　　　　　　　　　

Description

明 細 書

新規ォレフィン誘導体 技術分野

本発明は医薬として有用な新規ォレフィン誘導体又はその塩に関する。 本発明 に係るォレフィン誘導体は、 R h oキナーゼ阻害作用を有し、 R h oキナーゼが 関与する疾患、 例えば、 緑内障等の眼疾患治療剤として有用である。 背景技術

低分子量 G TP結合タンパク質である Rh oは種々の細胞膜受容体からのシグ ナルにより活性化される。 活性化された R h oは、 Rh oキナーゼ情報伝達系及 びァクトミオシン情報伝達系を介して、 平滑筋収縮、 細胞の形態変化、 細胞運動、 細胞***、 細胞間接着、 血小板凝集、 白血球凝集、.癌細胞の浸潤 ·亢進等、 種々 の細胞現象の分子スィツチとして機能する。

また、 これらの細胞現象が、 高血圧症、 狭心症、 喘息、 末梢循環障害、 早産、 動脈硬化症、 癌、 炎症性疾患、 自己免疫疾患、 A I D S、 受精及び受精卵の着床、 骨粗鬆症、 脳機能障害、 細菌の消化管障害、 緑内障、 網膜症等の疾患に深く関与 していることが知られている。

したがって、 Rh oを阻害することで、 前記の Rh oが関与する疾患の予防及 ぴ 又は治療が可能になると考えられている。

一方、 Rh oを介する情報伝達系の下流に存在する Rh oキナーゼを阻害する ことによつても、 Rh oによる種々の細胞現象を抑制できることが知られている。 すなわち、 R h oキナーゼを阻害する化合物は、 前記の R h oが関与する疾患、 例えば、 高血圧症、 狭心症、 喘息、 末梢循環障害、 早産、 動脈硬化症、 癌、 炎症 性疾患、 自己免疫疾患、 A I DS、 受精及び受精卵の着床、 骨粗鬆症、 脳機能障 害、 細菌の消化管障害、 緑内障、 網膜症等の有効な予防及び/又は治療剤となる と考えられている （国際公開 WO 98Z06433号パンフレット） 。

R h οキナーゼ阻害剤は、 一般的に R h oの活性化に伴い活性化されるセリン Zスレオニンキナーゼの阻害剤として定義されている。 その Rh oキナーゼ阻害 剤には、 ROKo! (ROCK— II) 、 ROK )3 (ROCK— I、 1 60 RO C ) 、 その他のセリンノスレオニンキナーゼ活性を有するタンパク質を阻害する 化合物等が含まれる。

公知の Rh oキナーゼ阻害剤としては、 国際公開 WO 98 / 0643 3号パン フレットに開示されているアミド誘導体、 国際公開 WO 9 7/23222号パン フレット、 Na t u r e, 38 9, 990— 994 ( 1 9 97 ) 及び国際公開 W 09 9/640 1 1号パンフレツトに開示されているイツキノリンスルホニル誘 導体、 国際公開 WO 0 1 / 56 988号パンフレツトに開示されているヘテロサ イクルァミノ誘導体、 国際公開 WO 02/1 00 833号パンフレツトに開示さ れているインダゾ一ル誘導体、 国際公開 WO 02 / 0 76 976号パンフレツト 及び国際公開 WO 02/076 977号パンフレツトに開示されているキナゾリ ン誘導体等が挙げられる。

また、 Rh oキナーゼ阻害剤が緑内障の治療剤として有用であることが国際公 開 WO 00 / 0 9 1 62号パンフレツト皮ぴ国際公開 WO 00 / 57 9 14号パ ンフレツトに開示されている。

じかしながら、 上記いずれの文献にも本発明に係るインダゾール誘導体につい ての具体的な開示はない。 発明の開示

医薬として有用な新規ォレフィン誘導体を創製すること、 また、 その誘導体の 新たな薬理作用を見出すことは非常に興味のある課題である。

本発明者等は、 上記の課題を解決するために新規ォレフィン誘導体の合成研究 を行い、 数多くの新規化合物を創製することに成功した。 また、 本発明に係るォレフィン誘導体の医薬としての有用性を種々検討し.たと ころ、 本ォレフイン誘 体は R h oキナーゼ阻害作用を有し、 R h oキナーゼが 関与する疾患の治療剤として有用であることを見出した。

さらに、 本ォレフィン誘導体の R h oキナーゼが関与する具体的な疾患への適 用を検証するために、 本ォレフイン誘導伴の眼圧下降作用についても検討した。 その結果、 本ォレフイン誘導体は優れた眼圧下降作用を有しており、 緑内障等の 眼疾患治療剤としても有用であることを併せて見出し、 本発明を完成させた。 すなわち、 本発明は、 下記一般式 [ I ] で表される化合物又はその塩 （以下、 特記なき限り 『本発明化合物』 とする） 及び本発明化合物を含有する医薬組成物 に関し、 より詳しくは、 本発明化合物を有効成分とする R h οキナーゼ阻害剤に 関する発明であり、 より具体的には、 緑内障等の眼疾患治療剤に関する発明であ る。

'本発明化合物は、 以下 1〜3 ) に示す化学構造的特徴を有する ：

1 ) エチレン基を主骨格とする。

2 ) 環 Xと環 Yがエチレン基に直接結合している。

3 ) 環 Xがァミノ基で置換されたアルキル基又はシクロアルキル基を有する。 それら 1 ~ 3 ) の各化学構造的特徴及び 又はそれらの組み合わせが、 本発明 化合物の R h oキナーゼ阻害作用の発現に重要である。

特に、 それら：！〜 3 ) に加えて、

4 ) 環 Yがピリジン環又は —ピロ口 [ 2， 3 —わ]ピリジン環である、 本発明化合物は、 特に優れた R h oキナーゼ阻害作用を有する。

[式中、 環 Xはベンゼン環、 シクロアルカン環、 又は 1若しくは複数の窒素原子を環内 に有する単環式芳香族複素環を示し； 環 Yはピリジン環、 又は I ff一ピロ口 [ 2， 3—ゎ] ピリジン環を示し；

R¹と R²は同一又は異なって、.水素原子、 又は置換若しくは無置換アルキル基を示し； R¹と R²は結合して、 置換又は無置換シクロアルカン環を形成してもよく ；

R³と は同一又は異なって、 ハロゲン原子、 水素原子、 ヒドロキシ基、 置換若しくは 無置換アルコキシ基、 置換若しくは無置換ァリールォキシ基、 置換若しくは無置換アル キル基、 置換若しくは無置換ァリール基、 アミノ基、 置換若しくは無置換アルキルアミ ノ基、 及び置換若しくは無置換ァリールァミノ基からなる群より選択される 1又は複数 の基を示し； .

R⁵と R⁶は同一又は異なって、 ハロゲン原子、 水素原子、 ヒドロキシ基、 置換若しくは 無置換アルコキシ基、 置換若しくは無置換アルケニルォキシ基、 置換若しくは無置換ァ ルキニルォキシ基、 置換若しくは無置換シクロアルキルォキシ基、 置換若しくは無置換 シクロアルケニルォキシ基、 置換若しくは無置換ァリールォキシ基、'置換若しくは無置 換アルキル基、 置換若しくは無置換アルケニル基、 置換若しくは無置換アルキニル基、 置換若しくは無置換シクロアルキル基、 置換若しくは無置換シクロアルケニル基、 置換 若しくは無置換ァリール基、 カルボキシ基又はそのエステル若しくはそのアミド、 ヒド ロカルポニル基、 置換若しくは無置換アルキルカルポニル基、 置換若しくは無置換ァリ —ルカルポニル基、 アミノ基、 置換若しくは無置換アルキルアミノ基、 置換若しくは無 置換ァリールアミノ基、 メルカプト基、 置換若しくは無置換アルキルチオ基、 置換若し くは無置換ァリ一ルチオ基、 スルフィン酸基又はそのエステル若しくはそのアミド、 ヒ ドロスルフィニル基、 置換若しくは無置換アルキルスルフィニル基、 置換若しくは無置 換ァリールスルフィニル基、 スルホン酸基又はそのエステル若しくはそのアミド、 ヒド ロスルホニル基、 置換若しくは無置換アルキルスルホニル基、 置換若しくは無置換テリ —ルスルホニル基、 ニトロ基、 シァノ基、 及び置換若しくは無置換単環式複素環からな る群より選択される基を示し；

R³と R⁵は結合して、 置換若しくは無置換シクロアルケン環を形成してもよい。

以下、 同じ。 ] 本発明は、 ^_ 医薬として有用な新規ォレフィン誘導体又はその塩を提供する。 特 に本発明化合物は、 優れた R h oキナ一ゼ阻害作用を有し、 R h oキナーゼが関 与する疾患、 例えば、 緑内障等の眼疾患治療剤として有用である。 図面の簡単な説明

図 1は、 各投与群の眼圧の経時変化を示すグラフである。 眼圧は初期眼圧から の変化値で示す。 .□は被験化合物 1投与群を、 〇はコントロール群を示す。

図 2は、 各投与群の眼圧の経時変化を示すグラフである。 眼圧は初期眼圧からの変化 値で示す。 口は被験化合物 2投与群を、 〇はコントロール群を示す。 発明を実施するための最良の形態

本明細書中で規定した各環、 原子又は基について以下に詳しく説明する。

『シクロアルカン環』 とは、 炭素原子数 3 ~ 8個のシクロアルカン環を示す。. 具体例として、 シクロプロパン、 シクロブタン、 シクロペンタン、 シクロへキサ ン、 シクロぺプタン、 シクロオクタン等が挙げられる。

『 1.若しくは複数の窒素原子を環内に有する単環式芳香族複素環』 とは、 1又 は 2個の窒素原子を環内に含み、 かつ酸素原子及び/又は硫黄原子を含んでいて もよい単環式芳香族複素環を示す。 具体例として、 窒素原子を環内に有するピロ ール、 ピラゾール、 イミダゾ一ル、 ピリジン、 ピリダジン、 ピリミジン、 ピラジ ン等が、 窒素原子と酸素原子を璟内に有するォキサゾ一ル、 イソォキサゾール等 が、 窒素原子と硫黄原子を環内に有するチアゾール、 イソチアゾール等が挙げら れる。

『シクロアルケン環』 とは、 炭素原子数 3 ~ 8個のシクロアルケン環を示す。 具体例として、 シクロプロペン、 シクロプテン、 シクロペンテン、 シクロへキセ ン、 シクロヘプテン、 シクロォクテン等が挙げられる。 『単環式複素環』 とは、 窒素原子、 酸素原子及び硫黄原子から選択される 1又 は複数のへテロ原子を環 に有する飽和あるいは不飽和の単環式複素缳を示す。 飽和の単環式複素環の具体例として、 窒素原子を環内に有するピロリジン、 ピ ラゾリジン、 ィミダゾリジン、 トリァゾリジン、 ピぺリジン、 へキサヒドロピリ ダジン、 へキサヒドロピリミジン、 ピぺラジン、 ホモピぺリジン、 ホモピぺラジ ン等が、 酸素原子を環内に有するテトラヒドロフラン、 テトラヒドロピラン等が、 硫黄原子を環内に有するテトラヒドロチォフェン、 テトラヒドロチォピラン等が、 窒素原子と酸素原.子を環内に有するォキサゾリジン、 イソォキサゾリジン、 モル ホリン等が、 窒素原子と硫黄原子を環内に有するチアゾリジン、 イソチアゾリジ ン、 チオモルホリン等が挙げられる。

不飽和の単瘼式複素環の具体例として、 窒素原子を環内に有するジヒドロピロ —ル、 ピロール、 ジヒドロピラゾール、 ピラゾ一ル、 ジヒドロイミダゾール、 ィ ミダゾール、 ジヒドロトリアゾ一ル、 トリアゾール、 テトラヒドロピリジン、 ジ ヒドロピリジン、 ピリジン、 テトラヒドロピリダジン、 ジヒドロピリダジン、 ピ リダジン、 テトラヒドロピリミジン、 ジヒドロピリミジン、 ピリミジン、 テトラ ヒドロビラジン、 ジヒドロビラジン、 ピラジン等が、 酸素原子を環内に有するジ ヒドロフラン、 フラン、 ジヒドロピラン、 ピラン等が、 硫黄原子を環内に有する ジヒドロチォフェン、 チォフェン、 ジヒドロチォピラン、 チォピラン等が、 窒素 原子と酸素原子を環内に有するジヒドロォキサゾ一ル、 ォキサゾ一ル、 ジヒドロ イソォキサゾール、 イソォキサゾール、 ジヒドロォキサジン、 ォキサジン等が、 窒素原子と硫黄原子を環内に有するジヒドロチアゾ一ル、 チアゾー.ル、 ジヒドロ イソチアゾ一ル、 イソチアゾール、 ジヒドロチアジン、 チアジン等が挙げられる。

『ハロゲン原子』 とは、 フッ素、 塩素、 臭素又はヨウ素を示す。

『アルキル』 とは、 炭素原子数 1 ~ 6個の直鎖又は分枝のアルキルを示す。 具 体例として、 メチル、 ェチル、 —プロピル、 —ブチル、 Ώ—ペンチル、 n— へキシル、 イソプロピル、 ィソブチル、 s e c 一プチル、 t e r tーブチル、 ィ ソペンチル等が挙げられる。

『アルコキシ』 とは、一炭素原子数 1〜 6個の直鎖又は分枝のアルコキシを示す。 具体例として、 メトキシ、 エトキシ、 一プロポキシ、 Ώ—ブトキシ、 一ペン トキシ、 η—へキシルォキシ、 イソプロポキシ、 イソブトキシ、 s e c—ブトキ シ、 f e r ί—ブトキシ、 イソペントキシ等が挙げられる。

『ァリ一ルォキシ』 とは 炭素原子数が 6〜1 4個の単環式又は 2環式若しくは 3環式の縮合多環式芳香族炭化水素ォキシを示す。 具体例としてフエノキシ、 ナフ チルォキシ、 アントリルォキシ、 フエナントリルォキシ等が挙げられる。

『ァリール』 とは、 炭素原子数 6〜 1 4個の単環式又は 2環式若しくは 3環式 の縮合多環式芳香族炭化水素を示す。 具体例として、 フエニル、 ナフチル、 アン トリル、 フエナントリル等が举げられる。

『アルキルァミノ』 とは、 モノ又はジアルキルアミノを示す。 具体例として、 メチル ァミノ、 ェチルァミノ、 ェチルメチルァミノ、 ジメチルァミノ、 ジェチルァミノ、 ジへ キシルアミノ等が挙げられる。

『ァリ一ルァミノ』 とは、 モノ又はジァリ一ルァミノを示す。 具体例として、 フエ二 ルァミノ、 ナフチルァミノ、 メチルフエニルァミノ、 ェチルフエニルァミノ、 ジフエ二 ルァミノ等が挙げられる。

『ァルケニルォキシ』 とは、 炭素原子数 2〜 8個の直鎖又は分枝のアルケニルォ キシを示す。 具体例として、 ビニルォキシ、 ァリルォキシ、 1—プロべ二ルォキ シ、 3—ブテニルォキシ、 3—ペンテニルォキシ、 4一へキセニルォキシ、 5— ヘプテニルォキシ、 7—ォクテニルォキシ、 1ーメチルビニルォキシ基等が挙げ られる。

『アルキニルォキシ』 とは、 炭素原子数 2 ~ 8個の直鎖又は分枝めアルキニルォ キシを示す。 具体例として、 ェチニルォキシ、 2—プロピニルォキシ、 2—プチ ニルォキシ、 3 —ペンチニルォキシ、 4一へキシニルォキシ、 5—へプチニルォ キシ、 7—才クチニルォキシ、 2 —メチルプチニルォキシ基等が挙げられる。 『シクロアルキルォキシ』 とは、 炭素原子数 3〜 8個のシクロアルキルォキシ を示す。 具体例として、 シクロプロピルォキシ、 シクロブチルォキシ、 シクロべ ンチルォキシ、 シクロへキシルォキシ、 シクロへプチルォキシ、 シクロォクチル ォキシ等が挙げられる。

『シクロアルケニルォキシ』 とは、 炭素原子数 3 ~ 8個のシクロアルケニルォ キシを示す。 具体例として、 シクロプロぺニルォキシ、 シクロブテニルォキシ、 シクロペンテニルォキシ、 シクロへキセニルォキシ、 シクロへプテニルォキシ、 シクロォクテニルォキシ等が挙げられる。

『ァルケニル』 とは、 炭素原子数 2〜 8個の直鎖又は分枝のアルケニルを示す。 具体例として、 ビニル、 ァリル、 1 一プロべニル、 3—ブテニル、 3—ペンテ二 ル、 4一へキセニル、 5—へプテニル、 7 一ォクテニル、 1—メチルビ二ル基等 が挙げられる。

『アルキニル』 とは、 炭素原子数 2 ~ 8個の直鎖又は分枝のアルキニルを示す。 具体例として、 ェチニル、 2—プロピニル、 2 —プチニル、 3 —ペンチニル、 4 一へキシニル、 5一へプチニル、 7一才クチニル、 2 一メチルプチニル基等が举 げられる。

『シクロアルキル』 とは、 炭素原子数 3 ~ 8個のシクロアルキルを示す。 具体 例として、 シクロプロピル、 シクロブチル、 シクロペンチル、 シクロへキシル、 シク口へプチル、 シクロォクチル等が挙げられる。

『シクロアルケニル』 とは、 炭素原子数 3〜 8個のシクロアルケニルを示す。 具体例として、 シクロプロべニル、 シクロブテニル、 シクロペンテニル、 シクロ へキセニル、 シクロへプテニル、 シクロォクテニル等が挙げられる。

『カルポキシ基のエステル』 とは、 カルポキシ基とアルキルアルコール、 ァリ ールアルコール等とからなるエステルを示す。 アルキルアルコールの具体例とし て、 メタノール、 エタノール、 プロパノール、 ブタノ一ル等が挙げられ、 ァリ一 ルアルコールの具体例として、 フエノール、 ナフトール等が挙げられる。 『カルポキシ基のアミ ド』 とは、 カルボキシ基とアンモニア、 1級又は 2級ァ ミン等とからなるアミ ドを示す。 アミンはアルキルァミンでも、 ァリ一ルァミン でもよく、 アルキルアミンの具体例として、 メチルァミン、 ェチルァミン、 ェチ ルメチルァミン、 ジメチルァミン、 ジェチルァミン、 ジへキシルァミン等が挙げ られ、 ァリ一ルァミンの具体例として、 ァニリン、 ナフチルァミン、 メチルフエ ニルァミン、 ェチルフエニルァミン、 ジフエニルァミン等が挙げられる。

