WO2004047564A1 - Nouvelles compositions pharmaceutiques notamment pour la prevention des pathologies cardio-vasculaires - Google Patents

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    • A23V2002/00—Food compositions, function of food ingredients or processes for food or foodstuffs

Definitions

  • the present invention relates to the field of chemistry and more particularly to the field of therapeutic chemistry.
  • compositions containing at least one vitamin from the group of vitamin B and of vitamin C, associated or in mixture with an excipient or an inert, non-toxic, pharmaceutically acceptable vehicle.
  • vitamins of group B used in the compositions of the present invention there may be mentioned in particular vitamin B6 or Pyridoxine, vitamin B12 or Cobalamin, vitamin B9 or folic acid, vitamin E or Tocopherol, vitamin B1 or thiamine and the vitamin B2 or ziboflavin.
  • vitamin C is defined as being by ascorbic acid itself, but it is understandable that it can be substituted for iso-ascorbic acid or salts of ascorbic acid (sodium, calcium or tromethamine salts ), or esters such as palmitate or ascorbyl stearate. Vitamin C can also be used in the form of lactone or alternatively in the form of an enol ester. Ascorbic acid and its derivatives can be racemic or split. Each epimer is part of the scope of the invention. Vitamin B6 called pyridoxine has the following chemical formula
  • Vitamin E is defined as a tocopherol. This term is called ⁇ -tocopherol, ⁇ -tocopherol, ⁇ -tocopherol, ⁇ -tocopherol and ⁇ -tocopherol. Also included in this family are tocotrienols of which two representatives are known ( ⁇ and ⁇ ). However, in the context of the present invention, it is alpha or gamma tocopherol which are the preferred constituents, ⁇ -tocopherol has the formula:
  • tocopherol can exist in racemic or split form, in the form of all cis (R, R, R) or all trans isomers.
  • ⁇ -tocopherol occurs in the form (4R, 8R).
  • Tocopherol can also be in the form of esters such as nicotinate, ⁇ -linolenate, acetate or acid succinate of tocopherol.
  • Vitamin B9 is the name given to folic acid and its derivatives and more particularly to folinic acid, free or in salt form, in racemic form or in split form, in particular for folinic acid which is in RR form. and RS.
  • Vitamin B12 designates a large class of cobalt complexes linked to a tetraporphyric nucleus and carrying phosphorylated residues of ribofuranose.
  • the central cobalt atom is linked to an anion which can be a cyanide (cyano cobalamin) a sulfite (sulfitocobalamin), an acetate (acetocobalamin) a hydroxo (hydroxocobalam) a chloride (chlorocobalamin), a methyl radical (methylcobalamin) or under internal salt form with phosphoric groups (co-enzyme B12).
  • the compositions according to the invention represent a synergy which finds particular use in the cardiovascular field, in particular as a protective agent for the arteries and the heart.
  • compositions according to the invention have many other therapeutic applications, in particular in the prevention of atheroma and the treatment of hyperlipidemias, disorders of the metabolism of carbohydrates and also for the treatment of nervous disorders linked to alcohol consumption.
  • compositions according to the invention contain from 50 to 250 mg of ascorbic acid and preferably from 80 to 160 mg, per unit dose.
  • compositions according to the invention contain tocopherol (vitamin E) in a unit dose ranging from 5 to 25 mg and preferably from 8 to 16 mg.
  • compositions according to the invention contain vitamin B6 (pyridoxine) in a unit dose ranging from 3 to 20 mg and preferably from 4 to 10 mg.
  • vitamin B6 pyridoxine
  • compositions according to the invention contain vitamin B9 in the form of folic acid at a unit dose of 0.4 to 1 mg and preferably from 0.5 to 2 mg.
  • Vitamin B 12 is present in the compositions according to the invention, in particular in the form of cyanocobalamin or of hydroxocobalamin, at a unit dose ranging from 100 ⁇ g to 1,000 ⁇ g and preferably from 150 to 250 ⁇ g per unit dose.
