WO2004037223A2 - Liposomen formende zusammensetzung - Google Patents

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WO2004037223A2
WO2004037223A2 PCT/EP2003/011758 EP0311758W WO2004037223A2 WO 2004037223 A2 WO2004037223 A2 WO 2004037223A2 EP 0311758 W EP0311758 W EP 0311758W WO 2004037223 A2 WO2004037223 A2 WO 2004037223A2
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WO
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weight
lipid
liposomes
composition according
liposome
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PCT/EP2003/011758
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WO2004037223A3 (de
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Holger Richardsen
Bernhard Tewes
Felix Gropp
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Bernina Biosystems Gmbh
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Publication date
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    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A61K9/127—Liposomes
    • A61K9/1271—Non-conventional liposomes, e.g. PEGylated liposomes, liposomes coated with polymers
    • A61K9/1272—Non-conventional liposomes, e.g. PEGylated liposomes, liposomes coated with polymers with substantial amounts of non-phosphatidyl, i.e. non-acylglycerophosphate, surfactants as bilayer-forming substances, e.g. cationic lipids

Definitions

  • the present invention relates to a liposome-forming composition, the use of this composition for the formation of liposomes and liposomes, obtainable through the use of the liposome-forming composition.
  • Liposomes are artificially produced uni- or multilamellar lipid vesicles that enclose an aqueous interior. They are generally similar to biological membranes and are therefore often easily integrated into the membrane structure or attached to the cell membrane after attachment to them. In the first case, the contents of the liposome interior are discharged into the lumen enclosed by the biological membrane. In the second case, the liposomal content can be discharged into the space between the cells. For example, this is a possible prerequisite for the paracellular transport of active substances from the intestine into the body through the intestinal wall.
  • Liposomes are therefore used as transport vehicles for substances such.
  • Mainly natural soybeans or egg yolk lecithins or defined natural or artificial phospholipids such as cardiolipin, sphingomyelin, lysolecithin and others are used to produce liposomes.
  • the first liposomes were disadvantageous in that they had little stability. Liposomes formed from normal double-layer-forming phospholipids were only stable for a short time even when cooled. Their storage stability can be increased by including phosphatidic acid, but the stability that has been improved in this way is still insufficient for many purposes. In addition, such conventional liposomes were not acid-stable and were also not sufficiently resistant to digestion in the small intestine and were therefore unsuitable for the transport of active pharmaceutical ingredients which, after oral administration, affected the stomach and the thin pass through the bowel, DNA transfection supported by the liposomes under slightly acidic pH conditions.
  • tetraether lipid derivatives such as those that can be obtained from natural sources, for example.
  • derivatized tetraether lipid derivatives and synthetic tetraether lipid derivatives For example, reference is made here to the compounds disclosed in German patent applications 197 36 592.2, 197 58 645.7, 100 65 561.0, 102 04 053.2 and 102 29 438.0.
  • liposome-forming compositions which allow liposomes to be shaped securely, while at the same time ensuring adequate mechanical and chemical stability and thus an extended shelf life, which enables simple and reliable applicability.
  • these liposome-forming compositions should have a suitable variability so that desired property profiles can be set in a targeted and reliable manner.
  • liposome-forming compositions according to claim 1. Preferred embodiments are specified in the subclaims.
  • the present invention provides liposomes, obtainable through the use of the liposome-forming composition according to the invention.
  • the present invention provides the use of the liposome-forming composition to form liposome available. Preferred embodiments of these two embodiments of the present invention are specified in the respective subclaims.
  • compositions according to the invention are particularly suitable for shaping liposomal formulations to be administered orally.
  • composition according to the invention contains two essential components.
  • the liposome-forming composition according to the invention comprises at least one lipid which is capable of forming a double layer.
  • lipids are known to the person skilled in the art. Any lipids capable of forming a bilayer may be used in the present invention, which lipids may be derived from a biological source or may be synthetically produced. Preferred in this connection are phospholipids of the following general formula
  • R 1 and R 2 represent an aliphatic hydrocarbon chain, an acyl group or a saturated or unsaturated fatty acid residue.
  • Preferred in this context are alkyl groups with 10 to 20 carbon atoms, acyl groups with 10 to 20 carbon atoms and an oleoyl group, a palmitoleloyl group, an elaidoyl group, a linoleyl group, linolenyl group, a linolenoyl group, an arachidoyl group, a vaccinyl group, a lauroyl group, a myristoyl group, a palmitoyl group or a stearoyl group.
  • R 3 is preferably hydrogen, 2-trimenthylamino-1-ethyl, 2-amino-1-ethyl, C1-C4-alkyl, C1-C5-alkyl, substituted with a carboxy group, C2-C5-alkyl, substituted with a hydroxyl group, C2-C5-alkyl substituted with a carboxyl group or a hydroxyl group or C2-C5-alkyl substituted with a carboxyl group and an armino group, inositol, sphingosine or salts of said substances.
  • Glycerides isoprenoid liquids, steroids, sterols or sterols of sulfur-containing or carbohydrate-containing lipids or any other double-layer-forming lipids, in particular their semi-protonated fluid fatty acids and the like.
  • Other lipids that can be used are phosphatidylcholines, phosphatidylethanolamines, phosphatidylglycerols, phosphatidylinositols, phosphatidic acids, phosphatidylserines, sphingomyelins and other sphinophospholipids, glycosphingolipids, gangliosides and other glycolipids or synthetic lipids.
  • lipid capable of forming a double layer there must be at least one such lipid capable of forming a double layer.
  • two or more such lipids in the composition according to the invention can ensure, for example, secure attachment to the desired destination or secure storage of a pharmaceutical agent to be introduced into the liposome.
  • Particularly preferred double-layer-forming lipids are 1,2-di-stearoyl-sn-glycero-3-phosphocholine (hereinafter abbreviated DSPC, formula given below)
  • soy phosphatidylcholine S-PC, brand names: S100, S80 from LIPOID
  • egg phosphatidylcholine egg PC
  • HSPC hydrogenated soy phosphatidylcholine
  • HEPC hydrogenated egg phosphatidylcholine
  • the second essential component of the composition according to the invention is a tetraether lipid which spans the double layer formed by the lipids used according to the invention.
  • any tetraetheriipid can be used which is suitable for replacing a pair of the lipid-forming lipids in the bilayer formed by the lipids described.
  • Preferred tetraether lipids are in particular those mentioned in WO 99/10337.
  • the tetraether lipids can also be used, which are disclosed in the German patent applications mentioned above.
  • Preferred tetraether lipids are those of the following formula (1):
  • S 1 and S 2 may be the same or different and each has the following meaning:
  • Y can mean -NR R 3 or -N ⁇ R 4 "R
  • X 1 and X 2 may be the same or different and are each independently selected from the group comprising a branched or unbranched alkylene or alkenylene having 2 to 20 carbon atoms;
  • R 1 to R 6 may be the same or different and are each independently selected from the group comprising: hydrogen, branched or unbranched alkyl, alkenyl, aralkyl or aryl groups having 1 to 12 carbon atoms, one of the radicals R 2 to R 6 may further comprise an antibody against cell surface molecules or a ligand for cell surface receptors; and
  • n can be an integer between 0 and 10,
  • the substituents S 1 and S 2 are the same at both ends of the tetraether lipid backbone. Based on natural tetraether lipids, this enables synthesis without the interim use of protective groups.
  • the identity of the substituents S 1 and S 2 is particularly preferred in those cases in which none of the radicals R 1 to R 6 is an antibody or ligand for a cell surface receptor.
  • the group X 1 in both S 1 and S 2 is an alkylene or alkenylene having 2 to 10, preferably 3 to 6, carbon atoms. In very particularly preferred embodiments, X 1 is propylene.
  • the group X 2 is also preferably an alkylene or alkenylene with 2 to 10, preferably with 3 to 6, carbon atoms. Propylene radicals are also particularly preferred for X 2 .
  • n can mean 0 to 10. In preferred embodiments, n is 0 to 3, very particularly preferably 0.
  • Y denotes both in S 1 and in S 2 -NR 2 R 3 .
  • R 2 and R 3 are preferably hydrogen, branched or unbranched alkyl, alkenyl, aralkyl or aryl groups, particularly preferably hydrogen, methyl, ethyl or propyl groups.
  • Y means both in S 1 and in S 2 a quaternary ammonium salt, the radicals R 4 , R 5 and R 6 of which are likewise preferably hydrogen, branched or unbranched alkyl, alkenyl, aralkyl or aryl groups having 1 to 12 carbon atoms, are particularly preferably hydrogen, methyl, ethyl or propyl.
  • R 2 to R 6 may comprise an antibody against cell surface molecules or a ligand for cell surface receptors.
  • the tetraether lipid derivative according to the invention has the general formula (I) with the substituents S 1 and S 2 given below:
  • the presence of at least one tetraetheriipid is mandatory according to the invention.
  • mixtures of different tetraether lipids can also be used here.
  • the property profile of the liposomes formed from the composition according to the invention can be set in a targeted manner by suitable selection of the head groups, as already described above in connection with the double-layer-forming lipids.
  • GCTE glycerol calditol tetraether lipid
  • open-chain tetraether lipids are those that are mentioned in German applications 102 04 053.2 and 102 29 438.0, which are fully encompassed here by this reference, the following compound being particularly preferred:
  • a tetraetheriipid which is particularly preferably used in combination with GCTE, is a tetraetheriipid with cationic head groups, preference being given to the compound AF1, the formula of which is shown below.
  • composition according to the invention can contain any mixing ratios of bilayer-forming lipids and tetraether lipids, it has been shown that it is preferred if the molar ratio of bilayer-forming lipid to tetraetheriipid is in the range from 1: 5 to 10: 1, more preferably in the range from 2.5: 1 to 5: 1 and most preferably in the range 2.5: 1 to 3.5: 1.
  • a tetraetheriipid as defined above with cationic head groups such as AF1
  • a molar ratio of double-layer-forming lipid: tetraetheriipid: tetraetheriipid with cationic head groups 10 to 4) :( 2 to 1) :( 1 to 0.2)
  • a ratio of 6: 1, 5: 0.5 being particularly preferred.
  • a particularly preferred combination according to the invention is either a composition of DSPC and GCTE, with a molar ratio DSPOGCTE of 3: 1 or a composition of DSPC and GCTE and AF1, with a molar ratio DSPC: GCTE: AF1 of 6: 1.5: 0.5.
  • the liposome-forming composition according to the invention can contain, in addition to the essential components described above, additional components. These are described below.
  • composition according to the invention can also comprise at least one preservative, preferably a microbicide.
  • a microbicide preferably selected from short-chain alcohols, preferably ethyl alcohol and isopropyl alcohol, chlorobutanol, benzyl alcohol, chlorobenzyl alcohol, dichlorobenzyl alcohol, hexachlorophene, phenolic compounds such as cresol, 4-chloro-m-cresol, p-chloro-m-xylenol, dichlorophen, hexachlorophen , Providone iodide, parabens, in particular alkyl parabens, such as methyl, ethyl, propyl or butyl paraben, benzyl paraben, acids, such as sorbic acid, benzoic acid and their salts, quaternary ammonium compounds, such as aluminum salts, for.
  • short-chain alcohols preferably ethyl alcohol and isopropyl alcohol,
