エーテル誘導体
技術分野
本発明は、 優れた抗炎症及ぴ鎮痛作用を有するエーテル誘導体、 及ぴそのエーテ ル誘導体を有効成分とする医薬組成物に関する。
背景技術
疼痛は、 様々な外的要因に基づく組織の損傷侵害による直接的な刺激によって発 生し、 組織損傷に伴い産生される種々の内因性発痛物質により増幅されて、 炎症症 状へと至るとされている (田中ら編: NEW薬理学 株式会社南江堂、 2 0 0 2年 4 月 1 5 S p 3 5 4〜3 5 5 )。 ほかに、組織損傷に基づかず、末梢神経系又は中枢 神経系の機能異常の結果として生じる疼痛があり、これは神経因性疼痛と称される。 これらの疼痛に対する治療薬としては、 既に多種類のものが知られていて、 それ らは作用メカニズム面から、 モルヒネ、 コディン、 ァヘンアルカロイ ド、 ブプレノ ルフィン、 ペンタゾシンなどの麻薬性鎮痛剤を含むオビオイド性鎮痛剤とァスピリ ン、 インドメタシン、 ァセトァミノフェンなどの解熱性鎮痛剤 (非麻薬性鎮痛剤) とに大別される。 前者は中枢神経のオビオイド受容体に作用して強い鎮痛作用をも たらすが、 重篤な副作用や依存性のために使用には制約がある。 また、 後者は末梢 組織に作用して抗炎症及ぴ鎮痛作用をもたらすが、 その作用の程度は弱く、 多様な 副作用が発現する場合がある。 さらに、 糖尿病性神経障害、 三叉神経障害、 帯状疱 疹などに伴う神経因性の疼痛に対して有効な治療薬は未だ見出されておらず、 これ らの疼痛を含めた、 広範な痛みに対して有効な薬剤の開発が待望されている。
近年、 発痛のメカニズムに関する研究の過程で、 発痛物質として知られるカプサ イシン (赤トウガラシの辛み成分) の受容体がクロ一ユングされ、 バニロイド受容 体 (以下、 rVRlj と称する。) と名付けられた (Nature, 389, p816 (1997) )。
力プサイシン感受性知覚神経に存在する VR1は、力プサイシン様物質だけでなく、 熱や酸 (H+) などによっても活性ィ匕されることから、 種々の病態での疼痛や炎症に 関与するものと考えられている。
すなわち、 カブサイシンなどの刺激によって VR1が活性ィ匕されると、 カチオンチ ヤンネルが開口し、 膜が脱分極され神経ペプチドの遊離が起こり、 疼痛や炎症が惹
起される。 したがって、 VR1 に拮抗する物質は疼痛や炎症の優れた治療薬になる可 能性があり、 現に、 VR1 受容体拮抗薬として知られている力プサゼピンが動物モデ ルで顕著な鎮痛作用を示すという報告 (Life Science, 69, p2911 (2001) ) がなされ ている。
一方、 VR1 のァゴニストであるカブサイシンも、 強烈な刺激 (疼痛) を発生した 後、 鎮痛作用ゃ抗炎症作用を惹起するものとされている。 その理由は、 カプサイシ ンが受容体に結合して持続的に VR1カチオンチャネルを開口する結果、 知覚神経が 刺激に不応答になることによると考えられている (Pharmacol. Rev. 51, pl59 (1999) )。実際、カブサイシンは糖尿病性神経障害や関節リゥマチなどの疾患におけ る疼痛に対する鎮痛剤として有効に使用されていることから、 カブサイシン様の作 用機序を有する化合物 (VR1 ァゴニスト) もまた、 疼痛や炎症の治療薬として期待 される。
また、 疼痛ばかりでなく炎症性腸疾患 (クローン病、 潰瘍性大腸炎等) 患者にお いて VR1が高発現しているという報告があり、 カプサイシン様の作用機序または力 プサイシンの応答に拮抗するような作用機序を有する化合物は、 炎症性腸疾患の良 い治療薬としても期待される。
さらに、 カブサイシン感受性知覚神経の関与する疾病として、 搔痒症、 アレルギ —性及び非アレルギー性の鼻炎、 (例えば、膀胱過活動型の)頻尿および尿失禁、卒 中、過敏性腸症候群、呼吸器系疾患(喘息、慢性閉塞性肺疾患等)、皮膚炎、胃潰瘍、 十二指腸潰瘍、 機能性胃腸症、 逆流性食道炎などの機能性消化器疾患などが知られ ており、 また、 カブサイシンに抗肥満作用があるという報告もあることから、 カブ サイシン様の作用機序またはカブサイシンの応答に拮抗するような作用機序を有す る化合物は、 これらの疾病や症状の治療薬としても有用である。
以上のとおり、 力プサイシン様の作用機序又は力プサイシンの応答に拮抗するよ うな作用機序を有する化合物は、 既存の鎮痛剤が奏効しない糖尿病性神経障害など の神経因' 14疼痛をはじめ関節リウマチなどさまざまな疾病に起因する疼痛に対する 治療薬、 さらには疼痛に限られず潰瘍性大腸炎などの VR1が関与する各種疾病の治 療薬として大いに期待される。
バニロイド受容体拮抗剤として、次式(a )、 (b )、 ( c ) , ( d ) の化合物が順に、
米国特許出願公開第 2003/0158198号明細書、国際公開第 02 1631 7号パンフレツト、 国際公開第 02 072536号パンフレツ ト、 国際公開第 0 2ノ 08221号パンフレットに記載されている。 また、 次式 (e)、 (f ) の化合 物が順に、 国際公開第 03 014064号パンフレット、 国際公開第 03Z08 0578号パンフレツトに記載されている。
(a)
(式中、 X N又は CRい X
2は N又は CR
2、 X
3は N, NR
3,又は CR
3、 X
4 は N又は CR
4、 X
5は Nなど、 ∑
1は0など、 Z
2は NHなど、 Lは -(CH
2)
mO(C H
2)
n -など、 m=0など、 n=2など、 R
9' はァリール、 ヘテロサイクルなどを 示す。 但し、 X X
2, X
3, X
4は少なくとも 1つが Nである。)
(b)
(式中、 R :U Ar, -(CH2)ra -など、 mは 1〜4、 Yは Oなど、 Zは NR3など、 R2は水素、 炭素数 1〜6の低級アルキル基又は Ar, , -(CH2)n -など、 pは 0 〜4など、 Aは Oなどを示す。)
(c)
(式中、 Pはフエニルまたはナフチル、 nは 2などを示す。:
(式中、 Aは ΝΚΛなど、 Ζは Ο又は S、 R 1及ぴ R 2は H又はアルキル、 R3及ぴ 1 4は:《、 ハロゲンなどを示す。)
R6ゝ
R7、Q人。
Y
(e)
(式中、 Qは CH又は N、 R 6及ぴ R 7は H又はメチル、 は、 フエ-ルアルキル 基など、 Yは、 7 ヒドロキシー 1—ナフチノレ基などを示す。)
(f)
(式中、 Xは Oなど、 A、 B、 D及ぴ Eは C又は N、 1 3及ぴ1^4は11など、 R5 及ぴ R 6は H又はアルキルなど、 nは 0— 3、 Yはァリールなど、 を示す。) 上記以外にも、 パ-ロイド受容体拮抗剤やカブサイシン様の作用物質が知られて いる (米国特許出願公開第 2003/0158188号明細書、国際公開第 03 0 70247号パンフレッ ト、 国際公開第 02 072536号パンフレット、 国際 公開第 02Z16318号パンフレツト、 国際公開第 02Z16319号パンフレ ット、 国際公開第 00 50387号パンフレット、 国際公開第 03/05394 5号パンフレツト、国際公開第 03/027064号パンフレツト)。しかしながら、 これらの化合物は、 いずれも、 後記する式 (I) の化合物とは構造上異なるもので ある。
また、 下記化合物 (X- 1) は公知化合物であり、 トロンポキサン A 2合成酵素阻害 剤として知られているが、 本願発明記載の作用機序に関する記載は一切なく (英国
特許出願公開第 2065121号明細書)、 また、 下記化合物 (X- 2)、 (X-3) も公知 化合物であるが、 本願発明記載の薬理効果や作用機序に関する記載は一切ない (米 国特許第 3535328号明細書)。
また、 下記化合物 (X-4) (Journal of Pharmacy and Pharmacology. 16, (8), p538 〜48 (1964)に記載)、 下記化合物 (X-5) (Kogyo Kagaku Zasshi 68 ( 1 2 ) , p 2370〜 2373 (1965)に記載)、下記化合物 (X-6)および(X-7) (Journal of Chromatography 645 (2) , p233〜239 (1993) に記載) のいず れも公知化合物であるが、 いずれの文献にも、 本願発明記載の薬理効果や作用機序 に関する記載は一切ない。
本発明が解決しようとする課題は、 優れた抗炎症及び鎮痛作用を有するエーテル 誘導体の提供と、 該エーテル誘導体を有効成分とする医薬組成物を提供することに める。
本発明者らは、 上記課題を解決するために鋭意研究した結果、 特定の化学構造を 有するエーテル誘導体が、 優れた抗炎症及び鎮痛作用を有し、 医薬として有用であ
り、 また、 カブサイシン様の作用又はカブサイシンの応答に拮抗するような作用が 特に強いことを見出し、 また、 特定の化学構造を有するエーテル誘導体が、 経口投 与時の血中濃度時間下面積やバイオアベイラビリティ一が高いこと、 また、 生体內 代謝酵素に対し安定であることを見出し、 本発明を完成した。
すなわち、 本発明は下式 (1 )、 あるいは、 (III)で表されるエーテル誘導体と、 該エーテル誘導体を有効成分とする医薬組成物、 とくに、 抗炎症及ぴ鎮痛作用を有 する薬剤として、 炎症性腸疾患 (クローン病、 潰瘍性大腸炎等)、 (例えば、 膀胱過 活動型の) 頻尿および/または尿失禁、 過敏性腸症候群、 呼吸器系疾患 (喘息、 慢 性閉塞性肺疾患等)、糖尿病性神経障害、搔痒、 胃食道逆流症あるいは関節リウマチ などの治療剤として有用な医薬組成物に関する。
すなわち、
( 1 ) 式 (I ) で示されるエーテル誘導体、 その薬学的に許容される塩、 水和物、 又は溶媒和物。
[式中、
A r l、 A r 2は、 ァリール基、 ヘテロァリール基、 非芳香族へテロ環基のいずれ 力を示し、
Xは、 酸素原子、 硫黄原子のいずれかを示し、
nは、 0〜 2の整数を示し、
R 1〜R 3は、 水素原子、 炭素数 1〜 6のアルキル基のいずれかを示し、
R 4〜R 8は、 水素原子、 ハロゲン原子、 炭素数 1〜6のアルキル基、 炭素数 2〜 6のアルケニル基、 炭素数 2〜 6のアルキニル基、 炭素数 1〜3のパーフルォロア ルキル基、 水酸基、 炭素数 1〜6のアルキルチオ基、 炭素数 1〜6のアルキルスル フィニル基、炭素数 1〜 6のアルキルスルホ-ル基、炭素数 1 ~ 6のアルコキシ基、 炭素数 1〜3のパーフルォロアルコキシ基、 シァノ基、 ニトロ基、 炭素数 1〜6の
アルキル一カルボュル基、 アミノ基、 炭素数 1〜6のアルキル基でモノ置換された アミノ基、 炭素数 1 ~ 6のアルキル基でジ置換されたァミノ基、 炭素数 1〜6のァ ルキルスルホ -ルァミノ基、 ホルミル rミノ基、 炭素数 1〜 6のアルキル一カルボ ニルァミノ基、 炭素数 2〜 6のァルケ二ルーカルボ-ルァミノ基、 炭素数 6〜1 2 のァリール一カルボ-ルァミノ基、 ヒドロキシ基で置換された炭素数 1〜6のアル キル基、 カルボキシル基、 フエ-ル基、 ナフチル基のいずれかを示し、
R 9〜R 1 3は、 水素原子、 ハロゲン原子、 炭素数 1〜6のアルキル基、 炭素数 2 〜 6のァルケ-ル基、 炭素数 2〜 6のアルキ-ル基、 炭素数 1〜 3のパーフルォロ アルキル基、 水酸基、 炭素数 1〜 6のアルキルチオ基、 炭素数 1〜6のアルキルス ルフィニル基、 炭素数 1〜6のアルキルスルホニル基、 炭素数 1〜6のアルコキシ 基、 炭素数 1 ~ 3のパーフルォロアルコキシ基、 シァノ基、 ニトロ基、 炭素数 1〜 6のアルキル一カルボ-ル基、 アミノ基、 炭素数 1 ~ 6のアルキル基でモノ置換さ れたァミノ基、 炭素数 1〜 6のアルキル基でジ置換されたァミノ基、 炭素数 1〜6 のアルキルスルホ -ルァミノ基、 ホノレミルアミノ基、 炭素数 1〜 6のアルキル一力 ルポ-ルァミノ基、 炭素数 2〜 6のアルケニル一カルボニルァミノ基、 炭素数 6〜 1 2のァリ一ルーカルボニルァミノ基、 ヒドロキシ基で置換された炭素数 1〜 6の アルキル基、カルボキシル基、ァミノ基で置換された炭素数 1〜 6のアルコキシ基、 ヒドロキシ基で置換された炭素数 1〜 6のアルコキシ基のいずれかを示し、 Aは、 水素原子、 炭素数 1〜6のアルキル基、 式(II)で表される基、 ヒドロキシ基 で置換された炭素数 1〜 6のアルキル基、 カルボキシル基で置換された炭素数 1〜 6のアルキル基、 ァミノ基で置換された炭素数 1〜 6のアルキル基、 炭素数 1〜 6 のアルキル基でモノ置換されたァミノ基で置換された炭素数 1〜 6のアルキル基、 炭素数 1〜 6のアルキル基でジ置換されたァミノ基で置換された炭素数 1〜 6のァ ルキル基のいずれかを示し、
Ar 3は、ァリーノレ基、ヘテロァリール基、非芳香族へテロ環基のいずれかを示し、 Yは、 — Ο-, -CH2- -NR19- 一 S―, -S (0)- — S02-, — NR19S02 -, — S 02NR- - C (O) NR19-, -NR19C (O) -, — NR19C (O) 0—, -OC (O) NR19 -のいずれかを示し、
a, Ra', Rb, Rb,は、水素原子、炭素数 1 ~ 6のアルキル基のいずれかを示し、 sは、 1、 2の整数を示し、
tは、 0〜2の整数を示し、
R 14〜: R 18は、 水素原子、 ハロゲン原子、 炭素数 1〜6のアルキル基、 炭素数 2〜 6のァルケ-ル基、 炭素数 2〜 6のアルキ-ル基、 炭素数 1〜3のパーフルォ 口アルキル基、 水酸基、 炭素数 1〜6のアルキルチオ基、 炭素数 1〜6のアルキル スルフィ -ル基、 炭素数 1〜 6のアルキルスルホニル基、 炭素数 1〜 6のアルコキ シ基、 炭素数 1〜3のパーフルォロアルコキシ基、 シァノ基、 ニトロ基、 炭素数 1 〜 6のアルキル一カルボニル基、 アミノ基、 炭素数 1〜6のアルキル基でモノ置換 されたアミノ基、 炭素数 1〜6のアルキル基でジ置換されたァミノ基、 炭素数 1〜 6のアルキルスルホ -ルァミノ基、 ホルミルアミノ基、 炭素数 1〜 6のアルキル一 カルボ-ルァミノ基、 炭素数 2〜 6のアルケニル—カルボ-ルァミノ基、 炭素数 6 〜12のァリール一カルボニルァミノ基、 ヒドロキシ基で置換された炭素数 1〜 6 のアルキル基、 カルボキシル基、 ァミノ基で置換された炭素数 1〜 6のアルコキシ 基、 ヒドロキシ基で置換された炭素数 1〜6のアルコキシ基、 炭素数 3〜8のシク 口アルキル基、 非芳香族へテロ環基、 炭素数 1〜 6のアルキル基でモノ置換された 力ルバモイル基、 炭素数 1〜6のアルキル'基でジ置換された力ルバモイル基、 炭素 数 1〜6のアルコキシ一カルボニル'基、 ァミノ基で置換された炭素数 1〜6のアル キル基、 炭素数 1〜 6のアルキル基でモノ置換されたァミノ基で置換された炭素数 1〜6のアルキル基、 炭素数 1〜6のアルキル基でジ置換されたァミノ基で置換さ れた炭素数 1〜 6のアルキル基を示し、
R19は水素原子、 炭素数 1〜 6のアルキル基を示す。 ]
但し、
〈 1〉 A r 2が少なくとも窒素原子を 1つ以上含む二環性のへテロアリールの場合、
Aは水素原子以外の基を示す。
〈2〉 nが 1〜2の整数の;^、 Aが式(II)で表される基 (Yが- O -, - NR19-, - S—, -S (0)- — S02— , -NR19S02- -S 02N 19- -C (O) NR19- - NR19C (O) -, -NR19C (O) O-, - OC (O) NR 19-のいずれかを示す) を 示す。
〈3〉 下記化合物 (X- 1) 〜 (X-7) を除く。
(2) 式 (I) で示されるエーテル誘導体、 その薬学的に許容される塩、 水和物、 又は溶媒和物。
[式中、
A r 1、 A r 2は、 フエニル基、ナフチル基、ヘテロァリール基、インドリニル基、
イソインドリニル基のいずれかを示し、
Xは、 酸素原子、 硫黄原子のいずれかを示し、
nは、 0〜 2の整数を示し、 R 1〜R 3は、 水素原子、 炭素数 1〜 6のアルキル基のいずれかを示し、
R 4〜R 8は、 水素原子、 ハロゲン原子、 炭素数 1 ~ 6のアルキル基、 炭素数 2〜 6のアルケニル基、 炭素数 2〜 6のアルキニル基、 炭素数 1〜3のパーフルォロア ルキル基、 水酸基、 炭素数 1〜6のアルキルチオ基、 炭素数 1〜6のアルキルスル フィ -ル基、炭素数 1〜 6のアルキルスルホニル基、炭素数 1〜 6のアルコキシ基、 炭素数 1〜 3のパ一フルォロアルコキシ基、 シァノ基、 トロ基、 炭素数 1〜6の アルキル一カルボニル基、 アミノ基、 炭素数 1〜6のアルキル基でモノ置換された アミノ基、 炭素数 1〜6のアルキル基でジ置換されたァミノ基、 炭素数 1〜6のァ ルキルスルホニルァミノ基、 炭素数 1〜6のァシルァミノ基、 ヒドロキシ基で置換 された炭素数 1〜6のアルキル基、 カルボキシル基、 フエュル基、 ナフチル基のい ずれかを示し、
R 9〜R 1 3は、 水素原子、 ハロゲン原子、 炭素数 1〜6のアルキル基、 炭素数 2 〜 6のアルケニル基、 炭素数 2〜 6のアルキニル基、 炭素数 1〜3のパーフルォロ アルキル基、 水酸基、 炭素数 1〜6のアルキルチオ基、 炭素数 1〜 6のアルキルス ルフィュル基、 炭素数 1〜 6のアルキルスルホニル基、 炭素数 1〜 6のアルコキシ 基、 炭素数 1〜3のパーフルォロアルコキシ基、 シァノ基、 ニトロ基、 炭素数 1〜 6のアルキル—カルボニル基、 アミノ基、 炭素数 1〜 6のアルキル基でモノ置換さ れたァミノ基、 炭素数 1〜 6のアルキル基でジ置換されたァミノ基、 炭素数 1〜6 のアルキルスルホニルァミノ基、 炭素数 1〜6のァシルァミノ基、 ヒドロキシ基で 置換された炭素数 1〜6のアルキル基、 カルボキシル基、 ァミノ基で置換された炭 素数 1〜6のアルコキシ基、 ヒドロキシ基で置換された炭素数 1〜6のアルコキシ 基のいずれかを示し、
Aは、 水素原子、 炭素数 1〜6のアルキル基、 式 (II)で表される基、 ヒドロキシ基
で置換された炭素数 1〜 6のアルキル基、 カルボキシル基で置換された炭素数 1〜 6のアルキル基、 ァミノ基で置換された炭素数 1〜6のアルキル基、 炭素数 1〜6 のアルキル基でモノ置換されたァミノ基で置換された炭素数 1〜 6のアルキル基、 炭素数 1〜 6のアルキル基でジ置換されたァミノ基で置換された炭素数 1〜 6のァ ルキル基のいずれかを示し、
Ar 3は、 フエニル基、 ナフチル基、 ヘテロァリール基、 インドリニル基、 イソィ ンドリニル基のレ、ずれかを示し、
Υは、 — Ο— , — CH2—, 一 NR19—, 一 S—, — S (O) 一, — S02— , —N R19S02— , — S02NR19—, -C (O) NR19—, NR19C (O) 一, -NR 19C (O) O— , -OC (O) NR19—のいずれかを示し、
Ra, Ra ' , Rb, Rb 'は、 水素原子、 炭素数 1〜 6のアルキル基のいずれか を示し、
sは、 1、 2の整数を示し、
tは、 0〜 2の整数を示し、
R 14〜R 18は、 水素原子、 ハロゲン原子、 炭素数 1〜 6のアルキル基、 炭素数 2〜6のアルケニル基、 炭素数 2〜 6のアルキ-ル基、 炭素数 1〜3のパーフルォ 口アルキル基、 水酸基、 炭素数 1〜6のアルキルチオ基、 炭素数 1〜6のアルキル スルフィニル '基、 炭素数 1~6のアルキルスルホニル基、 炭素数 1〜 6のアルコキ シ基、 炭素数 1〜3のパーフルォロアルコキシ基、 シァノ基、 ニトロ基、 炭素数 1 〜 6のアルキル一カルボニル基、 アミノ基、 炭素数 1〜6のアルキル基でモノ置換 されたアミノ基、 炭素数 1〜 6のアルキル基でジ置換されたァミノ基、 炭素数 1〜 6のアルキルスルホ -ルァミノ基、 炭素数 1〜 6のァシルァミノ基、 ヒドロキシ基 で置換された炭素数 1〜 6のアルキル基、 カルボキシル基、 ァミノ基で置換された
〜 6のアルコキシ基、 ヒドロキシ基で置換された炭素数 1〜6のアルコキ
シ基、 炭素数 3〜 8のシクロアルキル基、 非芳香族へテロ環基、 炭素数 1〜6のァ ルキル基でモノ置換されたカルパモイル基、 炭素数 1〜 6のアルキル基でジ置換さ れたカルパモイル基、 炭素数 1〜6のアルコキシ一カルボニル基、 ァミノ基で置換 された炭素数 1〜 6のアルキル基、 炭素数 1〜 6のアルキル基でモノ置換されたァ ミノ基で置換さ た炭素数 1〜 6のアルキル基、 炭素数 1〜 6のアルキル基でジ置 換されたァミノ基で置換された炭素数 1〜 6のアルキル基を示し、
R19は水素原子、 炭素数 1〜 6のアルキル基を示す。]
但し、
〈 1〉 A r 2が少なくとも窒素原子を 1つ以上含む二環性のへテロアリ一ルの場合、 Aは水素原子以外の基を示す。
