WO2005027934A1 - Prolyl oligopeptidase inhibitor - Google Patents

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WO2005027934A1
WO2005027934A1 PCT/JP2004/013829 JP2004013829W WO2005027934A1 WO 2005027934 A1 WO2005027934 A1 WO 2005027934A1 JP 2004013829 W JP2004013829 W JP 2004013829W WO 2005027934 A1 WO2005027934 A1 WO 2005027934A1
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Masatoshi Abe
Yasuhiko Muraoka
Fukiko Kojima
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Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha
Zaidan Hojin Biseibutsu Kagaku Kenkyu Kai
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Definitions

  • the present invention provides a novel prolyl oligopeptidase inhibitor, an agent for improving or treating memory and cognition disorders, and an agent for preventing or treating Chagas' disease, and further comprising hyacylamine N- (diaminophosphiel). ) Ratatam derivatives, salts thereof, hydrates or solvates thereof, and pharmaceutical compositions containing the compounds.
  • Non-Patent Document 1 Brain, Vol. 99, p. 459 (1976)).
  • Prolyl oligopeptidase (EC 3.4.21.26) was discovered as an enzyme that inactivates oxytocin (Non-Patent Document 2: Science, Vol. 173, p. 827 (1971)). From a detailed study of the substrate specificity, it became clear that its function could be attributed to the specific cleavage of the C-terminal side of proline (Patent Document 3: J. Biol. Chem., Vol. 251, p. 7593 (1976), Non-Patent Document 4: Science, Vol. 221, p. 1310 (1983)).
  • prolyl oligopeptidase is thought to be involved in neurotransmitters such as neurotensin, substance P, and memory, and inactivates THR (thyroid stimulating hormone) and vasopressin.
  • THR thyroid stimulating hormone
  • vasopressin vasopressin
  • Non-Patent Document 7 Experientia, Vol. 46, p. 94 (1990)).
  • Non-Patent Document 8 Biochem. Biophys. Res. Commun., Vol. 235, p. 641 (1997)). Therefore, an increase in the activity of this enzyme is considered to be one of the causes of Alzheimer's disease, and research on therapeutic agents for memory and cognitive disorders such as Alzheimer's disease using prolyl oligopeptidase inhibitors has been advanced (Non-patented).
  • Reference 9 Drugs of Today, Vol. 36, p. 415 (2000)).
  • Non-Patent Document 10 As an inhibitor of the present enzyme, a prolyl thiazolidide derivative S 17092 (Non-Patent Document 10:
  • Non-Patent Document 11 J. Pharmacol. Exp. Ther., Vol. 288, p. 6 (1999)
  • sulfostine and its analogs are known as compounds having a skeleton similar to the compound represented by the general formula (1) of the present invention.
  • the action on prolyl oligopeptidase is not known (Patent Document 1: WO 99/25719, Patent Document 2: Japanese Patent Application Laid-Open No. 2000-327689).
  • R is a benzyloxy group
  • X is a carbonyl group (1 C ⁇ 1)
  • both Y and Z are a combination of hydrogen atoms
  • one of Y and Z is a hydrogen atom.
  • Patent Document 2 Japanese Patent Application Laid-Open No. 2000-32689.
  • Tc80 As an enzyme having a prolyl oligopeptidase-like action other than animals, Tc80 is known (Non-patent Document 12: Biochem. J., Vol. 325, p. 129 (1997)). This enzyme is an 80 kDa proteolytic enzyme found in Trypanozoma cmzi, the causal agent of Chagas disease, and is known to specifically cleave collagen I and IV in the extracellular matrix. It has also been reported that a prolyl oligopeptidase inhibitor inhibits the entry of T. cmzi into cells (Patent Document 13: J. Biol. Chem., Vol. 276, p. 47078 (2001) )).
  • T c80 when Trypanozoma cmzi enters human cells, this T c80 is thought to play an important role.
  • prolyl oligopeptidase inhibitors also inhibit Tc80 and may be useful as prophylactic or therapeutic agents for Chagas disease, and studies on the selectivity of these enzymes have been advanced (non-patented).
  • Non-Patent Document 1 Brain, Vol. 99, p. 459 (1976)
  • Non-Patent Document 2 Science, Vol. 173, p.827 (1971)
  • Non-Patent Document 3 J. Biol. Chem., Vol. 251, p. 7593 (1976)
  • Non-Patent Document 4 Science, Vol. 221, p. 1310 (1983)
  • Non-Patent Document 5 Nature, Vol. 308, p. 276 (1984)
  • Non-Patent Document 6 Biochem.Biophys.Acta, Vol. 422, p. 138 (1976)
  • Non-Patent Document 7 Experientia, Vol. 46, p. 94 (1990)
  • Non-Patent Document 8 Biochem.Biophys.Res.Commun., Vol. 235, p. 641 (1997)
  • Non-Patent Document 9 Drugs of Today, Vol. 36, p. 415 (2000)
  • Non-patent document 10 CNS Drug Reviews, Vol. 8, p. 31 (2002)
  • Non-Patent Document 11 J. Pharmacol.Exp.Ther., Vol. 288, p. 6 (1999)
  • Non-Patent Document 12 Biochem.J., Vol. 325, p. 129 (1997)
  • Non-Patent Document 13 J. Biol. Chem., Vol. 276, p. 47078 (2001)
  • Non-Patent Document 14 Bioorg.Med.Chem., Vol. 10, p. 1719 (2002)
  • Patent Document 1 WO 99/25719
  • Patent Document 2 Japanese Patent Application Laid-Open No. 2000-327689
  • An object of the present invention is to provide a novel ct-acylamino-N (diaminophosphiel) ratatam derivative, a therapeutic or prophylactic agent for memory and cognitive impairment, and a prolyl oligopeptidase inhibitor comprising the same as an active ingredient. It is in.
  • the present inventors have conducted intensive studies on sulfostin derivatives. As a result, a novel ⁇ -acylamino- (diaminophosphinyl) ratatam derivative represented by the general formula (1) and its derivative were obtained. It has been found that a pharmacologically acceptable salt of the compound has prolyl oligopeptidase inhibitory activity, and has completed the present invention.
  • the present invention relates to the following (1)-(28).
  • R is a hydrogen atom, a lower alkyl group, a cycloalkyl group, an aryl group, a heteroaryl group, a lower alkenyl group, a lower alkylamino group, an arylamino group, a heteroarylamino group, a lower alkoxy group, an aryloxy group , A pyrrolidinyl group, a ⁇ -protected pyrrolidinyl group, a benzyl group, or a benzyloxy group, each of which may be substituted and, if substituted, a lower alkyl group, a cycloalkyl group, an aryl group, a heteroaryl group.
  • X represents a carbonyl group (_CO_), a thiocarbonyl group (-CS-), or a sulfonyl group (-SO-).
  • a prolyl oligopeptidase inhibitor comprising -N- (diaminophosphiel) ratatam derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient;
  • R represents a hydrogen atom, a lower alkyl group, a cycloalkyl group, an aryl group, a heteroaryl group, a lower alkenyl group, a lower alkylamino group, an arylamino group, a heteroarylamino group, Represents an alkoxy group, aryloxy group, pyrrolidinyl group, N-protected pyrrolidinyl group, benzyl group or benzyloxy group, each of which may be substituted or, if substituted, lower alkyl, cycloalkyl, aryl Group, heteroaryl group, lower alkoxy group, benzyloxy group, aryloxy group, hydroxyl group, amino group, lower alkylamino group, di-lower alkylamino group, N-protected amino group
  • prolyl oligopeptidase inhibitor according to the above (1), wherein the substituent is substituted with one to three substituents selected from the group consisting of: a carbonyl group (_CO_) or a sulfonyl group (-SO-);
  • R represents a lower alkyl group, a benzyl group, or a benzyloxy group, and the lower alkyl group and the benzyl group are substituted with a lower alkyl group which may be substituted. Substituted with one to three substituents selected from the group consisting of aryl, heteroaryl, cycloalkyl, aryloxy, alkylthio, and N-protected amino, and lower when benzyl is substituted.
  • X is substituted with an alkoxy group or a nitro group, and X represents a carbonyl group (_CO_) or a sulfonyl group (1-SO-);
  • R represents a lower alkyl group, a benzyl group or a benzyloxy group
  • the lower alkyl group and the benzyl group are aryl when a lower alkyl group which may be substituted is replaced.
  • R represents a lower alkyl group or a benzyloxy group, and the lower alkyl group may be substituted or, if substituted, a phenyl group, a methoxyphenyl group, a nitrophenyl group, an indolyl group.
  • X is substituted with one or two substituents selected from the group consisting of a cyclohexyl group and a benzyloxycarbonylamino group, and X represents a carbonyl group (1-CO-).
  • R represents a lower alkyl group or a benzyloxy group, and the lower alkyl group may be substituted or, if substituted, a phenyl group, a methoxyphenyl group, a nitrophenyl group.
  • X represents a carbonyl group (one CO-)
  • Y and Z are One of them represents a hydrogen atom
  • the other represents a sulfonic acid group, a lower alkyl group, an arylene group, a heteroaryl group, a cycloalkyl group, a lower acyl group, an arylcarbonyl group, a heteroarylcarbonyl group, and a cycloalkanecarbonyl group.
  • a prolyl oligopeptidase inhibitor according to the above (1) which is substituted with an N-protected amino group, a carboxyl group, a lower alkoxycarbonyl group, or a cyano group;
  • R represents a lower alkyl group or A benzyloxy group, wherein the lower alkyl group is a substituted or unsubstituted phenyl group, a me
  • X represents a carbonyl group (-CO-)
  • Y and Z are either One represents a hydrogen atom, and the other represents a sulfonic acid group, a lower acyl group, an arylcarbonyl group, a heteroarylcarbonyl group, a cycloalkanecarbonyl group, a lower alkenylcarbonyl group, or an arylaminocarbonyl group.
  • Each of the groups may be substituted, and when substituted, substituted with a lower alkyl group, an aryl group, a lower alkoxy group, an aryloxy group, a benzyloxy group, a nitro group, a halogen atom, or a hydroxyl group.
  • Described prolyl oligopeptidase inhibitor Described prolyl oligopeptidase inhibitor,
  • R represents a lower alkyl group or a benzyloxy group, and the lower alkyl group may be substituted or, if substituted, a phenyl group, a methoxyphenyl group, a nitrophenyl group, an indolyl group.
  • X represents a carbonyl group (one CO-)
  • Y and Z are either one of Represents a hydrogen atom, and the other represents a sulfonic acid group, a lower acyl group, or an arylaminocarbonyl group, and the lower acyl group and the arylaminocarbonyl group may be substituted or lower when substituted.
  • the prolyl oligopeptidase inhibitor according to the above (1) which is substituted with an alkoxy group, an aryloxy group, a pendinoleoxy group, a halogen atom, or a hydroxyl group;
  • R represents a lower alkyl group or a benzyloxy group, and the lower alkyl group may be substituted or, if substituted, a phenyl group, a methoxyphenyl group, a nitrophenyl group.
  • X represents a carbonyl group (one CO-)
  • Y and Z are One of them represents a hydrogen atom
  • the other represents a sulfonic acid group, a lower acyl group, or a phenylaminocarbonyl group
  • the lower acyl group may or may not be substituted.
  • the prolyl oligopeptidase inhibitor according to the above (1) which is substituted with a pendinoleoxy group.
  • R represents a lower alkyl group or a benzyloxy group, and the lower alkyl group may be substituted or, if substituted, a phenyl group or a methoxyphenyl group.
  • R represents a benzyloxy group, or a phenyl group, a methoxyphenyl group, a nitrophenyl group, an indolyl group, a cyclohexyl group, and a benzyloxycarbonylamino group.
  • R represents a hydrogen atom, a lower alkyl group, a cycloalkyl group, an aryl group, a heteroaryl group, a lower alkenyl group, a lower alkylamino group, an arylamino group, a heteroarylamino group, a lower alkoxy group, an aryloxy group , Pyrrolidinyl group, N_ protected pyrrolidi A substituted or unsubstituted lower alkyl group, a cycloalkyl group, an aryl group, a heteroaryl group, a lower alkoxy group, or a benzyloxy group.
  • X represents a carbonyl group (_CO_), a thiocarbonyl group (-CS-), or a sulfonyl group (-SO-).
  • a hydrogen atom a sulfonic acid group, a lower alkyl group, an aryl group, a heteroaryl group, a cycloalkyl group, a lower acyl group, an arylcarbonyl group, a heteroarylcarbonyl group, a cycloalkanecarbonyl group, a lower Represents an alkenylcarbonyl group, a lower alkylaminocarbonyl group, or an arylaminocarbyl group, each of which may be substituted or, if substituted, a lower alkyl group, an aryl group, Heteroaryl group, lower alkoxy group, aryloxy group, benzyloxy group, nitro group, halogen atom, hydroxyl group, amino group, lower alkylamino group, di-lower alkylamino group
  • Q represents-(CH) _ (n represents 0-3).
  • R is a benzyloxy group
  • X is a carbonyl group (1 C-1), and both Y and Z are a combination of a hydrogen atom, and a compound group in which one of Y and Z is a hydrogen atom and the other is a combination of a sulfonic acid group is excluded.
  • Y and Z are a combination of a hydrogen atom, and a compound group in which one of Y and Z is a hydrogen atom and the other is a combination of a sulfonic acid group is excluded.
  • R represents a hydrogen atom, a lower alkyl group, a cycloalkyl group, an aryl group, a heteroaryl group, a lower alkenyl group, a lower alkylamino group, an arylamino group, a heteroarylamino group.
  • X is a carbonyl group (_CO_) or a sulfonyl group (_SO-), wherein X is substituted with one
  • R represents a lower alkyl group, a benzyl group, or a benzyloxy group, and the lower alkyl group and the benzyl group may be substituted or aryl when the lower alkyl group is substituted.
  • X represents a carbonyl group (-CO-) or a sulfonyl group (1-SO-).
  • R represents a lower alkyl group, a benzyl group, or a benzyloxy group, and the lower alkyl group and the benzyl group may be substituted when the lower alkyl group is substituted.
  • R represents a lower alkyl group, a benzyl group, or a benzyloxy group
  • the lower alkyl group and the benzyl group may be substituted when the lower alkyl group is substituted.
  • substituents selected from the group consisting of aryl, heteroaryl, cycloalkyl, aryloxy, alkylthio, and ⁇ -protected amino
  • benzyl is substituted.
  • X represents a carbonyl group (_CO_).
  • R represents a lower alkyl group or a benzyloxy group, and the lower alkyl group may be substituted or, if substituted, a phenyl group, a methoxyphenyl group, a nitrophenyl group, an indolyl group, a cyclohexyl group.
  • X is substituted with one or two substituents selected from the group consisting of a xyl group and a benzyloxycarbonylamino group, and X represents a carbonyl group (one CO—); (Diaminophosphinyl) ratatam derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof,
  • R represents a lower alkyl group or a benzyloxy group
  • the alkyl group may be substituted, and if substituted, one or two selected from the group consisting of phenyl, methoxyphenyl, nitrophenyl, indolyl, cyclohexyl, and benzyloxycarbonylamino.
  • X represents a carbonyl group (-CO-)
  • one of Y and Z represents a hydrogen atom
  • the other represents a sulfonic acid group, a lower alkyl group, an aryl group, a heteroaryl group, a cycloalkyl group.
  • R represents a lower alkyl group or a benzyloxy group, and the lower alkyl group may be substituted or, if substituted, a phenyl group or a methoxyphenyl group.
  • X represents a carbonyl group (1-CO-).
  • Y and Z each represent a hydrogen atom, and the other represents a sulfonic acid group, a lower acetyl group, an arylcarbonyl group, a heteroarylcarbonyl group, a cycloalkanecarbonyl group, a lower alkenylcarbonyl group, or an aryl group.
  • aminocarbonyl group each of which may be substituted or, if substituted, a lower alkyl group, an aryl group, a lower alkoxy group, an aryloxy group, a benzyloxy group, a nitro group, a halogen atom, Or a hydroxy-substituted asinoleamino-N- (diaminophosphinyl) ratatam derivative or a pharmaceutically acceptable derivative thereof according to the above (17).
  • R represents a lower alkyl group or a benzyloxy group, and the lower alkyl group may be substituted or, if substituted, a phenyl group or a methoxyphenyl group.
  • One of Y and z represents a hydrogen atom, the other represents a sulfonic acid group, a lower acyl group, or an arylaminocarbonyl group, a lower acyl group and an arylaminocarboxyl group.
  • R represents a lower alkyl group or a benzyloxy group, and the lower alkyl group may be substituted or, if substituted, a phenyl group, a methoxyphenyl group, a nitrophenyl group, an indolyl group.
  • R represents a lower alkyl group or a benzyloxy group, and when the lower alkyl group is substituted or substituted, a phenyl group, a methoxyphenyl group, a nitrophenyl group, an indolyl group, X is substituted with one or two substituents selected from the group consisting of a cyclohexyl group and a benzyloxycarbonylamino group, X represents a carbonyl group (-CO-), ⁇ and ⁇ represents a hydrogen atom, the other represents a sulfonic acid group, a lower acyl group, or a phenylaminocarbonyl group, and the lower acryl group may be substituted or substituted.
  • Q represents _ (CH 2) —.
  • R represents a benzyloxy group or a phenyl group, a methoxyphenyl group, a nitrophenyl group, an indolyl group, a cyclohexyl group, and a benzyloxycarbonylamino group.
  • a medicament for mammals or a prophylactic or therapeutic agent for diseases comprising as an active ingredient the compound according to any one of (17) to (27) or a pharmacologically acceptable salt thereof.
  • Puroriruorigo Bae putida over peptidase inhibitory action as novel uses of sulphostin derivatives are provided, also novel as compounds alpha _ Ashinoreamino N- (Jiaminoho Sufiniru) Ratatamu derivative.
  • a novel memory and cognitive impairment ameliorating agent and further, a novel medicament for mammals containing as an active ingredient a novel asinoleamino- (diaminophosphiel) ratatam derivative.
  • a lower alkyl group refers to a linear or branched alkyl group having 16 carbon atoms, such as a methyl group, an ethyl group, an ⁇ -propyl group, an isopropyl group, an ⁇ -butyl group, and a sec. —Butyl group, tert-butyl group, n-pentyl group, n_hexyl group and the like.
  • preferred groups include a methyl group, an ethyl group, an n-propyl group, an isopropyl group, an n-butyl group and an isobutyl group. More preferred are a methyl group and an ethyl group.
  • the aryl group refers to an aromatic hydrocarbon group having 6 to 14 carbon atoms, and examples thereof include a phenyl group, a biphenyl group, a naphthyl group, an anthryl group, and a phenanthryl group.
  • a preferable group is a phenyl group.
  • the heteroaryl group refers to a heteroaromatic group containing 13 nitrogen atoms, oxygen atoms or sulfur atoms as the same or different hetero atoms as a hetero atom, such as a furyl group Thienyl group, imidazolyl group, oxazolyl group, thiazolyl group, pyridyl group, indolyl group, pyrimidinyl group, pyridazinyl group and the like.
  • preferred groups include a pyridyl group and an indolyl group.
  • a lower alkoxy group means a lower alkyloxy group and a lower alkyl group.
  • the alkyl group represents a linear or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, such as a methoxy group, an ethoxy group, an n-propoxy group, an isopropoxy group, an n-butoxy group, an isobutoxy group, -Butoxy group and the like.
  • preferred groups include a methoxy group, an ethoxy group, and a tert-butoxy group.
  • the aryl group of the aryloxy group is, as described above, an aromatic hydrocarbon group having 6 to 14 carbon atoms, and examples thereof include a phenoxy group, a naphthoxy group, a biphenyloxy group, an anthroxy group, and a phenanthroxy group.
  • Xyl groups and the like can be mentioned. Of these, preferred groups include phenoxy and naphthoxy groups.
  • a lower alkenyl group refers to a linear or branched alkenyl group having 2 to 6 carbon atoms, such as a vinyl group, an aryl group, an isopropyl group, and a 3-butenyl group. S power Among these, a preferred group is a vinyl group.
  • the cycloalkyl group refers to a saturated cyclic hydrocarbon group having 3 to 8 carbon atoms, such as a cyclopropyl group, a cyclobutyl group, a cyclopentyl group, a cyclohexyl group, a cycloheptyl group, a cyclooctyl group Can be mentioned.
  • preferred groups include a cyclopentyl group and a cyclohexyl group.
  • the halogen atom means a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, or an iodine atom.
  • preferred atoms include a fluorine atom, a chlorine atom and a bromine atom.
  • a lower alkylamino group refers to an amino group to which the above-mentioned lower alkyl group is bonded, such as a methylamino group, an ethynoleamino group, an n_propylamino group, an isopropylamino group, an n-butylamino group, and n-hexylamino group.
  • preferred groups include a methylamino group, an ethylamino group, and an n-propylamino group.
  • the di-lower alkylamino group refers to an amino group in which two of the above-mentioned lower alkyl groups are bonded, and examples thereof include a dimethylamino group, a jetinoleamino group, and a di-n-propylamino group. Of these, preferred groups include a dimethylamino group and a methylamino group.
  • a lower alkoxycarbonyl group refers to a lower alkoxy group described above.
  • a group to which rubonyl is bonded such as a methoxycarbonyl group, an ethoxycarbonyl group, an n-propoxycarbonyl group, an isopropoxycarbonyl group, an n-butoxycarbonyl group, an isobutoxycarbonyl group, or a tert-butoxycarbonyl group; Can be.
  • preferred groups include a methoxycarbonyl group and an ethoxycarbonyl group.
  • the arylamino group represents a group in which an amino group is bonded to the above aryl group, and examples thereof include a phenylamino group, a biphenylamino group, a naphthinoleamino group, an anthrylamino group, and a phenanthrylamino group.
  • a preferred group is a phenylamino group.
  • the heteroarylamino group is a group in which an amino group is bonded to the above-mentioned heteroaryl group.
  • examples include a pyridylamino group, an indolinoleamino group, a pyrimidinylamino group, and a pyridazinylamino group.
  • preferred groups include a pyridylamino group and a furylamino group.
  • the lower alkylaminocarbonyl group refers to a carbonyl group to which the above-mentioned lower alkylamino group is bonded, such as a methylaminocarbonyl group, an ethylaminocarbonyl group, an n-propylaminocarbonyl group, an isopropyl group.
  • examples include an aminocarbonyl group and a butyraminocarbonyl group. Of these, preferred groups include an ethylenamino group and an n-propylamino group.
  • the arylaminocarbonyl group refers to a group in which a carbonyl group is bonded to the above-mentioned arylamino group, such as a phenylaminocarbonyl group, a biphenylaminocarbonyl group, a naphthylaminocarbonyl group, Examples thereof include a tolylaminocarbonyl group and a phenanthraminocarbonyl group. Of these, a preferred group is a phenylaminocarboxy group.
  • the lower acryl group refers to a group in which a carbonyl group is bonded to the lower alkyl group, and examples thereof include an acetyl group, a propionyl group, a butanol group, and a pentanoyl group. Among these, a preferred group is an acetyl group.
  • the arylcarbonyl group refers to a group in which a carbonyl group is bonded to the above aryl group, and examples thereof include a benzoyl group and a naphthoyl group. Among these, a benzoyl group can be mentioned as a preferred group.
  • the heteroarylcarbonyl group refers to a group in which a carbonyl group is bonded to the above-mentioned heteroaryl group.
  • a preferable group is a thiophenecarbonyl group.
  • the cycloalkanecarbonyl group refers to a group in which a carbonyl group is bonded to the above-described cycloalkyl group, for example, a cyclopropanecarbonyl group, a cyclobutanecarbonyl group, a cyclopentanecarbonyl group, a cyclohexanecarbonyl group. And a cycloheptanecarbonyl group and a cyclooctanecarbonyl group. Among these, a preferred group is a cyclohexanecarbonyl group.
  • a lower alkenylcarbonyl group refers to a group in which a carbonyl group is bonded to the above-mentioned lower alkenyl group, and examples thereof include an atalyloyl group, a crotonyl group, a vinylacetyl group, and a 4-pentenyl group. .
  • an acryloyl group can be mentioned as a preferred group.
  • the lower alkylthio group refers to a thiol group to which the above-mentioned lower alkyl group is bonded, such as a methylthio group, an ethylthio group, an n-propylthio group, an isopropylthio group, an n-butylthio group, and an n-butylthio group.
  • a preferred group is a methylthio group.
  • the N-protected amino group refers to an amino group to which a commonly used protecting group of an amine is bonded, and the protecting group of the amine includes an asinole type, a olebamate type and an imide type.
  • a benzyloxycarbonyl group in the case of the olebamate type, a benzyloxycarbonyl group, a tert-butoxycarbonyl group, and an 9-fluorenylmethoxycarbonyl group which may have a substituent.
  • the preferred protection Examples of the group include an acetyl group, a propanol group, a butanol group, a cyclohexanecarbonyl group, a benzyloxycarbonyl group, and a tert-butoxycarbonyl group.
  • the N-protected pyrrolidinyl group refers to a pyrrolidinyl group in which a protecting group is bound to amine, and the protecting group for amine is as described above, for example, N-acetylpyrrolidinyl group, N-protected group.
  • Propanoylpyrrolidinyl group N-butanoylpyrrolidinyl group, N- (cyclohexanylcarbonyl) pyrrolidinyl group, optionally substituted N- (benzyloxycarbinole) pyrrolidinyl Group, N_ (tert-butoxycarbonyl) pyrrolidinyl group, N-phthaloylpyrrolidinyl group and the like.
  • preferred protecting groups are N-acetylpyrrolidinyl group, N-propanolpyrrolidinyl group, N-butanolpyrrolidinyl group, N- (cyclohexancarbinole) pyrrolidinyl group, N- (Benzyloxycarbonyl) pyrrolidinyl group and N_ (tert-butoxycarbonyl) pyrrolidinyl group.
  • Q in the ratatum ring is an alkyl chain represented by _ (CH 2) —, and n is
  • n is 1 or 2 (a methylene group or an ethylene group).
  • the compound represented by the general formula (1) has an asymmetric carbon atom and some compounds have an asymmetric phosphorus atom, and thus exists as a single optically active substance, a racemate or a mixture of optical isomers. Such compounds are obtained as optically active, racemic or optical isomer mixtures.
  • the compound of the present invention should be considered to include any of these optically active, racemic, or optical isomer mixtures.
  • salts of the compound of the present invention include salts with mineral acids such as hydrochloric acid and sulfuric acid, acetic acid, benzoic acid, succinic acid, fumaric acid, maleic acid, citric acid, lactic acid, tartaric acid, and the like.
  • Salts with organic acids such as methanesulfonic acid and benzenesulfonic acid; salts with inorganic bases such as inorganic metals such as sodium, potassium, lithium, and calcium; and organic amine salts such as methinoleamine, ethylamine, and jetanolamine. .
  • These salts can be produced according to a conventional method.
  • Examples of the compound represented by the general formula (1) include the following compounds.
  • the compound of the present invention can be produced as follows according to a method for synthesizing sulfostin (JP-A-2000-327689).
  • a compound group in which Y or Z is a sulfonic acid group is formed by reacting a diamine trioxide complex or the like to form a lower acyl group, an arylcarbonyl group, a heteroarylcarbonyl group, a cycloalkanecarbonyl group, or an alkenylcarbonyl group. Is reacted with the corresponding acid chloride, acid anhydride, etc., and in the case of alkylaminocarbonyl group and arylaminocarbonyl group, the corresponding isocyanate reagent is reacted, and if necessary, these are reacted.
  • compounds having a lower alkyl group, an aryl group, a heteroaryl group, or a cycloalkyl group in Y and Z may be replaced with the corresponding lower alkylamine, arylamine, heteroaryl group instead of ammonia during the diaminophosphierl group introduction reaction.
  • the compound of the present invention represented by the general formula (1) can be derived by reacting with lylamine and cycloalkylamine and, if necessary, by combining these corresponding amines with ammonia. .
  • the present invention has an amino (sulfoamino) phosphinyl group at the 1-position of the ratatum ring.
  • the compound is represented by the following general formula (5) which can be synthesized by the method of JP-A-2000-327689.
  • the sulfostine analog represented by the formula (1) is subjected to an asinolelation reaction with an acid chloride, an acid anhydride, an active ester or the like under basic conditions, and under basic conditions. It can also be synthesized by ureidation with an isocyanate compound, thioureidation with a thioisocyanate compound, and sulfonation with sulfonic acid chloride or the like.
  • the compound of the present invention when used as a prophylactic or therapeutic agent for memory and cognitive disorders or a prolyl oligopeptidase inhibitor, it may be used alone or in combination with an excipient or carrier to prepare a suspension, emulsion, or injection.
  • an excipient or carrier Preparations, inhalants, tablets, pills, granules, fine granules, powders, capsules, oral solutions, suppositories, eye drops, eye ointments, transdermal solutions, transdermal patches, ointments, transdermal Formulated as a mucosal solution, transmucosal patch, spray, etc., and administered orally or parenterally.
  • additives such as excipients or carriers, and the type and composition are determined by the administration route and administration method.
  • sugars such as salt, gnorecose, and mannitol can be generally used.
  • starch, lactose, crystalline cellulose, magnesium stearate and the like can be used.
  • auxiliaries, stabilizers, wetting agents, emulsifiers, buffers or other commonly used additives may be contained in the above-mentioned preparations.
  • the content of the present compound in the preparation varies depending on the preparation, but is usually 0.1 to 100% by weight, preferably 1 to 98% by weight.
  • 0.1- % Preferably 1 to 10% by weight of the active ingredient.
  • oral preparations they are used in the form of tablets, capsules, powders, granules, solutions, dry syrups, etc. together with additives.
  • Capsules, tablets, granules and powders generally contain from 5 to 100% by weight, preferably from 25 to 98% by weight, of the active ingredient.
  • the dose is determined according to the age, sex, weight, symptoms, purpose of treatment, etc. of the patient.
  • the therapeutic dose is usually 0.001 to 200 mg / kgZ day for parenteral administration and 0.01 for oral administration. — 500 mg / kgZ, preferably 0.1— 100 mgZkg /, given once or in 2-5 doses.
  • the menthol (1.2 L) was filled with Shio-Dai-ji-Shi Ninore (69.2 mL, 0.9487 mol) and carried for 20 minutes.
  • L-glutenorenitine hydrochloride (80.00 g, 0.4744 mol) was added four times (separately) and stirred at the same temperature for 3 hours and at room temperature for 19 hours.
  • a saturated saline solution was added to the reaction solution, the mixture was separated into an aqueous layer and an organic layer, and the aqueous layer was extracted with chloroform.
  • the organic layer was combined with the separated organic layer, washed with saturated saline, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was distilled off.
  • the residue was purified by silica gel chromatography (form: methanol: 29: 1-14: 1), and the resulting crystals were washed with form-form ether to afford the desired compound. (1.55 g).
  • reaction solution was concentrated under reduced pressure, added with water, and extracted with ethyl acetate.
  • the ethyl acetate layer was washed with saturated saline, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was distilled off.
  • reaction solution was concentrated, added with water, and extracted with ethyl acetate.
  • the ethyl acetate layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was distilled off.
  • the residue is washed with ether-n-hexane to obtain the desired compound. (21.46 g, 73%).
  • the concentrate was purified with Diaion HP-20 (500 mL, water-methanol gradient elution), and the eluted portion was distilled off under reduced pressure to obtain the desired compound (4.91 g, 23%).
  • Acetonitrile (5 mL) was added to 4_nitrobenzoic acid (129.8 mg, 0.7767 mmol), dicyclohexylcarbodiimide (160.3 mg, 0.7776 mmol) and N-hydroxysuccinimide (89.4 mg, 0.7776 mmol). The mixture was stirred at room temperature for 2 hours, and the precipitated crystals were removed by filtration. Then, a solution of sulfostine monohydrate (150.3 mg, 0.5179 mmol) and sodium hydrogencarbonate (47.9 mg, 0.5702 mmol) dissolved in water (3 mL) was added to a solution of 4-nitrobenzoic acid active ester. The solution was added and stirred at room temperature overnight.
  • 2_Naphthalenecarboxylic acid 134.lmg, 0.7788 mmol
  • dicyclohexylcarbodiimide 160.7 mg, 0.7788 mmol
  • N-hydroxysuccinimide 89.6 mg, 0.7785 mmol
  • acetonitrile 5 mL
  • dimethylformamide LmL
  • 2-naphthalenecarboxylic acid active ester solution was added to a solution of sulfostine monohydrate (150.7 mg, 0.5192 mmol) and sodium hydrogen carbonate (48.Omg, 0.5714 mmol) dissolved in water (3 mL). And finish at room temperature Stirred at night.
  • Nicotinic acid (96. Omg, 0.7798 mmol), dicyclohexynolecarbodiimide (160 ⁇ 8 mg, 0.7793 mmol) and N-hydroxysuccinimide (89.7 mg, 0.7794 mmol) i
  • This acetonitrile (5 mL)
  • the precipitated crystals were removed by filtration.
  • a solution of nicotinic acid active ester was added to a solution of snorefostine monohydrate (150.8 mg, 0.5196 mmol) and sodium hydrogen carbonate (48.Omg, 0.5714 mmol) dissolved in water (3 mL), and the mixture was stirred at room temperature. And stirred overnight.
  • Acetonitrile (5 mL) was added to isonicotinic acid (96 ⁇ Omg, 0.7798 mmol), dicyclohexylcarbodiimide (160.8 mg, 0.7793 mmol) and N-hydroxysuccinimide (89.7 mg, 0.7794 mmol), and the mixture was added at room temperature. After stirring for 2 hours, the precipitated crystals were removed by filtration. Next, to a solution of sulfostine monohydrate (15.8 mg, 0.5196 mmol) and sodium bicarbonate (48.Omg, 0.5714 mmol) in water (3 mL), add the solution from which the crystals were filtered off. And stirred at room temperature overnight.
  • Acetonitrile (5 mL) was added to 4-nitrophenylacetic acid (140.7 mg, 0.7767 mmol), dicyclohexylcarbodiimide (160.3 mg, 0.7770 mmol) and N-hydroxysuccinimide (89.4 mg, 0.7768 mmol). The mixture was stirred at room temperature for 2 hours, and the precipitated crystals were removed by filtration. Next, sulfostine monohydrate (150.3 mg, 0.5179 mmol) and sodium bicarbonate (47.9 mg, 0.5702 mmol) were dissolved in water (3 mL) i. An acetic acid active ester solution was added, and the mixture was stirred at room temperature overnight.
  • Acetonitrile (5 mL) was added to 3-phenylpropionic acid (117. lmg, 0.7797 mmol), dicyclohexylcarbodiimide (160.8 mg, 0.7793 mmol) and N-hydroxysuccinimide (89.7 mg, 0.7794 mmol). The mixture was stirred at room temperature for 2 hours, and the precipitated crystals were removed by filtration. Then, a solution of 3_phenylpropionic acid active ester was added to a solution of sulfostine monohydrate (150.8 mg, 0.5196 mmol) and sodium hydrogen carbonate (48.Omg, 0.5714 mmol) in water (3 mU). The mixture was stirred at room temperature overnight.
  • Acetonitrile (5 mL) was added to 3-cyclohexylpropionic acid (122.7 mg, 0.7854 mmol), dicyclohexylcanolevodiimide (162.Img, 0.7856 mmol) and N-hydroxysuccinimide (90.4 mg, 0.7855 mmol). After stirring at room temperature for 2 hours, The crystals were removed by filtration. Then, 3_ cyclohexylpropionic acid active ester solution was added to a solution of sulfostine monohydrate (152. Omg, 0.5237 mmol) and sodium bicarbonate (48.4 mg, 0.5761 mmol) dissolved in water (3 mL). The mixture was stirred overnight at room temperature.
  • 1-Naphthoxyacetic acid (157.5 mg, 0.7789 mmol), dicyclohexylcarbodiimide (160.8 mg, 0.7793 mmol) and N-hydroxysuccinimide (89.7 mg, 0.7794 mmol) in acetonitrile (5 mL) and dimethylformamide (LmL), and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours, and the precipitated crystals were removed by filtration. Then, a solution of 1-naphthoxyacetic acid active ester was added to a solution of sulfostine monohydrate (150.7 mg, 0.5192 mmol) and sodium hydrogen carbonate (48.Omg, 0.5714 mmol) dissolved in water (3 mL).
  • Example 26 (3S, PR) -1-amino (sulfoamino) phosphiere-3- (4 '-(benzyloxycarbonylamino) butanoyl) amino_2-piperidone sodium salt
  • N-benzyloxycarbonylglycine 325.4 mg, 1.5554 mmol
  • dicyclohexylcarbodiimide 321 ⁇ Omg, 1.5558 mmol
  • N-hydroxysuccinimide 179.Omg, 1.5553 mmol
  • acetonitrile 15 mL
  • a solution of sulfostine monohydrate 301. Omg, 1.0371 mmol
  • sodium bicarbonate 87. Img, 1.0367 mmol
  • Example 30 (3S, PR, 2, S) _1-Amino (sulfoamino) phosphinyl-3_ (2, _ (benzyloxycarbonylamino) propionyl) amino-2_piridone sodium salt
  • N-benzyloxycarbonyl L-alanine (173.Omg, 0.7750 mmol)
  • dicyclohexylcarbodiimide 160.Omg, 0.7755 mmol
  • N-hydroxysuccinimide 89.2 mg, 0.72 mmol
  • 7750 mmol and acetonitrile (6 mL) and dimethylformamide (1 mU) were stirred at room temperature for 2 hours, and the precipitated crystals were filtered off. Then, sulfostin monohydrate (150.
  • N-benzyloxycarbinole L-leucine (206.8 mg, 0.77995 mmol), dicyclohexylcarbodiimide (160.8 mg, 0.7793 mmol) and N-hydroxysuccinimide (89.7 mg, 09.7 mg) 7794 mmol) and acetonitrile (6 mL) and dimethylformamide (1 mU) were stirred at room temperature for 2 hours, and the precipitated crystals were removed by filtration.
  • 5196 mmol) and sodium hydrogen carbonate (48. Omg, 0.5714 mmol) dissolved in water (5 mL) were added with an N-benzyloxycarbonyl L-port isocyanine active ester solution, and the mixture was stirred at room temperature overnight. did.
  • N-benzyloxycarbonyl L-isoleucine (206 ⁇ 8 mg, 0.77995 mmol), dicyclohexylcarbodiimide (160 ⁇ 8 mg, 0.7793 mmol) and N-hydroxysuccinimide (89.7 mg, 0.7794 mmol) ) was added to acetone (6 mL) and dimethylformamide (1 mL), and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours, and the precipitated crystals were removed by filtration.
  • N-benzyloxycarbinole-L-phenylalanine 234.4 mg, 0.7831 mmol
  • dicyclohexylcarbodiimide 1611616 mg, 0.78332 mmol
  • N-hydroxysuccinimide 90.lmg, 0.
  • Acetonitrinole (6 mL) and dimethinolephonoremamide (1 mL) were added to 7829 mmol), and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours, and the precipitated crystals were removed by filtration.
  • N-benzyloxycarbonyl L-proline (195 ⁇ 2mg, 0.7831mmol), disucci Oral hexylcarbodiimide (161.6 mg, 0.78332 mmol) and N-hydroxysuccinimide (90. lmg, 0.7829 mmol) were added to acetonitrile (6 mL) and dimethylformamide (1 mU), and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. After stirring, the precipitated crystals were filtered off, and then sulfostin monohydrate (151.5 mg, 0.5220 mmol) and sodium bicarbonate (48.2 mg, 0.5737 mmol) were dissolved in water (5 mL). To the solution thus obtained, a solution of N-benzyloxycarbonyl-L-proline active ester was added, and the mixture was stirred at room temperature overnight.
  • N-benzyloxycarbonyl-L-asparagine 210.lmg, 0.7891 mmol
  • dicyclohexylcarbodiimide 162.8 mg, 0.7890 mmol
  • N-hydroxysuccinimide 90.8 mg, 0.7891 mmol
  • Acetonitrile (6 mL) and dimethylformamide (1 mL) were added to the mixture, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours, and the precipitated crystals were removed by filtration.
  • N-benzyloxycarbonyl L-glutamine (220 ⁇ 6 mg, 0.7870 mmol), dicyclohexylcarbodiimide (162.4 mg, 0.77871 mmol) and N-hydroxysuccinimide (90.6 mg, 0.772 mmol) ) was mixed with acetonitrile (6 mL) and dimethylformamide (lmU), and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours, and the precipitated crystals were filtered off.Then, sulfostin monohydrate (152.3 mg, 0.5248 mmol) and To a solution of sodium hydrogencarbonate (48.5 mg, 0.5773 mmol) in water (5 mL) was added an N-benzyloxycarbonyl_L_glutamine active ester solution, and the mixture was stirred at room temperature overnight.
  • N-benzyloxycarbonyl L-methionine 220.8 mg, 0.7792 mmol
  • dicyclohexylcarbodiimide 160.8 mg, 0.7793 mmol
  • N-hydroxysuccinimide 89.7 mg, 0.7793 mmol
  • Acetonitrile (6 mL) and dimethylformamide (1 mL) were added to the mixture, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours, and the precipitated crystals were removed by filtration.
  • N-benzyloxycarbonyl was added to a solution of sulfostine 17 (150.8 mg, 0.5196 mmol) and sodium bicarbonate (48.Omg, 0.5714 mmol) in water (5 mL).
  • An L-methionine active ester solution was added, and the mixture was stirred at room temperature overnight.
  • N-benzyloxycarbinole_L-tryptophan 264.6 mg, 0.7820 mmol
  • dicyclohexylcarbodiimide 161.3 mg, 0.7818 mmol
  • N-hydroxysuccinimide 90.Omg, 0.7820 mmol
  • Acetonitrinole (6 mL) and dimethinolephonoremamide (1 mL) were added to the mixture, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours, and the precipitated crystals were removed by filtration.
  • Acetonitrile (6 mL) was added to N_tert-butoxycarbonylglycine (137.3 mg, 0.7838 mmol), dicyclohexylcarbodiimide (161.8 mg, 0.7842 mmol) and N-hydroxysuccinimide (90.2 mg, 0.7837 mmol). , Stirred at room temperature for 2 hours to precipitate The crystals that formed were filtered off. Next, a solution of sulfostine monohydrate (151.7 mg, 0.5227 mmol) and sodium bicarbonate (48.3 mg, 0.5749 mmol) in water (5 mU) was added with an N-tert-butoxycarbonyldalisin active ester solution. Was stirred at room temperature overnight.
  • N_tert-butoxycarbinole-0-benzyl-L-serine (383. Omg, 1.2969 mmo 1), dicyclohexylcarbodiimide (267.6 mg, 1.2970 mmol) and N-hydroxysuccinimide (149.2 mg, 1. Acetonitrile (10 mL) was added to 2964 mmol), and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours, and the precipitated crystals were removed by filtration.
  • N-tert-butoxycarbonyl O-benzyl-L-threonine (401 ⁇ 8 mg, 1.2988 mmol), dicyclohexylcarbodiimide (268 ⁇ Omg, 1.28989 mmol) and N-hydroxysuccinimide (149.5 mg, 1.
  • Acetonitrile (10 mL) was added to 2990 mmol), and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours, and the precipitated crystals were removed by filtration.
  • N-tert-butoxycarbonyl L-aspartic acid 4-benzyl ester (418.3 mg, 1.2936 mmol), dicyclohexynolecanolevodiimide (266.9 mg, 1.2936 mmol) and N-hydroxysuccinimide (148 ⁇ 9 mg, 1.2938 mmol)
  • Pacecetonitrile (10 mL) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours, and the precipitated crystals were removed by filtration.
  • N_tert_butoxycarbonyl L-asparagine was added to a solution of sulfostine 1 substance (25.3 mg, 0.8624 mmol) and sodium hydrogen carbonate (79.7 mg, 0.9487 mmol) dissolved in water (5 mL).
  • a 4-benzyl ester-11-active ester solution was added and the mixture was stirred at room temperature overnight.
  • the residue was purified with Diaion HP-20SS (30 mL, water-methanol gradient elution), and the eluted portion was distilled off under reduced pressure to obtain the desired compound (425.6 mg, 82%).
  • N_tert-butoxycarbinole L-glutamic acid 5-benzyl ester 436.4 mg, 1.2935 mmol
  • dicyclohexynolecanolevodiimide (266.9 mg, 1.2936 mmol)
  • N-hydroxysuccinimide 148.9 mg
  • Peacetonitrile 10 mL was added, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours, and the precipitated crystals were removed by filtration.
  • N_tert-butoxycarbonil O-benzyl-L-tyrosine (481 ⁇ 4mg, 1.2961m mol), dicyclohexylcarbodiimide (267.4 mg, 1.2960 mmol) and N-hydroxysuccinimide (149.2 mg, 1.2964 mmol) were charged with acetonitrile (10 mL), and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours, and precipitated crystals were precipitated. Was filtered off.
  • N-tert-butoxycarbinone ⁇ -nitroarginine (413.9 mg, 1.2962 mmol), dicyclohexynolecanolevodiimide (267.4 mg, 1.2960 mmol) and N-hydroxysuccinimide (149 2 mg, 1.2964 mmol) was charged with acetonitrile (10 mL), and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours, and the precipitated crystals were removed by filtration. Then, a solution of sulfostine monohydrate (250.8 mg, 0.8641 mmol) and sodium bicarbonate (79.9 mg, 0.95111 mmol) dissolved in water (5 mL) was added with Na_tert-butoxycarbonitrile. N ⁇ —Nitroarginine activity The solution was added and stirred at room temperature overnight.
  • (3S)-3-benzyloxycarbonylamino-1-diaminophosphinyl-2-piridone (2.00 g, 6.13 mmol) was dissolved in pyridine (80 mL) by heating at room temperature. Acetyl chloride (0.52 mL, 7.31 mmol) was added dropwise, and the mixture was stirred at the same temperature for 6 hours.

Abstract

A prolyl oligopeptidase inhibitor which contains as an active ingredient either an α-acylamino-N-(diaminophosphinyl)lactam derivative which is a compound represented by the general formula (1) [wherein Q represents -(CH2)n- (n is 0 to 3); R represents hydrogen, alkyl, aryl, etc.; X represents carbonyl, etc.; and Y and Z each represents hydrogen, sulfo, acyl, alkyl, aryl, etc.] or a pharmacologically acceptable salt thereof.

Description

明 細 書  Specification
プロリルオリゴぺプチダーゼ阻害剤  Prolyl oligopeptidase inhibitor
技術分野  Technical field
[0001] 本発明は、新規なプロリルオリゴぺプチダーゼ阻害剤、及び記憶及び認識障害改 善若しくは治療剤、及びシャガス病予防若しくは治療剤を提供し、またひ—ァシルアミ ノー N— (ジァミノホスフィエル)ラタタム誘導体、その塩、その水和物又はその溶媒和 物、並びに該化合物を含有する医薬組成物を提供するものである。  [0001] The present invention provides a novel prolyl oligopeptidase inhibitor, an agent for improving or treating memory and cognition disorders, and an agent for preventing or treating Chagas' disease, and further comprising hyacylamine N- (diaminophosphiel). ) Ratatam derivatives, salts thereof, hydrates or solvates thereof, and pharmaceutical compositions containing the compounds.
背景技術  Background art
[0002] 従来、アルツハイマー病の脳内においてコリンァセチルトランスフェラーゼ活性の減 少カ またアセチルコリンエステラーゼ活性が優位に変動していることが報告され、こ れに従って脳内のアセチルコリン量を増加させるような薬剤としてアセチルコリンエス テラーゼ阻害剤を中心に、コリン作動性の神経細胞の賦活剤等の開発がなされてき た（非特許文献 1 : Brain, Vol. 99, p. 459 (1976) )。  [0002] Hitherto, it has been reported that choline acetyltransferase activity decreases in the brain of Alzheimer's disease, and that acetylcholinesterase activity fluctuates predominantly. Drugs that increase the amount of acetylcholine in the brain in accordance with this have been reported. For example, acetylcholinesterase inhibitors have been developed, and cholinergic neuron activators have been developed (Non-Patent Document 1: Brain, Vol. 99, p. 459 (1976)).
現在、アセチルコリン系の薬剤とともにアルツハイマー病の脳に蓄積するアミロイド β蛋白及びその前駆体に焦点をあてた新たな観点から記憶の改善を目指す薬剤の 開発が待たれている。  At present, development of a drug aiming at improving memory from a new viewpoint focusing on amyloid β protein and its precursor that accumulates in the brain of Alzheimer's disease together with acetylcholine drugs is awaited.
[0003] プロリルオリゴペチダーゼ（EC 3. 4. 21. 26)はォキシトシンの不活性化酵素とし て発見され（非特許文献 2 : Science, Vol. 173, p. 827 (1971) )、その基質特異 性に関する詳細な検討から、その機能はプロリンの C末端側の特異的な切断に帰せ られること力明ら力となった（ 特許文献 3 :J. Biol. Chem. , Vol. 251 , p. 7593 ( 1976)、非特許文献 4 : Science, Vol. 221 , p. 1310 (1983) )。  [0003] Prolyl oligopeptidase (EC 3.4.21.26) was discovered as an enzyme that inactivates oxytocin (Non-Patent Document 2: Science, Vol. 173, p. 827 (1971)). From a detailed study of the substrate specificity, it became clear that its function could be attributed to the specific cleavage of the C-terminal side of proline (Patent Document 3: J. Biol. Chem., Vol. 251, p. 7593 (1976), Non-Patent Document 4: Science, Vol. 221, p. 1310 (1983)).
その後の研究でプロリルオリゴペチダーゼは神経伝達物質であるニューロテンシン やサブスタンス P、記憶に関係してレ、ると考えられてレ、る THR (甲状腺刺激ホルモン） ゃバソプレシンなどを不活性化することが判明した（非特許文献 5 : Nature, Vol. 30 8, p. 276 (1984)、非特許文献 6 : Biochem. Biophys. Acta, Vol. 422, p. 138 (1976) )。これらのこと力ら、プロリルオリゴペチダーゼが神経伝達系の制御に関与 していると考えられた。そこで様々な病気の患者におけるプロリルオリゴペチダーゼ 活性が調べられた結果、アルツハイマー病患者の脳内での酵素活性の上昇が確認 された（非特許文献 7 : Experientia, Vol. 46， p. 94 (1990) )。 In subsequent studies, prolyl oligopeptidase is thought to be involved in neurotransmitters such as neurotensin, substance P, and memory, and inactivates THR (thyroid stimulating hormone) and vasopressin. (Non-patent document 5: Nature, Vol. 308, p. 276 (1984), Non-patent document 6: Biochem. Biophys. Acta, Vol. 422, p. 138 (1976)). These results suggest that prolyl oligopeptidase is involved in the control of the neurotransmission system. So prolyl oligopeptidase in patients with various diseases As a result of examining the activity, an increase in enzyme activity in the brain of an Alzheimer's disease patient was confirmed (Non-Patent Document 7: Experientia, Vol. 46, p. 94 (1990)).
[0004] 更に、プロリルオリゴペチダーゼはアミロイド前駆体蛋白質からアミロイド j3蛋白質 が切り出される際の C末端部分を切断する可能性のある酵素の候補として報告され てレヽる（非特許文献 8 : Biochem. Biophys. Res. Commun. , Vol. 235, p. 641 (1997) )。そのため、本酵素活性の上昇がアルツハイマー病の原因の一つと考えら れ、プロリルオリゴペチダーゼ阻害剤によるアルツハイマー病などの記憶及び認識障 害治療剤の研究が進められるようになった（非特許文献 9 : Drugs of Today, Vol . 36, p. 415 (2000) )。  [0004] Furthermore, prolyl oligopeptidase has been reported as a candidate for an enzyme that may cleave the C-terminal part of amyloid precursor protein when the amyloid j3 protein is cut out (Non-Patent Document 8: Biochem. Biophys. Res. Commun., Vol. 235, p. 641 (1997)). Therefore, an increase in the activity of this enzyme is considered to be one of the causes of Alzheimer's disease, and research on therapeutic agents for memory and cognitive disorders such as Alzheimer's disease using prolyl oligopeptidase inhibitors has been advanced (Non-patented). Reference 9: Drugs of Today, Vol. 36, p. 415 (2000)).
[0005] 本酵素の阻害剤としては、プロリルチアゾリジド誘導体の S 17092 (非特許文献 10 :  As an inhibitor of the present enzyme, a prolyl thiazolidide derivative S 17092 (Non-Patent Document 10:
CNS Drug Reviews, Vol. 8, p. 31 (2002) )、 2—カルボニルピロリジン誘導体 の ONO1603 (非特許文献 11 :J. Pharmacol. Exp. Ther. , Vol. 288, p. 6 (19 99) )など数多く知られているが、いずれも本発明化合物とは基本骨格が全く異なる ものである。また、本発明の一般式（1)で表される化合物に類似した骨格を有する化 合物としてはスルフォスチン及びその類縁体が知られてレ、るが、これらの化合物の記 憶及び認識障害、並びにプロリルオリゴぺプチダーゼに対する作用は知られていな レヽ（特許文献 1：国際公開第 99/25719号、特許文献 2：特開 2000 - 327689号公 報）。なお、一般式（1)において Rがべンジルォキシ基、 Xがカルボニル基（一 C〇一） であり、かつ Y及び Zの両方が水素原子の組み合わせと、 Y及び Zの一方が水素原 子で他方がスルホン酸基の組み合わせである化合物は特許文献 2 (特開 2000—32 7689号公報）に記載の化合物である。  CNS Drug Reviews, Vol. 8, p. 31 (2002)), ONO1603 of a 2-carbonylpyrrolidine derivative (Non-Patent Document 11: J. Pharmacol. Exp. Ther., Vol. 288, p. 6 (1999)) And many others, all of which are completely different in basic skeleton from the compound of the present invention. Further, sulfostine and its analogs are known as compounds having a skeleton similar to the compound represented by the general formula (1) of the present invention. In addition, the action on prolyl oligopeptidase is not known (Patent Document 1: WO 99/25719, Patent Document 2: Japanese Patent Application Laid-Open No. 2000-327689). In the general formula (1), R is a benzyloxy group, X is a carbonyl group (1 C〇1), and both Y and Z are a combination of hydrogen atoms, and one of Y and Z is a hydrogen atom. The other compound having a combination of sulfonic acid groups is a compound described in Patent Document 2 (Japanese Patent Application Laid-Open No. 2000-32689).
[0006] また、動物以外のプロリルオリゴぺプチダーゼ様作用の酵素としては、 Tc80が知ら れている（非特許文献 12 : Biochem. J.， Vol. 325, p. 129 (1997) )。この酵素は シャガス病の原因虫である Trypanozoma cmziから発見された 80kDaの蛋白分解 酵素で、細胞外マトリックスのコラーゲン I及び IVを特異的に切断することが知られて いる。また、プロリルオリゴぺプチダーゼ阻害剤が T. cmziの細胞内への侵入を阻害 すること力幸艮告されてレヽる（ 特許文献 13 :J. Biol. Chem. , Vol. 276, p. 47078 (2001) )。そのため、 Trypanozoma cmziがヒト細胞内への侵入する際に、この T c80が重要な役割をなしていると考えられている。これらのことから、プロリルオリゴぺ プチダーゼ阻害剤は Tc80も阻害するためにシャガス病の予防若しくは治療剤として の可能性が示唆され、これら酵素の選択性に関する研究が進められるようになつてき た（非特許文献 14:Bioorg. Med. Chem. , Vol. 10， p. 1719(2002))。 As an enzyme having a prolyl oligopeptidase-like action other than animals, Tc80 is known (Non-patent Document 12: Biochem. J., Vol. 325, p. 129 (1997)). This enzyme is an 80 kDa proteolytic enzyme found in Trypanozoma cmzi, the causal agent of Chagas disease, and is known to specifically cleave collagen I and IV in the extracellular matrix. It has also been reported that a prolyl oligopeptidase inhibitor inhibits the entry of T. cmzi into cells (Patent Document 13: J. Biol. Chem., Vol. 276, p. 47078 (2001) )). Therefore, when Trypanozoma cmzi enters human cells, this T c80 is thought to play an important role. These facts suggest that prolyl oligopeptidase inhibitors also inhibit Tc80 and may be useful as prophylactic or therapeutic agents for Chagas disease, and studies on the selectivity of these enzymes have been advanced (non-patented). Reference 14: Bioorg. Med. Chem., Vol. 10, p. 1719 (2002)).
非特許文献 1: Brain, Vol. 99, p.459(1976)  Non-Patent Document 1: Brain, Vol. 99, p. 459 (1976)
非特許文献 2: Science, Vol. 173, p.827(1971)  Non-Patent Document 2: Science, Vol. 173, p.827 (1971)
非特許文献 3 :J. Biol. Chem.， Vol. 251, p. 7593(1976)  Non-Patent Document 3: J. Biol. Chem., Vol. 251, p. 7593 (1976)
非特許文献 4: Science, Vol. 221， p. 1310(1983)  Non-Patent Document 4: Science, Vol. 221, p. 1310 (1983)
非特許文献 5: Nature, Vol. 308， p. 276(1984)  Non-Patent Document 5: Nature, Vol. 308, p. 276 (1984)
非特許文献 6:Biochem. Biophys. Acta, Vol.422, p. 138(1976)  Non-Patent Document 6: Biochem.Biophys.Acta, Vol. 422, p. 138 (1976)
非特許文献 7:Experientia, Vol.46, p. 94(1990)  Non-Patent Document 7: Experientia, Vol. 46, p. 94 (1990)
非特許文献 8:Biochem. Biophys. Res. Commun. , Vol. 235, p. 641(1997) 非特許文献 9: Drugs of Today, Vol. 36, p.415(2000)  Non-Patent Document 8: Biochem.Biophys.Res.Commun., Vol. 235, p. 641 (1997) Non-Patent Document 9: Drugs of Today, Vol. 36, p. 415 (2000)
非特許文献 10:CNS Drug Reviews, Vol.8, p. 31(2002)  Non-patent document 10: CNS Drug Reviews, Vol. 8, p. 31 (2002)
非特許文献 11 :J. Pharmacol. Exp. Ther. , Vol. 288, p. 6(1999)  Non-Patent Document 11: J. Pharmacol.Exp.Ther., Vol. 288, p. 6 (1999)
非特許文献 12:Biochem. J. , Vol. 325, p. 129(1997)  Non-Patent Document 12: Biochem.J., Vol. 325, p. 129 (1997)
非特許文献 13 :J. Biol. Chem.， Vol. 276, p.47078(2001)  Non-Patent Document 13: J. Biol. Chem., Vol. 276, p. 47078 (2001)
非特許文献 14:Bioorg. Med. Chem. , Vol. 10, p. 1719(2002)  Non-Patent Document 14: Bioorg.Med.Chem., Vol. 10, p. 1719 (2002)
特許文献 1:国際公開第 99/25719号  Patent Document 1: WO 99/25719
特許文献 2：特開 2000 - 327689号公報  Patent Document 2: Japanese Patent Application Laid-Open No. 2000-327689
発明の開示  Disclosure of the invention
発明が解決しょうとする課題  Problems to be solved by the invention
[0007] 本発明の目的は、新規な ct ァシルアミノー N (ジァミノホスフィエル)ラタタム誘導 体及びこれらを有効成分とする記憶及び認識障害に対する治療剤又は予防剤及び プロリルオリゴぺプチダーゼ阻害剤を提供することにある。  [0007] An object of the present invention is to provide a novel ct-acylamino-N (diaminophosphiel) ratatam derivative, a therapeutic or prophylactic agent for memory and cognitive impairment, and a prolyl oligopeptidase inhibitor comprising the same as an active ingredient. It is in.
課題を解決するための手段  Means for solving the problem
[0008] 本発明者らは、スルフォスチン誘導体について鋭意研究を行ったところ、一般式（1 )で表される新規な α ァシルアミノー Ν (ジァミノホスフィニル)ラタタム誘導体及びそ の薬理学的に許容し得る塩がプロリルオリゴぺプチダーゼ阻害活性を有することを見 い出し、本発明を完成するに至った。 [0008] The present inventors have conducted intensive studies on sulfostin derivatives. As a result, a novel α-acylamino- (diaminophosphinyl) ratatam derivative represented by the general formula (1) and its derivative were obtained. It has been found that a pharmacologically acceptable salt of the compound has prolyl oligopeptidase inhibitory activity, and has completed the present invention.
[0009] すなわち、本発明は次の（1)一 (28)に関するものである。  That is, the present invention relates to the following (1)-(28).
(1)一般式 (1)  (1) General formula (1)
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[0011] [式中、 Rは水素原子、低級アルキル基、シクロアルキル基、ァリーノレ基、ヘテロァリ ール基、低級アルケニル基、低級アルキルアミノ基、ァリーノレアミノ基、ヘテロァリー ノレアミノ基、低級アルコキシ基、ァリールォキシ基、ピロリジニル基、 Ν_保護ピロリジ ニル基、ベンジル基、又はベンジルォキシ基を示し、それぞれの基は置換されてもよ く、置換される場合には低級アルキル基、シクロアルキル基、ァリール基、ヘテロァリ ール基、低級アルコキシ基、ベンジルォキシ基、ァリールォキシ基、水酸基、アミノ基 、低級アルキルアミノ基、ジ低級アルキルアミノ基、 Ν_保護アミノ基、カルボキシル基 、低級アルコキシカルボニル基、ベンジルォキシカルボニル基、チオール基、低級ァ ルキルチオ基、ハロゲン原子、シァノ基、ニトロ基、力ルバモイル基、低級アルキルァ ミノカノレボニノレ基、又はァリールァミノカルボニル基で置換される。 Xはカルボニル基（ _CO_)、チォカルボニル基（一 CS—）、又はスルホニル基（一 SO―)を示す。 Y及び Z  [0011] [wherein, R is a hydrogen atom, a lower alkyl group, a cycloalkyl group, an aryl group, a heteroaryl group, a lower alkenyl group, a lower alkylamino group, an arylamino group, a heteroarylamino group, a lower alkoxy group, an aryloxy group , A pyrrolidinyl group, a Ν-protected pyrrolidinyl group, a benzyl group, or a benzyloxy group, each of which may be substituted and, if substituted, a lower alkyl group, a cycloalkyl group, an aryl group, a heteroaryl group. Group, lower alkoxy group, benzyloxy group, aryloxy group, hydroxyl group, amino group, lower alkylamino group, di-lower alkylamino group, Ν_protected amino group, carboxyl group, lower alkoxycarbonyl group, benzyloxycarbonyl group, thiol Group, lower alkylthio group, halogen atom, Amino group, a nitro group, a force Rubamoiru group is substituted with a lower Arukirua amino Kano levo Nino les group, or § reel § amino group. X represents a carbonyl group (_CO_), a thiocarbonyl group (-CS-), or a sulfonyl group (-SO-). Y and Z
2  2
は同一又は異なっていてよぐ水素原子、スルホン酸基、低級アルキル基、ァリール 基、ヘテロァリール基、シクロアルキル基、低級ァシル基、ァリールカルボニル基、へ テロアリールカルボニル基、シクロアルカンカルボニル基、低級アルケニルカルボ二 ル基、低級アルキルアミノカルボニル基、又はァリールァミノカルボ二ル基を示し、そ れぞれの基は置換されてもよぐ置換される場合には低級アルキル基、ァリール基、 ヘテロァリール基、低級アルコキシ基、ァリールォキシ基、ベンジルォキシ基、ニトロ 基、ハロゲン原子、水酸基、アミノ基、低級アルキルアミノ基、ジ低級アルキルアミノ基 、 N—保護ァミノ基、カルボキシル基、低級アルコキシカルボニル基、又はシァノ基で 置換される。 Qは _ (CH ) _(nは 0— 3を示す）を示す。 ]で表されるひ—ァシルァミノ May be the same or different and represent a hydrogen atom, a sulfonic acid group, a lower alkyl group, an aryl group, a heteroaryl group, a cycloalkyl group, a lower acyl group, an arylcarbonyl group, a heteroarylcarbonyl group, a cycloalkanecarbonyl group, a lower Represents an alkenylcarbonyl group, a lower alkylaminocarbonyl group, or an arylaminocarbyl group, each of which may be substituted or, if substituted, a lower alkyl group, an aryl group, Heteroaryl group, lower alkoxy group, aryloxy group, benzyloxy group, nitro Group, a halogen atom, a hydroxyl group, an amino group, a lower alkylamino group, a di-lower alkylamino group, an N-protected amino group, a carboxyl group, a lower alkoxycarbonyl group, or a cyano group. Q indicates _ (CH) _ (n indicates 0-3). [Ascylamino]
2 n  2 n
-N—(ジァミノホスフィエル)ラタタム誘導体又はその薬理学的に許容される塩を有効 成分とするプロリルオリゴぺプチダーゼ阻害剤、  A prolyl oligopeptidase inhibitor comprising -N- (diaminophosphiel) ratatam derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient;
(2)—般式（1)において、 Rは水素原子、低級アルキル基、シクロアルキル基、ァリー ル基、ヘテロァリール基、低級アルケニル基、低級アルキルアミノ基、ァリールァミノ 基、ヘテロァリールアミノ基、低級アルコキシ基、ァリールォキシ基、ピロリジニル基、 N-保護ピロリジニル基、ベンジル基、又はベンジルォキシ基を示し、それぞれの基 は置換されてもよぐ置換される場合には低級アルキル基、シクロアルキル基、ァリー ル基、ヘテロァリール基、低級アルコキシ基、ベンジルォキシ基、ァリールォキシ基、 水酸基、アミノ基、低級アルキルアミノ基、ジ低級アルキルアミノ基、 N -保護ァミノ基 (2) In the general formula (1), R represents a hydrogen atom, a lower alkyl group, a cycloalkyl group, an aryl group, a heteroaryl group, a lower alkenyl group, a lower alkylamino group, an arylamino group, a heteroarylamino group, Represents an alkoxy group, aryloxy group, pyrrolidinyl group, N-protected pyrrolidinyl group, benzyl group or benzyloxy group, each of which may be substituted or, if substituted, lower alkyl, cycloalkyl, aryl Group, heteroaryl group, lower alkoxy group, benzyloxy group, aryloxy group, hydroxyl group, amino group, lower alkylamino group, di-lower alkylamino group, N-protected amino group
、カルボキシル基、低級アルコキシカルボニル基、ベンジルォキシカルボニル基、チ オール基、低級アルキルチオ基、ハロゲン原子、シァノ基、ニトロ基、力ルバモイル基 、低級アルキルアミノカルボニル基、及びァリールァミノカルボニル基からなる群から 選択される 1一 3個の置換基で置換され、 Xはカルボニル基（_CO_)又はスルホニル 基 (- SO -)を示す前記（1)記載のプロリルオリゴぺプチダーゼ阻害剤、 , Carboxyl, lower alkoxycarbonyl, benzyloxycarbonyl, thiol, lower alkylthio, halogen, cyano, nitro, carbamoyl, lower alkylaminocarbonyl, and arylaminocarbonyl groups The prolyl oligopeptidase inhibitor according to the above (1), wherein the substituent is substituted with one to three substituents selected from the group consisting of: a carbonyl group (_CO_) or a sulfonyl group (-SO-);
2  2
(3)—般式（1)において、 Rは低級アルキル基、ベンジル基、又はベンジルォキシ基 を示し、低級アルキル基並びにベンジル基は置換されてもよぐ低級アルキル基が置 換される場合にはァリール基、ヘテロァリール基、シクロアルキル基、ァリールォキシ 基、アルキルチオ基、及び N—保護ァミノ基からなる群から選択される 1一 3個の置換 基で置換され、ベンジル基が置換される場合には低級アルコキシ基又はニトロ基で 置換され、 Xはカルボニル基 (_CO_)又はスルホニル基 (一 SO -)を示す前記（1)記  (3) In the general formula (1), R represents a lower alkyl group, a benzyl group, or a benzyloxy group, and the lower alkyl group and the benzyl group are substituted with a lower alkyl group which may be substituted. Substituted with one to three substituents selected from the group consisting of aryl, heteroaryl, cycloalkyl, aryloxy, alkylthio, and N-protected amino, and lower when benzyl is substituted. X is substituted with an alkoxy group or a nitro group, and X represents a carbonyl group (_CO_) or a sulfonyl group (1-SO-);
2  2
載のプロリルオリゴぺプチダーゼ阻害剤、 Prolyl oligopeptidase inhibitor,
(4)一般式（1)において、 Rは低級アルキル基、ベンジル基、又はベンジルォキシ基 を示し、低級アルキル基並びにベンジル基は置換されてもよぐ低級アルキル基が置 換される場合にはァリール基、ヘテロァリール基、シクロアルキル基、ァリールォキシ 基、アルキルチオ基、及び N—保護ァミノ基からなる群から選択される 1一 3個の置換 基で置換され、ベンジル基が置換される場合には低級アルコキシ基又はニトロ基で 置換され、 Xカルボニル基 (_CO_)を示す前記（1)記載のプロリルオリゴぺプチダー ゼ阻害剤、 (4) In the general formula (1), R represents a lower alkyl group, a benzyl group or a benzyloxy group, and the lower alkyl group and the benzyl group are aryl when a lower alkyl group which may be substituted is replaced. Groups selected from the group consisting of a group, a heteroaryl group, a cycloalkyl group, an aryloxy group, an alkylthio group, and an N-protected amino group A prolyl oligopeptidase inhibitor according to the above (1), which is substituted by a lower alkoxy group or a nitro group when it is substituted with a benzyl group, and which represents an X carbonyl group (_CO_).
