WO2004089254A1

WO2004089254A1 - 生体組織補填材及びその製造方法

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Publication number: WO2004089254A1
Application number: PCT/JP2004/004637
Authority: WO
Inventors: Yasuharu Hakamatsuka; Yuji Takamiya; Katsuya Sadamori
Original assignee: Olympus Corporation
Priority date: 2003-04-01
Filing date: 2004-03-31
Publication date: 2004-10-21
Also published as: EP1609443A4; US20080306607A1; KR20050120674A; EP1609443A1; US20070112434A1

Abstract

　β−ＴＣＰを原料として、板状に形成された基材部を備え、この基材部の表面に、一方向に延びる複数の溝が略同一厚さの隔壁部材によって相互に区画されて形成されている構成とした骨補填材（生体組織補填材）は、生体組織に補填後も十分な結合力を有し生体組織形成作用に優れる。一方向に延びる複数の貫通孔を略同一厚さの隔壁部材によって相互に区画した形状の本体と、該本体の少なくとも１つの貫通孔に充填され、細胞の活性を高める作動因子を含有する生分解粘性体とを備えている骨補填材（生体組織補填材）は、生体組織に十分な種類及び量の作動因子を供給するとともに、その徐放量を調整することができる。

Description

明細書生体組織補填材及ぴその製造方法技術分野

本発明は、生体組織欠損部を再生する際に使用される生体組織補填材及びその製造方法に関する。背景技術

近年、骨腫瘍摘出や外傷等により生じた骨等の生体組織の欠損部に、骨補填材等の生体組織補填材を補填することにより、骨を再生させて欠損部を修復することが可能になってきている。骨補填材としては、ハイドロキシァパタイト (HA P) やリン酸三カルシウム（TCP) が知られているが、体内に異物を残さないとする考え方から、例えば、 3— TCPのようなリン酸カルシウム多孔体からなる足場材が使用される。 |3—TCPを骨欠損部の骨細胞に接触させておくと、破骨細胞が /3— T C Pを食べ、骨芽細胞が新しい骨を形成する、いわゆるリモデリングが行われる。すなわち、骨欠損部に補填された骨補填材は、経時的に自家骨に置換されていくことになる（例えば、植村他 2名，「生分解性 0— TCP多孔材料を用いた骨におけるティッシュエンジニアリング一生体内で強度を増す新しい材料ォスフェリオン一」，メディカル朝日，朝日新聞社， 2001年 10月 1 日，第 30卷，第 10号， p. 38— 41参照。）。

この骨補填材を骨欠損部に補填する際、骨組織との固着力を高めるために、骨欠損部と接触する表面にプラズマ溶射によって M凸部を設けるもの（例えば、日本国特許第 3 166352号公報参照。）や、不繊布よりなる結合用詰物を骨欠損部との接触面に配設するもの（例えば、特開 2003— 19149号公報参照。）等が各種提案されている。

一方、骨欠損部の状態によっては、骨欠損部周辺の細胞の活性を高めるために成長因子を骨補填材に添加することによって、骨形成作用の促進を行う場合がある。このときの成長因子の添加方法として、骨補填材に各種の大きさを有する穴を設け、そこに成長因子を含有するコラーゲン等の生分解粘性体を充填して補 ·填する方法が知られている。

しかしながら、上記従来の骨補填材において、凹凸部や結合用詰物のみでは骨補填材と周囲の骨組織との結合力が弱く、骨成長に至る前に骨補填材と骨組織とが分離してしまう場合があった。

このため、上記のような構造を採用したにもかかわらず、依然として骨再生に時間がかかり、骨再生機能を十分発揮させることが困難であった。

また、上記従来の骨補填材においては、多孔体内部の微細孔同士の連通性は確保されているが、直線的な貫通孔は設けられておらず、血管形成が十分でないという課題があった。また、十分な種類及び量の成長因子を添加することができず、時間の経過とともに欠損部周囲の生体組織にしみ出させるという徐放特性を持たせた供給を行うことができず、長時間にわたる効果の維持を図ることができないという課題があった。発明の開示

