WO2004037899A2

WO2004037899A2 - Chitosan pellets

Info

Publication number: WO2004037899A2
Application number: PCT/DE2003/003404
Authority: WO
Inventors: Hartwig Steckel; Frank Mindermann; Bernd W. Mueller
Original assignee: Christian-Albrechts-Uni Versitaet Zu Kiel
Priority date: 2002-10-17
Filing date: 2003-10-10
Publication date: 2004-05-06
Also published as: DE10248575A1; AU2003281946A1; AU2003281946A8; WO2004037899A3

Abstract

The invention relates to a method for the production of homogeneous pellets of chitosan or a chitosan derivative, comprising the following steps: comminution of the chitosan or chitosan derivative to give a particle size < 250 µm, addition of a diluted aqueous acid to the powder, extrusion of the damp powder to a strand diameter of < 2 mm and spheronisation of the extrusion.

Description

Chitosanpellets chitosan pellets

Die vorliegende Erfindung betrifft die Herstellung von Pellets unter Verwendung von Chitosan oder eines Chitosanderivats.The present invention relates to the production of pellets using chitosan or a chitosan derivative.

Pharmazeutische Pellets sind partikuläre Wirkstoffträger, die sich in Sachets oder Kapseln finden, aber auch zu Tabletten verpresst werden können. Es handelt sich hierbei um annähernd isometrische Agglomerate mit geschlossener äußerer Form und einem typischen Durchmesser von 0,5 - 2 mm. In der Regel werden sie dort eingesetzt, wo Magensaftresistenz oder Retardierung erwünscht ist.Pharmaceutical pellets are particulate drug carriers that can be found in sachets or capsules, but can also be compressed into tablets. These are approximately isometric agglomerates with a closed outer shape and a typical diameter of 0.5 - 2 mm. As a rule, they are used where gastric juice resistance or retardation is desired.

Die Norteile partikulärer Zubereitungen gegenüber flüssigen Darreichungsformen liegen insbesondere für Produkte zur peroralen Applikation darin, daß sie leichter und kompakter sind, eine höhere chemische Stabilität aufweisen und exakter zu dosieren sind. Pellets als multipartikuläre Arzneiform haben gegenüber monolithischen Arzneiformen, wie z.B. der Tablette, den Vorteil, daß miteinander unverträgliche Stoffe getrennt verarbeitet und anschließend gemischt werden können. Außerdem lassen sich durch Mischen von Pellets mit unterschiedlichen Freigabeeigenschaften spezielle Freisetzungsprofile erzeugen. Des Weiteren ist die Verteilung des Arzneistoffes auf viele Pellets vorteilhaft, weil bei Versagen des Freigabemechanismus eines Pellets nur ein kleiner Teil des Arzneistoffs schlagartig freigesetzt wird, während es bei monolithischen Formen zu Intoxikationen kommen kann Mose dumping'. Durch die breitere Verteilung der Pellets auf der Schleimhaut wird das Risiko einer lokalen Reizung reduziert. Die Größe der Pellets ermöglicht zudem eine gleichmäßige Magenpassage. Die Kontrolle der Wirkstofffreigabe kann sowohl durch das Kernmaterial selbst als auch durch einen Polymerüberzug auf das Pellet kontrolliert werden.The disadvantage of particulate preparations compared to liquid dosage forms, particularly for products for oral administration, is that they are lighter and more compact, have greater chemical stability and can be metered more precisely. Pellets as multiparticulate dosage forms have monolithic dosage forms, e.g. the tablet, the advantage that incompatible substances can be processed separately and then mixed. In addition, special release profiles can be created by mixing pellets with different release properties. Furthermore, the distribution of the drug over many pellets is advantageous because if the release mechanism of a pellet fails, only a small part of the drug is released suddenly, while in monolithic forms, intoxications can occur. The wider distribution of the pellets on the mucous membrane reduces the risk of local irritation. The size of the pellets also enables an even passage through the stomach. The control of the release of the active ingredient can be controlled both by the core material itself and by a polymer coating on the pellet.