(5)—般式（1)において、 Rは低級アルキル基又はベンジルォキシ基を示し、低級ァ ルキル基は置換されてもよぐ置換される場合にはフヱニル基、メトキシフヱニル基、 ニトロフエニル基、インドリル基、シクロへキシル基、ベンジルォキシカルボニルァミノ 基からなる群から選択される 1一 2個の置換基で置換され、 Xはカルボニル基 (一 CO -)を示す前記（1)記載のプロリルオリゴぺプチダーゼ阻害剤、  (5) In the general formula (1), R represents a lower alkyl group or a benzyloxy group, and the lower alkyl group may be substituted or, if substituted, a phenyl group, a methoxyphenyl group, a nitrophenyl group, an indolyl group. X is substituted with one or two substituents selected from the group consisting of a cyclohexyl group and a benzyloxycarbonylamino group, and X represents a carbonyl group (1-CO-). A peptidase inhibitor,
(6)一般式（1)において、 Rは低級アルキル基又はベンジルォキシ基を示し、低級ァ ルキル基は置換されてもよぐ置換される場合にはフエ二ル基、メトキシフエニル基、 ニトロフエニル基、インドリル基、シクロへキシル基、ベンジルォキシカルボニルァミノ 基からなる群から選択される 1一 2個の置換基で置換され、 Xはカルボニル基 (一 CO -)を示し、 Y及び Zはどちらか一方は水素原子を示し、他方はスルホン酸基、低級ァ ルキル基、ァリーノレ基、ヘテロァリール基、シクロアルキル基、低級ァシル基、ァリー ルカルボ二ノレ基、ヘテロァリールカルボニル基、シクロアルカンカルボニル基、低級 アルケニルカルボニル基、低級アルキルアミノカルボニル基、又はァリールァミノカル ボニル基を示し、それぞれの基は置換されてもよぐ置換される場合には低級アルキ ル基、ァリール基、ヘテロァリール基、低級アルコキシ基、ァリールォキシ基、ベンジ ルォキシ基、ニトロ基、ハロゲン原子、水酸基、アミノ基、低級アルキルアミノ基、ジ低 級アルキルアミノ基、 N—保護アミノ基、カルボキシル基、低級アルコキシカルボニル 基、又はシァノ基で置換される前記（1)記載のプロリルオリゴぺプチダーゼ阻害剤、 (7)—般式（1)において、 Rは低級アルキル基又はベンジルォキシ基を示し、低級ァ ルキル基は置換されてもよぐ置換される場合にはフヱニル基、メトキシフヱニル基、 ニトロフエニル基、インドリル基、シクロへキシル基、ベンジルォキシカルボニルァミノ 基からなる群から選択される 1一 2個の置換基で置換され、 Xはカルボニル基 (一 CO -)を示し、 Y及び Zはどちらか一方は水素原子を示し、他方はスルホン酸基、低級ァ シノレ基、ァリールカルボニル基、ヘテロァリールカルボニル基、シクロアルカンカルボ ニル基、低級アルケニルカルボニル基、又はァリールァミノカルボ二ル基を示し、そ れぞれの基は置換されてもよ 置換される場合には低級アルキル基、ァリール基、 低級アルコキシ基、ァリールォキシ基、ベンジルォキシ基、ニトロ基、ハロゲン原子、 又は水酸基で置換される前記（1)記載のプロリルオリゴぺプチダーゼ阻害剤、(6) In the general formula (1), R represents a lower alkyl group or a benzyloxy group, and the lower alkyl group may be substituted or, if substituted, a phenyl group, a methoxyphenyl group, a nitrophenyl group. , Indolyl, cyclohexyl, benzyloxycarbonylamino substituted with one or two substituents selected from the group consisting of, X represents a carbonyl group (one CO-), and Y and Z are One of them represents a hydrogen atom, and the other represents a sulfonic acid group, a lower alkyl group, an arylene group, a heteroaryl group, a cycloalkyl group, a lower acyl group, an arylcarbonyl group, a heteroarylcarbonyl group, and a cycloalkanecarbonyl group. Represents a lower alkenylcarbonyl group, a lower alkylaminocarbonyl group, or an arylaminocarbonyl group, each of which may be substituted. When a lower alkyl group, an aryl group, a heteroaryl group, a lower alkoxy group, an aryloxy group, a benzyloxy group, a nitro group, a halogen atom, a hydroxyl group, an amino group, a lower alkylamino group, a di-lower alkylamino group, A prolyl oligopeptidase inhibitor according to the above (1), which is substituted with an N-protected amino group, a carboxyl group, a lower alkoxycarbonyl group, or a cyano group; (7) in the general formula (1), R represents a lower alkyl group or A benzyloxy group, wherein the lower alkyl group is a substituted or unsubstituted phenyl group, a methoxyphenyl group, a nitrophenyl group, a nitrophenyl group, an indolyl group, a cyclohexyl group, or a benzyloxycarbonylamino group. Substituted with one or two selected substituents, X represents a carbonyl group (-CO-), and Y and Z are either One represents a hydrogen atom, and the other represents a sulfonic acid group, a lower acyl group, an arylcarbonyl group, a heteroarylcarbonyl group, a cycloalkanecarbonyl group, a lower alkenylcarbonyl group, or an arylaminocarbonyl group. Indicates that Each of the groups may be substituted, and when substituted, substituted with a lower alkyl group, an aryl group, a lower alkoxy group, an aryloxy group, a benzyloxy group, a nitro group, a halogen atom, or a hydroxyl group. Described prolyl oligopeptidase inhibitor,
(8)—般式（1)において、 Rは低級アルキル基又はベンジルォキシ基を示し、低級ァ ルキル基は置換されてもよぐ置換される場合にはフヱニル基、メトキシフヱニル基、 ニトロフエニル基、インドリル基、シクロへキシル基、ベンジルォキシカルボニルァミノ 基からなる群から選択される 1一 2個の置換基で置換され、 Xはカルボニル基 (一 CO -)を示し、 Y及び Zはどちらか一方は水素原子を示し、他方はスルホン酸基、低級ァ シル基、又はァリールァミノカルボ二ル基を示し、低級ァシル基及びァリールアミノカ ルボニル基は置換されてもよぐ置換される場合には低級アルコキシ基、ァリールォ キシ基、ペンジノレオキシ基、ハロゲン原子、又は水酸基で置換される前記（1)記載の プロリルオリゴぺプチダーゼ阻害剤、 (8) In the general formula (1), R represents a lower alkyl group or a benzyloxy group, and the lower alkyl group may be substituted or, if substituted, a phenyl group, a methoxyphenyl group, a nitrophenyl group, an indolyl group. , Cyclohexyl, benzyloxycarbonylamino, substituted with one or two substituents, X represents a carbonyl group (one CO-), and Y and Z are either one of Represents a hydrogen atom, and the other represents a sulfonic acid group, a lower acyl group, or an arylaminocarbonyl group, and the lower acyl group and the arylaminocarbonyl group may be substituted or lower when substituted. The prolyl oligopeptidase inhibitor according to the above (1), which is substituted with an alkoxy group, an aryloxy group, a pendinoleoxy group, a halogen atom, or a hydroxyl group;
(9)一般式（1)において、 Rは低級アルキル基又はベンジルォキシ基を示し、低級ァ ルキル基は置換されてもよぐ置換される場合にはフエ二ル基、メトキシフエニル基、 ニトロフエニル基、インドリル基、シクロへキシル基、ベンジルォキシカルボニルァミノ 基からなる群から選択される 1一 2個の置換基で置換され、 Xはカルボニル基 (一 CO -)を示し、 Y及び Zはどちらか一方は水素原子を示し、他方はスルホン酸基、低級ァ シル基、又はフエニルァミノカルボ二ル基を示し、低級ァシル基は置換されてもよぐ 置換される場合にはフヱノキシ基、又はペンジノレオキシ基で置換される前記（1)記載 のプロリルオリゴぺプチダーゼ阻害剤、  (9) In the general formula (1), R represents a lower alkyl group or a benzyloxy group, and the lower alkyl group may be substituted or, if substituted, a phenyl group, a methoxyphenyl group, a nitrophenyl group. , Indolyl, cyclohexyl, benzyloxycarbonylamino substituted with one or two substituents selected from the group consisting of, X represents a carbonyl group (one CO-), and Y and Z are One of them represents a hydrogen atom, the other represents a sulfonic acid group, a lower acyl group, or a phenylaminocarbonyl group, and the lower acyl group may or may not be substituted. Or the prolyl oligopeptidase inhibitor according to the above (1), which is substituted with a pendinoleoxy group.
(10)—般式（1)において、 Rは低級アルキル基又はベンジルォキシ基を示し、低級 アルキル基は置換されてもよ 置換される場合にはフヱニル基、メトキシフヱニル基 (10) In the general formula (1), R represents a lower alkyl group or a benzyloxy group, and the lower alkyl group may be substituted or, if substituted, a phenyl group or a methoxyphenyl group.
、ニトロフエニル基、インドリル基、シクロへキシル基、ベンジルォキシカルボニルァミノ 基からなる群から選択される 1一 2個の置換基で置換され、 Xはカルボニル基 (一 CO -)を示し、 Y及び Zはどちらか一方は水素原子を示し、他方はスルホン酸基、低級ァ シル基、又はフエニルァミノカルボ二ル基を示し、低級ァシル基は置換されてもよぐ 置換される場合にはフヱノキシ基、又はペンジノレオキシ基で置換され、 Qは一 (CH ) , A nitrophenyl group, an indolyl group, a cyclohexyl group, and a benzyloxycarbonylamino group, which are substituted with one or two substituents, X represents a carbonyl group (-CO-), and Y represents And one of Z represents a hydrogen atom, and the other represents a sulfonic acid group, a lower acyl group, or a phenylaminocarbonyl group, and the lower acyl group may or may not be substituted. Is substituted with a phenoxy group or a pentinoleoxy group, and Q is one (CH 2)
2 2 twenty two
-を示す前記（1)記載のプロリルオリゴぺプチダーゼ阻害剤、 [0013] (11)一般式（1)において、 Rはベンジルォキシ基を示す力、又はフエニル基、メトキ シフエ二ル基、ニトロフエニル基、インドリル基、シクロへキシル基、及びべンジルォキ シカルボニルァミノ基からなる群から選択される 1一 2個の置換基で置換されているメ チル基又はェチル基を示し、 Xはカルボニル基 (-CO-)を示し、 Y及び Zはどちらか 一方は水素原子を示し、他方はスルホン酸基、フヱノキシァセチル基、ベンジルォキ シァセチル基、又はフエニルァミノカルボ二ル基を示し、 Qは一（CH ) —を示す前記（ -Showing the prolyl oligopeptidase inhibitor according to (1), (11) In the general formula (1), R represents a benzyloxy group, or a phenyl group, a methoxyphenyl group, a nitrophenyl group, an indolyl group, a cyclohexyl group, and a benzyloxycarbonylamino group. Represents a methyl or ethyl group substituted by one or two substituents selected from the group consisting of: X represents a carbonyl group (--CO--); and Y or Z represents a hydrogen atom And the other represents a sulfonic acid group, a phenyloxyacetyl group, a benzyloxyacetyl group, or a phenylaminocarbonyl group, and Q represents one (CH 2) —
2 2  twenty two
1)記載のプロリルオリゴぺプチダーゼ阻害剤、  1) the prolyl oligopeptidase inhibitor according to
(12)記憶及び認識障害を改善又は治療するための前記（1) - (11)のいずれか一 項に記載のプロリルオリゴぺプチダーゼ阻害剤、  (12) The prolyl oligopeptidase inhibitor according to any one of the above (1) to (11) for improving or treating memory and cognitive impairment,
(13)記憶及び認識障害が健忘症である前記（12)記載のプロリルオリゴぺプチダー ゼ阻害剤、  (13) The prolyl oligopeptidase inhibitor according to the above (12), wherein the memory and cognitive impairment is amnesia,
(14)記憶及び認識障害が痴呆症である前記（12)記載のプロリルオリゴぺプチダー ゼ阻害剤、  (14) the prolyl oligopeptidase inhibitor according to (12), wherein the memory and cognitive impairment is dementia;
(15)シャガス病を予防又は治療するための前記（1) - (11)のいずれか一項に記載 のプロリルオリゴぺプチダーゼ阻害剤、  (15) The prolyl oligopeptidase inhibitor according to any one of (1) to (11) for preventing or treating Chagas disease,
[0014] (16)トリパノゾーマの細胞内への感染を阻害するための前記（15)記載のプロリルォ リゴぺプチダーゼ阻害剤、  (16) The prolyloligopeptidase inhibitor according to the above (15), for inhibiting infection of trypanosomal cells.
(17)—般式 (1)  (17) —General formula (1)
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[0016] (式中、 Rは水素原子、低級アルキル基、シクロアルキル基、ァリーノレ基、ヘテロァリ ール基、低級アルケニル基、低級アルキルアミノ基、ァリーノレアミノ基、ヘテロァリー ノレアミノ基、低級アルコキシ基、ァリールォキシ基、ピロリジニル基、 N_保護ピロリジ ニル基、ベンジル基、又はベンジルォキシ基を示し、それぞれの基は置換されてもよ ぐ置換される場合には低級アルキル基、シクロアルキル基、ァリール基、ヘテロァリ ール基、低級アルコキシ基、ベンジルォキシ基、ァリールォキシ基、水酸基、アミノ基 、低級アルキルアミノ基、ジ低級アルキルアミノ基、 N_保護アミノ基、カルボキシル基 、低級アルコキシカルボニル基、ベンジルォキシカルボニル基、チオール基、低級ァ ルキルチオ基、ハロゲン原子、シァノ基、ニトロ基、力ルバモイル基、低級アルキルァ ミノカノレボニノレ基、又はァリールァミノカルボニル基で置換される。 Xはカルボニル基（ _CO_)、チォカルボニル基（一 CS—）、又はスルホニル基（一 SO―)を示す。 Y及び Z (Wherein, R represents a hydrogen atom, a lower alkyl group, a cycloalkyl group, an aryl group, a heteroaryl group, a lower alkenyl group, a lower alkylamino group, an arylamino group, a heteroarylamino group, a lower alkoxy group, an aryloxy group , Pyrrolidinyl group, N_ protected pyrrolidi A substituted or unsubstituted lower alkyl group, a cycloalkyl group, an aryl group, a heteroaryl group, a lower alkoxy group, or a benzyloxy group. , Aryloxy group, hydroxyl group, amino group, lower alkylamino group, di-lower alkylamino group, N-protected amino group, carboxyl group, lower alkoxycarbonyl group, benzyloxycarbonyl group, thiol group, lower alkylthio group, halogen atom Or a cyano group, a nitro group, a rubamoyl group, a lower alkylaminocanoleboninole group, or an arylaminocarbonyl group. X represents a carbonyl group (_CO_), a thiocarbonyl group (-CS-), or a sulfonyl group (-SO-). Y and Z
2  2
は同一又は異なっていてよぐ水素原子、スルホン酸基、低級アルキル基、ァリール 基、ヘテロァリール基、シクロアルキル基、低級ァシル基、ァリールカルボニル基、へ テロアリールカルボニル基、シクロアルカンカルボニル基、低級アルケニルカルボ二 ル基、低級アルキルアミノカルボニル基、又はァリールァミノカルボ二ル基を示し、そ れぞれの基は置換されてもよぐ置換される場合には低級アルキル基、ァリール基、 ヘテロァリール基、低級アルコキシ基、ァリールォキシ基、ベンジルォキシ基、ニトロ 基、ハロゲン原子、水酸基、アミノ基、低級アルキルアミノ基、ジ低級アルキルアミノ基May be the same or different and represent a hydrogen atom, a sulfonic acid group, a lower alkyl group, an aryl group, a heteroaryl group, a cycloalkyl group, a lower acyl group, an arylcarbonyl group, a heteroarylcarbonyl group, a cycloalkanecarbonyl group, a lower Represents an alkenylcarbonyl group, a lower alkylaminocarbonyl group, or an arylaminocarbyl group, each of which may be substituted or, if substituted, a lower alkyl group, an aryl group, Heteroaryl group, lower alkoxy group, aryloxy group, benzyloxy group, nitro group, halogen atom, hydroxyl group, amino group, lower alkylamino group, di-lower alkylamino group
、 N—保護ァミノ基、カルボキシル基、低級アルコキシカルボニル基、又はシァノ基で 置換される。 Qは- (CH ) _(nは 0— 3を示す）を示す。但し、 Rがベンジルォキシ基 , N-substituted amino, carboxyl, lower alkoxycarbonyl, or cyano groups. Q represents-(CH) _ (n represents 0-3). Where R is a benzyloxy group
2 n  2 n
、 Xがカルボニル基（一 C〇一）であり、かつ Y及び Zの両方が水素原子の組み合わせと 、Y及び Zの一方が水素原子で他方がスルホン酸基の組み合わせである化合物群は 除く。 )で表されるひ—アシノレアミノー Ν— (ジァミノホスフィニル)ラタタム誘導体又はそ の薬理学的に許容される塩、  And X is a carbonyl group (1 C-1), and both Y and Z are a combination of a hydrogen atom, and a compound group in which one of Y and Z is a hydrogen atom and the other is a combination of a sulfonic acid group is excluded. )-(Aminoleamino-)-(diaminophosphinyl) latatam derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof,
(18)—般式（1)において、 Rは水素原子、低級アルキル基、シクロアルキル基、ァリ ール基、ヘテロァリール基、低級アルケニル基、低級アルキルアミノ基、ァリールアミ ノ基、ヘテロァリールアミノ基、低級アルコキシ基、ァリールォキシ基、ピロリジニル基 、 Ν—保護ピロリジニル基、ベンジル基、又はベンジルォキシ基を示し、それぞれの基 は置換されてもよぐ置換される場合には低級アルキル基、シクロアルキル基、ァリー ル基、ヘテロァリール基、低級アルコキシ基、ベンジルォキシ基、ァリールォキシ基、 水酸基、アミノ基、低級アルキルアミノ基、ジ低級アルキルアミノ基、 Ν -保護ァミノ基 、カルボキシル基、低級アルコキシカルボニル基、ベンジルォキシカルボニル基、チ オール基、低級アルキルチオ基、ハロゲン原子、シァノ基、ニトロ基、力ルバモイル基 、低級アルキルアミノカルボニル基、及びァリールァミノカルボニル基力 なる群から 選択される 1一 3個の置換基で置換され、 Xはカルボニル基 (_CO_)又はスルホニル 基 (_SO—）を示す前記（17)記載のひ—ァシルァミノ— N_ (ジァミノホスフィエル）ラタ (18) In the general formula (1), R represents a hydrogen atom, a lower alkyl group, a cycloalkyl group, an aryl group, a heteroaryl group, a lower alkenyl group, a lower alkylamino group, an arylamino group, a heteroarylamino group. A lower alkoxy group, an aryloxy group, a pyrrolidinyl group, a Ν-protected pyrrolidinyl group, a benzyl group, or a benzyloxy group, each of which may be substituted or a lower alkyl group, a cycloalkyl group , Aryl, heteroaryl, lower alkoxy, benzyloxy, aryloxy, hydroxyl, amino, lower alkylamino, di-lower alkylamino, 保護 -protected amino , Carboxyl, lower alkoxycarbonyl, benzyloxycarbonyl, thiol, lower alkylthio, halogen, cyano, nitro, rubamoyl, lower alkylaminocarbonyl, and arylaminocarbonyl groups And X is a carbonyl group (_CO_) or a sulfonyl group (_SO-), wherein X is substituted with one to three substituents selected from the group consisting of: ) Rata
2  2
タム誘導体又はその薬理学的に許容される塩、 Tom derivatives or pharmacologically acceptable salts thereof,
(19)一般式（1)において、 Rは低級アルキル基、ベンジル基、又はべンジルォキシ 基を示し、低級アルキル基並びにベンジル基は置換されてもよぐ低級アルキル基が 置換される場合にはァリール基、ヘテロァリール基、シクロアルキル基、ァリールォキ シ基、アルキルチオ基、及び N—保護ァミノ基からなる群から選択される 1一 3個の置 換基で置換され、ベンジル基が置換される場合には低級アルコキシ基又はニトロ基 で置換されることを示し、 Xはカルボニル基（-CO-)又はスルホニル基（一 SO—）を  (19) In the general formula (1), R represents a lower alkyl group, a benzyl group, or a benzyloxy group, and the lower alkyl group and the benzyl group may be substituted or aryl when the lower alkyl group is substituted. Group, a heteroaryl group, a cycloalkyl group, an aryloxy group, an alkylthio group, and an N-protected amino group. X represents a carbonyl group (-CO-) or a sulfonyl group (1-SO-).
2 示す前記（ 17)記載の α—ァシルアミノー Ν—（ジァミノホスフィニル）ラタタム誘導体又 はその薬理学的に許容される塩、  2. The α-acylamino-p- (diaminophosphinyl) ratatam derivative or the pharmaceutically acceptable salt thereof according to the above (17),
(20)—般式（1)において、 Rは低級アルキル基、ベンジル基、又はべンジルォキシ 基を示し、低級アルキル基並びにベンジル基は置換されてもよぐ低級アルキル基が 置換される場合にはァリール基、ヘテロァリール基、シクロアルキル基、ァリールォキ シ基、アルキルチオ基、及び Ν—保護ァミノ基からなる群から選択される 1一 3個の置 換基で置換され、ベンジル基が置換される場合には低級アルコキシ基又はニトロ基 で置換され、 Xはカルボニル基 (_CO_)を示す前記（17)記載のひ—ァシルァミノ— N —(ジァミノホスフィエル)ラタタム誘導体又はその薬理学的に許容される塩、  (20) In the general formula (1), R represents a lower alkyl group, a benzyl group, or a benzyloxy group, and the lower alkyl group and the benzyl group may be substituted when the lower alkyl group is substituted. When substituted with one to three substituents selected from the group consisting of aryl, heteroaryl, cycloalkyl, aryloxy, alkylthio, and Ν-protected amino, and benzyl is substituted. Is substituted by a lower alkoxy group or a nitro group, and X represents a carbonyl group (_CO_). The polyamino-N- (diaminophosphiel) ratatam derivative according to the above (17) or a pharmaceutically acceptable salt thereof. salt,
(21)一般式（1)において、 Rは低級アルキル基又はベンジルォキシ基を示し、低級 アルキル基は置換されてもよ 置換される場合にはフヱニル基、メトキシフヱニル基 、ニトロフエニル基、インドリル基、シクロへキシル基、ベンジルォキシカルボニルァミノ 基からなる群から選択される 1一 2個の置換基で置換され、 Xはカルボニル基 (一 CO -)を示す前記（ 17)記載のひ—ァシルアミノー N— (ジァミノホスフィニル)ラタタム誘導 体又はその薬理学的に許容される塩、 (21) In the general formula (1), R represents a lower alkyl group or a benzyloxy group, and the lower alkyl group may be substituted or, if substituted, a phenyl group, a methoxyphenyl group, a nitrophenyl group, an indolyl group, a cyclohexyl group. X is substituted with one or two substituents selected from the group consisting of a xyl group and a benzyloxycarbonylamino group, and X represents a carbonyl group (one CO—); (Diaminophosphinyl) ratatam derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof,
(22)—般式（1)において、 Rは低級アルキル基又はベンジルォキシ基を示し、低級 アルキル基は置換されてもよ 置換される場合にはフヱニル基、メトキシフヱニル基 、ニトロフエニル基、インドリル基、シクロへキシル基、ベンジルォキシカルボニルァミノ 基からなる群から選択される 1一 2個の置換基で置換され、 Xはカルボニル基 (一 CO -)を示し、 Y及び Zはどちらか一方は水素原子を示し、他方はスルホン酸基、低級ァ ルキル基、ァリーノレ基、ヘテロァリール基、シクロアルキル基、低級ァシル基、ァリー ルカルボニル基、ヘテロァリールカルボニル基、シクロアルカンカルボニル基、低級 アルケニルカルボニル基、低級アルキルアミノカルボニル基、又はァリールァミノカル ボニル基を示し、それぞれの基は置換されてもよぐ置換される場合には低級アルキ ル基、ァリール基、ヘテロァリール基、低級アルコキシ基、ァリールォキシ基、ベンジ ルォキシ基、ニトロ基、ハロゲン原子、水酸基、アミノ基、低級アルキルアミノ基、ジ低 級アルキルアミノ基、 N—保護ァミノ基、カルボキシル基、低級アルコキシカルボニル 基、又はシァノ基で置換される前記（17)記載の α _ァシルアミノー N—（ジアミノホスフ ィニル)ラタタム誘導体又はその薬理学的に許容される塩、 (22) In the general formula (1), R represents a lower alkyl group or a benzyloxy group, The alkyl group may be substituted, and if substituted, one or two selected from the group consisting of phenyl, methoxyphenyl, nitrophenyl, indolyl, cyclohexyl, and benzyloxycarbonylamino. X represents a carbonyl group (-CO-), one of Y and Z represents a hydrogen atom, and the other represents a sulfonic acid group, a lower alkyl group, an aryl group, a heteroaryl group, a cycloalkyl group. A lower acryl group, an arylcarbonyl group, a heteroarylcarbonyl group, a cycloalkanecarbonyl group, a lower alkenylcarbonyl group, a lower alkylaminocarbonyl group, or an arylaminocarbonyl group, each of which is substituted. When substituted by lower alkyl group, aryl group, heteroaryl group, lower alkyl group Group, aryloxy group, benzyloxy group, nitro group, halogen atom, hydroxyl group, amino group, lower alkylamino group, di-lower alkylamino group, N-protected amino group, carboxyl group, lower alkoxycarbonyl group, or cyano group The substituted α_acylamino-N- (diaminophosphinyl) ratatum derivative or the pharmaceutically acceptable salt thereof according to the above (17),
(23)—般式（1)において、 Rは低級アルキル基又はベンジルォキシ基を示し、低級 アルキル基は置換されてもよぐ置換される場合にはフエニル基、メトキシフヱニル基 (23) In the general formula (1), R represents a lower alkyl group or a benzyloxy group, and the lower alkyl group may be substituted or, if substituted, a phenyl group or a methoxyphenyl group.
、ニトロフエ二ル基、インドリル基、シクロへキシル基、ベンジルォキシカルボニルァミノ 基からなる群から選択される 1一 2個の置換基で置換され、 Xはカルボニル基 (一 CO -)を示し、 Y及び Zはどちらか一方は水素原子を示し、他方はスルホン酸基、低級ァ シノレ基、ァリールカルボニル基、ヘテロァリールカルボニル基、シクロアルカンカルボ ニル基、低級アルケニルカルボニル基、又はァリールァミノカルボ二ル基を示し、そ れぞれの基は置換されてもよ 置換される場合には低級アルキル基、ァリール基、 低級アルコキシ基、ァリールォキシ基、ベンジルォキシ基、ニトロ基、ハロゲン原子、 又は水酸基で置換される前記（ 17)記載のひ—アシノレアミノー N— (ジァミノホスフィニ ル)ラタタム誘導体又はその薬理学的に許容される塩、 Is substituted with one or two substituents selected from the group consisting of nitrophenyl, indolyl, cyclohexyl, and benzyloxycarbonylamino, and X represents a carbonyl group (1-CO-). , Y and Z each represent a hydrogen atom, and the other represents a sulfonic acid group, a lower acetyl group, an arylcarbonyl group, a heteroarylcarbonyl group, a cycloalkanecarbonyl group, a lower alkenylcarbonyl group, or an aryl group. An aminocarbonyl group, each of which may be substituted or, if substituted, a lower alkyl group, an aryl group, a lower alkoxy group, an aryloxy group, a benzyloxy group, a nitro group, a halogen atom, Or a hydroxy-substituted asinoleamino-N- (diaminophosphinyl) ratatam derivative or a pharmaceutically acceptable derivative thereof according to the above (17). ,
(24)—般式（1)において、 Rは低級アルキル基又はベンジルォキシ基を示し、低級 アルキル基は置換されてもよ 置換される場合にはフヱニル基、メトキシフヱニル基 (24) In the general formula (1), R represents a lower alkyl group or a benzyloxy group, and the lower alkyl group may be substituted or, if substituted, a phenyl group or a methoxyphenyl group.
、ニトロフエニル基、インドリル基、シクロへキシル基、ベンジルォキシカルボニルァミノ 基からなる群から選択される 1一 2個の置換基で置換され、 Xはカルボニル基 (一 CO -)を示し、 Y及び zはどちらか一方は水素原子を示し、他方はスルホン酸基、低級ァ シル基、又はァリールァミノカルボ二ル基を示し、低級ァシル基及びァリールアミノカ ルポ二ル基は置換されてもよぐ置換される場合には低級アルコキシ基、ァリールォ キシ基、ベンジルォキシ基、ハロゲン原子、又は水酸基で置換される前記（17)記載 のひ—ァシルァミノ—N—（ジァミノホスフィエル）ラタタム誘導体又はその薬理学的に許 容される塩、 , A nitrophenyl group, an indolyl group, a cyclohexyl group, and a benzyloxycarbonylamino group; and X is a carbonyl group (a CO -), One of Y and z represents a hydrogen atom, the other represents a sulfonic acid group, a lower acyl group, or an arylaminocarbonyl group, a lower acyl group and an arylaminocarboxyl group. Is substituted with a lower alkoxy group, an aryloxy group, a benzyloxy group, a halogen atom, or a hydroxyl group, and when substituted, the polyaminoamino-N- (diaminophospho) according to the above (17). Fier) ratatam derivatives or pharmacologically acceptable salts thereof,
(25)—般式（1)において、 Rは低級アルキル基又はベンジルォキシ基を示し、低級 アルキル基は置換されてもよぐ置換される場合にはフエニル基、メトキシフヱニル基 、ニトロフエ二ル基、インドリル基、シクロへキシル基、ベンジルォキシカルボニルァミノ 基からなる群から選択される 1一 2個の置換基で置換され、 Xはカルボニル基 (一 CO -)を示し、 Y及び Zはどちらか一方は水素原子を示し、他方はスルホン酸基、低級ァ シル基、又はフエニルァミノカルボ二ル基を示し、低級ァシル基は置換されてもよぐ 置換される場合にはフエノキシ基、又はべンジルォキシ基で置換される前記（17)記 載の α—アシノレアミノー N— (ジァミノホスフィエル)ラタタム誘導体又はその薬理学的に 許容される塩、  (25) In the general formula (1), R represents a lower alkyl group or a benzyloxy group, and the lower alkyl group may be substituted or, if substituted, a phenyl group, a methoxyphenyl group, a nitrophenyl group, an indolyl group. Group, cyclohexyl group, benzyloxycarbonylamino group, is substituted with one or two substituents, X represents a carbonyl group (one CO-), and Y and Z are either One represents a hydrogen atom, the other represents a sulfonic acid group, a lower acyl group, or a phenylaminocarbonyl group, and the lower acyl group may or may not be substituted. The α-acinoleamino-N- (diaminophosphiel) ratatam derivative or the pharmacologically acceptable salt thereof according to the above (17), which is substituted by a benzyloxy group;
(26)—般式（1)において、 Rは低級アルキル基又はベンジルォキシ基を示し、低級 アルキル基は置換されてもよぐ置換される場合にはフエニル基、メトキシフヱニル基 、ニトロフエニル基、インドリル基、シクロへキシル基、ベンジルォキシカルボニルァミノ 基からなる群から選択される 1一 2個の置換基で置換されることを示し、 Xはカルボ二 ル基 (-CO-)を示し、 Υ及び Ζはどちらか一方は水素原子を示し、他方はスルホン酸 基、低級ァシル基、又はフヱニルァミノカルボ二ル基を示し、低級ァシル基は置換さ れてもよぐ置換される場合にはフエノキシ基、又はペンジノレオキシ基で置換される、 Qは _(CH )—を示す前記（17)記載のひ—ァシルァミノ— N_ (ジァミノホスフィエル） (26) In the general formula (1), R represents a lower alkyl group or a benzyloxy group, and when the lower alkyl group is substituted or substituted, a phenyl group, a methoxyphenyl group, a nitrophenyl group, an indolyl group, X is substituted with one or two substituents selected from the group consisting of a cyclohexyl group and a benzyloxycarbonylamino group, X represents a carbonyl group (-CO-), Υ and Ζ represents a hydrogen atom, the other represents a sulfonic acid group, a lower acyl group, or a phenylaminocarbonyl group, and the lower acryl group may be substituted or substituted. Is substituted with a phenoxy group or a pentinoleoxy group, and Q represents _ (CH 2) —.
2 2  twenty two
ラタタム誘導体又はその薬理学的に許容される塩、 Ratatam derivatives or pharmacologically acceptable salts thereof,
(27)—般式（1)において、 Rはベンジルォキシ基を示す力、又はフエニル基、メトキ シフエ二ル基、ニトロフエニル基、インドリル基、シクロへキシル基、及びべンジルォキ シカルボニルァミノ基からなる群から選択される 1一 2個の置換基で置換されているメ チル基又はェチル基を示し、 Xはカルボニル基 (-CO-)を示し、 Y及び Zはどちらか 一方は水素原子を示し、他方はスルホン酸基、フヱノキシァセチル基、ベンジルォキ シァセチル基、又はフエニルァミノカルボ二ル基を示し、 Qは一（CH ) —を示す前記（ (27) In the general formula (1), R represents a benzyloxy group or a phenyl group, a methoxyphenyl group, a nitrophenyl group, an indolyl group, a cyclohexyl group, and a benzyloxycarbonylamino group. Represents a methyl or ethyl group substituted by one or two substituents selected from the group, X represents a carbonyl group (-CO-), and Y and Z are either One represents a hydrogen atom, the other represents a sulfonic acid group, a phenoxyacetyl group, a benzyloxyacetyl group, or a phenylaminocarbonyl group, and Q represents one (CH 2) —
2 2  twenty two
17)記載のひ—ァシルアミノー N—（ジァミノホスフィニル）ラタタム誘導体又はその薬理 学的に許容される塩、  17) The aminoamino-N- (diaminophosphinyl) ratatam derivative or the pharmaceutically acceptable salt thereof according to the above.
(28)前記（17)— (27)のいずれか一項に記載の化合物又はその薬理学的に許容 される塩を有効成分とする哺乳動物の医薬品又は疾病の予防若しくは治療剤。 発明の効果  (28) A medicament for mammals or a prophylactic or therapeutic agent for diseases, comprising as an active ingredient the compound according to any one of (17) to (27) or a pharmacologically acceptable salt thereof. The invention's effect
[0019] 本発明によれば、スルフォスチン誘導体の新規な用途としてプロリルオリゴぺプチダ ーゼ阻害作用が提供され、また新規な化合物として α _アシノレアミノー N— (ジアミノホ スフィニル)ラタタム誘導体が提供される。また本発明によれば、新規な記憶及び認 識障害改善剤が提供され、更には新規なひ—アシノレアミノー Ν— (ジァミノホスフィエル )ラタタム誘導体を有効成分とする哺乳動物の医薬が提供される。 According to [0019] the present invention, Puroriruorigo Bae putida over peptidase inhibitory action as novel uses of sulphostin derivatives are provided, also novel as compounds alpha _ Ashinoreamino N- (Jiaminoho Sufiniru) Ratatamu derivative. Further, according to the present invention, there is provided a novel memory and cognitive impairment ameliorating agent, and further, a novel medicament for mammals containing as an active ingredient a novel asinoleamino- (diaminophosphiel) ratatam derivative. Provided.
発明を実施するための最良の形態  BEST MODE FOR CARRYING OUT THE INVENTION
[0020] 本発明において、低級アルキル基とは炭素数 1一 6の直鎖又は分岐鎖のアルキル 基を示し、例えばメチル基、ェチル基， η—プロピル基、イソプロピル基， η—ブチル基 、 sec—ブチル基、 tert—ブチル基、 n—ペンチル基、 n_へキシル基等を挙げること力 S できる。これらのうち、好ましい基としてはメチル基、ェチル基、 n—プロピル基、イソプ 口ピル基、 n—ブチル基、イソブチル基を挙げることができる。更に好ましくはメチル基 、ェチル基が挙げられる。  In the present invention, a lower alkyl group refers to a linear or branched alkyl group having 16 carbon atoms, such as a methyl group, an ethyl group, an η-propyl group, an isopropyl group, an η-butyl group, and a sec. —Butyl group, tert-butyl group, n-pentyl group, n_hexyl group and the like. Among these, preferred groups include a methyl group, an ethyl group, an n-propyl group, an isopropyl group, an n-butyl group and an isobutyl group. More preferred are a methyl group and an ethyl group.
[0021] 本発明において、ァリール基とは炭素数 6— 14の芳香族炭化水素基を示し、例え ばフエニル基、ビフヱニル基、ナフチル基、アントリル基、フエナントリル基等を挙げる こと力 Sできる。これらのうち、好ましい基としてはフエ二ル基を挙げることができる。  In the present invention, the aryl group refers to an aromatic hydrocarbon group having 6 to 14 carbon atoms, and examples thereof include a phenyl group, a biphenyl group, a naphthyl group, an anthryl group, and a phenanthryl group. Among these, a preferable group is a phenyl group.
[0022] 本発明におレ、て、ヘテロァリール基とはへテロ原子として窒素原子、酸素原子又は 硫黄原子を同一の又は異なるヘテロ原子として 1一 3個含む複素芳香族基を示し、 例えばフリル基、チェニル基、イミダゾリル基、ォキサゾリル基、チアゾリル基、ピリジ ル基、インドリル基、ピリミジニル基、ピリダジニル基等を挙げることができる。これらの うち、好ましい基としてはピリジル基、インドリル基を挙げることができる。  [0022] In the present invention, the heteroaryl group refers to a heteroaromatic group containing 13 nitrogen atoms, oxygen atoms or sulfur atoms as the same or different hetero atoms as a hetero atom, such as a furyl group Thienyl group, imidazolyl group, oxazolyl group, thiazolyl group, pyridyl group, indolyl group, pyrimidinyl group, pyridazinyl group and the like. Of these, preferred groups include a pyridyl group and an indolyl group.
[0023] 本発明において、低級アルコキシ基とは低級アルキルォキシ基のことで低級アルキ ル基は前述の通り、炭素数 1一 6の直鎖又は分岐鎖のアルキル基を示し、例えばメト キシ基、エトキシ基、 n—プロポキシ基、イソプロポキシ基、 n—ブトキシ基、イソブトキシ 基、 tert-ブトキシ基等を挙げることができる。これらのうち、好ましい基としてはメトキ シ基、エトキシ基、 tert—ブトキシ基を挙げることができる。 In the present invention, a lower alkoxy group means a lower alkyloxy group and a lower alkyl group. As described above, the alkyl group represents a linear or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, such as a methoxy group, an ethoxy group, an n-propoxy group, an isopropoxy group, an n-butoxy group, an isobutoxy group, -Butoxy group and the like. Among these, preferred groups include a methoxy group, an ethoxy group, and a tert-butoxy group.
[0024] 本発明において、ァリールォキシ基のァリール基は前述の通り、炭素数 6— 14の芳 香族炭化水素基を示し、例えば、フヱノキシ基、ナフトキシ基、ビフヱニルォキシ基、 アントリルォキシ基、フエナントリルォキシ基等を挙げることができる。これらのうち、好 ましレ、基としてはフエノキシ基、ナフトキシ基を挙げることができる。  In the present invention, the aryl group of the aryloxy group is, as described above, an aromatic hydrocarbon group having 6 to 14 carbon atoms, and examples thereof include a phenoxy group, a naphthoxy group, a biphenyloxy group, an anthroxy group, and a phenanthroxy group. Xyl groups and the like can be mentioned. Of these, preferred groups include phenoxy and naphthoxy groups.
[0025] 本発明において、低級アルケニル基とは炭素数 2— 6の直鎖又は分岐鎖のアルケ 二ル基を示し、例えばビニル基、ァリル基、イソプロぺニル基、 3-ブテニル基等を挙 げること力 Sできる。これらのうち、好ましい基としてはビニル基を挙げることができる。  In the present invention, a lower alkenyl group refers to a linear or branched alkenyl group having 2 to 6 carbon atoms, such as a vinyl group, an aryl group, an isopropyl group, and a 3-butenyl group. S power Among these, a preferred group is a vinyl group.
[0026] 本発明において、シクロアルキル基とは炭素数 3— 8の飽和環状炭化水素基を示し 、例えばシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロへキシル基、シ クロへプチル基、シクロォクチル基を挙げることができる。これらのうち、好ましい基と してはシクロペンチル基、シクロへキシル基を挙げることができる。  In the present invention, the cycloalkyl group refers to a saturated cyclic hydrocarbon group having 3 to 8 carbon atoms, such as a cyclopropyl group, a cyclobutyl group, a cyclopentyl group, a cyclohexyl group, a cycloheptyl group, a cyclooctyl group Can be mentioned. Of these, preferred groups include a cyclopentyl group and a cyclohexyl group.
[0027] 本発明において、ハロゲン原子とはフッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子 を示す。これらのうち、好ましい原子としてはフッ素原子、塩素原子、臭素原子を挙げ ること力 Sできる。  [0027] In the present invention, the halogen atom means a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, or an iodine atom. Among them, preferred atoms include a fluorine atom, a chlorine atom and a bromine atom.
[0028] 本発明において、低級アルキルアミノ基とは前述の低級アルキル基が結合したアミ ノ基を示し、例えばメチルァミノ基、ェチノレアミノ基、 n_プロピルアミノ基、イソプロピノレ アミノ基、 n—ブチルァミノ基、 n—へキシルアミノ基等を挙げることができる。これらのう ち、好ましい基としてはメチルァミノ基、ェチルァミノ基、 n—プロピルアミノ基を挙げる こと力 Sできる。  [0028] In the present invention, a lower alkylamino group refers to an amino group to which the above-mentioned lower alkyl group is bonded, such as a methylamino group, an ethynoleamino group, an n_propylamino group, an isopropylamino group, an n-butylamino group, and n-hexylamino group. Of these, preferred groups include a methylamino group, an ethylamino group, and an n-propylamino group.
[0029] 本発明において、ジ低級アルキルアミノ基とは前述の低級アルキル基が二つ結合 したアミノ基を示し、例えばジメチルァミノ基、ジェチノレアミノ基、ジ n—プロピルアミノ 基等を挙げることができる。これらのうち、好ましい基としてはジメチルァミノ基、ジェチ ルァミノ基を挙げることができる。  [0029] In the present invention, the di-lower alkylamino group refers to an amino group in which two of the above-mentioned lower alkyl groups are bonded, and examples thereof include a dimethylamino group, a jetinoleamino group, and a di-n-propylamino group. Of these, preferred groups include a dimethylamino group and a methylamino group.
[0030] 本発明において、低級アルコキシカルボニル基とは前述の低級アルコキシ基に力 ルボニルが結合した基を示し、例えばメトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、 n—プロポキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、 n—ブトキシカルボニル基 、イソブトキシカルボニル基、 tert—ブトキシカルボ二ル基等を挙げることができる。こ れらのうち、好ましい基としてはメトキシカルボニル基、エトキシカルボ二ル基を挙げる こと力 Sできる。 [0030] In the present invention, a lower alkoxycarbonyl group refers to a lower alkoxy group described above. A group to which rubonyl is bonded, such as a methoxycarbonyl group, an ethoxycarbonyl group, an n-propoxycarbonyl group, an isopropoxycarbonyl group, an n-butoxycarbonyl group, an isobutoxycarbonyl group, or a tert-butoxycarbonyl group; Can be. Of these, preferred groups include a methoxycarbonyl group and an ethoxycarbonyl group.
[0031] 本発明において、ァリールァミノ基とは前述のァリール基にアミノ基が結合した基を 示し、例えばフエニルァミノ基、ビフエニノレアミノ基、ナフチノレアミノ基、アントリルァミノ 基、フエナントリルアミノ基等を挙げることができる。これらのうち、好ましい基としては フエニルァミノ基を挙げることができる。  [0031] In the present invention, the arylamino group represents a group in which an amino group is bonded to the above aryl group, and examples thereof include a phenylamino group, a biphenylamino group, a naphthinoleamino group, an anthrylamino group, and a phenanthrylamino group. Can be. Among these, a preferred group is a phenylamino group.
[0032] 本発明において、ヘテロァリールァミノ基とは前述のへテロアリール基にアミノ基が 結合した基を示し、例えばフリルアミノ基、チェニルァミノ基、イミダゾリルァミノ基、ォ キサゾリルァミノ基、チアゾリルァミノ基、ピリジルァミノ基、インドリノレアミノ基、ピリミジ ニルァミノ基、ピリダジニルァミノ基等を挙げることができる。これらのうち、好ましい基 としてはピリジルァミノ基、フリルアミノ基を挙げることができる。  [0032] In the present invention, the heteroarylamino group is a group in which an amino group is bonded to the above-mentioned heteroaryl group. Examples include a pyridylamino group, an indolinoleamino group, a pyrimidinylamino group, and a pyridazinylamino group. Of these, preferred groups include a pyridylamino group and a furylamino group.
[0033] 本発明において、低級アルキルアミノカルボニル基とは前述の低級アルキルアミノ 基が結合したカルボ二ル基を示し、例えばメチルァミノカルボニル基、ェチルァミノ力 ルボニル基、 n—プロピルアミノカルボニル基、イソプロピルアミノカルボニル基、 ーブ チルァミノカルボ二ル基等を挙げることができる。これらのうち、好ましい基としてはェ チノレアミノ基、 n—プロピルアミノ基を挙げることができる。  [0033] In the present invention, the lower alkylaminocarbonyl group refers to a carbonyl group to which the above-mentioned lower alkylamino group is bonded, such as a methylaminocarbonyl group, an ethylaminocarbonyl group, an n-propylaminocarbonyl group, an isopropyl group. Examples include an aminocarbonyl group and a butyraminocarbonyl group. Of these, preferred groups include an ethylenamino group and an n-propylamino group.
[0034] 本発明において、ァリールァミノカルボニル基とは前述のァリールァミノ基にカルボ ニル基が結合した基を示し、例えばフエニルァミノカルボニル基、ビフヱニルァミノ力 ルボニル基、ナフチルァミノカルボニル基、アントリルァミノカルボニル基、フエナントリ ルァミノカルボ二ル基等を挙げることができる。これらのうち、好ましい基としてはフエ ニルァミノカルボ二ル基を挙げることができる。  In the present invention, the arylaminocarbonyl group refers to a group in which a carbonyl group is bonded to the above-mentioned arylamino group, such as a phenylaminocarbonyl group, a biphenylaminocarbonyl group, a naphthylaminocarbonyl group, Examples thereof include a tolylaminocarbonyl group and a phenanthraminocarbonyl group. Of these, a preferred group is a phenylaminocarboxy group.
[0035] 本発明において、低級ァシル基とは前述の低級アルキル基にカルボニル基が結合 した基を示し、例えばァセチル基、プロピオニル基、ブタノィル基、ペンタノィル基等 を挙げることができる。これらのうち、好ましい基としてァセチル基を挙げることができ る。 [0036] 本発明において、ァリールカルボニル基とは前述のァリール基にカルボニル基が結 合した基を示し、例えばベンゾィル基、ナフトイル基等を挙げることができる。これらの うち、好ましい基としてベンゾィル基を挙げることができる。 [0035] In the present invention, the lower acryl group refers to a group in which a carbonyl group is bonded to the lower alkyl group, and examples thereof include an acetyl group, a propionyl group, a butanol group, and a pentanoyl group. Among these, a preferred group is an acetyl group. [0036] In the present invention, the arylcarbonyl group refers to a group in which a carbonyl group is bonded to the above aryl group, and examples thereof include a benzoyl group and a naphthoyl group. Among these, a benzoyl group can be mentioned as a preferred group.
[0037] 本発明において、ヘテロァリールカルボニル基とは前述のへテロアリール基にカル ボニル基が結合した基を示し、例えばニコチノィル基、イソニコチノィル基、チオフヱ ンカルボニル基、ピラジンカルボニル基、フロイル基等を挙げることができる。これらの うち好ましい基としてチォフェンカルボ二ル基を挙げることができる。  [0037] In the present invention, the heteroarylcarbonyl group refers to a group in which a carbonyl group is bonded to the above-mentioned heteroaryl group. Can be mentioned. Among these, a preferable group is a thiophenecarbonyl group.
[0038] 本発明において、シクロアルカンカルボニル基とは前述のシクロアルキル基にカル ボニル基が結合した基を示し、例えばシクロプロパンカルボニル基、シクロブタンカル ボニル基、シクロペンタンカルボニル基、シクロへキサンカルボニル基、シクロへプタ ンカルボニル基、シクロオクタンカルボ二ル基等を挙げることができる。これらのうち、 好ましい基としてシクロへキサンカルボ二ル基を挙げることができる。  [0038] In the present invention, the cycloalkanecarbonyl group refers to a group in which a carbonyl group is bonded to the above-described cycloalkyl group, for example, a cyclopropanecarbonyl group, a cyclobutanecarbonyl group, a cyclopentanecarbonyl group, a cyclohexanecarbonyl group. And a cycloheptanecarbonyl group and a cyclooctanecarbonyl group. Among these, a preferred group is a cyclohexanecarbonyl group.
[0039] 本発明において、低級アルケニルカルボニル基とは前述の低級アルケニル基に力 ルポニル基が結合した基を示し、例えばアタリロイル基、クロトニル基、ビニルァセチ ル基、 4一ペンテノィル基等を挙げることができる。これらのうち、好ましい基としてァク リロイル基を挙げることができる。  [0039] In the present invention, a lower alkenylcarbonyl group refers to a group in which a carbonyl group is bonded to the above-mentioned lower alkenyl group, and examples thereof include an atalyloyl group, a crotonyl group, a vinylacetyl group, and a 4-pentenyl group. . Among these, an acryloyl group can be mentioned as a preferred group.
[0040] 本発明において、低級アルキルチオ基とは前述の低級アルキル基が結合したチォ 一ル基を示し、例えばメチルチオ基、ェチルチオ基、 n—プロピルチオ基、イソプロピ ルチオ基、 n—プチルチオ基、 n—へキシノレチォ基等を挙げることができる。これらのう ち、好ましい基としてはメチルチオ基を挙げることができる。  [0040] In the present invention, the lower alkylthio group refers to a thiol group to which the above-mentioned lower alkyl group is bonded, such as a methylthio group, an ethylthio group, an n-propylthio group, an isopropylthio group, an n-butylthio group, and an n-butylthio group. Hexinolethio group and the like can be mentioned. Of these, a preferred group is a methylthio group.
[0041] 本発明において、 N—保護ァミノ基とは通常使われているァミンの保護基が結合し たアミノ基を示し、ァミンの保護基としてはアシノレ型、力ルバメート型、イミド型などがあ り、例えばァシル型ではァセチル基、プロパノィル基、ブタノイノレ基、ペンタノィル基、 アタリロイル基、クロトニル基、シクロプロパンカルボニル基、シクロブタンカルボニル 基、シクロペンタンカルボニル基、シクロへキサンカルボニル基、シクロヘプタンカル ボニル基等が挙げられる。また、力ルバメート型では、置換基を有していてもよいベン ジルォキシカルボニル基、 tert—ブトキシカルボニル基、 9_フルォレニルメトキシカル ボニル基等力 イミド型ではフタロイル基等が挙げられる。これらのうち、好ましい保護 基としてはァセチル基、プロパノィル基、ブタノィル基、シクロへキサンカルボニル基、 ベンジルォキシカルボニル基、 tert—ブトキシカルボ二ル基を挙げることができる。 In the present invention, the N-protected amino group refers to an amino group to which a commonly used protecting group of an amine is bonded, and the protecting group of the amine includes an asinole type, a olebamate type and an imide type. For example, in the case of the acyl type, an acetyl group, a propanoyl group, a butanoinole group, a pentanoyl group, an atariloyl group, a crotonyl group, a cyclopropanecarbonyl group, a cyclobutanecarbonyl group, a cyclopentanecarbonyl group, a cyclohexanecarbonyl group, a cycloheptanecarbonyl group, etc. Is mentioned. Further, in the case of the olebamate type, a benzyloxycarbonyl group, a tert-butoxycarbonyl group, and an 9-fluorenylmethoxycarbonyl group which may have a substituent. . Of these, the preferred protection Examples of the group include an acetyl group, a propanol group, a butanol group, a cyclohexanecarbonyl group, a benzyloxycarbonyl group, and a tert-butoxycarbonyl group.
[0042] 本発明において、 N—保護ピロリジニル基とはァミンに保護基が結合したピロリジニ ル基を示し、ァミンの保護基とは前述の通りで、例えば N—ァセチルピロリジニル基、 N—プロパノィルピロリジニル基、 N—ブタノィルピロリジニル基、 N—(シクロへキサン力 ルボニル）ピロリジニル基、置換基を有していてもよい N—(ベンジルォキシカルボ二 ノレ）ピロリジニル基、 N_ (tert—ブトキシカルボニル）ピロリジニル基、 N—フタロイルピ ロリジニル基等が挙げられる。これらのうち、好ましい保護基としては N—ァセチルピロ リジニル基、 N—プロパノィルピロリジニル基、 N—ブタノィルピロリジニル基、 N—（シク 口へキサンカルボ二ノレ）ピロリジニル基、 N—(ベンジルォキシカルボ二ノレ）ピロリジニ ル基、 N_ (tert—ブトキシカルボニル）ピロリジニル基を挙げることができる。  [0042] In the present invention, the N-protected pyrrolidinyl group refers to a pyrrolidinyl group in which a protecting group is bound to amine, and the protecting group for amine is as described above, for example, N-acetylpyrrolidinyl group, N-protected group. Propanoylpyrrolidinyl group, N-butanoylpyrrolidinyl group, N- (cyclohexanylcarbonyl) pyrrolidinyl group, optionally substituted N- (benzyloxycarbinole) pyrrolidinyl Group, N_ (tert-butoxycarbonyl) pyrrolidinyl group, N-phthaloylpyrrolidinyl group and the like. Of these, preferred protecting groups are N-acetylpyrrolidinyl group, N-propanolpyrrolidinyl group, N-butanolpyrrolidinyl group, N- (cyclohexancarbinole) pyrrolidinyl group, N- (Benzyloxycarbonyl) pyrrolidinyl group and N_ (tert-butoxycarbonyl) pyrrolidinyl group.
[0043] 本発明において、ラタタム環中の Qは _(CH )—で表されるアルキル鎖であり、 nは  In the present invention, Q in the ratatum ring is an alkyl chain represented by _ (CH 2) —, and n is
2 n  2 n
0— 3を示し、ラタタム環の大きさとしては 4一 7員環となる。好ましくは nが 1又は 2 (メ チレン基又はエチレン基）の場合である。  It indicates 0-3, and the size of the ratatum ring is a 4-7 member ring. Preferably, n is 1 or 2 (a methylene group or an ethylene group).
[0044] 一般式（1)で表される化合物は不斉炭素と化合物によっては不斉リン原子を有す ことにより、単一の光学活性体、ラセミ体又は光学異性体の混合物として存在する。 そのような化合物は光学活性体、ラセミ体又は光学異性体の混合物として得られる。 本発明の化合物は、これら光学活性体、ラセミ体又は光学異性体の混合物のいずれ も包含することとして理角军されるべきである。  The compound represented by the general formula (1) has an asymmetric carbon atom and some compounds have an asymmetric phosphorus atom, and thus exists as a single optically active substance, a racemate or a mixture of optical isomers. Such compounds are obtained as optically active, racemic or optical isomer mixtures. The compound of the present invention should be considered to include any of these optically active, racemic, or optical isomer mixtures.
[0045] 本発明化合物の薬理学的に許容し得る塩としては、塩酸、硫酸等の鉱酸との塩、 酢酸、安息香酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、クェン酸、乳酸、酒石酸、メタンス ルホン酸、ベンゼンスルホン酸等の有機酸との塩、またナトリウム、カリウム、リチウム、 カルシウム等の無機金属等の無機塩基との塩、メチノレアミン、ェチルァミン、ジェタノ ールァミン等の有機アミン塩などが挙げられる。これらの塩は常法に従って製造する こと力 Sできる。  [0045] Pharmaceutically acceptable salts of the compound of the present invention include salts with mineral acids such as hydrochloric acid and sulfuric acid, acetic acid, benzoic acid, succinic acid, fumaric acid, maleic acid, citric acid, lactic acid, tartaric acid, and the like. Salts with organic acids such as methanesulfonic acid and benzenesulfonic acid; salts with inorganic bases such as inorganic metals such as sodium, potassium, lithium, and calcium; and organic amine salts such as methinoleamine, ethylamine, and jetanolamine. . These salts can be produced according to a conventional method.
[0046] 一般式（1)で表される化合物としては、例えば以下のような化合物が挙げられる。  Examples of the compound represented by the general formula (1) include the following compounds.
