WO2004092147A1 - Ｍ期キネシン阻害剤 - Google Patents

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WO2004092147A1
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mmol
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Chikara Murakata
Yoshinori Yamashita
Ryuichiro Nakai
Kazuto Akasaka
Yoji Ino
Kazuhiko Kato
Yuji Kitamura
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Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd.
Fuji Photo Film Co., Ltd.
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    • C07D285/125—1,3,4-Thiadiazoles; Hydrogenated 1,3,4-thiadiazoles with oxygen, sulfur or nitrogen atoms, directly attached to ring carbon atoms, the nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C07D285/135—Nitrogen atoms

Definitions

  • the present invention relates to an M-phase kinesin easy figure comprising, as an active ingredient, a thiadiazoline derivative or a pharmacologically acceptable salt thereof, which is effective for diseases associated with cell proliferation, such as restenosis, cardiac hypertrophy, and immune diseases. (Eg 5) related to inhibitors.
  • a thiadiazoline derivative or a pharmacologically acceptable salt thereof which is effective for diseases associated with cell proliferation, such as restenosis, cardiac hypertrophy, and immune diseases. (Eg 5) related to inhibitors.
  • M-phase kinesin is a protein involved in M-phase spindle control and plays an essential role in M-phase progression of the cell cycle. These proteins have a function of moving proteins along microtubules by utilizing the energy generated by ATP hydrolysis, and are a group of functional proteins generally called “molecular motors”. In the M phase, it is deeply involved in the elongation and maintenance of the spindle and the formation of a structure called the spindle pole, and furthermore, through the movement of chromosomes along the spindle microtubules, controls the progress of correct cell division. I have.
  • Eg5 is one of the M-phase kinesins that forms an evolutionarily conserved subfamily.
  • E g5 is a homotetrameric dipolar molecule that bridges two identically oriented microtubules and moves them towards the + (plus) end, between two antiparallel microtubules. It has been known that by causing sliding at the end of a microtubule, the (minus) ends of the microtubules are separated from each other, thereby separating the spindle pole and participating in the formation of a bipolar spindle structure.
  • Such a function of Eg5 has been elucidated from antibody introduction experiments and analysis of human cells using specific inhibitors [Cell (Ce11), Vol. 83, p.
  • M-phase kinesin E g5 is important as a target molecule of a novel M-phase agonist, and its inhibitor is a disease involving cell proliferation (eg, restenosis, cardiac hypertrophy, arthritis, immune disease, etc.) [WO 01/98278, W 002/56880, WO 02Z57244, Trendsin Cell Biology, Vol. 12, p. 585 (WO01 / 98278, WO002 / 56880, WO02Z57244) 2002)].
  • WO 01/98278, W 002/56880, WO 02Z57244, Trendsin Cell Biology, Vol. 12, p. 585 (WO01 / 98278, WO002 / 56880, WO02Z57244) 2002) WO01 / 98278, WO002 / 56880, WO02Z57244
  • Compounds exhibiting human E g5 enzyme inhibitory activity include monastrol (Science, vol. 286, p. 971 (1999)), quinazoline derivatives (WO 01Z98278), and phenatiazine derivatives (WO No. 02/57244), a triphenylmethane derivative (WO02 / 56880), a dihydropyrimidine derivative (WO 02,79149; WO 02/79169), a dihydric pyrazole derivative (WO 03 79973), and the like. .
  • transcription factor Stat6 STAT6 activation It is known to have an inhibitory activity of diintegrin (JP
  • An object of the present invention is to provide an M-phase kinesin Eg5 inhibitor containing a thiadiazoline derivative or a pharmacologically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • the present invention relates to the following (1) to (27).
  • R 1 is a hydrogen atom, substituted or unsubstituted lower alkyl, substituted or unsubstituted lower alkenyl, substituted or unsubstituted lower alkynyl, substituted or unsubstituted cycloalkyl, substituted or unsubstituted aryl or Represents a substituted or unsubstituted complex ring group,
  • R 12 is the same or different and is a hydrogen atom, substituted or unsubstituted lower alkyl, substituted or unsubstituted lower alkenyl, substituted or unsubstituted lower alkynyl, substituted or unsubstituted cycloalkyl, substituted or unsubstituted Aryl, substituted or unsubstituted heterocyclic group, one C OR 13 [wherein R 13 is a hydrogen atom, substituted or unsubstituted lower alkyl, substituted or unsubstituted lower alkenyl, substituted or unsubstituted lower alkynyl, substituted Or an unsubstituted cycloalkyl, a substituted or unsubstituted aryl, a substituted or unsubstituted heterocyclic group, one NR 14 R 15 (wherein R 14 and R 15 are the same or different and are each a hydrogen atom, Substituted or unsubstituted lower alky
  • R 11 and R 12 together with the adjacent nitrogen atom form a substituted or unsubstituted heterocyclic group) or one SO 2 R 18 , wherein R 18 is a substituted or unsubstituted lower alkyl, Represents a substituted or unsubstituted lower alkenyl, a substituted or unsubstituted lower alkynyl, a substituted or unsubstituted cycloalkyl, a substituted or unsubstituted aryl or a substituted or unsubstituted heterocyclic group.
  • R 1 and R 2 together with an adjacent nitrogen atom form a substituted or unsubstituted heterocyclic group
  • R 22 is a substituted or unsubstituted lower alkyl, a substituted or unsubstituted lower alkenyl, a substituted or unsubstituted lower alkynyl, a substituted or unsubstituted cycloalkyl, a substituted or unsubstituted aryl or substituted or an unsubstituted double heterocyclic group
  • R 23 represents a] representing the a is
  • R 4 is a hydrogen atom, substituted or unsubstituted lower alkyl, substituted or unsubstituted lower alkenyl, substituted or unsubstituted lower alkynyl, substituted or unsubstituted cycloalkyl, substituted or unsubstituted aryl, or substituted or unsubstituted Represents a heterocyclic group of
  • R 5 is substituted or unsubstituted lower alkyl, substituted or unsubstituted lower alkenyl, Represents a substituted or unsubstituted lower alkynyl, a substituted or unsubstituted cycloalkyl, a substituted or unsubstituted aryl or a substituted or unsubstituted heterocyclic group, or R 4 and R 5 taken together (CR 25A R 25B ) ml Q (CR 25C R 25D ) m2 — (wherein Q represents a single bond, substituted or unsubstituted phenylene or cycloalkylene, and m 1 and m 2 are the same or different and are 0 to 4 Where ml and m2 are not simultaneously 0, and R 25A , R 25B , R 25C and R 25D are the same or different, and are different from hydrogen atom, halogen, substituted or unsubstituted lower alkyl,- oR 26
  • R 4 is substituted or unsubstituted lower alkyl or
  • n NHSO 2 R 24 is (1) M phase kinesin E g 5 inhibition according to any one of (1) to (7) Agent.
  • R 4 and R 5 together form one (CR 25A R 25B ) ml Q (CR 25C R 25D ) m2 — (wherein, R 25A , R 25B , R 25C , R 25D , ml, m 2 And Q has the same meaning as described above, respectively.)
  • the M-phase kinesin E g5 inhibitor according to any one of (1) to (5).
  • R 1 A represents a hydrogen atom
  • R 2A is (wherein, R 6 A is a substituted or lower alk represents Kill unsubstituted) a hydrogen atom or a COR 6A or represents, or R 1A and R 2A is a nitrogen atom and connexion substitution such together adjacent Or form an unsubstituted heterocyclic group,
  • R 3A is -COR 19A (wherein, R 19A represents substituted or unsubstituted lower alkyl) represents,
  • R 4A is one (CH 2 ) p NR 4AA R 4AB [wherein p represents 1 or 2, R 4AA and R 4AB are the same or different and are each a hydrogen atom, a lower alkyl or a cycloalkyl; Represents an alkyl (provided that at R 2A gar COR 6A, R 6A and R 19A are tert - butyl, not et a methyl simultaneously R 4AA and R 4AB when R 5 A is phenyl), -(CH 2 ) p NR 4AD COR 4AC (where p is as defined above, R 4A e represents a hydrogen atom, lower alkyl or lower alkoxy, and R 4AD represents a hydrogen atom or lower alkyl), Or one (CH 2 ) p NHS 0 2 R 24A (wherein p is as defined above, and R 2 ′ 4A is one (CH 2 ) q NR 24AA R 24AB where q is an integer of 0 to 5.
  • R 24aa and R 24AB are the same or different, represent a hydrogen atom, a lower alkyl or cycloalkyl substituted or unsubstituted (provided that at R 2A gar COR 6A, an R 6 A is tert- butyl, R when 19A is methyl or tert- butyl, R 24aa and R 24AB are not both methyl, this time, when either of R 24aa and R 24A B is a hydrogen atom, the other is Echiru or Hidorokishechi Le Not)), 3-chloropropyl, 3-azidopropyl or lower alkenyl (where R 2A is _COR 6A , R 6A is tert-butyl, and R 19A is methyl or tert-butyl) Sometimes not a bullet)),
  • R 5 A represents a substituted or unsubstituted aryl or a substituted or unsubstituted aromatic heterocyclic group, or a thiadiazoline derivative represented by> or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • R 2A is one COR 6A , and R 6A is tert-butyl.
  • R 4A is one (CH 2 ) p NHSO 2 R 24A (wherein p and R 24A are as defined above, respectively).
  • a medicament comprising the thiadiazoline derivative or the pharmacologically acceptable salt thereof according to any one of (13) to (22) as an active ingredient.
  • An M-phase kinesin E g5 inhibitor comprising, as an active ingredient, the thiadiazoline derivative or the pharmacologically acceptable salt thereof according to any one of (13) to (22).
  • the lower alkyl moiety of lower alkyl, lower alkoxy, lower alkylamino and di-lower alkylamino includes, for example, linear or branched alkyl having 1 to 10 carbon atoms, specifically methyl, ethyl, propyl, isopropyl Butyl, isobutylinole, sec-butylinole, tert-butylinole, pentinole, isopentyl, neopentyl, hexyl, heptyl, octyl, noel, decyl and the like.
  • the two lower alkyl moieties of the di-loweralkylamino may be the same or different.
  • alkenyl for example, a straight-chain or branched alkenyl having 2 to 10 carbon atoms, specifically, bier, aryl, 1-propenyl, butyr, pentyl, hexenyl, heptyl, otatur, Nonenyl, decenyl and the like can be mentioned.
  • alkynyl for example, linear or branched alkyninole having 2 to 10 carbon atoms, specifically, ethur, propininole, petitinole, pentynyl, hexyl, heptinyl, otatur, noninyl, decynyl And so on.
  • Cycloalkyl includes, for example, cycloalkyl having 3 to 8 carbon atoms, specifically, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl and the like.
  • the aryl portion of aryl, aryloxy and arylamino includes, for example, phenyl, naphthyl and the like.
  • aromatic heterocyclic group examples include a 5- or 6-membered monocyclic aromatic heterocyclic group containing at least one atom selected from a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom;
  • Examples of the (V ii) heterocyclic group include an aliphatic heterocyclic group and the aromatic heterocyclic group shown above.
  • the aliphatic heterocyclic group for example, a 5- or 6-membered monocyclic aliphatic heterocyclic group containing at least one atom selected from a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom, and a 3- to 8-membered ring are fused.
  • a condensed aliphatic heterocyclic group containing at least one atom selected from a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom such as azetidur, tetrahydrocenyl, and the like.
  • Tetrahydrodrothiopyrael imidazolidinyl, pyrrolidinyl, oxazolinyl, dioxorael, piperidino, piperidinyl, piperazur, morpholino, morpholinyl, thiomorpholinel, homopiridinyl, homopiperazinyl, tetrahydropyridinyl, tetrahydropyridinyl Tetrahydrofuranyl, tetrahydrofuran Ranil, etc. dihydrobenzofuranyl and the like.
  • Examples of the heterocyclic group formed together with an adjacent nitrogen atom include, for example, an aliphatic heterocyclic group containing at least one nitrogen atom.
  • the aliphatic heterocyclic group containing at least one nitrogen atom may contain an oxygen atom, a sulfur atom or another nitrogen atom, for example, 1-pyrrolyl, pyrrolidinyl, morpholino, thiomolholino, birazolidinyl, piazolidinyl, Peridino, piperazinyl, homopirazinyl, aziridinyl, azetidul, azolidinyl, perhydroazepinyl, perhydroazo shell, tetrahydroquinolinyl, tetrahydroisoquinolinyl, indolyl, Examples include Soindolyl, 1,3-dihydroisoindolyl, pyrrolidonyl, succinimidyl, glutarimidyl, and piperidon
  • Cycloalkylene includes, for example, cycloalkylene having 3 to 8 carbon atoms, specifically, cyclopropylene, cyclobutylene, cyclopentylene, cyclohexylene, cycloheptylene, cyclootylene and the like.
  • phenylene include 1,2-phenylene, 1,3-phenylene, and 1,4-phenylene.
  • Halogen means each atom of fluorine, chlorine, bromine or iodine.
  • Substituents in the substituted lower alkyl, substituted lower alkoxy, substituted lower alkenyl, substituted lower alkyl, substituted cycloalkyl, substituted lower alkylamino and substituted dilower alkylamino may be the same or different, for example, 1 to 3, Halogen, hydroxy, oxo, nitro, azide, cyano,
  • Substituted or unsubstituted cycloalkyl (substituents (a) in the substituted cycloalkyl may be the same or different and may have, for example, 1 to 3 halogen atoms, hydroxy, oxo, carboxy, cyano, lower alkoxy, lower alkoxy, Alkanoyloxy, lower alkylthio, aryl, aryloxy, heterocyclic group, amino, lower alkylamino, di-lower alkylamino, etc.),
  • a substituted or unsubstituted aryl (the substituent in the substituted aryl is synonymous with the substituent (Xii) in the substituted aryl described below),
  • a substituted or unsubstituted heterocyclic group (the substituent in the substituted heterocyclic group has the same meaning as the substituent (Xiiii) in the substituted heterocyclic group described later),
  • R 3 7 and R 3 8 are the same or different and each represents a hydrogen atom, arsenic Dorokishi, as substituted or unsubstituted lower alkyl ⁇ the substituents in the substituted lower alkyl (b) Is the same or different and has, for example, 1 to 3 substituents, halogen, hydroxy, oxo, carboxy, cyano, substituted or unsubstituted lower alkoxy (the substituent in the substituted lower alkoxy is the above-mentioned substituted cycloalkyl) Substituent (a)), substituted or unsubstituted lower alkylthio (substituted lower alkylthio) And the substituent in the substituted lower alkylsulfonyl is the same as the substituent (a) in the substituted cycloalkyl, and the substituted or unsubstituted lower alkylsulfonyl is the
  • a substituted or unsubstituted aryl (the substituent in the substituted aryl is the same as the substituent (xii) in the substituted aryl described below), a substituted or unsubstituted heterocyclic group ( The substituent in the substituted heterocyclic group has the same meaning as the substituent (xiii) in the following substituted heterocyclic group), substituted or unsubstituted aryloxy (the substituent in the substituted aryloxy is the same as the substituent in the substituted aryl described below).
  • R 39 and R 4 ° are the same or different and each represents a hydrogen atom
  • a substituted or unsubstituted lower alkyl (the substituent in the substituted lower alkyl is the same as the substituent (a) in the above-mentioned substituted cycloalkyl)
  • Substituted or unsubstituted lower alkenyl (substituents in the substituted lower alkenyl have the same meanings as the substituent (a) in the above substituted cycloalkyl), substituted or unsubstituted lower alkynyl (substituted lower)
  • the substituent in alkynyl has the same meaning as the substituent (a) in the substituted cycloalkyl described above, and the substituted or unsubstituted cycloalkyl (the substituent in the substituted cycloalkynyl is the substituent in the substituted cycloalkyl ( a)), substituted
  • a substituted or unsubstituted heterocyclic group (the substituent in the substituted heterocyclic group is the same as the substituent (xiii) in the later-described substituted heterocyclic group) Or a substituted or unsubstituted heterocyclic group in which R 39 and R 4G are taken together with an adjacent nitrogen atom (substitution in a substituted heterocyclic group formed together with the adjacent nitrogen atom)
  • the group is synonymous with the substituent (xiii) in the substituted heterocyclic group formed together with the adjacent nitrogen atom described later)), and substituted or unsubstituted lower alkenyl
  • the substituent in the substituted lower alkenyl has the same meaning as the substituent (a) in the above substituted cycloalkyl), substituted or unsubstituted lower alkynyl (substituted lower alkynyl
  • the substituent in the substituted cycloalkyl has the same meaning as the substituent (a) in the above-menti
  • R 41 is a hydrogen atom, substituted or unsubstituted lower alkyl (the substituent in the substituted lower alkyl is the same as the substituent (b) in the above-mentioned substituted lower alkyl), substituted or unsubstituted Substituted lower alkenyl (the substituent in the substituted lower alkenyl has the same meaning as the substituent (b) in the above-mentioned substituted lower alkyl); substituted or unsubstituted lower alkynyl (the substituent in the substituted lower alkynyl is Substituted or unsubstituted cycloalkyl (substituents in the substituted lower alkyl have the same meanings as the substituent (b) in the substituted lower alkyl described above) ), Substituted or unsubstituted aryl (the substituent in the substituted aryl is synonymous with the substituent (Xii) in the substituted ary
  • R 43 and R 44 are the same or different and each represents a hydrogen atom, substituted or unsubstituted lower alkyl ⁇ substituents (c) in the substituted lower alkyl are the same or different
  • substituents in the above-mentioned substituted alkyl has the same meaning as the substituent (b) in the substituted alkyl
  • the substituted or unsubstituted lower alkylthio the substituent in the substituted lower alkylthio has the same meaning as the substituent (b) in the above-mentioned substituted alkyl
  • the substituted or unsubstituted reel (the substituent in the substituted aryl is the substituent in the substituted aryl described below)
  • R 46 is substituted or Unsubstituted lower alkyl (the substituent in the substituted lower alkyl is the same as the substituent (b) in the above-mentioned substituted alkyl), substituted or unsubstituted lower alkenyl (the substituent in the substituted lower alkenyl is Substituted or unsubstituted lower alkynyl (the substituent in the substituted lower alkynyl has the same meaning as the substituent (b) in the substituted alkyl).
  • a substituted or unsubstituted aryl (the substituent in the substituted aryl is the same as the substituent (Xii) in the substituted aryl described below), a substituted or unsubstituted heterocyclic group (substitution in the substituted heterocyclic group)
  • the substituent is a substituent described below.
  • the substituent is the same as the substituent (b) in the above-mentioned substituted lower alkyl), the substituted or unsubstituted lower alkynyl (the substituent in the substituted lower alkynyl is the substituent in the above-mentioned substituted lower alkyl ( b) is substituted or unsubstituted cycloalkyl (the substituent in the substituted cycloalkynyl is Substituted or unsubstituted substituted aryl (the substituent in the substituted aryl is the same as substituent (xii) in the substituted aryl described below) or substituted Or an unsubstituted heterocyclic group (the substituent in the substituted heterocyclic group is the same as the substituent (Xiii) in the substituted heterocyclic group described later), or R 47 and R 48 are adjacent to each other.
  • a substituted or unsubstituted heterocyclic group together with a nitrogen atom substituted or unsubstituted heterocyclic group formed together with the adjacent nitrogen atom are the same as those described below with the adjacent nitrogen atom
  • substituted or unsubstituted lower alkenyl the substituent in the substituted lower alkyl is the aforementioned
  • Substituted or unsubstituted lower alkynyl in the substituted lower alkyl substituted in the substituted lower alkynyl is the same as the substituent (b) in the substituted lower alkyl
  • a substituted or unsubstituted cycloalkyl the substituent in the substituted lower cycloalkyl has the same meaning as the substituent (b) in the above-mentioned substituted lower alkyl); a substituted or unsubstituted aryl
  • R 51 (wherein, R 5 and R Si have the same meanings as R 47 and R 48, respectively) or one OR 52 [where R 52 is a substituted or unsubstituted lower alkyl (in the substituted lower alkyl) The substituent is the same as the substituent (b) in the substituted lower alkyl described above; the substituted or unsubstituted lower alkenyl (the substituent in the substituted lower alkenyl is the substituent (b) in the substituted lower alkyl described above.
  • Substituted or unsubstituted lower alkynyl substituted lower alkynyl
  • substituted or unsubstituted cycloalkyl the substituted or unsubstituted cycloalkyl has the same meaning as the substituent (b) in the above-mentioned substituted lower alkyl
  • a substituted or unsubstituted aryl the substituted aryl
  • the substituent in the above is the same as the substituent (Xii) in the substituted aryl described below) or a substituted or unsubstituted heterocyclic group (the substituent in the substituted heterocyclic group is the substituent ( xiii) is synonymous with]) or
  • R 53 is a is same meaning as the above R 49 or represents, or R 43 and R 44 is a nitrogen atom and connexion heterocyclic group or substituted Hajime Tamaki such together adjacent
  • the substituent in the substituted heterocyclic group formed together with the adjacent nitrogen atom is synonymous with the substituent (Xiii) in the substituted heterocyclic group formed together with the adjacent nitrogen atom described later. To form)>,
  • R 54 and R 55 are the same or different and represent lower alkyl, or R 54 and R 55 are complex together with adjacent nitrogen atoms R 56 represents lower alkyl, X represents chlorine, bromine or iodine atom),
  • R 57 is a substituted or unsubstituted lower alkyl (the substituent in the substituted lower alkyl is the same as the substituent (b) in the above-mentioned substituted lower alkyl), Substituted or unsubstituted lower alkenyl (the substituent in the substituted lower alkenyl has the same meaning as the substituent (b) in the above-mentioned substituted lower alkyl), substituted or unsubstituted lower alkynyl (substituted in the substituted lower alkynyl) Is the same as the substituent (b) in the above-mentioned substituted lower alkyl), substituted or unsubstituted cycloalkyl (the substituent in the substituted cycloalkyl is the same as the substituent (b) in the above-mentioned substituted lower alkyl) A substituted or unsubstituted aryl (the substituent in the substituted aryl (the substituent in the
  • R 59 is a substituted or unsubstituted lower alkyl (the substituent in said substituted lower alk Kill, Ru synonymous der and substituent (b) in the substituted lower alkyl), substituted or Unsubstituted lower alkenyl (the substituent in the substituted lower alkenyl has the same meaning as the substituent (b) in the above-mentioned substituted lower alkyl), and substituted or unsubstituted lower alkynyl (the substituent in the substituted lower alkynyl is A substituted or unsubstituted cycloalkyl (substituents in the substituted lower alkyl are the same as the substituent (b) in the substituted lower alkyl).
  • Substituted or unsubstituted aryl substituted or unsubstituted aryl (substituents in the substituted aryl are synonymous with substituent (Xii) in the substituted aryl described below); Or an unsubstituted heterocyclic group (the substituent in the substituted heterocyclic group has the same meaning as the substituent (xiii) in the substituted heterocyclic group described below), a substituted or unsubstituted lower alkoxy (the substituted lower alkoxy) Has the same meaning as the substituent (b) in the above-mentioned substituted lower alkyl) or one NR 6 ° R 61 (wherein R 60 and R 61 are the same as R 47 and R 48 , respectively) )),
  • the substituents in the substituted aryl, substituted aryloxy, substituted arylamino, substituted phenylene, substituted aromatic heterocyclic group and substituted aromatic heterocyclic group may be the same or different. 1-3 substituted, halogen, hydroxy, carboxy, formyl, nitro, cyano, methylenedioxy,
  • Substituted or unsubstituted lower alkyl [substituents in the substituted lower alkyl (wherein, may be the same or different and have, for example, 1 to 3 substituents, halogen, hydroxy, oxo, carboxy, substituted or unsubstituted lower alkoxy) (Substituents (e) in the substituted lower alkoxy may be the same or different, and may be, for example, halogen, hydroxy, oxo, carboxy, lower alkoxy, amino, lower alkylamino, di-lower alkylamino, arylyl having 1 to 3 substituents.
  • a heterocyclic group or the like amino, substituted or unsubstituted lower alkylamino (the substituent in the substituted lower alkylamino is the same as the substituent (e) in the above-mentioned substituted lower alkoxy), or substituted.
  • substituents are as defined in substituent (e) in the substituted lower alkoxy), Ariru, and heterocyclic group,
  • Substituted or unsubstituted lower alkenyl (the substituent in the substituted lower alkenyl is the same as the substituent (d) in the above-mentioned substituted lower alkyl),
  • Substituted or unsubstituted lower alkynyl (the substituent in the substituted lower alkynyl is The same as the substituent (d) in the above-mentioned substituted lower alkyl),
  • Substituted or unsubstituted cycloalkyl (the substituent in the substituted cycloalkyl has the same meaning as the substituent (d) in the above-mentioned substituted lower alkyl),
  • Substituted or unsubstituted lower alkoxy (the substituent in the substituted lower alkoxy is the same as the substituent (d) in the above-mentioned substituted lower alkyl),
  • Substituted or unsubstituted lower alkylthio (the substituent in the substituted lower alkylthio is the same as the substituent (d) in the above-mentioned substituted lower alkyl);
  • Substituted or unsubstituted lower alkylamino substituted or unsubstituted lower alkylamino are the same as the substituents (d) in the above-mentioned substituted lower alkyl), substituted or unsubstituted di-lower alkylamino (substituted di-lower alkylamino)
  • the substituent is the same as the substituent (d) in the above-mentioned substituted lower alkyl), a substituted or unsubstituted aryl (the substituent (f) in the substituted aryl is the same or different and is, for example, 1 To 3, halogen, hydroxy, carboxy, cyano, nitro, substituted or unsubstituted lower alkyl (the substituent in the substituted lower alkyl is the same as the substituent (e) in the above-mentioned substituted lower alkoxy), Substituted or unsubstituted lower alkoxy (substituent
  • Substituted or unsubstituted aryloxy substituted aryloxy are the same as the substituents (f) in the above-mentioned substituted aryls
  • Substituted or unsubstituted arylamino substituted arylamino are the same as the substituents (f) in the above-mentioned substituted aryls)
  • Substituted or unsubstituted arylthio (the substituent in the substituted arylthio is the same as the substituent (f) in the above-mentioned substituted aryl);
  • Substituted or unsubstituted arylsulfonyl substituted or unsubstituted arylsulfonyl (substituents in the substituted arylsulfonyl are the same as the substituents (f) in the above-mentioned substituted aryls).
  • a substituted or unsubstituted heterocyclic oxy (the substituent in the substituted heterocyclic oxy is the same as the substituent (f) in the above-mentioned substituted aryl);
  • a substituted or unsubstituted heterocyclic amino (the substituent in the substituted heterocyclic amino is the same as the substituent (f) in the above-mentioned substituted aryl);
  • substituted or unsubstituted heterocyclic thio (the substituent in the substituted heterocyclic thio is the same as the substituent (f) in the above-mentioned substituted aryl).
  • the lower alkyl portion of the lower alkyl, lower alkoxy, lower alkylthio, lower alkylamino and di-lower alkylamino shown here is the above-mentioned lower alkyl.
  • (i) has the same meaning as lower alkenyl, lower alkynyl, cycloalkyl and halogen are the same as the lower alkenyl (ii), lower alkynyl (iii), cycloalkyl (iv) and halogen (X), respectively.
  • the two lower alkyl moieties of the di-lower alkylamino may be the same or different.
  • the aryl moiety of aryl, aryloxy, arylthio, arylamino and arylsulfonyl shown herein is synonymous with aryl (V) described above,
  • the cyclic group has the same meaning as the above-mentioned heterocyclic group (Vii).
  • Pharmaceutically acceptable acid addition salts of compound (I) and compound (IA) include, for example, inorganic acid salts such as hydrochloride, sulfate and phosphate, acetate, maleate, fumarate, and the like.
  • Organic salts such as citrate and the like, and pharmacologically acceptable metal salts include, for example, alkali metal salts such as sodium salt and potassium salt, and alkaline earth salts such as magnesium salt and calcium salt.
  • Metal salts, aluminum salts, and zinc salts; and pharmacologically acceptable ammonium salts include, for example, salts such as ammonium and tetramethylammonium, and pharmacologically acceptable organic salts.
  • amine addition salts include addition salts such as morpholine and piperidine, and examples of pharmacologically acceptable amino acid addition salts include lysine, glycine, and phenylamine.
  • pharmacologically acceptable amino acid addition salts include lysine, glycine, and phenylamine.
  • Asuparagin acid addition salts such as glutamic acid, and the like.
  • R 2 is a hydrogen atom, a substituted or unsubstituted lower alkyl, a substituted or unsubstituted lower alkenyl, a substituted or unsubstituted lower alkynyl, a substituted or unsubstituted cycloalkyl, a substituted or unsubstituted alkyl.
  • RRR 5 and R 19 are as defined above, X 1 represents a chlorine atom, a bromine atom or an iodine atom, and R 2a is a hydrogen atom, substituted or unsubstituted in the definition of R 2 above.
  • R 2a represents lower alkyl, substituted or unsubstituted lower alkenyl, substituted or unsubstituted lower alkynyl, substituted or unsubstituted cycloalkyl, substituted or unsubstituted aryl or substituted or unsubstituted heterocyclic group; Or R 1 and R 2a together with an adjacent nitrogen atom form a substituted or unsubstituted heterocyclic group)
  • Compound (la) can be synthesized by a known method [for example, the method described in Journal of Heterocyclic Chemistry (J. Heterocyclic Chem.), Vol. 21, p. 599 (1984)] or According to them, it can be produced from compound (II) and compound (III) via compound (IV).
  • Compounds (I1), (II1), (Va) and (Vb) can be obtained from commercially available products or by known methods [for example, Shinkenki Kagaku Koza, Vol. 14, p. 1621, Maruzen (1978) Year) etc.] or according to them.
  • the compound (lb) is selected from the compounds (IV) obtained in the step 11 of the production method 1 2 From a compound (I Va) in which a is a hydrogen atom and a compound (Vc) or a compound (Vd), a known method [for example, Journal of Bandaradesh Chemical Society (j. Bangladesh Chem. S) o c.), 5 volumes, p. 127 (1992); Journal of Organ 'Chemistry (J. Org. Chem.) 45 volumes, p. 1473 (1980); East Germany The method described in Patent No. 243930, etc.] or according to them.
  • Compound (Ic) is obtained by Production Method 2.
  • Compound (lb) is dissolved in an appropriate solvent , 1 It can be prepared by a treatment in the presence of 200 equivalents, preferably 1 to 10 equivalents of a suitable base, at a temperature between 110C and the boiling point of the solvent used, for 5 minutes to 24 hours.
  • Suitable solvents include, for example, methanol, ethanol, tert-butanol, acetonitrile, dichloromethane, chloroform, ethyl acetate, tetrahydrofuran (THF), oxane, toluene, xylene, N, N-dimethylformamide (DMF), N-- Examples include methylpyrrolidone (NMP), pyridine, water and the like, and these can be used alone or as a mixture.
  • Suitable bases include, for example, sodium hydride, sodium hydroxide, potassium hydroxide, lithium hydroxide, lithium carbonate, hydrazine monohydrate and the like.
  • compound (Ic) can be prepared by converting compound (lb) in a suitable solvent in the presence of 1 to 200 equivalents of a suitable reducing agent, if necessary, in the presence of a suitable additive. It can also be produced by treating at a temperature between 10 ° C and 100 ° C for 5 minutes to 24 hours.
  • Suitable solvents include, for example, methanol, ethanol, tert-butanol, acetonitrile, dichloromethane, THF, dioxane, toluene, xylene, water and the like, and these can be used alone or as a mixture.
  • Suitable reducing agents include, for example, sodium borohydride and sodium triacetoxyborohydride, and suitable additives include, for example, cerium chloride heptahydrate, sodium acetate hydrochloride buffer and the like.
  • R 2 is one COR 6 (wherein R 6 is as defined above), and R 3 is one COR 19 (where R 19 is as defined above)
  • Compound (Id) can also be produced according to the following steps.
  • Compound (I d) ′ is obtained by dissolving compound (I c) obtained by Production Method 1 or Production Method 3 1 to 20 equivalents, preferably 1 to 3 equivalents of the compound (Ve) in the presence of 1 to 20 equivalents, preferably 1 to 3 equivalents of a suitable base in a solvent or in a solvent inert to the reaction. Alternatively, it can be produced by reacting with compound (V f) at a temperature between 10 ° C and 150 ° C for 5 minutes to 24 hours.
  • Solvents inert to the reaction include, for example, acetonitrile, dichloromethane, chloroform, acetone, ethyl acetate, THF, dioxane, toluene, xylene, DMF, NMP, etc., and these may be used alone or in combination. it can.
  • Suitable bases include, for example, triethylamine, disopropylethylamine, 1,8-diazabicyclo [5.4.0] dex-1-ene (DBU), pyridine, 4- (dimethylamino) pyridine (DMAP) , Sodium hydride, sodium hydroxide, potassium carbonate and the like.
  • (Ve) and (V f) may be determined by the force obtained as a commercially available product or by a known method [for example, described in Shin-Jikken Kagaku Koza, Vol. 14, p. 1621, Maruzen (1974) Method] or according to them. .
  • compound (Id) can also be produced according to the following steps.
  • Compound (Id) is compound (IVa) obtained in Step 1-1 of Production Method 1 together with:! -5 equivalents of the compound (Ve) in a solvent inert to the reaction in the presence of 0.5-2 equivalents of a suitable base at a temperature between 1 78 ° C and 100 ° C, preferably 1-10 ° C. After reacting at a temperature between ° C and 30 ° C for 5 minutes to 24 hours, add 1 to 5 equivalents of compound (Vb) and 1 to 5 equivalents of a suitable base, and react for 10 to 48 hours. It can be manufactured by making it.
  • Solvents inert to the reaction include, for example, acetonitrile, dichloromethane, chloroform, acetone, ethyl acetate, THF, dioxane, toluene, xylene, DMF, NMP, etc., and these may be used alone or in combination. it can.
  • Suitable bases used in the first reaction include, for example, 2,6-di-tert-butyl-4-methylpyridine, and suitable bases used in the next reaction include, for example, pyridine can give.
  • R 2 is one SO 2 R 18 (wherein R 18 is as defined above), and R 3 is —COR 19 (where R 19 is as defined above)
  • Compound (Ie) can also be produced according to the following steps.
  • the compound (I e) is a compound (I c) obtained by the production method 1 or the production method 3
  • the compound can be produced from the compound (VI) and the compound by the method described in, for example, Shin-Jikken Kagaku Koza, Vol. 14, p. 1803, Maruzen (1978), or the like.
  • Compound (If) is a compound of Indian Journal of Chemistry (Indian J. Che. m.), Section B, Volume 31B (8), p. 547 (1992) or a compound (I Vb) and a compound (Va) or (V b) obtained according to or according to the method thereof.
  • Phosphorus Sulfur and 'Silicon' and ' It can be manufactured by the method described in, for example, Phosphorus Sulfur & Silicone & R e1ated Elements, 122, p. 307 (1997) or in accordance with them. .
  • R 1 is a substituted or unsubstituted lower alkyl, a substituted or unsubstituted lower alkyl, a substituted or unsubstituted lower alkynyl, a substituted or unsubstituted cycloalkyl, a substituted or unsubstituted Compound (Idb) which is an aryl or a substituted or unsubstituted heterocyclic group can also be produced according to the following steps.
  • R la is a substituted or unsubstituted lower alkyl, substituted or unsubstituted in the definition of the aforementioned R 1
  • R la represents a lower alkenyl, a substituted or unsubstituted lower alkynyl, a substituted or unsubstituted cycloalkyl, a substituted or unsubstituted aryl or a substituted or unsubstituted heterocyclic group
  • Compound (I db) is obtained by converting compound (I d-a) obtained in Production Method 1, 2 or 4 into a solvent inert to the reaction in an amount of 1 to 100 equivalents, preferably 2 to 5 equivalents of a suitable compound.
  • 1 to 100 equivalents, preferably 2 to 3 equivalents of compound (VII) in the presence of a base, at a temperature between -10 ° C and the boiling point of the solvent used, for 5 minutes to 24 hours Can be manufactured.
  • Suitable bases include, for example, sodium hydride, potassium carbonate, triethylamine, diisopropylethylamine, DBU, pyridine, DMAP and the like.
  • Compound (VII) can be obtained as a commercial product, or can be obtained by a method described in Shin-Jikken Kagaku Koza, vol. 14, p. 307, Maruzen (1978), or the like, or according to them.
  • the compound (Ig) in which R 3 is a hydrogen atom is, for example, Phosphorus Sulfur 'and' Silicon 'and the Related' Element (Phosphorus Su 1 fur & S i 1 ico n & R elated E 307 (1997); can also be produced by the method described in Chemitzer's Berichte (Chem. Ber 123, p. 691 (1990)) or in accordance with them. .
  • R 2 and / or R 3 are each C SR 6 (where R 6 is as defined above) and / or CSR 19 (where R 19 is as defined above)
  • the compound (Ih) is a compound of the formulas (Ia) to (Ig) obtained by the above production methods 1 to 8, wherein each of the corresponding R 2 and / or R 3 is one COR 6 ( In the formula, R 6 has the same meaning as described above, and Z or one COR 19 (wherein, R 19 has the same meaning as described above).
  • R 3a COR 19 or R 3.
  • R 3b CSR 19 or R 3
  • R 2e is COR 6 (where R 6 is as defined above) or R 2 has the same meaning as above
  • R 3a represents COR 19 (wherein R 19 has the same meaning as described above) or R 3 having the same meaning as above
  • R 2d represents CSR 6 (where R 6 has the same meaning as above) Or represents R 2 as defined above
  • R 3b represents CSR 19 (where R 19 has the same meaning as described above) or R 3 as defined above.
  • the compound (I h) is Compound (I j) is treated with 1 to 50 equivalents, preferably 1 to 10 equivalents of a suitable sulfurizing agent in a suitable solvent at a temperature between 110 ° C. and the boiling point of the solvent used for 5 minutes to 24 hours. It can be manufactured by performing a time treatment.
  • Suitable solvents include, for example, toluene, xylene, THF, dioxane, pyridin and the like, and these can be used alone or as a mixture.
  • Suitable sulfating agents include, for example, 2,4-bis (4-methoxyphenyl) -1,3-dithia 2,4-diphosphoethane-1,2,4-disulfide (Lawson's, reagent; Lawesson's reagent);
  • R 3 is —COR 19 (where R 19 is as defined above), and R 1 and R 2 are substituted or unsubstituted together with an adjacent nitrogen atom.
  • Compound (Ik) forming a heterocyclic group can also be produced according to the following steps 10-1 and 10-2.
  • R 4, R 5, R 19 and X 1 have the same meanings as defined above
  • R lb and R 2 b is a together with the nitrogen atom to which each adjacent connexion substituted or unsubstituted heterocyclic group
  • the heterocyclic group has the same meaning as the heterocyclic group (Viii) formed together with the adjacent nitrogen atom, and the substituent in the substituted heterocyclic group is the same as that in the heterocyclic group.
  • the compound (In) is obtained from the compound (Im) obtained in Production Method 1 or Production Method 3, for example, Chemikanole 'Communication (Chem. Commun.), Vol. 8, p. 873.
  • the compound (Ik) is obtained by converting the compound (In) obtained in the above step 10_1 without solvent or in a solvent inert to the reaction into 1 to 200 equivalents, preferably 2 to 50 equivalents of the compound (I). VIII) and at a temperature between 10 ° C and 200 ° C for 5 minutes to 24 hours.
  • a solvent inert to the reaction for example, acetonitrile, dichloromethane,
  • Examples include form, ethyl acetate, THF, dioxane, toluene, xylene, DMF, NMP, and pyridine, and these can be used alone or as a mixture.
  • the compound (VIII) can be obtained as a commercial product, or can be obtained by a method described in Shin-Jikken Kagaku Koza, vol. 14, p. 1332, Maruzen (1978), or the like, or according to them.
  • R 4 , R 5 , R 19 , R lb and R 2b are as defined above, R 6b represents methyl, ethyl, tert-butyl or benzyl, and q represents an integer of 2 to 7.
  • Compound (I dd) is a compound (I d) obtained in Production Method 2 or 4, wherein R 1 is a hydrogen atom, and R 6 is COOR 6b (where R 6b is as defined above) Can be produced by deprotection of a compound (Id_c) which is an alkyl group substituted with Deprotection, for removing the protective group of the carboxyl group which is commonly used in organic synthesis I ⁇ [for example, Protective Groups' in.
  • the compound (Ik) is obtained from the compound (Id-d) obtained in the above step 10-3, for example, in Synthesis-Stuttgart, Vol. 5, p. 420 (1991). Or according to them.
  • Compound (Ik) is a compound (Id) wherein R 1 obtained in Production Method 2 or 4 is a hydrogen atom, and R 6 is an alkyl group substituted with a chlorine, bromine or iodine atom.
  • the compound can be produced from a compound (Id_e) by the method described in, for example, Shin-Jikken Kagaku Koza, Vol. 14, p. 117, Maruzen (1978), or the like, or in accordance therewith.
  • R 3 is —CSR 19 (wherein R 19 is as defined above), and R 1 and R 2 are substituted or unsubstituted together with an adjacent nitrogen atom.
  • the compound (Ih-a) forming a heterocyclic group can also be produced in the same manner as in Production Method 9 from the compound (Ik) obtained in Production Method 10.
  • Compound (Ip) can be produced using compound (IIa) in the same manner as in the methods described in Production Methods 1 to 11.
  • Compound (IIa) can be prepared by a known method [for example, Journal of Medicinal Chemistry (J. Med. Chem.), Vol. 41, p. 591 (1998), Angevante 'Chem. Ed. (Eng. Chem. Int. Ed.), Vol. 40, 3458 (2001), etc.], or according to them.
  • Compound (Iq) can be produced by deprotecting compound (Ip) obtained in the above step 12-1.
  • Deprotection is carried out by using a protecting group (tert- Deprotection [butoxycarbyl group) [eg, Protective Groups' In 'Organic Synthesis (TW Greene), John Wiley' and 'Sands' Incorporate Method described in, for example, Tsudo (John Wiley & Sons Inc.) (1981) or a method analogous thereto] can be used.
  • tert- Deprotection eg, Protective Groups' In 'Organic Synthesis (TW Greene), John Wiley' and 'Sands' Incorporate Method described in, for example, Tsudo (John Wiley & Sons Inc.) (1981) or a method analogous thereto
  • Examples of the solvent inert to the reaction include methanol, ethanol, tert-butanol, acetonitrile, dichloromethane, chloroform, ethyl acetate, THF, dioxane, toluene, xylene, DMF, NMP, and water. They can be used alone or as a mixture.
  • Suitable bases include, for example, pyridin, triethylamine, diisopropylethylamine, DBU, potassium carbonate and the like.
  • R ⁇ SOsX 1 and (R 24 S0 2) 2 0, the force obtained commercially or Shin Jikken Kagaku Koza, 14 Certificates, p. 1 784 and p. 1 799, Maruzen (1 97 1996 ), Etc., or according to them.
  • the compound (It) in which R 4 is — (CH 2 ) n OH (where n is as defined above), and one (CH 2 ) n — x CHO (wherein n is the same as defined above) (I u) and-(CH 2 ) n NR 43 R 44 (wherein, n, R 43 and R 44 are as defined above, respectively) I r) follows the following steps, respectively. Can also be manufactured.
  • R ⁇ R 2 , R 3 , R 5 , R 43 , R 44 and n are as defined above, and R 4B represents lower alkyl such as methyl and ethyl
  • Compound (It) is prepared by subjecting compound (Is) obtained in the same manner as described in Production Methods 1 to 11 to a solvent inert to the reaction in the presence of 1 to 10 equivalents of a suitable reducing agent. It can be manufactured by treating at a temperature between -78 ° C and 150 ° C, preferably at a temperature between _78 ° C and 30 ° C for 5 minutes to 80 hours.
  • solvent inert to the reaction examples include dichloromethane, THF, dioxane, toluene, xylene, hexane and the like, and these can be used alone or as a mixture.
  • Suitable reducing agents include, for example, diisobutylaluminum hydride, aluminum hydride and the like.
  • the compound (Iu) is obtained by converting the compound (It) obtained in the above step 13-1 in a solvent inert to the reaction in the presence of 1 to 10 equivalents of an appropriate oxidizing agent at a temperature of 1 78 ° (: to It can be produced by treating at a temperature between 100 ° C., preferably at a temperature between 0 ° C. and 50 ° C. for 5 minutes to 72 hours.
  • Solvents inert to the reaction include, for example, acetonitrile, dichloromethane, chloroform, acetone, ethyl acetate, THF, dioxane, toluene, xylene, pyridine, water, 1,2-dichloroethane and the like. Or mix Can be used.
  • Suitable acid reagents include, for example, pyridinium dichromate, manganese dioxide and the like.
  • the compound (I r) is the same as the compound (I u) obtained in the above step 13-2: 200200 equivalents of compound (I) is added to a solvent inert to the reaction in the presence of 1-50 equivalents of a suitable reducing agent, and optionally a catalytic amount of 50-50 equivalents of an appropriate acid.
  • L can be produced by reacting at a temperature between 00 ° C, preferably at 0 ° (at a temperature between 50 ° C for 5 minutes to 48 hours).
  • Solvents inert to the reaction include, for example, methanol, ethanol, tert-butanol, acetonitrile, dichloromethane, chloroform, THF, dioxane, toluene, xylene, water, 1,2-dichloroethane, and the like.
  • Suitable reducing agents include, for example, sodium triacetoxyborohydride, sodium borohydride, sodium borohydride cyanide, and the like.
  • Suitable acids include, for example, acetic acid, trifluoroacetic acid, hydrochloric acid and the like.
  • Compound (IX) can be obtained as a commercially available product or by the method described in Shin-Jikken Kagaku Koza, Vol. 14, p. 1332, Maruzen (1978), or the like, or according to them.
  • R 4 is — (CH 2 ) n NHSO 2 (CH 2 ) 2 NR 43 R 44 (wherein n is as defined above, and R 43 and R 44 are each the substituted lower alkyl (Substituents defined in (xi) are the same as R 43 and R 44 shown in (xi).)
  • the compound (I ⁇ ) ′ is obtained by converting the compound (loa) obtained in Production Methods 1 to 12 without solvent. Or in a solvent inert to the reaction, if necessary, in the presence of 0.5 to a large excess of a suitable base, 1 equivalent to a large excess of the compound (IX), and a temperature of 30 ° C to 150 ° C. It can also be produced by reacting at a temperature between ° C for 5 minutes to 72 hours.
  • Solvents inert to the reaction include, for example, methanol, ethanol, tert-butanol, acetonitrile, dichloromethane, chlorophonolem, ethyl acetate, THF, dioxane, toluene, xylene, DMF, NMP, water and the like. Alternatively, they can be used in combination.
  • Suitable bases include, for example, sodium hydrogen carbonate, sodium carbonate, potassium hydroxide, pyridine, triethylamine, DBU and the like.
  • R 4 is one (CH 2)
  • p NR 4AD COR 4AC a compound (I w) is It can also be manufactured according to the following procedure.
  • Compound (Iw) is prepared by mixing 1 to 30 equivalents of compound (Vg) obtained in Preparation Methods 1 to 13 with 1 to 30 equivalents of compound (Vg) in a solvent inert to the reaction with 1 to 30 equivalents of a suitable condensing agent. ⁇ Reaction in the presence of 1 to 30 equivalents of a suitable activator at a temperature between 1 and 78 ° C, preferably at a temperature between 0 ° C and 50 ° C for 5 minutes to 48 hours It can be manufactured by doing.
  • solvent inert to the reaction examples include acetonitrile, dichloromethane, chloroform, ethyl acetate, THF, dioxane, toluene, xylene, DMF, NMP, and water. These solvents can be used alone or in combination. it can.
  • Suitable condensing agents include, for example, 1-ethyl-3_ (3'-dimethylaminopropyl) carbodiimide (EDC1), EDC I hydrochloride, dicyclohexylcarbodiimide (DCC) and the like.
  • Suitable activators include, for example, 1-hydroxybenzotriazolone monohydrate.
  • compound (I w) is obtained by converting compound (I x) from 1 to 30 equivalents of compound (I x) without solvent or in a suitable solvent in the presence of 0.5 to 50 equivalents of a suitable base. Vh) and a temperature between 1 78 ° C and 100 ° C, preferably between 1 10 ° C and 30 ° C, for 5 minutes to 24 hours.
  • Suitable solvents include, for example, pyridine, acetonitrile, dichloromethane, chloroform, ethyl acetate, THF, dioxane, tonolene, xylene, DMF, NMP, water and the like, and these may be used alone or in combination. it can.
  • Suitable bases include, for example, 2,6-ditert-butyl-4-methylpyridine, pyridine, triethylamine, potassium carbonate and the like.
  • each functional group in the compound (I) may be performed by a known method other than the above-mentioned step, for example, Comprehensive 'Organic' Transformations (Composite Organic Transformations). The method described in RC Larock (1989), etc.] or according to them.
  • the compound (I) having a desired functional group at a desired position can be produced by appropriately combining and carrying out the above methods.
  • Intermediates and target compounds in each of the above-mentioned production methods are subjected to separation and purification methods commonly used in organic synthetic chemistry, for example, filtration, extraction, washing, drying, concentration, recrystallization, various types of mouth chromatography, and the like. It can be separated and purified.
  • the intermediate can be subjected to the next reaction without purification.
  • Some of the compounds (I) may have stereoisomers such as positional isomers, geometric isomers, optical isomers and tautomers, and all possible isomers including these areomers and the like. All the possible isomers and mixtures thereof can be used, including the mixtures thereof, such as the M-phase kinesin E g5 inhibitor of the present invention.
  • compound (I) or compound (IA) when it is desired to obtain a salt of compound (I) or compound (IA), when compound (I) or compound (IA) is obtained in the form of a salt, it may be purified as it is, and when compound (I) or compound (IA) is obtained in a free form, The compound (I) or compound (IA) is dissolved or suspended in an appropriate solvent, and the salt is formed by adding an acid or a base to isolate and purify the compound.
  • Compound (1), compound (IA) and their pharmacologically acceptable salts may exist in the form of adducts with water or various solvents, and these adducts are also disclosed by the present invention.
  • M-phase kinesin Eg5 inhibitor M-phase kinesin Eg5 inhibitor.
  • H ⁇ 2 COCHa COCH3 77 81 COCHa COCH (C) 2 78 82 H COC (CH 3) 3 COC (CH 3) 3 79 84 CH 3 COCHa COCH (CH 3 ) 2 80 85 H COGH (CH 3 ) 2 COCH (C) 2 81 87 H COCHa COCH (CH 3 ) 2
  • Test example 1 M phase accumulation action test
  • the M-phase accumulation test was performed with reference to the literature [Nature, Vol. 392, p.300 (1998)].
  • Human colon cancer cells HCT116 were cultured with compound 1 for 17 hours.
  • Hoechst 33342 (Sigma Aldrich, catalog number B-2261) was added to a final concentration of 10 X mol / L, and the mixture was left for 10 minutes to visualize the chromosomes.
  • the fluorescence image and the phase contrast image were observed with an inverted fluorescence microscope (Nicon Corporation, catalog number TE300). Cells that had condensed chromosomes and became round were designated as M-phase cells.
  • the measured proportion of M-phase cells in all cells was defined as the M-phase accumulation rate.
  • Representative compound 1 increases the M-phase accumulation rate in a concentration-dependent manner, whereas the M-phase accumulation rate in cells untreated with compound is about 5%, and the M-phase accumulation rate at 3 M moVL is about 70%. Met.
  • the localization of the aggregated chromosomes was different from that of cells that had accumulated in the M phase after treatment with a microtubule-acting drug, and exhibited a characteristic phenotype that was distributed circularly in the cells.
  • a blocking solution containing 0.2% rabbit anti-tubulin (Sigma 'Aldrich, catalog number T-3559)) for 30 minutes.
  • PBS After washing with a secondary antibody solution (0.025% Alexa Fluor 546-conj gated anti-mouse IgG antibody (Molecular Probe, Cat.No.A-11030), 0.5% Alexa Fluor 488-conjugated anti-rabbit IgG antibody (Molecular Probe)
  • the reaction was performed for 30 minutes with a blocking solution containing 1 ⁇ moVL hoechst 33342, and microtubules, centrosomes, and chromosomes were visualized.
  • the phenotype of M-phase cells was observed using an inverted fluorescence microscope.
  • Cells accumulating in the M phase by compound 1 are characterized by monostellar microtubules (monastral 'mic-mouth tubular array), unipolar centrosomes (monopolar spindles), and the localization of circularly distributed chromosomes. The phenotype was indicated. Such M-phase phenotypes are described in the literature as neutralizing antibodies to Eg5 [Cell, Vol. 83, P.1159 (1995)], and Monastrol, an Eg5-specific inhibitor [Science] 286, p.971 (1999)].
  • the absorbance at 360 nm which is an indicator of ATPase activity, was measured with a plate reader (Molecular Device, SpectraMax 340PC 384 ). Eg5 presence, the absorbance of 100% with Compound 1 in the absence, Eg5 absence, the relative activity was calculated Compound 1 absorbance in the absence as 0%, the IC 50 value was calculated.
  • Compound 1 inhibited the ATPase activity of a concentration-dependent manner Eg5, the IC 5 o values were 2 ⁇ mol / L.
  • Solution B 25 mmol / L piperazine N, N, monobis (ethanesulfonic acid) (PIPES) / KOH (pH 6.8), 1 mmol / L ethylene glycol bis (2-aminoethyl ether) tetraacetic acid (EGTA), 2 mmol Solution B was prepared, which consisted of / L MgCl 2 , 1 mmol / L dithiothreitol (DTT), 5 ⁇ mol / L paclitaxel (Pad axel ) and 2.5 mmol / L ATP. Solution A was dispensed into a 96-well plate at 45 per well. The test compound was serially diluted using solution B.
  • Each 30 ii L of the diluted test compound solution was mixed with the solution A dispensed into the above 96-well plate, and the enzyme reaction was started.
  • the enzyme reaction was performed at 30 ° C for 30 minutes.
  • Compounds 1, 95, 97, 100, 104, 107, 111, 134, 152, 154, 171, 174, 176, 210, 221, 238 and 264 inhibit the ATPase activity of Eg5 in a concentration-dependent manner.
  • the IC 5 o value was less than 2 ⁇ mol / L.
  • Compound (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof can be administered alone as it is, and it is usually desirable to provide it as various pharmaceutical preparations.
  • the pharmaceutical preparations are used for animals or humans.
  • the pharmaceutical preparation according to the present invention can contain Compound (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof alone or as a mixture with any other active ingredient for treatment as an active ingredient.
  • these pharmaceutical preparations are prepared by mixing the active ingredient with one or more pharmacologically acceptable carriers and by any method well known in the technical field of pharmaceuticals.
  • Examples of the administration form include tablets, injections and the like.
  • tablets suitable for oral administration include excipients such as lactose and mannitol, disintegrants such as starch, lubricants such as magnesium stearate, binders such as hydroxypropylcellulose, and fatty acid esters. And a plasticizer such as glycerin.
  • Formulations suitable for parenteral administration comprise sterile aqueous solutions containing the active compound, which is preferably isotonic with the blood of the recipient.
  • a solution for injection is prepared using a carrier composed of a salt solution, a pudose solution, or a mixture of a saline solution and a butudose solution.
  • a carrier composed of a salt solution, a pudose solution, or a mixture of a saline solution and a butudose solution.
  • parenteral preparations one selected from the excipients, disintegrants, lubricants, binders, surfactants, plasticizers and diluents, preservatives, flapers, etc.
  • more auxiliary components can be added.
  • the compound (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof is used for the above purpose, It is usually administered systemically or locally, in oral or parenteral form.
  • the dosage depends on the dosage form, the age and weight of the patient, the nature or severity of the condition to be treated, etc.
  • the dose is 1000 mg, preferably in the range of 0.05 to 500 mg, once or several times a day.
  • parenteral administration such as intravenous administration, the ability to administer 0.001 to 100 mg, preferably 0.01 to 300 mg once or several times a day per adult, or 1 to 24 hours per day It is continuously administered intravenously within the range.
  • the dose and the number of administrations vary depending on the various conditions described above.
  • a tablet having the following composition is prepared by a conventional method. 1,40 g of the compound, 286.8 g of lactose and 60 g of potato starch are mixed, and 120 g of a 10% aqueous solution of hydroxycellulose cellulose is added thereto. The mixture is kneaded by a conventional method, granulated and dried, and then sized to obtain granules for tableting. To this, 1.2 g of magnesium stearate was added and mixed. The mixture was tableted with a tableting machine (RT-15 type, manufactured by Kikusui Co., Ltd.) having a punch of 8 mm in diameter to obtain tablets (2 tablets of active ingredient per tablet). Omg). Formulation compound 1 20 mg
  • the title tablet (containing 2 Omg of active ingredient per tablet) was obtained in the same manner as in Example 1 using Compound 134, '40 g.
  • An injection having the following composition is prepared by a conventional method. Dissolve 107 g of compound 107 in purified soybean oil and add 12 g of purified egg yolk lecithin and 25 g of glycerin for injection. This mixture is kneaded and emulsified with distilled water for injection to 1000 ml in a conventional manner. Get The obtained dispersion was aseptically filtered using a disposable membrane filter (0.2), and aseptically filled into glass vials (2 ml each) to give an injection (containing 2 nig of active ingredient per vial). Do).
  • the title injection (containing 2 mg of the active ingredient per pial) is obtained in the same manner as in Example 4.
  • the title tablet (containing 20 mg of the active ingredient per tablet) was obtained in the same manner as in Example 1 using Compound 95 (40 g).
  • the title tablets (containing 2 Omg of the active ingredient per tablet) were obtained in the same manner as in Example 1.
  • the title tablet (containing 2 Omg of active ingredient per tablet) was obtained in the same manner as in Example 1 using 40 g of Compound 152.
  • An injection having the following composition is prepared by a conventional method.
  • Compound 176, 1 g and D-mannitol 5 g were added to distilled water for injection and mixed, and the pH was adjusted to 6 by adding hydrochloric acid and aqueous sodium hydroxide solution, followed by distilled water for injection. Bring the total volume to 1000 mL.
  • the resulting mixture is aseptically filled into glass vials in a volume of 2 mL each to obtain a squirt (containing 2 mg of active ingredient per vial).
  • the compound for injection (containing 2 mg of the active ingredient per vial) is obtained in the same manner as in Preparation Example 9 using compound 174 and 1 g. '
  • the compound 202 (55.8 mg, 0.143 mmol) obtained in Reference Example 1992 was dissolved in 1,2-dichloromethane (5 mL). Acetic acid (0.0450 mL, 0.786 mniol), n-propylamine (0.0538 mL, 0.654 mmol) and sodium triacetoxyborohydride (130 mg, 0.612 mmol) were sequentially added to this solution, and the mixture was stirred at room temperature for 12 hours. A saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution (30 mL) was added to the reaction solution, and the mixture was extracted with ethyl acetate.
  • Example 1 2 Compound 2 07
  • Compound 20 obtained in Reference Example 192 (51.5 mg, 0.132 mmol), acetic acid (0.0460 mL, 0.804 mmol), getylamine (0.0690 mL, 0.667 mmol) and triacetoxy hydrogen in the same manner as in Example 11
  • Compound 207 53.0 mg, 90% was obtained from sodium borohydride (115 mg, 0.542 mmol).