『アルキル力ルポニル』 とは、 炭素原子数 2〜 7個の直鎖又は分枝のアルキルカル ポニルを示す。 具体例として、 メチルカルポニル、 ェチルカルポニル、 n—プロ ピル力ルポニル、 ーブチルカルポニル、 一ペンチルカルポニル、 n—へキシ ルカルポニル、 イソプロピル力ルポニル、 イソプチルカルポニル、 s e c—ブチ ルカルポニル、 t e r ί 一ブチルカルボニル、 ィソペンチルカルポニル等が挙げ られる。

『ァリ一ルカルポニル』 とは、 炭素原子数が 7 ~ 1 5個の単環式又は 2環式若しくは 3環式の縮合多環式芳香族炭化水素力ルポニルを示す。 具体例としてフ 二ルカル ポニル、 ナフチルカルポニル、 アントリルカルボニル、 フエナントリルカルボニル等 が挙げられる。

『アルキルチオ』 とは、 炭素原子数 1〜 6個の直鎖又は分枝のアルキルチオを示す。 具体例として、 メチルチオ、 ェチルチオ、 'Ώ—プロピルチオ、 η—プチルチオ、 η 一ペンチルチオ、 一へキシルチオ、 イソプロピルチオ、 ィソブチルチオ、 s e c—プチルチオ、 e r f —プチルチオ、 イソペンチルチオ等が挙げられる。

『ァリールチオ』 とは、 炭素原子数が 6〜1 4個の単環式又は 2環式若しくは 3環式 の縮合多環式芳香族炭化水素チォを示す。 具体例としてフエ二ルチオ、 ナフチルチオ、 アントリルチオ、 フエナントリルチオ等が挙げられる。

『スルフィン酸基のエステル』 とは、 スルフィン酸基とアルキルアルコール、 ァリ ールアルコール等とからなるエステルを示す。 アルキルアルコールの具体例とし て、 メタノール、 エタノール、 プロパノール、 ブタノ一ル等が挙げられ、 ァリ一 ルアルコールの具体例として、 フエノール、 ナフトール等が挙げられる。

『スルフィン酸基のアミド』 とは、 スルフィン酸基とアンモニア、 1級又は 2級ァ ミン等とからなるアミ ドを示す。 アミンはアルキルァミンでも、 ァリールァミン でもよく、 アルキルァミンの具体例として、 メチルァミン、 ェチルァミン、 ェチ ルメチルァミン、 ジメチルァミン、 ジェチルァミン、 ジへキシルァミン等が挙げ られ、 ァリールアミンの具体例として、 ァニリン.、 ナフチルアミン、 メチルフエ ニルァミン、 ェチルフエニルァミン、 ジフエニルァミン等が挙げられる。

『アルキルスルフィニル』 とは、 炭素原子数 1〜 6個の直鎖又は分枝のアルキルス ルフィニルを示す。 具体例として、 メチルスルフィエル、 ェチルスルフィニル、 η —プロピルスルフィニル、 η—プチルスルフィニル、 —ペンチルスルフィ二 ル、 一へキシルスルフィニル、 イソプロピルスルフィニル、 イソブチルスルフ ィニル、 s e c—ブチルスルフィニル、 t e r t—プチルスルフィニル、 イソべ ンチルスルフィエル等が挙げられる。

『ァリ一ルスルフィニル』 とは、 炭素原子数が 6 ~ 1 4個の単環式又は 2環式若しく は 3環式の縮合多環式芳香族炭化水素スルフィニルを示す。 具体例としてフエニル スルフィニル、 ナフチルスルフィニル、 アントリルスルフィニル、 フエナントリルスルフ ィニル等が挙げられる。

『スルホン酸基のエステル』 とは、 スルホン酸基とアルキルアルコール、 ァリール アルコール等とからなるエステルを示す。 アルキルアルコールの具体例として、 メタノール、 エタノール、 プロパノール、 ブ夕ノール等が挙げられ、 ァリ一ルァ ルコールの具体例として、 フエノール、 ナフトール等が挙げられる。

『スルホン酸基のアミド』 とは、 スルホン酸基とアンモニア、 1級又は 2級アミン 等とからなるアミ ドを示す。 アミンはアルキルァミンでも、 ァリールァミンでも よく、 アルキルァミンの具体例として、 メチルァミン、 ェチルァミン、 ェチルメ チルァミン、 ジメチルァミン、 ジェチルァミン、 ジへキシルァミン等が挙げられ、 ァリールァミンの具体例として、 ァニリン、 ナフチルァミン、 メチルフエニルァ

0 ミン、 ェチルフエ.ニルァミン、 ジフエニルァミン等が挙げられる。

『アルキルスルホニル』 とは、 炭素原子数 1〜 6個の直鎖又は分枝のアルキルスル ホニルを示す。 具体例として、 メチルスルホニル、 ェチルスルホニル、 _n—プロ ピルスルホニル、 —プチルスルホニル、 —ペンチルスルホニル、 Ώ一へキシ ルスルホニル、 イソプロピルスルホニル、 イソブチルスルホニル、 s e c—ブチ ルスルホニル、 f e r ί—プチルスルホニル、 イソペンチルスルホニル等が挙げ られる。

『ァリ一ルスルホニル』 とは、 炭素原子数が 6 ~ 1 4個の単環式又は 2環式若しくは 3環式の縮合多環式芳香族炭化水素スルホニルを示す。 具体例としてフエニルスル ホニル、 ナフチルスルホニル、 アントリルスルホニル、 フエナントリルスルホニル等 が挙げられる。 '

『アルコキシィミノ』 とは、 炭素原子数 1〜 6個の直鎖又は分枝のアルコキシイミ ノを示す。 具体例として、 メトキシィミノ、 エトキシィミノ、 —プロポキシィ ミノ、 Ώ一ブトキシィミノ、 _Π—ペントキシィミノ、 il一へキシルォキシィミノ、 イソプロボキシィミノ、 イソブトキシィミノ、 s e c—ブトキシィミノ、 t 6 r ί—ブトキシィミノ、 イソペントキシィミノ等が挙げられる。

『ァリールォキシィミノ』 とは、 炭素原子数が 6〜1 4個の単環式又は 2環式若し くは 3環式の縮合多環式芳香族炭化水素ォキシィミノを示す。 具体例としてフエノ キシィミノ、 ナフチルォキシィミノ、 アントリルォキシィミノ、 フエナントリルォキシィ ミノ等が挙げられる。

『置換シクロアルカン環』 とは、 ハロゲン原子、 ヒドロキシ基、 アルコキシ基、 ァ リールォキシ基、 アルキル基、 シクロアルキル基、 ァリール基、 力ルポキシ基又はそのェ ステル若しくはそのアミド、 アミノ基、 アルキルアミノ基、 ァリ一ルァミノ基、 ニトロ基、 及びシァノ基から選択される 1又は複数の基を置換基として有するシクロアルカン環を示 す。

『置換シクロアルゲン環』 とは、 ハロゲン原子、 ヒドロキシ基、 アルコキシ基、 ァ リールォキシ基、 アルキル基、 シクロアルキル基、 ァリール基、 カルボキシ基又はそのェ ステル若しくはそのアミド—、 アミノ基、 アルキルアミノ基、 ァリールアミノ基、 ニトロ基、 及びシァノ基から選択される 1又は複数の基を置換基として有するシクロアルケン環を示 す。

『置換単環式複素環』 とは、 その炭素原子部分がハロゲン原子、 ヒドロキシ基、 ァ ルコキシ基、 ァリールォキシ基、 アルキル基、 シクロアルキル基、 ァリール基、 カルポキ シ基又はそのエステル若しくはそのアミド、 アミノ基、 アルキルアミノ基、 ァリールアミ ノ基、 メルカプト基、 アルキルチオ基、 ァリ一ルチオ基、 ホルミル基、 アルキル力ルポ二 ル基、 ァリ一ルカルポニル基、 ニトロ基、 及びシァノ基から選択される 1又は複数の基を 置換基として有する単環式複素環基を示す。

『置換アル'キル基』 とは、 ハロゲン原子、 ヒドロキシ基、 アルコキシ基、 ァリールォ キシ基、 シクロアルキル基、 ァリール基、 ハロゲン原子で置換されたァリール基、 アルコ キシ基で置換されたァリール基、 力ルポキシ基又はそのエステル若しくはそのアミド、 ァ ミノ基、 アルキルアミノ基、 ァリールアミノ基、 ニトロ基、 シァノ基、 ヒドロキシィミノ 基、 アルコキシィミノ基、 及びァリ一ルォキシィミノ基から選択される 1又は複数の基を 置換基として有するアルキル基を示す。

『置換アルコキシ基』 とは、 ハロゲン原子、 ヒドロキシ基、 アルコキシ基、 ァリール ォキシ基、 シクロアルキル基、 ァリール基、 ハロゲン原子で置換されたァリール基、 アル コキシ基で置換されたァリール基、 力ルポキシ基又はそのエステル若しくはそのアミド、 アミノ基、 アルキルアミノ基、 ァリ一ルァミノ基、 ニトロ基、 及ぴシァノ基から選択され る 1又は複数の基を置換基として有するアルコキシ基を示す。

『置換ァリールォキシ基』 とは、 ハロゲン原子、 ヒドロキシ基、 アルコキシ基、 ァ リールォキシ基、 アルキル基、 シクロアルキル基、 ァリール基、 カルボキシ基又はそのェ ステル若しくはそのアミド、 アミノ基、 アルキルアミノ基、 ァリールアミノ基、 ニトロ基、 及ぴシァノ基から選択される 1又は複数の基を置換基として有するァリールォキシ基を示 す。 『置換ァリール基』 とは、 ハロゲン原子、 ヒドロキシ基、 アルコキシ基、 ァリールォ キシ基、 アルキル基、 シクロアルキル基、 ァリール基、 力ルポキシ基又はそのエステル若 しくはそのアミド、 アミノ基、 アルキルアミノ基、 ァリールアミノ基、 ニトロ基、 及びシ ァノ基から選択される 1又は複数の基を置換基として有するァリ一ル基を示す。

『置換アルキルアミノ基』 とは、 そのアルキル部分がハロゲン原子、 ヒドロキシ基、 アルコキシ基、 ァリールォキシ基、 シクロアルキル基、.ァリール基、 ハロゲン原子で置換 されたァリール基、 アルコキシ基で置換されたァリール基、 力ルポキシ基又はそのエステ ル若しくはそのアミドアミノ基、 アルキルアミノ基、 ァリールアミノ基、 ニトロ基、 及び シァノ基から選択される 1又は複数の基を置換基として有するアルキルァミノ基を示す。

『置換ァリールアミノ基』 とは、 そのァリ一ル部分がハロゲン原子、 ヒドロキシ基、 アルコキシ基、 ァリールォキシ基、 アルキル基、 シクロアルキル基、 ァリール基、 力ルポ キシ基又はそのエステル若しくはそのアミド、 アミノ基、 アルキルアミノ基、 ァリールァ ミノ基、 ニトロ基、 及びシァノ基から選択される 1又は複数の基を置換基として有するァ リールアミノ基を示す。

『置換アルケニルォキシ基』 とは、 ハロゲン原子、 ヒドロキシ基、 アルコキシ基、 ァリールォキシ基、 シクロアルキル基、 ァリール基、 ハロゲン原子で置換されたァリール 基、 アルコキシ基で置換されたァリール基、 力ルポキシ基又はそのエステル若しくはその アミド、 アミノ基、 アルキルアミノ基、 ァリールアミノ基、 ニトロ基、 及びシァノ基から 選択される 1又は複数の基を置換基として有するアルケニルォキシ基を示す。

『置換アルキニルォキシ基』 とは、 ハロゲン原子、 ヒドロキシ基、 アルコキシ基、 ァリールォキシ基、 シクロアルキル基、 ァリール基、 ハロゲン原子で置換されたァリール 基、 アルコキシ基で置換されたァリール基、 力ルポキシ基又はそのエステル若しくはその アミド、 アミノ基、 アルキルアミノ基、 ァリ一ルァミノ基、 ニトロ基、 及びシァノ基から 選択される 1又は複数の基を置換基として有するアルキニルォキシ基を示す。

『置換シクロアルキルォキシ基』 とは、 ハロゲン原子、 ヒドロキシ基、 アルコキシ 基、 ァリールォキシ基、 アルキル基、 シクロアルキル基、 ァリール基、 力ルポキシ基又は

3 そのエステル若しくはそのアミド、 アミノ基、 アルキルアミノ基、 ァリールアミノ基、 二 ト口基、 及びシァノ基から選択される 1又は複数の基を置換基として有するシクロアルキ ルォキシ基を示す。

『置換シクロアルケニルォキシ基』 とは、 ハロゲン原子、 ヒドロキシ基、 アルコキ シ基、 ァリールォキシ基、 アルキル基、 シクロアルキル基、 ァリール基、 力ルポキシ基又 はそのエステル若しくはそのアミド、 アミノ基、 アルキルアミノ基、 ァリールアミノ基、 ニトロ基、 及びシァノ基から選択される 1又は複数の基を置換基として有するシクロアル ケニルォキシ基を示す。

『置換アルケニル基』 とは、 ハロゲン原子、 ヒドロキシ基、 アルコキシ基、 ァリール ォキシ基、 シクロアルキル基、 ァリール基、 ハロゲン原子で置換されたァリ一ル基、 アル コキシ基で置換されたァリール基、 力ルポキシ基又はそのエステル若しくはそのアミド、 アミノ基、 アルキルアミノ基、 ァリールアミノ基、 ニトロ基、 及びシァノ基から選択され る 1又は複数の基を置換基として有するアルケニル基を示す。

『置換アルキニル基』 とは、 ハロゲン原子、 ヒドロキシ基、 アルコキシ基、 ァリール ォキシ基、 シクロアルキル基、 ァリール基、 ハロゲン原子で置換されたァリール基、 アル コキシ基で置換されたァリール基、 力ルポキシ基又はそのエステル若しくはそのアミド、 アミノ基、 アルキルアミノ基、 ァリールアミノ基、 ニトロ基、 及びシァノ基から選択され る 1又は複数の基を置換基として有するアルキニル基を示す。

『置換シクロアルキル基』 とは、 ハロゲン原子、 ヒドロキシ基、 アルコキシ基、 ァ リ一ルォキシ基、 アルキル基、 シクロアルキル基、 ァリール基、 力ルポキシ基又はそのェ ステル若しくはそのアミド、 アミノ基、 アルキルアミノ基、 ァリールアミノ基、 ニトロ基、 及びシァノ基から選択される 1又は複数の基を置換基として有するシクロアルキル基を示 す。

『置換シクロアルケニル基』 'とは、 ハロゲン原子、 ヒドロキシ基、 アルコキシ基、 ァリールォキシ基、 アルキル基、 シクロアルキル基、 ァリール基、 力ルポキシ基又はその エステル若しくはそのアミド、 アミノ基、 アルキルアミノ基、 ァリ一ルァミノ基、 ニトロ 基、 及ぴシァノ基から選択される 1又は複数の基を置換基として有するシクロアルケニル 基を示す。 -

『置換アルキルカルポニル基』 とは、 ハロゲン原子、 ヒドロキシ基、 アルコキシ基、 ァリールォキシ基、 シクロアルキル基、 ァリール基、 ハロゲン原子で置換されたァリール 基、 アルコキシ基で置換されたァリール基、 力ルポキシ基又はそのエステル若しくはその アミド、 アミノ基、 アルキルアミノ基、 ァリ一ルァミノ基、 ニトロ基、 及びシァノ基から 選択される 1又は複数の基を置換基として有するアルキル力ルポ二ル基を示す。

『置換ァリールカルポニル基』 とは、 ハロゲン原子、 ヒドロキシ基、 アルコキシ基、 ァリールォキシ基、 アルキル基、 シクロアルキル基、 ァリ一ル基、 力ルポキシ基又はその エステル若しくはそのアミド、 アミノ基、 アルキルアミノ基、 ァリ一ルァミノ基、 ニトロ 基、 及びシァノ基から選択される 1又は複数の基を置換基として有するァリール力ルポ二 ル基を示す。

『置換アルキルチオ基』 とは、 ハロゲン原子、 ヒドロキシ基、 アルコキシ基、 ァリ一 ルォキシ基、 シクロアルキル基、 ァリール基、 ハロゲン原子で置換されたァリール基、 ァ ルコキシ基で置換されたァリール基、 力ルポキシ基又はそのエステル若しくはそのアミド、 アミノ基、 アルキルアミノ基、 ァリールアミノ基、 ニトロ基、 及びシァノ基から選択され る 1又は複数の基を置換基として有するアルキルチオ基を示す。

『置換ァリ一ルチオ基』 とは、 ハロゲン原子、 ヒドロキシ基、 アルコキシ基、 ァリ一 ルォキシ基、 アルキル基、 シクロアルキル基、 ァリール基、 力ルポキシ基又はそのエステ ル若しくはそのアミド、 アミノ基、 アルキルアミノ基、 ァリールアミノ基、 ニトロ基、 及 びシァノ基から選択される 1又は複数の基を置換基として有するァリ一ルチオ基を示す。

『置換アルキルスルフィニル基』 とは、 ハロゲン原子、 ヒドロキシ基、 アルコキシ 基、 ァリールォキシ基、 シクロアルキル基、 ァリール基、 ハロゲン原子で置換されたァリ ール基、 アルコキシ基で置換されたァリール基、 カルボキシ基又はそのエステル若しくは そのアミド、 アミノ基、 アルキルアミノ基、 ァリールアミノ基、 ニトロ基、 及びシァノ基 から選択される 1又は複数の基を置換基として有するアルキルスルフィニル基を示す。

1 S 『置換ァリールスルフィニル基』 とは、 ハロゲン原子、 ヒドロキシ基、 アルコキシ 基、 ァリールォキシ基、 アルキル基、 シクロアルキル基、 ァリール基、 力ルポキシ基又は そのエステル若しくはそのアミド、 アミノ基、 アルキルアミノ基、 ァリールアミノ基、 二 卜口基、 及びシァノ基から選択される 1又は複数の基を置換基として有するァリ一ルスル フィエル基を示す。

『置換アルキルスルホニル基』 とは、 ハロゲン原子、 ヒドロキシ基、 アルコキシ基、 ァリールォキシ基、 シグロアルキル基、 ァリール基、 ハロゲン原子で置換されたァリール 基、 アルコキシ基で置換されたァリール基、 力ルポキシ基又はそのエステル若しくはその アミド、 アミノ基、 アルキルアミノ基、 ァリ一ルァミノ基、 ニトロ基、 及びシァノ基から 選択される 1又は複数の基を置換基として有するアルキルスルホ二ル基を示す。