Für die Produktion von Pellets stehen verschiedene technologische Methoden zur Verfügung. Beim Beschichtungsverfahren wird ein Wirkstoff als Partikel oder in Lösung mit Bindemitteln und eventuellen Hilfsstoffen auf Starterkerne aufgebracht. Dieses Verfahren wird auf Pelletiertellern, Wirbelschichtgeräten oder rotierenden Wirbelschichtanlagen durchgeführt.Various technological methods are available for the production of pellets. In the coating process, an active ingredient is applied as a particle or in solution with binders and any auxiliary substances to starter cores. This process is carried out on pelletizing plates, fluidized bed devices or rotating fluidized bed systems.

Beim Granulierverfahren wird ein Pulver oder eine Pulvermischung in einem rotierenden Schnellmischer oder in einer Wirbelschichtapparatur vorgelegt. Durch die Zugabe von Flüssigkeiten oder geschmolzenen Fetten und Wachsen kommt es zum Verkleben der Partikel zu größeren Agglomeraten, die durch die Rotation ausgerundet werden und bei Erreichen einer bestimmten Größe durch Zentrifugalkraft ausgetragen werden. Nachteil dieses Verfahrens ist eine relativ große Streuung der erzeugten Partikelgrößen.The granulation process turns a powder or powder mixture into a rotating one Fast mixer or placed in a fluidized bed apparatus. The addition of liquids or melted fats and waxes causes the particles to stick together to form larger agglomerates, which are rounded off by the rotation and are removed by centrifugal force when a certain size is reached. The disadvantage of this method is a relatively large spread of the particle sizes generated.

Beim Extrusionsverfahren wird ein Pulver oder eine Pulvermischung mit Bindemittel angeteigt, oder direkt in einem Extruder vorgelegt, und dort im Extrusionsprozess mit Bindemittel versetzt und anschließend durch Öffnungen definierter Größe herausgedrückt. Die aus diesem Prozess resultierenden Stränge werden anschließend auf einem Sphäroniser gebrochen und ausgerundet. In Abhängigkeit vom eingesetzten Material können die daraus entstandenen Produkte von ideal rund bis stäbchenformig sein.In the extrusion process, a powder or a powder mixture with a binder is made into a paste or placed directly in an extruder, where it is mixed with a binder in the extrusion process and then pressed out through openings of a defined size. The strands resulting from this process are then broken and rounded on a spheronizer. Depending on the material used, the resulting products can be ideally round to rod-shaped.

Der Stand der Technik kennt eine große Anzahl an gängigen Trägermaterialien, die sich zur Formulierungen von Pellets eignen. Der Einsatz ist abhängig von technischen, ökonomischen und regulatorischen Parametern, so z.B. von der Kompatibilität mit dem Arzneistoff, der Verarbeitbarkeit, den Zerfalls- und Auflöseeigenschaften und den Materialkosten. Häufig wird mikrokristalline Cellulose eingesetzt, da es sehr gute Verarbeitungseigenschaf en besitzt. Neben Cellulose wurden jüngster Vergangenheit auch weitere Biopolymere wie z.B. Pektine, Alginate und Gallactomanane auf ihre Eignung zur Pellet-Herstellung untersucht. (DE 42 011 72 Cl, DE 42 011 73 AI). Auch die Verwendung von Chitosan, einem wasserunlöslichen Polymer, das durch Desacetylierung von Chitin erhältlich ist, ist zur Herstellung von Pellets bekannt.The prior art knows a large number of common carrier materials which are suitable for formulating pellets. The use depends on technical, economic and regulatory parameters, e.g. compatibility with the drug, processability, disintegration and dissolving properties and material costs. Microcrystalline cellulose is often used because it has very good processing properties. In addition to cellulose, other biopolymers such as e.g. Pectins, alginates and gallactomanans examined for their suitability for pellet production. (DE 42 011 72 Cl, DE 42 011 73 AI). The use of chitosan, a water-insoluble polymer which can be obtained by deacetylating chitin, is also known for the production of pellets.