  • Step 1 2-Aminoacetophenone hydrochloride (2.93 g, 17.1 mmol) was dissolved in acetonitrile (100 mL). To this solution, mono-di-tert-butyl dicarbonate (5.09 g, 22.9 mmol) and 4-dimethylaminopyridine (2.21 g, 18.1 mmol) were sequentially added, and the mixture was stirred at room temperature for 10 hours. An aqueous solution of saturated sodium chloride was added to the reaction solution, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with a saturated aqueous sodium chloride solution, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure.
  • Step 2 2- (N-tert-butoxycarbonylamino) acetophenone (851 mg, 3.62 mmol) obtained above was dissolved in methanol (20 mL). Thiosemicarbazide hydrochloride (1.03 g, 8.04 mmol) was added to this solution, and the mixture was stirred at room temperature for 15 hours. Water was added to the reaction solution, which was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with a saturated aqueous solution of sodium chloride, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure.
  • Step 1 Palladium (II) acetate (125 mg, 0.559 mmol) and triphenylphosphine (317 mg, 1.21 11111101) were dissolved in exactly 1101-1111. To this solution was added N-tert-butoxycarbonyl-2-alanine (2.07 g, 10.9 mmol), phenylboronic acid (1.61, 13.2 mmol), distilled water (0.477 mL, 26.5 mmol) and trimethylacetic anhydride (3.23 mL). , 15.9 mmol), and the mixture was heated to 60 ° C and stirred for 24 hours. The reaction solution was filtered
  • Step 2 2-((N-tert-butoxycarbonylamino) ethylphenylketone (513 mg, 2.06 mmol) obtained above was dissolved in methanol (40 mL). Thiosemicarbazide hydrochloride (562 mg, 4.40 mmol) was added to this solution, and the mixture was stirred at room temperature for 8 hours. Water was added to the reaction solution, and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with a saturated aqueous solution of sodium chloride, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure to obtain a pale yellow solid (513 mg).
  • Step 1 1-Promo-3- (methoxymethoxy) obtained from 3-bromophenol by the method described in New Experimental Studies, Vol. 14, page 568 (Maruzen Co., Ltd., 1979) ) Dissolve benzene (3.938 g, 18.14 mmol) in tetrahydrofuran (8 mL). Under cooling to C, a 1.56 mol / L hexane solution (12.2 mL, 19.0 mmol) of n-butyllithium was gradually added. Then, THF (16 mL) was added, and the mixture was stirred at the same temperature for 30 minutes.
  • reaction solution was dissolved in THF (10 mL) and tert-butyl [2- (N-methoxy-N-methylcarbamoyl) ethyl] rubbamate (the compound was N-tert-butoxycarbonyl j3-alanan and N, O —Obtained by condensation of dimethylhydroxylamine hydrochloride) (2.010 g, 8.653 mmol) at 118 ° C. slowly. same After stirring at the temperature for 1 hour, a saturated aqueous solution of ammonium chloride was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate.
  • Step 2 Reference Example 1
  • tert-butyl ⁇ 3- [3- (methoxymethoxy) phen-nore] —3-oxopropyl ⁇ butyl bamate obtained above was obtained (1.406 g). , 4.546 mmol) and thiosemicarbazide hydrochloride (1.131 g, 8.864 mmol) from crude 3,1- (methoxymethoxy) 13- (tert-butoxycarponylamino) propiophenone thiosemicarbazone (1.355 g). g) was obtained.
  • a compound (50 mg, 0.13 mmol) obtained by treating the compound 210 obtained in Example 15 with a saturated aqueous solution of sodium hydrogencarbonate was dissolved in dichloromethane (1 mL), and triethylamine (0.072 mL, 0.52 mmol) and dimethylsulfamoyl chloride (0.028 mL, 0.26 mmol), and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours.
  • Dichloromethane (1 mL) was added to the reaction solution, and the mixture was further stirred for 3.5 hours, water was added, and the mixture was extracted with chloroform.
  • the compound 2 17 (27 mg, 69%) was obtained by purification in 1).
  • the hydrochloride (2.80 g, 6.78 mmol) of the compound 2 16 obtained in Example 21 was suspended in dichloromethane (50 mL), and under ice-cooling, triethylamine (3.80 mL, 27.3 mmol) and triethylamine were added.
  • Chloride 3-propane propanesulfonyl (1.24 mL, 10.2 mmol) was added and stirred at the same temperature for 20 minutes. Stirred. 1 mol / L hydrochloric acid was added to the reaction solution, and the mixture was extracted with black hole form.
  • Example 25 The compound 220 (452 mg, 0.909 mmol) obtained in Example 25 was suspended in ethyl acetate (10 mL), and 4 mol / L sodium chloride-ethyl acetate (0.5 mL) was suspended under ice cooling. In addition, 30 minutes at the same temperature While stirring. The reaction solution was concentrated under reduced pressure, and the residue was triturated with getyl ether, and then crystallized from ethyl acetate and n-hexane to obtain Compound 221 (431 mg, 89%) as a hydrochloride.
  • ethyl acetate 10 mL
  • 4 mol / L sodium chloride-ethyl acetate 0.5 mL
  • Example 29 In the same manner as in Example 29, after treating the compound 23 3 (503 mg, 1.20 mmol) obtained in Example 38 with 4 mol / L ethyl hydrogen monoacetate (6.0 mL), Then, in the presence of triethylamine (1.34 mL, 9.61 mmol), the reaction was carried out with ethanesulfonyl chloride (0.377 mL, 3.61 mmol) to give compound 234 (126 mg, 26%).
  • Example 39 Compound 23 (40 mg, 0.098) obtained in Example 39 was obtained in the same manner as in Example 33. (2 mmol) was reacted with 7 mol / L ammonia-methanol (3 mL) to give compound 235 (14 mg, 34%).
  • Example 23 and (in a similar manner, the compound (600 mg, 1.69 mmol) obtained by treating the compound 23 3 obtained in Example 38 with 4 mol / L sodium chloride monoethyl acetate In the presence of triethylamine (0.707 mL, 5.07 mmol) with chloro-3-propane sulfonyl (0.327 mL, 2.69 mmol) to give compound 239 (620 mg, 80%) .
  • Example 44 In the same manner as in Example 24, Compound 23 (600 mg, 1.31 mmol) obtained in Example 44 was treated with sodium iodide (3.91 g, 26.1 mmol) in the presence of sodium iodide (0.85 g, Compound 240 (494 mg, 81%) was obtained by reacting with Compound (13 mmol).
  • Example 45 Compound 24 (400 mg, 0.859 mmol) obtained in Example 45 was treated with water (3 mL) and triphenylphosphine (338 mg, 1.29 mmol) in the same manner as in Example 25. Compound 241 (300 mg, 79%) was obtained.
  • Example 49 Compound 24 (323 mg, 0.680 mmol) obtained in Example 49 was treated in the same manner as in Example 24 with sodium azide (0.44 g) in the presence of sodium iodide (2.04 g, 13.6 mmol). , 6.8 mmol) to give compound 245 (216 mg, 66%).
  • Example 50 Compound 25 obtained in Example 50 (212 mg, 0.440) was obtained in the same manner as in Example 25. mmol) with water (1.5 mL) and triphenylphosphine (179 mg, 0.682 mmol) to give compound 246 (173 mg, 86%).
  • Example 46 Compound 241 (63 mg, 0.14 mmol) obtained in Example 46 was treated in the same manner as in Example 42 with acetic acid (0.082 mL, 1.4 mmol) and sodium triacetoxyborohydride (345 mg, By reacting with a 37% aqueous formalin solution (0.039 mL, 1.4 mmol) in the presence of 1.43 mmol), compound 247 (46 mg, 69%) was obtained.
  • Example 46 In the same manner as in Example 32, compound 241 (99 mg, 0.23 mmol) obtained in Example 46 was treated with acetoaldehyde (0.252 mL) in the presence of sodium borohydride (86 mg, 2.2 mmol). , 2.25 mmol) to give the compound (15 mg, 14%).
  • Example 5 4 (Compound 2 49) In the same manner as in Example 42, Compound 24 (122 mg, 0.268 nmiol) obtained in Example 51 was treated with acetic acid (0.153 mL, 2.67 mmol) and sodium triacetoxyborohydride (568 mg, By reacting with a 37% aqueous solution of formalin (0.074 mL, 2.7 mmol) in the presence of 2.68 mmol), compound 249 (80 mg, 62%) was obtained.
  • Compound 25 1 was obtained by reacting compound 17 1 (101 mg, 0.216 mmol) obtained in Reference Example 16 1 with cyclopropylamine (0.300 mL, 4.33 mmol) in the same manner as in Example 41. (105 mg, 93%).
  • Example 57 Compound 25 (541 mg, 1.03 mmol) obtained in Example 57 was treated with a 4 mol / L hydrogen chloride-monoethyl acetate solution (0.52 mL) in the same manner as in Example 26 to obtain a compound.
  • Compound 25 3 (hydrochloride of compound 252) (567 mg, 98%) was obtained.
  • Example 25 2 (61 mg, 0.12 mmol) obtained in Example 57 was converted into acetic acid (0.066 mL, 1.2 mmol) and sodium triacetoxyborohydride (244 mg, 1.15 mmol).
  • Compound 25 (10 mg, 16%) was obtained by reacting with acetoaldehyde (0.065 mL, 1.2 mmol) in the presence of the compound (methanol).
  • Example 6 7 (Compound 26 2) Compound 17 2 (100 mg, 0.214 mmol) obtained in Reference Example 16 1 was reacted with isoptylamine (0.086 mL, 0.86 mmol) in the same manner as in Example 41 to give compound 26 2 (103 mg, 89%).
  • Example 75 (Compound 270) In the same manner as in Example 41, compound 170 of Example 16 1 (52 mg, 0.12 mmol) was added to triethylamine (0.345 mL, 2.48 mmol) in the presence of triethylamine hydrochloride. Compound 27 (62 mg, 93%) was obtained by reacting with a salt (381 mg, 2.48 mmol).
  • Examples 85 and 86 were carried out in the same manner as in Example 29. That is, compound 279 (1.85 g, 4.28 mmol) obtained in Example 84 was treated with 4 mol / L hydrogen chloride monoethyl acetate (20 mL) to give compound 280 (1.42 g). , 90%).
  • Example 85 The compound 280 (386 mg, 1.05 mmol) obtained in Example 85 was reacted with 2-chloro-1-ethanesulfonyl chloride (0.16 mL, 1.57 mmol) in the presence of triethylamine (0.732 mL, 5.25 mmol). This gave compound 281 (360 mg, 75%).
  • Example 8 7 (Compound 2 82) Compound 28 1 (332 mg, 0.750 mmol) obtained in Example 86 was reacted with cyclopropylamine (1.00 mL, 15.0 mmol) in the same manner as in Example 41 to give Compound 2 2 82 (101 mg, 28%) was obtained.
  • Example 8 8 (Compound 2 8 3)
  • Compound 28 was obtained by reacting compound 17 1 (43.7 mg, 0.0937 mmol) obtained in execution f! Jl 61 with 4_picolylamine (0.020 mL, 0.187 mmol) in the same manner as in Example 41. 4 (32.4 mg, 60%) was obtained.
  • Step 1 Acetofphenone (4.00 g, 33.3 mmol) and thiosemicarbazide (3.15 g, 34.6 mmol) were dissolved in methanol (30 mL). Hydrochloric acid (0.1 mL) was added to this solution, and the mixture was vigorously stirred at room temperature for 15 hours. Water (30 mL) was added to the reaction solution, and the precipitated crystals were collected by filtration, washed with water and diisopropyl ether, and dried to obtain acetophenone-thiosemisulfurbazone (5.64 g, 88%). .
  • Step 2 Acetofphenone thiosemicarbazone (300 mg, 0.889 mmol) obtained above was dissolved in acetic anhydride (1.0 mL, 11 mmol), heated under reflux for 1 hour, and then cooled to room temperature with vigorous stirring. . Diisopropyl ether (3 mL) was added to the reaction solution, and the precipitated crystals were collected by filtration. The obtained crystals were suspended in diisopropyl ether, stirred for 3 hours, and the crystals were collected by filtration and dried to obtain Compound 1 (195 mg, 72%).
  • Step 1 In the same manner as in Step 1 of Reference Example 1, acetophenone was obtained from 4-methylthiosemicarbazide (1.00 g, 9.51 mmol) and acetophenone (1.33 mL, 11.4 mmol). 4-Methylthiosemicarbazone (1.51, 77%) was obtained.
  • Step 2 In the same manner as in Step 2 of Reference Example 1, compound 22 (151 mg, 61%) was obtained from the acetone-thiosemicarbazone (150 mg, 1.14 mmol) obtained above.
  • Step 1 In the same manner as in Step 1 of Reference Example 1, 2-hexanone (401 mg, 4.00 mmol) and thiosemicarbazide (364 mg, 3.99 mmol) were converted to 2-hexanone dithiosemiforce rubazone (671 mg , 97%).
  • Step 2 Compound 24 (382 mg, 92%) was obtained from benzyl quat-thiosemicarbazone (300 mg, 1.36 mmol) obtained in the same manner as in Step 2 of Reference Example 1.
  • Reference Example 2 2 Compound 25
  • Step 1 In the same manner as in Step 1 of Reference Example 1, benzylideneacetone (thiosemi force / rebazone (730 mg) was obtained from benzylideneacetone (610 mg, 4.17 mmol) and thiosemicarbazide (371 mg, 4.07 mmol). , 80%).
  • Step 2 Compound 27 (324 mg, 78%) was obtained from ⁇ -tetralone thiosemicarbazone (300 mg, 1.37 mmol) obtained in the same manner as in Step 2 of Reference Example 1.
  • Step 2 In the same manner as in Step 2 of Reference Example 1, compound 28 (301 mg, 65%) was obtained from j3-tetralone thiosemicarbazone (334 mg, 1.53 mmol) obtained above.
  • iH NMR 270 MHz, DMSO-de
  • Reference Example 26 Compound 29
  • Step 1 In the same manner as in Step 1 of Reference Example 1, 11- (2-pyridyl) was obtained from 2-acetylviridine (485 mg, 4.00 mmol) and thiosemicarbazide (369 mg, 4.05 mmol). Ethanone-thiosemicarbazone (694 mg, 88%) was obtained.

Description

明 細 書
M期キネシン阻害剤 技術分野
本発明は、 細胞増殖が関わる疾患、 例えば、 再狭窄、 心肥大、免疫疾患などに有 効な、チアジアゾリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として 含有する M期キネシンイージーフアイプ （Eg 5) 阻害剤に関する。 背景技術
M期キネシンは M期紡錘体制御に関わる蛋白質であり、細胞周期の M期進行にお いて必須の役割を担っている。 これら蛋白質は、 AT P加水分解により生じたエネ ルギーを利用して、微小管に沿って蛋白質を移動させる機能を有しており、一般に 「分子モーター」 と呼ばれる機能蛋白質の一群である。 M期においては、紡錘体の 伸長と維持およぴ紡錘体極と呼ばれる構造体形成に深く関わっており、さらに紡錘 体微小管に沿った染色体の移動を通して、 正しい細胞***の進行を制御している。
M期キネシン Eg 5は、進化上保存されたサブフアミリーを形成する M期キネシ ンの一つである。 E g 5はホモ四量体の双極性分子であって、 2本の同じ向きの微 小管を架橋して + (プラス）端方向へ移動させ、逆平行に並んだ 2本の微小管の間 でスライディングを起こし、微小管の一 (マイナス) 端同士を遠ざけることで、紡 錘体極を分離し、双極性の紡錘体構造の形成に関与することが知られている。 この ような E g 5の機能については、抗体導入実験や特異的阻害剤を用いたヒト細胞の 解析から明らかにされている [セル （C e 1 1 )、 83卷、 p. 1 159 (199 5年） ；ジャーナル ·オフ、、 ·セル ·パイォロジー (J. Ce l l B i o l .), 1 50卷、 p. 975 (2000年） ；実験医学、 17卷、 p. 439 (1999年）]。 ヒト E g 5の遺伝子は 1995年にクローニングされ、昆虫細胞を用いた全長の ヒト E g 5組換え蛋白質の発現とそれを利用した機能解析が報告されている [セル (Ce 1 1)、 83卷、 p. 1 159 (1995年）]。遺伝子は G e nB a n k a c c e s s i o n umb e r ： X 85137、 NM 004523、 U3742 6として公的データベースに登録されている。ヒト E g 5と相同性が高いアフリカ ッメガエル由来の E g 5を用いた解析 [プロシーディングズ ·ォブ ·ザ ·ナショナ ノレ ·アカデミー ·ォブ ·サイエンシーズ ·ォブ ·ユーエスエー （P r p c . N a t 1. Ac a d. S c i . USA), 96卷、 p. 9106 (1999年） ；バイオ ケミストリー（B i o c h em i s t r y)、 35卷、 p. 2365 (1996年）] と同様の手法を用い、 大腸菌を用い発現させたヒト E g 5の N末端部分を利用し、 Eg 5に関する生化学的解析および結晶構造解析が報告されている [ジャーナル · ォブ ·パイォロジカ,レ ·ケミストリー（J. B i o l o g i c a l Ch em i s t r y)s 276巻、 p. 25496 (2001年） ；ケミストリー 'バイオロジー (Ch em i s t r y &B i o 1 o g y)、 9卷、 p. 989 (2002年）]。 以上のように、 M期キネシン E g 5は新規 M期作用薬の標的分子として重要であ り、 その阻害剤は細胞増殖が関わる疾患 （例えば、 再狭窄、 心肥大、 関節炎、 免疫 疾患など） の治療剤として有望であると考えられる [WO01/98278号、 W 002/56880号、 WO 02Z57244号、 トレンズ 'イン 'セル ·パイォ ロジー （Tr e n d s i n C e l l B i o l o g y)、 12卷、 p. 585 (2002年）]。
ヒト E g 5酵素阻害活性を示す化合物としては、モナスタロール（Mo n a s t r o 1 ) [サイエンス （S c i e n c e)、 286卷、 p. 971 (1999年）]、 キナゾリン誘導体（WO 01Z98278号）、フエナチアジン誘導体（WO 02/ 57244号）、 トリフエニルメタン誘導体 (WO02/56880号）、 ジヒドロ ピリミジン誘導体 (WO 02,79149号； WO 02/79169号）、 ジヒド 口ピラゾール誘導体 (WO 03 79973号) などが報告されている。
一方、 チアジアゾリン誘導体として、転写因子スタツト 6 (STAT6) 活性化 阻害活性ゃィンテグリンのアンタゴニスト作用を有するものが知られている（特開
2000— 229959号； WO 01Z56994号）。 また、 抗菌活性、 ACE 阻害活性などを有するものも知られている (WO 93/2231 1号；特開昭 6 2— 53976号；ジャーナル ·オフ、、 ·バンダラディシュ ·ケミカル · ソサェ ティ (J. B a n g l a d e s h Chem. S o c.)、 第 5卷、 p. 127 (19 92年)）。 発明の開示
本発明の目的は、チアジアゾリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有 効成分として含有する M期キネシン Eg 5阻害剤などを提供することである。 本発明は、 以下の （1) 〜 （27) に関する。
(1) 一般式 （I)
Figure imgf000005_0001
<式中、 R1は水素原子、 置換もしくは非置換の低級アルキル、 置換もしくは非置 換の低級アルケニル、置換もしくは非置換の低級アルキニル、置換もしくは非置換 のシクロアルキル、置換もしくは非置換のァリールまたは置換もしくは非置換の複 素環基を表し、
R 2は水素原子、 置換もしくは非置換の低級アルキル、 置換もしくは非置換の低級 アルケニル、置換もしくは非置換の低級アルキニル、置換もしくは非置換のシク口 アルキル、 置換もしくは非置換のァリール、 置換もしくは非置換の複素環基、 — C (=W) R6 [式中、 Wは酸素原子または硫黄原子を表し、 R 6は水素原子、 置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルケニル、置換 もしくは非置換の低級アルキニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換も しくは非置換のァリール、 置換もしくは非置換の複素環基、 一 NR7R8 (式中、 R7および R8は同一または異なって、 水素原子、 置換もしくは非置換の低級アル キル、置換もしくは非置換の低級アルケニル、置換もしくは非置換の低級アルキニ ル、置換もしくは非置換のシク口アルキル、置換もしくは非置換のァリールまたは 置換もしくは非置換の複素環基を表すか、 または R 7と R8が隣接する窒素原子と 一緒になつて置換もしくは非置換の複素環基を形成する）、 -OR9 (式中、 R9は 置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルケニル、置換 もしくは非置換の低級アルキニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換も しくは非置換のァリールまたは置換もしくは非置換の複素環基を表す）または一 S R10 (式中、 R10は、 前記 R9と同義である） を表す]、 一 NRUR12 {式中、 R 11および
R12は同一または異なって、 水素原子、 置換もしくは非置換の低級アルキル、 置 換もしくは非置換の低級アルケニル、置換もしくは非置換の低級アルキニル、置換 もしくは非置換のシク口アルキル、置換もしくは非置換のァリール、置換もしくは 非置換の複素環基、 一 C OR 13 [式中、 R 13は水素原子、 置換もしくは非置換の 低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルケニル、置換もしくは非置換の低級 アルキニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のァリ一 ル、 置換もしくは非置換の複素環基、 一 NR14R15 (式中、 R14および R15は同 一または異なって、水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは 非置換の低級アルケニル、置換もしくは非置換の低級アルキニル、置換もしくは非 置換のシク口アルキル、置換もしくは非置換のァリールまたは置換もしくは非置換 の複素環基を表すか、 または R 14と R 15が隣接する窒素原子と一緒になって置換 もしくは非置換の複素環基を形成する）、 -OR16 (式中、 R16は前記 R9と同義 である） または一 SR17 (式中、 R17は前記 R9と同義である） を表す] を表すか、 または
R 11と R 12が隣接する窒素原子と一緒になつて置換もしくは非置換の複素環基を 形成する)または一 S O 2 R 18 (式中、 R 18は置換もしくは非置換の低級アルキル、 置換もしくは非置換の低級アルケニル、置換もしくは非置換の低級アルキニル、置 換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のァリールまたは置換も しくは非置換の複素環基を表す） を表すか、
または R 1と R 2が隣接する窒素原子と一緒になつて置換もしくは非置換の複素環 基を形成し、
R3は水素原子、 または一 C (=Z) R19 [式中、 Zは酸素原子または硫黄原子を 表し、 R 19は水素原子、 置換もしくは非置換の低級アルキル、 置換もしくは非置 換の低級アルケニル、置換もしくは非置換の低級アルキニル、置換もしくは非置換 のシクロアルキル、置換もしくは非置換のァリール、置換もしくは非置換の複素環 一 NR2°R21 (式中、 R2°および R21は同一または異なって、 水素原子、 置換も しくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルケニル、置換もしく は非置換の低級アルキニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは 非置換のァリールまたは置換もしくは非置換の複素環基を表すか、 または R2°と R 21が隣接する窒素原子と一緒になつて置換もしくは非置換の複素環基を形成す る）、
-OR22 (式中、 R 22は置換もしくは非置換の低級アルキル、 置換もしくは非置 換の低級アルケニル、置換もしくは非置換の低級アルキニル、置換もしくは非置換 のシクロアルキル、置換もしくは非置換のァリールまたは置換もしくは非置換の複 素環基を表す） または一 SR23 (式中、 R23は前記 R22と同義である） を表す] を表し、
R 4は水素原子、 置換もしくは非置換の低級アルキル、 置換もしくは非置換の低級 アルケニル、置換もしくは非置換の低級アルキニル、置換もしくは非置換のシク口 アルキル、置換もしくは非置換のァリールまたは置換もしくは非置換の複素環基を 表し、
R 5は置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルケニル、 置換もしくは非置換の低級アルキニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置 換もしくは非置換のァリールまたは置換もしくは非置換の複素環基を表すか、 または R4と R5が一緒になつて一 （CR25AR25B) mlQ (CR25CR25D) m2— {式中、 Qは単結合、置換もしくは非置換のフエ二レンまたはシクロアルキレンを 表し、 m 1および m 2は同一または異なって 0〜 4の整数を表すが、 mlと m2は 同時に 0とはならず、 R25A、 R25B、 R25Cおよび R25Dは同一また.は異なって、 水素原子、 ハロゲン、 置換もしくは非置換の低級アルキル、 -OR26 [式中、 R2 6は水素原子、 置換もしくは非置換の低級アルキル、 置換もしくは非置換の低級ァ ルケニル、置換もしくは非置換の低級アルキニル、置換もしくは非置換のシクロア ルキル、置換もしくは非置換のァリール、置換もしくは非置換の複素環基、 —CO NR27R28 (式中、 R27および R28は同一または異なって、 水素原子、 置換もし くは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルケニル、置換もしくは 非置換の低級アルキニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非 置換のァリールまたは置換もしくは非置換の複素環基を表すか、 または R 27と R 2 8が隣接する窒素原子と一緒になつて置換もしくは非置換の複素環基を形成する）、 -S02NR29R30 (式中、 R29および R30はそれぞれ前記 R27および R28と同 義である） または一 COR31 (式中、 R31は水素原子、 置換もしくは非置換の低 級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルケニル、置換もしくは非置換の低級ァ ルキニル、置換もしくは非置換のシク口アルキル、置換もしくは非置換のァリール または置換もしくは非置換の複素環基を表す） を表す]、 NR32R33 [式中、 R 32および R33は同一または異なって、 水素原子、 置換もしくは非置換の低級アル キル、置換もしくは非置換の低級アルケニル、置換もしくは非置換の低級アルキニ ル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のァリール、置換 もしくは非置換の複素環基、 —COR34 (式中、 R34は水素原子、 置換もしくは. 非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルケニル、置換もしくは非置 換の低級アルキニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換 のァリール、置換もしくは非置換の複素環基、置換もしくは非置換の低級アルコキ シ、置換もしくは非置換のァリールォキシ、 ァミノ、置換もしくは非置換の低級ァ ルキルァミノ、置換もしくは非置換のジ低級アルキルァミノまたは置換もしくは非 置換のァリールアミノを表す） または一 S02R35 (式中、 R 35は置換もしくは非 置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルケニル、置換もしくは非置換 の低級アルキニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換の ァリールまたは置換もしくは非置換の複素環基を表す） を表す]または一 COOR 36 (式中、 R 36は水素原子、 置換もしくは非置換の低級アルキル、 置換もしくは 非置換の低級アルケニル、置換もしくは非置換の低級アルキニル、置換もしくは非 置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のァリールまたは置換もしくは非置換 の複素環基を表す） を表すか、または R25Aと R25Bまたは R25Cと R25Dがー緒に なって酸素原子を表し、 mlまたは m 2が 2以上の整数であるとき、それぞれの R 25A、 R25B、 R25Cおよび R25Dは同一でも異なっていてもよく、 隣接するふたつ の炭素原子に結合する R25A、 R25B、 R25c;および R25Dはそれぞれ一緒になつて 結合を形成してもよい }を表す〉で表されるチアジアゾリン誘導体またはその薬理 学的に許容される塩を有効成分として含有する M期キネシン E g 5阻害剤。
(2) R2が一 C (=W) R6 (式中、 Wおよび R6はそれぞれ前記と同義である） である （1) 記載の M期キネシン E g 5阻害剤。
(3) R 6が置換もしくは非置換の低級アルキルである （2) 記載の M期キネシ ン E g 5阻害剤。
(4) R3がー C (=Z) R19 (式中、 Zおよび R 19はそれぞれ前記と同義であ る） である （1) 〜 （3) のいずれかに記載の M期キネシン E g 5阻害剤。
(5) R 19が置換もしくは非置換の低級アルキルである （4) 記載の M期キネ シン E g 5阻害剤。
(6) R 5が置換もしくは非置換のァリールまたは置換もしくは非置換の芳香族 複素環基である （1) 〜 （5) のいずれかに記載の M期キネシン E g 5阻害剤。 (7) R 5が置換もしくは非置換のァリールである （1) 〜 （5) のいずれかに 記載の M期キネシン E g 5阻害剤。
( 8 ) R 4が置換もしくは非置換の低級アルキルまたは
一 (CH2) nNHSO2R24 (式中、 nおょぴ R 24はそれぞれ前記と同義である ) である （1) 〜 （7) のいずれかに記載の M期キネシン E g 5阻害剤。
(9) R4と R5が一緒になつて一 （CR25AR25B) mlQ (CR25CR25D) m2— (式中、 R25A、 R25B、 R25C、 R25D、 ml、 m 2およぴ Qはそれぞれ前記と同 義である） である （1) 〜 （5) のいずれかに記載の M期キネシン E g 5阻害剤。
(10) Qが置換もしくは非置換のフエ二レンである （9)記載の M期キネシン Eg 5阻害剤。
(1 1) R1が水素原子である （1) 〜 （10) のいずれかに記載の M期キネシ ン E g 5 P且害剤。
(12) Wおよび Zが酸素原子である （1) 〜 （1 1) のいずれかに記載の M期 キネシン E g 5阻害剤。
(13) 一般式 （I A)
Figure imgf000010_0001
<式中、 R1 Aは水素原子を表し、
R2Aは水素原子または一 COR6A (式中、 R 6 Aは置換もしくは非置換の低級アル キルを表す） を表すか、 または R1Aと R2Aは隣接する窒素原子と一緒になつて置 換もしくは非置換の複素環基を形成し、
R3Aは—COR19A (式中、 R19Aは置換もしくは非置換の低級アルキルを表す） 表し、
R4Aは一 （CH2) pNR4AAR4AB [式中、 pは 1または 2を表し、 R4AAおよび R4ABは、 それぞれ同一または異なって、 水素原子、 低級アルキルまたはシクロア ルキルを表す（ただし、 R2Aがー COR6Aであり、 R6Aおよび R19Aが t e r t - ブチルであり、 R 5 Aがフエニルであるとき R4AAおよび R4ABは同時にメチルにな らない)]、 - (CH2) pNR4ADCOR4AC (式中、 pは前記と同義であり、 R4A eは水素原子、 低級アルキルまたは低級アルコキシを表し、 R4ADは水素原子また は低級アルキルを表す）、 または一 (CH2) pNHS02R24A {式中、 pは前記と 同義であり、 R2'4Aは一 （CH2) qNR24AAR24AB [式中、 qは 0〜5の整数を 表し、
R24AAおよび R24ABは同一または異なって、 水素原子、 置換もしくは非置換の低 級アルキルまたはシクロアルキルを表す (ただし、 R2Aがー COR6Aであり、 R6 Aが t e r t—ブチルであり、 R19Aがメチルまたは t e r t—ブチルであるとき、 R24AAおよび R24ABは共にメチルではなく、 またこのとき、 R24AAおよび R24A Bのうちどちらか一方が水素原子であるとき、 他方はェチルまたはヒドロキシェチ ルではない）]、 3—クロ口プロピル、 3—アジドプロピルまたは低級アルケニル（た だし、 R2Aが _COR6Aであり、 R6Aが t e r t—ブチルであり、 R19Aがメチ ルまたは t e r t—プチルであるときビュルではない） を表す } を表し、
R 5 Aは置換もしくは非置換のァリールまたは置換もしくは非置換の芳香族複素環 基を表す >で表されるチアジアゾリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
(14) R5Aが置換もしくは非置換のァリールである （13) 記載のチアジア ゾリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
(15) R5Aがフエニルである （13) 記載のチアジアゾリン誘導体またはそ の薬理学的に許容される塩。
(16) R2 Aが一 C OR であり、 R 6 Aが非置換の低級アルキルである （13) 〜 （15)のいずれかに記載のチアジアゾリン誘導体またはその薬理学的に許容さ れる塩。
(1 7) R2Aが一 COR6Aであり、 R6Aが t e r t—ブチルである (13) 〜
(15)のいずれかに記載のチアジアゾリン誘導体またはその薬理学的に許容され る塩。
(1 8) R19Aが非置換の低級アルキルである （1 3) 〜 （1 7) のいずれかに 記載のチアジァゾリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
(1 9) R19A S t e r t一ブチルである （1 3) 〜（1 7) のいずれかに記載 のチアジアゾリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
(20) R A (CH2) pNR4AAR4AB (式中、 p、 R4AAおよび R4ABは それぞれ前記と同義である ) である ( 1 3)〜 (1 9) のいずれかに記載のチアジ ァゾリン誘導体またほその薬理学的に許容される塩。
(2 1) R4Aがー （CH2) pNR ADCOR AC (式中、 p、 R4ACおよび R4A Dは、 それぞれ前記と同義である） である （1 3) 〜 （1 9) のいずれかに記載の チアジアゾリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
(2 2) R4Aが一 （CH2) pNHS02R24A (式中、 pおよび R24Aはそれぞ れ前記と同義である） である （1 3)〜（1 9) のいずれかに記载のチアジアゾリ ン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
(2 3) ( 1 3) 〜 （2 2) のいずれかに記載のチアジアゾリン誘導体またはそ の薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する医薬。
(24) (1 3) 〜 （2 2) のいずれかに記載のチアジアゾリン誘導体またはそ の薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する M期キネシン E g 5阻害剤。
(2 5) (1) 〜 （1 2) のいずれかに記載のチアジアゾリン誘導体またはその 薬理学的に許容される塩の有効量を投与することを特徴とする M期キネシン E g 5阻害方法。
(2 6) (1 3) 〜 （2 2) のいずれかに記載のチアジアゾリン誘導体またはそ の薬理学的に許容される塩の有効量を投与することを特徴とする M期キネシン E g 5阻害方法。
(2 7) M期キネシン E g 5阻害剤の製造のための （1)〜（1 2) のいずれか に記載のチアジァゾリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩の使用。 ( 2 8 ) M期キネシン E g 5阻害剤の製造のための （1 3 ) 〜 （2 2 ) のいずれ かに記載のチアジアゾリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩の使用。 以下、 一般式 ( I ) で表される化合物を化合物 ( I ) という。 他の式番号の化合 物についても同様である。
一般式 （I ) および一般式 （I A) の各基の定義において、
( i ) 低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキルァミノおよびジ低級アルキル ァミノの低級アルキル部分としては、例えば直鎖または分岐状の炭素数 1〜 1 0の アルキル、 具体的にはメチル、 ェチル、 プロピル、 イソプロピル、 ブチル、 イソブ チノレ、 s e c―ブチノレ、 t e r tーブチノレ、 ペンチノレ、 ィソペンチル、 ネオペンチ ル、 へキシル、 ヘプチル、 ォクチル、 ノエル、 デシルなどがあげられる。 ジ低級ァ ルキルァミノの 2つの低級アルキル部分は、 同一でも異なっていてもよい。
( i i )低級アルケニルとしては、例えば直鎖または分岐状の炭素数 2〜 1 0のァ ルケニル、 具体的にはビエル、 ァリル、 1 _プロぺニル、 ブテュル、 ペンテュル、 へキセニル、 ヘプテュル、 オタテュル、 ノネニル、 デセ二ルなどがあげられる。
( i i i )低級アルキニルとしては、例えば直鎖または分岐状の炭素数 2〜 1 0の アルキニノレ、 具体的にはェチュル、 プロピニノレ、 プチ二ノレ、 ペンチニル、 へキシュ ル、 へプチニル、 オタチュル、 ノニニル、 デシニルなどがあげられる。
( i V ) シクロアルキルとしては、 例えば炭素数 3〜 8のシクロアルキル、 具体的 にはシクロプロピル、 シクロブチル、 シク口ペンチル、 シク口へキシル、 シクロへ プチル、 シクロォクチルなどがあげられる。
( V ) ァリール、 ァリールォキシおよびァリールァミノのァリール部分としては、 例'えばフェニル、 ナフチルなどがあげられる。
( v i ) 芳香族複素環基としては、 例えば窒素原子、 酸素原子および硫黄原子から 選ばれる少なくとも 1個の原子を含む 5員または 6員の単環性芳香族複素環基、 4
〜 8員の環が縮合した二環または三環性で窒素原子、酸素原子および硫黄原子から 選ばれる少なくとも 1個の原子を含む縮環性芳香族複素環基などがあげられ、具体 的にはフリル、 チェニル、 ピロリル、 ピラゾリル、 イミダゾリル、 トリアゾリル、 テトラゾリル、 チアゾリル、 イソチアゾリル、 ォキサゾリル、 ィソォキサゾリル、 チアジァゾリル、 ォキサジァゾリル、 ピリジル、 ピラジニル、 ピリミジニル、 ピリ ダジニル、 インドリル、 イソインドリル、 インダゾリル、 ベンゾォキサゾリル、 ベ ンゾチェニル、 ベンゾィミダゾリル、 ベンゾチアゾリル、 ベンゾトリアゾリル、 プ リニル、 キノリノレ、イソキノリル、 キナゾリニル、 フタラジニル、 キノキサリニル、 ナフチリジニノレ、 ベンゾジァゼピ二/レ、 フエノチアジ二ノレ、 ベンゾピラ二ノレ、 シン ノリニル、 ビラニルなどがあげられる。
( V i i )複素環基としては、例えば脂肪族複素環基、上記で示した芳香族複素環 基などがあげられる。脂肪族複素環基としては、例えば窒素原子、酸素原子および 硫黄原子から選ばれる少なくとも 1個の原子を含む 5員または 6員の単環性脂肪 族複素環基、 3〜 8員の環が縮合した二環または三環性で窒素原子、酸素原子およ び硫黄原子から選ばれる少なくとも 1個の原子を含む縮環性脂肪族複素環基など があげられ、具体的にはァゼチジュル、テトラヒ ドロチェニル、テトラヒ ドロチォ ピラエル、 イミダゾリジニル、 ピロリジニル、 ォキサゾリニル、 ジォキソラエル、 ピペリジノ、 ピペリジニル、 ピぺラジュル、 モルホリノ、 モルホリニル、 チオモル ホリエル、 ホモピぺリジニル、 ホモピペラジニル、 テトラヒドロピリジニル、 テト ラヒドロキノリニノレ、 テトラヒドロイソキノリニル、 テトラヒドロフラニル、 テト ラヒドロビラニル、 ジヒドロベンゾフラニルなどがあげられる。
( v i i i )隣接する窒素原子と一緒になつて形成される複素環基としては、例え ば少なくとも 1個の窒素原子を含む脂肪族複素環基などがあげられる。該少なくと も 1個の窒素原子を含む脂肪族複素環基は、酸素原子、硫黄原子または他の窒素原 子を含んでもいてよく、 例えば 1—ピロリル、 ピロリジニル、 モルホリノ、 チォモ ルホリノ、 ビラゾリジニル、 ピぺリジノ、 ピぺラジニル、 ホモピぺラジニル、 ァジ リジニル、 ァゼチジュル、 ァゾリジニル、 ペルヒドロアゼピニル、 ペルヒドロアゾ シェル、 テトラヒドロキノリニル、 テトラヒドロイソキノリニル、 インドリル、 ィ ソインドリル、 1， 3—ジヒ ドロイソインドリル、 ピロリ ドニル、 スクシンイミジ ル、 グルタルイミジル、 ピペリ ドニルなどがあげられる。
( i x ) シクロアルキレンとしては、 例えば炭素数 3〜 8のシクロアルキレン、 具 体的にはシクロプロピレン、 シクロブチレン、 シクロペンチレン、 シク口へキシレ ン、 シクロへプチレン、 シクロオタチレンなどがあげられ、 フエ二レンとしては、 1， 2—フエ二レン、 1， 3—フエ二レンおよび 1 , 4一フエ二レンがあげられる。
( X ) ハロゲンはフッ素、 塩素、 臭素またはョゥ素の各原子を意味する。
( x i ) 置換低級アルキル、 置換低級アルコキシ、 置換低級アルケニル、 置換低級 アルキ -ル、置換シクロアルキル、置換低級アルキルァミノおよび置換ジ低級アル キルァミノにおける置換基としては、 同一またば異なって例えば置換数 1〜 3の、 ハロゲン、 ヒ ドロキシ、 ォキソ、 ニトロ、 アジド、 シァノ、
置換もしくは非置換のシク口アルキル（該置換シク口アルキルにおける置換基 ( a ) としては、 同一または異なって例えば置換数 1〜 3の、 ハロゲン、 ヒドロキシ、 ォ キソ、 カルボキシ、 シァノ、 低級アルコキシ、低級アルカノィルォキシ、 低級アル キルチオ、 ァリール、 ァリールォキシ、 複素環基、 ァミノ、 低級アルキルァミノ、 ジ低級アルキルァミノなどがあげられる）、
置換もしくは非置換のァリール（該置換ァリールにおける置換基は、後記の置換ァ リールにおける置換基 （X i i ) と同義である）、
置換もしくは非置換の複素環基（該置換複素環基における置換基は、後記の置換複 素環基における置換基 （X i i i ) と同義である）、
一 C O NR 3 7 R 3 8く式中、 R 3 7および R 3 8は同一または異なって、 水素原子、 ヒ ドロキシ、置換もしくは非置換の低級アルキル {該置換低級アルキルにおける置換 基 （b ) としては、 同一または異なって例えば置換数 1〜3の、 ハロゲン、 ヒドロ キシ、 才キソ、 カルボキシ、 シァノ、 置換もしくは非置換の低級アルコキシ (該置 換低級アルコキシにおける置換基は、前記置換シク口アルキルにおける置換基 ( a ) と同義である）、 置換もしくは非置換の低級アルキルチオ （該置換低級アルキルチ ォにおける置換基は、前記置換シク口アルキルにおける置換基（ a )と同義である）、 置換もしくは非置換の低級アルキルスルホニル（該置換低級アルキルスルホニルに おける置換基は、 前記置換シクロアルキルにおける置換基 (a) と同義である）、 置換もしくは非置換のァリール（該置換ァリールにおける置換基は、後記の置換ァ リールにおける置換基 (x i i ) と同義である）、 置換もしくは非置換の複素環基 (該置換複素環基における置換基は、後記の置換複素環基における置換基 (x i i i) と同義である）、 置換もしくは非置換のァリールォキシ （該置換ァリールォキ シにおける置換基は、後記の置換ァリールにおける置換基（X i i)と同義である）、
— NR39R4。 [式中、 R39および R4°は同一または異なって、 水素原子、 置換も しくは非置換の低級アルキル（該置換低級アルキルにおける置換基は、前記の置換 シクロアルキルにおける置換基 (a) と同義である）、 置換もしくは非置換の低級 アルケニル（該置換低級アルケニルにおける置換基は、前記の置換シクロアルキル における置換基 (a) と同義である）、 置換もしくは非置換の低級アルキニル （該 置換低級アルキニルにおける置換基は、前記の置換シク口アルキルにおける置換基 (a) と同義である）、 置換もしくは非置換のシクロアルキル （該置換シクロアル キニルにおける置換基は、前記の置換シクロアルキルにおける置換基 (a) と同義 である）、置換もしくは非置換の置換ァリール（該置換ァリールにおける置換基は、 後記の置換ァリールにおける置換基 (x i i) と同義である） または置換もしくは 非置換の複素環基（該置換複素環基における置換基は、後記の置換複素環基におけ る置換基 (x i i i) と同義である） を表すか、 または R39と R4Gが隣接する窒 素原子と一緒になつて置換もしくは非置換の複素環基（該隣接する窒素原子と一緒 になって形成される置換複素環基における置換基は、後記の隣接する窒素原子と一 緒になって形成される置換複素環基における置換基 (x i i i) と同義である） を 形成する] などがあげられる }、 置換もしくは非置換の低級アルケニル (該置換低 級アルケニルにおける置換基は、 前記の置換シクロアルキルにおける置換基 (a) と同義である）、 置換もしくは非置換の低級アルキニル （該置換低級アルキニルに おける置換基は、前記の置換シクロアルキルにおける置換基 (a) と同義である）、 置換もしくは非置換のシクロアルキル （該置換シク口アルキルにおける置換基は、 前記の置換シクロアルキルにおける置換基 (a) と同義である）、 置換もしくは非 置換のァリール（該置換ァリールにおける置換基は、後記の置換ァリールにおける 置換基 (x i i) と同義である） または置換もしくは非置換の複素環基 （該置換複 素環基における ¾換基は、後記の置換複素環基における置換基 (x i i i) と同義 である） を表すか、 または R37と R38が隣接する窒素原子と一緒になって置換も しくは非置換の複素環基（該隣接する窒素原子と一緒になつて形成される置換複素 環基における置換基は、後記の隣接する窒素原子と一緒になつて形成される置換複 素環基における置換基 (x i i i ) と同義である） を形成する >、
-COOR41 [式中、 R41は水素原子、 置換もしくは非置換の低級アルキル （該 置換低級アルキルにおける置換基は、前記の置換低級アルキルにおける置換基 ( b ) と同義である）、 置換もしくは非置換の低級アルケニル （該置換低級アルケニルに おける置換基は、 前記の置換低級アルキルにおける置換基 （b) と同義である）、 置換もしくは非置換の低級アルキニル （該置換低級アルキニルにおける置換基は、 前記の置換低級アルキルにおける置換基 （b) と同義である）、 置換もしくは非置 換のシクロアルキル（該置換シクロアルキルにおける置換基は、前記の置換低級ァ ルキルにおける置換基 （b) と同義である）、 置換もしくは非置換のァリール （該 置換ァリールにおける置換基は、後記の置換ァリールにおける置換基（X i i) と 同義である）または置換もしくは非置換の複素環基（該置換複素環基における置換 基は、 後記の置換複素環基における置換基 (x i i i) と同義である） を表す]、 -COR42 (式中、 R42は前記の R41と同義である）、
一 NR43R44<式中、 R43および R44は同一または異なって、 水素原子、 置換も しくは非置換の低級アルキル {該置換低級アルキルにおける置換基（ c ) としては、 同一または異なって例えば置換数 1〜 3の、 ハロゲン、 ヒドロキシ、 ォキソ、 カル ボキシ、 シァノ、置換もしくは非置換の低級アルコキシ（該置換低級アルコキシに おける置換基は、 前記の置換アルキルにおける置換基 (b) と同義である）、 置換 もしくは非置換の低級アルキルチオ （該置換低級アルキルチオにおける置換基は、 前記の置換アルキルにおける置換基 (b) と同義である）、 置換もしくは非置換の 了リール (該置換ァリールにおける置換基は、後記の置換ァリールにおける置換基
(x i i) と同義である）、 置換もしくは非置換の複素環基 （該置換複素環基にお ける置換基は、 後記の置換複素環基における置換基 (x i i i) と同義である）、 置換もしくは非置換のァリールォキシ （該置換ァリールォキシにおける置換基は、 後記の置換ァリールにおける置換基 （X i i) と同義である）、
— O (CH2CH2O) nR45 (式中、 nは 1〜15の整数を表し、 R45は低級アル キルを表す）、 -SO2R46 [式中、 R 46は置換もしくは非置換の低級アルキル（該 置換低級アルキルにおける置換基は、前記の置換アルキルにおける置換基 (b) と 同義である）、 置換もしくは非置換の低級アルケニル （該置換低級アルケニルにお ける置換基は、 前記の置換アルキルにおける置換基 （b) と同義である）、 置換も しくは非置換の低級アルキニル（該置換低級アルキニルにおける置換基は、前記の 置換アルキルにおける置換基 （b) と同義である）、 置換もしくは非置換のァリー ル（該置換ァリールにおける置換基は、後記の置換ァリールにおける置換基（X i i) と同義である）、 置換もしくは非置換の複素環基 （該置換複素環基における置 換基は、後記の置換複素環基における置換基 (x i i i) と同義である）、 ァミノ、 低級アルキルアミノまたはジ低級アルキルアミノを表す]、 -NR47R48 (式中、 R47および R48は同一または異なって、 水素原子、 置換もしくは非置換の低級ァ ルキル（該置換低級アルキルにおける置換基は、前記の置換低級アルキルにおける 置換基 (b) と同義である）、 置換もしくは非置換の低級アルケニル （該置換低級 アルケニルにおける置換基は、前記の置換低級アルキルにおける置換基 (b) と同 義である）、 置換もしくは非置換の低級アルキニル （該置換低級アルキニルにおけ る置換基は、 前記の置換低級アルキルにおける置換基 (b) と同義である）、 置換 もしくは非置換のシク口アルキル (該置換シクロアルキニルにおける置換基は、前 記の置換低級アルキルにおける置換基 (b) と同義である）、 置換もしくは非置換 の置換ァリール（該置換ァリールにおける置換基は、後記の置換ァリールにおける 置換基 (x i i ) と同義である） または置換もしくは非置換の複素環基 （該置換複 素環基における置換基は、後記の置換複素環基における置換基（X i i i ) と同義 である） を表すか、 または R47と R48が隣接する窒素原子と一緒になつて置換も しくは非置換の複素環基（該隣接する窒素原子と一緒になつて形成される置換複素 環基における置換基は、後記の隣接する窒素原子と一緒になつて形成される置換複 素環基における置換基（X i i i )と同義である）を形成する）などがあげられる）、 置換もしくは非置換の低級アルケニル （該置換低級アルケュルにおける置換基は、 前記の置換低級アルキルにおける置換基 （b) と同義である）、 置換もしくは非置 換の低級アルキニル（該置換低級アルキニルにおける置換基は、前記の置換低級ァ ルキルにおける置換基 （b) と同義である）、 置換もしくは非置換のシクロアルキ ル（該置換低級シクロアルキルにおける置換基は、前記の置換低級アルキルにおけ る置換基 (b) と同義である）、 置換もしくは非置換のァリール （該置換ァリール' における置換基は、後記の置換ァリールにおける置換基（X i i ) と同義である）、 置換もしくは非置換の複素環基（該置換複素環基における置換基は、後記の置換複 素環基における置換基 （X i i i ) と同義である）、 -CO 49 {式中、 R49は水 素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル（該置換低級アルキルにおける置換基 は前記の置換低級アルキルにおける置換基 (b) と同義である）、 置換もしくは非 置換の低級アルケニル（該置換低級アルケニルにおける置換基は、前記の置換低級 アルキルにおける置換基 （b) と同義である）、 置換もしくは非置換の低級アルキ ニル（該置換低級アルキニルにおける置換基は、前記の置換低級アルキルにおける 置換基 （b) と同義である）、 置換もしくは非置換のシクロアルキル （該置換シク 口アルキルにおける置換基は、前記の置換低級アルキルにおける置換基（b) と同 義である）、 置換もしくは非置換のァリール （該置換ァリールにおける置換基は、 後記の置換ァリールにおける置換基 (x i i ) と同義である）、 置換もしくは非置 換の複素環基（該置換複素環基における置換基は、後記置換複素環基における置換 基 （X i i i ) と同義である）、
_NR50R51 (式中、 R5。および RSiはそれぞれ前記の R47および R48と同義で ある） または一 OR52 [式中、 R 52は置換もしくは非置換の低級アルキル （該置 換低級アルキルにおける置換基は、 前記の置換低級アルキルにおける置換基 (b) と同義である）、 置換もしくは非置換の低級アルケニル （該置換低級アルケニルに おける置換基は、 前記の置換低級アルキルにおける置換基 （b) と同義である）、 置換もしくは非置換の低級アルキニル （該置換低級アルキニルにおける置換基は、 前記の置換低級アルキルにおける置換基 （b) と同義である）、 置換もしくは非置 換のシクロアルキル（該置換シクロアルキルにおける置換基は、前記の置換低級ァ ルキルにおける置換基 (b) と同義である）、 置換もしくは非置換のァリール （該 置換ァリールにおける置換基は、後記の置換ァリールにおける置換基（X i i ) と 同義である） または置換もしくは非置換の複素環基（該置換複素環基における置換 基は、 後記置換複素環基における置換基 (x i i i ) と同義である） を表す] を表 す） または
-S02R53 (式中、 R53は前記の R49と同義である） を表すか、 または R43と R44が隣接する窒素原子と一緒になつて複素環基もしくは置換複素環基 （該隣接 する窒素原子と一緒になつて形成される置換複素環基における置換基は、後記の隣 接する窒素原子と一緒になつて形成される置換複素環基における置換基 （X i i i ) と同義である） を形成する >、
一 N+R54R55R56X— (式中、 R54および R55は同一または異なって、低級アル キルを表すか、 または R 54と R 55が隣接する窒素原子と一緒になつて複素環基を 形成し、 R 56は低級アルキルを表し、 Xは塩素、 臭素またはヨウ素の各原子を表 す)、
-OR57 [式中、 R 57は置換もしくは非置換の低級アルキル （該置換低級アルキ ルにおける置換基は、前記の置換低級アルキルにおける置換基（ b )と同義である）、 置換もしくは非置換の低級アルケニル （該置換低級アルケニルにおける置換基は、 前記の置換低級アルキルにおける置換基 （b) と同義である）、 置換もしくは非置 換の低級アルキニル（該置換低級アルキニルにおける置換基は、前記の置換低級ァ ルキルにおける置換基 (b) と同義である）、 置換もしくは非置換のシクロアルキ ル（該置換シクロアルキルにおける置換基は、前記の置換低級アルキルにおける置 換基 (b) と同義である）、 置換もしくは非置換のァリール （該置換ァリールにお ける置換基は、後記の置換ァリールにおける置換基 （X i i) と同義である） また は置換もしくは非置換の複素環基（該置換複素環基における置換基は、後記の置換 複素環基における置換基 （X i i i) と同義である） を表す]、
-SR58 (式中、 R58は前記の R57と同義である）、
-S02R59 [式中、 R 59は置換もしくは非置換の低級アルキル（該置換低級アル キルにおける置換基は、前記の置換低級アルキルにおける置換基（b) と同義であ る）、 置換もしくは非置換の低級アルケニル （該置換低級アルケニルにおける置換 基は、 前記の置換低級アルキルにおける置換基 （b) と同義である）、 置換もしく は非置換の低級アルキニル（該置換低級アルキニルにおける置換基は、前記の置換 低級アルキルにおける置換基 (b) と同義である）、 置換もしくは非置換のシクロ アルキル（該置換シクロアルキルにおける置換基は、前記の置換低級アルキルにお 'ける置換基 （b) と同義である）、 置換もしくは非置換のァリ.ール （該置換ァリー ルにおける置換基は、後記の置換ァリールにおける置換基（X i i)と同義である）、 置換もしくは非置換の複素環基（該置換複素環基における置換基は、後記の置換複 素環基における置換基 (x i i i) と同義である）、 置換もしくは非置換の低級ァ ルコキシ（該置換低級アルコキシにおける置換基は、前記の置換低級アルキルにお ける置換基 (b) と同義である） または一NR6°R61 (式中、 R60および R61は それぞれ前記の R 47および R 48と同義である) を表す]、
-OS02R62 (式中、 R62は前記の R59と同義である） などがあげられる。 ここで示した低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキルチオ、低級アルキル スルホニル、低級アルキルァミノ、 ジ低級アルキルァミノおよび低級アル力ノィル ォキシの低級アルキル部分、 低級アルケニル、 低級アルキニル、 シクロアルキル、 ァリールおよぴァリ一ルォキシのァリール部分、複素環基、隣接する窒素原子と一 緒になつて形成される複素環基ならびにハ口ゲンは、.それぞれ前記の低級アルキル
( i )、 低級アルケニル （i i )、 低級アルキニル ( i i i )、 シクロアルキル ( i v )、 ァリール '( ν )、 複素環基 （V i i )、 隣接する窒素原子と一緒になつて形成 される複素環基 ( V i i i ) およびハロゲン ( x ) と同義であり、 ジ低級アルキル ァミノの 2つの低級アルキル部分は同一でも異なっていてもよい。
( x i i ) 置換ァリール、置換ァリールォキシ、 置換ァリールァミノ、置換フェ二 レン、置換芳香族複素環基および置換複素環基のうちの置換芳香族複素環基におけ る置換基としては、 同一または異なって例えば置換数 1〜 3の、ハロゲン、 ヒドロ キシ、 カルボキシ、 ホルミル、 ニトロ、 シァノ、 メチレンジォキシ、
置換もしくは非置換の低級アルキル [該置換低級アルキルにおける置換基（ と しては、 同一または異なって例えば置換数 1〜 3の、 ハロゲン、 ヒドロキシ、 ォキ ソ、 カルボキシ、置換もしくは非置換の低級アルコキシ（該置換低級アルコキシに おける置換基 ( e ) としては、 同一または異なって例えば置換数 1〜3の、ハロゲ ン、 ヒドロキシ、 ォキソ、 カルボキシ、 低級アルコキシ、 ァミノ、 低級アルキルァ ミノ、 ジ低級アルキルァミノ、 ァリール、 複素環基などがあげられる）、 ァミノ、 置換もしくは非置換の低級アルキルァミノ（該置換低級アルキルァミノにおける置 換基は、 前記の置換低級アルコキシにおける置換基 （e ) と同義である）、 置換も しくは非置換のジ低級アルキルァミノ（該置換ジ低級アルキルァミノにおける置換 基は、 前記の置換低級アルコキシにおける置換基 ( e ) と同義である）、 ァリール、 複素環基などがあげられる]、
置換もしくは非置換の低級アルケニル （該置換低級アルケニルにおける置換基は、 前記の置換低級アルキルにおける置換基 ( d ) と同義である）、
置換もしくは非置換の低級アルキニル （該置換低級アルキニルにおける置換基は、 前記の置換低級アルキルにおける置換基 ( d ) と同義である）、
置換もしくは非置換のシクロアルキル （該置換シクロアルキルにおける置換基は、 前記の置換低級アルキルにおける置換基 ( d ) と同義である）、
置換もしくは非置換の低級アルコキシ （該置換低級アルコキシにおける置換基は、 前記の置換低級アルキルにおける置換基 ( d ) と同義である）、
置換もしくは非置換の低級アルキルチオ（該置換低級アルキルチオにおける置換基 は、 前記の置換低級アルキルにおける置換基 ( d ) と同義である）、
ァミノ、 '
置換もしくは非置換の低級アルキルァミノ（該置換低級アルキルァミノにおける置 換基は、 前記の置換低級アルキルにおける置換基 ( d ) と同義である）、 置換もしくは非置換のジ低級アルキルァミノ（該置換ジ低級アルキルァミノにおけ る置換基は、 前記の置換低級アルキルにおける置換基 （d ) と同義である）、 置換もしくは非置換のァリール [該置換ァリールにおける置換基 ( f ) としては、 同一または異なって例えば置換数 1〜 3の、 ハロゲン、 ヒドロキシ、 カルボキシ、 シァノ、 ニトロ、置換もしくは非置換の低級アルキル（該置換低級アルキルにおけ る置換基は、 前記の置換低級アルコキシにおける置換基 （e ) と同義である）、 置 換もしくは非置換の低級アルコキシ（該置換低級アルコキシにおける置換基は、前 記の置換低級アルコキシにおける置換基 （e ) と同義である）、 ァミノ、 置換もし くは非置換の低級アルキルァミノ （該置換低級アルキルァミノにおける置換基は、 前記の置換低級アルコキシにおける置換基 ( e ) と同義である）、 置換もしくは非 置換のジ低級アルキルァミノ （該置換ジ低級アルキルァミノにおける置換基は、前 記の置換低級アルコキシにおける置換基（e ) と同義である） などがあげられる]、 置換もしくは非置換の複素環基（該置換複素環基における置換基は、前記の置換ァ リールにおける置換基 ( f ) と同義である）、
置換もしくは非置換のァリールォキシ （該置換ァリールォキシにおける置換基は、 前記の置換ァリールにおける置換基 ( f ) と同義である）、 置換もしくは非置換のァリールァミノ （該置換ァリールァミノにおける置換基は、 前記の置換ァリールにおける置換基 ( f ) と同義である）、
置換もしくは非置換のァリ一ルチオ（該置換ァリ一ルチオにおける置換基は、前記 の置換ァリールにおける置換基 （f ) と同義である）、
置換もしくは非置換のァリ一ルスルホニル (該置換ァリ一ルスルホニルにおける置 換基は、 前記の置換ァリールにおける置換基 ( f ) と同義である）、 .