(1) (3S, PR)— 3—ベンゾィルァミノ— 1—ァミノ（スルホアミノ）ホスフィニル—2—ピペリ ドン (2) (3S, PR) _3— (4—ブ 'ミノー 1_ァミノ（スルホアミノ）ホスフィニ ノレ一 2—ピペリドン (1) (3S, PR) — 3-benzoylamino-1-amino (sulfoamino) phosphinyl-2-piperidone (2) (3S, PR) _3— (4—Bumino 1_amino (sulfoamino) phosphinino 1 2-piperidone
(3) (3S, PR)— 3—（3—ブ 'ミノー 1_ァミノ（スルホアミノ）ホスフィニ ル一 2—ピペリドン  (3) (3S, PR) — 3- (3-butane 1-amino (sulfoamino) phosphinyl-1-2-piperidone
(4) (3S, PR)— 3— (2—ブ 'ミノー 1—ァミノ（スルホアミノ）ホスフィニ ノレ一 2—ピペリドン  (4) (3S, PR) — 3— (2-B′minnow 1—amino (sulfoamino) phosphininole 1—piperidone
(5) (3S, PR) _3_ (4—クロ口べンンゾゾィル）アミノー 1—ァミノ（スルホアミノ）ホスフィニ ルー 2—ピペリドン  (5) (3S, PR) _3_ (4—Benzozoyl) amino-1-amino (sulfoamino) phosphinyl 2-piperidone
(6) (3S, PR)— 3— (4—フルォ口口べべンゾィル）ァミノ- 1-ァミノ（スルホアミノ）ホスフィ ニノレー 2—ピぺリドン  (6) (3S, PR) — 3— (4—Fluoro mouth benzoyl) amino-1-amino (sulfoamino) phosphininole 2-piperidone
(7) (3S, PR)—3—(4—メチル'ベンゾィノレ）アミノー 1ーァミノ（スノレホアミノ）ホスフィニ ルー 2—ピペリドン  (7) (3S, PR) -3- (4-Methyl'benzoinole) amino-1-amino (sunolefoamino) phosphinyl 2-piperidone
(8) (3S, PR) -3- (3—メチルベンゾィノレ）アミノー 1ーァミノ（スノレホアミノ）ホスフィニ ルー 2—ピペリドン  (8) (3S, PR) -3- (3-Methylbenzoinole) amino-1-amino (snolefoamino) phosphinyl 2-piperidone
(9) (3S, PR)— 3— (2—メチルベンゾィル）アミノー 1—ァミノ（スルホアミノ）ホスフィニ ルー 2—ピぺリドン  (9) (3S, PR) — 3- (2-methylbenzoyl) amino-1-amino (sulfoamino) phosphinyl 2-piperidone
(10) (3S, PR)— 3—（4ーメトキシベンンゾゾィル）ァミノ- 1—ァミノ（スルホアミノ）ホスフィ ニル _2—ピペリドン  (10) (3S, PR) — 3- (4-methoxybenzozozyl) amino-1-amino (sulfoamino) phosphinyl_2-piperidone
(11) (3S, PR) _3—（4—ニトロベンゾィル）ァミノ— 1—ァミノ（スルホアミノ）ホスフィニ ノレ一 2—ピペリドン (11) (3S, PR) _3- (4-Nitrobenzoyl) amino-1-amino (sulfoamino) phosphinol-1-piperidone
(12) (3S, PR)— 3—（4—シァノベンゾィル）ァミノ— 1—ァミノ（スルホアミノ）ホスフィニ ル— 2—ピペリドン  (12) (3S, PR) — 3- (4-cyanobenzoyl) amino-1—amino (sulfoamino) phosphinyl-2-piperidone
(13) (3S, PR)— 3—（4—ヒドロキシ ンゾィノレ）アミノー 1_アミノ（スノレホアミノ）ホスフ ィニル一2—ピぺリドン  (13) (3S, PR) — 3- (4-Hydroxyzinole) amino-1-amino (snolefoamino) phosphinyl-1-piridone
(14) (3S, PR) _3—（4—ァミノ ンゾィノレ）アミノー 1—ァミノ（スノレホアミノ）ホスフィニ ノレ一 2—ピペリドン  (14) (3S, PR) _3- (4-Aminozoninole) amino-1-amino (snolefoamino) phosphinol-1- 2-piperidone
(15) (3S, PR)— 3—（4—メチルァミノ ンゾィル）ァミノ— 1—ァミノ（スルホアミノ）ホス フィニノレー 2—ピぺリドン (16) (3S, PR) _3_ (4—ジメチルァミノべンゾィル）ァミノ— 1—ァミノ（スルホアミノ）ホ スフィニル _2—ピぺリドン (15) (3S, PR) — 3- (4-Methylaminoamino) amino— 1-amino (sulfoamino) phosphinolene 2-piperidone (16) (3S, PR) _3_ (4-Dimethylaminobenzoyl) amino— 1-amino (sulfoamino) phosphinyl_2—piridone
(17) (3S, PR)— 3—シクロへキサンカルボニルァミノ— 1—ァミノ（スルホアミノ）ホスフ ィニル一2—ピぺリドン  (17) (3S, PR) — 3-cyclohexanecarbonylamino-1-amino (sulfoamino) phosphinyl-1-pyridone
(18) (3S, PR)— 3—シクロペンタンカルボニルァミノ— 1—ァミノ（スルホアミノ）ホスフ ィニル一2—ピぺリドン  (18) (3S, PR) — 3-cyclopentanecarbonylamino-1—amino (sulfoamino) phosphinyl-1-2-pyridone
(19) (3S, PR)— 3— (2—ナフトイル）ァミノ— 1—ァミノ（スルホアミノ）ホスフィニル _2  (19) (3S, PR) — 3- (2-naphthoyl) amino— 1-amino (sulfoamino) phosphinyl _2
(20) (3S, PR)— 3— (1—ナフトイル）ァミノ— 1—ァミノ（スルホアミノ）ホスフィニルー 2 (21) (3S, PR) _3_ (4—フエニルベンゾィル）ァミノ _1—ァミノ（スルホアミノ）ホスフ ィニノレー 2—ピぺリドン (20) (3S, PR) — 3- (1-naphthoyl) amino— 1-amino (sulfoamino) phosphinyl-2 (21) (3S, PR) _3_ (4-phenylbenzoyl) amino_1—amino (sulfoamino) ) Phosfininole 2—piridone
(22) (3S, PR) _3_ニコチノィルァミノ _1—ァミノ（スルホアミノ）ホスフィニルー 2—ピ ペリドン  (22) (3S, PR) _3_nicotinoylamino_1-amino (sulfoamino) phosphinyl-2-piperidone
(23) (3S, PR) _3—アタリロイルァミノ _1—ァミノ（スルホアミノ）ホスフィニルー 2—ピ ペリドン  (23) (3S, PR) _3—Atariloylamino_1—Amino (sulfoamino) phosphinyl-2-piperidone
(24) (3S, PR)— 3— trans-クロトニルァミノ— 1—ァミノ（スルホアミノ）ホスフィニルー 2 —ピペリドン  (24) (3S, PR) — 3— trans-crotonylamino— 1—amino (sulfoamino) phosphinyl-2-piperidone
(25) (3S, PR)— 3—イソニコチノィルァミノ一 1—ァミノ（スルホアミノ）ホスフィニル _2 —ピペリドン  (25) (3S, PR) — 3-Isonicotinoylamino 1-amino (sulfoamino) phosphinyl_2 —piperidone
(26) (3S, PR)— 3—シンナモイルァミノ— 1—ァミノ（スルホアミノ）ホスフィニル—2—ピ ペリドン  (26) (3S, PR) — 3-cinnamoylamino-1-amino (sulfoamino) phosphinyl-2-piperidone
(27) (3S, PR)— 3—力プロィルァミノ— 1—ァミノ（スルホアミノ）ホスフィエル— 2—ピぺ リドン  (27) (3S, PR) —3—Propylamino—1-Amino (sulfoamino) phosphiel—2-Pidridone
(28) (3S, PR)— 3—バレリルアミノ— 1—ァミノ（スルホアミノ）ホスフィエル— 2—ピペリ ドン  (28) (3S, PR) — 3-valerylamino-1-amino (sulfoamino) phosphiel—2-piperidone
(29) (3S, PR)— 3—ブタノィルァミノ一 1—ァミノ（スルホアミノ）ホスフィエル一 2—ピぺ リドン (30) (3S, PR)— 3—プロピオニルァミノ— 1—ァミノ（スルホアミノ）ホスフィエル— 2—ピ ペリドン (29) (3S, PR) — 3-butanoylamino 1-amino (sulfoamino) phosphiel-1-piridone (30) (3S, PR) — 3-propionylamino— 1-amino (sulfoamino) phosphiel—2-piperidone
[0049] (31) (3S, PR)— 3—ァセチルァミノ— 1—ァミノ（スルホアミノ）ホスフィエル— 2—ピペリ ドン  (0049) (31) (3S, PR) — 3-acetylamino— 1-amino (sulfoamino) phosphiel—2-piperidone
(32) (3S, PR)— 3—ホルミルアミノ— 1—ァミノ（スルホアミノ）ホスフィニル—2—ピペリ ドン  (32) (3S, PR) — 3-formylamino-1-amino (sulfoamino) phosphinyl-2-piperidone
(33) (3S, PR)— 3— tert—ブチルァセチルァミノ— 1—ァミノ（スルホアミノ）ホスフィニ ルー 2—ピペリドン  (33) (3S, PR) — 3-tert-Butylacetylamino—1-amino (sulfoamino) phosphinyl 2-piperidone
(34) (3S, PR)— 3—フエ二ルァセチルァミノ— 1—ァミノ（スルホアミノ）ホスフィニルー 2—ピペリドン  (34) (3S, PR) — 3-phenylacetylamino—1-amino (sulfoamino) phosphinyl-2-piperidone
(35) (3S, PR) -3- (4—メトキシフヱニル）ァセチルァミノ- 1-ァミノ（スルホアミノ） ホスフィニルー 2—ピペリドン  (35) (3S, PR) -3- (4-Methoxyphenyl) acetylamino-1-amino (sulfoamino) phosphinyl-2-piperidone
(36) (3S, PR) _3_ (4—ニトロフエニル）ァセチルァミノ _1—ァミノ（スルホアミノ）ホ スフィニルー 2—ピペリドン  (36) (3S, PR) _3_ (4-nitrophenyl) acetylamino _1-amino (sulfoamino) phosphinyl-2-piperidone
(37) (3S, PR) _3_ (3—フエニルプロピオニル）ァミノ— 1—ァミノ（スルホアミノ）ホス フィニルー 2—ピぺリドン  (37) (3S, PR) _3_ (3-Phenylpropionyl) amino-1 -amino (sulfoamino) phosphinyl-2-piperidone
(38) (3S, PR) _3_ (2—ピリジルァセチル）ァミノ _1—ァミノ（スルホアミノ）ホスフィ ニル _2—ピペリドン  (38) (3S, PR) _3_ (2-Pyridyl acetyl) amino_1-amino (sulfoamino) phosphinyl_2-piperidone
(39) (3S, PR) _3—(フヱノキシァセチル）ァミノ— 1—ァミノ（スルホアミノ）ホスフィニ ノレ一 2—ピペリドン  (39) (3S, PR) _3— (Phenoxyacetyl) amino-1—Amino (sulfoamino) phosphinole-1-Piperidone
(40) (3S, PR) _3_ (3—シクロへキサンプロピオニル）ァミノ— 1—ァミノ（スルホアミノ )ホスフィエル一 2—ピペリドン  (40) (3S, PR) _3_ (3-cyclohexanepropionyl) amino- 1-amino (sulfoamino) phosphiel-1 2-piperidone
[0050] (41) (3S, PR) _3_ (1_ナフトキシァセチル）ァミノ— 1—ァミノ（スルホアミノ）ホスフィ ニル _2—ピペリドン  (0050) (41) (3S, PR) _3_ (1_naphthoxyacetyl) amino— 1-amino (sulfoamino) phosphinyl_2—piperidone
(42) (3S, PR)— 3— (N，—メチルウレイド）— 1—ァミノ（スルホアミノ）ホスフィエル— 2 —ピペリドン  (42) (3S, PR) — 3— (N, —methylureido) —1-amino (sulfoamino) phosphiel—2—piperidone
(43) (3S, PR)— 3— (N，—ェチルウレイド）— 1—ァミノ（スルホアミノ）ホスフィエル— 2 (44) (3S, PR) _3_ (N，_n—プロピルウレイド）_1—ァミノ（スルホアミノ）ホスフィニ ノレ一 2—ピペリドン (43) (3S, PR) — 3— (N, —Ethylureido) — 1—Amino (sulfoamino) phosphiel— 2 (44) (3S, PR) _3_ (N, _n-propylureido) _1-Amino (sulfoamino) phosphinole 1 2-piperidone
(45) (3S, PR) _3_ (N，_n_ブチルウレイド）_1—ァミノ（スルホアミノ）ホスフィニル _2—ピペリドン  (45) (3S, PR) _3_ (N, _n_butylureido) _1-amino (sulfoamino) phosphinyl _2-piperidone
(46) (3S, PR)— 3— (N，—フヱニルウレイド）— 1—ァミノ（スルホアミノ）ホスフィエル— 2—ピぺリドン (46) (3S, PR) — 3— (N, —phenylureido) — 1-amino (sulfoamino) phosphiel— 2— piridone
(47) (3S, PR) _3_ (N，—（3—シァノフエニル）ウレイド）_1—ァミノ（スルホアミノ）ホ スフィニルー 2—ピペリドン  (47) (3S, PR) _3_ (N, — (3-cyanophenyl) ureido) _1—amino (sulfoamino) phosphinyl-2-piperidone
(48) (3S, PR) -3- (N，一（1 "—ナフチル）ウレイド） -1-ァミノ（スルホアミノ）ホスフ ィニノレー 2—ピぺリドン  (48) (3S, PR) -3- (N, 1- (1 "-naphthyl) ureido) -1-amino (sulfoamino) phosphininole 2-piperidone
(49) (3S, PR) -3- (N，_ (2，，—ナフチル）ウレイド） -1-ァミノ（スルホアミノ）ホスフ ィニノレー 2—ピぺリドン  (49) (3S, PR) -3- (N, _ (2 ,,-naphthyl) ureido) -1-amino (sulfoamino) phosphininole 2-piperidone
(50) (3S, PR) -3- (N，_ (3，，—ピリジル）ウレイド） -1-ァミノ（スルホアミノ）ホスフィ 二ルー 2—ピペリドン  (50) (3S, PR) -3- (N, _ (3 ,,-pyridyl) ureido) -1-amino (sulfoamino) phosphine 2-piperidone
(51) (3S, PR) _3_ (N，—ベンジルウレイド）_1—ァミノ（スルホアミノ）ホスフィエル— 2—ピペリドン (51) (3S, PR) _3_ (N, -benzylureido) _1-amino (sulfoamino) phosphiel- 2-piperidone
(52) (3S, PR) _3_ (tert—ブトキシカルボニル）ァミノ— 1—ァミノ（スルホアミノ）ホス フィエル一 2—ピぺリドン  (52) (3S, PR) _3_ (tert-butoxycarbonyl) amino-1 -amino (sulfoamino) phosphier-1 2-piperidone
(53) (3S, PR) _3_ (エトキシカルボニル）ァミノ— 1—ァミノ（スルホアミノ）ホスフィニ ノレ一 2—ピペリドン  (53) (3S, PR) _3_ (Ethoxycarbonyl) amino-1-amino (sulfoamino) phosphininole 2-piperidone
(54) (3S, PR) _3—(メトキシカルボニル）ァミノ— 1—ァミノ（スルホアミノ）ホスフィニ ノレ一 2—ピペリドン  (54) (3S, PR) _3- (Methoxycarbonyl) amino-1-amino (sulfoamino) phosphinole-1-piperidone
(55) (3S, PR) _3—(フヱノキシカルボニル）ァミノ— 1—ァミノ（スルホアミノ）ホスフィ ニル _2—ピペリドン  (55) (3S, PR) _3- (Phenoxycarbonyl) amino-1-amino (sulfoamino) phosphinyl_2-piperidone
(56) (3S, PR) _3_ (6 ' _ (ベンジルォキシカルボニルァミノ）へキサノィル）ァミノ— 1—ァミノ（スルホアミノ）ホスフィエル— 2—ピぺリドン  (56) (3S, PR) _3_ (6 '_ (benzyloxycarbonylamino) hexanoyl) amino-1 -amino (sulfoamino) phosphiel-2 -piperidone
(57) (3S, PR) _3_ (4' _ (ベンジルォキシカルボニルァミノ）ブタノィル）ァミノ _1_ ァミノ（スルホアミノ）ホスフィニルー 2—ピぺリドン (58) (3S, PR)— 3— ( (ベンジルォキシカルボニルァミノ）ァセチル）ァミノ— 1—ァミノ (スルホアミノ）ホスフィニル— 2—ピぺリドン (57) (3S, PR) _3_ (4 '_ (benzyloxycarbonylamino) butanol) amino_1_ amino (sulfoamino) phosphinyl-2-piperidone (58) (3S, PR) — 3— ((benzyloxycarbonylamino) acetyl) amino— 1-amino (sulfoamino) phosphinyl—2-piperidone
(59) (3S, PR)— 3— (2，—（ベンジルォキシカルボニルァミノ）プロピオニル）ァミノ— 1—ァミノ（スルホアミノ）ホスフィエル— 2—ピぺリドン  (59) (3S, PR) — 3- (2, — (benzyloxycarbonylamino) propionyl) amino-1-amino (sulfoamino) phosphier-2-piridone
(60) (3S, PR) _3_ (2' _ (ベンジルォキシカルボニルァミノ）_3 '—メチルブタノィ ノレ）ァミノ一 1—ァミノ（スルホアミノ）ホスフィエル一 2—ピぺリドン  (60) (3S, PR) _3_ (2 '_ (benzyloxycarbonylamino) _3'-methylbutanoyl) amino-1-amino (sulfoamino) phosphiel-1-piridone
[0052] (61) (3S, PR) _3_ (2' _ (ベンジルォキシカルボニルァミノ）_4，—メチルペンタノ ィル）ァミノ— 1—ァミノ（スルホアミノ）ホスフィエル- 2—ピぺリドン  [0052] (61) (3S, PR) _3_ (2 '_ (benzyloxycarbonylamino) _4, -methylpentanoyl) amino-1-amino (sulfoamino) phosphiel-2-piperidone
(62) (3S, PR) -3- (2，- (ベンジルォキシカルボニルァミノ） -3，-メチルペンタノ ィル）ァミノ— 1—ァミノ（スルホアミノ）ホスフィエル- 2—ピぺリドン  (62) (3S, PR) -3- (2,-(Benzyloxycarbonylamino) -3, -methylpentanoyl) amino-1-amino (sulfoamino) phosphiel-2-piridone
(63) (3S, PR) _3_ (2' _ (ベンジルォキシカルボニルァミノ）— 3， _フエニルプロピ ォニル）ァミノ— 1—ァミノ（スルホアミノ）ホスフィニル -2—ピぺリドン  (63) (3S, PR) _3_ (2 '_ (benzyloxycarbonylamino) -3, _phenylpropionyl) amino-1-amino (sulfoamino) phosphinyl-2-piperidone
(64) (3S, PR) -3- (2，-(l，一（ベンジルォキシカルボニル）ピぺリジン）カルボ二 ル）ァミノ一 1—ァミノ（スルホアミノ）ホスフィエル一 2—ピぺリドン  (64) (3S, PR) -3- (2,-(l, 1- (benzyloxycarbonyl) piperidine) carbonyl) amino-1-amino (sulfoamino) phosphier-1-piridone
(65) (3S, PR) _3_ (2' _ (ベンジルォキシカルボニルァミノ） _3，_力ルバモイルプ 口ピオニル）ァミノ— 1—ァミノ（スルホアミノ）ホスフィエル- 2—ピぺリドン  (65) (3S, PR) _3_ (2 '_ (Benzyloxycarbonylamino) _3, _____________________________________________________________________________________________________________________________- 0 Reminee (1) [ベ ン ジ ル ミ ノ [ミ ノ' ベ ン ジ ル ベ ン ジ ル 3 3 3 3 3 3 65 65 3 [3
(66) (3S, PR) _3_ (2' _ (ベンジルォキシカルボニルァミノ） _4，_力ルバモイルブ タノィル）ァミノ一 1—ァミノ（スルホアミノ）ホスフィエル一 2—ピぺリドン  (66) (3S, PR) _3_ (2 '_ (Benzyloxycarbonylamino) _4, _Lubamoylbutanoyl) amino-1 1-amino (sulfoamino) phosphiel-1 2-piperidone
(67) (3S, PR) _3_ (2' _ (ベンジルォキシカルボニルァミノ）— 4， _ (メチルチオ）ブ タノィル）ァミノ一 1—ァミノ（スルホアミノ）ホスフィエル一 2—ピぺリドン  (67) (3S, PR) _3_ (2 '_ (benzyloxycarbonylamino) -4, _ (methylthio) butanoyl) amino-1 1-amino (sulfoamino) phosphiel-1 2-piperidone
(68) (3S, 1 ) _3_ (2，_ (べンジルォキシカルボニルァミノ）_3，_ (3"_ィンドリノレ )プロピオニル）ァミノ— 1—ァミノ（スルホアミノ）ホスフィエル— 2—ピぺリドン  (68) (3S, 1) _3_ (2, _ (benzyloxycarbonylamino) _3, _ (3 "_indolinole) propionyl) amino-1 -amino (sulfoamino) phosphiel-2-piperidone
(69) (3S, PR) _3_ ( (tert_ブトキシカルボニルァミノ）ァセチル）ァミノ _1_アミノ（ スルホアミノ）ホスフィニルー 2—ピぺリドン  (69) (3S, PR) _3_ ((tert-butoxycarbonylamino) acetyl) amino_1_amino (sulfoamino) phosphinyl-2-piperidone
(70) (3S, PR)— 3— (2，—（tert—ブトキシカルボニルァミノ）— 3，—（ベンジルォキシ )プロピオニル）ァミノ— 1—ァミノ（スルホアミノ）ホスフィエル— 2—ピぺリドン  (70) (3S, PR) — 3— (2, — (tert-butoxycarbonylamino) —3, — (benzyloxy) propionyl) amino—1-amino (sulfoamino) phosphier —2-piperidone
[0053] (71) (3S, PR) _3_ (2， _ (tert—ブトキシカルボニルァミノ）— 3， _ (ベンジルォキシ )ブタノィル）アミノー 1ーァミノ（スルホアミノ）ホスフィニルー 2—ピぺリドン (72) (3S, PR)— 3— (2，—（tert—ブトキシカルボニルァミノ）— 3，—（ベンジルォキシ カルボニル）プロピオニル）ァミノ— 1—ァミノ（スルホアミノ）ホスフィニル—2—ピぺリドン(71) (3S, PR) _3_ (2, _ (tert-butoxycarbonylamino) -3, _ (benzyloxy) butanoyl) amino-1-amino (sulfoamino) phosphinyl-2-pyridone (72) (3S, PR) — 3- (2, — (tert-butoxycarbonylamino) -3, — (benzyloxycarbonyl) propionyl) amino-1-amino (sulfoamino) phosphinyl-2-piperidone
(73) (3S, PR)— 3— (2，—（tert—ブトキシカルボニルァミノ）— 3，—（ベンジルォキシ カルボニル）ブタノィル）ァミノ— 1—ァミノ（スルホアミノ）ホスフィエル— 2—ピペリドン(73) (3S, PR) — 3— (2, — (tert-butoxycarbonylamino) —3, — (benzyloxycarbonyl) butanol) amino-1-amino (sulfoamino) phosphiel-2-piperidone
(74) (3S, 1 ) _3_ (2，_ ^ _ブトキシカルボニルァミノ）_3，_ (4"_べンジルォ キシフエニル）プロピオニル）ァミノ— 1—ァミノ（スルホアミノ）ホスフィニル—2—ピペリド ン (74) (3S, 1) _3_ (2, _ ^ _butoxycarbonylamino) _3, _ (4 "_benzyloxyphenyl) propionyl) amino-1 -amino (sulfoamino) phosphinyl-2-piperidone
(75) (3S, PR) _3_ (2 '— (tert—ブトキシカルボニルァミノ）— 5， _ニトロアミジノペン タノィル）ァミノ— 1—ァミノ（スルホアミノ）ホスフィエル- 2—ピぺリドン  (75) (3S, PR) _3_ (2 '-(tert-butoxycarbonylamino) -5, _nitroamidinopentanoyl) amino-1-amino (sulfoamino) phosphiel-2-piperidone
(76) (3S, P (RS) )—3-メタンスルホニルァミノ _1—ァミノ（スルホアミノ）ホスフィニ ルー 2—ピペリドン  (76) (3S, P (RS)) -3-Methanesulfonylamino_1-amino (sulfoamino) phosphinyl 2-piperidone
(77) (3S, P (RS) )_3_ベンゼンスルホニルァミノ— 1—ァミノ（スルホアミノ）ホスフィ 二ルー 2—ピペリドン  (77) (3S, P (RS)) _3_benzenesulfonylamino-1-amino (sulfoamino) phosphine 2-rupiperidone
(78) (3S, P (RS) ) -3- (4，一ブロモベンゼンスルホニル）ァミノ- 1-ァミノ（スルホ ァミノ）ホスフィニルー 2—ピぺリドン  (78) (3S, P (RS)) -3- (4,1-bromobenzenesulfonyl) amino-1-amino (sulfoamino) phosphinyl-2-piperidone
(79) (3S, P (RS) )-3- (4，—トルエンスルホニル）ァミノ- 1-ァミノ（スルホアミノ）ホ スフィニルー 2—ピペリドン  (79) (3S, P (RS)) -3- (4, -Toluenesulfonyl) amino-1-amino (sulfoamino) phosphinyl-2-piperidone
(80) (3S, P (RS) )_3_(N，—フエ二ルチオウレイド）_1—ァミノ（スルホアミノ）ホス フィエル一 2—ピぺリドン  (80) (3S, P (RS)) _3_ (N, -phenylthioureido) _1-amino (sulfoamino) phosphiel-1 2-piperidone
(81) (3S, P (RS) )_3_(N，—ェチルチオウレイド）_1—ァミノ（スルホアミノ）ホスフ ィニル一2—ピぺリドン (81) (3S, P (RS)) _3_ (N, -ethylthioureido) _1-amino (sulfoamino) phosphinyl-1-2-piridone
(82) (3S)— 3—ベンジルォキシカルボニルァミノ— 1—ビス（メチルァミノ）ホスフィニ ノレ一 2—ピペリドン  (82) (3S) — 3-benzyloxycarbonylamino-1-bis (methylamino) phosphininole 2-piperidone
(83) (3S)_3_ベンジルォキシカルボニルァミノ— 1_ビス（ェチルァミノ）ホスフィニ ノレ一 2—ピペリドン  (83) (3S) _3_Benzyloxycarbonylamino-1_bis (ethylamino) phosphininole 2-piperidone
(84) (3S)_3_ベンジルォキシカルボニルァミノ— 1_ビス（n—プロピルァミノ）ホスフ ィニル一2—ピぺリドン  (84) (3S) _3_benzyloxycarbonylamino-1_bis (n-propylamino) phosphinyl-1-pyridone
(85) (3S)— 3—ベンジルォキシカルボニルァミノ— 1—ビス（イソプロピルァミノ）ホス フィエル一 2—ピぺリドン (85) (3S)-3-benzyloxycarbonylamino-1-bis (isopropylamino) phos FIEL 1 2—Peridon
(86) (3S)_3_ベンジルォキシカルボニルァミノ- -ビス（n—ブチノレアミノ）ホスフィ ニル _2—ピペリドン  (86) (3S) _3_benzyloxycarbonylamino-bis (n-butynoleamino) phosphinyl_2-piperidone
(87) (3S)_3_ベンジルォキシカルボニルァミノ- -ビス（フエニルァミノ）ホスフィ ニル _2—ピペリドン  (87) (3S) _3_benzyloxycarbonylamino-bis (phenylamino) phosphinyl_2-piperidone
(88) (3S, P (RS) )— 3—ベンジルォキシカルボニルァミノ- -ァミノ（n—プロピルァ ミノ）ホスフィエル— 2—ピペリドン  (88) (3S, P (RS)) — 3-benzyloxycarbonylamino-amino (n-propylamino) phosphiel—2-piperidone
(89) (3S, PR)— 3—ベンジルォキシカルボニルァミノ— 1—ァミノ（シクロへキシルアミ ノ）ホスフィニルー 2—ピぺリドン  (89) (3S, PR) — 3-benzyloxycarbonylamino-1-amino (cyclohexylamino) phosphinyl-2-piridone
(90) (3S, PR) )— 3—ベンジルォキシカルボニルァミノ— 1—ァミノ（フエニルァミノ）ホ スフィニルー 2—ピペリドン  (90) (3S, PR)) — 3-Benzyloxycarbonylamino-1-amino (phenylamino) phosphinyl-2-piperidone
(91) (3S, PR) _3_ベンジルォキシカルボニルァミノ— 1_ (ァセチルァミノ）アミノホ スフィニルー 2—ピペリドン (91) (3S, PR) _3_benzyloxycarbonylamino-1_ (acetylamino) aminophosphinyl-2-piperidone
(92) (3S, PR)— 3—ベンジルォキシカルボニルァミノ— 1—ァミノ n—プロピオニルァ ミノ）ホスフィエル- 2—ピぺリドン  (92) (3S, PR) — 3-benzyloxycarbonylamino-1-aminon-propionylamino) phosphiel-2-piperidone
(93) (3S, PR)— 3—ベンジルォキシカルボニルァミノ— 1—ァミノ n- ソ )ホスフィニルー 2—ピぺリドン  (93) (3S, PR) — 3-benzyloxycarbonylamino-1-aminon-so) phosphinyl-2-piperidone
(94) (3S, PR)— 3—ベンジルォキシカルボニルァミノ— 1—ァミノ tert_ブチノレアセ チルァミノ）ホスフィニル— 2—ピペリドン  (94) (3S, PR)-3-benzyloxycarbonylamino-1-amino tert_butynoleacetylaminophosphinyl-2-piperidone
(95) (3S, PR)— 3—ベンジルォキシカルボニルァミノ— 1—ァミノ ヒドロキシァセチノレ ァミノ）ホスフィニル—2—ピぺリドン  (95) (3S, PR) — 3-benzyloxycarbonylamino-1-aminohydroxyacetinolamino) phosphinyl-2-piridone
(96) (3S, PR)— 3—ベンジルォキシカルボニルァミノ— 1—ァミノ アミノアセチノレアミ ノ）ホスフィニル— 2—ピペリドン  (96) (3S, PR)-3-benzyloxycarbonylamino-1-aminoaminoacetylinoleamino) phosphinyl-2-piperidone
(97) (3S, PR)— 3—ベンジルォキシカルボニルァミノ— 1—ァミノ メチルアミノアセチ ノレァミノ）ホスフィエル一 2—ピペリドン  (97) (3S, PR)-3-benzyloxycarbonylamino-1-aminomethylaminoacetinolenoamino) phosphiel-1 2-piperidone
(98) (3S, PR)— 3—ベンジルォキシカルボニルァミノ— 1—ァミノ ジメチルアミノアセ チルァミノ）ホスフィニル— 2—ピペリドン  (98) (3S, PR)-3-benzyloxycarbonylamino-1-aminodimethylaminoacetylamino) phosphinyl-2-piperidone
(99) (3S, PR)— 3—ベンジルォキシカルボニルァミノ— 1—ァミノ (N- ミノァセチル）ァミノ）ホスフィエル— 2—ピぺリドン (99) (3S, PR) — 3-benzyloxycarbonylamino-1—amino (N- Minoacetyl) Amino) Phosfiel—2-piperidone
(100) (3S, PR)— 3—ベンジルォキシカルボニルァミノ— 1—ァミノ（（N—ベンジルォ キシカルボニルアミノアセチル）ァミノ）ホスフィニルー 2—ピぺリドン  (100) (3S, PR) — 3-benzyloxycarbonylamino-1-amino ((N-benzyloxycarbonylaminoacetyl) amino) phosphinyl-2-piperidone
[0056] (101) (3S, PR)— 3—ベンジルォキシカルボニルァミノ— 1—ァミノ（カルボキシァセ チルァミノ）ホスフィニル— 2—ピペリドン (101) (3S, PR) — 3-benzyloxycarbonylamino-1-amino (carboxyacetylamino) phosphinyl-2-piperidone
(102) (3S, PR)— 3—ベンジルォキシカルボニルァミノ— 1—ァミノ（メトキシァセチル ァミノ）ホスフィニル—2—ピぺリドン  (102) (3S, PR) — 3-benzyloxycarbonylamino-1-amino (methoxyacetylamino) phosphinyl-2-piridone
(103) (3S, PR)— 3—ベンジルォキシカルボニルァミノ— 1—ァミノ（フエニルァセチ /レアミノ）ホスフィニルー 2—ピぺリドン  (103) (3S, PR) — 3-benzyloxycarbonylamino-1-amino (phenylacet / reamino) phosphinyl-2-piridone
(104) (3S, PR)— 3—ベンジルォキシカルボニルァミノ— 1—ァミノ（フエニルプロピオ ニルァミノ）ホスフィエル一 2—ピぺリドン  (104) (3S, PR) — 3-benzyloxycarbonylamino-1-amino (phenylpropionylamino) phosphiel-1-2-piperidone
(105) (3S, PR)— 3—ベンジルォキシカルボニルァミノ— 1—ァミノ（フエノキシァセチ /レアミノ）ホスフィニルー 2—ピぺリドン  (105) (3S, PR) — 3-benzyloxycarbonylamino-1-amino (phenoxyacetyl / reamino) phosphinyl-2-piridone
(106) (3S, PR) _3_ベンジルォキシカルボニルァミノ _1—ァミノ（ベンジルォキシ ァセチルァミノ）ホスフィニルー 2—ピぺリドン  (106) (3S, PR) _3_benzyloxycarbonylamino_1-amino (benzyloxyacetylamino) phosphinyl-2-pyridone
(107) (3S, PR)— 3—ベンジルォキシカルボニルァミノ— 1—ァミノ（シンナモイルアミ ノ）ホスフィニルー 2—ピぺリドン  (107) (3S, PR) — 3-benzyloxycarbonylamino-1-amino (cinnamoylamino) phosphinyl-2-piridone
(108) (3S, PR)— 3—ベンジルォキシカルボニルァミノ— 1—ァミノ（シクロへキサン力 ルボニルァミノ）ホスフィエル— 2—ピペリドン  (108) (3S, PR) — 3-benzyloxycarbonylamino—1-amino (cyclohexanyl rubynylamino) phosphiel—2-piperidone
(109) (3S, PR)— 3—ベンジルォキシカルボニルァミノ— 1—ァミノ（2—チォフェン力 ルボニルァミノ）ホスフィエル— 2—ピペリドン  (109) (3S, PR) — 3-benzyloxycarbonylamino—1-amino (2-thiophene force rubonylamino) phosphiel—2-piperidone
(110) (3S, PR)— 3—ベンジルォキシカルボニルァミノ— 1—ァミノ（ニコチノィルアミ ノ）ホスフィニル— 2—ピペリドン  (110) (3S, PR) — 3-benzyloxycarbonylamino-1-amino (nicotinoylamino) phosphinyl-2-piperidone
[0057] (111) (3S, PR)— 3—ベンジルォキシカルボニルァミノ— 1—ァミノ（ベンゾィルァミノ )ホスフィエル一 2—ピペリドン  (0057) (111) (3S, PR) — 3-benzyloxycarbonylamino—1-amino (benzoylamino) phosphiel-1-piperidone
(112) (3S, PR)— 3—ベンジルォキシカルボニルァミノ— 1—ァミノ（4—メトキシベンゾ ィルァミノ）ホスフィエル— 2—ピペリドン  (112) (3S, PR) — 3-benzyloxycarbonylamino-1-amino (4-methoxybenzoylamino) phosphiel-2-piperidone
(113) (3S, PR)— 3—ベンジルォキシカルボニルァミノ— 1—ァミノ（4—ニトロべンゾィ ノレァミノ）ホスフィエル一 2—ピペリドン (113) (3S, PR) — 3-benzyloxycarbonylamino— 1-amino (4-nitrobenzoic) Noreamino) phosphiel-1 2-piperidone
(114) (3S, PR)— 3—ベンジルォキシカルボニルァミノ— 1—ァミノ（4—シァノベンゾ ィルァミノ）ホスフィエル— 2—ピペリドン  (114) (3S, PR) — 3-benzyloxycarbonylamino—1-amino (4-cyanobenzoylamino) phosphiel—2-piperidone
(115) (3S, PR)— 3—ベンジルォキシカルボニルァミノ— 1—ァミノ（4—フルォロベン ゾィルァミノ）ホスフィエル— 2—ピペリドン  (115) (3S, PR) — 3-benzyloxycarbonylamino—1-amino (4-fluorobenzylylamino) phosphiel—2-piperidone
(116) (3S)_3_ベンジルォキシカルボニルァミノ— 1_ビス（4—フルォロベンゾィル ァミノ）ホスフィニル—2—ピぺリドン  (116) (3S) _3_Benzyloxycarbonylamino-1_bis (4-fluorobenzoylamino) phosphinyl-2-pyridone
(117) (3S, PR)— 3—ベンジルォキシカルボニルァミノ— 1—ァミノ（4—クロ口べンゾィ /レアミノ）ホスフィニルー 2—ピぺリドン  (117) (3S, PR) — 3-benzyloxycarbonylamino-1-amino (4-benzobenzene / reamino) phosphinyl-2-piperidone
(118) (3S, PR)— 3—ベンジルォキシカルボニルァミノ— 1—ァミノ（4—ブロモベンゾ ィルァミノ）ホスフィニルー 2—ピぺリドン  (118) (3S, PR) — 3-benzyloxycarbonylamino-1-amino (4-bromobenzoylamino) phosphinyl-2-piperidone
(119) (3S, PR)— 3—ベンジルォキシカルボニルァミノ— 1—ァミノ（フエニルウレイド )ホスフィニルー 2—ピぺリドン  (119) (3S, PR) — 3-benzyloxycarbonylamino-1-amino (phenylureido) phosphinyl-2-piridone
(120) (3S, PR)— 3—ベンジルォキシカルボニルァミノ— 1—ァミノ（4—ブロモフエ二 ノレウレイド）ホスフィニルー 2—ピペリドン  (120) (3S, PR) — 3-benzyloxycarbonylamino-1-amino (4-bromophenoleureido) phosphinyl-2-piperidone
(121) (3S, PR) _3_ベンジルォキシカルボニルァミノ _1—ァミノ（ェチルウレイド） ホスフィニルー 2—ピペリドン (121) (3S, PR) _3_Benzyloxycarbonylamino_1-amino (ethylethylureido) phosphinyl-2-piperidone
(122) (3S)— 3—ベンジルォキシカルボニルァミノ— 1—ジァミノホスフィエル— 2—ピ ペリドン  (122) (3S) — 3-benzyloxycarbonylamino—1-diaminophosphiel—2-piperidone
(123) (3R)— 3—ベンジルォキシカルボニルァミノ— 1—ジァミノホスフィニル— 2—ピ ペリドン  (123) (3R) — 3-benzyloxycarbonylamino-1-diaminophosphinyl-2-piperidone
(124) (3S)— 3—ベンジルォキシカルボニルァミノ— 1—ジァミノホスフィエル— 2—ぺ  (124) (3S) — 3-benzyloxycarbonylamino—1-diaminophosphiel—2-— ぺ
(125) (3R)— 3—ベンジルォキシカルボニルァミノ— 1—ジァミノホスフィニル— 2—ぺ (125) (3R) — 3-benzyloxycarbonylamino— 1-diaminophosphinyl— 2-— ぺ
(126) (3S)— 3—ベンジルォキシカルボニルァミノ— 1—ジァミノホスフィエル—2—ピロ リジノン (126) (3S)-3-benzyloxycarbonylamino-1-diaminophosphiel-2-pyrrolidinone
(127) (3R)— 3—ベンジルォキシカルボニルァミノ— 1—ジァミノホスフィニルー 2—ピロ リジノン (127) (3R) — 3-benzyloxycarbonylamino-1—diaminophosphinyl-2-pyro Rizinon
(128) (3S, PR)— 3—ベンジルォキシカルボニルァミノ— 1—ァミノ（スルホアミノ）ホス フィエル一 2—ピぺリドン  (128) (3S, PR) — 3-benzyloxycarbonylamino-1-amino (sulfoamino) phosphiel-1-piridone
(129) (3R, PR)— 3—ベンジルォキシカルボニルァミノ— 1—ァミノ（スルホアミノ）ホ スフィニル _2—ピぺリドン  (129) (3R, PR)-3-benzyloxycarbonylamino-1-amino (sulfoamino) phosphinyl _2-piperidone
(130) (3S, PS)— 3—ベンジルォキシカルボニルァミノ— 1—ァミノ（スルホアミノ）ホス フィエル一 2—ピぺリドン  (130) (3S, PS)-3-benzyloxycarbonylamino-1-amino (sulfoamino) phosphiel-1-piridone
(131) (3R, PS) _3_ベンジルォキシカルボニルァミノ _1—ァミノ（スルホアミノ）ホス フィニルー 2—ピぺリドン (131) (3R, PS) _3_benzyloxycarbonylamino_1-amino (sulfoamino) phosphinyl-2-piperidone
(132) (3S, PR)— 3—ベンジルォキシカルボニルァミノ— 1—ァミノ（スルホアミノ）ホス フィニル一2—ペルヒドロアゼピノン  (132) (3S, PR)-3-benzyloxycarbonylamino-1-amino (sulfoamino) phosphinyl-1-perhydroazepinone
(133) (3R, PR)— 3—ベンジルォキシカルボニルァミノ— 1—ァミノ（スルホアミノ）ホ スフィニル一2—ペルヒドロアゼピノン  (133) (3R, PR)-3-benzyloxycarbonylamino-1-amino (sulfoamino) phosphinyl-1-2-perhydroazepinone
(134) (3S, PS) _3_ベンジルォキシカルボニルァミノ _1—ァミノ（スルホアミノ）ホス フィニル一2—ペルヒドロアゼピノン  (134) (3S, PS) _3_benzyloxycarbonylamino_1-amino (sulfoamino) phosphinyl-1-perhydroazepinone
(135) (3R, PS) _3_ベンジルォキシカルボニルァミノ _1—ァミノ（スルホアミノ）ホス フィニル一2—ペルヒドロアゼピノン  (135) (3R, PS) _3_benzyloxycarbonylamino_1-amino (sulfoamino) phosphinyl-1-perhydroazepinone
(136) (3S, PR)— 3—ベンジルォキシカルボニルァミノ— 1—ァミノ（スルホミノ）ホスフ ィニル _2_ピロリジノン  (136) (3S, PR) — 3-benzyloxycarbonylamino-1-amino (sulfomino) phosphinyl_2_pyrrolidinone
(137) (3R, PR)— 3—ベンジルォキシカルボニルァミノ— 1—ァミノ（スルホアミノ）ホ スフィニルー 2_ピロリジノン  (137) (3R, PR)-3-benzyloxycarbonylamino-1-amino (sulfoamino) phosphinyl-2-pyrrolidinone
(138) (3S, PS)— 3—ベンジルォキシカルボニルァミノ— 1—ァミノ（スルホミノ）ホスフ ィニル _2_ピロリジノン  (138) (3S, PS) — 3-benzyloxycarbonylamino-1—amino (sulfomino) phosphinyl_2_pyrrolidinone
(139) (3R, PS) _3_ベンジルォキシカルボニルァミノ _1—ァミノ（スルホアミノ）ホス フィニルー 2_ピロリジノン  (139) (3R, PS) _3_benzyloxycarbonylamino_1-amino (sulfoamino) phosphinyl-2-pyrrolidinone
(140) (3S, PR)— 3—シクロへキシルプロピオニルァミノ— 1—ァミノ（フエニルゥレイ ド）ホスフィエル一 2—ピペリドン  (140) (3S, PR)-3-cyclohexylpropionylamino-1 -amino (phenylperido) phosphier-1 2-piperidone
(141) (3S, PR)— 3—ベンジルォキシカルボニルァミノ— 1—ァミノ（（ベンジルォキシ カルボニルァミノ）ァセチルァミノ）ホスフィエル— 2—ピペリドン (141) (3S, PR) — 3-benzyloxycarbonylamino-1-amino ((benzyloxy Carbonylamino) acetylamino) phosphiel-2-piperidone
[0060] 本発明の化合物はスルフォスチンの合成法（特開 2000—327689号公報）に準じ て、以下のようにして製造することができる。  The compound of the present invention can be produced as follows according to a method for synthesizing sulfostin (JP-A-2000-327689).
まず、側鎖にアミノ基を有するアミノ酸のメチルエステル等のエステル体に塩基等を 作用させて環化 (ラタタム化）させることにより容易に製造可能な、又は試薬 (例えば シグマ社力も販売されている Qが _ (CH ) —のひ一ァミノ一 ε—力プロラタタムなど）とし  First, it can be easily produced by reacting a base or the like with an ester such as methyl ester of an amino acid having an amino group in the side chain to form a cyclized (latatized) compound or a reagent (for example, Sigma's power is also sold) Q is _ (CH) — one amino acid ε — force prolatatum, etc.)
2 3  twenty three
て購入可能な、一般式 (2)  General formula (2)
Figure imgf000030_0001
Figure imgf000030_0001
(式中、 Qは前記に記載の通りである。）の化合物に、アシノレ化の場合には塩基性条 件下で対応する酸クロリド、酸無水物、活性エステル体などを作用させ、スルホニル 化の場合には対応するスルホン酸クロリドなどを作用させ、力ルバメート化の場合に は対応するォキシカルボニルクロリド、ジカーボナート、活性カーボナートエステルな どを作用させ、ウレイド化の場合には対応するイソシアナ一 Η匕合物を作用させ、チォ ウレイド化の場合には対応するイソチォイソシアナ一トなどを作用させて反応を行い、 一般式 (3) (In the formula, Q is as described above.) In the case of asinolation, the compound is reacted with the corresponding acid chloride, acid anhydride, active ester or the like under basic conditions to form a sulfonylation. In the case of the reaction, the corresponding sulfonic acid chloride or the like is allowed to act, in the case of oleumabation, the corresponding oxycarbonyl chloride, dicarbonate, active carbonate ester or the like is acted on, or in the case of the ureation, the corresponding isocyanate is reacted. Η The compound is reacted, and in the case of thioureidation, the reaction is carried out by reacting the corresponding isothioisocyanate, etc.
Figure imgf000030_0002
Figure imgf000030_0002
(式中の Q、及び R及び Xは前記に記載の通りである。）で表される化合物とすること 力 Sできる。次いで、 Y及び Zに低級アルキル基、ァリーノレ基、ヘテロァリール基、シクロ アルキル基を含まない化合物群は、ラタタム環内のアミドを n—ブチルリチウム、水素 化ナトリウムなどの塩基によって活性化した後に、ォキシ塩化リンなどのォキシハロゲ ン化リン、アンモニアを順に作用させるジァミノホスフィニル基導入反応を行うことによ り、一般式 (4)
Figure imgf000031_0001
(Wherein Q, R and X are as described above). Next, a group of compounds in which Y and Z do not contain a lower alkyl group, an aryl group, a heteroaryl group, or a cycloalkyl group are prepared by activating the amide in the ratatum ring with a base such as n-butyllithium or sodium hydride, and then oxidizing the amide. By performing a diaminophosphinyl group introduction reaction in which phosphorus oxyhalogenated such as phosphorus chloride and ammonia are successively reacted, the general formula (4)
Figure imgf000031_0001
(式中の Q及び、 R及び Xは前記に記載の通りである。）で表される本発明の化合物と することができる。また、 Y又は Zが、スルホン酸基である化合物群は、三酸化ィォゥ 一アミン錯体などを作用させ、低級ァシル基、ァリールカルボニル基、ヘテロァリール カルボニル基、シクロアルカンカルボニル基、アルケニルカルボニル基の場合には対 応する酸クロリド、酸無水物などを作用させ、アルキルアミノカルボニル基及びァリー ルァミノカルボニル基の場合には対応するイソシアナート試薬を作用させることによつ て、また必要に応じてこれらの反応を組み合わせることによって、下記一般式（1) (Wherein Q, R and X in the formula are as described above). Further, a compound group in which Y or Z is a sulfonic acid group is formed by reacting a diamine trioxide complex or the like to form a lower acyl group, an arylcarbonyl group, a heteroarylcarbonyl group, a cycloalkanecarbonyl group, or an alkenylcarbonyl group. Is reacted with the corresponding acid chloride, acid anhydride, etc., and in the case of alkylaminocarbonyl group and arylaminocarbonyl group, the corresponding isocyanate reagent is reacted, and if necessary, these are reacted. The following general formula (1)
Figure imgf000031_0002
Figure imgf000031_0002
(式中の Q及び Rは前記に記載の通りである。）で表される本発明の化合物に導くこと 力 Sできる。一方、 Y及び Zに低級アルキル基、ァリール基、ヘテロァリール基、シクロア ルキル基を含む化合物群は、ジァミノホスフィエル基導入反応の際、アンモニアの代 わりに、対応する低級アルキルァミン、ァリールァミン、ヘテロァリールァミン、シクロア ルキルアミンを作用させ、また必要に応じてこれらの対応するァミンとアンモニアとを 組み合わせて作用させることによって、一般式（1)で表される本発明の化合物に導く こと力 Sできる。  (Wherein Q and R are as described above). On the other hand, compounds having a lower alkyl group, an aryl group, a heteroaryl group, or a cycloalkyl group in Y and Z may be replaced with the corresponding lower alkylamine, arylamine, heteroaryl group instead of ammonia during the diaminophosphierl group introduction reaction. The compound of the present invention represented by the general formula (1) can be derived by reacting with lylamine and cycloalkylamine and, if necessary, by combining these corresponding amines with ammonia. .
[0065] また更には、ラタタム環 1位にアミノ (スルホアミノ）ホスフィニル基を有する本発明化 合物は、特開 2000—327689公報の方法によって合成可能な下記一般式（5) Further, the present invention has an amino (sulfoamino) phosphinyl group at the 1-position of the ratatum ring. The compound is represented by the following general formula (5) which can be synthesized by the method of JP-A-2000-327689.
(5)
Figure imgf000032_0001
(Five)
Figure imgf000032_0001
(式中の Qは前記に記載の通りである。）で表されるスルフォスチン類縁体に、塩基性 条件下、酸クロリド、酸無水物、活性エステル体などによってアシノレ化反応を、塩基 性条件下、イソシアナ一トイ匕合物によってウレイド化を、チオイソシアナ一ト化合物に よってチォウレイド化を、スルホン酸クロリドなどによってスルホン化を行うことによって も合成可能である。  (Wherein Q is as described above.) The sulfostine analog represented by the formula (1) is subjected to an asinolelation reaction with an acid chloride, an acid anhydride, an active ester or the like under basic conditions, and under basic conditions. It can also be synthesized by ureidation with an isocyanate compound, thioureidation with a thioisocyanate compound, and sulfonation with sulfonic acid chloride or the like.
[0067] 上記の各製法により得た反応混合物から目的物を単離及び精製するには、常法に よる溶媒抽出、濃縮、結晶化、蒸留、懸濁精製、各種クロマトグラフィーなどを、必要 に応じ用いることができる。  [0067] In order to isolate and purify the target substance from the reaction mixture obtained by each of the above-mentioned production methods, solvent extraction, concentration, crystallization, distillation, suspension purification, various types of chromatography, and the like according to a conventional method are required. Can be used accordingly.
[0068] 本発明化合物が記憶及び認識障害の予防剤若しくは治療剤又はプロリルオリゴぺ プチダーゼ阻害剤として用レ、られる場合は、単独又は賦形剤若しくは担体と混合し て、懸濁液、乳剤、注射剤、吸入剤、錠剤、丸剤、顆粒剤、細粒剤、散剤、カプセル 剤、経口用液剤、坐剤、点眼剤、眼軟膏、経皮用液剤、経皮用貼付剤、軟膏剤、経 粘膜液剤、経粘膜貼付剤、スプレー剤等の製剤とし、経口的に、又は非経口的に投 与される。賦形剤又は担体等の添加剤としては薬剤学的に許容されるものが選ばれ 、その種類及び組成は投与経路や投与方法によって決まる。例えば注射剤の場合、 一般に食塩、グノレコース、マンニトール等の糖類を用いることができる。経口剤の場 合、でんぷん、乳糖、結晶セルロース、ステアリン酸マグネシウム等を用いることがで きる。所望に応じて上記製剤中に助剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、緩衝液又はその 他の通常使用される添加剤が含まれてレ、てもよレ、。  When the compound of the present invention is used as a prophylactic or therapeutic agent for memory and cognitive disorders or a prolyl oligopeptidase inhibitor, it may be used alone or in combination with an excipient or carrier to prepare a suspension, emulsion, or injection. Preparations, inhalants, tablets, pills, granules, fine granules, powders, capsules, oral solutions, suppositories, eye drops, eye ointments, transdermal solutions, transdermal patches, ointments, transdermal Formulated as a mucosal solution, transmucosal patch, spray, etc., and administered orally or parenterally. Pharmaceutically acceptable additives are selected as additives such as excipients or carriers, and the type and composition are determined by the administration route and administration method. For example, in the case of an injection, sugars such as salt, gnorecose, and mannitol can be generally used. In the case of oral preparations, starch, lactose, crystalline cellulose, magnesium stearate and the like can be used. If necessary, auxiliaries, stabilizers, wetting agents, emulsifiers, buffers or other commonly used additives may be contained in the above-mentioned preparations.
[0069] 製剤中における本化合物の含量は製剤により種々異なるが通常 0. 1— 100重量 %、好ましくは 1一 98重量％である。例えば注射剤の場合には、通常 0. 1- %、好ましくは 1一 10重量％の有効成分を含むようにすることがよい。経口剤の場合 には、添加剤とともに錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、液剤、ドライシロップ剤等の 形態で用レ、られる。カプセル剤、錠剤、顆粒、散剤は一般に 5— 100重量％、好まし くは 25— 98重量％の有効成分を含む。 [0069] The content of the present compound in the preparation varies depending on the preparation, but is usually 0.1 to 100% by weight, preferably 1 to 98% by weight. For example, in the case of injections, 0.1- %, Preferably 1 to 10% by weight of the active ingredient. In the case of oral preparations, they are used in the form of tablets, capsules, powders, granules, solutions, dry syrups, etc. together with additives. Capsules, tablets, granules and powders generally contain from 5 to 100% by weight, preferably from 25 to 98% by weight, of the active ingredient.
投与量は、患者の年令、性別、体重、症状、治療目的等により決定されるが、治療 量は通常、非経口投与で 0. 001— 200mg/kgZ日であり、経口投与では 0. 01— 500mg/kgZ曰，好ましくは 0. 1— lOOmgZkg/曰、これを 1回又は 2— 5回に分 けて投与する。  The dose is determined according to the age, sex, weight, symptoms, purpose of treatment, etc. of the patient. The therapeutic dose is usually 0.001 to 200 mg / kgZ day for parenteral administration and 0.01 for oral administration. — 500 mg / kgZ, preferably 0.1— 100 mgZkg /, given once or in 2-5 doses.
実施例  Example
[0070] 次に参考例として化合物の合成例を、実施例として本発明化合物の合成例及び薬 理実験例を示して本発明を具体的に説明するが、本発明はこれらに限定されるもの ではない。また、以下で室温とは 10— 30°Cを示す。  [0070] Next, the present invention will be specifically described with reference to synthesis examples of compounds as reference examples and synthesis examples and pharmacological experimental examples of the compounds of the present invention as examples. However, the present invention is not limited thereto. is not. In the following, room temperature means 10-30 ° C.
NMRにおいて内部標準物質がない場合は、溶媒のピーク（D Oのときは 4. 65pp  In the absence of an internal standard in NMR, the peak of the solvent (4.65 pp for DO)
2  2
m、 DMSO-Dのときは 2. 49ppm、 CD〇Dのときは 3· 30ppm)を基準とした。  m, 2.49 ppm for DMSO-D and 3.30 ppm for CD〇D).
6 3  6 3
[0071] 参考例 1  [0071] Reference Example 1
(3S)_3_ベンジルォキシカルボニルァミノ _2—ピペリドン  (3S) _3_benzyloxycarbonylamino_2-piperidone
氷冷下、メタノーノレ（1. 2L)に塩ィ匕チ才ニノレ（69. 2mL, 0. 9487mol)をカロえ、 20 分 携禅した。次レヽで、 L—才ノレニチン塩酸塩（80. 00g, 0. 4744mol)を 4回 (こ分 けて加え、同温で 3時間、室温で 19時間攪拌した。  Under ice-cooling, the menthol (1.2 L) was filled with Shio-Dai-ji-Shi Ninore (69.2 mL, 0.9487 mol) and carried for 20 minutes. In the next stage, L-glutenorenitine hydrochloride (80.00 g, 0.4744 mol) was added four times (separately) and stirred at the same temperature for 3 hours and at room temperature for 19 hours.
反応液を減圧濃縮した後、エーテル -へキサンで結晶化、次いでエーテルで洗浄 を行い、無色結晶を得た。  After the reaction solution was concentrated under reduced pressure, it was crystallized from ether-hexane and then washed with ether to obtain colorless crystals.
得られた無色結晶を水（1L)に溶解し、氷冷下、炭酸水素ナトリウム（119. 56g， 1 . 4232mol)を数回に分けて加え、室温で 15時間攪拌した。  The obtained colorless crystals were dissolved in water (1 L), and sodium hydrogen carbonate (119.56 g, 1.4232 mol) was added in several portions under ice-cooling, followed by stirring at room temperature for 15 hours.
次に反応液に THF (0. 5L)及び炭酸水素ナトリウム（59. 78g, 0. 7116mol)を 加えた後、氷冷下で塩化べンジルォキシカルボニル（81. 3mL, 0. 5695mol)をカロ え、室温で 18時間攪拌した。  Next, THF (0.5 L) and sodium hydrogen carbonate (59.78 g, 0.7116 mol) were added to the reaction mixture, and benzyloxycarbonyl chloride (81.3 mL, 0.5695 mol) was added under ice-cooling. And stirred at room temperature for 18 hours.
二層になっている反応液を分離し、水層を塩酸で中和した後、クロロホノレムで抽出 した。先に分離した有機層と合わせ、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥 後、溶媒を留去した。残查にエーテルを加えて結晶化した後、エーテルで洗浄を行 レ、、粗結晶（105. 60g)を得た。この結晶化母液及びエーテル洗浄液を合わせ、シリ 力ゲルクロマトグラフィー（クロ口ホルム：酢酸ェチル = 10： 1—2： 1)で精製を行い、粗 結晶（2. 20g)を得た。粗結晶を合わせて再結晶（クロ口ホルム—エーテル）を行い、 目的化合物（106. 34g)を得た。 The reaction solution in two layers was separated, the aqueous layer was neutralized with hydrochloric acid, and extracted with chlorophonolem. Combine with the previously separated organic layer, wash with saturated saline, and dry with anhydrous sodium sulfate Thereafter, the solvent was distilled off. After ether was added to the residue for crystallization, the residue was washed with ether to obtain crude crystals (105.60 g). The crystallized mother liquor and the ether wash were combined and purified by silica gel chromatography (form: ethyl acetate = 10: 1 to 2: 1) to obtain crude crystals (2.20 g). The crude crystals were combined and recrystallized (form-form ether) to obtain the target compound (106.34 g).
[0072] H—NMR CDCl、内部標準 TMS) [0072] H—NMR CDCl, internal standard TMS)
3  Three
7. 28-7. 38 (5H, m)， 6. 36 (1H, br s) , 5. 79 (1H, br s) , 5. 11 (2H, s) , 4. 06-4. 12 (1H, m) , 3. 27-3. 33 (2H, m) , 2. 46-2. 53 (1H, m) , 1. 82-1. 95 (2H, m) , 1. 61 (1H, tdd, J= l l . 7, 12. 7, 5. 4Hz) .  7.28-7. 38 (5H, m), 6.36 (1H, br s), 5.79 (1H, br s), 5.11 (2H, s), 4.06-4.12 ( 1H, m), 3.27-3.33 (2H, m), 2.46-2.53 (1H, m), 1.82-1.95 (2H, m), 1.61 (1H, m) tdd, J = ll .7, 12.7, 5.4Hz).
MS (FAB, POS)  MS (FAB, POS)
m/z : 249 (M + H) +, 271 (M + Na) +. m / z: 249 (M + H) + , 271 (M + Na) + .
[0073] 参考例 2 Reference Example 2
(3S)_3_ベンジルォキシカルボニルァミノ _1—ジァミノホスフィニルー 2—ピペリドン 窒素気流下、参考例 1の化合物（40. 00g, 0. 1611mol)を無水 THF (450mL) に溶解し、外温一 78°Cで冷却後、 n—ブチルリチウムへキサン溶液（1. 54M, 99mL , 0. 1525mol)をゆっくりとカロ免、 45分間 禅した。次に同温で塩ィ匕ホスホリノレ（15. OmL, 0. 1609mol)の無水 THF (20mL)溶液を加えて 1. 5時間、室温で 1時間攪 拌した。再び外温一 78°Cで冷却後、液体アンモニア（15mL， 0. 6791mol)をカロえ て 5分間攪拌した。  (3S) _3_benzyloxycarbonylamino_1-diaminophosphinyl-2-piperidone The compound of Reference Example 1 (40.00 g, 0.1611 mol) was dissolved in anhydrous THF (450 mL) under a nitrogen stream, After cooling at an external temperature of 78 ° C, a n-butyllithium hexane solution (1.54M, 99mL, 0.1525mol) was slowly calmed away for 45 minutes. Next, a solution of Shiori-Dani phosphorinole (15. OmL, 0.1609 mol) in anhydrous THF (20 mL) was added at the same temperature, and the mixture was stirred for 1.5 hours and at room temperature for 1 hour. After cooling again at an external temperature of −78 ° C., liquid ammonia (15 mL, 0.6791 mol) was added and stirred for 5 minutes.
反応液に飽和食塩水（約 500mL)を加え、二層になった反応液を分離し、水層をク ロロホルムで抽出した。分離した有機層と合わせ飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリ ゥムで乾燥後、溶媒を留去した。残查をクロ口ホルム—エーテルで結晶化を行レ、、 目 的化合物（19. 63g)を得た。  Saturated saline (about 500 mL) was added to the reaction mixture, the reaction mixture was separated into two layers, and the aqueous layer was extracted with chloroform. The organic layer was combined with the separated organic layer, washed with saturated saline, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was distilled off. The residue was crystallized from chloroform-ether to give the desired compound (19.63 g).
[0074] 'H-NMR iDMSO-D ) [0074] 'H-NMR iDMSO-D)
6  6
7. 28-7. 41 (5H, m)， 5. 00 (2H, s)， 4. 19 (2H, br s) , 4. 14 (2Η, br s) , 4. 06-4. 12 (1H, m) , 3. 55-3. 61 (1H， m)， 3. 43—3. 48 (1H， m)， 1. 98—2. 03 (1H， m)， 1. 73-1. 78 (2H, m)， 1. 58—1. 66 (1H, m) .  7.28-7. 41 (5H, m), 5.00 (2H, s), 4.19 (2H, br s), 4.14 (2Η, br s), 4.06-4.12 ( 1H, m), 3.55-3.61 (1H, m), 3.43—3.48 (1H, m), 1.98—2.03 (1H, m), 1.73-1. 78 (2H, m), 1.58-1.66 (1H, m).
MS (FAB, POS) m/z : 327 (M + H) +. MS (FAB, POS) m / z: 327 (M + H) +.
[0075] 参考例 3 Reference Example 3
(3S)_3_ベンジルォキシカルボニルァミノ— 2_力プロラタタム  (3S) _3_benzyloxycarbonylamino—2_force prolatatam
3 (S)—ァミノ一 2—力プロラタタム（5. 00g， 39. Olmmol)を THF (20mL)及び水（ 40mUに溶解した溶液に、氷冷下で炭酸水素ナトリウム（4. 92g, 58. 56mol)、塩 ィ匕べンジルォキシカルボニル（5. 57mL， 39. Olmmol)を加え、室温で 18時間攪 拌した。  3 To a solution of (S) -amino-2-proprolatatam (5.00 g, 39. Olmmol) in THF (20 mL) and water (40 mU) was added sodium hydrogen carbonate (4.92 g, 58.56 mol) under ice-cooling. ), Saltedil benzyloxycarbonyl (5.57 mL, 39. Olmmol) were added, and the mixture was stirred at room temperature for 18 hours.
反応液を減圧濃縮後、水を加え、析出している結晶を濾取した。結晶をエーテルで 洗浄後、クロ口ホルムに溶解し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去した後、 再結晶（クロ口ホルム-エーテル）を行い、 目的化合物（5· 23g)を得た。  After the reaction solution was concentrated under reduced pressure, water was added, and the precipitated crystals were collected by filtration. The crystals were washed with ether, dissolved in chloroform, and dried over anhydrous sodium sulfate. After distilling off the solvent, the residue was recrystallized (form-form ether) to obtain the desired compound (5.23 g).
[0076] 'H-NMR iCDCl ) [0076] 'H-NMR iCDCl)
3  Three
7. 26-7. 36 (5H, m) , 6. 14—6. 24 (2H, m) , 5. 10 (2Η, d, J = 2. 8Hz) , 4. 3 4 (1Η, ddd, J= l . 6, 6. 8, 13. 6Hz) , 3. 19—3. 31 (2Η, m) , 2. 09—2. 15 (1 Η, m) , 1. 98-2. 05 (1Η, m) , 1. 73—1. 87 (2Η, m) , 1. 48—1. 58 (1Η, m) , 1. 33-1. 44 (1Η, m) .  7.26-7.36 (5H, m), 6.14-6.24 (2H, m), 5.10 (2Η, d, J = 2.8 Hz), 4.34 (1Η, ddd, J = l. 6, 6. 8, 13.6 Hz), 3.19—3.31 (2Η, m), 2.09—2.15 (1Η, m), 1.98-2.05 ( 1Η, m), 1.73—1.87 (2Η, m), 1.48—1.58 (1Η, m), 1.33-1.44 (1Η, m).
[0077] 参考例 4 [0077] Reference Example 4
(3S)— 3—ベンジルォキシカルボニルァミノ— 1—ジァミノホスフィニルー 2—力プロラクタ ム  (3S)-3-benzyloxycarbonylamino-1-diaminophosphinyl-2-force product
窒素気流下、参考例 3の化合物（4. OOg， 15. 2511111101)を無水1¾ （120111 に 溶解した溶液に、外温一 78°Cで n_ブチルリチウムへキサン溶液（1. 55M, 8. 9mL ， 13. 80mmol)をゆっくりカロえ、 30分間携禅した。次レヽで塩ィ匕ホスホリノレ（2. 57g, 1 6. 76mmol)の無水 THF (lOmL)溶液を加えて同温で 2時間、室温で 30分間攪拌 した。反応液を再び外温一 78°Cで冷却し、液体アンモニア（2mL， 90. 55mmol)を カロえて 5分間攪拌した。  Under a nitrogen stream, a solution of the compound of Reference Example 3 (4.OOg, 15.2511111101) in anhydrous 1¾ (120111) was added to an n_butyllithium hexane solution (1.55 M 9 mL, 13.80 mmol) was slowly calmed and carried for 30 minutes.In the next step, a solution of Shioridari phosphorinole (2.57 g, 16.76 mmol) in anhydrous THF (lOmL) was added, and the mixture was heated at the same temperature for 2 hours. The mixture was stirred at room temperature for 30 minutes, cooled again to an external temperature of −78 ° C., stirred with liquid ammonia (2 mL, 90.55 mmol) for 5 minutes.
反応液に飽和食塩水を加え、水層と有機層に分離し、水層をクロ口ホルムで抽出し た。分離した有機層と合わせ、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶 媒を留去した。残查をシリカゲルクロマトグラフィー（クロ口ホルム:メタノール = 29 : 1— 14 : 1)で精製し、得られた結晶をクロ口ホルム一エーテルで洗浄を行い、 目的化合物 (1. 55g)を得た。 A saturated saline solution was added to the reaction solution, the mixture was separated into an aqueous layer and an organic layer, and the aqueous layer was extracted with chloroform. The organic layer was combined with the separated organic layer, washed with saturated saline, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was distilled off. The residue was purified by silica gel chromatography (form: methanol: 29: 1-14: 1), and the resulting crystals were washed with form-form ether to afford the desired compound. (1.55 g).
[0078] 'H-NMR iDMSO-D ) [0078] 'H-NMR iDMSO-D)
6  6
7. 25-7. 38 (5H, m)， 5. 01 (2H, d, J = 4. 8Hz) , 4. 39—4. 45 (1H, m) 4. 16 7.25-7. 38 (5H, m), 5.01 (2H, d, J = 4.8Hz), 4.39—4.45 (1H, m) 4.16
(2H， br s) , 4. 11 (2H, br s)， 3. 20—3. 30 (2H, m)， 1. 48—1. 80 (5H, m)，(2H, br s), 4.11 (2H, br s), 3.20—3.30 (2H, m), 1.48—1.80 (5H, m),
1. 33-1. 43 (1H， m) . 1.33-1.43 (1H, m).
MS (FAB, POS)  MS (FAB, POS)
m/z : 341 (M + H) +. m / z: 341 (M + H) + .
[0079] 参考例 5 [0079] Reference Example 5
L_(N—べンジルォキシカルボ二ノレ）グルタミン メチルエステル  L_ (N-benzyloxycarbonyl) glutamine methyl ester
L一（N—ベンジルォキシカルボニル）グルタミン（8· 00g, 28. 54mmol)を DMF (80 mL)に溶解した溶液に炭酸水素ナトリウム（4. 80g, 57. 14mol)及びヨウ化メチル（ To a solution of L- (N-benzyloxycarbonyl) glutamine (800 g, 28.54 mmol) dissolved in DMF (80 mL) was added sodium bicarbonate (4.80 g, 57.14 mol) and methyl iodide (
4. 44mL, 71. 32mmol)をカロえ、室温で 22時間攪拌した。 4.44 mL, 71.32 mmol) was obtained and stirred at room temperature for 22 hours.
反応液に水を加え、酢酸ェチルで抽出した。酢酸ェチル層を 10%チォ硫酸ナトリ ゥム水溶液及び飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去した。 残查を酢酸ェチルーエーテルで洗浄し、 目的化合物（6. 60g)を得た。  Water was added to the reaction solution, which was extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with a 10% aqueous sodium thiosulfate solution and saturated saline, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was distilled off. The residue was washed with ethyl acetate-ether to obtain the desired compound (6.60 g).
[0080] 'H-NMR iCD〇D) [0080] 'H-NMR iCD〇D)
3  Three
7. 26-7. 37 (5H, m) , 5. 09 (2H, s) , 4. 21 (1H, dd, J = 5. 2, 9. 2Hz) , 3. 7 2 (3H, s) , 2. 31 (2H, t, J = 7. 8Hz) , 2. 10—2. 19 (1H， m)， 1. 88—1. 97 (1 H， m) .  7.26-7.37 (5H, m), 5.09 (2H, s), 4.21 (1H, dd, J = 5.2, 9.2Hz), 3.72 (3H, s) , 2.31 (2H, t, J = 7.8 Hz), 2.10—2.19 (1H, m), 1.88—1.97 (1 H, m).
[0081] 参考例 6  [0081] Reference Example 6
(3S)_3_ベンジルォキシカルボニルァミノ— 2_ピロリドン  (3S) _3_benzyloxycarbonylamino-2_pyrrolidone
ビス（トリフルォロアセトキシ）ョードベンゼン（10. 45g, 24. 30mmol)をァセトニトリ ノレ（50mU、水（50mU及びピリジン（3. 02mL， 37. 34mmol)に懸濁した溶液に 、参考例 5の化合物（5. 50g, 18. 69mmol)を加え、室温で 4時間攪拌した。  A solution of bis (trifluoroacetoxy) odobenzene (10.45 g, 24.30 mmol) suspended in acetone (50 mU, water (50 mU and pyridine (3.02 mL, 37.34 mmol)) was added with the compound of Reference Example 5 ( 5.50 g, 18.69 mmol) was added and the mixture was stirred at room temperature for 4 hours.
反応液を減圧濃縮し、水を加えた後、酢酸ェチルで抽出した。酢酸ェチル層を飽 和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去した。  The reaction solution was concentrated under reduced pressure, added with water, and extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with saturated saline, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was distilled off.
残查をクロ口ホルム（lOOmL)に溶解した溶液に，炭酸水素ナトリウム水溶液（5g/ lOOmL)を加え、室温で 17時間攪拌した。 反応液を水層とクロ口ホルム層に分離し、水層をクロ口ホルムで抽出した。クロロホ ルム層を合わせ、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去す る。残查をエーテルで洗浄し、 目的化合物（2. 41g)を得た。 An aqueous solution of sodium hydrogen carbonate (5 g / 100 mL) was added to a solution of the residue in chloroform (100 mL), and the mixture was stirred at room temperature for 17 hours. The reaction solution was separated into an aqueous layer and a black form layer, and the aqueous layer was extracted with black form. The chloroform layers are combined, washed with saturated saline, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent is distilled off. The residue was washed with ether to obtain the desired compound (2.41 g).
[0082] H—NMR CDCl、内部標準 TMS) [0082] H-NMR CDCl, internal standard TMS)
3  Three
7. 28-7. 38 (5H, m)， 6. 49 (IH, br s) , 5. 49 (1H， br d, J = 4. 9Hz)， 5. 11 (2H, s) , 4. 21-4. 27 (IH, m) , 3. 29—3. 38 (2H, m)， 2. 65—2. 73 (1H, m) ， 1. 98 (1H, qd, J = 9. 8, 12. 2Hz) .  7.28-7. 38 (5H, m), 6.49 (IH, br s), 5.49 (1H, br d, J = 4.9Hz), 5.11 (2H, s), 4. 21-4. 27 (IH, m), 3.29—3.38 (2H, m), 2.65—2.73 (1H, m), 1.98 (1H, qd, J = 9.8 , 12.2Hz).
[0083] 参考例 7 [0083] Reference Example 7
(3S)— 3—ベンジルォキシカルボニルァミノ— 1—ジァミノホスフィニルー 2—ピロリドン 窒素気流下、参考例 6の化合物（3. OOg, 12. 81mmol)を無水 THF (210mL)に 溶解した溶液に、外温一 78°Cで n—ブチルリチウムへキサン溶液（1. 54M, 7. 9mL , 12. 17mmol)をゆっくり加え、 45分間攪拌した。次いで塩化ホスホリル（1. 96g, 1 2. 78mmol)の無水 THF (4mL)溶液を加え、同温で 50分間、室温で 1時間攪拌し た。反応液を再び外温一 78°Cで冷却し、液体アンモニア（2. 5mL, 113mmol)をカロ え、 5分間攪拌した。  (3S) -3-benzyloxycarbonylamino-1-diaminophosphinyl-2-pyrrolidone The compound of Reference Example 6 (3.OOg, 12.81 mmol) was dissolved in anhydrous THF (210 mL) under a nitrogen stream. To the solution thus obtained, an n-butyllithium hexane solution (1.54 M, 7.9 mL, 12.17 mmol) was slowly added at an external temperature of −78 ° C., and the mixture was stirred for 45 minutes. Then, a solution of phosphoryl chloride (1.96 g, 12.78 mmol) in anhydrous THF (4 mL) was added, and the mixture was stirred at the same temperature for 50 minutes and at room temperature for 1 hour. The reaction solution was cooled again at an external temperature of −78 ° C., liquid ammonia (2.5 mL, 113 mmol) was added, and the mixture was stirred for 5 minutes.
溶媒を減圧留去し、残查に食塩水を加え、水層をへキサン及びクロ口ホルムで洗浄 した後、 HP— 20SSで精製した。得られた結晶をクロ口ホルム一エーテルで洗浄を行 レ、、 目的化合物（1. 83g)を得た。  The solvent was distilled off under reduced pressure, brine was added to the residue, the aqueous layer was washed with hexane and chloroform, and then purified with HP-20SS. The obtained crystals were washed with chloroform-form-ether to give the desired compound (1.83 g).