  • mercury compounds such as phenylmercury acetate, bo
  • This compound is preferably added in an amount such that it reduces the amount of bacteria in accordance with the following rule: reducing the amount of bacteria by adding 1,000,000 germs per gram of the total mass of the composition to less than 100, in the case of aerobic bacteria, or less than 10, in the case of entero-bacteria, and less than 1, in the case of Pseudomonas aeruginosa or Staphilococus aureus, after 4 days.
  • this compound is preferably added in an amount so that this reduction is achieved after 3 days and most preferably after one day.
  • Short-chain alcohols preferably ethyl alcohol, propyl alcohol, butyl alcohol or benzyl alcohol: up to 10% by weight, more preferably up to 5% by weight and most preferably in the range between 0.5 and 3% by weight, based on the Overall composition, a range from 0.3 to 0.6% by weight being particularly preferred for chlorobutanol;
  • Parabens in particular methylparaben: 0.05 to 0.2% by weight, based on the total composition, and for propylparaben particularly preferably 0.002 to 0.02% by weight;
  • Sorbic acid 0.05 to 0.2% by weight, benzoic acid, 0.1 to 0.5% by weight;
  • Phenols, trichlosan 0.1 to 0.3% by weight
  • Chlorhexidine 0.01 to 0.05% by weight, based on the total composition.
  • Another additional component of the composition according to the invention can be an antioxidant. Any antioxidant which is compatible with the essential components of the composition according to the invention can be used according to the invention.
  • the at least one antioxidant is preferably used in an amount which reduces the oxidation index to less than 100% per 6 months, preferably the increase in the oxidation index is reduced to less than 100% per 12 months and particularly preferably to less than 50% per 12 months.
  • the antioxidant used according to the invention can be selected from the following group:
  • Synthetic phenolic antioxidants such as butylated hydroxyanisole (BHA), butylated hydroxytoluene (BHT) and di-t-butylphenol (LY178002, LY256548, HWA-131, BF-389, CE-986, PD-127443, E-5119, BI -L-239XX), tertiary butylhydroquinone (TBHQ), propylgaleate (PG), 1-O-hexyl-2,3,5-trimethylhydroquinone (HTHQ), aromatic amines (diphenylamine, p-alkylthio-o-anisidine, ethylenediamine derivatives, carbazole , Tetrahydroindenoindole), phenols and phenolic acids (guaiacol, hydroquinone, vanillin, gallic acids and their esters, protocatechuic acid, quinic acid, syringic acid, ellagic acid, salicylic acid, nordihydro
  • 6-o-lauroyl- Myristoyl-, palmitoyl-, oleyl- or linoleoyl-L-ascorbic acid etc.
  • non-steroidal anti-inflammatory agents such as indomethacin, diclotenac, metenamic acid, flutenamic acid, phenylbutazone, oxyphenbutazone, acetylsalicyl, acetylsalicyl Ibuprofe ⁇ , ketoprofen, piroxicam, penicilamine, penicilamine disulphide, primaquine, quinacrine, chloroquine, hydroxychloroquine, acatioprin, phenobarbital, acetaminophen), amino-licylic acids and derivatives; Methotrexate, probucol, antiarrhythmic agents, (amiodarone, apridine, asocainol), ambroxol, tamoxifen, b-hydroxy
  • cloves from cloves, cinnamon, sage, rosemary, mace, oregano, clove pepper, nutmeg); Carnosic acid, camosol, carsolic acid; Rosemary acid, rosamridiphenol, gentisic acid, ferulinic acid; Oatmeal extracts, such as avenathramide 1 and 2, thioethers, dithioethers, sulfoxides, tetraalcylthiuram disulfides; Phytic acid, steroid derivatives (e.g. U74006F); Tryptophan metabolites (e.g. 3-hydroxykynurenine, 3-hydroxyanthranilic acid); and organochalcogenides.
  • Carnosic acid, camosol carsolic acid
  • Rosemary acid rosamridiphenol, gentisic acid, ferulinic acid
  • Oatmeal extracts such as avenathramide 1 and 2, thioethers, dithioethers, sul
  • This concentration for BHA or BHT is from 0.001 to 2% by weight, more preferably between 0.025 and 0.2% by weight and most preferably between 0.005 and 0.02% by weight, in each case based on the total composition, for TBHQ and PG between 0.01 and 2% by weight, more preferably between 0.005 and 0.2% by weight and most preferably between 0.01 and 0.02% by weight, for the tocopherols between 0.005 and 5% by weight %, more preferably between 0.01 and 0.5% by weight and most preferably between 0.05 and 0.075% by weight, for ascorbic acid esters between 0.001 and 5% by weight, more preferably between 0.005 and 0.5 wt% and most preferably between 0.01 and 0.15 wt%, for ascorbic acid between 0.001 and 5 wt%, more preferably between 0.005 and 0.5
  • a consistency generator is a compound that can influence the swelling rate of the composition according to the invention.
  • Consistency generators are preferably used in the composition according to the invention which increase the swelling rate from the dry state to the state of complete solvation by at least a factor of 10.
  • Such consistency agents include, in particular, pharmaceutically acceptable hydrophilic polymers, such as partially etherified cellulose derivatives, including caboxymethyl cellulose, hydoxyethyl cellulose, hydoxypropyl cellulose, hydoxypropyl methyl cellulose, hydoxymethyl cellulose or methyl cellulose, completely synthetic hydrophilic polymers, including polyacrylates, polymethacrylates, polyethyl methacrylate, poly methoxy acrylate, poly methoxy acrylate , Polyhydoxypropylmethylacrylate, polyacrylonitrile, le Methallysulfonat, polyethylenes, polyoxyethylenes, Polyethylenclycole, Polyethylenglycollactid, polyethylene glycol, polyvinylpyrrolidone, polyvinyl alcohols, Polypropylmethacrylamid, Polypropylentumarat-co-Ethylenclycol, polyoxamers
  • These consistency agents can be used individually or in a mixture and are preferably used in an amount of 0.05 to 10% by weight, based on the total composition, more preferably 0.1 to 5% by weight, more preferably 0.25 to 3.5% by weight and most preferably in the range of 0.5 to 2% by weight.
  • composition according to the invention can also contain additional additives, such as cryoprotectants, Selective aids, swelling aids, stabilizers, dyes etc. as long as these substances do not adversely affect the composition according to the invention.
  • additional additives such as cryoprotectants, Selective aids, swelling aids, stabilizers, dyes etc.
  • composition according to the invention described above is suitable for shaping liposomes.
  • These can be shaped, for example, by suspending the composition according to the invention in a physiologically acceptable buffer, such as a phosphate buffer, a citrate buffer, an acetate buffer or the like.
  • a physiologically acceptable buffer such as a phosphate buffer, a citrate buffer, an acetate buffer or the like.
  • the molarity of the buffer is in the range from 10 mM to 1,000 mM
  • the pH is preferably in the range between 2 and 9 and more preferably in the range between 3 and 6.
  • the necessary process steps for the formation of liposomes are known to the person skilled in the art.
  • liposomes of a variable size can be obtained, such as from 60 to 1,200 nm, preferably from 100 to 1,000 nm.
  • the formulations containing the liposomes described above can be in various ways depending on the intended mode of administration.
  • examples of such formulations are e.g. B. lyophilized compositions obtained by lyophilizing the above-described compositions suspended in a buffer, which lyophilisates can be further processed in various ways. Examples of such further processing are the introduction into a hard gelatin capsule, the shaping into a tablet, in particular into a tablet with an acid-resistant coating.
  • the liposomes thus produced are particularly suitable for the transport of active substances based on peptides, these active substances preferably being peptides with a molecular weight in the range from 200 to 100,000 Da, such as parathyroid hormone, salmon calcitonin, GCSF, octreotide, hGH, insulin and the like.
  • active substances which can be formulated with the compositions according to the invention to form liposomes containing active substance are octreotide, calcitonin, parathyroid hormone and somatropin.
  • the active ingredients to be introduced into the liposomes can either be present originally in the composition according to the invention or can be formed the liposomes are added.
  • the amount of active ingredient used in the respective formulations can of course vary depending on the intended use. However, it has been found that particularly stable and efficient liposomes containing active substance can be obtained if the ratio between the total molarity of lipid and tetraetheriipid to the mass of the active substance is in the range from 0.01 to 0.2 micromol / microgram, more preferably in the range from 0.03 micromol / microgram to 0.15 micromol / microgram, and most preferably between 0.05 micromol / microgram and 0.1 micromol / microgram.
  • compositions of the invention enable the active ingredients to be available orally, which can also be controlled via the ratio of total lipid to active ingredient (preferably peptide active ingredient).
  • active ingredients preferably peptide active ingredient.
  • formulations formed from conventional lipids the above-mentioned values show that when the mixture of double layer-forming lipid and double layer-spanning tetraetheriipid is used according to the invention, less total lipid content is necessary in order to achieve good oral availability.
  • the bioavailability of liposomally administered octreotides per os in rats is determined in a conventional manner, for example as described below.
  • Wistar rats (with about 250 g body weight) fast for 12 hours and receive 0.5 mL of the aqueous mixture of the composition according to the invention by gavage, so that the amount of octreotide administered is 100 ⁇ g per animal.
  • 100 ⁇ g free octreotide are dissolved in 0.5 mL PBS and administered by gavage.
  • Blood samples are taken retroorbitally after 30, 60, 120, 240 min.
  • An iv injection of 2 ⁇ g octreotide per animal serves as a control for the absolute bioavailability. to determine.
  • An absolute bioavailability of 0.5% was measured for free octreotide.
  • Six animals were tested for each formulation.
  • Example 1 Oral administration of octreotide with liposomes with the composition of DSPC and GCTE, with a molar ratio of DSPC: GCTE of 3: 1 and a ratio of the molarity of the total lipid to the mass of the peptide of 0.097 ⁇ mol / ⁇ g and 0.038 ⁇ mol / ⁇ g and oral administration of octreotide with liposomes with the composition of DPPC and GCTE, with a molar ratio DPPC: GCTE of 3: 1 and a ratio of the molarity of the total lipid to the mass of the peptide of 0.013 ⁇ mol / ⁇ g and 0.029 ⁇ mol / ⁇ g.
  • the respective reinforcement factors of absolute bioavailability and absolute bioavailability are shown in the following table:
  • Example 2 Oral administration of octreotide with liposomes with the composition of DSPC and GCTE and AF1, with a molar ratio DSPC: GCTE: AF1 of 6: 1.5: 0.5 and a ratio of the molarity of the total lipid to the mass of the peptide of 0.081 ⁇ mol / ug.
  • the gain factor of the absolute bioavailability of octreotide in this mixture compared to the absolute bioavailability of free octreotide is 12 and the absolute bioavailability is 6%.
  • Example 3 Oral administration of octreotide with liposomes with the composition of DPPC and GCTE, with a molar ratio of DPPC.
  • GCTE of 3 1 and a ratio of the molarity of the total lipid to the mass of the peptide of 0.013 ⁇ mol / ⁇ g; with a molar ratio DPPC.
  • lipid to tetraetheriipid is in the lower range, preferably from 3: 1 to 2: 1, particularly preferably 2.5: 1.
  • the lipid cholesterol and the tetraetheriipid are preferably a tetraetheriipid with a phosphatidylcholine head group ,
  • a penetration enhancer to the liposome-forming composition.
  • cholate derivative as the penetration enhancer, very preferred are chenodeoxycholic acid and ursodeoxycholic acid or mixtures of the two.
  • the penetration enhancer in such a way that it is enclosed by the liposome together with the active ingredient and / or it is also preferred that the penetration enhancer is incorporated in the liposome membrane, which in turn encloses the active ingredient.
  • peptides with a therapeutic daily dose of 10-100 ⁇ g / kg it is preferred to choose the mass ratio of penetration enhancer to peptide greater than 12.5 but less than 1000.
  • peptides with a therapeutic daily dose of 10-100 ⁇ g / kg it is preferred for peptides with a therapeutic daily dose of 10-100 ⁇ g / kg to choose the mass ratio of peptide to liposomal envelope greater than 0.1 but less than 10.