本発明は上記事情に鑑みて成されたものであり、生体組織に補填後も十分な結合力を有し生体組織形成を促進する生体組織補填材を提供することを目的とする。

また、本発明は、生体組織に十分な種類及び量の作動因子を供給するとともに、その徐放量を調整可能な生体組織補填材を提供することを目的とする。本発明は、上記課題を解決するため、以下の手段を採用する。

本発明の生体組織補填材は、板状に形成された基材部の表面に、複数の溝が形成されている。

この生体組織補填材によれば、基材部の表面に複数の溝が形成されるので、生体組織とより多く接触させることができる。その結果、生体組織形成が誘導される箇所が増大する。また、例えば、骨補填材として使用する場合、骨内部の海綿骨に上記溝側を圧接して挿入し、上記基板側を表層部である皮質骨と接して補填することにより海綿骨との密着力が高まる。その結果、分離させる方向の荷重が付加されても生体組織との接合を維持することができ、生体組織形成作用を維持して治癒速度を向上させることができる。

また、本努明は、前記生体組織補填材であって、前記溝が、略同一方向に沿つて形成されていることが好ましレ、。

この生体組織補填材によれば、平板状の基材部に対して、溝が延びる方向に沿つた曲面形状への加工を容易にすることができるので、生体組織の欠損部に最適な形状で提供することができる。

本発明の生体組織補填材の製造方法は、スラリ状に形成された原料を成形型に供給し、一方向に延びる複数の貫通孔を略同一厚さの隔壁部材によって相互に区画した成形体を形成する工程と、該成形体を、前記貫通孔が延びる方向に平行な平面で切断して分割する工程とを備えている。

この生体組織補填材の製造方法によれば、成形体に形成した貫通孔を分割することにより、成形体において貫通孔を区画していた隔壁部材により溝を形成し、この溝を生体組織に圧接させることによって生体組織との密着性を向上することができる。また、スラリ状に形成された原料を成形型に供給して成形体を形成するので、溝のもととなる貫通孔の大きさ、形状、及び隔壁部材の板厚を自在に制御することができ、補填する位置や生体組織との密着性を考慮した最適な形状や大きさに形成することができる。

前記成形体は、ハ-カム形状に成形してもよい。

また、本発明の別の生体組織補填材は、一方向に延びる複数の貫通孔を略同一厚さの隔壁部材によって相互に区画した形状の本体と、該本体の少なくとも 1つの貫通孔に充填され、細胞の活性を高める作動因子を含有する生分解粘性体とを備えている。

この生体糸且織補填材の本体は、貫通孔の大きさや形状を自在に制御して成形することができる。また、この貫通孔に作動因子を含む生分解粘性体を充填するので、貫通孔の位置や充填する数を調整することによって、欠損部への作動因子の供給順序及び徐放量を制御することができ、効率的に生体組織形成を促進することができる。

前記本体は、ハニカム形状でもよい。図面の簡単な説明

図 1は、本発明の第 1の実施形態に係る生体組織補填材の斜視図である。図 2は、本発明の第 1の実施形態に係る生体組織補填材の製造フ口一を示す図である。 ,

図 3は、本発明の第 1の実施形態に係るハニカム成形体の斜視図である。図 4は、本発明の第 1の実施形態に係る生体組織補填材の製造に使用するハニ力ム成形型の斜視図である。

図 5は、本発明の第 1の実施形態に係る生体組織補填材の使用例を示す図である。

図 6は、本発明の第 2の実施形態に係る生体組織補填材の斜視図である。図 7は、本発明の第 2の実施形態に係る生体組織補填材の製造フローを示す図である。

図 8は、本発明の第 2の実施形態に係るハニカム成形体の斜視図である。図 9 Aから図 9 Cは、本発明の第 2の実施形態に係る生体組織補填材の製造途中における中間体を示す図である。