Die WO 01/16218 AI offenbart ein Verfahren zur Herstellung poröser, wirkstoffhaltiger Pellets auf der Basis von Chitosan oder einem basischen Chitosanderivat. Bei diesem Tropfverfahren wird eine wässerige Lösung oder Dispersion von Chitosan oder eines basischen Chitosanderivats mit dem Wirkstoff in eine Kühlflüssigkeit mit einer Temperatur von höchstens -5 °C eingetropft. Die daraus resultierenden erstarrten Tröpfchen bzw. Pellets werden isoliert und anschließend getrocknet. Diese Pellets sind schnellzerfallend, d. h. es handelt sich nicht um Pellets mit retardierter, kontrollierter oder modifizierter Freisetzung.WO 01/16218 AI discloses a process for producing porous, active ingredient-containing pellets based on chitosan or a basic chitosan derivative. In this drip process, an aqueous solution or dispersion of chitosan or a basic chitosan derivative with the active ingredient is dropped into a cooling liquid with a temperature of at most -5 ° C. The resulting solidified droplets or pellets are isolated and then dried. These pellets are rapidly disintegrating, i. H. they are not pellets with delayed, controlled or modified release.

Die WO 01/10467 AI beschreibt ein Verfahren zur Herstellung heterogener Pellets, bei dem ein wirkstoffhaltiger Kern mit einem wasserunlöslichen, in dem Chitosan enthalten ist und einem magensaftunlöslichen Polymer beschichtet wird. Auf diese Weise wird erreicht, dass der Wirkstoff erst im Dickdarm freigegeben wird, da erst hier das chitosan durch das Bakterium E. coli gespalten wird.WO 01/10467 AI describes a process for producing heterogeneous pellets, in which an active substance-containing core is coated with a water-insoluble one, which contains chitosan, and a polymer which is insoluble in gastric juice. That way achieved that the active ingredient is only released in the large intestine, because only here the chitosan is split by the bacterium E. coli.

Die DE 19813010 AI beschreibt ein Verfahren zur Herstellung von Chitosan-haltigen Mikrokapseln in einem Verfahrensschritt, bei dem eine wässerige Lösung, die mindestens ein wasserlösliches Polyanion enthält, in eine wässerige Lösung , die 0,1-5 Gew.-% hydrolisiertes Chitosan enthält, eingebracht wird. Die Hydrolyse des Chitosans und die anschließende Sedimentation sind hierbei sehr aufwendig. Der durchschnittliche Durchmesser der entstehenden Mikrokapseln liegt bei 90 μm.DE 19813010 AI describes a process for the production of chitosan-containing microcapsules in a process step in which an aqueous solution which contains at least one water-soluble polyanion is converted into an aqueous solution which contains 0.1-5% by weight of hydrolyzed chitosan. is introduced. The hydrolysis of the chitosan and the subsequent sedimentation are very expensive. The average diameter of the resulting microcapsules is 90 μm.

Die WO 00/44353 schildert die pharmazeutische Zusammensetzung zur langsamen Freisetzung von Wirkstoff im Magen-Darm-Trakt, bei dem der Wirkstoff mit einem magen- und darmsaftunlöslichen Polymer vermischt wird. Das erhaltene Granulat wird kompaktiert und zu kleinen nicht sphäroiden Teilchen gebrochen und anschließend mit einer Lackschicht überzogen. Diese Lackschicht kann Chitosan enthalten.WO 00/44353 describes the pharmaceutical composition for the slow release of active substance in the gastrointestinal tract, in which the active substance is mixed with a polymer which is insoluble in gastric and intestinal juice. The granules obtained are compacted and broken into small non-spheroidal particles and then coated with a layer of lacquer. This layer of lacquer can contain chitosan.

In der Arbeit von C. Tapia (Int. Journal Pharm., 1993) wurde beschrieben, dass eine Herstellung durch Extrusions-Sphäronisations-Technik mit Chitosan in der Extrusionsflüs- sigkeit möglich war. Der Chitosananteil der entstandenen Pellets betrug maximal 2-3%.In the work of C. Tapia (Int. Journal Pharm., 1993) it was described that production by extrusion spheronization technology with chitosan in the extrusion liquid was possible. The chitosan content of the resulting pellets was a maximum of 2-3%.

In der Arbeit von S.R. Goskonda (Drug Dev. In. Pharm., 1993) wurde beschrieben, dass eine Herstellung durch Extrusions-Sphäronisations-Technik mit dem Hilfsstoff Avicel RC-591, einer mikrokristallinen Cellulose mit einem 10%igen Anteil an Natrium- carboxymethylcellulose möglich ist. Eine Extrusion mit reinem Chitosan oder Chitosan mit reiner mikrokristalliner Cellulose war nicht möglich.In the work of S.R. Goskonda (Drug Dev. In. Pharm., 1993) described that production by extrusion-spheronization technology with the auxiliary Avicel RC-591, a microcrystalline cellulose with a 10% content of sodium carboxymethyl cellulose, is possible. Extrusion with pure chitosan or chitosan with pure microcrystalline cellulose was not possible.