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Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft Liposomen formende Zusammensetzungen, enthaltend mindestens ein Tetraether lipid, damit hergestellte Liposomen sowie die Verwendung der Liposomen formenden Zusammensetzung zur Herstellung von Liposomen.

Description

Liposomen formende Zusammensetzung
Beschreibung
Die vorliegende Erfindung betrifft eine Liposomen formende Zusammensetzung, die Verwendung dieser Zusammensetzung zur Formung von Liposomen und Liposomen, erhältlich durch die Verwendung der Liposomen formenden Zusammensetzung.
Liposomen sind künstlich hergestellte uni- oder multilamellare Lipidvesikel, die einen wässrigen Innenraum umschließen. Sie sind im allgemeinen biologischen Membranen ähnlich und werden daher nach Anlagerung an dieselben oftmals leicht in die Membranstruktur integriert oder an die Zellmembran adhäriert. Im ersten Falle wird der Inhalt des Liposomeninnenraums in das von der biologischen Membran umschlossene Lumen entladen. Im zweiten Falle kann der liposomale Inhalt in den Zellzwischenraum entladen werden. So ist z.B. dies eine mögliche Voraussetzung des parazellulären Transportes von Wirkstoffen vom Darm in den Körper durch die Darmwand.
Liposomen werden daher als Transportvehikel für Stoffe, wie z. B. Nukleinsäuren und Pharmazeutika benutzt. So werden Liposomen-haltige Hautcremes hergestellt, die Wirkstoffe zielgerichtet in die Epidermis und tiefer gelegene Zellschichten transportieren. Zur Herstellung von Liposomen werden hauptsächlich natürliche Lecithine aus Sojabohnen oder Eigelb bzw. definierte natürliche oder künstliche Phospholipide, wie Cardiolipin, Sphingomyelin, Lysolecithin und andere verwendet.
Die ersten Liposomen waren allerdings dahingehend nachteilig, dass sie nur eine geringe Stabilität aufwiesen. Aus normalen doppelschicht-bildenden Phospholipiden gebildete Liposomen waren auch im gekühlten Zustand nur kurze Zeit haltbar. Ihre Lagerstabilität lässt sich zwar durch Einbeziehen von Phosphatidsäure erhöhen, jedoch ist die somit verbesserte Stabilität für viele Zwecke immer noch unzureichend. Außerdem waren derartige herkömmliche Liposomen nicht säurestabil und auch nicht ausreichend resistent gegen die Verdauung im Dünndarm und daher weder für den Transport pharmazeutischer Wirkstoffe geeignet, die nach oraler Verabreichung den Magen und den Dünn- darm passieren, noch für die Liposomen unterstütze DNA-Transfektion unter leicht sauren pH-Bedingungen.
Es wurden daher Anstrengungen unternommen, um neuartige Liposomen formende Verbindungen aufzufinden. Eine Stoffklasse, die sich dabei als insbesondere vielversprechend erwiesen hat, sind Tetraetherlipidderivate, wie sie beispielsweise aus natürlichen Quellen gewonnen werden können. Daneben gibt es auch eine ganze Reihe an derivatisierten Tetraetherlipidderivaten sowie synthetischen Tetraetherlipidderivaten. Beispielsweise sei hier verwiesen auf die Verbindungen, die in den deutschen Patentanmeldungen 197 36 592.2, 197 58 645.7, 100 65 561.0, 102 04 053.2 und 102 29 438.0 offenbart sind.
Diese Verbindungen zeigen im allgemeinen eine zufriedenstellende Eignung zur Formung von Liposomen, die die eingangs geschilderten Nachteile der herkömmlichen Verbindungen überwinden. Allerdings wurde festgestellt, dass nicht alle der aufgefundenen Tetraetherlipidderivate zur Formung von Liposomen geeignet sind, und dass darüber hinaus die gewünschten Eigenschaftsprofile der Liposomen mit den Tetraetherlipidderivaten nicht erreicht werden konnten.
Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es daher, Liposomen formende Zusammensetzungen anzugeben, die die sichere Formung von Liposomen erlauben, wobei gleichzeitig eine ausreichende mechanische und chemische Stabilität und damit verlängerte Lagerfähigkeit sichergestellt wird, was eine einfache und verlässliche Anwendbarkeit ermöglicht. Darüber hinaus sollten diese Liposomen formenden Zusammensetzungen eine geeignete Variabilität aufweisen, so dass gewünschte Eigenschaftsprofile gezielt und sicher eingestellt werden können.
Diese Aufgabe wird erfindungsgemäß durch das Bereitstellen von Liposomen formenden Zusammensetzungen nach Anspruch 1 gelöst. Bevorzugte Ausführungsformen sind in den Unteransprüchen angegeben. Darüber hinaus stellt die vorliegende Erfindung Liposomen zur Verfügung, erhältlich durch den Einsatz der erflndungsgemäßen Liposomen formenden Zusammensetzung. Schließlich stellt die vorliegende Erfindung die Verwendung der Liposomen formenden Zusammensetzung zur Formung von Liposo- men zur Verfügung. Bevorzugte Ausführungsformen dieser beiden Ausgestaltungen der vorliegenden Erfindung sind in den jeweiligen Unteransprüchen angegeben.
Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen eignen sich insbesondere zur Formung oral zu verabreichender liposomaler Formulierungen.
Die erfindungsgemäße Zusammensetzung enthält zwei wesentliche Bestandteile.
Zum einen umfasst die erfindungsgemäße Liposomen formende Zusammensetzung mindestens ein Lipid, das zur Ausformung einer Doppelschicht fähig ist. Derartige Lipide sind dem Fachmann bekannt. Erfindungsgemäß können irgendwelche Lipide eingesetzt werden, die zur Formung einer Doppelschicht fähig sind, wobei diese Lipide aus einer biologischen Quelle gewonnen sein können, oder synthetisch hergestellt sein können. Bevorzugt in diesem Zusammenhang sind Phospholipide der folgenden allgemeinen Formel
CH-O-R1 / R2-0-CH V CH2-O-P-0-R3
wobei Ri und R2 eine aliphatische Kohlenwasserstoffkette, eine Acylgruppe oder einen gesättigten oder ungesättigten Fettsäurerest darstellen. Bevorzugt in diesem Zusammenhang sind Alkylgruppen mit 10 bis 20 Kohlenstoffatomen, Acylgruppen mit 10 bis 20 Kohlenstoffatomen und eine Oleoylgruppe, eine Palmitoleloylgruppe, eine Elaidoylgrup- pe, eine Linoleylgruppe, Linolenylgruppe, eine Linolenoylgruppe, eine Arachidoylgruppe, eine Vaccinylgruppe, eine Lauroylgruppe, eine Myristoylgruppe, eine Palmitoylgruppe oder eine Stearoylgruppe. R3 ist bevorzugt Wasserstoff, 2-Trimenthylamino-1-Ethyl, 2- Amino-1-Ethyl, C1-C4-Alkyl, C1-C5-Alkyl, substituiert mit einer Carboxygruppe, C2-C5- Alkyl, substituiert mit einer Hydroxylgruppe, C2-C5-Alkyl, substituiert mit einer Carbo- xylgruppe oder einer Hydroxylgruppe oder C2-C5-Alkyl, substituiert mit einer Carbo- xylgruppe und einer Arminogruppe, Inositol, Sphingosin oder Salze besagter Substanzen. Als erfindungsgemäßes Lipid können auch Glyceride, isoprenoide Flüssigkeiten, Steroide, Sterine oder Sterole von schwefelhaltigen oder kohlenhydrathaltigen Lipiden eingesetzt werden oder irgendwelche andere doppelschichtformende Lipide, insbeson- dere halbprotonierte fluide Fettsäuren und ähnliche. Weitere einsetzbare Lipide sind Phosphatidylcholine, Phosphatidylethanolamine, Phosphatidylglycerole, Phosphatidyli- nositole, Phosphatidinsäuren, Phosphatidylserine, Sphingomyeline und andere Sphin- gophospholipide, Glycosphingolipide, Ganglioside und andere Glycolipide oder synthetische Lipide.
