WO2004108724A1 - ３環系化合物 - Google Patents

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WO2004108724A1
WO2004108724A1 PCT/JP2004/008176 JP2004008176W WO2004108724A1 WO 2004108724 A1 WO2004108724 A1 WO 2004108724A1 JP 2004008176 W JP2004008176 W JP 2004008176W WO 2004108724 A1 WO2004108724 A1 WO 2004108724A1
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dihydro
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PCT/JP2004/008176
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Rintaro Yamada
Minoru Seto
Original Assignee
Asahi Kasei Pharma Corporation
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
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    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
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Definitions

  • the present invention relates to a novel tricyclic compound or a salt thereof, and a medicament containing the tricyclic compound or a salt thereof as an active ingredient.
  • the myosin regulatory light chain is a subunit with a molecular weight of about 20 KDa that constitutes myosin, which is present in smooth muscle cells of warm-blooded animals and various non-muscle cells such as neutrophils, platelets, and nerve cells. (Barany, K., et. Al., Biochemistry of Smooth Muscle Contraction, pp. 21-35, 199D). For smooth muscle cells of warm-blooded animals and various non-muscle cells such as neutrophils, platelets, and nerve cells.
  • the existing myosin consists of a myosin heavy chain subunit with a molecular weight of about 20 KDa, a myosin-regulated light chain subunit with a molecular weight of about 20 KDa, and a myosin-constituting light chain subunit with a molecular weight of about 17 KDa.
  • Light chains are mainly phosphorylated by myosin light chain kinase and increase the activity of myosin ATPase present in the heavy chain subunit of myosin (Barany, M., et. Al., Biochemistry of sm ooth muscle contraction, pp. 321-pp339, 199. No.
  • Activated myosin with increased ATPase activity can interact with actin to activate cell skeletal motors and activate cell motility. That is, it is known that activation of myosin is related to cell contraction (Ka recitation, K., et al., Planning. Rev. Physiol. 51, pp. 299— 313, 1989) In addition, myosin activation is known to be involved in cell morphological changes (Schmidt, JT. Et al., J. Neurobiol. 52 (3), pp. 175-188). , 2002) Also, activation of myosin is related to cell migration (Niggli, V., FEBS Lett., 445, pp. 69-72, 1999).
  • myosin activation is associated with cell release (Kitani, S., et al., Biochera. Biophys. Res. Commun., 183, pp. 48-54, 1992). It is also known that myosin activation is associated with cell aggregation (Itoh, K., et al., Biochim. Biophys. Acta., 1136, pp. 52-56, 1992). Furthermore, it is known that myosin activation is involved in cell apoptosis (Mills, JC et al., J. Cell Biol., Vol. 140, No. 3, pp.
  • drugs that inhibit the phosphorylation of the myosin-regulated light chain suppress cell contraction, regulate cell morphology changes, suppress cell migration, suppress cell release, and inhibit cell aggregation. It is thought to suppress cell apoptosis.
  • cell morphological changes are deeply involved in diseases associated with various cell morphological changes.
  • diseases related to morphological changes of various cells include various neuropathies related to nerve cells.
  • the neuropathy include traumatic nerve injury or neurodegenerative diseases such as Alzheimer's disease, Parkinson's disease, diabetic retinopathy, and glaucoma (Arakawa, ⁇ ⁇ , et al., BlO Clinica, 17 (13), pp. 26-28, 2002).
  • cell migration is deeply involved in diseases associated with the migration of various cells, such as cancer invasion and metastasis (Itoh, K. et al., Nat. Med., Vol. 5, Vol. No. 2, pp. 221-5, 1999, Keely, P.
  • the myosin-regulated light chain phosphorylation inhibitor of the present invention which is a drug that inhibits phosphorylation of myosin-regulated light chain, is useful for diseases related to cell contraction, diseases related to cell morphology change, It is considered to be useful as an active ingredient of a medicament for preventing and / or treating diseases related to migration, diseases related to cell release, diseases related to cell aggregation and / or diseases related to cell apoptosis.
  • an isoquinoline derivative, 1- (5-isoquinoline sulfonyl) -12-methylbiperazine (H-7), is used in mesenteric arteries (Suzuki, A. et al., Br. J. Pharmacol., 109, pp. 703). -712, 1993), iris smooth muscle (Howe, PH et al., Biochera. J., 255, pp. 423-429, 1988) and astrocytes (Mobley, P., et al., Exp. Cell) Res., 214, pp55-66, 1994) have been reported to inhibit the phosphorylation of the myosin regulatory light chain. Disclosure of the invention
  • the present inventors have studied various pharmacological actions by synthesizing various novel compounds.
  • the compound represented by the following general formula (1) ′ or a salt thereof has a desired pharmacological action, -Related diseases, diseases related to cell morphology change, diseases related to cell migration, diseases related to cell release, cells related to cell aggregation It has been found that it is useful as an active ingredient of a medicament for preventing and / or treating a disease and / or a disease associated with cellular apoptosis.
  • the present invention has been completed based on these findings.
  • R 1 represents a hydrogen atom, a chlorine atom, or a hydroxyl group
  • R 2 , R 3 , and R 4 each independently represent a hydrogen atom or an alkyl group
  • a ⁇ A 11 , A 2 , and A 21 each independently represent a hydrogen atom or an alkyl group
  • Y is one CH (A 3 ) one, -CH (A 3 )-C (A 4 ) (A 41 )-,-CH (A 3 ) one C (A 4 ) (A 41 ) one C (A 5 ) (a 51) one or a single bond;
  • a 3 , AA 41 , A 5 , or A 51 each independently represents a hydrogen atom or an alkyl group
  • Z represents a hydroxyl group or one N (A 6 ) (A 61 );
  • a 6 represents a hydrogen atom or an alkyl group
  • a 61 represents a hydrogen atom, an alkyl group, an alkyl group, an alkyl group substituted with a carboxyl group, an alkyl group substituted with a cyano group, or a hydroxyl group.
  • Alkyl group an alkyl group substituted with an alkoxy group, An alkyl group substituted with an amino group, an alkyl group substituted with an amino group, or an alkyl group whose terminal is substituted with N (A 7 ) (-X 3 -A 71 ), provided that —X 3 - represents a carbonylation Le group, a 7 is a hydrogen atom, or an alkyl group, a 7 1 is an alkyl group, or shows a Ararukiru group, or Ariru group, or together with a 7 and a 71 And may form a ring with an alkylene group or an alkylene group substituted with an alkyl group;
  • the present invention provides a medicament comprising, as an active ingredient, the compound represented by the above general formula (1) or a physiologically acceptable salt thereof.
  • the above drugs have the effect of inhibiting phosphorylation of the myosin regulatory light chain, and include, for example, diseases related to cell contraction, diseases related to cell morphology change, diseases related to cell migration, and cell release.
  • the present invention is useful as a medicament for preventing and / or treating diseases related to spores, diseases related to cell aggregation, and diseases related to Z or cell apoptosis. More specifically, according to the present invention, for example, a compound represented by the above general formula (1) or a physiologically acceptable salt thereof is contained as an active ingredient, and the phosphorylation level of myosin-regulated light chain in a cell is measured.
  • a drug having a cell shrinkage inhibiting action comprising a compound represented by the above general formula (1) or a physiologically acceptable salt thereof as an active ingredient, a compound represented by the above general formula (1)
  • a drug having a cell migration inhibitory action comprising a compound represented by the above general formula (1) or a physiologically acceptable salt thereof as an active ingredient and having a cell release inhibitory action.
  • the compound represented by the above general formula (1) A compound having a compound or a physiologically acceptable salt thereof as an active ingredient and having a cell apoptosis inhibitory action; and a compound represented by the above general formula (1) or a physiologically acceptable salt thereof.
  • a medicament containing the active ingredient and inhibiting the Rho I Rho kinase pathway is provided.
  • the present invention also provides a myosin-regulated light chain phosphorylation inhibitor containing the compound represented by the formula (1) or a salt thereof, and a Rho / Rho kinase pathway inhibitor containing the compound represented by the formula (1) or a salt thereof.
  • the present invention provides the use of a compound represented by the above general formula (1) or a physiologically acceptable salt thereof for the manufacture of the above medicament.
  • diseases related to cell contraction, diseases related to cell morphology change, diseases related to cell migration, diseases related to cell release, diseases related to cell aggregation, and apoptosis of Z or cells A method for preventing and / or treating a disease or the like associated with the above, wherein the compound represented by the above general formula (1) or a physiologically acceptable salt thereof comprises an effective amount for preventing and / or treating humans.
  • a method of reducing the phosphorylation of myosin-regulated light chain in a cell comprising administering to a mammal, the method comprising the step of administering the compound represented by the above general formula (1) or a physiologically acceptable salt thereof.
  • Mammals, including humans A method comprising regulating the morphological change of a cell, comprising the step of administering an effective amount of the compound represented by the above general formula (1) or a physiologically acceptable salt thereof to a mammal comprising a human.
  • a method comprising the step of administering to an animal, a method of inhibiting cell migration, comprising a human comprising an effective amount of the compound represented by the above general formula (1) or a physiologically acceptable salt thereof.
  • a method comprising the step of administering to a mammal, a method of inhibiting cell release, comprising the step of: administering an effective amount of the compound represented by the general formula (1) or a physiologically acceptable salt thereof to a mammal including a human
  • a method of inhibiting cell aggregation comprising administering to a mammal, including a human, an effective amount of the compound represented by the above general formula (1) or a physiologically acceptable salt thereof.
  • a method of inhibiting cell apoptosis which comprises the step of administering to a human-containing mammal an effective amount of the compound represented by the above general formula (1) or a physiologically acceptable salt thereof.
  • a method of inhibiting the Rho I Rho kinase pathway comprising administering an effective amount of the compound represented by the above general formula (1) or a physiologically acceptable salt thereof to a mammal containing humans.
  • a method is provided that includes the step of: BEST MODE FOR CARRYING OUT THE INVENTION
  • the alkyl group may be any of a linear or branched alkyl group, for example, a lower alkyl group is preferred.
  • the lower alkyl group includes a linear or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, and specifically, for example, a methyl group, an ethyl group, a propyl group, an isopropyl group, a butyl group Examples thereof include a tert-butyl group, a tert-butyl group, a pentyl group, a 2-methylbutyl group, and a hexyl group.
  • R 1 includes a hydrogen atom, a chlorine atom, or a hydroxyl group.
  • R 1 is preferably a hydrogen atom or a hydroxyl group. As R 1 , it is preferable to select these two, and it is also preferable to select each of a hydrogen atom and a hydroxyl group.
  • R 2 , R 3 , or R 4 may be the same or different and is preferably a hydrogen atom or a lower alkyl group, and more preferably a hydrogen atom or a methyl group.
  • a ⁇ A 11 , A 2 , or A 21 may be the same or different and is preferably a hydrogen atom or a lower alkyl group, more preferably a hydrogen atom or a methyl group.
  • all these substituents are hydrogen atoms, and it is also preferable that any one of these substituents is a methyl group and all the remaining are hydrogen atoms.
  • Y is one CH (A 3 ) one, -CH (A 3 ) — C (A 4 ) (A 41 ) one, — CH (A 3 ) one C (A 4 ) (A 41 ) — C (A 5 ) (A 51 ) — or a single bond, but — CH (A 3 ) —C (A 4 ) (A 41 ) — and — CH (A 3 ) — C (A 4 ) (A 41 ) In the case of C (A 5 ) (A 51 ) —, _CH (A 3 ) is bonded to N (nitrogen atom) bonded to X 2 .
  • Y is preferably one CH (A 3 ) one, —CH (A 3 ) —C (A 4 ) (A 41 ) one, or a single bond.
  • a 3 preferably represents a hydrogen atom or a lower alkyl group, and is more preferably a hydrogen atom.
  • a 3 is preferably a lower alkyl group, and particularly preferred examples include a methyl group and an ethyl group.
  • a 4 or A 41 preferably independently represents a hydrogen atom or a lower alkyl group, and each of them is preferably a hydrogen atom. Further, it is preferable that one of A 4 and A 41 is a hydrogen atom, and the other is a lower alkyl group. Further, A 4 or A 41 is preferably a lower alkyl group which may be the same or different. Preferred examples of the lower alkyl group for A 4 or A 41 include a methyl group and an ethyl group. Groups.
  • a 5 and A 51 each preferably independently represent a hydrogen atom or a lower alkyl group, and preferred examples are each a hydrogen atom. Further, it is preferable that one of A 5 and A 51 is a hydrogen atom, and the other is a lower alkyl group. Furthermore, A 5 or A 51 is preferably a lower alkyl group which may be the same or different. Preferred examples of the lower alkyl group for A 5 or A 51 include a methyl group and an ethyl group.
  • Z represents a hydroxyl group or N (A 6 ) (A 61 ).
  • Z is preferably a hydroxyl group. It is also preferred that Z is N (A 6 ) (A 61 ).
  • a 6 is a hydrogen atom or an alkyl group, preferably a hydrogen atom or a lower alkyl group, particularly preferably a hydrogen atom or a methyl group. Any of these, or a combination of any two of them, is also a preferred example.
  • a 61 includes a hydrogen atom, an alkyl group, an aralkyl group, an alkyl group substituted with a carboxyl group, an alkyl group substituted with a cyano group, an alkyl group substituted with a hydroxyl group, an alkyl group substituted with an alkoxy group, An alkyl group substituted with an amino group or an alkyl group substituted with an aminocarbonyl group is preferred.
  • a 61 is preferably an alkyl group having a terminal substituted with N (A 7 ) (one X 3 —A 71 ). At this time, one X 3 — represents a carboxy group.
  • a 7 preferably represents a hydrogen atom or an alkyl group.
  • a 7 is preferably a hydrogen atom. It is also preferable that A 7 is an alkyl group, and as the alkyl group, a lower alkyl group is more preferable, and a methyl group is particularly preferable.
  • a 71 preferably represents an alkyl group, an aralkyl group, or an aryl group. Among them, A 71 is preferably an alkyl group, and more preferably, the alkyl group is a lower alkyl group. Examples thereof include a methyl group, an ethyl group, a propyl group, an isopropyl group, and a tert-butyl group. Is a force S mentioned as a preferred example, and among them, a methyl group is particularly preferred.
  • a 7 and A 71 are taken together to form an alkylene group or an alkylene group substituted with an alkyl group, and form a ring together with N and one X 3 — bonded to A 7 and A 71. It is also preferable to carry out.
  • the alkyl group is preferably a lower alkyl group der Rukoto for forming the ring is an alkylene group
  • a 7 and A 71 is substituted by together a connexion alkyl group, the lower alkyl group And a methyl group and an ethyl group, and a methyl group is more preferable.
  • the A 7 and A 71 The ring formed together, preferably from 4 to 7 membered ring, in particular, 4, 5, or 6-membered ring may be mentioned as preferred examples.
  • N (A 7 ) (—X 3 —A 71 ) includes an acetylamino group, a propionylamino group, a butyrylamino group, an isoptyrylamino group, a bivaloylamino group, a (N-acetyl-N-methyl) amino group, and ( N-acetyl-N-ethyl) amino group, (N-propionyl N-methyl) amino group, (N-propionyl N-ethyl) amino group, (N-butylyl N-methyl) amino group, (N-butylyl-N-ethyl) amino group, (N-isobutyryl-N-methyl) amino group, (N f sobutyryl-1-N-ethyl) amino group, (N-bivaloyl-1-N-methyl) amino group, or ( An N-bivaloyl-N-ethyl) amino group is mentioned as a preferable example
  • a propionylamino group or a (N-propionyl-N-methyl) amino group is more preferable.
  • more preferred examples include a butyrylamino group, an isoptyrylamino group, and a bivaloylamino group.
  • N (A 7 ) (—X 3 —A 71 ) 2-oxo-11-azetidyl group, 2-oxo-11-pyrrolidyl group, 2-oxo-1-piperidyl group, or 2-oxo-1 A 1-azepanyl group is also preferable, and a 2-oxo-11-azetidyl group, a 2-oxo-11-pyrrolidyl group, and a 2-oxo-11-piberidyl group are more preferable examples.
  • a 61 includes a hydrogen atom, a lower alkyl group, an aralkyl group, a lower alkyl group substituted with a carboxyl group, a lower alkyl group substituted with an aminocarbonyl group, and a lower alkyl group substituted with a cyano group.
  • the A 6 1, is preferably a hydrogen atom.
  • the A 6 but also preferably a lower alkyl group
  • examples of the lower alkyl group particularly preferably a methyl group, or an Echiru group. Any of these, or a combination of any two of them, is a preferred example.
  • the A 6 also preferably a Ararukiru group.
  • the aralkyl group include a benzyl group and a 2-phenylethyl group, and a benzyl group is particularly preferable. These groups may be substituted with a lower alkyl group or a halogen atom.
  • a methyl group or an ethyl group is preferable, and as the halogen atom, a fluorine atom, a chlorine atom, or a bromine atom is exemplified.
  • the number of these lower alkyl groups or halogen atoms to be substituted is preferably one or two on the aryl ring, and when two or more are substituted, each substituent is independent and is a halogen atom. Or a lower alkyl group.
  • a 6 also preferably a lower alkyl group substituted with a carboxyl group les.
  • one or more carboxyl groups may be substituted, but usually a lower alkyl group having one substituent is preferred.
  • a carboxymethyl group, a 2-carboxyshethyl group, a 3- carboxypropyl group, or a 4-carboxypropyl group A carboxybutyl group is a preferred example.
  • a carboxymethyl group or a 2-carboxyethyl group is preferable. Any of these, or a combination of any two of them, is also a preferred example.
  • cyano groups may be substituted, but usually a lower alkyl group substituted by one is preferable, for example, a cyanomethyl group, a 2-cyanoethyl group, and a 3-alkyl group. Preferable examples include a cyanopropyl group and a 4-cyanobutyl group.
  • a lower alkyl group substituted with a hydroxyl group preferred.
  • one or more hydroxyl groups may be substituted, but usually a lower alkyl group substituted by one is preferred, for example, 2-hydroxyl, 3-hydroxypyryl, or 4-hydroxybutyl.
  • Groups are mentioned as preferred examples. Particularly, a 2-hydroxyl group or a 3-hydroxypropyl group is preferable. Any of these, or a combination of any two of them, is also a preferred example.
  • the lower alkoxy group includes a linear or branched alkoxy having 1 to 4 carbon atoms, and specific examples include a methoxy group, an ethoxy group, a propoxy group, and an isopropoxy group. And a methoxy group or an ethoxy group is preferred.
  • One or more lower alkoxy groups may be substituted, but usually one substituted lower alkyl group is preferable.
  • a 2-methoxyl group, a 3-methoxypropyl group, a 2-ethoxyl group, —Ethoxyl pill group or 4-methoxybutyl group are preferred examples.
  • a 2-methoxyl group or a 3-methoxypropyl group is preferable. Any of these forces and a combination of any two of them are also preferred examples.
  • the amino group also includes a monoalkylamino group or a dialkylamino group substituted with one or two lower alkyl groups. With respect to the dialkylamino group, each alkyl group may be the same or different.
  • the amino group may be substituted one or more times, but usually a lower alkyl group substituted by one amino group is preferable, for example, a 2-aminoethyl group, a 2- (methinoleamino) ethyl group, 2- (dimethylamino) ethyl, 3-aminopropyl, 3- (methylamino) propyl, 3- (dimethylamino) propyl, 4-aminobutyl, 4- (methylamino) butyl, or 4- (dimethylamino) Butyl is a preferred example.
  • 2-aminoethyl group 2- (methylamino) ethyl Groups, 2- (dimethylamino) ethyl, 3-aminopropyl, 3- (methylamino) propyl, or 3- (dimethylamino) propyl.
  • a 61 is also preferably a lower alkyl group substituted with an aminocarbonyl group.
  • one or more aminocarbonyl groups may be substituted, but usually a lower alkyl group substituted by one is preferably, for example, an aminocarbonylmethyl group or an aminocarbonylethyl group is preferred. Any of these, or a combination of any two of them, is also a preferred example. .
  • a 61 is also preferably a lower alkyl group whose terminal is substituted with N (A 7 ) (— X 3 —A 71 ).
  • —X 3 —, A 7 and A 71 are as described above.
  • one or more of the N (A 7 ) (-X 3 — A 71 ) may be substituted, but usually 1 That is, as the “alkyl group having a terminal substituted with N (A 7 ) (— X 3 —A 71 )”, for example, a 2- (acetylamino) ethyl group, 2- ( Propionylamino) ethyl group, 2- (butyrylamino) ethyl group, 2- (isobutyrylamino) ethyl group, 2_ (bivaloylamino) ethyl group, 2-[((N-acetyl-N-methyl)
  • N (A 7 ) (--X 3 — A 71 ) -substituted alkyl group includes, for example, 2- (2-oxo-1-azetidyl) ethyl group, 2- (2-oxo_1-pyrrolidyl) ethyl group, 2- (2- Oxo 1-piperidyl) Ethyl group, 2- (2-Oxo 1-1-azepael) Ethyl group, 3-1 (2_Oxo 1-1_azetidyl) Propyl group, 3-(-2-Oxo-1-11 pyrrolidyl) Propyl group, 3- (2-oxo_1-piperidyl) propyl group, or 3-
  • (2-oxo-l-azepanyl) propyl especially 2- (2-oxo-l-azetidyl) ethyl, 2- (2-oxo-l-pyrrolidyl) ethyl, 2- (2-oxo) 1-piperidyl) ethyl group, 3- (2-oxo-11-azetidyl) propyl group, 3_ (2-oxo-1-pyrrolidyl) propyl group, or 3-
  • a preferred example is a (2-oxo-1-piperidyl) propyl group.
  • a 6 and A 3, A 6 and A 4, A 6 and A 1, A 6 and A 2, A 2 and A 3, A 2 and A 4, A 6 and A 5, A in one or more combinations one selected from 3 and a and a 5 and the group consisting of a 1, each of the groups in the combination may form a 5-membered or 6-membered ring together A 6-membered ring is particularly preferred. It is particularly preferable that the number of rings formed by one or more of the above is one. Ring except for N atom to which A 3 binds, Sile preferred that consists of carbon atoms.
  • the A 6 and A 2 or A 6 and A 3 smell In time of the ring is formed, or in A 2 and A 3 ring is formed Te, preferably A 11 and A 21 is a hydrogen atom, also the ring is particularly preferably a saturated ring.
  • general formula (2) which is a partial structure in general formula (1) :
  • a 6 represents a hydrogen atom or an alkyl group
  • a 61 represents a hydrogen atom, an alkyl group, an aralkyl group, an alkyl group substituted with a carboxyl group, an alkyl group substituted with an amino carbonyl group, cyano.
  • the formula (2-1), the formula (2-2), the formula (2-4-t), and the formula (2-4-1c) are preferable, and the formula (2-1) and the formula (2-2) ), And the formula (2-4-t) are particularly preferred. Any of these, or a combination of any two of them, is a preferred example.
  • Preferred examples of A 6 and A 61 are as described above.
  • R 1 is a hydrogen atom, a chlorine atom, or a hydroxyl group
  • XX 2 is an ethylene group or a 1,3-propylene group.
  • R 1 is a hydrogen atom or a hydroxyl group
  • ⁇ ⁇ ′ ⁇ 2 is an ethylene group or a 1,3-propylene group.
  • R 1 is a hydrogen atom and X′.
  • X 2 is an ethylene group or a 1,3-propylene group.
  • R 1 is a hydroxyl group and ⁇ ⁇ '.
  • ⁇ 2 is an ethylene group or a 1,3-propylene group.
  • R 1 is a hydrogen atom, a chlorine atom, or a hydroxyl group
  • R 2 is an ethylene group
  • R 1 is a hydrogen atom, a chlorine atom, or a hydroxyl group
  • X′ is an ethylene group, or 1
  • a compound wherein 3- is a propylene group and A 6 is a hydrogen atom or a lower alkyl group.
  • R 1 is a hydrogen atom or a hydroxyl group
  • X ⁇ X 2 is an ethylene group or a 1,3-propylene group
  • a 6 is a hydrogen atom or a lower alkyl group.
  • X 2 is an ethylene group or a 1,3-propylene group, and
  • a 6 is a hydrogen atom or a lower alkyl group.
  • R 1 is a hydrogen atom, a chlorine atom or a hydroxyl group
  • X ⁇ 'X 2 is an ethylene group
  • a 6 is a hydrogen atom or a lower alkyl group.
  • R 1 is a hydrogen atom or a hydroxyl group
  • XX 2 is an ethylene group
  • 6 is a hydrogen atom or a lower alkyl group.
  • R 1 is a hydrogen atom
  • ⁇ 2 is an ethylene group
  • a 6 is a hydrogen atom or a lower alkyl group.
  • R 1 is a hydroxyl group
  • X′.X 2 is an ethylene group
  • a 6 is a hydrogen atom or a lower alkyl group.
  • R 1 is a hydrogen atom, a chlorine atom, or a hydroxyl group
  • X.'X 2 is an ethylene group or a 1,3-propylene group
  • 6 is a hydrogen atom.
  • R 1 is a hydrogen atom or a hydroxyl group
  • X 2 is an ethylene group or a 1,3-propylene group
  • a 6 is a hydrogen atom.
  • R 1 is a hydrogen atom
  • X ⁇ ' is an ethylene group or a 1,3-propylene group
  • a 6 is a hydrogen atom
  • R 1 is a hydroxyl group
  • X 2 is an ethylene group or a 1,3-propylene group
  • a 6 is a hydrogen atom.
  • R 1 is a hydrogen atom, a chlorine atom, or a hydroxyl group
  • X ′ X 2 is an ethylene group
  • a 6 is a hydrogen atom.
  • R 1 is a hydrogen atom or a hydroxyl group
  • X′.X 2 is an ethylene group
  • 6 is a hydrogen atom.
  • R 1 is a hydrogen atom
  • XX 2 is an ethylene group
  • a 6 is a hydrogen atom
  • R 1 is a hydrogen atom
  • ⁇ ⁇ 2 is an ethylene group or a 1,3-propylene group
  • ⁇ 6 is a hydrogen atom
  • ⁇ 61 is a hydrogen atom
  • R 1 is a hydroxyl group
  • ⁇ '. ⁇ 2 is an ethylene group, or a 1,3-propylene group
  • a compound wherein A 6 is a hydrogen atom and A 61 is a hydrogen atom is a compound wherein A 6 is a hydrogen atom and A 61 is a hydrogen atom.
  • R 1 is a hydrogen atom, a chlorine atom, or a hydroxyl group
  • X .'X 2 is an ethylene group
  • a 6 is a hydrogen atom
  • a 61 is a hydrogen atom.
  • R 1 is a hydrogen atom or a hydroxyl group
  • ⁇ .' ⁇ 2 is ethylene group
  • Alpha 6 is hydrogen atom
  • Compound Alpha [delta] 1 is a hydrogen atom.
  • R 1 is a hydrogen atom
  • ⁇ ⁇ '. ⁇ 2 is an ethylene group
  • a 6 is a hydrogen atom
  • a 61 is a hydrogen atom.
  • R 1 is hydroxyl, chi ⁇ '.
  • Chi 2 is ethylene group
  • Alpha 6 is a hydrogen atom
  • Alpha 6 1 is hydrogen atom.
  • R 1 is a hydrogen atom, a chlorine atom, or a hydroxyl group
  • ⁇ ⁇ . ' ⁇ 2 is an ethylene group or a 1,3-propylene group
  • a 6 is a hydrogen atom
  • a 61 is a lower alkyl group Compound.
  • R 1 is a hydrogen atom or a hydroxyl group
  • X .'X 2 is an ethylene group or a 1,3-propylene group
  • a 6 is a hydrogen atom
  • a 61 is a lower alkyl group.
  • R 1 is a hydrogen atom
  • X 2 is an ethylene group or a 1,3-propylene group
  • a 6 is a hydrogen atom
  • a 61 is a lower alkyl group.
  • R 1 is a hydroxyl group
  • XX 2 is an ethylene group, or a 1,3-propylene group
  • Alpha 6 is a hydrogen atom and Alpha 61 is a lower alkyl group.
  • R 1 is a hydrogen atom, a chlorine atom, or a hydroxyl group
  • ⁇ ⁇ ' ⁇ 2 is an ethylene group
  • a compound wherein A 6 is a hydrogen atom and A 61 is a lower alkyl group is a compound wherein A 6 is a hydrogen atom and A 61 is a lower alkyl group.
  • R 1 is a hydrogen atom or a hydroxyl group, chi ⁇ '. Chi 2 is ethylene group, Alpha 6 is hydrogen atom, the compound Alpha 61 is a lower alkyl group.
  • R 1 is hydroxyl group
  • X '.X 2 is ethylene group
  • Alpha 6 is a hydrogen atom
  • Alpha 6 1 compound is a lower alkyl group.
  • R 1 is a hydrogen atom, a chlorine atom, or a hydroxyl group
  • ⁇ ⁇ ' ⁇ 2 is an ethylene group or a 1,3-propylene group
  • a 6 is a hydrogen atom
  • a 61 is an aralkyl group. object.
  • R 1 is a hydrogen atom or a hydroxyl group
  • X′.X 2 is an ethylene group or a 1,3-propylene group
  • ⁇ 6 is a hydrogen atom
  • ⁇ ′′ is an aralkyl group.
  • R 1 is a hydrogen atom
  • ⁇ ⁇ ⁇ ' ⁇ 2 is an ethylene group or a 1,3-propylene group
  • ⁇ 6 is a hydrogen atom
  • ⁇ 61 is an aralkyl group.
  • R 1 is a hydroxyl group
  • ⁇ 2 is an ethylene group or a 1,3-propylene group
  • Alpha 6 is a hydrogen atom and Alpha 61 is an Ararukiru group.
  • R 1 is a hydrogen atom, a chlorine atom, or a hydroxyl group
  • X "X 2 is an ethylene group
  • a compound wherein A 6 is a hydrogen atom and A 61 is an aralkyl group is a compound wherein A 6 is a hydrogen atom and A 61 is an aralkyl group.
  • R 1 is a hydrogen atom or a hydroxyl group
  • X ⁇ 'X 2 is an ethylene group
  • a 6 is a hydrogen atom
  • a 61 is an aralkyl group.
  • R 1 is a hydrogen atom
  • ⁇ ⁇ '. ⁇ 2 is an ethylene group
  • ⁇ 6 is a hydrogen atom
  • a 61 is an aralkyl group.
  • R 1 is hydroxyl group
  • X '.X 2 is ethylene group
  • Alpha 6 is a hydrogen atom
  • Alpha 6 1 is Ararukiru group.
  • R 1 is a hydrogen atom, a chlorine atom, or a hydroxyl group
  • ⁇ ⁇ ' ⁇ 2 is an ethylene group, or a 1,3-propylene group
  • a 6 is a hydrogen atom
  • a 61 is substituted with a carboxyl group Compounds that are lower alkyl groups.
  • R 1 is a hydrogen atom or a hydroxyl group
  • X 2 is ethylene or 1, a 3-pro pyrene group
  • a 6 is hydrogen atom
  • lower A 61 is substituted with a carboxyl group A compound which is a lower alkyl group.
  • R 1 is a hydrogen atom
  • X′.X 2 is an ethylene group or 1,3-propylene group
  • a 6 is a hydrogen atom
  • a 61 is a lower alkyl group substituted with a carboxyl group Compound.
  • R 1 is a hydroxyl group
  • XX 2 is an ethylene group or a 1,3-propylene group
  • ⁇ 6 is a hydrogen atom
  • ⁇ 61 is a lower alkyl group substituted with a carboxyl group.
  • R 1 is a hydrogen atom, a chlorine atom, or a hydroxyl group
  • ⁇ .' ⁇ 2 is ethylene group
  • Alpha 6 is a hydrogen atom
  • Alpha 61 is a lower alkyl group der Ru compounds substituted by carboxyl group.
  • R 1 is a hydrogen atom or a hydroxyl group
  • X′.X 2 is an ethylene group
  • 6 is a hydrogen atom
  • a 61 is a lower alkyl group substituted with a carboxyl group.
  • R 1 is a hydrogen atom
  • X′X 2 is an ethylene group
  • a 6 is a hydrogen atom
  • a compound wherein 61 is a lower alkyl group substituted with a carboxyl group.
  • R 1 is a hydroxyl group
  • X 2 is an ethylene group
  • ⁇ 6 is a hydrogen atom
  • a compound in which 1 is a lower alkyl group substituted with a carboxyl group is a compound in which 1 is a lower alkyl group substituted with a carboxyl group.
  • R 1 is a hydrogen atom, a chlorine atom, or a hydroxyl group
  • X′ is an ethylene group, or 1
  • R 1 is a hydrogen atom or a hydroxyl group
  • ⁇ 2 is an ethylene group or a 1,3-propylene group
  • ⁇ 6 is a hydrogen atom
  • ⁇ 61 is a lower group substituted with a cyano group.
  • R 1 is a hydrogen atom
  • ⁇ 2 is an ethylene group or a 1,3-propylene group
  • a 6 is a hydrogen atom
  • a 61 is a lower alkyl group substituted with a cyano group.
  • R 1 is a hydroxyl group
  • ⁇ '. ⁇ 2 is an ethylene group or a 1,3-propylene group
  • a 6 is a hydrogen atom
  • a 61 is a lower alkyl group substituted with a cyano group .
  • a compound in which R 1 is a hydrogen atom, a chlorine atom, or a hydroxyl group, ⁇ ⁇ ′ ⁇ 2 is an ethylene group
  • a 6 is a hydrogen atom
  • a 61 is a lower alkyl group substituted with a cyano group.
  • R 1 is a hydrogen atom or a hydroxyl group
  • X 2 is an ethylene group
  • a 6 is a hydrogen atom
  • a 61 is a lower alkyl group substituted with a cyano group.
  • R 1 is a hydrogen atom
  • XX 2 is an ethylene group
  • ⁇ 6 is a hydrogen atom
  • a 61 is a lower alkyl group substituted with a cyano group.
  • R 1 is hydroxyl group
  • X '.X 2 is ethylene group
  • Alpha 6 is a hydrogen atom
  • Alpha 6 1 is a lower alkyl group substituted with Shiano group.
  • R 1 is a hydrogen atom, a chlorine atom, or a hydroxyl group
  • ⁇ ⁇ ' ⁇ 2 is an ethylene group, or a 1,3-propylene group
  • a 6 is a hydrogen atom
  • a 61 is A compound which is a lower alkyl group.
  • R 1 is a hydrogen atom or a hydroxyl group
  • ⁇ ⁇ ⁇ 2 is an ethylene group or a 1,3-propylene group
  • ⁇ 6 is a hydrogen atom
  • ⁇ 61 is a lower alkyl group substituted with a hydroxyl group.
  • R 1 is a hydrogen atom
  • ⁇ 2 is an ethylene group or a 1,3-propylene group
  • a 6 is a hydrogen atom
  • a 61 is a lower alkyl group substituted with a hydroxyl group Compound.
  • X 2 is an ethylene group or a 1,3-propylene group
  • a 6 is a hydrogen atom
  • a 61 is a lower alkyl group substituted with a hydroxyl group.
  • R 1 is a hydrogen atom, a chlorine atom, or a hydroxyl group
  • X ⁇ . 'X 2 is an ethylene group
  • a 6 is a hydrogen atom
  • a 61 is a lower alkyl group substituted with a hydroxyl group.
  • R 1 is a hydrogen atom or a hydroxyl group
  • X ⁇ 'X 2 is an ethylene group
  • ⁇ 6 is a hydrogen atom
  • ⁇ 61 is a lower alkyl group substituted with a hydroxyl group.
  • R 1 is a hydrogen atom
  • ⁇ ⁇ '. ⁇ 2 is an ethylene group
  • a 6 is a hydrogen atom
  • a 61 is a lower alkyl group substituted with a hydroxyl group.
  • R 1 is a hydroxyl group
  • X 2 is an ethylene group
  • a 6 is a hydrogen atom
  • a 6 A compound in which 1 is a lower alkyl group substituted with a hydroxyl group.
  • R 1 is a hydrogen atom, a chlorine atom or a hydroxyl group
  • XX 2 is an ethylene group or a 1,3-propylene group
  • ⁇ 6 is a hydrogen atom
  • ⁇ 61 is a lower alkoxy group-substituted lower Compounds that are alkyl groups.
  • R 1 is a hydrogen atom or a hydroxyl group
  • XX 2 is an ethylene group or a 1,3-propylene group
  • a 6 is a hydrogen atom
  • a 61 is a lower alkyl group substituted with a lower alkoxy group.
  • R 1 is a hydrogen atom
  • ⁇ 2 is an ethylene group or a 1,3-propylene group
  • ⁇ 6 is a hydrogen atom
  • ⁇ 61 is a lower alkyl group substituted with a lower alkoxy group.
  • R 1 is a hydroxyl group
  • ⁇ 1 ⁇ : ⁇ 2 is an ethylene group or 1,3-propylene group
  • ⁇ 6 is a hydrogen atom
  • ⁇ 61 is a lower alkyl group substituted with a lower alkoxy group
  • R 1 is a hydrogen atom, a chlorine atom, or a hydroxyl group
  • ⁇ 2 is an ethylene group
  • ⁇ 6 is a hydrogen atom
  • ⁇ 61 is a lower alkyl group substituted with a lower alkoxy group.
  • R 1 is a hydrogen atom or a hydroxyl group
  • ⁇ ⁇ '. ⁇ 2 is an ethylene group
  • a 6 is a hydrogen atom
  • a 61 is a lower alkyl group substituted with a lower alkoxy group.
  • R 1 is a hydrogen atom
  • X′.X 2 is an ethylene group
  • ⁇ 6 is a hydrogen atom
  • a compound wherein 61 is a lower alkyl group substituted with a lower alkoxy group.
  • R 1 is a hydroxyl group
  • X 2 is an ethylene group
  • ⁇ 6 is a hydrogen atom
  • a compound wherein 1 is a lower alkyl group substituted with a lower alkoxy group.
  • R 1 is a hydrogen atom, a chlorine atom, or a hydroxyl group
  • X′ is an ethylene group, or 1
  • R 1 is a hydrogen atom or a hydroxyl group
  • ⁇ 2 is an ethylene group or a 1,3-propylene group
  • ⁇ 6 is a hydrogen atom
  • ⁇ 61 is a lower amino group substituted with an amino group.
  • R 1 is a hydrogen atom
  • X 2 is an ethylene group or a 1,3-propylene group
  • a 6 is a hydrogen atom
  • a 61 is a lower alkyl group substituted with an amino group.
  • R 1 is a hydroxyl group, ⁇ ⁇ '.
  • ⁇ 2 is an ethylene group or a 1,3-propylene group
  • ⁇ 6 is a hydrogen atom
  • ⁇ 61 is a lower alkyl group substituted with an amino group. object.
  • R 1 is a hydrogen atom, a chlorine atom, or a hydroxyl group
  • ⁇ ⁇ ′ ⁇ 2 is an ethylene group
  • a 6 is a hydrogen atom
  • a 61 is a lower alkyl group substituted with an amino group.
  • R 1 is a hydrogen atom or a hydroxyl group
  • X′.X 2 is an ethylene group
  • ⁇ 6 is a hydrogen atom
  • ⁇ 61 is a lower alkyl group substituted with an amino group.
  • R 1 is hydroxyl group
  • X '.X 2 is ethylene group
  • Alpha 6 is a hydrogen atom
  • Alpha 6 1 is a lower alkyl group substituted with Amino groups.
  • R 1 is a hydrogen atom, a chlorine atom, or a hydroxyl group
  • ⁇ ⁇ ' ⁇ 2 is an ethylene group, or a 1,3-propylene group
  • a 6 is a hydrogen atom
  • a 61 is a terminal N (A 7 )
  • R 1 is a hydrogen atom or a hydroxyl group
  • X "X 2 is an ethylene group or a 1,3-propylene group
  • a 6 is a hydrogen atom
  • a 61 is a terminal N (A 7 ) ( —X 3 —A 7 x )
  • R 1 is a hydrogen atom
  • XX 2 is an ethylene group or a 1,3-propylene group
  • a 6 is a hydrogen atom
  • a 61 is N (A 7 ) (one X 3 — A 71 )
  • R 1 is a hydroxyl group
  • ⁇ 2 is an ethylene group or a 1,3-propylene group
  • ⁇ 6 is a hydrogen atom
  • ⁇ 61 is a terminal ⁇ ( ⁇ 7 ) (one X 3 — Replaced by ⁇ 71 )
  • R 1 is a hydrogen atom, a chlorine atom, or a hydroxyl group
  • X ⁇ X 2 is an ethylene group
  • a 6 is a hydrogen atom
  • a 61 is N (A 7 ) (— X 3 — A 71 )
  • R 1 is a hydrogen atom or a hydroxyl group
  • ⁇ 2 is an ethylene group
  • ⁇ 6 is a hydrogen atom
  • ⁇ 61 is substituted with ⁇ ( ⁇ 7 ) ( ⁇ X 3 — ⁇ 71 ) at the end.
  • R 1 is a hydrogen atom
  • XX 2 is an ethylene group
  • ⁇ 6 is a hydrogen atom
  • a 61 is a lower alkyl group substituted with N (A 7 ) (one X 3 _A 71 ) A compound.
  • R 1 is hydroxyl group
  • X '.X 2 is ethylene group
  • a 6 is hydrogen atom
  • a 6 1 is terminally N (A 7) was substituted with (- A 71 - X 3)
  • R 1 is a hydrogen atom, a chlorine atom, or a hydroxyl group
  • X "X 2 is an ethylene group or a 1,3-propylene group
  • a 6 is a hydrogen atom
  • a 61 is a lower alkylcarbonylamino group. Compounds which are substituted lower alkyl groups.
  • R 1 is a hydrogen atom or a hydroxyl group
  • XX 2 is an ethylene group or a 1,3-propylene group
  • ⁇ 6 is a hydrogen atom
  • ⁇ 61 is a lower alkylcarbonylamino group.
  • R 1 is a hydrogen atom
  • X′.X 2 is an ethylene group or a 1,3-propylene group
  • a 6 is a hydrogen atom
  • a 61 is a lower alkylcarbonylamino group substituted with a lower alkylcarbonylamino group.
  • R 1 is a hydroxyl group
  • X 2 is an ethylene group or a 1,3-propylene group
  • a 6 is a hydrogen atom
  • a 61 is a lower alkyl substituted with a lower alkylcarbonylamino group.
  • R 1 is a hydrogen atom, a chlorine atom, or a hydroxyl group
  • X "X 2 is an ethylene group
  • a 6 is a hydrogen atom
  • a 61 is a lower alkyl group substituted with a lower alkylcarbonylamino group.
  • R 1 is a hydrogen atom
  • XX 2 is an ethylene group
  • 6 is a hydrogen atom
  • a 61 is a lower alkyl group substituted with a lower alkylcarbonylamino group.
  • R 1 is hydroxyl group
  • X ⁇ 'X 2 is ethylene group
  • a 6 is hydrogen atom
  • a 6 1 is a lower alkyl carboxymethyl - compound is Ruamino lower alkyl group substituted with a group
  • R 1 Is a hydrogen atom, a chlorine atom, or a hydroxyl group
  • ⁇ ⁇ ' ⁇ 2 is an ethylene group or a 1,3-propylene group
  • a 6 is a hydrogen atom
  • a 61 is substituted with an aminocarbonyl group.
  • R 1 is a hydrogen atom or a hydroxyl group
  • ⁇ 2 is an ethylene group or a 1,3-propylene group
  • ⁇ 6 is a hydrogen atom
  • ⁇ 61 is substituted with an aminoaminocarbonyl group.
  • R 1 is a hydrogen atom
  • X′.X 2 is an ethylene group or a 1,3-propylene group
  • a 6 is a hydrogen atom
  • a 61 is a lower alkyl substituted with an aminocarbonyl group. The compound that is a group.
  • R 1 is a hydroxyl group
  • ⁇ 2 is an ethylene group or a 1,3-propylene group
  • a 6 is a hydrogen atom
  • a 61 is a lower alkyl group substituted with an aminocarbonyl group.
  • R 1 is a hydrogen atom, a chlorine atom, or a hydroxyl group
  • X "X 2 is an ethylene group
  • a 6 is a hydrogen atom
  • a 61 is a lower alkyl group substituted with an aminoamino group.
  • R 1 is a hydrogen atom or a hydroxyl group
  • ⁇ '. ⁇ 2 is an ethylene group
  • ⁇ 6 is a hydrogen atom
  • ⁇ 61 is a lower alkyl group substituted by an aminocarbyl group
  • R 1 is is a hydrogen atom
  • X '.X 2 is ethylene group
  • Alpha 6 is a hydrogen atom and a lower alkyl group a 61 is substituted with ⁇ amino group.
  • R 1 is hydroxyl group
  • a ⁇ '. ⁇ 2 is an ethylene group
  • Alpha 6 is a hydrogen atom and Alpha 6 1 is a lower alkyl group substituted with ⁇ amino group.
  • R 1 is a hydrogen atom, a chlorine atom, or a hydroxyl group, ⁇ ⁇ '.
  • ⁇ 2 is a 1,3-propylene group, and ⁇ is _CH ( ⁇ 3 ) —.
  • R 1 is a hydrogen atom or a hydroxyl group
  • 1 ′ ′′ 2 is a 1,3-propylene group
  • ⁇ is 1 CH ( ⁇ 3 ) 1.
  • R 1 is a hydrogen atom, X ⁇ 'X ⁇ Sl, a 3-propylene group, and Y is one CH (A 3 ) one.
  • R 1 is a hydroxyl group
  • ⁇ 2 is a 1,3-propylene group
  • ⁇ is one CH ( ⁇ 3 ) —.
  • R 1 is a hydrogen atom, a chlorine atom, or a hydroxyl group
  • ⁇ 2 is an ethylene group or a 1,3-propylene group, and ⁇ is one CH ( ⁇ 3 ) —.
  • R 1 is a hydrogen atom or a hydroxyl group
  • ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ 2 is an ethylene group or a 1,3-propylene group
  • ⁇ is _CH (A 3 ) —.
  • R 1 is a hydrogen atom
  • X′.X 2 is an ethylene group or a 1,3-propylene group
  • Y is —CH (A 3 ) 1.
  • R 1 is a hydroxyl group
  • ⁇ 2 is an ethylene group or a 1,3-propylene group
  • ⁇ is —CH ( ⁇ 3 ) —.
  • R 1 is a hydrogen atom, a chlorine atom, or a hydroxyl group
  • X 2 is an ethylene group
  • ⁇ is 1 CH ( ⁇ 3 ) 1.
  • R 1 is a hydrogen atom or a hydroxyl group, ⁇ ⁇ '. ⁇ 2 is an ethylene group, ⁇ is one CH
  • R 1 is a hydrogen atom
  • ⁇ ⁇ '. ⁇ 2 is an ethylene group
  • ⁇ is —CH ( ⁇ 3 ).
  • R 1 is a hydroxyl group
  • ⁇ 2 is an ethylene group
  • ⁇ is one CH ( ⁇ 3 ) —.
  • R 1 is a hydrogen atom, a chlorine atom, or a hydroxyl group
  • 1 ′ ′′ 2 is 1,3-propylene A compound wherein Y is —CH (A 3 ) —.
  • R 1 is a hydrogen atom or a hydroxyl group
  • 1 ′ ′′ 2 is a 1,3-propylene group
  • Y is —CH (A 3 ) —.
  • R 1 is a hydrogen atom, X ⁇ 'X ⁇ Sl, a 3-propylene group, and Y is one CH (A 3 ) one.
  • R 1 is a hydroxyl group
  • ⁇ 2 is a 1,3_propylene group
  • ⁇ is —CH ( ⁇ 3 ) —.
  • R 1 is a hydrogen atom, a chlorine atom, or a hydroxyl group
  • ⁇ 2 is an ethylene group or a 1,3-propylene group, and ⁇ is a methylene group.
  • R 1 is a hydrogen atom or a hydroxyl group
  • ⁇ ⁇ . ' ⁇ 2 is an ethylene group or a 1,3-propylene group
  • ⁇ is a methylene group.
  • R 1 is a hydrogen atom
  • X 2 is an ethylene group or a 1,3-propylene group
  • ⁇ is a methylene group.
  • R 1 is a hydroxyl group
  • XX 2 is an ethylene group or a 1,3-propylene group
  • Y is a methylene group
  • R 1 is a hydrogen atom, a chlorine atom, or a hydroxyl group
  • X ′′ X 2 is an ethylene group
  • Y is a methylene group.
  • R 1 is a hydrogen atom or a hydroxyl group
  • X′.X 2 is an ethylene group
  • ⁇ is a methylene group
  • R 1 is a hydrogen atom
  • ⁇ ⁇ '. ⁇ 2 is an ethylene group
  • ⁇ is a methylene group.
  • R 1 is a hydroxyl group
  • ⁇ ′. ⁇ 2 is an ethylene group
  • ⁇ is a methylene group.
  • R 1 is a hydrogen atom, a chlorine atom, or a hydroxyl group
  • ⁇ ⁇ ′ ⁇ 2 is a 1,3-propylene group
  • ⁇ is a methylene group
  • R 1 is a hydrogen atom or a hydroxyl group
  • 1 ′ ′′ 2 is a 1,3-propylene group
  • ⁇ is a methylene group
  • R 1 is a hydrogen atom
  • X′.X 2 is a 1,3-propylene group
  • ⁇ is a methylene group.
  • R 1 is a hydroxyl group
  • ⁇ '. ⁇ 2 is a 1,3-propylene group
  • ⁇ is a methylene group
  • R 1 is a hydrogen atom, a chlorine atom, or a hydroxyl group
  • chi chi 2 is ethylene group, Alpha 6 and Alpha 3, Alpha 6 and Alpha 4, Alpha 6 and Alpha Alpha 6 and Alpha 2, Alpha 2 and Alpha 3 , Alpha 2 and Alpha 4, Alpha 6 and Alpha 5, a 3 and a 1, and Re is selected from the group consisting of a 5 and a 1, in one or more combinations Zureka, each group in the combination, Compounds bonded to each other to form a 5- or 6-membered ring.
  • R 1 is a hydrogen atom or a hydroxyl group
  • X 2 is an ethylene group, ⁇ 6 and ⁇ 3 , ⁇ 6 and ⁇ 4 , ⁇ 6 and ⁇ ⁇ 6 and ⁇ 2 , ⁇ 2 and ⁇ 3 , Alpha 2 and Alpha 4, Alpha 6 and Alpha 5, in one or more combinations any one selected from the group consisting of Alpha 3 and Alpha and a 5 and a 1, each of the groups in the combination, combined with each other 5 Or a 6-membered ring-forming compound.
  • R 1 is a hydrogen atom
  • ⁇ 2 is an ethylene group
  • ⁇ 6 and ⁇ 3 ⁇ 6 and A 4 , A 6 and AA 6 and A 2 , A 2 and A 3 , A 2 and
  • each group in the combination is bonded to each other to form a 5-membered member, Or a compound forming a 6-membered ring.
  • R 1 is a hydroxyl group
  • X′ is an ethylene group, A 6 and A 3 , A 6 and A 4 , A 6 and AA 6 and A 2 , A 2 and A 3 , A 2 and A 4 , A 6 and A 5 , A 3 and A, and A 5 and A 1 , wherein each group in the combination is bonded to each other to form a 5-membered or 6-membered group.
  • a compound that forms a member ring is a hydroxyl group
  • X′ is an ethylene group, A 6 and A 3 , A 6 and A 4 , A 6 and AA 6 and A 2 , A 2 and A 3 , A 2 and A 4 , A 6 and A 5 , A 3 and A, and A 5 and A 1 , wherein each group in the combination is bonded to each other to form a 5-membered or 6-membered group.
  • a compound that forms a member ring is a compound that forms a member ring.
  • R 1 is a hydrogen atom, a chlorine atom, or a hydroxyl group
  • X "X 2 is an ethylene group, A 6 and A 3 , A 6 and A 4 , A 6 and AA 6 and A 2 , A 2 and A 3 , a 2 and a 4, a 6 and a 5, a 3 and a 1
  • Re is selected from the group consisting of a 5 and a 1, Zureka one or more combinations , A compound in which each group in the combination is bonded to each other to form a 5-membered ring.
  • R 1 is a hydrogen atom or a hydroxyl group
  • X 2 is an ethylene group, ⁇ 6 and ⁇ 3 , ⁇ 6 and ⁇ 4 , ⁇ 6 and ⁇ ⁇ 6 and ⁇ 2 , ⁇ 2 and ⁇ 3 , Alpha 2 and Alpha 4, Alpha 6 and Alpha 5, in one or more combinations one selected from Alpha 3 and Alpha and Alpha 5 and the group consisting of Alpha 1, each of the groups in the combination, combined with each other 5 A compound that forms a member ring.
  • R 1 is a hydrogen atom
  • ⁇ 2 is an ethylene group
  • ⁇ 6 and ⁇ 3 ⁇ 6 and A 4 , A 6 and AA 6 and A 2 , A 2 and A 3 , A 2 and
  • each group in the combination is bonded to each other to form 5 A compound forming a member ring.
  • R 1 is hydroxyl group, ⁇ ⁇ '.
  • ⁇ 2 is ethylene group, Alpha 6 and Alpha 3, Alpha 6 and A 4, A 6 and A 1, A 6 and A 2, A 2 and A 3, A 2. and a 4, a 6 and a 5, a 3 and a 1, in one or more combinations any one selected from the group consisting ⁇ Pi a 5 and a 1, each of the groups in so that combination may each Compounds that combine to form a 5-membered ring.
  • R 1 is a hydrogen atom, a chlorine atom, or a hydroxyl group
  • X '.X 2 is ethylene group, Alpha [delta] and Alpha 3, Alpha 6 and Alpha 4, Alpha 6 and A 1 A 6 and A 2, A 2 And A 3 , A 2 and A 4 , A 6 and A 5 , A 3 and A 1 , and A 5 and A 1 , wherein each group in the combination is A compound that is bonded to each other to form a 6-membered ring.
  • R 1 is a hydrogen atom or a hydroxyl group, ⁇ ⁇ '.
  • ⁇ 2 is an ethylene group, A 6 and A 3 , A 6 and A 4 , A 6 and AA 6 and A 2 , A 2 and A 3 , in one or more combinations or selected from a 2 and a 4, a 6 and a 5, a 3 and a and a 5 and the group consisting of a 1, each of the groups in the combination, combined with each other 6 A compound that forms a member ring.
  • R 1 is a hydrogen atom
  • X′ is an ethylene group
  • R 1 is a hydroxyl group
  • ⁇ ⁇ ⁇ ' ⁇ 2 is an ethylene group
  • R 1 is a hydrogen atom, a chlorine atom, or a hydroxyl group
  • X ⁇ 'X 2 is an ethylene group
  • the formula (2) part is the formula (2-1), the formula (2-2), the formula (2-3) ), Equation (2-4 t), Equation
  • R 1 is a hydrogen atom or a hydroxyl group
  • XX 2 is an ethylene group
  • the formula (2) part is the formula (2-1), the formula (2-2), the formula (2-3), the formula (2-3) — 4—t), Equation (2—4—c), Equation (2_5_t), Equation (2—5—c), Equation (2—6—t), or Equation (2—6—c) Compound.
  • R 1 is a hydrogen atom
  • X ⁇ . 'X 2 is an ethylene group
  • the formula (2) part is the formula (2-1), the formula (2-2), the formula (2-3), the formula (2_4_ t), equation (2-4-c), equation (2-5-t), equation (2-5-c;), equation (2-6-t), or equation (2-6-c)
  • R 1 is a hydroxyl group, ⁇ ⁇ '. ⁇ 2 is an ethylene group, and the formula (2) is replaced by the formula (2-1), the formula (2-2), the formula (2-3), the formula (2-3) 4—t), Equation (2—4—c), Equation (2—5—t), Equation (2—5—c), Equation (2—6—t), or Equation (2—6—c) Compound represented by.
  • R 1 is a hydrogen atom, a chlorine atom, or a hydroxyl group
  • X ⁇ 'X 2 is an ethylene group
  • the formula (2) part is a formula (2-1), a formula (2-2), a formula (2-4) — T) or a compound represented by the formula (2-4-c).
  • R 1 is a hydrogen atom or a hydroxyl group
  • X 2 is an ethylene group
  • the formula (2) part is the formula (2-1), the formula (2-2), the formula (2-4_t) ) Or the formula (2-4_c) Compound.
  • R 1 is a hydrogen atom, X ⁇ X 2 is an ethylene group, and the formula (2) part is the formula (2-1), the formula (2-2), the formula (2-2-t), or the formula (2) 2—41
  • R 1 is a hydroxyl group, XX 2 is an ethylene group, and the formula (2) moiety is a group represented by the formula (2-1), the formula (2-2), the formula (2-4-t), or the formula (2-4 —
  • R 1 is a hydrogen atom, a chlorine atom, or a hydroxyl group
  • X ⁇ 'X 2 is an ethylene group
  • the formula (2) part is a formula (2-1), a formula (2-2), a formula (2-3) ), Equation (2—4—t), Equation (2—4—c), Equation (2—5—t), Equation (2—5—c), Equation (2—6—t), or Equation (
  • a 61 is a hydrogen atom, a lower alkyl group, an aralkyl group, a lower alkyl group substituted with a propyloxyl group, a lower alkyl group substituted with an aminocarbonyl group, or a cyano group.
  • a substituted lower alkyl group, a lower alkyl group substituted with a hydroxyl group, a lower alkyl group substituted with a lower alkoxy group, or a lower alkyl group substituted with an amino group and further represented by the formulas (2_4_t) and ( If expressed by 2—4—c), equation (2—5—t), equation (2—5—c), equation (2—6—t), or equation (2—6—c),
  • a 6 is a hydrogen atom or a lower alkyl group
  • a 61 is a lower alkyl group whose terminal is substituted with N (A 7 ) (-X 3 -A 71 ), and a compound having the same combination as described above is also a preferred example.
  • R 1 is a hydrogen atom or a hydroxyl group
  • X′.X 2 is an ethylene group
  • the formula (2) part is a formula (2-1), a formula (2-2), a formula (2-3), a formula (2—4—t), Equation (2—4—c), Equation (2—5—t), Equation (2—5—c), Equation (2—6—t), or Equation (2—6) -C) wherein A 61 is a hydrogen atom, a lower alkyl group, an aralkyl group, a lower alkyl group substituted with a carboxy group, a lower alkyl group substituted with a cyano group, or a lower alkyl substituted with a hydroxyl group.
  • a 6 is a hydrogen atom Or a compound that is a lower alkyl group Note that A 61 is terminated at N (A 7 ) A lower alkyl group substituted with (—X 3 —A 71 ), and a compound having the same combination as described above is also a preferred example.
  • R 1 is a hydrogen atom
  • XX 2 is an ethylene group
  • the formula (2) is represented by the formula (2-11), the formula (2-2), the formula (2-3), the formula (2-4-t) ), Equation (2-4-c), Equation (2-5-t), Equation (2-5-c), Equation (2-6-t), or Equation (2-6-c)
  • a 61 is substituted with a hydrogen atom, a lower alkyl group, an aralkyl group, a lower alkyl group substituted with a carboxyl group, a lower alkyl group substituted with a cyano group, a lower alkyl group substituted with a hydroxyl group, or a lower alkoxy group.
  • R 1 is a hydroxyl group
  • X ⁇ X 2 is an ethylene group
  • the formula (2) part is a formula (2-1), a formula (2-2), a formula (2-3), a formula (2_4-t) , formula (2-4-c), formula (2-5-t), the formula (2- 5_c), represented by the formula (2-6- t), or formula (2- 6- c)
  • a 61 Is a hydrogen atom, a lower alkyl group, an aralkyl group, a lower alkyl group substituted by a carboxyl group, a lower alkyl group substituted by a cyano group, a lower alkyl group substituted by a hydroxyl group, a lower alkyl substituted by a lower alkoxy group
  • R 1 is a hydrogen atom, a chlorine atom, or a hydroxyl group
  • X "X 2 is an ethylene group
  • Equation (2) is replaced by Equation (2-1), Equation (2-2), Equation (2-3), Equation (2-4-t), Equation (2-4_c), Equation (2-5) t), Formula (2-5-c), Formula (2-6-t), or Formula (2-6-c), wherein A 61 is a hydrogen atom, a lower alkyl group, an aralkyl group, A lower alkyl group substituted with a cyano group, a lower alkyl group substituted with a hydroxyl group, a lower alkyl group substituted with a lower alkoxy group, a lower alkyl group substituted with an amino group, or A lower alkyl group substituted by an aminocarbonyl group, and further represented by the following formulas (2-4-1t), (2-4-c), (2-5-t), (2-5-t), When represented by the formula (2-6-t) or the formula (2-6-c),
  • R 1 is a hydrogen atom or a hydroxyl group, ⁇ ⁇ '.
  • ⁇ 2 is an ethylene group
  • the formula (2) part is a formula (2-1), a formula (2-2), a formula (2-3), Equation (2—4—t), Equation (2—4—c), Equation (2—5—t), Equation (2—5—c), Equation (2—6—t), or Equation (2— 6-c), wherein A 61 is a hydrogen atom, a lower alkyl group, an aralkyl group, a lower alkyl group substituted with a carboxy group, a lower alkyl group substituted with a cyano group, or a lower group substituted with a hydroxyl group.
  • compound a 6 is hydrogen atom, or a methyl group
  • a 61 is a lower alkyl group substituted with N (A 7 ) (one X 3 —A 71 ) at the terminal, and other preferred compounds include the same combination as described above.
  • R 1 is a hydrogen atom
  • X 2 is an ethylene group
  • the formula (2) part is the formula (2-1), the formula (2-2), the formula (2-3), the formula (2-3) — 4—t), Equation (2—4—c), Equation (2—5—t), Equation (2—5—c), Equation (2—6—t), or Equation (2—6—c)
  • a 61 is substituted with a hydrogen atom, a lower alkyl group, an aralkyl group, or a carboxyl group.
  • a lower alkyl group, a lower alkyl group substituted with a cyano group, a lower alkyl group substituted with a hydroxyl group, a lower alkyl group substituted with a lower alkoxy group, a lower alkyl group substituted with an amino group, or an aminocarbonyl group Is a lower alkyl group substituted by the following formula (2-4-t) ⁇ formula (2-4-c), formula (2-5-t), formula (2-5-c), formula (2-5-c) — 6— t) or a compound represented by the formula (2-6—c), wherein A 6 is a hydrogen atom or a methyl group.
  • a 61 is preferably a lower alkyl group substituted with N (A 7 ) (— X 3 —A 71 ), and other compounds having the same combination as described above are also preferred examples.
  • R 1 is a hydroxyl group
  • X "X 2 is an ethylene group
  • the formula (2) is represented by the formula (2-1), the formula (2-2), the formula (2-3), the formula (2-4-4) t), Equation (2-4-c), Equation (2-5-t), Equation (2-5-c), Equation (2-6-t), or Equation (2-6-c)
  • a 61 is substituted with a hydrogen atom, a lower alkyl group, an aralkyl group, a lower alkyl group substituted with a carboxyl group, a lower alkyl group substituted with a cyano group, a lower alkyl group substituted with a hydroxyl group, or a lower alkoxy group
  • R 1 is a hydrogen atom, a chlorine atom, or a hydroxyl group
  • X 2 is an ethylene group
  • the formula (2) part is a formula (2-1), a formula (2-2), a formula (2-3) ), Equation (2—4—t), Equation (2—4—c), Equation (2—5—t), Equation (2_5_c), Equation (2—6—t), or Equation (2-6
  • a 61 is a hydrogen atom, a lower alkyl group, an aralkyl group, a lower alkyl group substituted with a hydroxy group, a lower alkyl group substituted with a cyano group, a lower alkyl group substituted with a hydroxyl group, A lower alkyl group substituted with a lower alkoxy group, a lower alkyl group substituted with an amino group, or an aminocarbonyl group Is a substituted lower alkyl group, and further has the formula (2-4-1t), the formula (2-4-c
  • R 1 is a hydrogen atom or a hydroxyl group
  • X ⁇ . 'X 2 is an ethylene group
  • the formula (2) part is a formula (2-1), a formula (2-2), a formula (2-3), Equation (2—4_t), Equation (2—4—c), Equation (2—5—t), Equation (2_5—c), Equation (2—6—t), or Equation (2—6—c
  • a 61 is a hydrogen atom, a lower alkyl group, an aralkyl group, a lower alkyl group substituted with a carboxy group, a lower alkyl group substituted with a cyano group, a lower alkyl group substituted with a hydroxyl group, A lower alkyl group substituted with a lower alkoxy group, a lower alkyl group substituted with an amino group, or a lower alkyl group substituted with an aminocarbonyl group, and further represented by the formula (2-4-t) or the formula (2— 4-c;), Formula (2-5
  • R 1 is a hydrogen atom
  • X′.X 2 is an ethylene group
  • the formula (2) part is the formula (2-1), the formula (2-2), the formula (2-3), the formula (2— 4-t), Equation (2-4-c), Equation (2-5-t), Equation (2-5-c), Equation (2-6-t), or Equation (2-6_c)
  • a 61 is substituted with a hydrogen atom, a lower alkyl group, an aralkyl group, a lower alkyl group substituted with a carboxyl group, a lower alkyl group substituted with a cyano group, a lower alkyl group substituted with a hydroxyl group, or a lower alkoxy group Or a lower alkyl group substituted with an amino group or a lower alkyl group substituted with an aminocarbonyl group, and further represented by the formulas (2-4-t), (2-4-c), is - (c 2- 5), the formula (2- 6- t), or of the formula (2- 6- c),
  • R 1 is a hydroxyl group
  • X′.X 2 is an ethylene group
  • the formula (2) part is the formula (2-1), the formula (2-2), the formula (2-3), the formula (2-4) - t), the formula (2- 4_c), formula (2- 5- t), is represented by the formula (2- 5_c), formula (2- 6_ t), or formula (2- 6- c)
  • R 1 is a hydrogen atom, a chlorine atom, or a hydroxyl group
  • X ⁇ . 'X 2 is an ethylene group
  • the formula (2) part is a formula (2-1), a formula (2-2), a formula (2-2) 4_t) or a formula (2-4-c), wherein A 61 is a hydrogen atom, a lower alkyl group, an aralkyl group, a lower alkyl group substituted with a carboxyl group, a lower alkyl group substituted with a cyano group, A lower alkyl group substituted with a hydroxyl group, a lower alkyl group substituted with a lower alkoxy group, a lower alkyl group substituted with an amino group, or a lower alkyl group substituted with an aminocarbonyl group; — A compound in which A 6 is a hydrogen atom or a lower alkyl group when represented by formula (2-4-c). Note that A 61 is a lower alkyl group whose terminal is substituted
  • R 1 is a hydrogen atom or a hydroxyl group
  • X .'X 2 is an ethylene group
  • the formula (2) part is a formula (2-1), a formula (2-2), a formula (2-4-t)
  • a 61 is substituted with a hydrogen atom, a lower alkyl group, an aralkyl group, or a carboxyl group.
  • a lower alkyl group substituted with a cyano group, a lower alkyl group substituted with a hydroxyl group, a lower alkyl group substituted with a lower alkoxy group, a lower alkyl group substituted with an amino group, or aminocarbonyl Compounds represented by the formula (2-4-t) or the formula (2-4-c), wherein A 6 is a hydrogen atom or a lower alkyl group; .
  • a 61 is a lower alkyl group substituted with N (A 7 ) (one X 3 —A 71 ) at the terminal, and a compound having the same combination as described above is also a preferred example.
  • R 1 is a hydrogen atom, ⁇ ⁇ '. ⁇ 2 is an ethylene group
  • the formula (2) part is a formula (2-1), a formula (2-2), a formula (2-4_t), or Represented by the formula (2-4-c), wherein A 61 is substituted with a hydrogen atom, a lower alkyl group, an aralkyl group, a lower alkyl group substituted with a carboxyl group, a lower alkyl group substituted with a cyano group, or a hydroxyl group
  • a 61 is terminally N (A 7) (one X
  • R 1 is a hydroxyl group, ⁇ ⁇ '. ⁇ 2 is an ethylene group
  • the formula (2) part is a formula (2-1), a formula (2-2), a formula (2-4-t), or a formula Represented by (2-4-c), wherein A 61 is substituted by a hydrogen atom, a lower alkyl group, an aralkyl group, a lower alkyl group substituted by a carboxyl group, a lower alkyl group substituted by a cyano group, or a hydroxyl group
  • a 61 is a lower alkyl group substituted with N (A 7 ) (one X 3 —A 7 ′) at the terminal, and other preferable examples include compounds in the same combination as described above.
  • R 1 is a hydrogen atom, a chlorine atom, or a hydroxyl group
  • X "X 2 is an ethylene group
  • the formula (2) part is a formula (2-1), a formula (2-2), a formula (2-4_t
  • a 61 is a hydrogen atom, a lower alkyl group, an aralkyl group, a lower alkyl group substituted with a carboxyl group, a lower alkyl group substituted with a cyano group, or a hydroxyl group represented by the formula (2-4-c).
  • R 1 is a hydrogen atom or a hydroxyl group
  • X 1 ... 2 is an ethylene group
  • the formula (2) part is a formula (2-1), a formula (2-2), a formula (2-4-t), Or a compound represented by the formula (2-4-c), wherein A 61 is substituted with a hydrogen atom, a lower alkyl group, an aralkyl group, a lower alkyl group substituted with a carboxyl group, a lower alkyl group substituted with a cyano group, or a hydroxyl group.
  • a 61 is a lower alkyl group whose terminal is substituted with N (A 7 ) (— X 3 -A 71 ), and other preferred examples include compounds in the same combination as described above.
  • R 1 is a hydrogen atom
  • X′.X 2 is an ethylene group
  • the formula (2) part is the formula (2 ⁇ 1), the formula (2 ⁇ 2), the formula (2 ⁇ 4 ⁇ t), or the formula Represented by (2-4-c)
  • a 61 is a hydrogen atom, a lower alkyl group, an aralkyl group, a lower alkyl group substituted with a carboxyl group, a lower alkyl group substituted with a cyano group, or a lower group substituted with a hydroxyl group
  • a 6 is a hydrogen atom, Or a compound which is a methyl group. Note that A 61 is a lower alkyl group substituted with N (A 7 ).
  • R 1 is a hydroxyl group
  • X′.X 2 is an ethylene group
  • the formula (2) part is the formula (2-1), the formula (2-2), the formula (2-4-t), or the formula (2
  • a 61 is a hydrogen atom, a lower alkyl group, an aralkyl group, a lower alkyl group substituted with a carboxyl group, a lower alkyl group substituted with a cyano group, or a lower group substituted with a hydroxyl group.
  • a 61 is a lower alkyl group substituted with N (A 7 ) (— X 3 —A 71 ) at the terminal, and a compound having the same combination as described above is also a preferred example.
  • R 1 is a hydrogen atom, a chlorine atom, or a hydroxyl group
  • X ⁇ X 2 is an ethylene group
  • the formula (2) part is a formula (2-1), a formula (2-2), a formula (2-4-) t) or the formula (2-4-c)
  • a 61 is a hydrogen atom, a lower alkyl group, an aralkyl group, a lower alkyl group substituted with a carboxyl group, a lower alkyl group substituted with a cyano group, a hydroxyl group A lower alkyl group substituted with a lower alkoxy group, a lower alkyl group substituted with an amino group, or a lower alkyl group substituted with an amino group; 4_t) or a compound represented by the formula (2-4-c), wherein A 6 is a hydrogen atom.
  • a 61 is preferably a lower alkyl group substituted with N (A 7 ) (one X 3 —A 71 ), and the other
  • R 1 is a hydrogen atom or a hydroxyl group
  • X ⁇ X 2 is an ethylene group
  • the formula (2) part is the formula (2-1), the formula (2-2), the formula (2-4-t), Or a compound represented by the formula (2-4-1c), wherein A 61 is substituted with a hydrogen atom, a lower alkyl group, an aralkyl group, a lower alkyl group substituted with a carboxyl group, a lower alkyl group substituted with a cyano group, or a hydroxyl group.
  • a 61 is a lower alkyl group substituted with N (A 7 ) (one X 3 —A 71 ) at the terminal, and compounds having the same combination as described above are also preferred.
  • R 1 is a hydrogen atom
  • X ⁇ 'X 2 is an ethylene group
  • the formula (2) part is the formula (2-1), the formula (2-2), the formula (2-4-t), or the formula Represented by (2-4-c)
  • a 61 is a hydrogen atom, a lower alkyl group, an aralkyl group, a lower alkyl group substituted with a carboxyl group, a lower alkyl group substituted with a cyano group, or a lower group substituted with a hydroxyl group
  • a 61 is a lower alkyl group whose terminal is substituted with N (A 7 ) (— X 3
  • R 1 is a hydroxyl group, ⁇ ⁇ '. ⁇ 2 is an ethylene group, and the formula (2) part is the formula (2_1), the formula (2-2), the formula (2-4-t), or the formula ( Where A 61 is hydrogen atom, lower alkyl group, aralkyl group, lower alkyl group substituted by carboxyl group, lower alkyl group substituted by cyano group, lower alkyl group substituted by hydroxyl group.
  • a 61 is a lower alkyl group substituted with N (A 7 ) (-X 3 —A 71 ) at the terminal, and the other compounds in the same combination as described above are also preferred examples.
  • R 1 is a hydrogen atom, a chlorine atom, or a hydroxyl group
  • X "X 2 is an ethylene group
  • the formula (2) is represented by the formula (2-1), the formula (2-2), the formula (2-4-t), or the formula (2_4—c), wherein A 61 is a hydrogen atom
  • the compound wherein A 6 is a hydrogen atom, a lower alkyl group, or an aralkyl group.
  • R 1 is a hydrogen atom or a hydroxyl group, ⁇ ⁇ '. ⁇ 2 is an ethylene group, and the formula (2) part is represented by the formula (2-1), the formula (2-2), the formula (2-4-) t) or represented by the formula (2-4-1c), A 61 is a hydrogen atom, and further represented by the formula (2-4-t) or the formula (2-4-c), The compound wherein A 6 is a hydrogen atom or a lower alkyl group.
  • R 1 is a hydrogen atom
  • X′.X 2 is an ethylene group
  • the formula (2) part is a formula (2-1), a formula (2-2), a formula (2-4-t), or a formula
  • a 61 is a hydrogen atom represented by (2-4-c), and further represented by the formula (2-4-1t) or the formula (2-4-c)
  • a 6 is a hydrogen atom, Or a compound which is a lower alkyl group.
  • R 1 is a hydroxyl group
  • X′.X 2 is an ethylene group
  • the formula (2) part is the formula (2 ⁇ 1), the formula (2-2), the formula (2-4-t), or the formula (2
  • a 61 is a hydrogen atom and represented by the formula (2-4-t) or the formula (2-4-c)
  • a 6 represents a hydrogen atom, Or a compound which is a lower alkyl group.
  • R 1 is a hydrogen atom, a chlorine atom, or a hydroxyl group
  • X.'X 2 is an ethylene group
  • the formula (2) part is a formula (2-1), a formula (2-2), a formula (2-4) (A) t) or (2-4-c), where A 61 is a lower alkyl group and further represented by the formula (2-4i t) or (2-4-c) A compound wherein A 6 is a hydrogen atom or a lower alkyl group.
  • R 1 is a hydrogen atom or a hydroxyl group
  • X ⁇ X 2 is an ethylene group
  • the formula (2) part is a formula (2-1), a formula (2-2), a formula (2-4-t) Or A 61 when A 61 is a lower alkyl group and further represented by the formula (2-4-t) or the formula (2-4-c), A compound in which 6 is a hydrogen atom or a lower alkyl group.
  • R 1 is a hydrogen atom
  • X′.X 2 is an ethylene group
  • the formula (2) part is a formula (2-1), a formula (2-2), a formula (2-4-1;), or is represented by the formula (2- 4- c)
  • ⁇ 61 is A compound which is a lower alkyl group, and when represented by the formula (2-4-t) or the formula (2-4-c),
  • a 6 is a hydrogen atom or a lower alkyl group.
  • R 1 is a hydroxyl group
  • ⁇ ⁇ ' ⁇ 2 is an ethylene group
  • the formula (2) is a group represented by the formula (2-1), the formula (2-2), the formula (2-2-t), or the formula (
  • a 61 is a lower alkyl group and represented by the formula (2-4-t) or the formula (2-4-c)
  • a 6 represents a hydrogen atom Or a compound which is a lower alkyl group.
  • R 1 is a hydrogen atom, a chlorine atom, or a hydroxyl group
  • X .'X 2 is an ethylene group
  • the formula (2) part is a formula (2-1), a formula (2-2), a formula (2-4)
  • A) t is represented by the formula (2-4-c), or
  • a 61 is an aralkyl group, and further represented by the formula (2-4-t) or the formula (2-4-4c), A compound wherein A 6 is a hydrogen atom or a lower alkyl group.
  • R 1 is a hydrogen atom or a hydroxyl group
  • ⁇ ⁇ ' ⁇ 2 is an ethylene group
  • the formula (2) part is the formula (2-1), the formula (2-2), the formula (2-4-t) ) Or represented by the formula (2-4-c)
  • a 61 is an aralkyl group, and further represented by the formula (2-4-t) or the formula (2-4-c),
  • R 1 is a hydrogen atom
  • X′.X 2 is an ethylene group
  • the formula (2) part is a formula (2-1), a formula (2-2), a formula (2-4-t), or a formula
  • a 61 is an aralkyl group represented by (2-4_c) and further represented by the formula (2-4-t) or the formula (2-4-c)
  • a 6 is a hydrogen atom, or Compounds that are lower alkyl groups.
  • R 1 is a hydroxyl group, ⁇ ⁇ '. ⁇ 2 is an ethylene group, and the formula (2) is represented by the formula (2-1), the formula (2-2), the formula (2-4-t), or the formula In the case where A 61 is an aralkyl group and represented by the formula (2-4-t;) or the formula (2-4-c), A 6 represents hydrogen A compound that is an atom or a lower alkyl group.
  • R 1 is a hydrogen atom, a chlorine atom, or a hydroxyl group
  • X ⁇ X 2 is an ethylene group
  • the formula (2) part is a formula (2-1), a formula (2-2), a formula (2-4-) t) or a formula (2-4-c), wherein A 61 is a lower alkyl group substituted with a carboxyl group, and further a formula (2-4-t) or a formula (2-4-c) ))
  • a 6 is a hydrogen atom or a lower alkyl group.
  • R 1 is a hydrogen atom or a hydroxyl group
  • ⁇ ⁇ ' ⁇ 2 is an ethylene group
  • the formula (2) part is the formula (2-1), the formula (2-2), the formula (2-2-t) ) Or a formula (2-4-c), wherein A 61 is a lower alkyl group substituted with a carboxyl group, and further a formula (2-4-t) or a formula (2-4-c) If in represented, a 6 is hydrogen atom, or a compound that is lower alk kill group.
  • R 1 is a hydrogen atom, ⁇ ⁇ '. ⁇ 2 is an ethylene group, and the formula (2) part is the formula (2-1), the formula (2-2), the formula (2-4-t), or Wherein A 61 is a lower alkyl group substituted with a carboxyl group, and further represented by the formula (2-4-1t) or the formula (2-4-1c) In which A 6 is a hydrogen atom or a lower alkyl group.
  • R 1 is a hydroxyl group, X ⁇ '.
  • X 2 is an ethylene group
  • the formula (2) part is the formula (2-1), the formula (2-2), the formula (2-4-t), or the formula Wherein A 61 is a lower alkyl group substituted with a carboxyl group, and further represented by the formula (2-4-t) or the formula (2-14-1c)
  • the compound wherein A 6 is a hydrogen atom or a lower alkyl group.
  • R 1 is a hydrogen atom, a chlorine atom, or a hydroxyl group
  • X 2 is an ethylene group
  • the formula (2) part is a formula (2-1), a formula (2-2), a formula (2-4) — T) or the formula (2-4-c), wherein A 61 is a lower alkyl group substituted with a cyano group, and further represented by the formula (2-141t) or the formula (2-4-c) ))
  • a 6 is a hydrogen atom or a lower alkyl group.
  • R 1 is a hydrogen atom or a hydroxyl group
  • X ⁇ 'X 2 is an ethylene group
  • the formula (2) part is a formula (2-1), a formula (2-2), a formula (2-4-t) ) Or a formula (2-4-c), wherein A 61 is a lower alkyl group substituted with a cyano group, and further a formula (2-4-t) or a formula (2-4-c)
  • a 6 is a compound wherein A 6 is a hydrogen atom or a lower alkyl group.
  • R 1 is a hydrogen atom
  • X′.X 2 is an ethylene group
  • the formula (2) part is a formula (2-1), a formula (2-2), a formula (2-4-t), or
  • a 61 is a lower alkyl group substituted with a cyano group, represented by the formula (2-4-c), and further represented by the formula (2-4-t) or the formula (2 — A compound represented by 4 _ c) wherein A 6 is a hydrogen atom or a lower alkyl group.
  • R 1 is a hydroxyl group
  • XX 2 is an ethylene group
  • the formula (2) moiety is a group represented by the formula (2-1), the formula (2-2), the formula (2-4-t), or the formula (2-4) —
  • a 61 is a lower alkyl group substituted with a cyano group and further represented by the formula (2-4-t) or the formula (2-4-1 c)
  • a 6 represents A compound that is a hydrogen atom or a lower alkyl group.
  • R 1 is a hydrogen atom, a chlorine atom, or a hydroxyl group
  • X "X 2 is an ethylene group
  • the formula (2) part is a formula (2-1), a formula (2-2), a formula (2-4-4) t), or represented by the formula (2-4-c)
  • a lower alkyl group a 6 1 has been substituted with a hydroxyl group, further formula (2 one 4 _ t), or formula (2-4-c) If in represented, a 6 is hydrogen atom, or a compound which is a lower ⁇ alkyl group.
  • R 1 is a hydrogen atom or a hydroxyl group
  • X "X 2 is an ethylene group
  • the formula (2) part is the formula (2-1), the formula (2-2), the formula (2-4-t)
  • a 61 is a lower alkyl group substituted by a hydroxyl group, and A 61 is a lower alkyl group substituted with a hydroxyl group; and A 61 is a lower alkyl group substituted with a hydroxyl group.
  • a 6 is a hydrogen atom or a lower alkyl group.
  • R 1 is a hydrogen atom, ⁇ ⁇ '. ⁇ 2 is an ethylene group, and the formula (2) part is the formula (2-1), the formula (2-2), the formula (2-4-t), or is represented by the formula (2-4-c), a lower alkyl group a 6 1 has been substituted with a hydroxyl group, further formula (2-4-t), or the formula - represented by (2 4-c) In this case, the compound wherein A 6 is a hydrogen atom or a lower alkyl group.
  • R 1 is a hydroxyl group
  • XX 2 is an ethylene group
  • the formula (2) moiety is a group represented by the formula (2-1), the formula (2-2), the formula (2-4-t), or the formula (2-4 - is represented by c)
  • a lower alkyl group a 6 1 has been substituted with a hydroxyl group, further formula (2-4-t), or of the formula (2- 4 _ c)
  • a 6 is A compound that is a hydrogen atom or a lower alkyl group.
  • R 1 is a hydrogen atom, a chlorine atom, or a hydroxyl group
  • X 2 is an ethylene group
  • the formula (2) part is a formula (2-1), a formula (2-2), a formula (2-4) - :), or is represented by formula (2-4 one c), a lower alkyl group a 6 1 is substituted by a lower alkoxy group, et al in the formula is (2-4-t), or formula (2 — 4— c) when A 6 is a hydrogen atom, Or a compound which is a lower alkyl group.
  • R 1 is a hydrogen atom or a hydroxyl group, X ⁇ '.
  • X 2 is an ethylene group
  • the formula (2) part is represented by the formula (2-1), the formula (2-2), the formula (2-4-) t) or a formula (2-4-1c), wherein A 61 is a lower alkyl group substituted with a lower alkoxy group, and further a formula (2_4_t) or a formula (2-4-c) If in represented, a 6 is hydrogen atom, or a compound which is a lower ⁇ alkyl group.
