WO2004039938A2 - Verfahren und vorrichtung zur manipulation mit proben - Google Patents

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WO2004039938A2
WO2004039938A2 PCT/AT2003/000324 AT0300324W WO2004039938A2 WO 2004039938 A2 WO2004039938 A2 WO 2004039938A2 AT 0300324 W AT0300324 W AT 0300324W WO 2004039938 A2 WO2004039938 A2 WO 2004039938A2
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Guntram Schnetz
Heinz Redl
Kurt Zatloukal
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Oridis Biomed Forschungs- Und Entwicklungs Gmbh
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    • G01N2001/2873—Cutting or cleaving
    • G01N2001/288—Filter punches

Definitions

  • the invention relates to a method for manipulation with samples, in particular tissue samples, samples being cut out from preparations, in particular prepared tissue parts, with the aid of needles at defined positions, which samples are introduced into holes which have been punched out in sample carriers.
  • the invention further relates to a device for manipulating samples, in particular tissue samples, with at least one needle for piercing samples from preparations, in particular prepared tissue parts at defined positions, and a control device for controlling the needle.
  • preparations includes in particular human or animal tissue parts. However, other substances or substances, such as e.g. embedded cell or bacterial suspensions, but also plants or parts of plants are examined and their samples manipulated.
  • tissue samples are often removed from human and animal organs and, after a series of preparation and processing steps, subjected to various examinations, for example in order to identify diseases or tissue changes or to be able to assess the course of therapy.
  • the removed tissue is usually embedded in paraffin, plastic or another comparable material and one or more targeted samples are cut out from this embedded tissue part.
  • cylindrical tissue samples are cut out with needles. These punched-out tissue samples are then introduced into correspondingly large holes also punched out with the aid of needles in a sample holder.
  • the sample carrier is usually made of paraffin, plastic or a similar material.
  • thermoplastic materials for embedding preparations in particular tissue parts, but also for introducing samples are known which are gel-like at room temperature and solidify at low temperature, for example at -10 °. Such materials can be used in particular to produce frozen samples. Needles are used to prick the holes in the sample carrier, the outer diameter of which essentially corresponds to the diameter corresponds to those needles with which the tissue samples are cut out of the tissue parts. The cut out tissue sample thus fits exactly into the prefabricated hole in the sample holder. In this way, so-called tissue arrays or microarrays are produced which contain a large number of tissue samples arranged next to one another.
  • tissue samples are usually made from the tissue sample arrangements produced in this way, which sections are then subjected to histological or pathological examinations.
  • tissue samples can be arranged on sample carriers, which have a size of 3 x 4 cm, for example.
  • the resulting number of individual samples, which result after the cuts have been made and must be evaluated, is correspondingly high.
  • the manipulation with the tissue samples should take place as quickly and automatically as possible.
  • devices for manipulating tissue samples were created, with the aid of which such tissue arrangements can be produced as quickly as possible and with the highest possible accuracy.
  • US Pat. No. 6,103,518 A describes a device for manipulating tissue samples of the type in question, in which holes are pierced in sample carriers with a needle and tissue samples are cut out from prepared tissue parts with a further needle, which tissue samples are introduced into the holes in the sample carriers which have been cleared become.
  • tissue samples are introduced into the holes in the sample carriers which have been cleared become.
  • Those places on the tissue parts where tissue samples are to be cut out are usually selected manually, which considerably slows down the manipulation process.
  • the selection of those points on the tissue parts at which tissue samples are cut out is usually carried out only under visual control by medical specialists. Tissue sections of the tissue parts can be used to support the selection of the cutting positions.
  • DE 198 15 400 AI relates to a device and a method for taking samples from polymeric carrier materials, in which samples can be cut out one after the other with a large number of separating tools, for example lancing capillaries, and then simultaneously deposited on a target substrate.
  • the device enables the same early processing of a large number of samples.
  • the combination of the sample recording device with an image recording system is described, by means of which automation and acceleration of the sample recording process is possible.
  • the selection of the desired lancing positions can be supported by the image of the surface of the preparation or the like from which the samples are stuck.
  • the aim of the present invention is therefore to create a method for manipulating samples, in particular tissue samples of the type specified above, which enables the desired piercing positions to be selected as quickly as possible and can be carried out as simply and quickly as possible.
  • the method according to the invention is intended to be able to produce samples which are of the highest possible quality and specificity.
  • Another object of the present invention is to provide a device for manipulation with samples, in particular tissue samples of the type specified, which permits the simplest possible selection and definition of the desired cutting positions on the specimens and which permits automatic or partially automatic manipulation.
  • the device should be constructed as simply and inexpensively as possible and should be as maintenance-free as possible.
  • the device is said to be suitable for manipulating a large number of samples. Disadvantages of the prior art should be avoided or at least reduced.
  • the first object according to the invention is achieved in that at least one digital, microscopic image of a section of a preparation is overlaid with an image of the surface of this preparation, and that markings are set on the overlaid image which define the desired positions at which the samples automatically cut out and inserted into the holes of the sample holder.
  • the superimposition of at least one digital, microscopic sectional image of the preparation Facilitates the selection of the optimal cutting positions on the specimen and thus increases the quality of the resulting samples and consequently also the quality of the diagnosis or the examination result.
  • markings at the desired cut-out positions the samples do not have to be cut out immediately after selecting a specific position, but can be cut out automatically after all the markings have been set.
  • the presence of microscopic sectional images of the respective preparation results in detailed information for the respective specialist staff, which selects the desired cutting positions.
  • the digital, microscopic images can also be divided into segments, which are combined with the image of the surface of the specimen before the overlay.
  • the markings or their coordinates are stored together with an identifier for the preparation in a database.
  • an identifier for the preparation can be, for example, a barcode or the like attached to the preparation or to the paraffin block surrounding the preparation. be educated.
  • sectional images can be selected for each preparation. These sectional images, which were recorded before the manipulation process, are also stored together with the identifier for the preparation in a corresponding database. To make it easier to set the markings at the desired cutting positions, the display scale of the sectional images, surface images and / or overlay images can be changed. Thus, the medical specialist can enlarge the areas of interest or get an overall view by reducing the display scale accordingly.
  • the objective method is also simplified by the fact that the sectional images, surface images and / or superimposition images can be shifted and their color changed. By changing the color, certain effects can be achieved which facilitate an assessment of the sectional images but also surface images or overlay images.
  • the degree of viewing of the surface images in relation to the sectional images can be changed according to a further method feature.
  • This so-called alpha value indicates how strongly the surface image of the preparation should shine through in comparison to the digital, microscopic sectional image of the preparation.
  • the transparency of the sectional images can be changed in order to enable an optimal representation of the overlay images.
  • patient information or the like associated with an identifier for the preparation can be provided. are displayed along with the overlay image.
  • This patient information or the like. is advantageously also stored in a database and is displayed, for example, on the screen to support the process of selecting the cutting positions.
  • the set markings can be marked accordingly, which can be done, for example, by means of a continuous numbering. This enables a clear identification of all markings.
  • Set markings can be selected and deleted in order to be able to undo a selection of cutting positions.
  • the diagnosis can be made easier later when evaluating the samples.
  • the set markings which correspond to the individual cutting positions of the samples, can be assigned to certain sample carriers for introducing the cut-out samples. If this option is not used, the existing sample carriers can, for example, be filled sequentially with the cut-out samples.
  • certain sample carriers are assigned to the set markings, certain holes in these sample carriers can also be assigned to the markings. In this way, an arrangement of the samples which may be advantageous for subsequent examinations of the microarrays or tissue arrays can be achieved.
  • the holes for the tissue samples are arranged in the sample holder in a pattern, which pattern by arranging the holes in the form of a Binary codes is formed. This ensures that the samples are clearly assigned. This prevents the glass carrier from delivering incorrectly assigned measurement results when the sample is cut by turning the carrier or rotating the carrier.
  • the samples can be arranged in many different patterns, which clearly define the direction of the microarray.