Bekannte Verfahren zur Herstellung chitosanhaltiger Pellets haben den Nachteil, dass deren Herstellung in zwei oder mehreren unterschiedlichen Arbeitsschritten erfolgt. Zudem ist es bisher nicht gelungen, homogene Chitosanpellets mit einem zeitlich kontrollierbaren Freisetzungsprofil herzustellen.Known methods for producing chitosan-containing pellets have the disadvantage that they are produced in two or more different working steps. In addition, it has so far not been possible to produce homogeneous chitosan pellets with a release profile that can be controlled over time.

Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, ein Verfahren anzugeben, dass auf eine einfache Weise die Herstellung Chitosan-beinhaltender Pellets zur kontrollierten Wirkstofffeisetzung im Gastro-Intestinal-Trakt erlaubt.The invention has for its object to provide a method that allows the production of chitosan-containing pellets for controlled release of active ingredients in the gastrointestinal tract in a simple manner.

Diese Aufgabe wird erfindungsgemäß durch ein Verfahren zur Herstellung homogener wirkstoffhaltiger Pellets aus Chitosan oder einem Chitosanderivat mit den Merkmalen des Anspruchs 1 gelöst. Ein solches Pellet kann auch ohne Wirkstoffzugabe aufgrund der Eigenschaft des Chiosans, Fett zu binden, in einem zur Gewichtsreduktion verabreichten Arzneimittel dienen.This object is achieved according to the invention by a process for producing homogeneous active substance-containing pellets from chitosan or a chitosan derivative with the features of claim 1 solved. Such a pellet can also be used in a drug administered for weight loss without the addition of active ingredient due to the property of the chiosan to bind fat.

Des Weiteren wird die Aufgabe erfindungsgemäß durch ein Verfahren zur Herstellung homogener wirkstoffhaltiger Pellets gelöst, die aus Chitosan oder einem Chitosanderivat sowie einem oder mehreren Hilfsstoffen, bestehen. Dabei wird ein Chitosanpulver (oder Chitosanderivat) mit mikrokristalliner Cellulose und einem Wirkstoff versetzt, wobei der Chitosananteil >30 % beträgt. Nach Zugabe von Wasser werden mit dem Extrusions- Sphäronisations- Verfahren Pellets hergestellt. Die morphologischen Eigenschaften (Form, Konsistenz und Partikelgröße) der Pellets können durch die Wahl des Mengenverhältnisses von Pulver zu wässeriger Säure als auch durch die Änderung der Säurekonzentration variiert werden.Furthermore, the object is achieved according to the invention by a process for producing homogeneous active substance-containing pellets which consist of chitosan or a chitosan derivative and one or more auxiliaries. A chitosan powder (or chitosan derivative) is mixed with microcrystalline cellulose and an active ingredient, the chitosan content being> 30%. After adding water, pellets are produced using the extrusion spheronization process. The morphological properties (shape, consistency and particle size) of the pellets can be varied by the choice of the ratio of powder to aqueous acid as well as by changing the acid concentration.

In der vorliegenden Erfindung wurde das Mischungsverhältnis von Pulvermenge zu Flüssigkeit zwischen 1:1 und 1:6 variiert. In Bezug auf die morphologischen Eigenschaften für homogene Pellets betrug das optimale Pulver-Flüssigkeitsverhältnis 1 :4,5. Das Pulver wurde mit einer wässerigen Säure, die in einer Konzentration von 0,6 - 3,0 % eingesetzt wurde, extrudiert. Des Weiteren wurden gute morphologischen Eigenschaften für homogene Chitosanpellets mit verdünnten Säurelösungen bei einer Konzentration von 1,5 % erzielt. Geeignet sind alle Säuren, vorzugsweise physiologisch unbedenkliche Säuren.In the present invention, the mixing ratio of powder amount to liquid was varied between 1: 1 and 1: 6. With regard to the morphological properties for homogeneous pellets, the optimal powder-liquid ratio was 1: 4.5. The powder was extruded with an aqueous acid used in a concentration of 0.6-3.0%. Furthermore, good morphological properties were achieved for homogeneous chitosan pellets with dilute acid solutions at a concentration of 1.5%. All acids are suitable, preferably physiologically acceptable acids.