置換もしくは非置換の複素環ォキシ（該置換複素環ォキシにおける置換基は、前記 の置換ァリールにおける置換基 ( f ) と同義である）、
置換もしくは非置換の複素環ァミノ （該置換複素環ァミノにおける置換基は、前記 の置換ァリールにおける置換基 ( f ) と同義である）、
置換もしくは非置換の複素環チォ（該置換複素環チォにおける置換基は、前記の置 換ァリールにおける置換基 （f ) と同義である） などがあげられる。
ここで示した低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキルチオ、低級アルキル ァミノおよびジ低級アルキルァミノの低級アルキル部分は前記の低級アルキル
( i ) と同義であり、低級アルケニル、低級アルキニル、 シクロアルキルおよびハ 口ゲンはそれぞれ前記の低級アルケニル ( i i )、 低級アルキニル ( i i i )、 シク 口アルキル ( i V ) およびハロゲン （X ) と同義であり、 ジ低級アルキルァミノの 2つの低級アルキル部分は同一でも異なっていてもよい。 さらにここで示したァ リール、 ァリールォキシ、 ァリールチオ、 ァリールァミノおよびァリールスルホニ ルのァリール部分は前記のァリール （V ) と同義であり、 複素環基、 複素環チォ、 複素環ァミノおよぴ複素環ォキシの複素環基部分は前記の複素環基（V i i ) と同 義である。
( X i i i )置換複素環基のうちの置換脂肪族複素環基および隣接する窒素原子と 一緒になつて形成される置換複素環基における置換基としては、前記の置換ァリ一 ルにおける置換基 ( x i i ) の例示であげた基に加え、 ォキソなどがあげられる。 化合物 ( I ) および化合物 ( I A) の薬理学的に許容される塩は、 例えば薬理学 的に許容される酸付加塩、金属塩、 アンモニゥム塩、 有機アミン付加塩、 アミノ酸 付加塩などを包含する。 化合物 （I) および化合物 （I A) の薬理学的に許容され る酸付加塩としては、 例えば塩酸塩、 硫酸塩、 リン酸塩などの無機酸塩、 酢酸塩、 マレイン酸塩、 フマル酸塩、 クェン酸塩などの有機酸塩などがあげられ、薬理学的 に許容される金属塩としては、例えばナトリゥム塩、力リゥム塩などのアルカリ金 属塩、マグネシウム塩、カルシウム塩などのアル力リ土類金属塩、アルミニウム塩、 亜 塩などがあげられ、薬理学的に許容されるアンモニゥム塩としては、例えばァ ンモニゥム、テトラメチルアンモニゥムなどの塩があげられ、薬理学的に許容され る有機ァミン付加塩としては、例えばモルホリン、 ピぺリジンなどの付加塩があげ られ、 薬理学的に許容されるアミノ酸付加塩としては、 例えばリジン、 グリシン、 フエ二ルァラニン、 ァスパラギン酸、 グルタミン酸などの付加塩があげられる。 次に化合物 (I) の製造法について説明する。
なお、以下に示す製造法において、定義した基が製造方法の条件下で変化するか または方法を実施するのに不適切な場合、有機合成化学で常用される保護基の導入 および除去方法 [例えば、プロテクティブ'グループス 'イン'オーガニック ·シ ンセシス (P r o t e c t i v e Gr o u s i n Or g a n i c s> y n t h e s i s )、 グリーン （T. W. Gr e e n e s) 著、 ジョン ' ワイリー ·ァ ンド ·サンズ ·ィンコーポレイテツド （J o hn Wi l e y&S o n s I n c.) (1981年)] などを用いることにより、 目的化合物を製造することができ る。 また、 必要に応じて置換基導入などの反応工程の順序を変えることもできる。 化合物 （I) は、 以下の製造法に従い製造することができる。
製造法 1
化合物 （I) のうち、 R2が水素原子、 置換もしくは非置換の低級アルキル、 置 換もしくは非置換の低級アルケニル、置換もしくは非置換の低級アルキニル、置換 もしくは非置換のシク口アルキル、置換もしくは非置換のァリールまたは置換もし くは非置換の複素環基であるか、 または R 1と R 2が隣接する窒素原子と一緒に なって置換もしくは非置換の複素環基を形成し、 R3がー COR19 (式中、 R19 は前記と同義である） である化合物 （l a) は、 以下の工程 1—1および 1一 2 従い製造することができる。
Figure imgf000026_0001
(IV)
Figure imgf000026_0002
(式中、 R R R5および R19はそれぞれ前記と同義であり、 X1は塩素原子、 臭素原子またはヨウ素原子を表し、 R2aは前記 R2の定義のうちの水素原子、 置換 もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルケニル、置換もし くは非置換の低級アルキニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしく は非置換のァリールまたは置換もしくは非置換の複素環基を表すか、 または R 1と R 2 aが隣接する窒素原子と一緒になつて置換もしくは非置換の複素環基を形成す る）
化合物 （l a) は、 公知の方法 [例えば、 ジャーナル ·ォブ 'ヘテロサイタリッ ク 'ケミストリー （J. He t e r o c y c l i c Ch em.)、 21卷、 p. 5 99 (1984年） などに記載の方法] でまたはそれらに準じて、 化合物 （I I) と化合物 （I I I) から、 化合物 （I V) を経て製造することができる。
化合物（I 1)、 （I I 1)、 （Va)および（Vb) は、市販品として得られる力、 または公知の方法 [例えば、 新実験化学講座、 14卷、 p. 1621、 丸善 （19 78年） などに記載の方法] で、 またはそれらに準じて得ることができる。
製造法 2
化合物 （I) のうち、 R 2および R 3が同一で、 一 COR6a (式中、 R6aは前記 R6または R19と同義である) である化合物 （l b) は、 以下の工程に従い製造す ることができる。
Figure imgf000027_0001
(式中、 R1 R4、 R5、 R6aおよび X1はそれぞれ前記と同義である） 化合物 （l b) は、 製造法 1の工程 1一 1で得られる化合物 ( I V) のうち、 R 2 aが水素原子である化合物 (I Va) と化合物 (Vc) または化合物 （Vd) とから、公知の方法 [例えばジャーナル ·ォブ ·バンダラデイシュ ·ケミカル ·ソ サエティ （j. B a n g l a d e s h Ch em. S o c.)、 5卷、 p. 127 (1 992年） ；ジャーナル ·ォブ ·オーガ二ック 'ケミストリー （J. Or g. Ch em.) 45卷、 p. 1473 (1980年） ；東独特許 243930号などに記 載の方法] で、 またはそれらに準じて製造することができる。
化合物 （Vc) および （Vd) は、 市販品として得られるか、 または公知の方法 [例えば、 新実験化学講座、 14卷、 p. 1621、 丸善 （1978年） などに記 載の方法] で、 またはそれらに準じて得ることができる。
製造法 3
化合物 （I) のうち、 R 2が水素原子であり、 R 3が _C OR 19 (式中、 R19は 前記と同義である） である化合物 （I c) は、 以下の工程に従い製造 1 "ることもで さる。
Figure imgf000027_0002
(式中、 I 1、 R4、 R5、 R6aおよび R19はそれぞれ前記と同義である） 化合物 (I c) は、 製造法 2で得られる.化合物 （l b) を、 適当な溶媒中、 1 200当量の、好ましくは 1〜10当量の適当な塩基の存在下、 一 10°C〜用いる 溶媒の沸点の間の温度で、 5分間〜 24時間処理することにより製造することがで さる。
適当な溶媒としては、 例えばメタノール、 エタノール、 t e r tーブタノール、 ァセトニトリル、 ジクロロメタン、 クロ口ホルム、 酢酸ェチル、 テトラヒドロフラ ン （THF)、 、 ォキサン、 トルエン、 キシレン、 N, N—ジメチルホルムアミド (DMF)、 N—メチルピロリ ドン （NMP)、 ピリジン、 水などがあげられ、 これ らを単独でまたは混合して用いることができる。適当な塩基としては、例えば水素 化ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、炭酸力リウ ム、 ヒドラジン一水和物などがあげられる。
また別法として、 化合物 （I c) は、 化合物 （l b) を、 適当な溶媒中、 1〜2 00当量の適当な還元剤の存在下、必要に応じて適当な添加剤の存在下、一 10°C 〜 100 °Cの間の温度で、 5分間〜 24時間処理することによつて製造することも できる。
適当な溶媒としては、 例えばメタノール、 エタノール、 t e r t—ブタノール、 ァセトニトリル、 ジクロロメタン、 THF、 ジォキサン、 トルエン、 キシレン、 水 などがあげられ、 これらを単独でまたは混合して用いることができる。適当な還元 剤としては、例えば水素化ホウ素ナトリゥム、 トリァセトキシ水素化ホウ素ナトリ ゥムなどがあげられ、適当な添加剤としては、例えば塩化セリウム七水和物、塩酸一 酢酸ナトリゥムバッファーなどがあげられる。
製造法 4
化合物 （I) のうち、 R2が一COR6 (式中、 R6は前記と同義である） であり、 R3が一 COR19 (式中、 R19は前記と同義である） である化合物 （I d) は、 以 下の工程に従い製造することもできる。
Figure imgf000029_0001
(式中、 R R R5、 R6、 R19および X1はそれぞれ前記と同義である） 化合物 (I d)' は、 製造法 1または製造法 3で得られる化合物 (I c) を、 無溶 媒で、 または反応に不活性な溶媒中、 1〜 20当量の、好ましくは 1〜 3当量の適 当な塩基の存在下、 1〜20当量の、好ましくは 1〜3当量の化合物 （Ve) また は化合物 (V f ) と、 一 10°C〜1 50°Cの間の温度で、 5分間〜 24時間反応さ せることにより製造することができる。
反応に不活性な溶媒としては、例えばァセトニトリル、 ジクロロメタン、 クロ口 ホルム、 アセトン、 酢酸ェチル、 THF、 ジォキサン、 トルエン、 キシレン、 DMF、 NMPなどがあげられ、 これらを単独でまたは混合して用いることができ る。適当な塩基としては、例えばトリェチルァミン、ジィソプロピルェチルァミン、 1, 8—ジァザビシクロ [5. 4. 0] ゥンデク一 7—ェン （DBU)、 ピリジン、 4- (ジメチルァミノ） ピリジン （DMAP)、 水素化ナトリウム、 水酸化ナトリ ゥム、 炭酸カリウムなどがあげられる。 （Ve) および （V f ) は、 市販品として 得られる力、 または公知の方法 [例えば、新実験化学講座、 14卷、 p. 1 6 2 1、 丸善（1 9 78年） などに記載の方法] で、 またはそれらに準じて得ることができ る。 . .
また、別法として、化合物（I d) は、以下の工程に従い製造することもできる。
Figure imgf000029_0002
(式中、 R1 R4、 R5、 R6、 R 19および X 1はそれぞれ前記と同義である ) 化合物 (I d) は、 製造法 1の工程 1—1で得られる化合物 （IVa) と :！〜 5 当量の化合物 （Ve) を、反応に不活性な溶媒中、 0. 5〜2当量の適当な塩基の 存在下、一 78°C〜 100°Cの間の温度で、好ましくは一 10°C〜 30°Cの間の温 度で 5分間〜 24時間反応させた後、続いて 1〜5当量の化合物 （Vb) と 1〜5 当量の適当な塩基を加え、 10〜48時間反応させることにより製造することがで きる。
反応に不活性な溶媒としては、例えばァセトニトリル、 ジクロロメタン、 クロ口 ホルム、 アセトン、 酢酸ェチル、 THF、 ジォキサン、 トルエン、 キシレン、 DMF、 NMPなどがあげられ、 これらを単独でまたは混合して用いることができ る。最初の反応で用いられる適当な塩基としては、例えば 2, 6—ジ一t e r t- プチルー 4一メチルピリジンなどがあげられ、次の反応で用いられる適当な塩基と しては、 例えばピリジンなどがあげられる。
製造法 5
化合物 （I) のうち、 R2が一 SO2R18 (式中、 R18は前記と同義である） で あり、 R3がー COR19 (式中、 R19は前記と同義である） である化合物 （I e) は、 以下の工程に従い製造することもできる。
Figure imgf000030_0001
(式中、 R1 R4、 R5、 R18、 R19および X1はそれぞれ前記と同義である） 化合物 (I e) は、 製造法 1または製造法 3で得られる化合物 （I c) と化合物 (VI) と力 ら、 例えば新実験化学講座、 14卷、 p. 1803、 丸善 （1978 年） などに記載の方法でまたはそれらに準じて製造することができる。
化合物 （VI) および （V i a) は、 市販品として得られるかまたは新実験化学 講座、 14卷、 13. 1784および！). 1799、 丸善 （1978年） などに記載 の方法で、 またはそれらに準じて得ることができる。
製造法 6
化合物 （I) のうち、 R^— NR R12 (式中、 R 11および R 12はそれぞれ 前記と同義である） であり、 R3がー COR19 (式中、 R19は前記と同義である） である化合物 （I f ) は、 以下の工程に従い製造することもできる。
Figure imgf000031_0001
(IVb) (If)
(式中、 I 1、 R4、 R5、 R11 R12および R19はそれぞれ前記と同義である） 化合物 ( I f ) は、 ィンデイアン ·ジャーナル ·ォブ ·ケミストリー （I n d i a n J. Ch e m.)、 セクション B、 31 B (8) 卷、 p. 547 (1992年） に記載の方法でまたはそれに準じて得られる化合物 （I Vb) と化合物 (Va) ま たは （V b ) かち、 例えばィンデイアン ·ジャーナノレ ·ォブ 'ケミストリー （I n d i a n J. C h e m. )、 セクション B、 31 B (8) 卷、 . 547 (1 99 2年） ；ホスフアラス ·サルファー ·アンド ' シリコン 'アンド 'ザ. リレイテツ ド ·エレメンッ（Ph o s p h o r u s Su l f u r&S i l i c o n&R e 1 a t e d E l eme n t s), 122卷、 p. 307 (1 997年） などに記載 の方法でまたはそれらに準じて製造することができる。
製造法 7
化合物 （I d) のうち、 R1が置換もしくは非置換の低級アルキル、 置換もしく は非置換の低級アルケエル、置換もしくは非置換の低級アルキニル、置換もしくは 非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のァリールまたは置換もしくは非置 換の複素環基である化合物 (I d-b) は、 以下の工程に従い製造することもでき る。
Figure imgf000032_0001
(式中、 R4、 R5、 R6、 R 19および X1はそれぞれ前記と同義であり、 Rl aは前 記 R 1の定義のうちの置換もしくは非置換の低級アルキル、 置換もしくは非置換の 低級アルケニル、置換もしくは非置換の低級アルキニル、置換もしくは非置換のシ ク口アルキル、置換もしくは非置換のァリールまたは置換もしくは非置換の複素環 基を表す）
化合物（I d-b).は、製造法 1、 2または 4で得られる化合物（I d— a) を、 反応に不活性な溶媒中、 1〜100当量の、好ましくは 2〜 5当量の適当な塩基の 存在下、 1〜1 00当量の、好ましくは 2〜 3当量の化合物（V I I )と、 _ 1 0°C 〜用いる溶媒の沸点の間の温度で、 5分間〜 24時間反応させることにより製造す ることができる。
反応に不活性な溶媒としては、例えばァセトニトリノレ、 ジクロロメタン、 クロ口 ホノレム、 酢酸ェチノレ、 THF、 ジォキサン、 トノレェン、 キシレン、 DMF、 NMP などがあげられる。適当な塩基としては、例えば水素化ナトリゥム、炭酸力リウム、 トリェチルァミン、 ジイソプロピルェチルァミン、 DBU、 ピリジン、 DMAPな どがあげられる。 .
化合物（V I I ) は、市販品として得られ 力、または新実験化学講座、 14卷、 p. 307、 丸善 （1 9 78年） などに記載の方法で、 またはそれらに準じて得る ことができる。
製造法 8
化合物 ( I) のうち、 R 3が水素原子である化合物 ( I g) は、 例えばホスフォ ラス ·サルファー 'アンド ' シリコン ' アンド ·ザ · リ レイテッ ド 'エレメンッ (P h o s p h o r u s S u 1 f u r &S i 1 i c o n&R e l a t e d E l eme n t s)、 122巻、 . 307 (1997年） ；ケミツシェ 'ベリヒテ (Ch em. B e r 123卷、 p. 691 ( 1990年） などに記載の方法で またはそれらに準じて製造することもできる。
製造法 9
化合物 (I) のうち、 R2および/または R3がそれぞれ一C SR6 (式中、 R6 は前記と同義である） および/または一 CSR19 (式中、 R 19は前言己と同義であ る） である化合物 (I h) は、 上記製造法 1〜 8で得られる化合物 (I a) 〜 （I g)のうち、それぞれ対応する R 2および または R 3がそれぞれ一 C O R 6 (式中、 R6は前記と同義である） および Zまたは一 COR19 (式中、 R19は前記と同義で ある） である化合物 （I j ) をチオン化することにより製造することができる。
Figure imgf000033_0001
R2c = COR6または R2 R2d = CSR6または R2
R3a = COR19または R3. R3b = CSR19または R3
(U) (lh)
(式中、 R R2、 R3、 R4、 R5、 R6および R19はそれぞれ前記と同義であり、 R2eは COR6 (式中、 R6は前記と同義である） または前記と同義の R2を表し、 R3aは COR19 (式中、 R19は前記と同義である）または前記と同義の R3を表し、 R2dは CSR6 (式中、 R6は前記と同義である） または前記と同義の R2を表し、 R3bは CSR19 (式中、 R19は前記と同義である）または前記と同義の R 3を表す） すなわち、 化合物 （I h) は、 化合物 （I j ) を、 適当な溶媒中、 1〜50当量 の、好ましくは 1〜 10当量の適当な硫化剤で、 一 10°C〜用いる溶媒の沸点の間 の温度で、 5分間〜 24時間処理することにより製造することができる。
適当な溶媒としては、 例えばトルエン、 キシレン、 THF、 ジォキサン、 ピリジ ンなどがあげられ、 これらを単独でまたは混合して用いることができる。適当な硫 化剤としては、 例えば 2， 4 -ビス (4—メ トキシフエニル） 一1, 3—ジチア一 2， 4—ジホスホェタン一 2， 4一ジス レフイ ド （ローソンス、試薬； Lawe s s o n ' s r e a g e n t)、 五硫化ニリンなどがあげられる。
製造法 10
化合物 （I) のうち、 R3がー COR19 (式中、 R 19は前記と同義である) であ り、 R 1と R 2が隣接する窒素原子と一緒になつて置換もしくは非置換の複素環基 を形成する化合物 (I k) は、以下の工程 10— 1および 10— 2に従い製造する こともできる。
Figure imgf000034_0001
[式中、 R4、 R5、 R 19および X1はそれぞれ前記と同義であり、 Rlbおよび R2 bは、 それぞれが隣接する窒素原子と一緒になつて置換もしくは非置換の複素環基 を形成する（該複素環基は前記隣接する窒素原子と一緒になつて形成される複素環 基（V i i i) と同義であり、該置換複素環基における置換基は前記複素環基にお ける置換基 (x i i i) と同義である）]
工程 10-1
化合物 （I n) は製造法 1または製造法 3で得られる化合物 （Im) 力 ら、 例え ばケミカノレ'コミュニケーション （C h e m. C o mmu n.)、 8卷、 p. 873
(1998年） などに記載の方法でまたはそれらに準じて製造することができる。 工程 10— 2
化合物 （I k) は、 上記工程 10_ 1で得られる化合物 （I n) を、 無溶媒で、 または反応に不活性な溶媒中、 1〜200当量の、好ましくは 2〜50当量の化合 物 （V I I I) と一 10°C〜200°Cの間の温度で、 5分間〜 24時間反応させる ことにより製造することができる。 另反応に不活性な溶媒としては、例えばァセトニトリル、 ジクロロメタン、 クロ口 法
ホルム、 酢酸ェチル、 THF、 ジォキサン、 トルエン、 キシレン、 DMF、 NMP 、 ピリジンなどがあげられ、 これらを単独でまたは混合して用いることができる。 化合物 (V I I I) は、 市販品として得られるか、 または新実験化学講座、 14 卷、 p. 1332、 丸善 （1978年） などに記載の方法で、 またはそれらに準じ て得ることができる。
また別法として、 以下の 2つの方法 (別法 1および 2) に従い製造することもで さる。 '
b
Figure imgf000035_0001
(Id-c) (Id-d) (Ik)
(式中、 R4、 R5、 R19、 Rlbおよび R2bはそれぞれ前記と同義であり、 R6bは メチル、 ェチル、 t e r t—ブチルまたはベンジルを表し、 qは 2〜 7の整数を表 す）
工程 10-3 ■ 化合物 (I d-d) は、 製造法 2または 4で得られる化合物 （I d) のうち、 R 1が水素原子であり、 R6が COOR6b (式中、 R6bは前記と同義である） で置換 されたアルキル基である化合物（I d_c) の脱保護により製造することができる 。脱保護は、有機合成ィ匕学で常用されるカルボキシル基の保護基の脱保護 [例えば 、プロテクティブ ·グループス 'イン .オーガニック ·シンセシス (P r o t e c t i v e Gr o up s i n Or g a n i c Syn t h e s i s)、 グリ 1 ~~ ン (T. W. Gr e e n e) 著、 ジョン .ワイリー .アンド ·サンズ ·インコーポ レイテッド（J o hn Wi l e y&S o n s I n c.) (1981年） などに記 載の方法またはそれらに準じた方法] を用いることができる。 工程 10-4
化合物 （I k) は、 上記工程 10— 3で得られる化合物 （I d— d) から、 例え ばシンセシス一スッッッガノレト (Syn t h e s i s— S t u t t g a r t)、 5 卷、 p. 420 (1991年） などに記載の方法でまたはそれらに準じて製造する ことができる。
別法 2 '
Figure imgf000036_0001
(式中、 q X1 R4 R5 R19 Rlbおよび R2bはそれぞれ前記と同義であ る）
化合物 （I k) は、 化合物 （I d) のうち、 製造法 2または 4で得られる R1が 水素原子であり、 R6が塩素原子、 臭素原子またはヨウ素原子で置換されたアルキ ル基である化合物 （I d_e) から、 例えば新実験化学講座、 14卷、 p. 1 1 7 4、丸善（1978年） などに記載の方法でまたはそれらに準じて製造することが できる。
製造法 1 1
化合物 （I) のうち、 R3がー CSR19 (式中、 R19は前記と同義である） であ り、 R 1と R 2が隣接する窒素原子と一緒になって置換もしくは非置換の複素環基 を形成する化合物 （I h— a) は、製造法 10で得られる化合物 （I k) 力 ら、 製 造法 9と同様にして製造することもできる。
Figure imgf000036_0002
(IK) ( lh-a ) 製造法 12
化合物 (I) のうち、 R4がー （CH2) nNHB o c (式中、 nは前記と同義で あり、 B o cは t e r t一ブチルォキシカルボニルを表す)である化合物 ( I p)、 - (CH2) nNH2 (式中、 nは前記と同義である) である化合物 ( I q) および 一 (CH2) nNHS02R24 (式中、 nおよび R 24はそれぞれ前記と同義である） である化合物 ( I o) は、 それぞれ以下の工程 12_ 1〜12_ 3に従い製造する こともできる。
BocHN- 程 12-2
H2N- (CH2)
Figure imgf000037_0001
(lq) (lo)
(式中、 R R2、 R3、 R5、 R24、 nおよび B o cはそれぞれ前記と同義であ る）
工程 12—1
化合物 （I p) は、 化合物 （I I a) を用い、 製造法 1〜1 1に記載の方法と同 様にして製造することができる。
化合物 (I I a) は、 公知の方法 [例えば、 ジャーナル ·ォブ ·メディシナル · ケミストリー （J. Me d. Ch em.) 41卷、 591ページ （1998年）、 アンゲバンテ 'ケミ ·ィンターナショナノレ ·エディシヨン（An g e w. C h e m. I n t. Ed.), 40卷、 ； . 3458 (2001年） などに記載の方法] で、 ま たはそれらに準じて製造することができる。
工程 12—2
化合物 (I q) は、 上記工程 12— 1で得られる化合物 (I p) の脱保護により 製造することができる。脱保護は、有機合成化学で常用される保護基（t e r t— ブトキシカルボュル基） の脱保護 [例えば、 プロテクティブ ·グループス 'イン' オーガニック ·シンセシス (P r o t e c t i v e Gr o u s i n O r g a n i c S y n t h e s i s)、 グリーン (T. W. Gr e e n e)著、 ジョン · ワイリー 'アンド 'サンズ 'インコーポレイテツド（J o h n Wi l e y&S o n s I n c.) (1981年） などに記載の方法またはそれらに準じた方法] を用 いることができ ¾。
工程 12-3
化合物 （I o) は、 化合物 (I q) を無溶媒で、 または反応に不活性な溶媒中、 1〜100当量の R^SOsX1 (式中、 R 24および X1はそれぞれ前記と同義であ る） または （R24S02) 20 (式中、 R24は前記と同義である） と、 必要に応じ 1〜 100当量の適当な塩基の存在下、一 30〜 150 °Cの間の温度で 5分間〜 4 8時間反応させることにより製造することができる。
反応に不活性な溶媒としては、例えばメタノール、エタノール、 t e r t—ブタ ノール、 ァセトニトリル、 ジクロロメタン、 クロ口ホルム、 酢酸ェチル、 THF、 ジォキサン、 トルエン、 キシレン、 DMF、 NMP、 水などがあげられ、 これらを 単独で、 または混合して用いることができる。適当な塩基としては、 例えばピリジ ン、 トリェチルァミン、 ジイソプロピルェチルァミン、 DBU、 炭酸カリウムなど があげられる。
ここで、 R^SOsX1および （R24S02) 20は、 市販品として得られる力、 または新実験化学講座、 14卷、 p. 1 784および p. 1 799、 丸善 （1 97 8年） などに記載の方法で、 またはそれらに準じて得ることができる。
製造法 13
化合物 （I) のうち、 R4がー （CH2) nOH (式中、 nは前記と同義である） である化合物 （I t)、 一 (CH2) n_xCHO (式中、 nは前記と同義である） で ある化合物 （I u) およぴー （CH2) nNR43R44 (式中、 n、 R43および R44 はそれぞれ前記と同義である) である化合物 ( I r ) は、 それぞれ以下の工程に従 い製造することもできる。
R4B02C(CH2)N-L
R5
(Is
工程 13-2
Figure imgf000039_0001
(式中、 R\ R2、 R3、 R5、 R43、 R 44および nはそれぞれ前記と同義であり、 R4Bはメチル、 ェチルなどの低級アルキルを表す)
工程 13-1
化合物 （I t) は、 製造法 1〜11に記載の方法と同様にして得られる化合物 (I s) を、 反応に不活性な溶媒中、 1〜10当量の適当な還元剤の存在下、 -78 °C〜 150 °Cの間の温度で、好ましくは _ 78 °C〜 30 °Cの間の温度で、 5 分間〜 80時間処理することにより製造することができる。
反応に不活性な溶媒としては、例えばジクロロメタン、 THF、 ジォキサン、 ト ルェン、 キシレン、へキサンなどがあげられ、 これらを単独でまたは混合して用い ることができる。適当な還元剤としては、例えば水素化ジィソプチルアルミニウム、 水素化アルミニゥムなどがあげられる。
工程 13— 2
化合物 （I u) は、 上記工程 13— 1で得られる化合物 （I t) を、 反応に不活 性な溶媒中、 1〜 10当量の適当な酸化剤の存在下、一 78° (：〜 100°Cの間の温 度で、好ましくは 0 °C〜 50 °Cの間の温度で、 5分間〜 72時間処理することによ り製造することができる。
反応に不活性な溶媒としては、例えばァセトニトリル、 ジクロロメタン、 クロ口 ホルム、 アセトン、 酢酸ェチル、 THF、 ジォキサン、 トルエン、 キシレン、 ピリ ジン、水、 1, 2—ジクロロェタンなどがあげられ、 これらを単独でまたは混合し て用いることができる。 適当な酸ィヒ剤としては、 例えばニクロム酸ピリジニゥム、 二酸化マンガンなどがあげられる。
工程 13—3
化合物 （ I r ) は、 上記工程 13-2で得られる化合物 ( I u) と：！〜 200当 量の化合物 (I ) を、 反応に不活性な溶媒中、 1〜50当量の適当な還元剤の存 在下、必要に応じ触媒量〜 50当量の適当な酸の存在下、一 78°C〜； L 00°Cの間 の温度で、好ましくは 0 ° (〜 50 °Cの間の温度で 5分間〜 48時間反応させること により製造することができる。
反応に不活性な溶媒としては、例えばメタノール、 エタノール、 t e r tーブタ ノール、 ァセトニトリノレ、 ジクロロメタン、 クロロホルム、 THF、 ジォキサン、 トルエン、 キシレン、 水、 1， 2—ジクロロェタンなどがあげられ、 これらを単独 でまたは混合して用いることができる。適当な還元剤としては、例えばトリァセト キシ水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素ナトリウム、シアン化水素化ホウ素ナ トリゥムなどがあげられる。 適当な酸としては、 例えば酢酸、 トリフルォロ酢酸、 塩酸などがあげられる。
化合物 （I X) は、 市販品として得られる力 または新実験化学講座、 14卷、 p. 1332、 丸善 （1978年） などに記載の方法で、 またはそれらに準じて得 ることができる。
製造法 14
化合物 （I) のうち、 R4がー （CH2) nNHS02 (CH2) 2NR43R44 (式 中、 nは前記と同義であり、 R 43および R 44はそれぞれ前記置換低級アルキルに おける置換基の定義 （x i) で示した R43および R44と同義である） である化合 物
(I v) は、 以下の工程に従い製造することもできる。
Figure imgf000041_0001
( loa ) (Iv)
(式中、 R R2、 R3、 R5、 R43、 R44および nは前記と同義である） 化合物 (I ν)'は、 製造法 1〜 12で得られる化合物 (l o a) を無溶媒で、 ま たは反応に不活性な溶媒中、 必要に応じ 0. 5〜大過剰量の適当な塩基の存在下、 1当量〜大過剰量の化合物 （I X) と、 一 30°C〜150°Cの間の温度で 5分間〜 72時間反応させることによつても製造することができる。
反応に不活性な溶媒としては、例えばメタノール、エタノール、 t e r t—ブタ ノール、 ァセトニトリノレ、 ジクロロメタン、 クロロホノレム、 酢酸ェチル、 THF、 ジォキサン、 トルエン、 キシレン、 DMF、 NMP、 水などがあげられ、 これらを 単独でまたは混合して用いることができる。適当な塩基としては、例えば、炭酸水 素ナトリウム、 炭酸ナトリウム、 水酸化カリウム、 ピリジン、 トリェチルァミン、 DBUなどがあげられる。
製造法 15
化合物 （I) のうち、 R4が一 （CH2) pNR4ADCOR4AC (式中、 p、 - R4A Dおよび R4ACはそれぞれ前記と同義である） である化合物 （I w) は、 以下のェ 程に従い製造することもできる。
Figure imgf000041_0002
(Ix) (Iw)
(式中、 p、 R R2、 R3、 R5、 R4AC、 R4ADおよび X1はそれぞれ前記と同 義である）
化合物 ( I w) は、 製造法 1〜 13で得られる化合物 ( I X) と 1〜 30当量の 化合物 （Vg) を、 反応に不活性な溶媒中、 1〜30当量の適当な縮合剤おょぴ 1〜 30当量の適当な活性化剤の存在下、一 78でから 100°Cの間の温度で、好 ましくは 0 °C〜 50 °Cの間の温度で、 5分間〜 48時間反応させることにより製造 することができる。
反応に不活性な溶媒としては、例えばァセトニトリル、 ジクロロメタン、 クロ口 ホルム、酢酸ェチル、 THF、ジォキサン、 トルエン、キシレン、 DMF、 NMP、 水などがあげられ、 これらを単独でまたは混合して用いることができ.る。適当な縮 合剤としては、 例えば 1ーェチルー 3 _ (3 ' —ジメチルァミノプロピル） カルボ ジイミド （EDC 1)、 EDC I塩酸塩、 ジシクロへキシルカルポジイミド （DC C) などがあげられる。適当な活性化剤としては、例えば 1—ヒドロキシベンゾト リァゾーノレ · 1水和物などがあげられる。
また、 別法として、 化合物 （I w) は、 化合物 （I x) を、 無溶媒でまたは適当 な溶媒中、 0. 5〜50当量の適当な塩基の存在下、 1〜30当量の化合物（Vh) と一 78 °C〜 100 °Cの間の温度で、 好ましくは一 10 °C〜 30 °Cの間の温度で、 5分間〜 24時間反応させることにより製造することができる。
適当な溶媒としては、例えばピリジン、 ァセトニトリル、 ジクロロメタン、 クロ 口ホルム、 酢酸ェチル、 THF、 ジォキサン、 トノレェン、 キシレン、 DMF、 NM P、水などがあげられ、 これらを単独でまたは混合して用いることができる。適当 な塩基としては、例えば 2， 6—ジ一 t e r t—プチル一 4—メチルピリジン、 ピ リジン、 トリェチルァミン、 炭酸カリウムなどがあげられる。
化合物 （I) における各官能基の変換は、 上記工程以外にも公知の他の方法 [例 えば、 コンプリへンシプ 'オーガニック ' トランスフォーメーションズ（C omp r e e s i v e Or g a n i c Tr a n s i o rma t ι o— n s) R. C. ラロック （L a r o c k) 著 （1989年） などに記載の方法] で、 またはそ れらに準じて行うこともできる。
また、上記の方法を適宜組み合わせて実施することにより、所望の位置に所望の 官能基を有する化合物 （I) を製造することができる 上記各製造法における中間体および目的化合物は、有機合成化学で常用される分 離精製法、例えば、濾過、抽出、洗浄、乾燥、濃縮、再結晶、各種ク口マトグラフィー などに付して単離精製することができる。また、 中間体においては特に精製するこ となく次の反応に供することも可能である。
化合物 ( I ) の中には、 位置異性体、 幾何異性体、 光学異性体、 互変異性体など の立体異性体が存在し得るものもあるが、 これらを含め、全ての可能な異性体およ びそれらの混合物が、本発明の M期キネシン E g 5阻害剤などには、これらを含め、 全ての可能な異性体およびそれらの混合物を使用することができる。
化合物 （I ) または化合物 ( I A) の塩を取得したいとき、 化合物 （I ) または 化合物 （I A) が塩の形で得られるときはそのまま精製すればよく、 また、遊離の 形で得られるときは、化合物 （I ) または化合物 （I A) を適当な溶媒に溶解また は懸濁し、酸または塩基を加えることにより塩を形成させて単離、精製すればよレ、。 また、化合物（1 )、化合物（I A)およびそれらの薬理学的に許容される塩は、 水または各種溶媒との付加物の形で存在することもあるが、これらの付加物も本発 明の M期キネシン E g 5阻害剤などに使用することができる。
本発明によって得られる化合物 （I ) の具体例を第 1〜1 4表に示す。 ただし、 本発明の化合物はこれらに限定されるものではない。
第 1表
Figure imgf000044_0001
参考例 化合物 R2 R3 R4
H COCHs COCHs
Figure imgf000044_0002
3 3 H COCHs COCHs
Figure imgf000044_0003
8 8 CH2CH3 CH2CH3 COCHs 8 9 CH2CH3 COCHs COCH3 9 10 (ΟΗ2)2ΟΗ3 (CH2)2CH3 COCHs 9 11 (CH2)2CH3 COCH3 COCHs
10 12 COCHs
-CH2飞 //
Figure imgf000044_0004
10 13 COCHs COCHs CH3
-CH2飞 jj
Figure imgf000044_0005
13 16 CH3 CH3 COCHs CH3
Figure imgf000044_0006
Figure imgf000045_0001
参考例 化合物 Ri R2 R3 R4
番号
15 18 CH3 COCH3 COCH2CH3 CH3
16 19 CH3 COCH2CH3 COCH2CH3 CH3
17 20 CH3 CO(CH2)2C CO(CH2)2CH3 CH3
18 21 CH3 COCH(CH3)2 COCH(CH3)2 GH3
第 2表
Figure imgf000046_0001
化合物 Ri R4 R5 番号 番号
19 22 H CH3
Figure imgf000046_0002
21 24 H CH3 -CH2 CH2^ ノ〉
Figure imgf000046_0003
23 26 H (CH2)3CH3 (CH2)3CH3
Figure imgf000046_0004
第 2表続き
Figure imgf000047_0001
42 45 H GH3
Figure imgf000048_0001
参考例 化合物
R4 Y1 (置換位置）
Figure imgf000048_0002
44 47 H CHs CH3(3) 45 48 H CH3 CH3(4)
Figure imgf000048_0003
50 53 H CH3 F(2) 51 54 H GH3 F(3) 52 55 H CH3 F(4) 53 56 H CHs CI (2)
Figure imgf000048_0004
55 58 H CHs CI (3)
Figure imgf000048_0005
57 60 H CH3 Br (2) 58 61 H CHs OCOCH3 (2) 59 62 H CH3 OCOCH3 (3) 60 6ΰ H H OCOCHs (3) 第 3表続き
Figure imgf000049_0001
参考例 化合物
R4 Yi (置換位置） 番号
61 64 Η OCOCHs (4)
Figure imgf000049_0002
64 67 Η CH3 N02 (4) 65 68 Η CH3 OH (2) 66 69 Η CH3 OH (3) 67 70 Η CH3 OH (4) 68 71 Η CH3 CN (3) 69 72 Η CH3 GN (4) 70 73 Η CH3 CF3 (3) 71 74 Η CH3 COOH (2)
Figure imgf000050_0001
参考例 化合物
Υΐ (置換位置） Υ2 (置換位置） 番号
72 75 OCHs (2) OCHs (6)
73 76 OH (3) OH (5)
74 77 OH (3) OH (4)
75 78 CH3 (2) CH3 (4)
第 5表
Figure imgf000051_0001
参考例 化合物 Ri R2 R3
' 番号
76 79 tl2し H= Ϊΐ2 COCHa COCH3
Figure imgf000051_0002
77 81
Figure imgf000051_0003
COCHa COCH(C )2 78 82 H COC(CH3)3 COC(CH3)3
Figure imgf000051_0004
79 84 CH3 COCHa COCH(CH3)2 80 85 H COGH(CH3)2 COCH(C )2
Figure imgf000051_0005
81 87 H COCHa COCH(CH3)2
Figure imgf000051_0006
84 91 H COCH(CH3)2 COCH2CH(CH3)2 85 92 H COCHs COC(CH3)3
Figure imgf000051_0007
Figure imgf000052_0001
^i 化合物 R2 R3 R4
87 94 H COC(CH3)3 COC(CH3)3 CH2CH3
88 95 H COC(CH3)3 COC(CH3)3 CH2NHSO2CH3 89 96 -CH3 COC(CH3)3 COC(CH3)3 CH2NHSO2CH3 90 97 H COC(CH3)3 COC(CH3)3 CH2NHSO2CH2CH3 91 98 H COC(CH3)3 COC(CH3)3 CH2OCH3 92 99 H COC(C )3 COC(CH3)3 (CH2)2NHS02CH3 93 100 H COCH(GH3)2 COCH(CH3)2 (CH2)2NHS02CH3 94 101 H COC(C¾)3 COC(CH3)3 CH2NHCOCF3
95 102 COCH(CH3)2 COCH(CH3)2 COCH(C )2 CH2NHSO2GH3
96 103 H COCH(CH3)2 COCH(CH3)2 CH2NHSO2CH3
97 104 H COC(CH3)3 COC(CH3)3 (CH2)2N(CH3)2
98 105 H COC(CH3)3 COC(CH3)3 (CH2)2COOCH3
99 106 H COC(CH3)3 COC(CH3)3 (CH2)2GOOH
100 107 H COG(CH3)3 COC(CH3)3 (CH2)2CONH2
101 108 H COC(CH3)3 COC(CH3)3 (CH2)2CONHOH
102 109 H COC(CH3)3 COC(CH3)3 (CH2)2CONHCH3
103 110 H COC(C )3 COC(CH3)3 (CH2)2CON(CH3)2
104 111 H COC(CH3)3 COC(C )3 (CH2)2CONH(CH2)2OH
105 112 H COC(CH3)3 COC(CH3)3 (CH2)2CONH(CH2)3CH3 第 6表続さ
Figure imgf000053_0001
化合物 Ri R2 R3 R4
106 113 H COC(CH3)3 COC(CH3)3 w H
C-N-
107 114 H COC(CH3)3 COC(CH3)3 (CH2)3COOCH3
108 115 H COC(C )3 COC(CH3)3 (CH2)3COOH
109 116 H COC(C¾)3 COC(CH3)3 (CH2)3CONHCH3
110 117 H COC(C )3 COC(CH3)3 (CH2)3CONH2
111 118 H H COCHa CH2NHSO2CH3
112 119 H COC(CH3)3 COCH3 CH2NHSO2CH3
113 120 H H COC(CH3)3 CH2NHSO2CH3
114 121 H GO(CH2)5Br COC(CH3)3 CH2NHSO2CH3
115 122 H CO(CH2)5N3 COC(CH3)3 CH2NHSO2CH3
116 123 H CO(CH2)5NH2 COC(CH3)3 CH2NHSO2CH3
117 124 H CO(CH2)5NHCOCH3 COC(CH3)3 CH2NHSO2CH3
Figure imgf000054_0001
参考例 化合物 Ri R4 Υΐ 置換位置）
118 125 CH2CH3 Il3 OCOCH3 (3)
Figure imgf000054_0002
120 127 Η CH3 OCONHCH2CH3 (3)
第 8表
R3
\
N- N
H
、s'
^ i 化合物 R2 R3 R4 R5
121 128 COCH(C )2 COCH(
R
122 129 COCH(CH3)2 COCH5 -(
123 130 COC(CH3)3 COC(C NR1 .
2
124 131 COCH(CH3)2 COCH(
Figure imgf000055_0001
S、 -Br
125 132 COCH3 C0CH3 CH3
Figure imgf000055_0002
第 9表
Figure imgf000056_0001
133 140 H CO(CH2)4CH3 COCH3 CH2NHSO2CH3
134 141 H COCH=CHCH8 COCH3 CH2NHSO2CH3
135 142 H COCH3 CH2NHSO2CH3
Figure imgf000056_0002
136 143 H COC(CH3)20COCH3 COCH3 CH2NHSO2CH3 137 144 H COC(CH3)2OH COCH3 CH2NHSO2CH3 138 145 H COCH2OCH3 COCH3 CH2NHSO2CH3 139 146 H COCH2CI COCH3 CH2NHSO2CH3 140 147 H COCH2N(CH3)2 COCHa CH2NHSO2GH3 141 148 H CO(CH2)3C02CH3 COCH3 CH2NHSO2CH3 142 149 H . CO(CH2)3C02H COCHa CH2NHSO2CH3
143 150 COCHs CH2NHSO2CH3
Figure imgf000056_0003
144 151 H CO(CH2)3Br COCHa CH2NHSO2CH3
145 152 COCHs CH2NHSO2CH3
Figure imgf000056_0004
146 153 H CO(CH2)4Br CO J¾ CH2NHSO2CH3 第 9表続き
Figure imgf000057_0001
w i 化合物 R2 R3 R4
147 154 COCHs CH2NHSO2CH3
Figure imgf000057_0002
148 155 H CO(CH2)5Br COCH3 CH2NHSO2CH3
149 156 COCHs CH2NHSO2CH3
Figure imgf000057_0003
150 157 H H COC(C )3 (CH2)2NHS02CH3
151 158 H CO(CH2)3Br COC(CH3)3 (CH2)2NHS02CH3
152 159 COC(C )3 (CH2)2NHS02CH3
Figure imgf000057_0004
153 160 H COC(CH3)3 CSCH3 HN
15 161 H COC(CH3)3 COC(CH3)3 一 o
H
155 162 H COC(CH3)3 COC(CH3)3
156 163 H COC(CH3)3 COC(CH3)3
Figure imgf000057_0005
156 164* H COC(CH3)3 COC(CH3)3 "^^γ
o
157 165 H COC(CH3)3 COC(CH3)3
Figure imgf000057_0006
158 166 H COC(CH3)3 COC(CH3)3 (CH2)3OH
159 167 H COC(CH3)3 COC(C )3 (CH2)30S02NH2
*)化合物 164：化合物 163の異性体 第 9表続き
Figure imgf000058_0001
化 R2 R3 R4
番号 番号
160 168 H COC(CH3)3 COCH3 CH2NHSO2CH2CI
160 169 H C 1¾ COCHs CH2NHSO2CH2CI
161 170 H COC(CH3)3 COCHs CH2NHS02CH=CH2
161 171 H COC(CH3)3 COC(CH3)3 CH2NHS02CH=CH2
162 172 H COC(CH3)3 COCH3
Figure imgf000058_0002
163 173 H COC(CH3)3 COCHs CH2NHS02(CH2)2NHCH2CH3
164* 174 H COC(CH3)3 COCHs CH2NHS02(CH2)2N(CH3)2
165 175 H COC(CH3)3 COCH3 CH2NHS02(CH2)2NH(CH2)2OH
166 176 H COC(CH3)3 COC(CH3)3 CH2NHS02(CH2)2NHCH2CH3
167 177 H COC(CH3)3 COC(CH3)3 CH2NHS02(CH2)2N(CH3)2
168 178 H H COCHs (CH2)2C02CH3
169 179 H COC(CH3)3 COCH3 (CH2)2C02CH3
170 180 H H COCH(CH3)2 (CH2)2NHS02C¾
171 181 H COC(CH3)3 COCH(CH3)2 (CH2)2NHS02CH3
172 182 COCH(CH3)2 (CH2)2NHS02CH3
173 183 COCH(CH3)2 (CH2)2NHS02CH3
Figure imgf000058_0003
第 9表続き
Figure imgf000059_0001
Φ^η 化合物 R2 R3 R4
17 184 、CH3 COCH(C¾)2 (CH2)2NHS02CH3
Η
175 185 Η COCH2CH3 COCH2CH3 (CH2)2NHS02CH3
176 186 Η H COCH2CH3 (CH2)2NHS02CH3
177 187 Η COG(CH3)3 COCH2CH3 (CH2)2NHS02CH3
178 188 COCH2CH3 (CH2)2NHS02CH3
179 189 GOCH2CH3 (CH2)2NHS02CH3
Figure imgf000059_0002
180 190 Η H COC(CH3)3 (CH2)2COOCH3
181 191 Η COC(CH3)3 (CH2)2COOCH3
182 192 COC(CH3)3 (CH2)2COOCH3
183 193 COC(C )3 (CH2)2COOH
184 194 COG(CH3)3 (CH2)2CONH(CH2)20H
Figure imgf000059_0003
第 1 0表
Figure imgf000060_0001
参考例 化合物 R2 R25 Y3 番号
185 195 COC(C¾)3 OCOCHs IT
Figure imgf000060_0002
187 197 H H OCOCHs 188 198 COC(CH3)3 H OCOC
Figure imgf000060_0003
Figure imgf000061_0001
参考例 化合物 R2 R3 R4 番号 番号
190 200 COC(CH3)3 COC(CH3)3 CH2COOCH3 191 201 COG(CH3)3 COC(CH3)3 CH2CH2OH
192 202 COC(C )3 COC(CH3)3 CH2CHO 193 203 COCH2CH3 COCH2CH3 (CH2)2COOCH3 194 204 COCH3 COCH3 (CH2)2CON(OCH3)CH3 195 205 COC(CH3)3 COC(CH3)3 (CH2)2CON(OCH3)GH3
第 1 2表
Figure imgf000062_0001
実施例 化合物 R4 R5 番号
Figure imgf000062_0002
19 214 (CH2)2NHS02N(CH3)2 \_J
Figure imgf000062_0003
22 217 CH2N(C¾)2 \ // 第 1 3表
Figure imgf000063_0001
実施例 化合物 R3 R4a
番号
23 218 H COC(CH3)3 COC(CHa)3 S02(CH2>3C1
24 219 H coc(c )3 coc(c )3 S02(CH2)3N3
25 220* H COC(CH3)3 COC(CH3)3 S02(CH2)3NH2
26 221 H COC(CH3)3 COC(CH3)3 S02(CH2)3NH2
27 222 H H COC(CH3)3 COOC(CH3)3
Figure imgf000063_0002
31 226 H COC(CH3)3 COC(CH3)3 S02(CH2)3NH(CH2)20H 32 227 H COG(CH3)3 COC(CH3)3 S02(CH2)3NHCH2CH3 33 228 H COC(C )3 COCHs S02(CH2)2NH2 34 229* H COC(CH3)3 COCH3 S02(CH2)2NH2 35 230 H COC(CH3)3 COCH3 S02(CH2)2NHC(CH2OH)2CH3 36 231 H COCH3 COCH3 COOC(CH3)3 37 232 H H COCH3 COOC(CH3)3
Figure imgf000063_0003
*)化合物 2 2 1および 2 2 9はそれぞれ化合物 2 2 0および 2 2 8の塩酸塩 L 3表続き
Figure imgf000064_0001
47 242 H COC(CH3)3 COCHs COOC(C )3 48 243 H COC(CH3)3 COCH3 H 49 244 H COC(CH3)3 COCHs S02(CH2)3C1 50 245 H COC(C¾)3 COCHs SO2 (GH2)3N3
51 246 H COC(C )3 COCH3 SO2 (GH2)3NH2
52 247 COCH3 S02(CH2)3N(CH3)2
53 248 COCH3 S02(CH2)3NHCH2CH3
Figure imgf000064_0002
54 249 H COC(C )3 COCH3 S02(CH2)3N(C )2
*)化貪物 2 3 8は化合物 2 3 7の塩酸塩 第 1 3表続き
Figure imgf000065_0001
実施例 化合物 ' Ri R2 R3 R4a
番号 番号
55 250 H COC(C¾)3 COC(CH3)3 S02(CHb)2N(CH2CH2OCH3)2
56 251 H COC(CH3)3 COC(C¾)3 S02(CH2)2NHCH2CF3
。2 Λ
57 252 H COC(CH3)3 COC(CH3)3 ^^N
H
。2 Λ
58 253* H COC(CH3)3 COC(CH3)3
H
s
2 / 。2
59 254 H COC(CH3)3 COC(CH3)3
N CH3
60 255 H COG(CH3)3 COC(CH3)3 S02(CH2)3N(CH2CH3)2
61 256 H COC(CH3)3 COC(CH3)3
62 257 H COC(CH3)3 COC(CH3)3
63 258 H COC(CH3)3 COC(CH3)3
Figure imgf000065_0002
64 259 H COC(C )3 COC(C¾)3
O八 CH3 化合物 2 5 3は化合物 2 5 2の塩酸塩 第 1 3表続き
Figure imgf000066_0001
実施例 化合物 R1 R2 R3 R4a
6o 260 H COC(CH3)3 COC(CH3)3
Figure imgf000066_0002
66 261 H COC(CH3)8 COC(C¾)3 S02(CH2)2N(CH2CH3)2
67 262 H COC(CH3)3 COC(C )3 S02(CH2)2NHCH2CH(CH3)2
68 263 H COC(CH3)3 COC(C )3 S02(CH2)2NH(CH2)3CH3
69 264 H COC(CH3)3 COC(CH3)3 S02(CH2)2N(CH3)CH2CH3
70 265 H COC(CH3)3 COC(CH3)3 S02(CH2)2NHCH2CN
71 266 H COC(GH3)3 COC(CH3)3 SO2NH2
72 267 H COC(CH3)3 COC(CH3)3 S02N(CH3)2
73 268 H COC(CH3)3 COC(CH3)3 S02(CH2)2NHCH2CONH2
74 269 H COC(CH3)3 COCH3 S02(CH2)2NHCH2COOC
75 270 H COC(CH3)3 COCH3 S02(CH2)2NH(CH2)2COOCH2CH3
76 271 H COC(CH3)3 COCH3 S02(CH2)2NHCH2COOH
77 272 H COC(CH3)3 COCH3 S02(C¾)2NH(CH2)2COOH
78 273 H COC(CH8)3 COC(CH3)3 S02(CH2)2NH2 第 1 3表続き
Figure imgf000067_0001
実施例 化合物 R2 R3 R4a
番号
79 274 H COC(C¾)3 COC(C¾)3
Figure imgf000067_0002
80 275 H COC(C¾)3 COC(CH3)3 S02(CH2)2NHCOCH2NH2
81 276* H COC(CH3)3 COC(CH3)3 S02(CH2)2NHCOGH2NH2
Figure imgf000067_0003
*)化合物 2 7 6は化合物 2 7 5の塩酸塩 第 1 4表
Figure imgf000068_0001
実施例 化合物 Ri R2 R3 R4d 鈕 番号 番号
Figure imgf000068_0002
次に、 代表的な化合物 （I ) (化合物 1 ) の生物活性について試験例により具体 的に説明する。
試験例 1 M期集積作用試験
M期集積作用試験は文献 [ネイチヤー （Nature)、 392卷、 p.300 (1998年） ] を 参考にして実施した。 ヒト大腸癌細胞 HCT 116を化合物 1とともに 17時間培養 した。 最終濃度 10 X mol/Lとなるように hoechst 33342 (シグマ ·アルドリツチ 社、 カタログ番号 B-2261)を加え、 10分間放置し、 染色体を可視化した。 倒立蛍 光顕微鏡（二コン社、カタ口グ番号 TE300)で蛍光像おょぴ位相差像を観察した。 染色体が凝縮し、丸くなつた細胞を M期の細胞とした。測定した全細胞中の M期 細胞の割合を M期集積率とした。 化合物未処理の細胞での M期集積率は約 5%で あるのに対して、代表化合物 1は濃度依存的に M期集積率を増加させ、 3 M moVL における M期集積率は約 70%であった。 また、 その凝集した染色体の局在は微小 管作用薬を処理して M期に集積した細胞のものとは異なり、 細胞内に環状に分布 する特徴的な表現型を示した。
以上の結果から、 化合物 1は微小管作用薬とは異なるタイプの M期作用薬であ ることが示唆された。
試験例 2 免疫細胞化学染色による M期細胞表現型解析
免疫細胞化学染色による M期細胞表現型解析は文献 [オンコジーン (Oncogene)、 19卷、 p.5303 (2000年） ]を参考にして実施した。 ヒト肺癌細胞 A549を化合物 1とともに 17時間培養した。 リン酸緩衝溶液 (PBS) で洗浄後、 _20°Cで保冷し たメタノールで 1分間処理し、 細胞を固定ィ匕した。 PBSで洗浄後、 0.2% Triton-X を含む PBSで 15分間浸透化した。 PBSで洗浄後、 プロッキング溶液 [1% ゥシ 胎児血清 （Fetal Bovine Serum) を含む PBS] で 30分間ブロッキングし、 1次抗 体溶液 (0.2% monoclonal mouse anti- a -tubulin (シグマ ·アルドリツチ社、 力 タログ番号 T-9026) および 0.2% rabbit anti- -tubulin (シグマ 'アルドリッチ 社、 カタログ番号 T-3559) を含むブロッキング溶液） と 30分間反応させた。 PBS で洗浄後、 2次抗体溶液 (0.025% Alexa Fluor 546-conj gated anti-mouse IgG antibody (モレキュラープローブ社、 カタログ番号 A-11030)、 0.5% Alexa Fluor 488-conjugated anti-rabbit IgG antibody (モレキュラープローブ社、 カタ口グ番 号 A-11034) おょぴ 1 μ moVL hoechst 33342を含むプロッキング溶液） と 30分 間反応させ、微小管、 中心体および染色体を可視化した。倒立蛍光顕微鏡を用いて M期の細胞の表現型を観察した。 化合物 1により M期に集積した細胞は、 単星状 微小管 （モナストラル 'マイク口チューブル ·アレイ）、 単極性中心体 （モノポー ラー ·スピンドル)、 環状に分布した染色体の局在、 という特徴的な表現型を示し た。 このような M期の表現型は文献に記載された Eg5 に対する中和抗体 [セル (Cell) , 83卷、 P.1159 (1995年） ]や Eg5特異的阻害剤モナストロール [サイエ ンス （Science)、 286卷、 p.971 (1999年） ]で処理した細胞と同様な表現型であつ た。
以上の結果から、 代表化合物 1は Eg5を阻害することが示唆された。
試験例 3 Eg5酵素に対する阻害試験
組換え型全長ヒト Eg5蛋白質の調製は文献 [セル （Cell)、 83卷、 p.1159 (1995 年） ]を参考にして実施した。 Hisタグを N末端に融合した全長ヒト Eg5を発現す るバキュ口ウィルスを Spodoptera frugiper ia (スポドプテラ フルギペルダ）（Sf) 9昆虫細胞に感染させ、 培養後、 培養液を遠心して細胞沈殿物を回収した。 細胞沈 殿物をバッファーに懸濁し、遠心により上清を回収した。上清をニッケルァガロー スカラムに通塔し、 Hisタグを N末端に融合した Eg5をアブイ二ティー精製して 部分精製標品を取得した。
Eg5の ATPase活性の測定は文献 [ェンボ ·ジャーナル （EMBO Journal)、 13 卷、 p.751 (1994年）、プロシーディングズ ·ォプ ·ザ ·ナショナル ·アカデミー · オフ、、，サイエンシーズ ·ォブ ·ザ ·ュナイテツド · ステイツ ·ォブ 'アメリカ (Proc. Natl. Acad. Sci. USA), 89卷、 ρ·4884 (1992年） ]を参考にして実施した。
25 mmol/L ピぺラジン N， N，一ビス （エタンスルホン酸） （PIPES) /KOH (pH 6.8)、 1 mmol/L エチレングリコールビス （2—アミノエチルエ^テル） 四酢酸 (EGTA)、 2 mmol/L MgCl2、 1 mmol/Lジチォトレイトール（DTT)、 100 μ g/mL ゥシ血清アルブミン（BSA)、 5 ιηοΙ/Lパクリタキセル（Paelitaxel)、 25 g/mL チューブリン （Tubulin) (サイトスケルトン社、 カタログ番号 TL238)、 200 μ mol/L MESG substrate ( 2—アミノー 6—メルカプト一 7—メチルプリンリボサ イド） （モレキュラープロ一ブズ社、 カタ口グ番号 E-6646)、 1 U/mL プリンヌク レオシドホスホリラーで (Purine nucleoside phosphorylase) 、モレキュラープ ローブ社、 カタログ番号 E-6646) および 12.5 g/ 全長ヒト Eg5部分精製標 品で構成される反応溶液を調製した。段階的に希釈をした化合物 1を含む反応溶液 を 96-wellプレートに分注した。 酵素反応は 30DCで 30分間実施した。 ATPase活 性の指標となる 360 nmでの吸光度をプレートリーダー（モレキユラーデバイス社、 SpectraMax 340PC384)で測定した。 Eg5存在下、化合物 1非存在下での吸光度を 100%、 Eg5非存在下、化合物 1非存在下の吸光度を 0%として相対活性を計算し、 IC50値を算出した。
化合物 1は濃度依存的に Eg5の ATPase活性を阻害し、その IC5o値は 2 μ mol/L であった。
以上、 試験例 2および試験例 3の結果から、 化合物 1は Eg5阻害作用を有する ことが示された。
試験例 4 Eg5酵素に対する阻害試験 （2 )
組換え型ヒト Eg5 モータードメイン蛋白質の調製は文献レくィオケミストリー (Biochemistry), 35卷、 p.2365 (1996年） ]を参考にして実施した。 ヒト Eg5モー タードメインを発現するプラスミドを構築し、 大腸菌 BL21 (DE3) へ形質転換し た。形質転換体を 25°Cで培養し、 OD60oが 0.74になった時点で、終濃度 0.5 mmol/L になるようにィソプロピル一 j3—D—チォガラクシドを添カ卩した。 さらに、 4時間 培養後、培養液を遠心して菌体を回収した。 菌体をバッファーに懸濁し、超音波破 枠後、遠心により上清を回収した。上清を陽ィオン交換力ラムクロマトグラフィー により精製し、部分精製標品を取得した。 さらに、部分精製標品をゲルろ過カラム クロマトグラフィーにより精製 L、 最終精製標品を取得した。
Eg5の ATPase活性の測定は文献 [ェンボ ·ジャーナル （EMBO Journal)、 13 卷、 p.751 (1994年）、プロシーディングズ ·ォブ ·ザ ·ナショナル 'アカデミー ' ォブ ·サイエンシーズ .ォブ ·ザ .ュナイテツド ·ステイツ ·ォブ 'アメリカ
(Proc. Natl. Acad. Sci. USA), 89巻、 4884頁（1992年） ]を参考にして実施した。 次の 2種類の溶液を用意した。 25 mmol/L ピぺラジン] ST， N，一ビス（ェタンスルホ ン酸） (PIPES) /KOH ( H 6.8)、 1 mmol/L エチレングリコールビス (2—ァ ミノェチルエーテル） 四酢酸 （EGTA)、 2 mmol/L MgCl2、 1 mmol/L ジチォトレ ィトール （DTT)、 5 ju molTLパクリタキセル （Paclitaxel)、 167 ^ g/mL ゥシ血 清アルブミン （BSA)、 41.7 x g/mL チューブリン (Tubulin) (サイトスケ /レトン 社、 カタログ番号 TL238)、 333 μ mol/L MESG substrate ( 2—アミノー 6—メ ルカプト一 7—メチルプリンリポサイド） （モレキュラープローブズ社、 カタログ 番号 E-6646)、 1.67 U/mLプリンヌクレオシドホスホリラーゼ（Purine nucleoside phosphorylase) (モレキュラープローブ社、 カタログ番号 E-6646) ぉょぴ 1.33 Ai g/mL ヒト Eg5モータードメイン精製標品から構成される溶液 Aを調製した。
25 mmol/L ピぺラジン N，N，一ビス （エタンスルホン酸） （PIPES) /KOH (pH 6.8)、 1 mmol/L エチレングリコールビス （2—アミノエチルエーテル） 四酢酸 (EGTA)、 2 mmol/L MgCl2、 1 mmol/Lジチォトレイトール （DTT)、 5 μ mol/L パクリタキセル （Pad axel) および 2.5 mmol/L ATPから構成される溶液 Bを調 製した。溶液 Aを 96-wellプレートに各ゥエル 45 ずつ分注した。溶液 Bを用 いて、 被験化合物を段階的に希釈した。 希釈された被験化合物溶液各 30 ii Lを、 先の 96-wellプレート内に分注された溶液 Aと混合し、酵素反応を開始した。酵素 反応は 30°Cで 30分間実施した。 ATPase活性の指標となる 360 nmでの吸光度を プレートリーダー (モレキユラーデバイス社、 SpectraMax 340PC384)で測定した。
Eg5存在下、 被験化合物非存在下での吸光度を 100%、 Eg5非存在下、被験化合物 非存在下の吸光度を 0%として相対活性を計算し、 IC50値を算出した。
化合物 1、 95、 97、 100、 104、 107、 111、 134、 152、 154、 171、 174、 176、 210、 221、 238および 264などは濃 度依存的に Eg5の ATPase活性を阻害し、その IC5o値は 2 μ mol/L以下であつた。 化合物（I ) またはその薬理学的に許容される塩は、 そのまま単独で投与するこ とも可能である 、通常各種の医薬製剤として提供するのが望ましい。 また、 それ ら医薬製剤は、 動物または人に使用されるものである。
本発明に係わる医薬製剤は、活性成分として化合物（I ) またはその薬理学的に 許容される塩を単独で、あるいは任意の他の治療のための有効成分との混合物とし て含有することができる。 また、 それら医薬製剤は、活性成分を薬理学的に許容さ れる一種またはそれ以上の担体と一緒に混合し、製剤学の技術分野においてよく知 られている任意の方法により製造される。
投与経路としては、治療に際し最も効果的なものを使用するのが望ましく、経口 または、 例えば静脈内などの非経口をあげることができる。
投与形態としては、 例えば錠剤、 注射剤などがあげられる。
経口投与に適当な、例えば錠剤などは、乳糖、 マンニットなどの賦形剤、澱粉な どの崩壌剤、 ステアリン酸マグネシゥムなどの滑沢剤、 ヒドロキシプロピルセル 口ースなどの結合剤、脂肪酸エステルなどの界面活性剤、 グリセリンなどの可塑剤 などを用いて製造できる。
非経口投与に適当な製剤は、好ましくは受容者の血液と等張である活性化合物を 含む滅菌水性剤からなる。 例えば、 注射剤の場合は、塩溶液、 プドウ糖溶液または 塩水とブドゥ糖溶液の混合物からなる担体などを用いて注射用の溶液を調製する。 また、 これら非経口剤においても、 経口剤で例示した賦形剤、 崩壊剤、 滑沢剤、 結合剤、界面活性剤、 可塑剤および希釈剤、 防腐剤、 フレーパー類などから選択さ れる 1種もしくはそれ以上の補助成分を添加することもできる。
化合物 ( I ) またはその薬理学的に許容される塩は、 上記の目的で用いる場合、 通常、全身的または局所的に、経口または非経口の形で投与される。投与量おょぴ 投与回数は、投与形態、 患者の年齢、 体重、治療すべき症状の性質もしくは重篤度 などにより異なるが、 通常経口の場合、 成人 1人あたり、 1回につき 0. 01〜 1000 m g、好ましくは 0. 05〜500mgの範囲で、 1日 1回ないし数回投 与する。 静脈内投与などの非経口投与の場合、 通常成人一人当り 0. 001〜 l O O Omg、好ましくは 0. 01〜300 m gを一日一回ないし数回投与する力、 または 1日 1〜24時間の範囲で静脈内に持続投与する。 しかしながら、 これら投 与量および投与回数に関しては、 前述の種々の条件により変動する。
以下に、 実施例および参考例により、 本発明を詳細に説明する。
実施例および参考例で用いられるプロトン核磁気共鳴スぺクトル (Ή-ΝΜΙΙ)は、 270 MHzまたは 300 MHzで測定されたものであり、化合物おょぴ測定条件によつ て交換性プロトンが明瞭には観測されないことがある。 なお、シグナルの多重度の 表記としては通常用いられるものを用いるが、 br とは見かけ上幅広いシグナルで あることを表す。 発明を実施するための最良の形態
実施例 1 ：錠剤 （化合物 1 )
常法により、 次の組成からなる錠剤を調製する。 化合物 1, 40 g、 乳糖 286. 8 gおよび馬鈴薯澱粉 60 gを混合し、 これにヒドロキシプ口ピルセル ロースの 10%水溶液 120 gを加える。 この混合物を常法により練合し、造粒し て乾燥させた後、 整粒し打錠用顆粒とする。 これにステアリン酸マグネシウム 1. 2 gを加えて混合し、径 8 mmの杵をもった打錠機（菊水社製 RT—15型） で打 錠を行って、 錠剤 （1錠あたり活性成分 2 Omgを含有する） を得る。 処方 化合物 1 20 m g
乳糖 143. 4mg 30 mg
ヒ ドロキシプ口ピノレセノレロース D m g
ステアリン酸マグネシウム ― 0. 6 m g
200 m g
実施例 2 ：錠剤 （化合物 134)
化合物 134，' 40 gを用い、 実施例 1と同様にして、標記錠剤 （1錠あたり活 性成分 2 Omgを含有する) を得る。
処方 化合物 134 20 mg
乳糖 43. 4 m g
30 m g
ヒ ドロキシプロピノレセノレロース 6 m g
ステアリン酸マグネシウム― 0 D m g_
200 m g
実施例 3 ：錠剤 （化合物 104)
化合物 104, 40 gを用い、 実施例 1と同様にして、標記錠剤 ( 1錠あたり活 性成分 2 Omgを含有する） を得る。
処方 化合物 104 20 mg
乳糖 + 43. 4 m g
30 mg
ヒ ドロキシプロピノレセノレロース o m g
ステアリン酸マグネシウム 一 0. 6 m g
200 mg
実施例 4 ：注射剤 （化合物 107)
常法により、次の組成からなる注射剤を調製する。化合物 107， 1 gを精製大 豆油に溶解させ、精製卵黄レシチン 12 gおよび注射用グリセリン 25 gを加える。 この混合物を常法により注射用蒸留水で 1000 m 1として練合 ·乳化する。得ら れた分散液を 0. 2 のデイスポーザブル型メンブランフィルターを用いて無菌 濾過後、 ガラスパイアルに 2m 1ずつ無菌的に充填して、注射剤 (1バイアルあた り活性成分 2 nigを含有する） を得る。
処方 化合物 107 2 m g
精製大豆油 200 m g
24 m g
注射用グリセリン 50 m g
注射用蒸留水 ' 1. 72m 1
2. 00ml 実施例 5 ：注射剤 （化合物 104)
化合物 104， 40 gを用い、実施例 4と同様にして、標記注射剤 （1パイアル あたり活性成分 2mgを含有する） を得る。
処方 化合物 104 2 m g.