〈2〉 nが 1〜2の整数の場合、 Aが式 (3) で表される基 (Yがー O—, 一 NR 19— , 一 S— , -S (O) ―, _S02— , — NR19S02—, 一 SO2NR19—, -C (O) NR19—, -NR19C (O) ―, -NR19C (O) 0_, — OC (O) NR 19—のいずれかを示す) を示す。
〈3〉 下記化合物 (X— 1) 〜 (X— 7) を除く。
(3) 式 (III) で示されるェ一テル誘導体、 その薬学的に許容される塩、 水和物、 又は溶媒和物。
A r 4は、 ァリール基、 ヘテロァリール基のいずれかを示し、
X' は、 酸素原子、 硫黄原子、 N— CN、 N— OHのいずれかを示し、
VIは、 窒素原子、 N→O、 あるいは、 CR9, を示し、
V2は、 窒素原子、 N→O、 あるいは、 CR 10, を示し、
V3は、 窒素原子、 あるいは、 CR 1 1, を示し、
V4は、 窒素原子、 あるいは、 CR12, を示し、
V5は、 NR cあるいは CR e R e ' を示し、
V6は、 NR dあるいは CR ί R f ' を示し、
mは、 1〜3の整数を表し、
R 1 ' 〜R3, は、 水素原子、 炭素数 1 ~6のアルキル基のいずれかを示し (mが 2あるいは 3を表す場合には、 複数個存在する R 2, あるいは R 3' は、 それぞれ 同じでも異なってもよい)、
R4, 〜R 15, は、 水素原子、 ハロゲン原子、 ヒドロキシ基、 シァノ基、 ニトロ 基、 カルボキシル基、 置換基を有してもよい炭素数 1〜6のアルキル基、 置換基を 有してもょレ、炭素数 2 ~ 6のアルケニル基、 置換基を有してもよレ、炭素数 2〜 6の アルキュル基、炭素数 1〜 6の環状アルキル基 (環中にヘテロ原子を含んでもよレ、)、 置換基を有してもよいァリール基、 置換基を有してもよいへテロアリール基、 置換 基を有してもよいァリール基で置換された炭素数 1〜 6のアルキル基、 置換基を有
してもよいへテロアリール基で置換された炭素数 1〜 6のアルキル基、 置換基を有 してもよい炭素数 1〜 6のアルコキシ基、 置換基を有してもよい炭素数 1〜 6のァ ルキルチオ基、 置換基を有してもよいァリール基で置換された炭素数 1〜 6のアル コキシ基、 置換基を有してもよぃァリール基で置換された炭素数 1〜 6のアルキル チォ基、 置換基を有してもよいへテロアリール基で置換された炭素数 1〜 6のアル コキシ基、 置換基を有してもよいへテロアリール基で置換された炭素数 1〜 6のァ ルキルチオ基、 炭素数 1〜 6の環状アルキル (環中にヘテロ原子を含んでもよい) ォキシ基、 置換基を有してもよいァリールォキシ基、 置換基を有してもよいへテロ ァリールォキシ基、 アミノ基、 炭素数 1〜6のアルキル基でモノ置換されたァミノ 基、 炭素数 1〜6のアルキル基でジ置換されたァミノ基、.炭素数 1 ~ 6のアルコキ シ一カルボ二ル基、 カルパモイル基、 炭素数 1〜 6のアルキル基でモノ置換された 力ルバモイル基、 炭素数 1〜 6のアルキル基でジ置換されたカルパモイル基、 スル ファモイル基、 炭素数 1〜 6のアルキル基でモノ置換されたスルファモイル基、 炭 素数 1〜 6のアルキル基でジ置換されたスルファモイル基、 炭素数 1〜 6のアル力 ノィル基、 置換基を有してもよい炭素数 7〜1 2のァロイル基、 炭素数 1〜6のァ ルキルスルホニルァミノ基、 置換基を有してもよいァリ一ルスルホニルァミノ基、 置換基を有してもよいへテロアリールスルホュルァミノ基、 ホルミルアミノ基、 炭 素数 1〜 6のアルキル一カルボュルァミノ基、 炭素数 2〜 6のァルケ二ルー力ルポ -ルァミノ基、 炭素数 6〜1 2のァリール一力ルポニルァミノ基、 炭素数 1〜6の パーフルォロアルキル—カルボニルァミノ基、 炭素数 2〜 6のパーフルォロアルケ ニル'一カルボニルァミノ基、 炭素数 6〜1 2のパーフルォロアリール一力ルポニル アミノ基、 炭素数 1〜6のアルキルスルホニル基、 炭素数 1〜6のアルキルスルフ ィニル基、 のいずれかを示し、 また、 R 4 '、 R 5 '、 R 6 '、 R 7 \ 及び R 8, のうち隣接する炭素原子に結合し ているもの同士は結合して A r 4の構成炭素原子と共に飽和または不飽和の環を形 成してもよく、 形成した環中に 1つ以上のへテロ原子を含んでいてもよく、
A' は、 水素原子、 ハロゲン原子、 ヒドロキシ基、 シァノ基、 ニトロ基、 カルボキ
シル基、 置換基を有してもよい炭素数 1〜6のアルキル基、 置換基を有してもよい 炭素数 2〜 6のァルケ-ル基、置換基を有してもよい炭素数 2〜 6のアルキニル基、 炭素数 1〜 6の環状アルキル基(環中にヘテロ原子を含んでもよい)、置換基を有し てもよぃァリール基、 置換基を有してもよいへテロアリール基、 置換基を有しても よいァリール基で置換された炭素数 1〜6のアルキル基、 置換基を有してもよいへ テロァリール基で置換された炭素数 1〜 6のアルキル基、 置換基を有してもよい炭 素数 1〜 6のアルコキシ基、置換基を有してもよい炭素数 1〜 6のアルキルチオ基、 置換基を有してもよいァリ一ル基で置換された炭素数 1〜 6のアルコキシ基、 置換 基を有してもよいァリール基で置換された炭素数 1 ~ 6のアルキルチオ基、 置換基 を有してもよいへテロアリール基で置換された炭素数 1〜 6のアルコキシ基、 置換 基を有してもょレ、へテロアリール基で置換された炭素数 1〜 6のアルキルチオ基、 炭素数 1〜6の環状アルキル (環中にヘテロ原子を含んでもよい) ォキシ基、 置換 基を有してもよいァリールォキシ基、 置換基を有してもよいへテロアリールォキシ 基、 アミノ基、 炭素数 1〜6のアルキル基でモノ置換されたァミノ基、 炭素数 1〜 6のアルキル基でジ置換されたァミノ基、 炭素数 1〜 6のアルコキシ一カルボニル 基、力ルバモイル基、炭素数 1〜 6のアルキル基でモノ置換されたカルパモイル基、 炭素数 1〜 6のアルキル基でジ置換された力ルバモイル基、 スルファモイル基、 炭 素数 1〜 6のアルキル基でモノ置換されたスルファモイル基、 炭素数 1〜 6のアル キル基でジ置換されたスルファモイル基、 置換基を有してもょレ、炭素数 1〜 6のァ ルカノィル基、 置換基を有してもよい炭素数 7〜1 2のァロイル基、 炭素数 1〜6 のアルキルスルホュルァミノ基、 置換基を有してもよいァリールスルホニルァミノ 基、置換基を有してもょレ、へテロアリ一ルスルホニルァミノ基、ホルミルアミノ基、 炭素数 1〜 6のアルキル一カルボニルァミノ基、 炭素数 2〜 6のァルケ二ルーカル ボ-ルァミノ基、 炭素数 6〜1 2のァリール—カルボニルァミノ基、 炭素数 1〜6 のアルキルスルホニル基、 炭素数 1〜6のアルキルスルフィエル基、 あるいは、 式 (II) で表される基を示し、 また、 R c、 R d、 e , R e '、 R f、 R f ' は、 水素原子、 あるいは、 炭素数 1 〜 6のアルキル基を示す。]
但し、
〈1〉 V1、 V2、 V3、 V4の少なくとも 1つ以上が窒素原子を示す場合、 R 1 R2'、 R3'、 A, の少なくとも 1つは、 水素原子以外の基を示す。
〈2〉 下記化合物 (X— 5) および (X—7) を除く。
(X一 5) (X-7)
(4) 式 (III) で示されるエーテル誘導体、 その薬学的に許容される塩、 水和物、 又は溶媒和物。
[式中、
Ar 4は、 フエ-ル基、 ナフチル基、 ヘテロァリール基のいずれかを示し、
X, は、 酸素原子、 硫黄原子、 N— CN、 N— OHのいずれかを示し、
VIは、 窒素原子、 N→0、 あるいは、 CR9, を示し、
V2は、 窒素原子、 N→0、 あるいは、 CR 10' を示し、
V 3は、 窒素原子、 あるいは、 CR11' を示し、
V4は、 窒素原子、 あるいは、 CR 12, を示し、
V5は、 NRcあるいは CReRe' を示し、
V6は、 NR dあるいは CR ί R f , を示し、
mは、 1〜3の整数を表し、
R 'R3, は、 水素原子、 炭素数 1〜6のアルキル基のいずれかを示し (mが
2あるいは 3を表す には、 複数個存在する R 2, あるいは R 3, は、 それぞれ 同じでも異なってもよい)、
R 4, 〜R 1 5, は、 水素原子、 ハロゲン原子、 ヒドロキシ基、 シァノ基、 ニトロ 基、 カルボキシル基、 置換基を有してもよい炭素数 1〜6のアルキル基、 置換基を 有してもょレ、炭素数 2 ~ 6のアルケニル基、 置換基を有してもょレ、炭素数 2〜 6の アルキニル基、炭素数 1〜6の環状アルキル基 (環中にヘテロ原子を含んでもよい)、 置換基を有してもよいァリール基、 置換基を有してもよいへテロアリール基、 置換 基を有してもよぃァリール基で置換された炭素数 1〜 6のアルキル'基、 置換基を有 してもよいへテロアリール基で置換された炭素数 1〜6のアルキル基、 置換基を有 してもよい炭素数 1〜 6のアルコキシ基、 置換基を有してもよい炭素数 1〜 6のァ ルキルチオ基、 置換基を有してもよいァリール基で置換された炭素数 1 ~ 6のアル コキシ基、 置換基を有してもよいァリール基で置換された炭素数 1〜 6のアルキル チォ基、 置換基を有してもよいへテロァリール基で置換された炭素数 1〜 6のアル コキシ基、 置換基を有してもよいへテロアリール基で置換された炭素数 1〜6のァ ルキルチオ基、 炭素数 1〜 6の環状アルキル (環中にヘテロ原子を含んでもよい) ォキシ基、 置換基を有してもよいァリールォキシ基、 置換基を有してもよいへテロ ァリールォキシ基、 アミノ基、 炭素数 1〜6のアルキル基でモノ置換されたァミノ 基、 炭素数 1〜6のアルキル基でジ置換されたァミノ基、 炭素数 1〜6のアルコキ シ一カルボニル基、 カルパモイル基、 炭素数 1〜6のアルキル基でモノ置換された カル'パモイル基、 炭素数 1〜6のアルキル基でジ置換されたカルパモイル基、 スル ファモイル基、 炭素数 1〜 6のアルキル基でモノ置換されたスルファモイル基、 炭 素数 1〜 6のアルキル基でジ置換されたスルファモイル基、 炭素数 1〜 6のアル力 ノィル基、 置換基を有してもよい炭素数 7〜1 2のァロイル基、 炭素数 1〜6のァ ルキルスルホニルァミノ基、 置換基を有してもよいァリールスルホ -ルァミノ基、 置換基を有してもよいへテロアリールスルホニルァミノ基、 炭素数 1〜 6のァシル アミノ基、 炭素数 2〜 6のパーフルォロアシノレアミノ基、 炭素数 1〜6のアルキル スルホ-ル基、 炭素数 1〜 6のアルキルスルフィエル基、 のいずれかを示し、
また、 R 4 '、 R 5 '、 R 6 '、 R 7 '、 及ぴ R 8, のうち隣接する炭素原子に結合し ているもの同士は結合して A r 4の構成炭素原子と共に飽和または不飽和の環を形 成してもよく、 形成した環中に 1つ以上のへテロ原子を含んでいてもよく、 A, は、 水素原子、 ハロゲン原子、 ヒドロキシ基、 シァノ基、 ニトロ基、 カルポキ シル基、 置換基を有してもよい炭素数 1〜6のアルキル基、 置換基を有してもよい 炭素数 2〜 6のァルケ-ル基、置換基を有してもよレ、炭素数 2〜 6のアルキニル基、 炭素数 1〜 6の環状アルキル基(環中にヘテロ原子を含んでもよい)、置換基を有し てもよぃァリール基、 置換基を有してもよいへテロアリール基、 置換基を有しても よいァリール基で置換された炭素数 1〜 6のアルキル基、.置換基を有してもよいへ テロァリール基で置換された炭素数 1〜 6のアルキル基、 置換基を有してもよい炭 素数 1〜 6のアルコキシ基、置換基を有してもよい炭素数 1〜 6のアルキルチオ基、 置換基を有してもよいァリール基で置換された炭素数 1〜 6のアルコキシ基、 置換 基を有してもよぃァリ一ル基で置換された炭素数 1〜 6のアルキルチオ基、 置換基 を有してもよいへテロアリール基で置換された炭素数 1〜6のアルコキシ基、 置換 基を有してもよいへテロアリール基で置換された炭素数 1〜 6のアルキルチオ基、 炭素数 1〜 6の環状アルキル (環中にヘテロ原子を含んでもよレ、) ォキシ基、 置換 基を有してもよいァリールォキシ基、 置換基を有してもよいへテロアリールォキシ 基、 アミノ基、 炭素数 1〜 6のアルキル基でモノ置換されたァミノ基、 炭素数 1〜 6のアルキノレ基でジ置換されたァミノ基、 炭素数 1〜 6のアルコキシ一カルボニル 基、カルパモイル基、炭素数 1〜 6のアルキル基でモノ置換された力ルバモイル基、 〜 6のアルキル基でジ置換された力ルバモイル基、 スルファモイル基、 炭 ' 6のアルキル基でモノ置換されたスルファモイル基、 炭素数 1〜6のアル キル基でジ置換されたスルファモイル基、 炭素数 1〜 6のアルカノィル基、 置換基 を有してもよい炭素数 7〜1 2のァロイル基、 炭素数 1〜 6のアルキルスルホニル アミノ基、 置換基を有してもよいァリールスルホニルァミノ基、 置換基を有しても よいへテロアリールスルホニルァミノ基、 炭素数 1〜 6のァシルァミノ基、 炭素数 1〜6のアルキルスルホ-ル基、 炭素数 1〜6のアルキルスルフィニル基、 あるレヽ は、 式 (II)で表される基を示し、
また、 Rc、 Rd、 Re、 Re,、 R f 、 R f , は、 水素原子、 あるいは、 炭素数 〜 6のアルキル基を示す。]
但し、
〈1〉 VI、 V2、 V3、 V4の少なくとも 1つ以上が窒素原子を示す場合、 R l\ R2'、 R3'、 A, の少なくとも 1つは、 水素原子以外の基を示す。
<2> 下記化合物 (X- 5) および (X- 7) を除く。
図面の簡単な説明
図 1は、 酢酸ライジング法による本発明の化合物のライジング回数を表す。 図 2は、 酢酸ライジング法によるィンドメタシンのライジング回数を表す。 図 3は、 D S Sモデルにおける本発明の化合物の病態スコアを示す。
図 4は、 DS Sモデルにおける本発明の化合物の腸管の長さを示す。
発明の詳細な説明
式 (I) および (III)における、 「ァリール基」 は、 炭素原子からなる単環又は二 環式の芳香環基を示し、例えば、 フエニル基、 ナフチル'基が挙げられる。 また、 「へ テロアリール基」 は、 環原子として、 酸素原子、 硫黄原子及び窒素原子から選択さ れるヘテロ原子を 1〜3個、 好ましくは 1〜2個含有する 5又は 6員の単環、 又は 二環式の芳香族へテロ環基を示す。 例えば、 ピリジル基、 ピリダジニル基、 ピリミ ジエル基、 ビラジニル基、 フリル基、 チェニル基、 ピロリル基、 イソォキサゾリル 基、 ォキサゾリル基、 イソチアゾリル基、 チアゾリノレ基、 ピラゾリル基、 イミダゾ リル基、ベンゾフラニル基、ベンゾチェ-ル基、インドリル基、イソインドリル基、 ベンズォキサゾリル基、 ベンズチアゾリル基、 ベンズイミダゾリル基、 インダゾリ ル基、 ベンズイソキサゾリル基、 ベンズイソチアゾリル基、 キノリル基、 イソキノ リル基、 シンノリニル基、 フタラジ-ル基、 キナゾリニル基、 キノキサリニル基が 挙げられる。
「ハロゲン原子」 としては、 フッ素、 塩素、 臭素、 及ぴヨウ素が挙げられる。 「アルキル基」、 「パーフルォロアルキル'基」、 「アルコキシ基」、 「パーフルォロア ルコキシ基」、「アルキル一カルボ-ル基」、「アルキル基でモノ置換されたァミノ基」、 「アルキル基でジ置換されたァミノ基」、 「アルキルチオ基」、 「アルキルスルフイエ ル基」、 「アルキルスルホニル基」、 「アルキルスルホ -ルァミノ基」、 「アルコキシ一 カルボ-ル基」、 「アル'コキシ一カルボニルァミノ基」 等における成分としてのアル キル基としては、 メチル、 ェチル、 プロピル、ィソプロピル、 ブチル、ィソプチル、 t一プチル、 n—ペンチ/レ、 イソペンチル、 n—へキシル、 イソへキシルなどの炭 素数 1 ~ 6の直鎖または分枝のアルキル基が挙げられる。
「アルケニル基」 としては、 ビュル、 ァリル、 プロペ^ル、 ブテュル、 ペンテ二 ル、 へキセ -ル、 ヘプテュルなどの各異性体を含む炭素数 2〜 6の直鎖または分枝 のアルケニル基が挙げられる。
「アルキニル基」 としては、 ェチニル、 プロピニル、 ブチュル、 ペンチニルなど の各異性体を含む炭素数 2〜 6の直鎖または分枝のアルキ-ル基が挙げられる。
「シク口アルキル基」 としては、 シク口プロピル、 シク口プロぺニル、 シク口プ チル'、 シクロブテニル、 シクロペンチノレ、 シクロペンテエノレ、 シクロへキシノレ、 シ クロへキセニル、 シクロへプチノレ、 シクロへプテニル、 シクロォクチル等の飽和ま たは不飽和の炭素数 3〜 8のシクロアルキル基が挙げられる。
「非芳香族へテロ環基」 としては、 環原子として、 酸素原子、 硫黄原子及び窒素 原子から選択されるへテ口原子を 1〜 2個含有する 5〜 7員の単環〜二環式非芳香 族へテロ環基を示す。例えば、 ピロリジニル、 ピラゾリジニル、ィミダゾリジニル、 ピロリニル、 ビラゾリニル、 ィミダゾリニル、 テトラヒドロフラニル、 テトラヒド ロチオフヱニル、チアゾリジニノレ、 ピペリジニル、 ピペラジ -ル、キヌクリジニル、 テトラヒ ドロビラ二ノレ、 モノレホリニノレ、 チォモノレホリエノレ、 ジォキソラニノレ、 ホモ ピぺリジニル、ホモピペラジニル、インドリニル、イソインドリエル、ク口マニル、 イソクロマニルが挙げられる。
「ァシルァミノ基」 における成分としてのァシル基としては、 ホルミル基、 炭素 数 1〜6のアルキル一カルボニル基(例えば、ァセチル、プロピオニル、プチリル、 バレリル、 ピパロィル、サクシニルなど)、炭素数 2〜 6のアルケニル—カルボエル
基(例えば、 ァクリロイル、 クロ トノィルなど)、炭素数 6〜1 2のァリール一カル ボニル基 (例えば、 ベンゾィル、 ナフトイル、 トルオイルなど) 等の飽和、 不飽和 の炭素数 1〜 1 5、 好ましくは、 炭素数 1〜 6の脂肪族及ぴ芳香族ァシル基が挙げ られる。 「ァシルァミノ基」 としては、例えば、 ホルミルアミノ基、炭素数 1 ~ 6の アルキル—カルボニルァミノ基、炭素数 2〜 6のァルケ-ルーカルボニルァミノ基、 炭素数 6〜1 2のァリール一カルボ-ルァミノ基などが挙げられる。
「パーフルォロアシルァミノ基」 における成分の 「ァシル」 としては、 例えば、 上記「ァシルァミノ基」の説明で上述した「ァシル」 と同様のものが挙げられる (た だし、 ホルミル基は除く)。 「パーフルォロアシルァミノ基」 としては、 例えば、 炭 素数 1〜6のパーフルォロアルキル—カルボ-ルァミノ基、 炭素数 2〜 6のパーフ ルォロアルケニル一カルボニルァミノ基、 炭素数 6〜1 2のパーフルォロアリール —カルボエルアミノ基などが挙げられる。
「アルカノィル基」 としては、 例えば、 炭素数 1〜6のアルカノィル基 [例えば、 ホノレミル基、 炭素数 1〜6のアルキル一カルボニル基 (例えば、 ァセチル、 プロピ ォ -ル、 ブチリル、 パレリル、 ビバロイル、 サクシニルなど) など]が挙げられる。
「ァロイル基」 としては、 例えば、 炭素数 6〜1 2、 好ましくは炭素数 7〜 1 2 のァロイル基 [例えば、炭素数 6〜1 2のァリール一カルボニル基(例えば、 フエュ ルカルボニル、 ナフチルカルボニルなど) など]が挙げられる。
「パーフルォロアルキル基」 とは、 水素原子がすべてフッ素原子に置換されたァ ルキル基であり、 例えばトリフルォロメチル、 ペンタフルォロェチル等が挙げられ る。
ここで、 "置換基を有してもよレ、" において、 置換基は単数でも複数でもよく、 置換基としては、 水素原子、 ハロゲン原子、 ヒドロキシ基、 シァノ基、 ニトロ基、 カルボキシル基、 炭素数 1〜6のアルキノレ基、 炭素数 2〜 6のアルケニル基、 炭素 数 2〜 6のアルキニル基、 炭素数 1〜 6の環状アルキル基 (環中にヘテロ原子を含 んでもよい)、 ァリール基、ヘテロァリール基、炭素数 1〜 6のアルコキシ基、炭素 数 1〜 6のアルキルチオ基、 ァリ一ル基で置換された炭素数 1〜 6のアルコキシ基 あるいはアルキルチオ基、 ヘテロァリール基で置換された炭素数 1〜6のアルコキ シ基あるいはアルキルチオ基、 炭素数 1〜6の環状アルキル (環中にヘテロ原子を