In der vorliegenden Erfindung werden außerdem Pellets hergestellt, bei welchen Chitosan mit mikrokristalliner Cellulose in einem Verhältnis von 0% - 70% versetzt wurde. Zur Erzielung akzeptabler Pellets wurde ausgehend von einem 70%igen Celluloseanteil das Mischungsverhältnis von Pulvermenge zu Flüssigkeit von 1 : 2 auf 1 :4,5 gesteigert. Zudem wurde die Konzentration der eingesetzten wässerigen Säure von 0,6 % auf 1,5 % gesteigert. Bei einem jeweils 50%igen Anteil von Chitosan und mikrokristalliner Cellulose konnten Pellets mit demineralisiertem Wasser extrudiert werden. In Bezug auf die morphologischen Eigenschaften für heterogene mit Wasser extrudierte Pellets wurden die besten Ergebnisse bei einem Pulver-Flüssigkeitsverhältnis von 1 : 2 erzieltThe present invention also produces pellets in which chitosan has been mixed with microcrystalline cellulose in a ratio of 0% - 70%. To achieve acceptable pellets, the mixing ratio of the amount of powder to the liquid was increased from 1: 2 to 1: 4.5 based on a 70% cellulose content. In addition, the concentration of the aqueous acid used was increased from 0.6% to 1.5%. With a 50% share of chitosan and microcrystalline cellulose, pellets could be extruded with demineralized water. With regard to the morphological properties for heterogeneous water-extruded pellets, the best results were achieved with a powder-liquid ratio of 1: 2

Pellets im Sinne der Erfindung sind sphärische oder annähernd sphärische Gebilde mit einem mittleren Durchmesser zwischen 0,5 und 1,5mm, vorzugsweise 0,8 - 1,1mm. Bei den Pellets handelt es sich um feste, nicht zerfallende Agglomerate, mit verzögerter, kontrollierter oder modifizierbarer Freisetzung. In einem neutralen oder alkalischen wässerigen Medium zeigen die Pellets über einen Beobachtungszeitraum von 10 Stunden weder Zerfalls- noch Auflösungserscheinungen und eignen sich daher vor allem zur kontrollierten Wirkstofffreisetzung im Darmtrakt. Die Freisetzungsgeschwindigkeit eingearbeiteter Wirkstoffe lässt sich durch den schrittweisen Austausch eines Trägerstoffes durch einen Hilfsstoff, der gut wasserlöslich ist und nicht zur Quellung neigt z.B. Lactose, Mannitol oder Saccharose, regulieren.Pellets in the sense of the invention are spherical or approximately spherical structures with an average diameter between 0.5 and 1.5 mm, preferably 0.8-1.1 mm. The pellets are solid, non-disintegrating agglomerates, with delayed, controlled or modifiable release. In a neutral or alkaline aqueous medium, the pellets show no signs of disintegration or disintegration over an observation period of 10 hours and are therefore particularly suitable for the controlled release of active substances in the intestinal tract. The rate of release of incorporated active substances can be regulated by the gradual replacement of a carrier with an auxiliary which is readily water-soluble and does not tend to swell, for example lactose, mannitol or sucrose.

Der Arzneistoffes sollte vor dem Extrudieren bevorzugt in einem Verhältnis Arzneistoff zu Pulver oder Pulvergemisch von nicht mehr als der Menge des Pulvers zugegeben werden (höchstens 50 : 50). Vorteilhafterweise is der Arzneistoff ein solcher, der eine kontrollierte Freigabe im Gastro-Intestinal-Trakt erfordert.The drug should preferably be added before extrusion in a ratio of drug to powder or powder mixture of not more than the amount of powder (at most 50:50). The drug is advantageously one that requires controlled release in the gastrointestinal tract.

Weiter kann eine Zumischung eines organischen hydrophilen Polymers zu dem Pulver oder Gemisch erfolgen, z.B. eines wasserlöslichen Mono-, Di- oder Oligosaccharids zu dem Pulver oder Gemisch.An organic hydrophilic polymer can also be added to the powder or mixture, e.g. a water soluble mono-, di- or oligosaccharide to the powder or mixture.