精製大豆油 200 m g
24 m g
注射用グリセリン 50 m g
注射用蒸留水 1 72 m 1
2. 00m l
実施例 6 ：錠剤 （化合物 95)
化合物 95 40 gを用い、実施例 1と同様にして、標記錠剤 ( 1錠あたり活性 成分 20m gを含有する） を得る。
処方 化合物 95 20 mg
乳糖 143. 4 mg
馬鈴薯澱粉 30 mg
ヒドロキシプロピルセルロース 6 mg ステアリン酸マグネシウム 0. D m ζ
200 mg
実施例 7 ：錠剤 (化合物 100)
化合物 100 40 gを用い、実施例 1と同様にして、標記錠剤 ( 1錠あたり活 性成分 2 Omgを含有する) を得る。
処方 化合物 100 20 m g
乳糖 143, 4 m g
30 m g
ヒドロキシプロピルセルロース 6 m g
ステアリン酸マグネシウム 0 6 m g
200 m g
実施例 8 ：錠剤 （化合物 152)
化合物 152 40 gを用レ、、実施例 1と同様にして、標記錠剤 （1錠あたり活 性成分 2 Omgを含有する） を得る。
処方 化合物 152 20 mg
乳糖 43. 4 m g
30 m g
ヒドロキシプロピルセルロース 6 m g
ステアリン酸マグネシウム― 一 0. _ 6— m g
200 m g
実施例 9 ：注射剤 （化合物 1 76)
常法により、次の組成からなる注射剤を調製する。化合物 176、 1 gおよび D— マンニトール 5 gを注射用蒸留水に添カ卩して混合し、さらに塩酸および水酸化ナト リゥム水溶液を添加して pHを 6に調整した後、 注射用蒸留水で全量を 1000 mLとする。得られた混合液をガラスパイアルに 2 m Lずつ無菌的に充填して、注 射剤 ( 1バイアルあたり活性成分 2 m gを含有する) を得る。 処方 化合物 1 7 6 2 m g
D—マンニトール 0 m g 水酸化ナトリゥム水溶液
注射用蒸留水
2 . 0 0 m L
実施例 1 0 ：注射剤 （化合物 1 7 4 )
化合物 1 7 4、 1 gを用い、製剤例 9と同様にして、標記注射剤 ( 1バイアルあ たり活性成分 2 m gを含有する） を得る。 '
処方 化合物 1 7 4 2 m g
D—マンニトール 1 0 m g 水酸化ナトリウム水溶液
注射用蒸留水 _
2. 0 0 m L
実施例 1 1 (化合物 2 0 6 )
参考例 1 9 2で得られた化合物 2 0 2 (55.8 mg, 0.143 mmol)を 1 , 2—ジクロ口 ェタン (5 mL)に溶解した。 この溶液に酢酸 (0.0450 mL， 0.786 mniol)、 n—プロピ ルァミン (0.0538 mL, 0.654 mmol)およびトリァセトキシ水素化ホゥ素ナトリウム (130 mg，0.612 mmol)を順次カ卩え、 室温で 12時間攪拌した。 反応液に飽和炭酸水 素ナトリウム水溶液 (30 mL)を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和塩化ナ トリゥム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリゥムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残 渣を分取薄層クロマトグラフィー (クロ口ホルム メタノール 濃ァンモユア水 = 100/10/1)で精製することにより、 化合物 2 0 6 (51.9 mg, 84%)を得た。
ESI-MS m/z 865 (2M+H)+.
実施例 1 2 (化合物 2 0 7 ) 実施例 1 1と同様にして、参考例 1 9 2で得られた化合物 2 0 2 (51.5 mg, 0.132 mmol),酢酸 (0.0460 mL, 0.804 mmol), ジェチルァミン (0.0690 mL, 0.667 mmol) およびトリァセトキシ水素化ホウ素ナトリゥム (115 mg, 0.542 mmol)より、化合物 2 0 7 (53.0 mg, 90%)を得た。
APCI-MS m/z 447 (M+H)+.
実施例 1 3 (化合物 2 0 8 )
工程 1 ： 2—アミノアセトフエノン塩酸塩 (2.93 g, 17.1 mmol)をァセトニトリル (100 mL)に溶解した。 この溶液に二炭酸一ジー t e r t一ブチル (5.09 g, 22.9 mmol)および 4—ジメチルァミノピリジン (2.21 g, 18.1 mmol)を順次加え、室温で 10 時間攪拌した。 反応液に飽和塩ィヒアンモニゥム水溶液を加え、 酢酸ェチルで抽 出した。有機層を飽和塩化ナトリゥム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリゥムで乾燥 し、 溶媒を減圧留去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (へキサン /酢酸ェチル =9Zl→4Zl)で精製することにより、 2 - (N— t e r t—ブトキ シカルボニルァミノ） ァセトフエノン (865 mg, 21%)を得た。
工程 2 ：上記で得られた 2— (N - t e r t一ブトキシカルボニルァミノ）ァセト フエノン (851 mg, 3.62 mmol)をメタノール (20 mL)に溶解した。この溶液にチォセ ミカルバジド塩酸塩 (1.03 g, 8.04 mmol)を加え、室温で 15時間攪拌した。反応液に 水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、 無水硫酸ナトリゥムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をジクロロメタ ン (50 mL)に溶解し、 ピリジン (1.75 mL, 21.7 mmol)およぴ塩化トリメチルァセチ ル (2.23 mL, 18.1 mmol)を加え、室温で 16時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナ トリウム水溶液を加え、 室温でさらに 1時間攪拌した後、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和塩化ナトリゥム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリゥムで乾燥し、溶媒 を減圧留去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (へキサン/酢酸ェ チル =9/1→4/1)で精製することにより、 化合物 2 0 8 (910 mg, 53%)を得た。 APCI-MS m/z 477(M+H)+. 実施例 1 4 (化合物 2 0 9 )
工程 1 ：酢酸パラジウム (II) (125 mg, 0.559 mmol)およびトリフエニルホスフィ ン (317 mg， 1.21 11111101)を丁11 ? 0 111 に溶解した。この溶液に N— t e r tーブ トキシカルボ二ルー 一ァラニン (2.07 g, 10.9 mmol)、 フエエル ボ ロ ン酸 (1.61 , 13.2 mmol), 蒸留水 (0.477 mL, 26.5 mmol)およびトリメチル酢酸無水物 (3.23 mL， 15.9 mmol)を順次加えた後、 60°Cに加熱し、 24時間攪拌レた。 反応液 をろ過した
後、 ろ液に飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層 を飽和塩化ナトリゥム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリゥムで乾燥し、溶媒を減圧 留去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (へキサン/酢酸ェチル = 9/1—4Z1)で精製することにより、 2— （N— t e r t—ブトキシカルボニルァ ミノ） ェチルフエ二ルケトン (1.85 g, 68%)を得た。
工程 2 ：上記で得られた 2 - (N— t e r t—ブトキシカルボニルァミノ）ェチル フエ二ルケトン (513 mg, 2.06 mmol)をメタノール (40 mL)に溶解した。この溶液に チォセミカルバジド塩酸塩 (562 mg, 4.40 mmol)を加え、室温で 8時間攪拌した。反 応液に水を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリゥム水溶液で洗 浄し、 無水硫酸ナトリゥムで乾燥し、 溶媒を減圧留去して、 淡黄色固体 (513 mg) を得た。 得られた固体の一部 (198 mg)をジクロロメタン (10 mL)に溶解し、 ピリジ ン (0.300 mL, 3.73 mmol)および塩化トリメチルァセチル (0.415 mL, 3.37 mmol) を加え、 室温で 22時間攪拌した。 反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、 室温でさらに 1時間攪拌した後、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和塩ィ匕ナトリ ゥム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリゥムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣を 分取薄層クロマトグラフィ一 (へキサン/酢酸ェチル =2Zl)で精製することによ り、 化合物 2 0 9 (319 mg, 82%)を得た。
APCI-MS m/z 491(M+H)+.
実施例 1 5 (化合物 2 1 0 ) 実施例 1 4で得られた化合物 2 0 9 (274 mg, 0.557 mmol)をジクロロメタン (5 mL)に溶解し、 トリフルォロ酢酸 (1.0 mL)を加え、 室温で 3時間攪拌した。 反応液 を減圧留去し、 残渣を分取薄層クロマトグラフィー (クロ口ホルム メタノール 濃アンモニア水 =ιοοΖΐο/ι)で精製することにより、 化合物 2 1 0をトリフノレ才 口酢酸塩として (252 mg, 90%)得た。
APCI-MS mli 391(M+H)+.
実施例 1 6 (化合物 2 1 1 )
実施例 1 5で得られた化合物 2 1 0のトリフルォロ酢酸塩 (103 mg, 0.240 mmol)をァセトニトリル (5 mL)に溶解し、 4一ジメチルァミノピリジン (63.0 mg, 0.516 mmol)および無水酢酸 (0:0907 mL, 0.960 mmol)を順次加え、室温で 12時間 攪拌した。 反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 (30 mL)を加え、 酢酸ェチルで 抽出し
た。 有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 溶媒を減圧留去した。 残渣を分取薄層クロマトグラフィー (クロ口ホルム Zメタノ ール =20Zl)で精製することにより、 化合物 2 1 1 (55.6 mg, 54%)を得た。
APCI-MS m/z 431 (M-H)-.
実施例 1 7 (化合物 2 1 2 )
工程 1 ： 3—ブロモフエノールから新実験ィヒ学講座、 1 4卷、 5 6 8ページ （丸善 株式会社、 1 9 7 8年） に記載の方法によって得られる 1—プロモ一 3— （メトキ シメトキシ） ベンゼン （3.938 g， 18.14 mmol)をテトラヒドロフラン (8 mL)に溶解 し、 一 78。Cに冷却下、 n—ブチルリチウムの 1.56 mol/Lへキサン溶液 (12.2 mL, 19.0 mmol)を徐々に加えた。 次いで、 T H F(16 mL)を加えた後、 同温度で 30分 間攪拌した。 反応液を T H F (lO mL)に溶解した t e r t一ブチル [ 2— （N—メ トキシー N—メチルカルバモイル) ェチル] 力ルバマート（該化合物は N— t e r t—ブトキシカルボ二ルー j3—ァラニンと N， O—ジメチルヒドロキシルァミン塩 酸塩の縮合により得られる) (2.010 g, 8.653 mmol)に一 18°Cで、 徐々に加えた。 同 温度で 1時間攪拌した後、水おょぴ飽和塩化アンモニゥム水溶液を加え、酢酸ェチ ルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリゥム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウム で乾燥し、 溶媒を減圧留去した。 残渣をシリカゲル力ラムクロマトグラフィ一 (酢 酸ェチル Z n—へキサン =1/4)で精製することにより、 t e r t一ブチル { 3—
[ 3— (メ トキシメ トキシ）フエニル]一 3—ォキソプロピル }力ルバマート（1.568 g， 59%)を得た。
APCI-MS m/z 310 (M+H)+.
工程 2 ：参考例 1 9 0の工程 1と同様にして、 上記で得られた t e r t一ブチル { 3— [ 3— （メ トキシメ トキシ） フエ-ノレ] —3—ォキソプロピル } 力ルバマー ト（1.406 g, 4.546 mmol)およぴチォセミカルバジド塩酸塩 (1.131 g, 8.864 mmol) から、 粗製の 3， 一 （メ トキシメ トキシ） 一3— ( t e r t—ブトキシカルポニル ァミノ） プロピオフェノン=チォセミカルバゾン (1.355 g)を得た。
工程 3 ：参考例 1 9 0の工程 2と同様にして、上記で得られた粗製の 3 ''— (メト キシメ トキシ） 一 3— ( t e r t—ブトキシカルボニルァミノ） プロピオフエノ ン=チォセミカルバゾン (1,32 g)、 塩化トリメチルァセチル (2.55 mL， 20.7 mmol) およびピリジン (2.10 mL， 26.0 mmol)から、 化合物 2 1 2 (1.01 g, 2段階で 41%) を得た。
Ή NMR (270 MHz, CDC13) δ (ppm)： 1.29 (s, 9H)， 1.32 (s, 9H)， 1.44 (s， 9H), 2.47 (m, 1H), 3.22 (m， 2H)， 3.45 (s, 3H), 3.71 (m, 1H)， 4.62 (m， 1H)， 5.14 (m, 2H)， 6.87-6.98 (m, 3H)， 7.25 (m， 1H), 7.86 (s, 1H).
APCI-MS m/z 549 (M-H)-.
実施例 1 8 (化合物 2 1 3 )
実施例 1 7で得られた化合物 2 1 2 (502 mg, 9.12 mmol)をジクロロメタン (5 mL)に溶解し、 トリフルォロ酢酸 (10 mL)を加え、 室温で 30分間攪拌した。 反応 液を減圧濃縮し、得られた残渣に飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液を加え、酢酸ェチ ールの混合溶媒で抽出した。有機層を飽和塩化ナトリゥム水溶液で洗浄 し、無水硫酸ナトリゥムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣を酢酸ェチルとジィ ソプロピルエーテルの混合溶媒でトリチュレーションすることにより、化合物 2 1 3 (334 mg, 90%)を得た。
Ή NMR (270 MHz, DMSO-d6) δ (ppm)： 1.15 (s, 9H)， 1.22 (s, 9H), 2.25 (m, IH), 2.44 (m， IH), 2.81-3.05 (m, 2H)， 6.57-6.70 (m, 2H), 6.62 (s, IH), 7.11 (dd, J = 7.5, 8.2 Hz, IH), 9.40 (br， IH).
APCI-MS m/z 407 (M+H)+.
実施例 1 9 (化合物 2 1 4 )
実施例 1 5で得られた化合物 2 1 0を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で処理し て得られるフリ一体 (50 mg, 0.13 mmol)をジクロロメタン (1 mL)に溶解し、 トリエ チルァミン (0.072 mL, 0.52 mmol)および塩化ジメチルスルファモイル (0.028 mL, 0.26 mmol)を加え、室温で 2時間攪拌した。反応液にジクロロメタン (1 mL)を加え、 更に 3.5時間攪拌した後、 水を加え、 クロ口ホルムで抽出した。 有機層を飽和塩化 ナトリゥム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリゥムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣を 分取薄層クロマトグラフィー (クロ口ホルム Zメタノール =6Zl)で精製すること により、 化合物 2 1 4 (44 mg, 69%)を得た。
iH NMR (300 MHz, CDC13) δ (ppm): 1.30 (s, 9H), 1.32 (s， 9H)， 2.56 (m, IH), 2.818 (s, 3H), 2.820 (s， 3H), 3.17 (m, IH), 3.37 (m, IH), 3.55 (m, IH), 4.27 (brt, J= 6.3 Hz, 1H)， 7.21-7.37 (m, 5H), 7.93 (brs, IH).
APCI-MS m/z. 496 (Μ-Η)·.
実施例 2 0 (化合物 2 1 5 )
実施例 1 5で得られた化合物 2 1 0を飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液で処理し て得られるフリ一体 (63 mg, 0.16 mmol)を DM F (1 mL)に溶解し、塩ィ匕スルファモ ィル (57 mg, 0.49 mmol)およびトリェチルァミン (0.090 mL, 0.65 mmol)を加え、 室温で 21.5時間攪拌した。反応液に水を加え、 クロ口ホルムおょぴメタノ一ルの混 合溶媒で抽出した。有機層を飽和塩化ナトリゥム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリ ゥムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣を分取薄層クロマトグラフィー (クロ口ホルム メタノール =6Zl)で精製することにより、 化合物 2 1 5 (14 mg， 18%)を得た。
APCI-MS m/z. 470 (M+H)+.
実施例 2 1 (化合物 2 1 6 )
実施例 1 3で得られる化合物 2 0 8 (3.13 g, 6.57 mmol)を 4 mol/L塩化水素一酢 酸ェチル (30 πιώに加え、 室温で 1時間攪拌した。 反応液を減圧濃縮レた後、 酢酸 ェチルでトリチユレーシヨンすることにより、 化合物 2 1 6 (2.80 g, 定量的)を塩 酸塩として得た。 '
Ή NMR (270 MHz, DMSO-d ) δ (ppm): 1.17 (s, 9H)， 1.32 (s， 9H), 4.06 (d, J = 13.7 Hz, 1H)， 4.21 (d, J= 13.7 Hz, 1H), 7.20-7.44 (m, 5H), 8.30 (brs, 3H), 11.17 (s, 1H).
実施例 2 2 (化合物 2 1 7 )
実施例 2 1で得られる化合物 2 1 6の塩酸塩 (40 mg, 0.097 mmol)を 1， 2—ジ クロロェタン (1 mL)に懸濁し、 37% ホルマリン水溶液 (0.080 mL)およびトリァセ トキシ水素化ホウ素ナトリゥム (100 mg, 0.472 mmol)を加え、 室温で 2.5時間攪拌 した。 反応液に飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液を加え、 クロ口ホルムで抽出した。 有機層を飽和塩ィ匕ナトリゥム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリゥムで乾燥し、減圧 濃縮した。 残渣を分取薄層クロマトグラフィー (クロ口ホルム Zメタノ
Figure imgf000084_0001
1)で精製することにより、 化合物 2 1 7 (27 mg, 69%)を得た。
iH NMR (270 MHz, CDC13) δ (ppm): 1.28 (s, 9H)， 1.31 (s， 9H)， 2.43 (s, 6H), 3.31 (d, J= 14.3 Hz, 1H), 3.88 (d， J= 14.3 Hz, 1H), 7.06-7.65 (m, 5H), 7.88 (s, 1H). APCI-MS m/zr. 405 (M+H)+.
実施例 2 3 (化合物 2 1 8 )
実施例 2 1で得られた化合物 2 1 6の塩酸塩 (2.80 g, 6.78 mmol)をジク口ロメ タン (50 mL)に懸濁し、 氷冷下、 トリェチルァミン (3.80 mL, 27.3 mmol)およぴ塩 化 3—クロ口プロパンスルホニル (1.24 mL, 10.2 mmol)を加え、同温度で 20分間攪 拌した。 反応液に水おょぴ 1 mol/L塩酸を加え、 クロ口ホルムで抽出した。 有機層 を飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液および飽和塩化ナトリゥム水溶液で順次洗浄し、 無水硫酸ナトリゥムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をジィソプロピルエーテルおよ び酢酸ェチルの混合溶媒でトリチユレーシヨンすることにより、 化合物 2 1 8 (3.01 g, 86%)を得た。
ESI-MS m/z. 515, 517 (Μ-Η)·.
実施例 2 4 (化合物 2 1 9 )
実施例 2 3で得られた化合物 2 1 8 (3.01 g, 5.82 ramol)、 ョゥ化ナトリウム (17.50 g, 116.8 mmol)およびアジ化ナトリゥム (3.80 g, 58.5 mmol)を DMF (50 mL)に懸濁し、 90°Cで 4時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和塩化ナトリゥム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリゥムで乾燥し、減圧 濃縮した。残渣をジェチルエーテルでトリチュレーションすることにより、化合物 2 1 9 (2.29 g, 75%)を得た。
APCI-MS m/z 524 (M+H)+.
実施例 2 5 (化合物 2 2 0 )
実施例 2 4で得られた化合物 2 1 9 (2.29 g, 4.37 mmol)を T H F (75 mL)に溶解 し、 水 (15 mL)およびトリフエニルホスフィン (1.73 g, 6.60 mmol)を加え、 室温で 20時間攪拌した。反応液 減圧濃縮し、残渣をジェチルエーテル、次いで酢酸ェチ ルでトリチユレーシユンすることにより、 化合物 2 2 0 (1.74 g, 80%)を得た。
iH NMR (300 MHz, CDCI3) δ (ppm): 1.29 (s， 9H)， 1.33 (s， 9H)， 1.96 (m, 2H), 2.85 (t， J= 6.6 Hz, 2H), 3.19 (t， J= 7.5 Hz, 2H), 3.99 (d， J = 13.7 Hz, 1H), 4.61 (d, J= 13.7 Hz, 1H)， 7.24-7.39 (m, 5H).
APCI-MS m/zr. 498 (M+H)+.
実施例 2 6 (化合物 2 2 1 )
実施例 2 5で得られた化合物 2 2 0 (452 mg, 0.909 mmol)を酢酸ェチル (10 mL) に懸濁し、 氷冷下、 4 mol/L塩ィ匕水素—酢酸ェチル (0.5 mL)を加え、 同温度で 30分 間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣をジェチルエーテルでトリチュレーシヨン した後、酢酸ェチルおよび n—へキサンから結晶化することにより、化合物 2 2 1 (431 mg, 89%)を塩酸塩として得た。
Ή NMR (270 MHz, CDC13) δ (ppm): 1.26 (s, 9H), 1.30 (s, 9H), 2.24 (m, 2H)， 3.11 (m， 2H)， 3.30 (m, 1H), 3.45 (m, 1H)， 4.01 (d, J= 13.7 Hs, 1H), 4.63 (d, J = 13.7 Hz, 1H)， 6.00 (br, 1H), 7.18-7.41 (m, 5H), 8.46 (br, 1H).
実施例 2 7 (化合物 2 2 2 )
実施例 1 3で得られる化合物 2 0 8 (3.72 g, 9.48 mmol)を t e r tーブタノール (150 mL)および塩酸一酢酸ナトリゥム水溶液 (pH = 3； 50 mL)に溶解した。 この 溶液に水素化ほぅ素ナトリゥム (3.6 g, 94.8 mmol)を室温でカ卩え、 50°Cで 1時間攪拌 した。 反応液に酢酸 (5.4 mL)を加え、室温で 30分間攪拌した後、水を加え、 酢酸ェ チルで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリゥムで乾燥し、溶 媒を減圧留去した。 残渣をへキサンでリスラリーすることにより、 化合物 2 2 2 (3.10g, 99%)を得た。
APCI-MS m/z. 393(M+H)+.
実施例 2 8 (化合物 2 2 3 )
実施例 2 7で得られた化合物 2 2 2 (103 mg, 0.262 mmol)をジクロロメタン (2 mL)に溶解し、 ピリジン (0.055 mL, 0.68 mmol)および 4—ブロモブチリルク口リ ド (0.076 mL， 0.66 mmol)を加え、 室温で 3時間攪拌した。 反応液に水を加え、酢酸 ェチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリゥム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリ ゥムで乾燥し、 減圧濃縮した。 残渣をジメチルスルホキシド （DM S O) (1 mL) に溶解し、 酢酸ナトリゥム (63 mg, 0.77 mmol)を加え、 室温から 100°Cに徐々に加 熱しながら 12分間攪拌した。 反応液を放冷後、 水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和塩ィ匕ナトリゥム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリゥムで乾燥し、減圧 濃縮した。 残渣を分取薄層クロマトグラフィー (クロ口ホルム Zメタノール =40ノ 1)で精製することにより、 化合物 2 2 3 (91 mg, 75%)を得た。 APCI-MS m/zr. 461 (M+H)+.
実施例 2 9 (化合物 2 2 4 )
実施例 2 8で得られた化合物 2 2 3 (79 mg, 0.17 mmol)を 4 mol/L塩化水素—酢 酸ェチル (1 mL)に加え、 室温で 30分間攪拌した。 反応液を減圧濃縮した後、 残渣 をジクロ口メタン (1 mL)に溶解し、 氷冷下、 トリェチルァミン (0.086 mL, 0.62 mmol)および塩ィ匕 2—クロ口エタンスルホニル (0.025 mL, 0.24 mmol)を加え、 同 温度で 30分間攪拌した。 反応液に水およぴ 1 mol/L塩酸を加え、 クロ口ホルムで抽 出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液および飽和塩化ナトリゥム水溶液 で順次洗浄し、無水硫酸ナトリゥムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣を分取薄層クロ マトグラフィー (クロ口ホルム Zメタノール =30/1)で精製することにより、 化合 物 2 2 4 (57 mg, 74%)を得た。
APCI-MS m/zr. 451 (M+H)+.
実施例 3 0 (化合物 2 2 5 )
実施例 2 9で得られた化合物 2 2 4 (56 mg, 0.12 mmol)を室温で 7 mol/Lアンモ ユア一メタノール (l mL)に加えた。 16.5時間後、反応液を減圧濃縮した。残渣を分 取薄層クロマトグラフィ一 (含ァンモニアクロロホルム Zメタノール Zク口口ホル ム = 1.8 0.2Z1)で精製することにより、 化合物 2 2 5 (31 mg, 53%)を得た。
Ή NMR (270 MHz, CDC13) δ (ppm): 1.34 (s, 9H), 2.15-2.32 (m, 2H)， 2.52-2.65 (m, 2H)， 3.16 (m, 4H)， 3.90-4.02 (m， 2H)， 4.01 (d, J= 13.3 Hz, 1H), 4.60 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 5.41 (br, 1H), 7.22-7.40 (m, 5H).
APCI-MS m/z 468 (M+H)+.
実施例 3 1 (化合物 2 2 6 )
実施例 2 5で得られた化合物 2 2 0 (16.6 mg, 0.0334
Figure imgf000087_0001
ジクロロメタン (0.5 mL)およびメタノール (0.2 mL)の混合溶媒に溶解し、 グリコール亜硫酸塩 (0.005 mL, 0.07 mmol)を加え、室温で 21時間攪拌した。反応液に DMF (0.5 mL) およぴグリコール亜硫酸塩 (0.010 mL, 0.13 mmol)を加え、 90°Cで 7.5時間提拌した 後、水を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリゥム水溶液で洗浄 し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 減圧濃縮した。 残渣を分取薄層クロマトダラ フィ一 (含ァンモニアクロロホルム/メタノール =9/1)で精製することにより、化 合物 2 2 6 (4.7 mg, 26%)を得た。
Ή顧 R (300 ΜΉ.Σ, CDCls) δ (ppm): 1.29 (s， 9H)， 1.33 (s， 9H), 1.99 (m, 2H), 2.74-2.84 (m, 4H), 3.18 (t， J= 7.4 Hz, 2H), 3.65 (t, J= 5.0 Hz, 2H), 3.99 (d, J = 13.7 Hz, 1H), 4.58 (d， J= 13.7 Hz, 1H)， 7.23-7.40 (m, 5H).
APCI-MS m/z 542 (M+H)+.
実施例 3 2 (化合物 2 2 7 )
実施例 2 5で得られた化合物 2 2 0 (19 mg, 0.038 mmol)を T H F (0.5 mL)に 溶解し、ァセトアルデヒド (0.011 mL, 0.20 mmol)を加え、室温で 3時間攪拌した後、 水素化ホウ素ナトリゥム (4.5 mg, 0.12 mmol)を加え、 18時間攪拌した。 反応液に 水を加え、クロ口ホルムで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリゥム水溶液で洗浄し、 無水硫酸ナトリゥムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣を分取薄層クロマトグラフィー (含ァンモニアクロロホルム/メタノール =20Zl)で精製することにより、 化合物 2 2 7 (6.5 mg, 32%)を得た。
iH NMR (300 MHz, CDCls) δ (ppm): 1.26 (m, 3H)， 1.29 (s， 9H), 1,35 (s, 9H), 2.20 (m, 1H), 2.30 (m， 1H)， 2.64-3.32 (m, 6H)， 3.64 (br， 1H)， 4.02 (d, J = 13.9 Hz, 1H)， 4.61 (d, J = 13.9 Hz, 1H)， 5.25 (br, 1H), 7.23-7.40 (m, 5H)， 8.01 (m， 1H).
APCI-MS m/z. 526 (M+H)+.
実施例 3 3 (化合物 2 2 8 )
参考例 1 6 1で得られる化合物 1 7 0 (51 mg, 0.12 mmol)を 7 mol/Lアンモニ ァ一メタノール (I mL)に加え、 室温で 18.5時間攪拌した。 更に、 反応液に 7 mol/L アンモニア一メタノール (l mL)を加え、 室温で 24時間攪拌した後、 減圧濃縮した。 残渣を分取薄層クロマトグラフィー (クロロホルム Zメタノール =6/1)で精製し た後、ジィソプロピルエーテルでトリチュレーションすることにより、化合物 2 2 8 (26 mg，49%)を得た。
Ή NMR (300 MHz, CDCls) δ (ppm): 1.27 (s， 9H)， 2.32 (s， 3H)， 3.16 (brs, 4H)， 3.98 (d, J= 13.8 H 1H)， 4.58 (d, J= 13.8 H 1H), 7.26-7.42 (m, 5H).
APCI-MS m . 442 (M+H)+.
実施例 3 4 (化 物 2 2 9 ) .
実施例 2 6と同様にして、 実施例 3 3で得られる化合物 2 2 8 (181 mg, 0.410 mmol)を 4 mol/L塩ィ匕氷素一酢酸ェチル (0.6 mL)で処理することにより、 化合物 2 2 9 (化合物 2 2 8の塩酸塩） (184 mg, 94%)を得た。
Ή NMR (270 MHz, DMSO-db) δ (ppm): 1.15 (s， 9H), 2.23 (s, 3H), 3.15 (m, 2H), 3.34 (m, 2H), 3.95 (d, J= 13.8 Hz, 1H), 4.38 (d, J= 13.8 Hz, 1H), 7.22-7.40 (m， 5H)， 8.50 (br, 3H).
実施例 3 5 (化合物 2 3 0 )
参考例 1 6 1で得られる化合物 1 7 0 (51 mg, 0.12 mmol)をァセトェトリル (1.5 mL)に懸濁し、 2—アミノー 2—メチル一 1， 3—プロパンジオール (258 mg， 2.45 mmol)を加え、 室温で 21時間攪拌した。 反応液にァセトニトリル (2 mL)およぴ水 (0.6 mL)を順次カ卩え、 4日間攪拌した後、 水を加え、 クロ口ホルムで抽出した。 有 機層を飽和塩化ナトリゥム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリゥムで乾燥し、減圧濃 縮した。 残渣を分取薄層クロマトグラフィー (含アンモニアクロ口ホルム Zメタ ノール =9/1)で精製した後、 ジィソプロピルエーテルでトリチュレーションする ことにより、 化合物 2 3 0 (31 mg, 49%)を得た。
APCI-MS m/z. 530 (M+EQ+.
実施例 3 6 (化合物 2 3 1 )
2 - ( t e r tーブトキシカルポニルァミノ） ァセトフエノン=チォセミカルバ ゾン (2.91 , 9.44 mmol)を無水酢酸 (30 mL)に加え、 130°Cで 5分間、 次いで 70°Cで 1時間提拌した。 反応液を放冷後、 ジイソプロピルエーテルおよび n—へキサンの 混合溶媒でトリチュレーションすることにより、 化合物 2 3 1 (2.06 g, 56%)を得 た。
APCI-MS m/z. 393 (M+H)+.
実施例 3 7 (化合物 2 3 2 )
実施例 3 6で得られた化合物 2 3 1 (2.01 g, 5.12 mmol)をァセトニトリル (20 mL)に溶解し、 ヒドラジン 1水和物 (8.0 mL, 0.16 mol)を加え、 室温で 6時間攪拌し た。反応液に水を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶 液で洗浄し、無水硫酸ナトリゥムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣を 12連並列分取ク 口マトグラフィ一 (山善： Hi-Flash™ column, へキサン/酢酸ェチル =2/3)で精 製することにより、 化合物 2 3 2 (1.42 g, 79%)を得た。
APCI-MS m/z 351 (M+H)+.
実施例 3 8 (化合物 2 3 3 )
実施例 2 8と同様にして、 実施例 3 7で得られた化合物 2 3 2 (1.01 , 2.88 mmol)をピリジン (0.585 mL, 7.23 mmol)の存在下、 塩化 4一ブロモプチリル (0.840 mL， 7.24 mmol)と反応させた後、次いで、 DM S 0(20 mL)中、酢酸ナトリ ゥム (608 mg, 7.41 mmol)で処理することにより、 化合物 2 3 3 (0.99 g, 82%)を得 た。
APCI-MS w/z 419 (M+H)+.
実施例 3 9 (化合物 2 3 4 )
実施例 2 9と同様にして、 実施例 3 8で得られた化合物 2 3 3 (503 mg, 1.20 mmol)を、 4 mol/L塩ィヒ水素一酢酸ェチル (6.0 mL)で処理した後、 次いでトリェチ ルァミン (1.34 mL, 9.61 mmol)の存在下、 塩化 2—クロ口エタンスルホニル (0.377 mL, 3.61 mmol)と反応させることにより、 化合物 2 3 4 (126 mg, 26%)を得た。 APCI-MS m/zr. 409 (M+H)+.
実施例 4 0 (化合物 2 3 5 )
実施例 3 3と同様にして、 実施例 3 9で得られた化合物 2 3 4 (40 mg, 0.098 mmol)を 7 mol/Lァンモユア一メタノール (3 mL)と反応させることにより、 化合物 2 3 5 (14 mg, 34%)を得た。
iH NMR (300 MHz, CDC13) δ (ppm): 2.20 (m， 2H), 2.34 (s, 3H)， 2.56 (m, 2H), 3.14 (m? 4H), 3.91 (m, 2H)， 3.99 (d, J= 13.6 Bz, IH), 4.58 (d, J = 13.6 Hs, IH), 7.25-7.41 (m， 5H).
APCI-MS m/zr. 426 (M+H)+.
実施例 4 1 (化合物 2 3 6 )
実施例 3 9で得られた化合物 2 3 4 (68 mg, 0.17 mmol)をァセトニトリル (1.5 mL)に溶解し、 50%ジメチルァミン水溶液 (0.170 mL)を加え、室温で 17時間攪拌し た。 反応液を減圧濃縮し、 残渣を分取薄層クロマトグラフィー (含アンモニアクロ 口ホルム Zメタノール =19Z1)で精製した後、ジィソプロピルエーテルでトリチュ レーシヨンすることにより、 化合物 2 3 6 (44 mg, 58%)を得た。
APCI-MS mJz. 454 (M+H)+.
実施例 4 2 (化合物 2 3 7 )
実施例 2 5で得られた化合物 2 2 0 (47 mg, 0.094 mmol)を 1， 2—ジクロロェ タン (2 mL)に溶解し、 37%ホルマリン水溶液 (0.026 mL， 0.94 mmol)、 酢酸 (0.055 mL, 0.96 mmol)およびトリァセトキシ水素化ホウ素ナトリゥム (201 mg, 0.948 mmol)を加え、室温で 50分間攪拌した。反応液に水および飽和炭酸水素ナトリウム 水溶液を加え、 クロ口ホルムで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリゥム水溶液で洗 浄し、無水硫酸ナトリゥムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣を分取薄層クロマトダラ フィ一 (ク口口ホルム /メタノール =4 1)で精製した後、 ジィソプロピルエーテル でトリチュレーションすることにより、 化合物 2 3 7 (28 mg, 56%)を得た。
APCI-MS m/zr. 526 (M+H)+.
実施例 4 3 (化合物 2 3 8 )
実施例 2 6と同様にして、 実施例 4 2で得られる化合物 2 3 7 (330 mg, 0.628 mmol)を 4 mol/L塩化水素—酢酸ェチル (0.32 mL)で処理することにより、 化合物 2 3 8 (化合物 2 3 7の塩酸塩） (320 mg, 91%)を得た。
iH NMR (270 MHz, CDCls) δ (ppm): 1.31 (s, 9H), 1.36 (s, 9H)， 2.37 (m， 2H)， 2.77 (s, 6H), 3.10-3.34 (m, 4H), 4.05 (dd, J= 4.6, 13.8 Hz, IH), 4.62 (dd, J= 7.9, 13.8 Hz, IH), 5.44 (m， IH), 7.23-7.40 (m， 5H)? 8.57 (brs, IH).
実施例 4 4 (化合物 2 3 9 )
実施例 2 3と (ίί様にして、 実施例 3 8で得られる化合物 2 3 3を、 4 mol/L塩ィ匕 水素一酢酸ェチルで処理することによって得られる化合物 (600 mg, 1.69 mmol) を、 トリェチルァミン (0.707 mL, 5.07 mmol)の存在下、 塩ィヒ 3—クロ口プロパン スルホニル (0.327 mL, 2.69 mmol)と反応させることにより、 化合物 2 3 9 (620 mg, 80%)を得た。
APCI-MS mJz. 459, 461 (M+H)+.
実施例 4 5 (化合物 2 4 0 )
実施例 2 4と同様にして、 実施例 4 4で得られた化合物 2 3 9 (600 mg, 1.31 mmol)をヨウ化ナトリゥム (3.91 g, 26.1 mmol)の存在下、アジィ匕ナトリゥム (0.85 g, 13 mmol)と反応させることにより、 化合物 2 4 0 (494 mg, 81%)を得た。
APCI-MS m/z. 466 (M+H)+.
実施例 4 6 (化合物 2 4 1 )
実施例 2 5と同様にして、 実施例 4 5で得られた化合物 2 4 0 (400 mg, 0.859 mmol)を水 (3 mL)およびトリフエニルホスフィン (338 mg, 1.29 mmol)で処理する ことにより、 化合物 2 4 1 (300 mg, 79%)を得た。
iH NMR (270 MHz, CDCI3) δ (ppm): 1.90 (m, 2H), 2.20 (m, 2H), 2.34 (s， 3H), 2.56 (m, 2H), 2.81 (m, 2H)， 3.12 (m， 2H), 3.90 (m, 2H)， 3.99 (d, J = 13.8 Hz, IH), 4.58 (d， J= 13.8 Hz, IH), 7.25-7.42 (m, 5H).
APCI-MS m/z 440 (M+H)+.
実施例 4 7 (化合物 2 4 2 )
実施例 3 7で得られる化合物 2 3 2 (6.00 g, 17.1 mmol)をジクロロメタン (120 mL)に溶解し、 氷冷下、 ピリジン (4.15 mL, 51.3 mmol)および塩ィ匕トリメチルァセ チル (5.27 mL， 42.8 mmol)を加え、室温で 5日間攪拌した。反応液に 1 mol/L塩酸を 加え、 クロ口ホルムで抽出した。有機層を水おょぴ飽和塩化ナトリゥム水溶液で洗 浄し、無水硫酸ナトリゥムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をジェチルエーテルおよ ぴ η·へキサンの混合溶媒でトリチュレーションすることにより、 化合物 2 4 2 (6.90 g, 93%)を ¼た。
iH NMR (270 MHz, CDC13) δ (ppm): 1.25 (s, 9H), 1.38 (s， 9H), 2.33 (s, 3H), 4.00 (dd, J = 5.3, 14.8 Hz, 1H)， 4.59 (dd， J = 9.7， 14.8 Hz, 1H), 5.69 (m， 1H)， 7.18-7.40 (m， 5H), 8.01 (s, 1H).
実施例 4 8 (化合物 2 4 3 )
実施例 2 1と同様にして、 実施例 4 7で得られた化合物 2 4 2 (900 mg, 2.07 mmol)を 4 mol/L塩化水素—酢酸ェチル (9 mL)で処理することにより、 化合物 2 4 3 (803 mg, 定量的)を塩酸塩として得た。
実施例 4 9 (化合物 2 4 4 )
実施例 2 3と同様にして、実施例 4 8で得られた化合物 2 4 3の塩酸塩 (803 mg, 2.17 mmol)をトリェチルァミン (0.866 mL, 6.21 mmol)の存在下、 塩ィ匕 3—クロ口 プロパンスルホニル (0.378 mL, 3.11 mmol)と反応させることにより、化合物 2 4 4 (325 mg, 32%)を得た。
APCI-MS m/zr. 475, 477 (M+H)+.
実施例 5 0 (化合物 2 4 5 )
実施例 2 4と同様にして、 実施例 4 9で得られた化合物 2 4 4 (323 mg, 0.680 mmol)をョゥ化ナトリゥム (2.04 g, 13.6 mmol)の存在下、アジ化ナトリゥム (0.44 g, 6.8 mmol)と反応させることにより、 化合物 2 4 5 (216 mg， 66%)を得た。
APCI-MS m/z 482 (M+H)+.
実施例 5 1 (化合物 2 4 6 )
実施例 2 5と同様にして、 実施例 5 0で得られた化合物 2 4 5 (212 mg, 0.440 mmol)を水 (1.5 mL)およびトリフエニルホスフィン (179 mg, 0.682 mmol)で処理 することにより、 化合物 2 4 6 (173 mg, 86%)を得た。
Ή NMR (270 MHz, CDC13) δ (ppm): 1.27 (s， 9H)， 1.90 (m, 2H)， 2.32 (s, 3H), 2.82 (m， 2H), 3.13 (m, 2H), 3.97 (d, J= 13.9 Hs, IH), 4.59 (d, J= 13.9 Ha, IH), 7.25-7.41 (m, 5H).
APCI-MS m/κ 456 (M+H)+.
実施例 5 2 (化合物 2 4 7 )
実施例 4 2と同様にして、 実施例 4 6で得られた化合物 2 4 1 (63 mg, 0.14 mmol)を、酢酸 (0.082 mL, 1.4 mmol)およびトリァセトキシ水素化ホゥ素ナトリウ ム (345 mg, 1.43 mmol)の存在下、 37%ホルマリン水溶液 (0.039 mL, 1.4 mmol)と 反応させることにより、 化合物 2 4 7 (46 mg, 69%)を得た。
iH NMR (270 MHz, CDCI3) δ (ppm): 1.93 (m, 2H), 2.20 (s, 6H)， 2.21 (m, 2H), 2.34 (s， 3H)， 2.35 (t， J = 6.8 Hz, 2H)， 2.56 (m, 2H), 3.09 (m, 2H), 3.92 (m， 2H)， 3.98 (d, J= 13.8 Hz, IH), 4.57 (d， J = 13.8 Hz, IH), 5.73 (m， IH), 7.26-7.41 (m， 5H).
APCI-MS m/z. 468 (M+H)+.
実施例 5 3 (化合物 2 4 8 )
実施例 3 2と同様にして、 実施例 4 6で得られた化合物 2 4 1 (99 mg, 0.23 mmol)を、 水素化ホウ素ナトリゥム (86 mg, 2.2 mmol)の存在下、 ァセトアルデヒ ド (0.252 mL, 2.25 mmol)と反応させることにより、 化合物 (15 mg, 14%)を得た。 Ή NMR (270 MHz, CDCI3) δ (ppm): 1.08 (t, J= 7.1 Hz, 3H), 1.95 (m, 2H)， 2.20 (m, 2H), 2.34 (s, 3H)， 2.56 (m， 2H), 2.63 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.72 (t， J= 6.6 Hz, 2H)， 3.13 (m, 2H), 3.91 (m, 2H), 3.98 (d, J= 13.8 Hz, IH), 4.57 (d， J = 13.8 Hz, IH), 7.22-7.40 (m， 5H).
APCI-MS m/z 468 (M+H)+.
実施例 5 4 (化合物 2 4 9 ) 実施例 4 2と同様にして、 実施例 5 1で得られた化合物 2 4 6 (122 mg, 0.268 nmiol)を、 酢酸 (0.153 mL, 2.67 mmol)およびトリァセトキシ水素化ホウ素ナトリ ゥム (568 mg, 2.68 mmol)の存在下、 37%ホルマリン水溶液 (0.074 mL, 2.7 mmol) と反応させることにより、 化合物 2 4 9 (80 mg, 62%)を得た。
Ή NMR (270 MHz, CDC13) δ (ppm): 1.27 (s, 9H)， 1.95 (m， 2H), 2.21 (s, 6H), 2.31 (s, 3H), 2.37 (t， J = 6.8 Hz, 2H)， 3.09 (m, 2H), 3.96 (d， J = 13.8 Hz, 1H)， 4.57 (d,
J= 13.8 Hz, 1H), 5.77 (br， 1H), 7.22-7.40 (m， 5H), 8.05 (br， 1H).
APCI-MS m/z 484 (M+H)+.
実施例 5 5 (化合物 2 5 0 )
実施例 4 1と同様にして、 参考例 1 6 1で得られる化合物 1 7 1 (56 mg, 0.12 mmol)を加熱還流下、 ビス (2-メトキシェチル)ァミン (0.356 mL, 2.41 mmol)と反応 させることにより、 化合物 2 5 0 (47 mg, 65%)を得た。
APCI-MS m/z: 600 (Μ+Η)+·
実施例 5 6 (化合物 2 5 1 )
実施例 4 1と同様にして、 参考例 1 6 1で得られる化合物 1 7 1 (57 mg, 0.12 mmol)をァセトニトリル (1 mL)および水 (0.5 mL)中、加熱還流下、 トリェチルァミ ン (0.686 mL, 4.92 mmol)の存在下、 2， 2 , 2—トリフルォロェチルァミン塩酸 塩 (681 mg, 5.02 mmol)と反応させることにより、 化合物 2 5 1 (18 mg, 26%)を得 た。 '
APCI-MS m/z: 566 (M+H)+.
実施例 5 7 (化合物 2 5 2 )
実施例 4 1と同様にして、参考例 1 6 1で得られる化合物 1 7 1 (101 mg, 0.216 mmol)をシクロプロピルァミン (0.300 mL, 4.33 mmol)と反応させることにより、 化合物 2 5 2 (105 mg, 93%)を得た。
Ή NMR (270 MHz, CDCI3) δ (pDm): 0.30-0.48 (m， 4H), 1.29 (s, 9H), 1.34 (s， 9H), 2.12 (m, IH), 3.11-3.18 (m, 2H)， 3.19-3.36 (m, 2H), 3.96 (dd, J = 4.9, 13.8 Hz, 1H)， 4.57 (dd, J= 7.5, 13.8 Hz, 1H)， 5.31 (brt, IH), 7.23-7.39 (m， 5H)， 7.93 (brs, IH). APCI-MS ro/z 524 (M+H)+.
実施例 5 8 (化合物 2 5 3 )
実施例 2 6と同様にして、 実施例 5 7で得られる化合物 2 5 2 (541 mg, 1.03 mmol)を 4 mol/L塩化水素一酢酸ェチル溶液 (0.52 mL)で処理することにより、 ィ匕 合物 2 5 3 (化合物 2 5 2の塩酸塩） (567 mg, 98%)を得た。
iH NMR (270 MHz, CDC13) δ (ppm): 0.75-0.95 (m， 4H), 1.28 (s, 9H)， 1.34 (s, 9H), 2.61 (m， IH), 3.49 (m, 2H)， 3.80 (m， 2H)， 4.12 (m, 1H)， 4.63 (m, 1H)， 6.45 (m， IH), 7.21-7.38 (m， 5H)， 8.37 (s, IH).
実施例 5 9 (化合物 2 5 4 )
実施例 4 2と同様にして、 実施例 5 7で得られる化合物 2 5 2 (61 mg, 0.12 mmol)を、酢酸 (0.066 mL, 1.2 mmol)およびトリァセトキシ水素化ホゥ素ナトリウ ム (244 mg, 1.15 mmol)の存在下、 ァセトアルデヒド (0.065 mL, 1.2 mmol)と反応 させることにより、 化合物 2 5 4 (10 mg, 16%)を得た。
APCI-MS m/z 552 (M+H)+.
実施例 6 0 (化合物 2 5 5 )
実施例 4 2と同様にして、 実施例 2 6で得られた化合物 2 2 1 (0.0150 g, 0.301 mmol)を、 酢酸 (0.136 mL, 2.26 mmol)およびトリァセトキシ水素化ホウ素ナトリ ゥム (0.573 g, 2.71 mmol)の存在下、 ァセトアルデヒド (0.133 g, 3.01 mmol)と反応 させることにより、 化合物 2 5 5 (0.111 g, 68%)を得た。
Ή NMR (270 MHz,CDCl3) δ (ppm): 0.99 (t, J = 7.0 Hz, 6H), 1.14 (s, 9H), 1.29 (s， 9H), 1.40-1.50 (br s， IH), 1.55-1.63 (m， IH), 1.88-1.96 (m， IH), 2.46-2.54 (m, 6H), 3.08-3.14 (m, 2H), 3.95 (d， J = 14.3 Hz, IH), 4.58 (d, J = 14.3 Hz, IH), 7.20-7.38 (m， 6H).
APCI-MS /z 554 (M+H)+. 実施例 6 1 (化合物 2 5 6 )
実施例 4 1と同様にして、 参考例 1 6 1で得られる化合物 1 7 1 (0.100 g, 0.215 mmol)を N—ァセチルエチレンジァミン (0.110 g， 1.08 mmol)と反応させることに より、 化合物 2 5 6 (0.0433 g, 35%)を得た。
APCI-MS mlz. 569 (M+H)+.
実施例 6 2 (化合物 2 5 7 )
実施例 4 1と同様にして、 参考例 1 6 1で得られる化合物 1 7 1 (0.311 g, 0.666 mmol)を t e r t一ブチル一N—（ 2—アミノエチル)力ルバメート (0.200 g, 1.25 mmol)と反応させることより、 化合物 2 5 7 (0.290 g, 70%)を得た。
Ή NMR (270 MHz, CDC13) δ (ppm): 1.26 (s， 9H)， 1.28 (s， 9H), 1.29 (s, 9H), 2.70-2.90 (br m， 2H)， 3.10-3.50 (m, 8H), 4.08 (br d， J= 13.3 Hz, 1H), 4.57 (br d, J= 13.3 Hz, 1H), 5.22 (br s， 1H)， 7.20-7.39 (m, 5H), 8.08 (br s， 1H).
APCI-MS m/z 627 (M+H)+.
