WO2004073713A1

WO2004073713A1 - Pirfenidone gel preparation

Info

Publication number: WO2004073713A1
Application number: PCT/JP2004/001968
Authority: WO
Inventors: Kaori Ikeda; Yuichi Takasu; Kazumasa Morimoto
Original assignee: Shionogi & Co., Ltd.
Priority date: 2003-02-21
Filing date: 2004-02-20
Publication date: 2004-09-02
Also published as: TW200501952A

Abstract

A gel preparation containing denatured HPMC together with 5-methyl-1-phenyl-2-(1H)-pyridone or a pharmaceutically acceptable salt or ester thereof as the active ingredient. Thus, a gel preparation for treating fibrous skin diseases which is excellent in stable shape retention, spread properties and skin migration of a drug is provided.

Description

明細書ピノレフェニドンのゲノレ剤技術分野 Description Genolating agent for pinorefenidone Technical field

本努明は、皮膚の線維性疾患を処置するためのゲル剤に関する。背景技術 The present invention relates to gels for treating fibrotic diseases of the skin. Background art

5—メチル一 1一フエニル一 2— ( 1 H) —ピリドンは抗線維ィ匕作用を有する、一般名ピルフエ二ドン（Pirfenidone) として知られている薬物である（特開平 2-215719) 。ここには、ピルフエ二ドンの製剤としてカプセル剤、錠剤、タリーム剤、軟膏剤等が記載されている。軟膏剤として「5— 1 0 %のピルフエ二ドンを含む親水性軟膏」が挙げられているが、具体的な組成は記載されていない。抗線維とは、肺線維症、動脈硬ィ匕症をはじめ、皮膚の線維' I"生疾患、例えばケロイドにおける病的線維化組織の修復や正常化を意味する。 5-Methyl-11-phenyl-1- (1H) -pyridone is a drug known as Pirfenidone, which has an antifibrotic action (Japanese Patent Laid-Open No. 2-215719). Here, the formulation of pirfenidone includes capsules, tablets, tablets, ointments and the like. As an ointment, “Hydrophilic ointment containing 5 to 10% of pirfenidone” is mentioned, but no specific composition is described. Anti-fiber means pulmonary fibrosis, arteriosclerosis, skin fibrosis 'I', and the repair or normalization of pathological fibrotic tissue in keloids.

米国特許第 5, 310, 562号には、ピルフエ二ドンの局所適用の可能性が記載され、ピルフエ二ドン製剤としてカプセル剤、錠剤、クリーム剤、軟膏剤、親水性軟膏剤等が記載されている力具体的な組成は記載されていない。また、特表平 2002-526447 (W000/16775) には、皮膚の線維性疾患を処置するための外用剤として、ゲル剤、軟膏剤やクリーム剤が記載されている。特表平 2002 - 526447に記載されているゲル剤は、カルボキシビュルポリマー（C V P> をゲル形成剤としている。このゲル剤は、製剤中のイオン成分や投与部位の生体成分に含まれるィオン成分の影響を受けてゲルの粘度が変化するため、安定した製剤の保形性ゃ展延性を得るには幾つかの添加剤の添加や製剤全体の p H調整が必要である。また、このゲル剤では、 C V Pが有効成分や添加剤と反応し、製剤の着色や有効成分の安定性の低下が懸念される。 U.S. Pat.No. 5,310,562 describes the possibility of topical application of pirfenidone, and describes capsules, tablets, creams, ointments, hydrophilic ointments, etc. as pirfenidone preparations. The specific composition is not described. JP-T-Hei 2002-526447 (W000 / 16775) describes gels, ointments and creams as external preparations for treating fibrotic diseases of the skin. The gel described in JP-T-Hei 2002-526447 uses carboxybutyl polymer (CVP> as a gel-forming agent. This gel is contained in the ionic component of the preparation and the biological component at the administration site. Since the viscosity of the gel changes due to the influence of the ON component, it is necessary to add some additives and adjust the pH of the whole preparation to obtain stable shape retention and spreadability of the preparation. In this gel, CVP reacts with the active ingredient and additives, and there is a concern that the coloring of the formulation and the stability of the active ingredient may be reduced.

W094/26249 (特表平 8-510251) には、 N—置換 2— ( 1 H) ピリドン等を有効成分とする製剤として、カプセル剤、錠剤、クリーム剤、軟膏剤等が挙げられている。軟膏剤として「5— 1 0 %のピルフエユドンを含む親水性軟膏」の記載がある力具体的な組成については記載されていない。 W094 / 26249 (Tokuhyo Hei 8-510251) describes capsules, tablets, creams, ointments and the like as preparations containing N-substituted 2- (1H) pyridone as an active ingredient. The description of the ointment "Hydrophilic ointment containing 5- 10% pyreuyudon" A certain composition is not described.

特開平 3-151339には、炭素原子数 6〜 2 6のアルキル基を有する変性剤で処理した非イオン性水溶性セルロースエーテル（部分疎水化ヒドロキシプロピルメチルセルロース（HM—H PMC) 等）を含有するゲル剤が記載されている。これは、カルボキシビュルポリマー（C V P) に比較して、薬物との相互作用が少なく、中和用の塩基を必要としない安定なゲル剤として記載されているが、ピルフェユドンのゲル剤については記載されていない。ここでは、有効成分として、塩酸テトラサイクリン、カナマイシン、硫酸ゲンタマイシンが、溶媒成分として、変性セルロースエーテル、エタノール、イソプロパノール、グリセリン、ポリエチレングリコール 4 0 0、プロピレングリコールが記載されている。 JP-A-3-151339 discloses a nonionic water-soluble cellulose ether (such as partially hydrophobized hydroxypropylmethylcellulose (HM-HPMC)) treated with a modifying agent having an alkyl group having 6 to 26 carbon atoms. Gels containing are described. It is described as a stable gel that has less interaction with drugs and does not require a neutralizing base compared to carboxybutyl polymer (CVP). Not listed. Here, tetracycline hydrochloride, kanamycin and gentamicin sulfate are described as active ingredients, and modified cellulose ether, ethanol, isopropanol, glycerin, polyethylene glycol 400, and propylene glycol are described as solvent components.