  • the position of the surface of the specimens is detected before the puncturing process and the detected position values are stored together with an identifier for the specimens.
  • the specimens usually have different heights, so that their surface must be detected in order to achieve exact cutting depths.
  • the detection of the surface can also be like, in which the samples are introduced. It is thereby achieved that the holes punched out in the sample carrier are always essentially exactly the same depth, so that the punched-out samples fit exactly into the holes in the sample carrier.
  • the detected position values of the sample carriers are also stored together with an identifier for the sample carriers so that they can be used in the subsequent automatic manipulation process.
  • the puncturing depth of the cutting and free-cutting operations can advantageously be selected and assigned to the markings.
  • different lancing depths can be defined for different cutting positions or different lancing depths can be selected for different preparations.
  • the automatic cutting process is started.
  • the preparations are positioned one after the other under the piercing needle and samples are cut out at the stored piercing positions, which are then introduced into the holes provided in the corresponding sample carriers.
  • the cutting process can be carried out automatically and quickly for a large number of samples.
  • the needle of impurities In order to clean the needle of impurities, it can be cleaned automatically after at least several piercing operations.
  • the punching needle can also be automatically guided to a cleaning station, where it can be cleaned with appropriate cleaning fluid and compressed air.
  • the second object of the invention is achieved by an above-mentioned device for manipulating samples, in particular tissue samples, in which a camera for recording images of the surface of the preparations, furthermore a device for superimposing the recorded images of the preparations with digital, stored in a memory.
  • a camera for recording images of the surface of the preparations furthermore a device for superimposing the recorded images of the preparations with digital, stored in a memory.
  • Microscopic images of sections of this preparation a display for displaying the superimposition images and a device for setting markings for determining the defined piercing positions are provided, which is connected to the control device for controlling the needles.
  • the device for superimposing the images is preferably formed by a computer. After the defined piercing positions have been defined, the corresponding control devices for controlling the piercing needle can be actuated accordingly, which results in automatic manipulation with the samples.
  • At least one needle is provided for pricking holes in sample carriers into which the cut-out samples are introduced.
  • a database is advantageously provided for storing the markings or their coordinates together with an identifier for the preparation and possibly patient information or the like.
  • This database can, for example, be integrated in a computer which already represents the device for superimposing the images, but can also be arranged externally and connected to the computer device or the like with corresponding data lines.
  • devices can be used to change the display scale, to change the orientation, to shift or be provided to change the color of the sectional images, surface images and / or superimposition images.
  • devices for changing the degree of transparency of the surface images with respect to the microscopic sectional images and devices for changing the transparency of the microscopic sectional images can be provided.
  • the above-mentioned devices are usually formed by a corresponding computer.
  • the device for setting markings for defining the defined cutting positions can be formed by a computer mouse.
  • a device for detecting the position of the surface of the sample carrier and / or preparations can be provided. By determining the exact position of the surface of the sample carriers and specimens, the holes in the sample carriers or the samples are always punched out exactly with the defined puncture depth.
  • a memory for the detected position values of the sample carriers or preparations together with an identifier of these sample carriers or preparations is advantageous.
  • This memory can be part of the database mentioned above.
  • At least one free-cutting needle and at least one piercing needle are advantageously mounted on a common swivel head, which can be actuated via a preferably pneumatic swivel drive.
  • the axis of the free-cutting needle and the piercing needle intersect at the pivot point of the swivel head.
  • a change between the free-cutting needle and the removal needle can thus be achieved by simply swiveling the swivel head.
  • only one drive device for the swivel head and not several drive devices need to be provided for each needle.
  • a drive device for displacing the swivel head relative to the sample carriers or specimens.
  • This can be arranged either in the swivel head or in the underlay or the documents for the sample carrier or specimens, so that the swivel head is displaced or the needles compared to the sample carriers or preparations can be achieved.
  • This drive device is also preferably pneumatic.
  • a computer program product which can be loaded directly into the internal memory of a digital computer and comprises software code sections also serves to solve the tasks according to the invention, the steps of the method described above being processed with the computer when the product is running on the computer.
  • the computer program product is preferably stored on a computer-readable medium.
  • Figure 1 is a schematic representation of a device for manipulation with samples, in particular tissue samples.
  • FIG. 2 shows a schematic block diagram of a device for manipulation with samples
  • Fig. 4 is a plan view of an embodiment of a sample holder equipped with several samples.
  • Preparations 5 can be biological or animal tissue parts, but also other samples, such as plants or parts of plants, cell suspensions or bacterial suspensions.
  • the swivel head 1 is displaceably arranged relative to a base 6 on which the sample carriers 4 and a base 6 'on which the specimens 5 are placed, so that the needles 2, 3 can be inserted into the specimen carriers 4 or specimens 5 ,
  • the documents 6, 6 ' are circular in the embodiment shown and arranged side by side, so that the paths of the swivel head 1 from the respective specimen 5 to the desired sample carrier 4 are minimal.
  • corresponding holders for receiving the sample carriers 4 or preparations 5 are provided on the bases 6, 6 '.
  • a selection of the desired preparations 5 or sample carriers 4 can be made.
  • a container 15 for receiving the ejected material of the sample carrier 4 or for cleaning the needles 2, 3 can be provided between the documents 6, 6 'for the sample carrier 4 or preparations 5.
  • the sample carriers 4 and specimens 5 are usually provided with a unique identifier, for example a barcode, which can be read in with a corresponding scanner 16.
  • the needles 2, 3 are arranged on the swivel head 1 in such a way that their axes intersect each other exactly at the swivel point of the swivel head 1. This ensures that the free-cutting needle 2 and the piercing needle 3 always come to lie exactly in the same position after a swiveling operation.
  • a preferably pneumatically actuated swivel drive 18 is used to swivel the swivel head 1.
  • This swivel drive 18 and the drive units 7, 8 are connected to a control device, which can be formed, for example, by a computer 13. Sections 9 are made from each preparation 5 and these are recorded with a microscope camera 10.
  • the recorded digital, microscopic sectional images are stored in a memory 11 connected to the computer 13.
  • the surface of the preparations 5 is recorded using a camera 14 and shown on a display 12.
  • the surface images of the preparations 5 recorded with the aid of the camera 14 are overlaid with selected sectional images of the same preparations 5 and displayed on the display 12.
  • markings can be placed on the overlay image which correspond to the desired piercing positions of the piercing needles 3.
  • a corresponding marking can be set on the monitor 12 using a computer mouse 17.
  • the superimposition images can be generated with the aid of the computer 13, for example with regard to the Stabes, the location, the color, etc., are changed.
  • the markings that have been set can subsequently be selected and deleted or moved again, and additional comments on the markings can be entered via the keyboard 19.
  • the comments are stored in a memory 11 together with the positions for the markings.
  • specific sample carriers 4 into which the samples are introduced can also be assigned to the selected cutting positions for the samples. Certain holes in the sample carriers 4 can even be selected for the respective sample. All this data is stored in the memory 11 or in another memory connected to the computer 13.
  • FIG. 2 shows a simplified block diagram of the device for manipulating samples comprising a computer 13 which is connected to a display 12. Furthermore, the computer 13 is connected to a microscope camera 10 for recording digital, microscopic sectional images 9 of the preparations 5 and to a camera 14 for recording the surface images of the preparations 5. After setting the appropriate markings for the cutting positions, an automatic cutting process is started and the swivel head 1, the rotary tables 6/6 'and the drive units 7, 8 and the swivel drive 18 of the swivel head 1 are controlled accordingly by the computer 13. In this way, a large number of samples can be processed automatically and arranged in appropriate sample carriers.
  • step 101 the identifier of the first sample carrier 4 is read in according to step 101. This is done, for example, with an appropriate scanner that reads the barcode arranged on the sample carrier 4.
  • query 102 it is checked whether a further sample carrier 4 is provided. The process 101 is repeated until all sample carriers 4 have been registered.