実施例 6 3 (化合物 2 5 8 )
実施例 6 2で得られた化合物 2 5 7 (0.172 g, 0.274 mmol) をジクロロメタン (2.0 mL)に溶解した。 次いで、 ピリジン (0.0488 g, 0.617 mmol)および無水酢酸 (0.0388 mL, 0.411 mmol)を順に加え室温で 24時間攪拌した。反応液に 1 mol/L塩酸 水溶液 (3 mL)およぴ水 (3 mL)を加え、クロ口ホルムで抽出し、有機層を無水硫酸ナ トリゥムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣を分取用薄層クロマトグラフィー（ク 口口ホルム Zメタノール =9Zl) で精製することにより、 化合物 2 5 8 (0.0993 g, 53%)を得た。
実施例 6 4 (化合物 2 5 9 )
実施例 6 3で得られた化合物 2 5 8 (0.0930 g, 0.139 mmol)をジクロロメタン (2.0 mL)に溶解した。 次いで、 トリフルォロ酢酸 (1.00 mL, 13.0 mmol)を加え室温 で 3時間攪拌した。 反応液を減圧留去し得られた残渣をクロ口ホルムに溶解し、 飽 和炭酸水素ナトリゥム水溶液およぴ水を加え、 クロロホルムで抽出した。有機層を 水で洗浄し、無水硫酸ナトリゥムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣を 分取用薄層クロマトグラフィー（クロ口ホルム Zメタノール =9/1)で精製するこ とにより、 化合物 2 5 9 (0.788 g, 99%)を得た。
APCI-MS m/κ 569 (M+H)+.
実施例 6 5 (化合物 2 6 0 )
実施例 6 1で得られる化合物 2 5 6 (0.101 g, 0.178 mmol)を DMF (0.5 mL)に 溶解し、 水素化ナトリゥム (0.0712 g, 1.78 mmol)を加え、 室温で 4時間攪拌した。 反応液に飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液 (3 mL)および水 (3 mL)を加え、酢酸ェチル で抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリゥムで乾燥し、 溶媒を減圧留去した。得られた残渣を分取用薄層クロマトグラフィー（クロ口ホル ム Zメタノール =9/1) で精製することにより、 化合物 2 6 0 (0.0172 g, 18%)を 得た。
Ή NMR (270 MHz, CDC13) δ (ppm): 1.29 (s, 9H), 1.34 (s， 9H), 1.90 (s， 3H)， 2.95-3.35 (m, 8H), 3.99 (d, J= 14.0 Hz, IH), 4.53 (d， J= 14.0 Hz, 1H),5.60 (br s, 1H)， 6.34 (br s, IH), 7.20-7.39 (m, 5H), 8.08 (br s, IH).
APCI-MS m/z. 597 (M+H)+.
実施例 6 6 (化合物 2 6 1 )
実施例 4 1と同様にして、参考例 1 6 1で得られる化合物 1 7 1 (100 mg, 0.214 mmol)をジェチルァミン (0.088 mL, 0.86 mmol)と反応させることにより、 化合物 2 6 1 (103 mg, 89%)を得た。
iH NMR (300 MHz, CDCI3) δ (ppm): 1.03 (t, J= 7.2 Hz, 6H)， 1.28 (s, 9H), 1.33 (s, 9H)， 2.54 (q, J= 7.2 Hz, 4H), 2.86-3.03 (m， 2H), 3.10-3.18 (m， 2H), 3.99 (d, J = 13.6 Hz, 1H)， 4.57 (d， J= 13.6 Hz, 1H)， 5.79 (brs, IH), 7.27-7.36 (m, 5H), 7.91 (brs, IH).
APCI-MS m/z. 540 (M+H)+.
実施例 6 7 (化合物 2 6 2 ) 実施例 4 1と同様にして、参考例 1 6 1で得られる化合物 1 7 1 (100 mg, 0.214 mmol)をィソプチルァミン（0.086 mL, 0.86 mmol)と反応させることにより、化合 物 2 6 2 (103 mg, 89%)を得た。
APCI-MS m/z 540 (M+H)+.
実施例 6 8 (化合物 2 6 3 )
実施例 4 1と同様にして、参考例 1 6 1で得られる化合物 1 7 1 (100 mg, 0.214 mmol)を n -ブチルァミン（0.084 mL, 0.84 mmol)と反応させることにより、 化合 物 2 6 3 (101 mg, 87%)を得た。
APCI-MS m/z. 540 (M+H)+.
実施例 6 9 (化合物 2 6 4 )
実施例 4 1と同様にして、参考例 1 6 1で得られる化合物 1 7 1 (100 mg, 0.214 mmol)をェチルメチルァミン (0.092 mL, 1.07 mmol)と反応させることにより、 ィ匕 合物 2 6 4 (101 mg, 90%)を得た。
APCI-MS m/z 526 (M+H)+.
実施例 7 0 (化合物 2 6 5 )
実施例 4 1と同様にして、参考例 1 6 1で得られる化合物 1 7 1 (100 mg, 0.214 mmol)をシァノメチルァミン ·1/2硫酸塩 (90 mg, 0.86 mmol)と反応させることに より、 化合物 2 6 5 (43 mg, 39%)を得た。
APCI-MS m/z 523 (M+H)+.
実施例 7 1 (化合物 2 6 6 )
実施例 2 1で得られる化合物 2 1 6 (50 mg, 0.12 mmol)をジクロロメタン (1 mL)に溶解し、 トリェチルァミン (0.067 mL, 0.48 mmol)および塩ィ匕スルファモイ ル (28 mg, 0.24 mmol)を加え、室温で 15分間攪拌した。反応液に水を加え、 クロ口 ホルムおよびメタノールの混合溶媒で抽出した。有機層を飽和塩化ナトリゥム水溶 液で洗浄し、無水硫酸ナトリゥムで乾燥、減圧濃縮した。残渣を分取薄層クロマト グラフィー (クロ口ホルム/メタノール =9ノ1)で精製した後、エタノールおよぴ水 の混合溶媒から結晶化することにより、 化合物 2 6 6 (30 mg, 54%)を得た。
APCI-MS m/κ 456 (M+H)+.
実施例 7 2 (化合物 2 6 7 )
実施例 7 1と同様にして、 実施例 2 1で得られる化合物 2 1 6 (50.7 mg, 0.123 mmol)をトリエチルァミン (0.138 mL， 0.990 mmol)の存在下、 塩化ジメチルスル ファモイル (0.054 mL, 0.50 mmol)と反応させることにより、化合物 2 .6 7 (9.2 mg, 15%)を得た。
APCI-MS m/z 482 (Μ-Η)'.
実施例 7 3 (化合物 2 6 8 )
実施例 3 3と同様にして、参考例 1 6 1で得られる化合物 1 7 1 (60.0 mg, 0.129 mmol)をァセトニトリル (1 mL)に溶解し、 トリェチルァミン (27 μ L， 0.193 mmol) およびグリシンアミド塩酸塩 (21 mg, 0.193 mmol)を加え、室温で 6時間攪拌した。 反応液に水を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリゥム水溶液で 洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲル力 ラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム/メタノール =6/1)で精製することによ り、 化合物 2 6 8 (48.4 mg, 69%)を得た。
Ή NMR (270 MHz, CDC13) δ (ppm): 1.29 (s， 9H), 1.34 (s, 9H), 3.05 (m, 2H), 3.21 (m, 2H), 3.27 (m, 2H), 4.01 (dd, 1H, J= 5.6, 13.7 Hz, 1H), 4.59 (dd, J= 7.7, 13.7Hz, 1H)， 5.36 (dd, J= 5.6, 7.7 Hz, 1H), H)， 7.25-7.40 (m, 5H), 8.09 (s， 1H). APCI-MS m/z 541(M+H)+.
実施例 7 4 (化合物 2 6 9 )
実施例 4 1と同様にして、参考例 1 6 1の化合物 1 7 0 (54 mg, 0.13 mmol)をト リェチルァミン (0.355 mL, 2.55 mmol)の存在下、 グリシンメチルエステル塩酸塩 (336 mg, 2.67 mmol)と反応させることにより、化合物 2 6 9 (48 mg, 73%)を得た。 APCI-MS m/zr. 514 (M+H)+.
実施例 7 5 (化合物 2 7 0 ) 実施例 4 1と同様にして、実施例 1 6 1の化合物 1 7 0 (52 mg, 0.12 mmol)をト リェチルァミン (0.345 mL, 2.48 mmol)の存在下、 /3—ァラニンェチルエステル塩 酸塩 (381 mg， 2.48 mmol)と反応させることにより、 化合物 2 7 0 (62 mg， 93%)を 得た。
APCI-MS mJz. 542 (M+H)+.
'実施例 7 6 (化合物 2 7 1 )
実施例 7 4で得られる化合物 2 6 9 (23 mg, 0.055 mmol)をメタノール (0.8 mL) およぴ水 (0.4 mL)の混合溶媒に溶解し、 水酸ィ匕リチウム (13 mg, 0.054 mmol)を加 え、 室温で 2時間攪拌した。 反応液に l mol/L塩酸 (1.07 mL)を加え、 減圧下濃縮 した。 残渣を分取薄層クロマトグラフィー（クロロホルム Zメタノール Z酢酸 = 10Z2Z0.1)で精製した後、 1 mol/L塩酸を加え、 減圧濃縮し、 残渣をジイソプロ ピルエーテルでトリチユレーシヨンすることにより、 化合物 2 7 1 (13 mg, 44%) を得た。
APCI-MS m/z 500 (M+H)+.
実施例 7 7 (化合物 2 7 2 )
実施例 7 6と同様にして、 実施例 7 5で得られる化合物 2 7 0 (45 mg, 0.083 mmol)および水酸化リチウム (21 mg, 0.088 mmol)より、 化合物 2 7 2 (25 mg, 55%)を得た。
APCI-MS m/z 514 (M+H)+.
実施例 7 8 (化合物 2 7 3 )
実施例 3 3と同様にして、 参考例 1 6 1の化合物 1 7 1 (470 mg, 1.01 mmol)を 7 mol/Lアンモニア一メタノール (10 mL)と反応させることにより、 化合物 2 7 3 (479 mg, 98%)を得た。
APCI-MS m/z 484(M+H)+.
実施例 7 9 (化合物 2 7 4 )
N— ( t e r t一ブトキシカノレボニル) 一グリシン (35 mg, 0.20 mmol)を DM F (l mL)に溶解し、氷冷下、 E D C I (38 mg，0.20 mmol)および H O B t · 1水和物 (31 mg，0.20 mmol)を加えた。 同温度で、 20分間攪拌した後、実施例 7 8で得られ る化合物 2 7 3 (80 mg, 0.17 mmol)を加え、室温で 25時間攪拌した。反応液に水を 加え、 齚酸ェチルで抽出した。 有機層を 1 mol/L塩酸、 飽和炭酸水素ナトリウム水 溶液おょぴ飽和塩化ナトリゥム水溶液で順次洗浄し、 無水硫酸ナトリゥムで乾燥 し、減圧濃縮し 。残渣をジィソプロピルエーテルでトリチュレーシヨンすること により、 化合物 2 7 4 (87 mg, 82%)を得た。
APCI-MS m/z 641 (M+H)+.
実施例 8 0 (化合物 2 7 5 )
実施例 7 9で得られた化合物 2 7 4 (82 mg, 0.13 mmol)をジクロロメタン (1 mL)およびトリフルォロ酢酸 (1 mL)に溶解し、室温で 1時間攪拌した。反応液を減 圧濃縮し、水および飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液を加え、酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和塩化ナトリゥム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリゥムで乾燥し、減圧 濃縮した。 残渣を分取薄層クロマトグラフィー (含アンモニアクロ口ホルム メタ ノール =9 1)で精製した後、 ジェチルエーテルでトリチュレーシヨンすることに より、 化合物 2 7 5 (35 mg, 51%)を得た。
APCI-MS m/zr. 541 (M+H)+.
実施例 8 1 (化合物 2 7 6 )
実施例 2 6と同様にして、 実施例 8 0で得られた化合物 2 7 5は 74 mg, 1.06 mmol)を 4 mol/L塩ィ匕水素一酢酸ェチル (0.53 mL)で処理することにより、 化合物 2 7 6 (化合物 2 7 5の塩酸塩） (545 mg, 89%)を得た。
Ή NMR (270 MHz, DMSO-de) δ (ppm): 1.18 (s, 9H)， 1.28 (s， 9H)， 3.20-3.46 (m, 4H), 3.51 (s， 2H), 3.75 (m, 1H), 4.34 (m, 1H)， 7.21-7.39 (m， 5H), 8.54 (t， J = 5.4 Hz, 1H).
実施例 8 2 (化合物 2 7 7 )
実施例 7 9と同様にして、 実施例 7 8で得られる化合物 2 7 3 (80 mg, 0.17 mmol)、 N—（t e r t—ブトキシカルボ二ル）一 βーァラニン (38 mg, 0.20 mmol), E D C I (38 mg, 0.20 mmol)および HO B t · 1水和物 (31 mg, 0.20 mmol)より、 化合物 2 7 7 (90 mg, 83%)を得た。
APCI-MS m/s. 655 (Μ+Η)+·
実施例 8 3 (化合物 2 7 8 )
実施例 8 0と同様にして、 実施例 8 2で得られた化合物 2 7 7 (87 mg, 0.13 mmol)およびトリフルォロ酢酸 (1 mL)より、 化合物 2 7 8 (36 mg, 49%)を得た。 APCI-MS m/z 555 (M+H)+.
実施例 8 4 (化合物 2 7 9 )
実施例 2 8と同様にして、 実施例 3 7で得られる化合物 2 3 2 (1.57 g, 4.48 mmol), ピリジン (1.20 mL, 13.4 mmol), 5—ブロモパレリルク口リ ド (1.50 mL, 11.2 mmol)および酢酸ナトリゥム (3.7 g, 44.8 mmol)より、 化合物 2 7 9 (1,85 g, 95%)を得た。
APCI-MS m/z 433(M+H)+.
実施例 8 5 (化合物 2 8 0 )
実施例 8 5および実施例 8 6は、 実施例 2 9と同様にして実施した。 すなわち、 実施例 8 4で得られた化合物 2 7 9 (1.85 g, 4.28 mmol)を 4 mol/L塩化水素一酢 酸ェチル (20 m L)で処理することにより、 化合物 2 8 0 (1.42 g, 90%)を得た。
APCI-MS m/z 423 (M+H)+.
実施例 8 6 (化合物 2 8 1 )
実施例 8 5で得られた化合物 2 8 0 (386 mg, 1.05 mmol)をトリェチルァミン (0.732 mL, 5.25 mmol)の存在下、 2—クロロー 1—エタンスルホニルクロリ ド (0.16 mL, 1.57 mmol)を反応させることにより、化合物 2 8 1 (360 mg, 75%)を得 た。
APCI-MS m/z 333 (M+H)+.
実施例 8 7 (化合物 2 8 2 ) 実施例 4 1と同様にして、 実施例 8 6で得られた化合物 2 8 1 (332 mg, 0.750 mmol)をシクロプロピルアミン (1.00 mL, 15.0 mmol)と反応させることにより、ィ匕 合物 2 8 2 (101 mg, 28%)を得た。
APCI-MSm/k 480(M+H)+.
実施例 8 8 (化合物 2 8 3 )
実施例 4 1と |¾様にして、 参考例 1 6 1で得られる化合物 1 7 0 (51 mg, 0.12 mmol)を 2— （アミノメチル） ピリジン (0.247 mL, 2.40 mmol)と反応させること により、 化合物 2 8 3 (43 mg, 67%)を得た。
APCI-MS m/z. 533 (M+H)+.
実施例 8 9 (化合物 2 8 4 )
実施例 4 1と同様にして、 実施 f!j l 6 1で得られる化合物 1 7 1 (43.7 mg, 0.0937 mmol)を 4 _ピコリルアミン（0.020 mL, 0.187 mmol)と反応させること により、 化合物 2 8 4 (32.4 mg, 60%)を得た。
APCI-MSm/z: 575(M+H)+.
実施例 9 0 (化合物 2 8 5 )
実施例 1 4の工程 2の中間体として得られる 3— ( t e r t—ブトキシカルボ二 ルァミノ） 一プロピオフエノン =チォセミカルバゾン (4.07g， 12.6 mmol)をァセト ン (20 m L)に溶解し、 ピリジン (5.4 mL, 63.1 mmol)および無水酢酸 (6.0 mL, 63.1 mmol)を加え、 室温で 24時間攪拌した。 反応液に飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液 を加え、酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウ ムで乾燥し、 溶媒を減圧留去した。 残渣にメタノール (30 m L)およびヒドラジン —水和物 (20 mL)を加え、 室温で 1時間攪拌した。 反応液に lmol/L塩酸を加え、 酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリゥムで乾燥 し、溶媒を減圧留去した。 残渣をジイソプロピルエーテル （30 mL) でリスラリー することにより、 化合物 2 8 5 (4.38 g, 91%)を得た。
APCI-MSm/z: 365(M+H)+. 実施例 9 1 (化合物 2 8 6 )
実施例 3 8と同様にして、 実施例 9 0で得られた化合物 2 8 5 (103 mg, 0.283 mmol)、 塩化 4—プロモブチリル（0.082 mL, 0.707 mmol)N ピリジン (0.072 mL, 0.848 mmol)およぴ酢酸ナトリゥム (232 mg, 2.83 mmol)より化合物 2 8 6 (103 mg, 84%)を得た。
APCI-MS m/s 433 (Μ+Η)+·
実施例 9 2 (化合物 2 8 7 )
実施例 4 0と同様にして、 実施例 9 1で得られる化合物 2 8 6 (386 mg, 1.05 mmol)、 mol/L塩化水素一酢酸ェチル (5 mL)で処理することにより、 化合物 2 8 7 (51.7 mg, 59%)を塩酸塩として得た。
APCI-MS m/z 333 (M+H)+.
参考例 1 (化合物 1 )
工程 1 ：ァセトフエノン (4.00 g, 33.3 mmol)とチォセミカルバジド (3.15 g, 34.6 mmol)をメタノール (30 mL)に溶解した。 この溶液に塩酸 (0.1 mL)を加え、 室温で 15時間激しく攪拌した。 反応液に水 (30 mL)を加え、 析出した結晶を濾取し、 水、 ジィソプロピルエーテルで洗浄した後、 ¾燥してァセトフエノン-チォセミ力ルバ ゾン (5.64 g, 88%)を得た。
iH NMR (270 MHz, DMSO-d6) δ ( pm)： 2.30 (s, 3H), 7.37-7.40 (m， 3H), 7.91-7.94 (m， 3H)， 8.27 (br s， 1H), 10.21 (br s, 1H).
工程 2 ：上記で得られたァセトフエノン=チォセミカルバゾン (300 mg, 0.889 mmol)を無水酢酸 (1.0 mL, 11 mmol)に溶解し、 1時間加熱還流した後、激しく攪拌 しながら室温まで冷却した。反応液にジィソプロピルエーテル (3 mL)を加え、析出 した結晶を濾取した。 得られた結晶をジイソプロピルエーテルに懸濁し、 3時間攪 拌した後、 結晶を濾取し、 乾燥して化合物 1 (195 mg, 72%)を得た。
NMR (270 MHz, CDC13) δ (ppm)： 2.01 (s, 3H), 2.19 (s, 3H), 2.28 (s， 3H), 7.24-7.36 (br s, 5H), 11.63 (br s, IH). 参考例 2 (化合物 2 )
工程 1 ：参考例 1の工程 1と同様にして、 プロピオフェノン (541 mg, 3.92 mmol) およぴチォセミカルバジド (382 mg, 4.18 mmol)から、 プロピオフエノン =チォセ ミカルバゾン (759 mg, 88%)を得た。
¾匪 R (270 MHz, DMSO-d6) δ (ppm)： 1.01 (t， J = 7.4 Hz, 3H), 2.85 (br q， J
= 7.4 Hz, 2H)， 7.39 (m, 3H), 7.89 (m, 3H), 8.24 (br s， 1H)， 10.30 (br s, IH).
工程 2 ：参考例 1の工程 2と同様にして、上記で得られたプロピオフエノン =チォ セミカルバゾン (559 mg, 2.70 mmol)から、 化合物 2 (601 mg, 76%)を得た。
NMR (270 MHz, DMSO-de) δ (ppm)： 1.02 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 2.00 (s, 3H)，
2.21 (s， 3H)， 2.38 (dt， J = 7.1， 7.3 Hz, IH), 2.85 (dt, J = 7.1， 7.3 Hz, IH),
7.23-7.38 (m, 5H), 11.59 (br s, IH).
参考例 3 (化合物 3 )
工程 1 ：参考例 1の工程 1と同様にして、 n―ブチル（フェニル）メタノン (649 mg, 4.00 mmol)およぴチォセミカルバジド (367 mg, 4.03 mmol)から、 n—ブチル（フエ ニル） メタノン=チォセミカルバゾン (589 mg, 63%)を得た。
iH NMR (270 MHz, DMSO-de) δ (ppm)： 0.99 (t， J = 7.3 Hz, 3H), 1.38-1.49 (m, 4H)， 2.96-2.99 (m, 2H), 7.37-7.39 (m, 3H), 7.87-7.91 (m, 3H), 8.26 (br s， 1H)， 10.36 (br s， IH).
工程 2 ：参考例 1の工程 2と同様にして、 上記で得られた n—ブチル (フエニル) メタノン =チォセミカルバゾン (200 mg, 0.850 mmol)から、 化合物 3 (168 mg, 62%)を得た。
Ή NMR (270 MHz, CDC13) δ (ppm)： 0.96 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.25-1.34 (m, 1H)， 1.36-1.54 (m， 2H), 1.68-1.80 (m， 1H)， 2.18 (s, 3H), 2.20-2.26 (m, IH), 2.26 (s, 3H), 2.99-3.10 (m, 1H)， 7.22-7.40 (m， 5H), 8.22 (br s， IH).
参考例 4 (化合物 4 )
工程 1 ：参考例 1の工程 1と同様にして、 ィソプロピル （フエニル） メタノン (608 mg, 4.10 mmol)およびチォセミカルパジド (364 mg, 3.99 mmol)から、 イソプロピ ル （フエエル） メタノン =チォセミカルバゾン (613 nag, 68%)を得た。
Ή NMR (270 MHz, DMSO-d6) δ (ppm)： 1.07 (d, J = 6.9 Hz, 6H)， 2.82 (m， IH), 7.28 (br d, J = 6.3 Hz, 2H), 7.51-7.60 (m, 3H), 7.78 (br s, IH), 8.23 (br s, IH), 8.43 (br s, IH).
工程 2 ：参考例' 1の工程 2と同様にして、上記で得られたィソプロピノ.レ（フエニル) メタノン=チォセミカルバゾン (300 mg, 1.36 mmol)から、化合物 4 (217 mg, 52%) を得た。
NMR (270 MHz, CDC13) δ (ppm)： 1.04 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.13 (d， J = 6.9 Hz, 3H), 2.09 (s, 3H), 2.19 (s， 3H), 3.86 (m, 1H)， 7.25-7.36 (m, 3H)， 7.75 (br d, J = 7.3 Hz, 2H), 8.08 (br s, IH).
参考例 5 (化合物 5 )
参考例 1の工程 1および工程 2と同様にして、 シクロプロピル （フエニル） メタ ノン (649 mg, 4.00 mmol)およぴチォセミカルバジド (367 mg, 4.03 mmol)から、ィ匕 合物 5 (130 mg, 10%)を得た。
iH NMR (270 MHz, CDCI3) δ (ppm)： 0.60-0.98 (m， 4H), 1.84 (s, 3H), 2.34 (s, 3H), 2.45 (m， IH), 7.20-7.35 (m， 3H), 7.54 (br d, J = 8.7 Hz, 2H), 9.40 (br s, IH). 参考例 6 (化合物 6 )
参考例 1の工程 1および工程 2と同様にして、 ベンゾフエノン (0.20 g, 2.19 mmol)およびチォセミカルバジド (400 mg, 2.20 mmol)から、 化合物 6 (150 mg, 29%)を得た。
Ή NMR (270 MHz, CDCI3) δ (ppm)： 1.89 (s， 3H), 2.32 (s, 3H), 7.25-7.52 (m, 10H), 9.13 (br s, IH).
参考例 7 (化合物 7 )
工程 1 ：参考例 1の工程 1と同様にして、 4—メチルチオセミカルバジド (1.00 g, 9.51 mmol)およぴァセトフエノン (1.33 mL, 11.4 mmol)から、 ァセトフエノン = 4—メチルチオセミカルバゾン (1.51 , 77%)を得た。
工程 2 ：参考例 1の工程 2と同様にして、上記で得られたァセトフエノン = 4ーメ チルチオセミカルバゾン (1.00 g, 9.51 mmol)から、 化合物 7 (1.03 g, 47%)を得た。 Ή NMR (270 MHs, DMSO-d6) δ (ppm)： 2.21 (s, 3H), 2.23 (s， 8H), 2.26 (s, 3H), 3.41 (s, 3H)， 7.28-7.36 (m, 5H).
参考例 8 (化合'物 8および化合物 9 ) .
60%水素化ナトリゥム (110 mg, 2.70 mmol)の DMF(10.0 mL)溶液に、参考例 1 で得られた化合物 1 (50.0 mg, 1.80 mmol)を加え、 室温で 30分間攪拌した。 反応液 にヨウ化工チル (0.22 mL, 2.70 mmol)を加え、更に室温で 12時間攪拌した。反応液 に 5%塩化アンモユウム水溶液を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和塩ィ匕 ナトリゥム水溶液で洗浄し、 無水硫酸ナトリゥムで乾燥し、 溶媒を減圧留去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸ェチル —へキサン = 1/1) で精製することにより、化合物 8 (120 mg, 22%)およぴ化合物 9 (330 mg, 60%)を得 た。
化合物 8 iH NMR (270 MHz, CDC13) δ (ppm)： 1.19 (t， J = 7.0 Hz, 6H)，
2.23 (s, 3H), 2.41 (s, 3H), 3.26 (q, J = 7.0 Hz, 4H), 7.21-7.45 (m, 5H).
化合物 9 iH NMR (270 MHz, CDCI3) δ (ppm)： 1.36 (t， J = 7.2 Hz , 3H),
2.24 (s, 6H), 2.37 (s, 3H), 3.91 (q， J = 7.2 Hz, 2H), 7.22-7.41 (m, 5H).
参考例 9 (化合物 1 0およぴ化合物 1 1 )
参考例 8と同様にして、参考例 1で得られた化合物 1 (0.50 g, 1.80 mmol)および 3ウイ匕 n—プロピル (0.26 mL, 2.70 mmol)から、化合物 1 0 (0.15 g, 26%)およぴ化 合物 1 1 (0.27 g, 48%)を得た。
化合物 1 0 iH NMR (270 MHz, CDCI3) δ (ppm)： 0.89 (t， J = 7.6 Hz, 6H), 1.61 (br q， J = 7.6 Hz, 4H), 2.27 (s， 3H), 2.40 (s, 3H)， 3.14 (br t, J = 7.3 Hz, 4H)， 7.21-7.47 (m， 5H).
化合物 1 1 iH NMR (270 MHs， CDCI3) δ (ppm)： 1.00 (t， J = 7.3 Hz, 3H), 1.74-1.82 (m, 2H)， 2.28 (s， 6H), 2.36 (s, 3H), 3.75-3.86 (m, 2H), 7.21-7.44 (m, 5H).
参考例 1 0 (化合物 1 2および化合物 1 3 )
参考例 8と同様にして、 参考例 1で得られた化合物 1 (500 mg, 1.80 mmol)およ ぴ臭化べンジル (0.32 mL, 2.70 mmol)から、 化合物 1 2 (120 mg, 16%)および化合 物
1 3 (0.22 g, 33%)を得た。
化合物 1 2 iH NMR (270 MHz, CDC13) δ (ppm)： 2.24 (s, 3H), 2.46 (s， 3H), 4.43 (s, 4H), 7.14-7.49 (m, 15H).
化合物 1 3 iH NMR (270 MHz, CDCI3) δ (ppm)： 2.16 (s， 3H), 2.26 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 5.11 (br s， 2H)， 7.22-7.38 (m， 10H).
参考例 1 1 (化合物 1 4 )
参考例 1の工程 1で得られたァセトフエノン=チォセミカルパゾン (10.0 g, 51.8 mmol)に無水酢酸 (4.90 mL, 51.9 mmol), ピリジン (8.40 mL, 104 mmol)を加え、 室温で 12時間攪拌した。 反応液を減圧濃縮した後、 2 mol/L水酸化ナトリウム水溶 液を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和塩ィ匕アンモユウム水溶液および飽 和塩化ナトリゥム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリゥムで乾燥し、溶媒を減圧留去 した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸ェチル n—へキサン = 1/1)で精製することにより、 化合物 1 4 (9.22 g, 76%)を得た。
iH NMR (270 MHz, DMSO-d6) δ (ppm)： 2.12 (s, 3H), 2.31 (s， 3H), 6.49 (br s， 2H), 7.21-7.41 (m， 5H).
参考例 1 2 (化合物 1 5 )
参考例 7で得られた化合物 7 (550 mg, 1.89 mmol)を DM F (10.0 mL)に溶解し、 60%水素化ナトリゥム (0.23 g, 5.75 mmol)を加え、室温で 30分間攪拌した。反応液 に水を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和塩ィヒアンモニゥム水溶液で洗浄 し、無水硫酸ナトリゥムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラム クロマトグラフィー (酢酸ェチル Z n—へキサン =1/1)で精製することにより、ィ匕 合物 1 5 (0.31 g, 66%)を得た。
iH NMR (270 MHz, CDC13) δ (ppm)： 2,17 (s, 3H), 2.41 (s, 3H), 2.91 (br d, J = 5.0 Hz, 3H), 3.92 (br s， 1H)， 7.25-7.47 (m, 5H).
参考例 1 3 (化合物 1 6 )
60%水素化ナ'トリゥム (50.0 mg, 1.20 mmol)の DM F .0 mL)溶液に、 参考例 1 1で得られた化合物 1 4 (100 rttg, 0.41 mmol)を加え、 室温で 30分間攪拌した。 反 応液にヨウ化メチル (0.08 mL， 1.24 mmol)を加え、更に室温で 12時間攪拌した。反 応液に 5%塩化アンモニゥム水溶液を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和 塩化ナトリゥム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリゥムで乾燥し、溶媒を減圧留去し た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸ェチル / n—へキサン =1 1)で精製することにより、 化合物 1 6 (70.0 mg, 67%)を得た。
¾ NMR (270 MHz, CDCI3) δ (ppm)： 2.26 (s， 3H), 2.41 (s， 3H)， 2.91 (s, 6H)， 7.23-7.48 (m, 5H).
参考例 1 4 (化合物 1 7 )
参考例 1 2と同様にして、 後述の参考例 1 6で得られる化合物 1 9 (1.00 g, 3.13 mmol)から、 化合物 1 7 (580 mg, 71%)を得た。
NMR (270 MHz, CDCI3) δ (ppm)： 1.13 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 2.39 (s， 3H), 2.61 (q, J = 7.2 Hz, 2H)， 2.88 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 4.02 (br d, J = 6.3 Hz, 1H), 7.22-7.38 (m， 5H).
参考例 1 5 (化合物 1 8 )
参考例 1 4で得られた化合物 1 7 (100 mg, 0.38 mmol)をアセトン (2.0 mL)に溶 解し、 塩化ァセチル (0.15 mL, 2.11 mmol)およぴピリジン (0.15 mL, 1.85 mmol)を 加え、室温で 2時間攪拌した。反応液に 2 mol/L水酸ィ匕ナトリゥム水溶液を加え、酢 酸ェチルで抽出した。有機層を飽和塩化アンモニゥム水溶液おょぴ飽和塩化ナトリ ゥム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリゥムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣を シリカゲル力ラムクロマトグラフィ一 (酢酸ェチル Z n一へキサン =1 2)で精製 することにより、 化合物 1 8 (0.07 g, 59%)を得た。
iH NMR (270 MHz, CDC13) δ (ppm)： 1.12 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 2.27 (s， 3H), 2.35 (s， 3H), 2.65 (q, J = 7.6 Hs, 2H)S 3.45 (s, SH), 7.23-7.42 (m, 5H).
参考例 1 6 (化合物 1 9 )
参考例 7のェ ί呈 1で得られたァセトフエノン= 4ーメチルチオセミカルバゾン (2.00 g, 9.66 mmol)に無水プロピオン酸 (8.67 mL, 67.6 mmol)を加え、 100°Cで 3時 間加熱攪拌した。 反応液に酢酸ェチルおよび 2 mol/L水酸化ナトリゥム水溶液を加 え、室温で 30分間攪拌した後、混合物を酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和塩ィ匕 アンモニゥム水溶液および飽和塩ィヒナトリゥム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウ ムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィ一 (酢 酸ェチル / n—へキサン： =1/2)で精製することにより、 化合物 1 9 (1.39 g, 45%) を得た。
iH NMR (270 MHz, CDCI3) δ (ppm)： 1.12 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.17 (t， J = 7.5 Hz, 3H), 2.36 (s, 3H), 2.54 (q, J = 7.3 Hz, 2H)， 2.66 (q, J = 7.5 Hz, 2H)， 3.45 (s， 3H)， 7.21-7.42 (m, 5H).
参考例 1 7 (化合物 2 0 )
参考例 1 6と同様にして、参考例 7の工程 1で得られたァセトフエノン = 4—メ チルチオセミカルバゾン (2.00 g, 9.66 mmol)および無水酪酸 (11.1 mL, 67.8 mmol) から、 化合物 2 0 (1.55 g, 46%)を得た。
iH NMR (270 MHz, CDCI3) δ (ppm)： 0.95 (t， J = 7.3 Hz, 3H), 0.98 (t, J = 7.4 Hz, 3H)， 1.15-1.78 (m， 4H), 2.35 (s， 3H)， 2.49 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.61 (t， J = 7.4 Hz, 2H)， 3.45 (s, 3H), 7.21-7.42 (m, 5H).
参考例 1 8 (化合物 2 1 )
参考例 1 6と同様にして、参考例 7の工程 1で得られたァセトフヱノン = 4ーメ チルチオセミカルバゾン (2.00 g, 9.66 mmol)および無水イソ酪酸 (11.2 mL, 67.5 mmol)から、 化合物 2 1 (1.43 g, 43%)を得た。
Ή NMR (270 MHz, CDC13) δ (ppm)： 1.05-1.25 (m， 12H), 2.34 (s, 3H), 2.99 (q, J = 7.3 Hz, IH), 3.25 (q, J = 7.5 Hz, IH), 3.50 (s, 3H), 7.21-7.45 (m， 5H).
参考例 1 9 (化合物 2 2 )
工程 1 ：参考例 1の工程 1と同様にして、 ァセトン (4.8 g， 40 mmol)およぴチォセ ミカルバジド (364 mg, 3.99 mmol)から、 ァセトン=チォセミカルバゾン (215 mg, 41%)を得た。
NMR (270 MHz, DMSO-de) δ (ppm)： 1.89 (s, 3H)， 1.91 (s, 3H), 7.51 (br s， IH), 7.98 (br s, 1H)， 9.90 (br s， IH).
工程 2 ：参考例 1の工程 2と同様にして、上記で得られたァセトン=チォセミカル バゾン (150 mg, 1.14 mmol)から、 化合物 2 2 (151 mg, 61%)を得た。
Ή NMR (270 MHz, CDCI3) δ (ppm)： 1.98 (s， 6H), 2.19 (s, 3H)， 2.20 (s， 3H), 9.06 (br s， IH).
参考例 2 0 (化合物 2 3 )
工程 1 ：参考例 1の工程 1と同様にして、 2—へキサノン (401 mg, 4.00 mmol)お ょぴチォセミカルバジド (364 mg, 3.99 mmol)から、 2—へキサノン二チォセミ力 ルバゾン (671 mg, 97%)を得た。
Ή NMR (270 MHz, DMSO-de) δ (ppm)： 0.88 (t, J = 6.9 Hz, 3H), 1.23-1.31 (m, 2H), 1.41-1.50 (m， 2H), 1.88 (s， 3H)， 2.17-2.23 (m， 2H)， 7.44 (br s, 1H)， 8.02 (br s， 1H)， 9.88 (br s, IH).
工程 2 ：参考例 1の工程 2と同様にして、上記で得られた 2—へキサノン=チォセ ミカルバゾン (300 mg, 1.73 mmol)から、 化合物 2 3 (255 mg, 57%)を得た。
iH NMR (270 MHz, CDCI3) δ (ppm)： 0.90 (t, J = 6.9 Hz, 3H), 1.23-1.38 (m，
3H), 1.52-1.56 (m， IH), 1.84-2.18 (m, IH), 1.97 (s, 3H), 2.18 (s, 3H), 2.19 (s,
3H), 2.44-2.55 (m， IH), 8.68 (br s, IH).
参考例 2 1 (化合物 2 4 ) 工程 1 ：参考例 1の工程 1と同様にして、 ベンジルァセトン (593 mg, 4.00 mmol) およぴチォセミカルバジド (367 mg, 4.03 mmol)から、 ベンジルァセトン=チォセ ミカルバゾン (788 mg， 89%)を得た。
iH NMR (270 MHa, DMSO-d6) δ (ppm)： 1.92 (s, 3H)? 2.52 (m, 2H), 2.84 (m, 2H)， 7.14-7.30 (m, 5H)， 7.43 (br s， IH), 8.03 (br s, IH), 9.94 (br s， IH).
工程 2 ：参考例 1の工程 2と同様にして、上記で得られたベンジルァ トン=チォ セミカルバゾン (300 mg, 1.36 mmol)から、 化合物 2 4 (382 mg, 92%) を得た。 Ή NMR (270 MHz, CDC13) δ (ppm)： 2.00 (s, 3H)， 2.13 (dd, J = 2.3, 10.2 Hz, IH), 2.17 (s， 3H), 2.19 (s, 3H), 2.59 (dd, J = 2.2， 10.2 Hz, IH), 2.87 (br d, J = 12.2 Hz, IH), 2.95 (br s， J = 11.8 Hz, 1H)， 7.14-7.29 (m, 5H), 8.39 (br s， IH). 参考例 2 2 (化合物 2 5 )
工程 1 ：参考例 1の工程 1と同様にして、 ベンジリデンァセトン (610 mg, 4.17 mmol)およぴチォセミカルバジド (371 mg, 4.07 mmol)から、 ベンジリデンァセト ン=チォセミ力/レバゾン (730 mg, 80%)を得た。
iH NMR (300 MHz, CDC13) δ (ppm)： 2.13 (s, 3H), 6.89 (d, J = 16.8 Hz, IH), 7.10 (d, J = 16.8 Hz, 1H)， 7.27-7.41 (m, 3H)， 7.43-7.56 (m， 2H)， 7.78 (br s, IH), 8.26 (br s， 1H)， 10.27 (br s, IH).
工程 2 ：参考例 1の工程 2と同様にして、上記で得られたベンジリデンアセトン = チォセミカルバゾン (300 mg, 0.889 mmol)から、 化合物 2 5 (195 mg, 72%) を得 た。 '
Ή NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ (ppm)： 2.13 (s, 3H), 2.15 (s, 3H)， 2.23 (s, 3H), 6.62 (d, J = 12.2 Hz, IH), 6.65 (d， J = 12.2 Hz, IH), 7.20-7.39 (m, 5H)， 8.57 (br s, IH).
参考例 2 3 (化合物 2 6 )
工程 1 ：参考例 1の工程 1と同様にして、 5—ノナノン (569 mg, 4.00 mmol)およ ぴチォセミカルバジド (364 mg, 3.99 mmol)から、 5—ノナノン=チォセミ力ルバ ゾン (553 mg, 64%)を得た。
iH NMR (270 MHz, DMSO-de) δ (ppm)： 0.87 (t, J = 6.9 Hz, 6H)， 1.20-1.53 (m， 8H), 2.17-2.22 (m, 2H), 2.31-2.37 (m， 2H), 7.40 (br s， IH), 8.00 (br s， IH), 10.03 (br s, IH).
工程 2 ：参考例 1の工程 2と同様にして、上記で得られた 5—ノナノン=チォセミ 力ルバゾン (300 mg， 1.39 mmol)から、 化合物 2 6 (245 mg, 59%)を得た。
iH NMR (270 MHz, CDCla) δ (ppm)： 0.90 (t, J = 6.9 Hz, 6H), 1.18-1.37 (m,
6H)， 1.55-1.63 (m， 2H), 1.77-1.88 (m， 2H), 2.18 (s, 3H), 2.19 (s, 3H)， 2.45-2.56
(m, 2H), 8.90 (br s， IH).
参考例 2 4 (化合物 2 7 )
工程 1 ：参考例 1の工程 1と同様にして、 α—テトラ口ン (604 mg, 4.13 mmol)お ょぴチォセミカルバジド (368 mg, 4.04 mmol)から、 α—テトラロン=チォセミ力 ルバゾン (797 mg, 88%)を得た。
Ή NMR (270 MHz, DMSO-de) δ (ppm)： 1.78-1.82 (m, 2H), 2.65-2.75 (m， 4H),
7.15-7.27 (m, 3H)， 7.97 (br s, IH), 8.20-8.40 (m, 2H), 10.10 (br s， IH).
工程 2 ：参考例 1の工程 2と同様にして、上記で得られた α—テトラロン =チォセ ミカルバゾン (300 mg, 1.37 mmol)から、 化合物 2 7 (324 mg, 78%)を得た。
iH NMR (270 MHz, CDCI3) δ (ppm)： 1.89 (s, 3H), 2.09-2.22 (m, 2H), 2.28 (s，
3H), 2.36-2.41 (m, IH), 2.80-2.86 (m， 2H), 2.97-3.08 (m, IH), 7.01 (br d, J = 8.6
Hz, 1H)， 7.08-7.18 (m， 2H), 7.40 (br d, J = 7.3 Hz, IH), 9.24 (br s, IH).
参考例 2 5 (化合物 2 8 )
工程 1 ：参考例 1の工程 1と同様にして、 —テトラ口ン (607 mg, 4.15 mmol)お よびチォセミカルバジド (379 mg, 4.16 mmol)から、 ]3—テトラ口ン=チォセミ力 ルバゾン (684 mg, 75%)を得た。
工程 2 ：参考例 1の工程 2と同様にして、上記で得られた j3—テトラロン =チォセ ミカルバゾン (334 mg, 1.53 mmol)から、 化合物 2 8 (301 mg, 65%)を得た。 iH NMR (270 MHz, DMSO-de) δ (ppm)： 2.12 (s， 3H), 2.15-2.30 (m, IH), 2.24 (s, 3H), 3.05-3.09 (m, 2H), 3.14 (br d, J = 15.8 Hz, IH), 3.23-3.41 (m, IH), 4.38 (br d, J = 15.8 Hz, IH), 6.99-7.00 (m, IH), 7.02-7.25 (m， 3H), 8.42 (br s， IH). 参考例 2 6 (化合物 2 9 )
工程 1 ：参考例 1の工程 1と同様にして、 1 _ィンダノン(1.06 ^ 8.00 11111101)ぉょ びチォセミカルバジド (740 mg, 8.12 mmol)から、 1—ィンダノン=チォセミカル バゾン (1.54 g, 94%)を得た。
NMR (270 MHz, DMSO-d6) δ (ppm)： 2.85-2.89 (m, 2H)， 3.03-3.08 (m, 2H)， 7.28-7.38 (m, 3H)， 7.87 (br d, J = 7.6 Hz, 1H)， 7.92 (br s， 1H)， 8.17 (br s, 1H)， 10.2 (br s， IH).
工程 2 ：参考例 1の工程 2と同様にして、上記で得られた 1 _インダノン =チォセ ミカルバゾン (300 mg, 1.46 mmol)から、 化合物 2 9 (184 mg, 44%)を得た。
iH NMR (270 MHz, CDC13) δ (ppm)： 2.17 (s， 3H), 2.24 (s, 3H), 2.58-2.65 (m，
1H)， 2.96-3.07 (m, IH), 3.13-3.21 (m, 2H), 7.15-7.27 (m, 3H), 7.32-7.37 (m, IH),
9.60 (br s， IH).
参考例 2 7 (化合物 3 0 )
工程 1 ：参考例 1の工程 1と同様にして、 シク口へキサノン (393 mg, 4.00 mmol) およぴチォセミカルパジド (364 mg, 3.99 mmol)から、 シク口へキサノン=チォセ ミカルパゾン (479 mg, 70%)を得た。
iH NMR (270 MHz, DMSO-de) δ (ppm)： 1.55 (br s， 6H), 2.19-2.23 (m， 2H),
2.38 (br s, 2H), 7.50 (br s， IH), 7.93 (br s， IH), 10.13 (br s, IH).
工程 2 ：参考例 1の工程 2と同様にして、上記で得られたシクロへキサノン =チォ セミカルバゾン (200 mg, 1.17 mmol)から、 化合物 3 0 (214 mg, 72%)を得た。
NMR (300 MHz, CDCI3) δ (ppm)： 1.25-1.53 (m, 3H), 1.58-1.68 (m， 1H)，
1.81-1.86 (m， 2H), 2.03-2.08 (m, 2H), 2.16 (s, 3H), 2.17 (s, 3H), 2.90-3.01 (m，
2H), 7.95 (br s， IH). 参考例 2 8 (化合物 3 1 )
参考例 1の工程 1および工程 2と同様にして、 2—ノルボルナノン (452 mg, 4.10 mmol)およびチォセミカルパジド (377 mg, 4.14 mmol)から、 化合物 3 1 (214 mg, 20%)を得た。
Ή NMR (270 MHz, CDC13) δ (ppm)： 1.32-1.67 (m， 5H)， 1.76-1.89 (m, 2H)， 2.18 (s, 3H), 2.19 (br s， IH), 2.21 (s, 3H), 2.26 (br s, IH), 3.60 (br d, J = 13.9 Hz, IH), 8.20 (br s， IH).
参考例 2 9 (化合物 3 2 )
参考例 1の工程 1および工程 2と同様にして、 1 ' —ァセトナフトン (344 mg， 2.02 mmol)およぴチォセミカルバジド (190 mg, 2.08 mmol)から、 化合物 3 2 (214 mg, 32%)を得た。
iH NMR (270 MHz,CDCl3) δ (ppm)： 2.06 (s， 3H), 2.07 (s, 3H)， 2.33 (s， 3H), 7.45-7.65 (m, 4H), 7.89-7.99 (m, 3H), 11.50 (br s, IH).
参考例 3 0 (化合物 3 3 )
工程 1 ：参考例 1の工程 1と同様にして、 2， 一ァセトナフトン (342 mg， 2.10 mmol)およぴチォセミ力/レバジド (189 mg, 2.07 mmol)から、 2 ' —ァセトナフト ン=チォセミカルバゾン (448 mg, 92%)を得た。
Ή NMR (270 MHz, DMSO-de) δ (ppm)： 2.42 (s， 3H)， 7.53 (m, 2H), 7.86-8.05 (m, 4H)， 8.28-8.34 (m, 3H)， 10.28 (br s, IH).
工程 2 ：参考例 1の工程 2と同様にして、上記で得られた 2， 一ァセトナフトン = チォセミカルバゾン (250 mg, 1.03 mmol)から、 化合物 3 3 (302 mg, 90%)を得た。 Ή NMR (270 MHz, DMSO-de) δ (ppm)： 2.02 (s， 3H), 2.22 (s， 3H)， 2.38 (s, 3H)， 7.51-7.55 (m， 3H), 7.85-7.95 (m, 4H), 11.68 (br s, IH).
参考例 3 1 (ィ 合物 3 4 )
工程 1 ：参考例 1の工程 1と同様にして、 2一ァセチルビリジン (485 mg, 4.00 mmol)およびチォセミカルバジド (369 mg, 4.05 mmol)から、 1一 ( 2—ピリジル） ェタノン=チォセミカルバゾン (694 mg, 88%)を得た。
Ή NMR (270 MHz, DMSO-d6) δ (ppm)： 2.38 (s， 3H)， 7.37 (br t， J = 6.3 Hz, IH), 7.78 (br t, J = 7.2 Hz, IH), 8.13 (br s, IH), 8.40 (br s， IH), 8.41 (br d, J = 8.2 Hs, IH), 8.56 (br d, J = 6.6 Hz, IH), 10.31 (br s, IH).
工程 2 ：参考例 1の工程 2と同様にして、上記で得られた 1一 ( 2—ピリジル） ェ タノン=チォセミカルバゾン (304 mg, 1.56 mmol)から、化合物 3 4 (160 mg, 37%) を得た。
iH NMR (270 MHz, CDC13) δ (ppm)： 2.09 (s, 3H)， 2.26 (s， 3H), 2.42 (s, 3H), 7.17 (br t, J = 6.9 Hz, IH), 7.38 (br d, J = 8.2 Hz, 1H)， 7.68 (br t, J = 7.7 Hz, IH), 8.44 (br s, 1H)， 8.58 (br d, J = 6.3 Hz, IH).
参考例 3 2 (化合物 3 5 )
工程 1 ：参考例 1の工程 1と同様にして、 3—ァセチルビリジン (484 mg, 4.00 mmol)およぴチォセミカルパジド (388 mg, 4.00 mmol)から、 1一 （ 3—ピリジル） ェタノン=チォセミカルバゾン (722 mg, 93%)を得た。
Ή NMR (270 MHz, DMSO-de) δ (ppm)： 2.32 (s, 3H), 7.32-7.42 (m, IH), 8.07 (br s， IH), 8.29-8.34 (m， 2H), 8.54-8.57 (m, 1H)， 9.09 (br s, IH), 10.32 (br s, IH). 工程 2 ：参考例 1の工程 2と同様にして、上記で得られた 1一 （ 3—ピリジル）ェ タノン=チォセミカルバゾン (205 mg, 1.05 mmol)から、化合物 3 5 (213 mg, 72%) を得た。
Ή NMR (270 MHz, CDCI3) δ (ppm)： 2.14 (s, 3H), 2.21 (s, 3H), 2.39 (s, 3H), 7.31 (br dd, J = 5.4, 7.9 Hz, IH), 7.75 (br d, J = 7.9 Hz, 1H)， 8.52 (br d, J = 5.4 Hz, 1H)， 8.72 (br s, IH), 9.08 (br s， IH).
参考例 3 3 (化合物 3 6 )
工程 1 ：参考例 1の工程 1と同様にして、 4一ァセチルビリジン (507 mg, 4.19 mmol)およぴチォセミ力ルバジド (408 mg, 4.46 mmol)から、 1一 （ 4—ピリジル） ェタノン=チォセミカルバゾン (722 mg, 95%)を得た。 工程 2 ：参考例 1の工程 2と同様にして、 上記で得られた 1一 （ 4一ピリジル） ェ タノン=チォセミカルバゾン (318 mg, 1.64 mmol)から、化合物 3 6 (389 mg, 85%) を得た。
m NMR (270 MH CDC13) δ (ppm)： 2.16 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 7.30 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 8.46 (br s, IH), 8.60 (d, J = 6.3 Hz, 2H).
参考例 3 4 (化杏物 3 7 )
工程 1 ：参考例 1の工程 1と同様にして、 ァセチルピラジン (489 mg, 4.00 mmol) およぴチォセミカルバジド (366 mg, 4.00 mmol)から、. 1ーピラジュルエタノン = チォセミカルバゾン (714 mg, 92%)を得た。
工程 2 ：参考例 1の工程 2と同様にして、 上記で得られた 1一ピラジュルエタノ ン=チォセミカルパゾン (400 mg, 2.05 mmol)から、化合物 3 7 (489 mg, 85%)を得 た。
NMR (270 MHz, CDCI3) δ (ppm)： 2.16 (s， 3H), 2.26 (s， 3H), 2.42 (s， 3H), 8.06 (br s, IH), 8.46 (d, J = 2.7 Hz, IH), 8.52 (dd， J = 1.7, 2.7 Hz, IH), 8.71 (d, J = 1.7 Hz, IH).
参考例 3 5 (化合物 3 8 )
工程 1 ：参考例 1の工程 1と同様にして、 2—ァセチルビロール (437 mg, 4.00 mmol)およぴチォセミ力ルバジド (374 mg, 4.09 mmol)から、 1— ( 2—ピロリル） ェタノン=チォセミカルバゾン (408 mg, 55%)を得た。
工程 2 ：参考例 1の工程 2と同様にして、 上記で得られた 1— ( 2—ピロリル） ェ タノン=チォセミカルバゾン (314 mg, 1.72 mmol)から、化合物 3 8 (504 mg, 95%) を得た。
NMR (270 MHz, CDCI3) δ (ppm)： 2.12 (s, 3H), 2.21 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 2.55 (s, 3H), 6.17-6.22(m， 2H), 7.11 (br s, IH), 8.13 (br s， IH).
参考例 3 6 (化合物 3 9 )
工程 1 ：参考例 1の工程 1 と同様にして、 2—ァセチルフラン (444 mg, 4.00 mmol)およぴチォセミ力ルバジド (368 mg, 4.03 mmol)から、 1一 （ 2—フリル） ェタノン チォセミカルバゾン (441 mg, 60%)を得た。
工程 2 ：参考例 1の工程 2と同様にして、上記で得られた 1一 （2—フリル） エタ ノン=チォセミカノレノ ゾン (180 mg, 0.982 mmol)カ ら、 ί匕合物 3 9 (217 mg, 83%) を得た。
NMR (270 MHz, CDCls) δ (ppm)： 2.13 (s, 3H), 2.22 (s， 3H)， 2.30 (s, 3H)， 6.31 (m, 2H)， 7.36 (br s, 1H)， 8.43 (br s, 1H).
参考例 3 7 (化合物 4 0 )
工程 1 ：参考例 1の工程 1と同様にして、 2—ァセチルチオフェン (521 mg, 4.13 mmol)およびチォセミカルパジド (376 mg, 4.11 mmol)から、 1一 （ 2—チェニル） ェタノン=チォセミカルバゾン (636 mg, 78%)を得た。
工程 2 ：参考例 1の工程 2と同様にして、上記で得られた 1一 （2—チェニル） ェ タノン=チォセミカルバゾン (498 mg, 2.50 mmol)から、化合物 4 0 (549 mg, 78%) を得た。
Ή NMR (300 MHz, CDC13) δ (ppm)： 2.07 (s, 3H), 2.24 (s， 3H), 2.42 (s， 3H), 6.89 (br t, J = 7.2 Hz, 1H)， 7.06 (dd, J = 6,9, 7.2 Hz 1H)， 7.24 (br d, J = 6.9 Hz, 1H)， 8.81 (br s, 1H).
参考例 3 8 (化合物 4 1 )
参考例 8と同様にして、参考例 3 7で得られた化合物 4 0 (260 mg, 0.918 mmol) から、 化合物 4 1 (148 mg, 52%)を得た。
Ή NMR (270 MHz, CDCI3) δ (ppm)： 1.36 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 2.25 (s, 3H), 2.30 (s， 3H)， 2.43 (s， 3H), 3.92 (br q, J = 7.0 Hz, 2H), 6.91 (br t, J = 5.2 Hz, 1H)， 7.06 (br d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.24 (br d, J = 5.2 Hz, 1H).
参考例 3 9 (化合物 4 2 )
工程 1 ：参考例 1の工程 1と同様にして、 2—ァセチル _ 3—メチルチオフェン (561 mg, 4.00 mmol)およぴチォセミカルバジド (374 mg, 4.09 mmol)から、 1― ( 3—メチノレー 2—チェニル） ェタノン=チォセミカルバゾン (410 mg, 48%)を得 た。
工程 2 ：参考例 1の工程 2と同様にして、上記で得られた 1— ( 3—メチルー 2一 チェニル） ェタノン=チォセミカルバゾン (260 mg, 1.22 mmol)から、 化合物 4 2 (335 mg, 93%)を得た。
Ή NMR (270 MHz, CDC13) δ (ppm)： 2.02 (s, 3H), 2.19 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 2.38 (s， 3H) 6.78 (d, J = 5.0 Hs, IH), 7.07 (d， J = 5.0 Ha, IH), 9.37 (br s, IH). 参考例 4 0 (化合物 4 3 )
工程 1 ：参考例 1の工程 1と同様にして、 1 - (ベンゾ [ b ] チォフェン一 2—ィ ル）エタノン (705 mg, 4.00 mmol)およびチォセミカルバジド (370 mg, 4.05 mmol) から、 1一 （ベンゾ [ b ] チォフェン一 2—ィノレ） エタノン =チォセミカ^/パゾン (990 mg, 99%)を得た。
iH NMR (270 MHz, DMSO-de) δ (ppm)： 2.40 (s， 3H), 7.36-7.41 (m, 2H), 7.45 (br s， IH), 7.81-7.90 (m， 3H), 8.42 (br s， 1H)， 10.56 (br s, IH).
工程 2 ：参考例 1の工程 2と同様にして、 上記で得られた 1 _ (ベンゾ [ b ] チォ フェン一 2—ィル） エタノン-チォセミカルバゾン (500 mg, 2.01 mmol)から、 化 合物 4 3 (599 mg, 90%)を得た。
Ή NMR (270 MHz, DMSO-de) δ (ppm)： 2.04 (s， 3H), 2.17 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 7.31-7.40 (m， 3H), 7.79 (br d, J = 7.6 Hz, 1H)， 7.89 (br d, J = 7.8 Hz, IH), 11.75 (br s, IH).
参考例 4 1 (化合物 4 4 )
工程 1 ：参考例 1の工程 1と同様にして、 3—ァセチルチオフェン (520 mg, 4.12 mmol)およぴチォセミ力ルバジド (366 mg, 4,00 mmol)から、 1一 （3—チェニル） ェタノン=チォセミカルバゾン (839 mg, 98%)を得た。
NMR (270 MHz, DMSO-de) δ (ppm)： 2.27 (s, 3H), 7.52 (br d, J = 5.3 Hz, IH), 7.83 (br d, J = 5.3 Hz, IH), 7.95 (br s， IH), 8.22 (br s， IH), 10.08 (br s, IH). 工程 2 ：参考例 1の工程 2と同様にして、上記で得られた 1一 （ 3—チェニル） ェ タノン=チォセミカルバゾン (458 mg, 2.30 mmol)から、化合物 4 4 (540 mg, 83%) を得た。
Ή顧 R (270 MH DMSO-d6) δ (ppm)： 2.02 (s， 3H), 2.15 (s， 3H)3 2.25 (s, 3H), 7.05 (br d, J = 6.0 Hz, IH), 7.37 (br s， IH), 7.47 (br d, J = 6.0 Hz, IH).
参考例 4 2 (化 物 4 5 )
工程 1 ：参考例 1の工程 1と同様にして、 2—ァセチルチアゾ一ル (379 mg, 4.15 mmol)およぴチォセミカルパジド (366 mg, 4.00 mmol)から、 1一 ( 2一チアゾリ ル） ェタノン=チォセミカルバゾン (711 mg, 90%)を得た。
iH NMR (270 MHz, DMSO-d6) δ (ppm)： 2.42 (s, 3H), 7.67 (br s， 1H)， 7.79 (br d， J = 4.3 Hz, IH), 7.87 (br d, J = 4.3 Hz, IH), 8.51 (br s, 1H)， 10.65 (br s, IH). 工程 2 ：参考例 1の工程 2と同様にして、 上記で得られた 1一 （2—チアゾリル） エタノン =チォセミカルバゾン (374 mg, 1.87 mmol)から、 化合物 4 5 (374 mg, 45%)を得た。
Ή NMR (270 MHz, DMSO-d6) δ (ppm)： 2.03 (s， 3H), 2.18 (s, 3H), 2.31 (s， 3H)， 7.74-7.79 (m， 2H)， 11.70 (br s， IH).