Erfindungsgemäß muss mindestens ein derartiges Lipid vorliegen, das zur Formung einer Doppelschicht fähig ist. Es ist aber auch möglich, zwei oder mehr derartiger Lipide in der erfindungsgemäßen Zusammensetzung einzusetzen. Durch entsprechende Auswahl, insbesondere der Kopfgruppen, können beispielsweise eine sichere Anlagerung am gewünschten Zielort oder eine sichere Einlagerung eines in das Liposom einzuführenden pharmazeutischen Mittels sichergestellt werden. Besonders bevorzugte doppel- schichtformende Lipide sind 1 ,2-Di-stearoyl-sn-glycero-3-phosphocholin (im folgenden DSPC abgekürzt, Formel unten angegeben)
Figure imgf000005_0001
und 1 ,2-Di-palmitoyl-sn-glycero-3-phosphocholin (DPPC)
Figure imgf000005_0002
sowie deren natürlichen Analoga Soja-phosphatidylcholin (S-PC, Markennamen: S100, S80 von LIPOID) oder Ei-phosphatidylcholin (Ei-PC), oder die hydrogeniertes Soja- phosphatidylcholin (HSPC) und hydrogeniertes Ei-phosphatidylcholin (HEPC).
Die zweite wesentliche Komponente der erfindungsgemäßen Zusammensetzung ist ein Tetraetherlipid, das die durch die erfindungsgemäß eingesetzten Lipide geformte Doppelschicht durchspannt. Erfindungsgemäß kann irgendein Tetraetheriipid eingesetzt werden, das dazu geeignet ist, in der durch die beschriebenen Lipide geformten Doppelschicht ein Paar der doppel- schichtformenden Lipide zu ersetzen. Bevorzugte Tetraetherlipide sind insbesondere die, die in der WO 99/10337 genannt sind. Darüber hinaus können auch die Tetraetherlipide eingesetzt werden, die in den eingangs genannten deutschen Patentanmeldungen offenbart sind.
Bevorzugte Tetraetherlipide sind welche der folgenden Formel (1):
S1
Figure imgf000006_0001
wobei S1 und S2 gleich oder verschieden sein können und jeweils die folgende Bedeutung haben:
Figure imgf000006_0002
und
Y kann -NR R3 oder -NΦR 4"R|-j5°oR6D bedeuten;
X1 und X2 können gleich oder verschieden sein und sind jeweils unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe, die ein verzweigtes oder unverzweigtes Alkylen oder Alkenylen mit 2 bis 20 Kohlenstoffatomen umfaßt; R1 bis R6 können gleich oder verschieden sein und sind jeweils unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe, die umfaßt: Wasserstoff, verzweigte oder unverzweigte Alkyl-, Alkenyl-, Aralkyl- oder Arylgruppen mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, wobei jeweils einer der Reste R2 bis R6 weiter einen Antikörper gegen Zelloberflächenmoleküle oder einen Liganden für Zelloberflächen-Rezeptoren umfassen kann; und
n kann eine ganze Zahl zwischen 0 und 10 bedeuten,
sowie durch Bildung von Pentazyklen im Tetraethergrundgerüst gebildete Modifikationen davon.
In bevorzugten Ausführungsformen sind die Substituenten S1 und S2 an beiden Enden des Tetraetherlipidgrundgerüstes gleich. Dies ermöglicht, ausgehend von natürlichen Tetraetherlipiden, die Synthese ohne zwischenzeitliche Verwendung von Schutzgruppen. Die Identität der Substituenten S1 und S2 ist besonders bevorzugt in solchen Fällen, in denen keiner der Reste R1 bis R6 einen Antikörper oder Liganden für einen Zellober- flächenrezeptor darstellt.
In einer bevorzugten Ausführungsform des erfindungsgemäßen Tetraetherlipidderivates stellt die Gruppe X1 sowohl in S1 als auch in S2 ein Alkylen oder Alkenylen mit 2 bis 10, bevorzugt mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen dar. In ganz besonders bevorzugten Ausführungsformen handelt es sich bei X1 um Propylen.
Die Gruppe X2 ist ebenfalls bevorzugt ein Alkylen oder Alkenylen mit 2 bis 10, bevorzugt mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen. Auch für X2 sind Propylenreste besonders bevorzugt.
n kann 0 bis 10 bedeuten. In bevorzugten Ausführungsformen ist n 0 bis 3, ganz besonders bevorzugt 0.
In weiteren Ausführungsformen des erfindungsgemäßen Tetraetherlipidderivates bedeutet Y sowohl in S1 als auch in S2 -NR2R3. Dabei sind R2 und R3 bevorzugt Wasserstoff, verzweigte oder unverzweigte Alkyl-, Alkenyl-, Aralkyl- oder Arylgruppen besonders bevorzugt Wasserstoff-, Methyl-, Ethyl- oder Propylgruppen. In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform bedeutet Y sowohl in S1 als auch in S2 ein quaternäres Ammoniumsalz, dessen Reste R4, R5 und R6 ebenfalls bevorzugt Wasserstoff-, verzweigte oder unverzweigte Alkyl-, Alkenyl-, Aralkyl- oder Arylgruppen mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, besonders bevorzugt Wasserstoff, Methyl, Ethyl oder Propyl sind. Jeweils einer der Reste
R2 bis R6 kann einen Antikörper gegen Zelloberflächenmoleküle oder einen Liganden für Zelloberflächen-Rezeptoren umfassen.
In besonders bevorzugten Ausführungsformen hat das erfmdungsgemäße Tetraetherli- pidderivat die allgemeine Formel (I) mit den nachstehend angegebenen Substituenten S1 und S2:
Verbindung A:
S1 und S2: -CO-NH-(CH2)3-NH2;
Verbindung B:
S1 und S2: -CO-NH-(CH2)3-N(CH3)2:
Verbindung C:
S1 und S2: -CO-NH-(CH2)3-Nθ(CH3)3
Erfindungsgemäß zwingend vorgeschrieben ist die Anwesenheit mindestens eines Tetraetheriipids. Jedoch können auch hier wiederum Mischungen verschiedener Tetraetherlipide eingesetzt werden. Wiederum kann durch die geeignete Auswahl der Kopfgruppen das Eigenschaftsprofil der aus der erfindungsgemäßen Zusammensetzung geformten Liposomen gezielt eingestellt werden, wie bereits oben im Zusammenhang mit den doppelschichtformenden Lipiden beschrieben.
Ein insbesondere bevorzugtes Tetraetheriipid ist ein Glycerolcalditoltetraetherlipid (im folgenden GCTE abgekürzt), dessen Formel unten gezeigt ist.
Figure imgf000009_0001
Ein weiteres bevorzugtes Tetraetheriipid ist in der Formel unten gezeigt:
Figure imgf000009_0002
Weitere bevorzugte offenkettige Tetraetherlipide sind die, die in den deutschen Anmeldungen 102 04 053.2 und 102 29 438.0 genannt sind, die hier vollumfänglich durch diesen Verweis mit umfasst sind, wobei insbesondere bevorzugt dabei die folgende Verbindung ist:
Figure imgf000009_0003
Ein Tetraetheriipid, das insbesondere bevorzugt in Kombination mit GCTE eingesetzt wird, ist ein Tetraetheriipid mit kationischen Kopfgruppen, wobei dabei bevorzugt die Verbindung AF1 ist, deren Formel unten gezeigt ist.
Figure imgf000009_0004
