WO2004108654A1

WO2004108654A1 - Chain lactic acid oligomer derivative and process for producing the same

Info

Publication number: WO2004108654A1
Application number: PCT/JP2004/007697
Authority: WO
Inventors: Mikio Watanabe; Masashi Takama; Jiro Takano; Masahiro Murakami
Original assignee: Tokai Education Instruments Co., Ltd.
Priority date: 2003-06-03
Filing date: 2004-06-03
Publication date: 2004-12-16
Also published as: JP4316299B2; JP2004359583A

Abstract

A novel chain lactic acid oligomer derivative represented by the following general formula (I): wherein m is an integer of 2 or lager and Y represents -COR1 or -R2 (wherein R1 represents an optionally substituted aliphatic, aryl, or heterocyclic group and R2 represents an optionally substituted heterocyclic group). This chain lactic acid oligomer derivative is useful as an intermediate for the synthesis of a cyclic lactic acid oligomer.

Description

明細書 Specification

鎖状乳酸オリゴマー誘導体およびその製造方法 Linear lactic acid oligomer derivative and method for producing the same

技術分野 Technical field

[0001] 本発明は、鎖状乳酸オリゴマー誘導体およびその製造方法に関する。より詳しくは、本発明は、新規な鎖状オリゴ乳酸エステルおよびその製造方法に関する。 The present invention relates to a linear lactic acid oligomer derivative and a method for producing the same. More specifically, the present invention relates to a novel linear oligolactic acid ester and a method for producing the same.

背景技術 Background art

[0002] 環状乳酸オリゴマーは、その抗悪性腫瘍作用や血糖低下作用などの薬効が期待され、近年、医薬品開発の対象として注目されている化合物である。 [0002] Cyclic lactic acid oligomers are expected to have pharmacological effects such as an anti-malignant tumor effect and a blood glucose lowering effect, and have recently been attracting attention as targets for drug development.

[0003] このような環状乳酸オリゴマーは、従来、さまざまな縮合度 (すなわち、異なる鎖長）を有する環状乳酸オリゴマーの混合物、あるいはさらに鎖状乳酸オリゴマーを含む混合物として得られてレ、たが、特定鎖長を有する単一の環状乳酸オリゴマーを得ることは困難であった。 [0003] Such cyclic lactic acid oligomers have heretofore been obtained as a mixture of cyclic lactic acid oligomers having various degrees of condensation (that is, different chain lengths) or as a mixture further containing a linear lactic acid oligomer. However, it was difficult to obtain a single cyclic lactic acid oligomer having a specific chain length.

[0004] たとえば、減圧下で段階的に乳酸の脱水縮合反応を行うことにより、縮合度 3— 19 の鎖状および/または環状の乳酸オリゴマー混合物が得られたことが報告されている (特許文献 1参照）。し力、しながら、この方法で得られる環状乳酸オリゴマーの組成を制御することは容易でなぐ分子量分布の広い、鎖状および環状の乳酸重合体混合物が得られるに過ぎなかった。 [0004] For example, it has been reported that a linear and / or cyclic lactic acid oligomer mixture having a degree of condensation of 3 to 19 was obtained by performing a stepwise dehydration condensation reaction of lactic acid under reduced pressure (Patent Document 1). However, it is not easy to control the composition of the cyclic lactic acid oligomer obtained by this method, but only to obtain a mixture of linear and cyclic lactic acid polymers having a wide molecular weight distribution.

[0005] また、本発明者らは、鎖状乳酸オリゴマーを含まない環状乳酸オリゴマーを得る製造方法を既に提案している（特許文献 2および 3参照）。この方法によれば、触媒の種類を選択することにより、実質的に環状乳酸オリゴマーのみを選択的に得ることが可能である。し力ながら、この方法によっても得られる環状乳酸オリゴマーは、乳酸単位数が 2， 3， 4· · ·と連続する鎖長の環状乳酸オリゴマーの混合物であった。 [0005] Further, the present inventors have already proposed a method for producing a cyclic lactic acid oligomer containing no chain lactic acid oligomer (see Patent Documents 2 and 3). According to this method, it is possible to selectively obtain substantially only the cyclic lactic acid oligomer by selecting the type of the catalyst. However, the cyclic lactic acid oligomer obtained by this method was a mixture of cyclic lactic acid oligomers having a continuous chain length of 2, 3, 4,...

[0006] また、固相上で目的とする鎖長まで鎖状乳酸オリゴマーを逐次合成し、最後に環化することによって、特定鎖長を有する単一の環状オリゴマーを得ようとする試みも提案されている（非特許文献 1参照。）。しかしながら、この方法では、鎖状乳酸オリゴマーの官能基の保護を含め、その操作が極めて煩雑であり、し力も最終収率が低いため、実用性に欠けるという問題点があった。 [0007] 特許文献 1 :特開平 9一 227388号公報 [0006] Further, an attempt has been made to obtain a single cyclic oligomer having a specific chain length by sequentially synthesizing a linear lactic acid oligomer up to a target chain length on a solid phase and finally cyclizing the same. (See Non-Patent Document 1). However, in this method, the operation including protection of the functional group of the linear lactic acid oligomer is extremely complicated, and the final yield is low, so that there is a problem that the method is not practical. Patent Document 1: JP-A-9-1227388

特許文献 2 :国際公開第 01/21613A1号パンフレット Patent Document 2: WO 01 / 21613A1 pamphlet

特許文献 3 :国際公開第 01/21612A1号パンフレット Patent Document 3: International Publication No. 01 / 21612A1 pamphlet

非特許文献 l : O.Kuisle， E.Quinoa, R.Riguera, J.Org.Chem., 1999年、 64卷、 P.8063 発明の開示 Non-Patent Document l: O. Kuisle, E. Quinoa, R. Riguera, J. Org. Chem., 1999, 64, P.8063

発明が解決しょうとする課題 Problems the invention is trying to solve

[0008] 本発明は、環状乳酸オリゴマーの合成中間体として有用な鎖状乳酸オリゴマー誘導体およびその製造方法を提供することを目的としてレ、る。 [0008] The object of the present invention is to provide a linear lactic acid oligomer derivative useful as an intermediate for synthesizing a cyclic lactic acid oligomer and a method for producing the same.

課題を解決するための手段 Means for solving the problem

[0009] 本発明者らは、上記実情に鑑み鋭意研究した結果、公知の分離手段を課すことで[0009] The present inventors have conducted intensive studies in view of the above-mentioned circumstances, and as a result, have set a known separating means.

、容易に所望の環状乳酸オリゴマーを単一化合物として与えうる特異な環状乳酸オリゴマー混合物の合成原料となる鎖状乳酸オリゴマー誘導体を得て、本発明を完成するに至った。 Thus, the present invention has been completed by obtaining a linear lactic acid oligomer derivative which is a raw material for synthesizing a unique cyclic lactic acid oligomer mixture capable of easily giving a desired cyclic lactic acid oligomer as a single compound.

すなわち、本発明は以下の事項に関する。 That is, the present invention relates to the following matters.

[0010] 本発明に係る乳酸オリゴマー誘導体は、下記一般式 (I)で示される。； The lactic acid oligomer derivative according to the present invention is represented by the following general formula (I). ;

[0011] [化 1] [0011] [Formula 1]

'式（I )

'Formula (I)

[0012] 式（I)中、 mは 2以上の整数であり、 Yは- COR¹または- R²を表し、 R¹は置換されていてもよい、脂肪族基、ァリール基、またはへテロ環基を表し、 R²は置換されていてもよいへテロ環基を表す。 In the formula (I), m is an integer of 2 or more, Y represents —COR ¹ or —R ² , and R ¹ is an optionally substituted aliphatic group, aryl group, or hetero group. And R ² represents a heterocyclic group which may be substituted.

[0013] 本発明の乳酸オリゴマー誘導体においては、前記 R¹は、好ましくは、置換されていてもよい炭素原子数 6— 24のァリール基であり、より好ましくは、ハロゲン置換フエ二ル基であり、さらに好ましくは、ジクロロフエニル基あるいはトリクロ口フエニル基である In the lactic acid oligomer derivative of the present invention, R ¹ is preferably a substituted or unsubstituted aryl group having 6 to 24 carbon atoms, and more preferably a halogen-substituted phenyl group. And more preferably a dichlorophenyl group or a trichlorophenyl group.

[0014] また、本発明の乳酸オリゴマー誘導体においては、前記 R²は、好ましくは、置換されていてもよい窒素原子含有へテロ芳香環基であり、より好ましくは、置換されていてもよいピリジル基であり、さらに好ましくは、フエニルピリジル基である。 In the lactic acid oligomer derivative of the present invention, R ² is preferably a nitrogen atom-containing heteroaromatic group which may be substituted, and more preferably may be substituted. It is a pyridyl group, more preferably a phenylpyridyl group.

[0015] 本発明に係る前記乳酸オリゴマーの製造方法は、下記一般式 (Π)で示される乳酸オリゴマーと、 [0015] The method for producing a lactic acid oligomer according to the present invention comprises: a lactic acid oligomer represented by the following general formula (Π):

[0016] [化 2] [0016] [Formula 2]

'式（II)

'Formula (II)

[0017] (式（Π)中、 mは式（I)と同じである。） (In the formula (Π), m is the same as the formula (I).)

R'COX [ここで、 R¹は式（I)と同じであり、 Xは水酸基、ハロゲン原子、 -OCOR⁴ (R⁴ は R¹と同じであっても異なってもよぐ置換されていてもよい、脂肪族基、ァリール基、またはへテロ環基を表す。）を表す。 ] R'COX [where R ¹ is the same as in formula (I), X is a hydroxyl group, a halogen atom, -OCOR ⁴ (R ⁴ is the same as or different from R ¹ , Represents an aliphatic group, an aryl group, or a heterocyclic group.). ]

で示されるカルボン酸またはカルボン酸誘導体、あるいは、 A carboxylic acid or carboxylic acid derivative represented by, or

R³=0 [ここで、 R³はカルボニル基に隣接するへテロ原子を有するヘテロ環基（置換基を有してレ、てもよレ、）を表す。 ]で示される環状ケトンとを R ³ = 0 [where R ³ represents a heterocyclic group having a hetero atom adjacent to the carbonyl group (with or without a substituent). And a cyclic ketone represented by

反応させることを特徴としてレ、る。 It is characterized by reacting.

[0018] さらに、本発明の製造方法では、前記反応を塩基存在下で行うことが好ましい。 Further, in the production method of the present invention, the reaction is preferably performed in the presence of a base.