  • R 1 is a hydrogen atom, X ⁇ '.
  • X 2 is an ethylene group
  • the formula (2) part is the formula (2-1), the formula (2-2), the formula (2-4-t), or Wherein A 61 is a lower alkyl group substituted by a lower alkoxy group, and further represented by the formula (2-4-t) or the formula (2-4_c) In this case, the compound in which A 6 is a hydrogen atom or a lower alkyl group.
  • R 1 is a hydroxyl group
  • XX 2 is an ethylene group
  • the formula (2) moiety is a group represented by the formula (2-1), the formula (2-2), the formula (2-4-t), or the formula (2-4 —
  • a 61 is a lower alkyl group substituted by a lower alkoxy group and further represented by the formula (2-4-1t) or the formula (2-4-c)
  • 6 is a hydrogen atom or a lower alkyl group
  • R 1 is a hydrogen atom, a chlorine atom, or a hydroxyl group
  • X "X 2 is an ethylene group
  • the formula (2) part is the formula (2-1), the formula (2-2), the formula (2-4_t ) Or a formula (2-4-c), wherein A 61 is a lower alkyl group substituted with an amino group, and further a compound represented by the formula (2-4-t) or the formula (2-4-c) When represented, the compound wherein A 6 is a hydrogen atom or a lower alkyl group.
  • R 1 is a hydrogen atom or a hydroxyl group
  • X ⁇ . 'X 2 is an ethylene group
  • the formula (2) part is the formula (2-1), the formula (2-2), the formula (2-4-4) t) or a formula (2-4-c), wherein A 61 is a lower alkyl group substituted with an amino group, and further a formula (2-4-t) or a formula (2-4-c) ))
  • a 6 is a hydrogen atom or a lower alkyl group.
  • R 1 is a hydrogen atom
  • XX 2 is an ethylene group
  • the formula (2) is a group represented by the formula (2— A) is a lower alkyl group represented by the formula (2-2), the formula (2-4-t), or the formula (2_4_c), wherein A 61 is substituted with an amino group, and further represented by the formula (2-4 — A compound wherein A 6 is a hydrogen atom or a lower alkyl group when represented by the formula (t) or the formula (214-c).
  • R 1 is a hydroxyl group
  • X′.X 2 is an ethylene group
  • the formula (2) is represented by the formula (2-1), the formula (2-2), the formula (2-2-1 t), or the formula (
  • a 61 is a lower alkyl group substituted with an amino group and further represented by the formula (2-4-t) or the formula (2-4-1c)
  • the compound wherein A 6 is a hydrogen atom or a lower alkyl group.
  • R 1 is a hydrogen atom, a chlorine atom, or a hydroxyl group
  • ⁇ ⁇ ' ⁇ 2 is an ethylene group
  • the formula (2) part is a formula (2-1), a formula (2-2), a formula (2-4)
  • A) is a lower alkyl group represented by the formula (2-4-c), wherein A 61 is a lower alkyl group substituted with N (A 7 ) (— X 3 —A 71 ), A compound wherein A 6 is a hydrogen atom or a lower alkyl group when represented by 2-4-t) or formula (2-4-c).
  • R 1 is a hydrogen atom or a hydroxyl group
  • X ⁇ . 'X 2 is an ethylene group
  • the formula (2) part is the formula (2-1), the formula (2-2), the formula (2-4-4) t) or a formula (2-4-1c), wherein A 61 is a lower alkyl group substituted with N (A 7 ) (—X 3 —A 71 ) 2-4_t) or a compound represented by the formula (2-4-c), wherein A 6 is a hydrogen atom or a lower alkyl group.
  • R 1 is a hydrogen atom
  • XX 2 is an ethylene group
  • the moiety of the formula (2) is represented by the formula (2-1), the formula (2-2), the formula (2-4-t), or the formula (2—
  • a 61 is a lower alkyl group substituted with N (A 7 ) (one X 3 —A 71 ), and further represented by the formula (2-4-t) or the formula (2 When represented by 2-4-c), the compound wherein A 6 is a hydrogen atom or a lower alkyl group.
  • R 1 is a hydroxyl group, X ⁇ '.
  • X 2 is an ethylene group
  • the formula (2) part is the formula (2-1), the formula (2-2), the formula (2-4-t), or the formula Wherein A 61 is a lower alkyl group having a terminal substituted with N (A 7 ) (-X 3 -A 71 ), and further represented by the formula (2 14-t), Or a compound represented by the formula (2-4-c), wherein A 6 is a hydrogen atom or a lower alkyl group.
  • R 1 is a hydrogen atom, a chlorine atom, or a hydroxyl group
  • X "X 2 is an ethylene group
  • the formula (2) part is a formula (2-1), a formula (2-2), a formula (2-4-) t), or represented by the formula (2-4 one c)
  • a lower alkyl group a 61 is substituted by a lower alkyl Cal 'Boniruamino group, further formula (2 4-t), or formula (2 — A compound in which A 6 is a hydrogen atom or a lower alkyl group when represented by c).
  • R 1 is a hydrogen atom or a hydroxyl group, ⁇ ⁇ '. ⁇ 2 is an ethylene group, and the formula (2) part is represented by the formula (2-1), the formula (2-2), the formula (2-4-) t) or a formula (2-4-c), wherein A 61 is a lower alkyl group substituted with a lower alkylcarbonylamino group, and further represented by the formula (2-4-0) or the formula (2-4 — The compound wherein A 6 is a hydrogen atom or a lower alkyl group when represented by c).
  • R 1 is a hydrogen atom
  • X′.X 2 is an ethylene group
  • the formula (2) part is a formula (2-1), a formula (2-2), a formula (2-4-t), or a formula Wherein A 61 is a lower alkyl group substituted with a lower alkylcarbonylamino group, and further represented by the formula (2-4-t) or the formula (2-4-c) When represented, the compound wherein A 6 is a hydrogen atom or a lower alkyl group.
  • R 1 is a hydroxyl group
  • X "X 2 is an ethylene group
  • the formula (2) is a group represented by the formula (2-1), the formula (2-2), the formula (2-4-t), or the formula (2 —
  • A is a lower alkyl group substituted with a lower alkylcarbonylamino group
  • a 61 is a group represented by the formula (2-4-t) or the formula (2-4-c) Wherein A 6 is a hydrogen atom or a lower alkyl group.
  • R 1 is a hydrogen atom, a chlorine atom, or a hydroxyl group
  • X is X 2 is an ethylene group
  • the formula (2) part is a formula (2-1), a formula (2-2), a formula (2_4—t ) Or formula (2-4-c), wherein A 61 is a lower alkyl group substituted with an aminocarbonyl group, and further represented by formula (2-4-1t) or formula (2-4-c) ))
  • a 6 is a hydrogen atom or a lower alkyl group.
  • R 1 is a hydrogen atom or a hydroxyl group
  • X′.X 2 is an ethylene group
  • the formula (2) part is the formula (2-1), the formula (2-2), the formula (2-2-t) ) Or the formula (2-4 4-c)
  • a 61 is a lower alkyl group substituted with an aminocarbonyl group, and when A 61 is represented by the formula (214-t) or (2-4-c), A 6 represents a hydrogen atom, Or a compound which is a lower alkyl group.
  • R 1 is a hydrogen atom
  • X ⁇ X 2 is an ethylene group
  • the formula (2) part is a formula (2-1), a formula (2-2), a formula (2-4_t), or a formula (2_4_
  • a 61 is a lower alkyl group substituted with an aminocarbonyl group and further represented by the formula (2-4-t) or the formula (2-4-c)
  • a 6 Is a hydrogen atom or a lower alkyl group.
  • R 1 is a hydroxyl group
  • ⁇ ⁇ ⁇ 2 is an ethylene group
  • the formula (2) is represented by the formula (2-1), the formula (2-2), the formula (2-4-t), or the formula (2 —
  • a 61 is a lower alkyl group substituted with an amino carbonyl group and further represented by the formula (2 -4-t) or the formula (2-4-c)
  • a compound wherein A 6 is a hydrogen atom or a lower alkyl group.
  • R 1 is a hydrogen atom, a chlorine atom, or a hydroxyl group
  • ⁇ ⁇ ' ⁇ 2 is an ethylene group
  • the formula (2) part is a formula (2-1), a formula (2-2), a formula (2-4) — T), or represented by the formula (2-4-1c)
  • a 61 is a hydrogen atom, and further represented by the formula (2-4-t) or the formula (2-4-1c), A compound wherein A 6 is a hydrogen atom or a methyl group.
  • R 1 is a hydrogen atom or a hydroxyl group
  • XX 2 is an ethylene group
  • the formula (2) part is the formula (2-1), the formula (2-2), the formula (2-4-t), or
  • a 61 is a hydrogen atom represented by the formula (2-4-c), and when represented by the formula (2-4_t) or the formula (2-4-c),
  • a 6 is a hydrogen atom Or a compound which is a methyl group.
  • R 1 is a hydrogen atom
  • X′.X 2 is an ethylene group
  • the formula (2) part is the formula (2-1), the formula (2-2), the formula (2-4_t), or the formula (2
  • a 61 is a hydrogen atom and is represented by the formula (2-4-1t) or the formula (2-4-c)
  • a 6 is a hydrogen atom, or A compound that is a methyl group.
  • R 1 is a hydroxyl group
  • X′.X 2 is an ethylene group
  • the formula (2) is represented by the formula (2-1), the formula (2-2), the formula (2-4-t), or the formula ( 2— 4— c) where A 61 is the hydrogen source A compound represented by the formula (2-4-t) or the formula (2-4-c), wherein A 6 is a hydrogen atom or a methyl group.
  • R 1 is a hydrogen atom, a chlorine atom, or a hydroxyl group
  • X "X 2 is an ethylene group
  • the formula (2) part is a formula (2-1), a formula (2-2), a formula (2-4-) t), or represented by the formula (2-4-c)
  • a 61 is a lower alkyl group, and further represented by the formula (2-4-t) or the formula (2-4-4-1c)
  • Ri is a hydrogen atom or a hydroxyl group
  • X′.X 2 is an ethylene group
  • the formula (2) part is a formula (2-1), a formula (2-1) 2-2), formula (2-4-t), or formula (2-4-c), wherein A 61 is a lower alkyl group, and further, formula (2-4-t) or formula (2 A compound in which A 6 is a hydrogen atom or a methyl group when represented by 2-4-c).
  • R 1 is a hydrogen atom
  • X ⁇ X 2 is an ethylene group
  • the formula (2) part is a formula (2-1), a formula (2-2), a formula (2-4-t), or a formula (2
  • a 61 is a lower alkyl group and is represented by the formula (2-4-t) or the formula (2-4-c)
  • a 6 represents a hydrogen atom, Or a compound which is a methyl group.
  • R 1 is a hydroxyl group
  • ⁇ ⁇ ' ⁇ 2 is an ethylene group
  • the formula (2) is replaced by the formula (2-1), the formula (2-2), the formula (2-4_t), or the formula (
  • a 61 is a lower alkyl group represented by the formula (2-4-1;) or the formula (2-4-0)
  • a 6 represents a hydrogen atom Or a compound which is a methyl group.
  • R 1 is a hydrogen atom, a chlorine atom, or a hydroxyl group, ⁇ ⁇ '.
  • ⁇ 2 is an ethylene group
  • the formula (2) part is a formula (2-1), a formula (2-2), a formula (2-2) 4—t) or Formula (2-4-c), where A 61 is an aralkyl group, and further represented by Formula (2-4-t) or Formula (2-4-c) A compound wherein A 6 is a hydrogen atom or a methyl group.
  • R 1 is a hydrogen atom or a hydroxyl group
  • X "X 2 is an ethylene group
  • the formula (2) part is the formula (2-1), the formula (2-2), the formula (2-4-t)
  • a 61 is an aralkyl group represented by the formula (2-4-c), and A is further represented by the formula (2-4-t) or the formula (2-4-c).
  • a compound in which 6 is a hydrogen atom or a methyl group.
  • R 1 is a hydrogen atom
  • XX 2 is an ethylene group
  • the formula (2) is a group represented by the formula (2— 1), Formula (2-2), Formula (2-4-t), or Formula (2-4-c), wherein A 61 is an aralkyl group, and further, Formula (2-4-t), Or a compound in which A 6 is a hydrogen atom or a methyl group when represented by the formula (2-4-C).
  • R 1 is a hydroxyl group
  • XX 2 is an ethylene group
  • the formula (2) moiety is a group represented by the formula (2-1), the formula (2-2), the formula (2-4-t), or the formula (2-4 —
  • a 61 is an aralkyl group and further represented by the formula (2-4-t) or the formula (2-4-c)
  • a 6 is a hydrogen atom or a methyl group
  • R 1 is a hydrogen atom, a chlorine atom, or a hydroxyl group
  • XX 2 is an ethylene group
  • the formula (2) part is a formula (2-1), a formula (2-2), a formula (2-4-t)
  • a 61 is a lower alkyl group substituted with a carboxyl group
  • a 61 is a lower alkyl group substituted with a carboxyl group.
  • a 6 is a hydrogen atom or a methyl group.
  • R 1 is a hydrogen atom or a hydroxyl group
  • XX 2 is an ethylene group
  • the formula (2) part is the formula (2-1), the formula (2-2), the formula (2-4-t), or
  • a 61 is a lower alkyl group substituted with a carboxyl group, and is further represented by the formula (2-4-t) or the formula (2-4-c).
  • R 1 is a hydrogen atom, X ⁇ '.
  • X 2 is an ethylene group
  • the formula (2) part is the formula (2-1), the formula (2-2), the formula (2-4-t), or Wherein A 61 is a lower alkyl group substituted with a carboxyl group, and further represented by the formula (2-4-1t) or the formula (2-4-c) In which A 6 is a hydrogen atom or a methyl group.
  • R 1 is a hydroxyl group
  • X′.X 2 is an ethylene group
  • the formula (2) is represented by the formula (2-1), the formula (2-2), the formula (2-4-t), or the formula (
  • a 61 is a lower alkyl group substituted with a carboxyl group and further represented by the formula (2-4-t) or the formula (2-141c)
  • a compound wherein A 6 is a hydrogen atom or a methyl group.
  • R 1 is a hydrogen atom, a chlorine atom, or a hydroxyl group
  • XX 2 is an ethylene group
  • Formula (2) is represented by the formula (2-1), the formula (2-2), the formula (2-4-t), or the formula (2-4-c), wherein A 61 is substituted with a cyano group.
  • R 1 is a hydrogen atom or a hydroxyl group
  • XX 2 is an ethylene group
  • the formula (2) part is the formula (2-1), the formula (2-2), the formula (2-4-t), or Wherein A 61 is a lower alkyl group substituted by a cyano group, and further represented by the formula (2-4-t) or the formula (2-4-c) In this case, the compound in which A 6 is a hydrogen atom or a methyl group.
  • R 1 is a hydrogen atom
  • X′.X 2 is an ethylene group
  • the formula (2) part is a formula (2-1), a formula (2-2), a formula (2-4-t;), or
  • a 61 is a lower alkyl group substituted with a cyano group, and further represented by the formula (2-4-t) or the formula (2-4-c)
  • the compound wherein A 6 is a hydrogen atom or a methyl group.
  • R 1 is a hydroxyl group
  • XX 2 is an ethylene group
  • the formula (2) moiety is a group represented by the formula (2-1), the formula (2-2), the formula (2-4-t), or the formula (2-4 —
  • a 61 is a lower alkyl group substituted with a cyano group and further represented by the formula (2-4-t) or the formula (2-4 c)
  • a 6 represents A compound that is a hydrogen atom or a methyl group.
  • R 1 is a hydrogen atom, a chlorine atom, or a hydroxyl group
  • X 2 is an ethylene group
  • the formula (2) part is a formula (2-1), a formula (2-2), a formula (2-4) — T) or represented by the formula (2-4-c), wherein A 61 is a lower alkyl group substituted by a hydroxyl group, and further represented by the formula (2—4—t) or the formula (2—4_c)
  • the compound wherein A 6 is a hydrogen atom or a methyl group.
  • R 1 is a hydrogen atom or a hydroxyl group
  • X ⁇ 'X 2 is an ethylene group
  • the formula (2) part is a formula (2-1), a formula (2-2), a formula (2-4-t) ) Or a formula (2-4-c), wherein A 61 is a lower alkyl group substituted with a hydroxyl group, and further a compound represented by the formula (2-4-t) or the formula (2-4-c) When represented, the compound in which A 6 is a hydrogen atom or a methyl group.
  • R 1 is a hydrogen atom, X ⁇ .
  • 'X 2 is an ethylene group
  • the formula (2) part is the formula (2-1), the formula (2-2), the formula (2-2-t), or
  • a 61 is a hydroxyl-substituted lower alkyl group represented by the formula (2-4-c) and further represented by the formula (2-4-1t) or the formula (2-14-1c)
  • R 1 is a hydroxyl group, ⁇ ⁇ '. ⁇ 2 is an ethylene group
  • the formula (2) is a group represented by the formula (2-1), the formula (2-2), the formula (2-2-1 t), or the formula
  • a 61 is a lower alkyl group substituted with a hydroxyl group and further represented by the formula (2-4-t) or the formula (2-4-c)
  • a compound wherein A 6 is a hydrogen atom or a methyl group.
  • R 1 is a hydrogen atom, a chlorine atom, or a hydroxyl group
  • X "X 2 is an ethylene group
  • the formula (2) part is a formula (2-1), a formula (2-2), a formula (2-4-) t) or a formula (2-4-c), wherein A 61 is a lower alkyl group substituted with a lower alkoxy group, and further a formula (2_4-t) or a formula (2-4-c) ))
  • a 6 is a hydrogen atom or a methyl group.
  • R 1 is a hydrogen atom or a hydroxyl group
  • X ⁇ 'X 2 is an ethylene group
  • the formula (2) part is a formula (2-1), a formula (2-2), a formula (2-4-t) ) Or the formula (2_4_c), wherein A 61 is a lower alkyl group substituted with a lower alkoxy group, and further represented by the formula (2-4_t) or the formula (2-4-4c)
  • a 6 is a hydrogen atom or a methyl group.
  • R 1 is a hydrogen atom
  • XX 2 is an ethylene group
  • the formula (2) is a group represented by the formula (2-1), the formula (2-2), the formula (2-4_t), or the formula (2-4) —
  • a 61 is a lower alkyl group substituted with a lower alkoxy group and represented by the formula (2-4-1t) or the formula (2-4-c)
  • a 6 Is a hydrogen atom or a methyl group.
  • R 1 is a hydroxyl group, X ⁇ '.
  • X 2 is an ethylene group
  • the formula (2) part is the formula (2-1), the formula (2-2), the formula (2-4-t), or the formula Wherein A 61 is a lower alkyl group substituted by a lower alkoxy group, and further represented by the formula (2-4-t) or the formula (2-4-c) In which A 6 is a hydrogen atom or a methyl group.
  • R 1 is a hydrogen atom, a chlorine atom, or a hydroxyl group
  • XX 2 is an ethylene group
  • the formula (2) part is a formula (2-1), a formula (2-2), a formula (2-4-t)
  • a 61 is a lower alkyl group substituted with an amino group, and further represented by formula (2-4_t) or (2-4-c) Wherein A 6 is a hydrogen atom or a methyl group.
  • R 1 is a hydrogen atom or a hydroxyl group
  • X .'X 2 is an ethylene group
  • the formula (2) is a group represented by the formulas (2-1), (2-2), and (2-4-t) ) Or a formula (2-4-c), wherein A 61 is a lower alkyl group substituted with an amino group, and further a formula (2-4-t) or a formula (2-4-c)
  • a 6 is a compound in which A 6 is a hydrogen atom or a methyl group.
  • R 1 is a hydrogen atom, X ⁇ '.
  • X 2 is an ethylene group
  • the formula (2) part is the formula (2-1), the formula (2-2), the formula (2-4-t), or
  • a 61 is a lower alkyl group substituted with an amino group represented by the formula (2-4-c), and further represented by the formula (2-4-1t) or the formula (214-c)
  • the compound wherein A 6 is a hydrogen atom or a methyl group.
  • R 1 is a hydroxyl group
  • XX 2 is an ethylene group
  • the formula (2) is represented by the formula (2-1), the formula (2_2), the formula (2_4_t), or the formula (2-4-c).
  • a 61 is a lower alkyl group substituted with an amino group, and when represented by the formula (2-4-t) or the formula (2-4-c), A 6 represents a hydrogen atom or methyl The compound that is a group.
  • R 1 is a hydrogen atom, a chlorine atom, or a hydroxyl group
  • XX 2 is an ethylene group
  • the formula (2) part is a formula (2-1), a formula (2-2), a formula (2-4-t)
  • a 61 is a lower alkyl group having a terminal substituted with N (A 7 ) (one X 3 —A 71 ), and further represented by the formula (2-4 — A compound wherein A 6 is a hydrogen atom or a methyl group when represented by t) or formula (2-4-c).
  • R 1 is a hydrogen atom or a hydroxyl group
  • X′.X 2 is an ethylene group
  • the formula (2) part is the formula (2-1), the formula (2-2), the formula (2-4-t) ) Or a formula (2-4-c), wherein A 61 is a lower alkyl group substituted with N (A 7 ) (—X 3 —A 71 ), and further represented by the formula (2 — 4— t) or the formula (2—4— c),
  • a 6 is hydrogen A compound that is an atom or a methyl group.
  • R 1 is a hydrogen atom
  • X ⁇ X 2 is an ethylene group
  • the formula (2) part is the formula (2-1), the formula (2-2), the formula (2_4-—, or the formula (2-4-1) is represented by c)
  • Alpha 61 is terminally ⁇ ( ⁇ 7)
  • - X 3 - is a lower alkyl group substituted with Alpha 71), further wherein (2-4-t), or formula (2 4- A compound represented by c), wherein A 6 is a hydrogen atom or a methyl group.
  • R 1 is a hydroxyl group, ⁇ ⁇ '. ⁇ 2 is an ethylene group
  • the formula (2) is represented by the formula (2-1), the formula (2-2), the formula (2-4-t), or the formula Wherein A 61 is a lower alkyl group having a terminal substituted with N (A 7 ) (one X 3 _A 71 ), and further represented by the formula (2 _4 one t) or the formula (2 When represented by 2-4-c), the compound wherein A 6 is a hydrogen atom or a methyl group.
  • R 1 is a hydrogen atom, a chlorine atom, or a hydroxyl group
  • ⁇ ⁇ ' ⁇ 2 is an ethylene group
  • the formula (2) part is a formula (2-1), a formula (2-2), a formula (2-4) — T) or a formula (2-4-c), wherein A 61 is a lower alkyl group substituted with a lower alkylcarbonylamino group, and further a formula (2-4-t) or a formula (2 A compound in which A 6 is a hydrogen atom or a methyl group when represented by 2-4-1 c).
  • R 1 is a hydrogen atom or a hydroxyl group, ⁇ 1 ⁇ : ⁇ 2 is an ethylene group, and the formula (2) part is a formula (2-1), a formula (2-2), a formula (2-2)
  • A- 61 is a lower alkyl group represented by the formula (2-4-t) or (2-4-c), wherein A 61 is a lower alkyl group substituted by a lower alkylcarbol-amino group, and When represented by (2-4-c), the compound wherein A 6 is a hydrogen atom or a methyl group.
  • R 1 is a hydrogen atom, X ⁇ '.
  • X 2 is an ethylene group
  • the formula (2) part is the formula (2-1), the formula (2-2), the formula (2-4-t), or
  • a 61 is a lower alkyl group substituted by a lower alkylcarbonylamino group represented by the formula (2-4_c), and further represented by the formula (2-4-t) or the formula (2-4-c)
  • the compound wherein A 6 is a hydrogen atom or a methyl group.
  • R 1 is a hydroxyl group, ⁇ ⁇ '. ⁇ 2 is an ethylene group, and the formula (2) is a group represented by the formula (2-1), A 61 is a lower alkyl group represented by the formula (2-2), the formula (2-4-1t), or the formula (2-4-c), wherein A 61 is substituted with a lower alkylcarboylamino group; (2-4-1 t) or a compound represented by the formula (2-4-c), wherein A 6 is a hydrogen atom or a methyl group.
  • R 1 is a hydrogen atom, a chlorine atom, or a hydroxyl group
  • X ⁇ 'X 2 is an ethylene group
  • the formula (2) part is a formula (2-1), a formula (2-2), a formula (2-4) — T) or formula (2-4-c), wherein A 61 is a lower alkyl group substituted with an aminocarbonyl group, and further represented by formula (2_4_t) or formula (2-4-c)
  • a 6 is a compound wherein A 6 is a hydrogen atom or a methyl group.
  • R 1 is a hydrogen atom or a hydroxyl group
  • X ⁇ 'X 2 is an ethylene group
  • the formula (2) part is the formula (2-1), the formula (2-2), the formula (2-4_t)
  • a 61 is a lower alkyl group substituted with an aminocarbonyl group, and further represented by the formula (2_4_t) or the formula (2-4-c).
  • the compound wherein A 6 is a hydrogen atom or a methyl group.
  • R 1 is a hydrogen atom
  • X′.X 2 is an ethylene group
  • the formula (2) part is the formula (2-1), the formula (2-2), the formula (2-4_t), or the formula (2
  • a 61 is a lower alkyl group substituted with an aminocarbonyl group, and further represented by the formula (2-4-1t) or the formula (2-4-c) In this case, the compound in which A 6 is a hydrogen atom or a methyl group.
  • R 1 is a hydroxyl group
  • X′.X 2 is an ethylene group
  • the formula (2) is represented by the formula (2-1), the formula (2-2), the formula (2-4-t), or the formula (
  • a 61 is a lower alkyl group substituted with an amino carbonyl group and further represented by the formula (2-4-t) or the formula (2-4-c)
  • a compound wherein A 6 is a hydrogen atom or a methyl group.
  • R 1 is a hydrogen atom, a chlorine atom, or a hydroxyl group
  • XX 2 is an ethylene group
  • the formula (2) part is a formula (2-1), a formula (2-2), a formula (2-4-t) , Or represented by the formula (2-4_c)
  • a 61 is a hydrogen atom, and when represented by the formula (2-4-t) or the formula (2_4-c),
  • a 6 is a hydrogen atom
  • a compound that is R 1 is a hydrogen atom or a hydroxyl group, X ⁇ .
  • 'X 2 is an ethylene group
  • the formula (2) part is the formula (2-1), the formula (2-2), the formula (2_4_t), Or, when A 61 is a hydrogen atom represented by the formula (2-4-c), and further represented by the formula (2-4-t) or the formula (2-4-c), A 6 is A compound that is a hydrogen atom.
  • R 1 is a hydrogen atom
  • XX 2 is an ethylene group
  • the moiety of the formula (2) is represented by the formula (2-1), the formula (2-2), the formula (2-4-t), or the formula (2— A compound represented by 4-c), wherein A 61 is a hydrogen atom, and when represented by the formula (2_4-1) or the formula (2-4-.), A 6 is a hydrogen atom.
  • R 1 is a hydroxyl group
  • X′.X 2 is an ethylene group
  • the formula (2) is represented by the formula (2-1), the formula (2-2), the formula (2-4-t), or the formula (
  • a 61 is a hydrogen atom and further represented by the formula (2-4-t) or the formula (2-4-c)
  • a 6 is a hydrogen atom
  • R 1 is a hydrogen atom, a chlorine atom, or a hydroxyl group
  • X ⁇ X 2 is an ethylene group
  • the formula (2) part is a formula (2-1), a formula (2-2), a formula (2-4-) t), or represented by the formula (2-4-c)
  • a 61 is a lower alkyl group, and further represented by the formula (2-4-t) or the formula (2-4-4-1c), A compound wherein A 6 is a hydrogen atom.
  • R 1 is a hydrogen atom or a hydroxyl group
  • XX 2 is an ethylene group
  • the formula (2) part is the formula (2-1), the formula (2-2), the formula (2-2-t), or
  • a 61 is a lower alkyl group represented by the formula (2-4-1c) and further represented by the formula (2-4_t) or the formula (2-4-c)
  • a 6 is hydrogen A compound that is an atom.
  • R 1 is a hydrogen atom, X ⁇ '.
  • X 2 is an ethylene group, and the formula (2) part is the formula (2-1), the formula (2-2), the formula (2-4-t), or
  • a 61 is a lower alkyl group represented by the formula (2-4-c) and further represented by the formula (2-4 t) or the formula (2-4-c)
  • a 6 is hydrogen A compound that is an atom.
  • R 1 is a hydroxyl group
  • ⁇ '. ⁇ 2 is an ethylene group
  • the formula (2) is a group represented by the formula (2-1), the formula (2-2), the formula (2-2-t), or the formula (
  • a 61 is a lower alkyl group and further represented by the formula (2-4-1 :) or the formula (2-4-0)
  • a compound wherein A 6 is a hydrogen atom.
  • R 1 is a hydrogen atom, a chlorine atom, or a hydroxyl group
  • X "X 2 is an ethylene group
  • the formula (2) part is a formula (2-1), a formula (2-2), a formula (2-4-) t), or represented by the formula (2-4-c)
  • a 61 is an aralkyl group, and when represented by the formula (2-4-t) or the formula (2-4-c), A A compound in which 6 is a hydrogen atom.
  • R 1 is a hydrogen atom or a hydroxyl group
  • X′.X 2 is an ethylene group
  • the formula (2) part is the formula (2-1), the formula (2-2), the formula (2-4-t) ), Or represented by the formula (2-4-c)
  • a 61 is an aralkyl group, and when represented by the formula (2-4_t) or the formula (2-4-c), A 6 Is a compound wherein is a hydrogen atom.
  • R 1 is a hydrogen atom
  • XX 2 is an ethylene group
  • the formula (2) is a group represented by the formula (2-1), the formula (2-2), the formula (2-4_t), or the formula (2-4) —
  • a compound represented by c) wherein A 61 is an aralkyl group, and when represented by the formula (2-4-t) or the formula (2-4-c), A 6 is a hydrogen atom.
  • R 1 is a hydroxyl group
  • X′.X 2 is an ethylene group
  • the formula (2) is represented by the formula (2-1), the formula (2-2), the formula (2-4-t), or the formula ( In the case where A 61 is an aralkyl group and further represented by the formula (2-4-1t) or the formula (2-4-1c), A 6 is a hydrogen atom Certain compounds.
  • R 1 is a hydrogen atom, a chlorine atom, or a hydroxyl group, ⁇ ⁇ '.
  • ⁇ 2 is an ethylene group
  • the formula (2) part is a formula (2-1), a formula (2-2), a formula (2-2)
  • a 61 is a lower alkyl group substituted with a carboxyl group, and further represented by the formula (2-4-t) or the formula (2-4 — A compound in which A 6 is a hydrogen atom when represented by c).
  • R 1 is a hydrogen atom or a hydroxyl group
  • X "X 2 is an ethylene group
  • the formula (2) part is the formula (2-1), the formula (2-2), the formula (2-4-t)
  • a 61 is a lower alkyl group substituted with a carboxyl group, and further represented by the formula (2-4-1t) or the formula (2-4-c).
  • R 1 is a hydroxyl group
  • XX 2 is an ethylene group
  • the formula (2) is a group represented by the formula (2-1), the formula (2-2), the formula (2-4-t), or the formula (2-4_ c) wherein A 61 is a lower alkyl group substituted with a carboxyl group, and further represented by the formula (2-4-1t) or the formula (2
  • R 1 is a hydrogen atom, a chlorine atom, or a hydroxyl group
  • XX 2 is an ethylene group
  • the formula (2) part is the formula (2-1), the formula (2-2), the formula (2_4-t), or
  • a 61 is a lower alkyl group substituted with a cyano group, represented by the formula (2-4-c),
  • R 1 is a hydrogen atom or a hydroxyl group
  • X ⁇ 'X 2 is an ethylene group
  • the formula (2) part is a formula (2-1), a formula (2-2), a formula (2-4-t) ) Or a formula (2-4-c), wherein A 61 is a lower alkyl group substituted with a cyano group, and further a compound of the formula (2-4-t) or the formula (2-4_c) When represented, the compound wherein A 6 is a hydrogen atom.
  • R 1 is a hydrogen atom
  • ⁇ 2 is an ethylene group
  • the formula (2) part is a formula (2—
  • A) is a lower alkyl group represented by the formula (2-2), the formula (2-4-t), or the formula (2-4-c), wherein A 61 is substituted with a cyano group; 2— 4— t) or the formula (2
  • R 1 is a hydroxyl group
  • X′.X 2 is an ethylene group
  • the formula (2) is represented by the formula (2-1), the formula (2-2), the formula (2-4-t), or the formula ( Wherein A 61 is a lower alkyl group substituted with a cyano group, and further represented by the formula (2-4-1t) or the formula (2-4
  • R 1 is a hydrogen atom, a chlorine atom, or a hydroxyl group
  • X ⁇ X 2 is an ethylene group
  • the formula (2) part is a formula (2-1), a formula (2-2), a formula (2-4_t) ) Or the formula (2-4-1c), wherein A 61 is a lower alkyl group substituted with a hydroxyl group, and further represented by the formula (214-t) or the formula (2-4-1c).
  • a 6 is a hydrogen atom.
  • R 1 is a hydrogen atom or a hydroxyl group, X ⁇ '.
  • X 2 is ethylene group, the formula (2) unit content formula (2 1), the formula (2-2), the formula (2-4 one t) or a formula (2-4-c), wherein A 61 is a lower alkyl group substituted with a hydroxyl group, and further a formula (2-4-t) or a formula (2-4-c) When represented by the compound wherein A 6 is a hydrogen atom.
  • R 1 is a hydrogen atom
  • X 2 is an ethylene group
  • the formula (2) part is the formula (2-1), the formula (2-2), the formula (2-4-t), or
  • a 61 is a lower alkyl group substituted with a hydroxyl group, and further represented by the formula (2-4-t) or the formula (2-4-4-1 c), which is represented by the formula (2-4-c) A compound wherein A 6 is a hydrogen atom.
  • R 1 is a hydroxyl group
  • X ⁇ 'X 2 is an ethylene group
  • the formula (2) part is the formula (2-1), the formula (2-2), the formula (2-4_t), or the formula (2_4_c
  • a 61 is a lower alkyl group substituted with a hydroxyl group, and when represented by the formula (2_4_t) or the formula (2-4-c), A 6 is a hydrogen atom.
  • R 1 is a hydrogen atom, a chlorine atom, or a hydroxyl group
  • X ⁇ 'X 2 is an ethylene group
  • the formula (2) part is a formula (2-1), a formula (2-2), a formula (2-4) — T) or a formula (2_4-c), wherein A 61 is a lower alkyl group substituted with a lower alkoxy group, and further a formula (2-4-t) or a formula (2-4- c) A compound represented by the formula: wherein A 6 is a hydrogen atom.
  • R 1 is a hydrogen atom or a hydroxyl group, X ⁇ '.
  • X 2 is ethylene group, the formula (2) unit content formula (2 1), the formula (2-2), the formula (2-4 one t) or a formula (2-4-c), wherein A 61 is a lower alkyl group substituted with a lower alkoxy group, and further a formula (2-4 t) or a formula (2-4- When represented by c), the compound wherein A 6 is a hydrogen atom.
  • R 1 is a hydrogen atom, X ⁇ '.
  • X 2 is an ethylene group, and the formula (2) part is the formula (2-1), the formula (2-2), the formula (2-2-t), or Wherein A 61 is a lower alkyl group substituted with a lower alkoxy group, and further represented by the formula (2-4-t) or the formula (2-4-c) The compound in which A 6 is a hydrogen atom.
  • R 1 is a hydroxyl group, ⁇ ⁇ '. ⁇ 2 is an ethylene group, and the formula (2) is represented by the formula (2-1), the formula (2-2), the formula (2-4-t;), or Equation (2—4—c) where A 61 is the lower class A lower alkyl group substituted with a alkoxy group, and further represented by the formula (2-4-t) or
  • R 1 is a hydrogen atom, a chlorine atom, or a hydroxyl group
  • ⁇ ⁇ ' ⁇ 2 is an ethylene group
  • the formula (2) part is a formula (2-1), a formula (2-2), a formula (2-4) — T) or a compound represented by the formula (2-4-1c), wherein A 61 is a lower alkyl group substituted with an amino group, and further represented by the formula (214-t) or the formula (2_4-c) When represented, the compound wherein A 6 is a hydrogen atom.
  • R 1 is a hydrogen atom or a hydroxyl group
  • X′.X 2 is an ethylene group
  • the formula (2) part is the formula (2-1), the formula (2-2), the formula (2_4_t), or Represented by the formula (2-4_c), wherein ⁇ ⁇ ⁇ 1 is a lower alkyl group substituted with an amino group, and further represented by the formula (2-4-t) or the formula (2-4-c)
  • R 1 is a hydrogen atom
  • X "X 2 is an ethylene group
  • the moiety of the formula (2) is represented by the formula (2-1), the formula (2-2), the formula (2-4-t), or the formula (2
  • a 61 is a lower alkyl group substituted with an amino group and further represented by the formula (2-4-t) or the formula (24-1c)
  • a compound wherein A 6 is a hydrogen atom.
  • R 1 is a hydroxyl group
  • ⁇ ⁇ ' ⁇ 2 is an ethylene group
  • the formula (2) is represented by the formula (2-1), the formula (2_2), the formula (2-4-t), or the formula (2—
  • a 61 is a lower alkyl group substituted with an amino group represented by the formula (4_c) and further represented by the formula (2_4_t) or the formula (2-4-1 c)
  • a 6 represents a hydrogen atom
  • R 1 is a hydrogen atom, a chlorine atom, or a hydroxyl group
  • ⁇ '. ⁇ 2 is an ethylene group
  • the formula (2) part is the formula (2-1), the formula (2-2), the formula (2-4) — T) or a formula (2_4_c), wherein A 61 is a lower alkyl group substituted with N (A 7 ) (one X 3 —A 71 ), and further represented by the formula (2—4_ c) t) or a compound represented by the formula (2-4-c), wherein A 6 is a hydrogen atom.
  • R 1 is a hydrogen atom or a hydroxyl group
  • X "X 2 is an ethylene group
  • the formula (2) part is the formula (2-1), the formula (2-2), the formula (2-4-t)
  • a 61 is a lower alkyl group substituted with N (A 7 ) (_X 3 — A 71 ) at the terminal, and further represented by the formula (2-4 — T), or in the formula (2-4-c)
  • a 6 is hydrogen A compound that is an atom.
  • R 1 is a hydrogen atom
  • X "X 2 is an ethylene group
  • the moiety of the formula (2) is represented by the formula (2-1), the formula (2-2), the formula (2-4-t), or the formula (2
  • a 61 is a lower alkyl group substituted with N (A 7 ) (—X 3 —A 71 ) at the terminal, and further represented by the formula (2-4-t), or When represented by the formula (2-4-c), the compound wherein A 6 is a hydrogen atom.
  • R 1 is a hydroxyl group
  • X′X 2 is an ethylene group
  • the formula (2) is a group represented by the formula (2-1), the formula (2-2), the formula (2-2-t), or the formula (2) — 4_ c), wherein A 61 is a lower alkyl group having a terminal substituted with N (A 7 ) (—X 3 _A 71 ), and further represented by the formula (2—4—t) or the formula (2 — 4— A compound in which A 6 is a hydrogen atom when represented by c).
  • R 1 is a hydrogen atom, a chlorine atom, or a hydroxyl group
  • X 2 is an ethylene group
  • the formula (2) part is a formula (2-1), a formula (2-2), a formula (2-4) — T) or a formula (2-4-c), wherein A 61 is a lower alkyl group substituted with a lower alkylcarbonylamino group, and further a formula (2-4-t) or a formula (2 A compound in which A 6 is a hydrogen atom when represented by 2— 4— c).
  • R 1 is a hydrogen atom or a hydroxyl group
  • X ⁇ . 'X 2 is an ethylene group
  • the formula (2) part is represented by the formula (2-1), the formula (2-2), the formula (2_4-) t) or a formula (2-4-c), wherein A 61 is a lower alkyl group substituted with a lower alkylcarbonylamino group, and further a compound represented by the formula (2_4-t) or the formula (2-4 — A compound represented by c), wherein A 6 is a hydrogen atom.
  • R 1 is a hydrogen atom
  • X′.X 2 is an ethylene group
  • the formula (2) part is a formula (2-1), a formula (2-2), a formula (2-2-t), or a formula Wherein A 61 is a lower alkyl group substituted with a lower alkylcarbonylamino group, and further represented by the formula (2_4_t) or the formula (2-4-c) In this case, the compound in which A 6 is a hydrogen atom.
  • R 1 is a hydroxyl group
  • X ⁇ 'X 2 is an ethylene group
  • the formula (2) is represented by the formula (2-1), the formula (2-2), the formula (2-4-t), or the formula (2 2— 4— c) where A 61 is lower A compound which is a lower alkyl group substituted with a carbonylcarbonylamino group and further represented by the formula (2-4-t) or the formula (2-4-c), wherein A 6 is a hydrogen atom.
  • R 1 is a hydrogen atom, a chlorine atom, or a hydroxyl group
  • X ⁇ 'X 2 is an ethylene group
  • the formula (2) part is a formula (2-1), a formula (2-2), a formula (2-4) — T) or a formula (2-4-1c), wherein A 61 is a lower alkyl group substituted with an aminocarbonyl group, and further a compound of the formula (2-4-1t) or the formula (2-4 — A compound represented by c), wherein A 6 is a hydrogen atom.
  • R 1 is a hydrogen atom or a hydroxyl group
  • X .'X 2 is an ethylene group
  • the formula (2) is a group represented by the formulas (2-1), (2-2), and (2-4-t) ) Or a formula (2-4_c), wherein A 61 is a lower alkyl group substituted with an aminocarboyl group, and further a compound of the formula (2-4-1t) or the formula (2_4-c) When represented by the compound wherein A 6 is a hydrogen atom.
  • R 1 is a hydrogen atom
  • XX 2 is an ethylene group
  • the formula (2) is a group represented by the formula (2-1), the formula (2-2), the formula (2-4_t), or the formula (2-4) - is represented by c), when a 61 is a lower alkyl group substituted with ⁇ amino carbonyl group, further formula (2 _ 4 _ t), or of the formula (2- 4- c, a 6 Is a compound wherein is a hydrogen atom.
  • R 1 is a hydroxyl group, ⁇ ⁇ '. ⁇ 2 is an ethylene group
  • the formula (2) is a group represented by the formula (2-1), the formula (2-2), the formula (2-2-1 t), or the formula Wherein A 61 is a lower alkyl group substituted with an amino carbonyl group, and further represented by the formula (2-4-t) or the formula (2-4-1-c) In this case, the compound in which A 6 is a hydrogen atom.
  • R 1 is a hydrogen atom or a hydroxyl group
  • X ⁇ X 2 is an ethylene group
  • ⁇ 6 is a hydrogen atom
  • ⁇ 61 is a 2- (2-oxo-1-1azetidyl) ethyl group
  • 2_ (2 —Oxo-11-pyrrolidyl) ethyl group
  • 2- (2-oxo_1-piperidyl) ethyl group 3- (2-oxo-11-azetidyl) propyl group
  • 3_ (2-oxo-11-pyrrolidyl) propyl Or a 3- (2-oxo-1-piperidyl) propyl group.
  • R 1 is a hydrogen atom
  • X′.X 2 is an ethylene group
  • a 6 is a hydrogen atom
  • a 61 is a 2- (2-oxo-1 1-azetidyl) ethyl group, 2— (2-oxo One 1-pi Loridyl) ethyl group, 2- (2-oxo-1-piperidyl) ethyl group, 3- (2-oxo-11-azetidyl) propyl group, 3- (2-oxo-1-pyrrolidyl) propyl group, or 3- (2-oxo_1-piperidyl) a compound that is a pyr group.
  • R 1 is hydroxyl group
  • X '.X 2 is ethylene group
  • Alpha 6 is a hydrogen atom
  • Alpha 6 1 is 2_ (2 Okiso _ 1 one Azechijiru) Echiru group
  • 2- (2-oxo-1-piperidyl) ethyl group 3- (2-oxo-1-azetidyl) propyl group
  • 3_ (2-oxo-1-1-pyrrolidyl) propyl group
  • R 1 is a hydrogen atom or a hydroxyl group
  • ' 2 is an ethylene group
  • the formula (2) part is a group represented by the formula (2-1), the formula (2-2), the formula (2-4-t), Or, represented by the formula (2-4-c), wherein A 61 is a 2- (2-oxo-1-1azetidyl) ethyl group, a 2- (2-oxo-1-pyrrolidyl) ethyl group, a 2- (2- Oxo-1-piperidyl) ethyl group, 3- (2-oxo-11-azetidyl) propyl group, 3_ (2-oxo-11-pyrrolidylpropyl) group, or 3_ (2-oxo-1-1-piperidyl) propyl group
  • a 6 is a hydrogen atom or a lower alkyl group when represented by the formula (2-4-t) or the formula (2-4_c).
  • R 1 is a hydrogen atom
  • X 1 ... 2 is an ethylene group
  • the formula (2) part is a formula (2-1), a formula (2-2), a formula (2-4-t), or a formula (2
  • a 61 is a 2- (2-oxo-111-azetidyl) ethyl group, a 2- (2-oxo-1-1-pyrrolidyl) ethyl group, 2- (2-oxo-1 1) —Piperidyl) ethyl group, 3- (2-oxo-1-1-azetidyl) propyl group, 3- (2-oxo-1-pyrrolidyl) propyl group, or 3- (2-oxo-1-piperidyl) propyl group
  • a 6 is a hydrogen atom or a lower alkyl group when represented by the formula (2-4-t) or the formula (2-4_c).
  • R 1 is a hydroxyl group
  • X′.X 2 is an ethylene group
  • the formula (2) is a group represented by the formula (2-1), the formula (2-2), the formula (2-4-1 t), or the formula (where A 61 is a 2- (2-oxo-1-1-azetidyl) ethyl group, and 2- (2-oxo-1 1-pyrrolidyl) Tyl group, 2- (2-oxo-1-piperidyl) ethyl group, 3- (2-oxo-1-1-azetidyl) propyl group, 3- (2-oxo-1 _pyrrolidyl) propyl group, or 3_ (2-oxo- (I) 1-piperidyl) A compound which is a propyl group, and when represented by the formula (2-4-t) or the formula (2-4-c), A 6 is a hydrogen atom or a lower alkyl group.
  • R 1 is a hydrogen atom or a hydroxyl group
  • ⁇ ⁇ ' ⁇ 2 is an ethylene group
  • the formula (2) part is the formula (2-1), the formula (2-2), the formula (2-4-t) ) Or the formula (2-4_c), wherein A 61 is a 2_ (2-oxo_1-azetidyl) ethyl group, a 2- (2-oxo-1-1-pyrrolidyl) ethyl group, 2-(2 —Oxo-1—piperidyl) ethyl group, 3- (2-oxo-1—azetidyl) propyl group, 3_ (2_oxo-1-1-pyrrolidyl) propyl group, or 3- (2-oxo-1-piperidyl)
  • R 1 is a hydrogen atom
  • ⁇ ⁇ ' ⁇ 2 is an ethylene group
  • the formula (2) part is a formula (2-1), a formula (2-2), a formula (2_4—t), or a formula (2).
  • a 61 is a 2- (2-oxo-1-1-azetidyl) ethyl group, 2_ (2-oxo-1-1-pyrrolidyl) ethyl group, 2- (2-oxo-1) Piperidyl) ethyl group, 3- (2-oxo-1-azetidyl) propyl group, 3_ (2-oxo-1-pyrrolidyl) propyl group, or 3_ (2-oxo-1-piperidyl) propyl group
  • a compound wherein A 6 is a hydrogen atom when represented by the formula (2-4-t) or the formula (2-4_c).
  • R 1 is a hydroxyl group, X ⁇ '.
  • X 2 is an ethylene group, and the formula (2) part is the formula (2-1), the formula (2-2), the formula (2-4-t), or the formula (2-4_c), 61 is 2_ (2-oxo_1-azetidyl) ethyl group, 2- (2_oxo-1-11-pyrrolidyl) ethyl group, 2- (2-oxo-1-piperidyl) ) An ethyl group, a 3- (2-oxo-1 -azetidyl) propyl group, a 3- (2-oxo-1 -pyrrolidyl) propyl group, or a 3- (2-oxo-1 -piperidyl) propyl group; A compound in which A 6 is a hydrogen atom when represented by (2-4-t) or the formula (2-4-c).
  • the compound of the present invention represented by the general formula (1) include, for example, the compounds described in Tables 1 to 10 below.
  • Me in the table represents methyl
  • Bn represents benzyl.
  • the compound of Table 1 has the structure of Formula (1-A)
  • the compound of Table 2 has the structure of Formula (1-1B)
  • the compound of Table 3 has the structure of Formula (1-C)
  • the compound of Table 4 The compound has the structure of Formula (1-D)
  • the compound of Table 5 has the structure of Formula (1-E)
  • the compound of Table 6 has the structure of Formula (1-1F)
  • the compound of Table 7 has the formula
  • the compound of Table 8 has the structure of Formula (1_H)
  • the compound of Table 9 has the structure of Formula (1-1)
  • the compound of Formula 10 has the formula (1-1J) Respectively.
  • the scope of the present invention is not limited to these compounds.
  • the compound of Table 1 has the following formula (1—A):
  • Preferred compounds include 1-103,
  • Examples include 1-114, 1-115, 1-118, 1-119, or 1-120.
  • More preferred compounds include the exemplified compound numbers: 1-2, 1-3, 1-5, 1-
  • more preferable compounds include 1-103, 1-104, 1-108, 1-109, 1-113, 1-114, 1-118, or 1-119.
  • Suitable compounds include 2-103, 2-104, 2-105, 2-108, 2-109, 2-110, 2-113, 2-114, 2-115,2 — 118, 2- 1 19, or 2- 120.
  • More preferred compounds include, for example, compound numbers: 2-2, 2-3, 2-5, 2-
  • suitable compounds include trans- [4- (2,3-dihydro-1,1, 5-Diazaphenalene-1-1-fluoro) cyclohexyl] dimethylamine (exemplified compound number 2-123) or trans-1- (4-dimethylaminocyclohexyl) -1,2,3-dihydro 1H-1 , 5 _ diazaphenalen-1-ol (exemplified compound number 2-124).
  • Preferred compounds include 3-103, 3-104, 3-105, 3-108, 3-109, 3-110, 3-1-13, 3-114, 3-115, 3-118, 3-119, or 3-120 can be mentioned.
  • More preferred compounds include, for example, compound numbers: 3-2, 3-3, 3-5, 3
  • Further preferred compounds include cis- [4- (2,3-dihydro-1,5-diazaphenalen-111-yl) cyclohexyl] dimethylamine (Exemplary Compound No. 3-123) or cis-1 1- (4-dimethylaminocyclohexyl) 1 2,
  • the compound of Table 4 has the following formula (1—D):
  • Suitable compounds include 4-103, 4-104, 4-105, 4-108, 4-109, 4-110, 4-113, 4-114, 4-115, 4- 118, 4-119, or 4-120.
  • More preferred compounds include, for example, compound numbers: 4_2, 4-3-1, 4--5, 4-
  • More preferred compounds include, for example, compound numbers: 5-2, 5-3, 5-1-5, 5-
  • more preferable compounds include 5-1103, 5-1104, 5-1108, 5-1109, 5-113, 5-114, 5-118, Or 5-119.
  • 6-11, 6-11, 6-11, 6-11, or 6-120 can be mentioned.
  • More preferred compounds include, for example, compound numbers: 6_2, 6—3, 6—5, 6—
  • More preferred compounds include 6-103, 6-104, 6-108, 6-109, 6-113, 6
  • Suitable compounds include 7-103, 7-104, 7-105, 7-108, 7-109, 7-110, 7-113, 7-114, 7-115, 7-118, 7-119, or 7-120 can be mentioned.
  • More preferred compounds include, for example, compound numbers: 7—2, 7—3, 7—5, 7—
  • More preferred compounds include 7-103, 7-104, 7-108, 7-109, 7-113, 7
  • the compound of Table 8 has the following formula (1_H): Is a compound having the structure: Table 8
  • 8-70 CH 2 CH 2 CH 2 NHC0CMe 3 Suitable compounds in the above are exemplified compound numbers: 8—1, 8—2, 8-3, 8—4, 8—5, 8—9, 8—10 , 8—11, 8—15, 8—16, 8—17, 8—18, 8--19, 8—20, 8—21, 8—22, 8—23, 8-2 6 , 8—27, 8—28, 8—29, 8—30, 8—34, 8—35, 8—36, 8—40, 8—41, 8-42, 8—43, 8—44, 8 — 45, 8—46, 8—47, or 8—48.
  • Preferred compounds include 8-51, 8-52, 8-53, 8-56, 8-57, 8-58, 8-61, 8-62, 8-63, 8-66,8 — 67, or 8—68. More preferred compounds include, for example, compound numbers: 8-1, 8-3, 8_4, 8-9, 8-10, 8-15, 8-16, 8-18, 8-19, 8 — 21, 8—22, 8—26, 8—28, 8—29, 8—34, 8—35, 8—40, 8—41, 8—43, 8—44, 8—46, or 8 — 47 can be mentioned. Further, more preferable compounds include 8-51, 8-52, 8-56, 8-57, 8-61, 8-62, 8-66, or 8-67.
  • Further preferred compounds include N- ⁇ 2- [3- (2,3-dihydro-1,5-diazaphenalen-11-yl) pyrrolidine-11-yl] ethyl ⁇ —N-methylacetamide (Exemplary Compound No. 8-7 1),- ⁇ 2- [3- (6-hydroxy-2,3-dihydro-1,5-diazaphenalen-1-yl) pyrrolidine-1-11yl] ethyl ⁇ N-Methylacetamide (Exemplary Compound No.
  • 9-70 OH CH 2 CH 2 CH 2 HCOCMe 3 Suitable compounds in the above are exemplified compound numbers: 9—1, 9—12, 9—3, 9—14, 9—5, 9—9, 9— 10, 9-11, 1, 9-11, 9--16, 9-17, 9-11, 9-19, 9-20, 9-21, 9-22, 9-23, 9- 2 6, 9—27, 9—28, 9—29, 9—30, 9—34, 9—35, 9—36, 9—40, 9—41, 9—42, 9—43, 9—44 , 9-45, 9-46, 9-47, or 9-48.
  • Preferred compounds include 9-51, 9-52, 9-53, 9-56, 9-57, 9-58, 9-61, 9-62, 9-63, 9-66, 9 — 67, or 9—68. More preferred compounds include, for example, Compound Nos .: 9-1, 9-1-3, 9-1-4, 9- 9, 9-1 10, 9-1 15, 9-16, 9-1 18, 9-1 19, 9-1 21, 9-22, 9-1 26, 9-1 28, 9-1 29, 9-34, 9-35, 9-1 40, 9-41, 9-43, 9-44, 9-46, or 9-47. Further, more preferable compounds include 9-51, 9-52, 9-56, 9-57, 91-61, 9-62, 9-66, or 9-67.
  • preferred compounds include N- ⁇ 2- [4- (2,3-dihydro-1,5-diazaphenalen-1-inole) piperidine-1-1-yl] ethyl ⁇ —N-methylacetamide (Exemplified Compound No. 91-71), N- ⁇ 2- [4- (6-hydroxy-1,2,3-dihydro-1,5-diazaphenalen-1-yl) piperidine-1-yl] ethyl ⁇ 1-N-methylacetamide (Exemplified Compound No.
  • the compound of Table 10 has the following formula (11-J):
  • Preferred compounds include 10
  • exemplified compound numbers: 10-1, 10-3, 10-4, 10-9, 10-10, 10-15, 10-16, 10-18, 10-19, 10- 21, 10—22, 10—26, 10—28, 10—29, 10—34, 10—35, 10—40, 10—41, 10—43, 10—44, 10—46, or 10 — 47 can be mentioned.
  • more preferable compounds include 10-51, 10-52, 10-56, 10-57, 10-61, 10-62, 10-66, or 10-67.
  • Further preferred compounds include N- ⁇ 2- (4- (2,3-dihydro-1,5-diazaphenalen-1-ylmethinole) piperidine-1 1-"-fr] ethynole ⁇ —N-methylacetamine (Exemplary Compound No. 10-71), N- ⁇ 2- [4- (6-hydroxy-1,2,3-dihydro-1,5-diazaphenalen-1-ylmethyl) Peridine—11-yl] ethyl ⁇ _N-methylacetamide (Exemplary Compound No.
  • the compound of the present invention represented by the formula (1) may have one or more asymmetric centers, and may have a stereoisomer such as an optical antipode or diastereoisomer based on such an asymmetric center. There is. Pure forms of stereoisomers, arbitrary mixtures of stereoisomers, racemates and the like are all included in the scope of the present invention. When the compound of the present invention has an olefinic double bond or has a cyclic structure, two or more stereoisomers may exist, but any stereoisomer in a pure form may be used. Any mixture of stereoisomers is included within the scope of the present invention. Furthermore, the compound of the present invention represented by the formula (1) may exist as a tautomer in some cases.
  • the compounds of the present invention may exist as salts.
  • the form of the salt is not particularly limited, but generally an acid addition salt is formed, or a base addition salt may be formed depending on the type of the substituent.
  • the types of physiologically acceptable salts are well known to those skilled in the art, and are described, for example, by Berge et al. In J. Pharma. Sci., 66, 119 (197).
  • acid addition salts include mineral salts such as hydrochloride, hydrobromide, hydroiodide, nitrate, sulfate, and hydrogen sulfate, phosphate, hydrogen phosphate, acetate, and the like.
  • Trifluoroacetate, dalconate, lactate, salicylate, citrate, tartrate, ascorbate, succinate, maleate, fumarate, formate, benzoate, methanesulfonate, ethane Includes organic salts such as sulphonate, benzenesulphonate and p-toluenesulphonate.
  • suitable pharmacologically acceptable base addition salts include, for example, sodium salt, magnesium salt, magnesium salt, lithium salt, calcium salt, aluminum salt, Examples thereof include metal salts such as zinc salts, and organic amine salts such as ethanolamine.
  • the method for producing the compound of the present invention represented by the general formula (1) is not particularly limited.
  • the compound can be produced according to the following method.
  • R 1 represents a hydrogen atom, a chlorine atom, or a hydroxyl group
  • R 2 , R 3 , and R 4 each independently represent a hydrogen atom or an alkyl group
  • AA 11 , A 2 and A 21 each independently represent a hydrogen atom or an alkyl group
  • Y is _CH (A 3 ) one, — CH (A 3 ) — C (A 4 ) (A 41 ) one, one CH (A 3 ) one C (A 4 ) (A 41 ) -C (A 5 ) (A 51 ) represents one or a single bond;
  • a 3 , A 4 , A 41 , A 5 , or A 51 each independently represents a hydrogen atom or alkyl
  • Z a is — O (PG 1 ), — OH, -N (A 6 ) (PG 2 ), _NH (A 6 ), _N (A
  • PG 1 represents a hydroxyl protecting group
  • PG 2 represents an amino protecting group
  • a 62 is an alkyl group, an aralkyl group, an alkyl group substituted with a carboxyl group, a protecting group for a carbonyl group, an alkyl group substituted with a carboxyl group protected with PG 3 , an alkyl group substituted with a cyano group, Alkyl group substituted with hydroxyl group, PG
  • terminal N represents an alkyl group substituted with (—X 3 —A 71 ) or an alkyl group substituted with an aminocarbonyl group;
  • a 63 represents an alkyl group whose terminal is substituted with NH (A 7 ).
  • a 7 represents a hydrogen atom or an alkyl group here. ;
  • the groups in the combination may combine with each other to form a 5- or 6-membered ring.
  • a group can be produced by deprotecting the protecting group of the compound (step 11-1).
  • the PG 1 group is a group which protects a hydroxyl group, is not reacted in a reaction other than the deprotection step in the present production step, and can be easily desorbed.
  • a trialkylsilyl group such as a tert-butyldimethylsilyl group (TBDMS group), an acyl group such as an acetyl group, a benzyl group (Bn group), or a tetrahydrobilanyl group (THP group) is preferred. And particularly preferably a Bn group or a THP group.
  • the PG 2 group is not particularly limited as long as it protects the amino group, does not react in reactions other than the deprotection step in the present production step, and can be easily eliminated.
  • a tert-butoxycarbonyl group is not particularly limited as long as it protects the amino group, does not react in reactions other than the deprotection step in the present production step, and can be easily eliminated.
  • a tert-butoxycarbonyl group is not particularly limited as long as it protects the amino group, does not react in reactions other than the deprotection step in the present production step, and can be easily eliminated.
  • a tert-butoxycarbonyl group is not particularly limited as long as it protects the amino group, does not react in reactions other than the deprotection step in the present production step, and can be easily eliminated.
  • a tert-butoxycarbonyl group is not particularly limited as long as it protects the amino group, does not react in reactions other than the deprotection step in the present production step, and can be easily
  • B oc group benzyloxycarbonyl group
  • C bz group benzyl group
  • B 11 group phthaloyl group
  • triphenylmethyl group Particularly preferred are B oc group, C bz group, Alternatively, a Bn group may be mentioned.
  • PG 3 is not particularly limited as long as it protects a carboxyl group and does not react in reactions other than the deprotection step in the present production process and can be easily desorbed.
  • an alkyl group is mentioned, and specifically, for example, a tert-butyl group is preferable.
  • the deprotection can be performed by a known reaction corresponding to each protecting group. it can. That is, this method is described, for example, by Greene, TW and Wuts, ⁇ . G. "," Protective Grousin Organic Synthes s' ⁇ John Wileyand Sons Inc. (Third Edition), and It will be apparent to those skilled in the art by reference to the prior art described in Kocie ⁇ ski, P. J., "Protecting Groups", Georg Theme Verelag (1994).
  • the method of producing a compound (1) by de-Bn-forming a compound of the formula (A) is carried out by a known reducing condition by hydrogenation. Can be performed. Alcohol, ethyl acetate, or 1, (4) A method in which the reaction is carried out in an ether-based solvent such as dioxane or a mixture thereof, and examples of the catalyst include palladium-carbon. The reaction is carried out at a temperature of 0 to 80 ° C, preferably 10 to 40 ° C.
  • PG 1 is a method for producing Formula de THP turned into the compound from the compound of (A) (1) when it represents a THP group include acidolysis.
  • the acid include mineral acids, and specific examples thereof include hydrochloric acid, sulfuric acid, nitric acid, and phosphoric acid. Hydrochloric acid is preferable.
  • the acid is preferably used in a molar amount of 1 to 100 times.
  • the solvent include water, an alcohol, an ether solvent such as 1,4-dioxane, or a mixed solvent thereof. The reaction is preferably carried out at room temperature to the reflux temperature of the solvent.
  • PG 2 is a process for producing formula de B oc turned into the compound from the compound of (A) (1) when it represents the B oc groups may be carried out in a known acidic conditions.
  • the solvent used for the reaction include no solvent, water, alcohol, acetonitrile, an ether solvent such as 1,4-dioxane, or a mixed solvent thereof.
  • the acid a mineral acid or an organic acid can be used, and specific examples thereof include hydrochloric acid, sulfuric acid, nitric acid, acetic acid, methanesulfonic acid, and phosphoric acid, and preferably hydrochloric acid.
  • the amount of the acid to be used is preferably 1 to 100 times the molar amount of the compound of the formula (A).
  • the reaction is suitably carried out at room temperature to the reflux temperature of the solvent.
  • it can be de-Bocated using trifluoroacetic acid.
  • a method using trifluoroacetic acid alone or a method using water or a mixed solvent system with dichloromethane may be mentioned.
  • the reaction may be carried out in a temperature range of 0 to 100 ° C, preferably at room temperature to 50 ° C.
  • the amount of trifluoroacetic acid to be used is preferably 1 to 100-fold the molar amount of the compound of the formula (A).
  • PG 2 represents a C bz group or a B n group
  • a method for producing a compound (1) by de-C b z (or de-B n) from a compound of the formula (A) is known in the art. It can be carried out using reducing conditions by hydrogenation. Alcohol, ethyl acetate, Alternatively, a method in which the reaction is carried out in an ether solvent such as 1,4-dioxane or a mixed solvent thereof may be mentioned. Examples of the catalyst include palladium monocarbon. The reaction is carried out at a temperature of 0 to 100 ° C, preferably 10 to 80 ° C.
  • the method of producing the compound (1) by de-tert-butylation from the compound of the formula (A) can be carried out by known acid decomposition.
  • the acid include a mineral acid. Specific examples include hydrochloric acid, sulfuric acid, nitric acid, and phosphoric acid. Hydrochloric acid is preferred.
  • the amount of acid used is preferably 1 to 100 times the molar amount.
  • the solvent used for the reaction includes, for example, water, alcohol, or an ether solvent such as 1,4-dioxane, or a mixed solvent thereof, and preferably 1,4-dioxane.
  • the reaction is preferably carried out at room temperature to the reflux temperature of the solvent.
  • the compound represented by the above formula (A) can be prepared by the following method. That is, i) the formula (Aa) corresponding to the case where R 1 in the formula (A) is a hydrogen atom:
  • the compound of the above formula (B) can be produced by oxidizing the compound of the above formula (Aa) (step 1-2).
  • the oxidizing agent include hydrogen peroxide, sodium periodate, sodium perborate, 3-chloroperbenzoic acid, ruthenium trichloride, and dimethyldioxysilane.
  • the oxidizing agent is represented by the formula (A — It is preferable to use 0.1 times or more moles of the compound of a), and it is particularly preferable to use 1 to 20 times moles.
  • solvents include acetic acid, trifluoroacetic acid, dichloromethane, 1,2-dichloroethane, chlorophonolem, acetonitrile, acetone, trifluoromethane trichloride, benzene, 1,4-dioxane, or tert-butanol, water, or a mixture thereof. Solvents are preferred, and acetic acid is preferred.
  • the reaction is preferably performed at room temperature or higher. This process is, Z a gar O (PG 1; ⁇ -N ( A 6) (PG 2), or one N (A 6) (A 62 ) is that it is not preferable to carry out a compound.
  • the compound of the above formula (A-b) can be produced by reacting the compound of the above formula (B) with a chlorinating reagent and chlorinating (step 1-3).
  • the chlorinating reagent include phosphorus trichloride, phosphorus pentachloride, and phosphorus oxychloride, and preferably phosphorus oxychloride.
  • the chlorinating reagent is a compound of the formula (B) It is preferable to use 0.1 times or more moles, and it is particularly preferable to use 1 to 10 times moles.
  • the solvent include a method in which no solvent is used or a method in which the solvent is used in an inert solvent.
  • the reaction is preferably performed at room temperature or higher. This process is, Z a gar O (PG 1; ⁇ - N (A 6) (PG 2), or is preferably performed at a compound one N (A 6) (A 62 ).
  • the compound represented by the formula (A-c) can be produced by hydroxylating the compound of the formula (A-b) (steps 1-4). Hydrolysis under acidic conditions is preferred, and it is more preferred to carry out in a mineral acid.
  • the mineral acid used include hydrochloric acid, sulfuric acid, and nitric acid, and hydrochloric acid is a particularly preferred example.
  • the amount of the acid to be used is preferably 0.1 times or more, more preferably 1 to 100 times, the mol of the compound of the formula (Ab).
  • reaction solvent a solvent-free or inert solvent may be used, and preferably, a solvent-free force, or an example using an ether-based solvent such as tetrahydrofuran or 1,4-dioxane may be mentioned.
  • the reaction may be carried out at room temperature or higher. This process is, Z a gar O (PG 1; ⁇ - N (A 6) (PG 2), or is preferably performed at a compound one N (A 6) (A 62 ).
  • compound is Z a gar NH (A 6) in the formula (A- a)
  • W is particularly limited, such les if leaving group, but for example, a halogen atom , An alkylsulfonyloxy group, or an arylsulfonyloxy group, preferably a chlorine atom, a bromine atom, an iodine atom, a methanesulfonyloxy group, or a p-toluenesulfonyloxy group.
  • a chlorine atom, a bromine atom and an iodine atom are exemplified, and particularly preferably, a chlorine atom or a bromine atom is exemplified.
  • Z a is one NH in (A 6)
  • each in the reaction for preparing the compound is of formula (A_a) in the Z a gar N (A 6) (A 62 )
  • the conditions are as follows. That is, the reaction is usually performed in the presence of a base, but inorganic bases are preferred, and potassium carbonate, sodium carbonate, cesium carbonate, sodium hydrogen carbonate, potassium hydroxide, and sodium hydroxide are particularly preferred. Is potassium carbonate.
  • a 62 - compound represented by W is preferably be used for the above-mentioned formula (A- a) compound Z a is an NH (A 6) in, 1 fold mole or more, particularly Preferably, it is 2 to 10 moles.
  • reaction solvent examples include water, alcohol solvents such as methanol and ethanol, dimethylformamide, dimethylacetamide, tetrahydrofuran, 1,4-dioxane ', acetone, 2-butanone, and dimethylsulfoxide diacetonitrile. Or an inert solvent alone or a mixed solvent thereof. Preferred is water, dimethylformamide or acetone.
  • the reaction temperature is, for example, at least 10 ° C, preferably 10 to 40 ° C.
  • the reaction time is usually 0.5 hours or more, preferably 2 to 10 hours.
  • step 1 in the compound of formula (A- a) of the compounds as the formula (A-a) in the Z a gar N (A 6)
  • a 63 includes the step 1 one 5 described above, step 1 in the same manner as one 6, a compound Z a is an N (a 6) (PG 2 ) in the formula (Aa), more to deprotection, the Z a in the formula (Aa)
  • a compound which is NH (A 6 ) was prepared, and A compound of, A 63 - W [wherein, A 63, W are the same as defined above] by reacting a compound represented by the formula (A- a) in the Z a gar N (a 6) can be produced (a 63) der Ru compound.
  • Z a in the above formula (B) is -N (A 6 ) (PG 2 the), compound, by Datsuho Mamoruka, to prepare a Z a guard NH (a 6), compound of formula (B), further, and this compound, a 62 - W [in the formula, A 62 has the same meaning as described above, and W represents a leaving group. Or A 63 —W wherein A 63 and W have the same meanings as defined above, whereby Z a in the formula (B) is -N (A 6 ) (A 62 ) or _N (A 6 ) (A 63 ).
  • a 63 _W wherein A 63 and W have the same meanings as defined above, whereby Z a in the formula (A—b) is one N (A 6 )
  • a compound which is (A 62 ) or 1 N (A 6 ) (A 63 ) can be produced.
  • Step 1 5 the formula also in the compounds represented by (A_ c), the above-described Step 1 5 In the same manner as in step 1 _6, Z a in the above formula (A-c) is _N (A 6)
  • Z a in the above formula (A-c) is _N (A 6)
  • PG 2 By deprotecting the compound (PG 2 ), a compound wherein Z a in the formula (A—c) is —NH (A 6 ) is prepared.
  • the compound and A 62 — W [Wherein, A 62 has the same meaning as described above, and W represents a leaving group.
  • a 63 —W wherein A 63 and W have the same meanings as defined above, whereby Z a in the formula (A—c) is _N (A 6 ) (A 62 ) or —N (A 6 ) (A 63 ).
  • Z a in the formula (A—a) is —N (A 6 ) (A 62 ), and A 62 is a terminal Is N (A 7 ) (— X 3 — A 71 ) [wherein, — X 3 — is as defined above, A 7 is a hydrogen atom or an alkyl group, A 71 is an alkyl group, an aralkyl group , or compounds which are substituted alkyl groups Ariru a group] was obtained by the above formula (A- a) Z a in the - a N (a 6) (a 63 ) , compound, production The compound can be produced by reacting the desired compound with a corresponding acylating reagent as appropriate (Step 16-1).
  • the acylating reagent includes carboxylic acid chloride, carboxylic anhydride, and carboxylic acid activity. Examples include esters, carboxylic acids, and the like. Examples of the acetylating reagent include acetyl chloride, acetic anhydride, acetic acid active ester, and acetic acid. Examples of the carboxylic acid activity ester include carboxylic acid succinic acid imid, carboxylic acid imidazole, carboxylic acid 412-trophenyl ester, carboxylic acid pentafluorophenyl ester and the like. In the acylating reagent, Z a in the above formula (A—a) is —N (A 6 )
  • a carboxylic acid is used directly as an acylating reagent, it is usually preferable to carry out the reaction in the presence of a dehydrating condensing agent.
  • the dehydration condensing agent referred to here is N, N-dicyclohexylcarbodiimide, N, N-diisopropylpropylcarbodiimide, 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide (EDC ), 2-iodo-1-methylpyridinium iodide, 2- (1H-benzotriazole-11-yl) -1,1,3,3-tetramethylperoniumtetrafluorobo Rate (TBTU), benzotriazole-1-yloxytris (dimethylamino) phosphoniumhexafluorophosphate (BOP), 2- (1H-benzotriazole) 1,3,3-tetramethylperoniumhexafluorophosphato (HBTU), O— (N-imidyl succinate) 1,1,1,3,3-tetramethylperonium tetrafluoroborate
  • TS TU benzotriazole-1-yloxytrispyrrolidinophosphoniumhexafluorophosphate
  • PyBOP bromotrispyrrolidinophosphohexahexafluorophosphate
  • THFH tetramethyl Fluoro forumamidiniumhexafluorophosphato
  • Yowi-Dani 2-Chloro Examples include 1-methylpyridinium, 2,2-dipyridyl disulphide-triphenylphosphine, and acetyldiphenyl phosphine azodicarboxylate.
  • dehydrating condensing agent wherein relative Z a gar N (A 6) (A 63 ) , compound in (A- a), it is preferable to use generally 1 fold mole or more, particularly preferably, 1.: It is monotone 10 times.
  • acylation reactions include 1-hydroxybenzotriazole (HOB t), 1-hydroxy-17-azabenzotriazole (HOA t), N-hydroxysuccinimide (HOS u),
  • Preferable examples include performing the reaction in the presence of an additive such as 4-nitrophenol (HONp) and pentafluorophenol (HOP fp).
  • the amount of the additive relative to the compound of formula (A- a) in the Z a is one N (A 6) (A 63 ), typically, it is used from 0.01 to 10 moles or more It is preferably, particularly preferably 0.1 to 5 times, mol.
  • these acylation reactions are carried out using organic tertiary amines such as triethylamine, N, N-diisopropylethylamine, pyridine, 4-dimethylaminopyridine, 1,8-diazabicyclo mouth [5.4.0]
  • organic tertiary amines such as triethylamine, N, N-diisopropylethylamine, pyridine, 4-dimethylaminopyridine, 1,8-diazabicyclo mouth [5.4.0]
  • Preferable examples also include performing the reaction in the presence of an inorganic base such as tertiary amine, potassium carbonate, sodium carbonate, cesium carbonate, sodium hydrogencarbonate, hydroxylase, sodium hydroxide and the like.
  • the amount of salt groups, Z a in the formula (A- a) is - with respect to N (A 6) (A 63 ) , compound normally be used from 0.01 to 10 moles or more It is preferably, particularly preferably 0 :! to 5 times mol.
  • Reaction solvents include water, alcohol solvents such as tert-butanol, N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, 1-methylpyrrolidone, tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, Inert solvents such as 1,2-dimethoxetane, dichloromethane, chlorophonolem, benzene, tonolene, dimethyls / rephoxide, and sulfolane diacetonitrile may be used alone, or a mixture thereof.
  • alcohol solvents such as tert-butanol, N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, 1-methylpyrrolidone, tetrahydrofuran, 1,4-dioxane
  • Inert solvents such as 1,2-dimethoxetane, dichloromethane, chlorophonolem, benzene, tonolene, dimethyl
  • the reaction temperature is, for example, at least 10 ° C, preferably 10 to 40 ° C. It is.
  • the reaction time is usually 0.5 hours or more, preferably 2 to 10 hours.
  • A62 is an alkyl group substituted with S (S7), the terminal of which is substituted with N (A7) (-X3-A71), and A7 and A71 are taken together to form an alkyl group or an alkylene group substituted with an alkyl group.
  • the compound of the formula (Aa) which forms a ring by the formula (Aa) is obtained in the same manner as in the above step 1-6, the compound of the formula (Aa) wherein A7 obtained above is a hydrogen atom
  • a compound of the formula: (PG3) OX 3 -A 72 [wherein PG 3, X 1-is the same as defined above, and A 72 is an alkyl group having a terminal substituted with a leaving group ( The alkyl group may be substituted with another alkyl group).
  • PG 3 can be produced by deprotecting PG 3 by the above-mentioned known method and cyclizing using the same dehydration condensing agent as in the above-mentioned acylation reaction (Step 1). 1 6-2).
  • the leaving group is as described above.
  • X 1 - X 2 is one CH (R 2) -CH (R 3) -, Or CH (R 2 ) —CH (R 3 ) _CH (R 4 ), or a compound represented by the formula (A—a_2):
  • the cyclization may be carried out in the presence of a phosphorus reagent and an azo compound, or in the presence of a base in the presence of an alkylsulfonyl chloride, an arylsulfonyl chloride, an alkylsulfonic anhydride, or an arylsulfonate anhydride.
  • the reaction is preferably performed, for example, in an inert solvent in the presence of a phosphorus reagent and an azo compound (for example, T sunoda et al., Chemistry Letters, 539 ( 1 994) or M its un obu, ⁇ ⁇ , Synthesis, 1 (1 981)).
  • a phosphorus reagent for example, T sunoda et al., Chemistry Letters, 539 ( 1 994) or M its un obu, ⁇ ⁇ , Synthesis, 1 (1 981)
  • the inert solvent for example, tetrahydrop Examples include orchid, toluene and dichloromethane, and preferably tetrahydrofuran.
  • the phosphorus reagent include triphenylphosphine and tri (n-butyl) phosphine.
  • azodicarboxylic acid geronate azodicarboxylate di (iso-propyl) or 1,1′-azobis (N, N-dimethylformamide)
  • the phosphorus reagent and the azo compound may be the same or different from each other with respect to the compound of the formula (C), and are preferably used at 1 time or more, preferably 2 to 4 times by mole.
  • the reaction temperature is at least 110 ° C, preferably about 0 to 60 ° C. This process is, Z a gar O (PG 1) -N (A 6) (PG 2), or _N (A 6) is preferably performed with a compound which is (A 62).
  • the compound of the formula (Aa-2) can be produced by dehydrogenating the compound of the formula (Aa-1) in an inert solvent (step 1-8).
  • a palladium catalyst such as 5% palladium-carbon, 10% palladium-carbon, or palladium black or sulfur is preferable.
  • inert solvents include xylene, mesitylene ', toluene, and the like, with xylene being preferred.
  • Reaction temperature was 60. C or higher, preferably 120 to 150 ° C.
  • Steps 11 to 9 it can be obtained by a method in which a compound of the formula (D) is hydroboronated with a boron reagent and then hydrolyzed by oxidation Z.
  • Examples of the drug include dicyclohexyl borane, disiamyl borane, texyl borane, force tecohol borane, 9-borabicyclo [3.3.1] nonane (9-BBN) dimer, and 9-B BN monomer.
  • a dimer or a 9-BBN monomer is preferred, and it is usually used in an amount of 1 mole or more, preferably 2 to 5 moles.
  • Examples of the solvent include ether solvents such as tetrahydrofuran and 1,4-dioxane, but tetrahydrofuran is preferred.
  • the reaction temperature is from 0 ° C to the boiling point of the solvent used, preferably from 10 to 60 ° C.
  • the reaction time is 2 hours or more, preferably 10 to 20 hours.
  • examples of the oxidizing agent include 30% aqueous hydrogen peroxide, sodium peroxoborate, N-methylmorpholine N-oxide, and triethylamine N-oxide, but preferably 30% hydrogen peroxide.
  • Water and sodium peroxoborate are used in an amount of 1 mole or more, preferably 2 to 20 moles.
  • the reaction time is from 0.25 to 10 hours, preferably from 0.5 to 4 hours.
  • hydrolysis is carried out under an alkali, and examples of the alcohol include an aqueous sodium hydroxide solution and an aqueous potassium hydroxide solution.
  • Steps 11 to 10 The tin compound represented by the formula (F) is commercially available or known in the literature (for example, Seyferth et al., Chem. Ind., 402 (1959), J. Amer. Chem. Soc., 361 (1962) or J. Amer. Chem. Soc., 515 (1957)).
  • the amount of the tin compound to be used is, for example, 1 mol or more, preferably 1 to 3 mol, per mol of the compound of the formula (E).
  • Z a is one O (PG 1) -N (A 6) (PG 2), or - N (A 6) is preferably performed at the reduction compounds of represented by (A 62).
  • preferable examples include the following two reaction conditions;
  • the first reaction condition is that tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0) is used as a catalyst and 2,6-di (tert-butyl) -14-cresol (BHT) is used as a polymerization inhibitor in the presence of toluene or ether. This is a method performed in a system solvent.
  • the amount of tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0) used is 0.001 times or more, preferably 0.01 to 0.2 times the mole of the compound of the formula (E), and BHT is used. Is used in an amount of 0.001 mole or more, preferably 0.005 to 0.01 mole.
  • the solvent is preferably tonnolene or 1,4-dioxane, and the reaction temperature is, for example, 10 ° C. or higher, preferably 80 to 120 ° C.
  • This process is, Z a gar O (PG 1; ⁇ - N (A 6) (PG 2), or is preferably performed at a compound one N (A 6) (A 62 ).
  • the second reaction conditions were tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0), palladium acetate (I1), or tris (dibenzylideneacetone) dipa.
  • This method is carried out in an ether solvent in the presence of a palladium compound such as radium (0), a phosphorus compound such as triphenylphosphine or tri (tert-butyl) phosphine, and cesium fluoride as an additive.
  • a palladium compound such as radium (0)
  • a phosphorus compound such as triphenylphosphine or tri (tert-butyl) phosphine
  • cesium fluoride as an additive.
  • the palladium compound tris (dibenzylideneacetone) dipalladium (0) is preferable
  • the phosphorus compound tri (tert-butyl) phosphine is preferable.
  • the solvent is preferably 1,4-dioxane.
  • the palladium compound is preferably 0.001 times or more, preferably 0.01 to 0.2 times the mole of the compound of the formula (E), and the phosphorus compound is preferably about 4 times the amount of the palladium compound used.
  • Cesium fluoride is preferably used in an amount of about 1 to 3 times the molar amount of the tin compound of the formula (F).
  • the reaction temperature is, for example, 10 ° C. or higher, preferably 60 to 100 ° C. This process is, Z a is -0 (PG 1) -N (A 6) (PG 2), or _N (A 6) is preferably performed with a compound which is (A 62).
  • G regory C, Fu et al., Age w. Chem. Int. Ed., 2411 (1999).
  • the compound of the formula (E) is commercially available or can be prepared with 5-amino-4-bromoisoquinoline (Reference Example 1) by the following formula (G):
  • a 11 , A 2 A 41 , and A 51 are as defined above;
  • a 1 , A 2 , ZA 3 , A 4 , and A 5 are as defined above, except that A 6 and A 3 , A 6 and A 4 , A 6 and AA 6 and A 2 , A 2 and A 3 , Waso if the combination in each combination of a 2 and a 4, a 6 and a 5, a 3 and a and a 5 and a 1 is absent Excluding the combination of;
  • Y a is an oxygen atom
  • a 11 is a hydrogen atom
  • a 21 , A 41 , and A 51 are as defined above;
  • a 1 , A 2 , ZA 3 , A 4 , and A 5 are as defined above, except that A 6 and A 3 , A 6 and A 4 , A 6 and AA 6 and A 2 , A 2 and A 3 , prepared from a 2 and a 4, a 6 and a 5, a 3 and the carbonyl compound represented by a combination of Waso except] if the combination in each combination of a and a 5 and a 1 is absent You can do it (steps 1-1 1 1).
  • This step includes a Schiff base formation step and a reduction step of the known 5-amino-4-bromoisoquinoline with the compound of the formula (G).