『置換ァリールスルホニル基』 とは、 ハロゲン原子、 ヒドロキシ基、 アルコキシ基、 ァリールォキシ基、 アルキル基、 シクロアルキル基、 ァリ一ル基、 力ルポキシ基又はその エステル若しくはそのアミド、 アミノ基、 アルキルアミノ基、 ァリ一ルァミノ基、 ニトロ 基、 及びシァノ基から選択される 1又は複数の基を置換基として有するァリ一ルスルホニ ル基を示す。

本発明化合物が、 遊離の、 ヒドロキシ基、 アミノ基、 アルキルアミノ基又はァ リ一ルァミノ基を置換基として有する場合、 それらの基は保護基で保護されてい てもよい。

遊離のヒドロキシ基の保護基とは、 メトキシメチル基、 ベンジル基、 トリチル 基、 4ーメトキシフエ二ルメチル基、 ベンジルォキシメチル基、 メチル基、 ァリ ル基等の置換若しくは無置換アルキル基又は無置換アルケニル基 ； 3—プロモテ トラヒドロビラ二ル基、 テトラヒドロビラニル基、 テトラヒドロフラエル基等の 置換若しくは無置換複素環基； トリフルォロアセチル基、 ァセチル基、 4一クロ 口ベンゾィル基、 ベンゾィル基等の置換若しくは無置換アルキルカルボ二ル基又 は置換若しくは無置換ァリ一ルカルポニル基； ベンジルォキシカルポニル基、 4 ーメ トキシベンジルォキシカルポニル基、 9—フルォレニルメ トキシカルポニル 基、 メトキシカルポニル基、 エトキシカルボ二ル基、 イソプトキシカルポニル基、 f e r ί —ブトキシカルポニル基、 ビニルォキシカルポニル基、 ァリルォキシ力 ルポニル基、 4一二トロフエニルォキシカルポニル基、 フエニルォキシカルポ二 ル基等の置換若しくは無置換アルキルォキシカルポニル基、 無置換アルケニルォ キシカルボニル基又は置換若しくは無置換ァリールォキシカルポニル基 ； トリメ チルシリル基、 トリェチルシリル基、 トリイソプロビルシリル基、 t e r t —ブ チルジメチルシリル基、 i e r ί —プチルジフエニルシリル基等の置換シリル 基；等の遊離のヒ.ドロキシ基の保護基として汎用されるものを示す。

遊離の、 アミノ基、 アルキルアミノ基又はァリ一ルァミノ基の保護基とは、 ベ ンジル基、 トリチル基、 ジフエニルメチル基、 '（4 —メトキシフエニル）ジフエ二 ルメチル、 ァリル基等の置換アルキル基又は無置換アルケニル基； ヒドロカルポ ニル基すなわちホルミル基； トリクロロアセチル基、 トリフルォロアセチル基、 ァセチル基、 4一クロ口ベンゾィル基、 ベンゾィル基、 ピコリノィル基等の置換 若しくは無置換アルキルカルボニル基、 置換若しくは無置換ァリールカルポニル 基又は無置換複素環カルポニル基； 2， 2， 2 —トリクロ口エトキシカルポニル 基、 ベンジルォキシカルボニル基、 ジフエニルメ トキシカルポニル基、 メ トキシ カルポニル基、 イソブトキシカルポニル基、 ί e r ί—ブトキシカルポニル基、 3一二トロフエノキシ力ルポニル、 フエノキシカルボニル基等の置換若しくは無 置換アルキルォキシカルポニル又は置換若しくは無置換ァリールォキシ力ルポ二 ル基； ベンジルスルホニル基、 トリルスルホニル基、 メチルスルホニル基、 4 一 クロ口フエニルスルホニル基、 2， 4 , 6 —トリメチルフエニルスルホニル基、 フエニルスルホニル基等の置換若しくは無置換アルキルスルホニル基又は置換若 しくは無置換ァリ一ルスルホニル基；等の遊離の、 アミノ基、 アルキルアミノ基 又はァリールァミノ基の保護基として汎用されるものを示す。

また、 一般式 Iで表される本発明化合物の Υ環が、 Ι ίί—ピロ口 [ 2， 3— b ピリジン環である場合、 その 1 H—ピロ口 [ 2， 3—わ] ピリジン環の窒素

Ύ 原子は保護基で保護されていてもよい。

I ff—ピロ口 [ 2， 3—- b ] ピリジン環の窒素原子の保護基とは、 ベンジル基、 トリチル基、 ジフエ二ルメチル基、 （4ーメ トキシフエ二ル）ジフエニルメチル、 ァリル基、 2— (トリメチルシリル） エトキシメチル基等の置換アルキル基又は 無置換アルケニル基； ヒドロカルポニル基すなわちホルミル基； トリクロロアセ チル基、 トリフルォロアセチル基、 ァセチル基、 . 4一クロ口ベンゾィル基、 ベン ゾィル基、 ピコリノィル基等の置換若しくは無置換アルキルカルポニル基、 置換 若しくは無置換ァリール力ルポニル基又は無置換複素環カルポニル基； 2， 2 , 2—トリクロ口エトキシカルポニル基、 ベンジルォキシカルポニル基、 ジフエ二 ルメ トキシカルポニル基、 メ トキシカルボニル基、 イソブトキシカルポニル基、 ί e r ί—ブトキシカルボニル基、 フエノキシカルポニル基、 3—二トロフエノ キシカルポニル基等の置換若しくは無置換アルキルォキシカルポニル又は置換若 しくは無置換ァリールォキシ力ルポニル基； ベンジルスルホニル基、 トリルスル ホニル基、 メチルスルホニル基、 4一クロ口フエニルスルホニル基、 2 , 4， 6 一卜リメチルフエニルスルホニル基、 フエニルスルホニル基等の置換若しくは無 置換アルキルスルホニル基又は置換若しくは無置換ァリ一ルスルホニル基； 等の I ff—ピロ口 [ 2， 3 - b l ピリジン環の窒素原子の保護基として汎用されるも のを示す。

本発明でいう 『複数の基』 は、 それぞれの基が同一であっても異なるものであ つてもよい。 又、 ハロゲン原子、 水素原子、 及び単環式複素環も 『基』 の中に含 まれる。

本発明化合物における 『塩』 とは、 医薬として許容される塩であれば、 特に制 限はなく、 塩酸、 臭化水素酸、 ヨウ化水素酸、 硝酸、 硫酸、 リン酸等の無機酸と の塩、 酢酸、 フマル酸、 マレイン酸、 コハク酸、 クェン酸、 酒石酸、 アジピン酸、 乳酸、 メタンスルホン酸、 トリフルォロメタンスルホン酸、 _ —トルエンスルホ ン酸、 トリフルォロ酢酸等の有機酸との塩、 リチウム、 ナトリウム、 カリウム等 のアルカリ金属との塩、 カルシウム、 マグネシウム等のアルカリ土類金属との塩、 アンモニア、 ヨウ化メチル等との四級塩等が挙げられる。

本発明化合物に幾何異性体、 例えば、 シン一アンチ（syn- ant i)異性体又は光学 異性体が存在する場合は、 それらの異性体も本発明の範囲に含まれる。

一般式 [ I ] で上記のように規定される本発明化合物において、 好ましい例と しては、 下記の 7つの選択肢 i)から vii)のうちの.1つ又は 2以上の組み合わせで 規定される化合物又はその塩が挙げられる ：

i)環 Xがベンゼン環を示し；

ii)環 Yがピリジン環、 又は Iff—ピロ口 [2， 3— b] ピリジン環を示し；

ii R¹と R²が水素原子、 又は無置換アルキル基を^し；

iv) R³が水素 子を示し；

v) R⁴が水素原子、 又はアミノ基を示し；

vi) R⁵が水素原子、 又は無置換アルキル基を示し；

vii) R⁶が水素原子、 置換若しくは無置換アルキル基、 力ルポキシ基若しくはその エステル若しくはそのアミド、 又はシァノ基を示す。

中でも、 好ましい例としては、 一般式 [I] において、

i)環 Xがベンゼン環を示し；

ii)環 Yがピリジン環、 又は 1H—ピロ口 [2, 3— b] ピリジン環を示し；

ii R¹と R²が水素原子、 又は無置換アルキル基を示し；

iv)R³が水素原子を示し；

v) R⁴が水素原子、 又はアミノ基を示し；

vi) R⁵が水素原子、 又は無置換アルキル基を示し；

vii) R⁶が水素原子、 置換若しくは無置換アルキル基、 力ルポキシ基若しくはその エステル若しくはそのアミ ド、 又はシァノ基を示す

化合物又はその塩が挙げられる。

一般式 [ I ] で上記のように規定される本発明化合物において、 別の好ましい 例としては、 置換アルキル基がヒドロキシ基、 無置換ァリールォキシ基、 及ぴヒ ドロキシィミノ基からなる群より選択される 1又は複数の基で置換されたアルキ ル基である化合物又はその塩が挙げられる ：

一般式 [ I ] で上記のように規定される本発明化合物において、 さらに好まし い例としては、 下記の 7つの選択肢 i)から vii)のうちの 1つ又は 2以上の組み合 わせで規定される化合物又はその塩が挙げられる ：.

1)環 Xがベンゼン環を示し；

ii)環 Yがピリジン環、 又は 1H—ピロ口 [2, 3 - bl ピリジン環を示し；

iii) R'と R²が水素原子、 又はメチル基を示し；

iv)R³が水素原子を示し；

v) R⁴が水素原子、 又はアミノ基を示し；

vi) R⁵が水素原子、 又はメチル基を示し；

vii) R⁶が水素原子、 メチル基、 ェチル基、 ヒドロキシメチル基、 1—ヒドロキシエヂ ル基、 1ーヒドロキシ一 1—メチルェチル基、 フエノキシメチル基、 ヒドロキシィミノ メチル基、 カルポキシ基、 メトキシカルボ二ル基、 ァミノカルポニル基、 又はシァノ基 を示す。

中でも、 好ましい例としては、 一般式 [ I ] において、

i)環 Xがベンゼン環を示し；

ii)環 Yがピリジン環、 又は Iff—ピロ口 [2, 3—わ] ピリジン環を示し；

iii)R>と R²が水素原子、 又はメチル基を示し；

iv) R³が水素原子を示し；

v) R⁴が水素原子、 又はアミノ基を示し；

V i ) R ⁵が水素原子、 又はメチル基を示し；

vii) R⁶が水素原子、 メチル基、 ェチル基、 ヒドロキシメチル基、 1ーヒドロキシ ェチル基、 1—ヒドロキシ— 1 一メチルェチル基、 フエノキシメチル基、 ヒドロ キシィミノメチル基、 カルポキシ基、 メトキシカルポニル基、 ァミノカルポニル 基、 又はシァノ基を示す

化合物又はその塩が挙 られる。

本発明化合物は前述したとおり、 以下 1〜3) に示す化学構造的特徴を有し、 また、 それら 1~3) の各化学構造的特徴及び Z又はそれらの組み合わせが、 本 発明化合物の R h oキナーゼ阻害作用の発現に非常に重要である。

1) エチレン基を主骨格とする。

2) 環 Xと環 Yがエチレン基に直接結合している。

3) 環 Xがァミノ基で置換されたアルキル基又はシクロアルキル基を有する。 特に、 それら 1〜 3) に加えて、

4)環 Yがピリジン環又は —ピロ口 [2, 3—わ]ピリジン環である、 本発明化合物が優れた R h oキナーゼ阻害作用を示し、 これらの環を有する本発 明化合物がより好ましく、

さらに、 環 Xと環 Yがエチレン基に対して、 トランス位に位置している本発明 化合物が、 さらに優れた R h oキナーゼ阻害作用を示し、 この位置に環 Xと環 Y が置換された本発明化合物がさらに好ましい。

なおさらに、 下記一般式 [Π]で表される本発明化合物がとりわけ好ましい。

本発明化合物における特に好ましい具体例として、 以下に示す化合物又はその 塩が挙げられる。 尚、 特記なき限り化学構造式中の Meはメチル基を表す。

· Β— 1— [4— (1—アミノー 1—メチルェチル） フエニル] 一 2— （4ーピ リジル） エチレン

• E- l - [4一 （ 1ーァミノ ーメチルェチル) フエニル] メチルー 2 - (4一ピリジル) エチレン

• - 1 - L4 - ( 1一アミノー 1—メチルェチル) フエニル] メチル · 2— (4—ピリジル） エチレン

- E- 1 - [4 - ( 1一アミノー 1ーメチルェチル) フエニル] 一 1ーェチル- 2 - (4—ピリジル） エチレン

- Z- 1 - [4 - ( 1—アミノー 1—メチルェチル) フエニル] — 1—ェチル' — (4—ピリジル） エチレン

• E— 1 — [4 - ( 1—アミノー 1—メチルェチル） フエニル] — 2— (2—ァ ミノピリジン一 4—ィル） 一 1一メチルエチレン

- 1 - [4— ( 1一アミノー 1—メチルェチル) フエニル] 一 2一メチル (4一ピリジル） エチレン

• Z- 1 - [4一 （ 1—アミノー 1—メチルェチル） フエニル] 一 1—ヒドロキ シメチルー 2— （Ι ίί—ピロ口 [2, 3—わ] ピリジン一 4—ィル) エチレン

• Z- 1 - [4— ( 1—アミノー 1ーメチルェチル） フエニル] — 1一 （ヒドロ キシイミノメチル） 一 2— ( I ff—ピロ口 [2， 3 - b] ピリジン一 4一ィル） エチレン

アミノー 1—メチルェチル） フエニル] - シァノ ， 3— b] ピリジン一 4—ィル） エチレン

Z- 1 - [4 - (アミノメチル) フエニル] 一 1ーヒドロキシメチル一 2— ( ff—ピロ口 [2， 3 - 5] ピリジン一 4一ィル） エチレン

• - 1 - [4 ( 1一アミノー 1ーメチルェチル) フエニル] 一 1—メ トキシ 力ルポ二ルー 2 · ピロ口 [2, 3—わ] ピリジン一 4一ィル） エチレン

• Z- 1 - [4 - ( 1一アミノー 1ーメチルェチル） フエニル] 一 1一力ルポキ シ一 2— (I ff—ピロ口 [2, 3 - b] ピリジン一 4—ィル） エチレン

• 1—ァミノカルボ二ルー 1一 [4一 ( 1 —アミノー 1—メチルェチル) フ ェニル] — 2— ( I ff—ピロ口 [2， 3— ] ピリジン一 4一ィル) エチレン

• Z- 1 - [4 - ( 1 一アミノー 1ーメチルェチル） フエニル] — 1一 （ 1ーヒ ドロキシェチル）. - 2 - ( 1 ff一ピロ口 [ 2 , 3 - b] ピリジン一 4—ィル) ェ チレン

• Z- 1 - [4 - ( 1 一アミノー 1ーメチルェチル) フエニル] - 1 - ( 1—ヒ ドロキシ一 1 —メチルェチル） — 2— （ 1 H—ピロ口 [ 2， 3— b] ピリジン一 4一ィル） エチレン

• Z- 1 - [4— ( 1 一アミノー 1ーメチルェチル） フエニル] ー 1 一フエノキ シメチルー 2— ( I ff—ピロ口 [2， 3—わ] ピリジン一 4一ィル） エチレン

本発明化合物の代表的な製造方法を以下に記す。 尚、 本発明化合物の個々の具 体的な製造方法に.ついては、 後述の実施例 [製造例の項] で詳細に説明する。

合成経路 1

ィ匕合物 A 化合物 B 本発明化合物 合成 1£路 2

ィ匕合物 E 化合物 F 本発明化合物 合成経路 1 ：化合物 Aと化合物 Bとを有機溶媒中で、 塩基存在下、 ホーナーーェ モンズ （Horner- Eranoms) 型の反応に付すことにより本発明化合物を得ることがで さる。

合成経路 2 ：化合物 Aと化合物 Cとを有機溶媒中、 塩基存在下、 求核反応させる ことにより化合物 Dを得る。 この化合物 Dに有機溶媒中、 塩基存在下、 脱離基を 導入した後、 さらなる塩基を加え、 脱離反応させることにより本発明化合物を得 ることもできる。

合成経路 3 ：化合物 Eと化合物 Fとを有機溶媒中、 金属触媒及び 又は塩基存在 下、 カップリング反応させることにより本発明化合物を得ることもできる。

上記の製造方法において、 製造の便宜上、 保護基を使用した場合には、 その保 護基を汎用される方法にて除去することができる。

本発明化合物の環 X、 ピリジン環及ぴォレフインの置換基は、 当初から出発物 質に所望の置換基を導入しておいてもよく、 また、 上記の方法により基本骨格を 製造した後に、 酸化、 還元、 アルキル化、 アミ ド化、 ォキシム化、 脱水反応、 加 水分解反応、 脱保護反応及び/又はそれらの反応を組み合わせた汎用される合成 方法を使用して、 基本骨格に所望の置換基を導入してもよい。

本発明化合物の合成中間体の製造方法については、 後述の実施例 [製造例の 項] で詳述する。

本 明化合物の有用性を見出すため、 本発明化合物の R h oキナーゼ阻害活性に ついて評価検討した。 その詳細は後述の実施例 [薬理試験の項 （R h oキナーゼ 阻害活性評価試験） ] で説明するが、 ジャーナル · ォブ ·バイオロジカル · ケミ ストリー， 2 7 4卷， 3 2 4 1 8頁， 1 9 9 9年発行 [ J. Biol. Chem. , 274, 32418 ( 1999) ] に記載の貝淵等の方法及び市販の活性型 R O C K I I [アップステイツ バ ィォテクノロジ一， カタログ 番号 1 4一 3 3 8， （ 5ユニッ ト / 5 0マイクロ リットル） ups t at e b i o techno l ogy, Cat al og No. 14-338, (5Uni t/50 /i 1) ] 付属の説 明書記載の方法に準じて、 本発明化合物の R h oキナーゼ阻害活性を評価検討し た。 その結果、 本発明化合物は優れた R h oキナーゼ阻害作用を有しており、 R h oキナーゼが関与する疾患の治療剤として非常に有用であることを見出した。 さらに本発明化合物の R h oキナーゼが関与する具体的な疾患への適用を検証 するために、 本発明化合物の眼圧下降作用についても検討した。 その詳細は後述 の実施例 [薬理試験の項 （眼圧下降作用測定試験） ] で説明するが、 力二クイザ ル （性別 ：雄性、 一群 6匹） に本発明化合物を点眼投与したところ、 本発明化合 物は優れた眼圧下降作用を有しており、 緑内障等の眼疾患の治療剤としても有用 であることも併せて見出した。