  • the height of the first sample carrier 4 is determined in accordance with block 103. As long as there are further sample carriers 4 according to query 104, step 103 is repeated and the height of all sample carriers 4 is determined.
  • block 105 the size of each sample carrier 4 is determined by specifying the number of samples provided in the sample carrier 4.
  • block 105 becomes for everyone Sample carrier 4 repeated.
  • the identifier of the first preparation 5 is read.
  • a surface image of the preparation 5 is produced and shown on a display.
  • a specific microscope image of this preparation 5 is selected from a memory and overlaid with the surface image recorded in block 108.
  • a marker is set, for example with the aid of a computer mouse, on which a sample is to be removed from the preparation 5.
  • Query 111 asks whether further markings are to be set, in which case block 110 is repeated correspondingly often.
  • the sample carrier desired for the samples of the preparation 5 is selected and assigned to the set markings.
  • FIG. 4 shows a plan view of a sample carrier 4 with a total of 487 positions for holes 20 for receiving 487 samples.
  • the holes 20 are arranged in a pattern which allows the samples to be clearly assigned even after cuts have been made.
  • the columns are binary coded with part of the holes 20. After the cuts, it is therefore not possible to mix up the samples by turning the glass carrier or twisting the glass carrier. Of course there are various other ways to achieve such clear assignments.
  • the present invention offers the information of microscope images and additionally allows the samples to be traced back to the cutting positions on the microscope image, and thus better documentation and quality control of the entire process.

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Abstract

Die Erfindung betrifft ein Verfahren und eine Vorrichtung zur Manipulation mit Proben, insbesondere Gewebeproben, mit zumindest einer Nadel (3) zum Ausstechen von Proben aus Präparaten (5), insbesondere aus präparierten Gewebeteilen an definierten Positionen und einer Steuereinrichtung (13) zum Steuern der Nadel (3). Zur Schaffung eines Verfahrens bzw. einer Vorrichtung, welche eine einfache Möglichkeit der Auswahl der gewünschten Ausstechpositionen auf den Präparaten (5) zulässt und welches rasch und einfach und automatisch eine Manipulation mit Proben zulässt, ist eine Kamera (14) zur Aufnahme von Bildern der Oberfläche der Präparate (5), weiters eine Einrichtung zur überlagerung der aufgenommenen Bilder der Präparate (5) mit in einem Speicher abgelegten digitalen, mikroskopischen Bildern von Schnitten dieser Präparate (5), weiters eine Anzeige (12) zur Darstellung der Überlagerungsbilder und weiters eine Einrichtung zum Setzen von Markierungen zur Festlegung der definierten Ausstechpositionen vorgesehen, welche mit der Steuereinrichtung (13) verbunden ist.

Description

Verfahren und Vorrichtung zur Manipulation mit Proben
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Manipulation mit Proben, insbesondere Gewebeproben, wobei aus Präparaten, insbesondere präparierten Gewebeteilen mit Hilfe von Nadeln an definierten Positionen Proben ausgestochen werden, welche Proben in freigestochene Löcher in Probenträgern eingebracht werden.
Die Erfindung betrifft weiters eine Vorrichtung zur Manipulation mit Proben, insbesondere Gewebeproben, mit zumindest einer Nadel zum Ausstechen von Proben aus Präparaten, insbesondere präparierten Gewebeteilen an definierten Positionen und einer Steuereinrichtung zum Steuern der Nadel.
Unter den Begriff Präparate fallen dabei insbesondere menschliche oder tierische Gewebeteile. Es können jedoch mit dem e findungsgemäßen Verfahren und der erfindungsgemäßen Vorrichtung auch andere Stoffe bzw. Substanzen, wie z.B. eingebettete Zeil- oder Bakteriensuspensionen, aber auch Pflanzen bzw. Pflanzenteile untersucht und deren Proben manipuliert werden.
Für medizinische aber auch wissenschaftliche Zwecke werden häufig biologische Gewebe von menschlichen und tierischen Organen entnommen und nach einer Reihe von Präparations- und Verarbeitungsschritten verschiedenen Untersuchungen zugeführt, um beispielsweise Krankheiten oder Gewebsveränderungen zu erkennen oder Therapieverlaufe beurteilen zu können. Das entnommene Gewebe wird dabei üblicherweise in Paraffin, Kunststoff oder ein anderes vergleichbares Material eingebettet und aus diesem eingebetteten Gewebsteil eine oder mehrere gezielte Proben ausgestochen. Zu diesem Zweck werden mit Nadeln zylinder- förmige Gewebeproben ausgestochen. Diese ausgestochenen Gewebeproben werden dann in entsprechend große ebenfalls mit Hilfe von Nadeln ausgestochene Löcher in einem Probenträger eingebracht. Der Probenträger besteht auch meist aus Paraffin, Kunststoff oder einem ähnlichen Material. Darüber hinaus sind thermoplastische Materialien zur Einbettung von Präparaten, insbesondere Gewebeteilen, aber auch zum Einbringen von Proben bekannt, welche bei Zimmertemperatur gelförmig sind und bei tiefer Temperatur, beispielsweise bei -10°, fest werden. Mit solchen Materialien können insbesondere Gefrierproben hergestellt werden. Zum Preistechen der Löcher im Probenträger werden Nadeln verwendet, deren Außendurchmesser im Wesentlichen dem In- nendurchmesser jener Nadeln entspricht, mit denen die Gewebeproben aus den Gewebeteilen ausgestochen werden. Somit passt die ausgestochene Gewebeprobe exakt in das vorgefertigte Loch im Probenträger. Auf diese Weise werden sog. Gewebearrays oder Mi- croarrays hergestellt, welche eine große Anzahl an nebeneinander angeordneten Gewebeproben enthalten. Aus den so hergestellten Gewebeprobenanordnungen werden meistens mit Hilfe eines Microtoms Schnitte angefertigt, welche histologischen oder pathologischen Untersuchungen zugeführt werden. Dabei können auf Probenträgern, welche beispielsweise eine Größe von 3 x 4 cm aufweisen, einige hundert Gewebeproben angeordnet werden. Dementsprechend hoch ist die resultierende Anzahl von Einzelproben, die nach der Herstellung der Schnitte resultieren und ausgewertet werden müssen. Aufgrund der enormen Mengen an Gewebeproben sollte die Manipulation mit den Gewebeproben möglichst rasch und automatisiert erfolgen. Zu diesem Zweck wurden Vorrichtungen zum Manipulieren mit Gewebeproben geschaffen, mit Hilfe derer solche Gewebeanordnungen möglichst rasch und mit möglichst hoher Genauigkeit hergestellt werden können.
Beispielsweise beschreibt die US 6 103 518 A eine Vorrichtung zur Manipulation mit Gewebeproben der gegenständlichen Art, bei der mit einer Nadel Löcher in Probenträgern freigestochen werden und mit einer weiteren Nadel Gewebeproben aus präparierten Gewebeteilen ausgestochen werden, welche Gewebeproben in die freigestochenen Löcher in den Probenträgern eingebracht werden. Jene Stellen an den Gewebeteilen, an welchen Gewebeproben ausgestochen werden sollen, werden dabei in der Regel manuell ausgewählt, was den ManipulationsVorgang wesentlich verlangsamt. Darüber hinaus wird die Auswahl jener Stellen an den Gewebeteilen, an welchen Gewebeproben ausgestochen werden, meist nur unter optischer Kontrolle durch medizinisches Fachpersonal durchgeführt. Dabei können Gewebeschnitte der Gewebeteile zur Unterstützung der Auswahl der Ausstechpositionen herangezogen werden.