図 1 0は、本発明の第 2の実施形態に係る生体組織補填材の使用例を示す図である。

図 1 1は、本発明の第 3の実施形態における骨補填材本体の概要を示す斜視図である。

図 1 2は、本発明の第 3の実施形態における骨補填材の正面を示す図である。図 1 3は、図 1 2の II一 II断面を示す図である。

図 1 4は、本発明の第 3の実施形態における骨補填材による骨形成作用を示す概要図である。

図 1 5は、本発明の第 3の実施形態におけるその他の例である骨補填材の正面を示す図である。発明を実施するための最良の形態

第 1の実施形態本発明の第 1の実施形態に係る生体組織補填材について、図 1から図 4を参照して説明する。

本実施形態に係る骨補填材（生体組織補填材） 1 0は、 - T C Pを原料として、図 1に示すように板状に形成された基材部 1 1を備え、この基材部 1 1の表面に、一方向に延びる複数の溝 1 2が略同一厚さの隔壁部材 1 3によって相互に区画されて形成されている。

次に、この骨補填材 1 0の製造方法について説明する。

本実施形態に係る骨補填材 1 0の製造工程は、図 2に示すように、スラリ状に形成された原料をハニカム成形型 1 4に供給し、ハニカム成形体 1 5を形成する工程（S 0 1 ) と、このハエカム成形体 1 5を、切断して分割する工程 ( S O 2 ) とを備えている。以下、各工程について説明する。

ハニカム成形体 1 5を形成する工程（S 0 1 ) では、まず、例えば、特開平 5 - 2 3 7 1 7 8号公報に開示されている方法によって、混合発泡させた水性の発泡スラリを調整したものに _ T C Pから作製した顆粒状成形体を混合してスラリ状に形成した原料を作製する。

この原料をハユカム成形型 1 4に供給して、図 3に示すハユカム原型体 1 6を作製する。

このハ-カム成形型 1 4の上部には、図 4に示すように漏斗状に形成された原料注入口 1 7が形成されている。一方、下部の内部には、ハエカム成形型 1 4の各辺に平行な方向にそれぞれ延びるスリット 1 8が形成されており、原料注入口 1 7の下端部とスリット 1 8の一端部とが通路 1 9を介して連通されている。このスリット 1 8の幅及び間隔は、補填する骨組織の形状及び大きさによって密着性を考慮して予め決められたものとなっている。

得られたハニカム原型体 1 6を、例えば、特開平 5— 2 3 7 1 7 8号公報に開示されている方法によつて乾燥させた後に焼結する。

こうして、一方向に延びる複数の貫通孔 2 0を隔壁部材 1 3によって相互に区画したハ-カム成形体 1 5を得る。

このハニカム成形体 1 5を切断して分割する工程（S O 2 ) では、ハニカム成形体 1 5の貫通孔 2 0が延びる方向に平行な平面（例えば、図 3に示す I V— I V位置）で切断して分割する。

このとき、ハエカム成形体 1 5の外表面を構成する壁部 1 5 aを基材部 1 1として、及び、各貫通孔 2 0を溝 1 2とする骨補填材 1 0を得る。

次に、以上の構成からなる本実施形態の骨補填材 1 0の作用について説明する。

この骨補填材 1 0を図 5に示すように、腸骨 2 1の欠損部に補填する。このとき、溝 1 2が形成されている表面 1 1 aを腸骨 2 1の海綿骨 2 2に圧接させて揷入して、基材部 1 1の溝 1 2のない表面を皮質骨 2 3と同一面となるように補填する。このとき、海綿骨 2 2内部に隔壁部材 1 3が楔のように入り込むので互いの密着力が高まり、外部から骨補填材 1 0に荷重が付加されても固定されつづける。同時に、骨補填材 1 0を足場として新しい骨が形成される。

また、骨組織と骨補填材 1 0とが基材部 1 1の表面のみならず隔壁部材 1 3の表面も含む広い接触面積を有するので、広い箇所にて骨形成が行われる。

この骨補填材 1 0によれば、ハ-カム成形によって形成するので、溝 1 2となる貫通孔 2 0の大きさや形状を自在に制御することができ、補填する骨及びその部位との密着性を考慮して最適な形状や大きさに形成することができる。また、溝 1 2が形成されているので、広い表面積にて海綿骨 2 2と接触することができ、骨形成を誘導して補填後の治癒速度を従来よりも向上させることができる。第 2の実施形態