Obwohl die erfindungsgemäße Zusammensetzung beliebige Mischungsverhältnisse an doppelschichtformenden Lipiden und Tetraetherlipiden enthalten kann, hat es sich gezeigt, dass es bevorzugt ist, wenn das molare Verhältnis von doppelschichtformendem Lipid zu Tetraetheriipid im Bereich von 1 :5 bis 10:1 liegt, stärker bevorzugt im Bereich von 2,5:1 bis 5:1 und am meisten bevorzugt im Bereich von 2,5:1 bis 3,5:1. Liegt dabei zusätzlich noch ein wie oben definiertes Tetraetheriipid mit kationischen Kopfgruppen vor (wie AF1), so wird vorzugsweise ein molares Verhältnis von doppelschichtformendem Lipid : Tetraetheriipid : Tetraetheriipid mit kationischen Kopfgruppen von (10 bis 4):(2 bis 1):(1 bis 0,2) eingestellt, wobei ein Verhältnis von 6:1 ,5:0,5 insbesondere bevorzugt ist. Eine besonders bevorzugte erfindungsgemäße Kombination ist dabei entweder eine Zusammensetzung aus DSPC und GCTE, mit einem molaren Verhältnis DSPOGCTE von 3:1 oder eine Zusammensetzung aus DSPC und GCTE und AF1 , mit einem molaren Verhältnis DSPC:GCTE:AF1 von 6:1.5:0.5.
Die erfindungsgemäße Liposomen formende Zusammensetzung kann neben den oben beschriebenen wesentlichen Bestandteilen noch zusätzliche Bestandteile enthalten. Diese werden im folgenden beschrieben.
Die erfindungsgemäße Zusammensetzung kann noch mindestens ein Konservierungsmittel umfassen, bevorzugt ein Mikrobiozid. Dieses wird vorzugsweise ausgewählt unter kurzkettigen Alkoholen, bevorzugt Ethylalkohol und Isopropylalkohol, Chlorbutanol, Ben- zylalkohol, Chlorbenzylalkohol, Dichlorbenzylalkohol, Hexachlorophen, phenolischen Verbindungen, wie Cresol, 4-Chloro-m-cresol, p-Chloro-m-xylenol, Dichlorophen, Hexachlorophen, Providoniodid, Parabenen, insbesondere Alkylparabenen, wie Methyl-, Ethyl-, Propyl- oder Butylparaben, Benzylparaben, Säuren, wie Sorbinsäure, Benzoe- säure und deren Salze, quartenären Ammoniumverbindungen, wie Alkoniumsalzen, z. B. Bromide, Benzalkoniumsalze, wie ein Chlorid oder ein Bromid, Cetrimoniumsalze, wie ein Bromid, Phenoalkeziniumsalze wie ein Phenododeciniumbromid, Cetylpyridiniumch- lorid und andere Salze, Quecksilberverbindungen, wie Phenylquecksilberacetat, -borat oder -nitrat, Thiomersal, Chlorhexidin oder dessen Glukonat oder irgendeine antibio- tisch aktive Verbindung biologischer Herkunft oder irgendeine Mischung daraus. Diese Verbindung wird vorzugsweise in einer solchen Menge zugegeben, dass sie die Menge an Bakterien in Übereinstimmung mit der folgenden Regel verringert: Verringerung der Bakterienmenge bei Zugabe von 1.000.000 Keime pro Gramm Gesamtmasse der Zusammensetzung auf weniger als 100, für den Fall aerober Bakterien, bzw. auf weniger als 10, im Fall von entero-Bakterien, und auf weniger als 1 , im Fall von Pseu- domonas aeruginosa oder Staphilococus aureus, nach 4 Tagen. Bevorzugt wird diese Verbindung jedoch in einer Menge zugegeben, so dass diese Reduzierung nach 3 Tagen und am stärksten bevorzugt nach einem Tag erreicht wird.
Im Hinblick auf einzelne Verbindungen sind die im folgenden angegebenen Mengen im allgemeinen geeignet, eine derartige Reduzierung zu erreichen.
Kurzkettige Alkohole, bevorzugt Ethylalkohol, Propylalkohol, Butylalkohol oder Benzylal- kohol: bis zu 10 Gew.-% stärker bevorzugt bis zu 5 Gew.-% und am meisten bevorzugt im Bereich zwischen 0,5 und 3 Gew.-%, bezogen auf die Gesamtzusammensetzung, wobei für Chlorobutanol ein Bereich von 0,3 bis 0,6 Gew.-% insbesondere bevorzugt ist;
Parabene, insbesondere Methylparaben: 0,05 bis 0,2 Gew.-%, bezogen auf die Gesamtzusammensetzung, und für Propylparaben insbesondere bevorzugt 0,002 bis 0,02 Gew.-%;
Sorbinsäure: 0,05 bis 0,2 Gew.-%, Benzoesäure, 0,1 bis 0,5 Gew.-%;
Phenole, Trichlosan: 0,1 bis 0,3 Gew.-%;
Chlorhexidin: 0,01 bis 0,05 Gew.-%, jeweils bezogen auf die Gesamtzusammensetzung.
Ein weiterer zusätzlicher Bestandteil der erfindungsgemäßen Zusammensetzung kann ein Antioxidationsmittel sein. Erfindungsgemäß kann irgendein Antioxidationsmittel eingesetzt werden, das verträglich mit den wesentlichen Komponenten der erfindungsgemäßen Zusammensetzung ist.
Das mindestens eine Antioxidationsmittel wird bevorzugt in eine Menge eingesetzt, die den Oxidationsindex auf weniger als 100 % pro 6 Monate reduziert, vorzugsweise wird der Anstieg des Oxidationsindex auf weniger als 100 % pro 12 Monate und insbesondere bevorzugt auf weniger als 50 % pro 12 Monate reduziert. Das erfindungsgemäß eingesetzte Antioxidationsmittel kann aus der folgenden Gruppe ausgewählt werden:
Synthetische phenolische Antioxidationsmittel, wie butyliertes Hydroxyanisol (BHA), bu- tyliertes Hydroxytoluol (BHT) und Di-t-Butylphenol (LY178002, LY256548, HWA-131 , BF-389, CE-986, PD-127443, E-5119, BI-L-239XX), tertiäres Butylhydrochinon (TBHQ), Propylgaleat (PG), 1-O-Hexyl-2,3,5-Trimethylhydrochinon (HTHQ), aromatische Amine (Diphenylamin, p-Alkylthio-o-Anisidin, Ethylendiaminderivate, Carbazol, Tetrahydroinde- noindol), Phenole und phenolische Säuren (Guaiacol, Hydrochinon, Vanillin, Gallussäuren und ihre Ester, Protocatechuinsäure, Chininsäure, Syringasäure, Ellaginsäure, Sali- cylsäure, Nordihydroguaiaritinsäure (NDGA) Eugenol); Tocopherole (einschließlich To- copherol (Alpha, Beta, Gamma, Delta) und ihre Derivate, wie Tocopherylacylat (z. B. - acetat, -laurat, -myristat, -palmitat, -oleat, -linoleat usw. oder irgendein anderes geeignetes Tocopheryllipoat), Tocopheryl-POE-Succinat; Trolox und korrespondierende Amid- verbindungen und Thiocaboxamidanaloge; Ascorbinsäure und dessen Salze, Isoascor- bat, (2 oder 3 oder 6)-o-Alkylascorbinsäuren, Ascorbinester (z. B. 6-o-Lauroyl-, My- ristoyl-, Palmitoyl-, Oleyl- oder Linoleoyl-L-Ascorbinsäure usw.); nicht-steroidale entzündungshemmende Mittel (NSAID) wie Indomethacin, Diclotenac, Metenaminsäure, Flute- naminsäure, Phenylbutazon, Oxyphenbutazon, Acetylsalicylsäure, Naproxen, Diflunisal, Ibuprofeπ, Ketoprofen, Piroxicam, Penicilamin, Penicilamindisulphid, Primaquin, Quinac- rin, Chloroquin, Hydroxychloroquin, Acatioprin, Phenobarbital, Acetaminphen), Aminosa- licylsäuren und Derivate; Methotrexat, Probucol, antiarrythmetische Mittel, (Amiodaron, Apridin, Asocainol), Ambroxol, Tamoxifen, b-Hydroxytamoxyfen; Caiciumantagonisten (Nifedipin, Nisoldipin, Nimodipin, Nicardipin, Nilvadipin); Betarezeptorblocker (Atenolol, Propanolol, Nepivolol), Natriumbisulfit, Natriummetabilsulfit, Thioharnstoff; Chelatisie- rungsmittel, wie EDTA, GDTA, Desferral; verschiedene endogene Verteidigungssysteme, wie Transferrin, Lactoferrin, Ferritin, Cearuoplasmin, Haptoglobion, Haemorpexin, Albumin, Glukose, Ubichinol-10); enzymatische Antioxidationsmittel, wie Superoxidismu- tase und Metallkomplexe mit einer ähnlichen Aktivität, einschließlich Catalase, Glutathi- onperoxidase, und weniger komplexe Moleküle, wie Beta-Caroten, Bilirubin, Harnsäure, Flavonoide (Flavone, Flavonole, Flavonone, Flavanonale, Chacone, Anthocyanine), N- Acetylcystein, Mesna, Glutathion, Thiohistidinderivate, Triazole; Tannine, Zimtsäure, Hydoxyzimtsäure und deren Ester (Coumarinsäure und Ester, Caffeinsäure und Ester, Ferulasäure (Iso-)-Chlorogensäure, Sinapinsäure); Gewürzextrakte (z. B. aus Gewürznelken, Zimt, Salbei, Rosmarin, Muskatblüten, Oregano, Nelkenpfeffer, Muskatnuss); Carnosinsäure, Camosol, Carsolinsäure; Rosmarinsäure, Rosamridiphenol, Gentisin- säure, Ferulinsäure; Hafermehlextrakte, wie Avenathramid 1 und 2, Thioether, Dithi- oether, Sulfoxide, Tetraalcylthiuramdisulfide; Phytinsäure, Steroidderivate (z. B. U74006F); Tryptophanmetabolite (z. B. 3-Hydroxykynurenin, 3-Hydroxyanthranilsäure); und Organochalcogenide.