Die DE 198 15 400 AI betrifft eine Vorrichtung und ein Verfahren zur Probenaufnahme aus polymeren Trägermaterialien, bei der mit einer Vielzahl von Trennwerkzeugen, beispielsweise Stechkapillaren die separat ansteuerbar sind, Proben hintereinander ausgestochen und danach gleichzeitig auf ein Zielsubstrat abgelegt werden können. Die Vorrichtung ermöglicht die gleich- zeitige Verarbeitung einer größeren Anzahl von Proben. Weiters wird die Kombination der Probenaufnähme-Vorrichtung mit einem Bildaufnahmesystem beschrieben, durch welches eine Automatisierung und Beschleunigung des Probenaufnahmevorgangs möglich wird. Durch das Bild der Oberfläche des Präparats oder dergl. aus dem die Proben gestochen werden, kann die Auswahl der gewünschten Stechpositionen unterstützt werden.
Zur Unterstützung der Auswahl der gewünschten Ausstechpositionen an den Präparaten werden häufig von den Präparaten Schnitte und makroskopische Aufnahmen gemacht, die zur Auswahl der Ausstechpositionen vom jeweiligen Fachpersonal herangezogen werden. Dabei liefern derartige makroskopische Bilder nur geringe zusätzliche Information zu den Präparaten selbst.
Das Ziel der vorliegenden Erfindung besteht daher in der Schaffung eines Verfahrens zur Manipulation mit Proben, insbesondere Gewebeproben der oben angegebenen Art, welches eine möglichst rasche Auswahl der gewünschten Ausstechpositionen ermöglicht und möglichst einfach und rasch durchführbar ist. Darüber hinaus sollen mit dem erfindungsgemäßen Verfahren Proben hergestellt werden können, die möglichst hohe Qualität und Spezifitat aufweisen.
Eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung besteht in der Schaffung einer Vorrichtung zur Manipulation mit Proben, insbesondere Gewebeproben der angegebenen Art, welche eine möglichst einfache Auswahl und Definition der gewünschten Ausstechpositionen an den Präparaten zulasst und welche eine automatische oder teilautomatische Manipulation zulasst . Darüber hinaus soll die Vorrichtung möglichst einfach und kostengünstig aufgebaut und möglichst wartungsfrei sein. Weiters soll die Vorrichtung für eine Manipulation einer großen Anzahl von Proben geeignet sein. Nachteile des Standes der Technik sollen vermieden oder zumindest reduziert werden.
Gelöst wird die erste erfindungsgemäße Aufgabe dadurch, dass zumindest ein digitales, mikroskopisches Bild eines Schnitts eines Präparats mit einem Bild der Oberfläche dieses Präparats überlagert wird, und dass auf dem überlagerten Bild Markierungen gesetzt werden, welche die gewünschten Positionen definieren, an welchen die Proben automatisch ausgestochen und in die Löcher der Probenträger eingebracht werden. Die Überlagerung zumindest eines digitalen, mikroskopischen Schnittbildes des Präparats erleichtert die Auswahl der optimalen Ausstechpositionen am Präparat und erhöht somit die Qualität der resultierenden Proben und in der Folge auch die Qualität der Diagnose bzw. des Untersuchungsergebnisses. Durch das Setzen von Markierungen an den gewünschten Ausstechpositionen müssen die Proben nicht sofort nach Auswahl einer bestimmten Position ausgestochen werden, sondern können diese nach Setzen aller Markierungen in einem automatischen Vorgang ausgestochen werden. Durch das Vorhandensein von mikroskopischen Schnittbildern des jeweiligen Präparats resultiert eine detaillierte Information für das jeweilige Fachpersonal, welches die gewünschten Ausstechpositionen auswählt.
Da das Gesichtsfeld eines Mikroskops bei entsprechender Vergrößerung zu gering ist, um den gesamten Schnitt eines Präparats darzustellen, können die digitalen, mikroskopischen Bilder auch in Segmente aufgeteilt werden, welche vor der Überlagerung mit dem Bild der Oberfläche der Präparate zusammengesetzt werden.
Um die Qualität der resultierenden Proben durch optimale Information über das Präparat noch weiter zu erhöhen, ist vorgesehen, dass die digitalen, mikroskopischen Bilder der Schnitte der Präparate oder deren Segmente entzerrt oder von Artefakten befreit wird bzw. werden.
Um einen Ausstechvorgang nach dem Setzen aller Markierungen zu ermöglichen, werden die Markierungen bzw. deren Koordinaten zusammen mit einer Kennung für das Präparat in einer Datenbank gespeichert. Dadurch kann eine große Anzahl von Präparaten entsprechend bearbeitet und können Markierungen auf den Präparaten gesetzt werden und nachträglich in einem raschen automatischen Vorgang die entsprechenden Proben aus den Präparaten ausgestochen und in entsprechende Probenträger eingebracht werden, die danach den jeweiligen weiteren Untersuchungen zugeführt werden. Die Kennung für das Präparat kann beispielsweise durch einen am Präparat bzw. dem das Präparat umgebenden Paraffinblock angebrachten Barcode oder dergl . gebildet sein.
Um die Auswahl der Ausstechpositionen noch mehr zu unterstützen, können für jedes Präparat mehrere digitale, mikroskopische Schnittbilder ausgewählt werden. Diese Schnittbilder, welche vor dem Manipulationsverfahren aufgenommen wurden, werden dabei ebenfalls zusammen mit der Kennung für das Präparat in einer entsprechenden Datenbank gespeichert. Zum leichteren Setzen der Markierungen an den gewünschten Ausstechpositionen kann der Darstellungsmaßstab der Schnittbilder, Oberflächenbilder und bzw. oder Uberlagerungsbilder verändert werden. Somit kann das medizinische Fachpersonal die interessierenden Bereiche vergrößern bzw. sich durch entsprechende Verkleinerungen des Darstellungsmaßstabes einen Gesamtüberblick verschaffen.
Eine Vereinfachung des gegenständlichen Verfahrens wird auch dadurch erzielt, dass die Schnittbilder, Oberflächenbilder und bzw. oder Uberlagerungsbilder verschoben und in ihrer Farbe verändert werden können. Durch Veränderung der Farbe können bestimmte Effekte erzielt werden, welche eine Beurteilung der Schnittbilder aber auch Oberflächenbilder bzw. Überlagerungs- bilder erleichtern.
Zur optimalen Darstellung der Uberlagerungsbilder kann gemäß einem weiteren Verfahrensmerkmal der Durchseheingrad der Oberflächenbilder in Bezug auf die Schnittbilder verändert werden. Dieser sog. Alphawert gibt an, wie stark das Oberflächenbild des Präparats im Vergleich zum digitalen, mikroskopischen Schnittbild des Präparats durchscheinen soll .
Weiters kann die Transparenz der Schnittbilder verändert werden, um eine optimale Darstellung der Uberlagerungsbilder zu ermöglichen.
Um dem medizinischen Fachpersonal eine Information zum jeweiligen Präparat zukommen zu lassen, kann eine einer Kennung für das Präparat zugeordnete Patienteninformation oder dergl . zusammen mit dem Überlagerungsbild angezeigt werden. Diese Patienteninformation oder dergl . ist vorteilhafterweise ebenfalls in einer Datenbank gespeichert und wird zur Unterstützung des Vorgangs der Auswahl der Ausstechpositionen beispielsweise am Bildschirm angezeigt.
Die gesetzten Markierungen können entsprechend gekennzeichnet werden, was beispielsweise durch eine fortlaufende Nume- rierung erfolgen kann. Dadurch wird eine eindeutige Identifikation aller Markierungen möglich.
Um eine Auswahl von Ausstechpositionen auch wieder rückgängig machen zu können, können gesetzte Markierungen selektiert und gelöscht werden.
Um bereits ausgewählte Ausstechpositionen korrigieren zu können, ist es von Vorteil, wenn gesetzte Markierungen selektiert und in ihrer Lage verändert werden können.
Wenn den gesetzten Markierungen Kommentare zugeordnet werden, kann nachträglich bei der Auswertung der Proben die Diagnose erleichtert werden.