Die erfindungsgemäße Formulierung eignet sich zur Verarbeitung grundsätzlich beliebiger pharmazeutischer Wirkstoffe, die vorzugsweise im Darm freigesetzt werden sollen. Um die Freisetzungseigenschaften weiter zu modifizieren, können die Pellets mit einem magen- bzw. darmsaft-unlöslichen Material, einem Filmbildner überzogen werden.The formulation according to the invention is suitable for processing any pharmaceutical active ingredients which are preferably to be released in the intestine. In order to further modify the release properties, the pellets can be coated with a gastric or intestinal insoluble material, a film former.

Der Einsatz von Chitosan oder Chitosanderivats bei der Pelletherstellung hat den Vorteil, dass es sich um physiologisch besonders gut verträglicher Biopolymere handelt, die sich durch ihre guten Verarbeitungseigenschaften auszeichnen und biologisch abbaubar sind. Chitosan kann auf einfache Weise aus dem nach der Cellulose zweithäufigsten Biopolymer Chitin gewonnen werden. Die vorliegende Erfindung gestattet daher die Herstellung verbesserter Retardformen, die zudem kostengünstig und mit hoher Reproduzierbarkeit erhalten werden können. Der zugegebene Wirkstoff ist dann ein solcher, der nach Applikation des Pellets verzögert oder modifiziert freigegeben wird. Dabei ist eine Zusammensetzung aus 1.) Wirkstoff, 2.) mehr als dreißig von hundert Gewichtsanteilen Chitosan oder eines Chitosanderivats, und 3.) verdünnter Säure vorteilhaft.The use of chitosan or chitosan derivatives in the production of pellets has the advantage that they are physiologically particularly well tolerated biopolymers which are distinguished by their good processing properties and are biodegradable. Chitosan can easily be obtained from the second most common biopolymer chitin after cellulose. The present invention therefore permits the production of improved slow-release forms which can also be obtained inexpensively and with high reproducibility. The active substance added is then one which is released after the pellet has been applied or modified. A composition of 1.) active ingredient, 2.) more than thirty of a hundred parts by weight of chitosan or a chitosan derivative, and 3.) dilute acid is advantageous.

Die Erfindung wird anhand der nachstehenden Beispiele näher erläutert: Beispiel 1 :The invention is illustrated by the following examples: Example 1 :

Chitosan wird mit mikrokristalliner Cellulose in einem Verhältnis von 1:1 Gewichtsanteilen gemischt. Die Pulvermischung wird in einem Zweischneckenextruder mit demineralisiertem Wasser in einem Verhältnis 1 :2,5 von Feststoff zu Flüssigkeit durch eine Lochscheibe mit 1 mm Lochdurchmesser extrudiert. Anschließend wurden die Extrudatstränge in einem Sphäroniser ausgerundet. Die erhaltenen Pellets wurden danach in der Wirbelschicht bei 55 °C getrocknet.Chitosan is mixed with microcrystalline cellulose in a ratio of 1: 1 parts by weight. The powder mixture is extruded in a twin-screw extruder with demineralized water in a ratio of 1: 2.5 from solid to liquid through a perforated disk with a 1 mm hole diameter. The extrudate strands were then rounded off in a spheronizer. The pellets obtained were then dried in the fluidized bed at 55 ° C.

In der Tabelle 1 wird gezeigt, daß unter diesen Bedingungen Pellets mit einer engen Korngrößenverteilung und guter Ausrundung produziert werden konnten.Table 1 shows that pellets with a narrow grain size distribution and good rounding could be produced under these conditions.

Tabelle 1Table 1

Mittlerer Teilchendurchmesser [μm] Längen-Breiten- Verhältnis Mittelwert Standardabweich Mittelwert Standardabw ung eichungAverage particle diameter [μm] Length-width ratio Average value standard deviation Average value standard deviation

922,3 123,1 1,10 0,07922.3 123.1 1.10 0.07

Beispiel 2:Example 2:

Für die in Beispiel 1 aufgeführte Rezeptur wurde 0,1 N Essigsäure zum Feuchtextrudieren verwendet. Bei einem Verhältnis von 1:2,7 Pulver zu Flüssigkeit wurden Pellets produziert, die sich, wie in Tabelle 2 zu sehen ist, in Form und Größenverteilung nicht von Beispiel 1 unterscheiden.For the recipe listed in Example 1, 0.1 N acetic acid was used for moisture extrusion. At a ratio of 1: 2.7 powder to liquid, pellets were produced which, as can be seen in Table 2, do not differ in shape and size distribution from Example 1.