[0019] なお、前記 I^COXで示される、カルボン酸またはカルボン酸誘導体は、酸ハロゲン化物であることが好ましい。 The carboxylic acid or carboxylic acid derivative represented by I ^ COX is preferably an acid halide.

発明の効果 The invention's effect

[0020] 本発明によれば、新規な鎖状乳酸オリゴマー誘導体およびその製造方法を提供すること力 sできる。さらに、該誘導体を合成中間体として、該誘導体の縮合度の整数倍となる縮合度を有する環状乳酸オリゴマーの混合物を得ることができる。この環状乳酸オリゴマーの混合物を分離することによって、所望の縮合度 (鎖長)を有する環状乳酸オリゴマーを単一化合物として容易に得ることが可能である。 According to the present invention, it is possible to provide a novel linear lactic acid oligomer derivative and a method for producing the same. Further, using the derivative as a synthetic intermediate, an integer multiple of the degree of condensation of the derivative Thus, a mixture of cyclic lactic acid oligomers having the following degree of condensation can be obtained. By separating this mixture of cyclic lactic acid oligomers, a cyclic lactic acid oligomer having a desired degree of condensation (chain length) can be easily obtained as a single compound.

発明を実施するための最良の形態 BEST MODE FOR CARRYING OUT THE INVENTION

[0021] 以下、本発明について具体的に説明する。 Hereinafter, the present invention will be described specifically.

[0022] 《乳酸オリゴマー誘導体〉〉 << Lactic acid oligomer derivative >>

本発明に係る乳酸オリゴマー誘導体は、下記一般式 (I)で示される鎖状乳酸オリゴマー誘導体である。； The lactic acid oligomer derivative according to the present invention is a linear lactic acid oligomer derivative represented by the following general formula (I). ;

[0023] [化 3] [0023]

'式（I )

'Formula (I)

[0024] 式（I)中、 mは 2以上の整数であり、 Yは- COR¹または- R²を表し、 R¹は置換されていてもよい、脂肪族基、ァリール基、またはへテロ環基を表し、 R²は置換されていてもよいへテロ環基を表す。 In the formula (I), m is an integer of 2 or more, Y represents —COR ¹ or —R ² , and R ¹ is an optionally substituted aliphatic group, aryl group, or hetero group. And R ² represents a heterocyclic group which may be substituted.

[0025] このように本発明の乳酸オリゴマー誘導体は、任意の鎖長を有する鎖状乳酸オリゴマーのカルボキシル末端が Yとエステル結合した構造を有している。 [0025] As described above, the lactic acid oligomer derivative of the present invention has a structure in which the carboxyl terminal of a linear lactic acid oligomer having an arbitrary chain length is ester-bonded to Y.

[0026] 本発明において、前記乳酸オリゴマー誘導体の鎖長は、出発原料となる鎖状乳酸オリゴマーの鎖長に依存しており、前記式 (I)中、 mは通常 2以上、たとえば 2— 30、好ましくは 3 20、より好ましくは 3— 15、さらに好ましくは 3— 10、特に好ましくは 3 6の整数である。なお、この場合、 mは乳酸オリゴマー誘導体の縮合度、すなわち、乳酸オリゴマー部分の繰り返し単位である乳酸単位の個数を表しており、たとえば、 m= 2の場合には 2量体を、 m= 3の場合には 3量体をそれぞれ表してレ、る。 In the present invention, the chain length of the lactic acid oligomer derivative depends on the chain length of the linear lactic acid oligomer as a starting material. In the formula (I), m is usually 2 or more, for example, 2 to 30. , Preferably 3-20, more preferably 3-15, still more preferably 3-10, particularly preferably 36. In this case, m represents the degree of condensation of the lactic acid oligomer derivative, that is, the number of lactic acid units which are repeating units of the lactic acid oligomer portion. For example, when m = 2, a dimer is represented by m = 3 In the case of, each represents a trimer.

[0027] また、本発明の乳酸オリゴマー誘導体においては、前記式 (I)中、 Yカ COR¹を表す場合、 R¹は、置換されていてもよい、脂肪族基、ァリール基、またはへテロ環基を表す。 In the lactic acid oligomer derivative of the present invention, in the formula (I), Y ¹ COR ¹ is represented as In this case, R ¹ represents an optionally substituted aliphatic group, aryl group, or heterocyclic group.

[0028] 置換されていてもよい脂肪族基としては、たとえば、低級アルキル基、低級アルケニル基または低級アルキニル基、低級ハロアルキル基、低級アルコキシ基、低級アルコキシアルキル基、低級アルコキシカルボニル基、低級アルキルチオ基、低級アルキルスルフィエル基、低級アルキルスルホニル基などが挙げられる。前記脂肪族基の炭素原子数は、特に限定されないが、通常 1一 10であり、好ましくは 1一 6であり、より好ましくは 1一 4である。また、その鎖型も特に限定されず、直鎖、分岐鎖、環状鎖またはこれらの組み合わせのレ、ずれでもよレ、。 [0028] Examples of the optionally substituted aliphatic group include a lower alkyl group, a lower alkenyl group or a lower alkynyl group, a lower haloalkyl group, a lower alkoxy group, a lower alkoxyalkyl group, a lower alkoxycarbonyl group, and a lower alkylthio group. Group, lower alkylsulfiel group, lower alkylsulfonyl group and the like. The number of carbon atoms of the aliphatic group is not particularly limited, but is usually 110, preferably 116, and more preferably 114. Further, the chain type is not particularly limited, and may be a straight chain, a branched chain, a cyclic chain, or a combination or a combination thereof.

[0029] より具体的には、たとえば、低級アルキル基としては、メチル基、ェチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、 sec—ブチル基、 tert—ブチル基など；低級アルケニル基としては、ビュル、プロぺニル、ブテュル基など（さらに後二者の基では、二重結合の位置による異性体である基なども含む。）；低級アルキニル基としては、ェチニル基、プロピニル基、ブチェル基、これらの異性体である基など；低級シクロアルキル基としては、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シク口へキシル基、シクロへプチル基、シクロォクタニル基など；低級ハロアルキル基としては、フルォロメチル基、ジフルォロメチル基、ジクロロェチル基、ブロモプロピル基など；低級アルコキシ基としては、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、ブトキシ基など；低級ハロアルコキシ基としては、モノフルォロメトキシ、クロ口プロポキシ基、これらの異性体である基など；アルコキシカルボニル基としては、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基など；アルキルチオ基としては、メチルチォ基、ェチルチオ基、プロピルチオ基、プチルチオ基、これらの異性体である基；ァノレキルスルフィエル基としては、メチルスルフィエル基、ェチルスルフィエル基、プロピルスルフィエル基、ブチルスルフィニル基、これらの異性体である基など；アルキルスノレホニル基としては、メチルスルホニル基、ェチルスルホニル基、プロピルスルホニル基、プチルスルホニル基、これらの異性体である基などが挙げられる。 [0029] More specifically, for example, the lower alkyl group includes a methyl group, an ethyl group, a propyl group, an isopropyl group, a butyl group, an isobutyl group, a sec-butyl group and a tert-butyl group; Include butyl, propenyl, and butyr groups (and the latter two groups also include isomers depending on the position of the double bond); ethynyl groups and propynyl groups as lower alkynyl groups A lower cycloalkyl group such as a cyclopropyl group, a cyclobutyl group, a cyclopentyl group, a cyclohexyl group, a cycloheptyl group, or a cyclooctanyl group; a lower haloalkyl group; A fluoromethyl group, a difluoromethyl group, a dichloroethyl group, a bromopropyl group, etc .; Toxyl, ethoxy, propoxy, butoxy and the like; lower haloalkoxy as monofluoromethoxy, chloropropoxy and the isomers thereof; methoxycarbonyl as alkoxycarbonyl; , An ethoxycarbonyl group, a propoxycarbonyl group, etc .; alkylthio groups include methylthio, ethylthio, propylthio, butylthio, and isomers thereof; Alkylsulfonyl, propylsulfenyl, butylsulfinyl, butylsulfinyl, and isomers thereof; alkylsulfonyl; methylsulfonyl, ethylsulfonyl, propylsulfonyl, butylsulfonyl, and the like; Groups that are body Can be

[0030] 置換されていてもよいァリール基とは、炭素原子数 6— 24、好ましくは 6— 12のァリール基であり、このァリール基は 1個以上の置換基を有していてもよレ、。ァリール基の具体例としては、たとえば、フエニル基、トリーノレ基、ナフチル基、ベンジル基、フエネチル基、フエノキシ基、メシチル基、 p—メトキシフエニル基などが挙げられる。 [0030] The optionally substituted aryl group is an aryl group having 6 to 24 carbon atoms, preferably 6 to 12 carbon atoms, and the aryl group has one or more substituents. I'm sorry. Aryl based Specific examples include, for example, phenyl, trinole, naphthyl, benzyl, phenethyl, phenoxy, mesityl, p-methoxyphenyl and the like.

[0031] 置換されてレ、てもよレ、ヘテロ環基とは、酸素原子、窒素原子、硫黄原子またはリン原子などを 1個以上含有する 5 10員環の飽和もしくは不飽和の単環もしくは縮合環を有する官能基である。ヘテロ環基の具体例としては、たとえば、ピリジノレ基、イミダゾリル基、キノリル基、イソキノリル基、ピリミジニル基、ピラジュル基、フタラジニノレ基、トリアジニル基、フリル基、チェニル基、ピロリル基、ォキサゾリル基、イソキサゾリル基、チアゾリル基、チアジアゾリル基、トリァゾリル基、ベンズイミダゾリル基、ピロリジノ基、モルホリノ基、ピラゾ口リル基などが挙げられる。これらのヘテロ環基は、 1個以上の置換基を有してレ、てもよレ、。 A substituted or unsubstituted or heterocyclic group is a 5- or 10-membered saturated or unsaturated monocyclic or monocyclic ring containing at least one oxygen atom, nitrogen atom, sulfur atom or phosphorus atom. This is a functional group having a condensed ring. Specific examples of the heterocyclic group include, for example, pyridinole, imidazolyl, quinolyl, isoquinolyl, pyrimidinyl, pyrazur, phthalazinole, triazinyl, furyl, chenyl, pyrrolyl, oxazolyl, isoxazolyl Group, thiazolyl group, thiadiazolyl group, triazolyl group, benzimidazolyl group, pyrrolidino group, morpholino group, pyrazoporyl group and the like. These heterocyclic groups may have one or more substituents.