[0084] NMR (CD〇D) [0084] NMR (CD〇D)
3  Three
7. 26-7. 37 (5H, m)， 5. 01 (2H, s)， 4. 35 (1H, dd, J = 8. 4, 11. 2Hz) , 3. 72 (1H, dd, J = 8. 8， 10. OHz) , 3. 53 (1H, td, J= 10. 0, 6. 4Hz) , 2. 37—2 . 44 (1H， m)， 1. 95-2. 06 (IH, m) .  7.26-7.37 (5H, m), 5.01 (2H, s), 4.35 (1H, dd, J = 8.4, 11.2Hz), 3.72 (1H, dd, J = 8.8, 10.OHz), 3.53 (1H, td, J = 10.0, 6.4Hz), 2.37—2.44 (1H, m), 1.95-2.06 ( IH, m).
MS (FAB, POS)  MS (FAB, POS)
m/z : 313 (M + H) +， 335 (M + Na) +. m / z: 313 (M + H) +, 335 (M + Na) + .
[0085] 参考例 8 [0085] Reference Example 8
(3S, PR)— 3—ベンジルォキシカルボニルァミノ— 1—ァミノ（スルホアミノ）ホスフィニノレ _2—ピペリドン ナトリウム塩  (3S, PR)-3-benzyloxycarbonylamino-1-amino (sulfoamino) phosphininole_2-piperidone sodium salt
スルフォスチン 1水和物（600· 6mg, 2. 0694mmol)を水（15mL)に溶解した溶 f夜 (こ炭酸水素ナトリウム（434. 6mg， 5. 1732mmol)、テトラヒドロフラン（10mL)、 及びべンジルォキシカルボユルクロリド（0. 38mL， 2. 6618mmol)をカロえ、室温で 一晩撹拌した。 A solution of sulfostine monohydrate (600 · 6 mg, 2.0694 mmol) in water (15 mL) f Night (sodium bicarbonate (434.6 mg, 5.1732 mmol), tetrahydrofuran (10 mL), and benzyloxycarboyl chloride (0.38 mL, 2.6618 mmol) were added to the mixture, and the mixture was stirred at room temperature overnight.
反応液のテトラヒドロフランを減圧留去した後、ダイアイオン HP_20 (150mL,水一 メタノール勾配溶出）にて精製し、溶出部を減圧留去することにより目的化合物（752 . 4mg， 85%)を得た。  After distilling off tetrahydrofuran from the reaction solution under reduced pressure, the residue was purified with Diaion HP_20 (150 mL, water-methanol gradient elution), and the eluted portion was distilled off under reduced pressure to obtain the desired compound (752.4 mg, 85%). .
[0086] 'H-NMR (D〇、内部標準 3—(トリメチルシリル）プロピオン酸ー 2， 2， 3, 3-D ナト  [0086] 'H-NMR (D〇, internal standard 3- (trimethylsilyl) propionic acid-2,2,3,3-D
2 4 リウム塩）  2 4 Lium salt)
7. 39-7. 48 (5H, m) , 5. 12-5. 21 (2H, m) , 4. 32 (1H, dd, J= l l . 7, 6. 8) , 3. 70-3. 79 (1H, m) , 3. 55-3. 67 (1H, m) , 2. 15-2. 25 (1H, m) , 1. 98 -2. 07 (1H, m) , 1. 85-1. 95 (1H, m) , 1. 76 (1H, tdd, J= l l . 7, 9. 3, 6. 8 Hz) .  7.39-7.48 (5H, m), 5.12-5.21 (2H, m), 4.32 (1H, dd, J = ll.7, 6.8), 3.70-3 79 (1H, m), 3.55-3.67 (1H, m), 2.15-2.25 (1H, m), 1.98 -2.0.07 (1H, m), 1.85 -1.95 (1H, m), 1.76 (1H, tdd, J = ll. 7, 9.3, 6.8 Hz).
MS (FAB, POS)  MS (FAB, POS)
m/z : 451 (M + Na) +.  m / z: 451 (M + Na) +.
[0087] 参考例 9 [0087] Reference Example 9
(3R) _3_ベンジルォキシカルボニルァミノ _2—ピペリドン  (3R) _3_benzyloxycarbonylamino_2-piperidone
氷冷下、メタノーノレ（300mUに塩ィ匕チ才ニノレ（13. OmL, 178. 22mmol)をカロえ 、 30分 携禅した。次レヽで、 D—オノレニチン塩酸塩（20. OOg, 118. 61mmol)を 20 分間かけて加え、同温で 30分間、室温で終夜攪拌した。  Under ice-cooling, calmed melanole (300 mU, Shio-Dai-ji-Shi Niinole (13. OmL, 178. 22 mmol)) and carried it for 30 minutes, followed by D-onorenitine hydrochloride (20.OOg, 118.61 mmol). ) Was added over 20 minutes, and the mixture was stirred at the same temperature for 30 minutes and at room temperature overnight.
反応液を減圧濃縮した後、得られたオイルを水（200mL)に溶解し、氷冷下、炭酸 水素ナトリウム（29. 89g， 355. 79mmol)を数回に分けて加え、室温で 20時間攪拌 した。  After the reaction solution was concentrated under reduced pressure, the obtained oil was dissolved in water (200 mL), and sodium hydrogen carbonate (29.89 g, 355.79 mmol) was added in several portions under ice-cooling, followed by stirring at room temperature for 20 hours. did.
次に反応液に THF (lOOmL)及び炭酸水素ナトリウム（14. 95g, 177. 90mmol) を加えた後、氷冷下で塩化べンジルォキシカルボニル（22. OmL, 154. lOmmol) を加え、室温で 18時間攪拌した。  Next, THF (100 mL) and sodium hydrogen carbonate (14.95 g, 177.90 mmol) were added to the reaction solution, and then benzyloxycarbonyl chloride (22.OmL, 154.10 mmol) was added under ice-cooling. For 18 hours.
反応液を濃縮し、水を加えた後、酢酸ェチルで抽出した。酢酸ェチル層は飽和食 塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去した。残查にエーテル _n_ へキサンを加えて結晶化した後、エーテル一 n—へキサンで洗浄を行レ、、 目的化合物 (21.46g,73%)を得た。 The reaction solution was concentrated, added with water, and extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was distilled off. After crystallizing the residue by adding ether _n_ hexane, the residue is washed with ether-n-hexane to obtain the desired compound. (21.46 g, 73%).
[0088] H—NMR CDCl、内部標準 TMS) [0088] H-NMR CDCl, internal standard TMS)
3  Three
7.30-7.37(5H, m)， 6.43(1H, br s) , 5.81(1H， br s) , 5.03 (2H, s) , 4. 09(1H， td, J = 5.8, 11.6Hz)， 3.27—3.32 (2H, m)， 2.45—2.52(1H, m) ， 1.83-1.95 (2H, m)， 1.61 (1H, tdd, J=ll.6， 12.8, 5.2Hz) .  7.30-7.37 (5H, m), 6.43 (1H, br s), 5.81 (1H, br s), 5.03 (2H, s), 4.09 (1H, td, J = 5.8, 11.6Hz), 3.27— 3.32 (2H, m), 2.45-2.52 (1H, m), 1.83-1.95 (2H, m), 1.61 (1H, tdd, J = ll.6, 12.8, 5.2Hz).
[0089] 参考例 10 [0089] Reference Example 10
(3R)— 3—ベンジルォキシカルボニルァミノ— 1—ジァミノホスフィニル— 2—ピぺリドン 窒素気流下、参考例 9の化合物（16.00g, 64.44mmol)を無水 THF(200mL) に溶解し、外温一 78°Cで冷却後、 n—ブチルリチウムへキサン溶液（2.46M, 25mL , 61.50mmol)をゆっくりと加え、 1.5時間攪拌した。次に同温で塩化ホスホリル（1 1.86g, 77.35mmol)の無水 THF(40mL)溶液を加えて 35分間攪拌した。更に 液体アンモニア（8.8mL, 398.40mmol)を加えて 5分間攪拌した。  (3R) -3-benzyloxycarbonylamino-1-diaminophosphinyl-2-piridone Under nitrogen atmosphere, the compound of Reference Example 9 (16.00 g, 64.44 mmol) was added to anhydrous THF (200 mL). After dissolving and cooling at an external temperature of −78 ° C., an n-butyllithium hexane solution (2.46 M, 25 mL, 61.50 mmol) was slowly added, and the mixture was stirred for 1.5 hours. Next, a solution of phosphoryl chloride (1.86 g, 77.35 mmol) in anhydrous THF (40 mL) was added at the same temperature, and the mixture was stirred for 35 minutes. Further, liquid ammonia (8.8 mL, 398.40 mmol) was added, and the mixture was stirred for 5 minutes.
反応液を濃縮後、ダイアイオン HP-20(500mL,水一メタノール勾配溶出）にて精 製し、溶出部を減圧留去することにより目的化合物 (4.91g， 23%)を得た。  After the reaction solution was concentrated, the concentrate was purified with Diaion HP-20 (500 mL, water-methanol gradient elution), and the eluted portion was distilled off under reduced pressure to obtain the desired compound (4.91 g, 23%).
[0090] 1H_NMR(DMSO— D、内部標準 TMS) [0090] 1 H_NMR (DMSO-D, internal standard TMS)
6  6
7.42(1H, d, J = 8.9Hz), 7.30-7.39 (5H, m) , 5.03(2H, s), 4.21 (2H, br s), 4.16 (2H, br s) , 4.10(1H, td, J = 7.9, 11.9Hz) , 3.56—3.62(1H ， m)， 3.44-3.50(1H, m)， 1.98—2.06 (1H, m)， 1.74—1.80 (2H, m) , 1 .59-1.67(1H, m).  7.42 (1H, d, J = 8.9Hz), 7.30-7.39 (5H, m), 5.03 (2H, s), 4.21 (2H, br s), 4.16 (2H, br s), 4.10 (1H, td, J = 7.9, 11.9Hz), 3.56-3.62 (1H, m), 3.44-3.50 (1H, m), 1.98-2.06 (1H, m), 1.74-1.80 (2H, m), 1.59-1.67 ( 1H, m).
MS (FAB, POS)  MS (FAB, POS)
m/z:327(M + H) +  m / z: 327 (M + H) +
[0091] 実施例 1 [0091] Example 1
(3S, PR)— 1—ァミノ（スルホアミノ）ホスフィエル— 3—ベンゾィルァミノ— 2—ピぺリドン ナトリウム塩  (3S, PR) — 1-amino (sulfoamino) phosphiel—3-benzoylamino—2-pyridone sodium salt
スルフォスチン 1水和物（100.3mg， 0.3456mmol)を水（2mL)に溶解した溶液 (こ炭酸水素ナトリウム（145.2mg， 1.7284mmol)、ァセトニトリノレ（2mL)、及びべ ンゾイルクロリド（0.080mL， 0.6892mmol)を加え、室温で 1時間撹拌した。  A solution of sulfostine monohydrate (100.3 mg, 0.3456 mmol) dissolved in water (2 mL) (sodium bicarbonate (145.2 mg, 1.7284 mmol), acetonitrile (2 mL), and benzoyl chloride (0.080 mL, 0.6892 mmol) ) Was added and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour.
反応液のァセトニトリルを減圧留去した後、ダイアイオン HP— 20SS(30mL,水ーメ タノール勾配溶出）にて精製し、溶出部を減圧留去することにより目的化合物（86. 0 mg, 63%)を得た。 After distilling off the acetonitrile in the reaction mixture under reduced pressure, Diaion HP-20SS (30 mL, water The eluted portion was distilled off under reduced pressure to obtain the desired compound (86.0 mg, 63%).
[0092] 'H-NMR (D〇、内部標準 3—(トリメチルシリル）プロピオン酸ー 2， 2， 3, 3-D ナト  [0092] 'H-NMR (D〇, internal standard 3- (trimethylsilyl) propionic acid-2,2,3,3-D
2 4 リウム塩）  2 4 Lium salt)
7. 83 (2H, d, J = 7. 8Hz) , 7. 64 (1Η, t, J = 7. 8Hz) , 7. 55 (2Η, t, J = 7. 8Η ζ)， 4. 79 (1Η, dd, J= l l . 2, 6. 8Hz)， 3. 68—3. 83 (2Η, m)， 2. 25—2. 31 (1 7.83 (2H, d, J = 7.8Hz), 7.64 (1Η, t, J = 7.8Hz), 7.55 (2Η, t, J = 7.8Η ζ), 4.79 ( 2, 6.8 Hz), 3.68—3.83 (2, m), 2.25—2.31 (1
H， m)， 2. 06-2. 17 (1H, m)， 1. 86—2. 03 (2H, m) . H, m), 2.06-2.17 (1H, m), 1.86-2.03 (2H, m).
HR-MS (ESI, POS)  HR-MS (ESI, POS)
m/z： found, 421. 0342 (M + Na) + m / z: found, 421. 0342 (M + Na) +
calcd. for C H N Na O , 421. 0324  calcd. for C H N Na O, 421. 0324
12 16 4 2 6  12 16 4 2 6
[0093] 実施例 2  [0093] Example 2
(3S , PR)—1—ァミノ（スルホアミノ）ホスフィニルー 3— (4—ブロモベンゾィル）アミノー 2 -ピペリドン ナトリウム塩  (3S, PR) -1-amino (sulfoamino) phosphinyl-3- (4-bromobenzoyl) amino-2-piperidone sodium salt
スルフォスチン 1水和物（150. 5mg, 0. 5186mmol)を水（3mL)に溶解した溶液 に炭酸水素ナトリウム（217· 8mg, 2. 5925mmol)、ァセトニトリル（3mL)、及び 4_ ブロモベンゾイルクロリド（227. 6mg, 1. 0370mmol)をカロえ、室温で終夜撹拌した 反応液のァセトニトリルを減圧留去した後、ダイアイオン HP_20SS (30mL，水ーメ タノール勾配溶出）にて精製し、溶出部を減圧留去することにより目的化合物（218. 8mg, 88%)を得た 0 In a solution of sulfostine monohydrate (150.5 mg, 0.5186 mmol) dissolved in water (3 mL), sodium bicarbonate (217 · 8 mg, 2.5925 mmol), acetonitrile (3 mL), and 4_bromobenzoyl chloride (227. The reaction mixture was stirred overnight at room temperature. After distilling off the acetonitrile of the reaction solution under reduced pressure, the residue was purified with Diaion HP_20SS (30 mL, water-methanol gradient elution), and the eluted portion was distilled off under reduced pressure. 0 to give the desired compound (218. 8mg, 88%) by
[0094] 'H-NMR (D〇、内部標準 3—(トリメチルシリル）プロピオン酸ー 2， 2， 3, 3-D ナト  [0094] 'H-NMR (D〇, internal standard 3- (trimethylsilyl) propionic acid-2,2,3,3-D
2 4 リウム塩）  2 4 Lium salt)
7. 68-7. 74 (4H, m)， 4. 69 (1H, dd, J= 10. 7, 6. 8Hz)， 3. 81 (1H, tdd、 J 7.68-7.74 (4H, m), 4.69 (1H, dd, J = 10.7, 6.8Hz), 3.81 (1H, tdd, J
= 9. 3， 7. 8, 4. 9Hz)， 3. 63—3. 71 (1H, m) , 2. 21—2. 28 (1H, m) , 2. 01—= 9.3, 7. 8, 4.9 Hz), 3.63—3.71 (1H, m), 2.21—2.28 (1H, m), 2.01—
2. 10 (1H， m)， 1. 82-1. 92 (2H, m) . 2.10 (1H, m), 1.82-1.92 (2H, m).
HR-MS (ESI, POS)  HR-MS (ESI, POS)
m/z： found, 498. 9433 (M + Na) + m / z: found, 498. 9433 (M + Na) +
calcd. for C H BrN Na〇 PS, 498. 9429  calcd. for C H BrN Na〇 PS, 498. 9429
12 15 4 2 6 [0095] 実施例 3 12 15 4 2 6 [0095] Example 3
(3S , PR)—1—ァミノ（スルホアミノ）ホスフィエル— 3— (3—ブロモベンゾィル）ァミノ— 2 —ピペリドン ナトリウム塩  (3S, PR) -1-amino (sulfoamino) phosphiel-3- (3-bromobenzoyl) amino-2 -piperidone sodium salt
スルフォスチン 1水和物（151. 5mg， 0. 5220mmol)を水（3mL)に溶解した溶液 (こ炭酸水素ナトリウム（219. 3mg， 2. 6104mmol)、ァセトニトリノレ（3mL)、及び 3_ ブロモベンゾイルクロリド（0. 137mL, 1. 0439mmol)をカロえ、室温で終夜撹拌した 反応液のァセトニトリルを減圧留去した後、ダイアイオン HP— 20SS (30mL,水ーメ タノール勾配溶出）にて精製し、溶出部を減圧留去することにより目的化合物（151. 2mg, 61%)を得た。  A solution of sulfostine monohydrate (151.5 mg, 0.5220 mmol) dissolved in water (3 mL) (sodium hydrogen carbonate (219.3 mg, 2.6104 mmol), acetonitrile (3 mL), and 3_bromobenzoyl chloride (0. 137 mL, 1.0439 mmol) was added, and the reaction mixture was stirred overnight at room temperature. After acetonitrile was distilled off under reduced pressure, the residue was purified with Diaion HP-20SS (30 mL, water-methanol gradient elution). The desired compound (151.2 mg, 61%) was obtained by distillation under reduced pressure.
[0096] — NMR (D〇、内部標準 3—(トリメチルシリル）プロピオン酸ー 2, 2, 3, 3-D ナト  [0096] — NMR (D〇, internal standard 3- (trimethylsilyl) propionic acid-2,2,3,3-D nato
2 4 リウム塩）  2 4 Lium salt)
7. 98-8. 00 (1H, m) , 7. 75-7. 89 (2H, m) , 7. 44 (1H, t, J = 7. 8Hz) , 4. 7 7.98-8.00 (1H, m), 7.75-7.89 (2H, m), 7.44 (1H, t, J = 7.8 Hz), 4.7
2 (1H， dd, J= l l . 2， 6. 8Hz) , 3. 78-3. 85 (1H, m) , 3. 65-3. 72 (1H, m)，2 (1H, dd, J = ll. 2, 6.8Hz), 3.78-3.85 (1H, m), 3.65-3.72 (1H, m),
2. 22-2. 30 (1H, m) , 2. 03-2. 12 (1H, m) , 1. 83-2. 00 (2H, m) . 2.22-2.30 (1H, m), 2.03-2.12 (1H, m), 1.83-2.00 (2H, m).
HR-MS (ESI, POS)  HR-MS (ESI, POS)
m/z： found, 498. 9409 (M + Na) + m / z: found, 498. 9409 (M + Na) +
calcd. for C H BrN Na〇 PS, 498. 9429  calcd. for C H BrN Na〇 PS, 498. 9429
12 15 4 2 6  12 15 4 2 6
[0097] 実施例 4  [0097] Example 4
(3S , PR)—1—ァミノ（スルホアミノ）ホスフィエル— 3— (2—ブロモベンゾィル）ァミノ— 2 —ピペリドン ナトリウム塩  (3S, PR) -1-amino (sulfoamino) phosphiere-3- (2-bromobenzoyl) amino-2 -piperidone sodium salt
スルフォスチン 1水和物（151. 5mg， 0. 5220mmol)を水（3mL)に溶解した溶液 (こ炭酸水素ナトリウム（219. 3mg， 2. 6104mmol)、ァセトニトリノレ（3mL)、及び 2_ ブロモベンゾイルクロリド（0. 136mL, 1. 0404mmol)をカロえ、室温で終夜撹拌した 反応液のァセトニトリルを減圧留去した後、ダイアイオン HP_20SS (30mL，水ーメ タノール勾配溶出）にて精製し、溶出部を減圧留去することにより目的化合物（173. 5mg, 70%)を得た。 [0098] 'H-NMR (D〇、内部標準 3—(トリメチルシリル）プロピオン酸ー 2， 2， 3, 3-D ナトA solution of sulfostine monohydrate (151.5 mg, 0.5220 mmol) dissolved in water (3 mL) (sodium hydrogen carbonate (219.3 mg, 2.6104 mmol), acetonitrile (3 mL), and 2_bromobenzoyl chloride (0. The reaction mixture was stirred overnight at room temperature. After distilling off the acetonitrile of the reaction solution under reduced pressure, the residue was purified by Diaion HP_20SS (30 mL, water-methanol gradient elution). By leaving, the target compound (173.5 mg, 70%) was obtained. [0098] 'H-NMR (D〇, internal standard 3- (trimethylsilyl) propionic acid-2,2,3,3-D
2 4 リウム塩） 2 4 Lium salt)
7.72(1H, d, J = 7.8Hz), 7.54(1H, dd, J = 7.8， 2. OHz), 7.49(1H， t, J 7.72 (1H, d, J = 7.8Hz), 7.54 (1H, dd, J = 7.8, 2.OHz), 7.49 (1H, t, J
=7.8Hz)， 7.42(1H, td, J = 7.8， 2. OHz), 4.68(1H， dd, J=10.7, 6.8H z)， 3.79-3.86(1H， m)， 3.62—3.69 (1H, m)， 2.28—2.37 (1H, m), 2.0= 7.8Hz), 7.42 (1H, td, J = 7.8, 2. OHz), 4.68 (1H, dd, J = 10.7, 6.8Hz), 3.79-3.86 (1H, m), 3.62-3.69 (1H, m), 2.28—2.37 (1H, m), 2.0
2-2.09 (1H, m), 1.84—2.00 (2H, m) . 2-2.09 (1H, m), 1.84-2.00 (2H, m).
HR-MS (ESI, P〇S)  HR-MS (ESI, P〇S)
m/z： found, 498.9412(M + Na) + m / z: found, 498.9412 (M + Na) +
calcd. for C H BrN Na〇 PS, 498.9429  calcd. for C H BrN Na〇 PS, 498.9429
12 15 4 2 6  12 15 4 2 6
[0099] 実施例 5  [0099] Example 5
(3S , PR)—1—ァミノ（スルホアミノ）ホスフィニルー 3— (4—クロ口べンゾィル）ァミノ一 2— ピぺリドン ナトリウム塩  (3S, PR) -1-amino (sulfoamino) phosphinyl-3- (4-chlorobenzoyl) amino-2-piperidone sodium salt
スルフォスチン 1水和物（150.3mg, 0.5179mmol)を水（3mL)に溶解した溶液 に炭酸水素ナトリウム（217· 5mg, 2.5890mmol)、ァセトニトリル（3mL)、及び 4_ クロ口べンゾイルクロリド（0· 13mL, 1.0229mmol)をカロえ、室温で終夜撹拌した。 反応液のァセトニトリルを減圧留去した後、ダイアイオン HP— 20SS(30mL,水ーメ タノール勾配溶出）にて精製し、溶出部を減圧留去することにより目的化合物（133. 4mg, 60%)を得た。  To a solution of sulfostine monohydrate (150.3 mg, 0.5179 mmol) dissolved in water (3 mL) was added sodium hydrogencarbonate (217 · 5 mg, 2.5890 mmol), acetonitrile (3 mL), and 4_ benzophenoyl chloride (0 · 13 mL, 1.0229 mmol), and stirred overnight at room temperature. After the acetonitrile in the reaction solution was distilled off under reduced pressure, the residue was purified with Diaion HP-20SS (30 mL, water-methanol gradient elution), and the eluted portion was distilled off under reduced pressure to obtain the desired compound (133.4 mg, 60%). Got.
[0100] 'H-NMR (D〇、内部標準 3—(トリメチルシリル）プロピオン酸ー 2， 2， 3, 3-D ナト  [0100] 'H-NMR (D〇, internal standard 3- (trimethylsilyl) propionic acid-2,2,3,3-D
2 4 リウム塩）  2 4 Lium salt)
7.79 (2H, d, J = 8.3Hz) , 7.54 (2Η, d, J = 8.3Hz) , 4.71 (1H, dd, J=ll. 7.79 (2H, d, J = 8.3Hz), 7.54 (2Η, d, J = 8.3Hz), 4.71 (1H, dd, J = ll.
2, 6.8Hz), 3.78-3.85(1H， m)， 3.65—3.71(1H， m)， 2.22-2.28(1H, m), 2.02-2. 11(1H， m)， 1.83—2.00 (2H, m) . 2, 6.8 Hz), 3.78-3.85 (1H, m), 3.65—3.71 (1H, m), 2.22-2.28 (1H, m), 2.02-2.11 (1H, m), 1.83—2.00 (2H, m m).
HR-MS (ESI, P〇S)  HR-MS (ESI, P〇S)
m/z： found, 454.9929(M + Na) + m / z: found, 454.9929 (M + Na) +
calcd. for C H C1N Na O PS, 454.9934  calcd. for C H C1N Na O PS, 454.9934
12 15 4 2 6  12 15 4 2 6
[0101] 実施例 6  [0101] Example 6
(3S , PR) _1—ァミノ（スルホアミノ）ホスフィニルー 3_ (4—フルォ口べンゾィル）ァミノ— 2—ピペリドン ナトリウム塩 (3S, PR) _1—Amino (sulfoamino) phosphinyl 3_ (4—Fluorobenzoyl) amino— 2 —piperidone sodium salt
スルフォスチン 1水和物（150. 3mg， 0. 5179mmol)を水（3mL)に溶解した溶液 (こ炭酸水素ナトリウム（217. 5mg， 2. 5890mmol)、ァセトニトリノレ（3mL)、及び 4_ フルォロベンゾイルクロリド（0. 12mL, 1. 0232mmol)をカロえ、室温で終夜撹拌し た。  A solution of sulfostine monohydrate (150.3 mg, 0.5179 mmol) dissolved in water (3 mL) (sodium bicarbonate (217.5 mg, 2.5890 mmol), acetonitrile (3 mL), and 4_fluorobenzoyl chloride (0.12 mL, 1.0232 mmol) was obtained, and the mixture was stirred at room temperature overnight.
反応液のァセトニトリルを減圧留去した後、ダイアイオン HP_20SS (30mL，水ーメ タノール勾配溶出）にて精製し、溶出部を減圧留去することにより目的化合物（98. 7 mg, 46%)を得た。  After the acetonitrile in the reaction solution was distilled off under reduced pressure, the residue was purified with Diaion HP_20SS (30 mL, water-methanol gradient elution), and the eluted portion was distilled off under reduced pressure to obtain the target compound (98.7 mg, 46%). Obtained.
[0102] — NMR (D〇、内部標準 3—(トリメチルシリル）プロピオン酸ー 2, 2, 3, 3-D ナト  [0102] — NMR (D〇, internal standard 3- (trimethylsilyl) propionic acid-2,2,3,3-D nato
2 4 リウム塩）  2 4 Lium salt)
7. 87 (1H, d, J = 8. 3Hz) , 7. 86 (1H, d, J = 8. 3Hz) , 7. 27 (1H, d, J = 8. 3H z) , 7. 25 (1H, d, J = 8. 3Hz) , 4. 71 (1H, dd, J= 10. 7, 6. 8Hz) , 3. 78-3. 8 7.87 (1H, d, J = 8.3Hz), 7.86 (1H, d, J = 8.3Hz), 7.27 (1H, d, J = 8.3Hz), 7.25 ( 1H, d, J = 8.3Hz), 4.71 (1H, dd, J = 10.7, 6.8Hz), 3.78-3.8
6 (1H, m) , 3. 65-3. 72 (1H, m) , 2. 21-2. 31 (1H, m) , 2. 02-2. 12 (1H, m) , 1. 83-2. 00 (2H, m) . 6 (1H, m), 3.65-3.72 (1H, m), 2.21-2.31 (1H, m), 2.02-2.12 (1H, m), 1.83- 2.00 (2H, m).
HR-MS (ESI, POS)  HR-MS (ESI, POS)
m/z： found, 439. 0229 (M + Na) +  m / z: found, 439. 0229 (M + Na) +
calcd. for C H FN Na〇 PS, 439. 0229  calcd. for C H FN Na〇 PS, 439. 0229
12 15 4 2 6  12 15 4 2 6
[0103] 実施例 7  [0103] Example 7
(3S, PR)— 1—ァミノ（スルホアミノ）ホスフィエル— 3— (4—メチルベンゾィル）ァミノ— 2 —ピペリドン ナトリウム塩  (3S, PR) — 1-amino (sulfoamino) phosphiel— 3- (4-methylbenzoyl) amino-2—piperidone sodium salt
スルフォスチン 1水和物（150. 5mg， 0. 5186mmol)を水（3mL)に溶解した溶液 (こ炭酸水素ナトリウム（217. 8mg， 2. 5925mmol)、ァセトニトリノレ（3mL)、及び 4_ メチルベンゾイルクロリド（0. 137mL， 1. 0359mmol)を加え、室温で終夜撹拌した 反応液のァセトニトリルを減圧留去した後、ダイアイオン HP_20SS (30mL，水ーメ タノール勾配溶出）にて精製し、溶出部を減圧留去することにより目的化合物（179. 5mg, 84%)を得た。  A solution of sulfostine monohydrate (150.5 mg, 0.5186 mmol) in water (3 mL) (sodium bicarbonate (217.8 mg, 2.5925 mmol), acetonitrile (3 mL), and 4_methylbenzoyl chloride (0. 137 mL, 1.0359 mmol) was added and stirred at room temperature overnight. After the acetonitrile of the reaction solution was distilled off under reduced pressure, purification was carried out with Diaion HP_20SS (30 mL, water-methanol gradient elution), and the eluted portion was distilled off under reduced pressure. This gave the target compound (179.5 mg, 84%).
[0104] — NMR (D〇、内部標準 3—(トリメチルシリル）プロピオン酸ー 2, 2, 3, 3-D ナト  [0104] — NMR (D〇, internal standard 3- (trimethylsilyl) propionic acid-2,2,3,3-D nato
2 4 リウム塩） twenty four Lium salt)
7.73 (2H, d, J = 8.3Hz) , 7.37 (2H, d, J = 8.3Hz) , 4.76(1H, dd, J=ll. 7.73 (2H, d, J = 8.3Hz), 7.37 (2H, d, J = 8.3Hz), 4.76 (1H, dd, J = ll.
2, 6.8Hz), 3.76-3.83(1H, m) , 3.68—3.74(1H, m) , 2.41 (3H, s)， 2. 23-2.30(1H, m), 2.05—2. 14(1H, m)， 1.85—2.00 (2H, m) . 2, 6.8Hz), 3.76-3.83 (1H, m), 3.68-3.74 (1H, m), 2.41 (3H, s), 2.23-2.30 (1H, m), 2.05-2.14 (1H, m m), 1.85-2.00 (2H, m).
HR-MS (ESI, P〇S)  HR-MS (ESI, P〇S)
m/z： found, 435.0493(M + Na) + m / z: found, 435.0493 (M + Na) +
calcd. for C H N Na O PS, 435.0480  calcd. for C H N Na O PS, 435.0480
13 18 4 2 6  13 18 4 2 6
[0105] 実施例 8  [0105] Example 8
(3S, PR)_1—ァミノ（スルホアミノ）ホスフィニルー 3_ (3—メチルベンゾィル）アミノー 2 -ピペリドン ナトリウム塩  (3S, PR) _1-Amino (sulfoamino) phosphinyl-3_ (3-methylbenzoyl) amino-2-piperidone sodium salt
スルフォスチン 1水和物（150. Omg, 0.5168mmol)を水（3mL)に溶解した溶液 に炭酸水素ナトリウム（217· lmg, 2.5842mmol)、ァセトニトリル（3mL)、及び 3- メチルベンゾイルクロリド（0· 14mL, 1.0622mmol)をカ卩え、室温で終夜撹拌した。 反応液のァセトニトリルを減圧留去した後、ダイアイオン HP— 20SS(30mL,水ーメ タノール勾配溶出）にて精製し、溶出部を減圧留去することにより目的化合物（61.2 mg, 29%)を得た。  To a solution of sulfostine monohydrate (150. Omg, 0.5168 mmol) dissolved in water (3 mL) was added sodium hydrogen carbonate (217 lmg, 2.5842 mmol), acetonitrile (3 mL), and 3-methylbenzoyl chloride (0.14 mL). , 1.0622 mmol) and stirred at room temperature overnight. After the acetonitrile in the reaction solution was distilled off under reduced pressure, the residue was purified with Diaion HP-20SS (30 mL, water-methanol gradient elution), and the eluted portion was distilled off under reduced pressure to obtain the target compound (61.2 mg, 29%). Obtained.
[0106] — NMR(D〇、内部標準 3—(トリメチルシリル）プロピオン酸ー 2, 2, 3, 3-D ナト  [0106] — NMR (D〇, internal standard 3- (trimethylsilyl) propionic acid-2,2,3,3-D nato
2 4 リウム塩）  2 4 Lium salt)
7.65(1H, s)， 7.62(1H, d, J = 7.8Hz) , 7.47(1H, d, J = 7.8Hz) , 7.43(1 H， d, J = 7.8Hz)， 4.72(1H, dd, J=ll.2, 6.8Hz)， 3.78—3.85(1H, m) , 7.65 (1H, s), 7.62 (1H, d, J = 7.8Hz), 7.47 (1H, d, J = 7.8Hz), 7.43 (1H, d, J = 7.8Hz), 4.72 (1H, dd, J = ll.2, 6.8Hz), 3.78-3.85 (1H, m),
3.65-3.72(1H, m)， 2.41 (3H, s)， 2.23—2.29(1H, m)， 2.03—2.12(1 H， m)， 1.83-2.00 (2H, m) . 3.65-3.72 (1H, m), 2.41 (3H, s), 2.23--2.29 (1H, m), 2.03--2.12 (1H, m), 1.83-2.00 (2H, m).
HR-MS (ESI, P〇S)  HR-MS (ESI, P〇S)
m/z： found, 435.0499(M + Na) + m / z: found, 435.0499 (M + Na) +
calcd. for C H N Na O PS, 435.0480  calcd. for C H N Na O PS, 435.0480
13 18 4 2 6  13 18 4 2 6
[0107] 実施例 9  [0107] Example 9
(3S, PR)— 1—ァミノ（スルホアミノ）ホスフィエル— 3— (2—メチルベンゾィル）ァミノ _2 -ピペリドン ナトリウム塩 スルフォスチン 1水和物（150. Omg, 0. 5168mmol)を水（3mL)に溶解した溶液 に炭酸水素ナトリウム（217. lmg, 2. 5842mmol)、ァセトニトリノレ（3mL)、及び 2_ メチルベンゾイルクロリド（0. 14mL， 1. 0773mmol)をカロえ、室温で終夜撹拌した。 反応液のァセトニトリルを減圧留去した後、ダイアイオン HP_20SS (30mL，水ーメ タノール勾配溶出）にて精製し、溶出部を減圧留去することにより目的化合物（83. 3 mg, 39%)を得た。 (3S, PR) — 1-amino (sulfoamino) phosphiel— 3- (2-methylbenzoyl) amino-2-piperidone sodium salt To a solution of sulfostine monohydrate (150. Omg, 0.5168 mmol) in water (3 mL) was added sodium hydrogen carbonate (217. lmg, 2.5842 mmol), acetonitrile (3 mL), and 2-methylbenzoyl chloride (0.5 mL). 14 mL, 1.0773 mmol) was obtained and stirred at room temperature overnight. After the acetonitrile in the reaction solution was distilled off under reduced pressure, the residue was purified with Diaion HP_20SS (30 mL, water-methanol gradient elution), and the target compound (83.3 mg, 39%) was distilled off under reduced pressure. Obtained.
[0108] 'H-NMR (D〇、内部標準 3—(トリメチルシリル）プロピオン酸ー 2， 2， 3, 3-D ナト  [0108] 'H-NMR (D〇, internal standard 3- (trimethylsilyl) propionic acid-2,2,3,3-D
2 4 リウム塩）  2 4 Lium salt)
7. 42-7. 47 (2H, m) , 7. 30-7. 37 (2H, m) , 4. 68 (1H, dd, J= l l . 2, 6. 8 Hz) , 3. 83 (1H, tdd, J=4. 9, 12. 2, 7. 3Hz) , 3. 63-3. 70 (1H, m) , 2. 40 ( 3H, s) , 2. 24-2. 35 (1H, m) , 2. 01-2. 10 (1H, m) , 1. 82-2. 00 (2H, m)  7.42-7.47 (2H, m), 7.30-7.37 (2H, m), 4.68 (1H, dd, J = ll. 2, 6.8 Hz), 3.83 ( 1H, tdd, J = 4.9, 12.2, 7.3Hz), 3.63-3.70 (1H, m), 2.40 (3H, s), 2. 24-2.3.35 (1H , m), 2.01-2.10 (1H, m), 1.82-2.00 (2H, m)
HR-MS (ESI, POS) HR-MS (ESI, POS)
m/z： found, 435. 0499 (M + Na) + m / z: found, 435. 0499 (M + Na) +
calcd. for C H N Na O PS, 435. 0480  calcd. for C H N Na O PS, 435. 0480
13 18 4 2 6  13 18 4 2 6
[0109] 実施例 10  [0109] Example 10
(3S , PR)—1—ァミノ（スルホアミノ）ホスフィエル- 3— (4-メトキシベンゾィル）ァミノ- 2 —ピペリドン ナトリウム塩  (3S, PR) -1-amino (sulfoamino) phosphier-3- (4-methoxybenzoyl) amino-2-piperidone sodium salt
4—メトキシ安息香酸（118. 3mg， 0. 7775mmol)、ジシクロへキシルカルボジイミ ド（160. 5mg, 0. 7779mmol)及び N—ヒドロキシスクシンイミド（89. 5mg, 0. 777 7mmol)にァセトニトリル（5mL)を加え、室温で 2時間撹拌し、析出した結晶を濾去 した。次いで、スルフォスチン 1水和物（150. 5mg， 0. 5186mmol)及び炭酸水素 ナトリウム（47. 9mg, 0. 5702mmol)を水（3mUに溶解した溶液に、 4—メトキシ安 息香酸活性エステル溶液をカ卩え、室温で終夜撹拌した。  4-Methoxybenzoic acid (118.3 mg, 0.7775 mmol), dicyclohexylcarbodiimide (160.5 mg, 0.7779 mmol) and N-hydroxysuccinimide (89.5 mg, 0.7777 mmol) in acetonitrile (5 mL) ) Was added and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours, and the precipitated crystals were removed by filtration. Next, 4-methoxybenzoic acid active ester solution was added to a solution of sulfostine monohydrate (150.5 mg, 0.5186 mmol) and sodium hydrogen carbonate (47.9 mg, 0.5702 mmol) in water (3 mU). The mixture was stirred overnight at room temperature.
反応液のァセトニトリルを減圧留去した後、ダイアイオン HP_20SS (30mL，水ーメ タノール勾配溶出）にて精製し、溶出部を減圧留去することにより目的化合物（93. 0 mg, 42%)を得た。  After the acetonitrile of the reaction solution was distilled off under reduced pressure, the residue was purified with Diaion HP_20SS (30 mL, water-methanol gradient elution), and the eluted portion was distilled off under reduced pressure to obtain the target compound (93.0 mg, 42%). Obtained.
[0110] — NMR (D〇、内部標準 3—(トリメチルシリル）プロピオン酸ー 2, 2, 3, 3-D ナト  [0110] — NMR (D〇, internal standard 3- (trimethylsilyl) propionic acid-2,2,3,3-D nato
2 4 リウム塩） twenty four Lium salt)
7. 82 (2H, td, J = 2. 0, 8. 8Hz)， 7. 08 (2H, td, J = 2. 0， 8. 8Hz) , 4. 76 (1H ， dd, J= l l . 2, 6. 8Hz) 3. 89 (3H, s) , 3. 79 (1H, tdd, J = 4. 9， 12. 7, 7. 3H z)， 3. 67-3. 74 (1H, m)， 2. 23—2. 30 (1H, m)， 2. 08—2. 15 (1H, m) , 1. 8 5-2. 03 (2H, m) .  7.82 (2H, td, J = 2.0, 8.8 Hz), 7.08 (2H, td, J = 2.0, 8.8 Hz), 4.76 (1H, dd, J = ll. 2, 6.8 Hz) 3.89 (3H, s), 3.79 (1H, tdd, J = 4.9, 12.7, 7.3 Hz), 3.67-3.74 (1H, m ), 2.23-2.30 (1H, m), 2.08-2.15 (1H, m), 1.8-5-2.03 (2H, m).
HR-MS (ESI, P〇S)  HR-MS (ESI, P〇S)
m/z： found, 451. 0443 (M + Na) + m / z: found, 451. 0443 (M + Na) +
calcd. for C H N Na O PS, 451. 0429  calcd. for C H N Na O PS, 451. 0429
13 18 4 2 7  13 18 4 2 7
[0111] 実施例 11  [0111] Example 11
(3S, PR)— 1—ァミノ（スルホアミノ）ホスフィニルー 3— (4—ニトロべンゾィル）ァミノ— 2— ピぺリドン ナトリウム塩  (3S, PR) — 1-amino (sulfoamino) phosphinyl-3- (4-nitrobenzoyl) amino-2-piperidone sodium salt
4_ニトロ安息香酸（129· 8mg, 0. 7767mmol)、ジシクロへキシルカルボジイミド（ 160. 3mg, 0. 7769mmol)及び N—ヒドロキシスクシンイミド（89. 4mg, 0. 7769m mol)にァセトニトリル（5mL)を加え、室温で 2時間撹拌し、析出した結晶を濾去した 。次いで、スルフォスチン 1水和物（150. 3mg, 0. 5179mmol)及び炭酸水素ナトリ ゥム（47. 9mg, 0. 5702mmol)を水（3mL)に溶解した溶液に、 4一二トロ安息香酸 活性エステル溶液を加え、室温で終夜撹拌した。  Acetonitrile (5 mL) was added to 4_nitrobenzoic acid (129.8 mg, 0.7767 mmol), dicyclohexylcarbodiimide (160.3 mg, 0.7776 mmol) and N-hydroxysuccinimide (89.4 mg, 0.7776 mmol). The mixture was stirred at room temperature for 2 hours, and the precipitated crystals were removed by filtration. Then, a solution of sulfostine monohydrate (150.3 mg, 0.5179 mmol) and sodium hydrogencarbonate (47.9 mg, 0.5702 mmol) dissolved in water (3 mL) was added to a solution of 4-nitrobenzoic acid active ester. The solution was added and stirred at room temperature overnight.
反応液のァセトニトリルを減圧留去した後、ダイアイオン HP_20SS (30mL，水ーメ タノール勾配溶出）にて精製し、溶出部を減圧留去することにより目的化合物（177. Omg, 77%)を得た。  After the acetonitrile in the reaction solution was distilled off under reduced pressure, the residue was purified with Diaion HP_20SS (30 mL, water-methanol gradient elution), and the eluted portion was distilled off under reduced pressure to obtain the desired compound (177. Omg, 77%). Was.
[0112] 'H-NMR (D〇、内部標準 3—(トリメチルシリル）プロピオン酸ー 2， 2, 3, 3-D ナト  [0112] 'H-NMR (D〇, internal standard 3- (trimethylsilyl) propionic acid-2,2,3,3-D
2 4 リウム塩）  2 4 Lium salt)
8. 35 (2H, d, J = 8. 8Hz) , 8. 00 (2Η, d, J = 8. 8Hz) , 4. 82 (1H, dd, J= l l . 7, 6. 8Hz) , 3. 68-3. 84 (2H, m) , 2. 28—2. 35 (1H, m) , 2. 08—2. 17 (1H, m) , 1. 88-2. 05 (2H, m) .  8.35 (2H, d, J = 8.8Hz), 8.00 (2Η, d, J = 8.8Hz), 4.82 (1H, dd, J = ll. 7, 6.8Hz), 3 68-3. 84 (2H, m), 2.28-2.35 (1H, m), 2.08-2.17 (1H, m), 1.88-2.05 (2H, m) .
HR-MS (ESI, P〇S)  HR-MS (ESI, P〇S)
m/z： found, 466. 0211 (M + Na) + m / z: found, 466. 0211 (M + Na) +
calcd. for C H N Na O PS, 466. 0174  calcd. for C H N Na O PS, 466. 0174
12 15 5 2 8 [0113] 実施例 12 12 15 5 2 8 [0113] Example 12
(3S, PR)— 3—シクロへキサンカルボニルァミノ— 1—ァミノ（スルホアミノ）ホスフィエル _2—ピペリドン ナトリウム塩  (3S, PR) — 3-cyclohexanecarbonylamino-1—amino (sulfoamino) phosphiel_2-piperidone sodium salt
スルフォスチン 1水和物（150. Omg, 0. 5168mmol)を水（3mL)に溶解した溶液 に炭酸水素ナトリウム（217. lmg, 2. 5842mmol)、ァセトニトリノレ（3mL)、及びシ クロへキサンカルボユルクロリド（0. 14mL, 1. 0773mmol)をカロえ、室温で終夜撹 拌した。  In a solution of sulfostine monohydrate (150. Omg, 0.5168 mmol) in water (3 mL), sodium hydrogen carbonate (217. lmg, 2.5842 mmol), acetonitrile (3 mL), and cyclohexanecarboyl chloride (0.14 mL, 1.0773 mmol) was obtained and stirred at room temperature overnight.
反応液のァセトニトリルを減圧留去した後、ダイアイオン HP— 20SS (30mL,水ーメ タノール勾配溶出）にて精製し、溶出部を減圧留去することにより目的化合物（142. 7mg, 68%)を得た。  After the acetonitrile in the reaction solution was distilled off under reduced pressure, the residue was purified with Diaion HP-20SS (30 mL, water-methanol gradient elution), and the eluted portion was distilled off under reduced pressure to obtain the desired compound (142.7 mg, 68%). Got.
[0114] — NMR (D〇、内部標準 3—(トリメチルシリル）プロピオン酸ー 2, 2, 3, 3-D ナト  [0114] — NMR (D〇, internal standard 3- (trimethylsilyl) propionic acid-2,2,3,3-D nato
2 4 リウム塩）  2 4 Lium salt)
4. 48 (1H, dd, J= l l . 2, 6. 8Hz) , 3. 77 (1H, tdd, J=4. 9, 12. 2, 7. 9Hz) , 3. 58-3. 65 (1H, m) , 2. 29 (1H, td, J= l l . 7, 3. 4Hz) , 2. 13 (1H, td, J = 12. 2, 5. 9Hz) , 1. 95-2. 03 (1H, m) , 1. 66-1. 92 (7H, m) , 1. 15-1. 44 ( 5H, m) .  4.48 (1H, dd, J = ll. 2, 6.8Hz), 3.77 (1H, tdd, J = 4.9, 12.2, 7.9Hz), 3.58-3.65 ( 1H, m), 2.29 (1H, td, J = ll. 7, 3.4Hz), 2.13 (1H, td, J = 12.2, 5.9Hz), 1.95-2.03 (1H, m), 1.66-1.92 (7H, m), 1.15-1.44 (5H, m).
HR-MS (ESI, POS)  HR-MS (ESI, POS)
m/z： found, 427. 0808 (M + Na) + m / z: found, 427. 0808 (M + Na) +
calcd. for C H N Na O PS, 427. 0793  calcd. for C H N Na O PS, 427. 0793
12 22 4 2 6  12 22 4 2 6
[0115] 実施例 13  Example 13
(3S , PR)—1—ァミノ（スルホアミノ）ホスフィエル— 3— (2—ナフタレンカルボニル）ァミノ _2—ピペリドン ナトリウム塩  (3S, PR) -1-amino (sulfoamino) phosphiere-3- (2-naphthalenecarbonyl) amino_2-piperidone sodium salt
2_ナフタレンカルボン酸（134. lmg, 0. 7788mmol)、ジシクロへキシルカルボ ジイミド（160. 7mg, 0. 7788mmol)及び N—ヒドロキシスクシンイミド（89. 6mg， 0. 7785mmol)にァセトニトリル（5mL)及びジメチルホルムアミド（lmL)を加え、室温 で 2時間撹拌し、析出した結晶を濾去した。次いで、スルフォスチン 1水和物（150. 7 mg, 0. 5192mmol)及び炭酸水素ナトリウム（48. Omg, 0. 5714mmol)を水（3m L)に溶解した溶液に、 2—ナフタレンカルボン酸活性エステル溶液をカ卩え、室温で終 夜撹拌した。 2_Naphthalenecarboxylic acid (134.lmg, 0.7788 mmol), dicyclohexylcarbodiimide (160.7 mg, 0.7788 mmol) and N-hydroxysuccinimide (89.6 mg, 0.7785 mmol) in acetonitrile (5 mL) and dimethylformamide (LmL), and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours, and the precipitated crystals were removed by filtration. Next, a 2-naphthalenecarboxylic acid active ester solution was added to a solution of sulfostine monohydrate (150.7 mg, 0.5192 mmol) and sodium hydrogen carbonate (48.Omg, 0.5714 mmol) dissolved in water (3 mL). And finish at room temperature Stirred at night.
反応液のァセトニトリルを減圧留去した後、ダイアイオン HP_20SS (30mL，水ーメ タノール勾配溶出）にて精製し、溶出部を減圧留去することにより目的化合物（90. 2 mg, 39%)を得た。  After the acetonitrile in the reaction mixture was distilled off under reduced pressure, the residue was purified with Diaion HP_20SS (30 mL, water-methanol gradient elution), and the target compound (90.2 mg, 39%) was distilled off under reduced pressure. Obtained.
[0116] 'H-NMR (D〇、内部標準 3—(トリメチルシリル）プロピオン酸— 2， 2, 3, 3-D ナト  [0116] 'H-NMR (D〇, internal standard 3- (trimethylsilyl) propionic acid—2,2,3,3-D
2 4 リウム塩）  2 4 Lium salt)
8. 26 (1H, s)， 7. 96 (1H, d, J = 8. 3Hz) , 7. 92 (2H, d, J = 8. 3Hz) , 7. 75 (1 8.26 (1H, s), 7.96 (1H, d, J = 8.3Hz), 7.92 (2H, d, J = 8.3Hz), 7.75 (1
H, dd, J = 8. 3, 2. 0Hz) , 7. 58—7. 66 (2H, m) , 4. 74 (1H, dd, J= l l . 2, 6.H, dd, J = 8.3, 2.0 Hz), 7.58-7.66 (2H, m), 4.74 (1H, dd, J = l l. 2, 6.
8Hz)， 3. 78-3. 85 (1H， m)， 3. 64-3. 73 (1H, m)， 2. 22-2. 28 (1H, m) ,8Hz), 3.78-3.85 (1H, m), 3.64-3.73 (1H, m), 2.22-2.28 (1H, m),
2. 07-2. 15 (1H, m) , 1. 86-2. 02 (2H, m) . 2.07-2.15 (1H, m), 1.86-2.02 (2H, m).
HR-MS (ESI, POS)  HR-MS (ESI, POS)
m/z： found, 471. 0500 (M + Na) + m / z: found, 471. 0500 (M + Na) +
calcd. for C H N Na O PS, 471. 0480  calcd. for C H N Na O PS, 471. 0480
16 18 4 2 6  16 18 4 2 6
[0117] 実施例 14  Example 14
(3S, PR)— 1—ァミノ（スルホアミノ）ホスフィエル一 3—ニコチノィルァミノ— 2—ピぺリドン ナトリウム塩  (3S, PR) — 1-amino (sulfoamino) phosphiel-1-3-nicotinoylamino—2-pyridone sodium salt
ニコチン酸（96. Omg, 0. 7798mmol)、ジシクロへキシノレカルボジイミド（160· 8 mg, 0. 7793mmol)及び N—ヒドロキシスクシンイミド（89. 7mg， 0. 7794mmol) iこ ァセトニトリル（5mL)をカ卩え、室温で 2時間撹拌し、析出した結晶を濾去した。次いで 、スノレフォスチン 1水和物（150. 8mg， 0. 5196mmol)及び炭酸水素ナトリウム（48 . Omg, 0. 5714mmol)を水（3mL)に溶解した溶液に、ニコチン酸活性エステル溶 液を加え、室温で終夜撹拌した。  Nicotinic acid (96. Omg, 0.7798 mmol), dicyclohexynolecarbodiimide (160 · 8 mg, 0.7793 mmol) and N-hydroxysuccinimide (89.7 mg, 0.7794 mmol) i This acetonitrile (5 mL) After stirring at room temperature for 2 hours, the precipitated crystals were removed by filtration. Next, a solution of nicotinic acid active ester was added to a solution of snorefostine monohydrate (150.8 mg, 0.5196 mmol) and sodium hydrogen carbonate (48.Omg, 0.5714 mmol) dissolved in water (3 mL), and the mixture was stirred at room temperature. And stirred overnight.
反応液のァセトニトリルを減圧留去した後、ダイアイオン HP_20SS (30mL，水ーメ タノール勾配溶出）にて精製し、溶出部を減圧留去することにより目的化合物（110. Omg, 53%)を得た。  After the acetonitrile in the reaction mixture was distilled off under reduced pressure, the residue was purified with Diaion HP_20SS (30 mL, water-methanol gradient elution), and the eluted portion was distilled off under reduced pressure to obtain the desired compound (110. Omg, 53%). Was.
[0118] 'H-NMR (D〇、内部標準 3—(トリメチルシリル）プロピオン酸— 2， 2, 3, 3-D ナト  [0118] 'H-NMR (D〇, internal standard 3- (trimethylsilyl) propionic acid—2,2,3,3-D
2 4 リウム塩）  2 4 Lium salt)
8. 93 (1H, dd, J = 2. 5, 1. 5Hz) , 8. 71 (1H, dd, J=4. 9, 1. 5Hz) , 8. 25 (1 H， ddd, J = 7. 8, 2. 5, 1. 5Hz) , 7. 59 (1H, ddd, J = 7. 8， 4. 9, 1. 5Hz) , 4.8.93 (1H, dd, J = 2.5, 1.5 Hz), 8.71 (1H, dd, J = 4.9, 1.5 Hz), 8.25 (1 H, ddd, J = 7. 8, 2. 5, 1.5 Hz), 7.59 (1H, ddd, J = 7. 8, 4. 9, 1.5 Hz), 4.
82 (1H, dd, J= l l . 2, 6. 8Hz) , 3. 77-3. 84 (1H, m) , 3. 69—3. 76 (1H, m)82 (1H, dd, J = l l. 2, 6.8 Hz), 3.77-3.84 (1H, m), 3.69-3.76 (1H, m)
， 2. 27-2. 34 (1H, m)， 2. 07—2. 16 (1H, m) , 1. 88—2. 05 (2H, m) . , 2.27-2.34 (1H, m), 2.07-2.16 (1H, m), 1.88-2.05 (2H, m).
HR-MS (ESI, P〇S)  HR-MS (ESI, P〇S)
m/z： found, 422. 0272 (M + Na) + m / z: found, 422. 0272 (M + Na) +
calcd. for C H N Na O PS, 422. 0276  calcd. for C H N Na O PS, 422. 0276
11 15 5 2 6  11 15 5 2 6
[0119] 実施例 15  [0119] Example 15
(3S, PR)— 1—ァミノ（スルホアミノ）ホスフィエル一 3-イソニコチノィルァミノ一 2—ピペリ ドン ナトリウム塩  (3S, PR) — 1-amino (sulfoamino) phosphier-1 3-isonicotinylamino-1 2-piperidone sodium salt
イソニコチン酸（96· Omg, 0. 7798mmol)、ジシクロへキシルカルボジイミド（160 . 8mg, 0. 7793mmol)及び N—ヒドロキシスクシンイミド（89. 7mg, 0. 7794mmol )にァセトニトリル（5mL)を加え、室温で 2時間撹拌し、析出した結晶を濾去した。次 いで、スルフォスチン 1水和物（150· 8mg, 0. 5196mmol)及び炭酸水素ナトリウム (48. Omg, 0. 5714mmol)を水（3mL)に溶解した溶液に、先ほど結晶を濾去した 溶液を加え、室温で終夜撹拌した。  Acetonitrile (5 mL) was added to isonicotinic acid (96 · Omg, 0.7798 mmol), dicyclohexylcarbodiimide (160.8 mg, 0.7793 mmol) and N-hydroxysuccinimide (89.7 mg, 0.7794 mmol), and the mixture was added at room temperature. After stirring for 2 hours, the precipitated crystals were removed by filtration. Next, to a solution of sulfostine monohydrate (15.8 mg, 0.5196 mmol) and sodium bicarbonate (48.Omg, 0.5714 mmol) in water (3 mL), add the solution from which the crystals were filtered off. And stirred at room temperature overnight.
反応液のァセトニトリルを減圧留去した後、ダイアイオン HP— 20SS (30mL,水ーメ タノール勾配溶出）にて精製し、溶出部を減圧留去することにより目的化合物（138. Omg, 67%)を得た。  After the acetonitrile in the reaction mixture was distilled off under reduced pressure, the residue was purified with Diaion HP-20SS (30 mL, water-methanol gradient elution), and the target compound (138. Omg, 67%) was distilled off under reduced pressure. Got.
[0120] 'H-NMR (D〇、内部標準 3—(トリメチルシリル）プロピオン酸— 2， 2, 3, 3-D ナト  [0120] 'H-NMR (D〇, internal standard 3- (trimethylsilyl) propionic acid—2,2,3,3-D
2 4 リウム塩）  2 4 Lium salt)
8. 71 (2H, d, J = 4. 9Hz) , 7. 77 (2H, d, J = 4. 9Hz) , 4. 78—4. 84 (1H, m) , 8.71 (2H, d, J = 4.9Hz), 7.77 (2H, d, J = 4.9Hz), 4.78—4.84 (1H, m),
3. 62-3. 84 (2H, m)， 2. 27—2. 33 (1H， m)， 2. 07—2. 16 (1H, m)， 1. 87—3.62-3.84 (2H, m), 2.27—2.33 (1H, m), 2.07—2.16 (1H, m), 1.87—
2. 04 (2H, m) . 2.04 (2H, m).
HR-MS (ESI, P〇S)  HR-MS (ESI, P〇S)
m/z： found, 422. 0267 (M + Na) + m / z: found, 422. 0267 (M + Na) +
calcd. for C H N Na O PS, 422. 0276  calcd. for C H N Na O PS, 422. 0276
11 15 5 2 6  11 15 5 2 6
[0121] 実施例 16  [0121] Example 16
(3S, PR)— 1—ァミノ（スルホアミノ）ホスフィエル一 3—シンナモイルァミノ— 2—ピペリド ン ナトリウム塩 (3S, PR) — 1-amino (sulfoamino) phosphiel-1 3-cinnamoylamino-2-piperide Sodium salt
スルフォスチン 1水和物（200. 2mg， 0. 6898mmol)を水（4mL)に溶解した溶液 (こ炭酸水素ナトリウム（289. 8mg， 3. 4496mmol)、ァセトニトリノレ（4mL)、及びシ ンナモイノレクロリド（229. 9mg， 1. 3799mmol)をカロえ、室温で終夜撹拌した。 反応液のァセトニトリルを減圧留去した後、ダイアイオン HP_20SS (30mL，水ーメ タノール勾配溶出）にて精製し、溶出部を減圧留去することにより目的化合物（121. 8mg, 42%)を得た。  A solution of sulfostine monohydrate (20.2 mg, 0.6988 mmol) dissolved in water (4 mL) (sodium bicarbonate (289.8 mg, 3.4496 mmol), acetonitrile (4 mL), and cinnamoinorechloride ( The reaction mixture was evaporated under reduced pressure, and purified with Diaion HP_20SS (30 mL, water-methanol gradient elution). The desired compound (121.8 mg, 42%) was obtained by distillation under reduced pressure.
[0122] — NMR (D〇、内部標準 3—(トリメチルシリル）プロピオン酸ー 2, 2, 3, 3-D ナト  [0122] — NMR (D〇, internal standard 3- (trimethylsilyl) propionic acid-2,2,3,3-D nato
2 4 リウム塩）  2 4 Lium salt)
7. 63-7. 68 (2H, m) , 7. 57 (1H, d, J= 16. 1Hz) , 7. 45-7. 53 (3H, m) , 6. 7.63-7.68 (2H, m), 7.57 (1H, d, J = 16.1Hz), 7.45-7.53 (3H, m), 6.
68 (1H, d, J= 16. 1Hz) , 4. 60 (1H, dd, J= l l . 2, 6. 8Hz) , 3. 83 (1H, tdd,68 (1H, d, J = 16.1 Hz), 4.60 (1H, dd, J = l l. 2, 6.8 Hz), 3.83 (1H, tdd,
J=4. 9, 12. 2, 7. 3Hz) , 3. 63 (1H, tdd, J = 4. 9, 11. 2, 7. 3Hz) , 2. 18-2J = 4.9, 12.2, 7.3Hz), 3.63 (1H, tdd, J = 4.9, 11.2, 7.3Hz), 2.18-2
. 26 (1H, m)、 1. 99-2. 08 (1H, m) , 1. 75—1. 96 (2H, m) . 26 (1H, m), 1.99-2.08 (1H, m), 1.75-1.96 (2H, m).
HR-MS (ESI, POS)  HR-MS (ESI, POS)
m/z： found, 447. 0498 (M + Na) + m / z: found, 447. 0498 (M + Na) +
calcd. for C H N Na O PS, 447. 0480  calcd. for C H N Na O PS, 447. 0480
14 18 4 2 6  14 18 4 2 6
[0123] 実施例 17  [0123] Example 17
(3S, PR)— 1—ァミノ（スルホアミノ）ホスフィエル— 3_n—力プロィルァミノ— 2—ピぺリド ン ナトリウム塩  (3S, PR) — 1-Amino (sulfoamino) phosphiel— 3_n—Propylamino—2-Pirridone sodium salt
スルフォスチン 1水和物（120. 8mg， 0. 4162mmol)を水（3mL)に溶解した溶液 に炭酸水素ナトリウム（139. 9mg， 1. 6653mmol)、ァセトニトリノレ（3mL)、及び無 水 n—力プロン酸（0. 15mL, 0. 6481mmol)をカロえ、室温で終夜撹拌した。  In a solution of sulfostine monohydrate (10.8 mg, 0.4162 mmol) dissolved in water (3 mL), sodium hydrogen carbonate (139.9 mg, 1.6653 mmol), acetonitrile (3 mL), and water-free n-caproic acid (0.15 mL, 0.6481 mmol) was obtained and stirred at room temperature overnight.
反応液のァセトニトリルを減圧留去した後、ダイアイオン HP_20SS (30mL，水ーメ タノール勾配溶出）にて精製し、溶出部を減圧留去することにより目的化合物（146. 2mg, 90%)を得た。  After the acetonitrile in the reaction solution was distilled off under reduced pressure, the residue was purified with Diaion HP_20SS (30 mL, water-methanol gradient elution), and the eluted portion was distilled off under reduced pressure to obtain the desired compound (146.2 mg, 90%). Was.
[0124] 'H-NMR (D〇、内部標準 3—(トリメチルシリル）プロピオン酸— 2， 2, 3, 3-D ナト  [0124] 'H-NMR (D〇, internal standard 3- (trimethylsilyl) propionic acid—2,2,3,3-D
2 4 リウム塩）  2 4 Lium salt)
4. 47 (1H, dd, J= l l . 2, 6. 8Hz) , 3. 75-3. 82 (1H, m) , 3. 56-3. 63 (1H, m) , 2. 31 (2H, t, J = 7. 3Hz)， 2. 09—2. 19 (1H， m)， 1. 94—2. 03 (1H， m)，4.47 (1H, dd, J = ll. 2, 6.8 Hz), 3.75-3.82 (1H, m), 3.56-3.63 (1H, m), 2.31 (2H, t, J = 7.3 Hz), 2.09-2.19 (1H, m), 1.94-2.03 (1H, m),
1. 81-1. 92 (1H, m)， 1. 68—1. 78 (1H, m)， 1. 58—1. 66 (2H, m)， 1. 26—1. 81-1.92 (1H, m), 1.68—1.78 (1H, m), 1.58—1.66 (2H, m), 1.26—
1. 37 (4H, m)， 0. 88 (3H, t, J = 7. 3Hz) . 1.37 (4H, m), 0.88 (3H, t, J = 7.3Hz).
HR-MS (ESI, P〇S)  HR-MS (ESI, P〇S)
m/z： found, 415. 0786 (M + Na) + m / z: found, 415. 0786 (M + Na) +
calcd. for C H N Na O PS, 415. 0793  calcd. for C H N Na O PS, 415. 0793
11 22 4 2 6  11 22 4 2 6
[0125] 実施例 18  [0125] Example 18
(3S , PR) _1—ァミノ（スルホアミノ）ホスフィニルー 3_ (フエ二ルァセチル）ァミノ— 2—ピ ペリドン ナトリウム塩  (3S, PR) _1-Amino (sulfoamino) phosphinyl-3_ (phenylacetyl) amino-2-piperidone sodium salt
スルフォスチン 1水和物（150. Img, 0. 5172mmol)を水（3mL)に溶解した溶液 に炭酸水素ナトリウム（217· 2mg, 2. 5854mmol)、ァセトニトリル（3mL)、及びフ ェニルァセチルクロリド（0· 14mL, 1. 0586mmol)をカ卩え、室温で終夜撹拌した。 反応液のァセトニトリルを減圧留去した後、ダイアイオン HP— 20SS (30mL,水ーメ タノール勾配溶出）にて精製し、溶出部を減圧留去することにより目的化合物（110. 9mg, 52%)を得た。  To a solution of sulfostine monohydrate (150. Img, 0.5172 mmol) in water (3 mL) was added sodium bicarbonate (2172 mg, 2.5854 mmol), acetonitrile (3 mL), and phenylacetyl chloride (0. · 14 mL, 1.0586 mmol) was stirred and stirred at room temperature overnight. After the acetonitrile of the reaction solution was distilled off under reduced pressure, the residue was purified with Diaion HP-20SS (30 mL, water-methanol gradient elution), and the eluted portion was distilled off under reduced pressure to obtain the desired compound (110.9 mg, 52%). Got.
[0126] — NMR (D〇、内部標準 3—(トリメチルシリル）プロピオン酸ー 2, 2, 3, 3-D ナト  [0126] — NMR (D〇, internal standard 3- (trimethylsilyl) propionic acid-2,2,3,3-D nato
2 4 リウム塩）  2 4 Lium salt)
7. 36-7. 45 (5H, m)， 4. 50 (1H, dd, J= l l . 2, 6. 8Hz)， 3. 76 (1H, tdd, J =4. 9， 12. 2, 7. 3Hz)， 3. 68 (2H, s) , 3. 57—3. 65 (1H, m) , 2. 09—2. 17 ( 1H， m)， 1. 94-2. 04 (1H， m)， 1. 81—1. 92 (1H, m)， 1. 68—1. 77 (1H, m)  7.36-7.45 (5H, m), 4.50 (1H, dd, J = ll. 2, 6.8Hz), 3.76 (1H, tdd, J = 4.9, 12.2, 7.3Hz), 3.68 (2H, s), 3.57—3.65 (1H, m), 2.09—2.17 (1H, m), 1.94-2.04 (1H, m), 1.81—1.92 (1H, m), 1.68—1.77 (1H, m)
HR-MS (ESI, P〇S) HR-MS (ESI, P〇S)
m/z： found, 435. 0499 (M + Na) + m / z: found, 435. 0499 (M + Na) +
calcd. for C H N Na O PS, 435. 0480  calcd. for C H N Na O PS, 435. 0480
13 18 4 2 6  13 18 4 2 6
[0127] 実施例 19  Example 19
(3S, PR)— 1—ァミノ（スルホアミノ）ホスフィエル— 3— ( (4—メトキシフヱニル）ァセチル )ァミノ _2—ピペリドン ナトリウム塩  (3S, PR) — 1-Amino (sulfoamino) phosphiel— 3-((4-Methoxyphenyl) acetyl) amino-2—Piperidone sodium salt
4ーメトキシフエ二ル酢酸（129· 3mg, 0. 7781mmol)、ジシクロへキシルカルボジ イミド（160. 5mg, 0. 7779mmol)及び N—ヒドロキシスクシンイミド（89. 5mg， 0. 7 777mmol)にァセトニトリル（5mL)を加え、室温で 2時間撹拌し、析出した結晶を濾 去した。次いで、スルフォスチン 1水和物（150. 5mg， 0. 5186mmol)及び炭酸水 素ナトリウム（47. 9mg, 0. 5702mmol)を水（3mUに溶解した溶液に、 4—メトキシ フエニル酢酸活性エステル溶液を加え、室温で終夜撹拌した。 4-methoxyphenylacetic acid (129.3 mg, 0.77781 mmol), dicyclohexylcarbodi Acetonitrile (5 mL) was added to the imide (160.5 mg, 0.7779 mmol) and N-hydroxysuccinimide (89.5 mg, 0.7777 mmol), and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours, and the precipitated crystals were removed by filtration. Then, to a solution of sulfostine monohydrate (150.5 mg, 0.5186 mmol) and sodium hydrogen carbonate (47.9 mg, 0.5702 mmol) in water (3 mU), 4-methoxyphenylacetic acid active ester solution was added. And stirred at room temperature overnight.