Tabelle 2Table 2

Beispiel 3:

Example 3:

Das in 1 aufgeführte Chitosan wurde ohne Zusätze mit 0,2 N Essigsäure extrudiert. Das dabei gewählte Verhältnis von Chitosan zur wässerigen Essigsäure betrug 1 :4,5.The chitosan listed in 1 was extruded with 0.2 N acetic acid without additives. The selected ratio of chitosan to aqueous acetic acid was 1: 4.5.

Tabelle 3Table 3

Beispiel 4:Example 4:

50 % Chitosan wurde mit 49,4 % mikrokristalliner Cellulose und 0,6 % Budesonid gemischt und mit 0,1 N Essigsäure in einem Verhältnis Feststoff zu Flüssigkeit 1:2,4 extrudiert und in analoger Weise zu Beispiel 1 sphäronisiert und getrocknet. Einer Dosis von 3 mg Budesonid entsprechende Menge Pellets wurden mit einer Durchflusszelle gemäß Europäischem Arzneibuch in einem Phosphatpuffer pH 7,4 bei 37 °C ± 0,5 °C mit einer Durchflussrate von 8 ml/min über 8 Stunden freigesetzt. Über 8 Stunden wurden 1,2 mg des Arzneistoffs freigesetzt. Eine gleichmäßige Wirkstofffreigabe über 24 Stunden kann damit gewährleistet werden.50% chitosan was mixed with 49.4% microcrystalline cellulose and 0.6% budesonide and extruded with 0.1 N acetic acid in a ratio of solid to liquid 1: 2.4 and spheronized and dried in an analogous manner to Example 1. Pellets corresponding to a dose of 3 mg budesonide were released with a flow cell according to the European Pharmacopoeia in a phosphate buffer pH 7.4 at 37 ° C ± 0.5 ° C at a flow rate of 8 ml / min over 8 hours. 1.2 mg of the drug was released over 8 hours. This ensures an even release of the active ingredient over 24 hours.

Beispiel 5:Example 5:

Abweichend zur Rezeptur in Beispiel 4 wurde der Anteil der Cellulose von 49,4 % auf 29,4 % reduziert und durch 20 % Lactose ersetzt. Die erhaltenen Pellets wurden analog den Bedingungen in Beispiel 4 freigesetzt. Durch den Einsatz eines wasserlöslichen Stoffes wurde die Menge an freigesetztem Budesonid nach 8 Stunden auf 2,2 mg gesteigert. In contrast to the recipe in Example 4, the proportion of cellulose was reduced from 49.4% to 29.4% and replaced by 20% lactose. The pellets obtained were released analogously to the conditions in Example 4. By using a water-soluble substance, the amount of budesonide released was increased to 2.2 mg after 8 hours.

Claims

P 5319PATENTANSPRÜCHE: P 5319 PATENT REQUIREMENTS:

1. Verfahren zur Herstellung homogener Pellets aus Chitosan oder einem Chitosanderivat, gekennzeichnet durch1. A process for producing homogeneous pellets from chitosan or a chitosan derivative, characterized by

Pulverisieren des Chitosans oder Chitosanderivats auf eine Partikelgröße < 250 μm,Pulverizing the chitosan or chitosan derivative to a particle size <250 μm,

Zugeben einer verdünnten wässrigen Säure zu dem Pulver,Adding a dilute aqueous acid to the powder,

Extrudieren des feuchten Pulvers auf einen Strangdurchmesser < 2 mm undExtrude the moist powder to a strand diameter <2 mm and

Sphäronisieren des Extrudats.Spheronizing the extrudate.

2. Verfahren nach einem der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die wässrige Säure aus der Gruppe Salzsäure, Zitronensäure, Phosphorsäure, Schwefelsäure oder Essigsäure gewählt ist.2. The method according to any one of the preceding claims, characterized in that the aqueous acid is selected from the group of hydrochloric acid, citric acid, phosphoric acid, sulfuric acid or acetic acid.