次に、本発明に係る第 2の実施形態に係る生体組織補填材について、図 6から図 9を参照して説明する。なお、以下の説明において、上記実施形態において説明した構成要素には同一符号を付し、その説明は省略する。

第 2の実施形態が上記第 1の実施形態と異なる点は、第 1の実施形態では骨補填材 1 0の基材部 1 1の材料が ]3 _ T C Pであるのに対して、第 2の実施形態ではポリ乳酸 ( P L A： P o 1 y L a c t e c A c i d ) 等の生体吸収性を有する材料とした点である。

本実施形態に係る骨補填材 2 4は、上記 P L Aを原料として、図 6に示すように一定の厚さを有して湾曲した基材部 2 5を備え、この基材部 2 5の一方の表面 2 5 aには、一方向に延びる複数の溝 1 2が略同一厚さの隔壁部材 1 3によって相互に区画されて形成されている。基材部 2 5の他方の表面 2 5 aには、界面活性剤とともに ]3— TC P 2 6が添加されている。

次に、この骨補填材 24の製造方法について説明する。

本実施形態に係る骨補填材 24の製造工程は、図 7に示すように、第 1の実施形態と同様に、スラリ状に形成された原料をハニカム成形型 1 4に供給し、ハニカム成形体 1 5を形成する工程 (S 0 1 ) と、このハエカム成形体 1 5を、切断して分割する工程 (S 0 2) とを備えている。さらに、本実施形態においては、分離して得た分離体 2 7を湾曲形状に成形した後、表面に界面活性剤とともに -TC P 2 6を添加する工程 (S 1 3) を有する。以下、各工程について説明する。

ハニカム成形体 1 5を形成する工程 (S 0 1) では、まず、スラリ状に形成された P LAの原料を作製する。

この原料を第 1の実施形態と同様にハニカム成形型 1 4に供給してハニカム原型体 1 6を作製する。

得られたハ-カム原型体 1 6を乾燥させて、図 8に示すように、一方向に延びる複数の貫通孔 20が略同一厚さの隔壁部材 1 3によって相互に区画されたハエカム成形体 1 5を得る。

次に、ハニカム成形体 1 5を切断して分割する工程 (S 0 2) に移行する。本工程も第 1の実施形態と同様に、ハニカム成形体 1 5の外表面の壁部 1 5 aを基材部 2 5として、及び、各貫通孔 2 0を溝 1 2とするように切断して、図 9 Aに示すように分離体 2 7を得る。

この分離体 2 7に対し、一TC P 2 6を添加する工程（S 1 3) では、基材部 1 1を加熱した後、図 9 Bに示すように、溝 1 2の方向に沿つて延びるローラ -2 8によって、溝 1 2が形成されていない基材部 2 5の表面 2 5 aを内面とする方向に湾曲させる。

その後、図 9 Cに示すように、この表面 2 5 aに界面活性剤と — TC P 2 6 を添加して骨補填材 24を得る。

次に、以上の構成からなる本実施形態の骨補填材 24の作用について説明する。

この骨補填材 2 4を図 1 0に示すように、股関節 2 9に揷入して、リーミングした骨盤の臼蓋骨 3 0と接合する。このように固定すると、骨補填材 2 4が圧縮されて、隔壁部材 1 3が臼蓋骨 3 0の海綿骨内に楔のように入り込んで固定される。このため、種々の方向から股関節に荷重が加わってもガタツキ等が生じなレ、。

一方、表面 2 5 aに添加されている — T C P 2 6と骨欠損部の骨細胞とが接触しているので、破骨細胞が — T C P 2 6を食べ、骨芽細胞が新しい骨を形成する、いわゆるリモデリングが行われて、骨補填材 2 4が経時的に自家骨に置換されていく。

この骨補填材 2 4によれば、ハニカム成形によって形成するので、溝 1 2となる貫通孔 2 0の大きさや形状を自在に制御することができ、また、基材部 1 1の成形後に湾曲させて揷入するので、補填する骨及びその部位との密着性をさらに向上することができる。また、 /3—T C P 2 6が添加されているので、骨捕填材 2 4が生体内に吸収されても、骨形成作用によつて骨再生が速まつて補填後の治癒速度を従来よりも向上させることができる。なお、本発明の技術範囲は上記第 1または第 2の実施形態に限定されるものではなく、本発明の趣旨を逸脱しない範囲において種々の変更を加えることが可能である。