[0032] 前記脂肪族基、ァリール基またはへテロ環基が有していてもよい置換基の例としては、たとえば、ハロゲン原子（フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子）、シァノ基、ニトロ基、アミノ基、アルキル基、ハロアルキル基、アルキルチオ基、アルキルスルフィエル基、アルキルスルホニル基、ァシル基、アルコキシ基、アルコキシアルキル基、アルコキシカルボニル基、力ルバモイル基、ァリーノレ基、ァリールォキシ基、ァリールォキシカルボニル基、ァリールチオ基、ァリールスルホニル基、カルボンアミド基、アルキルスルホンアミド基、ァリールスルホンアミド基、スルファモイル基などが挙げられる。 Examples of the substituent which the aliphatic group, aryl group or heterocyclic group may have include, for example, halogen atom (fluorine atom, chlorine atom, bromine atom, iodine atom), cyano group, Nitro group, amino group, alkyl group, haloalkyl group, alkylthio group, alkylsulfel group, alkylsulfonyl group, acyl group, alkoxy group, alkoxyalkyl group, alkoxycarbonyl group, rubamoyl group, arylino group, aryloxy group, arylo group Examples include an oxycarbonyl group, an arylthio group, an arylsulfonyl group, a carbonamide group, an alkylsulfonamide group, an arylsulfonamide group, and a sulfamoyl group.

[0033] これらのうちでは、前記 R¹としては、置換されていてもよい炭素原子数 6— 24のァリール基が好ましぐ置換されていてもよい炭素原子数 6— 12のァリール基がより好ましぐハロゲン置換フエニル基がさらに好ましい。 Among these, R ¹ is preferably an aryl group having 6 to 24 carbon atoms which may be substituted, and is preferably an aryl group having 6 to 12 carbon atoms which may be substituted. Halogen-substituted phenyl groups, which are more preferred, are even more preferred.

[0034] ハロゲン置換フエニル基としては、具体的には、たとえば、 2, 6—ジクロロフヱニル基、 2, 4， 6_トリクロ口フエニル基、 4_ョードフエニル基、 2， 4, 6_トリブロモフエニル基などが挙げられ、これらのうちでは、 2， 6—ジクロ口フエニル基、 2, 4, 6_トリクロ口フエニル基などのジクロロフエニル基あるいはトリクロ口フエニル基がより好ましい。 [0034] Specific examples of the halogen-substituted phenyl group include, for example, 2,6-dichlorophenyl group, 2,4,6_trichloromouth phenyl group, 4_odophenyl group, 2,4,6_tribromophenyl group. And a dichlorophenyl group such as a 2,6-dichloromethyl phenyl group and a 2,4,6-trichloromethylphenyl group, or a trichloromethylphenyl group.

[0035] 前記式 (I)におレ、て Yカ COR¹である場合に、 R¹がこのような官能基であると、得られる乳酸オリゴマー誘導体の末端が活性化され、後述する環化反応の際に-〇Y (すなわち、—OCOR¹)が都合よく脱離して、環状乳酸オリゴマーを与えるため望ましい。 [0036] また、本発明の乳酸オリゴマー誘導体においては、前記式 (I)中、 Yがー R²を表す場合、 R²は、置換されていてもよいへテロ環基を表す。 In the above formula (I), when Y is COR ¹ and R ¹ is such a functional group, the terminal of the resulting lactic acid oligomer derivative is activated, and the ring described later will be activated. -〇Y (ie, —OCOR ¹ ) is desirable during the reaction for the convenient elimination to give the cyclic lactic acid oligomer. [0036] In the lactic acid oligomer derivative of the present invention, In the above formula (I), when referring to Y gar R ^2, R ² represents a heterocyclic group which may be substituted.

[0037] 前記置換されてレ、てもよレ、ヘテロ環基とは、酸素原子、窒素原子、硫黄原子またはリン原子などを 1個以上含有する 5— 10員環の飽和もしくは不飽和の単環もしくは縮合環を有する官能基である。このようなヘテロ環基の具体例としては、たとえば、ピリジル基、イミダゾリル基、キノリル基、イソキノリル基、ピリミジニル基、ピラジュル基、フタラジニル基、トリアジニル基、フリル基、チェニル基、ピロリル基、ォキサゾリル基、ィソキサゾリル基、チアゾリル基、チアジアゾリル基、トリァゾリル基、ベンズイミダゾリノレ基、ピロリジノ基、モノレホリノ基、ピラゾ口リル基などが挙げられる。なお、これらのへテ口環基は、 1個以上の置換基を有していてもよい。 The above substituted or heterocyclic group is a saturated or unsaturated monocyclic or 10-membered ring containing at least one oxygen atom, nitrogen atom, sulfur atom or phosphorus atom. It is a functional group having a ring or a fused ring. Specific examples of such a heterocyclic group include, for example, pyridyl group, imidazolyl group, quinolyl group, isoquinolyl group, pyrimidinyl group, pyrazuryl group, phthalazinyl group, triazinyl group, furyl group, chenyl group, pyrrolyl group, oxazolyl group. Groups, disoxazolyl group, thiazolyl group, thiadiazolyl group, triazolyl group, benzimidazolinole group, pyrrolidino group, monoreholino group, pyrazoporyl group and the like. In addition, these heterocyclic groups may have one or more substituents.

[0038] 前記へテロ環基が有していてもよい置換基の例としては、たとえば、ハロゲン原子（フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子）、シァノ基、ニトロ基、アミノ基、アルキノレ基、ハロアルキル基、アルキルチオ基、アルキルスルフィエル基、アルキルスルホニル基、アシノレ基、アルコキシ基、アルコキシアルキル基、アルコキシカルボニル基、力ルバモイル基、ァリール基、ァリールォキシ基、ァリールォキシカルボニル基、ァリ一ルチオ基、ァリールスルホニル基、カルボンアミド基、アルキルスルホンアミド基、ァリールスルホンアミド基、スルファモイル基などが挙げられる。 Examples of the substituent which the heterocyclic group may have include, for example, a halogen atom (a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom and an iodine atom), a cyano group, a nitro group, an amino group, an alkyl group Group, haloalkyl group, alkylthio group, alkylsulfiel group, alkylsulfonyl group, acinole group, alkoxy group, alkoxyalkyl group, alkoxycarbonyl group, carbamoyl group, aryl group, aryloxy group, aryloxycarbonyl group, Examples thereof include an arylthio group, an arylsulfonyl group, a carbonamide group, an alkylsulfonamide group, an arylsulfonamide group, and a sulfamoyl group.

[0039] これらのうちでは、前記 R²は、好ましくは、置換されてレ、てもよレ、窒素原子含有へテ口芳香環基であり、該窒素原子含有へテロ芳香環基としては、たとえば、ピリジル基、ピリミジニル基、ビラジニル基、フタラジュル基、トリアジニル基などが挙げられる。 Of these, R ² is preferably a substituted or unsubstituted nitrogen atom-containing heteroaromatic group, and the nitrogen atom-containing heteroaromatic group includes: For example, a pyridyl group, a pyrimidinyl group, a birazinyl group, a phthalazyl group, a triazinyl group and the like can be mentioned.

[0040] これらのうちでは、置換されていてもよいピリジル基、さらには置換されていてもよい 2_ピリジノレ基がより好ましぐ具体的には、たとえば、 6—フエ二ルー 2_ピリジル基、 4_ メチノレ— 6—フエ二ルー 2_ピリジル基、 6_ベンジル _2_ピリジル基、 6_トリル _2_ピリジル基などが挙げられる。 [0040] Among these, an optionally substituted pyridyl group, and an optionally substituted 2_pyridinole group are more preferable. For example, a 6-phenyl-2-pyridyl group , 4_methynole-6-phenyl-2-pyridyl group, 6_benzyl_2_pyridyl group, 6_tolyl_2_pyridyl group and the like.

[0041] これらのうちでは、 6—フエ二ルー 2—ピリジル基、 4—メチル _6—フエ二ルー 2—ピリジル基などのフヱニルピリジノレ基がさらに好ましい。 Among these, a phenylpyridinole group such as a 6-phenyl-2-pyridyl group and a 4-methyl-6-phenyl-2-pyridyl group is more preferred.

[0042] 式 (I)中の Yがー R²である場合に、 R²がこのような官能基であると、得られる乳酸オリゴマー誘導体の末端が活性化され、後述する環化反応の際に- OY (すなわち、 -0 R²)が都合よく脱離して、所望の環状乳酸オリゴマーを与えるため望ましい。 [0042] Formula If a Y gar R ² in (I), when R ² has such functional groups, the ends of the lactic acid obtained sediment Goma derivative is activated, the cyclization reaction described below At the time -OY (that is, -0 R ² ) is desirable because it is conveniently eliminated to give the desired cyclic lactic acid oligomer.

[0043] 具体的には、このような本発明の乳酸オリゴマー誘導体を用いて、好ましくはァミノピリジン、芳香族スルホン酸などの触媒存在下で環化反応させることにより、該乳酸オリゴマー誘導体の縮合度の整数倍の縮合度を有する環状乳酸オリゴマーの混合物を得ることができる。たとえば、触媒存在下、溶媒が還流する条件において、 11個（ nは 1以上の整数）の鎖状乳酸オリゴマー誘導体 (縮合度 m)の末端力 — OYが脱離し、 1以上の鎖状乳酸オリゴマー残基が環化することによって、主として、縮合度 =m nの環状乳酸オリゴマーを含む環状乳酸オリゴマー混合物が生成する。 Specifically, the lactic acid oligomer derivative of the present invention is subjected to a cyclization reaction, preferably in the presence of a catalyst such as amino pyridine or aromatic sulfonic acid, to thereby obtain a degree of condensation of the lactic acid oligomer derivative. It is possible to obtain a mixture of cyclic lactic acid oligomers having a degree of condensation that is an integral multiple of the above. For example, under the condition that the solvent is refluxed in the presence of a catalyst, the terminal force of 11 (n is an integer of 1 or more) linear lactic acid oligomer derivatives (condensation degree m) — OY is eliminated and one or more linear lactic acid Cyclization of the oligomer residue mainly produces a cyclic lactic acid oligomer mixture containing a cyclic lactic acid oligomer having a condensation degree of mn.