  • a composition according to the invention contains: vitamin C at a dose of 100 mg natural vitamin E ( ⁇ -tocopherol) at a dose of 10 mg vitamin B6 at a dose of 5 mg - vitamin B9 at a dose of 500 ⁇ g vitamin B 12 at a dose of 200 ⁇ g
  • the compositions according to the invention are mainly intended for the oral route. However, other routes of administration are possible such as the transcutaneous or percutaneous route or the parenteral route.
  • the physiologically acceptable non-toxic inert excipient is a diluting agent, a bulking agent, a binding agent, a disintegrating agent, a flavoring agent, a structuring agent, a release agent or a lubricating agent.
  • mineral or organic fillers such as microcrystalline cellulose, diluents such as microcrystalline cellulose or starch, disintegrating agents such as carboxyl methyl starch, mannitol or cross-linked polyvinyl pyrrolidone, flavoring agents such as a natural or synthetic sweetener, for example acesulfame, aspartame or stevioside, one or more structuring agents such as citric acid, disodium citrate or disodium phosphate, a mold release agent such as talc , sodium soap, magnesium stearate, calcium stearate or stearic acid, and / or a lubricating agent such as mineral oil, paraffin oil or silicone oil.
  • compositions according to the invention will be presented for oral administration in the form of capsules, capsules, tablets, coated tablets, pills, cachets, granules, bars or powders, flavored or not.
  • composition will be presented in liquid form, in particular in the form of capsules, oil in water emulsion or water in oil.
  • the preferred dosage ranges from 1 to 3 unit doses per day.
  • compositions according to the invention have protective effects with respect to arterial diseases and heart diseases. They regulate the metabolic pathways involved in cardiovascular disease, in particular the regulation of the metabolism of sulfur amino acids such as methionine and homocysteine.
  • compositions according to the invention show real effectiveness in preventing restenosis after angioplasty, in particular after removal of a stent.
  • Vitamins B6, B9 (folic acid) and B12 are important in several metabolic pathways involved in cardiovascular disease.
  • these 3 vitamins regulate the metabolism of sulfur amino acids, in particular the synthesis of methionine and the degradation (or recycling) of homocysteine.
  • Methionine is essential in the processes of methylation (of nucleic acids), protein synthesis and cell multiplication.
  • Homocysteine is toxic to the endothelium of the arteries as soon as its concentration in the blood increases beyond the so-called physiological values.
  • Folic acid in addition to its role in the metabolism of homocysteine, is important in cardiovascular physiology because it is one of the co-factors of endothelial NO synthase.
  • NO nitric oxide
  • Endothelial NO synthase is a versatile enzyme which, in the event of a substrate deficiency (arginine) or in the presence of an arginine competitor (dimethyl-arginine) or even in the event of a deficiency in one of the co-factor ( zinc, folic acid, tetrahydrobiopterin or BH4), stops producing NO and generates free oxygen radicals (especially the superoxide ion) toxic to the endothelium and pro-inflammatory.
  • arginine substrate deficiency
  • dimethyl-arginine dimethyl-arginine
  • BH4 zinc, folic acid, tetrahydrobiopterin or BH4
  • B vitamins (especially folic acid) are therefore at the crossroads of several pathophysiological mechanisms involving homocysteine, NO synthase, superoxide ion and its derivative (peroxide-nitrite) and finally some classic risk factors (diabetes , Hypertension, syndrome X, cholesterol) which promote the accumulation of dimethyl arginine.
  • the B vitamins must be considered in the general context of the correction of these risk factors (smoking cessation, correction of dyslipidemia and diabetes, treatment of high blood pressure) and in the part of eating habits that protect both the heart (the myocardium proper) and the arteries (and their walls).
  • a preventive approach based on the use of B vitamins should take into account not only very serious events (ventricular arrhythmias, myocardial infarction) endangering the lives of patients in the very short term but also symptoms or syndromes (angina pectoris). chest, exercise tolerance, restenosis after angioplasty, endothelial dysfunction) which condition the quality of life of patients and / or significantly influence the prognosis in the medium and long term.
  • vitamin B6 and vitamin B12 can also have a direct protective effect, also partly independent of homocysteine.
  • Figure 1 represents before and after administration of folic acid the variation of the diameter of the arteries (EDD) in response to the lifting of a tourniquet (cuff.release). This diameter is measured by ultra sonometry of the maximum arterial flow or FMD (Flow Mediated Dilation).