含んでもよい) ォキシ基、 ァリールォキシ基、 ヘテロァリ一ルォキシ基、 炭素数 1 〜 3のパーフルォロアルコキシ基、 炭素数 1〜 3のパーフルォロアルキルチオ基、 ヒドロキシ基で置換された炭素数 1〜 6のアルコキシ基、 炭素数 1〜6のアルコキ シ基で置換された炭素数 1〜6のアルコキシ基、 アミノ基、 炭素数 1〜 6のアルキ ル基でモノ置換されたァミノ基、 炭素数 1〜 6のアルキル基でジ置換されたァミノ 基、 炭素数 1〜 6のアルコキシカルボニル基、 炭素数 1〜 6のアルキルカルボニル ォキシ基、 炭素数 1〜6のシクロアルキルカルボニルォキシ基 (環中にヘテロ原子 を含んでもよい)、カルパモイル基、炭素数 1〜6のアルキル基でモノ置換された力 ルパモイル基、 炭素数 1〜 6のアルキル基でジ置換されたカルパモイル基、 スルフ ァモイル'基、 炭素数 1〜 6のアルキル基でモノ置換されたスルファモイル'基、 炭素 数 1〜 6のアルキル基でジ置換されたスルファモイル基、 炭素数 1〜 6のアル力ノ ィル基、炭素数 6〜1 2のァロイル基 (好ましくは、炭素数 7〜1 2のァロイル基)、 炭素数 1〜6のアルキルスルホ -ルァミノ基、 ァリールスルホ -ルァミノ基、 へテ ロアリールスルホニルァミノ基、 炭素数 1〜6のァシルァミノ基、 炭素数 1〜6の アルコキシカルボニルァミノ基、 炭素数 1〜6のアルキルスルホニル基、 炭素数 1 〜 6のアルキルスルフィニル基、 ァミノ基で置換された炭素数 1〜6のアルコキシ 基、 炭素数 1〜 6のアルキル基でモノ置換されたァミノ基で置換された炭素数 1〜 6のアルコキシ基、 炭素数 1〜 6のアルキル基でジ置換されたァミノ基で置換され た炭素数 1〜 6のアルコキシ基、 などが挙げられる。
式 (I ) において、
A r 1としては、 フエ-ル基、 ピリジル基が好ましい。
A r 2としては、 フエニル基、 ピリジル基、 ナフチル基、 キノリル基、 ィソキノリ ル基が好ましい。
Xとしては、 酸素原子、 硫黄原子が好ましい。
ηとしては、 1、 2の整数が好ましい。
R 1〜R 3としては、 水素原子が好ましレ、。
R 4〜R 8としては、 水素原子、 ハロゲン原子、 炭素数 1〜6のアルキル基、 炭素 数 1〜 3のパーフルォロアルキル基が好ましい。
R 9〜R 1 3としては、 水素原子、 ハロゲン原子、 炭素数 1〜6のアルキル基、 炭
〜 3のパーフルォロアルキル基、 水酸基、 炭素数 1〜 6のアルコキシ基、 炭 〜 6のアルキルスルホニルァミノ基、 ァミノ基で置換された炭素数 1〜 6の アルコキシ基が好ましい。
Aとしては、 水素原子、 式 (II) で表される基が好ましい。
A r 3としては、 フエニル基、 ピリジル基が好ましい。
Yとしては、 酸素原子、 - S02-、 -NHC (O) -が好ましい。
R a, R a, , Rb, R b, としては、 水素原子、 炭素数 1 ~ 6のアルキル基が好 ましい。
sとしては、 1, 2の整数が好ましい。
tとしては、 0, 1の整数が好ましい。
R 14〜R 18としては、 水素原子、 ハロゲン原子、 炭素数 1〜6のアルキル基、 炭素数 1〜3のパーフルォロアルキル基、 水酸基、 炭素数 1〜6のアルコキシ基、 シァノ基、 炭素数 1〜6のアルキルチオ基、 炭素数 1〜6のアルキルスルフィエル 基、 炭素数 1〜6のアルキルスルホニル基、 アミノ基、 炭素数 1〜6のアルキル基 でモノ置換されたァミノ基、 炭素数 1〜 6のアルキル基でジ置換されたァミノ基、 炭素数 1〜6のアルキルスルホニルァミノ基、 炭素数 1〜 6のァシルァミノ基、 ヒ ドロキシ基で置換された炭素数 1〜 6のアルキル基、 カルボキシル基、 ァミノ基で 置換された炭素数 1〜6のアルコキシ基、 ヒドロキシ基で置換された炭素数 1〜 6 のアルコキシ基、 炭素数 3〜 8のシクロアルキル基、 非芳香族へテロ環基、 炭素数 1〜6のアルキル基でモノ置換されたカルパモイル基、 炭素数 1〜6のアルキル基 でジ置換された力ルバモイル基、ァミノ基で置換された炭素数 1〜 6のアルキル基、 炭素数 1〜 6のアルキル基でモノ置換されたァミノ基で置換された炭素数 1〜 6の アルキル基、 炭素数 1〜 6のアルキル基でジ置換されたァミノ基で置換された炭素 数 1〜 6のァノレキノレ基が好ましい。
R 19としては、 水素原子が好ましい。
また、 上記 Ar 1、 Ar 2、 X、 n、 R 1〜R19、 A、 Ar 3、 Y、 Ra、 a'、 Rb、 Rb'、 s、 tについて好ましい基として挙げたものを組み合わせた化 合物はより好ましい。
(5) 式 (I) において、
Aが、 水素原子を示し、
Ar l力 フエ二ノレ基、 ピリジル基のいずれかを示し、
Ar 2力 フエニル基、 ナフチル基、 ピリジル基、 のいずれかを示し、
Xが、 酸素原子を示し、
nが、 0を示し、
R 1〜R3が、 水素原子を示す、 上記 (1) または (2) 記載のエーテル誘導体、 その薬学的に許容される塩、 水和物、 又は溶媒和物が好ましい。
(6) 式 (I) において、
Aが、 式 (II)で表される基を示し、
Ar l力 フエ-ル基、 ピリジル基、 ピリダジニル基、 ピリミジニル基、 ピラジュ ル基のいずれかを示し、
Ar 2が、 フエニル基、 ナフチル基、 ピリジル基、 ピリダジエル基、 ピリミジニル 基、 ピラジュル基、 フリル基、 チェニル基、 ピロリル基、 イソォキサゾリル基、 ォ キサゾリル基、ィソチアゾリル基、チアゾリル基、 ビラゾリル基、ィミダゾリル基、 ベンゾフラニル基、 ベンゾチェ二ル基、 インドリル基、 イソインドリル基、 ベンズ ォキサゾリル基、 ベンズチアゾリル基、 ベンズイミダゾリル基、 インダゾリル基、 ベンズィソキサゾリル基、ベンズィソチアゾリル基、キノリル基、イソキノリル基、 シンノリニル基、 フタラジ-ル基、 キナゾリュル基、 キノキサリニル基、 インドリ ニル基、 イソインドリニル基のいずれかを示し、
Xが、 酸素原子を示し、
n力 0を示し、
R 1〜R3が、 水素原子を示す、 上記 (1) または (2) 記載のエーテル誘導体、 その薬学的に許容される塩、 水和物、 又は溶媒和物が好ましい。
(7) 式 (I) において、
Aが、 式 (II)で表される基を示し、
Ar lが、 フエニル基、 ピリジル基のいずれかを示し、
Ar 2が、 フエニル基、 ナフチル基、 ピリジル基、 キノリル基、 イソキノリル基、 インドリル基、 イソインドリル基のいずれかを示し、
Xが、 酸素原子を示し、
n力 0を示し、
R 1〜R3が、 水素原子を示し、
Ar 3が、 フエニル基、 ピリジル基のいずれかを示し、
Yが、 一 O—、 一 S02—、 -NHC (O) —を示し、
Ra, Ra', Rb, Rb, 力 水素原子を示し、
s力 1を示し、
が、 0あるいは 1を示し、
R14〜R 18力 上記 (1) または (2) 記載の基と同じ基を示す、 上記 (1) または (2) 記載のエーテル誘導体、 その薬学的に許容される塩、 水和物、 又は溶 媒和物が好ましい。
また、 式 (III) において、
A r 4で表される基としては、フエニル基、ナフチル基、 ピリジル基、キノリル基、 イソキノリル基、ピリミジニル基が好ましく、より好ましくは、フエ-ル基である。 X, で表される基としては、 酸素原子、 硫黄原子、 N— CN、 N— OHのいずれも 好ましく、 より好ましくは、 酸素原子である。
V 1、 V2、 V3、および V 4で表される基としては、窒素原子、 N→O、 C_H、 C— OH、 C— NH2、 C— (ハロゲン原子)、 C— (炭素数 1〜6のアルキル基)、 C— (炭素数 1〜6のアルコキシ基)、 C一 (炭素数 1〜6のアルキルスルホニルァ ミノ基)、 C— (炭素数 1〜 6のアルキル基でモノあるいはジ置換されたァミノ基)、 C— (炭素数 1〜 6のアルキル基でモノあるいはジ置換されたァミノ基で置換され た炭素数 1〜 6のアルコキシ基)、 C— (ァミノ基で置換された炭素数 1〜6のアル コキシ基) が好ましく、 より好ましくは、 以下の組み合わせである。
組み合わせ 1 [VI : C-H、 V2 : N、 V3 : C- H、 V4 : C - H] 組み合わせ 2 [VI : C- H、 V 2 : N→0、 V3 : C- H、 V4 : C- H] 組み合わせ 3 [VI : C- NH2、 V2 : N、 V3 : C - H、 V4 : C - H] 組み合わせ 4 [VI : N、 V2 : C- H、 V3 : C- H、 V4 : C- H] 組み合わせ 5 [VI : C - H、 V 2 : C- H、 V3 : C-OH、 V4 : C- H] V5および V6で表される基としては、 NH、 CH2が好ましく、 より好ましくは NHである。
mは、 1〜3が好ましく、 より好ましくは 1である。
R 1'、 R2' あるいは R 3, で表される基としては、水素原子、炭素数 1〜6のァ ルキル基が好ましく、 より好ましくは、 '水素原子である。
R4'、 R 5\ R6'、 R7'、 および R8, で表される基としては、 水素原子、 炭 素数 1〜6のアルキル基、 ハロゲン原子、 炭素数 1〜6のアルコキシ基、 炭素数 1 〜 6のアルキルチオ基、 トリフルォロメチル基、ァリール基、シァノ基、ニトロ基、 アミノ基、 炭素数 1~6のアルキル基でモノあるいはジ置換されたァミノ基、 が好 ましく、 より好ましくは、 水素原子、 炭素数 1〜6のアルキル基、 ハロゲン原子で める。
また、 R4'、 R5'、 R6'、 R7'、 及ぴ R 8, のうち隣接する炭素原子に結合し ているもの同士が結合して A r 4の構成炭素原子と共に、 不飽和の環 (環中にへテ 口原子を含んでもよレ、)を形成したものも好ましく、より好ましくは、 R 4,、 R 5,、 R6'、 R7'、 及ぴ R8, のうち隣接する炭素原子に結合しているもの同士が結合 して Ar 4とともに、 テトラヒドロナフタレン環、 あるいは、 インダン環を形成し たものである。
R 13\ R 14 '、 および R 15, としては、 水素原子、 炭素数 1〜6のアルキル 基、 ハロゲン原子、 アミノ基、 が好ましく、 より好ましくは、 水素原子、 ハロゲン 原子、 アミノ基である。
A' で表される基としては、 水素原子 (但し、 VI、 V2、 V3、 V 4の少なくと も 1つが窒素原子を示す場合を除く)、炭素数 1〜6のアルキル基、式(II) で表さ れる基、 炭素数 1〜6のアルコキシ基で置換された炭素数 1〜6のアルキル基、 炭 素数 1〜 6のアルキルカルボ-ルォキシ基で置換された炭素数 1〜 6のアルキル基、 炭素数 1〜 6のシクロアルキルカルボニルォキシ基で置換された炭素数 1〜 6のァ ルキル基、炭素数 1〜 6のアルキルチオ基で置換された炭素数 1〜 6のアルキル基、 が好ましく、より好ましくは、炭素数 1〜 6のアルキル基、式(II)で表される基、 炭素数 1〜 6のアルキルカルボニルォキシ基で置換された炭素数 1〜 6のアルキル 基、 である。
また、 上記で A r 4、 X,、 VI、 V2、 V3、 V4、 V5、 V6、 m、 R l, 〜R 8'、 R 13, 〜R15'、 A, について好ましい基として挙げたものを組み合わせ
た化合物はより好ましい。
(8) 式 (III) において、
m力 S 1を示し、
V 5および V 6がともに NHを示す、
上記 (3) または (4) 記載のエーテル誘導体、 その薬学的に許容される塩、 水和 物、 又は溶媒和物が好ましい。
(9) 式 (III) において、
X' 力 酸素原子を示す、
上記 (8) 記載のエーテル誘導体、 その薬学的に許容される塩、 水和物、 又は溶媒 和物が好ましい。
(10) 式 (III) において、
VI力 CR9, を示し、
V2が、 窒素原子あるいは N→0を示し、
V 3が、 CR 11 ' を示し、
V4力 S、 CR 12' を示す、
上記 (8) 記載のエーテル誘導体、 その薬学的に許容される塩、 水和物、 又は溶媒 和物が好ましい。
(1 1) 式 (III) において、
V 1力 CR 9 ' を示し、
V 2力 S、 CR 10' を示し、
V3力 C一 OHを示し、
V4力 CR 12, を示す、
上記 (8) 記載のエーテル誘導体、 その薬学的に許容される塩、 水和物、 又は溶媒 和物が好ましい。
(12) 式 (III) において、
A, が水素原子、 あるいは、 置換基を有してもよい炭素数 1〜6のアルキノレ基を示 し、
Rl'、 R2\ R3* が水素原子を示す、
上記 (8) 記載のエーテル誘導体、 その薬学的に許容される塩、 水和物、 又は溶媒
和物が好ましい。
(13) 式 (III) において、
Ar 4力 フエニル基、 ナフチル基、 ピリジル基、 キノリル基、 イソキノリル基、 ピリミジェル基のいずれかを示し、
R4,、 R5,、 R6,、 R7,、 および R8, が水素原子、 炭素数 1~6のアルキル 基、ハロゲン原子、炭素数 1〜 6のアルコキシ基、炭素数 1 ~ 6のアルキルチオ基、 トリフルォロメチル基、 ァリール基、 シァノ基、 ニトロ基、 アミノ基、 炭素数 1〜 6のアルキル基でモノあるいはジ置換されたァミノ基、 を示すか、 あるいは、 R4,、 R5,、 R6'、 R 7\ および R8, のうち隣接する炭素原子に結合してい るもの同士が結合して A r 4の構成炭素原子と共に、 不飽和の環 (環中にヘテロ原 子を含んでもよい) を形成したものを示す、
上記 (8) 記載のエーテル誘導体、 その薬学的に許容される塩、 水和物、 又は溶媒 和物が好ましい。
(14) 式 (III) において、
X' 力 酸素原子を示し、
A, が置換基を有してもよい炭素数 1〜 6のアルキル基を示し、
R l '、 R 2\ R 3 ' が水素原子を示す、
上記 (10) 記載のエーテル誘導体、 その薬学的に許容される塩、 水和物、 又は溶 媒和物が好ましい。
(15) 式 (III) において、
X, 力 酸素原子を示し、
A, が水素原子、 あるいは、 置換基を有してもよい炭素数 1〜 6のアルキル基を示 し、
R l'、 R2\ R3, が水素原子を示す、
上記 (11) 記載のエーテル誘導体、 その薬学的に許容される塩、 水和物、 又は溶 媒和物が好ましい。
(16) 式 (III) において、
X, 力 酸素原子を示し、
Ar 4力 フエニル基、 ナフチル基、 ピリジル基、 キノリル基、 イソキノリル基、
ピリミジニル基のいずれかを示し、
R4'、 R5,、 R6,、 R7,、 および R8, が水素原子、 炭素数 1〜6のアルキル 基、ハロゲン原子、炭素数 1〜 6のアルコキシ基、炭素数 1〜 6のアルキルチオ基、 トリフルォロメチル基、 ァリール基、 シァノ基、 ニトロ基、 アミノ基、 炭素数 1〜 6のアルキル基でモノあるいはジ置換されたァミノ基、 を示すか、 あるいは、
R4'、 R5'、 R6'、 R7'、 および R8' のうち隣接する炭素原子に結合してい るもの同士が結合して Ar 4の構成炭素原子と共に、 不飽和の環 (環中にヘテロ原 子を含んでもよい) を形成したものを示す、
上記 (10) 記載のエーテル誘導体、 その薬学的に許容される塩、 水和物、 又は溶 媒和物が好ましい。
(17) 式 (III) において、
X' 力 酸素原子を示し、
Ar 4力 フエ-ル基、 ナフチル基、 ピリジル基、 キノリル基、 イソキノリル基、 ピリミジェル基のいずれかを示し、
R4\ 5\ R6\ R7's および R8, が水素原子、 炭素数 1〜 6のアルキル 基、ハロゲン原子、炭素数 1 ~ 6のアルコキシ基、炭素数 1〜 6のアルキルチオ基、 トリフルォロメチル基、 ァリール基、 シァノ基、 ニトロ基、 アミノ基、 炭素数 1〜 6のアルキル基でモノあるいはジ置換されたァミノ基、 を示すか、 あるいは、 R4'、 R5'、 R6'、 R7'、 および R8, のうち隣接する炭素原子に結合してい るもの同士が結合して A r 4の構成炭素原子と共に、 不飽和の環 (環中にヘテロ原 子を含んでもよい) を形成したものを示す、
上記 (11) 記載のエーテル誘導体、 その薬学的に許容される塩、 水和物、 又は溶 媒和物が好ましい。
(18) 式 (III) において、
VI力 CHを示し、
V2が、 窒素原子あるいは N→0を示し、
V3力 CHを示し、
V4が、 CHを示し、
A, が置換基を有してもよい炭素数 1〜 6のアルキル基を示し、
R l'、 R2'、 R3, が水素原子を示す、
上記 (9) 記載のエーテル誘導体、 その薬学的に許容される塩、 水和物、 又は溶媒 和物が好ましい。
(19) 式 (III) において、
VI力 S、 CHを示し、
V2が、 CHを示し、
V3が、 C— OHを示し、
V4が、 CHを示し、
A,が水素原子、あるいは置換基を有してもよレヽ炭素数 1〜 6のアルキル基を示し、 R l'、 R2,、 R3, が水素原子を示す、
上記 (9) 記載のエーテル誘導体、 その薬学的に許容される塩、 水和物、 又は溶媒 和物が好ましい。
(20) 式 (III) において、
A r 4力 フエニル'基を示し、
R4'、 R5,、 R6,、 R7,、 および R8' が水素原子、 炭素数 1〜 6のアルキル 基、 ハロゲン原子、 を示すか、 あるいは、
4\ R5,、 R6'、 R7,、 および R8' のうち隣接する炭素原子に結合してい るもの同士が結合して A r 4と共に、 テトラヒドロナフタレン環、 あるいは、 イン ダン環を形成したものを示し、
VI力 CHを示し、
V2が、 窒素原子あるいは N→0を示し、
V3力 CHを示し、
V4力 CHを示し、
A' が炭素数 1〜 6のアルキル基を示し、
R l'、 R2'、 R3' が水素原子を示す、
上記 (9) 記載のエーテル誘導体、 その薬学的に許容される塩、 水和物、 又は溶媒 和物。
(21) 式 (III) において、
Ar 4力 フエ二ル基を示し、
R4,、 R5\ R6,、 R7'、 および R8, が水素原子、 炭素数 1〜6のアルキル 基、 ハロゲン原子、 を示すか、 あるいは、
R4'、 R5,、 R6,、 R7'、 および R8, のうち隣接する炭素原子に結合してい るもの同士が結合して A r 4と共に、 テトラヒドロナフタレン環、 あるいは、 イン ダン環を形成したものを示し、
V 1力 CHを示し、
V2が、 CHを示し、
V3力 C一 OHを示し、
V4が、 CHを示し、
A' が水素原子、 あるいは炭素数 1〜 6のアルキル基を示し、
R l'、 R2'、 R3, が水素原子を示す、
上記 (9) 記載のエーテル誘導体、 その薬学的に許容される塩、 水和物、 又は溶媒 和物が好ましい。
また、 以下に記載する上記 (9) 記載の化合物、 その薬学的に許容される塩、 水 和物、 又は溶媒和物が好ましい。
また、 実施例記載の化合物が好ましく、 より好ましくは、 実施例 21、 24、 2
7、 38、 39、 40、 42、 44、 48、 49、 50、 51、 52、 53、 57、 62、 63、 70、 72、 73、 79、 80、 87、 90、 91、 92、 94、 9
6、 109、 110、 1 14、 122、 134、 192、 193、 194、 195、 196、 197、 198、 199、 200、 201、 202、 204、 207、 2
08、 210、 215、 216、 21 7、 218、 219、 220、 221、 22 2、 に記載の化合物であり、 さらに好ましくは、 実施例 38、 40、 42、 48、 49、 50、 51、 52、 53、 70、 73、 80、 91、 92、 94、 96、 1 34、 192、 193、 200、 201、 202、 204、 215、 216、 21
7、 218、 219、 220、 221、 222に記載の化合物である。
本発明化合物が塩の形態を成し得る場合、 その塩は医薬的に許容しうるものであ ればよく、 例えば、 式中に酸性基が存在する場合の酸性基に対しては、 アンモニゥ
ム塩、 ナトリウム等のアルカリ金属との塩、 カルシウム、 マグネシウム等のアル力 リ土類金属との塩、 アルミニウム塩、 亜鉛塩、 トリエチノレアミン、 エタノールアミ ン、 モルホリン、 ピぺリジン、 ジシクロへキシルァミン等の有機ァミンとの塩、 ァ ルギニン、 リジン等の塩基性アミノ酸との塩を挙げることができる。 式中に塩基性 塩が存在する場合の塩基性基に対しては、 塩酸、 硫酸、 リン酸、 硝酸、 臭化水素酸 などの無機酸との塩、酢酸、 クェン酸、安息香酸、マレイン酸、 フマル酸、酒石酸、 コハク酸、 タンユン酸、 酪酸、 ヒベンズ酸、 パモ酸、 ェナント酸、 デカン酸、 テオ クル'酸、 サリチル酸、 乳酸、 シユウ酸、 マンデル酸、 リンゴ酸等の有機カルボン酸 との塩、 メタンスノレホン酸、 ベンゼンスルホン酸、 p—トルエンスルホン酸等の有 機スルホン酸との塩を挙げることができる。 塩を形成する方法としては、 本発明化 合物と必要な塩または塩基とを適当な量比で溶媒、 分散剤中で混合することや、 他 の塩の形より陽ィオン交換または陰ィオン交換を行うことによつても得られる。 本発明において、 薬学的に許容される塩としては、 塩酸、 臭化水素酸、 硫酸、 硝 酸、 リン酸などの無機酸の塩、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム、 アルミニウム、 リチウムなどの無機塩基の塩、 ギ酸、 シユウ酸、 マレイン酸、 酒石 酸、 クェン酸、 安息香酸、 ベンゼンスルホン酸、 トルエンスルホン酸、 トリフルォ 口酢酸などの有機酸の塩、 トリメチル 'ァミン、 トリェチルァミン、 ジエタノールァ ミン、 トリエタノールァミン、 ジベンジルエチレンジァミン、 ジシクロへキシルァ ミン、 プロ力インなどの有機塩基の塩、 アルギニン、 ァスパラギン酸、 グルタミン 酸、 リジン、 オル-チンなどのアミノ酸塩などが挙げられる。