参考例 4 3 (化合物 4 6 )
参考例 1の工程 1および工程 2と同様にして、 2， 一メチルァセトフエノン (627 mg, 4.67 mmol)およぴチォセミカルパジド (374 mg, 4.09 mmol)から、 化合物 4 6 (141 mg, 10%)を得た。
iH NMR (270 MHz, CDC13) δ (ppm)： 1.99 (br s, IH), 2.21 (s, 3H), 2.33 (s， 3H), 2.38 (s， 3H), 7.15-7.20 (m， 3H)， 7.38 (m， 1H)， 8.90 (br s， IH).
参考例 4 4 (化合物 4 7 )
工程 1 ：参考例 1の工程 1と同様にして、 3， 一メチルァセトフエノン (540 mg, 4.02 mmol)およぴチォセミ力ルパジド (369 mg, 4.04 mmol)から、 3 ' —メチルァ セトフエノン=チォセミカルバゾン (791 mg, 89%)を得た。 工程 2 ：参考例 1の工程 2と同様にして、上記で得られた 3， ーメチルァセトフェ ノン=チォセミカルパゾン (300 mg, 1.36 mmol)から、 化合物 4 7 (316 mg, 79%) を得た。
iH MMR (270 MHz, CDC13) δ (ppm)： 2.15 (s, 3H), 2.23 (s， 3H), 2.34 (s, 3H), 2.37 (s， 3H), 7.01-7.09 (m， IH), 7.19-7.30 (m, 3H), 7.90 (br s, IH).
参考例 4 5 (化 ^物 4 8 )
工程 1 ：参考例 1の工程 1と同様にして、 4， 一メチルァセトフエノン (536 mg, 3.99 mmol)およぴチォセミカルバジド (382 mg， 4.19 mmol)から、 4 ' —メチルァ セトフエノン=チォセミカルバゾン (767 mg, 93%)を得た。
Ή NMR (270 MHz, DMSO-d6) δ (ppm)： 2.27 (s， 3H), 2.32 (s, 3H), 7.18 (d， J = 7.9 Hz, 2H), 7.82 (d， J = 7.9 Hz, 2H), 7.88 (br s， IH), 8.23 (br s, IH), 10.15 (br s, IH).
工程 2 ：参考例 1の工程 2と同様にして、上記で得られた 4， 一メチルァセトフエ ノン =チォセミ力ルバゾン (200 mg, 0.965 mmol)から、 化合物 4 8 (224 mg, 80%) を得た。
iH NMR (270 MHz, DMSO-de) δ (ppm)： 2.06 (s， 3H), 2.24 (s, 3H), 2.31 (s， 3H), 2.36 (s， 3H)， 7.13 (d， J = 8.3 Hz, 2H), 7.31 (d， J = 8.3 Hz, 2H), 8.40 (br s， IH). 参考例 4 6 (化合物 4 9 )
工程 1 ：参考例 1の工程 1と同様にして、 2， 一ェチルプロピオフエノン (649 mg, 4.00 mmol)およびチォセミカルバジド (378 mg， 4.14 mmol)から、 2 ' —ェチルプ ロピオフエノン=チォセミカルバゾン (672 mg, 71%)を得た。
工程 2 ：参考例 1の工程 2と同様にして、 上記で得られた 2， 一ェチルプロピオ フエノン =チォセミカルバゾン (300 mg, 1.27 mmol)から、 化合物 4 9 (759 mg, 88%)を得た。
Ή NMR (270 MHz, CDCI3) δ (ppm)： 1.13 (t, J = 6.9 Hz, 3H)， 1.24 (t， J = 7.3 Hz, 3H), 1.96 (s, 3H), 2.20 (m, IH), 2.24 (s, 3H)， 2.71 (m, 2H), 3.14 (m， IH), 7.13 (br t， J = 7.1 Hz, 1H)， 7.21-7.26 (m， 2H)， 7.51 (br d, J = 7.9 Hz, IH), 8.87 (br s， IH).
参考例 4 7 (化合物 5 0 )
工程 1 ：参考例 1の工程 1と同様にして、 2， ーメトキシァセトフエノン (601 mg， 4.00 mmol)およびチォセミ力ルバジド (366 mg, 4.00 mmol)から、 2 ' ーメトキシ ァセトフエノン=チォセミカルバゾン (891 mg, 92%)を得た。
工程 2 ：参考例 1の工程 2と同様にして、 上記で得られた 2 ' ーメトキシァセト フエノン =チォセミカルバゾン (50.0 mg, 0.224 mmol)から、 化合物 5 0 (64.0 mg, 93%)を得た。
iH NMR (270 MHz, CDC13) δ (ppm)： 2.08 (s， 3H), 2.29 (s, 3H), 2.45 (s, 3H), 3.87 (s， 3H), 6.90 (br t, J = 7.3 Hz, 1H)， 6.91 (br d， J = 7.3 Hz, IH), 7.06 (br d, J = 7.3 Hz, IH), 7.27 (br t, J = 7.3 Hz, IH), 8.31 (br s, IH).
参考例 4 8 (化合物 5 1 )
工程 1 ：参考例 1の工程 1と同様にして、 3， ーメトキシァセトフエノン (601 mg, 4.00 mmol)およびチォセミカルパジド (377 mg, 4.12 mmol)から、 3 ' —メトキシ ァセトフエノン=チォセミカルバゾン (713 mg, 58%)を得た。
Ή NMR (270 MHz, DMSO-d6) δ (ppm)： 2.29 (s， 3H), 3.80 (s， 3H), 6.96 (br d， J = 7.9 Hz, IH), 7.30 (br t， J = 7.9 Hz, 1H)， 7.44 (br s， 1H)， 7.46 (br d， J = 7.9 Hz, 1H)， 7.94 (br s, IH), 8.28 (br s, IH), 10.18 (br s， IH).
工程 2 ：参考例 1の工程 2と同様にして、 上記で得られた 3 ' —メトキシァセト フエノン =チォセミカルバゾン (500 mg, 2.24 mmol)から、 化合物 5 1 (419 mg, 71%)を得た。
iH NMR (270 MHz, CDCI3) δ (ppm)： 2.10 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 2.34 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 6.78 (br d， J = 7.9 Hz, IH), 6.94 (br s, IH), 7.01 (br d, J = 7.9 Hz, IH), 7.25 (br t， J = 7.9 Hz, IH), 9.48 (br s, IH).
参考例 4 9 (化合物 5 2 ) 工程 1 ：参考例 1の工程 1と同様にして、 4 ' —メトキシァセトフエノン (362 mg, 2.41 mmol)およぴチォセミ力ルバジド (225 mg, 2.46 mmol)から、 4 ' ーメトキシ ァセトフエノン=チォセミカルバゾン (448 mg, 83%)を得た。
工程 2 ：参考例 1の工程 2と同様にして、 上記で得られた 4 ' —メトキシァセト フエノン =チォセミカルバゾン (200 mg, 0.896 mmol)から、 ィ匕合物 5 2 (248 mg, 90%)を得た。 '
NMR (270 MHs, CDCls) δ (ppm)： 2.06 (s， 3H)， 2.24 (s， 3H), 2.35 (s， 3H)， 3.78 (s, 3H), 6.84 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.36 (d， J = 8.6 Hz, 2H), 8.56 (br s, IH). 参考例 5 0 (化合物 5 3 )
工程 1 ：参考例 1の工程 1と同様にして、 2， 一フルォロアセトフエノン (558 mg，
4.04 mmol)およびチォセミカルバジド (385 mg, 4.12 mmol)から、 2， -フルォロ ァセトフエノン=チォセミカルバゾン (704 mg, 83%)を得た。
Ή NMR (270 MHz, DMSO-de) δ (ppm)： 2.29 (s, 3H), 7.19-7.28 (m， 2H)，
7.40-7.48 (m， IH), 7.74-7.80 (m， 2H)， 8.30 (br s, IH), 10.34 (br s, IH).
工程 2 ：参考例 1の工程 2と同様にして、 上記で得られた 2 ' —'フルォロアセト フエノン =チォセミカルバゾン (200 mg, 0.948 mmol)から、 化合物 5 3 (199 mg,
71%)を得た。
Ή NMR (270 MHz,CDCl3) δ (ppm)： 2.05 (s, 3H), 2.26 (s， 3H)， 2.40 (s， 3H), 7.01-7.12 (m， 2H), 7.23-7.31 (m， 2H), 8.68 (br s, IH).
参考例 5 1 (化合物 5 4 )
工程 1 ：参考例 1の工程 1と同様にして、 3，一フルォロアセトフエノン (553 mg, 4.00 mmol)およぴチォセミカルパジド (372 mg， 4.07 mmol)から、 3 ' —フルォロ ァセトフエノン=チォセミカルパゾン (772 mg, 92%)を得た。
iH NMR (270 MHz, DMSO-de) δ (ppm)： 2.29 (s, 3H), 7.17-7.24 (m, IH), 7.38-7.46 (m， IH), 7.69 (br d， J = 8.9 Hz, IH), 7.88 (br d, J = 11.2 Hz, IH), 8.09 (br s， IH), 8.31 (br s， IH), 10.24 (br s， IH). 工程 2 ：参考例 1の工程 2と同様にして、 上記で得られた 3， 一フルォロアセト フエノン =チォセミカルバゾン (233 mg， 1.10 mmol)から、 化合物 5 4 (242 mg, 74%)を得た。
iH NMR (270 MHz, CDC13) δ (ppm)： 2.08 (s, 3H), 2.26 (s， 3H), 2.35 (s, 3H), 6.92-6.99 (m， IH), 7.07-7.13 (m， IH), 7.18-7.22 (m， IH), 7.28-7.34 (m, IH), 8.54 (br s, IH).
参考例 5 2 (化合物 5 5 )
工程 1 ：参考例 1の工程 1と同様にして、 4， -フノレオロアセトフエノン (553 mg, 4.00 mmol)およぴチォセミカルバジド (376 mg， 4.11 mmol)から、 4， 一フルォロ ァセトフエノン=チォセミカルバゾン (769 mg, 91%)を得た。
工程 2 ：参考例 1の工程 2と同様にして、 上記で得られた 4， 一フルォロアセト フエノン =チォセミカルバゾン (208 mg, 0.986 mmol)から、 化合物 5 5 (251 mg, 86%)を得た。
Ή NMR (270 MHz, CDCI3) δ (ppm)： 2.14 (s, 3H)， 2.22 (s， 3H)， 2.36 (s, 3H), 6.98-7.05 (m, 2H), 7.38-7.44 (m， 2H), 8.09 (br s, IH).
参考例 5 3 (化合物 5 6 )
工程 1 ：参考例 1の工程 1と同様にして、 2， 一クロロアセトフエノン (344 mg, 2.23 mmol)およぴチォセミカルパジド (194 mg， 2.12 mmol)から、 2， 一クロロア セトフエノン=チォセミカルバゾン (362 mg, 58%)を得た。
工程 2 ：参考例 1の工程 2と同様にして、上記で得られた 2 ' —クロロアセトフエ ノン=チォセミカルバゾン (200 mg, 1.14 mmol)から、 化合物 5 6 (347 mg, 97%) を得た。
Ή NMR (270 MHz, CDCI3) δ (ppm)： 1.98 (s， 3H), 2.23 (s， 3H), 2.38 (s, 3H)， 7.22-7.27 (m, 2H), 7.37-7.45 (m, 2H)， 9.05 (br s， IH).
参考例 5 4 (化合物 5 7 )
参考例 8と同様にして、 参考例 5 3で得られた化合物 5 6 (200 mg, 1.14 mmol) から、 化合物 5 7 (347 mg, 97%)を得た。
Ή NMR (270 MHz, CDC13) δ (ppm)： 1.35 (t, J = 6.9 Hz, 3H), 2.25 (s, 3H)， 2.30 (s, 3H), 2.40 (s， 3H)， 3.91-3.93 (br s, 2H)， 7.22-7.28 (m， 2H), 7.38-7.42 (m， 2H). 参考例 5 5 (化合物 5 8 )
工程 1 ：参考例 1の工程 1と同様にして、 3， —クロロアセトフエノン (319 mg, 2.06 mmol)およぴチォセミカルパジド (188 mg, 2.06 mmol)から、 3，.一クロロア セトフエノン=チォセミカルバゾン (211 mg, 45%)を得た。
工程 2 ：参考例 1の工程 2と同様にして、上記で得られた 3， —クロロアセトフエ ノン=チォセミカルバゾン (200 mg, 1.14 mmol)から、 化合物 5 8 (347 mg, 97%) を得た。
iH NMR (270 MHz, CDCI3) δ (ppm)： 2.01 (s, 3H), 2.19 (s， 3H), 2.25 (s, 3H)， 7.29-7.41 (m, 4H)， 11.68 (br s, IH).
参考例 5 6 (化合物 5 9 )
工程 1 ：参考例 1の工程 1と同様にして、 4， 一クロロアセトフエノン (344 mg， 2.23 mmol)およびチォセミカルバジド (194 mg, 2.06 mmol)から、 4 ' —クロロア セトフエノン=チォセミカルパゾン (362 mg, 58%)を得た。
工程 2 ：参考例 1の工程 2と同様にして、上記で得られた 4， 一クロロアセトフエ ノン=チォセミカルバゾン (164 mg, 0.720 mmol)から、 化合物 5 9 (193 mg, 86%) を得た。
iH NMR (270 MHz, CDCI3) δ (ppm)： 2.11 (s， 3H), 2.23 (s, 3H), 2.24 (s, 3H)， 7.30 (d, J = 8.6 Hz, 2H)， 7.36 (d， J = 8.6 Hz, 2H), 8.34 (br s, IH).
参考例 5 7 (化合物 6 0 )
工程 1 ：参考例 1の工程 1と同様にして、 2， ーブロモアセトフエノン (415 mg, 2.08 mmol)およびチォセミカルバジド (190 mg, 2.08 mmol)から、 2 ' —プロモア セトフエノン=チォセミカルバゾン (392 mg, 69%)を得た。
NMR (270MHz, DMSO-de) δ (ppm)： 2.28 (s， 3H)， 7.29-7.76 (m, 5H), 8.25 (br s， 1H)， 10.35 (br s， IH).
工程 2 ：参考例 1の工程 2と同様にして、上記で得られた 2， 一ブロモアセトフエ ノン=チォセミカルバゾン (254 mg, 0.933 mmol)から、 化合物 6 0 (328 mg, 99%) を得た。
Ή NMR (270 MHz, CDCls) δ (ppm)： 2.01 (s, 3H)， 2.23 (s， 3H), 2.38 (s， 3H), 7.13 (br t, J = 7.6 Hz, IH), 7.30 (br t, J = 7.6 Hz, IH), 7.47 (br d, J = 7.6 Hz, IH), 7.62 (br s, J = 7.6 Hz, IH), 8.86 (br s， IH).
参考例 5 8 (化合物 6 1 )
工程 1 ：参考例 1の工程 1と同様にして、 2 ' —ヒ ドロキシァセトフエノン (544
111 4.00 11111101)ぉょぴチォセミカルパジド(377 111^ 4.12 11111101)から、 2， 一ヒド ロキシァセトフエノン=チォセミカルバゾン (649 mg, 78%)を得た。
Ή NMR (270 MHz, DMSO-d6) δ (ppm)： 2.31 (s， 3H)， 6.85 (br t, J = 7.0 Hz,
IH), 6.88 (br d, J = 7.0 Hz, 1H)， 7.25 (br t， J = 7.0 Hz, 1H)， 7.50 (br s， IH), 7.53
(br d， J = 7.0 Hz, IH), 7.81 (br s， 1H)， 8.10 (br s, 1H)， 10.35 (br s, IH).
工程 2 ：参考例 1の工程 2と同様にして、上記で得られた 2， ーヒドロキシァセト フエノン =チォセミカルバゾン (233 mg, 1.10 mmol)から、 化合物 6 1 (322 mg,
70%)を得た。
iH NMR (270 MHz, DMSO-de) δ (ppm)： 2.04 (s， 3H), 2.06 (s， 3H), 2.23 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 7.12 (br d, J = 7.6 Hz, IH), 7.23 (br t， J = 7.6 Hz, IH), 7.35 (br t， J = 7.6 Hz, IH), 7.39 (br d， J = 7.6 Hz, IH), 10.20 (br s, IH).
参考例 5 9 (化合物 6 2 )
工程 1 ：参考例 1の工程 1と同様にして、 3， ーヒ ドロキシァセトフエノン (546 mg， 4.01 mmol)およぴチォセミカルバジド (379 mg， 4.15 mmol)から、 3 ' —ヒド ロキシァセトフエノン=チォセミカルパゾン (654 mg, 78%)を得た。
工程 2 ：参考例 1の工程 2と同様にして、上記で得られた 3， 一ヒドロキシァセト フエノン =チォセミカルバゾン (262 mg, 1.25 mmol)から、 化合物 6 2 (351 mg, 84%)を得た。
Ή NMR (270 MHz, DMSO-de) δ (ppm)： 1.96 (s, 3H), 2.27 (s， 3H), 2.28 (s， 3H)， 2.34 (s, 3H), 7.07 (br d, J = 8.4 Hz, IH), 7.15 (br s， IH), 7.32 (br d, J = 8.4 Hz, IH), 7.33 (br t, J = 8.4 Ή.Ί., IH), 9.24 (br s, IH).
参考例 6 0 (化合物 6 3 )
工程 1 ：参考例' 1の工程 1と同様にして、 3，一ヒドロキシベンズアルデヒド (488 mg, 4.00 mmol)およびチォセミ力/レバジド (378 mg, 4.15 mmol)から、 3 ' —ヒド 口キシベンズアルデヒド=チォセミカルバゾン (732 mg, 88%)を得た。
Ή NMR (270 MHz, DMSO-d6) δ (ppm)： 6.80 (m， IH), 7.13 (br s, 1H)， 7.19 (m,
2H), 7.87 (br s， IH), 7.96 (s, IH), 8.14 (br s， IH), 9.56 (br s, IH), 11.35 (br s，
IH).
工程 2 ：参考例 1の工程 2と同様にして、上記で得られた 3，一ヒドロキシベンズ アルデヒ ド=チォセミカルバゾン (300 mg， 1.43 mmol)から、 化合物 6 3 (322 mg, 70%)を得た。
Ή NMR (270 MHz, DMSO-d6) δ (ppm)： 2.18 (s， 3H), 2.25 (s， 3H), 2.28 (s, 3H), 6.86 (s, IH), 7.04 (br d， J = 7.4 Hz, IH), 7.05 (s， 1H)， 7.19 (br d, J = 7.4 Hz, 1H)， 7.31 (br t, J = 7.4 Hz, IH), 8.16 (br s, IH).
参考例 6 1 (化合物 6 4 )
工程 1 ：参考例 1の工程 1と同様にして、 4， ーヒ ドロキシァセトフエノン (544 mg, 4.00 mmol)およびチォセミ力ルバジド (387 mg, 4.25 mmol)から、 4 ' —ヒド ロキシァセトフエノン=チォセミカルバゾン (830 mg, 99%)を得た。
NMR (270 MHz, DMSO-de) δ (ppm)： 2.23 (s, 3H), 6.75 (d, J = 8.5 Hz, 2H),
7.76 (d, J = 8.5 Hz, 2H)， 7.78 (br s, 1H)， 8.14 (br s， IH), 9.75 (s， IH), 10.05 (s,
IH).
工程 2 ：参考例 1の工程 2と同様にして、上記で得られた 4 ' ーヒドロキシァセト フエノン =チォセミ力ルバゾン (202 mg, 0.965 mmol)から、 化合物 6 4 (199 mg, 61%)を得た。
Ή NMR (270 MHz, CDC13) δ (ppm)： 2.15 (s， 3H)， 2.22 (s， 3H), 2.23 (s， 3H), 2.29 (s， 3H), 7.07 (br d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.43 (br d, J = 8.6 Ha, 2H)， 7.99 (br s， IH).
参考例 6 2 (化合物 6 5 )
工程 1 ：参考例' 1の工程 1と同様にして、 2， —ニトロァセトフエノン (673 mg,
4.08 mmol)およぴチォセミ力ルバジド (365 mg, 3.99 mmol)から、 2， 一二トロア セトフエノン=チォセミカルバゾン (785 mg, 81%)を得た。
iH NMR (270 MHz, DMSO-de) δ (ppm)： 2.27 (s， 3H), 7.32 (br s, IH), 7.60-7.68 (m, IH), 7.72-7.79 (m, 2H), 7.96 (br d, J = 7.9 Hz, IH), 8.31 (br s, 1H)， 10.52 (br s, IH).
工程 2 ：参考例 1の工程 2と同様にして、上記で得られた 2 ' —ニトロァセトフエ ノン=チォセミカルバゾン (431 mg, 1.81 mmol)から、 化合物 6 5 (548 mg, 94%) を得た。
Ή NMR (270 MHz, CDC13) δ (ppm)： 2.04 (s， 3H), 2.07 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 7.49-7.71 (m, 4H), 11.73 (br s， IH).
参考例 6 3 (化合物 6 6 )
工程 1 ：参考例 1の工程 1と同様にして、 3， 一二トロアセトフエノン (661 mg, 4.00 mmol)およぴチォセミ力ルバジド (370 mg, 4.05 mmol)から、 3， 一二トロア セトフエノン=チォセミカルバゾン (910 mg, 75%)を得た。
Ή NMR (270 MHz, DMSO-de) δ (ppm)： 2.37 (s, 3H), 7.67 (br t, J = 7.9 Hz, IH), 8.16 (br s, IH), 8.23 (br d, J = 7.9 Hz, IH), 8.40 (br s， IH), 8.43 (br s, J =
7.9 Hz, 1H)， 8.61 (br s， IH), 10.40 (br s， IH).
工程 2 ：参考例 1の工程 2と同様にして、上記で得られた 3， 一二トロアセトフエ ノン=チォセミカルパゾン (506 mg, 2.12 mmol)から、 化合物 6 6 (409 mg, 60%) を得た。 iH NMR (270 MHz, CDC13) δ (ppm)： 2.15 (s， 3H)， 2.25 (s, 3H)， 2.40 (s, 3H), 7.53 (br t, J = 8.3 Hz, IH), 7.73 (br d, J = 8.3 Hz, IH), 8.15 (br d， J = 8.3 Hz, IH), 8.30 (br s， 2H).
参考例 6 4 (化合物 6 7 )
工程 1 ：参考例 1の工程 1と同様にして、 4， 一-トロアセトフエノン (350 mg, 2.12 mmol)およ チォセミカルバジド (195 mg, 2.13 mmol)から、 4，·—ュトロア セトフエノン=チォセミカルバゾン (475 mg, 94%)を得た。
工程 2 ：参考例 1の工程 2と同様にして、上記で得られた 4 ' 一二トロアセトフエ ノン=チォセミカルバゾン (397 mg, 1.67 mmol)から、 化合物 6 7 (216 mg, 40%) を得た。
NMR (270 MHz, CDCI3) δ (ppm)： 2.15 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 7.59 (d, J = 8.6 Hz, 2H)， 8.20 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 8.30 (br s， IH).
参考例 6 5 (化合物 6 8 )
参考例 5 8で得られた化合物 6 1 (118 mg, 0.352 mmol)をメタノーノレ (5 mL)に 溶解し、炭酸力リゥム (200 mg, 1.48 mmol)を加え、室温で 10分間攪拌した。反応 液を濾過し、 濾液を減圧濃縮した。 残渣を酢酸ェチルに溶解させた後、 水および 1 mol/L塩酸を加え、酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和塩化ナトリゥム水溶液で 洗浄し、無水硫酸ナトリゥムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた黄色油状物 をメタノール (3 mL)に溶解し、 ジィソプロピルエーテル (10 mL)を加え、 生じた結 晶を濾取し、 乾燥して化合物 6 8 (96.9 mg, 94%)を得た。
Ή NMR (270 MHz, DMSO-d6) δ (ppm)： 1.98 (s, 3H), 2.23 (s， 3H), 2.35 (s， 3H), 6.72 (br t, J = 7.6 Hz, IH), 6.83 (br d, J = 7.6 Hz, IH), 6.88 (br d, J = 7.6 Hz, IH), 7.10 (br t, J = 7.6 Hz, 1H)， 9.95 (br s， IH), 11.45 (br s, IH).
参考例 6 6 (化合物 6 9 )
参考例 6 5と同様にして、 参考例 5 9で得られた化合物 6 2 (140 mg, 0.417 mmol)から、 化合物 6 9 (101 mg, 82%)を得た。 iH NMR (270 MHz, DMSO-d6) δ (ppm)： 2.01 (s， 3H)， 2.18 (s， 3H), 2.23 (s, 3H), 6.66 (br t, J = 7.9 Hz, IH), 6.69 (br s, 1H)， 6.76 (br d, J = 7.9 Hz, 1H)， 7.13 (br t， J = 7.9 Hz, IH), 9.46 (br s, IH), 11.60 (br s, IH).
参考例 6 7 (化合物 7 0 )
参考例 6 5と同様にして、 参考例 6 1で得られた化合物 6 4 (110 mg, 0.328 mmol)から、 化合物 7 0 (88 mg, 91%)を得た。
iH NMR (270 MHs, CDCls) δ (ppm)： 2.00 (s, 3H), 2.16 (s, 3H), 2.23 (s， 3H), 6.71 (d, J = 8.6 Hz, 2H)， 7.15 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 9.48 (br s， IH), 11.6 (br s, IH). 参考例 6 8 (化合物 7 1 )
工程 1 ：参考例 1の工程 1と同様にして、 3—ァセチルベンゾニトリル (581 mg, 4.00 mmol)およぴチォセミカルパジド (370 mg, 4.05 mmol)から、 3 ' —シァノア セトフエノン=チォセミカルバゾン (863 mg, 99%)を得た。
工程 2 ：参考例 1の工程 2と同様にして、上記で得られた 3， 一シァノアセトフエ ノン=チォセミカルバゾン (300 mg, 1.34 mmol)から、 化合物 7 1 (274 mg, 68%) を得た。
NMR (270 MHz, CDCls) δ (ppm)： 2.08 (s, 3H)， 2.26 (s， 3H), 2.36 (s, 3H)， 7.46 (m, 1H)， 7.56 (m, 1H)， 7.68 (m, IH), 7.71 (br s， IH), 8.73 (br s， IH).
参考例 6 9 (化合物 7 2 )
工程 1 ：参考例 1の工程 1と同様にして、 4—ァセチルベンゾニトリル (290 mg, 2.0 mmol)およぴチォセミカルバジド (185 mg, 2.02 mmol)から、 4， ーシァノアセ トフエノン=チォセミカルバゾン (430 mg, 98%)を得た。
iH NMR (270 MHz, DMSO-de) δ (ppm)： 2.30 (s， 3H), 7.82 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.12 (br s， IH), 8.14 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.40 (br s， 1H)， 10.51 (br s, IH).
工程 2 ：参考例 1の工程 2と同様にして、上記で得られた 4， ーシァノアセトフエ ノン =チォセミカルバゾン (380 mg, 1.74 mmol)から、 化合物 7 2 (494 mg, 94%) を得た。 Ή NMR (270 MHz, DMSO-d6) δ (ppm)： 2.01 (s, 3H), 2.18 (s， 3H), 2.31 (s, 3H), 7.54 (d， J = 11.7 Hz, 2H), 7.81 (d， J = 11.7 Hz, 2H)， 11.73 (br s, 1H).
参考例 7 0 (化合物 7 3 )
工程 1 ：参考例 1の工程 1と同様にして、 3， 一トリフルォロメチルァセトフエノ ン (765 g, 4.07 mmol)およぴチォセミ力/レバジド (370 mg, 4.05 mmol)から、 3，_ トリフルォロメチルァセトフエノン=チォセミカルバゾン (888 mg, 63%)を得た。 工程 2 ：参考例 1の工程 2と同様にして、上記で得られた 3，一トリフルォロメチ ルァセトフエノン=チォセミカルバゾン (300 mg, 1.15 mmol)から、 化合物 7 3 (270 mg, 68%)を得た。
iH NMR (270 MHz, CDC13) δ (ppm)： 2.01 (s, 3H), 2.27 (s， 3H), 2.37 (s， 3H), 7.43 (br t, J = 7.6 Hz, 1H)， 7.52 (br d, J = 7.6 Hz, IH), 7.63 (br d, J = 7.6 Hz, IH), 7.65 (br s， IH), 8.89 (br s， IH).
参考例 7 1 (化合物 7 4 )
工程 1 ：参考例 1の工程 1と同様にして、 2—ァセチル安息香酸 (381 mg, 4.17 mmol)およぴチォセミ力/レバジド (381 mg, 4.17 mmol)から、 2 ' —カノレポキシァ セトフエノン=チォセミカルパゾン (489 mg, 52%)を得た。
工程 2 ：参考例 1の工程 2と同様にして、上記で得られた 2， 一カルボキシァセト フエノン =チォセミカルバゾン (363 mg, 1.53 mmol)から、 化合物 7 4 (313 mg, 64%)を得た。
Ή NMR (270 MHz, CDCI3) δ (ppm)： 2.04 (s, 3H), 2.29 (s， 3H)， 2.38 (s， 3H), 3.20-3.30 (br s, 1H)， 7.88-8.15 (m， 3H), 8.32-8.33 (br m, IH).
参考例 7 2 (化合物 7 5 )
工程 1 ：参考例 1の工程 1と同様にして、 2 ' , 6， ージメ トキシァセトフエノン (606 mg, 3.98 mmol)およぴチォセミカルバジド (374 mg, 4.09 mmol)から、 2，， 6， —ジメ トキシァセトフエノン=チォセミカルパゾン (747 mg, 83%)を得た。 iH NMR (270 MHz, DMSO-de) δ (ppm)： 2.09 (s， 3H), 3.77 (s, 6H), 6.80 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.44 (t, J = 8.2 Hz, IH), 7.83 (br s, 1H)， 8.04 (br s， IH), 8.31 (br s, IH).
工程 2 ：参考例 1の工程 2と同様にして、 上記で得られた 2 '， 6， ージメトキシ ァセトフエノン =チォセミカルバゾン (363 mg， 1.61 mmol)から、 化合物 7 5 (441 mg, 89%)を得た。
iH NMR (270 MHz, CDC13) δ (ppm)： 2.02 (s， 3H), 2.21 (s, 3H), 2.51 (s, 3H), 3.78 (s， 6H), 6.53 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.15 (t, J = 8.5 Hz, IH), 8.70 (br s, IH). 参考例 7 3 (化合物 7 6 )
工程 1 ：参考例 1の工程 1と同様にして、 3，， 5， ージヒドロキシァセトフエノ ン (613 mg, 4.03 mmol)およびチォセミカルバジド (376 mg, 4.11 mmol)から、 3，， 5， 一ジヒ ドロキシァセトフエノン=チォセミカルバゾン (707 mg, 78%)を得た。 iH NMR (270 MHz, DMSO-de) δ (ppm)： 2.20 (s， 3H), 6.25 (br s, IH), 6.69 (br s, 2H), 7.64 (br s， IH), 8.26 (br s, 1H)， 9.29 (br s， 2H), 10.19 (br s， IH).
工程 2 ：参考例 1の工程 2と同様にして、 上記で得られた 3，， 5， 一ジヒドロキ シァセトフエノン=チォセミカルバゾン (622 mg, 2.76 mmol) から白色固体を得 た。 得られた白色固体をメタノール (120 mL)に溶解し、 炭酸力リゥム (1.2 g, 8.68 mmol )を加え、 1.5時間激しく攪拌した。反応液を濾過し、濾液を減圧濃縮した後、 残渣に酢酸ェチルを加え、 得られた溶液を 1 mol/L塩酸、 次いで水で洗浄した。 有機層を無水硫酸ナトリゥムで乾燥し、溶媒を滅圧留去した。残渣にジィソプロピ ルエーテルを加え、 析出した結晶を濾取し、 乾燥することにより化合物 7 6 (591 mg, 69%)を得た。
iH NMR (270 MHz, CDCI3) δ (ppm)： 2.01 (s， 3H)， 2.17 (s， 3H), 2.18 (s, 3H), 6.10 (br s, IH), 6.16 (br s， 2H), 9.27 (br s， 2H), 11.59 (br s, IH).
参考例 7 4 (化合物 7 7 )
工程 1 ：参考例 1の工程 1と同様にして、 3，, 4， —ジヒドロキシァセトフエノ ン (606 mg, 3.98 mmol)およぴチォセミカルバジド (374 mg, 4.09 mmol)から、 3，， 4， 一ジヒドロキシァセトフエノン=チォセミカルバゾン (747 mg, 83%)を得た。 iH NMR (270 MHz, DMSO-de) δ (ppm)： 2.20 (s， 3H), 6.72 (br d, J = 8.3 Hz, IH), 7.18 (br d, J = 8.3 Hz, IH), 7.29 (br s, IH), 7.65 (br s, IH), 8.18 (br s， 2H), 9.09 (br s， 2H), 10.09 (br s, IH).
工程 2 ：参考例 7 3の工程 2と同様にして、 上記で得られた 3 '， 4， ージヒドロ キシァセトフエノン=チォセミカルバゾン (363 mg, 1.61 mmol)から、.化合物 7 7 (441 mg, 89%)を得た。
iH NMR (270 MHz, CDC13) δ (ppm)： 2.01 (s, 3H), 2.06 (s， 3H)， 2.20 (s, 3H), 6.62 (br t, J = 7.6 Hz, IH), 6.66 (br d, J = 8.2 Hz, IH), 6.71 (br s, IH), 8.93 (s, IH), 8.97 (s， IH), 11.56 (br s, IH).
参考例 7 5 (化合物 7 8 )
工程 1 ：参考例 1の工程 1と同様にして、 2 ' , 4 'ージメチルァセトフエノン (598 mg， 4.04 mmol)およぴチォセミカルバジド (366 mg, 4.00 mmol)から、 2，， 4，ージ メチルァセトフエノン=チォセミカルバゾン (110 mg, 12%)を得た。
工程 2 ：参考例 1の工程 2と同様にして、 上記で得られた 2 ' , 4， ージメチルァ セトフエノン =チォセミカルバゾン (100 mg, 0.452 mmol)から、 化合物 7 8 (107 mg, 77%)を得た。
iH NMR (270 MHz, CDCI3) δ (ppm)： 2.03 (s, 3H), 2.08 (s， 3H), 2.16 (s， 3H), 2.21 (s， 3H), 2.35 (s, 3H), 6.86 (br s, 1H)， 6.92 (d， J = 7.9 Hz, 1H)， 7,07 (d, J = 7.9 Hz, IH), 8.22 (br s， IH).
参考例 7 6 (化合物 7 9 )
工程 1 ： ヒドラジン一水和物 (1.00 mL, 20.6 mmol)のァセトニトリル (5.00 mL)溶 液にァリルイソチオシァネート (2.00 mL, 20.4 mmol)を加え、 60°Cで 30分間攪拌 した。 反応液にジェチルエーテル (50 mL)を加え、 析出した固体を濾取した。 濾取 した固体を乾燥して 4—ァリルチオセミカルバジド (1.22 g, 46%)を得た。
Ή NMR (270 MHE, DMSO-de) δ (ppm)： 4.11 (t, J = 5.3 Hz, 2H)， 4.47 (br s, 2H), 5.03 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 5.08 (d， J = 19.1 Hz, 1H), 5.86 (m， 1H)， 7.88 (br s， 1H), 8.70 (br s, 1H).
工程 2 ：参考例 1の工程 1と同様にして、 ァセトフエノン (1.09 mL， 9.34 mmol) および上記で得られた 4—ァリルチオセミ力ルバジド (1.22 g, 9.31 mmol)から、ァ セトフエノン = 4ーァリルチオセミカルバゾン (1.74 g， 80%)を得た。
Ή NMR (270 MHz, DMSO-d6) δ (ppm)： 2.31 (s, 3H), 4.25 (t, J = 5.8 Hz, 2H)，
5.10 (d， J = 10.5 Hs， 1H)， 5.18 (d, J = 17.5 Hz, 1H), 5.91 (m, 1H), 7.37-7.42 (m,
3H), 7.91-7.94 (m， 2H)， 8.61 (t， J = 6.0 Hz, 1H), 10.3 (br s, 1H).
工程 3 ：上記で得られたァセトフエノン = 4ーァリルチオセミカルバゾン (30 mg,
0.11 mmol)をク口口ホルム (0.5 mL)に溶解し、塩化ァセチル (0.17 mL, 2.32 mmol) およびピリジン (0.190 mL, 2.31 mmol)を加え、 室温で 5時間攪拌した。 反応液に
2 mol/L水酸化ナトリゥム水溶液を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和塩 化アンモユウム水溶液および飽和塩化ナトリゥム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリ ゥムで乾燥し、 溶媒を留去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢 酸ェチル Z n—へキサン =1/2)で精製することにより、 化合物 7 9 (25 mg, 89%) を得た。
Ή NMR (270 MHz, CDC13) δ (ppm)： 2.26 (s, 3H), 2.27 (s， 3H), 2.36 (s， 3H), 4.47-4.53 (m, 2H), 5.24 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 5.29 (d, J = 10.5 Hz, 1H)， 5.91 (m, 1H)， 7.20-7.45 (m， 5H).
FAB-MS (m/z)： 318 (M++1).
参考例 7 7 (化合物 8 0およぴ化合物 8 1 )
工程 1 ：参考例 7 6の工程 3と同様にして、参考例 7 6の工程 2で得られたァセト フエノン = 4—ァリルチオセミ力ルバゾン (694 mg, 2.97 mmol), 塩化ィソプチリ ル (0.63 mL, 5.97 mmol)およびピリジン (0.43 mL, 5.26 mmol)から、 化合物 8 0 (42 mg, 5%)を得た。
NMR (270 MHz, CDCI3) δ (ppm)： 1.10 (d, J = 6.8 Hz, 3H)， 1.13 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 2.39 (s， 3H), 3.25 (quin., J = 7.0 Hz, 1H), 3.84-4.00 (m， 3H), 5.19 (d, J = 10.2 Hz, 1H)， 5.26 (d， J = 17.2 Hz, 1H)， 5.93 (m, 1H), 7.20-7.49 (m, 5H).
工程 2 ：参考例 1 5と同様にして、 上記で得られた化合物 8 0 (623 mg, 2.05 mmol)と塩化ァセチル (0.59 mL, 8.30 mmol)およぴピリジン (0.77 mL, 8.28 mmol) から、 化合物 8 1 (527 mg, 74%)を得た。
iH NMR (270 MHz, CDC13) δ (ppm)： 1.10 (d， J = 6.9 Hz, 3H), 1.12 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 2.27 (s， 3H), 2.34 (s, 3H), 3.21 (quin., J = 6.9 Hz, IH), 4.51 (br s, 2H), 5.25 (d, J = 17.2 Hz, 1H)， 5.30 (d, J = 10.7 Hz, IH), 5.93 (m, IH), 7.20-7.42 (m， 5H).
AP-MS (m/z)： 346 (M++1).
参考例 7 8 (化合物 8 2 )
参考例 7 6の工程 3と同様にして、 参考例 1の工程 1で得られたァセトフエノ ン=チォセミカルバゾン (306 mg, 1.59 mmol)、ピバロイルク口リ ド (0.40 mL, 3.21 mmol)およぴピリジン (0.26 mL, 3.22 mmol)から、 化合物 8 2 (269 mg, 47%)を得 た。
Ή NMR (270 MHz, CDCI3) δ (ppm)： 1.29 (s， 9H), 1.30 (s， 9H), 2.35 (s， 3H), 7.20-7.46 (m, 5H)， 7.90 (m, IH).
AP-MS (m/z)： 360 (M+-1).
参考例 Ί 9 (化合物 8 3およぴ化合物 8 4 )
工程 1 ：参考例 1 2と同様にして、 参考例 1 8で得られた化合物 2 1 (1.00 g, 2.88 mmol)から、 化合物 8 3 (537 mg, 67%)を得た。
Ή NMR (270 MHz, CDCI3) δ (ppm)： 1.12 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.14 (d， J = 6.9 Hz, 3H), 2.39 (s, 3H), 2.91 (d， J = 4.9 Hz, 3H), 3.30 (m， 1H)， 3.90 (br, IH), 7.20-7.43 (m, 5H).
工程 2 ：参考例 1 5と同様にして、 上記で得られた化合物 8 3 (536 mg, 1.93 mmol)、 塩ィ匕ァセチル (0.28 mL, 3.87 mmol)およぴピリジン (0.32 mL, 3.90 mmol) から、 化合物 8 4 (233 mg, 38%)を得た。
Ή NMR (270 MHz, CDC13) δ (ppm)： 1.12 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.14 (d, J = 6.9 Hz, 3H)， 2.28 (s, 3H), 2.34 (s, 3H), 3.28 (quin., J = 6.9 Hs, IH), 3.46 (br s， 3H), 7.20-7.43 (m， 5H).
FAB-MS (m/z)： 320 (M++1).
元素分析 (Ci6H'2iN302S)：実測値 (％) C; 60.16, H; 6.63, N; 13.15.
計算値 (％) C; 60.27, H; 6.73, N; 13.20.
参考例 8 0 (化合物 8 5 )
参考例 1の工程 2と同様にして、参考例 1の工程 1で得られたァセトフエノン = チォセミカルバゾン (517 mg, 2.68 mmol)および無水イソ酪酸 (2.22 mL， 13.4 mmol)から、 化合物 8 5 (176 mg, 20%)を得た。
NMR (270 MHz, CDCI3) δ (ppm)： 1.09 (d, J = 2.6 Hz, 3H), 1.12 (d， J = 2.6 Hz, 3H), 1.21 (d, J = 2.6 Hz, 3H)， 1.23 (d, J = 2.6 Hz, 3H), 2.37 (s, 3H), 2.50 (quin., J = 6.9 Hz, IH), 3.20 (quin., J = 6.9 Hz, IH), 7.20-7.48 (m, 5H), 7.98 (br s， IH).
AP-MS (m/z)： 334 (M++1).
元素分析（Ci7H23N302S)：実測値 (％) C; 61.23, H; 6.95, N; 12.60.
計算値 (％) C; 61.22, H; 6.93, N; 12.63.
参考例 8 1 (化合物 8 6およぴ化合物 8 7 )
工程 1 ：参考例 1 1と同様にして、参考例 1の工程 1で得られたァセトフエノン == チォセミカルパゾン (1.01 g, 5.22 mmol), 無水ィソ酪酸 (1.73 mL， 10.4 mmol)およ ぴピリジン (0.84 mL, 10. mmol)から、 化合物 8 6 (588 mg, 43%)を得た。
iH NMR (270 MHz, CDCI3) δ (ppm)： 1.09 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.11 (d, J = 6.9
Hz, 3H), 2.40 (s, 3H), 3.21 (quin., J = 6.9 Hz, IH), 4.12 (br s, 2H), 7.20-7.40 (m,
5H).
工程 2 ：参考例 1 5と同様にして、 上記で得られた化合物 8 6 (256 mg, 0.97 mmol)および無水酢酸 (0.46 mL, 4.88 mmol)から、 化合物 8 7 (47 mg, 16%)を得 十
iH NMR (270 MHz, CDC13) δ ( pm)： 1.19 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.20 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 2.25 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 2.47 (quin., J = 6.9 Hz, IH), 7.20-7.50 (m, 5H).
参考例 8 2 (化合 ¾ 8 8 )
参考例 1 5と同様にして、 参考例 1 1で得られた化合物 1 4 (502 mg, 2.14 mmol)および無水ィソ酪酸 (1.77 mL, 10.7 mmol)から、 化合物 8 8 (53 mg, 8%)を 得た。
iH NMR (270 MHz, CDCI3) δ (ppm)： 1.20 (d， J = 6.9 Hz, 3H)， 1.22 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 2.24 (s, 3H), 2.38 (s， 3H)， 2.48 (quin., J = 6.9 Hz, 1H)， 7.20-7.46 (m, 5H), 8.08 (br s, IH).
AP-MS (m/z)： 306 (M++1).
参考例 8 3 (化合物 8 9 )
参考例 1 5と同様にして、 参考例 1 1で得られた化合物 1 4 (303 mg, 1.29 mmol), シク口ペンタンカルボユルク口リ ド (0.32 mL, 2.59 mmol)およぴピリジン (0.21 mL, 2.60 mmol)から、 化合物 8 9 (274 mg, 64%)を得た。
iH NMR (270 MHz, CDCI3) δ (ppm)： 1.50-1.95 (m, 8H), 2.24 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 2.65 (quin., J = 7.9 Hz, 1H)， 7.20-7.45 (m, 5H), 8.04 (br s， IH).
AP-MS (m/z)： 330 (M+-1).
元素分析 (C17H21N3O2SO.4H2O)：実測値 (％) C; 60.30, H; 6.49, N; 12.41.
計算値 (o/o) C; 60.45, H; 6.49, N; 12.05.
参考例 8 4 (化合物 9 0およぴ化合物 9 1 )
工程 1 ：参考例 1 1と同様にして、参考例 1の工程 1で得られたァセトフエノン = チォセミカルバゾン (507 mg, 2.63 mmol), 無水ィソ吉草酸 (1.05 mL, 5.30 mmol) およぴピリジン (0.43 mL. 5.26 mmol)から、 化合物 9 0 (123 mg, 13%)を得た。 Ή NMR (270 MHz, CDC13) δ (ppm)： 0.82-1.00 (m， 6H), 2.12 (quin., J = 6.6 Hz, 1H), 2.38 (s, 3H), 2.45 (d, J = 7.7 Hz, 2H)， 4.34 (br, 2H)， 7.20-7.48 (m, 5H). 工程 2 ：参考例 1 5と同様にして、 上記で得られた化合物 9 0 (105 mg, 0.38 mmol), 塩化イソプチリル (0.08 mL, 0.76 mmol)およびピリジン (0.06 mL, 0.80 mmol)から、 化合物 9 1 (128 mg, 98%)を得た。
iH NMR (270 MHs, CDCI3) δ (ppm)： 0.92 (d, J = 6.9 Hs, 3H), 0.93 (d， J = 6.9 Hz, 3H), 1.18 (d, J = 6.9 HE, 3H)， 1.21 (d， J = 6.9 z, 3H), 2.37 (s, 3H), 2.50 (quin, J = 6.9 Hz, IH), 3.20 (quin, J = 6.9 Hz, IH), 7.20-7.48 (m， 5H)， 7.98 (br s, IH).
参考例 8 5 (化合物 9 2 )
工程 1 ： ァセトフエノン (4.00 mL, 34.3 mmol)のエタノール (15 mL)溶液に、 ヒ ド ラジン一水和物 (6.67 mL, 138 mmol)を加え、 4時間加熱還流した。 反応液を冷却 した後、水を加え、酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で 洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラム クロマトグラフィー (酢酸ェチル /n—へキサン =1/2)で精製することにより、ァ セトフエノン： =ヒドラゾン (5.39 g, 〜： L00%)を得た。
Ή NMR (300 MHz, CDCI3) δ (ppm)： 2.00 (s, 3H)， 5.34 (br s, 2H)， 7.22-7.60 (m, 5H).
i3C NMR (75 MHz, CDCI3) δ (ppm)： 11.3, 125.1， 127.7， 127.9， 139.1, 146.7. 工程 2 ：チォシアン酸アンモニゥム (3.40 g, 44.6 mmol)のァセトン (20 mL)溶液 に、 塩ィ匕ァセチル (2.80 mL， 37.1 mmol)を加え、 70°Cで 10分間攪拌した。 反応液 に上記で得られたァセトフエノン=ヒドラゾン (5.36 g, 40.0 mmol)を加え、 20分 間加熱還流した。反応液を冷却した後、飽和塩化アンモニゥム水溶液を加え、 クロ 口ホルムで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリゥム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナト リウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣をシ V力ゲル力ラムクロマトグラフィ一 (酢 酸ェチル / n一へキサン =1/2)で精製することにより、 ァセトフエノン = 4—ァ セチルチオセミカルバゾン (148mg, 2%)を得た。
NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ (ppm)： 2.15 (s， 3H), 2.28 (s, 3H), 7.47-7.51 (m， 3H), 7.56-7.59 (m， 2H)， 11.6 (br s, IH), 13.6 (br s， IH).
工程 3 ：参考例 7 6の工程 3と同様にして、上記で得られたァセトフエノン = 4一 ァセチルチオセミカルバゾン (30 mg, 0.13 mmol), ビバロイノレク口リ ド (32 L, 0.26 mmol)およびピリジン (20 μ L, 0.26 mmol)から化合物 9 2 (36 mg, 88%)を得 た。
iH NMR (300 MHz, CDC13) δ (ppm)： 1.27 (s, 9H)， 2.25 (s, 3H)， 2.38 (s, 3H), 7.23-7.46 (m, 5H), 8.13 (br s, IH).
i3C NMR (75 MHz, CDC13) δ (ppm)： 24.0, 27.2, 39.4, 80.5， 125.1, 128.0, 128.6, 143.0, 143.1, 169.0, 176.7.
AP-MS (m/z)： 318 (M++1).
参考例 8 6 (化合物 9 3 )
参考例 1の工程 2と同様にして、 参考例 1 1で得られた化合物 1 4 (201 mg, 0.853 mmol)およびピバロイルクロリ ド (0.21 mL, 1.71 mmol)から、 化合物 9 3 (123 mg, 45%)を得た。
iH NMR (270 MHz, CDCI3) δ (ppm)： 1.26 (s, 9H), 2.24 (s, 3H), 2.38 (s， 3H), 7.20-7.51 (m， 5H), 8.10 (br s， IH).
AP-MS (m/z)： 319 (M++1).
参考例 8 7 (化合物 9 4 )
工程 1 ：参考例 1の工程 1と同様にして、 プロピオフェノン (382 mg, 4.18 mmol) およぴチォセミカルバジド (541 mg, 3.92 mmol)力ゝら、 プロピオフエノン=チォセ ミカルバゾン (759 mg, 88%)を得た。
工程 2 ：参考例 7 6の工程 3と同様にして、上記で得られたプロピオフエノン =チ ォセミカルバゾン (256 mg, 1.24 mmol), ピバロイルク口リ ド (597 μ L, 4.84 mmol)およびピリジン (391 μ !>, 4.84 mmol)から、 化合物 9 4 (270 mg, 58%)を得 た。
iH NMR (270 MHz,CDCl3) δ (ppm)： 1.15 (dd， J 二 7.1， 7.3 Hz, 3H), 1.29 (s, 9H), 1.34 (s, 9H), 2.29 (qd, J = 7.3， 14.6 Hz, IH), 3.10 (qd, J = 7.1， 14.6 Hz, IH), 7.21-7.40 (m, 5H)， 8.31 (br s, IH).
AP-MS (m/z)： 377 (M++1).
参考例 8 8 (化 ^ ^物 9 5 )
工程 1 ： 2—ァミノァセトフエノン塩酸塩 (6.10 g, 35.5 mmol)をジクロロメタン (60 mL)に溶解し、 トリェチルァミン (7.56 g, 74.9 mmol)を加えた。 この溶液を 0°C に冷却し、 メタンスルホニルク口リ ド (2.84 mL, 36.5 mmol)を加え、 同温度で 5分 間攪拌した後、 室温で 2時間攪拌した。 反応液に水おょぴ 1 mol/L塩酸を加え、 ク 口口ホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリゥムで乾燥し、溶媒を減圧留去し た。残渣をクロ口ホルム (5 mL)に懸濁させ、攪拌した後、結晶を濾取することによ り、 2 - (メチルスルホニルァミノ） ァセトフエノン (4.58 g, 57%)を得た。
工程 2 ：参考例 1の工程 1と同様にして、上記で得られた 2— （メチルスルホニル ァミノ） ァセトフエノン (4.58 g, 20.2 mmol)およびチォセミカルバジド (1.84 g, 20.2 mmol)から、 2— (メチルスルホニルァミノ） ァセトフエノン=チォセミカ ルバゾン (3.08 g, 51%)を得た。
工程 3 ：参考例 7 6の工程 3と同様にして、上記で得られた 2— （メチルスルホニ ルァミノ） ァセトフェノン=チォセミカルパゾン(1.31 4.36 13111101)、 ビバロイル クロリ ド (2.10 g, 17.4 mmol)およぴピリジン (1.38 g, 17.4 mmol)から、 化合物 9 5 (1.81 , 91%)を得た。
iH NMR (270 MHz, CDCls) δ (ppm)： 1.30 (s， 9H), 1.36 (s， 9H), 2.97 (s， 3H), 3.98 (dd, J = 5.3, 13.8 Hz, IH), 4.64 (dd, J = 8.5, 13.8 Hz, IH), 5.10 (br dd， J = 5.3, 8.5 Hz, 1H)， 7.25-7.39 (m， 5H)， 7.93 (br s， IH.)
AP-MS (m/z)： 453 (M+-1).
参考例 8 9 (化合物 9 6 ) 工程 1 ：参考例 1の工程 1と同様にして、参考例 8 8の工程 1で得られた 2— （メ チルスルホニルァミノ） ァセトフエノン (209 mg, 0.98 mmol)およぴ 4ーメチルチ ォセミカルバジド (106 mg, 1.00 mmol)から、 2— （メチルスルホニルァミノ） ァ セトフエノン = 4—メチルチオセミカルバゾン (122 mg)を得た。
工程 2 ：参考例 7 6の工程 3と同様にして、上記で得られた 2— (メチルスルホュ ルァミノ）ァセ！ ^フエノン = 4—メチルチオセミカルパゾン (122 mg, 0.41 mmol), ピバロイルク口リ ド (128 μ ϊ^, 1.04 mmol)およぴピリジン (80 ^ L, 1.04 mmol)か ら、 化合物 9 6 (68 mg, 15%)を得た。
Ή NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ (ppm)： 1.27 (s, 9H)， 1.28 (s, 9H), 2.95 (s, 3H), 3.53 (s， 3H), 3.94 (dd, J = 13.9， 6.4 Hz, IH), 4.27 (dd, J = 13.9, 7.9 Hz, 1H)， 7.11 (t， J = 7.2 Hz, IH), 7.21-7.38 (m, 5H).
AP-MS (m/z)： 467 (M+-1).
参考例 9 0 (化合物 9 7 )
工程 1 ：参考例 8 8の工程 1と同様にして、 2—アミノアセトフエノン塩酸塩 (714 mg, 4.16 mmol), トリェチルァミン (1.45 mL, 10.4 mmol)およびエタンスルホニル クロリ ド (0.434 mL, 4.58 mmol)から、 2— (ェチルスルホニルァミノ）ァセトフエ ノン (367 mg, 39%)を得た。
工程 2 ：参考例 1の工程 1と同様にして、上記で得られた 2— （ェチルスルホニル ァミノ） ァセトフエノン (367 mg, 1.61 mmol)およびチォセミカルパジド (147 mg, 1.61 mmol)から、 2— (ェチルスルホニルァミノ） ァセトフエノン =チォセミカ ルバゾン (327 mg, 43%)を得た。
工程 3 ：参考例 1の工程 2と同様にして、 2— (ェチルスルホエルァミノ） ァセト フエノン =チォセミカルパゾン (99 mg, 0.330 mmol), ピバロイルク口リ ド (162 M L, 1.32 mmol)およぴピリジン (130 /z L, 1.58 mmol)から、 化合物 9 7 (39 mg, 25%)を得た。
NMR (270 MHs, CDCls) δ (ppm)： 1.26 (s， 9H), 1.28 (t， J = 7.8 Hz, 3H), 1.29 (s, 9H), 3.09 (m， 2H), 3.97 (dd， J = 5.1, 13.5 Hz, 1H), 4.60 (dd, J = 8.1， 13.5 Hz, 1H), 4.99 (br dd, J 二 5.1, 8.1 Hz, 1H), 7.25-7.38 (br s, 5H), 7.93 (br s， 1H).
参考例 9 1 (化合物 9 8 )
工程 1 ：参考例 1の工程 1と同様にして、 2一メ トキシァセトフエノン (288 mg, 1.92 mmol)およぴチォセミカルパジド (179 mg, 1.96 mmol)から、 2—メ トキシァ セトフエノン= ^才セミカルバゾン (367 mg, 62%)を得た。
工程 2 ：参考例 1の工程 2と同様にして、上記で得られた 2—メ トキシァセトフエ ノン=チォセミ力/レバゾン (128 mg, 0.573 mmol)、 ビバロイノレク口リ ド (211 μ , 1.72 mmol)およぴピリジン (152 ^ L, 1.88 mmol)から、 化合物 9 8 (132 mg, 59%) を得た。
iH NMR (270 MHz, CDC13) δ (ppm)： 1.28 (s, 9H), 1.32 (s， 9H), 3.51 (s, 3H), 4.36 (d, J = 9.6 Hz, 1H)， 4.48 (d， J = 9.6 Hz, 1H)， 7.24-7.38 (m, 5H), 7.88 (s， 1H). AP-MS (m/z)： 392 (M++1).
参考例 9 2 (化合物 9 9 )
工程 1：メタンスルホンアミ ド (0.476 g, 5.00 mmol)を DMF(10 mL)に溶解し、 60%水素化ナトリゥム (0.275 g, 5.00 mmol)を加え、 水冷下で 20分間攪拌した。 反 応液に 3—クロ口プロピオフェノン (843 mg, 5.00 mol)を加え、水冷下で 1時間攪拌 し、 更に室温で 15時間攪拌した。 反応液に水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機 層を飽和塩ィ匕ナトリゥム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリゥムで乾燥し、溶媒を減 圧留去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム/メタ ノール =20ノ 1)で精製することにより、 3— (メチルスルホニルァミノ） プロピオ フエノン (240 mg, 21%)を得た。
工程 2 ：参考例 1の工程 1と同様にして、上記で得られた 3— （メチルスルホニル ァミノ） プロピオフエノン (388 mg, 1.71 mmol)およびチォセミカルバジド (156 mg, 1.71 mmol)から、 3 - (メチノレスノレホニノレアミノ） プロピオフエノン =チォ セミカルバゾン (219 mg, 45%)を得た。 工程 3 ：参考例 1の工程 2と同様にして、上記で得られた 3— （メチルスルホニル ァミノ）プロピオフエノン =チォセミカルパゾン (200 mg，0.696 mmol)、 ビバロイ ルクロリ ド (342 L， 2.78 mmol)およびピリジン (219 L, 2.78 mmol)から、 ィ匕合 物 9 9 (218 mg， 86%)を得た。
iH NMR (300 MHz, CDC13) δ (ppm)： 1.30 (s， 9H), 1.34 (s， 9H), 2.56-2.65 (m， 1H)， 2.94 (s， 3H)， 3.21-3.44 (m， 2H), 3.58-3.70 (m, 1H), 4.45 (br s, 1H), 7.28-7.37 (m， 5H)， 7.97 (br s, IH).
AP-MS (m/z)： 467 (M--1).