例えば、上記実施形態において、基板 2 4を加熱して湾曲させているが、予め所定の形状に湾曲させたハニカム成形型 1 4を用いて、湾曲した壁部 1 5 aを備えるハニカム成形体 1 5を形成しても構わない。

また、貫通孔 2 0の形状は四角形状に限られず、補填部位によっては、六角形や、三角形、或いは円形でも構わない。また、各貫通孔の大きさは均一である必要はなく、不均一な大きさであっても構わない。

さらに、ハニカム成形体の材料は、生体組織に親和性のある材料であれば β一 T C P , P L Aのみならず、ハイドロキシアパタイト（HA P ) 等の他の生体吸収性材料やこれらを組み合わせたものでも構わなレ、。第 3の実施形態

本明の第 3の実施形態に係る生体組織補填材について、図 1 1から図 1 4を参照して説明する。

本実施形態に係る骨補填材（生体組織補填材） 1 1 0は、 ]3— T C Pを原料として、一方向に延びる複数の貫通孔 1 1 1をほぼ同一厚さの隔壁部材 1 1 2で相互に区画したハニカム形状の本体 1 1 3と、細胞の活性を高める成長因子（作動因子） 1 1 4を含浸して複数の貫通孔 1 1 1に充填されたコラーゲン（生分解粘性体） 1 1 5とを備えている。

隔壁部材 1 1 2は、図 1 1に示すように、本体 1 1 3の内部を同心円状に区画して、扇形状に形成された複数の貫通孔 1 1 1を形成している。

貫通孔 1 1 1の大きさ及びコラーゲン 1 1 5が充填されている貫通孔 1 1 1の位置は、コラーゲン 1 1 5に充填された成長因子 1 1 4の徐放量およびコラーゲン 1 1 5の量によって決められている。

上述した本体 1 1 3の製造方法について説明する。

まず、例えば、特開平 5— 2 3 7 1 7 8号公報に開示されている方法によつて、混合発泡させた水性の発泡スラリを調整したものに ]3 _ T C Pから作製した顆粒状成形体を混合してスラリ状に形成した原料を作製する。この原料を所定の形状、大きさでスリットが設けられたハニカム成形型に挿入することによって、ハニカム形状に成形されたハエカム成形体を得て、さらに焼結することによつて、本体 1 1 3が得られる。

コラーゲン 1 1 5は、図 1 2及び図 1 3に示すように、所定の位置の貫通孔 1 1 1に充填されている。このコラーゲン 1 1 5はタンパク質の 1種であって、体や臓器の形を支える構造材として、細胞同士を接着する接着剤として、及び、細胞の増殖や器官の形成、傷口の治癒促進などの生体活動を行うものとして機能する。

このコラーゲン 1 1 5を 4 0 °Cから 6 0 °Cの温度状態でゾル化してから成長因子 1 1 4を添加して、これを貫通孔 1 1 1内に流し込んだ後、冷却してゲル化させることによって貫通孔 1 1 1に充填される。成長因子 1 14は、 PRP (p l a t e l e t— r i c h p l a sma) 等のサイトカインであって、骨の再生や血管形成などを促す作用を有する。

次に、以上の構成からなる第 3の実施形態の骨補填材 1 10の作用について説明する。

この骨補填材 1 10を骨欠損部に移植すると、骨組織と接触する本体 1 13の外周部側から骨再生が開始される。この際、図 14に示すように、本体 1 13の外周部側に充填したコラ一ゲン 1 1 5から成長因子 1 14が徐々に外部へ放出される。すると周囲の骨芽細胞等が活性化されて、本体 1 1 3を構成する J3— TC Pが本体 1 13の外周部側から吸収されて骨が形成される。