前述したように R h oキナーゼは、 高血圧症、 狭心症、 喘息、 末梢循環障害、 早産、 動脈硬化症、 癌、 炎症性疾患、 自己免疫疾患、 A I D S、 受精及び受精卵 の着床、 骨粗鬆症、 脳機能障害、 細菌の消化管障害、 緑内障、 網膜症等の疾患と 深く関係していることが知られている。 したがって、 本発明化合物は R h oキナ —ゼの関与するそれら疾患の治療剤として非常に有用である。

また、 本発明における R h oキナーゼ阻害剤とは R h oの活性化に伴い活性化 されるセリンノスレオニンキナーゼを阻害する化合物を意味する。

さらに本発明における緑内障としては、 原発性開放隅角緑内障、 正常眼圧緑内 障、 房水産生過多緑内障、 高眼圧症、 急性閉塞隅角緑内障、 慢性閉塞隅角緑内障、 混合型緑内障、 ステロイ ド緑内障、 アミロイ ド緑内障、 血管新生緑内障、 悪性緑 内障、 水晶体の嚢性緑内障、 台地状虹彩シンドローム （p l at eau i r i s syndrom) 等が例示される。

本発明化合物は経口でも、 非経口でも投与することができる。 投与剤型として、 錠剤、 カプセル剤、 顆粒剤、 散剤、 注射剤、 点眼剤等が挙げられ、 それらは汎用 される技術を組合わせて使用することで製剤化することができる。

例えば、 錠剤、 カプセル剤、 顆粒剤、 散剤等の経口剤は、 例えば、 乳糖、 マン 二トール、 デンプン、 結晶セルロース、 軽質無水ゲイ酸、 炭酸カルシウム、 リン 酸水素カルシウム等の賦形剤、 ステアリン酸、 ステアリン酸マグネシウム、 タル ク等の滑沢剤、 デンプン、 ヒドロキシプロピルセルロース、 ヒドロキシプロピル メチルセルロース、 ポリビニルピロリ ドン等の結合剤、 カルポキシメチルセル口 ース、 低置換度ヒドロキシプロピルメチルセルロース、 クェン酸カルシウム等の 崩壊剤、 ヒドロキシプロピルメチルセルロース、 マクロゴール、 シリコーン樹脂 等のコ一ティング剤、 パラォキシ安息香酸ェチル、 ベンジルアルコール等の安定 化剤、 甘味料、 酸味料、 香料等の矯味矯臭剤等を必要に応じて本発明化合物に組 合わせて調製す'ることができる。

また、 注射剤、 点眼剤等の非経口剤は、 グリセリン、 プロピレングリコール、 塩化ナトリウム、 塩化カリウム、 ソルピトール、 マンニトール等の等張化剤、 リ ン酸、 リン酸塩、 クェン酸、 氷酢酸、 ε-アミノカプロン酸、 トロメタモール等の 緩衝剤、 塩酸、 クェン酸、 リン酸、 氷酢酸、 水酸化ナトリウム、 水酸化カリウム、 炭酸ナトリウム、.炭酸水素ナトリウム等の ρΗ調節剤、 ポリソルベート 80、 ポ リオキシエチレン硬化ヒマシ油 60、 マクロゴール 4000、 精製大豆レシチン、 ポリオキシエチレン （1 60) ポリオキシプロピレン （30) グリコ一ル等の可 溶化又は分散剤、 ヒドロキシプロピルメチルセルロース、 ヒドロキシプロピルセ ルロース等のセルロース系高分子、 ポリビニルアルコール、 ポリピニルピロリ ド ン等の増粘剤、 ェデト酸、 ェデト酸ナトリウム等の安定化剤、 汎用のソルビン酸、 ソルビン酸カリウム、 塩化ベンザルコニゥム、 塩化べンゼトニ'ゥム、 パラォキシ 安息香酸メチル、 パラォキシ安息香酸プロピル、 クロロブ夕ノール等の保存又は 防腐剤、 クロロブ夕ノール、 ベンジルアルコール、 リ ドカイン等の無痛化剤を必 要に応じて本発明化合物に組合わせて調製することができる。

尚、 注射剤又は点眼剤の場合、 ρΗは 4. 0-8. 0に設定することが望まし く、 また、 浸透圧比は 1. 0付近に設定することが望ましい。

本発明化合物の投与量は、 症状、 年齢、 剤型等により適宜選択して使用するこ とができる。 例えば、 経口剤であれば通常 1日当たり 0. 0 1~ 1000mg、 好ましくは 1〜 10 Omgを 1回又は数回に分けて投与することができる。

また、 点眼剤であれば通常 0. 000 1 %~1 0 % (w/v) 、 好ましくは 0. 0 1 %~ 5 % (w/v) の濃度のものを 1回又は数回に分けて投与することがで さる。

以下に本発明化合物 （実施例 1~1 9) 及び合成中間体 （参考例 1〜9) の製

20 造例、 製剤例ならびに薬理試験の結果を示す。 尚、 これらの例示は本発明をより よく理解するためのものであり、 本発明の範囲を限定するものではない。 また、 実施例の物性における R f 値は、 薄層クロマトグラフィー （メルク社製、 TL C プレートシリカゲル 6 0 F _{2 5 4} (商品名） ） を用いて測定した値を表し、 特記 なき限り化学構造式中の M eはメチル基を、 A cはァセチル基、 B o c^i i e r ί一ブトキシカルポニル基を、 TBDMSは t e.r ί:一プチルジメチルシリル基 を、 S EMは 2— (トリメチルシリル) エトキシメチル基を、 TF Αはトリフル ォロ酢酸を表す。 .

[製造例]

(参考例 1 )

1—プロモー 4— (1ーシァノー 1ーメチルェチル） ベンゼン （参考化合物 1— 1) の合成

1ーブロモー 4—シァノメチルベンゼン 100 g (51 Ommo 1 ) の iV, ΛΓ—ジメ チルホルムアミド 1 500m 1溶液に、 アルゴン気流下撹拌しながら水素化ナトリゥム (鉱物油 60%分散物） 45 g (1 10 Ommo 1) を 0でで分割添加した。 次いでョ ゥ化メチル 95ml (150 Ommo 1) を撹拌下 O で滴下し、 10でで 1時間撹拌 した。

反応終了後、 反応溶液を飽和塩化アンモニゥム水溶液 900 gにゆつくり注加し、 水 500mlを加えた後、 酢酸ェチル 2000mlで抽出した。 有機層を飽和塩化ナトリ ゥム水溶液で洗浄、 無水硫酸ナトリゥムで乾燥した後、 減圧濃縮することにより標記の 化合物 1 10 gを茶褐色油状物として得た。 （収率 96%)

R f値： O.78 一へキサン：酢酸ェチル - 1 ： 1 (V/V) ) 。 マススペクトル （C I, m/z) ： 224, 226 (M⁺+ 1) 。

'H— NMRスペクトル （CDC1₃, δρρπι) ：

1.71 (s, 6H), 7.32-7.38 (m, 2H), 7.49-7.54 (m, 2H)。 以下、 参考化合物 1一 1の製造方法に準じて、 参考化合物 1一 2を製造した。

4一 （1—シァノー 1—メチルェチル） 一 1—ョ一ドベンゼン （参考化合物 1— 2) 'H— NMRスペクトル （CDC1₃, δ ριιι) ：

1.70 (s, 6H) , 7.20-7.24 (m, 2H)， 7.70-7.74 (m, 2H)。

(参考例 2 )

4一 ( 1ーァミノカルボ二ルー 1ーメチルェチル) 一 1一ブロモベンゼン (参考化合 物 2— 1) の合成

1一プロモー 4— (1ーシァノー 1ーメチルェチル) ベンゼン (参考化合物 1一 1 ) 100 g (45 Ommo 1 ) のトルエン 1000ml溶液に、 アルゴン気流下撹拌しな がらカリウムトリメチルシラノレート （純分 90%) 250 g (180 Ommo 1) を 室温で添加し、 加熱還流条件で 4. 5時間撹拌した。

反応終了後、 反応溶液を室温まで冷却し水 500mlを滴下した。 混合溶液を室温で 25分間撹拌後、 生成した固体を濾取した。 濾取物を水 40 Omlで洗浄、 乾燥するこ とにより標記の化合物 99 gを白色粉末として得た。 （収率 92%)

融点： 139- 141 。

Rf値：0.23 ( —へキサン：酢酸ェチル =1 ： 1 (V/V) ) 。

マススペクトル （C I, m/z) ： 242, 244 (M++1) 。

3 8/320さ sfcvuld sss/ OssooiAV )21l (SSN HρGK ：曰 § /—

ルゴン気流下撹拌しながら [ビス （トリフルォロアセトキシ） ョ一ド] ベンゼン 260 g (60 Ommo 1) を室温で添加し、 加熱還流条件で 30分間撹抨した。 次いでピリ ジン 100ml (120 Ommo 1) を添加し、 加熱還流条件で 1時間撹拌した。 反応終了後、 反応溶液を減圧濃縮して、 得られた残渣に 10重量％クェン酸水溶液 5 00 を加え、 トルエン 2000 m 1で抽出した。 有機層を飽和炭酸水素ナトリゥム水 溶液、 飽和塩ィヒナトリウム水溶液で順次洗浄、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、 減圧 濃縮した。 得られた残渣に —へキサン 20 Omlを加えて生成した固体を濾取した。 濾取物を冷 η—へキサン 40 Omlで洗浄、 乾燥することにより標記の化合物 77 gを 薄茶色粉末として得た。 （収率 60%)

融点： 92-93°C。

Rf値： 0.56 ( —へキサン：酢酸ェチル =4： 1 (V/V) ) 。

マススペクトル （EI， m/z) : 313,315 (M+) 。

'Η— NMRスペクトル （CDC δρριη) ：

1.36(brs, 9H), 1.59 (s, 6H), 4.90(brs, 1H)， 7.24-7.29 (m, 2H), 7.39-7.45 (in, 2H)。 以下、 参考化合物 3 - 1の製造方法に準じて、 参考化合物 3— 2 ~ 3を製造した。

4- (1一 ί e r ί—ブトキシカルポニルアミノー 1ーメチルェチル） — 1一ョ一ド ベンゼン （参考化合物 3— 2)

R f値： 0.50 ( 一へキサン：酢酸ェチル =4： 1 (V/V) )

マススペクトル (E I， m/z) ： 361 (M+) 。

'Η— NMRスペクトル （CDC1₃， δρρι) ：

1.37(brs, 9H), 1.58 (s, 6H), 4.90(brs, 1H), 7.12-7.16(m, 2H), 7.60-7.65 (m, 2H)。 4— ( ί e r i—ブトキシカルポニルアミノメチル） —1一ョードベンゼン （参考化 合物 3— 3 ) R f値： 0· 40 ( —へキサン：酢酸ェチル =4 ： 1 (VXV) )

マススペクトル (Ε I， m/z) ： 333 (M+) 。

'H— NMRスペクトル （CDCI₃, Sppm) ：

1.45 (s, 9H), 4.23-4.26 (m, 2H), 4.78-4.93 (m, 1H), 7.00-7.06 (m, 2H), 7.62-7.69 (m, 2H)。

(参考例 4)

1一ァセチルー 4一 (1 - t e r ί一ブトキシカルポニルアミノー 1—メチルェチル ) ベンゼン （参考化合物 4—1) の合成

1ーブロモー 4一 (1 - t e r ί—ブトキシカルポニルアミノー 1—メチルェチル) ベンゼン （参考化合物 3— 1) 9. 4g (3 Ommo 1 ) のジェチルェ一テル 20 Om 1溶液をアルゴン雰囲気下一 78でで撹拌しながら、 0. 98M s e c—プチルリチ ゥム / n—へキサン溶液 67ml ( 66 mm o 1 ) を添加した。 添加後 30分間一 78 °Cで撹拌し、 次いで無水酢酸 13ml (15 Ommo 1 ) を添加して 40分間撹拌した。 冷却浴をはずして室温まで徐々に昇温させた。

反応終了後、 反応溶液に飽和塩化アンモニゥム水溶液 30 Omlを添加し、 酢酸ェチ ル 300m 1で抽出した。 有機層を水、 次いで飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、 減圧濃縮した。 得られた残渣をシリカゲルカラムク 口マトグラフィ一 （溶出溶媒； n—へキサン：酢酸ェチル =4 ： 1 (V/V) ) に付し、 目的物を含む画分を減圧濃縮して標記の化合物 2. 9 gを白色粉末として得た。 （収率 35%)

R f値： 0.50 ( —へキサン：酢酸ェチル = 1 ： 1 (V/V) ) 。

マススペクトル （C I， m/z) ： 278 (M⁺+ 1) 。 Ή一 NMRスペクトル （CDC1₃， δρρηι) ：

1.37(brs, 9H), 1.63 (s, 6H), 2.59 (s, 3H), 4.96(brs, IH), 7.46-7.51 (m, 2H), 7.89- 7.94(m, 2H)。 以下、 参考化合物 4一 1の製造方法に準じて、 参考化合物 4— 2を製造した。

4一 （1一 ί e r —ブトキシカルポニルァミノ一 1ーメチルェチル） 一 1一プロピ ォニルベンゼン (参考化合物 4一 2)

R f値： 0.55 ( —へキサン：酢酸ェチル =4 ： 1 (V/V) )■。

マススペクトル （C I， m/z) ： 292 (M++ 1) 。

iH— NMRスペクトル （CDC1₃, δ ρηι) ：

1.22 (t, J=7.3Hz, 3H), 1.38(brs, 9H), 1.62 (s, 6H), 2.99 (q, J=7.3Hz, 2H), 4.97(brs, IH), 7.4 5-7.50 (m, 2H), 7..90-7.94 (m, 2H)。 (参考例 5)

4ーョ一ドー Iff—ピロ口 [2, 3- b] ピリジン （参考化合物 5— 1) 及ぴ 1—ァ セチルー 4ーョードー 1 H—ピロ口 [2， 3— £>] ピリジン （参考化合物 5— 2) の合 成

(参考化合物 5— 1 )

(参考化合物 5— 2)

4一クロロー 1 —ピロ口 [2， 3—わ] ピリジン （ピー. ェ一. ジエイ. クラーク アンド ジエイ. パリック ジャーナル'ォブ'ケミカル'ソサエティ .パーキン - ト ランスアクションズ 1巻、 2270頁、 1974年発行 [B. A. J. Clark and J. Parrick, J. Chem. Soc. Perkin Trans. , 1, 2270 (1974)]参照） 39 lmg (2. 56 mmo 1 ) のァセトニトリル 7. Oml溶液に、 ヨウ化ナトリウム 1. 15g (7. 6 8mmo 1 ) 及び塩化ァセチル 0. 380ml (5. 38 mmo 1 ) を添加して加熱還 流条件で 2. 5時間撹拌した。 次いで更にョゥ化ナトリウム 384mg (2. 56 mm o 1 ) 及び塩化ァセチル 0. 180ml (2. 56 mmo 1) を添加して加熱還流条件 で 12. 5時間した撹拌した。

反応終了後、 反応懸濁液を濾過し、 得られた残渣'に酢酸ェチル 15 m 1及び 10 %炭 酸ナトリウム水 15mlを添加して抽出した。 有機層を 10%亜硫酸水素ナトリウム水 溶液、 水、 次いで飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥 した後、 減圧濃縮した。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （溶出溶 媒； Ώ一へキサン：酢酸ェチル =49： 1 (V/V) ) に付し、 4ーョ一ド— Iffーピ ロロ [2， 3—わ] ピリジン （参考化合物 5— 1) を含む画分を減圧濃縮し、 この化合 物 137mgを白色粉末として得た。 （収率 22%)

R f値： 0.58 (酢酸ェチル） 。

マススペクトル (C I , m/z) ： 245 (M+ + 1) 。

'H— NMRスペクトル （CDC1₃, δρριη) ：

6.42 (dd, Jl=3.5Hz, J2=l.8Hz, 1H), 7.38 (dd, J 1=3.5Hz, J2=l.6Hz, 1H), 7.51 (d, J=5.1Hz, 1H) , 7.94 (d, J=5.1Hz, 1H) , 9.30-9.54 (m, 1H)。 また、 同時に 1一ァセチルー 4一ョード一Iff一ピロ口 [2, 3 - b] ピリジン （参 考化合物 5— 2) を含む画分を減圧濃縮し、 この化合物の 272mgを白色粉末として 得た。 （収率 37%)

R f値： 0.37 ( —へキサン：酢酸ェチル = 19 : 1 (V/V) ) 。 マススペクトル (C I， /z) ： 287 (M++1) 。

!H— NMRスぺクトル （CDC1₃, (5ppm) ：

3.04 (s, 3H), 6.53 (d, J=4.2Hz, IH), 7.61 (d, J=5.1Hz, IH), 7.99 (d, J=5. IHz, IH), 8.06 (d, J=4 .2Hz, IH)。

(参考例 6 )

4—ョ一ドー 1— [2— (トリメチルシリル） エトキシメチル] — Ιίί一ピロ口 [2 3-b] ピリジン . (参考化合物 6 ) の合成

4—ョ一ド一 1H—ピロ口 [2， 3-b] ピリジン （参考化合物 5— 1) 2. 4 g ( 1 Ommo 1 ) の Ν, ΛΓ—ジメチルホルムアミド 25m 1溶液に 0 で水素化ナトリウ ム （鉱物油 60%分散物） 0. 48 g (12mmo 1) を添加し、 10分間撹拌した。 更に 2— (トリメチルシリル） エトキシメチルクロリド 1. 8ml (1 Ommo 1 ) の N, JV—ジメチルホルムアミド 3m 1溶液を反応溶液に 5分間かけて滴下した。 その後、 冷却浴をはずして室温まで徐々に昇温させながら 2. 5時間撹拌した。

反応終了後、 反応溶液に水 100mlを添加し、 酢酸ェチル 1 O Omlで抽出した。 有機層を水、 次いで飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾 燥した後、 減圧濃縮した。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （溶出 溶媒； Ώ—へキサン：酢酸ェチル =9 ： 1 (V/V) ) に付し、 目的物を含む画分を減 圧濃縮し、 標記の化合物 3. 1 gを白色粉末として得た。 （収率 84%)