参考例 9 3 (化合物 1 0 0 )
参考例 7 6の工程 3と同様にして、参考例 9 2の工程 2で得られた 3— （メチル スノレホニ/レアミノ） プロピオフエノン =チォセミカノレパゾン（Γ73 mg, 0.604 mmol), 塩化イソプチリル (316 3.02 mmol)およぴピリジン (292 3.62 mmol)から油状ィ匕合物を得た。 この油状化合物をメタノール (10 mL)に溶解し、 炭 酸力リゥム (1.00 g, 7.24 mmol)を加え、 1時間激しく攪拌した。 反応液を濾過し、 濾液を濃縮した後、 クロ口ホルム、 水および 1.0 mol/L塩酸を加え、 クロ口ホルム で抽出した。有機層を飽和塩化ナトリゥム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリゥムで 乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣を分取薄層クロマトグラフィー (クロ口ホルム/ メタノール =20Z1)で精製することにより、 化合物 1 0 0 (111 mg, 41%)を得た。 Ή NMR (270 MHz, DMSO-d6) δ (ppm)： 0.99-1.07 (m， 12H), 2.55-2.66 (m， 2H), 2.80-3.00 (m， IH), 2.89 (s， 3H)， 3.05-3.17 (m, IH), 3.24-3.38 (m, 2H)， 7.15 (br t,
J = 5.9 Hz, 1H)， 7.24-7.39 (m, 5H)， 11.6 (br s， IH).
参考例 9 4 (化合物 1 0 1 )
工程 1 ：参考例 8 8の工程 1と同様にして、 2—アミノアセトフエノン塩酸塩 (5.47 g, 31.9 mmol), トリェチルァミン (11.1 mL， 80.0 mmol)およびトリフルォロ 無水酢酸 (4.96 mL, 35.1 mmol)から、 2 - (トリフルォロァセチルァミノ） ァセト フエノン (4.38 g, 59%)を得た。
工程 2 ：参考例 1の工程 1と同様にして、上記で得られた 2— (トリフルォロアセ チルァミノ） ァセトフエノン (3.00 g, 13.0 mmol)およぴチォセミカルバジド (1.18 g, 13.0 mmol)から、 2— (トリフルォロアセチルァミノ） ァセトフエノン=チォ セミカルバゾンを得た。
工程 3 ：参考例 7 6の工程 3と同様にして、上記で得られた 2— （トリフルォロア セチルァミノ） ァセトフエノン=チォセミカルバゾン、 ピバロイルク口リ ド (50 mmol, 6.16 mL)およぴピリジン (60.0 mmol, 4.85 mL)から、 化合物 1 0 1 (1.72 g, 28%)を得た。
Ή NMR (270 MHz, CDC13) δ (ppm)： 1.27 (s, 9H), 1.38 (s， 9H), 3.95 (dd, J = 3.0， 13.5 Hz, 1H)， 4.89 (dd, J - 3.7, 13.5 Hz, IH), 7.15 (br d, J = 7.3 Hz, 2H), 7.30-7.40 (m, 3H), 7.92 (br s， IH), 8.27 (br s， IH).
AP-MS (m/z)： 471 (M--1).
参考例 9 5 (化合物 1 0 2 )
参考例 7 6の工程 3と同様にして、参考例 8 8の工程 2で得られた 2— (メチル スルホニルァミノ） ァセトフエノン=チォセミカルパゾン (100 mg, 0.333 mmol), 塩化イソブチリル (140 yu L, 1.33 mmol)およぴピリジン (108 ^ L, 1.33 mmol)か ら、 化合物 1 0 2 (64.6 mg, 39%)を得た。
iH NMR (270 MHz, CDC13) δ (ppm)： 1.17 (d， J = 6.9 Hz, 3H), 1.19 (d, J = 6.9 Hz, 3H)， 1.25 (d, J = 6.9 Hz, 6H), 1.29 (d, J = 6.9 Hz, 6H), 3.05 (s， 3H), 3.10-3.30 (m, 3H), 4.01 (dd, J = 4.8, 14.2 Hz, IH), 4.74 (dd, J = 7.8， 14.2 Hz, IH), 5.37 (br s， IH), 7.26-7.40 (m, 5H).
参考例 9 6 (化合物 1 0 3 )
参考例 9 5で得られた化合物 1 0 2 (40.0 mg, 0.0805 mg)をメタノール (10 mL) に溶解した。 この溶液に炭酸カリウム (1.00 g， 7.24 mmol)を加え、 1時間激しく攪 拌した。 反応液を濾過し、濾液を濃縮した後、 クロ口ホルム、 l mol/L塩酸おょぴ 水を加え、クロ口ホルムで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリゥム水溶液で洗浄し、 無水硫酸ナトリゥムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣を分取薄層クロマトダラ フィ一（ク口口ホルム/メタノール =20/1)にて精製し、 化合物 1 0 3 (24.2 mg，
84%)を得た。
iH NMR (270 MHs, CDC13) δ (ppm)： 1.13 (d, J = 6.9 H2, 3H), 1.18 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.21 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.23 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 2.50 (m，.lH), 2.90 (s, 3H), 3.27 (m, IH), 3.98 (dd, J = 5.0， 13.9 Hz, IH), 4.60 (dd, J = 8.2, 13.9 Hz, IH), 5.35 (br dd, J = 5.0， 8.2 Hz, IH), 7.26-7.40 (m, 5H), 8.02 (br s， IH).
参考例 9 7 (化合物 1 0 4 )
工程 1 ：参考例 1の工程 1と同様にして、 3— （ジメチ /レアミノ） プロピオフエノ ン (910 mg, 4.26 mmol)およぴチォセミカルパジド (387 mg, 4.25 mmol)から、 3— (ジメチルァミノ） プロピオフエノン =チォセミカルバゾン (491mg，46%)を得た。 工程 2 ：参考例 7 6の工程 3と同様にして、上記で得られた 3 - (ジメチルァミノ） プロピオフエノン =チォセミカルパゾン (210 mg, 0.839 mmol)、ピパロイルク口リ ド (496 μ L， 3.78 mmol)おょぴピリジン (326 μ L, 3.78 mmol)から、 化合物 1 0 4 (116 mg, 33%)を得た。
iH NMR (270 MHz, CDCI3) δ (ppm)： 1.29 (s， 9H)， 1.31 (s, 9H), 2.23-2.29 (m, 1H)， 2.26 (br s， 3H), 2.27 (br s， 3H), 2.46 (ddd, J = 8.8， 4.3, 11.3 Hz, IH), 2.87 (m， IH), 3.31 (m, 1H)， 7.20-7.36 (m， 5H), 7.90 (br s， IH).
参考例 9 8 (化合物 1 0 5 )
工程 1 ：参考例 1の工程 2と同様にして、 3—力ルポメ トキシプロピオフエノン (8.13 g, 42.3 mmol)およびチォセミカルパジド (3.86 g, 42.3 mmol)から、 3—カル ポメ トキシプロピオフエノン=チォセミカルバゾン (10.6 g, 94%)を得た。
工程 2 ：参考例 7 6の工程 3と同様にして、上記で得られた 3—力ルポメ トキシプ 口ピオフエノン =チォセミカルバゾン (7.76 g, 29.2 mmol), ビバ口イルク口リ ド (14.4 mL， 117 mmol)およぴピリジン (11.3 mL， 140 mmol)から、 化合物 1 0 5 (9.70 g, 77%)を得た。
Ή NMR (270 MHz, CDCI3) δ (ppm)： 1.29 (s， 9H), 1.32 (s, 9H)， 2.37 (m, IH), 2.67 (m， IH), 2.79 (m, IH), 3.42 (m, IH), 3.70 (s, 3H), 7.22-7.40 (m, 5H), 7.89 (br s, IH).
参考例 9 9 (化合物 1 0 6 )
水酸化ナトリ 'ゥム (2.7g， 67 mmol)を水 (23 mL)に溶解し、 次いでメ.タノール (30 mL)を加え攪拌した。 この溶液に参考例 9 8で得られた化合物 1 0 5 (9.65 g， 22.3 mmol)を加え、 5時間室温で攪拌した。 反応液に 1 mol/L塩酸 (20 mL)およぴ水 (30 mL)を加え、析出した白色結晶を濾取した。得られた結晶を水おょぴジイソプロピ ルエーテルで洗浄し、減圧乾燥することにより、化合物 1 0 6 (8.92 g, 96%)を得た。 Ή NMR (270 MHz, CDCI3) δ (ppm)： 1.30 (s， 9H), 1.33 (s, 9H), 2.43 (m, 1H)， 2.44 (m， 1H)， 2.66 (m, IH), 2.88 (m, 1H)， 3.44 (m, 1H)， 7.23-7.40 (m, 5H), 7.92 (br s， IH).
参考例 1 0 0 (化合物 1 0 7 )
参考例 9 9で得られた化合物 1 0 6 (1.21 g, 2.88 mmol)を 0°Cに冷却し、 ォキサ リルクロリ ド mL)を加え、 0°Cで 1時間反応させた。 反応液から溶媒を減圧留去 し、 残渣を真空乾燥した。 残渣に TH Fを加え、 0°Cで攪拌した後、 4 mol/L アン モ-ァ一メタノール溶液 (5 mL, 20 mmol)を加え、 室温で 3時間攪拌した。 反応液 に 1 mol/L塩酸 (20 mL)およぴ水 (30 mL)を加え、 クロ口ホルムで抽出した。 有機 層を飽和塩化ナトリゥム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリゥムで乾燥した。溶媒を 減圧留去し、得られた残渣にジイソプロピルエーテルを加え、析出した白色結晶を 濾取した。得られた結晶を水およびジイソプロピルエーテルで洗浄した後、減圧乾 燥し、 化合物
1 0 7 (8.92 g, 96%)を得た。
Ή NMR (270 MHz, DMSO-d6) δ (ppm)： 1.17 (s, 9H)， 1.28 (s, 9H)， 1.81-2.03 (m， lH)， 2.15-2.30 (m, IH), 2.49-2.75 (m， 1H)， 2.95-3.20 (m, IH), 6.80 (br s, IH), 7.20-7.41 (m, 5H)， 10.93 (br s, 2H).
参考例 1 0 1 (化合物 1 0 8 )
参考例 1 0 0と同様にして、 参考例 9 9で得られた化合物 1 0 6 (0.104 g, 0.248 mmol), ォキサリルクロリ ド (5 mL)、 ヒドロキシルァミン塩酸塩 (0.0Γ7 g, 0.245 mmol)およぴトリェチルァミン (0.062 g, 0.614 mmol)から、 化合物 1 0 8 (65 mg, 60%)を得た。
APC1-MS (m/z)： 433 (M--1).
参考例 1 0 2 (化合物 1 0 9 )
参考例 1 0 0と同様にして、 参考例 9 9で得られた化合物 1 0 6 (1.20 g, 2.86 mmol)、 ォキサリルクロリ ド (5 mL)およぴ 4 molTLメチルァミンーメタノール溶液 (10 mL, 40 mmol)から、 化合物 1 0 9 (1.08 g, 87%)を得た。
AP-MS (m/z)： ai (M'-l)
参考例 1 0 3 (化合物 1 1 0 )
工程 1 ：参考例 1の工程 1と同様にして、 3 - (ジメチルァミノカルボニル) プロ ピオフエノン (4.00 g, 18.7 mmol)およびチォセミカルパジド (1.70 g, 18.7 mmol)か ら、 3— (ジメチルァミノカルボニル） プロピオフエノン =チォセミカルバゾン (3.67 g, 79%)を得た。
工程 2 ：参考例 1 6の工程 3と同様にして、上記で得られた 3— （ジメチルァミノ 力ルポニル） プロピオフエノン =チォセミカルバゾン (2.00 g, 7.99 mniol)、 ピバロ イルクロリ ド (3.94 mL, 32.0 mmol)およぴピリジン (3.11 mL, 38.4 mmol)から、 化 合物 1 1 0 (1.64 g, 49%)を得た。
AP-MS (m/z)： 447 (M-+1).
参考例 1 0 4 (化合物 1 1 1 )
参考例 1 0 0と同様にして、参考例 9 9で得られた化合物 1 0 6 (51.8 mg, 0.124 mmol), ォキサリルク口リ ド (0.5 mL), ェタノールァミン (7.58 mg, 0.248 mmol) およびトリェチルァミン (18.8 mg, 0.186 mmol)から、化合物 1 1 1 (480 mg, 84%) を得た。
Ή NMR (270 MHz, CDC13) δ (ppm)： 1.29 (s， 9H)， 1.33 (s, 9H), 2.16-2.25 (m， 1H), 2.65-2.79 (m, 2H), 3.33-3.44 (m, 3H), 3.72 (m, 2H), 6.18 (br s, 1H)， 7.22-7.35 (m， 6H), 8.01 (br s， IH).
参考例 1 0 5 (化合物 1 1 2 )
参考例 1 0 0 'と同様にして、参考例 9 9で得られた化合物 1 0 6 (51.8 mg， 0.124 mmol), ォキサリルクロリ ド (0.5 mL)、 n—プチルァミン (18.14 mg, 0.248 mmol) およびトリェチルァミン (18.8 mg, 0.186 mmol)から、化合物 1 1 2 (400 mg, 68%) を得た。
Ή NMR (300 MHz, CDCI3) δ (ppm)： 0.92 (t, J = 7.1 Hz, 3H)， 1.25-1.60 (m, 4H)， 1.29 (s, 9H)， 1.33 (s， 9H)， 2.16 (m, IH), 2.69 (m, 2H)， 3.25 (m, 2H), 3.67 (m， IH), 5.62 (br s, IH), 7.23-7.34 (m， 5H)， 7.94 (br s, IH).
参考例 1 0 6 (化合物 1 1 3 )
参考例 1 0 0と同様にして、参考例 9 9で得られた化合物 1 0 6 (51.8 mg, 0.124 mmol), ォキサリルク口リ ド (0.5 mL)、 シク口へキシルァミン (24.6 mg, 0.248 mmol)およびトリェチルァミン (18.8 mg, 0.186 mmol)から、 化合物 1 1 3 (50 mg, 81%)を得た。
Ή NMR (270 MHz, CDCI3) δ (ppm)： 1.05-1.50 (m， 6H), 1.28 (s， 9H)， 1.33 (s, 9H), 1.65-1.80 (m, 2H)， 1.85-1.95 (m， 2H), 2.14 (m， IH), 2.65 (m， 2H), 3.37 (m， 1H), 3.38 (m, 1H)， 5.50 (br s, IH), 7.10-7.38 (m, 5H), 7.93 (br s， IH).
参考例 1 0 7 (化合物 1 1 4 )
工程 1 ：参考例 1の工程 1と同様にして、 4—カルボメ トキシブチ口フエノン (0.588 g, 2.85 mmol)およぴチォセミカルバジド (0.260 g, 2.85 mmol)から、 4—力 ルポメ トキシブチ口フエノン=チォセミカルバゾン (0.700 g, 88%)を得た。
工程 2 ：参考例 7 6の工程 3と同様にして、上記で得られた 4一カルボメ トキシプ チロフエノン =チォセミカルバゾン、 ピバロイルクロリ ド (0.549 mL, 4.45 mmol) およぴピリジン (0.431 mL, 5.34 mmol)から、 化合物 1 1 4 (318 mg, 64%)を得た。 iH NMR (300 MHz, CDC13) δ (ppm)： 1.29 (s, 9H)， 1.32 (s, 9H), 1.51-1.60 (m, 1H)， 2.10-2.30 (m， 2H)， 2.44 (m， 2H)， 3.03-3.17 (m, IH), 3.68 (s， 3H), 7.20-7.36 (m， 5H), 7.95 (br s, IH).
参考例 1 0 8 (化合物 1 1 5 )
参考例 9 9と 様にして、参考例 1 0 7で得られた化合物 1 1 4 (254 mg, 0.567 mmol), 水酸化ナトリゥム (70.0 mg, 1.75 mmol), 水 (2 mL)およびエタノール (4 mL)から、 化合物 1 1 5 (234 mg, 95%)を得た。
m NMR (270 MHz, CDCI3) δ (ppm)： 1.29 (s， 9H)， 1.32 (s, 9H), 1.65-1.75 (m, IH), 2.10-2.35 (m， 2H)， 2.50 (m, 2H), 3.10-3.20 (m, IH), 7.23-7.35 (m, 6H), 7.92 (br s, IH).
参考例 1 0 9 (化合物 1 1 6 )
参考例 1 0 0と同様にして、 参考例 1 0 8で得られた化合物 1 1 5 (50.0 mg, 0.115 mmol), ォキサリルクロリ ド (0.5 mL)および 40%メチルァミン一メタノール 溶液 (5 mL)から、 化合物 1 1 6 (0.028 g, 55%)を得た。
NMR (270 MHz, CDCI3) δ (ppm)： 1.29 (s, 9H)， 1.32 (s， 9H), 1.50-1.65 (m, 1H)， 2.21-2.35 (m， 4H), 2.80 (d, J = 4.8 Hz, 3H), 3.13 (m， IH), 5.71 (br s, IH), 7.20-7.35 (m, 5H), 7.97 (br s, IH).
参考例 1 1 0 (化合物 1 1 7 )
参考例 1 0 0と同様にして、 参考例 1 0 8で得られた化合物 1 1 5 (51.5 mg, 0.119 mmol), ォキサリルク口リ ド (0.5 mL)および 4mol/L アンモニア一メタノー ル溶液 (5 mL)から、 化合物 1 1 7 (0.024 g, 47%)を得た。
AP-MS (m/z)： 431 (M.-1).
参考例 1 1 1 (化合物 1 1 8 )
参考例 7 6の工程 3と同様にして、参考例 8 8の工程 2で得られた 2— (メチル スルホニルァミノ） ァセトフエノン-チォセミカルバゾン (1.00 g, 3.49 mmol), 無 水酢酸 (659 μ L, 6.98 mmol)およびピリジン (565 μ L， 6.98 mmol)から、化合物 1 1 8 (302 mg, 26%)を得た。
iH NMR (270 MHz, CDC13) δ (ppm)： 2.29 (s, 3H), 2.99 (s， 3H), 4.04 (d, J = 14.0 Hz, IH), 4.55 (d, J = 14.0 Hz, IH), 7.30-7.41 (m, 5H).
AP-MS (m/z)： 329 (M++1).
参考例 1 1 2 (化合物 1 1 9 )
参考例 1 1 1で得られた化合物 1 1 8 (10.6 mg, 0.0323 mmol)を T H F (80 mL) に溶解し、 ジメチルァミノピリジン (7.9 mg, 0.0646 mmol)およぴピリジン (7.8 μ L， 0.0969 mmol)を加え、 0°Cに冷却した。 この溶液にピパロイルクロリ ド (20 μ L, 0.162 mmol)を加え、 0°Cで 5分間攪拌し、 更に室温で 4時間攪拌した。 反応液に 水おょぴ l mol/L塩酸を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウ ムで乾燥し、 溶媒を減圧留去した。 残渣を分取薄層クロマトグラフィー (クロロホ ルム Zメタノール =12Z1)で精製することにより、 化合物 1 1 9 (5.3 mg, 40%)を 得た。
1H-NMR (270 MHz, CDCI3) δ (ppm)： 1.27 (s, 9H), 2.32 (s, 3H), 2.95 (s, 3H), 3.98 (dd, J = 5.2, 14.0 Hz, IH), 4.60 (dd, J = 8.1， 13.9 Hz, IH), 5.40 (m， IH), 7.29-7.40 (m, 5H), 8.11 (br s, IH).
参考例 1 1 3 (化合物 1 2 0 )
参考例 8 8の工程 2で得られた 2— (メチルスルホニルァミノ） ァセトフエノ ン=チォセミカルバゾン (300 mg, 1.05 mmol)を T H F(18 mL)に溶解し、 DMA P (641 mg, 5.25 mmol)およぴピバロイルク口リ ド (0.13 mL, 1.1 mmol)を加え、 室温 で攪拌した。更に、 1時間後、 2時間後に、それぞれピバロイルク口リ ド (0.065 mL, 0.53 mmol)を加え、合わせて 3.6時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸ェチルで 抽出した。有機層を飽和塩化ナトリゥム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリゥムで乾 燥した。 溶媒を減圧留去し、 残渣を分取薄層クロマトグラフィー (クロ口ホルム/ メタノー ル =20Zl)で精製することにより、 化合物 1 2 0 (88 mg, 収率 22%)を得た。
iH NMR (270 MHz, CDC13) δ (ppm)： 1.34 (s, 9H)， 2.96 (s， 3H), 4.06 (dd, J =
6.2, 13.7 Hz, IH), 4.19 (br s, 2H), 4.58 (dd, J = 7.0, 13.7 Hz, IH), 5.20 (t， J = 6.4
Hs, IH), 7.27-7.55 (m， 5H).
AP-MS (m/z)： 371 (M-+1).
参考例 1 1 4 (化合物 1 2 1 )
6ーブロモへキサン酸 (469 mg, 2.41 mmol)をジクロロメタンひ 5 mL)に溶解し、 ォキサリルクロリ ド (0.28 mL, 3.2 mmol)を加え、 室温で 2時間攪拌した。 反応液 を減圧濃縮し、 得られた残渣をジクロロメタン (15 mL)に溶解し、 参考例 1 1 3で 得られた化合物 1 2 0 (297 mg, 0.802 mmol)およびピリジン (0.20 mL, 2.4 mmol) を加え、室温で 1時間攪拌した。 反応液を減圧濃縮した後、水を加え、酢酸ェチル で抽出した。有機層を飽和塩化ナトリゥム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリゥムで 乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣を分取薄層クロマトグラフィー (クロ口ホルム メタノール =30Zl)で精製することにより、化合物 1 2 1 (315 mg,収率 72%)を得 た。
iH NMR (270 MHz, CDCI3) δ (ppm)： 1.32 (s, 9H)， 1.50 (m, 2H), 1.67 (m， 2H)， 1.86 (q, J = 6.7 Hz, 2H), 2.34 (t， J = 7.3 Hz, 2H)， 2.98 (s， 3H), 3.40 (t， J = 6.6 Hz, 2H)， 3.99 (dd, J = 5.2， 13.6 Hz, IH), 4.63 (dd, J = 8.2， 13.6 Hz, IH), 5.24 (dd, J = 5.5, 7.9 Hz, IH), 7.26-7.38 (m， 5H)， 8.40 (br s， IH).
AP-MS (m/z)： 547 (M++1).
参考例 1 1 5 (化合物 1 2 2 )
参考例 1 1 4で得られた化合物 1 2 1 (315 mg, 0.575 mmol)を、 N, N—ジェチ ルホルムァミド (9.5 mL)に溶解し、アジ化ナトリゥム (187 mg, 2.88 mmol)を加え、 80°Cで 2 時間攪拌した。 反応液に水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽 和塩化ナトリゥム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリゥムで乾燥した。溶媒を減圧留 去し、残渣を分取薄層クロマトグラフィー (へキサン/酢酸ェチル =1/2)で精製す ることにより、 化合物 1 2 2 (211 mg,収率 72%)を得た。
Ή NMR (270 MHz, CDC13) δ (ppm)： 1.32 (s, 9H)， 1.42 (m, 2H), 1.55-1.74 (m, 4H), 2.35 (t， J = 7.3 H2, 2H), 2.97 (s, 3H), 3.28 (t， J = 6.7 Hz, 2H), 4.13 (dd, J = 7.2, 14.3 Hz, 1H)， 4.63 (dd, J = 8.3, 13.5 H IH), 5.21 (dd, J = 5.2, 8.0 H¾, IH), 7.26-7.38 (m, 5H), 8.37 (s， IH).
AP-MS (m/z)： 610 (M++1).
参考例 1 1 6 (化合物 1 2 3 )
参考例 1 1 5で得られた化合物 1 2 2 (23.6 mg, 0.0463 mmol)を T H F (1.0 mL)に溶解し、 トリフエニルホスフィン (36.4 mg， 0.139 mmol)を加え、 室温で 25 分間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナト リゥム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリゥムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣 を分取薄層クロマトグラフィー（クロ口ホルム Zメタノール/アンモニア =5Z 0.8 0.2)で精製することにより、 化合物 1 2 3 (7.1 mg, 収率 32%)を得た。
iH-NMR (270 MHz, CDCI3) δ (ppm)： 1.31 (s, 9H), 1.47 (m, 2H), 1.57 (m, 2H), 1.70 (m, 2H)， 2.39 (m, 2H)， 2.82 (m, 2H)， 2.97 (s， 3H)， 3.95 (d, J = 13.7 Hz, IH), 4.14 (br s， 3H), 4.65 (d, J = 13.5 Hz, 1H)， 7.24-7.35 (m， 5H).
AP-MS (m/z)： 484 (M++1).
参考例 1 1 7 (化合物 1 2 4 )
参考例 1 1 6で得られた化合物 1 2 3 (5.0 mg, 0.010 mmol)をジクロロメタン (0.4 mL)に溶解し、 ピリジン (0.0025 mL, 0.031 mmol)および塩ィ匕ァセチル (0.0015 mL， 0.021 mmol)を加え、 室温で 0.8時間攪拌した。 反応液に水を加え、 酢酸ェチ ルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリゥム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウム で乾燥した。 溶媒を減圧留去し、 残渣を分取薄層クロマトグラフィー (クロ口ホル ム Zメタノール =20/1)で精製することにより、化合物 1 2 4 (3.9 mg,収率 72%) を得た。
NMR (270 MHz. CDCI3) δ (ppm)： 1.32 (s， 9H), 1.37 (m， 2H), 1.53 (m， 2H), 1.69 (m， 2H)， 1.98 (s, 3H)， 2.39 (t， J = 7.4 Hz, 2H)， 2.97 (s， 3H)， 3.24 (m， 2H)， 3.98 (dd, J = 5.2, 13.6 Hz, 1H), 4.64 (dd, J = 8.2, 13.5 Hz, 1H), 5.22 (dd， J = 5.4, 8.2 Hz, 1H), 5.68 (m, 1H)， 7.24-7.38 (m， 5H), 9.08 (s， 1H).
FAB-MS (m/z) 526 (M++1).
参考例 1 1 8 (化合物 1 2 5 )
工程 1 ：参考例 1の工程 1と同様にして、 3， 一ヒドロキシァセトフエノン (279 mg, 2.05 mmol)およぴ 4ーェチルチオセミカノレバジド (242 mg, 2.03 mmol)から、 3， 一ヒドロキシァセトフエノン = 4ーェチルチオセミカルパゾン (342 mg, 70%) を得た。
工程 2 ：参考例 1の工程 2と同様にして、上記で得られた 3， ーヒドロキシァセト フエノン = 4—ェチルチオセミカルバゾン (200 mg, 0.843 mmol), 無水酢酸 (260 mg, 2.53 mmol)およびピリジン (108 μ L, 1.34 mmol)から、 化合物 1 2 5 (90 mg, 60%)を得た。
iH NMR (270 MHz, CDC13) d(ppm)： 1.34 (t, J = 8.4 Hz, 3H)， 2.26 (s， 3H), 2.28 (s, 3H)， 2.29 (s, 3H),2.35 (s, 3H)， 3.40 (br s， 2H)， 6.71 (br s, IH), 7.05 (d, J = 8.5 Hz, 1H)， 7.40 (d， J = 8.5 Hz, 1H)， 8.02 (br s, IH).
参考例 1 1 9 (化合物 1 2 6 )
参考例 6 5と同様にして、参考例 1 1 8で得られた化合物 1 2 5 (187 mg, 0.515 mg)、 メタノール (10 mL)および炭酸力リゥム (1.00 g, 7.24 mmol)から、 化合物 1 2 6 (81 mg, 49%)を得た。
NMR (270 MHz, CDCI3) d(ppm)： 1.36 (t, J = 8.4 Hz, 3H), 2.15 (s， 3H), 2.27 (s, 3H),2.31 (s, 3H), 3.38 (br s, 2H), 6.65 (br s， IH), 7.02 (d, J = 8.3 Hz, IH), 7.43 (d, J = 8.3 Hz, IH), 8.13 (br s, IH).
参考例 1 2 0 (化合物 1 2 7 )
参考例 6 6で得られた化合物 6 9 (50.5 mg, 0.172 mmol)をジクロロメタン (0.5 mL)に溶解した。 この溶液にトリェチルァミン (17.4 mg, 0.172 mmol), ェチルイ ソシァネート (13.6 z L， 0.172 mmol)を加え、 室温で 12時間攪拌した。 反応液に 1 mol/L塩酸およぴ水を加え、 ジクロロメタンで抽出した。 有機層を飽和塩化ナト リゥム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリゥムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣 を分取薄層クロマトグラフィー (クロ口ホルム Zメタノール/水 =90 10/1)で精 製することにより、 化合物 1 2 7 (53.3 mg, 85%)を得た。
iH NMR (270 MHz, CDC13) δ (ppm)： 1.21 (t， J = 7.0 Hz, 3H), 2.09 (s, 3H), 2.22 (s， 3H), 2.35 (s, 3H), 3.31 (m， 2H), 5.03 (br s, IH), 7.06 (br d, J = 8.4 Hz, IH), 7.24-7.35 (m, 3H)， 8.41 (br s， IH).
参考例 1 2 1 (化合物 1 2 8 )
参考例 7 6の工程 3と同様にして、参考例 5 9の工程 1で得られた 3， ーヒドロ キシァセトフエノン=チォセミカルバゾン (398 mg, 1.90 mmol), 塩化ィソブチリ ル (1.56 mL， 7.60 mmol)およぴピリジン (721 mg, 9.12 mmol)から、 化合物 1 2 8 (500 mg, 63%)を得た。
NMR (270 MHz, CDCI3) δ (ppm)： 1.09 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.10 (d， J = 6.8 Hz, 3H), 1.21 (d， J = 6.8 Hz, 3H), 1.22 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.29 (d, J = 7.3 Hz, 6H), 2.34 (s， 3H), 2.51 (m, IH), 2.78 (m, 1H)， 3.18 (m, 1H)， 7.00 (br d, J = 7.3 Hz, 1H)， 7.13 (br s, 1H)， 7.25-7.33 (m, 2H), 7.93 (br s, IH).
参考例 1 2 2 (化合物 1 2 9 )
参考例 6 5と同様にして、 参考例 1 2 1で得られた化合物 1 2 8 (420 mg, 1.00 mmol)および炭酸力リゥム (1,00 g, 7.24 mmol)から、 化合物 1 2 9 (298 mg, 85%) を得た。
Ή NMR (270 MHz, CDCI3) δ (ppm)： 1.11 (d， J = 7.0 Hz, 3H), 1.12 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.22 (d， J = 7.0 Hz, 3H), 1.23 (d， J = 7.0 Hz, 3H), 2.23 (s, 3H), 2.51 (m, IH), 3.20 (m, IH), 5.60 (br s， IH), 6.63 (br d, J = 7.3 Hz, IH), 6.85 (br s, 1H)， 6.94 (br d, J = 7.9 Hz, 1H)， 7.15 (br t, J = 7.9 Hz, IH), 8.00 (br s， IH).
参考例 1 2 3 (化合物 1 3 0 ) 参考例 7 6の工程 3と同様にして、参考例 5 3の工程 1で得られた 2， 一クロ口 ァセトフエノン=チォセミカルバゾン (253 mg, 1.11 mmol)、 ピバロイルク口リ ド (546 μ !>, 4.44 mmol,)およぴピリジン (389 μ , 4.80 mmol)から、 化合物 1 3 0 (389 mg, 88%)を得た。
NMR (270 MHz, CDC13) δ (ppm)： 1.29 (s， 9H), 1.30 (s, 9H), 2.35 (s, 3H), 7.20-7.27 (m， 2H), 7.35-7.43 (m， 2H), 7.95 (br s， 1H).
参考例 1 2 4 (化合物 1 3 1 )
参考例 7 6の工程 3と同様にして、参考例 5 3の工程 1で得られた 2 ' —クロ口 ァセトフエノン =チォセミカルバゾン (400 mg, 1.89 mmol)、 塩化ィソプチリル (594 μ !>, 5.67 mmol,)およぴピリジン (538 mg, 6.80 mmol)から、 化合物 1 3 1 (389 mg, 86%)を得た。
NMR (270 MHz, CDCI3) δ (ppm)： 1.10 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.12 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.23 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.25 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 2.39 (s， 3H), 2.52 (m, 1H), 3.18 (m, 1H)， 7.22-7.28 (m, 2H)， 7.37-7.45 (m， 2H)， 7.96 (br s， 1H).
参考例 1 2 5 (化合物 1 3 2 )
工程 1 ：参考例 1の工程 1と同様にして、 1一 （5—ブロモー 2—チェニル） エタ ノン (630 mg, 3.07 mmol)およびチォセミカルパジド (281 mg, 3.07 mmol)から、 1— ( 5—ブロモー 2—チェニル） エタノン =チォセミカルバゾン (7.33 mg, 86%) を得た。
工程 2 ：参考例 1の工程 2と同様にして、上記で得られた 1一 （5—プロモー 2— チェニル） エタノン =チォセミカルパゾン (2.11 mg, 0.758 mmol)および無水酢酸 (10 mL)から、 化合物 1 3 2 (158 mg, 58%)を得た。
Ή NMR (270 MHz, CDCI3) δ (ppm)： 2.15 (s， 3H), 2.19 (s， 3H)， 2.36 (s， 3H), 6.84 (br s, 1H), 6.86 (br s, 1H), 8.29 (br s， 1H).
参考例 1 2 6 (化合物 1 3 3 )
工程 1 ：参考例 1の工程 1と同様にして、 1 - ( 3—プロモー 2—チェニル） エタ ノン (108 mg, 0.388 mmol)およびチォセミカルバジド (36.5 mg, 0.399 mmol)か ら、 1— ( 3—ブロモー 2—チェニル） エタノン =チォセミカルバゾンを得た。 工程 2 ：参考例 1の工程 2と同様にして、上記で得られた 1一 （3—プロモー 2— チェニル） エタノン =チォセミカルバゾンおよび無水酢酸 (10 mL)から、 化合物 1 3 3 (139 mg, 99%)を得た。
Ή NMR (270 MHs, CDC13) d(ppm)： 2.04 (s， 3H), 2.14 (s， 3H), 2.27 (s, 3H), 6.96 (br s, 1H)， 7.07 (br s， IH), 9.08 (br s, IH).
参考例 1 2 7 (化合物 1 3 4 )
工程 1 ：参考例 1の工程 1と同様にして、 1― ( 3—クロロー 2—チェニル) エタ ノン (137 mg, 0.853 mmol)およぴチォセミカルバジド (78 mg, 0.853 mmol)から、 1— ( 3—クロロー 2—チェ二ノレ） エタノン =チォセミカルバゾンを得た。
工程 2 ：参考例 1の工程 2と同様にして、上記で得られた 1— ( 3—クロ口一 2 _ チェニル） ェタノン=チォセミカルパゾンおよび無水酢酸 (10 mL)から、 化合物 1 3 4 (158 mg, 58%)を得た。
NMR (270 MHz, CDCI3) δ (ppm)： 2.14 (s， 3H)， 2.21 (s， 3H)， 2.43 (s， 3H), 6.89 (d, J = 5.3 Hz, 1H)， 7.18 (d, J = 5.3 Hz, IH), 8.28 (br s, IH).
参考例 1 2 8 (化合物 1 3 5 )
工程 1 ：参考例 1の工程 1と同様にして、 1一 （3—クロロー 2—チェニル） エタ ノン (92.9 mg, 0.578 mmol)およびチォセミカルバジド (52.9 mg, 0.578 mmol)か ら、 1— ( 3—クロロー 2—チェニル） エタノン =チォセミカルバゾン (96.1 mg, 71%)を得た。
工程 2 ：参考例 7 6の工程 3と同様にして、 上記で得られた 1一 （3—クロ口一 2—チェニル） ェタノン=チォセミカノレバゾン (86.9 mg, 0.372 mmol), ピパロイ ルクロリ ド (138 // L， 1.12 mmol)およびピリジン (108 μ L， 1.34 mmol)力 ら、 化合 物 1 3 4 (90 mg, 60%)を得た。
Ή NMR (270 MHz, CDCI3) δ (ppm)： 1.33 (s, 9H), 1.35 (s， 9H), 2.43 (s, 3H), 6.90 (d， J = 6.3 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 7.97 (br s， 1H).
参考例 1 2 9 (化合物 1 3 6 )
参考例 1 1で得られた化合物 1 4 (41 mg, 0.17 mmol)をァセトニトリル (0.5 mL)に溶解し、 ジー t e r tーブチルジカルボナート（0.114 mg， 0.522 mmol)およ び
DMA P (43 mg, 0.35 mmol)を加え、 室温で 1時間攪拌した。 反応液に水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリゥム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナ トリウムで乾燥し、 溶媒を減圧留去した。 残渣を分取薄層クロマトグラフィー (ク ロロホルム Zメタノール =20Zl)で精製することにより、 化合物 1 3 6 (24 mg, 41%)を得た。
iH NMR (270 MHz, CDCla) δ (ppm)： 1.47 (s, 9H), 2.21 (s， 3H)， 2.40 (s， 3H), 7.14-7.48 (m， 6H).
AP-MS (m/z): 334 (M--1).
参考例 1 3 0 (化合物 1 3 7 )
参考例 1 1で得られた化合物 1 4 (74 mg, 0.31 mmol)を DMF(2 mL)に溶解し、 60%水素化ナトリゥム (50 mg, 1.3 mmol)およぴジメチルカルバモイルクロリ ド (0.116 mL, 1.26 mmol)を加え、 室温で 1時間攪拌した。 反応液に水を加え、 酢酸 ェチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリゥム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリ ゥムで乾燥し、 溶媒を減圧留去した。 残渣を分取薄層クロマトグラフィー (クロ口 ホルム/メタノール =40/1、 次いで酢酸ェチル Z n—へキサン =3/1)で精製す ることにより、 化合物 1 3 7 (44 mg, 46%)を得た。
Ή NMR (270 MHz, CDCI3) δ (ppm)： 2.23 (s, 3H), 2.37 (s, 3H)， 3.00 (s, 6H), 7.20-7.45 (m, 5H).
AP-MS (m/z): 307 (M++1).
参考例 1 3 1 (化合物 1 3 8 )
工程 1 ：臭化銅 (11X130 mg, 0.583 mmol)をァセトニトリル (5.4 mL)に溶解し、 氷 冷下亜硝酸 t e r t—プチル (0.093 mL, 0.78 mmol)を加え、 10分間攪拌した後、 参考例 1 1で得られた化合物 1 4 (180 mg, 0.486 mmol)を加え、室温まで徐々に昇 温しながら 1時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を 飽和塩化ナトリゥム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリゥムで乾燥し、溶媒を減圧留 去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一 (酢酸ェチルノ n一へキサン = 1/18)で精製することにより、 3—ァセチルー 5—ブロモー 2—メチル一 2— フエニル一 1 , 3， 4ーチアジアリン (145 mg, 84%)を得た。
工程 2 ：上記で得られた 3 _ァセチルー 5—ブロモー 2—メチル一 2—フエ二 ル一 1， 3 , 4ーチアジアリン (50 mg, 0.17 mmol)をジクロロメタン (0.5 mL)に溶 解し、 ピぺリジン (0.033 mL, 0.33 mmol)を加え、室温で 20分間攪拌した。 更に反 応液にピペリジン (0.165 mL, 1.67 mmol)を加え、 同温度で 5.5時間攪拌した。 反 応液に水を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリゥム水溶液で洗 浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。 残渣を分取薄層クロマ トグラフィ一 (ク口口ホルム)で精製することにより、 化合物 1 3 8 (12 mg, 24%)を 得た。
Ή顧 R (270 MHz, CDCls) δ (ppm)： 1.60 (m, 6H), 2.25 (s， 3H), 2.40 (s， 3H), 3.24 (m, 4H), 7.20-7.39 (m， 3H), 7.45 (m, 2H).
AP-MS (m/z)： 304 (M++1).
参考例 1 3 2 (化合物 1 3 9 )
参考例 1 3 1の工程 2と同様にして、参考例 1 3 1の工程 1で得られた 3—ァセ チルー 5—プロモー 2—メチル _ 2—フエ二ルー 1 , 3 , 4—チアジアリン (61 mg， 0.20 mmol)および 4—メチルビペリジン (0.483 mL, 4.08 mmol)から、 化合物 1 3 9 (38 mg, 59%)を得た。
iH NMR (270 MHz, CDCI3) δ (ppm)： 0.96 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.25 (m, 2H)， 1.44-1.71 (m, 3H), 2.25 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 2.88 (m, 2H), 3.61 (m， 2H)， 7.20-7.49 (m, 3H), 7.46 (m, 2H). AP-MS (m/z)： 318 (M++1).
参考例 1 3 3 (化合物 1 4 0 )
参考例 1 1 1で得られた化合物 1 1 8 (50 mg, 0.15 mmol)をジクロロメタン (2 mL)に溶解し、ピリジン (O.OSl mL, 0.38 mmol)およびへキサノイルク口リ ド (0.053 mL, 0.38 mmol)を加え、室温で 2.5時間攪拌した。更に反応液にピリジン (0.012 mL, 0.15 mmol)およびへキサノイルク口リ ド (0.021 mL, 0.15 mmol)を加え、 同温度で 1時間攪拌した。 反応液に水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和塩化ナ トリゥム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリゥムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残 渣を分取薄層クロマトグラフィ一 (ク口口ホルム/メタノール = 15/1)で精製する ことにより、 化合物 1 4 0 (52 mg, 80%)を得た。
NMR (270 MHz, CDC13) δ (ppm)： 0.90 (t, J = 6,6 Hz, 3H), 1.22-1.41 (m， 4H), 1.64 (m, 2H), 2.31 (s, 3H), 2.32 (t， J = 7.5 Hz, 2H), 2.96 (s， 3H), 3.98 (dd, J = 5.4, 13.9 Hz, IH), 4.60 (dd, J = 8.1, 13.9 Hz, IH), 5.38 (dd, J = 5.4, 8.1 Hz, IH), 7.20-7.44 (m， 5H)， 8.02 (s, IH).
AP-MS (m/z) ： 427 (M++1),
参考例 1 3 4 (化合物 1 4 1 )
参考例 1 3 3と同様にして、 参考例 1 1 1で得られた化合物 1 1 8 (100 mg, 0.305 mmol),ピリジン (0.062 mL, 0.78 mmol)およびクロトノイルクロリ ド (0.075 mL, 0.78 mmol)から、 化合物 1 4 1 (22 mg, 18%)を得た。
iH NMR (270 MHz, CDCI3) δ (ppm) ： 1.91 (dd, J = 1.7， 7.0 Hz, 3H)， 2.32 (s， 3H), 2.97 (s， 3H), 3.99 (dd, J = 5.6, 13.9 Hz, IH), 4.61 (dd, J = 7.6, 13.9 Hz, IH), 5.51 (dd, J = 5.6, 7.6 Hz, IH), 5.86 (dd, J = 1.7, 15.2 Hz, IH), 7.03 (dd, J = 7.0， 15.2 Hz, IH), 7.22-7.41 (m, 5H)， 8.49 (s， IH).
AP-MS (m/z)： 397 (M++1).
参考例 1 3 5 (化合物 1 4 2 )
参考例 1 3 3と同様にして、 参考例 1 1 1で得られた化合物 1 1 8 (50 mg, 0.15 mmol)、 ピリジン (0.062 mL, 0.76 mmol)およぴシクロプロパンカルボユルク口リ ド (0.070 mL, 0.76 mmol)から、 化合物 1 4 2 (42 mg, 70%)を得た。
iH NMR (270 MHs, CD3OD) δ (ppm)： 0.87-0.98 (m, 4H), 1.77 (m, 1H)， 2.28 (s, 3H), 3.01 (s, 3H), 3.97 (d, J = 14.0 Ha, IH), 4.55 (d， J = 14.0 Ha, IH), 7.22-7.42 (m, 5H).
AP-MS (m/z)： 397 (M++1).
参考例 1 3 6 (化合物 1 4 3 )
参考例 1 3 3と同様にして、 参考例 1 1 1で得られた化合物 1 1 8 (80 mg, 0.24 mmol), ピリジン (0.069 mL, 0.85 mmol)および 2—ァセトキシィソブチリルクロ リ ド (0.12 mL, 0.85 mmol)から、 化合物 1 4 3 (24 mg, 22%)を得た。
Ή NMR (270 MHz, CDCI3) δ (ppm)： 1.65 (s， 3H)， 1.67 (s, 3H), 2.15 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 2.97 (s， 3H), 3.99 (dd， J = 5.5, 14.0 Hz, 1H)， 4.61 (dd, J = 8.1, 14.0 Hz, 1H)， 5.39 (dd, J = 5.5, 8.1 Hz, IH), 7.29-7.46 (m, 5H), 8.53 (s, IH).
AP-MS (m/z)： 457 (M++1).
参考例 1 3 7 (化合物 1 4 4 )
参考例 1 3 6で得られた化合物 1 4 3 (21 mg, 0.045 mmol)をメタノール (1.6 mL)およぴ水 (0.8 mL)の混合溶媒に溶解し、 水酸化リチウム (11 mg, 0.45 mmol)を 加え、 室温で 3.5時間攪拌した。 反応液に水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機 層を飽和塩化ナトリゥム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリゥムで乾燥し、溶媒を減 圧留去した。残渣を分取薄層クロマトグラフィー (クロ口ホルム/メタノール =9/ 1)で精製することにより、 化合物 1 4 4 (11 mg, 56%)を得た。
Ή NMR (270 MHz, CDCI3) δ (ppm)： 1.44 (s， 3H)， 1.48 (s， 3H)， 2.32 (s, 3H), 2.85 (br s， 1H)， 2.97 (s, 3H), 3.98 (dd, J = 5.6, 13.9 Hz, 1H)， 4.63 (dd, J = 7.8， 13.9 Hz, IH), 5.53 (dd, J = 5.6, 7.8 Hz, IH), 7.25-7.42 (m， 5H), 9.36 (s， IH). AP-MS (m/z)： 415 (M++1).
参考例 1 3 8 (化合物 1 4 5 ) 参考例 1 3 3と同様にして、 参考例 1 1 1で得られた化合物 1 1 8 (50 mg, 0.15 mmol), ピリジン (0.031 mL, 0.38 mmol)およぴメ トキシァセチルク口リ ド (0.035 mL, 0.38 mmol)から、 化合物 1 4 5 (53 mg, 86%)を得た。
NMR (270 MHs, CDC13) δ (ppm)： 2.32 (s, 3H), 2.96 (s, 3H), 3.49 (s， 3H), 4.00 (s， 2H), 4.00 (dd, J = 5.8, 13.9 Hs, 1H)， 4.61 (dd, J = 7.8， 13.9 Hz；， 1H), 5.46 (dd,
J = 5.8, 7.8 ΐίζ, 1H), 7.25-7.44 (m， 5H)， 8.94 (s, 1H).
AP-MS (m/z)： 401 (M++l).
参考例 1 3 9 (化合物 1 4 6 )
参考例 1 3 3と同様にして、 参考例 1 1 1で得られた化合物 1 1 8 (100 mg, 0.305 mmoDs ピリジン (0.062 mL, 0.76 mmol)およびクロロァセチルクロリ ド (0.061 mL, 0.76 mmol)から、 化合物 1 4 6 (105 mg, 85%)を得た。
Ή NMR (270 MHz, CDCI3) δ (ppm)： 2.34 (s， 3H), 2.97 (s， 3H), 4.02 (dd, J = 5.6, 14.0 Hz, 1H), 4.11 (d, J = 15.9 Hz, 1H)， 4.18 (d, J = 15.9 Hz, 1H)， 4.62 (dd, J = 7.8， 14.0 Hz, 1H)， 5.28 (dd, J = 5.6, 7.8 Hz, 1H)， 7.22-7.43 (m, 5H), 8.87 (s， 1H).
AP-MS (m/z)： 405 (M++1).
参考例 1 4 0 (化合物 1 4 7 )
参考例 1 3 9で得られた化合物 1 4 6 (50 mg, 0.12 mmol)をメタノール (1 mL) に溶解し、 50%ジメチルァミン水溶液 (0.033 mL)を加え、 室温で 1時間攪拌した。 更に反応液に 50%ジメチルァミン水溶液 (0.033 mL)を加え、同温度で 1.5時間攪拌 した。反応液に水を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和塩ィ匕ナトリゥム水 溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリゥムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣を分取薄 層クロマトグラフィー (クロ口ホルム Zァセトン = iZi)で精製することにより、化 合物 1 4 7 (20 mg, 39%)を得た。
Ή NMR (270 MHz, CDCI3) δ (ppm)： 2.34 (s， 3H), 2.38 (s， 6H), 2.96 (s, 3H), 3.06 (d, J = 17.3 Hz, 1H)， 3.10 (d， J = 17.3 Hz, 1H)， 4.00 (d, J = 13.9 Hz, IH), 4.61 (d, J = 13.9 Hz, IH), 5.36 (br, 1H)， 7.25-7.41 (m, 5H).
AP-MS (m/z)： 414 (M++1).
参考例 1 4 1 (化合物 1 4 8 )
参考例 1 3 3と同様にして、 参考例 1 1 1で得られた化合物 1 1 8 (297 mg, 0.903 mmol), ピリジン (0.183 mL, 2.26 mmol)および 4一 （クロ口ホルミル）酪酸 メチル (0.312 mL, 2.26 mmol)から、 化合物 1 4 8 (304 mg, 74%)を得た。
iH NMR (270 MHz, CDC13) δ (ppm)： 2.00 (m, 2H)， 2.32-2.56 (m, 4H), 2.34 (s, 3H), 2.99 (s, 3H), 3.71 (s， 3H), 4.01 (dd, J = 5.4， 13.9 Hz, 1H)， 4.63 (dd, J = 7.9， 13.9 Hz, IH), 5.45 (m， 1H)， 7.21-7.49 (m， 5H)， 8.54 (s， IH).
AP-MS (m/z)： 457 (M++1).
参考例 1 4 2 (化合物 1 4 9 )
参考例 1 3 7と同様にして、 参考例 1 4 1で得られた化合物 1 4 8 (262 mg, 0.573 mmol)を水酸化リチウム一水和物 (206 mg, 4.91 mmol)で処理した後、 反応 液に水および 0.5 mol/L塩酸を加え、 クロ口ホルムとメタノールの混合溶媒で抽出 した。 有機層を濃縮した後、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (クロ口 ホルム Zメタノール =43/7)で精製することにより、 化合物 1 4 9 (222 mg, 88%) を得た。
Ή NMR (270 MHz, CD3OD) δ (ppm)： 1.89 (m, 2H), 2.28 (s， 3H), 2.33 (t， J = 7.3 Hz, 2H)， 2.43 (t, J = 7.5 Hz, 2H)， 3.01 (s， 3H), 3.99 (d， J = 14.0 Hz, 1H)， 4.56 (d,
J = 14.0 Hz, IH), 7.20-7.45 (m， 5H).
AP-MS (m/z)： 441 (M--1).
参考例 1 4 3 (化合物 1 5 0 )
参考例 1 4 2で得られた化合物 1 4 9 (83 mg, 0.19 mmol)を 1， 2—ジクロロェ タン (3.2 mL)に溶解し、 塩化チォニル (3.2 mL)を加え、 60°Cで 2.5時間攪拌した。 反応液を減圧濃縮した後、 残渣を分取薄層クロマトグラフィー (クロロホルム zメ タノール =20Zl)で精製することにより、 化合物 1 5 0 (61 mg, 76%)を得た。
iH NMR (270 MHs, CDCla) δ (ppm)： 2.09 (m, 2H)， 2.29 (s, 3H)， 2.80 (t, J = 6.5
Hz, 4H), 8.05 (s, 3H), 3.95 (dd, J = 3.7, 13.9 Hz, IH), 4.82 (dd, J = 9.6, 13.9 Rz,
IH), 5.70 (dd, J = 3.7, 9.6 Ή.%, IH), 7.29-7.47 (m, 3H), 7.58 (m， 2H).
AP-MS (m/z)： 425 (M++1).
参考例 1 4 4 (化合物 1 5 1 )
参考例 1 3 3と同様にして、 参考例 1 1 1で得られた化合物 1 1 8 (100 mg, 0.305 mmol)、ピリジン (0.062 mL， 0.76 mmol)および 4一プロモブチリノレクロリ ド (0.088 mL, 0.76 mmol)から、 化合物 1 5 1 (113 mg, 78%)を得た。
iH NMR (270 MHz, CDCI3) δ (ppm)： 2.20 (m, 2H), 2.31 (s， 3H), 2.55 (t, J = 6.9 Hz, 2H)， 2.96 (s， 3H), 3.47 (t， J = 6.2 Hz, 2H), 3.99 (dd, J = 5.5, 13.9 Hz, IH), 4.61 (dd, J = 7.9, 13.9 Hz, IH), 5.37 (dd, J = 5.5， 7.9 Hz, 1H)， 7.23-7.42 (m， 5H), 8.18 (s, IH).
AP-MS (m/z)： 476 (M--1).
参考例 1 4 5 (化合物 1 5 2 )
参考例 1 4 4で得られた化合物 1 5 1 (70 mg, 0.15 mmol)を DM F (1.8 mL)に 溶解し、 60%水素化ナトリウム (9 mg, 0.2 mmol)を加え、 室温で 2時間攪拌した。 反応液に水を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリゥム水溶液で 洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣を分取薄層クロ マトグラフィ一 (ク口口ホルム/メタノール =9Zl)で精製することにより、化合物 1 5 2 (51 mg，88%)を得た。
NMR (270 MHz, CDCI3) δ (ppm)： 2.20 (m， 2H)， 2.35 (s, 3H)， 2.57 (m， 2H), 2.95 (s, 3H), 3.93 (m， 2H), 3.99 (dd, J = 5.5, 13.9 Hz, IH), 4.61 (dd, J = 8.1, 13.9 Hz, 1H)， 5.33 (dd, J = 5.5, 8.1 Hz, 1H)， 7.25-7.44 (m, 5H).
AP-MS (m/z)： 397 (M++1). 参考例 1 4 6 (化合物 1 5 3 )
参考例 1 3 3と同様にして、 参考例 1 1 1で得られた化合物 1 1 8 (100 mg, 0.305 mmol), ピリジン (0.087 mL, 1.1 mmol)および 5—ブロモバレリルクロリ ド (0.143 mL, 1.07 mmol)力 ら、 ィ匕合物 1 5 3 (120 mg, 80%)を得た。
Ή NMR (270 MHz, CDC13) δ (ppm)： 1.75-1.98 (m, 4H), 2.31 (s， 3H), 2.36 (t， J = 7.0 Hz, 2H), 2.96 (s, 3H), 3.40 (t， J = 6.2 Hz, 2H), 3.99 (dd, J = 5.5, 13.9 Hz, IH), 4.61 (dd, J = 7.9, 13.9 Hz, IH), 5.40 (dd, J = 5.5, 7.9 Hz, IH), 7.23-7.42 (m, 5H), 8.22 (s, IH).
AP-MS (m/z)： 491, 93 (M++1).
参考例 1 4 7 (化合物 1 5 4 )
参考例 1 4 5と同様にして、 参考例 1 4 6で得られた合物 1 5 3 (60 mg, 0.12 mmol)および 60%水素化ナトリウム (7 mg, 0.2 mmol)から、 化合物 1 5 4 (36 mg, 72%)を得た。
NMR (270 MHz, CDC13) δ (ppm)： 1.81-2.02 (m， 4H), 2.36 (s, 3H), 2.54 (m, 2H)， 2.94 (s， 3H), 3.85 (m， 2H)， 3.95 (dd, J = 4.8, 13.8 Hz, IH), 4.56 (dd, J = 8.4, 13.8 Hz, IH), 5.41 (dd, J = 4.8, 8.4 Hz, IH), 7.25-7.41 (m， 5H).
AP-MS (m/z)： 411 (M++1).
参考例 1 4 8 (化合物 1 5 5 )
参考例 1 3 3と同様にして、 参考例 1 1 1で得られた化合物 1 1 8 (99 mg，0.30 mmol), ピリジン (0.061 mL, 0.75 mmol)および 6—ブロモへキサノイルクロリ ド (0.115 mL, 0.754 mmol)から、 化合物 1 5 5 (122 mg, 80%)を得た。
Ή NMR (270 MHz, CDCI3) δ (ppm)： 1.40-1.77 (m, 4H)， 1.87 (m, 2H)， 2.31 (s， 3H), 2.35 (t， J = 7.4 Hz, 2H)， 2.96 (s， 3H), 3.40 (t, J = 6.6 Hz, 2H)， 3.99 (dd, J = 5.4, 14.0 Hz, IH), 4.60 (dd, J = 7.9, 14.0 Hz, IH), 5.36 (dd, J = 5.4, 7.9 Hz, IH), 7.20-7.43 (m, 5H), 8.06 (s， IH).
AP-MS (m/z)： 505, 507 (M++1). 参考例 1 4 9 (化合物 1 5 6 )
参考例 1 4 5と同様にして、 参考例 1 4 8で得られた化合物 1 5 5 (63 mg, 0.12 mmol)および 60%水素化ナトリウム (7 mg, 0.2 mmol)から、 化合物 1 5 6 (17 mg, 32%)を得た。
Ή NMR (270 MHs, DMSO-d6) δ (ppm)： 1.55-1.78 (m, 6H), 2.19 (s， 3H), 2.68 (m， 2H), 2.95 (s, 3H)， 3.87 (dd, J = 7.9， 13.7 Hz, 1H), 4.12 (m, 2H)， 4.29 (dd, J = 5.6, 13.7 Hz, 1H)， 7.20-7.41 (m， 6H).
AP-MS (m/z)： 425 (M++l).
参考例 1 5 0 (化合物 1 5 7 )
参考例 9 2で得られた化合物 9 9ひ .50 g, 3.21 mmol)を タノール (30 mL)に溶 解し、 50°Cで水素化ホウ素ナトリゥム (1.21 , 32.0 mmol)を徐々に加え、 同温度で 1.5時間攪拌した。 反応液に水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和塩ィ匕 ナトリウム水溶液で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 溶媒を減圧留去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (クロロホルム Zメタノール =20Zl) で精製することにより、 化合物 1 5 7 (0.26 g, 21%)を得た。
iH NMR (270 MHz, CDC13) δ (ppm)： 1.31 (s， 9H), 2.62 (m, 1H), 2.94 (s, 3H), 3.22 (m, 1H)， 3.41 (m, 1H), 3.61 (m, 1H), 4.21 (s, 2H), 4.79 (m, 1H), 7.19-7.38 (m， 5H).
AP-MS (m/z): 385 (M++1).
参考例 1 5 1 (化合物 1 5 8 )
参考例 1 3 3と同様にして、 参考例 1 5 0で得られた化合物 1 5 7 (97 mg, 0.25 mmol), ピリジン (0.051 mL, 0.63 mmol)および 4—ブロモブチリルクロリ ド (0.073 mL, 0.63 mmol)から、 化合物 1 5 8 (114 mg, 85%)を得た。
Ή NME. (270 MHz, CDCI3) δ (ppm)： 1.32 (s, 9H), 2.22 (m， 2H), 2.58 (t， J = 7.4 Hz, 2H), 2.65 (m， 1H)， 2.97 (s, 3H)， 3.27 (m， 1H), 3.39 (m, 1H), 3.49 (t， J = 6.2 Hz, 2H), 3.62 (m， 1H), 4.45 (br t, 1H)， 7.21-7.39 (m, 5H), 8.00 (s， 1H). AP-MS (m/z)： 533, 535 (M++1).