  • EDD diameter of the arteries
  • FMD Flow Mediated Dilation

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Abstract

La présente invention se rapporte au domaine de la chimie et plus particulièrement au domaine de la chimie thérapeutique. Elle se rapporte plus précisément à de nouvelles compositions pharmaceutiques et/ou diététiques contenant de vitamines du groupe des vitamines B, et de la vitamine C, associées ou en mélange avec un excipient ou un véhicule inerte, non toxique, physiologiquement acceptable. Utilisation notamment comme agent protecteur vis-à-vis des maladies artérielles et des maladies cardiaques.

Description

NOUVELLES COMPOSITIONS PHARMACEUTIQUES NOTAMMENT POUR LA PREVENTION DES PATHOLOGIES CARDIO-VASCULAIRES
La présente invention se rapporte au domaine de la chimie et plus particulièrement au domaine de la chimie thérapeutique.
Elle plus a particulièrement pour objet de nouvelles compositions pharmaceutiques et/ou diététiques à base de composés vitaminiques possédant des effets protecteurs vis-à-vis du système cardio-vasculaire.
Elle se rapporte plus précisément à de nouvelles compositions pharmaceutiques et/ou diététiques renfermant au moins une vitamine du groupe de la vitamine B et de la vitamine C, associées ou en mélange avec un excipient ou un véhicule inerte, non-toxique, pharmaceutiquement acceptable.
Parmi les vitamines du groupe B utilisées dans les compositions de la présente invention on citera en particulier la vitamine B6 ou Pyridoxine, la vitamine B12 ou Cobalamine, la vitamine B9 ou acide folique, la vitamine E ou Tocophérol, la vitamine Bl ou thiamine et la vitamine B2 ou ziboflavine.
Cependant ces termes doivent conserver une très grande généralité car de nombreux dérivés chimiques, des isomères ou des énantiomères sont connus et possèdent des propriétés similaires.
De même la vitamine C est définie comme étant par l'acide ascorbique lui-même mais il est compréhensible qu'on puisse lui substituer l'acide iso-ascorbique ou des sels d'acide ascorbique (sels de sodium, de calcium ou de trométhamine), ou des esters comme le palmitate ou le stéarate d'ascorbyle. On peut également utiliser la vitamine C sous forme de lactone ou bien encore sous forme d'ester d'enol. L'acide ascorbique et ses dérivés peuvent être racémiques ou dédoublés. Chaque épimère fait partie du cadre de l'invention. La vitamine B6 dénommée pyridoxine possède la formule chimique suivante
CH2 OH
Figure imgf000003_0001
II est évident que des dérivés chimiques proches tels que la pyridoxamine et ses sels, de formule
Figure imgf000003_0002
le pyridoxal de formule
Figure imgf000003_0003
et ses sels le pyridoxal 5-phosphate et ses sels ou l'acide 4-pyridoxique
COOH
Figure imgf000003_0004
et ses sels et sa lactone (β-pyracine) rentrent également dans la définition du terme vitamine B6 selon la présente invention. La vitamine E est définie comme étant un tocophérol. On dénomme sous ce terme l'α- tocophérol, le β-tocophérol, le γ-tocophérol, le δ-tocophérol et l'ε-tocophérol. On englobe également dans cette famille les tocotriénols dont on connaît deux représentants (α et β). Cependant dans le cadre de la présente invention c'est l'alpha ou le gamma tocophérol qui sont les constituants préférés, l'α-tocopherol a pour formule :
Figure imgf000004_0001
Il est bien connu que le tocophérol peut exister sous forme racémique ou dédoublée, sous forme d'isomères tout cis (R, R, R) ou tout trans. Dans les huiles de soja et de blé le γ- tocophérol se présente sous forme (4R, 8R).
Le tocophérol peut également se présenter sous forme d'esters comme le nicotinate, le γ- linolénate, l'acétate ou le succinate acide de tocophérol.
Tous ces dérivés rentrent dans la définition du terme tocophérol.
La vitamine B9 est le nom donné à l'acide folique et ses dérivés et plus particulièrement à l'acide folinique, libre ou sous forme de sel, sous forme racémique ou sous forme dédoublée notamment pour l'acide folinique qui se présente sous forme RR et RS.