Obwohl die Menge an Antioxidationsmittel von den jeweiligen Formulierungen der erfindungsgemäßen Zusammensetzung abhängt, können für einige der bevorzugten Antioxidationsmittel allgemeine Bereiche angegeben werden, in denen die erwünschte Keimreduktion erhalten werden kann. Diese Konzentration beträgt für BHA oder BHT von 0,001 bis 2 Gew.-% stärker bevorzugt zwischen 0,025 und 0,2 Gew.-% und am meisten bevorzugt zwischen 0,005 und 0,02 Gew.-%, jeweils bezogen auf die Gesamtzusammensetzung, für TBHQ und PG zwischen 0,01 und 2 Gew.-%, stärker bevorzugt zwischen 0,005 und 0,2 Gew.-% und am meisten bevorzugt zwischen 0,01 und 0,02 Gew.-%, für die Tocophyrole zwischen 0,005 und 5 Gew.-%, stärker bevorzugt zwischen 0,01 und 0,5 Gew.-% und am meisten bevorzugt zwischen 0,05 und 0,075 Gew.-%, für Ascorbin- säureester zwischen 0,001 und 5 Gew.-%, stärker bevorzugt zwischen 0,005 und 0,5 Gew.-% und am meisten bevorzugt zwischen 0,01 und 0,15 Gew.-%, für Ascorbinsäure zwischen 0,001 und 5 Gew.-%, stärker bevorzugt zwischen 0,005 und 0,5 Gew.-% und am meisten bevorzugt zwischen 0,01 und 0,1 Gew.-%, für Natriumbisulfit oder Natrium- metabisullϊt zwischen 0,001 und 5 Gew.-%, stärker bevorzugt zwischen 0,005 und 0,5 Gew.-% und am meisten bevorzugt zwischen 0,01 und 0,15 Gew.-%, für Tioharnstoff zwischen 0,0001 und 2 Gew.-%, stärker bevorzugt zwischen 0,0005 und 0,2 Gew.-% und am meisten bevorzugt zwischen 0,001 und 0,01 Gew.-%, typischerweise 0,005 Gew.-%, für Zystein zwischen 0,01 und 5 Gew.-%, stärker bevorzugt zwischen 0,05 und 2 Gew.-% und am meisten bevorzugt zwischen 0,1 und 1 ,0 Gew.-%, typischerweise 0,5 Gew.-%, für Monotioglycerol zwischen 0,01 und 5 Gew.-%, stärker bevorzugt zwischen 0,05 und 2 Gew.-% und am meisten bevorzugt zwischen 0,1 und 1 ,0 Gew.-%, typischerweise 0,5 Gew.-%, für NDGA zwischen 0,0005 und 2 Gew.-%, stärker bevorzugt zwischen 0,001 und 0,2 Gew.-% und am meisten bevorzugt zwischen 0,005 und 0,002 Gew.-%, typischerweise 0,01 Gew.-%, für Glutation zwischen 0,005 und 5 Gew.-%, stärker bevorzugt zwischen 0,01 und 0,5 Gew.-% und am meisten bevorzugt zwischen 0,05 und 0,2 Gew.-%, typischerweise 0,1 Gew.-%, für EDTA zwischen 0,001 und 5 Gew.-%, stärker bevorzugt zwischen 0,005 und 0,5 Gew.-% und am meisten bevorzugt zwischen 0,01 und 0,2 Gew.-%, typischerweise zwischen 0,05 und 0,075 Gew.-%, für Zitronensäure zwischen 0,001 und 5 Gew.-%, stärker bevorzugt zwischen 0,005 und 3 Gew.-% und am meisten bevorzugt zwischen 0,01 und 0,2 Gew.-%, typischerweise zwischen 0,3 und 2 Gew.-%, jeweils bezogen auf die Gesamtzusammensetzung.
Ein weiterer optionaler Bestandteil der erfindungsgemäßen Zusammensetzung ist ein Konsistenzgeber. Ein Konsistenzgeber ist eine Verbindung, die die Quellrate der erfindungsgemäßen Zusammensetzung beeinflussen kann. Bevorzugt werden in der erfindungsgemäßen Zusammensetzung Konsistenzgeber eingesetzt, die die Quellrate vom trockenen Zustand zum Zustand der vollständigen Solvatation mindestens um den Faktor 10 erhöhen.
Derartige Konsistenzgeber sind in der Technik bekannt und umfassen insbesondere pharmazeutisch akzeptable hydrophile Polymere, wie teilweise veretherte Cellulosederi- vate, umfassend Caboxymethylcellulose, Hydoxyethylcellulose, Hydoxypropylcellulose, Hydoxypropylmethylcellulose, Hydoxymethylcellulose oder Methylcellulose, vollständig synthetische hydrophile Polymere, umfassend Polyacrylate, Polymethacrylate, Polyhy- doxyethylmethacrylate, Polyhydoxypropylmethacrylate, Polyhydoxypropylmethylacrylate, Polyacrylonitril, Methallysulfonat, Polyethylene, Polyoxyethylene, Polyethylenclycole, Polyethylenglycollactid, Polyethylenglycoldiacrylat, Polyvinylpyrrolidon, Polyvinylalkoho- le, Polypropylmethacrylamid, Polypropylentumarat-co-Ethylenclycol, Polyoxamere, Po- lyaspartamid, Hydrazinvemetzte Hyaluronsäure, Silikon, natürliche Gummi, umfassend Alginate, Carageenan, Guargummi, Gelatine, Tragacanth, Pektin, Xanthan, Chitosan, Collagen, Agarose, Mischungen daraus und Derivate oder Copolymere davon.
Diese Konsistenzgeber können einzeln oder in Mischung eingesetzt werden und werden bevorzugt in einer Menge von 0,05 bis10 Gew.-% eingesetzt, bezogen auf die Gesamtzusammensetzung, stärker bevorzugt von 0,1 bis 5 Gew.-% stärker bevorzugt von 0,25 bis 3,5 Gew.-% und am meisten bevorzugt im Bereich von 0,5 bis 2 Gew.-%.
Neben den oben genannten weiteren optionalen Bestandteilen kann die erfindungsgemäße Zusammensetzung noch zusätzliche Aditive enthalten, wie Kryoschutzstoffe, Rie- selhilfen, Quellungshilfen, Stabilisatoren, Farbstoffe usw. solange diese Stoffe die erfin- dungsgemäße Zusammensetzung nicht nachteilig beeinträchtigen.
Die oben beschriebene erfindungsgemäße Zusammensetzung eignet sich zur Formung von Liposomen. Diese können beispielsweise dadurch geformt werden, dass die erfindungsgemäße Zusammensetzung in einem physiologisch akzeptablen Puffer suspendiert wird, wie einem Phosphatpuffer, einem Citratpuffer, einem Acetatpuffer oder ähnlichem. Die Molarität des Puffers liegt im Bereich von 10 mM bis 1.000 mM, der pH-Wert ist bevorzugt im Bereich zwischen 2 und 9 und stärker bevorzugt im Bereich zwischen 3 und 6. Die notwendigen Verfahrensschritte zur Formung von Liposomen sind dem Fachmann bekannt. Durch Variation des Verfahrens zur Herstellung der Liposomen unter Einsatz der Liposomen formenden Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung können Liposomen einer variablen Größe erhalten werden, wie von 60 bis 1.200 nm, bevorzugt von 100 bis 1.000 nm.
Die Formulierungen, die die oben beschriebenen Liposomen enthalten, können in verschiedener Art und Weise vorliegen, je nach beabsichtigter Verabreichungsweise. Beispiele derartiger Formulierungen sind z. B. lyophilisierte Zusammensetzungen, erhalten durch das lyophilisieren der oben beschriebenen, in einem Puffer suspendierten Zusammensetzungen, wobei diese Lyophilisate in unterschiedlicher Art und Weise weiter verarbeitet werden können. Beispiele einer solchen Weiterverarbeitung ist die Einführung in eine harte Gelatinekapsel, die Formung zu einer Tablette, insbesondere zu einer Tablette mit einer säurewiderstandsfähigen Beschichtung.