  • This process is, Z a gar O (PG 1) - N ( A 6) (PG 2), or is preferably performed at a compound one N (A 6) (A 62 ).
  • the Schiff base formation step is preferably performed under two reaction conditions.
  • the first condition is to form a Schiff base in the presence of an acid in a solvent such as benzene, toluene, dichloromethane, 1,4-dioxane, tetrahydrofuran, or alcohol.
  • the acid include hydrochloric acid, methanesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, and camphorsulfonic acid, and preferably p-toluenesulfonic acid (monohydrate).
  • the compound of the formula (G) is used in an amount of 1 mol or more, preferably 1 to 2 mol, based on 5-amino-4-bromoisoquinoline, and p-toluenesulfonic acid is used in an amount of 0.0001 mol or more. Preferably, 0.01 to 0.2 times the molar amount is used.
  • the reaction temperature is 0 ° C or higher, preferably 20 to 120 ° C.
  • the reaction time is, for example, 0.1 hour or more, preferably 0.3 to 12 hours.
  • the second condition is to form a Schiff base in the presence of titanium (IV) isopropoxide or titanium tetrachloride without solvent or in an inert solvent such as tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, toluene or dichloromethane. Is the way. It is preferably carried out in a solvent-free solvent or in tetrahydrofuran or dichloromethane, Preference is given to the presence of titanium (IV) isopropoxide.
  • the compound of the formula (G) is used at least 1 times, preferably 1 to 2 times the mole of 5-amino-4-bromoisoquinoline, and titanium (IV) isopropoxide is preferably at least 1 time the mole. Is used 2 to 3 times by mole.
  • the reaction temperature is, for example, from 120 ° C to the reflux temperature of the solvent, preferably from 10 to 60 ° C.
  • the reaction time is, for example, 10 to 72 hours, preferably 20 to 60 hours.
  • the reduction step can be performed by allowing a reducing agent to act in a solvent without isolating the Schiff base.
  • the solvent include, in addition to the solvent used in the Schiff base formation reaction, alcohols such as methanol, ethanol, and isopropanol, and preferably, methanol or ethanol.
  • Examples of the reducing agent include sodium borohydride, potassium borohydride, lithium borohydride, zinc borohydride, sodium cyanoborohydride, sodium borohydride triacetate, borane-tetrahydrofuran complex, borane-pyridine complex, borane-pyridine complex
  • Metal hydride reducing agents such as triethylamine complex, borane-dimethyl sulfide complex, lithium triethylborohydride and the like are preferable, and sodium borohydride is preferable. It is exemplified that sodium borohydride is used in an amount of 0.5 times or more, preferably 1 to 20 times the mole of 5-amino-4-bromoisoquinoline.
  • the reaction temperature is, for example, 0 ° C. or higher, preferably 10 to 80 ° C.
  • the reaction time is, for example, 0.1 hour or more, preferably 0.5 to 12 hours.
  • Steps 1-1 using 5-amino-4-promoisoquinoline as a starting material instead of 5-amino-4-promoisoquinoline and subjecting it to the same conditions as in step 1-11.
  • Steps 1-1 using 5-amino-4-promoisoquinoline as a starting material instead of 5-amino-4-promoisoquinoline and subjecting it to the same conditions as in step 1-11.
  • Steps 1-1 the compound of formula (H) It can be produced by using amino-4-bromoisoquinoline as a starting material instead of the compound of the formula (E), and subjecting it to the same conditions as in Steps 1 to 10 (Steps 11 to 13).
  • a 1 and X ⁇ ′-X 2 are as defined above;
  • Y, ⁇ ⁇ and ⁇ 2 are as defined above, except that A 6 and A 3 , A 6 and A 4 , A 6 and AA 6 and A 2 , A 2 and A 3 , A 2 and A 4 , A 6 and a 5, the combination if the combination in each combination of a 3 and a and a 5 and a 1 is absent dividing [Step 2-1].
  • a method in which a reducing agent is allowed to act in a solvent may be mentioned.
  • the reducing agent include metal hydride reducing agents such as sodium borohydride, zinc borohydride, borane-tetrahydrofuran complex, porane-pyridine complex, borane-triethylamine complex, borane-dimethylsulfide complex, and triethyl lithium borohydride.
  • metal hydride reducing agents such as sodium borohydride, zinc borohydride, borane-tetrahydrofuran complex, porane-pyridine complex, borane-triethylamine complex, borane-dimethylsulfide complex, and triethyl lithium borohydride.
  • hydrogen borohydride preferably hydrogen borohydride. It is exemplified that sodium borohydride is used in a molar amount of 0.5 times or more, preferably 1 to 20 times the molar amount of the compound of the formula (J).
  • the solvent examples include alcohols such as methanol, ethanol and isopropanol, ethers such as tetrahydrofuran, 1,2-dimethoxetane and 1,4-dioxane, dichloromethane, and N, N-dimethylformamide.
  • alcohols such as methanol, ethanol and isopropanol
  • ethers such as tetrahydrofuran, 1,2-dimethoxetane and 1,4-dioxane, dichloromethane, and N, N-dimethylformamide.
  • methanol or ethanol is exemplified.
  • the reaction temperature is 0 ° C or higher, preferably 10 ° C to the reflux temperature of the solvent.
  • the reaction time is at least 0.1 hour, preferably 0.5 to 12 hours.
  • n 2 or 3;
  • a 11 , and X ⁇ -'X 2 are as defined above;
  • Y, ⁇ ⁇ and ⁇ 2 are as defined above, except that A 6 and A 3 , A 6 and A 4 , A 6 and A ⁇ A 6 and A 2 , A 2 and A 3 , A 2 and A 4 , if the combination in each combination of a 6 and a 5, a 3 and a and a 5 and a 1 is absent the combination can be prepared from compounds represented by dividing rather] (step 2 3).
  • the reaction is carried out in a solvent under an acid catalyst.
  • the solvent examples include alcohols such as methanol, ethanol, tert-butanol, and ethylene glycol; ethers such as tetrahydrofuran, 1,2-dimethyloxetane; and 1,4-dioxane; nitromethane ', dimethyl sulfoxide, N, N —Dimethylformamide, N, N—dimethylacetamide, 1-methylpyrrolidone ', sulfolane, acetic acid, water, preferably methanol, ethanol, tert-butanol, tetrahydrofuran, or 1,4 One dioxane.
  • alcohols such as methanol, ethanol, tert-butanol, and ethylene glycol
  • ethers such as tetrahydrofuran, 1,2-dimethyloxetane
  • 1,4-dioxane examples include nitromethane ', dimethyl sulfoxide, N, N —
  • Examples of the acid include mineral acids such as hydrochloric acid, sulfuric acid, and nitric acid, methanesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, trifluoromethanesulfonic acid, trifluoroacetic acid, and perchloric acid, and preferably hydrochloric acid or perchloric acid.
  • mineral acids such as hydrochloric acid, sulfuric acid, and nitric acid, methanesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, trifluoromethanesulfonic acid, trifluoroacetic acid, and perchloric acid, and preferably hydrochloric acid or perchloric acid.
  • the reaction temperature is, for example, 0 ° C or more, preferably 10 to 120 ° C.
  • the reaction time is, for example, 0.1 hour or more, preferably 0.5 to 12 hours.
  • n, A 11 , and Xi—X 2 are as defined above;
  • Y, ⁇ and ⁇ 2 are as defined above, except that A 6 and A 3 , A 6 and A 4 , A 6 and AA 6 and A 2 , A 2 and A 3 , A 2 and A 4 , A 6 And A 5 , A 3 and A and A 5 and A 1 When the combination does not exist in the combination, the combination is excluded.] And a compound represented by the following formula (K-b):
  • Y, ⁇ and ⁇ 2 are as defined above, except that A 6 and A 3 , A 6 and A 4 , A 6 and AA 6 and A 2 , A 2 and A 3 , A 2 and A 4 , A 6 And A 5 , A 3 and A 1, and A 5 and A 1 , if the combination does not exist, in which case the combination is excluded.]
  • the compound of formula (K-b) can be prepared from the compound of formula (K-a), and the compound of formula (K-a) can be prepared from formula (L) below.
  • n, A 11 , and Xi—X 2 are as defined above;
  • Y, ⁇ and ⁇ 2 are as defined above, except that A 6 and A 3 , A 6 and A 4 , A 6 and AA 6 and A 2 , A 2 and A 3 , A 2 and A 4 , A 6 and a 5, a 3 and a 1, and a 5 and the combination is present Shinare in each combination of a 1, when the compound of formula (C) a compound represented by the combination except] Instead, use the same as steps 1-7 It can be produced by cyclization according to the method (Step 2-4).
  • the compound of the formula (K-b) is dehydrogenated in the same manner as in step 18 using the compound of the formula (K-a) instead of the compound of the formula (A-a-1) Can be manufactured by this process (Step 2-5).
  • n, A 11 , and X are as defined above;
  • Y, ⁇ and ⁇ 2 are as defined above, except that A 6 and A 3 , A 6 and A 4 , A 6 and A ⁇ A 6 and A 2 , A 2 and A 3 , A 2 and A 4 , a 6 and a 5, a 3 and a and a 5 and the combination is present Shinare in each combination of a 1, when the combination thereof is a compound of formula (D) a compound represented by dividing rather] Alternatively, it can be produced by adding water in the same manner as in step 11-9 (step 2-6).
  • the compound of formula (M) has the following formula (N):
  • n and A 11 are as defined above;
  • Y, ⁇ 1 , and A 2 are as defined above, except that A 6 and A 3 , A 6 and A 4 , A 6 and AA 6 and A 2 , A 2 and A 3 , A 2 and A 4 , A 6 and A 5 , A 3 and A 1 , and A 5 and A 1 In the case where the combination does not exist in the combination, the combination is excluded.]
  • the same method as in Steps 1 to 10 except that the compound represented by the formula (F) and the compound represented by the formula (F) are used instead of the compound represented by the formula (E) Can be produced by performing a substitution reaction at step (Step 2-7).
  • n and A 11 are as defined above;
  • Y ⁇ ⁇ and ⁇ 2 are as defined above, except that A 6 and A 3 , A 6 and A 4 , A 6 and A 1 , A 6 and A 2 , A 2 and A 3 , A 2 and A 3 , A 2 and A 4, a 6 and a 5, a 3 and a and a 5 and the combination is present Shinare in each combination of a 1, when the compound of formula (G) a compound represented by the combination is excluded] And can be produced by reductive amination in the same manner as in step 11 (step 2-8).
  • the compound of the formula (M) can also be produced by subjecting the compound of the formula (H) and the compound of the formula (P) to reductive amination in the same manner as in Step 1-11. it can.
  • R 2 , A 11 , and A 21 are as defined above;
  • Y, Alpha Alpha 2, and Z a is are as defined above, provided that A 6 and A 3, A 6 and A 4, A 6 and A 1, A 6 and A 2, A 2 and A 3, A 2 And A 4 , A 6 and A 5 , A 3 and A, and A 5 and A 1 , if the combination is not present, the combination is excluded.) It can be produced by performing a reaction (Step 3-1).
  • the compound of formula (A-d) has the following formula (D-a):
  • R 2 , A 11 , and A 21 are as defined above;
  • Y, A 1, A 2, and Z a is are as defined above, provided that A 6 and A 3, A 6 and A 4, A 6 and A 1, A 6 and A 2, A 2 and A 3, A 2 and A 4 , A 6 and A 5 , A 3 and A, and A 5 and A 1 , except when the combination does not exist, the combination is excluded).
  • Can be manufactured (Step 3-2).
  • a method of reacting a base in an inert solvent can be used.
  • the inert solvent examples include ether solvents such as tetrahydrofuran, 1,2-dimethoxetane, and 1,4-dioxane, benzene, toluene, dimethylsulfoxide, N, N-dimethylformamide, and the like.
  • examples thereof include methylpyrrolidone and sulfolane, and preferably include tetrahydrofuran or 1,4-dioxane.
  • the base examples include alkali metals such as sodium and potassium, alkali metal hydrides such as sodium hydride and potassium hydride, sodium methoxide, potassium methoxide, sodium methoxide, sodium methisopropoxide, sodium methoxide.
  • Metal alkoxides such as tert-butoxide, potassium tert-butoxide, methyllithium, n-butyllithium, phenyllithium, tert-butyllithium, lithium diisopropylamide, sodium bis (trimethylsilyl) amide, potassium bis ( Examples thereof include organometallic bases such as trimethylsilyl) amide and lithium 2,2,6,6-tetramethylpyridide, and are preferably potassium, potassium hydride, potassium tert-butoxide, or potassium bis (trimethylsilyl).
  • Ami de. Particularly preferred, potassium tert butoxide.
  • the amount of the base to be used is, for example, 0.01-fold or more, preferably 0.1- to 5-fold, relative to the compound of the formula (D-a).
  • the reaction temperature is 0 ° C or higher, preferably 10 to 120 ° C.
  • the reaction time is 0.001 hours or more, preferably 0.01 to 5 hours.
  • R 2 and Bu have the same meanings as described above], and are produced by subjecting the tin compound to the same conditions as in Steps 11 to 10 above (Steps 3 to 3). ).
  • the compound of the formula (H_a) is produced by subjecting the above-mentioned 5-amino-4_bromoisoquinoline and the compound of the above formula (Fa) to the same conditions as in Steps 1 to 10 (Step 3-5).
  • the compound of the above formula (Ad) can also be produced by the following method. That is, the following equation (Q) CH, NH
  • R 2 is as defined above, and a compound represented by the following formula (S):
  • a 1, A 2, and Z a is are as defined above, provided that A 6 and A 3, A 6 and A 4, A 6 and AA 6 and A 2, A 2 and A 3, A 2 and a 4, a 6 and a 5, a 3 and a and a 5 and the combination is present Shinare in each combination of a 1, case by reacting the compound represented by the combination is excluded], to produce (Steps 3-6).
  • this step is, Z a is one O (PG 1) - N ( A 6) (PG 2), or is preferably performed at a compound one N (A 6) (A 62 ).
  • inert solvent examples include water, alcoholic solvents such as methanol and ethanol, tetrahydrofuran, 1,2-dimethoxetane, 1,4— Ether solvents such as dioxane, benzene, toluene, dimethylsulfoxide, N, N-dimethylformamide, 1-methylpyrrolidone, and sulfolane; and the like, preferably tetrahydrofuran, N, N-dimethylformamide, Or 1,4-dioxane.
  • alcoholic solvents such as methanol and ethanol
  • tetrahydrofuran 1,2-dimethoxetane
  • 1,4— Ether solvents such as dioxane, benzene, toluene, dimethylsulfoxide, N, N-dimethylformamide, 1-methylpyrrolidone, and sulfolane; and the like, preferably tetrahydrofuran, N, N-di
  • the base examples include an alkali metal such as sodium and potassium, an alkali metal hydride such as sodium hydride and potassium hydride, and an alkali metal hydroxide such as a hydroxide hydroxide and sodium hydroxide.
  • Sodium hydride and potassium hydride examples of the base include an alkali metal such as sodium and potassium, an alkali metal hydride such as sodium hydride and potassium hydride, and an alkali metal hydroxide such as a hydroxide hydroxide and sodium hydroxide.
  • Sodium hydride and potassium hydride The amount of the base to be used is, for example, 1-fold or more, preferably 1.5 to 10-fold the molar amount of the compound of the formula (Q).
  • the reaction temperature is, for example, 0 ° C or higher, preferably 10 to 80 ° C.
  • Anti The reaction time is one hour or more, preferably 10 to 40 hours.
  • the compound of the formula (Q) can also be produced by using the compound of the formula (Ha) in place of the compound of the formula (Da) and subjecting it to the same conditions as in the above step 3-2. it can.
  • Y, ⁇ ⁇ 2 , and ⁇ are as defined above, except that ⁇ 6 and ⁇ 3 , ⁇ 6 and A 4 , A 6 and AA 6 and A 2 , A 2 and A 3 , A 2 and A 4 , a 6 and a 5, a 3 and a 1, and a 5 and the combination is present Shinare in each combination of a 1, the compounds are represented by the combination is excluded] when, the following formula (a — E):
  • Y, ⁇ ⁇ 2 and Z a have the same meanings as described above, except that A 6 and A 3 , A 6 and A 4 , A 6 and A 1 , A 6 and A 2 , A 2 and A 3 , A 2 and A 4 , A 6 and A 5 , A 3 and A 1 , and A 5 and A 1
  • the combination does not exist in each combination of the above, and in that case, the combination is excluded).
  • Z a in the formula (A-e) is one N (A 6 )
  • the compound of formula (A-e) has the following formula (T):
  • Y, Alpha Alpha 2, and Z a is are as defined above, provided that A 6 and A 3, A 6 and A 4, A 6 and A 1 A 6 and A 2, A 2 and A 3, A 2 and A 4 , A 6 and A 5 , A 3 and A 1 , and A 5 and A 1 , except when the combination does not exist, the combination is excluded.) It can be produced by performing cyclization in step 17 instead of (step 4-2). Note that this step is, Z a gar O (PG 1) - N ( A 6) (PG 2), or it is preferably performed at a compound one N (A 6) (A 62 ).
  • the compound of formula (T) has the following formula (U):
  • Step 4-1 4 Can be produced by reducing (nitro group portion) the compound represented by the formula (Step 4-1 4).
  • a method of hydrogenating in an alcohol solvent in the presence of a metal catalyst may be mentioned.
  • the solvent is preferably methanol or ethanol, and the metal catalyst is, for example, palladium black, 5% palladium / carbon, 10% palladium / carbon, palladium hydroxide, Raney nickel, or platinum oxide. Platinum oxide is preferred.
  • the hydrogen pressure should be between normal pressure and 4 atm.
  • the reaction temperature is at least 20 ° C, preferably from 10 to 50 ° C.
  • the reaction time is 2 hours or longer, preferably 4 to 15 hours.
  • Step 4-5 Can be produced by subjecting the compound represented by the formula (1) to reduction (aldehyde portion) (Step 4-5).
  • a method in which a reducing agent is allowed to act in a solvent is used.
  • the solvent include alcohols such as methanol, ethanol and isopropanol, ethers such as tetrahydrofuran, 1,2-dimethyloxetane and 1,4-dioxane, dichloromethane, and N, N-dimethylformamide. Is methanol or ethanol.
  • the reducing agent examples include metal hydride reducing agents such as sodium borohydride, zinc borohydride, borane-tetrahydrofuran complex, borane-pyridine complex, borane-triethylamine complex, borane-dimethylsulfide complex, and lithium triethylborohydride. And preferably sodium borohydride. It is exemplified that sodium borohydride is used in an amount of 0.5 times or more, preferably 1 to 20 times the mole of the compound of the formula (W).
  • the reaction temperature is 0 ° C or higher, preferably 10 to the reflux temperature of the solvent, and the reaction time is 0.1 hour or more, preferably 0.5 to 12 hours.
  • the compound of formula (W) has the following formula (X):
  • Step 416 Can be produced by oxidatively cleaving the diol represented by the formula (Step 416).
  • Oxidation with sodium periodate is preferred.
  • the solvent include a mixed solvent of a solvent such as tetrahydrofuran, dimethyl sulfoxide, tert-butanol, acetone, or 1,4-dioxane and water, and preferably a mixed solvent of tetrahydrofuran and water.
  • sodium periodate is used in an amount of 1 mole or more, preferably 1.3 to 5 times the mole of the compound of the formula (X).
  • the reaction temperature is, for example, 120 ° C. or higher, preferably 110 to 20 ° C.
  • the reaction time is, for example, 0.01 hour or more, preferably 0.5 to 1 hour.
  • the compound of formula (X) has the following formula (Y):
  • This method involves reacting osmium tetroxide or microencapsulated osmium tetroxide (manufactured by Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) in the presence of N-methylmorpholine N-oxide (NMO) in a solvent (for example, Kobayashi, S. et al. , J. Org. Chem., 6094, 1998).
  • NMO N-methylmorpholine N-oxide
  • the solvent include a mixed solvent of a solvent such as acetone or 2-butanone and water, and preferably a mixed solvent of acetone and water. It is exemplified that ⁇ is used in an amount of 1 time or more, preferably 1.3 to 3 times the mole of the compound of the formula ( ⁇ ).
  • Osmium tetroxide or microencapsulated osmium tetroxide is used in an amount of 0.01 to 0.2 times, preferably 0.03 to 0.1 times, in mole.
  • the reaction temperature is, for example, 0 ° C or higher, preferably 20 to 80 ° C.
  • the reaction time is, for example, 1 hour or more, preferably 5 to 20 hours.
  • the compound of the formula (Y) is a known 4-promo 5-nitroisoquinoline (Reference Example 1) Can also be prepared by subjecting the compound of formula (F) to arylation using an aryl tributyl tin under the same conditions as in step 110 (step 41).
  • R 2 , A 11 , and A 21 are as defined above;
  • Y, A 1 , A 2 , and Z are as defined above, except that A 6 and A 3 , A 6 and A 4 , A 6 and A 1 , A 6 and A 2 , A 2 and A 3 , A 2 and A 4 , A 6 and A 5 , A 3 and A, and A 5 and A 1 , except when the combination does not exist, the combination is excluded.] c-1):

Description

3環系化合物 技術分野
本発明は、 新規な 3環系化合物又はその塩、 及び 3環系化合物又はその塩を有 効成分として含む医薬に関する。 背景技術
細胞の運動には収縮、 遊走、 放出、 凝集などがあるが、 これら細胞運動にはミ ォシン制御軽鎖のリン酸化が重要である。 ミォシン制御軽鎖とは、 温血動物の平 滑筋細胞および、 例えば好中球、 血小板、 神経細胞など各種非筋細胞に存在する ミォシンを構成する分子量約 2 0 KDaのサブユニットのことである （Barany, K. , et. al. , Biochemistry of smooth muscle contraction, pp. 21~pp35, 199Dノ。 温 血動物の平滑筋細胞および、 例えば好中球、 血小板、 神経細胞など各種非筋細胞 に存在するミオシンは分子量約 2 0 O KDa のミオシン重鎖サブユニット、 分子量 約 2 0 KDa のミォシン制御軽鎖サブュニッ トおよび分子量約 1 7 KDa のミォシン 構成軽鎖サブュニッ トより構成されている。 ミオシン制御軽鎖はミオシン軽鎖リ ン酸化酵素 (Myosin l ight chain kinase) により主にリン酸化されミオシン重鎖 サブュニットに存在するミオシン ATPase活性を上昇させる（Barany, M. , et. al. , Biochemi stry of smooth muscle contraction, pp. 321 - pp339， 199。ノ。 ォンン ATPase 活性が上昇した活性化ミオシンはァクチンとの相互作用が可能となり細 胞骨格の運動装置を活性化させ細胞運動を活発にすることが知られている。 すな わち、 ミオシンの活性化が細胞収縮に関係することが知られている （Ka誦， K. , et al. , Α画. Rev. Physiol. 51， pp. 299— 313， 1989)。 また、 ミオシンの活性化は、 細胞の形態変化に関係することが知られている （Schmidt, J T. et al. , J. Neurobiol. 52 (3) , pp. 175-188, 2002)。 またミオシンの活性化が細胞遊走と関係 することが知られている （Niggli, V. , FEBS Lett. , 445, pp. 69-72, 1999)。 さ らに、 ミオシンの活性化が細胞放出と関係することが知られている （Kitani, S. , et al. , Biochera. Biophys. Res. Commun. , 183, pp. 48-54, 1992)。 また、 ミオ シンの活性化が細胞凝集と関係することが知られている （Itoh, K. , et al.， Biochim. Biophys. Acta. , 1136， pp. 52-56, 1992)。 さらに、 ミオシンの活生ィ匕 は細胞のアポトーシスにも関係することが知られている （Mills, J. C. et al. , J. Cell Biol. , Vol. 140, No. 3, pp. 627-636, 1998) 0 これらの知見から、 ミオシン制 御軽鎖のリン酸化を阻害する薬剤は細胞収縮を抑制し、細胞の形態変化を調節し、 細胞遊走を抑制し、 細胞放出を抑制し、 細胞凝集を抑制し、 細胞アポトーシスを 抑制すると考えられる。
細胞収縮は各種平滑筋層の収縮に関連した疾患に深く関与している。 これらの 疾患としては、 例えば高血圧 (Samlyo, A. P. et al. , Rev. physiol. Biochem. Pharmacol. , Vol. 134, pp. 209 - 34, 1999)、狭心症 (Shiraokawa et al.， Cardiovasc. Res.， Vol. 43, No. 4， pp. 1029 - 39， 1999； Satoh, H.， et al. , Jpn. J. Pharmacol. , 79 (suppl) , 21 lp, 1999)、 脳血管れん縮 （佐藤元彦ら， 第 57回日本脳外科学会総 会抄録集， 153, 1998； N. 0no et al. , Pharmacol. Ther. Vol. 82, No. 2-3, pp. 123-31, 1991； Shimokawa et al.， Cardiovasc. Res. , Vol. 43, No. 4, pp. 1029-39, 1999)、 ***障害 （Andersson, K. E. et al. , World J. Vrol. 15， pp. 14-20, 1997)、 気管支喘息 （飯塚邦彦、 アレルギー， 47, 943, 1998； 飯塚邦 彦ら， 日本呼吸学雑誌， 37, 196, 1999) 等が挙げられる。
また細胞の形態変化は、 各種細胞の形態変化に関連した疾患に深く関与してい る。 各種細胞の形態変化に関連した疾患としては、 例えば神経細胞に関わるもの として種々の神経障害が挙げられる。 神経障害としては、 例えば外傷性の神経損 傷、 或いはアルツハイマー病 ·パーキンソン病 ·糖尿病性網膜症、 緑内障等の神 経変性疾患等が例示される (Arakawa, Υ·， et al. , BlO Clinica, 17 (13) , pp. 26 - 28， 2002)。 また、細胞遊走は各種細胞の遊走に関連した疾患に深く関与しており、 こ れらの疾患としては、 例えば、 癌浸潤 ·転移 (Itoh, K. et al. , Nat. Med. , Vol5, No. 2, pp. 221-5, 1999、 Keely, P. et al. , Trends Cell Biol. Vol8, No. 3, pp. 101-6, 1998)、 腎炎 （藤本修ら， 日本内科学雑誌， 88 (1) , pp. 148-58， 1998) 等が例示さ れる。
さらに、細胞の放出は各種アレルギーなどに深く関与しており （Keane-Myers A. ら、 Curr. Allergy Asthma Rep. 1 (6) : 550 - 557， 2001)、 さらに、 細胞の凝集は 血栓症などに深く関与していると考えられている （Nakai, K. et al. , Blood, Vol. 90, No. 10, pp. 3736-42. , 1997)。 また、 細胞のアポトーシスは、 ァルツハイ マー病、 パーキンソン病、 緑内障等の神経変性疾患や、 ウィルス疾患、 肝臓疾患 などに関与していることが知られている （Thompson, C. B. , Science, Vol. 267, pp. 1456-1462, 1995)。
これらの知見から、 ミオシン制御軽鎖のリン酸化を阻害する薬剤である本発明 のミオシン制御軽鎖リン酸化阻害剤は、 細胞の収縮に関連した疾患、 細胞の形態 変化に関連した疾患、 細胞の遊走に関連した疾患、 細胞の放出に関連した疾患、 細胞の凝集に関連した疾患及び/又は細胞のアポトーシスに関連した疾患の予防 及び z又は治療のための医薬の有効成分として有用であると考えられる。
一方、 イソキノリン誘導体である 1— ( 5—イソキノリンスルフォニル） 一 2 —メチルビペラジン（H- 7)が、 腸間膜動脈 (Suzuki, A. et al. , Br. J. Pharmacol. , 109, pp. 703-712, 1993) , 虹彩平滑筋（Howe, P. H. et al. , Biochera. J.， 255, pp. 423-429, 1988)および星状細胞（Mobley, P.し， et al. , Exp. Cell Res. , 214, pp55-66, 1994)のミオシン制御軽鎖のリン酸化を阻害することが報告されている。 発明の開示
従来、 ミオシン制御軽鎖のリン'酸化を強力に阻害する作用を有する新規な化合 物の提供が求められていた。 本発明者らは新規化合物を種々合成して薬理作用を 研究した結果、 下記の一般式 （1 )'で表される化合物又はその塩が所望の薬理作 用を有しており、 細胞の収縮に関連した疾患、 細胞の形態変化に関連した疾患、 細胞の遊走に関連した疾患、 細胞の放出に関連した疾患、 細胞の凝集に関連した 疾患及び/又は細胞のァポトーシスに関連した疾患の予防及びノ又は治療のため の医薬の有効成分として有用であることを見出した。 本発明はこれらの知見を基 にして完成されたものである。
すなわち、 本発明は、 下記の式 （1) ：
Figure imgf000006_0001
[式中、 R1は、 水素原子、 塩素原子、 又は水酸基を示し；
Χ Χ2は、 一 CH (R2) 一 CH (R3) 一、 -CH (R2) — CH (R3) — CH (R4) ―、 — C (R2) =C (R3) ―、 又は一C (R2) =C (R3) — C H (R4) 一を示し；
ただし、 R2、 R3、 及び R4は、 それぞれ独立に、 水素原子、 又はアルキル基を 示し；
A\ A11, A2、 及び A 21は、 それぞれ独立に、 水素原子、 又はアルキル基を 示し；
Yは、 一 CH (A3) 一、 -CH (A3) ― C (A4) (A41) ―、 ― CH (A3) 一 C (A4) (A41) 一 C (A5) (A51) 一、 又は単結合を示し；
A3、 A A41、 A5、 又は A51は、 それぞれ独立に、 水素原子、 又はアルキル 基を示し；
Zは、 水酸基、 又は一 N (A6) (A61) を示し；
A 6は、 水素原子、 又はアルキル基を示し、 A61は水素原子、 アルキル基、 ァラ ルキル基、 カルボキシル基で置換されたアルキル基、 シァノ基で置換されたアル キル基、水酸基で置換されたアルキル基、アルコキシ基で置換されたアルキル基、 ァミノ基で置換されたアルキル基、ァミノカルボニル基で置換されたアルキル基、 又は末端が N (A7) (-X3-A71) で置換されたアルキル基を示し、 ただし、 —X 3—はカルボ二ル基を示し、 A 7は、 水素原子、 又はアルキル基を示し、 A 7 1は、 アルキル基、 ァラルキル基、 又はァリール基を示すか、 又は A7と A71とは 一緒になつてアルキレン基、 又はアルキル基にて置換されたアルキレン基となつ て環を形成してもよく ；
A6と A3、 A6と A4、 A6と A A6と A2、 A2と A3、 A2と A4、 A6と A5、 A 3と A 1、及び A 5と A 1からなる群から選ばれるレ、ずれか 1つ以上の組み合わせ において、 その組み合わせにおけるそれぞれの基は互いに結合して 5員、 又は 6 員の環を形成してもよい] で表される化合物又はその塩を提供するものである。 別の観点からは、 本発明により、 上記の一般式 （1) で表される化合物又は生 理学的に許容されるその塩を有効成分として含む医薬が提供される。 上記の医薬 はミォシン制御軽鎖のリン酸化阻害作用を有しており、 例えば、 細胞の収縮に関 連した疾患、 細胞の形態変化に関連した疾患、 細胞の遊走に関連した疾患、 細胞 の放出に関連した疾患、 細胞の凝集に関連した疾患及び Z又は細胞のアポトーシ スに関連した疾患などの予防及び 又は治療のための医薬として有用である。 より具体的には、 本発明により、 例えば、 上記の一般式 （1) で表される化合 物又は生理学的に許容されるその塩を有効成分として含み、 細胞のミオシン制御 軽鎖リン酸化量を減少させる医薬、 上記の一般式 （1) で表される化合物又は生 理学的に許容されるその塩を有効成分として含み、 細胞収縮阻害作用を有する医 薬、 上記の一般式 （1) で表される化合物又は生理学的に許容されるその塩を有 効成分として含み、 細胞の形態変化調節作用を有する医薬、 上記の一般式 （1) で表される化合物又は生理学的に許容されるその塩を有効成分として含み、 細胞 遊走阻害作用を有する医薬、 上記の一般式 （1) で表される化合物又は生理学的 に許容されるその塩を有効成分として含み、 細胞放出阻害作用を有する医薬、 上 記の一般式 （1) で表される化合物又は生理学的に許容されるその塩を有効成分 として含み、 細胞凝集阻害作用を有する医薬、 上記の一般式 （1) で表される化 合物又は生理学的に許容されるその塩を有効成分として含み、 細胞のアポトーシ ス阻害作用を有する医薬、 及び上記の一般式 （1 ) で表される化合物又は生理学 的に許容されるその塩を有効成分として含み、 Rho I Rho キナーゼ経路を阻害す る医薬が提供される。
また、 式 （1 ) で表される化合物又はその塩を含むミオシン制御軽鎖リン酸化 阻害剤、 及び式 （1 ) で表される化合物又はその塩を含む Rho/Rhoキナーゼ経路 阻害剤も本発明により提供される。
さらに別の観点からは、 上記の医薬の製造のための上記の一般式 （1 ) で表さ れる化合物又は生理学的に許容されるその塩の使用が本発明により提供される。 また、 細胞の収縮に関連した疾患、 細胞の形態変化に関連した疾患、 細胞の遊 走に関連した疾患、 細胞の放出に関連した疾患、 細胞の凝集に関連した疾患及ぴ Z又は細胞のアポトーシスに関連した疾患などの予防及び Z又は治療方法であつ て、 上記の一般式 （1 ) で表される化合物又は生理学的に許容されるその塩の予 防及び/又は治療有効量をヒトを含む哺乳類動物に投与する工程を含む方法、 細 胞のミオシン制御軽鎖リン酸化量を減少させる方法であって、上記の一般式（1 ) で表される化合物又は生理学的に許容されるその塩の有効量をヒトを含む哺乳類 動物に投与する工程を含む方法、 細胞収縮を阻害する方法であって、 上記の一般 式 （1 ) で表される化合物又は生理学的に許容されるその塩の有効量をヒトを含 む哺乳類動物に投与する工程を含む方法、 細胞の形態変化を調節する方法であつ て、 上記の一般式 （1 ) で表される化合物又は生理学的に許容されるその塩の有 効量をヒ トを含む哺乳類動物に投与する工程を含む方法、 細胞遊走を阻害する方 法であって、 上記の一般式 （1 ) で表される化合物又は生理学的に許容されるそ の塩の有効量をヒ トを含む哺乳類動物に投与する工程を含む方法、 細胞放出を阻 害する方法であって、 上記の一般式 （1 ) で表される化合物又は生理学的に許容 されるその塩の有効量をヒトを含む哺乳類動物に投与する工程を含む方法、 細胞 凝集を阻害する方法であって、 上記の一般式 （1 ) で表される化合物又は生理学 的に許容されるその塩の有効量をヒトを含む哺乳類動物に投与する工程を含む方 法、 細胞のアポトーシスを阻害する方法であって、 上記の一般式 （1) で表され る化合物又は生理学的に許容されるその塩の有効量をヒ トを含む哺乳類動物に投 与する工程を含む方法、 及び Rho I Rhoキナーゼ経路を阻害する方法であって、 上記の一般式 （1) で表される化合物又は生理学的に許容されるその塩の有効量 をヒ トを含む哺乳類動物に投与する工程を含む方法が提供される。 発明を実施するための最良の形態
本明細書において、 アルキル基としては、 直鎖又は分枝鎖のアルキル基のいず れでもよく、 例えば低級アルキル基が好ましレ、。 低級アルキル基としては、 炭素 数 1ないし 6個の直鎖状又は分枝鎖状のアルキル基を包含し、 具体的には、 例え ば、 メチル基、 ェチル基、 プロピル基、 イソプロピル基、 ブチル基、 第 2ブチル 基、 第 3ブチル基、 ペンチル基、 2—メチルブチル基、 へキシル基などが例示さ れる。 R2、 R3、 R4、 A A1 Α2、 Α21、 Α3、 Α4、 Α41、 Α5、 Α51、 Α6、 又は Α61における低級アルキル基としては、 それぞれ独立に、 メチル基、 又はェチル基が好ましい。
R1としては、 水素原子、 塩素原子、 又は水酸基が挙げられる。 R1としては、 水素原子、 又は水酸基が好ましい例として挙げられる。 また、 R1としては、 こ れらの 2つを選択することも好ましく、 また水素原子、 水酸基のそれぞれを選択 することも好ましい。
— Χ -'Χ2—としては、 一 CH (R2) -CH (R3) 一、 -CH (R2) —C H (R3) -CH (R4) 一、 一 C (R2) =C (R3) ―、 又は一 C (R2) =C
(R3) -CH (R4) 一が挙げられる。 一Χ Χ2—としては、 _CH (R2) -CH (R3) 一、 -CH (R2) 一 CH (R3) — CH (R4) 一、 又は一 C (R 2) =C (R3) —であることが好ましく、 特に好ましくは、 一 CH (R2) -C H (R3) ―、 又は一 C (R2) =C (R3) —が挙げられる。 このとき、 R2、 R 3、 又は R4は、 同一または異なっていてもよく、 水素原子、 又は低級アルキル基 が好ましく、 さらに水素原子、 又はメチル基であることが好ましい。 特に、 これ ら全ての置換基が水素原子であることが好ましく、 またこれらの置換基の任意の 一つがメチル基であり、 残りのすべてが水素原子であることも好ましい。 _CH (R2) — CH (R3) 一の好ましい例としては、 一CH2— CH2—、 -CH (C H3) —CH2—、 - C H 2 - C H (CH3) 一が例示され、 — C (R2) =C (R 3) —の好ましい例としては、 一CH = CH—、 -C (CH3) =CH—、 一 CH =C (CH3) —が例示される。
A\ A11, A2、 又は A21は、 同一または異なっていてもよく、 水素原子、 又は低級アルキル基が好ましく、 水素原子、 又はメチル基であることがさらに好 ましい。 特に、 これら全ての置換基が、 水素原子であることが好ましく、 またこ れらの置換基の任意の一つがメチル基であり、 残りのすべてが水素原子であるこ とも好ましい。
Yは、 一 CH (A3) 一、 -CH (A3) — C (A4) (A41) 一、 — CH (A3) 一 C (A4) (A41) — C (A5) (A51) ―、 又は単結合を示すが、 — CH (A3) -C (A4) (A41) ―、 及び— CH (A3) — C (A4) (A41) 一 C (A5) (A 51) —の場合において、 _CH (A3) 一が、 X2と結合している N (窒素原子） と結合する。 Yとしては、 一 CH (A3) 一、 -CH (A3) ― C (A4) (A41) 一、 又は単結合であることが好ましい。
A 3は、 水素原子、 又は低級アルキル基を示すことが好ましく、 水素原子であ ることがさらに好ましい例として挙げられる。 また、 A 3は低級アルキル基であ ることが好ましく、 特に好ましい例としては、 メチル基、 又はェチル基が挙げら れる。
A4、 又は A41は、 それぞれ独立に、 水素原子、 又は低級アルキル基を示すこ とが好ましく、 それぞれがともに水素原子であるこ.とが好ましい例として挙げら れる。 また、 A4、 又は A41としては、 どちらか一方が水素原子であり、 他方が 低級アルキル基であることが好ましい。 さらにまた、 A4、 又は A41としては、 同一または異なっていてもよい低級アルキル基であることが好ましい。 また A4、 又は A41における低級アルキル基の好ましい例としては、 メチル基、 又はェチル 基が挙げられる。
A5、 又は A51は、 それぞれ独立に、 水素原子、 又は低級アルキル基を示すこ とが好ましく、 それぞれがともに水素原子であることが好ましい例として挙げら れる。 また、 A5、 又は A51としては、 どちらか一方が水素原子であり、 他方が 低級アルキル基であることが好ましい。 さらにまた、 A5、 又は A51としては、 同一または異なっていてもよい低級アルキル基であることが好ましい。 また A5、 又は A51における低級アルキル基の好ましい例としては、 メチル基、 又はェチル 基が挙げられる。
Zは、 水酸基、 又は N (A6) (A61) を示す。 Zとしては、 水酸基であること が好ましい。 また、 Zが N (A6) (A61) であることも好ましい。 このとき、 A 6としては、 水素原子、 又はアルキル基であるが、 水素原子、 又は低級アルキル 基であることが好ましく、 特に、 水素原子、 又はメチル基が好ましい。 これらの いずれか、 またいずれか 2つの組み合わせも好ましい例として挙げられる。
A61としては水素原子、 アルキル基、 ァラルキル基、 カルボキシル基で置換さ れたアルキル基、 シァノ基で置換されたアルキル基、 水酸基で置換されたアルキ ル基、アルコキシ基で置換されたアルキル基、ァミノ基で置換されたアルキル基、 又はアミノカルボニル基で置換されたアルキル基が好ましい。 又は A61としては、 末端が N (A7) (一 X3— A71)で置換されたアルキル基であることが好ましい。 このとき、 一X3—はカルボ二ル基を示す。 A7としては、 水素原子、 又はアルキ ル基を示すことが好ましい。 すなわち、 A7としては、 水素原子であることが好 ましい。 また、 A7がアルキル基であることも好ましく、 さらにこのアルキル基 としては低級アルキル基がより好ましい例として挙げられ、 特にメチル基が好ま しい。 また A71としては、 アルキル基、 ァラルキル基、 又はァリール基を示すこ とが好ましい。 このうち A71としては、 アルキル基が好ましく、 さらにこのアル キル基としては低級アルキル基がより好ましい例として挙げられるが、 例えば、 メチル基、 ェチル基、 プロピル基、 イソプロピル基、 又は t e r t一ブチル基が 好ましい例として挙げられる力 S、このうち、メチル基であることが特に好ましい。 さらにまた A7と A71とは、 一緒になつてアルキレン基、 又はアルキル基にて置 換されたアルキレン基となって、 A7と A71が結合する Nと一 X 3—と共に環を形 成することも好ましい。 なお、 A7と A71が一緒になつてアルキル基にて置換さ れたアルキレン基となって環を形成する際の該アルキル基は低級アルキル基であ ることが好ましく、 低級アルキル基としては、 メチル基、 ェチル基が例示される が、 メチル基がより好ましい例として挙げられる。 また、 A7と A71とは一緒に なって形成される環としては、 4から 7員環であることが好ましく、 特に、 4、 5、 6員環のいずれかが好ましい例として挙げられる。
上述における N (A7) (― X3— A71) としては、 ァセチルァミノ基、 プロピ ォニルァミノ基、 プチリルアミノ基、 イソプチリルアミノ基、 ビバロイルァミノ 基、 （N—ァセチル一 N—メチル） アミノ基、 （N—ァセチル一 N—ェチル） アミ ノ基、 （N—プロピオ二ルー N—メチル） アミノ基、 （N—プロピオ二ルー N—ェ チル） アミノ基、 （N—ブチリルー N—メチル） アミノ基、 （N—ブチリルー N— ェチル） アミノ基、 （N—イソブチリル— N—メチル） アミノ基、 （N f ソブチ リル一N—ェチル）アミノ基、（N—ビバロイル一 N—メチル）アミノ基、又は（N —ビバロイル一 N—ェチル） ァミノ基が好ましい例として挙げられ、 特に、 ァセ チルァミノ基、 又は （N—ァセチルー N—メチル） アミノ基がより好ましい例と して挙げられる。 また、 プロピオニルァミノ基、 又は （N—プロピオニル一N— メチル） アミノ基がより好ましい例として挙げられる。 さらにまたプチリルアミ ノ基、 イソプチリルアミノ基、 又はビバロイルァミノ基がより好ましい例として 挙げられる。 さらに、 N (A7) (—X3— A71) としては、 2_ォキソ一 1ーァ ゼチジル基、 2—ォキソ一 1一ピロリジル基、 2—ォキソ一 1ーピペリジル基、 又は 2—ォキソ一 1—ァゼパニル基であることも好ましく、 特に、 2—ォキソ一 1—ァゼチジル基、 2—ォキソ一 1—ピロリジル基、 2 _ォキソ一 1ーピベリジ ル基がより好ましい例として挙げられる。 さらに A61としては、 水素原子、 低 級アルキル基、 ァラルキル基、 カルボキシル基で置換された低級アルキル基、 ァ ミノカルボニル基で置換された低級アルキル基、 シァノ基で置換された低級アル キル基、 水酸基で置換された低級アルキル基、 低級アルコキシ基で置換された低 級アルキル基、 又はアミノ基で置換された低級アルキル基が例示され、 また、 末 端が N (A 7) (― X 3— A 7 1 ) で置換された低級アルキル基が好ましい例として 例示される。
A 6 1としては、 水素原子であることが好ましい。
また、 A 6 1として、 低級アルキル基であることも好ましいが、 この低級アルキ ル基としては、 メチル基、 又はェチル基であることが特に好ましい。 これらのい ずれか、 またいずれか 2つの組み合わせも好ましい例として挙げられる。
さらに、 A 6 1としては、 ァラルキル基であることも好ましい。 ここでいぅァラ ルキル基としては、 ベンジル基、 又は 2 _フエニルェチル基が例示され、 特に好 ましくは、 ベンジル基が挙げられる。 これらの基は低級アルキル基またはハロゲ ン原子で置換されていてもよい。 この低級アルキル基と'しては、 メチル基、 又は ェチル基が好ましく、 ハロゲン原子としては、 フッ素原子、 塩素原子、 又は臭素 原子が例示される。 これらの低級アルキル基、 又はハロゲン原子の置換個数は、 ァリール環上に 1個、 若しくは 2個が好ましく、 2個以上置換される場合には、 それぞれの置換基は独立であり、 ハロゲン原子であっても、 低級アルキル基であ つてもよレヽ。
また、 A 6 1としては、カルボキシル基で置換された低級アルキル基も好ましレ、。 このときカルボキシル基は 1個以上置換されていてもよいが、 通常 1個置換され ている低級アルキル基が好ましく、 例えば、 カルボキシメチル基、 2—カルボキ シェチル基、 3一カルボキシプロピル基、 又は 4一カルボキシブチル基が好まし い例として挙げられる。 特に、 カルボキシメチル基、 又は 2—カルボキシェチル 基が好ましい。 これらのいずれか、 またいずれか 2つの組み合わせも好ましい例 として挙げられる。
さらに、 A 6 1としては、 シァノ基で置換された低級アルキル基も好ましい。 こ のときシァノ基は 1個以上置換されていてもよいが、 通常 1個置換されている低 級アルキル基が好ましく、 例えば、 シァノメチル基、 2—シァノエチル基、 3— シァノプロピル基、 又は 4ーシァノブチル基が好ましい例として挙げられる。 さらにまた、 A 6 1としては、 水酸基で置換された低級アルキル基も好ましい。 このとき水酸基は 1個以上置換されていてもよいが、 通常 1個置換されている低 級アルキル基が好ましく、 例えば、 2—ヒ ドロキシェチル基、 3—ヒ ドロキシプ 口ピル基、 又は 4—ヒ ドロキシブチル基が好ましい例として挙げられる。 特に、 2—ヒ ドロキシェチル基、 又は 3—ヒ ドロキシプロピル基が好ましい。 これらの いずれか、 またいずれか 2つの組み合わせも好ましい例として挙げられる。
また、 A 6 1としては、 低級アルコキシ基で置換された低級アルキル基も好まし い。 低級アルコキシ基としては、 炭素数 1〜4の直鎖状又は分枝鎖状のアルコキ シを包含し、 具体的には、 例えば、 メ トキシ基、 エトキシ基、 プロポキシ基、 ィ ソプロポキシ基などが例示され、 メ トキシ基、 又はエトキシ基が好ましい。 上記 低級アルコキシ基は 1個以上置換されていてもよいが、 通常 1個置換されている 低級アルキル基が好ましく、 例えば、 2—メ トキシェチル基、 3—メ トキシプロ ピル基、 2—ェトキシェチル基、 3—ェトキシプ口ピル基、 又は 4—メ トキシブ チル基が好ましい例として挙げられる。 特に、 2—メ トキシェチル基、 又は 3— メ トキシプロピル基が好ましい。 これらのいずれ力、 またいずれか 2つの組み合 わせも好ましい例として挙げられる。
また、 A 6 1としては、 ァミノ基で置換された低級アルキル基も好ましい。 アミ ノ基としては、 低級アルキル基で 1個、 若しくは 2個置換されたモノアルキルァ ミノ基、 又はジアルキルアミノ基をも包含する。 ジアルキルアミノ基に関し、 そ れぞれのアルキル基は同一であっても異なっていてもよい。 なお、 アミノ基は 1 個以上置換されていてもよいが、 通常 1個のアミノ基で置換されている低級アル キル基が好ましく、 例えば、 2—アミノエチル基、 2— (メチノレアミノ） ェチル 基、 2— (ジメチルァミノ） ェチル基、 3—ァミノプロピル基、 3— （メチルァ ミノ） プロピル基、 3— (ジメチルァミノ） プロピル基、 4—アミノブチル基、 4— (メチルァミノ） ブチル基、 又は 4— (ジメチルァミノ） ブチルが好ましい 例として挙げられる。 特に、 2—アミノエチル基、 2— (メチルァミノ） ェチル 基、 2— （ジメチルァミノ） ェチル基、 3—ァミノプロピル基、 3— (メチルァ ミノ） プロピル基、 又は 3― (ジメチルァミノ） プロピル基が好ましい。
また、 A61としては、 ァミノカルボニル基で置換された低級アルキル基も好ま しい。 このときァミノカルボ二ル基は 1個以上置換されていてもよいが、 通常 1 個置換されている低級アルキル基が好ましく、例えばァミノカルボニルメチル基、 又はアミノカルボニルェチル基が好ましい。 これらのいずれか、 またいずれか 2 つの組み合わせも好ましい例として挙げられる。 .
さらに、 A61としては、 末端が N (A7) (― X3— A71) で置換された低級ァ ルキル基も好ましい。 このとき、 — X3—や、 A 7及び A 71は、 上述した通りであ る。 なお、 N (A7) (― X3— A") にて置換されるに際し、 該 N (A7) (-X 3— A71) は 1個以上置換されていてもよいが、 通常 1個置換されていることが 好ましい。 すなわち、 「末端が N (A7) (― X3— A71) で置換されたアルキル基」 としては、 例えば、 2— (ァセチルァミノ） ェチル基、 2— （プロピオニルアミ ノ） ェチル基、 2— (ブチリルァミノ） ェチル基、 2— (イソブチリルァミノ） ェチル基、 2_ (ビバロイルァミノ） ェチル基、 2— [(N—ァセチル一N—メチ ル） ァミノ] ェチル基、 2— [(N—ァセチルー N—ェチル） ァミノ] ェチル基、 2- [(N—プロピオ二ルー N—メチル） ァミノ] ェチル基、 2_ [(N—プロピ ォニル一N—ェチル） ァミノ] ェチル基、 2_ [(N—ブチリル一 N—メチル） ァ ミノ]ェチル基、 2— [(N—ブチリルー N—ェチル）ァミノ]ェチル基、 2— [(N 一イソブチリルー N—メチル） ァミノ] ェチル基、 2— [(N—イソブチリル一 N ーェチル） ァミノ] ェチル基、 2— [(N—ビバロイル一 N—メチル） ァミノ] ェ チル基、 2— [(N—ビバロイル一 N—ェチル） ァミノ] ェチル基、 3— （ァセチ ルァミノ） プロピル基、 3— (プロピオニルァミノ） プロピル基、 3— （ブチリ ルァミノ） プロピル基、 3— (イソプチリルァミノ） プロピル基、 3— （ピバロ ィルァミノ） プロピル基、 3— [(N—ァセチルー N—メチル） ァミノ] プロピル 基、 3— [(N—ァセチル一 N—ェチル） ァミノ] プロピル基、 3— [(N—プロ ピオニル一 N—メチル） ァミノ] プロピル基、 3 _ [(N—プロピオニル一 N—ェ チル） ァミノ] プロピル基、 3— [(N—ブチリル一 N—メチル） ァミノ] プロピ ル基、 又は 3— [(N—ブチリルー N—ェチル） ァミノ] プロピル基、 3— [(N 一イソブチリルー N—メチル） ァミノ] プロピル基、 3— [(N—イソブチリル一 N—ェチル'） ァミノ]プロピル基、 3 - [(N—ピバロィル一 N—メチル） ァミノ] プロピル基、 3— [(N—ビバロイル一 N—ェチル） ァミノ] プロピル基が挙げら れ、 特に、 2— (ァセチルァミノ） ェチル基、 3— (ァセチルァミノ） プロピル 基、 2— [(N—ァセチルー N—メチル） ァミノ] ェチル基、 又は 3— [(N—ァ セチルー N—メチル）ァミノ]プロピル基が好ましい例として挙げられる。また、 A7と A71とが一緒になつてアルキレン基、 又はアルキル基にて置換されたアル キレン基となって環を形成している場合の 「末端が N (A7) (― X3— A71) で 置換されたアルキル基」 の具体例としては、 2— (2—ォキソ一 1—ァゼチジル） ェチル基、 2— (2—ォキソ _ 1—ピロリジル） ェチル基、 2— （2—ォキソ一 1—ピペリジル） ェチル基、 2— (2—ォキソ一 1—ァゼパエル） ェチル基、 3 一 （2 _ォキソ一 1 _ァゼチジル） プロピル基、 3— (― 2—ォキソ一 1一ピロリ ジル） プロピル基、 3— (2—ォキソ _1ーピペリジル） プロピル基、 又は 3―
(2―ォキソ一 1―ァゼパニル） プロピルが挙げられ、 特に、 2— （2—ォキソ — 1—ァゼチジル） ェチル基、 2— (2—ォキソ― 1―ピロリジル） ェチル基、 2 - (2—ォキソ一 1—ピペリジル） ェチル基、 3— (2—ォキソ一 1一ァゼチ ジル） プロピル基、 3_ (2—ォキソ— 1—ピロリジル） プロピル基、 又は 3―
(2—ォキソ一 1―ピペリジル） プロピル基が好ましい例として挙げられる。 またさらに本発明においては、 A6と A3、 A6と A4、 A6と A1, A6と A2、 A2と A3、 A2と A4、 A6と A5、 A3と A 及び A5と A1からなる群から選ば れるいずれか 1つ以上の組み合わせにおいて、 その組み合わせにおけるそれぞれ の基は、 互いに結合して 5員、 又は 6員の環を形成してもよく、 特に 6員環が好 ましい。 上記の 1つ以上の組み合わせにより形成される環が 1つであることが特 に好ましい。 該環は A3が結合する N原子を除き、 炭素原子からなることが好ま しレ、。 さらに、 A6と A1において、 A6と A2において、 または A6と A3におい て環が形成されるに際して、 あるいは A2と A3において環が形成されるに際して、 A 11及び A 21が水素原子であることが好ましく、 また該環は、飽和環であること が特に好ましい。
さらに、 Yが単結合であり、 Zがー N (A6) (A61) である場合には、 A6と A 1においてそれぞれの基が互いに結合して 5員又は 6員の環が形成されること が好ましい例として挙げられる。
また、 Yが一 CH (A3) —であり、 Zが一 N (A6) (A61) である場合には、 A6と A3においてそれぞれの基が互いに結合して 6員環が形成されることが好 ましい例として挙げられる。
さらにまた、 Yが一 CH (A3) — C (A4) (A41) であり、 Zが _N (A6) (A61) である場合には、 A2と A3においてそれぞれの基が互いに結合して 6員 環が形成されることが好ましい例として挙げられる。
具体的には、 一般式 （1) 中の部分構造である一般式 （2) :
Figure imgf000017_0001
で示される構造 [Yの左側の結合は X2と結合している N (窒素原子） に連結す る] において、 上述の組み合わせによる環が形成されている例としては、 以下の いずれかの 5員、 あるいは 6員の環を含む構造、 すなわち式 （2— 1)、 式 （2— 2)、 式 （2— 3)、 式 （2— 4— t)、 式 （2— 4— c)、 式（2— 5— t)、 式 （2 — 5— c)、 式 （2— 6— t)、 及び式 （ 2 _ 6 _ c ) ：
Figure imgf000018_0001
(2-1) (2-2) (2-3)
Figure imgf000018_0002
(2-6-t) (2 - 6 - c)
[式中、 A6は、 水素原子、 又はアルキル基を示し、 A61は水素原子、 アルキル 基、 ァラルキル基、 カルボキシル基で置換されたアルキル基、 ァミノカルボニル 基で置換されたアルキル基、 シァノ基で置換されたアルキル基、 水酸基で置換さ れたアルキル基、 アルコキシ基で置換されたアルキル基、 ァミノ基で置換された アルキル基、 又は末端が N (A7) '(-Χ3-Α71) で置換されたアルキル基を示 す。 なお、 各式における一番左側の単結合が一般式 （1) における X2と結合し ている Ν (窒素原子）に連結される。]が挙げられ'る。 これらの式において、式（2 一 4— t)、 式 （2— 5— t)、 及び式 （2— 6— t) はシクロへキサン環におけ る結合においてトランス型であり、 式 （2— 4— c)、 式 （2— 5— c)、 及び式 (2— 6— c) はシス型である。
このうち、 式 （2— 1)、 式 （2— 2)、 式 （2— 4— t)、 及び式 （ 2— 4一 c ) が好ましく、 式 （2— 1)、 式 （2— 2)、 及び式 （2— 4— t) が、 特に好まし い。 これらのいずれか、 またいずれか 2つの組み合わせが好ましい例として挙げ られる。 A6、 及び A61の好ましい例は前述のとおりである。
以下に、 式 （1) 化合物に関する好適な例を挙げる。
R1が水素原子、塩素原子、又は水酸基であり、 X X2がエチレン基、又は 1, 3 _プロピレン基である化合物。
R1が水素原子、 又は水酸基であり、 Χ^'Χ2がエチレン基、 又は 1, 3—プロ ピレン基である化合物。
R1が水素原子であり、 X '.X2がエチレン基、 又は 1， 3—プロピレン基であ る化合物。
R1, 水酸基であり、 Χ^'.Χ2がエチレン基、 又は 1, 3—プロピレン基である 化合物。
R1が水素原子、 塩素原子、 又は水酸基であり、 Χ Χ2がエチレン基である化 合物。
R1が水素原子、 又は水酸基であり、 Χ^'Χ2がエチレン基である化合物。
R1が水素原子であり、 X " X 2がエチレン基である化合物。
R 1が水酸基であり、 X 1… X 2がエチレン基である化合物。
R1が水素原子、塩素原子、又は水酸基であり、 X '.X2がエチレン基、又は 1,
3—プロピレン基であり、 A 6が水素原子、 又は低級アルキル基である化合物。
R1が水素原子、 又は水酸基であり、 X^ X2がエチレン基、 又は 1， 3—プロ ピレン基であり、 A6が水素原子、 又は低級アルキル基である化合物。
R1が水素原子であり、 X X2がエチレン基、 又は 1, 3—プロピレン基であ り、 Α6が水素原子、 又は低級アルキル基である化合物。 R1が水酸基であり、 X^'.X2がエチレン基、又は 1， 3—プロピレン基であり、 A 6が水素原子、 又は低級アルキル基である化合物。
R1が水素原子、 塩素原子、 又は水酸基であり、 X^'X2がエチレン基であり、 A 6が水素原子、 又は低級アルキル基である化合物。
R1が水素原子、 又は水酸基であり、 X X2がエチレン基であり、 Α6が水素原 子、 又は低級アルキル基である化合物。
R1が水素原子であり、 χ ··Χ2がエチレン基であり、 A 6が水素原子、 又は低級 アルキル基である化合物。
R1が水酸基であり、 X '.X2がエチレン基であり、 A 6が水素原子、 又は低級ァ ルキル基である化合物。
R1が水素原子、塩素原子、又は水酸基であり、 X .'X2がエチレン基、又は 1, 3—プロピレン基であり、 Α6が水素原子である化合物。
R1が水素原子、 又は水酸基であり、 X '.X2がエチレン基、 又は 1， 3_プロ ピレン基であり、 A 6が水素原子である化合物。
R1が水素原子であり、 X^'.X2がエチレン基、 又は 1, 3—プロピレン基であ り、 A6が水素原子である化合物。
R1が水酸基であり、 X '.X2がエチレン基、又は 1, 3—プロピレン基であり、 A 6が水素原子である化合物。
R1が水素原子、 塩素原子、 又は水酸基であり、 X ' X 2がエチレン基であり、 A 6が水素原子である化合物。
R1が水素原子、 又は水酸基であり、 X '.X2がエチレン基であり、 Α6が水素原 子である化合物。
R1が水素原子であり、 X X2がエチレン基であり、 A 6が水素原子である化合 物。
R 1が水酸基であり、 X '.X2がェチレン基であり、 A6が水素原子である化合物。 R1が水素原子、塩素原子、又は水酸基であり、 X '.X2がエチレン基、又は 1, 3—プロピレン基であり、 Α6が水素原子であり、 Α61が水素原子である化合物。 R1が水素原子、 又は水酸基であり、 X '.X2がエチレン基、 又は 1, 3—プロ ピレン基であり、 Α6が水素原子であり、 Α61が水素原子である化合物。
R1が水素原子であり、 Χ^ Χ2がエチレン基、 又は 1, 3—プロピレン基であ り、 Α6が水素原子であり、 Α61が水素原子である化合物。
R1が水酸基であり、 χ '.Χ2がエチレン基、又は 1, 3—プロピレン基であり、
A 6が水素原子であり、 A61が水素原子である化合物。
R1が水素原子、 塩素原子、 又は水酸基であり、 X .'X2がエチレン基であり、 A 6が水素原子であり、 A 61が水素原子である化合物。
R1が水素原子、 又は水酸基であり、 χ .'Χ2がエチレン基であり、 Α6が水素原 子であり、 Αδ 1が水素原子である化合物。
R1が水素原子であり、 Χ^'.Χ2がエチレン基であり、 A 6が水素原子であり、 A 61が水素原子である化合物。
R1が水酸基であり、 Χ^'.Χ2がエチレン基であり、 Α6が水素原子であり、 Α6 1が水素原子である化合物。
R1が水素原子、塩素原子、又は水酸基であり、 Χ^.'Χ2がエチレン基、又は 1 , 3—プロピレン基であり、 A 6が水素原子であり、 A61が低級アルキル基である 化合物。
R1が水素原子、 又は水酸基であり、 X .'X2がエチレン基、 又は 1, 3_プロ ピレン基であり、 A 6が水素原子であり、 A61が低級アルキル基である化合物。
R1が水素原子であり、 X^'.X2がエチレン基、 又は 1， 3—プロピレン基であ り、 A6が水素原子であり、 A61が低級アルキル基である化合物。
R1が水酸基であり、 X X2がエチレン基、又は 1， 3—プロピレン基であり、
Α6が水素原子であり、 Α61が低級アルキル基である化合物。
R1が水素原子、 塩素原子、 又は水酸基であり、 Χ^'Χ2がエチレン基であり、
A 6が水素原子であり、 A61が低級アルキル基である化合物。
R1が水素原子、 又は水酸基であり、 Χ^'.Χ2がエチレン基であり、 Α6が水素原 子であり、 Α61が低級アルキル基である化合物。 R1が水素原子であり、 X '.X2がエチレン基であり、 Α6が水素原子であり、 A 61が低級アルキル基である化合物。
R1が水酸基であり、 X '.X2がエチレン基であり、 Α6が水素原子であり、 Α6 1が低級アルキル基である化合物。
R1が水素原子、塩素原子、又は水酸基であり、 Χ^'Χ2がエチレン基、 又は 1, 3—プロピレン基であり、 A6が水素原子であり、 A61がァラルキル基である化 合物。
R1が水素原子、 又は水酸基であり、 X '.X2がエチレン基、 又は 1, 3—プロ ピレン基であり、 Α6が水素原子であり、 Α "がァラルキル基である化合物。
R1が水素原子であり、 Χ^·'Χ2がエチレン基、 又は 1, 3—プロピレン基であ り、 Α6が水素原子であり、 Α61がァラルキル基である化合物。
R1が水酸基であり、 Χ^'.Χ2がエチレン基、又は 1， 3—プロピレン基であり、
Α6が水素原子であり、 Α61がァラルキル基である化合物。
R1が水素原子、 塩素原子、 又は水酸基であり、 X " X 2がエチレン基であり、
A 6が水素原子であり、 A61がァラルキル基である化合物。
R1が水素原子、 又は水酸基であり、 X^'X2がエチレン基であり、 A 6が水素原 子であり、 A61がァラルキル基である化合物。
R1が水素原子であり、 Χ^'.Χ2がエチレン基であり、 Α6が水素原子であり、 A 61がァラルキル基である化合物。
R1が水酸基であり、 X '.X2がエチレン基であり、 Α6が水素原子であり、 Α6 1がァラルキル基である化合物。
R1が水素原子、塩素原子、 又は水酸基であり、 Χ^'Χ2がエチレン基、又は 1， 3—プロピレン基であり、 A6が水素原子であり、 A61がカルボキシル基で置換 された低級アルキル基である化合物。
R1が水素原子、 又は水酸基であり、 X^'.X2がエチレン基、 又は 1, 3—プロ ピレン基であり、 A6が水素原子であり、 A61がカルボキシル基で置換された低 級アルキル基である化合物。 R1が水素原子であり、 X '.X2がエチレン基、 又は 1, 3—プロピレン基であ り、 A6が水素原子であり、 A61がカルボキシル基で置換された低級アルキル基 である化合物。
R1が水酸基であり、 X X2がエチレン基、又は 1， 3—プロピレン基であり、 Α6が水素原子であり、 Α61がカルボキシル基で置換された低級アルキル基であ る化合物。
R1が水素原子、 塩素原子、 又は水酸基であり、 χ .'Χ2がエチレン基であり、 Α6が水素原子であり、 Α61がカルボキシル基で置換された低級アルキル基であ る化合物。
R1が水素原子、 又は水酸基であり、 X '.X2がエチレン基であり、 Α6が水素原 子であり、 A 61がカルボキシル基で置換された低級ァルキル基である化合物。
R1が水素原子であり、 X ' X 2がエチレン基であり、 A 6が水素原子であり、 A
61がカルボキシル基で置換された低級アルキル基である化合物。
R1が水酸基であり、 X '.X2がエチレン基であり、 Α6が水素原子であり、 Α6
1がカルボキシル基で置換された低級ァルキル基である化合物。
R1が水素原子、塩素原子、又は水酸基であり、 X '.X2がエチレン基、又は 1,
3—プロピレン基であり、 A 6が水素原子であり、 A61がシァノ基で置換された 低級アルキル基である化合物。
R1が水素原子、 又は水酸基であり、 Χ^'.Χ2がエチレン基、 又は 1， 3—プロ ピレン基であり、 Α6が水素原子であり、 Α61がシァノ基で置換された低級アル キル基である化合物。
R1が水素原子であり、 Χ^'.Χ2がエチレン基、 又は 1， 3—プロピレン基であ り、 A 6が水素原子であり、 A61がシァノ基で置換された低級アルキル基である 化合物。
R1が水酸基であり、 Χ '.Χ2がエチレン基、又は 1， 3—プロピレン基であり、 A 6が水素原子であり、 A 61がシァノ基で置換された低級アルキル基である化合 物。 R1が水素原子、 塩素原子、 又は水酸基であり、 Χ^'Χ2がエチレン基であり、 A 6が水素原子であり、 A 61がシァノ基で置換された低級アルキル基である化合 物。
R1が水素原子、 又は水酸基であり、 X^'.X2がエチレン基であり、 A6が水素原 子であり、 A 61がシァノ基で置換された低級アルキル基である化合物。
R1が水素原子であり、 X X2がエチレン基であり、 Α6が水素原子であり、 A 61がシァノ基で置換された低級アルキル基である化合物。