R f値： 0.49 ( —へキサン：酢酸ェチル =4 ： 1 (V/V) ) 。

マススペクトル （C I， m/z) ： 375 (M++1) 。

】H— NMRスペクトル （CDC1₃, (5 pm) ： 一 0.07 (s, 9H), 0.86-0.94 (m, 2H), 3.49-3.56 (m, 2H), 5.64 (s, 2H), 6.42 (d, J=3.7Hz, 1H) 7.41 (d, J=3.7Hz, 1H), 7.50 (d, J=5: 1Hz, 1H), 7.96 (d, J=5.1Hz, 1H)。

(参考例 7 )

4— (3—ヒドロキシプロピン一 1一ィル） — 1— [2— （トリメチルシリル） エト キシメチル] — 1 If—ピロ口 [2， 3— fa] ピリジン （参考化合物 7— 1) の合成

4—ョ一ドー 1— [2 - (トリメチルシリル） エトキシメチル] 一 1H—ピロ口 [2 3—わ] ピリジン （参考化合物 6) 0. 56 g (1. 5mmo 1 ) の 1, 4—ジォキサ ン 6ml溶液に、 アルゴン雰囲気下室温でプロパルギルアルコール 0. 44ml (7. 5 mm o 1 ) 、 N, N-ジィソプロピルェチルァミン 0. 91ml (5. 2 mm o 1 ) ヨウ化銅 (I) 28mg (0. 15mmo 1 ) 及ぴジクロ口ビス （トリフエニルホスフ イン） パラジウム （II) 0. 21 (0. 3 Ommo 1 ) を添加し、 70°Cで 1時間撹 拌した。

反応終了後、 反応溶液に水 50mlを添加し、 酢酸ェチル 5 Omlで抽出した。 有機 層を水、 次いで飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥し た後、 減圧濃縮した。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （溶出溶 媒； —へキサン：酢酸ェチル =4 ： 1 (V/V) ) に付し、 目的物を含む画分を減圧 濃縮し、 標記の化合物 0. 30 gを褐色油状物として得た。 （収率 67%)

R f値： 0.28 (ίΐ—へキサン：酢酸ェチル =3 ： 1 (V/V) )

マススペクトル （C I， m/z) ： 303 (M++1) 。

'Η— NMRスペクトル （CDC1₃, (5ppm) ： - 0.08 (s, 9H), 0.86-0.9 (m, 2H), 1.80 (t, J=6.2Hz, IH), 3.49一

3.56 (m, 2H), 4.61 (d, J=6.2Hz, 2H), 5.67 (s, 2H), 6.65 (d, J=3.7Hz, IH), 7.13(d, J=5.1Hz, IH) , 7.39 (d, J=3.7Hz, IH), 8.28 (d, J=5.1Hz, 1H)。 以下、 参考化合物 7— 1の製造方法に準じて、 参考化合物 7— 2 ~ 4を製造した。

1—ァセチル一 4— (3—ヒドロキシプロピン一 1一ィル） 一 Ιίί—ピロ口 [2， 3 —わ] ピリジン （参考化合物 7— 2)

Rf値： 0.31 (Ώ—へキサン：酢酸ェチル =4： 1 (V/V) ) 。

マススペクトル （C I， mZz) ： 215 (M⁺+ 1) '„

Ή一 NMRスペクトル （CDC1₃, 5 pm) ：

3.04 (s, 3H), 4.61 (s, 2H), 6.72 (d, J=4.2Hz, IH), 7.20 (d, J=5. OHz, IH), 8.01 (d, J=4.2Hz, IH) , 8.30 (d, J=5. OHz, IH)。 1—ァセチルー 4一 (2—メトキシカルボニルェチン一 1—ィル) 一 Iff一ピロ口 [

2, 3—わ] ピリジン （参考化合物 7— 3)

R f値： 0.40 (クロ口ホルム） 。

マススペクトル （C I， m/z) ： 243 (M++1) 。

'Η— NMRスペクトル （CDC1₃, <5ppm) ：

3.05 (s, 3H), 3.89 (s, 3H), 6.81 (d, J =4.2Hz, IH), 7.35 (d, J=5.2Hz, IH), 8.10(d, J=4.2Hz, IH)

, 8.39 (d, J=5.2Hz, IH)。

4一 （ 3—ヒドロキシー 3—メチルブチン— 1一ィル） — 1— [2— (トリメ チルシリル） エトキシメチル] 一 I ff—ピロ口 [2， 3—わ] ピリジン （参考化 合物 7— 4)

R f 値： 0.28 ( —へキサン：酢酸ェチル =4 ： 1 (V/V) ) 。 マススぺクトル .（C I， / z ) ： 331 (M⁺ + 1

1 H— NMRスペクトル （CDC1₃， ppm) ：

-0.08 (s， 9H), 0.87—0.92 (m, 2H), 1.69 (s, 6H), 3.49-3.54 (m, 2H), 5.67 (s， 2H), 6.62 (d J=3.7Hz, IH), 7.10(d, J=4.9Hz, IH), 7.38 (d, J=3.7Hz, IH), 8.27 (d, J=4.9Hz, 1H)。

(参考例 8 )

E- 1 - (4一シァノフエニル） 一 2— （4—ピリジル） エチレンの合成 （参考化合 物 8) の合成 .

4一シァノベンズアルデヒド 2. 6 g (2 Ommo 1 ) の無水酢酸 6ml溶液に、 4 —ピコリン 3. 7 g (4 Ommo 1) を添加し加熱還流条件で 3. 5時間撹拌した。 反応終了後、 反応溶液に 一へキサン 1 Omlを加えて、 得られた残渣をジェチルェ 一テルで洗浄することにより、 標記の化合物 3. 6 gを淡褐色粉末として得た。 （収率

87%)

R f値： 0.59 (クロ口ホルム：メタノール =9 ： 1 (V/V) ) 。

マススペクトル (C I , m/z) ： 207 (M++ 1) 。

'H— NMRスペクトル （DMS0-d₆, δρριη) ：

7.46 (d, J=16.6Hz, IH), 7.57-7.67 (m, 3H), 7.82-7.91 (m, 4H), 8.57-8.61 (m, 2H)。 (参考例 9 ) .

1- [4- (1— t e r f —ブトキシカルポニルアミノー 1—メチルェチル） フエ二 ル] —2— （2— ί e r ί—ブトキシカルポニルァミノピリジンー4一ィル） 一 1—ヒ ドロキシー 1ーメチルェタン （参考化合物 9) の合成

2- t e r i—ブトキシカルポニルアミノー 4一ピコリン （ナザン シー. ィ一ル アンド エイミー ィー. クラウス ジャーナル'ォブ'オーガ:！ック ·ケミストリ一 61巻 （14号） 、 4810頁、 1996年発行 [Nathan C. Ihle and Amy E. Krause, J. Org. Chem. , 61.(14), 4810(1996)]参照） 21 Omg (1. Ommo 1 ) のテトラヒ ドロフラン 1 Oml溶液をアルゴン雰囲気下一 78°Cで撹拌しながら、 1. 55M n 一ブチルリチウム/ —へキサン溶液 1. lml (1. 7 mm o 1 ) を添加した。 その 後 1時間一 78 °Cで撹拌し、 次いで 1ーァセチル— 4— (1一 ί e r ί—ブトキシカル ポニルァミノー 1ーメチルェチル) ベンゼン (参考化合物 4一 1 ) 1 1 Omg (0. 4 mmo 1) のテトラヒドロフラン 3m 1溶液を加えて、 一 78 で 30分間撹拌した。 その後昇温させて— 20 °Cで 3時間撹拌した。

反応終了後、 反応溶液に飽和塩化アンモニゥム水溶液 3 Omlを添加し、 酢酸ェチル 3 Omlで抽出した。 有機層を水、 次いで飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、 無 水硫酸ナトリゥムで乾燥した後、 減圧濃縮した。 得られた残渣をシリ力ゲル力ラムクロ マトグラフィ一 （溶出溶媒； 一へキサン：酢酸ェチル =3 ： 1 (V/V) ) に付し、 目的物を含む画分を減圧濃縮して標記の化合物 1 1 Omgを白色粉末として得た。 （収 率 56 %)

R f値： 0.55 (Ώ一へキサン：酢酸ェチル = 1 ： 1 (V/V) ) 。

マススペクトル (C I， m/z) ： 486 (M++ 1) 。

'H— NMRスペクトル （CDC1₃, δρρπι) ：

1.38(brs, 9H)， 1.52 (s, 9H), 1.55 (s, 3H), 1.62 (s, 6H), 1.80 (s, 1H), 2.98 (d, J=13.2Hz, 1H), 3 .07 (d, J=13.2Hz, 1H), 4.91(brs, 1H), 6.59-6.62 (m, 1H), 7.25(brs, 1H), 7.36 (s, 4H), 7.68- 7.71 (m, 1H),8.03(d, J=5.4Hz, 1H)。

4 (実施例 1 )

E-l- [4- (1一アミノー 1ーメチルェチル) フエニル] 一 2— (4一ピリジル ) エチレン 2塩酸塩 （化合物 1) の合成

無水塩化セリウム 3. 70 g (15. Ommo l) のテトラヒドロフラン 3 Om 1溶 液をアルゴン雰囲気下一 78 で撹姅しながら、 1. 14Mメチルリチウム/ジェチル エーテル溶液 ί 3. 2ml (15. Ommo 1 ) を添カ卩した。 添加後— 78°Cで 30分 間撹拌し、 E— 1— (4—シァノフエニル） 一 2— (4—ピリジル） エチレン （参考化 合物 8) 1. 07 g (5. 2mmo 1) のテトラヒドロフラン 3 Om 1溶液を添カ卩した。 次いで—78 で 3. 5時間撹拌した。

反応終了後、 反応溶液を— 30°Cまで昇温し、 水 2 Om 1を添加し、 酢酸ェチル 50 mlで抽出した。 次いで水層を酢酸ェチルで 2回抽出した。 合わせた有機層を無水硫酸 マグネシウムで乾燥した後、 減圧濃縮した。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマト グラフィ一 （溶出溶媒；クロ口ホルム：メタノール =49 ： 1 (V/V) ) に付し、 目 的物を含む画分を減圧濃縮した。 次いで得られた残渣を薄層クロマトグラフィー （溶出 溶媒；クロ口ホルム：メタノール =9 ： 1 (V/V) ) に付し、 目的物を含む画分を減 圧濃縮して微黄色粉末 52mgを得た。

得られた粉末 2 lmgのエタノール 3ml溶液に 0. 1N塩酸 3. 4mlを添加し、 室温で 20分間撹拌した。 反応溶液を減圧濃縮して標記の化合物 25mgを淡黄色粉末 として得た。 （収率 4%)

融点： 247- 249°C (分解） R f値： 0· 31 (クロ口ホルム：メタノール： 28%アンモニア水 =9 ： 1 ： 0. 01 (

V/V/V) )

マススペクトル (C I , m/z) ： 239 (M++ 1) 。

Ή— NMRスペクトル （DMS0- d₆, 6ppm) ：

1.65 (s, 6H), 7.49 (d, J=16.4Hz, IH), 7.63 (d, J=8.5Hz, 2H), 7.79 (d, J=8.5Hz, 2H), 7.86 (d, J= 16.4Hz, IH), 7.98 (d, J=6.2Hz, 2H), 8.44—8.66 (m, 3H), 8.76 (d, J=6.2Hz, 2H)。

(実施例 2)

E- l- [4- (1 - t e r ί—ブトキシカルボニルアミノー 1ーメチルェチル) フ ェニル] —1—メチル—2— (4一ピリジル) エチレン (化合物 2 - 1 ) 及び Ζ— 1―

[4- (1— ί e r ί—ブトキシカルポニルアミノー 1—メチルェチル） フエニル] - 1一メチル一2— (4一ピリジル) エチレン (化合物 2— 2 ) の合成

(化合物 2- 1)

水素化ナトリウム （鉱物油 60%分散物） 32mg (0. 8 Ommo 1) をジメチル スルホキシド 1 m 1に加えて 75でで 1時間撹拌した後、 4—ピリジルメチルホスホン 酸ジェチル （アレン ジエイ. ハチソン等 ジャーナル ·ォブ ·メディシナル ·ケミス トリ一 32卷 （9号） 、 2172頁、 1989年発行 [Alan J. Hutchison et al. , J. Med. Chem. , 32(9), 2172 (1989)]参照） 0. 20 g (0. 88mmo 1 ) を添加し、 室 温で 45分間撹拌した。 次いでこの溶液に 1一ァセチルー 4一 （1— ί e r t—ブトキ シカルボニルァミノ一 1ーメチルェチル) ベンゼン （参考化合物 4—1) 0. 11 g ( 0. 4 Ommo 1) のジメチルスルホキシド 1 m 1溶液を加えて、 室温で 23時間撹拌 した。

反応終了後、 反応溶液に水 5 m 1を添加し、 トルエン 5 m 1で抽出した。 有機層を水、 次いで飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 減圧 濃縮した。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （溶出溶媒； —へキ サン：酢酸ェチル =4： 1 (V/V) ) に付し、 標記の化合物 —1一 [4一 （1— t e r ί—ブトキシカルポニルアミノー 1ーメチルェチル） フエニル] —1一メチル—2 ― (4一ピリジル） エチレン （化合物 2— 1) 及び 1— [4一 （1— ί e r f—ブ トキシカルボニルアミノー 1—メチルェチル） フエニル] —1ーメチ^/一 2— （4ーピ リジル） エチレン （化合物 2— 2) の混合物 （55 : 45) 62 mgを白色粉末として 得た。

この混合物 62mgを高速液体クロマトグラフィー （溶出溶媒；ァセトニトリル：水 = 85 : 15 (V/V) ) に付し、 £— 1一 [4一 （1一 t一ブトキシカルポニルアミ ノー 1ーメチルェチル） フエニル] —1一メチル一2— (4—ピリジル） エチレン （化 合物 2— 1) 32mgを白色粉末として得た。 （収率 23%)

R f値： 0.34 ( 一へキサン：エタノール =4： 1 (V/V) ) 。

マススペクトル （C I, mノ z) : 353 (M++1) 。

'Η— NMRスペクトル （CDC1₃, (5 pm) ：

1.39(brs, 9H), 1.64 (s, 6H), 2.30 (d, J=l.2Hz, 1H), 4.94(brs, 1H), 6.70-6.73 (m, 1H), 7.22- 7.26 (m, 2H), 7.39-7.43 (m, 2H), 7.45-7.49 (m, 2H), 8.57-8.60 (m, 2H)。 また、 同時に Z— 1— [4- (1一 ί e r ί—ブトキシカルポニルァミノ一 1—メチ ルェチル） フエニル] —1—メチルー 2— （4—ピリジル） エチレン （化合物 2— 2) 2 lmgを白色粉末として得た。 （収率 15%)

R f値： 0.38 (Ώ—へキサン：エタノール =4 ： 1 (V/V) ) 。

マススペクトル （C I， m/z) ： 353 (M++ 1) 。

iH— NMRスペクトル （CDC1₃, δρρπι) ：

1.37(brs, 9H), 1.62 (s, 6H), 2.22 (d, J=l.7Hz, 3H), 4.91(brs, IH), 6.35-6.39 (m, IH), 6.75- 6.85 (m, 2H) , 7.08-7: 12 (m, 2H) , 7.28-7.35 (m, 2H)， 8.28-8.31 (m, 2H)。 以下、 化合物 2— 1及び 2— 2の製造方法に準じて、 化合物 2— 3及び化合物 2— 4 の混合物を製造した。

E-1- [4- (1 - ί e r t一ブトキシカルボニルァミノ— 1—メチルェチル) フ ェニル] 一 1一ェチル—2— (4一ピリジル) エチレン (化合物 2 - 3 ) 及び Z—1— [4— (1 - t e r f —ブトキシカルポニルァミノ— 1ーメチルェチル) フエニル] - 1ーェチルー 2— （4—ピリジル） エチレン （化合物 2— 4)

R f値： 0.23 (n—へキサン：酢酸ェチル =4 ： 1 (V/V) ) 。

マススペクトル （C I， m/z) ： 367 (M++1) 。

(実施例 3)

E- 1 - [4- (1一アミノー 1一メチルエヂル） フエ二.