Die so hergestellten Liposomen eignen sich insbesondere zum Transport von Wirkstoffen auf Peptidbasis, wobei diese Wirkstoffe bevorzugt Peptide mit einem Molekulargewicht im Bereich von 200 bis 100.000 Da sind, wie Parathyroidhormon, Lachscalcitonin, GCSF, Octreotid, hGH, Insulin und ähnliche. Insbesondere bevorzugte Wirkstoffe, die mit den erfindungsgemäßen Zusammensetzungen zu Wirkstoff enthaltenden Liposomen formuliert werden können, sind Octreotid, Calcitonin, Parathyroidhormon und Somatro- pin.
Die in die Liposomen einzubringenden Wirkstoffe können entweder ursprünglich schon in der erfindungsgemäßen Zusammensetzung vorliegen oder können bei der Formung der Liposomen zugesetzt werden. Die Menge an Wirkstoff, die in den jeweiligen Formulierungen eingesetzt wird, kann selbstverständlich in Abhängigkeit vom erwünschten Einsatzzweck variieren. Es hat sich jedoch herausgestellt, dass besonders stabile und effiziente Wirkstoff enthaltende Liposomen erhalten werden können, wenn das Verhältnis zwischen der Gesamtmolarität an Lipid und Tetraetheriipid zur Masse des Wirkstoffs im Bereich von 0,01 bis 0,2 Mikromol/Mikrogramm, stärker bevorzugt im Bereich von 0,03 Mikromol/Mikrogramm bis 0,15 Mikromol/Mikrogramm und am meisten bevorzugt zwischen 0,05 Mikromol/Mikrogramm und 0,1 Mikromol/Mikrogramm liegt.
Die oben angegebenen bevorzugten Werte für das Verhältnis von Gesamtlipid zu Wirkstoff demonstrieren einen weiteren Vorzug der vorliegenden Erfindung. Insbesondere bei oraler Gabe ermöglichen die Zusammensetzungen der Erfindung eine orale Verfügbarkeit der Wirkstoffe, die auch über das Verhältnis von Gesamtlipid zu Wirkstoff (bevorzugt Peptidwirkstoff) gesteuert werden kann. Die oben genannten Werte zeigen, im Hinblick auf aus konventionellen Lipiden geformten Formulierungen, dass bei erfin- dungsgemäßer Verwendung der Mischung aus Doppelschicht formendem Lipid und Doppelschicht überspannendem Tetraetheriipid weniger Gesamtlipidanteil notwendig ist, um eine gute orale Verfügbarkeit zu erreichen. Die nachfolgenden Versuche demonstrieren diesbezüglich, dass die bei einem Einsatz von DPPC weniger Gesamtlipid notwendig ist als bei einem Einsatz von DSPC, bei gleichem Verhältnis von Doppelschicht formendem Lipid zu Doppelschicht überspannendem Tetraetheriipid, wobei jedoch auch bei einem Einsatz von DSPC eine stärkere Erhöhung der oralen Verfügbarkeit erhalten wird als bei konventionellen Zusammensetzungen.
Die vorliegende Erfindung wird durch die folgenden Beispiele weiter erläutert:
Die Bestimmung der Bioverfügbarkeit von liposomal verabreichten Octreotide per os in Ratten erfolgt in konventioneller Weise zum Beispiel wie unten beschrieben. Wistar Ratten (mit etwa 250 g Körpergewicht) fasten 12 Stunden und erhalten per Schlundsonde 0.5 mL der wässrigen Mischung der erfindungsgemässen Zusammensetzung, sodass die verabreichte Menge Octreotid 100 μg pro Tier beträgt. Als Vergleichsprobe werden 100 μg freies Octreotid in 0.5 mL PBS gelöst und per Schlundsonde verabreicht. Blutproben werden nach 30, 60, 120, 240 min retroorbital genommen. Als Kontrolle dient eine i.v. Injektion von 2 μg Octreotide pro Tier um die absolute Bioverfügbar- keit zu bestimmen. Gemessen wurde für freies Octreotid eine absolute Bioverfügbarkeit von 0.5%. Für jede Formulierung wurden 6 Tiere getestet.
Beispiel 1 : orale Gabe von Octreotid mit Liposomen mit der Zusammensetzung aus DSPC und GCTE, mit einem molaren Verhältnis DSPC:GCTE von 3:1 und einem Verhältnis von der Molarität des Gesamtlipides zur Masse des Peptides von 0,097 μmol/μg sowie 0,038 μmol/μg und orale Gabe von Octreotid mit Liposomen mit der Zusammensetzung aus DPPC und GCTE, mit einem molaren Verhältnis DPPC:GCTE von 3:1 und einem Verhältnis von der Molarität des Gesamtlipides zur Masse des Peptides von 0,013 μmol/μg und 0,029 μmol/μg. Der respektiven Verstärkungsfaktoren der absoluten Bioverfügbarkeit und die absolute Bioverfügbarkeit sind in der folgenden Tabelle dargestellt:
Figure imgf000017_0001
Diese Ergebnisse sind in der folgenden Graphik zusammengefasst.
Figure imgf000018_0001
0,00 0,04 0,08 lipid/peptid (μmol/μg )
Beispiel 2: orale Gabe von Octreotid mit Liposomen mit der Zusammensetzung aus DSPC und GCTE und AF1 , mit einem molaren Verhältnis DSPC:GCTE:AF1 von 6:1.5:0.5 und einem Verhältnis von der Molarität des Gesamtlipides zur Masse des Peptides von 0,081 μmol/μg. Der Verstärkungsfaktor der absoluten Bioverfügbarkeit von Octreotid in dieser Mischung gegenüber der absoluten Bioverfügbarkeit von freiem Octreotid beträgt 12 und die absolute Bioverfügbarkeit beträgt 6%. Diese Ergebnisse sind in der folgenden Graphik zusammengefasst.
Figure imgf000019_0001
octreotid frei oral DPPC/ GCTE/ AF1 6/1 ,5/0,5
Beispiel 3: orale Gabe von Octreotid mit Liposomen mit der Zusammensetzung aus DPPC und GCTE, mit einem molaren Verhältnis DPPC. GCTE von 3 1 und einem Verhältnis von der Molarität des Gesamtlipides zur Masse des Peptides von 0,013 μmol/μg; mit einem molaren Verhältnis DPPC. GCTE von 2:1 und einem Verhältnis von der Molarität des Gesamtlipides zur Masse des Peptides von 0,007 μmol/μg, und mit einem molaren Verhältnis DPPC:GCTE von 4:1 und einem Verhältnis von der Molarität des Gesamtlipides zur Masse des Peptides von 0,011 μmol/μg. Der Verstärkungsfaktor der absoluten Bioverfügbarkeit von Octreotid in dieser Mischung gegenüber der absoluten Bioverfügbarkeit von freiem Octreotid beträgt 3 6; 3.2 und 1.6 und die absolute Bioverfügbarkeit beträgt 7.2%, 64% und 3.2%. Diese Ergebnisse sind in den folgenden Graphiken zusammengefasst.
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60 120 180 240 Zeit ( min)
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octreotid frei oral DPPC/GCTE 2/1 DPPC/GCTE 3/1 DPPC/GCTE 4/1 Es hat sich gezeigt, dass ein bevorzugtes molares Mischungsverhältnis von Lipid zu Tetraetheriipid im unteren Bereich liegt, bevorzugt von 3 : 1 bis 2 : 1 , insbesondere bevorzugt 2,5 : 1. Bevorzugt ist dabei das Lipid Cholesterol und das Tetraetheriipid ein Tetraetheriipid mit Phosphatidylcholinkopfgruppe.
Es ist bevorzugt, der Liposomen formenden Zusammensetzung einen Penetrationsverstärker hinzuzufügen.
Es ist bevorzugt, als Penetrationsverstärker ein Cholatderivat zu nehmen, sehr bevorzugt sind Chenodeoxycholsäure und Ursodeoxycholsäure oder auch Mischungen von beiden.
Es ist bevorzugt, den Penetrationsverstärker so hinzuzufügen, dass er mit dem Wirkstoff zusammen vom Liposom umschlossen wird und/oder es ist auch bevorzugt, dass der Penetrationsverstärker in der Liposomenmembran inkorporiert ist, die wiederum den Wirkstoff umschliesst.
Es ist bevorzugt, für Peptide mit einem therapeutischen täglichen Dosis von 10 - 100 μg/kg das Massenverhältnis Penetrationsverstärker zu Peptid grösser als 12.5, aber kleiner als 1000 zu wählen.
Es ist bevorzugt, für Peptide mit einem therapeutischen täglichen Dosis von 10 - 100 μg/kg das Massenverhältnis Peptid zu liposomaler Hülle grösser als 0.1 , aber kleiner als 10 zu wählen.