反応液のァセトニトリルを減圧留去した後、ダイアイオン HP_20SS (30mL，水ーメ タノール勾配溶出）にて精製し、溶出部を減圧留去することにより目的化合物（160. Omg, 70%)を得た。  After acetonitrile of the reaction solution was distilled off under reduced pressure, the residue was purified with Diaion HP_20SS (30 mL, water-methanol gradient elution), and the eluted portion was distilled off under reduced pressure to obtain the desired compound (160. Omg, 70%). Was.
[0128] — NMR (D〇、内部標準 3—(トリメチルシリル）プロピオン酸ー 2, 2, 3, 3-D ナト  [0128] — NMR (D〇, internal standard 3- (trimethylsilyl) propionic acid-2,2,3,3-D nato
2 4 リウム塩）  2 4 Lium salt)
7. 30 (2H, d, J = 8. 8Hz) , 7. 00 (2H, d, J = 8. 8Hz) , 4. 55 (1H, dd, J= l l . 7.30 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.00 (2H, d, J = 8.8 Hz), 4.55 (1H, dd, J = l l.
7, 6. 8Hz) , 3. 84 (3H, s) , 3. 70-3. 77 (1H, m) , 3. 57-3. 68 (1H, m) , 3.7, 6.8Hz), 3.84 (3H, s), 3.70-3.77 (1H, m), 3.57-3.68 (1H, m), 3.
62 (2H, s) , 2. 11-2. 19 (1H, m) , 1. 98-2. 08 (1H, m) , 1. 85-1. 95 (1H, m) , 1. 69-1. 80 (1H, m) . 62 (2H, s), 2.11-2.19 (1H, m), 1.98-2.08 (1H, m), 1.85-1.95 (1H, m), 1.69- 1.80 (1H, m).
HR-MS (ESI, POS)  HR-MS (ESI, POS)
m/z： found, 465. 0598 (M + Na) +  m / z: found, 465. 0598 (M + Na) +
calcd. for C H N Na O PS, 465. 0586  calcd. for C H N Na O PS, 465.0586
14 20 4 2 7  14 20 4 2 7
[0129] 実施例 20  [0129] Example 20
(3S, PR)— 1—ァミノ（スルホアミノ）ホスフィエル— 3— ( (4—ニトロフエニル）ァセチル） ァミノ— 2—ピペリドン ナトリウム塩  (3S, PR) — 1-amino (sulfoamino) phosphiel— 3-((4-nitrophenyl) acetyl) amino-2-piperidone sodium salt
4—ニトロフエニル酢酸（140. 7mg, 0. 7767mmol)、ジシクロへキシルカルボジィ ミド（160. 3mg, 0. 7769mmol)及び N—ヒドロキシスクシンイミド（89. 4mg， 0. 77 68mmol)にァセトニトリル（5mL)を加え、室温で 2時間撹拌し、析出した結晶を濾去 した。次いで、スルフォスチン 1水和物（150. 3mg， 0. 5179mmol)及び炭酸水素 ナトリウム（47. 9mg, 0. 5702mmol)を水（3mL) iこ溶角率した溶 f夜 (こ、 4—ニトロフエ ニル酢酸活性エステル溶液を加え、室温で終夜撹拌した。  Acetonitrile (5 mL) was added to 4-nitrophenylacetic acid (140.7 mg, 0.7767 mmol), dicyclohexylcarbodiimide (160.3 mg, 0.7770 mmol) and N-hydroxysuccinimide (89.4 mg, 0.7768 mmol). The mixture was stirred at room temperature for 2 hours, and the precipitated crystals were removed by filtration. Next, sulfostine monohydrate (150.3 mg, 0.5179 mmol) and sodium bicarbonate (47.9 mg, 0.5702 mmol) were dissolved in water (3 mL) i. An acetic acid active ester solution was added, and the mixture was stirred at room temperature overnight.
反応液のァセトニトリルを減圧留去した後、ダイアイオン HP_20SS (30mL，水ーメ タノール勾配溶出）にて精製し、溶出部を減圧留去することにより目的化合物（162. Omg, 68%)を得た。 After the acetonitrile in the reaction solution was distilled off under reduced pressure, the residue was purified with Diaion HP_20SS (30 mL, water-methanol gradient elution), and the eluted portion was distilled off under reduced pressure to obtain the desired compound (162. Omg, 68%).
[0130] 'H-NMR (D〇、内部標準 3—(トリメチルシリル）プロピオン酸ー 2， 2, 3, 3-D ナト  [0130] 'H-NMR (D〇, internal standard 3- (trimethylsilyl) propionic acid-2,2,3,3-D
2 4 リウム塩）  2 4 Lium salt)
8. 22 (2H, td, J = 2. 4, 8. 8Hz)， 7. 54 (2H, td, J = 2. 4， 8. 8Hz) , 4. 58 (1H 8.22 (2H, td, J = 2.4, 8.8 Hz), 7.54 (2H, td, J = 2.4, 8.8 Hz), 4.58 (1H
， dd, J= l l . 2, 6. 8Hz) , 3. 83 (2H, s) , 3. 74 (1H, tdd, J = 4. 9， 12. 2, 5. 9, Dd, J = l l. 2, 6.8 Hz), 3.83 (2H, s), 3.74 (1H, tdd, J = 4.9, 12.2, 5.9
Hz) , 3. 60-3. 68 (1H， m)， 2. 18 (1H, td, J= 12. 2, 5. 9Hz) , 1. 99—2. 09 (Hz), 3.60-3.68 (1H, m), 2.18 (1H, td, J = 12.2, 5.9Hz), 1.99-2.09 (
1H， m)， 1. 86-1. 97 (1H, m)， 1. 78 (1H, tdd, J= 12. 2, 9. 3， 6. 4Hz) .1H, m), 1.86-1.97 (1H, m), 1.78 (1H, tdd, J = 12.2, 9.3, 6.4Hz).
HR-MS (ESI, POS) HR-MS (ESI, POS)
m/z： found, 480. 0338 (M + Na) + m / z: found, 480. 0338 (M + Na) +
calcd. for C H N Na O PS, 480. 0331  calcd. for C H N Na O PS, 480. 0331
13 17 5 2 8  13 17 5 2 8
[0131] 実施例 21  [0131] Example 21
(3S, PR)— 1—ァミノ（スルホアミノ）ホスフィニルー 3— (3—フエニルプロピオニル）ァミノ _2—ピペリドン ナトリウム塩  (3S, PR) — 1-amino (sulfoamino) phosphinyl-3- (3-phenylpropionyl) amino-2-piperidone sodium salt
3—フエニルプロピオン酸（117. lmg, 0. 7797mmol)、ジシクロへキシルカルボジ イミド（160. 8mg, 0. 7793mmol)及び N—ヒドロキシスクシンイミド（89. 7mg, 0. 7 794mmol)にァセトニトリル（5mL)を加え、室温で 2時間撹拌し、析出した結晶を濾 去した。次いで、スルフォスチン 1水和物（150. 8mg, 0. 5196mmol)及び炭酸水 素ナトリウム（48. Omg, 0. 5714mmol)を水（3mUに溶解した溶液に、 3_フエニル プロピオン酸活性エステル溶液をカ卩え、室温で終夜撹拌した。  Acetonitrile (5 mL) was added to 3-phenylpropionic acid (117. lmg, 0.7797 mmol), dicyclohexylcarbodiimide (160.8 mg, 0.7793 mmol) and N-hydroxysuccinimide (89.7 mg, 0.7794 mmol). The mixture was stirred at room temperature for 2 hours, and the precipitated crystals were removed by filtration. Then, a solution of 3_phenylpropionic acid active ester was added to a solution of sulfostine monohydrate (150.8 mg, 0.5196 mmol) and sodium hydrogen carbonate (48.Omg, 0.5714 mmol) in water (3 mU). The mixture was stirred at room temperature overnight.
反応液のァセトニトリルを減圧留去した後、ダイアイオン HP_20SS (30mL，水ーメ タノール勾配溶出）にて精製し、溶出部を減圧留去することにより目的化合物（187. Omg, 84%)を得た。  After the acetonitrile in the reaction solution was distilled off under reduced pressure, the residue was purified with Diaion HP_20SS (30 mL, water-methanol gradient elution), and the eluted portion was distilled off under reduced pressure to obtain the desired compound (187. Omg, 84%). Was.
[0132] 'H-NMR (D〇、内部標準 3—(トリメチルシリル）プロピオン酸ー 2， 2, 3, 3-D ナト  [0132] 'H-NMR (D〇, internal standard 3- (trimethylsilyl) propionic acid-2,2,3,3-D
2 4 リウム塩）  2 4 Lium salt)
7. 35-7. 40 (2H, m)， 7. 27—7. 31 (3H, m)， 4. 37 (1H, dd, J= 12. 2, 6. 4 Hz) , 3. 72 (1H, tdd, J = 4. 9, 12. 2, 7. 9Hz) , 3. 52—3. 59 (1H, m) , 2. 89 -3. 02 (2H, m) , 2. 56—2. 68 (2H, m) , 1. 84—1. 93 (2H, m)， 1. 73—1. 84 ( 1H, m) , 1. 44-1. 54 (1H, m) . HR-MS (ESI, P〇S) 7.35-7.40 (2H, m), 7.27—7.31 (3H, m), 4.37 (1H, dd, J = 12.2, 6.4 Hz), 3.72 ( 1H, tdd, J = 4.9, 12.2, 7.9Hz), 3.52-3.59 (1H, m), 2.89-3.02 (2H, m), 2.56-2 68 (2H, m), 1.84-1.93 (2H, m), 1.73-1.84 (1H, m), 1.44-1.54 (1H, m). HR-MS (ESI, P〇S)
m/z： found, 449. 0645 (M + Na) + m / z: found, 449. 0645 (M + Na) +
calcd. for C H N Na O PS, 449. 0637  calcd. for C H N Na O PS, 449. 0637
14 20 4 2 6  14 20 4 2 6
[0133] 実施例 22  Example 22
(3S , PR)—1—ァミノ（スルホアミノ）ホスフィエル— 3— (フエノキシァセチル）ァミノ— 2— ピぺリドン ナトリウム塩  (3S, PR) -1-Amino (sulfoamino) phosphiel-3- (Phenoxyacetyl) amino-2-piridone sodium salt
スルフォスチン 1水和物（151. 5mg， 0. 5220mmol)を水（3mL)に溶解した溶液 に炭酸水素ナトリウム（2219· 3mg, 2. 6104mmol)、ァセトニトリル（3mL)、及びフ エノキシァセチルクロリド（0. 144mL, 1. 0424mmol)を加え、室温で終夜撹拌した 反応液のァセトニトリルを減圧留去した後、ダイアイオン HP— 20SS (30mL,水ーメ タノール勾配溶出）にて精製し、溶出部を減圧留去することにより目的化合物（207. 7mg, 93%)を得た。  In a solution of sulfostine monohydrate (151.5 mg, 0.5220 mmol) in water (3 mL), sodium hydrogen carbonate (221.3 mg, 2.6104 mmol), acetonitrile (3 mL), and phenoxyacetyl chloride (0. 144 mL, 1.0424 mmol) was added, and the mixture was stirred at room temperature overnight. After the acetonitrile of the reaction solution was distilled off under reduced pressure, the residue was purified with Diaion HP-20SS (30 mL, water-methanol gradient elution), and the eluate was decompressed. Evaporation gave the target compound (207.7 mg, 93%).
[0134] — NMR (D〇、内部標準 3—(トリメチルシリル）プロピオン酸ー 2, 2, 3, 3-D ナト  [0134] — NMR (D〇, internal standard 3- (trimethylsilyl) propionic acid-2,2,3,3-D nato
2 4 リウム塩）  2 4 Lium salt)
7. 41 (2H, t, J = 7. 8Hz) , 7. 10 (1H, t, J = 7. 8Hz) , 7. 05 (2H, d, J = 7. 8H z) , 4. 70 (2H, d, J = 6. 4Hz) , 4. 64 (1H, dd, J= l l . 7, 6. 8Hz) , 3. 75 (1H 7.41 (2H, t, J = 7.8Hz), 7.10 (1H, t, J = 7.8Hz), 7.05 (2H, d, J = 7.8Hz), 4.70 ( 2H, d, J = 6.4Hz), 4.64 (1H, dd, J = ll. 7, 6.8Hz), 3.75 (1H
， tdd, J = 4. 9， 12. 2, 7. 8Hz)， 3. 62—3. 69 (1H， m)， 2. 12—2. 20 (1H, m), Tdd, J = 4.9, 12.2, 7.8 Hz), 3.62-3.69 (1H, m), 2.12-2.20 (1H, m)
， 1. 98-2. 07 (1H, m)， 1. 85—1. 95 (1H, m) , 1. 73—1. 83 (1H, m) . , 1.98-2.07 (1H, m), 1.85—1.95 (1H, m), 1.73—1.83 (1H, m).
HR-MS (ESI, P〇S)  HR-MS (ESI, P〇S)
m/z： found, 451. 0442 (M + Na) + m / z: found, 451. 0442 (M + Na) +
calcd. for C H N Na O PS, 451. 0429  calcd. for C H N Na O PS, 451. 0429
13 18 4 2 7  13 18 4 2 7
[0135] 実施例 23  Example 23
(3S , PR)—1—ァミノ（スルホアミノ）ホスフィエル— 3— (3—シクロへキシルプロピオニル )ァミノ _2—ピペリドン ナトリウム塩  (3S, PR) -1-amino (sulfoamino) phosphiere-3- (3-cyclohexylpropionyl) amino-2-piperidone sodium salt
3—シクロへキシルプロピオン酸（122. 7mg, 0. 7854mmol)、ジシクロへキシルカ ノレボジイミド（162. Img, 0. 7856mmol)及び N—ヒドロキシスクシンイミド（90. 4mg , 0. 7855mmol)にァセトニトリル（5mL)を加え、室温で 2時間撹拌し、析出した結 晶を濾去した。次いで、スルフォスチン 1水和物（152. Omg, 0. 5237mmol)及び 炭酸水素ナトリウム（48. 4mg, 0. 5761mmol)を水（3mL)に溶解した溶液に、 3_ シクロへキシルプロピオン酸活性エステル溶液を加え、室温で終夜撹拌した。 Acetonitrile (5 mL) was added to 3-cyclohexylpropionic acid (122.7 mg, 0.7854 mmol), dicyclohexylcanolevodiimide (162.Img, 0.7856 mmol) and N-hydroxysuccinimide (90.4 mg, 0.7855 mmol). After stirring at room temperature for 2 hours, The crystals were removed by filtration. Then, 3_ cyclohexylpropionic acid active ester solution was added to a solution of sulfostine monohydrate (152. Omg, 0.5237 mmol) and sodium bicarbonate (48.4 mg, 0.5761 mmol) dissolved in water (3 mL). The mixture was stirred overnight at room temperature.
反応液のァセトニトリルを減圧留去した後、ダイアイオン HP_20SS (30mL，水ーメ タノール勾配溶出）にて精製し、溶出部を減圧留去することにより目的化合物（130. Omg, 57%)を得た。  After the acetonitrile in the reaction solution was distilled off under reduced pressure, the residue was purified with Diaion HP_20SS (30 mL, water-methanol gradient elution), and the eluted portion was distilled off under reduced pressure to obtain the desired compound (130. Omg, 57%). Was.
[0136] 'H-NMR (D〇、内部標準 3—(トリメチルシリル）プロピオン酸ー 2， 2, 3, 3-D ナト  [0136] 'H-NMR (D〇, internal standard 3- (trimethylsilyl) propionic acid-2,2,3,3-D
2 4 リウム塩）  2 4 Lium salt)
4. 46 (1H, dd, J= 10. 7, 6. 8Hz) , 3. 75-3. 64 (1H, m) , 3. 56-3. 64 (1H, m) , 2. 31-2. 35 (2H, m) , 2. 09-2. 17 (1H, m) , 1. 93-2. 03 (1H, m) , 1. 4.46 (1H, dd, J = 10.7, 6.8Hz), 3.75-3.64 (1H, m), 3.56-3.64 (1H, m), 2.31-2 35 (2H, m), 2.09-2.17 (1H, m), 1.93-2.03 (1H, m), 1.
81-1. 91 (1H, m) , 1. 58—1. 78 (6H, m) , 1. 48—1. 55 (2H, m) , 1. 09—1.81-1.91 (1H, m), 1.58—1.78 (6H, m), 1.48—1.55 (2H, m), 1.09—1.
29 (4H, m) , 0. 85—0. 97 (2H, m) . 29 (4H, m), 0.85--0.97 (2H, m).
HR-MS (ESI, POS)  HR-MS (ESI, POS)
m/z： found, 455. 1130 (M + Na) + m / z: found, 455. 1130 (M + Na) +
calcd. for C H N Na O PS, 455. 1106  calcd. for C H N Na O PS, 455. 1106
14 26 4 2 6  14 26 4 2 6
[0137] 実施例 24  [0137] Example 24
(3S, PR)— 1—ァミノ（スルホアミノ）ホスフィエル一 3— (1—ナフトキシァセチル）ァミノ— 2—ピペリドン ナトリウム塩  (3S, PR) — 1-amino (sulfoamino) phosphiel-1--3- (1-naphthoxyacetyl) amino-2-piperidone sodium salt
1_ナフトキシ酢酸（157. 5mg， 0. 7789mmol)、ジシクロへキシルカルボジイミド（ 160. 8mg， 0. 7793mmol)及び N—ヒドロキシスクシンイミド（89. 7mg, 0. 7794m mol)にァセトニトリル（5mL)及びジメチルホルムアミド（lmL)を加え、室温で 2時間 撹拌し、析出した結晶を濾去した。次いで、スルフォスチン 1水和物（150. 7mg， 0. 5192mmol)及び炭酸水素ナトリウム（48. Omg, 0. 5714mmol)を水（3mL)に溶 解した溶液に、 1一ナフトキシ酢酸活性エステル溶液をカ卩え、室温で終夜撹拌した。 反応液のァセトニトリルを減圧留去した後、ダイアイオン HP_20SS (30mL，水ーメ タノール勾配溶出）にて精製し、溶出部を減圧留去することにより目的化合物（175. 9mg, 71%)を得た。 1-Naphthoxyacetic acid (157.5 mg, 0.7789 mmol), dicyclohexylcarbodiimide (160.8 mg, 0.7793 mmol) and N-hydroxysuccinimide (89.7 mg, 0.7794 mmol) in acetonitrile (5 mL) and dimethylformamide (LmL), and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours, and the precipitated crystals were removed by filtration. Then, a solution of 1-naphthoxyacetic acid active ester was added to a solution of sulfostine monohydrate (150.7 mg, 0.5192 mmol) and sodium hydrogen carbonate (48.Omg, 0.5714 mmol) dissolved in water (3 mL). The mixture was stirred at room temperature overnight. After the acetonitrile in the reaction solution was distilled off under reduced pressure, the residue was purified with Diaion HP_20SS (30 mL, water-methanol gradient elution), and the eluted portion was distilled off under reduced pressure to obtain the desired compound (175.9 mg, 71%). Was.
[0138] — NMR (D〇、内部標準 3—(トリメチルシリル）プロピオン酸ー 2, 2, 3, 3-D ナト  [0138] — NMR (D〇, internal standard 3- (trimethylsilyl) propionic acid-2,2,3,3-D nato
2 4 リウム塩） twenty four Lium salt)
8.23-8.28(1H, m)， 7.88—7.91(1H， m)， 7.54—7.61 (3H, m)， 7.40(1 H， t, J = 7.8Hz), 6.82(1H, d, J = 7.8Hz) , 4.73(1H， t, J=15.1Hz), 4. 65(1H, t, J=15.1Hz), 4.59(1H, dd, J=12.2, 7.3Hz) , 3.74 (IH, tdd, J = 4.9， 12.2, 7.3Hz)， 3.60—3.69(1H, m) , 2.12—2.19(1H, m) , 1.97 -2.07(1H, m), 1.84—1.94(1H， m) , 1.76 (IH, tdd, J = 5.9, 18. 1， 9.8 Hz).  8.23-8.28 (1H, m), 7.88-7.91 (1H, m), 7.54-7.61 (3H, m), 7.40 (1H, t, J = 7.8Hz), 6.82 (1H, d, J = 7.8Hz ), 4.73 (1H, t, J = 15.1Hz), 4.65 (1H, t, J = 15.1Hz), 4.59 (1H, dd, J = 12.2, 7.3Hz), 3.74 (IH, tdd, J = 4.9, 12.2, 7.3Hz), 3.60-3.69 (1H, m), 2.12-2.19 (1H, m), 1.97-2.07 (1H, m), 1.84-1.94 (1H, m), 1.76 (IH, tdd, J = 5.9, 18.1, 9.8 Hz).
HR-MS (ESI, POS)  HR-MS (ESI, POS)
m/z： found, 501.0600(M + Na) + m / z: found, 501.0600 (M + Na) +
calcd. for C H N Na O PS, 501.0586  calcd. for C H N Na O PS, 501.0586
17 20 4 2 7  17 20 4 2 7
[0139] 実施例 25  [0139] Example 25
(3S , PR)—1—ァミノ（スルホアミノ）ホスフィニルー 3— (N '—ベンジルウレイド）—2—ピ ペリドン ナトリウム塩  (3S, PR) -1-amino (sulfoamino) phosphinyl-3- (N'-benzylureido) -2-piperidone sodium salt
スルフォスチン 1水和物（151.5mg, 0.5220mmol)を水（3mL)に溶解した溶液 に炭酸水素ナトリウム（219· 3mg, 2.6104mmol)、ァセトニトリル（3mL)、及びべ ンジルイソシアナ一ト（0.144mL, 1.0404mmol)を力 0え、室温で終夜撹拌した。 反応液のァセトニトリルを減圧留去した後、ダイアイオン HP— 20SS(30mL,水ーメ タノール勾配溶出）にて精製し、溶出部を減圧留去することにより目的化合物（197. 7mg, 89%)を得た。  In a solution of sulfostine monohydrate (151.5 mg, 0.5220 mmol) dissolved in water (3 mL), sodium hydrogencarbonate (29.3 mg, 2.6104 mmol), acetonitrile (3 mL), and benzyl isocyanate (0.144 mL, 1.0404 mmol) ) And stirred overnight at room temperature. After the acetonitrile in the reaction solution was distilled off under reduced pressure, the residue was purified with Diaion HP-20SS (30 mL, water-methanol gradient elution), and the eluted portion was distilled off under reduced pressure to obtain the target compound (197.7 mg, 89%). Got.
[0140] 'H-NMR (D〇、内部標準 3—(トリメチルシリル）プロピオン酸— 2， 2, 3, 3-D ナト  [0140] 'H-NMR (D〇, internal standard 3- (trimethylsilyl) propionic acid—2,2,3,3-D
2 4 リウム塩）  2 4 Lium salt)
7.31-7.44 (5H, m)， 4.27—4.40 (3H, m)， 3.75—3.83 (IH, m)， 3.53— 7.31-7.44 (5H, m), 4.27—4.40 (3H, m), 3.75—3.83 (IH, m), 3.53—
3.60(1H， m)， 2.11—2.19(1H, m) , 1.92—2.02(1H, m) , 1.80—1.91(13.60 (1H, m), 2.11—2.19 (1H, m), 1.92—2.02 (1H, m), 1.80—1.91 (1
H， m)， 1.64-1.75(1H, m) . H, m), 1.64-1.75 (1H, m).
HR-MS (ESI, POS)  HR-MS (ESI, POS)
m/z： found, 450.0581(M + Na) + m / z: found, 450.0581 (M + Na) +
calcd. for C H N Na O PS, 450.0589  calcd. for C H N Na O PS, 450.0589
13 19 5 2 6  13 19 5 2 6
[0141] 実施例 26 (3S , PR)—1—ァミノ（スルホアミノ）ホスフィエル— 3— (4 ' - (ベンジルォキシカルボ二 ノレァミノ）ブタノィル）ァミノ _2—ピペリドン ナトリウム塩 [0141] Example 26 (3S, PR) -1-amino (sulfoamino) phosphiere-3- (4 '-(benzyloxycarbonylamino) butanoyl) amino_2-piperidone sodium salt
4_ (ベンジルォキシカルボニルァミノ）酪酸（184. 3mg, 0. 7768mmol)、ジシクロ へキシルカルボジイミド（160. 3mg， 0. 7769mmol)及び N—ヒドロキシスクシンイミ ド（89. 4mg， 0. 7768mmol)にァセトニトリノレ（5mL)をカロえ、室温で 2時間携样し、 析出した結晶を濾去した。次いで、スルフォスチン 1水和物（150. 3mg， 0. 5179m mol)及び炭酸水素ナトリウム（47. 9mg, 0. 5702mmol)を水（3mUに溶解した溶 液に、 4一（ベンジルォキシカルボニルァミノ）酪酸活性エステル溶液を加え、室温で 終夜撹拌した。  4_ (benzyloxycarbonylamino) butyric acid (184.3 mg, 0.7768 mmol), dicyclohexylcarbodiimide (160.3 mg, 0.7770 mmol) and N-hydroxysuccinimide (89.4 mg, 0.7768 mmol) Acetonitrile (5 mL) was added to the mixture and carried at room temperature for 2 hours, and the precipitated crystals were removed by filtration. Then, a solution of sulfostine monohydrate (150.3 mg, 0.5179 mmol) and sodium bicarbonate (47.9 mg, 0.5702 mmol) in water (3 mU) was added to a solution of 4- (benzyloxycarbonylamino). ) Butyric acid active ester solution was added and stirred at room temperature overnight.
反応液のァセトニトリルを減圧留去した後、ダイアイオン HP— 20SS (30mL,水ーメ タノール勾配溶出）にて精製し、溶出部を減圧留去することにより目的化合物（177. Omg, 77%)を得た。  After the acetonitrile in the reaction solution was distilled off under reduced pressure, the residue was purified with Diaion HP-20SS (30 mL, water-methanol gradient elution), and the eluted portion was distilled off under reduced pressure to obtain the desired compound (177. Omg, 77%). Got.
[0142] — NMR (D〇、内部標準 3—(トリメチルシリル）プロピオン酸ー 2, 2, 3, 3-D ナト  [0142] — NMR (D〇, internal standard 3- (trimethylsilyl) propionic acid-2,2,3,3-D nato
2 4 リウム塩）  2 4 Lium salt)
7. 38-7. 48 (5H, m) , 5. 01 (2H, s) , 4. 51 (1H, dd, J= l l . 7, 6. 8Hz) , 3. 7.38-7.48 (5H, m), 5.01 (2H, s), 4.51 (1H, dd, J = l l. 7, 6.8 Hz), 3.
69-3. 77 (1H, m) , 3. 56-3. 65 (1H， m)， 3. 18 (2H, t, J= 6. 4Hz) , 3. 18 (69-3.77 (1H, m), 3.56-3.65 (1H, m), 3.18 (2H, t, J = 6.4Hz), 3.18 (
2H, t, J = 6. 8Hz) , 2. 33 (2H, t, J = 6. 8Hz) , 2. 07—2. 16 (1H, m) , 1. 96—2H, t, J = 6.8Hz), 2.33 (2H, t, J = 6.8Hz), 2.07—2.16 (1H, m), 1.96—
2. 05 (1H, m)， 1. 67—1. 92 (4H, m) . 2.05 (1H, m), 1.67-1.92 (4H, m).
HR-MS (ESI, P〇S)  HR-MS (ESI, P〇S)
m/z： found, 536. 0944 (M + Na) + m / z: found, 536. 0944 (M + Na) +
calcd. for C H N Na O PS, 536. 0957  calcd. for C H N Na O PS, 536. 0957
17 25 5 2 8  17 25 5 2 8
[0143] 実施例 27  [0143] Example 27
(3S , PR) -3- (6， _ (ベンジルォキシカルボニルァミノ）力プロィル）アミノー 1—ァミノ（ スルホアミノ）ホスフィニルー 2—ピペリドン ナトリウム塩  (3S, PR) -3- (6, _ (benzyloxycarbonylamino) force) amino-1-amino (sulfoamino) phosphinyl-2-piperidone sodium salt
6— (ベンジルォキシカルボニルァミノ）カプロン酸（137. 8mg， 0. 5194mmol)、ジ シクロへキシルカルボジイミド（107. 2mg, 0. 5196mmol)及び N—ヒドロキシスクシ ンイミド（59. 8mg, 0. 5196mmol)にァセトニトリル（4mL)を加え、室温で 2時間撹 拌し、析出した結晶を濾去した。次いで、スルフォスチン 1水和物（100. 5mg, 0. 34 63mmol)及び炭酸水素ナトリウム（32. Omg, 0. 3809mmol)を水（3mL)に溶解し た溶液に、 6— (ベンジルォキシカルボニルァミノ）カプロン酸活性エステル溶液をカロ え、室温で終夜撹拌した。 6- (benzyloxycarbonylamino) caproic acid (137.8 mg, 0.5194 mmol), dicyclohexylcarbodiimide (107.2 mg, 0.5196 mmol) and N-hydroxysuccinimide (59.8 mg, 0.58 mmol). Acetonitrile (4 mL) was added to 5196 mmol), and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours, and the precipitated crystals were removed by filtration. Then, sulfostine monohydrate (100.5 mg, 0.34 To a solution of 63 mmol) and sodium hydrogencarbonate (32.Omg, 0.3809 mmol) in water (3 mL), add 6- (benzyloxycarbonylamino) caproic acid active ester solution to the solution, and stir at room temperature overnight. did.
反応液のァセトニトリルを減圧留去した後、ダイアイオン HP_20SS (30mL，水ーメ タノール勾配溶出）にて精製し、溶出部を減圧留去することにより目的化合物（110. 3mg, 59%)を得た。  After acetonitrile in the reaction solution was distilled off under reduced pressure, the residue was purified with Diaion HP_20SS (30 mL, water-methanol gradient elution), and the eluted portion was distilled off under reduced pressure to obtain the desired compound (110.3 mg, 59%). Was.
[0144] 'H-NMR (D〇、内部標準 3—(トリメチルシリル）プロピオン酸— 2  [0144] 'H-NMR (D〇, internal standard 3- (trimethylsilyl) propionic acid-2
2 ， 2, 3, 3-D ナト  2, 2, 3, 3-D nato
4 リウム塩）  4 Lium salt)
7. 38-7. 48 (5H, m) , 5. 11 (2H, s) , 4. 52 (1H, dd, J= l l . 7, 6. 8Hz) , 3. 69-3. 77 (1H, m) , 3. 58-3. 65 (1H, m) , 3. 12 (2H, t, J= 6. 4Hz) , 2. 30 ( 2H, t, J = 6. 8Hz) , 2. 09-2. 17 (1H, m) , 1. 96—2. 05 (1H, m) , 1. 81—1. 9 2 (1H, m) , 1. 68-1. 78 (1H, m) , 1. 58—1. 68 (2H, m) , 1. 46—1. 54 (2H, m) , 1. 28-1. 36 (2H, m) .  7.38-7.48 (5H, m), 5.11 (2H, s), 4.52 (1H, dd, J = ll. 7, 6.8 Hz), 3.69-3.77 (1H , m), 3.58-3.65 (1H, m), 3.12 (2H, t, J = 6.4 Hz), 2.30 (2H, t, J = 6.8 Hz), 2.09 -2. 17 (1H, m), 1.96-2.05 (1H, m), 1.81-1.92 (1H, m), 1.68-1.78 (1H, m), 1.58-1.68 (2H, m), 1.46-1.54 (2H, m), 1.28-1.36 (2H, m).
HR-MS (ESI, POS)  HR-MS (ESI, POS)
m/z： found, 564. 1262 (M + Na) +  m / z: found, 564. 1262 (M + Na) +
calcd. for C H N Na O PS, 564. 1270  calcd. for C H N Na O PS, 564. 1270
19 29 5 2 8  19 29 5 2 8
[0145] 実施例 28  Example 28
(3S , PR)—1—ァミノ（スルホアミノ）ホスフィエル— 3— (tert—ブトキシカルボニル）アミ ノ— 2—ピペリドン ナトリウム塩  (3S, PR) -1-amino (sulfoamino) phosphier-3- (tert-butoxycarbonyl) amino-2-piperidone sodium salt
スルフォスチン 1水和物（306. 8mg， 1. 0571mmol)を水（5mL)に溶解した溶液 に炭酸水素ナトリウム（97. 7mg， 1. 1630mmol)、テトラヒドロフラン（5mL)、及び 無水 tert—ブトキシカルボン酸（253. 8mg, 1. 1629mmol)を加え、室温で終夜撹 拌した。  To a solution of sulfostine monohydrate (306.8 mg, 1.0571 mmol) in water (5 mL) was added sodium hydrogencarbonate (97.7 mg, 1.1630 mmol), tetrahydrofuran (5 mL), and tert-butoxycarboxylic anhydride ( 253.8 mg, 1.1629 mmol) and stirred at room temperature overnight.
反応液のテトラヒドロフランを減圧留去した後、ダイアイオン HP_20SS (30mL，水 一メタノール勾配溶出）にて精製し、溶出部を減圧留去することにより目的化合物（3 12. Omg, 75%)を得た。  After distilling off tetrahydrofuran from the reaction solution under reduced pressure, the residue was purified with Diaion HP_20SS (30 mL, water-methanol gradient elution), and the eluted portion was distilled off under reduced pressure to obtain the desired compound (3 12. Omg, 75%). Was.
[0146] 'H-NMR (D〇、内部標準 3—(トリメチルシリル）プロピオン酸— 2 'H-NMR (D〇, internal standard 3- (trimethylsilyl) propionic acid-2
2 ， 2, 3, 3-D ナト  2, 2, 3, 3-D nato
4 リウム塩） 4.26(1H, dd, J=ll.7, 6.8Hz)， 3.69—3.77(1H, m)， 3.60—3.67(1H, m), 2.15-2.23(1H, m)， 1.98—2.08(1H， m)， 1.86—1.97(1H, m)， 1.4 Lium salt) 4.26 (1H, dd, J = ll.7, 6.8Hz), 3.69-3.77 (1H, m), 3.60-3.67 (1H, m), 2.15-2.23 (1H, m), 1.98-2.08 (1H, m ), 1.86—1.97 (1H, m), 1.
68-1.79(1H, m), 1.46 (9H, s) . 68-1.79 (1H, m), 1.46 (9H, s).
HR-MS (ESI, P〇S)  HR-MS (ESI, P〇S)
m/z： found, 417.0606(M + Na) + m / z: found, 417.0606 (M + Na) +
calcd. for C10H N Na O PS, 417.0586  calcd. for C10H N Na O PS, 417.0586
20 4 2 7  20 4 2 7
[0147] 実施例 29  [0147] Example 29
(3S, PR)— 1—ァミノ（スルホアミノ）ホスフィエル一 3— ((ベンジルォキシカルボニルァ ミノ）ァセチル）ァミノ— 2—ピペリドン ナトリウム塩  (3S, PR) -1-amino (sulfoamino) phosphiel-1-((benzyloxycarbonylamino) acetyl) amino-2-piperidone sodium salt
N—ベンジルォキシカルボニルグリシン（325.4mg, 1.5554mmol)、ジシクロへ キシルカルボジイミド（321· Omg, 1.5558mmol)及び N—ヒドロキシスクシンイミド（ 179. Omg, 1.5553mmol)にァセトニトリノレ（15mL)をカロえ、室温で 2時間携样し、 析出した結晶を濾去した。次いで、スルフォスチン 1水和物（301. Omg, 1.0371m mol)及び炭酸水素ナトリウム（87. Img, 1.0367mmol)を水（5mL)及びァセトニ トリル（3mL)に溶解した溶液に、 N—べンジルォキシカルボニルダリシン活性エステ ル溶液を加え、室温で終夜撹拌した。  N-benzyloxycarbonylglycine (325.4 mg, 1.5554 mmol), dicyclohexylcarbodiimide (321 · Omg, 1.5558 mmol) and N-hydroxysuccinimide (179.Omg, 1.5553 mmol) were charged with acetonitrile (15 mL), and the mixture was cooled to room temperature. For 2 hours, and the precipitated crystals were removed by filtration. Then, a solution of sulfostine monohydrate (301. Omg, 1.0371 mmol) and sodium bicarbonate (87. Img, 1.0367 mmol) dissolved in water (5 mL) and acetonitrile (3 mL) was added with N-benzylamine. A xycarbonyldaricin-active ester solution was added, and the mixture was stirred at room temperature overnight.
反応液のァセトニトリルを減圧留去した後、ダイアイオン HP— 20SS(30mL,水ーメ タノール勾配溶出）にて精製し、溶出部を減圧留去することにより目的化合物（466. Img, 93%)を得た。  After the acetonitrile in the reaction solution was distilled off under reduced pressure, the residue was purified with Diaion HP-20SS (30 mL, water-methanol gradient elution), and the eluted portion was distilled off under reduced pressure to obtain the desired compound (466. Img, 93%). Got.
[0148] 'H-NMR (D〇、内部標準 3—(トリメチルシリル）プロピオン酸— 2， 2, 3, 3-D ナト  [0148] 'H-NMR (D〇, internal standard 3- (trimethylsilyl) propionic acid—2,2,3,3-D
2 4 リウム塩）  2 4 Lium salt)
7.39-7.48 (5H, m)， 5.16 (2H, s)， 4.59(1H, dd, J=ll.7, 6.8Hz)， 3. 90 (2H, s), 3.70-3.77(1H, m)， 3.61—3.68(1H， m)， 1.53—2.19 (4H, m) .  7.39-7.48 (5H, m), 5.16 (2H, s), 4.59 (1H, dd, J = ll.7, 6.8Hz), 3.90 (2H, s), 3.70-3.77 (1H, m), 3.61-3.68 (1H, m), 1.53-2.19 (4H, m).
HR-MS (ESI, P〇S)  HR-MS (ESI, P〇S)
m/z： found, 508.0623(M + Na) + m / z: found, 508.0623 (M + Na) +
calcd. for C H N Na O PS, 508.0644  calcd. for C H N Na O PS, 508.0644
15 21 5 2 8  15 21 5 2 8
[0149] 実施例 30 (3S, PR, 2，S)_1—ァミノ（スルホアミノ）ホスフィニル— 3_ (2， _ (ベンジルォキシカ ルボニルァミノ）プロピオニル）アミノー 2_ピぺリドン ナトリウム塩 [0149] Example 30 (3S, PR, 2, S) _1-Amino (sulfoamino) phosphinyl-3_ (2, _ (benzyloxycarbonylamino) propionyl) amino-2_piridone sodium salt
N—ベンジルォキシカルボ二ルー L—ァラニン（173. Omg, 0. 7750mmol)、ジシク 口へキシルカルボジイミド（160. Omg, 0. 7755mmol)及び N—ヒドロキシスクシンィ ミド（89. 2mg, 0. 7750mmol)にァセトニトリル（6mL)及びジメチルホルムアミド（1 mUをカ卩え、室温で 2時間撹拌し、析出した結晶を濾去した。次いで、スルフォスチ ン 1水禾ロ物（150. Omg, 0. 5168mmol)及び炭酸水素ナトリウム（47. 8mg， 0. 56 90mmol)を水（5mL)に溶解した溶液に、 N—ベンジルォキシカルボ二ルー L一ァラニ ン活性エステル溶液を加え、室温で終夜撹拌した。  N-benzyloxycarbonyl L-alanine (173.Omg, 0.7750 mmol), dicyclohexylcarbodiimide (160.Omg, 0.7755 mmol) and N-hydroxysuccinimide (89.2 mg, 0.72 mmol). 7750 mmol) and acetonitrile (6 mL) and dimethylformamide (1 mU) were stirred at room temperature for 2 hours, and the precipitated crystals were filtered off. Then, sulfostin monohydrate (150. Omg, 0.5168 mmol ) And sodium bicarbonate (47.8 mg, 0.56 90 mmol) dissolved in water (5 mL) were added with an N-benzyloxycarbonyl-L-alanine active ester solution, and the mixture was stirred at room temperature overnight.
反応液のァセトニトリルを減圧留去した後、ダイアイオン HP— 20SS (30mL,水ーメ タノール勾配溶出）にて精製し、溶出部を減圧留去することにより目的化合物（188. 6mg, 73%)を得た。  After the acetonitrile in the reaction solution was distilled off under reduced pressure, the residue was purified with Diaion HP-20SS (30 mL, water-methanol gradient elution), and the target compound (188.6 mg, 73%) was distilled off under reduced pressure. Got.
[0150] — NMR (D〇、内部標準 3—(トリメチルシリル）プロピオン酸ー 2, 2, 3, 3-D ナト  [0150] — NMR (D〇, internal standard 3- (trimethylsilyl) propionic acid-2,2,3,3-D nato
2 4 リウム塩）  2 4 Lium salt)
7. 37-7. 48 (5H, m) , 5. 01-5. 23 (2H, m) , 4. 48-4. 56and4. 25-4. 37 ( 7.37-7.48 (5H, m), 5.01-5.23 (2H, m), 4.48-4.56and4.25-4.37 (
1H, m) , 4. 17 (1H, q, J = 7. 3Hz) , 3. 52-3. 79 (2H, m) , 1. 34-2. 20 (4H1H, m), 4.17 (1H, q, J = 7.3 Hz), 3.52-3.79 (2H, m), 1.34-2.20 (4H
, m) , 1. 40 (3H, d, J = 7. 3Hz) . , m), 1.40 (3H, d, J = 7.3Hz).
HR-MS (ESI, P〇S)  HR-MS (ESI, P〇S)
m/z： found, 522. 0792 (M + Na) + m / z: found, 522. 0792 (M + Na) +
calcd. for C H N Na O PS, 522. 0800  calcd. for C H N Na O PS, 522. 0800
16 23 5 2 8  16 23 5 2 8
[0151] 実施例 31  [0151] Example 31
(3S, PR, 2，S)_1—ァミノ（スルホアミノ）ホスフィニル— 3_ (2， _ (ベンジルォキシカ ルボニルァミノ）_3，—メチルブタノィル）ァミノ— 2—ピペリドン ナトリウム塩  (3S, PR, 2, S) _1-Amino (sulfoamino) phosphinyl-3_ (2, _ (benzyloxycarbonylylamino) _3, -methylbutanoyl) amino- 2-piperidone sodium salt
N—ベンジルォキシカルボ二ノレ— L—バリン（196. 6mg， 0. 7824mmol)、ジシクロ へキシルカルボジイミド（161. 4mg， 0. 7822mmol)及び N—ヒドロキシスクシンイミ ド（90. Omg, 0. 7820mmol)にァセトニトリノレ（6mL)及びジメチノレホノレムアミド（lm L)を加え、室温で 2時間撹拌し、析出した結晶を濾去した。次いで、スルフォスチン 1 禾ロ物（151. 4mg, 0. 5217mmol)及び炭酸水素ナトリウム（48. 2mg, 0. 5734 mmol)を水（5mL)に溶解した溶液に、 N—ベンジルォキシカルボ二ルー L一バリン活 性エステル溶液を加え、室温で終夜撹拌した。 N-benzyloxycarbinole L-valine (196.6 mg, 0.7824 mmol), dicyclohexylcarbodiimide (161.4 mg, 0.7822 mmol) and N-hydroxysuccinimide (90.Omg, 0. Acetonitrinole (6 mL) and dimethinolephonoremamide (lm L) were added to 7820 mmol), and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours, and the precipitated crystals were removed by filtration. Then, sulfostine (11.4 mg, 0.5217 mmol) and sodium hydrogen carbonate (48.2 mg, 0.57334) were used. mmol) in water (5 mL) was added with an N-benzyloxycarbonyl-L-valine active ester solution, and the mixture was stirred at room temperature overnight.
反応液のァセトニトリルを減圧留去した後、ダイアイオン HP_20SS (30mL，水ーメ タノール勾配溶出）にて精製し、溶出部を減圧留去することにより目的化合物（201. lmg, 73%)を得た。  After acetonitrile in the reaction solution was distilled off under reduced pressure, the residue was purified with Diaion HP_20SS (30 mL, water-methanol gradient elution), and the eluted portion was distilled off under reduced pressure to obtain the desired compound (201. lmg, 73%). Was.
[0152] 'H-NMR (D〇、内部標準 3—(トリメチルシリル）プロピオン酸ー 2， 2, 3, 3-Dナトリ  [0152] 'H-NMR (D〇, internal standard 3- (trimethylsilyl) propionic acid-2,2,3,3-D
2 4 ゥム塩）  2 4 ゥ salt)
7. 38-7. 48 (5H, m) , 5. 04—5. 24 (2H, m) , 4. 55and4. 31—4. 38 (1H, dd , J= l l . 2, 6. 8Hz, and m) , 3. 97and3. 87—3. 92 (1H, d, J = 6. 8Hz, and m) , 3. 53-3. 79 (2H, m) , 1. 44—2. 22 (5H, m) , 0. 98and0. 94 (6H, d, J =6. 8Hz) .  7.38-7.48 (5H, m), 5.04-5.24 (2H, m), 4.55and 4.31-4.38 (1H, dd, J = ll. 2, 6.8Hz, and m), 3.97and 3.87−3.92 (1H, d, J = 6.8 Hz, and m), 3.53-3.79 (2H, m), 1.44−2.22 (5H , m), 0.98and 0.94 (6H, d, J = 6.8 Hz).
HR-MS (ESI, POS)  HR-MS (ESI, POS)
m/z： found, 550. 1082 (M + Na) + m / z: found, 550. 1082 (M + Na) +
calcd. for C H N Na O PS, 550. 1113  calcd. for C H N Na O PS, 550. 1113
18 27 5 2 8  18 27 5 2 8
[0153] 実施例 32  Example 32
(3S, PR, 2， S)—l—ァミノ（スルホアミノ）ホスフィニルー 3— (2，―（ベンジルォキシカ ルボニルァミノ )—4'—メチルペンタノィル）アミノー 2—ピペリドン ナトリウム塩  (3S, PR, 2, S) -l-amino (sulfoamino) phosphinyl-3- (2,-(benzyloxycarbonylamino) -4'-methylpentanoyl) amino-2-piperidone sodium salt
N—ベンジルォキシカルボ二ノレ— L—ロイシン（206. 8mg， 0. 7795mmol)、ジシク 口へキシルカルボジイミド（160. 8mg, 0. 7793mmol)及び N—ヒドロキシスクシンィ ミド（89. 7mg, 0. 7794mmol)にァセトニトリル（6mL)及びジメチルホルムアミド（1 mUをカ卩え、室温で 2時間撹拌し、析出した結晶を濾去した。次いで、スルフォスチ ン 1水禾ロ物（150. 8mg， 0. 5196mmol)及び炭酸水素ナトリウム（48. Omg, 0. 57 14mmol)を水（5mL)に溶解した溶液に、 N—ベンジルォキシカルボ二ルー L—口イシ ン活性エステル溶液を加え、室温で終夜撹拌した。  N-benzyloxycarbinole L-leucine (206.8 mg, 0.77995 mmol), dicyclohexylcarbodiimide (160.8 mg, 0.7793 mmol) and N-hydroxysuccinimide (89.7 mg, 09.7 mg) 7794 mmol) and acetonitrile (6 mL) and dimethylformamide (1 mU) were stirred at room temperature for 2 hours, and the precipitated crystals were removed by filtration. 5196 mmol) and sodium hydrogen carbonate (48. Omg, 0.5714 mmol) dissolved in water (5 mL) were added with an N-benzyloxycarbonyl L-port isocyanine active ester solution, and the mixture was stirred at room temperature overnight. did.
反応液のァセトニトリルを減圧留去した後、ダイアイオン HP_20SS (30mL，水ーメ タノール勾配溶出）にて精製し、溶出部を減圧留去することにより目的化合物（140. Omg, 50%)を得た。  After the acetonitrile in the reaction solution was distilled off under reduced pressure, the residue was purified with Diaion HP_20SS (30 mL, water-methanol gradient elution), and the eluted portion was distilled off under reduced pressure to obtain the desired compound (140. Omg, 50%). Was.
[0154] — NMR (D〇、内部標準 3—(トリメチルシリル）プロピオン酸ー 2, 2, 3, 3-D ナト  [0154] — NMR (D〇, internal standard 3- (trimethylsilyl) propionic acid-2,2,3,3-D nato
2 4 リウム塩） twenty four Lium salt)
7. 37-7. 48 (5H, m)， 5. 04—5. 25 (2H, m)， 4. 53and4. 28—4. 36 (1H, dd ， J= l l . 2, 6. 8Hz， and m)， 4. 16 (1H, d, J = 7. 3Hz) , 3. 54—3. 78 (2H, m) , 2. 10-2. 19 (2H, m)， 1. 97—2. 08 (1H， m)， 1. 87—1. 97 (1H, m)， 1. 64-1. 83 (1H, m) , 1. 62 (2H, t, J = 6. 8Hz)， 0. 94 (3H, d, J = 6. 8Hz) , 0. 89 (3H, d， J = 6. 8Hz) .  7.37-7.48 (5H, m), 5.04—5.25 (2H, m), 4.53and 4.28—4.36 (1H, dd, J = ll. 2, 6.8 Hz, and m), 4.16 (1H, d, J = 7.3 Hz), 3.54—3.78 (2H, m), 2.10-2.19 (2H, m), 1.97—2 .08 (1H, m), 1.87-1.97 (1H, m), 1.64-1.83 (1H, m), 1.62 (2H, t, J = 6.8 Hz), 0 94 (3H, d, J = 6.8 Hz), 0.89 (3H, d, J = 6.8 Hz).
HR-MS (ESI, P〇S)  HR-MS (ESI, P〇S)
m/z： found, 564. 1248 (M + Na) + m / z: found, 564. 1248 (M + Na) +
calcd. for C H N Na O PS, 564. 1270  calcd. for C H N Na O PS, 564. 1270
19 29 5 2 8  19 29 5 2 8
[0155] 実施例 33  Example 33
(3S, PR, 2' S, 3 ' S) _l—ァミノ（スルホアミノ）ホスフィエル一 3_ (2' _ (ベンジルォキ シカルボニルァミノ )—3'—メチルペンタノィル）アミノー 2—ピペリドン ナトリウム塩  (3S, PR, 2'S, 3'S) _l-Amino (sulfoamino) phosphiel-1 sodium 3_ (2 '_ (benzyloxycarbonylamino) -3'-methylpentanoyl) amino-2-piperidone salt
N—ベンジルォキシカルボ二ルー L—イソロイシン（206· 8mg, 0. 7795mmol)、ジ シクロへキシルカルボジイミド（160· 8mg, 0. 7793mmol)及び N—ヒドロキシスクシ ンイミド（89. 7mg, 0. 7794mmol)にァセトニトリノレ（6mL)及びジメチルホルムアミ ド（lmL)を加え、室温で 2時間撹拌し、析出した結晶を濾去した。次いで、スルフォ スチン 1水和物（150. 8mg, 0. 5196mmol)及び炭酸水素ナトリウム（48. Omg, 0 . 5714mmol)を水（5mUに溶解した溶液に、 N—ベンジルォキシカルボ二ルー L— イソロイシン活性エステル溶液を加え、室温で終夜撹拌した。  N-benzyloxycarbonyl L-isoleucine (206 · 8 mg, 0.77995 mmol), dicyclohexylcarbodiimide (160 · 8 mg, 0.7793 mmol) and N-hydroxysuccinimide (89.7 mg, 0.7794 mmol) ) Was added to acetone (6 mL) and dimethylformamide (1 mL), and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours, and the precipitated crystals were removed by filtration. Then, a solution of sulfostine monohydrate (150.8 mg, 0.5196 mmol) and sodium bicarbonate (48.Omg, 0.5714 mmol) in water (5 mU) was added with N-benzyloxycarbonyl L-. An isoleucine active ester solution was added, and the mixture was stirred at room temperature overnight.
反応液のァセトニトリルを減圧留去した後、ダイアイオン HP_20SS (30mL，水ーメ タノール勾配溶出）にて精製し、溶出部を減圧留去することにより目的化合物（190. Omg, 68%)を得た。  After acetonitrile in the reaction mixture was distilled off under reduced pressure, the residue was purified with Diaion HP_20SS (30 mL, water-methanol gradient elution), and the eluted portion was distilled off under reduced pressure to obtain the desired compound (190. Omg, 68%). Was.
[0156] 'H-NMR (D〇、内部標準 3—(トリメチルシリル）プロピオン酸ー 2， 2， 3, 3-D ナト  'H-NMR (D〇, internal standard 3- (trimethylsilyl) propionic acid-2,2,3,3-D
2 4 リウム塩）  2 4 Lium salt)
7. 38-7. 48 (5H, m)， 5. 04—5. 24 (2H, m)， 4. 55 (1H, dd, J= l l . 2, 6. 8 Hz) , 4. 00 (1H, d, J = 6. 8HZ) , 3. 61—3. 78 (2H, m) , 2. 12—2. 20 (1H, m )， 1. 98-2. 07 (1H, m)， 1. 71—1. 96 (3H, m) , 1. 42—1. 52 (1H, m) , 1. 16 -1. 26 (1H, m) , 0. 98 (3H, d, J = 6. 8Hz) , 0. 88 (3H, t, J = 7. 3Hz) . HR-MS (ESI, P〇S) 7.38-7.48 (5H, m), 5.04—5.24 (2H, m), 4.55 (1H, dd, J = ll. 2, 6.8 Hz), 4.00 ( 1H, d, J = 6.8HZ), 3.61-3.78 (2H, m), 2.12-2.20 (1H, m), 1.98-2.07 (1H, m), 1.71-1.96 (3H, m), 1.42-1.52 (1H, m), 1.16-1.26 (1H, m), 0.98 (3H, d, J = 6 8Hz), 0.88 (3H, t, J = 7.3Hz). HR-MS (ESI, P〇S)
m/z： found, 564. 1250 (M + Na) + m / z: found, 564. 1250 (M + Na) +
calcd. for C H N Na O PS, 564. 1270  calcd. for C H N Na O PS, 564. 1270
19 29 5 2 8  19 29 5 2 8
[0157] 実施例 34  [0157] Example 34
(3S, PR, 2，S)_1—ァミノ（スルホアミノ）ホスフィニル— 3_ (2， _ (ベンジルォキシカ ルボニルァミノ）— 3， _フエニルプロピオニル）アミノー 2—ピぺリドン ナトリウム塩  (3S, PR, 2, S) _1-Amino (sulfoamino) phosphinyl-3_ (2, _ (benzyloxycarbonylamino) -3, __ phenylpropionyl) amino-2-pyridone sodium salt
N—ベンジルォキシカルボ二ノレ— L—フエ二ルァラニン（234. 4mg， 0. 7831mmol) 、ジシクロへキシルカルボジイミド（161 · 6mg, 0. 7832mmol)及び N—ヒドロキシス クシンイミド（90. lmg, 0. 7829mmol)にァセトニトリノレ（6mL)及びジメチノレホノレム アミド（lmL)を加え、室温で 2時間撹拌し、析出した結晶を濾去した。次いで、スルフ ォスチン 1水和物（151 · 5mg, 0. 5220mmol)及び炭酸水素ナトリウム（48· 2mg, 0. 5737mmol)を水（5mL)に溶解した溶液に、 N—ベンジルォキシカルボ二ルー L_ フエ二ルァラニン活性エステル溶液をカ卩え、室温で終夜撹拌した。  N-benzyloxycarbinole-L-phenylalanine (234.4 mg, 0.7831 mmol), dicyclohexylcarbodiimide (1611616 mg, 0.78332 mmol) and N-hydroxysuccinimide (90.lmg, 0. Acetonitrinole (6 mL) and dimethinolephonoremamide (1 mL) were added to 7829 mmol), and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours, and the precipitated crystals were removed by filtration. Next, a solution of sulfostin monohydrate (151.5 mg, 0.5220 mmol) and sodium hydrogencarbonate (48.2 mg, 0.5737 mmol) dissolved in water (5 mL) was added with N-benzyloxycarbonyl L_. The fenilalanine active ester solution was dried and stirred at room temperature overnight.
反応液のァセトニトリルを減圧留去した後、ダイアイオン HP— 20SS (30mL,水ーメ タノール勾配溶出）にて精製し、溶出部を減圧留去することにより目的化合物（204. 2mg, 68%)を得た。  After the acetonitrile of the reaction solution was distilled off under reduced pressure, the residue was purified with Diaion HP-20SS (30 mL, water-methanol gradient elution), and the eluted portion was distilled off under reduced pressure to obtain the desired compound (204.2 mg, 68%). Got.
[0158] — NMR (D〇、内部標準 3—(トリメチルシリル）プロピオン酸ー 2, 2, 3, 3-D ナト  [0158] — NMR (D〇, internal standard 3- (trimethylsilyl) propionic acid-2,2,3,3-D nato
2 4 リウム塩）  2 4 Lium salt)
7. 23-7. 43 (10H， m)， 5. 06and5. 00 (2H, d, J= 12. 7Hz) , 4. 32—4. 57 (2 7.23-7.43 (10H, m), 5.06 and 5.00 (2H, d, J = 12.7Hz), 4.32—4.57 (2
H， m)， 3. 55-3. 78 (2H, m)， 3. 25and3. 18 (1H， dd, J= 14. 2, 4. 4Hz) , 2H, m), 3.55-3.78 (2H, m), 3.25 and 3.18 (1H, dd, J = 14.2, 4.4 Hz), 2
. 91 (1H， dd, J= 14. 2, 9. 8Hz) , 1. 50—2. 20 (4H, m) . .91 (1H, dd, J = 14.2, 9.8Hz), 1.50—2.20 (4H, m).
HR-MS (ESI, P〇S)  HR-MS (ESI, P〇S)
m/z： found, 598. 1086 (M + Na) + m / z: found, 598. 1086 (M + Na) +
calcd. for C H N Na O PS, 598. 1113  calcd. for C H N Na O PS, 598.1113
22 27 5 2 8  22 27 5 2 8
[0159] 実施例 35  [0159] Example 35
(3S, PR, 2，3)_1_ァミノ（スルホァミノ）ホスフィニル_3_ ( (2，_(1，_べンジルォキ シカルボニル）ピぺリジン）カルボニル）アミノー 2—ピペリドン ナトリウム塩の合成  Synthesis of (3S, PR, 2,3) _1_amino (sulfamino) phosphinyl_3 _ ((2, _ (1, _benzyloxycarbonyl) piperidine) carbonyl) amino-2-piperidone sodium salt
N—ベンジルォキシカルボ二ルー L—プロリン（195· 2mg, 0. 7831mmol)、ジシク 口へキシルカルボジイミド（161. 6mg, 0. 7832mmol)及び N—ヒドロキシスクシンィ ミド（90. lmg, 0. 7829mmol)にァセトニトリル（6mL)及びジメチルホルムアミド（1 mUをカ卩え、室温で 2時間撹拌し、析出した結晶を濾去した。次いで、スルフォスチ ン 1水禾ロ物（151. 5mg， 0. 5220mmol)及び炭酸水素ナトリウム（48. 2mg， 0. 57 37mmol)を水（5mL)に溶解した溶液に、 N—ベンジルォキシカルボ二ルー L—プロリ ン活性エステル溶液を加え、室温で終夜撹拌した。 N-benzyloxycarbonyl L-proline (195 · 2mg, 0.7831mmol), disucci Oral hexylcarbodiimide (161.6 mg, 0.78332 mmol) and N-hydroxysuccinimide (90. lmg, 0.7829 mmol) were added to acetonitrile (6 mL) and dimethylformamide (1 mU), and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. After stirring, the precipitated crystals were filtered off, and then sulfostin monohydrate (151.5 mg, 0.5220 mmol) and sodium bicarbonate (48.2 mg, 0.5737 mmol) were dissolved in water (5 mL). To the solution thus obtained, a solution of N-benzyloxycarbonyl-L-proline active ester was added, and the mixture was stirred at room temperature overnight.
反応液のァセトニトリルを減圧留去した後、ダイアイオン HP_20SS (30mL，水ーメ タノール勾配溶出）にて精製し、溶出部を減圧留去することにより目的化合物（176. 6mg, 64%)を得た。  After acetonitrile in the reaction mixture was distilled off under reduced pressure, the residue was purified with Diaion HP_20SS (30 mL, water-methanol gradient elution), and the eluted portion was distilled off under reduced pressure to obtain the desired compound (176.6 mg, 64%). Was.
[0160] — NMR (D〇、内部標準 3—(トリメチルシリル）プロピオン酸ー 2, 2, 3, 3-D ナト  [0160] — NMR (D〇, internal standard 3- (trimethylsilyl) propionic acid-2,2,3,3-D nato
2 4 リウム塩）  2 4 Lium salt)
7. 37-7. 49 (5H, m) , 5. 17 (1H, d, J= 12. 2Hz) , 5. 04 (1H, d, J= 12. 2Hz 7.37-7.49 (5H, m), 5.17 (1H, d, J = 12.2Hz), 5.04 (1H, d, J = 12.2Hz)
) , 4. 33 (1H, dd, J = 7. 8, 4. 9Hz) , 4. 29 (1H, dd, J= l l . 7, 6. 8Hz) , 3. 5), 4.33 (1H, dd, J = 7.8, 4.9Hz), 4.29 (1H, dd, J = l. 7, 6.8Hz), 3.5
1-3. 80 (4H, m) , 2. 27-2. 39 (1H, m) , 1. 85-2. 07 (4H, m) , 1. 73-1. 81-3.80 (4H, m), 2.27-2.39 (1H, m), 1.85-2.07 (4H, m), 1.73-1.8
3 (1H, m) , 1. 63-1. 71 (1H, m) , 1. 37-1. 47 (1H, m) . 3 (1H, m), 1.63-1.71 (1H, m), 1.37-1.47 (1H, m).
HR-MS (ESI, POS)  HR-MS (ESI, POS)
m/z： found, 548. 0949 (M + Na) +  m / z: found, 548. 0949 (M + Na) +
calcd. for C H N Na O PS, 548. 0957  calcd. for C H N Na O PS, 548. 0957
18 25 5 2 8  18 25 5 2 8
[0161] 実施例 36  [0161] Example 36
(3S, PR, 2， S)_1—ァミノ（スルホアミノ）ホスフィニル— 3_ (2， _ (ベンジルォキシカ ルボニルァミノ）— 3， _力ルバモイルプロピオニル）ァミノ— 2—ピペリドン ナトリウム塩 (3S, PR, 2, S) _1-Amino (sulfoamino) phosphinyl- 3_ (2, _ (benzyloxycarbonylamino) -3, _Rubamoylpropionyl) amino-2-piperidone sodium salt
N—ベンジルォキシカルボニル— L—ァスパラギン（210. lmg, 0. 7891mmol)、ジ シクロへキシルカルボジイミド（162. 8mg, 0. 7890mmol)及び N—ヒドロキシスクシ ンイミド（90. 8mg, 0. 7891mmol)にァセトニトリル（6mL)及びジメチルホルムアミ ド（lmL)をカ卩え、室温で 2時間撹拌し、析出した結晶を濾去した。次いで、スルフォ スチン 1水和物（152. 7mg, 0. 5261mmol)及び炭酸水素ナトリウム（48. 6mg, 0 . 5785mmol)を水（5mL)に溶解した溶液に、 N—ベンジルォキシカルボ二ノレ一L— ァスパラギン活性エステル溶液を加え、室温で終夜撹拌した。 反応液のァセトニトリルを減圧留去した後、ダイアイオン HP_20SS (30mL，水ーメ タノール勾配溶出）にて精製し、溶出部を減圧留去することにより目的化合物（220. 8mg, 77%)を得た。 N-benzyloxycarbonyl-L-asparagine (210.lmg, 0.7891 mmol), dicyclohexylcarbodiimide (162.8 mg, 0.7890 mmol) and N-hydroxysuccinimide (90.8 mg, 0.7891 mmol) Acetonitrile (6 mL) and dimethylformamide (1 mL) were added to the mixture, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours, and the precipitated crystals were removed by filtration. Then, a solution of sulfostine monohydrate (152.7 mg, 0.5261 mmol) and sodium bicarbonate (48.6 mg, 0.5785 mmol) dissolved in water (5 mL) was added with N-benzyloxycarbinyl monohydrate. An L-asparagine active ester solution was added, and the mixture was stirred at room temperature overnight. After acetonitrile in the reaction mixture was distilled off under reduced pressure, the residue was purified with Diaion HP_20SS (30 mL, gradient elution with water-methanol), and the eluted portion was distilled off under reduced pressure to obtain the target compound (220.8 mg, 77%). Was.
[0162] 'H-NMR (D〇、内部標準 3—(トリメチルシリル）プロピオン酸ー 2， 2, 3, 3-D ナト  [0162] 'H-NMR (D〇, internal standard 3- (trimethylsilyl) propionic acid-2,2,3,3-D
2 4 リウム塩）  2 4 Lium salt)
7. 38-7. 49 (5H, m)， 5. 10—5. 20 (2H, m)， 4. 51—4. 59 (2H, m)， 3. 55— 3. 77 (2H, m)， 2. 86 (1H, dd, J= 15. 6， 4. 9Hz)， 2. 72 (1H， dd, J= 15. 6， 7.38-7.49 (5H, m), 5.10-5.20 (2H, m), 4.51-4.59 (2H, m), 3.55—3.77 (2H, m ), 2.86 (1H, dd, J = 15.6, 4.9 Hz), 2.72 (1H, dd, J = 15.6,
8. 8Hz) , 1. 48-2. 16 (4H, m) . 8.8 Hz), 1.48-2.16 (4H, m).