Den gesetzten Markierungen, welche einzelnen Ausstechpositionen der Proben entsprechen, können bestimmte Probenträger zur Einbringung der ausgestochenen Proben zugeordnet werden. Wird von dieser Möglichkeit nicht Gebrauch gemacht, können beispielsweise die vorhandenen Probenträger sequentiell mit den ausgestochenen Proben befüllt werden.
Werden bestimmte Probenträger den gesetzten Markierungen zugeordnet, können darüber hinaus bestimmte Löcher in diesen Probenträgern den Markierungen zugeordnet werden. Dadurch kann eine eventuell für nachträgliche Untersuchungen der Mikroarrays bzw. Gewebearrays vorteilhafte Anordnung der Proben erreicht werde .
Um später bei der Untersuchung der aus den Gewebeproben hergestellten Schnitten eine eindeutige Zuordnung der einzelnen im Probenträger angeordneten Gewebeproben zu erzielen, ist vorgesehen, dass die Löcher für die Gewebeproben in dem Probenträger in einem Muster angeordnet werden, welches Muster durch Anordnung der Löcher in Form eines Binärcodes gebildet ist. Dadurch wird eine eindeutige Zuordnung der Proben erzielt. Dadurch wird verhindert, dass der Glasträger mit dem Schnitt der Probe durch Umdrehen des Trägers oder Drehen des Trägers falsch zugeordnete Messergebnisse liefert. Natürlich lassen sich die Proben in vielen verschiedenen Mustern anordnen, welche die Richtung des Mikroarrays eindeutig festlegen.
Um zu erzielen, dass die Proben mit einer vordefinierten Stechtiefe aus den Präparaten ausgestochen werden, ist vorgesehen, dass vor dem Ausstechvorgang die Position der Oberfläche der Präparate detektiert wird und die detektierten Positionswerte zusammen mit einer Kennung für die Präparate gespeichert werden. Üblicherweise haben die Präparate unterschiedliche Höhe, so dass zur Erzielung exakter Ausstechtiefen deren Oberfläche detektiert werden muss. Durch die Speicherung der Kennung für die Präparate zusammen mit dem detektierten Positionswert der Oberfläche kann ein automatischer Manipulationsvorgang für eine große Anzahl von Präparaten gestartet werden.
Die Detektion der Oberfläche kann auch bei den Probenträ- gern, in welche die Proben eingebracht werden, durchgeführt werden. Dadurch wird erreicht, dass die im Probenträger herausgestochenen Löcher immer im Wesentlichen exakt gleich tief sind, so dass die ausgestochenen Proben exakt in die Löcher des Probenträgers passen. Dabei werden die detektierten Positionswerte der Probenträger ebenfalls zusammen mit einer Kennung für die Probenträger gespeichert, so dass sie beim nachfolgenden automatischen Manipulationsvorgang verwendet werden können.
Vorteilhafterweise kann die Stechtiefe der Ausstech- und Freistechvorgänge ausgewählt und den Markierungen zugeordnet werden. Dadurch können für unterschiedliche Ausstechpositionen unterschiedliche Stechtiefen definiert werden bzw. für unterschiedliche Präparate unterschiedliche Stechtiefen gewählt werden.
Nach dem Setzen der letzten Markierung am letzten Präparat wird der automatische Ausstechvorgang gestartet. Dabei werden nacheinander die Präparate unter der Ausstechnadel positioniert und an den gespeicherten Ausstechpositionen Proben ausgestochen, welche danach in die dafür vorgesehenen Löcher der entsprechenden Probenträger eingebracht werden. Der Ausstechvorgang kann für eine große Anzahl von Proben automatisch und rasch durchgeführt werden.
Um die Nadel von Verunreinigungen zu reinigen, kann diese nach zumindest mehreren Ausstechvorgängen automatisch gereinigt werden. Zu diesem Zweck kann die Ausstechnadel aber auch die Freistechnadel automatisch zu einer Reinigungsstation geführt werden, wo sie mit entsprechender Reinigungsflüssigkeit und Druckluft gereinigt werden kann.
Die zweite erfindungsgemäße Aufgabe wird durch eine oben genannte Vorrichtung zur Manipulation mit Proben, insbesondere mit Gewebeproben gelöst, bei der eine Kamera zur Aufnahme von Bildern der Oberfläche der Präparate, weiters eine Einrichtung zur Überlagerung der aufgenommenen Bilder der Präparate mit in einem Speicher abgelegten digitalen, mikroskopischen Bildern von Schnitten dieses Präparats, weiters einer Anzeige zur Darstellung der Uberlagerungsbilder und einer Einrichtung zum Setzen von Markierungen zur Festlegung der definierten Ausstechpositionen vorgesehen ist, welche mit der Steuereinrichtung zur Steuerung der Nadeln verbunden ist. Durch die Kamera zur Aufnahme von Oberflächenbildern der Präparate und die Einrichtung zur Überlagerung der Oberflächenbilder mit den mikroskopischen Schnittbildern, kann die Auswahl der gewünschten Ausstechpositionen unterstützt und beschleunigt werden. Dabei wird die Einrichtung zur Überlagerung der Bilder vorzugsweise durch einen Rechner gebildet. Nach der Festlegung der definierten Ausstechpositionen können die entsprechenden Steuereinrichtungen zum Steuern der Ausstechnadel entsprechend angesteuert werden, wodurch eine automatische Manipulation mit den Proben resultiert.
Da mikroskopische Bilder, die detaillierte Informationen über spezifische und fokale Veränderungen des Präparats, insbesondere GewebsVeränderungen, beinhalten, eine entsprechend hohe mikroskopische Vergrößerung benötigen, kann, aufgrund des eingeschränkten Bildausschnittes digitaler, mikroskopischer Bilder, in der Regel nicht ein gesamtes Präparat bei Erhaltung der mikroskopischen Detailinformation in einem Bild dargestellt werden. Dies erfordert die Darstellung eines Präparats in mehreren Segmenten, welche jeweils mit dem Bild des Paraffinblocks überlagert werden können. Darüber hinaus kann eine Einrichtung zuAZusammensetzen der digitalen, mikroskopischen Bilder aus mehreren Segmenten vorgesehen sein. Diese Einrichtung kann ebenfalls durch den bereits oben genannten Rechner bzw. einen gesonderten Rechner oder dergl. gebildet sein.
Durch die Überlagerung mehrerer Bildsegmente, die unabhängig voneinander positioniert werden können, ist es auch möglich, Verzerrungsartefakte, die bei der Herstellung histologischer Schnitte entstehen können, auszugleichen.
Üblicherweise ist zumindest eine Nadel zum Freistechen von Löchern in Probenträgern, in welche die ausgestochenen Proben eingebracht werden, vorgesehen.
Vorteilhafterweise ist eine Datenbank zum Speichern der Markierungen bzw. deren Koordinaten zusammen mit einer Kennung für das Präparat und allenfalls einer Patienteninformation oder dergl. vorgesehen. Diese Datenbank kann beispielsweise in einem Rechner, der bereits die Einrichtung zur Überlagerung der Bilder repräsentiert, integriert sein, aber auch extern angeordnet sein und mit entsprechenden Datenleitungen mit der Rechnereinrichtung oder dergl. verbunden sein.
Um eine optimale Auswahl der gewünschten Ausstechpositionen zu erzielen, können Einrichtungen zur Änderung des Darstellungsmaßstabes, zur Änderung der Orientierung, zur Verschiebung oder zur Änderung der Farbe der Schnittbilder, Oberflächenbilder und bzw. oder Uberlagerungsbilder vorgesehen sein.
Um das Überlagerungsbild optimal einrichten zu können und somit die Präparate entsprechend beurteilen zu können, können Einrichtungen zur Änderung des Durchscheingrads der Oberflächenbilder in Bezug auf die mikroskopischen Schnittbilder und Einrichtungen zur Änderung der Transparenz der mikroskopischen Schnittbilder vorgesehen sein. Üblicherweise werden die oben genannten Einrichtungen durch einen entsprechenden Rechner gebildet.