Claims

Patentansprüche
1. Liposomen formende Zusammensetzung, enthaltend mindestens ein Lipid, das zur Ausbildung einer Doppelschicht fähig ist, und Tetraetheriipid, das die Doppelschicht überspannt.
2. Zusammensetzung nach Anspruch 1 , weiter enthaltend mindestens ein Antioxidationsmittel und/oder mindestens ein Konservierungmittel und/oder einen Konsistenzgeber.
3. Zusammensetzung nach einem der zuvorgenannten Ansprüche, weiter enthaltend einen pharmazeutischen Wirkstoff.
4. Zusammensetzung nach Anspruch 3, wobei der pharmazeutische Wirkstoff ein Pep- tidwirkstoff ist.
5. Zusammensetzung nach einem der zuvor genannten Ansprüche, wobei das molare Verhältnis von Lipid zu Tetraetheriipid im Bereich von 2,5:1 bis 5:1 liegt.
6. Zusammensetzung nach einem der zuvor genannten Ansprüche, wobei das Lipid DSPC oder DPPC ist und das Tetraetheriipid GCTE ist.
7. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 6, wobei das Lipid DSPC ist und das Tetraetheriipid eine Mischung aus GCTE und AF1 ist.
8. Verwendung der Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 7 zur Formung von Liposomen.
9. Liposomen, erhältlich durch Suspendierung einer Zusammensetzung nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 7 in einem wässrigen Medium.
10. Liposomen nach Anspruch 9, wobei die Liposomen einen Peptidwirkstoff enthalten.
11. Liposomen nach Anspruch 10, wobei das Verhältnis zwischen der Gesamtmolarität an Lipid und Tetralipid zur Masse des Peptidwirkstoffes im Bereich von 0,005 bis 0,2 Mikromol/Mikrogramm liegt.
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2711369A1 (de) 2012-09-20 2014-03-26 Bernina Plus GmbH Liposome mit Tetraetherlipidderivaten

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2007005404A1 (en) 2005-06-30 2007-01-11 Wyeth AMINO-5-(6-MEMBERED)HETEROARYLIMIDAZOLONE COMPOUNDS AND THE USE THEREOF FOR ß-SECRETASE MODULATION
CA2523032A1 (en) 2005-10-07 2007-04-07 Immunovaccine Technologies Inc. Vaccines for cancer therapy
DE102007027850A1 (de) * 2007-06-13 2008-12-24 Beiersdorf Ag Transparente kosmetische Formulierungen
ES2588705T3 (es) 2007-09-27 2016-11-04 Immunovaccine Technologies Inc. Uso de liposomas en un vehículo que comprende una fase hidrófoba continua para la entrega de polinucleótidos in vivo
EP2296696B1 (de) 2008-06-05 2014-08-27 ImmunoVaccine Technologies Inc. Zusammensetzungen mit liposomen, einem antigen, einem polynucleotid und einem träger mit einer kontinuierlichen phase einer hydrophoben substanz
SG11201401177WA (en) 2011-10-06 2014-04-28 Immunovaccine Technologies Inc Liposome compositions comprising an adjuvant that activates or increases the activity of tlr2 and uses thereof
BR112017015510A2 (pt) 2015-01-20 2018-01-30 Xoc Pharmaceuticals Inc composto de fórmula estrutural (i), método de tratamento e/ou prevenção, método de agonização do receptor d2 em um indivíduo, método de antagonização do receptor d3 em um indivíduo, método de agonização do receptor 5-ht1d em um indivíduo, método de agonização do receptor 5-ht1a em um indivíduo, método de agonização seletiva do receptor 5-ht1d em vez do receptor 5-ht1b em um indivíduo, método de agonização seletiva do re-ceptor 5-ht2c em vez do receptor 5-ht2a ou 5-ht2b em um indivíduo, método de agonização do receptor 5-ht2c em um indivíduo, método de fornecimento de atividade antagonista funcional no receptor 5-ht2b ou receptor 5-ht7, e, método de fornecimento de atividade antagonista funcional nos receptores adrenérgicos em um indivíduo
JP6856532B2 (ja) 2015-01-20 2021-04-07 エックスオーシー ファーマシューティカルズ インコーポレイテッドＸｏｃ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ， Ｉｎｃ エルゴリン化合物およびその使用
CN111132980A (zh) 2017-06-01 2020-05-08 Xoc制药股份有限公司 用于医学的麦角灵衍生物

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE19736592A1 (de) * 1997-08-22 1999-02-25 Syrinx Diagnostika Gmbh Tetraetherlipidderivate und Tetraetherlipidderivate enthaltende Liposomen und Lipidagglomerate sowie deren Verwendung
DE10065561A1 (de) * 2000-12-28 2002-07-11 Bernina Biosystems Gmbh Tetraetherlipidderivate und Tetraetherlipidderivate enthaltende Liposomen und Lipidagglomerate sowie deren Verwendung

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE19607722A1 (de) * 1996-02-29 1997-09-04 Freisleben H J Dr Tetraetherlipide und diese enthaltende Liposomen sowie deren Verwendung
US6316260B1 (en) * 1997-08-22 2001-11-13 Bernina Biosystems Gmbh Tetraether lipid derivatives and liposomes and lipid agglomerates containing tetraether lipid derivatives, and use thereof
DE10116197A1 (de) * 2001-03-30 2002-10-17 Bernina Biosystems Gmbh Neue Methylprednisolonderivate mit therapeutischer Wirkung

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE19736592A1 (de) * 1997-08-22 1999-02-25 Syrinx Diagnostika Gmbh Tetraetherlipidderivate und Tetraetherlipidderivate enthaltende Liposomen und Lipidagglomerate sowie deren Verwendung
DE10065561A1 (de) * 2000-12-28 2002-07-11 Bernina Biosystems Gmbh Tetraetherlipidderivate und Tetraetherlipidderivate enthaltende Liposomen und Lipidagglomerate sowie deren Verwendung

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
MILLER I R ET AL: "THERMOTROPIC PROPERTIES OF BIPOLAR LIPIDS OF SULFOLOBUS-SOLFATARICUS AND OF THEIR MIXTURES WITH DIPALMITOYLPHOSPHATIDYLCHOLINE" BIOPHYSICAL CHEMISTRY, Bd. 22, Nr. 1-2, 1985, Seiten 27-35, XP002276552 & ISSN: 0301-4622 *

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2711369A1 (de) 2012-09-20 2014-03-26 Bernina Plus GmbH Liposome mit Tetraetherlipidderivaten

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