薬剤学、 52卷、 4号、 272-279、 1992には、 HM—H PMCが C V Pに比べ、粘度が p Hの変化に影響を受けにくく、薬物との塩形成を起こしにくいこと、ならびに HM— H PMCの溶解性が高い溶媒として、水/"エタノール、水イソプロパノール、ベンジルアルコール、ジメチルスルホキシドが記載されている。ピルフエノドンのゲル剤については記載されていない。 Pharmacology, Vol. 52, No. 4, 272-279, 1992 states that HM-H PMCs are less susceptible to changes in pH and less susceptible to salt formation with drugs than CVP. In addition, water / "ethanol, water isopropanol, benzyl alcohol, and dimethyl sulfoxide are described as solvents with high solubility of HM-HPMC. Gel pill phenodon is not described.

薬剤学、 52卷、 4号、 280-287、 1992には、 HM— H PMCを用いたゲル剤は C V Pを用いたゲル剤に比べ、性状や薬物の安定性、薬物放出性および薬物経皮吸収性に大きな違いはなかったが、薬物によっては結晶析出のを防止、薬物を安定化させる可能性の特徴が記載されている。有効成分として、硫酸ゲンタマイシン、酢酸デキサメタゾン、インドメタシンが記載されているが、ピルフエノドンのゲル剤については記載されていない。溶媒成分として、エタノール、イソプロパノ一ノレ、べンジノレァノレコーノレ、ポリエチレングリコーノレ、ポリエチレングリコーノレ 4 0 0、ポリエチレングリコールモノォレイン酸エステル、グリセリンが記載されており、単一または混合して用いる。発明の開示 Pharmaceutical Sciences, Vol. 52, No. 4, 280-287, 1992 states that gels using HM-H PMC are more effective than gels using CVP in terms of properties, drug stability, drug release, and transdermal drug delivery. Although there was no significant difference in absorbency, it describes the features of preventing the precipitation of crystals and stabilizing the drug for some drugs. Gentamycin sulfate, dexamethasone acetate, and indomethacin are described as active ingredients, but no mention is made of gels of pirfenodon. As the solvent component, ethanol, isopropanol, polyethylene glycol, polyethylene glycol 400, polyethylene glycol monooleate, and glycerin are described. Used. Disclosure of the invention

そこで、安定した保形性ゃ展延性を持つ薬物の皮膚移行性に優れたゲノレ剤を得るため、添加剤の工夫ではなく、ゲル形成剤と溶媒成分に着目し、鋭意検討を行つた。その結果、非イオン性のゲル形成剤の種類と添量おょぴピルフエユドンの溶解性に優れ溶液状態で安定な溶媒組成を適宜選択し、目的のゲル剤を簡便に調製できることを見出した。 Therefore, in order to obtain a genole agent that is stable and has excellent shape transferability and excellent skin transferability of a drug, we focused on the gel-forming agent and the solvent component instead of devising additives, and conducted intensive studies. As a result, the type and amount of non-ionic gel-forming agent It has been found that the desired gel agent can be easily prepared by appropriately selecting a solvent composition which is excellent in solubility and stable in a solution state.

すなわち本発明は、 That is, the present invention

( 1 ) 部分疎水化ヒドロキシプロピルメチルセルロースとともに、有効成分として 5—メチルー 1—フエ二ルー 2— (1H) —ピリドンまたはその製薬的に許容される塩を含有するゲル剤、 (1) A gel preparation containing 5-methyl-1-phenyl-2- (1H) -pyridone or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient together with partially hydrophobized hydroxypropylmethylcellulose,

(2) 溶媒成分をさらに含有する、上記（1) 1記載のゲル剤、 (2) The gel according to (1), further comprising a solvent component,

(3) 溶媒成分がプロピレングリコール、イソプロパノール、ポリエチレングリコール、 N—メチルー 2—ピロリドン、ベンジルアルコールまたはそれらの混液である、上記 (2) 記載のゲル剤、 (3) The gel according to the above (2), wherein the solvent component is propylene glycol, isopropanol, polyethylene glycol, N-methyl-2-pyrrolidone, benzyl alcohol or a mixture thereof.

( 4 ) 溶媒成分が重量平均分子量 380〜 420のポリエチレングリコールである、上記 (3) 記載のゲル剤、 (4) The gel according to (3), wherein the solvent component is polyethylene glycol having a weight average molecular weight of 380 to 420.

(5) 溶媒成分の濃度がゲル剤全体に対して 5〜⁷0W/ である上記 (2) 力 >ら (4) までのいずれ力記載のゲル剤、 (5) The gel according to any one of (2) above, wherein the concentration of the solvent component is 5 to ⁷⁰ W /

(6) 有効成分の濃度がゲル剤全体に対して 0.：!〜 15W/ /。である、請求項（1) から（5) までのいずれ力、記載のゲル剤、 (6) The concentration of the active ingredient is 0:! ~ 15W // based on the whole gel. The gel according to any one of claims (1) to (5),

( 7 ) 部分疎水化ヒドロキシプロピルメチルセルロースの濃度がゲル剤全体に対して 0.5〜5W/W%である、上記 (1) から（6) までのいずれカ記載のゲル剤、 (7) The gel according to any one of the above (1) to (6), wherein the concentration of the partially hydrophobized hydroxypropylmethylcellulose is 0.5 to 5 W / W% based on the entire gel.