[0044] 生成した環状乳酸オリゴマーの混合物の縮合度 mnは、合成中間体である本発明の鎖状乳酸オリゴマー誘導体の縮合度の影響を受ける。すなわち、上述したように合成中間体である鎖状乳酸オリゴマー誘導体の縮合度 mが 3であれば、生成する環状乳酸オリゴマーは、その縮合度が、 3， 6, ^ ' ^ (！！は：！以上の整数の混合物となる。したがって、得られる環状乳酸オリゴマーの混合物の縮合度 mnは、合成中間体である鎖状乳酸オリゴマー誘導体の縮合度 mによっても異なる力 S、平均して 3— 60、好ましくは 3— 24のものを合成することができる。 The degree of condensation mn of the resulting mixture of cyclic lactic acid oligomers is affected by the degree of condensation of the linear lactic acid oligomer derivative of the present invention, which is a synthetic intermediate. That is, if the degree of condensation m of the linear lactic acid oligomer derivative which is a synthetic intermediate is 3, as described above, the degree of condensation of the resulting cyclic lactic acid oligomer is 3, 6, ^ '^ (! Therefore, the degree of condensation mn of the resulting mixture of cyclic lactic acid oligomers is a force S that varies depending on the degree of condensation m of the linear lactic acid oligomer derivative, which is a synthetic intermediate. 60, preferably 3-24 can be synthesized.

[0045] すなわち、前記環状乳酸オリゴマーの混合物は、その縮合度が本発明の鎖状乳酸オリゴマー誘導体の縮合度の整数倍である、特定の環状乳酸オリゴマーの集団となる。したがって、本発明の鎖状乳酸オリゴマー誘導体の縮合度、ひいては該誘導体の出発原料である鎖状乳酸オリゴマーの縮合度を選択することにより、所望の環状乳酸オリゴマーおよび他の環状乳酸オリゴマー (縮合度は整数倍に変化している）を含む混合物を得ることができる。 That is, the mixture of cyclic lactic acid oligomers is a specific cyclic lactic acid oligomer group whose degree of condensation is an integral multiple of the degree of condensation of the linear lactic acid oligomer derivative of the present invention. Therefore, by selecting the degree of condensation of the linear lactic acid oligomer derivative of the present invention and, consequently, the degree of condensation of the linear lactic acid oligomer which is a starting material of the derivative, the desired cyclic lactic acid oligomer and other cyclic lactic acid oligomer (condensation degree Is changed to an integer multiple).

[0046] このように比較的単純な組成の混合物を、カラムクロマトグラフィー、高速液体クロマトグラフィーなどの従来公知の方法で分離することによって、容易に所望の鎖長 (縮合度）を有する環状乳酸オリゴマーを単一の化合物として得ることができる。 [0046] By separating a mixture having a relatively simple composition by a conventionally known method such as column chromatography or high performance liquid chromatography, cyclic lactic acid having a desired chain length (condensation degree) can be easily obtained. The oligomer can be obtained as a single compound.

[0047] なお、本発明の乳酸オリゴマー誘導体には、不斉炭素原子が含まれており、立体異性体が存在する。し力、しながら、すべての可能な異性体および 2種以上の該異性体を任意の比率で含む混合物も本発明の乳酸オリゴマー誘導体に含まれる。具体的には、光学活性体、ラセミ体、ジァステレオマーなどの各種光学異性体およびこれらの混合物も本発明の乳酸オリゴマー誘導体に含まれる。 [0047] The lactic acid oligomer derivative of the present invention contains an asymmetric carbon atom and has a stereoisomer. However, a mixture containing all possible isomers and two or more such isomers in any ratio is also included in the lactic acid oligomer derivative of the present invention. Specifically, various optical isomers such as optically active isomers, racemates, diastereomers, and the like These mixtures are also included in the lactic acid oligomer derivative of the present invention.

[0048] また、本発明の乳酸オリゴマー誘導体およびその出発原料たる鎖状乳酸オリゴマ一は、金属塩（たとえば、ナトリウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩、カルシウム塩、ァノレミニゥム塩、亜鉛塩など）、水和物、溶媒和物、結晶多形などの各種形態をとりうる [0048] Further, the lactic acid oligomer derivative of the present invention and the linear lactic acid oligomer as a starting material thereof may be a metal salt (for example, a sodium salt, a potassium salt, a magnesium salt, a calcium salt, an anolemminium salt, a zinc salt, etc.), water Can take various forms such as solvates, solvates, and polymorphs

[0049] 《乳酸オリゴマー誘導体の製造方法》 << Method for Producing Lactic Acid Oligomeric Derivative >>

次に、本発明の鎖状乳酸オリゴマー誘導体の好適な製造方法について、具体的に説明する。 Next, a preferred method for producing the linear lactic acid oligomer derivative of the present invention will be specifically described.

[0050] 前記乳酸オリゴマー誘導体は、下記一般式 (II)で示される乳酸オリゴマーと、 [0050] The lactic acid oligomer derivative comprises a lactic acid oligomer represented by the following general formula (II):

[0051] [化 4] [0051]

'式 (II)

'Formula (II)

[0052] (式（Π)中、 mは式（I)と同じである。） (In the formula (Π), m is the same as the formula (I).)

R³=0 [ここで、 R³はカルボニル基に隣接するへテロ原子を有するヘテロ環基（置換基を有してレ、てもよレ、）を表す。 ]で示される環状ケトンとを、 R ³ = 0 [where R ³ represents a heterocyclic group having a hetero atom adjacent to the carbonyl group (with or without a substituent). And a cyclic ketone represented by the formula:

好ましくは塩基存在下で、反応させることにより製造することができる。 Preferably, it can be produced by reacting in the presence of a base.

[0053] 上記式 (Π)で示される鎖状乳酸オリゴマーは、 m個の乳酸単位の繰り返しを有する特定鎖長の単一の化合物である。ここで、 mは、式 (I)と同じであり、具体的には、通常 2以上、たとえば 2— 30、好ましくは 3— 20、より好ましくは 3— 15、さらに好ましくはThe linear lactic acid oligomer represented by the above formula (上記) is a single compound having a specific chain length and having m repeating lactic acid units. Here, m is the same as in formula (I), and specifically, is usually 2 or more, for example, 2 to 30, preferably 3 to 20, more preferably 3 to 15, and still more preferably

3— 10、特に好ましくは 3— 6の整数を表す。 [0054] このような特定鎖長を有する単一の鎖状乳酸オリゴマーの製造方法については、すでに本発明者らにより提案されている（特願 2002-042009号)。この方法によれば、 3— 20量体の間の一定鎖長を有する鎖状乳酸オリゴマーを単一の化合物として直接的に合成することができる。 It represents an integer of 3-10, particularly preferably 3-6. A method for producing a single linear lactic acid oligomer having such a specific chain length has already been proposed by the present inventors (Japanese Patent Application No. 2002-042009). According to this method, a linear lactic acid oligomer having a constant chain length between 3-20 mer can be directly synthesized as a single compound.

[0055] 具体的には、水酸基を保護した乳酸オリゴマーと、カルボキシノレ基を保護した乳酸または乳酸オリゴマーとを反応させ、さらに必要に応じて、得られた一定鎖長の乳酸オリゴマーにおける水酸基の保護基をフッ化水素酸で処理することにより、またカルボキシル基の保護基をトリフルォロ酢酸/塩化メチレンで処理することにより、選択的に脱保護し、特定鎖長を有する単一の鎖状乳酸オリゴマーを得ることができる。 Specifically, a lactic acid oligomer having a protected hydroxyl group is reacted with a lactic acid or a lactic acid oligomer having a protected carboxy group, and, if necessary, protecting the hydroxyl group in the obtained lactic acid oligomer having a constant chain length. A single linear lactic acid oligomer having a specific chain length can be selectively deprotected by treating the group with hydrofluoric acid and treating the carboxyl-protecting group with trifluoroacetic acid / methylene chloride. Can be obtained.

[0056] より具体的には、たとえば、塩化メチレンを溶媒として、 4—ジメチルァミノピリジンおよび N, N'—ジシクロへキシルカルボジイミドの存在下で、 tert—ブチルジメチルシロキシラタトイル乳酸とラタトイル乳酸 tert—ブチルを反応させることにより、 tert—ブチルジメチルシロキシ乳酸 4量体 tert-ブチルエステルを得る。これをフッ化水素酸で処理することにより、乳酸 4量体 tert—ブチルエステルを得て、さらにこの乳酸 4量体 tert -ブチルエステルをトリフルォロ酢酸/塩化メチレンで処理することにより鎖状乳酸ォリゴマー 4量体を得ることができる。 [0056] More specifically, for example, tert-butyldimethylsiloxylatatoyl lactic acid and ratatoyl lactic acid tert-butyl lactic acid in the presence of 4-dimethylaminopyridine and N, N'-dicyclohexylcarbodiimide using methylene chloride as a solvent By reacting -butyl, tert-butyl dimethylsiloxylactic acid tetramer tert-butyl ester is obtained. This is treated with hydrofluoric acid to obtain lactic acid tetramer tert-butyl ester, and the lactic acid tetramer tert-butyl ester is further treated with trifluoroacetic acid / methylene chloride to obtain linear lactic acid tetramer. A ligomer tetramer can be obtained.

[0057] 本発明においては、この方法を使用して、出発物質として望ましい鎖状乳酸オリゴマーを直接的に調製することができる。 [0057] In the present invention, this method can be used to directly prepare a linear lactic acid oligomer desired as a starting material.

[0058] また、前記鎖状乳酸オリゴマーと反応させる R OX [ここで、 R¹は式 (I)と同じであり、 Xは水酸基、ハロゲン原子、一〇COR⁴ (R⁴は R¹と同じであっても異なってもよぐ置換されていてもよい、脂肪族基、ァリール基、またはへテロ環基を表す。）を表す。 ] で示されるカルボン酸またはカルボン酸誘導体としては、前記鎖状乳酸オリゴマーと反応し、エステル結合を形成して、前述した R¹を鎖状乳酸オリゴマー末端に与えることができるものであれば、特に限定はされず、カルボン酸、酸ハロゲン化物、酸無水物のレ、ずれであってもよレ、。 Further, R OX to be reacted with the linear lactic acid oligomer [where R ¹ is the same as in the formula (I), X is a hydroxyl group, a halogen atom, 100 COR ⁴ (R ⁴ is R ¹ Represents an aliphatic group, an aryl group, or a heterocyclic group, which may be the same or different and may be substituted.). As long as the carboxylic acid or carboxylic acid derivative represented by the formula ( ¹⁾ can react with the linear lactic acid oligomer to form an ester bond and give R1 to the terminal of the linear lactic acid oligomer, There is no particular limitation, and carboxylic acids, acid halides and acid anhydrides may be misaligned.

[0059] 前記 R OXが、酸無水物である場合、すなわち、 Xカ OCOR⁴である場合には、 R⁴は R¹と同じであっても異なってもよぐ置換されていてもよい、脂肪族基、ァリール基、またはへテロ環基を表す。このような置換されていてもよい、脂肪族基、ァリール基、またはへテロ環基としては、 R¹として既述したものが挙げられる。 [0059] When R OX is an acid anhydride, that is, when X is OCOR ⁴ , R ⁴ may be the same as R ¹ or may be differently substituted. Represents an aliphatic group, an aryl group, or a heterocyclic group. Such an optionally substituted aliphatic group, aryl Examples of the group or heterocyclic group include those described above for R ¹ .