R1が水酸基であり、 X '.X2がエチレン基であり、 Α6が水素原子であり、 Α6 1がシァノ基で置換された低級アルキル基である化合物。
R1が水素原子、塩素原子、又は水酸基であり、 Χ^'Χ2がエチレン基、又は 1， 3—プロピレン基であり、 A 6が水素原子であり、 A61が水酸基で置換された低 級アルキル基である化合物。
R1が水素原子、 又は水酸基であり、 Χ^ Χ2がエチレン基、 又は 1， 3—プロ ピレン基であり、 Α6が水素原子であり、 Α61が水酸基で置換された低級アルキ ル基である化合物。
R1が水素原子であり、 Χ^'.Χ2がエチレン基、 又は 1, 3—プロピレン基であ り、 A 6が水素原子であり、 A61が水酸基で置換された低級アルキル基である化 合物。
R1が水酸基であり、 X^'.X2がエチレン基、又は 1， 3—プロピレン基であり、 A6が水素原子であり、 A61が水酸基で置換された低級アルキル基である化合物。 R1が水素原子、 塩素原子、 又は水酸基であり、 X^.'X2がエチレン基であり、 A 6が水素原子であり、 A 61が水酸基で置換された低級アルキル基である化合物。 R1が水素原子、 又は水酸基であり、 X^'X2がエチレン基であり、 Α6が水素原 子であり、 Α61が水酸基で置換された低級アルキル基である化合物。
R1が水素原子であり、 Χ^'.Χ2がエチレン基であり、 A 6が水素原子であり、 A 61が水酸基で置換された低級アルキル基である化合物。
R1が水酸基であり、 X^'.X2がエチレン基であり、 A6が水素原子であり、 A6 1が水酸基で置換された低級アルキル基である化合物。
R1が水素原子、塩素原子、又は水酸基であり、 X X2がエチレン基、又は 1， 3—プロピレン基であり、 Α6が水素原子であり、 Α61が低級アルコキシ基で置 換された低級アルキル基である化合物。
R1が水素原子、 又は水酸基であり、 X X2がエチレン基、 又は 1， 3—プロ ピレン基であり、 A6が水素原子であり、 A61が低級アルコキシ基で置換された 低級アルキル基である化合物。
R1が水素原子であり、 Χ^'.Χ2がエチレン基、 又は 1， 3—プロピレン基であ り、 Α6が水素原子であり、 Α61が低級アルコキシ基で置換された低級アルキル 基である化合物。
R1が水酸基であり、 Χ1···:^2がエチレン基、又は 1, 3—プロピレン基であり、 Α6が水素原子であり、 Α61が低級アルコキシ基で置換された低級アルキル基で ある化合物。
R1が水素原子、 塩素原子、 又は水酸基であり、 Χ^ Χ2がエチレン基であり、 Α6が水素原子であり、 Α61が低級アルコキシ基で置換された低級アルキル基で ある化合物。
R1が水素原子、 又は水酸基であり、 Χ^'.Χ2がエチレン基であり、 A 6が水素原 子であり、 A61が低級アルコキシ基で置換された低級アルキル基である化合物。
R1が水素原子であり、 X '.X2がエチレン基であり、 Α6が水素原子であり、 A
61が低級アルコキシ基で置換された低級アルキル基である化合物。
R1が水酸基であり、 X '.X2がエチレン基であり、 Α6が水素原子であり、 Α6
1が低級アルコキシ基で置換された低級アルキル基である化合物。
R1が水素原子、塩素原子、又は水酸基であり、 X '.X2がエチレン基、又は 1,
3—プロピレン基であり、 A6が水素原子であり、 A61がァミノ基で置換された 低級アルキル基である化合物。
R1が水素原子、 又は水酸基であり、 Χ Χ2がエチレン基、 又は 1, 3—プロ ピレン基であり、 Α6が水素原子であり、 Α61がァミノ基で置換された低級アル キル基である化合物。
R1が水素原子であり、 X^'.X2がエチレン基、 又は 1 , 3—プロピレン基であ り、 A6が水素原子であり、 A61がァミノ基で置換された低級アルキル基である 化合物。
R1が水酸基であり、 Χ^'.Χ2がエチレン基、又は 1 , 3—プロピレン基であり、 Α6が水素原子であり、 Α61がァミノ基で置換された低級アルキル基である化合 物。
R1が水素原子、 塩素原子、 又は水酸基であり、 Χ^'Χ2がエチレン基であり、 A 6が水素原子であり、 A 61がァミノ基で置換された低級アルキル基である化合 物。
R1が水素原子、 又は水酸基であり、 X '.X2がエチレン基であり、 Α6が水素原 子であり、 Α61がァミノ基で置換された低級アルキル基である化合物。
R1が水素原子であり、 X " X 2がエチレン基であり、 A 6が水素原子であり、 A 61がァミノ基で置換された低級アルキル基である化合物。
R1が水酸基であり、 X '.X2がエチレン基であり、 Α6が水素原子であり、 Α6 1がァミノ基で置換された低級アルキル基である化合物。
R1が水素原子、塩素原子、又は水酸基であり、 Χ^'Χ2がエチレン基、又は 1, 3 _プロピレン基であり、 A6が水素原子であり、 A61が、 末端が N (A7) (- X 3— A 71 ) で置換された低級アルキル基である化合物。
R1が水素原子、 又は水酸基であり、 X " X 2がエチレン基、 又は 1 , 3—プロ ピレン基であり、 A6が水素原子であり、 A61が、 末端が N (A7) (― X3— A7 x) で置換された低級アルキル基である化合物。
R1が水素原子であり、 X X2がエチレン基、 又は 1， 3—プロピレン基であ り、 A6が水素原子であり、 A61が、 末端が N (A7) (一 X3— A71) で置換さ れた低級アルキル基である化合物。'
R1が水酸基であり、 Χ^'.Χ2がエチレン基、又は 1， 3—プロピレン基であり、 Α6が水素原子であり、 Α61が、 末端が Ν (Α7) (一 X3— Α71) で置換された 低級ァルキル基である化合物。
R1が水素原子、 塩素原子、 又は水酸基であり、 X^ X2がエチレン基であり、 A6が水素原子であり、 A61が、 末端が N (A7) (― X3— A71) で置換された 低級ァルキル基である化合物。
R1が水素原子、 又は水酸基であり、 Χ Χ2がエチレン基であり、 Α6が水素原 子であり、 Α61が、 末端が Ν (Α7) (― X3— Α71) で置換された低級アルキル 基である化合物。
R1が水素原子であり、 X X2がエチレン基であり、 Α6が水素原子であり、 A 61が、 末端が N (A7) (一 X3_A71) で置換された低級アルキル基である化合 物。
R1が水酸基であり、 X '.X2がエチレン基であり、 A6が水素原子であり、 A6 1が、末端が N (A7) (― X3— A71)で置換された低級アルキル基である化合物。 R1が水素原子、塩素原子、又は水酸基であり、 X " X 2がエチレン基、 又は 1, 3—プロピレン基であり、 A 6が水素原子であり、 A61が低級アルキルカルボ二 ルァミノ基で置換された低級アルキル基である化合物。
R1が水素原子、 又は水酸基であり、 X X2がエチレン基、 又は 1， 3—プロ ピレン基であり、 Α6が水素原子であり、 Α61が低級アルキルカルボニルァミノ 基で置換された低級アルキル基である化合物。
R1が水素原子であり、 X '.X2がエチレン基、 又は 1, 3_プロピレン基であ り、 A 6が水素原子であり、 A61が低級アルキルカルボニルァミノ基で置換され た低級アルキル基である化合物。
R1が水酸基であり、 X '.X2がエチレン基、又は 1， 3—プロピレン基であり、 A 6が水素原子であり、 A61が低級アルキルカルボニルァミノ基で置換された低 級アルキル基である化合物。
R1が水素原子、 塩素原子、 又は水酸基であり、 X " X 2がエチレン基であり、 A 6が水素原子であり、 A61が低級アルキルカルボニルァミノ基で置換された低 級アルキル基である化合物。 R1が水素原子、 又は水酸基であり、 X " X 2がエチレン基であり、 A 6が水素原 子であり、 A61が低級アルキルカルボニルァミノ基で置換された低級アルキル基 である化合物。
R1が水素原子であり、 X X2がエチレン基であり、 Α6が水素原子であり、 A 61が低級アルキルカルボニルァミノ基で置換された低級アルキル基である化合 物。
R1が水酸基であり、 X^'.X2がエチレン基であり、 A6が水素原子であり、 A6 1が低級アルキルカルボ-ルァミノ基で置換された低級アルキル基である化合物, R1が水素原子、塩素原子、又は水酸基であり、 Χ^'Χ2がエチレン基、又は 1, 3—プロピレン基であり、 A6が水素原子であり、 A61がァミノカルボニル基で 置換された低級アルキル基である化合物。
R1が水素原子、 又は水酸基であり、 Χ^'.Χ2がエチレン基、 又は 1, 3—プロ ピレン基であり、 Α6が水素原子であり、 Α61がァミノカルボニル基で置換され た低級アルキル基である化合物。
R1が水素原子であり、 X '.X2がエチレン基、 又は 1， 3—プロピレン基であ り、 A 6が水素原子であり、 A 61がァミノカルボニル基で置換された低級アルキ ル基である化合物。
R1が水酸基であり、 Χ^'.Χ2がエチレン基、又は 1， 3—プロピレン基であり、 A 6が水素原子であり、 A61がァミノカルボニル基で置換された低級アルキル基 である化合物。
R1が水素原子、 塩素原子、 又は水酸基であり、 X " X 2がエチレン基であり、 A 6が水素原子であり、 A61がァミノカルボニル基で置換された低級アルキル基 である化合物。
R1が水素原子、 又は水酸基であり、 Χ '.Χ2がエチレン基であり、 Α6が水素原 子であり、 Α61がァミノカルボュル基で置換された低級アルキル基である化合物, R1が水素原子であり、 X '.X2がエチレン基であり、 Α6が水素原子であり、 A 61がァミノカルボニル基で置換された低級アルキル基である化合物。 R1が水酸基であり、 χ '.Χ2がエチレン基であり、 Α6が水素原子であり、 Α6 1がァミノカルボニル基で置換された低級アルキル基である化合物。
R1が水素原子、 塩素原子、 又は水酸基であり、 Χ^'.Χ2が 1， 3—プロピレン 基であり、 Υが _CH (Α3) —である化合物。
R1が水素原子、 又は水酸基であり、 1'" 2が1, 3—プロピレン基であり、 Υが一 CH (Α3) 一である化合物。
R1が水素原子であり、 X^'X^Sl, 3—プロピレン基であり、 Yが一 CH (A 3) 一である化合物。
R 1が水酸基であり、 Χ^'.Χ2が 1 , 3 _プロピレン基であり、 Υが一 CH (Α3) —である化合物。
R1が水素原子、塩素原子、又は水酸基であり、 Χ^'.Χ2がエチレン基、又は 1， 3—プロピレン基であり、、 Υが一 CH (Α3) —である化合物。
R1が水素原子、 又は水酸基であり、 Χ^'.Χ2がエチレン基、 又は 1， 3—プロ ピレン基であり、 Υが _CH (A3) —である化合物。
R1が水素原子であり、 X '.X2がエチレン基、 又は 1, 3 _プロピレン基であ り、 Yが— CH (A3) 一である化合物。
R1が水酸基であり、 Χ^'.Χ2がエチレン基、又は 1, 3 _プロピレン基であり、 Υが— CH (Α3) —である化合物。
R1が水素原子、 塩素原子、 又は水酸基であり、 X '.X2がエチレン基であり、 Υが一 CH (Α3) 一である化合物。
R1が水素原子、 又は水酸基であり、 Χ^'.Χ2がエチレン基であり、 Υが一 CH
(Α3) 一である化合物。
R1が水素原子であり、 Χ^'.Χ2がエチレン基であり、 Υがー CH (Α3) 一であ る化合物。
R1が水酸基であり、 Χ^'.Χ2がエチレン基であり、 Υが一 CH (Α3) —である 化合物。
R1が水素原子、 塩素原子、 又は水酸基であり、 1'" 2が1, 3—プロピレン 基であり、 Yがー CH (A3) —である化合物。
R1が水素原子、 又は水酸基であり、 1'" 2が 1, 3—プロピレン基であり、 Yがー CH (A3) —である化合物。
R1が水素原子であり、 X^'X^Sl, 3—プロピレン基であり、 Yが一 CH (A 3) 一である化合物。
R1が水酸基であり、 Χ^'.Χ2が 1, 3_プロピレン基であり、 Υが— CH (Α3) —である化合物。
R1が水素原子、塩素原子、又は水酸基であり、 Χ^'.Χ2がエチレン基、又は 1， 3 _プロピレン基であり、 Υがメチレン基である化合物。
R1が水素原子、 又は水酸基であり、 Χ^.'Χ2がエチレン基、 又は 1， 3—プロ ピレン基であり、 Υがメチレン基である化合物。
R1が水素原子であり、 X '.X2がエチレン基、 又は 1， 3—プロピレン基であ り、 Υがメチレン基である化合物。
R1が水酸基であり、 X X2がエチレン基、又は 1, 3—プロピレン基であり、 Yがメチレン基である化合物。
R1が水素原子、 塩素原子、 又は水酸基であり、 X " X 2がエチレン基であり、 Yがメチレン基である化合物。
R1が水素原子、 又は水酸基であり、 X '.X2がエチレン基であり、 Υがメチレ ン基である化合物。
R1が水素原子であり、 Χ^'.Χ2がエチレン基であり、 Υがメチレン基である化 合物。
R1が水酸基であり、 χ '.Χ2がエチレン基であり、 Υがメチレン基である化合 物。
R1が水素原子、 塩素原子、 又は水酸基であり、 Χ^'Χ2が 1, 3—プロピレン 基であり、 Υがメチレン基である化合物。
R1が水素原子、 又は水酸基であり、 1'" 2が 1， 3—プロピレン基であり、 Υがメチレン基である化合物。 R1が水素原子であり、 X '.X2が 1， 3—プロピレン基であり、 Υがメチレン 基である化合物。
R1が水酸基であり、 χ '.Χ2が 1， 3—プロピレン基であり、 Υがメチレン基 である化合物。
R1が水素原子、 塩素原子、 又は水酸基であり、 Χ Χ2がエチレン基であり、 Α6と Α3、 Α6と Α4、 Α6と Α Α6と Α2、 Α2と Α3、 Α2と Α4、 Α6と Α5、 A 3と A 1、及び A 5と A 1からなる群から選ばれるレ、ずれか 1つ以上の組み合わせ において、 その組み合わせにおけるそれぞれの基は、 互いに結合して 5員、 又は 6員の環を形成している化合物。
R1が水素原子、 又は水酸基であり、 X '.X2がエチレン基であり、 Α6と Α3、 Α6と Α4、 Α6と Α Α6と Α2、 Α2と Α3、 Α2と Α4、 Α6と Α5、 Α3と Α 及び A 5と A 1からなる群から選ばれるいずれか 1つ以上の組み合わせにおいて、 その組み合わせにおけるそれぞれの基は、 互いに結合して 5員、 又は 6員の環を 形成している化合物。
R1が水素原子であり、 Χ^'.Χ2がエチレン基であり、 Α6と Α3、 Α6と A4、 A 6と A A6と A2、 A2と A3、 A2と A4、 A6と A5、 A3と A 及び A5と A1 からなる群から選ばれるいずれか 1つ以上の組み合わせにおいて、 その組み合わ せにおけるそれぞれの基は、 互いに結合して 5員、 又は 6員の環を形成している 化合物。
R1が水酸基であり、 X '.X2がエチレン基であり、 A6と A3、 A6と A4、 A6 と A A6と A2、 A2と A3、 A2と A4、 A6と A5、 A3と A 及び A5と A1 からなる群から選ばれるいずれか 1つ以上の組み合わせにおいて、 その組み合わ せにおけるそれぞれの基は、 互いに結合して 5員、 又は 6員の環を形成している 化合物。
R1が水素原子、 塩素原子、 又は水酸基であり、 X " X 2がエチレン基であり、 A6と A3、 A6と A4、 A6と A A6と A2、 A2と A3、 A2と A4、 A6と A5、 A 3と A 1、及び A 5と A 1からなる群から選ばれるレ、ずれか 1つ以上の組み合わせ において、 その組み合わせにおけるそれぞれの基は、 互いに結合して 5員環を形 成している化合物。
R1が水素原子、 又は水酸基であり、 X '.X2がエチレン基であり、 Α6と Α3、 Α6と Α4、 Α6と Α Α6と Α2、 Α2と Α3、 Α2と Α4、 Α6と Α5、 Α3と Α 及び Α5と Α1からなる群から選ばれるいずれか 1つ以上の組み合わせにおいて、 その組み合わせにおけるそれぞれの基は、 互いに結合して 5員環を形成している 化合物。
R1が水素原子であり、 Χ^'.Χ2がエチレン基であり、 Α6と Α3、 Α6と A4、 A 6と A A6と A2、 A2と A3、 A2と A4、 A6と A5、 A3と A 及び A5と A1 からなる群から選ばれるレ、ずれか 1つ以上の組み合わせにおいて、 その組み合わ せにおけるそれぞれの基は、 互いに結合して 5員環を形成している化合物。
R1が水酸基であり、 Χ^'.Χ2がエチレン基であり、 Α6と Α3、 Α6と A4、 A6 と A1, A6と A2、 A2と A3、 A2.と A4、 A6と A5、 A3と A1, 及ぴ A5と A1 からなる群から選ばれるいずれか 1つ以上の組み合わせにおいて、 その組み合わ せにおけるそれぞれの基は、 互いに結合して 5員環を形成している化合物。
R1が水素原子、 塩素原子、 又は水酸基であり、 X '.X2がエチレン基であり、 Αδと Α3、 Α6と Α4、 Α6と A1 A6と A2、 A2と A3、 A2と A4、 A6と A5、 A3と A 1、及び A 5と A 1からなる群から選ばれるいずれか 1つ以上の組み合わせ において、 その組み合わせにおけるそれぞれの基は、 互いに結合して 6員環を形 成している化合物。
R1が水素原子、 又は水酸基であり、 Χ^'.Χ2がエチレン基であり、 A6と A3、 A6と A4、 A6と A A6と A2、 A2と A3、 A2と A4、 A6と A5、 A3と A 及び A5と A1からなる群から選ばれるいずれか 1つ以上の組み合わせにおいて、 その組み合わせにおけるそれぞれの基は、 互いに結合して 6員環を形成している 化合物。
R1が水素原子であり、 X '.X2がエチレン基であり、 A6と A3、 A6と A4、 A 6と A A6と A2、 A2と A3、 A2と A4、 A6と A5、 A3と A 及ぴ A5と A1 からなる群から選ばれるいずれか 1つ以上の組み合わせにおいて、 その組み合わ せにおけるそれぞれの基は、 互いに結合して 6員環を形成している化合物。
R1が水酸基であり、 Χ^·'Χ2がエチレン基であり、 Α6と Α3、 Α6と A4、 A6 と A A6と A2、 A2と A3、 A2と A4、 A6と A5、 A3と A 及ぴ A5と A1 からなる群から選ばれるいずれか 1つ以上の組み合わせにおいて、 その組み合わ せにおけるそれぞれの基は、 互いに結合して 6員環を形成している化合物。
R1が水素原子、 塩素原子、 又は水酸基であり、 X ^'X2がエチレン基であり、 式 （2) 部分が式 （2— 1)、 式 （2— 2)、 式 （2— 3)、 式 （2— 4一 t)、 式
(2— 4— c)、 式 （2— 5— t)、 式 （2— 5— c)、 式 （2— 6— t)、 又は式
(2-6-c) で表される化合物。
R1が水素原子、 又は水酸基であり、 X X2がエチレン基であり、 式 （2) 部 分が式 （2— 1)、 式 （2— 2)、 式 （2— 3)、 式 （2— 4— t)、 式 （2— 4— c)、 式 （2_5_ t)、 式 （2— 5— c)、 式 （2— 6— t)、 又は式 （2— 6— c) で表される化合物。
R1が水素原子であり、 X^.'X2がエチレン基であり、 式 （2) 部分が式 （2— 1)、 式 （2— 2)、 式 （2 - 3)、 式 （2_4_ t)、 式 （2— 4— c)、 式 （2— 5— t)、 式 （2— 5— c；)、 式 （2— 6— t)、 又は式 （2— 6— c) で表される 化合物。
R1が水酸基であり、 Χ^'.Χ2がエチレン基であり、式（2)部分が式（2— 1)、 式 （2— 2)、 式 （2— 3)、 式 （2— 4— t)、 式 （2— 4— c)、 式 （2— 5— t)、 式 （2— 5— c)、 式 （2— 6— t)、 又は式 （2— 6— c) で表される化合 物。
R1が水素原子、 塩素原子、 又は水酸基であり、 X^'X2がエチレン基であり、 式 （2) 部分が式 （2— 1)、 式 （2— 2)、 式 （2— 4— t)、 又は式 （2— 4— c) で表される化合物。
R1が水素原子、 又は水酸基であり、 X^'.X2がエチレン基であり、 式 （2) 部 分が式 （2— 1)、 式 （2— 2)、 式 （2— 4_ t)、 又は式 （2— 4_ c) で表さ れる化合物。
R1が水素原子であり、 X^ X2がエチレン基であり、 式 （2) 部分が式 （2— 1)、 式 （2— 2)、 式 （2— 4一 t)、 又は式 （2— 4一 c) で表される化合物。 R1が水酸基であり、 X X2がエチレン基であり、式（2)部分が式（2— 1)、 式 （2— 2)、 式 （2— 4— t)、 又は式 （2— 4— c) で表される化合物。
R1が水素原子、 塩素原子、 又は水酸基であり、 X^'X2がエチレン基であり、 式 （2) 部分が式 （2— 1)、 式 （2— 2)、 式 （2— 3)、 式 （2— 4— t)、 式 (2— 4— c)、 式 （2— 5— t)、 式 （2— 5— c)、 式 （2— 6— t)、 又は式 (2— 6— c) で表され、 A61が水素原子、 低級アルキル基、 ァラルキル基、 力 ルポキシル基で置換された低級アルキル基、 ァミノカルボニル基で置換された低 級アルキル基、 シァノ基で置換された低級アルキル基、 水酸基で置換された低級 アルキル基、 低級アルコキシ基で置換された低級アルキル基、 又はアミノ基で置 換された低級アルキル基であり、 さらに式 （2_4_ t)、 式 （2— 4— c)、 式 (2— 5— t)、 式 （2— 5— c)、 式 （2— 6— t)、 又は式 （ 2— 6— c ) で表 される場合、 A6が水素原子、又は低級アルキル基である化合物。 なお、 A61が、 末端が N (A7) (-X3-A71) で置換された低級アルキル基であり、 その他は 前述と同様の組み合わせの化合物も好ましい例として挙げられる。
R1が水素原子、 又は水酸基であり、 X '.X2がエチレン基であり、 式 （2) 部分が式 （2— 1)、 式 （2— 2)、 式 （2— 3)、 式 （2— 4— t)、 式 （2— 4 一 c)、 式 （2— 5— t)、 式 （2— 5— c)、 式 （2— 6— t)、 又は式 （2— 6 - c) で表され、 A61が水素原子、 低級アルキル基、 ァラルキル基、 カルボキシ ル基で置換された低級アルキル基、 シァノ基で置換された低級アルキル基、 水酸 基で置換された低級アルキル基、低級アルコキシ基で置換された低級アルキル基、 ァミノ基で置換された低級アルキル基、 又はアミノカルボニル基で置換された低 級アルキル基であり、 さらに式 （2— 4— t)、 式 （2_4_c)、 式 （2— 5— t)、式（2— 5— c)、式（2— 6— t)、又は式（2— 6— c) で表される場合、 A6が水素原子、 又は低級アルキル基である化合物。 なお、 A61が、末端が N (A 7) (― X3— A71) で置換された低級アルキル基であり、 その他は前述と同様の 組み合わせの化合物も好ましい例として挙げられる。
R1が水素原子であり、 X X2がエチレン基であり、 式 （2) 部分が式 （2 一 1)、 式 （2— 2)、 式 （2— 3)、 式 （2— 4— t)、 式 （2— 4— c)、 式 （2 — 5— t)、式（2— 5— c)、式（2— 6— t)、又は式（2— 6— c) で表され、 A61が水素原子、 低級アルキル基、 ァラルキル基、 カルボキシル基で置換された 低級アルキル基、 シァノ基で置換された低級アルキル基、 水酸基で置換された低 級アルキル基、 低級アルコキシ基で置換された低級アルキル基、 ァミノ基で置換 された低級アルキル基、 又はァミノカルボニル基で置換された低級アルキル基で あり、 さらに式 （2— 4— t)、 式 （2— 4— c；)、 式 （2— 5— t)、 式 （2— 5 - c), 式 （2— 6— t)、 又は式 （2— 6— c) で表される場合、 A6が水素原 子、 又は低級アルキル基である化合物。 なお、 A61が、 末端が N (A7) (-X3 -A71) で置換された低級アルキル基であり、 その他は前述と同様の組み合わせ の化合物も好ましい例として挙げられる。
R1が水酸基であり、 X^ X2がエチレン基であり、 式 （2) 部分が式 （2— 1)、 式 （2— 2)、 式 （2— 3)、 式 （2_4— t)、 式 （2— 4— c)、 式 （2— 5— t)、 式 （2— 5_c)、 式 （2— 6— t)、 又は式 （2— 6— c) で表され、 A61が水素原子、 低級アルキル基、 ァラルキル基、 カルボキシル基で置換された 低級アルキル基、 シァノ基で置換された低級アルキル基、 水酸基で置換された低 級アルキル基、 低級アルコキシ基で置換された低級アルキル基、 ァミノ基で置換 された低級アルキル基、 又はァミノカルボニル基で置換された低級アルキル基で あり、 さらに式 （2— 4_ t)、 式 （2— 4— c)、 式 （2— 5— t)、 式 （2— 5 - c) 式 （2— 6— t)、 又は式 （2— 6— c) で表される場合、 A6が水素原 子、 又は低級アルキル基である化合物。 なお、 A61が、 末端が N (A7) (― X3 -A71) で置換された低級アルキル基であり、 その他は前述と同様の組み合わせ の化合物も好ましい例として挙げられる。
R1が水素原子、塩素原子、又は水酸基であり、 X " X 2がエチレン基であり、 式 （2) 部分が式 （2— 1)、 式 （2— 2)、 式 （2— 3)、 式 （2— 4— t)、 式 (2— 4_ c)、 式 （2— 5— t)、 式 （2— 5— c)、 式 （2— 6— t)、 又は式 (2 - 6 - c) で表され、 A61が水素原子、 低級アルキル基、 ァラルキル基、 力 ルポキシル基で置換された低級アルキル基、 シァノ基で置換された低級アルキル 基、 水酸基で置換された低級アルキル基、 低級アルコキシ基で置換された低級ァ ルキル基、 ァミノ基で置換された低級アルキル基、 又はアミノカルボニル基で置 換された低級アルキル基であり、 さらに式 （2— 4一 t)、 式 （2— 4— c)、 式 (2— 5— t)、 式 （2— 5_ c)、 式 （2— 6— t)、 又は式 （2— 6— c) で表 される場合、 A6が水素原子、 又はメチル基である化合物。 なお、 A61が、 末端 が N (A7) (― X3— A71) で置換された低級アルキル基であり、 その他は前述 と同様の組み合わせの化合物も好ましい例として挙げられる。
R1が水素原子、 又は水酸基であり、 Χ^'.Χ2がエチレン基であり、 式 （2) 部分が式 （2— 1)、 式 （2— 2)、 式 （2— 3)、 式 （2— 4— t)、 式 （2— 4 — c)、 式 （2— 5— t)、 式 （2— 5— c)、 式 （2— 6— t)、 又は式 （2— 6 - c) で表され、 A61が水素原子、 低級アルキル基、 ァラルキル基、 カルボキシ ル基で置換された低級アルキル基、 シァノ基で置換された低級アルキル基、 水酸 基で置換された低級アルキル基、低級アルコキシ基で置換された低級アルキル基、 ァミノ基で置換された低級アルキル基、 又はァミノカルボニル基で置換された低 級アルキル基であり、 さらに式 （2— 4— t)、 式 （2— 4— c；)、 式 （2— 5— t)、式（2— 5— c)、式（2— 6— t)、又は式（2— 6— c)で表される場合、 A6が水素原子、又はメチル基である化合物。 なお、 A61が、末端が N (A7) (一 X3— A71) で置換された低級アルキル基であり、 その他は前述と同様の組み合 わせの化合物も好ましい例として挙げられる。
R1が水素原子であり、 X^'.X2がエチレン基であり、 式 （2) 部分が式 （2 — 1)、 式 （2— 2)、 式 （2— 3)、 式 （2— 4— t)、 式 （2— 4— c)、 式 （2 — 5— t)、式（2— 5— c)、式（2— 6— t)、又は式（ 2— 6— c )で表され、 A61が水素原子、 低級アルキル基、 ァラルキル基、 カルボキシル基で置換された 低級アルキル基、 シァノ基で置換された低級アルキル基、 水酸基で置換された低 級アルキル基、 低級アルコキシ基で置換された低級アルキル基、 ァミノ基で置換 された低級アルキル基、 又はァミノカルボニル基で置換された低級アルキル基で あり、 さらに式 （2— 4— t)ゝ 式 （2— 4— c)、 式 （2— 5— t)、 式 （2— 5 — c)、 式 （2— 6— t)、 又は式 （2— 6— c) で表される場合、 A6が水素原 子、 又はメチル基である化合物。 なお、 A61が、 末端が N (A7) (― X3— A71) で置換された低級アルキル基であり、 その他は前述と同様の組み合わせの化合物 も好ましい例として挙げられる。
R1が水酸基であり、 X " X 2がエチレン基であり、 式 （2) 部分が式 （2— 1)、 式 （2— 2)、 式 （2— 3)、 式 （2— 4— t)、 式 （2— 4— c)、 式 （2— 5— t)、 式 （2— 5— c)、 式 （2— 6— t)、 又は式 （2— 6— c) で表され、 A61が水素原子、 低級アルキル基、 ァラルキル基、 カルボキシル基で置換された 低級アルキル基、 シァノ基で置換された低級アルキル基、 水酸基で置換された低 級アルキル基、 低級アルコキシ基で置換された低級アルキル基、 ァミノ基で置換 された低級アルキル基、 又はァミノカルボニル基で置換された低級アルキル基で あり、 さらに式 （2— 4— t)、 式 （2— 4— c；)、 式 （2— 5— t)、 式 （2— 5 一 c)、 式 （2— 6 _ t)、 又は式 （2— 6— c) で表される場合、 A6が水素原 子、 又はメチル基である化合物。 なお、 A61が、 末端が N (A7) (_X3_A71) で置換された低級アルキル基であり、 その他は前述と同様の組み合わせの化合物 も好ましい例として挙げられる。
R 1が水素原子、塩素原子、又は水酸基であり、 X 1… X 2がェチレン基であり、 式 （2) 部分が式 （2— 1)、 式 （2— 2)、 式 （2— 3)、 式 （2— 4— t)、 式 (2— 4— c)、 式 （2— 5— t)、 式 （2_5_ c)、 式 （2— 6— t)、 又は式 (2-6- c) で表され、 A61が水素原子、 低級アルキル基、 ァラルキル基、 力 ルポキシル基で置換された低級アルキル基、 シァノ基で置換された低級アルキル 基、 水酸基で置換された低級アルキル基、 低級アルコキシ基で置換された低級ァ ルキル基、 ァミノ基で置換された低級アルキル基、 又はァミノカルボニル基で置 換された低級アルキル基であり、 さらに式 （2— 4一 t)、 式 （2— 4— c)、 式 (2— 5_ t)、 式 （2— 5— c)、 式 （2— 6— t)、 又は式 （ 2— 6— c ) で表 される場合、 A6が水素原子である化合物。 なお、 A61が、 末端が N (A7) (一 X3-A71) で置換された低級アルキル基であり、 その他は前述と同様の組み合 わせの化合物も好ましい例として挙げられる。
R1が水素原子、 又は水酸基であり、 X^.'X2がエチレン基であり、 式 （2) 部分が式 （2— 1)、 式 （2— 2)、 式 （2— 3)、 式 （2— 4_ t)、 式 （2— 4 — c)、 式 （2— 5— t)、 式 （2_5— c)、 式 （2— 6— t)、 又は式 （2— 6 - c) で表され、 A61が水素原子、 低級アルキル基、 ァラルキル基、 カルボキシ ル基で置換された低級アルキル基、 シァノ基で置換された低級アルキル基、 水酸 基で置換された低級アルキル基、低級アルコキシ基で置換された低級アルキル基、 ァミノ基で置換された低級アルキル基、 又はアミノカルボニル基で置換された低 級アルキル基であり、 さらに式 （2— 4— t)、 式 （2— 4— c；)、 式 （2— 5— t)、式（2_5_ c)、式（2— 6— t)、又は式（2— 6— c) で表される場合、 A6が水素原子である化合物。 なお、 A61が、 末端が N (A7) (― X3— A71) で置換された低級アルキル基であり、 その他は前述と同様の組み合わせの化合物 も好ましい例として挙げられる。
R1が水素原子であり、 X '.X2がエチレン基であり、 式 （2) 部分が式 （2 — 1)、 式 （2— 2)、 式 （2— 3)、 式 （2— 4一 t)、 式 （2— 4— c)、 式 （2 — 5— t)、式（2— 5— c)、式（2— 6— t)、又は式（2— 6_c) で表され、 A61が水素原子、 低級アルキル基、 ァラルキル基、 カルボキシル基で置換された 低級アルキル基、 シァノ基で置換された低級アルキル基、 水酸基で置換された低 級アルキル基、 低級アルコキシ基で置換された低級アルキル基、 ァミノ基で置換 された低級アルキル基、 又はァミノカルボニル基で置換された低級アルキル基で あり、 さらに式 （2— 4— t)、 式 （2— 4— c)、 式 （2— 5— t)、 式 （2— 5 - c), 式 （2— 6— t)、 又は式 （2— 6— c) で表される場合、 A6が水素原 子である化合物。 なお、 A61が、 末端が N (A7) (― X3— A71) で置換された 低級アルキル基であり、 その他は前述と同様の組み合わせの化合物も好ましい例 として挙げられる。
R1が水酸基であり、 X '.X2がエチレン基であり、 式 （2) 部分が式 （2— 1)、 式 （2— 2)、 式 （2— 3)、 式 （2— 4— t)、 式 （2— 4_c)、 式 （2— 5— t)、 式 （2— 5_c)、 式 （2— 6_ t)、 又は式 （2— 6— c) で表され、 A61が水素原子、 低級アルキル基、 ァラルキル基、 カルボキシル基で置換された 低級アルキル基、 シァノ基で置換された低級アルキル基、 水酸基で置換された低 級アルキル基、 低級アルコキシ基で置換された低級アルキル基、 ァミノ基で置換 された低級アルキル基、 又はァミノカルボニル基で置換された低級アルキル基で あり、 さらに式 （2— 4— t)、 式 （2— 4— c)、 式 （2— 5— t)、 式 （2— 5 — c)、 式 （2— 6— t)、 又は式 （2— 6— c) で表される場合、 A6が水素原 子である化合物。 なお、 A61が、 末端が N (A7) (一 X3— A71) で置換された 低級アルキル基であり、 その他は前述と同様の組み合わせの化合物も好ましい例 として挙げられる。
R1が水素原子、塩素原子、又は水酸基であり、 X^.'X2がエチレン基であり、 式 （2) 部分が式 （2— 1)、 式 （2— 2)、 式 （2— 4_ t)、 又は式 （2— 4— c) で表され、 A61が水素原子、 低級アルキル基、 ァラルキル基、 カルボキシル 基で置換された低級アルキル基、 シァノ基で置換された低級アルキル基、 水酸基 で置換された低級アルキル基、 低級アルコキシ基で置換された低級アルキル基、 ァミノ基で置換された低級アルキル基、 又はァミノカルボニル基で置換された低 級アルキル基であり、 さらに式 （2— 4— t)、 又は式 （2— 4— c) で表される 場合、 A6が水素原子、 又は低級アルキル基である化合物。 なお、 A61が、 末端 が N (A7) (— X3— A71) で置換された低級アルキル基であり、 その他は前述 と同様の組み合わせの化合物も好ましい例として挙げられる。
R1が水素原子、 又は水酸基であり、 X .'X2がエチレン基であり、 式 （2) 部分が式 （2— 1)、 式 （2— 2)、 式 （2— 4— t)、 又は式 （2— 4— c) で表 され、 A61が水素原子、 低級アルキル基、 ァラルキル基、 カルボキシル基で置換 された低級アルキル基、 シァノ基で置換された低級アルキル基、 水酸基で置換さ れた低級アルキル基、 低級アルコキシ基で置換された低級アルキル基、 アミノ基 で置換された低級アルキル基、 又はアミノカルボニル基で置換された低級アルキ ル基であり、 さらに式 （2— 4— t)、 又は式 （2— 4— c) で表される場合、 A 6が水素原子、 又は低級アルキル基である化合物。 なお、 A61が、 末端が N (A7) (一 X3— A71) で置換された低級アルキル基であり、 その他は前述と同様の組 み合わせの化合物も好ましい例として挙げられる。
R1が水素原子であり、 Χ^'.Χ2がエチレン基であり、 式 （2) 部分が式 （2 — 1)、 式 （2— 2)、 式 （2— 4 _ t)、 又は式 （2— 4— c) で表され、 A61 が水素原子、 低級アルキル基、 ァラルキル基、 カルボキシル基で置換された低級 アルキル基、 シァノ基で置換された低級アルキル基、 水酸基で置換された低級ァ ルキル基、 低級アルコキシ基で置換された低級アルキル基、 ァミノ基で置換され た低級アルキル基、又はァミノカルボニル基で置換された低級アルキル基であり、 さらに式（2— 4— t)、又は式（2— 4一 c) で表される場合、 A6が水素原子、 又は低級アルキル基である化合物。 なお、 A61が、 末端が N (A7) (一 X3— A7 で置換された低級アルキル基であり、 その他は前述と同様の組み合わせの化 合物も好ましい例として挙げられる。
R1が水酸基であり、 Χ^'.Χ2がエチレン基であり、 式 （2) 部分が式 （2— 1)、 式 （2— 2)、 式 （2— 4— t)、 又は式 （2— 4— c) で表され、 A61が 水素原子、 低級アルキル基、 ァラルキル基、 カルボキシル基で置換された低級ァ ルキル基、 シァノ基で置換された低級アルキル基、 水酸基で置換された低級アル キル基、 低級アルコキシ基で置換された低級アルキル基、 ァミノ基で置換された 低級アルキル基、 又はァミノカルボニル基で置換された低級アルキル基であり、 さらに式（2— 4_ t)、又は式（2— 4 _ c) で表される場合、 A6が水素原子、 又は低級アルキル基である化合物。 なお、 A61が、 末端が N (A7) (一 X3— A7 ') で置換された低級アルキル基であり、 その他は前述と同様の組み合わせの化 合物も好ましい例として挙げられる。 R1が水素原子、塩素原子、又は水酸基であり、 X " X 2がエチレン基であり、 式 （2) 部分が式 （2— 1)、 式 （2— 2)、 式 （2— 4_ t)、 又は式 （2— 4— c) で表され、 A61が水素原子、 低級アルキル基、 ァラルキル基、 カルボキシル 基で置換された低級アルキル基、 シァノ基で置換された低級アルキル基、 水酸基 で置換された低級アルキル基、 低級アルコキシ基で置換された低級アルキル基、 ァミノ基で置換された低級アルキル基、 又はァミノカルボニル基で置換された低 級アルキル基であり、 さらに式 （2— 4— t)、 又は式 （2— 4— c) で表される 場合、 A6が水素原子、 又はメチル基である化合物。 なお、 A61が、 末端が N (A 7) (― X3— A71) で置換された低級アルキル基であり、 その他は前述と同様の 組み合わせの化合物も好ましい例として挙げられる。
R1が水素原子、 又は水酸基であり、 X1… 2がエチレン基であり、 式 （2) 部分が式 （2— 1)、 式 （2— 2)、 式 （2— 4— t)、 又は式 （2— 4— c) で表 され、 A61が水素原子、 低級アルキル基、 ァラルキル基、 カルボキシル基で置換 された低級アルキル基、 シァノ基で置換された低級アルキル基、 水酸基で置換さ れた低級アルキル基、 低級アルコキシ基で置換された低級アルキル基、 アミノ基 で置換された低級アルキル基、 又はァミノカルボニル基で置換された低級アルキ ル基であり、 さらに式 （2— 4— t)、 又は式 （2— 4— c) で表される場合、 A 6が水素原子、 又はメチル基である化合物。 なお、 A61が、 末端が N (A7) (- X3-A71) で置換された低級アルキル基であり、 その他は前述と同様の組み合 わせの化合物も好ましい例として挙げられる。
R1が水素原子であり、 X '.X2がエチレン基であり、 式 （2) 部分が式 （2 一 1)、 式 （2— 2)、 式 （2— 4— t)、 又は式 （2— 4— c) で表され、 A61 が水素原子、 低級アルキル基、 ァラルキル基、 カルボキシル基で置換された低級 アルキル基、 シァノ基で置換された低級アルキル基、 水酸基で置換された低級ァ ルキル基、 低級アルコキシ基で置換された低級アルキル基、 ァミノ基で置換され た低級アルキル基、又はァミノカルボニル基で置換された低級アルキル基であり、 さらに式（2— 4— t)、又は式（2— 4— c) で表される場合、 A6が水素原子、 又はメチル基である化合物。 なお、 A61が、 末端が N (A7) (一 X3— A71) で 置換された低級アルキル基であり、 その他は前述と同様の組み合わせの化合物も 好ましい例として挙げられる。
R1が水酸基であり、 X '.X2がエチレン基であり、 式 （2) 部分が式 （2— 1)、 式 （2— 2)、 式 （2— 4— t)、 又は式 （2— 4— c) で表され、 A61が 水素原子、 低級アルキル基、 ァラルキル基、 カルボキシル基で置換された低級ァ ルキル基、 シァノ基で置換された低級アルキル基、 水酸基で置換された低級アル キル基、 低級アルコキシ基で置換された低級アルキル基、 ァミノ基で置換された 低級アルキル基、 又はァミノカルボニル基で置換された低級アルキル基であり、 さらに式（2— 4— t)、又は式（2— 4— c) で表される場合、 A6が水素原子、 又はメチル基である化合物。 なお、 A61が、 末端が N (A7) (― X3— A71) で 置換された低級アルキル基であり、 その他は前述と同様の組み合わせの化合物も 好ましい例として挙げられる。
R1が水素原子、塩素原子、又は水酸基であり、 X^ X2がエチレン基であり、 式 （2) 部分が式 （2— 1)、 式 （2— 2)、 式 （2— 4— t)、 又は式 （2— 4— c) で表され、 A61が水素原子、 低級アルキル基、 ァラルキル基、 カルボキシル 基で置換された低級アルキル基、 シァノ基で置換された低級アルキル基、 水酸基 で置換された低級アルキル基、 低級アルコキシ基で置換された低級アルキル基、 ァミノ基で置換された低級アルキル基、 又はァミノカルボニル基で置換された低 級アルキル基であり、 さらに式 （2— 4_ t)、 又は式 （2— 4— c) で表される 場合、 A6が水素原子である化合物。 なお、 A61が、 末端が N (A7) (一 X3— A 71) で置換された低級アルキル基であり、 その他は前述と同様の組み合わせの化 合物も好ましい例として挙げられる。
R1が水素原子、 又は水酸基であり、 X^ X2がエチレン基であり、 式 （2) 部分が式 （2— 1)、 式 （2— 2)、 式 （2— 4— t)、 又は式 （2— 4一 c) で表 され、 A61が水素原子、 低級アルキル基、 ァラルキル基、 カルボキシル基で置換 された低級アルキル基、 シァノ基で置換された低級アルキル基、 水酸基で置換さ れた低級アルキル基、 低級アルコキシ基で置換された低級アルキル基、 アミノ基 で置換された低級アルキル基、 又はァミノカルボニル基で置換された低級アルキ ル基であり、 さらに式 （2— 4— t)、 又は式 （2— 4— c) で表される場合、 A 6が水素原子である化合物。 なお、 A61が、 末端が N (A7) (一 X3— A71) で 置換された低級アルキル基であり、 その他は前述と同様の組み合わせの化合物も 好ましい例として挙げられる。
R1が水素原子であり、 X^'X2がエチレン基であり、 式 （2) 部分が式 （2 — 1)、 式 （2— 2)、 式 （2— 4— t)、 又は式 （2— 4— c) で表され、 A61 が水素原子、 低級アルキル基、 ァラルキル基、 カルボキシル基で置換された低級 アルキル基、 シァノ基で置換された低級アルキル基、 水酸基で置換された低級ァ ルキル基、 低級アルコキシ基で置換された低級アルキル基、 ァミノ基で置換され た低級アルキル基、又はァミノカルボニル基で置換された低級アルキル基であり、 さらに式 （2_4— t)、 又は式 （2— 4— c) で表される場合、 A6が水素原子 である化合物。 なお、 A61が、 末端が N (A7) (― X3— A71) で置換された低 級アルキル基であり、 その他は前述と同様の組み合わせの化合物も好ましい例と して挙げられる。
R1が水酸基であり、 Χ^'.Χ2がエチレン基であり、 式 （2) 部分が式 （2_ 1)、 式 （2— 2)、 式 （2— 4— t)、 又は式 （2— 4_ c) で表され、 A61が 水素原子、 低級アルキル基、 ァラルキル基、 カルボキシル基で置換された低級ァ ルキル基、 シァノ基で置換された低級アルキル基、 水酸基で置換された低級アル キル基、 低級アルコキシ基で置換された低級アルキル基、 ァミノ基で置換された 低級アルキル基、 又はァミノカルボニル基で置換された低級アルキル基であり、 さらに式 （2— 4— t)、 又は式 （2— 4— c) で表される場合、 A6が水素原子 である化合物。 なお、 A61が、 末端が N (A7) (一 X3— A71) で置換された低 級アルキル基であり、 その他は前述と同様の組み合わせの化合物も好ましい例と して挙げられる。
R1が水素原子、 塩素原子、 又は水酸基であり、 X " X 2がエチレン基であり、 式 （ 2 ) 部分が式 （2— 1)、 式 （2— 2)、 式 （2— 4— t)、 又は式 （ 2 _ 4— c) で表され、 A61が水素原子であり、 さらに式 （2— 4一 t)、 又は式 （2— 4-c) で表される場合、 A6が水素原子、 低級アルキル基、 又はァラルキル基 である化合物。
R1が水素原子、 又は水酸基であり、 Χ^'.Χ2がエチレン基であり、 式 （2) 部 分が式 （2— 1)、 式 （2— 2)、 式 （2— 4— t)、 又は式 （2— 4一 c) で表さ れ、 A61が水素原子であり、 さらに式 （2— 4— t)、 又は式 （2— 4— c) で 表される場合、 A6が水素原子、 又は低級アルキル基である化合物。
R1が水素原子であり、 X '.X2がエチレン基であり、 式 （2) 部分が式 （2— 1)、 式 （2— 2)、 式 （2— 4— t)、 又は式 （2— 4— c) で表され、 A61が 水素原子であり、さらに式（2— 4一 t)、又は式（2— 4— c)で表される場合、 A6が水素原子、 又は低級アルキル基である化合物。
R1が水酸基であり、 X '.X2がエチレン基であり、式（2)部分が式（2 _ 1)、 式 （2— 2)、 式 （2— 4— t)、 又は式 （2— 4— c) で表され、 A61が水素原 子であり、 さらに式 （2— 4— t)、 又は式 （2— 4— c) で表される場合、 A6 が水素原子、 又は低級アルキル基である化合物。
R1が水素原子、 塩素原子、 又は水酸基であり、 X .'X2がエチレン基であり、 式 （ 2 ) 部分が式 （2— 1)、 式 （2— 2)、 式 （2— 4一 t)、 又は式 （ 2— 4— c) で表され、 A61が低級アルキル基であり、 さらに式 （2— 4一 t)、 又は式 (2-4- c) で表される場合、 A6が水素原子、 又は低級アルキル基である化 合物。
R1が水素原子、 又は水酸基であり、 X^ X2がエチレン基であり、 式 （2) 部 分が式 （2— 1)、 式 （2— 2)、 式 （2— 4— t)、 又は式 （2— 4一 c) で表さ れ、 A61が低級アルキル基であり、 さらに式 （2— 4— t)、 又は式 （2— 4— c) で表される場合、 A6が水素原子、 又は低級アルキル基である化合物。
R1が水素原子であり、 X '.X2がエチレン基であり、 式 （2) 部分が式 （2— 1)、 式 （2— 2)、 式 （2— 4— 1;)、 又は式 （2— 4— c) で表され、 Α61が 低級アルキル基であり、 さらに式 （2— 4— t)、 又は式 （2— 4— c) で表され る場合、 A6が水素原子、 又は低級アルキル基である化合物。
R1が水酸基であり、 Χ^'Χ2がエチレン基であり、式（2)部分が式（2— 1)、 式 （2— 2)、 式 （2— 4一 t)、 又は式 （2— 4一 c) で表され、 A61が低級ァ ルキル基であり、 さらに式（ 2— 4— t )、又は式（ 2— 4— c )で表される場合、 A6が水素原子、 又は低級アルキル基である化合物。
R1が水素原子、 塩素原子、 又は水酸基であり、 X .'X2がエチレン基であり、 式 （2) 部分が式 （2— 1)、 式 （2— 2)、 式 （2— 4一 t)、 又は式 （2— 4— c) で表され、 A61がァラルキル基であり、 さらに式 （2— 4— t)、 又は式 （2 — 4一 c) で表される場合、 A6が水素原子、又は低級アルキル基である化合物。 R1が水素原子、 又は水酸基であり、 Χ^'Χ2がエチレン基であり、 式 （2) 部 分が式 （2— 1)、 式 （2— 2)、 式 （2— 4— t)、 又は式 （2— 4— c) で表さ れ、 A61がァラルキル基であり、 さらに式 （2— 4— t)、 又は式 （2— 4— c) で表される場合、 A6が水素原子、 又は低級アルキル基である化合物。
R1が水素原子であり、 X '.X2がエチレン基であり、 式 （2) 部分が式 （2— 1)、 式 （2— 2)、 式 （2— 4— t)、 又は式 （2— 4_ c) で表され、 A61が ァラルキル基であり、 さらに式 （2— 4— t)、 又は式 （2— 4— c) で表される 場合、 A6が水素原子、 又は低級アルキル基である化合物。
R1が水酸基であり、 Χ^'.Χ2がエチレン基であり、式（2)部分が式（2— 1)、 式 （2— 2)、 式 （2— 4— t)、 又は式 （2— 4一 c) で表され、 A61がァラル キル基であり、 さらに式 （2— 4— t；)、 又は式 （2— 4— c) で表される場合、 A 6が水素原子、 又は低級アルキル基である化合物。
R1が水素原子、 塩素原子、 又は水酸基であり、 X^ X2がエチレン基であり、 式 （2) 部分が式 （2— 1)、 式 （2— 2)、 式 （2— 4— t)、 又は式 （2— 4— c) で表され、 A61がカルボキシル基で置換された低級アルキル基であり、 さら に式 （2— 4— t)、 又は式 （2— 4— c) で表される場合、 A6が水素原子、 又 は低級アルキル基である化合物。 R1が水素原子、 又は水酸基であり、 Χ^'Χ2がエチレン基であり、 式 （2) 部 分が式 （2— 1)、 式 （2— 2)、 式 （2— 4一 t)、 又は式 （2— 4— c) で表さ れ、 A61がカルボキシル基で置換された低級アルキル基であり、 さらに式 （2— 4— t)、 又は式 （2— 4— c) で表される場合、 A 6が水素原子、 又は低級アル キル基である化合物。
R1が水素原子であり、 Χ^'.Χ2がエチレン基であり、 式 （2) 部分が式 （2— 1)、 式 （2— 2)、 式 （2— 4— t)、 又は式 （2— 4— c) で表され、 A61が カルボキシル基で置換された低級アルキル基であり、 さらに式（2— 4一 t)、又 は式 （2— 4一 c) で表される場合、 A6が水素原子、 又は低級アルキル基であ る化合物。
R1が水酸基であり、 X^'.X2がエチレン基であり、式（2)部分が式（2— 1)、 式 （2— 2)、 式 （2— 4— t)、 又は式 （2— 4— c) で表され、 A61がカルボ キシル基で置換された低級アルキル基であり、さらに式（2— 4— t)、又は式（2 一 4一 c)で表される場合、 A6が水素原子、又は低級アルキル基である化合物。 R1が水素原子、 塩素原子、 又は水酸基であり、 X '.X2がエチレン基であり、 式 （2) 部分が式 （2— 1)、 式 （2— 2)、 式 （2— 4— t)、 又は式 （2— 4— c)で表され、 A61がシァノ基で置換された低級アルキル基であり、さらに式（2 一 4一 t)、 又は式 （2— 4— c) で表される場合、 A6が水素原子、 又は低級ァ ルキル基である化合物。
R1が水素原子、 又は水酸基であり、 X^'X2がエチレン基であり、 式 （2) 部 分が式 （2— 1)、 式 （2— 2)、 式 （2— 4— t)、 又は式 （2— 4— c) で表さ れ、 A 61がシァノ基で置換された低級アルキル基であり、さらに式（2— 4— t)、 又は式 （2— 4— c) で表される場合、 A6が水素原子、 又は低級アルキル基で ある化合物。
R1が水素原子であり、 X '.X2がエチレン基であり、 式 .（2) 部分が式 （2— 1)、 式 （2— 2)、 式 （2— 4— t)、 又は式 （2— 4— c) で表され、 A61が シァノ基で置換された低級アルキル基であり、さらに式（ 2— 4— t )、又は式（ 2 — 4 _ c ) で表される場合、 A6が水素原子、又は低級アルキル基である化合物。 R 1が水酸基であり、 X X 2がエチレン基であり、式（2)部分が式（2— 1 )、 式 （2— 2)、 式 （2— 4— t)、 又は式 （2— 4— c ) で表され、 A61がシァノ 基で置換された低級アルキル基であり、 さらに式（2— 4— t)、又は式 （2— 4 一 c ) で表される場合、 A6が水素原子、 又は低級アルキル基である化合物。 R 1が水素原子、 塩素原子、 又は水酸基であり、 X " X 2がエチレン基であり、 式 （ 2 ) 部分が式 （2— 1)、 式 （2— 2)、 式 （2— 4— t)、 又は式 （2— 4— c ) で表され、 A6 1が水酸基で置換された低級アルキル基であり、 さらに式 （2 一 4 _ t)、 又は式 （2— 4— c) で表される場合、 A6が水素原子、 又は低級ァ ルキル基である化合物。
R1が水素原子、 又は水酸基であり、 X " X 2がエチレン基であり、 式 （2) 部 分が式 （2— 1)、 式 （2— 2)、 式 （2— 4— t)、 又は式 （2— 4— c ) で表さ れ、 A61が水酸基で置換された低級アルキル基であり、 さらに式（ 2— 4一 t )、 又は式 （2— 4 _ c ) で表される場合、 A6が水素原子、 又は低級アルキル基で ある化合物。
R 1が水素原子であり、 Χ^'.Χ2がエチレン基であり、 式 （2) 部分が式 （2— 1)、 式 （2— 2)、 式 （2— 4— t)、 又は式 （2— 4— c ) で表され、 A6 1が 水酸基で置換された低級アルキル基であり、 さらに式 （2— 4— t)、 又は式（2 — 4— c ) で表される場合、 A6が水素原子、又は低級アルキル基である化合物。 R1が水酸基であり、 X X2がエチレン基であり、式（2)部分が式（2— 1)、 式 （2— 2)、 式 （2— 4— t)、 又は式 （2— 4— c ) で表され、 A6 1が水酸基 で置換された低級アルキル基であり、 さらに式（2— 4— t)、 又は式 （2— 4 _ c) で表される場合、 A6が水素原子、 又は低級アルキル基である化合物。
R1が水素原子、 塩素原子、 又は水酸基であり、 X '.X2がエチレン基であり、 式 （2) 部分が式 （2— 1)、 式 （2— 2)、 式 （2— 4— ：)、 又は式 （2— 4一 c ) で表され、 A6 1が低級アルコキシ基で置換された低級アルキル基であり、 さ らに式 （2— 4— t)、 又は式 （2— 4— c ) で表される場合、 A6が水素原子、 又は低級アルキル基である化合物。
R1が水素原子、 又は水酸基であり、 X^'.X2がエチレン基であり、 式 （2) 部 分が式 （ 2— 1 )、 式 （ 2— 2 )、 式 （ 2— 4— t )、 又は式 （ 2— 4一 c ) で表さ れ、 A61が低級アルコキシ基で置換された低級アルキル基であり、 さらに式 （2 _4_ t)、 又は式 （2— 4— c) で表される場合、 A 6が水素原子、 又は低級ァ ルキル基である化合物。
R1が水素原子であり、 X^'.X2がエチレン基であり、 式 （2) 部分が式 （2— 1)、 式 （2— 2)、 式 （2— 4— t)、 又は式 （2— 4— c) で表され、 A61が 低級アルコキシ基で置換された低級アルキル基であり、 さらに式 （2— 4— t)、 又は式 （2— 4_ c) で表される場合、 A6が水素原子、 又は低級アルキル基で ある化合物。
R1が水酸基であり、 X X2がエチレン基であり、式（2)部分が式（2— 1)、 式 （2— 2)、 式 （2— 4— t)、 又は式 （2— 4— c) で表され、 A61が低級ァ ルコキシ基で置換された低級アルキル基であり、 さらに式（2— 4一 t)、又は式 (2-4- c) で表される場合、 A6が水素原子、 又は低級アルキル基である化 合物
R1が水素原子、 塩素原子、 又は水酸基であり、 X " X 2がエチレン基であり、 式 （2) 部分が式 （2— 1)、 式 （2— 2)、 式 （2— 4_ t)、 又は式 （2— 4— c )で表され、 A61がァミノ基で置換された低級アルキル基であり、さらに式（ 2 —4— t)、 又は式 （2— 4— c) で表される場合、 A 6が水素原子、 又は低級ァ ルキル基である化合物。
R1が水素原子、 又は水酸基であり、 X^.'X2がエチレン基であり、 式 （2) 部 分が式 （2— 1)、 式 （2— 2)、 式 （2— 4— t)、 又は式 （2— 4— c) で表さ れ、 A61がァミノ基で置換された低級アルキル基であり、さらに式（2— 4— t)、 又は式 （2— 4— c) で表される場合、 A6が水素原子、 又は低級アルキル基で ある化合物。
R1が水素原子であり、 X X2がエチレン基であり、 式 （2) 部分が式 （2— 1)、 式 （2— 2)、 式 （2— 4— t)、 又は式 （2_4_ c) で表され、 A61が ァミノ基で置換された低級アルキル基であり、さらに式（2— 4— t)、又は式（2 一 4— c) で表される場合、 A6が水素原子、又は低級アルキル基である化合物。 R1が水酸基であり、 X '.X2がエチレン基であり、式（2)部分が式（2— 1)、 式 （2— 2)、 式 （2— 4一 t)、 又は式 （2— 4— c) で表され、 A61がァミノ 基で置換された低級アルキル基であり、 さらに式（ 2— 4— t )、 又は式（ 2— 4 一 c) で表される場合、 A6が水素原子、 又は低級アルキル基である化合物。 R1が水素原子、 塩素原子、 又は水酸基であり、 Χ^'Χ2がエチレン基であり、 式 （2) 部分が式 （2— 1)、 式 （2— 2)、 式 （2— 4一 t)、 又は式 （2— 4— c) で表され、 A61が、 末端が N (A7) (― X3— A71) で置換された低級アル キル基であり、 さらに式 （2— 4— t)、 又は式 （2— 4— c) で表される場合、 A 6が水素原子、 又は低級アルキル基である化合物。
R1が水素原子、 又は水酸基であり、 X^.'X2がエチレン基であり、 式 （2) 部 分が式 （2— 1)、 式 （2— 2)、 式 （2— 4— t)、 又は式 （2— 4一 c) で表さ れ、 A61が、 末端が N (A7) (― X3— A71) で置換された低級アルキル基であ り、 さらに式 （2— 4_ t)、 又は式 （2— 4— c) で表される場合、 A6が水素 原子、 又は低級アルキル基である化合物。
R1が水素原子であり、 X X2がエチレン基であり、 式 （2) 部分が式 （2— 1)、 式 （2— 2)、 式 （2— 4— t)、 又は式 （2— 4— c) で表され、 A61が、 末端が N (A7) (一 X3— A71) で置換された低級アルキル基であり、 さらに式 (2— 4— t)、 又は式 （2— 4— c) で表される場合、 A6が水素原子、 又は低 級アルキル基である化合物。
R1が水酸基であり、 X^'.X2がエチレン基であり、式（2)部分が式（2— 1)、 式 （2— 2)、 式 （2— 4— t)、 又は式 （2— 4— c) で表され、 A61が、 末端 が N (A7) (一 X3— A71) で置換された低級アルキル基であり、 さらに式 （2 一 4— t)、 又は式 （2— 4— c) で表される場合、 A6が水素原子、 又は低級ァ ルキル基である化合物。 R1が水素原子、 塩素原子、 又は水酸基であり、 X " X 2がエチレン基であり、 式 （2) 部分が式 （2— 1)、 式 （2— 2)、 式 （2— 4— t)、 又は式 （2— 4一 c) で表され、 A61が低級アルキルカル'ボニルァミノ基で置換された低級アルキ ル基であり、 さらに式 （2— 4— t)、 又は式 （2— 4— c) で表される場合、 A 6が水素原子、 又は低級アルキル基である化合物。
R1が水素原子、 又は水酸基であり、 Χ^'.Χ2がエチレン基であり、 式 （2) 部 分が式 （2— 1)、 式 （2— 2)、 式 （2— 4— t)、 又は式 （2— 4— c) で表さ れ、 A61が低級アルキルカルボニルァミノ基で置換された低級アルキル基であり さらに式（2— 4— 0、又は式（2— 4— c) で表される場合、 A6が水素原子、 又は低級アルキル基である化合物。
R1が水素原子であり、 X '.X2がエチレン基であり、 式 （2) 部分が式 （2— 1)、 式 （2— 2)、 式 （2— 4— t)、 又は式 （2— 4— c) で表され、 A61が 低級アルキルカルボニルァミノ基で置換された低級アルキル基であり、 さらに式 (2— 4— t)、 又は式 （2— 4— c) で表される場合、 A6が水素原子、 又は低 級アルキル基である化合物。
R1が水酸基であり、 X " X 2がエチレン基であり、式（2)部分が式（2— 1)、 式 （2— 2)、 式 （2— 4— t)、 又は式 （2— 4一 c) で表され、 A61が低級ァ ルキルカルボニルァミノ基で置換された低級アルキル基であり、 さらに式 （2— 4— t)、 又は式 （2— 4— c) で表される場合、 A6が水素原子、 又は低級アル キル基である化合物。
R1が水素原子、 塩素原子、 又は水酸基であり、 Xに' X 2がエチレン基であり、 式 （2) 部分が式 （2— 1)、 式 （2— 2)、 式 （2_4— t)、 又は式 （2— 4— c) で表され、 A61がァミノカルボニル基で置換された低級アルキル基であり、 さらに式（2— 4一 t)、又は式（2— 4— c) で表される場合、 A6が水素原子、 又は低級アルキル基である化合物。
R1が水素原子、 又は水酸基であり、 X '.X2がエチレン基であり、 式 （2) 部 分が式 （2— 1)、 式 （2— 2)、 式 （2— 4一 t)、 又は式 （2— 4— c) で表さ れ、 A61がァミノカルボニル基で置換された低級アルキル基であり、さらに式（2 一 4— t)、 又は式 （2— 4— c) で表される場合、 A6が水素原子、 又は低級ァ ルキル基である化合物。
R1が水素原子であり、 X^ X2がエチレン基であり、 式 （2) 部分が式 （2— 1)、 式 （2— 2)、 式 （2— 4_ t)、 又は式 （2_4_ c) で表され、 A61が ァミノカルボニル基で置換された低級アルキル基であり、さらに式（ 2— 4— t )、 又は式 （2— 4— c) で表される場合、 A 6が水素原子、 又は低級アルキル基で ある化合物。
R1が水酸基であり、 Χ^ Χ2がエチレン基であり、式（2)部分が式（2— 1)、 式 （2— 2)、 式 （2— 4— t)、 又は式 （2— 4— c) で表され、 A61がァミノ カルボニル基で置換された低級アルキル基であり、 さらに式（2 _ 4— t )、 又は 式 （2— 4— c) で表される場合、 A 6が水素原子、 又は低級アルキル基である 化合物。
R1が水素原子、 塩素原子、 又は水酸基であり、 Χ^'Χ2がエチレン基であり、 式 （2) 部分が式 （2— 1)、 式 （2— 2)、 式 （2— 4— t)、 又は式 （2— 4一 c) で表され、 A61が水素原子であり、 さらに式 （2— 4— t)、 又は式 （2— 4一 c) で表される場合、 A6が水素原子、 又はメチル基である化合物。
R1が水素原子、 又は水酸基であり、 X X2がエチレン基であり、 式 （2) 部 分が式 （2— 1)、 式 （2— 2)、 式 （2— 4— t)、 又は式 （2— 4— c) で表さ れ、 A61が水素原子であり、 さらに式 （2— 4_ t)、 又は式 （2— 4— c) で 表される場合、 A6が水素原子、 又はメチル基である化合物。
R1が水素原子であり、 X '.X2がエチレン基であり、 式 （2) 部分が式 （2— 1)、 式 （2— 2)、 式 （2— 4_ t)、 又は式 （2— 4— c) で表され、 A61が 水素原子であり、 さらに式（2— 4一 t)、又は式（2— 4— c)で表される場合、 A6が水素原子、 又はメチル基である化合物。
R1が水酸基であり、 X '.X2がエチレン基であり、式（2)部分が式（2— 1)、 式 （2— 2)、 式 （2— 4— t)、 又は式 （2— 4— c) で表され、 A61が水素原 子であり、 さらに式 （2— 4— t)、 又は式 （2— 4— c) で表される場合、 A6 が水素原子、 又はメチル基である化合物。
R1が水素原子、 塩素原子、 又は水酸基であり、 X " X 2がエチレン基であり、 式 （2) 部分が式 （2— 1)、 式 （2— 2)、 式 （2— 4— t)、 又は式 （2— 4— c) で表され、 A61が低級アルキル基であり、 さらに式 （2— 4— t)、 又は式 (2— 4一 c) で表される場合、 A6が水素原子、 又はメチル基である化合物。 Riが水素原子、 又は水酸基であり、 X '.X2がエチレン基であり、 式 （2) 部 分が式 （2— 1)、 式 （2— 2)、 式 （2— 4— t)、 又は式 （2— 4— c) で表さ れ、 A61が低級アルキル基であり、 さらに式 （2— 4— t)、 又は式 （2— 4— c) で表される場合、 A6が水素原子、 又はメチル基である化合物。
R1が水素原子であり、 X^ X2がエチレン基であり、 式 （2) 部分が式 （2— 1)、 式 （2— 2)、 式 （2— 4— t)、 又は式 （2— 4— c) で表され、 A61が 低級アルキル基であり、 さらに式 （2— 4— t)、 又は式 （2— 4— c) で表され る場合、 A6が水素原子、 又はメチル基である化合物。
R1が水酸基であり、 Χ^'Χ2がエチレン基であり、,式（2)部分が式（2— 1)、 式 （2— 2)、 式 （2— 4_ t)、 又は式 （2— 4一 c) で表され、 A61が低級ァ ルキル基であり、 さらに式（2— 4— 1;)、又は式（2— 4— 0 で表される場合、 A6が水素原子、 又はメチル基である化合物。
R1が水素原子、 塩素原子、 又は水酸基であり、 Χ^'.Χ2がエチレン基であり、 式 （2) 部分が式 （2— 1)、 式 （2— 2)、 式 （2— 4— t)、 又は式 （2— 4— c) で表され、 A61がァラルキル基であり、 さらに式 （2— 4— t)、 又は式 （2 -4- c) で表される場合、 A6が水素原子、 又はメチル基である化合物。
R1が水素原子、 又は水酸基であり、 X " X 2がエチレン基であり、 式 （2) 部 分が式 （2— 1)、 式 （2— 2)、 式 （2— 4— t)、 又は式 （2— 4— c) で表さ れ、 A61がァラルキル基であり、 'さらに式 （2— 4— t)、 又は式 （2— 4— c) で表される場合、 A6が水素原子、 又はメチル基である化合物。
R1が水素原子であり、 X X2がエチレン基であり、 式 （2) 部分が式 （2— 1)、 式 （2— 2)、 式 （2— 4— t)、 又は式 （2— 4— c) で表され、 A61が ァラルキル基であり、 さらに式 （2— 4— t)、 又は式 （2— 4— C ) で表される 場合、 A6が水素原子、 又はメチル基である化合物。
R1が水酸基であり、 X X2がエチレン基であり、式（2)部分が式（2— 1)、 式 （2— 2)、 式 （2— 4— t)、 又は式 （2— 4— c) で表され、 A61がァラル キル基であり、 さらに式 （2— 4— t)、 又は式 （2— 4— c) で表される場合、 A 6が水素原子、 又はメチル基である化合物。
R1が水素原子、 塩素原子、 又は水酸基であり、 X X2がエチレン基であり、 式 （2) 部分が式 （2— 1)、 式 （2— 2)、 式 （2— 4— t)、 又は式 （2— 4_ c) で表され、 A61がカルボキシル基で置換された低級アルキル基であり、 さら に式 （2— 4一 t)、 又は式 （2— 4一 c) で表される場合、 A6が水素原子、 又 はメチル基である化合物。
R1が水素原子、 又は水酸基であり、 X X2がエチレン基であり、 式 （2) 部 分が式 （2— 1)、 式 （2— 2)、 式 （2— 4— t)、 又は式 （2— 4— c) で表さ れ、 A61がカルボキシル基で置換された低級アルキル基であり、 さらに式 （2— 4— t)、 又は式 （2— 4— c) で表される場合、 A 6が水素原子、 又はメチル基 である化合物。
R1が水素原子であり、 X^'.X2がエチレン基であり、 式 （2) 部分が式 （2— 1)、 式 （2— 2)、 式 （2— 4— t)、 又は式 （2— 4— c) で表され、 A61が カルボキシル基で置換された低級アルキル基であり、 さらに式（2— 4一 t )、 又 は式 （2— 4— c) で表される場合、 A6が水素原子、 又はメチル基である化合 物。
R1が水酸基であり、 X '.X2がエチレン基であり、式（2)部分が式（2— 1)、 式 （2— 2)、 式 （2— 4— t)、 又は式 （2— 4— c) で表され、 A61がカルボ キシル基で置換された低級アルキル基であり、さらに式（ 2— 4— t )、又は式（ 2 一 4一 c) で表される場合、 A6が水素原子、 又はメチル基である化合物。
R1が水素原子、 塩素原子、 又は水酸基であり、 X X2がエチレン基であり、 式 （2) 部分が式 （2— 1)、 式 （2— 2)、 式 （2— 4— t)、 又は式 （2— 4— c)で表され、 A61がシァノ基で置換された低級アルキル基であり、 さらに式（2 一 4— t)、 又は式 （2— 4— c) で表される場合、 A6が水素原子、 又はメチル 基である化合物。
R1が水素原子、 又は水酸基であり、 X X2がエチレン基であり、 式 （2) 部 分が式 （2— 1)、 式 （2— 2)、 式 （2— 4— t)、 又は式 （2— 4_ c) で表さ れ、 A61がシァノ基で置換された低級アルキル基であり、さらに式（ 2— 4— t )、 又は式 （2— 4— c) で表される場合、 A 6が水素原子、 又はメチル基である化 合物。
R1が水素原子であり、 X '.X2がエチレン基であり、 式 （2) 部分が式 （2— 1)、 式 （2— 2)、 式 （2— 4— t；)、 又は式 （2— 4— c) で表され、 A61が シァノ基で置換された低級アルキル基であり、さらに式（2— 4 _ t)、又は式（2 -4- c) で表される場合、 A6が水素原子、 又はメチル基である化合物。
R1が水酸基であり、 X X2がエチレン基であり、式（2)部分が式（2— 1)、 式 （2— 2)、 式 （2— 4— t)、 又は式 （2— 4— c) で表され、 A61がシァノ 基で置換された低級アルキル基であり、 さらに式 （ 2— 4— t )、 又は式 （ 2— 4 一 c) で表される場合、 A6が水素原子、 又はメチル基である化合物。
R1が水素原子、 塩素原子、 又は水酸基であり、 X '.X2がエチレン基であり、 式 （2) 部分が式 （2— 1)、 式 （2— 2)、 式 （2— 4— t)、 又は式 （2— 4— c) で表され、 A61が水酸基で置換された低級アルキル基であり、 さらに式 （2 — 4— t)、 又は式 （2— 4_ c) で表される場合、 A6が水素原子、 又はメチル 基である化合物。
R1が水素原子、 又は水酸基であり、 X^'X2がエチレン基であり、 式 （2) 部 分が式 （2— 1)、 式 （2— 2)、 式 （2— 4— t)、 又は式 （2— 4— c) で表さ れ、 A61が水酸基で置換された低級アルキル基であり、 さらに式（2— 4— t)、 又は式 （2— 4一 c) で表される場合、 A6が水素原子、 又はメチル基である化 合物。 R1が水素原子であり、 X^.'X2がエチレン基であり、 式 （2) 部分が式 （2— 1)、 式 （2— 2)、 式 （2— 4一 t)、 又は式 （2— 4— c) で表され、 A61が 水酸基で置換された低級アルキル基であり、 さらに式 （2— 4一 t)、 又は式 （2 一 4一 c) で表される場合、 A6が水素原子、 又はメチル基である化合物。
R1が水酸基であり、 Χ^'.Χ2がエチレン基であり、式（2)部分が式（2— 1)、 式 （2— 2)、 式 （2— 4一 t)、 又は式 （2— 4— c) で表され、 A61が水酸基 で置換された低級アルキル基であり、 さらに式（2— 4— t)、 又は式（2— 4— c) で表される場合、 A6が水素原子、 又はメチル基である化合物。
R1が水素原子、 塩素原子、 又は水酸基であり、 X " X 2がエチレン基であり、 式 （2) 部分が式 （2— 1)、 式 （2— 2)、 式 （2— 4— t)、 又は式 （2— 4— c) で表され、 A61が低級アルコキシ基で置換された低級アルキル基であり、 さ らに式 （2_4— t)、 又は式 （2— 4— c) で表される場合、 A6が水素原子、 又はメチル基である化合物。
R1が水素原子、 又は水酸基であり、 X^'X2がエチレン基であり、 式 （2) 部 分が式 （2— 1)、 式 （2— 2)、 式 （2— 4— t)、 又は式 （2_4_c) で表さ れ、 A61が低級アルコキシ基で置換された低級アルキル基であり、 さらに式 （2 — 4_ t)、 又は式 （2— 4— c) で表される場合、 A6が水素原子、 又はメチル 基である化合物。
R1が水素原子であり、 X X2がエチレン基であり、 式 （2) 部分が式 （2— 1)、 式 （2— 2)、 式 （2— 4_ t)、 又は式 （2— 4— c) で表され、 A61が 低級アルコキシ基で置換された低級アルキル基であり、 さらに式 （2— 4一 t)、 又は式 （2— 4— c) で表される場合、 A6が水素原子、 又はメチル基である化 合物。
R1が水酸基であり、 X^'.X2がエチレン基であり、式（2)部分が式（2— 1)、 式 （2— 2)、 式 （2— 4— t)、 又は式 （2— 4— c) で表され、 A61が低級ァ ルコキシ基で置換された低級アルキル基であり、 さらに式（ 2— 4— t )、又は式 (2-4-c) で表される場合、 A6が水素原子、 又はメチル基である化合物。 R1が水素原子、 塩素原子、 又は水酸基であり、 X X2がエチレン基であり、 式 （2) 部分が式 （2— 1)、 式 （2— 2)、 式 （2— 4— t)、 又は式 （2— 4— c)で表され、 A61がァミノ基で置換された低級アルキル基であり、 さらに式（2 — 4_ t)、 又は式 （2— 4— c) で表される場合、 A6が水素原子、 又はメチル 基である化合物。
R1が水素原子、 又は水酸基であり、 X .'X2がエチレン基であり、 式 （2) 部 分が式 （2— 1)、 式 （2— 2)、 式 （2— 4— t)、 又は式 （2— 4— c) で表さ れ、 A61がァミノ基で置換された低級アルキル基であり、さらに式（ 2— 4— t )、 又は式 （2— 4— c) で表される場合、 A6が水素原子、 又はメチル基である化 合物。
R1が水素原子であり、 X^'.X2がエチレン基であり、 式 （2) 部分が式 （2— 1)、 式 （2— 2)、 式 （2— 4— t)、 又は式 （2— 4— c) で表され、 A61が ァミノ基で置換された低級アルキル基であり、さらに式（ 2— 4一 t )、又は式（ 2 一 4— c) で表される場合、 A6が水素原子、 又はメチル基である化合物。
R1が水酸基であり、 X X 2がエチレン基であり、式（2)部分が式（2— 1)、 式 （2_2)、 式 （2_4_ t)、 又は式 （2— 4— c) で表され、 A61がァミノ 基で置換された低級アルキル基であり、 さらに式 （2— 4— t)、 又は式 （2— 4 — c) で表される場合、 A6が水素原子、 又はメチル基である化合物。
R1が水素原子、 塩素原子、 又は水酸基であり、 X X2がエチレン基であり、 式 （2) 部分が式 （2— 1)、 式 （2— 2)、 式 （2— 4— t)、 又は式 （2— 4— c) で表され、 A61が、 末端が N (A7) (一 X3— A71) で置換された低級アル キル基であり、 さらに式 （2— 4— t)、 又は式 （2— 4— c) で表される場合、 A6が水素原子、 又はメチル基である化合物。
R1が水素原子、 又は水酸基であり、 X '.X2がエチレン基であり、 式 （2) 部 分が式 （2— 1)、 式 （2— 2)、 式 （2— 4— t)、 又は式 （2— 4— c) で表さ れ、 A61が、 末端が N (A7) (― X3— A71) で置換された低級アルキル基であ り、 さらに式 （2— 4— t)、 又は式 （2— 4— c) で表される場合、 A6が水素 原子、 又はメチル基である化合物。
R1が水素原子であり、 X^ X2がエチレン基であり、 式 （2) 部分が式 （2— 1)、 式 （2— 2)、 式 （2_4— 、 又は式 （2— 4一 c) で表され、 Α61が、 末端が Ν (Α7) (― X3— Α71) で置換された低級アルキル基であり、 さらに式 (2— 4— t)、 又は式 （2— 4一 c) で表される場合、 A6が水素原子、 又はメ チル基である化合物。
R1が水酸基であり、 Χ^'.Χ2がエチレン基であり、式（2)部分が式（2— 1)、 式 （2— 2)、 式 （2— 4— t)、 又は式 （2— 4_ c) で表され、 A61が、 末端 が N (A7) (一 X3_A71) で置換された低級アルキル基であり、 さらに式 （2 _4一 t)、 又は式 （2— 4— c) で表される場合、 A6が水素原子、 又はメチル 基である化合物。
R1が水素原子、 塩素原子、 又は水酸基であり、 Χ^'Χ2がエチレン基であり、 式 （2) 部分が式 （2— 1)、 式 （2— 2)、 式 （2— 4— t)、 又は式 （2— 4— c) で表され、 A61が低級アルキルカルボニルァミノ基で置換された低級アルキ ル基であり、 さらに式 （ 2— 4— t )、 又は式 （ 2— 4一 c ) で表される場合、 A 6が水素原子、 又はメチル基である化合物。
R1が水素原子、 又は水酸基であり、 Χ1···:^2がエチレン基であり、 式 （2) 部 分が式 （2— 1)、 式 （2— 2)、 式 （2— 4— t)、 又は式 （2— 4— c) で表さ れ、 A 61が低級アルキルカルボ-ルァミノ基で置換された低級アルキル基であり、 さらに式（2— 4一 t)、又は式（2— 4— c) で表される場合、 A6が水素原子、 又はメチル基である化合物。
R1が水素原子であり、 X^'.X2がエチレン基であり、 式 （2) 部分が式 （2— 1)、 式 （2— 2)、 式 （2— 4— t)、 又は式 （2— 4_ c) で表され、 A61が 低級アルキルカルボニルァミノ基で置換された低級アルキル基であり、 さらに式 (2— 4— t)、 又は式 （2— 4— c) で表される場合、 A6が水素原子、 又はメ チル基である化合物。
R1が水酸基であり、 Χ^'.Χ2がエチレン基であり、式（2)部分が式（2— 1)、 式 （2— 2)、 式 （2— 4一 t)、 又は式 （2— 4— c) で表され、 A61が低級ァ ルキルカルボ-ルァミノ基で置換された低級アルキル基であり、 さらに式 （2— 4一 t)、 又は式 （2— 4— c) で表される場合、 A6が水素原子、 又はメチル基 である化合物。
R1が水素原子、 塩素原子、 又は水酸基であり、 X^'X2がエチレン基であり、 式 （2) 部分が式 （2— 1)、 式 （2— 2)、 式 （2— 4— t)、 又は式 （2— 4— c) で表され、 A61がァミノカルボニル基で置換された低級アルキル基であり、 さらに式（2_4_ t)、又は式（2— 4— c) で表される場合、 A6が水素原子、 又はメチル基である化合物。
R1が水素原子、 又は水酸基であり、 X^'X2がエチレン基であり、 式 （2) 部 分が式 （2— 1)、 式 （2— 2)、 式 （2— 4_ t)、 又は式 （2— 4— c) で表さ れ、 A61がァミノカルボ二ル基で置換された低級アルキル基であり、さらに式（2 _4_ t)、 又は式 （2— 4一 c) で表される場合、 A6が水素原子、 又はメチル 基である化合物。
R1が水素原子であり、 X '.X2がエチレン基であり、 式 （2) 部分が式 （2— 1)、 式 （2— 2)、 式 （2— 4_ t)、 又は式 （2— 4— c) で表され、 A61が ァミノカルボニル基で置換された低級アルキル基であり、さらに式（ 2— 4一 t )、 又は式 （2— 4— c) で表される場合、 A6が水素原子、 又はメチル基である化 合物。
R1が水酸基であり、 X '.X2がエチレン基であり、式（2)部分が式（2— 1)、 式 （2— 2)、 式 （2— 4— t)、 又は式 （2— 4— c) で表され、 A61がァミノ カルボニル基で置換された低級アルキル基であり、 さらに式（2— 4— t)、 又は 式（2— 4— c) で表される場合、 A6が水素原子、 又はメチル基である化合物。 R1が水素原子、 塩素原子、 又は水酸基であり、 X X2がエチレン基であり、 式 （2) 部分が式 （2— 1)、 式 （2— 2)、 式 （2— 4— t)、 又は式 （2— 4_ c) で表され、 A61が水素原子であり、 さらに式 （2— 4— t)、 又は式 （2_ 4- c) で表される場合、 A6が水素原子である化合物。 R1が水素原子、 又は水酸基であり、 X^.'X2がエチレン基であり、 式 （2) 部 分が式 （2— 1)、 式 （2— 2)、 式 （2_4_ t)、 又は式 （2— 4— c) で表さ れ、 A61が水素原子であり、 さらに式 （2— 4— t)、 又は式 （2— 4— c) で 表される場合、 A6が水素原子である化合物。
R1が水素原子であり、 X X2がエチレン基であり、 式 （2) 部分が式 （2— 1)、 式 （2— 2)、 式 （2— 4— t)、 又は式 （2— 4— c) で表され、 A61が 水素原子であり、さらに式（2_4_ 1)、又は式（2— 4—。）で表される場合、 A 6が水素原子である化合物。
R1が水酸基であり、 X '.X2がエチレン基であり、式（2)部分が式（2— 1)、 式 （2— 2)、 式 （2— 4— t)、 又は式 （2— 4— c) で表され、 A61が水素原 子であり、 さらに式 （2— 4— t)、 又は式 （2— 4— c) で表される場合、 A6 が水素原子である化合物。
R1が水素原子、 塩素原子、 又は水酸基であり、 X^ X2がエチレン基であり、 式 （2) 部分が式 （2— 1)、 式 （2— 2)、 式 （2— 4— t)、 又は式 （2— 4— c) で表され、 A61が低級アルキル基であり、 さらに式 （2— 4— t)、 又は式 (2— 4一 c) で表される場合、 A6が水素原子である化合物。
R1が水素原子、 又は水酸基であり、 X X2がエチレン基であり、 式 （2) 部 分が式 （2— 1)、 式 （2— 2)、 式 （2— 4一 t)、 又は式 （2— 4一 c) で表さ れ、 A61が低級アルキル基であり、 さらに式 （2— 4_ t)、 又は式 （2— 4— c) で表される場合、 A6が水素原子である化合物。
R1が水素原子であり、 X^'.X2がエチレン基であり、 式 （2) 部分が式 （2— 1)、 式 （2— 2)、 式 （2— 4— t)、 又は式 （2— 4— c) で表され、 A61が 低級アルキル基であり、 さらに式 （2— 4一 t)、 又は式 （2— 4— c) で表され る場合、 A6が水素原子である化合物。
R1が水酸基であり、 χ '.Χ2がエチレン基であり、式（2)部分が式（2— 1)、 式 （2— 2)、 式 （2— 4一 t)、 又は式 （2— 4— c) で表され、 A61が低級ァ ルキル基であり、さらに式（2— 4— 1:)、又は式（2— 4— 0 )で表される場合、 A 6が水素原子である化合物。
R1が水素原子、 塩素原子、 又は水酸基であり、 X " X 2がエチレン基であり、 式 （2) 部分が式 （2— 1)、 式 （2— 2)、 式 （2— 4— t)、 又は式 （2— 4— c) で表され、 A61がァラルキル基であり、 さらに式 （2— 4— t)、又は式 （2 -4-c) で表される場合、 A6が水素原子である化合物。
R1が水素原子、 又は水酸基であり、 X '.X2がエチレン基であり、 式 （2) 部 分が式 （2— 1)、 式 （2— 2)、 式 （2— 4— t)、 又は式 （2— 4— c) で表さ れ、 A61がァラルキル基であり、 さらに式 （2— 4_ t)、 又は式 （2— 4— c) で表される場合、 A 6が水素原子である化合物。
R1が水素原子であり、 X X2がエチレン基であり、 式 （2) 部分が式 （2— 1)、 式 （2— 2)、 式 （2— 4_ t)、 又は式 （2— 4— c) で表され、 A61が ァラルキル基であり、 さらに式（2— 4— t)、 又は式 （2— 4— c) で表される 場合、 A6が水素原子である化合物。
R1が水酸基であり、 X '.X2がエチレン基であり、式（2)部分が式（2— 1)、 式 （2— 2)、 式 （2— 4— t)、 又は式 （2— 4— c) で表され、 A61がァラル キル基であり、 さらに式 （2— 4一 t)、 又は式 （2— 4一 c) で表される場合、 A6が水素原子である化合物。
R1が水素原子、 塩素原子、 又は水酸基であり、 Χ^'.Χ2がエチレン基であり、 式 （2) 部分が式 （2— 1)、 式 （2— 2)、 式 （2— 4— t)、 又は式 （2— 4— c) で表され、 A61がカルボキシル基で置換された低級アルキル基であり、 さら に式 （2— 4— t)、 又は式 （2— 4— c) で表される場合、 A 6が水素原子であ る化合物。
R1が水素原子、 又は水酸基であり、 X " X 2がエチレン基であり、 式 （2) 部 分が式 （2— 1)、 式 （2— 2)、 式 （2— 4— t)、 又は式 （2— 4— c) で表さ れ、 A61がカルボキシル基で置換された低級アルキル基であり、 さらに式 （2— 4一 t)、 又は式 （2— 4— c) で表される場合、 A 6が水素原子である化合物。 R1が水素原子であり、 X '.X2がエチレン基であり、 式 （2) 部分が式 （2— 1)、 式 （2— 2)、 式 （2— 4— t)、 又は式 （2— 4一 c) で表され、 A61が カルボキシル基で置換された低級アルキル基であり、 さらに式（2— 4一 t)、又 は式 （2— 4— c) で表される場合、 A6が水素原子である化合物。
R1が水酸基であり、 X X2がエチレン基であり、式（2)部分が式（2— 1)、 式 （2— 2)、 式 （2— 4— t)、 又は式 （2— 4_ c) で表され、 A61がカルボ キシル基で置換された低級アルキル基であり、さらに式（ 2— 4一 t )、又は式（ 2
—4— c) で表される場合、 A6が水素原子である化合物。
R1が水素原子、 塩素原子、 又は水酸基であり、 X X2がエチレン基であり、 式 （2) 部分が式 （2— 1)、 式 （2— 2)、 式 （2_4— t)、 又は式 （2— 4— c)で表され、 A61がシァノ基で置換された低級アルキル基であり、 さらに式（2
—4一 t)、又は式（2— 4— c)で表される場合、 A6が水素原子である化合物。
R1が水素原子、 又は水酸基であり、 X^'X2がエチレン基であり、 式 （2) 部 分が式 （2— 1)、 式 （2— 2)、 式 （2— 4— t)、 又は式 （2— 4— c) で表さ れ、 A 61がシァノ基で置換された低級アルキル基であり、さらに式（ 2— 4— t )、 又は式 （2— 4_ c) で表される場合、 A6が水素原子である化合物。
R1が水素原子であり、 Χ^'.Χ2がエチレン基であり、 式 （2) 部分が式 （2—
1)、 式 （2— 2)、 式 （2— 4— t)、 又は式 （2— 4— c) で表され、 A61が シァノ基で置換された低級アルキル基であり、さらに式（2— 4— t)、又は式（2
-4- c) で表される場合、 A 6が水素原子である化合物。
R1が水酸基であり、 X '.X2がエチレン基であり、式（2)部分が式（2— 1)、 式 （2— 2)、 式 （2— 4— t)、 又は式 （2— 4— c) で表され、 A61がシァノ 基で置換された低級アルキル基であり、 さらに式 （ 2— 4一 t )、 又は式 （2— 4
— c) で表される場合、 A6が水素原子である化合物。
R1が水素原子、 塩素原子、 又は水酸基であり、 X^ X2がエチレン基であり、 式 （2) 部分が式 （2— 1)、 式 （2— 2)、 式 （2— 4_ t)、 又は式 （2— 4一 c) で表され、 A61が水酸基で置換された低級アルキル基であり、 さらに式 （2 一 4— t)、又は式（2— 4一 c)で表される場合、 A6が水素原子である化合物。 R1が水素原子、 又は水酸基であり、 X^'.X2がエチレン基であり、 式 （2) 部 分が式 （2— 1)、 式 （2— 2)、 式 （2— 4一 t)、 又は式 （2— 4— c) で表さ れ、 A61が水酸基で置換された低級アルキル基であり、 さらに式（2— 4— t)、 又は式 （2— 4— c) で表される場合、 A6が水素原子である化合物。
R1が水素原子であり、 X^'.X2がエチレン基であり、 式 （2) 部分が式 （2— 1)、 式 （2— 2)、 式 （2— 4— t)、 又は式 （2— 4— c) で表され、 A61が 水酸基で置換された低級アルキル基であり、 さらに式（2— 4— t)、 又は式 （2 — 4一 c) で表される場合、 A6が水素原子である化合物。
R1が水酸基であり、 X^'X2がエチレン基であり、式（2)部分が式（2— 1)、 式 （2— 2)、 式 （2— 4_ t)、 又は式 （2_4_c) で表され、 A61が水酸基 で置換された低級アルキル基であり、 さらに式（2_4_ t)、 又は式（2— 4— c) で表される場合、 A6が水素原子である化合物。
R1が水素原子、 塩素原子、 又は水酸基であり、 X^'X2がエチレン基であり、 式 （2) 部分が式 （2— 1)、 式 （2— 2)、 式 （2— 4— t)、 又は式 （2_4— c) で表され、 A61が低級アルコキシ基で置換された低級アルキル基であり、 さ らに式 （2— 4— t)、 又は式 （2— 4— c) で表される場合、 A6が水素原子で ある化合物。
R1が水素原子、 又は水酸基であり、 X^'.X2がエチレン基であり、 式 （2) 部 分が式 （2— 1)、 式 （2— 2)、 式 （2— 4一 t)、 又は式 （2— 4— c) で表さ れ、 A61が低級アルコキシ基で置換された低級アルキル基であり、 さらに式 （2 — 4— t)、又は式（2— 4— c)で表される場合、 A6が水素原子である化合物。 R1が水素原子であり、 X^'.X2がエチレン基であり、 式 （2) 部分が式 （2— 1)、 式 （2— 2)、 式 （2— 4一 t)、 又は式 （2— 4— c) で表され、 A61が 低級アルコキシ基で置換された低級アルキル基であり、 さらに式 （2— 4— t)、 又は式 （2— 4— c) で表される場合、 A 6が水素原子である化合物。