3. Verfahren zur Herstellung homogener Pellets aus Chitosan oder einem Chitosanderivat, gekennzeichnet durch Pulverisieren des Chitosans bzw. Chitosanderivats auf eine Partikelgröße < 250 μm, Vermischen des Pulvers mit mikrokristalliner Cellulose, Zugeben von Wasser zu dem Gemisch, Extrudieren des feuchten Gemisches auf einen Strangdurchmesser < 2mm und Sphäronisieren des Extrudats.3. A process for producing homogeneous pellets from chitosan or a chitosan derivative, characterized by pulverizing the chitosan or chitosan derivative to a particle size <250 μm, mixing the powder with microcrystalline cellulose, adding water to the mixture, extruding the moist mixture to a strand diameter < 2mm and spheronizing the extrudate.

4. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß das Verhältnis von Chitosan zu mikrokristalliner Cellulose wenigstens 30 : 70 beträgt.4. The method according to claim 3, characterized in that the ratio of chitosan to microcrystalline cellulose is at least 30:70.

5. Verfahren nach einem der vorangehenden Ansprüche 3 oder 4, dadurch gekennzeichnet, daß das Mengenverhältnis von Pulver oder Gemisch zu verdünnter wässriger Säure oder Wasser von 1 : 1 bis 1 : 6 beträgt. 5. The method according to any one of the preceding claims 3 or 4, characterized in that the quantitative ratio of powder or mixture to dilute aqueous acid or water is from 1: 1 to 1: 6.

6. Verfahren nach einem der vorangehenden Ansprüche 3 - 5, gekennzeichnet durch Zugeben eines Arzneistoffes vor dem Extrudieren.6. The method according to any one of the preceding claims 3-5, characterized by adding a drug before extrusion.

7. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß das Verhältnis Arzneistoff zu Pulver oder Pulvergemisch höchstens 50 : 50 beträgt.7. The method according to claim 6, characterized in that the ratio of drug to powder or powder mixture is at most 50:50.

8. Verfahren nach einem der Ansprüche 6 oder 7, dadurch gekennzeichnet, daß der Arzneistoff ein solcher ist, der eine kontrollierte Freigabe im Gastro-Intestinal-Trakt erfordert.8. The method according to any one of claims 6 or 7, characterized in that the drug is one which requires a controlled release in the gastrointestinal tract.

9. Verfahren nach einem der vorangehenden Ansprüche, gekennzeichnet durch Zumischung eines organischen hydrophilen Polymers zu dem Pulver oder Gemisch.9. The method according to any one of the preceding claims, characterized by admixing an organic hydrophilic polymer to the powder or mixture.

10. Verfahren nach einem der vorangehenden Ansprüche, gekennzeichnet durch die Zumischung eines wasserlöslichen Mono-, Di- oder Oligosaccharids zu dem Pulver oder Gemisch.10. The method according to any one of the preceding claims, characterized by the addition of a water-soluble mono-, di- or oligosaccharide to the powder or mixture.

11. Verfahren nach einem der Ansprüche 6 bis 10, gekennzeichnet durch Beschichten des Pellets mit einem die Freisetzung des Arzneistoffes modifizierenden Filmbildners.11. The method according to any one of claims 6 to 10, characterized by coating the pellet with a film former modifying the release of the drug.

12. Pellets hergestellt durch ein Verfahren nach einem der vorangehenden Ansprüche.12. Pellets produced by a method according to any one of the preceding claims.

13. Pellets nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, daß der zugegebene Wirkstoff ein solcher ist, der nach Applikation des Pellets verzögert oder modifiziert freigegeben wird.13. Pellets according to claim 12, characterized in that the added active ingredient is one which is released after application of the pellet delayed or modified.

14. Pellets nach einem der vorangehenden Ansprüche, gekennzeichnet durch eine Zusammensetzung aus Wirkstoff, mehr als dreißig von hundert Gewichtsanteilen Chitosan oder eines Chitosanderivats, und verdünnter Säure. 14. Pellets according to one of the preceding claims, characterized by a composition of active ingredient, more than thirty of a hundred parts by weight of chitosan or a chitosan derivative, and dilute acid.