[0060] これらのうち、反応性が良好で収率よく乳酸オリゴマー誘導体を得られる点からは、酸ハロゲン化物を用いることが好ましい。 [0060] Of these, acid halides are preferably used from the viewpoint of obtaining a lactic acid oligomer derivative with good reactivity and high yield.

[0061] 前記酸ハロゲン化物としては、酸フッ化物、酸塩化物、酸臭化物、酸ヨウ化物のレ、ずれであってもよいが、これらのうち、取り扱いや入手容易な点からは、酸塩化物、酸臭化物が好ましぐ具体的には、たとえば、 2, 6—ジクロ口べンゾイルク口ライド、 2, 4, 6_トリクロ口べンゾイルク口ライド、 4_ョードベンゾイルク口ライド、 2, 4, 6_トリブロモベンゾィルブロミドなどが挙げられる。 [0061] The acid halide may be an oxyfluoride, an acid chloride, an acid bromide, or an acid iodide. Of these, from the viewpoint of easy handling and availability, acid chloride is preferred. Substances, acid bromides are preferred, for example, 2,6-dichloro-open benzoyl lip, 2,4,6_ tri-clo benzoyl lip, 4_odobenzoyl lip, 2 , 4, 6_tribromobenzoyl bromide and the like.

[0062] さらにこれらのうちでは、反応性の点から、 2, 6—ジクロ口べンゾイルク口ライド、 2, 4 , 6_トリクロ口べンゾイルク口ライドなどのジクロロべンゾイルク口ライドあるいはトリクロ口べンゾイルク口ライドが好ましく使用される。このジクロロべンゾィノレクロライドあるレヽはトリクロ口べンゾイルク口ライドは、鎖状乳酸オリゴマーのカルボキシノレ末端を活性化させる官能基 (一 Y)として、ジクロロベンゾィル基あるいはトリクロ口ベンゾィル基を供与する。これらは、単独でまたは 2以上組み合わせて用いられる。 [0062] Further, among these, from the viewpoint of reactivity, dichlorobenzoyl chlorides such as 2,6-dichlorobenzoyl chloride, 2,4,6_triclobenzoyl chloride and the like, and trichlorobenzoyl chloride are preferred. Mouth rides are preferably used. The dichlorobenzoyl chloride is a trichlorobenzoyl chloride, which has a dichlorobenzoyl group or a trichlorobenzoyl group as a functional group (1-Y) for activating the carboxy-nor terminal of the linear lactic acid oligomer. Grant. These are used alone or in combination of two or more.

[0063] また、前記鎖状乳酸オリゴマーと反応させる環状ケトン R³ = 0としては、前記鎖状乳酸オリゴマーと反応し、エステル結合を形成して、前述した R²を鎖状乳酸オリゴマー末端に与えることができるものであれば、特に限定はされなレ、が、 R³は、通常、カルボニル基のカルボニル炭素に隣接するへテロ原子を有するヘテロ環基であり、該へテロ環基は 1個以上の置換基を有していてもよい。 As the cyclic ketone R ³ = 0 to be reacted with the linear lactic acid oligomer, the cyclic ketone is reacted with the linear lactic acid oligomer to form an ester bond, and the above-described R ² is added to the terminal of the linear lactic acid oligomer. There is no particular limitation as long as it can be provided, but R ³ is usually a heterocyclic group having a hetero atom adjacent to the carbonyl carbon of the carbonyl group, and the heterocyclic group is It may have one or more substituents.

[0064] すなわち、 R³=〇は、カルボニル基のカルボニル炭素に隣接するへテロ原子（該へテロ原子は水素原子を有している。）を有し、該ヘテロ原子がカルボニル炭素と共にヘテロ環を形成している環状ケトンである。さらに、前記へテロ原子は、好ましくは窒素原子である。 That is, R ³ = 〇 has a hetero atom adjacent to the carbonyl carbon of the carbonyl group (the hetero atom has a hydrogen atom), and the hetero atom is a heterocyclic ring together with the carbonyl carbon. Is a cyclic ketone forming Further, the hetero atom is preferably a nitrogen atom.

[0065] 該環状ケトン R³ =〇は、鎖状乳酸オリゴマーと反応させた際に、ケト-エノール互変異性と類似した構造変化を生じ、エノール互変異性体と類似した化合物 R²OH (ここで、 R²は式 (I)と同じ。）となり、該化合物 R Hと鎖状乳酸オリゴマー末端のカルボキシノレ基とが反応し、エステル結合を形成することによって本発明の乳酸オリゴマー誘導体が生成する。 [0066] 前記環状ケトンとしては、具体的には、たとえば、 2_ピリドン類、 2 (3H) _ピラジノン類、ォキサゾロン類、 2—キノロン類、イソキノロン類、ピリミジン- 2, 4 (1H，3H)—ジォン、 1 , 4ージヒドロー 2H—インドーノレ _2—才ン類、 1, 7—ジヒドロー 6H—プリン _6—才ン類、 3H— 1， 2, 4_トリァゾールー 3, 5 (4H)—ジオン類などが挙げられる。 When the cyclic ketone R ³ = 〇 reacts with a linear lactic acid oligomer, it undergoes a structural change similar to keto-enol tautomerism, and the compound R ² OH ( Here, R ² is the same as in the formula (I)), and the compound RH reacts with the carboxinole group at the terminal of the chain lactic acid oligomer to form an ester bond, thereby forming the lactic acid oligomer derivative of the present invention. I do. As the cyclic ketone, specifically, for example, 2_pyridones, 2 (3H) _pyrazinones, oxazolones, 2-quinolones, isoquinolones, pyrimidine-2,4 (1H, 3H) —Dione, 1,4 dihydro-2H—Indonele_2—Tapes, 1,7—Dihydro-6H—Purine —6—Tapes, 3H—1,2,4_triazole-3,5 (4H) —Diones And the like.

[0067] これらの化合物のうちでは、 2_ピリドン類が好ましい。この 2_ピリドン類は、鎖状乳酸オリゴマーのカルボキシノレ末端を活性化させる官能基 (一 OY)として、ピリジルォキシ基、好ましくは 2_ピリジノレオキシ基を供与する。 [0067] Among these compounds, 2_pyridones are preferable. The 2_pyridones provide a pyridyloxy group, preferably a 2_pyridinoleoxy group, as a functional group (1-OY) for activating the carboxynoe terminal of the chain milk oligomer.

[0068] 前記環状ケトンとして、より具体的には、 6—フエ二ルー 2_ピリドン、 4ーメチルー 6—フヱニル _2_ピリドン、 6_ベンジル _2_ピリドン、 6_トリル _2_ピリドンなどが例示される。これらは、単独でまたは 2以上組み合わせて用いられる。 [0068] Specific examples of the cyclic ketone include 6-phenyl 2_pyridone, 4-methyl-6-phenyl_2_pyridone, 6_benzyl_2_pyridone, 6_tolyl_2_pyridone, and the like. . These are used alone or in combination of two or more.

[0069] 前記鎖状乳酸オリゴマーと、 I^COXで示されるカルボン酸またはカルボン酸誘導体、あるいは、 R³=〇で示される環状ケトンとを、反応させる際の量比は、特に限定されず、平衡点、費用などを考慮して設定できるが、そのモル比 (鎖状乳酸オリゴマー： R COXあるいは R³ =〇）は、好ましくは 1 : 0· 7— 1 : 20、より好ましくは 1 :1一 1： 10でめる。 [0069] The amount ratio when the linear lactic acid oligomer is reacted with a carboxylic acid or a carboxylic acid derivative represented by I ^ COX, or a cyclic ketone represented by R ³ = 〇 is not particularly limited. The molar ratio (linear lactic acid oligomer: R COX or R ³ = 〇) is preferably 1: 0 · 7—1: 20, more preferably 1:20. 1: 1 1:10.

[0070] I^COXで示されるカルボン酸またはカルボン酸誘導体、とくに酸ハロゲン化物を使用する場合には、該カルボン酸またはカルボン酸誘導体（酸ハロゲン化物）は、前記鎖状乳酸オリゴマーに対し、通常 1一 5当量、好ましくは 1一 3当量、より好ましくは、 1 一 2. 5当量の量で用いられる。また、環状ケトン R³ = 0を使用する場合には、該環状ケトンは、前記鎖状乳酸オリゴマーに対し、通常 1一 20当量、好ましくは 5— 12当量、より好ましくは 6— 10当量の量で用いられる。 [0070] When a carboxylic acid or a carboxylic acid derivative represented by I ^ COX, particularly an acid halide, is used, the carboxylic acid or the carboxylic acid derivative (acid halide) reacts with the linear lactic acid oligomer. Usually, it is used in an amount of 115 equivalents, preferably 113 equivalents, more preferably 115 equivalents. When the cyclic ketone R ³ = 0 is used, the cyclic ketone is used in an amount of usually 120 equivalents, preferably 5-12 equivalents, more preferably 6-10 equivalents, based on the linear lactic acid oligomer. Used in

[0071] 本発明の鎖状乳酸オリゴマー誘導体の製造方法では、前記反応は、塩基の存在下で行われることが望ましい。おそらく該塩基は、鎖状乳酸オリゴマーの末端カルボキシル基がエステル化される際に触媒として作用すると考えられる。このような塩基としては、無機塩基または有機塩基のいずれも使用できる。 [0071] In the method for producing a linear lactic acid oligomer derivative of the present invention, the reaction is desirably performed in the presence of a base. Presumably, the base acts as a catalyst when the terminal carboxyl group of the linear lactic acid oligomer is esterified. As such a base, either an inorganic base or an organic base can be used.

[0072] 無機塩基としては、リチウム、ナトリウム、カリウムなどのアルカリ金属の水酸化物、水素化物、炭酸塩、炭酸水素塩;マグネシウム、カルシウムなどのアルカリ土類金属の水酸化物、水素化物、炭酸塩、炭酸水素塩;ナトリウムメチラート、ナトリウムェチラートなどのアルカリ金属アルコキシラート；酢酸ナトリウム、リン酸一水素ナトリウム、リン酸水素一カリウムなどのアルカリ金属弱酸塩などが挙げられる。 [0072] Examples of the inorganic base include hydroxides, hydrides, carbonates, and hydrogencarbonates of alkali metals such as lithium, sodium and potassium; hydroxides and hydrides of alkaline earth metals such as magnesium and calcium; Carbonates, bicarbonates; sodium methylate, sodium ethylate And alkali metal weak acid salts such as sodium acetate, sodium monohydrogen phosphate and monopotassium hydrogen phosphate.