R1が水酸基であり、 Χ^'.Χ2がエチレン基であり、式（2)部分が式（2— 1)、 式 （2— 2)、 式 （2— 4— t；)、 又は式 （2— 4— c) で表され、 A61が低級ァ ルコキシ基で置換された低級アルキル基であり、 さらに式（2— 4— t)、又は式
(2— 4一 c) で表される場合、 A6が水素原子である化合物。
R1が水素原子、 塩素原子、 又は水酸基であり、 Χ^'Χ2がエチレン基であり、 式 （2) 部分が式 （2— 1)、 式 （2— 2)、 式 （2— 4— t)、 又は式 （2— 4一 c)で表され、 A61がァミノ基で置換された低級アルキル基であり、さらに式（2 一 4ー t)、又は式（2_4— c)で表される場合、 A6が水素原子である化合物。 R1が水素原子、 又は水酸基であり、 X '.X2がエチレン基であり、 式 （2) 部 分が式 （2— 1)、 式 （2— 2)、 式 （2_4_ t)、 又は式 （2— 4_ c) で表さ れ、 Αθ 1がァミノ基で置換された低級アルキル基であり、さらに式（2— 4— t)、 又は式 （2— 4— c) で表される場合、 A6が水素原子である化合物。
R1が水素原子であり、 X " X 2がエチレン基であり、 式 （2) 部分が式 （2— 1)、 式 （2— 2)、 式 （2— 4— t)、 又は式 （2— 4— c) で表され、 A61が ァミノ基で置換された低級アルキル基であり、さらに式（ 2— 4— t )、又は式（ 2 — 4一 c) で表される場合、 A6が水素原子である化合物。
R1が水酸基であり、 Χ^'Χ2がエチレン基であり、式（2)部分が式（2— 1)、 式 （2_2)、 式 （2— 4— t)、 又は式 （2— 4— c) で表され、 A61がァミノ 基で置換された低級アルキル基であり、 さらに式（2_4_ t)、又は式（2— 4 一 c) で表される場合、 A6が水素原子である化合物。
R1が水素原子、 塩素原子、 又は水酸基であり、 χ '.Χ2がエチレン基であり、 式 （2) 部分が式 （2— 1)、 式 （2— 2)、 式 （2— 4— t)、 又は式 （2_4_ c) で表され、 A61が、 末端が N (A7) (一 X3— A71) で置換された低級アル キル基であり、 さらに式 （2— 4_ t)、 又は式 （2— 4— c) で表される場合、 A 6が水素原子である化合物。
R1が水素原子、 又は水酸基であり、 X " X2がエチレン基であり、 式 （2) 部 分が式 （2— 1)、 式 （2— 2)、 式 （2— 4— t)、 又は式 （2— 4— c) で表さ れ、 A61が、 末端が N (A7) (_X3— A71) で置換された低級アルキル基であ り、 さらに式 （2— 4— t)、 又は式 （2— 4— c) で表される場合、 A6が水素 原子である化合物。
R1が水素原子であり、 X " X 2がエチレン基であり、 式 （2) 部分が式 （2— 1)、 式 （2— 2)、 式 （2— 4— t)、 又は式 （2— 4— c) で表され、 A61が、 末端が N (A7) (― X3— A71) で置換された低級アルキル基であり、 さらに式 (2— 4— t)、 又は式 （2— 4— c) で表される場合、 A6が水素原子である化 合物。
R1が水酸基であり、 X ' X 2がエチレン基であり、式（2)部分が式（2— 1)、 式 （2— 2)、 式 （2— 4一 t)、 又は式 （2— 4_ c) で表され、 A61が、 末端 が N (A7) (― X3_A71) で置換された低級アルキル基であり、 さらに式 （2 —4— t)、又は式（2— 4— c)で表される場合、 A6が水素原子である化合物。 R1が水素原子、 塩素原子、 又は水酸基であり、 X '.X2がエチレン基であり、 式 （2) 部分が式 （2— 1)、 式 （2— 2)、 式 （2— 4— t)、 又は式 （2— 4— c ) で表され、 A61が低級アルキルカルボニルァミノ基で置換された低級アルキ ル基であり、 さらに式 （2— 4— t)、 又は式 （2— 4— c) で表される場合、 A 6が水素原子である化合物。
R1が水素原子、 又は水酸基であり、 X^.'X2がエチレン基であり、 式 （2) 部 分が式 （ 2— 1 )、 式 （ 2— 2 )、 式 （ 2 _ 4― t )、 又は式 （ 2— 4― c ) で表さ れ、 A61が低級アルキルカルボニルァミノ基で置換された低級アルキル基であり、 さらに式 （2_4— t)、 又は式 （2— 4— c) で表される場合、 A6が水素原子 である化合物。
R1が水素原子であり、 X '.X2がエチレン基であり、 式 （2) 部分が式 （2— 1)、 式 （2— 2)、 式 （2— 4一 t)、 又は式 （2— 4— c) で表され、 A61が 低級アルキルカルボニルァミノ基で置換された低級アルキル基であり、 さらに式 (2_4_ t)、 又は式 （2— 4— c) で表される場合、 A6が水素原子である化 合物。
R1が水酸基であり、 X^'X2がエチレン基であり、式（2)部分が式（2— 1)、 式 （2— 2)、 式 （2— 4— t)、 又は式 （2— 4— c) で表され、 A61が低級ァ ルキルカルボニルァミノ基で置換された低級アルキル基であり、 さらに式 （ 2— 4— t)、 又は式 （2— 4— c) で表される場合、 A6が水素原子である化合物。 R1が水素原子、 塩素原子、 又は水酸基であり、 X^'X2がエチレン基であり、 式 （2) 部分が式 （2— 1)、 式 （2— 2)、 式 （2— 4— t)、 又は式 （2— 4一 c) で表され、 A61がァミノカルボニル基で置換された低級アルキル基であり、 さらに式 （2— 4一 t)、 又は式 （2— 4— c) で表される場合、 A6が水素原子 である化合物。
R1が水素原子、 又は水酸基であり、 X .'X2がエチレン基であり、 式 （2) 部 分が式 （2— 1)、 式 （2— 2)、 式 （2— 4— t)、 又は式 （ 2— 4 _ c ) で表さ れ、 A61がァミノカルボ-ル基で置換された低級アルキル基であり、さらに式（2 — 4一 t)、又は式（2_4— c)で表される場合、 A6が水素原子である化合物。 R1が水素原子であり、 X X2がエチレン基であり、 式 （2) 部分が式 （2— 1)、 式 （2— 2)、 式 （2— 4_ t)、 又は式 （2— 4— c) で表され、 A61が ァミノカルボニル基で置換された低級アルキル基であり、さらに式（2 _ 4 _ t )、 又は式 （2— 4— c で表される場合、 A6が水素原子である化合物。
R1が水酸基であり、 Χ^'.Χ2がエチレン基であり、式（2)部分が式（2— 1)、 式 （2— 2)、 式 （2— 4一 t)、 又は式 （2— 4— c) で表され、 A61がァミノ カルボニル基で置換された低級アルキル基であり、 さらに式（2— 4— t)、又は 式 （2— 4一 c) で表される場合、 A6が水素原子である化合物。
R1が水素原子、 又は水酸基であり、 X^ X2がエチレン基であり、 Α6が水素原 子であり、 Α61が 2— （2—ォキソ一 1一ァゼチジル） ェチル基、 2_ (2—ォ キソ一 1一ピロリジル） ェチル基、 2— (2—ォキソ _ 1—ピペリジル） ェチル 基、 3— (2—ォキソ一 1一ァゼチジル） プロピル基、 3_ (2—ォキソ一 1— ピロリジル） プロピル基、 又は 3— (2—ォキソ一 1ーピペリジル） プロピル基 である化合物。
R1が水素原子であり、 X '.X2がエチレン基であり、 A6が水素原子であり、 A 61が 2— （2—ォキソ一 1—ァゼチジル） ェチル基、 2— （ 2—ォキソ一 1—ピ ロリジル） ェチル基、 2— (2—ォキソ一 1—ピペリジル） ェチル基、 3— (2 一ォキソ一 1一ァゼチジル） プロピル基、 3— （2—ォキソ一 1—ピロリジル） プロピル基、又は 3— (2—ォキソ _ 1ーピペリジル）プ口ピル基である化合物。 R1が水酸基であり、 X '.X2がエチレン基であり、 Α6が水素原子であり、 Α6 1が 2_ (2—ォキソ _ 1一ァゼチジル） ェチル基、 2— ( 2—ォキソ一 1—ピ 口リジル） ェチル基、 2— （ 2—ォキソ一 1—ピペリジル） ェチル基、 3— ( 2 —ォキソ— 1—ァゼチジル） プロピル基、 3_ (2—ォキソ一 1一ピロリジル） プロピル基、又は 3— （ 2 _ォキソ— 1—ピペリジル）プロピル基である化合物。 R1が水素原子、 又は水酸基であり、 に' 2がエチレン基であり、 式 （2) 部 分が式 （2— 1)、 式 （2— 2)、 式 （2— 4— t)、 又は式 （2— 4— c) で表さ れ、 A61が 2— （2—ォキソ一 1一ァゼチジル） ェチル基、 2— (2—ォキソ— 1—ピロリジル） ェチル基、 2— (2—ォキソ一 1—ピペリジル） ェチル基、 3 - (2—ォキソ一 1一ァゼチジル） プロピル基、 3_ (2—ォキソ一 1一ピロリ ジル プロピル基、又は 3 _ ( 2—ォキソ一 1—ピペリジル） プロピル基であり、 式 （2— 4— t)、 又は式 （2— 4_ c) で表せる場合、 A 6が水素原子、 又は低 級アルキル基である化合物。
R1が水素原子であり、 X1… 2がエチレン基であり、 式 （2) 部分が式 （2— 1)、 式 （2— 2)、 式 （2— 4— t)、 又は式 （2— 4— c) で表され、 A61が 2— （2—ォキソ一 1一ァゼチジル） ェチル基、 2— (2—ォキソ一 1一ピロリ ジル） ェチル基、 2— (2—ォキソ一 1—ピペリジル） ェチル基、 3— (2—ォ キソ一 1—ァゼチジル） プロピル基、 3— (2—ォキソ一 1—ピロリジル） プロ ピル基、 又は 3— （2—ォキソ一 1—ピペリジル） プロピル基であり、 式 （2— 4— t)、 又は式 （2— 4_ c) で表せる場合、 A6が水素原子、 又は低級アルキ ル基である化合物。
R1が水酸基であり、 X '.X2がエチレン基であり、式（2)部分が式（2— 1)、 式（2— 2)、 式 （2— 4一 t)、 又は式 （2— 4— c) で表され、 A61が 2— (2 一ォキソ一 1—ァゼチジル） ェチル基、 2— （2—ォキソ一 1—ピロリジル） ェ チル基、 2— （2—ォキソ— 1—ピペリジル） ェチル基、 3— (2—ォキソ一 1 —ァゼチジル） プロピル基、 3— （ 2—ォキソー 1 _ピロリジル） プロピル基、 又は 3_ (2—ォキソ一 1—ピペリジル） プロピル基であり、 式 （2— 4— t)、 又は式 （2— 4— c) で表せる場合、 A 6が水素原子、 又は低級アルキル基であ る化合物。
R1が水素原子、 又は水酸基であり、 Χ^'Χ2がエチレン基であり、 式 （2) 部 分が式 （2— 1)、 式 （2— 2)、 式 （2— 4— t；)、 又は式 （2— 4_ c) で表さ れ、 A61が 2_ (2—ォキソ _ 1—ァゼチジル） ェチル基、 2— （2—ォキソ一 1一ピロリジル） ェチル基、 2 - ( 2—ォキソ一 1—ピペリジル） ェチル基、 3 ― (2—ォキソ一 1—ァゼチジル） プロピル基、 3_ (2_ォキソ一 1—ピロリ ジル）プロピル基、又は 3— （ 2—ォキソ— 1—ピペリジル）プロピル基であり、 式 （2— 4一 t)、 又は式 （2— 4— c) で表せる場合、 A6が水素原子である化 合物。
R1が水素原子であり、 Χ^'Χ2がエチレン基であり、 式'（2) 部分が式 （2— 1)、 式 （2— 2)、 式 （2_4— t)、 又は式 （2— 4— c) で表され、 A61が 2 - (2—ォキソ一 1—ァゼチジル） ェチル基、 2_ ( 2—ォキソ一 1一ピロリ ジル） ェチル基、 2— (2 _ォキソ— 1—ピペリジル） ェチル基、 3— （2—ォ キソ— 1—ァゼチジル） プロピル基、 3_ (2—ォキソ— 1—ピロリジル） プロ ピル基、 又は 3_ (2—ォキソ一 1—ピペリジル） プロピル基であり、 式 （2— 4— t)、 又は式 （2— 4_ c) で表せる場合、 A6が水素原子である化合物。 R1が水酸基であり、 X^'.X2がエチレン基であり、式（2)部分が式（2— 1)、 式 （2— 2)、 式 （2— 4— t)、 又は式（2— 4_ c) で表され、 61が2_ (2 —ォキソ _ 1一ァゼチジル） ェチル基、 2— (2 _ォキソ一 1一ピロリジル） ェ チル基、 2— (2—ォキソ— 1—ピペリジル） ェチル基、 3— (2—ォキソ一 1 —ァゼチジル） プロピル基、 3 - ( 2—ォキソ一 1—ピロリジル） プロピル基、 又は 3— （2—ォキソ一 1—ピペリジル） プロピル基であり、 式 （2— 4— t)、 又は式 （2— 4— c) で表せる場合、 A6が水素原子である化合物。 さらに、 一般式 （1) で表される本発明の化合物の具体例を例示すると、 例え ば、 下記表 1〜10に記載の化合物を挙げることができる。 表中の Meはメチル を、 Bnはベンジルを表す。 なお、 表 1の化合物は、 式 （1— A) の構造、 表 2 の化合物は、 式 （1一 B) の構造、 表 3の化合物は、 式 （1—C) の構造、 表 4 の化合物は、 式 （1— D) の構造、 表 5の化合物は、 式 （1— E) の構造、 表 6 の化合物は、 式 （1一 F) の構造、'表 7の化合物は、 式 （1—G) の構造、 表 8 の化合物は、 式 （1 _H) の構造、 表 9の化合物は、 式 （1— 1 ) の構造、 式 1 0の化合物は、 式 （1一 J) の構造をそれぞれ有する。 もっとも、 本発明の範囲 はこれらの化合物に限定されるものではなレ、。
表 1の化合物は、 下記の式 （1—A) ：
Figure imgf000068_0001
の構造を有する化合物である。 表 1
例示化合物
N o . R1 Z
1-1 H 0H
1-2 H H2
1-3 H 匪 e
1-4 H 腦 n
1-5 H NH(CH2C00H)
1-6 H 腿（CH2CH2C00H)
1-7 H H(CH2CH2CH2C00H) -8 H NH(CH N)-9 H NH(CH2CH2CN)-10 H H(CH2CH2CH2CN)-11 H NH(CH2CH20H)-12 H NH(CH2CH2CH2OH)-13 H NH(CH2CH2CH2CH2OH)-14 H H(CH2CH2OMe) - 15 H NH(CH2CH2CH2OMe)-16 H NH(CH2CH2CH2CH20Me)-17 H NH(CH2CH2NH2) - 18 H NH(CH2CH2CH2 H2)-19 H NH(CH2CH2CH2CH2NH2)-20 H NH(CH2CH2NHMe)-21 H NH(CH2CH2CH2NHMe)-22 H H(CH2CH2CH2CH2NHMe)-23 H NH(CH2CH2NMe2)-24 H NH(CH2CH2CH2NMe2)-25 H NH(CH2CH2CH2CH2NMe2)-26 H 匪 (CH2C0NH2)-27 H NH(CH2CH2CONH2) - 28 H NMeBn - 29 H 丽 e(C C00H)-30 H 丽 e(CH2CH2COOH)-31 H 雇 e(CH2CH2CH2COOH)-32 H 匪 e (CH2CN)-33 H 丽 e(C CH2CN) -34 H NMe(CH2CH2CH2CN)-35 H NMe (CH2CH2OH)-36 H 丽 e (CH2CH2CH20H) - 37 H NMe (CH2CH2CH2CH,OH)-38 H NMe(CH2CH2OMe)-39 H 丽 e (CH2CH2CH2OMe)-40 H NMe(CH2CH2CH2CH20Me)-41 H NMe (CH2CH2NH2)-42 H 匪 e (CH2CH2CH2NH2)-43 H e (CH2CH2CH2CH2NH2)-44 H 丽 e (CH2CH2NHMe)-45 H 丽 e(CH2CH2CH2画 e)-46 H 匪 e (CH2CH2CH2CH2NHMe)-47 H 匪 6((¾(¾丽62)-48 H NMe(CH2CH2CH2NMe2)-49 H 應 e (CH2CH2CH2CH2醒 e2)-50 H 腿 e (CH2C0NH2)-51 H 匪 e(CH2CH2C0NH2)-52 OH OH
-53 OH ΝΉ2
-54 OH NHMe
-55 OH NHBn
-56 OH NH(CH2C00H)-57 OH NH(CH2CH2C00H)-58 OH NH(CH2CH2CH2C00H)-59 OH NH(CHCN) -60 OH NH(CH2CH N)-61 OH NH(CH2CH2CH2CN)-62 OH NH(CH2CH20H)-63 OH NH(CH2CH2CH2OH)-64 OH NH(CH2CH2CH2CH2OH)-65 OH NH(CH2CH2OMe)-66 OH NH(CH2CH2CH20Me)-67 OH NH(CH2CH2CH2CH2OMe)-68 OH H(CH2CH2NH2)-69 OH NH(CH2CH2CH2NH2)-70 OH NH(CH2CH2CH2CH2NH2)-71 OH NH(CH2CH2NHMe)-72 OH NH(CH2CH2CH2NHMe)-73 OH NH(CH2CH2CH2CH2NHMe)-74 OH NH(CH2CH2NMe2)-75 OH NH(CH2CH2CH2NMe2)-76 OH NH(CH2CH2CH2CH2匪 e2) - 77 OH NH(CH2CONH2)-78 OH NH(CH2CH2CONH2)-79 OH NMeBn - 80 OH NMe (CH2C00H)-81 OH 丽 e(CH2CH2C00H)-82 OH NMe (CH2CH H2COOH)-83 OH NMe (CH2CN)-84 OH 匪 e(CH2CH2CN)-85 OH NMe (CH2CHXHXN) -86 OH 腿 e (CH2CH2OH) - 87 OH NMe (CH2CH2CH2OH)-88 OH NMe(CH2CH2CH2CH2OH)-89 OH NMe (CH2CH2OMe) - 90 OH N e(CH2CH2CH2OMe)-91 OH NMe(CH2CH2CH2CH2OMe)-92 OH 丽 e (CH2CH2NH2)-93 OH NMe(CH2CH2CH2 H2)-94 OH NMe(CH2CH2CH2CH2NH2)-95 OH NMe (CH2CH2画 e)-96 OH NMe(CH2CH2CH2NHMe)-97 OH NMe(CH2CH2CH2CH2NHMe)-98 OH 丽 e (CH2CH2NMe2)-99 OH NMe(CH2CH2CH2NMe2)-100 OH 匪 e(CH2CH2CH2CH2NMe2)-101 OH NMe (CH2CONH2)-102 OH NMe (CH2CH2CONH2)-103 H NH(CH2CH2NHCO e)-104 H NH(CH2CH2NHC0CH2Me)-105 H NH(CH2CH2NHCOCH2CH2Me)-106 H 腿（CH2C NHCOCHMe2)-107 H H(CH2CH2NHCOC e3)-108 H NH(CH2CH2CH2NHC0 e)-109 H NH(CH2CH2CH2NHCOCH2Me)-110 H NH (CH2CH H2NHCOCH2CH2Me)-111 H NH(CH2CH2CH2NHCOCHMe2) 1-112 H NH(CH2CH2CH2NHC0CMe3)
1-113 OH NH(CH2CH2NHCOMe)
1-114 OH NH(CH2CH2NHCOCH2Me)
1-115 OH NH(CH2CH2NHC0CH2CH2Me)
1-116 OH 丽（CH2CH2丽 COCHMe2)
1-117 OH NH(CH2CH2 HCOCMe3)
1-118 OH H(CH2CH2CH2NHC0 e)
1-119 OH NH(CH2CH2CH2NHCOCH2Me)
1-120 OH 丽（CH2CH2CH2NHCOCH2CH2Me)
1-121 OH NH(CH2CH2CH2NHCOCHMe2)
1-122 OH NH(CH2CH2CH2NHCOCMe3) 上記における好適な化合物としては、 例示化合物番号： 1-2 、 1一 3、 1
5、 1 -6, 1一 7、 1一 11、 1一 12、 1一 13、 1 -17 、 1一 18、 1
— 19、 1一 20、 1一 21、 1一 22、 1一 23、 1一 24, 1 ― 25、 1 ―
35、 1 - 36, 1— 37、 1一 53、 1— 54、 1一 5 6、 1 ― 5 7、 1 - 5
8、 1一 62、 1— 63、 1 -64, 1— 68、 1一 69、 1-7 0 1 -71 、
1 - 72, 1— 73、 1一 74、 1一 75、 1一 76、 1 —86ヽ 1 — 87、 又 は 1—88を挙げることができる。 また、 好適な化合物としては 、 1 - 103 、
1— 104、 1— 105、 1— 108、 1— 109、 1一 110 、 1 - 113 、
1— 1 14、 1— 115、 1— 118、 1— 1 19、 又は 1- 1 2 0を挙げるこ とができる。
より好適な化合物としては、 例示化合物番号： 1— 2、 1—3 、 1 —5、 1 ―
6、 1-1 1, 1— 12、 1— 17、 1- 18, 1一 20、 1-2 1 、 1-23 、
1一 24、 1— 35、 1— 36、 1一 53、 1一 54、 1 -56 、 1 — 57、 1
— 62、 1一 63、 1一 68、 1— 69、 1一 71、 1一 72、 1 ― 74、 1 — 75、 1— 86、 又は 1—87を挙げることができる。 また、 より好適な化合物 としては、 1— 103、 1— 104、 1— 108、 1— 109、 1— 113、 1 — 114、 1— 1 18、 又は 1一 119を挙げることができる。
表 2の化合物は、 下記の式 （1一 B) ：
Figure imgf000074_0001
の構造を有する化合物である。 表 2
例示化合物
N o . R1 Z
2-1 H 0H
2-2 H 丽 2
2-3 H 應 e
2-4 H NHBn
2-5 H NH(CH2C00H)
2-6 H 腿（CH2CH2C00H)
2-7 H NH(CH2CH2CH2C00H)
2-8 H NH(CH2CN)
2-9 H NH(CH2CH2CN)
2 - 10 H NH(CH2CH2CH2CN)
2-11 H NH(CH2CH20H) — 1 o H NH(CH2CH2CH20H)-13 H NH(CH2CH2CH2CH20H)-14 H NH(CH2CH20Me)-15 H H(CH2CH2CH20Me)-16 H NH(CH2CH2CH2CH2OMe)-17 H NH(CH2CH2NH2)-18 H 腿（CH2CH2CH2NH2)-19 H NH(CH2CH2CH2CH2NH2)-20 H NH(CH2CH2NHMe)-21 H 一 NH(CH2CH2CH2NHMe)-22 H NH(CH2CH2CH2CH2NHMe)-23 H NH(CH2CH2NMe2)-24 H NH(CH2CH2CH2NMe2)-25 H 履（CH2CH2CH2CH2丽 e2)-26 H NH(CH2C0NH2)-27 H NH(CH2CH2C0NH2)-28 H N eBn-29 H NMe (CH2C00H)-30 H NMe (CH2CH2C00H)-31 H NMe (CH H2CH2C00H)-32 H NMe(CH2CN)-33 H NMe (CH2CH2CN)-34 H 丽 e (CH2CH2CH2CN)-35 H 丽 e (CH2CH2OH)-36 H 丽 e (CH2CH2CH2OH)-37 H NMe(CH2CH2CH2CH20H) -38 H NMe (CH2CH2OMe)-39 H 丽 e (CH2CH2CH20Me)-40 H NMe(CH2CH2CH2CH20Me)-41 H 醒 e (CH2CH2NH2)-42 H 丽 e (CH2CH2CH2NH2)-43 H 画 e(CH2CH2CH2C H2)-44 H NMe(CH2CH2NHMe)-45 H NMe (CH2CH2CH2NHMe)-46 H 匪 e(CH2CH2CH2CH2NHMe)-47 H NMe (CH2CH2NMe2)-48 H 匪 e(CH2CH2CH2匪 e2)-49 H 薩 e (CH2CH2CH2CH2NMe2)-50 H 丽 e(CH2CONH2)-51 H 丽 e (CH2CH2CONH2)-52 OH OH
-53 OH NH2
-54 OH 匪 e
-55 OH NHBn
-56 OH NH(CH OOH)-57 OH NH(CH2CH2COOH)-58 OH NH(CH2CH2CH2C00H)-59 OH NH(CH2CN) -60 OH NH(CH2CH2CN) -61 OH NH(CH2CH2CH2CN) -62 OH NH(CH2CH20H) -63 OH NH(CH2CH2CH20H) OH NH(CH2CH2CH2CH20H)-65 OH NH(CH2CH20 e)-66 OH NH(CH2CH2CH20Me) 寸
-67 OH NH(CH2CH2CH2CH20Me) - 68 OH H(CH2CH2NH2)-69 OH NH(CH2CH2CH2NH2)-70 OH H(CH2CH2CH2CH2NH2)-71 OH NH(CH2CH2画 e)-72 OH NH(CH2CH2CH2 HMe)-73 OH H(CH2CH2CH2CH2 ¾ie)-74 OH NH(CH2CH2NMe2)-75 OH NH(CH2CH2CH2NMe2)-76 OH NH(CH2CH2CH2CH2NMe2)-77 OH NH(CH2CONH2)-78 OH NH(CH2CH2CONH2)-79 OH NMeBn-80 OH NMe(CH2C00H)-81 OH e (CH2CH2C00H)-82 OH 匪 e(CH2CH2CH2C00H) - 83 OH 丽 e(CH2CN)-84 OH 丽 e(CH2CH2CN)-85 OH NMe(CH2CH2CH2CN)-86 OH NMe (CH2CH20H)-87 OH 匪 e(CH2CH2CH20H)-88 OH NMe(CH2CH2CH2CH20H)-89 OH 藤 e (CH -HOMe) -90 OH 圈 e (CH2CH2CH2O e)-91 OH 匪 e(CH2CH2CH2CH20Me)-92 OH 匪 e— (CH2CH2NH2)-93 OH 丽 e (CH2CH2CH2 H2)-94 OH 丽 e (CH2CH2CH2CH2NH2)-95 OH 丽 e (CH2CH2NHMe)-96 OH 丽 e(CH2CH2CH2NHMe)-97 OH NMe (CH2CH2CH2CH2匪 e)-98 OH 匪 e(CH2CH2丽 e2)-99 OH 應 e (CH2CH2CH2匪 e2)-100 OH 匪 e (CH2CH2CH2CH2NMe2)-101 OH NMe (CH2CONH2)-102 OH NMe (CH2CH2C0NH2)-103 H NH(CH2CH2NHC0Me)-104 H NH(CH2CH2NHC0CH2Me)-105 H NH(CH2CH2NHC0CH2CH2Me)-106 H NH(CH2CH2NHCOCHMe2)-107 H NH(CH2CH2腿 COCMe3)-108 H NH(CH2CH2CH2NHCO e)-109 H NH(CH2CH2CH2NHCOCH2Me)-110 H NH (CH2CH2CH2NHC0CH2CH2Me)-111 H NH(CH2CH2CH2NHC0CHMe2)-112 H NH(CH2CH2CH2NHCOCMe3)-113 OH NH(CH2CH2NHCOMe)-114 OH NH(CH2CH2NHC0CH2Me)-115 OH NH(CH2CH2NHC0CH2CH2Me) 2-116 OH NH(CH2CH2NHCOCHMe2)
2-117 OH NH(CH2CH2NHCOCMe3)
2-118 OH H(CH2CH2CH2NHC0Me)
2-119 OH H(CH2CH2CH2NHC0CH2Me)
2-120 OH NH (CH2CH2CH2NHCOCH2CH2Me)
2-121 OH NH(CH2CH2CH2NHCOCHMe2)
2-122 OH NH(CH2CH2CH2NHCOCMe3) 上記における好適な化合物としては、 例示化合物番号： 2— 2、 2— 3、 2-
5、 2— 6、 2— 7、 2— 1 1、 2— 12、 2— 1 3、 2— 1 7、 2— 1 8、 2 一 1 9、 2— 20、 2— 21、 2— 22、 2— 23、 2— 24、 2— 25、 2 - 35、 2— 36、 2— 37、 2— 53、 2— 54、 2— 56、 2— 57、 2-5 8、 2— 62、 2— 63、 2— 64、 2— 68、 2— 69、 2— 70、 2— 7 1、 2— 72、 2— 73、 2— 74、 2— 75、 2— 76、 2— 86、 2— 8 7、 又 は 2— 88を挙げることができる。 また、 好適な化合物としては、 2— 103、 2— 104、 2— 105、 2— 108、 2— 109、 2— 1 10、 2— 1 1 3、 2— 1 14、 2— 1 15、 2— 1 18、 2— 1 1 9、 又は 2— 1 20を挙げるこ とができる。
より好適な化合物としては、 例示化合物番号： 2— 2、 2— 3、 2— 5、 2-
6、 2— 1 1、 2— 1 2、 2— 1 7、 2— 18、 2— 20、 2— 21、 2— 23、 2— 24、 2— 35、 2— 36、 2— 53、 2— 54、 2— 56、 2— 57、 2 一 62、 2— 63、 2— 68、 2— 69、 2— 7 1、 2— 72、 2— 74、 2— 75、 2— 86、 又は 2— 87を挙げることができる。 また、 より好適な化合物 としては、 2— 103、 2— 104、 2— 108、 2— 109、 2— 1 1 3、 2 — 1 14、 2— 1 1 8、 又は 2— 1 1 9を挙げることができる。
さらにまた好適な化合物としては、 トランス一 [4— (2, 3—ジヒ ドロ一 1， 5—ジァザフエナレン一 1一^ fル） シクロへキシル] ジメチルァミン （例示化合 物番号 2— 1 23)、 又はトランス一 1— (4ージメチルアミノシクロへキシル） 一 2, 3—ジヒ ドロー 1H— 1, 5 _ジァザフエナレン一 6—オール （例示化合 物番号 2— 1 24) を挙げることができる。
表 3の化合物は、 下記の式 （1一 C) :
Figure imgf000080_0001
の構造を有する化合物である。 表 3
例示化合物
N o . R1 Z
3-1 H 0H
3-2 H NH2
3-3 H NHMe
3-4 H NHBn
3-5 H NH(CH2C00H)
. 3-6 H 腿（CH2CH2C00H)
3-7 H NH(CH2CH2CH2C00H)
3-8 H NH(CH2CN)
3-9 H NH(CH2CH2CN) -10 H H(CH2CH2CH2CN)-11 H NH(CH2CH20H)-12 H 腿（CH2CH2CH20H)-13 H H(CH2CH2CH2CH20H)-14 H NH(CH2CH20Me)-15 H NH(CH2CH2CH20Me) - 16 H NH(CH2CH2CH2CH2OMe) - 17 H NH(CH2CH2NH2)-18 H NH(CH2CH2CH2NH2)-19 H NH(CH2CH2CH2CH2NH2) - 20 H NH(CH2CH2NHMe)-21 H NH(CH2CH2CH2NHMe)-22 H NH(CH2CH2CH2CH2NHMe)-23 H H(CH2CH2NMe2)-24 H NH(CH2CH2CH2NMe2)-25 H NH(CH2CH2CH2CH2NMe2)-26 H NH(CH2C0NH2) - 27 H NH(CH2CH2C0NH2)-28 H NMeBn-29 H 匪 e(C C00H)-30 H NMe (CH2CH2C00H)-31 H NMe (CH2CH H2C00H)-32 H NMe(CH2CN)-33 H NMe(CH2CH2CN)-34 H 丽 e(CH2CH2CH2CN)-35 H NMe(CH2CH2OH) -36 H NMe (CH2CH2CH2OH)-37 H 麵 e (CH2CH2CH2CH2OH) - 38 H NMe (CH2CH2OMe) - 39 H 匪 e (CH2CH2CH20 e)-40 H 匪 e (CH2CH2CH2CH2OMe)-41 H 丽 e (CH2CH2NH2)-42 H 丽 e(CH2CH2CH2NH2) - 43 H 丽 e(CH2CH2CH2CH2NH2)-44 H 丽 e(CH2CH2匪 e)-45 H 匪 e(CH2CH2CH2NHMe)-46 H 丽 e(CH2CH2CH2CH2匪 e)-47 H 匪 e(CH2CH2匪 e2)-48 H 匪 e(CH2CH2CH2匪 e2)-49 H 丽 e(CH2CH2CH2CH2NMe2)-50 H 丽 e (CH2C0NH2)-51 H 匪 e (CH2CH2CONH2)-52 OH OH
-53 OH NH2
-54 OH NHMe
-55 OH NHBn
-56 OH H(CH2COOH)-57 OH NH(CH2CH2C00H)-58 OH NH(CH2CH2CH2COOH)-59 OH NH(CH2CN)-60 OH NH(CH2CH2CN)-61 OH H(CH2CH.,CHCN) -62 0H NH(CH2CH20H)-63 0H NH(CH2CH2CH20H)-64 0H NH(CH2CH2CH2CH20H)-65 0H NH(CH2CH20Me)-66 0H NH(CH2CH2CH20Me)-67 0H NH(CH2CH2CH2CH2OMe)-6S 0H NH(CH2CH2NH2)-69 0H H(CH2CH2CH2 H2) - 70 0H NH(CH2CH2CH2CH2NH2) - 71 0H 丽（CH2CH2NHMe) - 72 0H NH(CH2CH2CH2NHMe) - 73 0H NH(CH2CH2CH2CH2匪 e)-74 0H NH(CH2CH2匪 e2) - 75 0H NH(CH2CH2CH2NMe„) - 76 0H NH(CH2CH2CH2CH2NMe2)-77 0H NH(CH2C0NH2) - 78 , 0H H(CH2CH2C0NH2)-79 0H NMeBn-80 0H N e (CH2C00H) - 81 0H NMe (CH H OOH)-82 0H 匪 e (CH2CH2CH2C00H)-83 0H NMe(CH N)-84 0H NMe (CH2CH2CN)-85 0H NMe (CH2CH2CH2CN)-86 0H 丽 e (CH2CH2OH)-87 0H NMe (CH2CH2CH2OH) - 88 OH 丽 e (CH2CH2CH2CH2OH)-89 OH 蘭 e (CH2CH2O e)-90 OH 丽 e(CH2CH2CH20Me)-91 OH NMe(CH2CH2CH2CH20Me)-92 OH NMe (CH2CH2NH2)-93 OH NMe (CH2CH2CH2 H2)-94 OH NMe(CH2CH2CH2CH2 H2)-95 OH 丽 e (CH2CH2NHMe)-96 OH NMe(CH2CH2CH2NHMe)-97 OH NMe (CH2CH2CH2CH2NHMe)-98 OH 丽 e(CH2CH2丽 e2)-99 OH NMe(CH2CH2CH2NMe2)-100 OH 匪 e (CH2CH2CH2CH2丽 e2)-101 OH 羅 e(CH2CONH2)-102 OH NMe (CH2CH2CONH2)-103 H H(CH2CH2NHCOMe)-104 H H(CH2CH2NHCOCH2Me)-105 H NH(CH2CH2NHCOCH2CH2Me)-106 H NH(CH2CH2NHC0CHMe2)-107 H NH(CH2CH2NHCOCMe3)-108 H NH(CH2CH2CH2NHCOMe)-109 H NH(CH H2CH2NHCOCH2Me)-110 H NH (CH2CH2CH2NHCOCH2CH2Me)-111 H NH(CH2CH2CH2NHCOCHMe2)-112 H NH(CH2CH2CH2NHCOC e3)-113 OH NH(CH2CH2NHC0Me) 3-114 0H H(CH2CH2NHC0CH2Me)
3-115 0H NH(CH2CH2NHCOCH2CH2Me)
3-116 0H NH(CH2CH2NHC0CHMe2)
3-117 0H 丽 (CH2C NHC0CMe3)
3-118 0H H(CH2CH2CH2NHCOMe)
3-119 0H NH(CH2CH2CH2NHCOCH2Me)
3-120 0H NH (CH2CH2CH2NHC0CH2CH2Me)
3-121 0H H(CH2CH2CH2 HCOCHMe2)
3-122 0H NH(CH2CH2CH2NHC0CMe3) 上記における好適な化合物としては、 例示化合物番号： 3— 2、 3— 3、 3—
5、 3_6、 3— 7、 3— 1 1、 3— 1 2、 3— 1 3、 3— 1 7、 3— 1 8、 3 _ 1 9、 3— 20、 3-2 1, 3— 22、 3— 23、 3— 24、 3— 25、 3 - 35、 3— 36、 3— 37、 3— 53、 3— 54、 3— 56、 3— 57、 3-5 8、 3— 62、 3— 63、 3— 64、 3— 68、 3— 69、 3— 70、 3— 71、 3— 72、 3— 73、 3— 74、 3— 75、 3— 76、 3-86, 3— 87、 又 は 3 _ 88を挙げることができる。 また、 好適な化合物としては、 3— 103、 3— 104、 3— 105、 3— 108、 3— 109、 3— 1 10、 3— 1 1 3、 3— 1 14、 3— 1 1 5、 3— 1 18、 3— 1 1 9、 又は 3— 1 20を挙げるこ とができる。
より好適な化合物としては、 例示化合物番号： 3— 2、 3— 3、 3— 5、 3—
6、 3— 1 1、 3— 1 2、 3— 1 7、 3— 18、 3— 20、 3— 21、 3— 23、 3— 24、 3— 35、 3— 36、 3— 53、 3- 54, 3— 56、 3-57, 3 一 62、 3— 63、 3— 68、 3— 69、 3— 71、 3— 72、 3— 74、 3 - 75、 3— 86、 又は 3— 87を挙げることができる。 また、 より好適な化合物 としては、 3— 103、 3— 104、 3— 108、 3— 109、 3— 1 1 3、 3 一 114、 3— 1 1 8、 又は 3— 1 1 9を挙げることができる。
さらにまた好適な化合物としては、 シス一 [4一 (2, 3—ジヒ ドロ一 1, 5 一ジァザフエナレン一 1一ィル） シクロへキシル] ジメチルァミン （例示化合物 番号 3— 1 23)、 又はシス一 1— (4—ジメチルアミノシクロへキシル） 一 2，
3—ジヒ ドロー 1H— 1， 5—ジァザフエナレン一 6—オール （例示化合物番号
3- 1 24) を挙げることができる。
表 4の化合物は、 下記の式 （1—D)：
Figure imgf000086_0001
の構造を有する化合物である。 表 4
例示化合物
N o . R1 一 Z
4-1 H 0H
4-2 H NH2
4-3 H NHMe
4-4 H 腿 n
4-5 H NH(CH2C00H)
4-6 H 丽（CH2CH2C00H)
4-7 H 丽（CH2CH2CH2C00H)
4-8 H NH(CH2CN)
4-9 H NH(CH2CH2CN) -10 H NH(CH2CH2CH2CN)-11 H NH(CH2CH20H)-12 H NH(CH2CH2CH20H)-13 H NH(CH2CH H2CH20H)-14 H H(CH2CH20Me)-15 H NH(CH2CH2CH20Me)-16 H NH(CH2CH H2CH20Me)-17 H H(CH2CH2NH2)-18 H NH(CH2CH2CH2NH2)-19 H NH(CH2CH2CH2CH2NH2)-20 H NH(CH2CH2 HMe)-21 H NH(CH2CH2CH2NHMe)-22 H NH(CH2CH2CH2CH2NHMe)-23 H NH(CH2CH2 Me2)-24 H 腿（CH2CH2CH2匪 e2)-25 H NH(CH2CH2CH2CH2匪 e2)-26 H NH(CH2C0NH2)-27 H NH(CH2CH2C0NH2)-28 H NMeBn-29 H NMe (CH2C00H)-30 H NMe(CH2CH2C00H)-31 H NMe (CH2CH2CH2C00H)-32 H NMe (CH2CN)-33 H NMe (CH2CH2CN) -34 H NMe (CH2CH2CH2CN) -35 H Me (CH2CH2OH) W
4-36 H 雇 e(CH2CH2CH2OH)
4-37 H NMe (CH2CH2CH2CH2OH)
4-38 H NMe (CH2CH20Me)
4-39 H NMe(CH2CH2CH20Me)
4-40 H NMe (CH2CH2CH2CH20Me)
4-41 H NMe(CH2CH2NH2)
4-42 H NMe (CH2CH2CH2NH2)
4-43 H 丽 e (CH2CH2CH2CH2NH2)
4-44 H NMe (CH H2NHMe)
4-45 H NMe (CH2CH2CH2NH e)
4-46 H 顺 e (CH2CH2CH2CH2NHMe)
4-47 H NMe (CH2CH2NMe2)
4-48 H ■ 匪 e (CH2CH2CH2N e2)
4-49 H 麵 e (CH2CH2CH2CH2丽 e2)
4-50 H NMe (CH2C0NH2)
4-51 H NMe(CH2CH2CONH2)
4-52 OH OH
4-53 OH NH2
4-54 OH 讓 e
4-55 OH NHBn
4-56 OH NH(CH2C00H)
4-57 OH NH(CH2CH2C00H)
4-58 OH H(CH2CH2CH2COOH)
4-59 OH NH(CH N)
4-60 OH H(CH2CH2CN)
4-61 OH NH(CH2CH2CH2CN) -62 OH H(CH2CH2OH)-63 OH 腿 (CH2CH2CH2OH)-64 OH NH(CH2CH2CH2CH2OH)-65 OH NH(CH2CH2OMe)-66 OH NH(CH2CH2CH2OMe)-67 OH NH(CH2CH2CH2CH20Me)-68 OH NH(CH2CH2NH2)-69 OH NH(CH2CH2CH2NH2)-70 OH NH(CH2CH2CH2CH2NH2)-71 OH H(CH2CH2匪 e)-72 OH NH(CH2CH2CH2NHMe)-73 OH NH(CH2CH2CH2CH2NHMe)-74 OH NH(CH2CH2NMe2)-75 OH NH(CH2CH2CH2NMe2)-76 OH NH(CH2CH2CH2CH2匪 e2)-77 OH NH(CH2C0NH2)-78 OH NH(CH2CH2C0NH2)-79 OH NMeBn-80 OH NMe (CH2C00H)-81 OH NMe(CH2CH2C00H)-82 OH 匪 e (CH2CH2CH2C00H)-83 OH 丽 e(CH2CN)-84 OH 匪 e(CH2CH2CN)-85 OH 丽 e(CH2CH2CH2CN)-86 OH 匪 e(CH2CH2OH)-87 OH NMe (CH2CHCHOH) -88 OH 匪 e (CH2CH2CH2CH2OH)-89 OH 蘭 e(CH2CH2OMe)-90 OH 匪 e (CH2CH2CH2OMe)-91 OH e (CH2CH2CH2CH20Me)-92 OH 丽 e(CH2CH具）-93 OH NMe (CH2CH2CH2NH2)-94 OH 画 e (CH2CH2CH2CH2NH2)-95 OH NMe (CH2CH2 HMe)-96 OH ' 匪 e (CH2CH2CH2NHMe)-97 OH NMe(CH2CH2CH2CH2NHMe)-98 OH NMe (CH2CH2匪 e2)-99 OH NMe (CH2CH2CH2NMe2)-100 OH 匪 e (CH2CH2CH2CH2丽 e2)-101 OH 匪 e (CH2C0NH2)-102 OH NMe (CH2CH2C0NH2)-103 H NH(CH2CH2NHCO e)-104 H NH(CH2CH2NHC0CH2Me)-105 H H(CH2CH2 HCOCH2CH2Me)-106 H NH(CH2CH2NHCOCHMe2)-107 H NH(CH2CH2NHCOCMe3)-108 H NH(CH2CH2CH2NHCOMe)-109 H NH(CH H2CH2NHC0CH2Me)-110 H NH (CH2CH2CH2NHCOCH2CH2Me)-111 H NH(CH2CH2CH2NHC0CHMe2)-112 H NH(CH2CH2CH2NHC0CMe3)-113 OH NH(CH2CH2NHC0 e) 4-114 OH H(CH2CH2NHC0CH2Me)
4-115 OH NH(CH2CH2NHC0CH2CH2Me)
4-116 OH NH(CH2CH2NHC0CHMe2)
4-117 OH NH(CH2CH2NHCOCMe3)
4-118 OH NH(CH2CH2CH2NHCOMe)
4-119 OH NH(CH2CH2CH2NHCOCH2Me)
4-120 OH NH (CH2CH2CH2NHCOCH2CH2 e)
4-121 OH NH(CH2CH2CH2NHCOCHMe2)
4-122 OH NH(CH2CH2CH2NHCOCMe3) 上記における好適な化合物としては、 例示化合物番号： 4_2、 4_3、 4—
5、 4一 6、 4— 7、 4一 1 1、 4— 12、 4- 13, 4— 17、 4— 18、 4 一 19、 4一 20、 4一 21、 4— 22、 4-23, 4— 24、 4— 25、 4一 35、 4—36、 4一 37、 4— 53、 4一 54、 4一 56、 4一 57、 4-5 8、 4一 62、 4— 63、 4— 64、 4一 68、 4-69, 4— 70、 4— 71、 4— 72、 4— 73、 4- 74, 4— 75、 4一 76、 4— 86、 4— 87、 又 は 4— 88を挙げることができる。 また、 好適な化合物としては、 4— 103、 4— 104、 4— 105、 4一 108、 4— 109、 4— 1 10、 4— 1 13、 4— 1 14、 4— 1 15、 4— 118、 4— 119、 又は 4— 120を挙げるこ とができる。
より好適な化合物としては、 例示化合物番号： 4_2、 4一 3、 4—5、 4—
6、 4—1 1、 4— 12、 4一 17、 4— 18、 4一 20、 4一 21、 4— 23、 4— 24、 4— 35、 4一 36、 4一 53、 4— 54、 4— 56、 4—57、 4 一 62、 4-63, 4一 68、 4— 69、 4一 71、 4- 72, 4— 74、 4一 75、 4-86, 又は 4_ 87を挙げることができる。 また、 より好適な化合物 としては、 4— 103、 4— 104、 4— 108、 4一 109、 4— 1 13、 4 一 114、 4— 1 18、 又は 4一 119を挙げることができる 表 5の化合物は、 下記の式 （1—E) ：
Figure imgf000092_0001
の構造を有する化合物である。 表 5
例示化合物
N o . R1 Z
5-1 H 0H
5-2 H NH2
5-3 H 醒 e
5-4 H NHBn
5-5 H NH(CH2C00H)
5-6 H NH(CH2CH2C00H)
5-7 H NH(CH2CH2CH2C00H)
5-8 H NH(CH2CN)
5-9 H NH(CH2CH2CN)
5-10 H NH(CH2CH2CH2CN)
5-11 H NH(CH2CH20H)
5-12 H NH(CH2CH2CH20H)
5-13 H H(CH2CH2CH2CH20H)
5-14 H NH(CH2CH20Me) - 15 H NH(CH2CH2CH20Me)-16 H NH(CH2CH2CH2CH20Me)-17 H NH(CH2CH2NH2)-18 H NH(CH2CH2CH2NH2)-19 H NH(CH2CH2CH2CH2NH2)-20 H H(CH2CH2NHMe)-21 H NH(CH2CH2CH2NHMe)-22 H NH(CH2CH2CH2CH2匪 e)-23 H NH(CH2CH2匪 e2)-24 H NH(CH2CH2CH2NMe2)-25 H NH(CH2CH2CH2CH2NMe2)-26 H NH(CH2C0NH2)-27 H NH(CH2CH2C0NH2)-28 H NMeBn-29 H NMe (CH2C00H)-30 H NMe (CH2CH2C00H)-31 H 匪 e(CH2CH2C C00H)-32 H 匪 e (CH N)-33 H 丽 e (CH2CH2CN)-34 H e (CH2CH2CH2CN)-35 H NMe (CH2CH20H) -36 H NMe (CH2CH2CH2OH) -37 H e (CH2CH2CH2CH2OH) -38 H NMe (CH2CH20Me) -39 H 匪 e (CH2CH2CH20 e) - 40 H 丽 e (CH H2CH2CH2OMe) -41 H NMe (CH2CH2 H2)-42 H 丽 e(CH2CH2CH2NH2)-43 H NMe (CH2CH2CH2CH2NH2)-44 H 丽 e(CH2CH2顔 e)-45 H NMe (CH2CH2CH2匪 e)-46 H 匪 e (CH2CH2CH2CH2NHMe)-47 H NMe(CH2CH2NMe2)-48 H NMe(CH2CH2CH2NMe2)-49 H e (CH2CH2CH2CH2NMe2) - 50 H 丽 e (CH2C0NH2)-51 H NMe (CH2CH2C0NH2)-52 OH OH
-53 OH H2
-54 OH NHMe
-55 OH NHBn
-56 OH NH(CH2COOH)-57 OH NH(CH2CH2C00H) - 58 OH NH(CH2CH2CH2C00H)-59 OH NH(CH2CN)-60 OH NH(CH2CH2CN)-61 OH H(CH2CH2CH2CN)-62 OH NH(CH2CH20H)-63 OH NH(CH2CH2CH2OH)-64 OH NH(CH2CH2CH2CH2OH)-65 OH NH(CH2CH20Me)-66 OH NH(CH2CH2CH2OMe) -67 OH NH(CH2CH2CH2CH2OMe)-68 OH NH(CH2CH2NH2)-69 OH NH(CH2CH2CH2NH2) - 70 OH NH(CH2CH2CH2CH2腿 2)-71 OH 腿（CH2CH2画 e)-72 OH NH(CH2CH2CH2NHMe)-73 OH NH(CH2CH2CH2CH2NHMe)-74 OH NH(CH2CH2NMe2)-75 OH NH(CH2CH2CH2NMe2)-76 OH NH(CH2CH2CH2CH2NMe2)-77 OH NH(CH2CONH2)-78 OH NH(CH2CH2CONH2)-79 OH NMeBn-80 OH NMe (CH2C00H)-81 OH 腿 e (CH2CH2C00H)-82 OH e (CH2CH2CH2C00H)-83 OH NMe(CH2CN)-84 OH NMe (CH2CH2CN)-85 OH NMe (CH H2CH2CN)-86 OH e (CH2CH20H)-87 OH NMe (CH2CH2CH20H)-88 OH 匪 e (CH2CH2CH2CH2OH)-89 OH NMe (CH2CH20Me)-90 OH 丽 e(CH2CH2CH2OMe)-91 OH 羅 e (CH2CH2CH H20Me)-92 OH NMe(CH2CH2NH2) -93 OH 匪 e(CH2CH2CH2NH2)-94 OH 丽 e(CH2CH2CH2CH2NH2)-95 OH NMe(CH2CH2 Me)-96 OH NMe(CH2CH2CH2匪 e)-97 OH 丽 e (CH2CH2CH2CH2NHMe)-98 OH NMe(CH2CH2匪 e2)-99 OH Me(CH2CH2CH2画 e2)-100 OH NMe (CH H2CH2CH2 Me2)-101 OH 應 e(CH2CONH2)-102 OH NMe(CH2CH2CONH2)-103 H NH(CH2CH2NHCOMe)-104 H NH(CH2CH2NHCOCH2Me)-105 H NH(CH2CH2NHCOCH2CH2 e)-106 H NH(CH2CH2NHCOCHMe2)-107 H NH(CH2CH2NHCOCMe3)-108 H NH(CH2CH2CH2NHCOMe)-109 H NH(CH2CH2CH2NHCOCH2Me)-110 H NH (CH2CH2CH2NHCOCH2CH2 e)-111 H NH(CH2CH2CH2NHCOCHMe2)-112 H NH(CH2CH2CH2NHC0CMe3)-113 OH NH(CH2CH2NHCOMe)-114 OH NH(CH2CH2NHC0CH2Me)-115 OH NH(CH2CH2NHCOCH2CH2Me)-116 OH NH(CH2CH2NHCOCHMe2)-117 OH NH(CH2CH2NHC0CMe3)-118 OH NH(CH2CH2CH2NHCOMe) NH(CH2CH2CH2NHCOCH2 e)
NH (CH2CH2CH2NHCOCH2CH2Me)
NH(CH2CH2CH2NHCOCHMe2)
NH(CH2CH H2NHCOCMe3) 上記における好適な化合物としては、 例示化合物番号： 5— 2 、 5 _ 3、 5
5、 5— 6、 5— 7、 5— 1 1、 5— 1 2、 5— 1 3、 5— 1 7 5一 1 8、 5
— 1 9、 5— 2 0、 5— 2 1、 5— 2 2、 5— 2 3、 5— 2 4、 5一 2 5 , 5 ―
3 5、 5 - 3 6 , 5— 3 7、 5— 5 3、 5 - 5 4 , 5— 5 6、 5 ― 5 7、 5— 5
8、 5— 6 2、 5— 6 3、 5— 6 4、 5— 6 8、 5— 6 9、 5 - 7 0 、 5 - 7 1 、
5— 7 2、 5— 7 3、 5— 7 4、 5— 7 5、 5— 7 6、 5— 8 6 、 5 — 8 7、 又 は 5— 8 8を挙げることができる。 また、 好適な化合物としては 5 - 1 0 3 、
5— 1 04、 5— 1 0 5、 5— 1 0 8、 5— 1 0 9、 5— 1 1 0 、 5 - 1 1 3 、
5— 1 1 4、 5— 1 1 5、 5— 1 1 8、 5— 1 1 9、 又は 5— 1 2 0を挙げるこ とができる。
より好適な化合物としては、 例示化合物番号： 5— 2、 5 - 3 、 5一 5、 5 ―
6、 5— 1 1、 5— 1 2、 5— 1 7、 5— 1 8、 5— 2 0、 5 - 2 1 、 5 - 2 3 、
5— 24、 5— 3 5、 5— 3 6、 5— 5 3、 5 - 5 4 , 5 - 5 6 5 - 5 7 , 5 一 6 2、 5— 6 3、 5— 6 8、 5— 6 9、 5— 7 1、 5— 7 2、 5 7 4、 5 ―
7 5、 5— 8 6、 又は 5— 8 7を挙げることができる。 また、 より好適な化合物 としては、 5— 1 0 3、 5— 1 04、 5— 1 0 8、 5— 1 0 9、 5— 1 1 3、 5 — 1 1 4、 5— 1 1 8、 又は 5— 1 1 9を挙げることができる。
表 6の化合物は、 下記の式 （1— F) ：
Figure imgf000098_0001
の構造を有する化合物である。 表 6
例示化合物
N o . R1 Z
6-1 H 0H
6-2 H NH2
6-3 H 画 e
6-4 H NHBn
6-5 H NH(CH2C00H)
6-6 H H(CH2CH2C00H)
6-7 H NH(CH2CH2CH2C00H)
6-8 H NH(CH2CN)
6-9 H NH(CH2CH2CN)
6-10 H NH(CH2CH2CH2CN)
6-11 H NH(CH2CH20H)
6-12 H NH(CH2CH2CH20H)
6-13 H 腿（CH2CH2CH2CH20H)
6-14 H NH(CH2CH20Me) -15 H NH(CH2CH2CH20 e)-16 H NH(CH2CH2CH2CH2OMe)-17 H NH(CH2CH2NH2)-18 H NH(CH2CH2CH2NH2)-19 H NH(CH2CH2CH2CH2NH2)-20 H NH(CH2CH2NHMe)-21 H NH(CH2CH2CH2NHMe)-22 H NH(CH2CH2CH2CH2NHMe)-23 H NH(CH2CH2丽 e2)-24 H NH(CH2CH2CH2NMe2)-25 H NH(CH2CH2CH2CH2NMe2)-26 H NH(CH2C0NH2)-27 H 丽（CH2CH2C0NH2)-28 H 丽 eBn-29 H NMe (CH2C00H)-30 H 醒 e (CH2CH2C00H)-31 H e (CH2CH2CH2C00H)-32 H 匪 e(CH2CN)-33 H 丽 e (CH2CH2CN)-34 H NMe (CH2CH2CH2CN)-35 H 丽 e(CH2CH20H)-36 H NMe (CH2CH2CH2OH)-37 H NMe (CH2CH2CH2CH2OH)-38 H NMe (CH2CH20Me)-39 H e (CH2CH2CH20Me) -40 H e (CH2CH2CH2CH20Me) -41 H 丽 e(CH2CH2NH2)-42 H 匪 e (CH2CH2CH2NH2)-43 H 匪 e(CH2CH2CH2CH2NH2)-44 H 匪 e (CH2CH2NHMe)-45 H NMe(CH2CH2CH2匪 e)-46 H NMe (CH2CH2CH2CH2NHMe)-47 H 匪 e (CH2CH2NMe2)-48 H 匪 e (CH2CH2CH2NMe2)-49 H 匪 e(CH2CH2CH2CH2丽 e2)-50 H 丽 e(CH2C0腿 2)-51 H NMe(CH2CH2CONH2)-52 OH OH
-53 OH H2
-54 OH NHMe
-55 OH NHBn
-56 OH H(CH2C00H)-57 OH NH(CH2CH2C00H)-58 OH NH(CH2CH2CH2C00H)-59 OH NH(CH2CN)-60 OH NH(CH2CH2CN)-61 OH NH(CH2CH2CH2CN)-62 OH H(CH2CH20H)-63 OH H(CH2CH2CH20H)-64 OH NH(CH2CH2CH2CH2OH) -65 OH NH(CH2CH2OMe) -66 OH H(CH2CH„CHOMe) -67 OH NH(CH2CH2CH2CH20Me)-68 OH NH(CH2CH2NH2)-69 OH H(CH2CH2CH2NH2)-70 OH NH(CH2CH2CH2CH2NH2)-71 OH NH(CH2CH2NHMe)-72 OH NH(CH2CH2CH2NHMe)-73 OH H(CH2CH2CH2CH2NHMe)-74 OH NH(CH2CH2匪 e2)-75 OH H(CH2CH2CH2NMe2)-76 OH 丽（CH2C CH2CH2匪 e2)-77 OH NH(CH2CONH2)-78 OH NH(CH2CH2C0NH2)-79 OH NMeBn-80 OH NMe(CH2C00H)-81 OH NMe (CH2CH2COOH)-82 OH NMe (CH2CH2CH2C00H)-83 OH NMe(CH2CN)-84 OH NMe(CH2CH2CN)-85 OH 丽 e (CH2CH2CH2CN)-86 OH NMe (CH2CH2OH)-87 OH 匪 e(CH2CH2CH2OH)-88 OH 醒 e(CH2C CH2CH20H)-89 OH 丽 e(CH2CH2OMe)-90 OH NMe(CH2CH2C OMe)-91 OH NMe(CH2CH2CH2CH2OMe)-92 OH 丽 e(CH2CH2NH2) -93 OH 画 e (CH2CH2CH2NH2)-94 OH 蘭 e(CH2CH2CH2CH2NH2)-95 OH 丽 e(CH2CH2匪 e)-96 OH 圈 e (CH2CH2CH2画 e)-97 OH NMe(CH2CH2CH2CH2NHMe)-98 OH Me(CH2CH2NMe2)-99 OH 匪 e (CH2CH2CH2NMe2)-100 OH 丽 e(CH2CH2CH2CH2蘭 e2)-101 OH NMe(CH2C0NH2)-102 OH 匪 e (CH2CH2C0NH2)-103 H NH(CH2CH2NHCOMe)-104 H NH(CH2CH2NHC0CH2 e)-105 H NH(CH2CH2NHCOCH2CH2Me)-106 H NH(CH2CH2NHC0CHMe2)-107 H NH(CH2CH2NHC0CMe3)-108 H H(CH2CH2CH2NHCOMe)-109 H NH(CH2CH2CH2NHCOCH2Me)-110 H NH (CH2CH2CH2NHC0CH2CH2Me)-111 H NH(CH2CH2CH2NHC0CHMe2)-112 H NH(CH2CH2CH2NHCOCMe3)-113 OH NH(CH2CH2NHC0Me)-114 OH NH(CH2CH2NHCOCH2Me)-115 OH NH(CH2CH2NHCOCH2CH2Me)-116 OH NH(CH2CH2NHC0CHMe2)-117 OH NH(CH2CH2NHC0CMe3)-118 OH NH(CH2CHCHNHCOMe) 6-119 OH NH(CH2CH2CH2NHCOCH2Me)
6-120 OH NH (CH2CH2CH2NHCOCH H2Me)
6-121 OH NH(CH2CH2CH2NHCOCHMe2)
6-122 OH NH(CH2CH2CH2NHC0CMe3) 上記における好適な化合物としては、 例示化合物番号： 6— 2、 6— 3、 6—
5、 6— 6、 6— 7、 6— 1 1、 6- 12, 6— 1 3、 6— 1 7、 6— 1 8、 6
— 19、 6— 20、 6— 21、 6— 22、 6 -23, 6— 24、 6— 25、 6 - 35、 6— 36、 6— 37、 6— 53、 6— 54、 6— 56、 6— 57、 6— 5 8、 6— 62、 6— 63、 6— 64、 6— 68、 6— 69、 6— 70、 6— 7 1、 6— 72、 6- 73, 6- 74, 6— 75、 6— 76、 6— 86、 6— 87、 又 は 6— 88を挙げることができる。 また、 好適な化合物としては、 6— 103、 6— 104、 6— 105、 6— 108、 6— 109、 6— 1 10、 6— 1 1 3、
6— 1 14、 6— 1 15、 6— 1 1 8、 6— 1 1 9、 又は 6— 1 20を挙げるこ とができる。
より好適な化合物としては、 例示化合物番号： 6_2、 6— 3、 6— 5、 6—
6、 6— 1 1、 6— 1 2、 6— 1 7、 6— 1 8、 6-20, 6— 21、 6— 23、 6- 24, 6— 35、 6- 36, 6— 53、 6— 54、 6— 56、 6— 57、 6 一 62、 6— 63、 6— 68、 6— 69、 6— 7 1、 6— 72、 6— 74、 6 -
75、 6— 86、 又は 6— 87を挙げることができる。 また、 より好適な化合物 としては、 6— 103、 6— 1 04、 6— 108、 6— 109、 6— 1 1 3、 6
— 1 14、 6— 1 1 8、 又は 6— 1 1 9を挙げることができる。
表 7の化合物は、 下記の式 （1—G) ：
Figure imgf000104_0001
の構造を有する化合物である。 表 7
例示化合物
N o . R1 Z
7-1 H 1 0H
7-2 H NH2
7-3 H NHMe
7-4 H NHBn
7-5 H NH(CH2C00H)
7-6 H NH(CH2CH2C00H)
7-7 H NH(CH2CH2CH2C00H)
7-8 H ' H(CH2CN)
7-9 H NH(CH2CH2CN)
7-10 H NH(CH2CH2CH2CN)
7-11 H NH(CH2CH20H)
7-12 H NH(CH2CH2CH2OH)
7-13 H 丽（CH2CH2CH2CH20H)
7-14 H NH(CH2CH20Me) -15 H NH(CH2CH2CH20 e)-16 H NH(CH,CH2CH2CH2OMe) - 17 H NH(CH2CH2NH2)-18 H 通 (CH2CH2CH2NH2) - 19 H NH(CH2CH2CH2CH2NH2)-20 H NH(CH2CH2匪 e)-21 H NH(CH2C CH2画 e)-22 H NH(CH2CH2CH2CH2NHMe)-23 H NH(CH2CH2匪 e2)-24 H NH(CH2CH2CH2丽 e2)-25 H NH(CH2C CH2CH2 e2)-26 H NH(CH2C0NH2)-27 H NH(CH2CH2C0NH2) - 28 H NMeBn-29 H 丽 e (CH2C00H)-30 H NMe (CH2CH2COOH)-31 H 匪 e (CH2CH2CH2COOH)-32 H 丽 e(CH2CN) - 33 H NMe(CH2CH2CN)-34 H 丽 e (CH2CH2CH2CN)-35 H 丽 e(CH2CH20H) -36 H 丽 e(CH2CH2CH2OH) -37 H NMe (CH2CH2CH2CH2OH) -38 H e (CH2CH20 e) -39 H NMe(CH2CH2CH20Me) -40 H 匪 e (CH2CH2CHXH20Me) -41 H 圈 e (CH2CH2NH2)-42 H NMe (CH2CH2CH2NH2)-43 H NMe (CH2CH2CH2CH2NH2)-44 H 丽 e (CH2CH2NHMe)-45 H NMe (CH2CH2CH2NHMe)-46 H NMe (CH2CH2CH2CH2 HMe)-47 H NMe (CH2CH2NMe2)-48 H NMe (CH2CH2CH2NMe2)-49 H 應 e(CH2CH2CH2CH2匪 e2) - 50 H Me(CH2CONH2) - 51 H NMe(CH2CH2CONH2)-52 OH OH
-53 OH NH2
-54 OH 匪 e
-55 OH NHBn
-56 OH H(CH2C00H)-57 OH NH(CH2CH2C00H)-58 OH NH(CH2CH2CH2C00H)-59 OH NH(CH2CN)-60 OH 腿（CH2CH2CN)-61 OH NH(CH2CH2CH2CN)-62 OH NH(CH2CH20H)-63 OH NH(CH2CH2CH2OH)-64 OH NH(CH2CH2CH2CH2OH)-65 OH NH(CH2CH20Me)-66 OH NH(CH2CH2CH2OMe) -67 OH NH(CHCH2CH2CH20Me)-68 OH NH(CH2CH2NH2)-69 OH NH(CH2CH2CH2NH2)-70 OH 腿（C CH2CH2CH2 H2)-71 OH NH(CH2CH2NHMe)-72 OH NH(CH2CH2CH2匪 e)-73 OH H(CH2CH2CH2CH2NHMe)-74 OH H(CH2CH2NMe2)-75 OH NH(CH2CH2CH2NMe2)-76 OH NH(CH2CH2CH2CH2NMe2)-77 OH NH(CH2CONH2)-78 OH NH(CH2CH2C0 H2)-79 OH NMeBn-80 OH NMe (CH2C00H)-81 OH 匪 e(CH2CH2COOH)-82 OH 丽 e (CH2CH2CH2COOH)-83 OH 匪 e (CH2CN)-84 OH 應 e (CHCH N)-85 OH e (CH2CH2CH2CN)-86 OH NMe (CH2CH2OH)-87 OH 圈 e(CH2CH2CH2OH)-88 OH 蘭 e (CH2CH2CH2CH2OH)-89 OH 匪 e (CH2CH20Me)-90 OH NMe (CH2CH2CH20Me)-91 OH NMe (CH2CH„CH2CH2OMe)-92 OH 丽 e(CH2CH2NH2) -93 OH NMe (CH2CH2CH2NH2)-94 OH 匪 e(C CH2CH2CH2NH2)-95 OH NMe(CH H2NHMe)-96 OH NMe(CH2CH2CH2匪 e)-97 OH NMe(CH2CH H2CH2NHMe)-98 OH NMe (CH2CH2NMe2)-99 OH 匪 e (CH2CH2CH2NMe2)-100 OH NMe(CH2CH2CH2CH2NMe2)-101 OH 醒 e(CH2C0 H2)-102 OH NMe(CH2CH2CONH2)-103 H NH(CH2CH2NHCOMe)-104 H H(CH2CH2 HCOCH2 e)-105 H NH(CH2CH2NHCOCH2CH2Me)-106 H NH(CH2CH2NHCOCHMe2)-107 H NH(CH2CH2NHCOCMe3)-108 H H(CH2CH2CH2NHC0Me)-109 H NH(CH2CH2CH2NHC0CH2Me)-110 H NH (CH2CH2CH2 HCOCH2CH2Me) - 111 H H(CH2CH2CH2NHCOCHMe2)-112 H NH(CH2CH2CH2NHCOCMe3)-113 OH NH(CH2CH2NHCOMe)-114 OH NH(CH2CH2 HCOCH2Me)-115 OH NH(CH2CH2NHC0CH2CH2Me)-116 OH NH(CH2CH2NHCOCHMe2)-117 OH NH(CH2CH2NHCOCMe3)-118 OH NH(CH2CH2CH2NHC0Me) 7-119 OH NH(CH2CH2CH2NHCOCH2Me)
7-120 OH NH (CH2CH2CH2NHC0CH2CH2Me)
7-121 OH NH(CH2CH2CH2NHCOCHMe2)
7-122 OH NH(CH2CH2CH2NHCOCMe3) 上記における好適な化合物としては、 例示化合物番号： 7— 2、 7— 3、 7-
5、 7— 6、 7— 7、 7- 1 1 , 7— 1 2、 7— 1 3、 7— 1 7、 7— 18、 7 一 1 9、 7— 20、 7— 21、 7— 22、 7— 23、 7— 24、 7— 25、 7 - 35、 7— 36、 7— 37、 7— 53、 7— 54、 7— 56、 7— 57、 7-5 8、 7— 62、 7— 63、 7-64, 7— 68、 7— 69、 7— 70、 7-7 1 , 7— 72、 7- 73, 7— 74、 7— 75、 7- 76, 7— 86、 7— 87、 又 は 7— 88を挙げることができる。 また、 好適な化合物としては、 7— 103、 7— 104、 7— 105、 7— 108、 7— 109、 7— 1 10、 7— 1 1 3、 7— 1 14、 7— 1 1 5、 7— 1 1 8、 7— 1 1 9、 又は 7— 1 20を挙げるこ とができる。
より好適な化合物としては、 例示化合物番号： 7— 2、 7— 3、 7— 5、 7—
6、 7— 1 1、 7- 1 2, 7— 1 7、 7— 18、 7— 20、 7— 21、 7-23, 7— 24、 7 - 35, 7— 36、 7— 53、 7— 54、 7— 56、 7— 57、 7
— 62、 7— 63、 7— 68、 7— 69、 7- 7 1, 7— 72、 7-74, 7— 75、 7— 86、 又は 7— 87を挙げることができる。 また、 より好適な化合物 としては、 7— 103、 7— 104、 7— 108、 7— 109、 7— 1 13、 7
— 1 14、 7— 1 1 8、 又は 7— 1 1 9を挙げることができる。
表 8の化合物は、 下記の式 （1_H) ：
Figure imgf000110_0001
の構造を有する化合物である。 表 8
例示化合物
N o . R1 A61
8-1 H H
8-2 H Me
8-3 H CH 00H
8-4 H CH2CH2C00H
8-5 H CH2CH2CH2C00H
8-6 H CH2CN
8-7 H CH2CH2CN
8-8 H CH2CH2CH2CN
8-9 H CH2CH20H
8-10 H CH2CH2CH20H
8-11 H CH2CH2CH2CH20H
8-12 H CH2CH2OMe
8-13 H CH2CH2CH20 e
8-14 H CH2CH2CH2CH20Me
8-15 H CH2CH2 H2 -16 H CH2CH2CH2NH2-17 H CH2CH2CH2CH2 H2-18 H CH2CH2NHMe-19 H CH H2CH2NHMe-20 H CH2CH2CH2CH2匪 e-21 H C CH2NMe2-22 H CH2CH2CH2NMe2-23 H CH2CH2CH2C 匪 e2-24 H CH2CONH2-25 H CH2CH2C0NH2 - 26 OH H-27 OH Me-28 OH CH2COOH-29 OH CH2CH2C00H-30 OH CH2CH2CH2C00H-31 OH CH2CN-32 . OH CH2CH2CN-33 OH CH2CH2CH2CN-34 OH CH2CH20H-35 OH CH2CH2CH2OH-36 OH CH2CH2CH2CH2OH-37 OH CH2CH2OMe-38 OH CH2CH2CH20Me-39 OH CH2CH2CH2CH20Me-40 OH CH2CH2NH2-41 OH CH2CH2CH2NH2 -42 OH CH2CH2CH2CH2NH2-43 OH CH2CH2麵 e-44 OH - CH2CH2CH2NHMe-45 OH CH2CH2CH2CH2NHMe-46 OH CH2CH2NMe2-47 OH CH2CH2CH2NMe2-48 OH CH2CH2CH2CH2匪 e2-49 OH CH2C0NH2-50 OH CH2CH2CONH2-51 H CH2CH2NHC0Me-52 H CH2CH2NHCOCH2Me - 53 H CH2CH2NHC0CH2CH2 e-54 H CH2CH2NHC0CHMe2-55 H CH2CH2NHC0CMe3-56 H CH2CH2CH2NHCOMe-57 H CH2CH2CH2NHC0CH2Me-58 H CH2CH2CH2NHCOCH2CH2Me-59 H CH2CH2CH2NHCOCHMe2-60 H CH2CH H2NHC0CMe3-61 OH CH2CH2NHCOMe-62 OH CH2CH2NHCOCH2Me-63 OH CH2CH2NHC0CH2CH2Me-64 OH CH2CH2NHCOCHMe2-65 OH CH2CH2NHC0CMe3-66 OH CH2CH2CH2NHCOMe-67 OH CH2CH2CH2NHCOCH2Me 8-68 CH2CH2CH2NHCOCH2CH2Me
8-69 CH2CH2CH2NHCOCHMe2
8-70 CH2CH2CH2NHC0CMe3 上記における好適な化合物としては、 例示化合物番号： 8— 1、 8— 2、 8- 3、 8— 4、 8— 5、 8— 9、 8— 10、 8— 1 1、 8— 1 5、 8— 1 6、 8— 1 7、 8— 18、 8- 1 9, 8— 20、 8— 21、 8— 22、 8— 23、 8-2 6、 8— 27、 8— 28、 8— 29、 8— 30、 8— 34、 8— 35、 8— 36、 8— 40、 8— 41、 8-42, 8— 43、 8— 44、 8— 45、 8— 46、 8 — 47、 又は 8— 48を挙げることができる。 また、 好適な化合物としては、 8 一 51、 8— 52、 8— 53、 8— 56、 8— 57、 8- 58, 8— 6 1、 8— 62、 8— 63、 8 - 66, 8— 67、 又は 8— 68を挙げることができる。 より好適な化合物としては、 例示化合物番号： 8— 1、 8— 3、 8_4、 8— 9、 8— 10、 8— 1 5、 8— 1 6、 8— 1 8、 8— 1 9、 8— 21、 8— 22、 8— 26、 8— 28、 8— 29、 8— 34、 8— 35、 8— 40、 8— 4 1、 8 一 43、 8— 44、 8— 46、 又は 8— 47を挙げることができる。 また、 より 好適な化合物としては、 8— 5 1、 8— 52、 8— 56、 8— 57、 8— 6 1、 8— 62、 8— 66、 又は 8— 67を挙げることができる。
さらにまた好適な化合物としては、 N— {2— [3— （2, 3—ジヒ ドロ一 1, 5—ジァザフエナレン一 1一ィル） ピロリジン一 1一ィル] ェチル } — N—メチ ルァセトアミ ド （例示化合物番号 8— 7 1)、 - { 2 - [3— (6—ヒ ドロキシ —2, 3—ジヒ ドロー 1, 5—ジァザフエナレン一 1—ィル） ピロリジン一 1一 ィル] ェチル } 一 N—メチルァセトアミ ド （例示化合物番号 8— 72)、 1— { 2 — [3— (2, 3—ジヒ ドロ一 1， 5—ジァザフエナレン一 1—ィル） ピロリジ ンー 1一ィル] ェチル } ァゼチジン— 2—オン （例示化合物番号 8— 73)、 1 - {2— [3— (6—ヒ ドロキシー 2， 3—ジヒ ドロー 1， 5—ジァザフエナレン - 1一^ fル） ピロリジン— 1—ィル] ェチル } ァゼチジン一 2—オン （例示化合 物番号 8— 74)、 1— { 2 - [3— (2, 3—ジヒ ドロー 1, 5—ジァザフエナ レン一 1一^ fル） ピロリジン— 1一ィル] ェチル } ピロリジン _ 2—オン （例示 化合物番号 8— 75)、 1— {2— [3— （6—ヒ ドロキシ一2, 3—ジヒ ドロ一 1， 5—ジァザフエナレン一 1一ィル） ピロリジン一 1一ィル] ェチル } ピロリ ジン一 2—オン （例示化合物番号 8— 76)、 1— {2— [3— （2, 3—ジヒ ド 口一 1, 5—ジァザフエナレン一 1—ィル） ピロリジン一 1ーィノレ] ェチル } ピ ペリジン一 2—オン （例示化合物番号 8— 77)、 又は 1 _ {2— [3— (6—ヒ ドロキシ一 2, 3—ジヒ ドロ一 1, 5—ジァザフエナレン一 1一ィル） ピロリジ ンー 1—ィル] ェチル } ピペリジン— 2—オン （例示化合物番号 8 _ 78) を挙 げることができる。 また、 より好適な化合物としては、 8— 71、 8— 72、 8 — 73、 又は 8— 74を挙げることができる。
表 9の化合物は、 下記の式 （ 1— I ) ：
Figure imgf000114_0001
の構造を有する化合物である。 表 9
例示化合物
■N o . R1 A61
9-1 H H
9-2 H Me εχχ
Η000¾0 HO 83-6
HO LZ-δ
Η HO 92-6 sHNOO¾0¾0 H 92-6
¾NOO¾D H fZ-6
H SS-6
H ZZ-6 腿¾つ H 13-6 誦 ¾っ¾っ っ¾つ H 02-6
H 6Ϊ-6
3匪 ¾つ ¾0 H 8ト 6 ¾N¾0¾0¾0¾D H Ζΐ-6
SH ¾D¾3¾D H 9T-6
3HN¾D¾D H ST- 6
H fl-6
H ST-6
H ST-6
H0¾D¾D¾D¾3 H T T-6
HO¾0¾D¾0 H OT-6
H0¾0¾3 H 6-6
ND¾0¾D¾0 H 8-6
N3¾D¾3 H L-6
ND¾D H 9-6
HOOD¾D¾0¾D H S-6
HOOD¾0¾D H - 6
H003¾3 H S-6 3d ZL80 00Z OAV ητ
Figure imgf000116_0001
W¾0¾000HN¾D¾D H S9-6
ΘΜ¾000ΗΝ¾3¾3 H SS-6
©WODHN¾D¾0 H 19-6 zHNOD¾D¾0 HO OS-6
ZHN03¾D HO 6^-6 丽¾：) 3¾ HO 8 - 6
¾WN¾D¾D¾0 HO L -6
腿 ¾) つ HO 9 -6
HO 3^-6 e匪 ¾つ つ HO -6
a讓2 H ¾0 HO £f-6
3HN¾3¾D¾D¾0 HO Zf-6
¾N¾D¾D¾0 HO - 6
ZHN¾3¾3 HO 0^-6
HO 6S-6
HO 8S-6 H つ HO ζε-6 HO¾D¾0¾0¾0 HO 9S-6
H0¾0¾3¾3 HO 9S-6
H0¾3¾D HO ^- 6
HO εε-6
N0¾0¾3 HO
NOzHO HO τε-6 H003¾0¾3¾0 HO οε-6
H003¾0¾3 HO 62-6 /ェ:) d ZL80 00Z OAV 9 - 55 H CH2CH2NHCOC e3
9-56 H CH2CH2CH2NHC0Me
9-57 H CH2CH2CH2NHCOCH2Me
9-58 H CH2CH2CH2NHCOCH2CH2Me
9-59 H CH H2CH2NHCOCHMe2
9-60 H CH2CH2CH2NHCOCMe3
9-61 OH CH2CH2 HCO e
9-62 OH CH2CH2NHCOCH2Me
9-63 OH CH2CH2NHCOCH2CH2Me
9-64 OH CH2CH2NHCOCHMe2
9-65 OH CH2CH2NHCOCMe3
9-66 OH CH2CH H2NHC0Me
9-67 OH CH2CH2CH2NHC0CH2Me
9-68 OH CH2CH2CH2NHCOCH2CH2Me
9-69 OH CH2CH2CH2NHC0CHMe2
9-70 OH CH2CH2CH2 HCOCMe3 上記における好適な化合物としては、 例示化合物番号： 9— 1、 9一 2、 9- 3、 9一 4、 9— 5、 9一 9、 9— 10、 9一 1 1、 9一 1 5、 9— 1 6、 9 - 1 7、 9一 1 8、 9一 1 9、 9— 20、 9一 21、 9一 22、 9一 23、 9— 2 6、 9— 27、 9一 28、 9— 29、 9 - 30, 9— 34、 9— 35、 9一 36、 9一 40、 9一 41、 9一 42、 9一 43、 9— 44、 9一 45、 9— 46、 9 一 47、 又は 9— 48を挙げることができる。 また、 好適な化合物としては、 9 一 51、 9-52, 9-53, 9— 56、 9— 57、 9— 58、 9一 6 1、 9一 62、 9— 63、 9— 66、 9— 67、 又は 9— 68を挙げることができる。 より好適な化合物としては、 例示化合物番号： 9ー 1、 9一 3、 9一 4、 9 - 9、 9一 10、 9一 15、 9— 16、 9一 18、 9一 19、 9一 21、 9— 22、 9一 26、 9一 28、 9一 29、 9- 34, 9- 35, 9一 40、 9— 41、 9 一 43、 9— 44、 9— 46、 又は 9— 47を挙げることができる。 また、 より 好適な化合物としては、 9— 51、 9— 52、 9— 56、 9— 57、 9一 61、 9— 62、 9— 66、 又は 9— 67を挙げることができる。
さらにまた好適な化合物としては、 N— {2- [4— (2, 3—ジヒ ドロ一 1, 5—ジァザフエナレン一 1—ィノレ） ピペリジン一 1—ィル] ェチル } — N—メチ ルァセトアミ ド （例示化合物番号 9一 71)、 N— { 2 - [4一 （6—ヒ ドロキシ 一 2， 3—ジヒ ドロー 1， 5—ジァザフエナレン一 1—ィル） ピぺリジン一 1— ィル] ェチル } 一 N—メチルァセトアミ ド （例示化合物番号 9一 72)、 1一 { 2 一 [4— (2， 3—ジヒ ドロ一 1， 5—ジァザフエナレン一 1—ィル） ピベリジ ンー 1一ィル] ェチル } ァゼチジン— 2—オン （例示化合物番号 9— 73)、 1 - {2— [4— (6—ヒ ドロキシ一 2, 3—ジヒ ドロ _ 1， 5_ジァザフエナレン 一 1一^ fル） ピペリジン一 1 fル] ェチル } ァゼチジン一 2_オン （例示化合 物番号 9一 74)、 1— {2— [4— （2, 3—ジヒ ドロ一 1， 5—ジァザフエナ レン一 1—ィル） ピぺリジン一 1一ィル] ェチノレ } ピロリジン一 2—オン （例示 化合物番号 9— 75)、 1— { 2— [4— (6—ヒ ドロキシ一 2， 3—ジヒ ドロ一 1， 5—ジァザフエナレン一 1一^ ル） ピぺリジン一 1一ィル] ェチル } ピロリ ジン一 2—オン （例示化合物番号 9 _ 76)、 1 - { 2 - [4一 （2, 3—ジヒ ド 口一 1, 5—ジァザフエナレン一 1—ィノレ） ピぺリジン一 1一ィル] ェチル } ピ ペリジン一 2—オン （例示化合物番号 9一 77)、 1一 { 2— [4— （6—ヒ ドロ キシ一 2, 3—ジヒ ドロー 1， 5—ジァザフエナレン一 1一ィル） ピペリジン一 1一ィル] ェチル } ピぺリジン一 2—オン （例示化合物番号 9一 78)、 1一 （3 —フルォロピペリジン一4—ィル） 一 2, 3—ジヒ ドロ一 1H— 1, 5—ジァザ フエナレン （例示化合物番号 9一 79)、 又は 1一 （3—フルォロピペリジン一 4 —ィル） 一2, 3—ジヒ ドロ一 1H— 1, 5—ジァザフエナレン一 6—オール（例 示化合物番号 9— 80) を挙げることができる。 また、 より好適な化合物として は、 9— 7 1、 9— 7 2、 9— 7 3、 9— 7 4、 9— 7 9、 又は 9— 8 0を挙げ ることができる。
表 1 0の化合物は、 下記の式 （ 1一 J ) ：
Figure imgf000119_0001
の構造を有する化合物である。 表 1 0
例示化合物
N o . R1 A61
10-1 H H
10 - 2 H Me
10 - 3 . H CH 00H
10-4 H CH2CH2C00H
10-5 H CH2CH2CH2C00H
10-6 H CH2CN
10-7 H CH2CH2CN
10-8 H CH2CH2CH2CN
10-9 H CH2CH20H
10-10 H CH2CH2CH20H
Figure imgf000119_0002
10-12 H CH2CH20Me
10-13 H CH2CH2CH20Me -14 H CH2CH2CH2CH20Me-15 H CH2CH2NH2-16 H CH2CH2CH2NH2-17 H CH2CH2CH2CH2NH2-18 H CH2CH2麵 e-19 H CH2CH2CH2画 e-20 H CH2CH2CH2CH2NHMe-21 H CH2CH2匪 e2-22 H CH2CH2CH2NMe2-23 H CH2CH2CH2CH2NMe2-24 H CH2C0NH2-25 H CH2CH2C0NH2-26 OH H-27 OH Me-28 OH CH2COOH-29 OH CH2CH2C00H-30 OH CH2CH2CH2C00H-31 OH CH2CN-32 OH CH2CH2CN-33 OH CH2CH2CH2CN-34 OH CH2CH2OH-35 OH CH2CH2CH2OH
Figure imgf000120_0001
-37 OH CH2CH20Me-38 OH CH2CH2CH20Me-39 OH CH2CH2CH2CH20Me -40 OH CH2CH2NH2-41 OH CH2CH2CH2NH2-42 OH CH2CH2CH2CH2NH2-43 OH CH2CH2NHMe-44 OH CH2CH2CH2匪 e-45 OH CH2CH2CH2CH2NHMe-46 OH CH2CH2匪 e2-47 OH 012012012匪62-48 OH CH2CH2CH2CH2NMe2-49 OH CH2C0 H2-50 OH CH2CH2CONH2 - 51 H CH2CH2NHCOMe-52 H CH2CH2NHCOCH2Me-53 H CH2CH2NHCOCH2CH2Me-54 H CH2CH2NHC0CHMe2-55 H CH2CH2NHCOCMe3-56 H CH2CH2CH2NHCOMe-57 H CH2CH2CH2 HC0CH2Me - 58 H CH2CH2CH2NHCOCH2CH2Me-59 H CH2CH2CH2NHCOCHMe2-60 H CH2CH2CH2NHCOC e3-61 OH CH2CH2NHCOMe-62 OH CH2CH2NHCOCH2Me-63 OH CH2CH2NHCOCH2CH2Me-64 OH CH2CH2 HC0CHMe2-65 OH CH2CH2NHCOCMe3 10-66 OH CH2CH2CH2NHC0Me3
10-67 OH CH2CH2CH2NHC0CH2Me
10-6S OH CH2CH2CH2NHC0CH2CH2Me
10-69 OH CH2CH2CH2NHC0CHMe2
10 - 70 OH CH2CHXH2NHC0CMe3 上記における好適な化合物としては、 例示化合物番号： 10— 1、 10— 2 、
10-3 、 10— 4、 10-5 、 10-9, 10— 10、 10— 1 1、 10一 1
5、 10一 16、 10— 17、 10— 18、 10— 19、 10— 20、 10 2
1, 10一 22、 10— 23、 10— 26、 10— 27、 10—28、 10 2
9、 10一 30、 10— 34、 10— 35、 10— 36、 10— 40、 10 ― 4
1、 10一 42、 10— 43、 10— 44、 10— 45、 10— 46、 10 4
7、 又は 10— 48を挙げることができる。 また、 好適な化合物としては、 1 0
— 51、 10— 52、 10-5 3、 10— 56、 10— 57、 10— 58、 1 0
— 61、 10— 62、 10— 63、 10— 66、 10— 67、 又は 10— 68を 挙げることができる。
より好適な化合物としては、例示化合物番号： 10— 1、 10— 3、 10-4, 10-9, 10— 10、 10— 15、 10— 16、 10— 18、 10— 19、 1 0— 21、 10— 22、 10— 26、 10— 28、 10— 29、 10— 34、 1 0— 35、 10— 40、 10— 41、 10— 43、 10— 44、 10— 46、 又 は 10— 47を挙げることができる。 また、 より好適な化合物としては、 10— 51、 10— 52、 10— 56、 10— 57、 10— 61、 10— 62、 10— 66、 又は 10— 67を挙げることができる。
さらにまた好適な化合物としては、 N— {2— [4— (2, 3—ジヒ ドロー 1， 5—ジァザフエナレン一 1—ィルメチノレ） ピぺリジン一 1—"- fル] ェチノレ } — N —メチルァセトアミ ド （例示化合物番号 10— 71)、 N— {2- [4 - (6—ヒ ドロキシ一 2， 3—ジヒ ドロ一 1, 5—ジァザフエナレン一 1—ィルメチル） ピ ペリジン— 1一ィル] ェチル } _N—メチルァセトアミ ド （例示化合物番号 10 一 72)、 1一 { 2 _ [4— （2， 3—ジヒ ドロ一 1， 5—ジァザフエナレン一 1 一ィル） ピぺリジン— 1—ィルメチル] ェチル } ァゼチジン一 2—オン （例示化 合物番号 10— 73)、 1— { 2 - [4— (6—ヒ ドロキシー 2， 3—ジヒ ドロー 1， 5—ジァザフエナレン— 1—ィルメチル） ピぺリジン一 1—ィル] ェチル } ァゼチジン— 2—オン （例示化合物番号 10_ 74)、 1一 {2— [4— （2， 3 —ジヒ ドロ一 1, 5—ジァザフエナレン一 1—ィルメチル） ピぺリジン一 1—ィ ル]ェチル } ピロリジン _ 2—オン（例示化合物番号 10— 75)、 1 - { 2 - [4 ― (6—ヒ ドロキシ一 2， 3—ジヒ ドロー 1， 5—ジァザフエナレン一 1—ィノレ メチル） ピぺリジン一 1一ィル] ェチル } ピロリジン— 2—オン （例示化合物番 号 10— 76)、 1 - {2- [4- (2, 3—ジヒドロ一 1， 5—ジァザフエナレ ン— 1—ィルメチル） ピペリジン一 1一ィル]ェチル } ピペリジン— 2—オン（例 示化合物番号 10— 77)、 又は 1— {2— [4一 （6—ヒドロキシ— 2, 3—ジ ヒ ドロ一 1, 5—ジァザフエナレン一 1—ィ.ルメチル） ピぺリジン一 1—ィ.ル] ェチル } ピぺリジン— 2—オン （例示化合物番号 10— 78 ) を挙げることがで きる。 また、 より好適な化合物としては、 10— 71、 10— 72、 10—73、 又は 10 _ 74を挙げることができる。