(8) ゲル剤全体に対して有効成分の濃度が 0.；!〜 15W/W%、部分疎水化ヒドロキシプロピルメチルセルロースの濃度が 0.5〜5W/W%、溶媒成分の濃度が 5〜(8) The concentration of the active ingredient is 0 .; 15 to 15 W / W%, the concentration of partially hydrophobic hydroxypropylmethylcellulose is 0.5 to 5 W / W%, and the concentration of the solvent component is 5 to

70W/W%である、上記（1) 記載のゲル剤、に関する。 The gel according to the above (1), which is 70 W / W%.

本発明によれば、皮膚刺激性や薬物の安定性および皮膚への移行性に優れた溶媒を選択することで、製剤の保形性ゃ展延性がイオンや pHの影響を受けず、皮膚への移行性に優れた製剤が得られる。 According to the present invention, by selecting a solvent having excellent skin irritation, drug stability and transferability to the skin, the shape retention and spreadability of the preparation are not affected by ions or pH, and A preparation excellent in transferability to the skin is obtained.

また、カルボキシビュルポリマー（CVP) のゲル剤に比べ、ピルフエユドンや他の添加物と相互作用を起こす可能性が低く、安定性に優れる。さらに、投与部位の生体成分（イオン等）の影響も受けない。 Also, compared to carboxybutyl polymer (CVP) gels, it is less likely to interact with pirfueudon and other additives, and has excellent stability. Furthermore, it is not affected by biological components (such as ions) at the administration site.

さらに、本発明では、非イオン性ゲル化剤の種類と添加量を適宜選択することで溶媒含量の範囲を広く設定できるため、ピルフエ二ドンの濃度範囲を広く調整出来るとともに、皮膚刺激性や皮膚吸収性を考慮した溶剤組成を選択できる。また、相分離を起こさず水と任意の比率で混和する溶媒に薬物が溶解したゲルが安定に形成されるため、薬物均一性に優れた製剤が得られる。図面の簡単な説明 Furthermore, in the present invention, since the range of the solvent content can be set broadly by appropriately selecting the type and amount of the nonionic gelling agent, the concentration range of pirufenidone can be broadly adjusted. The solvent composition can be selected in consideration of skin irritation and skin absorption as well as possible. In addition, a gel in which the drug is dissolved in a solvent that is miscible with water at an arbitrary ratio without causing phase separation is formed stably, so that a preparation with excellent drug uniformity can be obtained. BRIEF DESCRIPTION OF THE FIGURES

図 1 ：ゲル剤の _PHに対する粘度推移を示すグラフである。 Figure 1: is a graph showing the viscosity changes with respect to _P H gels.

図 2 ：ラット；力ラゲニン肉芽モデルにおけるゲル剤の肉芽形成抑制を示すグラフである。発明を実施するための最良の形態 Figure 2: Graph showing the inhibition of granulation formation by the gel in the rat; BEST MODE FOR CARRYING OUT THE INVENTION

本発明において、ゲル剤とは、水と任意の比率で混和する溶媒からなる薬物溶液がゲル化剤により保形性と展延性を付与された製剤を意味する。 In the present invention, a gel means a preparation in which a drug solution comprising a solvent that is miscible with water at an arbitrary ratio is imparted with shape retention and spreadability by a gelling agent.

ピルフエ二ドンを有効成分として含有する本発明のゲル剤は、皮膚の線維性疾患、例えばケロイド、肥厚性瘢痕、線維化病変組織、接触性疣贅、接触性皮膚炎および術後熱傷を処置するのに有用である。 The gel of the present invention containing pirfenidone as an active ingredient treats fibrotic diseases of the skin, for example, keloids, hypertrophic scars, fibrotic lesion tissues, contact warts, contact dermatitis and postoperative burns Useful to do.

本発明のゲル剤に含まれる有効成分としての「 5—メチルー 1一フエ二ルー 2 一（ 1 H) —ピリドン（ピノレフエ二ドン）」は、特開昭 4 9 - 8 7 6 7 7に記載の方法によって調製される。ピルフエ-ドンの塩としては、アミノ酸との塩、無機酸（塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸等）、および有機酸（酢酸、クェン酸、. マレイン酸、フマル酸、ベンゼンスルホン酸、 p—トルエンスルホン酸等）との塩が挙げられる。有効成分の濃度は 0. 1〜1 5 WZW%が好ましく、さらに好ましくは 0. 1〜5 W/W%である。 "5-Methyl-1-phenyl-2- (1H) -pyridone (pinolephenidone)" as an active ingredient contained in the gel preparation of the present invention is disclosed in Japanese Patent Application Laid-Open No. 49-876777. Prepared by the method described. Examples of the salt of pyrfuedone include salts with amino acids, inorganic acids (hydrochloric acid, hydrobromic acid, phosphoric acid, sulfuric acid, etc.), and organic acids (acetic acid, cunic acid, maleic acid, fumaric acid, benzenesulfonic acid) , P-toluenesulfonic acid and the like). The concentration of the active ingredient is preferably from 0.1 to 15 WZW%, more preferably from 0.1 to 5 W / W%.