本発明のエーテル誘導体 (I) および (III) には、 光学異性体、 幾何異性体、 あ るいは、 それらの任意比率による混合物が包含される。
本発明は、式(I) あるいは(ΠΙ) で示される化合物の溶媒和物、例えば水和物、 アルコ一ル和物等も含んでいる。
本発明の化合物は、 プロドラッグ化することもできる。 本発明におけるプロドラ ッグとは、 体内で変換されて本発明の化合物を生成する化合物を表す。 例えば、 活 性本体がカルボキシル基やリン酸基を含む場合はそれらのエステル、 アミド等が挙 げられる。 また、 活性本体がアミノ基を含む場合にはそのアミド、 カーバメート等 が挙げられる。 活性本体が水酸基を含む^ ^にはそのエステル、 カーボネート、 力
パメート等が挙げられる。 また、 活性本体が含窒素複素環を示す場合には、 その
N—ォキシド等が挙げられる。 また、 本発明の化合物をプロドラッグ化する際には アミノ酸、 糖類と結合していてもよい。'
また、 本発明には、 本発明における化合物の代謝物も含まれる。 本発明における 化合物の代謝物とは、 本発明の化合物が生体内の代謝酵素などで変換された化合物 を表す。 例えば、 本発明の化合物のベンゼン環上に代謝によって水酸基が導入され た化合物、 本発明の化合物のアルコキシ基が代謝によつて水酸基に変換された化合 物、 本発明の化合物の含窒素複素環上の窒素原子上が酸化的に代謝され N—ォキシ ドとなった化合物等が挙げられる。 また、 本発明の化合物のカルボン酸部分、 ある いは代謝によって付カ卩された水酸基にグルクロン酸、 グルコース、 アミノ酸が結合 した化合物等が挙げられる。
本発明化合物は、 高レ、力プサイシン様作用あるいは力プサイシンの応答への拮抗 能を示し、 また、 経口投与後に優れたバイオアベイラビリティ一と持続性を示す。 また、 非経口投与においても優れた持続性を示す。 これらは、 カブサイシン様作用 あるいはカブサイシンの応答への拮抗能、 血漿タンパク結合、 溶解性、 肝クリアラ ンス、 全身クリアランスあるいは腸管膜透過性等に関して優れた性質を有している ことを反映している。
本発明化合物は、 全身クリアランスが低く、 血漿中滞留性に優れるため、 投与量 を少なくしたりあるいは投与頻度を少なくしたりすることが可能である。
本発明化合物は、膜透過性が良好で、また、生体内での代謝に対して安定であり、 また、 経口投与における血漿中濃度時間下面積、 パイォアベイラビリティ一も良好 である。
また、 本発明化合物は、 安全性にも優れる。
本発明のエーテル誘導体 (I) は、例えば、次の反応式にしたがって製造すること ができる。
[式中、 PROTは t-ブトキシカルボニル基、ベンジルォキシカルボニル基などのァ ミノ基の保護基を示す。 R 1 ' , 〜R 13' , および A' , は、 R 1〜R 13およ ぴ Aを示すか、 あるいは合成のいずれかの段階で R 1〜: 13および Aへと変換で きる基を示す。 また、 同時に、 Rl, , 〜R8, , および A, , は、式 (I) におけ る R 1〜R 8および Aを示すか、 あるいは合成のいずれかの段階で R 1〜R 8およ ぴ Aへと変換できる基でもある。 他の符号は前記と同じ。]
所望の置換基を有し、適当な形で保護されたァミノアルコール (S1) に対し、光 延反応の条件下、 フエノール(S2) を作用させることなどにより、 エーテル(S3) 力 S得られる。得られた(S3) を適切な脱保護条件で処理することにより、ァミン(S 4) が得られる。 ァミノ基の保護基 PR0T と、 その脱保護条件については、 GREENE, T. W.; WUTS P. G.: PROTECTIVE GROUPS IN ORGANIC SYNTHESIS (SECOND EDITION)
JOHN WILEY & SONS, INC.などに記載があるが、 例えば、 PR0Tが t—ブトキシカルボ ュル基の場合には、 塩ィ匕水素のジォキサン溶液などで処理するなどの方法が挙げら れる。 また、 例えば、 PR0Tがべンジルォキシカルボュル基の場合には、 パラジウム -炭素などの適当な触媒の存在下、水素雰囲気中で反応させるなどの方法が挙げられ る。得られたァミン (S4) に、 ジクロロメタンあるいはァセトニトリルなどの溶媒 中、 必要に応じてトリェチルァミンなどの塩基の存在下、 所望の置換基を有するィ ソシアナートあるいはイソチオシアナ一ト (S5) を作用させることにより、 (I) が 得られる。
また、 (S3) を得る別法としては、 以下の方法が挙げられる。 所望の置換基を有 し、適当な形で保護されたァミノアルコール (S1) に対し、 ジクロロメタンなどの 溶媒中、トリェチルァミンなどの適切な塩基の存在下、メタンスルホユルク口リ ド、 P-トルエンスルホユルク口リ ドなどを作用させた後、 ジメチルホルムァミドなどの 溶媒中、 リチウムクロリ ド、 リチウムプロミドなどを作用させ、 さらに、 ジメチル ホルムアミドなどの溶媒中、 炭酸カリウムなどの塩基の存在下、 フエノール (S2) を作用させることなどによってエーテル (S3) を得ることができる。
また、 本発明のエーテル誘導体 (III) において、 5が1^ー1^ (:、 6が]^ー1 d、 X> が酸素原子、あるいは硫黄原子を表わすような化合物(S10)は、例えば、 次に示すような方法にしたがって製造することができる。
[式中、 R 13, , 〜R 15, V 'V4, 、 Rc, 、 および Rd, は、 R
13, 〜R15, 、 V1〜V4、 RC、 および Rdを示すか、 あるいは合成のいず れかの段階で R 13, 〜R 15, 、 V1〜V4、 Rc、 および Rdへと変換できる 基を示す。 他の符号は前記と同じ。]
所望の置換基を有するァニリン(S6) に対し、テトラヒドロフランあるいはジク ロロメタンなどの溶媒中、 トリェチルァミンあるいは飽和重曹水など適当な塩基の 存在下、 (S7) に示すようなァリール クロ口ホルメートを作用させることにより、 力ルバメート (S8) が合成できる。 得られた (S8) に対し、 ジメチルスルホキシ ドなどの溶媒中、 ジイソプロピルェチルァミンなどの適当な塩基の存在下、 ァミン (S9) を作用させることにより、 X' が酸素原子を示すような、 式 (S10) で示 す化合物が得られる。 上記反応の (S7) において、 ァリール クロ口ホルメートの 代わりにァリール クロロチオノホルメートを用いた場合には、 X' が硫黄原子を示 すような、 式 (S10) で示す化合物が得られる。 なお、 ァミン (S9) は、 m=l の場合には、 (S4)と同様に合成でき、 m>lの場合には、対応する適当な形で保護 されたァミノアルコールを原料として用いることにより、(S4)の合成の際と同様の 工程を経ることにより合成することができる。
また、 本発明のエーテル誘導体 (III) において、 ¥5が1^—:«、 V6がN— H、 X' が N— CN、 N— OHを表わすような化合物 (S13) は、 例えば、 次に示すよ うな方法にしたがって製造することができる。
(S12)
(SI 0) の合成にて、 X, =0、 RC = Rd=Hとすることで得られる (SI 1) に対し、塩化ホスホリルなどを作用させることにより、 クロライド (S12) が得ら れる。 得られた (S12) に対し、 ジクロロメタンなどの溶媒中、 ジイソプロピルェ チルァミンなどの適当な塩基の存在下、 シアナミドを作用させることにより、 X' = N— CNであるような (S13) が得られる。 シァナミドの代わりに、 ヒドロキシ ルァミンを用いることにより、 X, =N— OHであるような (S13) が得られる。 また、 本発明のエーテル誘導体 (III) において、 VI、 V3、 V 4がそれぞれ C — Hを表わし、 V2が N→Oを表わし、 V5が N— Rc、 V6が N_Rd、 を表わ すような化合物 (S15) は、例えば、 次に示すような方法にしたがって製造するこ とができる。
(S 10) の合成にて、 V 1 =V3=V4 = C— H、 V2=Nとすることによつ て得られる (S14) に対し、 ジクロロメタンなどの溶媒中、 mCPBAなどの酸ィ匕剤 を作用することによって、 (S15) が得られる。
対応する原料を用い、 (S15) の合成と同様の方法によって、 V2、 V3、 V4 がそれぞれ C—Hを表わし、 V 1が N→Oを表わす化合物も合成することが可能で あ
R 13' ί NH2を表ゎし、 R14, 、 R 15' がそれぞれ水素原子を表わし、 V 1、 V3、 V 4がそれぞれ C一 Hを表わし、 V 2が Nを表わし、 ¥5が1^ー1 。、 ¥6が1^ー1 01、 を表わすような化合物の合成は、 例えば、 実施例 134に示すよ うな方法か、 それに類似する方法によって合成できる。
上記製法により得られた種々の本発明化合物及ぴ中間体は、 更に、 アルキル化、 ァシル化、 ハロゲン化、 求核置換、 還元、 酸化等の各反応に付すことにより、 種々 の置換基を有している本発明化合物及ぴ中間体へと変換できる。 アルキル化、 ァシ ル化、 ハロゲン化、 求核置換、 還元、 酸化は、 例えば日本化学会編 「実験化学講座 (第 4版)」 (1992年) (丸善) 等に記載の方法により行うことができる。
上記記載の方法とほぼ同様にして、 または当業者にとって自明な方法を加えるこ とにより、以下の本発明の代表例を合成できる。各構造式中の P1は表 1および 2に
記載の置換基のいずれか、また、 P2は表 3に記載の置換基のいずれかを示す。なお、 それぞれの構造式において、 光学活性体も含まれる。 ただし、 式 p-iにおいては P2が No. 73-No. 83以外の構造式を示す。'
,P2
(式 p - 26〉
OH
P1 . ,P2
(式 p-27)
Id "°N
lZ.tS£0/SOOZ OAV
9SS≤T0/tO0ldr/13«I
2
P1
表 3
No. P2
本発明の化合物の投与量は、 疾患の種類、 病態、 年齢、 投与形態、 化合物、 治療 期間によって異なるが、 経口もしくは非経口 (例えば、 静脈内、 皮下、 筋肉内、 座 薬、 注腸、 軟膏、 舌下、 点眼等) のルートにより、 通常、 成人 1人あたり 1日 0. 001〜500mg、好ましくは 0. 001〜: I 000mg、さらに好ましくは 0. 01〜200mgであり、 これを 1回又は数回に分けて投与することができる。 本発明化合物の投与量は、成人 1人あたり、経口投与の場合で 0. 5mg〜5 g、 非経口投与の場合で 1 μ g〜l gが好ましい。
本発明化合物は、 酸性あるいはアルカリ性溶液中での安定性に優れ有用であり、 例えば種々の剤型への適用が可能である。
本発明化合物またはその塩は、 そのまま、 若しくは各種の医薬的に許容しうる担 体を含有する医薬組成物として投与される。
医薬的に許容し得る担体としては、 製剤素材として慣用の各種有機あるいは無機 担体物質が挙げられ、例えば、固形製剤における賦形剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤、 水溶性高分子、 塩基性無機塩、 液状製剤における溶剤、 溶解補助剤、 懸濁化剤、 等 張化剤、 緩衝剤、 無痛化剤等が挙げられる。 また、 必要に応じて、 通常の防腐剤、 抗酸化剤、 着色剤、 甘味剤、 酸味剤、 発砲剤、 香料等の添加物を用いることもでき る。
このような医薬組成物の剤形としては、 例えば、 錠剤、 散剤、 丸剤、 顆粒剤、 力 プセル剤、 坐剤、 液剤、 糖衣剤、 デポー剤、 シロップ剤、 懸濁剤、 乳剤、 トローチ 剤、 舌下剤、 貼付剤、 口腔内崩壊剤 (錠)、 吸入剤、 注腸剤、 貼布剤、 テープ剤、 点 眼剤が挙げられ、 普通の製剤助剤を用いて常法によって製造することができる。 本発明の治療剤の投与形態は、 固形製剤や液剤による経口投与、 皮下、 筋肉、 又 は静脈内用の注射剤、 貼付剤、 坐剤、 吸入剤などの製剤による非経口投与のいずれ でもよい。 固形製剤としては、 内服用の散剤、 顆粒剤、 錠剤、 丸剤、 カプセル剤な どやトローチ剤が、 液剤としては、 溶液剤、 シロップ剤、 乳剤、 懸濁剤などが挙げ られ、 いずれも、 公知の方法により製造することができる。
本発明の治療剤は、製剤上の必要に応じて、適宜の薬学的に許容されるべヒクル、 担体、 例えば、 賦形剤、 結合剤、 滑沢剤、 崩壊剤、 コーティング剤、 溶剤、 溶解補 助剤、 懸濁化剤、 乳化剤、 等張化剤などを配合して製剤化される。 必要に応じて、 防腐剤、抗酸化剤、着色剤、甘味剤、香味剤などの添加剤を配合することができる。 これらの組成物又は製剤中の有効成分の量は、 指示された範囲の適当な用量が得ら れるように適宜決められる。
賦形剤としては、 ラクトース、 マンニトール、 グルコース、 ヒドロキシプロピル セルロース、 微結晶セルロース、 デンプン、 ポリビュルピロリ ドン、 メタケイ酸ァ ルミン酸マグネシウムなどが、結合剤と-しては、 o;化デンプン、ショ糖、ゼラチン、 アラビアゴム、 メチルセルロース、 カルボキシメチルセルロース、 カルボキシメチ
ルセルロースナトリウム、 結晶セルロース、 白糖、 D—マンニトール、 トレハロー ス、 デキストリン、 ヒドロキシプロピルセルロース、 ヒドロキシプロピルメチルセ ノレロース、ポリビュルピロリ ドン、ポリビュルアルコールなど力 滑沢剤としては、 ステアリン酸、 ステアリン酸マグネシウム、 ステアリン酸カルシウム、 タルク、 コ ロイドシリカなどが、 崩壊剤としては、 繊維素グリコール酸カルシウム、 乳糖、 白 糖、 デンプン、 カルボキシメチルセルロース、 クロスカルメロースナトリウム、 力 ノレボキシメチルスターチナトリウム、 結晶セルロースなどが、 コーティング剤とし ては、 白糖、 ゼラチン、 ヒドロキシプロピルセルロース、 ヒドロキシプロピルメチ ルセルロースフタレートなどが挙げられる。
溶剤としては、 精製水、 生理的食塩水、 リンゲル液、 タノール、 プロピレング リコール、 グリセリン、 ポリェチレングリコール、 マクロゴールなどの親水性溶剤 や、 ォリーブ油、 ラッカセィ油、 ゴマ油、 ッパキ油、 ナタネ油、 脂肪酸モノグリセ リ ド、 脂肪酸ジグリセリ ド、 高級脂肪酸エステル、 流動パラフィンなどの油性溶剤 力 溶解補助剤としては、 ポリエチレングリコ一ル、 プロピレングリコール、 D— マンニトール、 トレハロース、 安息香酸ベンジル、 エタノール、 炭酸ナトリウム、 クェン酸ナトリウム、 サリチル酸ナトリウム、 グルタミン酸、 ァスパラギン酸など 力 懸濁化剤としては、 ラウリル硫酸ナトリウム、 レシチン、 モノステアリン酸グ リセリン、 ポリビニルアルコール、 ポリビュルピロリ ドン、 カルボキシメチルセル ロースナトリウム、 メチノレセノレロース、 ヒドロキシメチノレセノレロース、 ヒドロキシ ェチルセノレロース、 ヒ ドロキシプロピノレセノレロース、 ポリソノレべート類、 ポリオキ シエチレン硬化ヒマシ油、 アラビアゴム、 ベントナイ トなどが、 乳化剤としては、 アラビアゴム、 ゼラチン、 レシチン、 卵黄、 セタノール、 モノステアリン酸グリセ リン、 メチルセルロース、 カルボキシメチルセルロースナトリウム、 ステアリン酸 などが、 等張化剤としては、 塩ィ匕ナトリウム、 塩化カリウム、 グルコース、 フルク トース、 マンュトール、 ソルビトール、 ラクトース、 サッカロース、 グリセリン、 尿素などが挙げられる。
防腐剤としては、 パラォキシ安息香酸エステル類、 クロロプタノール、 ベンジル アルコール、 フエネチルアルコール、 デヒドロ酢酸、 ソルビン酸などが、 また、 抗 酸化剤としては、 亜硫酸塩、 ァスコルビン酸などが挙げられる。
その他、本発明の治療剤の製造には、製薬上の如何なる添加剤も使用可能であり、 所望により、 徐放性製剤とすることができる。
本発明の医^剤は、 該医薬製剤の使用に関する説明を記載した記載物とともに 包装したパッケージとすることができる。
本発明のエーテル誘導体は、 他の鎮痛剤、 抗炎症剤、 あるいは前記した各疾患の 治療薬と併用することが可能であり、 この場合、 併用薬は、 エーテル誘導体と同じ 製剤中に含有させてもよく、 また、 別製剤として、 同時ないし適宜の時間差で闋連 づけて投与してもよい。
以下、 本発明を実施例によって具体的且つ詳細に説明するが、 本発明はこれらに 何ら限定されるものではない。 各実施例の構造式は、 下記の表 8〜表 3 1に記載す る。
(実施例)
実施例 1 N- (2-プロモフ-二ル)- N' - [2 - (4-フルオロフエノキシ)ェチル]ゥレア 工程 1 : t -プチル 2-ブロモェチルカルパメート
2 -プロモェチルァミン 臭化水素酸塩 (1 0g) にジ- 1 -プチルジカルボナート (12. 8g)、 トリェチルァミン (16. 9ml)、 テトラヒドロフラン (120ml) を加え、 室 温にて、 1 5時間攪拌した。 酢酸ェチルで希釈し、 l °/oKHS04水溶液で洗浄後、 有機 層を無水硫酸ナトリゥムで乾燥し、溶媒を留去することにより、 t-ブチル 2-ブロモ ェチルカルパメートの 物 (12. 4g) を得た。
工程 2 : t-プチル 2 -(4 -フルオロフエノキシ)ェチルカルパメート
工程 1で得られた t-プチル 2 -プロモェチルカルバメートの 物 (700mg) に、 4 -フルオロフェノール (875mg)、 炭酸カリウム (1. 08g)、 DMF (7ml) を加えて、 9 0 °Cにて一晩攪拌した。 溶媒を留去したのち、 酢酸ェチルで希釈し、 水で洗浄後、 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 溶媒を留去した。 得られた粗製物をシリカ ゲルク口マトグラフィー (酢酸ェチルーへキサン) で精製することにより t-プチル 2 -(4 -フルォロフエノキシ〉ェチルカルパメ一ト (390mg) を得た。
工程 3 : N- (2-ブロモフエ二ノレ) -N,- [2- (4-フルオロフエノキシ)ェチル]ゥレア 工程 2で得られた t -ブチル 2- (4-フルオロフエノキシ〉ェチルカルバメート (190mg) に、 塩化水素の 4規定ジォキサン溶液 (3ml) を加え、 室温にて 4時間攪
拌した。 溶媒を留去し、得られた固体に、 ァセトニトリル (4ml)、 2 -プロモフエ二 ルイソシァネート (109μ 1)、 トリェチルァミン (405 を加え、室温にて一晚攪 拌した。 反応液に水を加え、 析出した固体をろ過、 乾燥することにより N- (2-プロ モフヱニル) - N,- [2- (4 -フルオロフエノキシ)ェチル]ゥレア (205mg) を得た。
実施例 2〜 1 4
実施例 2〜1 4の化合物は、 実施例 1の工程 2における 4—フルオロフェノール を対応する各種フェノールに代えて、実施例 1の工程 3における 2 -プロモフエュル ィソシァネートを対応する各種イソシァネート類に代えて実施することにより実施 例 1と同様の工程を経て合成した。 また、 実施例 1における各種工程にて、 公知の 種々置換基変換を施すことにより、 各種置換基を有する誘導体を合成することが可 能である。 最終化合物の精製は、 シリカゲルクロマトグラフィー (へキサン一酢酸 ェチル)、逆相高速液体ク口マトグラフィー(逆相 H P L C) (水—ァセトニトリル、 それぞれ 0 . 1 %トリフルォロ酢酸 (TFA) 入り) にて行った。
実施例 1 5 N- { (1S) - 2- (ベンジルォキシ) -1 - [ (3-メチルフエノキシ)メチル]ェチ ル}- Ν' - 1-ナフチルゥレア
工程 1 : t-ブチル (lR) -2- (ベンジルォキシ) - 1 -(ヒドロキシメチル)ェチルカルバ メート