これらの吸収及び骨形成が進行しても、本体 1 13の中央部に配設された貫通孔 1 1 1にも成長因子 1 14が含浸されているので、本体 1 1 3の全部が吸収されるまで成長因子の機能が持続して骨再生が行われる。

この骨補填材 1 10によれば、成長因子 114が含浸されているので、 |3— T C P担体のみを移植して補填する場合よりも、周囲の組織細胞の活性を高めることができ、骨形成を促進することができる。

また、ハ-カム形状に構成されているので、成長因子 1 14を含むコラーゲン 1 15を充填する貫通孔 1 1 1の位置及び数を、最適な徐放性を考慮して決めることができる。

さらに、ハニカム形状の作製時に貫通孔の大きさや形状を自在に制御することができるので、骨補填材 110を補填する患部の状態に最適な形状のものを提供することができる。

なお、本発明の技術範囲は上記実施の形態に限定されるものではなく、本発明の趣旨を逸脱しない範囲において種々の変更を加えることが可能である。

例えば、貫通孔の形状は扇形状に限らず、図 1 5に示す六角形状の貫通孔 1 1 6のような多角形状であってもまたこれらの組み合わせであっても構わない。また、貫通孔に充填する生分解粘性体はコラーゲンに限らず、コラーゲンから抽出して製造したゼラチン等のタンパク質や他の生分解粘性体であつてもよい。さらに貫通孔の配置及び大きさは均一であっても不均一であっても構わない。

本体 1 1 3の材料は、生体組織に親和性のある材料であれば ]3— T C Pのみならず、リン酸カルシウム系セラミックス、ポリ乳酸等やこれらを組み合わせたものでも構わない。また、作動因子としては、 PRPに限らず生体組織の再生において必要なものであばよく、 BMP (B o n e Mo r h o g e n e t i c P r o t e i n) 、 F < r F (F i b r o b l a s t G r ow t h F a c t o r ) 、 Ύ GF— β (T r a n s f o rm i n g G r ow t h F a c t o r— ]3) 、 I GF ( I n s u l i n— 1 i k e G r o w t h F a c t o r) 、 PD GF (P l a t e l e t— D e r i v e d G r ow t h F a c t o r) 、 V E GF (Va s c u 1 a r En d o t h e 1 i a 1 c e l l G r ow t h F a c t o r) などの骨形成因子を単独又はこれらを複合させたものを捕填してもよい。産業上の利用可能性

以上説明した本発明においては以下の効果を奏する。

板状に形成された基材部の表面に、複数の溝が形成されている本発明の生体糸且織補填材によれば、生体組織に補填後に十分な結合力を有するとともに、生体組織形成作用を促進させることができ、生体組織欠損部の治癒速度を向上させることができる。

一方向に延びる複数の貫通孔を略同一厚さの隔壁部材によつて相互に区画したハ-カム形状の本体と、該本体の少なくとも 1つの貫通孔に充填され、細胞の活性を高める作動因子を含有する生分解粘性体とを備えている本発明の生体捕填材によれば、生体組織に十分な種類及び量の作動因子を供給するとともに、その徐放量を調整することができ、生体組織の再生を最適な状態で行うことができる。

Claims

請求の範囲

1 . 板状に形成された基材部の表面に、複数の溝が形成されて、る生体組織補填材。

2 . 前記溝が、略同一方向に沿って形成されている請求項 1記載の生体組織捕填材。

3 . スラリ状に形成された原料を成形型に供給し、一方向に延びる複数の貫通孔を略同一厚さの隔壁部材によって相互に区画した成形体を形成する工程と、該成形体を、前記貫通孔が延びる方向に平行な平面で切断して分割する工程とを備えている生体組織補填材の製造方法。

4 . 前記成形体をハ-カム形状に形成する請求項 3記載の生体組織補填材の製造方法。

5 . —方向に延びる複数の貫通孔を略同一厚さの隔壁部材によって相互に区画した形状の本体と、

該本体の少なくとも 1つの貫通孔に充填され、細胞の活性を高める作動因子を含有する生分解粘性体とを備えている生体組織補填材。

6 . 前記本体がハ-カム形状を有する請求項 5記載の生体組織補填材。