4—ピリジル） エチレン 2塩酸塩 （化合物 3— 1 ) の合成

E- l - [4- (1 - ί e r t一ブトキシカルボニルアミノー 1—メチルェチル) フ ェニル] 一 1ーメチルー 2— （4—ピリジル） エチレン （化合物 2— 1) 29mg (0. 0 82mmo 1 ) の 1， 4—ジォキサン 0. 7ml溶液に、 メタノール 0. 7m lを添 加した。 更に 4 N塩化水素/ 1， 4-ジォキサン溶液 1. 5m lを添加して室温で 3時 間撹拌した。

反応終了後、 反応溶液を減圧濃縮した。 残渣をジェチルエーテルで洗浄することによ り、 標記の化合物 1 8 m gを淡黄色粉末として得た。 （収率 67%)

融点： 160- 163°C · (分解）

R ί値： 0.31 (クロ口ホルム：メタノール： 28%アンモニア水 =9 ： .1 ： 0. 0 1 ( V/V/V) )

マススペクトル (C I， m/z) ： 253 (M++ 1) 。

'Η—匪 Rスぺクトル (DMS0-d₆, δρριη) ： 1.66 (s, 6H)， 2.37 (d, J=l.2Hz, 3H), 7.06-

7.08 (m, 1H), 7.62 (d, J=8.5Hz, 2H), 7.73 (d, J=8.5Hz, 2H), 7.85 (d, J=6.6Hz, 2H), 8.56 -

8.71 (m, 3H), 8.78 (d, J=6.6Hz, 2H) 以下、 ィ匕合物 3 - 1の製造方法に準じて、 化合物 3— 2〜 11を製造した。 但し、 化合物 3— 3、 3— 6、 3— 10及び 3— 11の合成では、 分離、 精製するた めに高速液体クロマトグラフィー （溶出溶媒； 0. 03容量％トリフルォロ酢酸水溶 液：ァセトニトリル =50 ： 50 (V/V) 及び 90 ： 10 (V/V) ) を用いた。 そ の際、 塩酸塩からトリフルォロ酢酸塩へ交換された。

Z- 1 - [4一 （1—アミノー 1—メチルェチル） フエニル] 一 1ーメチルー 2— ( 4一ピリジル） エチレン 2塩酸塩 （化合物 3— 2)

融点： 171- 175で （分解） R f値： 0· 31 (クロ口ホルム：メタノール： 28%アンモニア水 =9 ： 1 ： 0. 0 1 ( V/V/V) ) ' ' '

マススペクトル (C I， m/z) ： 253 (M++ 1) 。

— NMRスペクトル （DMSO— d₆, δρριπ) ：

1.64 (s, 6H), 2.26 (s, 3H), 6.70 (s, IH), 7.13(d, J=5.5Hz, 2H), 7.29 (d, J=8.5Hz, 2H), 7.5 (d, J=8.5Hz, 2H) , 8.47 (d, J=5.5Hz, 2H) , 8.54 (brs, 3H)。

£— 1— [4一 '（1一アミノー 1ーメチルェチル） フエニル] —2— （2—アミノピ リジン一 4一ィル） 一 1一メチルエチレン 2トリフルォロ酢酸塩 （化合物 3— 3) 融点： 214- 217°C (分解）

マススペクトル (C I， m/z) ： 268 (M++ 1) 。

'H— NMRスペクトル （DMS0- d₆, δ ρηι) ：

1.64 (s, 6H), 2.25 (s, 3H)， 6.29 (brs, 2H), 6.5 (s, IH), 6.58 (d, J=5.4Hz, 1H)， 6.75 (s, IH), 7. 55 (d, J=8.5Hz, 2H), 7.65 (d, J=8.5Hz, 2H), 7.91 (d, J=5.4Hz, IH), 8.49 (brs, 3H)。

£— 1— [4— (1—ァミノ— 1—メチルェチル） フエニル] —2—メチルー 2— ( 4一ピリジル） エチレン 2塩酸塩 （化合物 3— 4)

融点： 181-183^0 (分解）

マススペクトル （C I , m/z) ： 253 (M++ 1) 。

'Η - NMRスぺクトル (DMS0-d_6> <5 pm) ： 1.66 (s, 6H), 2.29 (d, J=l.2Hz, 3H), 7.40-

7.42 (m, IH) , 7.56 (d, J=8.6Hz, 2H), 7.63 (d, J=8.6Hz, 2H), 7.95 (d, J=6.4Hz, 2H), 8.56-

8.68(m, 3H), 8.75 (d, J=6.4Hz, 2H)。

Z- l - [4- (1—アミノー 1—メチルェチル） フエニル] — 1ーヒドロキシメチ ル一2— （Ιίί一ピロ口 [2, 3 - b] ピリジン— 4一ィル） エチレン 2塩酸塩 （化 合物 3— 5 ) 融点： 214- 216°C (分解）

R f値： 0.17 (クロ口ホルム：メタノール： 28%アンモニア水 =9 ： 1 ： 0. 01 (

V/V/V) )

マススペクトル （C I， m/z) ： 308 (M++1) 。

'H— NMRスペクトル （DMSO- d₆, δρριη) ：

1.67 (s, 6H), 4.55 (s, 2H), 6.79 (dd, J 1=3.4Hz, J2=l.7Hz, IH), 7.28 (s, IH), 7.41 (d, J=5.3Hz, IH), 7.59-7.62 (m, 3H), 7.82 (d, J=8.8Hz, 2H), 8.34 (d, J=5.3Hz, 2H), 8.63 (brs, 3H), 12.10- 12.30(m, 1H)。 Z-l- [4- (1一アミノー 1ーメチルェチル） フエニル] 一 1— (ヒドロキシィ ミノメチル) — 2— (If/—ピロ口 [2， 3-b] ピリジン一 4—ィル） エチレン 2 トリフルォロ酢酸塩 （化合物 3— 6)

融点： 164-166°C (分解）

R f値： 0.16 (クロ口ホルム：メタノール： 28%アンモニア水 =9 ： 1 ： 0. 01 ( V/V/V) ) 。

マススペクトル (C I， m/z) ： 321 (M++ 1) 。

Ή— NMRスペクトル （DMS0- d₆, 5 pm) ：

1.64 (s, 6H), 6.2 (d, 1=5.1Hz, IH) , 6.63 (dd, Jl=3.4Hz, J2=2. OHz, IH), 7.27 (d, 1=8.3Hz, 2H) ' , 7.38 (s, IH), 7.46-7.54 (m, 3H), 7.81 (d, J=5.1Hz, 1H)， 8.28 (s， IH), 8.40 (brs, 3H), 11.23 (s , IH), 11.62-11.68(m， 1H)。

Z- 1 - [4- (1—アミノー 1ーメチルェチル) フエニル] 一 1ーシァノー 2— ( 1H—ピロ口 [2， 3-b] ピリジン一 4一ィル） エチレン 2塩酸塩 （化合物 3— 7 )

融点： 255-256^ (分解） R f値： 0.38 (クロ口ホルム：メタノール： 28%アンモニア水 =9 ： 1 ： 0. 01 ( V/V/V) ) " " '

マススぺクトル (C I , m/z) ： 303 (M++ 1) 。

'H— NMRスペクトル （DMS0- d₆, δρρπι) ：

1.69 (s, 6H), 6.95 (dd, Jl=3.4Hz, J2=l.7Hz, IH), 7.67-7.70 (m, IH), 7.76 (d, J=8.6Hz, 2H), 7. 78 (d, J=5. OHz, IH), 7.96 (d, J=8.6Hz, 2H), 8.41 (d, J=5. OHz, IH), 8.42 (s, IH), 8.85 (brs, 3H) , 12.09-12.22 (m, 1H)。

Z- l - (4—ァミノメチルフエニル) 一 1—ヒドロキシメチルー 2 - (1 ピロ 口 [2, 3—わ] ピリジン— 4—ィル） エチレン 2塩酸塩 （化合物 3— 8) 融点： 189- 192°C (分解）

R f値： 0.08 (クロ口ホルム：メタノール： 28 %アンモニア水 =9 : 1 : 0. 01 (

V/V/V) )

マススペクトル (C I , m/z) ： 280 (M++1) 。

— NMRスペクトル （DMS0- d₆, <5ppm) ：

4.05 (d, J=5.7Hz, IH), 4.09 (d, J=5.7Hz, IH), 4.55 (s, 2H), 6.83-6.85 (m, IH), 7.30 (s, IH), 7. 46 (d, J=5.4Hz, IH), 7.55 (d, J=8.5Hz, 2H), 7.61-7.64 (m, 1H)， 7.82 (d, J=8.5Hz, 2H), 8.36 (d, J=5.4Hz, IH), 8.41 (brs, 3H), 12.20-12.40 (m, 1H)。 Z- l- [4- (1一アミノー 1ーメチルェチル） フエニル] —1ーメトキシカルポ 二ルー 2— （1H—ピロ口 [2, 3—わ] ピリジン一 4—ィル） エチレン 2塩酸塩 ( 化合物 3— 9 )

融点： 192-194°C (分解）

R f値： 0.28 (クロ口ホルム：メタノール： 28%アンモニア水 =9 ： 1 ： 0. 01 ( V/V/V) )

マススペクトル (C I， m/z) ： 336 (M++1) 。 'H— NMRスペクトル （DMS0-d₆, Sppm) ：

1.66 (s, 6H), 3.73 (s, 3H), 6.71 (dd, J 1=3.4Hz, J2=l.7Hz, IH), 6.97 (d, J=5.2Hz, IH), 7.55 - 7.58 (m, IH), 7.61 (d, J =8.9Hz, 2H), 7.62 (s, IH), 7.66 (d, J=8.9Hz, 2H)， 8.23 (d, J=5.2Hz, IH) ·, 8.42-8.64 (m, 3H), 11.70-11.90 (m, 1H)₀

E-l- [4- (1一アミノー 1—メチルェチル） フエニル] 一 1ーェチルー 2— ( 4—ピリジル） エチレン 2トリフルォロ酢酸塩 （化合物 3— 10)

R f値： 0.31 (クロ口ホルム：メタノール： 28%アンモニア水 =9 ·· 1 ： 0. 01 ( V/V/V) ) ·

マススペクトル （C I， m/z) ： 267 (M++ 1) 。

Ή一 NMRスペクトル （CD₃0D, δρριη) ：

1.10 (t, J=7.3Hz, 3H), 1.78 (s, 6H), 2.89 (q, J=7.3Hz, 2H), 6.87 (s, IH), 7.58-7.61 (m, 2H), 7. 67-7.70 (m, 2H), 7.81-7.88 (m, 2H), 8.60-8.80 (in, 3H)。

Z- 1 - [4一 (1一アミノー 1ーメチルェチル) フエニル] 一 1—ェチルー 2— ( 4一ピリジル） エチレン 2トリフルォロ酢酸塩 （化合物 3— 1 1)

マススペクトル （C I， m/z) ： 267 (M++1) 。

'H— NMRスペクトル （CD₃0D, δρριη) ：

1.10(t, J=7.3Hz, 3H), 1.76 (s, 6H), 2.66 (q, J=7.3Hz, 2H), 6.73 (s, IH), 7.31 (d, J=8.3Hz, 2H) , 7.34-7.44 (m, 2H)， 7.57 (d, J=8.3Hz, 2H) , 8.20-8.55 (m, 2H)。

Z- 1 - [4 - ( 1一アミノー 1ーメチルェチル） フエニル] — 1— ( 1—ヒ ドロキシ一 1ーメチルェチル） — 2— （ 1 H—ピロ口 [2， 3 - b] ピリジン一 4一ィル） エチレン 2塩酸塩 （化合物 3— 1 2)

マススペクトル （C I , mZz ) : 336 (M+ + 1) 。

'H— NMRスペクトル （CD₃0D， δ ppm) ： 1, 36 (s, 6H), 1.80 (s, 6H)， 6.56 (s, IH), 6. 91 (d, J=3.7Hz, IH), 7.58 (d, J=8, 8Hz, 2H), 7.61 (d, J=8.8Hz, 2H), 7.64 (d, J=6.4Hz, IH) 7.69 (d, J=3.7Hz, 1H), 8.30 (d, J=6.4Hz, 1H)。

(実施例 4)

E-l- [4- (1— f e r ί—ブトキシカルボニルァミノ— 1ーメチルェチル） フ ェニル] -2- (2- t e r ί—ブトキシカルボニルァミノピリジン一 4 _ィル) 一 1 —メチルエチレン （化合物 4) の合成

1 - [4- (1一 ί: e r ί—ブトキシカルボニルアミノー 1ーメチルェチル） フエ二 ル] -2- {2- t e r ί一ブトキシカルボニルァミノピリジン一 4一ィル) — 1ーヒ ドロキシ一 1ーメチルェタン （参考化合物 9) 82mg (0. 17mmo 1 ) の塩化メ チレン 3ml溶液に、 0°Cでトリエチルァミン 0. 12ml (0. 84mmo 1 ) を添 加した。 更にメタンスルホン酸クロライド 0. 027ml (0. 35mmo l) を添加 して室温で 30分間撹拌した後、 加熱還流条件で 30分間撹拌した。 この溶液に 1, 8 —ジァザビシクロ [5， 4, 0] —7—ゥンデセン 0. 10ml (0. 68 mm o 1 ) を添加し加熱還流条件で 1. 5時間撹拌した。

反応終了後、 反応溶液に水 15mlを添加し、 塩化メチレン' 15mlで抽出した。 有 機層を水、 次いで飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗狰し、 無水硫酸マグネシウムで乾 燥した後、 減圧濃縮した。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （溶出 溶媒； j —へキサン：酢酸ェチル =2 ： 1 (V/V) ) に付し、 目的物を含む画分を減 圧濃縮した。 得られた残渣を高速液体クロマトグラフィー （溶出溶媒；ァセトニトリ ル：水 =4 ： 1 (V/V) ) に付し、 標記の化合物 1 lmgを白色粉末として得た。 （ 収率 14%)

5 Ri値： 0.54 ( —へキサン：酢酸ェチル = 1 ： 1 (VZV) )

マススペクトル （C I, m/z) : 468 (M++ 1) 。

'H— NMRスペクトル （CDC1₃, δρρηι) ：

1.39(brs, 9H), 1.54 (s, 9H), 1.64 (s, 6H), 2.31 (d, J=l.2Hz, 3H), 4.94(brs, 1H), 6.71- 6.74 (m, 1H), 6.93(dd, J 1=5.4Hz, J2=l.1Hz, 1H), 7.24(brs, 1H), 7.37-7.41 (m, 2H) , 7.44- 7.48 (m, 2H), 7.91-7.92 (m, 1H), 8.19(d, J=5.4Hz, 2H)。

(実施例 5)

E-l - [4- (1一 ί e r ί—ブトキシカルボニルアミノー 1—メチルェチル) ニル] 一 2—メチル—2— （4一ピリジル） エチレン （化合物 5) の合成

1一プロモー 4一 (1- t e r t一ブトキシカルボニルァミノ— 1ーメチルェチル) ベンゼン （参考化合物 3— 1) 392mg (3. 3mmo 1 ) の AT, W—ジイソプロピ ルェチルァミン 5ml溶液に、 アルゴン雰囲気下室温で 2— (ピリジン一 4一ィル） プ 口ペン （ワイ. ィヌブシ等 テトラへドロン 20巻、 2007頁、 1964年発行 [Y.

Inubushi et al. , Tetrahedron, 20, 2007 (1964)]参照） 94 Omg (3. Ommo l ) 、 酢酸パラジウム 34mg (0. 15mmo 1 ) 及ぴトリー o—トリルホスフィン 9 lmg (0. 3 Ommo l) を添加し、 120 °Cで 20時間撹拌した。

反応終了後、 反応溶液を減圧濃縮し、 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトダラ フィ一 （溶出溶媒； —へキサン：酢酸ェチル =2 ： 1 (V/V) ) に付し、 目的物を 含む画分を減圧濃縮した。 得られた粗精製物を髙速液体クロマトグラフィー （溶出溶 媒；ァセトニトリル：水 =70 ： 30 (V/V) ) に付し、 標記の化合物 22 Omgを 白色粉末として得た。 （収率 21%) R f値： 0.49 ( —へキサン：酢酸ェチル = 1 ： 1 (V/V) ) 。

マススペクトル (C I， m/z) ： 353 (M++ 1) 。

'H— NMRスペクトル （CDC1₃, (5ppm) ：

1.39(brs, 9H), 1.65 (s, 6H), 2.28 (d, J=l.5Hz, 3H), 4.94(brs, 1H), 6.98-7.01 (m, 1H), 7.31- 7.36 (m, 2H) , 7.38-7.44 (m, 4H) , 8.56-8.60 (m, 2H)。

(実施例 6 )

Z-l - [4— · (1一 f e r i—ブトキシカルボニルアミノー 1ーメチルェチル） フ ェニル] —1—ヒドロキシメチル— 2— { 1 - [2— (トリメチルシリル） エトキシメ チル] — Iff—ピロ口 [2， 3 - b] ピリジン一 4—ィル } エチレン （化合物 6— 1) の合成

4— (3—ヒドロキシプロピン一 1一ィル) - 1 - [2— (トリメチルシリル) エト キシメチル] 一 Ι.ίί—ピロ口 [2， 3—わ] ピリジン （参考化合物 7— 1) 9. 1 g ( 3 Ommo 1) の N， iV—ジメチルホルムアミド 30 m 1溶液に、 アルゴン雰囲気下室 温で 4— (1 - t e r ί一ブトキシカルポニルアミノー 1ーメチルェチル) 一 1ーョー ドベンゼン （参考例化合物 3— 2) 1 1 g (3 Ommo 1) 、 トリス （ジベンジリデン アセトン） ジパラジウム （0) —クロ口ホルム付加物 8. 0 g (7. 7mmo 1 ) 及び ギ酸カリウム 6. 3 g (75mmo 1) を添加し、 35でで 1時間撹拌した。

反応終了後、 反応溶液に水 100mlに添加し、 酢酸ェチル 100mlで抽出した。 有機層を水、 次いで飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで 乾燥した後、 減圧濃縮した。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （溶 9

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反応終了後、 反応溶液に水 100mlに添加し、 酢酸ェチル 1 00m lで抽出した。 有機層を水、 次いで飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾 燥した後、 減圧濃縮した。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （溶出 溶媒；酢酸ェチル） に付し、 目的物を含む画分を減圧濃縮し、 標記の化合物 0. 6 5 g を白色粉末として得た。 （収率 80%)

R f値： 0.17 (n—へキサン：酢酸ェチル =1 ： 1 (V/V) )

マススペクトル （C I， m/z) ： 408 (M++ 1) 。

— NMRスペクトル （CDC1₃, Sppm) ：

1. 0 (brs, 9H), 1.67 (s, 6H), 4.73 (s, 2H), 5.01 (brs, 1H)， 6.58 (dd, Jl=3.4Hz, J2=2.0Hz, 1H), 7.16-7.18(m, 2H), 7.3 (dd, J 1=3.4Hz, ]1=1.2Hz, 1H), 7.44-7.50 (m, 2H), 7.59-7.65 (m, 2H), 8.32 (d, J=5.1Hz, 1H), 9.56—9.3 (m, 1H)。 以下、 化合物 7— 1の製造方法に準じて、 化合物 7— 2を製造した。

Z- 1 - [4一 ( 1 - t e r t—ブトキシカルポニルァミノ一 1ーメチルェチ ル） フエニル] — 1 — ( 1ーヒドロキシー 1—メチルェチル） 一 2— ( I ff—ピ ロロ [ 2, 3—わ] ピリジン一 4一ィル） エチレン （化合物 7— 2)

マススペクトル （C I， m/z ) : 436 (M+ + 1) 。

' H— NMRスペクトル （CDC1₃, (5 pm) ：

1.14-1.5 Km, 15H), 1.67 (s, 6H)， 4.96 (brs, 1H), 6.55-6.56 (m, 2H), 7.08 (dd, J 1=4.9Hz， J2=l.7 Hz, 1H), 7.30-7.42 (m, 5H), 8.28 (d, J=4.9Hz, 1H), 9.00-9.14 (m, 1H)。

(実施例 8 ) Z- 1 - [4— (1— ί: e r f—ブトキシカルポニルアミノー 1ーメチルェチル） フ ェニル] — 1一ホルミル一 2— (1H—ピロ口 [2， 3—わ] ピリジン一 4一^ Γル） ェ チレン （ί匕合物 8) の合成

Ζ- 1 - [4- (1 - ί e r ί:一ブトキシカルボニルアミノー 1ーメチルェチル) フ ェニル] 一 1ーヒドロキシメチルー 2— （1H—ピロ口 [2, 3—わ] ピリジン一 4— ィル） エチレン （化合物 7— 1) 1. 98 g (4. 26mmo 1 ) のアセトン 350m 1溶液に二酸化マンガン 42. 2 g (486mmo 1) を添加し、 室温で 14時間撹拌 した。

反応終了後、 セライトを用いて反応溶液の二酸化マンガンを濾過した。 濾液を減圧濃 縮することにより、 標記の化合物 1. 36 gを黄色粉末として得た。 （収率 78%) R f値： 0.40 (Ώ—へキサン：酢酸ェチル =1 ： 1 (V/V) ) 。