0 -べンジル -N- (t-ブトキシカルボュル) -L-セリン (2g) をテトラヒ ドロフラン (20ml) に溶解し、 トリェチルァミン (1. 22ml) を加え、 さらに 0 °Cにてクロロギ 酸ェチル (713// 1) を滴下した。 反応液を室温にて、 3 0分攪拌した後、 反応液を ろ過し、 ろ液に氷を一片カ卩えた。 さらに水素化ホウ素ナトリウム (515mg) 加え、 室 温にて 6時間攪拌した。 反応液を酢酸ェチルで希釈し、 水で洗浄した後、 有機層を 無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 溶媒を留去した。 得られた粗製物をシリカゲルクロ マトグラフィー (酢酸ェチル一へキサン) で精製することにより t-ブチル (1R) - 2- (ベンジルォキシ) - 1- (ヒドロキシメチル)ェチルカルパメート (1. 7g) を得 た。
工程 2 : t-プチル (lS)-2 -(ベンジルォキシ) -1 - [ (3 -メチルフヱノキシ)メチル] ェチノレ力ノレパメ一ト
工程 1で得られた t -プチル (lR)-2 - (ベンジルォキシ) - 1- (ヒドロキシメチル)ェ
チルカルバメ一ト (3.23g) に、 ジクロロメタン (40ml)、 メタンスルホユルク口リ ド (1.07ml)、 トリェチルァミン (3.20ml) を加え、 0 °Cにて 3時間攪拌した。 反応 液をジクロロメタンで希釈し、 水で洗浄した後、 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾 燥し、 溶媒を留去し 物を得た。 この 物に、 ジメチルホルムアミド (30ml)、 リチウムクロリド (2.4g) を加え、 40°Cにて一晩攪拌した後、 溶媒を留去し、 酢 酸ェチルで希釈し、 水で洗浄した。 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 溶媒を 留去し、 ¾ 物を得た。 この粗製物に、 ジメチルホルムアミド (20ml)、炭酸カリゥ ム (2.4g)、 m-クレゾ一ル (1.47ml) を加え、 90°Cにてー晚攪拌した後、 酢酸ェチ ルで希釈し、 水で洗浄した後、 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 溶媒を留去 した。 得られた粗製物をシリカゲルクロマトグラフィー (酢酸ェチル一へキサン) で精製することにより t-ブチル (1S) - 2 - (ベンジルォキシ) - 1 - [(3-メチルフエノキ シ)メチル]ェチルカルバメート (1.5g) を得た。
工程 3 : N- {(lS)-2- (ベンジルォキシ) -1 - [(3-メチルフエノキシ)メチル]ェチ ル}- -1-ナフチルゥレア
工程 2で得られた t-ブチル (lS)-2 -(ベンジルォキシ) - 1 - [(3 -メチルフエノキ シ)メチル]ェチルカルバメート (60mg)に、塩化水素の 4規定ジォキサン溶液(2ml) を加え室温にてー晚攪拌した。溶媒を留去し、得られた固体に、ァセトニトリル (2ml)、 1 -ナフチルイソシァネート (32/zl)、 トリェチルァミン (85 /xl) を加え、 室温に て 2時間攪拌した。 反応液を酢酸ェチルで希釈し、 水で洗浄した後、 有機層を無水 硫酸ナトリゥムで乾燥し、 溶媒を留去した。 得られた 物を逆相高速液体クロマ トグラフィー (逆相 HPLC) (水ーァセトニトリル、 それぞれ 0. 1%トリフノレオ 口酢酸 (TFA) 入り) にて精製し、 N- {(1S)- 2- (ベンジルォキシ) - 1 - [(3-メチルフエ ノキシ)メチル]ェチル } - N'-l-ナフチルゥレア (6.5mg) を得た。
実施例 16 N-{(lS〉-2- (ベンジルォキシ )-1 - [(3-メチルフエノキシ)メチル]ェチ ル} -N' -2 -ブロモフエ-ルゥレア
実施例 16の化合物は、実施例 15の工程 3における 1-ナフチルイソシァネート を対応するィソシァネートに代えて、 実施することにより実施例 15と同様の工程 を経て合成した。
実施例 17 N - {(1R) -2- (ベンジルォキシ) -1 - [(3 -メチルフエノキシ)メチル]ェチ
ル} -N, -2-ブロモフエエルゥレア
実施例 1 7の化合物は、実施例 1 6において、原料として 0-ベンジル- N- (t-ブト キシカルボ二ル)- D-セリンを用いて、 同様に実施することにより得た。
実施例 1 8 N -(1 -ナフチル) - N' - (l-フエ ルメタンスルホ -ルメチル- 2 - m -トリ ルォキシェチル)ゥレア
工程 1 : -ベンジルスルファュルメチル- 2-ヒ ドロキシェチル)力ルバミン酸 tert—ブチノレエステノレ
原料として、 S-ベンジル -N-(t-ブトキシカルボ二ル)- D-システィン (10g) を用い 実施例 1 5の工程 1と同様に処理することで、 (1 -べンジルスルファ -ルメチル -2- ヒドロキシェチル)カルパミン酸 tert-ブチルエステル(7. 5g〉を得た。
工程 2: (卜べンジルスルファュルメチル- 2- m-トリルォキシェチル)力ルバミン酸 tert-ブチノレエステノレ
工程 1で得られた(1 -べンジルスルファ-ルメチル -2-ヒ ドロキシェチル)カルパ ミン酸 tert-プチルエステル (4. Sg)を原料として用い、 実施例 1 5の工程 2と同様 に処理することで(1-ベンジルスルファニルメチル- 2-m-トリルォキシェチル)カル パミン酸 tert-プチルエステル(3. 0g)を得た。
工程 3 : (1-フエ-ルメタンスルホ二ルメチル- 2 - m-トリルォキシェチル) 力ルバ ミン酸 tert-ブチルエステル
工程 2で得られた(1 -べンジルスルフ了ニルメチル- 2- m -トリルォキシェチル)力 ルバミン酸 tert -プチノレエステル(500mg)に、 ジクロロメタン(8ml)、 m -クロ口過安 息香酸 (490mg) を加え氷冷下 3時間攪拌した。 反応液をジクロロメタンで希釈し、 1規定水酸化ナトリゥム水溶液で洗浄した後、 有機層を無水硫酸ナトリゥムで乾燥 し、 溶媒を留去した。 得られた 物を逆相高速液体クロマトグラフィー (逆相 H P L C) (水一ァセトニトリル、 それぞれ 0 . 1 %トリフルォロ酢酸 (TFA) 入り) にて精製し、 (1-フエニルメタンスルホ二ルメチル- 2- m -トリルォキシェチル) カル パミン酸 tert-ブチルエステル (240mg) を得た。
工程 4 : N -(1 -ナフチル) - N,-(1 -フエニルメタンスルホニルメチル- 2- m-トリル ォキシェチル)ゥレア
工程 3で得られた(1-フエニルメタンスルホニルメチル -2- m-トリルォキシェチ
ル) カルパミン酸 tert-プチルエステル (80mg) を原料として用い、 実施例 1 5の 工程 3と同様に処理することで N -(1-ナフチル) - N' - (l-フエ-ルメタンスルホ二 ルメチル- 2- m-トリルォキシェチル)ゥレア(21mg)を得た。
実施例 1 9 N - (2-ブロモフエ-ル) - N,-(1 -フエニルメタンスルホ二ルメチノレ - 2- m-トリルォキシェチル)ゥレア
実施例 1 9の化合物は、実施例 1 5の工程 4における 1 -ナフチルイソシァネート を対応するィソシァネートに代えて、 実施することにより実施例 1 8と同様の工程 を経て合成した。
実施例 2 0 N- [2- (3-ナフタレン- 1-ィル-ゥレイド〉 -3-m-トリルォキシプロピル] ベンズアミ ド
工程 1: (2-ベンジルォキシカルボュルァミノ- 3 -ヒ ドロキシプロピル)カルバミン 酸 tert-ブチノレエステノレ
N- (ベンジルォキシカルボ二ル)一 D L—ァスパラギン(7. 5g)に、 酢酸ェチル (36ml) , ァセトニトリル(36ml)、 水(18ml)、 ヨードンベンゼンジアセテート (10g) を加え室温にて一晩攪拌した。 反応液をろ過し、 得られた固体を酢酸ェチルで洗浄 した後、 ジォキサン(180ml)、 水 (40ml)、 1規定水酸化ナトリウム水溶液 (10ml)、 ジ -t -プチルジカルボナート(6. lg)を加え、室温にて一晚攪拌した。反応液を酢酸ェチ ルで希釈し、 0. 5規定塩酸で洗浄し、 溶媒を留去することにより、 2-ベンジルォキ シカルボュルァミノ -3- tert -ブトキシカルボニルァミノプロピオン酸の 物を得 た。 この 物を実施例 1 5の工程 1と同様に処理することで、 (2 -べンジルォキシ カルボニルァミノ- 3 -ヒドロキシプロピル)カルパミン酸 tert-ブチルエステル(2g) を得た。
工程 2: (2-ベンジルォキシカルボニルァミノ - 3- m-トリルォキシプロピル)力ルバ ミン酸 tert-プチノレエステノレ
工程 1で得られた(2-ベンジルォキシカルボニルァミノ- 3 -ヒ ドロキシプロピル) 力ルバミン酸 tert-プチ エステル (6. 5g)を原料として用い、 実施例 1 5の工程 2 と同様に処理することで(2 -べンジルォキシカルボ-ルァミノ -3-m-トリルォキシプ 口ピル)カルパミン酸 tert-ブチルエステル (4. 8g)を得た。
工程 3: [1- (ベンゾィルァミノメチル) -2-m -トリルォキシェチル]カルパミン酸べ
ンジノレエステノレ
工程 2で得られた(2-ベンジルォキシカルボ-ルァミノ - 3- m-トリルォキシプロピ ル)カルパミン酸 tert-プチルエステル (220mg)に、 塩化水素の 4規定ジォキサン溶 液 (2ml) を加え室温にて 1時間攪拌した。溶媒を留去し、得られた固体に、 ジクロ ロメタン (7ml)、 ベンゾイルク口ライド (96/ l)、 トリェチルァミン (265 /x l) を 加え、 室温にて 1時間攪拌した。 反応液を酢酸ェチルで希釈し、 水で洗浄した後、 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 溶媒を留去した。 得られた粗製物をシリカ ゲルクロマトグラフィー (酢酸ェチルーへキサン) で精製することにより [1- (ベン ゾィルアミノメチル) -2- m-トリルォキシェチル]カルパミン酸べンジルエステル (200mg) を得た。
工程 4: N- [2- (3-ナフタレン- 1-ィル-ゥレイド) -3-m-トリルォキシプロピル]ベン ズァミド
工程 3で得られた [1 - (ベンゾィルァミノメチル) - 2 - m-トリルォキシェチル]カル パミン酸べンジルエステル(70mg)に、 5%パラジウム-炭素(wet, 90mg)、 エタノール (4ml) N 酢酸ェチル (4ml)を加え、 水素雰囲気下 1時間攪拌した。 セライトでろ過し た後、溶媒を留去し、得られた TO物にァセトニトリル(3ml)、 1 -ナフチルイソシ ァネート(85 μ 1)を加え、室温にて 2時間攪拌した。反応液を酢酸ェチルで希釈し、 水で洗浄した後、 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 溶媒を留去した。 得られ た半崖物を逆相高速液体クロマトグラフィー(逆相 H P L C) (水一ァセトニトリノレ、 それぞれ 0 . 1 %トリフルォ口酢酸 (TFA) 入り) にて精製し N- [2- (3-ナフタレン -1-ィル-ウレイド) - 3- m-トリルォキシプロピル]ベンズアミド (2. 2mg) を得た。 実施例 2 1 N - [ (lS) -2 -(3-フルオロフヱノキシ ) -1 -メチルェチル]- N,-(イソキノ リン一 5—ィル)ゥレア TFA塩
工程 1 : t-プチル (lS) -2 -ヒドロキシ -1-メチルェチルカルバメート
L-ァラニノール (5g)に、 ジ -t-ブチルジカルボナート (17g)、 トリェチルァミン (9m 1 )、 ジクロロメタン (100ml) を力!]え、 室温にて、 2時間攪拌した。 ジクロロ メタンで希釈し、 水で洗浄後、 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 溶媒を留 去し、 得られた粗製物をシリカゲルクロマトグラフィー (酢酸ェチル一へキサン) で精製することにより表題化合物 (5. 9g) を得た。
工程 2 : (2S) - 2-[ (t-ブトキシカルボニル)ァミノ]プロピル メタンスルホネート 工程 1で得られた化合物 (5. 9g) に、 メタンスルホユルク口ライド (3. 1ml)、 トリ ェチルァミン (9. 0ml)、 ジクロロメタン (150ml) を加え、 0 °Cにて、 2時間攪拌し た。 ジクロロメタンで希釈し、 水で洗浄後、 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥 し、 溶媒を留去することにより、 表題化合物の 物を得た。
工程 3 : t -ブチル (1S)- 2-クロ口- 1 -メチルェチルカルパメート
工程 2で得られた 物に、 リチウムクロライド(2. 8g)、 ジメチルホルムァミド (lOOral)を加え、 4 0 °Cにて、ー晚攪拌した。 酢酸ェチルで希釈し、水で洗浄後、 有 機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 溶媒を留去し、 得られた ft 物をシリカゲ ルクロマトグラフィー (酢酸ェチルーへキサン) で精製することにより表題化合物 (3. 6g) を得た。
工程 4 : t-プチル (1S) - 2 -(3-フルオロフエノキシ) - 1 -メチルェチルカルバメート 工程 3で得られた化合物 (500mg) に、 3 -フルオロフエノ一ル (84 1)、 炭酸力 リウム (250mg)、 DMF (2ml) を加えて、 9 5 °Cにてー晚攪拌した。 反応液を、 酢酸 ェチルで希釈し、 水で洗浄後、 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 溶媒を留 去し、 表題化合物の粗製物を得た。
工程 5 : (2S)- 1-(3 -フルオロフエノキシ) -2 -プロピルアミン
工程 4で得られた粗製物に、 4規定塩化水素のジォキサン溶液 (2ml) を加え、室 温にて 2時間攪拌した。 溶媒を留去した後、 酢酸ェチルに溶解し、 1規定塩酸で洗 浄した。 水層を、 1規定水酸ィヒナトリウム水で塩基性に調整した後、 酢酸ェチルで 抽出を行った。 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 溶媒を留去し、 表題化合 物の粗製物を得た。
工程 6 : フエ-ルイソキノリン一 5—ィルカルバメート
5 -ァミノイソキノリン(2. 7g)に、クロロギ酸フエニル (2. 85ml)、ピリジン (2. 0ml)、 テトラヒドロフラン (50ml) を加え、 3時間攪拌した。 反応液を、 ジクロロメタン で希釈し、 水、 飽和重曹水で洗浄後、 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 溶媒 を留去した。 残渣にジェチルエーテルを加え、 析出物をろ取することにより、 表題 化合物 (3g) を得た。
工程 7: N-[ (lS) -2-(3フルオロフエノキシ) -1-メチルェチル] - N,-(イソキノリン
—5—ィル)ゥレア TFA塩
工程 5で得られた ¾ 物(60mg) に、工程 6で得られたフエニルイソキノリン一 5—ィルカルバメート (64mg)、 ジイソ'プロピルェチルァミン(85 / l)、 ジメチルス ルホキシド(2ml)を加え、 室温にて、 2時間攪拌した。 酢酸ェチルで希釈し、 水で洗 浄後、 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 溶媒を留去し、 逆相高速液体クロ マトグラフィー (逆相 HP LC) (水一ァセトニトリル、 それぞれ 0. 1%トリフル ォロ酢酸 (TFA) 入り) で精製することにより、 表題化合物 (18mg) を得た。
実施例 22〜 81 実施例 22〜 81に示す化合物の合成
実施例 22〜81に示す化合物は、 実施例 21工程 4にて、 3-フルオロフエノー ルの代わりに対応するフエノールを用いて、 実施例 21と同様に合成した。
実施例 82 N - [(1S) - 2 - (4-アミノフエノキシ) - 1-メチルェチル] -N, -(イソキノ リン- 5-ィル)ゥレア 2 TFA塩
実施例 45で得られた N - (イソキノリン -5-ィル) -N, - [ ( 1 S) - 1-メチル- 2- (4 -二 トロフエノキシ)ェチル]ゥレア (4.7mg) に、 エタノール (1ml)、 塩化すず (II) 二 水和物(30mg)を加え、 70 °Cにて 5時間攪拌した。反応液を酢酸ェチルで希釈し、 1規定水酸化ナトリゥム水溶液にて洗浄後、 有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、 溶媒を留去した。得られた残渣を逆相高速液体クロマトグラフィー(逆相 HPLC) (水一ァセトュトリノレ、それぞれ 0. 1 %トリフルォロ酢酸 (TFA) 入り) で精製す ることにより、 N- [( 1 S) -2- (4-アミノフエノキシ) -1-メチルェチル] - N, - (イソキノ リン- 5-ィル)ゥレア 2TFA塩 (1.7mg) を得た。
実施例 83 N- (イソキノリン- 5-ィル) -N, _{(lS)-2- [4- (ジメチルァミノ)フエノ キシ] -1-メチルェチル }ゥレア 2TFA塩
実施例 82で得られた N- [(1S) - 2- (4 -アミノフエノキシ) -1-メチルェチル] -N, -(イソキノリン- 5 -ィル)ゥレア(30mg)に、ァセトニトリル (3ral)、酢酸 (0.10ml)、 37%ホルムアルデヒド水溶液 (0.10ml) を加え、 室温にて 30分操拌した。 反応 液に水素化トリァセトキシホウ素ナトリウム (57mg) を加え、 室温にてさらに 30 分間攪拌した。 反応液を酢酸ェチルにて希釈し、 1規定水酸化カリウム水溶液にて 洗浄後、溶媒を留去した。残渣を逆相高速液体クロマトグラフィー(逆相 H PLC) (水一ァセトニトリル、 それぞれ 0. 1 %トリフルォロ酢酸 (TFA) 入り) で精製す
ることにより、 N- (イソキノリン- 5-ィル) - N, -{(I S)- 2- [4- (ジメチルァミノ)フエ ノキシ ]-1-メチルェチル }ゥレア 2TFA塩 (1.7mg) を得た。
実施例 84 N- 1S) - 2_[3 -(ジメチルァミノ) - 4-ニトロフエノキシ ]-1 -メチルェチ }—N,一(イソキノリン一 5—ィル)ゥレア TFA塩
実施例 84に示す化合物は、 実施例 2 1にて、 3 -フルオロフェノールの代わりに 3-フルォ口- 4 -二トロフエノールを用いて、 実施例 2 1と同様に合成した。
実施例 8 5〜 1 0 8 実施例 8 5〜 1 0 8に示す化合物の合成
実施例 8 5〜1 0 8に示すィ匕合物は、実施例 2 1工程 1にて、 L-ァラ-ノールの 代わりに、 対応するァミノアルコールを用い、 また、 実施例 2 1工程 4にて、 3-フ ルオロフエノ一ルの代わりに対応するフエノールを用いて、 実施例 2 1と同様に合 成した。
実施例 1 0 9〜: L 1 5
実施例 1 0 9〜 1 1 5に示す化合物は、実施例 2 1の工程 1にて、 L-ァラニノ一 ルの代わりに、対応するァミノアルコールを用い、また、実施例 2 1の工程 4にて、 3-フルオロフェノールの代わりに対応するフエノールを用いて、 また、 実施例 2 1 の工程 7にて、フエ-ル ィソキノリン一 5—ィルカルバメートの代わりにフエニル 7-ヒドロキシ" I-ナフチルカルパメートを用い、実施例 2 1の工程 1〜5、実施例 2 1の工程 7と同様の操作を行うことにより合成した。なお、フエニル 7-ヒドロキシ -1 -ナフチルカルバメートの合成は以下のように行った。
フエ二ノレ 7-ヒドロキシ- 1 -ナフチルカルバメートの合成
8-ァミノ- 2-ナフトール (lOOmg) に、 クロロギ酸フエニル (87μ1)、 飽和重曹水 (0.5ml)、ジクロロメタン(1ml)、水(0.5ml) を加え、 3時間攪姅した。反応液を、 ジクロロメタンで希釈し、 1規定塩酸で洗浄後、 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾 燥し、 溶媒を留去した。 残渣にジェチルエーテルとへキサンを加え、 析出物をろ取 することにより、 表題化合物 (160rag) を得た。
実施例 1 0 9の證データ : - NMR (300MHz, DMSO- d6) δ 3.49 (2Η, m), 4.06 (2H, s), 6.79 (4H, m), 7.10 (2H, m), 7.30 (2H, m), 7.75 (2H, m), 8.34 (1H, s), 9.69 (1H, s).