[0073] さらに有機塩基としては、アンモニア；ピリジン、ヨウ化 2_クロ口—1-メチルピリジニゥム、 4ージメチルァミノピリジンなどのピリジン誘導体；第 4級アンモニゥム塩；トリメチルァミン、トリエチノレアミン、ジメチルェチルァミン、ジイソプロピルェチルァミン、ァニリン、ナフチルァミンまたはその置換体などのアミン類；トルイジン類、キシリジン類、ァミノフエノール類、ァニリジン類、フエネチジン類、ァミノべンズアルデヒド類、ァミノべンゾ二トリル類、ァミノベンゾフヱノン類、アミノビフエニル類などが挙げられる。 [0073] Further, as the organic base, ammonia; pyridine, pyridine derivatives such as pyridine, 2-chloro-1-methylpyridinium, and 4-dimethylaminopyridine; quaternary ammonium salts; trimethylamine, triethynoleamine; Amines such as dimethylethylamine, diisopropylethylamine, aniline, naphthylamine or a substituted product thereof; toluidines, xylidines, amino phenols, anilidines, phenetidines, aminobenzaldehydes, aminobenzones Examples include nitriles, aminobenzophenones, and aminobiphenyls.

[0074] これらのうちでは、トリエチノレアミン、ジイソプロピルェチルァミン、ヨウィ匕 2_クロ口 _1 一メチルピリジニゥムなどが好ましく挙げられる。これらは、単独でまたは 2以上組み合わせて用いられる。 [0074] Of these, triethynoleamine, diisopropylethylamine, and yowidani 2_cloguchi_1-methylpyridinium are preferred. These are used alone or in combination of two or more.

[0075] 具体的には、 2, 4， 6_トリクロ口べンゾイルク口ライドなどの酸ハロゲン化物（I^CO X)を使用する場合に用いられる塩基としては、トリェチルァミン、ジイソプロピルェチノレアミンなどのアミン類が好ましい。該ァミン類は、通常、鎖状乳酸オリゴマーに対し、 1一 30当量、好ましくは 1一 10当量、より好ましくは、 1一 3当量の量で用いられる。 [0075] Specifically, when an acid halide (I ^ CO X) such as 2,4,6_trichlorobenzoyl chloride is used, the base used includes triethylamine, diisopropylethylenamine and the like. Amines are preferred. The amines are generally used in an amount of 113 equivalents, preferably 110 equivalents, more preferably 113 equivalents, based on the linear lactic acid oligomer.

[0076] 他方、 6—フエ二ルー 2-ピリドンなどの環状ケトン (R³ =〇）を使用する場合に用いられる塩基としては、トリェチルァミンなどのアミン類、ピリジニゥム塩などのピリジン誘導体 (ピリジンも含む）が好ましぐこれらを組み合わせて用いることがより好ましい。該ァミン類およびピリジニゥム塩はそれぞれ、通常、鎖状乳酸オリゴマーに対し、 1一 30当量、好ましくは、 1一 15当量、より好ましくは 1一 10当量の量で用いられる。 On the other hand, when a cyclic ketone (R ³ = 〇) such as 6-phenyl-2-pyridone is used, bases used include amines such as triethylamine, and pyridine derivatives (pyridine) such as pyridinium salts. It is more preferable to use these in combination. The amines and pyridinium salts are each used in an amount of usually 110 equivalents, preferably 111 equivalents, more preferably 110 equivalents, based on the linear lactic acid oligomer.

[0077] また、前記反応は、通常、常圧で行われ、その反応温度は、通常 4一 40°C、好ましくは室温であり、さらに反応溶媒の存在下で行われることが望ましい。 [0077] The reaction is usually carried out at normal pressure, the reaction temperature is usually 414 ° C, preferably room temperature, and it is desirable to carry out the reaction in the presence of a reaction solvent.

[0078] 反応溶媒としては、原料を溶解することができ、反応に不活性な溶媒であれば特に限定されない。このような反応溶媒として、具体的には、アセトン、メチルェチルケトン、シクロペンタノン、シクロへキサノンなどのケトン系溶媒；ァセトニトリルなどの二トリル系溶媒；へキサン、ベンゼン、アルキルベンゼン、トルエンまたはキシレンなどの炭化水素系溶媒； Ν,Ν—ジメチルホルムアミド、 Ν,Ν—ジメチルァセトアミド、 Ν—メチルー 2_ ピロリドンなどのアミド系溶媒；ジェチルエーテル、ジメトキシェタン、メトキシェチルェ一テル、テトラヒドロフラン、 1 , 4ージォキサン、 1 , 3—ジォキサン、ビス [2—(メトキシェチル）]エーテル、ビス [2—（メトキシェトキシ）ェチノレ]エーテルなどのエーテル系溶媒；酢酸ェチル、酢酸ブチルなどのエステル系溶媒；ジメチルスルホキシド、ジメチルスルホン、スルホラン、 1—メチルー 2_ピロリジノン、 1， 3_ジメチルー 2—イミダゾリジノン、テトラメチル尿素、フエノール、クロ口フエノール、クレゾール、ァニソール、クロロホノレム、ジクロロメタン、ジクロロエチレン、トリクロロエチレンなどが例示される。これらの溶媒は、単独でまたは 2以上組み合わせて用いられる。 [0078] The reaction solvent is not particularly limited as long as it can dissolve the raw materials and is inert to the reaction. Specific examples of such a reaction solvent include ketone solvents such as acetone, methyl ethyl ketone, cyclopentanone and cyclohexanone; nitrile solvents such as acetonitrile; hexane, benzene, alkylbenzene, toluene or xylene. Hydrocarbon solvents such as ；, Ν-dimethylformamide, Ν, Ν-dimethylacetamide, Ν-methyl-2-pyrrolidone, etc .; amide solvents; getyl ether, dimethoxyethane, methoxyethyl Ether solvents such as mono-ter, tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, 1,3-dioxane, bis [2- (methoxyethyl)] ether, bis [2- (methoxyethoxy) ethynole] ether; ethyl acetate, acetic acid Ethyl solvents such as butyl; dimethyl sulfoxide, dimethyl sulfone, sulfolane, 1-methyl-2-pyrrolidinone, 1,3-dimethyl-2-imidazolidinone, tetramethylurea, phenol, phenol, cresol, anisol, chlorophonolem, Examples include dichloromethane, dichloroethylene, and trichloroethylene. These solvents are used alone or in combination of two or more.

[0079] また、前記反応は、アルゴンおよび/または窒素雰囲気下で行われることが好ましい。反応時間は、特に限定されないが、生産効率の点からは、通常 2— 20時間、好ましくは 2 12時間である。 [0079] Further, the reaction is preferably performed in an argon and / or nitrogen atmosphere. The reaction time is not particularly limited, but is usually 2-20 hours, preferably 212 hours, from the viewpoint of production efficiency.

[0080] 以下、実施例に基づいて本発明をさらに具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。 [0080] Hereinafter, the present invention will be described more specifically with reference to Examples, but the present invention is not limited to these Examples.

実施例 1 Example 1

[0081] 乳酸オリゴマー（3量体)誘導体の合成 Synthesis of lactic acid oligomer (trimer) derivative

[0082] [化 5]

[0082]

[0083] 窒素雰囲気下、室温において、鎖状乳酸 3量体 9.0mg(0.0384mmol)の重クロ口ホルム (CDC1 ) [0083] Under nitrogen atmosphere, at room temperature, a chain form lactic acid trimer (9.0 mg, 0.0384 mmol) containing a double-mouthed form (CDC1)

3 Three

0.3ml溶液を NMR用サンプルチューブ内に入れ、ジイソプロピルェチルァミン Place 0.3 ml solution in the sample tube for NMR, and add diisopropylethylamine

18.⁷mg(2.0eq)の重クロ口ホルム (CDC1 ) Heavy black hole Holm of ^{18. 7 mg (2.0eq) (CDC1} )

3 Three

0.15ml溶液を加え、さらに 2, 4, 6_トリクロ口べンゾイルクロリド 9.9mg(2.0eq)を 0.15ml の重クロ口ホルム (CDC1 )に溶解して加え、 NMRのプローブ内で 1時間反応させた。そ Add 0.15 ml of the solution, dissolve 9.9 mg (2.0 eq) of 2,4,6_ benzoyl chloride in 0.15 ml of heavy chloroform (CDC1), and react for 1 hour in the NMR probe. I let it. So

3 Three

の後、鎖状乳酸 3量体の 2, 4， 6_トリクロ口ベンゾィル酸無水物を NMRにより確認した。 After that, 2,4,6_trichloromouth benzoyl anhydride of the linear lactic acid trimer was confirmed by NMR.

[0084] 'Η NMR (500MHz [0084] 'Η NMR (500 MHz

CDC1 ) CDC1)

3 5 = 1.46 (d, 3H J=7.0Hz) Three 5 = 1.46 (d, 3H J = 7.0Hz)

1.47 (d, 3H, J=7.0Hz) 1.47 (d, 3H, J = 7.0Hz)

1.58 (d, 3H, J=7.0Hz) 1.58 (d, 3H, J = 7.0Hz)

4.32 (q, 3H, J=7.0Hz) 4.32 (q, 3H, J = 7.0Hz)

5.00 (q, 3H, J=7.0Hz) 5.00 (q, 3H, J = 7.0Hz)

5.24 (q, 3H, J=7.0Hz) 5.24 (q, 3H, J = 7.0Hz)

7.39 (s 2H) 7.39 (s 2H)

実施例 2 Example 2

[0085] 乳酸オリゴマー（4量体)誘導体の合成 [0085] Synthesis of lactic acid oligomer (tetramer) derivative

[0086] [化 6] [0086] [Formula 6]

[0087] アルゴン雰囲気下、室温において、鎖状乳酸 4量体 59.2mg(0.1933mmol)の重クロ口ホノレム (CDC1 ) [0087] Under an argon atmosphere, at room temperature, 59.2 mg (0.1933 mmol) of a linear lactic acid tetramer, honolem (CDC1)

3 Three

51.6mg(2.1eq)の重クロ口ホルム (CDC1 ) 51.6 mg (2.1 eq) double-mouthed form (CDC1)

3 Three

0.15ml溶液を加え、さらに 2, 4, 6_トリクロ口べンゾイルクロリド 97.6mg(2.1eq)を 0.15ml の重クロ口ホルム (CDCl )に溶解して加え、 4°Cに冷却した超音波洗浄器で 5分間撹 Add 0.15 ml of the solution, dissolve 97.6 mg (2.1 eq) of 2,4,6_ benzoyl chloride in 0.15 ml of chloroform (CDCl) in 0.15 ml, add ultrasonic solution cooled to 4 ° C Stir for 5 minutes in the washer

3 Three

拌した。 NMRのプローブ内で 1時間反応させた後、鎖状乳酸 4量体の 2 4 6—トリクロロベンゾィル酸無水物を NMRにより確認した。 Stirred. After reacting in an NMR probe for 1 hour, the linear lactic acid tetramer, 246-trichlorobenzoyl anhydride, was confirmed by NMR.