本発明のゲル剤に含まれる「部分疎水化ヒドロキシプロピルメチルセルロース」は変性 H PMCとも称される外用ゲル基剤であり、分子中のヒドロキシ基を炭素原子数 6 ~ 2 6のアルキル基を有するハライド、モノエポキシドまたはモノィソシァネートで置換した非架橋の非イオン性水溶性セルロースエーテルを意味する。詳細は B本国特許第 2610052号に記載されている。 The `` partially hydrophobized hydroxypropylmethyl cellulose '' contained in the gel of the present invention is an external gel base also referred to as modified HPMC, in which a hydroxy group in the molecule is substituted with an alkyl group having 6 to 26 carbon atoms. Means a non-crosslinked nonionic water-soluble cellulose ether substituted with a halide, monoepoxide or monoisocyanate. The details are described in B Patent No. 2610052.

非イオン性水溶性セルロースエーテルとしてはヒドロキシプロピルメチルセルロースが挙げられる。ヒドロキシプロピルメチルセルロースはセルロースのヒドロキシ基がメチル基またはヒドロキシプロキル基により置換され、それぞれメトキシ基、ヒドロキシプロボキシル基に誘導された化合物である。好ましくは、メチル基の置換率が 1 0 %から 3 5 %であり、ヒドロキシプロポキシル基の置換率が 2 〜 1 5 %である。さらに好ましくはメチル基の置換率が 1 8 %から 2 5 % でありヒドロキシプロポキシル基の置換率が 3 %〜 1 3 %である化合物、メチル基の置換率が 2 6 %から 3 2 %でありヒドロキシプロポキシル基の置換率が 5 % 〜9 %である化合物、またはメチル基の置換率が 2 6 %から 3 2 %でありヒドロキシプロボキシル基の置換率が 6 °/₀〜： L 3 %である化合物である。例えば、第 13 改正日本薬局方ヒドロキシプロピルメチルセルロース 2 2 0 8、 2 9 0 6、または 2 9 1 0が挙げられる。 Non-ionic water-soluble cellulose ethers include hydroxypropyl methyl cellulose. Hydroxypropyl methylcellulose is a cellulose hydride A compound in which a loxy group is substituted by a methyl group or a hydroxypropyl group, and is derived to a methoxy group or a hydroxypropoxyl group, respectively. Preferably, the substitution rate of the methyl group is 10% to 35%, and the substitution rate of the hydroxypropoxyl group is 2% to 15%. More preferably, a compound having a methyl group substitution rate of 18% to 25% and a hydroxypropoxyl group substitution rate of 3% to 13%, and a methyl group substitution rate of 26% to 32%. A compound having a hydroxypropoxyl group substitution rate of 5% to 9%, or a methyl group substitution rate of 26% to 32% and a hydroxypropoxyl group substitution rate of 6 ° / ₀ to: L 3% compound. For example, hydroxypropylmethylcellulose 2208, 2906, or 2910, the 13th Revised Japanese Pharmacopoeia.

このような置換されたヒドロキシメチルセルロースに対し、さらに残りのヒド口キシ基に炭素数 6〜26のアルキル基を導入することで、本宪明に使用する部分疎水化ヒドロキシプロピルメチルセルロース（変性 H PMC) が得られる。 By introducing an alkyl group having 6 to 26 carbon atoms into the remaining hydroxy group to such a substituted hydroxymethyl cellulose, the partially hydrophobized hydroxypropyl methylcellulose (modified HPMC) used in the present invention can be obtained. Is obtained.

置換されたヒドロキシメチルセルロースに対する炭素数 6〜26のアルキル基の導入率を変える事で、溶媒量の範囲を様々に変えることのできる変性 H PMCが得られる。例えば、変性 H PMCにおける導入率を 0. 1〜0. 7 %のように低くすることで、ゲル剤中に必要な溶媒量を軽減させることができる。一方、導入率を 2. 6〜 2 %のように高くすることで、溶媒含量が高く設定可能となり、高濃度にピルフエ二ドンを溶解させた製剤が得られる。また、導入率を 0. 9〜2. 2% にすることで、両者の中間の特徴を持つ製剤が得られる。 By changing the introduction ratio of the alkyl group having 6 to 26 carbon atoms to the substituted hydroxymethylcellulose, a modified HPMC can be obtained in which the range of the solvent amount can be variously changed. For example, by reducing the introduction rate in the modified HPMC such as 0.1 to 0.7%, the amount of solvent required in the gel can be reduced. On the other hand, by increasing the introduction rate as high as 2.6 to 2%, the solvent content can be set high, and a formulation in which pirfenidone is dissolved at a high concentration can be obtained. In addition, by setting the introduction rate to 0.9 to 2.2%, a drug product with characteristics intermediate between the two can be obtained.

変性 H P M Cは日本国特許第 2610052号に記載されて、る方法によつて容易に調製される。あるいは、大同化成からサンジェロースの商品名で市販されている。部分疎水化ヒドロキシプロピルメチルセル口ースの濃度はゲル剤全体に対して 0. 5〜5W/W%が好ましく、さらに好ましくは 1〜2W/W%である。 Modified HPMC is readily prepared by the method described in Japanese Patent No. 2610052. Alternatively, it is commercially available from Daido Kasei under the trade name Sangelose. The concentration of the partially hydrophobized hydroxypropylmethyl cellulose is preferably 0.5 to 5 W / W%, more preferably 1 to 2 W / W% based on the whole gel.

本発明のゲル剤が含有し得る溶媒成分は、ピルフエ二ドンの溶解に用いられるほ力 \ 皮膚刺激性の軽減や皮膚移行性の向上のためにも用いられる。 The solvent component that can be contained in the gel preparation of the present invention is also used for reducing the skin irritation and improving skin transferability used for dissolving pirfenidone.