式（ 1 )で表される本発明の化合物は一個以上の不斉中心を有する場合があり、 このような不斉中心に基づく光学対掌体又はジァステレオ異性体などの立体異性 体が存在する場合がある。純粋な形態の立体異性体、立体異性体の任意の混合物.、 ラセミ体などはいずれも本発明の範囲に包含される。 また、 本発明の化合物がォ レフイン性の二重結合を有する場合あるいは環状構造を有する場合には、 二以上 の立体異性体が存在する場合があるが、 純粋な形態の任意の立体異性体又は立体 異性体の任意の混合物はいずれも本発明の範囲に包含される。 さらに、 式 （1) で表される本発明の化合物は互変異性体として存在しうる場合もあるが、 互変異 性体の存在は当業者に自明であり、 互変異性体はいずれも本発明の範囲に包含さ れる。 本発明の化合物は塩として存在する場合もある。 塩の形態は特に限定されない が、 一般的には酸付加塩が形成され、 あるいは置換基の種類によっては塩基付加 塩が形成される場合もある。 生理学的に許容しうる塩の種類は当業者に周知であ り、 例えば、 B e r g eらが J. Ph a rm. S c i ., 66， 1一 19 (197
7 )に記載しているものなどを挙げることができる。例えば、酸付加塩としては、 塩酸塩、 臭化水素酸塩、 ヨウ化水素酸塩、 硝酸塩、 硫酸塩、 硫酸水素酸塩などの 鉱酸塩、 リン酸塩、 リン酸水素塩、酢酸塩、 トリフルォロ酢酸塩、 ダルコン酸塩、 乳酸塩、 サリチル酸塩、 クェン酸塩、酒石酸塩、 ァスコルビン酸塩、 コハク酸塩、 マレイン酸塩、 フマル酸塩、 ギ酸塩、 安息香酸塩、 メタンスルホン酸塩、 ェタン スルホン酸塩、 ベンゼンスルホン酸塩、 及び p—トルエンスルホン酸塩などの有 機酸塩を含む。 1個以上の置換基が酸性部分を含有する場合、 薬理学的に許容し うる適切な塩基付加塩としては、 例えばナトリゥム塩、 力リゥム塩、 マグネシゥ ム塩、 リチウム塩、 カルシウム塩、 アルミニウム塩、 亜鉛塩などの金属塩、 又は ェタノールァミンのような有機ァミン塩を挙げることができる。
一般式 （1) で表される本発明の化合物の製造方法は特に限定されないが、 例 えば、 下記の方法に従って製造できる。
(製法 1 )
すなわち、 一般式 （1) で示される化合物は、 下記の式 （A) ：
Figure imgf000124_0001
[式中、 R1は、 水素原子、 塩素原子、 又は水酸基を示し；
χ -'Χ2は、 _CH (R2) -CH (R3) ―、 -CH (R2) 一 CH (R3) - CH (R4) 一、 一 C (R2) =C (R3) ―、 又は一 C (R2) -C (R3) _C H (R4) 一を示し；
ただし、 R2、 R3、 及び R4は、 それぞれ独立に、 水素原子、 又はアルキル基を 示し；
A A11, A2、 及ぴ A21は、 それぞれ独立に、 水素原子、 又はアルキル基を 示し；
Yは、 _CH (A3) 一、 — CH (A3) — C (A4) (A41) 一、 一 CH (A3) 一 C (A4) (A41) -C (A5) (A51) 一、 又は単結合を示し；
A3、 A4、 A41、 A5、 又は A51は、 それぞれ独立に、 水素原子、 又はアルキル を示し；
Zaは、 — O (PG1), — OH、 -N (A6) (PG2)、 _NH (A6)、 _N (A
6) (A62)、 又は _N (A6) (A63) を示し；
PG1は水酸基の保護基を示し、 PG 2はァミノ保護基を示し；
A62は、 アルキル基、 ァラルキル基、 カルボキシル基で置換されたアルキル基、 力ルポキシル基の保護基 P G 3で保護されたカルボキシル基で置換されたァルキ ル基、 シァノ基で置換されたアルキル基、 水酸基で置換されたアルキル基、 PG
1で保護された水酸基で置換されたアルキル基、 アルコキシ基で置換されたアル キル基、 ァミノ基で置換されたアルキル基、 PG2で保護されたァミノ基で置換 されたアルキル基、 末端が N (A7) (― X3— A71) で置換されたアルキル基、 又はァミノカルボニル基で置換されたアルキル基を示し；
A63は、 末端が NH (A7) で置換されたアルキル基を示す。 但し、 A 7はここで は水素原子、 又はアルキル基を示す。 ；
A6と A3、 A6と A4、 A6と A A6と A2、 A2と A3、 A2と A4、 A6と A5、 A 3と A 1、及び A 5と A 1からなる群から選ばれるいずれか 1つ以上の組み合わせ において、 その組み合わせにおけるそれぞれの基は互いに結合して 5員、 又は 6 員の環を形成してもよい] で表される化合物に、 保護基が存在する場合には、 そ の化合物の保護基を脱保護することにより、製造することができる（工程 1一 1 )。 ここで、 PG1基としては、 水酸基を保護するものであって、 本製造工程にお ける、 脱保護工程以外の反応において反応せず、 また容易に脱離せしめることが できるものであれば特に限定されないが、 好ましくは t e r t—ブチルジメチル シリル基 （TBDMS基） などのトリアルキルシリル基、 ァセチル基などのァシ ル基、 ベンジル基 （B n基）、 あるいはテトラヒ ドロビラニル基 （THP基） が挙 げられ、 特に好ましくは Bn基、 あるいは THP基が挙げられる。
PG2基としては、 アミノ基を保護するものであって、 本製造工程における、 脱保護工程以外の反応において反応せず、 また容易に脱離せしめることができる ものであれば特に限定されないが、 好ましくは t e r t一ブトキシカルボニル基
(B o c基）やべンジルォキシカルボニル基（C b z基）、ベンジル基（B 11基）、 フタロイル基、 又はトリフエニルメチル基が挙げられ、 特に好ましくは、 B o c 基、 C b z基、 あるいは B n基が挙げられる。
PG3としては、 カルボキシル基を保護するものであって、 本製造工程におけ る、 脱保護工程以外の反応において反応せず、 また容易に脱離せしめることがで きるものであれば特に限定されないが、 例えばアルキル基が挙げられ、 具体的に は例えば t e r t—プチル基が好ましい。
上記の脱保護の工程において、 例えば、 式 （A) 中に、 PG PG2、 又は P G 3が存在する場合には、 各々の保護基に応じた公知の反応にて、 脱保護化する ことができる。 すなわち、 この方法は、 例えば G r e e n e, T. W. 及ぴ Wu t s , Ρ . G. Μによる" P r o t e c t i v e G r o u s i n O r g a n i c S y n t h e s i s'\ J o h n Wi l e y a n d S o n s I n c . (第 3版）、 並びに Ko c i e η s k i， P. J . による" P r o t e c t i n g Gr o u p s ·"、 G e o r g Th i eme Ve r l a g (1 994) に記載の従来技術を参照することにより当業者には明らかであろう。
さらに具体的に説明すれば、 例えば、 PG1が、 Bn基を表す場合の式 （A) の化合物から脱 Bn化して化合物 （1) を製造する方法は、 公知の水素添加によ る還元条件を用いて行うことができる。 アルコール、 酢酸ェチル、 あるいは 1， 4一ジォキサンなどのエーテル系溶媒中、 又はそれらの混合溶媒中で実施する方 法が挙げられ、触媒としては、例えば、パラジウム一炭素が挙げられる。反応は、 0〜 80 °C、 好ましくは 10〜 40 °Cで行う方法が挙げられる。
例えば、 PG1が、 THP基を表す場合の式 （A) の化合物から脱 THP化し て化合物 （1) を製造する方法としては、 酸分解が挙げられる。 酸としては、 鉱 酸が挙げられ、 具体的には、 塩酸、'硫酸、 硝酸、 又はリン酸などが例示され、 好 ましくは塩酸である。 酸の使用量としては、 1〜 100倍モル量を用いることが 好ましい。 溶媒としては、 例えば水、 アルコール、 あるいは 1, 4—ジォキサン などのエーテル系溶媒中、 又はこれらの混合溶媒が挙げられる。 反応は、 室温か ら溶媒の還流温度範囲で行うのが好適である。
例えば、 PG2が、 B o c基を表す場合の式 （A) の化合物から脱 B o c化し て化合物 （1) を製造する方法は、 公知の酸性条件にて行うことができる。 反応 に用いる溶媒は、 例えば、 無溶媒、 水、 アルコール、 ァセトニトリル、 あるいは 1, 4一ジォキサンなどのエーテル系溶媒中、 又はこれらの混合溶媒が挙げられ る。 また、 酸としては、 鉱酸、 あるいは有機酸が使用でき、 具体例には、 塩酸、 硫酸、 硝酸、 酢酸、 メタンスルホン酸、 又はリン酸などが例示され、 好ましくは 塩酸が挙げられる。 酸の使用量としては、 式 （A) の化合物に対し、 1〜100 倍モル量を用いることが好ましい、 反応は、 室温から溶媒の還流温度範囲で行う のが好適である。 あるいは、 トリフルォロ酢酸を用レ、、 脱 B o c化することがで きる。 この場合、 トリフルォロ酢酸を単独で用いる力、 あるいは水又はジクロロ メタンとの混合溶媒系として用いて行う方法が挙げられる。反応は、 0〜100°C の温度範囲、 好ましくは、 室温〜 50°Cで行う方法が挙げられる。 使用するトリ フルォロ酢酸の量は、 式 （A) の化合物に対し、 1〜 100倍モルを用いること が好ましい。
また、 PG2が、 C b z基、 あるいは B n基を表す場合の式 （A) の化合物か ら脱 Cb z化 （あるいは脱 Bn化） して化合物 （1) を製造する方法は、 公知の 水素添加による還元条件を用いて行うことができる。 アルコール、 酢酸ェチル、 あるいは 1, 4一ジォキサンなどのエーテル系溶媒中、 又はそれらの混合溶媒中 で実施する方法が挙げられ、 触媒としては、 例えば、 パラジウム一炭素が挙げら れる。反応は、 0〜100°C、好ましくは 10〜80°Cで行う方法が挙げられる。 さらに、 PG3が、 t e r t一プチル基を表す場合の式 （A) の化合物から脱 t e r t—ブチル化して化合物 （1) を製造する方法は、 公知の酸分解により行 うことができる。 酸としては、 鉱酸が挙げられる力 具体的には例えば、 塩酸、 硫酸、硝酸、又はリン酸などが挙げられ、塩酸が好ましレ、。酸の使用量としては、 1〜100倍モル量を用いることが好ましレ、。 反応に用いる溶媒は、 例えば水、 アルコール、 あるいは 1， 4 _ジォキサンなどのエーテル系溶媒中、 又はこれら の混合溶媒が挙げられ、 好ましくは 1, 4—ジォキサンである。 反応は、 室温か ら溶媒の還流温度範囲で行うのが好適である。
なお、 一般式 （1) の Zと Z aが同じ基を表す場合、 式 （A) の化合物は、 式 （1) の化合物の一部であり、 上記の工程 1— 1は不要である。
さらに、 上記の式 （A) で表される化合物は以下の方法にて調製することがで きる。 すなわち、 i) 式 （A) における R1が水素原子である場合に相当する式 (A-a) ：
Figure imgf000128_0001
[式中、 Y、 A A11, A2、 A21、 Z 及ぴ X '-X2は、 前記と同義である ] で表される化合物を調製するに際しては、 そのまま、 また
i i) 式 （Α) における R1が塩素原子である場合に相当する式 （A— b) ：
Figure imgf000129_0001
[式中、 Y、 A\ A11, A2、 A21、 Z 及ぴ X^'-X2は、 前記と同義である ] で表される化合物を調製するに際しては、 前記式 （A— a) の化合物を、 酸化 して、 式 （B)
Figure imgf000129_0002
[式中、 Y、 A A11, A2、 A21、 Z 及び X^'X2は、 前記と同義である ] で表される化合物を調製し、 これをさらに塩素化することにより、 該式 （Α— a) の化合物を得るか、 さらにまた、
i i i ) 式 （A) における R1が水酸基である場合に相当する式 （A— c) ：
Figure imgf000130_0001
[式中、 Y、 A\ A11, A2、 A21、 Z 及び X -'X2は、 前記と同義である] で表される化合物を調製するに際しては、 前記式 （Α— b) の化合物を、 水酸化 して、 該式 （A— c) となすことにより、 前記式 （A) の化合物が調製すること ができる。
まず、 前述の式 （B) の化合物は、 前述の式 （A— a) の化合物を酸化するこ とにより、 製造することができる （工程 1— 2)。 酸化剤の例としては、 過酸化水 素水、 過ヨウ素酸ナトリウム、 過ホウ酸ナトリウム、 3 _クロ口過安息香酸、 三 塩化ルテニウム、 ジメチルジォキシランが挙げられ、 酸化剤は、 式 （A— a) の 化合物に対し、 0. 1倍モル以上を使用することが好ましく、 特に 1〜20倍モ ル使用することが好ましい。 溶媒の例としては、 酢酸、 トリフルォロ酢酸、 ジク ロロメタン'、 1， 2—ジクロロェタン、 クロロホノレム、 ァセトニトリル、 ァセト ン、 三塩化フルォロメタン、 ベンゼン、 1， 4一ジォキサン、 若しくは t e r t ープタノール、 水、 又はこれらの混合溶媒が挙げられ、 好ましくは酢酸が挙げら れる。反応は、室温以上で行うことが好ましレ、。 この工程は、 Zaがー O (PG1;^ -N (A6) (PG2)、 又は一 N (A6) (A62) である化合物で行うことが好まし い。
さらに、 前述の式 （A— b) の化合物は、 前述の式 （B) の化合物に塩素化試 薬を作用させ、 塩素化することにより製造することができる （工程 1— 3)。 塩素 化試薬の例としては、 三塩化リン、 五塩化リン、 ォキシ塩化リンが挙げられ、 好 ましくはォキシ塩化リンが挙げられる。塩素化試薬は、式（B)の化合物に対し、 0. 1倍モル以上を使用することが好ましく、 特に 1〜10倍モル使用すること が好ましい。 溶媒に関しては、 無溶媒、 又は、 不活性溶媒中にて行う方法が挙げ られ、 好ましくは無溶媒、 あるいはジクロロメタン、 1， 2—ジクロロェタン、 クロ口ホルム、 トルエンを溶媒として使用することが例示される。 反応は、 室温 以上で行うことが好ましい。 この工程は、 Zaがー O (PG1;^ — N (A6) (P G2)、 又は一 N (A6) (A62) である化合物で行うことが好ましい。
さらにまた、 前述の式 （A— c) で表される化合物は、 前述の式 （A— b) の化 合物を水酸化することにより製造することができる （工程 1— 4 )。酸性条件下で の加水分解反応が好ましく、 鉱酸中で実施することがさらに好ましい。 使用する 鉱酸としては、 塩酸、 硫酸、 又は硝酸な が例示されるが、 塩酸が特に好ましい 例として挙げられる。 使用する酸の量は、 式 （A— b) の化合物に対し、 0. 1 倍モル以上を用いるのが好ましく、 特に 1〜100倍モル使用することが好まし い。反応溶媒としては、無溶媒、あるいは不活性溶媒を使用することが挙げられ、 好ましくは無溶媒である力、 テトラヒ ドロフラン、 1, 4—ジォキサンなどのェ 一テル系溶媒を使用する例が挙げられる。 反応は、 室温以上にて実施する方法が 挙げられる。 この工程は、 Zaがー O (PG1;^ — N (A6) (PG2)、 又は一 N (A6) (A62) である化合物で行うことが好ましい。
また、 前記の式 （A— a) の化合物において、 式 （A— a) 中の Zaが— N (A 6) (A62) である化合物は、 式 （A_a) 中の Zaが一 N (A6) (PG2) であ る化合物を、 脱保護化することにより、 式 （A— a) 中の Zaが一 NH (A6) で ある化合物を調製し （工程 1— 5)、 さらに、 この化合物と、 A62— W [式中、 A62は、 前記と同義であり、 Wは、 脱離基を示す。] で表される化合物とを反応 させることにより製造することができる （工程 1— 6)。
上記の式 （A—a) 中の Zaがー N (A6) (PG2) である化合物から、 式 （A -a) 中の Zaがー NH (A6) である化合物を調製するに際して行われる脱保護 工程は、 前述にて説明した通り、 通常の脱保護反応が利用できる。
また、 式 （A— a) 中の Zaがー NH (A6) である化合物から、 式 （A— a) 中の Zaがー N (A6) (A62) である化合物を調製するに際して用いられる A62 —Wにおいて、 Wは脱離基であれば特に限定されなレ、が、例えば、ハロゲン原子、 アルキルスルホニルォキシ基、 又はァリールスルホニルォキシ基が挙げられ、 好 ましくは塩素原子、 臭素原子、 ヨウ素原子、 メタンスルホニルォキシ基、 又は p ―トルエンスルホニルォキシ基が挙げられ、特に好ましくは塩素原子、臭素原子、 ヨウ素原子が例示され、 特に好ましくは塩素原子、 又は臭素原子が例示される。 式 （A—a) 中の Zaが一 NH (A6) である化合物から、 式 （A_a) 中の Z aがー N (A6) (A62) である化合物を調製する反応における各条件は以下の通 りである。 すなわち、 反応は、 通常、 塩基存在下にて行うが、 無機塩基が好まし く、 炭酸カリウム、 炭酸ナトリウム、 炭酸セシウム、 炭酸水素ナトリウム、 水酸 化カリウム、 水酸化ナトリウムが例示される力 特に好ましくは、 炭酸カリウム である。
また、 A62— Wで表される化合物は、 前述の式（A— a) 中の Zaが一 NH (A6) である化合物に対して、 1倍モル以上使用することが好ましく、特に好ましくは、 2〜 10倍モルである。
さらに、 反応溶媒としては、 水、 メタノール、 エタノールなどのアルコール溶 媒、 ジメチルホルムアミ ド、 ジメチルァセトアミ ド、 テトラヒ ドロフラン、 1， 4—ジォキサン'、 アセトン、 2—ブタノン、 ジメチルスルホキシドゃァセトニト リルなどの不活性溶媒を単独で用いるか或いは、 これらの混合溶媒が挙げられる が、 好ましくは、 水、 ジメチルホルムアミ ド、 又はアセトンである。
また、 反応温度は、 一 10°C以上が例示され、 好ましくは 10〜40°Cが挙げ られ,る。 反応時間は通常、 0. 5時間以上、 好ましくは 2〜 10時間が挙げられ る。
また、 前記の式 （A— a) の化合物において、 式 （A—a) 中の Zaがー N (A 6) (A63) である化合物は、 前述の工程 1一 5と、 工程 1一 6と同様にして、 式 (A-a) 中の Zaが一 N (A6) (PG2) である化合物を、 脱保護化することに より、 式 （A— a) 中の Zaが一 NH (A6) である化合物を調製し、 さらに、 こ の化合物と、 A63— W [式中、 A63、 Wは、 前記と同義である] で表される化合 物とを反応させることにより、 式 （A— a) 中の Zaがー N (A6) (A63) であ る化合物を製造することができる。
式 （B) で表される化合物においても、 前述の工程 1一 5と、 工程 1一 6と同 様にして、 上記の式 （B) 中の Zaがー N (A6) (PG2) である化合物を、 脱保 護化することにより、 式 （B) 中の Zaがー NH (A6) である化合物を調製し、 さらに、 この化合物と、 A62— W [式中、 A62は、 前記と同義であり、 Wは、 脱 離基を示す。]、 又は A63— W [式中、 A63、 Wは、 前記と同義である] で表され る化合物とを反応させることにより、 式 （B) 中の Zaがー N (A6) (A62)、 又 は _N (A6) (A63) である化合物を製造することができる。
また、 式 （A— b) で表される化合物においても、 前述の工程 1—5と、 工程 1—6と同様にして、 上記の式 （A_b) 中の Zaがー N (A6) (PG2) である 化合物を、 脱保護化することにより、 式 （A_b) 中の Zaが _NH (A6) であ る化合物を調製し、 さらに、 この化合物と、 A62_W [式中、 A62は、 前記と同 義であり、 Wは、 脱離基を示す。]、 又は A63_W [式中、 A63、 Wは、 前記と同 義である] で表される化合物とを反応させることにより、 式 （A— b) 中の Za が一 N (A6) (A62)、 又は一 N (A6) (A63) である化合物を製造することが できる。
さらにまた、式（A_ c)で表される化合物においても、前述の工程 1— 5と、 工程 1 _6と同様にして、 上記の式 （A—c) 中の Zaが _N (A6) (PG2) で ある化合物を、 脱保護化することにより、 式 （A— c) 中の Zaがー NH (A6) である化合物を調製し、 さらに、 この化合物と、 A62— W [式中、 A62は、 前記 と同義であり、 Wは、 脱離基を示す。]、 又は A63— W [式中、 A63、 Wは、 前記 と同義である] で表される化合物とを反応させることにより、 式 （A— c) 中の Zaが _N (A6) (A62)、 又は— N (A6) (A63) である化合物を製造するこ とができる。
また、 式 （A— a) 中の Zaがー N (A6) (A62) であり、 かつ A62が、 末端 が N (A7) (― X3— A71) [式中、 — X3—は、 前記と同義であり、 A7は、 水 素原子、 又はアルキル基、 A71はアルキル基、 ァラルキル基、 又はァリール基を 示す] で置換されたアルキル基である化合物は、 上述で得た、 式 （A— a) 中の Zaが— N (A6) (A63) である化合物を、 生産しょうとする目的化合物に適宜 対応するァシル化試薬と反応させることにより製造することができる （工程 1一 6 - 1)0 ァシル化試薬にはカルボン酸塩化物、 カルボン酸無水物、 カルボン酸活 性エステル、 カルボン酸などが挙げられ、 例えばァセチル化試薬としては、 塩化 ァセチル、 無水酢酸、 酢酸活性エステル、 酢酸などである。 カルボン酸活性エス テルとしては、 カルボン酸コハク酸イミ ド、 カルボン酸イミダゾール、 カルボン 酸 4一二トロフエニルエステル、 カルボン酸 ペンタフルオロフェニルエステ ルなどが挙げられる。 ァシル化試薬は、 前述の式 （A— a) 中の Zaが— N (A6)
(A63) である化合物に対して、 通常 1倍モル以上使用することが好ましく、 特 に好ましくは、 .1. 1〜 10倍モルである。 カルボン酸を直接ァシル化試薬とし て用いる場合には、 通常、 脱水縮合剤の存在下反応を行うことが好ましい。 ここ で言う脱水縮合剤としては N， N—ジシクロへキシルカルボジイミ ド、 N, N— ジィソプロピルカルポジィミ ド、 1ーェチル一 3— （ 3—ジメチルァミノプロピ ル） カルポジイミ ド （EDC)、 ヨウ化 2—クロ口一 1—メチルピリジニゥム、 2 - (1 H—ベンゾトリアゾール一 1一ィル） 一 1, 1, 3, 3—テトラメチル ゥロニゥムテトラフルォロボラート （TBTU)、ベンゾトリアゾールー 1—ィル ォキシ トリス（ジメチルァミノ）ホスホニゥムへキサフルォロホスファート（B OP)、 2 - ( 1 H—べンゾトリアゾール一 1一^ fル） — 1， 1, 3， 3—テトラ メチルゥロニゥムへキサフルォロホスフアート （HBTU)、 O— (N—コハク酸 ィミジル） 一 1, 1， 3, 3—テトラメチルゥロニゥムテトラフルォロボラート
(T S TU)、ベンゾトリアゾールー 1—ィルォキシ トリスピロリジノホスホニ ゥムへキサフルォロホスファート （PyBOP)、ブロモ トリスピロリジノホス ホユウムへキサフルォロホスファート （PyB r OP)、テトラメチルフルォロホ ルマミジニゥムへキサフルォロホスフアート （TFFH)、 ヨウィ匕 2—クロロー 1—メチルピリジニゥム、 2， 2—ジピリジル ジスルフイ ド一トリフエニルホ スフイン、 ァゾジカルボン酸ジェチルートリフエニルホスフィンなどが挙げられ る。 これらの脱水縮合剤は、 式 （A— a) 中の Zaがー N (A6) (A63) である 化合物に対して、 通常 1倍モル以上使用することが好ましく、 特に好ましくは、 1. ：!〜 10倍モノレである。
これらのァシル化反応は、 1ーヒ ドロキシベンゾトリアゾール （HOB t)、 1 ―ヒ ドロキシ一 7—ァザべンゾトリアゾール（HOA t )、 N—ヒ ドロキシコハク 酸ィミ ド （HOS u)、 4—ニト口フエノール （HONp)、 ペンタフルオロフェ ノール （HOP f p ) などの添加剤の存在下行うことも好ましい例として挙げら れる。 添加剤の使用量としては、 式 （A— a) 中の Zaが一 N (A6) (A63) で ある化合物に対して、通常、 0. 01〜10倍モル以上使用することが好ましく、 特に好ましくは 0. 1〜 5倍モルである。
また、 これらのァシル化反応は、 トリェチルァミン、 N, N—ジイソプロピル ェチルァミン、 ピリジン、 4―ジメチルァミノピリジン、 1 , 8—ジァザビシク 口 [5. 4. 0] ゥンデク _ 7—ェンなどの有機第三級ァミン、 炭酸カリウム、 炭酸ナトリゥム、 炭酸セシウム、 炭酸水素ナトリゥム、 水酸化力リゥム、 水酸化 ナトリゥムなどの無機塩基の存在下行うことも好ましい例として挙げられる。 塩 基の使用量としては、 式 （A— a) 中の Zaが— N (A6) (A63) である化合物 に対して、 通常、 0. 01〜10倍モル以上使用することが好ましく、 特に好ま しくは 0. ：!〜 5倍モルである。
反応溶媒としては、 水、 t e r t—ブタノールなどのアルコール'溶媒、 N, N ージメチルホルムアミ ド、 N, N—ジメチルァセトアミ ド、 1一メチルピロリ ド ン、 テトラヒ ドロフラン、 1， 4一ジォキサン、 1， 2—ジメ トキシェタン、 ジ クロロメタン、 クロロホノレム、 ベンゼン、 トノレェン、 ジメチルス/レホキシド、 ス ルホランゃァセトニトリルなどの不活性溶媒を単独で用いるか或いは、 これらの 混合溶媒が挙げられる。
また、 反応温度は、 一 10°C以上が例示され、 好ましくは 10〜40°Cが挙げら れる。反応時間は通常、 0. 5時間以上、好ましくは 2〜10時間が挙げられる。 また、 A62力 S、末端が N (A7) (-X3-A71)で置換されたアルキル基で、 A7と A71とは、 一緒になつてアルキル基、 又はアルキル基にて置換されたァ ルキレン基となって環を形成する式 （A— a) の化合物を製造する場合は、 前述 の工程 1— 6と同様にして、 上述で得た 「A7が、 水素原子である式 （A— a) の化合物」 を原料とし、 これに、 （PG3) O-X 3 -A 72 [式中、 PG3、 一 X3—は、 前記と同義であり、 A72は、 末端が脱離基で置換されたアルキル基 (該アルキル基は、別のアルキル基で置換されていてもよい） を示す。]で表され る化合物を反応させた後、 PG 3を前述の公知の方法により脱保護し、 上述のァ シル化反応と同様の脱水縮合剤を用いて環化することにより製造できる （工程 1 一 6— 2)。 なお、 脱離基は前述にて述べた通りである。
前述の式 （A— a) の化合物は、 式 （A— a— 1) ：
Figure imgf000136_0001
[式中、 Y、 A1, A11, A2、 A21、 及び Zaは、 前記と同義であり、 X1— X2 は、 一 CH (R2) -CH (R3) ―、 あるいは一 CH (R2) — CH (R3) _C H (R4) 一を示す] で表される化合物、 及び式 （A— a _2) ：
Figure imgf000137_0001
[式中、 Y、 Α\ Αχ\ Α2、 Α21、 及び Zaは、 前記と同義であり、 X1 = X2 は、 _C (R2) =C (R3) 一、 あるいは _C (R2) =C (R3) -CH (R4) 一を示す] で表される化合物とに分類することができる。 下記に説明する通り、 式 （A— a— 2) の化合物は、 式 （A—a— l) の化合物から製造され、 式 （A 一 a— 1) の化合物は、 下記の式 （C) の化合物から製造し得る。
すなわち、 上記式 （A_a— 1) の化合物は、 下記の式 （C) ：
Figure imgf000137_0002
[式中、 Y、 A A11, A2、 A21、 Za、 及び X1— X2は、 前記と同義である] で表される化合物を環化することにより、 製造することができる （工程 1— 7)。 環化の方法としては、 リン試薬とァゾ化合物存在下にて行う方法、 あるいは塩 基存在下、 塩化アルキルスルホニル、 塩化ァリールスルホニル、 アルキルスルホ ン酸無水物、 又はァリールスルホン酸無水物と反応させる方法が挙げられ、 好ま しくは例えば、 不活性溶媒中、 リン試薬、 及びァゾ化合物存在下にて、 実施する 方法が挙げられる （例として、 T s u n o d aら Ch em i s t r y L e t t e r s, 539 (1 994) 又は、 M i t s un o b u, Ο·, S yn t h e s i s, 1 (1 981) を参考のこと）。 不活性溶媒としては、 例えばテトラヒ ドロフ ラン、 トルエン、 ジクロロメタンが挙げられ、 好ましくはテトラヒドロフランが 挙げられる。 リン試薬としては、 例えばトリフエニルホスフィン、 トリ （n—ブ チル） ホスフィンが挙げられる。 ァゾ化合物としては、 例えばァゾジ力ルポン酸 ジェチル、ァゾジカルボン酸ジ（ i s o—プロピル）又は 1 , 1 '—ァゾビス（N, N—ジメチルホルムアミ ド）が挙げられる。 リン試薬、及ぴァゾ化合物は、式（C) の化合物に対して、 それぞれ同一、 又は異なっていてもよく、 1倍モル以上、 好 ましくは 2〜4倍モル使用することが好ましい。 反応温度は一 1 0°C以上、 好ま しくは 0〜6 0°C程度が挙げられる。 この工程は、 Zaがー O (PG1) -N (A 6) (PG2)、 又は _N (A6) (A62) である化合物で行うことが好ましい。
さらに、 式 （A— a— 2) の化合物は、 式 （A— a _ l) の化合物を不活性溶 媒中、脱水素化することにより製造することができる （工程 1— 8)。 触媒として は、 例えば 5%パラジウム一炭素、 1 0%パラジウム一炭素、 又はパラジウムブ ラックなどのパラジウム触媒や硫黄が好ましい。 不活性溶媒の例としては、 キシ レン、 メシチレン'、 トルエンなどが挙げられ、 好ましくはキシレンである。 反応 温度は 6 0。C以上、 好ましくは 1 20〜 1 50°Cである。
前述の式 （C) の化合物は、 下記の式 （D) ：
Figure imgf000138_0001
[式中、 Y、 A\ A11, A2、 A21、 及び Z aは、 前記と同義であり、 Xは、 ― C (R2) =CH (R3)、 又は一 CH (R2) -C (R3) =CH (R4) を示す] で表される化合物を水付加させることにより製造することができる（工程 1一 9 )。 例えば、 式 （D) の化合物をホウ素試薬により、 ヒ ドロホウ素化し、 その後酸 化 Z加水分解する方法より得ることができる。 ヒ ドロホウ素化に関し、 ホウ素試 薬としては、 ジシクロへキシルボラン、 ジシァミルボラン、 テキシルボラン、 力 テコールボラン、 9一ボラビシクロ [3. 3. 1] ノナン （9— BBN) ダイマ 一、 又は 9一 B BNモノマーなどが例示されるが、 9一 BBNダイマー、 又は 9 一 BBNモノマーが好ましく、 通常 1倍モル以上、 好ましくは 2〜 5倍モル使用 することが好ましい。 溶媒は、 テトラヒ ドロフラン、 1， 4一ジォキサンなどの エーテル系溶媒などが例示されるが、 テトラヒ ドロフランが好ましい。 反応温度 は 0 °C〜使用溶媒の沸点温度、 好ましくは、 10〜 60 °Cである。 反応時間は 2 時間以上、 好ましくは 10〜20時間である。 次の酸化ノ加水分解に関し、 酸化 剤として、 30%過酸化水素水、 ペルォキソホウ酸ナトリウム、 N—メチルモル ホリン N—ォキシド、 又はトリェチルァミン N—ォキシドなどが例示ざれる が、 好ましくは 30%過酸化水素水、 ペルォキソホウ酸ナトリウムであり、 1倍 モル以上、好ましくは 2〜 20倍モル使用することが例示される。反応時間は 0. 25〜10時間、 好ましくは 0. 5〜4時間が挙げられる。 その後、 アルカリ下 にて加水分解に付すが、 アル力リとしては水酸化ナトリゥム水溶液、 又は水酸化 カリウム水溶液などが例示される。 通常 2〜 100倍モル、 好ましくは 3〜 20 倍モル使用することが挙げられ、 反応時間は 2時間以上、 好ましくは 2〜4時間 が挙げられる。 この工程は、 Zaがー O (PC1) — N (A6) (PG2)、 又は一 N (A6) (A62) で示される化合物で行うことが好ましい。
式 （D) で表される化合物は、 下記の式 （E) ：
Figure imgf000139_0001
[式中、 Y、 A\ A11, A2、 A21、 及び Zaは、 前記と同義である] で表され る化合物と下記の式 （F) ： X—— SnBu3 (F)
[式中、 Xは、 前記と同義であり、 Buは n—ブチルを示す] で表される錫化合 物とを反応させることにより製造することができる （工程 1一 10)。 式 （F) で 示される錫化合物は、 市販、 又は文献公知のものが挙げられる （例えば、 S e y f e r t hら Ch em. I n d., 402 (1 959)、 J. Am e r . C h e m. S o c., 36 1 (1 962)、又は J . Am e r . Ch em. S o c.， 515 (1 957) を参考のこと）。 この錫化合物の使用量としては、 式 （E) の化合物に対 して、 1倍モル以上、 好ましくは 1〜3倍モルが例示される。 この工程は、 Za が一 O (PG1) -N (A6) (PG2)、 又は— N (A6) (A62) で示される化 合物で行うことが好ましい。
式 （E) の化合物と式 （F) の化合物のカップリング反応による式 （D) の化 合物の製造に関しては、 例えば好ましい例として、 以下の 2つの反応条件が挙げ ら; ftる。
1つ目の反応条件としては、触媒としてテトラキス （トリフエニルホスフィン） パラジウム （0)、 重合防止剤として 2， 6—ジ （t e r t—ブチル） 一4—クレ ゾール（BHT)存在下、 トルエンやエーテル系溶媒中で行う方法である。式（E) の化合物に対し、 テトラキス （トリフエニルホスフィン） パラジウム （0) の使 用量としては、 0. 001倍モル以上、 好ましくは 0. 0 1〜0. 2倍モルが例 示され、 BHTの使用量としては、 0. 001倍モル以上、 好ましくは 0. 00 5〜0. 01倍モルが例示される。 溶媒としては、 トノレェン、 又は 1, 4—ジォ キサンが好ましく、 反応温度としては、 10°C以上、 好ましくは 80〜 120°C が例示される。 この工程は、 Zaがー O (PG1;^ — N (A6) (PG2)、 又は一 N (A6) (A62) である化合物で行うことが好ましい。
2つ目の反応条件としては、 テトラキス （トリフエニルホスフィン） パラジゥ ム （0)、 酢酸パラジウム （I 1)、 又はトリス （ジベンジリデンアセ トン） ジパ ラジウム （0) などのパラジウム化合物、 さらにトリフエニルホスフィン、 又は トリ （ t e r t—ブチル） ホスフィンなどのリン化合物、 及び添加剤としてフッ 化セシウム存在下、 エーテル系溶媒中に行う方法である。 パラジウム化合物とし ては、 トリス （ジベンジリデンアセトン） ジパラジウム （0) が好ましく、 リン 化合物としては、 トリ （ t e r t—プチル） ホスフィンが好ましい。 溶媒は 1 , 4一ジォキサンが好ましい。 式 （E) の化合物に対し、 パラジウム化合物は 0. 001倍モル以上、 好ましくは 0. 01〜0. 2倍モルが例示され、 リン化合物 は使用するパラジウム化合物の 4倍量程度が好ましレ、。 フッ化セシウムは式（F) の錫化合物に対し、 1〜 3倍モル程度使用することが好ましい。 反応温度として は、 10°C以上、 好ましくは 60〜100°Cが例示される。 この工程は、 Zaが -0 (PG1) -N (A6) (PG2)、 又は _N (A6) (A62) である化合物で 行うことが好ましい。 これらの反応に関しては、 G r e g o r y, C， F uら A n g e w. C h e m. I n t. E d., 241 1 (1 999) を参照することがで きる。
式 （E) の化合物は、 5—ァミノ— 4—ブロモイソキノリン （参考例 1) と巿 販、 又は調製可能な下記の式 （G) ：
Figure imgf000141_0001
[式中、 破線の結合は、 単結合、 あるいは 2重結合を示し；
破線の結合が単結合のとき、 Yaは、 一 C (A3) =0、 一 C (A4) (A41) -C
(A3) =0、 又は一 C (A5) (A51) — C (A4) (A41) -C (A3) =0を 示し、
A11, A2 A41、 及び A51は、 前記と同義であり ；
A1, A2、 Z A3、 A4、 及び A5は前記と同義であるが、 ただし A6と A3、 A6と A4、 A6と A A6と A2、 A2と A3、 A2と A4、 A6と A5、 A3と A 及び A 5と A 1の各組み合わせにおいてその組み合わせが存在しない場合にはそ の組み合わせは除く ；
破線の結合が 2重結合のとき、 Yaは、 酸素原子であり、 A11は、 水素原子であ り、 A21、 A41、 及び A51は、 前記と同義であり ；
A1, A2、 Z A3、 A4、 及び A5は前記と同義であるが、 ただし A6と A3、 A6と A4、 A6と A A6と A2、 A2と A3、 A2と A4、 A6と A5、 A3と A 及び A 5と A 1の各組み合わせにおいてその組み合わせが存在しない場合にはそ の組み合わせは除く]で表されるカルボニル化合物から製造することができる（ェ 程 1一 1 1)。
この工程は、 公知の 5 _アミノー 4一ブロモイソキノリンと式 （G) の化合物 とのシッフ塩基形成工程及ぴ還元工程を包含する。 この工程は、 Zaがー O (P G1) — N (A6) (PG2)、 又は一 N (A6) (A62) である化合物で行うこと が好ましい。
まず、 シ'ッフ塩基形成工程は 2つの反応条件が好ましい例として挙げられる。 1つ目の条件として、 ベンゼン、 トルエン、 ジクロロメタン、 1, 4—ジォキ サン、 テトラヒ ドロフラン、 アルコールなどの溶媒中、 酸存在下にてシッフ塩基 を形成する方法である。 酸としては、 塩酸、 メタンスルホン酸、 p— トルエンス ルホン酸、 又はカンファースルホン酸が例示され、 好ましくは p—トルエンスル ホン酸（1水和物）である。 5—ァミノ一 4—ブロモイソキノリンに対し、式（G) の化合物は 1倍モル以上、 好ましくは 1〜2倍モル使用することが例示され、 p — トルエンスルホン酸は 0. 0001倍モル以上、 好ましくは 0. 01〜0. 2 倍モル使用することが例示される。 反応温度は 0°C以上、 好ましくは 20〜1 2 0°Cが例示される。 反応時間は 0. 1時間以上、 好ましくは 0. 3〜1 2時間が 例示される。
2つ目の条件として、 無溶媒又はテトラヒ ドロフラン、 1, 4—ジォキサン、 トルエン、 ジクロロメタンなどの不活性溶媒中、 チタン （I V) イソプロポキシ ド、 又は四塩化チタン存在下において、 シッフ塩基を形成する方法である。 無溶 媒、あるいはテトラヒ ドロフラン若しくはジクロロメタン中行うことが好ましく、 チタン （I V) イソプロボキシド存在下が好ましい。 5—アミノー 4—ブロモイ ソキノリンに対し、 式 （G) の化合物は 1倍モル以上、 好ましくは 1〜2倍モル 使用することが例示され、 チタン （I V) イソプロボキシドは 1倍モル以上、 好 ましくは 2〜 3倍モル使用することが例示される。 反応温度は一 2 0 °C〜溶媒の 還流温度、 好ましくは 1 0〜 6 0 °Cが例示される。 反応時間は 1 0〜 7 2時間、 好ましくは 2 0〜 6 0時間が例示される。
還元工程は、 上記シッフ塩基を単離することなく、 溶媒中、 還元剤を作用させ ることにより行うことができる。 溶媒としては、 シッフ塩基形成反応に使用した 溶媒に加え、 メタノール、 エタノール、 イソプロパノールなどのアルコール類が 挙げられ、 好ましくはメタノール、 又はエタノールが挙げられる。 還元剤として は、 水素化ホウ素ナトリウム、 水素化ホウ素カリウム、 水素化ホウ素リチウム、 水素化ホウ素亜鉛、 水素化シァノホウ素ナトリウム、 水素化トリ酢酸ホウ素ナト リウム、 ボランーテトラヒ ドロフラン錯体、 ボラン一ピリジン錯体、 ボラン一ト リエチルアミン錯体、 ボラン一ジメチルスルフイ ド錯体、 水素化トリェチルホウ 素リチウムなどの水素化金属還元剤が挙げられ、 好ましくは水素化ホウ素ナトリ ゥムが挙げられる。 5—アミノー 4一ブロモイソキノリンに対し、 水素化ホウ素 ナトリウムは 0 . 5倍モル以上、 好ましくは 1〜2 0倍モル使用することが例示 される。 反応温度は 0 °C以上、 好ましくは 1 0〜8 0 °Cが例示される。 反応時間 としては 0 . 1時間以上、 好ましくは 0 . 5〜 1 2時間が例示される。
また、 式 （D) の化合物は別法として、 下記の式 （H) ：
Figure imgf000143_0001
[式中、 Xは前記と同義である] で表される化合物を 5—アミノー 4—プロモイ ソキノリンの代わりに出発物質に用い、 工程 1— 1 1と同様の条件に付すことに より製造することができる （工程 1— 1 2 )。 さらに、 式 （H) の化合物は、 5 _ アミノー 4—プロモイソキノリンを式（E)の化合物の代わりに出発物質に用レ、、 工程 1— 10と同様の条件に付すことにより製造することができる （工程 1一 1 3)。
(製法 2 )
一般式 （1) における、 A21及び R1がともに水素原子である場合に相当する 下記の式 （ 1一 a ) ：
Figure imgf000144_0001
[式中、 A11 及び X X 2は前記と同義であり ；
Y、 A1, A2、 及び Zは前記と同義であるが、 ただし A6と A3、 A6と A4、 A6 と A A6と A2、 A2と A3、 A2と A4、 A6と A5、 A3と A1 及び A5と A1 の各組み合わせにおいてその組み合わせが存在しなレ、場合にはその組み合わせは 除く] で表される化合物は、 下記の式 （J) ：
Figure imgf000144_0002
[式中、 A1 、 及び X^'-X2は前記と同義であり ；
Y、 Α\ 及び Α2は前記と同義であるが、 ただし A6と A3、 A6と A4、 A6と A A6と A2、 A2と A3、 A2と A4、 A6と A5、 A3と A 及び A5と A1の各 組み合わせにおいてその組み合わせが存在しない場合にはその組み合わせは除 く] で表される化合物から製造することができる （工程 2— 1)。
まず、 Zが水酸基である式 （1一 a) の化合物を製造する場合、 溶媒中、 還元 剤を作用させる方法が挙げられる。 還元剤としては、 水素化ホウ素ナトリウム、 水素化ホゥ素亜鉛、 ボラン一テトラヒドロフラン錯体、 ポラン一ピリジン錯体、 ボラン一トリェチルァミン錯体、 ボラン一ジメチルスルフィ ド錯体、 トリェチル ホウ素化リチウムなどの水素化金属還元剤が例示され、 好ましくは水素化ホゥ素 ナトリゥムが挙げられる。式（ J)の化合物に対し、水素化ホウ素ナトリゥムは、 0. 5倍モル以上、 好ましくは 1〜20倍モル使用することが例示される。 溶媒 としては、 メタノール、 エタノール、 イソプロパノールなどのアルコール類、 テ トラヒ ドロフラン、 1， 2—ジメ トキシェタン、 1， 4—ジォキサンなどのエー テル類、 ジクロロメタン、 あるいは N， N—ジメチルホルムアミ ドが例示され、 好ましくはメタノール、若しくはエタノールが例示される。反応温度は 0°C以上、 好ましくは 10°C〜溶媒の還流温度が挙げられる。 反応時間は 0. 1時間以上、 好ましくは 0. 5〜 12時間が挙げられる。
また、 Zがー N (A6) (A61) である式 （1— a) の化合物を製造する場合、 一般式 NH (A6) (A61) [式中、 A6、 及び A61は前記と同義である] で表さ れる化合物を存在下に工程 2— 1と同様の条件に付すことにより製造することが できる （工程 2_2)。 上記 NH (A6) (A61) の化合物は、 式 （J) の化合物 に対し、 1倍モル以上、 好ましくは 1〜10倍モル使用することが例示される。 式 （J) の化合物は、 下記の式 （K)：
Figure imgf000145_0001
[式中、 nは 2か 3を示し； A11, 及び X^-'X2は前記と同義であり ；
Y、 Α\ 及び Α2は前記と同義であるが、 ただし A6と A3、 A6と A4、 A6と A \ A6と A2、 A2と A3、 A2と A4、 A6と A5、 A3と A 及び A5と A1の各 組み合わせにおいてその組み合わせが存在しない場合にはその組み合わせは除 く] で表される化合物から製造することができる （工程 2— 3)。 この工程は、 溶 媒中、酸触媒下で反応する方法である。溶媒としては、 メタノール、ェタノール、 t e r t—ブタノーノレ、 エチレングリコールなどのアルコール類、 テトラヒ ドロ フラン、 1, 2—ジメ トキシェタン、 1， 4一ジォキサンなどのエーテル類、 二 トロメタン'、 ジメチルスルホキシド、 N, N—ジメチルホルムアミ ド、 N, N— ジメチルァセトアミ ド、 1—メチルピロリ ドン'、 スルホラン、 酢酸、 水が挙げら れ、 好ましくはメタノール、 ェタノール、 t e r t—ブタノール、 テトラヒ ドロ フラン、 あるいは 1， 4一ジォキサンが挙げられる。 酸としては、 塩酸、 硫酸、 硝酸などの鉱酸、 メタンスルホン酸、 p—トルエンスルホン酸、 トリフルォロメ タンスルホン酸、 トリフルォロ酢酸、過塩素酸などが挙げられ、好ましくは塩酸、 あるいは過塩素酸が挙げられる。反応温度は 0°C以上、好ましくは 10〜120°C が例示される。 反応時間は 0. 1時間以上、 好ましくは 0. 5〜 12時間が例示 さ; ^る。
式（K)の化合物は、以下の 2つに分類できる。すなわち、 下記の式（Κ—a) ：.
Figure imgf000146_0001
[式中、 n、 A11, 及び Xi— X2は前記と同義であり ；
Y、 Α 及び Α2は前記と同義であるが、 ただし A6と A3、 A6と A4、 A6と A A6と A2、 A2と A3、 A2と A4、 A6と A5、 A3と A 及び A5と A1の各 組み合わせにおいてその組み合わせが存在しない場合にはその組み合わせは除 く] で表される化合物と下記の式 （K一 b) ：
Figure imgf000147_0001
[式中、 n、 A11,
Figure imgf000147_0002
は前記と同義であり ；
Y、 Α 及び Α2は前記と同義であるが、 ただし A6と A3、 A6と A4、 A6と A A6と A2、 A2と A3、 A2と A4、 A6と A5、 A3と A 、 及び A5と A1の各 組み合わせにおいてその組み合わせが存在しなレ、場合にはその組み合わせは除 く] で表される化合物である。 下記に説明する通り、 式 （K一 b) の化合物は、 式 （K一 a) の化合物から製造され、 式 （K一 a) の化合物は、 下記の式 （L) から製造し得る。
すなわち、 式 （K一 a) の化合物は、 下記の式 （L) ：
Figure imgf000147_0003
[式中、 n、 A11, 及び Xi— X2は前記と同義であり ；
Y、 Α 及び Α2は前記と同義であるが、 ただし A6と A3、 A6と A4、 A6と A A6と A2、 A2と A3、 A2と A4、 A6と A5、 A3と A1, 及び A5と A1の各 組み合わせにおいてその組み合わせが存在しなレ、場合にはその組み合わせは除 く] で表される化合物を式 （C) の化合物の代わりに用い、 工程 1—7と同様の 方法にて環化することにより製造することができる （工程 2— 4)。
また、 式 （K一 b) の化合物は、 式 （K—a) の化合物を式 （A— a— 1) の 化合物の代わりに用い、 工程 1一 8と同様の方法にて脱水素化することにより製 造することができる （工程 2— 5)。
前述の式 （L) の化合物は、 下記の式 （M) ：
Figure imgf000148_0001
[式中、 n、 A11, 及び Xは前記と同義であり ；
Y、 Α 及び Α2は前記と同義であるが、 ただし A6と A3、 A6と A4、 A6と A \ A6と A2、 A2と A3、 A2と A4、 A6と A5、 A3と A 及び A5と A1の各 組み合わせにおいてその組み合わせが存在しなレ、場合にはその組み合わせは除 く] で表される化合物を式 （D) の化合物の代わりに用い、 工程 1一 9と同様の 方法にて水付加することにより製造することができる （工程 2— 6 )。
式 （M) の化合物は、 下記の式 （N) ：
Figure imgf000148_0002
[式中、 n、 及び A11は前記と同義であり ；
Y、 Α1, 及び A2は前記と同義であるが、 ただし A6と A3、 A6と A4、 A6と A A6と A2、 A2と A3、 A2と A4、 A6と A5、 A3と A1, 及び A5と A1の各 組み合わせにおいてその組み合わせが存在しない場合にはその組み合わせは除 く] で表される化合物と前述の式 （F) の化合物を式 （E) の化合物の代わりに 用い、 工程 1— 10と同様の方法にて置換反応することにより製造することがで きる （工程 2— 7)。
式 （N) の化合物は、 前述の 5—アミノー 4—ブロモイソキノリンと下記の式 (P) ：
Figure imgf000149_0001
[式中、 n、 及び A11は前記と同義であり ；
Y Α\ 及び Α2は、 前記と同義であるが、 ただし A6と A3、 A6と A4、 A6 と A1, A6と A2、 A2と A3、 A2と A4、 A6と A5、 A3と A 及び A5と A1 の各組み合わせにおいてその組み合わせが存在しなレ、場合にはその組み合わせは 除く] で表される化合物を式 （G) の化合物の代わりに用い、 工程 1一 1 1と同 様の方法にて還元的ァミノ化することにより製造することができる（工程 2— 8 )。 また、 前述の式 （M) の化合物は、 前述の式 （H) の化合物と式 （P) の化合物 を工程 1— 1 1と同様の方法にて還元的ァミノ化することによつても製造できる。
(製法 3)
一般式 （1) における R1が水素原子であり、 かつ X^'-X2が— CH (R2) ― CH„—である場合に相当する下記の式 （1— b) ：
Figure imgf000149_0002
[式中、 R2、 A11, 及び A21は、 前記と同義であり ； Y、 A\ A 及び Zは前記と同義であるが、 ただし A6と A3、 A6と A4、 A6 と A1, A6と A2、 A2と A3、 A2と A4、 A6と A5、 A3と A1, 及び A5と A1 の各組み合わせにおいてその組み合わせが存在しない場合にはその組み合わせは 除く] で表される化合物は、 下記の式 （A—' d)：
Figure imgf000150_0001
[式中、 R2、 A11, 及び A21は、 前記と同義であり ；
Y、 Α Α2、 及び Z aは前記と同義であるが、 ただし A6と A3、 A6と A4、 A 6と A1, A6と A2、 A2と A3、 A2と A4、 A6と A5、 A3と A 及び A5と A1 の各組み合わせにおいてその組み合わせが存在しない場合にはその組み合わせは 除く] で表される化合物を工程 1一 1の脱保護反応を行うことにより製造するこ とができる （工程 3— 1)。
なお、 一般式 （1一 b) の Zと Zaが同じ基を表す場合、 式 （A_d) の化合物 は、 式 （l_b) の化合物の一部であり、 上記の工程 3— 1は不要である。
また、 前記の式（A—d) の化合物において、 式（A_d) 中の Zaがー N (A6) (A62)である化合物の場合、前述の工程 1一 5、工程 1一 6、工程 1一 6— 1、 又は工程 1一 6— 2のいずれかを組合せ用い、 式 （1— b) の化合物を製造する ことも可能である。
式 （A—d) の化合物は、 下記の式 （D— a) ：
Figure imgf000151_0001
[式中、 R2、 A11, 及び A21は、 前記と同義であり ；
Y、 A1, A2、 及び Zaは前記と同義であるが、 ただし A6と A3、 A6と A4、 A 6と A1, A6と A2、 A2と A3、 A2と A4、 A6と A5、 A3と A 及び A5と A1 の各組み合わせにおいてその組み合わせが存在しない場合にはその組み合わせは 除く] で表される化合物を環化することにより、 製造することができる （工程 3 — 2)。 例えば、 不活性溶媒中、 塩基を作用させる方法を挙げることができる。 不 活性溶媒の例としては、 テトラヒ ドロフラン、 1， 2—ジメ トキシェタン、 1, 4一ジォキサンなどのエーテル系溶媒類、 ベンゼン、 トルエン、 ジメチルス.ルホ キシド、 N, N—ジメチルホルムアミ ド、 1一メチルピロリ ドン、 スルホランが 例示され、 好ましくはテトラヒ ドロフラン、 又は 1， 4 _ジォキサンが挙げられ る。 塩基としては、 ナトリウム、 カリウムなどのアルカリ金属、 水素化ナトリウ ム、 水素化カリウムなどのアルカリ金属水素化物、 ナトリウムメ トキシド、 カリ ゥムメ トキシド、 ナトリゥムエトキシド、 ナトリゥムィソプロポキシド、 ナトリ ゥム t e r tーブトキシド、 カリウム t e r t _ブトキシドなどのアル力リ金属 アルコキシド、 メチルリチウム、 n—ブチルリチウム、 フエニルリチウム、 t e r t—ブチルリチウム、 リチウムジイソプロピルアミ ド、 ナトリウムビス （トリ メチルシリル） アミ ド、 カリウムビス （トリメチルシリル） アミ ド、 リチウム 2 , 2, 6, 6—テトラメチルピぺリジドなどの有機金属塩基が例示されるが、 好ま しくはカリゥム、 水素化カリゥム、 ' カリウム t e r t—ブトキシド、 又はカリゥ ムビス （トリメチルシリル） アミ ドが挙げられ、 特に好ましくは、 カリウム t e r tーブトキシドが挙げられる。 塩基の使用量は、 式 （D— a) の化合物に対し、 0. 01倍モル以上、 好まし くは 0. 1〜5倍モル使用することが例示される。 反応温度は 0°C以上、 好まし くは 10〜120°Cが挙げられる。 反応時間は 0. 001時間以上、 好ましくは 0. 01〜5時間が挙げられる。
式 （D— a) の化合物は、 前述の式 （E) の化合物と下記の式 （F— a) ： R2
I (F-a)
H2c=c— SnBu3
[式中、 R2、 及び B uは前記と同義である] で表される錫化合物を前述の工程 1一 10と同様の条件に付し、 製造することが例示される （工程 3— 3)。
また、 別法として式 （D— a) の化合物は、 下記の式 （H— a) ：
Figure imgf000152_0001
[式中、 R2は前記と同義である] で表される化合物と前述の式 （G) の化合物 を前述の工程 1— 1 1と同様の条件に付し、 製造することが例示される （工程 3 一 4)。
式 （H_a) の化合物は、 前述の 5—アミノー 4_ブロモイソキノリンと前述 の式 （F— a) の化合物を工程 1— 10と同様の条件に付し、 製造することが例 示される （工程 3— 5)。
さらにまた、 前述の式 （A— d) の化合物は、 以下の方法によっても製造する ことができる。 すなわち、 下記の式 （Q) CH ,NH
R'
[式中、 R2は前記と同義である] で表される化合物と下記の式 （S) ：
Figure imgf000153_0001
[式中、 A 、 A21、 及び Wは、 前記と同義であり ；
Y、 A1, A2、 及び Z aは前記と同義であるが、 ただし A6と A3、 A6と A4、 A 6と A A6と A2、 A2と A3、 A2と A4、 A6と A5、 A3と A 及び A5と A1 の各組み合わせにおいてその組み合わせが存在しなレ、場合にはその組み合わせは 除く ]で表される化合物を反応させ、製造することができる（工程 3— 6 )。なお、 この工程は、 Zaが一 O (PG1) — N (A6) (PG2)、 又は一 N (A6) (A62) である化合物で行うことが好ましい。 例えば、 不活性溶媒中、 塩基存在下にて反 応することが好ましく、 不活性溶媒としては、 水、 メタノールやエタノールなど のアルコール系溶媒、 テトラヒ ドロフラン、 1, 2—ジメ トキシェタン、 1, 4 —ジォキサンなどのエーテル系溶媒、 ベンゼン、 トルエン、 ジメチルスルホキシ ド、 N, N—ジメチルホルムアミ ド、 1—メチルピロリ ドン、 スルホランなどが 例示され、 好ましくはテトラヒ ドロフラン、 N， N—ジメチルホルムアミ ド、 又 は 1, 4—ジォキサンが例示される。 塩基としては、 ナトリウム、 カリウムなど のアルカリ金属、 水素化ナトリウム、 水素化カリウムなどのアルカリ金属水素化 物、 水酸化力リゥム、 水酸化ナトリゥムなどの水酸化アルカリ金属塩が例示され るが、 好ましくは水素化ナトリウム、 水素化カリウムが挙げられる。 塩基の使用 量は、 式 （Q) の化合物に対し、 1倍モル以上、 好ましくは 1. 5〜10倍モル が例示される。 反応温度は 0°C以上、 好ましくは 10〜80°Cが例示される。 反 応時間は 1時間以上、 好ましくは 10〜40時間が例示される。
また、 式 （Q) の化合物は、 式 （H— a) の化合物を式 （D— a) の化合物の 代わりに用い、 前述の工程 3— 2と同様の条件に付し、 製造することもできる。
(工程 3 - 7)。
(製法 4 )
一般式 （1) における R1が水素原子であり、 かつ X -'X2がー CH2— CH2 —である場合に相当する下記の式 （1一 c) ：
Figure imgf000154_0001
[式中、 A11及び A21は前記と同義であり ；
Y、 Α Α2、 及び Ζは前記と同義であるが、 ただし Α6と Α3、 Α6と A4、 A6 と A A6と A2、 A2と A3、 A2と A4、 A6と A5、 A3と A1, 及び A5と A1 の各組み合わせにおいてその組み合わせが存在しなレ、場合にはその組み合わせは 除く] で表される化合物は、 下記の式 （A— e) ：
Figure imgf000154_0002
[式中、 A11及ぴ A21は前記と同義であり ；
Y、 Α Α2、 及ぴ Z aは前記と同義であるが、 ただし A6と A3、 A6と A4、 A 6と A1, A6と A2、 A2と A3、 A2と A4、 A6と A5、 A3と A1, 及び A5と A1 の各組み合わせにおいてその組み合わせが存在しなレ、場合にはその組み合わせは 除く〕 で表される化合物を工程 1一 1の脱保護反応を行うことにより製造するこ とができる （工程 4一 1)。
なお、 一般式 （1— c) の Zと Z aが同じ基を表す場合、 式 （A— e) の化合物 は、 式 （l _ c) の化合物の一部であり、 上記の工程 4一 1は不要である。
また、 前記の式 （A— e) の化合物において、 式 （A— e) 中の Zaが一 N (A6)
(A62)である化合物の場合、前述の工程 1一 5、工程 1一 6、工程 1— 6— 1、 又は工程 1一 6— 2のいずれかを組合せ用い、 式 （l _c) の化合物を製造する ことも可能である。
式 （A—e) の化合物は、 下記の式 （T) ：
Figure imgf000155_0001
[式中、 A11及び A21は前記と同義であり ；
Y、 Α Α2、 及び Z aは前記と同義であるが、 ただし A6と A3、 A6と A4、 A 6と A1 A6と A2、 A2と A3、 A2と A4、 A6と A5、 A3と A1, 及び A5と A1 の各組み合わせにおいてその組み合わせが存在しない場合にはその組み合わせは 除く] で表される化合物を式 （C) の化合物の代わりに用い、 工程 1一 7の環化 を行うことによって製造することができる （工程 4— 2)。 なお、 この工程は、 Z aがー O (PG1) — N (A6) (PG2)、 又は一 N (A6) (A62) である化合物 で行うことが好ましい。
式 （T) の化合物は、 下記の式 （U) ：
Figure imgf000156_0001
で表される化合物を前述の式 （G) のカルボニル化合物と工程 1— 1 1と同様の 条件に付し、還元的ァミノ化することにより製造することができる（工程 4一 3 )。 式 （U) の化合物は、 下記の式 （V) ：
Figure imgf000156_0002
で表される化合物を還元 （ニトロ基部分） することにより製造することができる (工程 4一 4 )。 アルコール溶媒中、金属触媒存在下にて水素添加する方法が挙げ られる。 溶媒としては、 メタノール、 又はエタノールが好ましく、 金属触媒とし ては、 パラジウムブラック、 5 %パラジウム一炭素、 1 0 %パラジウム一炭素、 水酸化パラジウム、 ラネーニッケル、 又は酸化白金が例示され、 酸化白金が好ま しい例として挙げられる。水素圧は常圧〜 4気圧が好ましレ、。反応温度は一 2 0 °C 以上、 好ましくは 1 0〜5 0 °Cが挙げられる。 反応時間は 2時間以上、 好ましく は 4〜 1 5時間が例示される。
式 （V) の化合物は、 下記の式' (W) ：
Figure imgf000157_0001
で表される化合物を還元 （アルデヒ ド部分） に付すことにより製造することがで きる （工程 4— 5 )。 溶媒中、 還元剤を作用させる方法が挙げられる。 溶媒として は、 メタノール、 エタノール、 イソプロパノールなどのアルコール類、 テトラヒ ドロフラン、 1 , 2—ジメ トキシェタン、 1， 4 _ジォキサンなどのエーテル類、 ジクロロメタン、 あるいは N, N—ジメチルホルムアミ ドが例示され、 好ましく はメタノール、 若しくはエタノールが挙げられる。 還元剤としては、 水素化ホウ 素ナトリウム、 水素化ホウ素亜鉛、 ボランーテトラヒ ドロフラン錯体、 ボラン一 ピリジン錯体、 ボラン一トリェチルァミン錯体、 ボランージメチルスルフィ ド錯 体、 トリェチルホウ素化リチウムなどの水素化金属還元剤が例示され、 好ましく は水素化ホウ素ナトリウムが挙げられる。 式 （W) の化合物に対し、 水素化ホウ 素ナトリウムは、 0 . 5倍モル以上、 好ましくは 1〜2 0倍モル使用することが 例示される。反応温度は 0 °C以上、好ましくは 1 0〜溶媒の還流温度が挙げられ、 反応時間は 0 . 1時間以上、 好ましくは 0 . 5〜 1 2時間が例示される。
式 （W) の化合物は、 下記の式 （X) ：
Figure imgf000157_0002
で表されるジオールを酸化的に開裂させることにより、製造することができる（ェ 程 4一 6 )。 過ヨウ素酸ナトリゥムによる酸化が好ましい。 溶媒としては、 テトラ ヒ ドロフラン、 ジメチルスルホキシド、 t e r t—ブタノール、 アセトン、 ある いは 1 , 4—ジォキサンなどの溶媒と水の混合溶媒、 好ましくはテトラヒ ドロフ ランと水の混合溶媒が挙げられる。 式 （X) の化合物に対し、 過ヨウ素酸ナトリ ゥムは 1倍モル以上、 好ましくは 1 . 3〜 5倍モル使用することが例示される。 反応温度は一 2 0 °C以上、 好ましくは一 1 0〜2 0 °Cが例示される。 反応時間は 0 . 0 1時間以上、 好ましくは 0 . 5〜1時間が例示される。
式 （X) の化合物は、 下記の式 （Y) ：
Figure imgf000158_0001
で表されるァリル体をジオール化することにより、 製造することができる （工程
4一 7 )。 溶媒中、 N—メチルモルホリン N—ォキシド （NMO) 存在下、 四酸 化オスミウム、 若しくはマイクロカプセル化四酸化オスミウム （和光純薬社製） を反応させる方法である （例えば、 Kobayashi, S. et al. , J. Org. Chem. , 6094, 1998)。溶媒としては、 ァセトン、 あるいは 2—ブタノンなどの溶媒と水の混合溶 媒が例示され、 好ましくはアセトンと水の混合溶媒が挙げられる。 式 （Υ) の化 合物に対し、 ΝΜΟは 1倍モル以上、 好ましくは 1 . 3〜 3倍モル使用すること が例示される。 四酸化オスミウム、 あるいはマイクロカプセル化四酸化ォスミゥ ムは 0 . 0 1〜0 . 2倍モル、 好ましくは 0 . 0 3〜0 . 1倍モル使用すること が例示される。 反応温度は 0 °C以上、 好ましくは 2 0〜8 0 °Cが例示される。 反 応時間は 1時間以上、 好ましくは 5〜 2 0時間が例示される。
式 （Y) の化合物は、 公知の 4—プロモー 5—ニトロイソキノリン （参考例 1 ) を、 また式 （F) の化合物としてァリルトリブチル錫を用い、 工程 1一 10 様の条件に付し、 ァリル化することにより製造することができる （工程 4一
(製法 5 )
一般式 （1) における R1が水酸基であり、 かつ X^'-X2がー CH (R2) H2—である場合に相当する下記の式 （l— b— 1) :
Figure imgf000159_0001
[式中、 R2、 A11, 及び A21は、 前記と同義であり ；
Y、 A1, A2、 及び Zは前記と同義であるが、 ただし A6と A3、 A6と A4、 A6 と A1, A6と A2、 A2と A3、 A2と A4、 A6と A5、 A3と A 及び A5と A1 の各組み合わせにおいてその組み合わせが存在しない場合にはその組み合わせは 除く] で表される化合物は下記の式 （A— c一 1) ：
Figure imgf000159_0002
[式中、 R2、 A11, 及び A21は、 前記と同義であり ；
Y、 Α\ Α2、 及ぴ Zaは前記と同義であるが、 ただし A6と A3、 A6と A4、 A 6と A1, A6と A2、 A2と A3、 A2と A4、 A6と A5、 A3と A 及び A5と A1 の各組み合わせにおいてその組み合わせが存在しなレ、場合にはその組み合わせは 除く] で表される化合物脱保護反応を行うことにより製造できる （工程 5— 1)。 この工程は前述の工程 1— 1を参考に実施することが可能である。 なお、 一般式
(1— b- 1) の Zと Zaが同じ基を表す場合、 式 （A— c— 1) の化合物は、 式 （1— b— 1) の化合物の一部であり、 上記の工程 5 _ 1は不要である。
また、 前記の式 （A— c— 1) の化合物において、 式 （A— c _ l) 中の Zaが 一 N (A6) (A62) である化合物の場合、 前述の工程 1— 5、 工程 1— 6、 工程 1一 6— 1、 又は工程 1一 6— 2のいずれかを組合せ用い、 式 （ 1— b— 1 ) の 化合物を製造することも可能である。
前記の式 （A— c一 1) の化合物は下記の式 （A— b— 1) ：
Figure imgf000160_0001
[式中、 R2、 A11, 及び A21は、 前記と同義であり ；
Y、 Α\ Α2、 及び Zaは前記と同義であるが、 ただし A6と A3、 A6と A4、 A 6と A1, A6と A2、 A2と A3、 A2と A4、 A6と A5、 A3と A 及び A5と A1 の各組み合わせにおいてその組み合わせが存在しなレ、場合にはその組み合わせは 除く] で表される化合物を水酸化することにより製造できる （工程 5— 2)。 この 工程は前述の工程 1 _ 4を参考に実施することが可能である。
一般式 （1) における R1が塩素原子であり、 かつ X .'X2が一 CH (R2) - CH2—である場合に相当する下記の式 （1一 b— 2) ：
Figure imgf000161_0001
[式中、 R2、 A11, 及び A21は、 前記と同義であり ；
Y、 Α\ Α2、 及び Ζは前記と同義であるが、 ただし Α6と Α3、 Α6と A4、 A6 と A A6と A2、 A2と A3、 A2と A4、 A6と A5、 A3と A1, 及び A5と A1 の各組み合わせにおいてその組み合わせが存在しない場合にはその組み合わせは 除く] で表される化合物
は上記の式 (A-b- 1) を脱保護することにより製造できる （工程 5— 3)。 こ の工程は前述の工程 1一 1を参考に実施することが可能である。なお、一般式（ 1 一 b— 2) の Zと Z aが同じ基を表す場合、 式 （A—b— 1) の化合物は、 式 （1 - b - 2) の化合物の一部であり、 上記の工程 5— 3は不要である。 さらに前記 の式 （A— b_l) の化合物において、 式 （A— b— 1) 中の Zaがー N (A6) (A62)である化合物の場合、前述の工程 1一 5、工程 1— 6、工程 1一 6— 1、 又は工程 1一 6— 2のいずれかを組合せ用い、 式 （1一 b— 2) の化合物を製造 することも可能である。
式 （A_b— 1) の化合物は、 下記の式 （D— a— 1) ：
Figure imgf000162_0001
[式中、 R2、 A11, 及び A21は、 前記と同義であり ；
Y、 Α Α2、 及び Ζは前記と同義であるが、 ただし Α6と Α3、 Α6と A4、 A6 と A A6と A2、 A2と A3、 A2と A4、 A6と A5、 A3と A1, 及び A5と A1 の各組み合わせにおいてその組み合わせが存在しない場合にはその組み合わせは 除く] で表される化合物を環化することにより製造できる （工程 5— 4)。 このェ 程は前述の工程 3— 2を参考に実施することができる。
式 （D— a— 1) の化合物は、 下記の式 （H— a— 1) :
Figure imgf000162_0002
[式中、 R2は、 前記と同義である] で表される化合物と前述の式 （G) の化合 物から製造することが例示される （工程 5— 5)。 この工程は前述の工程 1一 1 1 (或いは工程 3— 4 ) を参考に実施することができる。
式 （H— a— 1 ) の化合物は、 下記の式 （H— a - 2)：
Figure imgf000163_0001
[式中、 R2は、 前記と同義である] で表される化合物を還元 （ニトロ基部分） することにより製造できる （工程 5— 6)。 この還元にあたっては不活性溶媒中で 行うことが好ましい。 不活性溶媒としては、 アルコール、 エーテル、 又はエステ ルが挙げられるが、 エステルが好ましい例として挙げられ、 特に酢酸ェチルが好 ましい例として挙げられる。 還元試薬の例としては錫 （2価） 試薬で用いる方法 が挙げられる。 錫 （2価） 試薬としては塩化第一スズ又はその水和物が好ましい 例として挙げられる。 反応温度は— 20°C以上、 好ましくは 10〜50°Cが挙げ られ,る。 反応は 2時間以上、 好ましくは 4〜 1 5時間が例示される。
式 （H— a— 2) の化合物は、 下記の式 （H— a— 3) ：
Figure imgf000163_0002
[式中、 R2は、 前記と同義である] で表される化合物を塩素化することにより 製造できる （工程 5— 7)。 この工程は前述の工程 1—3を参考に実施することが できる。
式 （H— a _3) の化合物は、 下記の式 （H— a— 4) ：
Figure imgf000164_0001
[式中、 R 2は、 前記と同義である] で表される化合物を酸化することにより製 造できる （工程 5— 8 )。 この工程は前述の工程 1一 2を参考に実施することがで きる。
式（H— a _ 4 )の化合物は、公知の 4—ブロモー 5 _二トロイソキノリン（参 考例 1 )を前述の工程 1一 1 0と同様の条件に付し製造することが例示される（ェ 程 5— 9 )。 上記一般式 （1 ) で表される本発明の化合物、 又はその塩は細胞内のミオシン 制御軽鎖のリン酸化抑制による細胞運動制御作用を有しており、 医薬の有効成分 として有用である。 本発明の化合物の有する細胞運動制御作用のうち、 細胞収縮 阻害作用は血管収縮阻害活性あるいは眼圧降下活性などを測定することにより確 認することができる。 また、 細胞の形態変化の調節作用は、 例えば神経細胞の神 経突起伸長などを測定することにより確認できる。 また、 細胞遊走に対する阻害 作用 （細胞遊走阻害作用と略すことがある） は好中球遊走阻害活性あるいは気道 炎症抑制活性などを測定することにより確認することができる。 また、 細胞放出 阻害作用は好中球などからのケミカルメディエーター放出量を測定することによ り確認することができる。 また、 細胞凝集阻害作用は血小板凝集阻害活性などを 測定することにより確認することができる。 また、 アポトーシス阻害作用は、 例 えばアポトーシスの誘発刺激を細胞に対して行なった後に、 細胞の生存率やアポ トーシス特有の細胞の形態変化、 例えば核の凝集や断片化、 ブレツビングなどの 発生頻度を測定することにより確認することができる。
もっとも、 細胞内のミォシン制御軽鎖のリン酸化抑制による細胞運動制御作用 は本明細書の従来の技術の欄に記載したとおり、 多様な生物作用と関連している ことが知られているので、 上記の細胞収縮阻害作用、 細胞の形態変化調節作用、 細胞遊走阻害作用、 細胞放出阻害作用、 細胞凝集阻害作用、 及ぴアポトーシス阻 害作用を含めて最も広義に解釈する必要がある。
例えば、 上記一般式 （1 ) で表される本発明の化合物、 又はその塩は、 ミオシ ン制御軽鎖リン酸化阻害活性（本明細書の試験例 1参照）、血管収縮阻害活性（本 明細書の試験例 2参照）、 気道収縮抑制活性 （本明細書の試験例 3参照）、 眼圧降 下活性 (本明細書の試験例 4参照）、神経突起伸長活性（本明細書の試験例 5参照）、 好中球遊走阻害活性（本明細書の試験例 6参照）、気道炎症抑制活性（本明細書の 試験例 7参照）、肺の炎症抑制活性（本明細書の試験例 8参照） を有している。 ま た、 試験例により明らかにされているように、 上記一般式 （1 ) で表される化合 物、 又はその塩は、 従来のイソキノリン化合物に比較して顕著に高い血管収縮阻 害活性、 気道収縮抑制活性、 眼圧降下活性、 神経突起伸長活性、 好中球遊走阻害 活性、 気道炎症抑制活性を有している。 従って、 上記一般式 （1 ) で表される化 合物、 又はその塩は、 各種細胞の収縮に関連した疾患、 各種細胞の形態変化に関 連した疾患、 各種細胞の遊走に関連した疾患、 各種細胞の放出に関連した疾患、 各種細胞の凝集に関連した疾患、 及び 又は各種細胞のアポトーシスに関連した 疾患などに対する予防及び 又は治療のための医薬の有効成分として有用である。 いかなる特定の理論に拘泥するわけではないが、 上記一般式 （1 ) で表される 本発明の化合物、 又はその塩の作用機作は下記のように推定できる。 ミオシン制 御軽鎖のリン酸化体量の上昇が細胞骨格の運動装置であるァクトミオシン系を活 性化させ、 細胞運動を活発にすることが知られていることから、 細胞運動にはミ ォシン制御軽鎖のリン酸化反応が重要であると考えられる（Kamm, K. , et al. , Annu. Rev. Physiol. 51, pp. 299 - 313, 1989； Niggli, V. , FEBS Lett. , 445, pp. 69-72, 1999； Itoh, K.， et al. , Biochira. Biophys. Acta. , 1136, pp. 52— 56， 1992； Kitani. S. , et al. , Biochem. Biophys. Res. Commun. , 183， pp. 48-54, 1992)。 細胞内のミォシン制御軽鎖のリン酸化体量を測定したところ、 上記一般式 （ 1 ) で表される化合物、 又はその塩は細胞内のミォシン制御軽鎖リン酸化体量を減少 させることが判明した （本明細書の試験例 1参照）。
細胞内のミオシン制御軽鎖リン酸化体量は、 下記に示す反応経路 1および反応 経路 2の 2つの反応経路の活性化状態によって決まることが知られている (Fukata, Y.， et al. , Trends Pharmacol. Sci.， 22, pp. 32- 39, 2001)。
<反応経路 1 >
細胞内のカルシウム濃度の上昇 → ミオシン軽鎖リン酸化酵素の活性化 → ミオシン制御軽鎖リン酸化体量の上昇
<反応経路 2 >
低分子量 G蛋白質 Rhoの活性化 → Rhoキナーゼの活性化 → ミオシンホス ファターゼのリン酸化 （不活性化） → ミオシン制御軽鎖リン'酸化体量の上昇 上記反応経路 1及び./又は反応経路 2を阻害する化合物はミォシン制御軽鎖の リン酸化体量を減少させる活性を有すると考えられる。 上記一般式 （1 ) で表さ れる本発明の化合物、 又はその塩の作用点が上記反応経路 1又は上記反応経路 2 のいずれである力 \あるいはその両者であるかを推定するために、上記一般式（1 ) で表される本発明の化合物、 又はその塩の細胞内のカルシウム濃度の上昇および ミオシン軽鎖リン酸化酵素の活性に対する作用を検討したところ、 本発明の化合 物、 又はその塩は細胞内カルシウム濃度の上昇に影響を与えず （試験例 9参照）、 ミオシン軽鎖リン酸化酵素活性を阻害しないこと（試験例 1 0参照）が判明した。 よって本発明の化合物 （1 ) は上記反応経路 1を阻害せず、 上記反応経路 2を阻 害してミオシン制御軽鎖リン酸化体量を減少させると推定される。 したがって、 本発明の化合物は、 Rho/Rho キナーゼ経路阻害剤として使用できる。 上記一般式 ( 1 ) で表される本発明の化合物、 又はその塩が上記反応経路 2を阻害している ことは、 勿論、 Rho キナーゼ活性に対する阻害活性を測定することにより確認し てもよいし、 またミオシンホスファタ一ゼのリン酸化反応に対する阻害活性を測 定することにより行ってもよい。
Rhoキナーゼの活性の測定は、 例えば、 W001/56988に開示された方法によって 行うことができる。 より具体的には、 市販の Rhoキナーゼ （Upstate社） ととも に ATP ( γ 32Ρ- ATP) を基質 （Ribosomal S6 kinase substrate) に添加すること により酵素反応を開始し、 基質をリン酸化する。 基質をろ紙に吸着させ、 リン酸 溶液により ATPを洗い流した後に液体シンチレーシヨンカウンタ一により リン酸 化された基質の量を測定する。上記一般式（1 ) で表される本発明の化合物の Rho キナーゼ活性に対する阻害活性は、 酵素反応を開始する前に化合物を添加してお き基質のリン酸化量の抑制を測定することにより求めることができる。 ミオシン ホスファターゼのリン酸化反応は、 例えば、 ミオシンホスファターゼのリン酸化 体を特異的に認識する抗体 （Feng, J. et al. , J. Biol. Chem. , 274, pp. 37385-37390, 1999) を用いて測定できる。 より具体的には、 組織よりミオシ ンホスファターゼを含むタンパク質を抽出し、 アクリルアミ ドゲルにて電気泳動 した後、 ニトロセルロースメンブレンにトランスファーする。 ミオシンホスファ ターゼのリン酸化体を特異的に認識する抗体を反応させミオシンホスファターゼ のリン酸化体量を検出する。 化合物のミオシンホスファターゼのリン酸化反応に 対する阻害活性は、 組織抽出を開始する前に化合物を添加しておきミオシンホス ファターゼのリン酸化体量の抑制を測定することにより求めることができる。 上記一般式 （1 ) で表される本発明の化合物、 又はその塩は上記反応経路 2で ある Rho / Rhoキナーゼ経路を阻害し、 従来のイソキノリン化合物に比較し、 強 力な細胞収縮阻害活性及び細胞遊走阻害活性を示すと考えられる。 Rho I Rho キ ナーゼ経路は細胞収縮おょぴ細胞遊走に重要な役割を果たしていることが知られ ている。 また、 これ以外にも、 Rho / Rhoキナーゼ経路が形態変化、 凝集、 放出、 産生、 ***、 アポトーシス、 遺伝子発現調節など多彩な細胞機能を制御している こ とが種々の細胞系で報告されている （Fukata, Y. , et al. , Trends in Pharmacological Sciences, 22 , pp. 32-39, 2001； Murata, T. , et al. , J. Hepatotol. , 35, pp. 474-481, 2001； Ohnaka, K. , et al. , Biochem. Biophys. Res. Commun. , 287, pp. 337 - 342, 2001 ； Yuhong, S. , et al. , Exp. Cell Res. , 278, pp. 45-52, 2002； Arakawa, Y. , et al. , BIO Clinica, 17 (13) , pp. 26-28, 2002)。 従 つて、 Rho I Rho キナーゼ経路を阻害する本発明の化合物は、 この作用に基づい て従来のイソキノリン化合物に比較して強力な細胞収縮阻害活性 （試験例 2、 試 験例 3、試験例 4 )、細胞の形態変化調節活性（試験例 5 )、細胞遊走阻害活性（試 験例 6、試験例 7、 試験例 8 )、 細胞放出阻害活性、 細胞凝集阻害活性、 アポトー シス阻害活性、 遺伝子発現調節活性を示し、 各種細胞の収縮に関連した疾患、 各 種細胞の形態変化に関連した疾患、 各種細胞の遊走に関連した疾患、 各種細胞か らの放出に関連した疾患、 各種細胞の凝集に関連した疾患、 各種細胞のアポトー シスに関連した疾患及び Z又は各種細胞の遺伝子発現異常に関連した疾患などの 予防及び/又は治療のための医薬の有効成分として有用である （実験医学， Vol. 17, 7, 1999)。
ここで、 各種細胞の収縮に関連した疾患としては、 例えば血管平滑筋に関わる ものとして、高血圧症、動脈硬化症、脳循環障害とそれに付随する脳機能障害（精 神障害 ·記憶障害 ·痴呆 ·せん妄 ·徘徊 ·運動障害）、 めまい、 心臓病、 ぼつくり 病、 末梢循環障害、 網膜循環障害、 腎不全等が挙げられ、 気道平滑筋に関するも のとして、 喘息、 呼吸窮迫症候群、 肺気腫、 末梢気道疾患、 慢性気管支炎、 慢性 閉塞性肺疾患 （C O P D ) (植木純ら、 現代医療、 Vol. 34, No. 9, pp. 87-92, 2002) 等が挙げられ、 消化管平滑筋に関わるものとしては、 嘔吐、 慢性胃炎、 逆流性食 道炎、 過敏性腸症候群等が挙げられ、 眼に存在する平滑筋に関わるものとして、 緑内障等が挙げられ、 眼の硝子体に関わるものとして網膜硝子体疾患等が挙げら れ （H i r a y a m a， K . ら、 第 4 2回日本網膜硝子体学会予稿集）、 また膀胱 や尿道の平滑筋に関わるものとして、 排尿障害、 頻尿、 失禁等が挙げられ、 子宮 平滑筋に関わるものとして妊娠中毒症、 切迫早産 ·流産等が挙げられ、 陰茎の平 滑筋に関わるものとしては***障害が知られているが、 上記の例に限定されるも のではない。
より詳細には、 高血圧症としては、 本態性高血圧症、 腎性高血圧症、 腎血管性 高血圧、妊娠誘発性高血圧、内分泌性高血圧、心臓血管性高血圧、神経性高血圧、 医原生高血圧、 肺高血圧症等が例示され、 動脈硬化症としては、 冠動脈 ·腹部大 動脈 ·腎動脈 ·頸動脈 ·眼底動脈 ·脳動脈等全身主要動脈に病変が生じたものが 例示される。脳循環障害としては、脳血栓、脳梗塞、脳出血、一過性脳虚血発作、 高血圧性脳症、 脳動脈硬化症、 硬膜下血腫、 硬膜外血腫、 クモ膜下出血、 脳低酸 素症、 脳浮腫、 脳炎、 脳膿瘍、 頭部外傷、 精神病、 代謝中毒、 薬物中毒、 一過性 の呼吸停止、 手術時の深麻酔等が例示される。 心臓病は、 うつ血性心不全、 急性 心筋梗塞、 陳旧性心筋梗塞、 心内膜下梗塞、 右室梗塞、 非定型的心筋梗塞、 虚血 性心筋症、 異型狭心症、 安定狭心症、 労作性狭心症、 冠レン'縮性狭心症、 梗塞後 狭心症、 不安定狭心症、 不整脈、 急性心臓死等を含む。
末梢循環障害には、 バージャ一病、 閉塞性動脈硬化症、 レイノ一症候群等の動 脈疾患及び静脈血栓症、血栓性静脈炎等の静脈疾患、血液の過粘性症候群、凍傷 · 凍創、冷え性による冷感及び入眠障害、褥創、ひび ·あかぎれ、脱毛が含まれる。 網膜循環障害としては、 網膜血管閉塞症、 動脈硬化性網膜症、 血管れん縮性網膜 症、 高血圧眼底、 高血圧性網膜症、 腎性網膜症、 高血圧性視神経網膜症、 糖尿病 性網膜症等が例示される。 また、 緑内障としては、 原発緑內障、 続発緑内障、 発 達緑内障、 小児の続発緑内障等が例示され、 さらにそれらをより詳細分類した原 発隅角緑内障、原発閉塞隅角緑内障、混合型緑内障、高眼圧症等も例示される （日 本眼科学雑誌、 107卷、 第 3号)。 また、 網膜硝子体疾患としては、 網膜剥離、 網 膜分離症、硝子体界面症候群、網膜色素上皮症、黄斑円孔、母斑症、硝子体出血、 網膜循環障害等が例示される （ここに記載した網膜硝子体疾患群は、 田野保雄監 修、新家眞ら編集、新図説臨床眼科講座 5、網膜硝子体疾患、 ME D I C A L V I EW社、 2 0 0 3の病型分類に基づき、 それぞれのカテゴリーに属するより細 分化された疾患も含む)。 排尿障害としては、 排尿困難症、膀胱頸部硬化症、 膀胱 頸部閉塞症、 尿道症候群、 排尿筋-括約筋強調不全、 不安定膀胱、 慢性前立腺炎、 慢性膀胱炎、 前立腺痛、 Himiian症候群、 ファウラー症候群、 心因性排尿障害、 薬 剤性排尿障害、 加齢による排尿障害等を含む。 ***障害としては、 糖尿病や動脈 硬化症、 高血圧、 多発性硬化症心臓病、 高脂血症、 うつ病などの疾患に伴う器質 性***障害、 機能性***障害、 加齢に伴う***障害、 あるいは脊髄損傷や根治的 前立腺全摘出後の***障害等を含む。
各種細胞の形態変化に関連した疾患としては、 例えば神経細胞に関わるものと して種々の神経障害が挙げられる。 神経障害としては、 例えば外傷性の神経損傷
(脊髄損傷等）、 或いはアルツハイマー病 'パーキンソン病 ·糖尿病性網膜症、 緑 内障等の神経変性疾患が挙げられる。 緑内障とは前述の通りである。
各種細胞の遊走に関連した疾患としては、 例えば癌細胞に関わるものとして癌 の浸潤や転移が例示される。また、血管内皮細胞に関わるものとしては血管新生、 血管新生黄斑症、 黄斑浮腫等 （ここに記載した黄斑疾患は、 田野保雄監修、 新家 眞ら編集、 新図説臨床眼科講座 5、 網膜硝子体疾患、 M E D I C A L V I EW 社、 2 0 0 3の病型分類に基づき、 それぞれのカテゴリーに属するより細分化さ れた疾患も含む。）が例示される。また、白血球に関するものとしては細菌感染症、 アレルギー過敏疾患 （例えば、 気管支喘息、 アトピー性皮膚炎、 花粉症、 ァナフ イラキシーショック等が例示される）、 膠原病 （例えば、 慢性関節リゥマチ，全身 性エリテマトーデス ·多発性硬化症 · シエーダレン病等が例示される）、 血管炎、 炎症性腸疾患 （例えば、 潰瘍性大腸炎 ·クローン病等が例示される）、 内臓の虚血 再灌流障害、 外傷性の脊髄損傷、 肺炎、 肝炎、 腎炎、 脖炎、 中耳炎、 副鼻腔炎、 関節炎 （例えば変形性関節炎、 痛風等が例示される） 繊維化症、 AIDS、 成人 T細 胞白血病、 臓器移植後の拒絶 （移植片対宿主反応）、 血管再狭窄、 エンドトキシン ショックが例示される。 癌としては、 骨髄性白血病、 リンパ性白血病、 胃癌、 大 腸癌、 肺癌、 脬臓癌、 肝臓癌、 食道癌、 卵巣癌、 乳癌、 皮膚癌、 頭頸癌、 睾丸腫 瘍、 神経芽細胞種、 尿路上皮癌、 多発性骨髄腫、 子宮癌、 メラノーマ、 脳腫瘍等 が例示される。 肝炎としては、 ウィルス感染による肝炎 （例えば、 B 型肝炎 * C 型肝炎など） が挙げられ、 またアルコール性肝炎等を含む。 肺炎としては、 慢性 閉塞性肺疾患 （C0PD) 及び線維化に移行しうる間質性肺炎等を含む。 腎炎として は、 慢性腎炎症候群、 無症候性蛋白尿 ·急性腎炎症候群、 ネフローゼ症候群、 IgA 腎症、 腎盂腎炎、 糸球体腎炎等を含む。 線維化症としては、 肺 ·皮膚 ·心臓 ·肝 臓 ·膝臓 ·腎臓等での結合組織タンパクの過剰な沈着を特徴とする慢性的な病変 を含む。 その主なものは肺線維症及び肝線維症、 皮膚線維症であるが、 これらに 限定されるものではない。 肝線維化症においては、 特に B型 · C型肝炎ウィルス の感染によってウィルス性肝炎が進行し肝細胞が壊死に陥いることによって線維 化が進行するもので、 大結節型肝硬変を意味する。 あるいは、 アルコール性肝炎 の進行による小結節型肝硬変を包含する。
各種細胞の放出に関連した疾患としては、 例えば白血球に関わるものとしては ァレルギ一疾患が例示される。
アレルギー疾患としては、 喘息、 アトピー性皮膚炎、 アレルギー性結膜炎、 ァ レルギ一性関節炎、 アレルギー性鼻炎、 アレルギー性咽頭炎などが挙げられる。 各種細胞の凝集に関連した疾患としては、 例えば血小板細胞に関わるものとして は血栓症が例示される。
血栓症としては、 前述しナこ全身の主要動脈 ·主要静脈 ·末梢の動脈 ·静脈の循 環障害をはじめとして、 出血 ·薬物中毒 ·ェンドトキシンによって引き起こされ るショック、さらにそれに引き続く播種性血管内凝固 (DIC)、また多臓器不全 (M0F) を含む。
各種細胞のアポトーシスに関連した疾患としては、 例えば神経に関わるものと してはアルツハイマー病 ·パーキンソン病、糖尿病性の末梢神経障害 ·網膜障害、 脳虚血による筋萎縮性側索硬化症 ·色素性網膜炎 ·小脳変性等の神経変性疾患、 あるいは緑内障が挙げられる。 緑内障は前述の通りである ウィルスに関わるも のとしては AIDS、 劇症肝炎、 平滑筋に関わるものとしては心筋虚血による慢性心 不全、 血液に関わるものとしては骨髄異形成症 ·再生不良性貧血 ·鉄芽球性貧血 等、 移植時の移植片対宿主病 （GVHD)、 骨に関するものとしては骨関節炎，骨粗し よう症が、 それぞれ例示される。
各種細胞の遺伝子発現異常に関連した疾患としては、 例えば骨細胞に関わるも のとしては骨疾患が、 ウィルスに関わるものとしては A I D Sが、 また癌細胞に 関わるものとしては癌が、 それぞれ例示される。
骨疾患としては、 骨粗しょう症、 高カルシウム血症、 骨ページヱット病、 腎性 骨異栄養症、 慢性関節リウマチ、 変形性関節炎、 骨形成不全症、 骨損傷、 歯骨異 常等が例示される。 A I D Sとしては、 ヒ ト免疫不全ウィルス （H I V) 感染に よって生じる後天性免疫不全症候群が例示される。 癌としては、 胃癌 ·大腸癌 - 肝癌 ·脬癌 ·肺癌 · 白血病 ·悪性リンパ腫 ·子宮癌 ·卵巣癌 ·乳癌 ·皮膚癌など が例示される。
上記一般式 （1 ) で表される本発明の化合物、 又はその塩が高血圧症の予防及 び/又は治療のための医薬の有効成分として有用であることは、 例えば各種高血 圧モデル動物等に投与することにより確認できる。 高血圧動物モデルとしては自 然発症高血圧ラット （SHR)、 ニ腎性高血圧ラット、 食塩負荷ラット （D0CA) など がある（Uehata, M. ,ら、 Nature, 389, 990-994, 1997)。化合物を 0. 1-1, 000 mg/kg、 好ましくは 0. 1-100 mg/kgの投与量で高血圧モデル動物に経口投与もしくは静脈 内投与もしくは腹腔内投与し拡張期血圧を測定する。 拡張期血圧の降下作用によ り高血圧症の治療薬としての有用性を確認できる。
上記一般式 （1 ) で表される本発明の化合物、 又はその塩が肺高血圧症の予防 及び/又は治療のための医薬の有効成分として有用であることは、 例えばモノク 口タリンを 2— 3週間ラットに投与することにより作成した肺高血圧ラットモデ ル等を使用し確認できる（Ito, K. M.ら、 Am. J. Physiol. , 279, H1786 - H1795, 2000)。 化合物を 0. 1-1, 000 rag/kg, 好ましくは 0. 1-100 mg/kgの投与量で肺高血圧モデ ル動物に経口投与もしくは静脈内投与もしくは腹腔内投与し肺内圧を測定する。 肺内圧の降下作用により肺高血圧症の治療薬としての有用性を確認できる。