マススペクトル （C I， mZz) : 406 (M⁺+ 1) 。

Ή— NMRスペクトル （CDC1₃, δ ρηι) ：

1. 0 (brs, 9H), 1.66 (s, 6H), 4.99 (brs, IH), 6.57 (dd, Jl=3.4Hz, J2-=l.9Hz, IH), 7.08 (d, J=4. 9Hz， IH), 7.42 (dd, J 1=3.4Hz, J2=2.4Hz, IH), 7.48 (s, 4H), 8.07 (s, IH), 8.38 (d, J=4.9Hz, IH) , 9.25-9.27 (m, IH), 10.13(s, 1H)。

(実施例 9 )

Z-l - [4- (1— ί e r ί—ブトキシカルポニルァミノ— 1—メチルェチル） フ ェニル] — 1—ヒドロキシィミノメチル一2— (Iff—ピロ口 [2, 3— b] ピリジン —4一ィル） エチレン （化合物 9) の合成

Z-l- [4一 （1一 ί e r f—ブトキシカルポニルァミノ— 1—メチルェチル） フ ェニル] —1一ホルミル一 2— (Iff—ピロ口 [2， 3-5] ピリジン一 4一ィル) ェ チレン （化合物 8) 0. 30 g (0. 74mmo 1) のエタノール 25ml溶液にトリ ェチルァミン 0. 52ml ('3. 7 mmo 1 ) 及ぴヒドロキシルァミン塩酸塩 0. 21 g (3. Ommo 1 ) を添加し、 50 で 1時間撹拌した。

反応終了後、 反応溶液を減圧濃縮して得られた残渣に水 100mlを添加し、 酢酸ェ チル 150 m 1で抽出した。 有機層を水、 次いで飽和塩化ナトリゥム水溶液で順次洗浄 し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、 減圧濃縮した。 得られた残渣をシリカゲルカラ ムクロマトグラフィー （溶出溶媒； —へキサン：酢酸ェチル =2ノ 1 (V/V) ) に 付し、 目的物を含む画分を減圧濃縮し、 標記の化合物 0. 29 gを淡黄色粉末として得 た。 （収率 94%)

R f値： 0· 40 (n—へキサン：酢酸ェチル = 1 ： 1 (V/V) ) 。

マススペクトル （C I, m/z) ： 421 (M++ 1) 。

'Η— NMRスぺクトル (DMS0-d₆, 5ppm) ： 1.36(brs, 9H), 1.52 (s, 6H), 6.52-

6.54 (m, IH), 6.97 (d, J=5.1Hz, IH), 7.13-7.24 (m, 2H), 7.34 (d, J=8.5Hz, 2H), 7.46 (d, J=8.5H z, 2H), 7.49-7.52 (m, IH), 8.17 (s, IH), 8.25 (d, J=5.1Hz, IH), 11.37 (s, IH), 11.72- 11.79 (m, 1H)。 (実施例 10)

Z-l - [4一 （1一 f e r f—ブトキシカルポニルアミノー 1ーメチルェチル） フ ェニル] 一 1—シァノ一2— （1H—ピロ口 [2， 3- b] ピリジン一 4一ィル） ェチ レン （化合物 10) の合成

Z- 1 - [4一 （1— ί e r ί—ブトキシカルポニルァミノ— 1ーメチルェチル） フ ェニル] 一 1ーヒドロキシィミノメチル一2— (lfi—ピロ口 [2, 3 - b] ピリジン —4—ィル） エチレン （化合物 9) 0. 33 g (0. 78mnio 1 ) のテトラヒドロフ ラン 35 ml溶液を 0°Cで撹拌し、 N, iV—ジイソプロピルェチルァミン 2. 0ml ( 12mmo 1) 及びトリフルォロ酢酸無水物 1. lml (7. 8mmo 1 ) を添加した。 添加後 0°Cで 2時間撐拌し、 次いで 28%アンモニア水 10mlを添加した。 添加後、 更に室温で 1時間撹拌した。

反応終了後、 反応溶液を減圧濃縮して得られた残渣に水 50mlを添加し、 酢酸ェチ ル 50 m 1で抽出した。 有機層を水、 次いで飽和塩化ナトリゥム水溶液で順次洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、 減圧濃縮した。 得られた残渣をシリカゲルカラムク 口マトグラフィー （溶出溶媒； へキサン：酢酸ェチル =2ノ 1 (V/V) ) に付し、 目的物を含む画分を減圧濃縮し、 標記の化合物 0. 22 gを黄色粉末として得た。 （収 率 70 %)

Rf値： 0.43 ( —へキサン：酢酸ェチル =1 ： 1 (V/V) ) 。

マススペクトル （C I， m/z) ： 403 (M⁺+ 1) 。

'H— NMRスペクトル （CDC1₃, (5ppm) ：

1. 0 (brs, 9H), 1.66 (s, 6H), 5.01 (brs, IH), 6.66 (dd, Jl=3.4Hz, J2=l.8Hz, 7.43 (dd, J 1=3.4H z, J 2=2.2Hz, IH), 7.49-7.55 (m, 2H) , 7.69-7.73 (DI, 2H), 7.89 (d, J=5.1Hz, IH), 7.91 (s, IH), 8' .44 (d, J=5.1Hz, IH) , 9.20-9.30 (m, IH)。

(実施例 1 1 ) Z— 1— [4一 （1ーァミノ一 1ーメチルェチル） フエニル] —1一力ルポキシ一 2 一 （Iff一ピロ口 [2， 3—わ] ピリジン一 4一ィル） エチレン 2トリフルォロ酢酸 塩 （化合物 11 ) の合成

Z-1- [4- <1一アミノー 1ーメチルェチル） フエニル] — 1—シァノ一 2— ( Iff—ピロ口 [2， 3—わ] ピリジン一 4—ィル） エチレン 2塩酸塩 （化合物 3— 7 ) 8 Omg (0. 2 Ommo 1) を濃塩酸 5 m 1に溶解させ、 加熱還流条件で 45時間 撹拌した。 次いで反応溶液に濃塩酸 1 Omlを添加して、 加熱還流条件で 20時間撹拌 し、 更に反応溶液に濃塩酸 1 Omlを添カ卩して加熱還流条件で 25時間撹拌した。 反応終了後、 反応溶液を減圧濃縮し、 得られた残渣を高速液体クロマトグラフィー （ 溶出溶媒； 0. 03容量％トリフルォロ酢酸水溶液：ァセトニトリル = 85 ： 15 (V /V) ) に付した。 目的物を含む画分を減圧濃縮し、 標記の化合物 16 mgを白色粉末 として得た。 （収率 14%)

ffi虫点： 231-233t: (分解）

マススペクトル （FAB， m/z) ： 322 (M++1) 。

'H— NMRスペクトル （DMSO- d₆, <5ppm) ：

1.61 (s, 6H)， 6.40 (d, J=5.3Hz, IH), 6.46-6.48 (m, IH), 7.26 (d, J=8.2Hz, 2H), 7.46

(d, J=8.2Hz, 2H), 7.49-7.52 (m, IH), 7.90 (d, J=5.3Hz, IH), 8.06 (s, IH), 11.72-11.75 (m, IH) (実施例 12)

Z- 1 - [4- ( ί e r f—ブトキシカルポニルアミノメチル） フエニル] 一 1ーヒ ドロキシメチル— 2— (lJi—ピロ口 [2, 3 - fa] ピリジン— 4一ィル） エチレン （ 化合物 12 ) の合成

Z-l - [4— ( ί e r i"—ブトキシカルポニルアミノメチル） フエニル] — 1—ヒ ドロキシメチル— 2— (1—ァセチルー lfi一ピロ口 [2, 3-5] ピリジン一4—ィ ル） エチレン （化合物 6— 2) 0. 30 g (0. 7 Ommo 1 ) のエタノール 15m 1 溶液に 1 N水酸化ナトリウム 1. 8mlを添カ卩して室温で 1時間撹拌した。

反応終了後、 反応溶液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトダラ フィ一 （溶出溶媒；酢酸ェチル） に付した。 目的物を含む画分を減圧濃縮し、 標記の化 合物 0. 24 gを微黄色粉末として得た。 （収率 91%)

R f値： 0· 26 (酢酸エヂル） 。 '

マススペクトル （C I , m/z) ： 380 (M+ + 1) 。

'H— NMRスペクトル （CDC1₃, δρρηι) ： 1.48(s, 9H),4.35-

4.38 (m, 2H), 4.73 (s, 2H), 4.81-4.97 (m, 1H), 6.58 (dd, J 1=3.7Hz, J2=l.7Hz, 1H), 7.14-

7.17(m, 2H), 7.32-7.40 (in, 3H), 7.60-7.67(m, 2H), 8.32 (d, J=5.1Hz, 1H)， 9.12-9.21 (m, 1H) 。 (実施例 13)

Z-l - [4- (1— f e r i—ブトキシカルポニルァミノ— 1ーメチルェチル） フ ェニル] 一 1ーメトキシカルポ二ルー 2— (1H—ピロ口 [2， 3 - b] ピリジン一 4 —ィル） エチレン （化合物 13) の合成

Z- 1 - [4- (1— t e r ί—ブトキシカルポニルァミノ— 1ーメチルェチル） フ ェニル] — 1ーメトキシカルボニル— 2— （1—ァセチルー 1Η~ピロ口 [2， 3—

6 b] ピリジン一 4一^ Γル） エチレン （化合物 6— 3) 12mg (0. 025 mm o 1 ) のメタノール Ί. 5ml溶 ¾ 化メチレン lmlを添加し、 '50 °Cで 3時間撹拌した。 反応終了後、 反応溶液を減圧濃縮し、 標記の化合物 12 mgを淡黄色粉末として得た。 (収率 定量的）

マススペクトル （C I, m/z) ： 436 (M++1) 。

!H— NMRスペクトル （CDC1₃, <5ppm) ：

1.40 (brs, 9H), 1.65 (s, 6H), 3.72 (s, 3H), 4.97(brs, 1H), 6.60 (dd, J 1=3.7Hz, J2=l.7Hz, 1H),

7.07 (d, J=5.1Hz, 1H), 7.33-7.35 (m, 2H), 7.42-7.51 (m, 4H), 8.28 (d, J=5.1Hz, 1H), 8.74 -

8.84( 1H)。

(実施例 14)

Z- 1 - [4 - ( 1 - ί e r ί—ブトキシカルボニルァミノ一 1ーメチルェチ ル） フエニル] — 1一 （1—ヒドロキシェチル） 一 2— （1 H—ピロ口 [2， 3 - ] ピリジン一 4一ィル） エチレン （化合物 14) の合成

Z- 1 - [4一 ( 1 - t e r t—ブトキシカルポニルァミノ一 -メチルェチ ル） フエニル] 一 1一ホルミル— 2— （ 1 H—ピロ口 [2, 3— b] ピリジン— 4一ィル） エチレン （化合物 8) 6 1 mg (0. 1 5 mm o 1 ) のテトラヒドロ フラン 2m 1溶液をアルゴン雰囲気下一 7 8 で撹拌しながら、 0. 9 3 M メ チルマグネシウムブロミド テトラヒドロフラン溶液 0. 5 7m l (0. 5 3m mo 1 ) を添加し、 — 7 8°Cで 1時間撹拌した。 その後更に 0. 9 3M メチル マグネシウムブロミ ド /テトラヒドロフラン溶液 0. 0 7m l (0. 0 6 mmo 1 ) を添加し、 — 7 8でで 1時間撹拌した。 反応終了後、 反応溶液に飽和塩化アンモニゥム水溶液 1 m 1 を添加し、 酢酸ェ チル 2m 1で抽出した。 有機層を水、 次いで飽和塩化ナトリゥム水溶液で順次洗 浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、 減圧濃縮した。 得られた残渣をシリカ ゲルカラムクロマトグラフィ一 （溶出溶媒； £!—へキサン ：酢酸ェチル = 2/ 1 (V/V) ) に付し、 目的物を含む画分を減圧濃縮し、 標記の化合物 0. 4 1m gを淡黄色粉末として得た。 （収率 6 5 %)

マススぺクトル （C I , m/z ) ： 422 (M⁺ + 1 ) 。

'H— NMRスぺク小ル (CDC1₃, δρρπι) ：

1.32 (d, J=6.5Hz, 3H), 1.40(brs, 9H), 1.67 (s, 6H), 4.96(brs, IH), 5.12(q, J=6.5Hz, IH), 6.57 ( dd, J 1=3.5Hz, J2=2. OHz, IH), 6.85 (s, IH), 7.05 (d, J=4.6Hz, IH), 7.32 (dd, Jl=3.5Hz, J2=2.他 , IH), 7.41-7.4 (m, 2H), 7.57-7.61 (m, 2H)， 8.30 (d, J=4.6Hz， IH), 8.80-8.93 On, 1H)„

(実施例 1 5 )

Z- 1 - [ 4 - ( 1 - t e r f —プチルジメチルシリルォキシカルポニルアミ ノ一 1一メチルエヂル) フエニル] — 1一 [1— ( t e r ί一ブチルジメチルシリ ルォキシ） ェチル] - 2 - ( 1 - ί e r f 一プチルジメチルシリル一 1 fi—ピロ口 [2， 3 - 5] ピリジン一 4一ィル) エチレン (化合物 1 5 ) の合成

Z- 1 - [4 - ( 1 - t e r ί一ブトキシカルポニルァミノ - 1ーメチルェチ ル） フエニル] — 1— ( 1—ヒドロキシェチル） ー 2— （ I H—ピロ口 [2， 3 - b] ピリジン— 4一ィル） エチレン （化合物 1 4) 1 4mg (0. 0 3 3 mm o 1 ) のジクロロメタン 2m 1溶液に 2, 6—ルチジン 0. 1 9m l ( 1. 6 5 mmo 1 ) 及び t e r ί一ブチルジメチルシリルトリフルォロメタンスルホネー ト 0. 2 6m l (1. 1 5mmo 1 ) を添加し、 室温で 1時間撹拌した。

反応終了^-、 反応溶液—に^和塩化アンモニゥム水溶液 1 m 1 を添加し分液操作 を行った。 有機層を水、 次いで飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、 無水硫 酸ナトリウムで乾燥した後、 減圧濃縮した。 得られた残渣をシリカゲルカラムク 口マトグラフィー （溶出溶媒； Ώ一へキサン ：酢酸ェチル = 1 9ノ 1 (V/V) ) に付し、 目的物を含む画分を減圧濃縮し、 標記の化合物 1 5 mgを淡黄色油状 物として得た。 （収率 64%)

R f値： 0.84 ( —·へキサン：酢酸ェチル =9 ： 1 (V/V) ) 。

マススペクトル （FAB， m/z ) ： 708 (M+ ) 。

(実施例 16)

Z- 1 - [4 - ( 1一アミノー 1—メチルェチル) フエニル] 一 1— ( 1ーヒ ドロキシェチル） 一 2— （ I ff—ピロ口 [2， 3 - b] ピリジン一 4一ィル） ェ チレン （化合物 1 6) の合成

Z- 1 - [4一 （ 1一 t e r ί—プチルジメチルシリルォキシカルポニルアミ ノー 1ーメチルェチル） フエニル] — 1— [1一 （ e r t—ブチルジメチルシリ ルォキシ） ェチル ]— 2— ( 1— t e r t—プチルジメチルシリル一 1 H—ピロ口 [ 2， 3—わ] ピリジン一 4一ィル） エチレン （化合物 1 5) 1 5mg (0. 0 2 1 mmo 1 ) のテトラヒドロフラン 1 m 1溶液に 1. 0 Mテトラプチルアンモ ニゥムフルオラィ ド /テトラヒドロフラン溶液 2m 1 を添加し、 室温で 5時間撹 拌した。

反応終了後、 反応溶液を減圧濃縮した。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロ

29SS//uさ Ozdrd/ SSSさ SOS OAV-

(％ 9 τ

Οΐ

°Cでジイソプロピルァゾジカルポキシレート 24mg (0. 12mmo 1 ) のテトラヒ ドロフラン lmlを滴下し、 室温で 1. 5時間撹拌した。 次いでフエノール 22mg ( 0. 24mmo l) 、 トリフエニルホスフィン 62mg (0. 24mmo 1 ) 、 ジイソ プロピルァゾジカルポキシレート 48mg (0. 24mmo 1 ) のテトラヒドロフラン 2ml溶液を 0でで滴下し、 室温で 1時間撹拌した。

反応終了後、 反応溶液を減圧濃縮した。 得られた残渣をシリカゲル力ラムクロマトグ ラフィ一 （溶出溶媒； η—へキサン：酢酸ェチル =2 ： 1 (V/V) ) に付し、 目的物 を含む画分を濃縮することにより、 標記の化合物 53m gを黄色油状物として得た。 （ 収率 85%)

R f値： 0.40 (ϋ—へキサン：酢酸ェチル =2 ： 1 (V/V) )

マススぺクトル (C I， m/z) ： 614 (M+ + 1 ) 。

'H— NMRスペクトル （CDC1₃, 5 pm) ：

-0.08 (s, 9H), 0.87-0.92 (m, 2H), 1.37(brs, 9H), 1.63 (s, 6H), 3.51-3.57(m, 2H), 4.85— 5.05 (m， 3H), 5.67 (s, 2H)， 6.61 (d, J=3.7Hz, IH), 6.87-6.97 (m, 3H), 7.11-7.13(m, IH), 7.21 - 7.28 (m, 2H) , 7.34 (d, J=3.7Hz, IH) , 7.39-7.44 (m, 3H) , 7.60- 7.67 (m, 2H), 8.26 (d, J=5.1Hz, 1H)。

(実施例 19)

Z-l - [4- ( 1一アミノー 1一メチルエヂル) フエニル] - 1—フエノキシメチ ルー 2— （Iff一ピロ口 [2， 3-5] ピリジン一 4一ィル) エチレン (化合物 19 )

Z- 1 - [4— (1— t e r t—ブトキシカルポニルアミノー 1ーメチルェチル） フ ェニル] 一 1—フエノキシメチルー 2— {1一 [2- (卜リメチルシリル) エトキシメ チル] — Iff—ピロ口 [2， 3-5] ピリジン一 4ーィル }エチレン （化合物 18) 5 3mg (0. 086mmo 1 ) のテトラヒドロフラン 5m 1溶液に、 1. 0Mテトラブ チルアンモニゥムフルオリド テトラヒドロフラン溶液 lmlを加え、 室温で 72時間 撹拌した。 反応溶液に 28%アンモニア水を添加し、 酢酸ェチルで抽出した。 その後有 機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 溶媒を減圧濃縮した。 得られた残渣をシリカゲ ルカラムクロマトグラフィー （溶出溶媒； η—へキサン：酢酸ェチル =1 ： 1 (V/V ) ) に付し、 R f値： 0.5の画分を濃縮し、 黄色油状物を 15mg得た。