実施例 1 1 6 N-[(2R)-2- (3-フルオロフエノキシ)プロピル] - N,- (イソキノリン
一 5—ィル)ゥレア TFA塩
(2R)-1-ァミノ -2 -プロパノール (1. 25g)に、ジ- 1-プチルジカルボナート(9. 5g)、 トリェチルァミン (6. 9ml)、 ジクロロメタン (50ml) を加え、 室温にて、 2時間攪 拌した。 ジクロロメタンで希釈し、 水で洗浄後、 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾 燥し、 溶媒を留去することにより、 t -ブチル (2R) -2-ヒドロキシプロピルカルバメ 一トの ¾ 物を得た。得られた 物(lg)に、メタンスルホユルク口ライド (533// 1)、 トリェチルァミン (1. 2ml)、 ジクロロメタン (15ml) を加え、 0 °Cにて、 1時間攪 拌した。 ジクロロメタンで希釈し、 水で洗浄後、 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾 燥し、 溶媒を留去することにより、 (1R) - 2 - [ (t-ブトキシカルボ-ル)ァミノ] - 1 -メ チルェチル メタンスルホネートの粗製物を得た。得られた粗製物を全量用いて次の 反応を行った。粗製物にリチウムプロマイド (994mg)、ジメチルホルムアミド(10ml) を加え、 4 0 °Cにて、 1 8時間攪拌した。 酢酸ェチルで希釈し、 水で洗浄後、 有機 層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 溶媒を留去することにより、 t-プチル (2S) - 2- プロモプロピルカルバメ一トの ¾ 物を得た。 得られた粗製物を半分量用いて次の 反応を行った。 粗製物に 3 -フルオロフヱノール (50/z l)、 炭酸カリウム (150mg)、 DMF (2ml) を加えて、 9 5 °Cにて一晩攪拌した。酢酸ェチルで希釈し、水で洗浄後、 有機層を無水硫酸ナトリゥムで乾燥し、溶媒を留去し、 t-プチル (2R)- 2- (3-フルォ ロフエノキシ)プロピルカルパメートの 物を得た。得られた ft 物を全量用いて 次の反応を行った。 粗製物に、 4規定塩化水素のジォキサン溶液 (2ml) を加え、 室 温にて 2時間攪拌した後、 溶媒を留去した。 残渣に、 実施例 2 1の工程 6で得られ るフエニルイソキノリン一 5—ィルカルバメート(15mg)、ジィソプロピルェチルァ ミン(100// 1)、 ジメチルスルホキシド(lml)を加え、 室温にて、一晩攪拌した。 酢酸 ェチルで希釈し、 水で洗浄後、 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 溶媒を留去 し、逆相高速液体クロマトグラフィー (逆相 H P L C) (水一ァセトニトリル、 それ ぞれ 0 . 1 %トリフルォ口酢酸 (TFA)入り)で精製することにより、表題化合物(13mg) を得た。
実施例 1 1 7 実施例 1 1 7に示す化合物の合成
実施例 1 1 7に示す化合物は、 実施例 1 1 6にて、 3-フルオロフェノールの代わ りに対応するフエノールを用いて、 実施例 1 1 6と同様に合成した。
実施例 1 1 8 N - (イソキノリン -5 -ィル) -N, - { (IS) - 2 -メ トキシ- 1-[ (3 -メチルフ エノキシ)メチル]ェチル }ゥレア TFA塩
工程 1 : t-ブチル (1S) -2-ヒドロキシ- 1 - [ (3 -メチルフエノキシ)メチル]ェチルカ ノレノ メー ト
実施例 1 5の工程 2で得られた t-ブチル (1S) - 2- (ベンジルォキシ) -1- [ (3-メチ ルフエノキシ)メチル]ェチルカルパメート(3. 8g)に、 10%パラジウム -炭素 (wet, lg)、 エタノール (30ml)を加え、 水素雰囲気下 2日間攪拌した。 セライトでろ過した後、 溶媒を留去し、 得られた粗製物をシリカゲルクロマトグラフィー (酢酸ェチル一へ キサン) で精製することにより、 表題化合物 (3. 0g) を得た。
工程 2 : N- (イソキノリン- 5-ィル) - N, -{ (1S) - 2-メトキシ- 1- [ (3-メチルフエノキ シ)メチル]ェチル }ゥレア TFA塩
工程 1で得られた(1S) -2 -ヒドロキシ- 1 - [ (3-メチルフエノキシ)メチル]ェチルカ ルバミン酸 tert-プチルエステノレに、 ベンゼン (1ml)、 5 0 %水酸化ナトリゥム水 溶液 (lml)、 ヨウ化メチル (13μ 1)、 硫酸水素テトラプチルアンモニゥム (12mg) を加え、 室温にてー晚攪拌した。 反応液を酢酸ェチルで希釈し、 水で洗浄した。 有 機層を硫酸マグネシウムで乾燥した後、 溶媒を留去した。 得られた粗製物に塩化水 素の 4規定ジォキサン溶液 (2ml) を加え室温にて 2時間攪拌した。 溶媒を留去し、 得られた固体に、 ジメチルスルホキシド (lml)、 実施例 2 1の工程 6で得られるフ ェニルィソキノリン一 5—ィルカルバメート(50mg)、N, N-ジィソプロピルェチルァ ミン(0. 35ml)を加え、 室温にて一晩攪拌した。 反応液を酢酸ェチルで希釈し、 水で 洗浄した後、 溶媒を留去した。 得られた 物を逆相高速液体クロマトグラフィー
(逆相 H P L C) (水一ァセトニトリノレ、 それぞれ 0. 1 %トリフルォロ酢酸(TFA) 入り)にて精製し、 N - (イソキノリン- 5-ィル) - N, - { (IS) - 2 -メトキシ- 1- [ (3-メチル フエノキシ)メチル]ェチル }ゥレア TFA塩 (29mg) を得た。
実施例 1 1 9 N- { (lS)-2-ヒ ドロキシ -1 - [ (3-メチルフエノキシ)メチル]ェチ ル} -N' -(イソキノリン- 5-ィル)ゥレア TFA塩
実施例 1 1 8の工程 1で得られた(1S)- 2-ヒドロキシ -1- [ (3 -メチルフエノキシ) メチル]ェチルカルバミン酸 tert-プチルエステルに、塩化水素の 4規定ジォキサン 溶液 (2ml) を加え室温にて 9 0分間攪拌した。溶媒を留去し、得られた固体に、 ジ
メチルスルホキシド(2ml)、実施例 2 1の工程 6で得られたフェニルイソキノリン ― 5ーィルカルパメ一ト(113mg)、N, N-ジィソプロピルェチルァミン(0. 12ml)を加え、 室温にて 2時間攪拌した。 反応液を酢酸ェチルで希釈し、 水で洗浄した後、 溶媒を 留去した。得られた 物を逆相高速液体クロマトグラフィー(逆相 H P L C) (水 ーァセトニトリル、 それぞれ 0 . 1 %トリフルォロ酢酸 (TFA) 入り) にて精製し、 N-{ (1S) - 2-ヒ ドロキシ -1- [ (3 -メチルフエノキシ)メチル]ェチル } - N,- (イソキノリ ン- 5-ィル)ゥレア TFA塩 (10½g) を得た。
実施例 1 2 0 N - { (lS)-2-ァセトキシ -1-[ (3-メチルフエノキシ)メチル]ェチ ル} - N' - (イソキノリン- 5 -ィル)ゥレア TFA塩
実施例 1 1 9で得られた N - { (1S) - 2-ヒ ドロキシ- 1 - [ (3. -メチルフエノキシ)メチ ル]ェチル }-N,-(イソキノリン- 5 -ィル)ゥレア (15mg) に、 ピリジン (lml)、 塩ィ匕ァ セチル (6. 1 1)、 4 -ジメチルァミノピリジン (lmg) を加え、 室温にて 2 . 5時間 攪拌した。 反応液を酢酸ェチルで希釈し、 水で洗浄した。 有機層を硫酸マグネシゥ ムで乾燥し、 溶媒を留去した。 得られた ¾Μ物を逆相高速液体クロマトグラフィー (逆相 H P L C) (水—ァセトニトリル、 それぞれ 0 . 1 %トリフルォロ酢酸 (TFA) 入り) にて精製し、 N-{ (IS)- 2-ァセトキシ-卜 [ (3-メチルフエノキシ)メチル]ェチ ル} - N,-(イソキノリン- 5 -ィル)ゥレア TFA塩 (3. Omg) を得た。
実施例 1 2 1〜 1 2 5 実施例 1 2 1〜 1 2 5に示す化合物の合成
実施例 1 2 1〜 1 2 5に示す化合物は、 実施例 1 2 0にて、 塩化ァセチルの代わ りに、 対応する酸クロライドを用い、 実施例 1 2 0と同様に合成した。
実施例 1 2 6 t -プチル (2S) - 3-(3-フルオロフエノキシ) - 2- { [ (ィソキノリン一 5 —ィルァミノ)力ルボニル']ァミノ)プロピル力ルパメート TFA塩
工程 1 : (2S) - 3-アミノ- 2 - { [ (ベンジルォキシ)カルボニル]アミノ}プロピオン酸 N- (ベンジルォキシカルボニル)― L—ァスパラギン(7. 5g)に、酢酸ェチル(36ml)、 ァセトニトリル (36ml)、水(18ml)、 ョードソベンゼンジアセテート (10g) を加え室 温にて一晩攪拌した。 反応液をろ過し、 得られた固体を酢酸ェチルで洗浄し、 表題 化合物を得た。
工程 2 : メチル (2S) -3-ァミノ- 2- {[ (ベンジルォキシ)カルボニル]アミノ}プロパ ノエート 塩酸塩
工程 1で得られた化合物に、 メタノール(100ml)、 塩ィヒチォ-ル (2. 4ml)を加え、 室温にて一晩攪拌した。 溶媒を留去し、 表題化合物の粗製物を得た。
工程 3 : メチル (2S) - 2-{ [ (ベンジルォキシ)カルボニル]アミノ} - 3 - [ (t-ブトキシ カルボニル)ァミノ]プロパノエート
工程 2で得られた化合物に、 ジ -t-ブチルジカルボナ一ト (9. 2g)、 トリェチルァ ミン (12ml)、 テトロヒドロフラン (100ml) を加え、 室温にて、 一晩攪拌した。 溶 媒を留去した後、 残渣に酢酸ェチルを加え、 水で洗浄後、 有機層を無水硫酸ナトリ ゥムで乾燥し、 溶媒を留去し、 表題化合物の粗製物を得た。
工程 4: (2S) - (2-ベンジルォキシカルポ-ルァミノ- 3 -ヒドロキシプロピル)力ル パミン酸 tert-プチルエステル
工程 3で得られた化合物に、 2 M リチウムポロハイドライドのテトラヒドロフラ ン溶液 (24ml)、テトラヒドロフラン(100ml)を加え、 0。Cにて 1時間攪拌した。反応 液に水を加え、 酢酸ェチルで希釈し、 水、 1規定塩酸で洗浄後、 有機層を無水硫酸 ナトリウムで乾燥し、 溶媒を留去した。 得られた粗製物をシリカゲルクロマトダラ フィー(酢酸ェチルーへキサン)で精製することにより表題化合物(7. 0g)を得た。 工程 5: (2S) - {2-ベンジルォキシカルボ-ルァミノ- 3- (3-フルオロフエノキシ) } カルパミン酸 tert-ブチルエステル
工程 4で得られた化合物 (2g)を原料として用レ、、 実施例 1 5の工程 2にて、 m-ク レゾールの代わりに 3-フルオロフェノールを用い、実施例 1 5の工程 2と同様のェ 程を経て、 表題化合物(1. 4g)を得た。
工程 6: t -ブチル (2S) - 2-アミノ- 3- (3 -フルオロフエノキシ)プロピルカルパメー 卜
工程 5で得られた化合物(1. 4g)に、 10%パラジウム-炭素 (wet, 200mg)、 酢酸ェチ ル (15ml)を加え、 水素雰囲気下 1時間攪拌した。 セライトでろ過した後、 溶媒を留 去し、 表題化合物の粗製物を得た。
工程 7 : t-ブチル (2S) - 3-(3-フルオロフエノキシ) - 2 - { [ (イソキノリン一 5—ィ ルァミノ)カルボニル]アミノ}プロピルカルパメート TFA塩
工程 6で得られた粗製物に、 フエニル イソキノリン一 5—ィルカルバメート (1. lg)、ジイソプロピルェチルァミン(1. 2nd)、ジメチルスルホキシド(15ml)を加え、
ー晚攪拌した。 酢酸ェチルで希釈し、 水で洗浄後、 有機層を無水硫酸ナトリウムで 乾燥し、 溶媒を留去し、 シリカゲルクロマトグラフィー (酢酸ェチル一へキサン) で精製した上、一部を逆相高速液体クロマトグラフィー(逆相 HPLC) (水一ァセ トニトリル、 それぞれ 0. 1 %トリフルォロ酢酸 (TFA) 入り) で精製することによ り、 表題ィ匕合物 (27mg)を得た。
実施例 1 2 7 N - {(1R)- 2-ァミノ -1 - [(3 -フルオロフエノキシ)メチル]ェチ ル}-1^,-(イソキノリン一 5—ィル)ゥレア 2TFA塩
工程 1 : t-プチル (2R) - 3 - (3-フルオロフエノキシ) -2- {[ (イソキノリン一 5—ィ ルァミノ)カルボニル]アミノ }プロピルカルバメ一ト
実施例 126の工程 1にて、 N- (ベンジルォキシカルボ ル)一 L—ァスパラギン の代わりに N- (ベンジルォキシカルボ二ノレ)一 D—ァスパラギンを用い、 実施例 12 6の工程 1〜 7の工程を経て、 表題化合物を得た。
工程 2: N-{(1R)- 2-ァミノ- 1- [(3-フルオロフエノキシ)メチル]ェチル }- N,-(ィソ キノリン一 5—^ Γル)ゥレア 2TFA塩
工程 1で得られた t -ブチル (2R) - 3-(3-フルオロフヱノキシ )-2-{[ (イソキノリ ン一 5—ィルァミノ)カルボ-ル]アミノ }プロピルカルパメ一ト(10mg)に、塩化水素 の 4規定ジォキサン溶液 (2ml) を加え室温にて 90分間攪拌した。 溶媒を留去し、 得られた固体を逆相高速液体クロマトグラフィー(逆相 HPLC) (水ーァセトニト リル、 それぞれ 0. 1%トリフルォロ酢酸 (TFA) 入り) で精製することにより、 表 題化合物(10mg)を得た。
実施例 128/129 N- (イソキノリン - 5-ィル) -N, - {(1S)-1- [(4-メチルフエノ キシ)メチル] -3- (メチルチオ)プロピノレ}ゥレア TFA塩 および N- (イソキノリン - 5 -ィル) -Ν' - [(IS)- 3-(4 -メチルフエノキシ) -卜(メチルチオメチル〉プロピル]ゥ レア TFA塩
工程 1 : (IS)- 1 -ク口ロメチル- 3- (メチルチオ)プロピルカルパミン酸 tert -ブチ ノレエステノレ
(S)- (-)-メチォ二ノール(0.46ml) にジ -t -プチルジカルボナート (0.88g)、 トリ ェチルァミン (0.77ml)、 ジクロロメタン (10ml) を加え、 室温にて 24時間攪拌し たのち、 メタンスルホユルクロリ ド (0.34ml)、 トリエチルァミン(1.0ml) を加え、
さらに 2時間攪拌した。 反応液をジクロロメタンで希釈し、 水で洗浄した後、 有機 層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去し、粗製物を得た。この粗製物に、 ジメチルホルムアミ ド (10ml)、 リチウムクロリ ド (0.47g) を加え、 45°Cにて一 晚攪姅した後、 溶媒を留去し、 酢酸ェチルで希釈し、 水で洗浄した。 有機層を無水 硫酸マグネシウムで乾燥し、 溶媒を留去し、 (1S)-1 -クロロメチル -3- (メチルチオ) プロピルカルバミン酸 tert -プチルエステルの 物(0.6g)を得た。
工程 2 : N- (イソキノ リン- 5-ィル) - N, -{(IS)-卜 [(4-メチルフエノキシ)メチ ル] -3- (メチルチオ)プロピル }ゥレア TFA塩おょぴ N -(ィソキノリン- 5-ィル) -N, -[ (IS) -3- (4-メチルフエノキシ )-1 -(メチルチオメチル)プロピル]ゥレア TFA 塩
工程 1で得られた(1S) - 1 -ク口ロメチル- 3- (メチルチオ)プロピルカルパミン酸 tert-ブチルエステルの粗製物(0.15g)に、 ジメチルホルムアミド (5ml)、 炭酸カリ ゥム (0.12g)、 p-クレゾール (0.17ml) を加え、 90。Cにてー晚攪拌した。 それか ら、 酢酸ェチルで希釈し、 水で洗浄した後、 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥 し、溶媒を留去した。 得られた粗製物に塩ィヒ水素の 4規定ジォキサン溶液 (2ml) を 加え、 室温にて 4時間攪拌した。 溶媒を留去し、 得られた固体に、 ジメチルスルホ キシド(1ml)、実施例 21の工程 6で得られたフエニル ィソキノリン一 5—ィルカ ルパメ一ト(90mg)、 N, N -ジィソプロピルェチルァミン(0.3ml)をカ卩え、室温にて 1時 間攪拌した。 反応液を酢酸ェチルで希釈し、 水で洗浄した後、 溶媒を留去した。 得 られた 物を逆相高速液体クロマトグラフィー(逆相 HP LC) (水一ァセトニト リル、 それぞれ 0. 1%トリフルォロ酢酸 (TFA) 入り) にて精製し、 N - (イソキノ リン -5-ィル) - N, - {(IS) -1 - [(4 -メチルフエノキシ)メチル] -3- (メチルチオ)プロピ ル}ゥレア TFA塩 (4.4mg) と N- (イソキノリン- 5-ィル) - N, - [ (IS) -3- (4-メチル フエノキシ) - 1- (メチルチオメチル)プロピル]ゥレア TFA塩 (7. lmg) とをそれぞ れ得た。
実施例 128 XH-NMR (300MHz, DMS0-d6) δ 1.91 (2Η, m), 2.12 (3Η, s), 2.19 (3H, s), 2.72 (2H, d, J= 6.5 Hz), 4.01 (1H, t, J= 6.0 Hz) , 4.05 (1H, m), 6.75 (1H, d, J= 9.2 Hz), 6.81 (2H, d, J= 9.4Hz), 7.03 (2H, d, J= 9.4 Hz), 7.75 (1H, dd, J= 8.8, 8.8 Hz), 7.95 (1H, d, J= 8.8 Hz), 8.19 (1H, d, J= 6.8 Hz), 8.41 (1H,
d, J= 8.8 Hz), 8.60 (1H, d, J= 6.8 Hz), 8.88 (1H, s), 9.53 (1H, s).