HR-MS (ESI, POS)  HR-MS (ESI, POS)
m/z： found, 565. 0830 (M + Na) + m / z: found, 565. 0830 (M + Na) +
calcd. for C H N Na O PS, 565. 0859  calcd. for C H N Na O PS, 565. 0859
17 24 6 2 9  17 24 6 2 9
[0163] 実施例 37  [0163] Example 37
(3S, PR, 2， S)—l—ァミノ（スルホアミノ）ホスフィニルー 3— (2，―（ベンジルォキシカ ルボニルァミノ)— 4， _力ルバモイルブタノィル）ァミノ— 2—ピペリドン ナトリウム塩  (3S, PR, 2, S) -l-Amino (sulfoamino) phosphinyl-3- (2,-(benzyloxycarbonylamino) -4, _-rubamoylbutanoyl) amino-2-piperidone sodium salt
N—ベンジルォキシカルボ二ルー L—グルタミン（220· 6mg, 0. 7870mmol)、ジシ クロへキシルカルボジイミド（162. 4mg, 0. 7871mmol)及び N—ヒドロキシスクシン イミド（90. 6mg, 0. 7872mmol)にァセトニトリル（6mL)及びジメチルホルムアミド（ lmUをカ卩え、室温で 2時間撹拌し、析出した結晶を濾去した。次いで、スルフォスチ ン 1水禾ロ物（152. 3mg， 0. 5248mmol)及び炭酸水素ナトリウム（48. 5mg， 0. 57 73mmol)を水（5mL)に溶解した溶液に、 N—ベンジルォキシカルボニル _L_グルタ ミン活性エステル溶液を加え、室温で終夜撹拌した。  N-benzyloxycarbonyl L-glutamine (220 · 6 mg, 0.7870 mmol), dicyclohexylcarbodiimide (162.4 mg, 0.77871 mmol) and N-hydroxysuccinimide (90.6 mg, 0.772 mmol) ) Was mixed with acetonitrile (6 mL) and dimethylformamide (lmU), and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours, and the precipitated crystals were filtered off.Then, sulfostin monohydrate (152.3 mg, 0.5248 mmol) and To a solution of sodium hydrogencarbonate (48.5 mg, 0.5773 mmol) in water (5 mL) was added an N-benzyloxycarbonyl_L_glutamine active ester solution, and the mixture was stirred at room temperature overnight.
反応液のァセトニトリルを減圧留去した後、ダイアイオン HP_20SS (30mL，水ーメ タノール勾配溶出）にて精製し、溶出部を減圧留去することにより目的化合物（247. 7mg, 85%)を得た。  After acetonitrile of the reaction solution was distilled off under reduced pressure, the residue was purified with Diaion HP_20SS (30 mL, water-methanol gradient elution), and the eluted portion was distilled off under reduced pressure to obtain the target compound (247.7 mg, 85%). Was.
[0164] 'H-NMR (D〇、内部標準 3—(トリメチルシリル）プロピオン酸— 2， 2, 3, 3-D ナト  [0164] 'H-NMR (D〇, internal standard 3- (trimethylsilyl) propionic acid—2,2,3,3-D
2 4 リウム塩）  2 4 Lium salt)
7. 37-7. 48 (5H, m)， 5. 04—5. 25 (2H, m)， 4. 52—4. 59and4. 31—4. 38 ( 1H, m) , 4. 07-4. 17 (1H, m) , 3. 54-3. 77 (2H, m) , 2. 41 (2H, t, J = 7. 3 Hz) , 1. 43-2. 19 (6H, m) . 7.37-7.48 (5H, m), 5.04—5.25 (2H, m), 4.52—4.59 and 4.31—4.38 (1H, m), 4.07-4 . 17 (1H, m), 3.54-3.77 (2H, m), 2.41 (2H, t, J = 7.3 Hz), 1.43-2.19 (6H, m).
HR-MS (ESI, P〇S)  HR-MS (ESI, P〇S)
m/z： found, 579. 1001 (M + Na) + m / z: found, 579. 1001 (M + Na) +
calcd. for C H N Na O PS, 579. 1015  calcd. for C H N Na O PS, 579. 1015
18 26 6 2 9  18 26 6 2 9
[0165] 実施例 38  Example 38
(3S, PR, 2 S)_1—ァミノ（スルホアミノ）ホスフィニル— 3_ (2， _ (ベンジルォキシカ ルボニルァミノ)— 4，_ (メチルチオ）ブタノィル）ァミノ— 2—ピペリドン ナトリウム塩  (3S, PR, 2 S) _1-Amino (sulfoamino) phosphinyl- 3_ (2, _ (benzyloxycarbonylamino) -4, _ (Methylthio) butanol) amino-2-piperidone sodium salt
N—ベンジルォキシカルボ二ルー L—メチォニン（220. 8mg, 0. 7792mmol)、ジシ クロへキシルカルボジイミド（160. 8mg, 0. 7793mmol)及び N—ヒドロキシスクシン イミド（89. 7mg, 0. 7793mmol)にァセトニトリル（6mL)及びジメチルホルムアミド（ lmL)をカ卩え、室温で 2時間撹拌し、析出した結晶を濾去した。次いで、スルフォスチ ン 17 禾ロ物（150. 8mg, 0. 5196mmol)及び炭酸水素ナトリウム（48. Omg, 0. 57 14mmol)を水（5mL)に溶解した溶液に、 N—ベンジルォキシカルボ二ルー L一メチォ ニン活性エステル溶液を加え、室温で終夜撹拌した。  N-benzyloxycarbonyl L-methionine (220.8 mg, 0.7792 mmol), dicyclohexylcarbodiimide (160.8 mg, 0.7793 mmol) and N-hydroxysuccinimide (89.7 mg, 0.7793 mmol) Acetonitrile (6 mL) and dimethylformamide (1 mL) were added to the mixture, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours, and the precipitated crystals were removed by filtration. Then, N-benzyloxycarbonyl was added to a solution of sulfostine 17 (150.8 mg, 0.5196 mmol) and sodium bicarbonate (48.Omg, 0.5714 mmol) in water (5 mL). An L-methionine active ester solution was added, and the mixture was stirred at room temperature overnight.
反応液のァセトニトリルを減圧留去した後、ダイアイオン HP— 20SS (30mL,水ーメ タノール勾配溶出）にて精製し、溶出部を減圧留去することにより目的化合物（198. 5mg, 68%)を得た。  After the acetonitrile in the reaction solution was distilled off under reduced pressure, the residue was purified with Diaion HP-20SS (30 mL, water-methanol gradient elution), and the eluted portion was distilled off under reduced pressure to obtain the desired compound (198.5 mg, 68%). Got.
[0166] 'H-NMR (D〇、内部標準 3—(トリメチルシリル）プロピオン酸ー 2 2, 3, 3-D ナト  'H-NMR (D〇, internal standard 3- (trimethylsilyl) propionic acid-2,3,3-D
2 4 リウム塩）  2 4 Lium salt)
7. 38-7. 48 (5H, m) 5. 15 (2H, q, J= 12. 7Hz) , 4. 55and4. 26—4. 38 (1 7.38-7.48 (5H, m) 5.15 (2H, q, J = 12.7 Hz), 4.55and 4.26—4.38 (1
H dd, J= l l . 2, 6. 8Hz and m) , 4. 29 (1H, dd, J= 9. 3 4. 4Hz) , 3. 54—H dd, J = l l. 2, 6.8 Hz and m), 4.29 (1H, dd, J = 9.3.4.4 Hz), 3.54
3. 78 (2H, m 2. 53—2. 71 (2H, m) , 1. 40—2. 20 (6H, m) , 2. 10 (3H s) .3.78 (2H, m 2.53—2.71 (2H, m), 1.40—2.20 (6H, m), 2.10 (3Hs).
HR-MS (ESI, P〇S) HR-MS (ESI, P〇S)
m/z： found, 582. 0809 (M + Na) + m / z: found, 582. 0809 (M + Na) +
calcd. for C H N Na O PS 582. 0834  calcd. for C H N Na O PS 582. 0834
18 27 5 2 8 2  18 27 5 2 8 2
[0167] 実施例 39  [0167] Example 39
(3S, PR, 2 S)_1—ァミノ（スルホアミノ）ホスフィニル— 3_ (2， _ (ベンジルォキシカ ルボニルァミノ）— 3 _ (3 インドリル）プロピオニル）アミノー 2—ピペリドン ナトリウム 塩 (3S, PR, 2 S) _1—Amino (sulfoamino) phosphinyl— 3_ (2, _ (benzyloxycarbonylamino) — 3 _ (3 indolyl) propionyl) amino-2-piperidone sodium salt
N—ベンジルォキシカルボ二ノレ _L—トリプトファン（264. 6mg， 0. 7820mmol)、ジ シクロへキシルカルボジイミド（161. 3mg, 0. 7818mmol)及び N—ヒドロキシスクシ ンイミド（90. Omg, 0. 7820mmol)にァセトニトリノレ（6mL)及びジメチノレホノレムアミ ド（lmL)をカ卩え、室温で 2時間撹拌し、析出した結晶を濾去した。次いで、スルフォ スチン 1水和物（151. 3mg, 0. 5213mmol)及び炭酸水素ナトリウム（48. 2mg, 0 . 5737mmol)を水（5mUに溶解した溶液に、 N—ベンジルォキシカルボ二ルー L—ト リブトフアン活性エステル溶液を加え、室温で終夜撹拌した。  N-benzyloxycarbinole_L-tryptophan (264.6 mg, 0.7820 mmol), dicyclohexylcarbodiimide (161.3 mg, 0.7818 mmol) and N-hydroxysuccinimide (90.Omg, 0.7820 mmol) Acetonitrinole (6 mL) and dimethinolephonoremamide (1 mL) were added to the mixture, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours, and the precipitated crystals were removed by filtration. Then, a solution of sulfostine monohydrate (151.3 mg, 0.5213 mmol) and sodium bicarbonate (48.2 mg, 0.5737 mmol) in water (5 mU) was added with N-benzyloxycarbonyl-L-. A tritophan activated ester solution was added, and the mixture was stirred at room temperature overnight.
反応液のァセトニトリルを減圧留去した後、ダイアイオン HP— 20SS (30mL,水ーメ タノール勾配溶出）にて精製し、溶出部を減圧留去することにより目的化合物（238. 9mg, 75%)を得た。  After acetonitrile of the reaction solution was distilled off under reduced pressure, the residue was purified with Diaion HP-20SS (30 mL, water-methanol gradient elution), and the eluted portion was distilled off under reduced pressure to obtain the desired compound (238.9 mg, 75%). Got.
[0168] — NMR (D〇、内部標準 3—(トリメチルシリル）プロピオン酸ー 2, 2, 3, 3-D ナト  [0168] — NMR (D〇, internal standard 3- (trimethylsilyl) propionic acid-2,2,3,3-D nato
2 4 リウム塩）  2 4 Lium salt)
7. 65 (1H, d, J = 7. 8Hz) , 7. 50 (1H, d, J = 7. 8Hz) , 7. 33-7. 43 (3H, m) , 7. 17-7. 27 (4H, m) , 7. 13 (1H, t, J = 7. 8Hz) , 5. 05 (1H, d, J= 12. 7Hz) , 4. 94 (1H, d, J= 12. 7Hz) , 4. 52 (1H, dd, J = 8. 8, 5. 4Hz) , 4. 46 (1H, d d, J= 12. 2， 6. 8Hz) , 3. 66-3. 76 (1H， m) , 3. 52-3. 66 (1H， m)， 3. 36 (1 H， dd, J= 14. 7, 5. 4Hz) , 3. 17 (1H, dd, J= 14. 7, 8. 8Hz) , 1. 43—2. 04 ( 4H, m) .  7.65 (1H, d, J = 7.8Hz), 7.50 (1H, d, J = 7.8Hz), 7.33-7.43 (3H, m), 7.17-7.27 (4H, m), 7.13 (1H, t, J = 7.8 Hz), 5.05 (1H, d, J = 12.7 Hz), 4.94 (1H, d, J = 12.7 Hz) , 4.52 (1H, dd, J = 8.8, 5.4Hz), 4.46 (1H, dd, J = 12.2, 6.8Hz), 3.66-3.76 (1H, m ), 3.52-3.66 (1H, m), 3.36 (1H, dd, J = 14.7, 5.4Hz), 3.17 (1H, dd, J = 14.7, 8) 8 Hz), 1.43—2.04 (4H, m).
HR-MS (ESI, P〇S)  HR-MS (ESI, P〇S)
m/z： found, 637. 1174 (M + Na) + m / z: found, 637. 1174 (M + Na) +
calcd. for C H N Na O PS, 637. 1222  calcd. for C H N Na O PS, 637.1222
24 28 6 2 8  24 28 6 2 8
[0169] 実施例 40  [0169] Example 40
(3S, PR)— 1—ァミノ（スルホアミノ）ホスフィエル— 3— ( (tert—ブトキシカルボニルアミ ノ）ァセチル）ァミノ— 2—ピペリドン ナトリウム塩  (3S, PR) — 1-Amino (sulfoamino) phosphiel— 3-((tert-butoxycarbonylamino) acetyl) amino—2-piperidone sodium salt
N_tert—ブトキシカルボニルグリシン（137. 3mg， 0. 7838mmol)、ジシクロへキ シルカルボジイミド（161. 8mg, 0. 7842mmol)及び N—ヒドロキシスクシンイミド（90 . 2mg, 0. 7837mmol)にァセトニトリル（6mL)を加え、室温で 2時間撹拌し、析出 した結晶を濾去した。次いで、スルフォスチン 1水和物（151. 7mg， 0. 5227mmol) 及び炭酸水素ナトリウム（48. 3mg, 0. 5749mmol)を水（5mUに溶解した溶液に 、 N— tert—ブトキシカルボニルダリシン活性エステル溶液をカ卩え、室温で終夜撹拌し た。 Acetonitrile (6 mL) was added to N_tert-butoxycarbonylglycine (137.3 mg, 0.7838 mmol), dicyclohexylcarbodiimide (161.8 mg, 0.7842 mmol) and N-hydroxysuccinimide (90.2 mg, 0.7837 mmol). , Stirred at room temperature for 2 hours to precipitate The crystals that formed were filtered off. Next, a solution of sulfostine monohydrate (151.7 mg, 0.5227 mmol) and sodium bicarbonate (48.3 mg, 0.5749 mmol) in water (5 mU) was added with an N-tert-butoxycarbonyldalisin active ester solution. Was stirred at room temperature overnight.
反応液のァセトニトリルを減圧留去した後、ダイアイオン HP_20SS(30mL，水ーメ タノール勾配溶出）にて精製し、溶出部を減圧留去することにより目的化合物（125. Omg, 53%)を得た。  After the acetonitrile in the reaction solution was distilled off under reduced pressure, the residue was purified with Diaion HP_20SS (30 mL, water-methanol gradient elution), and the eluted portion was distilled off under reduced pressure to obtain the desired compound (125. Omg, 53%). Was.
[0170] — NMR(D〇、内部標準 3—(トリメチルシリル）プロピオン酸ー 2, 2, 3, 3-D ナト  [0170] — NMR (D〇, internal standard 3- (trimethylsilyl) propionic acid-2,2,3,3-D nato
2 4 リウム塩）  2 4 Lium salt)
4. 61(1H, dd, J=ll. 7, 6. 8Hz) , 3. 83(2H, brs) , 3. 74(1H, tdd, J = 4. 8 4.61 (1H, dd, J = ll.7, 6.8Hz), 3.83 (2H, brs), 3.74 (1H, tdd, J = 4.8
, 12. 2, 7. 8Hz), 3. 62-3. 69 (1H, m) , 2. 14-2. 22 (1H, m) , 2. 02-2. 09, 12.2, 7.8 Hz), 3.62-3.69 (1H, m), 2.14-2.22 (1H, m), 2.02-2.09
(1H, m), 1. 87-1. 98(1H, m) , 1. 73—1. 84 (1H, m) , 1. 45 (9H, s) . (1H, m), 1.87-1.98 (1H, m), 1.73-1.84 (1H, m), 1.45 (9H, s).
HR-MS (ESI, POS)  HR-MS (ESI, POS)
m/z： found, 474. 0794(M + Na) + m / z: found, 474. 0794 (M + Na) +
calcd. for C H N Na O PS, 474. 0800  calcd. for C H N Na O PS, 474. 0800
12 23 5 2 8  12 23 5 2 8
[0171] 実施例 41  [0171] Example 41
(3S, PR, 2，S)_1—ァミノ（スルホアミノ）ホスフィニルー 3_ (2， _ (tert—ブトキシカル ボニルァミノ） -3， - (ベンジルォキシ）プロピオニル）ァミノ— 2—ピペリドン ナトリウム 塩  (3S, PR, 2, S) _1-Amino (sulfoamino) phosphinyl-3_ (2, _ (tert-butoxycarbonylamino) -3,-(benzyloxy) propionyl) amino-2-piperidone sodium salt
N_tert—ブトキシカルボ二ノレ—0—ベンジル— L—セリン（383. Omg, 1. 2969mmo 1)、ジシクロへキシルカルボジイミド（267. 6mg, 1. 2970mmol)及び N—ヒドロキシ スクシンイミド（149. 2mg， 1. 2964mmol)にァセトニトリノレ（10mL)をカロえ、室温で 2時間撹拌し、析出した結晶を濾去した。次いで、スルフォスチン 1水和物（250. 9m g， 0. 8645mmol)及び炭酸水素ナトリウム（79. 9mg， 0. 9511mmol)を水（5mL )に溶解した溶液に、 N_tert—ブトキシカルボ二ルー O—ベンジル— L—セリン活性エス テル溶液を加え、室温で終夜撹拌した。  N_tert-butoxycarbinole-0-benzyl-L-serine (383. Omg, 1.2969 mmo 1), dicyclohexylcarbodiimide (267.6 mg, 1.2970 mmol) and N-hydroxysuccinimide (149.2 mg, 1. Acetonitrile (10 mL) was added to 2964 mmol), and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours, and the precipitated crystals were removed by filtration. Next, a solution of sulfostine monohydrate (250.9 mg, 0.8645 mmol) and sodium hydrogen carbonate (79.9 mg, 0.95111 mmol) dissolved in water (5 mL) was added with N-tert-butoxycarbonyl O-benzyl. — An L-serine active ester solution was added, and the mixture was stirred at room temperature overnight.
反応液のァセトニトリルを減圧留去した後、ダイアイオン HP_20SS(30mL，水ーメ タノール勾配溶出）にて精製し、溶出部を減圧留去することにより目的化合物（448. 3mg, 91%)を得た。 After the acetonitrile in the reaction solution was distilled off under reduced pressure, the residue was purified with Diaion HP_20SS (30 mL, water-methanol gradient elution). 3 mg, 91%).
[0172] 'H-NMR (D〇、内部標準 3—(トリメチルシリル）プロピオン酸ー 2， 2, 3, 3-D ナト  [0172] 'H-NMR (D〇, internal standard 3- (trimethylsilyl) propionic acid-2,2,3,3-D
2 4 リウム塩）  2 4 Lium salt)
7. 38-7. 48 (5H, m)， 4. 57—4. 65 (2H, m)， 4. 54 (1H, dd, J= l l . 7, 6. 8 7.38-7.48 (5H, m), 4.57—4.65 (2H, m), 4.54 (1H, dd, J = l l. 7, 6.8
Hz) , 4. 30-4. 40 (1H， m)， 3. 80—3. 90 (2H, m)， 3. 74 (1H, tdd, J = 4. 9，Hz), 4.30-4.40 (1H, m), 3.80—3.90 (2H, m), 3.74 (1H, tdd, J = 4.9,
12. 7, 7. 3Hz) , 3. 60—3. 68 (1H， m)， 2. 13—2. 22 (1H, m)， 1. 98—2. 08 (12. 7, 7.3Hz), 3.60-3.68 (1H, m), 2.13-2.22 (1H, m), 1.98-2.08 (
1H， m)， 1. 86-1. 97 (1H, m)， 1. 71—1. 83 (1H， m)， 1. 44 (9H, s) . 1H, m), 1.86-1.97 (1H, m), 1.71-1.83 (1H, m), 1.44 (9H, s).
HR-MS (ESI, POS)  HR-MS (ESI, POS)
m/z： found, 594. 1353 (M + Na) + m / z: found, 594. 1353 (M + Na) +
calcd. for C H N Na O PS, 594. 1376  calcd. for C H N Na O PS, 594. 1376
20 31 5 2 9  20 31 5 2 9
[0173] 実施例 42  [0173] Example 42
(3S, PR, 2，S, 3，R)— 1—ァミノ（スルホアミノ）ホスフィエル一 3— (2，—（tert—ブトキ シカルボニルァミノ）— 3' _ (ベンジルォキシ）ブタノィル）アミノー 2—ピペリドン ナトリウ ム塩  (3S, PR, 2, S, 3, R) — 1-amino (sulfoamino) phosphiel-1 3- (2, — (tert-butoxycarbonylamino) -3 ′ _ (benzyloxy) butanol) amino-2-piperidone Sodium salt
N— tert—ブトキシカルボ二ルー O—ベンジルー Lートレオニン（401 · 8mg, 1. 2988 mmol)、ジシクロへキシルカルボジイミド（268· Omg, 1. 2989mmol)及び N—ヒドロ キシスクシンイミド（149. 5mg, 1. 2990mmol)にァセトニトリル（10mL)をカロえ、室 温で 2時間撹拌し、析出した結晶を濾去した。次いで、スルフォスチン 1水和物（251 . 3mg， 0. 8659mmol)及び炭酸水素ナトリウム（80. Omg, 0. 9523mmol)を水（ 5mL)に溶解した溶液に、 N_tert_ブトキシカルボ二ノレ _〇—ベンジル— L—トレオニン 活性エステル溶液を加え、室温で終夜撹拌した。  N-tert-butoxycarbonyl O-benzyl-L-threonine (401 · 8 mg, 1.2988 mmol), dicyclohexylcarbodiimide (268 · Omg, 1.28989 mmol) and N-hydroxysuccinimide (149.5 mg, 1. Acetonitrile (10 mL) was added to 2990 mmol), and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours, and the precipitated crystals were removed by filtration. Then, a solution of sulfostine monohydrate (251.3 mg, 0.85959 mmol) and sodium hydrogen carbonate (80.Omg, 0.952323 mmol) dissolved in water (5 mL) was added with N_tert_butoxycarbinole_〇-benzyl. — L-Threonine active ester solution was added, and the mixture was stirred at room temperature overnight.
反応液のァセトニトリルを減圧留去した後、ダイアイオン HP_20SS (30mL，水ーメ タノール勾配溶出）にて精製し、溶出部を減圧留去することにより目的化合物（212. 2mg, 42%)を得た。  After acetonitrile in the reaction solution was distilled off under reduced pressure, the residue was purified with Diaion HP_20SS (30 mL, water-methanol gradient elution), and the eluted portion was distilled off under reduced pressure to obtain the desired compound (212.2 mg, 42%). Was.
[0174] 'H-NMR (D〇、内部標準 3—(トリメチルシリル）プロピオン酸— 2， 2, 3, 3-D ナト  [0174] 'H-NMR (D〇, internal standard 3- (trimethylsilyl) propionic acid—2,2,3,3-D
2 4 リウム塩）  2 4 Lium salt)
7. 36-7. 46 (5H, m)， 4. 66 (1H, d, J= l l . 2Hz) , 4. 46—4. 55 (2H, m)， 4. 18 (2H, s) , 3. 71-3. 79 (1H, m) , 3. 59-3. 67 (1H, m) , 2. 10-2. 21 (1H, m) , 1. 97-2. 08 (1H， m)， 1. 85—1. 97 (1H, m)， 1. 67—1. 79 (1H, m)， 1.7.36-7.46 (5H, m), 4.66 (1H, d, J = ll. 2Hz), 4.46—4.55 (2H, m), 4.18 (2H, s), 3.71-3.79 (1H, m), 3.59-3.67 (1H, m), 2.10-2.21 (1H, m m), 1.97-2.08 (1H, m), 1.85—1.97 (1H, m), 1.67—1.79 (1H, m), 1.
46 (9H， s) , 1. 29 (3H, d, J = 5. 4Hz) . 46 (9H, s), 1.29 (3H, d, J = 5.4Hz).
HR-MS (ESI, P〇S)  HR-MS (ESI, P〇S)
m/z： found, 608. 1489 (M + Na) + m / z: found, 608. 1489 (M + Na) +
calcd. for C H N Na O PS, 608. 1532  calcd. for C H N Na O PS, 608. 1532
21 33 5 2 9  21 33 5 2 9
[0175] 実施例 43  Example 43
(3S, PR, 2，S)— 1—ァミノ（スルホアミノ）ホスフィニル _3— (2，_tert— (ブトキシカル ボニルァミノ） _3'—(ベンジルォキシカルボニル）プロピオニル）アミノー 2—ピペリドン ナトリウム塩  (3S, PR, 2, S) — 1-Amino (sulfoamino) phosphinyl _3— (2, _tert— (Butoxycarbonylamino) _3 ′ — (Benzyloxycarbonyl) propionyl) amino-2-piperidone sodium salt
N— tert—ブトキシカルボ二ルー L—ァスパラギン酸 4_ベンジルエステル（418. 3m g, 1. 2936mmol)、ジシクロへキシノレカノレボジイミド（266. 9mg, 1. 2936mmol) 及び N—ヒドロキシスクシンイミド（148· 9mg, 1. 2938mmol) ίこァセトニトリノレ（10m L)を加え、室温で 2時間撹拌し、析出した結晶を濾去した。次いで、スルフォスチン 1 禾ロ物（250. 3mg, 0. 8624mmol)及び炭酸水素ナトリウム（79. 7mg, 0. 9487 mmol)を水（5mL)に溶解した溶液に、 N_tert_ブトキシカルボ二ルー L—ァスパラギ ン酸 4一べンジルエステル一 1—活性エステル溶液を加え、室温で終夜撹拌した。 反応液のァセトニトリルを減圧留去した後、ダイアイオン HP— 20SS (30mL,水ーメ タノール勾配溶出）にて精製し、溶出部を減圧留去することにより目的化合物（425. 6mg, 82%)を得た 0 N-tert-butoxycarbonyl L-aspartic acid 4-benzyl ester (418.3 mg, 1.2936 mmol), dicyclohexynolecanolevodiimide (266.9 mg, 1.2936 mmol) and N-hydroxysuccinimide (148 · 9 mg, 1.2938 mmol) Pacecetonitrile (10 mL) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours, and the precipitated crystals were removed by filtration. Next, N_tert_butoxycarbonyl L-asparagine was added to a solution of sulfostine 1 substance (25.3 mg, 0.8624 mmol) and sodium hydrogen carbonate (79.7 mg, 0.9487 mmol) dissolved in water (5 mL). A 4-benzyl ester-11-active ester solution was added and the mixture was stirred at room temperature overnight. After the acetonitrile of the reaction solution was distilled off under reduced pressure, the residue was purified with Diaion HP-20SS (30 mL, water-methanol gradient elution), and the eluted portion was distilled off under reduced pressure to obtain the desired compound (425.6 mg, 82%). Got 0
[0176] 'H-NMR (D〇、内部標準 3—(トリメチルシリル）プロピオン酸ー 2， 2, 3, 3-D ナト  'H-NMR (D〇, internal standard 3- (trimethylsilyl) propionic acid-2,2,3,3-D
2 4 リウム塩）  2 4 Lium salt)
7. 40-7. 49 (5H, m)， 5. 21 (2H, brs) , 4. 46—4. 57 (2H, m) , 3. 68—3. 78 ( 7.40-7.49 (5H, m), 5.21 (2H, brs), 4.46—4.57 (2H, m), 3.68—3.78 (
1H， m)， 3. 58-3. 67 (1H, m)， 3. 01 (1H, dd, J= 16. 6, 4. 9Hz)， 2. 82—21H, m), 3.58-3.67 (1H, m), 3.01 (1H, dd, J = 16.6, 4.9Hz), 2.82-2
. 93 (1H， m)， 1. 97-2. 20 (2H, m) , 1. 82—1. 95 (1H, m) , 1. 67—1. 79 (193 (1H, m), 1.97-2.20 (2H, m), 1.82—1.95 (1H, m), 1.67—1.79 (1
H， m)， 1. 42 (9H, m) . H, m), 1.42 (9H, m).
HR-MS (ESI, P〇S)  HR-MS (ESI, P〇S)
m/z： found, 622. 1363 (M + Na) + m / z: found, 622. 1363 (M + Na) +
calcd. for C H N Na O PS, 622. 1325  calcd. for C H N Na O PS, 622. 1325
21 31 5 2 10 [0177] 実施例 44 21 31 5 2 10 Example 44
(3S, PR, 2，S)— 1—ァミノ（スルホアミノ）ホスフィニル _3— (2，—（tert—ブトキシカル ボニルァミノ）— 3' _ (ベンジルォキシカルボニル）ブタノィル）アミノー 2—ピペリドン ナ トリウム塩  (3S, PR, 2, S) — 1-Amino (sulfoamino) phosphinyl _3— (2, — (tert-butoxycarbonylamino) -3 ′ _ (benzyloxycarbonyl) butanol) amino-2-piperidone sodium salt
N_tert—ブトキシカルボ二ノレ— L—グルタミン酸 5—ベンジルエステル（436. 4mg, 1. 2935mmol)、ジシクロへキシノレカノレボジイミド（266. 9mg， 1. 2936mmol)及 び N—ヒドロキシスクシンイミド（148. 9mg， 1. 2938mmol) ίこァセトニトリノレ（10mL) を加え、室温で 2時間撹拌し、析出した結晶を濾去した。次いで、スルフォスチン 1水 禾ロ物（250. 3mg, 0. 8624mmol)及び炭酸水素ナトリウム（79. 7mg, 0. 9487m mol)を水（5mL)に溶解した溶液に、 N_tert_ブトキシカルボ二ルー L—グルタミン酸 5—べンジノレエステル一 1ー活性エステル溶液を加え、室温で終夜撹拌した。 反応液のァセトニトリルを減圧留去した後、ダイアイオン HP— 20SS (30mL,水ーメ タノール勾配溶出）にて精製し、溶出部を減圧留去することにより目的化合物（338. lmg, 64%)を得た。  N_tert-butoxycarbinole L-glutamic acid 5-benzyl ester (436.4 mg, 1.2935 mmol), dicyclohexynolecanolevodiimide (266.9 mg, 1.2936 mmol) and N-hydroxysuccinimide (148.9 mg) , 1.2938 mmol) Peacetonitrile (10 mL) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours, and the precipitated crystals were removed by filtration. Next, a solution of sulfostine monohydrate (250.3 mg, 0.8624 mmol) and sodium bicarbonate (79.7 mg, 0.9487 mmol) dissolved in water (5 mL) was added with N_tert_butoxycarbone L-. A solution of glutamic acid 5-benzinole ester-11-active ester was added, and the mixture was stirred at room temperature overnight. After the acetonitrile in the reaction solution was distilled off under reduced pressure, the residue was purified with Diaion HP-20SS (30 mL, water-methanol gradient elution), and the eluted portion was distilled off under reduced pressure to obtain the target compound (338.lmg, 64%) Got.
[0178] — NMR (D〇、内部標準 3—(トリメチルシリル）プロピオン酸ー 2, 2, 3, 3-D ナト  [0178] — NMR (D〇, internal standard 3- (trimethylsilyl) propionic acid-2,2,3,3-D nato
2 4 リウム塩）  2 4 Lium salt)
7. 40-7. 48 (5H, m) , 5. 19 (2H, s) , 4. 53 (1H, dd, J= 12. 2, 6. 8Hz) , 4. 7.40-7.48 (5H, m), 5.19 (2H, s), 4.53 (1H, dd, J = 12.2, 6.8 Hz), 4.
03-4. 14 (1H, m) , 3. 74 (1H, tdd, J = 4. 9, 12. 7, 7. 3Hz)， 3. 60—3. 68 (103-4.14 (1H, m), 3.74 (1H, tdd, J = 4.9, 12.7, 7.3Hz), 3.60-3.68 (1
H， m)， 2. 55-2. 63 (2H, m)， 2. 12—2. 23 (2H, m)， 1. 86—2. 07 (3H, m) ,H, m), 2.55-2.63 (2H, m), 2.12-2.23 (2H, m), 1.86-2.07 (3H, m),
1. 71-1. 83 (1H， m)， 1. 42 (9H, s) . 1.71-1.83 (1H, m), 1.42 (9H, s).
HR-MS (ESI, P〇S)  HR-MS (ESI, P〇S)
m/z： found, 636. 1438 (M + Na) + m / z: found, 636. 1438 (M + Na) +
calcd. for C H N Na O PS, 636. 1481  calcd. for C H N Na O PS, 636. 1481
22 33 5 2 10  22 33 5 2 10
[0179] 実施例 45  [0179] Example 45
(3S, PR, 2，S)— 1—ァミノ（スルホアミノ）ホスフィニル _3— (2，—（tert—ブトキシカル ボニルァミノ）— 3， _ (4，しべンジルォキシフエニル）プロピオニル）アミノー 2—ピぺリドン ナトリウム塩  (3S, PR, 2, S) — 1-Amino (sulfoamino) phosphinyl _3— (2, — (tert-butoxycarbonylylamino) —3, _ (4, Seventyloxyphenyl) propionyl) amino-2-pi Peridone sodium salt
N_tert—ブトキシカルボ二ルー O—ベンジルー Lーチロシン（481 · 4mg, 1. 2961m mol)、ジシクロへキシルカルボジイミド（267. 4mg， 1. 2960mmol)及び N—ヒドロキ シスクシンイミド（149. 2mg， 1. 2964mmol)にァセトニトリノレ（10mL)をカロえ、室温 で 2時間撹拌し、析出した結晶を濾去した。次いで、スルフォスチン 1水和物（250. 8 mg, 0. 8641mmol)及び炭酸水素ナトリウム（79. 9mg, 0. 9511mmol)を水（5m L)に溶解した溶液に、 N_tert_ブトキシカルボ二ルー〇—ベンジルー L—チロシン活性 エステル溶液をカ卩え、室温で終夜撹拌した。 N_tert-butoxycarbonil O-benzyl-L-tyrosine (481 · 4mg, 1.2961m mol), dicyclohexylcarbodiimide (267.4 mg, 1.2960 mmol) and N-hydroxysuccinimide (149.2 mg, 1.2964 mmol) were charged with acetonitrile (10 mL), and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours, and precipitated crystals were precipitated. Was filtered off. Next, a solution of sulfostine monohydrate (250.8 mg, 0.8641 mmol) and sodium bicarbonate (79.9 mg, 0.95111 mmol) dissolved in water (5 mL) was added with N_tert_butoxycarboxy-nitrobenzene. The benzyl-L-tyrosine active ester solution was dried and stirred at room temperature overnight.
反応液のァセトニトリルを減圧留去した後、ダイアイオン HP_20SS (30mL，水ーメ タノール勾配溶出）にて精製し、溶出部を減圧留去することにより目的化合物（503. 8mg, 78%)を得た。  After the acetonitrile in the reaction solution was distilled off under reduced pressure, the residue was purified with Diaion HP_20SS (30 mL, water-methanol gradient elution), and the eluted portion was distilled off under reduced pressure to obtain the target compound (503.8 mg, 78%). Was.
[0180] — NMR (D〇、内部標準 3—(トリメチルシリル）プロピオン酸ー 2, 2, 3, 3-D ナト  [0180] — NMR (D〇, internal standard 3- (trimethylsilyl) propionic acid-2,2,3,3-D nato
2 4 リウム塩）  2 4 Lium salt)
7. 03-7. 22 (7H, m) , 6. 68-6. 78 (2H, m) , 4. 74and4. 67 (2H, brs) , 4. 4 8-4. 57 (1H, m) , 4. 24-4. 38 (1H, m) , 3. 72-3. 82 (1H, m) , 3. 60-3. 7 2 (1H, m) , 3. 08-3. 18 (1H, m) , 2. 66-2. 76 (1H, m) , 2. 09-2. 20 (1H, m) , 1. 97-2. 08 (1H, m) , 1. 86—1. 96 (1H, m) , 1. 71—1. 85 (1H, m) , 1. 19 (9H, s) .  7.03-7.22 (7H, m), 6.68-6.78 (2H, m), 4.74and 4.67 (2H, brs), 4.48-4.57 (1H, m) , 4.24-4.38 (1H, m), 3.72-3.82 (1H, m), 3.60-3.72 (1H, m), 3.08-3.18 (1H , m), 2.66-2.76 (1H, m), 2.09-2.20 (1H, m), 1.97-2.08 (1H, m), 1.86-1.96 (1H, m), 1.71-1.85 (1H, m), 1.19 (9H, s).
HR-MS (ESI, POS)  HR-MS (ESI, POS)
m/z： found, 670. 1651 (M + Na) + m / z: found, 670. 1651 (M + Na) +
calcd. for C H N Na O PS, 670. 1689  calcd. for C H N Na O PS, 670. 1689
26 35 5 2 9  26 35 5 2 9
[0181] 実施例 46  [0181] Example 46
(3S, PR, 2，S)— 1—ァミノ（スルホアミノ）ホスフィニル _3— ( (2，_tert—ブトキシカル ボニルァミノ）—5，—ニトロアミジノペンタノィル）ァミノ— 2—ピぺリドン ナトリウム塩  (3S, PR, 2, S) — 1-Amino (sulfoamino) phosphinyl _3— ((2, _tert-Butoxycarbonylamino) -5, —nitroamidinopentanoyl) amino-2-Piperidone sodium salt
Nひ一 tert—ブトキシカルボ二ノレ一 Ν ω—ニトロアルギニン（413. 9mg， 1. 2962mm ol)、ジシクロへキシノレカノレボジイミド（267. 4mg, 1. 2960mmol)及び N—ヒドロキ シスクシンイミド（149. 2mg， 1. 2964mmol)にァセトニトリノレ（10mL)をカロえ、室温 で 2時間撹拌し、析出した結晶を濾去した。次いで、スルフォスチン 1水和物（250. 8 mg, 0. 8641mmol)及び炭酸水素ナトリウム（79. 9mg, 0. 9511mmol)を水（5m L)に溶解した溶液に、 N a _tert—ブトキシカルボ二ルー N ω—二トロアルギニン活性 溶液を加え、室温で終夜撹拌した。 N-tert-butoxycarbinone ωω-nitroarginine (413.9 mg, 1.2962 mmol), dicyclohexynolecanolevodiimide (267.4 mg, 1.2960 mmol) and N-hydroxysuccinimide (149 2 mg, 1.2964 mmol) was charged with acetonitrile (10 mL), and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours, and the precipitated crystals were removed by filtration. Then, a solution of sulfostine monohydrate (250.8 mg, 0.8641 mmol) and sodium bicarbonate (79.9 mg, 0.95111 mmol) dissolved in water (5 mL) was added with Na_tert-butoxycarbonitrile. N ω—Nitroarginine activity The solution was added and stirred at room temperature overnight.
反応液のァセトニトリルを減圧留去した後、ダイアイオン HP_20SS (30mL，水ーメ タノール勾配溶出）にて精製し、溶出部を減圧留去することにより目的化合物（256. 7mg, 50%)を得た。  After acetonitrile in the reaction mixture was distilled off under reduced pressure, the residue was purified with Diaion HP_20SS (30 mL, water-methanol gradient elution), and the eluted portion was distilled off under reduced pressure to obtain the target compound (256.7 mg, 50%). Was.
[0182] 'H-NMR (D〇、内部標準 3—(トリメチルシリル）プロピオン酸ー 2， 2， 3, 3-D ナト  [0182] 'H-NMR (D〇, internal standard 3- (trimethylsilyl) propionic acid-2,2,3,3-D
2 4 リウム塩）  2 4 Lium salt)
4. 56 (1H, dd, J= l l . 2, 6. 4Hz)， 4. 02—4. 12 (1H, m)， 3. 74 (1H, tdd, J =4. 9, 12. 2, 7. 8Hz) , 3. 62-3. 70 (1H, m) , 3. 28-3. 36 (2H, m) , 2. 15 —2. 26 (1H, m) , 2. 00—2. 10 (1H, m) , 1. 68—1. 98 (6H, m) , 1. 43 (9H, s)  4.56 (1H, dd, J = ll. 2, 6.4 Hz), 4.02—4.12 (1H, m), 3.74 (1H, tdd, J = 4.9, 12.2, 7.8 Hz), 3.62-3. 70 (1H, m), 3.28-3. 36 (2H, m), 2.15 — 2.26 (1H, m), 2.00—2. 10 (1H, m), 1.68-1.98 (6H, m), 1.43 (9H, s)
HR-MS (ESI, POS) HR-MS (ESI, POS)
m/z： found, 618. 1423 (M + Na) + m / z: found, 618. 1423 (M + Na) +
calcd. for C H N Na O PS, 618. 1448  calcd. for C H N Na O PS, 618. 1448
16 31 9 2 10  16 31 9 2 10
[0183] 実施例 47  [0183] Example 47
(3S, P (RorS) )— 1— (ァセチルァミノ）ァミノホスフィエル一 3—ベンジルォキシカルボ ニルァミノ _2—ピペリドン及び（3S, P (SorR) (ァセチルァミノ）ァミノホスフイエ ルー 3—べンジルォキシカルボニルアミノー 2—ピペリドン  (3S, P (RorS)) — 1— (Acetylamino) aminophosphiel-1-3-benzyloxycarbonylamino_2—piperidone and (3S, P (SorR) (acetylamino) aminophosphoelu 3—benzyloxycarbonyla Minnow 2—Piperidone
(3S)— 3—ベンジルォキシカルボニルァミノ— 1—ジァミノホスフィニルー 2—ピぺリドン（ 2. 00g, 6. 13mmol)をピリジン（80mL)に加温溶解した溶液に、室温でァセチルク ロリド（0. 52mL， 7. 31mmol)を滴下し、同温で 6時間攪拌した。  (3S)-3-benzyloxycarbonylamino-1-diaminophosphinyl-2-piridone (2.00 g, 6.13 mmol) was dissolved in pyridine (80 mL) by heating at room temperature. Acetyl chloride (0.52 mL, 7.31 mmol) was added dropwise, and the mixture was stirred at the same temperature for 6 hours.
反応液を減圧濃縮した後、得られた残渣に 30%アセトン水溶液をカ卩え、析出して レ、る結晶を濾取した。得られた結晶にアセトンを加え不溶物をろ過した後、ろ液を濃 縮し、結晶を酢酸ェチルーエーテルの混合溶媒で洗浄することにより目的の（3S， P ( SorR) )—3—ベンジルォキシカルボニルァミノ— 1— (ァセチルァミノ）ァミノホスフィエル _2—ピペリドン（0. 41g， 18%)を得た。  After the reaction solution was concentrated under reduced pressure, a 30% aqueous solution of acetone was added to the obtained residue, and the precipitated crystals were collected by filtration. Acetone was added to the obtained crystals, and the insolubles were filtered. The filtrate was concentrated, and the crystals were washed with a mixed solvent of ethyl acetate-ether to obtain the desired (3S, P (SorR))-3-benzyl There was obtained hydroxycarbonylamino-1- (acetylamino) aminophosphiel_2-piperidone (0.41 g, 18%).
また、結晶母液と洗浄液をあわせてダイアイオン HP-20 (100mL，水—アセトン勾 配溶出）カラムクロマトにて精製を行い、溶出部を減圧濃縮後、得られた結晶を酢酸 ェチルに溶解して不溶物をろ過した。このろ液を減圧濃縮し、得られた結晶をエーテ ルで洗浄することにより目的の（3S， P (RorS) )_3_ベンジルォキシカルボニルァミノ —1— (ァセチルァミノ）ァミノホスフィエル—2—ピぺリドン（0.72g, 32%)を得た。 In addition, the crystal mother liquor and the washing solution were combined and purified by Diaion HP-20 (100 mL, water-acetone gradient elution) column chromatography, and the eluted portion was concentrated under reduced pressure. The insoluble matter was filtered. The filtrate is concentrated under reduced pressure, and the obtained crystals are washed with ether. The desired (3S, P (RorS)) _ 3_benzyloxycarbonylamino-1- (acetylamino) aminophosphiel-2-pyridone (0.72 g, 32%) was obtained by washing with toluene. .
[0184] (3S, P (SorR)) _1_ (ァセチルァミノ）ァミノホスフィエル _3_ベンジルォキシカルボ ニルァミノ _2—ピペリドン（実施例 47A) (3S, P (SorR)) _1_ (acetylamino) aminophosphiel _3_benzyloxycarbonylamino_2-piperidone (Example 47A)
'H-NMRiDMSO-D，内部標準 TMS)  'H-NMRiDMSO-D, internal standard TMS)
6  6
9.41 (1H, brs)， 7.48 (1H, d, J = 8.8Hz)， 7.29—7.39 (5H, m)， 5.03 (2H ， s), 4.63 (2H, brs), 4.00—4.07 (1H, m)， 3.52—3.63 (2H, m) , 1.96—2 .04(1H, m), 1.90 (3H, s) , 1.74—1.81 (2H, m) , 1.61—1.72(1H, m) . 13C-NMR(DMSO-D ,内部標準 TMS) 9.41 (1H, brs), 7.48 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.29—7.39 (5H, m), 5.03 (2H, s), 4.63 (2H, brs), 4.00—4.07 (1H, m) , 3.52-3.63 (2H, m), 1.96-2 .04 (1H, m), 1.90 (3H, s), 1.74-1.81 (2H, m), 1.61-1.72 (1H, m). 1 3 C- NMR (DMSO-D, internal standard TMS)
6  6
173.1, 171.9, 155.9, 136.9, 128.3(X2), 127.7 (X3) , 65.3, 51.2, 4 3.4, 25.9, 23.7, 20.8.  173.1, 171.9, 155.9, 136.9, 128.3 (X2), 127.7 (X3), 65.3, 51.2, 4 3.4, 25.9, 23.7, 20.8.
HR-MS (ESI, POS)  HR-MS (ESI, POS)
m/z:391(M + Na)+.  m / z: 391 (M + Na) +.
[0185] (3S, P (RorS)) _1_ (ァセチルァミノ）ァミノホスフィエル一 3_ベンジルォキシカルボ ニルアミノー 2—ピペリドン（実施例 47B) (3S, P (RorS)) _1_ (acetylamino) aminophosphiel-1- 3-benzyloxycarbonylamino-2-piperidone (Example 47B)
1H_NMR(DMSO_D ,内部標準 TMS)  1H_NMR (DMSO_D, internal standard TMS)
6  6
9.40(1H, brs), 7.46 (1H, d, J = 8.3Hz) , 7.29-7.39 (5H, m) , 5.03 (2H ， s), 4.59 (2H, brs), 4.14(1H, td, J = 7.8， 11.7Hz) , 3.71—3.79(1H, m), 3.46-3.54(1H, m)， 1.97—2.05(1H, m)， 1.83—1.94(1H， m)， 1. 89 (3H, s), 1.70-1.80(1H， m)， 1.52—1.62(1H, m) .  9.40 (1H, brs), 7.46 (1H, d, J = 8.3Hz), 7.29-7.39 (5H, m), 5.03 (2H, s), 4.59 (2H, brs), 4.14 (1H, td, J = 7.8, 11.7Hz), 3.71-3.79 (1H, m), 3.46-3.54 (1H, m), 1.97-2.05 (1H, m), 1.83-1.94 (1H, m), 1.89 (3H, s) , 1.70-1.80 (1H, m), 1.52-1.62 (1H, m).
13C-NMR(DMSO-D，内部標準 TMS) 1 3 C-NMR (DMSO- D, internal standard TMS)
6  6
173.2, 171.7, 156.0, 136.9， 128.2 (X2) , 127.7 (X2) , 127.6， 65.3, 51.2, 43.0， 25.6, 23.7, 20.4.  173.2, 171.7, 156.0, 136.9, 128.2 (X2), 127.7 (X2), 127.6, 65.3, 51.2, 43.0, 25.6, 23.7, 20.4.
HR-MS (ESI, POS)  HR-MS (ESI, POS)
m/z:391(M + Na)+.  m / z: 391 (M + Na) +.
[0186] 実施例 48 [0186] Example 48
(3S, P (SR) )— 1—ァミノ（n—ブタノイノレアミノ）ホスフィニル一3—ベンジルォキシカル ボニルァミノ— 2—ピペリドン (3S)— 3—ベンジルォキシカルボニルァミノ— 1—ジァミノホスフィニルー 2—ピぺリドン（ 520.5mg, 1.5952mmol)をピリジン（20mL)に加温溶解した溶液に、室温で酪 酸無水物（0.31mL, 1.8950mmol)を滴下し、外温 60°Cで 2日間攪拌した。 (3S, P (SR)) — 1-amino (n-butanoinoleamino) phosphinyl-1-3-benzyloxycarbonylylamino-2-piperidone (3S)-3-benzyloxycarbonylamino-1-diaminophosphinyl-2-piperidone (520.5 mg, 1.5952 mmol) dissolved in pyridine (20 mL) under heating at room temperature Anhydride (0.31 mL, 1.8950 mmol) was added dropwise, and the mixture was stirred at an external temperature of 60 ° C for 2 days.
反応液を減圧濃縮した後、得られた残渣に 30%アセトン水溶液をカ卩え、ダイアイォ ン HP_20(20mL,水—アセトン勾配溶出）にて精製を行った。得られたオイルをセフ アデックス LH_20(200mL，メタノール）にて精製を行うことにより目的化合物（300. 3mg, 47%)を得た。  After the reaction solution was concentrated under reduced pressure, a 30% aqueous acetone solution was added to the obtained residue, and purification was performed using Diaion HP_20 (20 mL, water-acetone gradient elution). The obtained oil was purified with Sephadex LH_20 (200 mL, methanol) to give the desired compound (300.3 mg, 47%).
[0187] 'H-NMRiCDCl , 内部標準 TMS) [0187] 'H-NMRiCDCl, internal standard TMS)
3  Three
立体異性体 A  Stereoisomer A
7.85-7.93(1H， m)， 7.29-7.37(5H， m)， 5.65-5.72(1H, m)， 5.11(2 H, m), 4.21—4.31(1H, m) , 3.82—4.02(3H, m) , 3.67—3.75(1H, m) , 2.32-2.46(1H, m) , 2.26 (2H, t, J = 7.3Hz) , 1.80-1.96 (2H, m), 1.5 2-1.66 (3H, m), 0.91 (3H, t, J = 7.3Hz) .  7.85-7.93 (1H, m), 7.29-7.37 (5H, m), 5.65-5.72 (1H, m), 5.11 (2H, m), 4.21—4.31 (1H, m), 3.82—4.02 (3H, m m), 3.67-3.75 (1H, m), 2.32-2.46 (1H, m), 2.26 (2H, t, J = 7.3Hz), 1.80-1.96 (2H, m), 1.5 2-1.66 (3H, m ), 0.91 (3H, t, J = 7.3Hz).
立体異性体 B  Stereoisomer B
7.74-7.84(1H, m) , 7.29-7.37(5H, m) , 5.57-5.65 (1H, m) , 5.11(2 H, m), 4.21—4.31 (1H, m) , 3.82—4.02(3H, m) , 3.56—3.66 (1H, m) , 2.32-2.46 (1H, m) , 2.26 (2H, t, J = 7.3Hz) , 2.00—2.10 (1H, m) , 1.8 0-1.96(1H, m), 1.52—1.66 (3H, m)， 0.91 (3H, t, J = 7.3Hz) .  7.74-7.84 (1H, m), 7.29-7.37 (5H, m), 5.57-5.65 (1H, m), 5.11 (2H, m), 4.21—4.31 (1H, m), 3.82—4.02 (3H, m), 3.56-3.66 (1H, m), 2.32-2.46 (1H, m), 2.26 (2H, t, J = 7.3Hz), 2.00-2.10 (1H, m), 1.8 0-1.96 (1H, m ), 1.52-1.66 (3H, m), 0.91 (3H, t, J = 7.3Hz).
HR-MS (ESI, P〇S)  HR-MS (ESI, P〇S)
m/z:419(M + Na)+.  m / z: 419 (M + Na) +.
[0188] 実施例 49 Example 49
(3S, P (SR) )— 1—ァミノ（t—ブチルァセチルァミノ）ホスフィエル— 3—ベンジルォキシ カルボニルァミノ _2—ピペリドン  (3S, P (SR)) — 1-amino (t-butylacetylamino) phosphiel— 3-benzyloxycarbonylamino_2—piperidone
(3S)— 3—ベンジルォキシカルボニルァミノ— 1—ジァミノホスフィニルー 2—ピぺリドン（ 503. Omg, 1.5416mmol)をピリジン（20mL)に加温溶解した溶液に、室温で t一 ブチルァセチルクロリド（0.26mL, 1.8716mmol)を滴下し、同温で 3日間攪拌し た。  (3S)-3-benzyloxycarbonylamino-1-diaminophosphinyl-2-piperidone (503. Omg, 1.5416 mmol) was dissolved in pyridine (20 mL) by heating at room temperature. Monobutyl acetyl chloride (0.26 mL, 1.8716 mmol) was added dropwise, and the mixture was stirred at the same temperature for 3 days.
反応液を減圧濃縮した後、得られた残渣に 30%アセトン水溶液をカ卩え、ダイアイォ ン HP_20(20mL,水—アセトン勾配溶出）カラムクロマトにて精製を行った。溶出部 のアセトンを減圧留去し、酢酸ェチルで抽出した。酢酸ェチル溶液を飽和食塩水で 洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。得られたオイルを n—へキサンにて 結晶化を行うことにより目的化合物（624. 7mg， 95。/0)を得た。 After the reaction solution was concentrated under reduced pressure, a 30% aqueous acetone solution was added to the obtained residue, and Purification was performed by column chromatography on HP_20 (20 mL, water-acetone gradient elution). The acetone in the eluted portion was distilled off under reduced pressure, and extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate solution was washed with saturated saline, dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated. Desired compound by carrying out the crystallization in hexane resulting oil to n- (624. 7mg, 95./ 0) was obtained.
[0189] 'H-NMRiDMSO-D，内部標準 TMS) [0189] 'H-NMRiDMSO-D, internal standard TMS)
6  6
立体異性体 A  Stereoisomer A
9. 28(1H, brd, J = 9. 8Hz) , 7. 41 (1H, brd, J = 8. 3Hz)， 7. 29-7. 38 (5H, m), 5. 03 (2H, s), 4. 57(1H, brs) , 4. 56(1H, brs), 4. 14(1H, td, J = 7. 8 , 12. 2Hz), 3. 77-3. 84(1H, m) , 3.44-3. 57(1H, m) , 1. 97-2. 07 (3H, m), 1. 84-1. 93(1H, m) , 1. 72-1. 81(1H, m) , 1. 56(1H, tt, J=12. 2, 7 . 8Hz), 0. 94 (9H, s) .  9.28 (1H, brd, J = 9.8 Hz), 7.41 (1H, brd, J = 8.3 Hz), 7.29-7.38 (5H, m), 5.03 (2H, s ), 4.57 (1H, brs), 4.56 (1H, brs), 4.14 (1H, td, J = 7.8, 12.2Hz), 3.77-3.84 (1H, m ), 3.44-3. 57 (1H, m), 1.97-2.07 (3H, m), 1.84-1.93 (1H, m), 1.72-1.81 (1H, m ), 1.56 (1H, tt, J = 12.2, 7.8Hz), 0.94 (9H, s).
立体異性体 B  Stereoisomer B
9. 28 (1H, brd, J = 9. 8Hz) , 7. 47(1H, brd, J = 8. 8Hz) , 7. 29-7. 38 (5H, m), 5. 03 (2H, s), 4. 59 (1H, brs), 4. 58 (1H, brs), 3. 95—4. 04 (1H, m) , 3. 61-3. 68(1H, m) , 3. 44-3. 57(1H, m) , 1. 97-2. 07 (3H, m) , 1. 62- 1. 81 (3H, m), 0. 94 (9H, s) .  9.28 (1H, brd, J = 9.8 Hz), 7.47 (1H, brd, J = 8.8 Hz), 7.29-7.38 (5H, m), 5.03 (2H, s ), 4.59 (1H, brs), 4.58 (1H, brs), 3.95—4.04 (1H, m), 3.61-3.68 (1H, m), 3.44- 3.57 (1H, m), 1.97-2.07 (3H, m), 1.62-1.81 (3H, m), 0.94 (9H, s).
HR-MS (ESI, POS)  HR-MS (ESI, POS)
m/z:447(M + Na)+. m / z: 447 (M + Na) + .
[0190] 実施例 50 [0190] Example 50
(3S, P (SR) )— 1—ァミノ（シクロへキサンカルボニルァミノ）ホスフィニルー 3—ベンジ ルォキシカルボニルァミノ— 2—ピペリドン  (3S, P (SR)) — 1-amino (cyclohexanecarbonylamino) phosphinyl-3-benzyloxycarbonylamino-2-piperidone
(3S)— 3—ベンジルォキシカルボニルァミノ— 1—ジァミノホスフィニルー 2—ピぺリドン（ 545.4mg， 1. 6715mmol)をピリジン（20mL)に加温溶解した溶液に、室温でシク 口へキサンカルボユルクロリド（0. 27mL， 2. 0183mmol)を滴下し、氷冷下 3時間、 室温で 4時間攪拌した。  A solution of (3S) -3-benzyloxycarbonylamino-1-diaminophosphinyl-2-piperidone (545.4 mg, 1.6715 mmol) dissolved in pyridine (20 mL) with heating was stirred at room temperature. Hexanecarbyl chloride (0.27 mL, 2.0183 mmol) was added dropwise to the mouth, and the mixture was stirred under ice cooling for 3 hours and at room temperature for 4 hours.
反応液を減圧濃縮した後、得られた残渣に 30%アセトン水溶液をカ卩え、ダイアイォ ン HP_20(20mL,水—アセトン勾配溶出）にて精製を行った。溶出部のアセトンを減 圧留去し、酢酸ェチルで抽出した。酢酸ェチル溶液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫 酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。得られたオイルをエーテル一 n—へキサンにて結晶 ィ匕を行うことにより目的ィ匕合物（555. 2mg， 69%)を得た。 After the reaction solution was concentrated under reduced pressure, a 30% aqueous acetone solution was added to the obtained residue, and purification was performed using Diaion HP_20 (20 mL, water-acetone gradient elution). The acetone in the eluted portion was distilled off under reduced pressure and extracted with ethyl acetate. After washing the ethyl acetate solution with saturated saline, Dried over sodium acid and concentrated. The obtained oil was crystallized with ether-n-hexane to give the desired compound (555.2 mg, 69%).
[0191] 'H-NMR iDMSO-D，内部標準 TMS) [0191] 'H-NMR iDMSO-D, internal standard TMS)
6  6
立体異性体 A  Stereoisomer A
9. 23 (1H， brs)， 7. 42 (1H， d, J = 8. 3Hz)， 7. 28—7. 38 (5H, m)， 5. 02 (2H ， s) , 4. 53-4. 57 (2H, m) , 4. 11 (1H， td, J = 7. 8, 12. 2Hz) , 3. 73—3. 82 ( 1H， m)， 3. 53-3. 63 (1H， m)， 2. 14—2. 23 (1H, m)， 1. 95—2. 04 (1H, m) , 1. 47-1. 92 (7H, m) , 1. 06-1. 30 (6H, m) .  9.23 (1H, brs), 7.42 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.28—7.38 (5H, m), 5.02 (2H, s), 4.53- 4.57 (2H, m), 4.11 (1H, td, J = 7.8, 12.2Hz), 3.73—3.82 (1H, m), 3.53-3.63 (1H , M), 2.14-2.23 (1H, m), 1.95-2.04 (1H, m), 1. 47-1.92 (7H, m), 1. 06-1.30 (6H, m).
立体異性体 B  Stereoisomer B
9. 23 (1H, brs) , 7. 46 (1H, d, J = 8. 3Hz) , 7. 28-7. 38 (5H, m) , 5. 02 (2H , s) , 4. 53-4. 57 (2H, m) , 3. 94—4. 02 (1H, m) , 3. 43—3. 52 (2H, m) , 2. 14-2. 23 (1H, m) , 1. 95—2. 04 (1H, m) , 1. 47—1. 92 (7H, m) , 1. 06—1. 30 (6H, m) .  9.23 (1H, brs), 7.46 (1H, d, J = 8.3Hz), 7.28-7.38 (5H, m), 5.02 (2H, s), 4.53- 4.57 (2H, m), 3.94—4.02 (1H, m), 3.43—3.52 (2H, m), 2.14-2.23 (1H, m), 1. 95-2.04 (1H, m), 1.47-1.92 (7H, m), 1.06-1.30 (6H, m).
HR-MS (ESI, POS)  HR-MS (ESI, POS)
m/z : 459 (M + Na) +.  m / z: 459 (M + Na) +.
[0192] 実施例 51 [0192] Example 51
(3S, P (SR) ) _1—ァミノ（フエノキシァセチルァミノ）ホスフィニルー 3_ベンジルォキシ カルボニルァミノ _2—ピペリドン  (3S, P (SR)) _1—Amino (phenoxyacetylamino) phosphinyl-3_benzyloxy carbonylamino_2—piperidone
(3S)— 3—ベンジルォキシカルボニルァミノ— 1—ジァミノホスフィニルー 2—ピぺリドン（ 504. Omg, 1. 5446mmol)をピリジン（20mL)に加温溶解した溶液に、室温でフエ ノキシァセチルクロリド（0. 32mL, 2. 3165mmol)を滴下し、室温で 16時間攪拌し た。  (3S) -3-benzyloxycarbonylamino-1-diaminophosphinyl-2-piperidone (504. Omg, 1.5446 mmol) dissolved in pyridine (20 mL) under heating at room temperature Phenylacetyl chloride (0.32 mL, 2.3165 mmol) was added dropwise, and the mixture was stirred at room temperature for 16 hours.
反応液を減圧濃縮した後、得られた残渣に 30%アセトン水溶液をカ卩え、ダイアイォ ン HP_20 (20mL,水—アセトン勾配溶出）カラムクロマトにて精製を行った。溶出部 のアセトンを減圧留去した後、酢酸ェチルで抽出した。酢酸ェチル溶液を飽和食塩 水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られたオイルをエーテ ルー n—へキサンにて結晶化を行うことにより目的化合物（421. 2mg， 67%)を得た。  After the reaction solution was concentrated under reduced pressure, a 30% aqueous acetone solution was added to the obtained residue, and the residue was purified by Diaion HP_20 (20 mL, water-acetone gradient elution) column chromatography. The acetone in the eluted portion was distilled off under reduced pressure, and then extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate solution was washed with saturated saline, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The obtained oil was crystallized from ether n-hexane to give the desired compound (421.2 mg, 67%).
[0193] 'H-NMR iDMSO-D ,内部標準 TMS) 立体異性体 A [0193] 'H-NMR iDMSO-D, internal standard TMS) Stereoisomer A
9.57(1H, brs), 7.52(1H， d, J = 8.3Hz) , 7.27—7.39 (7H, m)， 6.95(1H ， t, J = 7.3Hz), 6.87 (2H, d, J = 7.3Hz) , 5.03 (2H, s) , 4.82(1H, brs), 4 .81(1H， brs), 4.55 (2H, q, J=16. lHz)， 4.14(1H, td, J = 7.8， 12.2Hz )， 3.72-3.80(1H， m)， 3.48—3.58(1H, m) , 1.96—2.06(1H, m) , 1.64 -1.88 (2H, m), 1.56(1H, tt, J=12.2, 7.8Hz) .  9.57 (1H, brs), 7.52 (1H, d, J = 8.3Hz), 7.27-7.39 (7H, m), 6.95 (1H, t, J = 7.3Hz), 6.87 (2H, d, J = 7.3Hz) ), 5.03 (2H, s), 4.82 (1H, brs), 4.81 (1H, brs), 4.55 (2H, q, J = 16.lHz), 4.14 (1H, td, J = 7.8, 12.2Hz) ), 3.72-3.80 (1H, m), 3.48-3.58 (1H, m), 1.96-2.06 (1H, m), 1.64 -1.88 (2H, m), 1.56 (1H, tt, J = 12.2, 7.8Hz) ).
立体異性体 B  Stereoisomer B
9.57(1H, brs), 7.53(1H， d, J = 8.3Hz)， 7.27-7.39 (7H, m)， 6.95(1H , t, J = 7.3Hz), 6.84 (2H, d, J = 7.3Hz) , 5.04 (2H, s) , 4.82(1H, brs), 4 .81 (1H, brs), 4.50—4.64 (2H, m) , 3.98—4.07 (1H, m) , 3.48—3.66(2 H, m), 1.96-2.06 (1H, m) , 1.64—1.88 (3H, m) .  9.57 (1H, brs), 7.53 (1H, d, J = 8.3Hz), 7.27-7.39 (7H, m), 6.95 (1H, t, J = 7.3Hz), 6.84 (2H, d, J = 7.3Hz) ), 5.04 (2H, s), 4.82 (1H, brs), 4.81 (1H, brs), 4.50-4.64 (2H, m), 3.98-4.07 (1H, m), 3.48-3.66 (2 H, m), 1.96-2.06 (1H, m), 1.64-1.88 (3H, m).
HR-MS (ESI, POS)  HR-MS (ESI, POS)
m/z:483(M + Na)+.  m / z: 483 (M + Na) +.
[0194] 実施例 52 [0194] Example 52
(3S, P (SR) )_1—ァミノ（シンナモイルァミノ）ホスフィニルー 3_ベンジルォキシカル ボニルァミノ— 2—ピペリドン  (3S, P (SR)) _1—Amino (cinnamoylamino) phosphinyl-3_benzyloxycarbonylamino-2-piperidone
(3S)— 3—ベンジルォキシカルボニルァミノ— 1—ジァミノホスフィニルー 2—ピぺリドン（ 835.5mg, 2.5606mmol)をピリジン（33mL)にカロ温溶角军した溶 f夜に、室温でシン ナモイノレクロリド（511.9mg， 3.0726mmol)をカロ免、室温で 18時間携禅した。 反応液を減圧濃縮した後、得られた残渣に 30%アセトン水溶液をカ卩え、ダイアイォ ン HP_20(20mL,水—アセトン勾配溶出）カラムクロマトにて精製を行った。溶出部 のアセトンを減圧留去し、酢酸ェチルで抽出した。酢酸ェチル溶液を飽和食塩水で 洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濃縮した。得られたオイルをエーテル - n—へキサンにて結晶化を行うことにより目的化合物（833.3mg, 73%)を得た。  (3S) —3-Benzyloxycarbonylamino-1-diaminophosphinyl-2-piridone (835.5 mg, 2.5606 mmol) was dissolved in pyridine (33 mL) by caro-thermal melting. At room temperature, cinnamoinorechloride (511.9 mg, 3.0726 mmol) was freed from caro, and it was carried at room temperature for 18 hours. After the reaction solution was concentrated under reduced pressure, a 30% aqueous acetone solution was added to the obtained residue, and purification was carried out by column chromatography on Diaion HP_20 (20 mL, water-acetone gradient elution). The acetone in the eluted portion was distilled off under reduced pressure, and extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate solution was washed with saturated saline, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The obtained oil was crystallized from ether-n-hexane to give the desired compound (833.3 mg, 73%).
[0195] 'H-NMRiDMSO-D，内部標準 TMS) [0195] 'H-NMRiDMSO-D, internal standard TMS)
6  6
立体異性体 A  Stereoisomer A
9.61(1H， s)， 7.57-7.60 (2H, m)， 7.52(1H, d, J=16. 1Hz), 7.41—7. 48 (4H, m), 7.27-7.37(5H, m) , 6.72(1H, d, J=16.1Hz), 5.00 (2H, s )， 4.72(1H, brs), 4.72(1H, brs), 4.18(1H, td, J = 7.8， 11.7Hz) , 3.8 2-3.90(1H, m), 3.51—3.59(1H， m)， 1.54—2.07 (4H, m) . 9.61 (1H, s), 7.57-7.60 (2H, m), 7.52 (1H, d, J = 16.1 Hz), 7.41-7.48 (4H, m), 7.27-7.37 (5H, m), 6.72 (1H, d, J = 16.1Hz), 5.00 (2H, s ), 4.72 (1H, brs), 4.72 (1H, brs), 4.18 (1H, td, J = 7.8, 11.7Hz), 3.8 2-3.90 (1H, m), 3.51-3.59 (1H, m), 1.54 —2.07 (4H, m).