Le terme Vitamine B12 désigne une vaste classe de complexes du cobalt lié à un noyau tétraporphyrique et portant des résidus phosphorylés de ribofuranosé.
L'atome de cobalt central est lié à un anion qui peut être un cyanure (cyano cobalamine) un sulfite (sulfitocobalamine), un acétate (acétocobalamine) un hydroxo (hydroxocobalamme) un chlorure (chlorocobalamine), un radical méthyle (methylcobalamine) ou sous forme de sel interne avec les groupements phosphoriques (co-enzyme B12). Les compositions selon l'invention représentent une synergie qui trouve notamment une pleine utilisation dans le domaine cardiovasculaire, en particulier comme agent protecteur des artères et du cœur.
Néanmoins les compositions selon l'invention possèdent beaucoup d'autres applications thérapeutiques notamment dans la prévention de l'athérome et le traitement des hyperlipidémies, des troubles du métabolisme des glucides et encore pour le traitement des troubles nerveux liés à la consommation d'alcool.
Les compositions selon l'invention contiennent de 50 à 250 mg d'acide ascorbique et de préférence de 80 à 160 mg, par prise unitaire.
Les compositions selon l'invention renferment du tocophérol (vitamine E) à une dose unitaire allant de 5 à 25 mg et de préférence de 8 à 16 mg.
Les compositions pharmaceutiques selon l'invention renferment de la vitamine B6 (pyridoxine) à une dose unitaire s'échelonnant de 3 à 20 mg et de préférence de 4 à 10 mg.
Les compositions selon l'invention renferment de la vitamine B9 sous forme d'acide folique à une dose unitaire de 0,4 à 1 mg et de préférence de 0,5 à 2 mg.
La vitamine B 12 est présente dans les compositions selon l'invention, notamment sous forme de cyanocobalamine ou d'hydroxocobalamine, à une dose unitaire allant de 100 μg à 1.000 μg et de préférence de 150 à 250 μg par prise unitaire.
D'une manière préférée une composition selon l'invention contient : la vitamine C à la dose de 100 mg la vitamine E naturelle (γ-tocophérol) à la dose de 10 mg la vitamine B6 à la dose de 5 mg - la vitamine B9 à la dose de 500 μg la vitamine B 12 à la dose de 200 μg Les compositions selon l'invention sont principalement destinées à la voie orale. Cependant d'autres voies d'administration sont possibles comme la voie transcutanée ou percutanée ou la voie parentérale.
L'excipient inerte non toxique physiologiquement acceptable est un agent diluant, un agent de charge, un agent liant, un agent de désagrégation, un agent de sapidité, un agent de structuration, un agent de démoulage ou un agent lubrifiant. On pourra citer à cet égard des produits de charge minéraux ou organiques comme la cellulose microcristalline, des agents diluants comme le la cellulose microcristalline ou l'amidon, des agents de désagrégation comme le carboxyl méthyl amidon, le mannitol ou la polyvmyl pyrrolidone réticulée, des agents de sapidité comme un édulcorant naturel ou synthétique, par exemple l'acésulfame, l'aspartame ou le stévioside, un ou plusieurs agents de structuration comme l'acide citrique, le citrate disodique ou le phosphate disodique, un agent de démoulage comme le talc, le savon sodique, le stéarate de magnésium, le stéarate de calcium ou l'acide stéarique, et/ou un agent lubrifiant comme une huile minérale, une huile de paraffine ou une huile de silicone.
Les compositions selon l'invention seront présentées pour l'administration orale sous forme de capsules, de gélules, de comprimés, de comprimés enrobés, de pilules, de cachets, de granulés, de barres ou de poudres aromatisées ou non.
Eventuellement la composition sera présentée sous forme liquide notamment sous forme de capsules, d'émulsion huile dans l'eau ou eau dans l'huile.
La posologie préférée s'échelonne de 1 à 3 prises unitaires par jour.
Les compositions selon l'invention possèdent des effets protecteurs vis-à-vis des maladies artérielles et des maladies cardiaques. Elles assurent la régulation des voies métaboliques impliquées dans les maladies cardiovasculaires en particulier la régulation du métabolisme des acides aminés soufrés comme la méthionine et l'homocystéine.