実施例 129 ^-NMR (300MHz, DMS0-d6) δ 1.91 (2H, m), 2.06 (3H, s), 2.20 (3H, s), 2.56 (2H, m), 3.95 (1H, dd, J= 5.8, 9.4 Hz), 4.02 (1H, dd, J= 5.5, 9.4Hz), 4.13 (1H, m), 6.88 (2H, d, J= 8.8 Hz), 6.90 (1H, d, J= 8.5Hz), 7.07 (2H, d, J= 8.8 Hz), 7.78 (1H, dd, J= 7.6, 7.6 Hz), 7.94 (1H, d, J= 7.6 Hz), 8.22 (1H, d, J= 6.4 Hz), 8.47 (1H, d, J= 7.6 Hz), 8.61 (1H, d, J= 6.4 Hz), 8.93 (1H, s), 9.57 (1H, s).
実施例 130 実施例 130に示す化合物の合成
実施例 130に示す化合物は、 実施例 129の工程 2にて、 P-クレゾールの代わ りに対応するフエノールを用いて、 実施例 129と同様に.合成した。
実施例 131 N-{(1R) - 2-(3 -フルオロフエノキシ) - 1- [(メチルスルファ -ル)メ チル]ェチル }- Ν'- (イソキノリン一 5—ィル)ゥレア TFA塩
工程 1 : t-ブチル (1R)- 2 -ヒ ドロキシ- 1- [(メチルスルファュル)メチル]ェチルカ ノレ/くメー卜
S -メチル -L -システィンを原料(5g) として用い、実施例 126の工程 2〜4と同 様の操作を行うことにより、 表題化合物 (8g) を得た。
工程 2 : t -ブチル (1R〉 - 2 -(3-フルオロフエノキシ) - 1- [(メチルスルファニル)メ チノレ]ェチルカルパメート
工程 1で得られた t -ブチル (1R) - 2-ヒドロキシ- 1 - [(メチルスルファニル)メチ ル]ェチルカルバメート(lg)を原料として用い、実施例 15の工程 2にて、 m -クレゾ ールの代わりに、 3 -フルオロフエノールを用いて同様の操作を行うことにより、 表 題化合物 (300mg)を得た。
工程 3 : N- {(lR)-2-(3-フルオロフエノキシ) - 1- [(メチルスルファニル)メチル] ェチル }-N,- (イソキノリン一 5—ィル)ゥレア TFA塩
工程 2で得られた t-ブチル (1R) - 2 - (3-フルオロフエノキシ) -卜 [(メチルスルフ ァニル)メチル]ェチルカルパメート(15rag)を原料として用レ、、 実施例 21の工程 5 〜 7と同様の操作を行い、 表題化合物(13mg)を得た。
実施例 132 実施例 132に示す化合物の合成
実施例 132に示す化合物は、 実施例 131の工程 2にて、 3 -フルオロフエノ一
ルの代わりに対応するフエノールを用いて、 実施例 1 3 1と同様に合成した。
実施例 1 3 3 N - (イソキノリン— 5-ィル) - N, -[2- (3 -クロロフエノキシ) - 1ーメチ ルェチル]ゥレア- N" -ォキシド
実施例 3 8で得られる N- (イソキノリン- 5-ィル) -Ν' - [2- (3 -クロ口フエノキ シ)- 1 -メチルェチル]ゥレア (25mg) にジクロロメタン (1ml)、 m -クロロ過安息香酸 (18mg)を加え室温にて 7時間攪拌した。反応液をジクロロメタンで希釈し、 2 0 % のチォ硫酸ナトリゥムを含んだ 1規定水酸化ナトリゥム水溶液で洗浄した。 有機層 を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 溶媒を留去した。 得られた粗製物を逆相高速液 体クロマトグラフィー (逆相 H P L C) (水一ァセトニトリル、 それぞれ 0. 1 %ト リフルォロ酢酸 (TFA) 入り) にて精製し、 N- (イソキノリン- 5-ィル) -N, - [2 - (3- クロ口フエノキシ)-1 -メチルェチル]ゥレア- N" -ォキシド (l. Omg) を得た。
実施例 1 3 4 N- (8-ァミノイソキノリン -5-ィル) - N, -[2- (3, 5-ジフルォロフエノ キシ) - 1-メチルェチル]ゥレア 2 TFA塩
工程 1 : 8-ァミノ- 5-ニトロイソキノリン
5 --トロイソキノリン (2. 0g) にヒドロキシルァミン塩酸塩(5. 0g)、 エタノール (120ml) を加えた。 5 0 °Cにて水酸化ナトリウム (10g) のメタノール (65ml) 溶 液を 9 0分間かけてゆつくりと加えた。 反応液を氷水 (700g) に注ぎ、 生じた沈殿 を濾過した。 残渣をエタノールで洗浄し、 減圧下で乾燥させて 8 -ァミノ- 5 -二トロ イソキノリン (1. 25g) を得た。
工程 2 : N- (5-ニトロイソキノリン- 8-ィル)トリフルォロアセトアミ ド
8-ァミノ- 5-ニトロイソキノリン (0. 92g) にジクロロメタン (30ml)、 トリェチル ァミン (1. 0ml)、 無水トリフルォロ酢酸 (0. 83ml) を加え、 室温にて 1時間攪拌し た。 反応液をジクロロメタンで希釈し、 水で洗浄した。 有機層を無水硫酸マグネシ ゥムで乾燥し、 溶媒を留去した。 得られた残渣を、 少量の酢酸ェチルを含むジェチ ルエーテルにて洗浄し、 減圧下で乾燥させて N-(5 --トロイソキノリン- 8-ィル〉ト リフルォロアセトアミド (1. lg) を得た。
工程 3: 8- (トリフルォロアセチルァミノ)イソキノリン- 5-ィルカルバミン酸フエ ニノレエステノレ
N- (5-二トロイソキノリン- 8-ィル)トリフルォロァセトアミ ド (200mg) に酢酸ェ
チル (15ml)、 5 %パラジウム -炭素 (wet, 20mg) を加え、 水素雰囲気下室温にて 1 時間攪拌した。 反応液にテトラヒドロフランを加えて生成物の結晶を溶解させ、 セ ライト濾過によりパラジウム触媒を除去した。濾液から溶媒を留去し、 N - (5-ァミノ イソキノリン -8 -ィル)トリフルォロアセトアミドの粗製物を得た。 得られた fiM物 にテトラヒドロフラン (12ml)、 ピリジン (62 /z l)、 クロ口ぎ酸フエニル (0. 10ml) を加え、 室温で 1 5分間攪拌した。 反応液をジクロロメタンで希釈し、 飽和重曹水 にて 2回洗浄した。 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 溶媒を留去した。 残 渣をジェチルエーテルで洗浄し、 減圧下で乾燥させて 8- (トリフルォロアセチルァ ミノ)イソキノリン- 5-ィルカルパミン酸フエ-ルエステル (194mg) を得た。
工程 4 : N - [2 -(3, 5-ジフルオロフエノキシ) - 1-メチルェ.チル] - N, - [8- (トリフル ォロアセチルァミノ)イソキノリン - 5-ィル]ゥレア
8 -(トリフルォロアセチルァミノ)ィソキノリン -5-ィルカルバミン酸フエニルェ ステル (35mg) に実施例 5 2の合成中間体として得られた 2-(3, 5-ジフルオロフェ ノキシ) -1-メチルェチルァミン塩酸塩 (22mg)、 ジメチルスルホキシド (1ml)、 N, N- ジィソプロピルェチルァミン(81 μ 1)を加え、室温にて 3 0分間攪拌した。反応液を 酢酸ェチルで希釈し、 水で洗浄した後、 溶媒を留去した。 得られた粗製物を逆相高 速液体ク口マトグラフィー(逆相 H P L C) (水—ァセトニトリル、それぞれ 0 . 1 % トリフルォロ酢酸 (TFA) 入り) にて精製し、 Ν - [2- (3, 5-ジフルオロフエノキシ) - 1 - メチルェチル] - Ν, -[8- (トリフルォロァセチルァミノ)イソキノリン- 5-ィル]ゥレ ァ TFA塩 (13. 7mg) を得た。
工程 5 : N - (8—ァミノイソキノリン— 5-ィル)一 N, —[2 -(3, 5 -ジフルオロフエノキ シ) - 1-メチルェチル]ゥレア 2 TFA塩
N- [2 -(3, 5-ジフルオロフエノキシ)-1 -メチルェチノレ] - N, -[8- (トリフルォロアセ チルァミノ)イソキノリン- 5 -ィル]ゥレア (12. 6mg) にメタノール (1ml)、 1規定水 酸ィヒナトリウム水溶液(1ml)を加え、室温にて 4日間攪拌した。反応液に水を加え、 ジクロロメタンで 3回抽出した。 有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、 溶媒を留去 した。得られた粗製物を逆相高速液体クロマトグラフィー(逆相 H P L C) (水一ァ セトニトリル、それぞれ 0 . 1 %トリフルォロ酢酸 (TFA)入り) にて精製し、 N- (8- ァミノイソキノリン- 5-ィル) -N, - [2- (3, 5 -ジフルオロフエノキシ) -1-メチルェチ
ル]ゥレア 2 TFA塩 (l. 6mg) を得た。
実施例 1 3 5〜 1 4 2 実施例 1 3 5〜 1 4 2に示す化合物の合成
実施例 1 3 5〜 1 4 2に示す化合物は、 実施例 1の工程 2にて、 4一フルォロフ ェノールの代わりに対応するフエノールを用いて、 また、 実施例 1の工程 3にて、 2 _ブロモフエ二ルイソシァネートの代わりに、対応するィソシァネートを用いて、 実施例 1と同様に合成した。
実施例 1 4 3 N-(2-ブロモフエ -ル) - Ν' - ( (lS) -2-(3 -メチルフ エ ノ キ シ) - 1 - { [ (3 -二トロベンジル)ォキシ]メチル }ェチル)ゥレア
工程 1 : t -ブチル (1S) - 2 - (3-メチルフエノキシ)-卜{[ (3-ニトロベンジル)ォキ シ]メチル }ェチルカルパメート
実施例 1 1 8の工程 1で得られた t-プチル (IS) - 2-ヒドロキシ -1 - [ (3-メチルフ ェノキシ)メチル]ェチルカルバメ一ト(300mg)に、 3 -二トロべンジルプロマイド (254mg)、硫酸テトラプチルァンモ-ゥム(91mg)、ベンゼン(2. 3ml)、 50%水酸化ナト リウム水溶液 (2. 3ml)を加え、 室温にて、 1. 5 時間攪拌した。 酢酸ェチルで希釈し、 水で洗浄後、 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 溶媒を留去し、 得られた粗製 物をシリカゲルクロマトグラフィー (酢酸ェチルーへキサン) で精製することによ り、 表題化合物 (340mg) を得た。
工程 2 : N-(2 -プロモフヱニル) -((1S) - 2 -(3-メチルフユノキシ )- 1 - { [ (3-ニト 口ベンジル)ォキシ]メチル }ェチル)ゥレア
工程 1で得られた t -プチル (1S) - 2 -(3-メチルフエノキシ)- 1-{ [ (3-ュトロベン ジル)ォキシ]メチル }ェチルカルバメート (33mg) を原料として用い、実施例 1のェ 程 3と同様の工程を経た後、逆相高速液体クロマトグラフィー(逆相 H P L C) (水 ーァセトニトリル、 それぞれ 0 . 1 %トリフルォロ酢酸 (TFA) 入り) で精製するこ とにより、 表題化合物 (20rag)を得た。
実施例 1 4 4および実施例 1 4 6〜 1 6 0
実施例 1 4 4および実施例 1 4 6〜 1 6 0に示す化合物は、 実施例 1 4 3の工程 1にて、 3 --トロベンジルブロマイドの代わりに、 対応するべンジルブロマイドを 用い、 また、 実施例 1 4 3の工程 2にて、 2—ブロモフエ二ルイソシァネートの代 わりに、 対応するイソシァネートを用いて、 実施例 1 4 3と同様に合成した。
実施例 1 4 5 実施例 1 4 5に示す化合物の合成
実施例 1 4 5に示すィ匕合物は、実施例 1 4 4で得られた化合物を原料として用い、 実施例 1 2 6の工程 6と同様の操作を行った後、 逆相高速液体ク口マトグラフィー (逆相 H P L C) (水ーァセトニトリル、 それぞれ 0 . 1 %トリフルォロ酢酸 (TFA) 入り) で精製することにより得られた。
実施例 1 6 1〜 1 6 5 実施例 1 6 1〜 1 6 5に示す化合物の合成
実施例 1 6 1〜 1 6 5に示す化合物は、 実施例 1 5の工程 2にて、 m-クレゾール の代わりに、 対応するフエノールを用い、 また、 実施例 1 5の工程 3にて、 1—ナ フチルイソシァネートの代わりに、 対応するイソシァネートを用いて、 実施例 1 5 と同様に合成した。
実施例 1 6 6〜 1 7 0 実施例 1 6 6〜 1 7 0に示す化合物の合成
実施例 1 6 6〜 1 7 0に示す化合物は、 実施例 1 5の工程 2にて、 m-クレゾール の代わりに、 対応するフエノールを用いて、 実施例 1 5の工程 1〜 2の工程を経た 後、 引き続いて実施例 1 1 9の工程を行うことで合成した。
実施例 1 7 1〜 1 7 3 実施例 1 7 1〜 1 7 3に示す化合物の合成
実施例 1 7 1〜 1 7 3に示す化合物は、 実施例 1 5の工程 2にて、 m-クレゾール の代わりに、 対応するフエノールを用いて、 実施例 1 5の工程 1〜 2の工程を経た 後、引き続いて、実施例 1 1 9にてフエ-ル イソキノリン一 5—ィルカルバメート の代わりに対応するカルパメートを用いて、 同様の工程を経て合成した。 なお、 実 施例 1 7 3の合成に必要なフエ-ル 2 -クロ口- 7-ヒドロキシ-卜ナフチルカルバメ ートは、 実施例 1 0 9の合成の際に示したフエニル 7-ヒドロキシ -1-ナフチルカル' パメートの合成法にて、出発物質を 7 -クロロ- 8-ァミノ- 2-ナフトールとすることで 合成した。
実施例 1 7 4 N- (2 -プロモフヱニル) -N,- {2- (3 -メチルフエノキシ〉 -卜 [ (2-二ト ロアュリノ)メチル]ェチル }ゥレア
工程 1 : ベンジル 2-ァミノ- 1-[ (3 -メチルフエノキシ)メチル]ェチルカルバメー 卜
実施例 2 0の工程 2で得られた化合物(200mg) に、塩化水素の 4規定ジォキサン 溶液 (2ml) を加え室温にて 4時間攪拌した。溶媒を留去し、得られた固体を酢酸ェ
チルに溶解し、 飽和重曹水で洗浄後、 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 溶媒 を留去し、 表題化合物の粗製物を得た。
工程 2 : ベンジル 2 - (3-メチルフエノキシ )-1 - [ (2-二トロア二リノ)メチル]ェチ ルカルバメート
工程 1で得られた粗製物に、 2-フルォ口-トロベンゼン (102 / l)、 ジォキサン (4ml) を加え、 9 0 °Cにて、 ー晚攪拌した。 酢酸ェチルで希釈し、飽和重曹水で洗 浄後、 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 溶媒を留去し、 得られた粗製物をシ リカゲルクロマトグラフィー (酢酸ェチル一へキサン) で精製することにより、 表 題化合物を得た。
工程 3: 3-(3 -メチルフエノキシ) - N1 - (2--トロフエニル) -1, 2-プロパンジァミン 臭化水素塩
工程 2で得られた化合物を、 30%臭化水素/酢酸 (lnd)、 ジクロロメタン (2nd) を 加え、 0 °Cにて、 2時間攪拌した。ジクロロメタンで希釈し、飽和重曹水で洗浄後、 有機層を無水硫酸ナトリゥムで乾燥し、溶媒を留去し、表題化合物の粗製物を得た。 工程 4 : N- (2-プロモフエ-ノレ)- N, -{2 - (3 -メチルフエノキシ) - 1-[ (2 -二トロア二 リノ)メチル]ェチル }ゥレア
工程 3で得られた化合物を、 実施例 1の工程 3と同様に処理した後、 逆相高速液 体クロマトグラフィー (逆相 H P L C) (水一ァセトニトリル、 それぞれ 0 . 1 %ト リフルォロ酢酸 (TFA) 入り) で精製することにより、 表題化合物 (7mg)を得た。 実施例 1 7 5〜 1 8 1 実施例 1 7 5〜 1 8 1に示す化合物の合成
実施例 1 7 5〜 1 8 1に示す化合物は、 実施例 2 0の工程 1にて、 出発物質とし て、 N-ベンジルォキシカルボ二ノレ- DL-ァスパラギン、 N-ベンジルォキシカルボニル -L-ァスパラギンあるいは N-ベンジルォキシカルボニル- D-ァスパラギンのレ、ずれ かを用い、 実施例 2 0の工程 1〜 2の工程を経て合成される化合物を原料として用 いて、 実施例 1 7 4の工程 2にて、 2-フルォロニトロベンゼンの代わりに対応する ァリールハライドもしくはへテロァリールノヽライドを用いて、 実施例 1 7 4と同様 の工程を経て合成した。
実施例 1 8 2 N- { (lS) -2- (1H -べンズィミダゾール' -卜ィル) -1 - [ (3-メチルフエノ キシ)メチル]ェチル }- N' - -ナフチル)ゥレア TFA塩
工程 1 : Nし [ (2S) - 2-ァミノ- 3 - (3 -メチルフエノキシ)プロピル]- 1,2 -ベンゼンジ ァミン
実施例 1 7 8の合成中間体として得られるベンジル (1S〉- 2 - (3-メチルフエノキ シ)- 1-[ (2 -二トロア二リノ)メチル]ェチルカルバメート (lg) に対し、 実施例 1 2 6の工程 6と同じ処理をして、 表題化合物 (550mg) を得た。
工程 2 : t-ブチル (1S) - 2- (2 -アミノア二リノ)- 1- [ (3-メチルフエノキシ)メチル] ェチノレカノレパメ一ト
工程 1で得られた化合物に対し、 実施例 2 1の工程 1と同じ処理をして、 表題化 合物 (400mg) を得た。
工程 3 : t-プチル (1S) - 2-(1Η-ベンズイミダゾール- 1-ィル) - 1-[ (3-メチルフエノ キシ)メチル]ェチルカルバメ一ト
工程 2で得られた化合物 (85mg) に、 オノレトギ酸メチル (1ml)、 酢酸 (50/z 1) を 加え、 6 0 °Cにて、 1時間攪拌した。 酢酸ェチルで希釈し、 1規定水酸化ナトリウ ムで洗浄後、 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 溶媒を留去し、 得られた粗 製物をシリカゲルクロマトグラフィー (酢酸ェチルーへキサン) で精製することに より表題化合物 (60mg) を得た。
工程 4 : N- { (lS)-2 -(1H-ベンズィミダゾール- 1-ィル) - 1-[ (3 -メチルフエノキシ) メチル]ェチル } - Ν' - (1-ナフチル)ゥレア TFA塩
工程 3で得られた化合物を原料として用い、 実施例 1 5の工程 3と同様に処理す ることにより、 表題化合物を得た。
実施例 1 8 3〜 1 8 5 実施例 1 8 3〜 1 8 5に示す化合物の合成
実施例 1 8 3〜 1 8 5に示す化合物は、 実施例 1 7 9の合成にて、 m-クレゾール の代わりに対応するフエノールを用いて、 実施例 1 7 9と同様の工程を経て合成し た。
実施例 1 8 6 N- (2-ブロモフエニル) - N,-[(1S) - 2 - (3-メチルフエノキシ)-1 -(フ エノキシメチル)ェチル]ゥレア
工程 1 : t -プチル (lS) -2 -(3-メチルフエノキシ)-1 -(フエノキシメチル)ェチルカ ノレパメート
実施例 1 1 8の工程 1にて得られた化合物を出発原料として用い、 実施例 1 5の
工程 2にて、 m -クレゾ一ルの代わりにフエノールを用レ、、 実施例 1 5の工程 2と同 様の処理をして表題化合物 (75mg) を得た。
工程 2 : N- (2-ブロモフエ-ル) - N,-[ (1S) - 2 - (3 -メチルフエノキシ )-1 -(フヱノキ シメチル)ェチル]ゥレア
工程 1にて得られた化合物 (75mg) を原料として用い、 実施例 1の工程 3と同様 の処理をした後、 得られた ¾ 物をシリカゲルクロマトグラフィー (酢酸ェチル一 へキサン) で精製することにより、 表題化合物(10mg)を得た。
実施例 1 8 7 実施例 1 8 7に示す化合物の合成
実施例 1 8 7に示す化合物は、 実施例 1 8 6の合成にて、 フエノールの代わりに 対応するフエノールを用いて、 実施例 1 8 6と同様の工程を経て合成した。
実施例 1 8 8 N- (2-ブロモフエ二ル)- N, - { (IS) -1- [ (3-メチルフエノキシ)メチ ル] - 3-フェノキシプロピル }ゥレア
工程 1 : ベンジル (3S)- 2 -ォキソテトラヒドロ- 3 -フラニルカルバメート
L -ホモセリン (2g) に、 炭酸水素ナトリウム (3. 7g)、 水 (30ml) を加え、 室温に て、 1時間攪拌した。 反応液にさらにべンジルクロ口ホルメート (3. 9rol)、 エーテ ル (lOral) を加え、 さらに室温にて、 1 8時間攪拌した。 反応液を、 酢酸ェチルで 希釈し、 1規定塩酸で洗浄後、 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 溶媒を留去 し、 得られた 物をシリカゲルクロマトグラフィー (酢酸ェチル一へキサン) で 精製することにより、 表題化合物 (2. 5g) を得た。
工程 2 : メチル (2S) - 2 - { [ (ベンジルォキシ)カルボニル]アミノ} - 4-ヒドロキシブ タノエート
工程 1で得られた化合物 (500mg) に、 メタノール (5ml)、 濃硫酸 (30// 1) を加 え、 6 0 °Cにて、 一晩攪拌した。 反応液にさらに、炭酸水素ナトリウム (250mg) を 加え、 さらに室温にて、 2時間攪姅した。 反応液をセライトろ過した後、 溶媒を留 去し、 表題化合物の粗製物を得た。