立体異性体 B  Stereoisomer B
9.61(1H， s)， 7.57-7.60 (2H, m)， 7.52(1H, d, J=16. 1Hz), 7.41—7. 48 (4H, m)， 7.27—7.37(5H, m)， 6.72(1H, d, J=16.1Hz), 5.00 (2H, s )， 4.75 (IH, brs), 4.75(1H, brs), 4.03 (IH, q, J = 6.8Hz)， 3.58—3.72 (2H， m)， 1.54-2.07 (4H, m) .  9.61 (1H, s), 7.57-7.60 (2H, m), 7.52 (1H, d, J = 16.1 Hz), 7.41-7.48 (4H, m), 7.27-7.37 (5H, m), 6.72 (1H, d, J = 16.1Hz), 5.00 (2H, s), 4.75 (IH, brs), 4.75 (1H, brs), 4.03 (IH, q, J = 6.8Hz), 3.58-3.72 (2H, m), 1.54-2.07 (4H, m).
HR-MS (ESI, POS)  HR-MS (ESI, POS)
m/z:479(M + Na)+.  m / z: 479 (M + Na) +.
[0196] 実施例 53 [0196] Example 53
(3S, P (RS) )— 1—ァミノ（4ーメトキシベンゾィルァミノ）ホスフィエル 3—ベンジルォキ シカルボニルアミノー 2—ピペリドン  (3S, P (RS)) — 1-amino (4-methoxybenzoylamino) phosphiel 3-benzyloxycarbonylamino-2-piperidone
(3S)— 3—ベンジルォキシカルボニルァミノ— 1—ジァミノホスフィニルー 2—ピぺリドン（ 602. Omg, 1.8450mmol)をピリジン（24mL)にカロ温溶角早した溶夜に、室温で 4 メトキシベンゾイルクロリド（377.7mg, 2.4121mmol)をカロえ、同温で 6時間攪拌し た。  (3S)-3-benzyloxycarbonylamino-1-diaminophosphinyl-2-piperidone (602.Omg, 1.8450mmol) was added to pyridine (24mL) at the time of caro-thermal melting. At room temperature, 4 methoxybenzoyl chloride (377.7 mg, 2.4121 mmol) was added, and the mixture was stirred at the same temperature for 6 hours.
反応液を減圧濃縮した後、得られた残渣に 30%アセトン水溶液をカ卩え、結晶を濾 取した。得られた結晶にアセトンを加え不溶物をろ過した後、ろ液を減圧濃縮し、得 られた結晶を酢酸ェチルーエーテルの混合溶媒で洗浄することにより目的化合物（2 20. lmg, 26%)を得た。  After the reaction solution was concentrated under reduced pressure, a 30% aqueous acetone solution was added to the obtained residue, and the crystals were collected by filtration. Acetone was added to the obtained crystals, and the insoluble material was filtered. The filtrate was concentrated under reduced pressure, and the obtained crystals were washed with a mixed solvent of ethyl acetate-ether to give the desired compound (2 20.lmg, 26%). Got.
[0197] 'H-NMRiDMSO-D，内部標準 TMS) [0197] 'H-NMRiDMSO-D, internal standard TMS)
6  6
立体異性体 A  Stereoisomer A
9.49(1H， brs), 7.89 (2H, d, J = 8.8Hz)， 7.47(1H, d, J = 8.8Hz)， 7.27 -7.37 (5H, m), 7.01 (2H, dd, J = 8.8， 2.0Hz) , 4.99 (2H, s) , 4.69—4. 73 (2H, m)， 4.12—4.20(1H, m)， 3.84—3.93(1H, m) , 3.82(3H, s) , 3. 53-3.62 (IH, m), 1.50—2.07 (4H, m) .  9.49 (1H, brs), 7.89 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.47 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.27 -7.37 (5H, m), 7.01 (2H, dd, J = 8.8, 2.0Hz), 4.99 (2H, s), 4.69—4.73 (2H, m), 4.12—4.20 (1H, m), 3.84—3.93 (1H, m), 3.82 (3H, s), 3.53 -3.62 (IH, m), 1.50-2.07 (4H, m).
立体異性体 B  Stereoisomer B
9.49(1H, brs), 7.89 (2H, d, J = 8.8Hz) , 7.43(1H, d, J = 8.8Hz) , 7.27 -7.37 (5H, m), 7.01 (2H, dd, J = 8.8， 2. OHz) , 4.99 (2H, s) , 4.69—4. 73 (2H, m)， 3.99—4.07(1H, m)， 3.81 (3H, s)， 3.62—3.72 (2H, m) , 1. 50-2.07 (4H, m). 9.49 (1H, brs), 7.89 (2H, d, J = 8.8Hz), 7.43 (1H, d, J = 8.8Hz), 7.27 -7.37 (5H, m), 7.01 (2H, dd, J = 8.8, 2. OHz), 4.99 (2H, s), 4.69—4.73 (2H, m), 3.99—4.07 (1H, m), 3.81 (3H, s), 3.62-3.72 (2H, m), 1.50-2.07 (4H, m).
HR-MS (ESI, P〇S)  HR-MS (ESI, P〇S)
m/z:483(M + Na)+.  m / z: 483 (M + Na) +.
[0198] 実施例 54 [0198] Example 54
(3S, P (RorS) )— 1—ァミノ（ベンジルォキシァセチルァミノ）ホスフィニル— 3—ベンジ ルォキシカルボニルアミノー 2—ピペリドン及び（3S, P(SorR))_l—ァミノ（ベンジルォ キシァセチルァミノ）ホスフィニルー 3_ベンジルォキシカルボニルァミノ— 2—ピペリドン (3S, P (RorS)) — 1-amino (benzyloxycetylamino) phosphinyl—3-benzyloxycarbonylamino-2-piperidone and (3S, P (SorR)) _ l-amino (benzyloxy) Cetylamino) phosphinyl-3_benzyloxycarbonylamino-2-piperidone
(3S)— 3—ベンジルォキシカルボニルァミノ— 1—ジァミノホスフィニルー 2—ピぺリドン（ 666. Omg, 2.04mmol)をピリジン（26mL)に加温溶解した溶液に、室温でベンジ ルォキシァセチルクロリド（0· 48mL, 3.04mmol)をカロえ、同温で 5時間攪拌した。 反応液を減圧濃縮した後、得られた残渣をダイアイオン HP— 20SS(25mL，水-ァ セトン勾配溶出）カラムクロマトで精製を行レ、、溶出部から析出した結晶を濾取するこ とにより（3S, P (RorS) )—3—ベンジルォキシカルボニルァミノ— 1—ァミノ（ベンジルォ キシァセチルァミノ）ホスフィエル一 2—ピペリドン（470.9mg, 49%)を得た。 A solution of (3S) -3-benzyloxycarbonylamino-1-diaminophosphinyl-2-piperidone (666.Omg, 2.04mmol) dissolved in pyridine (26mL) with heating was added with benzene at room temperature. Roxyacetyl chloride (0.48 mL, 3.04 mmol) was added, and the mixture was stirred at the same temperature for 5 hours. The reaction solution was concentrated under reduced pressure, and the resulting residue was purified by Diaion HP-20SS (25 mL, water-acetone gradient elution) column chromatography, and the crystals precipitated from the eluate were collected by filtration. (3S, P (RorS))-3-benzyloxycarbonylamino-1-amino (benzyloxyacetylamino) phosphiel-1-piperidone (470.9 mg, 49%) was obtained.
結晶濾液を減圧濃縮後、再度ダイアイオン HP-20SS(25mL,水-アセトン勾配 溶出）で精製を行うことにより、（3S, P(SorR))_3_ベンジルォキシカルボニルァミノ —1—ァミノ（ベンジルォキシァセチルァミノ）ホスフィエル— 2—ピぺリドン（100.5mg, 10%)を得た。  The crystal filtrate was concentrated under reduced pressure, and purified again with Diaion HP-20SS (25 mL, water-acetone gradient elution) to obtain (3S, P (SorR)) _ 3_benzyloxycarbonylamino-1-amino ( There was obtained (benzyloxyacetylamino) phosphiel-2-piridone (100.5 mg, 10%).
[0199] (3S, P (RorS) )—1—ァミノ（ベンジルォキシァセチルァミノ）ホスフィニル— 3—ベンジ ルォキシカルボニルァミノ _2—ピペリドン（実施例 54A)  [0199] (3S, P (RorS))-1-amino (benzyloxyacetylamino) phosphinyl-3-benzyloxycarbonylamino_2-piperidone (Example 54A)
1H_NMR(CDC1 , 内部標準 TMS)  1H_NMR (CDC1, internal standard TMS)
3  Three
7.90(1H， brd, J=12.2Hz) , 7.30—7.40(10H， m)， 5.44(1H, brd, J = 6. 8Hz)， 5.12(1H, s)， 5.11(1H, s)， 4.57(1H, s) , 4.57(1H, s) , 4.25-4. 33(1H， m)， 4.05(1H, qd, J = 6.3, 12.7Hz) , 3.93(1H, s)， 3.92(1H, s) ， 3.73(1H, brs), 3.72(1H, brs) , 3.58—3.68(1H， m)， 2.36—2.46(1H , m), 2.04-2.14(1H, m) , 1.82-1.92(1H, m) , 1.51-1.63(1H, m) . MS (APCI, POS) 7.90 (1H, brd, J = 12.2Hz), 7.30-7.40 (10H, m), 5.44 (1H, brd, J = 6.8Hz), 5.12 (1H, s), 5.11 (1H, s), 4.57 ( 1H, s), 4.57 (1H, s), 4.25-4.33 (1H, m), 4.05 (1H, qd, J = 6.3, 12.7Hz), 3.93 (1H, s), 3.92 (1H, s) , 3.73 (1H, brs), 3.72 (1H, brs), 3.58-3.68 (1H, m), 2.36-2.46 (1H, m), 2.04-2.14 (1H, m), 1.82-1.92 (1H, m) , 1.51-1.63 (1H, m). MS (APCI, POS)
m/z:475(M + H)+.  m / z: 475 (M + H) +.
[0200] (3S, P (SorR)) _1—ァミノ（ベンジルォキシァセチルァミノ）ホスフィニル— 3_ベンジ ルォキシカルボニルァミノ— 2—ピペリドン（実施例 54B)  [0200] (3S, P (SorR)) _1-amino (benzyloxyacetylamino) phosphinyl-3_benzyloxycarbonylamino-2-piperidone (Example 54B)
'H-NMRiDMSO-D，内部標準 TMS)  'H-NMRiDMSO-D, internal standard TMS)
6  6
7.85-7.93(1H， m)， 7.30—7.40(10H, m)， 5.53(1H, brd, J = 5.9Hz) , 5.11 (2H, s)， 4.56(1H, s)， 4.19-4.33(1H， m)， 3.86—3.96 (3H, m)， 3 .70-3.82(3H, m), 2.43-2.53(1H, m) , 1.91-1.99(2H, m) , 1.55-1 .66 (1H, m).  7.85-7.93 (1H, m), 7.30-7.40 (10H, m), 5.53 (1H, brd, J = 5.9Hz), 5.11 (2H, s), 4.56 (1H, s), 4.19-4.33 (1H, m), 3.86-3.96 (3H, m), 3.70-3.82 (3H, m), 2.43-2.53 (1H, m), 1.91-1.99 (2H, m), 1.55-1.66 (1H, m ).
MS (APCI, POS)  MS (APCI, POS)
m/z:475(M + H)+. m / z: 475 (M + H) + .
[0201] 実施例 55 [0201] Example 55
(3S, P (RS) )— 1—ァミノ（ベンゾィルァミノ）ホスフィエル一 3—ベンジルォキシカルボ ニルアミノー 2—ピペリドン  (3S, P (RS)) — 1-amino (benzoylamino) phosphier-1--3-benzyloxycarbonylamino-2-piperidone
(3S)— 3—ベンジルォキシカルボニルァミノ— 1—ジァミノホスフィニルー 2—ピぺリドン（ 333. Omg, 1.02mmol)をピリジン（8mL)に加温溶解した溶液に、室温でベンゾィ ルクロリド（0.18mL, 1.55mmol)を加え、同温で 3日間攪拌した。  A solution of (3S) -3-benzyloxycarbonylamino-1-diaminophosphinyl-2-piperidone (333.Omg, 1.02mmol) in pyridine (8mL) was dissolved in pyridine by heating at room temperature. Luchloride (0.18 mL, 1.55 mmol) was added, and the mixture was stirred at the same temperature for 3 days.
反応液を減圧濃縮した後、得られた残渣をシリカゲル (クロ口ホルム：メタノール = 1 4:1一 9:1)カラムクロマトにて精製を行うことにより目的化合物（248.6mg, 57%) を得た。  After the reaction mixture was concentrated under reduced pressure, the resulting residue was purified by silica gel (chloroform: methanol = 14: 1-9: 1) column chromatography to obtain the desired compound (248.6 mg, 57%). Was.
[0202] 'H-NMRiDMSO-D，内部標準 TMS)  [0202] 'H-NMRiDMSO-D, internal standard TMS)
6  6
立体異性体 A  Stereoisomer A
9.71 (1H, brs), 7.84-7.92 (2H, m) , 7.56—7.62(1Η, m) , 7.40—7.52( 3Η， m)， 7.27-7.37(5Η, m)， 4.99 (2Η, s)， 4.70—4.78 (2Η, m) , 4. 16 ( 1Η， td, J = 7.8, 11.7Hz), 3.84—3.94(1Η， m)， 3.54—3.64(1Η， m)， 1. 89-2.09 (2Η, m), 1.75-1.87(1Η, m)， 1.56(1H, tt, J=12.7, 7.8Hz) 立体異性体 B 9.71 (IH, brs), 7.84-7.92 (2H, m) , 7.56—7.62(1H, m) , 7.40—7.52( 3H， m)， 7.27-7.37(5H, m)， 4.99 (2H, s)， 4.70—4.78 (2H, m) , 4.03 ( 1H， td, J = 7.8, 11.7Hz), 3.64—3.74 (2H, m)， 1.97—2.07(1H, m)， 1. 75-1.87 (2H, m), 1.68(1H， tt, J=12.7, 7.8Hz) . 9.71 (1H, brs), 7.84-7.92 (2H, m), 7.56-7.62 (1Η, m), 7.40-7.52 (3Η, m), 7.27-7.37 (5Η, m), 4.99 (2Η, s), 4.70—4.78 (2Η, m), 4.16 (1Η, td, J = 7.8, 11.7Hz), 3.84—3.94 (1Η, m), 3.54—3.64 (1Η, m), 1.89-2.09 (2Η , m), 1.75-1.87 (1Η, m), 1.56 (1H, tt, J = 12.7, 7.8Hz) Stereoisomer B 9.71 (IH, brs), 7.84-7.92 (2H, m), 7.56--7.62 (1H, m), 7.40-7.52 (3H, m), 7.27-7.37 (5H, m), 4.99 (2H, s), 4.70-4.78 (2H, m), 4.03 (1H, td, J = 7.8, 11.7Hz), 3.64-4.74 (2H, m), 1.97-2.07 (1H, m), 1.75-1.87 (2H, m ), 1.68 (1H, tt, J = 12.7, 7.8Hz).
MS (APCI, POS)  MS (APCI, POS)
m/z:431(M + H)+. m / z: 431 (M + H) + .
[0203] 実施例 56 [0203] Example 56
(3S, P (RS) )— 1—ァミノ（2—チォフェンカルボニルァミノ）ホスフィニルー 3—ベンジル ォキシカルボニルアミノー 2—ピペリドン  (3S, P (RS)) — 1-amino (2-thiophenecarbonylamino) phosphinyl-3-benzyloxycarbonylamino-2-piperidone
(3S)— 3—ベンジルォキシカルボニルァミノ— 1—ジァミノホスフィニルー 2—ピぺリドン（ 502. Omg, 1.54mmol)をピリジン（24mL)に加温溶解した溶液に、室温で 2—チ ォフェンカルボニルクロリド（0.20mL, 1.87mmol)を加え、同温で 6時間攪拌した 反応液を減圧濃縮した後、得られた残渣に 30%アセトン水溶液をカ卩え、ダイアイォ ン HP-20(30mL,水—アセトン勾配溶出）カラムクロマトにて精製を行った。溶出部 のアセトンを減圧留去し、酢酸ェチルで抽出した。酢酸ェチル溶液を飽和食塩水で 洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られたオイルをエーテル - n 一へキサンにて結晶化を行うことにより目的化合物（345. Omg, 51%)を得た。  (3S)-3-benzyloxycarbonylamino-1-diaminophosphinyl-2-piperidone (502. Omg, 1.54 mmol) was dissolved in pyridine (24 mL) by heating at room temperature. -Add thiophene carbonyl chloride (0.20 mL, 1.87 mmol), stir at the same temperature for 6 hours, concentrate the reaction mixture under reduced pressure, add 30% aqueous acetone solution to the resulting residue, and add DIION HP-20 (30 mL, water-acetone gradient elution) Purification was performed by column chromatography. The acetone in the eluted portion was distilled off under reduced pressure, and extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate solution was washed with saturated saline, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The target compound (345. Omg, 51%) was obtained by crystallizing the obtained oil with ether-n-hexane.
[0204] 'H-NMRiDMSO-D，内部標準 TMS) [0204] 'H-NMRiDMSO-D, internal standard TMS)
6  6
立体異性体 A  Stereoisomer A
9.79(1H, brs), 8.01 (IH, td, J = 3.9， l.OHz), 7.88(1H， t, J = 3.9Hz)， 7.47(1H, t, J = 8.3Hz)， 7.28—7.38 (5H, m) , 7.18(1H， ddd, J = 4.9， 3 .9， 2.4Hz), 5.00 (2H, s) , 4.81 (IH, brs), 4.80(1H， brs), 4.18(1H, td ， J = 8.3, 12.2Hz), 3.85(1H, td, J=12.2， 6.4Hz) , 3.62—3.71 (IH, m )， 1.51-2.06 (4H, m).  9.79 (1H, brs), 8.01 (IH, td, J = 3.9, l.OHz), 7.88 (1H, t, J = 3.9Hz), 7.47 (1H, t, J = 8.3Hz), 7.28—7.38 ( 5H, m), 7.18 (1H, ddd, J = 4.9, 3.9, 2.4Hz), 5.00 (2H, s), 4.81 (IH, brs), 4.80 (1H, brs), 4.18 (1H, td, J = 8.3, 12.2Hz), 3.85 (1H, td, J = 12.2, 6.4Hz), 3.62-3.71 (IH, m), 1.51-2.06 (4H, m).
立体異性体 B  Stereoisomer B
9.79(1H, brs), 8.01 (IH, td, J = 3.9， l.OHz), 7.88(1H， t, J = 3.9Hz)， 7.47(1H, t, J = 8.3Hz), 7.28— 7.38 (5H, m) , 7.18(1H, ddd, J = 4.9, 3 .9， 2.4Hz), 5.00 (2H, s) , 4.78(lH,brs), 4.77(1H， brs), 4.04 (IH, td , J = 8.3, 11.7Hz), 3.56 (IH, qd, J = 8.8, 3.9Hz)， 3.62—3.71 (IH, m) ， 1.51-2.06(4H， m). 9.79 (1H, brs), 8.01 (IH, td, J = 3.9, l.OHz), 7.88 (1H, t, J = 3.9Hz), 7.47 (1H, t, J = 8.3Hz), 7.28— 7.38 ( 5H, m), 7.18 (1H, ddd, J = 4.9, 3 .9, 2.4Hz), 5.00 (2H, s), 4.78 (lH, brs), 4.77 (1H, brs), 4.04 (IH, td, J = 8.3, 11.7Hz), 3.56 (IH, qd, J = 8.8, 3.9Hz), 3.62-3.71 (IH, m), 1.51-2.06 (4H, m).
MS (APCI, POS)  MS (APCI, POS)
m/z:437(M + H)+. m / z: 437 (M + H) + .
[0205] 実施例 57 Example 57
(3S, P (RS) )— 1—ァミノ（4—ニトロべンゾィルァミノ）ホスフィニル—3—ベンジルォキ シカルボニルアミノー 2—ピペリドン  (3S, P (RS)) — 1-amino (4-nitrobenzoylamino) phosphinyl-3-benzyloxycarbonylamino-2-piperidone
(3S)— 3—ベンジルォキシカルボニルァミノ— 1—ジァミノホスフィニルー 2—ピぺリドン（ 606. Omg, 1.8457211111101)をピリジン（24111 ）にカ卩温溶角军した溶夜に、室温で 4 —ニトロべンゾィノレクロリド（413.6mg, 2.2289mmol)をカロえ、同温で 6時間操样し た。  (3S)-3-benzyloxycarbonylamino-1-diaminophosphinyl-2-piridone (606.Omg, 1.8457211111101) in pyridine (24111) At room temperature, 4-nitrobenzinorechloride (413.6 mg, 2.2289 mmol) was calorie, and the mixture was operated at the same temperature for 6 hours.
反応液を減圧濃縮した後、得られた残渣に 30%アセトン水溶液をカ卩え、結晶を濾 取した。得られた結晶にアセトンを加え不溶物をろ過した後、ろ液を減圧濃縮し、得 られた結晶を酢酸ェチルーエーテルの混合溶媒で洗浄することにより目的化合物（4 48. Omg, 51%)を得た。  After the reaction solution was concentrated under reduced pressure, a 30% aqueous acetone solution was added to the obtained residue, and the crystals were collected by filtration. Acetone was added to the obtained crystals, and the insolubles were filtered. The filtrate was concentrated under reduced pressure, and the obtained crystals were washed with a mixed solvent of ethyl acetate-ether to obtain the desired compound (448 mg, 51%). Got.
[0206] 1H_NMR(DMSO— D ,内部標準 TMS) [0206] 1 H_NMR (DMSO- D , internal standard TMS)
6  6
立体異性体 A  Stereoisomer A
10.16(1H, brs), 8.32 (2H, dd, J = 8.8， 2.9Hz) , 8.09 (2H, dd, J = 8.8， 2.9Hz)， 7.49(1H, d, J = 8.8Hz)， 7.27—7.37(5H, m)， 4.99 (2H, s) , 4 .80or4.84(1H， brs), 4.81or4.85(1H, brs), 4.14(1H, ddd, J=ll.7, 8 .3， 7.3Hz), 3.83-3.91(1H， m)， 3.56—3.66(1H， m)， 1.53-2.06 (4H ， m) .  10.16 (1H, brs), 8.32 (2H, dd, J = 8.8, 2.9 Hz), 8.09 (2H, dd, J = 8.8, 2.9 Hz), 7.49 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.27—7.37 (5H, m), 4.99 (2H, s), 4.80 or 4.84 (1H, brs), 4.81 or 4.85 (1H, brs), 4.14 (1H, ddd, J = ll.7, 8.3, (7.3Hz), 3.83-3.91 (1H, m), 3.56-3.66 (1H, m), 1.53-2.06 (4H, m).
立体異性体 B  Stereoisomer B
10.16(1H, brs), 8.32 (2H, dd, J = 8.8， 2.9Hz) , 8.09 (2H, dd, J = 8.8， 2.9Hz)， 7.46 (IH, d, J = 8.8Hz)， 7.27—7.37(5H, m)， 4.98(1H, s) , 4 .97(1H, s)， 4.84or4.80(1H， brs), 4.85or4.81 (IH, brs) 4.04(1H, td, J = 7.8, 11.7Hz), 3.64-3.72 (2H, m) , 1.53-2.06 (4H, m) . MS (APCI, POS) 10.16 (1H, brs), 8.32 (2H, dd, J = 8.8, 2.9Hz), 8.09 (2H, dd, J = 8.8, 2.9Hz), 7.46 (IH, d, J = 8.8Hz), 7.27-7.37 (5H, m), 4.98 (1H, s), 4.97 (1H, s), 4.84 or 4.80 (1H, brs), 4.85 or 4.81 (IH, brs) 4.04 (1H, td, J = 7.8 , 11.7Hz), 3.64-3.72 (2H, m), 1.53-2.06 (4H, m). MS (APCI, POS)
m/z:476(M + H)+.  m / z: 476 (M + H) +.
[0207] 実施例 58 [0207] Example 58
(3S, P (RS) )_1—ァミノ（4_フルォ口べンゾィルァミノ）ホスフィエル _3_ベンジルォ キシカルボニルァミノ _2—ピペリドン及び（3S) _3_ベンジルォキシカルボニルァミノ— 1_ビス（4—フルォ口べンゾィルァミノ）ホスフィエル— 2—ピペリドンの合成  (3S, P (RS)) _1-amino (4_fluorobenzoylamino) phosphiel _3_benzyloxycarbonylamino_2-piperidone and (3S) _3_benzyloxycarbonylamino-1_bis (4-fluoro Synthesis of benzoylamino) phosphiel-2-piperidone
(3S)— 3—ベンジルォキシカルボニルァミノ— 1—ジァミノホスフィニルー 2—ピぺリドン（ 335.5mg, 1.0282mmol)をピリジン（24mL)に加温溶解した溶液に、室温で 4 フルォロベンゾイルクロリド（377.7mg, 2.4121mmol)をカロえ、同温で 6時間攪拌 した。  (3S)-3-benzyloxycarbonylamino-1-diaminophosphinyl-2-piperidone (335.5 mg, 1.0282 mmol) dissolved in pyridine (24 mL) under heating at room temperature. Orobenzoyl chloride (377.7 mg, 2.4121 mmol) was obtained, and the mixture was stirred at the same temperature for 6 hours.
反応液を減圧濃縮した後、得られた残渣をシリカゲル (クロ口ホルム：メタノール = 1 4:1一 9:1)カラムクロマトにて精製を行うことにより、（3S, P(RS))_3_ベンジルォキ シカルボニルァミノ _1—ァミノ（4—フルォ口べンゾィルァミノ）ホスフィニルー 2—ピペリド ン（210· 9mg, 46%)及び（3S)_3_ベンジルォキシカルボニルァミノ _1_ビス（4_ フルォ口べンゾィルァミノ）ホスフィニルー 2—ピペリドン（88· 8mg, 15%)を得た。  After the reaction solution was concentrated under reduced pressure, the obtained residue was purified by silica gel (chloroform: methanol = 14: 1-9: 1) column chromatography to give (3S, P (RS)) _ 3_ Benzoxycarbonylamino_1-amino (4-fluorobenzoylamino) phosphinyl-2-piperidone (210 · 9mg, 46%) and (3S) _3_benzyloxycarbonylamino_1_bis (4_fluorobenzoylamino) ) Phosphinyl-2-piperidone (88.8 mg, 15%) was obtained.
[0208] (3S, P(RS))_1—ァミノ（4—フルォ口べンゾィルァミノ）ホスフィエル 3_ベンジルォ キシカルボニルァミノ _2—ピペリドン（実施例 58A) (3S, P (RS)) _ 1-Amino (4-fluorobenzoylamino) phosphiel 3_benzyloxycarbonylamino_2-piperidone (Example 58A)
1H_NMR(DMSO_D，内部標準 TMS)  1H_NMR (DMSO_D, internal standard TMS)
6  6
立体異性体 A  Stereoisomer A
9.71 (IH, brs), 7.95—7.99 (2H, m) , 7.44(1Η， brd, J = 8.8Hz) , 7.28— 7.37 (7Η, m)， 4.99 (2Η, s) , 4.74(1Η, brs), 4.73(1Η, brs), 4. 15(1Η, td, J = 7.8， 12.2Hz), 3.83—3.91(1Η， m)， 3.57(1Η, qd, J = 8.3, 4.4Η ζ)， 1.89-2.05 (2Η, m)， 1.75—1.85(1H, m)， 1.56 (IH, tt, J=12.2, 7 .8Hz) .  9.71 (IH, brs), 7.95—7.99 (2H, m), 7.44 (1Η, brd, J = 8.8Hz), 7.28—7.37 (7Η, m), 4.99 (2Η, s), 4.74 (1Η, brs) , 4.73 (1Η, brs), 4.15 (1Η, td, J = 7.8, 12.2 Hz), 3.83—3.91 (1Η, m), 3.57 (1Η, qd, J = 8.3, 4.4Η ζ), 1.89- 2.05 (2Η, m), 1.75-1.85 (1H, m), 1.56 (IH, tt, J = 12.2, 7.8Hz).
立体異性体 B  Stereoisomer B
9.71 (IH, brs), 7.95—7.99 (2H, m) , 7.48(1H, brd, J = 8.8Hz) , 7.28— 7.37 (7H, m)， 4.99 (2H, s) , 4.77(1H, brs), 4.76 (IH, brs), 3.99—4.0 7(1H, m), 3.63-3.71 (2H, m) , 1.96-2.05(1H, m) , 1.75-1.85 (2H, m), 1.62-1.73(1H, m) . 9.71 (IH, brs), 7.95-7.99 (2H, m), 7.48 (1H, brd, J = 8.8Hz), 7.28-7.37 (7H, m), 4.99 (2H, s), 4.77 (1H, brs) , 4.76 (IH, brs), 3.99-4.0 7 (1H, m), 3.63-3.71 (2H, m), 1.96-2.05 (1H, m), 1.75-1.85 (2H, m), 1.62-1.73 (1H, m).
MS (APCI, POS)  MS (APCI, POS)
m/z:449(M + H)+. m / z: 449 (M + H) + .
[0209] (3S) _3_ベンジルォキシカルボニルァミノ— 1_ビス（4—フルォ口べンゾィルァミノ）ホ スフィニル _2—ピペリドン（実施例 58B)  (3S) _3_Benzyloxycarbonylamino-1_bis (4-fluorobenzoylamino) phosphinyl_2-piperidone (Example 58B)
'H-NMRiDMSO-D，内部標準 TMS)  'H-NMRiDMSO-D, internal standard TMS)
6  6
9.88-10.02 (2H, m)， 7.92—8.00 (4H, m)， 7.38—7.50 (5H, m) , 7.23 -7.33 (5H, m), 4.95(1H, s) , 4.94(1H, s), 4.17(1H, td, J = 7.8, 11.7 Hz), 3.86-3.94 (1H, m) , 3.64—3.74 (1H, m) , 2.00—2.10 (1H, m) , 1 .92-2.00(1H, m), 1.82—1.92(1H, m) , 1.63(1H, tt, J=12.2, 7.8Hz )·  9.88-10.02 (2H, m), 7.92-8.00 (4H, m), 7.38-7.50 (5H, m), 7.23-7.33 (5H, m), 4.95 (1H, s), 4.94 (1H, s), 4.17 (1H, td, J = 7.8, 11.7 Hz), 3.86-3.94 (1H, m), 3.64-3.74 (1H, m), 2.00-2.10 (1H, m), 1.92-2.00 (1H, m ), 1.82-1.92 (1H, m), 1.63 (1H, tt, J = 12.2, 7.8Hz)
MS (APCI, POS)  MS (APCI, POS)
m/z:571(M + H)+. m / z: 571 (M + H) + .
[0210] 実施例 59 [0210] Example 59
(3S, P (RS) )— 1—ァミノ（フエニルウレイド）ホスフィエル一 3—ベンジルォキシカルボ ニルアミノー 2—ピペリドン  (3S, P (RS)) — 1-amino (phenylureido) phosphier-1--3-benzyloxycarbonylamino-2-piperidone
(3S)— 3—ベンジルォキシカルボニルァミノ— 1—ジァミノホスフィニルー 2—ピぺリドン（ 460.6mg， 1.4116mmol)をピリジン（12mL)に加温溶解した溶液に、室温でフエ 二ルイソシアナ一ト（0.31mL, 2.8418mmol)をカロえ、同温で終夜攪拌した。更に フエ二ルイソシアナート（0.31mL, 2.8418mmol)をカロえ、同温で 5時間攪拌した。 反応液を減圧濃縮した後、得られた残渣をシリカゲル (クロ口ホルム：メタノール = 1 4:1一 9:1)カラムクロマトにて精製を行うことにより目的化合物（250.2mg, 40%) を得た。  (3S) -3-benzyloxycarbonylamino-1-diaminophosphinyl-2-piridone (460.6 mg, 1.4116 mmol) was dissolved in pyridine (12 mL) by heating at room temperature. Luisocyanate (0.31 mL, 2.8418 mmol) was obtained, and the mixture was stirred overnight at the same temperature. Further, phenyl isocyanate (0.31 mL, 2.8418 mmol) was added thereto, and the mixture was stirred at the same temperature for 5 hours. After the reaction solution was concentrated under reduced pressure, the obtained residue was purified by silica gel (chloroform: methanol = 14: 1-9: 1) column chromatography to obtain the desired compound (250.2 mg, 40%). Was.
[0211] 'H-NMRiDMSO-D，内部標準 TMS)  [0211] 'H-NMRiDMSO-D, internal standard TMS)
6  6
立体異性体 A  Stereoisomer A
8.79(1H, d, J = 7.8Hz), 7.89or7.84(1H， d, J = 9.8Hz)， 7.48(1H, d, J =8.8Hz)， 7.24-7.40 (9H, m) , 6.95-7.01 (1H, m) , 5.01 (2H, s), 4.7 8(1H, brs), 4.79(1H, brs) , 4. 19(1H, td, J = 7.8, 11.7Hz) , 3.79-3.8 9(1H， m)， 3.50-3.64(1H， m)， 1.89—2.08 (2H, m)， 1.76—1.84(1H, m), 1.55-1.65(1H, m) . 8.79 (1H, d, J = 7.8Hz), 7.89 or 7.84 (1H, d, J = 9.8Hz), 7.48 (1H, d, J = 8.8Hz), 7.24-7.40 (9H, m), 6.95- 7.01 (1H, m), 5.01 (2H, s), 4.78 (1H, brs), 4.79 (1H, brs), 4.19 (1H, td, J = 7.8, 11.7Hz), 3.79-3.8 9 (1H, m), 3.50-3.64 (1H, m), 1.89-2.08 (2H, m), 1.76-1.84 (1H, m), 1.55-1.65 (1H, m).
立体異性体 B Stereoisomer B
8.79(1H, d, J = 7.8Hz), 7.84or7.89(1H， d, J = 9.8Hz)， 7.48(1H, d, J =8.8Hz)， 7.24-7.40 (9H, m) , 6.95-7.01 (IH, m) , 5.01 (2H, s), 4.7 8(1H， brs), 4.79 (IH, brs), 4.06(1H， td, J = 7.8, 11.7Hz) , 3.64—3.7 2(1H, m)， 3.50-3.64(1H， m)， 1.98—2.10(2H, m)， 1.75—1.85(1H, m), 1.54-1.76 (IH, m) .  8.79 (1H, d, J = 7.8Hz), 7.84 or 7.89 (1H, d, J = 9.8Hz), 7.48 (1H, d, J = 8.8Hz), 7.24-7.40 (9H, m), 6.95- 7.01 (IH, m), 5.01 (2H, s), 4.78 (1H, brs), 4.79 (IH, brs), 4.06 (1H, td, J = 7.8, 11.7Hz), 3.64--3.7 2 (1H, m), 3.50-3.64 (1H, m), 1.98-2.10 (2H, m), 1.75-1.85 (1H, m), 1.54-1.76 (IH, m).
MS (APCI, POS) MS (APCI, POS)
m/z:446(M + H)+. m / z: 446 (M + H) + .
実施例 60 Example 60
(3S , P (RorS) )— 1—ァミノ（N ' - (4，，—ブロモフエニル）ウレイド）ホスフィニルー 3—ベ ンジルォキシカルボニルァミノ— 2—ピペリドン及び（3S, P (SorR) )_1—ァミノ（N，_( 4，しブロモフエ二ノレ）ウレイド）ホスフィニノレー 3_ベンジルォキシカルボニルァミノ— 2_  (3S, P (RorS)) — 1-amino (N ′-(4 ,, — bromophenyl) ureido) phosphinyl-3-benzyloxycarbonylamino-2-piperidone and (3S, P (SorR)) _1— Amino (N, _ (4, bromopheninole) ureido) phosphininole 3_benzyloxycarbonylamino— 2_
(3S)— 3—ベンジルォキシカルボニルァミノ— 1—ジァミノホスフィニルー 2—ピぺリドン（ 500.3mg, 1.5333mmol)をピリジン（20mL)に加温溶解した溶液に、室温で 4一 ブロモフエ二ルイソシアナート（364.4mg, 1.8401mmol)をカロえ、同温で終夜攪 拌した。 (3S) -3-benzyloxycarbonylamino-1-diaminophosphinyl-2-piperidone (500.3 mg, 1.5333 mmol) was dissolved in pyridine (20 mL) by heating at room temperature. Bromophenyl isocyanate (364.4 mg, 1.8401 mmol) was charged and stirred overnight at the same temperature.
反応液を減圧濃縮した後、得られた残渣に 50%アセトン水溶液をカ卩え、結晶を濾 取した。得られた結晶を 50%アセトンで洗浄することにより（3S， P(SorR))_l_アミ ノ（N，—（4"_ブロモフエ二ノレ）ウレイド）ホスフィニノレ— 3—ベンジルォキシカルボニルァ ミノー 2—ピペリドン（200.5mg， 25。/0)を得た。また、結晶濾液と洗浄液を合わせてダ ィァイオン HP-20 (30mL，水—アセトン勾配溶出）カラムクロマトにて精製を行った後 、溶出部のアセトンを減圧留去し、酢酸ェチルで抽出した。酢酸ェチル溶液を飽和 食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られたオイルをェ 一テル— n—へキサンにて結晶化を行うことにより、 3S, P(RorS))— 1—ァミノ（N，_(4 "—ブロモフエ二ノレ）ウレイド）ホスフィニノレー 3—ベンジルォキシカルボニルァミノ一 2—ピ ぺ!;ド'ン（225. lmg， 28%)を得た。 After the reaction solution was concentrated under reduced pressure, a 50% aqueous acetone solution was added to the obtained residue, and the crystals were collected by filtration. The obtained crystals are washed with 50% acetone to give (3S, P (SorR)) _ l_amino (N,-(4 "_bromopheninole) ureido) phosphininole-3-benzyloxycarbonylamine 2 -. was obtained piperidone (200.5mg, 25./ 0) the crystal filtrate and washings were combined and da Iaion HP-20 (30 mL, water - acetone gradient elution) was subjected to purification by column chromatography, eluting unit The acetone was distilled off under reduced pressure and extracted with ethyl acetate.The ethyl acetate solution was washed with saturated saline, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure, and the obtained oil was added to ether-n-hexane. 3S, P (RorS))-1-amino (N, _ (4 "-bromopheninole) ureido) phosphinolene 3-benzyloxycarbonylamino-2-pi ぺ!; Don (225. lmg, 28%) was obtained.
[0213] (3S, ?(30で1 )_1_ァミノ（1^'_(4，，_ブロモフヱニル）ゥレィド）ホスフィニル_3_べ ンジルォキシカルボニルァミノ _2—ピペリドン（実施例 60A) [0213] (3S,? (30 at 1) _1_amino (1 ^ '_ (4 ,, _ bromophenyl) delay) phosphinyl_3_benzyloxycarbonylamino_2-piperidone (Example 60A)
1H_NMR(DMSO_D，内部標準 TMS)  1H_NMR (DMSO_D, internal standard TMS)
6  6
8.95 (1H， brs), 7.98(1H， brs), 7.49 (IH, d, J = 8.3Hz) , 7.43—7.46(2 H， m)， 7.31-7.38 (7H, m)， 5.01 (2H, s)， 4.80 (IH, brs), 4.79(1H, br s), 4.04-4.08 (IH, m) , 3.64—3.72 (IH, m) , 3.55-3.63(1H， m)， 1.9 7-2.05(1H, m), 1.76-1.84 (2H, m) , 1.64-1.74(1H, m) .  8.95 (1H, brs), 7.98 (1H, brs), 7.49 (IH, d, J = 8.3Hz), 7.43-7.46 (2H, m), 7.31-7.38 (7H, m), 5.01 (2H, s ), 4.80 (IH, brs), 4.79 (1H, brs), 4.04-4.08 (IH, m), 3.64-3.72 (IH, m), 3.55-3.63 (1H, m), 1.9 7-2.05 (1H , m), 1.76-1.84 (2H, m), 1.64-1.74 (1H, m).
MS (APCI, POS)  MS (APCI, POS)
m/z:526(M + H)+. m / z: 526 (M + H) + .
[0214] (3S, P(RorS))— 1—ァミノ（N，_(4，，—ブロモフエニル）ウレイド）ホスフィニル _3—ベ ンジルォキシカルボニルァミノ— 2—ピペリドン（実施例 60B)  [0214] (3S, P (RorS))-1-amino (N, _ (4 ,,-bromophenyl) ureido) phosphinyl_3-benzyloxycarbonylamino-2-piperidone (Example 60B)
1H_NMR(DMSO_D ,内部標準 TMS)  1H_NMR (DMSO_D, internal standard TMS)
6  6
8.92(1H, brs), 7.89(1H, brd, J = 8.3Hz) , 7.49(1H, brd, J = 8.8Hz) , 7 .44 (2H, d, J = 8.8Hz), 7.28-7.38(7H, m) , 5.01(2H, s), 4.81 (IH, br s), 4.80(1H, brs), 4.18(1H, td, J = 8.3, 16.1Hz), 3.78—3.87(1H, m ), 3.50-3.58(1H, m) , 1.88—2.06 (2H, m) , 1.72—1.84(1H, m) , 1.54 -1.65(1H, m).  8.92 (1H, brs), 7.89 (1H, brd, J = 8.3Hz), 7.49 (1H, brd, J = 8.8Hz), 7.44 (2H, d, J = 8.8Hz), 7.28-7.38 (7H , m), 5.01 (2H, s), 4.81 (IH, br s), 4.80 (1H, brs), 4.18 (1H, td, J = 8.3, 16.1Hz), 3.78−3.87 (1H, m), 3.50 -3.58 (1H, m), 1.88-2.06 (2H, m), 1.72-1.84 (1H, m), 1.54 -1.65 (1H, m).
MS (APCI, POS)  MS (APCI, POS)
m/z:526(M + H)+.  m / z: 526 (M + H) +.
[0215] 実施例 61 [0215] Example 61
(3S, PR)— 1—ァミノ（スルホアミノ）ホスフィエル— 3— (Ν'—フエニル）チォウレイド— 2 —ピペリドン ナトリウム塩  (3S, PR) — 1-amino (sulfoamino) phosphiel — 3— (Ν′-phenyl) thioureido— 2 —piperidone sodium salt
スルフォスチン 1水和物（136. Omg, 0.4686mmol)を水（3mL)に溶解した溶液 に炭酸水素ナトリウム（59. Omg, 0.7023mmol)、ァセトニトリル（3mL)、及びフエ 二ルイソチオシアナ一ト（0.112mL, 0.9362mmol)をカロえ、室温で終夜撹拌した 反応液のァセトニトリルを減圧留去した後、ダイァニオン HP_20SS(30mL,水一 メタノール勾配溶出）にて精製し、溶出部を減圧留去することにより目的化合物（170 . 6mg， 85%)を得た。 To a solution of sulfostine monohydrate (136. Omg, 0.4686 mmol) dissolved in water (3 mL) was added sodium hydrogen carbonate (59. Omg, 0.7023 mmol), acetonitrile (3 mL), and phenylisothiocyanate (0.112 mL, 0.9362 mmol), and stirred overnight at room temperature.The reaction mixture was distilled under reduced pressure to remove acetonitrile, and then Dyanion HP_20SS (30 mL, water The eluted portion was distilled off under reduced pressure to obtain the desired compound (170.6 mg, 85%).
[0216] 'H-NMR (D〇、内部標準 3—(トリメチルシリル）プロピオン酸— 2， 2, 3, 3-D ナト  [0216] 'H-NMR (D〇, internal standard 3- (trimethylsilyl) propionic acid—2,2,3,3-D
2 4 リウム塩）  2 4 Lium salt)
7. 49 (2H, t, J = 7. 3Hz)， 7. 38 (1H, tt, J = 7. 3， 1. 5Hz) , 7. 34 (2H, td, J 7.49 (2H, t, J = 7.3 Hz), 7.38 (1H, tt, J = 7.3, 1.5 Hz), 7.34 (2H, td, J
= 1. 5, 7. 3Hz) , 3. 69-3. 79 (1H, m)， 3. 60—3. 68 (1H， m)， 2. 25—2. 35= 1. 5, 7.3 Hz), 3.69-3.79 (1H, m), 3.60-3.68 (1H, m), 2.25-2.35
(1H， m)， 1. 86-1. 96 (1H， m)， 1. 68—1. 82 (1H, m) . (1H, m), 1.86-1.96 (1H, m), 1.68—1.82 (1H, m).
HR-MS (ESI, POS)  HR-MS (ESI, POS)
m/z： found, 452. 0217 (M + Na) +. m / z: found, 452. 0217 (M + Na) + .
calcd. for C H N Na O PS , 452. 0204  calcd. for C H N Na O PS, 452. 0204
12 17 5 2 5 2  12 17 5 2 5 2
[0217] 実施例 62  [0217] Example 62
(3S, PR)— 3— (4，一ブロモベンゼンスルホニル）ァミノ— 1—ァミノ（スルホアミノ）ホスフ ィニルー 2—ピペリドン ナトリウム塩  (3S, PR) — 3- (4,1-Bromobenzenesulfonyl) amino—1-amino (sulfoamino) phosphinyl-2-piperidone sodium salt
スルフォスチン 1水和物（100. 5mg, 0. 3463mmol)を水（3mL)に溶解した溶液 に炭酸水素ナトリウム（87· 3mg, 1. 0392mmol)、ァセトニトリル（3mL)、及び 4- ブロモベンゼンスルホリルクロリド（0. 1327mg, 0. 5193mmol)をカロえ、室温で終 夜撹拌した。  In a solution of sulfostine monohydrate (100.5 mg, 0.3463 mmol) dissolved in water (3 mL), sodium hydrogen carbonate (87.3 mg, 1.0392 mmol), acetonitrile (3 mL), and 4-bromobenzenesulfolyl chloride (0.1327 mg, 0.5193 mmol) was added and stirred at room temperature overnight.
反応液のァセトニトリルを減圧留去した後、ダイアイオン HP_20SS (30mL，水ーメ タノール勾配溶出）にて精製し、溶出部を減圧留去することにより目的化合物（122. 2mg, 69%)を得た。  After the acetonitrile in the reaction solution was distilled off under reduced pressure, the residue was purified with Diaion HP_20SS (30 mL, water-methanol gradient elution), and the eluted portion was distilled off under reduced pressure to obtain the desired compound (122.2 mg, 69%). Was.
[0218] 'H-NMR (D〇、内部標準 3—(トリメチルシリル）プロピオン酸— 2， 2, 3, 3-D ナト  [0218] 'H-NMR (D〇, internal standard 3- (trimethylsilyl) propionic acid—2,2,3,3-D
2 4 リウム塩）  2 4 Lium salt)
7. 81 (4H, brs) , 4. 05 (1H， dd, J= l l . 2, 6. 8Hz) , 3. 68—3. 76 (1H, m) , 3 . 50 (1H, ddd, J= 12. 7, 7. 8, 4. 4Hz)， 1. 86—2. 02 (2H, m)， 1. 61—1. 83 (2H, m) .  7.81 (4H, brs), 4.05 (1H, dd, J = ll. 2, 6.8 Hz), 3.68-3.76 (1H, m), 3.50 (1H, ddd, J = 12. 7, 7. 8, 4.4 Hz), 1.86—2.02 (2H, m), 1.61—1.83 (2H, m).
HR-MS (ESI, POS)  HR-MS (ESI, POS)
m/z： found, 536. 9040 (M + Na) +. m / z: found, 536. 9040 (M + Na) + .
calcd. for C H BrN Na〇 PS , 536. 9078  calcd. for C H BrN Na〇 PS, 536. 9078
11 15 4 2 7 2 [0219] 実施例 63 11 15 4 2 7 2 [0219] Example 63
(3S)— 3—ベンジルォキシカルボニルァミノ— 1—ビス（メチルァミノ）ホスフィエル— 2—ピ ペリドン  (3S) —3-benzyloxycarbonylamino—1-bis (methylamino) phosphiel—2-piperidone
(3S)— 3—ベンジルォキシカルボニルァミノ— 2—ピぺリドン（3. 73g, 15. 02mmol) のテトラヒドロフラン（60mL)溶液を外温一 78°Cで冷却した後、 n—ブチルリチウムへキ サン溶 ί夜（1. 54Μ, 9. 3mL, 14. 32mmol)を 20分間力けて滴下し、同温で 20分 間攪拌した。次いでォキシ塩化リン（2. 30g， 15. OOmmol)のテトラヒドロフラン（10 mL)溶液を加え、 20分間攪拌した後、メチルァミン (40%水溶液， 5. 8mL, 74. 69 mmol)のテトラヒドロフラン（50mL)溶液を炭酸カリウムで乾燥した後に加え、 10分 間操禅した。  A solution of (3S) -3-benzyloxycarbonylamino-2-piridone (3.73 g, 15.02 mmol) in tetrahydrofuran (60 mL) was cooled at an external temperature of 78 ° C and then to n-butyllithium. Xan solution (1.54Μ, 9.3 mL, 14.32 mmol) was added dropwise with vigor for 20 minutes, and the mixture was stirred at the same temperature for 20 minutes. Next, a solution of phosphorus oxychloride (2.30 g, 15.000 mmol) in tetrahydrofuran (10 mL) was added, and the mixture was stirred for 20 minutes. Then, a solution of methylamine (40% aqueous solution, 5.8 mL, 74.69 mmol) in tetrahydrofuran (50 mL) was added. Was added after drying with potassium carbonate, and zen was performed for 10 minutes.
反応液を減圧濃縮し、水を加えた後、クロ口ホルムで抽出した。クロ口ホルム溶液を 、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧濃縮し、淡黄色 オイルを得た。このオイルをダイアイオン HP_20 (200mL,水一メタノール勾配溶出） カラムクロマトで精製を行うことにより目的化合物（1 · 98g, 37%)を得た。  The reaction solution was concentrated under reduced pressure, added with water, and extracted with chloroform. The chloroform solution was washed with saturated saline and dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was concentrated under reduced pressure to obtain a pale yellow oil. This oil was purified by column chromatography on Diaion HP_20 (200 mL, water-methanol gradient elution) to obtain the target compound (1.98 g, 37%).
[0220] 1H_NMR (CDC1 , 内部標準 TMS) [0220] 1 H_NMR (CDC1, internal standard TMS)
3  Three
7. 30-7. 37 (5H, m) , 5. 61 (1H, brd, J = 5. 4Hz) , 5. 12 (2H, s) , 4. 26-4. 31 (1H, m) , 3. 93 (1H, qd, J = 5. 3Hz, 13. 2Hz) , 3. 48—3. 56 (1H, m) , 3. 06-3. 15 (1H, m) , 2. 98—3. 06 (1H， m)， 2. 61 (3H, t, J= 5. 9Hz)， 2. 58 ( 3H， t, J = 5. 9Hz) , 2. 47-2. 55 (1H， m) , 1. 86—1. 95 (2H, m)， 1. 55 (1H ， tt, J= 13. 2Hz, 8. 3Hz) .  7.30-7.37 (5H, m), 5.61 (1H, brd, J = 5.4Hz), 5.12 (2H, s), 4.26-4.31 (1H, m), 3.93 (1H, qd, J = 5.3Hz, 13.2Hz), 3.48-3.56 (1H, m), 3.06-3.15 (1H, m), 2.98-3 .06 (1H, m), 2.61 (3H, t, J = 5.9Hz), 2.58 (3H, t, J = 5.9Hz), 2.47-2.55 (1H, m) , 1.86-1.95 (2H, m), 1.55 (1H, tt, J = 13.2Hz, 8.3Hz).
MS (FAB, POS)  MS (FAB, POS)
m/z : 355 (M + H) +.  m / z: 355 (M + H) +.
[0221] 実施例 64 [0221] Example 64
(3S)— 3—ベンジルォキシカルボニルァミノ— 1—ビス（ェチルァミノ）ホスフィエル— 2— ピぺリドン  (3S) — 3-benzyloxycarbonylamino—1-bis (ethylamino) phosphiel—2-piperidone
(3S)— 3—ベンジルォキシカルボニルァミノ— 2—ピぺリドン（3. 73g, 15. 02mmol) のテトラヒドロフラン（60mL)溶液を外温一 78°Cで冷却した後、 n—ブチルリチウムへキ サン溶 ί夜（1. 54Μ, 9. 3mL, 14. 32mmol)を 15分間力けて滴下し、同温で 20分 間攪拌した。次いでォキシ塩化リン（2.30g， 15. OOmmol)のテトラヒドロフラン（6m L)溶液を加え、 30分間攪拌した後、ェチルァミン（70。/。水溶液， 5.47mL, 84.92 mmol)のテトラヒドロフラン（50mU溶液を炭酸カリウムで乾燥した後に加え、 5分間 攪拌した。 A solution of (3S) -3-benzyloxycarbonylamino-2-piridone (3.73 g, 15.02 mmol) in tetrahydrofuran (60 mL) was cooled at an external temperature of 78 ° C and then to n-butyllithium. Kisan solution ί night (1.54 3, 9.3 mL, 14.32 mmol) was added dropwise with vigorous 15 minutes, and the same temperature for 20 minutes While stirring. Then, a solution of phosphorus oxychloride (2.30 g, 15.000 mmol) in tetrahydrofuran (6 mL) was added, and the mixture was stirred for 30 minutes. And dried, and stirred for 5 minutes.
反応液を減圧濃縮し、水をカ卩えた後、クロ口ホルムで抽出した。クロ口ホルム溶液を 、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧濃縮し、淡黄色オイ ノレを得た。このオイルをシリカゲルクロマトグラフィー（150g,クロ口ホルム：メタノール = 19:1)で精製を行い、オイルを得た。このオイルを 6回に分けてセフアデックス LH 20(180mL,メタノール）カラムクロマトで精製を行った後、再度シリカゲル（100g, クロ口ホルム：メタノール =29： 1^19: 1一 14: 1)カラムクロマトで精製を行い、オイル (1.95g)を得た。得られたオイルをエタノール エーテルで結晶化を行うことにより目 的化合物（1.78g， 31%)を得た。  The reaction solution was concentrated under reduced pressure, water was removed and extracted with black-mouthed form. The chloroform solution was washed with saturated saline and dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was concentrated under reduced pressure to obtain a pale yellow oil. This oil was purified by silica gel chromatography (150 g, chloroform: methanol = 19: 1) to obtain an oil. The oil was purified in 6 parts by Sephadex LH 20 (180 mL, methanol) column chromatography, and then purified again by silica gel (100 g, chromate form: methanol = 29: 1 1 19: 1-1: 14: 1) column. Purification by chromatography gave an oil (1.95 g). The target compound (1.78 g, 31%) was obtained by crystallizing the obtained oil with ethanol ether.
[0222] 'H-NMRiCDCl , 内部標準 TMS) [0222] 'H-NMRiCDCl, internal standard TMS)
3  Three
7.29-7.33 (5H, m) , 5.60 (1H, brd, J=4.9Hz) , 5.13 (2H, s) , 4.22-4. 28(1H, m), 3.95(1H, qd, J = 5.9Hz, 13.2Hz) , 3.47—3.56(1H, m) , 3. 12-3.18(1H, m), 2.89—3.08(5H, m) , 2.48—2.54(1H, m) , 1.84—1. 96(2H, m), 1.53(1H, tt, J=13.2Hz, 8.3Hz) , 1.12(3H, t, J = 6.8Hz) ， 1.11 (3H, t, J = 6.8Hz).  7.29-7.33 (5H, m), 5.60 (1H, brd, J = 4.9Hz), 5.13 (2H, s), 4.22-4.28 (1H, m), 3.95 (1H, qd, J = 5.9Hz, 13.2Hz), 3.47−3.56 (1H, m), 3.12-3.18 (1H, m), 2.89−3.08 (5H, m), 2.48−2.54 (1H, m), 1.84−1.96 (2H, m m), 1.53 (1H, tt, J = 13.2Hz, 8.3Hz), 1.12 (3H, t, J = 6.8Hz), 1.11 (3H, t, J = 6.8Hz).
MS (FAB, POS)  MS (FAB, POS)
m/z:383(M + H)+.  m / z: 383 (M + H) +.
[0223] 実施例 65 [0223] Example 65
(3S)_3_ベンジルォキシカルボニルァミノ— 1_ビス（n_プロピルァミノ）ホスフィニル _2—ピペリドン  (3S) _3_benzyloxycarbonylamino-1_bis (n_propylamino) phosphinyl_2-piperidone
(3S)— 3—ベンジルォキシカルボニルァミノ— 2—ピぺリドン（3.73g, 15.02mmol) のテトラヒドロフラン (45mL)溶液を外温一 78°Cで冷却した後、 n—ブチルリチウムへキ サン溶 ί夜（1.54Μ, 9.3mL, 14.32mmol)を 15分間力けて滴下し、同温で 20分 間攪拌した。次いでォキシ塩化リン（2.30g， 15. OOmmol)のテトラヒドロフラン（5m L)溶 ί夜をカロ免、 30分間 禅した後、 η—プロピノレアミン（d=0.719, 5.2mL, 63.2 5mmol)を加え、 1時間攪拌した。 A solution of (3S) -3-benzyloxycarbonylamino-2-piridone (3.73 g, 15.02 mmol) in tetrahydrofuran (45 mL) was cooled at an external temperature of −78 ° C, and then n-butyllithium hexane A solution night (1.54Μ, 9.3 mL, 14.32 mmol) was added dropwise with vigorous stirring for 15 minutes, and the mixture was stirred at the same temperature for 20 minutes. Then, phosphorus oxychloride (2.30 g, 15.OO mmol) was dissolved in tetrahydrofuran (5 mL). The night was caloric-free, and after zen for 30 minutes, η-propynoleamine (d = 0.719, 5.2 mL, 63.2) 5 mmol) and stirred for 1 hour.
反応液を減圧濃縮し、水をカ卩えた後、クロ口ホルムで抽出した。クロ口ホルム溶液を 、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧濃縮し、淡黄色オイ ノレを得た。このオイルをシリカゲルクロマトグラフィー（100g,クロ口ホルム：メタノール = 29 : 1— 19 : 1)で 2回精製を行うことにより目的化合物（0. 98g, 16%)を得た。  The reaction solution was concentrated under reduced pressure, water was removed and extracted with black-mouthed form. The chloroform solution was washed with saturated saline and dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was concentrated under reduced pressure to obtain a pale yellow oil. The oil was purified twice by silica gel chromatography (100 g, chloroform: methanol = 29: 1-19: 1) to give the desired compound (0.98 g, 16%).
[0224] H—NMR CDCl , 内部標準 TMS) [0224] H—NMR CDCl, internal standard TMS)
3  Three
7. 30-7. 37 (5H, m)， 5. 58—5. 63 (1H， m)， 5. 12 (2H, s)， 4. 22—4. 29 (1 7.30-7.37 (5H, m), 5.58-5.63 (1H, m), 5.12 (2H, s), 4.22-4.29 (1
H, m) , 3. 96 (1H, qd, J = 5. 9Hz, 13. 7Hz) , 3. 46— 3. 55 (1H, m) , 3. 17— 3. 24 (1H, m) , 3. 03—3. 11 (1H, m) , 2. 83-2. 95 (4H, m) , 2. 49-2. 57 ( 1H, m) , 1. 84-1. 96 (2H, m) , 1. 43—1. 57 (5H, m) , 0. 89 (3H, t, J = 7. 3 Hz) , 0. 88 (3H, t, J = 7. 3Hz) . H, m), 3.96 (1H, qd, J = 5.9 Hz, 13.7 Hz), 3.46-3.55 (1H, m), 3.17-3.24 (1H, m), 3.03-3.11 (1H, m), 2.83-2.95 (4H, m), 2.49-2.57 (1H, m), 1.84-1.96 (2H, m ), 1.43—1.57 (5H, m), 0.89 (3H, t, J = 7.3 Hz), 0.88 (3H, t, J = 7.3Hz).
MS (FAB, POS)  MS (FAB, POS)
m/z : 411 (M + H) +. m / z: 411 (M + H) + .
[0225] 実施例 66 [0225] Example 66
(3S, P (RS) )— 1—ァミノ（n—プロピルァミノ）ホスフィエル一 3—ベンジルォキシカルボ ニルアミノー 2—ピペリドン  (3S, P (RS)) — 1-amino (n-propylamino) phosphier-1--3-benzyloxycarbonylamino-2-piperidone
(3S)— 3—ベンジルォキシカルボニルァミノ— 2—ピぺリドン（3· 73g, 15. 02mmol) のテトラヒドロフラン（60mL)溶液を外温一 78°Cで冷却した後、 n—ブチルリチウムへキ サン溶 ί夜（1. 54Μ, 9. 3mL, 14. 32mmol)を 15分間力けて滴下し、同温で 30分 間攪拌した。次いでォキシ塩化リン（2. 30g， 15. OOmmol)のテトラヒドロフラン（10 mL)溶夜をカロ免、 30分間携样した後、 n—プロピノレアミン（d=0. 719, 0. 93mL, 1 A solution of (3S) -3-benzyloxycarbonylamino-2-piridone (3.73 g, 15.02 mmol) in tetrahydrofuran (60 mL) was cooled at an external temperature of 78 ° C and then to n-butyllithium. Xan solution (1.54Μ, 9.3 mL, 14.32 mmol) was added dropwise with stirring for 15 minutes, and the mixture was stirred at the same temperature for 30 minutes. Then, phosphorus oxychloride (2.30 g, 15.000 mmol) was dissolved in tetrahydrofuran (10 mL) overnight, followed by carrying for 30 minutes, followed by n-propynoleamine (d = 0.719, 0.93 mL, 1
I . 31mmol)及びトリェチノレァミン（d=0. 7225, 1. 58mL, 11. 28mmol)のテトラ ヒドロフラン（5mU溶液をゆっくり加え、 10分間攪拌した。次いで、アンモニアのクロ 口ホルム溶液（1M, 40mL, 40. OOmmol)をカロえ、 10分間攪拌した。 I. 31 mmol) and triethynoleamine (d = 0.7225, 1.58 mL, 11.28 mmol) in tetrahydrofuran (5 mU solution) were slowly added, and the mixture was stirred for 10 minutes. 40 mL, 40.OO mmol) was calorie, and the mixture was stirred for 10 minutes.
反応液に食塩水を加えた後、 n—へキサンをカ卩えて 2層を分離した。水層をクロロホ ルムで抽出した後、有機層を合わせて減圧濃縮し、ダイアイオン HP-20 (200mL， 水-メタノール勾配溶出）カラムクロマトで精製を行うことにより目的化合物（0. 34g, 6%)を得た。 [0226] H—NMR CDCl , 内部標準 TMS) After adding a saline solution to the reaction solution, n-hexane was added to separate two layers. After extracting the aqueous layer with chloroform, the organic layers are combined, concentrated under reduced pressure, and purified by Diaion HP-20 (200 mL, water-methanol gradient elution) column chromatography to obtain the desired compound (0.34 g, 6% ). [0226] H—NMR CDCl, internal standard TMS)
3  Three
7. 30—7. 39 (5H, m) , 5. 63 (1H， brd, J = 4. 9Hz) , 5. 12 (2H, s)， 4. 20— 4 . 28 (1H, m)， 3. 90 (1H, qd, J = 5. 9Hz, 13. 7Hz) , 3. 52—3. 60 (1H， m)， 3. 30and3. 25 (2H, brs) , 3. 14and3. 08 (1H, brq, J= 7. 8Hz)， 2. 78—2. 9 6 (2H, m)， 2. 46— 2. 54 (1H, m) , 1. 87—1. 95 (2H, m) , 1. 53— 1. 63 (1H ， m)， 1. 43—1. 52 (2H, m) 0. 89and0. 88 (3H, t, J = 7. 3Hz) .  7.30-7.39 (5H, m), 5.63 (1H, brd, J = 4.9Hz), 5.12 (2H, s), 4.20-4.28 (1H, m), 3.90 (1H, qd, J = 5.9Hz, 13.7Hz), 3.52-3.60 (1H, m), 3.30and 3.25 (2H, brs), 3.14and3.0.08 (1H , brq, J = 7.8 Hz), 2.78—2.96 (2H, m), 2.46—2.54 (1H, m), 1.87—1.95 (2H, m), 1.53—1.63 (1H, m), 1.43—1.52 (2H, m) 0.89and0.88 (3H, t, J = 7.3Hz).
MS (FAB, POS)  MS (FAB, POS)
m/z : 369 (M + H) +. m / z: 369 (M + H) + .
[0227] 実施例 67 [0227] Example 67
(3S, P (RorS) )_1—ァミノ（フエニルァミノ）ホスフィニルー 3_ベンジルォキシカルボ ニルァミノ _2—ピペリドン及び（（3S, P (SorR) )_1—ァミノ（フエニルァミノ）ホスフィニ ルー 3—べンジルォキシカルボニルアミノー 2—ピペリドン  (3S, P (RorS)) _1-amino (phenylamino) phosphinyl-3_benzyloxycarbonylylamino_2-piperidone and ((3S, P (SorR)) _1-amino (phenylamino) phosphinyl 3-benzyloxycarbonyl Amino-2-piperidone
(3S)— 3—ベンジルォキシカルボニルァミノ— 2—ピぺリドン（2· 48g, 9. 99mmol) のテトラヒドロフラン（30mL)溶液を外温一 78°Cで冷却した後、 n—ブチルリチウムへキ サン溶 ί夜（1. 59Μ, 6. 2mL, 9. 86mmol)を 20分間力けて滴下し、同温で 30分間 攪拌した。次いでォキシ塩化リン（1. 53g, 9. 98mmol)のテトラヒドロフラン（3mL) 溶液をカロえ、 30分間攪拌した後、ァニリン（d= l . 022, 1. 8mL, 19. 75mmol)を 加え、 1時間攪拌した。次いで、アンモニアのクロ口ホルム溶液（1. 15M, 17. 4mL ， 20. Olmmol)をカロえ、 30分間攪拌した。  A solution of (3S) -3-benzyloxycarbonylamino-2-piridone (2.48 g, 9.99 mmol) in tetrahydrofuran (30 mL) was cooled at an external temperature of 78 ° C, and then added to n-butyllithium. Xan solution (1.59Μ, 6.2 mL, 9.86 mmol) was added dropwise with vigor for 20 minutes, and the mixture was stirred at the same temperature for 30 minutes. Then, a solution of phosphorus oxychloride (1.53 g, 9.98 mmol) in tetrahydrofuran (3 mL) was added, and after stirring for 30 minutes, aniline (d = l.022, 1.8 mL, 19.75 mmol) was added, and the solution was added for 1 hour. Stirred. Then, a solution of ammonia in the form of ammonia in the mouth (1.15 M, 17.4 mL, 20. Olmmol) was caloried and stirred for 30 minutes.
反応液を減圧濃縮し、食塩水をカ卩えた後、クロ口ホルムで抽出した。クロ口ホルム溶 液を、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧濃縮し、淡黄色 オイルを得た。このオイルをシリカゲルクロマトグラフィー（100g，クロ口ホルム：酢酸ェ チル = 4 : 1一 3 : 1— 2 : 1)で 2回精製を行い、 目的の（3S， P (RorS) ) _1—ァミノ（フ ェニルァミノ）ホスフィエル— 3—ベンジルォキシカルボニルァミノ— 2—ピぺリドン（0. 10 g， 2%) ,及び（3S, P (SorR) ) _1—ァミノ（フヱニルァミノ）ホスフィエル _3_ベンジル ォキシカルボニルァミノ— 2—ピぺリドン（0. 06g， 1%)を得た。  The reaction solution was concentrated under reduced pressure, washed with saline, and extracted with chloroform. The chloroform solution was washed with saturated saline and dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was concentrated under reduced pressure to obtain a pale yellow oil. This oil was purified twice by silica gel chromatography (100 g, chloroform: ethyl acetate = 4: 1-1-3: 2: 1), and the desired (3S, P (RorS)) _ 1-amino ( Phenylamino) phosphiel-3-benzyloxycarbonylamino-2-piridone (0.10 g, 2%), and (3S, P (SorR)) _ 1-amino (phenylamino) phosphiel_3_benzyloxy Carbonylamino-2-piridone (0.06 g, 1%) was obtained.