[0088] 'Η NMR (500MHz [0088] 'Η NMR (500 MHz

CDCl ) CDCl)

3 Three

δ = 1.43 (d, 3H J=7.0Hz) δ = 1.43 (d, 3H J = 7.0Hz)

1.43 (d 3H, J=7.0Hz) 1.43 (d 3H, J = 7.0Hz)

1.54 (d 3H, J=7.0Hz) 1.54 (d 3H, J = 7.0Hz)

1.54 (d 3H, J=7.0Hz) 4.30 (q, 3H, J=7.0Hz) 1.54 (d 3H, J = 7.0Hz) 4.30 (q, 3H, J = 7.0Hz)

4.96 (q, 3H, J=7.0Hz) 4.96 (q, 3H, J = 7.0Hz)

5.15 (q, 3H, J=7.0Hz) 5.15 (q, 3H, J = 7.0Hz)

5.18 (q, 3H, J=7.0Hz) 5.18 (q, 3H, J = 7.0Hz)

7.36 (s， 2H) 7.36 (s, 2H)

実施例 3 Example 3

[0089] 乳酸オリゴマー（5量体)誘導体の合成 [0089] Synthesis of lactic acid oligomer (pentamer) derivative

[0090] [化 7] [0090] [Formula 7]

[0091] 窒素雰囲気下、室温において、鎖状乳酸 5量体 36.6mg(0.0967mmol)の重クロロホノレム (； CDC1 ) [0091] Under a nitrogen atmosphere, at room temperature, 36.6 mg (0.0967 mmol) of linear lactic acid pentamer deuterated chlorophenol (; CDC1)

3 Three

25.8mg(2.1eq)の重クロ口ホルム (CDC1 ) 25.8 mg (2.1 eq) double-mouthed form (CDC1)

3 Three

0.15ml溶液を加え、さらに 2， 4， 6—トリクロ口べンゾイルクロリド 48.8mg(2.1eq)を 0.15ml の重クロ口ホルム (CDCl )に溶解して加え 1時間反応させた後、鎖状乳酸 5量体の 2， 0.15 ml of the solution was added, and 48.8 mg (2.1 eq) of 2,4,6-triclo-benzobenzoyl chloride was dissolved in 0.15 ml of chloroform-form (CDCl), and reacted for 1 hour. Lactic acid pentamer 2,

3 Three

4, 6-トリクロ口ベンゾィル酸無水物を NMRにより確認した。 4,6-Trichlorobenzoyl anhydride was confirmed by NMR.

[0092] ^JH NMR (500MHz [0092] ^J H NMR (500MHz

CDCl ) CDCl)

3 Three

5 = 1.44 (d, 3H， J=7.0Hz) 5 = 1.44 (d, 3H, J = 7.0Hz)

1.45 (d, 3H, J=7.0Hz) 1.45 (d, 3H, J = 7.0Hz)

1.55 (d， 3H, J=7.0Hz) 1.55 (d, 3H, J = 7.0Hz)

1.56 (d， 3H, J=7.0Hz) 1.56 (d, 3H, J = 7.0Hz)

4.32 (q, 3H, J=7.0Hz) 4.32 (q, 3H, J = 7.0Hz)

4.97 (q, 3H, J=7.0Hz) 5.15 (q, 3H, J=7.0Hz) 4.97 (q, 3H, J = 7.0Hz) 5.15 (q, 3H, J = 7.0Hz)

5.17 (q, 3H, J=7.0Hz) 5.17 (q, 3H, J = 7.0Hz)

5.18 (q, 3H, J=7.0Hz) 5.18 (q, 3H, J = 7.0Hz)

7.37 (s， 2H) 7.37 (s, 2H)

実施例 4 Example 4

[0093] 乳酸オリゴマー（6量体)誘導体の合成 [0093] Synthesis of lactic acid oligomer (hexamer) derivative

[0094] [化 8] [0094] [Formula 8]

[0095] 窒素雰囲気下、室温において、鎖状乳酸 6量体 43.0mg(0.096mmol)の重クロ口ホルム (CDC1 ) [0095] Under nitrogen atmosphere, at room temperature, 43.0 mg (0.096 mmol) of linear lactic acid hexamer in heavy-mouthed form (CDC1)

0.35ml溶液を NMR用サンプルチューブ内に入れ、ジイソプロピルェチルァミン 29mg(².⁴eq)の重クロ口ホルム (CDC1 ) 0.35ml solution was placed in a NMR sample tube, heavy black port Holm diisopropyl E chill § Min ^{^{29mg (2. 4 eq) (}} CDC1)

0.17ml溶液を加え、さらに 2， 4, 6—トリクロ口べンゾイルクロリド 50.5mg(2.2eq)を 0.13ml の重クロ口ホルム (CDCl )に溶解して加え 1時間反応させた後、鎖状乳酸 6量体の 2, 0.17 ml of the solution was added, and 50.5 mg (2.2 eq) of 2,4,6-trichlorobenzoic chloride was dissolved in 0.13 ml of heavy chloroform (CDCl) and reacted for 1 hour. Lactic acid hexamer 2,

4, 6_トリクロ口ベンゾィル酸無水物を NMRにより確認した。 4, 6_ trichloro mouth benzoyl anhydride was confirmed by NMR.

[0096] 'Η NMR (500MHz [0096] 'Η NMR (500MHz

CDCl ) CDCl)

δ = 1.44 (d, 3H， J=7.0Hz) δ = 1.44 (d, 3H, J = 7.0Hz)

1.45 (d， 3H, J=7.0Hz) 1.45 (d, 3H, J = 7.0Hz)

1.55 (d， 3H, J=7.0Hz) 1.55 (d, 3H, J = 7.0Hz)

1.55 (d, 3H, J=7.0Hz) 1.55 (d, 3H, J = 7.0Hz)

1.56 (d, 3H, J=7.0Hz) 1.56 (d, 3H, J = 7.0Hz)

4.32 (q, 3H, J=7.0Hz) 4.32 (q, 3H, J = 7.0Hz)

4.96 (q, 3H, J=7.0Hz) 5.14 (q, 3H, J=7.0Hz) 4.96 (q, 3H, J = 7.0Hz) 5.14 (q, 3H, J = 7.0Hz)

5.15 (q, 3H, J=7.0Hz) 5.15 (q, 3H, J = 7.0Hz)

5.17 (q, 3H, J=7.0Hz) 5.17 (q, 3H, J = 7.0Hz)

5.18 (q, 3H, J=7.0Hz) 5.18 (q, 3H, J = 7.0Hz)

7.37 (s， 2H) 7.37 (s, 2H)

実施例 5 Example 5

[0097] 乳酸オリゴマー（3量体)誘導体の合成 [0097] Synthesis of lactic acid oligomer (trimer) derivative

[0098] [化 9] [0098] [Formula 9]

[0099] アルゴン雰囲気下、室温において、 6_フエ二ルー 2_ピリドン 0.2788g (1.628mmol)とヨウ化 2_クロ口 _1一メチルピリジニゥム 0.4078g (1.596mmol)、トリェチルァミン 0.1632g (1.612mmol)とを溶解したトノレェン溶液 30mlを 1時間攪拌し、この溶液を 60°Cに保ち、自動滴下装置を用いて該溶液中に、鎖状乳酸 3量体 0.0519g (0.2216mmol)とトリエチルァミン 0.0240g (0.2372mmol)とを溶解したトルエン溶液 18mlを 9時間以上かけて滴下し、滴下後 30分間その温度を保ち、次いで、室温に冷却した。得られた反応混合物を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（溶出液；ジクロロメタン：メタノーノレ = 100： 3) で単離し、鎖状乳酸 3量体ピリジルエステルを得た（0.673g、収率 86%)。構造は NMR により確認した。 [0099] Under an argon atmosphere, at room temperature, 6_phenyl-2-pyridone 0.2788g (1.628mmol), iodide 2_chloro opening_1 monomethylpyridinium 0.4078g (1.596mmol), triethylamine 0.1632g (1.612g) was dissolved in 30 ml of a Tonolen solution dissolved in the above solution, and the solution was kept at 60 ° C. 18 ml of a toluene solution in which 0.0240 g (0.2372 mmol) was dissolved was added dropwise over 9 hours, the temperature was maintained for 30 minutes after the dropwise addition, and then cooled to room temperature. The obtained reaction mixture was concentrated and isolated by column chromatography (eluent; dichloromethane: methanol: 100: 3) to obtain a linear lactic acid trimer pyridyl ester (0.673 g, 86% yield). . The structure was confirmed by NMR.