本発明において好ましい溶媒成分はプロピレングリコ^"ル、ィソプロパノール、ポリェチレングリコール、 N—メチル一 2—ピロリドン、ベンジルアルコールまたはそれらの混液である。ポリエチレングリコールとしては、ポリエチレングリコール 400 (重量平均分子量 380〜 420のポリェチレングリコール）が好ましい。 The preferred solvent component in the present invention is propylene glycol, isopropanol, polyethylene glycol, N-methyl-1-pyrrolidone, benzyl alcohol or a mixture thereof. Coal 400 (polyethylene glycol with a weight average molecular weight of 380 to 420) is preferred.

混液の場合の好ましい組合せとその好ましい濃度は、 1 ) ィソプロパノール 5 〜15W/W⁰/₀ +プロピレングリコールが 5〜15WZW⁰/₀、 2) イソプロパノール 5〜 15WZW%+ベンジルアルコール 1〜5W/W%、 3) イソプロパノール 5〜15WZW% + N—メチル一 2—ピリドン 1〜5WZW%、 4) プロピレングリコールが 5〜15W ^/W% +ポリエチレングリコール 400力 S5〜l 0 W/W%, 5) プロピレングリコール 5〜 15 / %+ベンジルアルコール 1 〜5W/W%、 6) プロピレングリコール 5〜15WZW% + N—メチル一 2— ピリドン 1〜5WZW%、 7) イソプロパノール 5〜15W/W% +プロピレングリコールが 5〜15WZW% +ポリエチレングリコール 400が 5〜10WZ W%、 8) イソプロパノールが 5〜 15 W/W% +プロピレングリコールが 5〜 15 W/W%+ベンジルアルコールが 1〜 5 W/W%, 9 ) ィソプロパノールが 5〜15W/W%+プロピレングリコールが 5〜15WZW%+N—メチル一 2 —ピリドンが 1〜5W/W%、 10) イソプロパノール 5〜15WZWQ/0+プロピレングリコールが 5〜 15 WZW⁰/o +ポリエチレングリコール 400が 5〜 1 0 W/W^o/₀+ベンジルアルコール 1〜 5 W/W%, 11) イソプロパノール 5〜 15W/W% +プロピレングリコールが 5〜15WZW% +ポリエチレングリコール 400が 5〜 10 WZW⁰/o + N—メチルー 2—ピリドンが 1〜 5 W/W%である。 Preferred combinations with preferred concentration in the case of mixture, the 1) I isopropanol 5 ~15W / W ^_0/0 + propylene glycol 5~15WZW ^_0/0, 2) isopropanol Lumpur 5~ 15WZW% + benzyl alcohol 1 5W / W%, 3) Isopropanol 5 to 15WZW% + N-methyl-2-pyridone 1 to 5WZW%, 4) Propylene glycol 5 to 15W ^/ W% + Polyethylene glycol 400 power S5 to 10W / W%, 5) Propylene glycol 5-15 /% + benzyl alcohol 1-5W / W%, 6) Propylene glycol 5-15WZW% + N-methyl-1-pyridone 1-5WZW%, 7) Isopropanol 5- 15W / W% + 5 to 15WZW% for propylene glycol + 5 to 10WZ W% for polyethylene glycol 400, 8) 5 to 15W / W% for isopropanol + 5 to 15W / W% for propylene glycol + 1 for benzyl alcohol ~ 5 W / W%, 9) Isopropanol 5-15 W / W% + propylene glycol 5-15 WZW% + N-methyl-2-pyridone 1-5W / W%, 10) Isopropanol 5-15WZWQ / 0 + propylene glycol 5-15 WZW ⁰ / o + polyethylene glycol 400 5-10W / W W ^o / ₀ + benzyl alcohol 1 to 5 W / W%, 11) isopropanol 5 to 15 W / W% + propylene glycol 5 to 15 WZW% + polyethylene glycol 400 5 to 10 WZW ⁰ / o + N-methyl 2-Pyridone is 1 to 5 W / W%.

本願発明の典型的な処方および典型的な比率（製剤全体に対する W/W%) は以下の通りである。 Typical formulations and typical ratios (W / W% based on the whole formulation) of the present invention are as follows.

表 1 table 1

ピルフエュドン 0.1〜15 W/W°/o Pilfudon 0.1 ~ 15 W / W ° / o

溶媒成分 5〜70 W/W°/o Solvent component 5-70 W / W ° / o

変性 HPMC 0.5〜5 W/W% Denatured HPMC 0.5-5 W / W%

脱イオン水 10〜94.4 W/W 本発明のゲル剤は、加温した脱ィオン水に変性 H PMCを分散させた後冷却させる過程で、溶媒成分に溶解させたピルフエ二ドンを添加し攪拌することで容易に調製される。 Deionized water 10 to 94.4 W / W In the process of dispersing the denatured HPMC in heated deionized water and then cooling, add the pyrphenidone dissolved in the solvent component and stir. Easy to do Is prepared.