[0228] (3S, P (RorS) ) _1—ァミノ（フエニルァミノ）ホスフィニル— 3_ベンジルォキシカルボ ニルアミノー 2—ピペリドン（実施例 67A) 1H_NMR(CDC1 , 内部標準 TMS) [0228] (3S, P (RorS)) _1-amino (phenylamino) phosphinyl-3_benzyloxycarbonylamino-2-piperidone (Example 67A) 1 H_NMR (CDC1, internal standard TMS)
3  Three
7.30-7.38 (5H, m)， 7.23 (2H, t, J = 7.8Hz)， 7.05 (2H, d, J = 7.8Hz)， 7.01 (1H, t, J = 7.8Hz)， 5.52(1H, brd, J = 6.8Hz)， 5.43(1H, brd, J = 2 .0Hz)， 5.08-5.14(2H, m) , 4.16—4.22(1H, m) , 3.92(1H, tdd, J = 6. 8Hz， 13.7Hz, 4.8Hz)， 3.54 (2H, brs), 3.46—3.53 (1H, m) , 2.20—2.2 8(1H， m)， 1.70-1.78(1H, m)， 1.42—1.52(1H, m)， 1.22—1.31 (1H, m)  7.30-7.38 (5H, m), 7.23 (2H, t, J = 7.8Hz), 7.05 (2H, d, J = 7.8Hz), 7.01 (1H, t, J = 7.8Hz), 5.52 (1H, brd , J = 6.8 Hz), 5.43 (1H, brd, J = 2.0 Hz), 5.08-5.14 (2H, m), 4.16—4.22 (1H, m), 3.92 (1H, tdd, J = 6.8 Hz, 13.7Hz, 4.8Hz), 3.54 (2H, brs), 3.46-3.53 (1H, m), 2.20-2.28 (1H, m), 1.70-1.78 (1H, m), 1.42-1.52 (1H, m) , 1.22—1.31 (1H, m)
MS (FAB, POS)  MS (FAB, POS)
m/z:403(M + H)+. m / z: 403 (M + H) + .
MS (FAB, NEG)  MS (FAB, NEG)
m/z:401(M_H)—.  m / z: 401 (M_H) —.
[0229] (3S, P(SorR))_l—ァミノ（フエニルァミノ）ホスフィニルー 3_ベンジルォキシカルボ ニルアミノー 2—ピペリドン（実施例 67B)  (3S, P (SorR)) _ 1-amino (phenylamino) phosphinyl-3-benzyloxycarbonylamino-2-piperidone (Example 67B)
'H-NMRiCDCl , 内部標準 TMS)  ('H-NMRiCDCl, internal standard TMS)
3  Three
7.30-7.38 (5H, m) , 7.23 (2H, t, J = 7.8Hz) , 7.01 (2H, d, J = 7.8Hz) , 7.00(1H, t, J = 7.8Hz), 5.48—5.52(1H, m) , 5.44(1H, brd, J = 7.3Hz ), 5.10(2H, s), 3.94-4.03(1H, m) , 3.88—3.94(1H, m) , 3.55(2H, br s), 3.50-3.54(1H, m) , 2.40—2.47(1H, m) , 1.85—1.94(1H， m)， 1.7 3-1.83(1H, m), 1.52-1.63(1H， m) .  7.30-7.38 (5H, m), 7.23 (2H, t, J = 7.8Hz), 7.01 (2H, d, J = 7.8Hz), 7.00 (1H, t, J = 7.8Hz), 5.48-5.52 (1H , m), 5.44 (1H, brd, J = 7.3Hz), 5.10 (2H, s), 3.94-4.03 (1H, m), 3.88-3.94 (1H, m), 3.55 (2H, br s), 3.50 -3.54 (1H, m), 2.40-2.47 (1H, m), 1.85-1.94 (1H, m), 1.7 3-1.83 (1H, m), 1.52-1.63 (1H, m).
MS (FAB, POS)  MS (FAB, POS)
m/z:403(M + H)+.  m / z: 403 (M + H) +.
MS (FAB, NEG)  MS (FAB, NEG)
m/z:401(M_H)— .  m / z: 401 (M_H) —.
[0230] 実施例 68 [0230] Example 68
(3S, P (RS) ) _1—ァミノ（（ベンジルォキシカルボニルァミノ）ァセチルァミノ）ホスフィ 二ルー 3_ベンジルォキシカルボニルァミノ _2—ピペリドン  (3S, P (RS)) _1-Amino ((benzyloxycarbonylamino) acetylamino) phosphine Nil 3_benzyloxycarbonylamino _2-piperidone
ベンジルォキシカルボニルグリシン（836.8mg， 4. OOOOmmol)をトノレェン（15m  Benzoxycarbonyl glycine (836.8mg, 4. OOOOmmol) was added to Tonolen (15m
5mL)に溶解した溶液に塩化チォニル（0.29mL, 3.9 757mmol)を加え、室温で 2時間攪拌した。この溶液を（3S)_3_ベンジルォキシカ ルボニルァミノ— 1—ジアミノホスフィニル—2—ピぺリドン（652.9mg， 2. OOlOmmol) をピリジン（20mL)に加温溶解した溶液に加え、室温で 2時間攪拌した。 Thionyl chloride (0.29 mL, 3.9 mL) 757 mmol) and stirred at room temperature for 2 hours. This solution was added to a solution of (3S) _3_benzyloxycarbonylamino-1 -diaminophosphinyl-2-piridone (652.9 mg, 2.000 mmol) dissolved in pyridine (20 mL) under heating and stirred at room temperature for 2 hours. did.
反応液を減圧濃縮した後、飽和食塩水を加え、クロ口ホルムで抽出。抽出液を飽和 食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣 をシリカゲル（クロ口ホルム：メタノール = 14:1— 9: 1)カラムクロマトにて精製を行うこ とにより目的化合物（278.2mg, 27%)を得た。  After the reaction solution was concentrated under reduced pressure, a saturated saline solution was added, and the mixture was extracted with chloroform. The extract was washed with saturated saline and dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the obtained residue was purified by column chromatography on silica gel (chloroform: methanol = 14: 1-9: 1) to obtain the desired compound (278.2 mg, 27%). .
[0231] 'H-NMRiCDCl , 内部標準 TMS) [0231] 'H-NMRiCDCl, internal standard TMS)
3  Three
8.61 (1H, brs), 7.24—7.37(10H, m) , 5.99and5.58 (1Η, m) , 5.74and 5.45 (1H, s), 5.00-5.15 (4H, m) , 3.52-4.27 (7H, m) , 1.46-2.32(4 8.61 (1H, brs), 7.24-7.37 (10H, m), 5.99and5.58 (1Η, m), 5.74and 5.45 (1H, s), 5.00-5.15 (4H, m), 3.52-4.27 (7H, m), 1.46-2.32 (4
H, m). H, m).
MS (APCI, POS)  MS (APCI, POS)
m/z:518(M + H)+. m / z: 518 (M + H) + .
[0232] 実施例 69 [0232] Example 69
(3S, P (RorS) )— 3—ァミノ一 1—ァミノ（フエニルウレイド）ホスフィエル _2—ピぺリドン 臭化水素酸塩  (3S, P (RorS)) — 3-amino-1- 1-amino (phenylureido) phosphiel_2-piridone hydrobromide
実施例 60Bの化合物（200.2mg, 0.3818mmol)をメタノール（10mL)に溶解し た溶液にパラジウム黒（20. Omg)を加え、水素雰囲気下、室温で 2時間攪拌した。 反応液をろ過し、ろ液を減圧濃縮することにより目的化合物（160. Omg, 97%)を得 た。  Palladium black (20.Omg) was added to a solution of the compound of Example 60B (200.2 mg, 0.3818 mmol) in methanol (10 mL), and the mixture was stirred under a hydrogen atmosphere at room temperature for 2 hours. The reaction solution was filtered, and the filtrate was concentrated under reduced pressure to obtain the desired compound (160. Omg, 97%).
[0233] H—NMR CDCl , 内部標準 TMS)  [0233] H—NMR CDCl, internal standard TMS)
3  Three
7.43 (2H, t, J = 7.3Hz)， 7.35 (2H, d, J = 7.3Hz) , 7.25(1H, t, J = 7.3H z)， 4.16(1H, dd, J=12.2, 6.8Hz)， 3.81—3.89(1H， m)， 3.68—3.76(1 H， m)， 2.35-2.45(1H, m)， 2.06—2.14(1H， m)， 1.94—2.05(1H, m) , 7.43 (2H, t, J = 7.3Hz), 7.35 (2H, d, J = 7.3Hz), 7.25 (1H, t, J = 7.3Hz), 4.16 (1H, dd, J = 12.2, 6.8Hz) , 3.81-3.89 (1H, m), 3.68-3.76 (1H, m), 2.35-2.45 (1H, m), 2.06-2.14 (1H, m), 1.94-2.05 (1H, m),
I.79-1.90(1H， m). I.79-1.90 (1H, m).
[0234] 実施例 70 [0234] Example 70
(3S, P (RorS) )—1—ァミノ（フエニルウレイド）ホスフィニル一3—シクロへキシルプロピ ォニルアミノー 2—ピペリドン 3—シクロへキシルプロピオン酸（31. 2mg, 0. 1997mmol)、ジシクロへキシルカ ノレボジイミド（41. 2mg, 0. 1997mmol)及び N—ヒドロキシスクシンイミド（27. lmg, 0. 2005mmol)にジメチルホルムアミド（5mL)を加え、室温で 2時間撹拌した溶液 に、実施 ί列 69のィ匕合物（19. Omg, 0. 0440mmol)及びトリエチノレアミン（0. 05mL ， 0. 3570mmol)を加え、室温で 2時間撹拌した。 (3S, P (RorS))-1-Amino (phenylureido) phosphinyl-1-cyclohexylpropionylamino-2-piperidone 3-cyclohexylpropionic acid (31.2 mg, 0.997 mmol), dicyclohexylcanolevodiimide (41.2 mg, 0.997 mmol) and N-hydroxysuccinimide (27.lmg, 0.205 mmol) in dimethylformamide (5 mL) Was added to the solution stirred at room temperature for 2 hours, and the conjugate of Example 69 (19.0 mg, 0.0440 mmol) and triethynoleamine (0.05 mL, 0.3570 mmol) were added. Stirred for hours.
反応液に水を加え、酢酸ェチルで抽出。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫 酸ナトリウムで乾燥。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲル (クロ口ホルム:メ タノール = 14 : 1-9 : 1)カラムクロマトにて精製を行うことにより目的化合物（14. 5m g， 73%)を得た。  Water was added to the reaction solution, and extracted with ethyl acetate. The extract was washed with saturated saline and dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the obtained residue was purified by silica gel (chloroform form: methanol = 14: 1-9: 1) column chromatography to obtain the target compound (14.5 mg, 73%). Obtained.
[0235] 'H-NMR iCDCl , 内部標準 TMS) [0235] 'H-NMR iCDCl, internal standard TMS)
3  Three
8. 83 (1H, m) , 7. 43-7. 47 (1H, m) , 7. 39 (2H, d, J = 7. 3Hz) , 7. 26 (2H , t, J = 7. 3Hz) , 7. 05 (1H, t, J = 7. 3Hz) , 6. 58 (1H, brd, J = 7. 3Hz) , 4. 5 8 (1H， td， J = 6. 8, 12. 2Hz)， 3. 98 (2H, brd, J = 3. 9Hz)， 3. 89-3. 97 (1H , m) , 3. 63-3. 72 (1H, m) , 2. 19-2. 27 (2H, m) , 1. 87-2. 01 (2H, m) , 1 . 47-1. 71 (8H, m) , 1. 08—1. 24 (4H, m) , 0. 80—0. 92 (2H, m) .  8.83 (1H, m), 7.43-7.47 (1H, m), 7.39 (2H, d, J = 7.3Hz), 7.26 (2H, t, J = 7.3Hz) ), 7.05 (1H, t, J = 7.3Hz), 6.58 (1H, brd, J = 7.3Hz), 4.58 (1H, td, J = 6.8, 12.2Hz) ), 3.98 (2H, brd, J = 3.9 Hz), 3.89-3.97 (1H, m), 3.63-3.72 (1H, m), 2.19-2.27 (2H, m), 1.87-2.01 (2H, m), 1.47-1.71 (8H, m), 1.08-1.24 (4H, m), 0.80-0 . 92 (2H, m).
MS (APCI, POS)  MS (APCI, POS)
m/z : 450 (M + H) +. m / z: 450 (M + H) + .
[0236] 薬理試験例 1 [0236] Pharmacological test example 1
プロリルオリゴぺプチダーゼ阻害活性の測定  Measurement of prolyl oligopeptidase inhibitory activity
プロリルオリゴぺプチダーゼ阻害活性は Yoshimotoら（Biochim. Biophys. Acta ， 569, 184—192 (1979) )の方法 ίこ準じて行った。 0. 5mMベンジノレ才キシカノレボ 二ル*グリシル.プロリル' j3—ナフチルアミドの 20%ジォキサン水溶液 0. 04mL、 50 mMトリス—塩酸緩衝液（pH7. 8) 0. lmLに薬剤及び水を加えて、最終容量を 0. 2 mLに調整した。混合溶液は 37°Cで 10分間加温し、 Koidaら (J. Biol. Chem. ,251 ， 7593—7599 (1976) )の方法に従って、ブタ腎臓を用いて部分精製したプロリノレ オリゴぺプチダーゼ溶液の ImMジチオスレィトール及び ImMエチレンジァミン四酢 酸-二ナトリウム塩を含有する 25mMリン酸ナトリウム緩衝液 (pH6. 8) 0. OlmLをカロ え、 37°Cで 1時間反応させた。反応終了後、 0. 2%ファーストガーネット GBC塩の 10 %ポリオキシエチレン（20)ソルビターンモノウレートを含む 0. 5Mクェン酸ナトリウム 緩衝液（PH3. 78) 0. ImLを加え、遊離した /3—ナフチルァミンのジァゾ化合物を 5 25nmにおける吸光度で測定した。薬剤の阻害率は検体を含む吸光度（a)及び検 体を含まない盲検の吸光度（b)、またそれぞれのプロリルオリゴぺプチダーゼを加え ないときの吸光度（a'、 b' )を次式により計算した。 The prolyl oligopeptidase inhibitory activity was performed according to the method of Yoshimoto et al. (Biochim. Biophys. Acta, 569, 184-192 (1979)). 0.5 mM Benzinolene xycanolevonyl * glycyl.prolyl 'j3-naphthylamide in 20% aqueous dioxane 0.04 mL, 50 mM Tris-HCl buffer (pH 7.8) 0.1 mL, add drug and water The volume was adjusted to 0.2 mL. The mixed solution was heated at 37 ° C for 10 minutes, and the prolinole oligopeptidase solution partially purified using pig kidney according to the method of Koida et al. (J. Biol. Chem., 251, 7593-7599 (1976)). A Olymbol of 25 mM sodium phosphate buffer (pH 6.8) containing 0.1 mM OlM containing ImM dithiothreitol and ImM ethylenediaminetetraacetic acid-disodium salt was heated and reacted at 37 ° C for 1 hour. After the reaction is completed, 0.2% Fast Garnet GBC salt 10 0.5 M sodium citrate buffer containing 0.5% polyoxyethylene (20) sorbitan monourate (PH 3.78) 0.1 mL was added, and the released diazo compound of / 3-naphthylamine was measured by absorbance at 525 nm. . The inhibitory rate of the drug is calculated from the following formulas: absorbance containing the sample (a), blinded absorbance without the sample (b), and absorbance without each prolyl oligopeptidase (a ', b'). did.
阻害率 ={ (b_b' )_ (a_a' ) / (b_b' ) } X 100  Inhibition rate = {(b_b ') _ (a_a') / (b_b ')} X 100
この方法により算出した阻害率から本発明化合物のプロリルオリゴぺプチダーゼの 5 0%阻害活性値を求め、表 1に示す。  From the inhibition rate calculated by this method, a 50% inhibitory activity value of prolyl oligopeptidase of the compound of the present invention was determined and is shown in Table 1.
[0237] 表 1 [0237] Table 1
化合物のプロリルオリゴぺプチダーゼ 50%阻害活性値（単位：マイクログラム/ミリリ 化合物番号 50%阻害活性値  Prolyl oligopeptidase 50% inhibitory activity of the compound (unit: microgram / milliliter Compound No. 50% inhibitory activity
参考例 2の化合物 0. 0023  Compound of Reference Example 2
参考例 4の化合物 0. 10  Compound of Reference Example 4 0.10
参考例 7の化合物 0. 0022  Compound of Reference Example 7
参考例 8の化合物 0. 0020  Compound of Reference Example 8
参考例 10の化合物 0. 035  Compound of Reference Example 10 0.035
[0238] 実施例 1の化合物 0. 069  Compound of Example 1 0.069
実施例 2の化合物 0. 13  Compound of Example 2 0.13
実施例 3の化合物 0. 031  Compound of Example 3 0.031
実施例 4の化合物 0. 15  Compound of Example 4 0.15
実施例 5の化合物 0. 10  Compound of Example 5 0.10
実施例 6の化合物 0. 050  Compound of Example 6 0.050
実施例 7の化合物 0. 48  Compound of Example 7 0.48
実施例 8の化合物 0. 10  Compound of Example 8 0.10
実施例 9の化合物 0. 10  Compound of Example 9 0.10
実施例 10の化合物 0. 12  Compound of Example 10 0.12
[0239] 実施例 11の化合物 0. 094 実施例 12の化合物 0. 012 実施例 13の化合物 0. 036 実施例 14の化合物 0. 036 実施例 15の化合物 0. 064 実施例 16の化合物 0. 480 実施例 17の化合物 0. 0053 実施例 18の化合物 0. 0039 実施例 19の化合物 0. 0022 実施例 20の化合物 0. 0010[0239] The compound of Example 11 0.094 Compound of Example 12 0.0012 Compound of Example 13 0.036 Compound of Example 14 0.036 Compound of Example 15 0.064 Compound of Example 16 0.480 Compound of Example 17 0.005 Example Compound of 18 0.0039 Compound of Example 19 0.0022 Compound of Example 20 0.0010
[0240] 実施例 21の化合物 0. 0035 実施例 22の化合物 0. 013 実施例 23の化合物 0. 00080 実施例 24の化合物 0. 0025 実施例 25の化合物 0. 013 実施例 26の化合物 0. 0099 実施例 27の化合物 0. 0016 実施例 28の化合物 0. 049 実施例 29の化合物 0. 090 実施例 30の化合物 0. 041The compound of Example 21 0.0035 The compound of Example 22 0.013 The compound of Example 23 0.000 The compound of Example 24 0.0025 The compound of Example 25 0.013 The compound of Example 26 Compound of Example 27 0.006 Compound of Example 28 0.049 Compound of Example 29 0.090 Compound of Example 30 0.041
[0241] 実施例 31の化合物 0. 011 実施例 32の化合物 0. 014 実施例 33の化合物 0. 0041 実施例 34の化合物 0. 00097 実施例 35の化合物 0. 021 実施例 36の化合物 0. 087 実施例 37の化合物 0. 25 実施例 38の化合物 0. 0055 実施例 39の化合物 0. 00067 実施例 40の化合物 0. 056 実施例 41の化合物 0. 041 実施例 42の化合物 0. 19 実施例 43の化合物 0. 020 実施例 44の化合物 0. 033 実施例 45の化合物 0. 031 実施例 46の化合物 0. 45 実施例 47Aの化合物 0. 080 実施例 47Bの化合物 0. 0029 実施例 48の化合物 0. 0029 実施例 49の化合物 0. 0039 実施例 50の化合物 0. 0043 実施例 51の化合物 0. 0025 実施例 52の化合物 0. 0023 実施例 53の化合物 0. 0045 実施例 54Aの化合物 0. 00089 実施例 54Bの化合物 0. 014 実施例 55の化合物 0. 0073 実施例 56の化合物 0. 0046 実施例 57の化合物 0. 0026 実施例 58Aの化合物 0. 0033 実施例 58Bの化合物 0. 30 実施例 59の化合物 0. 0025 実施例 60Aの化合物 0. 25 実施例 60Bの化合物 0. 0013 実施例 61の化合物 0. 18 実施例 62の化合物 0. 0067 実施例 63の化合物 0. 40 実施例 64の化合物 0. 11 [0241] Compound of Example 31 0.011 Compound of Example 32 0.014 Compound of Example 33 0.0041 Compound of Example 34 0.0000097 Compound of Example 35 0.021 Compound of Example 36 Compound of Example 37 0.25 Compound of Example 38 0.050 Compound of Example 39 0.00067 Compound of Example 40 0.056 Compound of Example 41 0.041 Compound of Example 42 0.19 Compound of Example 43 0.020 Compound of Example 44 0.033 Compound of Example 45 0.031 Example Compound of 46 0.45 Compound of Example 47A 0.080 Compound of Example 47B 0.0029 Compound of Example 48 0.0029 Compound of Example 49 0.0039 Compound of Example 50 0.0043 Example 51 Compound 0.0025 Compound of Example 52 0.0023 Compound of Example 53 0.0045 Compound of Example 54A 0.00089 Compound of Example 54B 0.014 Compound of Example 55 0.0073 Compound of Example 56 Compound of Example 57 0.0026 Compound of Example 58A 0.303 Compound of Example 58B 0.30 Compound of Example 59 0.0025 Compound of Example 60A 0.25 Compound of Example 60B 0.0013 Compound of Example 61 0.18 Compound of Example 62 0.0067 Compound of Example 63 0.40 Compound of Example 64 0.11
実施例 65の化合物 0. 18  Compound of Example 65 0.18
実施例 66の化合物 0. 013  Compound of Example 66 0.013
[0245] 実施例 67Aの化合物 0. 0024 Compound of Example 67A
実施例 67Bの化合物 0. 13  Compound of Example 67B 0.13
実施例 68の化合物 0. 013  Compound of Example 68 0.013
実施例 70の化合物 0. 0016  Compound of Example 70
SUAM14746 0. 016  SUAM14746 0. 016
[0246] 以上、本発明の α _ァシルアミノー N_ (ジァミノホスフィニル）ラタタム誘導体は強力 なプロリルオリゴぺプチダーゼ作用を有していた。また SUAM14746 (—般名： 3-[ [ 4— ( 2— (E)— S tyrylphenoxy ) Butanoyl]— L— 4— Hy droxypro丄 yl]— Thiazolidine 、株式会社ペプチド研究所）よりも本発明の化合物は活性が強いことが明らかになつ た。以上のことから、本発明の化合物は記憶及び認識障害などのプロリルオリゴぺプ チダーゼが関与していると考えられる疾病の予防若しくは治療剤に、また、シャガス 病の予防若しくは治療剤になり得ることが明らかになった。  [0246] As described above, the α_acylamino-N_ (diaminophosphinyl) ratatum derivative of the present invention had a strong prolyl oligopeptidase action. Also, the compound of the present invention than SUAM14746 (generic name: 3-[[4- (2- (E) -Styrylphenoxy) Butanoyl] —L—4-hydroxyproyl) —Thiazolidine, Peptide Research Institute Co., Ltd. Was found to be highly active. From the above, it can be concluded that the compound of the present invention can be used as a prophylactic or therapeutic agent for diseases in which prolyl oligopeptidase is considered to be involved, such as memory and cognitive disorders, and as a prophylactic or therapeutic agent for Chagas disease. It was revealed.

Claims

請求の範囲 The scope of the claims
[1] 般式 ( 1 )  [1] General formula (1)
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(式中、 Rは水素原子、低級アルキル基、シクロアルキル基、ァリーノレ基、ヘテロァリ ール基、低級アルケニル基、低級アルキルアミノ基、ァリーノレアミノ基、ヘテロァリー ノレアミノ基、低級アルコキシ基、ァリールォキシ基、ピロリジニル基、 N_保護ピロリジ ニル基、ベンジル基、又はベンジルォキシ基を示し、それぞれの基は置換されてもよ ぐ置換される場合には低級アルキル基、シクロアルキル基、ァリール基、ヘテロァリ ール基、低級アルコキシ基、ベンジルォキシ基、ァリールォキシ基、水酸基、アミノ基 、低級アルキルアミノ基、ジ低級アルキルアミノ基、 N_保護アミノ基、カルボキシル基 、低級アルコキシカルボニル基、ベンジルォキシカルボニル基、チオール基、低級ァ ルキルチオ基、ハロゲン原子、シァノ基、ニトロ基、力ルバモイル基、低級アルキルァ ミノカノレボニノレ基、又はァリールァミノカルボニル基で置換される。 Xはカルボニル基（ _CO_)、チォカルボニル基（一 CS—）、又はスルホニル基（一 SO―)を示す。 Y及び Z  (Wherein, R is a hydrogen atom, a lower alkyl group, a cycloalkyl group, an arylene group, a heteroaryl group, a lower alkenyl group, a lower alkylamino group, an arylenoamino group, a heteroarylamino group, a lower alkoxy group, an aryloxy group, a pyrrolidinyl group , N_-protected pyrrolidinyl group, benzyl group, or benzyloxy group, and each group may be substituted or, if substituted, a lower alkyl group, a cycloalkyl group, an aryl group, a heteroaryl group, a lower Alkoxy group, benzyloxy group, aryloxy group, hydroxyl group, amino group, lower alkylamino group, di-lower alkylamino group, N_protected amino group, carboxyl group, lower alkoxycarbonyl group, benzyloxycarbonyl group, thiol group, lower group Alkylthio group, halogen atom, cyano group, X is a carbonyl group (_CO_), a thiocarbonyl group (1-CS-), or a sulfonyl group (1-SO), substituted by a toro group, a carbamoyl group, a lower alkylaminocanoleboninole group or an arylaminocarbonyl group. -) Y and Z
2  2
は同一又は異なっていてよぐ水素原子、スルホン酸基、低級アルキル基、ァリール 基、ヘテロァリール基、シクロアルキル基、低級ァシル基、ァリールカルボニル基、へ テロアリールカルボニル基、シクロアルカンカルボニル基、低級アルケニルカルボ二 ル基、低級アルキルアミノカルボニル基、又はァリールァミノカルボ二ル基を示し、そ れぞれの基は置換されてもよぐ置換される場合には低級アルキル基、ァリール基、 ヘテロァリール基、低級アルコキシ基、ァリールォキシ基、ベンジルォキシ基、ニトロ 基、ハロゲン原子、水酸基、アミノ基、低級アルキルアミノ基、ジ低級アルキルアミノ基 May be the same or different and represent a hydrogen atom, a sulfonic acid group, a lower alkyl group, an aryl group, a heteroaryl group, a cycloalkyl group, a lower acyl group, an arylcarbonyl group, a heteroarylcarbonyl group, a cycloalkanecarbonyl group, a lower Represents an alkenylcarbonyl group, a lower alkylaminocarbonyl group, or an arylaminocarbyl group, each of which may be substituted or, if substituted, a lower alkyl group, an aryl group, Heteroaryl group, lower alkoxy group, aryloxy group, benzyloxy group, nitro group, halogen atom, hydroxyl group, amino group, lower alkylamino group, di-lower alkylamino group
、 N—保護ァミノ基、カルボキシル基、低級アルコキシカルボニル基、又はシァノ基で 置換される。 Qは _ (CH ) _ (nは 0— 3を示す）を示す。）で表されるひ—ァシルァミノ , N-protected amino, carboxyl, lower alkoxycarbonyl, or cyano group Will be replaced. Q indicates _ (CH) _ (n indicates 0-3). ) -Acilamino
2 n  2 n
-N—(ジァミノホスフィエル)ラタタム誘導体又はその薬理学的に許容される塩を有効 成分とするプロリルオリゴぺプチダーゼ阻害剤。  A prolyl oligopeptidase inhibitor comprising as an active ingredient a -N- (diaminophosphiel) ratatam derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
[2] 一般式（1 )において、 Rは水素原子、低級アルキル基、シクロアルキル基、ァリール 基、ヘテロァリール基、低級アルケニル基、低級アルキルアミノ基、ァリーノレアミノ基、 ヘテロァリーノレアミノ基、低級アルコキシ基、ァリールォキシ基、ピロリジニル基、 N— 保護ピロリジニル基、ベンジル基、又はペンジノレオキシ基を示し、それぞれの基は置 換されてもよぐ置換される場合には低級アルキル基、シクロアルキル基、ァリール基 、ヘテロァリール基、低級アルコキシ基、ベンジルォキシ基、ァリールォキシ基、水酸 基、 ミノ基、低級 ノレキノレアミノ基、ジ低級 ノレキノレアミノ基、 N—保護 ミノ基、力ノレ ボキシル基、低級アルコキシカルボニル基、ベンジルォキシカルボニル基、チォーノレ 基、低級アルキルチオ基、ハロゲン原子、シァノ基、ニトロ基、力ルバモイル基、低級 アルキルアミノカルボニル基、及びァリールァミノカルボニル基からなる群から選択さ れる 1一 3個の置換基で置換され、 Xはカルボニル基 (一 CO—）又はスルホニル基 (一 SO -)を示す請求項 1記載のプロリルオリゴぺプチダーゼ阻害剤。 [2] In the general formula (1), R is a hydrogen atom, a lower alkyl group, a cycloalkyl group, an aryl group, a heteroaryl group, a lower alkenyl group, a lower alkylamino group, an arylamino group, a heteroarylamino group, a lower alkoxy group. Group, aryloxy group, pyrrolidinyl group, N-protected pyrrolidinyl group, benzyl group, or pendinoleoxy group, each group being lower alkyl group, cycloalkyl group, aryl group when substituted or substituted. , Heteroaryl group, lower alkoxy group, benzyloxy group, aryloxy group, hydroxyl group, mino group, lower olequinoleamino group, di-lower olequinoleamino group, N-protected mino group, urenoboxyl group, lower alkoxycarbonyl group, benzyloxycarbonyl Group, thionole group, lower alkylthio group, X is substituted with one to three substituents selected from the group consisting of a halogen atom, a cyano group, a nitro group, a rubamoyl group, a lower alkylaminocarbonyl group, and an arylaminocarbonyl group; 2. The prolyl oligopeptidase inhibitor according to claim 1, which shows CO—) or a sulfonyl group (1 SO—).
2  2
[3] 一般式（1 )において、 Rは低級アルキル基、ベンジル基、又はベンジルォキシ基を 示し、低級アルキル基並びにベンジル基は置換されてもよぐ低級アルキル基が置 換される場合にはァリール基、ヘテロァリール基、シクロアルキル基、ァリールォキシ 基、アルキルチオ基、及び N—保護ァミノ基からなる群から選択される 1一 3個の置換 基で置換され、ベンジル基が置換される場合には低級アルコキシ基又はニトロ基で 置換され、 Xはカルボニル基 (_CO_)又はスルホニル基 (- SO -)を示す請求項 1記  [3] In the general formula (1), R represents a lower alkyl group, a benzyl group or a benzyloxy group, and the lower alkyl group and the benzyl group are aryl when the lower alkyl group which may be substituted is replaced. Group, a heteroaryl group, a cycloalkyl group, an aryloxy group, an alkylthio group, and an N-protected amino group. And X is a carbonyl group (_CO_) or a sulfonyl group (-SO-).
2  2
載のプロリルオリゴぺプチダーゼ阻害剤。  Prolyl oligopeptidase inhibitor.
[4] 一般式（1 )において、 Rは低級アルキル基、ベンジル基、又はベンジルォキシ基を 示し、低級アルキル基並びにべンジノレ基は置換されてもよぐ低級アルキル基が置 換される場合にはァリール基、ヘテロァリール基、シクロアルキル基、ァリールォキシ 基、アルキルチオ基、及び N—保護ァミノ基からなる群から選択される 1一 3個の置換 基で置換され、ベンジル基が置換される場合には低級アルコキシ基又はニトロ基で 置換され、 Xはカルボニル基 (- CO -）を示す請求項 1記載のプロリルオリゴぺプチダ ーゼ阻害剤。 [4] In the general formula (1), R represents a lower alkyl group, a benzyl group, or a benzyloxy group, and the lower alkyl group and the benzyl group are substituted with a lower alkyl group which may be substituted. Substituted with one to three substituents selected from the group consisting of aryl, heteroaryl, cycloalkyl, aryloxy, alkylthio, and N-protected amino, and lower when benzyl is substituted. The prolyl oligopeptide according to claim 1, wherein X is a carbonyl group (—CO—), which is substituted with an alkoxy group or a nitro group. Ase inhibitor.
[5] 一般式（1)において、 Rは低級アルキル基又はベンジルォキシ基を示し、低級アル キル基は置換されてもよぐ置換される場合にはフヱニル基、メトキシフヱニル基、ニト 口フエニル基、インドリル基、シクロへキシル基、ベンジルォキシカルボニルァミノ基か らなる群から選択される 1一 2個の置換基で置換され、 Xはカルボニル基 (一 C〇一)を 示す請求項 1記載のプロリルオリゴぺプチダーゼ阻害剤。  [5] In the general formula (1), R represents a lower alkyl group or a benzyloxy group, and the lower alkyl group may be substituted or, if substituted, a phenyl group, a methoxyphenyl group, a nitrile phenyl group, an indolyl group. The group according to claim 1, wherein the group is substituted with one or two substituents selected from the group consisting of a group, a cyclohexyl group, and a benzyloxycarbonylamino group, and X represents a carbonyl group (1-C〇1). Prolyl oligopeptidase inhibitors.
[6] 一般式（1)において、 Rは低級アルキル基又はベンジルォキシ基を示し、低級アル キル基は置換されてもよぐ置換される場合にはフエ二ル基、メトキシフヱニル基、ニト 口フエニル基、インドリル基、シクロへキシル基、ベンジルォキシカルボニルァミノ基か らなる群から選択される 1一 2個の置換基で置換され、 Xはカルボニル基 (一 CO—)を 示し、 Y及び Zはどちらか一方は水素原子を示し、他方はスルホン酸基、低級アルキ ル基、ァリール基、ヘテロァリール基、シクロアルキル基、低級ァシル基、ァリール力 ルボニル基、ヘテロァリールカルボニル基、シクロアルカンカルボニル基、低級アル ケニルカルボニル基、低級アルキルアミノカルボニル基、又はァリールァミノカルボ二 ル基を示し、それぞれの基は置換されてもよぐ置換される場合には低級アルキル基 、ァリール基、ヘテロァリール基、低級アルコキシ基、ァリールォキシ基、ベンジルォ キシ基、ニトロ基、ハロゲン原子、水酸基、アミノ基、低級アルキルアミノ基、ジ低級ァ ノレキノレアミノ基、 N—保護ァミノ基、カルボキシル基、低級アルコキシカルボニル基、 又はシァノ基で置換される請求項 1記載のプロリルオリゴぺプチダーゼ阻害剤。  [6] In the general formula (1), R represents a lower alkyl group or a benzyloxy group, and the lower alkyl group may be substituted or, if substituted, a phenyl group, a methoxyphenyl group, or a nitrophenyl group. , An indolyl group, a cyclohexyl group, a benzyloxycarbonylamino group, substituted with one or two substituents, X represents a carbonyl group (one CO—), Y and Z Represents a hydrogen atom, and the other represents a sulfonic acid group, a lower alkyl group, an aryl group, a heteroaryl group, a cycloalkyl group, a lower acyl group, an aryl group, a carbonyl group, a heteroarylcarbonyl group, and a cycloalkanecarbonyl group. , A lower alkenylcarbonyl group, a lower alkylaminocarbonyl group or an arylaminocarbonyl group, each of which may be substituted. When used, a lower alkyl group, an aryl group, a heteroaryl group, a lower alkoxy group, an aryloxy group, a benzyloxy group, a nitro group, a halogen atom, a hydroxyl group, an amino group, a lower alkylamino group, a di-lower alcohol group, and N-protection 2. The prolyl oligopeptidase inhibitor according to claim 1, wherein the prolyl oligopeptidase inhibitor is substituted with an amino group, a carboxyl group, a lower alkoxycarbonyl group, or a cyano group.
[7] 一般式（1)において、 Rは低級アルキル基又はベンジルォキシ基を示し、低級アル キル基は置換されてもよぐ置換される場合にはフヱニル基、メトキシフヱニル基、ニト 口フエニル基、インドリル基、シクロへキシル基、ベンジルォキシカルボニルァミノ基か らなる群から選択される 1一 2個の置換基で置換され、 Xはカルボニル基 (一 C〇一)を 示し、 Y及び Zはどちらか一方は水素原子を示し、他方はスルホン酸基、低級アシノレ 基、ァリールカルボニル基、ヘテロァリールカルボニル基、シクロアルカンカルボニル 基、低級アルケニルカルボニル基、又はァリールァミノカルボ二ル基を示し、それぞ れの基は置換されてもよぐ置換される場合には低級アルキル基、ァリール基、低級 アルコキシ基、ァリールォキシ基、ベンジルォキシ基、ニトロ基、ハロゲン原子、又は 水酸基で置換される請求項 1記載のプロリルオリゴぺプチダーゼ阻害剤。 [7] In the general formula (1), R represents a lower alkyl group or a benzyloxy group, and the lower alkyl group may be substituted or, if substituted, a phenyl group, a methoxyphenyl group, a nitrile phenyl group, an indolyl group. Group, a cyclohexyl group, or a benzyloxycarbonylamino group, is substituted with one or two substituents, X represents a carbonyl group (1-C-1), and Y and Z represent One of them represents a hydrogen atom, and the other represents a sulfonic acid group, a lower acyl group, an arylcarbonyl group, a heteroarylcarbonyl group, a cycloalkanecarbonyl group, a lower alkenylcarbonyl group, or an arylaminocarbonyl group. And if each group is substituted or unsubstituted, it is a lower alkyl group, an aryl group, a lower alkoxy group, an aryloxy group, or a benzyloxy group. , A nitro group, a halogen atom, or 2. The prolyl oligopeptidase inhibitor according to claim 1, which is substituted with a hydroxyl group.
[8] 一般式（1)において、 Rは低級アルキル基又はベンジルォキシ基を示し、低級アル キル基は置換されてもよぐ置換される場合にはフヱニル基、メトキシフヱニル基、ニト 口フエニル基、インドリル基、シクロへキシル基、ベンジルォキシカルボニルァミノ基か らなる群から選択される 1一 2個の置換基で置換され、 Xはカルボニル基 (一 C〇一)を 示し、 Y及び Zはどちらか一方は水素原子を示し、他方はスルホン酸基、低級アシノレ 基、又はァリールァミノカルボ二ル基を示し、低級ァシル基及びァリールァミノカルボ 二ル基は置換されてもよぐ置換される場合には低級アルコキシ基、ァリールォキシ 基、ペンジノレオキシ基、ハロゲン原子、又は水酸基で置換される請求項 1記載のプロ リルオリゴぺプチダーゼ阻害剤。 [8] In the general formula (1), R represents a lower alkyl group or a benzyloxy group, and the lower alkyl group may be substituted or, if substituted, a phenyl group, a methoxyphenyl group, a nitrile phenyl group, an indolyl group. Group, a cyclohexyl group, or a benzyloxycarbonylamino group, is substituted with one or two substituents, X represents a carbonyl group (1-C-1), and Y and Z represent One of them represents a hydrogen atom, the other represents a sulfonic acid group, a lower acyl group, or an arylaminocarbyl group, and the lower acyl group and the arylaminocarbyl group may be substituted. 2. The prolyl oligopeptidase inhibitor according to claim 1, wherein when substituted, it is substituted with a lower alkoxy group, an aryloxy group, a pendinoleoxy group, a halogen atom, or a hydroxyl group.
[9] 一般式（1)において、 Rは低級アルキル基又はベンジルォキシ基を示し、低級アル キル基は置換されてもよぐ置換される場合にはフエ二ル基、メトキシフヱニル基、ニト 口フエニル基、インドリル基、シクロへキシル基、ベンジルォキシカルボニルァミノ基か らなる群から選択される 1一 2個の置換基で置換され、 Xはカルボニル基 (一 CO—)を 示し、 Y及び Zはどちらか一方は水素原子を示し、他方はスルホン酸基、低級アシノレ 基、又はフエニルァミノカルボ二ル基を示し、低級ァシル基は置換されてもよぐ置換 される場合にはフエノキシ基、又はべンジルォキシ基で置換される請求項 1記載のプ 口リルオリゴぺプチダーゼ阻害剤。  [9] In the general formula (1), R represents a lower alkyl group or a benzyloxy group, and the lower alkyl group may be substituted or, if substituted, a phenyl group, a methoxyphenyl group, a nitrophenyl group. , An indolyl group, a cyclohexyl group, a benzyloxycarbonylamino group, substituted with one or two substituents, X represents a carbonyl group (one CO—), Y and Z Represents a hydrogen atom, the other represents a sulfonic acid group, a lower acyl group, or a phenylaminocarbonyl group, and the lower acryl group may be substituted or, if substituted, a phenoxy group. 2. The inhibitor of claim 1, wherein the inhibitor is substituted with a benzyloxy group.
[10] 一般式（1)において、 Rは低級アルキル基又はベンジルォキシ基を示し、低級アル キル基は置換されてもよぐ置換される場合にはフヱニル基、メトキシフヱニル基、ニト 口フエニル基、インドリル基、シクロへキシル基、ベンジルォキシカルボニルァミノ基か らなる群から選択される 1一 2個の置換基で置換され、 Xはカルボニル基 (一 C〇一)を 示し、 Y及び Zはどちらか一方は水素原子を示し、他方はスルホン酸基、低級アシノレ 基、又はフヱニルァミノカルボ二ル基を示し、低級ァシル基は置換されてもよぐ置換 される場合にはフヱノキシ基、又はペンジノレオキシ基で置換され、 Qは一 (CH ) —を  [10] In the general formula (1), R represents a lower alkyl group or a benzyloxy group. When the lower alkyl group is substituted or substituted, it is a phenyl group, a methoxyphenyl group, a nitrile phenyl group, an indolyl group. Group, a cyclohexyl group, or a benzyloxycarbonylamino group, is substituted with one or two substituents, X represents a carbonyl group (1-C-1), and Y and Z represent Either one represents a hydrogen atom, the other represents a sulfonic acid group, a lower acyl group, or a phenylaminocarbonyl group, and the lower acryl group is a substituted or unsubstituted phenyl group. , Or a pendinoleoxy group, and Q represents one (CH) —
2 2 示す請求項 1記載のプロリルオリゴぺプチダーゼ阻害剤。  22. The prolyl oligopeptidase inhibitor according to claim 1, wherein the inhibitor is
[11] 一般式（1)において、 Rはベンジルォキシ基を示す力、又はフエ二ル基、メトキシフ ェニノレ基、ニトロフエニル基、インドリル基、シクロへキシル基、及びベンジルォキシカ ルボニルァミノ基からなる群から選択される 1一 2個の置換基で置換されているメチル 基又はェチル基を示し、 Xはカルボニル基 (_C〇_)を示し、 Y及び Zはどちらか一方 は水素原 を示し、他方はスルホン酸基、フエノキシァセチル基、ベンジルォキシァ セチル基、又はフエニルァミノカルボ二ル基を示し、 Qは _ (CH )—を示す請求項 1 [11] In the general formula (1), R represents a benzyloxy group, or a phenyl group, a methoxyphenyl group, a nitrophenyl group, an indolyl group, a cyclohexyl group, and a benzyloxy group. Represents a methyl group or an ethyl group substituted with one or two substituents selected from the group consisting of a ruvonylamino group, X represents a carbonyl group (_C〇_), and one of Y and Z is hydrogen. And the other represents a sulfonic acid group, a phenoxyacetyl group, a benzyloxyacetyl group, or a phenylaminocarbonyl group, and Q represents _ (CH 2) —.
2 2  twenty two
記載のプロリルオリゴぺプチダーゼ阻害剤。  The prolyl oligopeptidase inhibitor of the above.
[12] 記憶及び認識障害を改善又は治療するための請求項 1一 11のいずれか一項に記 載のプロリルオリゴぺプチダーゼ阻害剤。  [12] The prolyl oligopeptidase inhibitor according to any one of claims 11 to 11, for improving or treating a memory and cognitive disorder.
[13] 記憶及び認識障害が健忘症である請求項 12記載のプロリルオリゴぺプチダーゼ阻  13. The prolyl oligopeptidase inhibitor according to claim 12, wherein the memory and cognitive impairment is amnesia.
[14] 記憶及び認識障害が痴呆症である請求項 12記載のプロリルオリゴぺプチダーゼ阻 14. The prolyl oligopeptidase inhibitor according to claim 12, wherein the memory and cognitive impairment is dementia.
[15] シャガス病を予防又は治療するための請求項 1一 11のいずれか一項に記載のプロ リルオリゴぺプチダーゼ阻害剤。 [15] The prolyl oligopeptidase inhibitor according to any one of claims 11 to 11, for preventing or treating Chagas disease.
[16] トリパノゾーマの細胞内への感染を阻害するための請求項 15記載のプロリルオリゴ ぺプチダーゼ阻害剤。  [16] The prolyl oligopeptidase inhibitor according to claim 15, which is for inhibiting infection of trypanosomal cells.
[17] 一般式 (1)  [17] General formula (1)
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(式中、 Rは水素原子、低級アルキル基、シクロアルキル基、ァリーノレ基、ヘテロァリ ール基、低級アルケニル基、低級アルキルアミノ基、ァリーノレアミノ基、ヘテロァリー ノレアミノ基、低級アルコキシ基、ァリールォキシ基、ピロリジニル基、 N_保護ピロリジ ニル基、ベンジル基、又はペンジノレオキシ基を示し、それぞれの基は置換されてもよ ぐ置換される場合には低級アルキル基、シクロアルキル基、ァリール基、ヘテロァリ ール基、低級アルコキシ基、ベンジルォキシ基、ァリールォキシ基、水酸基、アミノ基 、低級アルキルアミノ基、ジ低級アルキルアミノ基、 N_保護アミノ基、カルボキシル基 、低級アルコキシカルボニル基、ベンジルォキシカルボニル基、チオール基、低級ァ ルキルチオ基、ハロゲン原子、シァノ基、ニトロ基、力ルバモイル基、低級アルキルァ ミノカノレボニノレ基、又はァリールァミノカルボニル基で置換される。 Xはカルボニル基（ —CO—）、チォカルボニル基（一 CS—）、又はスルホニル基（一 S〇一）を示す。 Y及び Z (Where R is a hydrogen atom, a lower alkyl group, a cycloalkyl group, an arylene group, a heteroaryl group, a lower alkenyl group, a lower alkylamino group, an arylenoamino group, a heteroarylamino group, a lower alkoxy group, an aryloxy group, a pyrrolidinyl group , N_ protected pyrrolidinyl group, benzyl group, or pendinoleoxy group, and each group may be substituted or, if substituted, a lower alkyl group, a cycloalkyl group, an aryl group, a heteroaryl group. , A lower alkoxy group, a benzyloxy group, an aryloxy group, a hydroxyl group, an amino group, a lower alkylamino group, a di-lower alkylamino group, an N_protected amino group, a carboxyl group, a lower alkoxycarbonyl group, a benzyloxycarbonyl group, It is substituted with a thiol group, a lower alkylthio group, a halogen atom, a cyano group, a nitro group, a rubamoyl group, a lower alkylaminocanoleboninole group, or an arylaminocarbonyl group. X represents a carbonyl group (—CO—), a thiocarbonyl group (1 CS—), or a sulfonyl group (1 S〇1). Y and Z
2  2
は同一又は異なっていてよぐ水素原子、スルホン酸基、低級アルキル基、ァリール 基、ヘテロァリール基、シクロアルキル基、低級ァシル基、ァリールカルボニル基、へ テロアリールカルボニル基、シクロアルカンカルボニル基、低級アルケニルカルボ二 ル基、低級アルキルアミノカルボニル基、又はァリールァミノカルボ二ル基を示し、そ れぞれの基は置換されてもよぐ置換される場合には低級アルキル基、ァリール基、 ヘテロァリール基、低級アルコキシ基、ァリールォキシ基、ベンジルォキシ基、ニトロ 基、ハロゲン原子、水酸基、アミノ基、低級アルキルアミノ基、ジ低級アルキルアミノ基 May be the same or different and represent a hydrogen atom, a sulfonic acid group, a lower alkyl group, an aryl group, a heteroaryl group, a cycloalkyl group, a lower acyl group, an arylcarbonyl group, a heteroarylcarbonyl group, a cycloalkanecarbonyl group, a lower Represents an alkenylcarbonyl group, a lower alkylaminocarbonyl group, or an arylaminocarbyl group, each of which may be substituted or, if substituted, a lower alkyl group, an aryl group, Heteroaryl group, lower alkoxy group, aryloxy group, benzyloxy group, nitro group, halogen atom, hydroxyl group, amino group, lower alkylamino group, di-lower alkylamino group
、 N—保護ァミノ基、カルボキシル基、低級アルコキシカルボニル基、又はシァノ基で 置換される。 Qは- (CH ) _ (nは 0— 3を示す）を示す。但し、 Rがベンジルォキシ基 , N-substituted amino, carboxyl, lower alkoxycarbonyl, or cyano groups. Q indicates-(CH) _ (n indicates 0-3). Where R is a benzyloxy group
2 n  2 n
、 Xがカルボニル基（一 CO—）であり、かつ Y及び Zの両方が水素原子の組み合わせと 、Y及び Zの一方が水素原子で他方がスルホン酸基の組み合わせである化合物群は 除く。 )で表されるひ—アシノレアミノー Ν— (ジァミノホスフィニル)ラタタム誘導体又はそ の薬理学的に許容される塩。  And X is a carbonyl group (one CO—), and both Y and Z are a combination of hydrogen atoms, and a compound group in which one of Y and Z is a hydrogen atom and the other is a combination of a sulfonic acid group is excluded. ) -Acinoleamino- (diaminophosphinyl) latatam derivative or a pharmacologically acceptable salt thereof.
[18] 一般式（1 )において、 Rは水素原子、低級アルキル基、シクロアルキル基、ァリール 基、ヘテロァリール基、低級アルケニル基、低級アルキルアミノ基、ァリーノレアミノ基、 ヘテロァリーノレアミノ基、低級アルコキシ基、ァリールォキシ基、ピロリジニル基、 Ν— 保護ピロリジニル基、ベンジル基、又はペンジノレオキシ基を示し、それぞれの基は置 換されてもよぐ置換される場合には低級アルキル基、シクロアルキル基、ァリール基 、ヘテロァリール基、低級アルコキシ基、ベンジルォキシ基、ァリールォキシ基、水酸 了ミノ基、低級了ノレキノレアミノ基、ジ低級了ノレキノレアミノ基、 Ν—保護： Γミノ基、力ノレ ボキシル基、低級アルコキシカルボニル基、ベンジルォキシカルボニル基、チォーノレ 基、低級アルキルチオ基、ハロゲン原子、シァノ基、ニトロ基、力ルバモイル基、低級 アルキルアミノカルボニル基、及びァリールァミノカルボニル基力 なる群力 選択さ れる 1一 3個の置換基で置換され、 Xはカルボニル基 (一 C〇一）又はスルホニル基 (一 SO一）を示す請求項 17記載のひ—ァシルァミノ— N_ (ジァミノホスフィニル）ラタタム[18] In the general formula (1), R represents a hydrogen atom, a lower alkyl group, a cycloalkyl group, an aryl group, a heteroaryl group, a lower alkenyl group, a lower alkylamino group, an arylamino group, a heteroarylamino group, a lower alkoxy group. Group, aryloxy group, pyrrolidinyl group, Ν-protected pyrrolidinyl group, benzyl group, or pendinoleoxy group, each group being lower alkyl group, cycloalkyl group, aryl group when substituted or substituted. , Heteroaryl group, lower alkoxy group, benzyloxy group, aryloxy group, hydroxylamino group, lower olequinolamino group, di-lower olequinoleamino group, Ν-protection: amino group, urenoboxyl group, lower alkoxycarbonyl group, benzyl Oxycarbonyl group, thionole group, lower alkyl group Group, a halogen atom, Shiano group, a nitro group, a force Rubamoiru group, a lower Alkylaminocarbonyl group and arylaminocarbonyl group group are substituted with selected 13 substituents, and X represents a carbonyl group (1 C-1) or a sulfonyl group (1 SO1) 18. The persylamino-N_ (diaminophosphinyl) ratatam according to claim 17.
2 2
誘導体又はその薬理学的に許容される塩。  A derivative or a pharmacologically acceptable salt thereof.
[19] 一般式（1)において、 Rは低級アルキル基、ベンジル基、又はベンジルォキシ基を 示し、低級アルキル基並びにべンジノレ基は置換されてもよぐ低級アルキル基が置 換される場合にはァリール基、ヘテロァリール基、シクロアルキル基、ァリールォキシ 基、アルキルチオ基、及び N—保護ァミノ基からなる群から選択される 1一 3個の置換 基で置換され、ベンジル基が置換される場合には低級アルコキシ基又はニトロ基で 置換されることを示し、 Xはカルボニル基（-CO-)又はスルホニル基（一 SO—）を示  [19] In the general formula (1), R represents a lower alkyl group, a benzyl group, or a benzyloxy group, and the lower alkyl group and the benzyl group are substituted with a lower alkyl group which may be substituted. Substituted with one to three substituents selected from the group consisting of aryl, heteroaryl, cycloalkyl, aryloxy, alkylthio, and N-protected amino, and lower when benzyl is substituted. X represents a substitution with an alkoxy group or a nitro group, and X represents a carbonyl group (—CO—) or a sulfonyl group (1-SO—).
2 す請求項 17記載の α—アシノレアミノー N— (ジァミノホスフィニル)ラタタム誘導体又は その薬理学的に許容される塩。  18. The α-acinoleamino-N- (diaminophosphinyl) ratatam derivative or the pharmaceutically acceptable salt thereof according to claim 17.
[20] —般式（1)において、 Rは低級アルキル基、ベンジル基、又はベンジルォキシ基を 示し、低級アルキル基並びにベンジル基は置換されてもよぐ低級アルキル基が置 換される場合にはァリール基、ヘテロァリール基、シクロアルキル基、ァリールォキシ 基、アルキルチオ基、及び Ν—保護ァミノ基からなる群から選択される 1一 3個の置換 基で置換され、ベンジル基が置換される場合には低級アルコキシ基又はニトロ基で 置換され、 Xはカルボニル基 (_CO_)を示す請求項 17記載のひ—ァシルァミノ _N_ (ジァミノホスフィニル)ラタタム誘導体又はその薬理学的に許容される塩。  [20] —In the general formula (1), R represents a lower alkyl group, a benzyl group, or a benzyloxy group, and the lower alkyl group and the benzyl group may be substituted with a lower alkyl group which may be substituted. Substituted with one to three substituents selected from the group consisting of aryl groups, heteroaryl groups, cycloalkyl groups, aryloxy groups, alkylthio groups, and ミ ノ -protected amino groups; 18. The persylamino_N_ (diaminophosphinyl) ratatam derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to claim 17, which is substituted with an alkoxy group or a nitro group, and X represents a carbonyl group (_CO_).
[21] 一般式（1)において、 Rは低級アルキル基又はベンジルォキシ基を示し、低級アル キル基は置換されてもよぐ置換される場合にはフヱニル基、メトキシフヱニル基、ニト 口フエニル基、インドリル基、シクロへキシル基、ベンジルォキシカルボニルァミノ基か らなる群から選択される 1一 2個の置換基で置換され、 Xはカルボニル基 (一 C〇一)を 示す請求項 17記載のひ—ァシルァミノ— N— (ジァミノホスフィニル）ラタタム誘導体又 はその薬理学的に許容される塩。  [21] In the general formula (1), R represents a lower alkyl group or a benzyloxy group, and the lower alkyl group may be substituted or, if substituted, a phenyl group, a methoxyphenyl group, a nitrile phenyl group, an indolyl group. The group according to claim 17, wherein the group is substituted with one or two substituents selected from the group consisting of a group, a cyclohexyl group, and a benzyloxycarbonylamino group, and X represents a carbonyl group (1-C-1). Hysacylamino-N- (diaminophosphinyl) ratatam derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
[22] 一般式（1)において、 Rは低級アルキル基又はベンジルォキシ基を示し、低級アル キル基は置換されてもよぐ置換される場合にはフヱニル基、メトキシフヱニル基、ニト 口フエニル基、インドリル基、シクロへキシル基、ベンジルォキシカルボニルァミノ基か らなる群から選択される 1一 2個の置換基で置換され、 Xはカルボニル基 (一 C〇一)を 示し、 Y及び Zはどちらか一方は水素原子を示し、他方はスルホン酸基、低級アルキ ル基、ァリール基、ヘテロァリール基、シクロアルキル基、低級ァシル基、ァリール力 ルボニル基、ヘテロァリールカルボニル基、シクロアルカンカルボニル基、低級アル ケニルカルボニル基、低級アルキルアミノカルボニル基、又はァリールァミノカルボ二 ル基を示し、それぞれの基は置換されてもよぐ置換される場合には低級アルキル基 、ァリール基、ヘテロァリール基、低級アルコキシ基、ァリールォキシ基、ベンジルォ キシ基、ニトロ基、ハロゲン原子、水酸基、アミノ基、低級アルキルアミノ基、ジ低級ァ ルキルアミノ基、 N—保護ァミノ基、カルボキシル基、低級アルコキシカルボニル基、 又はシァノ基で置換される請求項 17記載の α—ァシルァミノ— N— (ジァミノホスフイエ ル)ラタタム誘導体又はその薬理学的に許容される塩。 [22] In the general formula (1), R represents a lower alkyl group or a benzyloxy group, and the lower alkyl group may be substituted or, if substituted, a phenyl group, a methoxyphenyl group, a nitrile phenyl group, an indolyl group. Group, cyclohexyl group, benzyloxycarbonylamino group X is substituted with one or two substituents selected from the group consisting of: X represents a carbonyl group (1 C-1); Y and Z each represent a hydrogen atom; the other represents a sulfonic acid group; Lower alkyl group, aryl group, heteroaryl group, cycloalkyl group, lower acyl group, aryl carbonyl group, heteroarylcarbonyl group, cycloalkanecarbonyl group, lower alkenylcarbonyl group, lower alkylaminocarbonyl group, or A arylaminocarbonyl group, each of which may be substituted or, if substituted, a lower alkyl group, an aryl group, a heteroaryl group, a lower alkoxy group, an aryloxy group, a benzyloxy group, a nitro group, Halogen atom, hydroxyl group, amino group, lower alkylamino group, di-lower alkylamino group, N-protected amino group, carboxyl group 18. The α-acylamino-N- (diaminophosphiet) ratatam derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to claim 17, which is substituted with a lower alkoxycarbonyl group or a cyano group.
[23] —般式（1)において、 Rは低級アルキル基又はベンジルォキシ基を示し、低級アル キル基は置換されてもよぐ置換される場合にはフエ二ル基、メトキシフヱニル基、ニト 口フエニル基、インドリル基、シクロへキシル基、ベンジルォキシカルボニルァミノ基か らなる群から選択される 1一 2個の置換基で置換され、 Xはカルボニル基 (一 CO—)を 示し、 Y及び Zはどちらか一方は水素原子を示し、他方はスルホン酸基、低級アシノレ 基、ァリールカルボニル基、ヘテロァリールカルボニル基、シクロアルカンカルボニル 基、低級アルケニルカルボニル基、又はァリールァミノカルボ二ル基を示し、それぞ れの基は置換されてもよぐ置換される場合には低級アルキル基、ァリール基、低級 アルコキシ基、ァリールォキシ基、ベンジルォキシ基、ニトロ基、ハロゲン原子、又は 水酸基で置換される請求項 17記載のひ—ァシルアミノー N— (ジァミノホスフィエル)ラ クタム誘導体又はその薬理学的に許容される塩。 [23] —In the general formula (1), R represents a lower alkyl group or a benzyloxy group, and the lower alkyl group may be substituted or, if substituted, a phenyl group, a methoxyphenyl group, a nitrophenyl group. Group, an indolyl group, a cyclohexyl group, and a benzyloxycarbonylamino group, and is substituted with one or two substituents. X represents a carbonyl group (one CO—); Y and One of Z is a hydrogen atom, and the other is a sulfonic acid group, a lower acyl group, an arylcarbonyl group, a heteroarylcarbonyl group, a cycloalkanecarbonyl group, a lower alkenylcarbonyl group, or an arylaminocarbonyl. A lower alkyl group, an aryl group, a lower alkoxy group, an aryloxy group, or a benzyloxy group. A nitro group, a halogen atom, or a flight of claim 17, wherein the is substituted with a hydroxyl group - Ashiruamino N- (di § amino phosphinate El) La Kutamu derivative or a pharmacologically acceptable salt thereof.
[24] 一般式（1)において、 Rは低級アルキル基又はベンジルォキシ基を示し、低級アル キル基は置換されてもよぐ置換される場合にはフヱニル基、メトキシフヱニル基、ニト 口フエニル基、インドリル基、シクロへキシル基、ベンジルォキシカルボニルァミノ基か らなる群から選択される 1一 2個の置換基で置換され、 Xはカルボニル基 (一 C〇一)を 示し、 Y及び Zはどちらか一方は水素原子を示し、他方はスルホン酸基、低級アシノレ 基、又はァリールァミノカルボ二ル基を示し、低級ァシル基及びァリールァミノカルボ 二ル基は置換されてもよぐ置換される場合には低級アルコキシ基、ァリールォキシ 基、ペンジノレオキシ基、ハロゲン原子、又は水酸基で置換される請求項 17記載のひ —ァシルアミノー N— (ジァミノホスフィエル)ラタタム誘導体又はその薬理学的に許容さ れる塩。 [24] In the general formula (1), R represents a lower alkyl group or a benzyloxy group, and the lower alkyl group may be substituted or, if substituted, a phenyl group, a methoxyphenyl group, a nitrile phenyl group, an indolyl group. Group, a cyclohexyl group, or a benzyloxycarbonylamino group, is substituted with one or two substituents, X represents a carbonyl group (1-C-1), and Y and Z represent One of them represents a hydrogen atom, the other represents a sulfonic acid group, a lower acyl group, or an arylaminocarbyl group; a lower acyl group and an arylaminocarbo group. 18. The amino group according to claim 17, wherein the benzyl group is substituted with a lower alkoxy group, an aryloxy group, a pendinoleoxy group, a halogen atom, or a hydroxyl group. (Fiel) Ratatum derivatives or pharmacologically acceptable salts thereof.
[25] 一般式（1)において、 Rは低級アルキル基又はベンジルォキシ基を示し、低級アル キル基は置換されてもよぐ置換される場合にはフヱニル基、メトキシフヱニル基、ニト 口フエニル基、インドリル基、シクロへキシル基、ベンジルォキシカルボニルァミノ基か らなる群から選択される 1一 2個の置換基で置換され、 Xはカルボニル基 (一 CO—)を 示し、 Y及び Zはどちらか一方は水素原子を示し、他方はスルホン酸基、低級アシノレ 基、又はフエニルァミノカルボ二ル基を示し、低級ァシル基は置換されてもよぐ置換 される場合にはフエノキシ基、又はべンジルォキシ基で置換されることを示す請求項 17記載の α _ァシルアミノー N—（ジァミノホスフィニル）ラタタム誘導体又はその薬理 学的に許容される塩。  [25] In the general formula (1), R represents a lower alkyl group or a benzyloxy group, and the lower alkyl group may be substituted or, if substituted, a phenyl group, a methoxyphenyl group, a nitrile phenyl group, an indolyl group. Group, cyclohexyl group, benzyloxycarbonylamino group, is substituted with one or two substituents, X represents a carbonyl group (one CO—), and Y and Z are either One represents a hydrogen atom, the other represents a sulfonic acid group, a lower acyl group, or a phenylaminocarbonyl group, and the lower acetyl group is a substituted or unsubstituted phenoxy group, or 18. The α_acylamino-N- (diaminophosphinyl) ratatam derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to claim 17, which is substituted with a benzyloxy group.
[26] —般式（1)において、 Rは低級アルキル基又はベンジルォキシ基を示し、低級アル キル基は置換されてもよぐ置換される場合にはフエ二ル基、メトキシフヱニル基、ニト 口フエニル基、インドリル基、シクロへキシル基、ベンジルォキシカルボニルァミノ基か らなる群から選択される 1一 2個の置換基で置換されることを示し、 Xはカルボニル基 (-CO-)を示し、 Υ及び Ζはどちらか一方は水素原子を示し、他方はスルホン酸基、 低級ァシル基、又はフエニルァミノカルボ二ル基を示し、低級ァシル基は置換されて もよぐ置換される場合にはフエノキシ基、又はべンジルォキシ基で置換される、 Qは -(CH )—を示す請求項 17記載のひ—ァシルァミノ— Ν— (ジァミノホスフィエル）ラタ [26] —In the general formula (1), R represents a lower alkyl group or a benzyloxy group, and the lower alkyl group may be substituted or, if substituted, a phenyl group, a methoxyphenyl group, a nitrophenyl group. Group, indolyl group, cyclohexyl group, or benzyloxycarbonylamino group, and X represents a carbonyl group (-CO-). And one of Υ and Ζ represents a hydrogen atom, the other represents a sulfonic acid group, a lower acetyl group, or a phenylamino carbonyl group, and the lower acryl group is optionally substituted. 18. The polyaminol- (diaminophosphier) ratata according to claim 17, wherein Q is-(CH 2) — if substituted with a phenoxy group or a benzyloxy group.
2 2 twenty two
タム誘導体又はその薬理学的に許容される塩。  Tam derivatives or pharmacologically acceptable salts thereof.
[27] 一般式（1)において、 Rはベンジルォキシ基を示す力、又はフエ二ル基、メトキシフ ェニノレ基、ニトロフエニル基、インドリル基、シクロへキシル基、及びベンジルォキシカ ルボニルァミノ基からなる群から選択される 1一 2個の置換基で置換されているメチル 基又はェチル基を示し、 Xはカルボニル基 (_C〇_)を示し、 Y及び Zはどちらか一方 は水素原子を示し、他方はスルホン酸基、フエノキシァセチル基、ベンジルォキシァ セチル基、又はフエニルァミノカルボ二ル基を示し、 Qは _ (CH )—を示す請求項 17  [27] In the general formula (1), R is a force representing a benzyloxy group, or R is selected from the group consisting of a phenyl group, a methoxyphenyl group, a nitrophenyl group, an indolyl group, a cyclohexyl group, and a benzyloxycarbonylamino group. 11 represents a methyl group or an ethyl group substituted by one or two substituents, X represents a carbonyl group (_C〇_), one of Y and Z represents a hydrogen atom, and the other represents a sulfonic acid group. , A phenoxyacetyl group, a benzyloxycetyl group or a phenylaminocarbonyl group, and Q represents _ (CH 2) —.
2 2 記載のひ—アシノレアミノー N— (ジァミノホスフィエル)ラタタム誘導体又はその薬理学的 に許容される塩。 twenty two The above-mentioned asinoleamino-N- (diaminophosphiel) ratatam derivative or a pharmacologically acceptable salt thereof.
[28] 請求項 17— 27のいずれか一項に記載の化合物又はその薬理学的に許容される 塩を有効成分とする哺乳動物の医薬品又は疾病の予防若しくは治療剤。  [28] A pharmaceutical agent for a mammal or a prophylactic or therapeutic agent for a disease, comprising the compound according to any one of claims 17 to 27 or a pharmacologically acceptable salt thereof as an active ingredient.
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