上記黄色油状物 15mgのメタノール lml溶液に、 4N塩化水素 /1， 4一ジォキ サン溶液 2 mlを加え、 室温で 2時間撹拌した。 反応溶液を減圧濃縮後、 メタノール 0. 5mlに溶解した。 メタノール溶液にジェチルエーテル 3m 1を加え生成した沈殿物を 濾取することにより、 標記の化合物の塩酸塩 3. Omgを白色固体として得た。 （収率 8. 1 %)

R f値： 0.25 (クロ口ホルム：メタノール： 28%アンモニア水 = 10 ： 1 ： 0. 1 (

V/V/V) )

マススぺクトル (C I， m/z) ： 384 (M+ + 1 ) 。

1 H— NMRスぺクトル （DMS0 - d₆, δ ρπι) ： 1.67 (s, 6H), 5.09 (s, 2H), 6.73- 6.75 Cm, 1H), 6.91-6.97 (m, 3H), 7.1 (d, J=5.2Hz, 1H), 7.24-7.29 (m, 2H), 7.54 (s, 1H)， 7.56- 7.58 (m, 1H) , 7.62 (d, J=8.6Hz, 2H) , 7.81 (d, J=8.6Hz, 2H) , 8.26 (d, J=5.2Hz, 1H) , 8.50- 8.75 (m, 3H), 12.04(brs, 1H)。

[製剤例]

本発明化合物の一般的な製剤例を以下に示す。

1) 錠剤

処方 1 100 mg中 本発明化合物

乳糖

トウモロコシデンプン

カルポキシメチルセルロースカルシウム

ヒドロキシプロピルセルロース

ステアリン酸マグネシウム

上記処方の錠剤に、 コ一ティング剤 （例えば、 ヒドロキシプロピルメチルセル ロース、 マクロゴール、 シリコーン樹脂等通常のコ一ティング剤） 2mgを用い てコーティングを施し、 目的とするコーティング錠を得る （以下の処方の錠剤も 同じ） 。 また、 本発明化合物ならびに添加物の種類及び量を適宜変更することに より、 所望の錠剤を得ることができる。

2) カプセル剤

処方 2 1 5 Omg中

本発明化合物 5mg

乳糖 145mg

本発明化合物と乳糖の混合比を適宜変更することにより、 所望のカプセル剤を 得ることができる。

3) 点眼剤

処方 3 100 m 1中

本発明化合物 10 Omg

塩化ナトリウム 900mg

ポリソルべ一ト 80 200 mg

水酸化ナトリウム 適量

塩酸 適量

滅菌精製水 適量

本発明化合物ならびに添加物の種類及び量を適宜変更することにより、 所望の 点眼剤を得ることができる。

[薬理試験]'

A. R h οキナーゼ阻害活性評価試験

本発明化合物の R h oキナーゼ阻害剤としての有用性を調べるため、 ジャーナル ' ォブ ' バイオロジカル ' ケミストリー， 2 7 4巻， 3 2 4 1 8頁， 1 9 9 9年 発行 [J. Biol. Chem. , 274, 32418 (1999)]に記載の貝淵等の方法及び市販の活性型 R O C KII [アップステイツ バイオテクノロジー， カタログ 番号 1 4— 3 3 8 , ( 5ュニット / 5 0マイクロリツトル） upstate biotechnology, Catalog No. 1 -3 38, (5Unit/50 1)]付属の説明書記載の方法に準じて、 本発明化合物の R h oキナ ーゼ阻害活性を評価検討した。 被験化合物としては、 化合物 3 — 1、 化合物 3— 4、 化合物 3— 5、 化合物 3— 6、 化合物 3— 7、 化合物 3— 8、 化合物 3— 9、 化合物 1 6、 化合物 1 7及び化合物 1 9を使用した。

(試薬の調製）

1 ) 緩衝溶液の調製

5 OmM トリスヒドロキシァミノメタン （T r i s ) (pH 7. 5) 、 2 mM エチレングリコールビス (β一アミノエチルエーテル) — Ν, Ν, N' ， Ν， 一 四酢酸 （E GTA) 、 1 mM エチレンジァミン四酢酸 （ED TA) 、 5 mM 塩 化マグネシウム （Mg C l ₂) 、 5mM /3—グリセロールホスフェイト及び 2mM ジチオスレイ ト一ル （DTT) となるようこれらを混和して緩衝溶液を調製した。 2 ) 3 0 0 /iM ATP [γ -³²Ρ] ATP溶液の調製

緩衝溶液で 1 OmM ATP溶液と市販の [ァ— ³²P] ATP溶液 [NEN社 Code No. NEG-002A] の混合液を希釈して、 3 0 0 i M ATP [γ -³²Ρ] AT P溶液を 調製した。 '

3 ) 活性型 ROC KII溶液の調製

市販の活性型 R〇 CKII [upstate biotechnology, Catalog No.14-338, (5Unit /50 1) ] を緩衝溶液で 1 / 1 0 0希釈して、 活性型 RO CKII溶液を調製した。 4) 1 mM 基質溶液の調製

S 6キナー ½'基質ペプチド（S6 Kinase Substrare Peptide) [アップステイツ パ ィォテクノロジー， カタログ 番号 12— 124, (2ミリグラム） upstate bio technology, Catalog No.12-124, (2mg)]を蒸留水に溶解して 1 mM 基質溶液を調 製した。 .

5) 被験化合物溶液の調製

被験化合物の 1 0 %ジメチルスルホキシド （DMSO) 溶液を調製した。

(評価方法） -

1) マイクロチューブに被験化合物溶液を入れる。

2) マイクロチューブに 300 M ATP [ァ一³² P] ATP溶液を加えた後、 4 に冷却する。

3) 次いで、 各マイクロチューブに活性型 R〇 CKII溶液、 ImM基質溶液及ぴ 緩衝溶液をこの順で加えて混和し、 再度 4 °Cに冷却する。

4) マイクロチューブをインキュベータ一 （30°C) に入れて 1 5分間反応させ る。

5 ) 4 ..に冷却した後、 各マイクロチューブに 2 50 mMリン酸溶液 （ 5 1 ) を加えて反応を停止する。

6) 各マイクロチューブから反応溶液 30 1を採取した後、 濾紙 （ワッ トマン P 8 1 ) にスポッ トして、 反応生成物 （リン酸化された基質） を濾紙に吸着させ る。

7) その濾紙を 7 5mMリン酸溶液の入ったビーカ一に移し、 5分間振盪するこ とで未反応の [ァ一³² P] ATPを洗い流す。 尚、 この洗浄操作は 4回行う。

8) 次いで、 濾紙をエタノールに浸けて脱水処理し、 液体シンチレーシヨンカウ ンタ一によりろ紙に吸着した反応生成物のエネルギー量 （放射活性） を測定する。 (I C₅。の算出）

I C₅₀値は、 XL— f i t (I DBS) にて算出した。 (K i値の算出）

以下の計 ^式に従って一、 K i値を算出する。 Sは反応液中に含まれる AT P濃 度を、 Kmはミカエリス一メンテン [Michaelis- Menten]定数を表す。

K i = I < ₅。 （1 + S/Km)

(結果及び考察）

被験化合物として、 化合物 3— 1、 化合物 3— 4、 化合物 3— 5、 化合物 3— 6、 化合物 3— 7、 化合物 3— 8、 化合物 3— 9、 化合物 16、 化合物 1 7及ぴ 化合物 1 9を使用'した時の結果を表 1に示す。

表 1

表 1から明らかなように、 本発明化合物は、 いずれも優れた R h 0キナーゼ阻 害作用を示した。 上記のことから、 本発明化合物は R h oキナーゼが関与する疾 患の治療剤として非常に有用であることがわかつた。 B. 眼圧下降作用測定試験

本発明化合物の緑内障治療剤としての有用性を調べるため、 力二クイザル （性 別 ：雄性、 一群 6匹） に本発明化合物を投与した時の眼圧下降効果を評価検討し た。 被験化合物としては化合物 3— 5 (以下、 被験化合物 1とする） 及び化合物 3 - 8 (以下、 被験化合物 2とする） を使用した。

(被験化合物溶液の調製） 被験化合物 1又は 2を 5 % Twe e n 80 (商品名） 含有生理食塩液に溶解後、 水酸化ナトリウムを加えて pHを調整し （pH4. 0〜5. 0) 、 濃度 1 %の被 験化合物 1又は 2溶液を調製した。

(眼圧下降評価試験方法）

1) 0. 4 %塩酸ォキシブプロ力イン点眼液を力二クイザルの両眼に一滴点眼し 局所麻酔をした。

2) 被験化合物溶液投与直前に眼圧を測定し初期眼圧とした。

3 ) 被験化合物溶液を実験動物の片眼に点眼した （対側眼は無処置） 。

4) 被験化合物溶液点眼の 2時間、 4時間及び 6時間後に 0. 4 %塩酸ォキシブ プロ力イン点眼液を一滴両眼に点眼し局所麻酔後、 眼圧を測定した。 各時間の眼 圧は 3回測定し、 その平均値を算出した。

尚、 コントロールには被験化合物溶液に代えて、 基剤 （5 % Twe e n 80含 有生理食塩液） のみを投与して、 他は上記の 1〜4) と同じ方法で試験した。

(結果及び考察）

被験化合物として、 被験化合物 1を使用した時の結果を図 1に、 被験化合物 2 を使用した時の結果を図 2に示す。 眼圧は初期眼圧からの変化値を示す。

図 1及び図 2から明らかなように、 本発明化合物は、 いずれも優れた眼圧下降 作用を示した。 上記のことから、 本発明化合物は緑内障治療剤として特に有用で あることが分かった。 産業上の利用可能性

本発明は、 R h oキナーゼ阻害作用を有し、 R h oキナーゼが閧与する疾患、 例えば、 緑内障等の眼疾患治療剤として有用である新規ォレフィン誘導体又はそ の塩を提供するものである。

Claims

請求の範囲

1 . 下記一般式 [ I ] で表される化合物又はその塩。 [ | ]

[式中、 環 Xはベンゼン環、 シクロアルカン環、 又は 1若しくは複数の窒素原子を環内 に有する単環式芳香族複素環を.示し；

環 Yはピリジン環、 又は 1 H—ピロ口 [ 2， 3 - b] ピリジン環を示し；

R¹と R²は同一又は異なって、 水素原子、 又は置換若しくは無置換アルキル基を示し； R¹と R²は結合して、 置換又は無置換シクロアルカン環を形成してもよく ；

R³と R⁴は同一又は異なって、 ハロゲン原子、 水素原子、 ヒドロキシ基、 置換若しくは 無置換アルコキシ基、 置換若しくは無置換ァリールォキシ基、 置換若しくは無置換アル キル基、 置換若しくは無置換ァリール基、 アミノ基、 置換若しくは無置換アルキルアミ ノ基、 及び置換若しくは無置換ァリールアミノ基からなる群より選択される 1又は複数 の基を示し；

R⁵と R⁶は同一又は異なって、 ハロゲン原子、 水素原子、 ヒドロキシ基、 置換若しくは 無置換アルコキシ基、 置換若しくは無置換アルケニルォキシ基、 置換若しくは無置換ァ ルキニルォキシ基、 置換若しくは無置換シクロアルキルォキシ基、 置換若しくは無置換 シクロアルケニルォキシ基、 置換若しくは無置換ァリールォキシ基、 置換若しくは無置 換アルキル基、 置換若しくは無置換アルケニル基、 置換若しくは無置換アルキニル基、 置換若しくは無置換シクロアルキル基、 置換若しくは無置換シクロアルケニル基、 置換 若しくは無置換ァリール基、 力ルポキシ基又はそのエステル若しくはそのアミド、 ヒド ロカルポニル基、 置換若しくは無置換アルキルカルポニル基、 置換若しくは無置換ァリ 一ルカルポニル基、 アミノ基、 置換若しくは無置換アルキルアミノ基、 置換若しくは無 置換ァリールアミノ基、 メルカプト基、 置換若しくは無置換アルキルチォ基、 置換若し くは無置換ァリ一ルチオ基、 スルフィン酸基又はそのエステル若しくはそのアミド、 ヒ ドロスルフィニル基、 置換若しくは無置換アルキルスルフィニル基、 置換若しくは無置 換ァリ一ルスルフィニル基、 スルホン酸基又はそのエステル若しくはそのアミド、 ヒド ロスルホニル基、 置換若しくは無置換アルキルスルホニル基、 置換若しくは無置換ァリ —ルスルホニル基、 ニトロ基、 シァノ基、 及び置換若しくは無置換単環式複素環からな る群より選択される基を示し；

R³と R⁵は結合して、 置換若しくは無置換シクロアルケン環を形成してもよい。 ]

2 . 一般式 [ I ] において、

環 Xがベンゼン環を示し；

環 Yがピリジン環、 又は I ff一ピロ口 [ 2， 3—わ] ピリジン環を示し；

R¹と R²が水素原子、 又は無置換アルキル基を示し；

R ³が水素原子を示し；

R⁴が水素原子、 又はアミノ基を示し；

R⁵が水素原子、 又は無置換アルキル基を示し；

R⁶が水素原子、 置換若しくは無置換アルキル基、 カルボキシ基若しくはそのエステル 若しくはそのアミド、 又はシァノ基を示す

請求項 1記載の化合物又はその塩。

3 . 置換アルキル基がヒドロキシ基、 無置換ァリールォキシ基、 及ぴヒドロキシ ィミノ基からなる群より選択される 1又は複数の基で置換されたアルキル基である 請求項 2記載の化合物又はその塩。'

4. 一般式 [ I ] において、

環 Xがベンゼン環を示し；

環 Yがピリジン環、 又ほ 1 H—ピロ口 [ 2 , 3—わ] ピリジン環を示し；

R¹と R²が水素原子、 又はメチル基を示し；

R³が水素原子を示し；

R⁴が水素原子、 又はアミノ基を示し； R ⁵が水素原子、 又はメチル基を示し；

R⁶が水素原子、 メチル基、—ェチル基、 ヒドロキシメチル基、 1ーヒドロキシェチル基、 1ーヒドロキシ一 1一メチルェチル基、 フエノキシメチル基、 ヒドロキシィミノメチル 基、 カルボキシ基、 メトキシカルポニル基、 ァミノカルポニル基、 又はシァノ基を示す 請求項 1乃至 3のいずれか 1記載の化合物又はその塩。

5. 一般式 [I] において、 環 Xと環 Yがエチレン基に対して、 トランス位に置 換されている

請求項 1乃至 4のいずれか 1記載の化合物又はその塩。

6. - E-1 - [4- (1—アミノー 1ーメチルェチル) フエニル] ー2— （4 —ピリジル） エチレン、

■ E-1- [4- (1—アミノー 1ーメチルェチル） フエニル] 一 1—メチル一2— ( 4一ピリジル） エチレン、

• Z- 1 - [4一 （1—アミノー 1ーメチルェチル） フエニル] — 1—メチルー 2— ( 4一ピリジル） エチレン、

· E-1- [4- (1一アミノー 1ーメチルェチル） フエニル] 一 1ーェチルー 2— ( 4—ピリジル) エチレン、

• Z-1 - [4- (1一アミノー 1ーメチルェチル) フエニル] 一 1ーェチルー 2— ( 4一ピリジル) エチレン、

- E-1 - [4- (1—アミノー 1ーメチルェチル） フエニル] 一 2— （2—アミノビ リジン一 4—ィル） 一 1—メチルエチレン、

- E- 1 - [4— (1ーァミノ一 1—メチルェチル） フエニル] 一 2—メチルー 2— ( 4一ピリジル） エチレン、

• Z-1 - [4- (1一アミノー 1—メチルェチル） フエニル] 一 1ーヒドロキシメチ ル一 2— （Iff—ピロ口 [2, 3-5] ピリジン一 4一ィル） エチレン、

· Z- 1 - [4- (1一アミノー 1ーメチルェチル） フエニル] —1— (ヒドロキシィ ミノメチル） 一 2— (lfi—ピロ口 [2， 3—わ] ピリジン一 4一ィル） エチレン、 • Z- l - [4一 （1—アミノー 1ーメチルェチル） フエニル] 一 1—シァノ一2— ( lfi一ピロ口 [2, 3 - 5] ピリジン一 4—ィル） エチレン、

• Z- 1 - [4- (アミノメチル) フエニル] 一 1—ヒドロキシメチル一 2— (1H- ピロ口 [2, 3 - b] ピリジン一 4一ィル） エチレン、

■ Z- 1 - [4- (1一アミノー 1ーメチルェチル） フエニル] — 1ーメトキシカルポ ニル一 2— (Ι ίί—ピロ口 [2， 3- b] ピリジン一 4—ィル） エチレン、

• Z— 1— [4- (1一アミノー 1—メチルェチル） フエニル] 一 1一力ルポキシー2 一 （1H—ピロ口 '[2， 3- b] ピリジン一 4—ィル） エチレン、

• - 1 - [4— (1一アミノー 1—メチルェチル） フエニル] 一 1ーァミノ力ルポ二 ルー 2— （Iff一ピロ口 [2, 3- b] ピリジン一 4一ィル） エチレン、

• Z- 1 - [4— (1ーァミノ一 1—メチルェチル） フエニル] 一 1一 （1—ヒドロキ シェチル） 一2— (Iff—ピロ口 [2， 3 - b] ピリジン一 4—ィル） エチレン、

• Z- 1 - [4- (1ーァミノ— 1ーメチルェチル） フエニル] — 1— (1—ヒドロキ シ一 1—メチルェチル） —2— (1 if—ピロ口 [2, 3 - b] ピリジン— 4一ィル） ェ チレン、 及び、

• - 1 - [4- (1一アミノー 1ーメチルェチル) フエニル] 一 1—フエノキシメチ ルー 2— （lJi一ピロ口 [2， 3 - bl ピリジン一 4一ィル） エチレンからなる群より 選択される化合物又はその塩。

7. 請求項 1乃至 6のいずれか 1記載の化合物又はその塩を含有する医薬組成物。

8. 請求項 1乃至 6のいずれか 1記載の化合物又はその塩を有効成分として含有 する Rh oキナーゼ阻害剤。

9. 請求項 1乃至 6のいずれか 1記載の化合物又はその塩を有効成分として含有 する緑内障治療剤。