本発明のゲル剤は、抗酸化剤や防腐剤等をさらに含有することができる。実施例 The gel of the present invention can further contain an antioxidant, a preservative, and the like. Example

本発明を以下の実施例によりさらに詳しく説明する。ただし、本発明はこれに限定されるものではない。実施例 1 The present invention is described in more detail by the following examples. However, the present invention is not limited to this. Example 1

ゲノレ斉 Uの調製 Preparation of Genorai U

ビーカーに適量の脱イオン水を入れ、 80°Cに加温して、変性 HPMCであるサンジェロースの各グレードの：!〜 1. 5gを均一に分散させた後、ビーカーを氷水浴中に移して冷却した。別途、 l〜15gのピルフエ二ドンを 5〜70gの溶媒に溶解させ、冷却途中のビーカーに添加し、最後に適量の脱イオン水を加えて総量を 100gとし、攪拌機で均一に混和して全成分を溶解させてゲル剤を調製した。表 2に各製剤の成分組成を示す。表 2 Add an appropriate amount of deionized water to a beaker, heat to 80 ° C, and disperse uniformly:! ~ 1.5 g of each grade of denatured HPMC Sangelose, then transfer the beaker to an ice-water bath. And cooled. Separately, dissolve l to 15 g of pirfenidone in 5 to 70 g of solvent, add to the beaker in the middle of cooling, and finally add an appropriate amount of deionized water to make the total amount 100 g, and mix uniformly with a stirrer. A gel was prepared by dissolving all components. Table 2 shows the composition of each formulation. Table 2

実施例 2

Example 2

実施例 1と同様に下表の組成 (W/W°/o)でゲル剤を調製し、 5gチューブに充てんした。表 3 A gel was prepared in the same manner as in Example 1 with the composition shown in the following table (W / W ° / o), and filled in a 5 g tube. Table 3

試験例 1

Test example 1

実施例 2- 3、実施例 2- 4、実施例 2- 5、実施例 2- 6、実施例 2- 7、実施例 2- 8、実施例 2- 9、実施例 2- 10、実施例 2- 11、実施例 2- 12で調製たゲル剤を 40°C3箇月間保存し、ピルフェ二ドン含量を HPLC法 (絶対検量法)で測定した。 Example 2-3, Example 2-4, Example 2-5, Example 2-6, Example 2-7, Example 2-8, Example 2-9, Example 2-10, Example The gels prepared in 2-11 and Example 2-12 were stored at 40 ° C for 3 months, and the content of pirfenidone was measured by HPLC (absolute calibration method).

得られた結果を表 4に示す。 Table 4 shows the obtained results.

表 4 Table 4

製剤 40°C3箇月間 Formulation 40 ° C for 3 months

実施例 2-3 99.5% Example 2-3 99.5%

実施例 2-4 100.9% Example 2-4 100.9%

実施例 2-5 103.80% Example 2-5 103.80%

実施例 2=-6 103.10% Example 2 = -6 103.10%

実施例 2-7 1 10.40% Example 2-7 1 10.40%

実施例 2-8 106.90% Example 2-8 106.90%

実施例 2-9 104.20% Example 2-9 104.20%

実施例 2-10 105.50% Example 2-10 105.50%

実施例 2-" 105.40% Example 2- "105.40%

実施例 2-12 103.70% 表 4に示した結果は、ゲル化剤として変性 HPMC (サンジェロース 90L) を用いたゲル剤が良好な安定性を有することを示している。なおいずれの実施例においても、経時保存後に結晶の析出は認められなかった。試験例 2 Example 2-12 103.70% The results shown in Table 4 were obtained by using denatured HPMC (San Jellose 90L) as the gelling agent. This shows that the gel has good stability. Note that no precipitation of crystals was observed after storage over time in any of the examples. Test example 2

実施例 2-1、実施例 2- 2、実施例 2- 3、実施例 2- 8、実施例 2- 11、実施例 2- 12のゲル剤を、ラット腹部にそれぞれ 300mg投与し、 6時間後の皮内移行量を測定した。投与は、剃刀で体毛を除いたラット腹部にガラスセルを接着し、セル内に製剤を入れて投与面積を一定にして行った。投与方法として、ガラスセル上部をすり合わせの蓋で覆う閉塞投与と、蓋を除いた開放系投与を行った。 The gels of Example 2-1, Example 2-2, Example 2-3, Example 2-8, Example 2-11, and Example 2-12 were administered to the rat abdomen at 300 mg each, The amount of intradermal transfer after time was measured. The administration was performed by attaching a glass cell to the abdomen of the rat, from which the hair had been removed using a razor, and placing the preparation in the cell to keep the administration area constant. As the administration method, occlusion administration in which the top of the glass cell was covered with a rubbed lid, and open administration in which the lid was removed were performed.

投与部位に残存する製剤をエタノールで除去した。次いで、投与部位の皮膚を回収し、細断後、酢酸ェチルで皮膚内のピルフエ二ドンを抽出して HPLCで定量し得られた結果を表 5に示す。 The formulation remaining at the administration site was removed with ethanol. Next, the skin at the administration site was collected and, after shredding, pirfenidone in the skin was extracted with ethyl acetate and quantified by HPLC, and the results obtained are shown in Table 5.