上記一般式 （1 ) で表される本発明の化合物、 又はその塩が動脈硬化症の予防 及び/又は治療のための医薬の有効成分として有用であることは、 例えば、 L— N AM E誘発動脈硬化ラットモデル （Cir. Res. 89 (5) : 415- 21, 2001) あるいは バルーン傷害性動脈肥厚モデルラッ ト (Sawada, N. ら, Circulation 101 (17) , pp. 2030-3, 2000)等を使用して確認することができる。化合物を 0. 1-1, 000 mg/kg、 好ましくは 0. 1-100 mg/kgの投与量で、 動脈硬化モデル動物に経口投与もしくは 静脈内投与もしくは腹腔内投与し、 動脈肥厚を観察する。 肥厚の抑制作用により 動脈硬化治療薬としての有用性を確認できる。
上記一般式 （1 ) で表される本発明の化合物、 又はその塩が脳循環障害の予防 及び/又は治療のための医薬の有効成分として有用であることは、 例えば、 スナ ネズミ海馬領域神経脱落モデル (Kirinoら、 Brain Res. , 239, pp. 57-69, 1982) 等を使用して確認できる。化合物を 0. 1- 1000rag/kg、好ましくは 0. l-100mg/kgの 投与量をモデル動物に経口投与もしくは静脈内投与もしくは腹腔内投与し、 エネ ルギ一関連物質量およびマウスの生存時間、 あるいは遅発性の神経脱落の阻害を 測定する。 脳代謝能の維持改善，賦活作用、 脳神経保護作用、 脳梗塞巣の形成抑 制作用により、 脳循環障害の治療薬としての有用性を確認できる。
上記一般式 （1 ) で表される本発明の化合物、 又はその塩が心臓病の予防及び /又は治療のための医薬の有効成分として有用であることは、 例えば、 血管結窄 による心筋梗塞ラットモデル (Xia, Q. G.ら、 Cardiovasc. Res. 49 (1) , pp. 110 - 7, 2001)などを用いることにより確認することができる。化合物を 0. l-1000mg/kg, 好ましくは 0. l-100mg/kgの投与量で、モデル動物に経口投与もしくは静脈内投与 もしくは腹腔内投与し、 虚血再還流後にホルマリン還流固定した心臓の組織観察 を行うことにより、 心臓病治療薬としての有効性を確認できる。
上記一般式 （1 ) で表される本発明の化合物、 又はその塩が末梢循環障害の予 防及び/又は治療のための医薬の有効成分として有用であることは、 例えば、 褥 創ラットモデル（Pierce, S. M.ら， Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. , 281 (1)， H67-74, 2001)などを用いることによって確認できる。化合物を 0. l-1000mg/kg, 好ましくは 0. l-100mg/kgの投与量で、モデル動物に経口投与もしくは静脈内投与 もしくは腹腔内投与し、 50mmHgの圧力で後肢皮膚を圧迫した後、 患部の壊死面積 の組織観察あるいは上皮血流量の測定を行うことにより、 褥創 （末梢血管循環障 害） 治療薬としての有効性を確認できる。
上記一般式 （1 ) で表される本発明の化合物、 又はその塩が網膜循環障害の予 防及び/又は治療のための医薬の有効成分として有用であることは、 例えば、 ァ ルゴンレーザー網膜血管障害ゥサギモデル （Jpn. J. Ophthalmol. , 45 (4)， pp. 359-62, 2001) 等を用いて確認できる。 化合物を 0. 1- 1000mg/kg、 好ましくは 0. l-100rag/kgの投与量で、モデル動物に経口投与もしくは静脈内投与もしくは腹 腔内投与し、 網膜血管障害の程度をレーザースポットを計数することによってコ ントロールと比較し、 網膜循環障害治療薬としての有効性を確認できる。
上記一般式 （1 ) で表される本発明の化合物、 又はその塩が腎不全の予防及び /又は治療のための医薬の有効成分として有用であることは、 例えば、 1腎 1狭 窄型腎性高血圧ラットモデル （基礎と臨床， 30, pp. 511-524, 1996) 等を用いて 確認できる。 化合物を 0. 1- 1000mg/kg、 好ましくは 0. l-100mg/kgの投与量で、 モ デル動物に経口投与もしくは静脈内投与もしくは腹腔内投与し、 利尿効果を測定 することによって、 腎'不全治療薬としての有効性を確認できる。
上記一般式 （1 ) で表される本発明の化合物、 又はその塩が喘息、 例えば気管 支喘息の予防及び 又は治療のための医薬の有効成分として有用であることは、 例えば摘出気管支の収縮抑制や気管支喘息モデル動物、 ヒ ト末梢血白血球の遊走 阻害 （飯塚邦彦：アレルギー， 47, p. 943, 1998, 飯塚邦彦、 吉井明弘： 日本呼吸 学雑誌， 37 : p. 196, 1999) 等を用いて確認できる。 化合物を 0. 1- 1000mg/kg、 好 ましくは 0. l-100rag/kgの投与量で、モデル動物に経口投与もしくは静脈内投与も しくは腹腔内投与し、ァセチルコリン吸入による気管支抵抗上昇を測定すること、 また組織学的解析をすることによって、 気管支喘息の治療薬としての有用性を確 認できる。
上記一般式 （1 ) で表される本発明の化合物、 又はその塩が過敏性腸症候群の 予防及び 又は治療のための医薬の有効成分として有用であることは、 ストレス 負荷モデル動物等に投与することにより確認できる。 ストレス負荷モデル動物と しては、拘束ストレス負荷ラット（Miyata, K.ら、 J. Pharmacol. Exp. Ther. , 259, pp. 815 - 819， 1991)や CRH 投与ラッ トモデル（Miyata， K. ら、 Am. J. Physiol. 274 (1998) G827 - 831)等が例示される。 化合物を 0. l-1000mg/kg, 好ましくは 0. 1- 100mg/kg の投与量でストレス負荷モデル動物に経口投与もしくは静脈内投 与もしくは腹腔内投与し脱糞数を測定する。 脱糞数の減少効果により過敏性腸症 候群の治療薬としての有用性を確認できる。
上記一般式 （1 ) で表される本発明の化合物、 又はその塩が緑内障の予防及び ノ又は治療のための医薬の有効成分として有用であることは、 例えば、 点眼によ り薬剤を供した後のゥサギゃネコ ·サル等の眼圧を測定することにより確認でき る （Surv. Ophthalmol. , 41 : S9_S18, 1996)。 ィ匕合物を 0. 1- 1000mg/kg、 好ましく は 0. l-100mg/kgの投与量で、局所麻酔ゥサギ又はサルに点眼'経口投与もしくは 静脈内投与もしくは腹腔内投与し、 眼圧計を用いて経時的に眼圧を測定すること により、 緑内障治療薬としての有用性を確認できる。
上記一般式 （1 ) で表される本発明の化合物が網膜硝子体疾患の予防及び Z又 は治療のための医薬の有効成分として有用であることは、 公知の方法、 例えば Oshima, Y. et al. , Gene Ther. , 9 (18) , pp. 1214-20, 2002 ; I to, S. , et al. Graefes Arch. Clin. Exp. Ophthalmol. , 237 (8) , pp. 691-6. , 1999 に記載の方法等によ り確認できる。 網膜硝子体界面への細胞移入や硝子体の摘出等によって網膜剥離 を誘導したゥサギに、 化合物を 0. 1-1, 000 rag/kgヽ 好ましくは 0. 1-100 mg/kgの 投与量で経口投与、 静脈内投与、 又は腹腔投与又は眼内投与 （硝子体、 網膜への 直接投与） し、 組織学的解析による症状改善を評価することにより、 網膜硝子体 疾患治療薬としての有用性を確認できる。
上記一般式 （1 ) で表される本発明の化合物、 又はその塩が排尿障害の予防及 び/又は治療のための医薬の有効成分として有用であることは、 例えば律動性膀 胱収縮モデル等を用いて確認できる （金子茂ら、 日薬理誌， Vol. 93 (2) , pp. 55-60, 1989 ;野村鳴夫ら、日薬理誌， Vol. 94 (3) , p. 173， 1989)。化合物を 0. 1- 1000mg/kg、 好ましくは 0. 1 - 100mg/kgの投与量で、麻酔ラット又はィヌに経口投与もしくは静 脈内投与もしくは腹腔内投与し、 膀胱充満時の律動的収縮 （排尿運動） の回数を 測定することにより、 排尿障害治療薬としての有用性を確認できる。
上記一般式 （1 ) で表される本発明の化合物、 又はその塩が***障害の予防及 び/又は治療のための医薬の有効成分として有用であることは、 公知の方法、 例 えば】. Uro. 151, pp. 797-800, 1994)に記載の方法等により確認できる。 化合物 を親水性軟膏に溶かし、ラット陰茎に 30mg塗布し、ラットが陰茎を舐めないよう にァクリル円筒の中に 10分間保持した。 その後 30cra X 30cmのァクリルケージに ラットを移して側面と底面からビデオで 60分間録画する。 そして、 30分間あた りの陰茎の***回数をカウントすることにより、 ***障害治療薬としての有用性 を確認できる。
上記一般式 （1 ) で表される本発明の化合物、 又はその塩が癌転移浸潤抑制の ための医薬の有効成分として有用であることは、 例えば、 Cancer Res. , 55, pp. 3551-3557, 1995)に記載の方法等により、 確認することができる。 化合物を 0. l_1000rag/kg、 好ましくは 0. l_100rag/kgの投与量で、 ヌードマウス可移植性ヒ ト癌細胞浮遊液を同所に移植したヌードマウス（自然転移モデル）に経口投与もし くは静脈内投与もしくは腹腔内投与し、 転移した癌病巣を測定することにより、 癌転移浸潤治療薬としての有用性を確認できる。
上記一般式 （1 ) で表される本発明の化合物、 又はその塩が膠原病の予防及び /又は治療のための医薬の有効成分として有用であることは、 例えばラット又は マウスのコラーゲン誘発関節炎モデル（Griffith, M. .ら、 Arthritis Rheumatism, 24, p. 781, 1981； Wooley' P. H.ら、 J. Exp. Med. , 154, p. 688, 1981) 等を用い て確認できる。 化合物を 0. l-1000mg/kg 好ましくは 0. 1- 100mg/kgの投与量で、 モデルマウスまたはモデルラットに経口投与もしくは静脈内投与もしくは腹腔内 投与し、 .fe踵体積を測定すること、 また骨破壊進行を測定することによって、 膠 原病の治療薬としての有用性を確認できる。
上記一般式 （1 ) で表される本発明の化合物、 又はその塩が炎症性腸疾患の予 防及びノ又は治療のための医薬の有効成分として有用であることは、 ラット漿膜 内酢酸注入潰瘍性大腸炎モデルゃデキストラン硫酸ナトリゥム大腸炎モデルある いはトリ二トロベンゼンスルホン酸大腸炎モデル（小島ら、 Folia. Pharmacol. Jpn. 118， pp. 123-130, 2001) 等により、 確認することができる。 例えば、 化合物を 0. 1- 1000rag/kg、 好ましくは 0. l-100rag/kgの投与量で、 腸管内に酢酸を注入して 大腸炎を誘導したラットに経口投与もしくは静脈内投与もしくは腹腔内投与し、 数日〜 2週間後に解剖し、 腸管上皮の潰瘍面積と大腸ホモジナイズ中のロイコト リェン B 4量を観察 ·測定することにより、 炎症性腸疾患治療薬としての有用性 を確認できる。
上記一般式 （1) で表される本発明の化合物、 又はその塩が脊髄損傷の治療の ための医薬の有効成分として有用であることは、 例えば、 脊髄切断ラットモデル (Sayer, F.T.ら、 Exp. Neurol. 175(1), pp.282-96, 2002) などを用いることに より、確認することができる。化合物を 0.1- 1000mg/kg、好ましくは 0.1- 100mg/kg の投与量で、 モデル動物に経口投与もしくは静脈内投与もしくは腹腔内投与し、 数週間後に脊髄の組織を検鏡して神経再生の程度を計測することによって、 脊髄 損傷の治療のための医薬としての有効性を確認できる。
上記一般式 （1) で表される本発明の化合物、 又はその塩が肺炎の予防及び Z 又は治療のための医薬の有効成分として有用であることは、 例えば、 OVA誘導 慢性肺炎マウスモデル （Henderson, W.R.ら、 Am. J. Respir. Crit. Care Med. , 165(1), pp.108-16, 2002) や、 L P S誘発急性肺炎マウスモデル （G o n z a 1 e s d e Mo r a e s, V L . , e t a 1. , B r . J . Pn a r ma c o 1., 1 23， p p. 63 1— 6, 1 998)などを用いて確認することができる。 化合物を 0.1- 1000mg/kg、 好ましくは 0. l-100mg/kgの投与量で、 モデル動物に経 口投与もしくは静脈内投与もしくは腹腔内投与し、 肺腔中の好酸球や単核球数を 計数することによって、 肺炎治療薬としての有効性を確認できる。
上記一般式 （1) で表される本発明の化合物、 又はその塩が肝炎の予防及ぴ 又は治療のための医薬の有効成分として有用であることは、 ェンドトキシン誘発 肝障害マウスモデル等、 例えば J. Immunol. , 159, pp.3961-3967, 1997)に記載 の方法にしたがって確認することができる。 化合物を 0.1- 1000rag/kg、 好ましく は 0. l-100mg/kg の投与量でエンドトキシン誘発肝障害マウスモデルに経口投与 もしくは静脈内投与もしくは腹腔内投与し、 肝機能パラメータである血漿中のト ランスアミナーゼ量や月干組織中の hydroxyproline量を測定すること、また組織学 的解析をすることによって、 肝炎治療薬としての有用性を確認できる。 上記一般式 （1 ) で表される本発明の化合物、 又はその塩が膝炎の予防及び Z 又は治療のための医薬の有効成分として有用であることは、 例えば、 セルレイン 誘発急性膝炎マウスモデル' (Niedirau, C. ら、 Gastroenterology, 88 (5 Pt 1)， pp. 1192-204, 1985) などを用いることにより確認することができる。 化合物を 0. 1- 1000rag/kg、 好ましくは 0. l-100rag/kgの投与量で、 モデル動物に経口投与も しくは静脈内投与もしくは腹腔内投与し、 血清中のアミラーゼ活性、 膝重を測定 することによって、 膝炎治療薬としての有効性を確認できる。
上記一般式 （1 ) で表される本発明の化合物、 又はその塩が腎炎の予防及び/ 又は治療のための医薬の有効成分として有用であることは、 例えばラッ ト由来 GBM画分をゥサギに免疫して得られた抗 GBM抗体を、 ラットに投与することによ り作成した腎炎ラッ トモデル等を使用し確認できる （W001/56988) )。 化合物を 0. 1 - 1000mg/kg、 好ましくは 0. l-100mg/kgの投与量で腎炎モデルラッ 卜に経口投 与もしくは静脈内投与もしくは腹腔内投与し、 尿中蛋白量を測定する。 尿中蛋白 量の減少作用により腎炎の治療薬としての有用性を確認できる。
上記一般式 （1 ) で表される本発明の化合物、 又はその塩が、 臓器移植時の拒 絶反応の抑制のための医薬の有効成分として有用であることは、 例えば、 皮膚移 植ラットモデノレ、心移植ラットモデルなど（Ochiai, T.ら、 Transplant. Pro 19, pp. 1284-1286, 1987) を用いて確認できる。 化合物を 0. 1- 1000mg/kg、 好ましく は 0. l-100mg/kgの ¾与量で、モデル動物に経口投与もしくは静脈内投与もしくは 腹腔内投与し、 移植片の生着率を見積もることによって、 臓器移植時の拒絶反応 抑制のための医薬としての有効性を確認できる。
上記一般式 （1 ) で表される本発明の化合物、 又はその塩が慢性関節リウマチ の予防及び 又は治療のための医薬の有効成分として有用であることは、 ラット 又はマウスのコラーゲン誘発関節炎モデル （Griffith, M. Μ· ら、 Arthritis Rheumatism, 24, p. 781, 1981； Wooley, P. H.ら、 J. Exp. Med. , 154, p. 688, 1981. ) 等を用いて確認できる。 化合物を 0. 1- 1000mg/kg、 好ましくは 0. l-100mg/kgの投 与量で、 モデルマウスまたはモデルラットに経口投与もしくは静脈内投与もしく は腹腔内投与し、 足踵体積を測定すること、 また骨破壊進行を測定することによ つて、 慢性関節リゥマチの治療薬としての有用性を確認できる。
上記一般式 （1 ) で表される本発明の化合物、 又はその塩が慢性閉塞性肺疾患 (C0PD)の予防及び 又は治療のための医薬の有効成分として有用であることは、 例えば摘出気管支の収縮抑制や気管支喘息モデル動物、 モルモットのタバコ煙暴 露モデル （渕上淳一ら、 第 7 3回日本薬理学会要旨集、 2000)、 ヒ ト末梢血白血球 の遊走阻害等を用いて確認できる。化合物を 1- 1000mg/kg、好ましくは 1- 100mg/kg の投与量で、 タバコ煙に曝露したモルモットに経口投与もしくは静脈内投与もし くは腹腔内投与し、 気管支肺胞洗浄液中の遊走白血球数を測定すること、 また組 織学的解析をすることによって、 C0PDの治療薬としての有用性を確認できる。 上記一般式 （1 ) で表される本発明の化合物、 又はその塩が肝線維化症の予防 及び 又は治療のための医薬の有効成分として有用であることは、 四塩化炭素誘 導肝線維化モデル等、 例えば J. Hepatol. , 35 (4)， pp. 474- 81, 2001)に記載の方 法により確認できる。 化合物を 0. l-1000mg/kg、 好ましくは 0. l-100mg/kgの投与 量で肝線維化症モデルに経口投与もしくは静脈内投与もしくは腹腔内投与し、 肝 機能パラメータである血漿中の トランスア ミナーゼ量や肝組織中の hydroxypi-oline量を測定すること、 また組織学的解析をすることによって、肝線 維化症治療薬としての有用性を確認できる。
上記一般式 （1 ) で表される本発明の化合物、 又はその塩が肺線維化症の予防. 及び/又は治療のための医薬の有効成分として有用であることは、 ブレオマイシ ン誘発肺線維化動物モデル等、 例えば Am. J. Respir. Crit. Care Med. , 163, pp. 210-217, 2001)に記載の方法にしたがって確認することができる。 化合物を 0. l-1000mg/kg, 好ましくは 0. l-100mg/kgの投与量で肺線維化症マウスモデルに 経口投与もしくは静脈内投与もしくは腹腔内投与し、 呼吸機能および肺組織中の hydroxyprol ine量を測定することによって、肺線維化症治療薬としての有用性を 確認できる。
上記一般式 （1 ) で表される本発明の化合物、 又はその塩がアレルギーの予防 及び/'又は治療のための医薬の有効成分として有用であることは、 アトピー性皮 膚炎マウスモデル等、 例えばアレルギー 50 (12) 1152-1162 (2001) に記載の方法 に従って確認することができる。界面活性剤や有機溶媒で前処理した NC/Ngaマゥ スにヒヨウヒダニ抗原を用いて皮膚瘆を誘導する際、 化合物 0. 1 - 1000mg/kg、 好 ましくは 0. l-100rag/kgの投与量で、経口投与もしくは静脈内投与もしくは腹腔内 投与し、 血漿 IgE値および好酸球数などを測定することにより、 アレルギー治療 薬としての有用性を確認できる。
上記一般式 （1 ) で表される本発明の化合物、 又はその塩が血栓症の予防及び /又は治療のための医薬の有効成分として有用であることは、 例えば、 実験的静 脈血栓ゥサギモデノレ ( Maekawa, T. ら、 Trombos. Diathes. Haeraorrh. , 60, pp. 363-370, 1974) 等を使用して確認できる。 化合物を 0. 1- l'000mg/kg、 好まし くは 0. l-100mg/kgの投与量で、モデル動物に経口投与もしくは静脈内投与もしく は腹腔内投与し、 血栓陽性率を見積もることによって、 血栓症治療薬としての有 効性を確認できる。
上記一般式 （1 ) で表される本発明の化合物がアルツハイマー病の予防及び Z 又は治療のための医薬の有効成分として有用であることは、 例えばラット胎児由 来の神経細胞のインビトロ培養系 (Yankner, B ら、 Science, 250, pp. 279-282, 1990)等を用いて確認できる。化合物を 0. 1- ImM、好ましくは 0. l-ΙΟΟ μ Μ添加し、 ベータアミロイド蛋白により誘導される細胞死の抑制率を測定することによって、 アルッハイマー病治療薬としての有効性を確認できる。
上記一般式 （1 ) で表される本発明の化合物、 又はその塩が骨疾患の予防及び /又は治療のための医薬の有効成分として有用であることは、 例えば卵巣を摘出 することにより作成した骨粗しょう症マウスモデル (0VX マウス）等を使用し確認 できる （Golub, L. M. ,ら、 Ann. N. Y. Acad. ScL , 878， pp. 290-310, 1999)。 ィ匕 合物を 0. l-1000mg/kg,好ましくは 0. 1- 100rag/kgの投与量で 0VXマウスに経口投 与もしくは静脈内投与もしくは腹腔内投与し、 歯根の脱落および骨格骨の重量を 測定する。 歯根の脱落抑制作用および骨格骨重量減少の抑制作用により歯骨異常 や骨粗しよう症の治療薬としての有用性を確認できる。
上記一般式 （1 ) で表される本発明の化合物、 又はその塩が A I D Sの予防及 ぴ 又は治療のための医薬の有効成分として有用であることは、 例えば、 S I V 感染ァカゲザルモデル （Crub, S.ら、 Acta Neuropathol. 101 (2)： 85-91， 2001) などに用いることにより確認することができる。 化合物を 0. 1- 1000mg/kg、 好ま しくは 0. l-100rag/kgの投与量で、モデル動物に経口投与もしくは静脈内投与もし くは腹腔内投与し、血液中の SIV mR A量を定量することにより、 A I D S治療薬 としての有効性を確認できる。
上記一般式 （1 ) で表される本発明の化合物、 又はその塩が癌の予防及び./又 は治療のための医薬の有効成分として有用であることは、 例えば、 紫外線照射皮 膚癌誘発マウスモデル、 あるいは癌細胞移植ヌードマウスモデル （Orengo, I. F. ら、 Arch. Dermatol. 138 (6) , pp. 823-4, 2002， Ki, D. W.ら、 Anticancer Res. 22 (2A) , pp. 777-88, 2002 ) などにより確認することができる。 化合物を 0. l-1000mg/kg, 好ましくは 0. l-100mg/kgの投与量で、 モデル動物に経口投与も しくは静脈内投与もしくは腹腔内投与し、 体表の癌組織の消長を観察することに より、 癌治療薬としての有効性を確認できる。
また、 本発明の各化合物、 又はその塩について、 試験例 1で求められた IC5()値 の 3倍濃度の被験化合物を 96穴プレ一トに分注し、試験例 1で調整した細胞浮遊 液を 106 ウエルとなるように加えて、 室温下で 30分間インキュベートし、 各ゥ エルに分注された細胞浮遊液をトリパンブルーで染色し細胞の生存率を求めたと ころ、 各ゥエルとも 90%以上の高い生存率を示した。 また、 本発明の各化合物、 又はその塩 30 mg/kgを、 5日間の連日、 マウスに経口投与したところ、 死亡した 例は見られなかった。 したがって、 本発明の化合物、 又はその塩は、 安全性にお いても特に問題とされるものではなかった。
本発明の医薬の有効成分としては、 上記の一般式 （1 ) で表される化合物又は 生理学的に許容されるその塩を用いればよい。 本発明の医薬としては、 上記の物 質をそのまま投与してもよいが、 通常は、 有効成分である上記の物質の 1種以上 と 1種以上の製剤用添加物とを含む医薬組成物を調製して、 経口的又は非経口的
(例えば、 静脈内投与、 筋肉内投与、皮下投与、 直腸投与、 経皮投与、 吸入投与、 点眼投与、 尿道内投与、 又は直腸内投与など) にヒ トおよびヒ ト以外の動物に投 与することができる。 上記の医薬組成物は、 投与経路に応じた適当な剤型として 調製でき、 より具体的には、経口投与に適する医薬組成物として、経口剤（錠剤、 カプセル剤、 散剤、 顆粒剤、 シロップ剤、 丸剤、 トローチ剤等） が挙げられ、 非 経口投与に適する医薬組成物として注射剤 （液剤、 懸濁剤等）、 点滴剤、 吸入剤、 坐剤、 経皮吸収剤 （例えば、 テープ剤）、 軟膏剤、 点眼剤、 眼軟膏、 眼粘膜付着剤 等などが挙げられる。
これらの医薬組成物の調製には、当業界で通常用いられている製剤用添加物（例 えば、 賦形剤、 崩壊剤、 結合剤、 滑沢剤、 着色剤、 緩衝剤、 コーティング剤、 矯 味剤、 着香剤、 乳化剤、 等張化剤、 溶解補助剤、 保存剤、 粘稠剤、 pH調節剤など） を用いて常法により製造することができる。例えば本発明の化合物又はその塩に、 結晶セルロース、 ステ Tリン酸マグネシウム等を添加して得られる錠剤が例示さ れる。
上記医薬組成物中の有効成分の含有量は剤型に応じて適宜選択可能であるが、 例えば、全組成物の重量に対して 0 . 1〜 1 0 0重量％、好ましくは、 1〜 5 0 % 重量％程度が例示される。 本発明の医薬の投与量は、 患者の年齢、 体重、 性別、 疾患の種類、症状の程度などを考慮して、個々の場合に応じて適宜決定されるが、 例えば 1〜 5 0 0 m g程度、 好ましくは 1〜 1 0 0 m g程度、 特に好ましくは 1 〜3 O m g程度が例示される。 これらの投与量を 1日あたり 1回又は数回に分け て投与することができる。 実施例
以下の実施例により、 本発明をさらに説明するが、 本発明はこれに限定される ものではない。
薄層ク口マトグラフィー （T L C ) は、 P r e c o a t e d s i 1 i c a g e l 60 F 254 (MERC K社製） を使用した。 クロ口ホルム： メタノー ル （1 00 ： 1 4 ： 1) 又は酢酸ェチル： n キサン （100 ： 1〜： I ： 1 0) により展開後、 UV (254 nm) 照射、 ニンヒ ドリン、 又はリンモリブデ ン酸による呈色により確認した。 有機溶媒の乾燥には、 無水硫酸マグネシウムあ るいは無水硫酸ナトリゥムを使用した。 フラッシュカラムク口マトグラフィ一は s i l i c a g e l 6 ON (球状 ·中性、 40〜： Ι Ο Ο μπι ;関東化学社製） を使用した。 分取薄層クロマトグラフィー （PTLC) は、 P r e c o a t e d s i l i c a g e l 60 F 254 20 X 20 c m 2 mm (MERCK 社製） を使用した。 核磁気共鳴スぺク トル （NMR) の測定には、 Gem i n i -300 (FT— NMR, V a r i a n社） 又は AL— 300 (FT— NMR、 J EOL社製） を用いて測定した。 溶媒は特に記載しない限り、 重クロ口ホルム を用い、 化学シフトはテトラメチルシラン （TMS) を内部標準として用い、 δ (p pm) で、 また結合定数は J (H z) で示した。 マススペク トル （MS) は 液体クロマトグラフ質量分析スペク トル （LC一 MS) にて測定した。 質量分析 装置として P 1 a t f o r m— LC型質量分析装置 [マイクロマス （M i c r o ma s s) 社製] を用いエレク トロスプレー （E S I ) 法により測定した。 液体 クロマト装置はギルソン （G I LSON) 社製の装置を使用した。 分離カラムは M i g h t y s i 1 RP— 1 8 GP 50— 4. 6 (関東化学社製）を用いた。 溶出は一般には、 流速 2 m l /分、 溶媒として 液=水 [0. 1% (v/v) 酢 酸含有]、 8液=ァセトニトリル [0. 1 % (v/v) 酢酸含有] を用い、 0分か ら 5分まで B液を 5 100% (v/v) 直線グラジェントの条件で行った。 参考例 1
4—ブロモー 5—ァミノイソキノリン
(工程 A) 4—ブロモ一 5—ニトロイソキノリンの合成
強攪拌下、 濃硫酸 （36m l) に 4—プロモイソキノリン （10. 0 g、 東京 化成社製） を 10°Cを越えない程度で加え、 しばらく攪拌して完溶させた。 硝酸 カリウム （4. 9 g、 関東化学社製） を濃硫酸 （20m l ) に溶解し、 これを先 の溶液に一 5 °C以下で滴下し、 この温度を保ったままさらに 2時間攪拌した。 薄 層クロマトグラフィー （n—へキサン：酢酸ェチル = 1 ： 1) で 4—プロモイソ キノリンが消失したことを確認した後、 強攪拌下、 反応液を冷アンモニア水 （2 00m l , 和光純薬社製） にゆつく り注いだ。 1 5分攪拌した後、 酢酸ェチル（各 1 50m l ) で 3回抽出し、 合わせた有機層を水 （ 250 m 1 )、 飽和食塩水 （ 2 50m l ) で順次洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 減圧下で溶媒を留去 した後、 酢酸ェチルで再結晶することにより標記化合物 （5. 9 g) を濃黄色針 状結晶として得た。
(工程 B) 5—ァミノ一 4—ブロモイソキノ リンの合成
合成した 4—プロモー 5—ニトロイソキノリン （1. O g) と塩化第一スズ 2 水和物 （4. 5 g、 和光純薬社製） をエタノール （30m l ) に懸濁させ、 これ に濃塩酸 （ 2. 3m l) を加え、 80 °Cで 30分、 さらに室温で 1 2時間攪拌し た。 反応液に 2規定水酸化ナトリウム水溶液を加え、 pHを 1 2に調整した。 目 的物を酢酸ェチル （各 100m l ) で 3回抽出し、 合わせ有機層を水 （200m 1 )、 飽和食塩水 （200m l ) で洗浄し、 無水硫酸ナトリゥムで乾燥した。 減圧 下で溶媒を留去した後、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （n—へキ サン：酢酸ェチル =3 ： 1) で精製することにより、 標記化合物 （493mg) を黄色粉末状結晶として得た。
XH-NMR (CDC13) δ (p pm) ： 5. 23 (2H， b r . s)， 6. 92 (1 H, d d, J = 1. 6, 7. 3 H z ), 7. 38 (2 H, m)， 8. 50 ( 1 H, s)， 8. 98 (1 H, s )
実施例 1 (例示化合物 No. 8- 1)
(工程 A) 5—アミノー 4—ビニルイソキノリン （中間体 1)
参考例 1で取得した 5—ァミノ一 4—ブロモイソキノリン （1 0 g；)、 トリ （n -プチル） ビュル錫 （21. 0 m 1、 東京化成社製）、 テトラキス （トリフエニル ホスフィン） パラジウム （0) (1. 04 g、 アルドリッチ社製）、 2, 6—ジー t e r tーブチルー p—タレゾール （1 1. 3m g、 東京化成社製） のトルエン (90m l ) 懸濁液を、 1 10°Cで 1 5時間攪拌した。 室温まで冷却後、 反応混 合物に 10 %フッ化力リゥム水溶液 （90m l ) を加え、 4時間攪拌した。 反応 混合物に酢酸ェチル （100m l ) を加え、 析出物を濾別した後、 有機層を分液 し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧下溶媒を留去後、 残渣をシリカゲル カラムクロマトグラフィー （n キサン：酢酸ェチル = 3 ： 1) で精製し、 標 記化合物 （7. 00 g) を得た。
(工程 B) 3— （4—ビュル一 5—ィソキノリル） ァミノ一 1— (t e r t—ブ トキシカルボニル） ピロリジン （中間体 2)
中間体 1 (251mg)、 t e r t—ブチル 3—ォキソ一 1—ピロリジンカル ボキシレート （563mg、 ァスタテック社製） のジクロロメタン （85m l ) 溶液に、 室温にてチタニウムテトライソプロボキシド （905 μ 1、 ァノレドリッ チ社製） を加え、 室温で 1 9時間攪拌した。 反応混合物にメタノール （6m l )、 水素化ホウ素ナトリウム （249mg、 関東化学社製） を加え、室温で 3. 5時間 攪拌した。 飽和重曹水 （20m l )、 酢酸ェチル （20m l ) を加え、 析出物を濾 別した後、 有機層を分離し、 減圧下溶媒を留去した。 残渣をシリカゲルカラムク 口マトグラフィー （n—へキサン：酢酸ェチル =4 ： 1) で精製することにより 標記化合物 （321mg) を得た。
(工程 C) (中間体 3)
Figure imgf000185_0001
中間体 2 (321mg)、 カリウム t e r t—ブトキシド （2 12mg、 東京 化成社製） の THF (6m l ) 懸濁液を、 50°Cで 4時間攪拌した。 室温まで冷 却後、 不溶物を濾別し、 減圧下溶媒を留去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマ トグラフィー （n キサン：酢酸ェチル = 2 ： 1) で精製し、 標記化合物 （1
1 7m g) を得た。 (工程 D)
中間体 3 ( 1 1 7m g) に 1 0 %塩酸/'メタノール溶液 （ 1 m 1、 東京化成社 製） を加え、 室温で 2時間攪拌した。 反応混合物より減圧下溶媒を留去後、 例示 化合物 N o . 8— 1の化合物を塩酸塩として得た （4 1. 8 m g)。
:H-NMR (DMS O— d 6) δ (p pm) ： 2. 0 6— 2. 1 4 ( 2 H, m),
2. 2 3 - 2. 3 3 (2H, m), 3. 2 0 - 3. 3 0 (2H, m), 3. 3 0—
3. 6 0 (4 H， m), 4. 9 0 - 4. 9 8 ( 1 H, m)， 7. 3 4— 7. 4 1 ( 1 H, m), 7. 6 6 - 7. 8 2 (2H, m), 8. 3 6— 8. 3 9 (2 H, m), 9. 5 3 ( 1 H, s )
MS (m/ z ) : 2 4 0 (MH + )
実施例 2 (例示化合物 N o . 8 - 9)
(工程 A) (中間体 4)
Figure imgf000186_0001
例示化合物 8— 1の塩酸塩 （9 5. 8 m g )、 炭酸力リウム （2 2 8 mg、 和光 純薬社製） の N， N—ジメチルホルムアミ ド （2. 7 m l ) 懸濁液に 2— （2— ブロモェトキシ） テトラヒ ドロ一 2 H—ピラン （ 1 8 1. 2 μ ァノレドリツチ 社製） を加え、 室温にて 1 8時間攪拌した。 反応混合物にアセトン （1 0 m l ) を加え、 不溶物を濾別した後、 減圧下溶媒を留去した。 残渣をシリカゲルカラム クロマトグラフィー （クロ口ホルム一メタノール混合溶媒系） で精製し、 標記化 合物 （9 1. 3 m g) を得た。
(工程
実施例 1工程 Dの方法に準じて、 中間体 4 (8 6. 2m g) および 1 0%塩酸 Zメタノール溶液 （5 m l ) を用いて脱保護を行なった （室温、 2時間）。 減圧下 溶媒を留去後、 例示化合物 N o . 8— 9の化合物 （5 3. l m g) を塩酸塩とし て得た （53. lmg)
MS (m./z) : 284 (MH + )
実施例 3 (例示化合物 No. 8-4)
(工程 A) (中間体 5)
Figure imgf000187_0001
例示化合物 8— 1の塩酸塩（95. 8 m g )、炭酸力リウム（228mg)の N, N—ジメチルホルムァミ ド （ 2. 7m l ) 懸濁液にァクリル酸 t e r t—ブチル
(1 74 μ 1、 アルドリッチ社製） を加え、 室温にて 40時間攪拌した。 反応混 合物にアセトン （10m l ) を加え、 不溶物を濾別した後、 減圧下溶媒を留去し た。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （クロ口ホルム一メタノール混 合溶媒系） で精製し、 標記化合物 （52. 6mg) を得た。
(工程
中間体 5 (47. 3mg) に室温下 4規定塩酸 Zジォキサン溶液 （3m 1、 国 産化学社製） を加え、 4時間攪拌した。 反応後、 減圧下溶媒を留去後、 例示化合 物 No. 8— 4の化合物を塩酸塩として得た （1 8. 5mg)0
MS (m/ z) ： 31 2 (MH + )
実施例 4 (例示化合物 No. 8-6)
例示化合物 8— 1の塩酸塩（95. 8mg)、炭酸力リウム（228m g)の N, N—ジメチルホルムアミ ド（2. 7m l )懸濁液にブロモアセトニトリル（4 1. 8 μ アルドリッチ社製） を加え、 室温にて 18時間攪拌した。 反応混合物に アセトン （10m l ) を加え、 不溶物を濾別した後、 減圧下溶媒を留去した。 残 渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー （クロ口ホルムーメタノール混合溶媒 系） で精製後、 10%塩酸/"メタノール溶液 （5m l ) を加え、 室温で 2時間攪 拌した。 減圧下溶媒を留去後、 例示化合物 No. 8— 6の化合物を塩酸塩として 得た （4 3. 4m g)0
MS (m/ z ) : 2 7 9 (MH + )
実施例 5 (例示化合物 N o . 8 - 1 0)
例示化合物 8— 1の塩酸塩を用いて実施例 2の方法に準じて 2— （3—ブロモ プロポキシ） テトラヒ ドロー 2 H—ピラン （アルドリツチ社製） とアルキル化お よび脱保護を行ない、 例示化合物 N o . 8— 1 0の化合物を塩酸塩として得た。 MS (m z ) : 2 9 8 (MH + )
実施例 6 (例示化合物 N o . 8 - 1 5)
例示化合物 8— 1の塩酸塩を用いて実施例 2の方法に準じて N_ (2—ブロモ ェチル） 力ルバミン酸 t e r t _ブチル （フル力社製） とアルキル化および脱保 護を行ない、 例示化合物 N o . 8— 1 5の化合物を塩酸塩として得た。
MS (m/ z ) : 2 8 3 (MH + )
実施例 7 (例示化合物 N o . 8— 1 6)
例示化合物 8— 1の塩酸塩を用いて実施例 2の方法に準じて N— （3—ブロモ プロピル） 力ルバミン酸 t e r t一ブチル （東京化成社製） とアルキル化および 脱保護を行ない、 例示化合物 N o . 8 - 1 6の化合物を塩酸塩として得た。 MS (m z ) : 2 9 7 (MH + )
実施例 8 (例示化合物 N o . 8 - 3)
例示化合物 8— 1の塩酸塩を用いて実施例 3の方法に準じてブロモ酢酸 t e r t一ブチル （アルドリッチ社製） とアルキル化および脱保護を行ない、 例示化合 物 N o . 8 _ 3の化合物を塩酸塩として得た。
MS (m/ z ) : 2 9 8 (MH + )
実施例 9 (例示化合物 N o . 8 - 1 2)
例示化合物 8— 1の塩酸塩を用いて実施例 4の方法に準じて 2—プロモェチル メチルエーテル （東京化成社製） とアルキル化を行ない、 例示化合物 N o . 8— 1 2の化合物を塩酸塩として得た。
MS (m/ z ) : 2 9 8 (MH + ) 実施例 1 0 (例示化合物 N o . 8 - 2 4)
例示化合物 8— 1の塩酸塩を用いて実施例 4の方法に準じて 2—プロモアセト アミ ド （アルドリツチ社製） とアルキル化を行ない、 例示化合物 N o . 8 - 2 4 の化合物を塩酸塩として得た。
MS (m z ) ： 2 9.7 (MH+)
実施例 1 1 (例示化合物 N o . 9 - 1 )
(工程 A) 4— (4—ブロモ一 5—イソキノリル） ァミノ一 1一 （ t e r t—ブ トキシカルポニル） ピぺリジン （中間体 6 )
参考例 1で取得した 5—ァミノ一 4一ブロモイソキノリン （3. 0 0 g)、 t e r t一ブチル 4 _ォキソ一 1ーピペリジンカルボキシレート （5. 5 0 g、 ァ ルドリッチ社製）の混合物に、室温にてチタニウムテトライソプロボキシド（ 8. 2 0m l ) を加え、 室温で 1 5時間攪拌した。 次いでメタノール （6 Om 1 )、 水 素化ホウ素ナトリウム （ 2. 2 1 g ) を加え、 室温でさらに 1 9時間攪拌した。 飽和重曹水 （1 0 Om 1 )、 酢酸ェチル （1 0 0m l ) を加え、 析出物を濾別した 後、 有機層を分離し、 減圧下溶媒を留去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマト グラフィー （n—へキサン：アセトン：イソプロピルアミン = 1 5 0 ： 1 0 ： 2) で精製することにより標記化合物 （2. 9 2 g) を得た。
(工程 B) 4— (4—ビュル一 5—イソキノリル） ァミノ一 1一 （t e r t—ブ トキシカルボニル） ピぺリジン （中間体 7)
中間体 6 (8. 0 0 g)、 トリ （n—プチル） ビニル錫 （8. 6 3m l ), テト ラキス （トリフエニルホスフィン） パラジウム （0) (4 5 5mg)、 2, 6—ジ - t e r t -ブチノレー ρ—タレゾーノレ (8. 7 m g ) のトルェン （1 2 0m l ) 懸濁液を、 1 1 0°Cで 2時間攪拌した。 室温まで冷却後、 反応混合物に 1 0 %フ ッ化カリゥム水溶液 （1 2 0m l ) を加え、 1 5時間攪拌した。 析出物を濾別し た後、有機層を分液し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去後、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （n キサン：酢酸ェチル = 2 ： 1 ) で精製し、 標記化合物 （6. 7 2 g) を得た。 (工程 C) (中間体 8)
Figure imgf000190_0001
中間体 7 (6. 50 g)、 カリウム t e r t—ブトキシド （4. 10 g) のテ トラヒ ドロフラン （92m l) 懸濁液を、 50でで 1時間攪拌した。 反応混合物 に水 （100m l )、 飽和塩化アンモニゥム水溶液 （50m l )、 酢酸ェチル （1 O Om l) を加え、 析出物を濾別した後、 有機層を分液し、 無水硫酸ナトリウム で乾燥した。 減圧下溶媒を留去後、 残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー (n—へキサン：酢酸ェチル = 1 ： 2) で精製し、 標記化合物 （4. 45 g) を 得た。
(工程 D)
実施例 1工程 Dの方法に準じて、 中間体 8 (4. 23 g) および 10%塩酸/ メタノール溶液 （60m l) を用いて脱保護を行なった （50°C、 2時間）。 減圧 下溶媒を留去後、 例示化合物 No. 9— 1の化合物を塩酸塩として得た （3. 7 — NMR (DMS O- d 6) δ (p pm)： 1. 85— 1. 91 (2H， m) , 2. 03-2. 12 (2H， m), 3. 05 - 3. 20 (2H, m), 3. 21 - 3. 27 (2 H, m), 3. 37— 3. 42 (4H， m)， 4. 24-4. 34 ( 1 H， m)， 7. 45 (1H， d， J =8. 1 H z), 7. 66 (1H， d， J = 8. 1Hz), 7. 78 ( 1 H, t， J = 8. lHz)， 8. 35 ( 1 H， s)， 9. 0 5 (1 H, b r s ), 9. 51 ( 1 H， s)
MS (m/z) : 254 (MH + )
実施例 12 (例示化合物 No. 9-9)
例示化合物 9 - 1の塩酸塩を用いて実施例 2の方法に準じて 2— （ 2—ブロモ エトキシ） テトラヒ ドロ一 2H—ピランとアルキル化および脱保護を行ない、 例 示化合物 N o. 9— 9の化合物を塩酸塩として得た。
'H-N R (DMS 0- d 6) δ (p pm) ： 1. 8 8— 1. 9 5 (2H, m),
2. 28- 2. 38 (2H, m), 3. 05— 3. 20 (6 H, m), 3. 3 5—
3. 4 5 (2H, m), 3. 6 2- 3. 6 8 (2H, m), 3. 7 9 - 3. 8 5 (2 H， m)， 4. 25— 4. 3 5 (1 H, m), 7. 43 (1 H， d, J = 8. 1 H z)， 7. 6 7 ( 1 H, d, J = 8. 1 H z), 7. 7 8 (1 H， t , J = 8. 1 H z), 8. 3 6 (1 H, s)， 9. 5 3 ( 1 H， s)
MS (m/ z) : 29 8 (MH + )
実施例 1 3 (例示化合物 N o. 9 - 1 0)
例示化合物 9― 1の塩酸塩を用いて実施例 2の方法に準じて 2— （ 3—ブロモ プロポキシ） テトラヒ ドロー 2H—ピランとアルキル化および脱保護を行ない、 例示化合物 No. 9— 1 0の化合物を塩酸塩として得た。
JH-NMR (DMS 0- d 6) δ (p pm) ： 1. 8 8 - 1. 9 5 (2H, m)，
2. 3 2— 2. 38 (2H, m)， 3. 05 - 3. 1 1 (2H, m)， 3. 1 5—
3. 2 1 (2H, m)， 3. 2 3- 3. 2 7 (2H， m), 3. 3 6 - 3. 44 (2 H, m), 3. 48— 3. 54 (2H, m), 3. 5 7- 3. 6 1 (2H, m), 4. 26 -4. 36 (1 H， m)， 7. 4 3 (1 H， d, J = 8. 1 H z), 7. 6 7
(1 H， d, J = 8. 1 H z), 7. 7 9 ( 1 H, t , J = 8. l H z)， 8. 3 7 (1 H, s), 9. 5 3 ( 1 H, s) '
MS (m z ) : 3 1 2 (MH + )
実施例 1 4 (例示化合物 N o. 9 - 1 5)
例示化合物 9— 1の塩酸塩を用いて実施例 2の方法に準じて N— （2—ブロモ ェチル） 力ルバミン酸 t e r t一ブチルとアルキル化および脱保護を行ない、 例 示化合物 N o. 9- 1 5の化合物を塩酸塩として得た。
^-NMR (DMS O— d 6) δ (p pm) ： 1. 9 2— 1. 9 8 (2H, m), 2. 3 3 - 2. 39 (2H， m), 3. 20— 3. 80 ( 1 2 H, m), 4. 3 3 —4. 43 (1 H， m), 7. 4 5 ( 1 H, d, J = 8. 1 H z), 7. 6 9 ( 1 H， d， J = 8. l H z)， 7. 8 0 ( 1 H, t , J = 8. 1 H z ), 8. 3 7 ( 1 H， s )， 8. 5 9 (2 H， b r s ) , 9. 5 6 ( 1 H， s )
MS (m/ z ) : 2 9 7 (MH + )
実施例 1 5 (例示化合物 N o. 9 - 1 6)
例示化合物 9一 1の塩酸塩を用いて実施例 2の方法に準じて N— (3—ブロモ プロピル） 力ルバミン酸 t e r t—プチルとアルキル化おょぴ脱保護を行ない、 例示化合物 N o . 9 - 1 6の化合物を塩酸塩として得た。
'H-NMR (DMS O- d 6) δ (p m) ： 1. 8 8— 1. 9 5 ( 2H, m), 2. 0 8 - 2. 1 4 (2 H, m), 2. 3 8— 2. 4 4 (2 H, m), 2. 9 2— 2. 9 8 (2H, m), 3. 1 9 - 3. 6 0 ( 1 0 H， m), 4. 3 1 - 4. 4 1 ( 1 H, m), 7. 4 6 ( 1 H, d， J = 8. l H z ), 7. 6 7 ( 1 H, d, J = 8. 1 H z ), 7. 7 9 ( 1 H， t， J = 8. 1 H z ) , 8. 2 2 ( 2H， b r s ), 8. 3 7 ( 1 H, s ), 9. 5 4 ( 1 H, s )
MS (m/ z ) ： 3 1 1 (MH + )
実施例 1 6 (例示化合物 N o . 9 - 4)
例示化合物 9— 1の塩酸塩を用いて実施例 3の方法に準じてアクリル酸 t e r t—ブチルとアルキル化おょぴ脱保護を行ない、 例示化合物 N o . 9 - 4の化合 物を塩酸塩として得た。
'H-NMR (DMS O— d 6) 8 (p p m) ： 1. 8 8— 1. 9 5 ( 2 H， m),
2. 3 0 - 2. 3 6 ( 2 H, m)， 2. 8 7— 2. 9 3 (2 H， m), 3. 2 0—
3. 3 0 (6 H， m), 3. 3 7 - 3. 4 1 (2 H， m), 3. 5 7— 3. 6 1 (2 H, m), 4. 2 7 - 4. 3 7 ( 1 H， m), 7. 4 7 ( 1 H, d， J = 8. 1 H z ), 7. 7 1 ( 1 H, d, J = 8. l H z ), 7. 8 1 ( 1 H， t , J = 8. 1 H z ), 8. 3 8 ( 1 H, s ), 9. 5 8 ( 1 H, s )
MS (m/ z ) : 3 2 6 (MH+)
実施例 1 7 (例示化合物 N o . 9 - 3)
例示化合物 9 _ 1の塩酸塩を用いて実施例 3の方法に準じてプロモ酢酸 t e r t—ブチルとアルキル化おょぴ脱保護を行ない、 例示化合物 No. 9— 3の化合 物を塩酸塩として得た。
^-NMR (DMSO— d6) δ (p pm) ： 1. 88— 1. 95 (2H, m),
2. 27- 2. 32 (2H， m), 3. 22— 3. 30 (2 H, m), 3. 32—
3. 40 (4H, m), 3. 6 1— 3. 6 7 (2H， m), 4. 1 7 (2H, s)，
4. 24-4. 34 (1H， m), 7. 47 ( 1 H， d, J = 8. lH z)， 7. 69 (1 H, d， J = 8. 1Hz), 7. 80 (1H, t , J = 8. 1 H z), 8. 37 (1 H， s), 9. 55 (1 H， s )
MS (m/z) : 31 2 (MH + )
実施例 1 8 (例示化合物 No. 9-6)
例示化合物 9— 1の塩酸塩を用いて実施例 4の方法に準じてプロモアセトニト リルとアルキル化および塩酸塩化を行ない、 例示化合物 No. 9— 6の化合物を 塩酸塩として得た。
ー NMR (DMS 0 - d 6) δ ( p p m) ： 1. 88— 1. 94 (2H, m), 2. 18-2. 24 (2H， m), 3. 07— 3. 1 3 (2H， m), 3. 23— 3. 29 (2H, m), 3. 35- 3. 43 (4 H, m)， 4. 1 9-4. 29 ( 1 H, m)， 4. 36 (2H， s), 7. 5 1 ( 1 H, d, J = 8. lH z)， 7. 6 9 (1H， d, J = 8. 1Hz), 7. 80 (1 H, t , J = 8. lHz)， 8. 37 ( 1 H, s), 9. 57 ( 1 H, s )
MS (m/z) : 293 (MH + )
実施例 1 9 (例示化合物 N o. 9- 12)
例示化合物 9 _ 1の塩酸塩を用いて実施例 4の方法に準じて 2—ブロモェチル メチルエーテル.とアルキル化および塩酸;^化を行ない、 例示化合物 N o. 9 - 1 2の化合物を塩酸塩として得た。
'H-NMR (DMSO— d 6) δ (ρ ρ m) ： 1. 88- 1. 95 (2Η, m),
2. 32-2. 38 (2Η， m), 3. 20-3. 45 (9Η， m), 3. 55—
3. 65 (2Η, m), 3. 72- 3. 82 (2H, m), 4. 25— 4. 35 ( 1 H， m)， 7. 45 (1H， d, J = 8. 1Hz), 7. 68 ( 1 H， d, J = 8. 1 H z ), 7. 79 (1H， t , J = 8. 1Hz), 8. 37 ( 1 H, s ), 9. 5
5 (1 H, s )
MS (m z) : 312 (MH + )
実施例 20 (例示化合物 N o. 9-24)
例示化合物 9一 1の塩酸塩を用いて実施例 4の方法に準じて 2—プロモアセト ァミ ドとアルキル化および塩酸塩化を行ない、 例示化合物 N o. 9-24の化合 物を塩酸塩として得た。
aH-NMR (DMSO— d6) δ ( p p m)： 1. 88— 1. 95 (2Η, m),
2. 26-2. 34 (2H， m), 3. 23— 3. 29 (2H， m), 3. 35-
3. 43 (4H， m), 3. 58 - 3. 64 ( 2 H, m), 4. 24— 4. 34 (3 H， m), 7. 47 ( 1 H, d， J = 8. 1 H z), 7. 68 (1H, d, J = 8. lHz)， 7. 79 (1H, t, J = 8. lHz)， 8. 18 (2H, b r s), 8. 37 ( 1 H, s)， 9. 55 (1 H, s )
MS (m/z) : 31 1 (MH + )
実施例 21 (例示化合物 N o. 2-2)
(工程 A) N—ベンジル一 （4—ォキソ—シクロへキシル） 力ルバミン酸 t e r t一ブチル （中間体 9)
1、 4—シクロへキサンジオン モノエチレンケタール（10 g、東京化成社製） の 1、 2—ジクロロェタン（65m 1 )溶液に、氷冷下にてベンジルァミン（7.
69m 1、 東京化成社製）、 酢酸 （3. 67m 1、 和光純薬社製）、 トリァセトキ シ水素化ホウ素ナトリウム （19. 09 g、 アルドリツチ社製） を加え、 室温に て 0. 5時間攪拌した。 反応混合物に 1規定水酸化ナトリゥム水溶液 （80m l) を加え、 クロ口ホルム （50m l) で 5回抽出し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥 した後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣にテトラヒ ドロフラン（90ml )、 5規定塩酸水溶液 （50ml ) を加え、 100°Cにて 15時間攪拌した。 反応混 合物に 2規定水酸化ナトリウム水溶液 （60m l ) を加え、 ジクロロメタン （1 50m l ) で抽出し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、 減圧下溶媒を留去し た。得られた残渣にメタノール（ 100 m 1 )、 トリェチルァミン（ 9. 82 m 1、 和光純薬社製）、 二炭酸ジー t一ブチル （26. 5m 1、 和光純薬社製） を加え、
60°Cにて 2時間攪拌した。 減圧下溶媒を留去した後、 1規定塩酸水溶液 （1 5 ml) を加え、 ジクロロメタン （50m l ) で 2回抽出した。 無水硫酸マグネシゥ ムで乾燥した後、減圧下溶媒を留去した。残渣にィソプロピルアルコールを加え、 析出物を濾過することにより、 標記化合物 （1 3. 5 g) を得た。
(工程 B) N—ベンジル一 〔4一 （4—ビュル一^ ソキノリン一 5—ィルァミノ） ーシクロへキシル〕 力ルバミン酸 t e r t—ブチル （中間体 10)
中間体 9 (5. 73 g)、 中間体 1 (2. 92 g)、 パラトルエンスルホン酸 . 1水和物 （163mg、 和光純薬社製） のトルエン （50m l ) 溶液を、 1時間 加熱還流した。 室温まで冷却後、 メタノール （75m 1 )、 水素化ホウ素ナトリウ ム （6. 48 g) を加え、 室温にて 1時間攪拌した。 反応混合物に水 （5m l ) を加えた後減圧下溶媒を留去した。 残渣に酢酸ェチル （100m l) を加え、 水
(50m l ) で 2回洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、 減圧下溶媒を 留去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （n—へキサン：酢酸ェ チル二 2 : 1) で精製し、標記化合物 （トランス異性体 2. 2 g、 シス異性体 1. 8 g) を得た。
(工程 C) (中間体 1 1)
Figure imgf000195_0001
中間体 10のトランス異性体 （ 2. 18 g )、 カリウム t e r t—ブトキシド ( 1. 07 g) の 1， 4—ジォキサン （5 Om 1 ) 懸濁液を、 100。Cで 2時間 攪拌した。 不溶物を濾別した後、 減圧下溶媒を留去した。 残渣をシリカゲルカラ ムクロマトグラフィー （n—へキサン：酢酸ェチル = 1 ： 2) で精製し、 標記化 合物 （1. 82 g) を得た
(工程 D) (中間体 12)
Figure imgf000196_0001
実施例 1工程 Dの方法に準じて、 中間体 1 1 (789mg) および 10%塩酸 /メタノール溶液 （1 Om l ) を用いて脱保護を行なった （50°C、 2時間）。 室 温まで冷却後、標記化合物トランス一ベンジル— [ 4— ( 2 , 3—ジヒ ドロー 1， 5—ジァザフエナレン一 1 _ィル） シクロへキシル] ァミン （687mg) を塩 酸塩として得た。
(工程 E)
中間体 12 (50 Omg) の塩酸塩に 1規定水酸化ナトリゥム水溶液 （20m 1) を加え、 0. 5時間攪拌した。 クロ口ホルム （30m l) を加えて有機層を 分離した。 水層をクロ口ホルムで更に 2回 （各 30ml ) 抽出し、 併せた有機層 を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 減圧下溶媒を留去後、 残渣にエタノール （3 Om l), 10%パラジウム一炭素 （50mg、 和光純薬社製） を加え、 水素雰囲 気下、 70°Cにて 14時間攪拌した。 反応混合物をセライト濾過した後、 減圧下 溶媒を留去した。 残渣に 10%塩酸 Zメタノール溶液 （5m l) を加え、 室温で 0. 5時間攪拌した。 減圧下溶媒を留去後、 例示化合物 No. 2— 2の化合物を 塩酸塩 （24 Omg) として得た。
— NMR (DMS O— d 6) δ (p p m) ： 1. 55— 1. 81 (6 H, m),
2. 06-2. 10 (2H, m), 3. 00— 3. 16 ( 1 H， m), 3. 20 (2 H， t, J = 5. 9Hz), 3. 40 (2H， t， J = 5. 9Hz)， 3. 85-
3. 89 ( 1 H, m), 7. 34 ( 1 H， d, J = 8. 1Hz), 7. 61 ( 1 H, d， J = 8. lHz)， 7. 76 (1 H, t， J = 8. lHz)， 8. 17 (2H, b r s)., 8. 32 (1H, s), 9. 49 (1H， s ) MS (m/ z ) : 2 6 8 (MH + )
実施例 2 2 (例示化合物 N o . 2 - 1 1 )
例示化合物 2— 2の塩酸塩を用いて実施例 2の方法に準じて 2— (2—ブロモ エトキシ） テトラヒ ドロー 2H—ピランとアルキル化および脱保護を行ない、 例 示化合物 N o . 2 - 1 1の化合物を塩酸塩として得た。
'H-NMR (DMS 0- d 6) δ (p pm) ： 1. 6 8— 1. 7 4 (4H, m), 1. 8 2— 1. 8 8 (2H, m)， 2. 20 - 2. 2 6 (2 H, m), 3. 0 2— 3. 1 2 (3 H， m)， 3. 1 9 - 3. 2 3 (2 H， m)， 3. 3 9— 3. 4 3 (2
H, m), 3. 7 0 - 3. 7 4 (2 H, m), 3. 8 2 - 3. 9 2 ( 1 H, m), 7. 3 4 ( 1 H, d , J = 8. 1 H z ), 7. 6 3 ( 1 H, d， J = 8. l H z)， 7. 7 7 ( 1 H， t , J = 8. 1 H z), 8. 1 7 (2 H, b r s ), 8. 3 3 ( 1 H, s)， 9. 0 2 ( 2H, b r s ), 9. 5 1 ( 1 H, s )
MS (m/ z ) : 3 1 2 (MH + )
実施例 2 3 (例示化合物 N o . 2— 1 2)
例示化合物 2— 2の塩酸塩を用いて実施例 2の方法に準じて 2— （ 3—ブロモ プロボキシ） テトラヒ ドロー 2 H—ピランとアルキル化および脱保護を行ない、 例示化合物 N o . 2— 1 2を塩酸塩として得た。
MS (m/ z ) : 3 2 6 (MH + )
実施例 2 4 (例示化合物 N o . 2 - 1 7)
例示化合物 2— 2の塩酸塩を用いて実施例 2の方法に準じて N— (2—ブロモ ェチル） カルパミン酸 t e r t—ブチルとアルキル化おょぴ脱保護を行ない、 例 示化合物 N o . 2 - 1 7の化合物を塩酸塩として得た。
XH-NMR (DMS O- d 6) δ (p p m) ： 1. 6 8— 1. 7 4 (4Η, m)，
I . 8 2 - 1. 8 8 (2H， m)， 2. 2 0 - 2. 2 6 (2H, m), 3. 0 2— 3. 6 0 (9 H, m), 3. 9 1 - 3. 9 9 ( 1 H, m), 7. 3 6 ( 1 H, d，
J = 8. 1 H z ), 7. 6 2 ( 1 H, d, J = 8. 1 H z), 7. 7 7 (1 H, t , J = 8. 1 H z ), 8. 3 3 ( 1 H, s ), 8. 4 5 ( 2 H， b r s ), 9. 0 2 (2 H, b r s)， 9. 50 ( 1 H, s), 9. 73 ( 1 H， b r s) MS (m/z) : 3 1 1 (MH + )
実施例 25 (例示化合物 No. 2- 1 8)
例示化合物 2— 2の塩酸塩を用いて実施例 2の方法に準じて N— ( 3—ブロモ プロピル） 力ルバミン酸 t e r t一ブチルとアルキル化および脱保護を行ない、 例示化合物 N o. 2- 18の化合物を塩酸塩として得た。
MS (m/ z) : 325 (MH + )
実施例 26 (例示化合物 No. 2-6)
例示化合物 2— 2の塩酸塩を用いて実施例 3の方法に準じてアクリル酸 t e r t一ブチルとアルキル化および脱保護を行ない、 例示化合物 N o. 2-6の化合 物を塩酸塩として得た。
MS (m/ z) : 340 (MH + )
実施例 27 (例示化合物 No. 2-5)
例示化合物 2— 2の塩酸塩を用いて実施例 3の方法に準じてブロモ酢酸 t e r t—プチルとアルキル化および脱保護を行ない、 例示化合物 N o. 2- 5の化合 物を塩酸塩として得た。
MS (m/ z) : 326 (MH+)
実施例 28 (例示化合物 No. 2-8)
例示化合物 2— 2の塩酸塩を用いて実施例 4の方法に準じてプロモアセトニト リルとアルキル化および塩酸塩化を行ない、 例示化合物 No. 2— 8の化合物を 塩酸塩として得た。
MS (m/ z) : 307 (MH + )
実施例 29 (例示化合物 N o. 2— 14)
例示化合物 2— 2の塩酸塩を用いて実施例 4の方法に準じて 2—プロモェチルメ チルエーテルとアルキル化おょぴ; ;酸塩化を行ない、 例示化合物 N o. 2- 14 の化合物を塩酸塩として得た。
MS (m/z) : 326 (MH + ) 実施例 30 (例示化合物 N o. 2-26)
例示化合物 2— 2の塩酸塩を用いて実施例 4の方法に準じて 2—プロモアセト アミ ドとアルキル'ィヒおよび塩酸塩化を行ない、 例示化合物 N o. 2-26を塩酸 塩として得た。
MS (m/z) : 325 (MH + )
実施例 3 1 (例示化合物 No. 3-2)
(工程 A) (中間体 1 3)
Figure imgf000199_0001
実施例 21の工程 Bで得られる中間体 10のシス異性体（2. 1 8 g)、 カリウム t e r t—ブトキシド （1. 07 g) の 1, 4—ジォキサン （50m l )溶液を、 100°Cで 2時間攪拌した。 不溶物を濾別した後、 減圧下溶媒を留去した。 残渣 をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （n—へキサン：酢酸ェチル = 1 ： 2) で精製し、 標記化合物 （1 55mg) を得た。
(工程 （中間体 14)
Figure imgf000199_0002
実施例 1工程 Dの方法に準じて、 中間体 1 3 (1 55mg) および 10 %塩酸 Z メタノール溶液 （1m l ) を用いて脱保護を行なった （50° (：、 2時間）。 室温ま で冷却後、 標記化合物 （102mg) を得た。
(工程 C)
中間体 14の塩酸塩 （ 200 m g ) に 1規定水酸化ナトリウム水溶液 （10m 1 ) を加え、 0. 5時間攪拌した。 クロ口ホルム （1 5m l ) を加えて有機層を 分離した。 水層をクロ口ホルムで更に 2回 （各 1 5m l ) 抽出し、 併せた有機層 を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 減圧下溶媒を留去後、 残渣にエタノール （1 2m 1 )、 1 0%パラジウム一炭素 （2 Omg) を加え、 水素雰囲気下、 70。Cに て 1 4時間攪拌した。反応混合物をセライ ト濾過した後、減圧下溶媒を留去した。 残渣に 1 0 %塩酸/メタノール溶液 （2m l ) を加え、 室温で 0. 5時間攪拌し た。 減圧下溶媒を留去後、 例示化合物 N o. 3 - 2の化合物を塩酸塩 （ 8 4 m g ) として得た。
i H— NMR (DMS 0- d 6) δ (p pm) ： 1. 6 0— 1. 64 (2H， m), 1. 8 3— 2. 08 (6H， m), 3. 20— 3. 24 ( 1 H, m), 3. 3 7- 3. 3 9 (2H, m), 3. 5 1 (2 H, m)， 3. 9 2- 3. 9 8 ( 1 H, m), 7. 3 3- 7. 36 ( 1 H, m), 7. 5 8— 7. 6 1 (1 H， m), 7. 7 2 - 7. 7 7 (1 H, m), 8. 2 3 (2H, b r s ), 8. 3 1 ( 1 H, s)， 9. 4 9 (1 H, s)
MS (m/ z ) : 26 8 (MH + )
実施例 3 2 (例示化合物 No. 3- 1 1)
例示化合物 3— 2の塩酸塩を用いて実施例 2の方法に準じて 2— ( 2 _ブロモ エトキシ） テトラヒ ドロー 2H—ピランとアルキル化および脱保護を行ない、 例 示化合物 N o. 3- 1 1の化合物を塩酸塩として得た。
MS (m/z) : 3 1 2 (MH + )
実施例 3 3 (例示化合物 N o. 3- 1 2)
例示化合物 3— 2の塩酸塩を用いて実施例 2の方法に準じて 2— （3—ブロモ プロボキシ） テトラヒ ドロ一 2H—ピランとアルキル化および脱保護を行ない、 例示化合物 N o. 3 - 1 2の化合物を塩酸塩として得た。 - MS (m/z) : 3 2 6 ( H + )
実施例 34 (例示化合物 N o. 3- 1 7)
例示化合物 3— 2の塩酸塩を用いて実施例 2の方法に準じて N— ( 2—ブロモ ェチル） 力ルバミン酸 t e r t一ブチルとアルキル化および脱保護を行ない、 例 示化合物 N o. 3- 1 7の化合物を塩酸塩として得た。
MS (m/z) : 3 1 1 (MH + )
実施例 35 (例示化合物 No. 3- 1 8)
例示化合物 3— 2の塩酸塩を用いて実施例 2の方法に準じて N— （ 3—ブロモ プロピル） 力ルバミン酸 t e r t—ブチルとアルキル化おょぴ脱保護を行ない、 例示化合物 N o. 3- 1 8の化合物を塩酸塩として得た。
MS (m/z) : 325 (MH + )
実施例 36 (例示化合物 N o. 3-6)
例示化合物 3— 2の塩酸塩を用いて実施例 3の方法に準じてァクリル酸 t e r t—プチルとアルキル化および脱保護を行ない、 例示化合物 N o. 3-6の化合 物を塩酸塩として得た。
MS (m/z) : 340 (MH + )
実施例 37 (例示化合物 N o. 3-5)
例示化合物 3— 2の塩酸塩を用いて実施例 3の方法に準じてブロモ酢酸 t e r t一ブチルとアルキル化および脱保護を行ない、 例示化合物 N o. 3-5の化合 物を塩酸塩として得た。
MS (m/z) : 326 (MH + )
実施例 38 (例示化合物 No. 3-8)
例示化合物 3— 2の塩酸塩を用いて実施例 4の方法に準じてプロモアセトニト リルとアルキル化および塩酸塩化を行ない、 例示化合物 No. 3— 8の化合物を 塩酸塩として得た。
MS (m/z) : 307 (MH + )
実施例 39 (例示化合物 No. 3— 14)
例示化合物 3— 2の塩酸塩を用いて実施例 4の方法に準じて 2—プロモェチルメ チルエーテルとアルキルィヒおよび塩酸塩化を行ない、 例示化合物 N o. 3- 14 の化合物を塩酸塩として得た。
MS (m/z) : 326 (MH + ) 実施例 40 (例示化合物 N o. 3-26)
例示化合物 3— 2の塩酸塩を用いて実施例 4の方法に準じて 2—プロモアセト ァミドとアルキル化および塩酸塩化を行ない、 例示化合物 N o. 3— 26の化合 物を塩酸塩として得た。
MS (m z ) : 325 (MH + )
実施例 41 (例示化合物 No. 2— 3)
(工程 A) 中間体 1 5
Figure imgf000202_0001
中間体 1 2の塩酸塩（ 100 m g ) に 1規定水酸化ナトリウム水溶液（4m l ) を加え、 0. 5時間攪拌した。 クロ口ホルム （6m l ) を加えて有機層を分離し た。 水層をクロ口ホルムで更に 2回 （各 6 m l ) 抽出し、 併せた有機層を無水硫 酸ナトリゥムで乾燥した。 減圧下溶媒を留去後、 残渣にエタノール （2m 1 )、 ホ ルマリン'（2m 1、和光純薬社製）、 10%パラジウム一炭素（1 Omg)を加え、 水素雰囲気下、 室温にて 14時間攪拌した。 反応混合物をセライト濾過した後、 減圧下溶媒を留去後、 標記化合物 （40. 5mg) を得た。
(工程
中間体 1 5 (40. 5mg) にエタノール （2m 1 )、 10%パラジウム一炭素 (4mg) を加え、 水素雰囲気下、 70°Cにて 14時間攪拌した。 反応混合物を セライト濾過したのち、 減圧下溶媒を留去後、 残渣に 10%塩酸/メタノール溶 液 （1m l ) を加え、 室温で 0. 5時間攪拌した。 減圧下溶媒を留去後、 例示化 合物 No. 2— 3の化合物を塩酸塩 （22. 3mg) として得た。
一 NMR (DMS 0- d 6) δ (p pm) ： 1. 63— 1. 77 (4H, m), 1. 83- 1. 90 (2H, m), 2. 1 7-2. 22 (2H, m), 2. 52 (3 H， s), 2. 93-3. 06 ( 1 H, m), 3. 1 6-3. 23 (2H， m), 3. 3 6 - 3. 4 7 (2 H, m)， 3. 8 3— ( 1 H, m)， ( 1 H, d, J = 8. 1 H z), 7. 6 4 ( 1 H, 8. 1 H z ), ( 1 H， t， J = 8. 1 H z ), 8. 3 4 ( 1 H, 2 4 ( 1 H 9. 5 3 ( 1 H， s )
MS (m/ z) : 2 8 2 (MH + )
実施例 4 2 (例示化合物 N o . 9 - 5 1
Figure imgf000203_0001
例示化合物 9— 1 5の塩酸塩 （ 5 0 m g ) にジクロロメタン （ 1 m 1 )、 N, N —ジィソプロピルェチルァミン （ 1 1 0 μ 1、東京化成社製）、 1—ェチル— 3—
( 3—ジメチルァミノプロピル） カルボジィミ ド塩酸塩 （7 0. 9 m g、 国産化 学社製）、 酢酸 （7. 8 / 1、 和光純薬社製） を加え、 室温で 2時間撹拌した。 反 応液に飽和重曹水 （1 m l ) を加えて室温で 1 0分間撹拌後、 有機層を分離し、 減圧下溶媒を留去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （クロロホ ルム ： メタノール = 9 ： 1 ) で精製し、 減圧下溶媒を留去後、 例示化合物 N o. 9— 5 1の化合物を得た （2 8. 6 m g)0
XH-NMR (CDC 1 3) δ ( p p m) ： 1. 8 6— 1. 9 0 (4 Η， m), 2. 0 2 (3 Η, s ), 2. 1 5— 2. 2 4 (2 H， m), 2. 5 2— 2. 5 6 ( 2 H, m), 3. 0 5— 3. 1 6 (4H， m), 3. 3 5— 3. 4 3 (4H， m), 3. 7 2 - 3. 8 2 ( 1 H, m), 6. 0 2 ( 1 H, b r s)， 6. 7 8 ( 1 H, d, J = 8. l H z)， 7. 2 3 ( 1 H， d， J = 8. 1 H z), 7. 4 2 ( 1 H, t , J = 8. 1 H z ), 8. 1 6 ( 1 H, s ), 8. 9 9 ( 1 H, s )
MS (m/ z) : 3 3 9 (MH+)
実施例 4 3 (例示化合物 N o . 9 - 5 2)
例示化合物 9一 1 5の塩酸塩を用いて実施例 4 2の方法に準じてプロピオン酸 と縮合を行い、 例示化合物 N o. 9 - 5 2の化合物を得た。
MS (m z ) : 3 5 3 (MH + )
実施例 44 (例示化合物 N o. 9- 5 3)
例示化合物 9— 1 5の塩酸塩を用いて実施例 4 2の方法に準じて酪酸と縮合を 行い、 例示化合物 N o. 9- 5 3の化合物を得た。
MS (m/z) : 3 6 7 (MH + )
実施例 4 5 (例示化合物 N o. 9 - 54)
例示化合物 9一 15の塩酸塩を用いて実施例 42の方法に準じてイソ酪酸と縮合を行い、 例示化合物 N o. 9-54の化合物を得た。
MS (m/z) : 36 7 (MH + )
実施例 46 (例示化合物 No. 9— 5 5)
例示化合物 9一 1 5の塩酸塩を用いて実施例 4 2の方法に準じてビバリン酸と 縮合を行い、 例示化合物 N o. 9 - 5 5の化合物を得た。
MS (m/ z) ： 3 8 1 (MH + )
実施例 4 7 (例示化合物 N o. 9 - 5 6)
例示化合物 9一 4 1の塩酸塩を用いて実施例 4 2の方法に準じて酢酸と縮合を 行い、 例示化合物 N o. 9- 5 6の化合物を得た。
MS (m/ z) ： 3 5 3 (MH + )
実施例 48 (例示化合物 N o. 9 - 5 7)
例示化合物 9— 4 1の塩酸塩を用いて実施例 4 2の方法に準じてプロピオン酸 と縮合を行い、 例示化合物 No. 9— 5 7の化合物を得た。
MS (m/z) : 3 6 7 (MH + )
実施例 49 (例示化合物 N o. 9 - 5 8)
例示化合物 9一 4 1の塩酸塩を用いて実施例 4 2の方法に準じて酪酸と縮合を 行い、 例示化合物 N o. 9- 5 8の化合物を得た。
MS (m/z) : 38 1 (MH + )
実施例 50 (例示化合物 N o. 9 - 5 9) 例示化合物 9一 41の塩酸塩を用いて実施例 42の方法に準じてィソ酪酸と縮 合を行い、 例示化合物 N o. 9-59の化合物を得た。
MS (mZz) : 381 (MH + )
実施例 51 (例示化合物 N o. 9-60)
例示化合物 9— 41の塩酸塩を用いて実施例 42の方法に準じてピバリン酸と 縮合を行い、 例示化合物 N o. 9— 60の化合物を得た。
MS (m/z) : 395 (MH + )
実施例 52 (例示化合物 N o. 9-2)
例示化合物 9— 1の化合物 （53mg) のエタノール （1. 5m l ) および 3 7%ホルマリン （1.. 5m 1、 和光純薬社製） 溶液に、 10%パラジウム一炭素
(5mg) を加え、 水素雰囲気下、 70°Cにて 8時間攪拌した。 反応混合物をセ ライ ト濾過したのち、 減圧下溶媒を留去し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグ ラフィー （クロ口ホルム：メタノール =9 ： 1)で精製し、減圧下溶媒を留去後、 標記化合物を得た （35mg)。
MS (m/z) : 268 (MH + )
実施例 53 (例示化合物 N o. 2- 123)
例示化合物 2— 2の化合物 （l O Omg) のエタノール （2. 5m l ) および 37%ホルマリン （2. 5m l) 溶液に、 10%パラジウム一炭素 （l Omg) を加え、 水素雰囲気下、 70°Cにて 12時間攪拌した。 反応混合物をセライ ト濾 過したのち、 減圧下溶媒を留去し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
(クロ口ホルム： メタノール =9 ： 1) で精製し、 減圧下溶媒を留去後、 標記化 合物を得た （7 Omg)。
MS (m/z) : 296 (MH+)
実施例 54 (例示化合物 N o. 9-79)
実施例 1の方法に準じて、 中間体 1および、 Co l 1 i n sらの方法 （J. M e d. Ch e m. ; 42, 12， 1999, 2087) に従って調製した t e r t —ブチル 3—フルオロー 4—ォキソ一 1—ピペリジンカルボキシレートから標 記化合物を得た。
'H-NMR (DMSO- d 6) δ (p pm) ： 1. 90 (1H， d， J = 1 3H z), 2. 45 (1H, m), 3. 0- 3. 7 (8 H, m)， 4. 54 ( 1 H， m), 5. 27 (1H, d， J = 48Hz), 7. 45 (1 H, d, J = 7. 8H z),
7. 7 1 (1H， d， J = 7. 8H z), 7. 78 (1H, t， J = 7. 8 H z ) ,
8. 37 (1H， s)， 9. 53 ( 1 H, s )
MS (m/z) : 272 (MH + )
実施例 55 (例示化合物 No. 2— 1 2)
例示化合物 2— 2の塩酸塩を用いて実施例 2の方法に準じて 2— （ 3—ブロモ プロボキシ） テトラヒドロ一 2H—ピランとアルキル化おょぴ脱保護を行ない、 標記化合物を塩酸塩として得た。
MS (m/z) : 326 (MH + )
実施例 56 (例示化合物 N o. 2-35)
実施例 53の方法に準じて、例示化合物 2— 2の化合物から標記化合物を得た。 MS (m/z) : 326 (MH+)
実施例 57 (例示化合物 No. 9- 1 8)
例示化合物 9— 1の塩酸塩 （3 g) の N, N—ジメチルホルムアミ ド （100 m l ) 溶液に、 ブロモアセトアルデヒ ドジメチルァセタール （4. 35m l、 東 京化成社製） および炭酸カリウム （7. 62 g) を加え、 30 にて48時間攪 拌した。反応液を 0°Cに冷却し、水 （100m 1 ) を加え、酢酸ェチルで 2回 （各 200m l ) 抽出した。 合わせた有機層を飽和食塩水で 3回 （各 200m l ) 洗 浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 減圧下溶媒を留去し、 残渣をシリカゲル カラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム：メタノール = 1 9 : 1)で精製した。 次いで、 5N塩酸 （50m l) を加え、 室温で 72時間攪拌した。 反応液を 0°C に冷却し、 2 N水酸化ナトリウム水溶液で中和 （pH7. 5) し、 酢酸ェチルで 3回（各 10 Om 1 )抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリゥムで乾燥し、 減圧下溶媒を留去した。 残渣をメタノール （1 5m l ) および塩化メチレン （3 Om l ) に溶解し、 40 %メチルァミン Zメタノール溶液 （ 30 m 1、 東京化成 社製） を加え、 室温にて 1時間攪拌した。 次いで、 水素化ホウ素ナトリウム （1 2 lmg) を加え、 室温にて 1 6時間攪拌した。 反応液を 0°Cに冷却し、 水 （1 00m l ) を加え、 塩化メチレンで 2回 （各 200m l ) 抽出した。 合わせた有 機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 減圧下溶媒を留去した。 残渣をシリカゲル カラムクロマトグラフィー （クロロホルム： メタノール：ィソプロピルァミン=
92. 0/7. 9/0. 1) で精製することにより、 標記化合物を得た （962 m g )。
MS (m/z) : 31 1 (MH + )
実施例 58 (例示化合物 No. 9-21)
実施例 53の方法に準じ、例示化合物 9— 1 8の化合物から標記化合物を得た。 MS (m/z) : 325 (MH + )
実施例 59 (例示化合物 N o. 9- 71)
例示化合物 9一 18の化合物を用いて実施例 42の方法に準じて酢酸と縮合を 行い、 標記化合物を得た。
MS (m/z) : 353 (MH + )
実施例 60 (例示化合物番号 No. 9-73)
例示化合物 9— 1 5の化合物 （ 364 m g ) およびァクリル酸 t e r t—ブ チル （450 μ 1、 東京化成社製） の Ν, Ν—ジメチルホルムアミド （1 2m 1 ) 溶液に炭酸力リウム （849mg) を加え、 室温にて 72時間攪拌した。 反応液 を 0°Cに冷却し、 水 （30m l ) を加え、 齚酸ェチルで 3回 （各 50m l ) 抽出 した。 合わせた有機層を飽和食塩水で 3回 （各 50m l) 洗浄し、 無水硫酸ナト リウムで乾燥した。 減圧下溶媒を留去し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ フィー （酢酸ェチル：メタノール：イソプロピルァミン = 95 : 4. 9 : 0. 1) で精製した。 次いで、 4規定塩化水素 /1, 4一ジォキサン溶液 （4m 1、 国産 化学社製） を加え、 室温にて 1. 5時間攪拌した。 減圧下溶媒を留去し、 残渣の 塩ィ匕メチレン （12m 1 ) 懸濁液に、 ヨウ化 2—クロロー 1一メチルピリジニ ゥム （64mg、 アルドリッチ社製） およびトリェチルァミン （138 μ 1 ) を 加え、 室温にて 48時間攪拌した。 減圧下溶媒を留去し、 残渣をシリカゲルカラ ムクロマトグラフィー （酢酸ェチル：メタノール：ィソプロピルァミン = 95 ： 4. 9 : 0. 1) で精製し、 次いで、 4規定塩化水素/ 1， 4一ジォキサン溶液 (0. 2m l ) を加え、 室温で 0. 5時間攪拌した。 減圧下溶媒を留去後、 標記 化合物を塩酸塩として得た （15mg)。
XH-NMR (DMSO— d6) δ (p pm) ： 1. 93 (2H, m), 2. 24 (2H， m)， 2. 89 (2H， m)， 3. 1— 3. 7 (14H, m)， 4. 19 ( 1 H, m)， 7. 06 (1H， d, J = 7. 8 H z), 7. 36 ( 1 H, d, J = 7. 8Hz), 7. 51 (1H， t， J = 7. 8 H z ) , 8. 19 (1H， s)， 9. 0 6 ( 1 H， s )
MS (m/z) : 351 (MH + )
実施例 61 6—クロロー 1— (ピペリジン一 4一ィル） 一 2, 3—ジヒ ドロ一 1 H- 1 , 5—ジァザフエナレン
(工程 A) 5—二トロー 4—ビュルイソキノリン
参考例 1の工程 Aで得られた 4一ブロモ一 5—二トロイソキノリン （52 g) をトリ （n—ブチル） ビュル錫 （105 g)、 テトラキス （トリフエニルホスフィ ンゥ パラジウム （0) (4. 8 g)、 2, 6—ジ一 t e r t—ブチル _ p—クレゾ ール （1 1. 3mg) のトルエン （300m l) 懸濁液を、 1 10°Cで 3時間攪 拌した。 室温まで冷却後、 反応混合物に 10%フッ化カリウム水溶液 （400m 1 ) を加え、 0. 5時間攪拌した。 反応混合物に酢酸ェチル （250m l ) を加 え、 析出物を濾別した後、 有機層を分液し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧下溶媒を留去後、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （n—へキサ ン一酢酸ェチル） で精製し、 標記化合物 （24 g) を得た。
XH-NMR (CDC13) δ ( p m) ： 5. 48 (1H， d, J = 1 1 H z ), 5. 63 ( 1 H, d， J = 17H z), 6. 87 ( 1 H, d d， J = 1 1 H z , 17H z), 7. 68 (1H, t , J = 8. 1Hz), 7. 94 ( 1 H, d， J = 8. 1 Hz), 8. 20 (1 H, d, J = 8. lHz)， 8. 64 (1H， s), 9. 28 (1H, s)
(工程 B) 5—二トロー 4—ビュルイソキノリン N—ォキシド
上記工程 Aで得られた 5—二トロー 4—ビュルイソキノリン （23 g) をジクロ ロメタン' （400m l ) に溶解し、 ついで m—クロ口過安息香酸 （43 g、 東京 化成社製） をゆっく り加え、 3. 5時間撹拌した。 氷冷後、 飽和炭酸水素ナトリ ゥム水溶液を加え中和した後、 有機層を分液し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し た。 減圧下溶媒を留去後、 標記化合物 （27 g) を得た。
(工程 C) 1—クロ口一 5—二トロ一 4—ビュルイソキノリン
上記工程 Bで得られた 5—ニトロ一 4—ビニルイソキノリン N—ォキシド （2 7 g) をクロ口ホルム （300m l ) に懸濁させ、氷冷下にてォキシ塩化リン（2 2. 3m 1、 和光純薬社製） を滴下した。 滴下後、 60°Cに加温し、 その温度に て 1時間撹拌した。 反応液を氷水にあけ、 撹拌しながら 2規定水酸化ナトリウム で中和し、 有機層を分液し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧下溶媒を留 去後、 標記化合物 （1 5 g) を得た。
^-NMR (CDC13) δ (p pm)： 5. 49 ( 1 H, d， J = 1 1 H z), 5. 63 (1H， d, J = 1 7 Hz), 6. 8 1 (1H， d d, J = 1 1 H z , 1 7H z)， 7. 77 ( 1 H, t , J = 8. 1 H z), 7. 97 ( 1 H， d, J = 8. 1 Hz), 8. 36 ( 1 H, s)， 8. 64 ( 1 H， d, J = 8. 1Hz)
(工程 D) 5—アミノー 1—クロ口一 4—ビュルイソキノリン
上記工程 Cで得られた 1—クロロー 5—二トロ一 4—ビュルイソキノリン （ 1 5 g) を酢酸ェチル （700m l ) に溶解し、 塩化第一スズニ水和物 （72 g) を 加え、 2時間撹拌した。 反応液を氷にあけた後、 5規定水酸化ナトリウム水溶液 を加え、 有機層を分液し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 減圧下で溶媒を留去 した後、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （n—へキサン：酢酸ェチ ル =3 ： 1) で精製することにより、 標記化合物 （10 g) を得た。
iH— NMR (CDCI3) δ (p pm) ： 5. 54 (1 H, d d, J = 1. 5, 1 0. 8Hz), 5. 65 ( 1 H, d d, J = 1. 5， 1 7. 1Hz) 6. 92 (1 H， d, J = 7. 8Hz)， 7. 41 -7. 64 (2H, m)， 7. 77 ( 1 H, d, J =8. 7Hz), 7. 94 (1 H, s )
MS (m/ z) : 205 (MH + )
(工程 E) 4- (1—クロ口 _4—ビュルイソキノリン一 5—ィル） アミノピぺ リジン一 1—カル'ボン酸 t e r t—プチルエステル
実施例 1の工程 Bの方法に準じて、 上記の 5—アミノー 1一クロ口一 4_ビュル · ィソキノリンを t e r t—ブチル 3—ォキソ一 1一ピロリジンカルボキシレー トの代わりに t e r t _ブチル 4一ォキソ一 1ーピペリジンカルボキシレート と反応させ、 縮合することにより、 標記化合物を得た。
MS (m/ z) : 388 (MH + )
(工程 F) 4— (6—クロ口一 2， 3—ジヒ ドロ一 1, 5—ジァザフエナレン一 1—ィル） ピペリジン一 1—カルボン酸 t e r t—ブチル.エステル
上記の 4— (1—クロロー 4—ビニルイソキノリン _ 5—ィル） アミノビベリジ ン一 1—カルボン酸 t e r t一ブチルエステルを実施例 1 1の工程 Cに'準じて環 化することにより、 標記化合物を得た。
MS (m/ z) : 388 (MH+)
(工程 G) 6—クロ口一 1— (ピペリジン一 4—ィル） 一2, 3—ジヒ ドロ一 1 H— 1, 5—ジァザフエナレン
上記の 4— (6—クロ口一2, 3—ジヒ ドロ _ 1， 5—ジァザフエナレン一 1一 ィル） ピペリジン一 1—カルボン酸 t e r t—ブチルエステル （1 2. 1 g) を 4規定塩化水素 1, 4一ジォキサン溶液 （155m 1 ) を加え、 1. 5時間撹 拌した。 析出する固体を濾取し、 標記化合物を塩酸塩として得た。
'H-NMR (DMS 0- d 6) 8 (p pm) ： 1. 87 (2H, m), 2. 08 (2H, m), 3. 07-3. 1 8 (4H, m), 3. 30-3. 41 (4H， m)， 4. 23 (1H, m), 7. 1 9 ( 1 H， d， J = 8. 3Hz)， 7. 45 ( 1 H， d, J = 8. 3Hz), 7. 59 (1H, t , J = 8. 3Hz), 7. 96 ( 1 H， s )
MS (m/z ) : 2 8 8 (MH + )
実施例 6 2 (例示化合物 N o . 9 - 2 6)
実施例 6 1の工程 Fで得た 4— (6—クロ口一 2, 3—ジヒドロー 1， 5—ジァ ザフエナレン一 1一^ fル） ピぺリジン一 1—カルボン酸 t e r t—プチルエステ ルに濃塩酸を加え、 9 0°Cで 1 7時間撹拌した。 反応後、 減圧下にて溶媒を濃縮 し、 標記化合物を塩酸塩として得た。
— NMR (DMS O— d 6) δ (p p m) ： 1. 8 1 (2 H, m), 2. 0 3 (2 H, m), 2. 7 7 (2 H, m)， 3. 0 0— 3. 2 5 (4 H， m), 3. 3 6 (2 H， d， J = 1 2 H z ), 4. 1 5 ( 1 H, m), 6. 8 2 ( 1 H, s ) 7.