参考例 1 5 2 (化合物 1 5 9 )
参考例 1 4 5と同様にして、 参考例 1 5 1で得られた化合物 1 5 8 (110 mg, 0.206 mmol)および 60%水素化ナトリゥム (12 mg, 0.31 mmol)から、化合物 1 5 9 (64 mg, 68%)を得た。
NMR (270 MHz, CDC13) δ (ppm)： 1.34 (s, 9H), 2.23 (m, 2H), 2.56 (m, 2H), 2.61 (m， IH), 2.97 (s, 3H), 3.27 (m, IH), 3.40 (m, IH), 3.63 (m, IH), 3.98 (m, 2H), 4.01 (br t, J = 3.5 Hz, IH), 7.20-7.37 (m, 5H).
AP-MS (m/z): 453 (M++1).
参考例 1 5 3 (化合物 1 6 0 )
参考例 1 1 2で得られた化合物 1 1 9 (21 mg, 0.052 mmol)をトルエン (1 mL)お よび TH F(l mL)の混合溶媒に溶解し、 2， 4 _ビス （4—メトキシフエニル） 一 1， 3—ジチア一 2 , 4—ジホスホェタン一 2， 4一ジスルフィ ド（ローソンズ試 薬； Lawesson's reagent)(43 mg, 0.11 mmol)を加え、 90°Cで 5時間攪拌した。 反 応液を分取薄層クロマトグラフィー (クロ口ホルム Zメタノール =20Zl)で精製す ることにより、 化合物 1 6 0 (15 mg, 67%)を得た。
iH NMR (270 MHz, CDCI3) δ (ppm)： 1.30 (s， 9H), 2.76 (s, 3H)， 3.08 (s, 3H)， 4.08 (dd, J = 7.3, 13.8 Hz, IH), 5.03 (t， J = 7.3 Hz, 1H)， 5.54 (dd, J = 7.3, 13.8 Hz, IH), 7.26-7.42 (m, 5H), 8.16 (s, IH).
AP-MS (m/z): 429 (M++1).
参考例 1 5 4 (化合物 1 6 1 )
参考例 1 0 0と同様にして、 参考例 9 9で得られた化合物 1 0 6 (0.165 g, 0.393 mmol),ォキサリルクロリ ド (2 mL)、 2—（メチルァミノ）ェタノール (295 mg, 3.93 mmol)およびトリェチルァミン (476 mg, 4.72 mmol)から、 化合物 1 6 1 (70 mg, 37%)を得た。
AP-MS (m/z)： 475 (M'-l). 参考例 1 5 5 (化合物 1 6 2 )
参考例 1 0 0と同様にして、参考例 9 9で得られた化合物 1 0 6 (0.165 g, 0.393 mmol)、 ォキサリルクロリ ド (2 mL)およぴジエタノールァミン (413 mg, 3.93 mmol)から、 化合物 1 6 2 (135 mg, 68%)を得た。
AP-MS (m/s) ： 507 (M++1).
参考例 1 5 6 (化合物 1 6 3および化合物 1 6 4 )
参考例 1 0 0と同様にして、 参考例 9 9で得られた化合物 1 0 6 (0.099 g, 0.237 mmol)、 ォキサリルクロリ ド (1.25 mL)および 3—ァミノ一 1 , 2—プロパンジォー ル (92 ^ L, 1.19 mmol)から、 化合物 1 6 3 (6.2 mg, 5%)および化合物 1 6 4 (36.1 mg, 31%)を得た。
化合物 1 6 3 AP-MS (m/z)： 493 (M++1).
化合物 1 6 4 AP-MS (m/z)： 493 (M++1).
参考例 1 5 7 (化合物 1 6 5 )
参考例 1 0 0と同様にして、 参考例 1 0 8で得られた化合物 1 1 5 (0.102 g, 0.236 mmol)、ォキサリルクロリ ド (1.25 mL)および 2—アミノエタノール (144 mg, 2.36 mmol)から、 化合物 1 6 5 (37 mg, 33%)を得た。
AP-MS (m/z)： 477 (M++1).
参考例 1 5 8 (化合物 1 6 6 )
参考例 9 8で得られた化合物 1 0 5 (0.200 g, 0.461 mmol)を TH F (2 mL)に溶 解し、 0°Cで水素化リチウムアルミニウム (30 mg, 0.791 mmol)を加え、 室温で 2 時間攪拌した。 反応液に水おょぴ 30%水酸化ナトリウム水溶液を加え、 不溶物を 濾別し、濾液を減圧濃縮した。残渣を分取薄層クロマトグラフィー (クロ口ホルム/ メタノール =9/1)で精製することにより、 化合物 1 6 6 (64.0 mg, 34%)を得た。
NME. (270 MHz, CDC13) δ (ppm)： 1.29 (s, 9H), 1.32 (s, 9H)， 1.65 (m, IH), 2.08 (m, IH), 2.33 (m, 1H)， 3.16 (m， 1H)， 3.78 (m, 2H)， 7.21-7.38 (m, 5H), 7.95 (br s, IH). AP-MS (m/z)： 404 (M--1).
参考例 1 5 9 (化合物 1 6 7 )
参考例 1 5 8で得られた化合物 1 6 6 (0.0448 g, 0.110 mmol)を N， N—ジメチ ルァセトアミド (0,5 mL)に溶解し、 0。Cで攪拌しながらスルファモイルクロリ ド (51.1 mg, 0.442 mmol)を加え、 0°Cで 20分間攪拌した。 反応液に水を加えて攪拌 した後、析出した固体を濾取し、減圧乾燥した。得られた固体を分取薄層クロマト グラフィ一（ク口口ホルム/メタノール =30/1)で精製することにより、 化合物 1 6 7 (30.2 mg, 57%)を得た。
iH NMR (270 MHz, CDC13) δ (ppm)： 1.29 (s, 9H)， 1.33 (s, 9H)， 1.89 (m, IH), 2.14 (m， IH), 2.38 (m, 1H)， 3.32 (m, IH), 4.28 (m， 1H)， 4.43 (m， IH), 5.08 (br s， IH), 7.29 (m， 5H), 7.93 (br s， IH).
AP-MS (m/z)： 483 (M--1).
参考例 1 6 0 (化合物 1 6 8および化合物 1 6 9 )
工程 1 ： 2—アミノアセトフエノン塩酸塩 (4.56 g, 26.6 mmol)をジクロロメタン (250 mL)に溶解し、 トリェチルァミン (9.30 mL, 66.7 mmol)を加え、 室温で 10分 間攪拌した。 反応液を 0°Cに冷却した後、 クロロメタンスルホユルクロリ ド (純度 90%， 3.60 mL, 36.3 mmol)を加え、同温度で 1時間攪拌した。反応液に 2 mol/L塩 酸を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリゥム水溶液で洗浄し、 無水硫酸ナトリゥムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣にジェチルエーテルを加 え、析出した結晶を濾取し、 乾燥することにより、 2— (クロロメチルスルホニル ァミノ） ァセトフエノン (5.00 g, 76%)を得た。
Ή NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ (ppm)： 4.67 (s， 2H)， 4.94 (s， 2H), 7.54 (t, J = 8.1 Hz, 2H), 7.67 (t， J = 7.5 Hz, IH), 7.97 (d, J = 8.1 Hz, 2H)， 8.01 (br s， IH). AP-MS (m/z)： 247 (M+).
工程 2 ：上記で得られた 2— (クロロメチルスルホニルァミノ） ァセトフエノン (1.00 g, 4.05 mmol)およぴチォセミカルパジド塩酸塩 (1.03 g, 8.07 mmol)をメタ ノール (60 mL)に溶解し、 濃塩酸 (1.00 mL)を加え、 60°Cで 2時間攪拌した。 反応液 を濃縮し、 残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和塩ィ匕ナトリゥム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒 を減圧留去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸ェチル Z n— へキサン =1/1および 2Z1)で精製することにより、 2— （クロロメチルスルホニ ルァミノ） ァセトフエノン=チォセミカルバゾン (0.51 , 40%)を得た。
NMR (300 MHz, DMSO-de) δ (ppm)： 4.17 (s， 2H)， 4.93 (s, 2H), 7.37-7.42 (m， 3H), 7.52-7.56 (m， 2H)， 8.13 (br s， 1H), 8.48 (br， 2H), 8.85 (br s， 1H).
AP-MS (m/z)： 319 (M+).
工程 3 ：.上記で得られた 2— (クロロメチルスルホニルァミノ）ァセトフエノン = チォセミカルバゾン (7.48 g, 23.4 mmol)をクロ口ホルム （250 mL)に溶解し、 ピリ ジン (11.4 mL, 141 mmol)およぴピバロイルク口リ ド (8.70 mL, 70.6 mmol)を加え、 室温で 30分間攪拌した。反応液に無水酢酸 (4.40 mL，46.6 nmiol)を加え、更に室温 で 15時間攪拌した。反応液に 2 mol/L塩酸を加え、 クロ口ホルムで抽出した。有機 層を飽和塩化ナトリゥム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリゥムで乾燥し、溶媒を減 圧留去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸ェチル Z n—へキ サ
ン = 1/1および 2/1)で精製することにより、 化合物 1 6 8 (3.56 g, 25%)および化 合物 1 6 9 (1.77 g, 14%)を得た。
化合物 1 6 8 NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ (ppm)： 1.16 (s， 9H), 2.23 (s， 3H), 4.00 (dd， J = 11.3, 8.0 Hz, 1H)， 4.47 (dd, J = 11.3, 2.5 Hz, 1H)， 4.91 (d, J = 12.0 Hz, 1H)， 4.97 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 7.28-7.39 (m， 5H), 8.10 (br s， 1H), 11.2 (br s， 1H).
AP-MS (m/z)： 446 (M+).
化合物 1 6 9 iH NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ (ppm)： 2.01 (s, 3H), 2.18 (s, 3H), 3.95 (d, J = 14.3 Hz, IH), 4.45 (d, J = 14.3 Hz, IH), 4.91 (d, J = 12.0 Hz, 1H)， 4.97 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 7.25-7.39 (m, 5H), 8.08 (br s， 1H)， 11.6 (br s, 1H). AP-MS (m/z)： 404 (M+).
参考例 1 6 1 (化合物 1 7 0および化合物 1 7 1 )
工程 1 ： 2—ァミノァセトフエノン塩酸塩 (1.00 g, 5.85 mmol)をジクロロメタン (50 mL)に溶解し、 トリェチルァミン (2.50 mL, 17.9 mmol)を加え、 室温で 10分間 攪拌した。反応液を 0°Cに冷却した後、クロロエタンスルホユルク口リ ド (0.92 mL, 8.80 mmol)を加え、 同温度で 15分間攪拌した。 反応液に 2 mol/L塩酸を加え、 ク ロロホルムで抽出した。有機層を飽和塩ィ匕ナトリゥム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナ トリゥムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣に酢酸ェチルと n—へキサンの混合 溶媒を加えて結晶化し、 2— (ビュルスルホニルァミノ） ァセトフエノン (0.42 g, 32%)を得た。
iH NMR (300 MHz, CDC13) δ (ppm)： 4.54 (d, J = 4.5 Hz, 2H)， 5,42 (br s， 1H), 5.94 (d， J = 9.9 Hz, 1H)， 6.28 (d, J = 16.5 Hz, 1H), 6.53 (br dd, J = 16.2, 9.9 Hz, 1H), 7.52 (t， J = 7.5 Hz, 3H), 7.65 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.93 (t， J = 5.1 Hz, 1H). AP-MS (m/z)： 225 (M+).
工程 2 ：上記で得られた 2 - (ビニルスルホニルァミノ） ァセトフエノン (0.32 g, 1.42 mmol)およびチォセミカルパジド塩酸塩 (0.27 g, 2.13 mmol)をメタノール (20 mL)に溶解し、 濃塩酸 (2滴)を加え、 室温で 3時間攪拌した。 反応液を濃縮し、 残 渣に飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和 塩化ナトリゥム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリゥムで乾燥し、溶媒を減圧留去し た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸ェチル Z n—へキサン =1Z 1)で精製することにより、 2— （ビニルスルホニルァミノ） ァセトフエノン=チォ セミカノレバゾン (0.25 g， 58%)を得た。
iH NMR (300 MHz, CDCI3) δ (ppm)： 4.10 (s， 2H), 5.97 (d, J = 9.9 Hz, 1H)， 6.25 (d， J = 16.8 Hz, IH), 6.54 (dd, J = 16.8, 9.9 Hz, IH), 7.24-7.27 (m， 2H), 7.42 (br s， IH), 7.52-7.53 (m, 3H), 7.81 (br s, IH), 8.70 (m， IH). AP-MS (m/z) ： 297 (M+).
工程 3 ：上記で得られた 2— (ビニルスルホニルァミノ） ァセトフエノン ==チォセ ミカルバゾン (0.25 g, 0.83 mmol)をアセトン (10 mL)に溶解し、 ピリジン (0.34 mL， 4.17 mmol)およびピバロイルク口リ ド (0.31 mL, 2.50 mmol)を加え、室温で 30分間 攪拌した。 反応液に無水酢酸 (0.16 mL， 1.66 mmol)を加え、 更に 3日間室温で攪拌 した。 反応液を濃縮し、残渣に 2 mol/L塩酸を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機 層を飽和塩化ナトリゥム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリゥムで乾燥し、溶媒を減 圧留去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸ェチル Zn—へキ サ
ン = 1Ζ1)で精製することにより、 化合物 1 7 0 (0.18 g, 52%)と化合物 1 7 1 (0.10 g， 26%)を得た。
化合物 1 7 Ο Ή NMR (300 MHz, CDC13) δ (ppm)： 1.27 (s， 9H), 2.31 (s， 3H), 3.87 (dd, J = 13.4, 5.0 Hz, 1H), 4.45 (dd, J = 13.4, 7.9 Hz, 1H), 5.57 (br s， 1H), 5.92 (d， J = 9.9 Hz, 1H)， 6.25 (d， J = 16.5 Hz, 1H)， 6.49 (dd, J = 16.5, 9.9 Hz, 1H)， 7.27-7.34 (m, 5H), 8.22 (br s, 1H).
AP-MS (m/z)： 424 (M+).
化合物 1 7 1 iH NMR (300 MHz, CDCI3) δ (ppm)： 1.29 (s， 9H), 1.33 (s， 9H)， 3.85 (dd, J = 13.5, 4.8 Hz, 1H), 4.49 (dd, J = 13.5， 8.1 Hz, 1H)， 5.29 (br s， 1H), 5.93 (br d, J = 9.9 Hz, 1H), 6.27 (br d, J = 16.5 Hz, 1H)， 6.53 (br dd, J = 16.4， 9.6 Hz, 1H)， 7.27-7.34 (m, 5H), 8.06 (br s， 1H).
AP-MS (m/z)： 466 (M+).
参考例 1 6 2 (化合物 1 7 2 )
参考例 1 6 1の工程 3で得られた化合物 1 7 0 (0.05 g, 0.11 mmol)をァセトニ トリル (3 mL)に溶解し、 モルホリン (0.10 mL)を加え、 80°Cで 2時間攪拌した。 反 応液を濃縮した後、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（クロ口ホルム Zメ タノール =10/1)で精製することにより、 化合物 1 7 2 (0.04 g, 77%)を得た。 Ή NMR (300 MHz, CDCla) δ (ppm)： 1.27 (s， 9H), 2.33 (s, 3H)， 2.42-2.45 (m, 4H)， 2.78 (dquin, J = 16.5, 6.0 Hz, 2H), 3.19 (t， J = 6.6 Hz, 2H), 3.65-3.68 (m， 4H), 4.04 (dd, J = 14.1， 4.8 Hz, IH), 4.55 (dd, J = 14.1, 7.5 Hz, IH), 5.73 (br s, IH), 7.30-7.38 (m, 5H), 8.05 (br s, IH).
AP-MS (m/z)： 511 (M+).
参考例 1 6 3 (' 合物 1 7 3 )
参考例 1 6 2と同様にして、 参考例 1 6 1の工程 3で得られた化合物 1 7 0 (0.05 g, 0.11 mmol)および 70%ェチルァミン'水溶液 (0.10 mL)から、 化合物 1 7 3 (0.03 g, 66%)を得た。
NMR (300 MHz, CDCI3) δ (ppm)： 1.10 (t, J = 6.9 Hz, 3H), 1.27 (s, 9H), 2.32 (s, 3H), 2.65 (quin, J = 7.2 Hz, 2H)， 3.05-3.09 (m, 2H), 3.18-3.20 (m, 2H), 4.00 (d, J = 13.5 Hz, IH), 4.55 (d， J = 13.8 Hz, IH), 7.30-7.37 (m， 5H), 8.07 (br s， IH).
AP-MS (m/z)： 470 (M++1).
参考例 1 6 4 (化合物 1 7 4 )
参考例 1 6 2と同様にして、 参考例 1 6 1の工程 3で得られた化合物 1 7 0 (0.05 g, 0.11 mmol)および 2 mol/L ジメチルァミンのメタノール溶液 (0.10 mL)か ら、 化合物 1 7 4 (0.03 g, 67%)を得た。
NMR (300 MHz, CDCI3) δ (ppm)： 1.26 (s， 9H), 2.24 (s, 6H), 2.31 (s, 3H), 2.71-2.81 (m, 2H), 3.12-3.19 (m, 2H), 4.00 (d, J = 13.5 Hz, IH), 4.56 (d, J = 13.5 Hz, IH), 6.00 (br s, 1H)， 7.31-7.36 (m， 5H)， 8.06 (br s, IH).
AP-MS (m/z)： 469 (M+).
参考例 1 6 5 (化合物 1 7 5 )
参考例 1 6 2と同様にして、 参考例 1 6 1の工程 3で得られた化合物 1 7 0 (0.05 g, 0.11 mmol)および 2—アミノエタノール (0.10 mL)から、 化合物 1 7 5 (0.03 g, 52%)を得た。 iH NMR (300 MHz, CDCls) δ (ppm)： 1.26 (s, 9H), 2.35 (s, 3H), 2.65-2.78 (m， 2H)， 3.08-3.30 (m, 4H), 3.64 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 3.98 (d， J = 13.5 Hz, 1H)， 4.54 (d, J = 13.5 Hz, IH), 7.26-7.38 (m, 5H), 8.25 (br s, 1H).
AP-MS (m/z)： 485 (M+).
参考例 1 6 6 (化合物 1 7 6 )
参考例 1 6 2と同様にして、 参考例 1 6 1の工程 3で得られた化合物 1 7 1 (0.05 g， 0.11 mmol)および 70% ェチルァミン水溶液 (0.10 mL)から化合物 1 7 6 (0.01 g, 26%)を得た。
iH NMR (300 MHz, CDCI3) δ (ppm)： 1.18 (m, 3H), 1.28 (s， 9H)， 1.34 (s， 9H), 2.63 (quin, J = 7.0 Hz, 2H)， 2.73 (br q, J = 6.3 Hz, IH), 2.84 (br q, J = 6.2 Hz, IH), 3.18 (br t, J = 6.6 Hz, 2H), 4.02 (d， J = 13.2 Hz, IH), 4.58 (d, J = 13.2 Hz, IH), 5.85 (br s, IH), 7.27-7.35 (m, 5H)， 8.02 (br s, IH).
AP-MS (m/z)： 512 (M++1).
参考例 1 6 7 (化合物 1 7 7 )
参考例 1 6 2と同様にして、 参考例 1 6 1の工程 3で得られた化合物 1 7 1 (0.05 g, 0.11 mmol)および 2 mol/L ジメチルァミンのメタノール溶液 (0.10 mL)か ら、 化合物 1 7 7 (0.02 g, 39%)を得た。
iH NMR (300 MHz, CDCI3) δ (ppm)： 1.28 (s, 9H), 1.34 (s, 9H), 2.25 (s， 6H), 2.73 (br q, J = 6.3 Hz, IH), 2.84 (br q, J = 6.2 Hz, 1H)， 3.18 (br t， J = 6.6 Hz, 2H), 4.02 (d, J = 13.2 Hz, IH), 4.58 (d， J = 13.2 Hz, IH), 5.85 (br s, 1H)， 7.27-7.35 (m, 5H)， 8.02 (br s， IH).
AP-MS (m/z)： 512 (M++1).
参考例 1 6 8 (化合物 1 7 8 )
参考例 1 1と同様にして、参考例 9 8の工程 1で得られたカルボメトキシプロピ オフエノン=チォセミカルバゾン (0.144 g, 0.543 moI)、 無水酢酸 (77 /x L, 0.814 mmol)およぴピリジン (79 z L, 0.977 mmol)から、 化合物 1 7 8 (64.0 mg， 38%)を 得た。
iH NMR (270 MHz,CDCl3) δ (ppm)： 2.13 (s， 3H), 2.20-2.70 (m， 4H)， 3.61 (s， 3H), 6.52 (br s, 2H), 7.20-7.35 (m, 5H).
参考例 169 (化合物 179)
参考例 1 5と同様にして、 参考例 1 68で得られた化合物 1 78 (0.0200 g, 0.0650 mol)、 ピバロイルクロリ ド (16 / L, 0.130 mmol)およぴピリジン (15 μ , 0.182 mmol)から、 化合物 179(24.0 mg, 94%)を得た。
iH NMR (270 MHz, CDCls) δ (ppm)： 1.30 (s, 9H), 2.10 (s， 3H)， 2.17-2.75 (m， 4H), 3.57 (s, 3H)， 7.18-7.32 (m, 5H), 8.02 (br s， IH).
AP-MS (m/z)： 390 (M'-l).
参考例 170 (化合物 180)
参考例 93で得られた化合物 100 (304 mg, 0.0690 mmol)と塩化セリゥム七水 和物 (257 mg, 0.690 mmol)をメタノール (800 mL)に溶解し、 水素化ホウ素ナトリ ゥム (522 mg， 13.8 mmol)を少しずつ加え、 室温で 20分間攪拌した。 反応液を減圧 濃縮し、 1 mol/L塩酸 (100 mL)を加え、 クロ口ホルムで抽出した。 有機層を無水 硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリ力ゲル力ラムクロマト グラフィー（クロロホルム/ァセトン/酢酸ェチル Zn—へキサン =9/1 1ノ1) で精製することにより、 化合物 180 (217 mg, 85%)を得た。
iH NMR (270 MHz, CDCI3) δ (ppm)： 1.14 (t, J = 7.0 Hz, 6H), 2.68 (m, IH), 2.98 (s， 3H), 3.27 (m, 2H), 3.44 (m， IH), 3.63 (m, IH), 4.18 (br s， 2H)， 4.51 (br s, IH), 7.30 (m, 5H).
AP-MS (m/z)： 371 (M++1).
参考例 171 (化合物 181)
参考例 15と同様にして、参考例 170で得られた化合物 180 (100 mg, 0.270 mmol), ピリジン (65.4 ^L, 0.810 mmol)およぴピバロイルクロリ ド (83.4 zL， 0.676 mmol)から、 化合物 181 (87.3 mg, 71%)を得た。 AP-MS (m/z)： 455 (M++1).
参考例 1 7 2 (化合物 1 8 2 )
参考例 1 7 0で得られた化合物 1 8 0 (60.6 mg, 0.170 mmol)をジクロロメタン に溶解し、 ピリジン (63.2 ^ L, 0.788 mmol)および 5—ブロモパレリルクロリ ド (23.0 /z L，0.r72 mmol)を加え、 室温で 5時間攪拌した。 反応液に 1 mol/L塩酸を加 え、 クロ口ホルムで抽出した。 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧 留去した。 残渣を DM S O(0.3 mL)に溶解し、 酢酸ナトリウム (58.7 mg)を加え、 100°Cで 5分間攪拌した。 反応液に水 (20 mL)および 1 mol/L塩酸 (20 mL)を加え、 クロ口ホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去 した。 残渣を分取薄層クロマトグラフィ一 (ク口口ホルム アセトン Z酢酸ェチル Z n—へキサン = 9Zl/lZl)で精製することにより、 化合物 1 8 2 (42.5 mg, 45%)を得た。
AP-MS (m/z)： 453 (M++1).
参考例 1 7 3 (化合物 1 8 3 )
参考例 1 7 0で得られた化合物 1 8 0 (100 mg, 0.270 mmol)とピリジン (31.5 i L, 0.389 mmol)をジクロロメタン (2 mL)に溶解し、 0°Cで 4—プロモプチリルク ロリ ド (37.5 L, 0.324 mmol)を加え、 室温で 5時間攪拌した。 反応液に 1 mol/L塩 酸を加え、 クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリゥムで乾燥し、溶媒 を減圧留去した。 残渣にメタノール (20 mL)および炭酸力リゥム (1.0 g)を加え、 室 温で^)分間激しく攪拌した。 反応液に水および 1 mol/L塩酸を加え、 クロ口ホルム で抽出した。 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣をシリ 力ゲルカラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム/ァセトン Z酢酸ェチル Z n—へ キサン =
9/1/lZl)で精製することにより、 化合物 1 8 3 (27.6 mg, 37%)を得た。
iH NMR (270 MHz, CDC13) δ (ppm)： 1.15 (d, J = 6.6 Hz, 6H), 2.22 (m， 2H),
2.55-2.67 (m, 3H), 2.94 (s, 3H)， 3.31-3.47 (m， 3H), 3.61 (m， 1H), 3.91-3.98 (m， 2H), 5.0 (br s， 1H)， 7.20-7.35 (m, 5H).
AP-MS (m/z)： 437 (M'-l).
参考例 1 7 4 (化合物 1 8 4 )
参考例 1 7 3と同様にして、 参考例 1 7 0で得られた化合物 1 8 0 (84.1 mg, 0.227 mmol)をピリジン (88.0 ^ L, 1.09 mmol)および 5—ブロモバレリルクロリ ド (121 ^ L, 0.908 mmol)で処理した後、 メタノールおよび炭酸力リゥム (1.0 g)で 処理することにより、 化合物 1 8 4 (89.1 mg, 81%)を得た。
AP-MS (m/z)： 485 (M++1).
参考例 1 7 5 (化合物 1 8 5 )
参考例 9 2の工程 3と同様にして、 3— (メチルスルホニルァミノ） プロピオフ エノン=チォセミカルバゾン (14.4 g, 47.9 mmol), 塩化プロピオニル (16.7 mL, 192 mmol)およびピリジン (18.6 mL, 230 mmol)から、 化合物 1 8 5 (16.7 g, 85%) を得
た。
iH NMR (270 MHz, CDC13) δ (ppm)： 1.12 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 1.19 (t， J = 7.3 Hz, 3H)， 2.37 (m, 2H), 2.63 (m, 3H)， 2.96 (s， 3H), 3.35 (m, 2H), 3.58 (m, IH), 4.55 (br s, 1H)， 7.20-7.35 (m, 5H)， 8.01 (br s， IH).
参考例 1 7 6 (化合物 1 8 6 )
参考例 1 7 0と同様にして、 参考例 1 7 5で得られた化合物 1 8 5 (16.7 g, 40.5 mmol), 塩化セリゥム七水和物 (15.1 g, 40.5 mol)および水素化ホウ素ナトリウム (12.8 g, 338 mol)から、 化合物 1 8 6 (11.7 g, 81%)を得た。
Ή NMR (270 MHz, CDCI3) δ (ppm)： 1.13 (t， J = 8.7 Hz, 3H)， 2.61-2.71 (m， 3H), 2.97 (s, 3H)， 3.27-3.47 (m， 2H), 3.60-3.67 (m, IH), 4.21 (br s， 2H), 4.65 (br s, IH), 7.26-7.36 (m， 5H).
参考例 1 7 7 (化合物 1 8 7 )
参考例 1 5と同様にして、参考例 1 7 6で得られた化合物 1 8 6 (96.0 mg, 0.269 mmol), ピリジン (65.4 , 0.810 mmol)およぴピパロイルクロリ ド (83.4 L, 0.676 mmol)から、 化合物 1 8 7 (90.3 mg, 76%)を得た。
Ή NMR (270 MHz, CDC13) δ (ppm)： 1.13 (t, J = 6.0 Hz, 3H), 1.28 (s， 9H), 2.66
(m, 3H), 2.97 (s, 3H), 3.35 (m， 2H), 3.61 (m, 1H), 4.58 (br s, 1H), 7.32 (m3 5H),
8.08 (br s， 1H).
AP-MS (m/z)： 441 (M++l).
参考例 1 7 8 (化合物 1 8 8 )
実施例 1 7 6で得られた化合物 1 8 6 (100 mg, 0.221 mmol)をジクロロメタン に溶解し、 ピリジン (85 ≠ , 1.05 mmol)および 4一プロモプチリルクロリ ド (110 pL, 0.949 mmol)を加え、 室温で 5時間攪拌した。 反応液に 1 mol/L塩酸を加え、 ク ロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリゥムで乾燥し、溶媒を減圧留去し た。残渣をメタノール (50 mL)に溶解し、炭酸力リウム （1.0 g, 7.24 mmol)を加え、 激しく攪拌した。 1.5時間後、 反応液を濾過し、 濾液を減圧濃縮した。 残渣に酢酸 ェチルを加え、 1 mol/L塩酸、 次いで水で洗浄した。 有機層を硫酸ナトリウムで乾 燥し、 溶媒を減圧留去した。 残渣を分取薄層クロマトグラフィー (クロ口ホルム/ メタノール =20/1)で精製することにより、 化合物 1 8 8 (42.5 mg, 45%)を得た。
NMR (270 MHz, CDCI3) δ (ppm)： 1.14 (t, J = 7.5 Hz, 3H)， 2.19 (m， 2H), 2.50-2.81 (m, 5H), 2.96 (s， 3H), 3.35 (m, 2H), 3.59 (m， 1H), 3.93 (m， 2H)， 4.52 (br s， 1H)， 7.20-7.34 (m, 5H).
AP-MS (m/z)： 424 (M--1).
参考例 1 7 9 (化合物 1 8 9 )
参考例 1 7 8と同様にして、 参考例 1 7 6で得られた化合物 1 8 6 (60.6 mg, 0.170 mmol)、ピリジン (63,2 μ L, 0.788 mmol), 5—プロモパレリルクロリ ド (110 μ L, 0.949 mmol)および炭酸力リゥム (1.0 g, 7.24 mmol)から、 化合物 1 8 9 (27.6 mg, 37%)を得た。
Ή NMR (270 MHz, CDCI3) δ (ppm)： 1.14 (t, J = 7.5 Ήζ, 3H)， 1.79-1.99 (m， 4H)， 2.54-2.75 (m， 5H), 2.96 (s. 3H), 3.19-3.27 (m， 2H)， 3.57-3.68 (m， 1H)， 3.83-3.95 (m， 2H), 4.36 (br s, 1H), 7.20-7.37 (m, 5H).
AP-MS (m/z)： 439 (M++1).
参考例 1 8 0 (化合物 1 9 0 )
参考例 1 7 0と同様にして、 参考例 9 8で得られた化合物 1 0 5 (1.01 g， 2.33 mmol)および水素ィ匕ホウ素ナトリゥム (2.20 g, 58.2 mmol)から、化合物.1 9 0 (86.5 mg, 0.248 mmol)を得た。
Ή NMR (270 MHz, CDC13) δ (ppm)： 1.30 (s， 9H)， 2.37-2.46 (m， 1H), 2.63-2.86 (m, 2H)， 3.41-3.51 (m, 1H), 3.71 (s, 3H), 4.09 (br s, 2H)， 7.22-7.43 (m, 5H).
参考例 1 8 1 (化合物 1 9 1 )
参考例 1 3 3と同様にして、 参考例 1 8 0で得られた化合物 1 9 0 (86.5 mg, 0.248 mmol)およぴ 4ーブロモブチリルクロリ ド (57 μ L, 0.495 mmol)から、 化合 物 1 9 1 (89.5 mg, 29%)を得た。
AP-MS (m/z)： 496 (M'-l).
参考例 1 8 2 (化合物 1 9 2 )
参考例 1 8 1で得られた化合物 1 9 1 (89.5mg， O.lSmmol)を DMF(2.0 mL)に 溶解し、 60%水素化ナトリゥム (14 mg, 0.359 mmol)を加え、室温で 1時間攪拌した 。反応液に酢酸と水を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し 、無水硫酸ナトリゥムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムク ロマトグラフィー (酢酸ェチル /n—へキサン =2/1)で精製することにより、化合 物
1 9 2 (30.2 mg， 40%)を得た。
Ή NMR (270 MHz, CDCI3) δ (ppm)： 1.36 (s, 9H)， 2.17-2.42 (m， 3H), 2.53-2.84 (m， 4H), 3.38-3.50 (m， 1H), 3.72 (s, 3H), 3.97 (m， 2H), 7.22-7.39 (m, 5H).
参考例 1 8 3 (化合物 1 9 3 )
参考例 9 9と同様にして、参考例 1 8 2で得られた化合物 1 9 2 (30.2 mg, 0.723 mmol)および水酸化ナトリゥム (8.7 mg,0.217 mmol)から、 化合物 1 9 3 (21.7mg, 74%)を得た。
AP-MS (m/z)： 402 (M--1).
参考例 1 8 4 (化合物 1 9 4 )
参考例 1 0 0と同様にして、 参考例 1 8 3で得られた化合物 1 9 3 (21.7mg, 0.054 mmol), ォキサリルクロリ ド (0.25 ml)および 2—アミノエタノール (16 /i L, 26.9 mmol)から、 化合物 1 9 4 (7.3 mg， 30%)を得た。
iH NMR (270 MHz, CDC13) d(ppm)： 1.34 (s， 9H), 2.17-2.28 (m, 3H)， 2.54-2.82 (m, 4H)， 3.34-3.46(m, 3H)， 3.72 (dd, J = 4.0, 6.0 Hz, 2H), 3.96 (br q, J = 7.0 Hz, 2H), 7.32-7.34 (m, 5H), 6.11 (br s， IH).
参考例 1 8 5 (化合物 1 9 5 )
工程 1 ：参考例 1の工程 1と同様にして、 2—ァセトキシ一 1一インダノン (4.1 g， 21.6 mmol)およぴチォセミ力/レバジド塩酸塩 (3.0 g, 23.7 mmol)から、 2—ァセト キシー 1—インダノン=チォセミカルパゾン (3.23g， 57%)を得た。
工程 2 ：参考例 1の工程 2と同様にして、上記で得られた 2—ァセトキシ一 1—ィ ンダノン=チォセミカルパゾン (335.5 mg, 1.27 mmol), ピリジン (13 mL)およぴ無 水酢酸 (136 /i L, 1.53 mmol)から、 3—ァセチル一 5—アミノスピロ [ 1， 3， 4ーチアジアゾリン一 2， 1，一ィンダン]一 2，一ィルァセテ一ト（187.4 mg, 48%) を得た。
工程 3 ：上記で得られた 3 _ァセチルー 5—アミノスピロ [ 1， 3， 4ーチアジア ゾリン一 2， 1， 一インダン] — 2， 一ィルアセテート（163.8 mg)をジクロ口メタ ン (2.0mL)に溶解し、 ピリジン (520 μ L， 6.44 mmol)おょぴピバロイルクロリ ド (661 Ai L, 5.36mmol)を加え、 室温で 24時間攪拌した。 反応液に水を加え、 クロ 口ホルムで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリゥム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナト リゥムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ 一 (ク口ロフオルム /酢酸ェチル =3/2)で精製することにより、 ジァステレオマー 混合物として化合物 1 9 5 (118.0 mg, 57%)を得た。
AP-MS (m/z)： 390 (M++1).
参考例 1 8 6 (化合物 1 9 6 )
参考例 1 8 5で得られた化合物 1 9 5 (90.3 mg, 0.233 mmol)を 10%アンモニア のメタノール (4.8 mL)溶液に溶解し、 室温で 6時間攪拌した。 反応液を濃縮し、 残 渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ク口ロフオルム/酢酸ェチル =3 2) で精製することにより、 ジァステレオマー混合物として化合物 1 9 6 (16.6 mg, 20%)を得た。
FAB-MS (m/z)： 348 (M++1).
参考例 1 8 7 (化合物 1 9 7 )
工程 1 ：参考例 1の工程 1と同様にして、 4ーァセトキシー 1ーィンダノン (2.51 g,
13.2 mmol)およぴチォセミカルバジド塩酸塩 (1.85 g, 14.5 mmol)力 ら、 4—ァセト キシー 1ーィンダノン=チォセミカルバゾン （2.78 g, 80%)を得た。
工程 2 ：参考例 1 1と同様にして、上記で得られた 4ーァセトキシー 1一インダノ ン=チォセミカルバゾン (364.5 mg, 1.38 mmol), 無水酢酸 (123 u L, 1.38 mmol) およびピリジン (112 i L， 1.38 mmol)から、 化合物 1 9 7 (193.9 mg， 39%)を得た。
Ή NMR (300 MHz, CDC13) δ (ppm)： 2.18 (s, 3H), 2.30 (s， 3H)， 2.59-2.68 (m,
1H)， 2.76-2.86 (m， 1H)， 3.09-3.30 (m, 2H), 4.17 (br s， 2H), 6.99 (dd, J= 7.7, 1.5
Hz, 1H), 7.31 (m, 2H).
参考例 1 8 8 (化合物 1 9 8 )
参考例 1 5と同様にして、 参考例 1 8 7で得られた化合物 1 9 7 (108.8 mg, 0.356 mmoDs ピリジン (346 L， 4.28nmiol)およびピバロイルクロリ ド (439 ^ L, 3.56 mmol)から、 化合物 1 9 8 (136mg， 98%)を得た。
Ή NMR (270 MHz, CDCI3) δ (ppm)： 1.34 (s, 9H)， 2.18 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 2.56-2.63 (m， 1H), 2.79-2.92 (m, 1H), 3.08-3.22 (m， 2H), 6.98-7.03 (m， 1H)， 7.28-7.31 (m， 2H), 8.08 (br s, 1H). 参考例 1 8 9 (化合物 1 9 9 )
参考例 1 8 6と同様にして、 参考例 1 8 8で得られた化合物 1 9 8 (83.1 mg,0.214 mmol)および 10%アンモニアのメタノール (4.2 mL)溶液から、 化合物 1 9 9 (70.0 mg, 94%)を得た。
iH NMR (300 MHz, CDCls) δ (ppm)： 1.34 (s, 9H), 2.21 (s, 3H), 2.58-2.67 (m， 1H)， 2.81-2.91 (m, IH), 3.07-3.27 (m, 2H)， 5.25 (br s, 1H), 6.62 (d， J= 7.7 Hz, IH), 6.94 (d, J= 7.7 Hz, IH), 7.10 (t， J= 7.7 Hz, IH), 7.99 (br s, IH).
参考例 1 9 0 (化合物 2 0 0 )
工程 1 ：チォセミカルバジド塩酸塩 (8.30 g, 65.1 mmol)をメタノール (50 mL)と蒸 留水 (50 mL)の混合溶媒に溶解した。 この溶液にベンゾィル酢酸ェチル (17.0 mL, 98.2 mmol)およぴ濃塩酸 (1.00 mL, 12.0 mmol)を加え、室温で 11時間攪拌した。析 出した固体をろ取し、 洗浄 (メタノール)した後、 乾燥し、 3—フエ二ルー 3—チォ セミカルバゾノプロピオン酸ェチルエステル （チォセミ力ルバゾン） （11.1 g, 64%) を得た。
工程 2 ：上記で得られたチォセミカルバゾン (2.03 g, 7.65 mmol)をジクロ口メタ ン (40 mL)に溶解した。 この溶液にピリジン (4.00 mL, 49.7 mmol)および塩化トリ メチルァセチル (5.60 mL, 45.5 mmol)を加え、室温で 12時間攪拌した。反応液に飽 和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、 室温でさらに 1時間攪拌した後、 酢酸ェチル で抽出した。有機層を飽和塩化ナトリゥム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで 乾燥し、 溶媒を減圧留去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (へキ サンノ酢酸ェチル =20/l→9Zl)で精製することにより、 化合物 2 0 0 (3.25 g, 98%)を得た。
参考例 1 9 1 (化合物 2 0 1 )
参考例 1 9 0で得られた化合物 2 0 0 (519 mg, 1.20 mmol)を TH F(10 mL)に 溶解した。 この溶液を 0°Cに冷却した後、水素化ジィソプチルアルミニウムの 0.93 mol/Lへキサン溶液（5.30 mL, 4.93 mmol)を加え、 2.5時間攪拌した。 反応液に無 水硫酸ナトリゥムおよび飽和硫酸ナトリゥム水溶液を加え、さらに 1時間攪拌した 後、 ろ過した。 ろ液に水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和塩ィ匕ナトリ ゥム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリゥムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣を シリカゲルカラムクロマトグラフィー (へキサン/酢酸ェチル =4Zl→2Zl)で精 製することにより、 化合物 2 0 1 (348 mg, 74%)を得た。
ESI-MS m/z 392 (M+H)+.
参考例 1 9 2 (化合物 2 0 2 )
参考例 1 9 1で得られた化合物 2 0 1 (234 mg, 0.597 mmol)をジクロロメタン (10 mL)に溶解した。この溶液にニクロム酸ピリジユウム (783 mg, 2.08 mmol)を加 え、 室温で 60時間攪拌した。 反応液をろ過した後、 得られたろ液を減圧濃縮し、 残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィ一 (へキサン 酢酸ェチル =4 1→2 1)で精製することにより、 化合物 2 0 2 (155 mg, 67%)を得た.。
参考例 1 9 3 (化合物 2 0 3 )
参考例 1 9 0と同様にして、 3—カル メトキシ一 1一フエ二/レー 1—プロ派ノ ンおよびチォセミカルバジドから得られる 3—カルボメトキシ一 1—プロパノン =チォセミカルバゾン (1.85 g, 6.62 mmol)を、 ピリジン (3.42 mL, 39.7 mmol)存在 下、プロピオユルク口ライド (2.87 mL, 33.1 mmol)と反応させた後、メタノール (50 mL)および炭酸力リゥム (3.00 g, 21.7 mmol)で処理することにより、 化合物 2 0 3 (1.08 g, 43%)を得た。
APCI-MS m/z. 376 (Μ-Η)·.
参考例 1 9 4 (化合物 2 0 4 )
工程 1 ： 3—ベンゾィルプロピオン酸（3.56 g, 20.0 mmol)をジクロロメタン (50 mL)に溶解し、 トリェチルァミン (2.22 g, 22.0 mmol)および塩ィ匕トリメチルァセチ ル (2.41 g, 20.0 mmol)を 0°Cでカ卩え、 室温で 60時間攪拌した。 次いで、 反応液に トリェチルァミン (4.04 g, 40.0 mmol)および N, O—ジメチルヒドロキシルァミン (1.95 g， 20.0 mmol)を順に加え、 更に室温で 5時間攪拌した。 反応液に、 水おょぴ 1 mol/L塩酸を加えクロロホルムで抽出した。 有機層を炭酸水素ナトリゥム水溶液 および水で洗浄し、無水硫酸ナトリゥムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた 残渣をカラムク口マトグラフィー (クロロホルム Zメタノール =50Zl→40/l) で精製することにより、 3— (Ν—メトキシー Ν—メチルカルバモイル） —プロピ オフエノン (1.53 g， 35%)を得た。
工程 2 ：参考例 1 9 0の工程 1と同様にして、 上記で得られた 3—（N—メ トキ シ一 N—メチルカルバモイル)一プロピオフエノン (1.53 g, 6.92 mmol)およぴチォ セミカルバジド (0.630 g, 6.91 mmol)より、 3— （N—メ トキシ一 N—メチルカル パモイル） —プロピオフエノン =チォセミカルパゾン (1.77 g, 87%)を得た。
工程 3 ：参考例 1 9 0の工程 2と同様にして、 上記で得られた 3— （N—メ トキ シー N—メチルカルバモイル）一プロピオフエノン =チォセミカルバゾン (0.703 g, 2.39 mmol)および無水酢酸 (5 mL， 45.3 mmol)より、 化合物 2 0 4 (0.459 g, 51%) を得た。
APCI-MS m/zr. 379 (M+H)+.
参考例 1 9 5 (化合物 2 0 5 )
参考例 1 9 0の工程 2と同様にして、参考例 1 9 4の工程 2で得られたチォセミ カルパゾン (0.250 g, 0.849 mmol), ピリジン (0.242 g, 3.06 mmol)および塩ィ匕トリ メチルァセチル（0.307 g, 2.55 mmol)より、 化合物 2 0 5 (0.318 g, 81%)を得た。 APCI-MS m/z. 463 (Μ+Η)+· 産業上の利用可能性
本発明により、チアジアゾリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効 成分として含有する Μ期キネシン E g 5阻害剤、および M期キネシン E g 5阻害作 用を有するチアジアゾリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩が提供され る。

Claims

請 求 の 範 囲
1. 一般式 （ I )
Figure imgf000185_0001
(I)
<式中、 R1は水素原子、 置換もしくは非置換の低級アルキル、 置換もしくは非置 換の低級アルケニル、置換もしくは非置換の低級アルキニル、置換もしくは非置換 のシクロアルキル、箧換もしくは非置換のァリールまたは置換もしくは非置換の複 素環基を表し、
R 2は水素原子、 置換もしくは非置換の低級アルキル、 置換もしくは非置換の低級 アルケニル、置換もしくは非置換の低級アルキニル、置換もしくは非置換のシク口 アルキル、 置換もしくは非置換のァリール、 置換もしくは非置換の複素環基、 一 C (=W) R6 [式中、 Wは酸素原子または硫黄原子を表し、 R6は水素原子、 置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルケニル、置換 もしくは非置換の低級アルキニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換も しくは非置換のァリール、 置換もしくは非置換の複素環基、 一 NR7R8 (式中、 R7および R8は同一または異なって、 水素原子、 置換もしくは非置換の低級アル キル、置換もしくは非置換の低級アルケニル、置換もしくは非置換の低級アルキニ ル、置換もしくは非置換のシク口アルキル、置換もしくは非置換のァリールまたは 置換もしくは非置換の複素環基を表すか、 または R7と R8が隣接する窒素原子と 一緒になつて置換もしくは非置換の複素環基を形成する）、 一OR9 (式中、 R9は 置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルケニル、置換 もしくは非置換の低級アルキニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換も しくは非置換のァリールまたは置換もしくは非置換の複素環基を表す）または一 S R10 (式中、 R10は、 前記 R9と同義である） を表す]、 一NRUR12 {式中、 R 11および R12は同一または異なって、 水素原子、 置換もしくは非置換の低級アルキル、 置 換もしくは非置換の低級アルケニル、置換もしくは非置換の低級アルキニル、置換 もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のァリール、置換もしくは 非置換の複素環基、 一 COR13 [式中、 R13は水素原子、 置換もしくは非置換の 低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルケニル、置換もしくは非置換の低級 アルキニル、置換もしくは非置換のシク口アルキル、置換もしくは非置換のァリ一 ル、 置換もしくは非置換の複素環基、 _NR14R15 (式中、 R14および R15は同 一または異なって、水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは 非置換の低級アルケニル、置換もしくは非置換の低級アルキニル、置換もしくは非 置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のァリールまたは置換もしくは非置換 の複素環基を表すか、 または R 14と R 15が隣接する窒素原子と一緒になつて置換 もしくは非置換の複素環基を形成する）、 -OR16 (式中、 R16は前記 R9と同義 である） または一 SR17 (式中、 R 17は前記 R 9と同義である） を表す] を表すか、 または
R 11と R 12が隣接する窒素原子と一緒になつて置換もしくは非置換の複素環基を 形成する }または一 SO 2R 18 (式中、 R 18は置換もしくは非置換の低級アルキル、 置換もしくは非置換の低級アルケニル、置換もしくは非置換の低級アルキニル、置 換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のァリールまたは置換も しくは非置換の複素環基を表す） を表すか、
または R 1と R 2が隣接する窒素原子と一緒になつて置換もしくは非置換の複素環 基を形成し、
R3は水素原子、 または一 C (=Z) R19 [式中、 Zは酸素原子または硫黄原子を 表し、 R 19は水素原子、 置換もしくは非置換の低級アルキル、 置換もしくは非置 換の低級アルケニル、置換もしくは非置換の低級アルキニル、置換もしくは非置換 のシクロアルキル、置換もしくは非置換のァリール、置換もしくは非置換の複素環 ~NR20R21 (式中、 R2°および R21は同一または異なって、 水素原子、 置換も しくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルケニル、置換もしく は非置換の低級アルキニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは 非置換のァリールまたは置換もしくは非置換の複素環基を表すか、 または R2°と R 21が隣接する窒素原子と一緒になつて置換もしくは非置換の複素環基を形成す る）、 .
-OR22 (式中、 R 22は置換もしくは非置換の低級アルキル、 置換もしくは非置 換の低級アルケニル、置換もしくは非置換の低級アルキニル、置換もしくは非置換 のシクロアルキル、置換もしくは非置換のァリールまたは置換もしくは非置換の複 素環基を表す） または一 SR23 (式中、 R23は前記 R 22と同義である） を表す] を表し、
R 4は水素原子、 置換もしくは非置換の低級アルキル、 置換もしくは非置換の低級 アルケニル、置換もしくは非置換の低級アルキニル、置換もしくは非置換のシク口 アルキル、置換もしくは非置換のァリールまたは置換もしくは非置換の複素環基を 表し、
R 5は置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルケニル、 置換もしくは非置換の低級アルキニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置 換もしくは非置換のァリールまたは置換もしくは非置換の複素環基を表すか、 または R4と R5がー緒になって一 （CR25AR25B) mlQ (CR25CR25D) m2— {式中、 Qは単結合、置換もしくは非置換のフエ二レンまたはシクロアルキレンを 表し、 mlおよび m 2は同一または異なって 0〜4の整数を表すが、 mlと m 2は 同時に 0とはならず、 R25A、 R25B、 R25Cおよび R25Dは同一または異なって、 水素原子、 ハロゲン、 置換もしくは非置換の低級アルキル、 一 OR26 [式中、 R2 6は水素原子、 置換もしくは非置換の低級アルキル、 置換もしくは非置換の低級ァ ルケニル、置換もしくは非置換の低級アルキニル、置換もしくは非置換のシクロア ルキル、置換もしくは非置換のァリール、置換もしくは非置換の複素環基、 —CO NR27R28 (式中、 R27および R28は同一または異なって、 水素原子、 置換もし くは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルケニル、置換もしくは 非置換の低級アルキニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非 置換のァリールまたは置換もしくは非置換の複素環基を表す力、 または R27と R2
8が隣接する窒素原子と一緒になつて置換もしくは非置換の複素環基を形成する）、 -S02NR29R30 (式中、 R29および R30はそれぞれ前記 R27および R28と同 義である） または一 COR31 (式中、 R31は水素原子、 置換もしくは非置換の低 級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルケニル、置換もしくは非置換の低級ァ ルキエル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のァリール または置換もしくは非置換の複素環基を表す） を表す]、 一 NR32R33 [式中、 R 32および R33は同一または異なって、 水素原子、 置換もしくは非置換の低級アル キル、置換もしくは非置換の低級アルケニル、置換もしくは非.置換の低級アルキニ ル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のァリール、置換 もしくは非置換の複素環基、 一 COR34 (式中、 R34は水素原子、 置換もしくは 非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルケニル、置換もしくは非置 換の低級アルキエル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換 のァリール、置換もしくは非置換の複素環基、置換もしくは非置換の低級アルコキ シ、置換もしくは非置換のァリールォキシ、 ァミノ、置換もしくは非置換の低級ァ ルキルァミノ、置換もしくは非置換のジ低級アルキルァミノまたは置換もしくは非 置換のァリールアミノを表す） または—SO2R35 (式中、 R 35は置換もしくは非 置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルケニル、置換もしくは非置換 の低級アルキニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換の ァリールまたは置換もしくは非置換の複素環基を表す） を表す]または一 C O O R 36 (式中、 R36は水素原子、 置換もしくは非置換の低級アルキル、 置換もしくは 非置換の低級アルケニル、置換もしくは非置換の低級アルキニル、置換もしくは非 置換のシク口アルキル、置換もしくは非置換のァリールまたは置換もしくは非置換 の複素環基を表す） を表すか、または R25Aと R25Bまたは R25Cと R25Dがー緒に なって酸素原子を表し、 mlまたは m 2が 2以上の整数であるとき、それぞれの R 25\ R25B、 R25Cおよび R25Dは同一でも異なっていてもよく、 隣接するふたつ の炭素原子に結合する R25A、 R25B、 R 25 cおよび R 25 Dはそれぞれ一緒になって 結合を形成してもよい }を表す〉で表されるチアジアゾリン誘導体またはその薬理 学的に許容される塩を有効成分として含有する M期キネシンイージーファイブ（ E g 5) 阻害剤。
2. R2がー C (=W) R6 (式中、 Wおよび R6はそれぞれ前記と同義である） である請求の範囲第 1項記載の M期キネシン E g 5阻害剤。
3. R 6が置換もしくは非置換の低級アルキルである請求の範囲第 2項記載の M 期キネシン Eg 5P且害剤。
4. R3がー C (=Z) R19 (式中、 Zおよび R19はそれぞれ前記と同義である） である請求の範囲第 1〜 3項のいずれかに記載の M期キネシン E g 5阻害剤。
5. R 19が置換もしくは非置換の低級アルキルである請求の範囲第 4項記載の M期キネシン E g 5阻害剤。
6. R5が置換もしくは非置換のァリールまたは置換もしくは非置換の芳香族複 素環基である請求の範囲第 1〜 5項のいずれかに記載の M期キネシン E g 5阻害 剤。
7. R 5が置換もしくは非置換のァリールである請求の範囲第 1〜 5項のいずれ かに記載の M期キネシン E g 5阻害剤。
8. R4が置換もしくは非置換の低級アルキルまたは一 （CH2) nNHS02R2 4 (式中、 nは 1または 2を表し、 R 24は置換もしくは非置換の低級アルキル、 置 換もしくは非置換の低級アルケニル、ァミノ、低級アルキルァミノまたはジ低級ァ ルキルァミノを表す）である請求の範囲第 1〜 7項のいずれかに記載の M期キネシ ン E g 5阻害剤。
9. R4と R5がー緒になって一 （CR25AR25B) mlQ (CR25CR25D) m2— (式中、 R25A、 R25B、 R25C、 R25D、 ml、 m 2および Qはそれぞれ前記と同 義である）である請求の範囲第 1〜 5項のいずれかに記載の M期キネシン E g 5阻 害剤。
10. Qが置換もしくは非置換のフエ二レンである請求の範囲第 9項記載の M期 キネシン Eg 5阻害剤。
11. R1が 素原子である請求の範囲第 1〜 10項のいずれかに記載の M期キ ネシン E g 5阻害剤。
12. Wおよび Zが酸素原子である請求の範囲第 1〜11項のいずれかに記載の M期キネシン E g 5阻害剤。
13. 一般式 （ I A)
Figure imgf000190_0001
(IA)
く式中、 R1Aは水素原子を表し、
R2Aは水素原子または _COR6A (式中、 R6Aは置換もしくは非置換の低級アル キルを表す） を表すか、 または R1Aと R2Aは隣接する窒素原子と一緒になつて置 換もしくは非置換の複素環基を形成し、
R3 i—COR19A (式中、 R19Aは置換もしくは非置換の低級アルキルを表す） を表し、
R4Aは一 （CH2) PNR AAR AB [式中、 pは 1または 2を表し、 R4AAおよび R4ABは、 それぞれ同一または異なって、 水素原子、 低級アルキルまたはシクロア ルキルを表す（ただし、 R2Aが— COR6Aであり、 R6Aおよび R19Aが t e r t - ブチルであり、 R 5 Aがフエニルであるとき R 4 AAおよび R 4 ABは同時にメチルにな らなレヽ)]、 - (CH2) pNR4ADCOR4AC (式中、 pは前記と同義であり、 R4A cは水素原子、 低級アルキルまたは低級アルコキシを表し、 R4ADは水素原子また は低級アルキルを表す）、 または一 (CH2) pNHSO2R24A {式中、 pは前記と 同義であり、 R24Aは一 （CH2) Q NR 24AAR24AB [式中、 qは 0〜 5の整数を 表し、
R24AAおよび R24ABは同一または異なって、 水素原子、 置換もしくは非置換の低 級アルキルまたはシクロアルキルを表す (ただし、 R2Aが _COR6Aであり、 R6 Aが t e r t一ブチルであり、 R19Aがメチルまたは t e r t—ブチルであるとき、 R24AAおよび R24ABは共にメチルではなく、 またこのとき、 R24AAおよび R24A Bのうちどちらか一方が水素原子であるとき、 他方はェチルまたはヒドロキシェチ ノレではない）]、 3—クロ口プロピル、 3一アジドプロピルまたは低級アルケニル（た だし、 R2Aが一 COR6Aであり、 R6Aが t e r t—ブチルであり、 R19Aがメチ ルまたは t e r t—ブチルであるときビュルではない） を表す） を表し、
R 5 Aは置換もしくは非置換のァリールまたは置換もしくは非置換の芳香族複素環 基を表す >で表されるチアジアゾリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
14. R5Aが置換もしくは非置換のァリールである請求の範囲第 13項記載の チアジアゾリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
15. R5Aがフ: ニルである請求の範囲第 13項記載のチアジアゾリン誘導体 またはその薬理学的に許容される塩。
16. R2Aが— COR6Aであり、 R6Aが非置換の低級アルキルである請求の範 囲第 1 3〜15項のいずれかに記載のチアジアゾリン誘導体またはその薬理学的 に許容される塩。
1 7. R2Aがー COR6Aであり、 R6Aが t e r t—プチルである請求の範囲第 13〜1 5項のいずれかに記載のチアジアゾリン誘導体またはその薬理学的に許 容される塩。
18. R19Aが非置換の低級アルキルである請求の範囲第 13〜17項のいずれ かに記載のチアジァゾリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
19. 1 19 が e r t—プチルである請求の範囲第 13〜17項のいずれかに 記載のチアジァゾリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
20. R4Aがー （CH2) pNR4AAR4AB (式中、 p、 R4AAおよび R4ABはそ れぞれ前記と同義である）である請求の範囲第 13〜19項のいずれかに記載のチ ァジァゾリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
21. R4Aがー （CH2) pNR4ADCOR4AC (式中、 p、 R4ACおよび R4AD は、それぞれ前記と同義である ) である請求の範囲第 13〜19項のいずれかに記 載のチアジアゾリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
22. R4Aが一 （CH2) pNHS02R24A (式中、 pおよび R 24Aはそれぞれ 前記と同義である）である請求の範囲第 13〜19項のいずれかに記載のチアジア ゾリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
23. 請求の範囲第 13〜 22項のいずれかに記載のチアジアゾリン誘導体また はその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する医薬。
24. 請求の範囲第 13〜 22項のいずれかに記載のチアジアゾリン誘導体また はその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する M期キネシン E g 5阻 害剤。
25. 請求の範囲第 1〜 12項のいずれかに記載のチアジアゾリン誘導体または その薬理学的に許容される塩の有効量を投与することを特徴とする M期キネシン E g 5阻害方法。
26. 請求の範囲第 13〜22項のいずれかに記載のチアジアゾリン誘導体また はその薬理学的に許容される塩の有効量を投与することを特徴とする M期キネシ ン E g 5阻害方法。
27. M期キネシン E g 5阻害剤の製造のための請求の範囲第 1〜 12項のいず れかに記載のチアジアゾリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩の使用。
28. M期キネシン E g 5阻害剤の製造のための請求の範囲第 13〜 22項のい ずれかに記載のチアジアゾリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩の使用。
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