Die Einrichtung zum Setzen von Markierungen zur Festlegung der definierten Ausstechpositionen kann durch eine Computermaus gebildet sein.
Um eine hohe Qualität und Spezifität der Mikroarrays und somit eine hohe Qualität der resultierenden Messungen an den Proben zu erzielen, kann eine Einrichtung zur Detektion der Position der Oberfläche der Probenträger und bzw. oder Präparate vorgesehen sein. Durch die Feststellung der exakten Position der Oberfläche der Probenträger und Präparate werden die Löcher in den Probenträgern bzw. die Proben immer exakt mit der definierten Stechtiefe ausgestochen.
Dabei ist ein Speicher für die detektierten Positionswerte der Probenträger bzw. Präparate zusammen mit einer Kennung dieser Probenträger bzw. Präparate von Vorteil. Dieser Speicher kann Teil der oben genannten Datenbank sein.
Vorteilhafterweise sind zumindest eine Freistechnadel und zumindest eine Ausstechnadel auf einem gemeinsamen Schwenkkopf montiert, welcher über einen vorzugsweise pneumatischen Schwenkantrieb betätigbar ist. Dabei schneiden die Achse der Freistechnadel und der Ausstechnadel einander im Schwenkpunkt des Schwenkkopfes. Somit kann ein Wechsel zwischen Freistechnadel und Ausstechnadel durch einfaches Schwenken des Schwenkkopfes erzielt werden. Weiters muss lediglich eine Antriebseinrichtung für den Schwenkkopf und müssen nicht mehrere Antriebseinrichtungen für jede Nadel vorgesehen werden.
Weiters ist eine Antriebseinrichtung zum Verschieben des Schwenkkopfes gegenüber den Probenträgern bzw. Präparaten vorgesehen. Diese kann entweder im Schwenkkopf oder in der Unterlage oder den Unterlagen für die Probenträger bzw. Präparate angeordnet sein, so dass eine Verschiebung des Schwenkkopfes bzw. der Nadeln gegenüber den Probenträgern bzw. Präparate erzielbar ist. Auch diese Antriebseinrichtung ist vorzugsweise pneumatisch ausgeführt.
Zur Lösung der erfindungsgemäßen Aufgaben dient auch ein Computerprogrammprodukt, das direkt in den internen Speicher eines digitalen Computers geladen werden kann und Softwarecodeabschnitte umfasst, wobei mit dem Computer die Schritte des oben beschriebenen Verfahrens abgearbeitet werden, wenn das Produkt auf dem Computer läuft.
Dabei ist das Computerprogrammprodukt vorzugsweie auf einem computerlesbaren Medium gespeichert.
Die vorliegende Erfindung wird anhand von Zeichnungen, welche das Prinzip und Ausführungsbeispiele der Erfindung zeigen, näher erläutert . Darin zeigen
Fig. 1 eine schematische Darstellung einer Vorrichtung zur Manipulation mit Proben, insbesondere Gewebeproben;
Fig. 2 ein schematisches Blockschaltbild einer Vorrichtung zur Manipulation mit Proben;
Fig. 3 ein Flussdiagramm zur Veranschaulichung des erfindungsgemäßen Verfahrens zur Manipulation mit Proben; und
Fig. 4 eine Draufsicht auf eine Ausführungsform eines mit mehreren Proben bestückten Probenträgers.
Fig. 1 zeigt eine schematische Darstellung einer Vorrichtung zur Manipulation mit Proben, insbesondere Gewebeproben. Dabei sind auf einem Schwenkkopf 1 eine Nadel 2 zum Ausstechen von Löchern in Probenträgern 4 und eine Nadel 3 zum Ausstechen von Proben, insbesondere Gewebeproben aus Präparaten 5 angeordnet. Präparate 5 können biologische oder tierische Gewebeteile aber auch andere Proben, wie z.B. pflanzen oder Pflanzenteile, Zellsuspensionen oder Bakteriensuspensionen, sein. Der Schwenkkopf 1 ist gegenüber einer Unterlage 6, auf der die Probenträger 4, und einer Unterlage 6', auf der die Präparate 5 platziert sind, verschiebbar angeordnet, so dass die Nadeln 2, 3 in die Probenträger 4 bzw. Präparate 5 eingestochen werden können. Dabei kann eine Antriebseinrichtung 7 zur Verschiebung des Schwenkkopfes 1 und bzw. oder eine Antriebseinrichtung (nicht dargestellt) zur Verschiebung der Unterlagen 6, 6' vorgesehen sein. Die Unterlagen 6, 6' sind in der dargestellten Ausführungsform kreisförmig gestaltet und nebeneinander angeordnet, so dass die Wege des Schwenkkopfes 1 vom jeweiligen Präparat 5 zum gewünschten Probenträger 4 minimal sind. Zur Anordnung der Probenträger 4 bzw. Präparate 5 sind an den Unterlagen 6, 6' entsprechende Halterungen (nicht dargestellt) für die Aufnahme der Probenträger 4 bzw. Präparate 5 vorgesehen. Durch Drehung der Unterlagen 6, 6' mit entsprechenden Antriebseinrichtungen 8 kann eine Auswahl der gewünschten Präparate 5 bzw. Probenträger 4 getroffen werden. Zwischen den Unterlagen 6, 6' für die Probenträger 4 bzw. Präparate 5 kann ein Behälter 15 zur Aufnahme des ausgestoßenen Materials der Probenträger 4 bzw. zur Reinigung der Nadeln 2, 3 vorgesehen sein. Üblicherweise sind die Probenträger 4 und Präparate 5 mit einer eindeutigen Kennung, beispielsweise einem Barcode, versehen, der mit einem entsprechenden Scanner 16 eingelesen werden kann. Die Nadeln 2, 3 sind so am Schwenkkopf 1 angeordnet, dass deren Achsen einander exakt im Schwenkpunkt des Schwenkkopfes 1 schneiden. Damit wird gewährleistet, dass die Freistechnadel 2 und die Ausstechnadel 3 nach einem Schwenkvorgang immer exakt an der selben Position zu liegen kommt. Zum Verschwenken des Schwenkkopfes 1 dient ein vorzugsweise pneumatisch betätigbarer Schwenkantrieb 18. Dieser Schwenkantrieb 18 sowie die Antriebseinheiten 7, 8 sind mit einer Steuereinrichtung, welche beispielsweise durch einen Rechner 13 gebildet sein kann, verbunden. Von jedem Präparat 5 werden Schnitte 9 angefertigt, welche mit einer Mikroskopkamera 10 aufgenommen werden. Die aufgenommenen digitalen, mikroskopischen Schnittbilder werden in einem mit dem Rechner 13 verbundenen Speicher 11 abgelegt. Die Oberfläche der Präparate 5 wird mit Hilfe einer Kamera 14 aufgenommen und an einer Anzeige 12 dargestellt. Erfindungsgemäß werden die mit Hilfe der Kamera 14 aufgenommenen Oberflächenbilder der Präparate 5 mit ausgewählten Schnittbildern der selben Präparate 5 überlagert und an der Anzeige 12 dargestellt. Nachdem das medizinische Fachpersonal die entsprechenden Schnittbilder und Oberflächenbilder exakt in Deckung gebracht hat, können am Überlagerungsbild Markierungen gesetzt werden, welche den gewünschten Ausstechpositionen der Ausstechnadeln 3 entsprechen. Zu diesem Zweck kann beispielsweise mit einer Computermaus 17 eine entsprechende Markierung auf dem Monitor 12 gesetzt werden. Die Uberlagerungsbilder können mit Hilfe des Rechners 13, beispielsweise hinsichtlich des Darstellungsmaß- Stabes, der Lage, der Farbe usw., verändert werden. Die gesetzten Markierungen können nachträglich selektiert und wieder gelöscht bzw. verschoben werden und zusätzlich Kommentare zu den Markierungen über die Tastatur 19 eingegeben werden. Die Kommentare werden zusammen mit den Positionen für die Markierungen in einem Speicher 11 abgelegt. Zusätzlich können für die gewählten Ausstechpositionen für die Proben auch bestimmte Probenträger 4 zugeordnet werden, in welche die Proben eingebracht werden. Dabei können sogar bestimmte Löcher in den Probenträgern 4 für die jeweilige Probe ausgewählt werden. All diese Daten werden im Speicher 11 bzw. in einem anderen mit dem Rechner 13 verbundenen Speicher abgelegt.