表 5 Table 5

皮内分布 ( g) Intradermal distribution (g)

製剤ピルフエ二ドン W/W% Formulation Pirfenidone W / W%

閉塞投与開放系 Occlusion administration Open system

実施例 2-1 50.8±13.9 16.0±2.3 Example 2-1 50.8 ± 13.9 16.0 ± 2.3

実施例 2-2 28.8±7.7 Example 2-2 28.8 ± 7.7

実施例 2-3 58.5±25.7 Example 2-3 58.5 ± 25.7

実施例 2-8 1 19.2±38.2 Example 2-8 1 19.2 ± 38.2

実施例 2 - 11 53.83± 13.85 Example 2-11 53.83 ± 13.85

実施例 2-12

64.9±31.1 表 5は、ゲル化剤として変性 HPMC (サンジェロース 90L) を用いたゲル剤は、良好な皮内分布量を有し、容易にピルフエユドンを皮内に移行させることが出来ることを示している。また、表 5のように溶剤組成を変えることによって皮内分布量を増大させることも可能であり、実施例 2- 11、実施例 2- 12のようにピルフエ二ドン量を低減した製剤でも十分な皮内分布量が維持できる。実施例 3 Example 2-12

64.9 ± 31.1 Table 5 shows that gels using denatured HPMC (Sangelose 90L) as a gelling agent have good intradermal distribution and can easily transfer pirueyudon into the skin. Is shown. It is also possible to increase the amount of intradermal distribution by changing the solvent composition as shown in Table 5, and it is possible to increase the amount of pirufenidone as in Examples 2-11 and 2-12. Sufficient intradermal distribution can be maintained. Example 3

下表の組成 (W/W%)でゲル剤を調製し、 5gチューブに充てんした。 A gel was prepared with the composition (W / W%) shown in the table below and filled in a 5 g tube.

表 6 [w/w%] Table 6 [w / w%]

実施例 4

Example 4

下表の組成 (W/W)でゲル剤の調製を試みた。表 7 Preparation of a gel was attempted with the composition (W / W) shown in the table below. Table 7

〇：均一なゲル剤調製可〇: Uniform gel preparation is possible

X：結晶析出，ゲル剤調製不可カルボキシビ二ルポリマ (CVP)を用いた組成 (対照例 4-1、対照例 4- 2、対照例 4-3、対照例 4- 4)の場合には、白濁あるいは薬物の結晶が析出し、均一なゲル剤の調製が不可能であった。しかし、これらの組成においてもゲル形成剤を変性 HPMC (サンジェロース 90L) に変えることにより均一なゲル剤を調製することができた (実施例 4-1、実施例 4-1、実施例 4-3、実施例 4 - 4)。実施例 5 X: Crystal precipitation, gel preparation not possible In the case of the composition using carboxyvinyl polymer (CVP) (Control Example 4-1, Control Example 4-2, Control Example 4-3, Control Example 4-4), cloudiness or drug crystals precipitated, It was not possible to prepare a uniform gel. However, even with these compositions, uniform gels could be prepared by changing the gel-forming agent to denatured HPMC (Sangelose 90L) (Examples 4-1, 4-1 and 4- 3, Example 4-4). Example 5

下表の組成 (W/W%)でゲル剤を調製した _c A gel was prepared with the composition (W / W%) in the table below _c

表 8 Table 8

[W/W%] [W / W%]

対照例 1

Control 1

下表の組成 (WM)でゲル剤を調製した。 A gel was prepared with the composition (WM) shown in the table below.

表 9 Table 9

試験例 3

Test example 3

実施例 5-1、実施例 5- 2、実施例 5-3、実施例 5-4、対照例 1-1、対照例 1-2、対照例 1-3、対照例 1-4のゲル剤の粘度を E型粘度計にて測定した。 Gels of Example 5-1, Example 5-2, Example 5-3, Example 5-4, Control example 1-1, Control example 1-2, Control example 1-3, Control example 1-4 Was measured with an E-type viscometer.

結果を表 1 0に示し、それをグラフ化して図 1に示す。 The results are shown in Table 10, which is graphed in FIG.

表 1 0 Table 10

PH CVP 変性 HPMC PH CVP denatured HPMC

2. 3 28365 2. 3 28365

3. 8 32768 3. 8 32768

4. 1 11468. 8 4. 1 11468. 8

5. 3 76288 5. 3 76288

5. 9 33280 5. 9 33 280

9. 2 76390. 4 9.2 76390. 4

10. 2 31232 10. 2 31232

10. 8 73728 図 1は、ゲル化剤に変性 HPMCを用いたゲル剤は _PH2. 3〜10. 2で安定した粘度を維持したのに対し、カルボキシビ二ルポリマー (CVP)を用いたゲル剤の粘度は酸 †生側で大きく低下していることを示している。変性 HPMC (サンジェロース 90L) をゲル化剤に用いると pHに対して安定なゲル剤が調製出来る。試験例 4 10.8 73728 1, gels with denaturing HPMC gelling agent relative to that maintain _P H2. 3 to 10. Stable viscosity 2 was used Karubokishibi two Ruporima (CVP) Gel This indicates that the viscosity of the agent is greatly reduced on the acid generation side. When denatured HPMC (Sangelose 90L) is used as the gelling agent, a pH stable gel can be prepared. Test example 4

日薬理誌 99、 241〜 246 (1992) に記載の方法に準じ、ゲル剤の肉芽形成抑制能を試験した。 The gel was tested for its ability to inhibit granulation formation according to the method described in Jpn Pharmacology Journal 99, 241-246 (1992).