工程 3 : メチル (2S〉-2 - { [ (ベンジルォキシ)カルボ二ル]アミノ} - 4-フエノキシプ タノエート
工程 2で得られた化合物に対し、 実施例 1 5の工程 2にて、 m -クレゾールの代わ りにフエノールを用い、実施例 1 5の工程 2と同様の処理をして表題化合物 (280mg)
を得た。
工程 4 : ベンジル (1S) - 1 -(ヒ ドロキシメチル) -3-フエノキシプロピルカルバメー 卜
工程 3で得られた化合物に対し、 実施例 1 2 6の工程 4と同じ処理をして、 表題 化合物 (240mg) を得た。
工程 5 : ベンジル (1S) - 1 - [ (3-メチルフエノキシ)メチル ] -3-フエノキシプロピル カノレバメート
工程 4で得られた化合物に対し、 実施例 1 5の工程 2と同じ処理をして、 表題化 合物 (70mg) を得た。
工程 6 : (2S) -1 - (3-メチルフエノキシ) - 4 -フエノキシ -2-ブタンァミン
工程 5で得られた化合物 (23mg) に対し、 実施例 1 2 6の工程 6と同じ処理をし て、 表題化合物の粗製物を得た。
工程 7: N- (2-プロモフエニル) - N,- { (1S) - 1 - [ (3 -メチルフエノキシ)メチル ]- 3 - フエノキシプロピル }ゥレア
工程 6で得られた ¾ 物に、 2-プロモイソシァネート (15 1)、 ァセトニトリル (500 ^ 1) を加え、 室温にて、 1 4時間攪拌した。 析出した固体をろ過、 乾燥する ことにより表題ィ匕合物 (26mg) を得た。
実施例 1 8 9 実施例 1 8 9に示す化合物の合成
実施例 1 8 9に示す化合物は、 実施例 1 8 8の工程 7にて、 2-プロモイソシァネ ートの代わりに対応するイソシァネートを用いて、 実施例 1 8 8と同様の工程を経 て合成した。
実施例 1 9 0〜1 9 1 実施例 1 9 0〜1 9 1に示す化合物の合成
実施例 1 9 0〜 1 9 1に示す化合物は、 実施例 2 1の合成にて、 3-フルオロフェ ノールの代わりに対応するフエノールを用いて、 実施例 2 1と同様の工程を経て合 成した。
実施例 1 9 2〜 1 9 9 実施例 1 9 2〜 1 9 9に示す化合物の合成
実施例 1 9 2〜1 9 9に示す化合物は、実施例 2 1の工程 1にて、 L -ァラニノ一 ルの代わりに、対応するァミノアルコールを用レ、、また、実施例 2 1の工程 4にて、 3-フルオロフェノールの代わりに対応するフエノールを用いて、 実施例 2 1と同様
に合成した。
実施例 200〜 205 実施例 200〜 205に示す化合物の合成
実施例 200〜205に示す化合物は、実施例 21の工程 1にて、 L-ァラニノ一 ルの代わりに、対応するァミノアルコールを用い、また、実施例 21の工程 4にて、 3 -フルオロフエノールの代わりに対応するフエノールを用いて、 また、 実施例 21 の工程 7にて、フエニルイソキノリン _ 5—ィルカルバメートの代わりにフエ-ル 7-ヒドロキシ- 1 -ナフチルカルバメ一トを用い、実施例 21の工程 1〜 5、実施例 2 1の工程 7と同様の操作を行うことにより合成した。なお、フエ-ル 7-ヒドロキシ -1-ナフチルカルバメートの合成は実施例 109〜1 1 5の合成の際に示したよう に行った。
実施例 206 実施例 206に示す化合物の合成
実施例 2 0 6に示す化合物は、 原料と して実施例 2 0 5で得られる N- {(1S) - 1 - [(3, 5-ジフルオロフエノキシ)メチル]プチル}- -(ィソキノリン一 5— ィル)ウレァを用い、 実施例 133と同様に合成した。
実施例 207〜208 実施例 207〜 208に示す化合物の合成
実施例 207〜 208に示す化合物は、実施例 134の工程 4にて、 2- (3, 5-ジフ ルオロフエノキシ) -1 -メチルェチルァミン塩酸塩の代わりに、 実施例 51および実 施例 91で中間体として得られた対応するァミンの塩酸塩を用いて、 実施例 1 34 と同様に合成した。
実施例 209 実施例 209に示す化合物の合成
実施例 209に示す化合物は、 実施例 207の合成中間体を逆相高速液体クロマ トグラフィー (逆相 H PLC) (水—ァセトニトリル、それぞれ 0. 1%トリフルォ 口酢酸 (TFA) 入り) で精製することにより得られた。
実施例 21 0 N- (1-アミノ-ィソキノリン一 5 ^レ)- -{(13)~1-[(3,4-ジフル オロフエノキシ)メチル]ブチル }ゥレア TFA塩
実施例 96で得られた化合物 (400mg) をジクロロメタン 5 m 1に溶解し、 メタクロ口過安息香酸 (215mg) を加え、 室温で 2時間攪拌した。 ジクロロメ タンで希釈し、 水で洗浄後、 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 溶媒を留去 し、得られた)) 物を逆相高速液体クロマトグラフィー(逆相 HPLC) (水ーァセ
トニトリル、 それぞれ 0. 1%トリフルォロ酢酸 (TFA) 入り) で精製した。 得られ た精製物 (40mg) をジクロロメタン 5m 1に溶解し、 ピリジン (0.016ml)、 ト シルク口ライド (23mg) を加え室温で 2時間攪拌し、 溶媒を留去した。 残渣にアミ ノエタノール (2ml) を加え、 室温で 2時間攪拌した。 酢酸ェチルで希釈し、 水 で洗浄後、 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 溶媒を留去し、 得られた粗製 物を逆相高速液体クロマトグラフィー(逆相 H PLC) (水一ァセトニトリル、それ ぞれ 0. 1%トリフルォロ酢酸 (TFA) 入り) で精製し、 表題化合物 (5mg) を得 た。
実施例 21 1〜 212 実施例 211〜 212に示す化合物の合成
実施例 211〜 212に示す化合物は、 実施例 21の工程 4にて、 3-フルォロフ ェノールの代わりに対応するフェノールを用いて、また、実施例 21の工程 6にて、 5-ァミノイソキノリンの代わりに、 5-ァミノキノリンを用いて、 実施例 21と同様 の工程を経て合成した。
実施例 21 3 N - [(1S) - 2 -(3-クロロフエノキシ) - 1 -メチルェチル] -N''-シァノ -Ν'- (イソキノリン一 5—ィル)グァニジン TFA塩
実施例 3 8で得られた N-[(1S) - 2-(3 -クロロフエノキシ) -1 - メチルェチ ル] - N,- (ィソキノリン一 5—ィル)ゥレア(20mg)にォキシ塩化リン(2ral)を加え、
75 °Cにて 1時間攪拌した後、 溶媒を留去した。 得られた残渣にジクロロメタン (2ml)、 Ν,Ν -ジイソプロピルェチルァミン (0. lml)、 シアナミド (15mg) を加え、 室温にて 1時間攪拌した。 溶媒を留去し得られた粗製物を逆相高速液体クロマトグ ラフィー (逆相 HPLC) (水一ァセトニトリル、 それぞれ 0. 1%トリフルォロ酢 酸 (TFA) 入り) にて精製し表題化合物 (12mg) を得た。
実施例 214
実施例 214に示すィ匕合物は、原料として実施例 96で得られる化合物を用いて、 実施例 213にて、 シァナミドの代わりにヒドロキシ ·/レアミン塩酸塩を用いて、 実 施例 213と同様に合成した。
実施例 215〜 222 実施例 215〜 222に示す化合物の合成
実施例 215〜222に示す化合物の合成は、 対応する実施例 (実施例 38、 5 1、 52、 80、 91、 92、 94、 96) で得られた化合物を以下の方法により、
TFA塩から塩酸塩に変換することで得た。
TFA塩から塩酸塩への変換
各実施例で得られた TFA塩を酢酸ェチルに懸濁し、 飽和重曹水で洗浄した後、 有 機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 溶媒を留去した。 得られた残渣に、 4規定塩 化水素のジォキサン激夜を加え、 30分携拌した後、 溶媒を留去することで、 各化 合物の塩酸塩を得た。
各化合物の NMRデータ:
実施例 215 'H-NMR (300MHz, DMS0-d6) δ 1.23 (3Η, d), 4.02 (3Η, m), 6.97 (1H, m), 7.07 (1H, d), 7.30 (3H, m), 7.90 (1H, dd), 8.06 (1H, d), 8.68 (3H, m), 9.54 (1H, s), 9.78 (1H, s).
実施例 216 !H-NMR (300MHz, DMS0-d6) δ 1.25 (3H, d), 3.98 (3H, m), 6.82 (1H, m), 7.14 (1H, m), 7.33 (2H, m), 7.88 (1H, dd), 8.05 (1H, d), 8.71 (1H, m), 9.57 (1H, s), 9.77 (1H, s).
実施例 21 7 ¾-NMR (300MHz, DMSO- d6) δ 1.24 (3H, d), 3.98 (3H, m), 6.77 (1H, m), 7.32 (1H, d), 7.86 (1H, dd), 8.05 (1H, d), 8.62 (3H, m), 9.49 (1H, s), 9.76 (1H, s).
実施例 218 ¾-NMR (300MHz, DMS0-d6) 51.23 (3H, d), 1.68 (4H, m), 2.62 (4H, m), 3.91 (3H, m), 6.66 (2H, m), 6.92 (1H, d), 7.29 (1H, d), 7.87 (1H, dd), 8.05
(1H, d), 8.65 (3H, m), 9.51 (1H, s), 9.78 (1H, s).
実施例 219 ¾-NMR (300MHz, DMS0-d6) 60.97 (3H, t), 1.63 (2H, m), 4.00 (3H, m), 6.82 (1H, m), 7.13 (1H, m), 7.35 (2H, m), 7.86 (1H, dd), 8.04 (1H, d), 8.66
(2H, dd), 8.77 (1H, d), 9.61 (1H, s), 9.75 (1H, s).
実施例 220 — NMR (300MHz, DMSO - d6) δ 0.97 (3H, t), 1.63 (2H, m), 4.00 (3H, m), 7.00 (1H, m), 7.28 (3H, m), 8.03 (1H, d), 8.63 (2H, t), 8.77 (1H, d), 9.59 (1H, s), 9.74 (1H, s).
実施例 221 一 NMR (300MHz, DMSO- d6) δ 0.91 (3H, t), 1.53 (4H, m), 4.01 (3H, m), 6.86 (3H, m), 7.31 (2H, m), 7.85 (1H, t), 8.04 (1H, d), 8.68 (3H, m), 9.55 (1H, s), 9.75 (1H, s).
実施例 222 ¾-NMR (300MHz, DMSO- d6) 50.90 (3H, t), 1.55 (4H, m), 4.00 (3H,
m), 6. 91 (1H, m) , 7. 15 (1H, m), 7. 31 (1H, dd), 7. 42 (1H, d), 7. 89 (1H, t) , 8. 06 (1H, d) , 8. 68 (2H, d), 8. 83 (1H, d) , 9. 65 (1H, s), 9. 79 (1H, s) .
実施例 2 2 3〜 2 2 4 実施例 2 2 3〜 2 2 4に示す化合物の合成
実施例 2 2 3 - 2 2 4に示す化合物は、実施例 2 1の工程 1にて、 L-ァラニノ一 ルの代わりに、対応するァミノアルコールを用レ、、また、実施例 2 1の工程 4にて、 3-フルオロフェノールの代わりに対応するフエノールを用いて、 また、 実施例 2 1 の工程 7にて、フエニルィソキノリン一 5—ィルカルパメートの代わりにフエニル 2-クロ口- 7 -ヒドロキシ- 1 -ナフチルカルバメートを用い、実施例 2 1の工程:!〜 5、 実施例 2 1の工程 7と同様の操作を行うことにより合成した。 なお、 フエニル 2- クロ口- 7-ヒドロキシ- 1 -ナフチルカルバメートの合成は実施例 1 7 3の合成の際に 示したように行った。
試験例 1 : 酢酸ライジング法
酢酸で誘発される身もだえ(ライジング)試験法に対する試験化合物の効果を ICR 雄性マウス (4週齢) を用いて検討した。 試験化合物を腹腔内投与する場合には 5%DMS0および 5%Tween 80を含有する生理食塩水に試験化合物を適当な濃度に溶解 し、 5ml/kgの用量で酢酸投与 30分前に投与した。 試験化合物を経口投与する場合 には 0. 5%CMCに懸濁し、 5ml/kgの用量で酢酸投与 1時間前に投与した。 酢酸は、 生 理食塩水で希釈して 0. 9%とし、 5 ml/kgで腹腔内投与し、 その 5分後から 1 5分間 のライジング回数を測定した。対照群(vehicle投与群)にも 5%DMS0および 5%Tween 80 を含有する生理食塩水を腹腔内投与した。 また、 標準品としてインドメタシン (indomethacin) を用い、 0. 5% tragacanth gumに懸濁して、 酢酸投与 9 0分前に 経口投与した。 対照群には 0. 5% tragacanth gumを投与した。
各試験化合物によるライジング回数は図 1に、 また、 インドメタシンによるライ ジング回数は図 2に示すとおりである。
ライジング回数に対する各化合物投与群のライジング回数を、 抑制率として表 4 に示した。
表 4
4
化^ 1¾ 投与量 投 卿 J半
実施例 1 10 難内 76 難例 122 10 経口 76 indomethacin 30 経口 56 試験例 2 : 力ラゲニン誘発熱的痛覚過敏モデル
雄性 SDラット 6-8週齢を使用した。 ラット右後肢に 2% carrageenan (蒸留水に 溶解) 100 1を注入し、 その 3時間後に planter testを行った。 右後肢に熱を照 射してから疼痛行動が起こるまでの時間を測定し、 指標とした。 化合物は 0. 5%CMC に懸濁し、 planter testを行う 3時間前に 5 mL/kgの用量で経口投与した。 なお、 抑制率は投与前値を測定し、 その値を 100%として算出した。 結果を表 5に示す。 表 5
化合物 投与量 抑制率
実施例 0 3 92
実施例 192 1 >100
実施例 201 30 70
実施例 217- 10 88
難例 218 10 >100
実施例 219 10 64
実施例 220 10 63
実施例 222 10 >100
化合物
実施例 222 0. 035 mg/kg
試験例 3 : マスタードオイル誘発熱的過敏モデル
雄性 ICRマウス 5-7週齢を使用した。 マスタードオイル 10% (蒸留水にて希釈)を 両後肢皮下に注入し、 30分後にホットプレートテストを行った。 ホットプレートに 動物を置いてから疼痛行動が起こるまでの時間を測定し、 指標とした。 化合物はホ
74
差替 え用紙 (規則 2β)
ットプレート試験を行う 1時間前に 0. 5%CMCに懸濁し、 5ml/kgの用量で経口投与を 行った。 なお、 抑制率は投与前値を測定し、 その値を 100%として算出した。 結果を 表 6に示す。
表 6
投与量 翻率
難例 38 1. 0 57
実施例 80 1. 0 72
試験例 4 : デキストラン硫酸ナトリウム誘発腸炎モデル (DSSモデル)
雄性 C57BL/6Cr sicマウス(日本 SLC) (8週齢)を使用した。 DSS (分子量: 5000kDa, WAKO) 3% (水道水に溶解) を 7日間自由飲水させ、 腸炎を発症させた。 各化合物は 0. 5% CMC (10 mL/kg)に懸濁させ、 1日 1回の用量で経口投与した。 5-ASA ( 5—ァ ミノサリチル酸) は、 0. 5%C C (5 mL/kg)に懸濁させ、 300 mg/kgで 1 日 1回注腸 した。 飲水開始から 7日間、 飲水量、 摂餌量、 体重を測定し、 便性状、 出血の程度 をスコア化して disease activity index (DAI) として算出した。 また、 7日目に 剖検を行い、 腸管長を測定した。 DAI の基準おょぴ実験結果は表 7およぴ図 3およ ぴ 4に示す。
表7 病態スコア
スコア 髓減少 常 出血
0 None 正常 なし 1 1-5%
2 5-10% 軟便 潜血 3 10-20%
4 >20 下痢 大量出血
産業上の利用可能性
本発明は、新規なエーテル誘導体を提供する。本発明のエーテル誘導体(1 )、 お よび (III)は、優れた抗炎症およぴ鎮痛作用を有し、また、カブサイシン様の作用物 質、又は、カブサイシン作用に拮抗する物質であることから、頭痛、歯痛、筋肉痛、 生理痛、 創傷痛など一般の疼痛治療のほか、 糖尿病性神経障害、 三叉神経障害、 帯 状疱疹、 痛覚過敏症などに伴う神経因性の疼痛、 あるいは、 炎症性腸疾患 (クロー
75
差替え ^紙 (規則 26)
ン病、 潰瘍性大腸炎等)、 関節リゥマチ、 変形性関節症、 レイノ一病、搔痒症、 ァレ ルギー性及ぴ非アレルギー性の鼻炎、 膀胱炎、 頻尿および/または尿失禁、 卒中、 過敏' 14腸症候群、 呼吸器系疾患 (喘息、 慢性閉塞性肺疾患等)、皮膚炎、 胃潰瘍、 十 二指腸潰瘍、 機能性胃腸症、 嚥下障害、 胃食道逆流症の治療剤として適し、 特に、 炎症' 腸疾患、 頻尿およびノまたは尿失禁、 喘息に有用である。 本出願は日本で出願された特願 2003-354086およぴ特願 2004-1 99934を基礎としており、その内容は本明細書にすべて包含されるものである。 また、 本明細書において引用された特許および特許出願を含む文献は、 引用したこ とによってその内容のすべてが開示されたと同程度に本明細書中に組み込まれるも のである。
各実施例で製造される化合物の構造を以下の表 8〜表 31に記載する。 [M + H] +は Ma s sの実測値を示す。
表 8
77
差替え用紙(規則 26)
OAV£ s_
1 0— 1
Z8
S T挲SSST0/l700Zdf/X3d 膽 OAV
Ε salt [Μ+ Γ
143 3-N02-Ph 2-Br-Ph 51
144 3-N02-Ph 1一 naphthyl 486
145 3-NH2-Ph 1 -naphthyl TFA 456
146 4-CN-Ph 2 - B「Ph 494
147 4一 Me一 Ph 2-Br-Ph 483
148 4一 Me— Ph 1 -naphthyl 455
149 3 - Me - Ph 1 -naphthyl 455
150 3-C02Me-Ph 2-Br-Ph 527
151 3-C02Me-Ph 1 -na hthyl 499
152 4-C02 e-Ph 1 -naphthyl 499
153 2-F-Ph 2-Br-Ph 487
154 2-F-Ph 1 -na hthyl 459
155 3-F-Ph 2-Br-Ph 487
156 4-F-Ph 2 - B「Ph 487
157 4-F-Ph 4-tBu-Ph 465
158 4-F-Ph 1 -naphthyl 459
159 Pi/ridin-3-yl 1 -naphthyl TFA 442
160 p ridin-4-yl 1 -naphthyl TFA 442
表 20
E (p) salt [M+H]+
161 3-F-Ph 2-Br-Ph - 473
162 3-F-Ph 1 -naphthyl 一 445
163 4-F-Ph 2-Br-Ph 473
164 4-F-Ph 1 -naphthyl 445
165 5-0F3-pyridin-2-yl 2-Br-Ph TFA 524
166 3-Me-Ph isD quinolin-5-yl TFA 442
167 4-Me-Ph iso quinolin-5-yl TFA 442
168 3-F-Ph iso quinolin-5-yl TFA 446
169 4-F-Ph iso quinolin-5-yi TFA 446
170 4-CF3-PH isoquinolin-5-yl TFA. 496
171 3-Me-Ph 7-OH-1 -naphthyl 457
172 3-F-Ph 7-OH-1 -naphthyl 461
173 3-Me-Ph 2 - Cト 7 - OH-1 -naphthyl 490
ΐ s挲 SSST0/l700Zdf/X3d 1.17SC0/S00Z OAV
68
Z S拏SSST0/l700Zdf/X3d 膽 OAV
2 6
表 2 7
:
表 2 8
Ex A V1 V2 R13' salt [M+H]
+
206 3,5-di-F-Ph nPr CH N+-0— H 402
207 3,4-di-F-Ph Me CH N NH2 2TFA 373
208 3,4-dト F-Ph Et CH N 匿 2TFA 387
209 3,4-dト F-Ph Me CH N NHCOCF3 TFA 469
210 3,4 - dト F-Ph nPr C-NH2 N H TFA 401
21 1 3-F-Ph Me N CH H TFA 340
212 3,4-di-F-Ph Me N CH H TFA 358 表 2 9
R4 '
Ex RB' -fAr4) A X' salt [M+H]+
R7 ' R8 '
213 3-CI-Ph Me N-CN TFA 380
214 3,4-di-F-Ph nPr N-OH TFA 401
表 3 0
表 3
93
差替え用紙 (規則 26)