Elles interviennent pour assurer une amélioration de la fonction endothéliale artérielle par supplémentation en vitamines du groupe B. Les compositions selon l'invention manifestent une réelle efficacité pour prévenir la resténose après angioplastie notamment après prélèvement d'un stent.
Les exemples suivants illustrent l'invention sans toutefois la limiter.
EXEMPLE I
Comprimés à 100 mg de vitamine C
- vitamine C 100 mg
- vitamine E naturelle (γ-tocophérol) 10 mg
- vitamine B6 5 mg
- vitamine B9 500 μg
- vitamine B 12 200 μg
Cellulose micro cristalline 40 mg
Silice colloïdale 5 mg
- Lactose 25 mg
Talc 2 mg
Stéarate de magnésium 2 mg pour un comprimé
EXEMPLE II
Etude pharmacologique des compositions selon l'invention
1 - Les vitamines du groupe B et l'acide folique
Les vitamines B6, B9 (acide folique) et B12 sont importantes dans plusieurs voies métaboliques impliquées dans les maladies cardiovasculaires. En particulier, ces 3 vitamines régulent le métabolisme des acides aminés soufrés, notamment la synthèse de la méthionine et la dégradation (ou recyclage) de l'homocystéine. La méthionine est indispensable dans les processus de méthylation (des acides nucléiques), la synthèse des protéines et la multiplication cellulaire. L'homocystéine est, quand à elle, toxique pour l'endothélium des artères dès que sa concentration dans le sang augmente au-delà des valeurs dites physiologiques. L'acide folique, outre son rôle dans le métabolisme de l'homocystéine, est important en physiologie cardiovasculaire car il est un des co-facteurs de la NO-synthase endothéliale. Cette enzyme, via la génération d'oxyde nitrique (NO), est un médiateur important de la vasomotricité artérielle (le NO est vasodilatateur) et des interactions endothélium-plaquettes (risque thrombotique) et endothélium-leucocytes (inflammation) qui sont inhibées par le NO. La NO-synthase endothéliale est un enzyme versatile qui, en cas de déficience en substrat (arginine) ou en présence d'un compétiteur de l'arginine (la diméthyl-arginine) ou encore en cas de déficience en un des co-facteur (zinc, acide folique, tétrahydrobioptérine ou BH4), cesse de produire du NO et génère des radicaux libres de l'oxygène (notamment l'ion superoxyde) toxiques pour l'endothélium et pro-inflammatoires.
Les vitamines B (surtout l'acide folique) sont donc au carrefour de plusieurs mécanismes physiopathologiques impliquant l'homocystéine, la NO-synthase, l'ion superoxyde et son dérivé (le peroxyde-nitrite) et enfin certains facteurs de risque classiques (diabète, HTA, syndrome X, cholestérol) qui favorisent l'accumulation de diméthyl-arginine. En cardiologie préventive, du fait de ces interactions, les vitamines B doivent être envisagées dans le contexte général de la correction de ces facteurs de risque (arrêt du tabac, correction des dyslipidémies et du diabète, traitement de l'hypertension artérielle) et dans le cadre d'habitudes alimentaires qui permettent de protéger aussi bien le cœur (le myocarde proprement dit) que les artères (et leur paroi).
Enfin, une approche préventive basée sur l'utilisation des vitamines B devra prendre en compte non seulement les événements gravissimes (arythmies ventriculaires, infarctus du myocarde) mettant en péril la vie des patients à très court terme mais aussi des symptômes ou syndromes (angine de poitrine, tolérance à l'effort, resténose après angioplastie, dysfonctionnement endothélial) qui conditionnent la qualité de vie des patients et/ou influencent de façon significative le pronostic à moyen et long terme.