8週齢の雄ウィスター（Wi s t a r) ラットに 0. 5%/c—力ラゲニン（逗子化学）生食溶液を充填した浸透圧ミニポンプ（アルゼット ® (a 1 _Z e t®) 、モデル 2002) をペントパルビタール麻酔下で背部皮下に埋め込んだ。すなわち、刈毛、消毒後肩甲骨間の中心を 1 cm程度切開し、切開口から尾に向かって皮下にポンプ装着のためのポケットを作った。薬剤の流出部を先にしてポンプを埋込し、切開部ヒフを 1又は 2ケ所縫合後、医療用接着剤で接着した。翌日から実施例 3-1、実施例 2- 3および対照例 Aを 1日 1回、 14日間反復塗布した。最終投与翌日、全例を過剰麻酔で安楽死させ、ミニポンプ周囲の肉芽組織をポンプを含めて摘出し、肉芽を切開し、ポンプを取り出し、 145後の肉芽組織の重量を測定した。対照例 Aとの有意差検定はダネット（Dunne t) 検定で行った。なお、各群 5匹を用いた。 8-week-old male Wistar (Wi star) 0. Rats 5% / c- force Ragenin (逗child Chemical) osmotic minipumps filled with saline solution (Alzet ® (a 1 _Z et®), Model 2002) pent the It was implanted subcutaneously in the back under parbital anesthesia. In other words, after shaving and disinfection, an incision was made about 1 cm in the center between the scapulae, and a pocket for mounting a pump was made subcutaneously from the incision to the tail. The pump was implanted with the outflow part of the drug first, the incision part was sewn at one or two places, and then glued with a medical adhesive. From the next day, Example 3-1, Example 2-3 and Control A were applied once a day for 14 days. On the day after the final administration, all cases were euthanized with over anesthesia, the granulation tissue around the mini-pump was excised including the pump, the granulation was incised, the pump was removed, and the weight of the granulation tissue after 145 was measured. The significant difference test with control A was performed by Dunnett's test. In addition, 5 animals were used for each group.

対照例 Aはプロピレンダリコールを 25W/W%, ポリエチレングリコーノレ 4 Control A had 25% w / w of propylene dalicol, polyethylene glycolone 4

00を 12. 5 W/W%, サンジェロース 90Lを 1. 3 W/W%_N および脱ィオン水を 61. 2 WZW%からなる有効成分のピルフエ二ドンを含有しないゲル剤である。 It is a gel agent that does not contain the active ingredient pirfenidone, which consists of 00 12.5 W / W%, Sangelose 90 L 1.3 W / W% _N and deionized water 61.2 WZW%.

結果を図 2に示す。本発明ゲル剤の塗布により肉芽形成が有意に抑制された。産業上の利用の可能个生 The result is shown in figure 2. Granulation formation was significantly suppressed by applying the gel of the present invention. Individuals available for industrial use

本発明により、ピルフエ二ドンに適した溶媒成分を選択する事で薬物の安定性と皮膚移行性に優れた製剤が得られる。また、変性 HPMCの種類を選択する事で、様々な溶媒量のゲルが形成され、ピルフエ二ドン濃度の範囲が広がり、溶媒量を軽減させて皮膚刺激性の少ない製剤が得られる。 According to the present invention, a preparation having excellent drug stability and skin transfer properties can be obtained by selecting a solvent component suitable for pirfenidone. Also, by selecting the type of denatured HPMC, gels with various amounts of solvent are formed, the range of concentration of pirufenidone is widened, and the amount of solvent is reduced to obtain a formulation with less skin irritation.

Claims

請求の範囲 The scope of the claims

1 . 部分疎水化ヒドロキシプロピルメチルセルロースとともに、有効成分として 5—メチルー 1一フエ二ルー 2— ( 1 H) —ピリドンまたはその製薬的に許容される塩を含有するゲル剤。 1. A gel preparation containing, as an active ingredient, 5-methyl-1-phenyl-2- (1H) -pyridone or a pharmaceutically acceptable salt thereof together with partially hydrophobized hydroxypropylmethylcellulose.

2 . 溶媒成分をさらに含有する、請求項 1記載のゲル剤。 2. The gel preparation according to claim 1, further comprising a solvent component.

3 . 溶媒成分がプロピレングリコール、イソプロパノール、ポリエチレンダリコール、 N—メチル一2—ピロリドン、ベンジルアルコールまたはそれらの混液である、請求項 2記載のゲル剤。 3. The gel preparation according to claim 2, wherein the solvent component is propylene glycol, isopropanol, polyethylene daricol, N-methyl-1-pyrrolidone, benzyl alcohol or a mixture thereof.

4 . 溶媒成分が重量平均分子量 3 8 0〜 4 2 0のポリエチレングリコールである、請求項 3記載のゲル剤。 4. The gel preparation according to claim 3, wherein the solvent component is polyethylene glycol having a weight average molecular weight of 380 to 420.

5 . 溶媒成分の濃度がゲル剤全体に対して 5〜70W/W%である請求項 2力ら 4までの、ずれか記載のゲル剤。 5. The gel preparation according to any one of claims 2 to 4, wherein the concentration of the solvent component is 5 to 70 W / W% based on the whole gel preparation.

6 . 有効成分の濃度がゲル剤全体に対して 0. 1〜 15W/W¾である、請求項 1から 4までのいずれか記載のゲル剤。 6. The gel preparation according to any one of claims 1 to 4, wherein the concentration of the active ingredient is 0.1 to 15 W / W% based on the whole gel preparation.

7. 部分疎水化ヒドロキシプロピルメチルセルロースの濃度がゲル剤全体に対して 0. 5〜5W/W。/。である、請求項 1記載のゲル剤。 7. The concentration of partially hydrophobized hydroxypropyl methylcellulose is 0.5 to 5 W / W for the whole gel. /. The gel according to claim 1, which is:

8 . ゲル剤全体に対して有効成分の濃度が 0. 1〜15W/W%、部分疎水化ヒドロキシプロピルメチルセルロースの濃度が 0. 5〜5W/W%、溶媒成分の濃度が 5〜 70W/W%である、請求項 1記載のゲル剤。 8. The concentration of the active ingredient is 0.1-15 W / W%, the concentration of partially hydrophobized hydroxypropylmethylcellulose is 0.5-5 W / W%, and the concentration of the solvent component is 5-70 W / W. The gel according to claim 1, which is W%.