1 3 ( 1 H, d, J = 7. 8 H z ), 7. 2 9 ( 1 H, t , J = 7. 8 H z ), 7.
4 7 ( 1 H, d , J = 7. 8 H z )
MS (m/ z ) : 2 7 0 (MH + )
実施例 6 3 (例示化合物 N o . 9 - 3 4)
実施例 6 1の塩酸塩を用いて実施例 2の工程 Aの方法に準じて、 アルキル化を行 つた後、 濃塩酸を加え、 9 0°Cで 1 7時間撹拌した。 反応後、 減圧下にて溶媒を 濃縮し、 標記化合物を塩酸塩として得た。
MS (m/ z ) ： 3 1 4 (MH + )
実施例 6 4 (例示化合物 N o . 9 - 3 5)
実施例 6 1の塩酸塩を用いて実施例 2の工程 Aの方法に準じて、 2— （3—プロ モプロボキシ） テトラヒ ドロ— 2 H—ピランにてアルキル化を行った後、 濃塩酸 を加え、 9 0°Cで 1 7時間撹拌した。 反応後、 減圧下にて溶媒を濃縮し、 標記化 合物を塩酸塩として得た。
MS (m/ z ) : 3 2 8 (MH + )
実施例 6 5 (例示化合物 N o . 9 - 4 0)
実施例 6 1の塩酸塩を用いて実施例 2の工程 Aの方法に準じて、 N— （2—プロ モェチル） 力ルバミン酸 t e r t一ブチルにてアルキル化を行ない、 その後濃塩 酸を加え、 90°Cで 1 7時間撹拌した。 反応後、 減圧下にて溶媒を濃縮し、 標記 化合物を塩酸塩として得た。
MS (m z ) : 313 (MH + )
実施例 66 (例示化合物 No. 9-41)
実施例 61の塩酸塩を用いて実施例 2の工程 Aの方法に準じて、 N— （3—プロ モプロピル） 力ルバミン酸 t e r t一プチルにてアルキル化を行ない、 その後濃 塩酸を加え、 90°Cで 1 7時間撹拌した。 反応後、 減圧下にて溶媒を濃縮し、 標 記化合物を塩酸塩として得た。
MS (m/ z) : 327 (MH + )
実施例 67 (例示化合物 N o. 9-6 1)
実施例 65の塩酸塩を用いて実施例 42の方法に準じて、 酢酸と縮合を行ない、 標記化合物を得た。
MS (m z ) : 355 (MH + )
実施例 68 (例示化合物 N o. 9-62)
実施例 65の塩酸塩を用いて実施例 42の方法に準じて、 プロピオン酸と縮合を 行ない、 標記化合物を得た。
MS (m/z) : 369 (MH + )
実施例 69 (例示化合物 N o. 9-63)
実施例 65の塩酸塩を用いて実施例 42の方法に準じて、 酪酸と縮合を行ない、 標記化合物を得た。
MS (m z) ： 383 (MH + )
実施例 70 (例示化合物 N o. 9-64) .
実施例 65の塩酸塩を用いて実施例 42の方法に準じて、 イソ酪酸と縮合を行な い、 標記化合物を得た。
MS (m/z) : 383 (MH + )
実施例 71 (例示化合物 N o. 9-65)
実施例 65の塩酸塩を用いて実施例 42の方法に準じて、 ビバリン酸と縮合を行 ない、 標記化合物を得た。
MS (m z ) : 397 (MH + )
実施例 72 (例示化合物 No. 9-66)
実施例 66の塩酸塩を用いて実施例 42の方法に準じて、 酢酸と縮合を行ない、 標記化合物を得た。
MS (m z ) : 369 (MH + )
実施例 73 (例示化合物 N o. 9-67)
実施例 66の塩酸塩を用いて実施例 42の方法に準じて、 プロピオン酸と縮合を 行ない、 標記化合物を得た。
MS (m/ z ) : 383 (MH + )
実施例 74 (例示化合物 N o. 9-68)
実施例 66の塩酸塩を用いて実施例 42の方法に準じて、 酪酸と縮合を行ない、 標記化合物を得た。
MS (m z ) : 397 (MH + )
実施例 75 (例示化合物 N o. 9-69)
実施例 66の塩酸塩を用いて実施例 42の方法に準じて、 イソ酪酸と縮合を行な い、 標記化合物を得た。
MS (m/z) : 397 (MH + )
実施例 76 (例示化合物 N o. 9- 70)
実施例 66の塩酸塩を用いて実施例 42の方法に準じて、 ビバリン酸と縮合を行 ない、 標記化合物を得た。
MS (m/z) : 41 1 (MH + )
実施例 77 (例示化合物 N o. 2-53)
(工程 A) トランス一 N—ベンジル一 [4一 （1—クロロー 4—ビュルイソキノ リン一 5—ィル） アミノシクロへキシル] 力ルバミン酸 t e r t—ブチル 5—アミノー 1一クロ口一 4—ビュルイソキノリン（0. 6 g) と中間体 9 (1. 8 g) のジクロロメタン （1 3m l ) 溶液に室温にてチタニウムテトライソプロ ポキシド （ 1. 7 m 1 ) を加え、 室温で 22時間撹拌した。 反応混合物にメタノ ール （13m l )、 水素化ホウ素ナトリウム （444mg) を加え、 室温で 2時間 撹拌した。 飽和重曹水 （60m l )、 酢酸ェチル （60m l ) を加え、 析出物を濾 別した後、 有機層を分離し、 減圧下溶媒を留去した。 残渣をシリカゲルカラムク 口マトグラフィー （n—へキサン：アセトン = 5 ： 4) で精製することにより標 記化合物 （ 890 m g ) を得た。
MS (m/z) : 492 (MH+)
(工程 B) トランス一 N—ベンジル一 [4一 （6—クロロー 2， 3—ジヒ ドロ一 1, 5—ジァザフエナレン一 1一ィル） シクロへキシル] 力ルバミン酸 t e r t 一ブチル
実施例 21の工程 Cの方法に準じて、 中間体 10のトランス異性体の代わりに、 上記工程 Aで得たトランス一 N—ベンジルー [4— (1一クロ口— 4—ビニルイ ソキノ リン一5—ィル） アミノシクロへキシル] 力ルバミン酸 t e r t _ブチル を用いて、 環化することにより、 標記化合物を得た。
MS (m/z) : 492 (MH + )
(工程 C) トランス一 1 _ (4 _ベンジルアミノシクロへキシル） 一 ·2, 3—ジ ヒ ドロ一 1 Η— 1 , 5 _ジァザフエナレン一 6—ォーノレ
トランス一 Ν—ベンジノレ一 [4— (6—クロ口一 2, 3—ジヒ ドロー 1, 5—ジ ァザフエナレン一 1一^ Λル） シクロへキシノレ] 力ルバミン酸 t e r. t—ブチ^/を 濃塩酸に加え、 90°Cで 1 7時間撹拌した。 反応後、 減圧下にて溶媒を濃縮し、 標記化合物を塩酸塩として得た。
MS (m/z) : 374 (MH + )
(工程 D) (例示化合物 No. 2— 53)
実施例 21の工程 Eの方法に準じて、 中間体 12の代わりに、 上記工程 Cで得た トランス一 1— (4一べンジルアミノシクロへキシル） ー 2， 3—ジヒ ドロ _1 H— 1， 5—ジァザフエナレン一 6—オールを用いて、 脱ベンジル化反応に付す ことにより、 標記化合物を得た。 'H-NMR (DMS O— d 6) δ (p pm) : 1. 60- 1. 8 0 (6H, m), 1. 8 1 (2H, m), 2. 74 (2H， m)， 3. 0 2 ( 1 H， m)， 3. 1 8 (2 H， m), 3. 7 1 (1 H, m), 6. 7 9 ( 1 H， s ), 6. 9 8 (1 H, d, J = 8. 1 H z), 7. 2 8 ( 1 H， t , J = 8. l H z)， 7. 4 3 ( 1 H， d, J = 8. 1 H z)
MS (m z ) : 2 84 (MH + )
実施例 78 (例示化合物 N o. 2- 6 2)
実施例 7 7の化合物を用いて実施例 6 3の方法に準じて、 アルキル化および脱保 護を行うことにより、 標記化合物を塩酸塩として得た。
MS (m/z) : 3 28 (MH+)
実施例 7 9 (例示化合物 N o. 2- 6 3)
実施例 7 7の化合物を用いて実施例 64の方法に準じて、 アルキル化および脱保 護を行うことにより、 標記化合物を塩酸塩として得た。
MS (m/z) : 342 (MH + )
実施例 80 (例示化合物 N o. 2 - 6 8)
実施例 7 7の化合物を用いて実施例 6 5の方法に準じて、 アルキル化および脱保 護を行うことにより、 標記化合物を塩酸塩として得た。
MS (m/ z ) ： 3 2 7 (MH + )
実施例 8 1 (例示化合物 No. 2 - 6 9)
実施例 7 7の化合物を用いて実施例 6 6の方法に準じて、 アルキル化および脱保 護を行うことにより、 標記化合物を塩酸塩として得た。
MS (m/z) : 34 1 (MH + )
実施例 8 2 (例示化合物 No. 2 - 1 1 3)
実施例 80の塩酸塩を用いて実施例 4 2の方法に準じて、 酢酸と縮合を行うこと により、 標記化合物を塩酸塩として得た。
MS (m z ) : 3 6 9 (MH + )
実施例 8 3 (例示化合物 No. 2 - 1 1 4) 実施例 80の化合物を用いて実施例 42の方法に準じて、 プロピオン酸と縮合を 行うことにより、 標記化合物を塩酸塩として得た。
MS (mZz) : 383 (MH + )
実施例 84 (例示化合物 N o. 2— 1 15)
実施例 80の化合物を用いて実施例 42の方法に準じて、 酪酸と縮合を行うこと により、 標記化合物を塩酸塩として得た。
MS (m/z) : 397 (MH+) '
実施例 85 (例示化合物 N o . 2- 1 16)
実施例 80の化合物を用いて実施例 42の方法に準じて、 イソ酪酸と縮合を行う ことにより、 標記化合物を塩酸塩として得た。
MS (mZz) : 397 (MH + )
実施例 86 (例示化合物 N o. 2-1 1 7)
実施例 80の化合物を用いて実施例 42の方法に準じて、 ビバリン酸と縮合を行 うことにより、 標記化合物を塩酸塩として得た。
MS (m/z) : 41 1 (MH + )
実施例 87 (例示化合物 N o. 2— 1 18)
実施例 8 1の塩酸塩を用いて実施例 42の方法に準じて、 酢酸と縮合を行うこと により、 標記化合物を塩酸塩として得た。
MS (m ） : 383 (MH + )
実施例 88 (例示化合物 N o. 2- 1 1 9)
実施例 8 1の化合物を用いて実施例 42の方法に準じて、 プロピオン酸と縮合を 行うことにより、 標記化合物を塩酸塩として得た。
MS (m/z) : 397 (MH + )
実施例 89 (例示化合物 N o. 2- 1 20)
実施例 8 1の化合物を用いて実施例 42の方法に準じて、 酪酸と縮合を行うこと により、 標記化合物を塩酸塩として得た。
MS (m/z) : 41 1 (MH + ) 実施例 90 (例示化合物 No. 2- 121)
実施例 81の化合物を用いて実施例 42の方法に準じて、 イソ酪酸と縮合を行う ことにより、 標記化合物を塩酸塩として得た。
MS (m/z) : 41 1 (MH + )
実施例 91 (例示化合物 N o. 2- 122)
実施例 81の化合物を用いて実施例 42の方法に準じて、 ビバリン酸と縮合を行 うことにより、 標記化合物を塩酸塩として得た。
MS (m/z) : 425 (MH + ) 試験例 1 ：細胞内のミォシン制御軽鎖のリン酸化体量に対する作用
健常人ボランティアより採取した末梢血 50- 100mlを、モノポリ分離液（大日本 製薬 （株） 社製） を用いて遠心分離し、 好中球画分を調製した。 好中球は PBS (-) で洗浄後、 Hanks Balanced Salt Solution (HBSS+、 ギブコ社製） に再懸濁して、 細胞浮遊液 (S lOVml) とした。 該細胞浮遊液は、 SXlO ^lに希釈し、 0.4ral ずつエツペンドルフチューブに分注した後、 種々の濃度の被験化合物溶液を 0. lralずつ加え、 25°Cで 5分間反応させた。反応後、 0. lralのトリクロ口酢酸溶液 を添加して軽くふり混ぜ、 12000rpm で遠心 （4°C.、 5rain) して上清を除去した。 次に 3μ 1の lMTris溶液を加えてから、 さらに抽出バッファ （8M尿素 0.02% 2- メルカプトエタノール 0.002 ブロムフエノールブルー） 50 1と混ぜて、 室温で 1時間静置した。 その後、 スピンカラム （ミリポア社製、 0·45μηι) にかけて不溶 物を除いてから、 SDS ポリアクリルアミ ドゲル電気泳動のサンプルバッファ （終 濃度 25mM Tris-HCl pH6.8 2.5% 2 -メルカプトエタノール 2%ドデシル硫酸ナト リウム 5% スクロース 0.002%ブロムフエノールブルー） を加え、 各サンプル 10 ずつを電気泳動した。
泳動後のゲルは二トロセルロースメンブレン （BioRad社製） にブロッティング して、 5%スキムミルクでブロッキングした後、 リン酸化されたミオシン制御軽鎖 を特異的に認識する抗体 pLCl (Sakurada K. ら、 Am. J. Physiol. , 274, C1563-C1572, 1998 )、 西洋ヮサビペルォキシダーゼをコンジュゲートしたロバ 抗マウス IgG (ケミコン社製） を順に反応させ、 ECL plusキット （アマシャムフ アルマシア社製） を用いて、 リン酸化ミオシン制御軽鎖のバンドをフィルム上に 検出した。 このバンドをデンシトメ一ターにより定量化した。 この値を用いて、 ミォシン制御軽鎖リン酸化の阻害率 （%) は次式により算出した。
リン酸化阻害率（％) = ( 1一被験化合物を添加した群のリン酸化ミオシン制御 軽鎖バンド強度/被験化合物無添加群のリン酸化ミォシン制御軽鎖バンド強度） X 1 0 0
また、 被験化合物の濃度を変えてリン酸化阻害率を算出し、 その阻害率が 50% となる化合物濃度を求めて IC5。とした。
本発明化合物の実施例 1，実施例 1 1 ,実施例 1 2， 実施例 1 3 ,実施例 1 4 , 実施例 1 5 , 実施例 1 6， 実施例 1 7、 実施例 1 8 , 実施例 1 9， 実施例 2 0， 実施例 2 1 , 実施例 2 2 , 実施例 2 4， 実施例 3 1 ， 実施例 4 1、 実施例 4 2、 実施例 4 7、 実施例 5 2、 実施例 5 3、 実施例 5 4 、 実施例 5 5、 実施例 5 6、 実施例 5 7、 実施例 5 8、 実施例 5 9、 実施例 6 0 、 実施例 6 1、 実施例 6 2、 実施例 6 3、 実施例 6 4、 実施例 6 5、 実施例 6 6 、 実施例 6 7、 実施例 6 8、 実施例 6 9、 実施例 7 0、 実施例 7 2、 実施例 7 3 、 実施例 7 4、 実施例 7 5、 実施例 7 6、 実施例 7 7、 実施例 7 8、 実施例 7 9 、 実施例 8 0、 実施例 8 1、 実施例 8 2、 実施例 8 3、 実施例 8 4、 実施例 8 5 、 実施例 8 6、 実施例 8 7、 実施例 8 8、 実施例 8 9、 実施例 9 0、 実施例 9 1は、 4 0 以下でミオシン 制御軽鎖リン酸化を阻害し、 さらに化合物、 実施例 1 1， 実施例 1 2 , 実施例 1 3， 実施例 1 4， 実施例 1 5 , 実施例 2 1， 実施例 2 2 , 実施例 2 4 , 実施例 3 1， 及ぴ実施例 4 1は、 1 0 μ Μ以下でミオシンリン酸化を阻害した。 またトラ ンス一ベンジル一 [ 4— ( 2 , 3—ジヒ ドロー 1， 5—ジァザフエナレン一 1一 ィル） シクロへキシル] アミンは 4 0 μ Μ以下でミオシン制御軽鎖リン酸化を阻 害した。
試験例 2 ：血管収縮阻害作用 ラット （Wistar, 11週齢） を放血致死後、 開腹し、 胸部大動脈を摘出した。 血 管を常法に従い（Asano,T. , et al. , J. Pharmacol. Exp. Ther. , 241, pp.1033-1040， 1987)、 約 3mmの長さのリング状に切り、 95 %02、 5 %C02の混合ガスを通した クレブス 'ヘンスライト栄養液を満たした 1 Omlオーガンバスに吊るした。 血管 の一方を等尺性トランスデューサー （日本光電 FDピックアップ TB- 912T) に接続 し、 2. 5gの静止張力をかけ、 血管の収縮および弛緩反応を記録した。
フエ二レフリン （シグマ社製、 1 Μ) で収縮させた後、 被検化合物 （1 Μ) を 添加しその収縮阻害作用を観察した。 被検化合物添加直前のフエ二レフリン収縮 を 100%とし、 各被検化合物の収縮阻害作用を弛緩率として算出した。
本発明化合物の実施例 16、 実施例 1 7、 実施例 1 9、 実施例 20、 実施例 2 4、 実施例 4 1は、 有意な血管収縮阻害作用を示した。
よって本発明の化合物は、細胞の収縮に関連した疾患の予防および/または治療 のための医薬として有用であることが確認された。
試験例 3 ：気道収縮抑制作用
4週齢のハートレー系モルモッ ト （ォス） 腹腔内に、 実験開始日に各個体に対 し lmg、 2日後に各個体に対し 3mg、 4日後に各個体に対し 10 m g、 ォブ アルブミン （シグマ社、 Gr a d e V) を腹腔内投与して感作を行なった。
最終感作の 1 2〜 14日後に、 ォブアルブミン感作モルモットの腹腔にペント バルピタール （ソムノペンチル） を約 4 OmgZk g投与して麻酔し、 気管を摘 出した。 次いで、 気管に力ニューレ （夏目社、 S P— 1 10) を挿入して、 一方 の端を人工呼吸器 （ハーバード社、 Mo d e 1 - b 83) に連結し、 送気をキロ グラムあたり 6m l、 1分間あたり 60回に設定した。 さらに後肢静脈に薬剤投 与用の力ニューレ （JMS翼状針 23G 3/4) を挿入した。 後肢の力ニュー レから、 ミオブロック （オルガノンテク二力社） を 0. 5mgZk g投与し、 自 発呼吸を停止させてから 2、 3分後に、 ォプアルブミンを 0. 3mgZk g投与 し、 気道収縮を惹起させた。 惹起から 2分後の気道抵抗上昇値 （測定器 日本光 電社、圧トランスデューサー； TR— 603 T、 Re s p i r a t o r yアンプ； AR— 6 0 1 G、 レコーダー； RTA— 3 1 00) が 8 0 c mH 2 O以上あるこ とを確認した後に、 後肢の力ニューレから被験薬剤溶液を投与して、 その後 1 5 分間の気道抵抗値を継続的に測定して効果を判定した。 その結果、 本発明化合 物の実施例 1 1、 実施例 14、 実施例 1 5、 実施例 1 7、 実施例 20、 実施例 2 4は気道収縮を有意に改善した。
また、 被験化合物の吸入投与による気道収縮抑制作用も評価した。 最終感作の 1 2〜： 1 4日後に、 ピリラミン （ S i g m a社） 1 0 m gノ k g、 インドメタシ ン （Wa k o社） 5mg/k g、 プロプラノロール （S i gma社） 0. l mg gを腹腔内投与した 30分後に、 0. 1 %ォブアルブミン水溶液を加圧式ネ ブライザ一 （PAR I— I S 2) で吸入させて気道収縮を惹起した。 惹起から 1 0分後に、 各種濃度の被験化合物溶液 2 m 1を上記ネブライザ一に充填し、 5分 間吸入投与した。 ピリラミン等の投与以降、 継続的に気道抵抗値を測定して効果 を判定した。 その結果、 本発明化合物の実施例 1 1、 実施例 1 4、 実施例 1 5、 実施例 1 7、 実施例 20、 実施例 24は気道収縮を有意に改善した。
よって、 本発明の化合物は、 気管支喘息及び Z又は慢性閉塞性肺疾患 （COP D) の予防および/または治療のための医薬として有用であることが確認された。 試験例 4 ：眼圧降下作用
体重約 2 k gの日本白色ゥサギを試験 1週間前より固定箱に入れ馴化した。 眼 科用表面麻酔剤 （ベノキシール） を左眼に点眼投与した後、 眼圧測定器 （クラシ ック 3 0、 ソーラン社） を用いて眼圧を測定した。 眼圧の初期値を測定後、 種々 の濃度の被検化合物水溶液 50 1 を左眼に点眼し、 経時的に眼圧を測定した。 その結果、 本発明化合物の実施例 1、 実施例 1 1、 実施例 1 2、 実施例 1 3、 実 施例 1 4、 実施例 1 5、 実施例 1 6、 実施例 1 8、 実施例 1 9、 実施例 20、 実 施例 2 1、 実施例 2 2、 実施例 3 1、 実施例 4 1、 実施例 4 2、 実施例 4 7、 実 施例 5 2、 実施例 5 3、 実施例 54、 実施例 5 5、 実施例 5 6、 実施例 5 7、 実 施例 5 8、 実施例 5 9、 実施例 60、 実施例 6 2、 実施例 6 3、 実施例 6 4、 実 施例 6 7、 実施例 6 8、 実施例 6 9、 実施例 7 2、 実施例 7 3、 実施例 7 6、 実 施例 7 7、 実施例 7 8、 実施例 7 9、 実施例 8 2、 実施例 8 3、 実施例 8 4、 実 施例 8 7、 実施例 8 8、 実施例 9 1は有意な眼圧降下作用を示した。
よって、本発明の化合物は、緑内障の予防および/または治療のための医薬とし て有用であることが確認された。
試験例 5 ：神経突起伸長作用
生後 1 8日齢の S p r a g u e - D a w l e yラット力、ら、 Neuman らの方法 (Neuraan, H. R. et al. , J. Neurosci. , 22， pp. 854-862, 2002) に従って、 月 g の海馬ニューロンを調製した。調製したニューロンを、 Tanakaらの方法（Tanaka, H. et al. , J. Cell Biol. , 158 (2)， pp. 321-329, 2002) に従って 2 4時間培養 した後、 新鮮な培地に交換し、 種々の濃度の被験薬剤もしくはそれと同量のビー クルを添加した。 薬剤添加の 2 4時間後に、 薬剤添加群と無添加群の 1ニューロ ンあたりの神経突起の長さをそれぞれ測定比較した。 神経突起の長さの評価は、 Neuraanらの方法 （Neuman, H. R. et al. , J. Neurosci. , 22, pp. 854-862, 2002) によつた。
その結果、本発明化合物の実施例 1 6、実施例 1 7、実施例 1 9、実施例 2 0、 実施例 2 4、 実施例 4 1は有意な神経突起伸長を誘導した。
よって、 本発明の化合物は、 脊髄損傷の予防および または治療のための医薬 として有用であることが確認された。
試験例 6 ：好中球の遊走阻害作用
健常人ボランティァより採取した末梢血 50 - 100mlから、試験例 1に記載の方法 で好中球を分離し、 細胞浮遊液 （8 X 106ノ ml) を得た。 次に種々の濃度の被験化 合物溶液を各ゥエル 125 μ 1、 96穴プレートに分注し、 この細胞浮遊液を等量加え て、 室温下で 5分間プレインキュペートした。 この間に、 下室に FMLP (シグマ社 製、 Ι μ Μ ) 溶液を加えて Boyden Chamberをセットし、 上室にプレインキュベー ト後の細胞浮遊液を各ゥヱル 200 1ずつ加えて、 37°C、 5%炭酸ガス下で 30分遊 走させた。 遊走後のフィルタを回収し、 Chamber 上室に向いていた面に付着して いる非遊走細胞を注意深く拭い取ってから、 裏面の遊走細胞をディフクィック染 色液 （国際試薬 （株） 社製） で染色し、 水洗乾燥後 595nmの吸光度を測定した。 被験化合物の遊走阻害率 （％) は次式により算出した。
遊走阻害率 （%) = (1—被験化合物を添加した群の吸光度 Z被験化合物無添加群 の吸光度） X 100
また、 被験化合物の濃度を変えて遊走阻害率を算出し、 その阻害率が 50%とな る化合物濃度を求めて ic5。とした。 本発明化合物の実施例 1, 実施例 1 1 , 実施 例 1 2， 実施例 1 3， 実施例 14 ' 実施例 1 5， 実施例 16 , 実施例 1 8 , 実施 例 1 9 , 実施例 20 , 実施例 2 1 , 実施例 22， 実施例 24 , 実施例 3 1， 実施 例 41、 実施例 42、 実施例 47、 実施例 52、 実施例 53、 実施例 54、 実施 例 55、 実施例 56、 実施例 57、 実施例 58、 実施例 59、 実施例 60、 実施 例 62、 実施例 63、 実施例 64、 実施例 65、 実施例 66、 実施例 6 7、 実施 例 68、 実施例 72、 実施例 73、 実施例 74、 実施例 75、 実施例 76、 実施 例 77、 実施例 78、 実施例 79、 実施例 80、 実施例 8 1、 実施例 82、 実施 例 83、 実施例 84、 実施例 8 7、 実施例 88、 実施例 89、 実施例 90、 実施 例 91は、 40 μ Μ以下で好中球の遊走を阻害した。 さらに化合物、 実施例 1 , 実施例 1 1， 実施例 1 2， 実施例 13 , 実施例 14 , 実施例 1 5 , 実施例 1 9， 実施例 21, 実施例 22， 実施例 24, 実施例 3 1， 実施例 41は、 10 Μ以 下で遊走を阻害した。 またトランス一ベンジル一 [4— (2， 3—ジヒ ドロ一 1， 5 _ジァザフエナレン一 1 _ィル） シクロへキシル] アミンは 40 μΜ以下で好 中球の遊走を阻害した。
よって、 本発明の化合物は、 細胞の遊走に関連する疾患の予防及び又は治療に 有用であることが示された。
試験例 7 ：気道炎症抑制作用
Henderson, W. R. , et al. , Am. J. Respir. Cric. Care Med. , 165(1), pp.108-116 2002に準じて、 気道炎症抑制作用を確認した。 BALBZc系雌性マウス （7週 令） を 1群 7匹、 対照群 1 1~12匹として試験に用いた。 ォブアルブミン （O VA：シグマ社製、 100 n g) ·水酸化アルミニウム lmgを腹腔内投与して初 回感作を行い、 2週間後に OVA 10 n gを皮下投与して追加感作した。 さらに 1週間後に被験化合物 （30mgZk g) を 0. 5%カルボキシメチルセルロー スを含む水に溶解し、 試験動物に対して 1日 1回、 5日間経口投与した。 また対 照群には、 0.5%カルボキシメチルセルロースを含む水のみを同様に投与した。 その 1時間後、 2%OVAを 10分間経口的に吸入させ、 気道炎症反応を惹起し た。 また、 被験化合物を供試しない対照群を分割し、 2%OVAを吸入させて惹 起した群を陽性対照群 （7匹） とし、 同様に生理食塩水を吸入させた群を陰性対 照群 （4〜5匹） とした。 24時間後、 試験動物の肺腔を生理食塩水で洗浄し、 浸潤した全白血球細胞数 （WBC) をカウントした。
その結果、 本発明の化合物は有意に症状を改善した。
よって、本発明の化合物は、気管支喘息の予防および/または治療のための医薬 として有用であることが確認された。
また、 これらの化合物は、 5日間の連日経口投与試験 （マウス） において、 異 常を認めず安全であった。
試験例 8 ：肺の炎症抑制作用
Go n z a l e s d e Mo r a e s, V L . , e t a 1. , B r. J . P h a r ma c o 1., 123, p p. 631— 6, 1998 ) に準じて、 肺の炎症 抑制作用を確認した。 BALBZc系雌性マウス （7週令） を、 化合物投与群及 び陽性対照群は 1群 7匹、陰性対照群は 1群 5匹を試験に用いた。炎症惹起には、 リポポリサッカライド （LPS ；大腸菌 O 55 ： B 5株由来混合物、 シグマ社） の 0. 03%生理食塩水溶液を用いた。 被験化合物は、 生理食塩水に溶かして、 種々の濃度の溶液を調製した。 加圧式ネブライザ一 （PAR I— I S 2) を用い て、 まず前述のリポポリサッカライド溶液を 10分間試験動物に吸入させ、 炎症 を誘発した。 リポポリサッカライド溶液の吸入終了 1分後から、 各試験動物に対 して、 種々の濃度の被験化合物の溶液を、 上記のネブライザ一を用いて 10分間 吸入投与した。 なお、 陽性対照群には、 被験化合物溶液の代わりに、 同量の生理 食塩水を 10分間吸入投与した。 被験化合物投与の 3時間後に、 試験動物の肺腔 を生理食塩水で洗浄し、 浸潤した全白血球細胞数 （WBC) をカウントした。 そ の結果、 本発明化合物の実施例 1 7、 実施例 1 9、 実施例 20、 実施例 24、 実 施例 41は有意に症状を改善した。
よって、本発明の化合物は、肺炎の予防および/または治療のための医薬として有 用であることが確認された。
試験例 9 ：細胞内のカルシウム濃度の上昇に対する作用
試験例 1記載の方法により、 好中球画分を調製した。 ヒ ト好中球画分に Fu r a 2 -AM (シグマ社） を終濃度 3 μΜとなるように添加し、 37°Cで 1時間ィ ンキュベーシヨンした。 遠心分離 （250 gで 5分間） 後に上清を捨て、 好中球 を Hanks Balanced Salt Solution (HBSS―、 ギブコ社） に再懸濁して、 細胞内力 ルシゥム濃度測定用細胞浮遊液 （8 X 1 06Zm l ) を調製した。 30分間室温 にて細胞内力ルシゥム濃度測定用細胞浮遊液を静置した後、 細胞内カルシウム濃 度測定用細胞浮遊液 490 μ 1をキュべットに入れ、 終濃度が 1 となるよう に塩化カルシウム溶液 10 μ 1を添加し、 細胞内カルシウム濃度測定装置 （CA F 1 10、 日本分光社製） にセットした。 f MLP (シグマ社製 ） 溶液を終濃度 1 μΜとなるように添加し、 340 nm及び 380 nmの蛍光強度である F 34 0及び F 380を測定し、 細胞内カルシウム濃度の指標として R値 （F 340/ F 380) を求めた。 被検化合物 （Ι μΜ) を f MLP添加 3分前に添加し、 細 胞内カルシウム濃度に対する作用を観察した。 被検化合物非添加時の最大 R値を 100%とし、 各被検化合物添加時の最大 R値の割合を求めた。
本発明の化合物群は、 f ML P刺激により起こる細胞内カルシウム濃度の上昇 にほとんど影響しないことが明らかとなつた。
試験例 10 ： ミオシンリン酸化酵素 （MLCK) 活性に対する作用
ミオシンリン酸化酵素 （MLCK) はニヮトリ砂のう平滑筋より従来法により 精製した (Yoshida, M. , et al. , J. Biochem. , 99, pp.1027-1036, 1986)。 基質 であるミオシン制御軽鎖はニヮ トリ砂のう平滑筋より従来法により精製した
(Grand, R. J., et al. , Biochem. J., 211, po.267-272, 1983)。 MLCKの活 性測定は抗リン酸化制御軽鎖認識抗体 （Sakurada, K. , et al. , Am. J. Physiol. , 274, C1563-C1572, 1998) を使用した EL I S A法によって測定した (Sakurada, K. et al. , J. Biochem. , 115 pp.18- 21, 1994)。 ミオシン制御軽鎖を p h o s p h a t e— b u f f e r s a l i n e (P B S, シグマ社）にて 5. 0 g/ml の 濃度に希釈し、 96穴ィムノプレート（ヌンク社）に 100 μΐづっ添加し、 4°C で一晩放置した。 各穴を P B Sで洗浄後、 100 μΜ ΑΤΡ 3mM Mg C 1 2 1 mM C a C 12 , 100 n g/m l カルモジュリン （シグマ社）、 100 n g/m 1 ML C Kを含む 25 mM T r i s/HC 1緩衝液 p H 7. 4 (緩衝液 A) を各穴に添加し、 30 Cで 10分間インキュベーションした。 20%リン酸 水溶液を各穴に 100 1ずつ添加し酵素反応を停止した。 0. 1 % T w e e n 20を含む 25 mM T r i s/HC 1緩衝液（TTB S) にて各穴を洗浄後、 リ ン酸化ミオシン制御軽鎖を特異的に認識する抗体 (Sakurada, L, et al. , Am. J. Physiol. , 274 C1563- C1572, 1998) を各穴に 100 μ 1づっ添加し、 室温で 9 0分間ィンキュベーションした。
TTB Sにて各穴を洗浄後、 HRP標識—抗マウス I g G抗体 （バイオラッド 社） を各穴に 100 1づっ添加し、 室温で 90分間インキュベーションした。 TTB Sにて各穴を洗浄後 H R Pの基質であるオルトフェニレンジァミン （シグ マ社）および過酸化水素水（ 0. 03%)を含む 25 mMクェン酸緩衝液 p H 5. 0を各穴 100 μΐ ずつ添加し、 5分間室温でインキュベーションした。 4Ν硫 酸を各穴に 50 μΐ ずつ添加して反応を停止後、 ィムノプレートリーダー （バイ ォラッド社） にて吸光度を測定した。 被験化合物の濃度を変えて緩衝液 Αに添加 し ML CK活性阻害率を算出し、 その阻害率が 50%となる化合物濃度を求めて
I
本発明の化合物群は、 M L C Kをほとんど阻害しないことが明らかになった。 産業上の利用可能性
一般式 （1) で表される本発明の化合物はミオシン制御軽鎖リン酸化阻害活性 を有しており、 例えば、 各種細胞の収縮に関連した疾患、 各種細胞の形態変化に 関連した疾患、各種細胞の遊走に関連した疾患、各種細胞の放出に関連した疾患、 各種細胞の凝集に関連した疾患、 各種細胞のアポトーシスに関連した疾患、 各種 細胞の遺伝子発現異常に関連した疾患などの予防及び Z又は治療のための医薬の 有効成分として有用である。

Claims

請 求 の 範 囲
1. 下記の式 （ 1 ) ：
Figure imgf000227_0001
[式中、 R1は、 水素原子、 塩素原子、 又は水酸基を示し；
Χ1···^:2は、 -CH (R2) -CH (R3) ―、 -CH (R2) — CH (R3) 一 CH (R4) 一、 一 C (R2) =C (R3) ―、 又は一C (R2) =C (R3) _C H (R4) —を示し；
ただし、 R2、 R3、 及び R4は、 それぞれ独立に、 水素原子、 又はアルキル基を 示し；
A A11, A2、 及ぴ A 21は、 それぞれ独立に、 水素原子、 又はアルキル基を 示し；
Yは、 一 CH (A3) 一、 一 CH (A3) -C (A4) (A41) ―、 _CH (A3) -C (A4) (A41) -C (A5) (A51) 一、 又は単結合を示し；
A3、 A4、 A41、 A5、 又は A51は、 それぞれ独立に、 水素原子、 又はアルキル 基を示し；
Zは、 水酸基、 又は一 N (A6) (A61) を示し；
A 6は、 水素原子、 又はアルキル基を示し、 A61は水素原子、 アルキル基、 ァラ ルキル基、 カルボキシル基で置換されたアルキル基、 シァノ基で置換されたアル キル基、水酸基で置換されたアルキル基、アルコキシ基で置換されたアルキル基、 ァミノ基で置換されたアルキル基、ァミノカルボニル基で置換されたアルキル基、 又は末端が N (A7) (— X3— A71) で置換されたアルキル基を示し；ただし、 一 X3—はカルボ二ル基を示し、 A7は、 水素原子、 又はアルキル基を示し、 A7 1は、 アルキル基、 ァラルキル基、 又はァリール基を示すか、 又は A7と A71とは 一緒になつてアルキレン基、 又はアルキル基にて置換されたアルキレン基となつ て環を形成してもよく ；
A6と A3、 A6と A4、 A6と A A6と A2、 A2と A3、 A2と A4、 A6と A5、 A 3と A 1、及び A 5と A 1からなる群から選ばれるレ、ずれか 1つ以上の組み合わせ において、 その組み合わせにおけるそれぞれの基は互いに結合して 5員、 又は 6 員の環を形成してもよい] で表される化合物又はその塩。
2. A61は水素原子、 アルキル基、 ァラルキル基、 カルボキシル基で置換された アルキル基、シァノ基で置換されたアルキル基、水酸基で置換されたアルキル基、 アルコキシ基で置換されたアルキル基、 ァミノ基で置換されたアルキル基、 又は ァミノカルボニル基で置換されたアルキル基である請求の範囲第 1項に記載の式
(1) で表される化合物又はその塩。
3. Χ^'Χ2が、 一 CH (R2) — CH (R3) 一である請求の範囲第 1項に記載 の式 （1) で表される化合物又はその塩。
4. R1が、 水素原子である請求の範囲第 1項に記載の式 （1) で表される化合 物又はその塩。
5. R1が、 水酸基である請求の範囲第 1項に記載の式 （1) で表される化合物 又はその塩。
6. Υは単結合であり、 Ζは一 N (A6) (Α61) であり、 Α6と Α1においてそれ ぞれの基が互いに結合して 5員、 又は 6員の環を形成する請求の範囲第 1項に記 載の式 （1) で表される化合物又はその塩。
7. Υは _CH (Α3) 一であり、 Ζは一 N (A6) (Α61) であり、 Α6と Α3に おいてそれぞれの基が互いに結合して 6員の環を形成する請求の範囲第 1項に記 載の式 （1) で表される化合物又はその塩。
8. Υは一 CH (Α3) — C (A4) (Α41) —であり、 Ζは一 N (A6) (Α61) であり、 A2と A3においてそれぞれの基が互いに結合して 6員の環を形成する請 求の範囲第 1項に記載の式 （1) で表される化合物又はその塩。
9. 下記からなる群から選択される請求の範囲第 1項に記載の化合物：
( 1) 4- (2, 3—ジヒ ドロー 1, 5—ジァザフエナレン一 1一ィル） シクロ へキシルアミン
(2) N- [4— (2， 3—ジヒ ドロー 1， 5—ジァザフエナレン一 1—ィル） シクロへキシル] —N—メチルァミン
(3) [4— (2, 3—ジヒ ドロー 1， 5—ジァザフエナレン _ 1—ィル） シク 口へキシルアミノ] 酢酸
(4) 3— [4— (2， 3—ジヒ ドロー 1, 5—ジァザフエナレン一 1一ィル） シク口へキシルァミノ] プロピオン酸
(5) 2— [4— (2, 3—ジヒ ドロ一 1， 5—ジァザフエナレン一 1—ィル） シクロへキシルァミノ] エタノール
(6) 3- [4— (2， 3—ジヒ ドロ一 1, 5—ジァザフエナレン一 1一^ fル） シクロへキシルァミノ] プロパノール
(7) N- [4- (2, 3—ジヒ ドロ一 1， 5—ジァザフエナレン一 1一ィル） シクロへキシ^/] エチレンジァミン
(8) N- [4— (2, 3—ジヒ ドロー 1, 5—ジァザフエナレン一 1—ィル） シクロへキシル] プロパン一 1， 3—ジァミン
(9) N— [4— (2, 3—ジヒ ドロ一 1， 5—ジァザフエナレン一 1—ィル） シクロへキシノレ] -N' —メチルプロパン一 1、 3—ジァミン
(10) N- [4 - (2, 3—ジヒ ドロ一 1， 5 _ジァザフエナレン一 1一ィル） シクロへキシル] — N' —メチルエチレンジァミン
(1 1) N' - [4一 (2, 3—ジヒ ドロー 1， 5—ジァザフエナレン一 1—ィ ル） シクロへキシル] — N， N—ジメチルエチレンジァミン
(12) 2— {[4— （2， 3—ジヒ ドロ一 1, 5—ジァザフエナレン一 1—ィ.ル） シクロへキシル] メチルアミノ} エタノール 13) 1— (4—アミノシクロへキシル） 一 2， 3—ジヒ ドロー 1H— 1， 5 —ジァザフエナレン一 6—オール
14) 1- (4一メチルアミノシクロへキシル） 一2, 3—ジヒ ドロー 1H— 1， 5—ジァザフエナレン一 6—オール
15) [4— （6—ヒ ドロキシー 2, 3—ジヒ ドロ一 1, 5—ジァザフエナレン _ 1—ィル） シクロへキシルァミノ ] 酢酸
16) 3— [4— （6—ヒ ドロキシ一 2， 3—ジヒ ドロ一 1， 5—ジァザフエ ナレン一 1一ィル） シクロへキシルァミノ] プロピオン酸
1 7) 1— [4— (2—ヒ ドロキシェチルァミノ） シクロへキシル] 一 2， 3 —ジヒ ドロ一 1 H— 1 , 5—ジァザフエナレン一 6—オール
18) 1— [4一 （3—ヒ ドロキシプロピルァミノ） シクロへキシル] —2, 3—ジヒ ドロ一 1 H— 1， 5—ジァザフエナレン一 6—オール
19) 1 - [4- (2—アミノエチルァミノ） シクロへキシル] —2， 3—ジ ヒ ドロ一 1 H_ 1 , 5—ジァザフエナレン一 6—オール
20) 1— [4- (3—ァミノプロピルァミノ） シクロへキシル] —2, 3— ジヒ ドロー 1 H— 1 , 5—ジァザフエナレン一 6—オール
21) 1— [4一 （2— （メチルァミノ） ェチルァミノ） シクロへキシル] ― 2， 3—ジヒ ドロ一 1H— 1， 5 _ジァザフエナレン一 6—オール
22) 1— [4— (3 - (メチルァミノ） プロピルァミノ） シクロへキシル]
- 2 , 3—ジヒ ドロー 1H— 1， 5—ジァザフエナレン一 6—オール 23) 1— {4- [(2—ヒ ドロキシェチル） メチノレアミノ] シクロへキシル }
—2, 3—ジヒ ドロ一 1H— 1， 5 _ジァザフエナレン一 6—オール 24) 1 _ {4— [(3—ヒ ドロキシプロピル） メチルアミノ] シク口へキシル } 一 2, 3—ジヒ ドロ一 1H— 1, 5 _ジァザフエナレン _ 6—オール 25) 1— (3—ピロリジエル） 一2, 3—ジヒ ドロ一 1H— 1， 5—ジァザ フエナレン
26) [3— (2, 3—ジヒ ドロ一 1, 5—ジァザフエナレン _ 1—ィル） ピロ リジン一 1—ィル] 酢酸
(27) 3— [3— （2, 3—ジヒ ドロ一 1， 5—ジァザフヱナレン一 1—ィル) ピロリジン一 1一ィル] プロピオン酸
(28) 2— [3— (2， 3—ジヒ ドロ一 1， 5—ジァザフエナレン一 1—ィル) ピロリジン一 1—ィル] エタノール
(29) 3 - [3 - (2, 3ージヒ ドロ一 1 , 5—ジァザフエナレン一 1一ィル) ピロリジン一 1—イスレ] プロパノーノレ
(30) 2— [3— （2, 3ージヒ ドロ一 1 , 5—ジァザフエナレン一 1一ィル) ピロリジン一 1一ィル] ェチルァミン
3 1) 3— [3— (2, 3—ジヒ ドロー 1， 5—ジァザフエナレン _ 1—ィル） ピロリジン一 1一ィル] プロパン一 1 , 3—ジァミン
32) N— { 2 - [3— (2, 3—ジヒ ドロ一 1, 5—ジァザフエナレン一 1 一ィル） ピロリジン一 1一ィル] ェチル } 一 N—メチルァミン
33) N- { 3 - [3— （2, 3—ジヒ ドロ _ 1， 5—ジァザフエナレン _ 1 —ィル） ピロリジン— 1一^ fル] プロピル } —N—メチルァミン
34) 1 - (3—ピロリジニル） 一2、 3—ジヒ ドロ一 1 H— 1， 5—ジァザ フエナレン一 6—才ーノレ
35) [3— (6—ヒ ドロキシー 2， 3—ジヒ ドロ一 1, 5_ジァザフエナレン
― 1—ィル） ピロリジン一 1—ィル] 酢酸
36) 3— [3— (6—ヒ ドロキシ一 2, 3—ジヒ ドロ一 1, 5_ジァザフエ ナレン一 1—ィル） ピロリジン一 1—ィル] プロピオン酸
37) 1 - [ 1 - (2—ヒ ドロキシェチル） ピロリジン一 3—ィル] —2， 3
—ジヒ ドロ _ 1 H— 1 , 5 _ジァザフエナレン一 6—オール
38) 1— [1— (3—ヒ ドロキシプロピル） ピロリジン一 3—ィル] 一 2，
3—ジヒ ドロー 1H— 1， 5—ジァザフエナレン一 6—オール
39) 1— [1 - (2—アミノエチル） ピロリジン一 3—ィル] 一 2， 3—ジ ヒ ドロー 1H— 1, 5—ジァザフエナレン一 6—オール (40) 1— [1— (3—ァミノプロピル） ピロリジン一 3—ィル] 一 2， 3— ジヒ ドロ一 1H— 1， 5—ジァザフエナレン一 6—オール
(41) 1— [1— (2—メチルアミノエチル） ピロリジン一 3—ィル] 2 3—ジヒ ドロ一 1 H— 1 , 5—ジァザフエナレン一 6—オール
(42) (3—メチルァミノプロピル） ピロリジン一 3 fル] 2 3—ジヒ ドロ一 1H— 1, 5—ジァザフエナレン一 6—オール
(43) 1— [ 1— ( 2—ジメチルァミノェチル） ピロリジン一 3—ィル] ― 2， 3—ジヒ ドロ一 1 H_ 1, 5 _ジァザフエナレン一 6—オール
(44) 1 _ [1— (3—ジメチルァミノプロピル） ピロリジン一 3—ィル] ― 2, 3—ジヒ ドロ一 1H— 1, 5 _ジァザフエナレン一 6—オール
(45) N- { 2 - [3— (2, 3—ジヒ ドロー 1, 5—ジァザフエナレン _ 1 一ィル） ピロリジン _ 1_ィル] ェチル } ァセトアミ ド
(46) N- {2— [3— (2, 3—ジヒ ドロ一 1, 5—ジァザフエナレン一 1 —ィル） ピロリジン一 1—ィル] ェチル } プロピオンアミ ド
(47) N- { 3 - [3— (2, 3—ジヒ ドロ _ 1， 5—ジァザフエナレン一 1 —ィル） ピロリジン _ 1_ィル] プロピル } ァセトアミ ド
(48) N- { 3 - [3 - (2, 3—ジヒ ドロー 1, 5—ジァザフエナレンー 1 一ィル） ピロリジン一 1 fル] プロピル } プロピオンァミ ド
(49) N- { 2 - [3— (6—ヒ ドロキシ一 2, 3—ジヒ ドロー 1, 5—ジァ ザフエナレン一 1—ィル） ピロリジン一 1 - ィル] ェチル } ァセトアミ ド
(50) N— { 2 - [3— （6—ヒ ドロキシー 2， 3—ジヒ ドロ一 1， 5—ジァ ザフエナレン— 1一ィル） ピロリジン一 1 - ィル] ェチル } プロピオンァ ミ ド、
(5 1) N- { 3 - [3— (6—ヒ ドロキシ一 2， 3—ジヒ ドロー 1， 5—ジァ ザフエナレン一 1—ィル） ピロリジン一 1 - ィル] プロピル } ァセトアミ K
(52) N- { 3 - [3— （6—ヒ ドロキシ一 2, 3—ジヒ ドロ 5—ジァ ザフ ナレン一 1—ィィルル）） ピピロロリリジジンン一 1—ィル] プロピル } プロピオン アミ ド
5 3) 1- (4一ピペリジニル） 一 2， 3 —ジヒ ドロ一 1H— 1, 5—ジァザ フヱナ Ϊ
5 4) [4- - (2, 3—ジヒ ドロー 1， 5—ジァザフエナレン一 1ーィノレ） ピぺ リジン一 1一ィル] 酢酸
5 5) 3 - [4一 (2, 3—ジヒ ドロ一 1， 5—ジァザフエナレン一 1—ィル） ピペリジン一 1一ィル] プロピオン酸
5 6) 2 - [4— (2, 3—ジヒ ドロ一 1， 5—ジァザフエナレン一 1ーィル.） ピペリジン一 1一ィル] エタノール
5 7) 3 - [4一 ( 2，■ 3—ジヒ ドロ一 1 , 5 _ジァザフエナレン一 1一ィル） ピペリジン一 1—ィル] プロパノール
5 8) 2— [4一 (2, 3—ジヒ ドロ一 1, 5—ジァザフエナレン一 1ーィル'） ピペリ 一 1—ィル] ェチルァミン
59) 3— [4— (2， 3—ジヒ ドロ一 1, 5 _ジァザフエナレン一 1一ィル） ピぺリジン一 1—ィル] プロピルァミン
60) N- { 2 - [4 - (2, 3—ジヒ ドロ一 1, 5—ジァザフエナレン一 1
—ィル） ピぺリジン _ 1_ィル] ェチル } —N—メチルァミン
61) N- {3— [4— （2， 3—ジヒ ドロー 1， 5—ジァザフエナレン一 1
—ィル） ピぺリジン一 1—ィル] プロピル } —N—メチルァミン
62) 1—ピぺリジン一 4—ィルー 2、 3—ジヒ ドロ一 1H— 1, 5—ジァザ フエナレン一 6—オール
63) [4— (6—ヒ ドロキシ一 2、 3—ジヒ ドロ一 1， 5—ジァザフエナレン
— 1—ィル） ピペリジン— 1—ィル] 酢酸
64) 3— [4— (6—ヒ ドロキシー 2、 3—ジヒ ドロ一 1， 5—ジァザフエ ナレン一 1一ィル） ピぺリジン一 1—ィノレ] プロピオン酸
65) 1— [1— (2—ヒ ドロキシェチル） ピぺリジン一 4—ィル] 一 2， 3 ージヒ ドロ一 1 H— 1 , 5—ジァザフエナレン一 6—オール
66) 1— [1— （3—ヒ ドロキシプロピル） ピぺリジン一 4—ィル] — 2,
3—ジヒ ドロ一 1H— 1, 5—ジァザフエナレン一 6—オール
67) 1— [1— (2—アミノエチル） ピぺリジン一 4一ィル] —2， 3—ジ ヒ ドロ一 1H— 1， 5—ジァザフエナレン一 6—オール
68) 1— [ 1 - (3—ァミノプロピノレ） ピぺリジン一 4—ィル] — 2， 3— ジヒ ドロ一 1 Η— 1， 5—ジァザフエナレン一 6—オール
69) 1— [1— (2—メチルアミノエチル） ピぺリジン一 4一ィル] —2,
3—ジヒ ドロ一 1 Η— 1 , 5—ジァザフエナレン一 6—オール
70) 1— [1— (3—メチルァミノプロピル） ピぺリジン一 4—ィル]― 2 , 3—ジヒ ドロ一 1 Η— 1， 5—ジァザフエナレン一 6—オール
71) 1— [1— (2—ジメチルアミノエチル） ピペリジン一4—ィル] 一 2， 3—ジヒ ドロ一 1 Η— 1 , 5—ジァザフエナレン一 6—オール
72) 1— [ 1— ( 3—ジメチルァミノプロピル） ピぺリジン一 4—ィル] ―
2， 3—ジヒ ドロー 1Η—1， 5—ジァザフエナレン一 6—オール 73) Ν— {2— [4— （2， 3—ジヒ ドロ一 1, 5_ジァザフエナレン一 1 一ィル） ピぺリジン一 1一^ fル] ェチル } ァセトアミ ド
74) N- { 2 - [4一 (2, 3—ジヒ ドロ一 1, 5—ジァザフエナレン一 1 —ィル） ピぺリジン _ 1_ィル] ェチル } プロピオンアミ ド
75) N- { 3 - [4一 （2， 3—ジヒ ドロ一 1， 5—ジァザフエナレン _ 1 一ィル） ピぺリジン— 1—ィル] プロピル } ァセトアミ ド
76) N- { 3 - [4一 （2， 3—ジヒ ドロー 1, 5_ジァザフエナレン一 1 —ィル） ピペリジン— 1—ィル] プロピル） プロピオンァミ ド '
77) N- { 2 - [4一 （6—ヒ ドロキシ一 2, 3—ジヒ ドロー 1 , 5—ジァ ザフエナレン一 1—ィル） ピぺリジン一 1—ィル] ェチル } ァセトアミ ド
78) N— { 2 - [4一 （6—ヒ ドロキシ一 2, 3—ジヒ ドロ _1， 5—ジァ ザフエナレン一 1—ィル） ピぺリジン一 1一ィル] ェチル } プロピオンァ ミ ド、
(79) N- { 3— [4 (6—ヒ ドロキシ一 2, 3—ジヒ ドロー 1， 5 —ジァ ザフエナレン一 1 ィル） ピぺリジン一 1一ィル] プロピル } ァセ トアミ
(80) N— { 3— [4 (6—ヒ ドロキシ一 2, 3—ジヒ ドロー 1, 5ージァ ザフエナレン一 1 ィル） ピぺリジン一 1一ィル] プロピル） プロピオン アミ ド
(81) トランス一 [4一 （2， 3—ジヒ ドロ一 1， 5—ジァザフエ
—ィル） シクロへキシル] ジメチルァミン
(82) トランス一 1— (4—ジメチルアミノシクロへキシル） 一2， 3ージヒ ドロ一 1 H— 1 , 5—ジァザフエナレン一 6—オール
(83) N— { 2 - [3— (2, 3—ジヒ ドロー 1, 5—ジァザフエ - 1 —ィル） ピロリジン— 1一ィル] ェチル } —N—メチルァセトアミ ド、
(84) N- { 2 - [3— （6—ヒ ドロキシ一2, 3—ジヒ ドロ一 1， 5ージァ ザフエナレン一 1—ィル） ピロリジン— 1—ィル] ェチル } — N—メチル ァセトアミ ド
(85) 1— { 2 - [3 - (2， 3—ジヒ ドロ一 1， 5—ジァザフエ - 1 —ィル） ピロリジン— 1一^ ル] ェチル } ァゼチジン一 2—オン
(86) 1— { 2 - [3— （6—ヒ ドロキシ一 2, 3—ジヒ ドロ一 1， 5 ジァ ザフエナレン一 1一ィル） ピロリジン _ 1 _ィル] ェチル }
2—オン
(87) N— { 2 - [4— (2, 3—ジヒ ドロ一 1， 5_ジァザフエ 一 1
—ィル） ピぺリジン一 1—ィル] ェチル } —N—メチルァセトアミ
(88) N— {2— [4— （6—ヒ ドロキシ一2, 3—ジヒ ドロ一 1, 5ージァ ザフエナレン一 1一ィル） ピぺリジン一 1—ィル] ェチル } 一 N—メチル ァセトアミ ド
(89) 1 - { 2 - [4一 （2， 3—ジヒ ドロ一 1, 5—ジァザフエナレン —ィル'） ピペリジン一 1一ィル] ェチル } ァゼチジン一 2—オン
(90) 1一 { 2 - [4— (6—ヒ ドロキシー 2， 3—ジヒ ドロ一 1， 5—ジァ ザフエナレン一 1一ィル） ピぺリジン一 1一ィル] ェチル } ァゼチジン一 2—オン
(91) 1一 （3—フルォロピペリジン一 4一ィル） 一2， 3—ジヒ ドロ一 1H
—1， 5—ジァザフエナレン
(92) 1一 （3—フルォロピペリジン一 4—ィル） 一2, 3—ジヒ ドロー 1H
—1, 5—ジァザフエナレン一 6—オール
10. 請求の範囲第 1項に記載の式 （1) で表される化合物又は生理学的に許容 されるその塩を有効成分として含み、 必要に応じてさらに製剤用添加物を含む医 薬。
11. ミオシン制御軽鎖リン酸化を阻害するための請求の範囲第 1項に記載の医 薬。
12. Rho/Rhoキナーゼ経路を阻害するための請求の範囲第 1項に記載の医薬。
13. 緑内障の予防及び/又は治療に用いる請求の範囲第 1項に記載の医薬。
1 . 気管支喘息及び Z又は慢性閉塞性肺疾患の予防及び 又は治療に用いる請 求の範囲第 1項に記載の医薬。
15. 神経障害の予防及び/又は治療に用いる請求の範囲第 1項に記載の医薬。
16. 請求の範囲第 1項に記載の式 （1) で表される化合物又はその塩を含むミ ォシン制御軽鎖リン酸化阻害剤。
17. 請求の範囲第 1項に記載の式 （1) で表される化合物又はその塩を含む Rho/Rhoキナーゼ経路阻害剤。
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Cited By (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2006057270A1 (ja) * 2004-11-26 2006-06-01 Asahi Kasei Pharma Corporation 含窒素３環化合物
US7402596B2 (en) 2005-03-24 2008-07-22 Renovis, Inc. Bicycloheteroaryl compounds as P2X7 modulators and uses thereof
WO2008105442A1 (ja) 2007-02-28 2008-09-04 Asahi Kasei Pharma Corporation スルホンアミド誘導体
WO2009028631A1 (ja) 2007-08-29 2009-03-05 Senju Pharmaceutical Co., Ltd. 角膜内皮細胞接着促進剤
US7618984B2 (en) 2005-08-30 2009-11-17 Asahi Kasei Pharma Corporation Sulfonamide compound
US7816371B2 (en) 2006-03-16 2010-10-19 Renovis, Inc. Bicycloheteroaryl compounds as P2X7 modulators and uses thereof
US8211919B2 (en) 2005-09-02 2012-07-03 Astellas Pharma Inc. Amide derivatives as rock inhibitors
US8232292B2 (en) 2007-07-02 2012-07-31 Asahi Kasei Pharma Corporation Sulfonamide compound and crystal thereof
US8415372B2 (en) 2007-02-27 2013-04-09 Asahi Kasei Pharma Corporation Sulfonamide compound
WO2013086236A2 (en) 2011-12-06 2013-06-13 Advanced Cell Technology, Inc. Method of directed differentiation producing corneal endothelial cells, compositions thereof, and uses thereof
WO2013100208A1 (ja) 2011-12-28 2013-07-04 京都府公立大学法人 角膜内皮細胞の培養正常化
WO2015016371A1 (ja) 2013-07-30 2015-02-05 京都府公立大学法人 角膜内皮細胞マーカー
WO2015064768A1 (ja) 2013-10-31 2015-05-07 京都府公立大学法人 角膜内皮の小胞体細胞死関連疾患治療薬
WO2015080297A1 (en) 2013-11-27 2015-06-04 Kyoto Prefectural Public University Corporation Application of laminin to corneal endothelial cell culture
WO2017064119A1 (en) 2015-10-13 2017-04-20 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods and pharmaceutical compositions for the treatment of retinal capillary non-perfusion
WO2017141926A1 (en) 2016-02-15 2017-08-24 Kyoto Prefectural Public University Corporation Human functional corneal endothelial cell and application thereof
WO2020045642A1 (ja) 2018-08-31 2020-03-05 学校法人同志社 眼細胞を保存または培養するための組成物および方法
WO2020071438A1 (ja) 2018-10-02 2020-04-09 学校法人同志社 角膜内皮細胞を保存するための方法および容器
WO2021172554A1 (ja) 2020-02-27 2021-09-02 京都府公立大学法人 ヒト機能性角膜内皮細胞およびその応用
WO2022235586A1 (en) 2021-05-03 2022-11-10 Astellas Institute For Regenerative Medicine Methods of generating mature corneal endothelial cells
EP4088719A1 (en) 2015-10-13 2022-11-16 Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM) Methods and pharmaceutical compositions for the treatment of retinal capillary non-perfusion

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20060247266A1 (en) * 2004-11-26 2006-11-02 Asahi Kasei Pharma Corporation Nitrogen-containing tricyclic compounds
US8299096B2 (en) * 2008-06-26 2012-10-30 Inspire Pharmaceuticals, Inc. Method for treating pulmonary diseases using rho kinase inhibitor compounds
EP2331507A2 (en) * 2008-09-18 2011-06-15 Astellas Pharma Inc. Heterocyclic carboxamide compounds
US8425662B2 (en) 2010-04-02 2013-04-23 Battelle Memorial Institute Methods for associating or dissociating guest materials with a metal organic framework, systems for associating or dissociating guest materials within a series of metal organic frameworks, and gas separation assemblies
WO2014177699A1 (en) * 2013-05-03 2014-11-06 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Rhoa (rock) inhibitors for the treatment of enflammatory bowel disease

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5454140A (en) * 1977-10-07 1979-04-28 Teijin Ltd Diazaphenalene derivative, organic pigment containing the same, and its preparation
WO2000009162A1 (fr) * 1998-08-17 2000-02-24 Senju Pharmaceutical Co., Ltd. Medicaments preventifs/curatifs pour le glaucome
WO2001068607A1 (fr) * 2000-03-16 2001-09-20 Mitsubishi Pharma Corporation Composes d'amide et utilisation
JP2001261556A (ja) * 2000-03-17 2001-09-26 Mochida Pharmaceut Co Ltd 平滑筋異常収縮の抑制剤

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2317880A1 (fr) 1975-07-15 1977-02-11 Rhone Poulenc Ind Compositions agricoles a base de 7h-indolizino(7,6,5-de)isoquinoleine
WO1995005824A1 (en) 1993-08-24 1995-03-02 Smithkline Beecham Corporation Aaptamines and method of use thereof
US6153608A (en) 1996-02-02 2000-11-28 Nippon Shinyaku Co., Ltd. Isoquinoline derivatives and drugs
NZ334613A (en) 1996-08-12 2002-02-01 Welfide Corp Pharmaceutical agents comprising Rho kinase inhibitor
WO1999020620A1 (fr) 1997-10-22 1999-04-29 Nippon Shinyaku Co Ltd Derive d'isoquinoleine et medicament
US7217722B2 (en) 2000-02-01 2007-05-15 Kirin Beer Kabushiki Kaisha Nitrogen-containing compounds having kinase inhibitory activity and drugs containing the same
EP1403255A4 (en) 2001-06-12 2005-04-06 Sumitomo Pharma INHIBITORS OF RHO KINASE
WO2004009555A1 (ja) * 2002-07-22 2004-01-29 Asahi Kasei Pharma Corporation ５−置換イソキノリン誘導体
US7259211B2 (en) 2003-12-12 2007-08-21 Mitsui Chemicals, Inc. Ethylene type ternary copolymer and propylene type resin composition

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5454140A (en) * 1977-10-07 1979-04-28 Teijin Ltd Diazaphenalene derivative, organic pigment containing the same, and its preparation
WO2000009162A1 (fr) * 1998-08-17 2000-02-24 Senju Pharmaceutical Co., Ltd. Medicaments preventifs/curatifs pour le glaucome
WO2001068607A1 (fr) * 2000-03-16 2001-09-20 Mitsubishi Pharma Corporation Composes d'amide et utilisation
JP2001261556A (ja) * 2000-03-17 2001-09-26 Mochida Pharmaceut Co Ltd 平滑筋異常収縮の抑制剤

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
See also references of EP1632492A4 *

Cited By (30)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2006057270A1 (ja) * 2004-11-26 2006-06-01 Asahi Kasei Pharma Corporation 含窒素３環化合物
US7402596B2 (en) 2005-03-24 2008-07-22 Renovis, Inc. Bicycloheteroaryl compounds as P2X7 modulators and uses thereof
US7618984B2 (en) 2005-08-30 2009-11-17 Asahi Kasei Pharma Corporation Sulfonamide compound
US8211919B2 (en) 2005-09-02 2012-07-03 Astellas Pharma Inc. Amide derivatives as rock inhibitors
US7816371B2 (en) 2006-03-16 2010-10-19 Renovis, Inc. Bicycloheteroaryl compounds as P2X7 modulators and uses thereof
US8415372B2 (en) 2007-02-27 2013-04-09 Asahi Kasei Pharma Corporation Sulfonamide compound
WO2008105442A1 (ja) 2007-02-28 2008-09-04 Asahi Kasei Pharma Corporation スルホンアミド誘導体
US7964613B2 (en) 2007-02-28 2011-06-21 Asahi Kasei Pharma Corporation Sulfonamide compound
US8232292B2 (en) 2007-07-02 2012-07-31 Asahi Kasei Pharma Corporation Sulfonamide compound and crystal thereof
US8664243B2 (en) 2007-07-02 2014-03-04 Asahi Kasei Pharma Corporation Sulfonamide compound and crystal thereof
WO2009028631A1 (ja) 2007-08-29 2009-03-05 Senju Pharmaceutical Co., Ltd. 角膜内皮細胞接着促進剤
US11839618B2 (en) 2007-08-29 2023-12-12 Senju Pharmaceutical Co., Ltd. Agent for promoting corneal endothelial cell adhesion
US11633404B2 (en) 2007-08-29 2023-04-25 Senju Pharmaceutical Co., Ltd. Agent for promoting corneal endothelial cell adhesion
WO2013086236A2 (en) 2011-12-06 2013-06-13 Advanced Cell Technology, Inc. Method of directed differentiation producing corneal endothelial cells, compositions thereof, and uses thereof
EP3517604A1 (en) 2011-12-06 2019-07-31 Astellas Institute for Regenerative Medicine Method of directed differentiation producing corneal endothelial cells, compositions thereof, and uses thereof
EP3553169A1 (en) 2011-12-28 2019-10-16 Kyoto Prefectural Public University Corporation Normalization of culture of corneal endothelial cells
WO2013100208A1 (ja) 2011-12-28 2013-07-04 京都府公立大学法人 角膜内皮細胞の培養正常化
WO2015016371A1 (ja) 2013-07-30 2015-02-05 京都府公立大学法人 角膜内皮細胞マーカー
US10908161B2 (en) 2013-07-30 2021-02-02 Kyoto Prefectural Public University Corporation Corneal endothelial cell marker
WO2015064768A1 (ja) 2013-10-31 2015-05-07 京都府公立大学法人 角膜内皮の小胞体細胞死関連疾患治療薬
EP3804760A1 (en) 2013-10-31 2021-04-14 Kyoto Prefectural Public University Corporation Therapeutic drug for diseases related to endoplasmic reticulum cell death in corneal endothelium
WO2015080297A1 (en) 2013-11-27 2015-06-04 Kyoto Prefectural Public University Corporation Application of laminin to corneal endothelial cell culture
EP4088719A1 (en) 2015-10-13 2022-11-16 Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM) Methods and pharmaceutical compositions for the treatment of retinal capillary non-perfusion
WO2017064119A1 (en) 2015-10-13 2017-04-20 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods and pharmaceutical compositions for the treatment of retinal capillary non-perfusion
WO2017141926A1 (en) 2016-02-15 2017-08-24 Kyoto Prefectural Public University Corporation Human functional corneal endothelial cell and application thereof
EP4218773A1 (en) 2016-02-15 2023-08-02 Kyoto Prefectural Public University Corporation Human functional corneal endothelial cell and application thereof
WO2020045642A1 (ja) 2018-08-31 2020-03-05 学校法人同志社 眼細胞を保存または培養するための組成物および方法
WO2020071438A1 (ja) 2018-10-02 2020-04-09 学校法人同志社 角膜内皮細胞を保存するための方法および容器
WO2021172554A1 (ja) 2020-02-27 2021-09-02 京都府公立大学法人 ヒト機能性角膜内皮細胞およびその応用
WO2022235586A1 (en) 2021-05-03 2022-11-10 Astellas Institute For Regenerative Medicine Methods of generating mature corneal endothelial cells

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