2 - Epidémiologie des maladies cardiovasculaires, homocystéine, vitamines B L'augmentation des concentrations dans le sang de l'homocystéine au carrefour de 2 voies métaboliques, reméthylation en méthionine (qui nécessite l'acide folique et la vitamine B12) ou trans-sulfuration en • cystathionine (qui nécessite de la vitamine B6) est associé à une augmentation du risque cardiovasculaire. En dehors des sévères hyperhomocystéinmies dues à des maladies génétiques rarissimes, les élévations modérées de l'homocystéine sont dues en général à un déficit de la voie de méthylation, elle-même secondaire à une déficience relative ou absolue, en acide folique et/ou en vitamine B12 et associé ou non à une particularité génétique [polymorphisme génétique (forme TT thermolabile) de la méthylènetétrahydrofolate réductase (MTHFR), l'enzyme qui permet le recyclage de la forme active de l'acide folique].
De nombreuses études épidémiologiques ont corrélées l'homocystéine avec le risque de maladies cardiovasculaires. Rares ont été les études négatives. Pour résumer l'information apportée par l'épidémiologie d'observation, on peut se référer à l'une des études les plus importantes conduites de façon prospective chez des patients porteurs d'une maladie des coronaires et suivis pendant 5 ans. La mortalité de ceux ayant une concentration en homocystéine <9.0 μM fut de 3,6 % tandis que la mortalité de ceux ayant une concentration en homocystéine >15 μM fut de 24.7 %. Cette différence est considérable, et pour certains investigateurs, l'homocystéine est un facteur de risque au moins aussi important que le cholestérol ou l'HTA.
Au-delà du problème spécifique posé par la toxicité de l'homocystéine pour les artères, des études récentes ont montré que des concentrations basses en acide folique dans le sang (en relation avec des apports insuffisants) étaient également corrélées à la mortalité cardiovasculaire. Cette corrélation pouvait être indépendante de l'homocystéine, et suggère un effet direct (indépendant de son effet sur l'homocystéine) et protecteur, de l'acide folique.
D'autres études ont indiqué que la vitamine B6 et la vitamine B12 pouvaient aussi avoir un effet protecteur direct, également en partie indépendante de l'homocystéine.
Malgré le nombre et la qualité des études épidémiologiques montrant une relation positive entre homocystéine et mortalité cardiovasculaire ou des relations négatives entre vitamines B et mortalité cardiovasculaire, la question d'une relation de causalité reste entière tant que l'on ne dispose pas des résultats d'essais randomisés testant spécifiquement l'hypothèse selon laquelle une réduction du taux d'homocystéine et/ou une augmentation des taux de vitamines B réduit la mortalité. 3 - Essais cliniques randomisés
On dispose des résultats de trois types d'essai clinique randomisé testant les effets d'une supplémentation en vitamine B chez des patients coronariens ou avec des facteurs de risque vasculaires majeurs :
1. Dans une étude publiée dans le Lancet en 2000, des investigateurs hollandais ont testé, sur des sujets appartenant à des familles présentant une maladie coronarienne très précoce, l'effet de 5 mg d'acide folique + 250 mg de vitamine B6 sur la survenue d'un test d'effort anormal (ECG pathologique) pendant un suivi de 2 ans. Les concentrations d'homocystéine ont été réduites de 14.7 à 7.4 μmol/L dans le groupe traité. Surtout, le risque de présenter un test d'effort pathologique (témoin d'une maladie coronaire active) a été réduit à 60 % suggérant que les vitamines B6 et B9 (acide folique), ou bien la diminution de l'homocystéine, avaient effectivement ralenti la progression de la maladie coronarienne chez ces sujets à risque élevé.
2. Plusieurs études randomisées ont mené des investigations avant et après supplémentation en vitamine B sur la fonction endothéliale artérielle de patients porteurs de pathologies variables (coronariens, patients avec hypercholestérolémie familiale). La fonction endothéliale était évaluée en général par des techniques non invasives et les compositions selon l'invention à base de vitamines B étaient administrées par voie orale sur des périodes allant de 4 semaines à plusieurs années. Les doses administrées étaient en général très élevées. Les résultats obtenus sont étonnamment concordants (aucune étude négative) et montrent une amélioration importante de la fonction endothéliale artérielle après avoir reçu les vitamines B. Les chiffres correspondants sont représentés sous forme de graphique à la figure 1.
La figure 1 représente avant et après administration d'acide folique la variation du diamètre des artères (EDD) en réponse à la levée d'un garrot (cuff.release). Ce diamètre est mesuré par ultra sonométrie du débit artériel maximal ou FMD (Flow Médiated Dilation).