[0100] 'Η NMR (300MHz CDC1 ) [0100] 'Η NMR (300MHz CDC1)

δ = 1.51 (d, 3H， J=7.2Hz) δ = 1.51 (d, 3H, J = 7.2Hz)

1.62 (d, 6H， J=6.9Hz) 1.62 (d, 6H, J = 6.9Hz)

1.75 (d, 3H， J=6.9Hz) 1.75 (d, 3H, J = 6.9Hz)

4.37 (q, 1H， J=7.2Hz) 5.24 (q, 2H， J=6.9Hz) 4.37 (q, 1H, J = 7.2Hz) 5.24 (q, 2H, J = 6.9Hz)

5.44 (q, 1H， J=6.9Hz) 5.44 (q, 1H, J = 6.9Hz)

7.02 (d, 1H， J=7.8Hz) 7.02 (d, 1H, J = 7.8Hz)

7.41-7.50 (m, 3H) 7.41-7.50 (m, 3H)

7.66 (d, 1H， J=7.5Hz) 7.66 (d, 1H, J = 7.5Hz)

7.84 (t, 1H, J=8.1Hz) 7.84 (t, 1H, J = 8.1Hz)

7.96 (dd, 2H, J=7.8Hz, 8.1Hz) 7.96 (dd, 2H, J = 7.8Hz, 8.1Hz)

実施例 6 Example 6

[0101] 乳酸オリゴマー（4量体)誘導体の合成 [0101] Synthesis of lactic acid oligomer (tetramer) derivative

[0102] [化 10] [0102] [Formula 10]

[0103] アルゴン雰囲気下、室温において、 6_フエ二ルー 2_ピリドン 0.3811g (2.226mmol)とヨウ化 2_クロ口 _1一メチルピリジニゥム 0.5775g (2.260mmol)、トリェチルァミン 0.2286g (2.259mmol)とをジクロロメタン 5mlで溶解し、トルエン 50mlで希釈した溶液を 1時間攪拌し、この溶液を 75°Cに保ち、自動滴下装置を用いて該溶液中に、鎖状乳酸 4量体 0.0883g (0.2883mmol)とトリエチルァミン 0.0370g (0.3656mmol)とをジクロロメタン 5ml で溶解しトルエンで希釈した溶液 30mlを 9時間以上かけて滴下し、滴下後 30分間その温度を保ち、次いで、室温に冷却した。得られた反応混合物を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（溶出液；ジクロロメタン：メタノール = 100： 3)で単離し、鎖状乳酸 4量体ピリジルエステルを得た（0.1046g、収率 82%)。構造は NMRにより確認した。 [0103] Under an argon atmosphere, at room temperature, 6_phenyl-2-pyridone 0.3811g (2.226mmol), iodide 2_cloth_1_ monomethylpyridinium 0.5775g (2.260mmol), triethylamine 0.2286g (2.259g) was dissolved in 5 ml of dichloromethane, and the solution diluted with 50 ml of toluene was stirred for 1 hour.The solution was kept at 75 ° C, and the linear lactic acid tetramer 0.0883 was added to the solution using an automatic dropping device. g (0.2883 mmol) and triethylamine 0.0370 g (0.3656 mmol) dissolved in dichloromethane (5 ml) and diluted with toluene (30 ml) were added dropwise over a period of 9 hours or more. And cooled. The obtained reaction mixture was concentrated and isolated by column chromatography (eluent; dichloromethane: methanol = 100: 3) to obtain a linear lactic acid tetramer pyridyl ester (0.1046 g, yield 82%). The structure was confirmed by NMR.

[0104] 'Η NMR (300MHz CDC1 ) [0104] 'Η NMR (300MHz CDC1)

3 Three

δ = 1.49 (d, 3H， J=6.9Hz) δ = 1.49 (d, 3H, J = 6.9Hz)

1.62 (d, 6H， J=7.5Hz) 1.62 (d, 6H, J = 7.5Hz)

1.75 (d, 3H， J=7.2Hz) 4.60 (q, 1H J=6.9Hz) 1.75 (d, 3H, J = 7.2Hz) 4.60 (q, 1H J = 6.9Hz)

5.23 (q, 2H J=6.9Hz) 5.23 (q, 2H J = 6.9Hz)

5.44 (q, 1H J=6.9Hz) 5.44 (q, 1H J = 6.9Hz)

7.02 (d, 1H J=7.8Hz) 7.02 (d, 1H J = 7.8Hz)

7.41-7.50 (m, 3H) 7.41-7.50 (m, 3H)

7.66 (d, 1H J=,7.5Hz) 7.66 (d, 1H J =, 7.5Hz)

7.84 (t, 1H, J=8.1Hz) 7.84 (t, 1H, J = 8.1Hz)

7.96 (dd, 2H, J=7.8Hz, 8.1Hz) 7.96 (dd, 2H, J = 7.8Hz, 8.1Hz)

[0105] [参考例 1 ]環状乳酸オリゴマー混合物の合成 [Reference Example 1] Synthesis of cyclic lactic acid oligomer mixture

[0106] [化 11] [0106] [Formula 11]

[0107] アルゴン雰囲気下、室温において、鎖状乳酸 3量体 0.117(¾ (0.499611111101)の11^ ( テトラヒドロフラン）溶液 5mlに、トリェチルァミン 0.1535ml (2.0eq)を加え、さらに 2, 4， 6_トリクロ口べンゾイルクロリド 0.2561g (2.0eq)の THF溶液 5mlを加え、 2時間攪拌した。得られた混合物をアルゴン雰囲気下でろ過した後、トルエン 250mlで希釈した。 0.3667g (6.0eq)の 4—ジメチルァミノピリジン（DMAP)をトルエン 50mlで溶かし還流を行った。高還流状態になったら、これに対して、トルエン 250mlで希釈した前記混合物を、自動滴下装置を用いて 5時間以上かけて滴下した。滴下終了後 30分還流を続け、還流終了後、室温まで冷却し、濃縮した後、カラムクロマトグラフィー（溶出液;ベンゼン:酢酸ェチル = 15 : 4)で単離し、環状乳酸 3量体、環状乳酸 6量体、環状乳酸 9量体、環状乳酸 12量体、環状乳酸 15量体の混合物 0.0552gを得た。 At room temperature under an argon atmosphere, 0.1535 ml (2.0 eq) of triethylamine was added to 5 ml of an 11 ^ (tetrahydrofuran) solution of 0.117 (¾ (0.499611111101)) linear lactic acid trimer, and 2,4,6_trichloromethane was added. 5 ml of a THF solution containing 0.2561 g (2.0 eq) of benzoyl chloride was added, and the mixture was stirred for 2 hours.The resulting mixture was filtered under an argon atmosphere, and diluted with 250 ml of toluene. —Dimethylaminopyridine (DMAP) was dissolved in 50 ml of toluene and the mixture was refluxed.When the state of high reflux was reached, the mixture was diluted with 250 ml of toluene Was dropped over 5 hours using an automatic dropping device. After the completion of the dropwise addition, the mixture was refluxed for 30 minutes. After the completion of the reflux, the mixture was cooled to room temperature, concentrated, and then isolated by column chromatography (eluent; benzene: ethyl acetate = 15: 4). 0.0552 g of a mixture of a lactic acid hexamer, a cyclic lactic acid 9-mer, a cyclic lactic acid 12-mer, and a cyclic lactic acid 15-mer was obtained.

[0108] この環状乳酸オリゴマー混合物のマススペクトルを測定した（ESI-MS法による）。該マススぺクトノレチャートを図 1に示す。 [0108] The mass spectrum of this cyclic lactic acid oligomer mixture was measured (by ESI-MS method). FIG. 1 shows the mass spectrum chart.

図面の簡単な説明 BRIEF DESCRIPTION OF THE FIGURES

[0109] [図 1]図 1は、参考例 1で得られた環状乳酸オリゴマー混合物のマススぺクトノレチヤートである。 [FIG. 1] FIG. 1 is a mass spectrum reticulate of the cyclic lactic acid oligomer mixture obtained in Reference Example 1.

Claims

請求の範囲 The scope of the claims

[1] 下記一般式 (I)で示される乳酸オリゴマー誘導体； [1] A lactic acid oligomer derivative represented by the following general formula (I);

[化 12] [Formula 12]

'式（I ) 式（I)中、 mは 2以上の整数であり、

'Formula (I) In Formula (I), m is an integer of 2 or more;

Yは—COR¹または—R²を表し、 Y represents —COR ¹ or —R ² ;

R¹は置換されていてもよい、脂肪族基、ァリール基、またはへテロ環基を表し、 R²は置換されてレ、てもよレ、ヘテロ環基を表す。 R ¹ represents an optionally substituted aliphatic group, aryl group or heterocyclic group, and R ² represents a substituted, substituted or heterocyclic group.

[2] 前記 R¹が、置換されていてもよい炭素原子数 6— 24のァリール基であることを特徴とする請求の範囲第 1項に記載の乳酸オリゴマー誘導体。 [2] The lactic acid oligomer derivative according to claim ¹ , wherein R ¹ is an optionally substituted aryl group having 6 to 24 carbon atoms.

[3] 前記 R¹が、ハロゲン置換フエニル基であることを特徴とする請求の範囲第 1項に記載の乳酸オリゴマー誘導体。 [3] The lactic acid oligomer derivative according to claim ¹ , wherein R ¹ is a halogen-substituted phenyl group.

[4] 前記 R¹が、ジクロロフエニル基あるいはトリクロ口フエニル基であることを特徴とする請求の範囲第 1項に記載の乳酸オリゴマー誘導体。 [4] The lactic acid oligomer derivative according to claim ¹ , wherein R ¹ is a dichlorophenyl group or a trichlorophenyl group.

[5] 前記 R²が、置換されてレ、てもよレ、窒素原子含有へテロ芳香環基であることを特徴とする請求の範囲第 1項に記載の乳酸オリゴマー誘導体。 [5] The lactic acid oligomer derivative according to claim 1, wherein R ² is a substituted or unsubstituted nitrogen atom-containing heteroaromatic ring group.

[6] 前記 R²が、置換されていてもよいピリジル基であることを特徴とする請求の範囲第 1 項に記載の乳酸オリゴマー誘導体。 [6] The lactic acid oligomer derivative according to claim 1, wherein R ² is a pyridyl group which may be substituted.

[7] 前記 R²が、フエニルピリジノレ基であることを特徴とする請求の範囲第 1項に記載の乳酸オリゴマー誘導体。 [7] The lactic acid oligomer derivative according to claim 1, wherein R ² is a phenylpyridinole group.

[8] 下記一般式 (Π)で示される乳酸オリゴマーと、 [8] A lactic acid oligomer represented by the following general formula (Π),

[化 13]

'式 (II) [Formula 13]

'Formula (II)

(式 (Π)中、 mは式 (I)と同じである。 ) (In the formula (Π), m is the same as the formula (I).)

R³=0 [ここで、 R³はカルボニル基に隣接するへテロ原子を有するヘテロ環基 (置換基を有してレ、てもよレ、）を表す。 ]で示される環状ケトンとを R ³ = 0 [where R ³ represents a heterocyclic group having a hetero atom adjacent to the carbonyl group (with or without a substituent). And a cyclic ketone represented by

反応させることを特徴とする請求の範囲第 1項に記載された乳酸オリゴマー誘導体の製造方法。 2. The method for producing a lactic acid oligomer derivative according to claim 1, wherein the reaction is carried out.

[9] 前記反応を塩基存在下で行うことを特徴とする請求の範囲第 8項に記載の乳酸オリゴマー誘導体の製造方法。 [9] The method for producing a lactic acid oligomer derivative according to claim 8, wherein the reaction is carried out in the presence of a base.

[10] 前記 R OXで示される、カルボン酸またはカルボン酸誘導体力酸ハロゲン化物であることを特徴とする請求の範囲第 8項または第 9項に記載の乳酸オリゴマー誘導体の製造方法。 10. The method for producing a lactic acid oligomer derivative according to claim 8, wherein the lactic acid is a carboxylic acid or a carboxylic acid derivative, which is represented by R OX.