Fig. 2 zeigt ein vereinfachtes Blockschaltbild der Vorrichtung zur Manipulation mit Proben bestehend aus einem Rechner 13, der mit einer Anzeige 12 verbunden ist. Weiters ist der Rechner 13 mit einer Mikroskopkamera 10 zur Aufnahme von digitalen, mikroskopischen Schnittbildern 9 der Präparate 5 sowie einer Kamera 14 zur Aufnahme der Oberflächenbilder der Präparate 5 verbunden. Nach dem Setzen der entsprechenden Markierungen für die Ausstechpositionen wird ein automatischer Ausstechvorgang gestartet und der Schwenkkopf 1, die Drehtische 6/ 6' sowie die Antriebseinheiten 7, 8 sowie der Schwenkantrieb 18 des Schwenkkopfes 1 vom Rechner 13 entsprechend angesteuert. Auf diese Weise kann eine große Anzahl von Proben automatisch verarbeitet und in entsprechenden Probenträgern angeordnet werden.
Fig. 3 zeigt ein Flussdiagramm zur Veranschaulichung des Ablaufs des erfindungsgemäßen Verfahrens . Nach dem Start gemäß Block 100 wird die Kennung des ersten Probenträgers 4 entsprechend Schritt 101 eingelesen. Dies erfolgt beispielsweise mit einem entsprechenden Scanner, der den am Probenträger 4 angeordneten Barcode einliest. Entsprechend Abfrage 102 wird nachgesehen, ob ein weiterer Probenträger 4 vorgesehen ist. Der Vorgang 101 wird so oft wiederholt bis alle Probenträger 4 registriert wurden. Entsprechend Block 103 wird die Höhe des ersten Probenträgers 4 ermittelt. Solange entsprechend der Abfrage 104 weitere Probenträger 4 vorhanden sind, wird der Schritt 103 wiederholt und die Höhe aller Probenträger 4 ermittelt. Gemäß Block 105 wird die Größe jedes Probenträgers 4 festgelegt, in dem die Anzahl der im Probenträger 4 vorgesehenen Proben festgelegt wird. Entsprechend Abfrage 106 wird Block 105 für alle Probenträger 4 wiederholt. Gemäß Block 107 wird die Kennung des ersten Präparats 5 eingelesen. Entsprechend Block 108 wird ein Oberflächenbild des Präparats 5 angefertigt und an einer Anzeige dargestellt. Gemäß Block 109 wird aus einem Speicher ein bestimmtes Mikroskopbild dieses Präparats 5 ausgewählt und mit dem im Block 108 aufgenommenen Oberflächenbild überlagert. Gemäß Block 110 wird beispielsweise unter Zuhilfenahme einer Computermaus eine Markierung gesetzt, an der eine Probe aus dem Präparat 5 ausgestochen werden soll . Gemäß Abfrage 111 wird abgefragt, ob weitere Markierungen gesetzt werden sollen, in welchem Fall Block 110 entsprechend oft wiederholt wird. Gemäß Block 112 wird der für die Proben des Präparats 5 gewünschte Probenträger ausgewählt und den gesetzten Markierungen zugeordnet. Die Schritte gemäß 107 bis 112 werden für alle vorhandenen Präparate 5 entsprechend wiederholt. Dazu wird gemäß Abfrage 113 das nächste Präparat 5 erfragt. Wurde das letzte Präparat bearbeitet und alle Markierungen gesetzt, wird gemäß Block 114 der Ausstechvorgang gestartet. Wenn alle Proben aller Präparate 5 in den entsprechenden Probenträgern 4 angeordnet wurden, wird der Vorgang entsprechend Block 115 beendet. Dieses Flussdiagramm zeigt nur die Hauptkomponenten des erfindungsgemäßen Verfahrens, Verfahrensschritte zur Bearbeitung der Uberlagerungsbilder zum Verändern der Markierungen und zum Beeinflussen des Ausstechvorgangs wurden nicht berücksichtigt.
Fig. 4 zeigt eine Draufsicht auf einen Probenträger 4 mit insgesamt 487 Positionen für Löcher 20 zur Aufnahme von 487 Proben. Dabei sind die Löcher 20 in einem Muster angeordnet, welches eine eindeutige Zuordnung der Proben auch nach der Herstellung von Schnitten zulasst. Im dargestellten Beispiel sind mit einem Teil der Löcher 20 die Spalten binär codiert. Somit ist es nach den Schnitten nicht möglich die Proben durch Umdrehen des Glasträgers oder Verdrehen des Glasträgers zu verwechseln. Natürlich gibt es verschiedene andere Möglichkeiten derartig eindeutige Zuordnungen zu erzielen.
Die vorliegende Erfindung bietet zur Unterstützung der Auswahl der Ausstechpositionen an den Präparaten die Information von Mikroskopbildern an und erlaubt zusätzlich einen Rückschluss der Proben auf die Ausstechpositionen auf dem Mikroskopbild, und somit eine bessere Dokumentation und eine Qualitätskontrolle des gesamten Vorgangs .

Claims

Patentansprüche:
1. Verfahren zur Manipulation mit Proben, insbesondere Gewebeproben, wobei aus Präparaten, insbesondere präparierten Gewebeteilen mit Hilfe von Nadeln an definierten Positionen Proben ausgestochen werden, welche Proben in freigestochene Löcher in Probenträgern eingebracht werden, dadurch gekennzeichnet, dass zumindest ein digitales, mikroskopisches Bild eines Schnitts eines Präparats mit einem Bild der Oberfläche dieses Präparats überlagert wird, und dass auf dem überlagerten Bild Markierungen gesetzt werden, welche die gewünschten Positionen definieren, an welchen die Proben automatisch ausgestochen und in die Löcher der Probenträger eingebracht werden.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass sich die digitalen, mikroskopischen Bilder eines Schnitts eines Präparats aus mehreren Segmenten zusammensetzen, welche vor der Überlagerung mit dem Bild der Oberfläche dieses Präparats zusammengesetzt werden.
3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass das digitale, mikroskopische Bild eines Schnitts eines Präparats bzw. die Segmente des digitalen, mikroskopischen Bildes entzerrt oder von Artefakten befreit wird bzw. werden.
4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3 , dadurch gekennzeichnet, dass die Markierungen bzw. deren Koordinaten zusammen mit einer Kennung für das Präparat in einer Datenbank gespeichert werden.
5. Verfahren nach Anspruch 1 oder 4, dadurch gekennzeichnet, dass für jedes Präparat mehrere digitale Schnittbilder ausgewählt werden können.
6. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass der Darstellungsmaßstab der Schnittbilder, Ober- flächenbilder und bzw. oder Uberlagerungsbilder verändert werden kann.
7. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekenn- zeichnet, dass die Orientierung der Schnittbilder, Oberflächenbilder und bzw. oder Uberlagerungsbilder verändert werden kann.
8. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 7 , dadurch gekennzeichnet, dass die Schnittbilder, Oberflächenbilder und bzw. oder Uberlagerungsbilder verschoben werden können.
9. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 8 , dadurch gekennzeichnet, dass die Farbe der Schnittbilder, Oberflächenbilder und bzw. oder Uberlagerungsbilder verändert werden kann.
10. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 9, dadurch gekennzeichnet, dass der Durchseheingrad der Oberflächenbilder in Bezug auf die Schnittbilder verändert werden kann.
11. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 10, dadurch gekennzeichnet, dass die Transparenz der Schnittbilder verändert werden kann.
12. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 11, dadurch gekennzeichnet, dass eine einer Kennung für das Präparat zugeordnete Patienteninformation oder dergl . zusammen mit dem Überlagerungs- bild angezeigt wird.
13. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 12 , dadurch gekennzeichnet, dass gesetzte Markierungen gekennzeichnet, vorzugsweise fortlaufend nummeriert werden.
14. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 13 , dadurch gekennzeichnet, dass gesetzte Markierungen selektiert und gelöscht werden können.
15. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 13, dadurch gekennzeichnet, dass gesetzte Markierungen selektiert und in ihrer Lage verändert werden können.
16. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 15, dadurch gekennzeichnet, dass den gesetzten Markierungen Kommentare zugeordnet werden.
17. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 16, dadurch gekennzeichnet, dass den gesetzten Markierungen Probenträger zur Einbringung der ausgestochenen Proben zugeordnet werden.
18. Verfahren nach Anspruch 17, dadurch gekennzeichnet, dass den gesetzten Markierungen bestimmte Löcher in den Probenträgern zugeordnet werden.
19. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 18, dadurch gekennzeichnet, dass die Löcher für die Proben in dem Probenträger in einem Muster angeordnet werden, welches Muster durch Anordnungen der Löcher in Form eines Binärcodes gebildet ist und dadurch eine eindeutige Zuordnung der Proben zulasst.
20. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 19, dadurch gekennzeichnet, dass vor dem Ausstechvorgang die Position der Oberfläche der Präparate detektiert wird und die detektierten Positionswerte zusammen mit einer Kennung für die Präparate gespeichert werden.
21. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 20, dadurch gekennzeichnet, dass vor dem FreiStechvorgang die Position der Oberfläche der Probenträger detektiert wird und die detektierten Positionswerte zusammen mit einer Kennung für die Probenträger gespeichert werden.
22. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 21, dadurch gekennzeichnet, dass die Stechtiefe der Ausstech- und Freistechvorgänge ausgewählt und den Markierungen zugeordnet werden können.
23. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 22, dadurch gekennzeichnet, dass nach dem Setzen der letzten Markierung am letzten Präparat der automatische Ausstechvorgang gestartet wird.
24. Verfahren nach Anspruch 23, dadurch gekennzeichnet, dass der Ausstechvorgang unterbrochen und fortgesetzt werden kann.
25. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 24, dadurch gekennzeichnet, dass vor dem Start des Ausstechvorganges alle Löcher in den Probenträgern freigestochen werden.
26. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 25, dadurch gekennzeichnet, dass nach zumindest mehreren Ausstechvorgängen bzw. Freistechvorgängen die Ausstechnadel bzw. Freistechnadel gereinigt wird.
27. Vorrichtung zur Manipulation mit Proben, insbesondere Gewebeproben, mit zumindest einer Nadel (3) zum Ausstechen von Proben aus Präparaten (5) , insbesondere aus präparierten Gewebeteilen an definierten Positionen und einer Steuereinrichtung (13) zum Steuern der Nadel (3), dadurch gekennzeichnet, dass eine Kamera (14) zur Aufnahme von Bildern der Oberfläche der Gewebeteile (5) , weiters eine Einrichtung zur Überlagerung der aufgenommenen Bilder der Präparate (5) mit in einem Speicher (11) abgelegten digitalen, mikroskopischen Bildern von Schnitten dieser Präparate (5) , weiters eine Anzeige (12) zur Darstellung der uberlagerungsbilder und weiters eine Einrichtung zum Setzen von Markierungen zur Festlegung der definierten Ausstechpositionen vorgesehen ist, welche mit der Steuereinrichtung (13) verbunden ist.
28. Vorrichtung nach Anspruch 27, dadurch gekennzeichnet, dass eine Einrichtung zum Zusammensetzen der digitalen, mikroskopischen Bilder von Schnitten der Präparate (5) aus mehreren Segmenten vorgesehen ist.
29. Vorrichtung nach Anspruch 27 oder 28, dadurch gekennzeichnet, dass zumindest eine Nadel (2) zum Freistechen von Löchern
(34) in Probenträgern (4) , in welche die ausgestochenen Gewebeproben eingebracht werden, vorgesehen ist.
30. Vorrichtung nach einem der Ansprüche 27 bis 29, dadurch gekennzeichnet, dass eine Datenbank (11) zum Speichern der Markierungen bzw. deren Koordinaten zusammen mit einer Kennungen für das Präparat (5) und allenfalls einer Patienteninformation oder dergl. vorgesehen ist.
31. Vorrichtung nach einem der Ansprüche 27 bis 30, dadurch gekennzeichnet, dass eine Einrichtung zur Änderung des Darstellungsmaßstabes der Schnittbilder (9), Oberflächenbilder und bzw. oder uberlagerungsbilder vorgesehen ist.
32. Vorrichtung nach einem der Ansprüche 27 bis 31, dadurch gekennzeichnet, dass eine Einrichtung zur Änderung der Orientierung der Schnittbilder (9) , Oberflächenbilder und bzw. oder Uberlagerungsbilder vorgesehen ist.
33. Vorrichtung nach einem der Ansprüche 27 bis 32, dadurch gekennzeichnet, dass eine Einrichtung zur Verschiebung der Schnittbilder (9) , Oberflächenbilder und bzw. oder Uberlagerungsbilder vorgesehen ist.
34. Vorrichtung nach einem der Ansprüche 27 bis 33, dadurch gekennzeichnet, dass eine Einrichtung zur Änderung der Farbe der Schnittbilder (9) , Oberflächenbilder und bzw. oder Uberlagerungsbilder vorgesehen ist.
35. Vorrichtung nach einem der Ansprüche 27 bis 34, dadurch gekennzeichnet, dass eine Einrichtung zur Änderung des Durchscheingrads der Obe flächenbilder in Bezug auf die Schnittbilder (9) vorgesehen ist.
36. Vorrichtung nach einem der Ansprüche 27 bis 35, dadurch gekennzeichnet, dass eine Einrichtung zur Änderung der Transparenz der Schnittbilder (9) vorgesehen ist.
37. Vorrichtung nach einem der Ansprüche 27 bis 36, dadurch gekennzeichnet, dass die Einrichtung zum Setzen von Markierungen zur Festlegung der definierten Ausstechpositionen durch eine Computermaus (17) gebildet ist.
38. Vorrichtung nach einem der Ansprüche 27 bis 37, dadurch gekennzeichnet, dass eine Einrichtung zur Detektion der Position der Oberfläche der Probenträger (4) und bzw. oder Präparate (5) vorgesehen ist.
39. Vorrichtung nach Anspruch 38, dadurch gekennzeichnet, dass ein Speicher (12) für die detektierten Positionswerte der Probenträger (4) bzw. Präparate (5) zusammen mit einer Kennung dieser Probenträger (4) bzw. Präparate (5) vorgesehen ist.
40. Vorrichtung nach einem der Ansprüche 27 bis 39, dadurch gekennzeichnet, dass zumindest eine Freistechnadel (2) und zumindest eine Ausstechnadel (3) auf einem Schwenkkopf (1) montiert sind, welcher über einen vorzugsweise pneumatischen Schwenkantrieb (18) betätigbar ist.
41. Vorrichtung nach Anspruch 40, dadurch gekennzeichnet, dass eine Antriebseinrichtung (7) zum Verschieben des Schwenkkopfes (1) gegenüber den Probenträgern (4) bzw. Präparaten (5) vorgesehen ist.
42. Computerprogrammprodukt, das direkt in den internen Speicher eines digitalen Computers geladen werden kann und Softwarecodeabschnitte umfasst, wobei mit dem Computer die Schritte des Verfahrens gemäß einem der Ansprüche 1 bis 26 abgearbeitet werden, wenn das Produkt auf dem Computer läuft.
43. Computerprogrammprodukt gemäß Anspruch 42 , wobei es auf einem computerlesbaren Medium gespeichert ist.
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