Les résultats obtenus montrent le retour à la normale du diamètre des artères après administration d'acide folique

Claims

REVENDICATIONS
1. Nouvelles compositions pharmaceutiques et/ou diététiques caractérisées en ce qu'elles contiennent au moins une vitamine du groupe des vitamines B et de la vitamine C
-associées ou en mélange avec un excipient ou un véhicule inerte, non toxique, physiologiquement acceptable.
2. Nouvelles compositions pharmaceutiques et/ou diététiques selon la revendication 1, caractérisées en ce que les vitamines du groupe B sont choisies parmi la vitamine B6, la vitamine B12, la vitamine B9 et la vitamine E.
3. Nouvelles compositions pharmaceutiques et/ou diététiques selon la revendication 1 ou la revendication 2, caractérisées en ce que la vitamine B6 est choisie parmi la pyridoxine, la pyridoxamine, le pyridoxal, le pyridoxal 5-phosphate, l'acide pyridoxique et sa lactone.
4. Nouvelles compositions pharmaceutiques et/ou diététiques selon la revendication 1 ou la revendication 2, caractérisées en ce que la vitamine E est choisie parmi l'α- tocophérol, le β-tocophérol, le γ-tocophérol;; le δ-tocophérol, l'ε-tocophérol et les tocotriénols.
5. Nouvelles compositions pharmaceutiques et/ou diététiques selon la revendication 1 ou la revendication 2, caractérisées en ce que la vitamine B9 est choisie parmi l'acide folique et ses dérivés, l'acide folinique et leurs sels.
6. Nouvelles compositions pharmaceutiques et/ou diététiques selon la revendication 1 ou la revendication 2, caractérisées en ce que la vitamine B12 est choisie dans le groupe formé de la cyanocobalamine, de la sulfitocobalamine, de l'acétocobalamine, de l'hydroxocobalamine, de la méthyl cobalamine, de la chlorocobalamine et du co- enzyme B12.
7. Nouvelles compositions pharmaceutiques et/ou diététiques selon la revendication 1 ou la revendication 2, caractérisées en ce que la vitamine C est présente sous forme d'acide ascorbique, l'acide isoascorbique, leurs sels, leurs esters, leur lactone et les esters d'enol.
8. Nouvelles compositions pharmaceutiques et/ou diététiques selon l'une des revendications 1 à 7, caractérisées en ce qu'elles contiennent de 50 à 250 mg d'acide ascorbique par prise unitaire.
9. Nouvelles compositions pharmaceutiques et/ou diététiques selon l'une des revendications 1 à 7, caractérisées en ce qu'elles contiennent de 5 à 25 mg de tocophérol par prise unitaire.
10. Nouvelles compositions pharmaceutiques et/ou diététiques selon l'une des revendications 1 à 7, caractérisées en ce qu'elles contiennent de 0,4 à 1 mg d'acide folique par prise unitaire.
11. Nouvelles compositions pharmaceutiques et/ou diététiques selon l'une des revendications 1 à 7, caractérisées en ce qu'elles contiennent de 100 à 1.000 μg de vitamine B12 par prise unitaire.
12. Nouvelles compositions pharmaceutiques et/ou diététiques selon l'une des revendications 1 à 7, caractérisées en ce qu'elles contiennent la vitamine C à la dose de 100 mg la vitamine E naturelle à la dose de 10 mg la vitamine B6 à la dose de 5 mg la vitamine B9 à la dose de 500 μg la vitamine B 12 à la dose de 200 μg
13. Nouvelles compositions pharmaceutiques et/ou diététiques selon l'une des revendications 1 à 12, contenant des vitamines du groupe B et de la vitamine C, caractérisées en ce qu'elles contiennent un excipient ou un véhicule choisi parmi ceux destinés à l'administration par voie orale.
14. Utilisation des compositions selon l'une des revendications 1 à 13, en tant que médicament ou d'un produit diététique, possédant des effets protecteurs vis-à-vis des maladies artérielles et des maladies cardiaques .
Utilisation des compositions selon l'une des revendications 1 à 13, en tant que médicament ou d'un produit assurant une amélioration de la fonction endothéliale par supplémentation en vitamine du groupe B..
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